(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006434989.tif 000192
式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＬＡ、ＨａｌまたはＣＮであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の非芳香族複素環を形成し、それは、１つまたは２つのオキソ基によって置換されており、当該複素環はさらに、ＬＡまたはＯＨによって単置換されていてもよく、かつ当該複素環は、フェニルまたはピリジル基と縮合環系を形成してもよく、
Ｒ４は、Ｃｙｃであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｃｙｃは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、それは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは二置換されていてもよいか、またはＣＡによって単置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、それは、飽和であるか、または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２もしくは３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよいか、ならびに／または
１つのＣＨ３基は、ＣＮによって置き換えられていてもよいか、または１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−によって置き換えられていてもよいか、ならびに／または
１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは３、４、５もしくは６個の環の炭素原子および１個もしくは２個の環でない炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおいて、１個の環原子は、Ｏによって置き換えられていてもよく、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ＯＨによって単置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
化合物が下記：
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−イル、１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−イル、４−ヒドロキシ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン−イル、４−メチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、スピロ［１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イルまたはスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イルを形成する、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたは４−アザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成する、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ４は、ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリルまたは１Ｈ−イミダゾリルであり、
その各々は、非置換であるか、またはＬＡ、ＯＨもしくはＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは独立して二置換されており、またはＣＡによって単置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈである、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃｌである、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈである、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イルまたは２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イルを形成する、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イルまたは２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イルを形成する、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈである、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
または、
請求項１に記載の式（Ｉ）において
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イルまたは２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イルを形成し、
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈである、
ここで、指定されていない残基は請求項１において定義されるとおりである、
で表される化合物；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
化合物が以下のもの：
８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、
８−｛３−クロロ−５−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、
８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、および
９−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項５】
過剰増殖、炎症性または変性疾患を処置するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記疾患が脳がん、肺がん、結腸がん、類表皮がん、扁平細胞がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、乳房がん、頭頸部がん、腎臓部がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病およびカポジ肉腫からなる群から選択される、前記医薬組成物。
【請求項６】
過剰増殖、炎症性または変性疾患の処置のための医薬の調製のための方法であって、前記疾患が脳がん、肺がん、結腸がん、類表皮がん、扁平細胞がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、乳房がん、頭頸部がん、腎臓部がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病およびカポジ肉腫からなる群から選択され、医薬に請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物を包含させることを含む、前記方法。
【請求項７】
ａ）  有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、キット。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
0006434989.tif 000193
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
0006434989.tif 000194
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006434989.tif 000195
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
0006434989.tif 000196
式中
ＬＧ１、ＬＧ２は、独立してＨａｌであり、
Ｚは、Ｈまたはアミン保護基であり、
Ｙは、ボロン酸またはボロンエステルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、請求項１において定義された通りである、
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患、例えばがん、ならびに炎症性疾患または変性疾患の処置において有用である、一連の新規な置換ピリジルピペリジン化合物に関する。また、かかる化合物の、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患、炎症性疾患または変性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も、本発明に包含される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
Ｗｎｔタンパク質は、種のあいだで高度に保存されるシステインリッチな分泌リガンドの大ファミリーを含む。現在、３つの異なる経路が、Ｗｎｔシグナル伝達によって活性化されると考えられる：標準Ｗｎｔ／β−カテニンカスケード、非標準平面状細胞極性経路、およびＷｎｔ／Ｃａ２＋経路。これらの３つの中で、標準経路が最も理解され、最も高いがん関連性を有する。したがって、本プロジェクトは、標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達に注目している。
【０００３】
標準経路において、β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル伝達の重要なメディエーターである。Ｗｎｔリガンドの非存在下で、Ａｘｉｎ、大腸腺腫症（ＡＰＣ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびカゼインキナーゼ１（ＣＫ１）を含むタンパク質複合体は、β−カテニンをリン酸化するにあたって機能し、それによってそれをユビキチン化による破壊およびプロテアソームによる分解のためにマークする。７種の膜貫通Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）ファミリーのメンバーから構成される受容体複合体に結合するＷｎｔに続いて、セルペンチン受容体および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５／６（ＬＲＰ５／６）、Disheveled（Ｄｓｈ）およびＡｘｉｎは、細胞膜にリクルートされる。
【０００４】
その後、Ａｘｉｎ−ＡＰＣ−ＧＳＫ３β複合体は阻害され、リン酸化されていないβ−カテニンは細胞質中に蓄積し、次に核中に移行し、ここでそれはＤＮＡ結合Ｔ細胞因子／リンパ系エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーのメンバーと組み合わせて、標的遺伝子の発現を調節する。細胞成長、遊走および生存に関与する標準Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達の多くの様々な標的遺伝子が、記載されている（例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ＶＥＧＦ、サバイビン）(Logan & Nusse, Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810)。
【０００５】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達カスケードは、しばしば種々の腫瘍タイプにおいて過剰活性化され、経路の数種のタンパク質は、がん遺伝子または腫瘍抑制因子として作用する(Giles et al., Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5;1653(1):1-24, van Es et al., Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):28-33)。
【０００６】
最も顕著にも、腫瘍抑制因子ＡＰＣは、すべての結腸癌の６０％近くにおいて変異する。さらに、多くの結腸癌が、リン酸化されることができず、したがって安定化される変異β−カテニンを発現する。さらに、腫瘍抑制因子Ａｘｉｎの機能変異の喪失は、肝細胞癌、肺癌および結腸癌において検出された。
【０００７】
したがって、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達での干渉は、がんの処置のための考えられる方略である（Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515-524 (2005)、Luu et al., Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec;4(8):653-71中で調査された）。
【０００８】
WO 2010/041054には、Ｗｎｔ経路に対して作用する一連の化合物が開示されている。
しかしながら、この経路を対象とする療法は、未だ商業化されておらず、重大な満たされていない医学的必要性が未だに存在し、したがってさらなる有望なＷｎｔ経路阻害剤を同定し、開発しなければならない。
【０００９】
例えば、WO 2010/041054の７３頁に開示されている化合物「Ｅ６０」は、有望な阻害活性を示す一方で（９３頁の表Ａを参照）、同時に高いヒト肝臓ミクロソーム固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）を有する。これは、低いＣＬｉｎｔを有する化合物と比較して、より高くかつ／またはより頻繁な投薬を生じさせるため、薬学的活性成分にとっては好ましくない特性である。
他のＷｎｔ経路阻害剤は、PCT/EP2013/002966に記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
発明の説明
したがって、本発明の目的は、活性ならびに可溶性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特性の両方に関する優れた薬理学的特性を有する、炎症性疾患または過剰増殖疾患、例えば哺乳動物におけるがんの処置に有用な、新規なＷｎｔ経路阻害剤を提供することにある。
【００１１】
その結果、本発明は、Ｗｎｔ経路阻害剤であり、特に本明細書中で述べた疾患の処置において、医薬として有用である、新規の置換ピリジルピペリジン化合物またはそれらの立体異性体もしくは互変異性体、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
0006434989.tif 000002
式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ＬＡ、Ｈａｌ、ＣＮであり、
【００１３】
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＬＡ、ＨＯ（ＬＡ）−、ＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）であるか、
あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の非芳香族複素環を形成し、それは、１つまたは２つのオキソ基によって置換されており、当該複素環はさらに、ＬＡまたはＯＨによって単置換されていてもよく、かつ当該複素環は、フェニルまたはピリジル基と縮合環系を形成してもよく、
【００１４】
Ｒ４は、Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯ（ＬＡ）またはＣＯＮＨ（ＬＡ）であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、
あるいは
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着した原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の複素環を形成し、それは、独立して、オキソ、ＯＨ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）またはＨＯ（ＬＡ）−によって任意に単置換、二置換または三置換されており、
【００１５】
Ｃｙｃは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６員環の単環式、脂肪族または芳香族の単素環または複素環であり、それは、オキソ、ＬＡ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは二置換されていてもよいか、またはＣＡによって単置換されていてもよく、
【００１６】
ＬＡは、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、それは、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよく、ここで１、２もしくは３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよいか、ならびに／または
１つのＣＨ３基は、ＣＮによって置き換えられていてもよいか、または１つのＣＨ
２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−ＳＯ２−によって置き換えられていてもよいか、ならびに／または
１つのＣＨ基は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
【００１７】
ＣＡは、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは３、４、５もしくは６個の環の炭素原子および１個もしくは２個の環でない炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルにおいて、１個の環原子は、Ｏによって置き換えられていてもよく、当該シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ＯＨによって単置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
により定義される。
【００１８】
一般的に、１回よりも多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、つまり互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示す好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００１９】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素および好ましくは塩素を示す。
「ＬＡ」は、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、イソプロペニル、エテニル、エチニルまたはプロパ−１−イニルを示す。
「ＣＡ」は、例えばシクロプロピル、（シクロプロピル）メチル、シクロブチル、オキセタニル、ヒドロキシシクロペンチルまたは（シクロペンチル）エチルを示す。
【００２０】
「Ｃｙｃ」は、例えばフェニル、オキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−または５−イル、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−または６−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、ピラジン−２−または３−イル、ピリダジン−３−または４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリルを示す。
【００２１】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の副次式１〜１５に適合し、ここで、
副次式１において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−イル、１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−イル、４−ヒドロキシ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、１，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オン−イル、４−メチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−イル、４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン−イル、スピロ［１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン−イル、４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イルを形成する、
【００２２】
副次式２において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したＣ原子と一緒に、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルまたは４−アザ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−３−イルを形成する、
副次式３において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ４は、ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリルであり、
その各々は、非置換であっても、またはＬＡ、ＣＡ、ＯＨもしくはＨＯ（ＬＡ）−によって単置換もしくは独立して二置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈである、
【００２３】
副次式４において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−イル、イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド−５−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン  ２，２−ジオキシド−５−イルを形成し、
その各々は、非置換であっても、またはＬＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＨＯ（ＬＡ）−もしくはＮＨ（ＬＡ）−、ＮＨＣＯＯ（ＬＡ）によって置換されていてもよい、
【００２４】
副次式５において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である、
副次式６において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃｌである、
副次式７において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈである、
【００２５】
副次式８において、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、２−エチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−７−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、イソキノリン−６−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン）−５−イル、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン−６−イル、１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド−５−イル、メチル−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン−６−イルを形成する、
【００２６】
副次式９において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２は、ＬＡ、Ｈａｌ、ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２である、
副次式１０において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２は、ＮＨ２、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｆであり、
Ｒ３は、ＣＮ、ＣＯＮＨ２である、
副次式１１において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２は、ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＣＯＮＨ２である、
【００２７】
副次式１２において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イル、４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イルを形成する、
【００２８】
副次式１３において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イル、４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イルを形成する、
【００２９】
副次式１４において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであるか、
あるいは、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イルを形成する、
【００３０】
副次式１５において、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ２は、ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＣＯＮＨ２であるか、
あるいは、
Ｒ２、Ｒ３は、それらが付着したピペリジン環と一緒に、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン−８−イル、２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−４−オン−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン−８−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オン−９−イル、１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン−９−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン−８−イル、４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イルを形成し、
【００３１】
Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
Ｒ５は、Ｈであるか、
あるいは、
Ｒ４、Ｒ５は、それらが付着したフェニル環と一緒に、１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−５−イルを形成する、
【００３２】
ならびに残りの残基は、式（Ｉ）に対して示した意味を有する。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し得る。したがってそれらは、様々な鏡像異性体形態で存在し得るか、ラセミ体または光学的に活性な形態にあり得る。それゆえ本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：立体異性体、に関する。
【００３４】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、鏡像異性体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【００３５】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーが、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたはシリカゲル上で固定化された炭水化物もしくはキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）を用いたクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のために好適な溶離剤は、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、例えば比率８２：１５：３での水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００３６】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００３７】
天然において通常、発生する原子の原子質量または質量数と異なる、原子質量または質量数を原子が有し得ることは周知である。容易に商業的に入手でき、周知の方法によって本発明の化合物中に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増加したｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期またはより低い投与量に直接的に変換可能である。したがって、これらの同位体は、本発明の化合物において使用するように原子Ｈ、Ｃ、Ｎなどの定義に含まれる。
【００３８】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態にあり得る。「プロドラッグ化合物」は、生体中の生理学的条件下で、例えば酸化、還元、加水分解などによって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味し、その各々は酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる。
【００３９】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されている化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているかもしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは薬物を標的および／または細胞の細胞質ゾルに選択的に送達する。
【００４０】
これらの化合物を、本発明の化合物から周知の方法によって生産することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００４１】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケト型またはエノール型を、あらゆる比率における混合物として別個に、および一緒にクレームする。同一のことは、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などにあてはまる。
【００４２】
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同一のことは、例えばキラルの固定相の使用によって鏡像異性体にあてはまる。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換すること、つまり鏡像異性体的に純粋な補助的化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離および補助的残基の切断により単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得てもよい。
【００４３】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にあり得る。
【００４４】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸などの、薬学的に許容し得る塩基または酸から製造された塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性基または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態において存在し得、本発明において、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。
【００４５】
かかる塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、つまりプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【００４６】
好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。
【００４７】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機または無機の酸または塩基とともに溶媒または分散体中で接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために医薬において使用するには直接適していないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の製造のための中間体として使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００４８】
用語「薬学的に許容し得る溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する、薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向を有し、そのようにして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、生成する溶媒和物は水和物、例えば一水和物または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成する溶媒和物はアルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成する溶媒和物はエーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００４９】
したがって、以下の項目がまた、本発明によるものである：
ａ）  化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物、
ｂ）  化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ）  化合物の、ならびに（ａ）および（ｂ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ）  化合物の、ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のもとで述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【００５０】
本明細書中の化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを理解すべきである。
【００５１】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【００５２】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および担体を構成する１種または２種以上の不活性成分、ならびに、成分の任意の２種または３種以上の組み合わせ、錯体形成または凝集から、あるいは成分の１種または２種以上の解離から、あるいは成分の１種または２種以上の他のタイプの反応または相互作用から直接、または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたいかなる組成物をも包含する。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての１種または２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種または２種以上の追加の化合物、または他のＷｎｔ経路阻害剤をさらに含んでもよい。
【００５４】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼の(ocular)（眼科的(ophthalmic)）、肺内（経鼻もしくは口腔吸入）、または鼻腔内投与に適している組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、単位投薬形態において便宜的に提示され、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００５５】
一態様において、前記化合物および医薬組成物は、がん、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、子宮、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、ならびに血液系腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、カポジ肉腫、または任意の他のタイプの固形もしくは液体腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべきがんは、結腸、肺、乳房および血液腫瘍タイプから選択される。
【００５６】
さらに、前記化合物および医薬組成物は、炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、炎症性腸疾患または変性疾患、例えば骨関節炎およびアルツハイマー病の処置のためである。
【００５７】
本明細書中に定義した抗がん処置は、単剤療法として適用してもよく、または式（Ｉ）で表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術または放射線療法または薬物療法を含んでもよい。かかる薬物療法、例えば化学療法または標的療法は、１種以上、しかし好ましくは１種の以下の抗腫瘍剤を含んでもよい：
【００５８】
−  アルキル化剤、例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)；
【００５９】
−  白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
−  ＤＮＡ変化剤、例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)。
【００６０】
−  トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、ボレロキシン。
−  微小管変性剤、例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)。
【００６１】
−  代謝拮抗薬、例えばアスパラギナーゼ、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サパシタビン(sapacitabine)、テガフール、トリメトレキセート；
−  抗がん抗生物質、例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン。
【００６２】
−  ホルモン／アンタゴニスト、例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド。
−  アロマターゼ阻害薬、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン。
【００６３】
−  小分子キナーゼ阻害剤、例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリセルチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)、カボザンチニブＳ−マレート、カーフィルゾミブ、イブルチニブ、イコチニブ(icotinib)、
【００６４】
−  光線感作物質、例えばメトキサレン；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
−  抗体、例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)、オナルツズマブ(onartuzumab)、ペルツズマブ、ラコツモマブ(racotumomab)、タバルマブ(tabalumab)；
【００６５】
−  サイトカイン、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン；
−  薬物抱合体、例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン(trastuzumab emtansine)、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シントレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）  アルシツモマブ、ビンタフォリド。
【００６６】
−  ワクチン、例えばシプロイセル；ビテスペン、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ、ｏｎｃｏＶＡＸ、リンドペピムト(rindopepimut)、ｔｒｏＶａｘ、スティムバックス(stimuvax)；
−  様々な剤、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、サリドマイド、ボリノスタット；セレコキシブ、シレングチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トセドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)、ピシバニール、レオリシン(reolysin)、レタスピマイシン塩酸塩、トレバナニブ(trebananib)、ビルリジン(virulizin)。
【００６７】
特に、本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を抑制するか、または過剰増殖障害を処置するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該量の化合物または医薬組成物を、哺乳動物において異常な細胞成長を抑制するかまたは過剰増殖障害を処置するにあたって有効な放射線療法と組み合わせる、前記方法に関する。
【００６８】
放射線療法を施すための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物または医薬組成物の投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させ、かつ／または成長を抑制する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができると考えられる。
【００６９】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含み、当該量が異常な細胞を放射線での処置に対して感作するにあたって有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、本明細書中に記載したかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。
【００７０】
実用において、本発明の化合物を、活性成分として、医薬担体との密な混合において、慣用の医薬配合手法に従って組み合わせることができる。担体は、投与のために所望される製剤の形態に依存して幅広い種類の形態、例えば経口または非経口（静脈内を含む）を採ってもよい。経口投薬形態のための組成物を調製するにあたって、通常の医薬媒体のいずれも、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよい。
【００７１】
経口液体製剤の場合において、通常の医薬媒体のいずれも、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質および軟質カプセルおよび錠剤のような形態をとってもよく、固体の経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【００７２】
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合において固体の医薬担体を、明らかに使用する。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によって被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率はもちろん、変化させてもよく、便宜的にはユニットの重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってもよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、鼻腔内に、例えば液滴またはスプレーとして投与することができる。
【００７３】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでもよい。
【００７４】
様々な他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および風味剤、例えばサクランボ風味剤またはオレンジ風味剤を含んでもよい。
【００７５】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の生育を防止するための防腐剤を含む。
【００７６】
注射可能な使用に適している医薬形態は、無菌の水性溶液または分散体および無菌の注射可能な溶液または分散体の即座の調製のための無菌の散剤を含む。すべての場合において、当該形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７７】
任意の好適な投与の経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、点眼、肺内、経鼻などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を、経口的に投与する。
【００７８】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の様式、処置する状態および処置する状態の重篤度に依存して変化し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００７９】
本発明の化合物が必要を示される炎症性疾患、変性疾患または過剰増殖疾患を処置する場合には、一般的に満足のいく結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の１日用量として施与して、体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物について、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計１日用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムである。この投薬計画を調整して、最適な治療応答を提供してもよい。
【００８０】
本発明はまた、
ａ）  有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいは前記の各々の薬学的に許容し得る塩、およびすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）  有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【００８１】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルを含む。
例として、当該セットは、有効量の本発明の化合物、および溶解形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別々のアンプルを含んでもよい。
【００８２】
実験セクション
本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
【表１】
0006434989.tif 000003
【００８３】
【表２】
0006434989.tif 000004
【００８４】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、好適な材料を使用して製造することができ、以下の特定の例によってさらに例示する。
【００８５】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と併せて利用することによって、本出願においてクレームした本発明の追加の化合物を、容易に製造することができる。しかしながら、実施例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。当該例はさらに、本発明の化合物の製造のための詳細を例示する。当業者は、以下の製造手順の条件およびプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解する。
【００８６】
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態において単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離したアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって発生させることができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、別の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によってさらに変換することができる。
【００８７】
本発明を、以下の例に記載する特定の態様への参照によって説明するが、それらには限定されない。スキームにおいて他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。
他に特定しない限り、すべての出発物質を、商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃で表現し、すべての反応をＲＴで行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００８８】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化２】
0006434989.tif 000005
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
0006434989.tif 000006
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006434989.tif 000007
で表される化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ）
【化５】
0006434989.tif 000008
で表される化合物とさらに反応させて、
式（Ｉ）で表される化合物を得る、
前記方法に関する。
【００８９】
ＬＧ１は、求核芳香族置換において典型的に使用する脱離基、好ましくはＨａｌ、例えばＦ、ＣｌまたはＢｒである。ＬＧ２は、金属触媒反応（例えば鈴木反応）において反応することができる反応性基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩである。
Ｚは、Ｈ、または典型的なアミン保護基、例えばＢＯＣであり、それは、反応条件下で切断される。Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。
【実施例】
【００９０】
以下に提示する実施例は、本発明の特定の態様を示すことを意図し、いかなる様式においても明細書または特許請求の範囲の範囲を限定することを意図しない。
【００９１】
化学合成
このセクションにおいて、実験的詳細を、式（Ｉ）による多数のの例化合物およびそれらの合成中間体に関して提供する。
一般的スキーム：
【化６】
0006434989.tif 000009
【００９２】
一般的手順：
一般的手順Ａ：芳香族求核置換
ピリジンＡ（１当量）およびアミン誘導体Ｂ（１当量）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。トリエチルアミン（３当量）および乾燥ＮＭＰ（または乾燥１−メトキシ−２−プロパノール）（０．４４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、混合物を、高度の真空を使用して脱気し、窒素でパージした（各々３回）。反応混合物を、マイクロ波照射下、２２０℃で１時間（または完了まで）加熱し、その後それを、水中に滴加した（１０×量のＮＭＰ）。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄して、粗生成物を得た。生成物が沈殿しなかった場合、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油、または上記のろ過から得られた沈殿物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物を白色固体として得た。
【００９３】
１−メトキシ−２−プロパノールを溶媒として使用する場合、混合物を真空下で直接濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。
【００９４】
一般的手順Ｂ：鈴木クロスカップリング
ブロモピリジンＣ（１当量）、ボロン酸Ｄ（１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、マイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。脱気したアセトニトリル（０．１５ｍｏｌ／Ｌ）および脱気した水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、１．４当量）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物を得た。
【００９５】
後処理および精製方法Ａ〜Ｒ：
Ａ  −  反応物をＤＣＭおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、併合した有機層を次にＭｇＳＯ４で乾燥した。
Ｂ  −  反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、併合した有機層を次にＭｇＳＯ４で乾燥した。
【００９６】
Ｃ  −  溶媒の蒸発（rotavaporまたはbiotage V10、トルエンでの水の共沸除去または必要な場合に高度の真空中で乾燥すること）
Ｄ  −  反応混合物を水へと注ぎ、固体をろ過によって採集した。
【００９７】
Ｅ  −  ＳＣＸ２カートリッジを使用することによる精製
Ｆ  −  分取ＨＰＬＣ（Gilson、アセトニトリル／水勾配＋０．１％ギ酸）による精製。
Ｇ  −  ＤＣＭ／ＥｔＯＨでの分取ＴＬＣによる精製。
Ｈ  −  分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）による精製。
【００９８】
Ｉ  −  ＤＣＭ／ＥｔＯＨでのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製
Ｊ  −  ＤＣＭ／ＭｅＯＨでのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製
Ｋ  −  ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃでのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製
Ｌ  −  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃでのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製
【００９９】
Ｍ  −  ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏとともに粉末にすることによる精製
Ｎ  −  アセトニトリルとともに粉末にすることによる精製
Ｏ  −  ＣＨＣｌ３／ＣｙＨｅｘとともに粉末にすることによる精製
Ｐ  −  ＥｔＯＡｃとともに粉末にすることによる精製
【０１００】
Ｑ  −  反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過し、濾液を蒸発乾固させた。
Ｒ  −  反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濾液を蒸発乾固させた。
【０１０１】
ＨＰＬＣ方法Ａ〜Ｇ：
ＨＰＬＣ方法（Ａ）
溶媒Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  ４％  Ｂ
２．８ｍｉｎ  １００％  Ｂ
３．３ｍｉｎ  １００％  Ｂ
カラム：Chromolith Performance RP-18e 100-3
【０１０２】
ＨＰＬＣ方法（Ｂ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １％  Ｂ
０．２ｍｉｎ  １％  Ｂ
３．８ｍｉｎ  １００％  Ｂ
４．２ｍｉｎ  １００％  Ｂ
カラム：Chromolith Performance RP-18e  １００×３ｍｍ
【０１０３】
ＨＰＬＣ方法（Ｃ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸
流量：０．９ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  ２％  Ｂ
１．０ｍｉｎ  １００％  Ｂ
１．３ｍｉｎ  １００％  Ｂ
カラム：Acquity UPLC（登録商標）BEH C18  １．７μＭ
【０１０４】
ＨＰＬＣ方法（Ｄ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸
流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
２．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．８ｍｉｎ  １０％  Ｂ
４．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e  ５０×４．６ｍｍ(Merck KGaA)
【０１０５】
ＨＰＬＣ方法（Ｅ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
２．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．８ｍｉｎ  １０％  Ｂ
４．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
カラム：Purospher STAR RP-18e  ３０×４ｍｍ(Merck KGaA)
【０１０６】
ＨＰＬＣ方法（Ｆ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
２．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．８ｍｉｎ  １０％  Ｂ
４．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
カラム：Purospher STAR RP-18e  ３０×４ｍｍ(Merck KGaA)
【０１０７】
ＨＰＬＣ方法（Ｇ）
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
１．０ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．５ｍｉｎ  ９０％  Ｂ
３．８ｍｉｎ  １０％  Ｂ
４．０ｍｉｎ  １０％  Ｂ
カラム：Purospher STAR RP-18e  ３０×４ｍｍ(Merck KGaA)
【０１０８】
８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
【化７】
0006434989.tif 000010
ａ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  Ｃ１
一般的手順Ａに従って合成した。１−メトキシ−２−プロパノール（１１ｍｌ）中の３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジン  Ａ１（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．３５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ、１３．２２ｍｍｏｌ）から、表題生成物（１．１４ｇ、７５％）を、精製方法ＣおよびＩを使用して単離した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.41-3.32 (m, 6H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 2H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.68 min - 346 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０１０９】
ｂ．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ８９
一般的手順Ｂに従って合成した。脱気したアセトニトリル（１３ｍｌ）および水性炭酸ナトリウム（０．５Ｍ、２．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中の８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  Ｃ１（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２６８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から、表題生成物（２３３ｍｇ、７６％）を、精製方法ＡおよびＩを使用して単離した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3, 2H), 7.28 (d, J=8.3, 2H), 5.98 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.28 (t, J=6.8, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C23H25ClN5O, calc 422.1742, found 422.1730, Rt = 2.37 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０１１０】
【表３】
0006434989.tif 000011
【０１１１】
【表４】
0006434989.tif 000012
【０１１２】
【表５】
0006434989.tif 000013
【０１１３】
【表６】
0006434989.tif 000014
【０１１４】
【表７】
0006434989.tif 000015
【０１１５】
【表８】
0006434989.tif 000016
【０１１６】
【表９】
0006434989.tif 000017
【０１１７】
【表１０】
0006434989.tif 000018
【０１１８】
【表１１】
0006434989.tif 000019
【０１１９】
【表１２】
0006434989.tif 000020
【０１２０】
【表１３】
0006434989.tif 000021
【０１２１】
【表１４】
0006434989.tif 000022
【０１２２】
【表１５】
0006434989.tif 000023
【０１２３】
【表１６】
0006434989.tif 000024
【０１２４】
【表１７】
0006434989.tif 000025
【０１２５】
【表１８】
0006434989.tif 000026
【０１２６】
【表１９】
0006434989.tif 000027
【０１２７】
【表２０】
0006434989.tif 000028
【０１２８】
一般的スキームによらない化合物の製造
１．  ８−［３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ７０の製造
【化８】
0006434989.tif 000029
１ａ．  ４−エチル  ４−（２−クロロアセチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９】
0006434989.tif 000030
ジイソプロピルアミン（１．３１８ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．４６ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で加えた。１０ｍｉｎ後、４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を滴加し、反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次に塩化クロロアセチル（３．５３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液へと、カニューレによって移した。混合物をＲＴへと温まるようにし、白色の濁った懸濁液をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌し、その後ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ、１：２０〜１：４、０．１％のＥｔ３Ｎで）によって精製して、生成物（２．３ｇ、８９％、不純）を薄茶色油として得、それを、さらに精製せず、次のステップで使用した。
【０１２９】
１ｂ．  １，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０】
0006434989.tif 000031
４−（２−クロロアセチル）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル（０．５ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０７ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３ｈｒ撹拌し、その後それを水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ（１：１）で３回抽出し、併合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＨ２でパージし、次に１６ｈｒにわたってＨ２雰囲気下、４０℃で反応させた。残留物をろ別し、得られた溶液を還流で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９９：１〜９７：３）による精製によって、生成物（１５０ｍｇ、３７％）が淡黄色固体として得られた。
【０１３０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 6.77 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 3.58 (ddd, J=13.2, 8.2, 3.7, 2H), 1.76 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 7.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M-Boc+H]+ C8H12N2O2, calc 169.0972, found 169.0975, Rt = 2.44 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０１３１】
１ｃ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオン
【化１１】
0006434989.tif 000032
１，４−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジンを一般的手順Ａに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＣおよびＩによって精製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.51 - 3.62 (m, 4H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 1.90 (td, J=13.5, 4.6, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C13H14BrClN3O2, calc 357.9952, found 357.9944, Rt = 2.6 min (HPLC方法Ｅ).
【０１３２】
１ｄ．  ８−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオン
【化１２】
0006434989.tif 000033
８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，４−ジオンおよび１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸を一般的手順Ｂに従って反応させことにより、表題化合物を製造し、精製方法Ｃ、ＪおよびＮによって精製した。1H NMR (500 MHz, MeOD/CDCl3, 1:1) ppm = 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J=0.9, 1H), 7.71 (dd, J=1.5, 0.9, 1H), 7.62 (td, J=8.8, 0.9, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 1.5, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.07 - 3.19 (m, 4H), 1.81 - 1.86 (m, 2H), 1.59 - 1.66 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C21H21ClN5O2, calc 410.1378, found 410.1370, Rt = 2.2 min (HPLC方法Ｅ).
【０１３３】
１ｅ．  ８−［３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ７０
【化１３】
0006434989.tif 000034
８−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−１，４−ジオン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、その後ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍｌ）を加え、懸濁液を真空中で濃縮した。残留物を水およびＣＨＣｌ３で溶解し、層を分離した。水層をクロロホルムで２回抽出し、併合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（９．６ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０１３４】
1H NMR (500 MHz, MeOD) ppm = 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.9, 1H), 7.74 (dd, J=1.5, 0.7, 1H), 7.67 (td, J=8.6, 0.7, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 1.6, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (dd, J=11.0, 5.2, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 2H), 3.08 (dd, J=11.0, 2.3, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 2H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 1.66 (ddd, J=13.4, 9.4, 4.0, 1H), 1.37 - 1.44 (m, 1H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C21H23ClN5O2, calc 412.1535, found 412.1527, Rt = 1.85 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
この手順と類似して、化合物５１をまた、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸の代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソ−チアゾール  ２，２−ジオキシドを使用して、合成した。
【０１３５】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−ヒドロキシ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ５１
【化１４】
0006434989.tif 000035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.53 (s, 1H),  8.23 (s, 1H),  7.49 (s, 1H),  7.38 - 7.33 (m, 2H),  7.07 - 7.03 (m, 1H),  4.77 - 4.66 (m, 2H),  4.05 - 4.01 (m, 1H),  3.42 - 3.33 (m, 2H),  3.17 - 3.07 (m, 5H),  2.95 - 2.83 (m, 2H),  1.72 - 1.64 (m, 1H),  1.62 - 1.45 (m, 2H),  1.39 - 1.31 (m, 1H). LCMS (方法Ａ): Rt 1.31 min, (M+H) 463.
【０１３６】
２．  （１−（３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール誘導体  ７７、８５の製造
【化１５】
0006434989.tif 000036
２ａ．  ４−シアノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
0006434989.tif 000037
Ｎ−ｂｏｃ−４−シアノピペリジン（８．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６０．６ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物をＲＴへと温まるようにし、ＲＴで１ｈｒ撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチル塩化物（１０．７３ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８５：１５）によって精製して、生成物（８．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０１３７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.60 (t, J=9.2, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05 (dd, J=10.8, 10.8, 2H), 1.93 (dd, J=12.8, 4.5, 2H), 1.51 (dd, J=12.8, 4.5, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (t, J=9.2, 2H), 0.03 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M-Boc+H]+ C12H25N2OSi, calc 241.1731, found 241.1740, Rt = 3.33 min (HPLC方法Ｅ).
【０１３８】
２ｂ．  ４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
0006434989.tif 000038
４−シアノ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３ｈｒ加熱した。追加的なＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、暗い黄色の溶液を８０℃で４８時間撹拌し、その後それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００：０〜９６：４）によって精製して、生成物（５３０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０１３９】
1H NMR (500 MHz, MeOD) ppm = 4.14 (dd, J=13.8, 3.5, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.50 (dd, J=13.8, 3.5, 2H), 1.47 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M-Boc+H]+ C7H13N2O, calc 141.1022, found 141.1025, Rt = 2.43 min (非ＵＶアクティブ) (HPLC方法Ｅ).
【０１４０】
２ｃ．  １−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化１８】
0006434989.tif 000039
３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジンおよび４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを一般的手順Ａに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＤおよびＫによって精製した。1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.52 (t, J=5.6, 1H), 3.54 (d, J=5.6, 2H), 3.42 (td, J=13.0, 3.0, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (td, J=13.0, 3.0, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C12H14BrClN3O, calc 330.0003, found 330.0003, Rt = 3.05 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４１】
２ｄ．  ５’−クロロ−４−ヒドロキシメチル−３’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル  ８５
【化１９】
0006434989.tif 000040
１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリルおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソ−チアゾール  ２，２−ジオキシドを一般的手順Ｂに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法Ｃ、ＩおよびＥによって精製した。1H NMR (500 MHz, MeOD) ppm = 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.7, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (td, J=4.21, 12.9, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C20H21ClN4O3S, calc 433.1096, found 433.1098, Rt = 2.15 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４２】
２ｅ．  １−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化２０】
0006434989.tif 000041
１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４．５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、その後ヨウ化メチル（０．０２３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０ｍｉｎにわたってＲＴへと温まるようにし、ＲＴで１ｈｒ撹拌し、その後混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９５：５〜７０：３０）によって精製して、生成物（９１ｍｇ、８７％）を無色の結晶性油として得た。
【０１４３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.62 (dt, J=12.5, 3.1, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.79 (dt, J=12.5, 3.1, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C13H16BrClN3O, calc 344.0160, found 344.0147, Rt = 2.91 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４４】
２ｆ．  １−（３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化２１】
0006434989.tif 000042
１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリルおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソ−チアゾール  ２，２−ジオキシドを一般的手順Ｂに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＣおよびＬによって精製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.2, 1.5, 1H), 7.22 (d, J=1.5, 1H), 6.85 (d, J=8.2, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (dt, J=12.9, 3.1, 2H), 2.97 (t, J=12.9, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (td, J=12.7, 4.2, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C21H24ClN4O3S, calc 447.1252, found 447.1248, Rt = 2.58 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４５】
２ｇ．  ５’−クロロ−４−メトキシメチル−３’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド  ７７
【化２２】
0006434989.tif 000043
１−（３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、水（３０μｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（７１７μｌ、１３．４２ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を、０℃で加え、黄色溶液を、５０℃で３ｈｒ撹拌した。混合物を、氷冷した水中に滴下し、固体ＮａＯＨを加えた（ｐＨ  １４）。混合物を中和するために、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を加え（ｐＨ  ９）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００：０〜９３：７）によって、およびＳＣＸ２  −カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１と共に投入、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／１Ｎ  ＮＨ３、９：１での溶出）を使用することによって精製して、生成物（１４ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０１４６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J=1.5, 1H), 6.82 (d, J=8.2, 1H), 6.37 (bs, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 1.95 (dt, J=13.6, 4.2, 2H), 1.51 (ddd, J=13.6, 9.3, 4.2, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C21H26ClN4O4S, calc 465.1358, found 465.1356, Rt = 2.04 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４７】
３．  ８−［３−エチニル−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ８１の製造
【化２３】
0006434989.tif 000044
３ａ．  ８−（３，５−ジヨードピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２４】
0006434989.tif 000045
４−クロロ−３，５−ジヨードピリジン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および８−ｂｏｃ−２，８−ジアザ−スピロ−［４．５］デカン−１−オンを一般的手順Ａに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＤおよびＬによって精製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.78 (bs, 2H), 7.59 (s, 1H), 3.45 (td, J=12.0, 3.1, 2H), 3.21 (t, J=6.7, 2H), 2.95 (dt, J=12.0, 3.1, 2H), 2.03 (t, J=6.7, 2H), 1.98 (td, J=13.0, 3.5, 2H), 1.46 (dt, J=13.0, 3.5, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C13H16I2N3O, calc 483.9377, found 483.9382, Rt = 2.85 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０１４８】
３ｂ．  ８−（３−ヨード−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２５】
0006434989.tif 000046
８−（３，５−ジヨードピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドを一般的手順Ｂに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＣおよびＧによって精製した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.2, 1H), 6.59 (bs, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.30 (t, J=6.8, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.91 (t, J=6.8, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C21H24IN4O3S, calc 539.0608, found 539.0618, Rt = 2.20 min (HPLC方法Ｅ).
【０１４９】
３ｃ．  ８−（３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２６】
0006434989.tif 000047
８−（３−ヨード−５−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（０．０１５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．６６３ｍｇ、８．７３μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を、脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．１３ｍｇ、８．７３μｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１ｈｒ撹拌し、その後水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９４：６）によって、およびＳＣＸ２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１で投入した、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／１Ｎ  ＮＨ３、９：１での溶出）を使用することによって精製し、分取ＨＰＬＣ（Gilson、アセトニトリル／水勾配＋０．１％ギ酸勾配）によってさらに精製して、生成物（１８ｍｇ、４１％）を、脂肪族不純物および少量のアルキン脱保護生成物を含む結晶性無色油として得た。
【０１５０】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.9, 1H), 6.81 (d, J=7.9, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.00 (t, J=5.5, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (dt, J=13.8, 5.5, 2H), 0.28 (s, 9H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C26H33N4O3SSi, calc 509.2037, found 509.2060, Rt = 2.48 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５１】
３ｄ．  ８−［３−エチニル−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ８１
【化２７】
0006434989.tif 000048
８−（３−（１−メチル−２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１８．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（５．５９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１ｈｒ撹拌し、その後水およびＤＣＭを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。併合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９３：７）によって、ＳＣＸ２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１で投入した、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／１Ｎ  ＮＨ３、９：１での溶出）を使用することによって、および分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３５：１）によって精製して、生成物（９ｍｇ、５６％）を結晶性無色油として得た。
【０１５２】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3/MeOD, 1:1) ppm = 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.34 (d, J=1.8, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 1.8, 1H), 6.91 (d, J=8.2, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.39 (dt, J=13.7, 3.5, 2H), 3.30 (t, J=6.9, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.03 (t, J=6.9, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.35 (dt, J=13.7, 3.5, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C23H25N4O3S, calc 437.1642, found 437.1644, Rt = 1.76 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５３】
４．  ８−（３−クロロピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体  ８８の製造
【化２８】
0006434989.tif 000049
４ａ．  ４−アミノ−１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２９】
0006434989.tif 000050
３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを一般的手順Ａに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＤおよびＩによって精製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.53 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.54 (td, J=12.2, 3.0, 2H), 3.09 (td, J=12.2, 3.0, 2H), 2.08 (td, J=12.9, 4.3, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 1H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C11H15BrClN4O, calc 333.0112, found 333.0110, Rt = 1.12 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５４】
４ｂ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
【化３０】
0006434989.tif 000051
４−アミノ−１−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル（０．６ｍｌ、０．４５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）に、ヒートガンでの穏やかな加熱を使用して溶解した。バイアルにアルゴンをフラッシュし、密閉し、マイクロ波中で１００℃で５ｍｉｎ加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物（１２４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C12H13BrClN4O, calc 342.9956, found 342.9952, Rt = 2.46 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５５】
４ｃ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３１】
0006434989.tif 000052
８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン（１７３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８．１ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物をＲＴで３ｈｒ撹拌した。反応を０．５Ｍ  ＮａＯＨで停止させ、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた茶色油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物（１５０ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.20 (bs, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (td, J=12.7, 3.2, 2H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.19 (td, J=12.7, 3.2, 2H), 1.96 (bs, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C12H15BrClN4O, calc 345.0112, found 345.0107, Rt = 1.78 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５６】
４ｄ．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ８８
【化３２】
0006434989.tif 000053
８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンおよび１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを一般的手順Ｂに従って反応させることにより、表題生成物を製造し、精製方法Ｃ、Ｉ、ＥおよびＭによって精製した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.2, 2H), 7.30 (d, J=8.2, 2H), 6.43 (bs, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.96 (t, J=10.5, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.45 (t, J=10.5, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C22H24ClN6O, calc 423.1695, found 423.1691, Rt = 1.94 min (HPLC方法Ｅ).
【０１５７】
同じ手順を使用して、化合物７４、７５、７８、８２を、それぞれのボロン酸：１−メチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン；１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド；１−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールまたは１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸を使用して合成した。
【０１５８】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ７４
【化３３】
0006434989.tif 000054
1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 7.36 (d, J=7.5, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (dd, J=7.5, 1.4, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.89 (t, J=12.1, 2H), 1.69 (td, J=12.1, 4.3, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+)
[M+H]+ C21H23ClN5O2, calc 412.1535, found 412.1530, Rt = 1.59 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ)
【０１５９】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ７５
【化３４】
0006434989.tif 000055
1H-NMR (500 MHz, MeOD) ppm = 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.7, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C20H22ClN5O3S, calc 448.1205, found 448.1193, Rt = 1.58 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６０】
８−｛３−クロロ−５−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ７８
【化３５】
0006434989.tif 000056
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.45 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J=0.8, 1H), 7.76 (d, J=0.8, 1H), 7.60 (d, J=8.2, 2H), 7.30 (d, J=8.2, 2H), 6.47 (bs, 1H), 4.57 (p, J=6.7, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.13 (dt, J=12.4, 3.2, 2H), 2.95 (dt, J=12.4, 3.2, 2H), 2.04 (dt, J=12.8, 4.4, 2H), 1.59 (d, J=6.7, 3H), 1.57 (d, J=6.7, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+)
[M+H]+ C24H28ClN6O, calc 451.2008, found 451.1997, Rt = 2.33 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６１】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン  ８２
【化３６】
0006434989.tif 000057
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=0.6, 1H), 7.67 (d, J=0.6, 1H), 7.51 (d, J=8.6, 1H), 7.34 (dd, J=8.6, 0.6, 1H), 5.73 (bs, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.13 (dt, J=13.1, 4.3, 2H), 2.92 (t, J=11.4, 2H), 2.00 (td, J=13.1, 4.3, 2H), 1.45 - 1.38 (m,
2H). LCMS (方法Ａ): Rt 1.31 min, (M+H) 463. HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C20H21ClN6O, calc 397.1538, found 397.1519, Rt = 1.86 min (HPLC方法Ｅ)
【０１６２】
５．  ４−アミノ−１−（３−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド  ８３の製造
【化３７】
0006434989.tif 000058
５ａ．  ８−ベンジル−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３８】
0006434989.tif 000059
Ｎ−ベンジル−４−アミノ−ピペリジン−４−カルボキサミド（１．６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、２−ジメトキシプロパン（２６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（１３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で２５ｍｉｎ加熱した。溶媒を、トルエンとの共沸的除去によって蒸発させ、粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の２５％  ａｑ．  ＮＨ４ＯＨ（１／９））によって精製して、生成物（１．６ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０１６３】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.42 - 7.21 (m, 5H), 6.93 (bs, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (dt, J=10.0, 4.0  2H), 2.42 (t, J=10.0, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C17H23N3O, calc 274.1914, found 274.1924, Rt = 0.60 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６４】
５ｂ．  ２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化３９】
0006434989.tif 000060
８−ベンジル−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、濃酢酸（０．９４１ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（炭素上２０ｗｔ％、１６５ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、４０℃で８ｈｒ撹拌した。混合物をセライト(Celite)上でろ過し、残留物をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物を、ＳＣＸ２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で投入した、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／１Ｎ  ＮＨ３、９：１での溶出）を使用して精製して、生成物（８５０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０１６５】
1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.16 (s, 1H), 2.77 (dt, J=12.0, 2.8, 2H), 2.66 (dt, J=12.0, 2.8, 2H), 1.62 (td, J=12.5, 4.4, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.26 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C9H18N3O, calc 184.1444, found 184.1444, Rt = 0.22 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６６】
５ｃ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４０】
0006434989.tif 000061
３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジンおよび２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを一般的手順Ａに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法ＤおよびＩによって精製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.55 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.29 (bs, 1H), 3.46 (td, J=12.3, 2.1, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.87 (bs, 1H), 1.95 (td, J=12.3, 4.3, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C14H18BrClN4O, calc 373.0425, found 373.0420, Rt = 1.95 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６７】
５ｄ．  ８−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【化４１】
0006434989.tif 000062
８−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンおよび１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸を一般的手順Ｂに従って反応させることにより、表題化合物を製造し、精製方法Ｃ、ＩおよびＥによって精製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.43 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.0, 1H), 7.75 (d, J=8.7, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (dd, J=8.7, 1.0, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.82 (t, J=12.0 2H), 2.60 (s, 1H), 1.76 (td, J=12.0, 4.0, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.21 (s, 6H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C22H26ClN6O, calc 425.1851, found 425.1846, Rt = 1.95 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６８】
５ｅ．  ４−アミノ−５’−クロロ−３’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド  ８３
【化４２】
0006434989.tif 000063
８−（３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解した溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、０．０７５ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で２ｈｒ加熱し、その後混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色固体を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、淡黄色油を得、それを、ＳＣＸ２カートリッジ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で投入した、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／１Ｎ  ＮＨ３、５：１での溶出）を使用してさらに精製して、生成物（５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.1, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 1.1, 1H), 6.98 (bs, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C19H22ClN6O, calc 385.1538, found 385.1540, Rt = 1.34 min (HPLC方法Ｅ).
【０１６９】
同じ経路を使用して、化合物４４および７３を、それぞれのボロン酸．．．１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドまたは１−メチル  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを使用して合成した。
【０１７０】
４−アミノ−５’−クロロ−３’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド  ４４
【化４３】
0006434989.tif 000064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.90 (d, J=1.2, 1H),  8.49 (d, J=1.2, 1H),  7.48 - 7.41 (m, 2H),  7.09 (d, J=8.2, 1H),  4.73 (s, 2H),  3.36 - 3.18 (m, 4H),  3.16 (s, 3H),  2.36 - 2.23 (m, 2H),  1.93 - 1.82 (m, 2H). LCMS (方法A): Rt 1.12 min, (M+H) 436.
【０１７１】
４−アミノ−５’−クロロ−３’−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド  ７３
【化４４】
0006434989.tif 000065
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.4, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J=7.4, 1.3, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.97 (t, J=11.4, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H). LCMS (方法E): Rt 1.27 min, (M+H) 400.
【０１７２】
６．  ８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ５の製造
【化４５】
0006434989.tif 000066
６ａ．  ４−（４−ブロモ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール
【化４６】
0006434989.tif 000067
４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（４．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（９６％、２．５４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで１５ｈｒ撹拌した。その後、混合物を、７０℃で２４ｈｒ撹拌した。淡黄色反応混合物を珪藻土でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、さらに精製せずに次のステップで使用して、黄色油（９４％純度、３．１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．５２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３５３。
【０１７３】
６ｂ．  １−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化４７】
0006434989.tif 000068
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール（９４％、３．１０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１５ｈｒ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、蒸発させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２．３５ｇ（９４％純度、５．５５ｍｍｏｌ、６７％）の黄色の粘性油で得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．１７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３９９。
【０１７４】
６ｃ．  ８−［３−クロロ−５−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化４８】
0006434989.tif 000069
８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．２０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁させた。１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（９４％純度、１．９７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１２．４ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、７０℃で１５ｈｒ撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、減圧下でセライトによってろ過し、蒸発乾固させた。茶色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１．００ｇ（６０％）の表題化合物を蜂蜜色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．２２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ５３６。
【０１７５】
６ｄ．  ８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ５
【化４９】
0006434989.tif 000070
８−［３−クロロ−５−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、DCM SeccoSolv（登録商標）（４０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．８５ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）で処理した。ベージュ色沈殿が生成し、懸濁液をＲＴで１５ｈｒ撹拌した。得られた溶液をろ過し、残留物をＤＣＭで洗浄した。残留物を水に溶解し、炭酸ナトリウムで処理した。茶色沈殿が生成した。ＤＣＭを加え、混合物を相分離器によってろ過した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。固体残留物を、ジエチルエーテル／アセトニトリルから結晶させ、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、オフホワイト固体（４４９ｍｇ、５５％）を得た。
【０１７６】
1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.95 (d, J=1.0, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J=12.8, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.80 min, (M+H) 452.
この手順と類似して、化合物１５をまた、中間体Ｃ９から合成した。
【０１７７】
８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化５０】
0006434989.tif 000071
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.54 (s, 1H),  8.27 (s, 1H),  8.24 (s, 1H),  7.96 (s, 1H),  7.75 - 7.69 (m, 2H),  7.45 (s, 1H),  7.38 - 7.31 (m, 2H),  4.17 (t, J=5.6, 2H),  3.78 (t, J=5.6, 2H),  3.19 (s, 2H),  3.03 - 2.86 (m, 4H),  1.81 - 1.68 (m, 4H). LCMS (方法Ｂ): Rt 1.75 min, (M+H) 454.
【０１７８】
７．  ９−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン  １７の製造
【化５１】
0006434989.tif 000072
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオンアセテートの製造
【化５２】
0006434989.tif 000073
Habashita, Hiromu；Kokubo, Masaya；Hamano, Shin-ichi；Hamanaka, Nobuyuki；Toda, Masaaki；Shibayama, Shiro；Tada, Hideaki；Sagawa, Kenji；Fukushima, Daikichi；Maeda, Kenji；Mitsuya, Hiroaki, J. Med. Chem. 2006, 4140-4144に報告されている方法と類似のものによる。
【０１７９】
７ａ．  メチレン−イソニトリル樹脂
【化５３】
0006434989.tif 000074
アミノメチルポリスチレン樹脂（２．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびギ酸エチル（３０ｍＬ）の混合物に懸濁させた。懸濁液を、撹拌せずに１５ｈ、７０℃へと加熱した。ＲＴへと冷ました後、樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×２５ｍＬ）、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４×２５ｍＬ）およびＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥して、Ｎ−ホルミル化アミノメチル樹脂を得た。樹脂をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１．６７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．５０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を、５０℃に撹拌せずに２ｈ加熱した。ＲＴへと冷ました後、樹脂をろ過し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥して、黄色メチレン−イソニトリル樹脂（２．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を得た。
【０１８０】
７ｂ．  ポリマー結合４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
0006434989.tif 000075
メチレン−イソニトリル樹脂（２．７０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４０ｍＬ）で洗浄し、樹脂を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４０ｍＬ）に懸濁させた。１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．８５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１．９６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（２．５１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、加えた。混合物を、７０℃で撹拌せずに２日間加熱した。ＲＴへと冷ました後、樹脂をろ過し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥して、表題化合物（４．０ｇ、１００％）を黄色樹脂として得た。
【０１８１】
７ｃ．  １−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオンアセテート
【化５５】
0006434989.tif 000076
ポリマー結合４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−４−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに懸濁させた。０℃で、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、混合物をＲＴまで放置して加温し、振盪を４ｈ継続した。ろ過後、樹脂を、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）、トルエン（２×４０ｍＬ）およびトルエン中の１．２５Ｍ酢酸（５０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、トルエン中の１．２５Ｍ酢酸（５０ｍＬ）に懸濁させ、２日間還流で加熱した。
【０１８２】
樹脂をろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、２×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を採集し、蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルでゆっくり処理した。得られた沈殿を、減圧下でろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（５６０ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．６９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３０４。
【０１８３】
７ｄ．  ９−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
【化５６】
0006434989.tif 000077
３−ブロモ−４，５−ジクロロ−ピリジン（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および酢酸１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）に溶解し、２２０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固させた。油性残留物（ＮＭＰを含む）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（１８０ｍｇ、３３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．４３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４９５。
【０１８４】
７ｅ．  ９−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン
【化５７】
0006434989.tif 000078
９−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン（９０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（７７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、０．７３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７．４４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、加えた。マイクロ波容器を閉鎖し、脱気し、窒素でフラッシュし、マイクロ波照射下、１２０℃で１ｈｒ撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物含有画分を併合し、蒸発させて、表題化合物（６１．０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ６８５。
【０１８５】
７ｆ．  ９−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン１７
【化５８】
0006434989.tif 000079
９−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン（６１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、ＲＴで１５ｈ撹拌した。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製した。生成物含有画分を併合し、凍結乾燥して、表題化合物（３２．２ｍｇ、５２％）を白色フレークとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.93 (d, J=0.8, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (d, J=2.3, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.73 min, (M+H) 451.
【０１８６】
この手順に従って、化合物２１をまた、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドを使用して、合成した。
【０１８７】
９−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−１，４，９−トリアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，５−ジオン  ２１
【化５９】
0006434989.tif 000080
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.52 (s, 1H),  8.34 (s, 1H),  8.22 (s, 1H),  8.00 (s, 1H),  7.40 - 7.33 (m, 2H),  7.04 (d, J=8.2, 1H),  4.73 (s, 2H),  3.73 - 3.72 (m, 2H),  3.13 - 3.05 (m, 7H),  1.99 - 1.91 (m, 2H),  1.60 - 1.53 (m, 2H). ). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.63 min, (M+H) 476.
【０１８８】
８．  ｛６−［５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル  ２３の製造
【化６０】
0006434989.tif 000081
８ａ．  ８−［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ７
【化６１】
0006434989.tif 000082
スクリューキャップ容器中で、８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．５０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸塩酸塩（１．１０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、２４．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、加えた。
【０１８９】
窒素を、混合物を通過させて１０ｍｉｎフラッシュし、混合物を８０℃で２日間撹拌した。混合物をアセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。油性残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）でゆっくり処理した。得られたベージュ色沈殿を、ろ過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃、減圧下で１５ｈｒ乾燥して、表題化合物（３４６ｍｇ、２１％）において薄茶色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.2, 1.3, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.09 (t, J=6.8, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.78 (t, J=6.8, 2H), 1.70 (td, J=12.4, 4.2, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.59 min, (M+H) 397. 
【０１９０】
この手順に従って、中間体Ｃ２から化合物１４を合成した。
８−［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン
【化６２】
0006434989.tif 000083
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  12.71 - 11.46 (m, 1H),  11.08 (s, 1H),  8.57 (s, 1H),  8.30 (s, 1H),  7.89 (d, J=8.3, 1H),  7.34 - 7.30 (m, 1H),  6.96 (dd, J=8.3, 1.4, 1H),  3.16 - 3.07 (m, 2H),  2.70 - 2.59 (m, 2H),  2.44 (s, 2H),  1.79 (td, J=12.3, 4.1, 2H),  1.52 - 1.45 (m, 2H).
LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.54 min, (M+H) 411. 
【０１９１】
８ｂ．  ｛６−［５−クロロ−４−（１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル  ２３
【化６３】
0006434989.tif 000084
８−［３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−クロロ−ピリジン−４−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解した溶液に、スクリューキャップ容器中で、クロロギ酸メチル（５．８６μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、氷冷下で加えた。反応混合物を、冷却下で３ｈ撹拌した。追加的なクロロギ酸メチル（５．９０μｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴでさらに１７ｈｒ撹拌した。追加的なクロロギ酸メチル（１０．０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をＲＴで４ｈｒ継続した。追加的なクロロギ酸メチル（２．００ｍＬ）を加え、撹拌を４日間継続した。赤色反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ、水）によって直接精製して、表題化合物（１１ｍｇ、２５％）をオフホワイト固体として得た。
【０１９２】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.75 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (dd, J=8.4, 1.4, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.8, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 1.80 (t, J=6.8, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.82 min, (M+H) 455.
【０１９３】
９．  ５’−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル  ３３の製造
【化６４】
0006434989.tif 000085
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化６５】
0006434989.tif 000086
９ａ．  ４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
0006434989.tif 000087
４−シアノピペリジン（５．００ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．４ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）を、反応混合物にＲＴで滴加した。混合物を、同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（９．００ｇ、９７％）を淡黄色油として得、それを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．００ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｎａ）  ２３３。
【０１９４】
９ｂ．  ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６７】
0006434989.tif 000088
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（４０ｍＬ）に溶解した。−１０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ／エチルベンゼンに溶解した１．０６Ｍ溶液、１３．５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、滴加した。この溶液に、（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３．０９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をTHF SeccoSolv（登録商標）（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、−１０℃で滴加した。反応混合物を、ＲＴへと温まるようにし、さらに４ｈ撹拌した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃで処理し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、４１％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．６２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｎａ）＝  ３９１。
【０１９５】
９ｃ．  ３’−ブロモ−５’−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル
【化６８】
0006434989.tif 000089
マイクロ波容器中で、３−ブロモ−４，５−ジクロロ−ピリジン（５１５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解した。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．８０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加えた。混合物を、２２０℃で２ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。暗褐色反応混合物を、１００ｍＬの水およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。油性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、７０％純度、２２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４４／３４６。
【０１９６】
さらに、シリル保護誘導体３’−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリルを、３４％の収率（３５０ｍｇ）で単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．７８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４５８／４６０。
【０１９７】
スクリューキャップガラス中で、３−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（１０ｍＬ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３９７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴで１５ｈｒ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、油性残留物をＥｔＯＡｃおよび水で処理した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。茶色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２４１ｍｇ、９２％）において白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．３９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４４／３４６。
【０１９８】
９ｄ．  ５’−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３’−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル  ３３
【化６９】
0006434989.tif 000090
マイクロ波バイアル中で、３’−ブロモ−５’−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボニトリル（７０％純度、１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシド（７８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液０．５Ｍ（１．０２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、加えた。閉鎖したバイアルを、窒素で２回フラッシュし、１２０℃でマイクロ波照射下で１ｈｒ加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。茶色残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、表題化合物（２７．２ｍｇ、１９％）をベージュ色固体として得た。
【０１９９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.53 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.0. 1H), 4.67 (s, 2H), 3.58 (t, J=6.8, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (t, J=6.7, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 2.51 min, (M+H) 447.
【０２００】
１０．  ８−｛３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ３８の製造
【化７０】
0006434989.tif 000091
１０ａ．  ３，５−ジヨード−ピリジン−４−オール
【化７１】
0006434989.tif 000092
３Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、１，４−ジヒドロピリジン−４−オン（５０．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（２３２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１Ｌ）に懸濁させた。反応混合物を３ｈ還流させた。混合物を氷浴で冷却し、次にろ過し、アセトニトリル（１５０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色固体を、６０℃、減圧下で１５ｈｒ乾燥して、１６５ｇ（９５％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４８。
【０２０１】
１０ｂ．  ４−クロロ−３，５−ジヨード−ピリジン
【化７２】
0006434989.tif 000093
３Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、３，５−ジヨード−ピリジン−４−オール（１５０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）に懸濁させた。この混合物に、７０℃で、ホスホリルクロリド（３９．７ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を、滴加した（わずかに発熱反応）。
【０２０２】
混合物を、９５℃に３０ｍｉｎさらに加熱した。暗褐色混合物をＲＴへと冷まし、６Ｌの氷水中に注いだ。ベージュ色沈殿が、形成した。ＮａＨＣＯ３を、もはやガス生成が観察されなくなるまでゆっくり加えた。固体をろ過し、水（２Ｌ）で洗浄した。残留物をアセトニトリル（８００ｍＬ）に懸濁させ、再びろ過した。残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃、減圧下で１５ｈｒ乾燥して、１４２ｇ（９５％純度、８５％）の黄色固体において得、それを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．０６ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３６６。
【０２０３】
１０ｃ．  ８−（３，５−ジヨード−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化７３】
0006434989.tif 000094
マイクロ波容器中で、４−クロロ−３，５−ジヨード−ピリジン（９５％純度、１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン酢酸塩（０．６８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を、マイクロ波照射下で８回、２２０℃で２ｈｒ撹拌した。混合物を、水（１Ｌ）中に注いだ。得られた沈殿をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。それをＤＣＭ（８０ｍＬ）に再度溶解し、蒸発乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。蒸発の後に得られた残留物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿をろ別し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。それを、６０℃、減圧下で３ｈｒ乾燥して、表題化合物（２．１２ｇ、２０％）において白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．１９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４８６。
【０２０４】
１０ｄ．  ８−（３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化７４】
0006434989.tif 000095
フッ化銀（Ｉ）（２８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を含むSchlenckバイアルを、蒸散させ、窒素で３回パージした。ＤＭＦ（３５ｍＬ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９８％、０．４０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加え、得られた茶色懸濁液を、ＲＴで１５ｍｉｎ撹拌した。微細な粉末の銅（粒子サイズ＜６３μｍ、２１２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた暗赤色懸濁液を、ＲＴでさらに３ｈｒ撹拌した。反応混合物は緑色に変化し、銀色沈殿が容器の壁上で形成した。８−（３，５−ジヨード−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１．００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を９０℃で３ｈ撹拌した。緑色懸濁液をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。得られた残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で処理した。得られたオレンジ色沈殿をろ過し、ジエチルエーテル（８ｍＬ）で洗浄した。沈殿を廃棄した。濾液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、表題化合物（４９８ｍｇ、４６％）をオレンジ色油性結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．５８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４２８。
【０２０５】
１０ｅ．  ８−｛３−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ３８
【化７５】
0006434989.tif 000096
マイクロ波容器中で、１−イソプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物（８．４９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および８−（３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１．３８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉鎖し、脱気し、窒素で流し、マイクロ波照射下、１２０℃で１ｈｒ撹拌した。混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な固体を、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物の塩酸塩（４５．４ｍｇ、３８％）を黄色結晶性油として得た。
【０２０６】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.1, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.1, 2H), 4.52 (hept, J=6.7, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 4H), 1.47 (d, J=6.7, 6H). LC/MS (方法Ｃ): Rt 1.03 min, (M+H) 486.
【０２０７】
この手順に従って、化合物３５および４５を、重要な中間体１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールまたはｂｏｃ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールをそれぞれ使用して合成した。
【０２０８】
８−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ３５
【化７６】
0006434989.tif 000097
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.80 (s, 1H),  8.52 (s, 1H),  8.24 - 8.20 (m, 1H),  7.96 - 7.92 (m, 1H),  7.73 - 7.68 (m, 2H),  7.43 - 7.36 (m, 3H),  3.88 (s, 3H),  3.12 (s, 2H),  2.96 - 2.82 (m, 4H),  1.70 - 1.56 (m, 4H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.98 min, (M+H) 458.
【０２０９】
８−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル｝−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン  ４５
【化７７】
0006434989.tif 000098
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  8.82 (s, 1H),  8.52 (s, 1H),  8.22 (s, 1H),  7.94 (d, J=0.8, 1H),  7.72 - 7.67 (m, 2H),  7.48 (s, 1H),  7.41 - 7.36 (m, 2H),  3.88 (s, 3H),  3.11 - 2.98 (m, 4H),  2.73 - 2.62 (m, 2H),  1.71 (t, J=6.8, 2H),  1.63 (td, J=12.4, 4.1, 2H),  1.21 - 1.13 (m, 2H). LC/MS (方法Ｃ): Rt 0.93 min, (M+H) 456.
【０２１０】
１１．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン  ４９の製造
【化７８】
0006434989.tif 000099
１１ａ．  ３’−ブロモ−５’−クロロ−４−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化７９】
0006434989.tif 000100
マイクロ波容器中で、３−ブロモ−４，５−ジクロロ−ピリジン（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解した。４−メチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（４１６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を、加えた。閉鎖したバイアルを、２２０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。茶色の反応混合物を、水で処理した。結晶が生成しなかったので、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４６７ｍｇ、７２％）を薄茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．２４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４７／３４９。
【０２１１】
１１ｂ．  ５’−クロロ−４−メチルアミノ−３’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド
【化８０】
0006434989.tif 000101
マイクロ波容器中で、３’−ブロモ−５’−クロロ−４−メチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド（２３３ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、２．６０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、９９％（４７．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、加えた。閉鎖したバイアルを、１２０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（５９．３ｍｇ、２１％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４２５。
【０２１２】
１１ｃ．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−１−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン  ４９
【化８１】
0006434989.tif 000102
スクリューキャップ容器中で、５’−クロロ−４−メチルアミノ−３’−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸アミド（２０．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（３ｍＬ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１６．０μｌ、０．０９４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１５ｈｒ撹拌した。変換は、ＬＣ／ＭＳによって観察されなかった。反応混合物に、固体水素化ナトリウム（パラフィン油に懸濁させた６０％懸濁液、４．５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。７％の変換が、ＬＣ／ＭＳによって観察された。追加的な水素化ナトリウム（パラフィン油に懸濁させた６０％懸濁液、５．００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．００ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で１５ｈｒ継続した。反応混合物を蒸発乾固させた。水をゆっくり加えた。混合物を蒸発させ、次に分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、表題化合物（４．０４ｍｇ、１６％）において白色の、けばのある（fluffy）固体として得た。
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (d, J=13.1, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.88 min, (M+H) 451.
【０２１４】
１２．  ８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５２の製造
【化８２】
0006434989.tif 000103
１２ａ．  ３’−ブロモ−５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
0006434989.tif 000104
マイクロ波容器中で、３−ブロモ−４，５−ジクロロ−ピリジン（１．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル（９９％、１．６８ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、２２０℃で１ｈｒ撹拌した。撹拌している間、混合物を水（２００ｍＬ）中に注いだ。生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併合し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、４５０ｍｇ（２９％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．７７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４７。
【０２１５】
１２ｂ．  ３’−ブロモ−５’−クロロ−４−プロピオニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化８４】
0006434989.tif 000105
Schlenk管中に、３’−ブロモ−５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を、０℃に冷却し、THF SeccoSolv（登録商標）（１０ｍＬ）に懸濁させたリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、２０％（１．３４ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１５ｍｉｎにわたって０℃で加えた。２０ｍｉｎ後、塩化プロピオニル（１４９μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加えた。混合物を、ＲＴで１５ｈｒ撹拌し、その後追加的部分の塩化プロピオニル（１４９μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。撹拌を、同じ温度で１ｈｒ継続した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止し、蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、表題化合物（８０％純度、３５．７ｍｇ、６％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．９５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４０３。
【０２１６】
１２ｃ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
【化８５】
0006434989.tif 000106
マイクロ波容器中に、３’−ブロモ−５’−クロロ−４−プロピオニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、８０％（３５．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（２．００ｍＬ）を加え、混合物を、１００℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下、撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１６．０ｍｇ、４９％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．２７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７１。
【０２１７】
１２ｄ．  ８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５２
【化８６】
0006434989.tif 000107
マイクロ波容器中で、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド（２６．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１．５９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、０．２６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）に溶解した８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４  エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン（１６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、加えた。バイアルを閉鎖し、脱気し、窒素で流し、１２０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、表題化合物（１０．８ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
【０２１８】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.0. 1H), 4.71 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.24 (q, J=7.3, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2, 3H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 1.97 min, (M+H) 474.
【０２１９】
この手順によって、それぞれ重要な中間体、塩化アセチルを塩化プロピオニルの代わりに、および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール２，２−ジオキシドの代わりに使用して、化合物４１および５４を合成した。
【０２２０】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ４１
【化８７】
0006434989.tif 000108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  10.93 (s, 1H),  8.47 (s, 1H),  8.23 (s, 1H),  7.41 - 7.37 (m, 2H),  7.08 - 7.04 (m, 1H),  4.70 (s, 2H),  3.41 - 3.32 (m, 2H),  3.10 (s, 3H),  2.90 - 2.81 (m, 2H),  1.89 (s, 3H),  1.74 - 1.63 (m, 2H),  1.49 - 1.39 (m, 2H). LC/MS (方法Ａ): Rt 1.62 min, (M+H) 460.
【０２２１】
８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−４−エチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５４
【化８８】
0006434989.tif 000109
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  10.96 (s, 1H),  8.58 (s, 1H),  8.29 (s, 1H),  8.23 (s, 1H),  7.94 (s, 1H),  7.74 - 7.66 (m, 2H),  7.43 - 7.36 (m, 2H),  3.88 (s, 3H),  3.49 - 3.41 (m, 2H),  3.02 - 2.94 (m, 2H),  2.22 (q, J=7.3, 2H),  1.78 - 1.67 (m, 2H),  1.47 - 1.39 (m, 2H),  1.06 (t, J=7.3, 3H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 2.04 min, (M+H) 449.
【０２２２】
１３．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５９の製造
【化８９】
0006434989.tif 000110
１３ａ．  ３’−ブロモ−５’−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【化９０】
0006434989.tif 000111
３’−ブロモ−５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１．９０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（３５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０％純度、６．６７ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で３０ｍｉｎにわたって滴加した。２０ｍｉｎ後、無水トリフルオロ酢酸（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、０℃で２ｈｒおよびＲＴでさらに１５ｈｒ撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、３５０ｍｇ（１４％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．６９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３４７／３４９。
【０２２３】
１３ｂ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン
【化９１】
0006434989.tif 000112
マイクロ波容器中で、３’−ブロモ−５’−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ヒドラジニウム（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．４５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１１／４１３。
【０２２４】
１３ｃ．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５９
【化９２】
0006434989.tif 000113
マイクロ波容器中で、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（６２．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（５．３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル  ２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、０．５８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを閉鎖し、脱気し、窒素でフラッシュし、１２０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）によって精製して、ＴＦＡ塩として２５．０ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J=0.8, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 2.26 min, (M+H) 489.
【０２２６】
この手順に従って、化合物５８および６１を、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールをそれぞれ１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドまたは１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸で置き換えることにより合成した。
【０２２７】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ５８
【化９３】
0006434989.tif 000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  12.19 (s, 1H),  8.54 (s, 1H),  8.27 (s, 1H),  7.44 - 7.37 (m, 2H),  7.06 (d, J=8.0, 1H),  4.68 (s, 2H),  3.47 - 3.36 (m, 2H),  3.10 (s, 3H),  2.95 - 2.85 (m, 2H),  1.99 - 1.87 (m, 2H),  1.78 - 1.68 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 2.22 min, (M+H) 514.
【０２２８】
８−［３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オン  ６１
【化９４】
0006434989.tif 000115
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm =  12.13 (s, 1H),  8.58 (s, 1H),  8.31 (s, 1H),  8.11 - 8.10 (m, 1H),  7.81 - 7.78 (m, 1H),  7.75 (d, J=8.6, 1H),  7.42 (dd, J=8.6, 1.6, 1H),  4.09 (s, 3H),  3.49 - 3.37 (m, 2H),  3.01 - 2.92 (m, 2H),  1.94 - 1.83 (m, 2H),  1.72 - 1.62 (m, 2H). LC/MS (方法Ｂ): Rt 2.19 min, (M+H) 463.
【０２２９】
１４．  ８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ６２および８−（３−クロロ−５−｛４−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ６３の製造
【化９５】
0006434989.tif 000116
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した４２．６ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、含まれた鏡像異性体的に純粋な物質に、４０μＬ／ラン部分でのキラルＨＰＬＣによって分離して、６２としての１４．４ｍｇ（３４％）の淡黄色結晶、および６３としての１４．３ｍｇ（３４％）の淡黄色結晶で、組み合わせで得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（キラル）：Ｒｔ  ８．７８ｍｉｎ（以下の方法、６２）、Ｒｔ  １１．２１ｍｉｎ（以下の方法、６３）。
機器：SFC Berger Minigram；カラム：ChiralPak AD-H；溶離剤：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．５％ジエチルアミン  ６０：４０、アイソクラチック；流量：５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：２２０ｎｍ。
【０２３０】
62: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 5.09 (d, J=5.0, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 1H). LC/MS: Rt 1.80 min, (M+H) 494. 63: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 5.10 (d, J=4.9, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 1H).
【０２３１】
化合物Ａの製造
３−ブロモ−４，５−ジクロロピリジン  Ａ１
【化９６】
0006434989.tif 000117
ｎブチルリチウム（ｈｅｘ中１．６Ｍ、７．１５ｍＬ、１１．４３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１．６８９ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で加えた。反応物を３０ｍｉｎ撹拌し、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピリジン（２ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を、７ｍｉｎにわたって滴加した。反応物を４５ｍｉｎ撹拌し、黄色／茶色懸濁液を得た。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（４．９２ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、暗褐色反応混合物を、−７８℃で７５ｍｉｎ撹拌した。冷却槽を取り外し、茶色懸濁液をＲＴへと温まるようにした（約３０ｍｉｎ）。クリアな茶色溶液を、次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、水層を、エーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。併合した有機層を、水（２×１００ｍｌ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣｙＨｅｘ  １：４〜１：３、粗製、溶離剤に可溶）によって精製して、生成物（２．０５ｇ、８７％）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). LCMS (方法Ｅ): Rt 3.01 min, (M+H) 225/227.
【０２３２】
置換ピペリジン（Ｂ）の製造
１．  ２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化９７】
0006434989.tif 000118
１ａ．  ４−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９８】
0006434989.tif 000119
ＥＤＣＩ（１．５６８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．２５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアニリン（０．９３８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３３ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。反応をＲＴで２４ｈｒ撹拌した。より多量の１−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を加え（３００ｍｇ）、反応物をＲＴでさらに２４ｈ撹拌した。合計で４８ｈｒ後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を少量のクロロホルムに溶解し、等しい容積のＣｙＨｅｘで希釈した。生成物をシリカゲルカラム上に満たし、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ（１：１０〜１：５）＋１％Ｅｔ３Ｎで溶出させて、表題化合物を白色固体（１．５ｇ、７２％）として得た。
【０２３３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.35 (d, J=8.1, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 1.4, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.98 (ddd, J=8.1, 7.5, 1.6, 1H), 4.20 (bs, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.47 (tt, J=11.6, 3.8, 11.6, 1H), 1.97 (bd, J=12.1, 2H), 1.75 (dq, J = 4.3, 12.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０２３４】
１ｂ．  ４−（ベンジル（２−ブロモフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
0006434989.tif 000120
水素化ナトリウム（０．１８８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた撹拌し、冷却した懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した４−（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１５ｍｉｎおよびＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。この時点において、沸騰が停止し、反応混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（０．５６２ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴへとゆっくりと温まるようにした。２ｈｒ後、反応は完了した。水を、反応混合物に注意深く加え、白色スラリーを得た。スラリーを水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ  １：１０〜１：５によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．６３ｇ、８８％）。
【０２３５】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.71 (dd, J = 7.7, 1.7, 1H), 7.27-7.15 (m, 7H), 6.76 (dd, J=7.5, 1.7, 1H), 5.63 (d, J=14.3, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.98 (d, J=14.3, 1H), 2.51 (bs, 1H), 2.37 (bs, 1H), 2.07 (tt, J=11.3, 3.9, 1H), 1.86 (ddd, J=15.8, 12.8, 4.4, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.51 (d, J=12.9, 1H), 1.43 (s, 9H). No LCMS found
【０２３６】
１ｃ．  １−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
0006434989.tif 000121
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０４６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に投入し、空気を３つの真空／窒素サイクルによって除去した。ジオキサン（２３ｍＬ）を加え、５ｍｉｎ撹拌した後に、４−（ベンジル（２−ブロモフェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、加えた。反応を６０℃に３ｈｒ加熱し、その後ＲＴへと冷ました。反応を飽和アンモニア水中に注ぎ、エーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ  １：４０〜１：３）による精製によって、表題化合物がクリーム白色固体として得られた（６７４ｍｇ、５３％）。
【０２３７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.33-7.29 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 3H), 7.17 (dt, J = 7.7, 1.2, 1H), 7.03 (dt, J=7.6, 1.0, 7.6, 1H), 6.74 (d, J=7.8, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.90 (ddd, J =13.0, 9.0, 3.8, 2H), 3.82 (bs, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.51 (s, 9H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.30 min - 293 (M-Boc+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２３８】
１ｄ．  ２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
0006434989.tif 000122
アンモニア（１７ｍＬ）を、１００ｍＬの３つ口フラスコ中、−７８℃で窒素雰囲気下で凝縮させた。ナトリウム（１７３ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）金属を加え、混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−１−ベンジル−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（６３３ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解した溶液を、混合物に加え、得られた溶液を、１ｈ撹拌した。反応を５．５ｍＬのＭｅＯＨで反応停止し、過剰のＮＨ３をＲＴで一晩空気に開放させて蒸発させた。溶媒を蒸発させ、粗製の試料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨｅｘ  １：３〜１：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３９７ｍｇ、８１％）。
【０２３９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.10 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.3, 1H), 7.23 (dt, J=7.7, 1.2, 1H), 7.04 (dt, J=7.6, 1.0, 1H), 6.91 (d, J=7.7, 1H), 3.86 (ddd, J=12.9, 8.8, 3.8, 2H), 3.82-3.72 (bs, 2H), 1.88 (td, J=13.3, 4.7, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.96 min - 203 (M-Boc+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２４０】
２．  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオンの製造
【化１０２】
0006434989.tif 000123
８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（１．２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および濃酢酸（０．２６６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、水酸化パラジウム（炭素上２０ｗｔ％、湿潤、３６０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下で  ＲＴで２４ｈｒ撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮＨ３で洗浄した。濾液を、ＳＣＸ２カートリッジ（ＤＣＭと共に投入、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１での副産物溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９／１／０．０１での生成物の溶出）上で濃縮して精製して、生成物（７５４ｇ、９７％）を白色固体として得た。
【０２４１】
1H-NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 2.86 (dt, J=12.5, 3.9, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.65 (td, J=12.5, 3.9, 2H), 1.41 (dd, J=12.5, 1.4, 2H). HRMS m/z (ESI+) [M+H+] C8H12N2O2, calc.169.0972, found 169.0971, Rt= 0.17 (ＨＰＬＣ方法Ｅ)
【０２４２】
３．  １，２，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−３−オンの製造
【化１０３】
0006434989.tif 000124
１．００ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の８−ベンジル−１，２，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（９５％）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０．５０ｇのＰｄ／Ｃ（５％、Ｅ１０１  Ｒ）を、次に加え、反応混合物を、水素下、ＲＴで１５ｈｒ撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、６６８ｍｇ（１００％）の薄茶色油を得、それを、さらに精製せずに、次のステップに対して使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．４３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １５６。
【０２４３】
４．  ４−カルバモイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０４】
0006434989.tif 000125
１−ｂｏｃ−４−フルオロ−４−ピペリジンカルボン酸（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解した溶液を、４−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（トルエンに溶解した１Ｍ溶液、１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で、−１５℃で処理した。１０ｍｉｎ撹拌した後に、アンモニア溶液（ジオキサン中０．５Ｍ、３．５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、ＲＴで１８ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、１８５ｍｇ（６５％）の白色粉末を得た。生成物を、さらに精製せずに、次のステップに対して使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １７３。
【０２４４】
５．  （Ｓ）−１−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０５】
0006434989.tif 000126
５ａ．  （Ｓ）−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
0006434989.tif 000127
（Ｓ）−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−オン（４．０２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．８８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を、ＲＴで２０ｍｉｎ以内に滴加した。混合物を、ＲＴでさらに２４ｈｒ撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で、および次にブラインで３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。油性生成物は、ＲＴへと冷ましたときに結晶化して、６．５０ｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−５６）  １９８。
【０２４５】
５ｂ．  （Ｓ）−３，３−ジアリル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
0006434989.tif 000128
−６５℃で窒素下で撹拌したTHF SeccoSolv（登録商標）（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液、２９．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍｉｎ撹拌した後、１，３−ジメチル３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（９．０２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）および次に３−ブロモ−１−プロペン（７．０９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加えた。−６０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後に、温度を、−３０℃にゆっくり上昇させ、反応混合物を、さらに９０ｍｉｎ撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、水で２回、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。黄色の粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．５８ｇ（６５％）の表題化合物を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．７２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ−５６）  ２７８。
【０２４６】
５ｃ〜ｄ．  （Ｓ）−２−オキソ−３，３−ビス−（２−オキソ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／（Ｓ）−８−ベンジル−１−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
0006434989.tif 000129
（Ｓ）−３，３−ジアリル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解した。クリアな無色の溶液を、−７０℃に冷却した（ドライアイス／ｉＰｒＯＨ）。酸素（７５ｌ／ｈ）を溶液に通過させ、オゾン発生器(Fischer M503)を起動させた（１５ｍｉｎ後に淡青色溶液）。１５ｍｉｎ後、オゾン流を窒素によって置き換え、クリアな無色の溶液が得られ、トリフェニルホスフィンポリマーバウンド（２００〜４００メッシュ、〜３ｍｍｏｌ／ｇ、５．２０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス／ｉＰｒＯＨ浴を外し、溶液をＲＴで１ｈ放置して撹拌した。ポリマーをろ別し、濾液をさらに精製せずに、次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．６１ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３３７。
【０２４７】
（Ｓ）−２−オキソ−３，３−ビス−（２−オキソ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した粗製物質の溶液に、ベンジルアミン（９００ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．３８ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（０．４ｎｍビーズ、１．５０ｇ）を加え、溶液を５ｍｉｎ撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１６ｈｒ撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに懸濁させ、超音波処理して、白色沈殿を生成し、それをろ別し、乾燥して、９８０ｍｇ（３１％、２ステップ）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．７５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ４１３。
【０２４８】
５ｅ．  （Ｓ）−１−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０９】
0006434989.tif 000130
（Ｓ）−８−ベンジル−１−オキソ−３−トリフルオロメチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）に溶解した。０．５０ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、反応混合物を水素下、ＲＴで１５ｈｒ撹拌した。
【０２４９】
追加的な０．５０ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、水素下での撹拌を１５ｈｒ継続した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、遊離塩基を得た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（５１２ｍｇ、６７％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３２３。
【０２５０】
対応する鏡像異性体を、同じ経路を使用して、（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−ピロリジン−２−オンで開始して合成した。
【０２５１】
ボロン酸エステル中間体（Ｄ）の製造
１．  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンの製造
【化１１０】
0006434989.tif 000131
以下のように４つのマイクロ波バイアルをロードした：６−ブロモインドリン−２−オン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９４ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９６．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１７ｍＬ）に溶解した。反応物を、８０℃で一晩加熱した。４つのバイアルの内容物を、次に併合し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．２７ｇ、７５％、純度８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.57 (bs, 1H), 7.48 (d, J=7.3, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.33 (s, 12H); LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.75 min - 260 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２５２】
２．  １−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１１１】
0006434989.tif 000132
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２１ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、次にＤＭＥ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、油浴中、８０℃で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５５１ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.83 (d, J=8.3, 2H), 7.80 (d, J=8.3, 2H), 7.37 (d, J= 2.2, 1H), 6.57 (d, J=2.2, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.35 (s, 12H); LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.06 min - 285 (M+H)+ (HPLC方法Ｅ).
【０２５３】
３．  １−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１１２】
0006434989.tif 000133
３ａ．  ４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１１３】
0006434989.tif 000134
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（６．３９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．２０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をフラスコ中に投入し、次にＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  ３／１（１１７ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を油浴中、８０℃で一晩加熱した。次にそれを真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．８０ｇ、７４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7, 2H), 7.31 (d, J=8.7, 2H), 3.93 (s, 3H); LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.88 min - 193 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２５４】
３ｂ．  １−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１４】
0006434989.tif 000135
４−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、Xphos（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３１０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）をフラスコ中に投入し、次にジオキサン（３４．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、油浴中、８５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．９ｇ、１０％の１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールによって汚染された、補正した収率７５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.79 (d, J=8.3, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (s, 12H); LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.06 min - 285 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２５５】
４．  １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドの製造
【化１１５】
0006434989.tif 000136
４ａ．  （２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１１６】
0006434989.tif 000137
塩化２−クロロベンジルスルホニル（１．８６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（２７ｍＬ）に溶解し、次に水酸化アンモニウム（１８．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで２．５ｈｒ撹拌し、溶媒を蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．５０ｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 4.66 (bs, 2H), 4.57 (s, 2H); Rt = 1.77 min (HPLC方法Ｆ).
【０２５６】
４ｂ．  １，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド
【化１１７】
0006434989.tif 000138
（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピルビフェニル（１８６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に投入し、ＴＨＦ（８．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３ｈｒ撹拌し、その後ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９６ｍｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (td, J=7.6, 0.9, 1H), 6.90 (d, J=8.0, 1H), 6.48 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H); Rt = 1.69 min (ＨＰＬＣ方法Ｆ).
【０２５７】
４ｃ．  １−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド
【化１１８】
0006434989.tif 000139
１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２８０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ヨードメタン（４１４μＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで６ｈｒ撹拌し、次にｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (td, J=7.6, 1.0, 1H), 6.73 (d, J=8.0, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.14 (s, 3H); Rt = 2.07 min  (ＨＰＬＣ方法Ｆ).
【０２５８】
４ｄ．  ５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド
【化１１９】
0006434989.tif 000140
１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、次にＮ−ブロモスクシンイミド（２６４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌した。水の添加の後、反応混合物を濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３３０ｍｇ、８５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.5, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); Rt = 2.46 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２５９】
４ｅ．  １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド
【化１２０】
0006434989.tif 000141
５−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２，２−ジオキシド（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に投入し、ＤＭＥ（７．４ｍＬ）を加えた。反応物を、油浴中、８０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／アセトン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.0, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.82 min - 310 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２６０】
４ｆ．  ５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド
【化１２１】
0006434989.tif 000142
１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド（０．５０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、ＲＴ、窒素雰囲気下で酢酸（５ｍＬ）に溶解した。
【０２６１】
酢酸（５ｍＬ）中の臭素（０．４５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、５分にわたって滴加し、反応混合物を０．５ｈ撹拌した。酢酸カリウム（０．２８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を加え、反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を２％ＮａＨＣＯ３溶液中に吸収させ、１０分間撹拌した。この溶液を、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を使用してｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ層を、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を茶色固体として得た。粗生成物を、石油エーテル（１０ｍＬ）で粉末にし、ろ過して薄茶色固体（ＨＰＬＣ純度約８６％）とし、これを６０〜１２０メッシュシリカゲル、溶離剤としての石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、黄色固体（ＨＰＬＣ純度約９０％）を得た。次に、得られた生成物をエタノール（５ｍＬ）で粉末にし、ろ過し、乾燥して、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．３５ｇ、４７．７％、９４％純度）。
【０２６２】
４ｇ．  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド
【化１２２】
0006434989.tif 000143
５−ブロモ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９３ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に投入し、ＤＭＥ（１４．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／アセトン）によって精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、２３％のピナコールによって汚染された、補正した収率７５％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.72 (d, J=7.9, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.33 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.67 min - 232 (M-SO2+H)+ (HPLC方法Ｅ).
【０２６３】
５．  １−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１２３】
0006434989.tif 000144
５ａ．  ４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２４】
0006434989.tif 000145
４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．７０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をフラスコ中に投入し、ＤＭＥ（３２．５ｍＬ）を加えた。反応物を、８０℃で一晩加熱した。さらに１７０ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を３０ｈ加熱した。水およびＤＣＭの添加の後、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（８２０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.94 (s, 2H), 7.84 (d, J= 8.2, 2H), 7.54 (d, J= 8.2, 2H), 1.38 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.94 min - 271 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２６４】
５ｂ．  １−イソプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２５】
0006434989.tif 000146
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．１ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１８０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。さらに１８０μＬの２−ヨードプロパンを加え、反応混合物をＲＴで１日間撹拌した。変換はこの段階で完了しておらず、したがってさらに３６０μＬの２−ヨードプロパンを加え、反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。次にそれをろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.2, 2H), 4.54 (septuplet, J=6.7, 1H),1.56 (d, J=6.7, 6H), 1.37 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 3.20 min - 313 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２６５】
６．  ジヒドロキシボリル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドの製造
【化１２６】
0006434989.tif 000147
６ａ．  ４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0006434989.tif 000148
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した３−ブロモトルエン（３．５５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を含む、Ｎ２下の１００ｍＬの３つ口フラスコ中に、−２０℃（ＣＨ３ＣＮを有するドライアイス浴）で、クロロスルホン酸（１３．７ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を１５ｍｉｎにわたって滴加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、０℃で２ｈｒおよびＲＴで４ｈｒ撹拌した。反応混合物を氷上に注意深く注ぎ、得られた懸濁液をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を低温飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、５０ｍＬに到達するまで濃縮した。無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したトリエチルアミン（４．２７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．２３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を含む、Ｎ２下の１００ｍＬの３つ口フラスコ中に、ＲＴで、上で製造した塩化スルホニルの溶液を加えた。添加は、温度を２０℃より低く保って２０分にわたって行った。反応混合物をＲＴで１５ｈｒ、完了するまで撹拌した。混合物をＨＣｌ（０．１Ｎ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物（８．０９ｇ、９０％）を帯黄色固体として得た。
【０２６６】
６ｂ．  ５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール  １，１−ジオキシド
【化１２８】
0006434989.tif 000149
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８．０９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬフラスコ中に、ＲＴで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を１ポーションで、続いてα，α’−アゾイソブチロニトリル（８６．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流で１６ｈｒ撹拌した。濃縮およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）での希釈の後、水酸化ナトリウム（２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ＲＴで激しいかき混ぜの下で３ｈｒ撹拌した。混合物を水中に注ぎ、得られた懸濁液をろ過して、白色固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、表題化合物（１．７２ｇ、２１．４％）を白色固体として得た。
【０２６７】
６ｃ．  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【化１２９】
0006434989.tif 000150
スクリューキャップバイアル中で、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、淡いベージュ色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイト固体（３１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。Ｒｔ＝２．０６３ｍｉｎ（ＨＰＬＣ方法Ｂ）
【０２６８】
６ｄ．  ５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【化１３０】
0006434989.tif 000151
１２ｍＬのスクリューキャップ容器中で、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３１６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３９９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で処理した。生成した白色沈殿を真空下でろ過し、水で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、相分離器によってろ過し、蒸発乾固させて、２４６ｍｇ（６０％）の表題化合物をオフホワイト固体として得た。Ｒｔ＝２．４７７ｍｉｎ（ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
【０２６９】
６ｅ．  ５−ジヒドロキシボリル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【化１３１】
0006434989.tif 000152
５０ｍＬのスクリューキャップ容器中で、５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（３３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７２．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。赤色反応混合物を、７０℃で１６ｈ撹拌した。暗褐色反応混合物を、ＥｔＯＡｃで処理し、ろ過し、蒸発させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、１０７ｍｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ（ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
【０２７０】
７．  １−（２−メタンスルホニル−エチル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１３２】
0006434989.tif 000153
スクリューキャップ容器に、４−ブロモ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（５０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を満たした。反応混合物を９０℃で１ｈｒ、マイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリルと共に超音波処理し、可溶性でない部分をろ別した。濾液を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、１０８ｍｇ（２７％）のオフホワイト生成物を約７０％の推定純度で得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３７７。
【０２７１】
８．  ３−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオニトリルの製造
【化１３３】
0006434989.tif 000154
１０ｍＬのスクリューキャップ容器に３−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（２５０ｍｇ、１．２５、ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（８４２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５１．０３ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ；５．００ｍｏｌ％）を満たし、次にアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で１ｈｒ、電子レンジ中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で超音波処理し、可溶性でない部分をろ別した。濾液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、１１７ｍｇ（２９％）の無色油を得た。
【０２７２】
９．  ２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オールの製造
【化１３４】
0006434989.tif 000155
９ａ．  １−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
【化１３５】
0006434989.tif 000156
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に、肉厚反応管中で溶解した。炭酸カリウム（４３５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−オキシラン（０．４０ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、管をテフロン（登録商標）スクリューキャップで密閉し、１００℃に１５ｈ加熱した。ＲＴへと冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させて、６３９ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．１７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２９５／２９７。
【０２７３】
９ｂ．  ２−メチル−１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール
【化１３６】
0006434989.tif 000157
スクリューキャップガラス中で、１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（６３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（９９％、１５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を７０℃で１５ｈｒ撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７３％純度、２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２４３。
【０２７４】
１０．  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
【化１３７】
0006434989.tif 000158
５−ブロモ−２−ベンゾキサゾリノン（２００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコール）ジボラン（３０９ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に投入した。ふたをしたバイアルを、高度の真空を使用して排気し、窒素でパージした（各々３回）。乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、混合物を高度の真空を使用することにより再び脱気し、再び窒素でパージした（各々３回）。混合物を、慣用的に、８０℃で３日間加熱し、その後それをセライトでろ過し、残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた茶色油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物（４０ｍｇ、１６％、純度７６％）をビス（ピナコール）ジボランを含む淡黄色の粘性固体として得た。
【０２７５】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.99 (bs, 1H).7.62 (dd, J=8.0, 1.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.0, 1H), 1.36 (s, 12H). HRMS m/z (ESI+) [M+H]+ C13H16BNO4, calc 261.1281, found 261.1284, Rt = 2.89 min (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２７６】
１１．  １−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンの製造
【化１３８】
0006434989.tif 000159
５−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン（５３７ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（９８７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に投入し、ＤＭＥ（１５．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（biotage、ＣｙＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５００ｍｇ、８５％）を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.78 (d, J=7.7, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.7, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). LC - MS (ESI, m/z) Rt = 2.90 min - 274 (M+H)+ (ＨＰＬＣ方法Ｅ).
【０２７７】
１２．  １−イソプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１３９】
0006434989.tif 000160
１２ａ．  ４−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４０】
0006434989.tif 000161
５０ｍＬスクリューキャップジャー中に、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｍ、８．３０ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（ＩＩ）塩化物ＤＣＭ複合体（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、加えた。反応混合物を、９０℃で１ｈｒ撹拌し、次にアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製した。溶媒を蒸発乾固させて、３７９ｍｇ（８３％）の薄茶色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．０４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２２１。
【０２７８】
１２ｂ．  １−イソプロピル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化１４１】
0006434989.tif 000162
４−（４−クロロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３７９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９８％、６５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５０６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁させた。容器を閉鎖し、脱気し、窒素でフラッシュした。反応混合物を、９０℃で１５ｈ撹拌した。ビス（ピナコラト）ジボロン（８７２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９８％、６５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２日間、さらに撹拌した。次に混合物をアセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、２５０ｍｇ（４７％）の無色油を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．２９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３１３。
【０２７９】
１，２−ジメチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１−シクロプロピル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、同じ手順を使用して合成した。
【０２８０】
１３．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−ボロン酸の製造
【化１４２】
0006434989.tif 000163
スクリューキャップ容器中で、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（２５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（８３５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４８４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を７０℃で１５ｈｒ撹拌した。黒色反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、ろ過し、減圧で蒸発乾固させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（４４２ｍｇ、１００％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｎａ）  ２９２。
【０２８１】
１４．  ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸の製造
【化１４３】
0006434989.tif 000164
スクリューキャップ容器中で、３−アミノ−６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランSeccoSolv（登録商標）（４ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３６．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を７０℃で３日間撹拌した。暗い色の反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、ろ過し、濾液を減圧で蒸発乾固させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、５５％純度、７４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １９２。
【０２８２】
１５．  ３−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−ボロン酸の製造
【化１４４】
0006434989.tif 000165
スクリューキャップ容器中で、５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１｛６｝−ベンゾチオフェン−１．１−ジオン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（５２３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、９８％（５２．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９９％（２５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。暗褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３１２ｍｇ（１００％）の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．００ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ−１８＝２１１。
【０２８３】
１６．  ２−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの製造
【化１４５】
0006434989.tif 000166
スクリューキャップ容器中で、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン  ２，２−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３３．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（５ｍＬ）に懸濁させた。窒素を、混合物に５ｍｉｎバブリングした。反応混合物を７０℃で１５ｈ撹拌した。混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、８９．０ｍｇ（７５％）の表題化合物でオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｎａ）  ３１７。
【０２８４】
１７．  ［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ボロン酸の製造
【化１４６】
0006434989.tif 000167
１７ａ．  （６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【化１４７】
0006434989.tif 000168
スクリューキャップ容器中で、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（９５％、１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をピリジンSeccoSolv（登録商標）（２０）に溶解した。０℃で、クロロギ酸フェニル、９９％（０．６２ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で４ｈｒ撹拌し、その後混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（５４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．６２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３３２／３３４。
【０２８５】
さらに、３４６ｍｇ（１７％）の３−アミノ−６−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸フェニルエステルを、白色固体として単離した。
【０２８６】
１７ｂ．  （６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メチル−アミン
【化１４８】
0006434989.tif 000169
スクリューキャップ容器中で、（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をTHF SeccoSolv（登録商標）（３ｍＬ）に溶解した。水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３２５μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶液にＲＴで（発熱反応！）Ｎ２雰囲気下で滴加した。溶液は、無色から黄色に変化した。混合物をＲＴで２ｈｒ撹拌し、次に水（２ｍＬ）で処理し、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈した。懸濁液を、セライトでろ過した。濾液を蒸発乾固させて、４１．１ｍｇ（９９％）の表題化合物を黄色固体として得、それを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．９５ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２２６。
【０２８７】
１７ｃ．  ［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ボロン酸
【化１４９】
0006434989.tif 000170
マイクロ波容器中で、（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−メチル−アミン（４１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させた。バイアルを閉鎖し、脱気し、窒素でフラッシュし、電子レンジ中で１２０℃で１ｈｒ撹拌した。混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濾液を蒸発乾固させた。粗製残留物（２３０ｍｇ、１３％純度、１００％）をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １９２。
【０２８８】
１８．  （ｒａｃ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−シクロペンタノールの製造
【化１５０】
0006434989.tif 000171
１８ａ．  （ｒａｃ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−シクロペンタノール
【化１５１】
0006434989.tif 000172
４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に、肉厚反応管中で溶解した。炭酸カリウム（４６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および１，２−エポキシシクロペンタン（３９０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、管をテフロン（登録商標）スクリューキャップで密閉し、１４０℃で３日間撹拌した。ＲＴへと冷ました後、反応物を水で希釈し、得られた沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して、６０６ｍｇ（８７％）の表題化合物を白色結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．２７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３０７／３０９。
【０２８９】
１８ｂ．  （ｒａｃ）−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−シクロペンタノール
【化１５２】
0006434989.tif 000173
マイクロ波容器中で、（ｒａｃ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−シクロペンタノール（２５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（９９％、６０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。閉鎖したバイアルを、マイクロ波照射下で１ｈｒ、７０℃で４回撹拌した。次に、反応混合物を、８０℃で１５ｈｒ再び撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させた。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９３％純度、１６８ｍｇ、５４％）を淡黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ３５５。
【０２９０】
１９．  ２−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールの製造
【化１５３】
0006434989.tif 000174
マイクロ波容器を、５−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール（９７％、１５９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ＤＣＭ複合体（２７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）で満たし、アセトニトリル（８０ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で９０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。暗い赤色の残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９０％純度、２５．３ｍｇ、１２％）を無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．３６、（Ｍ＋Ｈ）  ２８７。
【０２９１】
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールおよび２−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾールを、同じ手順を使用して合成した。
【０２９２】
２０．  ７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
【化１５４】
0006434989.tif 000175
スクリューキャップ容器中で、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（３ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ＤＣＭ複合体（１８．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。暗い色の反応混合物を水（３０ｍＬ）で処理した。茶色沈殿をろ過し、水で洗浄して、９２．０ｍｇ（８６％純度、６５％）の茶色がかった固体で得、表題化合物であると確認した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ２．７０ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ２７４。
【０２９３】
２１．  （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸の製造
【化１５５】
0006434989.tif 000176
２１ａ．  ３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
0006434989.tif 000177
スクリューキャップ容器中で、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（９５％純度、５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５７．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、THF SeccoSolv（登録商標）（１０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２７ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をＲＴで３日撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で処理した。油性残留物は結晶しなかった。混合物をＥｔＯＡｃ中に吸収させ、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（１．０１ｇ、７３％純度、８６％）を無色油として得、それを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．８７ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｎａ）  ５３４／５３６。
【０２９４】
２１ｂ．  ３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
0006434989.tif 000178
スクリューキャップ容器中で、３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３％純度、９８０ｍｇ、１．９１）をTHF SeccoSolv（登録商標）（１６ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（４８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を７０℃で１５ｈｒ撹拌した。ビス（ピナコラト）ジボロン（４８６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７８．１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃でさらに４ｈ継続した。黒色反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固させた。暗褐色残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．００ｇ、９０％純度、８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ３．８２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  ５６０。
【０２９５】
２１ｃ．  （３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸塩酸塩
【化１５８】
0006434989.tif 000179
３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％純度、１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理した。淡黄色溶液をＲＴで１５ｈｒ撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテルで処理して、ベージュ色固体を得た。混合物をろ過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。３９０ｍｇ（９７％）の表題化合物をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １７８。
【０２９６】
２２．  ７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−ボロン酸
【化１５９】
0006434989.tif 000180
スクリューキャップ容器中で、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランSeccoSolv（登録商標）（３ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ複合体（１８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、赤色反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物をろ過し、溶媒を蒸発乾固させ、暗い色の残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１００ｍｇ（８４％純度、９９％収率）のオフホワイト固体を得、表題化合物であると確認された。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １．２９ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）  １９３。
【０２９７】
２３．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ９７の製造
【化１６０】
0006434989.tif 000181
２３ａ．  ８−ベンジル−４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
アルゴン下に維持した１００ｍｌのフラスコに、ジイソプロピルアミン（３．２０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加える。フラスコの内容物を０℃に冷却し、当該温度で維持する。Ｎ−ブチルリチウム溶液の溶液（１４．３ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を２０℃に上昇させ、続いてこの温度で５分間撹拌した。プロピオン酸（０．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（２．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、温度を−５０℃より低く維持するような速度で加えた。混合物を室温に放置して加温し、ジエチルエーテルおよび水中に注いだ。有機層を廃棄した。水相を蒸発させ、メタノールで粉末にし、ろ過し、濾液を蒸発乾固させて、２．４８ｇ（７４％）の表題化合物で淡黄色結晶として得た。
【０２９８】
２３ｂ．  ２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸（２．４８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．７０ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍＬ）の混合物を、１８ｈ加熱還流した。溶媒の蒸発によって残留物が得られ、それをジクロロメタン中に吸収させ、１Ｎ塩酸および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、続いてジエチルエーテルで粉末にして、８３４ｍｇ（３４％）の表題化合物で淡黄色固体として得た。
【０２９９】
２３ｃ．  ４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６１】
0006434989.tif 000182
２，２−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（８３４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。１．００ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、反応混合物を水素下、ＲＴで１５ｈ撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（４８６ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
【０３００】
２３ｄ．  ８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１６２】
0006434989.tif 000183
マイクロ波容器中で、３−ブロモ−４，５−ジクロロ−ピリジン（４３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に溶解した。４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（４８４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。閉鎖したバイアルを２２０℃で１ｈ、マイクロ波照射下で撹拌した。茶色反応混合物を水で処理した。ベージュ色沈殿をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、２９３ｍｇ（４３％）の表題化合物で茶色がかった固体として得た。
【０３０１】
２３ｅ．  ８−｛３−クロロ−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−４−メチル−１−オキサ−３，８  ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン  ９７
【化１６３】
0006434989.tif 000184
マイクロ波容器中で、８−（３−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム溶液、０．５Ｍ（１．６０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）および１，１  ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。閉鎖したバイアルを１２０℃で１ｈ、マイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）によって精製して、１１３ｍｇ（６４％）の表題化合物で白色固体として得た。Ｒｔ＝１．７０ｍｉｎ（ＨＰＬＣ方法Ａ）。
【０３０２】
ラセミ体混合物を、キラルＨＰＬＣによって鏡像異性体に分離して、例１００を得た。同じ経路を使用して、化合物９６を、それぞれのボロン酸１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール  ２，２−ジオキシドを使用して合成し、その鏡像異性体９８および９９に分離した。
【０３０３】
生物活性
１．  Ｗｎｔ経路活性に関する細胞アッセイ
化合物を、それらのＷｎｔ経路阻害活性に関し、ルシフェラーゼレポーター細胞ベースのアッセイを使用して試験した。エストロゲン受容体ディシブルド（ＥＲ−ＤＳＨ）構築物およびＴ細胞因子（ＴＣＦ）依存性遺伝子プロモータールシフェラーゼ構築物を含む、ＨＥＫ２９３ルシフェラーゼレポーター細胞系を使用した。
【０３０４】
化合物を、３０μＭから１ｎＭに下降する濃度で、細胞上で２４時間インキュベートし、それを、エストロゲン（１μＭ）の添加によるＴＣＦ依存性転写のために誘発させた。ルシフェラーゼ活性を、ONE GLO Luciferase Assay System (Promega)およびENVISIONマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して決定した。
【０３０５】
分析のために、得られたデータを、未処理のビヒクル対照に対して標準化し、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys)を使用してＩＣ５０値の決定のためにフィットさせた。
【０３０６】
追加的な試験を行って、化合物のＷｎｔ経路に対する特異性を確認した：化合物を、ＡＴＰ定量リードアウトを使用して、細胞生存能の阻害に関し、ＴＣＦ依存性遺伝子プロモーターを含むＨＥＫ２９３細胞において試験した。本発明の化合物は、この試験において不活性であり、Ｗｎｔ経路特異的活性を暗示する。
【０３０７】
Ｗｎｔ経路に対する化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、ＩＣ５０値を以下の表３に示すように決定した。
【０３０８】
２．  ＣＬｉｎｔ（固有クリアランス）アッセイ
器具類
Tecan Genesisワークステーション(RWS ASY 150/8)を使用して、ミクロソームインキュベーションを行った。分析を、ABSciex API3000質量分析計に連結させたWaters ACQUITY UPLCシステムを使用して行った。データ分析をAssay Explorer (Symyx)を使用して行った。
【０３０９】
ＵＰＬＣ条件
【表２１】
0006434989.tif 000185
【０３１０】
化学品
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液  ｐＨ７．４
リン酸緩衝液中の１５ｍＭ  ＮＡＤＰＨ
リン酸緩衝液中の５．０ｍｇタンパク質／ｍＬ肝臓ミクロソーム
アセトニトリル
水中の２０％ＤＭＳＯ
【０３１１】
ミクロソームインキュベーション
各実験は、１２種の試験および２種の基準化合物からなる。基準化合物を、カクテルとしてインキュベートする。
試験化合物の希釈を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から２ステップで行った。まず、４μＬの原液を１９６μＬのリン酸カリウム緩衝液中の２０％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．４に加えた。第２ステップにおいて、１０μＬの最初の希釈物を１８９０μＬのリン酸カリウム緩衝液および１００μＬの内部標準液に加えて、０．８μＭの最終濃度とした。
【０３１２】
１００μＬの最終的な化合物希釈物を、９６個の深いウェルプレートに等分した。１２．５μＬの肝臓ミクロソームを各ウェルに加え（０．５ｍｇ／ｍＬ最終タンパク質濃度）、試料を、３７℃および８００ｒｐｍの撹拌で、５ｍｉｎプレインキュベートした。
プレインキュベーション後、２５０μＬの低温アセトニトリルを、０ｍｉｎの試料に加えて、反応を阻止した。これに続いて、１２．５μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに加えてインキュベーションを開始したが、ここで例外として０ｍｉｎおよび３０ｍｉｎ対照において補酵素は用いず、ここにおいてはＮＡＤＰＨをリン酸緩衝液に置き換えた。
【０３１３】
インキュベーションを、５、１０、２０および３０ｍｉｎ後に、２５０μＬの冷アセトニトリルを個々のウェルに加えることにより停止した。
次いで反応停止した試料を、４０００ｇ、４℃で１ｈ遠心分離した。１００μＬの上清を、９６ウェルプレート中に分析のために移した。
【０３１４】
データ分析
各化合物の代謝的安定性を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積の経時的な変化の測定によって決定した。Assay Explorerソフトウェアを使用して、降下の勾配ｋを自動的に計算した。次に、各化合物の固有のクリアランス（ＣＬｉｎｔ）を、式：
ＣＬｉｎｔ（μｌ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質）＝ｋ  １０００／タンパク質濃度
に従って計算した。
【０３１５】
各化合物に関し、ＣＬｉｎｔを以下の表３に示す。
【表２２】
0006434989.tif 000186
【０３１６】
【表２３】
0006434989.tif 000187
【０３１７】
【表２４】
0006434989.tif 000188
【０３１８】
【表２５】
0006434989.tif 000189
【０３１９】
【表２６】
0006434989.tif 000190
【０３２０】
【表２７】
0006434989.tif 000191