(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
0006388456.tif 000018
式中、
Ｘ及びＹは、互いに異なっており、ＣＨ２及び
【化２】
0006388456.tif 000019
から選択され、ここで、
−ｎ及びｍは、独立に、２及び３から選択され；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ＮＨ２基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はＮＨ２基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの１つを形成し；
【化３】
0006388456.tif 000020
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、及びフェニル基から選択され；
ただし、ＸがＣＨ２ではない場合、Ｒ５はＨである；
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体。
【請求項２】
ｍ及びｎは同一である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ３が同一であり、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が同一であり、イソブチル基又はメチル基のいずれかである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が位置ｂで炭素原子に結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、及びＯ−ＣＨ３から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子が、ピロリジニル基を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化４】
0006388456.tif 000021
式中、
−ｎ及びｍは、独立に、２及び３から選択され；
−Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ＮＨ２基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はＮＨ２基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの１つを形成する；
【化５】
0006388456.tif 000022
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化６】
0006388456.tif 000023
式中、
−ｎ及びｍは、独立に、２及び３から選択され；
−Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
−Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、及びフェニル基から選択され；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ＮＨ２基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はＮＨ２基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、以下の複素環式基のうちの１つを形成する；
【化７】
0006388456.tif 000024
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン、
８−フルオロ−２−｛３−［４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−［４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン、
３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−｛４−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝エチルアミン、
１−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン、
１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（２−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
タウオパシー、アミロイドパシー、及びシヌクレオパシーからなる群から選択される疾患の治療における医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患が、神経変性疾患、又は発達障害である、請求項１２記載の使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記疾患が、アルツハイマー病、骨パジェット病、前頭側頭葉変性症、家族性筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、ダウン症、アミロイド血管症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び前頭側頭葉認知症からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
活性成分としての請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、並びに薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の機能障害に関連する疾患、及び／又はタウタンパク質の変性に関連する疾患の治療のための、新規な化合物及びその使用に関する。このような疾患の例は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤは、記憶、学習及び論理に含まれる脳の領域において、徐々にニューロンが損傷する、進行性神経変性疾患である。
【０００３】
現在、ＡＤの診断は事後であり、脳実質にアミロイドの沈着物を形成する、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの細胞外蓄積の存在を確認することからなる。ＡＤは現在、治療不可能である。ＡＤは多因性の疾患である。ほとんどのアルツハイマーの場合の原因は、本質的には分からないままである（遺伝子変異が特定された、１％から５％の場合を除く）。
【０００４】
ＡＤの原因を説明しようとする、いくつかの競合する仮説が存在する。
【０００５】
一方では、アミロイドベータ（Ａβ）の沈着が、疾患の根本的な原因であると提案されてきた。この仮定の裏付けは、２１番染色体上のＡＰＰについて、ＡＰＰ遺伝子の位置するアルツハイマー遺伝子変異の位置、及びＡＰＰ遺伝子の余分な複写物を有する２１トリソミーを有する人々（ダウン症）が、ほとんど一般に４０歳までにＡＤを示す事実に由来する。ＡＤの主要な遺伝的リスク要因であるＡＰＯＥ４もまた、ＡＤの症状を生じる前に、脳内に過剰なアミロイドの集積を導く。したがって、アミロイドカスケード仮説は、アミロイドの産生、オリゴマー化、凝集、及びシナプト毒性を、アルツハイマー原因病理論の中心に置く。さらなる証拠は、ヒトＡＰＰ遺伝子の変異形態を発現するトランスジェニックマウスが、繊維状のアミロイド沈着物、及び空間学習欠損とともに、アルツハイマー様の脳病理を発するという発見に由来する。
【０００６】
他方では、ＡＤは、タウオパシーとしても知られている。タウオパシーにおいて、異常な過リン酸化タウタンパク質のアイソフォームが、ニューロン内で繊維状の構造に凝集して、いわゆる神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）を形成する。もつれ形成の正確なメカニズムは完全に理解されていないが、微小管結合タウタンパク質に対するＭＡＰＴとも呼ばれるタウ遺伝子の変異が、１７番染色体に結合されるパーキンソン病を伴う前頭側頭認知症と名付けられたタウオパシーの発症に関連する。
【０００７】
神経変性は、それらの死へと導くニューロンの構造又は機能の進行的な損失をもたらす。パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病（ＨＤ）、認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、骨パジェット病及び認知症を伴う封入体筋疾炎（ＩＢＭＰＦＤ）を含む多くの神経変性疾患が、神経変性の過程の結果として生じる。研究が進むにつれて、細胞内のレベルから患者に見られる臨床症状まで共通する、生理病理学の特徴の点でお互いにこれらの疾患に関連する多くの類似性が明らかになっている。注目すべきは、これらの神経変性疾患の全体の範囲が、シヌクレイン、アミロイドペプチド、微小管結合タウタンパク質、ハンチントン、ＴＤＰ−４３、ＦＵＳ／ＴＬＳなどの折り畳まれていない又は誤って畳まれたタンパク質の蓄積又は凝集に関連することである。
【０００８】
変更された又は病理上誤って折り畳まれたタンパク質の分解は複雑な現象であり、多くの細胞経路を通り、多くの病理において無秩序になりやすい。エンドソーム／リソソーム、小胞体に関連する分解、自食作用及びユビキチン−プロテアソームシステムなどのタンパク質の分解の細胞内システムの岐路において、ｐ９７又はＣＤＣ４８とも表されるＶＣＰ（バロシン含有タンパク質）は、神経変性疾患及び癌の治療のための新たな治療標的である。ＶＣＰは、ＡＡＡ＋／ＡＴＰアーゼ酵素ファミリーの一員であり（ＡＴＰアーゼは様々な細胞内活性に関連する）、多くの細胞メカニズム：細胞分裂、オルガネラ構築、核膜形成、ＤＮＡ修復、輸送及び小胞融合、タンパク質の分解、並びにタンパク質凝集の抑制に含まれる。ＨＳＰ９０、Ｕｆｄ１又はＮｐｌ４などの補因子にも関連する。その重要性は、様々な疾患において実証されてきた。特に、ＶＣＰ／ｐ９７遺伝子における変異は、ＩＢＭＰＦＤ及びいくつかの家族性ＡＬＳに関連することが示されてきた。さらに、いくつかの神経変性疾患は、タンパク質分解障害に関連する（Nixon RA, Yang DS, Lee JY. Autophagy, 2008, 4, 590-99）。ＶＣＰのＡＤに関連するタウタンパク質に対する結びつきの可能性が、最近提案された（Dolan PJ, Jin YN, Hwang W, Johnson GV. FEBS Lett, 2011, 585, 3424-9; Abisambra JF1, Jinwal UK, Blair LJ, O'Leary JC 3rd, Li Q, Brady S, Wang L, Guidi CE, Zhang B, Nordhues BA, Cockman M, Suntharalingham A, Li P, Jin Y, Atkins CA, Dickey CA.J Neurosci. Tau accumulation activates the unfolded protein response by impairing endoplasmic reticulum-associated degradation. 2013 May 29;33(22):9498-507. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5397-12.2013）。ユビキチン含有オートファゴソームの変異に必要不可欠なＶＣＰ／ｐ９７は、神経変性疾患の治療のための選択肢の、可能性のある治療標的である。
【０００９】
国際公開第２００６／０５１４８９号は、神経変性疾患の治療、特にＡＤの治療における、１，４−ビス（３−アミノアルキル）ピペラジン誘導体の使用を記載している。上述の文献に開示された化合物は、ａ）ＡＰＰの最後の５０アミノ酸を全て共通に有するＡＰＰのカルボキシ末端フラグメント（ＡＰＰ−ＣＴＦ）、特にα−スタブ（ＡＰＰ−ＣＴＦアルファ）及びε−スタブ（ＡＰＰ−ＣＴＦガンマ又はＡＰＰ細胞内ドメインのＡＩＣＤ）などの生理活性を有する可能性のあるものを増加し、ｂ）相溶性フラグメントｓＡＰＰαを増加し、ｃ）ＡＰＰの神経毒の副生成物、すなわちβ−アミロイド（Ａβ）ペプチド、特にその形態ｘ−４２の産生を減少させ、かつ、ｄ）ＡＰＰの発現を変更することなく、神経毒の不存在下であることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５１４８９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Nixon RA, Yang DS, Lee JY. Autophagy, 2008, 4, 590-99
【非特許文献２】Dolan PJ, Jin YN, Hwang W, Johnson GV. FEBS Lett, 2011, 585, 3424-9
【非特許文献３】Abisambra JF1, Jinwal UK, Blair LJ, O’Leary JC 3rd, Li Q, Brady S, Wang L, Guidi CE, Zhang B, Nordhues BA, Cockman M, Suntharalingham A, Li P, Jin Y, Atkins CA, Dickey CA.J Neurosci. Tau accumulation activates the unfolded protein response by impairing endoplasmic reticulum-associated degradation. 2013 May 29;33(22):9498-507. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5397-12.2013
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、特にＡＰＰ障害に関連する疾患の治療のため、タウオパシーの治療のため、より具体的にはＡＤ、レビー小体病、ダウン症、アミロイド血管症、ＰＤ、ＡＬＳ、前頭側頭葉変性症、及びＩＢＭＰＦＤの治療のための薬物として有用であり得る新規な化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、タウ病理に効果を有する化合物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、β−アミロイド（Ａβ）ペプチドに関する上述のメカニズムａ）からｄ）、及びタウ病理に関する上述のメカニズムの少なくとも１つにおいて生物学的活性を有する化合物を提供することである。
【００１５】
別の目的は、特に上述の疾患の治療のための薬物として有用な化合物を提供することであり、前記化合物は、改善された有効性及び／又は改善された相溶性及び／又は改善された毒性及び／又は改善されたインビボの安定性及び／又は改善された生物学的利用能を有し、かつ／或いは工業スケールで合成しやすい。
【００１６】
本発明の別の目的は、経口投与した場合に活性であり得る化合物を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、ＶＣＰ／ｐ９７と相互作用及び／又は反応し得るる化合物を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することである。有利には、この組成物は経口投与することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、式（Ａ）：
【化１】
0006388456.tif 000002
式中、
Ｘ及びＹは、互いに異なっており、ＣＨ２及び
【化２】
0006388456.tif 000003
から選択され、ここで、
−ｎは、２以上の整数であり；
−ｍは、２以上の整数であり；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和（Ｃ２〜Ｃ７）複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、及びフェニル基から選択され；
ただし、ＸがＣＨ２ではない場合、Ｒ５はＨである；
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体を提供する。
【００２０】
本発明による化合物は、前述のとおり、ＡＰＰ−ＣＴＦアルファ及びＡＩＣＤを増加させることができる。これらは、細胞毒性を有さず、治療的に有効である。
【００２１】
本発明の化合物は、容易に合成することができ、低コストである。
【００２２】
本発明による化合物はまた、ＶＣＰ／ｐ９７に活性であり、したがって複数を標的とする薬物である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記のとおり、本発明は、式（Ａ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、及び多形体に関する。
【００２４】
本発明によると、ｍ及びｎは互いに同一又は異なっていてもよく、ｍ及びｎは、２であるか、２を超える任意の整数であることができる。有利には、ｍ及びｎは、独立に、２及び３から選択される。有利には、ｍ及びｎは同一であり、例えば２又は３に等しい。
【００２５】
一実施形態によると、Ｒ２及びＲ３は同一であり、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択される。
【００２６】
したがって、Ｒ２及びＲ３は同一であってもよく、イソブチル基又はメチル基のいずれかであってもよい。これらの化合物は、特にインビトロで活性である。
【００２７】
有利には、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、及びＯ−ＣＨ３から選択され、有利には、Ｒ４はＦである。
【００２８】
Ｒ４は、位置ｂで炭素原子と結合してもよい。
【００２９】
本発明によると、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、以下の複素環式基のうちの１つを形成してもよい。
【化３】
0006388456.tif 000004
【００３０】
したがって、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、ピロリジニル基を形成してもよい。
【００３１】
本発明の特に好ましい化合物は、
【表１】
0006388456.tif 000005
【表２】
0006388456.tif 000006
からなる群から選択されるものである。
【００３２】
第１の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化４】
0006388456.tif 000007
式中、
−ｎは、２以上の整数であり；
−Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
−ｍは、２以上の整数であり；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和（Ｃ２〜Ｃ７）複素環を形成する；
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体である。
【００３３】
この第２の実施形態において、ｍ及びｎは、互いに同一又は異なっていてもよく、ｍ及びｎは、２であるか、２を超える任意の整数であることができる。有利には、ｍ及びｎは、独立に、２及び３から選択される。有利には、ｍ及びｎは同一であり、例えば両方２又は３に等しい。
【００３４】
この第１の実施形態の一態様によると、Ｒ２及びＲ３は同一であり、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択される。
【００３５】
Ｒ２及びＲ３は、同一であってもよく、イソブチル基又はメチル基のいずれかであってもよい。これらの化合物は、特にインビトロで活性である。
【００３６】
Ｒ４は、位置ｂで炭素原子と結合してもよい。この場合、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、及びＯ−ＣＨ３から選択される。好ましくは、Ｒ４は、Ｈ及びＦから選択される。より好ましくは、Ｒ４はＦである。このような化合物は、ＡＩＣＤにより活性である。
【００３７】
この第１の実施形態の別の態様によると、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、以下の複素環式基のうちの１つを形成してもよい。
【化５】
0006388456.tif 000008
【００３８】
したがって、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、ピロリジニル基を形成してもよい。これらの化合物は、特にインビボで安定である。
【００３９】
この第１の実施形態の好ましい化合物は、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン（化合物３．１ａ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．１ｂ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン（化合物３．１ｃ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．１ｄ）、
８−フルオロ−２−｛３−［４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３．１ｆ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン（化合物３．１ｇ）、
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−［４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン（化合物３．１ｈ）、
３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルピペリジン（化合物３．１ｉ）
からなる群から選択されるものである。
【００４０】
第２の実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化６】
0006388456.tif 000009
式中、
−ｎは、２以上の整数であり；
−Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ３から選択され；
−Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、及びフェニル基から選択され；
−ｍは、２以上の整数であり；
−Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、
・直鎖又は分枝した（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；直鎖又は分枝した（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；前記アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、ハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、ヘテロアロイルアミノ基、及びカルボキシ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく；
・ヘテロアロイルアミノ；
・環内に酸素原子及び／又は窒素原子を含む、（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
・アルキル基、ハロゲン、エーテル基、及び／又はアミノ基で場合によって置換されているベンジル；
からなる群から選択され；或いは
Ｒ２及びＲ３は、それらが有する窒素原子と一緒に、飽和又は不飽和（Ｃ２〜Ｃ７）複素環を形成する；
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、若しくは多形体である。
【００４１】
この第２の実施形態において、ｍ及びｎは、互いに同一又は異なっていてもよく、ｍ及びｎは、２であるか、２を超える任意の整数であることができる。有利には、ｍ及びｎは、独立に、２及び３から選択される。有利には、ｍ及びｎは同一であり、２又は３に等しい。有利には、ｍ＝ｎ＝３である。
【００４２】
有利には、Ｒ５は、Ｈ又はフェニル基である。Ｒ５がフェニル基である場合、本発明の化合物は、ＡＩＣＤにより有効である。
【００４３】
この第２の実施形態の一態様によると、Ｒ２及びＲ３は同一であり、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルから選択される。
【００４４】
したがって、Ｒ２及びＲ３は、同一であってもよく、イソブチル基又はメチル基のいずれかであってもよい。これらの化合物は、特にインビトロで活性である。有利には、Ｒ２及びＲ３は、メチル基である。
【００４５】
有利には、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ、及びＯ−ＣＨ３から選択され、有利には、Ｒ４はＦである。
【００４６】
Ｒ４は、位置ｂで炭素原子と結合してもよい。
【００４７】
この第２の実施形態の別の態様によると、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、以下の複素環式基のうちの１つを形成してもよい。
【化７】
0006388456.tif 000010
【００４８】
したがって、Ｒ２、Ｒ３、及びそれらが有する窒素原子は、ピロリジニル基を形成してもよい。
【００４９】
この第２の実施形態の好ましい化合物は、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン（化合物３．２ａ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン（化合物３．２ｂ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｄ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｅ）、
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝エチルアミン（化合物３．２ｈ）、
１−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン（化合物３．２ｉ）、
１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン（化合物３．２ｊ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（２−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｋ）
からなる群から選択されるものである。
【００５０】
本発明はまた、医薬として使用するため、特にタウオパシー、アミロイドパシー、及びシヌクレオパシー、より具体的には神経変性疾患、関連神経変性疾患、発達障害、又は癌、例えば、アルツハイマー病、骨パジェット病、前頭側頭葉変性症、家族性筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、ダウン症、アミロイド血管症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び前頭側頭型認知症からなる群から選択される疾患の治療における医薬として使用するための、式（Ａ）の化合物及びそのサブ化合物（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）に関する。
【００５１】
骨パジェット病、前頭側頭葉変性症、家族性筋萎縮性側索硬化症、及びアルツハイマー病は、ＶＣＰ／ｐ９７変性と関連する疾患として既に知られている。特に、これらの疾患は、ＶＣＰ／ｐ９７の局在化又は活性の変更に関連する（Bartolome F1, Wu HC, Burchell VS, Preza E, Wray S, Mahoney CJ, Fox NC, Calvo A, Canosa A, Moglia C, Mandrioli J, Chio A, Orrell RW, Houlden H, Hardy J, Abramov AY, Plun-Favreau H. Pathogenic VCP mutations induce mitochondrial uncoupling and reduced ATP levels. Neuron. 2013 Apr 10;78(1):57-64. doi: 10.1016/j.neuron.2013.02.028）。
【００５２】
本発明はまた、活性成分としての本発明による化合物、並びに薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。本発明による医薬組成物はまた、上述の疾患のうちの１つを治療するための、少なくとも１つの他の薬学的活性成分を含んでもよい。
【００５３】
本発明による医薬組成物は、経口投与（舌下投与を含む）、非経口投与（静脈内、筋肉内若しくは皮下の注射、又は静脈内注入など）、皮膚パッチ、吸入器、インプラント若しくは座薬による、局所投与のための嚢内若しくは腹腔内投与（眼内投与、経皮投与、及び鼻腔内投与などの粘膜投与を含む）に好適な剤形であってもよい。本発明による組成物は、例えばシロップなどの液体であってもよい。本発明の組成物はまた、例えば使用前に水で希釈することができる粉末であってもよい。それはまた、本発明による組成物の調製に使用される担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は希釈剤によって、固体又は半固体であってもよい。当業者は、最も好適な投与方法によって、担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は希釈剤を選択することができる。例えば、当業者は、Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版を参照してもよい。
【００５４】
本発明によって使用することができる剤形の例には、これらに限定されないが、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリクサー、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、ドロップ、ボーラス投与及び／又は連続投与のための無菌注射溶液、及び使用前にもどしてもよい無菌包装粉末が含まれる。担体、賦形剤、希釈剤、及び／又はアジュバントは、投与方法によって選択される。それらは、ラクトース、デキシトロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、微結晶セルロースゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、及び鉱油、又はこれらの好適な混合物から選択されてもよい。医薬組成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、分散剤、崩壊剤、安定化剤、等張剤、膨張剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、着色剤、パラベンなどの抗細菌剤及び／又は抗真菌剤、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、分配剤、流量調整剤、放出剤などの、薬学的処方において一般に使用されている他の物質を場合によって含有することができる。組成物は、その中に含有されている活性化合物を、急速な、持続的な、又は遅発性の放出をもたらすように処方してもよい。例えば、本発明による組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物を担持するナノ粒子を含んでもよい。本発明による化合物は、ナノ粒子の内部又は外部に存在してもよく、例えばその表面に結合していてもよい。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、単位剤形であってもよく、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、又は任意の他の好適な単独用量又は複数用量ホルダー若しくは容器（適切にラベルされていてもよい）の中に好適に包装されてもよく、場合によって、製品情報及び／又は使用説明書を含む、１つ以上の説明書を有していてもよい。一般的に、このような単位剤形は、１ｍｇから６００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物を含有する。例えば、単位剤形は、２ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物を含有してもよい。例えば、１つ、２つ、又は３つの単位剤形を、１日あたり、２回の投与の間を約６時間とって投与してもよい。
【００５６】
予防又は治療のための組成物の使用によって、及び投与経路によって、本発明の活性化合物は、通常、患者の体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍｇ／ｋｇ以下の量で、例えば約０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０ｍｇの量で、１日あたり投与され、これは１回の１日の用量として投与されてもよい。
【００５７】
（定義）
本発明によると、用語「アルキル基」は、直線（直鎖）又は分枝していてもよく、有利には鎖内に１から１２個の炭素原子を有する、脂肪族飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、特定されない場合、本発明によるアルキル基は、１から１２個、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子を有していてもよい。
【００５８】
用語「アルケニル基」は、２つの炭素間に少なくとも１つの二重結合を含む、直線（直鎖）又は分枝してもよい、脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基は、有利には、鎖内に２から１２個の炭素原子を有していてもよい。好ましくは、特定されない場合、本発明によるアルケニル基は、２から１２個、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から６個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、又は４個の炭素原子を有していてもよい。アルケニル基は、１つのみ二重結合を有していてもよい。
【００５９】
用語「アルキニル基」は、２つの炭素間に少なくとも１つの三重結合を含む、直線（直鎖）又は分枝してもよい、脂肪族炭化水素基を表す。アルキニル基は、有利には、鎖内に２から１２個の炭素原子を有していてもよい。好ましくは、特定されない場合、本発明によるアルキニル基は、２から１２個、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から６個の炭素原子、さらにより好ましくは２、３、又は４個の炭素原子を有していてもよい。アルキニル基は、１つのみ三重結合を有していてもよい。
【００６０】
用語「分枝」は、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル及びブチル、ブテニル及びブチニルから選択される、１つ以上の低級アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基が、直鎖のアルキル、アルケニル、又はアルキニル鎖の１つの炭素に結合されることを意味する。少なくとも２つの低級アルキル基が、前述の直鎖の１つの炭素原子に結合される場合、それらは同じ炭素原子上に結合してもしなくてもよい。有利には、２つ（以上）の低級アルキル基、アルキレニル基、又はアルキニル基が直鎖のアルキル鎖の同じ炭素原子に結合される場合、それらは直鎖の自由端の炭素原子、すなわち本発明の分子の末端の炭素原子に結合してもよい。本発明によると、「分枝したアルキル基」は、例えば、イソブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル基、イソオクチル基、イソノニル基、イソデシル基、イソウンデカニル基、又はイソドデカニル基であってもよい。
【００６１】
アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、同一でも異なっていてもよく、例えばハロゲン、シクロアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基が含まれる、１つ以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよい。
【００６２】
用語「ハロゲン」は、ハロゲン原子を表し、有利には、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ原子を表す。
【００６３】
用語「シクロアルキル」は、好ましくはそれぞれの環基に対して３から１２個の炭素原子を有する、飽和及び不飽和の、単環式、二環式、三環式、及び多環式の炭化水素基を表す。好ましくは、本発明によると、シクロアルキルは、飽和した環である。
【００６４】
用語「アルコキシ」はＲ−Ｏを表し、ここで、Ｒは、前に定義したアルキル基、本明細書において定義したアルキル基の置換基で置換されたアルキル基、本明細書において定義したアルケニル基、又は本明細書において定義したアルキル基の置換基で置換されたアルケニル基である。
【００６５】
用語「アミノ」は、以下の式ＲＲ’Ｎ−を有する任意の基を表し、ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、前に定義したアルキル基、本明細書において定義した「アルキル基の置換基」で置換されたアルキル基、前に定義したアルケニル基、「アルキル基の置換基」で置換されたアルケニル基、アルキニル基、又は「アルキル基の置換基」で置換されたアルキニル基である。
【００６６】
用語「アシルアミノ」は、式ＲＣＯＮ−を有する任意の基を表し、ここで、Ｒは、前に定義したアルキル基、本明細書において定義した「アルキル基の置換基」で置換されたアルキル基、前に定義したアルケニル基、「アルキル基の置換基」で置換されたアルケニル基、アルキニル基、又は「アルキル基の置換基」で置換されたアルキニル基である。
【００６７】
用語「アロイルアミノ」は、φＣＯＮを意味し、ここで、φは、例えばフェニル基などの芳香族基であり；φはまた、多環式であってもよい。
【００６８】
用語「ヘテロアロイルアミノ」は、任意の基φ’ＣＯＮ−を表し、ここで、φ’は、少なくとも１つのその環内に、ヘテロ原子として酸素原子又は窒素原子又は硫黄原子を含む、場合によって多環式の芳香族基である。
【００６９】
用語「カルボキシ基」は、任意のＲＣＯＯ−基を表し、ここで、Ｒは、前に定義したアルキル基、本明細書において定義した「アルキル基の置換基」で置換されたアルキル基、前に定義したアルケニル基、「アルキル基の置換基」で置換されたアルケニル基、アルキニル基、又は「アルキル基の置換基」で置換されたアルキニル基である。
【００７０】
用語「エーテル基」は、本発明によると、ＲＯＲ’基であり、ここで、Ｒ及びＲ’は、同一または異なっており、前に定義したアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基、本明細書において定義した「アルキル基の置換基」で置換されたアルキル基、前に定義したアルケニル基、並びに「アルキル基の置換基」で置換されたアルケニル基から選択される。Ｒ及びＲ’は環を形成し、これにより環式エーテルを形成してもよい。本発明によると、Ｒ又はＲ’は、ベンジル基の１つの炭素に結合する。
【００７１】
用語「薬学的に許容可能」は、過度な毒性、刺激、免疫反応などがなく、生体、特に哺乳類、より詳しくはヒトの細胞と接触しての使用に好適であり、合理的な利益／リスクのバランスをもたらすことを意味する。
【００７２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物から得られる任意の塩を表し、前記塩は、本発明の化合物の生物学的活性と比較して、やや類似する生物学的活性を有する。本発明による塩は、有機及び無機の酸又は塩から得られてもよい。薬学的に許容可能な塩は、例えば、「Berge, et al ((1997) J. pharm. Sd, vol 66, 1)」でレビューされている。
【００７３】
好適な薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、及び／又はリン酸塩から選択されてもよい。
【００７４】
用語「治療」及び由来する用語は、疾病及び／又は前記疾病に関連する少なくとも１つの症状を、克服、軽減、停止、又は予防することを意味する。用語「治療」はまた、上述の疾患の開始を遅らせることができる、予防処置を表す。
【００７５】
本発明の化合物は、任意の生体、より詳しくは哺乳類、より具体的にはヒト、より具体的には６５歳を超えたヒトの治療のために使用することができる。
【実施例】
【００７６】
化学部分
さらに述べられる一般的スキームにおいて、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、上で定義した値及び基をそれぞれ表す。
【００７７】
スキーム１：中間体クロロアルキル−ピペラジン誘導体の調製
【化８】
0006388456.tif 000011
試薬：（ａ）：１−ブロモ−３−クロロプロパン又は１−ブロモ−２−クロロエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、アセトニトリル、ｒｔ（ｒｔ＝室温）；（ｂ）：ＨＮＲ２Ｒ３，ジイソプロピルエチルアミン、ＮａＩ、ＣＨ３ＣＮ、還流；（ｃ）：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；（ｄ）：（ｉ）：３−ブロモ−１−プロパノール又は２−ブロモエタノール、ＥｔＯＨ、還流；（ｉｉ）：ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃→還流
【００７８】
スキーム２：中間体三環式誘導体の調製
スキーム２ａ  ガンマカルボリン及びクロロアルキルベータカルボリン
【化９】
0006388456.tif 000012
試薬：（ａ）：ＥｔＯＨ、ＨＣｌ有り又は無し、還流  （ｂ）：ＫＯＨ、ＥｔＯＨ／水、ｒｔ
【化１０】
0006388456.tif 000013
試薬：（ａ）：ＨＣＨＯ  ３７％、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＯＨ、ｒｔ；（ｂ）：ＰｈＣＨＯ、ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；（ｃ）：１−ブロモ−３−クロロプロパン、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、還流；（ｄ）：（ｉ）２−ブロモエタノール、Ｋ２ＣＯ３、アセトニトリル、還流；（ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ
【００７９】
スキーム２ｂ  アルキルピペラジンガンマ及びベータ−カルボリン
【化１１】
0006388456.tif 000014
試薬：（ａ）：Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、還流；  （ｂ）：ＨＣｌ  ８％、ＭｅＯＨ
【００８０】
スキーム３：本発明の化合物の調製
スキーム３ａ：三環式化合物のＣ環上のアミノ側鎖
【化１２】
0006388456.tif 000015
試薬：（ａ）：Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、アセトニトリル又はメタノール、還流（手順Ｅ１）；（ｂ）トリエチルアミン、ＨＮＲ２Ｒ３、ＮａＩ、アセトニトリル、還流（手順Ｅ２）
【００８１】
１．一般
１Ｈ−、及び１３Ｃスペクトルを、３００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒスペクトロメータで記録した。化学シフト（δ）を、内部標準溶媒に対するｐｐｍで与える。ＬＣ／ＭＳクロマトグラムを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５システム（Ｘ−Ｔｅｒｒａカラム、イオン化質量分析計）で記録した。いくつかの化合物に対して、質量分析を、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ−ＳＴＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）装置で記録した。
【００８２】
２．一般的手順Ａ：中間体クロロアルキルピペラジン誘導体（化合物１．５）の調製：スキーム１
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１．２）の調製
アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１）（１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２１．１３ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、炭酸カリウム（７．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１当量）、及びヨウ化ナトリウム（８．０５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に再び溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化した。２層が分離され、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、優れた純度を有する化合物１．２を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ２６３．１０〜２６５．１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
ステップ２：化合物１．３の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２）（１１．３５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アミン（５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１当量）、及びヨウ化ナトリウム（６．５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を還流まで温め、２４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に再び溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液でアルカリ化した。２層が分離され、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯ：９５／５）により精製して、対応する化合物１．３を得た。
【００８４】
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１．３ａ）の調製
化合物１．３ａを、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミン（２７．９６ｇ、５当量）を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：７３％。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ３５６．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１．３ｂ）の調製
化合物１．３ｂを、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン（４２．７ｇ、５当量）を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：４９％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１．３ｃ）の調製
化合物１．３ｃを、ピロリジン（１５．４ｇ、５当量）を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：８０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
ステップ３：化合物１．４の調製
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の１．３（１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２２．２ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と６ＭのＮａＯＨ溶液との混合物（１００／１０  ｖ／ｖ）を使用することにより塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、アミン１．４を得た。
【００８８】
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物１．４ａ）の調製
化合物１．４ａを、記載された手順に従って、化合物１．３ａから合成した。収率：９６％。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ２５６．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物１．４ｂ）の調製
化合物１．４ｂを、記載された手順に従って、化合物１．３ｂから合成した。収率：９６％。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ３２４．０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例３：３−（ピペラジン−１−イル）プロピルピロリジン（化合物１．４ｃ）の調製
化合物１．４ｃを、記載された手順に従って、化合物１．３ｃから合成した。収率：９０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
ステップ４：クロロアルキルピペラジン誘導体１．５の調製
室温で、エタノール中の１．４（１当量）の撹拌溶液に、１−ブロモアルキル−１−オール（１．７当量）、炭酸カリウム（３当量）、及びヨウ化ナトリウム（１当量）を加えた。反応混合物を還流まで温め、２４時間撹拌した。無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、再び濾過して、残留無機塩を除去し、蒸発させた。粗アルコール誘導体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。その後、塩化チオニル（６当量）を滴下で加えた。還流で２時間及び室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との混合物中に溶解した。水性層をアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、クロロアルキルピペラジン誘導体１．５ａ〜ｄを得た。
【００９２】
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物１．５ａ）の調製
化合物１．５ａを、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（１．４ａ）及び３−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：６０％。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ３３２．３〜３３４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物１．５ｂ）の調製
化合物１．５ｂを、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（１．４ｂ）及び３−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：６３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２４〜４０２．２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例３：３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルピロリジン（化合物１．５ｃ）の調製
化合物１．５ｃを、３−（ピペラジン−１−イル）プロピルピロリジン（１．４ｃ）及び３−ブロモプロパノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：３０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．４〜２７５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例４：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物１．５ｄ）の調製
化合物１．５ｄを、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（１．４ａ）及び２−ブロモエタノールを使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：４０％。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ３１８．１〜３２０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルプロピルアミン（化合物１．７）の調製
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソブチルアミン（１．６）（３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０．９０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、３当量）、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。無機物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、化合物１．７を得た。収率：１８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルエチルアミン（化合物１．８）の調製
室温で、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソブチルアミン（１．６）（３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）に、２−ブロモエタノール（４．３５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（６．４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を還流まで温め、２４時間撹拌した。無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、再び濾過して、残留無機塩を除去し、蒸発させた。
粗アルコール誘導体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。その後、塩化チオニル（１３．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、５当量）を滴下で加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、化合物１．８を得た。収率：３７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９２．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
３．一般的手順Ｂ：中間体三環式ガンマ−カルボリン誘導体（化合物２．３及び２．４）の調製：スキーム２ａ
ステップ１：化合物２．３の調製
Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン２．２（１当量）及び適切なフェニルヒドロキシアミン又はフェニルヒドラジン２．１（１当量）を、室温でアブソルートエタノール中に溶解し、１２ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を還流で２時間又は終夜撹拌し、その後室温まで冷却した。好適な手順に従って得られた混合物を処理することにより、対応する生成物を得た。
【００９９】
実施例１：エチル１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２．３ａ）の調製
化合物２．３ａを、Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン及びフェニルヒドラジンを使用することによって、記載された手順に従って合成した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。収率：９０％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例２：エチル８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２．３ｂ）の調製
化合物２．３ｂを、Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン及び４−メトキシフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で２時間、記載された手順に従って合成した。溶媒の蒸発後、残留物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した。収率：９３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例３：エチル８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２．３ｃ）の調製
化合物２．３ｃを、Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン及び４−メチルフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で終夜、記載された手順に従って合成した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過した。収率：９８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
実施例４：エチル８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（化合物２．３ｄ）の調製
化合物２．３ｄを、Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン及び４−フルオロフェニルヒドラジンを使用することによって、還流で２時間、記載された手順に従って合成した。溶媒の蒸発後、残留物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した。収率：７５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３．２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
ステップ２：化合物２．４の調製
２．３の溶液（１３ｍｍｏｌ、３０ｍＬのエタノール中）に、ＫＯＨの溶液（１５当量、６０ｍＬのエタノール／Ｈ２Ｏ  ６／１  ｖ／ｖ中）を加えた。反応混合物を還流で１５又は２４時間撹拌し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、化合物２．４を得た。
【０１０４】
実施例１：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２．４ａ）の調製
化合物２．４ａを、エチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（２．３ａ）を使用することによって、還流で１５時間、記載された手順に従って合成した。収率：３５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７２．９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例２：８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２．４ｂ）の調製
化合物２．４ｂを、エチル８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｂ）を使用することによって、還流で１５時間、記載された手順に従って合成した。収率：７８％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例３：８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２．４ｃ）の調製
化合物２．４ｃを、エチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｃ）を使用することによって、還流で１５時間、記載された手順に従って合成した。収率：７５％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８７．１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例４：８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物２．４ｄ）の調製
化合物２．４ｄを、エチル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート（２．３ｄ）を使用することによって、還流で１５時間、記載された手順に従って合成した。収率：４６％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
４．一般的手順Ｃ：中間体三環式ベータ−カルボリン誘導体（化合物２．６及び２．７）の調製：スキーム２ａ
実施例１：１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（２．６ｂ）の調製
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のトリプタミン（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びベンズアルデヒド（４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、濾過して、優れた純度を有する化合物２．６ｂを得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率：７１％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
化合物２．７を調製するための一般的手順
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物２．６（１当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２当量）、炭酸カリウム（３当量）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、無機物を濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９．５／０．５）により精製した。
【０１１０】
実施例１：２−（３−クロロプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（化合物２．７ａ）の調製
化合物２．７ａを、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（２．６ａ）（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４ｍＬ、２当量）を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：７７％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．４〜２５１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例２：２−（３−クロロプロピル）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（化合物２．７ｂ）の調製
化合物２．７ｂを、１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（２．６ｂ）（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．７ｍＬ、２当量）を使用することによって、記載された手順に従って合成した。収率：５３％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．６〜３２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例３：２−（２−クロロエチル）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン塩酸塩（化合物２．７ｃ）の調製
ステップ１：２−（１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）エタノール
アセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン（２．６ｂ）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、３当量）、及び２−ブロモエタノール（１．６ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を２４時間還流し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール：９９．８／０．２）で精製した。収率：７４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
ステップ２：２−（２−クロロエチル）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン塩酸塩
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液に、２−（１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）エタノール（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、塩化チオニル（２．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を炭酸カリウムの５％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により精製して、対応する化合物２．７ｃを得た。油性生成物を酢酸エチル中に溶解し、その後ガス状塩酸で飽和したジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、化合物２．７ｃを得た。収率：８４％。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．１〜３１３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
５．一般的手順Ｄ：中間体三環式ベータ−及びガンマ−カルボリン誘導体（化合物２．９、２．１０、２．１１、２．１２）の調製：スキーム２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２．９）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の８−メトキシ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４（１．３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート１．２（１．６９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２４時間撹拌した後、無機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０：１０）により精製して、化合物２．９を得た。収率：４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．４７（ｓ，１２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
１−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン（化合物２．１０）の調製
室温で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２．９（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ８％（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ガス状ＮＨ３で飽和）：９０／１０）により精製して、化合物２．１０を得た。収率９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７８（ｍ，４Ｈ）、３．１８〜３．２８（ｍ，６Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物２．１１）の調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール２．６（１．５７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート１．２（２．００ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流で２４時間撹拌した後、無機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、化合物２．１１を得た。収率：８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．４８（ｓ，１２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４９（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、７．０１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
１−（３−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン三塩酸塩（化合物２．１２）の調製
室温で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート２．１１（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ８％（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ガス状ＮＨ３で飽和）：９０／１０）により精製して、化合物２．１２を得た。収率：９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
６．一般的手順Ｅ：本発明の化合物の合成：スキーム３
一般的手順Ｅ１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の三環式化合物（２．４、２．６、２．１０、又は２．１２）（１当量）の溶液に、所望の誘導体（１．５、１．７、１．８）（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）、及びＮａＩ（１当量）を加えた。還流で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨ溶液との混合物中に溶解した。水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、化合物（３．１、３．２）を得た。
【０１１９】
一般的手順Ｅ２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の三環式化合物（２．６、２．７）（１当量）の溶液に、所望のアルキルアミン誘導体１．５（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、及びＮａＩ（１当量）を加えた。７０℃又は５０℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと１ＭのＮａＯＨ溶液との混合物中に溶解した。水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、又は分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製して、化合物３．２を得た。
【０１２０】
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン（化合物３．１ａ）の合成
化合物３．１ａを、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ａ（１５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：７６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．８９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８１〜２．１９（ｍ，１６Ｈ）、２．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、７．１６〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ４６８．３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例２：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．１ｂ）の合成
化合物３．１ｂを、８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ｂ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．９２（ｓ，１２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５（ｓ，４Ｈ）、２．３２〜２．５２（ｍ，１６Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例３：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−［４−（３−（８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン（化合物３．１ｃ）の合成
化合物３．１ｃを、８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ｃ（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：１７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．８９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２６〜２．７１（ｍ，１９Ｈ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｍ／ｚ  ４８２．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例４：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．１ｄ）の合成
化合物３．１ｄを、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ｄ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．８８（ｓ，１２Ｈ）、１．５８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５（ｓ，４Ｈ）、２．３２〜２．５２（ｍ，１６Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例５：８−フルオロ−２−｛３−［４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物３．１ｆ）の合成
化合物３．１ｆを、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ｄ（７９．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及び３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルピロリジン（１．５ｃ）（１１４．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．８５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０〜２．１（ｍ，８Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．４〜２．７（ｍ，１０Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，１０Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルアミン（化合物３．１ｇ）の合成
化合物３．１ｇを、１−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン２．１０（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：２８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．９４（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４０〜２．６１（ｍ，１４Ｈ）、２．７０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝２０．３、２３．３、２３．７、２６．９、４９．９、５１．０、５２．４、５２．８、５３．２、５５．３、５６．１、５６．５、５６．６、６４．６、９９．３、１０６．２、１１０．１、１１１．０、１２６．１、１３１．８、１３２．５、１５３．７。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例７：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−（４−（３−（８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．１ｈ）の合成
化合物３．１ｈを、８−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール２．４ｄ（８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジベンジル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ｂ（２２８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ２に従って合成した。収率：７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．６０（ｍ，２２Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例８：３−（４−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルピペリジン（化合物３．１ｉ）の合成
化合物３．１ｉを、１−（３−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）プロピル）ピペラジン２．１０（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び商業的な３−クロロプロピルピペリジン塩酸塩（２４１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．３０（ｍ，１８Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例９：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン（化合物３．２ａ）の合成
化合物３．２ａを、１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン２．６ｄ（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：３３％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．００（ｔ，１２Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６，６Ｈｚ）、２．００（２，６Ｈ，ＣＨ２）、３．３０（ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２）、６．００（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．３０（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，ＨＡｒ）、９．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１０，９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ＋）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例１０：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−３−｛４−［３−（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝プロピルアミン（化合物３．２ｂ）の合成
化合物３．２ｂを、６−クロロ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン２．６ｃ（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソブチル−３−（４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン１．５ａ（５３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。化合物を塩酸塩として塩化した。収率：１５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．００（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）；２．２０（Ｍ，６Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ）；２．９０〜３．７５（Ｍ，２４Ｈ，ＣＨ２，ＮＣＨ２）；４．５０（ｓ，２Ｈ，Ｈ１）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ７，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ５）；９．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０，８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）；１２．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．３〜５０４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
実施例１１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｄ）の合成
化合物３．２ｄを、２−（３−クロロプロピル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン２．７ａ（３７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロピルアミン（０．３０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ２に従って合成した。収率：４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、３．４０〜３．７０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、４．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ７）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
実施例１２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｅ）の合成
化合物３．２ｅを、２−（３−クロロプロピル）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン２．７ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロピルアミン（０．３０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ２に従って合成した。収率：３７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）、３．１０〜３．３５（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２）、３．７０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２）、４．００（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、６．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ７）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２（ｍ，５Ｈ，ＨＡｒ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１０．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例１３：Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−｛４−［３−（１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル｝エチルアミン（化合物３．２ｈ）の合成
化合物３．２ｈを、１−（３−｛１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン二塩酸塩２．１２（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミン塩酸塩１．８（２２４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：１５％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝０．８８（ｄ，１２Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ）、１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１５（ｄ，４Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４０〜２．６５（ｍ，１４Ｈ，ＣＨ２）、２．７２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．９７（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２８（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例１４：１−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン（化合物３．２ｉ）の合成
化合物３．２ｉを、１−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン二塩酸塩２．１２（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び商業的な３−クロロプロピルピペリジン（１５９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：４７％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３３〜２．６７（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．９８（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．０５（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例１５：１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン（化合物３．２ｊ）の合成
化合物３．２ｊを、１−（３−｛１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル｝プロピル）ピペラジン二塩酸塩２．１２（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び商業的な２−クロロエチルピペリジン（１４５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ１に従って合成した。収率：２６％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，１２Ｈ）、２．６９〜２．８１（ｍ，８Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．０６（ｔｄ，１Ｈ，ＨＡｒ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．６５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（２−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物３．２ｋ）の合成
化合物３．２ｋを、２−（２−クロロエチル）−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータ−カルボリン２．７ｃ（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び商業的なＮ，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イルプロピルアミン（０．３０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を使用することによって、手順Ｅ２に従って合成した。収率：３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）、３．００〜３．５０（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）、７．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ７）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ８，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５０（ｍ，６Ｈ，Ｈ５，ＨＡｒ）、１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）、１２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
生物学的結果
Ａβ１−４０及びＡβ１−４２分泌への活性を試験するための細胞培養及びトランスフェクション
ヒト神経芽腫細胞株ＳＫＮＳＨ−ＳＹＳＹ（ＡＴＣＣ（登録商標）カタログＮｏ．ＣＲＬ−２２６６ＴＭ）、ＨＥＫ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１５７３ＴＭ）、及びＣＯＳ−１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１６５０ＴＭ）細胞を、３７℃で５％ＣＯ２の加湿されたインキュベータ中で、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５０単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フランス）が補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）中に維持した。ＡＰＰ６９５  ｃＤＮＡを真核細胞発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングして、クローンをＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）選択させた。６９５アミノ酸長のアイソフォームのためのこのＡＰＰ  ｃＤＮＡコーディングを、製造者の指示書に従って、エチレンイミンポリマーＥｘＧｅｎ  ５００（Ｅｕｒｏｍｅｄｅｘ）を使用して、ＳＫＮＳＨ−ＳＹＳＹ細胞にトランスフェクトさせた。細胞発現ＡＰＰ（ＳＫＮＳＨ−ＳＹＳＹ  ＡＰＰＷＴ）を、細胞培地中に２００μｇ／ｍｌのＧ４１８を加えることによって選択した。細胞培地中で放出されたＡβを定量化するために、集めた培地を２００×ｇで回転して、細胞残屑を除去した。分泌されたＡａ１−４０及びＡβ１−４２の濃度を、製造者の指示書に従って、ヒトＡβ（１−４０）アッセイキット（ＩＢＬ）又はＩＮＮＯＴＥＳＴＴＭのベータ−アミロイド（１−４２）ＥＬＩＳＡキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）を使用して測定した。結果をＩＣ５０、すなわち分泌されたＡβペプチド１−４０及び１−４２の基礎量の５０％に減少し得る濃度として表した。
【０１３７】
ＡＰＰ−ＣＴＦ及びＡＩＣＤの定量化
処理後、ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰＷＴ細胞をスクラップし、１×Ｌｙｓｉｓバッファ（２５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．８、５ｍＭのＥＤＴＡ、２．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１％のデオキシコレート、０．１％のＳＤＳ）中に溶解させた。ウェスタンブロッティングのために、等量の全タンパク質（２０μｇ／レーン）を、１６．５％のトリス−トリシン又は８〜１６％のトリス−グリシンポリアクリルアミドゲルに含めた。ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）を、ＣｒｉｔｅｒｉｏｎＴＭのトリス−トリシン−プレキャスト又はビス−トリス−プレキャスト標準ゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ）を使用して行った。タンパク質を、製造者の指示書に従って、ＣｒｉｔｅｒｉｏｎＴＭのＢｌｏｔｔｅｒシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ゲルあたり２．５ｍＡ／ｃｍ２で、０．２ｃｍ２ニトロセルロースメンブレン（Ｈｙｂｏｎｄ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に移動した。タンパク質の移動の質を確認するために、タンパク質を、Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｒｅｄで可逆的に染色した。メンブレンを、３０分間、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０（ｖ／ｖ）、及び５％（ｗ／ｖ）のスキムミルクでブロックした。メンブレンを、適切に希釈した一次抗体とともに４℃で終夜培養し、二次抗体とともに室温で１時間培養した。ＥＣＬＴＭのウェスタンブロッティングキット及びＬＡＳ−３０００  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃａｍｅｒａ収集システム（ＦｕｊｉＦｉｌｍ）を使用して、免疫反応性複合体を明らかにした。定量化をＩｍａｇｅ  Ｊ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＮＩＨ）で計算し、データをＥｘｃｅｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して収集した。ウェスタンブロットレーン間の含有変動を、チューブリン信号によって標準化した。ＣＴＦα及びＡＩＣＤの定量化を対照条件（任意の単位で１００として考える）と比較し、２つの薬物濃度：１及び１０μＭで表した。
【０１３８】
細胞毒性評価
ヒト神経芽腫細胞株ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰＷＴを使用して、それぞれの化合物の細胞毒性を評価した。ＳＹ５Ｙ−ＡＰＰＷＴ細胞を９６ウェルプレートに２００００細胞／ウェルで播種し、３７℃で５％ＣＯ２の加湿されたインキュベータ中で、１０％のウシ胎仔血清（ＰＡＡ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭの非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び２００μｇのＧ４１８＝ジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＡＰＰを発現する細胞のために選択）が補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。２４時間後、細胞を洗浄し、３７℃で５％ＣＯ２で、同じ培地で、０．１；０．３；１；３；１０；３０及び１００μＭの化合物で、又は希釈された対照としてのＤＭＳＯで培養した。２４時間の処理後、細胞毒性を、製造者の手順に従って、比色分析ＭＴＳアッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ−ＭＴＳ  Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用することによって測定した。４９０ｎｍでの吸収を読み、結果を１００％として考えた対照条件からの％として表した。ＩＣ５０は、５０％の細胞が２４時間の処理後に生存しなかった濃度である。
【０１３９】
相溶性ＡＰＰαの定量化
ヒト神経芽腫細胞株ＳＫＮＳＨ−ＳＹＳＹ  ＡＰＰＷＴを、３７℃で５％ＣＯ２の加湿されたインキュベータ中で、１０％のウシ胎仔血清（ＰＡＡ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１ｍＭの非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５０単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び２００μｇのＧ４１８＝ジェネティシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＡＰＰを発現する細胞のために選択）が補充されたＤｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。細胞を計数し、１２ウェルプレートに４００００細胞／ウェルで２４時間播種した。翌日、細胞を、０．３；１；３及び１０μＭの７００μＬ／ウェルの薬物で処理し、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベータ中で、２４時間培養した。処理後、培地サンプルを収集し、分析まで−８０℃で保存した。１及び１０μＭの処理に対応するサンプルを、４℃で５分間、１５００ｒｐｍで遠心分離した。ＥＬＩＳＡによるｓＡＰＰαの定量化を、製造者の手順に従って、ヒトｓＡＰＰαアッセイキット−ＩＢＬ（Ｃａｔ＃  ２７７３４）で行った。サンプルを、キットで提供された希釈バッファで、１：１５０で希釈した。それぞれのサンプルを９６ウェルプレート上に２つ含ませた。結果をｎｇ／ｍｌで表し、その後対照条件（任意の単位で１００として考える）と比較し、２つの薬物濃度：１及び１０μＭで表した。
【０１４０】
インビボ急性処置
月齢４ヶ月のメスのＣ５７ＢＩ６マウスを、ビヒクル（対照）又は３；６；１２．５及び２５ｍｇ／ｋｇ（グループごとのｎ＝６）の薬物のどちらかで、ｐ．ｏ．（強制飼養）処置した。生成物を、使い捨てのＲｏｄｅｎｔ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  Ｔｕｂｅ  ＥＣＩＭＥＤ  Ｒｅｆ＃  Ｖ０１０４０３０（４ｍｍ×３０ｍｍ）で投与した。２４時間後、マウスを犠牲にし、その総血液を収集し、４℃で保存した。脳をすぐに除去して前頭皮質、海馬の周りの大脳皮質、及び海馬を解剖した。これらの領域を使用するまで−８０℃で保存した。その後、血液を５分間２１００×ｇで遠心分離した。得られた血漿を使用して、循環薬物を定量化し、脳組織を生化学的測定（ＰＦＣ：前野前皮質及びＨＩＰ：海馬）に使用した。
【０１４１】
インビボ慢性処置
月齢４ヶ月のメスのＣ５７ＢＩ６マウスを、飲料水中のビヒクル（対照）又は１及び３ｍｇ／ｋｇ（グループごとのｎ＝１０）の薬物のどちらかで１２週間処置した。最初に、全てのマウスの重量を測定し、ケージごとにおよそ同じ平均体重±ＳＤを有するように、ケージごとに分けた。それぞれの濃度の生成物及びビヒクルは滅菌ボトル中で調製され、ボトルは光から保護され、室温に保たれた。飲料ボトルを毎週満たし、重量を測定した。消費された体積はそれぞれの週の後にそれぞれのボトルの重量を測定することにより計算し、残っている体積は廃棄した。１２週間後、マウスを犠牲にし、その総血液を収集し、４℃で保存した。脳をすぐに除去して前頭皮質、海馬の周りの大脳皮質、及び海馬を解剖した。これらの領域を使用するまで−８０℃で保存した。その後、血液を５分間２１００×ｇで遠心分離した。得られた血漿を使用して、循環薬物を定量化し、脳組織を生化学的測定（ＰＦＣ：前野前皮質及びＨＩＰ：海馬）に使用した。
【０１４２】
ＶＣＰ親和性評価
ビオチン化プローブの合成４．７
【化１３】
0006388456.tif 000016
試薬：（ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ  （ｂ）：ＨＣＯ２Ｈ、ＨＣＨＯ、ＥｔＯＨ、還流；（ｃ）：ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；（ｄ）：イソブチルアルデヒド、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ｒｔ；（ｅ）：ＯＨＣＣＨ２ＮＨＢｏｃ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；（ｆ）：トリエチルアミン、ビオチン−ＯＳｕ、ＤＭＦ、ｒｔ
【０１４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート（化合物４．１）の調製
室温で、３Ａモレキュラーシーブの存在下、不活性雰囲気下で、メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド４（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、氷浴を使用することにより０℃まで冷却し、その後ＮａＢＨ４（０．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を小分けで加えた。さらに３０分間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ；濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液でアルカリ化した。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗化合物４．１を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８２〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．３０（ｍ，１２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ））。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート（化合物４．２）の調製
室温で、エタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート４．１（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ギ酸（０．６５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド３７％（０．３５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間還流し、１ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）で加水分解した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５／５  ｖ／ｖ）による精製により、化合物４．２を得た。収率：４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．８３〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．３７（ｍ，１４Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１４５】
３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン（化合物４．３）の調製
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルカルバメート４．２（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（７．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と６ＭのＮａＯＨ溶液（８０／２０  ｖ／ｖ、５０ｍＬ）との混合物でアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、対応する未保護の生成物４．３を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率：９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１．８２〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．３３（ｍ，１６Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【０１４６】
３−（４−（３−イソブチルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（化合物４．４）の調製
室温で、３Ａモレキュラーシーブの存在下、不活性雰囲気下で、メタノール（１００ｍＬ）中の３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピルアミン４．３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、イソブチルアルデヒド（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、０℃まで冷却し、その後ＮａＢＨ４（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を小分けで加えた。さらに３０分間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ；濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液でアルカリ化した。２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０／１０  ｖ／ｖ）による精製により、対応する生成物４．４を得た。収率：５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８７〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．２３（ｍ，１６Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソブチル（３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）エチルカルバメート（化合物４．５）の調製
室温で、不活性雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（４−（３−イソブチルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン４．４（３６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、ＣＨＯ−ＣＨ２−ＮＨＢｏｃ（２２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を加えた。さらに１５分間撹拌した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５／５  ｖ／ｖ）により精製して、対応する置換生成物４．５を得た。収率：７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９２〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．５０（ｍ，１４Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
Ｎ’−イソブチル−Ｎ’−（３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）エタン−１，２−ジアミン（化合物４．６）の調製
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（イソブチル（３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）エチルカルバメート４．５（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と６ＭのＮａＯＨ溶液（８０／２０  ｖ／ｖ、１０ｍＬ）との混合物でアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、対応する未保護の生成物４．６を得た。これを精製なしに次のステップで直接使用した。収率：９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．１９〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．０７（ｍ，１２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．３２〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
Ｎ−（２−（イソブチル（３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）エチル）−５−（２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（化合物４．７）の調製
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ’−イソブチル−Ｎ’−（３−（４−（３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル）エタン−１，２−ジアミン４．６（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、その後ビオチン−ＯＳｕ（２１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９０／１０／２  ｖ／ｖ）による粗生成物の精製により、化合物４．７を得た。収率：６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．８１〜１．１０（ｍ，１２Ｈｚ）、２．１９〜２．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９３〜２．３０（ｍ，２０Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．３０〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
ＶＣＰ相互作用アッセイ
ＨＩＳで標識されたバロシン含有タンパク質／ｐ９７（ＶＣＰ／ｐ９７）（ＴｅｂｕＢｉｏ）とビオチン化プローブ４．７との間の物理的相互作用を、以下の製造者の推奨（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、ＨＩＳ−Ｓｅｌｅｃｔ（登録商標）高感度のニッケルでコートされたプレートに基づいて、酵素結合アッセイ（ＥＬＡ）によって調べた。他の化学化合物を、このシステムにおいて、ビオチン化プローブ４．７と比較して試験した。簡潔には、ニッケルビーズを、２％のカゼインブロッキング溶液とともに４℃で終夜培養した。洗浄バッファ（リン酸塩緩衝食塩水中の０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した後、ＨＩＳで標識されたＶＣＰ／ｐ９７タンパク質（ＰＢＳ中の５μｇ／ｍｌ）をニッケルビーズとともに２５℃で９０分間培養した。その後、プレートを３回洗浄した。化学化合物（６０μＭ）を２５℃で１０分間培養した後、２５℃で３０分間ビオチン化プローブ４．７（２０μＭ）を加えた。５回洗浄した後、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ（２μｇ／ｍｌ）を２５℃で１時間加え、続けてペルオキシダーゼ基質を室温で３０分間加えた。反応を０．５ＭのＨ２ＳＯ４溶液で停止し、光学密度をマイクロプレートリーダー（ＶＩＣＴＯＲ  Ｘ４  Ｗａｌｌａｃ、２０３０−００４０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、４５０ｎｍで読んだ。競争効率を、対照条件と比較して、信号の損失により定量化した。
【０１５１】
代表的な化合物の実験結果を、以下の表Ｉに示す。
【０１５２】
【表３】
0006388456.tif 000017
【０１５３】
慢性処置において、毒性が少なく代謝的により安定な化合物３．１ｆは、３ｍｇ／ｋｇ用量で、前頭前皮質（ＰＦＣ）において２０％、海馬（ＨＩＰ）において２５％のＣＴＦαの増加をもたらした。