(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
0006434170.tif 000272
（I）
（式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨからそれぞれ独立して選択される基、又はＲ０１で任意に置換された、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基もしくはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、Ｃ３−１０シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基で置換されたＣ１−１０アルキル基もしくはヘテロアルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基もしくはヘテロアルケニル基から選択される基であり、
0006434170.tif 000273
から選択され、ただし、
Ｔ２１−２３のうち０〜２個はそれぞれ独立してＮとし、残りはＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ２１は、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
Ｔ２４はＮ又はＣ（Ｒｔ）から選択され、
Ｄ２２−２４は、−Ｃ（Ｒｄ１）（Ｒｄ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から独立して選択され、
Ｔ２５−２９のうち０〜２個はそれぞれ独立してＮとし、残りはＣ（Ｒｔ）から選択され、
選択的に、Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ９のうちいずれか２個は、同一の原子、又は原子団に同時に結合して１又は２個の３〜８員環を形成し、
Ｒｔ、Ｒｄ１、Ｒｄ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される基、又はＲ０１で任意に置換されたＣ１−１０アルキル基もしくはヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、Ｃ３−１０シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基で置換されたＣ１−１０アルキル基もしくはヘテロアルキル基、Ｃ１−１０アルケニル基もしくはヘテロアルケニル基から選択される基であり、
Ｒ０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｒ０２から選択され、
Ｒ０２は、Ｃ１−１０アルキル基又はヘテロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、アミノアシル基、５〜１２員不飽和ヘテロシクロ基から選択され、
ヘテロ−とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ３）−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｃ（＝ＮＲｄ５）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び／又は−Ｎ（Ｒｄ８）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ９）−から選択され、
Ｒｄ３−ｄ９は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アミノアシル基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ０２は、Ｒ００１で任意に置換されるものとし、
Ｒ００１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基から選択され、
Ｒ０１、Ｒ００１、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、０、１、２、３又は４からそれぞれ独立して選択される）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、
0006434170.tif 000274
Ｒ１０５からそれぞれ独立して選択される基であり、Ｒ１０１−１０５は、Ｒ００１で任意に置換されたＣ１−６アルキル基もしくはヘテロアルキル基から選択される基、又は０、１、２もしくは３個のＲ０１で置換された５〜６員不飽和シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、
0006434170.tif 000275
から選択される基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項３】
Ｒ１０１−１０５は、Ｈ、
0006434170.tif 000276
からそれぞれ独立して選択される、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、
0006434170.tif 000277
からそれぞれ独立して選択される、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項５】
Ｒ２は、
0006434170.tif 000278
からそれぞれ独立して選択される基であり、ただし、Ａは、０、１、２又は３個のＲｔで置換された３〜８員飽和又は不飽和の炭素環もしくはヘテロ環をそれぞれ独立して表す、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項６】
Ｒ２は、
0006434170.tif 000279
からそれぞれ独立して選択される、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項７】
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｈ、ＮＨ２、ＣＮ、またはＲ００１で任意に置換された、Ｃ１−６アルキル基もしくはヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基、５〜６員不飽和ヘテロ環基、アミノアシル基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選択されてもよい、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項８】
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｒ００１で任意に置換された、Ｃ１−６アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルアミノ基、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルアシル基、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−６シクロアルキルスルフィニル基、アミノアシル基、５〜６員不飽和ヘテロ環基からそれぞれ独立して選択される、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項９】
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｒ００１で任意に置換された５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される、請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１０】
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｒ００１で任意に置換されたピリジニル基、チエニル基からそれぞれ独立して選択される、請求項９に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１１】
ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｄ４）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１２】
Ｒｔ、Ｒｄ１−ｄ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＮ、
0006434170.tif 000280
からそれぞれ独立して選択される、請求項１１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１３】
Ｒ１−３は、
0006434170.tif 000281
からそれぞれ独立して選択される、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１４】
0006434170.tif 000282
0006434170.tif 000283
0006434170.tif 000284
から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体。
【請求項１５】
脳卒中又はてんかんの治療薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のジアザ-ベンゾフルオランテン化合物に関し、具体的には、構造式(I)で示す化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関WHOの調査によると、脳卒中は、すでに虚血性心疾患に次いで、人類を死亡させる大きな要因となっており、障害や後遺症を起こす主な病的要因でもある。患者自身とその家族の生活の質や幸福度指数に深刻な影響を与えているため、脳卒中患者の肢体障害を軽減して身体機能と労働能力を最大限に回復させ、患者の予後と生活の質を改善して、個人と社会の負担を軽減する必要がある。
【０００３】
B-Iに示す構造を有するビンポセチンは、キョウチクトウ科ヒメツルニチニチソウから抽出されるインドールアルカロイドであり、脂溶性が高く血液脳関門を透過しやすいため、脳組織で比較的高い濃度で分布して治療効果を発揮する。ハンガリーGedeon  Richter社によって開発されて1978年に市場に投入して以来、欧州ではすでに30年以上使用されている。主に、脳梗塞後遺症、脳出血後遺症、脳動脈硬化症などが引き起こす種々の症状の緩和に用いられる。現在、すでに心・脳血管疾患の常用治療薬として使用されている。近年、加齢性記憶障害の緩和と健常者の精神活動の改善など、その他の生理活性が発見されている。また、思考力や注意力の低下、怒り、視覚と聴覚の異常、情緒不安定などに一定の効果を表している。
0006434170.tif 000002
(B-I)
【０００４】
中国では、脳卒中の発病率とその後遺障害発生率が極めて高く、すでに医療業界の大きな負担となっている。また、ビンポセチンがすでに、脳卒中と関連疾患の治療において幅広く用いられており、脳卒中の予後改善のための重要な治療手段となっているが、その治療効果の確実性に疑問があり、錠剤でのバイオアベイラビリティが低いという問題がある。
【０００５】
てんかんは、反復性に発作する急性症候性の慢性脳機能障害である。それは、罹患率が脳卒中に次いで二番目に高く大脳ニューロンの過剰な放電から由来する反復性の発作を主徴とする代表的な神経系疾患の一つである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、構造式(I)に示す化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体を提供することを目的とし、
0006434170.tif 000003
(I)
ただし、R1、R3はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOHからそれぞれ独立して選択されるか、又はR01で任意に置換された、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、C1-10アルキル基もしくはヘテロアルキル基、C3-10シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、C3-10シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基で置換されたC1-10アルキル基もしくはヘテロアルキル基、C1-10アルケニル基もしくはヘテロアルケニル基から選択され、
R2はR01で任意に置換された5〜6員不飽和シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、
0006434170.tif 000004
、
0006434170.tif 000005
、
0006434170.tif 000006
、
0006434170.tif 000007
、
0006434170.tif 000008
、又は
0006434170.tif 000009
から選択され、
R01はF、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R02から選択され、
R02はC1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、C3-10シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、アミノアシル基、5〜12員不飽和ヘテロシクロ基から選択され、
なお、ヘテロ-又は複素-とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を指し、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-及び/又は-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-から選択され、
Rd3-d9はH、NH2、R02からそれぞれ独立して選択され、
R02はR001で任意に置換されるものとし、
R001はF、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基から選択され、
R01、R001、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、0、1、2又は3からそれぞれ独立して選択される。
【０００７】
本発明の一形態において、上記R1、R3は、H、
0006434170.tif 000010
、
0006434170.tif 000011
、
0006434170.tif 000012
、R105からそれぞれ独立して選択され、R101-105はR001で任意に置換されたC1-6アルキル基もしくはヘテロアルキル基から選択されるか、又は0、1、2もしくは3個のR01で置換された5〜6員不飽和シクロヒドロカルビル基もしくはヘテロシクロヒドロカルビル基、
0006434170.tif 000013
、
0006434170.tif 000014
、
0006434170.tif 000015
、
0006434170.tif 000016
、
0006434170.tif 000017
もしくは
0006434170.tif 000018
から選択される。
【０００８】
本発明の一形態において、上記R101-105は、H、
0006434170.tif 000019
、
0006434170.tif 000020
、
0006434170.tif 000021
、
0006434170.tif 000022
、
0006434170.tif 000023
からそれぞれ独立して選択される。
【０００９】
本発明の一形態において、上記R1、R3は、H、
0006434170.tif 000024
、
0006434170.tif 000025
、
0006434170.tif 000026
、
0006434170.tif 000027
、
0006434170.tif 000028
、
0006434170.tif 000029
、
0006434170.tif 000030
、
0006434170.tif 000031
、
0006434170.tif 000032
、
0006434170.tif 000033
からそれぞれ独立して選択される。
【００１０】
本発明の一形態において、上記R2は、
0006434170.tif 000034
、
0006434170.tif 000035
、
0006434170.tif 000036
、
0006434170.tif 000037
、
0006434170.tif 000038
、
0006434170.tif 000039
、
0006434170.tif 000040
、
0006434170.tif 000041
、
0006434170.tif 000042
、
0006434170.tif 000043
、
0006434170.tif 000044
、又は
0006434170.tif 000045
からそれぞれ独立して選択され、ただし、
T21-23のうち0〜2個は、それぞれ独立してNとし、残りはC(Rt)から選択され、
D21は、-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-から選択され、
T24はN又はC(Rt)から選択される；
D22-24は、-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-N(Rd8)C(=O)N(Rd9)-からそれぞれ独立して選択され、
T25-29のうち0〜2個はそれぞれ独立してNとし、残りはC(Rt)から選択され、
任意に、各Rt、Rd1-d9のうちいずれか2個は、同一の原子、又は原子団に同時に結合して1又は2個の3〜8員環を形成し、
Rt、Rd1、Rd2は、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2からそれぞれ独立して選択されるか、又はR01で任意に置換されたC1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、C3-10シクロヒドロカルビル基又はヘテロシクロヒドロカルビル基、C3-10シクロヒドロカルビル基又はヘテロシクロヒドロカルビル基で置換されたC1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、C1-10アルケニル基又はヘテロアルケニル基から選択される。
【００１１】
本発明の一形態において、上記R2は、
0006434170.tif 000046
、
0006434170.tif 000047
、
0006434170.tif 000048
、
0006434170.tif 000049
からそれぞれ独立して選択され、ただし、Aは、0、1、2又は3個のRtで任意に置換された3〜8員飽和もしくは不飽和の炭素環又はヘテロ環をそれぞれ独立して表す。
【００１２】
本発明の一形態において、上記R2は、
0006434170.tif 000050
、
0006434170.tif 000051
からそれぞれ独立して選択される。
【００１３】
本発明の一形態において、上記Rt、Rd1-d9は、H、NH2、CN、R001で任意に置換されたC1-6アルキル基又はヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基、5〜6員不飽和ヘテロ環基、アミノアシル基からそれぞれ独立して選択され、Rt、Rd1-d2は、F、Cl、Br、Iから独立して選択されてもよい。
【００１４】
本発明の一形態において、上記Rt、Rd1-d9は、R001で任意に置換された、C1-6アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-3アルキル)アミノ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルカノイル基、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルスルフィニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルアミノ基、C3-6ヘテロシクロアルキルアミノ基、C3-6シクロアルコキシ基、C3-6シクロアルキルアシル基、C3-6シクロアルコキシカルボニル基、C3-6シクロアルキルスルホニル基、C3-6シクロアルキルスルフィニル基、アミノアシル基、5〜6員不飽和ヘテロ環基からそれぞれ独立して選択される。
【００１５】
本発明の一形態において、上記Rt、Rd1-d9は、R001で任意に置換された5〜6員アリール基又はヘテロアリール基からそれぞれ独立して選択される。
【００１６】
本発明の一形態において、上記Rt、Rd1-d9は、R001で任意に置換されたフェニル基、ピリジニル基、チエニル基からそれぞれ独立して選択される。
【００１７】
本発明の一形態において、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、O、N、S、-C(=O)O-、
0006434170.tif 000052
から選択される。
【００１８】
本発明の一形態において、上記Rt、Rd1-d9は、H、F、Cl、Br、I、NH2、CH3、CN、
0006434170.tif 000053
【００１９】
本発明の一形態において、上記R1-3は、
0006434170.tif 000054
0006434170.tif 000055
からそれぞれ独立して選択される。
【００２０】
本発明の一形態において、上記薬学的に許容される塩、又はその互変異性体は、
0006434170.tif 000056
0006434170.tif 000057
0006434170.tif 000058
0006434170.tif 000059
0006434170.tif 000060
【００２１】
本発明は、さらに、脳卒中、又はてんかんの治療薬の製造における、上記化合物、その薬学的に許容される塩、又はその互変異性体の使用を提供する。
【関連の定義】
【００２２】
本明細書に用いる以下の用語及び連語は、特記や定義のない限り、不確定又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が出た場合、それに対応する商品又はその活性成分を指すものとする。
【００２３】
C1-10は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9又はC10から選択され、C3-10は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9又はC10から選択される。
【００２４】
C1-10アルキル基又はヘテロアルキル基、C3-10シクロ基又はヘテロシクロヒドロカルビル基、C3-10ヘテロアルキル基又はヘテロシクロヒドロカルビル基で置換されたC1-10アルキル基又はヘテロアルキル基は、
C1-10アルキル基、C1-10アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-10アルキル)アミノ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルカノイル基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルキルスルホニル基、C1-10アルキルスルフィニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルアミノ基、C3-10ヘテロシクロアルキルアミノ基、C3-10シクロアルコキシ基、C3-10シクロアルキルアシル基、C3-10シクロアルコキシカルボニル基、C3-10シクロアルキルスルホニル基、C3-10シクロアルキルスルフィニル基、又は
メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピオニル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、メトキシカルボニル基、メチルスルフィニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、又は
0006434170.tif 000061
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又は
フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基、ナフチル基、シクロペンチル基、フリル基、3-ピロリニル基、ピロリジニル基、1,3-ジオキソラン基、ピラゾリル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-アゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、4H-ピラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、1,4-ジオキサン基、モルホリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、1,3,5-トリチアニル基、1,3,5-トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、もしくはキノキサリニル基、又は
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【００２５】
「薬学的に許容される」という用語は、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応並びに他の問題及び合併症がなく、妥当な利点/リスク比に相応すると、医学的に確実に判断される化合物、材料、組成物及び/又は剤形についていうものである。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性な酸、又は塩基で調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれている場合、純溶液、又は適切な不活性溶媒で十分量の塩基とこれらの化合物の中性形態を接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアもしくはマグネシウムの塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれている場合、純溶液、又は適切な不活性溶媒で、十分量の酸とこれらの化合物の中性形態を接触させることで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素基、リン酸、リン酸水素基、リン酸二水素基、硫酸、硫酸水素基、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から形成された無機酸塩、及び、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸など類似の有機酸から形成された有機酸塩、さらに、アルギニンなどのアミノ酸から形成された塩、グルクロン酸などの有機酸から形成された塩(Berge  et  al.,"Pharmaceutical  Salts",Journal  of  Pharmaceutical  Science  66:1-19(1977)を参照)が挙げられる。なお、本発明における一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含んでいるため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。
【００２７】
好ましくは、慣例的な方法で塩と塩基又は酸を接触させて、親化合物を分離することで、化合物の中性形態に戻す。化合物の親化合物形態と、その種々の塩形態との相違点は、極性溶媒での溶解度が異なるなど、一部の物理的性質にある。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することで修飾された、本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ金属塩又は有機塩などが挙げられるが、これだけに限定されない。薬学的に許容される塩としては、非毒性な無機酸又は有機酸から形成された塩など、慣例的な非毒性な塩又は親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような慣例的な非毒性な塩としては、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素基、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸から選択される無機酸又は有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これだけに限定されない。
【００２９】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性残基又は塩基性残基を含む親化合物から、慣例的な化学的方法で合成することができる。一般的には、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水もしくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい有機溶媒又は二者の混合物で反応させることで、調製することができる。
【００３０】
本発明に係る化合物は、塩の形態以外に、プロドラッグの形態も有する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を生じて本発明の化合物に容易に変換することができる。なお、プロドラッグは、体内環境で、化学又は生化学的方法で本発明の化合物に変換することもできる。
【００３１】
本発明に係る化合物のうち一部は、非溶媒和形態、又は水和形態などの溶媒和形態でも存在する可能性がある。一般的に、溶媒和形態と非溶媒和形態は同等なもので、いずれも本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る化合物のうち一部は、不斉炭素原子(キラル中心)又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
本明細書で用いるラセミ体、アンビスケーリミック(ambiscalemic)及びスケーリミック(scalemic)、又は鏡像異性体的に純粋な化合物の図式表示は、Maehr，J.Chem.Ed.62,114-120(1985)から取っている。特記のない限り、実線及び破線のくさび型を用いて、立体中心の絶対的立体配置を示す。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特記のない限り、化合物はE、Z幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー的又はジアステレオマー的に富化された混合物を含むすべてのそのような化合物が本発明の範囲に含まれることを想定する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのそのような異性体、及びそれらの混合物は、いずれも本発明に含まれることが意図される。
【００３４】
光学活性(R)-異性体及び(S)-異性体並びにD及びL異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬、又は慣例的な技術を用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましいならば、不斉合成によるか、又はキラル補助基での誘導化により調製することができ、この場合、結果として得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを得る。又は、分子がアミノ基などの塩基性官能基、又はカルボキシル基などの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性酸もしくは塩基でジアステレオマー塩を形成し、続いてこのようにして形成されたジアステレオマーを当該技術分野で公知の分割方法で分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。加えて、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、キラル固定相を用い、任意に、アミンからのカーバメート形成などの化学誘導体化と組み合わせたクロマトグラフィーを用いて実現することが多い。
【００３５】
本発明の化合物はさらに、そのような化合物を構成する１以上の原子で、自然でない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)などの放射性同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物のすべての同位体変化は、放射性であるか否かに係らず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３６】
「薬剤的に許容される担体」という用語は、本明細書に定義される有効量の活性物質を送達でき、活性物質の生物学的活性の有効性を阻害せず、且つ宿主又は患者に対して十分に非毒性である任意の処方又は担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油、野菜及びミネラルの両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの処方は、化粧品及び局所調剤の当業者には周知である。担体に関するさらなる情報は、Remington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,21st  Ed.,Lippincott,Williams  &  Wilkins(2005)(参照することによって本明細書中に組み込まれる)で見出すことができる。
【００３７】
「賦形剤」という用語は、所望の使用に有効な薬物組成物の処方で用いられる担体、希釈剤及び/又は担体を意味することが通常知られている。
【００３８】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、薬品又は薬理学的活性物質の場合、非毒性でありながら所望の効果を得るのに十分な薬品又は薬剤の使用量を指す。本発明中の経口剤において、組成物中の特定活性物質の有効量とは、該組成物中の他の活性物質と併用する際、所定の効果を得るのに必要な量をいう。有効量を決める際、投与対象の年齢及び通常の状況や活性物質自体によって個人差があり、個々のケースにとっての適切な有効量は、当業者が慣例的な試験により決めることができる。
【００３９】
本発明における「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」といった用語は、化学的実体を指し、それは、治療対象の混乱状態、疾患又は症状を効果的に治すことができる。
【００４０】
「置換された」という用語は、特定の原子での任意の一つ又は複数の水素原子が置換基(重水素及び水素の変形体を含む)で置換されたことを指し、特定の原子の原子価状態が正常で且つ置換後の化合物が安定していればよい。置換基がケトン基(すなわち=O)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、アリール基には行われない。本発明における「任意に置換された」という用語は、置換されても、置換されていなくてもよいことを意味し、特記のない限り、置換基の種類及びその数は化学的に実現可能であれば特に限定しない。
【００４１】
いずれかの変数(例えばR)が化合物の組成又は構造において1回以上現れる場合、その定義は、いずれの場合においても独立するものである。そのため、例えば、一つの基が0〜2個のRで置換されたのであれば、前記基は任意に2個以下のRで置換されてもよく、なおいずれの場合においてもRは独立して選択される。また、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合にのみ許容される。
【００４２】
一つの置換基の結合は一つの環の2つの原子に交差に結合し得る場合、このような置換基はこの環のいかなる原子と結合してもよい。挙げられた置換基において、どの原子を介して、化学構造一般式で表示されたが明記しない化合物に結合されるかを明記しない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合にのみ許容される。
【００４３】
アルキル及びヘテロアルキル原子団の置換基(多くの場合、アルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びヘテロシクロアルケニル基と称される基を含む)は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、それらは、-R'、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、ハロゲン、-SiR'R"R"'、OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、NR'C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR""'-C(NR'R"R"')=NR""、NR""C(NR'R")=NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、NR"SO2R'、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、及びフルオロ(C1-C4)アルキル基から選択される１つ又はそれ以上の基としてもよいが、これだけに限定されず、置換基の数は0から(2m'+1)とし、ただし、ｍ'は、そのような原子団中の炭素原子の総数である。R'、R"、R"'、R""及びR""'は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、例えば、1から3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換もしくは非置換アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、R'、R"、R"'、R""及びR""'基が1以上存在する場合の各R'、R"、R"'、R""及びR""'基のように独立して選択される。R'及びR"が同じ窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子と組み合わせて、5、6、又は7員環を形成することができる。例えば、-NR'R"は、1-ピロリジニル基及び4-モルホリニル基を含むが、これだけに限定されないことを意味する。置換基に関する前記考察から、当業者は、「アルキル基」という用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えば、-CF3及び-CH2CF3などのハロアルキル基並びに-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3などのアシル基を含むことを意味することを理解できよう。
【００４４】
アルキル原子団について記載した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と称される。置換基は、例えば：-R'、-OR'、-NR'R"、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR""'-C(NR'R"R"')= NR""、-NR""C(NR'R")=NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NR"SO2R'、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ基、及びフルオロ(C1-C4)アルキル基から選択され、その数は、ゼロから芳香族環系上の開放原子価の総数にまでとする；ただし、R'、R"、R"'、R""及びR""'は、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ヘテロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基及び置換もしくは非置換ヘテロアリール基から選択される。本発明の化合物が１以上のR基を含む場合、例えば、R基のそれぞれは、R'、R"、R"'、R""及びR""'基が1以上存在する場合の各R'、R"、R"'、R""及びR""'基のように独立して選択される。
【００４５】
アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の2つは、任意に、一般式-T-C(O)-(CRR')q-U-(式中、T及びUは、独立して、-NR-、-O-、-CRR'-又は単結合とし、qは0から3の整数とする)の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、任意に、一般式-A-(CH2)r-B-(式中、A及びBは独立して、-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-又は単結合とし、rは1から4の整数とする)で置換することができる。そのように形成された新しい環の単結合の１つを、任意に二重結合で置換することができる。あるいは、アリール基又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つを、任意に、式-A-(CH2)r-B-(式中、s及びdは独立して0か〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR'-である)の置換基で置換することができる。置換基R、R'、R"及びR"'は、好ましくは独立して、水素又は置換もしくは非置換(C1-C6)アルキル基から選択される。
【００４６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自身で又は別の置換基の一部として、特記のない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル基」などの用語は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル基」という用語は、これだけに限定されないが、トリフルオロメチル基、2，2，2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基、及び3-ブロモプロピル基などを含むことを意味する。
【００４７】
ハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基が挙げられるが、これだけに限定されない。「アルコキシ基」は架橋酸素を介して結合された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。C1-6アルコキシ基は、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基、及びs-ペントキシ基が挙げられるが、これだけに限定されない。「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基などの飽和シクロ基を含む。3-7シクロアルキル基は、C3、C4、C5、C6、及びC7のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖、又は分岐鎖の立体配置の炭化水素鎖を含み、なお、該鎖の任意の安定した位置において、一つ又は複数の炭素-炭素二重結合が存在し、例としてビニル基、及びプロペニル基が挙げられる。
【００４８】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００４９】
「ヘテロ」という用語は、特記のない限り、ヘテロ原子又はヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)及び水素(H)以外の原子、並びにこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-、又は-S(=O)N(H)-を含む。
【００５０】
「環」という用語は、特記のない限り、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換シクロアルケニル基、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル基、置換もしくは非置換シクロアルキニル基、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル基、置換もしくは非置換アリール基、又は置換もしくは非置換ヘテロアリール基を意味する。環は、単環、結合環、スピロ環、縮合環又は橋架け環を含む。環上原子の数は、一般的に、環員数として定義される。例えば、「5〜7員環」とは、環状配置で5〜7個の原子があることを意味する。特記のない限り、該環は、任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」という用語は、例えば、フェニル基、ピリジニル基及びピペリジニル基を含む。一方、「5〜７員ヘテロシクロアルキル環」という用語は、ピリジニル基及びピペリジニル基を含むが、フェニル基は含まない。「環」という用語は、1以上の「環」を含む環系をさらに含み、この場合、各「環」は、独立して前記定義に合致する。
【００５１】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」という用語は、特記のない限り、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する安定した単環、又は二環、又は三環を指し、それらは、飽和、部分的不飽和、又は不飽和(芳香族)のものであってもよく、それらは、炭素原子、及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環ヘテロ原子を含み、なお、前記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNO及びS(O)p)。窒素原子は、置換されたものでも非置換のものでもよい(すなわちN又はNRで、なお、RはH又は本明細書に定義された他の置換基である)。該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子、又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、本明細書に記載のヘテロ環は、炭素又は窒素の位置において置換を生じてもよい。ヘテロ環中の窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環中のS及びO原子の総数が1以上の場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環中のS及びO原子の総数が1未満である。本明細書に用いられる「芳香族ヘテロ環基」、又は「ヘテロアリール基」という用語は、安定した5、6、7員単環もしくは二環、又は7、8、9もしくは10員二環のヘテロ環基という芳香環を指すものであり、炭素原子及びN、O及びSから独立して選択される1、2、3又は4個の環上へテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも非置換のものでもよい(すなわちN又はNRで、なお、Rは、H又は本明細書に定義された他の置換基である)。ヘテロ原子としての窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNO及びS(O)p)。なお、芳香族ヘテロ環上のS及びO原子の総数は1以下とすべきである。橋架け環も定義されたヘテロ環に含まれる。一つ又は複数の原子(すなわちC、O、N又はS)が2つの隣接しない炭素原子、又は窒素原子と結合する場合は、橋架け環を形成する。好ましくは、橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素-窒素基を含むが、これだけに限定されない。なお、一つの架け橋は、一般的に、単環を三環に変換させるものである。橋架け環では、環上の置換基が架け橋に位置してもよい。
【００５２】
ヘテロ環化合物としては、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、1-ベンゾピラニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル基、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドレニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、isatino基、イソベンゾフリル基、ピラニル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピロロオキサゾリル基、ピロロイミダゾリル基、ピロロチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基及びキサンテニル基が挙げられるが、これだけに限定されず、さらに、縮合環化合物、及びスピロ環化合物を含む。
【００５３】
「ヒドロカルビル基」という用語、又はその下位概念(例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基など)自身、又は他の置換基の一部として、特に明記がない限り、直鎖、分岐鎖もしくは環状炭化水素原子団、又はその組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一又は多不飽和でもよく、一置換、二置換又は多置換でもよく、一価(例えば、メチル基)、二価(例えば、メチレン基)又は多価(例えば、メチン基)でもよく、また、(C1〜C10は、1〜10個の炭原子を意味するように)表示された炭素原子数を有する二価、又は多価原子団を含んでもよい。「ヒドロカルビル基」という用語は、脂肪族ヒドロカルビル基、及び芳香族ヒドロカルビル基を含むがこれだけに限定されず、前記脂肪族ヒドロカルビル基は、鎖状及び環状を含み、具体的にはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これだけに限定されず、前記芳香族ヒドロカルビル基は、6〜12員の芳香族ヒドロカルビル基、例えばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これだけに限定されない。一部の実施例では、「アルキル基」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一もしくは多不飽和でもよく、二価及び多価原子団を含んでもよい。飽和ヒドロカルビル原子団としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、ｔ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基などの原子団の同族体、又は異性体などが挙げられるが、これだけに限定されない。不飽和アルキル基は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル基)、2，4-ペンタジエニル基、3-(1，4-ペンタジエニル基)、エチニル基、1-又は3-プロピニル基、3-ブチニル基、及びさらに高次の同族体及び異性体など、１又はそれ以上の二重結合、又は三重結合を有するものを含むが、これだけに限定されない。
【００５４】
「ヘテロヒドロカルビル基」という用語、又はその下位概念(例えばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など)は、特記のない限り、それ自身又はもう一つの用語と組み合わせて、所定数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる安定した直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団もしくはその組み合わせを意味する。一部の実施例では、「アルキル基」とい用語は、それ自身又はもう一つの用語と組み合わせて、所定数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる安定した直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団、又はその組み合わせを意味する。一つの代表的な実施例では、ヘテロ原子はB、O、N及びSから選択され、なお、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化されている。ヘテロ原子B、O、N及びSは、ヘテロヒドロカルビル基の任意の位置(該ヘテロヒドロカルビル基が分子と結合した部分以外の位置を含む)にあってもよい。例えば、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これだけに限定されない。なお、連続したヘテロ原子の数は最大2個とし、例えば、-CH2-NH-OCH3などである。
【００５５】
「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」、及び「アルキルチオ基」(又はチオアルコキシ基)といった用語は、慣例的な表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合したアルキル基を指すものである。
【００５６】
「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロヒドロカルビル基」又はその下位概念(例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など)といった用語は、それ自身、又は他の用語と組み合わせて、環化した「ヒドロカルビル基」、「ヘテロヒドロカルビル基」を意味する。さらに、ヘテロヒドロカルビル基、又はヘテロシクロヒドロカルビル基(例えばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基)については、ヘテロ原子は、該へテロシクロが分子と結合した部分以外の位置にあってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これだけに限定されない。ヘテロシクロ基の例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)基、1-ピペリジニル基、2-ピペリジニル基、3-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、3-モルホリニル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインロール-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジニル基、及び2-ピペラジニル基が挙げられる。
【００５７】
「アリール基」という用語は、特記のない限り、一置換、二置換又は多置換の、縮合して一体となったか又は共有結合している１つの環もしくは複数の環(好ましくは1から3個の環)であってもよい多不飽和芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール基」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(又は環)を指す。例示的実施例において、ヘテロ原子は、B、N、O、及びSから選択され、なお、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りの部分と結合することができる。アリール基、及びヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソキサゾリル基、4-イソキサゾリル基、5-イソキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、4-ピリジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンズイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリニル基、5-イソキノリニル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリニル基、及び6-キノリニル基が挙げられる。上記アリール基及びヘテロアリール基環系のうちいずれかの置換基は、後述の許容される置換基の群から選択される。
【００５８】
記載の便宜上、「アリール基」という用語は、他の用語と組み合わせて用いられる場合(例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基)、上記のとおり定義されたアリール基及びヘテロアリール基環を含む。したがって、「アルアルキル基」という用語は、アリール基がアルキル基と結合している原子団(例えばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など)を含み、その炭素原子(例えばメチレン基)が酸素などに置換されたアルキル基、例えばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキシ)プロピル基などを含む。
【００５９】
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応により別の官能基又は原子によって置換され得る官能基、又は原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、トリフレート、及びクロロ、ブロモ及びヨード基、及びメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど、スルホン酸エステル基、及びアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００６０】
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、又は「メルカプト保護基」を含むが、これだけに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の窒素での副反応防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アセチル基もしくはトリクロロアセチル基もしくはトリフルオロアセチル基などのアルカノイル基に代表されるアシル基、t-ブトキシカルボニル(Boc)基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基、及び9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基などのアリールメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、トリフェニルメチル(Tr)基、1,1-ジ(4'-メトキシフェニル)メチル基などのアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基、及びt-ブチルジメチルシリル(TBS)基などのシリル基などを含むが、これだけに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基、及びt-ブチル基などのアルキル基、アセチル基などのアルカノイル基に代表されるアシル基、ベンジル(Bn)基、p-メトキシベンジル(PMB)基、9-フルオレニルメチル(Fm)基及びジフェニルメチル(DPM)基などのアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基、及びt-ブチルジメチルシリル(TBS)基などのシリル基などを含むが、これだけに限定されない。
【００６１】
本発明の化合物は、当業者の周知の様々な合成方法で調製される下記実施形態、他の化学的合成方法と組み合わせてなされる実施形態、並びに当業者の周知の同等の代替形態を含み、好適な実施形態は、本発明の実施例を含むがこれだけに限定されない。
【００６２】
本発明に用いられる溶媒は、すべて市販品である。
【００６３】
以下の略語を使用する：aq.は水性である；HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートである；EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩である；m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸である；eqは当量、又は等量である；CDIはカルボニルジイミダゾールである；DCMはジクロロメタンである；PEは石油エーテルである；DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである；DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである；DMSOはジメチルスルホキシドである；EtOAcは酢酸エチルである；EtOHはエタノールである；MeOHはメタノールである；CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基である；BOCはアミン保護基であるt-ブトキシカルボニル基である；HOAcは酢酸である；NaCNBH3はナトリウムシアノボロヒドリドである；r.t.は室温である；O/Nは一晩経過することである；THFはテトラヒドロフランである；Boc2Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルである；TFAはトリフルオロ酢酸である；DIPEAはジイソプロピルエチルアミンである；SOCl2は塩化チオニルである；CS2は二硫化炭素である；TsOHはp-トルエンスルホン酸である；NFSIはN-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホニルアミドである；NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンである；n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドである；iPrOHは2-プロパノールである；mpは融点である；TMSCF3は(トリフルオロメチル)トリメチルシランである；TCDIは1,1'-チオカルボニルジイミダゾールである；Pyはピリジンである；HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである；DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである；MsClはメタンスルホニルクロリドである；TosMICはp-トルエンスルホニルメチルイソシアニドである；TBTUはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラートである；MWはマイクロ波加熱である；DASTは三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄である；DMA-DMAはN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールである；LAHは水素化アルミニウムリチウムである；PhIOはヨードシルベンゼンである；DCEはジクロロエタンである；EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である；NMOはN-メチルモルホリン  N-オキシドである。
【００６４】
化合物は、人工的で又はChemDraw(登録商標)で命名する。市販化合物の名称はメーカーのカタログに準拠する。
【００６５】
本発明の化合物は、下記のスキームにより調製することができる：
スキームA
0006434170.tif 000066
スキームA1
0006434170.tif 000067
スキームA2
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スキームA3
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スキームA4
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スキームA5
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スキームB
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スキームB1
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スキームB2
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スキームB3
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スキームB4
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スキームB5
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スキームB6
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スキームB7
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スキームB8
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スキームB9
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スキームB10
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スキームB11
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スキームB12
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スキームB13
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スキームB14
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スキームB15
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スキームB16
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スキームB17
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スキームB18
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スキームB19
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スキームB20
0006434170.tif 000092
【００６６】
本発明は、ビンポセチンに対する構造的改良、in  vivo又はin  vitro薬効評価モデルでの選別により、脳卒中への治療効果がビンポセチンを大幅に上回っており、経口投与時のバイオアベイラビリティがより高い化合物を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
以下、実施例を挙げることで、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００６８】
スキームA
0006434170.tif 000093
【００６９】
実施例1
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
0006434170.tif 000094
【００７０】
実施例1A
((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)メタノール
0006434170.tif 000095
【００７１】
0-5℃下で、ビンポセチン(10ｇ、28.6mmol)をテトラヒドロフラン(400mL)溶液に溶解して数回に分けて水素化アルミニウムリチウム(3.2g、85.7mmol)を加え、反応混合物を室温、窒素雰囲気下で30分間撹拌する。反応終了後、水5mLでクエンチし、さらに反応系混合物に2M水酸化ナトリウム溶液4mL及び水4mLを加え、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮してから水を加え、酢酸エチルで抽出し、さらに、抽出液を乾燥し、濃縮することで、目的化合物を得る(白色固体7.8g、収率89%)。
【００７２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.98 (t, J = 7.53 Hz, 3 H), 1.08 - 1.17 (m, 1 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.51 (ddd, J = 16.00, 4.96, 1.88 Hz, 1 H), 2.62 - 2.76 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 4.16 (br. s., 1 H), 4.61 (d, J = 13.30 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 13.30 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 (td, J = 7.72, 1.38 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.53 Hz, 1 H).
【００７３】
実施例1B
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアルデヒド
0006434170.tif 000096
【００７４】
((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)メタノール(1.8g、5.84mmol)がジクロロメタン(20mL)に溶解した溶液に、活性二酸化マンガン(5.07g、58.4mmol)を加え、反応混合物を加熱しながら一晩撹拌する。濾過し、濾液がなくなるまで濃縮し、残留物を、石油エーテル/酢酸エチルが10/1の混合溶液を溶出液としてカラムに送液することで、目的化合物を得る(無色の油状物1.2g、収率67.1%)。
【００７５】
実施例1C
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
0006434170.tif 000097
【００７６】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアルデヒド(200mg、0.652mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に溶解し、フッ化セシウム(148.73mg、0.979mmol)及び(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(139.2mg、0.979mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を0℃下で1時間撹拌し、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム(248mg)を加え、室温下で1時間撹拌してから濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率40.8%)。
【００７７】
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 5.54-5.61 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 3H), 1.75-1.98 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
【００７８】
スキームA1
0006434170.tif 000098
【００７９】
実施例2
(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N-メトキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-イソシアネート
0006434170.tif 000099
【００８０】
実施例2A
((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)メタンスルホン酸メチル
0006434170.tif 000100
【００８１】
0-5℃、窒素雰囲気下で、((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)メタノール(3.8g、12.3mmol)がテトラヒドロフラン(80mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(1.9g、18.5mmol)及びメタンスルホニルクロリド(1.1mL、14.8mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を室温まで昇温して1時間撹拌する。反応完了後、反応混合物に塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥して濃縮することで、目的化合物を得る(黄色固体5g、粗生成物、そのまま次の反応に使用)。
【００８２】
実施例2B
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アセトニトリル
0006434170.tif 000101
【００８３】
前のステップで得られた粗生成物(5g、12.9mmol)をジメチルスルホキシド(40mL)に溶解し、続いてシアン化ナトリウム(3.2g、64.8mmol)を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌する。反応完了後に混合物を水150mLに入れ、濾過して、析出した固体を得て乾燥することで、目的化合物を得る(黄色固体3.6g、収率88%)。
【００８４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.94 - 1.02 (m, 4 H), 1.38 - 1.50 (m, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 2.03 (dq, J = 14.62, 7.51 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.48 - 2.62 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.11 (d, J = 15.06 Hz, 1 H), 3.20 - 3.36 (m, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 5.62 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【００８５】
実施例2C
(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N-メトキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-イソシアネート
0006434170.tif 000102
【００８６】
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アセトニトリル(300mg、0.95mmol)がテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した溶液に、亜硝酸イソアミル(332mg、0.95mmol)及びカリウムt‐ブトキシド(424mg、3.8mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を窒素雰囲気の室温下で1時間撹拌する。反応混合物にヨウ化カリウム(538mg、3.8mmol)を加え、3時間撹拌する。反応完了後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥してから濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率29%)。
【００８７】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.07 - 1.30 (m, 4 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 3 H), 2.90 - 3.20 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.84 (m, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 4.72 (br. s., 1 H), 5.75 (s, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H).
【００８８】
スキームA2
0006434170.tif 000103
【００８９】
実施例3
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(1H-イミダゾール-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000104
【００９０】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアルデヒド(300mg、0.97mmol)が無水エタノール(5mL)に溶解した溶液に、グリオキサール(568mg、0.97mmol)及びアンモニア水(343mg、9.79mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を加熱して3日還流させる。反応混合物を濃縮して、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(50mg、収率14.8%)。
【００９１】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.75 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.86-3.96 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.12 (t, J = 9.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1)
【００９２】
スキームA3
0006434170.tif 000105
【００９３】
実施例4
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)オキサゾール
0006434170.tif 000106
【００９４】
室温下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアルデヒド(500mg、1.63mmol)がメタノール(6mL)に溶解した溶液に、ナトリウムメトキシド(450mg、8.15mmol)及びp-トルエンスルホニルメチル  イソシアニド(390mg、2mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を一晩還流させる。冷却して混合物を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(200mg、収率35.6%)。
【００９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δppm8.58 (s, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 7.09 - 6.85 (m, 2H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.10 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 2.94 (br. s., 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (br. s., 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.38 (br. s., 1H), 0.97 - 0.85 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
【００９６】
スキームA4
0006434170.tif 000107
【００９７】
実施例5
(E)-3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アクリル酸
0006434170.tif 000108
【００９８】
氷浴を用いて、ジエチルホスホノ酢酸エチル(293mg、1.3mmol)がテトラヒドロフラン2mLに溶解した溶液を、0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(60%、80mg、2mmol)を加え、約半時間後に(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアルデヒド(200mg、0.65mmol)がテトラヒドロフラン2mLに溶解した溶液を加え、反応混合物を室温まで徐々に昇温させて一晩撹拌する。TLC検出により反応終了を確認すると、溶媒を蒸発し、残留物をジメチルスルホキシド2mLに溶解して分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(17mg、収率7.56%)。
【００９９】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.71-7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.09 (br. s., 6H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 349 (M+1)
【０１００】
実施例6
(E)-エチル-3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アクリレート
0006434170.tif 000109
【０１０１】
(E)-3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アクリル酸(200mg、0.573mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)の溶液に溶解し、炭酸カリウム(158mg、1.14mmol)及びヨウ化エチル(88mg、0.57mmol)を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌する。TLC検出により反応終了を確認すると、溶媒を蒸発し、残留物をジメチルスルホキシド2mLに溶解してから分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０１０２】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.08-2.79 (m, 2H), 2.55-2.32 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.46-1.22 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.77 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
【０１０３】
スキームA5
0006434170.tif 000110
【０１０４】
実施例7
(E)-3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アクリルアミド
0006434170.tif 000111
【０１０５】
(E)-3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)アクリル酸(200mg、0.57mmol)、塩化アンモニウム(36mg、0.688mmol)とテトラヒドロフラン5mLの混合物に、トリエチルアミン(69mg、0.68mmol)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(217mg、0.57mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を室温下で1時間撹拌し、続いて60℃まで昇温して一晩静置する。TLC検出により反応終了を確認すると、溶媒を蒸発し、残留物をジメチルスルホキシド2mLに溶解してから分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０１０６】
1H NMR (400MHz, MeOD) δppm 7.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 12.7 Hz, 2H), 7.25-6.99 (m, 2H), 6.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.03 (br. s., 1H), 2.72-2.49 (m, 3H), 2.04-1.64 (m, 3H), 1.57-1.36 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1)
【０１０７】
スキームB
0006434170.tif 000112
【０１０８】
実施例8
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(4-メチルピリミジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000113
【０１０９】
実施例8A
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸
0006434170.tif 000114
【０１１０】
80℃下で、水酸化ナトリウム(137mg、3.43mmol)と無水ジオキサン(14mL)の混合物に、ビンポセチン(1g、2.86mmol)を加え、混合物を前記温度下で2時間反応させる。TLC検出によりビンポセチンの反応完了を確認すると、液体がなくなるまで混合物を濃縮し、水を加えて再び溶解し、2M塩酸で溶液のpHを3に調整し、ジクロロメタン/イソプロパノールが10/1の混合溶媒で抽出し、抽出液を乾燥し、濃縮することで、目的化合物を得る(900mg、収率98%、そのまま次の反応に使用)。
LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1)
【０１１１】
実施例8B
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(4-メチルピリミジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000115
【０１１２】
マイクロ波管に(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(300mg、0.93mmol)、2-クロロ-4-メチルピリミジン(180mg、1.396mmol)、炭酸セシウム(363mg、1.117mmol)及び1,10-フェナントロリン(8.4mg、0.047mmol)を加え、N-メチルピロリドン(3mL)を用いて均一に混合させ、続いて窒素ガスで3回置換し、さらにヨウ化銅(I)(8.9mg、0.047mmol)及びパラジウム(II)アセチルアセトナート(14mg、0.047mmol)を加え、密封して170℃までマイクロ波加熱して30分間反応させる。反応混合物を水20mLに入れ、濾過し、ケーキを分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率29%)。
【０１１３】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 3.1, 13.7 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
【０１１４】
実施例9
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(6-メチルピリダジン-3-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000116
【０１１５】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１１６】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.36 (dt, J = 3.3, 13.8 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
【０１１７】
実施例10
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(6-メチルピラジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000117
【０１１８】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１１９】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1)
【０１２０】
実施例11
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(ピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000118
【０１２１】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１２２】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 3H), 1.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 3.4, 13.9 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1)
【０１２３】
実施例12
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000119
【０１２４】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１２５】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (dt, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1)
【０１２６】
実施例13
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000120
【０１２７】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１２８】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.00 (d, J = 8.5 Hz, 0.67H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.73 (d, J = 8.3 Hz, 0.33H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1)
【０１２９】
実施例14
(41S,13aS)-12-(5,6-ジメチルピラジン-2-イル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000121
【０１３０】
該実施例の操作は、実施例8Bと同じである。
【０１３１】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 8.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 385 (M+1)
【０１３２】
スキームB1
0006434170.tif 000122
【０１３３】
実施例15
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000123
【０１３４】
実施例15A
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ヒドラジド
0006434170.tif 000124
【０１３５】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(1.8g，5.58mmol)とDMF(1mL)がクロロホルム(15mL)に溶解した溶液に、塩化チオニル(20mL)を滴加し、滴加完了後、反応系を加熱し還流させて3時間保持し、室温まで降温し、続いて反応混合物を25%ヒドラジン水和物(1.4g、27.9mmol)に入れて、2時間撹拌する。混合物に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮することで、目的化合物を得る(黄色固体1.7g、収率89%)。
【０１３６】
実施例15B
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000125
【０１３７】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ヒドラジド(400mg、1.2mmol)とオルトギ酸トリメチル(5mL)の混合物を、160℃になるまでマイクロ波加熱して半時間反応させ、液体がなくなるまで濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(50mg、収率12%)。
【０１３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.02 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.17 (td, J = 13.55, 3.51 Hz, 1 H), 1.26 (s, 1 H), 1.45 (d, J = 13.05 Hz, 1 H), 1.60 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.54 (d, J = 16.31, 3.26 Hz, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 2 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 4.25 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
【０１３９】
実施例16
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-オン
0006434170.tif 000126
【０１４０】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ヒドラジド(170mg、0.5mmol)がジオキサン(7mL)に溶解した溶液に、カルボニルジイミダゾール(98mg、0.6mmol)を加え、混合物を加熱して45分間還流させ、濃縮して残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(42mg、収率23%)。
【０１４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.90 (t, J = 7.21 Hz, 3 H), 1.40 (d, J = 13.69 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 13.69 Hz, 1 H), 1.77 - 1.96 (m, 4 H), 2.11 (s, 1 H), 2.56 (t, J = 11.00 Hz, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 2.76 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 3.23 (d, J = 6.36 Hz, 2 H), 4.37 (br. s., 1 H), 5.23 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1)
【０１４２】
実施例17
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000127
【０１４３】
50mLの丸底フラスコに(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ヒドラジド(500mg、1.5mmol)、オルト酢酸トリエチル(487mg、3mmol)及び酢酸(5mL)を加え、反応混合物を約30分間還流させる。LC-MSにより反応終了を確認すると、溶媒を蒸発し、残留物をジメチルスルホキシド2mLに溶解して分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(200mg、収率31.1%)。
【０１４４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 3H), 2.56-2.74 (m, 5H), 3.08-3.29 (m, 3H), 3.84 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.1 -7.28 (m, 2H), 7.55-7.68 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 363 (M+1)
【０１４５】
スキームB2
0006434170.tif 000128
【０１４６】
実施例18
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン
0006434170.tif 000129
【０１４７】
実施例18A
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミド
0006434170.tif 000130
【０１４８】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(4g、12.4mmol)とDMF(0.1mL)がクロロホルム(40mL)に溶解した溶液に、塩化チオニル(5mL)を滴加し、滴加完了後、反応系を加熱し還流させて3時間保持し、室温まで降温すると、反応混合物を25%アンモニア水(40mL)に入れて、2時間撹拌する。混合物に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮することで、目的化合物を得る(黄色固体3.8g、収率95%)。
【０１４９】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 5.91-6.10 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 2.89-3.09 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 3H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 1H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 322 (M+1)
【０１５０】
実施例18B
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ニトリル
0006434170.tif 000131
【０１５１】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミド(3.8g、11.8mmol)がクロロホルム(50mL)に溶解した溶液に、塩化ホスホリルを滴加し、混合物を加熱して4時間還流させてから室温まで冷却し、氷水に入れて40%水酸化ナトリウム溶液で中性に調節する。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出して有機層を合一し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して濃縮し、粗生成物をイソプロパノール/水が1/1の混合溶媒で再結晶させることで、目的化合物を得る(黄色固体2.0g、収率56%)。
【０１５２】
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 1H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1)
【０１５３】
実施例18C
(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン
0006434170.tif 000132
【０１５４】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ニトリル(300mg、1mmol)がメタノール(8mL)に溶解した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(350mg、5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(323mg、2.5mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を室温下で2時間撹拌し、続いて塩酸ヒドロキシルアミン(175mg、2.5mmol)を加えて、5時間撹拌し、さらに塩酸ヒドロキシルアミン(175mg、2.5mmol)を加え、続いて反応混合物を室温下で17時間撹拌する。反応終了後、混合物に少量の水を加え、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、続いてメタノールに溶解し、溶媒を蒸発することで、純粋な目的化合物を得る(白色固体300mg、収率89%)。
【０１５５】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.10 (t, J = 7.39 Hz, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 1.73 (d, J = 11.69 Hz, 3 H), 1.85 - 1.92 (m, 2 H), 1.98 (dt, J = 14.55, 7.28 Hz, 2 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 3.21 - 3.26 (m, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 5.49 (s, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.28 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.38 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.72 Hz, 1 H).
【０１５６】
実施例18D
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン
0006434170.tif 000133
【０１５７】
(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン(200mg、0.6mmol)がジオキサン(10mL)に溶解した溶液に、カルボニルジイミダゾール(482mg、3.0mmol)を加え、反応混合物を加熱して45分間還流させ、溶媒を全部蒸発し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、純粋な目的化合物を得る(127mg、収率58%)。
【０１５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.00 (s, 3 H), 1.26 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 15.06 Hz, 2 H), 1.92 (s, 4 H), 3.06 (s, 3 H), 3.26 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.60 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1)
【０１５９】
実施例19
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン
0006434170.tif 000134
【０１６０】
(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン(200mg、0.6mmol)とチオカルボニルジイミダゾールがテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した溶液を60℃まで加熱して1.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(69mg、収率31%)。
【０１６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.02 (br. s., 3 H), 1.14 - 1.31 (m, 2 H), 1.58 (d, J = 14.11 Hz, 1 H), 1.72 (d, J = 13.45 Hz, 1 H), 2.03 (br. s., 1 H), 2.90 (d, J = 11.03 Hz, 2 H), 3.14 (br. s., 2 H), 3.47 (d, J = 2.43 Hz, 1 H), 3.56 (br. s., 1 H), 4.85 (br. s., 1 H), 5.77 (br. s., 1 H), 6.81 (br. s., 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 7.41 (br. s., 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
【０１６２】
実施例20
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000135
【０１６３】
50mLの丸底フラスコに(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン(150mg、0.45mmol)、無水酢酸(136.6mg、0.134mmol)及び酢酸(10mL)をそれぞれ加え、反応混合物を110℃下で約1時間撹拌する。濃縮し、残留物をN，N-ジメチルホルムアミド1mLに溶解し、分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(17mg、収率10.7%)。
【０１６４】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 361 (M+1)
【０１６５】
実施例21
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000136
【０１６６】
0℃下で、(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン(700mg、2.083mmol)がテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した溶液に、ピリジン(822.92mg、10.417mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(2177.08mg、10.417mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を10℃下で約3時間撹拌する。反応完了後、溶媒を減圧除去し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮し、続いて粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(400mg、収率46.4%)。
【０１６７】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.63-7.59 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.32-3.16 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.13-1.11 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
【０１６８】
実施例22
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000137
【０１６９】
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(300mg、0.725mmol)がN，N-ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(150mg、2.174mmol)及びカリウムt‐ブトキシド(243.93mg、2.174mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を40℃下で5時間撹拌する。濾過し、続いて濾液にカリウムt‐ブトキシド(150.62mg、1.342mmol)を加え、混合物を100℃まで昇温して1時間撹拌する。室温まで冷却すると、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、抽出液を合一して塩水で洗浄し、濃縮して残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(30mg、収率10%)。
【０１７０】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δppm 7.65-7.63 (m, 1H), 7.27-7.21 ( m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.33-1.17 (m,1H), 1.15-1.14 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 415 (M+1)
【０１７１】
スキームB3
0006434170.tif 000138
【０１７２】
実施例23
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000139
【０１７３】
ジイソプロピルエチルアミン(288mg、2.23mmol)、テトラヒドロピラニル-4-ギ酸(116mg、0.89mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(340mg、1.78mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(120mg、0.89mmol)とN，N-ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物を15℃下で1時間撹拌し、続いて(41S,13aS,Z)-13a-エチル-N'-ヒドロキシ-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-アミジン(250mg、0.74mmol)を滴加し、滴加完了後、混合物を16時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタン/メタノールが10/1の混合液で抽出し、抽出液を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/メタノールが10/1の混合液を展開溶媒とする)薄層クロマトグラフィーにかけて分離することで、アミド中間体(白色固体205mg、収率62%)を得る。
【０１７４】
上記アミド中間体(205mg、0.45mmol)をトルエン(15mL)に溶解し、続いてカリウムt‐ブトキシド(167mg、1.49mmol)を加え、前記混合物を加熱して還流させながら、一晩撹拌する。15℃まで冷却すると、混合物を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(70mg、収率36%)。
【０１７５】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 12.00 (br. s., 1 H), 7.66-8.09 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.17 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.85-5.98 (m, 1 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.06 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.74-3.87 (m, 2 H), 3.58 (t, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.26-3.36 (m, 1 H), 3.01-3.22 (m, 3 H), 1.94-2.15 (m, 7 H), 1.63-1.81 (m, 2 H), 1.25-1.39 (m, 1 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
【０１７６】
実施例24
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000140
【０１７７】
該実施例の操作は、実施例23と同じである。
【０１７８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δppm 11.54 (br. s., 1H), 9.00 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.43-7.57 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 3.71-3.89 (m, 2 H), 3.46 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.03-3.21 (m, 3 H), 1.90-2.13 (m, 3 H), 1.64-1.81 (m, 2 H), 1.27-1.40 (m, 1 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1)
【０１７９】
実施例25
2-(3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-5-イル)プロパン-2-オール
0006434170.tif 000141
【０１８０】
該実施例の操作は、実施例23と同じである。
【０１８１】
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-7.15 (m, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 3.03-3.15 (m, 1 H), 2.53-2.77 (m, 3 H), 1.87-2.05 (m, 2 H), 1.69-1.83 (m, 7 H), 1.49-1.66 (m, 2 H), 1.10-1.20 (m, 2 H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 405 (M+1)
【０１８２】
実施例26
t-ブチル-4-(3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジニル-1-カルボキシラート
0006434170.tif 000142
【０１８３】
該実施例の操作は、実施例23と同じである。
【０１８４】
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95-7.13 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 4.07-4.14 (m, 2 H), 3.35-3.45 (m, 2 H), 3.07 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.57-2.75 (m, 3 H), 2.15 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 1.72-2.01 (m, 5 H), 1.63 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.01-1.19 (m, 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 530 (M+1)
【０１８５】
実施例27
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000143
【０１８６】
該実施例の操作は、実施例23と同じである。
【０１８７】
1H NMR (MeOD, 400MHz) δppm 8.24 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2 H), 7.28-7.50 (m, 3 H), 6.93-7.11 (m, 2 H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 3.39 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 2.61-2.79 (m, 3 H), 1.89-2.01 (m, 2 H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 1.16 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1)
【０１８８】
実施例28
3-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-(チオフェン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000144
【０１８９】
該実施例の操作は、実施例23と同じである。
【０１９０】
1H NMR (MeOD, 400MHz,) δppm 8.06 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.98-7.11 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.34 (br. s., 1 H), 3.03-3.18 (m, 1 H), 2.56-2.77 (m, 3 H), 1.87-2.08 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 1.50 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 1.11-1.21 (m, 1 H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 429 (M+1)
【０１９１】
スキームB4
0006434170.tif 000145
【０１９２】
実施例29
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000146
【０１９３】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(14g、43.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(300mg、2.17mmol)及びトリエチルアミン(31mL、217mmol)がN，N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解した溶液に、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(14.6g、45.6mmol)及び2‐ヒドロキシヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩(5.28g、47.8mmol)をそれぞれ加え、室温下で反応混合物を一晩撹拌し、塩水を加えて濾過し、濾液に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから低沸点溶媒を蒸発し、残留した粗生成物のN，N-ジメチルホルムアミド溶液をマイクロ波で直接160℃まで加熱して50分間反応させる。粗生成物を塩基性化合物用分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(4.0g、収率25%)。
【０１９４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.11-1.10 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 361 (M+1)
【０１９５】
実施例30
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000147
【０１９６】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０１９７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm 8.19-8.13 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 4 H) , 7.17- 7.04 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 7.94 Hz, 1 H) , 6.19 (s, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.43 - 3.25 (m, 2 H) , 3.13 - 3.00 (m, 1 H), 2.71 - 2.60 (m, 2 H), 2.55 (dd, J = 16.21, 2.98 Hz, 1 H), 2.06-1.87 (m, 3 H) , 1.85 - 1.68 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 13.45 Hz, 1 H), 1.52 - 1.38 (m, 1 H), 1.17 (td, J = 13.67, 3.53 Hz, 1 H) , 1.04 (t, J = 7.50 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 423 (M+1)
【０１９８】
実施例31
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-(ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000148
【０１９９】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０２００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.83 (d, J = 4.02 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 6.02 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 3.62 (br. s., 1 H), 3.22 -3.06 (m, 2 H), 2.89 (d, J = 11.04 Hz, 2 H), 2.03 (td, J = 14.68, 6.78 Hz, 2 H), 1.75 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.62 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.23 - 1.32 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1)
【０２０１】
実施例32
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000149
【０２０２】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０２０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.16 (d, J = 8.71, 5.40 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.50 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.26 (br. s., 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.26 - 3.35 (m, 1 H), 3.00 - 3.12 (m, 1 H), 2.67 (d, J = 6.39 Hz, 2 H), 2.52 - 2.59 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 1.62 (d, J = 13.67 Hz, 2 H), 1.46 (d, J = 13.23 Hz, 1 H), 1.10 - 1.26 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 7.39 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 440 (M+1)
【０２０４】
実施例33
3-エチル-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000150
【０２０５】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０２０６】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.61-7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.75-6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.05 (s,1 H), 3.80 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.14-1.10 ( m, 3H).
【０２０７】
実施例34
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000151
【０２０８】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０２０９】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.63-7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.74-6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 6H), 1.32-1.30 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 3H).
【０２１０】
実施例35
3-シクロプロピル-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000152
【０２１１】
該実施例の操作は、実施例29と同じである。
【０２１２】
1H NMR (400MHz, MeOD-d4)δppm 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 3.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 0.78 (m, 9H).
LCMS (ESI) m/z: 387 (M+1)
【０２１３】
スキームB5
0006434170.tif 000153
【０２１４】
実施例36
3-(ジフルオロメチル)-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000154
【０２１５】
実施例36A
2,2-ジエトキシ-N'-ヒドロキシエタンイミドアミド
0006434170.tif 000155
【０２１６】
0℃下で、塩酸ヒドロキシルアミン(2.674g、38.76mmol)とナトリウムメトキシド(2.093g、38.76mmol)がメタノール(20mL)に溶解した混合物を半時間撹拌して、25℃まで昇温させて半時間撹拌し、ジエトキシアセトニトリル(1g、7.752mmol)を加え、混合物を40℃まで昇温して一晩撹拌する。溶媒を減圧除去し、残留物に水を加えて希釈し、続いて酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、抽出液を合一して塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、目的化合物の粗生成物を得る(無色油状物900mg、収率71.6%)。
【０２１７】
実施例36B
(41S,13aS)-N-(-2,2-ジエトキシ-1-(ヒドロキシイミノ)エチル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000156
【０２１８】
2,2-ジエトキシ-N'-ヒドロキシエタンイミドアミド(600mg、3.529mmol)がテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した溶液に、(実施例21Aの方法で調製したものから過剰な塩化チオニルを蒸発除去する1g、2.941mmolの)(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-塩化アセチルを加え、反応完了後、低沸点成分を蒸発除去することで、目的化合物の粗生成物を得る(黄色固体1.6g、収率約100%)。
LCMS (ESI) m/z: 467 (M+1)
【０２１９】
実施例36C
3-(ジエトキシメチル)-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000157
【０２２０】
(41S,13aS)-N-(-2,2-ジエトキシ-1-(ヒドロキシイミノ)エチル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(1.2g、2.79mmol)とカリウムt‐ブトキシド(469mg、4.185mmol)がN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した混合物を、110℃まで加熱して2時間保持し、冷却して水20mLを加え、酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、抽出液を合一して塩水で洗浄し、真空濃縮することで、目的化合物の粗生成物を得る(黄色固体900mg、71.9%)
LCMS (ESI) m/z: 449 (M+1)
【０２２１】
実施例36D
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-3-ホルムアルデヒド
0006434170.tif 000158
【０２２２】
塩酸(1.613g、44.2mmol)と水(0.8g、44.2mmol)の混合物に、3-(ジエトキシメチル)-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(200mg、0.446mmol)を加え、反応混合物を加熱して1時間還流させ、LC-MSにより反応完了を確認すると、混合物を徐々に水に入れて、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、抽出液を合一して塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空濃縮することで、目的化合物の粗生成物を得る(黄色固体100mg、収率59.9%)。
LCMS (ESI) m/z: 393 (M+1)
【０２２３】
実施例36E
3-(ジフルオロメチル)-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
0006434170.tif 000159
【０２２４】
0℃、窒素雰囲気下で、5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-3-ホルムアルデヒド(100mg、0.267mmol)が無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した溶液に、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(644.72mg、1.070mmol)を加え、続いて15℃まで昇温して10時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れ、ジクロロメタンで抽出し(3×15mL)、抽出液を合一して塩水で洗浄して濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(15mg、収率14.2%)。
【０２２５】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.65-7.63 (m, 1H), 7.25-7.05 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 2.07-1.98 ( m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.36-1.35 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 397 (M+1)
【０２２６】
スキームB6
0006434170.tif 000160
【０２２７】
実施例37
2-(5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)プロパン-2-オール
0006434170.tif 000161
【０２２８】
実施例37A
エチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルミルアミノ)-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸
0006434170.tif 000162
【０２２９】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(2.0g、6.20mmol)と塩化チオニル(10.0mL)の混合物を加熱して2時間還流させ、減圧濃縮して得られた粗生成物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃下で、エチル-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸(1.0g、7.58mmol)がテトラヒドロフラン(30mL)に溶解した溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌し、反応完了後、混合物を濃縮することで、目的化合物を得る(黄色固体2.71g、収率100%)。
【０２３０】
1H NMR (DMSO_d6, 400 MHz) δppm 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 2.94 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.76 (td, J = 3.3, 6.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
【０２３１】
実施例37B
エチル-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-3-カルボキシラート
0006434170.tif 000163
【０２３２】
エチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルミルアミノ)-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸(2.71g、6.2mmol)がトルエン(250mL)に溶解した溶液に、炭酸セシウム(4.03g、12.4mmol)を加え、反応混合物を110℃下で1時間撹拌する。反応終了後、トルエンを濃縮除去し、残留物に水100mLを加え、ジクロロメタンで抽出し(3×100mL)、抽出液を合一して塩水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(黄色固体400mg、収率15%)。
【０２３３】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32 (s., 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.10 (td, J = 7.8, 15.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 419 (M+1)
【０２３４】
実施例37C
2-(5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)プロパン-2-オール
0006434170.tif 000164
【０２３５】
0℃下で、エチル-5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-1,2,4-オキサジアゾリル-3-カルボキシラート(200mg、0.48mmol)がテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M、0.5mL、1.5mmol)を滴加し、反応混合物を0℃下で1時間撹拌する。反応終了後、混合物に水10mLを加え、ジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、抽出液を合一して塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(30mg、収率15.4%)。
【０２３６】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.34 (s., 1H), 3.36 (s., 1H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.52 (m, 3H), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 9H), 1.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 405 (M+1)
【０２３７】
スキームB7
0006434170.tif 000165
【０２３８】
実施例38
(S)-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
0006434170.tif 000166
【０２３９】
実施例38A
(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000167
【０２４０】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(500mg、1.552mmol)がジクロロメタン(7.8mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(707.7mg、1.862mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(240.25mg、1.862mmol)をそれぞれ加え、混合物を1時間撹拌し、さらにL-アラニノール(233.01mg、3.104mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌する。水を加えて希釈し、続いて反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水と塩水でそれぞれ洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してから残留物をジクロロメタン/メタノール(20/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(570mg、収率96%)。
【０２４１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.94 - 1.07 (m, 4 H), 1.29 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.36 - 1.57 (m, 3 H), 1.65 - 1.80 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 2 H), 2.52 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 4.18 (br. s., 1 H), 4.30 (br. s., 1 H), 5.72 (s, 1 H), 6.26 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０２４２】
実施例38B
(S)-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
0006434170.tif 000168
【０２４３】
窒素雰囲気下で、(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(200mg，0.527mmol)が三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体に溶解した溶液を120℃まで加熱して20時間撹拌し、反応終了後、反応混合物に水を加えて希釈し、さらに水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調節し、続いてジクロロメタンで抽出し、抽出液を水と塩水でそれぞれ洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(白色固体60mg、収率31%)。
【０２４４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.42 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.43 (dt, J = 9.16, 6.71 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 2.88 - 3.05 (m, 1 H), 2.41 - 2.63 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 1.58 - 1.75 (m, 1 H), 1.52 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.38 (d, J = 6.53 Hz, 4 H), 0.86 - 1.08 (m, 4 H).
【０２４５】
スキームB8
0006434170.tif 000169
【０２４６】
実施例39
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール
0006434170.tif 000170
【０２４７】
実施例39A
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-チオアミド
0006434170.tif 000171
【０２４８】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ニトリル(2g、6.6mmol)がN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した溶液に、チオアセトアミド(1.48g、19.8mmol)及び4N塩酸ジオキサン溶液(8mL、33mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を120℃下で一晩撹拌する。冷却して混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥して濃縮し、残留物をジクロロメタン/テトラヒドロフラン(20/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(黄色固体580mg、収率26%)。
【０２４９】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.93 - 1.05 (m, 4 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.55 (d, J = 13.80 Hz, 1 H), 1.63 - 1.76 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 2 H), 2.47 - 2.64 (m, 3 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 6.12 (br. s., 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H).
【０２５０】
実施例39B
(41S,13aS)-N-(1-(ジメチルアミノ)エチレン)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-チオアミド
0006434170.tif 000172
0006434170.tif 000173
【０２５１】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-チオアミド(560mg、1.7mmol)とN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(3mL)の混合物を室温下で3.5時間撹拌し、溶媒を蒸発して残留物をジクロロメタン/テトラヒドロフラン(10/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(橙色固体800mg、粗生成物)。
LCMS (ESI) m/z: 407 (M+1)
【０２５２】
実施例39C
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール
0006434170.tif 000174
【０２５３】
(41S,13aS)-N-(1-(ジメチルアミノ)エチレン)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-チオアミド(400mg、0.98mmol)がエタノール/メタノール(12mL/6mL)に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン‐O‐スルホン酸(156mg、1.4mmol)及びピリジン(311mg、3.9mmol)をそれぞれ加え、混合物を60℃下で一晩撹拌する。反応終了後、水を加えて希釈し、続いて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率27%)。
【０２５４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.12 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.22 (m, 3 H), 3.36 (d, J = 6.78 Hz, 1 H), 3.63 - 3.87 (m, 2 H), 4.80 (br. s., 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.51 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.78 Hz, 1 H).
【０２５５】
実施例40
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4,5-ジメチルチアゾール
0006434170.tif 000175
【０２５６】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-チオアミド(200mg、0.59mmol)及び3-クロロブチル-2-オン(9.47g、88.89mmol)を封管に入れ、130℃下で20時間反応させる。続いて20℃まで冷却し、酢酸エチル10mL及び水20mLを加え、水層を酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、抽出液を合一して塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、続いて粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(40mg、収率15.84%)。
【０２５７】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390 (M+1)
【０２５８】
スキームB9
0006434170.tif 000176
【０２５９】
実施例41
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メトキシ-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000177
【０２６０】
実施例41A
(S)-メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルミルアミノ)プロピオン酸エチル
0006434170.tif 000178
【０２６１】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(500mg、1.552mmol)がジクロロメタン(7.7mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(707.7mg、1.862mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(600.6mg、4.656mmol)をそれぞれ加え、前記混合物を1時間撹拌して、S-アラニンメチル塩酸塩(431.6mg、3.104mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌する。水を加えて希釈后してジクロロメタンで抽出し、抽出液を水と塩水でそれぞれ洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して残留物をジクロロメタン/メタノール(20/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(白色固体600mg、収率95%)。
LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1)
【０２６２】
実施例41B
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メトキシ-4-メチルチアゾール
0006434170.tif 000179
【０２６３】
トリフェニルホスフィン(514.93mg、1.96mmol)及びヨウ素(498.28mg、1.96mmol)が無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(397.31mg、3.93mmol)を滴加し、混合物を約10分間撹拌して次第に黒褐色になると、(S)-メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルミルアミノ)プロピオン酸エチル(200mg、0.49mmol)がジクロロメタン(2.5mL)に溶解した溶液を加え、得られた混合物を24時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーにより反応完了を確認すると、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を石油エーテル/テトラヒドロフラン(5/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(40mg、収率20.9%)。
【０２６４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δppm1.13 (t, J = 7.03 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 1 H) 1.79 (br. s., 2 H) 1.88 - 2.09 (m, 3 H) 2.11 - 2.16 (s, 3 H) 3.10 - 3.32 (m, 4 H) 3.76 - 4.01 (m, 5 H) 5.13 (br. s., 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.59 (dd, J = 5.77, 2.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J = 5.52, 2.51 Hz, 2 H) 7.60 (d, J = 5.02 Hz, 1 H).
【０２６５】
スキームB10
0006434170.tif 000180
【０２６６】
実施例42
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000181
【０２６７】
実施例42A
(41S,13aS)-13a-エチル-N-メトキシ-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000182
【０２６８】
室温下で(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(18g、56mmol)がN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.3g、112mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(22g、56mmol)及びトリエチルアミン(10.6g、112mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を一晩撹拌する。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮することで、目的化合物を得る(固体18g、収率90%)。
LCMS (ESI) m/z: 366 (M+1)
【０２６９】
実施例42B
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン
0006434170.tif 000183
【０２７０】
0℃下で(41S,13aS)-13a-エチル-N-メトキシ-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(17g、49mmol)がテトラヒドロフラン(170mL)に溶解した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(50mL、150mmol)を滴加し、混合物を前記温度下で4時間撹拌する。混合物を塩化アンモニウム溶液に入れ、ジクロロメタンで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮することで、目的化合物を得る(固体11g、収率70.5%)。
LCMS (ESI) m/z: 321 (M+1)
【０２７１】
実施例42C
2-ブロモ-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン
0006434170.tif 000184
【０２７２】
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(7g、21.8mmol)がジクロロメタンに溶解した溶液に、数回に分けて液体臭素(3.47g、21.8mmol)を加え、混合物を室温下で4時間撹拌する。混合物を水に入れて、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、目的化合物の粗生成物が得られ(5g、収率57.6%)、該粗生成物をそのまま次の反応に使用する。
【０２７３】
実施例42D
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000185
【０２７４】
2-ブロモ-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(400mg、1mmol)と2-アミノピリジン(92mg、1mmol)がエタノール(3mL)に溶解した混合物を70℃まで加熱して8時間反応させて濾過し、生成した固体を得て、酢酸エチルで洗浄し、さらに分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率25.3%)。
【０２７５】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1)
【０２７６】
実施例43
4-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)チアゾリル-2-アミン
0006434170.tif 000186
【０２７７】
2-ブロモ-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(400mg、1mmol)とチオ尿素(92mg、1mmol)がエタノール(3mL)に溶解した混合物を80℃まで加熱して2時間反応させ、冷却して水に入れてジクロロメタンで抽出し、抽出液を濃縮して得た粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(10mg、収率50%)。
【０２７８】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 3.42 - 3.21 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.70 - 2.45 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.58 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 0.90 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 377 (M+1)
【０２７９】
実施例44
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000187
【０２８０】
2-ブロモ-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(400mg、1mmol)と2-アミノ-4-トリフルオロメチルピリジン(162mg、1mmol)がエタノール(3mL)に溶解した混合物を加熱して還流させ、12時間反応させ、混合物を濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率22%)。
【０２８１】
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δppm 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 3.50 - 3.28 (m, 2H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 2.79 - 2.52 (m, 3H), 2.06 - 1.72 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 463 (M+1)
【０２８２】
スキームB11
0006434170.tif 000188
【０２８３】
実施例45
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)イソキサゾール
0006434170.tif 000189
【０２８４】
実施例45A
(E)-3-(ジメチルアミノ)-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)プロパン-2-エン-1-オン
0006434170.tif 000190
【０２８５】
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(800mg、2.5mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8mL)の混合物を加熱して、原料がなくなるまで還流させ、低沸点成分がなくなるまで減圧濃縮すると、目的化合物が得られ(700mg、収率74.7%)、そのまま次の反応に使用する。
LCMS (ESI) m/z: 376 (M+1)
【０２８６】
実施例45B
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)イソキサゾール
0006434170.tif 000191
【０２８７】
(E)-3-(ジメチルアミノ)-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)プロパン-2-エン-1-オン(350mg、0.93mmol)がN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(100mg、1.4mmol)を加え、反応混合物を120℃までマイクロ波加熱して2時間反応させて真空濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(60mg、収率18.7%)。
【０２８８】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.07 (br. s., 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.48 (br. s., 1H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1)
【０２８９】
実施例46
(41S,13aS)-13a-エチル-12-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン及び(41S,13aS)-13a-エチル-12-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン
0006434170.tif 000192
【０２９０】
(E)-3-(ジメチルアミノ)-1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)プロパン-2-エン-1-オン(200mg、0.53mmol)が酢酸(2mL)に溶解した溶液に、メチルヒドラジン(46mg、1mmol)を加え、混合物を4時間還流させて水に入れ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を超臨界流体クロマトグラフィーにかけて分離することで、2つの目的化合物の(41S,13aS)-13a-エチル-12-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン(20mg、収率10.5%、1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 6.91 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.53 - 3.28 (m, 2H), 3.08 (t, J = 15.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.55 (m, 3H), 1.95 (br. s., 2H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 5H), 1.45 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z: 359 (M+1))と、(41S,13aS)-13a-エチル-12-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン(30mg、収率15.8%、1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δppm 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.87 (m, 2H), 6.41 (br. s., 1H), 5.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.72 - 3.27 (m, 5H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.84 - 2.48 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 6.8, 13.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 12.5 Hz, 5H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z: 359 (M+1))を得る。
【０２９１】
実施例47
5-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-3-メチルイソオキサゾール
0006434170.tif 000193
【０２９２】
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)エタノン(80mg、0.25mmol)がN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール2mLに溶解した溶液を加熱して2時間還流させ、低沸点成分を真空除去して残留物をアセトニトリル5mLに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(20mg、0.3mmol)及び塩化ホスホリル(100mg)をそれぞれ加え、反応混合物を加熱して1時間還流させる。続いて室温まで冷却して、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出して、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０２９３】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.91 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 2H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (s, 4H), 1.58-1.34 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1)
【０２９４】
スキームB12
0006434170.tif 000194
【０２９５】
実施例48
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)ブタン-1-オン-O-メチルオキシム
0006434170.tif 000195
【０２９６】
実施例48A
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)ブタン-1-オン
0006434170.tif 000196
【０２９７】
0℃、窒素雰囲気下で、(41S,13aS)-13a-エチル-N-メトキシ-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(200mg、0.55mmol)がテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した溶液に、n-プロピルマグネシウムブロミド(2M、テトラヒドロフランに溶解、0.825mL、1.65mmol)を徐々に滴加し、滴加完了後、反応混合物を前記条件下で4時間撹拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液20mLを加えて、酢酸エチル40mLで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０２９８】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 1.94 (dt, J = 14.68, 7.47 Hz, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 1.03 - 1.24 (m, 7 H).
LCMS (ESI) m/z: 349 (M+1)
【０２９９】
実施例48B
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)ブタン-1-オン-O-メチルオキシム
0006434170.tif 000197
【０３００】
1-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)ブタン-1-オン(200mg、0.55mmol)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(455mg、5.5mmol)、酢酸ナトリウム(445mg、5.5mmol)とエタノール(10mL)の混合物を還流させて一晩撹拌する。混合物に水20mLを加えて希釈して、ジクロロメタン40mLで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０３０１】
超臨界流体クロマトグラフィー法：
"カラム:Chiralpak  AD-H  250×4.6mm  I.D.,5um、移動相イソプロパノール(0.05%DEA)、CO2  5-40%、流速2.35mL/min、波長220nm"
【０３０２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 7.55 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.11 - 7.24 (m, 3 H), 5.28 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 2.95 - 3.25 (m, 5 H), 2.23 (s, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 11.04 Hz, 2 H), 1.51 (dt, J = 15.18, 7.72 Hz, 2 H), 1.42 (s, 3 H), 1.17 - 1.33 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.53 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
【０３０３】
実施例49
4-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)ヘプタン-4-オール
0006434170.tif 000198
【０３０４】
0℃、窒素雰囲気下で、ビンポセチン(300mg、0.86mmol)がテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した溶液に、n-プロピルマグネシウムブロミド(2M、テトラヒドロフランに溶解、2.14mL、4.29mmol)を徐々に滴加し、滴加完了後、混合物を前記条件下で4時間撹拌し、混合物に飽和塩化アンモニウム溶液20mLを加え、酢酸エチル40mLで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 8.51 - 8.63 (m, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 1 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.20 - 3.31 (m, 2 H), 2.99 - 3.13 (m, 1 H), 2.52 - 2.71 (m, 3 H), 1.95 (br. s., 4 H), 1.43 (br. s., 8 H), 0.96 - 1.14 (m, 8 H), 0.72 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 393 (M+1)
【０３０６】
スキームB13
0006434170.tif 000199
【０３０７】
実施例50
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000200
【０３０８】
実施例50A
(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000201
【０３０９】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(500mg、1.552mmol)と触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(0.075mL)が無水ジクロロメタン(7.5mL)に溶解した溶液に、塩化オキサリル(590.98mg、4.656mmol)を滴加し、反応混合物を前記温度下で1時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発し、得られた粗生成物を直ちにジクロロメタン7.5mLに溶解し、続いてジイソプロピルエチルアミン(600.61mg、4.656mmol)及び(S)-2-アミノ-N-メトキシ-N-メチルプロピオンアミド(307.5mg、2.328mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を室温下で2時間撹拌し、水を加えてジクロロメタンで抽出し、抽出液を水と塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノール(20/1)の混合溶媒を溶出剤としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(白色固体460mg、収率68%)。
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
【０３１０】
実施例50B
(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000202
【０３１１】
窒素雰囲気、-78℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミドがテトラヒドロフランに溶解した溶液に、水素化アルミニウムリチウム(32.66mg、0.86mmol)を滴加し、滴加完了後、ドライアイス-アセトン浴を氷浴に変え、0℃まで昇温し、20分間撹拌し、続いて-78℃まで降温し、硫酸水素カリウム溶液を迅速に加えてクエンチする。混合物を室温まで昇温すると、濾過して固体を除去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を合一して塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発することで、目的化合物の粗生成物を得る(190mg、収率88%、そのまま次の反応に使用)。
【０３１２】
LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1)
【０３１３】
実施例50C
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000203
【０３１４】
(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(190mg、0.504mmol)が無水アセトニトリル(5mL)に溶解した溶液に、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(0.025mL)及び塩化ホスホリル(386.59mg、2.518mmol)を加え、反応混合物を90℃まで加熱し、窒素雰囲気下で3時間撹拌する。反応完了後、反応液を炭酸ナトリウム溶液に入れてpHを8に調節し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合一して水と塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(30mg、収率32%)。
【０３１５】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.13 (t, J = 6.27 Hz, 3 H), 1.24 - 1.47 (m, 2 H), 1.70 - 1.86 (m, 2 H), 1.91 - 2.14 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.72 (s, 2 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 3.78 - 3.96 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 1 H), 5.90 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1)
【０３１６】
スキームB14
0006434170.tif 000204
【０３１７】
実施例51
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000205
【０３１８】
実施例51A
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(2-オキソプロピル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000206
【０３１９】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(200mg、0.621mmol)がジクロロメタン(3.1mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(283.08mg、0.745mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(240.25mg、1.862mmol)を加え、混合物を1時間撹拌して、アミノアセトン塩酸塩(135.37mg、1.242mmol)を加え、引き続き約4時間撹拌する。混合物に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合一して水と塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機層を真空濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノールが20/1の混合溶媒を溶出剤としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(白色固体210mg、収率89%)。
【０３２０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.98 - 1.15 (m, 4 H), 1.50 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 (d, J = 13.55 Hz, 1 H), 1.81 - 2.11 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.62 - 2.93 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 1 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 4.27 - 4.40 (m, 2 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 5.69 - 5.75 (m, 1 H), 6.78 (br. s., 1 H), 7.16 (quin, J = 6.71 Hz, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.03 Hz, 1 H).
【０３２１】
実施例51B
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000207
【０３２２】
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(2-オキソプロピル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(210mg，0.557mmol)が無水アセトニトリル(2.8mL)に溶解した溶液に、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(0.028mL)及び塩化ホスホリル(854.56mg、5.567mmol)を加え、反応混合物を90℃まで加熱し、窒素雰囲気下で3時間撹拌する。反応完了後、反応液を炭酸ナトリウム溶液に入れてpHを8に調節し、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を合一してそれぞれ水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮し、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(50mg、収率25%)。
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.12 (t, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.79 (t, J = 12.55 Hz, 2 H), 1.90 - 2.12 (m, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.12 (d, J = 16.06 Hz, 1 H), 3.25 (d, J = 12.05 Hz, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.75 - 4.00 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 1 H), 5.88 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.05 - 7.26 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 7.03 Hz, 1 H).
【０３２４】
実施例52
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4,5-ジメチルオキサゾール
0006434170.tif 000208
【０３２５】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３２６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δppm 1.09 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.24 (td, J = 13.93, 3.26 Hz, 1 H), 1.63 (d, J = 14.56 Hz, 1 H), 1.73 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.08 - 2.26 (m, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.26 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.64 (td, J = 12.67, 5.77 Hz, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H).
【０３２７】
実施例53
5-エチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000209
【０３２８】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.11 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.17 - 1.34 (m, 4 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 2.14 - 2.38 (m, 6 H), 2.58 - 2.78 (m, 2 H), 2.91 - 3.22 (m, 3 H), 3.31 (d, J = 10.04 Hz, 1 H), 3.65 (br. s., 1 H), 3.80 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.83 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.17 (quin, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 13.07 (br. s., 1 H).
【０３３０】
実施例54
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-イソプロピル-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000210
【０３３１】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３３２】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.12 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.18 - 1.35 (m, 7 H), 1.66 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.79 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 2.13 - 2.38 (m, 6 H), 2.94 - 3.23 (m, 4 H), 3.32 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 3.80 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 5.91 (s, 1 H), 6.43 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０３３３】
実施例55
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール
0006434170.tif 000211
【０３３４】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.52 (dd, J = 6.27, 2.76 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 3.81 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 9.79 Hz, 1 H), 3.15 (br. s., 1 H), 3.02 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 4 H), 2.17 - 2.39 (m, 4 H), 1.87 - 2.05 (m, 4 H), 1.80 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 14.31 Hz, 1 H), 1.21 - 1.38 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.28 Hz, 3 H).
【０３３６】
実施例56
4-エチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-5-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000212
【０３３７】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３３８】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.06 - 1.17 (m, 3 H), 1.28 (t, J = 7.53 Hz, 4 H), 1.70 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 2.15 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 3.09 - 3.30 (m, 3 H), 3.76 - 3.96 (m, 2 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.54 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.16 (quin, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０３３９】
実施例57
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-イソプロピル-5-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000213
【０３４０】
該実施例の操作は、実施例51と同じである。
【０３４１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.13 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.29 (dd, J = 9.91, 6.90 Hz, 7 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 1.92 - 2.14 (m, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.10 - 3.35 (m, 5 H), 3.74 - 3.96 (m, 2 H), 5.12 (br. s., 1 H), 5.84 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０３４２】
スキームB15
0006434170.tif 000214
【０３４３】
実施例58
5-シクロプロピル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000215
【０３４４】
実施例58A
(S)-2-アミノ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド塩酸塩
0006434170.tif 000216
【０３４５】
(S)-t-ブチル-(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート(20.0g、106.82mmol)を4M塩酸酢酸エチル(100mL)に溶解し、混合物を20℃下で2時間撹拌して、低沸点成分を蒸発除去することで、目的化合物を得る(12.0g、収率90.9%)。
【０３４６】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.54 - 1.71 (m, 3 H), 3.23 (s, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 3.93 - 4.28 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 8.39 (br. s., 3 H).
【０３４７】
実施例58B
(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000217
【０３４８】
(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(5.0g、15.51mmol)がジクロロメタン(80mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(7.08g、18.61mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.01g、23.26mmol)をそれぞれ加え、混合物を20℃下で1時間撹拌し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.01g、31.02mmol)及び(S)-2-アミノ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド塩酸塩(2.11g、17.06mmol)を加え、引き続き反応混合物を約14時間撹拌する。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し(3×10mL)、抽出液を合一して水(10mL)と塩水(10mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮して残留物をジクロロメタン/メタノールが20/1の混合溶媒を溶出剤としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(淡黄色ゼリー5.5g、収率90.58%)。
【０３４９】
LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1)
【０３５０】
実施例58C
(41S,13aS)-N-((S)-1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000218
【０３５１】
0℃下で、固体状態の(41S,13aS)-13a-エチル-N-((S)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(2.24g、5.13mmol)に1時間以上でシクロプロピルマグネシウムブロミド(0.5M、307.8mL、153.9mmol)を直接滴加し、滴加完了後、反応混合物を20℃まで昇温して18時間撹拌する。0℃まで降温させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、抽出液を合一して水(30mL)、塩水(30mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮して残留物をジクロロメタン/メタノールが20/1の混合溶媒を溶出剤としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(淡黄色ゼリー1.7g、収率79.37%)。
【０３５２】
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
【０３５３】
実施例58D
5-シクロプロピル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール
0006434170.tif 000219
【０３５４】
(41S,13aS)-N-((S)-1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(200mg、0.479mmol)が無水アセトニトリル(2.8mL)に溶解した溶液に、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(17.5mg)及び塩化ホスホリル(367.22mg、2.39mmol)を加え、反応混合物を90℃まで加熱し、窒素雰囲気下で15時間撹拌する。反応完了後、反応液を炭酸ナトリウム溶液に入れてpHを8に調節し、ジクロロメタンで抽出し(3×10mL)、抽出液を合一して水(10mL)と塩水(10mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空濃縮して残留物を石油エーテル/テトラヒドロフランが5/1の混合溶媒を溶出剤としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(淡黄色固体100mg、収率52.25%)。
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.71 - 0.88 (m, 2 H), 0.91 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.27 (td, J = 13.99, 2.89 Hz, 1 H), 1.67 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 1.78 (d, J = 14.31 Hz, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.15 - 2.34 (m, 6 H), 2.93 - 3.25 (m, 3 H), 3.32 (d, J = 10.29 Hz, 1 H), 3.65 (br. s., 1 H), 3.81 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 5.82 (s, 1 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H).
【０３５６】
スキームB16
0006434170.tif 000220
【０３５７】
実施例59
2-(2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール-5-イル)プロパン-2-オール
0006434170.tif 000221
【０３５８】
実施例59A
(41S,13aS)-3-アミノ-1-メトキシ-1-オキソブタ-2-エン-2-イル  13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カーボネート
0006434170.tif 000222
【０３５９】
20℃下で、3-アミノクロトン酸メチル(1.5g、13.03mmol)とヨードシルベンゼン(3.44g、15.63mmol)がジクロロエタン(75mL)に懸濁した混合物に、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(5.04g、15.63mmol)を加え、反応混合物を前記温度下で20時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)を加えてクエンチして、ジクロロメタンで抽出し(3×100mL)、抽出液を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を全部蒸発して残留物をテトラヒドロフラン/石油エーテル(1/10-1/2)の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(白色固体1.5g、収率26.4%)。
【０３６０】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.39 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 2.9, 16.2 Hz, 1H), 2.02 (br. s., 3H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.52 (br. s., 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 5H).
【０３６１】
実施例59B
メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カーボネート
0006434170.tif 000223
【０３６２】
(41S,13aS)-3-アミノ-1-メトキシ-1-オキソブタ-2-エン-2-イル  13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カーボネート(1.5g、3.44mmol)を酢酸(20mL)に加え、120℃まで昇温して20時間撹拌する。溶媒を全部蒸発して残留物にジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)を加えて処理し、分離した水層をジクロロメタンで抽出し(2×50mL)、有機相を合一して塩水30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン/石油エーテル(0-2/5)の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(580mg、収率40.38%)。
【０３６３】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.61 (dd, J = 2.0, 6.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 5H), 3.37 - 3.34 (m, 0.5H), 3.32 - 3.13 (m, 3.5H), 2.56 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
【０３６４】
実施例60
2-(2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール-5-イル)プロパン-2-オール
0006434170.tif 000224
【０３６５】
-70℃、窒素雰囲気下で、メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カーボネート(100mg、0.24mmol)が無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3M、0.4mL、1.2mmol)を加え、反応混合物を-70〜20℃下で16時間撹拌する。-78〜0℃下で、飽和塩化アンモニウム溶液2mLを加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、抽出液を合一して塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(52.0mg、収率52.0%)。
【０３６６】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.38 - 3.07 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.53 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 418 (M+1)
【０３６７】
実施例61
(2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール-5-イル)メタノール
0006434170.tif 000225
【０３６８】
-70℃下で、メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カーボネート(100mg、0.24mmol)が無水ジクロロメタン(8mL)に溶解した溶液に、水素化ジブチルアルミニウム(1M、0.527mL、0.527mmol)を加え、反応混合物を-70〜15℃下で2時間撹拌する。-78〜0℃下で、飽和塩化アンモニウム(5mL)を徐々に加えてクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、抽出液を合一して塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(50.0mg、収率53.6%)。
【０３６９】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.64 (s, 2H), 3.99 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.09 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390 (M+1)
【０３７０】
スキームB17
0006434170.tif 000226
【０３７１】
実施例62
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-ニトリル
0006434170.tif 000227
【０３７２】
実施例62A
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カルボン酸
0006434170.tif 000228
【０３７３】
撹拌条件下で、メチル-2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カーボネート(1.80g、4.31mmol)がメタノール(10mL)に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム(330.0mg、8.25mmol)が水(10mL)に溶解した溶液を滴加し、混合物を約16時間撹拌する。反応完了後、低沸点成分を蒸発し、続いて酢酸エチルで洗浄し(3×30mL)、水相を6M塩酸で酸化し、析出した固体を濾過して水でケーキを洗浄し(3×20mL)、メタノール20mLに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮することで、目的化合物を得る(1.20g、収率69.01%)。
【０３７４】
LCMS (ESI) m/z: 404 (M+1)
【０３７５】
実施例62B
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-ホルムアミド
0006434170.tif 000229
【０３７６】
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カルボン酸(100mg、0.248mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.372mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(71mg、0.372mmol)がN，N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(75mg、0.744mmol)及び塩化アンモニウム(40mg、0.744mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を約16時間撹拌する。反応完了後、混合物をその体積の5倍の水に入れて、酢酸エチルで抽出し(5×30mL)、抽出液を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(白色固体50mg、収率50.12%)。
【０３７７】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 2H), 6.83 - 6.59 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.19 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1)
【０３７８】
実施例63
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-ニトリル
0006434170.tif 000230
【０３７９】
撹拌条件下で、2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-ホルムアミド(150mg)がクロロホルム(10mL)に溶解した溶液に、塩化ホスホリル(571mg、3.73mmol)を加え、反応混合物を50℃まで加熱して6時間撹拌する。冷却して混合物を水10mLに徐々に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを7-8に調節してジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、抽出液を合一して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(80mg、収率55.83%)。
【０３８０】
1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δppm 7.63 (dd, J = 2.5, 6.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.70 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 385 (M+1)
【０３８１】
実施例64
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-N,4-ジメチルオキサゾリル-5-ホルムアミド
0006434170.tif 000231
【０３８２】
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カルボン酸(100mg、0.248mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.37mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(72mg、0.376mmol)がN，N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(75mg、0.744mmol)、メチルアミンがテトラヒドロフランに溶解した溶液(1M、0.74mL、0.74mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を約16時間撹拌する。反応完了後、混合物をその体積の5倍の水に入れ、酢酸エチルで抽出し(5×30mL)、抽出液を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(20mg、収率19.37%)。
【０３８３】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.78 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.87 - 6.65 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.08 - 3.77 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 7.5, 10.0 Hz, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1)
【０３８４】
実施例65
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-N,N,4-トリメチルオキサゾリル-5-ホルムアミド
0006434170.tif 000232
【０３８５】
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾリル-5-カルボン酸(100mg、0.248mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.37mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(72mg、0.376mmol)がN，N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(75mg、0.744mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(60mL、0.744mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を約16時間撹拌する。反応完了後、混合物をその体積の5倍の水に入れ、酢酸エチルで抽出し(5×30mL)、抽出液を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(50mg、収率46.86%)。
【０３８６】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 2H), 6.76 - 6.51 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (br. s., 2H), 1.32 (br. s., 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431 (M+1)
【０３８７】
スキームB18
0006434170.tif 000233
【０３８８】
実施例66
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]オキサゾール
0006434170.tif 000234
【０３８９】
実施例66A
4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
0006434170.tif 000235
【０３９０】
0-5℃下で、水酸化カリウム(15.82g、240mmol)がメタノール210mLに溶解した溶液に、テトラヒドロピラン-4-オン(10g、99.88mmol)を加え、約5-10分後に、1.5時間以上でヨウ素(27.89g、109.87mmol)がメタノール(185mL)に溶解した溶液を加えて、混合物を徐々に室温まで昇温する。混合物を濃縮して、トルエン50mLを加えて濾過し、濾液を全部蒸発して残留物を石油エーテル/酢酸エチル(1/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(黄色液体10.0g、収率61.73%)。
【０３９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δppm 4.13 (q, J = 7.03 Hz, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.50 (td, J = 11.67, 2.51 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 7.28 Hz, 6 H), 2.31 (br. s., 1 H), 2.05 (s, 1 H), 1.95 (ddd, J = 14.31, 11.80, 4.77 Hz, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 1 H).
【０３９２】
実施例66B
4,4-ジメトキシジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン
0006434170.tif 000236
【０３９３】
20℃下で、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(2.0g、12.33mmol)がジクロロメタン(30mL)に溶解した溶液に、4Aモレキュラーシーブ(5.0g、12.33mmol)、N-メチルモルホリン  N-オキシド(3.64g、31.08mmol)及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(200mg、0.569mmol)を加え、反応混合物を約30分間撹拌する。濾過して濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(黄色液体1.2g、収率60.76%)。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δppm 4.05 (s, 2 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.19 - 3.27 (m, 6 H), 2.27 (s, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 2 H).
【０３９５】
実施例66C
4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
0006434170.tif 000237
【０３９６】
20℃、窒素雰囲気下で、4,4-ジメトキシジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン(1.2g、7.49mmol)がメタノール(30mL)に溶解した溶液に、パラジウム炭素(50mg)及びギ酸アンモニウム溶液(4.72g、74.9mmol)をそれぞれ加え、混合物を20℃下で一晩撹拌する。濾過して濾液を濃縮することで、目的化合物の粗生成物を得る(800mg、そのまま次の反応に使用)。
【０３９７】
実施例66D
(41S,13aS)-N-(4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000238
【０３９８】
0℃下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(300mg、0.93mmol)がジクロロメタン(20mL)に溶解した溶液に、2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化オキサリル(236.22mg、1.86mmol)を徐々に滴加し、反応混合物を0℃、窒素雰囲気下で1時間撹拌する。混合物を真空濃縮して残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、続いて0℃下でジイソプロピルエチルアミン(240.52mg、1.86mmol)及び4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(100mg、0.62mmol)を加え、混合物を室温下で1時間撹拌し、水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)を加え、ジクロロメタン層を水(2×50mL)と塩水(50mL)でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン/テトラヒドロフラン(2/1)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(無色油状物220mg、収率76.17%)。
【０３９９】
LCMS (ESI) m/z: 420 (M+1)
【０４００】
実施例66E
2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-6,7-ジヒドロ-4H-ピラノ[3,4-d]オキサゾール
0006434170.tif 000239
【０４０１】
窒素雰囲気下で、(41S,13aS)-N-(4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(120mg、0.258mmol)がアセトニトリル(10mL)に溶解した溶液に、2滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、続いて塩化ホスホリル(350mg、2.28mmol)を徐々に加え、反応混合物を80-90℃まで加熱して4時間撹拌する。反応混合物を濃縮して残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(40mg、収率35%)。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 3.79 - 3.99 (m, 2 H), 3.13 - 3.30 (m, 3 H), 2.90 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 1.89 - 2.11 (m, 3 H), 1.74 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 (td, J = 14.12, 3.89 Hz, 1 H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1)
【０４０３】
スキームB19
0006434170.tif 000240
【０４０４】
実施例67
4-(2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール-5-イル)モルホリン
0006434170.tif 000241
【０４０５】
実施例67A
t-ブチル-(1-モルホリニル-1-オキソプロパン-2-イル)-カルバメート
0006434170.tif 000242
【０４０６】
窒素雰囲気下で、2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸(2.0g、10.57mmol)とモルホリン(1.11g、12.68mmol)がジクロロメタン(30mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(4.82g、12.68mmol)を一度で加え、続いてジイソプロピルエチルアミン(3.01g、23.25mmol)を加え、反応混合物を室温下で15時間撹拌する。混合物に水20mLを加えて、水相を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、有機相を合一して飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を真空濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン/石油エーテル(0-1/2)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(無色油状物2.5g、収率91.56%)。
【０４０７】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.45 (td, J = 4.6, 13.4 Hz, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０４０８】
実施例67B
2-アミノ-1-モルホリニルプロピル-1-オン
0006434170.tif 000243
【０４０９】
窒素雰囲気下で、t-ブチル-(1-モルホリニル-1-オキソプロパン-2-イル)-カルバメート(900mg、3.48mmol)がジクロロメタン(15mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合物を15℃下で2時間反応させる。混合物の温度を40℃に制御して減圧濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液20mLで希釈して、水相をジクロロメタンで抽出し(3×30mL)、有機相を合一して飽和塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮することで、目的化合物を得る(淡黄色液体400mg、収率72.66%)。
【０４１０】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 3.75 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０４１１】
実施例67C
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(1-モルホリニル-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド
0006434170.tif 000244
【０４１２】
窒素雰囲気下で、(41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-カルボン酸(800mg、2.48mmol)と2-アミノ-1-モルホリニルプロピル-1-オン(400.18mg、2.53mmol)がジクロロメタン(20mL)に溶解した溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.13g、2.98mmol)及びトリエチルアミン(552.09mg、5.46mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を20℃下で15時間撹拌する。混合物に水20mLを加えて、水相を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、有機相を合わせて飽和塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濾液を真空濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン/石油エーテル(1/5-4/5)を溶出液としてシリカゲルカラムに送液することで、目的化合物を得る(黄色固体350mg、収率30.51%)。
【０４１３】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δppm 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.11 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.82 - 3.52 (m, 8H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 2.9, 16.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (br. s., 1H), 1.07 - 0.95 (m, 4H).
【０４１４】
実施例67D
4-(2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4-メチルオキサゾール-5-イル)モルホリン
0006434170.tif 000245
【０４１５】
トリフェニルホスフィン(210.93mg、0.804mmol)がジクロロメタン(10mL)に溶解した溶液に、液体臭素(128.52mg、0.804mmol)がジクロロメタン(2mL)に溶解した溶液を滴加し、30分間撹拌し、トリエチルアミン(203.44mg、2.01mmol)、(41S,13aS)-13a-エチル-N-(1-モルホリニル-1-オキソプロパン-2-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-12-ホルムアミド(310mg、0.67mmol)がジクロロメタン(8mL)に溶解した溶液をそれぞれ加え、反応混合物を窒素雰囲気下で30分間還流させて20℃下で12時間以上保持する。混合物を石油エーテル(50mL)で希釈し、続いて、濾過することで、析出したトリエチルアミンの臭化水素酸塩を除去し、濾液を全部減圧蒸発し、残留物を塩基性化合物用分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る(100mg、収率33.57%)。
【０４１６】
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δppm 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 5H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 445 (M+1)
【０４１７】
スキームB20
0006434170.tif 000246
【０４１８】
実施例68
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000247
【０４１９】
実施例68A
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホン酸
0006434170.tif 000248
【０４２０】
0-5℃下で、10-15分で2-((41S,13aS)-13a-エチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジン-12-イル)-4,5-ジメチルオキサゾール(1.5g、4.02mmol)がクロロホルム(40mL)に溶解した溶液に、塩化スルホン酸(2.0g、17.21mmol)を滴加し、滴加完了後、反応混合物を20℃まで昇温して0.5時間撹拌し、続いてクロロホルム30mLを加え、混合物を氷水に入れ、トリエチルアミンでpHを8に調節し、ジクロロメタン50mLを加えて抽出し、有機相を水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけると、目的化合物(黄色固体600mg、収率32.91%)が得られ、同時に(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホン酸(黄色固体600mg、収率32.91%)及び(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホン酸(210mg、収率11.52%)が得られる。
【０４２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.06 - 1.14 (m, 1 H), 1.57 - 1.83 (m, 4 H), 1.87 - 1.98 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.95 - 3.11 (m, 3 H), 3.21 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.81 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H).
【０４２２】
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホン酸
0006434170.tif 000249
【０４２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.06 - 1.21 (m, 1 H), 1.54 - 1.83 (m, 4 H), 1.88 - 1.98 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 3.11 (br. s., 3 H), 3.22 (d, J = 11.54 Hz, 1 H), 3.72 - 3.86 (m, 2 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.80 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H).
【０４２４】
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホン酸
0006434170.tif 000250
【０４２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.98 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.11 - 1.21 (m, 1 H), 1.58 - 1.85 (m, 4 H), 1.92 (dq, J = 14.37, 7.26 Hz, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 11.54 Hz, 1 H), 3.37 - 3.50 (m, 1 H), 3.69 (br. s., 3 H), 5.17 (br. s., 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.34 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.28 Hz, 1 H), 10.31 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０４２６】
実施例68B
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-塩化スルフリル
0006434170.tif 000251
【０４２７】
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホン酸(300mg、0.66mmol)がクロロホルム(10mL)に溶解した溶液に、塩化チオニル(236mg、1.98mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(95mg、1.3mmol)を加え、反応混合物を55℃まで加熱して2時間撹拌し、濃縮して低沸点成分をなくすことで、黄色油状物を得て、そのまま次の反応に使用する。
【０４２８】
実施例68C
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000252
【０４２９】
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-塩化スルフリル(100mg、0.212mmol)がクロロホルム(3mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(60mg、0.632mmol)、メチルアミンがテトラヒドロフランに溶解した溶液(1M、0.426mL、0.426mmol)をそれぞれ加え、反応混合物を20℃下で1時間撹拌する。ジクロロメタン(30mL)及び水(20mL)を加えて処理し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにかけて分離することで、目的化合物を得る。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.83 - 3.99 (m, 2 H), 5.22 (br. s., 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.28 Hz, 1 H).
【０４３１】
実施例69
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N,N-ジメチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000253
【０４３２】
該実施例の操作は、実施例68Cと同じである。
【０４３３】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3 H), 1.34 (td, J = 14.18, 4.02 Hz, 1 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.65 (s, 6 H), 3.19 - 3.31 (m, 2 H), 3.33 - 3.41 (m, 2 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.58 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.28 Hz, 1 H).
【０４３４】
実施例70
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000254
【０４３５】
該実施例の操作は、実施例68Cと同じである。
【０４３６】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.15 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 1 H), 1.65 (quin, J = 6.46 Hz, 2 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.96 - 2.15 (m, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 - 2.94 (m, 2 H), 3.18 - 3.32 (m, 6 H), 3.34 - 3.40 (m, 3 H),  3.84 - 3.99 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.28, 1.25 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.53 Hz, 1 H).
【０４３７】
実施例71
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N,N-ジメチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホンアミド
0006434170.tif 000255
【０４３８】
該実施例の操作は、実施例68B、68Cと同じである。
【０４３９】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.26 - 1.38 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 2 H), 1.95 - 2.15 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.68 (s, 6 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.84 - 4.00 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.91, 1.38 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.00 Hz, 1 H).
【０４４０】
実施例72
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000256
【０４４１】
該実施例の操作は、実施例68B、68Cと同じである。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.70 (quin, J = 6.40 Hz, 2 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.90 Hz, 2 H), 3.20 - 3.32 (m, 6 H), 3.39 (t, J = 6.02 Hz, 3 H), 3.84 - 4.01 (m, 2 H), 5.20 (br. s., 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 9.03 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.78, 1.25 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
【０４４３】
実施例73
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-メチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000257
【０４４４】
該実施例の操作は、実施例68B、68Cと同じである。
【０４４５】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 14.05, 3.51 Hz, 1 H), 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 1.93 - 2.12 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.68 - 2.74 (m, 3 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０４４６】
実施例74
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N,N-ジメチル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000258
【０４４７】
該実施例の操作は、実施例68B、68Cと同じである。
【０４４８】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 13.99, 3.64 Hz, 1 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 1.95 - 2.11 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 3.19 - 3.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 2 H), 5.22 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０４４９】
実施例75
(41S,13aS)-12-(4,5-ジメチルオキサゾール-2-イル)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000259
【０４５０】
該実施例の操作は、実施例68B、68Cと同じである。
【０４５１】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.14 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.31 (td, J = 13.93, 3.76 Hz, 1 H), 1.73 - 1.87 (m, 4 H), 1.93 - 2.09 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.11 - 3.17 (m, 2 H), 3.22 - 3.31 (m, 4 H), 3.36 (br. s., 1 H), 3.41 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 3.54 - 3.70 (m, 2 H), 3.79 - 3.93 (m, 2 H), 5.23 (br. s., 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H).
【０４５２】
実施例76
(41S,13aS)-13a-エチル-N-メチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000260
【０４５３】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４５４】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm8.10 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.1, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.06 - 3.78 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 7H), 2.22 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
【０４５５】
実施例77
(41S,13aS)-13a-エチル-N,N-ジメチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000261
【０４５６】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４５７】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
【０４５８】
実施例78
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-9-スルホンアミド
0006434170.tif 000262
【０４５９】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４６０】
1H NMR(400MHz, CD3OD)δppm8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 5H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
【０４６１】
実施例79
(41S,13aS)-13a-エチル-N-メチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホンアミド
0006434170.tif 000263
【０４６２】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４６３】
1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.08 - 3.81 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 3H), 2.63 - 2.44 (m, 7H), 2.20 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
【０４６４】
実施例80
(41S,13aS)-13a-エチル-N,N-ジメチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホンアミド
0006434170.tif 000264
【０４６５】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４６６】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.67 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
【０４６７】
実施例81
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-8-スルホンアミド
0006434170.tif 000265
【０４６８】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４６９】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.0, 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.32 - 3.19 (m, 6H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.67 (quin, J = 6.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
【０４７０】
実施例82
(41S,13aS)-13a-エチル-N-メチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000266
【０４７１】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68Cと同じである。
【０４７２】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.34 (dt, J = 3.8, 14.1 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 444 (M+1)
【０４７３】
実施例83
(41S,13aS)-13a-エチル-N,N-ジメチル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000267
【０４７４】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68C。
【０４７５】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 468 (M+1)
【０４７６】
実施例84
(41S,13aS)-13a-エチル-N-(3-メトキシプロピル-12-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2,3,41,5,6,13a-ヘキサヒドロ-1H-インドロ[3,2,1-de]ピリド[3,2,1-ij][1,5]ナフチリジニル-7-スルホンアミド
0006434170.tif 000268
【０４７７】
該実施例の操作は、実施例68A、68B、68C。
【０４７８】
1H NMR(400MHz, CD3OD) δppm 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 - 1.74 (m, 8H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502 (M+1)
［実験例1］：ホスホジエステラーゼのin  vitro検出
【０４７９】
実験原理：蛍光偏光法によりAMP/GMPの生成を検出することで、PDE1Aの酵素活性を測定し、反応原理は、AlexaFluor633でラベリングされたAMP/GMPが、AMP/GMPの代わりに抗体と結合することである。
【０４８０】
実験試薬：
反応緩衝液：10mMTris-HCl、pH7.5、5mM塩化マグネシウム、0.01％のBrij35、1mMDTT及び1％DMSO
酵素基質：(Ca2 +-カルモジュリンをPDE1Aの補因子とする)1MのcAMP又はcGMP
検出試薬：Transcreener(登録商標)AMP2/GMP2抗体、AMP2/GMP2  AlexaFluor633トレーサー
【０４８１】
実験のステップ及び方法：
1、調製したての反応緩衝液で、検出対象のヒト由来酵素(SignalChem製)及び基質を希釈する。
2、濃度3pMの酵素溶液を、マイクロプレートのウェルに加える。
3、Echo550を用いて、化合物が100％DMSOに溶解した一連の溶液(所定の濃度を有する)を、酵素溶液が入ったマイクロプレートに加え、室温下で10分間培養する。
4、基質溶液を、酵素及び化合物溶液が入ったマイクロプレートに加えて、反応を開始させる。
5、室温下で、1時間培養し、同時にマイクロプレートを振動させる。
6、検出用混合物(トレーサー及び抗体が入った反応停止液)を加えて、酵素反応を停止させ、90分間培養し、同時にマイクロプレートを振動させる。
7、EnVision(PerkinElmer)、Cy5  FP  Ex  FP  620、Em  S-pol  688/P-pol  688、FP  mirror  D658fp/D688で検出し、Ex/Em  620/688を用いて蛍光偏光度を測定する。
【０４８２】
データ分析：
エクセル表において、DMSOをネガティブコントロールとして、AMP/GMP標準曲線からFP信号に対応する酵素活性を見つけて、生成物の濃度(nM)に変換する。GraphPad  Prismを用いて分析し、IC50を算出する。
【０４８３】
実験結果を表1に示す。
表1：PDE1のIC50の測定結果
0006434170.tif 000269
0006434170.tif 000270
注：A≦1uM、1uM<B≦20uM、20uM<C≦100uM、D>100uM
［実験例2］：ビーグル犬における薬物動態の比較
【０４８４】
本研究は、雄のビーグル犬を被験動物とし、LC/MS/MS法により、実施例及び対照化合物のビンポセチンの静脈内注射及び経口投与後の異なる時刻の血漿中における薬物濃度を測定することで、ビーグル犬の体内におけるこの2種の被験薬の薬物動態特性を評価するものである。
【０４８５】
北京マーシャルバイオテクノロジー社から購入した、健康なビーグル成犬8匹(体重範囲は7.0-10.83kg)を用いる。すべての静脈内注射群は、製剤DMSO:PEG400:水=5:20:75を使用し、適量の被験薬を正確に秤量して、適量の溶媒を加えて渦式高速旋回及び超音波処理により、最終濃度1.0mg/mLの清澄化された溶液を得る。0.22μmのメンブレンフィルターで濾過して室温下で保管しておく。すべての経口投与群は、製剤PEG400:Tween80:水=40:10:50を使用し、適量の被験薬を正確に秤量して、適量の溶媒を加えて渦式高速旋回及び超音波処理により、最終濃度1.5mg/mLの清澄化された溶液を得る。静脈内注射製剤及び経口投与製剤は、いずれも投与当日調製する。静脈内注射量は1.0mg/kg、経口投与量は3.0mg/kgとする。投与群毎に、投与後0.083(静脈内注射群のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8及び24時間に、全血を採取する。全血を遠心分離(3000g、15分、4℃)して、血漿を調製する。LC/MS/MS法により、血漿サンプル毎に薬物濃度を測定し、WinNonlin(登録商標)Version6.3(米Pharsight社)を用いて、ノンコンパートメントモデルで血漿中の薬物濃度データを処理する。対数線形台形法により、関係の薬物動態パラメータを計算する。
【０４８６】
表2：ビーグル犬における実施例29の目的化合物とビンポセチンの薬物動態パラメータの比較
0006434170.tif 000271
【０４８７】
実験結果によると、実施例29の化合物の血漿クリアランスは、ビンポセチンの約15%で、半減期は、ビンポセチンと比べ56%延長しており、経口投与時のバイオアベイラビリティは、ビンポセチンの3.1倍だった。非げっ歯類動物のビーグル犬では、実施例29の薬物動態パラメータは、ビンポセチンと比べてはるかに好ましい。
［実験例3］：カニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発てんかんキンドリングモデルにおける抑制効果
【０４８８】
本実験は、雄のカニクイザル6匹を用いる。それぞれ経鼻胃管で、実施例29の化合物及びカルバマゼピンを連続8日胃内投与する(ペンチレンテトラゾールは皮下注射投与)。初回投与前に、それぞれ1回溶媒投与し、最終回投与後に、直ちにペンチレンテトラゾールを皮下注射する。2種の被験薬の投与期間の間は、約10日をはさむ。なお、実施例29の初回投与前に、てんかんを誘発するために、ペンチレンテトラゾールを1回投与する。投与量は、動物の最近の体重値に基づき指定し、初回投与日をDay  1に定義する。
【０４８９】
手術過程：動物を、動物飼育施設で少なくとも1週間飼育して適応させ、社の基準に従い麻酔をかけて手術前の準備を行う。手術の主な操作は以下のとおりである：頭部の皮膚を切開し、頭蓋骨を露出させ、骨膜を剥離し、乾燥した脱脂綿で頭蓋骨をきれいにふき取り、ドリルでカニクイザルの頭蓋骨に2つの穴を開け、脳波用電極を埋め込み、歯科用セメントで固定する。続いて2本の筋電図用電極をカニクイザルの頚部の筋肉に、眼電図用電極を両側の眼瞼挙筋に埋入し、インプラント体の主体を腹部の筋群に固定する。手術後の看護は、社の基準に従い実施する。
【０４９０】
生データを、DSI社製システムのPonemahで収集し、Neuronscoreを用いて分析と修正を行う。
【０４９１】
実験データを平均値±標準誤差(Mean±SEM)で表し、t検定と分散分析(ANOVA)を用いて統計学的分析を行い、P<0.05は有意差あり、P<0.01は顕著な有意差あり、P<0.001は非常に顕著な有意差ありとしている。
【０４９２】
カニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発てんかんキンドリングモデルにおける実施例29及びカルバマゼピンの薬力学的抑制効果を比較すべく、まず、ペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの脳波特徴及び脳波エネルギーについて観察して分析を行い、続いて実施例29及びカルバマゼピンによるカニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの初回発作までの潜伏期間、間代性発作及び強直性発作の回数並びに持続時間を比較する。
【０４９３】
DSIテレメトリーシステムを用いて、背部にペンチレンテトラゾールを40mg/kg注射されたカニクイザルのキンドリングてんかん様挙動における脳波、筋電及び自発活動の状況を記録する。ペンチレンテトラゾールを注射されたカニクイザルでは、特徴的なてんかん様脳波活動及び筋電活動が出現した。てんかん発作時の状態により、突発活動、間代性発作及び強直性発作に分類する。
【０４９４】
ペンチレンテトラゾール注射後24時間以内におけるカニクイザルのてんかん発作時の4-24Hz周波数帯域の脳波のエネルギー変化について統計して分析する。結果によると、ペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかん発作時に、4-24Hz周波数帯域の脳波のエネルギーが著しく増加した。
【０４９５】
実施例29及びカルバマゼピンが、カニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの初回発作までの潜伏期間に与える影響を評価すべく、ペンチレンテトラゾール注射後のてんかん初回発作までの潜伏期間を統計する。結果によると、実施例29及びカルバマゼピンが、いずれもてんかん初回発作までの潜伏期間を著しく延長させた。連続8日投与後、各群のペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの初回発作までの潜伏期間は、それぞれVehicle投与群が24.86±3.97分、カルバマゼピン投与群が45.20±9.11分、実施例29投与群が64.10±13.21分だった。Vehicle投与群と比べて、実施例29投与群及びカルバマゼピン投与群には、いずれも有意差が認められた(P<0.05)。カルバマゼピン投与群は、Vehicle投与群と比べて20.34分と81%、実施例29投与群は、Vehicle投与群と比べて39.24分と約160%、実施例29投与群は、カルバマゼピン投与群と比べて18.9分と約42%延長した。
【０４９６】
よって、同一の用量(10mg/kg)において、実施例29及びカルバマゼピンは、いずれもてんかんの初回発作までの潜伏期間を著しく延長させる効果を有するが、実施例29の延長効果は、カルバマゼピンを著しく上回っており、その差は約42%だった。
【０４９７】
また、実施例29及びカルバマゼピンは、ペンチレンテトラゾール投与後24時間以内における間代性発作及び強直性発作の回数を著しく減らすことができる。間代性発作及び強直性発作の回数は、Vehicle投与群が107.50±15.60回、カルバマゼピン投与群が39.20±14.92回、実施例29投与群が25.7±7.07回だった。Vehicle投与群と比べて、実施例29投与群及びカルバマゼピン投与群には、いずれも顕著な有意差が認められた(P<0.01)。カルバマゼピン投与群は、Vehicle投与群と比べて平均で約68回と63%、実施例29は、Vehicle投与群と比べて平均で約82回と76%、実施例29は、カルバマゼピン投与群と比べて平均で約14回と36%減少した。
【０４９８】
よって、同一の用量(10mg/kg)において、実施例29及びカルバマゼピンは、いずれも間代性発作及び強直性発作の回数を減らすことができるが、実施例29の発作回数減少効果は、カルバマゼピンを上回っており、その差は約36%だった。
【０４９９】
最後に、実施例29及びカルバマゼピンが、間代性発作及び強直性発作の持続時間に与える影響を評価する。結果によると、実施例29及びカルバマゼピンは、カニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの間代性発作及び強直性発作の持続時間を著しく短縮させた。間代性発作及び強直性発作の持続時間は、それぞれVehicle投与群が11.68±3.15分、カルバマゼピン投与群が4.71±2.35分、実施例29投与群が2.61±0.99分だった。Vehicle投与群と比べて、実施例29投与群及びカルバマゼピン投与群には、いずれも有意差が認められた(P<0.05)。カルバマゼピン投与群は、Vehicle投与群と比べて平均で6.97分と60%、実施例29投与群は、Vehicle投与群と比べて平均で9.07分と78%、実施例29投与群は、カルバマゼピン投与群と比べて平均で約2.1分と45%短縮した。
【０５００】
よって、同一の用量(10mg/kg)において、実施例29及びカルバマゼピンは、いずれも間代性発作及び強直性発作の持続時間を著しく短縮させることができるが、実施例29の間代性発作及び強直性発作の持続時間短縮効果は、カルバマゼピンを上回っており、その差は約45%だった。
【０５０１】
本実験の結果により、ペンチレンテトラゾールを皮下注射された雄のカニクイザル6匹において、いずれもてんかん様脳波、てんかん発作及び強直性の筋放電が出現した。実施例29及びカルバマゼピンは、カニクイザルのペンチレンテトラゾール誘発キンドリングてんかんの初回発作までの潜伏期間を著しく延長させるだけでなく、ペンチレンテトラゾール投与後24時間以内における間代性発作及び強直性発作の回数を著しく減らし、その持続時間を著しく短縮させることができることが明らかになった。関連データにより、抗てんかん効果をはかる上記3つの重要指標のいずれにおいても、実施例29がカルバマゼピンより優れていることが分かった。