(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１３】
0006267193.tif 000253
［式中、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、−Ｓ−（フェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル及びベンジルからなる群より選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ又はＳであり、ここで、Ｒ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ３置換基でさらに置換されているか；あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含む、５〜６員ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０〜４の整数であり；
構造：
【化１１４】
0006267193.tif 000254
によって表される環は、式Ｉによって表される化合物の残部に連結している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−１，１−ジオキシド、チアジナン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、場合により置換されているＣ結合４〜１０員複素環であり、ここで、前記構造によって表される環は、１〜３個のＲ４基で場合により置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（６〜１０員アリール）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；又は場合によりＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；
Ｒ６は、独立して、水素、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルからなる群より選択される］
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、以下：
【化１１５】
0006267193.tif 000255
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、環及びｎは、請求項１に従って定義される］
からなる群より選択される従属式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、従属式（Ｉａ）を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造：
【化１１７】
0006267193.tif 000256
によって表される環が、以下：
【化１１８】
0006267193.tif 000257
［式中、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に従って定義され、そして
Ｒ４置換基は、存在するならば、前記環中の炭素又は窒素原子に連結している水素原子と置き換わる］
からなる群より選択される、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
環：
【化１１９】
0006267193.tif 000258
が、以下：
【化１２０】
0006267193.tif 000259
［式中、Ｒ４及びＲ５は、請求項１に従って定義され、そして
前記環の窒素原子に連結しているＲ４は、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；そして
残部のＲ４は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される、請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
環：
【化１２１】
0006267193.tif 000260
が、以下：
【化１２２】
0006267193.tif 000261
［式中、Ｒ５は、請求項１に従って定義される］
からなる群より選択される、請求項１、２、３、４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
前記環の窒素原子に連結しているＲ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ（式中、Ｙ４は、Ｏである）からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル及びアセチルからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記：
【化１２３】
0006267193.tif 000262
が、以下：
【化１２４】
0006267193.tif 000263
［式中、Ｒ５は、請求項１に従って定義され、そして
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される、請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項１０】
基：
【化１２５】
0006267193.tif 000264
が、以下：
【化１２６】
0006267193.tif 000265
［式中、Ｒ５は、請求項１に従って定義される］
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄが、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０〜４個の置換基で置換され��いる、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びヒドロキシプロピルからなる群より選択され、Ｒ１の脂肪族及び／又は芳香族部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルトリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルフィリノカルボニル（morphlinocarbonyl）、モルホリノ、２−メチル−ピリミジン−６−イル、６−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、メチルアミノメチルカルボニル及びヒドロキシからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、チオフェンからなる群より選択され、ここで、Ｒ３がチオフェンであるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルであるならば、前記チオフェン、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルが、０〜４個のＲＡ３置換基で置換されているか、あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基が、場合により結合して、０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含むチアゾール環を形成し、そして、ｍが、１〜４の整数である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＮ、チエニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、以下：
【化１２９】
0006267193.tif 000266
0006267193.tif 000267
［式中、環、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜１７のいずれか一項に従って定義され、そして、ここで、Ｒ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される従属式を有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３−エトキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５，５−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、６，６−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル、アゼチジン−１−イル、ブトキシ、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｃｌ、シクロプロピル、エチル、水素、イソプロポキシ、メチル、メトキシ、オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及びピロリジン−２−オンからなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、水素である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが、０である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが、１である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキルからなる群より選択され、そして、（Ｘ３）が、ＣＨ２である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、シクロプロピル、水素、メチル及びＯＣＨＦ２からなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが、０である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが、１である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４が、ＣＨ２であり、そして、Ｙ４が、Ｏであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分が、独立して、−ＯＨ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ（ＣＨ３）３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−、ＣＨ２ＦＣＨ２−、シクロヘキシル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、メチル、Ｈ３ＣＯ２Ｓ−、オキセタニル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルからなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、存在しないか、又は水素及び−ＣＮからなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、水素である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０に記載の化合物。
【請求項３２】
表１中の化合物の群から選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【表１３】
0006267193.tif 000268
0006267193.tif 000269
0006267193.tif 000270
0006267193.tif 000271
0006267193.tif 000272
0006267193.tif 000273
0006267193.tif 000274
0006267193.tif 000275
0006267193.tif 000276
0006267193.tif 000277
0006267193.tif 000278
0006267193.tif 000279
0006267193.tif 000280
0006267193.tif 000281
0006267193.tif 000282
0006267193.tif 000283
0006267193.tif 000284
0006267193.tif 000285
0006267193.tif 000286
0006267193.tif 000287
0006267193.tif 000288
0006267193.tif 000289
0006267193.tif 000290
0006267193.tif 000291
0006267193.tif 000292
0006267193.tif 000293
0006267193.tif 000294
0006267193.tif 000295
0006267193.tif 000296
0006267193.tif 000297
0006267193.tif 000298
0006267193.tif 000299
0006267193.tif 000300
0006267193.tif 000301
0006267193.tif 000302
0006267193.tif 000303
0006267193.tif 000304
0006267193.tif 000305
0006267193.tif 000306
0006267193.tif 000307
0006267193.tif 000308
0006267193.tif 000309
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ＣＮＳニューロンに投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与が、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の低下をもたらす、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するために使用するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＣＮＳニューロンに投与することを含み、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与が、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するために使用するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３６】
患者に治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるために使用するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
患者に治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるために使用するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３８】
患者に治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるために使用するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なＤＬＫの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロン又は軸索の変性は、神経系の正常な発達において中心的な役割を担っており、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む多くの神経変性疾患、ならびに脳及び脊髄への外傷を示す１つの特徴である。最近の特許公報WO2011/050192（参照によって本明細書に組み入れられる）は、神経細胞死を引き起こす二重ロイシンジッパーキナーゼ（Dual Leucine Zipper Kinase）（ＤＬＫ）（ＭＡＰ３Ｋ１２とも呼ばれる）の役割を記載している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者に大きな被害を与えるが、同時に大きな経済的負担をもたらし、その年間コストは米国だけで今や数千億ドルを超えている。これらの疾患及び状態に対して現行の処置法は不十分である。多くのこのような疾患が加齢に関連しており、従ってそれらの発生率が集団人口統計の変化と共に急速に増加しているという事実から、これらの疾患によって生じる問題の緊急性が高まっている。例えば、ニューロンにおいてＤＬＫの阻害剤を用いることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発が強く求められている。
【発明の概要】
【０００３】
１つの態様において、本発明は、新規化合物を提供する。そのような化合物の第一の実施態様（実施態様１；「Ｅ１」と略す）において、本化合物は、式Ｉ：
【化１】
0006267193.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０〜４個の置換基で置換されており；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、−Ｓ−（フェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル及びベンジルからなる群より選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ又はＳであり、ここで、Ｒ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ３置換基でさらに置換されているか；あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含む、５〜６員ヘテロアリール環を形成し；ｍは、０〜４の整数であり；構造：
【化２】
0006267193.tif 000003
によって表される環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜１０員Ｃ結合複素環であるか、又は３〜１０員シクロアルキル環であり、ここで、前記構造によって表される環は、１〜３個のＲ４基で場合により置換されており；Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（６〜１０員アリール）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；ｎは、０〜５の整数であり；Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；又は場合によりＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；Ｒ６は、独立して、水素、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルからなる群より選択される］
を有するが、但し、１２８６７７５−４９−２、１２６８２４７−５０−２、９０９２９１−４１−４からなる群より選択されるケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）登録番号を有する化合物；及びＣ結合環が１，３−ジオキソランである化合物は含まないものとする。
【０００４】
本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様（Ｅ）を以下に記載する。
【０００５】
Ｅ２  前記式Ｉの化合物が、以下：
【化３】
0006267193.tif 000004
からなる群より選択される従属式を有する、Ｅ１の化合物。
【０００６】
Ｅ３  前記式Ｉの化合物が、従属式（Ｉａ）を有する、Ｅ２の化合物。
【０００７】
Ｅ４  以下：
【化４】
0006267193.tif 000005
によって表される環が、式Ｉによって表される化合物の残部に連結している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−１，１−ジオキシド、チアジナン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロピラン、オキセタン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、場合により置換されているＣ結合４〜１０員複素環である、Ｅ１、Ｅ２又はＥ３の化合物。
【０００８】
Ｅ５  構造：
【化５】
0006267193.tif 000006
によって表される環が、以下：
【化６】
0006267193.tif 000007
0006267193.tif 000008
［式中、Ｒ４置換基は、存在するならば、前記環中の炭素又は窒素原子に連結している水素原子と置き換わる］
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３又はＥ４の化合物。
【０００９】
Ｅ６  環：
【化７】
0006267193.tif 000009
が、以下：
【化８】
0006267193.tif 000010
［式中、前記環の窒素原子に連結しているＲ４は、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；そして、残部のＲ４は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４又はＥ５の化合物。
【００１０】
Ｅ７  環：
【化９】
0006267193.tif 000011
が、以下：
【化１０】
0006267193.tif 000012
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５又はＥ６の化合物。
【００１１】
Ｅ８  前記環の窒素原子に連結しているＲ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ（式中、Ｙ４は、Ｏである）からなる群より選択される、Ｅ４、Ｅ５又はＥ６の化合物。
【００１２】
Ｅ９  Ｒ４が、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル及びアセチルからなる群より選択される、Ｅ８の化合物。
【００１３】
Ｅ１０  前記：
【化１１】
0006267193.tif 000013
が、以下：
【化１２】
0006267193.tif 000014
［式中、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４又はＥ５の化合物。
【００１４】
Ｅ１１  基：
【化１３】
0006267193.tif 000015
が、以下：
【化１４】
0006267193.tif 000016
からなる群より選択される、Ｅ１０の化合物。
【００１５】
Ｅ１２  基：
【化１５】
0006267193.tif 000017
が、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン及びデカヒドロナフタレンからなる群より選択される、場合により置換されている３〜１０員炭素環である、Ｅ１、Ｅ２又はＥ３の化合物。
【００１６】
Ｅ１３  前記３〜１０員炭素環が、シクロプロパン、シクロブタン及びシクロヘキサンからなる群より選択される、場合により置換されている環である、Ｅ１２の化合物。
【００１７】
Ｅ１４  前記３〜１０員炭素環が、以下：
【化１６】
0006267193.tif 000018
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ（式中、Ｙ４は、Ｏである）である］
からなる群より選択される、Ｅ１２の化合物。
【００１８】
Ｅ１５  Ｒ５が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４の化合物。
【００１９】
Ｅ１６  Ｒ５が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される、Ｅ１５の化合物。
【００２０】
Ｅ１７  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄが、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５又はＥ１６の化合物。
【００２１】
Ｅ１８  Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択される、Ｅ１７の化合物。
【００２２】
Ｅ１９  Ｒ１が、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びヒドロキシプロピルからなる群より選択され、Ｒ１の脂肪族及び／又は芳香族部分が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルトリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルフィリノカルボニル（morphlinocarbonyl）、モルホリノ、２−メチル−ピリミジン−６−イル、６−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、メチルアミノメチルカルボニル及びヒドロキシからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されている、Ｅ１８の化合物。
【００２３】
Ｅ２０  Ｒ３が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、チオフェンからなる群より選択され、ここで、Ｒ３がチオフェンであるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルであるならば、前記チオフェン、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルが、０〜４個のＲＡ３置換基で置換されているか、あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基が、場合により結合して、０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含むチアゾール環を形成し、そして、ｍが、１〜４の整数である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８又はＥ１９の化合物。
【００２４】
Ｅ２１  Ｒ３が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＮ、チエニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される、Ｅ２０の化合物。
【００２５】
Ｅ２２  式Ｉの化合物が、以下：
【化１７】
0006267193.tif 000019
0006267193.tif 000020
［式中、Ｒ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される従属式を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５又はＥ１６の化合物。
【００２６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており；
Ｒ２が、水素であり；
ｍが、０又は１であり；
Ｒ３が、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキルからなる群より選択され、そして、（Ｘ３）が、ＣＨ２であり；
ｎが、０又は１であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４が、ＣＨ２であり、そして、Ｙ４が、Ｏであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分が、独立して、−ＯＨ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；
Ｒ５が、存在しないか、又は水素及び−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素であり；そして
構造：
【化１８】
0006267193.tif 000021
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３−エトキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５，５−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、６，６−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル、アゼチジン−１−イル、ブトキシ、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｃｌ、シクロプロピル、エチル、水素、イソプロポキシ、メチル、メトキシ、オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及びピロリジン−２−オンからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
ｍが、０又は１であり；
Ｒ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、シクロプロピル、水素、メチル及びＯＣＨＦ２からなる群より選択され；
ｎが、０又は１であり；
Ｒ４が、（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ（ＣＨ３）３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−、ＣＨ２ＦＣＨ２−、シクロヘキシル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、メチル、Ｈ３ＣＯ２Ｓ−、オキセタニル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルからなる群より選択され；
Ｒ５が、存在しないか、又は水素及び−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ６が、水素であり；そして
構造：
【化１９】
0006267193.tif 000022
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、水素であり、ｍが、１であり、Ｒ３が、ＣＮであり、ｎが、０であり、Ｒ５が、ＣＮであり、Ｒ６が、水素であり、そして、構造：
【化２０】
0006267193.tif 000023
によって表される環が、テトラヒドロ−ピラニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、各々独立して、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分が、独立して、−Ｆ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル、３−エトキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−アゼチジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５，５−ジフルオロ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル、６，６−ジフルオロ−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル、アゼチジン−１−イル、ブトキシ、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、Ｃｌ、シクロプロピル、エチル、水素、イソプロポキシ、メチル、メトキシ、オキサ−２−アザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル、オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及びピロリジン−２−オンからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、ｍが、０である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、ｍが、１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及び−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキルからなる群より選択され、そして、（Ｘ３）が、ＣＨ２である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｒ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＦ２、ＣＮ、シクロプロピル、水素、メチル及びＯＣＨＦ２からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、ｎが、０である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、ｎが、１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４が、ＣＨ２であり、そして、Ｙ４が、Ｏであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分が、独立して、−ＯＨ及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、Ｒ４が、（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ（ＣＨ３）３−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ２（ＯＨ）−ＣＨ２−、ＣＨ２ＦＣＨ２−、シクロヘキシル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨＦ２ＣＨ２−、Ｆ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−、メチル、Ｈ３ＣＯ２Ｓ−、オキセタニル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、存在しない、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、−ＣＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、Ｒ５が、存在しないか、又は水素及び−ＣＮからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、Ｒ６が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２１】
0006267193.tif 000024
によって表される環が、アゼチジニル、シクロブチル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピぺリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２２】
0006267193.tif 000025
によって表される環が、アゼチジニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２３】
0006267193.tif 000026
によって表される環が、シクロブチルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２４】
0006267193.tif 000027
によって表される環が、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２５】
0006267193.tif 000028
によって表される環が、ピぺリジニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２６】
0006267193.tif 000029
によって表される環が、ピロリジニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、構造：
【化２７】
0006267193.tif 000030
によって表される環が、テトラヒドロ−ピラニルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、表１中の化合物の群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
【表１】
0006267193.tif 000031
0006267193.tif 000032
0006267193.tif 000033
0006267193.tif 000034
0006267193.tif 000035
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0006267193.tif 000037
0006267193.tif 000038
0006267193.tif 000039
0006267193.tif 000040
0006267193.tif 000041
0006267193.tif 000042
0006267193.tif 000043
0006267193.tif 000044
0006267193.tif 000045
0006267193.tif 000046
0006267193.tif 000047
0006267193.tif 000048
0006267193.tif 000049
0006267193.tif 000050
0006267193.tif 000051
0006267193.tif 000052
0006267193.tif 000053
0006267193.tif 000054
0006267193.tif 000055
0006267193.tif 000056
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0006267193.tif 000062
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0006267193.tif 000064
0006267193.tif 000065
0006267193.tif 000066
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0006267193.tif 000073
0006267193.tif 000074
0006267193.tif 000075
【００５４】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそのある実施態様と薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンに式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。この態様の特定の実施態様において、ＣＮＳニューロンへの投与は、インビトロで実施される。この態様の特定の実施態様において、本方法は、本薬剤を投与した後に、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植又は埋め込むことをさらに含む。この態様の特定の実施態様において、ＣＮＳニューロンは、ヒト患者中に存在する。この態様の特定の実施態様において、ＣＮＳニューロンに投与することは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式Ｉの化合物の投与を含む。この実施態様の特定の態様において、ＣＮＳニューロンに投与することは、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質注入及び埋め込み型送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる。この実施態様の特定の態様において、本発明は、１つ又は複数の追加の医薬品を投与することを含む。
【００５６】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を有するか又は発症するリスクのある患者における中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害又は予防するための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの１つ又は複数の症状を低減又は予防するための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。これらの態様の各々の範囲内で、神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン（optic nerve drusen）、視神経症ならびに視神経炎を含みうる。これらの態様の特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、１つ又は複数の追加の医薬品と組み合わせて投与される。
【００５７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含む。
【００６０】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の投与は、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の低下をもたらす。
【００６１】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の投与は、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす。
【００６２】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００６３】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含み、ここで、前記神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される。
【００６４】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含み、ここで、患者における前記神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される。
【００６５】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含む。
【００６６】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の投与は、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の低下をもたらす。
【００６７】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、本方法は、ＣＮＳニューロンに投与することを含み、ここで、式Ｉの化合物の投与は、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現の低下をもたらす。
【００６８】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００６９】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含み、ここで、前記神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・ツース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、牛海綿状脳症、ピック病、癲癇、ＡＩＤＳ痴呆症候群、重金属、工業用溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経障害；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎からなる群より選択される。
【００７０】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を患っている患者においてそれらの進行を遅らせるための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供し、前記患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含み、ここで、患者における前記神経変性疾患又は状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される。
【００７１】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、、特に指定のない限り、指定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な相同体及び異性体が挙げられる。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、全体で３〜１０個の数の環原子を有する炭化水素環系（すなわち、３〜１０員シクロアルキル）を指し、３〜５員シクロアルキルでは、完全に飽和されているか、又は環の頂点間に１個の二重結合を有し、６員以上のシクロアルキルでは、飽和されているか、又は環の頂点間に２個以下の二重結合を有する。本明細書において使用されるように、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、また、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式Ｃ５−１２アルカンなどの二環式、多環式及びスピロ環式の炭化水素環系を指すことを意味する。本明細書において使用されるように、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、それらのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことを意味する。
【００７２】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わされて、特に指定のない限り、指定の数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されていてよく、かつ窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置していてよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に連結している位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置していてよい。「ヘテロアルキル」は、３個以下の不飽和単位を含有することができ、また、モノ−及びポリ−ハロゲン化変形体又はそれらの組み合わせを含むことができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｈ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように２個以下のヘテロ原子が連続していてよい。
【００７３】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、全体で３〜１０個の数の環原子を有し、かつＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分不飽和の環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されており、環原子としての窒素原子は場合により四級化されている。特に指定のない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環系は、単環式、二環式、スピロ環式又は多環式の環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」基は、１つ又は複数の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に連結していてよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環の非限定例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、それらのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含みうる。
【００７４】
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導される二価基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそのような基が本発明において好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、また、モノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含むことを意味する。
【００７５】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、また、鎖末端のいずれか又は両方を占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。用語「ヘテロアルキレン」は、また、モノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含むことを意味する。
【００７６】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で用いられ、そして、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に連結しているアルキル基を指し、そのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体をさらに含む。また、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
【００７７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。また、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。
【００７８】
用語「アリール」は、特に断りのない限り、単環又は互いに縮合している多環（最大３つの環）でありうる、ポリ不飽和、典型的には、芳香族の炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されており、かつ窒素原子は場合により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に連結していてよい。アリール基の非限定例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、一方で、ヘテロアリール基の非限定例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル 、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する任意の置換基は、さらに以下に記載する許容しうる置換基の群から選択することができる。
【００７９】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様において、指定の基の置換形態と非置換形態の両方を含む。各タイプの基に対する好ましい置換基を以下に提供する。
【００８０】
アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれる基も含む）に対する置換基は、特に限定されないが、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、以下のような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールをとりわけ含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に連結している場合、これらはその窒素原子と結合して、３−、４−、５−、６−又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基に対するその他の置換基としては、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨ（ここで、Ｒ’は、上述したような置換基を含む）が挙げられる。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれる基も含む）に対する置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンについては、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、このアルキレンリンカーは、ハロ変形体も同様に含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むことを意味する。
【００８１】
同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基も様々あり、特に限定されないが、一般的に、０〜芳香族環系上の空の原子価の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む群から選択され；そして、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキルならびに非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。その他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子に連結している上記の各アリール置換基を含む。アリール又はヘテロアリール基に対する置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンについては、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、このアルキレンリンカーは、ハロ変形体も同様に含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレンなどを含むことを意味する。
【００８２】
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００８３】
本明細書において使用されるように、用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重なり合う分子を指す。
【００８４】
本明細書において使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００８５】
本明細書において使用されるように、化学構造フラグメント内の結合を横断する波線：
【化２８】
0006267193.tif 000076
は、破線の結合が化学構造フラグメント内を横断して分子又は構造式の残部に結合する連結点を指す。
【００８６】
本明細書において使用されるように、下付き文字の整数範囲が続く丸括弧内の基（例えば、Ｘｄ）の表示（例えば、（Ｘｄ）０−２）は、その基が整数範囲で指定されるような数で出現することを意味する。例えば、（Ｘｄ）０−１は、基Ｘｄが存在しないか又は１回出現しうることを意味する。
【００８７】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性などの物性が異なる。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。
【００８８】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００８９】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 及び Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付された化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。また、特定の立体異性体をエナンチオマーと呼ぶことができ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を有さない。
【００９０】
本明細書において使用されるように、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００９１】
本明細書において使用されるように、用語「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、特に限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９２】
本明細書において使用されるように、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に連結している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006 を参照されたい。
【００９３】
本明細書において使用されるように、用語「哺乳動物」は、特に限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
【００９４】
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に記載される化合物上に見い出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性型と十分量の所望の塩基を原液で又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む）、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性型と十分量の所望の酸を原液で又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 を参照）。本発明のある特定の化合物は、本化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００９５】
化合物の中性型は、その塩を塩基又は酸と接触させて、従来の手法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物性がその種々の塩形態と異なっているが、その他の点では、その塩は、本発明の目的において化合物の親形態と等価である。
【００９６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書において使用されるように、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を与える、化合物を指す。また、プロドラッグは、イクスビボ環境での化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー中に置いた場合に、本発明の化合物にゆっくり変換されうる。
【００９７】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、化合物を含む。アミノ酸残基としては、特に限定されないが、３文字記号で通常表示される２０種の天然アミノ酸が含まれるが、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含まれる。
【００９８】
さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115 に概説されるように、ヒドロキシ基を、特に限定されないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによりプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグもまた、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、特に限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルでありうるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., 1996, 39, 10 に記載されている。さらに具体的な例として、アルコール基の水素原子が、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置換されているものが挙げられ、ここで、α−アミノアシル基は、各々独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基を除去することによって生じる基）から選択される。
【００９９】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 及び e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984) を参照されたい（その各々は、参照によって本明細書に具体的に組み入れられる）。
【０１００】
また、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書において使用されるように、「代謝物」は、体内の代謝を介して生成される、特定の化合物又はその塩の生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じうる。
【０１０１】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換生成物を尿、血液又は他の生物試料から単離することにより同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらが他にインビボで見い出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１０２】
ある種の本発明の化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態（水和物形態を含む）で存在することができる。一般的に、溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。ある種の本発明の化合物は、多結晶又は非晶質形態で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本発明によって考慮される使用に関しては等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０３】
ある種の本発明の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合をもち；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離されたエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０４】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ又は複数に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、その原子について天然に通常見い出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定したような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのためいくつかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。
【０１０５】
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／又は防止的処置もしくは予防的手段の両方を指し、その目的は、例えば、癌の発症又は転移などの望ましくない病的変化又は障害を予防又は遅延（減少）させることである。本発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果として、特に限定されないが、検出可能又は検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は延滞、疾患又は障害の病態の改善又は緩和、及び部分的又は全体的な寛解が含まれる。「処置」は、また、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が延長することも意味することができる。処置を必要とするものには、既にその疾患又は障害を有するものだけではなく、その疾患又は障害を有する傾向があるもの、あるいはその疾患又は障害が予防されるべきであるものが含まれる。
【０１０６】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防する、（ii）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は解消する、あるいは、（iii）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に低下又は遅延させるのに十分である、本明細書に記載される化学物質の量である。
【０１０７】
用語「投与すること」は、本明細書において使用されるように、ニューロン又はその一部を本明細書に記載される化合物と接触させることを指す。これは、本化合物をニューロン又はその一部が存在する被検体へ投与すること、ならびに本阻害剤をニューロン又はその一部が培養されている培地中へ注入することを含む。
【０１０８】
用語「患者」は、本明細書において使用されるように、ヒト、ヒト以外の高等霊長類、齧歯類、ウシ、ウマ、イヌ及びネコなどの愛玩動物及び家畜を含む、任意の哺乳動物を指す。１つの実施態様において、患者は、ヒト患者である。
【０１０９】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与される所定量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された剤形から全身循環に達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定値を指す、絶対的な用語である。
【０１１０】
語句「軸索変性を予防する」、「ニューロン変性を予防する」、「ＣＮＳニューロン変性を予防する」、「軸索変性を阻害する」、「ニューロン変性を阻害する」、「ＣＮＳニューロン変性を阻害する」は、本明細書において使用されるように、（ｉ）神経生成（neurogenerative）疾患を有するか又は神経変性疾患を発症するリスクがあると診断された患者において軸索又はニューロン変性を阻害又は予防する能力、ならびに（ii）神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者においてさらなる軸索又はニューロン変性を阻害又は予防する能力を含む。軸索又はニューロン変性を予防することは、ニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けることができる、軸索又はニューロン変性の低減又は阻害を含む。これは、例えば、神経機能の解析によって評価することができる。上記の用語は、また、インビトロ法及びイクスビボ法も含む。さらに、語句「ニューロン変性を予防する」及び「ニューロン変性を阻害する」は、ニューロン全体又はその一部（神経細胞体、軸索及び樹状突起など）に関するそのような阻害を含む。本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤の投与は、被検体又は集団における、神経系の障害、神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、状態もしくは治療によって二次的に生じる神経系の状態；物理的、機械的もしくは化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、疼痛；及び眼関連神経変性；記憶喪失；又は精神障害（例えば、振戦、動作緩慢、運動失調、平衡感覚障害、鬱病、認知機能の低下、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚障害、接触時感受性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋攣縮（muscle cramp）、筋痙攣（muscle spasm）、食習慣の大きな変化、過度の不安又は心配、不眠症、妄想、幻覚、倦怠感、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、急速な心拍数、眩暈、視朦、視野の影又は欠損、変視症、色覚障害、明るい光への曝露後の視覚機能の回復の低下、及び視覚コントラスト感度の喪失）の１つ又は複数の症状を、本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤を受けていない対照の被検体又は集団と比較して、少なくとも１０％低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又はさらに１００％低下）させうる。本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤の投与は、ニューロン集団又は被検体において変性するニューロン（又はニューロン本体、その軸索又は樹状突起）の数を、本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤を投与していないニューロン集団又は被検体において変性するニューロン（又はニューロン本体、その軸索又は樹状突起）の数と比較して、少なくとも１０％低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はさらに１００％低下）させうる。本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤の投与は、被検体又は被検体集団における、神経系の障害；神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、状態もしくは治療によって二次的に生じる神経系の状態；物理的、機械的もしくは化���的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、疼痛；眼関連神経変性；記憶喪失；又は精神障害を発症させる可能性を、本明細書に記載される１つ又は複数の化合物で処置していない対照の被検体又は集団と比較して、少なくとも１０％低下（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はさらに１００％低下）させうる。
【０１１１】
用語「ニューロン」は、本明細書において使用されるように、中心細胞体又は体細胞を含む神経系細胞、ならびに２種類の伸長部又は突起部：樹状突起（一般的に、神経シグナルの大部分を細胞体へ伝える）及び軸索（一般的に、神経シグナルの大部分を細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝える）を示す。ニューロンは、組織及び臓器から中枢神経系へ情報を伝えることができ（求心性又は感覚ニューロン）、中枢神経系からエフェクター細胞へシグナルを伝達することができる（遠心性又は運動ニューロン）。介在ニューロンと称するその他のニューロンは、中枢神経系（脳及び脊柱）内でニューロンを連結する。本発明による処置に供されうるニューロンのタイプの具体例としては、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンが挙げられる。
【０１１２】
表３に、登録番号及び対応する構造を列挙する。
【表２】
0006267193.tif 000077
【０１１３】
Ｂ．化合物
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２９】
0006267193.tif 000078
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３）０−１−ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＣＦ３、−Ｓ−（フェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ３）０−１−３〜７員シクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｘ３）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ６アリール、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）ＯＨ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｓ（＝Ｙ３）１−２ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３ｂ）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｙ３）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｒ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）Ｈ、−（Ｘ３）０−１−ＯＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ、−（Ｘ３）０−１−ＯＰ（＝Ｙ３）（ＯＲ３ａ）（ＯＲ３ｂ）、−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）ＯＲ３ａ及び−（Ｘ３）−ＳＣ（＝Ｙ３）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｘ３は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル及びベンジルからなる群より選択され；Ｙ３は、Ｏ、ＮＲ３ｄ又はＳであり、ここで、Ｒ３ｄは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３の脂肪族又は芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ３置換基でさらに置換されているか；あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含みかつ０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含む、５〜６員ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０〜４の整数であり；
構造：
【化３０】
0006267193.tif 000079
によって表される環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜１０員Ｃ結合複素環であるか、又は３〜１０員シクロアルキル環であり、ここで、前記構造によって表される環は、１〜３個のＲ４基で場合により置換されており；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（６〜１０員アリール）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｙ４）１−２ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ５は、存在しないか、又は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ及びハロゲンからなる群より選択され、ここで、Ｒ５ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；又は場合によりＲ４及びＲ５は、場合により結合して、５〜７員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、かつ独立して、０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；
Ｒ６は、独立して、水素、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキルからなる群より選択される］
で表される化合物を提供するが、但し、１２８６７７５−４９−２、１２６８２４７−５０−２、９０９２９１−４１−４からなる群より選択されるケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）登録番号を有する化合物；及びＣ結合環が１，３−ジオキソランである化合物は含まないものとする。
【０１１４】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、以下からなる群より選択される部分式を有する：
【化３１】
0006267193.tif 000080
【０１１５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、部分式（Ｉａ）を有する。
【０１１６】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、以下：
【化３２】
0006267193.tif 000081
によって表される環は、式Ｉによって表される化合物の残部に連結している、モルホリン、モルホリノン、ピペラジン、ピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリノン、ホモピペリジン、ホモピペリジノン、ピペリジン、バレロラクタム、ピロリジン、ブチロラクタム、アゼチジン、アゼチジノン、チアゼパン−１，１−ジオキシド、チアジナン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピリジノン、テトラヒドロ−ピラン、オキセタン及びテトラヒドロフランからなる群より選択される、場合により置換されているＣ結合４〜１０員複素環である。
【０１１７】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、構造：
【化３３】
0006267193.tif 000082
によって表される環は、以下：
【化３４】
0006267193.tif 000083
0006267193.tif 000084
［式中、Ｒ４置換基は、存在するならば、前記環中の炭素又は窒素原子に連結している水素原子と置き換わる］
からなる群より選択される。
【０１１８】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、環：
【化３５】
0006267193.tif 000085
は、以下：
【化３６】
0006267193.tif 000086
［式中、前記環の窒素原子に連結しているＲ４は、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４ｂ）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＮＨＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＮＲ４ａＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（＝Ｙ４）ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）Ｈ、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｙ４）（ＯＲ４ａ）（ＯＲ４ｂ）、−ＳＣ（＝Ｙ４）ＯＲ４ａ及び−ＳＣ（＝Ｙ４）Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、出現毎に、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６〜１０員アリール、３〜７員シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール−Ｃ１−４アルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択され、そして、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；Ｙ４は、Ｏ、ＮＲ４ｃ又はＳであり、ここで、Ｒ４ｃは、水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ４の芳香族及び脂肪族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）０−１Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）０−１ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＣ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル及び−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される０〜４個のＲＡ４置換基でさらに置換されており；そして
残部のＲ４は、前記環上に存在するならば、各々独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される。
【０１１９】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、環：
【化３７】
0006267193.tif 000087
は、以下：
【化３８】
0006267193.tif 000088
からなる群より選択される。
【０１２０】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、前記環の窒素原子に連結しているＲ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ（式中、Ｙ４は、Ｏである）からなる群より選択される。
【０１２１】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、モノフルオロエチル及びアセチルからなる群より選択される。
【０１２２】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、前記：
【化３９】
0006267193.tif 000089
は、以下：
【化４０】
0006267193.tif 000090
［式中、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＨ、−（Ｘ４）０−１−ＮＨ２、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｈ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４ｂ）（Ｒ４ａ）、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオからなる群より選択され、ここで、Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、そして、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される］
からなる群より選択される。
【０１２３】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、基：
【化４１】
0006267193.tif 000091
は、以下：
【化４２】
0006267193.tif 000092
からなる群より選択される。
【０１２４】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、基：
【化４３】
0006267193.tif 000093
は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン及びデカヒドロナフタレンからなる群より選択される、場合により置換されている３〜１０員炭素環である。
【０１２５】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、前記３〜１０員炭素環は、シクロプロパン、シクロブタン及びシクロヘキサンからなる群より選択される、場合により置換されている環である。
【０１２６】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、前記３〜１０員炭素環は、以下：
【化４４】
0006267193.tif 000094
［式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−（Ｘ４）０−１−（３〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｘ４）０−１−（３〜７員シクロアルキル）、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｙ４）Ｒ４ａ（式中、Ｙ４は、Ｏである）である］
からなる群より選択される。
【０１２７】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ＯＲ５ａ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より選択される。
【０１２８】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなる群より選択される。
【０１２９】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、モルホリン、ホモモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンからなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜１０員シクロアルキル及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、そして、Ｒ１の脂肪族及び芳香族部分は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ１ｄ）−、Ｒ１ｃ−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｈ）−、３〜６員シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される０〜５個のＲＡ１置換基でさらに置換されており、ここで、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び３〜６員シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１ｄは、水素、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択され、そして、ＲＡ１置換基の前記５〜６員ヘテロアリール、フェニル、３〜６員ヘテロアリール、３〜６員シクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノ��ら選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０１３０】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択される。
【０１３１】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、ピロリジン−１−イル、フェニル、ピペリジン−１−イル、ピロール−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ホモモルホリン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、メチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ピラゾール−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、−Ｎ（Ｈ）（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びヒドロキシプロピルからなる群より選択され、Ｒ１の脂肪族及び／又は芳香族部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、トリフルオロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−メチルピリミジン−４−イル、４−メチルトリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、モルフィリノカルボニル、モルホリノ、２−メチル−ピリミジン−６−イル、６−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、メチルアミノメチルカルボニル及びヒドロキシからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されている。
【０１３２】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（Ｘ３）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ３ａ）、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｘ３）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）、チオフェンからなる群より選択され、ここで、Ｒ３がチオフェンであるか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが、独立して、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルであるならば、前記チオフェン、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ６アリール−Ｃ１−４アルキル又はベンジルは、０〜４個のＲＡ３置換基で置換されているか、あるいは、隣接原子上に位置する任意の２個のＲ３置換基は、場合により結合して、０〜４個のＲ３ａ置換基をさらに含むチアゾール環を形成し、そして、ｍは、１〜４の整数である。
【０１３３】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＮ、チエニル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【０１３４】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、式Ｉは、以下：
【化４５】
0006267193.tif 000095
0006267193.tif 000096
［式中、Ｒ３は、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びメトキシからなる群より選択される］
からなる群より選択される部分式を有する。
【０１３５】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の部分式を有する：
【化４６】
0006267193.tif 000097
【０１３６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、表Ａ中の化合物の群から選択される。
【表３】
0006267193.tif 000098
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【０１３７】
Ｃ．化合物の合成
例示を目的として、スキーム１〜４に、本発明の化合物及び重要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するためにその他の合成経路を利用してもよいことが明らかであろう。下記のスキームに特定の出発物質及び試薬を記載し考察しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を与えるためにその他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることもできる。加えて、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる可能性がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１３９】
スキーム１〜４において、記号Ｘは、ハロゲン原子又はトリフラート基などの適切な脱離基を表す。Ｒ１〜Ｒ６及び下付き文字ｍは、式Ｉの化合物について記載したような意味を有する。その他のＲ置換基は、スキームに概説される合成手順を妨害しない、本化合物上の置換基を表す。
【０１４０】
以下のスキーム１に、式Ｉの特定の化合物の合成を説明する。スキーム１において、ピリジン化合物Ｓ−１Ａを、アミノピリジンＳ−１Ｂと、典型的なパラジウムクロスカップリングアミノ化条件下、例えば、Ｐｄ触媒、ホスフィン配位子及び塩基（例えば、炭酸塩基）と熱を使用して反応させると、ジピリジル化合物Ｓ−１Ｃが得られる。例えば、Ｐｄ触媒、ホスフィン配位子、塩基及び適切なアミンの典型的な条件下での第二のパラジウムクロスカップリングアミノ化反応は、式Ｉの化合物（Ｓ−１Ｄ）（式Ｉ中のＲ１基は、アミン（ＮＲＲ）基である）を与える。
【０１４１】
【化４７】
0006267193.tif 000145
【０１４２】
以下のスキーム２は、式Ｉの特定の化合物の合成を説明する。スキーム２において、ビス−ピリジン化合物Ｓ２−Ａ（例えば、Ｓ２−Ａ中のＸは、ハロゲン又はトリフラートである）を、例えば、パラジウム触媒、ホスフィン配位子及びボロン酸エステルＳ２−Ｂの典型的なSuzuki-Miyauraクロスカップリング条件を使用し、高温下で、Ｃ結合環とカップリングさせる。その後の得られたカップリング生成物Ｓ２−Ｃの水素化条件下での反応は、式Ｉの化合物（Ｓ２−Ｄ）を与える。
【０１４３】
【化４８】
0006267193.tif 000146
【０１４４】
窒素を含有するＣ結合複素環を含む式Ｉの特定の化合物は、以下のスキーム３に記載する方法に従って改変することができる。スキーム３において、窒素を含有するＣ結合複素環（Ｓ３−Ａ）の窒素原子上に存在する保護基Ｐ（例えば、ｔ−ＢＯＣ、ベンジル）は、そのような基を除去するために使用される典型的な条件下（例えば、水素化、ジオキサン中のＨＣｌなど）で除去され、脱保護化合物Ｓ３−Ｂを与える。
【０１４５】
【化４９】
0006267193.tif 000147
【０１４６】
窒素原子を含むＣ結合複素環を有する式Ｉの特定の化合物は、以下のスキーム４に記載する方法に従って改変することができる。スキーム４において、第二級アミン化合物Ｓ４−Ａを、塩基の存在下、例えば、ハロゲン化アルキルを使用して、場合により置換されているアルキル基でＮ置換する（スキーム４−Ａを参照）か、又はアルデヒド及び水素化物試薬を用いて還元的アミノ化条件下でＮ置換することができる（スキーム４−Ｂを参照）。スキーム４において、第二級アミン化合物Ｓ４−Ａと場合により置換されているハロゲン化スルホニルを塩基の存在下で反応させることによって、Ｓ４−Ａを、場合により置換されているスルホニル基でＮ置換することができる（スキーム４−Ｃ）。スキーム４において、第二級アミン化合物Ｓ４−Ａと場合により置換されているハロゲン化アシルを塩基の存在下で反応させることによって、Ｓ４−Ａを、場合により置換されているアシル基でＮ置換することができる（スキーム４−Ｄ）。
【０１４７】
【化５０】
0006267193.tif 000148
【０１４８】
Ｃ．医薬組成物及び投与
上記に与えられる１つ又は複数の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）に加えて、本発明は、また、式Ｉ又はその任意の従属式の化合物と少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）において、ＤＬＫ活性を阻害するために使用することができる。
【０１４９】
用語「組成物」は、本明細書において使用されるように、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で混ぜ合わせることで直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容しうる」とは、製剤の他の成分と適合可能でありかつそのレシピエントに対して有害であるべきでない、担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【０１５０】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）と薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製法を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物の及び式Ｉの化合物又はそれらの任意の実施態様を含む組成物の、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）への投与法を提供する。
【０１５１】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成などの望ましくない疾患もしくは障害又は望ましくない細胞成長を予防又は治療するために必要とされる、ＤＬＫ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は哺乳動物に全体的に毒性である量より少ない量であってよい。
【０１５２】
一例として、用量あたりの非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日あたり約０．０１〜１００mg/kg患者の体重、あるいは、例えば、約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。１日用量は、特定の実施態様において、単回の１日用量として又は１日に２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で提供される。７０kgの成人の場合、全１日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を与えるように調整してよい。本化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは、１日あたり１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【０１５３】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【０１５４】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与が含まれる。
【０１５５】
式Ｉの化合物又はそれらの任意の実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１５６】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、糖質、ロウ、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの無毒の水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性のその他の無毒の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など及びそれらの混合物が含まれる。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料及び他の公知の添加物を含むことができる。
【０１５７】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに無毒であり、そして、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本発明の活性な医薬成分（例えば、式Ｉの化合物又はそれらの任意の実施態様）は、また、例えば、液滴形成技術又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、それぞれ、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、封入してもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に開示されている。
【０１５８】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそれらの任意の実施態様）の持続放出調製物を調製することができる。持続放出調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物又はそのある実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられるが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）が挙げられる。持続放出組成物は、また、それ自体公知の方法によって調製することができるリポソームで封入した化合物を含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980; 米国特許第4,485,045及び第4,544,545号;ならびにEP 102,324A）。通常、そのリポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）の単層型のリポソームであり、その脂質含量は、約３０mol％コレステロールよりも高く、その選択比率は最適な治療のために調整される。
【０１５９】
本製剤には、本明細書に詳述した投与経路に適するものが含まれる。製剤は、単位投薬形態で提供することが都合よく、そして、薬学分野においてよく知られている任意の方法により調製することができる。技術及び製剤化は、一般的に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA に見い出される。そのような方法は、活性成分を１つ又は複数の補助成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。
【０１６０】
一般的に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又は微粉末固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、又はその両方と、均一かつ密接に混ぜ合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））を、上述の１つ又は複数の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬投与形態に製剤化することで、容易に制御可能な投与形態の薬物が得られ、それによって、患者が規定のレジメンを順守できるようになる。
【０１６１】
一例として、式Ｉの化合物又はそれらの任意の実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによりガレヌス投与剤形に製剤化してもよい。製剤化のｐＨは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式Ｉの化合物又はそのある実施態様は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉの化合物又はそのある実施態様は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０１６２】
経口投与に適する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの分割単位として調製することができる。
【０１６３】
圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、場合により、コーティング又は切り込みを付けてもよく、そして、場合により、活性成分をそこから持続放出又は制御放出させるように製剤化される。
【０１６４】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を調製するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤を含む１つ又は複数の薬剤を含有することができる。活性成分を錠剤の製造に適する無毒の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくても、又は消化管内での崩壊及び吸着を遅延させるようにマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされていてもよく、それによって、長期わたりに持続放出作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で又はロウと共に用いてもよい。
【０１６５】
適切な経口投与剤形の一例は、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムとの混合、そして、従来の機器を使用した圧縮によって錠剤にすることができる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過することにより不純物及び混入物を除去してよい。
【０１６６】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏又はクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系の軟膏基剤又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。
【０１６７】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。
【０１６８】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成することができる。油相が、単に乳化剤からなる場合もありうるが、油相は、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪、又は油、又は脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。また、油相は、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤を含まず、いわゆる乳化ロウを構成し、ロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に適する乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物又はそのある実施態様）の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤は、また、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味料ならびに１つ又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有することができる。
【０１７０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物）の製剤は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌の注射用調製物の形態であってよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物は、また、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であるか、又は凍結乾燥粉末として調製してもよい。中でも、用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として用いることが都合がよい。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１７１】
単回投薬形態を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与形態に応じて変更されるだろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、約１〜１０００mgの活性物質を含有し、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変更可能な適切で簡便な量の担体材料を配合することができる。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈点滴を意図した水性液剤は、約３０mL／時間の速度で適切な容量の点滴を行うことができるように、溶液１ミリリッターあたり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１７２】
非経口投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射用液剤；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０１７３】
眼への局所投与に適する製剤には、また、活性成分が適切な担体、特に、活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１７４】
口腔内の局所投与に適する製剤には、活性成分を香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含む芳香錠；ならびに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口剤が含まれる。
【０１７５】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸を含む適切な基剤を用いて坐剤として提供することができる。
【０１７６】
肺内又は経鼻投与に適する製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介する急速吸入により、又は肺胞嚢に達するように口腔を介する吸入により投与される。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性液剤が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉剤の投与に適する製剤は、従来の方法に従って調製することができ、そして、その他の治療薬、例えば、後述のような障害の処置においてそのために使用される化合物と共に送達することができる。
【０１７７】
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、本明細書において上述したような、活性成分の１日用量又は１日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１７８】
結合ターゲットが脳内に位置している場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増加を伴うことから、式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を脳内に容易に導入することができる。血液脳関門が無傷のままであれば、血液脳関門を横断して分子を輸送するためのいくつかの当技術分野で公知のアプローチが存在するが、これには、特に限定されないが、物理的方法、脂質ベースの方法、ならびに受容体及びチャネルベースの方法が含まれる。
【０１７９】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する物理的方法としては、特に限定されないが、血液脳関門を完全に回避するか、又は血液脳関門中に開口を作製することが挙げられる。
【０１８０】
回避方法としては、特に限定されないが、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002 を参照）、間質注入／対流強化送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994 を参照）及び脳内への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003; 及びGliadel WafersTM, Guildford. Pharmaceutical を参照）が挙げられる。関門中に開口を作製する方法としては、特に限定されないが、超音波（例えば、米国特許公報第2002/0038086号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び、例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過化（例えば、米国特許第5,112,596号、第5,268,164号、第5,506,206号及び第5,686,416号を参照）が挙げられる。
【０１８１】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する脂質ベースの方法としては、特に限定されないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに連結するリポソーム中への式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のカプセル化（例えば、米国特許出願公報第2002/0025313号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公報第2004/0204354号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公報第2004/0131692号を参照）中への式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のコーティングが挙げられる。
【０１８２】
血液脳関門を横断して式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）を輸送する受容体及びチャネルベースの方法としては、特に限定されないが、血液脳関門の透過性を増加させるためのグルココルチコイド遮断薬の使用（例えば、米国特許出願公報第2002/0065259号、第2003/0162695号及び第2005/0124533号を参照）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公報第2005/0089473号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体の阻害（例えば、米国特許出願公報第2003/0073713号を参照）；式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はそのある実施態様）のトランスフェリンでのコーティング及び１つ又は複数のトランスフェリン受容体の活性の調節（例えば、米国特許出願公報第2003/0129186号を参照）、ならびに抗体のカチオン化（例えば、米国特許第5,004,697号を参照）が挙げられる。
【０１８３】
脳内使用では、特定の実施態様において、ボーラス注射が許容されるが、本化合物を注入によってＣＮＳの貯留層内に連続的に投与することができる。本阻害剤を脳室内に投与するか、そうでなければＣＮＳ又は髄液中に導入することができる。投与は、留置カテーテル及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施するか、又は持続放出ビヒクルの埋め込み、例えば、脳内埋め込みによって投与することができる。さらに具体的には、本阻害剤を、長期間埋め込まれたカニューレによって注射するか、又は浸透圧ミニポンプの支援により長期間注入することができる。小さい管を通ってタンパク質を脳室に送達する皮下ポンプが使用可能である。高性能のポンプを、皮膚を介して再充填することができ、それらの送達速度を外科的介入なしに設定することができる。皮下ポンプデバイス又は完全埋め込み型薬物送達システムを介した連続脳室内注入を含む適切な投与プロトコール及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987; 及び DeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987 によって記載されるような、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬及びコリン作動薬の投与に使用されるものである。
【０１８４】
本発明において使用される式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）は、医療実施基準に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）は、必ずしも必要でないが、場合により、問題となっている障害を予防又は治療するために現在使用される１つ又は複数の薬剤と共に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置の種類及び上述したその他の要因に左右される。
【０１８５】
これらは、一般的に、本明細書に記載されるものと同じ用量及び投与経路で、又は本明細書に記載される用量の約１〜９９％で、又は実験的／臨床的に適切であると判断された任意の用量及び任意の経路で使用される。
【０１８６】
疾患の予防又は治療のために、式Ｉ又はＩ−Ｉの化合物（又はそのある実施態様）の適切な用量（単独で又はその他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患の種類、本化合物の特性、疾患の重症度及び経過、本化合物が予防又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床的履歴及び本化合物に対する応答、ならびに担当医の判断に依存するであろう。本化合物は、一回又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。患者に投与する初期候補用量は、例えば、１回又は複数回の個別投与によるか、連続注入によるかに関わらず、疾患の種類及び重症度に依存して、化合物約１μg/kg〜１５mg/kg（例えば、０．１mg/kg〜１０mg/kg）でありうる。１つの典型的な１日用量は、前述の要因に応じて、約１μg/kg〜１００mg/kg以上の範囲でありうる。数日以上にわたって繰り返し投与する場合、状態に応じて、処置は、一般的に、疾患症状の所望の抑制が現れるまで持続されうる。式Ｉの化合物（又はそのある実施態様）の１つの例示的な用量は、約０．０５mg/kg〜約１０mg/kgの範囲でありうる。従って、約０．５mg/kg、２．０mg/kg、４．０mg/kg又は１０mg/kgの１つ又は複数の用量（又はそれらの任意の組み合わせ）を患者に投与してよい。そのような用量は、断続的、例えば、毎週又は三週毎に投与してよい（例えば、患者が、約２〜約２０用量、又は例えば約６用量の抗体を摂取するように）。初期のより高い負荷用量に続いて、１つ又は複数のより低い用量が投与されうる。例示的な投薬レジメンは、約４mg/kgの初期の負荷用量に続いて、約２mg/kgの毎週の維持用量の本化合物を投与することを含む。しかし、その他の投薬レジメンも有用でありうる。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１８７】
その他の典型的な１日用量は、上述した要因に応じて、例えば、約1μg/kg〜最大１００mg/kg又はそれ以上の範囲（例えば、約１μg/kg〜１mg/kg、約１μg/kg〜約５mg/kg、約１mg/kg〜１０mg/kg、約５mg/kg〜約２００mg/kg、約５０mg/kg〜約１５０mg/mg、約１００mg/kg〜約５００mg/kg、約１００mg/kg〜約４００mg/kg、及び約２００mg/kg〜約４００mg/kg）でありうる。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の１つ又は複数の症状の改善又は最適には除去をもたらす用量に達するまで化合物を投与する。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書に提供される１つ又は複数の薬剤を、一緒に投与しても、異なる時点で投与してもよい（例えば、１つの薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１つ又は複数の薬剤を異なる技術を使用して被検体に投与してよい（例えば、１つの薬剤を経口投与してよく、一方で、第二の薬剤を筋肉内注射又は鼻腔内投与によって投与する）。１つ又は複数の薬剤を、１つ又は複数の薬剤が被検体において同時に薬理効果を有するように投与してよい。あるいは、１つ又は複数の薬剤を、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１つ又は複数の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４つの二番目に投与される薬剤）の投与の前に失われるように投与してよい。
【０１８８】
Ｄ．適応症及び処置の方法
別の態様において、本発明は、インビトロ（例えば、神経移植片（nerve graft）又は神経移植（nerve transplant））又はインビボ環境（例えば、患者において）において、インビトロ又はインビボ環境に存在するＤＬＫと式Ｉの化合物又はそのある実施態様を接触させることによる、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式Ｉの化合物又はそのある実施態様によるＤＬＫシグナル伝達又は発現の阻害は、ＪＮＫリン酸化の下流の低下（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３リン酸化の低下）、ＪＮＫ活性の下流の低下（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３活性の低下）、及び／又はＪＮＫ発現の下流の低下（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３発現の低下）をもたらす。従って、本発明の方法に従って１つ又は複数の式Ｉの化合物又はそのある実施態様を投与することは、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼターゲットの活性の低下、例えば、（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／もしくはＪＮＫ発現の低下、（ii）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／もしくはｃＪｕｎ発現の低下、ならびに／又は（iii）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／もしくはｐ３８発現の低下をもたらしうる。
【０１８９】
本発明の化合物は、ニューロン又は軸索の変性を阻害するための方法において使用することができる。そのために、本阻害剤は、例えば、（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ii）神経系以外に主な効果を及ぼす疾患、状態又は治療によって二次的に生じる神経系の状態、（iii）物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷、（iv）疼痛、（ｖ）眼関連神経変性、（vi）記憶喪失、ならびに（vii）精神障害の治療において有用である。これらの疾患、状態及び損傷のいくつの非限定例を以下に提供する。
【０１９０】
本発明に従って予防又は治療することができる神経変性疾患及び状態の例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（例えば、ヘルニア性、破裂性及び脱出性椎間板症候群）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺及び大脳皮質基底核変性症）、レビー小体認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患（例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症）、シャルコー・マリー・ツース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚神経障害（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動神経障害（ＨＳＭＮ）及び腓骨筋萎縮としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及び牛海綿状脳症（ＢＳＥ、通常狂牛病として知られている））、ピック病、癲癇、ならびにＡＩＤＳ痴呆症候群（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症及びＨｌＶ関連認知症としても知られている）が挙げられる。
【０１９１】
本発明の方法は、また、眼関連神経変性及び関連する疾患及び状態、例えば、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は乾燥型ＡＭＤに伴う光受容体の変性、その他の網膜変性、視神経乳頭ドルーゼン、視神経症ならびに視神経炎の予防及び治療において使用することができる。本発明に従って予防又は治療することができる異なる種類の緑内障の非限定例としては、原発緑内障（原発性開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（原発性閉塞隅角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放隅角閉鎖緑内障、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天緑内障及び小児緑内障）、続発性緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎及びフックス異色性虹彩毛様体炎））、水晶体起因性緑内障（例えば、成熟白内障を伴う閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、光毒性による網目構造の閉塞に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体亜脱臼）、眼内出血に続発する緑内障（例えば、前房出血及び溶血性緑内障、溶血緑内障としても知られている）、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、前房隅角上の外傷性後退、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック及び毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘発緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発緑内障及びα−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、ならびに眼内腫瘍、網膜剥離、眼の重度の化学火傷及び虹彩萎縮に伴う緑内障が挙げられる。
【０１９２】
本発明の方法に従って処置することができる疼痛の種類の例としては、以下の状態に伴う疼痛が挙げられる：慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群、癌からの疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術からの疼痛、筋痙攣、背痛、内臓痛、損傷からの疼痛、歯痛、神経痛、例えば、神経原性又は神経障害性の疼痛、神経の炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯損傷及び糖尿病。
【０１９３】
神経系以外に主な効果を及ぼす特定の疾患及び状態は、神経系への損傷をもたらしうるが、これを本発明の方法に従って処置することができる。そのような状態の例としては、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎不全、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイド症によって引き起こされる末梢神経障害及び神経痛が挙げられる。
【０１９４】
また、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素及び水銀）及び工業用溶剤を含む毒性化合物、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン）、ダプソン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド及びゲムフィブロジル）、心臓又は血圧薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）及びメトロニダゾールを含む薬物に曝露されることによって引き起こされる神経損傷、例えば、末梢神経障害の処置において使用することができる。
【０１９５】
本発明の方法は、また、物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系への損傷を処置するために使用することができる。従って、本方法は、物理的傷害（例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に伴う）、虚血、低温への長期曝露（例えば、凍傷）、ならびに例えば、卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）による中枢神経系への損傷によって引き起こされる末梢神経損傷の処置において使用することができる。
【０１９６】
さらに、本発明の方法は、例えば、加齢に伴う記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療において使用することができる。喪失によって影響を受けうることから本発明に従って処置することができる記憶の種類としては、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶及び長期記憶が挙げられる。本発明に従って処置することができる記憶喪失に伴う疾患及び状態の例としては、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷（例えば、脳震とう）が挙げられる。
【０１９７】
本発明の方法は、また、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害（schizopheniform）、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、分裂病質人格障害、境界性人格障害、反社会的人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、鬱病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害及び衝動調節障害（例えば、盗癖、病的賭博、放火狂及び抜毛狂）を含む精神障害の処置において使用することができる。
【０１９８】
上述したインビボ方法に加えて、本発明の方法は、イクスビボで神経を処置するために使用することができ、神経移植片又は神経移植という状況において有用でありうる。従って、本明細書に記載される阻害剤は、神経細胞のインビトロ培養において使用するための培養培地の成分として有用でありうる。
【０１９９】
従って、別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンに式Ｉの化合物又はそのある実施態様を投与することを含む方法を提供する。
【０２００】
１つの実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンへの投与がインビトロで実施される方法。
【０２０１】
別の実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、本薬剤を投与した後に、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植又は埋め込むことをさらに含む方法。
【０２０２】
別の実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンがヒト患者中に存在する方法。
【０２０３】
別の実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の前記式Ｉの化合物又はそのある実施態様の投与を含む方法。
【０２０４】
別の実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、ＣＮＳニューロンに投与することが、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質注入及び埋め込み型送達デバイスからなる群より選択される投与経路によって行われる方法。
【０２０５】
別の実施態様において、中枢神経系ニューロン又はその一部の変性を阻害又は予防するための方法であって、１つ又は複数の追加の医薬品を投与することをさらに含む方法。
【０２０６】
本阻害剤は、場合により、互いに又は関連する疾患もしくは状態の処置において有用であることが知られている他の薬剤と組み合わせるか、あるいは合わせて投与することができる。従って、ＡＬＳの処置において、例えば、阻害剤を、リルゾール（Rilutek）、ミノサイクリン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与することができる。別の例として、パーキンソン病の処置において、阻害剤を、Ｌ−ドーパ、ドーパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド）、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドーパ）、及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン及びラサギリン）と共に投与することができる。さらなる例として、アルツハイマー病の処置において、阻害剤を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン）及び／又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）と共に投与することができる。併用療法は、当業者によって適切であると判断された同じ又は異なる経路による同時又は連続投与を利用することができる。本発明は、また、本明細書に記載されるような組み合わせを含む医薬組成物及びキットを含む。
【０２０７】
上述した組み合わせに加えて、本発明に含まれるその他の組み合わせは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組み合わせである。従って、本発明は、（ｉ）神経細胞体の変性を阻害する薬剤、及び（ｉｉ）軸索の変性を阻害する薬剤の組み合わせを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、神経細胞体の変性を予防すると認められるが、一方でＥＧＦＲ及びｐ３８ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を予防すると認められる。従って、本発明は、ＧＳＫとＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の阻害剤の組み合わせ、転写阻害剤とＥＧＦ（及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ）の組み合わせ、ならびに二重ロイシンジッパー保持キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、インチャネル、カルシウム／カルモデュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇ−タンパク質、Ｇ−タンパク質結合受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）及びβ−カテニンの阻害剤のさらなる組み合わせを含む。これらの組み合わせにおいて使用される阻害剤は、本明細書に記載される阻害剤のいずれかであっても、WO 2011/050192（参照よって本明細書に組み入れられる）に記載されるようなこれらのターゲットの他の阻害剤であってもよい。
【０２０８】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、そして、「相乗的」であると証明されうるが、これは、一緒に使用される活性成分が、化合物を別々に使用したときに得られる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果である。相乗効果は、活性成分が、（１）同時処方され投与されるか、又は組み合わせた単位投薬製剤として同時に送達される場合；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達される場合；あるいは、（３）その他のレジメンによって達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別々のシリンジで異なる注射剤により、別々の丸剤もしくはカプセル剤で、又は別々の注入で、連続的に投与又は送達される場合に達成されうる。一般的に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分は、連続的に、すなわち、逐次的に投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２種以上の活性成分が一緒に投与される。
【０２０９】
Ｆ．実施例
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかし、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ当業者に対して、本発明の化合物、組成物及び方法を作製及び使用するための指針を与える。本発明の特定の実施態様を記載しているが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び改変を行うことができることを理解されよう。
【０２１０】
記載する実施例の化学反応は、いくつかの他の本発明の化合物を調製するために容易に適合することができ、そして、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内であると認められる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載の試薬以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の日常的な改変を行うことによって首尾よく実施することができる。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、他の本発明の化合物の調製に適用性があることが理解されるだろう。従って、以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであって、限定するものではない。
【０２１１】
後述する実施例において、特に指示しない限り、温度は全てセルシウス度で示す。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、ＴＣＩ又はMaybridgeなどの販売業者から購入し、特に指示しない限りさらに精製することなく使用した。以下に説明する反応は、一般的に、無水溶媒中、窒素又はアルゴンの陽圧下又は乾燥管にて行い（特に断りのない限り）、反応フラスコには、典型的には、シリンジで物質及び試薬を注入するためのゴムセプタムを装着した。ガラス製品は、乾燥器乾燥及び／又は加熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム（製造業者：Dyax Corporation）、又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Waters）で実施するか；あるいは、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Varian装置にて４００ＭＨｚで操作して記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準（０ppm）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液中で得た（ppmで報告）。ピーク多重度が報告される場合は、下記の略称を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数を示す場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２１２】
可能であれば、反応混合物中の生成物の生成は、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、６１４０四重極型質量分析計に接続したAgilent 1200 Series LCでSupelco Ascentis Express C18カラムを使用して、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相に０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の線形勾配で１．４分以内、そして９５％で０．３分間保持するか、又はPE Sciex API 150 EXでPhenomenex DNYCモノリシックC18カラムを使用して、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相に０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の線形勾配で５分以内、そして９５％で１分間保持するかのいずれかで実施して、保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定した。
【０２１３】
使用する試薬、反応条件又は装置を記載するために使用する略語は全て、Journal of Organic Chemistry（American Chemical Society journal）によって毎年刊行される「List of standard abbreviations and acronyms」に示される定義と一致する。本発明の個々の化合物の化学名は、構造命名機能ChemBioDraw Version 11.0を使用して、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムから得た。
【０２１４】
実施例１：方法Ａ
【化５１】
0006267193.tif 000149
【０２１５】
２−（（６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化５２】
0006267193.tif 000150
【０２１６】
工程１：  ２，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０mL）中、亜鉛末（２．０３ｇ、３１．０mmol、１．７０当量）を含有している１００mLの丸底フラスコに、クロロトリメチルシラン（０．４７３mL、３．６５mmol、０．２００当量）及び１，２−ジブロモエタン（０．３１８mL、３．６５mmol、０．２００当量）を１０分かけて加えた。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５mL）中の４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．８８mL、２５．６mmol、１．４０当量）の溶液を、混合物に加えた。３０分後、反応混合物をセライトで濾過し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７４５mg、０．９１３mmol、０．０５００当量）、ヨウ化第一銅（３４８mg、１．８３mmol、０．１００当量）及び２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（５．００ｇ、１８．３mmol、１．００当量）を含有している丸底フラスコに加えた。次に、反応物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を、酢酸エチル（３×１０mL）で洗浄しながらセライトで濾過し、そして濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：７０  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、生成物を白色の固体として得た（３．００ｇ、収率７１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.11 (s, 1H), 4.09 (dt, J= 11.6, 3.3 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.77 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 4H)。
【０２１７】
工程２：  ２−（（６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
２，６−ジクロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１．２０ｇ、５．２０mmol、１．００当量）、２−アミノピリジン−４−カルボニトリル（６２０mg、５．２０mmol、１．００当量）、炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．２０mmol、１．４０当量）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１７０mg、０．２６０mmol、０．０５００当量）、及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（１２０mg  ０．１３０mmol、０．０２５０当量）を入れた２５mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０mL）を加えた。次に、反応物を８０℃に１６時間加熱し、その後混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（１５mL）で希釈し、そして水（２×１５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０：６０  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、所望の生成物を黄色の固体として得た（８９２mg、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 10.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 - 7.23 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 3.44 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 2H), 2.82 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
【０２１８】
２−（（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化５３】
0006267193.tif 000151
２−（（６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（５０．０mg、０．１５９mmol、１．００当量）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４４．３mg、０．３１８mmol、２．００当量）、ナトリウム tert−ブトキシド（９４．４mg、０．９５３mmol、６．００当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（７．５６mg、０．０１５９mmol、０．１００当量）、及びクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）− メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１３．０mg、０．０１５９mmol、０．１００当量）を、２−ドラムのバイアルに加えた。窒素でバイアルをパージした後、脱水テトラヒドロフラン（１．５０mL）を加え、そして反応混合物を８０℃で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（３×３mL）で洗浄しながらセライトで濾過し、濃縮乾固した。逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％水酸化アンモニウムを用いた３０：７０  水／アセトニトリル）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（３．８mg、収率６．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 4H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 4H)。
【０２１９】
以下の実施例は、上記の方法Ａに記載したものと同様に調製した：
【表４】
0006267193.tif 000152
0006267193.tif 000153
0006267193.tif 000154
0006267193.tif 000155
0006267193.tif 000156
【０２２０】
実施例２：方法Ｂ
【化５４】
0006267193.tif 000157
【０２２１】
２−（（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化５５】
0006267193.tif 000158
【０２２２】
工程１：  ２−［（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリジン−４−カルボニトリル
丸底フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３４mg、５mol ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６７５mg、１０mol ％）及び炭酸セシウム（５．１６ｇ、１５．９mmol）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、そして２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリジン（１．８３ｇ、１１．３mmol）を、続いて無水１，４−ジオキサン（２２．６mL、０．５Ｍ）を注入する前に、窒素ガスでパージした。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、その後室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、２−［（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリジン−４−カルボニトリルを黄色の固体として得た（１．６１ｇ、５８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。
【０２２３】
工程２：  ２−（（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
バイアル中で、２−［（４−クロロ−６−メチル−２−ピリジル）アミノ］ピリジン−４−カルボニトリル（２８２mg、１．１５mmol）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（８５．１mg、１０mol ％）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７４mg、１．７３mmol）及び炭酸カリウム（４７８mg、３．４６mmol）を検量した。窒素でパージした後、バイアルに、脱気した１，４−ジオキサン（２．３mL）及び脱気した水（１mL）を入れ、そして反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応は、ＲＰＬＣにより測定したところわずかにしか進行しなかったので、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（約５０mg）、さらに３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７４mg、１．７３mmol）を加え、反応温度を１００℃に上昇させ、そして再び一晩撹拌した。室温に冷やし、セライトに通して濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、母液をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、２−（（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを赤色の固体として得た（２０６mg、６１％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (m, 2H)； ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 293。
【０２２４】
実施例３：方法Ｃ
【化５６】
0006267193.tif 000159
【０２２５】
２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化５７】
0006267193.tif 000160
【０２２６】
工程１：  ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（１００mL、０．２Ｍ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（４．６５ｇ、２４．７mmol）及びテトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（２．２９ｇ、２０．６mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９mL、２９mmol、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、５分後、冷却浴を取り外した。さらに４０分撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応物をクエンチし、次に濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜７０：３０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製したが、カラム上の化合物の沈殿を防止させるために注意が必要であった。精製後、４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリルを白色の固体として得た（３．７５ｇ、７１％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 4H)。
【０２２７】
工程２：  ２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
丸底フラスコに、４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（１．５０ｇ、５．８３mmol）、２−アミノ−５−シアノピリジン（７１６mg、５．８３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３８mg、２．５mol ％）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１８７mg、５mol ％）及び炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．１７mmol）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後無水１，４−ジオキサン（２３mL、０．２５Ｍ）を注入した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、その後室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜５０：５０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により、２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを無色の固体として得た（８８０mg、４４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 340。
【化５８】
0006267193.tif 000161
【０２２８】
２−（（６−（アゼチジン−１−イル）−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
方法Ａの手順に従って、２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（５０．０mg、０．１４７mmol）とアゼチジンを反応させて、目的化合物を無色の固体として得た（８．９mg、１７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 6H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 361。
【化５９】
0006267193.tif 000162
【０２２９】
２−（（４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
エチル又はシクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩によるSuzuki-Miyaura反応に関する一般手順：
バイアルに、２−クロロピリジン（１．０当量）、パラジウム（II）アセタート（１０mol ％）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１５mol ％）、カリウムトリフルオロボラート塩（１．２当量）及び炭酸セシウム（３当量）を入れ、窒素下でパージし、その後脱気したトルエン（０．２Ｍ）及び脱気した水（２Ｍ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をＲＰＬＣにより精製して、目的化合物を得た。
【０２３０】
２−（（４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
上述の一般的なSuzuki-Miyauraの手順に従って、シクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩を２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（５０．０mg、０．１４７mmol）と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た（８．１mg、１６％）； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 5H), 1.05 - 0.92 (m, 4H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 346。
【化６０】
0006267193.tif 000163
【０２３１】
２−（（４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
メチルボロン酸によるSuzuki-Miyaura反応に関する一般手順：
バイアルに、２−クロロピリジン（１．０当量）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２０mol ％）、メチルボロン酸（２当量）、及び炭酸セシウム（３当量）を入れ、窒素下でパージし、その後脱気したトルエン（０．２Ｍ）及び脱気した水（２Ｍ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をＲＰＬＣにより精製して、目的化合物を得た。
【０２３２】
２−（（４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製：
上述の一般的なSuzuki-Miyauraの手順に従って、２−（（６−クロロ−４−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（５０．０mg、０．１４７mmol）を反応させて、目的化合物を無色の固体として得た（１７．７mg、３８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 5H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 320。
【化６１】
0006267193.tif 000164
【０２３３】
化合物 ２−（（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
バイアルに、２−［（６−クロロ−４−テトラヒドロピラン−４−イル−２−ピリジル）アミノ］ピリジン−４−カルボニトリル（５１．１mg、０．１６２mmol）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１３．５mg、１０mol ％）、メチルボロン酸（２０．０mg、０．３２５mmol）、及び炭酸カリウム（６８mg、０．４９mmol）を入れ、窒素下でパージし、その後、脱気した１，４−ジオキサン（１．６mL）及び脱気した水（０．５mL）を加えた。混合物を１００℃で１９時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、そしてブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物をＲＰＬＣにより精製して、２−（（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを白色の固体として得た（４．１mg、９％）；ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 295。
【０２３４】
以下の実施例は、本実施例の方法に従って調製した：
【表５】
0006267193.tif 000165
0006267193.tif 000166
0006267193.tif 000167
0006267193.tif 000168
0006267193.tif 000169
【０２３５】
実施例４：方法Ｄ
【化６２】
0006267193.tif 000170
【０２３６】
tert−ブチル ４−（２−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化６３】
0006267193.tif 000171
【０２３７】
工程１：  tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート
窒素雰囲気下、亜鉛末（４．０６ｇ、６２．１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５mL）に懸濁し、トリメチルシリルクロリド（０．９４６mL、７．３０mmol）と１，２−ジブロモエタン（０．６３６mL、７．３０mmol）の混合物を、１０分かけて注意深く加えた。さらに１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヨードピペリジン（１６．７４ｇ、５１．１１mmol）の溶液を３０分かけて加え、そして撹拌をさらに３０分間続けた。解放大気中で、この混合物をセライトに通してできるだけ速く濾過し、少量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドですすいだ。得られた黄色の溶液を、別個に調製したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０mL）中の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１．３５ｇ、１．８３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９５mg、３．６５mmol）及び２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０．０ｇ、３６．５mmol）の窒素でフラッシュした懸濁液中に注入し、そしてこの混合物を８０℃で１６．５時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、そして分配した。セライトでの濾過は、エマルションを分けるのに必要であり、これに続いて、有機物を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発物を除去した後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜７０：３０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た（７．４９ｇ、６２％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【化６４】
0006267193.tif 000172
【０２３８】
工程２：  tert−ブチル ４−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート
丸底フラスコに、tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、３．０４mmol）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６３mg、２．５mol ％）、メチルボロン酸（１８８mg、３．０４mmol）、及び炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１２mmol）を入れ、窒素下でパージし、その後、脱気した１，４−ジオキサン（６．１mL）及び脱気した水（２．１mL）を加えた。混合物を８０℃で２時間、９０℃で１９時間撹拌し、次に、別のアリコートの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６３mg、２．５mol ％）を加えた後、９０℃で２８時間撹拌した。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、最初に溶離し、回収したtert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートとともに、tert−ブチル ４−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た（３４５mg、３７％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０２３９】
工程３：  tert−ブチル ４−（２−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０４mg、１０mol ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６５．８mg、１０mol ％）、炭酸セシウム（５０３mg、１．５４mmol）、２−アミノ−５−シアノピリジン（１６３mg、１．３２mmol）及びtert−ブチル ４−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３４３mg、１．１０mmol）を入れた。窒素でパージした後、無水１，４−ジオキサン（２．２mL、０．５Ｍ）を注入し、そして混合物を１０５℃で１９時間撹拌した。濃縮乾固した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜６５：３５  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル ４−（２−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得た（２８０mg、６４％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 394。
【化６５】
0006267193.tif 000173
【０２４０】
２−（（６−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２．２mL）中のtert−ブチル ４−（２−（（４−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２１６mg、０．５５０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１mL）を加え、撹拌を２時間保持した。濃縮乾固して、２−（（６−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（１Ｈ ＮＭＲにより１×ＴＦＡ塩）を黄色の固体として得た（２２４mg、＞９９％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 294。
【化６６】
0006267193.tif 000174
【０２４１】
２−（（６−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
無水ＴＨＦ（０．８mL）中の２−（（６−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル モノ−ＴＦＡ塩（３３．８mg、０．０８３０mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μL、０．１７mmol）、続いて３−オキセタノン（８．０μL、０．１２mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５mg、０．２５mmol）を導入した。さらに１７時間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。このようにして得られた残留物をＲＰＬＣにより精製して、２−（（６−メチル−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルを無色の固体として得た（９．５mg、３４％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H), 4.45 (dd, J= 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 350。
【化６７】
0006267193.tif 000175
【０２４２】
２−（（６−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
アシル化／スルホニル化に関する一般手順：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．９mL）中の２−（（６−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル モノ−ＴＦＡ塩（３４．９mg、０．０８５７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０mg、１０mol ％）の溶液に、トリエチルアミン（３６μL、０．２６mmol）、続いてアシル化／スルホニル化無水物（０．１２８mmol）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。得られた残留物をＲＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【０２４３】
２−（（６−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
メタンスルホン酸無水物（２３mg、０．１２８mmol）を用いて、一般的なアシル化／スルホニル化の手順に付すことにより、２−（（６−メチル−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルが無色の固体として生じた（９．７mg、３０％）； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 372。
【化６８】
0006267193.tif 000176
【０２４４】
２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
無水酢酸（１３μL、０．１２８mmol）を用いて、上述の一般的なアシル化／スルホニル化の手順に付すことにより、２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルが無色の固体として得られた（１０．９mg、３８％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.99 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.30 (m, 1H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 336。
【化６９】
0006267193.tif 000177
【０２４５】
２−（（６−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
トリフルオロ酢酸無水物（１８μL、０．１２８mmol）を用いて、上述の一般的なアシル化／スルホニル化の手順に付すことにより、２−（（６−メチル−４−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルが無色の固体として生じた（１１．５mg、３５％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 390。
【０２４６】
以下の実施例は、実施例４に記載した方法に従って調製した。
【表６】
0006267193.tif 000178
0006267193.tif 000179
0006267193.tif 000180
0006267193.tif 000181
【０２４７】
実施例５：方法Ｅ
【化７０】
0006267193.tif 000182
【０２４８】
２−（（６−クロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化７１】
0006267193.tif 000183
【０２４９】
工程１：  tert−ブチル ４−［２−クロロ−６−［（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート
丸底フラスコに、tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．６４ｇ、１１．０mmol）、２−アミノ−４−シアノピリジン（１．３５ｇ、１１．０mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５９mg、２．５mol ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３２８mg、５mol ％）及び炭酸カリウム（２．１３ｇ、１５．４mmol）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後、無水１，４−ジオキサン（２２mL、０．５Ｍ）を注入した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌し、その後、室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜６０：４０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により、tert−ブチル ４−［２−クロロ−６−［（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキシラートを無色のフィルムとして得た（１．７４５ｇ、３８％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０２５０】
工程２：  ２−（（６−クロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１７mL）中のtert−ブチル ４−［２−クロロ−６−［（４−シアノ−２−ピリジル）アミノ］−４−ピリジル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７４５ｇ、４．２１６mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（８．４mL）を加え、室温に温めた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩を白色の固体として得、これを無水ＴＨＦ（１７mL）に再懸濁し、そしてトリエチルアミン（３．０mL、２１mmol）と３−オキセタノン（０．４０mL、６．３mmol）の処置に付した。１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８２ｇ、１２．７mmol）を加え、そして撹拌を１６．５時間続けた。反応混合物は、この時点で白色の塊の固体であり、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）の精製に付すことにより、２−（（６−クロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルが白色の固体として生じた（１．２４７ｇ、２工程で８０％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (br s, 1H), 8.49 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 370。
【化７２】
0006267193.tif 000184
【０２５１】
２−（（６−（アゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
第二級アミンのBuchwald-Hartwig反応に関する一般手順：
バイアル中で、２−クロロピリジン（１．０当量）、アミン（通常ＨＣｌ塩として、３当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（II）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１０mol ％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１０mol ％）及びナトリウムtert−ブトキシド（６当量）を検量し、そして窒素下でパージし、その後、無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮乾固した後、反応残留物をＲＰＬＣにより精製して、最終化合物を得た。
【０２５２】
２−（（６−（アゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
上述の一般的なBuchwald-Hartwigの手順に従って、アゼチジンを２−（（６−クロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル（４０mg、０．１１mmol）と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た（１９．８mg、４７％）；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 4H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 2H); ESI-LRMS m/z [M+1]+= 391。
【化７３】
0006267193.tif 000185
【０２５３】
６−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化７４】
0006267193.tif 000186
工程１：  ４−ジフルオロメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（７７mL、０．５Ｍ）中の４−ジフルオロメチルピリジン（５．００ｇ、３８．７mmol）の撹拌した溶液に、７７％メタ−クロロペル安息香酸（１０．７ｇ、４６．５mmol）を加え、氷浴を取り外し、そして撹拌を２０．５時間続けた。反応混合物を濃縮乾固し、そして反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、４−ジフルオロメチル−ピリジン−Ｎ−オキシドを無色の固体として得た（５．６２ｇ、＞９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 55.7 Hz, 1H)。
【化７５】
0006267193.tif 000187
【０２５４】
工程２：  Ｎ−tert−ブチル−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ＤＣＥ（１００mL、０．３３Ｍ）中の４−ジフルオロメチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（４．９５ｇ、３４．１mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム  へキサフルオロホスファート（２０．７ｇ、４４．３mmol）、トリエチルアミン（１５．６mL、１１１mmol）、及び無水tert−ブチルアミン（４．６mL、４３mmol）の懸濁液を、圧力管中で密閉し、１００℃で３．５時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いて濃縮し、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−tert−ブチル−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを黄色の液体として得た（４．４３ｇ、６５％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.28 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【化７６】
0006267193.tif 000188
【０２５５】
工程３：  ４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
Ｎ−tert−ブチル−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４．４３ｇ、２２．１mmol）、トリエチルシラン（７．２８mL、４４．２mmol）及びトリフルオロ酢酸（２２．１mL、１Ｍ）を含有しているフラスコに、還流冷却器を取り付けた。反応混合物を９０℃で２１時間撹拌し、次に、室温に冷やした後、濃縮乾固し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。相を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出し、そして合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮して、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを明褐色の固体として得た（３．１６ｇ、＞９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.33 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H)。
【化７７】
0006267193.tif 000189
【０２５６】
工程４：  ２，６−ジクロロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１７mL）中のtert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．８４ｇ、８．５７mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（８．４mL）を加え、そして室温に温めた。１時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固して、ＴＦＡ塩を白色の固体として得、これを無水ＴＨＦ（３４mL）に再懸濁し、そしてトリエチルアミン（６．０mL、４３mmol）と３−オキセタノン（０．８２mL、１３mmol）の処置に付した。３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７３ｇ、２５．７mmol）を加え、そして撹拌を２時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮により、十分に純粋な２，６−ジクロロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピリジンをベージュ色の固体として与えた（２．６７ｇ、２工程で＞９９％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 4H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H)。
【０２５７】
工程５：  ６−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピリジン（１．００ｇ、３．４８mmol）、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５０２mg、３．４８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２．２mg、２．５mol ％）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２５mg、６mol ％）及び炭酸セシウム（１．５９ｇ、４．８７mmol）を入れた。フラスコをセプタムで密閉し、窒素ガスでパージし、その後、無水１，４−ジオキサン（１４mL、０．２５Ｍ）を注入した。反応混合物を８０℃で２２時間撹拌し、その後、室温に冷やし、そしてセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、６−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンを無色の固体として得た（１．０６ｇ、７７％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.61 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 6H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 395。
【化７８】
0006267193.tif 000190
【０２５８】
２−（メチル（６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノールの調製
【化７９】
0006267193.tif 000191
【０２５９】
工程１：  tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
大きなＣＥＭマイクロ波バイアル中の１，４−ジオキサン（１２．０mL）及び水（３．０mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（１．０ｇ、３．７mmol）、tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ；４．４mmol）、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３００mg、０．３７mmol）の混合物に蓋をし、Ｎ２で脱気し、そして油浴中で９０℃で一晩加熱した。それを水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてセライト上で濃縮した。それを、４０ｇのカラム、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ０）により精製して、標記化合物６７０mg（５６％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.12 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 330 (M+H+)。
【化８０】
0006267193.tif 000192
【０２６０】
工程２：  tert−ブチル ４−（２−クロロ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ガラスのバイアル中のtert−ブチル ４−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（３９５mg、１．２０mmol）及び２−（メチルアミノ）エタノール（３．５mL、４４mmol）の溶液を、油浴中で１００℃で４時間加熱した。冷却した後、それを水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、橙色のシロップを得た。それをさらに精製することなく次工程に付した。LC-MS: m/z = 367 (M+H+)。
【化８１】
0006267193.tif 000193
【０２６１】
工程３：  tert−ブチル ４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
小さなＣＥＭマイクロ波バイアル中の１，４−ジオキサン（３．０mL）中のtert−ブチル ４−（２−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ）−４−ピリジル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（２２０mg、０．６０mmol）、４−メチルピリジン−２−アミン（７１．１３mg、０．６６mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（８６．２mg、０．９０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（３４．９mg、０．０７５mmol）、及びRuPhos パラジウム（II）フェネチルアミンクロリド（４３．６mg、０．０６mmol）の混合物に蓋をし、Ｎ２で脱気し、そしてマイクロ波中で１２０℃で１５分間加熱した。それをセライト上で濃縮し、１２ｇのカラム、０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、標記化合物１３５mg（５１％）を黄色のガム状物として得た。LC-MS: m/z = 440 (M+H+)。
【化８２】
0006267193.tif 000194
【０２６２】
工程４：  tert−ブチル ４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３０mg、０．２９mmol）を、ＭｅＯＨ（５０mL）に溶解した。得られた溶液を、４０bar下、１０％ Ｐｄ／Ｃカートリッジを用い、１mL／分で３０℃で溶離したH-Cube水素化反応器中で２回水素化した。得られた混合物を、５０bar下、１mL／分で３０℃で再び３回水素化した。溶液を真空下で濃縮して、標記化合物１００mg（７６％）を清澄な黄色のガム状物として得た。それをそのまま次工程に付した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.30 (d, J = 53.7 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 442 (M+H+)。
【０２６３】
工程５：  ２−（メチル（６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）エタノール．
ＤＣＭ（１．０mL）中のtert−ブチル ４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（３．０mL、１２mmol）中の塩化水素（４mol/L）を加えた。得られた結果物を、室温で３時間撹拌した。それをＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３７mg（４８％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H)。LC-MS: m/z = 342 (M+H+)。
【化８３】
0006267193.tif 000195
【０２６４】
２−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化８４】
0006267193.tif 000196
【０２６５】
工程１：  tert−ブチル ４−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−メチルピロリジノン（２．３mL）中の３，３−ジフルオロピリジン塩酸塩（５３３mg、３．７２mmol、３．１８当量）、tert−ブチル ４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、１．１７mmol、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３mL、７．０３mmol、６．００当量）の溶液を、マイクロ波（ＣＥＭ）中で１３０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２０mL）で洗浄した。水性の洗浄液を、酢酸エチル（２５mL）で抽出した。合わせた有機相を水（２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、生成物を清澄な油状物として得た（２２０mg、収率４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3), : 6.51 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.83 (t, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 2.42-2.58 (m, 3 H), 1.78 (m, 2 H), 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。
【化８５】
0006267193.tif 000197
【０２６６】
工程２：  ２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル ４−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２２０ｇ、０．５４７mmol、１当量）の氷冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸（２mL）を加えた。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮した（２５mmHg）。得られた残留物を、ジクロロメタン（１０mL）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン（２mL）に溶解した。オキセタン−３−オン（０．１１２mL、１．１０mmol、２．００当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６６mg、１．６４mmol、３．００当量）を、溶液に２４℃で順次加えた。３５分後、反応混合物を酢酸エチル（１０mL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）に分配した。有機物を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２  ジクロロメタン／メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、生成物を清澄な油状物として得た（１６６mg、収率８５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 6.54 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.86 (m, 2 H), 2.38-2.52 (m, 3 H), 1.72-1.94 (m, 6 H)。
【０２６７】
工程３：  ２−（（６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
５０mLの回収フラスコに、１，４−ジオキサン中の２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（２１６mg、０．６０３mmol、１当量）、２−アミノ−４−シアノピリジン（１２２mg、１．０３mmol、１．７０当量）、炭酸セシウム（３９９mg、１．２２mmol、２．０３当量）を入れ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８mg、０．０３１mmol、０．０５１当量）を加えた。反応フラスコに、マイクロ還流冷却器を取り付け、反応混合物を窒素下、還流で１３時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして水（１０mL）で洗浄した。有機物を分離し、水性の洗浄液をさらに酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、生成物を黄色の固体として得た（２０５mg（収率７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 9.72 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.40 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H), 1.61-1.76 (m, 4 H)。m/z (ESI-pos) M+1 = 441
【化８６】
0006267193.tif 000198
【０２６８】
（Ｒ）−４−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
ＤＭＦ（１．０mL）中の６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−４−（４−ピペリジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン塩酸塩（９０mg、０．２０３mmol）とＤＩＰＥＡ（０．１４３mL、０．８１４mmol、４．０当量）の混合物に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２２mL、０．３０５mmol、１．５当量）を加え、室温で一晩撹拌した。さらに１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０４４mL、０．６１０mmol、３当量）及びＤＩＰＥＡ（０．２８６mL、１．６２８mmol、８当量）を加え、室温でさらに４８時間撹拌した。それをＨＰＬＣにより精製して、生成物４１．２mg（４４．８％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.60 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 452 (M+H+)。
【化８７】
0006267193.tif 000199
【０２６９】
６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化８８】
0006267193.tif 000200
【０２７０】
工程１：  tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（６mL）及び水（２mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（５００mg、１．８２６mmol）、tert−ブチル ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート（６４６．７mg、２．１９１mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（５１０mg、３．６５１mmol、２当量）、及びＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（２２３．６mg、０．２７４mmol、０．１５当量）の混合物に、大きなＣＥＭバイアル中で蓋をし、Ｎ２で脱気し、油浴中で６５℃で一晩加熱した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４０ｇのカラム、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、生成物３０４mg（５２．８％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 0.5H), 7.22 (s, 0.5H), 7.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。LC-MS: m/z = 316 (M+H+)。
【化８９】
0006267193.tif 000201
【０２７１】
工程２：  tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
無水アルコール（１２mL）中のtert−ブチル ３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシラート（１２６mg、０．３９９mmol）と５％ Ｒｈ／Ｃ（２０mg）の混合物を、Ｎ２でパージし、次にＨ２（バルーン）／真空（３×）を用いて装填し、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。それをＮ２でパージし、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨでセライトを洗浄し、真空下で濃縮して、生成物１２１mg（９５．４％）を清澄なガム状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に付した。LC-MS: m/z = 318 (M+H+)。
【０２７２】
工程３：  ６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
標記化合物は、実施例４に記載したとおりの一般手順により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 470 (M+H+)。
【化９０】
0006267193.tif 000202
【０２７３】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
クロロホルム（３．０mL）中の１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸（３９．７９mg、０．３１５mmol、１．５当量）、ＨＯＢＴ（５７．４２mg、０．４２０mmol、２．０当量）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８１．４６mg；０．４２０mmol、２．０当量）の混合物に、６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−４−ピロリジン−３−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン塩酸塩（９０mg、０．２１０mmol）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４８mL、０．８４１mmol、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。それをＤＣＭ（１０mL）で希釈し、１０％クエン酸と１Ｎ ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、生成物１６．１mg（１５．３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.48 - 4.09 (m, 3H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z = 500 (M+H+)。
【化９１】
0006267193.tif 000203
【０２７４】
２−（（６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの調製
【化９２】
0006267193.tif 000204
【０２７５】
工程１：  ２−（（６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−４−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
標記化合物を、［４−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミンの合成において記載したとおりの一般手順により調製した。LC-MS: m/z = 349 (M+H+)。
【０２７６】
工程２：  ２−（（６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの合成
メタノール（３．０mL）中の２−［［６−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−４−ピロリジン−３−イル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１６０mg、０．４１５mmol）の溶液に、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（０．０８６mL、０．８３１mmol、２．０当量）を加えた。それを５０℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８．２mg、１．２４７mmol、３．０当量）を数回に分けて加えた。３時間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８．２mg、１．２４７mmol、３．０当量）を加え、室温でさらに一晩撹拌した。それを１Ｎ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、生成物１５．５mg（８．３％）を黄色のガム状物として得た。LC-MS: m/z = 447 (M+H+)。
【０２７７】
以下の実施例は、実施例５に記載した方法に従って調製した：
【表７】
0006267193.tif 000205
0006267193.tif 000206
0006267193.tif 000207
0006267193.tif 000208
0006267193.tif 000209
0006267193.tif 000210
0006267193.tif 000211
0006267193.tif 000212
0006267193.tif 000213
0006267193.tif 000214
0006267193.tif 000215
0006267193.tif 000216
0006267193.tif 000217
0006267193.tif 000218
0006267193.tif 000219
0006267193.tif 000220
0006267193.tif 000221
【０２７８】
実施例６：方法Ｆ
【化９３】
0006267193.tif 000222
【０２７９】
シクロヘキシル（４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンの調製
【化９４】
0006267193.tif 000223
【０２８０】
工程１：  １−tert−ブチル ４−エチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
脱水テトラヒドロフラン（３５０mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（２００ｇ、０．７８mol、１当量）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０１０mL、１．０１mol、１．３当量）の１Ｍ溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、脱水テトラヒドロフラン（３５０mL）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（１９９．２ｇ、０．８３mol）の溶液に窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間保持し、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル；１／５）によりモニターした。水（２６０mL）中の塩化アンモニウム（３４．８ｇ）の溶液を、注意深く加えた。形成された２つの層を、分離漏斗で分離した。有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた暗色の油状物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物の１−tert−ブチル ４−エチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラートを得た（９０ｇ、収率３２％）。
【化９５】
0006267193.tif 000224
【０２８１】
工程２：  １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール（７５mL）中の化合物 １−tert−ブチル ４−エチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（５０ｇ、０．１４mols、１当量）の混合物に、１０％ ＮａＯＨの溶液５００mLを加えた。混合物を２時間還流した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル；１／５）によりモニターし、冷却し、最初の量の半分に濃縮し、そしてメチル tertブチルエーテル（３×１５０mL）で抽出した。水層を、３Ｍ塩酸でｐＨ＝４に酸性化し、そしてジクロロメタン（２×３５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮して、粗生成物 １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た（４２ｇ、９１％ 粗）。粗生成物を、工程Ｃにそのまま用いた。
【化９６】
0006267193.tif 000225
【０２８２】
工程３：  tert−ブチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
工程Ｂからの純粋な化合物 １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４２ｇ、０．１２mols、１当量）を、トルエン（２５０mL）に溶解し、そして１１０°で４時間加熱した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル；１／５）によりモニターした。一旦完了したら、混合物を濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル；１／２０）により精製して、tert−ブチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た（３１ｇ、８７％）。
【化９７】
0006267193.tif 000226
【０２８３】
工程４：  ４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
アンモニア（２５０mL）中のtert−ブチル ４−（２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、０．０８mol、１当量）の撹拌した溶液に、酸化銅（Ｉ）（５ｇ、０．０３mols、０．４当量）を加え、そして２．２MPaのアンモニア下、２００℃で１０時間撹拌した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによりモニターして完了させた。混合物を冷却し、ジクロロメタン（５×２５０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、化合物 ４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミンを得た（８．５ｇ、３６％）。
【化９８】
0006267193.tif 000227
【０２８４】
工程５：  tert−ブチル ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の化合物 ４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（８．５ｇ、０．０５mols、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（５ｇ、０．０５mols、１当量））及びジ−tert−ブチルジカルボナート（５．３ｇ、０．０２５mols、０．５当量））を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；１０／１）によりモニターして完了させ、濃縮し、そしてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン；１０／１）により精製して、tert−ブチル ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た（５．２ｇ、収率３８％）。
【０２８５】
工程６：  シクロヘキシル（４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
２０mlのスクリューキャップバイアルに、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（５０mg、０．３mmols、１当量）、（tert−ブチル ４−（２−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１１３mg、０．４mmols、１．４当量）、ナトリウムtert−ブトキシド（４０．３mg、０．４０mMols、１．４当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５．７mg、０．０４５ｍmols、０．１５当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．８mg、０．０３mmols、０．１当量）を入れた。内容物を無水ジオキサン５ｍｌに溶解し、蓋をし、１０秒間ボルテックスし、そして８０℃で１８時間振とうした。粗物質を濾過し、濃縮し、そして酢酸エチル（１０ml）に溶解し、水（一回）、ブライン（一回）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そして塩化水素ガスを３０秒間通して泡立てた。完了するまで、反応物を振とうし（４５分）、そして濃縮した。無水ジメチルホルムアミド（３ml）中の粗物質の溶液に、シクロヘキサンカルボン酸（４４．７mg、０．３６mmols、１．２当量）、トリエチルアミン（９１mg、０．９mmols、３当量）、そして最後にＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（１６７mg、０．４２mmols、１．４当量）を加えた。バイアルに蓋をし、４５℃で１８時間振とうした。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１０ml）に溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（一回）、水（一回）、ブライン（一回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を蒸発乾固させ、ジメチルホルムアミド（１ml）に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、シクロヘキシル（４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンを得た（４７．４mg、収率４２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.75-6.72 (m, 3H), 4.65 - 3.69 (m, 3H), 3.07 - 2.58 (m, 5H), 1.93 - 1.24 (m, 11H)。
【０２８６】
以下の実施例は、本実施例で記載した方法に従って調製した：
【表８】
0006267193.tif 000228
0006267193.tif 000229
0006267193.tif 000230
【０２８７】
実施例７：方法Ｇ
【化９９】
0006267193.tif 000231
【０２８８】
６−ブトキシ−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピリジン−２−アミンの調製
脂肪族アルコールによるBellerエーテル化に関する一般手順：
バイアルに、２−クロロピリジン（１．０当量）、パラジウム（II）アセタート（５mol ％）、５−ジ（１−アダマンチルホスフィノ）−１−（１，３，５−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０mol ％）、及び炭酸セシウム（１．５当量）を入れ、窒素下でパージした後、無水の脱気した脂肪族アルコール（３当量又は過剰量）及び脱気したトルエン（０．２５Ｍ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。このようにして得た反応残留物をＲＰＬＣにより精製して、目的化合物を得た。
【０２８９】
６−ブトキシ−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピリジン−２−アミン
一般的なBellerエーテル化の手順に従って、ｎ−ブタノール（３当量）を６−クロロ−Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０．０mg、０．１２７mmol）と反応させて、目的化合物を無色の固体として得た（１７．０mg、３１％）； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 - 6.86 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-LRMS m/z [M+1]+ = 433。
【０２９０】
以下の実施例は、本実施例に記載した方法に従って調製した：
【表９】
0006267193.tif 000232
【０２９１】
実施例８：方法Ｈ
【化１００】
0006267193.tif 000233
【０２９２】
１−（３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）エタノンの調製
【化１０１】
0006267193.tif 000234
【０２９３】
工程１：  tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＡ（８．３mL、８８．５mmol）中の亜鉛（３．５６ｇ、３．０当量、５３．１mmol）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．３７mL、０．２４当量、４．２５mmol）、続いてＴＭＳクロリド（０．５５mL、０．２４当量、４．２５mmol）を加えた。反応が停止した後、ＤＭＡ（６．６mL、７０．８mmol）中の１−boc−３−（ヨード）アゼチジン（１１．３ｇ、２．２当量、３９．０mmol）の溶液を滴下した。２５℃で３０分、次に５０℃で２時間後、ＬＣＭＳはｍ／ｚ ２２８ピークを示さなかった。混合物を、ＤＭＡ（１６．５mL、１７７mmol）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５．００ｇ、１７．７mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ii）ジクロリドジクロロメタン付加物（７３８mg、０．０５０当量、０．８８５mmol）及びヨウ化第一銅（３３７mg、０．１０当量、１．７７mmol）の懸濁液に滴下して移した。ＤＭＡ（１６．５mL、１７７mmol））を用いてフラスコをすすいだ。全ての反応混合物を、油浴中で８０℃で４時間保持した。ＤＭＡを真空下、６０℃で除去し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製して、標記化合物１．７３ｇを得た（５４％は変換に基づいて）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 7.23 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 157.03, 156.08, 151.09, 121.24, 80.24, 55.31, 32.48, 28.32。LCMS: m/z 303 (M+H)。
【化１０２】
0006267193.tif 000235
【０２９４】
工程２：  tert−ブチル ３−（２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
マイクロ波バイアル中で、ＮＭＰ（３．０mL、３１mmol）中のtert−ブチル ３−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１−ａ、４７２mg、１．５５７mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．１２ｇ、５．０当量、７．７８４mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．９０mL、７．０当量、１０．９０mmol））を加え、そして反応物を、マイクロ波の機械中で１４０℃で３０分間、次に１５０℃で３０分間保持した。ＬＣＭＳは９５％を超える変換を示した。粗物質を、さらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 374 (M+H)。
【化１０３】
0006267193.tif 000236
【０２９５】
工程３：  tert−ブチル ３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５．３mL、６２．２８mmol）中のtert−ブチル ３−［２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−ピリジル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１−ｂ、５８２mg、１．５５７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４７mg、０．１０当量、０．１５５７mmol）、XantPhos（１８６mg、０．２０当量、０．３１１４mmol）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（７６５mg、３．０当量、４．６７１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．０３ｇ、４．０当量、６．２２８mmol）を加え、そして反応物を１５０℃で６０分間保持した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の粉末９１７mgを得た（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンが混入）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS: m/z 500 (M+H)。
【化１０４】
0006267193.tif 000237
【０２９６】
工程４：  ４−（アゼチジン−３−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（６．０ml、７０．３０mmol）中のtert−ブチル ３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−［［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］−４−ピリジル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１−ｃ、９１８mg、１．５６２mmol）の溶液に、ジオキサン（１６．０mL、４０当量、６２．４９mmol）中の塩化水素（４．０mol／ｌ）を加え、そして反応物を２５℃で４時間保持した。反応物を、ＮａＨＣＯ３によりｐＨ９に中和し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させた後、粗物質をさらに精製することなく用いた。LCMS: m/z 400(M+H)。
【０２９７】
工程５：  １−（３−（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−イル）エタノン
ジクロロメタン（２mL、３１．０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４７mL、６．０当量、２．７０４mmol）中の４−（アゼチジン−３−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（１−ｄ、１８０mg、０．４５０７mmol）及びＤＭＡＰ（５．６mg、０．１当量、０．０４５０７mmol）の溶液に、無水酢酸（０．２２mL、５．０当量、２．２５３mmol）を加え、そして褐色の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、そして粗物質をＨＰＬＣ精製に付して、オフホワイトの粉末９．５mg（４．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (デルタ) 9.99 - 9.83 (s, 1H), 8.74 - 8.62 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.55 (s, 1H), 6.15 - 5.96 (s, 1H), 4.53 - 4.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (s, 3H)。LCMS: m/z 442 (M+H)。
【化１０５】
0006267193.tif 000238
【０２９８】
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
ジクロロメタン（２mL、３１．０mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５５mL、６．０当量、３．１５５mmol）中の４−（アゼチジン−３−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（１−ｄ、２１０mg、０．５２５８mmol）及びＤＭＡＰ（６．５mg、０．１当量、０．０５２５８mmol））の溶液に、塩化メシル（０．１２５mL、３．０当量、１．５７７mmol）を滴下し、そして暗褐色の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭを除去し、粗物質をＨＰＬＣ精製に付して、黄色の粉末１７．５mg（７．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (デルタ) 10.02 - 9.89 (s, 1H), 8.75 - 8.60 (s, 1H), 8.55 - 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (s, 1H), 6.30 - 5.92 (s, 1H), 4.38 - 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 - 2.94 (s, 3H), 2.68 - 2.48 (m, 1H)。LCMS: m/z 478 (M+H)。
【化１０６】
0006267193.tif 000239
【０２９９】
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
１，４−ジオキサン（３．０mL、３５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２６mL、３．０当量、１．５０２mmol）中の４−（アゼチジン−３−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（１−ｄ、２００mg、０．５００８mmol）の溶液に、３−オキセタノン（２１９mg、６．０当量、３．００５mmol）を加え、そして反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。反応物を冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４７mg、４．０当量、２．００３mmol）を数回に分けて加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。粗物質をＨＰＬＣ精製に付して、白色の粉末７．５mg（３．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (デルタ) 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.75 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 6.4, 6.0 Hz, 4H), 3.54 (p, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (td, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H)。LCMS: m/z 456 (M+H)。
【０３００】
以下の実施例は、本実施例に記載した方法と同様に調製した：
【表１０】
0006267193.tif 000240
0006267193.tif 000241
【０３０１】
実施例９：方法Ｉ
【化１０７】
0006267193.tif 000242
【０３０２】
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
【化１０８】
0006267193.tif 000243
【０３０３】
工程１：  ２’，６’−ジクロロ−３，４’−ビピリジン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５００mg、１．７７０８２mmol）、３−ピリジルボロン酸ピナコールエステル（４８７mg、１．３当量、２．３０２０７mmol）、ＰＣｙ３（１１２mg、０．２２当量、０．３８９５８１mmol）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８４mg、０．０５０当量、０．０８８５４１１mmol）を、アセトニトリル（１３mL、１４０当量、２４７．９１５mmol）及びＫ３ＰＯ４（１．２７Ｍ、１．９５mL、１．４当量、２．４７９１５mmol）中で混合し、そして反応物を１１０℃で２時間保持した。ブライン及び１０％クエン酸を使用してｐＨを約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の粉末３６７mgを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 151.45, 151.24, 150.72, 148.02, 134.40, 131.63, 123.96, 120.75。LCMS: m/z 225 (M+H)。
【化１０９】
0006267193.tif 000244
【０３０４】
工程２：  ２’−クロロ−６’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３，４’−ビピリジン
マイクロ波バイアル中で、ＮＭＰ（１．０mL、１０mmol）中の２，６−ジクロロ−４−（３−ピリジル）ピリジン（４８mg、０．２１３２７mmol）及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１５３mg、５．０当量、１．０６６３mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６mL、７．０当量、１．４９２９mmol）を加え、そして反応物を、マイクロ波の機械中で１４０℃で６０分間、次に１５０℃で２０分間保持したが、変換が９５％を超えたことをＬＣＭＳは示した。粗物質をさらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 296 (M+H)。
【化１１０】
0006267193.tif 000245
【０３０５】
工程３：  ６’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン
１，４−ジオキサン（２．４mL、１３０当量、２７．７０mmol）中の２−クロロ−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（３−ピリジル）ピリジン（２−ｂ、６３mg、０．２１３１mmol）、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（７０mg、２．０当量、０．４２６１mmol）、XantPhos（２５mg、０．２０当量、０．０４２６１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、０．１０当量、０．０２１３１mmol）の混合物に、炭酸セシウム（２０８mg、３．０当量、０．６３９２mmol）を加え、そして反応物を１８０℃で９０分間保持した。粗物質を水で希釈し、そして抽出をＥｔＯＡｃで行った。有機層を蒸発させた後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色の固体６０mg（２工程後６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (デルタ) 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.93 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H)。LCMS: m/z 422 (M+H)。
【化１１１】
0006267193.tif 000246
【０３０６】
工程４：  １−ベンジル−２’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６’−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−［３，４’−ビピリジン］−１−イウム ブロミド
メタノール（５ml、１００mmol）中の６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（３−ピリジル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（２−ｃ、３２０mg、０．７５９４mmol）の懸濁液に、臭化ベンジル（０．４６ml、５．０当量、３．７９７mmol）を加え、そして反応物を６０℃で一晩保持した。ＭｅＯＨをできる限り除去した。エチルエーテル（３×１０mL）を使用して過剰なＢｎＢｒを洗い流した。残った固体を、さらに処置することなく用いた。LCMS: m/z 512 (M+)。
【化１１２】
0006267193.tif 000247
【０３０７】
工程５：  １−ベンジル−６’−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−２’−アミン
メチルアルコール（１２ml、３００当量、２９２．７mmol）中の４−（１−ベンジルピリジン−１−イウム−３−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（２−ｄ、５００mg、０．９７５６mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２５mg、６．０当量、５．８５３mmol）を各３０分の間隔で３回に分けて加え、そして反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をクエン酸（１０％水溶液）によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を蒸発させた後、粗褐色の固体をさらに精製することなく用いた。LCMS: m/z 516 (M+H)。
【０３０８】
工程６：  ６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−（１−メチルピペリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
メタノール（２０ml、５００mmol）及び酢酸エチル（２０ml、２０４mmol）中の４−（１−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン（２５０mg、０．４８５０mmol）と水酸化パラジウム担持活性炭（８５mg、０．２５当量、０．１２１２mmol）の懸濁液に、バルーンでＨ２を入れた。反応物を４８時間撹拌し続けたが、オレフィンが減少したことをＬＣＭＳは示した。触媒を濾別し、そして新たな分の触媒を補充し、続いて酢酸（０．５５６mL、２０当量、９．６９９mmol）を加えた。反応物をＨ２バルーンで一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ ４４２及び４５６の両方を示した。触媒を濾別し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣ精製に付して、オフホワイトの粉末４．７mg（４．４％）を得た。LCMS: m/z 442 (M+H)。
【０３０９】
以下の実施例は、本実施例に記載した方法と同様に調製した：
【表１１】
0006267193.tif 000248
【０３１０】
実施例１０
ＤＬＫ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ Triton X-100、０．０１％ウシγ−グロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２及び１mM ＥＧＴＡ）中の、５nM Ｎ末端ＧＳＴタグ化ＤＬＫ（触媒ドメインアミノ酸１〜５２０）（Carna Bioscience）、４０nM Ｎ末端ＨＩＳタグ化ＭＫＫ４ Ｋ１３１Ｍ基質及び３０μM ＡＴＰを含有するＤＬＫキナーゼ反応物（２０μL）と２０uMから開始し１：３段階希釈した試験化合物を、３８４ウェルOptiPlate（Perkin Elmer）中、周囲温度で６０分間インキュベートした。キナーゼ反応物をクエンチし、リン酸化したＭＫＫ４を検出するために、検出緩衝液（２５mM Tris（ｐＨ７．５）、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Tween-20及び２００mM ＫＦ）中、ユーロピウムクリプタート（Cisbio）で標識した２nMの抗リン酸化ＭＫＫ４及びＤ２（Cisbio）で標識した２３nMの抗ＨＩＳを含有する１５μLのＴＲ−ＦＲＥＴ抗体混合物を反応混合物に加えた。検出混合物を周囲温度で３時間インキュベートし、EnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）にてPerkin-Elmer製のLANCE/DELFIA Dual Enhラベル（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０ならびに発光フィルター：ＡＰＣ６６５及びユーロピウム６１５）を使用してＴＲ−ＦＲＥＴを検出した。表１に示される式Ｉの化合物は、ＤＬＫキナーゼを以下の表Ｂに与えるＫｉｓで阻害した。
【０３１１】
【表１２】
0006267193.tif 000249
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