(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的個人の現在の血液検査結果に応答して消化器癌リスクを評価するコンピュータ化された方法であって、
標的個人から採取した血液からの複数の現在の血液検査結果を構成する１組の特徴を生成するステップと、
別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数のそれぞれの過去の血液検査結果の解析に従って生成された少なくとも１つの分類器を提供するステップと、
プロセッサを使用して、前記少なくとも１つの分類器を用いて前記特徴の組を分類することによって前記標的個人の消化器癌リスクを評価するステップと
を含み、
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含み、前記少なくとも１つの分類器の各々は、少なくとも０．８２０±０．００１の曲線下の面積（ＡＵＣ）を有し、前記少なくとも１つの分類器は、消化器癌リスクの評価を提供するために、前記複数の過去の検査結果に従って生成される、方法。
【請求項２】
前記消化器癌リスクは、結腸癌、胃癌、直腸癌、および食道癌から成る群から選択された癌についてである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記特徴の組は前記標的個人の年齢を含み、前記少なくとも１つの分類器は、別の複数のサンプル採取された個人の各々の年齢の解析に従って生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ヘマトクリットの結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ＭＣＨの結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ＨＧＢおよびＨＣＴの両方の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、好中球百分率／数およびリンパ球百分率／数の両方の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ＲＢＣおよびＨＣＴの両方の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ＲＢＣおよびＭＣＨの両方の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち白血球数‐ＷＢＣ（ＣＢＣ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、平均赤血球容積、血小板数（ＣＢＣ）、好酸球数、好中球百分率、単球百分率、好酸球百分率、好塩基球百分率、および好中球数、単球数の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの分類器は、加重線形回帰分類器、Ｋ最近傍（ＫＮＮ）分類器、およびランダムフォレスト分類器から成る群の構成員を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記特徴の組は、前記標的個人の少なくとも１つの人口統計学的特性、および前記複数のサンプル採取された個人の各々のそれぞれの前記少なくとも１つの人口統計学的特性の解析に従って生成された前記少なくとも１つの分類器を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つの異なる人口統計学的特性を有するサンプル採取された個人の複数のそれぞれの過去の血液検査結果に従って各々生成された複数の分類器から、前記個人の少なくとも１つの人口統計学的特性に従って前記少なくとも１つの分類器を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数の血液検査結果は、次の複数の血液検査からの少なくとも１つの結果を含み、生化学的血液検査結果は、次の血液検査結果のいずれかを含むことができる、請求項１に記載の方法：アルブミン、カルシウム、塩化物、コレステロール、クレアチニン、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、カリウム、ナトリウム、トリグリセリド、尿素、および／または尿酸。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法を実行するために適合されたコンピュータ実施可能な命令を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項１７】
標的個人の現在の血液検査結果に応答してリスクを評価して、消化器癌の評価を提供するための癌診断システムであって、
プロセッサと、
別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数の過去の血液検査結果の解析に従って生成された少なくとも１つの分類器を格納するメモリユニットと、
標的個人の血液から得られた複数の現在の血液検査結果を受け取る入力ユニットと、
前記プロセッサを使用して、前記少なくとも１つの分類器を用いて、前記複数の現在の血液検査結果から抽出された１組の特徴を分類することによって前記標的個人の消化器癌リスクを評価する消化器癌評価モジュールと
を備え、
前記複数の過去および現在の血液検査結果は、次の複数の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含み、前記少なくとも１つの分類器の各々は、少なくとも０．８２０±０．００１の曲線下の面積（ＡＵＣ）を有し、前記少なくとも１つの分類器は、消化器癌リスクの評価を提供するために、前記複数の過去の検査結果に従って生成される、消化器癌評価システム。
【請求項１８】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む、請求項１７に記載の消化器癌評価システム。
【請求項１９】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ヘマトクリット（ＰＣＴ）の結果を含む、請求項１７に記載の消化器癌評価システム。
【請求項２０】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、平均赤血球容積（ＭＣＶ）の結果を含む、請求項１７に記載の消化器癌評価システム。
【請求項２１】
標的個人の現在の血液検査結果に応答して消化器癌リスクの評価を提供するための分類器を生成する方法であって、
別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数の過去の血液検査結果を提供するステップと、
複数の組の特徴を有するデータセットを生成するステップであって、各組の特徴が別の前記複数のサンプル採取された個人のそれぞれの複数の過去の血液検査結果に従って生成されて成るステップと、
前記データセットの解析に従って、標的個人の現在の血液検査結果に応答して消化器癌リスクの評価を提供するために少なくとも１つの分類器を生成するステップと、
前記少なくとも１つの分類器を出力するステップと
を含み、前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含み、前記少なくとも１つの分類器の各々は、少なくとも０．８２０±０．００１の曲線下の面積（ＡＵＣ）を有し、前記少なくとも１つの分類器は、消化器癌リスクの評価を提供するために、前記複数の過去の検査結果に従って生成される、方法。
【請求項２２】
前記生成ステップは、それぞれの前記複数の過去の血液検査結果から得た過去の血液検査結果の少なくとも１つの操作バージョンを算出し、それを１つの特徴としてそれぞれの前記特徴の組に追加することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生成ステップは、前記それぞれの複数の過去の血液検査結果の日付に従って前記各組の特徴を荷重することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記生成ステップは、標準偏差最大閾値に従って外れ値を除去するように前記複数の組の特徴を選別することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記複数の組の特徴は、前記それぞれの複数の過去の血液検査結果の日付に従って加重される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数の血液検査結果は、次の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、ヘマトクリットの結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、平均赤血球容積（ＭＣＶ）の結果を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数のサンプル採取された個人の各々の少なくとも１つの人口統計学的パラメータを、それぞれの前記特徴の組に追加するステップをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの人口統計学的パラメータは、性別、年齢、居住区域、人種、および社会経済的特徴から成る群の構成員である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記生成ステップは、前記少なくとも１つの人口統計学的パラメータの少なくとも１つの操作バージョンを算出し、それを１つの特徴としてそれぞれの前記特徴の組に追加することを含む、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その一部の実施形態では癌診断に関し、さらに詳しくは、癌のリスクを評価する方法およびシステムに関するが、それに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
結腸直腸癌の診断は、免疫学的便潜血反応に基づく診断、結腸内視鏡検査による診断等を含む。しかし、便潜血検査に基づく診断は確定診断として役立たず、陽性所見者の大部分は偽陽性である。さらに早期結腸直腸癌に関しては、便潜血検査に基づく診断または結腸内視鏡検査による診断では、検出感度および検出特異度の両方とも低くなることが懸念される。特に右側結腸の早期癌は、便潜血検査によって診断される場合、頻繁に見過ごされる。ＣＴ（コンピュータ断層撮影法）、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）、ＰＥＴ（陽電子放射コンピュータ断層撮影法）等による画像診断は、結腸直腸癌の診断には適さない。
【０００３】
他方、結腸内視鏡検査による直腸結腸生検は確定診断として役立つが、侵襲性の高い検査であり、スクリーニング段階で結腸内視鏡検査を実行することは現実的でない。さらに、結腸内視鏡検査のような侵襲性診断は、痛みを伴うなどの負担を個人に与え、かつ検査後に出血するリスク等もある。
【０００４】
近年、結腸直腸癌の診断のための新しい方法が幾つか開発された。例えば米国特許公報第２０１０／０００９４０１号明細書は、評価対象の被検者から採取された血液中のアミノ酸の濃度値に関するアミノ酸濃度データを測定し、被検者の測定されたアミノ酸濃度データに含まれるＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｍ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、ＡＢＡ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、ＧＩｎ、Ｉｌｅ、およびＨｉｓの少なくとも１つの濃度値に基づいて、被検者の結腸直腸癌状態を評価する、結腸直腸癌の評価方法を記載している。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一部の実施形態では、消化器癌リスクを評価するコンピュータ化された方法を提供する。該方法は、標的個人から採取した血液からの複数の現在の血液検査結果を構成する１組の特徴を生成するステップと、別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数のそれぞれの過去の血液検査結果の解析に従って生成された少なくとも１つの分類器を提供するステップと、プロセッサを使用して、少なくとも１つの分類器を用いて特徴の組を分類することによって標的個人の消化器癌リスクを評価するステップとを含む。複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含む。任意選択的に、血液検査結果は全血球計算値（ＣＢＣ）試験から抽出される。
【０００６】
任意選択的に、特徴の組は標的個人の年齢を含み、少なくとも１つの分類器は、別の複数のサンプル採取された個人の各々の年齢の解析に従って生成される。
【０００７】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む。
【０００８】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、血小板ヘマトクリット（ＰＣＴ）の結果を含む。
【０００９】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、平均赤血球容積（ＭＣＶ）の結果を含む。
【００１０】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち白血球数‐ＷＢＣ（ＣＢＣ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、平均赤血球容積、血小板数（ＣＢＣ）、好酸球数、好中球百分率、単球百分率、好酸球百分率、好塩基球百分率、および好中球数、単球数の少なくとも１つを含む。
【００１１】
任意選択的に、少なくとも１つの分類器は、加重線形回帰分類器、Ｋ最近傍（ＫＮＮ）分類器、およびランダムフォレスト分類器から成る群の構成員を含む。
【００１２】
任意選択的に、特徴の組は、標的個人の少なくとも１つの人口統計学的特性、および複数のサンプル採取された個人の各々のそれぞれの少なくとも１つの人口統計学的特性の解析に従って生成された少なくとも１つの分類器を含む。
【００１３】
任意選択的に、方法はさらに、少なくとも１つの異なる人口統計学的特性を有するサンプル採取された個人の複数のそれぞれの過去の血液検査結果に従って各々生成された複数の分類器から、個人の少なくとも１つの人口統計学的特性に従って少なくとも１つの分類器を選択するステップを含む。
【００１４】
任意選択的に、複数の血液検査結果は、次の複数の血液検査からの少なくとも１つの結果を含み、生化学的血液検査結果は、次の血液検査結果、すなわちアルブミン、カルシウム、塩化物、コレステロール、クレアチニン、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、カリウム、ナトリウム、トリグリセリド、尿素、および／または尿酸のいずれかを含むことができる。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、消化器癌評価システムを提供する。該システムは、プロセッサと、別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数の過去の血液検査結果の解析に従って生成された少なくとも１つの分類器を格納するメモリユニットと、標的個人の血液から得られた複数の現在の血液検査結果を受け取る入力ユニットと、プロセッサを使用して、少なくとも１つの分類器を用いて、複数の現在の血液検査結果から抽出された１組の特徴を分類することによって標的個人の消化器癌リスクを評価する消化器癌評価モジュールとを備える。複数の過去および現在の血液検査結果は、次の複数の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含む。
【００１６】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む。
【００１７】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、血小板ヘマトクリット（ＰＣＴ）の結果を含む。
【００１８】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、平均赤血球容積（ＭＣＶ）の結果を含む。
【００１９】
本発明の一部の実施形態では、ＣＲＣリスク評価のための分類器を生成する方法を提供する。該方法は、別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数の過去の血液検査結果を提供するステップと、複数の組の特徴を有するデータセットを生成するステップであって、各組の特徴が別の複数のサンプル採取された個人のそれぞれの複数の過去の血液検査結果に従って生成されて成るステップと、データセットの解析に従って少なくとも１つの分類器を生成するステップと、少なくとも１つの分類器を出力するステップとを含む。
【００２０】
任意選択的に、生成ステップは、それぞれの複数の過去の血液検査結果から得た過去の血液検査結果の少なくとも１つの操作バージョンを算出し、それを１つの特徴としてそれぞれの特徴の組に追加することを含む。
【００２１】
任意選択的に、生成ステップは、それぞれの複数の過去の血液検査結果の日付に従って各組の特徴を荷重することを含む。
【００２２】
任意選択的に、生成ステップは、標準偏差最大閾値に従って外れ値を除去するように複数の組の特徴を選別することを含む。
【００２３】
任意選択的に、複数の組の特徴は、それぞれの複数の過去の血液検査結果の日付に従って加重される。
【００２４】
任意選択的に、複数の血液検査結果の各々は、次の血液検査すなわち赤血球（ＲＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のうちの少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）のうちの少なくとも１つの結果を含む。
【００２５】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、赤血球分布幅（ＲＤＷ）の結果を含む。
【００２６】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、血小板ヘマトクリット（ＰＣＴ）の結果を含む。
【００２７】
任意選択的に、複数の過去および現在の血液検査結果の各々は、平均赤血球容積（ＭＣＶ）の結果を含む。
【００２８】
さらに任意選択的に、方法はさらに、複数のサンプル採取された個人の各々の少なくとも１つの人口統計学的パラメータを、それぞれの特徴の組に追加するステップを含む。
【００２９】
さらに任意選択的に、少なくとも１つの人口統計学的パラメータは、性別、年齢、居住区域、人種、および社会経済的特徴から成る群の構成員である。
【００３０】
さらに任意選択的に、生成ステップは、少なくとも１つの人口統計学的パラメータの少なくとも１つの操作バージョンを算出し、それを１つの特徴としてそれぞれの特徴の組に追加することを含む。
【００３１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００３２】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。
【００３３】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００３５】
【図１】図１は、本発明の一部の実施形態に係る、複数の個人のレコードの解析に従って、消化器癌リスクスコアを推定するための１つ以上の分類器を生成する方法のフローチャートである。
【００３６】
【図２】図２は、例えば図１に示された方法を実行することによって、本発明の一部の実施形態に係る１つ以上の分類器を生成するためのシステムの概略図である。
【００３７】
【図３】図３は、本発明の一部の実施形態に係る受信動作特性（ＲＯＣ）曲線グラフである。
【００３８】
【図４Ａ−４Ｃ】図４Ａ−４Ｃは、本発明の一部の実施形態に係る様々な例示的分類器の性能をまとめた表である。
【００３９】
【図５Ａ】図５Ａは、男性のためのランダムフォレスト分類器におけるそれらの重要度に従ってリストされた、拡張された（ｅｘｐｅｎｄｅｄ）特徴の組の表である。
【００４０】
【図５Ｂ】図５Ｂは、血液検査の結果の対間の相関を示す表である。
【００４１】
【図６】図６は、幾つかの時間窓に対する性能を示す表である。
【００４２】
【図７】図７は、ランダムフォレスト分類器の性能を示す表である。
【００４３】
【図８】図８は、本発明の一部の実施形態に従って、標的個人の消化器癌リスクスコアを推定するために分類器を使用する方法のフローチャートである。
【００４４】
【図９】図９は、本発明の一部の実施形態に従って、異なる集団群に対し異なる感度で、結腸癌、胃癌、直腸癌、および食道癌の各々に対する分類器の性能を示す表である。
【００４５】
【図１０】図１０は、本発明の一部の実施形態に従って、貧血のある個人および貧血の無い個人（白人アメリカ人）を分類するために上述した分類器を使用した結果の解析をまとめた１組の表である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、その一部の実施形態では癌診断に関し、さらに詳しくは、癌のリスクを評価する方法およびシステムに関するが、それに限定されない。
【００４７】
本発明の一部の実施形態では、複数の個人の過去の血液検査結果の解析に従って生成された１つ以上の分類器を用いて、標的個人の１組の現在の血液検査結果を分類することによって、消化器癌リスクを評価する方法およびシステムを提供する。現在の血液検査結果の組は、次の血液検査すなわちヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、および赤血球（ＲＢＣ）の少なくとも１つの結果、ならびに次の血液検査すなわち平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）および平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）の少なくとも１つの結果、ならびに標的個人の年齢を含む。任意選択的に、現在の血液検査結果の組はさらに、次の血液検査すなわち白血球数‐ＷＢＣ（ＣＢＣ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、血小板数（ＣＢＣ）、好酸球数、好中球百分率、単球百分率、好酸球百分率、好塩基球百分率、好中球数、単球数、および血小板ヘマトクリット（ＰＣＴ）の１つ以上を含む。
【００４８】
任意選択的に、消化器癌リスクは、標的個人の生化学的血液検査結果を分類することによって評価される。そのような実施形態では、分類器は、複数の個人の過去の生化学的血液検査結果の解析に従って生成される。生化学的血液検査結果は、次の血液検査のいずれかの結果を含むことができる：アルブミン、カルシウム、塩化物、コレステロール、クレアチニン、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、カリウム、ナトリウム、トリグリセリド、尿素、および／または尿酸。
【００４９】
任意選択的に、消化器癌リスクは、標的個人の人口統計学的特性を分類することによって評価される。そのような実施形態では、分類器は複数の個人の人口統計学的特性の解析に従って生成される。
【００５０】
任意選択的に、標的個人の現在の血液検査結果およびサンプル採取された個人の過去の血液検査結果の両方が、操作値および／または加重値を含む拡張された特徴の組を生成するために使用される。任意選択的に、各々の拡張された特徴の組は、例えば下述する通り、それぞれの個人の人口統計学的特性に基づく。
【００５１】
任意選択的に、１つ以上の分類器は標的個人の１つ以上の人口統計学的特性に適応される。任意選択的に、分類器は標的個人の１つ以上の人口統計学的特性に合致するように選択される。そのような実施形態では、女性および男性に対し異なる分類器を使用することができる。
【００５２】
本発明の一部の実施形態では、消化器リスク評価のための１つ以上の分類器を生成する方法およびシステムを提供する。該方法およびシステムは、別の複数のサンプル採取された個人の各々の複数の過去の血液検査結果を解析し、それに従って複数の組の特徴を有するデータセットを生成することに基づき、各組の特徴はそれぞれの過去の血液検査結果に従って生成される。次いで、データセットは、Ｋ最近傍（ＫＮＮ）分類器、ランダムフォレスト分類器、および加重線形回帰分類器のような１つ以上の分類器を生成しかつ出力するために使用される。分類器は、標的個人の消化器癌リスクを彼らの現在の血液検査結果に基づいて評価するために、クライアント端末で実行されるモジュールとして提供されるか、あるいはオンラインサーバとして使用することができる。
【００５３】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示されるか、および／または図面および／または実施例において例示される構成要素および／または方法の組み立ておよび構成の細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。
【００５４】
次に図１を参照すると、それは、本発明の一部の実施形態に係る、複数の個人受診者の各々の複数の過去の検査結果の解析に従って、消化器癌リスクスコアを推定するための１つ以上の分類器を生成する方法１００のフローチャートである。本書で使用する場合、消化器癌は、結腸、胃、直腸、または食道の癌とすることができる。また図２をも参照すると、それは、例えば図１に示された方法を実行することによって消化器癌リスクスコアを推定するための、本発明の一部の実施形態に係る分類器を生成するためのシステム２００の略図である。
【００５５】
システム２００は、１つ以上の医療レコードデータベース２０１を含み、かつ／または医療レコードデータベースインタフェースに接続される。データベース２０１は、別の複数のサンプル採取された個人の各々について、別の個人に１組ずつ１つ以上の組の複数の過去の検査結果、ならびに任意選択的に１つ以上の人口統計学的パラメータおよび消化器癌予後を記載する、複数の個人サンプルとも呼ばれる複数の個人レコードを含む。複数の過去の検査結果、年齢のような人口統計学的パラメータ、および／または消化器癌予後の組は、共通サンプルレコードに格納することができ、かつ／または多数の独立したかつ／または接続されたデータベースから収集することができる。任意選択的に、消化器癌予後は癌レジストリレコードに従って設定された二進指標である。異なる検査結果は、一般的に実行される血液検査および／または同一期間中に維持される血液検査の結果とすることができる。任意選択的に、複数の過去の検査結果の幾つかの組は、失われた血液検査結果を有する。これらの結果は任意選択的に、他の個人の利用可能な血液検査結果の加重平均によって補完することができる。方法はさらに、プロセッサ２０４、分類器生成モジュール２０５、およびネットワークインタフェースのようなインタフェースユニット２０６を含む。
【００５６】
本書で使用する場合、人口統計学的パラメータは年齢、性別、人種、体重、国籍、居住地の地理的領域等を含む。
【００５７】
最初に、１０１に示す通り、複数の個人サンプルの１つ以上のデータセットが提供される。
【００５８】
任意選択的に、１０２に示す通り、複数の個人サンプルは、照合基準に従ってスクリーニングおよび／または選択される。例えば、サンプルレコードは、年齢が４０歳以上であり、結腸癌で癌レジストリに載っておりかつ任意選択的に他の種類の癌が無い個人、または癌レジストリに載っていない個人のものである。任意選択的に、癌レジストリに出現する個人のサンプルレコードは、それらが記録する複数の過去の検査結果の最新の組が取得されたのが、それぞれの個人の癌レジストリへの登録より前の特定の期間中である場合にだけ、例えば現在の日付から少なくとも３０日前までの期間、および最長でも２年間である場合にだけ、取り込まれる。任意選択的に、癌レジストリに載っていない個人のサンプルレコードは、それらが陽性および陰性の消化器癌集団の場合と等しい時間分布（血液検査タイミング）を形成する１組の複数の過去の検査結果を含む場合にだけ、取り込まれる。陽性および陰性サンプルの時間分布を同等化するプロセスはまた、少なくとも一部の陰性（非登録）サンプルの除外、およびデータセットの消化器有病率の変化をも導く。
【００５９】
次に、１０３に示す通り、例えば分類器生成モジュール２０５によって、サンプルレコードから抽出されたサンプルデータに従って、マトリックスのような評価データセットが生成される。評価データセットは、任意選択的に拡張された、特徴の複数の組を含む。各組の特徴は、スクリーニングおよび／または選択されたサンプルレコードの各々から生成される。特徴の組は、実際の血液検査値および／または人口統計学的特性値を含む、任意選択的に未処理の特徴である。
【００６０】
上述の通り、各サンプルレコードは個人の１組以上の複数の過去の検査結果を含み、各組に、血液検査結果の組合せ、例えば１０、１５、２０を超える、および／またはいずれかの中間数の血液検査結果の組合せが含まれる。一例では、抽出された未処理の特徴の各組は、少なくとも次の１８の血液検査結果、すなわち赤血球（ＲＢＣ）、白血球数‐ＷＢＣ（ＣＢＣ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、血小板数（ＣＢＣ）、好酸球数、好中球百分率、単球百分率、好酸球百分率、好塩基球百分率、好中球数、単球数、および血小板ヘマトクリット（ＰＣＴ）を含む。別の例では、抽出された未処理特徴の各組は、少なくとも次の血液検査の結果、すなわちＨＧＢ、ＨＣＴ、およびＲＢＣ、次の血液検査すなわちＭＣＨおよびＭＣＨＣのうちの少なくとも１つの結果、ならびに標的個人の年齢を反映する追加データを含む。任意選択的に、この抽出された未処理の特徴の組はさらに、次の血液検査すなわちＲＤＷ、血小板、およびＭＣＶのうちの１つ以上を含む。加えて、この抽出された未処理の特徴の組はさらに、次の血液検査すなわちＷＢＣ、好酸球数、好中球百分率および／または数、好塩基球百分率および／または数、ならびに単球百分率および／または数のうちの１つ以上を含むことができる。
【００６１】
任意選択的に、未処理の特徴の組は拡張される。拡張された特徴の組は、上記の未処理の血液検査結果および／または１つ以上の人口統計学的パラメータのような特徴、ならびに例えば下述するような任意選択的に操作された血液検査結果および／または血液検査結果の組合せを含む。例えば、拡張された特徴の組における各特徴は、血液検査結果、人口統計学的特性、血液検査結果および／または人口統計学的特性の組合せ、および／または血液検査結果および／または人口統計学的特性の操作に基づく。例えば未処理の特徴の組が１８の検査結果を含む場合、１１４の特徴の拡張された組が以下に基づいて生成される。
１．各々が１８の血液検査結果の別の１つを含む１８の特徴。
２．各々が１８の血液検査結果のうちの１つと第１仮想結果との間の差（例えば比）を含む、１８の特徴。第１仮想結果は任意選択的に、サンプルレコードから入手可能なそれぞれの結果の加重平均によって算出される。任意選択的に、入手可能な各検査は、検査の実行から経過した期間および目標日、任意選択的に標的個人の複数の過去の検査結果の組の日付（本書で目標日と呼ぶ）に従って加重される。任意選択的に、利用可能な検査は、目標日以前の第１期間中、例えば５４０日間に行われた検査である。例えば重みは、その記録（例えば試験が行われたとき）から経過した時間から導出される絶対値として算出することができる。重みは二乗関数として、または絶対値に対し単調ないずれかの他の関数として算出することができる。
３．各々が１８の血液検査結果のうちの１つと第２仮想結果との間の差（例えば比）を含む、１８の特徴。第２仮想結果は、任意選択的に、目標日以前の第２期間中に、例えば１０８０日間に行われた利用可能な検査に基づいて、上述の第１仮想結果と同様に算出される。
４．１つの特徴‐目標日以前の１年の期間中にユーザが実行した複数の過去の検査結果の組の数。
５．１つの特徴‐目標日以前の１８０＊６日と１８０＊１０日との間の期間中にユーザが実行した複数の過去の検査結果の組の数。
６．１つの特徴‐個人の年齢、例えば個人の誕生年。
７．（１項〜６項に詳述した）上記の特徴全部を二乗した値である５７の特徴。
【００６２】
任意選択的に、各個人に対し１つ以上の生化学的血液検査結果を文書化し、任意選択的に１つの特徴として特徴の組に追加することができる。これらの特徴は、上記の血液検査結果として処理することができる。生化学的血液検査結果は、次の血液検査結果すなわちアルブミン、カルシウム、塩化物、コレステロール、クレアチニン、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、カリウム、ナトリウム、トリグリセリド、尿素、および／または尿酸のいずれかを含むことができる。
【００６３】
任意選択的に、異なる人口統計学的特性、例えば異なる性を有する標的個人を分類する異なる分類器を形成するために、異なる組の拡張された特徴を有する異なる評価データセット、例えばマトリックスが生成される。
【００６４】
任意選択的に、外れ値を反復的に除去するために、評価データセット、例えばマトリックスは選別される。任意選択的に、各特徴の平均偏差および／または標準偏差が算出され、標準偏差最大閾値、例えば１０より例えば大きい例外値を有する特徴は、標準偏差最大閾値に切り捨てられる。例えば、このプロセスは１０回（または切捨てが行われない場合、それより少ない回数）反復して繰り返される。クリーニングプロセスを記載する例示的擬似コードは次の通りである。
Ｒｅｐｅａｔ  １０回
Ｆｏｒ各特徴―
Ｃａｌｃｕｌａｔｅ  平均偏差および標準偏差（ｓｄｖ）
Ｆｏｒ  各サンプル―
Ｉｆ（値｛サンプル，特徴｝＞平均｛特徴｝＋１０＊ｓｄｖ｛特徴｝）
値｛サンプル，特徴｝＝平均｛特徴｝＋９＊ｓｄｖ｛特徴｝
Ｉｆ（値｛サンプル，特徴｝＜平均｛特徴｝−１０＊ｓｄｖ｛特徴｝）
値｛サンプル，特徴｝＝平均｛特徴｝−９＊ｓｄｖ｛特徴｝
Ｅｎｄ  サンプルループ
Ｅｎｄ  特徴ループ
Ｅｘｉｔ  ｉｆ  変更が行われない
Ｅｎｄ  ｏｆ  Ｒｅｐｅａｔ
【００６５】
次に、１０４に示す通り、例えば分類器生成モジュール２０５によって、１つ以上の標的個人の人口統計学的特性および現在の複数の検査結果の組に基づいて各々が標的個人の消化器癌リスクを分類する分類器を生成するために、評価データセットが使用される。任意選択的に、評価データセットに基づいて、以下の分類器の１つ以上を生成することができる。
陽性サンプルレコードが陰性サンプルレコードのスコアの約１００倍のスコアを受け取る加重線形回帰分類器
例えば陰性サンプルレコードを１００分の１にダウンサンプリングするＫ最近傍（ＫＮＮ）分類器
例えば、各ツリーが２：１の陰性対陽性サンプルレコード比率を使用して作製されるランダムフォレスト分類器
【００６６】
任意選択的に、各々の分類器の性能は１０倍相互検証プロセスを用いて推定される。そこで、本書で集団と呼ばれる評価データセットは、同じ大きさの１０個の部分に無作為に分割される。各部分に対し、以下の処理を実行することができる。
それぞれの部分以外の集団の９０％から血液検査結果の受入れ可能な組を選択する
選択された組の血液検査結果に従って分類器を訓練する
それぞれの部分に存在する集団の１０％から血液検査結果の組を選択する
集団の１０％から選択された組の血液検査結果に対し分類器を使用する
【００６７】
次に、各分類器の性能を測定するために、予測とも呼ばれる分類が収集される。例えば、性能の尺度は、例えば図３に示すような受信動作特性（ＲＯＣ）曲線に従って選択される。任意選択的に、尺度を識別するために、様々な（５％、１０％、２０％、５０％、および７０％）感度（リコール）値における特異度が使用される。様々な例示的分類器の性能は、それぞれ０．８４０±０．００１、０．８２０±０．００１、および０．８３３±０．００１の曲線下の面積（ＡＵＣ）を有する図４Ａ〜図４Ｃに提示された表にまとめられている。図３および図４Ａ〜図４Ｃは４０歳を超える２１７２４６名の男性の全集団に基づいて計算され、１４１５名が陽性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有すると識別されたことが注目される。任意選択的に、表内の各数字（リフト、予測精度、および特異度）は、異なる相互検証スキームに対して算出された平均±標準偏差（ｓｔｄ）、例えば１０を表す。
【００６８】
本書で使用する場合、リコールは、（ＴＰおよび偽陰性（ＦＮ）の両方）のＣＲＣの個人の百分率、例えばＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）に等しい、ＴＰ分類された個人の真陽性（ＴＰ）率を表す。本書で使用する場合、精度は、ＣＲＣを有すると分類された集団の百分率、例えばＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）を表す。本書で使用する場合、リフトは、集団における全ＣＲＣ有病率に対する精度の比率を表す。例えば、２１７２４６名の４０歳を超える男性の全集団のうち、１４１５名が陽性ＣＲＣを有すると識別された。この実施例では、有病率は０．６５％である。正確な時間分布（上記参照）を形成するための陰性サンプルの選択は、学習および検査集団にバイアスを生じ、１．２％のＣＲＣ有病率を導く。したがって、リフトは直接求めることができるが、測定された精度を調整することによって、予測精度を決定するために間接的にしか使用することができない。
【００６９】
任意選択的に、分類のために特定の分類器によって使用される特徴の組は、分類の重要度に従って加重される。特徴の重要度は、ジニ係数（統計的分散）によって測定される分割によるノード不純度の低下のデータツリー全体に対する平均値として決定することができる。実施例として、図５Ａは、男性のためのランダムフォレスト分類器におけるそれらの重要度に従ってリストされた、拡張された特徴の組の表を示す。
【００７０】
分類器の過去の血液検査結果および現在の血液検査は、性質が似ていると考えられる血液検査の血液検査結果の対を含むことができることが注目される。これらの対は、次の対すなわちヘモグロビン（ＨＧＢ）とヘマトクリット（ＨＣＴ）、（すなわちＣＢＣ検査から抽出された）好中球百分率／数とリンパ球百分率／数、ＭＣＶとＭＣＨ、ＲＢＣとヘマトクリット（ＨＣＴ）、ＲＢＣとＭＣＶの１つ以上を含む。当業者にとって、これらの血液結果は共通の徴候を有し、累積値を持たないので、そのような対の両方の血液結果を検査することは簡単ではなく、したがって当業者は、類似した血液検査の対の両方の構成員ではなく、類似した血液検査の対の一方の構成員の結果だけを使用してきた。発明者らは驚くことに、そのような対の構成員の間の相関が絶対的ではなく、上述した分類器の性能に対する寄与がかなり大きいことを見出した。例えば図５Ｂの表を参照されたい。
【００７１】
分類器の性能は、最後の血液検査結果の組の日と、例えば癌レジストリに登録された癌発見日との間の時間に依存することが注目される。この依存性は、陽性サンプルの受入れ可能な血液検査が限定された時間窓内（例えば癌レジストリより前の３０〜９０日間、９０〜１８０日間など）にある分類器を考慮することによって捕捉される。例えば図６は、幾つかの時間窓に対する性能を示す表を表す。表は、ＣＲＣ事例から診断の３０〜７２０日前に取得された年齢調整後のＣＢＣデータを健康な対照データと比較して示し、長期変動を示唆している。さらに、各事例について、選択されたパラメータ値／結果を、選択されたパラメータ値／結果の評価より１．５年前（デルタ１．５）および３年前（デルタ３）の同じパラメータ結果と比較した。図６の表によって示される通り、データが古くなると特異度は低下する。
【００７２】
貧血は幾つかの消化器の状態などによって生じることがあり、ＧＩ癌は最も稀であることが注目される。解明されていない貧血は高齢者のＣＲＣの主要な前兆であり、痔疾患と共に、ＣＲＣ診断が遅れる一般的な原因である。失血はＣＲＣ事例の６０％に存在し、便における日常のわずか３ｍｌの失血が鉄欠乏貧血を引き起こすことがあり得る。ＣＲＣ事例のほぼ１８％は診断１４から１年以上前に貧血があったが、かなりの割合は貧血症１ではない。陽性潜血検査が存在することがある。しかし、現在のＣＲＣスクリーニングに使用される便潜血では現在の失血しか検出されないが、ＣＲＣでは失血が慢性的である。
【００７３】
Ｓｐｅｌｌ  ＤＷ，Ｊｏｎｅｓ  ＤＶ，Ｊｒ．，Ｈａｒｐｅｒ  ＷＦ，Ｄａｖｉｄ  Ｂｅｓｓｍａｎ  Ｊ．の「Ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏｕｎｔ  ｉｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔ  Ｐｒｅｖ  ２００４；２８（１）：３７〜４２に、ＣＲＣ患者の８８％は少なくとも１つの血液異常を有したと報告されている。そういうものとして、全血球計算値（ＣＢＣ）からＣＲＣを予測する試みが活発に研究されている。診断から０〜１２２日前のＣＢＣパラメータが入手可能である、新たに診断されたＣＲＣ患者に対する遡及的研究において、主として右側ＣＲＣ事例の場合に、赤血球分布幅（ＲＤＷ）が正常範囲より増加し、８４％の感度および８８％の特異度を有することが示された。ＲＤＷ、ヘモグロビン、および平均赤血球容積（ＭＣＶ）と組み合わされた感度の改善は実証されなかった。
【００７４】
本発明の一部の実施形態では、本書で記載するように生成された分類器の性能は、貧血状態を持つ個人および貧血状態を持たない個人の両方を分類するために使用することができる。例えば、図１１は、貧血のある個人および貧血の無い個人（白人アメリカ人）を分類するために上述した分類器を使用した結果の解析をまとめた１組の表である。この組は複数の表を含み、各表は、特定の個人群の貧血のある個人の、別の個人群の貧血の無い個人に対する確率をまとめたものである。群は、血液結果の年齢と個人の年齢として間の組合せに基づいて、任意選択的に分割される。図１０は、血球数パラメータの独立した尺度がＣＲＣに関連し、かつＣＢＣパラメータの正常範囲内の組み合わされた変化が、たとえわずかな変化であっても、例えば点数化することによって、貧血のある個人または貧血の無い個人に対しＣＲＣスクリーニングプロセスの一部として使用することができるという証拠を示す。
【００７５】
次に、１０５に示す通り、分類器は、例えばインタフェースユニット２０６によって、任意選択的に標的個人の分類を可能にするモジュールとして出力される。任意選択的に、異なる人口統計学的特性を有する個人に対し異なる分類器が、例えば１つの分類器が男性用に、別の分類器が女性用に規定される。例えば、上記の１８の特徴からの特徴群に基づく分類器は男性用に設定される一方、生化学的検査無しのランダムフォレスト分類器は女性に使用される。ランダムフォレスト分類器は０．８３３±０．００１のＡＵＣおよび図７に示す性能を有し、ここで精度は０．４５％の全有病率に従って予測される。
【００７６】
次に図８を参照すると、それは、本発明の一部の実施形態に従って、標的個人の消化器癌リスクスコアを推定するために、上記分類器のような分類器を使用する方法のフローチャート４００である。使用時に、分類器は、標的個人データを受信し、かつ分類器を使用する消化器癌評価モジュールを使用して評価対象の被検者の消化器癌リスクスコアを評価する、ウェブサーバにホスティングすることができる。標的個人データは、被検者の血液検査結果の組および人口統計学的特性、またはこの標的データへのリファレンスを提供する、ラップトップ、デスクトップ、スマートホン、タブレットなどのようなクライアント端末から、インターネットのような通信ネットワークを介して受信される。
【００７７】
最初に、４０１および４０２に示す通り、分類器および標的個人データが提供される。標的個人データは、１つ以上の人口統計学的パラメータおよび目標日に保持された１組の複数の現在の血液検査結果を含み、それは標的個人の複数の現在の検査結果を含む。標的個人データは、ユーザが例えばグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）を用いて手動で入力するか、ユーザが任意選択的にＧＵＩを用い選択するか、かつ／または例えばコンピュータ支援診断（ＣＡＤ）モジュールおよび／またはシステムによって自動的に提供することができる。任意選択的に、標的個人データは、ユーザが過去１年間、過去１０年間、および／またはいずれかの中間的期間中に実施した複数の組の血液検査結果を含む。各組の血液検査結果は、例えば上記の１８種類の血液検査結果から選択された群の血液検査結果を含む。
【００７８】
次に、４０３に示す通り、１組の標的個人の特徴が標的個人データから抽出され、任意選択的に上述の通り拡張される。
【００７９】
次いで、４０４に示す通り、分類器は、標的個人の特徴の組における各特徴を加重することによって、標的個人の消化器癌リスクスコアを算出するために使用される。次に、４０５に示す通り、消化器癌リスクスコアは出力される。
【００８０】
上述した分類器は、消化器癌の癌リスクスコアを推定するために使用することができることが注目され、消化器癌は結腸癌、胃癌、直腸癌、または食道癌であり得る。例えば、図９は、異なる集団群に対し異なる感度で、結腸癌、胃癌、直腸癌、および食道癌の各々に対する分類器の性能を示す表である。集団群は、それぞれの血液検査結果の期間（日数で表示、例えば９０〜５４０日、９０〜５４０日、３０〜２７０日、および３６０〜７２０日）、と年齢の範囲、例えば４０〜１００および５０〜７５との間の組合せに従って規定される。図９の表は、図４Ａおよび図４Ｂに関連して立証された分類器に使用された集団とは異なる集団に対する分類器の性能を示していることに注目されたい。図９において、データは全部で８１６４１名の年齢４０を超える英国人の血液検査の結果を含み、そのうちの３０９９名が結腸癌、１２８６名が直腸癌、５７８名が胃癌、１０６１名が食道癌と診断された。
【００８１】
本出願から成熟する特許の存続期間の期間中には、多くの関連するシステムおよび方法が開発されることが予想され、プロセッサ、ディスプレイ、およびユーザインターフェースの用語の範囲は、すべてのそのような新しい技術を先験的に包含することが意図される。
【００８２】
本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。
【００８３】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。この用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００８４】
表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００８６】
用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。
【００８７】
用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。
【００８８】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００８９】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００９０】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【００９１】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【００９２】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ−４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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