(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．５±０．２、１６．８±０．２、１８．５±０．２、１９．１±０．２、２２．６±０．２、２３．０±０．２、２４．９±０．２、２５．２±０．２、２８．４±０．２、２９．２±０．２度に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ１。 
【請求項２】
以下のピークリスト 
ａ）５．５±０．２、１６．８±０．２、１９．５±０．２、２３．０±０．２度、 
ｂ）５．５±０．２、１８．５±０．２、１９．１±０．２、２８．４±０．２、２９．６±０．２度、 
ｃ）１５．９±０．２、１９．１±０．２、２４．９±０．２度 
のうちの１または２以上に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ１。 
【請求項３】
３０１Ｋで測定した場合に、格子パラメーターａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝１１．２±０．１Å、ｃ＝１６．６±０．１Å、およびβ＝１０４．４±０．５°（α＝γ＝９０°）を有する空間群Ｐ２１を有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ１。 
【請求項４】
５．４±０．２、９．６±０．２、１８．４±０．２、１８．６±０．２、２０．９±０．２、２１．６±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２５．０±０．２、２６．０±０．２度に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ２。 
【請求項５】
以下のピークリスト 
ａ）１８．４±０．２、１８．６±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２１．６±０．２度、 
ｂ）９．６±０．２、１１．３±０．２、１７．８±０．２、２３．９±０．２、２５．０±０．２度 
のうちの１または２以上に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ２。 
【請求項６】
３０１Ｋで測定した場合に、α＝β＝γ＝９０°で、格子パラメーターａ＝３２．３±０．１Å、ｂ＝１１．２±０．１Å、ｃ＝４．８±０．１Åを有する空間群Ｐ２１２１２を有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの一塩酸塩の固体形態Ａ２。 
【請求項７】
７．０±０．２、１４．０±０．２、１８．３±０．２、１９．０±０．２、２０．６±０．２、２１．２±０．２、２４．２±０．２、２５．１±０．２、２５．４±０．２、２７．９±０．２度に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの遊離塩基の固体形態Ｂ１。 
【請求項８】
３０１Ｋで測定した場合に、格子パラメーターａ＝２０．８±０．１Å、ｂ＝１５．７±０．１Å、ｃ＝５．０±０．１Å（α＝β＝γ＝９０°）を有する空間群Ｐ２１２１２１を有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの遊離塩基の固体形態Ｂ１。 
【請求項９】
８．７±０．２、１５．９±０．２、１７．４±０．２、１８．２±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２１．３±０．２、２２．３±０．２、２３．３±０．２、２６．０±０．２度に対応する２θ角に特徴的なＣｕ−Ｋα１Ｘ線ピークを有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの遊離塩基の固体形態Ｂ２。 
【請求項１０】
３０１Ｋで測定した場合に、格子パラメーターａ＝１１．７±０．１Å、ｂ＝１５．７±０．１Å、ｃ＝４．８±０．１Å、α＝９２．２±０．５°、β＝１０１．３±０．５°、γ＝１０２．９±０．５°を有する空間群Ｐ１を有する、結晶状態である、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの遊離塩基の固体形態Ｂ２。 
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体形態を含む、医薬。 
【請求項１２】
がんの処置において使用するための、請求項１１に記載の医薬。 
【請求項１３】
活性成分としての請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体形態を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミドの固体形態、その製造方法、およびその医学的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下、参照を容易にするため化合物Ｃと称するＮ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−イソニコチンアミド、がんを処置するためのキナーゼ阻害剤としてのその使用、およびその製造が、ＷＯ２００６／０４５５１４、７６頁、例１１５に開示されている。しかしながら、化合物Ｃの固体形態はＷＯ２００６／０４５５１４には開示されず、また出願人の知る限りにおいて他の方法において今日まで公表されていない。しかしながら、固体形態がなければ、製造、包装、安定性および患者のコンプライアンスの観点から最適な剤形である錠剤において、医薬活性成分を提供することは不可能である。したがって、薬剤物質として化合物Ｃの開発を進めるために、この化合物の少なくとも１つの固体形態を提供する高い必要性がある。
【発明の概要】
【０００３】
驚くべきことに、本特許出願の発明者らは、初めて、結晶であるだけでなく安定性もある、すなわち錠剤製造および貯蔵の条件下で他の形態に変換しない、Ｃの多数の固体形態を提供することに成功した。
【０００４】
具体的一側面において、本発明は、Ｃの一塩酸塩の結晶形態Ａ１およびＡ２に関する。別の具体的側面において、本発明は、Ｃの遊離塩基の結晶形態Ｂ１およびＢ２に関する。
結晶形態は、以下の実験の部において示すように、例えば、Ｘ線粉末回折法、単結晶回折法、ＦＴ−ＩＲ分光法、ＦＴラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）により、特徴づけられる。
全ての形態は、高結晶性、吸湿性の欠如および高い熱安定性によって特徴づけられる。また、形態Ａ１およびＡ２は、形態Ｂ１およびＢ２と比較して、より高い溶解性およびより速い溶解速度を示す。
【０００５】
さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の固体形態を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
「医薬組成物」とは、１または２以上の活性成分、および担体を構成する１または２以上の不活性成分、ならびに、任意の２または３以上の前記成分の混合、錯体形成または凝集から、または１または２以上の前記成分の解離から、１または２以上の前記成分の別のタイプの反応または相互作用から、直接もしくは間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作成された任意の組成物を包含する。
【０００７】
本発明の医薬組成物は、付加的に、医薬活性成分として、１または２以上の他の化合物を含んでもよい。医薬組成物は、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（眼科的）、肺（鼻孔吸入または口腔内吸入）、または経鼻投与に適する組成物を含むが、任意の所定の場合における最適な経路は、処置される状態の性質や重症度および活性成分の性質に依存するだろう。それらは、都合良く単位剤形で提供され、薬学の分野で周知の任意の方法によって製造してもよい。
【０００８】
一態様では、前記化合物および医薬組成物は、脳、非小細胞肺がんを含む肺、結腸、直腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、子宮内膜を含む婦人科系などのがん、甲状腺がん、ＮＲＡＳまたはＢＲＡＦ変異した黒色腫を含む黒色腫、ならびに、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形または液性腫瘍などの血液系腫瘍の処置用である。好ましくは、処置されるがんは、結腸、肺、乳房および血液腫瘍タイプから選択される。
【０００９】
したがって、本発明はまた、本明細書に開示される化合物Ｃの固体形態の、上記疾患の処置のための使用に関する。
【００１０】
上記で定義した抗がん処置は、単独療法として適用してもよく、または、本明細書中に開示される化合物Ｃの固体形態に加えて、従来の外科手術または放射線療法または薬物療法を伴ってもよい。例えば化学療法または標的療法などのかかる薬物療法は、以下の抗腫瘍剤の１または２以上を、好ましくは１つを含んでもよい。
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、トシル酸インプロスルファン、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレトアミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチンなど。
【００１１】
プラチナ化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど。
ＤＮＡ改変剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチンなど。
トポイソメラーゼ阻害剤
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど。
【００１２】
微小管修飾因子
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ホスブレタブリン、テセタキセルなど。
代謝拮抗物質
アスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール、トリメトレキサートなど。
【００１３】
抗がん性抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど。
ホルモン／アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、チロトロピン アルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルトアミドなど。
【００１４】
アロマターゼ阻害剤
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタンなど。
小分子キナーゼ阻害剤
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリホシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴセルチブ、チピファルニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ、Ｓ−リンゴ酸カボザンチニブ、カーフィルゾミブ、イブルチニブ、イコチニブなど。
光増感剤
メトキサレン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど。
【００１５】
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファルレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ、オナルツズマブ、ペルツズマブ、ラコツモマブ、タバルマブなど。
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキンなど。
薬物複合体
デニロイキン  ジフチトキス、イブリツモマブ  チウキセタン、イオベングアン  Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブ  エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、アフリベルセプト、シントレデキン  ベスドトキス、エドトレオチド、イノツズマブ  オゾガマイシン、ナプツモマブ  エスタフェナトキス、オポルツズマブ  モナトキス、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ、ビンタホリドなど。
ワクチン
シプロイセル、ビテスペン、エメペピムト−Ｓ、オンコバキス、リンドペピムト、トロバキス、スチムバキスなど。
【００１６】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、サリドマイド、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドマイド、プロコダゾール、リダホロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン、ピシバニール、レオリシン、レタスピマイシン塩酸塩、トレバナニブ、ビルリジンなど。
【００１７】
実際の使用では、本発明の化合物は、活性成分として、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と密接混和した形で組み合わせることができる。担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤形態に依存して多様な形態をとってもよい。経口剤形用の組成物を調製する際、任意の常用の医薬媒質、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤等を採用してもよい。経口液体製剤の場合には、任意の常用の医薬媒質、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤、またはデンプン、ショ糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体を採用してもよい。経口固形製剤の場合には、組成物は、例えば、粉剤、硬質または軟質カプセル剤および錠剤などの形態をとってもよく、液体製剤よりも固形経口製剤のほうが好ましい。
【００１８】
投与の簡便性のために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合は当然、固形医薬担体が用いられる。所望であれば、標準的な水性または非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。かかる組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。もちろん、これらの組成物中の活性化合物の比率は変化してよく、好都合には単位当たりの重量の約２％〜約６０％であってよい。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効量が得られるような量である。活性化合物は、例えば液体ドロップまたはスプレーとして鼻孔内投与することもできる。
【００１９】
錠剤、ピル剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【００２０】
コーティングとして、または投与単位の物理的形態を変えるために様々な他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方によりコーティングしてもよい。シロップ剤やエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどのフレーバー剤を含有してもよい。
【００２１】
本発明の化合物は非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中でヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合することにより調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびオイル中のそれらの混合液において調製することもできる。一般的貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を抑制する保存料を含有する。
【００２２】
注射用に適した剤形としては、無菌水性液剤または分散液剤、および無菌注射液剤または分散液剤の即時調製用の無菌粉剤が挙げられる。すべての場合において、剤形は無菌でなければならず、かつ容易に注射できる程度に流動体でなければならない。それは製造と貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合液および植物油を含有する、溶剤または分散媒質であることができる。
【００２３】
本発明の化合物の有効量を哺乳類、特にヒトに提供するために、任意の適した投与経路を採用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、経鼻等を採用し得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾル等が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００２４】
採用される活性成分の有効量は、採用する特定化合物、投与の様式、処置される状態、および処置される状態の重症度によって変化するだろう。かかる投与量は、当業者により容易に確定し得る。
【００２５】
本発明の化合物が適応される、炎症性、変性または過剰増殖性疾患を処置する際、一般に本発明の化合物が１日の量で哺乳類の体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラム、好ましくは１日１回量として投与される場合に満足できる結果が得られる。大部分の大型哺乳動物では、合計１日量が一般に約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、合計１日量は一般に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムとなる。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】形態Ａ１の粉末Ｘ線回折
【図２】形態Ａ１の単結晶構造
【図３】形態Ａ１のＦＴＩＲスペクトル
【図４】形態Ａ１のＦＴラマンスペクトル
【図５】形態Ａ１のＤＳＣスキャン
【図６】形態Ａ１のＴＧＡスキャン
【図７】形態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）
【図８】形態Ａ２の粉末Ｘ線回折
【図９】形態Ａ２の結晶構造（粉末データから計算）
【図１０】形態Ａ２のＦＴＩＲスペクトル
【００２７】
【図１１】形態Ａ２のＦＴラマンスペクトル
【図１２】形態Ａ２のＤＳＣスキャン
【図１３】形態Ａ２のＴＧＡスキャン
【図１４】形態Ａ２の水蒸気収着等温線（２５℃）
【図１５】形態Ａ−ＮＦ３の粉末Ｘ線回折
【図１６】形態Ａ−ＮＦ６の粉末Ｘ線回折
【図１７】形態Ａ−ＮＦ９の粉末Ｘ線回折
【図１８】形態Ａ−ＮＦ１０の粉末Ｘ線回折
【図１９】形態Ａ−ＮＦ１１の粉末Ｘ線回折
【図２０】形態Ｂ１の粉末Ｘ線回折
【００２８】
【図２１】形態Ｂ１の結晶構造（粉末データから計算）
【図２２】形態Ｂ１のＦＴＩＲスペクトル
【図２３】形態Ｂ１のＦＴラマンスペクトル
【図２４】形態Ｂ１のＤＳＣスキャン
【図２５】形態Ｂ１のＴＧＡスキャン
【図２６】形態Ｂ１の水蒸気収着等温線（２５℃）
【図２７】形態Ｂ２の粉末Ｘ線回折
【図２８】形態Ａ２の結晶構造（粉末データから計算）
【図２９】形態Ｂ２のＦＴＩＲスペクトル
【図３０】形態Ｂ２のＦＴラマンスペクトル
【００２９】
【図３１】形態Ｂ２のＤＳＣスキャン（形態型１）
【図３２】形態Ｂ２のＴＧＡスキャン（形態型１）
【図３３】形態Ｂ２のＤＳＣスキャン（形態型２）
【図３４】形態Ｂ２のＴＧＡスキャン（形態型２）
【図３５】形態Ｂ２の水蒸気収着等温線（２５°Ｃ）
【図３６】形態Ｂ−Ｓ１の粉末Ｘ線回折
【図３７】形態Ｂ−Ｓ２の粉末Ｘ線回折
【図３８】ｐＨ１．２での化合物Ｃ固体形態の溶解
【図３９】ｐＨ３．０での化合物Ｃ固体形態の溶解
【図４０】ｐＨ５．０での化合物Ｃ固体形態の溶解
【図４１】ｐＨ６．８での化合物Ｃ固体形態の溶解
【００３０】
略語
本願において表示され得るいくつかの略語は以下の通りである。
【表１】
0006280543.tif 000002
【００３１】
例
以下に提示する実施例は、本発明の特定の態様を説明することを意図し、いかなる場合においても明細書の範囲または特許請求の範囲を限定することを意図しない。一塩酸形態により、ＨＣｌに対する化合物Ｃの化学量論比は０．８：１〜１．２：１、好ましくは０．９：１〜１．１：１となるようになっている。最も好ましくは１：１の比率である。
【００３２】
１．一塩酸形態Ａ１
１．１  形態Ａ１の特性評価
１．１．１  Ｘ線粉末回折
形態Ａ１の粉末Ｘ線回折パターンは、欧州薬局方第６版２．９．３３章に記載されているような室温での標準的な技術によって得られ、図１に示す。
【００３３】
このパターンから導かれる特徴的なＸ線ピークのリストを表Ｉに提供する。
【表２】
0006280543.tif 000003
【００３４】
表Ｉから最も有意なＸ線ピークを表ＩＩに記載する。
【表３】
0006280543.tif 000004
【００３５】
サンプルの配向によって分け、最も特徴的なピークを表ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに記載する。
【表４】
0006280543.tif 000005
【００３６】
【表５】
0006280543.tif 000006
【表６】
0006280543.tif 000007
【００３７】
したがって、好ましい側面において、本発明は、表Ｉにおいて提供される２θ角に特徴的ピークを有する結晶性形態Ａ１に関する。
より好ましい側面において、本発明は、表ＩＩにおいて提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ａ１に関する。
同等に好ましい側面において、本発明は、１または２以上の表ＩＩＩ、ＩＶおよびＶにおいて提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ａ１に関する。
【００３８】
１．１．２  Ｘ線単結晶回折法
さらに、単結晶Ｘ線構造データは、形態Ａ１に対して得られた。図２に示すように、結晶中のＡ分子の空間的配置を計算した。
形態Ａ１は、格子パラメーターａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝１１．２±０．１Å、ｃ＝１６．６±０．１Å、およびβ＝１０４．４±０．５°（α＝γ＝９０°）で、キラル単斜晶空間群Ｐ２１で結晶化する。
単結晶構造から、形態Ａ１は無水形態を表すことは明らかである。
具体的側面において、本発明は、これらの結晶学的パラメーターによって特徴づけられる化合物Ｃの一塩酸塩の結晶形に関する。
【００３９】
１．１．３  振動分光法
形態Ａ１はさらに、赤外ラマン分光法によって特徴づけることができる。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、欧州薬局方第６版２．０２．２４および２．０２．４８章に記載されているように、標準的な技術によって得られた。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマンスペクトルを測定するためにBruker Vector２２およびBrukerＲＦＳ１００スペクトロメーターを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルおよびＦＴ−ラマンスペクトルは、BrukerＯＰＵＳソフトウェアを使用してベースライン補正した。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを図３に示し、そこから、以下に与えられるようなバンド位置を得た。
【００４０】
形態Ａ１ＩＲバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3108 cm-1 (m), 2935 cm-1 (m), 2772 cm-1 (m), 1655 cm-1 (s), 1539 cm-1 (s), 1493 cm-1 (s), 1380 cm-1 (m), 1269 cm-1 (s), 1118 cm-1 (m), 1036 cm-1 (m), 808 cm-1 (m), 773 cm-1 (m)
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示し、以下に与えられるようなバンド位置を得た。
形態Ａ１ラマンバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3065 cm-1 (w), 1628 cm-1 (m), 1599 cm-1 (s), 1503 cm-1 (m), 1319 cm-1 (m), 1267 cm-1 (m), 1230 cm-1 (m), 1089 cm-1 (m)
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．２）、「ｍ」＝中（０．２＞相対ラマン強度≧０．１）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．１）
【００４１】
１．１．４  他の分析方法
形態Ａ１が結晶性無水形態であることを示すことができ、それはさらに以下の物理的特性によって特徴づけられる。
−  イオンクロマトグラフィーは、酸：塩基モル比１．０５：１と等価である、およそ７．９重量％Ｃｌの塩化物含有量を明らかにした。
−  形態Ａ１の熱挙動は、オーバーラップした融解／分解過程＞１６０℃を示し、この温度まで有意な重量損失はない。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを図５および図６に示す。形態Ａ１のＤＳＣスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用する５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＤＳＣ８２１で取得した。形態Ａ１のＴＧＡスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用し、５Ｋ／分の加熱速度のPerkin-Elmer Pyris TGA 1で収集した。
【００４２】
−  水蒸気収着挙動は、相対湿度範囲０〜９８％ＲＨの全体においてわずかな水の取り込みレベル＜０．１重量％を示す。形態Ａ１は、薬局方基準（セクション５．１１）に従い、非吸湿性に分類することができる。ＳＭＳ社製ＤＶＳ−１システムで収集した形態Ａ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を図７に示す。
−  ３７℃のＤＩ水中の形態Ａ１の溶解度は、およそ２．８ｍｇ／ｍＬであると決定され、３７℃の０．１ＮのＨＣｌ中の形態Ａ１の溶解度は、およそ４４ｍｇ／ｍＬであると決定された（例９参照）。
−  ３７℃の様々な緩衝液系中での形態Ａ１を用いた医薬品有効成分の溶解試験は、１．２〜６．８のｐＨ範囲で、迅速かつ完全な溶解を明らかにした（例１０参照）。
全体的に、形態Ａ１は、遊離塩基と比較して有意に改善された水溶性を有する、非常に良好な固体状態の特性（非常に良好な結晶性、非吸湿性、十分な熱安定性）を明らかにする（例９参照）。
【００４３】
１．２  Ａ１の製造プロセス
アセトニドで保護したＣを得るための一般的な反応スキーム。
【化１】
0006280543.tif 000008
アセトニドで保護したＣからＨＣｌ塩形態Ａ１を得るための反応スキーム。
【化２】
0006280543.tif 000009
【００４４】
１．２．１  方法１
メタノール（２０．０体積）中の遊離塩基（１．０重量）としてアセトニドで保護した化合物Ｃの溶液を０．７ｐｍガラスマイクロファイバー濾紙を通して清澄化した。清澄化したジエチルエーテル（５．３体積）中の約２Ｍ塩酸を、１６〜２５℃でメタノール溶液に加えた。混合液を１６〜２５℃で６０〜９０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメタノール／ジエチルエーテル４：１（１．０容量）の清澄混合液で洗浄し、６０〜９０分間パッド上で吸引乾燥した。濾過ケーキを適当な容器に移し、清澄化したプロパン−２−オール（２０．０容量）および清澄化した水（１．０容量）を投入した。混合液を加熱し、７５〜８５℃で３０〜５０分間攪拌した。混合液を６０〜９０分かけて０〜５℃に冷却し、２０〜３０分間、０〜５℃で熟成し濾過した。濾過ケーキを清澄化したプロパン−２−オール（１．０容量）で洗浄し、化合物Ｃ塩酸塩の予備混合液を与えるために最大２４時間窒素下のフィルター上で吸引乾燥した。形態Ａ１（１．０重量％）およびプロパン−２−オール（３．０容量）の予備混合液を適切なフラスコに投入し、１６〜２５℃で６０〜９０分間、攪拌した。混合液を濾過し、濾過ケーキをプロパン−２−オール（１．０容量）で洗浄し、２４時間窒素下のフィルター上で吸引乾燥した。濾過ケーキを乾燥トレイに移し、形態Ａ１を得るために、４０℃でプロパン−２−オール含量が≦０．２重量％になるまで真空乾燥した。
【００４５】
１．２．２  方法２
形態Ａ２（例２参照）約８００ｇを１６Ｌの２−プロパノールおよび０．８Ｌの水に分散させ、８０℃に加熱した。反応混合液を３時間８０℃に保持し、ゆっくりと室温まで冷却した。次いで、分散液を室温で３時間保持した後、さらに０℃にまで冷却した。次いで、分散液を濾過し、得られた濾過残渣物を４０℃真空下で一晩乾燥させた。
１．２．３  方法３
およそ２５ｍｇの化合物Ｃの一塩酸塩を０．３ｍＬのＤＭＦに分散させ、５０℃に加熱した。次いで、得られた溶液をおよそ１時間においてＲＴに冷却し、黄色の結晶を得た。
【００４６】
２．一塩酸形態Ａ２
２．１  形態Ａ２の特性評価
２．１．１  Ｘ線粉末回折
形態Ａ２の粉末Ｘ線回折パターンは、欧州薬局方第６版２．９．３３章に記載されているような室温での標準的な技術によって得られ、図８に示す。
【００４７】
このパターンから導かれる特徴的なＸ線ピークのリストを、表ＶＩに提供する。
【表７】
0006280543.tif 000010
【００４８】
表ＶＩから最も有意なＸ線ピークを表ＶＩＩに記載する。
【表８】
0006280543.tif 000011
【００４９】
サンプル配向によって分け、最も特徴的なピークを表ＶＩＩＩおよびＩＸに記載する。
【表９】
0006280543.tif 000012
【表１０】
0006280543.tif 000013
【００５０】
したがって、好ましい側面において、本発明は、表ＶＩに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ａ２の結晶に関する。
より好ましい側面において、本発明は、表ＶＩＩに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ａ２に関する。
同等に好ましい側面において、本発明は、表ＶＩＩＩおよびＩＸの一方または両方に提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ａ１に関する。
Ｘ線構造データは、図９に示すように、形態Ａ２の粉末Ｘ線データから計算した。
【００５１】
形態Ａ２は、（３０１Ｋで測定される）格子パラメーターａ＝３２．３±０．１Å、ｂ＝１１．２±０．１Å、ｃ＝４．８±０．１Å（α＝β＝γ＝９０°）を有するキラル斜方晶系空間群Ｐ２１２１２で結晶化する。結晶構造から、形態Ａ２は無水形態を表すことは明らかである。
特定の側面において、本発明は、これらの結晶学的パラメーターによって特徴づけられる化合物Ｃの一塩酸塩の結晶形態に関する。
【００５２】
２．１．２  振動分光法
形態Ａ２はさらに、赤外ラマン分光法によって特徴づけることができる。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、欧州薬局方第６版２．０２．２４および２．０２．４８の章に記載されているような標準的な技術によって得られた。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマンスペクトルを測定するために、Bruker Vector 22およびBruker RFS 100スペクトロメーターを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Bruker OPUSソフトウェアを使用してベースライン補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルは、同じソフトウェアを使用して正規化されたベクトルであった。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得た。
ＦＴ−ＩＲスペクトルを、図１０に示し、そこから、以下に与えられるようなバンド位置を得た。
【００５３】
形態Ａ２ＩＲバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3086 cm-1 (s), 2931 cm-1 (s), 2724 cm-1 (s), 1663 cm-1 (s), 1544 cm-1 (s), 1492 cm-1 (s), 1383 cm-1 (s), 1282 cm-1 (s), 1035 cm-1 (s), 810 cm-1 (s), 782 cm-1 (m)
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図１１に示し、そこから、以下に与えられるようなバンド位置を得た。
形態Ａ２ラマンバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3077 cm-1 (w), 1631 cm-1 (s), 1607 cm-1 (s), 1513 cm-1 (m), 1326 cm-1 (m), 1282 cm-1 (s), 1226 cm-1 (m), 1082 cm-1 (w)
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．２）、「ｍ」＝中（０．２＞相対ラマン強度≧０．１）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．１）
【００５４】
２．１．３  他の分析方法
形態Ａ２は、結晶性無水形態であることを示すことができ、さらに以下の物理的特性によって特徴づけられる。
−  イオンクロマトグラフィーは、酸：塩基モル比１．０３：１と等価である、およそ７．８重量％Ｃｌの塩化物含有量を明らかにした。
−  形態Ａ２の熱挙動は、オーバーラップした融解／分解過程＞１６０℃を示し、この温度まで有意な重量損失はない。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルを図１２および図１３に示す。形態Ａ２のＤＳＣスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用する５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＤＳＣ８２１で取得した。形態Ａ２のＴＧＡスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＴＧＡ８５１で取得した。
【００５５】
−  水蒸気収着挙動は、完全に可逆的吸着／脱着の動作を有する、少ない水の取り込みレベルを示す。形態Ａ２は、薬局方基準（セクション５．１１．）に従い、わずかに吸湿性として分類することができる。ＳＭＳ社製ＤＶＳ−１システムで収集した形態Ａ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を図１４に示す。
−  ３７℃のＤＩ水中の形態Ａ２の溶解度は、およそ２．５ｍｇ／ｍＬであると決定され、３７℃の０．１ＮのＨＣｌ中の形態Ａ２の溶解度は＞２０ｍｇ／ｍＬであると決定された（例９参照）。
−  ３７℃の様々な緩衝液系中での形態Ａ２を用いた医薬品有効成分の溶解試験は、１．２〜６．８のｐＨ範囲で、迅速かつ完全な溶解を明らかにした（例１０参照）。 
全体的に、形態Ａ２は、遊離塩基と比較して有意に改善された水溶性を有する、良好な固体状態の特性（良好な結晶性、わずかな吸湿性、十分な熱安定性）を明らかにする（例９参照）。
【００５６】
２．２  Ａ２の製造プロセス
アセトニドで保護されたＡから形態Ａ２ＨＣｌ塩を得るための反応スキーム
【化３】
0006280543.tif 000014
【００５７】
２．２．１  方法１
遊離塩基としてアセトニドで保護された化合物Ｃおよそ３５０ｇを、７Ｌ乾燥メタノール中に分散させ、およそ１．８６Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ溶液（ジエチルエーテル中）を添加した。得られた溶液から黄色固体が沈殿した。反応混合液を、反応が完了するまで、およそ４時間攪拌した。分散液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で２４時間乾燥させた。
【００５８】
２．２．２  方法２
遊離塩基としてアセトニドで保護された化合物Ｃおよそ１４５ｍｇを、室温で１．５ｍＬのメタノール中に分散させ、およそ１．５ｍＬの１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（メタノール中）を室温で添加した。得られた溶液から黄色固体が沈殿した。反応混合液を、およそ１４時間攪拌し、２ｍＬのＭＴＢＥを添加した。分散液を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、４０℃の真空下で４時間乾燥した。
【００５９】
２．２．３  方法３
遊離塩基としてアセトニドで保護された化合物Ｃおよそ１４５ｍｇを、室温で１．５ｍＬのメタノール中に分散させ、およそ１．５ｍＬの１．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液（メタノール中）を室温で添加した。得られた溶液から黄色固体が沈殿した。反応混合液をおよそ６時間攪拌し、２ｍＬの２−プロパノールを添加した。分散液を濾過し、２−プロパノールで洗浄し、４０℃の真空下で乾燥した。
【００６０】
２．２．４  方法４
化合物Ｃの一塩酸塩およそ４５ｍｇを、０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。溶媒を室温で完全に蒸発させ、黄橙色の結晶を得た。
【００６１】
３．化合物Ｃの一塩酸塩溶媒和物
上記の形態Ａ１およびＡ２に加えて、また、一連のＣ一塩酸塩の溶媒和物形態を同定し、その物理的特性は、さらには特徴づけしなかった。
【００６２】
３．１  ジオキサン溶媒和物形態Ａ−ＮＦ３
図１５に示される形態ＮＦ３の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表Ｘ。
【表１１】
0006280543.tif 000015
【００６３】
３．２  酢酸溶媒和物形態Ａ−ＮＦ６
図１６に示される形態Ａ−ＮＦ６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＩ。
【表１２】
0006280543.tif 000016
【００６４】
３．３  ＮＭＰ溶媒和物形態Ａ−ＮＦ９
図１７に示される形態Ａ−ＮＦ９の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＩＩ。
【表１３】
0006280543.tif 000017
【００６５】
３．４  ＮＭＰ溶媒和物形態Ａ−ＮＦ１０
図１８に示される形態Ａ−ＮＦ１０の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＩＩＩ。
【表１４】
0006280543.tif 000018
【００６６】
３．５  ＮＭＰ溶媒和物形態Ａ−ＮＦ１１
図１９に示される形態Ａ−ＮＦ１１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＩＶ。
【表１５】
0006280543.tif 000019
【００６７】
４．遊離塩基形態Ｂ１
４．１  形態Ｂ１の特性評価
４．１．１  Ｘ線粉末回折
形態Ｂ１の粉末Ｘ線回折パターンは、欧州薬局方第６版２．９．３３章に記載されているように、３０１Ｋでの標準的な技術によって得られ、図２０に示す。
【００６８】
このパターンから導かれる特徴的なＸ線ピークのリストを表ＸＶに提供する。
【表１６】
0006280543.tif 000020
表Ｘから最も有意なＸ線ピークを表ＸＶＩに記載する。
【表１７】
0006280543.tif 000021
【００６９】
したがって、好ましい側面において、本発明は、表ＸＶに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ｂ１の結晶形態に関する。
より好ましい側面において、本発明は、表ＸＶＩに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ｂ１に関する。
図２１に示すように、Ｘ線構造データは、形態Ｂ１の粉末Ｘ線データから計算した。
形態Ｂ１は、格子パラメーターａ＝２０．８±０．１Å、ｂ＝１５．７±０．１Å、ｃ＝５．０±０．１Å（α＝β＝γ＝９０°）を３０１Ｋで有するキラル斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１で結晶化する。結晶構造から、形態Ｂ１は無水形態を表すことは明らかである。
特定の側面において、本発明は、これらの結晶学的パラメーターによって特徴づけられる化合物Ｃの遊離塩基の結晶形態に関する。
【００７０】
４．１．２  振動分光法
形態Ｂ１はさらに、赤外ラマン分光法によって特徴づけることができる。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、欧州薬局方第６版２．０２．２４および２．０２．４８章に記載されているように、標準的な技術によって得られた。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマンスペクトルを測定するためにBruker Vector２２およびBrukerＲＦＳ１００スペクトロメーターを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルおよびＦＴ−ラマンスペクトルは、BrukerＯＰＵＳソフトウェアを使用してベースライン補正した。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得た。
ＦＴ−ＩＲスペクトルを、図２２に示し、そこから以下のバンド位置が導かれた（±２ｃｍ−１、相対強度＊）。
3329 cm-1 (s), 2935 cm-1 (w), 1638 cm-1 (s), 1604 cm-1 (s), 1585 cm-1 (s), 1555 cm-1 (s), 1516 cm-1 (s), 1422 cm-1 (s), 1398 cm-1 (m), 1337 cm-1 (s), 1228 cm-1 (m), 1098 cm-1 (m), 1071 cm-1 (m), 1028 cm-1 (s)
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
【００７１】
ＦＴ−ラマンスペクトルを、図２３に示し、そこから以下のバンド位置が導かれた（±２ｃｍ−１、相対強度＊）。
3081 cm-1 (w), 2918 cm-1 (w), 1604 cm-1 (s), 1553 cm-1 (m), 1323 cm-1 (m), 1253 cm-1 (m), 1228 cm-1 (m), 1134 cm-1 (w), 1077 cm-1 (m), 935 cm-1 (w), 785 cm-1 (w), 630 cm-1 (w), 529 cm-1 (w)
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．１）、「ｍ」＝中（０．１＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
【００７２】
４．１．３  他の分析方法
形態Ｂ１は、結晶性無水形態であることを示すことができ、さらに以下の物理的特性によって特徴づけられる。
−  形態Ｂ１の熱挙動は、およそ１６５℃の融解ピークを示し、この温度までに非常にわずかな重量損失があっただけであった。ＤＳＣおよびＴＧＡプロファイルをそれぞれ図２４および図２５に示す。形態Ｂ１のＤＳＣスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用する５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＤＳＣ８２１で取得した。形態Ｂ１のＴＧＡスキャンは、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＴＧＡ８５１で取得した。
−  水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）範囲０〜８０％で、少ない水吸収レベル＜１重量％、および高ＲＨで、わずかに高い吸水量を示す。形態Ａ１は、薬局方基準に従い、わずかに吸湿性として分類することができる。形態Ｂ１の水蒸気収着等温線（２５℃）を図２６に示す。水蒸気収着等温線は、ＳＭＳ社製ＤＶＳ−１システムで収集した。
【００７３】
−  周囲条件の５０℃での、異なる溶媒における形態Ｂ１およびＢ２の二相混合液を用いた溶媒媒介競合的スラリー転化実験から、形態Ｂ１は、結果として形態Ｂ２を消費して固体形態残渣をもたらすことが明らかに示され、それゆえに、形態Ｂ１が熱力学的により安定な遊離塩基形態であることが確認される。（例６参照）。
−  ３７℃のＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）における溶解度は、およそ５０μｇ／ｍｌであると決定された（例７参照）。
全体的に、形態Ｂ１は、固体投与製剤に有利な特性である、非常に良好な固体形態特性（良好な結晶性、わずかのみの吸湿性、十分な熱安定性）を明らかにする。
また、形態Ｂ１は、遊離塩基の熱力学的に安定な結晶形態と考えることができる。
【００７４】
４．２  Ｂ１の製造プロセス
４．２．１  方法１
化合物Ｃ塩酸塩およそ２６０ｇを、６．５Ｌの水に室温で分散させ、５分間撹拌した。およそ５９８ｍＬのＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加後、濃厚な懸濁液が形成される。懸濁液を、２．６Ｌ酢酸エチルを添加した後、さらにおよそ１０分間かき混ぜる。分散液は、室温で２０分間さらにかき混ぜ、その後濾過し、およそ２６０ｍＬの水で２回洗浄する。得られた濾過残渣を４０℃で一晩、真空下で乾燥させる。
【００７５】
４．２．２  方法２
化合物Ｃ形態Ｂ１およそ２０ｍｇを、室温で１ｍＬの２−プロパノール中に分散させた。分散液を６０℃に加熱し、結果として透明な溶液になり、さらに０．２μｍシリンジフィルターで濾過した。透明な温かい溶液を、次いで０．１℃／分で４℃に冷却し、結果として結晶を有する分散体を得た。結晶は、母液から濾過によって分離し、周囲条件で開けたままにし、残留溶媒を蒸発させた。
【００７６】
４．２．３  方法３
化合物Ｃ形態Ｂ１およそ２０ｍｇを、室温で１ｍＬのｎ−ブタノール中に分散させた。分散液を６０℃に加熱し、結果として透明な溶液になり、さらに０．２μｍシリンジフィルターで濾過した。透明な温かい溶液を、次いで０．１℃／分で４℃に冷却し、結果として結晶を有する分散体を得た。結晶は、母液から濾過によって分離し、周囲条件で開けたままにし、残留溶媒を蒸発させた。
【００７７】
４．２．４  方法４
化合物Ｃ形態Ｂ１およそ２０ｍｇを、室温で２ｍＬのメチルエチルケトン中に分散させた。分散液を６０℃に加熱し、結果として透明な溶液になり、さらに０．２μｍシリンジフィルターで濾過した。透明な温かい溶液を、次いで０．１℃／分で４℃に冷却し、結果として結晶を有する分散体を得た。結晶は、母液から濾過によって分離し、周囲条件で開けたままにし、残留溶媒を蒸発させた。
【００７８】
５．遊離塩基形態Ｂ２
５．１  形態Ｂ２の特性評価
５．１．１  Ｘ線粉末回折
形態Ｂ２の粉末Ｘ線回折パターンは、欧州薬局方第６版２．９．３３章に記載されているように、３０１Ｋでの標準的な技術によって得られ、図２７に示す。
【００７９】
このパターンから導かれる特徴的なＸ線ピークのリストを表ＸＶＩＩに提供する。
【表１８】
0006280543.tif 000022
【００８０】
表ＸＶＩＩから最も有意なＸ線ピークを表ＸＶＩＩＩに記載する。
【表１９】
0006280543.tif 000023
【００８１】
したがって、好ましい側面において、本発明は、表ＸＶＩＩに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ｂ２の結晶形態に関する。
より好ましい側面において、本発明は、表ＸＶＩＩＩに提供される２θ角に特徴的ピークを有する形態Ｂ２に関する。
図２８に示すように、Ｘ線構造データは、形態Ｂ２の粉末Ｘ線データから計算した。
【００８２】
形態Ｂ２は、格子パラメーターａ＝１１．７±０．１Å、ｂ＝１５．７±０．１Å、ｃ＝４．８±０．１Å、α＝９２．２±０．５°、β＝１０１．３±０．５°、γ ＝ １０２．９±０．５°を３０１Ｋで有するキラル三斜晶系空間群Ｐ１で結晶化する。結晶構造から、形態Ｂ２は無水形態を表すことは明らかである。
特定の側面において、本発明は、これらの結晶学的パラメーターによって特徴づけられる化合物Ｃの遊離塩基の結晶形態に関する。
【００８３】
５．１．２  振動分光法
形態Ｂ２はさらに、赤外ラマン分光法によって特徴づけることができる。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、欧州薬局方第６版２．０２．２４および２．０２．４８章に記載されているように、標準的な技術によって得られた。ＦＴ−ＩＲおよびＦＴ−ラマンスペクトルを測定するためにBruker Vector２２およびBrukerＲＦＳ１００スペクトロメーターを使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、BrukerＯＰＵＳソフトウェアを使用してベースライン補正した。ＦＴ−ラマンスペクトルは、同じソフトウェアを使用してベクトル正規化されている。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、試料調製技術としてＫＢｒペレットを使用して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを、図２９に示し、そこから、以下にバンド位置を得た。
【００８４】
形態Ｂ２ＩＲバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3287 cm-1 (m), 2893 cm-1 (w), 1646 cm-1 (m), 1603 cm-1 (s), 1586 cm-1 (s), 1554 cm-1 (s), 1518 cm-1 (s), 1422 cm-1 (m), 1401 cm-1 (m), 1333 cm-1 (s), 1227 cm-1 (m), 1106 cm-1 (m), 1062 cm-1 (m), 1023 cm-1 (m)
＊「ｓ」＝強（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルを図３０に示し、そこから、以下に与えられるようなバンド位置を得た。
【００８５】
形態Ｂ２ラマンバンド位置（±２ｃｍ−１、相対強度＊）
3074 cm-1 (w), 2915 cm-1 (w), 1607 cm-1 (s), 1555 cm-1 (m), 1322 cm-1 (m), 1255 cm-1 (m), 1228 cm-1 (m), 1137 cm-1 (m), 1079 cm-1 (m), 941 cm-1 (w), 787 cm-1 (w), 630 cm-1 (w), 527 cm-1 (w)
＊「ｓ」＝強（相対ラマン強度≧０．１）、「ｍ」＝中（０．１＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱（相対ラマン強度＜０．０２）
【００８６】
５．１．３  他の分析方法
形態Ｂ２は、結晶性無水形態であることを示すことができ、さらに以下の物理的特性によって特徴づけられる。
−  形態Ｂ２の熱挙動、２つの異なる形態学的タイプ、すなわち、それぞれの形態Ｂ２試料の粒子特性に応じたタイプに区別することができる。
ａ）形態学的タイプ１は、およそ１４５℃の融解ピークを示し、およそ１５５℃での即時再結晶とオーバーラップし、続いて、およそ１６５℃で再結晶相Ｂ１の融解となる。元相の融解温度まで、わずかな重量損失のみが観察される。
ｂ）形態学的タイプ２は、およそ１３７℃で、Ｂ１を形成するための発熱性の相転移を示し、続いて、およそ１６６℃で生成相の融解となる。相転移温度まで、わずかな重量損失のみが観察される。
【００８７】
−  形態Ｂ２タイプ１のＤＳＣスキャンは、図３１および３３に示すように、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用する５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＤＳＣ８２１で取得した。形態Ｂ２タイプ２のＴＧＡスキャンは、図３２および３４に示すように、５０ｍＬ／分の窒素パージガスを使用して、５Ｋ／分の加熱速度のメトラー・トレドＴＧＡ８５１で取得した。
−  水蒸気収着挙動は、相対湿度（ＲＨ）範囲０−８０％ＲＨで、少ない水吸収レベル＜〜１重量％を示し、および高ＲＨで、わずかに高い吸水量を示す（図３５）。形態Ｂ２は、薬局方基準に従い、わずかに吸湿性として分類することができる。形態Ｂ２の水蒸気収着等温線（２５℃）を以下に表示する。水蒸気収着等温線は、ＳＭＳ社製ＤＶＳ−１システムで収集した。
−  ３７℃のＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）における溶解度は、およそ７０μｇ／ｍｌであると決定された（例７参照）。
全体的に、形態Ｂ２は、固体投与製剤に有利な特性である、良好な固体形態特性（結晶性、わずかな吸湿性、十分な熱安定性）を明らかにする。
【００８８】
５．２  Ｂ２の製造プロセス
５．２．１  方法１
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：メタノール（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ１ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００８９】
５．２．２  方法２
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：エタノール（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ１ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９０】
５．２．３  方法３
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：アセトン（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ２．５ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９１】
５．２．４  方法４
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：メチルエチルケトン（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ４ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９２】
５．２．５  方法５
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ８．５ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９３】
５．２．６  方法６
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：クロロホルム（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ１０．５ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９４】
５．２．７  方法７
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、トルエン：ジオキサン（１：１、ｖ：ｖ）の二元混合液およそ２．５ｍＬ中に５０℃で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒混合液の完全な蒸発が完了するまで５０℃で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９５】
５．２．８  方法８
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇを、およそ４ｍＬのトルエン中に周囲条件（およそ２３℃）で溶解した。溶液は、０．２μｍのシリンジフィルターを通して４ｍＬのガラスバイアル中に濾過し、溶媒の完全な蒸発が完了するまで周囲条件で開けたままにした。得られた結晶を、スパチュラを使用して粉末へと穏やかに分散させた。
【００９６】
６．形態Ｂ１＋Ｂ２の二相混合液を用いた溶媒媒介競合的スラリー転化実験
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１０ｍｇおよび化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ２およそ５ｍｇを、４ｍＬのガラスバイアル中の溶媒２００〜１０００μＬ中に分散させた。ＰＴＦＥ被覆磁気攪拌棒を分散液中に挿入し、そしてバイアルをしっかりとセプタムを含有するスクリューキャップで閉じた。分散液は、周囲条件（〜２３℃）および５０℃それぞれで、マグネチックスターラーで５日間かき混ぜた。分散液は、次に、ワットマン濾紙で真空濾過し、回収したフィルター残渣物を、最初に使用した材料との同一性についてＸ線回折により分析した。
【００９７】
競合的スラリー転化実験の結果を以下にまとめる。
【表２０】
0006280543.tif 000024
Ｂ２との混合液から出発するすべての競合的スラリー転化実験からの固体残渣としての形態Ｂ１の結果は、形態Ｂ１がＲＴと５０℃の間でより安定な形態であることが明らかに分かる。
【００９８】
７．水中における形態Ｂ１およびＢ２の熱力学的溶解度の決定
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ１およそ１７ｍｇを、２つの同じ調製物(duplicate preparations)におけるWhatman Uniprep シリンジレスフィルターバイアルに２ｍＬのＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に分散させた。
化合物Ｃ（遊離塩基）結晶形態Ｂ２およそ１７ｍｇを、２つの同じ調製物におけるWhatman Uniprep シリンジレスフィルターバイアルに２ｍＬのＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に分散させた。
すべての分散液は、３７℃で２４時間かき混ぜた。分散液を、次に、Uniprepバイアルの内部フィルターを通して濾過し、透明な濾液を、化合物Ｃの溶存量についてＨＰＬＣにより分析した。
固体残渣物を最初に使用した材料との同一性についてＸ線回折により分析した。
【００９９】
溶解度測定の結果を以下にまとめる。
【表２１】
0006280543.tif 000025
形態Ｂ２の両方の調製物はＰＢＳ緩衝液中での長期的なスラリー化する時に形態Ｂ１への相変換を受けるが、形態Ｂ２は、形態Ｂ１と比較して、増大した過飽和溶解度レベルを示すことが明らかに分かる。
【０１００】
８．化合物Ｃの遊離塩基の溶媒和物
上記の形態Ｂ１およびＢ２に加えて、Ｃの遊離塩基の一連の溶媒和物形態も同定し、物理的性質の点で、さらなる特徴づけはしなかった。
【０１０１】
８．１  酢酸溶媒和物形態Ｂ−Ｓ１
図３６に示される形態Ｂ−Ｓ１の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＩＸ。
【表２２】
0006280543.tif 000026
【０１０２】
８．２  ジオキサン溶媒和物形態Ｂ−Ｓ２
図３７に示される形態Ｂ−Ｓ２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムから、以下のピークが導かれた  −  表ＸＸ。
【表２３】
0006280543.tif 000027
【０１０３】
９．ＨＣｌ塩形態対遊離塩基の溶解度の測定
化合物Ｃの塩酸塩形態Ａ１およそ１０ｍｇを、Whatman Uniprepシリンジレスフィルターバイアル中で２ｍＬのＤＩ水に分散させた。化合物Ｃの塩酸塩形態Ａ２およそ１０ｍｇを、Whatman Uniprepシリンジレスフィルターバイアル中で２ｍＬのＤＩ水に分散させた。化合物Ｃの遊離塩基形態およそ１０ｍｇを、Whatman Uniprepシリンジレスフィルターバイアル中で２ｍＬのＤＩ水に分散させた。
すべての分散液は、３７℃で２４時間かき混ぜた。分散液を、次に、Uniprepバイアルの内部フィルターを通して濾過し、透明な濾液を、化合物Ｃの溶存量についてＨＰＬＣにより分析した。
固体残渣物を最初に使用した材料との同一性についてＸ線回折により分析した。
【０１０４】
溶解度測定の結果を以下にまとめる。
【表２４】
0006280543.tif 000028
両方の塩酸塩形態は、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびＤＩ水中で、遊離塩基に比べて有意に高い溶解度レベルを示した。
【０１０５】
１０．ＨＣｌ塩形態対遊離塩基の溶解試験
形態Ａ１、Ａ２またはＢ１のそれぞれおよそ１０ｍｇを、正確に秤量し、ボルテックスミキサーで２ｇのガラスビーズと混合した。ブレンドは、その後、フロースルーセルシステムの粉末セルに入れた。溶解試験は、３７℃で３０〜６０分にわたり、１６ｍＬ／分の一定流速で行った。フロースルーセルを通過した後、溶解媒体の画分を、最初の１０分間において１分間隔で、１０−３０分間は５分間隔で、３０−６０分までは１５分間隔で回収した。各画分中のＡＰＩの溶解レベルを、ＨＰＬＣによって分析した。ｐＨ５．０およびｐＨ６．８でのＨＣｌ塩形態の溶出実験において、収集された溶出画分において最初に透明な溶液から経時的に沈殿させた遊離塩基画分を、ＨＰＬＣ分析の前に硫酸を添加して再溶解した。すべての実験は、トリプリケートの調整物として実施し、トリプリケートの平均値、およびトリプリケートの一本の標準偏差としてのエラーバーの結果となった。ＡＰＩ溶解試験の結果を、図３８、３９、４０および４１に示す。
【０１０６】
ｐＨ１．２：
以下の％溶解レベルは、３０分後に得られる：
ＨＣｌ塩形態Ａ１：１００％
ＨＣｌ塩形態Ａ２：９９％
遊離塩基形態Ｂ１：１００％
ｐＨ３．０：
以下の％溶解レベルは、３０分後に得られる：
ＨＣｌ塩形態Ａ１：１００％
ＨＣｌ塩形態Ａ２：１００％
遊離塩基形態Ｂ１：８３％
【０１０７】
ｐＨ５．０：
以下％の溶解レベルは、３０分後に得られる：
ＨＣｌ塩形態Ａ１：９７％
ＨＣｌ塩形態Ａ２：９８％
遊離塩基形態Ｂ１：５７％
ｐＨ６．８：
以下％の溶解レベルは、３０分後に得られる：
ＨＣｌ塩形態Ａ１：９６％
ＨＣｌ塩形態Ａ２：９６％
遊離塩基形態Ｂ１：５２％
【０１０８】
また、任意の塩および溶媒和物を含む、化合物Ｃの全固体形態ならびに本明細書に記載のすべての製造方法は、本発明に含まれ、本発明の目的である。
【図１】
0006280543.tif 000029
【図２】
0006280543.tif 000030
【図３】
0006280543.tif 000031
【図４】
0006280543.tif 000032
【図５】
0006280543.tif 000033
【図６】
0006280543.tif 000034
【図７】
0006280543.tif 000035
【図８】
0006280543.tif 000036
【図９】
0006280543.tif 000037
【図１０】
0006280543.tif 000038
【図１１】
0006280543.tif 000039
【図１２】
0006280543.tif 000040
【図１３】
0006280543.tif 000041
【図１４】
0006280543.tif 000042
【図１５】
0006280543.tif 000043
【図１６】
0006280543.tif 000044
【図１７】
0006280543.tif 000045
【図１８】
0006280543.tif 000046
【図１９】
0006280543.tif 000047
【図２０】
0006280543.tif 000048
【図２１】
0006280543.tif 000049
【図２２】
0006280543.tif 000050
【図２３】
0006280543.tif 000051
【図２４】
0006280543.tif 000052
【図２５】
0006280543.tif 000053
【図２６】
0006280543.tif 000054
【図２７】
0006280543.tif 000055
【図２８】
0006280543.tif 000056
【図２９】
0006280543.tif 000057
【図３０】
0006280543.tif 000058
【図３１】
0006280543.tif 000059
【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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