(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマーフォームに少なくとも１つの化粧用又は医薬用水溶性有効成分を導入する方法であって、
（ａ）不透過性無孔質支持体上に前記水溶性有効成分を堆積させる工程、
（ｂ）プレポリマーを含む水性分散液として前記フォームの前駆体混合物を調製する工程、
（ｃ）工程（ａ）の終わりに前記支持体上に堆積させた前記有効成分に対して、工程（ｂ）で得られた前記混合物を注ぎ、前記水溶性有効成分を前記混合物に溶解させる工程、
（ｄ）前記水溶性有効成分が導入された親水性ポリマーフォームを重合により製造する工程、及び、
（ｅ）前記親水性ポリマーフォームを乾燥させる工程
を含む方法。
【請求項２】
前記フォームは、ポリ（アルキレンオキシ）ポリオール型プレポリマーを含む前駆体混合物を用いて得られる親水性ポリウレタンフォームであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フォームの前駆体混合物は、シリコーン系界面活性剤又はカチオン性、アニオン性若しくはノニオン性界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記フォームの前駆体混合物はノニオン性界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記水溶性有効成分は、抗菌薬、抗炎症薬、角質溶解薬、免疫調節薬、キレート剤、ｐＨ調整剤、細胞外マトリックス化合物、治癒促進剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬及び鎮痛剤からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記水溶性有効成分は、尿素、ヒアルロン酸、単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖、単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖の塩又は単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖の錯体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）の前に前記水溶性有効成分の水溶液又は水性分散液を調製した後、工程（ａ）において前記支持体上に堆積させることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）の前に前記水溶性有効成分を含む水溶性マトリックスを調製した後、工程（ａ）において該マトリックスを前記支持体上に堆積させることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記不透過性無孔質支持体は、シリコーン処理ポリエチレンコート紙又はシリコーン処理ポリエステルフィルムであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｅ）で前記フォームを乾燥させた後、前記フォームから前記支持体を分離する工程（ｆ）を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記水溶性有効成分の水溶液又は水性分散液をスプレー塗布により前記支持体上に堆積させることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性ポリマーフォーム（発泡体）に１つ以上の水溶性有効成分を導入する新規な方法に関する。本方法によって、特に有効成分勾配を有する親水性ポリウレタンフォームが得られる。本方法は、特に医薬用、化粧用及び皮膚化粧用（ｄｅｒｍｏｃｏｓｍｅｔｉｃ）の親水性ポリウレタンフォームを製造する際に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来のポリマーフォームは大半が疎水性であることを特徴としている。
【０００３】
しかしながら、滲出液を吸収できるフォームを必要とする治療も存在するため、これらの用途に合わせて親水性のポリマーフォームが開発されてきた。ポリマーフォームとしては、ポリウレタンフォーム及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フォームが挙げられる。親水性ポリウレタンフォームは一般的に、イソシアネート末端基を有する親水性プレポリマーを水と混合して反応させる方法によって調製される。
【０００４】
医薬品、化粧品及び皮膚化粧品の分野においては、多くの親水性ポリマーフォーム製造業者から、特に創傷治癒に効果のある有利な有効成分を導入することがこれまで提案されてきた。
【０００５】
親水性ポリマーフォームに有効成分を導入する方法は、本質的に２種類の方法に分けられる。
【０００６】
第１の方法は、フォームを有効成分の溶液に浸漬して該フォームに含浸させる工程を含み、この工程の後に、乾燥及び溶媒留去する第２の工程を行う。しかしながら、このような方法には重大な欠点がある。すなわち、上記製品を比較的高温で比較的長時間にわたって乾燥させることによって、有効成分の活性が低下してしまう恐れがある。
【０００７】
親水性ポリマーフォーム中に有効成分を導入する第２の方法として特に採用されているのは、有効成分をフォームの前駆体である反応体と混合する方法である。親水性ポリマーフォームに有効成分を導入するこれら２つの方法に共通する課題として、導入する有効成分の調合が挙げられる。用量が少なくなるほど、調合の信頼性はよりデリケートなものとなる。よって、化合物を損失してしまう場合もある。このような有効成分は大半が非常に高価であるため、それらの最終製品への導入において調合が良好に管理されることが不可欠である。
【０００８】
特許文献１（Ｔｗｉｎ  Ｒｉｖｅｒｓ社）には、マイクロパッケージ化した水不溶性有効成分の層を塗布装置のタンク内面にスプレー塗布する方法が開示されている。続いて、水、プレポリマー及び界面活性剤を含む水相を支持体に注ぐ。該文献には有効成分の塗布装置が提案されており、この装置は、有効成分をフォームと結合させることにより、有効成分の早まった放出を防止できる。フォーム表面に捕捉された有効成分は、機械的応力の作用下でのみ放出される。フォームの重合工程において、マイクロパッケージ化された疎水性有効成分が無傷のまま保たれてフォーム表面に結合して存在し、その完全性が確保されるため、機械的応力がかかったときにしか放出されないからである。
【０００９】
特許文献２（Ｃｏｌｏｐｌａｓｔ社）には、吸収性ドレッシング材中に有効成分を添加する方法を実施することが提案されており、この方法によって上述した課題を解決できる。開示された調製方法は、吸収性部材の表面中心部に有効成分をスプレー塗布することを含む。上記有効成分は、吸収性部材の表面上又は厚さ方向の上部に存在することが好ましい。例えば、吸収性部材の厚さ方向の上側１／４の部分に有効成分の９０％が存在している。上記有効成分は、ＬＶＬＰスプレー装置（製品を低圧下で少量ずつ吐出する装置）を用いてスプレー塗布される。該装置の吸収層は、フォーム、アルギン酸塩、多糖類、キトサン類、高吸収性材料又はこれらの混合物からなる群より構成される材料から調製できる。この製造方法には多くの欠点がある。すなわち、複数の工程により行われものであり、吸収装置内に有効成分をスプレー塗布して導入する工程は、上記装置を製造する工程より後に行われる。
【００１０】
したがって、有効成分の正確な調合及びフォーム厚さ方向の有効成分勾配を確保しつつ、より経済的に有利であり、装置自体の調製工程より後に追加の処理工程を必要としない方法が必要であると思われる。
【００１１】
本出願人は、上記課題に対処する新規な方法を開発した。すなわち、親水性ポリマーフォームに１つ以上の水溶性有効成分を導入する方法であって、不透過性無孔質支持体上に上記水溶性有効成分を堆積させる工程；水溶液としてプレポリマー混合物を調製する工程；得られた混合物を上記支持体に注ぐ工程；１つ以上の水溶性有効成分が導入された親水性ポリマーフォームを重合により製造する工程；及び、最後に上記親水性ポリマーフォームを乾燥させる工程を含む方法を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，０９８，６２１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／００７８４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
すなわち、本発明は、親水性ポリマーフォームに少なくとも１つの化粧用又は医薬用水溶性有効成分を導入する新規な方法であって、
（ａ）不透過性無孔質支持体上に上記水溶性有効成分を堆積させる工程、
（ｂ）モノマー又はプレポリマーのいずれかを含む水性分散液として上記フォームの前駆体混合物を調製する工程、
（ｃ）工程（ａ）の終わりに上記支持体上に堆積させた上記有効成分に対して、工程（ｂ）で得られた上記混合物を注ぐ工程、
（ｄ）上記水溶性有効成分が導入された親水性ポリマーフォームを重合により製造する工程、及び、
（ｅ）上記親水性ポリマーフォームを乾燥させる工程
を含む方法に関する。
【００１４】
上記水溶性有効成分は、抗菌薬、抗炎症薬、角質溶解薬、免疫調節薬、キレート剤、ｐＨ調整剤、細胞外マトリックス化合物、治癒促進剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬及び鎮痛剤からなる群より選択できる。
【００１５】
上記水溶性有効成分は、尿素、ヒアルロン酸、又は、単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩若しくは錯体であることが好ましい。
【００１６】
上記水溶性有効成分は、それのみを単独で又は溶液として堆積させることができる。また、水溶性マトリックスに導入してから堆積させてもよい。
【００１７】
上記不透過性無孔質支持体は、例えばシリコーン処理ポリエチレンコート紙又はシリコーン処理ポリエステルフィルムであってもよい。
【００１８】
上記プレポリマーは、特にポリ（アルキレンオキシ）ポリオール型プレポリマーである。
【００１９】
界面活性剤、特にカチオン性、アニオン性若しくはノニオン性界面活性剤又はシリコーン系界面活性剤を添加してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下に例示する本発明に係る２つの好ましい実施形態の記載から更に明らかになるであろう。
【００２１】
すなわち、本発明は、親水性ポリマーフォームに少なくとも１つの化粧用又は医薬用水溶性有効成分を導入する新規な方法であって、
（ａ）不透過性無孔質支持体上に上記水溶性有効成分を堆積させる工程、
（ｂ）モノマー又はプレポリマーのいずれかを含む水性分散液として上記フォームの前駆体混合物を調製する工程、
（ｃ）工程（ａ）の終わりに上記支持体上に堆積させた上記有効成分に対して、工程（ｂ）で得られた上記混合物を注ぐ工程、
（ｄ）上記水溶性有効成分が導入された親水性ポリマーフォームを重合により製造する工程、及び、
（ｅ）上記親水性ポリマーフォームを乾燥させる工程
を含む方法に関する。
【００２２】
工程（ａ）の前に上記水溶性有効成分の水溶液又は水性分散液を調製した後、工程（ａ）においてスプレー塗布などにより上記支持体上に堆積させることができる。
【００２３】
上記ポリマーフォームは、ポリウレタンフォーム及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）フォームから選択できる。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、上記ポリマーフォームは親水性ポリウレタンフォームである。
【００２５】
上記親水性ポリウレタンフォームのプレポリマーは、既に合成されたものであってもよい。
【００２６】
一方、上記プレポリマーを調製しなければならない場合、親水性ポリウレタンフォームを一段階又は二段階で製造できる。一段階の場合、上記親水性ポリウレタンフォームは、ポリオール、ポリイソシアネート、水及び界面活性剤を同時に反応させることにより製造される。二段階の場合、ポリオール及びポリイソシアネートを反応させることによってプレポリマーが合成される工程の後で水及び界面活性剤が添加される。
【００２７】
上記プレポリマーが既に合成されたものである場合、親水性ポリウレタンフォームを得るためには、そのプレポリマーを水及び界面活性剤と反応させるだけで充分である。なお、親水性ポリウレタンフォームの調製に関して、界面活性剤は必須化合物ではなく、任意成分にすぎないが、反応の制御及び得られるフォームの物理化学的性質に関して重要な役割を果たす。
【００２８】
本発明における「ポリオール」とは、イソシアネート基と反応することによりウレタン架橋を形成できる水酸基を複数有する天然又は合成化合物を意味すると理解される。合成由来のポリオールの場合、ポリエチレングリコール及びポリエーテルが、特に親水性の点で親水性ポリウレタンフォームの製造業者により最も頻繁に使用されている。天然由来のポリオールの場合には、以下のものに限定されないが、キシロース、アラビノース、グルコース、スクロース、デキストリン、グリセロール、デンプン、ひまし油、大豆油又は植物油からなる製品に由来するものであってもよい。本発明においては、ポリ（エチレンオキシ）ポリオール型、ポリ（プロピレンオキシ）ポリオール型又は両方の混合物からなるポリオールを使用することが好ましい。
【００２９】
「ポリイソシアネート」とは、トルエン−２，４−ジイソシアネート、トルエン−２，６−ジイソシアネート、エチリデンジイソシアネート、プロピレン−１，２−ジイソシアネート、シクロヘキシレン−１，２−ジイソシアネート、シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート、トリフェニルメタン−４，４’，４’’−トリイソシアネート、ｍ−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、３，３’−ジクロロ−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、ベンゼン−１，３，５−トリイソシアネート、トルエン−２，４，６−トリイソシアネート、ジフェニル−２，４，４’−トリイソシアネート、１，４−テトラメチレンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート、１，１０−デカメチレンジイソシアネート、キシレンジイソシアネート、クロロフェニレンジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート、クメン−２，４−ジイソシアネート、４−メトキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−クロロ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−ブロモ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−エトキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−ブロモ−１，３−フェニレンジイソシアネート、４−エトキシ−１，３−フェニレンジイソシアネート、２，４−ジイソシアナートジフェニルエーテル、５，６−ジメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、２，４−ジメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジイソシアナートジフェニルエーテル、ベンジジンジイソシアネート、キシレン−α，α−ジイソチオシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、２，２’，５，５’−テトラメチル−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、４，４’−スルホニルビス（フェニルイソシアネート）、４，４’−メチレンジ（ｏ−トリルイソシアネート）、エチレンジイソシアネート、エチレンジイソチオシアネート及びトリメチレンジイソシアネートからなる群より選択できる任意の化合物を意味すると理解される。
【００３０】
上記フォームは、ポリ（アルキレンオキシ）ポリオール型プレポリマーを含む前駆体混合物を用いて得られる親水性ポリウレタンフォームであってもよい。
【００３１】
親水性ポリウレタンフォームを構成するプレポリマーは、ポリ（アルキレンオキシ）ポリオール型であることが好ましい。このようなプレポリマーのなかでも、イソシアネート末端結合を有するポリウレタンプレポリマーが特に好ましく、例えば、Ｄｏｗ社製Ｈｙｐｏｌ（Ｒ）ブランド、Ｌｅｎｄｅｌｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ社製Ｐｒｅｐｏｌ（Ｒ）ブランド、Ｍａｃｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ＆Ｃｏａｔｉｎｇｓ社製Ｈｙｄｒｏｐｏｌ（Ｒ）ブランド、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ社製Ａｑｕａｐｏｌ（Ｒ）ブランド及びＥｎｖｉｒｏＣｈｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ｕｒｅｐｏｌ（Ｒ）ブランドとして販売されているプレポリマー等が挙げられる。これらのイソシアネート末端結合は、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）若しくはメチレンジフェニルイソシアネート（ＭＤＩ）等の芳香族イソシアネートに相当するものであってもよく、あるいは、例えばイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）等の脂肪族イソシアネート基に相当するものであってもよく、更には水添メチレンジフェニルジイソシアネート（ＨＭＤＩ）であってもよい。本発明で使用できるＨｙｐｏｌ（Ｒ）ブランドの製品として、Ｈｙｐｏｌ  ２０００（Ｒ）、Ｈｙｐｏｌ  ２００２Ｅ（Ｒ）、Ｈｙｐｏｌ  ３０００（Ｒ）、Ｈｙｐｏｌ  ４０００（Ｒ）又はＨｙｐｏｌ  ５０００（Ｒ）が挙げられる。本発明において親水性ポリウレタンフォームの調製で使用されるプレポリマーは、Ｈｙｐｏｌ  ２００２Ｅ（Ｒ）であることが好ましい。
【００３２】
上記フォームの前駆体混合物は、カチオン性、アニオン性若しくはノニオン性界面活性剤又はシリコーン系界面活性剤を含んでいてもよい。
【００３３】
一実施形態によれば、上記フォームの前駆体混合物はノニオン性界面活性剤を含む。
【００３４】
親水性ポリウレタンフォームの調製時に加える界面活性剤に関して、当該技術分野で公知の多種多様な界面活性剤を使用できる。公知の界面活性剤のなかでも、脂肪酸塩、硫酸エステル塩、リン酸エステル塩及びスルホン酸塩等のカチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤又はアニオン性界面活性剤が、本発明の主題であるベース組成物に含まれていてもよい。親水性ポリウレタンフォームの調製において使用される界面活性剤は、ＢＡＳＦ社から商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）として販売されている製品等のノニオン性界面活性剤であることが好ましい。また、親水性ポリウレタンフォームの調製で使用される界面活性剤は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＥ６２００（Ｒ）又はＰｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＥ６８００（Ｒ）であることがより好ましい。本発明において使用できる他の種類の公知界面活性剤の代表的なものとして、シリコーン系界面活性剤が挙げられる。なかでも、加水分解性ポリシロキサン／ポリオキシアルキレン共重合体、非加水分解性ポリシロキサン／ポリオキシアルキレン共重合体、シアノアルキルポリシロキサン、アルキルポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン及びポリオキシアルキレン変性ジメチルポリシロキサンが挙げられる。使用するシリコーン系界面活性剤の種類及びその必要量は、製造するフォームの種類によって異なる。
【００３５】
本発明の主題である方法は、従来の親水性ポリウレタンフォーム中に１つ以上の水溶性有効成分を導入することからなる。この導入は、不透過性の無孔質支持体上に水溶性有効成分を堆積させた後、フォームの前駆体である反応混合物を注ぐことによって実施された。
【００３６】
「不透過性無孔質支持体」とは、親水性ポリウレタンフォームを形成する反応混合物で被覆される支持体を意味すると理解される。新しく形成されたフォームが支持体にひっつくのを防ぐために、該支持体はシリコーン処理されていることが好ましい。不透過性無孔質支持体としては、例えばシリコーン処理ポリエチレンコート紙又はシリコーン処理ポリエステルフィルムが使用できる。
【００３７】
上記支持体は、フォームを乾燥させた後にフォームから分離されることが好ましい。なぜなら、支持体は、本質的に、フォーム製造時に注ぎ込む表面として使用されるものであって、フォーム使用時に、特に創傷から滲出液を吸収するために、使用されるものではないからである。
【００３８】
したがって、具体的な一実施形態によれば、本発明の方法は、工程（ｅ）で上記フォームを乾燥させた後、上記フォームから上記支持体を分離する工程（ｆ）を含む。
【００３９】
本発明における「水溶性有効成分」とは、水溶性粒子として使用される化合物を意味すると理解される。したがって、疎水性材料で被覆された水溶性有効成分の粒子は、本発明における水溶性有効成分ではない。本発明においては、支持体に注いだ時にフォームの前駆体混合物を含む水性分散液に著しく溶解又は分散できる水溶性有効成分を使用することが好ましいからである。
【００４０】
上記水溶性有効成分は、抗菌薬、抗炎症薬、角質溶解薬、免疫調節薬、キレート剤、ｐＨ調整剤、細胞外マトリックス化合物、治癒促進剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬及び鎮痛剤からなる群より選択される。
【００４１】
本発明における「治癒促進剤」とは、以下のものに限定されないが、レチノール、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びその誘導体、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａエキス、パパイン、ヒアルロン酸、単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩及び錯体、例えばスクロースオクタスルファートのアルカリ金属塩（なかでも、スクロースオクタスルファートのカリウム塩又はスクロースオクタスルファートのナトリウム塩等）、スクラルファート、スクロースオクタスルファートのアミン酸塩又はスクロースオクタスルファートの銀塩等、アラントイン並びにメトホルミンからなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４２】
本発明における「抗ウイルス薬」とは、以下のものに限定されないが、アシクロビル、ファムシクロビル及びリトナビルからなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４３】
本発明における「抗真菌薬」とは、以下のものに限定されないが、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チアベンダゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、アリルアミン、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン及びブテナフィンからなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４４】
本発明における「鎮痛剤」とは、以下のものに限定されないが、パラセタモール、コデイン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、モルヒネ及びその誘導体、並びに、コルチコイド類及びその誘導体からなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４５】
本発明における「抗菌薬」とは、以下のものに限定されないが、銀塩又は錯体（硫酸銀、硝酸銀、銀スルファミド又は銀系ゼオライト等）、亜鉛又は銅塩、メトロニダゾール、ネオマイシン、ペニシリン類、クラブラン酸、テトラサイクリン類、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、アミノグリコシド類、アミカシン、ゲンタマイシン又はプロバイオティクスからなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４６】
本発明における「抗炎症薬」とは、以下のものに限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩ）、アスピリン又はアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ケトロラク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、ナプロキシノド、ニメスリド、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、フェニルブタゾン、ニフルム酸及びメフェナム酸からなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４７】
本発明における「角質溶解薬」とは、以下のものに限定されないが、サリチル酸、サリチル酸亜鉛、アスコルビン酸、α−ヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸又は酒石酸等）、Ａｃｅｒ  ｓａｃｃｈａｒｉｎｕｍ、酸果桜桃又はタマリンドエキス、尿素、Ｋｅｒａｔｏｌｉｎｅ（Ｓｅｄｅｒｍａ社製）及びパパインからなる群より選択される任意の化合物を意味すると理解される。
【００４８】
最後に、「免疫調節薬」はβ−グルカンを、「キレート剤」はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びヒドロキサム酸を、「ｐＨ調整剤」は重炭酸ナトリウムを、「細胞外マトリックス薬剤」はグリコサミノグリカン類、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、エラスチン類及びラミニンをそれぞれ意味すると理解される。
【００４９】
本発明の有効成分は、尿素（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）、ヒアルロン酸（Ｓｏｌｉａｎｃｅ（Ｒ）社製の商品名Ｒｅｎｏｖｈｙａｌ（Ｒ））、又は、単糖単位を１〜４個有する合成多硫酸化オリゴ糖、その塩及び錯体、例えば、スクロースオクタスルファートのアルカリ金属塩（なかでも、スクロースオクタスルファートのカリウム塩又はスクロースオクタスルファートのナトリウム塩等）、スクラルファート、スクロースオクタスルファートのアミン酸塩又はスクロースオクタスルファートの銀塩等であることが好ましい。
【００５０】
上記有効成分は、得られた親水性ポリウレタンフォームの最終重量に対して０．０１％〜４０％、好ましくは得られた親水性ポリウレタンフォームの最終重量に対して０．１％〜２０％の量で上記フォーム中に導入できる。
【００５１】
これらの有効成分は、水性分散液、溶液又は粉末として不透過性無孔質支持体上に堆積させる。本発明の別の実施形態によれば、有効成分を事前に水溶性マトリックスに導入しておいてもよい。
【００５２】
有効成分を不透過性無孔質支持体上に堆積させる場合、支持体表面に散布して堆積させるか、あるいは、水／有効成分の混合液を当該支持体表面に容易にスプレー塗布することができる。後者の場合、得られたものを例えばオーブンに通すなどして乾燥させても、させなくてもよい。
【００５３】
有効成分は、水溶性マトリックスに導入してから支持体上に堆積させてもよい。したがって、工程（ａ）の前に上記水溶性有効成分を含む水溶性マトリックスを調製した後、工程（ａ）において該マトリックスを上記支持体上に堆積させることができる。
【００５４】
「水溶性マトリックス」とは、どのような種類のマトリックスであれ、水と接触してから１０秒未満、好ましくは２秒未満のうちに、わずかな機械的応力下で水に溶解して均質な溶液を形成できる材料を意味すると理解される。
【００５５】
上記水溶性マトリックスは、フォームを形成できる反応混合物を注ぐ際に有効成分の支持体の役割を果たす。このマトリックスは、親水性ポリウレタンフォームを構成する反応混合物と接触するとすぐに消失する、もっと厳密に言えば、その反応混合物の全体に拡散して水溶性有効成分を放出し、その結果、形成されたフォーム中で該有効成分が勾配を形成する。このように、支持体表面に対して垂直な濃度勾配で有効成分がフォーム中に放出され、拡散する。
【００５６】
本発明の方法において、上記ポリマーフォームは親水性である。疎水性マトリックスは、その内部に有効成分を保持することで、フォームを構成する反応混合物を注いだ後にその有効成分を放出することを目的としている。一方、本発明において使用される水溶性マトリックスは、フォームの重合時に有効成分を溶解させることができる。このように、本発明の考えられる実施形態がどのようなものであれ、疎水性マトリックスの使用は禁止される。
【００５７】
「有効成分勾配」とは、好ましくはフォームの下層、すなわち支持体に最も近い層に存在する有効成分を意味すると理解される。フォームの製造方法において導入される有効成分の全重量のうち８０％がフォームの下側３３％に存在することが好ましく、フォームの製造方法において導入される有効成分の全重量のうち９０％がフォームの下側３３％に存在することがより好ましい。
【００５８】
このような有効成分勾配を利用できることによる利点は、個体の創傷又は皮膚の表面で有効成分をより好適に利用できることである。
【００５９】
親水性ポリウレタンフォーム中の有効成分勾配の値は、フォームの各試験片に含まれる有効成分の放出量を測定する従来の方法に従って決定される。得られる有効成分の放出値は各フォーム試験片に含まれる有効成分量に比例するため、フォーム中の有効成分勾配の値を得ることができる。
【００６０】
有効成分は、凝集体又はナノファイバーウェブとして水溶性マトリックスに導入されていてもよい。
【００６１】
「凝集体」とは、粒子同士が結合する凝集を意味すると理解され、該粒子はその少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％が、多糖類、タンパク質及び合成ポリマーから選択される１つ（又は複数）の材料から構成され、水と接触してから１０秒未満、更に好ましくは２秒未満のうちに溶解できるものである。このような凝集体は、上で定義した水溶性有効成分を含む。本発明の特定の実施形態によれば、上記凝集体は、１つ（又は複数）の有効成分を含む。複数の有効成分を使用する場合、それらを異なる凝集体にそれぞれ別個に導入してもよく、同一の凝集体中に混合物として導入してもよい。凝集体は、特に、粒径が小さい粒子、すなわち、平均粒径が５００ｎｍ〜１０００μｍ、好ましくは１μｍ〜５００μｍの粒子が、例えばラズベリー状などに、互いに結合した集合体を意味していてもよい。
【００６２】
各凝集体は通常、平均粒径が５〜２０００μｍであるため、約１０〜１００００個、好ましくは約１００〜１０００個の粒子で構成されることとなる。
【００６３】
このような粒子の凝集体は、それ自体が公知であるように、湿式造粒法によって、特に噴霧乾燥又は空気流動層を用いて、通常は水又は水性混合液を結合剤として使用するなどして調製できる。
【００６４】
凝集体の堆積量は広い比率範囲で変更可能であり、通常１〜５００ｇ／ｍ２、好ましくは５〜１００ｇ／ｍ２である。
【００６５】
上記凝集体を形成するのに使用できる多糖類としては、デンプン、変性デンプン、マルトデキストリン、ガム、特にアラビアガム又はアカシアガム等、セルロース、セルロース誘導体、特にメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース等、糖類、ペクチン及びアルギン酸塩が挙げられる。
【００６６】
上記凝集体を形成するのに使用できるタンパク質としては、ゼラチン、アルブミン及びカゼインが挙げられる。
【００６７】
上記凝集体を形成するのに使用できる合成ポリマーとしては、ポリアクリレート類及びポリビニルアルコールが挙げられる。
【００６８】
「ナノファイバーウェブ」とは、直径が２０〜１０００ｎｍ、より好ましくは５０〜５００ｎｍであり、好ましくは単層配列に従って配置されたナノファイバーの集まりが不織布に似たネットを形成しているもの、すなわち、摩擦、凝集又は接着によってシート形状を保持しているナノファイバーのランダムな集合体を意味すると理解される。
【００６９】
このナノファイバーウェブはその少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％が、天然又は合成ポリマーから選択される１つ（又は複数）の材料から構成され、水と接触してから１０秒未満、更に好ましくは２秒未満のうちに溶解できるものである。
【００７０】
本発明におけるナノファイバーウェブは、「遠心紡糸法」という名称で知られている技術に基づいて、溶融ポリマー又はポリマー（水）溶液を空気力学的に引き伸ばすことによって得ることができる。また、上記ナノファイバーウェブは、「電界紡糸法」という名称で知られている方法によって得ることもできる。
【００７１】
「電界紡糸法」は、高電界中でポリマー溶液又は分散液を蒸発させてナノファイバーを形成できる技術である。具体的には、充分に流動性のある材料の溶液又は分散液を極めて微細なノズルから放出させながら、５〜５０ｋＶ程度の電位を与える方法である。このような電界の作用下、ノズルから放出された液滴は帯電し、略円錐状となり、電圧が液滴の表面張力を破壊できるくらいに充分高くなると、ジェット状に引き伸ばされてナノメーターからマイクロメーターサイズの超微細繊維を形成できる。こうして形成された繊維は、この状態でコレクター上などに回収し、保管するか、あるいは、支持体上にランダムに堆積させることにより、不織布に似たネットを形成することができる。この技術は、ポリビニルアルコール系のマイクロファイバー又はナノファイバーを調製するのに特に好適である。
【００７２】
本発明で使用できる材料としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩及びこれらの化合物の混合物が挙げられる。
【００７３】
電界紡糸法によってナノファイバーウェブを調製する場合、電界を印加する溶液又は分散液中に有効成分を導入してもよく、これによりその有効成分をナノファイバーウェブに直接導入できる。場合によっては、その有効成分をナノファイバーの容器上に堆積させてもよい。
【００７４】
ナノファイバーの堆積量は広い比率範囲で変更可能であり、通常、粘着剤１ｍ２あたり０．５〜２００ｇ、好ましくは１〜３０ｇである。
【実施例】
【００７５】
（実施例１：スクロースオクタスルファートカリウムが導入された親水性ポリウレタンフォームの調製）
【００７６】
シリコーン処理ポリエチレンコート紙にスクロースオクタスルファートカリウム５％溶液をスプレー塗布したものをディスポビーカーの底部に置く。
【００７７】
第２工程として、別のビーカー中で蒸留水溶液９８グラムにＰｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＥ６２００（Ｒ）２グラムを添加する。プロペラミキサーを使用し、５００回転／分でこの溶液を均質化する。
【００７８】
第３工程として、第２工程で得られた最終溶液４０グラムにＨｙｐｏｌ  ２００２（Ｒ）２０グラムを添加する。プロペラミキサーを使用し、８００回転／分で２０秒間この混合物を均質化する。
【００７９】
最後に、第４工程且つ最終工程として、事前にスクロースオクタスルファートカリウム５％溶液をスプレー塗布した支持体（第１工程の終わりに得られた支持体）を入れたビーカーに、第３工程の終わりに得られた反応混合物を注ぐ。フォームを発泡させた後、７０℃のオーブンで少なくとも４時間乾燥させる。
【００８０】
得られたフォームを支持体から分離すると、スクロースオクタスルファートカリウムが導入された親水性ポリウレタンフォームが得られる。
【００８１】
（実施例２：尿素が導入された親水性ポリウレタンフォームの調製）
【００８２】
ディスポビーカーの底部に配置したシリコーン処理ポリエチレンコート紙に尿素粉末２グラムを均一に散布する。
【００８３】
第２工程として、別のビーカー中で蒸留水溶液９８グラムにＰｌｕｒｏｎｉｃ  ＰＥ６２００（Ｒ）２グラムを添加する。プロペラミキサーを使用し、５００回転／分でこの溶液を均質化する。
【００８４】
第３工程として、第２工程で得られた最終溶液４０グラムにＨｙｐｏｌ  ２００２（Ｒ）２０グラムを添加する。プロペラミキサーを使用し、８００回転／分で２０秒間この混合物を均質化する。
【００８５】
最後に、第４工程且つ最終工程として、尿素粉末２グラムを均一に散布した支持体（第１工程の終わりに得られた支持体）に、第３工程の終わりに得られた反応混合物を注ぐ。フォームを発泡させた後、７０℃のオーブンで少なくとも４時間乾燥させる。
【００８６】
得られたフォームを支持体から分離すると、尿素が導入された親水性ポリウレタンフォームが得られる。
【００８７】
（実施例３：実施例１で得られた親水性ポリウレタンフォームの有効成分勾配値の測定）
【００８８】
実施例１で得られた親水性ポリウレタンフォーム中の有効成分、すなわちスクロースオクタスルファートカリウムの勾配値は、フォーム又は当該フォームの切片に含まれる有効成分の放出量を測定する方法によって測定する。
【００８９】
有効成分の放出量は、当該フォームの切片に含まれる有効成分の量に比例する。
【００９０】
本例では、新しく形成されたフォームの下側１／３の部分、中央１／３の部分及び上側１／３の部分から、厚さ３ｍｍ、面積約２５ｃｍ２のフォーム切片を切り出す。各切片はそれぞれフォームの１／３である。各切片を３７℃の生理食塩水に２４時間浸漬する。生理食塩水を回収し、ＨＰＬＣ分析する。これにより放出値が分かる。
【００９１】
得られた結果を以下に示す。
【００９２】
【表１】
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【００９３】
各切片からの有効成分の放出量は、フォームが注がれた溶液の有効成分量の関数として表される。
【００９４】
このように、有効成分のほぼ全量（９９．８％）がフォームの底部、すなわち個体の皮膚の近位部に存在する。
【００９５】
このように、有効成分の９９．８％はフォームの下側１／３の部分に存在する。