(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006434506.tif 000063
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ＸおよびＹはここに記載されるとおりである：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
【化２】
0006434506.tif 000064
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、およびＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはＯＲ７で置換されていてもよく；
【化３】
0006434506.tif 000065
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、およびＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７から選択され、ここでそれぞれのｍは１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで独立して置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、エチルカルボキシル、メチルスルホニル、アリールアルキル、またはシクロプロピルメチルから選択される、および／または
式中、Ｙが、Ｃ、ＣＨまたはＮである、および／または式中、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリール、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシまたはハロアルキルで置換されていてもよい、である、および／または
式中、Ｒ３が、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７、ここでそれぞれのｍは１または２である、である、および／または
式中、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される、および／または
式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルから選択される、および／または
式中、Ｒ６ａが、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択される、
前記化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、Ｒ３が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される、前記化合物。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、化合物：
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−３−アセチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（（Ｓ）−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；および
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、医薬製剤。
【請求項６】
ＳＹＫ酵素の阻害により処置され得る疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、使用。
【請求項７】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、（接触性およびアレルギー性）皮膚炎、アレルギー、（アレルギー性）鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡および類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性（自発的）蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、川崎症候群の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
【請求項８】
慢性関節リウマチおよび骨粗鬆症、骨溶解性疾患および骨減少症の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
【請求項９】
濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年１０月２１日に出願した米国仮出願第６１／８９３，８６６の利益および優先権を主張し、その内容を参照により本明細書中に組み入れる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ（Spleen Tyrosine Kinase））は、増殖、分化および食作用を含む、多様な細胞応答を媒介する下流の事象をシグナル伝達する活性化免疫受容体の結合に関与する細胞内チロシンキナーゼである。
【０００３】
シグナル伝達においてＳＹＫが重要な役割を果たす受容体は、例えば、マスト細胞およびＢ細胞上のＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）およびＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する受容体、Ｂ細胞およびＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１  Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞および破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、Ｔヘルパー細胞の亜集団（Ｔｈ１７細胞）上のデクチン１受容体、ならびに好中球、単球およびマクロファージ上のβ１、β２およびβ３インテグリンに対するインテグリン受容体を含む（Ruzza et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19 (10), 1361-1376; Ulanova et al., Expert Opin. Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; Wang et al., J. Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et al., European J. Immunol., 2007, 37, 1600-1612）。
【０００４】
異なる細胞型におけるＳＹＫの異なるシグナル伝達経路の調節不全および／または誤調節が、数々の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、骨減少症、骨粗しょう症、ＣＯＰＤおよび種々の白血病およびリンパ腫において示唆されてきた。本発明によるＳＹＫ活性の阻害は、ＳＹＫ活性に関連する多くの疾患の処置のための治療的選択肢を提供し得る。
【０００５】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨および軟骨の衰弱性破壊につながる、関節の炎症を特徴とする自己免疫性疾患である。
【０００６】
ＳＹＫノックアウトマウスからの細胞を用いる研究により、Ｂ細胞発生のブロックによる特徴的な表現型が示された（M.Turner et al., Nature, 1995, 378, 298-302; Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306）。これらの研究およびいたるところにおいて、ＳＹＫがＢ細胞の分化および活性化に必要であることが示された。それゆえ、ＲＡ患者におけるＳＹＫ活性の阻害はＢ細胞機能をブロックするようであり、それゆえリウマチ因子産生を低減させる。Ｂ細胞機能におけるＳＹＫの役割に加えて、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナル伝達におけるＳＹＫ活性に対する必要性はＲＡの処置に関連している。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲの活性化は、多数の前免疫性メディエータの放出に貢献すると示唆されてきた。
【０００７】
抗体リツキシマブ、Ｂ細胞枯渇化（depleting）抗体によるＢ細胞機能の標的化が、自己免疫性疾患、例えばＲＡなどを処置する好適な治療的戦略であることが実証された（Edwards et al., New Eng. J. Med., 2004, 350 (25), 2572-2581）。さらに、造血性コンパートメントにおけるＳＹＫの遺伝的欠損は、自己抗体誘発性関節炎マウスモデルにおける関節炎の全ての肉眼的および顕微鏡的兆候の発生を完全にブロックする。加えて、ＳＹＫ−／−変異が関節周囲骨びらんの出現を防ぐことが示された。最終的に、ＳＹＫ−／−骨髄キメラは、関節機能の関節炎誘発性喪失から完全に保護された（Jakus et al., Arthritis Rheum., 2010, 62 (7), 1899-1910）。
【０００８】
慢性炎症性自己免疫疾患であり、いくつかの臓器および全身に影響を及ぼし得る、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置において、ＳＹＫ阻害剤はまた有用であり得る。いくつかの研究により、ＳＬＥに苛まれる患者において、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達が修飾されていることが示されている（Tsokos GC., N Engl J Med, 2011, 365, 2110-2121）。ＴＣＲを通過してＣＤ３ζおよびＺａｐ７０へとシグナルを伝達する代わりに、代替の経路がＦｃＲγおよびＳＹＫに関与している（[Krishnan et l., J Immunol., 2008, 181, 8145-8152)）。ＦｃＲγは、形状および機能においてＣＤ３ζに相同であり、ＳＬＥ  Ｔ細胞においてその位置を置き、Ｓｙｋと会合する。この代替のＦｃＲγ／Ｓｙｋデュエットは、標準的なＣＤ３ζ／Ｚａｐ７０よりも１００倍、免疫的により強力である。その結果、活性化後、ＳＬＥ  Ｔ細胞は、より高い細胞質内カルシウム流出および細胞質タンパク質のチロシンリン酸化を呈する（Nambiar et al., J. Immunol., 2003, 170, 2871-2876）。
【０００９】
ＳＹＫ阻害剤はまた、癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B cell lymphoma（ＤＬＢＣＬ））を含む非ホジキンリンパ種において有用である。ＳＹＫは、種々の原発性Ｂリンパ腫腫瘍におけるおよびＢリンパ腫細胞株における過剰発現および／または構造的な活性化により調節不全されると見出された。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路、ＰＬＤ経路およびＡＫＴ独立シグナル伝達により、ＳＹＫがｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的（mammalian target of rapamycin））を活性化させると知られており、これは同時にＢ細胞生存および増殖を増加させる。ＳＹＫのin vitro阻害により、減少したｍＴＯＲ活性化およびＦＬ細胞およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における間代性（clonicity）の低減が生じる。（Lesux L. et al., Blood, 2006, 108(13), 4156-4162 and Guruajan M. et al., J. Immun., 2007, 178, 111-121）。
【００１０】
ＳＹＫ阻害剤はまた、喘息および鼻炎の処置において有用であり得る。アレルギー性鼻炎および喘息は、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含む多数の細胞型に関わる過敏性反応および炎症事象に関連する疾患である。ＳＹＫは、架橋性ＦｃεＲ１およびＦｃγＲ１受容体に関連する下流細胞性シグナルを伝達する際に配置される。アレルゲンへの曝露後に、ＩｇＥ（ＦｃεＲ１）およびＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する高い親和性の免疫グロブリン受容体が架橋し、マスト細胞および他の細胞型における下流プロセスを活性化し、前免疫性メディエータおよび気道けいれん原物質の放出を引き起こす。マスト細胞において、例えば、アレルゲンによるＩｇＥ受容体架橋により、予め形成された下流からのヒスタミンを含むメディエータの放出、ならびにプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含む新たに合成された脂質メディエータの放出が引き起こされ、これは炎症性事象を引き起こす。
【００１１】
ＳＹＫ阻害剤はまた、アレルギー反応によって引き起こされるが多くの場合には不明確な病因を有する蕁麻疹の処置において有用で有り得る。急性および慢性蕁麻疹は、一般的な皮膚疾患である。慢性蕁麻疹患者において、ＩｇＥ活性化を介するアレルゲン誘発性マスト細胞および好塩基球細胞の脱顆粒化反応との多くの病理学的類似性が存在する。およそ４０％の慢性自発性蕁麻疹患者は、ＩｇＥまたはＦｃεＲを標的とする血清ＩｇＧ自己抗体を含有しており、マスト細胞および好塩基球顆粒化を介するヒスタミンおよび他のメディエータの放出を引き起こすと考えられている。ＳＹＫ阻害剤は、ＩｇＥ媒介ＦｃεＲ活性化後のシグナリング応答を阻害し、複数の疾患において慢性掻痒と関連すると知られるメディエータ放出を阻害する。
【００１２】
ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤はまた、微生物およびアレルゲンにより引き起こされる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ（chronic obstructive pulmonary disease））の処置において治療的に用いられることができた。ＣＯＰＤは、全ての種類の有害物質により開始および作られ、疾患の経過の維持に貢献する、肺機能の連続的な低下および気道の慢性炎症を特徴とする。細胞レベルにおける、特にＴリンパ球、好中球、顆粒級およびマクロファージの増幅が、ＣＯＰＤにおいて存在する。ＣＤ８陽性リンパ球の数の増加は、肺機能障害に直結すると知られている。ＣＯＰＤのもう１つの特徴は、ウイルス（例えばライノウイルス）感染、または細菌（例えばStreptococcus pneumonia、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalis）感染を特徴とする、肺機能の急性低下（増悪）である。ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤はまた、ライノウイルスにより引き起こされる急性肺機能低下において治療的に用いられ得る。
【００１３】
WO03/057695A1（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc.）は、ＳＹＫ阻害キナーゼ活性を有する新規の１，６−ナフチリジン類を記載している。３つの最近の特許出願、WO2010/015518A2、WO2010/015520A1およびWO2011/092128A1（Boehringer Ingelheim International GmbH）は、ＳＹＫ阻害活性を有する化合物を開示している。
WO04/035604A2（Millennium Pharmaceuticals、Inc.）は、ヒトＳＹＫタンパク質の構造座標を開示している。
WO 2011/134971 A1（Glaxo Group Ltd.）は、ＳＹＫ阻害剤としての７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン化合物を開示している。
WO 2011/144585 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）は、ピロロ［２，３−Ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体、およびＪＡＫおよびＳＹＫ阻害剤としてのその使用を開示している。
しかし、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の阻害剤であるさらなる化合物を同定するという要求が存在する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、タンパク質キナーゼＳＹＫ（Spleen Tyrosine Kinase）に対する阻害活性を示す新規の化合物、その製造および形成、ならびに治療のためのそれらの使用に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体および呼吸器疾患、アレルギー性疾患、骨減少症、骨粗しょう症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患および末梢または中枢神経系の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎およびＣＯＰＤ、および種々の白血病およびリンパ腫などの状態、ＳＹＫ活性を阻害することにより処置できる他の状態の処置のための、それらの使用を提供する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006434506.tif 000002
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ＸおよびＹは、ここに記載されるとおりである：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
【化２】
0006434506.tif 000003
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、およびＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはＯＲ７で任意に置換されており；
【化３】
0006434506.tif 000004
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており；
【００１７】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、およびＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７から選択され、ここでそれぞれのｍは１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されており；
Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換されている；
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物または溶媒和物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１８】
一側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、かかる医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口投与、硝子体内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与、点眼投与、口腔投与、気管内投与、気管支投与、または舌下投与のために処方される。他の態様において、かかる医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐剤、溶液、ゲル、エマルジョン、軟膏、点眼剤または点耳剤として処方される。
【００１９】
一側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、医薬組成物または医薬を投与することを含む、細胞増殖性疾患または状態、例えば癌などの処置方法であって、該細胞増殖性疾患または状態が、例えば、Ｂ細胞および／Ｔ細胞リンパ腫を含む該処置方法を提供する。一側面において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩での癌細胞の成長の阻害方法を提供する。
【００２０】
他の側面において、本発明は、治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物を含む、患者におけるＳＹＫ媒介性疾患、失調または状態を処置するための医薬を提供する。
他の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または医薬組成物を投与することを含む該方法を提供する。該プロテインキナーゼはＳＹＫキナーゼを含むが、それに限定されない。
【００２１】
他の側面において、本発明は、細胞を式（Ｉ）で表される化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼの阻害方法を提供する。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ、ＭＬＫ１またはＰＬＫ３から選択される１つまたは２つ以上のキナーゼおよび関連する変異体の活性を効果的に阻害する。ある態様において、タンパク質キナーゼ媒介疾患または状態は、炎症性疾患または状態、呼吸器疾患または自己免疫疾患または状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）など、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶ関連疾患または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。
【００２２】
他の側面において、本発明は、対象に治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩を、第２の治療剤とともに組み合わせて投与することによるキナーゼ媒介性疾患または状態の処置方法を提供する。
他の側面において、本発明は、キナーゼ媒介性疾患または状態の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明はまたは、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物の作製方法、酵素活性、特にＳＹＫキナーゼ活性の、これらの化合物を使用することによる阻害方法、とくにキナーゼ活性の阻害が疾患転帰に影響し得る場合の、哺乳類における疾患または疾患兆候の処置方法を提供する。
本発明の他の側面および態様は、以下の記載から明らかであろう。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害におよびＳＹＫキナーゼにより媒介される疾患および失調、例えば関節リウマチを含む免疫性疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および鼻炎を含む自己免疫性疾患、白血病、リンパ腫を含む癌、および骨粗鬆症の処置に有用である置換ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の群を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体の製造方法を提供する。本発明はまた、すくなくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容し得るその担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬製剤を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体化合物の合成の間に生成される有用な中間体を提供する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0006434506.tif 000005
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ＸおよびＹは、ここに記載されるとおりである：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、１または２であり；
【化５】
0006434506.tif 000006
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、およびＳ（Ｏ）２Ｒ７から選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはＯＲ７で任意に置換されており；
【化６】
0006434506.tif 000007
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており；
【００２６】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、およびＳ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７から選択され、ここでそれぞれのｍは１または２であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されており；
Ｒ６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロ、アミノ、およびヒドロキシから選択される１つまたは２つ以上の置換基で任意にかつ独立して置換されている；
で表される化合物、またはその個々の立体異性体、異性体の混合物、または薬学的許容し得る塩、またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２７】
ある態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、エチルカルボキシル、メチルスルホニル、またはシクロプロピルメチルから選択される。
ある態様において、Ｙは、ＣまたはＣＨである。
ある態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されている。
ある態様において、ＹはＮである。
【００２８】
ある態様において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ７であり、ここでそれぞれのｍは１または２である。
ある態様において、Ｒ３は、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される。
【００２９】
ある態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される。
ある態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルから選択される。
ある態様において、Ｒ６ａは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＨＲ７、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７から選択される。ある態様において、Ｒ６ａは、ヒドロキシ（−ＯＨ）である。
ある態様において、Ｒ６ｂは、Ｈである。ある態様において、Ｒ６ａはヒドロキシであり、かつＲ６ｂはＨである。
【００３０】
他の側面において、本発明は、以下からなる群から選択される化合物を提供する：
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−３−アセチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
【００３１】
（Ｒ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
【００３２】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（（Ｓ）−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
【００３３】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；および
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
またはその薬学的に許容し得る塩。
【００３４】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物（つまり、式（Ｉ）で表される化合物）を、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬製剤を提供する。
【００３５】
他の側面において、本発明は、本明細書に記載される疾患または状態の処置のための、式（Ｉ）で表される化合物の使用を提供する。ある態様において、本発明は、自己免疫状態、炎症性疾患および／またはアレルギー性障害、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、（接触性およびアレルギー性）皮膚炎、アレルギー、（アレルギー性）鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡および類天疱瘡を含む自己免疫性水疱性状態、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性（自発的）蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、川崎症候群の処置における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
ある態様において、本発明は、慢性関節リウマチおよび骨粗鬆症、骨溶解性疾患および骨減少症の処置における使用のための、式（Ｉ）化合物または式（Ｉ）で表されるその薬学的に許容し得る塩を提供する。ある態様において、本発明は、ヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫の処置における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００３７】
他の態様において、本発明は、自己免疫状態、炎症性疾患、またはアレルギー性障害から選択される状態の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物をかかる処置を必要としている患者に投与することを含む、前記方法を提供する。ある態様において、かかる状態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症および他の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、喘息、重度の喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、（接触性およびアレルギー性）皮膚炎、アレルギー、（アレルギー性）鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、天疱瘡、類天疱瘡、マスト細胞症、アナフィラキシー、慢性（自発的）蕁麻疹、ビュルガー病、エヴァンズ症候群、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、または川崎症候群である。
【００３８】
ある態様において、化合物は、単独でまたは１種もしくは２種以上の追加の治療剤を組み合わせて投与する。ある態様において、化合物は、静脈内投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与、点眼投与、口腔投与、気管内投与、気管支投与、または舌下投与により投与される。
【００３９】
他の側面において、本発明は、ヘム悪性腫瘍の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法を提供する。ある態様において、ヘム悪性腫瘍は、濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞性を含む非ホジキンリンパ腫、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００４０】
他の側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって：
ｉ．  式（ａ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と、第１の有機溶媒中で、第１の塩基の存在下で反応させて、式（ｃ）で表される化合物を得ること；
ｉｉ．  式（ｃ）で表される化合物を式（ｄ）で表されるアニリン誘導体と、第２の塩基、リガンドおよびパラジウム触媒の存在下で、第２の溶媒中で反応させて、式（ｅ）で表される化合物を得ること；
ｉｉｉ．  式（ｅ）で表される化合物をアミン誘導体（ｆ）と、第３の有機溶媒中で、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ること；または
ｉｖ．  式（ｃ）で表される化合物をアミン誘導体（ｆ）と、第４の有機溶媒中で、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下で反応させて、式（ｇ）で表される化合物を得ること；
ｖ．  式（ｇ）で表される化合物を式（ｄ）のアミン誘導体と、第２の塩基およびパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ること；
または式（ｅ）で表される化合物を以下のステップにより製造すること：
ｖｉ．  式（ｈ）で表される化合物を式（ｉ）で表される化合物と、第１の塩基の存在下で、第２の有機溶媒中で反応させて、式（ｊ）で表される化合物を得ること；
ｖｉｉ．  式（ｊ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と、第２の有機溶媒中で、第１の塩基の存在下で反応させて、式（ｅ）で表される化合物を得ること；
【００４１】
【化７】
0006434506.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｎ、ＸおよびＹは、式（Ｉ）に対して記載されるとおりである、
を含む、前記方法を提供する。
【００４２】
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）式（ｃ）で表される化合物の製造方法であって、式（ａ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と、第１の塩基の存在下で、第１の溶媒中で反応させることによる、前記方法（スキーム１を参照されたい）；（ｉｉ）式（ｅ）で表される化合物の製造方法であって、式（ｃ）で表される化合物をアニリン誘導体（ｄ）と、第２の塩基、リガンド、およびパラジウム触媒の存在下で、第２の有機溶媒中で反応させることによる、前記方法（スキーム１を参照されたい）；（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、還元剤を第３の溶媒中で使用することによる、式（ｅ）で表される化合物およびアミン誘導体の還元的アミノ化による、前記方法（スキーム１を参照されたい）に関する。本発明はまた、スキーム１に従った、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（方法１）を提供する。
【化８】
0006434506.tif 000009
【００４３】
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）式（ｉ）で表される化合物および４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（ｈ）からの、ＮａＨとの、第１の溶媒中での反応による、式（ｊ）で表される化合物の製造方法；（ｉｉ）式（ｊ）および式（ｂ）で表される化合物からの、ＮａＨの存在下での、第１の溶媒中での、式（ｅ）で表される化合物の製造方法（方法２）を提供する。
【化９】
0006434506.tif 000010
【００４４】
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）式（ｇ）で表される化合物の製造方法であって、式（ｃ）で表される化合物およびアミン誘導体（Ｒ６）の、還元剤の存在下での、第３の溶媒中での還元的アミノ化による、前記方法（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式ｇで表される化合物の、アニリン誘導体（ｄ）との、第２の有機溶媒中での、第２の溶媒中の第２の塩基、リガンド、パラジウム触媒中の存在下での反応による、前記方法を提供する。
【００４５】
本発明はまた、スキーム３に従った、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（方法３）を提供する。
【化１０】
0006434506.tif 000011
【００４６】
方法１〜３を参照して、適切な反応溶媒が当業者により選択されることができるが、第１の触媒は一般的に、相対的に極性、非プロトン性な溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはアセトニトリルなどから選択される；第２の有機溶媒は一般的に、非プロトン性溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルモルホリンなどから選択される；第３の有機溶媒は一般的に、相対的に極性な、溶媒例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどから選択される；第４の溶媒は一般的に、相対的に極性な、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水などから選択される、および第５の溶媒は一般的に、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、または水などの溶媒から選択される。
【００４７】
方法１〜３を参照して、塩基および他の反応物質は当業者により選択されることができるが、第１の塩基は一般的に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基から選択される；第２の塩基は一般的に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの塩基から選択される；第３の塩基は一般的に、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基から選択される；パラジウム触媒は一般的に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択される；リガンドは一般的に、ＢｉＮａｐ、キサントホス、またはＳ−Ｐｈｏｓｅから選択される；酸化剤は、ｍ−クロロパー安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはオキソンなどの酸化剤から選択される；および還元剤は一般的に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＣＮ）３から選択される。
【００４８】
ある側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ｇ）
【化１１】
0006434506.tif 000012
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｎおよびＸは、式（Ｉ）において定義されるとおりである、
で表される化合物を、式（ｄ）
【化１２】
0006434506.tif 000013
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）において定義されるとおりである、
で表されるアニリン誘導体と、塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式Ｉで表される化合物が製造されるような条件下で反応させることを含む、前記方法に関する。
【００４９】
式（Ｉ）で表される代表的な化合物を、表１において以下に一覧する。
【表１−１】
0006434506.tif 000014
【００５０】
【表１−２】
0006434506.tif 000015
【００５１】
【表１−３】
0006434506.tif 000016
【００５２】
【表１−４】
0006434506.tif 000017
【００５３】
表１における化合物を、以下のとおり命名する：
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−３−アセチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エチル；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
【００５４】
（Ｒ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
【００５５】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（（Ｓ）−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−２−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
【００５６】
（Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
またはその薬学的に許容し得る塩。
【００５７】
単独で、またはより大きな部分、例えば「アリールアルキル」または「シクロアルキル」などの一部として用いられる、用語「アルキル」は、（他に述べられていなければ）１〜１５個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素ラジカルに言及し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキルは、非置換であり得るか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換され得る。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、（他に述べられていなければ）炭化水素環に３〜１０個の炭素原子、または３〜７個の炭素原子を有する単環式または多環式の炭化水素環基に言及し、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどを含む。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換され得る。
【００５９】
用語「ヘテロ」は、環系における少なくとも１つの炭素原子の、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、硫黄、および酸素などとの置き換えに言及する。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、（他に述べられていなければ）２〜９個の炭素原子、または２〜７個の炭素原子、および窒素、硫黄（酸化された硫黄、例えばスルホンまたはスルホキシドなどを含む）および酸素から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を環に有する、非芳香族の単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の環または環系は、炭素原子または窒素原子（かかる原子が存在する場合）を介して化合物の他の部分へと結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、（他に述べられていなければ）合計で３〜１０個、または３〜８個、または５〜８個の原子を環系に有し得る。ヘテロシクロアルキル基は、環基がそれらの存在により芳香性とならない限りで、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有し得る。
【００６１】
ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなどを含む。ヘテロシクロアルキル基は、非置換で有り得るか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換され得る。
【００６２】
本明細書で用いられる、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００６３】
本明細書で用いられる、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合する上のアルキル基に言及し、その例はメトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。加えて、アルコキシはまた、ポリエーテル、例えば−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などに言及する。アルコキシは、非置換であり得るか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換され得る。
【００６４】
本明細書で用いられる、用語「アリール」は、非置換または置換の芳香族の単環式または多環式基に言及し、例えば、炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルなど、ならびにヘテロ芳香族基、例えばピリジル、フラニル、チオフェニルなどを含む。用語「アリール」はまた、非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合した芳香族環（例えばフェニルまたはピリジル環）を含む。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」、および「芳香族環」と交換可能に用いられ得る。ヘテロアリール基は、４〜１４個の原子をヘテロ芳香族環（単数、複数）に有し、そのうちの１〜９個は独立して、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を５〜８員環基に有する。アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式の芳香族基で有り得る。典型的なアリールおよびヘテロアリール基は、例えば、フェニル、キノリニル、インダゾイル、インドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、ピリミジニル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどを含む。アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり得るか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換され得る。
【００６５】
本明細書で用いられる、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン原子によって置き換えられた１つまたは２つ以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルに言及する。ハロアルキルの例は、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈなどを含む。
【００６６】
本明細書で用いられる、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨに言及する。
本明細書で用いられる、用語「アミノ」は、−ＮＨ２に言及する。
本明細書で用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルラジカルの任意のヒドロキシル誘導体に言及する。用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基によって置き換えられた１つまたは２つ以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルに言及する。
本明細書で用いられる、用語「アリールアルキル」は、アリール基、例えばベンジル基、フェニルエチル基などによって置き換えられた１つまたは２つ以上の水素原子を有する任意のアルキルラジカルを含む。
【００６７】
本明細書で用いられる、「置換基」は、対象の分子内の原子に共有結合的に結合した分子部分に言及する。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素または窒素原子）に共有結合的に結合した部分、例えばハロゲン、アルキル基、またはハロアルキル基または他の基であり得る。芳香族基の置換基は一般に、環炭素原子に共有結合的に結合する。用語「置換」は、指定された原子の価が超えないように、かつ化学的に安定な化合物（つまり、単離される、特徴付けされる、および生物学的活性に関して試験される化合物）が置換から生じるように、分子構造内の水素原子を置換基で置き換えることに言及する。
【００６８】
上記のように、ある基は、非置換であり得るか、または１つもしくは２つ以上の好適な基で、１つまたは２つ以上の利用可能な位置、典型的には１、２、３、４または５つの位置において、水素以外にものにより、１つまたは２つ以上の好適な基（これは同一であっても、または異なっていてもよい）により置換され得る。置換されるとき、ある基は、１、２、３または４つ以上の独立して選択された置換基で置換される。好適な置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノなどを含む。
【００６９】
本明細書で用いられる、用語「阻害剤」は、本明細書に記載される１種または２種以上のキナーゼを阻害する化合物に言及する。例えば、用語「ＳＹＫ阻害剤」は、ＳＹＫ受容体を阻害するか、またはシグナル伝達効果を低減する化合物に言及する。
【００７０】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容し得る」は、本明細書に記載される化合物の生物学的活性または特性を無効に（abrogate）しない、材料、例えば担体または希釈剤に参照する。かかる材料は、所望でない生物学的効果を引き起こさせたり、またはそれが含有される組成物のいかなる成分とも有害な様式で相互作用したりすることなく、個体に投与される。
【００７１】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容し得る塩」は、投与される生命体に顕著な刺激（irritation）を引き起こさせることなく、かつ本明細書に記載される化合物の生物学的活性および特性を無効にしない、化合物のフォーミュレーションに言及する。
【００７２】
本明細書で用いられる、用語「医薬組合せ」は、１つより多い活性材料の混合または組み合わせの結果生じる産物を意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる、用語「医薬組成物」は、本明細書で記載される化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などとの組み合わせに言及する。
【００７４】
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は、in vivoで親薬物へと変換される薬剤に言及する。
【００７５】
本明細書で用いられる、用語「タンパク質キナーゼ媒介性疾患」または「不適切なプロテインキナーゼ活性により媒介される障害または疾患または状態」は、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼにより媒介されるまたは調整される全ての疾患状態に言及する。かかる疾患状態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸症候群、ＨＩＶ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヒホジキンリンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、消化管癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、ページェット病、糖尿病、血管増殖性障害、眼疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓または血管動脈瘤、血管炎、脳卒中、末梢閉塞性動脈症、臓器または組織の虚血後の再灌流障害、内毒素性、外科的または外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常、移植拒絶ならびにウイルスおよび真菌感染症などの感染症を含むが、それに限定されない。
【００７６】
本明細書で用いられる、用語「キナーゼ媒介性疾患」または「キナーゼ媒介性疾患」または「不適切なキナーゼ活性により媒介される障害または疾患または状態」は、キナーゼ機構により媒介または調節される全ての疾患状態に言及する。例えば「ＳＹＫ媒介性疾患」は、ＳＹＫ機構により媒介または調節される全ての疾患状態に言及する。かかるＳＹＫ媒介性疾患は、炎症性、呼吸器疾患および自己免疫性疾患、例えば、ほんの一例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶ関連疾患および非ホジキンリンパ腫ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫などを含むが、それに限定されない。
【００７７】
本明細書で用いられる、用語「治療的有効量」の用語は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防、または寛解、または疾患または障害の進行速度の低下を生じる化合物の任意の量に言及する。該用語はまたその範囲内に、正常の生理学的機能を強化する有効量を含む。
【００７８】
本明細書で用いられる、用語「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または状態徴候を緩和する、和らげるまたは寛解する、追加の兆候を予防する、潜在する徴候の代謝的原因を寛解するまたは予防する、疾患または状態を阻害する、疾患または状態の進行を停止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の退行を引き起こさせる、疾患または状態により引き起こされた状態を軽減する、あるいは疾患または状態の兆候を予防的および／または治療的のいずれかで停止させる方法に言及する。
【００７９】
本明細書で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩）および溶媒により形成された可変化学量論の複合体に言及する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。好適な溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容し得る溶媒である。好適な薬学的に許容し得る溶媒の非限定的な例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。
【００８０】
本明細書で用いられる、用語「対象」または「患者」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含むが、それに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類などを含むが、それに限定されない。
【００８１】
本明細書で用いられる、用語対象化合物の「投与」または「投与する」は、本発明の化合物および／またはそのプロドラッグを、処置を必要とする対象へと提供することに言及する。
【００８２】
本明細書で用いられる、用語「担体」は、本明細書に記載される化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化学化合物または薬剤に言及する。
【００８３】
本明細書で用いられる製剤、組成物または原料に関する、本明細書で用いられる用語「許容し得る」は、処置される対象の全般的な健康に持続性の有害な作用を有しないことを意味する。
【００８４】
本明細書で用いられる、用語「希釈剤」は、送達前に本明細書に記載される化合物を希釈するために用いられる化学化合物に言及する。希釈剤はまた、本明細書に記載される化合物を安定化させるために用いることができる。
【００８５】
本明細書で用いられる、用語「有効量」または「治療的有効量」は、処置される疾患または状態の１つまたは２つ以上の兆候をある程度軽減させるであろう、投与される本明細書に記載される化合物の十分量に言及する。結果は、徴候（signs）、徴候（symptoms）、または病因、あるいは生物系の任意の他の所望の変化の低減および／または緩和であることができる。例えば、治療的使用に関する「有効量」は、疾患兆候における臨床的に有意な低下を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における好適な「効果的」な量は、例えば用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。例示のみの様式で、治療効果的な量の本発明の化合物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｋ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【００８６】
１．ヒトタンパク質キナーゼ
本発明の化合物は、キナーゼパネルに対してスクリーニングし、パネル上の少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害した。キナーゼの例は、ＳＹＫおよびその変異型を含むが、それに限定されない。
【００８７】
本明細書に記載される化合物は、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤であり、不適切なキナーゼ活性に関連する障害の処置において、特に、ＳＹＫキナーゼなど、キナーゼにより媒介される疾患状態の処置および予防において、治療的恩恵を有する。それゆえ、本発明の化合物は、調節および、特にキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法を提供する。該方法は一般的に、本明細書に記載される有効量の化合物、プロドラッグ、許容し得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物を対象に投与することを、または、キナーゼを発現する細胞に接触させ、シグナル伝達カスケードを調節または阻害することを含む。かかる方法はまた、調節する、特に、特定のキナーゼシグナル伝達カスケードの活性化により引き起こされる下流プロセスまたは細胞性応答を阻害するために用いられる。該方法はまた、in vitro背景またはin vivo背景において、キナーゼ依存性シグナル伝達カスケードの活性化により特徴付けられる、引き起こされる、または関連する疾患の処置または予防に対する治療的アプローチとして実践される。
【００８８】
２．医薬組成物
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または異性体など、本明細書において提供される化合物の治療的使用のために、かかる化合物は治療的有効量で、単独でまたは医薬組成物の一部分として投与される。従って、本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物などの、本明細書において提供される少なくとも１種の化合物、ならびに１種または２種以上の薬学的に許容し得る塩、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。加えて、かかる化合物および組成物は、単独で、あるいは１種または２種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【００８９】
かかる化合物および組成物の投与方法は、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼科的投与（ophthalmic administration）、口腔内投与、気管内投与、気管支投与、舌下投与または眼投与（optic administration）を含むが、それに限定されない。本明細書で提供される化合物は、公知の医薬製剤、例えば経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル、直腸投与用の坐剤、非経口または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液、局所投与用のローション、ゲル、軟膏またはクリームの様式で投与される。
【００９０】
治療的有効量は、とりわけ、兆候の示される疾患、疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の効力、投与様式および所望の処置に応じて変化するであろう。
【００９１】
薬学的に許容し得る塩形態は、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩を含む。薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩およびトリエタノールアミン塩を含む。
【００９２】
薬学的に許容し得る酸性塩は、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基形態の、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸を含むがそれに限定されない好適な無機または有機酸との反応により形成される。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩（formarate）、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むことができるかまたは、であることができる。
【００９３】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造してもよい。例えば、酸付加塩形態にある本発明の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処置することにより対応する遊離塩基形態へと変換され得る。塩基付加塩形態にある本発明の化合物は、好適な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより対応する遊離酸へと変換され得る。
【００９４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造され得る（例えば、さらなる詳細に関し、Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985を参照されたい；その全体の教示を、参照により本明細書に組み入れる）。
【００９５】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により製造され得る。保護基の創出および除去に利用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができ、その全体の教示を参照により本明細書に組み入れる。
【００９６】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物の光学的に活性な分割剤との反応により一対のジアステレオ異性化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な光学異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造し得る。光学異性体の分解は、本発明の化合物の共有結合光学異性誘導体を用いて、または分解性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を用いることにより、実行し得る。ジアステレオマーは独特な物性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性、など）を有し、これらの非類似性を活用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィにより、あるいは溶解性の相違に基づいて分離／分解技術により、分離し得る。そして光学的に純粋な光学異性体は、分割剤とともに、ラセミ化を生じさせない任意の実用手段により、回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981において見つけることができ、その全体の教示を参照により本明細書に組み入れる。
【００９７】
本発明の医薬組成物における使用のための好適な薬学的に利用可能な担体、希釈剤、アジュバント、または賦形剤は、例えばコリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖などで作られた錠剤（被覆錠剤）、カプセル（ゼラチン）、溶液（水溶液または水−エタノール溶液）、活性物質を含有するシロップ、懸濁液または吸入可能な粉体（種々の単糖類、例えばラクトースまたはグルコース、塩およびこれらの賦形剤の互いの混合物の）およびエアロゾル（高圧ガス含有または吸入溶液フリー）を含む。
【００９８】
用いられ得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）など、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能基または多官能基アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば鉱物粉末など（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、乳糖およびブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びヨウ化ポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【００９９】
本発明の化合物の例示的な製造方法を、本明細書に、ならびに実施例において記載する。
【０１００】
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は以下のようにして製造される：（ａ）任意に、本発明の化合物を薬学的に許容し得る塩へと変換する；（ｂ）任意に、塩形態の本発明の化合物を非塩形態へと変換する；（ｃ）任意に、非酸化形態の本発明の化合物を薬学的に許容し得るＮ−酸化物へと変換する；（ｄ）任意に、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割する；（ｅ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体へと変換する；および（ｆ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態へと変換する。
【０１０１】
本明細書に引用される全ての特許、公開出願および引例の教示は、その全体を参照により組み入れる。
【０１０２】
実施例
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の製造を説明する以下の実施例により例証される。実施例は説明の目的のみのためのものであり、本発明をいかなる様式においても限定することを意図しないし、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、変形および修飾形が本発明の範囲を変更することなくなされることができると考えるであろう。
【０１０３】
以下の例に記載される化合物および本明細書に記載されるものに対して得られる核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）スペクトルは、本明細書における式の化合物のものと一致していた。
【０１０４】
液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法：
１．試料を、室温で流速１．５ｍＬ／分で実行するZorbax Eclipse XDB-C18（３．５μ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を有するAgilent Technologies 6120 MSDシステム上で実行させる。
２．移動相は、溶媒Ａ（水／０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ギ酸）：９５％／５％〜０％／１００％（Ａ／Ｂ）を５分間用いる。
３．質量分析（ｍ／ｚ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて記録した。
４．イオン化データを最も近い整数へと丸めた。
【０１０５】
プロトンＮＭＲスペクトル：
他に示されない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、VarianシリーズMercury 300 MHz上で実行した。全ての観察されたプロトンは、主要なピークの記号に対する慣用の略号を用いて、テトラメチルシランからのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）低磁場で報告する：例えば、ｓ（単項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒｓ（ブロード単項）。
【０１０６】
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；中間体１の製造
【化１３】
0006434506.tif 000018
６０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６．４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（８．６４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、ＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した（×２）。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、所望の中間体１を白色固体（５．４７ｇ、４２％）で提供した；MS (ESI) m/z 223 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.59 (s, 3H).
【０１０７】
方法１；（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１
【化１４】
0006434506.tif 000019
【０１０８】
（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；中間体２の製造
【化１５】
0006434506.tif 000020
丸底フラスコを、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（シクロプロピル）メタノン（３８５ｍｇ、１．０当量）、炭酸カリウム（０．７４ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０５当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス、１００ｍｇ、０．１当量）および４０ｍＬの無水ジオキサンで充填した。窒素バブリングによりガス抜きをしたあとに、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物に、水を添加して、固体を形成した。得られた固体をろ過により回収し、水、次いで酢酸エチルで洗浄し、茶色粉体を得た（４３０ｍｇ、６０％）。回収した固体をin vacuoで乾燥し、そしてさらなる精製なしで次のステップで用いた；MS (ESI) m/z 401 [M+H]+.
【０１０９】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１の製造
【化１６】
0006434506.tif 000021
中間体２（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−イソオキサゾリジン−４−オール塩酸塩（２００ｍｇ、Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7635-7639）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ）の、１０ｍＬのジクロロメタンおよび１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）中のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。揮発性物質をin vacuoで除去した。それをジクロロメタン（×３）で抽出した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムナトリウム上で乾燥し、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、２７０ｍｇ（５０％）の所望の化合物１を淡い黄色固体として得た； MS (ESI) m/z 474 [M+H]+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.85(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.3 6 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 0.92 (d, J=6.0Hz,  2H).
【０１１０】
方法２：（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；化合物２の製造
【化１７】
0006434506.tif 000022
【０１１１】
１−（５−（４−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；中間体５の製造
【化１８】
0006434506.tif 000023
Ｎ−（３−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ホルムアミド（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、６０％ＮａＨ（２２８ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０ｍｉｎ室温で攪拌したのちに、それを０℃へと冷却した。これに、４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（４６６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして２時間攪拌した。氷および水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液（２ｍＬ）の添加による反応物の急冷により、茶色固体の沈殿が生じた。追加の２０ｍＬの水を添加すると、固体形成が完了した。生じた固体をろ過により回収し、水ですすぎ、in vacuoで乾燥し、所望の中間体５を茶色固体（５４２ｍｇ、８９％）で提供した；MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.
【０１１２】
１−（２−（３−イソブチリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；中間体６の製造
【化１９】
0006434506.tif 000024
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２７３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６０％ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間室温で攪拌したのちに、それを０℃へと冷却した。これに、中間体５（５４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして６時間６０℃で攪拌した。氷および２０ｍＬの水の添加による反応物の急冷により、茶色固体が生じた。生じた固体をろ過により回収し、水ですすぎ、in vacuoで乾燥し、所望の中間体６を茶色固体（４２４ｍｇ、８０％）で提供した；MS (ESI) m/z 403 [M+H]+.
【０１１３】
【化２０】
0006434506.tif 000025
中間体６（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−イソオキサゾリジン−４−オール塩酸塩（９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の、１０ｍＬのジクロロメタン中のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間室温で攪拌し、そして揮発性物質をin vacuoで除去した。生じた残渣をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の化合物番号２を淡い黄色固体（１７８ｍｇ、７５％）として提供した；MS (ESI) m/z 476 [M+H]+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.42-3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０１１４】
方法３：１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オールの製造；化合物３１
【化２１】
0006434506.tif 000026
【０１１５】
１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの製造；中間体３
丸底フラスコを、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（５０２ｍｇ、１．０当量）、炭酸カリウム（１．１ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（２９８ｍｇ、０．２当量）および５０ｍＬの無水ジオキサンで満たした。窒素バブリングでガス抜きしたのちに、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、４６７ｍｇ（４８％）の所望の中間体３を淡黄色固体で得た。MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
【０１１６】
（Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；化合物３１の製造
【化２２】
0006434506.tif 000027
中間体３（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−イソオキサゾリジン−４−オール塩酸塩（９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の、１０ｍＬのジクロロメタン中のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間室温で攪拌し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで急冷した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで２回洗浄した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の化合物番号３１を淡い黄色固体（１５０ｍｇ、７０％）で提供した；MS (ESI) m/z 454 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.84  (brs, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H
【０１１７】
化合物４〜化合物３０および化合物３２〜化合物３４の製造
以下の化合物を、化合物番号１（方法Ｉ）、化合物番号２（方法２）または化合物番号３１（方法３）の製造に関して記載したものに類似した方法により、適切な２−アミノ置換ピリミジニル無水物および適切なアミンを、塩基とともに、または塩基なしで用いて、還元的アミノ化により製造した。
【０１１８】
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物４
【化２３】
0006434506.tif 000028
【０１１９】
（Ｓ）−３−アセチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸エチル；化合物５
【化２４】
0006434506.tif 000029
【０１２０】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物６
【化２５】
0006434506.tif 000030
【０１２１】
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物７
【化２６】
0006434506.tif 000031
【０１２２】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物８
【化２７】
0006434506.tif 000032
【０１２３】
（Ｓ）−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物９
【化２８】
0006434506.tif 000033
【０１２４】
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１０
【化２９】
0006434506.tif 000034
【０１２５】
（Ｒ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１１
【化３０】
0006434506.tif 000035
【０１２６】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１２
【化３１】
0006434506.tif 000036
【０１２７】
シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１３
【化３２】
0006434506.tif 000037
【０１２８】
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１４
【化３３】
0006434506.tif 000038
【０１２９】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１５
【化３４】
0006434506.tif 000039
【０１３０】
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１６
【化３５】
0006434506.tif 000040
【０１３１】
（Ｓ）−１−（５−（５−クロロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；化合物１７
【化３６】
0006434506.tif 000041
【０１３２】
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１８
【化３７】
0006434506.tif 000042
【０１３３】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１９
【化３８】
0006434506.tif 000043
【０１３４】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２０
【化３９】
0006434506.tif 000044
【０１３５】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（５−フルオロ−４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１
【化４０】
0006434506.tif 000045
【０１３６】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２２
【化４１】
0006434506.tif 000046
【０１３７】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２３
【化４２】
0006434506.tif 000047
【０１３８】
シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（（Ｓ）−４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−３−イル）メタノン；化合物２４
【化４３】
0006434506.tif 000048
【０１３９】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（３−シクロプロピル−４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２５
【化４４】
0006434506.tif 000049
【０１４０】
（Ｓ）−２−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）イソオキサゾリジン−４−オール；化合物２６
【化４５】
0006434506.tif 000050
【０１４１】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２７
【化４６】
0006434506.tif 000051
【０１４２】
シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２８
【化４７】
0006434506.tif 000052
【０１４３】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−エチル−５−（４−（３−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２９
【化４８】
0006434506.tif 000053
【０１４４】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物３０
【化４９】
0006434506.tif 000054
【０１４５】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２−フルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物３２
【化５０】
0006434506.tif 000055
【０１４６】
（Ｓ）−シクロプロピル（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物３３
【化５１】
0006434506.tif 000056
【０１４７】
（Ｓ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物３４
【化５２】
0006434506.tif 000057
【０１４８】
生物学的アッセイ
１．キナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）を阻害するそれらの能力を測定した。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、リンカードメインにより分離される特性二重ＳＨ２ドメインを共有する非受容体細胞質チロシンキナーゼであるＳＹＫファミリーのチロシンキナーゼのメンバーである。ＳＹＫはＣＤ７４、Ｆｃ受容体、およびインテグリンを含む、さまざまな細胞表面受容体からのシグナルの伝達において役割を果たす。ＳＹＫの異常機能は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および造血悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫ならびにびまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫の事例に慣用してきた。いくつかの形質転換ウイルス、例えばエプスタンバーウイルス、ウシ白血病ウイルス、およびマウス乳腺腫瘍ウイルスなどは、ＳＹＫの活性化を導く「免疫受容体チロシン活性モチーフ」（Immunoreceptor Tyrosine Activation Motifs（ＩＴＡＭｓ））を含有すると知られている。
【０１４９】
方法
酵素ＳＹＫキナーゼアッセイの阻害
本発明の化合物を貯蔵のためにまず１００％ＤＭＳＯ（CALBIOCHEM（登録商標））中で１０ｍＭへと希釈し、キナーゼ緩衝溶液とし、１ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の化合物濃度を作り出した。本発明の化合物の連続希釈物を９６ウェルプレート（GREINER BIOSCIENCES（登録商標））中にそれぞれ６μＬで分注した。精製した全長ヒトＳＹＫ（CARNA BIOSCIENCES（登録商標））を、キナーゼバッファー中に希釈し、化合物溶液に添加し、３０分間室温で前培養した。次に、ＫｍのＡＴＰ（TEKNOVA（登録商標））（１５ｕＭ）および基質溶液（PerkinElmer（登録商標）の提唱された製造基質、例えば、ＳＹＫに関してはUlight（登録商標）-TKペプチド）を、化合物溶液および酵素を含有するウェルへと添加した（それぞれ１２ｕＬ）。反応混合物を１時間培養した。培養後、ＥＤＴＡ、水、およびＬａｎｃｅ検出バッファ（PERKINELMER（登録商標））で作製した停止液を添加し（それぞれ１２μＬ）、リン酸化を停止した。停止液の添加および５分の振とう後、ユーロピウム標識抗体（PerkinElmer（登録商標）の提唱された製造基質、ＳＹＫに関してＰＴ６６）、水、およびＬａｎｃｅ検出バッファを含有する検出液を反応混合物に添加し（それぞれ１２μＬ）、再び５０分間培養した。基質リン酸化は、検出液の添加および５０分間の培養後に測定した６６５ｎｍ発光の関数であった。
【０１５０】
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いられる、阻害活性の効力（ｎＭ）を記載する方法は、５０％での阻害活性の値（ＩＣ５０）である。参照化合物、R406（活性型Ｒ７８８、Rigel Pharmaceutical Inc.）をＳＹＫに対して用いて、式（Ｉ）で表される化合物の阻害活性を判断した。
【０１５１】
表２は、式（Ｉ）で表される代表的な化合物による、ＳＹＫの阻害を説明する。
【表２】
0006434506.tif 000058
【０１５２】
表２に示されるように、参照化合物、Ｒ４０６は、多様に効力があり、キナーゼにわたって選択性がないことを示唆し、一方で本発明による化合物は良好な効力性、およびＲ４０６よりも良好な選択性を示している。
【０１５３】
２．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α放出アッセイ
式（Ｉ）で表される化合物の細胞性効力を検討するために、ＴＮＦ−ａ産生を、ＴＨＰ−１細胞中で、一連の濃度のＳＹＫ阻害剤の処理で測定した。実験により、いかに良好にＳＹＫ阻害剤が細胞中でその標的ＳＹＫキナーゼを強力に阻害し、さまざまな炎症性疾患および他の疾患を引き起こすＴＮＦａなど炎症性サイトカインの阻害を誘導するということを示す。
【０１５４】
方法
ＳＹＫ依存性ＴＮＦ−α放出アッセイ（つまり、ＩｇＧ刺激を介する）のために、ヒト単球細胞由来のＴＨＰ−１細胞をAmerican Type Culture Collection（ATCC, Manassas, VA）から取得した。この細胞株は、１０％仔ウシ血清（FBS; GIBCO）および２−メルカプトエタノールの０．０５ｍＭ溶液を含有するRoswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）媒体（GIBCO）で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルでヒトＩｇＧ（１０ｎｇ／ウェル、INVITROGEN）被覆９６ウェル培養プレート中に播種し、そして連続希釈した化合物を添加した。３７℃での１８時間の培養時間後、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によるＴＮＦ−αレベルの決定のために上清を収集し、残りの細胞をＭＴＴ（黄色テトラゾリウム塩）アッセイを施して、化合物の細胞毒性効果を決定した。試験化合物のＩＣ５０値を、他に特定しない限り、Gradpad Prism 5において計算した。
【０１５５】
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いる、阻害剤の存在なしで用いられる対照は、ＩＣ５０におけるＴＮＦ−α放出の阻害を示す。
式（Ｉ）で表されるほとんどの化合物は、ＳＹＫ依存性の様式（例えば、ＩｇＧ刺激）で、Ｒ４０６対照よりも強い阻害を呈した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的な化合物の阻害データ（ＩＣ５０値）を、表３に示す。
【０１５６】
【表３】
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【０１５７】
３．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の細胞モデル
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、慢性炎症性自己免疫疾患であり、いくつかの臓器および全身に影響を及ぼし得る。それは、細胞核化合物に対する自己抗体の高い産生を特徴とする。ＴＬＲ７／８／９は核酸認識に関与し、ＮＫ−カッパＢの活性化およびＩ型ＩＦＮ産生により前炎症性応答をトリガーし、自然免疫系および適応免疫系の間の橋渡しをする。
ＴＬＲ９シグナル伝達経路を、ヒト末梢Ｂ細胞を用いる細胞性ＳＬＥモデルに対して採用し、式（Ｉ）で表されるＳＹＫ阻害剤の効力を試験する。
【０１５８】
方法
成人健常ドナーからのヒト末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞をSanguine Biosciences（Sherman Oaks, CA）から購入した。Ｂ細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Technologies, Grand Island, NY）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Corning）を補足した完全ＲＰＭＩ１６４０培地（Corning, Tewksbury, MA）で、Ｂ細胞を９６ウェルプレート中で培養した。１μＭ  ＯＤＮ２００６（InvivoGen, San Diego, CA）および２０ｎｇ／ｍｌ  ＩＦＮα（PBL Assay Science, Piscataway, NJ）で３日間、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ−９）媒介性Ｂ細胞成長のために、Ｂ細胞を刺激した。未感作細胞を形質細胞へと分化させるために、さまざまな濃度のＳＹＫ阻害剤の存在下の５０ｎＭ  ＯＤＮ２００６および１０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−２で６日間、末梢Ｂ細胞を分化させた。培養上清を回収し、ヒトＩｇＭまたはＩｇＧ  ＥＬＩＳＡキット（BioLegend）を用いて、ＩｇＭおよびＩｇＧ産生を測定した。
【０１５９】
結果
化合物番号１および３０は、ＯＤＮ２００６およびＩＦＮαにより刺激されたＴＬＲ９の阻害により、ＩｇＧおよびＩｇＭ産生の強力な阻害を呈した。化合物番号１および３０の阻害データ（ＩＣ５０値）を表４に示す。
【表４】
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【０１６０】
４．コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）：前臨床有効性モデル
ＣＩＡマウスモデルを、５〜６週齢のＤＢＡ／１Ｊマウス（Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan）で誘導した。動物は、２０±５℃の温度および４０〜６０％の相対湿度に維持した。
ウシタイプＩＩコラーゲン（ＣＩＩ、０．０５Ｍ酢酸中に２ｍｇ／ｍｌ溶解、Chondrex, Redmond, WA）を等量のFreund完全アジュバント（４ｍｇ／ｍｌのMycobacterium tuberculosis株Ｈ３７Ｒａ；Chondrex, Redmond, WA）中に乳化した。第０日にマウスを、Freund完全アジュバント中に乳化した１００μｇウシＩＩ型コラーゲンで、尻尾の付け根に経皮的に免疫付与した。第２１日に、全てのマウスを１００μｇタイプＩＩコラーゲンの腹腔内注射でブーストした。
【０１６１】
方法：化合物の経口投与
化合物１、６およびＲ７８８（参照、Ｒ４０６プロドラッグ）をこの実験に用いた。これらの化合物をＮＭＰ／２０％シクロデキストリン／ＰＥＧ４００  ５：４５：５０溶液に要かし、０．２５μＭ膜フィルタによりろ過した。全ての試験物質は、１日１回、３０ｍｇ／ｋｇ／日で、経口強制により、３週間投与した。
【０１６２】
方法：ＣＩＡマウスのスコア化
関節炎の緩徐的な発症は通常は、初回免疫付与のおよそ３週間後に開始する。ＣＩＡの進行は、３日の間隔での足の肉眼的スコア化により評価した。それぞれの足の浮腫および腫脹を、前に記載したように、０〜４のスケールを用いて視覚的にスコア化した。ここで、０＝  視覚的な異常なし、１＝  手首の軽度な発赤もしくは腫脹または３までの炎症を起こした指、２＝  ３より多い炎症を起こした指、または足首または手首の中程度の発赤および腫脹、３＝重篤な足首および手首の炎症、４＝すべての指を含む、広範な足首および手首の炎症。それゆえ、それぞれのマウスのスコアは、四肢に関して計算した（それぞれのマウスに対し、最大で合計、１６のスコア）（Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668）。
関節炎は、スコアが＞２である場合に存在すると考えた。盲検スコア化を、４人の非干渉的な観察者により実行した。この研究において、データを以下の式により計算した。
抗関節炎活性（％）  ＝  ｛試験化合物群の関節炎スコア／ビヒクル処置群の関節炎スコア｝×１００
【０１６３】
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いる、阻害剤の存在なしで用いた対照は、ＣＩＡインデックスを示す。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ７８８対照よりも強力な阻害を呈した。詳細には、本発明の化合物番号１は、Ｒ７８８により呈されるものよりも、ＣＩＡにより示される関節炎表現型において、強力な阻害を呈した。
【表５】
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【０１６４】
本発明を特に、その例示的な態様に示し、記載したが、様式および詳細におけるさまざまな変更をそこに、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、為し得ると、当業者により理解されるであろう。
【０１６５】
５．びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に対する細胞モデル
あるＢ細胞性悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphomas（ＮＨＬ））ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における、Ｂ細胞受容体（B cell receptor（ＢＣＲ））媒介性生存シグナルの役割を、いくつかの証拠が支持する。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路コンポーネントは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および追加的なＢ細胞腫瘍における有望な処置標的を表す。式（Ｉ）で表される化合物のＳＹＫ阻害であるかどうかをアドレスするために、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の細胞性活性を、一連の濃度のＳＹＫ阻害剤で処置して、測定した。実験により、ＳＹＫ阻害剤がＤＬＢＣＬ細胞の増殖を阻害するかどうかが示される。
【０１６６】
方法
ヒト単球細胞由来のＤＬＢＣＬ細胞、ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６およびＯＣＩ−ＬＹ１を、American Type Culture Collection（ATCC, Manassas, VA, USA）またはＤＳＭＺ（Braunschweig, Germany）から入手した。これらの細胞株を、供給者の提唱するプロトコールで維持した。ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６およびＯＣＩ−ＬＹ１細胞を９６ウェル培養プレート中に、１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで播種し、そして連続的に希釈した化合物を添加した。３７℃での７２時間の培養期間後、細胞にＡＴＰＬｉｔｅアッセイ（PerkinElmer）を施し、化合物の細胞毒性効果を決定した。他に特定しない場合は、試験化合物のＩＣ５０値をGradpad Prism 5において計算した。
【０１６７】
結果
化合物番号１および３０は、ＳＵＤＨＬ４、ＳＵＤＨＬ６およびＯＣＩ−ＬＹ１の増殖の強力な阻害を呈した。本発明の式（Ｉ）で表される代表的な化合物の阻害データ（ＩＣ５０値）を、表６に示す。
【表６】
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【０１６８】
本明細書中に引用された、全ての特許、公開された特許出願および他の参考文献の全体的な内容を、ここで明示的に、参照によりその全体を本明細書中に組み入れる。
当業者は、本明細書に記載される特定の手順の多数の均等物を、認識するか、または定常的な実験を用いるのみで確認するであろう。かかる均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の特許請求の範囲によりカバーされる。