(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式７の酸付加塩とホルムアルデヒドとを反応させて式１１の化合物またはその塩を得ること、
式１１の化合物またはその塩を酸化させてアルカフタジンを得ること、および
任意にアルカフタジンを薬学的に許容されるその塩に変換することを含み、
式７の酸付加塩がジカルボン酸との塩である方法。
【化１】
0006400672.tif 000034
(式中、式７の酸付加塩において、ＨＡはジカルボン酸を示す)
【請求項２】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルタコン酸、ムコン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ジカルボン酸が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジカルボン酸がフマル酸またはコハク酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式７の酸付加塩とホルムアルデヒドとを塩基の存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、カルボン酸塩、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、または有機塩基から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が酢酸ナトリウム、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が酢酸ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
二酸化マンガンとの反応により式１１の化合物を酸化させる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式７の酸付加塩が、式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式４の化合物とし、式４の化合物をさらにトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで請求項１〜４で定義されたジカルボン酸と反応させて式７の酸付加塩とすることにより形成される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【化２】
0006400672.tif 000035
(式中、式７の酸付加塩において、ＨＡはジカルボン酸を示す)
【請求項１１】
前記強塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式４の化合物を得ること、
式４の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで請求項１〜４で定義されたジカルボン酸と反応させて式７の酸付加塩を得ること、および
式７の酸付加塩を反応させてアルカフタジンまたは任意に薬学的に許容されるその塩を得ることを含む方法。
【化３】
0006400672.tif 000036
(式中、式７の酸付加塩において、ＨＡはジカルボン酸を示す)
【請求項１３】
前記強塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アルカフタジンを単離精製することをさらに含み、該単離精製がイソプロピルアルコールまたは酢酸エチル中でアルカフタジンを結晶化させることを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式７
【化４】
0006400672.tif 000037
（式中、ＨＡは請求項１〜４で定義されたジカルボン酸である）
の酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカフタジンおよび薬学的に許容されるその塩を製造するための新規かつ改良された方法ならびにアルカフタジンを製造するための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルカフタジン（ＩＮＮ）として知られている化合物、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンザゼピン−３−カルボキシアルデヒドとその塩は、アレルギー性結膜炎によるそう痒の予防に用いられるＨ１ヒスタミン受容体拮抗薬であり、アルカフタジン（０．２５％）を含有する点眼液がラスタカフトという商品名で市販されている。
【０００３】
下記の経路によるアルカフタジンの製造は、ＥＰ ０ ５８８ ８５８において初めて報告された。
【化１】
0006400672.tif 000002
【０００４】
ＥＰ ０ ５８８ ８５８では、式１の出発化合物から式７の中間体（遊離塩基）を得るために多数の工程を要し、その収率も比較的低いことが分かる。さらに、式７の中間体（遊離塩基）にヒドロキシメチル置換基を導入し、次いで酸化を行いアルカフタジンとするには、エチルカルボキシレート保護基を用いた煩雑で収率の低い保護工程と脱保護工程が必要とされる。
【０００５】
また、ＥＰ ０ ５８８ ８５８の実施例２０ａ）によれば、ヒドロキシメチル基を導入するには、２２当量のホルムアルデヒドと共に少なくとも１週間撹拌する必要がある。これによって反応時間が長くなるため、ジヒドロキシメチル不純物が生成する恐れが高くなる（実施例２０ｂ））。
【０００６】
従って、従来公知の方法に付随する課題の一部またはそのすべてを解決することが可能な、アルカフタジンやその塩を得るための改良された方法の開発が望まれている。具体的には、従来よりも高い収率および／または少ない反応工程でアルカフタジンや薬学的に許容されるその塩を得ることができる方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様において、本発明は、アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式７の酸付加塩とホルムアルデヒドとを反応させて式１１の化合物またはその塩を得ること、
式１１の化合物またはその塩を酸化させてアルカフタジンを得ること、および
任意にアルカフタジンを薬学的に許容されるその塩に変換することを含み、
式７の酸付加塩が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸などのジカルボン酸（ＨＡ）との塩である方法に関する。
【化２】
0006400672.tif 000003
【０００８】
本発明の方法では、エチルカルボキシレートによる保護を必要とせず、式７の酸付加塩を式１１の化合物に直接変換するため、３つの反応工程が不要となる。さらに、収率が顕著に向上し、ヒドロキシメチル基の導入に要する反応時間は２日未満に短縮され、ひいては、第２のヒドロキシメチル基が化合物に導入される恐れが定量的に減少する。
【０００９】
本発明のさらなる一態様は、アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式４の化合物を得ること、
式４の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで上記で定義されたジカルボン酸（ＨＡ）と反応させて式７の酸付加塩を得ること、および
式７の酸付加塩を反応させてアルカフタジンまたは任意に薬学的に許容されるその塩を得ることを含む方法に関する。
【化３】
0006400672.tif 000004
【００１０】
本発明の方法によれば、当技術分野で公知の方法よりも高い収率および純度でアルカフタジンを製造することができる。さらに、結晶化溶媒を慎重に選択することにより９９％を超える純度でアルカフタジンを製造できることが明らかとなった。従って、本発明のさらに別の一態様は、アルカフタジンの単離精製方法であって、イソプロピルアルコールまたは酢酸エチル中で結晶化させることを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の別の一態様において、本発明は、式７
【化４】
0006400672.tif 000005
（式中、ジカルボン酸（ＨＡ）は上記で定義された通りである）
の酸付加塩に関する。
【００１２】
式７の酸付加塩の中性形態（neutral form）はＥＰ ０ ５８８ ８５８により公知であるが、式７の酸付加塩は新規化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本明細書において「強塩基」は、式１の化合物のイミダゾール環の２位から水素を取り除くのに十分な強さを持った塩基を意味するものとする。このような塩基は当業者に公知であり、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキシルリチウム、ブチルリチウムおよびリチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書において、「式７の酸付加塩」、「式７の化合物」または「中間体７」に言及する場合、遊離塩基ではなく酸付加塩を意味するものとする。ただし、遊離塩基と明示している場合や、遊離塩基を意味していることが文脈から明らかである場合を除く。
【００１５】
本明細書において「ジカルボン酸」は、分子中に２つ以上のカルボン酸基を有する総炭素原子数２〜１０の有機酸を意味するものとする。従って、「ジカルボン酸」の例としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、酒石酸、ＥＤＴＡ、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルタコン酸、ムコン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸が挙げられる。
【００１６】
方法
本発明の一態様において、本発明は、アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式７の酸付加塩とホルムアルデヒドとを必要に応じて塩基の存在下で反応させて式１１の化合物またはその塩を得ること、
式１１の化合物またはその塩を酸化させてアルカフタジンを得ること、および
任意にアルカフタジンを薬学的に許容されるその塩に変換することを含み、
式７の酸付加塩が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸などのジカルボン酸（ＨＡ）との塩である方法に関する。
【化５】
0006400672.tif 000006
【００１７】
一実施形態において、式７の酸付加塩は、式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式４の化合物とし、式４の化合物をさらにトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで上記で定義されたジカルボン酸（ＨＡ）と反応させて式７の酸付加塩とすることにより形成される。
【化６】
0006400672.tif 000007
【００１８】
さらなる一実施形態において、上記強塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである。
【００１９】
本発明のさらなる一態様は、アルカフタジンまたは薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、
式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルとを強塩基の存在下で反応させて式４の化合物を得ること、
式４の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、次いで上記で定義されたジカルボン酸（ＨＡ）と反応させて式７の酸付加塩を得ること、および
式７の酸付加塩を反応させてアルカフタジンまたは任意に薬学的に許容されるその塩を得ることを含む方法に関する。
【化７】
0006400672.tif 000008
【００２０】
一実施形態において、上記強塩基はリチウムジイソプロピルアミドまたはヘキシルリチウムである。
【００２１】
本発明のさらに別の一態様は、アルカフタジンの単離精製方法であって、イソプロピルアルコールまたは酢酸エチル中で結晶化させることを含む方法に関する。
【００２２】
本発明の別の一態様において、本発明は、式７
【化８】
0006400672.tif 000009
（式中、ジカルボン酸（ＨＡ）は上記で定義された通りである）
の酸付加塩に関する。
【００２３】
ジカルボン酸
ジカルボン酸は、結晶化による式７の酸付加塩の精製を容易にすると共に、該酸付加塩に対応する中性化合物（neutral compound）よりもさらに有利に、ヒドロキシメチル基を分子内に導入するための出発点を提供するという二つの機能を有する。従来の反応では式７の酸付加塩に対応する中性塩基（neutral base）から式１１の化合物を得るには反応を少なくとも１週間継続させる必要があったが、式７の酸付加塩を出発点として用いることでわずか約２０〜４０時間で反応を完了させることができる。
【００２４】
一実施形態において、ジカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、酒石酸、ＥＤＴＡ、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルタコン酸、ムコン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸およびリンゴ酸からなる群から選択してもよい。別の一実施形態において、ジカルボン酸は、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および酒石酸からなる群から選択される。さらなる一実施形態において、ジカルボン酸はフマル酸またはコハク酸である。さらに別の一実施形態において、ジカルボン酸はフマル酸である。さらに別の一実施形態において、ジカルボン酸はコハク酸である。
【００２５】
酸化試薬
当業者であれば、第一級アルコールを対応するアルデヒドに選択的に酸化するために当技術分野において使用される酸化試薬を熟知しているであろう。これらの酸化試薬としては、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３・Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウムなどのクロム系試薬；塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、カルボジイミド（Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＳＯ３・Ｐｙ錯体（Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化）などの求電子試薬とＤＭＳＯとの反応によるＤＭＳＯの活性化；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンや２−ヨードキシ安息香酸などの超原子価ヨウ素化合物；過剰量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド存在下での触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（Ｌｅｙ酸化）；過剰量の次亜塩素酸ナトリウム存在下での触媒量のＴＥＭＰＯ（Ａｎｅｌｌｉ酸化）；または二酸化マンガンが挙げられる。
【００２６】
一実施形態において、式１１の化合物から式１２の化合物（アルカフタジン）への反応における酸化試薬は、二酸化マンガン（ＭｎＯ２）である。
【００２７】
式４の化合物を形成する反応
出発化合物である式１の化合物（ＣＡＳ番号４９８２３−１４−５）および１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エステル（ＣＡＳ番号２４２５２−３７−７）は市販されている。
【００２８】
式１の化合物と１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エステルの反応は、上記で定義された強塩基の存在下で行われる。上記の定義を満たす塩基は当業者に公知であり、ヘキシルリチウム、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドおよび水素化ナトリウムが挙げられる。一実施形態において、強塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。
【００２９】
反応温度を−８０℃〜−３０℃の範囲、例えば−８０℃〜−４０℃の範囲、例えば−８０℃〜−６０℃の範囲に保つと有利である。
【００３０】
反応中の不純物の増加を防ぐために、１〜３当量、例えば１．５〜２．６当量の１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エステルを添加すると有利である。従って一実施形態においては、１〜３当量の１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エステルを式１の化合物に添加する。別の一実施形態においては、１．５〜２．６当量の１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エステルを式１の化合物に添加する。
【００３１】
使用する反応溶媒は非プロトン性溶媒であると有利である。一実施形態において、反応溶媒はテトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合物である。
【００３２】
生成物である式４の化合物は、アセトン、酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて塩酸塩または臭化水素酸塩の形態で単離してもよい。
【００３３】
この反応の全収率は最大で８５％である。
【００３４】
式７の酸付加塩を形成する反応
式４の化合物の閉環は、トリフルオロメタンスルホン酸を酸成分として単独で加えることによって行ってもよい。７０〜１３０℃の温度で４〜２０倍容量のトリフルオロメタンスルホン酸を用いて反応を行うと有利である。従って一実施形態においては、７０〜１３０℃の温度、例えば９０〜１３０℃の温度、例えば１１０〜１３０℃の温度で反応を行う。別の一実施形態においては、４〜２０倍容量、例えば１０〜２０倍容量、例えば１５〜２０倍容量のトリフルオロメタンスルホン酸を用いて反応を行う。
【００３５】
得られた生成物は、ジカルボン酸（ＨＡ）を加えて式７の酸付加塩を形成させ結晶化することにより精製してもよい。結晶化に適した溶媒としては、アセトン、メタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、式７の酸付加塩の結晶化溶媒は、アセトン、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合物から選択される。
【００３６】
式１１の化合物を形成する反応
式７の酸付加塩は、精製した形態で出発点として用いてもよいし、精製せずに出発点として用いてもよい。いずれの形態で用いても、該酸付加塩に対応する中性塩基（neutral base）を出発点として用いた場合と比較して反応時間はかなり短縮され、精製された中性化合物（neutral compound）を用いた場合と比較しても反応時間はかなり短縮される。
【００３７】
式７の酸付加塩とホルムアルデヒドの反応は、水性溶媒中またはトルエン、キシレン、ヘプタンなどの有機溶媒との混合溶媒中において、加熱下、例えば８０〜１００℃の温度で行うと有利である。
【００３８】
さらに、式７の酸付加塩とホルムアルデヒドの反応は、塩基の存在下で行うと有利である。しかし、塩基の非存在下で反応を行ったとしても、この反応は式７の酸付加塩の中性形態（neutral form）を用いて行う従来の反応（比較例１２）よりも極めて効率がよい。一実施形態において、塩基は、カルボン酸塩（酢酸塩など）、炭酸塩または炭酸水素塩、ピリジン、およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドからなる群から選択される。さらなる一実施形態において、塩基はカルボン酸塩または炭酸水素塩である。さらに別の一実施形態において、塩基は酢酸塩である。さらに別の一実施形態において、塩基は酢酸ナトリウムである。さらにまた別の一実施形態において、塩基は酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはピリジンである。
【００３９】
この反応の全収率は７０〜７５％である。この反応の直接生成物である式１１の化合物がこのような収率や純度で得られることで、工業規模での精製、例えばアセトン溶媒中でのフマル酸塩の結晶化や酢酸エチル溶媒中でのコハク酸塩の結晶化による精製が容易になる。アセトニトリルは、塩基としての式１１の化合物の結晶化に適した溶媒である。
【００４０】
式１１の化合物の酸化
酸化反応の反応条件は選択する酸化試薬によって異なりうる。二酸化マンガンを使用する場合、ＥＰ ０ ５８８ ８５８（実施例５１）に記載の条件と類似の条件下で反応を行ってもよい。
【００４１】
アルカフタジンの精製
生成物（アルカフタジン）は、イソプロパノール、酢酸エチル、イソプロピルエーテルなどの溶媒から単離精製することができる。イソプロパノールや酢酸エチルを溶媒として用い、最終収率５０〜６５％で精製すると有利である。
【００４２】
従って、本発明のさらに別の一態様は、アルカフタジンの単離精製方法であって、イソプロピルアルコールまたは酢酸エチル中で結晶化させることを含む方法に関する。
【００４３】
薬学的に許容される塩
当業者であれば、アルカフタジンの薬学的に許容される酸付加塩を容易に選択することができるであろう。薬学的に許容される酸付加塩として有用なものは、Ｂｅｒｇｅら、"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1, 1 January 1977, pages 1-19に見出すことができる。
【００４４】
中間化合物
本発明の方法には新規の中間体が包含されるが、この新規中間体はアルカフタジンの製造に今まで使用されていなかった。従って、本発明のさらなる一態様は式７の酸付加塩に関する。
【実施例】
【００４５】
実施例１
［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体４）の製造
【化９】
0006400672.tif 000010
【００４６】
Ｎ−（２−フェニル）−エチルイミダゾール（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。得られた溶液を−５０℃に冷却後、２Ｍ ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のテトラヒドロフラン溶液（１２８ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）を加えた。温度を−５０℃で１５分間維持した後、Ｎ−メチルイソニペコチン酸エチル（４８．１ｇ，０．２８ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を加えた。−５０℃で１時間反応後、水（２００ｍｌ）を添加して反応を停止させた。
【００４７】
温度を２０℃に調整し、層を分離した。水層をトルエンで抽出し、溶媒を留去して最終容量を６０ｍｌとした。
【００４８】
５〜６Ｎ ＨＣｌイソプロパノール溶液（７４ｍｌ）を加え、次いでアセトン１２００ｍｌを加えた。生じた固体をろ取し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄後、乾燥して［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体４）２８．５ｇ（収率７４％）を塩酸塩として得た。
【００４９】
中間体４（塩酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.80-2.00 (4H, m), 2.67 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.95 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 3.39 (2H, d, J=11.2 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.56 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.15-7.25 (5H, m), 7.50 (1H, s), 11.0 (1H, broad s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 25.4 (2 x CH2), 36.7 (CH2), 41.0 (CH), 42.5 (CH3), 49.0 (CH2), 52.3 (2 x CH2), 126.5 (CH), 127.6 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 137.6 (C), 137.7 (C), 140.3 (C), 191.9 (C=O)
【００５０】
固体試料（１ｇ）をジクロロメタンと水に溶解し、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９〜１０に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去して［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体４）（遊離塩基）０．８５ｇを無色油状物として得た。
【００５１】
中間体４（遊離塩基）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.56 (2H, dq, J= 3.6, 12.4 Hz), 1.71 (1H, d, J= 12.0 Hz), 1.87 (1H, t, J= 11.2 Hz), 2.11 (3H, s), 2.75 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.94 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.50 (1H, tt, J= 3.6, 12.0 Hz), 4.55 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.36 (1H, s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.1 (2 x CH2), 36.8 (CH2), 43.3 (CH), 46.1 (CH3), 48.9 (CH2), 54.8 (2 x CH2), 126.3 (CH), 126.9 (CH), 128.2 (2 x CH), 128.6 (2 x CH), 137.7 (C), 141.1 (C), 194.3 (C=O).
【００５２】
実施例２
［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］（１−メチル−４−ピペリジニル）−メタノン（中間体４）の臭化水素酸塩としての製造
【化１０】
0006400672.tif 000011
【００５３】
Ｎ−（２−フェニル）−エチルイミダゾール（７．９ｇ，０．０４６ｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。得られた溶液を−５０℃に冷却後、２．７Ｍヘキシルリチウムのヘキサン溶液（３７．５ｍｌ，０．１０１ｍｏｌ）を加えた。温度を−５０℃で１５分間維持した後、Ｎ−メチルイソニペコチン酸エチル（１９．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を加えた。−５０℃で１時間反応後、水（８０ｍｌ）を添加して反応を停止させた。
【００５４】
温度を２０℃に調整し、層を分離した。水層をトルエンで抽出し、溶媒を留去して最終容量を２４ｍｌとした。
【００５５】
３３％ＨＢｒ酢酸溶液（７．８ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチル（１６０ｍｌ）を加えた。固体をろ取し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して１１．６ｇ（収率６７％）の中間体４を臭化水素酸塩として得た。
【００５６】
中間体４（臭化水素酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.80 (2H, m, J= 12.4 Hz), 1.98 (2H, d, J= 12.0 Hz), 2.75 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.95 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.08 (2H, qd, J= 3.8, 12.0 Hz), 3.46 (2H, d, J= 12.0 Hz), 3.75 (1H, tt, J= 3.2, 12.0 Hz), 4.57 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.11 (2H, d, J= 7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.54 (1H, s), 9.57 (1H, broad s).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 25.2 (2 x CH2), 36.6 (CH2), 40.9 (CH), 42.6 (CH3), 49.0 (CH2), 52.5 (2 x CH2), 126.5 (CH), 127.6 (CH) 128.2 (CH), 128.4 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 128.8 (C), 137.6 (C), 140.1 (C), 191.6 (C=O).
【００５７】
実施例３
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７）のフマル酸塩としての製造
【化１１】
0006400672.tif 000012
【００５８】
トリフルオロメタンスルホン酸（６００ｍｌ）と中間体４・ＨＣｌ（塩酸塩７４ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を９５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶液を２５℃まで冷却し、１．５Ｌの冷水（０〜５℃）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００５９】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を５９０ｍｌに調整した。フマル酸（２５．７ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。溶媒を留去して最終容量を２９５ｍｌとした。懸濁液を２０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、フマル酸塩）６０．５ｇ（収率６９％）を得た。
【００６０】
中間体７（フマル酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.25-2.35 (1H, m), 2.49 (3H, s, CH3), 2.45-2.55 (1H, m), 2.67 (1H, t, J=8.4 Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 2.85-3.10 (5H, m), 3.39 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 3.91 (1H, t, J=12.8 Hz), 4.36 (1H, d, J= 12.8 Hz), 6.53 (2H, s, 2 x CH fumaric acid), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.23 (2H, quint, J=7.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=6.8 Hz), 10.4 (3H, broad s, 2 x COOH + NH).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.6 (CH2), 28.7 (CH2), 30.3 (CH2), 43.1 (CH3), 48.3 (CH2), 54.2 (CH2), 54.4 (CH2), 121.2 (CH), 125.5 (C), 126.6 (CH), 127.1 (CH), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 128.6 (CH), 134.8 (2 x CH, fumaric acid), 136.8 (C), 137.1 (C), 139.1 (C), 142.6 (C), 167.6 (2 x COO).
【００６１】
実施例４
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７）のフマル酸塩としての製造
【化１２】
0006400672.tif 000013
【００６２】
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｌ）と中間体４・ＨＢｒ（臭化水素酸塩１４．５ｇ，０．０４ｍｏｌ）の混合物を１０５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶液を２５℃まで冷却し、０〜５℃の水（４５０ｍｌ）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００６３】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を１１０ｍｌに調整した。フマル酸（４．４ｇ，０．０４ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。懸濁液を０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、フマル酸塩）９．９ｇ（収率６５％）を得た。
【００６４】
実施例５
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７）のフマル酸塩としての製造
【化１３】
0006400672.tif 000014
【００６５】
中間体４（塩酸塩３．５３ｇまたは臭化水素酸塩４．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００６６】
溶媒を留去し、得られた油状物にトリフルオロメタンスルホン酸（３０ｍｌ）を加え、反応液を１０５℃で６時間加熱した。溶液を２５℃まで冷却し、０〜５℃の水（３０ｍｌ）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００６７】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を１１０ｍｌに調整した。フマル酸（１．２ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。懸濁液を０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、フマル酸塩）２．５ｇ（収率５８％）を得た。
【００６８】
上記実施例による反応後、中間体７は以下の形態でも単離した。
・遊離塩基：最終的に得られた有機相を蒸留し、溶媒を酢酸エチル／ヘプタンに置換した。生成物をろ過により単離した。
【００６９】
中間体７（遊離塩基）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 1.98 (1H, td, J=3.2, 9.6 Hz), 2.05-2.20 (2H, m), 2.11 (3H, s, CH3), 2.29 (1H, ddd, J= 5.2, 9.2, 13.6 Hz), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.75 (3H, m), 2.92 (1H, dt, J= 3.2, 13.6 Hz), 3.33 (1H, td, J= 4.0, 13.6 Hz), 3.89 (1H, td, J= 3.2, 13.6 Hz), 4.35 (1H, dt, J= 4.0, 13.6 Hz), 6.85 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, d, J= 6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.4 (CH2), 30.7 (CH2), 30.8 (CH2), 45.6 (CH3), 48.2 (CH2), 56.4 (CH2), 56.5 (CH2), 120.8 (CH), 124.0 (C), 126.4 (CH), 127.0 (CH), 127.5 (CH), 128.4 (CH), 128.5 (CH), 137.0 (C), 139.7 (C), 140.5 (C), 143.1 (C).
【００７０】
・コハク酸塩：最終的に得られた有機相を蒸留し、溶媒をアセトンまたは酢酸エチルに置換した。コハク酸（１モル当量）を加え、懸濁液を撹拌し、生成物をろ過により単離した。
【００７１】
中間体７（コハク酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.15-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s, CH3), 2.25-2.45 (3H, m), 2.37 (4H, s, succinic acid), 2.70-2.85 (4H, m), 2.93 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.36 (1H, td, J= 4.0, 14.0 Hz), 3.90 (1H, td, J=2.8, 12.8 Hz), 4.36 (1H, d, J= 12.0 Hz), 6.53 (2H, s, 2 x CH fumaric acid), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=6.4 Hz), 9.1 (3H, broad s, 2 x COOH + NH).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 29.5 (CH2), 29.6 (2 x CH2, succinic acid), 29.7 (CH2), 30.4 (CH2), 44.4 (CH3), 48.3 (CH2), 55.3 (CH2), 55.5 (CH2), 121.1 (CH), 124.7 (C), 126.6 (CH), 127.0 (CH), 127.7 (CH), 128.5 (CH), 128.6 (CH), 137.1 (C), 138.6 (C), 139.4 (C), 142.8 (C), 174.2 (2 x COO).
【００７２】
・マレイン酸塩：最終的に得られた有機相を蒸留し、溶媒をアセトンに置換した。マレイン酸（１モル当量）を加え、懸濁液を撹拌し、生成物をろ過により単離した。
【００７３】
中間体７（マレイン酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.35-2.60 (2H, m), 2.47 (3H, s, CH3), 2.77 (2H, 2),  3.01 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.25-3.55 (4H, m), 4.02 (1H, td, J=3.2, 12.8 Hz), 4.45 (1H, d, J= 13.2 Hz), 6.07 (2H, s, 2 x CH maleic acid), 7.14 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 27.7 (CH2), 27.9 (CH2), 30.0 (CH2), 42.3 (CH3), 48.8 (CH2), 53.2 (CH2), 53.5 (CH2), 122.5 (CH), 127.0 (C), 128.3 (CH), 128.6 (CH), 128.9 (CH), 134.5 (2 x CH, maleic acid), 137.0 (C), 138.4 (C), 139.7 (C), 141.9 (C), 167.1 (2 x COO).
【００７４】
・酒石酸塩：最終的に得られた有機相を蒸留し、溶媒をアセトンに置換した。酒石酸（１モル当量）を加え、懸濁液を撹拌し、生成物をろ過により単離した。
【００７５】
中間体７（酒石酸塩）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.25-2.35 (1H, m), 2.47 (3H, s, CH3), 2.50-2.60 (1H, m), 2.64 (2H, s), 2.80-3.05 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.41 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 3.92 (1H, td, J=3.2, 12.8 Hz), 4.19 (2H, s, tartaric acid), 4.37 (1H, d, J= 12.8 Hz), 6.82 (5 H, broad s, 2 x COOH + 2 x OH + NH), 6.92 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.24 (2H, quint, J= 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 28.0 (CH2), 30.3 (CH2), 30.8 (CH2), 42.6 (CH3), 48.4 (CH2), 53.8 (CH2), 54.0 (CH2), 72.2 (2 x CH, tartaric acid), 121.5 (CH), 125.8 (C), 126.8 (CH), 126.9 (CH), 128.1 (CH), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 135.7 (C), 137.8 (C), 138.9 (C), 142.4 (C), 173.9 (2 x COO).
【００７６】
実施例６
【化１４】
0006400672.tif 000015
【００７７】
トリフルオロメタンスルホン酸（１６０ｍｌ）と中間体４・ＨＣｌ（塩酸塩２０ｇ，０．０６ｍｏｌ）の混合物を９５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶液を２５℃まで冷却し、４００ｍｌの冷水（０〜５℃）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００７８】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を６０ｍｌに調整した。コハク酸（１７．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。懸濁液を０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、コハク酸塩）２２．０ｇ（収率７１％）を得た。
【００７９】
実施例７
【化１５】
0006400672.tif 000016
【００８０】
トリフルオロメタンスルホン酸（８０ｍｌ）と中間体４・ＨＣｌ（塩酸塩１０ｇ，０．０３ｍｏｌ）の混合物を９５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶液を２５℃まで冷却し、２００ｍｌの冷水（０〜５℃）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００８１】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を６０ｍｌに調整した。イソプロパノール（７ｍｌ）とコハク酸（８．５ｇ，０．０７ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。懸濁液を０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、コハク酸塩）９．５ｇ（収率６１％）を得た。
【００８２】
実施例８
【化１６】
0006400672.tif 000017
【００８３】
トリフルオロメタンスルホン酸（４０ｍｌ）と中間体４・ＨＣｌ（塩酸塩５．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の混合物を９５℃で６時間加熱した。反応が完了した後、溶液を２５℃まで冷却し、１００ｍｌの冷水（０〜５℃）に注いだ。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００８４】
溶媒を留去してアセトンに置換し、容量を６０ｍｌに調整した。メタノール（２．５ｍｌ）とコハク酸（４．３ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で１時間加温した。懸濁液を０℃まで冷却し、ろ取し、冷アセトンで洗浄後、乾燥して、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体７、コハク酸塩）３．２ｇ（収率４１％）を得た。
【００８５】
実施例９
酢酸ナトリウム存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造（中間体１１、フマル酸塩）
【化１７】
0006400672.tif 000018
【００８６】
中間体７（フマル酸塩５．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（２２．５ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１．５ｇ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を９５℃で２０時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約７０％）、中間体７（約１５％）および２，３−ジヒドロキシメチル不純物である６，１１−ジヒドロ−２，３−ジヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（約１５％）の混合物が得られたことが分かった。
【００８７】
反応液を２０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００８８】
溶媒を留去してアセトンに置換し、最終容量を４０ｍｌとした。フマル酸（１．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。懸濁液を０℃まで冷却後、ろ取し、洗浄して、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約７０％）、中間体７（約１５％）および２，３−ジヒドロキシメチル不純物である６，１１−ジヒドロ−２，３−ジヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（約１５％）の混合物からなる固体（４．７ｇ，収率８５％）を得た。
【００８９】
実施例１０
酢酸ナトリウム存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造（中間体１１、フマル酸塩）
【化１８】
0006400672.tif 000019
【００９０】
中間体７（フマル酸塩１３８ｇ，０．３２ｍｏｌ）、キシレン（２７０ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（５４０ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５９．５ｇ）の混合物を９５℃で２０時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約７０％）、中間体７（約１５％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約１５％）の混合物が得られたことが分かった。
【００９１】
反応液を２０℃まで冷却し、二相を分離した。生成物を含む水相に５０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【００９２】
溶媒を留去してアセトンに置換し、最終容量を５５０ｍｌとした。フマル酸（４１．４ｇ，０．３６ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。懸濁液を０℃まで冷却後、ろ取し、洗浄して、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約７０％）、中間体７（約１８％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約１２％）の混合物からなる固体９８．１ｇ（収率７１％）を得た。
【００９３】
実施例１１
炭酸水素ナトリウム存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピンのフマル酸塩としての製造
【００９４】
酢酸ナトリウムの代わりにＮａＨＣＯ３を用いたこと以外は実施例１０と同じ条件で反応を行った。
【００９５】
混合物を９５℃で４０時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約６２％）、中間体７（約３２％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約５％）の混合物が得られたことが分かった。
【００９６】
実施例１２
炭酸水素ナトリウム存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）のフマル酸塩としての製造
【化１９】
0006400672.tif 000020
【００９７】
中間体７（フマル酸塩２ｇ，０．００４９ｍｏｌ）、キシレン（４ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（８ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．６ｇ）の混合物を９５℃で数時間加熱した。出発物質（中間体７）、最終生成物（中間体１１）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物の関係を経時的に観察したところ、以下の結果が得られた。
【００９８】
【表１】
0006400672.tif 000021
【００９９】
実施例１３
ピリジン存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）のフマル酸塩としての製造
【化２０】
0006400672.tif 000022
【０１００】
中間体７（フマル酸塩２ｇ，０．００４９ｍｏｌ）、キシレン（４ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（８ｍｌ）およびピリジン（０．４６ｇ）の混合物を９５℃で数時間加熱した。出発物質（中間体７）、最終生成物（中間体１１）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物の関係を経時的に観察したところ、以下の結果が得られた。
【０１０１】
【表２】
0006400672.tif 000023
【０１０２】
実施例１４
マレイン酸塩としての中間体７からの、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）の製造
【化２１】
0006400672.tif 000024
【０１０３】
中間体７（マレイン酸塩として２．２ｇ，０．００５６ｍｏｌ）、キシレン（４ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（８ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（０．９１ｇ）の混合物を９５℃で数時間加熱した。出発物質（中間体７）、最終生成物（中間体１１）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物の関係を経時的に観察したところ、以下の結果が得られた。
【０１０４】
【表３】
0006400672.tif 000025
【０１０５】
実施例１５
コハク酸塩としての中間体７からの、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）の製造
【化２２】
0006400672.tif 000026
【０１０６】
中間体７（コハク酸塩として２．２ｇ，０．００５６ｍｏｌ）、キシレン（４ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（８ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（０．９１ｇ）の混合物を９５℃で数時間加熱した。出発物質（中間体７）、最終生成物（中間体１１）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物の関係を経時的に観察したところ、以下の結果が得られた。
【０１０７】
【表４】
0006400672.tif 000027
【０１０８】
実施例１６
（＋）−酒石酸塩としての中間体７からの、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）の製造
【化２３】
0006400672.tif 000028
【０１０９】
中間体７（酒石酸塩として２．４ｇ，０．００５６ｍｏｌ）、キシレン（４ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（８ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（０．９１ｇ）の混合物を９５℃で数時間加熱した。出発物質（中間体７）、最終生成物（中間体１１）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物の関係を経時的に観察したところ、以下の結果が得られた。
【０１１０】
【表５】
0006400672.tif 000029
【０１１１】
実施例１７
塩基非存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）のフマル酸塩としての製造
【０１１２】
塩基を添加しないこと以外は実施例１０と同じ条件で反応を行った。
【０１１３】
混合物を９５℃で３２時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約４２％）、中間体７（約５０％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約８％）の混合物が得られたことが分かった。
【０１１４】
実施例１８
ピリジン存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）のフマル酸塩としての製造
【０１１５】
酢酸ナトリウムの代わりにピリジンを用いたこと以外は実施例１０と同じ条件で反応を行った。
【０１１６】
混合物を９５℃で３２時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約６８％）、中間体７（約２０％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約５％）の混合物が得られたことが分かった。
【０１１７】
実施例１９
ＴｒｉｔｏｎＢ存在下での、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）のフマル酸塩としての製造
【０１１８】
酢酸ナトリウムの代わりにＴｒｉｔｏｎＢを用いたこと以外は実施例１０と同じ条件で反応を行った。
【０１１９】
混合物を９５℃で３２時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）（約４８％）、中間体７（約４８％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約４％）の混合物が得られたことが分かった。
【０１２０】
実施例２０（比較例）
先行技術であるＥＰ ０ ５８８ ８５８に記載の方法による、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）の製造
【化２４】
0006400672.tif 000030
【０１２１】
遊離塩基である中間体７（５ｇ）と４０％ホルムアルデヒド水溶液の混合物を１週間加熱還流した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、出発物質（中間体７、遊離塩基）と最終生成物（中間体１１）とを５０％ずつ含む混合物が得られたことが分かった。
【０１２２】
反応液を２０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【０１２３】
溶媒を留去し、油状残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン（中間体１１）１ｇを遊離塩基として得た。
【０１２４】
中間体１１（遊離塩基）のスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: (1.95-2.05, 1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.13 (3H, s, CH3), 2.25-2.35 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m). 2.98 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.37 (1H, dt, J= 4.0, 14.0 Hz), 3.89 (1H, dt, J= 4.0, 14.0 Hz), 4.30-4.40 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.90 (1H, broad s, OH), 6.77 (1H, s), 7.05 (1H, d, J= 6.4 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, s, J= 6.4 Hz).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.0 (CH2), 30.6 (CH2), 30.7 (CH2), 45.5 (CH3), 46.0 (CH2), 52.9 (CH2), 56.2 (CH2), 56.4 (CH2), 124.2 (C), 125.8 (CH), 126.3 (CH), 127.4 (CH), 128.1 (CH), 128.2 (CH),132.0 (C), 136.9 (C), 139.7 (C), 140.2 (C), 143.7 (C).
【０１２５】
実施例２１
６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン−３−カルボキシアルデヒド（アルカフタジン）の製造
【化２５】
0006400672.tif 000031
【０１２６】
中間体１１（フマル酸塩８８．４ｇ）をジクロロメタン（４４０ｍｌ）と水（４４０ｍｌ）に溶解し、５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【０１２７】
有機相を蒸留し、溶媒をトルエンに置換して、最終容量を４４０ｍｌとした。酸化マンガン（IV）（４４０ｇ）を加え、反応液を６０℃で２時間加熱した。
【０１２８】
反応混合物を２０℃まで冷却した。固体をろ去し、トルエン（８８０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して最終容量を１５０ｍｌとし、ジイソプロピルエーテル（８８０ｍｌ）を加えた。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗アルカフタジン（４９．５ｇ，８５％）を９０％の純度で得た。
【０１２９】
実施例２２
フマル酸塩としての中間体７からの、ワンポット法による６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン−３−カルボキシアルデヒド（アルカフタジン）の製造
【化２６】
0006400672.tif 000032
【０１３０】
中間体７（フマル酸塩５ｇ）、キシレン（１０ｍｌ）、４０％ホルムアルデヒド水溶液（２０ｍｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（０．１５ｇ）の混合物を９５℃で２０時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、中間体１１（約７０％）、中間体７（約１５％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約１５％）の混合物が得られたことが分かった。
【０１３１】
反応液を２０℃まで冷却し、二相を分離した。生成物を含む水相に５０％ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
【０１３２】
有機相を濃縮して最終容量を２５ｍｌとし、酸化マンガン（IV）（２５ｇ）を加え、懸濁液を２時間還流した。
【０１３３】
反応混合物を２０℃まで冷却した。固体をろ去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して最終容量を１５ｍｌとし、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗アルカフタジン（２．４ｇ）を＞９０％の純度で得た。
【０１３４】
実施例２３
コハク酸塩としての中間体７からの、ワンポット法による６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５  ５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］−ベンザゼピン−３−カルボキシアルデヒド（アルカフタジン）の製造
【化２７】
0006400672.tif 000033
【０１３５】
中間体７（コハク酸塩１０ｇ）とホルムアルデヒド水溶液（４０ｍｌ）の混合物を９５℃で２０時間加熱した。反応終了後のＨＰＬＣ分析より、中間体１１（約７０％）、中間体７（約１５％）および上記２，３−ジヒドロキシメチル不純物（約１５％）の混合物が得られたことが分かった。
【０１３６】
反応液を２０℃まで冷却した。５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨを９〜１０に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮して最終容量を３０ｍｌとし、酸化マンガン（IV）（２５ｇ）と水（３ｍｌ）を加え、懸濁液を２時間還流した。
【０１３７】
反応混合物を２０℃まで冷却した。固体をろ去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して最終容量を１５ｍｌとし、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。粗アルカフタジン（４．７ｇ）を＞９０％の純度で得た。
【０１３８】
実施例２４−アルカフタジンの精製
酢酸エチルによる精製
粗アルカフタジン（２．３ｇ）をジクロロメタン／酢酸エチルに溶解した。ジクロロメタン溶媒を留去し、酢酸エチルに置換して、最終容量を１１ｍｌとした。懸濁液を２０℃まで冷却し、固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥した。アルカフタジン（１．５ｇ，収率６５％）を＞９９％の純度で得た。
【０１３９】
イソプロピルアルコールによる精製
粗アルカフタジン（２．５ｇ）をイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）に懸濁し、アルカフタジンが全て溶けるまで混合物を４５〜５０℃で加熱した。溶媒を留去して最終容量を７．５ｍｌとし、得られた懸濁液を２０℃まで冷却した。固体をろ取し、イソプロパノールで洗浄後、乾燥した。アルカフタジン（１．７ｇ，収率６８％）を＞９９％の純度で得た。
【０１４０】
アルカフタジンのスペクトルデータ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 2.05-2.30 (2H, m), 2.19 (3H, s, CH3), 2.30-2.40 (1H, m), 2.47 (1H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 3.03 (1H, d, J= 14.0 Hz), 3.39 (1H, td, J= 3.6, 14.0 Hz), 4.15 (1H, td, J= 2.8, 14.0 Hz), 4.62 (1H, d, J= 14.0 Hz), 7.10 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.24 (2H, quint, J= 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.87 (1H, s), 9.60 (1H, s, CHO).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6), δ: 30.0 (CH2), 30.6 (CH2), 30.7 (CH2), 45.1 (CH3), 49.2 (CH2), 55.8 (CH2), 56.0 (CH2), 123.3 (C), 126.7 (CH), 128.1 (CH), 128.5 (2 x CH), 131.9 (C), 136.7 (C), 138.5 (C), 142.3 (CH), 143.7 (C), 149.6 (C), 179.5 (CHO).