(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴分光撮像を実行する方法であって、
ａ）磁気共鳴装置であって、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置を提供することと、
ｂ）少なくとも１つの共振コイルの視野内に補助スピン・リザーバを位置決めすることであって、前記補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）は複数の分子を含む、位置決めすることと、
ｃ）研究する試料又は対象者を前記視野内に導入することと、
ｄ）ＲＦパルスを前記試料又は対象者内に導入することと、
ｅ）（ｉ）前記試料又は対象者及び（ｉｉ）前記ＳＳＲのうちの少なくとも一方から、関心のある１組の核の三次元空間データを収集することと、
ｆ）（ｉ）前記少なくとも１つの無線周波数コイルの回路及び（ｉｉ）前記ＳＳＲの内容物のうちの少なくとも一方を調整することであって、それにより、前記関心のある１組の核の核磁化と、前記少なくとも１つの無線周波数コイルとの間にフィードバックを誘導して、前記関心のある１組の核の前記核磁化のベクトル方向を所望の角度に回転させる、調整することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記関心のある１組の核の前記核磁化の前記ベクトル方向は、ゼロに回転する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記関心のある１組の核の、前記空間データの有用なレンダリングを生成するのに十分な三次元空間データが得られるまで、前記ステップ（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を繰り返すことを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１の無線周波数コイルは、前記試料又は対象者内にＲＦパルスを導入するために使用され、第２の無線周波数コイルは、前記関心のある１組の核の前記核磁化と前記第２の無線周波数コイルとの間に電磁フィードバックを誘導するために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記関心領域内の１Ｈの三次元空間データを収集することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１Ｈ空間データを前記関心のある１組の核の前記空間データと結合して処理することを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記１Ｈ空間データと、前記関心のある１組の核の前記空間データとを使用して、前記関心領域の３Ｄ像レンダリングを形成することを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記３Ｄレンダリングは、解剖学的領域での前記関心のある核の分布を示す、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記関心のある１組の核は、バイオマーカを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記バイオマーカは、１９Ｆを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１９Ｆ−ＦＤＧを含む有利な化学物質を、撮像前に前記対象者に投与することを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記バイオマーカは、１９Ｆ−フルオロデオキシグルコースの代謝産物質を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記関心のある１組の核は、１９Ｆ−ＦＤＧ−６−リン酸塩を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象者での１９Ｆ−ＦＤＧ又は少なくとも１つのその代謝産物の存在を示す信号から得られるデータを分析することであって、それにより、前記対象者内の疾病の症状の識別に役立つ、分析することを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
磁気共鳴分光撮像を実行する方法であって、
ａ）磁気共鳴装置であって、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置を提供することと、
ｂ）少なくとも１つの共振コイルの視野内に補助スピン・リザーバを位置決めすることであって、前記補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）は複数の分子を含む、位置決めすることと、
ｃ）研究する試料又は対象者を前記視野内に導入することと、
ｄ）ＲＦパルスを前記試料又は対象者内に導入することと、
ｅ）（ｉ）前記少なくとも１つの無線周波数コイルの回路及び（ｉｉ）前記ＳＳＲの内容物のうちの少なくとも一方を調整することであって、それにより、前記関心のある１組の核の核磁化と、前記少なくとも１つの無線周波数コイルとの間に電磁フィードバックを誘導して、前記関心のある１組の核の前記核磁化のベクトル方向を９０度回転させる、調整することと、
ｆ）（ｉ）前記試料又は対象者及び（ｉｉ）前記ＳＳＲのうちの少なくとも一方から、関心のある１組の核の三次元空間データを収集することと、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記試料又は対象者及び（ｉｉ）前記ＳＳＲのうちの少なくとも一方から、関心のある１組の核の三次元空間データを収集することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記関心のある１組の核の、前記空間データの有用なレンダリングを生成するのに十分な三次元空間データが得られるまで、ステップ（ｄ）、（ｅ）、及び（ｆ）を繰り返すことを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
第１の無線周波数コイルは、前記試料又は対象者内にＲＦパルスを導入するために使用され、第２の無線周波数コイルは、前記関心のある１組の核の前記核磁化と前記第２の無線周波数コイルとの間に電磁フィードバックを誘導するために使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記関心領域内の１Ｈの三次元空間データを収集することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記１Ｈ空間データを前記関心のある１組の核の前記空間データと結合して処理することを更に含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記関心のある１組の核はバイオマーカを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記バイオマーカは１９Ｆを含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／８０２，３１５号明細書の優先権の利益を主張するものである。本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８４４，４４６号明細書にも関連し、この米国特許出願は米国特許出願第１３／６２３，７５９号明細書の優先権の利益を主張するとともに、その一部継続であり、米国特許出願第１３／６２３，７５９号明細書は、２０１２年３月２３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／３０３８４号明細書の優先権の利益を主張し、その継続であり、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／３０３８４号明細書は、２０１１年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／４６６，５００号明細書及び２０１１年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／５２２，０７６号明細書の優先権の利益を主張する。上記特許出願のそれぞれの開示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、非生物試料又は生物に存在する分子の検出及び撮像に関し、特に、生物に低濃度で存在する分子又は分子の組成の検出及び撮像に関する。本発明の実施形態は、磁気共鳴分光撮像（ＭＲＳＩ）を利用する。本発明の実施形態は、放射性同位体の使用を必要とせず、すなわち、放射性同位体を使用しない。
【背景技術】
【０００３】
臨床分子撮像は、関心のある様々な疾病又は生物学的プロセスのバイオマーカである分子の生体内検出を可能にすることにより、現在の診断及び治療プラクティスに革命を起こす潜在性を有する。例えば、グルコース代謝産物レベルの変化は、様々な癌及び他の疾病状態の存在に関連付けられることがわかっており、実際に、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（以下、「Ｆ１８ＤＧ」）ポジトロン放出断層撮影（以下、「ＰＥＴ」）としても知られているフルデオキシグルコースＦ１８ポジトロン放出断層撮影の基礎となるのは、生体内グルコース代謝産物の検出である。生体内コリン検出も、化学療法及び他の形態の治療への腫瘍反応を特定する方法として研究中である。癌の診断／治療モニタリングで関心のある他の分子としては、クレアチン、クエン酸塩、及びＮ−アセチルアスパラギン酸塩が挙げられる。
【０００４】
さらに、所望の生物学的部位に特に結合するように設計された表面配位子で修飾されたペルフルオロカーボンナノ粒子等の非生物学的分子からなる複雑な構造物が、生体内撮像においてバイオマーカとして使用されてきている。ＭＲＳＩを使用する分子撮像の問題は、標的分子（内因性及び外因性の両方）の生体内濃度があまりに低く、臨床的に実現可能な条件（条件は、妥当な磁場強度を有するＭＲＩスキャナと、試料の臨床的スキャンに妥当な時間期間とを使用することを含む）下で、検出が非常に難しいか、又は不可能であることである。その結果、Ｆ１８及び他の放射性核種を使用したバイオマーカ分子の放射性標識付けが、生体内ＰＥＴを使用する検出可能な信号源として使用されてきた。
【０００５】
解糖を介して細胞内に輸送されるフッ素化グルコースは、典型例である。癌細胞は、健康な組織よりも高い解糖速度を有することがわかっている。細胞内に入ると、フッ素化グルコースは、ヘキソキナーゼを介してフッ素化グルコース−６−リン酸塩及び他の代謝産物に代謝される。フッ素化分子は、通常の（非フッ素化）グルコース代謝経路から生じる代謝産物よりもはるかに低い速度で細胞外に輸送される。その結果、フッ素化グルコース−６−リン酸塩は、長時間（１時間よりも長い）にわたり細胞内に「捕捉」されると見なすことができる。したがって、予想は、背景よりも高いフッ素化グルコース濃度を示す細胞塊が、癌にかかった可能性について定量的に評価可能であるというものである。
【０００６】
ＰＥＴ  Ｆ１８ＤＧは、癌性組織の存在を識別する信頼性の高い技法としてこの３０年間にわたって出現しており、より最近、ＰＥＴ  Ｆ１８ＤＧは、虚血性左心室機能不全が疑われる患者の評価及び管理並びに特定の神経学的指標（認知症及び発作等）を有する患者の評価及び管理を含め、他の診断目的で利用されてきている。しかし、この手法には、患者に放射性負荷を掛けるというかなりの欠点があり、この方法を使用することができるのは、断続的にのみ且つ投与量に関連する放射線リスクよりも、ＰＥＴスキャンによってもたらされる診断情報の恩恵が勝る状況のみである。撮像を優先するには、このリスク便益分析を判断しなければならず（治療する医師及び患者により）、撮像が優先されるのは通常、癌の確実な識別が既になされた後など、大きな病気がわかっているか、又はその疑いが非常に高い場合のみである。さらに、放射性同位体を製造し、配布し、利用する際のスタッフ及び環境へのコスト及びリスクは高い。
【０００７】
Ｆ１８ＤＧにおいて放射性同位体が放射する信号の強度は高いため、ＰＥＴ研究で必要なＦ１８ＤＧの投与量は非常に少ない。それとは対照的に、Ｆ１９ＤＧは非放射性であり、生物学的にＦ１８ＤＧと同一であるが、臨床的に安全な投与量レベルで、その鍵となる代謝産物である細胞内Ｆ１９ＤＧ−６−リン酸塩が、今日の臨床的に実現可能な条件（妥当なＭＲＩ磁場強度及び妥当な臨床スキャン時間）下でのＭＲＳＩの方法及びシステムによる検出の閾値よりも低い非常に低い濃度で存在することが研究により示唆されている。その結果、Ｆ１８ＤＧは現在、ＰＥＴを使用した診断撮像剤として有用であるが、Ｆ１９ＤＧは、ＭＲＳＩを使用した診断撮像剤として臨床的に有用であることが示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今まで、臨床使用へのＭＲＳＩの移行は、上記例のように、低濃度の標的分子の不良な信号対雑音比（ＳＮＲ）により、且つ／又は標的分子のスペクトル選択性を得ることの難しさにより、妨げられてきた。様々な工学的改良（より大きな磁場等）を通してＳＮＲのわずかな増大が可能であるが、これらのいずれも、上述したような生体内バイオマーカの検出を可能にする潜在性はない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の利点は、以下の説明に記載され、以下の説明から明らかになろう。本発明の追加の利点が、書かれた説明及びこの特許請求の範囲において、並びに添付の図面から特に指摘される方法及びシステムによって実現され取得されよう。
【００１０】
これら及び他の利点を達成するために、本発明の目的に従い、本明細書で実施されるように、一実施形態では、本発明は、磁気共鳴プロトコルを実行する方法を提供する。本方法は、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置を提供することを含む。本方法は、研究する試料又は対象者をＭＲ装置内に導入することと、ＲＦパルスを利用して、試料又は対象者内の少なくとも１組の核の磁化を回転させることと、次に、任意選択的に、上記パルスの結果として、像を生成し、且つ／又は分光情報を取得することと、次に、試料又は対象者内の少なくとも１組の核の核磁化と、少なくとも１つの近傍共振コイルとの間に電磁フィードバックを誘導して、（ｉ）試料内の少なくとも１組の核の核磁化のベクトル方向を、背景磁場の方向に対して所望の角度に回転させること及び（ｉｉ）試料内の少なくとも１組の核の歳差周波数を試料内の他の核の歳差周波数に対してシフトさせることのうちの少なくとも一方を生じさせること、とを更に含む。
【００１１】
本方法は、追加のＲＦパルス及びＲＦパルス検出方式を利用して、像を作成し、且つ／又は分光データ又は像を取得することを目的として、少なくとも１つの無線周波数コイルを用いて試料又は対象者から信号を取得することを更に含むことができる。本方法は、上記ステップを繰り返して、像強度、スペクトル分解能等を改善することを更に含むことができる。本方法は、上記ステップと同時又は順次に、プロトンＭＲ像データを取得することを更に含むことができ、それにより、上記方法によって生成される任意の像を解剖学的ＭＲデータと位置合わせし得る。本方法は、通常は生じない臨床ＭＲＩ条件下であっても核磁化のフィードバックの発生を可能にする技法として、より十分に後述するフィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）及び補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）を利用することを更に含むことができる。本方法は、任意選択的に、上記ステップと同時又は順次にプロトンＭＲ像データを取得することを更に含み、それにより、上記方法によって生成される任意の像を解剖学的ＭＲデータと位置合わせし得る。
【００１２】
これら及び他の利点を達成するために、本発明の目的に従い、本明細書で実現されるように、一実施形態では、本発明は、磁気共鳴分光プロトコルを実行する方法を提供する。本方法は、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置を提供することを含む。本方法は、研究する試料又は対象者をＭＲ装置内に導入することと、ＲＦパルスを利用して、試料又は対象者内の少なくとも１組の核の磁化を回転させることを更に含む。任意選択的に、所望に応じて、勾配コイルを使用して、定義された関心領域から信号をとることができ、又はＲＦコイルのＦＯＶ全体から信号を取得することができる。本方法は、通常は生じない臨床ＭＲＩ条件下であっても核磁化のフィードバックの発生を可能にする技法として、より十分に後述するフィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）及び補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）を利用することを更に含む。本方法は、次に、試料又は対象者内の少なくとも１組の核の核磁化と、少なくとも１つの近傍共振コイルとの間に電磁フィードバックを誘導して、少なくとも１組の核の磁化を背景磁場に対して新しい好ましい角度に回転させることを更に含む。これは、ＭＲ装置によって検出し処理し得る横方向磁化のパルスを生成するという効果を有する。本方法は、磁化前又は磁化中にＦＥＣコイルのｉ）利得及びｉｉ）位相のうちの少なくとも一方を調整して、試料又は対象者内の１組の核を、他を除外して抑制、強調、又は識別することを更に含む。本方法は、時間領域又はフーリエ変換（周波数）領域で、分光情報の磁化の回転から生じるパルスを処理することを更に含む。本方法は、任意選択的に、上記ステップを繰り返して、像強度、分光分解能等を改善することを更に含む。本方法は、任意選択的に、上記ステップと同時又は順次に、プロトンＭＲ像データを取得することを更に含み、それにより、上記方法によって生成される任意の像を解剖学的ＭＲデータと位置合わせし得る。
【００１３】
幾つかの実施態様では、上記方法は、ＲＦ磁化の複数のパルスから得られる情報を処理して、（ｉ）像、（ｉｉ）動的フロー・データ、（ｉｉｉ）灌流データ、（ｉｖ）化学種の分光識別情報、（ｖ）生理学的データ、又は（ｖｉ）代謝データのうちの少なくとも１つを生成することを更に含むことができる。
【００１４】
更なる実施態様では、フィードバックを増幅するように設計されるコイルを利用することができる。コイルは追加又は代替として、フィードバック磁場の位相角の操作を可能にするように作成し得る。このコイルは、本文書では、フィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）と呼ばれる。追加の適するコイルの例は、２０１３年９月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／８８２，４３０号明細書に見出すことができ、この仮特許出願は、いかなる目的であろうとも、参照により本明細書に援用される。
【００１５】
更なる実施態様では、本方法は、共振コイル又はＦＥＣの視野（ＦＯＶ）に、複数の分子を含むボリュームを挿入することを含む。このボリュームは、補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）と呼ばれ、臨床ＭＲＩスキャナの比較的低い磁場条件下であってもフィードバックを生成できるようにする。さらに、ＳＳＲ内部の１つの分子（又は複数の分子）を選択することにより、フィードバック磁場を所望の周波数又は１組の周波数で共振させることができる。
【００１６】
更なる態様によれば、本発明は、磁気共振プロトコルを実行するシステムを提供する。本システムは、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置を含むことができる。本システムは、関心領域を定義する手段と、研究する試料又は対象者を関心領域に導入する手段と、試料内の少なくとも１組の核の核磁化と、少なくとも１つの近傍共振コイルとの間に電磁フィードバックを誘導して、少なくとも１組の核の核磁化のベクトル方向を背景磁場の第１の方向に対して所望の角度に回転させ、横方向磁化ＭＸＹの少なくとも１つの磁化パルスを生成する手段とを更に含むことができる。本方法は、少なくとも１つの無線周波数コイルを用いてＲＦ磁化の１つ又は複数のパルスを検出する手段を更に含むことができる。
【００１７】
幾つかの実施形態では、（ｉ）少なくとも１つの無線周波数コイル及び（ｉｉ）少なくとも１つの勾配コイルのうちの少なくとも一方は、局所コイルであることができる。少なくとも１つの無線周波数コイル及び少なくとも１つの勾配コイルのうちの少なくとも一方は、磁気共鳴システムに統合することができる。少なくとも１つの無線周波数コイルは、全身コイルであることができる。少なくとも１つの無線周波数コイルは、横方向磁化のＲＦパルスを選択的に送受信することができる複数のコイルを有する全身フェーズド・アレイ送／受信コイル・システムであることができる。少なくとも１つの無線周波数コイルは、横方向磁化のＲＦパルスを選択的に送受信することができる複数のコイルを有する局所フェーズド・アレイ送／受信コイル・システムであることができる。少なくとも１つの無線周波数コイルは、勾配磁場を局所的に制御する複数の局所勾配コイルを更に含むことができる。少なくとも１つの勾配磁場コイルは、磁気共鳴システムに統合される複数の勾配磁場コイル、及び所望であれば、１つ又は複数の局所勾配コイルを含むことができる。
【００１８】
本開示は、例えば、（ｉ）第１の方向に沿って背景磁場を提供する一次磁石と、（ｉｉ）少なくとも１つの無線周波数コイルと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの関心領域を定義するように制御することができる少なくとも１つの勾配コイルとを含む、磁気共鳴装置で磁気共鳴プロトコルを動作させる、有形非一時的媒体に記憶されたプロセッサ可読コンピュータ・プログラムを更に提供する。プログラムは、関心領域の定義を促進する命令と、試料内の少なくとも１組の核の核磁化と、少なくとも１つの近傍共振コイルとの間に電磁フィードバックを誘導して、少なくとも１組の核の核磁化のベクトル方向を背景磁場の第１の方向に対して所望の角度に回転させ、横方向磁化ＭＸＹの少なくとも１つの磁化パルスを生成する命令と、少なくとも１つの無線周波数コイルを用いて横方向磁化のパルスから生じる受信信号の処理を促進する命令とを含むことができる。
【００１９】
コンピュータ・プログラムは、横方向磁化の複数のパルスから得られる情報を処理して、（ｉ）像、（ｉｉ）動的フロー・データ、（ｉｉｉ）灌流データ、（ｉｉｉ）化学種の分光識別情報、（ｉｖ）生理学的データ、及び（ｖ）代謝データのうちの少なくとも１つを生成する命令を更に含むことができる。プログラムは、少なくとも１つの勾配コイルを制御することにより、少なくとも１つの関心領域内の勾配磁場の存在を略なくすことで、電磁フィードバックを誘導する命令を更に含むことができる。関心領域は少なくとも１つのボクセルを含むことができ、プログラムは、少なくとも１つの勾配コイルに磁場勾配を３つの相互に直交する方向のうちの少なくとも１つに適用させる命令を含むことができる。プログラムは、少なくとも部分的に、所定の共振周波数に少なくとも１つのＲＦコイルを選択的に調整することにより、電磁フィードバックを誘導する命令を含むことができる。プログラムは同様に、電磁フィードバックを誘導する前に、ＲＦパルスを試料に選択的且つ制御可能に適用して、少なくとも部分的に、少なくとも１組の核の核磁化を反転させることをシステムに実行させる命令を含むことができる。
【００２０】
幾つかの実施態様では、コンピュータ・プログラムは、磁気共鳴システムに、少なくとも１つの無線周波数コイル及び局所コイルである少なくとも１つの勾配コイルを動作させる命令を含むことができる。コンピュータ・プログラムは、磁気共鳴システムに統合された少なくとも１つの無線周波数コイル及び少なくとも１つの勾配コイルを磁気共鳴システムに動作させる命令を含むことができる。コンピュータ・プログラムは、ＲＦ磁化のパルスを選択的に送受信することができる複数のコイルを有する全身フェーズド・アレイ送／受信コイル・システムである無線周波数コイルを動作させる命令を含むことができる。所望であれば、コンピュータ・プログラムは、ＲＦ磁化のパルスを選択的に送受信することができる複数のコイルを有する局所フェーズド・アレイ送／受信コイル・システムである無線周波数コイルを動作させる命令を含むことができる。コンピュータ・プログラムは同様に、勾配磁場を局所的に制御する複数の局所勾配コイルを更に含む少なくとも１つの無線周波数コイルを動作させる命令を含むことができる。
【００２１】
上記概説及び以下の詳細な説明が例示的であり、開示される実施形態の更なる説明を提供することが意図されることを理解されたい。添付図面は、本明細書に組み込まれて本明細書の一部をなし、開示される方法及びシステムの更なる理解を示し提供するために含まれている。説明と共に、図面は本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明による、１組の核の磁化を反転させることから生じるシミュレーションＳＲパルスを示す。
【図２】補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）が同じＦＥＣの視野（ＦＯＶ）の近傍及び内部に配置された状態のフィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）内部の対象者を示す。
【図３】１０ｐｐｍ離れた２つの共振のＳＲ条件Ｍｚ、Ｍｘｙダイナミクスの効果のシミュレーションを示し、両共振とも完全に反転して開始され、Ｍｚ１＝−Ｍｚ１、Ｍｚ２＝−Ｍｚ２、且つＭｘｙ１，２＝０であり、共振１を中心としたＳＲ条件をオンにすると、素早く平衡に戻り、Ｍｘｙは時間ｔ〜２０ミリ秒で９０度を通り、共振２は略完全に反転したままであり、生成される横方向磁化量はごくわずかである。
【図４Ａ】ＦＥＣの例示的な回路図を示す。
【図４Ｂ】ＦＥＣの例示的なプロトタイプの写真を示す。
【図５】１及び２と記される等量の２つの共振を含むシミュレーション試料の反転から生じるＳＲパルスのフーリエ変換の結果を示す。
【図６】本開示による例示的なＭＲ撮像システムの態様を示す。
【図７】磁気共鳴システムを動作させる本発明による例示的なコンピュータシステムの態様を示す。
【図８】当該技術分野で既知のフィードバック・システムの一例である。
【図９】本開示により提供されるＦＥＣコイルの場合のフィードバック・システムの一例である。
【図１０Ａ】本発明により提供されるＦＥＣコイルの図である。
【図１０Ｂ】本発明により提供されるＦＥＣコイルのサポート・ハードウェアの図である。
【図１０Ｃ】本発明により提供されるＦＥＣコイルのサポート・ハードウェアの図である。
【図１１】本発明により提供されるＦＥＣコイルの場合のフィードバック・システムの更なる例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
これより、例が添付図面に示される本発明の現在好ましい実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態の方法及び対応するステップについて、システムの詳細な説明と併せて説明する。
【００２４】
超放射の数学的説明
均一磁場でのＭＲ実験における核磁化運動の式は、
【数１】
0006314208.tif 000002
であり、式中、Ｍは核磁化であり、Ｂは磁場であり、Ｒは緩和行列である。
【００２５】
【数２】
0006314208.tif 000003
を有する周波数ωでのＲＦ場で回転する基準座標系への変換により、ＲＦ場の回転座標系でのブロッホ方程式を与える。
【数３】
0006314208.tif 000004
式中、Ｔ１は、縦方向（ｚ）磁化の指数緩和の定数であり、Ｔ２は、横方向磁化の緩和の指数定数である。
【００２６】
【数４】
0006314208.tif 000005
を定義することにより、ブロッホ方程式を横方向磁化の大きさ及び位相に分離することができる。
【数５】
0006314208.tif 000006
式中、Ｒｅ及びＩｍは実数部及び虚数部を指す。
【００２７】
フードバック追加
ここで、
【数６】
0006314208.tif 000007
であるように、フィードバックを追加し得、次に、式［３，４］から、
【数７】
0006314208.tif 000008
である。
【００２８】
ｃｏｓα＝０である２番目の式が、ＲＦ場周波数がＢｚにロックされることを示唆することに留意する。これを見るために、φについて解き、
【数８】
0006314208.tif 000009
括弧内の±符号は、ｓｉｎα＝±１に対応し、ω＝−γＢｚである。Ｂ±の±ｊ係数は、ＲＦ場が、磁化に対して±９０°位相シフトしたものでなければならないことを示す。
【００２９】
τＲが「超放射」時間として既知である、γβｍｚｓｉｎα＝τＲを記述する場合、式６から、ｄｍ／ｄｔ＝０は、τＲ＝Ｔ２の場合であることが明らかである。これは、超放射が生じる周囲条件も定義する。すなわち、τＲ≦Ｔ２である場合、磁化のダイナミクスは、「通常の」緩和ではなく超放射によって支配される。
【００３０】
微分方程式及び解
微分方程式を式から発展させ得る。まず、ｄｍｚ／ｄｔを置換して、
【数９】
0006314208.tif 000010
を得る。解は、十分に長いＴ１にわたって取得し得、したがって、
【数１０】
0006314208.tif 000011
である。ｍの解はμｓｅｃｈ（μγβｓｉｎα（ｔ−ｔ０））によって与えられ、式中、μ及びｔ０は特定されるべき定数である。
【数１１】
0006314208.tif 000012
を検証する。ｍｚの解は、３番目の式から展開し得る。
【数１２】
0006314208.tif 000013
時間ｔ＝０において、以下を有する。
【数１３】
0006314208.tif 000014
ｔ＝０での総磁化はＭ０に等しいため、
【数１４】
0006314208.tif 000015
である。したがって、μ及びｔ０は互いに依存し得る。式［９］からのｍｚ（０）についての表現を使用して、
【数１５】
0006314208.tif 000016
が与えられる。ｔ０を特定するために、式［９］からのｍ（０）についての表現を使用して、
【数１６】
0006314208.tif 000017
を与えることができ、式中、
【数１７】
0006314208.tif 000018
である。プラスマイナス符号を有する括弧｛±｝がｓｇｎ（ｓｉｎα）を定義するものとする。また、
【数１８】
0006314208.tif 000019
も定義する。したがって、
【数１９】
0006314208.tif 000020
であり、したがって、
【数２０】
0006314208.tif 000021
である。したがって、
【数２１】
0006314208.tif 000022
であり、ｔ０は、ｍ（０）又はｍｚ（０）により、
【数２２】
0006314208.tif 000023
及び
【数２３】
0006314208.tif 000024
として特定される。横方向磁化の位相は、
【数２４】
0006314208.tif 000025
によって与えられる。磁化の周波数は、導関数によって与えられる。
【数２５】
0006314208.tif 000026
したがって、周波数は、位相が調整される際に変更することができる。
【００３１】
まとめ
ＳＲ条件（τＲ≦Ｔ２）下では、縦方向及び横方向核磁化の磁化運動式は、
【数２６】
0006314208.tif 000027
である。これは、ピークが時間ｔ０（図１）である磁化のパルスを生成する。
【数２７】
0006314208.tif 000028
横方向磁化の位相は、
【数２８】
0006314208.tif 000029
である。Ｔ２→∞につれて、
【数２９】
0006314208.tif 000030
である。
【００３２】
運動の超放射状態式の関連事項
適切な条件下で、１つ又は複数の共振コイルに含まれる試料又は対象者内の１つ又は複数の分子からの核磁化は、それ自体についてフィードバックすることができる。そのような条件下では、これらの分子が「超放射（ＳＲ）状況」にあるものとして記述する。ＳＲ状況は、τＲ≦Ｔ２であるものとして定義される。臨床ＭＲ機械は通常、τＲ≦Ｔ２状況を生み出すことができない。
【００３３】
本発明は、他の教示に加えて、その他の点では臨床状況で低濃度分子の場合であっても、ＳＲ状態を達成する方法及びシステムを教示する。これらの教示は、フィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）を使用して、標的ボリューム、ＳＳＲ、又は両方内の１つ又は複数の組の核スピンによって生成される電流を増幅し、位相シフトし、１つ又は複数のＲＦコイルにフィードバックすることを含む。さらに、ＭＲ装置の視野内に挿入されて、ＭＲ装置内の１つ又は複数の分子がＳＲ状況であることを保証する補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）と呼ばれる追加のボリュームの使用を教示する。
【００３４】
出願人は、ＳＲ状況の関連事項が、
１）ＳＲ状況では、非常に低い濃度の核であっても、かなり素早く、「通常の」Ｔ１（すなわち、非ＳＲ状況で平衡に戻るために必要な時間）よりもはるかに高速に核磁化を平衡に戻すことができ、戻る時間はτＲによって支配され、τＲは、フィードバック・イネーブル・コイルの設定及び／又はＳＳＲ内の分子の特性を調整することによって選択することができ、
２）ＦＥＣのＦＯＶ内の異なる歳差周波数及び／又は異なるＴ２を有する核は、異なるτＲ及びｔ０を有することになるため、互いに区別することができ、例えば、これにより、１組の核の磁気ベクトルを、ＦＯＶ内の他の核を除いて、好ましい角度に回転させることができ、
３）フィードバック・イネーブル・コイルの位相及び／又は利得の調整が、別個に、一緒に、又は他のプロセスと併せて使用可能でもあり、それにより、選択された共振からの信号を他の信号よりも優先して抑制又は強調し、これにより、例えば、不要な共振を抑制することができ、それにより、標的分子の存在及び数量を識別することも可能である
ことであることを発見した。
【００３５】
例示的なＭＲＩスキャナシステム化
例示的な磁気共鳴システムが、図４に示され、複数の一次磁石コイル１０を含み、一次磁石コイル１０は、装置の中央ボア１２の縦軸又はｚ軸に沿って均一な時間的に一定の磁場Ｂ０を生成する。好ましい超電導実施形態では、一次磁石コイルは、巻型１４によって支持され、トロイダルヘリウム容器又は缶１６内で受けられる。容器にはヘリウムが充填され、一次磁石コイルを超電導温度に維持する。缶は、真空デュワー２０内に支持される一連のコールド・シールド１８によって囲まれる。当然、環状抵抗磁石、Ｃ型磁石等も考えられる。
【００３６】
全身勾配コイル組立体３０は、ボア１２に沿って搭載されて、勾配磁場Ｇｘ、Ｇｙ、及びＧｚを生成するｘコイル、ｙコイル、及びｚコイルを含む。好ましくは、勾配コイル組立体は、誘電巻型内に埋め込まれた一次ｘ、ｙ、及びｚコイル組立体３２と、真空デュワー２０の円筒を画定するボアに支持される二次ｘ、ｙ、及びｚコイル組立体３４とを含む自己遮蔽勾配コイルである。全身無線周波数コイル３６は、勾配コイル組立体３０内部に搭載することができる。全身無線周波数シールド３８、例えば、銅メッシュは、全身ＲＦコイル３６と勾配コイル組立体３０との間に搭載することができる。所望であれば、挿入可能無線周波数コイル４０が、ボアの磁石１０のアイソセンターの周囲に画定される検査領域に脱着可能に搭載することができる。図２の実施形態では、挿入可能無線周波数コイルは、患者の頭部及び頸部のうちの一方又は両方を撮像する頭部及び頸部コイルであるが、背骨を撮像する背部コイル、膝コイル、肩コイル、胸部コイル、手首コイル等の他の四肢コイルを提供することもできる。
【００３７】
引き続き図４を参照すると、オペレータ・インタフェース及び制御ステーションが提供され、これは、ビデオ・モニタ５２等の人間が可読なディスプレイと、キーボード５４、マウス５６、トラックボール、ライトペン等のオペレータ入力装置とを含む。コンピュータ制御及び再構築モジュール５８も提供され、このモジュールは、ＲＦパルスを撮像研究の一環として使用すべき場合、シーケンス制御メモリに記憶された複数の予めプログラムされた磁気共振シーケンスの中からオペレータが選択できるようにするハードウェア及びソフトウェアを含む。シーケンス・コントローラ６０は、勾配コイル組立体３０に接続されて、選択された勾配シーケンス中の適切な時間にＧｘ、Ｇｙ、及びＧｚ勾配磁場を生成させる勾配増幅器６２と、ＲＦパルスを研究で使用すべき場合、全身無線周波数コイル及び挿入可能無線周波数コイルのうちの選択された一方に、選択されたシーケンスに適切な時間においてＢ１無線周波数磁場パルスを生成させるデジタル送信器６４とを制御する。
【００３８】
コイル４０によって受信されたＭＲ信号は、デジタル受信器６６によって復調され、データメモリ６８に記憶される。データメモリからのデータは、再構築又はアレイプロセッサ７０によってボリューム像表現に再構築され、ボリューム像表現はイメージメモリ７２に記憶される。フェーズド・アレイが受信コイル組立体として使用される場合、像は、コイル信号から再構築することができる。ビデオ・プロセッサ７４は、オペレータ制御下で、ビデオ・モニタに表示するために、当該技術分野で従来通りに、ボリューム像表現の選択された部分をスライス像、投影像、斜視図等に変換する。
【００３９】
改良されたＭＲＳＩ
ＭＲＳＩを使用した分子撮像への問題は、標的分子の生体内濃度があまりに低く、臨床的に実現可能な条件（条件は、妥当な磁場強度を有するＭＲＩスキャナと、試料の臨床的スキャンに妥当な時間期間とを使用することを含む）下で、検出が非常に難しいか、又は不可能であることである。その結果、医師はますます、ＰＥＴを使用して標的分子を検出するための信号源として、Ｆ１８及び他の放射性同位体を使用する放射性標識付けに注目を向けてきた。
【００４０】
解糖を介して細胞内に輸送されるフッ素化グルコースは、典型例である。癌細胞は、健康な組織よりも高い解糖速度を有することがわかっている。細胞内に入ると、フッ素化グルコースは、ヘキソキナーゼを介してフッ素化グルコース−６−リン酸塩及び他の代謝産物に代謝される。これらの分子は、通常のグルコース代謝よりもはるかに低い速度で細胞外に輸送される。その結果、フッ素化グルコース−６−リン酸塩は、長時間（１時間よりも長い）にわたり細胞内に「捕捉」されると見なすことができる。したがって、予想は、背景よりも高いフッ素化グルコース濃度を示す細胞塊が、癌にかかった可能性について定量的に評価可能であるというものである。
【００４１】
ＰＥＴ  Ｆ１８ＤＧは、癌性組織の存在を識別する信頼性の高い技法としてこの３０年間にわたって出現しており、より最近、ＰＥＴ  Ｆ１８ＤＧは、虚血性左心室機能不全が疑われる患者の評価及び管理並びに特定の神経学的指標（認知症及び発作等）を有する患者の評価及び管理を含め、他の診断目的で利用されてきている。しかし、この手法には、患者に放射性負荷を掛けるというかなりの欠点があり、この方法を使用することができるのは、断続的にのみ且つ癌の確実な識別が既になされた後など、個々の患者の健康リスクに鑑みて、ＰＥＴスキャンの恩恵が放射性負荷よりも勝ると判断される（治療する医師及び患者により）状況のみである。さらに、放射性同位体を製造し、配布し、利用する際のスタッフ及び環境へのコスト及びリスクは高い。
【００４２】
Ｆ１８ＤＧにおいて放射性同位体が放射する信号の強度は高いため、ＰＥＴ研究で必要なＦ１８ＤＧの投与量は非常に少ない。それとは対照的に、Ｆ１９ＤＧは非放射性であり、生物学的にＦ１８ＤＧと同一であるが、臨床的に安全な投与量レベルで、その鍵となる代謝産物である細胞内Ｆ１９ＤＧ−６−リン酸塩が、臨床的に実現可能な条件（妥当なＭＲＩ磁場強度及び妥当な臨床スキャン時間）下での開示されるＭＲＳＩの方法及びシステムによる検出閾値よりも低い非常に低い濃度で存在することが研究により示唆されている。その結果、Ｆ１８ＤＧは現在、ＰＥＴを使用した診断撮像剤として有用であるが、Ｆ１９ＤＧは、ＭＲＳＩを使用した診断撮像剤として臨床的に有用であることが示されていない。
【００４３】
今まで、臨床使用へのＭＲＳＩの移行は、上記例のように、低濃度の標的分子の不良な信号対雑音比（ＳＮＲ）により、且つ／又は標的分子のスペクトル選択性を得ることの難しさにより、妨げられてきた。様々な工学的改良（より大きな磁場等）を通してＳＮＲのわずかな増大が可能であるが、これらのいずれも、上述したような生体内バイオマーカの検出を可能にする潜在性はない。
【００４４】
出願人は、本明細書では「超放射」（ＳＲ）ＭＲと呼ばれる被制御フィードバック駆動ＭＲに基づく、これらの制限に対処する新規の手法を考案した。目標は、ＳＲを利用して、はるかに高速な撮像を可能にし、且つ／又は標的分子のスペクトル選択性を増大させて、特に、本発明なしでは、臨床的に実現可能な条件下で標ＭＲＳＩ技法を使用して検出不可能な分子において、ＭＲＳＩ技法を使用した分子の検出を有意に改善することである。改良されたスペクトル選択性により、ＭＲＳＩ技法は、グルコース、コリン、乳酸等の臨床的に関連する分子のより高感度の詳細な生体内マップを生成することができる。以下に開示される方法により、プロトン、Ｆ１９、及び他の安定した核等の非放射性マーカで、Ｆ１８又はＮ１３等の放射性マーカを置換することができ、臨床用途へのＭＲＳＩの潜在性を大幅に改善する。そしてこれは、ＭＲＳＩデータに基づいて診断、治療、及び外科的判断を下す力を医師に与え、患者及び医師に提供される臨床的費用／便益分析を変え、その理由は、ＭＲＳＩが、ＰＥＴ及び／又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）に関連付けられた有害な電離放射線に患者を露出させないためである。非放射性診断技術としてのＭＲＳＩの利点及び潜在的用途は大きく、やがては、特定の疾患の早期スクリーニング、治療反応のリアルタイムモニタリング、及び他の臨床用途を含み得る。
【００４５】
本発明は、本明細書において定義されるいわゆる「超放射」（ＳＲ）状態という属性を利用して、１）１つ又は複数の標的核からの単位時間当たりでの雑音に対して利用可能な信号を増大させ、且つ／又は２）広範囲のＭＲＳＩ研究での分子の区別可能性を改善する方法及びシステムを教示する。本発明は、臨床ＭＲＳＩ状況において低濃度の分子にＳＲ状態を生み出す方法及びシステムを更に教示する。
【００４６】
本明細書で示されるように、ＳＲ状態は、通常の臨床ＭＲＳＩ状況で生じる状態ではない。したがって、本明細書では、以下、フィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）と呼ばれる、電子回路が任意のフィードバック場を増幅するように構成されたコイルと、以下、補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）と呼ばれるボリュームとをＭＲ機械に包含することが教示される。ＳＳＲの役割は、１つ又は複数のＭＲ研究、撮像プロトコル、分光分析等の改善を目的として、ＳＲ状態の属性（後述）をより十分に利用し得るように、ＳＲ電導性の生成を促進することである。好ましい実施形態では、ＳＳＲは、ＳＲ  ＭＲＳＩの標的分子である所定の濃度の１つ又は複数の分子を有する容器である。ＳＳＲは、好ましくは、生体外に置かれ、撮像される試料（例えば、人間又は動物）の近傍且つ１つ又は複数のＦＥＣの視野（ＦＯＶ）内に配置される。ＳＳＲは、それぞれ専用のコイル／ＦＥＣ構成内に含まれてもよい。
【００４７】
出願人は、
１）ＳＲ状況では、非常に低い濃度の核であっても、かなり素早く、「通常の」Ｔ１（すなわち、非ＳＲ状況で平衡に戻るために必要な時間）よりもはるかに高速に核磁化を平衡に戻すことができ、戻る時間はτＲ（以下に定義される）によって支配され、τＲは、例えば、ＦＥＣの設定及び／又はＳＳＲ内の分子の特性を調整することによって選択することができ、
２）撮像コイルのビューイングボリューム内の異なる化学シフト及び／又は異なるＴ２を有する核は、異なるτＲ及びｔ０（上記で定義される）を有することになるため、互いに区別することができ、
３）ＦＥＣの位相を調整することにより、周波数シフトを１つ又は複数の標的核磁化に誘導することができ、これは、別個に、又は他のプロセスと併せて使用可能でもあり、それにより、撮像コイルのビューイングボリューム内の異なるγ及び／又は異なるＴ２を有する分子を区別する
ことを発見した。
【００４８】
本願は、本明細書に記載されるＳＲ技術及びＳＳＲを利用する、対象者［例えば、患者又は動物］の生体内のバイオマーカを検出し、且つ／又は撮像する方法にも関する。本方法は、
ｉ）撮像量の少なくとも１つのバイオマーカ又はバイオマーカ前駆体を含む化合物を撮像すべき対象者に投与することと、
ｉｉ）ＦＥＣ及び検出コイルを有するＭＲＳＩ装置内に対象者を位置決めして、バイオマーカの生体内検出を可能にすることと、
ｉｉｉ）所定量のバイオマーカ分子を含むＳＳＲをＦＥＣ内に含めることであって、ＳＳＲ内の所定量のバイオマーカ分子は、バイオマーカのＳＲ状態を誘導するのに必要な量である、含めることと、
ｉｖ）ＭＲＳＩを使用した対象者内のバイオマーカを検出し、試料の所望の領域の像を取得することと、
ｖ）上述したように得られたデータを、有用であり得、当該技術分野で既知のように、同じセッションで対象者から得られる解剖学的データ及び他のＭＲＩデータと結合して、複合データベース及びそれから導出される像を形成することと
を含むことができる。
【００４９】
本発明の方法で利用されるバイオマーカは、対象者によって許容され、撮像及び／又は診断目的で関心がある対象者のエリア、すなわち、器官、臓器、組織、又は腫瘍に蓄積する任意の臨床的に関連する分子であり得る。好ましい一実施形態では、バイオマーカは、少なくとも１つ又は複数のフッ素原子を含む分子である。フッ素は、比較的大きな磁気回転比を有し、低背景信号を生体内で有する同位体的に１００％の１９Ｆであるため、好ましい実施形態である。
【００５０】
上記方法では、１つ又は複数のバイオマーカを試料に投与して、撮像能力を強化し得る。バイオマーカ前駆体を対象者に投与し得ることも考えられる。本明細書で使用される場合、バイオマーカ前駆体は通常、投与後に対象者によって代謝され、次に、撮像の標的バイオマーカとして選択し得る１つ又は複数の代謝分子を生成する分子である。そのような場合、ＳＳＲは、選択された代謝産物を含むことができ、前駆体を含んでもよく、又は含まなくてもよい。投与されたバイオマーカが撮像の標的バイオマーカとして、及び投与されたバイオマーカの代謝産物を撮像の標的とすることができるように、バイオマーカ前駆体として機能することができることも可能である。
【００５１】
ＳＳＲは、ＦＥＣ内のバイオマーカにＳＲ状況を誘導するのに適する量のバイオマーカを含むように構成される。ＳＳＲは、１つ又は複数のバイオマーカを含み得、ＳＳＲ内の各バイオマーカは、ＭＲＳＩ装置に含まれるＦＥＣ内の特定のバイオマーカにＳＲ状況を誘導する量で存在する。
【００５２】
適切な条件下で、１つ又は複数のＦＥＣコイルに含まれる試料内の１つ又は複数の分子からの核磁化は、それ自体についてフィードバックすることができる。そのような条件下で、本明細書ではこれらの分子を超放射「状態」（ＳＲ）にあると記述する。ＳＲ状態は、τＲ≦Ｔ２であるものとして定義される。臨床的ＭＲ機械は通常、τＲ≦Ｔ２を生成するのに必要な条件を生成しない。本発明は、他の教示に加えて、その他の点では臨床状況で低濃度分子の場合であっても、ＳＲ状態を達成する方法及びシステムを教示する。これらの教示は、フィードバック・イネーブル・コイルを使用して、ＭＲ機械に含まれるか、又はＭＲ機械に追加される１つ又は複数のＦＥＣコイルの活性量をかなり高くすることができることと、好ましくは生体外でＳＳＲを使用して、ＭＲ機械内の１つ又は複数の分子がＳＲ状態であることを保証することとを含む。
【００５３】
本発明の一実施形態は、好ましくは生体外ＳＳＲと併せて、上述したＳＲ状態の特性の使用を利用して、本質的に低濃度のバイオマーカ又は分子のＭＲＳＩ像又は分光分析において達成可能な信号対雑音比（ＳＮＲ）を大幅に強化する。出願人は、ＳＮＲでの潜在的な利得が、臨床条件下で、特に１つ又は複数のＦ１９原子を含むバイオマーカであるが、排他的ではない多くのバイオマーカを生体内で検出可能にするのに十分であるはずであることを見出した。
【００５４】
ＳＲ状況を生み出すことにより、試料の核磁化が非常に素早く元の平衡位置に回転可能なことが以前に実証されている。例えば、ＳＲ状態では、水中での平衡１Ｈ磁化の９９．９６％が１０ミリ秒以内に平衡に戻ることができることが従来技術において示されており、これは、８６５ミリ秒であると測定された水の「自然な」Ｔ１よりもはるかに高速である。
【００５５】
単位時間当たりのスキャン数を増大可能なことは、ＭＲＳＩスキャンで得ることができる強度に直接的な影響を有する。例えば、信号平均は、連続スキャンが一緒に加算される、画像強度を増大させる周知の技法であり、全体的な影響は、Ｎの平方根としてＳＮＲを改善することであり、ここで、Ｎはスキャン数である。臨床ＭＲＳＩセッションは一般に、試料当たりおよそ１時間以下に制限されるため、単位時間当たりのスキャン数の増大は、画像強度を直接改善することができる。
【００５６】
高磁場、高Ｑ、及び高密度の核を有するＮＭＲシステムでのフィードバックは周知である。しかし、臨床ＭＲＳＩ条件下でのマイクロモル範囲での典型的な濃度でのバイオマーカの検出及び／又は撮像についてのフィードバックの生成は、より難しい。生体内バイオマーカ濃度は一般にあまりに低すぎて、３Ｔ、さらには７Ｔの臨床ＭＲＳＩ装置であってさえもＳＲ状態を生成することができない。フィードバック場を増幅する回路を用いる場合であっても、増幅器利得は、マイクロモルスケールの濃度のバイオマーカでフィードバックを生成するには、法外に高い利得である必要がある。非常に高い利得を利用可能な場合であっても、そのような場合での標的核の非常に低いＳＮＲにより、フィードバックに有用な信号を生成することは非常に難しく、ノイズが信号を圧倒する。また、生体内ＭＲＳＩスキャン中、関心のある核は多くの場合、１Ｈ以外の何らかのスピンである。１Ｈは、全ての核のうち最高の磁気回転比を有し、したがって、最も容易にフィードバックを生成し、Ｆ１９及びＣ１３スピンの組のフィードバックを生成しようという試みがより難しくなる。
【００５７】
本発明の実施形態は、上述したＦＥＣ及びＳＳＲを利用し、ＭＲＳＩ装置のＦＥＣ内の、好ましくは試料の生体外に、その標的又はバイオマーカ分子にＳＲ状況を生み出すのに寄与する所定量の１つ又は複数の分子を包含することにより（図２）、低濃度分子、すなわち、バイオマーカの磁化をより容易にフィードバックできるようにする。好ましい実施形態では、ＳＳＲ内の分子は、生体内標的分子又はバイオマーカ分子と同一である。更に好ましい実施形態では、ＳＳＲ内の分子の濃度は、ＭＲＳＩ装置での所与の場及びコイル構成にＳＲ状況を生じさせるのに十分に高くされる。更に好ましい実施形態では、ＭＲＳＩ装置内の１つ又は複数のコイルは、フィードバック可能であり、それにより、ＳＲ状況の生成に対する制御を更に強化する。
【００５８】
他の実施形態は、生体内標的分子又はバイオマーカ分子の共振と、同一ではないにしろ同様の共振の核を含む１つ又は複数の分子を含むＳＳＲを使用することを含む。
【００５９】
生体外ＳＳＲ及びＦＥＣの包含により、１つ又は複数の標的又はバイオマーカ分子の核磁化を素早くリフレッシュすることができる。したがって、単位時間当たりで撮影することができる像の数が増大し、単位時間当たりで平均される信号がより高くなるとともに、結果として生成される像の強度がより高くなる。
【００６０】
ＳＳＲは、標的分子又はバイオマーカ分子の格納装置又は容器と、任意選択的に標的分子又はバイオマーカ分子のキャリアとを備え得、所定量の標的分子又はバイオマーカ分子がＳＲ状況の生成に必要とされる。ＳＳＲ格納装置又は容器は、ガラス又はプラスチック等のＭＲＳＩ装置の動作に干渉しない任意の適する材料で作られるべきであり、剛性であってもよく、又は可撓性であってもよい。本発明の実施形態では、格納装置はアンプルである。アンプルは、ＭＲＳＩ装置内に容易に収容することができる任意のサイズ、形状、及び容量であることができる。幾つかの実施形態では、アンプルは、約１ｍｌ〜３０００ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ〜約１０００ｍｌの容量を有するべきである。特定の実施形態では、ＳＳＲ格納装置又は容器は封止されて、内容物の汚染を回避するとともに、標的又はバイオマーカ材料の容器からの漏れを回避する。ＳＳＲ格納装置又は容器内のキャリアは、利用される場合、水又はアルコール若しくは有機溶剤等の別の適する液体であり得る。キャリアは、乳糖又は微結晶性セルロース等の不活性充填剤であってもよい。本発明の代替の実施形態では、ＳＳＲは、ＳＲ状況の生成に必要な所定量の標的又はバイオマーカ分子を含む錠剤又はカプセルを含む。
【００６１】
特定の実施形態では、ＳＳＲには、スキャン可能であり、データをＭＲＳＩ装置に送信することができ、それにより、ＭＲＳＩ装置及びオペレータが、いずれの標的又はバイオマーカ分子がＳＲ状況の対象であるかを知ることができるようにするバーコード又はＱＲコードが記される。バーコード又はＱＲコードはさらに、患者の請求書作成に役立つこともできる。ラベルは、ＭＲＳＩ装置のオペレータが、特定の患者スキャンでの包含に適切なＳＳＲを選択できるようにする言葉及び／又は視覚的記号も含む。
【００６２】
特定の患者での標的分子又はバイオマーカ分子の生体内レベルのばらつきにより、ＳＳＲは、１つ又は複数のＦＥＣ内にＳＲ状況を生成するために必要な少なくとも最小量の標的分子又はバイオマーカ分子を用いて準備される。そのような量は、標的分子又はバイオマーカ分子からのいかなる寄与もない状態であっても、患者からＳＲ状況を生成するために必要な量である。言い換えれば、ＳＳＲは、患者がコイル又はＭＲＳＩ装置内に存在しない場合に、ＭＲＳＩ装置のＦＥＣ内でＳＲ状況を生成する量の標的分子又はバイオマーカ分子を含む。本発明の実施形態では、ＳＲ状況の生成に必要な最小量の標的分子又はバイオマーカ分子は、以下の式の適用によって特定することができる：τＲ≦Ｔ２。但し、τＲは前のセクションで定義されている。
【００６３】
必要量又は最小量の標的分子又はバイオマーカ分子は、コイル又は装置内に存在する１つ又は複数のＳＳＲ装置内にあり得る。同様に、２つ以上の標的分子又はバイオマーカ分子がＭＲＳＩスキャンのフォーカスである場合、個々の各標的分子又はバイオマーカ分子は、分離された別個のＳＳＲ装置内に存在してもよく、又は個々の標的分子若しくはバイオマーカ分子の組み合わせが、１つ若しくは複数のＳＳＲ装置内に存在してもよい。
【００６４】
本発明の実施形態は、ＳＲを使用して、ＭＲＳＩ研究において分子をより効率的に区別することもできる。
【００６５】
上記式から、異なる分子からの共振の区別を強化する幾つかの方法を引き出すことができる。例えば、上記式１８は、特定の分子の磁化が９０度（すなわち、ｔ＝ｔ０での）に戻るために必要な時間が、τＲに依存し、τＲが試料内のその分子の量に依存することを示す。標的分子のτＲは外部から調整することができ、特に、ＦＯＶ内の任意の他の分子のτＲと非常に異なるようにすることができる。一実施形態では、これは、大量の標的分子を含むＳＳＲをＦＥＣ内に包含することによって行うことができる。別の実施形態では、これは、１つ又は複数のフィードバック・イネーブル・コイルの利得及び／又は位相シフトを調整することによって行うことができる。好ましい実施形態では、標的分子を含む生体外ＳＳＲの包含及びＦＥＣの調整の両方を使用して、標的分子に所望のＳＲ特性を生成する。
【００６６】
例えば、図３に示されるように、他の分子の磁化を１８０度又は何らかの他の角度に維持しながら、標的分子の磁化を９０度（主磁場から）回転させることができる。これは、１組の核の磁化と別の核の磁化との区別を促進することができる。
【００６７】
本発明の実施形態は、標準臨床ＭＲＳＩ条件下でＳＲを生み出す方法（及び関連付けられたシステム及び方法を実施する機械可読プログラム）を含む。例えば、出願人は、患者外部であるが、それでもなおＦＥＣ内部（図２）に、１つ又は複数の標的バイオマーカ分子が充填された生体外ＳＳＲを導入することにより、フィードバック状況の生成を生体内で生み出すことができることを発見した。多数の同一分子の存在により、その分子及び／又はその分子内の特定の核に向けて特に調整されたＳＲを生成することが可能である。ＳＳＲ内の多数のスピンによって生成されるフィードバック場は、試料内部にある同一の標的分子に等しく影響する。したがって、試料内の標的分子又はバイオマーカ分子内の関心の核は、生体内の濃度が極めて低いにもかかわらず、かなり加速されて平衡に戻るという恩恵を得ることができる。これにより、生体内像／スペクトルをはるかに高速に取得することが可能であり、単位時間当たりのＳＮＲ及び画像高度を増大させる。出願人は、このようにして得られる強度利得が、生体内で本質的に低濃度を有する多くの異なる分子の撮像を可能にするのに十分であることを発見した。
【００６８】
出願人は、任意選択的に任意の上記方法を、電気回路が任意のフィードバック場を増幅し、及び／又は位相調整するように構成されたコイルに結合することにより、広範囲の周囲条件下でＳＲを生成する状況を強化可能なことを更に発見した。図４は、そのようなコイルの回路の一実施形態を示す。そのようなコイルについての更なる詳細は、２０１２年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７３３，４１５号明細書において見出すことができ、この仮特許出願を参照により本明細書に援用する。他の好ましい実施形態は、ＲＦパルスシーケンスを利用して、関心のある１つ又は複数の標的核のＳＲ状況を生み出すことを含むことができる。
【００６９】
更なるＲＦコイル実施態様
これまで、ＳＲ状況は臨床ＭＲでは大方知られておらず、その理由は、必須条件−高磁場及び／又は高プローブ品質係数Ｑ−が、当該技術分野で既知の市販のＭＲ機械によって生成されないためである。ＳＲ状況は、高磁場ＮＭＲ研究ではより一般的な現象であり、高磁場ＮＭＲ研究では一般に、その最も知られた影響が観測下の核の分光線を広げることであるため、迷惑なものとして見なされている。ＳＲ状況は、多くのＮＭＲ研究に典型的な目標である、単一の試料内の多くの異なる分子の素性を分解しようとする場合、望ましくない。本発明は、目標が、視野内の他の分子を除いた単一の分子の識別及び定量化である場合、ＳＲ状況が有利であり得ることを認識する。フィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）及び補助スピン・リザーバ（ＳＳＲ）の使用を通して制御の概念を追加することにより、ＳＲは、強力なフィードバック駆動ＭＲ方法を可能にする。
【００７０】
本明細書の他の箇所で考察するように、ＳＲは、τＲ≦Ｔ２条件が１つ又は複数の組の核に手配される場合に生じる。但し、τＲ＝１／γβ｜ｓｉｎα｜Ｍ０である。この式中、β及びαは、フィードバック・イネーブル・コイルによって生成される利得係数の大きさ及び位相であり、γは磁気回転比であり、Ｍ０は、磁化の最大値であり、熱分極に等しい。
【００７１】
上述したように、当該技術分野で従来既知のＭＲスキャナは一般に、ＳＲに必要な条件を生成することができない。加えて、通常、フィードバック可能装置としてセットアップされない。これらの要因を克服する一方法は、臨床ＭＲ条件下であってもフィードバックを生成可能なコイルを構築することである。コイル／電極は、好ましくは、磁化の位相と、フィードバックの利得とを調整することが可能である。本明細書では、そのようなコイルをフィードバック・イネーブル・コイル（ＦＥＣ）と呼ぶ。例示的なハードウェアの概略を以下に提示する。
【００７２】
当該技術分野で既知のフィードバック・システムの一例を図８に示す。この特定の場合、送／受信表面コイルを典型的な様式で利用する。原理上、受信のみコイルであってさえも、任意のＲＦコイルを使用することができ、したがって、本明細書ではこのコイルをＲＦコイルと呼ぶ。プリアンプの出力は、分割され、フィードバック回路に供給される。適切な減衰及び位相設定／シフトを適用した後、フィードバック回路の出力は、誘導結合ループを介してＲＦコイルにフィードバックされる。原理上、利得及び位相は、放射減衰定数を任意の所望の値に短縮する潜在性を有する任意の値であり得る。また、ピンダイオードスイッチが利用される場合、放射減衰は、パルスシーケンスを介してシステム制御下でオンオフ切り換えることができる。
【００７３】
しかし、図８の回路は、放射減衰の実際の実施で２つの大きな欠点を有する。誘導結合ループは、ＲＦコイルに緩く結合される。これは、フィードバック回路の出力がＲＦコイルの調整及び整合に悪影響を及ぼさないようにするために必要である。したがって、必要よりも大きな電力がフィードバック回路に必要とされる。小さな放射減衰定数を達成するためには、必要電力を低減する効率の改善が必要である。第２の欠点は、ＲＦコイルから来る信号が２つの主成分を有することである。一成分は、スピン系の磁化から生じるＲＦ信号である。第２の成分は、フィードバック回路によって生成される信号である。都合のよいことに、これらの２つの成分は通常、９０°位相シフトするため、フィードバック回路の安定した動作モードを維持することが可能である。回路の非効率性は、安定性の促進に役立つが、回路は位相の影響を受けやすくなる。十分な利得を用いる場合、正のフィードバックが生み出される危険がある。
【００７４】
出願人は、図９に示されるようなこれらの欠点を解消する回路設計を開発した。図９の実施形態の構成要素はアイソレータ・ブロックであり、このブロックは、ＲＦコイルからの反射電力をこの回路の出力に出現させるが、入力には出現させない。このブロックは、利用されるＲＦコイルのタイプに応じて異なる設計を有することができる。ＮＭＲコイルからの反射電力はここでも、２つの成分を有し、一方の成分はスピン系からのものであり、他方の成分は、コイルとの不整合からの反射電力である。アイソレータ・ブロック内部の追加のリモート調整／整合回路は、任意のインピーダンス不整合に起因する反射電力を最小かすることができ、一方、スピン系から生じるＮＭＲ信号は、受信器及びフィードバック回路に効率的に結合される。これは、コイルへの効率的な結合を維持しながら、望ましくない成分を最小化することができる。ＲＦコイルの実施形態が受信のみコイルである場合、回路は、送信器及びＲＦ電力増幅器を図からなくすことによって更に簡易化される。アイソレータ・ブロックの設計は、使用されるコイルのタイプに応じて変更可能である。表面コイル（又は線形であるとみなされる任意のコイル）が使用される場合、アイソレータ・ブロックは、分周器と共に直交ハイブリッド、すなわち、ウィルキンソン分周器及びリモート整合回路を利用し得る。直交又は円偏極コイルが使用される場合、アイソレータ・ブロックは、２つのリモート整合回路と、１つの直交ハブリッドとを含み得る。主目的が信号を前方向力（コイル送信）及び反射力（コイル受信）に分けることであるアイソレータ・ブロックに、他の設計も可能である。この設計は、並列撮像コイルアレイにスケーリング可能である。
【００７５】
電子ノイズは、信号と同様に、回路によって増幅されフィードバックされる。ノイズが十分に大きい場合、ノイズが所望のＳＲ効果に勝り、スピンをランダムに振動させるか、又は全く振動させないことがある。
【００７６】
ノイズの影響を制限するために、好ましい実施形態では、回路は、１つ又は複数のＲＦフィルタ、例えば、通過帯域が標的核のラーモア周波数を中心としたバンドパスフィルタを含むことができる。従来のＲＦフィードバックコイル設計は、出願人の知る限り、この特徴を組み込んでいなかった。全体フィルタ帯域幅は、好ましくは、フィルタの通過帯域内の全て又は大半の周波数成分が、正フィードバックを生成しなにことを保証するのに十分小さい。
【００７７】
出願人は、異なる電子構成要素が異なる群遅延を有すること、すなわち、位相シフトと周波数との間に異なる関係を示すことを更に発見した。集合的群遅延が、１つ又は複数の位相シフタを使用して１つ又は複数の標的磁化を効率的にフィードバックすることができるように実行可能な限り短い構成要素を使用することが望ましい。これは特に、群遅延が大きな範囲にわたって変化し得るフィルタに当てはまる。
【００７８】
実施例
一例では、１．５Ｔ  Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ａｖａｎｔｏ  ＭＲＩスキャナ（図１０Ａ）で動作する市販のヘッドコイル（例えば、図１０Ｃ）（例えば、単一チャネル）を使用し、図１０Ｂに示される例示的な実施形態等、図９に関して上述したアイソレータ・ブロックを有するフィードバック回路を使用して動作するように変更することができる。低電力増幅器（約１０ワット）をまず使用して、フィードバック回路をテストし、正フィードバックを防ぐ手段をとり、初期結果を取得することができる。
【００７９】
例示的な回路の更なる実施形態を図１１に提供する。示される回路は、放射減衰（「ＲＤ」）送受信を時間的に分離することにより、時間インタリーブ回路を提供する。この手法は、正フィードバックを回避するという利点を有し、したがって、より大きな利得を適用することができる。そしてこれにより、より短いＲＤ時間定数を可能にすることができる。回路の説明は以下である。ＳＰＤＴスイッチを使用して、通常ＭＲスキャン動作とＲＤフィードバックモードとを切り換える。ＲＦモードで動作する場合、フィードバック時間分離は、ＭＲ分光計によって提供されるパルス又は試料列を介して送受信スイッチ（Ｔ／Ｒ）のサンプルホールド（Ｓ／Ｈ）及び切り換えを通して達成される。通常、パルス列は約１０ＫＨｚ〜１００ＫＨｚである。１つの混合段（Ｘで示される）は、サンプルホールドのためにフィードバック信号をＤＣに変換し、次に、サンプルホールド出力を再びスピンのラーモア周波数に変換する直交変調器である。位相シフタは、ＲＦ場がスピンを再び平衡に駆動するように適切な位相を提供する。ループの全体利得（Ｇ）は、実効ＲＤ時間定数を低減するように調整される。
【００８０】
多くのＲＦパルスシーケンスは、像をより高速に取得することができるように、Ｔ１未満の平衡戻り時間を駆動するように開発されていた。例えば、駆動される平衡フーリエ変換（ＤＥＦＴ）は、撮像スキャン後に復元ＲＦパルスを適用して、残留横方向磁化を平衡に駆動する。これは、幾つかの状況において上手く機能するが、Ｔ１＞＞Ｔ２である多くの生体内分子の場合、ＤＥＦＴは上手く機能しない。他のＲＦパルスプログラムも同様の欠点を有する。
【００８１】
ＭＲＳＩ撮像で関心のあるバイオマーカの一例はコリンである。コリンは、多くの癌、特に脳腫瘍の診断で使用されるバイオマーカである。特に、組織の疑いのあるボリュームでのコイルレベルの上昇を非癌性組織での背景コリンレベルと比較して、癌の有無を診断することができる。
【００８２】
コリンは通常、組織の疑いのあるボリュームからとられたプロトンスペクトルの分析によってＭＲＳＩ実験で検出される。プロトンスペクトルは本質的に、あまり広くはなく、約１５ｐｐｍのみである。加えて、コリンのプロトン共振は、グルコース、ＮＡＡ等の同じ組織ボリューム内に通常見られる他の分子のプロトン共振のかなり近くにある。したがって、問題は、コリン分子に属する共振を、ＭＲ視野内にまた存在する全ての他の分子に属する共振から区別することである。
【００８３】
出願人は、１つ又は複数の分子が充填されたＳＳＲを１つ又は複数のＦＥＣに包含することにより、ＦＯＶ内の１つ又は複数の標的分子からの核磁化をそれ自体についてフィードバックし得ることを見出した。出願人は、そのようなＳＳＲの包含に加えて、１つ又は複数の標的分子の核磁化の利得及び／又は位相等のフィードバックパラメータが、図４に示されるように１つ又は複数のＦＥＣを修正することによって調整可能なことを更に見出した。
【００８４】
上記式１５及び式１８のように、次にこの方法を使用して、ＦＯＶ内の他の分子から、１つ又は複数の標的分子からの核磁化の角度をシフトさせ、且つ／又はＦＯＶ内の他の分子から共振周波数をシフトさせることができる。
【００８５】
本発明で関心のある標的又はバイオマーカの他の例としては、（ｉ）クレアチン（Ｃｒ）、（ｉｉ）クレアチニン（Ｃｒｎ）、（ｉｉｉ）クレアチンリン酸（ＰＣｒ）、（ｉｖ）クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、（ｖ）ミトコンドリアＣＫアイゾサイム（Ｍｉ−ＣＫ）、（ｖｉ）細胞質脳型ＣＫアイソザイム（Ｂ−ＣＫ）、（ｖｉｉ）細胞質筋肉型ＣＫアイソザイム（Ｍ−ＣＫ）、（ｖｉｉｉ）Ｌ−アルギニン：グリシンアミジノトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）、（ｉｘ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン：グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ（ＧＡＭＴ）、（ｘ）グアニジノプロピナート（ＧＰＡ）、（ｘｉ）グアニジノブチラート（ＧＢＡ）、（ｘｉｉ）シクロクレアチン５  １−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン（ｃＣｒ）、（ｘｉｉｉ）ホモシクロクレアチン５  １−カルボキシエチル−２−イミノイミダゾリジン（ｈｃＣｒ）、（ｘｉｖ）グリコシアミン  ５  グアニジノ酢酸（Ｇｃ）、（ｘｖ）タウロシアミン（Ｔｃ）、（ｘｖｉ）ロンブリシン（Ｌ）、（ｘｖｉｉ）Ｎ−グアニジノ化合物のリン酸化体（ＰＣｒｎ、ＰＧＰＡ、ＰｃＣｒ、ＰｈｃＣｒ、ＰＡｒｇ、ＰＧｃ、ＰＴｃ、ＰＬ）、（ｘｖｉｉｉ）アルギニンキナーゼ（ＡｒｇＫ）、（ｘｉｘ）２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）、（ｘｘ）Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＡｄｏＭｅｔ）、（ｘｘｉ）還元グルタチオン（ＧＳＨ）、（ｘｘｉｉ）酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、及び（ｘｘｉｉｉ）Ｌ−オルニチン：２−オキソ酸アミノトランスフェラーゼ（ＯＡＴ）、又は（ｉ）クエン酸塩、（ｉｉ）アセチルコエンザイムＡ（アセチルＣｏＡ）、（ｉｉｉ）オキサロ酢酸、（ｉｖ）アコニターゼ、（ｖ）ピルビン酸塩、（ｖｉ）ＨＡＤＨ、（ｖｉｉ）ＦＡＤＨ２、（ｖｉｉｉ）乳酸塩、及び（ｉｘ）Ｎ−アセチルアスパラギン酸塩が挙げられる。
【００８６】
本発明の実施形態で関心のある標的又はバイオマーカの別の例は、２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース、３−フルオロ−３−デオキシ−Ｄ−グルコース、又は４−フルオロ−４−デオキシ−Ｄ−グルコース、及び好ましい２−フルオロ−デオキシ−Ｄ−グルコース等のフッ素化グルコースである。これらの分子中のフッ素原子はＦ１９である。２−フルオロ−ｄ−デオキシ−Ｄグルコースは、ＦＤＧ、Ｆ１９ＤＧ、又はフルデオキシグルコースとしても知られている。ＦＤＧの放射性体、すなわち、Ｆ１８ＤＧは、ＰＥＴと併せた診断目的で、放射性医薬品として静脈内投与用に市販されている。
【００８７】
ＦＤＧは、様々なシステム、特に癌増殖の診断剤として有用であり、その理由は、癌細胞が通常の健康な細胞よりも早い速度でグルコースを消費するためである。フッ素原子とヒドロキシル部分とのサイズの類似性により、ＦＤＧは、患者の血液から標的組織又は細胞への輸送に関してグルコースと競合することができる。したがって、癌細胞は通常の健康な細胞よりも多くのグルコースを消費するため、癌細胞は、健康な細胞よりも多くのＦＤＧを消費し、続けて、健康な細胞よりも高いＦＤＧ濃度を有し、それにより、本発明によるＭＲＳＩ撮像を可能にする。ＦＤＧは、代謝されて、すなわち、リン酸化反応を経て、ＦＤＧ−６−Ｐ又は２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース−６−リン酸塩と呼ばれることもある一リン酸塩になるため、有用な診断剤でもある。リン酸化反応を経たグルコースとは異なり、ＦＤＧ−６−Ｐは、更なる解糖経路で利用することができず、細胞から再び血流に戻る拡散を生じさせないようにする膜透過性を有する。したがって、ＦＤＧ−６−Ｐは、細胞内に捕捉され、対象者内の代謝によって形成されるバイオマーカになる。
【００８８】
本発明の実施形態では、ＦＤＧは、肺結節の特徴付け、頸部リンパ節腫脹、肝転移、又は骨転移による原発性癌の検出、及び／又は膵臓腫瘤の特徴付けに使用し得る。本発明の実施形態では、ＦＤＧは、誘導生研でのアシスタンスを含む頭部及び頸部の癌、原発性肺癌、局所進行性乳癌、食道癌、膵臓の上皮性悪性腫瘍、特にステージ再判定発生での大腸癌、悪性リンパ腫、及び／又は悪性メラノーマを含め、癌のステージ判定に使用し得る。本発明の実施形態では、ＦＤＧは、頭部及び頸部の癌及び／又は悪性リンパ腫の治療反応のモニタリングに使用し得る。本発明の実施形態では、ＦＤＧは、悪性度が高い（ＩＩＩ又はＩＶ）神経膠腫、頭部及び頸部の癌、甲状腺癌（非髄様）、原発性肺癌、大腸癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、及び／又は悪性メラノーマの再発の検出に使用し得る。本発明のＦＤＧ及びＦＤＧを利用した手順（並びに関連付けられたシステム及び機械可読プログラム）は、グルコースに親和性を有する生活心筋組織の診断テストで使用することもできる。ＦＤＧの追加の用途としては、グルコースの代謝低下を有する組織が病理の指標である認知症又は発作等の特定の神経学的疾患の診断又は評価が挙げられる。
【００８９】
本発明の実施形態は、本明細書に記載されるＳＲ及びＳＳＲ技術を利用する、試料内のフッ素化グルコース及び／又はフッ素化グルコースの代謝産物を生体内で検出し、且つ／又は撮像する方法（並びに関連付けられたシステム及び機械可読プログラム）を含む。これらの実施形態は、
ｉ）撮像量のフッ素化グルコース、好ましくはＦＤＧを含む組成物を対象者に投与することと、
ｉｉ）ＦＥＣ及び検出コイルを有するＭＲＳＩ装置に対象者を位置決めすることであって、それにより、フッ素化グルコース、ＦＤＧ−６−Ｐ等のフッ素化グルコースの代謝産物、又はフッ素化グルコース及びフッ素化グルコースの代謝産物の組み合わせの生体内検出を可能にする、位置決めすることと、
ｉｉｉ）所定量のフッ素化グルコース、フッ素化グルコースの代謝産物、又はフッ素化グルコース及びフッ素化グルコースの代謝産物の組み合わせを含むＳＳＲをＦＥＣ領域内に位置決めすることであって、ＳＳＲ内のフッ素化グルコース、フッ素化グルコースの代謝産物、又はフッ素化グルコース及びフッ素化グルコースの代謝産物の組み合わせの所定量は、フッ素化グルコース、フッ素化グルコースの代謝産物、又はフッ素化グルコース及びフッ素化グルコースの代謝産物の組み合わせにＳＲ状態を誘導するために必要な量である、位置決めすることと、
ｉｖ）ＭＲＳＩを使用して、対象者内のフッ素化グルコース、フッ素化グルコースの代謝産物、又はフッ素化グルコース及びフッ素化グルコースの代謝産物の組み合わせを検出し、本発明の対象実施形態の所望領域の像を取得することと、
ｖ）上述したように得られたデータを、有用であり、当該技術分野で既知であり得る、同じセッションで対象者から得られる解剖学的データ及び他のＭＲＩデータと組み合わせて、複合データベース及びそこから導出される像を形成することと
を含む。
【００９０】
上述した方法において対象者に投与されるフッ素化グルコースを含む組成物は、固体であってもよく、又は液体であってもよい。固体の場合、粉体、小袋、錠剤、又はカプセルの形態であり得る。固体組成物は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ量のフッ素化グルコース、好ましくはＦＤＧと、従来の医薬品賦形剤とを含む。本発明で有用な、医薬品的に許容可能な賦形剤は、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、接着防止剤、香料添加剤、着色剤、崩壊剤、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。本発明で利用し得る許容可能な医薬品賦形剤のより詳細な説明は、Roweら著、「Handbook of Pharmaceutically Acceptable Excipients」（第４版、２００３年）又はUnited States Pharmacopeia 29に見出すことができ、これらを両方とも参照により本明細書に援用する。フッ素化グルコースが標的バイオマーカである本発明の特定の実施形態では、対象者に投与される組成物内に利用される従来の医薬品賦形剤は、乳糖、スクロース、マルトース、及び果糖等の糖型化合物を徐概又は制限すべきであり、その理由は、これらの化合物が、フッ素化グルコースの対象者による吸収と競合するためである。
【００９１】
希釈剤と呼ばれることもある許容可能な充填剤の例としては、水、乳糖、スクロース、マルトース、又は微結晶性セルロース等の糖、クレイ、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、充填剤は非糖化合物であるべきである。
【００９２】
本発明で有用な結合材は、凝集性を有する医薬品的に許容可能な物質を含む。幾つかの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース；ポリビニルピロリドン；糖；デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、結合材は非糖化合物であるべきである。
【００９３】
本発明の実施形態で使用し得る潤滑剤、流動促進剤、及び／又は接着防止剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９４】
本発明の実施形態で使用することができる香料添加剤としては、ペパーミント、スペアミント、ウィンターグリーン、シナモン、ココナッツ、コーヒー、チョコレート、バニラ、メントール、リコリス、アニス、アプリコット、キャラメル、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、ブドウ、チェリー、ベリーミックス、トロピカルフルーツ、ミント、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９５】
本発明の実施形態で利用し得る着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ型染料及びレーキ、果物及び野菜抽出物、二酸化チタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
本発明の実施形態で使用することができる崩壊剤の例としては、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ−１０）、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ又はＰＲＩＭＯＪＥＬ）、又は上記の任意の組み合わせが挙げられる。
【００９７】
固体化合物は、口腔内で素早く溶解し、咀嚼されるか、又は摂取されてから５分〜３０分以内でフッ素化グルコースの全てを胃又は消化管内に解放するように設計されるべきである。本発明の一実施形態では、固体化合物は、２５ｍｇ〜２０００ｍｇの経口錠剤、好ましくは５０ｍｇ〜１５００ｍｇの経口錠剤、最も好ましくは１００ｍｇ〜１０００ｍｇの経口錠剤である。
【００９８】
液体化合物は、患者による経口投与が可能な、すなわち、飲むことができる溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの液体化合物は、フッ素化グルコースと、水、アルコール、又は水とアルコールとの混合物糖の液体キャリアとを含む。液体経口化合物は、保存料、抗菌剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、香料添加剤、顔料、又はそれらの組み合わせ等の従来の医薬品賦形剤を更に含み得る。本発明の液体化合物に利用し得る許容可能な医薬品賦形剤のより詳細な説明は、Roweら著、Handbook of Pharmaceutically Acceptable Excipients（第４版、２００３年）又はUnited States Pharmacopeia 29に見出すことができ、これらを両方とも参照により本明細書に援用する。
【００９９】
液体化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内注射又は筋肉注射によって投与か可能な化合物であってもよい。非経口投与用の液体化合物は、フッ素化グルコースと、注入するための液体キャリア、好ましくは水とを含む。非経口液体化合物は、保存料、抗菌剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、酸化防止剤、又はそれらの組み合わせ等の従来の医薬品賦形剤を更に含み得る。許容可能な医薬品賦形剤及びそれらを調合する方法のより詳細な説明は、Remington、The Science and Practice of Pharmacy第２１版、２００５年、第８０２〜８４７頁に見出すことができ、これを参照により本明細書に援用する。本発明の一実施形態では、液体化合物は、ｐＨを約６．２に調整するために、生理食塩水、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸中に５％フッ素化グルコース（５０ｍｇ／ｍｌ）を含む静脈内注射用溶液である。
【０１００】
グルコース及びＦ１８ＤＧの既知の薬物動態学に基づいて、本発明によるＭＲＳＩ装置を用いての撮像を可能にするために、試料に投与すべきフッ素化グルコースの量が、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約３５ｍｇ／ｋｇ〜約６５ｍｇ／ｋｇの範囲、最も好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇであることが推定される。当業者は、試料に投与すべきＦＤＧの量と、所望の投与範囲を提供する上述した固体又は液体化合物の量とを容易に計算することができる。
【０１０１】
フッ素化グルコース化合物は、空腹条件下で患者に投与されるべきである。好ましくは、患者は、フッ素化グルコース化合物の投与前、水又はブラックコーヒー以外の飲食を少なくとも４時間、好ましくは６時間にわたり、控えるべきである。最も好ましくは、患者は、投与時、１５０ｍｇ／ｄＬ未満、好ましくは１２５ｍｇ／ｄＬ未満、最も好ましくは１００ｍｇ／ｄＬ以下の血漿グルコースレベルを有するべきである。フッ素化グルコース化合物が患者に投与されると、１０分〜９０分以内、化合物が静脈内注射で投与される場合には好ましくは２０分〜６０分以内、経口投与後、好ましくは３０分〜１２０分以内に撮像を開始すべきである。
【０１０２】
フッ素化グルコース及びコリン以外の追加の分子は、本明細書に記載されるＳＲ及びＳＳＲ技術を使用した検出性能及び／又は区別可能性を強化するように特に調合することができる。非排他的な例として、薬用（人間及び獣医）化粧品及び栄養補助食品、農薬、タンパク質、炭水化物等を含む多くの異なる分子にＦ１９を単独又は倍数で追加することができる。好ましい実施形態では、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ等の群でＣＨ３を置換することができ、これらの全ての群は、Ｃ、Ｓ、Ｎ等に付着され、且つ／又は広範囲の分子に追加されて、分子のＦ１９磁化の検出／区別を容易にする。
【０１０３】
さらに、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（フルベストラント）、ＮＥＸＡＶＡＲ（ソラフェニブ）、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（レゴラフェニブ）、非放射性ＡＭＹＶＩＤ（フルオルベタピル）、ＢＡＮＺＥＬ（ルフィナマイド）、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（ベムラフェニブ）、又は５−フルオロウラシル等の既存のフッ素化分子が、本明細書に記載されるＳＲ及びＳＳＲ技術を利用した撮像に有用であり得ると見られる。
【０１０４】
本明細書に記載されるＳＲ及びＳＳＲ技術を利用する、対象者内のフッ素化グルコース及び／又はフッ素化グルコースの代謝産物を生体内で検出し、且つ／又は撮像する方法に利用されるＳＳＲは、約０．１容量パーセント〜約１容量パーセント、好ましくは０．５容量パーセントのＦＤＧ、ＦＤＧ−６−Ｐ、又はそれらの組み合わせを含むべきである。好ましい実施形態では、ＳＳＲは、ＦＤＧ単独で少なくとも１０ｇ、ＦＤＧ−６−Ｐ単独で少なくとも１０ｇ、又は少なくとも１０ｇのＦＤＧと少なくとも１０ｇのＦＤＧ−６−Ｐとの組み合わせを含む。
【０１０５】
Fluorine (19F) MRS and MRI In Biomedicine, NMR in Biomedicine，（２０１１年）、１１４〜１２９（以下、「Ｒｕｉｚ−Ｃａｂｅｌｌｏ」とし、参照により本明細書に援用）においてＲｕｉｚ−Ｃａｂｅｌｌｏらにより結論付けられているように、低ＳＮＲは、本質的に生体内の１９Ｆ濃度が低いことにより、１９Ｆを含む分子の撮像において問題のままである。しかし、出願人は、Ｒｕｉｚ−Ｃａｂｅｌｌｏにおいて使用される、全てではないにしろ略全ての技法及び得られる結果が、本明細書に記載される超放射技法を使用して１９Ｆを撮像する場合、劇的に改善可能であり、したがって、ＭＲ撮像の分野で長年にわたり存在してきたが未解決であった問題を解決することを理解した。Ｒｕｉｚ−Ｃａｂｅｌｌｏによって観測されるように、１９Ｆ  ＭＲＩが、体内に存在する全ての核の略２／３から信号が導出される１Ｈ  ＭＲＩと同様の像品質を生成するためには、薬物は、高組織濃度に加えて、分子上の１９Ｆ核の密度が非常に高いことから恩恵を受ける。過フッ化は、炭化水素鎖上の１つ、２つ以上、又は全ての１Ｈ核が置換される場合、妥当な密度の１９Ｆ核を提供することができる。パーフルオロカーボン（ＰＦＣ）は、全ての水素原子がフッ素で置換されることを除き、一般的な有機化合物（例えば、アルカン類）と同様の構造の分子である。これらの薬物は、医療用途に関してよく研究されている。
【０１０６】
液体ＰＦＣは低い水溶性を有し、これは、自然形態では、遅い拡散及び化合物の標的部位での長い占有に繋がる。ＰＦＣは疎油性であるが、疎油性の程度が一般に疎水性よりも低いため、ＰＦＣは、細胞膜の脂質成分内に区分けされる傾向を有し、場合によっては、特定の刺激及びストレッサーに対する細胞応答に影響する。浸透深さ及び浸透速度は、異なるＰＦＣを用いて準備される乳濁液の粒子サイズ及び脂溶性に応じて変更することができる。ＰＦＣは、非常に低い表面張力によっても特徴付けられ、これにより、特定の用途（例えば、肺胞内）にとってより魅力的になる。有効流動性（粘度）及び正の拡散係数により、これらの分子は表面にわたって均等に拡散することができる。
【０１０７】
第１の用途群は、本発明によるＳＲを使用してのフッ素化分子の直接検出、ＰＦＣ乳濁液を使用しての細胞追跡、並びにフッ素化薬物及びそれらの代謝産物の生体内モニタリングに基づいている。一例は、化学療法剤である５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の検出への１９Ｆ超放射ＭＲＳ技法の使用である。５−ＦＵの低組織濃度（ｍｍｏｌ／ｇ湿重量範囲内）及び臨床投与量で使用されるフッ素含有薬物の結果として、１９Ｆ超放射ＭＲＳ及びＭＲＩの感度は主に、磁場強度、検出器設計等のＳＮＲを決める従来の要因に加えて、化合物及び投与量内に存在するフッ素原子量に依存する。
【０１０８】
第２の用途群は、フッ素分子が、配位子の存在等の特定のパラメータに反応する例を含む。フッ素化化合物は、生物学的組織内の酸素、Ｈ＋（ｐＨ）、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、及びＭｇ２＋濃度の変化を検出することが可能であり、したがって、これらの代理測定値を提供し得る。酸素により、１９Ｆ核に常磁性緩和効果を付与することができ、それにより、スピン格子緩和率（１／Ｔ１）を変更させ、フッ素分子のうちの１つ又は複数の化学シフトを変更することができる。微環境内の温度及び血流に関連付けられた変化も１９Ｆ信号に影響し得る。使用される薬物の１９Ｆ生体内濃度が低いことによって課される制限に加えて、代理としての１９Ｆ薬物の有用性は、誘発される変化の大きさ及び感度に大きく依存する。
【０１０９】
この第２の群には、１Ｈ  ＭＲＩ用途でのフッ素化乳濁液の使用も含まれる。一種のＰＦＣであるＰＦＯＢは、腸を描写し、腸壁視覚化を改善する有効な陰性造影剤であることがわかっている。水中及び腸内分泌液中でのＰＦＯＢの不溶性により、腸内腔はＴ１及びＴ２加重ＭＲ像上で均一に黒く見える。
【０１１０】
ＰＦＣの準備及び化学安定性
生物医学用途で使用されるＰＦＣは、化学的に不活性である。ＰＦＣは、合成的に誘導され、主に炭素原子及びフッ素原子からなり、通常、水不溶性の透明無色の液体である。したがって、ＰＦＣは、静脈内注射、腹腔内注射、組織実質内注射、又は酸素透過生分解性で生体適合性カプセルでの投与を含む臨床的に関連する用途用に乳化されるはずである。プロセスは、経静脈栄養の脂肪乳剤の通常の調合に類似する。ＰＦＣの本質的に低い可溶性、拡散性、密度、及び界面張力にも拘わらず、高圧マイクロ乳化剤を使用してこれらの化合物の安定したナノ粒子を生成することが可能である。高圧マイクロ乳化剤は、ＰＦＣを解凝集させ、サブマイクロメータＰＦＣ粒子を流体内に均一に拡散させる。これにより、非加圧乳化と比較して粒子サイズが小さくなり、それにより、より高いＰＦＣ濃度−４０％以上−を達成することができる。この手順を用いて得られるナノ粒子は通常、非常に小さなサイズを有する。公称粒子サイズは、例えば、任意の５ｎｍ増分で（例えば、約１５０ｎｍ〜２５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜２００ｎｍ、約２００ｎｍ〜３００ｎｍ、約１００ｎｍ〜１５０ｎｍ、約１５０ｎｍ〜２００ｎｍ、約２００ｎｍ〜２５０ｎｍ、約２５０ｎｍ〜３００ｎｍ等）、様々な処方に関して約１００ｎｍ〜３００ｎｍの範囲であることができる。しかし、市販のＰＦＣ調剤の安定性は大幅にばらつき、ＰＦＣ安定性と体からの除去時間との間には直接的な関係がある。
【０１１１】
設計の視点から、大半の臨床用途では、体から素早く除去される安定した調合が必要とされる。この理由により、ＰＦＣは一般に、市販の製品では結合されて、安定性及び除去正プロファイルを最適化する。例えば、ペルフロオロデカイン（ＰＦＤＣ）は、体から素早く除去されるが、不良な安定性を有する乳濁液を形成する。しかし、パーフルオロトリプロピルアミン（ＰＦＴＰＡ）は、長い滞留時間を有する安定した乳濁液を形成する。これらの２つの薬物を組み合わせることにより、Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）等の乳濁液は、臨床的に許容可能な安定性と、除去性プロファイルとの両方を達成する。それにもかかわらず、Ｆｌｕｏｓｏｌ（登録商標）乳濁液は、ＰＦＤＣ及びＰＦＴＰＡを混合した後、安定した状態を保つのはわずか約６時間である。したがって、ＰＦＤＣ及びＰＦＴＰＡの乳濁液は、別個の溶液内で冷凍貯蔵され、溶液は、使用直前に溶融されて混合される。実用性及び他の理由により、このバージョンの製品は、１９９４年に、はるかに安定しており、凍結貯蔵を必要としないことが証明された新しいＰＦＤＣ／ＰＦＴＰＡ調剤Ｏｘｙｇｅｎｔ（登録商標）で置換された。
【０１１２】
ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）（例えば、１２、１５、又は１８のクラウンエーテルを含む）は、単一の鮮鋭な共振を提供し、いかなる化学シフトアーチファクトもなくし、ＳＮＲを最大化し、ＰＦＣの明確な識別を可能にするため、優れた１９Ｆ  ＭＲＩ造影剤である。これらの薬物の幾つかのナノ粒子調剤は、熱力学的に安定であり（合体せず）、ＰＦＣの拡散したグロビュールの周囲に膜を形成する幾つかの異なるタイプの乳化剤を使用して調剤することができる。典型的な乳化剤は、界面活性剤であり、水と油との界面で吸収して、界面張力を低減する単分子膜を形成する。多種多様な薬物を使用して、安定性を改善する（レシチンが最も一般的に使用されるものの１つである）とともに、ＰＦＣの有効カプセル化を増大させてきた。実際には、単一の薬物ではなく、乳化剤の組み合わせが一般に使用される（例えば、サフラワー油及びレシチン、コレステロール及びレシチン等）。これにより、乳化剤又は乳化剤の混合物の親水性部分と親油性部分とのバランスを変更し最適化することができる。
【０１１３】
ＰＦＣ乳濁液への他の薬物の追加は、ＭＲＩ／ＭＲＳの視点から性能を改善することができるが、調剤の安定性にも影響することがある。例えば、蛍光脂質、カチオントランスフェクション試薬（リポフェクタミン）、又は標的配位子のＰＦＣへの追加は、蛍光顕微鏡検査法により薬物を検出し、細胞標識付けを強化するか、又は分子撮像を実行する手段をそれぞれ提供する。抗菌剤、血管作用性気管支拡張薬、粘液溶解薬、グルココルチコイド、抗がん薬、及びＤＮＡを含む幾つかの薬物も、安定性を低減せずにＰＦＣ乳濁液に組み込まれている。これらの薬物は、ＰＦＣフェーズが高ペイロードの疎水性薬物を含むことができるため、大きな価値を提供する。
【０１１４】
薬物代謝の１９Ｆ超放射ＭＲＳ
一実施形態では、ＳＲは、利用可能な信号平均化率を増大することにより、分子の検出を強化する。これにより、本発明も用いずに標準のＮＭＲ／ＭＲＩ／ＭＲＳ実験で利用することができるよりも低い濃度で分子を検出することができる。感度増大のレベルは、所与の磁場、ＲＦコイルに対して、Ｔ１／τＲの比率に依存し、ここで、τＲは、上記で定義したように、超放射時間であり、この時間は、ＳＲ条件下で、全ての磁化が平衡に戻るために必要な時間である。
【０１１５】
標準臨床条件下では、多くのフッ素化分子のＴ１は、生体内で１秒範囲内にある傾向を有する。ＦＥＣを使用して、１ミリ秒という短いτＲを生成した。したがって、１秒というＴ１を有するフッ素化分子のＳＮＲの強化レベルは、ＳＱＲＴ（１０００）又は約３２である。したがって、１０ｍＭの所与の分子を標準ＭＲＩ／ＭＲＳ実験で検出し得る場合、ＳＲを使用し、本明細書に記載されるＳＲ評価ＭＲ技法を使用して約０．３ｍＭを検出することができる。
【０１１６】
出願人は、１９Ｆ超放射ＭＲＳが、フッ素原子を含む薬物及びその代謝産物の調査に特異的なツールを提供することができ、特に本明細書での超放射の教示と組み合わせた場合、定量化にも潜在的に適すると信じる。従来の１９Ｆ  ＮＭＲで最も一般に使用される薬物を表１に列挙する。１ｍｍｏｌ／ｇ湿質量の組織濃度で存在する場合のそれらの相対１９Ｆ  ＳＮＲも列挙される。
【０１１７】
【表１】
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【０１１８】
１９Ｆ  ＭＲＩ／ＭＲＳによるそのような薬物の研究は、生体内及び切除組織での化学構造、同化作用、異化作用、分散、及び薬物動態に焦点を合わせる傾向がある。一例として、１９Ｆ  ＭＲＳは、抗がん剤５−ＦＵの薬物動態研究で広く使用されてきている。抗がん剤として、５−ＦＵは、様々な腫瘍性疾患、特に大腸系、頭部及び頸部、胴体部の腫瘍、及び幾つかの乳癌の放射線治療及び化学治療の同時治療で適用されてきた。５−ＦＵに固有の毒性により、分子の異なるプロドラッグ（非活性形態の薬物）は、消化管を無傷で通過し、チミジンホスホリラーゼの活性が高いことに基づいて、悪性組織に最終的に集まり、悪性組織において選択的に５−ＦＵに変換するように設計されてきた。カペシタビンは、５−ＦＵへの健康な組織の露出を低減しながら、腫瘍内の５−ＦＵの高蓄積を提供するように経口製剤で設計されたそのような１つのプロドラッグである。これらの技法は全て、本明細書に記載される超放射技法を使用して実施することができる。そのような実施は、結果の大きな改善に繋がる可能性が高い。
【０１１９】
細胞外Ｐｈ並びに細胞及び組織内カチオンでの１９Ｆ超放射ＭＲＳ
出願人は、１９Ｆ超放射ＭＲＳが、フッ素化キレート剤を介した、異なる細胞株での細胞内ｐＨ及び細胞内遊離型カルシウム及びマグネシウムレベルの維持等の複雑系での生物学的プロセスの観測にも有用であることができると更に信じる。良好な外因性Ｐｈインジケータは、好ましい薬物動態、すなわち、生理学的範囲内のｐＫ値、良好な感度及び特異性、低毒性、効率的な細胞透過、酸性形態と塩基形態との高速交換を有するが、細胞膜にわたり低い交換を有するとともに、大きな化学シフト範囲（１０、４０〜４３）を有するイオン性群を有するべきである。細胞内摂取及び濃度は、細胞内空間のみから適切なＳＮＲを提供するのに十分に高くあるべきである。異なるカチオンの細胞内濃も、結合される指標カチオンの１９Ｆ超放射ＮＭＲスペクトルの変化から得ることができると信じられる。Ｃａ２＋は、生活細胞内の第２のメッセンジャーとして重要な役割を果たす。１９Ｆベースの方法は、細胞及び組織内の細胞質カルシウムの特定に提案されている。１，２−ビス（０−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＢＡＰＴＡ）の使用により、この細胞カチオンを検出することも可能である。ここで、１９Ｆ−ＮＭＲ  Ｃａ２＋指標は、結合カルシウムでの化学シフト応答を示す、対称５，５−置換ジフルオロ−誘導体（ＦＢＡＰＴＡ）から導出される。任意のレポーター分子の細胞内インテロゲーションの一問題は、細胞内へのレポーター分子の投入である。テトラカルボン酸は細胞に浸透しないため、アセトキシメチル等の親油性薬物が使用される。Ｎａ＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｐｂ２＋等の他の１９Ｆ担持配位子を使用することもできる。これらの配位子の例は、Yu JXら著、19F:a Versatile Reporter for Non-Invasive Physiology and Pharmacology Using Magnetic Resonance, Curr. Med. Chem. 2005; 12: 819-848に提示されており、これを参照により本明細書に援用する。出願人は、本明細書に記載される超放射技法を使用して、これらの技法の全てを実施することができることを提示する。
【０１２０】
分子及び細胞１９Ｆ超放射ＭＲＳＩ
ＭＲＩは、生体内の細胞をリアルタイムで視覚化することが可能である。細胞が生きている動物内で撮像される場合、細胞輸送及び移動の生物学に新しい洞察を提供することができる。一例は、癌疾患及び免疫疾患での白血球細胞及び造血細胞のホーミングである。ＭＲＩ法は、非侵襲的であるため、繰り返し適用して、標的細胞及び細胞プロセスをモニタリングすることができる。細胞をＭＲＩによって視覚化するには、一般に、細胞を標識付けて、周囲組織から細胞を区別できるようにしなければならない。
【０１２１】
受動的に１９Ｆフッ素標識付きマクロファージを生成することも可能である。超放射技法に従って撮像する場合、これらは、例えば、実験的アレルギー性脳脊髄炎での中枢神経系において「ホットスポット」として現れるものと予期することができる。これは、炎症を起こした脳内へのマクロファージの侵入を特徴とする多発性硬化症の動物モデルである。疾患の誘導後、約３ｇ／ｋｇ等の投与量でＰＦＣＥ乳濁液を静脈内注射した後、細胞を観測することができる。本明細書でのＳＲ教示に従ってＰＦＣを使用して、梗塞を起こした心筋層内へのマクロファージの侵入を撮像することもできる。異なる１９Ｆスペクトル周波数を有する異なるＰＦＣ製剤を使用して（「シグネチャ」として）、出願人は、本明細書に記載されるＳＲ技法を使用する場合、別様に標識付けられた複数の細胞集団を同時に検出可能であると信じる。ＰＦＣＥは、脂質の異なる混合物内で使用して、例えば、異なる細胞をタグ付ける蛍光ローダミンを含む乳化したカチオン及びアニオンのナノ粒子を処方することができる。
【０１２２】
分子及び細胞ＭＲＩ内の異なる研究分野は、プロ（前駆体）薬物を変換することができるトランスフェクト酵素（リポーター遺伝子）の使用である。この技法では、特定の酵素活性を有する遺伝子がまず、腫瘍又は関心のある他の細胞内に導入される。次に、プロドラッグが投与され、プロドラッグが細胞内に内在化すると、導入遺伝子によって活性薬物に変換される。この方法は、薬物が標的細胞内のみで活性であり、他の組織に影響しないことを保証する。同様の例が、５−ＦＵに関わり、その場合、酵母シトシンデアミナーゼがＨＴ２９結腸癌細胞株内に導入されて、前駆体５−フルオロシトシン（５−ＦＣ）を５−ＦＵに変換し、化学療法応答を引き出す。本明細書に記載される超放射技法を利用する場合、１９Ｆ  ＭＲＳを使用して異種移植腫瘍で測定される５−ＦＵの形成は、薬物送達の有効性の指示を提供することができる。この技法により、出願人は、１９Ｆ超放射ＭＲＳが、化学療法の場合、そのようなプロドラッグの患者への投与をモニタリングし最適化する手段を提供することができると信じる。
【０１２３】
「スマート・トレーサ」又は「分子ビーコン」としての１９Ｆプローブの使用に関して、出願人は、１９Ｆ超放射ＭＲＳを利用して、プロトタイプリポーター酵素であるｂ−ガラクトシダーゼの酵素活性をプロービングすることができると信じる。この酵素は、気質４−フルオロ−２−ニトロフェニル−ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシドからアグリコンを遊離させ、５ｐｐｍ〜１０ｐｐｍのｐＨ依存１９Ｆ化学シフトを生じさせることがわかっており、この化学シフトを使用して、細胞内ｐＨを測定することができる。他の酵素も同様にプロービングすることができる。例えば、特定のプロテアーゼ（カスパーゼ−３）は、腫瘍内で過剰に発言し、フッ素化分子から常磁性キレート剤を切断し、それにより、１９Ｆ緩和時間及び信号強度を変更することが可能である。最後に、１９Ｆトレーサを含む温度の影響を受けやすいリポソームが、画像誘導薬物送達のビーコンとして開発されている。出願人は、本明細書に提供される超放射撮像技法を使用して、優れた結果で、これらの各例を実施することができると信じる。
【０１２４】
酵素に加えて、フッ素化代謝産物気質は、十分な濃度で存在する場合、１９Ｆ超放射ＭＲＩ又はＭＲＳを利用可能な研究の潜在的な標的でもある。例えば、腫瘍及び虚血での異常なグルコース消費の測定で広く使用されているポジトロン放出断層撮影プローブである２−フルオロ−［１８Ｆ］−２−デオキシ−グルコースの分布が、不安定な１８Ｆ原子を１９Ｆで置換した後、１９Ｆ  ＭＲＳを用いてモニタリングされてきた。
【０１２５】
細胞治療生体材料へのＰＦＣの組み込み
生体材料へのＰＦＣの組み込みは、幾つかの理由により魅力的である。ＰＦＣの様々な特徴を利用することにより、フッ素化生体材料を使用して、１９Ｆ  ＭＲＩを用いて、Ｏ２分圧、ｐＨ、及び代謝産物濃度等の生物学的パラメータの非侵襲的評価を可能にしながら、酸素が豊富な環境を生成可能なスマートスキャフォールドを作成することができる。出願人は、フッ素化生体材料が、１９Ｆ超放射ＭＲＩと併せて、細胞治療の送達及び長期生存についての重要な情報を提供することができると信じる。これらの理由により、フッ素化性体材料は、特にＳＲ技法を利用する場合の、移植後の細胞治療の長期生存性の評価及び強化の両方への将来性を示す。
【０１２６】
今まで、当該技術分野でのフッ素化生体材料の使用は一般に、ＰＦＣ含有マイクロカプセルに限られてきた。細胞治療の免疫分離を提供するためのマイクロカプセルの使用は、酵素又は内分泌物置換治療を必要とする広範囲の疾病での臨床潜在性を有する。出願人は、ＰＥＰＥ乳濁液をアルギン酸塩／ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）マイクロカプセル内に組み込んで、ＳＲ  ＭＲＩを用いたマイクロカプセルの生体内分布及び健全性の評価をできるようにすることは可能であると信じる。ＰＦＣは、カプセル内に封入されなくなると体から素早く除去されるため、ＳＲ  ＭＲＩが、カプセルの破裂及び免疫保護の損失を評価する手段を提供することができると信じられる。
【０１２７】
改善されたＭＲＳ
磁気共鳴分光法は、特定の疾病状態又は他の病理に関連付けられた、通常は生体内の標的分子の識別に関わる。このプロセスは多くの場合、生体内環境が、ＭＲスペクトルを混雑させる多くの分子を有することによって複雑化される。
【０１２８】
出願人は、ＳＲ状況で生成されるフィードバック場のパラメータを調整することにより、所望に応じて個々の共振を強調又は抑制することができることを発見した。好ましい実施形態では、ＦＥＣの位相、利得、又は両方は、ＳＲ時間領域パルスのフーリエ変換（ＦＴ）を実行した結果得られる周波数スペクトルに影響するように調整される。特に、標的共振のサイズ及び幅は、所望に応じて増大又は低減して、他の共振に相対して強調又は抑制することができる。同様に、標的共振の周波数位置は、ＦＥＣの利得及び位相の一方又は両方を調整した結果としてシフトし得る。
【０１２９】
従来のＦＴ  ＭＲＳと異なり、ＳＲピークのＦＴは、事前に周波数スペクトル内の特定の位置に関連付けることができず、したがって、追加情報なしでは、特定の分子で識別することができない。この場合、追加情報は、ＳＳＲ内の分子の既知の組成及び数量であり、これらはオペレータが事前に選択し得る。ＳＳＲ内の分子の選択及びＦＥＣへの制御により、オペレータは、試料又は対象者内のどの分子がＳＲ状況にあり、それがＳＲ状況にないかを知ることができる。したがって、ＳＲパルス及びそのパルスのＦＴの観測を使用して、１つ又は複数の標的分子の識別及び／又は定量化を実行することができる。
【０１３０】
図５は、等量の１及び２と記される２つの共振を含むシミュレーションされた試料の反転から生じるＳＲパルスのフーリエ変換の結果を示す。シミュレーションでは、ＳＳＲ内部に、素性及び数量がオペレータに既知の大量の共振１があると仮定する。「ＦＥＣ」の位相角は−１２０度に設定され、利得は４（このシミュレーションでは、任意の単位）に設定された。結果は、従来のＭＲプロトコルでは１である、共振１のピークと共振２のピークとの比率が、結果として生じるＳＲパルスがフーリエ変換された後、３１倍であるというものである。これは、共振１の存在及び数量の識別をはるかに容易にする。
【０１３１】
幾つかの実施形態では、空間符号化電磁フィードバックは、少なくとも部分的に、少なくとも１つの関心領域での勾配磁場の存在を、他では維持しながら、実質的になくすことによって含むことができる。この文脈の中では、「空間符号化電磁フィードバック」は、フィードバックが、試料又は対象者の１つ又は複数の関心領域で行われるが、他では抑制するように構成することを意味する。関心領域は、例えば、少なくとも１つのボクセルを含むことができ、少なくとも１つの勾配コイルは、３つの相互に直交する方向の少なくとも１つにおいて磁場勾配を印加するように適合及び構成することができる。これにより、選択された空間の領域における標的分子の分光学的識別が可能となる。
【０１３２】
例示的なＭＲＩスキャンシステム化
例示的な磁気共鳴スキャナは、図６に示され、複数の一次磁石コイル１０を含み、一次磁石コイル１０は、装置の中央ボア１２の縦軸又はｚ軸に沿って均一な時間的に一定の磁場Ｂ０を生成する。好ましい超電導実施形態では、一次磁石コイルは、巻型１４によって支持され、トロイダルヘリウム容器又は缶１６内で受けられる。容器にはヘリウムが充填され、一次磁石コイルを超電導温度に維持する。缶は、真空デュワー２０内に支持される一連のコールド・シールド１８によって囲まれる。当然、環状抵抗磁石、Ｃ型磁石等も考えられる。
【０１３３】
全身勾配コイル組立体３０は、ボア１２に沿って搭載されて、勾配磁場Ｇｘ、Ｇｙ、及びＧｚを生成するｘコイル、ｙコイル、及びｚコイルを含む。好ましくは、勾配コイル組立体は、誘電巻型内に埋め込まれた一次ｘ、ｙ、及びｚコイル組立体３２と、真空デュワー２０の円筒を画定するボアに支持される二次ｘ、ｙ、及びｚコイル組立体３４とを含む自己遮蔽勾配コイルである。全身無線周波数コイル３６は、勾配コイル組立体３０内部に搭載することができる。全身無線周波数シールド３８、例えば、銅メッシュは、全身ＲＦコイル３６と勾配コイル組立体３０との間に搭載することができる。所望であれば、挿入可能無線周波数コイル４０が、ボアの磁石１０のアイソセンターの周囲に画定される検査領域に脱着可能に搭載することができる。図２の実施形態では、挿入可能無線周波数コイルは、患者の頭部及び頸部のうちの一方又は両方を撮像する頭部及び頸部コイルであるが、背骨を撮像する背部コイル、膝コイル、肩コイル、胸部コイル、手首コイル等の他の四肢コイルを提供することもできる。
【０１３４】
引き続き図６を参照すると、オペレータ・インタフェース及び制御ステーションが提供され、これは、ビデオ・モニタ５２等の人間が可読なディスプレイと、キーボード５４、マウス５６、トラックボール、ライトペン等のオペレータ入力装置とを含む。コンピュータ制御及び再構築モジュール５８も提供され、このモジュールは、ＲＦパルスを撮像研究の一環として使用すべき場合、シーケンス制御メモリに記憶された複数の予めプログラムされた磁気共振シーケンスの中からオペレータが選択できるようにするハードウェア及びソフトウェアを含む。シーケンス・コントローラ６０は、勾配コイル組立体３０に接続されて、選択された勾配シーケンス中の適切な時間にＧｘ、Ｇｙ、及びＧｚ勾配磁場を生成させる勾配増幅器６２と、ＲＦパルスを研究で使用すべき場合、全身無線周波数コイル及び挿入可能無線周波数コイルのうちの選択された一方に、選択されたシーケンスに適切な時間においてＢ１無線周波数磁場パルスを生成させるデジタル送信器６４とを制御する。
【０１３５】
コイル４０によって受信されたＭＲ信号は、デジタル受信器６６によって復調され、データメモリ６８に記憶される。データメモリからのデータは、再構築又はアレイプロセッサ７０によってボリューム像表現に再構築され、ボリューム像表現はイメージメモリ７２に記憶される。フェーズド・アレイが受信コイル組立体として使用される場合、像は、コイル信号から再構築することができる。ビデオ・プロセッサ７４は、オペレータ制御下で、ビデオ・モニタに表示するために、当該技術分野で従来通りに、ボリューム像表現の選択された部分をスライス像、投影像、斜視図等に変換する。
【０１３６】
例−ＭＫＴ（商標）コントローラ
図７は、本明細書に発明される実施形態の幾つかを実施する図６に示されるなどのシステムを制御するＭＫＴ（商標）コントローラ６０１の本発明による態様を示す。この実施形態では、ＭＫＴ（商標）コントローラ６０１は、様々な技術を通してのコンピュータとの対話及び／又は他の関連データの集計、処理、記憶、検索、機能、識別、支持、生成、照会、及び／又は促進を行うように機能し得る。
【０１３７】
コントローラ６０１に関して、人々又はユーザ群及び／又は他のシステムであり得る１人又は複数のユーザ、例えば、６３３ａは、情報技術システム（例えば、コンピュータ）に関与し、システム及び情報処理の動作を促進し得る。そして、コンピュータは、プロセッサを利用して情報を処理し、そのようなプロセッサ６０３は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）と呼ぶことができる。一形態のプロセッサはマイクロプロセッサと呼ばれる。ＣＰＵは、通信回路を使用して、様々な動作を可能にする命令として機能しているバイナリ符号化信号を渡す。これらの命令は、メモリ６２９の様々なプロセッサアクセス可能エリア及び操作可能エリア（例えば、レジスタ、キャッシュメモリ、ランダムアクセスメモリ等）内の他の命令及びデータを含み、且つ／又は参照する動作命令及び／又はデータ命令であり得る。そのような通信命令は、プログラム及び／又はデータ構成要素としてバッチ（例えば、命令のバッチ）で記憶及び／又は送信して、所望の動作を促進し得る。これらの記憶された命令コード、例えば、プログラムは、ＣＰＵ回路構成要素及び他のマザーボード構成要素及び／又はシステム構成要素に関与して、所望の動作を実行し得る。プログラムの一種はコンピュータオペレーティング・システムであり、これは、ＣＰＵによってコンピュータにおいて実行し得、オペレーティング・システムは、ユーザによるコンピュータ情報技術及びリソースのアクセス及び操作を可能にするとともに、促進する。情報技術システムで利用し得る幾つかのリソースは、データをコンピュータ内外に渡し得る入出力メカニズムと、データを保存し得るメモリ記憶装置と、情報を処理し得るプロセッサとを含む。これらの情報技術システムを使用して、データを収集し、後に検索、分析、及び操作を行い得、検索、分析、及び操作はデータベース・プログラムを通して促進し得る。これらの情報技術システムは、ユーザが様々なシステム構成要素にアクセスし操作できるようにするインタフェースを提供する。
【０１３８】
一実施形態では、ＭＫＴ（商標）コントローラ６０１は、ユーザ入力装置６１１からの１人又は複数のユーザ、磁気共鳴システムの構成要素である周辺機器６１２、任意選択的な暗号プロセッサ装置６２８、及び／又は通信ネットワーク６１３等であるが、これらに限定されないインティティに接続し、且つ／又は通信し得る。例えば、ＭＫＴ（商標）コントローラ６０１は、ユーザ、例えば６３３ａ、パーソナル・コンピュータ、サーバ、及び／又はセルラ電話、スマートフォン（例えば、iPhone（登録商標）、Blackberry（登録商標）、Android OSベース電話等）を含むが、これらに限定されない様々なモバイル装置を含むが、これらに限定されないオペレーティング・クライアント装置、例えば６３３ｂ、タブレット・コンピュータ（例えば、Apple iPad（商標）、HP Slate（商標）、Motorola Xoom（商標）等）、eBookリーダ（例えば、Amazon Kindle（商標）、Barnes and Noble’s Nook（商標）eReader等）、ラップトップコンピュータ、ノートブック、ネットブック、ゲームコンソール（例えば、XBOX Live（商標）、Nintendo（登録商標）ＤＳ、Sony PlayStation（登録商標）  Portable等）、ポータブルスキャナ等に接続し、且つ／又は通信し得る。
【０１３９】
ネットワークは一般に、グラフトポロジ内のクライアント、サーバ、及び中間ノードとの相互接続及び相互動作を含むものと考えられる。本明細書全体を通して使用される「サーバ」という用語が一般に、通信ネットワークを介してリモートユーザの要求を処理し、それに応答するコンピュータ、他の装置、プログラム、又はそれらの組み合わせを指すことに留意されたい。サーバは、情報を要求側「クライアント」に供給する。本明細書で使用される場合、「クライアント」という用語は一般に、通信ネットワークを介して、要求の処理及び生成が可能であり、サーバからの任意の応答を取得し処理することが可能なコンピュータ・プログラム、他の装置、ユーザ、及び／又はそれらの組み合わせを指す。情報及び要求を促進、処理し、且つ／又はソースユーザから宛先ユーザに情報を渡すことを促進するコンピュータ、他の装置、プログラム、又はそれらの組み合わせは一般に、「ノード」と呼ばれる。ネットワークは一般に、ソースポイントから宛先への情報の転送を促進するものと考えられる。ソースから宛先に情報を渡すことを促進することに特化したノードは一般に、「ルータ」と呼ばれる。ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、ピコネットワーク、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、無線ネットワーク（ＷＬＡＮ）等の多くの形態のネットワークがある。例えば、インターネットは一般に、複数のネットワークの相互接続として許容されており、それにより、リモート・クライアント及びサーバは互いにアクセスし相互動作し得る。
【０１４０】
ＭＫＴ（商標）コントローラ６０１は、メモリ６２９に接続されるコンピュータシステム化６０２等の構成要素を含み得るが、これらに限定されないコンピュータシステムに基づき得る。
【０１４１】
コンピュータシステム化
コンピュータシステム化６０２は、クロック６３０、中央演算処理装置（「ＣＰＵ」）及び／又は「プロセッサ」（これらの用語は、逆のことが記される場合を除き、本発明全体を通して同義で使用される）６０３、メモリ６２９（例えば、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）６０６、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）６０５等）、及び／又はインタフェース・バス６０７を備え得、これらは全て、必須ではないが、最も往々にして、命令（例えば、バイナリ符号化信号）が移動して、通信、動作、記憶等を実行し得る導電性及び／又は他の様式で輸送可能回路経路を有する１つ又は複数の（マザー）ボード６０２上のシステムバス６０４を通して相互接続され、且つ／又は通信する。任意選択的に、コンピュータシステム化は、内部電源６８６に接続し得、例えば、任意選択的に、電源は内部にあり得る。任意選択的に、暗号化プロセッサ６２６及び／又は送受信器（例えば、ＩＣ）６７４をシステムバスに接続し得る。別の実施形態では、暗号化プロセッサ及び／又は送受信器は、インタフェース・バスＩ／Ｏを介して内部及び／又は外部周辺機器６１２として接続し得る。そして、送受信器はアンテナ６７５に接続し得、それにより、様々な通信及び／又はセンサプロトコルの無線送受信を実行し、例えば、アンテナは、Texas Instruments WiLink WL1283送受受信器チップ（例えば、８０２．１１ｎ、Bluetooth３．０、ＦＭ、全地球測位システム（ＧＰＳ）（それにより、ＭＫＴ（商標）コントローラが位置を特定することができる）を提供する）、Broadcom BCM4329FKUBG送受信器チップ（例えば、８０２．１１ｎ、Bluetooth２．１プラスＥＤＲ、ＦＭ等を提供する）、Broadcom BCM475IUB8受信器チップ（例えば、ＧＰＳ）、Infineon Technologies X-Gold 618-PMB9800（例えば、２Ｇ／３Ｇ  ＨＳＤＰＡ／ＨＳＵＰＡ通信を提供する）等に接続し得る。システムクロックは通常、水晶発振器を有し、コンピュータシステム化の回路経路を通るベース信号を生成する。クロックは通常、システムバス及び様々なクロック乗算器に結合され、クロック乗算器は、コンピュータシステム化で相互接続された他の構成要素に向けてベース動作周波数を増減する。コンピュータシステム化でのクロック及び様々な構成要素は、システム全体を通して情報を具現する信号を駆動する。コンピュータシステム化全体を通して情報を具現する命令のそのような送受信は、一般に通信と呼ぶことができる。これらの通信命令は、更に送信し、受信することができ、リターンの原因及び／又は応答は、本コンピュータシステム化を超えて、通信ネットワーク、入力装置、他のコンピュータシステム化、周辺機器等に通信される。当然、上記の任意の構成要素は、互いに直接接続し、ＣＰＵに接続し、且つ／又は様々なコンピュータシステムによって例示されるように利用される多くの変形で組織化し得る。
【０１４２】
ＣＰＵは、ユーザ及び／又はシステム生成要求を実行するプログラム構成要素の実行に適切な少なくとも１つの高速データプロセッサを備える。多くの場合、プロセッサ自体は、統合システム（バス）コントローラ、メモリ管理制御ユニット、浮動小数点ユニット、及びグラフィックス処理ユニット、デジタル信号処理ユニット等のようなさらなる専用処理サブユニット等であるが、これらに限定されない様々な専用処理ユニットを組み込む。さらに、プロセッサは、内部高速アクセスアドレス可能メモリを含み得、プロセッサ自体を超えてメモリ６２９をマッピングしアドレス指定することが可能であり得、内部メモリは、高速レジスタ、様々なレベルのキャッシュメモリ（例えば、レベル１、２、３等）を含み得るが、これらに限定されない。プロセッサは、命令アドレスを介してアクセス可能なメモリアドレス空間の使用を通してこのメモリにアクセスし得、命令アドレスは、プロセッサが構築して符号化することができ、メモリ状態を有する特定のメモリアドレス空間への回路経路にアクセスできるようにする。ＣＰＵは、ＡＭＤのAthlon、Duron、及び／又はOpteron、ＡＲＭのアプリケーション、埋め込み及びセキュアプロセッサ、ＩＢＭ及び／又はMotorolaのDragonBall及びPowerPC、ＩＢＭ及びSonyのCellプロセッサ、IntelのCeleron、Core(2)Duo、Itanium、Pentium、Xeon、及び／又はXScale、及び／又は同様のプロセッサ等のマイクロプロセッサであり得る。ＣＰＵは、導電性且つ／又は輸送コンジット（例えば、（プリント）電子回路及び／又は光学回路）を通る命令を通してメモリと対話して、従来のデータ処理技法に従って、記憶された命令（すなわち、プログラムコード）を実行する。そのような命令通過は、ＭＫＴ（商標）コントローラ内及びＭＫＴ（商標）コントローラを超えて様々なインタフェースを通しての通信を促進する。処理要件により、より大きな速度及び／又は容量が指示される場合、分散プロセッサ（例えば、分散ＭＫＴ（商標）実施形態）、メインフレーム、マルチコア、並列、及び／又はスーパーコンピュータアーキテクチャも同様に利用し得る。代替的には、開発要件により、より大きな可搬性が指示される場合、より小さな個人情報端末（ＰＤＡ）を利用し得る。
【０１４３】
特定の実施態様に応じて、ＭＫＴ（商標）実施態様の特徴は、ＣＡＳＴのＲ８０５１ＸＣ２マイクロコントローラ、ＩｎｔｅｌのＭＣＳ５１（すなわち、８０５１マイクロコントローラ）等のマイクロコントローラを実施することによって達成し得る。また、ＭＫＴ（商標）実施形態の特定の特徴を実施するために、幾つかの特徴実施態様は、特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）、デジタル信号処理（「ＤＳＰ」）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（「ＦＰＧＡ」）、及び／又は同様の埋め込み技術等の埋め込み構成要素に頼り得る。例えば、任意のＭＫＴ（商標）構成要素の集まり（分散又は他）及び／又は特徴は、マイクロプロセッサ及び／又は埋め込み構成要素を介して、例えば、ＡＳＩＣ、コプロセッサ、ＤＳＰ、ＦＰＧＡ等を介して実施し得る。代替的には、ＭＫＴ（商標）の幾つかの実施態様は、様々な特徴又は信号処理を達成するように構成され、使用される埋め込み構成要素を用いて実施し得る。
【０１４４】
特定の実施態様に応じて、埋め込み構成要素は、ソフトウェア解決策、ハードウェア解決策、及び／又はハードウェア／ソフトウェア解決策の両方の幾つかの組み合わせを含み得る。例えば、本明細書で考察されるＭＫＴ（商標）特徴は、ＦＰＧＡを実施することを通して達成し得、ＦＰＧＡは、「論理ブロック」と呼ばれるプログラマブル論理構成要素と、Ｘｉｌｉｎｘ製の高性能ＦＰＧＡ  Ｖｉｒｔｅｘシリーズ及び／又は低コストＳｐａｒｔａｎシリーズ等のプログラマブル相互接続とを含む半導体デバイスである。論理ブロック及び相互接続は、ＦＰＧＡが製造された後、任意のＭＫＴ（商標）特徴を実施するように、顧客又は設計者によってプログラムすることができる。プログラマブル相互接続の階層により、いくらかワンチッププログラマブル実験用回路板のように、ＭＫＴ（商標）システム設計者／管理者が必要とするように論理ブロックを相互接続することができる。ＦＰＧＡの論理ブロックは、ＡＮＤ及びＸＯＲ等の基本論理ゲートの機能又はデコーダ又は簡易数学機能等のより複雑な組み合わせ機能を実行するようにプログラムすることができる。大半のＦＰＧＡでは、論理ブロックは、単純なフリップフロップ又はより複雑なメモリブロックであり得るメモリ要素も含む。幾つかの状況では、ＭＫＴ（商標）は、通常のＦＰＧＡ上に開発し、次に、ＡＳＩＣ実施態様により類似した固定バージョンに移植し得る。代替又は調整実施は、ＦＰＧＡの代替又は追加として、ＭＫＴ（商標）コントローラ特徴を最終的なＡＳＩＣに移植し得る。実施態様に応じて、上記埋め込み構成要素及びマイクロプロセッサの全ては、ＭＫＴ（商標）の「ＣＰＵ」及び／又は「プロセッサ」と見なすことができる。
【０１４５】
電源
電源６８６は、以下の電池等の小型電子回路基板デバイスに給電する任意の標準形態のものであり得る：アルカリ、リチウムハイブリッド、リチウムイオン、リチウムポリマー、ニッケルカドミウム、太陽電池等。他のタイプのＡＣ又はＤＣ電源も同様に使用し得る。太陽電池の場合、一実施形態では、ケースはアパーチャを設け、アパーチャを通して、太陽電池はフォトニックエネルギーを捕捉し得る。電池６８６は、ＭＫＴ（商標）の相互接続される後続構成要素の少なくとも１つに接続され、それにより、電力を全ての後続構成要素に提供する。一例では、電源６８６は、システムバス構成要素６０４に接続される。代替の実施形態では、外部電源６８６が、Ｉ／Ｏ６０８インタフェースにわたる接続を通して提供される。例えば、ＵＳＢ及び／又はＩＥＥＥ１３９４接続は、接続にわたってデータ及び電力の両方を搬送し、したがって、適する電力源である。
【０１４６】
インタフェース・アダプタ
インタフェース・バス６０７は、入出力インタフェース（Ｉ／Ｏ）６０８、ストレージ・インタフェース６０９、ネットワーク・インタフェース６１０等であるが、これらに限定されない、従来はアダプタ・カードの形態であるが必ずしもそうである必要はない幾つかのインタフェース・アダプタを受け入れ、接続し、且つ／又は通信し得る。任意選択的に、暗号プロセッサ・インタフェース６２７も土曜に、インタフェース・バスに接続し得る。インタフェース・バスは、互いとの及びコンピュータシステム化の他の構成要素とのインタフェース・アダプタの通信のために提供される。インタフェース・アダプタは、互換性のあるインタフェース・バス用に構成される。インタフェース・アダプタは従来、スロット・アーキテクチャを介してインタフェース・バスに接続される。アクセラレイテッド・グラフィックス・ポート（ＡＧＰ）、カード・バス（拡張）、業界標準アーキテクチャ（（Ｅ）ＩＳＡ）、マイクロ・チャネル・アーキテクチャ（ＭＣＡ）、ＮｕＢｕｓ、周辺機器構成要素相互接続（拡張）（ＰＣＩ（Ｘ））、ＰＣＩエクスプレス、パーソナル・コンピュータ・メモリ・カード相互接続アソシエーション（ＰＣＭＣＩＡ）等であるが、これらに限定されない、従来のスロット・アーキテクチャを利用し得る。
【０１４７】
ストレージ・インタフェース６０９は、記憶装置６１４、リムーバブル・ディスク・デバイス等であるが、これらに限定されない幾つかの記憶装置を受け入れ、通信し、且つ／又は接続し得る。ストレージ・インタフェースは、（ウルトラ）（シリアル）アドバンスト・テクノロジー・アタッチメント（パケット・インタフェース）（（ウルトラ）（シリアル）ＡＴＡ（ＰＩ））、（エンハンスト）インテグレーテッド・ドライブ・エレクトロニクス（（Ｅ）ＩＤＥ）、米国電気電子技術者協会（ＩＥＥＥ）１３９４、ファイバ・チャネル、小型コンピュータ・システム・インタフェース（ＳＣＳＩ）、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）等であるが、これらに限定されない接続プロトコルを利用し得る。
【０１４８】
ネットワーク・インタフェース６１０は、通信ネットワーク６１３を受け入れ、通信し、且つ／又は接続し得る。通信ネットワーク６１３を通して、ＭＫＴ（商標）コントローラは、ユーザ６３３ａによりリモート・クライアント６３３ｂ（例えば、ウェブ・ブラウザを有するコンピュータ）を通してアクセス可能である。ネットワーク・インタフェースは、直接接続、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（シック、シン、ツイスト・ペア１０／１００／１０００ＢａｓｅＴ等）、トークンリング、ＩＥＥＥ８０２．１１ａ〜ｘ等の無線接続等であるが、これらに限定されない接続プロトコルを利用し得る。処理要件により、より大きな速度及び／又は容量が指示される場合、分散ネットワーク・コントローラ（例えば、分散ＭＫＴ（商標））アーキテクチャを同様に利用して、ＭＫＴ（商標）コントローラによって要求される通信帯域幅のプール、負荷平衡、及び／又は他の様式での増大を利用し得る。通信ネットワークは、以下の任意の１つ及び／又は組み合わせであり得る：直接相互接続、インターネット、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、大都市圏ネットワーク（ＭＡＮ）、インターネット上のノードとしてのオペレーティングミッション（ＯＭＮＩ）、セキュアド・カスタム接続、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、無線ネットワーク（例えば、無線アプリケーション・プロトコル（ＷＡＰ）、Ｉモード等であるが、これらに限定されないプロトコルを利用）等。ネットワーク・インタフェースは、特殊な形態の入出力インタフェースと見なし得る。さらに、複数のネットワーク・インタフェース６１０を使用して、様々な通信ネットワークタイプ６１３に関与し得る。例えば、複数のネットワーク・インタフェースを利用して、ブロードキャスト、マルチキャスト、及び／又はユニキャスト・ネットワークにわたる通信を可能にし得る。
【０１４９】
入出力インタフェース（Ｉ／Ｏ）６０８は、ユーザ入力装置６１１、周辺機器６１２、暗号プロセッサ装置６２８等を受け入れ、通信し、且つ／又は接続し得る。Ｉ／Ｏは、データ：Appleデスクトップ・バス（ＡＤＢ）、ＩＥＥＥ１３９４ａ〜ｂ、シリアル・ユニバーサル・バス（ＵＳＢ）；赤外線；ジョイスティック；キーボード；ＭＩＤＩ；光学；ＰＣ  ＡＴ；ＰＳ／２；パラレル；無線；ビデオインタフェース：Appleデスクトップ・コネクタ（ＡＤＣ）、ＢＮＣ、同軸、構成要素、コンポジット、デジタル、デジタル・ビジュアル・インタフェース（ＤＶＩ）、高精細マルチメディアインタフェース（ＨＤＭＩ）、ＲＣＡ、ＲＦアンテナ、Ｓ−ビデオ、ＶＧＡ等；無線送受信器：８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎ／ｘ；Bluetooth；セルラ（例えば、符号分割多元アクセス（ＣＤＭＡ）、高速パケット・アクセス（ＨＳＰＡ（＋））、高速下りリンクパケットアクセス（ＨＳＤＰＡ）、モバイル通信用グローバルシステム（ＧＳＭ）、ロングタームエボリューション（ＬＴＥ）、ＷｉＭａｘ等）等であるが、これらに限定されない接続プロトコルを利用し得る。１つの典型的な出力装置は、ビデオディスプレイを含み得、ビデオディスプレイは通常、ビデオインタフェースからの信号を受け入れるインタフェース（例えば、ＤＶＩ回路及びケーブル）を有する陰極線管（ＣＲＴ）又は液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）ベースのモニタを備える。ビデオインタフェースは、コンピュータシステム化によって生成される情報を複合し、ビデオメモリフレーム内の複合情報に基づくビデオ信号を生成する。別の出力装置は、テレビセットであり、テレビセットは、ビデオインタフェースからの信号を受け入れる。通常、ビデオインタフェースは、ビデオディスプレイインタフェースを受け入れるビデオ接続インタフェース（例えば、ＲＣＡ複合ビデオケーブルを受け入れるＲＣＡ複合ビデオコネクタ、ＤＶＩディスプレイケーブルを受け入れるＤＶＩコネクタ等）を通して複合ビデオ情報を提供する。
【０１５０】
ユーザ入力装置６１１は多くの場合、周辺機器６１２の一種（以下参照）であり、カードリーダ、ドングル、指紋リーダ、グローブ、グラフィックス・タブレット、ジョイスティック、キーボード、マイクロホン、マウス、遠隔制御装置、網膜リーダ、タッチスクリーン（例えば、容量性、抵抗性等）、トラックボール、トラックパッド、センサ（例えば、加速度計、周囲光、ＧＰＳ、ジャイロスコープ、近接性等）、スタイラス等を含み得る。
【０１５１】
ＲＦコイルと通信する信号生成器、ＲＦコイルと通信する受信器、勾配コイル・システム、主磁石系等を含むＭＲシステムの他の構成要素等の周辺機器６１２は、ネットワーク・インタフェース、ストレージ・インタフェース、インタフェース・バスに直接、システムバス、ＣＰＵ等のＩ／Ｏ及び／又は同様の他の機能に接続し、且つ／又は通信し得る。周辺機器は、ＭＫＴ（商標）コントローラの外部、内部、及び／又は一部であり得る。周辺機器は、アンテナ、オーディオ装置（例えば、ライン入力、ライン出力、マイクロホン入力、スピーカ等）、カメラ（例えば、静止、ビデオ、ウェブカム等）、ドングル（例えば、コピー保護のため、デジタル署名を用いたセキュア・トランザクションの保証等）、外部プロセッサ（追加機能用、例えば、暗号装置６２８）、フォースフィードバック装置（例えば、振動モータ）、ネットワーク・インタフェース、プリンタ、スキャナ、記憶装置、送受信器（例えば、セルラ、ＧＰＳ等）、ビデオ装置（例えば、機能撮像用のゴーグル、例えばモニタ等）、ビデオソース、バイザー等を含むこともできる。周辺機器は多くの場合、複数のタイプの入力装置（例えば、カメラ）を含む。
【０１５２】
マイクロコントローラ、プロセッサ６２６、インタフェース６２７、及び／又は装置６２８等であるが、これらに限定されない暗号ユニットは、ＭＫＴ（商標）コントローラに取り付けられ、且つ／又は通信し得る。Motorola Inc.製のＭＣ６８ＨＣ１６マイクロコントローラは、暗号ユニットに、且つ／又は暗号ユニット内に使用し得る。ＭＣ６８ＨＣ１６マイクロコントローラは、１６ＭＨｚ構成の１６ビット乗算及び蓄積命令を利用し、５１２ビットＲＳＡ秘密鍵演算を１秒未満で実行する必要がある。暗号ユニットは、相互作用エージェントからの通信の認証をサポートするとともに、匿名トランザクションを可能にする。暗号ユニットは、ＣＰＵの一部として構成することもできる。同等のマイクロコントローラ及び／又はプロセッサを使用してもよい。他の市販の暗号化専用プロセッサとしては、BroadcomのCryptoNetX及び他のセキュリティプロセッサ、nCipherのnShield、SafeNetのLuna PCI（例えば、７１００）シリーズ、Semaphore Communicationの４０ＭＨｚ  Roadrunner 184、SunのCryptographic Accelerator（例えば、Accelerator 6000 PCIeボード、Accelerator 500ドーターカード）、５００＋ＭＢ／ｓの暗号命令を実行可能なVia Nanoプロセッサ（例えば、Ｌ２１００、Ｌ２２００、Ｕ２４００）ライン、VLSI Technologyの３３ＭＨｚ６８６８等が挙げられる。
【０１５３】
メモリ
一般に、プロセッサが情報の記憶及び／又は検索に影響を及ぼせるようにする任意のメカニズム及び／又は実施形態は、メモリ６２９（又は６８、７２等）と見なされる。しかし、メモリは、代替可能な技術及びリソースであり、したがって、互いの代わりに又は互いと協調して任意の数のメモリ実施形態を利用し得る。ＭＫＴ（商標）コントローラ及び／又はコンピュータシステム化が、様々な形態のメモリ６２９を利用し得ることを理解されたい。例えば、コンピュータシステム化を構成し得、その構成では、オンチップＣＰＵメモリ（例えば、レジスタ）、ＲＡＭ、ＲＯＭ、及び任意の他の記憶装置の機能は、紙のパンチテープ又は紙のパンチカードメカニズムによって提供され、当然、そのような実施形態は、極めて低速の動作に繋がる。典型的な構成では、メモリ６２９は、ＲＯＭ６０６、ＲＡＭ６０５、及び記憶装置６１４を含む。記憶装置６１４は、任意の従来のコンピュータシステム記憶装置であり得る。記憶装置は、ドラム、（固定及び／又はリムーバブル）磁気ディスクドライブ、磁気光学ドライブ、光学ドライブ（すなわち、ブルーレイ、ＣＤ  ＲＯＭ／ＲＡＭ／追記型（Ｒ）／書換可能（ＲＷ）、ＤＶＤ  Ｒ／ＲＷ、ＨＤ  ＤＶＤ  Ｒ／ＲＷ等）、デバイスアレイ（例えば、独立ディスク冗長アレイ（ＲＡＩＤ））、固体状態メモリデバイス（ＵＳＢメモリ、固体状態ドライブ（ＳＳＤ）等）、他のプロセッサ可読記憶媒体、及び／又は同様の他のデバイスを含み得る。したがって、コンピュータシステム化は一般に、メモリを必要とし、メモリを利用する。
【０１５４】
構成要素の集まり
メモリ６２９は、オペレーティング・システム構成要素６１５（オペレーティング・システム）、情報サーバ構成要素６１６（情報サーバ）、ユーザ・インタフェース構成要素６１７（ユーザ・インタフェース）、ウェブ・ブラウザ構成要素６１８（ウェブ・ブラウザ）、データベース６１９、メール・サーバ構成要素６２１、メール・クライアント構成要素６２２、暗号サーバ構成要素６２０（暗号サーバ）等（すなわち、まとめて構成要素の集まり）であるが、これらに限定されないプログラム、データベース構成要素、及び／又はデータの集まりを含み得る。これらの構成要素は、記憶装置及び／又はインタフェース・バスを通してアクセス可能な記憶装置に記憶し、アクセスし得る。構成要素の集まり内の構成要素等の非従来的なプログラム構成要素は通常、ローカル記憶装置６１４に記憶されるが、周辺機器、ＲＡＭ、通信ネットワークを通したリモート記憶装置機能、ＲＯＭ、様々な形態のメモリ等のメモリにロードし、且つ／又は記憶することもできる。
【０１５５】
オペレーティング・システム
オペレーティング・システム構成要素６１５は、ＭＫＴ（商標）コントローラの動作を促進する実行可能プログラム構成要素である。通常、オペレーティング・システムは、Ｉ／Ｏ、ネットワーク・インタフェース、周辺機器、記憶装置等のアクセスを促進する。オペレーティング・システムは、Apple Macintosh OS X（サーバ）、AT&T Plan9、Be OS、Unix及びUnix様システム配布物（ＡＴ＆ＴのUNIX、FreeBSD、NetBSD、OpenBSD等のBerkley Software Distribution（ＢＳＤ）バリエーション等、Red Hat、Ubuntu等のLinux配布物等）、及び／又は同様のオペレーティング・システム等の高い耐故障性、スケーラビリティを有し、セキュアなシステムであり得る。しかし、Apple Macintosh OS、IBM OS/2、Microsoft DOS、Microsoft Windows 2000/2003/3.1/95/98/CE/Millennium/NT/Vista/XP（サーバ）、Palm OS等のより制限され、且つ／又はセキュア度が低いオペレーティング・システムを利用することも可能である。オペレーティング・システムは、それ自体を含む構成要素の集まり内の他の構成要素等に且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、オペレーティング・システムは、他のプログラム構成要素、ユーザ・インタフェース等と通信する。例えば、オペレーティング・システムは、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。オペレーティング・システムは、ＣＰＵによって実行されると、通信ネットワーク、データ、Ｉ／Ｏ、周辺機器、プログラム構成要素、メモリ、ユーザ入力装置等との対話を可能にし得る。オペレーティング・システムは、ＭＫＴ（商標）コントローラが通信ネットワーク６１３を通して他のエンティティと通信できるようにする通信プロトコルを提供し得る。様々な通信プロトコルは、マルチキャスト、ＴＣＰ／ＩＰ、ＵＤＰ、ユニキャスト等であるが、これらに限定されない対話のためのサブキャリアトランスポートメカニズムとして、ＭＫＴ（商標）コントローラによって使用し得る。
【０１５６】
情報サーバ
情報サーバ構成要素６１６は、ＣＰＵによって実行される記憶プログラム構成要素である。情報サーバは、Apache Software FoundationのApache、MicrosoftのInternet Information Server等であるが、これらに限定されない従来のインターネット情報サーバであり得る。情報サーバは、アクティブ・サーバ・ページ（ＡＳＰ）、ActiveX、（ＡＮＳＩ）（オブジェクト）Ｃ（＋＋）、Ｃ＃、及び／又は．Ｎｅｔ、共通ゲートウェイ・インタフェース（ＣＧＩ）スクリプト、ダイナミック（Ｄ）ハイパーテキスト・マークアップ言語（ＨＴＭＬ）フラッシュ、Java、JavaScript、ＰＥＲＬ（Practical Extraction Report Language）、ハイパーテキスト・プリプロセッサ（ＰＨＰ）、パイプ、Python、無線アプリケーション・プロトコル（ＷＡＰ）、WebObjects等の機能を通してプログラム構成要素を実行可能にし得る。情報サーバは、ファイル転送プロトコル（ＦＴＰ）、ハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰ）、セキュア・ハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰＳ）、セキュア・ソケット・レイヤ（ＳＳＬ）、メッセージング・プロトコル（例えば、America Online（ＡＯＬ）インスタント・メッセンジャー（ＡＩＭ）、アプリケーション・エクスチェンジ（ＡＰＥＸ）、ＩＣＱ、インターネット中継チャット（ＩＲＣ）、Microsoft Network（ＭＳＮ）メッセンジャー・サービス・プレゼンス・アンド・インスタント・メッセージング・プロトコル（ＰＲＩＭ）、インターネット・エンジニアリング・タスク・フォース（ＩＥＴＦ）のセッション開始プロトコル（ＳＩＰ）、インスタント・メッセージング・アンド・プレゼンス・レバレッジング・エクステンション用ＳＩＰ（ＳＩＭＰＬＥ）、オープンＸＭＬベース拡張可能メッセージング・アンド・プレゼンス・プロトコル（ＸＭＰＰ）（すなわち、Jabber又はOpen Mobile Alliance（ＯＭＡ）のインスタント・メッセージング・アンド・プレゼンス・サービス（ＩＭＰＳ））、Ｙａｈｏｏ！インスタント・メッセンジャー・サービス等であるが、これらに限定されないセキュア通信プロトコルをサポートし得る。情報サーバは、ウェブ・ページの形態で結果をウェブ・ブラウザに提供し、他のプログラム構成要素との対話を通してウェブ・ページの操作された生成を可能にする。ＨＴＴＰ要求のドメイン名システム（ＤＮＳ）分解部分は、特定の情報サーバに分解され、情報サーバは、ＨＴＴＰ要求の残りの部分に基づいて、ＭＫＴ（商標）コントローラ上の指定されたロケーションで情報についての要求を分解する。例えば、「http://123.124.125.126/myInformation.html」等の要求は、ＤＮＳサーバによってそのＩＰアドレスでの情報サーバに分解される要求のＩＰ部分「123.124.125.126」を有し得、そして、その情報サーバは、要求の「/myInformation.html」部分についてｈｔｔｐ要求を更に解析して、情報「myInformation.html」を含むメモリ内のロケーションに分解し得る。さらに、他の情報サービングプロトコルを様々なポートにわたって、ポート２１にわたるＦＴＰ通信等を利用し得る。情報サーバは、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に通信し、且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、情報サーバは、ＭＫＴ（商標）データベース６１９、オペレーティング・システム、他のプログラム構成要素、ユーザ・インタフェース、ウェブ・ブラウザ等と通信する。
【０１５７】
ＭＫＴ（商標）データベースへのアクセスは、以下に列挙するスクリプト言語（例えば、ＣＧＩ）及び以下に列挙するアプリケーション間通信チャネル（例えば、ＣＯＲＢＡ、WebObjects等）等の幾つかのデータベースブリッジ・メカニズムを通して達成し得る。ウェブ・ブラウザを通しての任意のデータ要求は、ブリッジ・メカニズムを通して、ＭＫＴ（商標）によって要求される適切なグラマーに解析される。一実施形態では、情報サーバは、ウェブ・ブラウザによってアクセス可能なウェブ形態を提供する。ウェブ形態で供給されるフィールドに対して行われた入力は、特定のフィールドに入力されたものとしてタグ付けされ、それに従って解析される。次に、入力された用語は、フィールドタグと共に解析され、フィールドタグは、適切なテーブル及び／又はフィールドに向けられたクエリを生成するようにパーサに指示するように機能する。一実施形態では、パーサは、タグ付けされたテキスト入力に基づいて適切な結合／選択コマンドを有する検索文字列をインスタンス化することにより、標準ＳＱＬでクエリを生成し得、結果として生成されるコマンドは、ブリッジ・メカニズムを介してＭＫＴ（商標）にクエリとして提供される。クエリからクエリ結果が生成されると、結果はブリッジ・メカニズムを介して渡され、ブリッジ・メカニズムによって新しい結果のウェブ・ページのフォーマット及び生成に関してパーズし得る。そのような新しい結果のウェブ・ページは次に、情報サーバに提供され、情報サーバはそれを要求側ウェブ・ブラウザに供給し得る。
【０１５８】
また、情報サーバは、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。
【０１５９】
ユーザ・インタフェース
幾つかの点で、コンピュータ・インタフェースは、自動車オペレーション・インタフェースに類似する。操縦ハンドル、ギアシフト、及び速度メータ等の自動車オペレーション・インタフェース要素は、自動車リソース及びステータスのアクセス、操作、及び表示に役立つ。チェックボックス、カーソル、メニュー、スクローラ、及びウィンドウ（まとめて、且つ一般的にウィジェットと呼ばれる）等のコンピュータ対話インタフェース要素も同様に、データ及びコンピュータ・ハードウェア及びオペレーティング・システムのリソース及びステータスのアクセス、機能、操作、及び表示に役立つ。オペレーション・インタフェースは一般に、ユーザ・インタフェースと呼ばれる。Apple Macintoshオペレーティング・システムのＡｑｕａ、ＩＢＭのＯＳ／２、MicrosoftのWindows 2000/2003/3.1/95/98/CE/Millennium/NT/Vista/7（すなわち、Ａｅｒｏ）、UnixのX-Windows（例えば、Ｋデスクトップ環境（ＫＤＥ）、mythTV、及びＧＮＵネットワーク・オブジェクト・モデル環境（ＧＮＯＭＥ）等の追加のUnixグラフィック・インタフェースｖライブラリ及びレイヤを含み得る）、ウェブ・インタフェース・ライブラリ（例えば、ActiveX、ＡＪＡＸ、（Ｄ）ＨＴＭＬ、フラッシュ、Ｊａｖａ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ等、インタフェース・ライブラリであって、Dojo、jQuery（ＵＩ）、MooTools、Prototype、script.aculo.us、SWFObject、Yahoo!ユーザ・インタフェース等であるが、これらに限定されないインタフェース・ライブラリであり、これらのいずれを使用してもよい）等のグラフィカル・ユーザ・インタフェース（ＧＵＩ）は、情報にアクセスし、ユーザにグラフィカルに表示するベースライン及び手段を提供する。
【０１６０】
ユーザ・インタフェース構成要素６１７は、ＣＰＵによって実行される記憶プログラム構成要素である。ユーザ・インタフェースは、既に述べたオペレーティング・システム及び／又はオペレーティング環境により、と共に、及び／又は上に提供される従来のグラフィック・ユーザ・インタフェースであり得る。ユーザ・インタフェースは、テキスト及び／又はグラフィカル機能を通してのプログラム構成要素及び／又はシステム機能の表示、実行、対話、操作、及び／又は操作を可能にし得る。ユーザ・インタフェースは、ユーザがコンピュータシステムに影響を及ぼし、対話し、且つ／又は操作できるようにする機能を提供する。ユーザ・インタフェースは、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、ユーザ・インタフェースは、オペレーティング・システム、他のプログラム構成要素等と通信する。ユーザ・インタフェースは、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。
【０１６１】
ウェブ・ブラウザ
ウェブ・ブラウザ構成要素６１８は、ＣＰＵによって実行される記憶プログラム構成要素である。ウェブ・ブラウザは、Microsoft Internet Explorer又はNetscape Navigator等の従来のハイパーテキスト閲覧アプリケーションであり得る。セキュアウェブ閲覧は、ＨＴＴＰＳ、ＳＳＬ等による１２８ビット（又はそれよりも大きい）暗号化を用いて供給し得る。ウェブ・ブラウザは、ActiveX、ＡＪＡＸ、（Ｄ）ＨＴＭＬ、フラッシュ、Java、JavaScript、ウェブブラウザプラグインＡＰＵＩ（例えば、FireFox、Safariプラグイン、及び／又は同様のＡＰＩ）等の機能を通してプログラム構成要素の実行を可能にする。ウェブ・ブラウザ及び同様の情報アクセスツールは、ＰＤＡ、セルラ電話、及び／又は他のモバイル装置に統合し得る。ウェブ・ブラウザは、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、ウェブ・ブラウザは、情報サーバ、オペレーティング・システム、統合プログラム構成要素（例えば、プラグイン）等と通信し、例えば、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。当然、ウェブ・ブラウザ及び情報サーバの代わりに、両方の同様の機能を実行する結合アプリケーションを開発し得る。結合アプリケーションは同様に、ＭＫＴ（商標）対応ノードからの情報の取得及びユーザ、ユーザ・エージェント等への情報の提供に影響を及ぼす。結合アプリケーションは、標準ウェブ・ブラウザを利用するシステム上で無価値であり得る。
【０１６２】
メール・サーバ
メール・サーバ構成要素６２１は、ＣＰＵ６０３によって実行される記憶プログラム構成要素である。メール・サーバは、sendmail、Microsoft Exchange等であるが、これらに限定されない従来のインターネットメール・サーバであり得る。メール・サーバは、ＡＳＰ、ActiveX、（ＡＮＳＩ）（オブジェクト）Ｃ（＋＋）、Ｃ＃及び／又は．Ｎｅｔ、ＣＧＩスクリプト、Java、JavaScript、ＰＥＲＬ、ＰＨＰ、パイプ、Python、WebObjects等の機能を通してプログラム構成要素を実行できるようにし得る。メール・サーバは、インターネット・メッセージ・アクセス・プロトコル（ＩＭＡＰ）、メッセージング・アプリケーション・プログラミング・インタフェース（ＭＡＰＩ）／Microsoft Exchange、ポスト・オフィス・プロトコル（ＰＯＰ３）、簡易メール転送プロトコル（ＳＭＴＰ）等であるが、これらに限定されない通信プロトコルをサポートし得る。メール・サーバは、ＭＫＴ（商標）を通して且つ／又はＭＫＴ（商標）に送信、中継、且つ／又はその他の様式でトラバースしている入力及び出力メール・メッセージをルーティングし、転送し、処理することができる。
【０１６３】
ＭＫＴ（商標）メールへのアクセスは、個々のウェブ・サービス構成要素及び／又はオペレーティング・システムによって提供される幾つかのＡＰＩを通して達成し得る。
【０１６４】
また、メール・サーバは、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、情報、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。
【０１６５】
メール・クライアント
メール・クライアント構成要素６２２は、ＣＰＵ６０３によって実行される記憶プログラム構成要素である。メール・クライアントは、Apple Mail、Microsoft Entourage、Microsoft Outlook、Microsoft Outlook Express、Mozilla、Thunderbird等の従来のメール閲覧アプリケーションであり得る。メール・クライアントは、ＩＭＡＰ、Microsoft Exchange、ＰＯＰ３、ＳＭＴＰ等の幾つかの転送プロトコルをサポートし得る。メール・クライアントは、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に通信し、且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、メール・クライアントは、メール・サーバ、オペレーティング・システム、他のメール・クライアント等と通信し得、例えば、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、情報、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。一般に、メール・クライアントは、電子メール・メッセージを作成し送信する機能を提供する。
【０１６６】
暗号サーバ
暗号サーバ構成要素６２０は、ＣＰＵ６０３、暗号プロセッサ６２６、暗号プロセッサ・インタフェース６２７、暗号プロセッサ装置６２８等によって実行される記憶プログラム構成要素である。暗号プロセッサ・インタフェースは、暗号構成要素による高速の暗号化及び／又は復号化要求の促進を可能にするが、しかし、暗号構成要素は、代替として、従来のＣＰＵで実行されてもよい。暗号構成要素により、提供データの暗号化及び／又は復号化が可能である。暗号構成要素により、対称及び非対称（例えば、プリティ・グッド・プロテクション（ＰＧＤ））暗号化及び／又は復号化の両方が可能である。暗号構成要素は、デジタル証明書（例えば、Ｘ．５０９認証枠組み）、デジタル署名、デュアル・シグネチャ、エンベローピング、パスワード・アクセス保護、公開鍵管理等であるが、これらに限定されない暗号技法を利用し得る。暗号構成要素は、チェックサム、データ暗号化標準（ＤＥＳ）、楕円曲線暗号化（ＥＣＣ）、国際データ暗号化アルゴリズム（ＩＤＥＡ）、メッセージダイジェスト５（ＭＤ５、これは一方向ハッシュ関数である）、パスワード、リベスト暗号（ＲＣ５）、ラインダール、ＲＳＡ（Ｒｏｎ  Ｒｉｖｅｓｔ、Ａｄｉ  Ｓｈａｍｉｒ、及びＬｅｏｎａｒｄ  Ａｄｌｅｍａｎによって１９７７年に開発されたアルゴリズムを使用するインターネット暗号化及び認証システムである）、セキュア・ハッシュ・アルゴリズム（ＳＨＡ）、セキュア・ソケット・レイヤ（ＳＳＬ）、セキュア・ハイパーテキスト転送プロトコル（ＨＴＴＰＳ）等であるが、これらに限定されない多くの（暗号化及び／又は復号化）セキュリティ・プロトコルを促進する。そのような暗号セキュリティ・プロトコルを利用して、ＭＫＴ（商標）は、全ての入力及び／又は出力通信を暗号化し得、より広い通信ネットワークとの仮想機能ネットワーク（ＶＰＮ）内のノードとして機能し得る。暗号構成要素は、「セキュリティ認証」のプロセスを促進し、それにより、リソースへのアクセスはセキュリティ・プロトコルによって阻止され、暗号構成要素は、セキュア化されたリソースへの認証アクセスを実施する。加えて、暗号構成要素は、コンテンツの一意の識別子を提供し得、例えば、ＭＤ５ハッシュを利用して、デジタルオーディオファイルの一意のシグネチャを取得し得る。暗号構成要素は、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に通信し、且つ／又はと通信し得る。暗号構成要素は、通信ネットワークにわたる情報のセキュア伝送を可能にする暗号化方式をサポートし、ＭＫＴ（商標）構成要素が、所望の場合、セキュア・トランザクションに従事できるようにする。暗号構成要素は、ＭＫＴ（商標）上のリソースへのセキュア・アクセスを促進するとともに、リモート・システム上のセキュア化リソースのアクセスを促進する。すなわち、セキュア化リソースのクライアント及び／又はサーバとして機能し得る。最も往々にして、暗号構成要素は、情報サーバ、オペレーティング・システム、他のプログラム構成要素等と通信する。暗号構成要素は、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。
【０１６７】
ＭＫＴ（商標）データベース
ＭＫＴ（商標）データベース構成要素６１９は、データベース及びその記憶データにおいて実施し得る。データベースは、記憶プログラム構成要素であり、ＣＰＵによって実行され、記憶プログラム構成要素部分は、記憶データを処理するようにＣＰＵを構成する。データベースは、Oracle又はSybase等の従来の耐故障性を有するリレーショナル・スケーラブル・セキュアデータベースであり得る。リレーショナル・データベースは、フラットファイルの拡張である。リレーショナル・データベースは、一連の関連テーブルからなる。テーブルは、キーフィールドによって相互接続される。キーフィールドの使用により、キーフィールドへのインデックス作成によってテーブルの結合を可能にする。すなわち、キーフィールドは、様々なテーブルからの情報を結合するためのディメンションピボットポイントとして機能する。関係は一般に、主キーを一致させることによってテーブル間に維持されるリンクを識別する。主キーは、リレーショナル・データベース内のテーブルの行を一意に識別するフィールドを表す。より詳細には、主キーは、１対多関係の「１」側にあるテーブルの行を一意に識別する。
【０１６８】
代替的には、ＭＫＴ（商標）データベースは、アレイ、ハッシュ、（リンク）リスト）、構造、構造化テキストファイル（例えば、ＸＭＬ）、テーブル等の様々な標準データ構造を使用して実施し得る。そのようなデータ構造は、メモリ及び／又は（構造化）ファイルに記憶し得る。別の代替では、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、ＯｂｊｅｃｔＳｔｏｒｅ、Ｐｏｅｔ、Ｚｏｐｅ等のオブジェクト指向データベースを使用し得る。オブジェクト・データベースは、共通の属性によって一緒にグループ化且つ／又はリンクされる幾つかのオブジェクトの集まりを含むことができ、幾つかの共通属性によって他のオブジェクトの集まりに関連し得る。オブジェクト指向データベースは、リレーショナル・データベースと同様に実行するが、オブジェクトはデータであるだけではなく、所与のオブジェクト内にカプセル化される他のタイプの機能を有し得る。ＭＫＴ（商標）データベースがデータ構造として実施される場合、ＭＫＴ（商標）データベース６１９の使用は、ＭＫＴ（商標）構成要素６３５等の別の構成要素に統合し得る。また、データベースは、データ構造、オブジェクト、及びリレーショナル構造の混合として実施することも可能である。データベースは、標準データ処理技法を通して無数のバリエーションで統合及び／又は分散し得る。データベースの部分、例えばテーブルは、エクスポート及び／又はインポートすることができ、したがって、分散及び／又は統合し得る。
【０１６９】
一実施形態では、データベース構成要素６１９は、幾つかのテーブル６１９ａ〜ｊを含む。ユーザ（例えば、オペレータ及び医師）テーブル６１９ａは、user_id、ssn、dob、first_name、last_name、age、state、address_firstline、address_secondline、zipcode、devices_List、contact_info、contact_type、alt_contact_info、alt_contact_type等であるが、これらに限定されないフィールドを含み、本明細書で考察される任意のタイプの入力可能データ又は選択を参照する。ユーザテーブルは、複数のエンティティ・アカウントをサポートし、且つ／又は追跡し得る。クライアントテーブル６１９ｂは、user_id、clinet_id、client_ip、client_type、client_model、operating_system、os_version、app_installed_flag等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。アプリケーション・テーブル６１９ｃは、app_ID、app_name、app_type、OS_compatibilities_list、version、timestamp、developer_ID等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。磁気共鳴システム６１９ｄを処方するエンティティに関連付けられた当事者の患者テーブルは、patient_id、patient_name、patient_address、ip_address、mac_address、auth_key、port_num、security_settings_list等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。ＭＲ研究テーブル６１９ｅは、study_id、study_name、security_settings_list、study_parameters、rf_sequences、gradient_sequences、coil_selection、Imaging_mode等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。複数の異なるＲＦパルスシーケンスを含むＲＦシーケンステーブル６１９ｆは、sequence_type、sequence_id、tip_angle、coil_selection、power_level等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。勾配シーケンステーブル６１９ｇは、sequence_id、Ｇｘ、Ｇｙ、Ｇｚ、Ｇｘｙ、Ｇｘｚ、Ｇｙｚ、Ｇｘｙｚ、field_strength、time_duration等であるが、これらに限定されない、異なる勾配磁場シーケンスに関連するフィールドを含み得る。未処理ＭＲデータテーブル６１９ｈは、study_id、time_stamp、file_size、patient_id、rf_sequence、body_part_imaged、slice_id等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。像テーブル６１９ｉは、image_id、study_id、file_size、patient_id、time_stamp、settings等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。支払会計テーブル６１９ｊは、request_id、timestamp、payment_amount、batch_id、transaction_id、clear_flag、deposit_account、transaction_summary、patient_name、patient_account等であるが、これらに限定されないフィールドを含み得る。
【０１７０】
一実施形態では、ユーザ・プログラムは、ＭＫＴ（商標）プラットフォームを更新するように機能し得る様々なユーザ・インタフェース・プリミティブを含み得る。また、様々なアカウントは、ＭＫＴ（商標）がサービングする必要があり得る環境及びクライアントのタイプに応じて、カスタム・データベース・テーブルを必要とし得る。任意の一意のフィールドを全体を通してキーフィールドとして指定し得ることに留意されたい。代替の実施形態では、これらのテーブルは、各自のデータベース及び各データベース・コントローラ（すなわち、上記テーブルのそれぞれに個々のデータベース・コントローラ）に分散されている。標準データ処理技法を利用して、データベースを幾つかのコンピュータシステム化及び／又は記憶装置に更に分散し得る。同様に、分散データベース・コントローラの構成は、様々なデータベース構成要素６１９ａ〜ｊの統合及び／又は分散によって様々であり得る。ＭＫＴ（商標）システムは、データベース・コントローラを介して様々な設定、入力、及びパラメータを追跡するように構成し得る。
【０１７１】
ＭＫＴ（商標）データベースは、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に通信し、且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、ＭＫＴ（商標）データベースは、ＭＫＴ（商標）構成要素、他のプログラム構成要素等と通信する。データベースは、他のノード及びデータに関する情報を包含し、保持し、提供し得る。
【０１７２】
ＭＫＴ（商標）構成要素
ＭＫＴ（商標）構成要素６３５は、ＣＰＵによって実行される記憶プログラム構成要素である。一実施形態では、ＭＫＴ（商標）構成要素は、前の図で考察したＭＫＴ（商標）システムの態様の任意及び／又は全ての組み合わせを組み込む。したがって、ＭＫＴ（商標）構成要素は、様々な通信ネットワークを介して情報、サービス、トランザクション等のアクセス、取得、及び提供に影響を及ぼす。
【０１７３】
ＭＫＴ（商標）構成要素は、磁気共鳴システムによって収集される未処理データを、特に、（ｉ）像、（ｉｉ）動的フロー・データ、（ｉｉｉ）灌流データ、（ｉｉｉ）化学種の分光識別情報、（ｉｖ）生理学的データ、又は（ｖ）代謝データのうちの少なくとも１つに変換し得る。一実施形態では、ＭＫＴ（商標）構成要素６３５は、入力（例えば、ＲＤパルス又はＳＲパルスによって生成されるＭＸＹ信号のデジタル化表現）を受け取り、システムの様々な構成要素を介して入力を出力に変換する（例えば、特に、（ｉ）像、（ｉｉ）動的フロー・データ、（ｉｉｉ）灌流データ、（ｉｉｉ）化学種の分光識別情報、（ｉｖ）生理学的データ、又は（ｖ）代謝データ））。
【０１７４】
ノード間の情報のアクセスを可能にするＭＫＴ（商標）構成要素は、Apache構成要素、アセンブリ、ActiveX、バイナリ実行可能ファイル、（ＡＮＳＩ）（オブジェクト）Ｃ（＋＋）、Ｃ＃、及び／又は．Ｎｅｔ、データベース・アダプタ、ＣＧＩスクリプト、Java、JavaScript、マッピング・ツール、手続き型及びオブジェクト指向開発ツール、ＰＥＲＬ、ＰＨＰ、Python、シェル・スクリプト、ＳＱＬコマンド、ウェブ・アプリケーション・サーバ拡張、ウェブ開発環境及びライブラリ（例えば、MicrosoftのActiveX、Adobe AIR、FLEX&FLASH、ＡＪＡＸ、（Ｄ）ＨＴＭＬ、Dojo、Java、JavaScript、jQuery（ＵＵＩ）、MooTools、Prototype、script.aculo.us、簡易オブジェクト・アクセス・プロトコル（ＳＯＡＰ）、SWFObject、Yahoo!ユーザ・インタフェース等）、WebObjects等であるが、これらに限定されない標準開発ツール及び言語を利用することによって開発し得る。一実施形態では、ＭＫＴ（商標）サーバは、暗号サーバを利用して、通信を暗号及び復号化する。ＭＫＴ（商標）構成要素は、それ自体及び／又は同様の機能を含む構成要素の集まり内の他の構成要素に且つ／又はと通信し得る。最も往々にして、ＭＫＴ（商標）構成要素は、ＭＫＴ（商標）データベース、オペレーティング・システム、他のプログラム構成要素等と通信する。ＭＫＴ（商標）は、プログラム構成要素、システム、ユーザ、及び／又はデータ通信、要求、及び／又は応答を包含し、通信し、生成し、取得し、且つ／又は提供し得る。
【０１７５】
分散ＭＫＴ（商標）実施形態
任意のＭＫＴ（商標）ノードコントローラ構成要素の構造及び／又は動作は、任意の数の方法で結合、統合、且つ／又は分散させて、開発及び／又は配備を促進し得る。同様に、構成要素の集まりは、任意の数の方法で結合して、開発及び／又は開発を促進し得る。これを達成するために、構成要素を共通コードベースに、又は構成要素を統合様式においてオンデマンドで動的にロードすることができる機能に統合し得る。
【０１７６】
構成要素の集まりは、標準データ処理及び／又は開発技法を通して無数のバリエーションで統合し、且つ／又は分散し得る。プログラム構成要素の集まり内の任意の１つのプログラム構成要素の複数のインスタンスは、単一のノードで、及び／又は多くのノードにわたってインスタンス化し、負荷平衡及び／又はデータ処理技法を通して性能を改善し得る。さらに、単一のインスタンスを複数のコントローラ及び／又は記憶装置、例えば、データベースにわたって分散させることもできる。連携して機能する全てのプログラム構成要素インスタンス及びコントローラは、標準データ処理通信技法を通して連携し得る。
【０１７７】
ＭＫＴ（商標）コントローラの構成は、システム配備の状況に依存する。予算、容量、ロケーション、及び／又は根本的なハードウェアリソースの使用等であるが、これらに限定されない要因が、配備要件及び構成に影響し得る。構成がより統合され、且つ／又は統合されたプログラム構成要素になるか、より分散した一連のプログラム構成要素になるか、且つ／又は統合構成と分散構成との間の何らかの組み合わせになるかに関係なく、データを通信し、取得し、且つ／又は提供し得る。プログラム構成要素の集まりから共通コードベースに統合された構成要素のインスタンスは、データを通信し、取得し、且つ／又は提供し得る。これは、データ参照（例えば、ポインタ）、内部メッセージング、オブジェクトインスタンス可変通信、共有メモリ空間、可変パシング等であるが、これらに限定されないアプリケーション内データ処理通信技法を通して達成し得る。
【０１７８】
構成要素の集まりの構成要素が、互いに離散し、別個であり、且つ／又は外部である場合、他の構成要素の構成要素との及び／又はそれらへのデータの通信、取得、及び／又は提供は、アプリケーション・プログラム・インタフェース（ＡＰＩ）情報パシング、（分散）構成要素オブジェクト・モデル（（Ｄ）ＣＯＭ）、（分散）オブジェクト・リンキング及び埋め込み（（Ｄ）ＯＬＥ）等）、共通オブジェクト要求ブローカー・アーキテクチャ（ＣＯＲＢＡ）、Ｊｉｎｉローカル及びリモート・アプリケーション・プログラム・インタフェース、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔオブジェクト表記（ＪＳＯＮ）、遠隔メソッド呼び出し（ＲＭＩ）、ＳＯＡＰ、プロセスパイプ、共有ファイル等であるが、これらに限定されないアプリケーション間データ処理通信技法を通して達成し得る。アプリケーション間通信で離散構成要素の構成要素間で送信されるメッセージ又はアプリケーション内通信で単一の構成要素のメモリ空間内で送信されるメッセージは、グラマーの作成及び解析を通して促進し得る。グラマーは、グラマー生成及び解析機能を可能にし、ひいては、構成要素内及び構成要素間でのメッセージ通信のベースをなし得るｌｅｘ、ｙａｃｃ、ＸＭＬ等の開発ツールを使用することによって開発し得る。
【０１７９】
例えば、グラマーは、ＨＴＴＰ  ｐｏｓｔコマンドのトークン、例えば、
W3c-post http://...Value1
を認識するように構成し得、ここで、Ｖａｌｕｅ１は、「ｈｔｔｐ：／／」がグラマーシンタックスの一部であり、それに続くものはｐｏｓｔ値の部分であると見なされるため、パラメータとして区別される。同様に、そのようなグラマーを用いて、変数「Ｖａｌｕｅ１」は「ｈｔｔｐ：／／」ｐｏｓｔコマンド内に挿入し、次に、送信し得る。グラマーシンタクス自体は、パーズメカニズム（例えば、ｌｅｘ、ｙａｃｃ等によって処理されるシンタックス記述テキストファイル）を生成するために解釈され、且つ／又は他の様式で使用される構造化データとして提示し得る。また、パーズメカニズムは、生成され、且つ／又はインスタンス化されると、それ自体、キャラクタ（例えば、タブ）区切りテキスト、ＨＴＭＬ、構造化テキストストリーム、ＸＭＬ、及び／又は同様の構造化データ等であるが、これらに限定されない構造化データを処理し、且つ／又は解析し得る。別の実施形態では、アプリケーション間データ処理プロトコル自体が、データの解析（例えば、通信）に利用し得る統合され、且つ／又は容易に利用可能なパーサ（例えば、ＪＳＯＮ、ＳＯＡＰ、及び／又は同様のパーサ）を有し得る。さらに、解析グラマーは、メッセージ解析を超えて使用し得るが、データベース、データの集まり、データストア、構造化データ等の解析に使用することもできる。ここでも、所望の構成は、システム配備の状況、環境、及び要件に依存する。
【０１８０】
例えば、幾つかの実施態様では、ＭＫＴ（商標）コントローラは、情報サーバを介してセキュア・ソケット・レイヤ（「ＳＳＬ」）ソケット・サーバを実施するＰＨＰスクリプトを実行し得、情報サーバは、クライアントがデータ、例えば、ＪＳＯＮフォーマットで符号化されたデータを送信し得るサーバポート上の入力通信をリッスンする。入力通信を識別すると、ＰＨＰスクリプトは、クライアント装置からの入力メッセージを読み取り、受信したＪＳＯＮ符号化テキストデータを解析して、ＪＳＯＮ符号化テキストデータからＰＨＰスクリプト変数に情報を抽出し、データ（例えば、クライアント識別情報等）及び／又は抽出情報を、構造化クエリ言語（「ＳＱＬ」）を使用してアクセス可能なリレーショナル・データベースに記憶し得る。ＳＳＬ接続を介してクライアント装置からのＪＳＯＮ符号化入力データを受け入れ、データを解析して変数を抽出し、データをデータベースに記憶する、実質的にＰＨＰ／ＳＱＬコマンドの形態で書かれた例示的なリストを以下に提供する。
【数３０】
0006314208.tif 000032
また、以下のリソースも、ＳＯＡＰパーサ実施：
【数３１】
0006314208.tif 000033
及び他のパーサ実施：
【数３２】
0006314208.tif 000034
に関する実施形態例を提供するために使用することもでき、これらは全て、参照により本明細書に援用される。
【０１８１】
様々な問題に対処し、当該技術分野を進展させるために、ＭＫＴ（商標）装置、方法、及びシステムについての本願の全体（カバーページ、名称、見出し、分野、背景、課題を解決するための手段、図面の簡単な説明、発明を実施するための形態、特許請求の範囲、要約書、図、付録等を含む）は、例示として、開示される実施形態を実施し得る様々な実施形態を示す。本願の利点及び特徴は、実施形態の代表的なサンプルの利点及び特徴にすぎず、網羅的及び／又は排他的ではない。本願の利点及び特徴は、特許請求される原理の理解を助け、それを教示するためにのみ提示される。開示される全ての実施形態の代表ではないことを理解されたい。したがって、本発明の特定の態様は、本明細書において考察されていない。代替の実施形態が本発明の特定の部分に対して提示されていないことがあること、又は更なる未記載の代替の実施形態が一部分に対して利用可能であり得ることは、それらの代替の実施形態の放棄として見なされるべきではない。それらの未記載の実施形態の多くが、本発明と同じ原理を組み込み、他も均等物であることが理解されよう。したがって、他の実施形態を利用することも可能であり、本発明の範囲及び／又は趣旨から逸脱せずに、機能、論理、編成、構造、及び／又はトポロジーの変更を行い得ることを理解されたい。したがって、全ての例及び／又は実施形態は、本発明全体を通して非限定的であると考えられる。また、本明細書で考察されない実施形態に対して、本明細書で考察される実施形態に関する推測は、空間及び繰り返しを低減するためにそうである場合以外、引き出すべきではない。例えば、任意のプログラム構成要素（構成要素の集まり）、他の構成要素、及び／又は図及び／又は全体を通して記載される任意の本特徴セットの任意の組み合わせの論理的及び／又はトポロジー構造が、固定された動作順及び／又は構成に限定されず、むしろ、任意の開示される順序が例示的なものであり、全ての均等物が、順序に関係なく、本発明によって意図されることを理解されたい。さらに、そのような特徴が順次実行に限定されず、むしろ、非同期、同時、並列、同時、同期等で実行し得る任意の数のスレッド、プロセス、サービス等が本発明によって意図されることを理解されたい。したがって、これらの特徴の幾つかは、単一の実施形態に同時に存在することができないという点で、相反し得る。同様に、幾つかの特徴は、本発明の一態様に適用可能であり、他の態様には適用不可能である。さらに、本発明は、ここで特許請求されない他の実施形態も含む。出願人は、そのような実施形態を特許請求する権利、それらの追加の出願、継続、一部継続、部分等を出願する権利を含め、ここで特許請求されない実施形態での全ての権利を所有する。したがって、本発明の利点、実施形態、例、機能、特徴、論理、組織、構造、トポロジー、及び／又は他の態様が、特許請求の範囲によって規定される本発明への限定又は特許請求の範囲の均等物への限定として見なされるべきではないことを理解されたい。ＭＫＴ（商標）の個人及び／又は企業ユーザの特定のニーズ及び／又は特徴、データベース構成及び／又はリレーショナルモデル、データタイプ、データ伝送、及び／又はネットワークフレームワーク、シンタックス構造等に応じて、大きな柔軟性及びカスタマイズを可能にするＭＫＴ（商標）の様々な実施形態を実施し得ることを理解されたい。
【０１８２】
本発明の原理、態様、及び実施形態、並びにその特定の例を記載する本明細書での全ての文章は、その構造的均等物及び機能的均等物の両方の包含を意図する。さらに、そのような均等物が、現在既知の均等物及び将来開発される均等物、すなわち、構造に関係なく、同じ機能を実行する、開発される任意の要素の両方を包含することを意図する。
【０１８３】
回路、方法ステップ、及びコンピュータ・プログラムの本明細書での説明は、開示される実施形態の原理を具現する例示的な回路及びソフトウェアの概念的実施形態を表す。したがって、本明細書に示され記載される様々な要素の機能は、専用ハードウェア及び本明細書に記載の適切なソフトウェアに関連してソフトウェアを実行可能なハードウェアの使用を通して提供し得る。
【０１８４】
本明細書での開示では、専用機能を実行する手段として表現される任意の要素は、例えば、ａ）その機能を実行する回路要素及び関連するハードウェアの組み合わせ、又はｂ）機能を実行するそのソフトウェアを実行する適切な回路と組み合わせた、任意の形態、したがって、本明細書に記載されるファームウェア、マイクロコード等を含むソフトウェアを含め、その機能を実行する任意の方法を包含することを意図する。したがって、出願人は、それらの機能を提供することができるあらゆる手段を、本明細書に示される手段の均等物として見なす。
【０１８５】
同様に、本明細書に記載されるシステム及びプロセスフローが、コンピュータ可読媒体で実質的に表すことができ、したがって、コンピュータ又はプロセッサにより、そのようなコンピュータ又はプロセッサが明示的に示されるか否かに関係なく、実行することができる様々なプロセスを表すことが理解されよう。さらに、様々なプロセスは、処理及び／又は他の機能を表すものとしてのみならず、代替的に、そのような処理又は機能を実行するプログラムコードのブロックとしても理解することができる。
【０１８６】
上述され図面に示される本開示の方法、システム、コンピュータ・プログラム、及びモバイル装置は、特に、改良された磁気共鳴方法、システム、及び改良された磁気共鳴方法を実行する機械可読プログラムを提供する。本発明の趣旨又は範囲から逸脱せずに、本発明の装置、方法、ソフトウェアプログラム、及びモバイル装置に様々な変更及び変形を行い得ることが当業者には理解されよう。したがって、本発明が、本発明の範囲及び均等物内にある変更及び変形を包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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