(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0006434528.tif 000068
［式中、
Ａは、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、
【化２】
0006434528.tif 000069
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、及びＣ１−４−アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含有する５員芳香族複素環であり；各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、ベンジル−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、及び（Ｃ１−４−アルキル−）２Ｎ−からなる群から選択されるか；
あるいは２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、フェニル又はピリジルであり、各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−ハロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択されるか；
あるいは、フェニル又はピリジルであり、各環は、場合により、互いに独立してＮＣ−、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｙは、ＣＨ又はＮである］
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｙが、ＣＨである、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
0006434528.tif 000070
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、及びＣ１−４−アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含有する５員芳香族複素環であり；各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、ベンジル−、Ｈ２Ｎ−、及びＣ１−４−アルキル−ＮＨ−からなる群から選択されるか；
あるいは２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１である）
から選択される、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニル又はピリジルであり、各環が、場合により、互いに独立してＦ、Ｆ２ＨＣ−、及びＦ３Ｃ−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３が、独立して、
Ｃ１−４−アルキル−及び
フェニル（場合により、互いに独立してＮＣ−、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されている）
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、
【化４】
0006434528.tif 000071
（Ｒ１．１は、メチルであり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、メチル、ＣＨ３−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＳＯ２−、及び４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；
Ｒ１．３は、Ｈ、メチル、ＣＨ３−Ｏ−、及びベンジル−からなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ１．３は、共に−（ＣＨ２）５−であり；
Ｒ１．４は、メチルであり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、メチル、及びＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
【化５】
0006434528.tif 000072
であり；
Ｒ３が、メチル又は４−シアノフェニルであり；
Ｙが、ＣＨ又はＮである、
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
喘息、アレルギー疾患、胃腸の炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、又は関節リウマチを処置するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
好中球エラスターゼ阻害剤が治療効果を有する疾患を処置又は予防するための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、ベータ模倣剤、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、カテプシンＣ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＳＹＫ阻害剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的に活性である化合物と、を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１:
【化１】
0006434528.tif 000002
で表される置換２−ピリドン及びピラジノン、好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用、それを含有する医薬組成物、並びに、肺、胃腸、及び泌尿生殖器の疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患、並びに他の自己免疫及びアレルギー障害、同種移植片拒絶、並びに腫瘍性疾患を処置及び／又は予防するための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術の情報
・以下の参照文献は、２−ピリドン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害剤について記載している：国際公開第０４０４３９２４号、国際公開第０５０２６１２３号、国際公開第０５０２６１２４号、国際公開第０６０９８６８３号、国際公開第０６０９８６８４号、国際公開第０７１２９９６２号、国際公開第１００９４９６４号、国際公開第１１０３９５２８号。
・以下の参照文献は、２−ピラジノン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害剤について記載している：国際公開第０７１２９９６３号、国際公開第０９０６１２７１号、国際公開第０９０５８０７６号、国際公開第１１１１０８５２号。
・以下の参照文献は、４−ピリドン中心コアを有する好中球エラスターゼ阻害剤について記載している：国際公開第１４０２９８３０号、国際公開第１４０２９８３１号、国際公開第１４０２９８３２号。
・好中球エラスターゼの様々な阻害剤についての概説は、P. Sjo (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)を参照。
【発明の概要】
【０００３】
発明の簡単な概要
好中球エラスターゼは、２９kDaのセリンプロテアーゼである。それは、骨髄前駆細胞において発現し、高濃度で末梢血顆粒球の顆粒に貯蔵されており、そして、細胞が活性化された際に放出される。細胞外マトリクスの主な要素：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、及びプロテオグリカンは、ＮＥの基質に属する。好中球エラスターゼ活性によって、ＥＣＭが分解され、単球及び血管平滑筋細胞の遊走及び走化性が増大し、そして、凝固経路及び線溶経路の要素（ＰＡＩ−１及びＴＦＰＩ）が直接影響を受ける。好中球エラスターゼの活性増大は、幾つかの臓器の慢性炎症性疾患及び線維性疾患に関連している。したがって、好中球エラスターゼの阻害剤は、ＣＯＰＤ、線維症、癌、及びその他等の様々な疾患の処置にとって重要な役割を有するであろう。
【０００４】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る化合物は、好中球エラスターゼの阻害剤として有効であり、そして、酵素阻害アッセイにおいて半数阻害濃度（ＩＣ５０）によって求めたとき、好ましい阻害能を示す。
【０００５】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、例えば、T. Stevens et al., J. Pharm. Exp. Ther. 339, 313-320 (2011)に記載されているとおり、血漿又は全血アッセイにおいて半数有効濃度（ＥＣ５０）によって求めたとき、好ましい阻害能を示す。
【０００６】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、例えば、Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588)又はT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているとおり、例えば、マウス、ラット、又はハムスターのヒト好中球エラスターゼ誘導性肺損傷モデルにおいて半数有効用量（ＥＤ５０）によって求めたとき、好ましいインビボ能を示す。
【０００７】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその参照文献に記載されているとおり、代謝安定性についてのインビトロミクロソームアッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
【０００８】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 29及びその参照文献に記載されているとおり、代謝安定性についてのインビトロ肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
【０００９】
インビトロ試験系における代謝安定性の改善は、インビボクリアランス（ＣＬ）の減少と言い換えられると予測されるが、その理由は、肝臓における代謝的変換が減少するためである。薬物動態式ＣＬ／Ｆ経口＝用量／ＡＵＣ（Ｆ経口：経口バイオアベイラビリティ、ＡＵＣ：曲線下面積）に基づいて、インビボクリアランスの減少は、薬物のより高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）につながると予測される。
【００１０】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、E. Kerns & L. Di, Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008, chapter 26及びその参照文献に記載されているとおり、透過性についてのインビトロＣａｃｏ−２細胞層法において好ましい透過性を示す。経口薬については、透過性の改善は、消化管に吸収される薬物の割合がより高くなると言い換えられると予測されるので、用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）がより高くなる。
【００１１】
用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）が比較的高いことは、幾つかの点で有利であり得る：（１）有効性のために特定の全身曝露（ＡＵＣ）を達成することが必要な場合、薬物をより低量で投与することができる。投与量が少ないことは、患者にとって薬物負荷（親薬物及びその代謝物）が低いので、副作用を引き起こす可能性が低く、そして、薬物製品の製造コストがより低いという利点を有する。（２）用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）が比較的高いと、同じ用量を適用したときに薬物の有効性を増大させるか、又は作用の持続時間を延長することができる。
【００１２】
生理学的に許容し得る塩を含む、本発明に係る幾つかの化合物は、好ましい代謝安定性及び好ましい透過性を示す。したがって、本発明の幾つかの化合物は、好ましい薬物動態（ＰＫ）特性、特に、好ましい全身曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）を示すと予測される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
式１：
【化２】
0006434528.tif 000003
［式中、
Ａは、１つ、２つ、又は３つの元素が、互いに独立してＮ、（Ｏ−）−Ｎ＋、Ｏ、及びＳからなる群から選択される元素によって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員の芳香族複素環であり；好ましくは、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ１は、
【化３】
0006434528.tif 000004
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、及びＣ１−４−アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択され、好ましくは、ＮＣ−であるか；
あるいは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含有する５員芳香族複素環であり；各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、ベンジル−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、及び（Ｃ１−４−アルキル−）２Ｎ−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ及びＣ１−４−アルキル−であるか；
あるいは２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であり；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ及びＮＣ−であり；
ｘは、０又は１であり；好ましくは、１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、フェニル又はピリジルであり、各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−ハロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であるか；
あるいは、フェニル又はピリジルであり、各環は、場合により、互いに独立してＮＣ−、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｙは、ＣＨ又はＮである］
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【００１４】
好ましい実施形態
Ａが、Ａａであり、そして、Ａａが、独立して、フェニル及びピリジルから選択され；好ましくは、フェニルである、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００１５】
Ｙが、Ｙａであり、そして、Ｙａが、ＣＨである、式１で表される上記化合物が好ましい。
Ｙが、Ｙｂであり、そして、Ｙｂが、Ｎである、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００１６】
Ｒ１が、Ｒ１．ａであり、そして、Ｒ１．ａが、独立して、
【化４】
0006434528.tif 000005
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、及びＣ１−４−アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択され、好ましくは、ＮＣ−であるか；
あるいは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含有する５員芳香族複素環であり；各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、ベンジル−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、及び（Ｃ１−４−アルキル−）２Ｎ−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ及びＣ１−４−アルキル−であるか；
あるいは２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であり；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ又はＮＣ−であり；
ｘは、０又は１であり；好ましくは、１である）
から選択される、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００１７】
Ｒ１が、Ｒ１．ｂであり、そして、Ｒ１．ｂが、独立して、
【化５】
0006434528.tif 000006
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＳＯ２−、及び４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；好ましくは、ＮＣ−であり；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、及びベンジル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ又はＣ１−４−アルキル−であるか；
あるいは、２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ及びＮＣ−であり；
ｘは、０又は１であり；好ましくは、１である）
から選択される、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００１８】
Ｒ１が、Ｒ１．ｃであり、そして、Ｒ１．ｃが、独立して、
【化６】
0006434528.tif 000007
（Ｒ１．１は、メチルであり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、メチル、ＣＨ３−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＳＯ２−、及び４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；
Ｒ１．３は、Ｈ、メチル、ＣＨ３−Ｏ−、及びベンジル−からなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ１．３は、共に−（ＣＨ２）５−であり；
Ｒ１．４は、メチルであり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、メチル、及びＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１である）
から選択される、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００１９】
Ｒ１が、Ｒ１．ｄであり、そして、Ｒ１．ｄが、独立して、式（ａ）〜（ｗ）：
【化７】
0006434528.tif 000008
からなる群から選択される、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２０】
Ｒ２が、Ｒ２．ａであり、そして、Ｒ２．ａが、フェニル又はピリジルであり、各環が、場合により、互いに独立してＦ、Ｆ２ＨＣ−、及びＦ３Ｃ−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されている、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２１】
Ｒ２が、Ｒ２．ｂであり、そして、Ｒ２．ｂが、フェニル又はピリジルであり、各環が、場合により、Ｆ３Ｃ−で置換されている、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２２】
Ｒ２が、Ｒ２．ｃであり、そして、Ｒ２．ｃが、場合により、互いに独立してハロゲン及びＣ１−４−ハロアルキル−；好ましくは、Ｆ、Ｆ２ＨＣ−、及びＦ３Ｃ−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されているフェニルである、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２３】
Ｒ２が、Ｒ２．ｄであり、そして、Ｒ２．ｄが、
【化８】
0006434528.tif 000009
である、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２４】
Ｒ３が、Ｒ３．ａであり、そして、Ｒ３．ａが、独立して、
・Ｃ１−４−アルキル−及び
・フェニル（場合により、互いに独立してＮＣ−、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されている）から選択される、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２５】
Ｒ３が、Ｒ３．ｂであり、Ｒ３．ｂが、独立して、Ｃ１−４−アルキル−及び４−シアノフェニルから選択され；好ましくは、メチル及び４−シアノフェニルである、式１で表される上記化合物が好ましい。
【００２６】
Ａが、フェニル又はピリジルであり；好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１が、
【化９】
0006434528.tif 000010
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、及びＣ１−４−アルキル−ＳＯ２−からなる群から選択され、好ましくは、ＮＣ−であるか；
あるいは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ、２つ、又は３つの原子を含有する５員芳香族複素環であり；各環は、場合により、互いに独立してＣ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ハロゲン、及びＣ１−４−ハロアルキル−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、ベンジル−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、及び（Ｃ１−４−アルキル−）２Ｎ−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ及びＣ１−４−アルキル−であるか；
あるいは２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であり；好ましくは、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ又はＮＣ−であり；
ｘは、０又は１であり；好ましくは、１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２が、フェニル又はピリジルであり、各環が、場合により、互いに独立してＦ、Ｆ２ＨＣ−、及びＦ３Ｃ−からなる群から選択される１つ又は２つの残基で置換されており；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル−又はＣ３−６−シクロアルキル−であるか；
あるいは、フェニル又はピリジルであり、各環が、場合により、ＮＣ−又はハロゲンで置換されており；
Ｙが、ＣＨ又はＮである；
式１で表される上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００２７】
Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、
【化１０】
0006434528.tif 000011
（Ｒ１．１は、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−ＳＯ２−、及び４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；好ましくは、ＮＣ−であり；
Ｒ１．３は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、及びベンジル−からなる群から選択され；好ましくは、Ｈ又はＣ１−４−アルキル−であるか；
あるいは、２つのＲ１．３が、共に炭素環式複素環を形成するＣ２−５−アルキレンであり；
Ｒ１．４は、Ｃ１−４−アルキル−であり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ１−４−アルキル−、及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１であり；好ましくは、１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
【化１１】
0006434528.tif 000012
であり；
Ｒ３が、Ｃ１−４−アルキル−又は４−シアノフェニルであり；
Ｙが、ＣＨ又はＮである；
式１で表される上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００２８】
Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、
【化１２】
0006434528.tif 000013
（Ｒ１．１は、メチルであり；
Ｒ１．２は、Ｈ、ＮＣ−、Ｏ２Ｎ−、メチル、ＣＨ３−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｈ２Ｎ−（ＨＯ−Ｎ）Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−、ＣＨ３−ＳＯ２−、及び４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルからなる群から選択され；
Ｒ１．３は、Ｈ、メチル、ＣＨ３−Ｏ−、及びベンジル−からなる群から選択されるか、あるいは、２つのＲ１．３は、共に−（ＣＨ２）５−であり；
Ｒ１．４は、メチルであり；
Ｒ１．５は、Ｈ、ＮＣ−、メチル、及びＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−からなる群から選択され；
ｘは、０又は１である）
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
【化１３】
0006434528.tif 000014
であり；
Ｒ３が、メチル又は４−シアノフェニルであり；
Ｙが、ＣＨ又はＮである；
式１で表される上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００２９】
Ａが、フェニルであり；
Ｒ１が、式（ａ）〜（ｗ）：
【化１４】
0006434528.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ２が、
【化１５】
0006434528.tif 000016
であり；
Ｒ３が、メチル又は４−シアノフェニルであり；
Ｙが、ＣＨ又はＮである；
式１で表される上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００３０】
式（１Ａ）：
【化１６】
0006434528.tif 000017
で表される化合物が好ましい。
【００３１】
Ａ、Ｙ、ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の上記定義のいずれか及びそれぞれを互いに組み合わせてもよい。
【００３２】
本発明の実施形態のうちの一部では、残基Ｒ１は、キラルであり、好ましくは、ユートマーである。
【００３３】
使用する用語及び定義
本明細書において具体的に定義しない用語は、開示及び文脈に鑑みて当業者によって該用語に与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかし、明細書中で使用するとき、特に指定がない限り、以下の用語は、指定の意味を有し、そして、以下の慣行が守られる。
【００３４】
以下に定義する基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、その基に先立って指定され、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。
【００３５】
一般に、ＨＯ、Ｈ２Ｎ、ＯＳ、Ｏ２Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ３Ｃ等の単一の基では、当業者は、その基自体の自由原子価から、分子へのラジカル結合点を理解することができる。２つ以上の部分基を含む複合基については、最後に命名される部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、前者は、置換基が結合するコア又は基に結合する。
【００３６】
本発明の化合物が化学名の形式で記載されており、そして、式として何らかの矛盾がある場合、前記式を優先するものとする。定義するとおりコア分子に接続される結合を示すために、アスタリスク「＊」、破線、又は点線を部分式で用いてよい。
【００３７】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す：
【化１７】
0006434528.tif 000018
（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している）。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」、又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す：
【化１８】
0006434528.tif 000019
定義するとおりコア分子に接続される結合を示すために、下付き数字若しくは「＃」を付したＸ、破線、又は点線を部分式で用いてよい。
【００３８】
以下の用語のうちの多くは、式又は基の定義において繰り返し用いてよく、そして、いずれの場合も、互いに独立して、上記意味のうちの１つを有する。
【００３９】
用語「置換されている」とは、本明細書で使用するとき、指定の原子における任意の１つ以上の水素が、指示された群からの選択肢に置き換えられているが、ただし、該指定の原子の通常の原子価を超えることなく、そして、置換によって安定な化合物が得られることを意味する。
【００４０】
本明細書で使用する「予防」、「防止」、「防止的処置」、又は「予防的処置」という表現は、同義であり、そして、特に、上述の病態又は対応する既往歴について高いリスクを有する、例えば、糖尿病若しくは肥満等の代謝障害又は本明細書において言及する別の障害を発現するリスクが高い患者において、該病態を発現するリスクを低減するという意味であると理解すべきである。したがって、「疾患の予防」という表現は、本明細書で使用するとき、該疾患の臨床的発症前に、該疾患を発現するリスクのある個体を管理及びケアすることを意味する。予防の目的は、疾患、病態、又は障害の発現と戦うことであり、そして、症状又は合併症の発症を防ぐか又は遅らせ、そして、関連する疾患、病態、又は障害の発現を防ぐか又は遅らせるために活性化合物を投与することを含む。前記予防的処置の成功は、予防的処置を受けなかった等価な患者集団と比べて、前記病態のリスクを有する患者集団におけるこの病態の発生率の低減により統計的に反映される。
【００４１】
「処置」又は「療法」という表現は、病態及びその重篤度に応じて、可能であり得る限り、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、あるいは病態を逆行若しくは部分的に逆行させるか、又は適応症の進行を遅延させるための原因療法を含む、顕性の急性又は慢性型の病態のうちの１つ以上を既に発現している患者の治療的処置を意味する。したがって、「疾患の処置」という表現は、本明細書で使用するとき、疾患、病態、又は障害を発現している患者の管理及びケアを意味する。処置の目的は、疾患、病態、又は障害と戦うことである。処置は、疾患、病態、又は障害を排除又は制御することに加えて、疾患、病態、又は障害に関連する症状又は合併症を緩和するために活性化合物を投与することを含む。
【００４２】
具体的に指定しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体、並びに全ての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）並びにラセミ体に加えて、様々な比率の別々の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する上記形態のいずれかの混合物、更に、その薬学的に許容し得る塩を含む塩、及び遊離化合物の溶媒和物又は前記化合物の塩の溶媒和物を含むこれらの溶媒和物、例えば、水和物を包含するものとする。
【００４３】
特定の異性体を具体的に指定しない限り、この発明では、本発明の化合物の全ての異性体（特に、全ての立体異性体、例えば、全てのキラル異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ体、全ての互変異性体、並びに全ての幾何異性体）が意図される。明らかに、薬理学的により強力及び／又はより有効な異性体が好ましい。
【００４４】
本発明の化合物は、少なくとも１つの非対称に置換されている炭素原子を含有するので、純粋な鏡像異性体として、又は両鏡像異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物として単離できることが理解されよう。本発明の化合物の一部は、１超の立体中心、すなわち、１超の非対称に置換されている炭素原子又は硫黄原子を含有するので、いずれも光学活性体又はラセミ体で、純粋なジアステレオマーとして、又はジアステレオマーの混合物として単離できることが理解されよう。
【００４５】
本発明は、全ての考えられる立体異性体、特に、例えば、実質的に純粋な形態、富化形態（例えば、任意の又は全ての他の不所望の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーを実質的に含まない）、及び／又は任意の混合比（ラセミ体を含む）の、本明細書において言及するジアステレオマー及び鏡像異性体、並びにこれらの塩を企図する。
【００４６】
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、例えば、対応する混合物を分離することによって、立体化学的に純粋な出発物質を用いることによって、及び／又は立体選択性合成によって、当業者に公知の合成原理に従って得ることができる。例えば、ラセミ体の分割によって、又は例えば、光学活性出発物質から出発する合成によって、及び／若しくはキラル試薬を用いることによって、光学活性型を調製する方法は、当技術分野において公知である。
【００４７】
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物又は中間体は、例えば、公知の方法（例えば、クロマトグラフ分離又は結晶化）によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体を調製し、次いで、分離することによって、及び／又はキラル出発物質、キラル触媒、若しくはキラル補助剤等のキラル試薬を用いることによって、不斉合成を介して調製することができる。
【００４８】
更に、例えば、キラル固定相において対応するラセミ混合物をクロマトグラフ分離することによって；又は例えば、ラセミ化合物と光学的に活性な酸若しくは塩基とのジアステレオマー塩形成によって、適切な分割剤を用いてラセミ混合物を分割し、次いで、前記塩を分割し、そして、前記塩から所望の化合物を放出させることによって；又は光学活性キラル補助試薬を用いて対応するラセミ化合物を誘導体化し、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、キラル補助基を除去することによって；又はラセミ体の速度論的分割によって（例えば、酵素的分割によって）；好適な条件下で鏡像異性結晶の集合体から鏡像選択的に結晶化させることによって；又は光学活性キラル補助剤の存在下で好適な溶媒から（分別）結晶化させることによって、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は、当業者に公知である。
【００４９】
ハロゲンという用語は、一般的に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」とは、（ｉ）薬物を利用可能な形態又は活性な形態に変換する体内における代謝プロセス後にその効果を発揮する薬物の不活性な形態、又は（ii）それ自体活性ではないが（すなわち、不活性前駆体）、薬理学的に活性である代謝物を生じさせる物質を指す。
【００５１】
用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、薬理学的効果を示す前に少なくとも何らかの生体内変化を受ける親化合物又は活性原体の共有結合誘導体、キャリア、又は前駆体を意味する。このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能であるか又は他の方法で変換可能な基を有し、そして、例えば、血液中における加水分解によって、又はチオエーテル基の場合等は酸化を介する活性化によって、インビボで速やかに変換されて親化合物が得られる。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の許容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性の改善、配合設計の改善（例えば、水溶解性の増大）、及び／又は副作用（例えば、毒性）の低減の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又はなく、そして、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、それぞれ全文が参照により本明細書に組み入れられる、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, 特にChapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, 特にVol. 1 及び pp. 172-178 及び pp. 949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されているもの等、当技術分野において公知の方法を用いて親化合物から容易に調製することができる。
【００５２】
用語「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、本明細書で使用するとき、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び低級動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応であり、そして、その意図する用途について有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、及び可能な場合、双性イオン形態を意味する。
【００５３】
語句「薬学的に許容し得る」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に相応である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容し得る塩」とは、その酸塩又は塩基塩を作製することによって親化合物が改質されている、開示する化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含むが、これらに限定されない。例えば、このような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジニル、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸由来の塩を含む。更に、薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来のカチオンで形成することができる。（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００５５】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル等の有機希釈剤中、あるいはこれらの混合物中で、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
【００５６】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００５７】
室温という用語は、概して、約２０℃、例えば、１５〜２５℃の温度を意味する。
【００５８】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（式中、ｎは、２〜６の整数である）は、単独で又は別のラジカルと合わせて、１〜６個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は直鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ１−５−アルキルという用語は、ラジカルＨ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
【００５９】
用語「Ｃ１−６−アルキレン」（式中、ｎは、２〜６の整数である）は、単独で又は別のラジカルと合わせて、１〜６個の炭素原子を含有する非環式、直鎖状又は分枝状の二価アルキルラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ１−４−アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００６０】
用語「Ｃ２−ｎ−アルキレン」（式中、ｎは、３〜５の整数である）は、単独で又は別のラジカルと合わせて、２〜５個の炭素原子を含有する非環式、直鎖状又は分枝状の二価アルキルラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ２−５−アルキレンは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００６１】
「アルキル」、「アルキレン」、又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に付加された用語「ハロ」とは、１つ以上の水素原子が、フッ素、塩素、又は臭素から選択されるハロゲン原子、好ましくは、フッ素及び塩素、特に好ましくは、フッ素によって置換されている、アルキル又はシクロアルキル基を意味する。例は、Ｈ２ＦＣ−、ＨＦ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−を含む。
【００６２】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜６の整数である）は、単独で又は別のラジカルと合わせて、３〜６個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００６３】
用語「アリール」とは、本明細書で使用するとき、単独で又は別のラジカルと合わせて、芳香族で、飽和又は不飽和であってよい第２の５員又は６員の炭素環式基に更に縮合し得る、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味する。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
環の要素とは、この環を形成する原子を意味する。したがって、フェニル環は、全てが炭素原子である６個の要素を含有し、ピロール環は、４個の要素が炭素原子であり、そして、残りの要素が窒素原子である５個の要素を含有する。
【００６５】
用語「芳香族複素環」は、４個、５個、又は６個の環原子からなる、Ｎ、（Ｏ−）Ｎ＋、Ｏ、又は（Ｏ）ｒＳ（式中、ｒ＝０、１、又は２である）から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を含有する不飽和単環式環系を意味する。この用語がヘテロ原子の量又は種類及び芳香族複素環の可能なサイズのより詳細な定義と結び付いている場合、その詳細な定義が、上述の定義を限定する。
【００６６】
更に、この用語は、全ての可能な異性体を含むことを意図する。したがって、この用語は（特に限定しない限り）、適切な原子価が維持される限り、各形態が、任意の原子に対して共有結合を介して結合し得るので、ラジカルとして描かれていない以下の例示的な構造を含む。
【化１９】
0006434528.tif 000020
【００６７】
調製
一般的な合成方法
本発明に係る化合物及びその中間体は、当業者に公知であり、そして、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、前記化合物は、以下により十分に説明する、特に、実験の項に記載する調製方法と類似の方法で得られる。場合によっては、反応工程を実施する順序を変更してもよい。当業者には公知であるが、本明細書には詳細に記載しない反応方法の変法を用いてもよい。本発明に係る化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを学んでいる当業者に明らかになるであろう。
【００６８】
出発物質は、市販されているか、又は文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製してもよく、又は類似若しくは同様の方法で調製してもよい。出発物質又は中間体における任意の官能基は、従来の保護基を用いて保護されていてもよい。これら保護基は、当業者によく知られている方法を用いて、反応シークエンス内の好適な段階で再度切断することができる。
【００６９】
本発明の化合物Ｖは、スキーム１に示す合成経路を用いて到達可能であり；Ｒ１は、上に定義した及び以下に定義する意味を有する。
【００７０】
【化２０】
0006434528.tif 000021
【００７１】
出発物質Ｉの合成は、国際公開第１００９４９６４号に記載されている。
【００７２】
アミドカップリング（工程Ａ、出発物質Ｉ→中間体III；工程Ｃ、出発物質Ｉ→本発明の化合物Ｖ）は、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、若しくはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、又はこれらの混合物中、アミドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、又はプロパンホスホン酸無水物の存在下、そして、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ヒューニッヒ塩基）、又はＮ−メチル−モルホリンの存在下で、カルボン酸出発物質Ｉを置換ベンジルアミンII又はIVと反応させることによって達成することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜５０℃であり、最も好ましくは、室温である。あるいは、カルボン酸中間体を、まず、米国特許出願公開第２００３／８７９４０号に記載のとおり、例えば、ＤＭＦ中１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて活性化させ、続いて、アミンII又はIVと反応させてよい。
【００７３】
中間体IIIの誘導体化によって本発明の化合物Ｖを調製するための別の合成経路（工程Ｂ、中間体III→本発明の化合物Ｖ）を、以下の段落、並びにスキーム２、スキーム３、及びスキーム４に記載する。
【００７４】
スルフィンイミド（スルフィルイミン）及びスルホンイミド（スルホキシイミン）の合成は、Reggelin et al. (Synthesis, 2000, 1-64)及びBolm et al. (Chem. Lett. 2004, 33, 482-487)に広範に記載されている。Ｎ−シアノ−スルホンイミド（Ｎ−シアノスルホキシイミン、中間体VIII）を調製するための一般的なプロセスを、スキーム２に示す。示されているとおり、イミン化及び酸化の順序は、通常、互換的であってよく、そして、合成は、スルフィドの代わりにスルホキシドから同様に出発することができる。
【００７５】
【化２１】
0006434528.tif 000022
【００７６】
中間体VIIは、Bolm et al. (Org. Lett. 2007, 9, 3809-3811)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はアセトニトリル中、シアナミド及び塩基、例えば、カリウム又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下で、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ブロモ−若しくはＮ−クロロスクシンイミド、次亜塩素酸tert−ブチル、又はヨウ素と反応させることによって、シアナミドによるチオエーテル（中間体VI）の直接イミン化（工程Ｄ、中間体VI→中間体VII）を介して調製することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜５０℃であり、最も好ましくは、室温である。あるいは、イミン化（工程Ｄ、中間体VI→中間体VII）は、Bolm et al. (Org. Lett. 2007, 9, 2951-2954)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、フェニルヨードジアセタート［ＰｈＩ（ＯＡｃ）２］及びシアナミドを用いることによって達成することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温である。
【００７７】
酸化（工程Ｅ、中間体VII→中間体VIII、中間体Ｘ→中間体XI）は、有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、又はクロロホルム中、任意で、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、酸化剤としてのペルオキシカルボン酸、例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて達成することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温である。あるいは、他の一般的な酸化剤、例えば、過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）、又はジメチルジオキシランを用いてこの変換を達成することもできる。
【００７８】
中間体IXは、Bolm. et al. (Org. Lett. 2004, 6, 1305-1307に記載のとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、チオエーテル（中間体VI）をトリフルオロアセトアミド、フェニルヨードジアセタート［ＰｈＩ（ＯＡｃ）２］、酢酸ロジウム二量体［Ｒｈ２（ＯＡｃ）４］、及びＭｇＯと反応させることによって、中間体VIをイミン化（工程Ｆ、中間体VI→中間体IX）することによって得ることができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温である。
【００７９】
トリフルオロアセトアミドの切断（工程Ｇ、中間体IX→中間体Ｘ）は、Bolm. et al. (Org. Lett. 2004, 6, 1305-1307)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、メタノール中、塩基、例えば、炭酸カリウムを用いて達成することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜５０℃であり、最も好ましくは、室温である。
【００８０】
あるいは、中間体Ｘは、他の求電子性窒素源、例えば、tert−ブチル３−（４−シアノ−フェニル）−オキサジリジン−２−カルボキシラート（続いて、Ｂｏｃ保護基を切断する）、Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）、又はアジ化水素酸（hydrazoic azid）を用いて、中間体VIをイミン化（工程Ｈ、中間体VI→中間体Ｘ）することによって調製することができる。
【００８１】
スルフィンイミド又はスルホンイミドのシアン化（工程Ｊ、中間体Ｘ→中間体VII、中間体XI→中間体VIII）は、Bolm et al. (Org. Lett. 2007, 9, 2951-2954)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、出発物質を、臭化シアン、任意で４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び任意で塩基、例えば、トリエチルアミンと反応させることによって達成することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜５０℃であり、最も好ましくは、室温である。
【００８２】
スルホンイミダミドの合成は、Johnson et al. (J. Org. Chem. 1975, 44, 2055-2061)、Bolm et al. (J. Org. Chem. 2010, 75, 3301-3310)、及び国際公開第０９１５６３３６号に記載されている。スルフィンアミドXIIからスルホンイミダミドXVを調製するための一般的な合成スキームを、以下のスキーム３に示す。
【００８３】
【化２２】
0006434528.tif 000023
【００８４】
スルフィンアミド（出発物質XII）は、Johnson et al. (J. Org. Chem. 1975, 44, 2055-2061)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、又は酢酸エチル中、任意で更なる塩基、例えば、ピリジン又は三級アミンの存在下で、塩化スルフィニルを一級又は二級のアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温である。
【００８５】
塩化スルホンイミドイル（中間体XIII）は、Johnson et al. (J. Org. Chem. 1975, 44, 2055-2061)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、アセトニトリル、又はテトラヒドロフラン中、スルフィンアミド（出発物質XII）を塩素化剤、例えば、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−クロロベンゾトリアゾール、又は次亜塩素酸tert−ブチルと反応させることによって調製することができる（工程Ｋ）。この反応は、通常、１時間未満生じる。好ましい反応温度は、−７８℃〜室温であり、最も好ましくは、０℃〜室温である。
【００８６】
フッ化スルホンイミドイル（中間体XIV）は、Johnson et al. (J. Org. Chem. 1983, 48, 1-3)及びGnamm et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3800-3806)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中、任意でクラウンエーテル、例えば、１８−クラウン−６の存在下で、塩化スルホンイミドイル（中間体XIII）をフッ化物塩、例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、又はフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることによって調製することができる（工程Ｌ）。この反応は、１〜２４時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温であり、最も好ましくは、室温である。
【００８７】
スルホンイミダミド（中間体XV）は、Johnson et al. (J. Org. Chem. 1975, 44, 2055-2061)、Bolm et al. (J. Org. Chem. 2010, 75, 3301-3310)、及び国際公開第０９１５６３３６号に記載のとおり、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はベンゼン中、任意で更なる塩基、例えば、ピリジン又は三級アミンの存在下で、塩化スルホンイミドイル（中間体XIII）を一級又は二級の脂肪族又は芳香族アミンと反応させることによって調製することができる（工程Ｍ）。この反応は、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温である。
【００８８】
あるいは、スルホンイミダミド（中間体XV）は、Gnamm et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3800-3806)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はベンゼン中、任意で更なる塩基、例えば、ピリジン又は三級アミン、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、フッ化スルホンイミドイル（中間体XIV）を一級又は二級の脂肪族又は芳香族アミンと反応させることによって調製することができる（工程Ｎ）。この反応は、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜溶媒の沸点であり、最も好ましくは、室温〜１１０℃である。
【００８９】
スルホンジイミンの合成は、Appel et al. (Chem. Ber. 1966, 99, 3108-3117)、Laughlin et al. (J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2435-2443)、Haake (Tetrahedron Lett. 1970, 11, 4449-4450)、及びBolm et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4440-4443)に記載されており、そして、スキーム４に示す。
【００９０】
【化２３】
0006434528.tif 000024
【００９１】
スルホンジイミドXVIIは、Haake (Top. Sulfur Chem. 1976, 1, 185-215)及びRied et al. (Chem. Ber. 1984, 117, 2779-2784)に記載のとおり、好適な有機溶媒、例えば、アセトニトリル中、次亜塩素酸tert−ブチルの存在下で、スルフィドVIを液体アンモニアと反応させることによって、スルフィドVIから一段階で調製することができる（工程Ｏ、中間体VI→中間体XVII）。あるいは、Haake (Tetrahedron Lett. 1970, 11, 4449-4450)に記載のとおり、クロラミン−Ｔ又はＮ−クロロスクシンイミドを亜塩素酸塩源として用いることもできる。この反応は、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、−６０℃〜室温であり、最も好ましくは、−６０℃〜−４０℃である。
【００９２】
あるいは、Bolm et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4440-4443)によって記載されている二段階手順に従って、対応するスルフィルイミニウム塩XVIを介してスルホンジイミドXVIIを調製することもできる（工程Ｐ、中間体VI→中間体XVI、工程Ｑ、中間体XVI→中間体XVII）。
【００９３】
スルフィルイミニウム塩XVIは、Haake et al. (Synthesis 1983, 919)に記載のとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、スルフィドVIをＯ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温であり、最も好ましくは、室温である。
【００９４】
スルホンジイミドXVIIは、スルフィルイミニウム塩XVIを、酸化剤、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在下でアンモニア又は脂肪族若しくは芳香族アミンと反応させるか、あるいは任意で更なる塩基、例えば、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、クロラミン−Ｔと反応させることによって調製することができる。この反応は、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、０℃〜室温であり、最も好ましくは、室温である。
【００９５】
本発明の化合物XXは、スキーム５に示す合成経路を用いて到達可能であり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上に定義した及び以下に定義する意味を有する。
【００９６】
【化２４】
0006434528.tif 000025
【００９７】
出発物質XVIIIは、国際公開第０９０６１２７１号に記載のとおり調製することができる。
【００９８】
中間体XIX（工程Ｒ、出発物質XVIII→中間体XIX）は、国際公開第１１１１０８５２号に記載のとおり、任意で水の存在下、有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合物中、パラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の存在下、そして、塩基、例えば、炭酸カリウム、二水酸化バリウム、又は炭酸セシウムの存在下で、出発物質XVIIIをアリール若しくはヘテロアリールボロン酸、又は対応するボロン酸エステルと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、５０℃〜１５０℃である。
【００９９】
本発明の化合物XXは、国際公開第１１１１０８５２号に記載のとおり、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、中間体XIXをアミンIVと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、１〜７２時間生じる。好ましい反応温度は、室温〜溶媒の沸点であり、最も好ましくは、室温〜５０℃である。
【０１００】
合成例
調製した化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び／又は質量スペクトルを得た。立体中心において特定の配置が与えられている化合物を純粋な異性体として単離する。
【０１０１】
未知の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物には、以下の構造に例示するとおり、アスタリスク（＊）で印を付ける（実施例１６を参照）：
【化２５】
0006434528.tif 000026
【０１０２】
以下は、一般的な合成スキーム、実施例、及び当技術分野において公知の方法によって作製することができる本発明の代表的な化合物である。
【０１０３】
以下の化合物について与えられる保持時間は、以下の条件下で測定する（ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ｓｃＣＯ２：超臨界二酸化炭素）：
【表１】
0006434528.tif 000027
0006434528.tif 000028
0006434528.tif 000029
0006434528.tif 000030
0006434528.tif 000031
【０１０４】
出発物質の合成
以下の出発物質は、引用する文献に記載のとおり調製される：
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸：国際公開第１００９４９６４号；メチル６−［２−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル］−５−メチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート：国際公開第１１１１０８５２号；メチル６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート：国際公開第０９０６１２７１号；２−ベンジルイソインドリン−１，３−ジオン：国際公開第０７０９３４５２号；次亜塩素酸tert−ブチル：Org. Synth. Coll. Vol. 1973, 5, 184。
【０１０５】
以下の出発物質の合成は、引用する文献に既に記載されている：
２−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン：国際公開第０２１６３１８号；Ｏ−メシチル−スルホニルヒドロキシルアミン：国際公開第１１１３０３４２号。
【０１０６】
中間体１
【化２６】
0006434528.tif 000032
２−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
酢酸（４０mL）中（４−メチルスルファニルフェニル）メタンアミン（２．００mL、２．２０ｇ、１４．３８mmol）及び無水フタル酸（２．３４ｇ、１５．７９mmol）の混合物を３時間加熱還流する。該混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配する。相を分離し、そして、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１〜７：３）によって残渣を精製する。収量：３．６０ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４；保持時間ＨＰＬＣ：０．７５分（Ｘ００１＿００４）。
【０１０７】
中間体２
【化２７】
0006434528.tif 000033
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド
２−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１、３．６０ｇ、１２．７１mmol）、シアナミド（６９４mg、１６．５２mmol）、及びカリウムtert−ブトキシド（１．７１ｇ、１５．２５mmol）のメタノール（３０mL）溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３９ｇ、１９．０６mmol）で処理する。この混合物を１時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮する。シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール ４：１）によって残渣を精製する。収量：２．８６ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４；保持時間ＨＰＬＣ：０．５２分（Ｘ００１＿００４）。
【０１０８】
中間体３
【化２８】
0006434528.tif 000034
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド（中間体２、５．７５ｇ、１７．７８mmol）及び炭酸カリウム（７．３７ｇ、５３．３４mmol）のエタノール（１３０mL）溶液を０℃で冷却し、そして、メタ−クロロペルオキシ−安息香酸（ｍＣＰＢＡ、７７％、５．９８ｇ、２６．６７mmol）で処理する。反応混合物を室温で加温し、そして、一晩撹拌する。更にｍＣＰＢＡ（７７％、２．３９ｇ、１０．６６mmol）を添加し、そして、混合物を４時間撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮する。シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１→酢酸エチル）によって残渣を精製する。収量：２．４７ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０；保持時間ＨＰＬＣ：０．５６分（Ｘ００１＿００４）。
【０１０９】
中間体３Ａ及び３Ｂ：中間体３の鏡像異性体
ラセミ［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体３、２．００ｇ、５．９０mmol）の鏡像異性体を、キラル相を用いる分取超臨界流体クロマトグラフィー（Daicel Chiralcel OZ-H、１０mm×２５０mm、５μm、超臨界ＣＯ２中３２％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ジエチルアミン、４０℃、逆圧１２０bar）によって分離する。
【０１１０】
中間体３Ａ：
収量：６００mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０；保持時間：１０．１９分（先に溶出する鏡像異性体）（Daicel Chiralpak（登録商標）IA ４．６mm×２５０mm×５μm、１mL／分、２０分、７０％ ヘキサン＋１５％ イソプロパノール＋１５％ ジクロロメタン＋０．１％ ＴＦＡ、２０℃）。
【０１１１】
中間体３Ｂ：
収量：７００mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０；保持時間：１０．７０分（後で溶出する鏡像異性体）（Daicel Chiralpak（登録商標）IA ４．６mm×２５０mm×５μm、１mL／分、２０分、７０％ ヘキサン＋１５％ イソプロパノール＋１５％ ジクロロメタン＋０．１％ ＴＦＡ、２０℃）。
【０１１２】
中間体４
【化２９】
0006434528.tif 000035
［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体３、６８４mg、２．０２mmol）及び１，２−ジアミノエタン（２４３μL、２１９mg、３．６４mmol）のアセトニトリル（８mL）、テトラヒドロフラン（４mL）、及びエタノール（４mL）の混合物溶液を６０℃で５時間加熱する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をジクロロメタンに懸濁させる。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮する。収量：３２６mg；ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０；保持時間ＨＰＬＣ：０．２２分（Ｖ００１＿００７）。
【０１１３】
中間体４Ａ及び４Ｂ：中間体４の鏡像異性体
中間体４Ａ：
中間体４の先に溶出する鏡像異性体を、出発物質として中間体３の先に溶出する鏡像異性体（中間体３Ａ）を用いて、ラセミ［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４）と同様に調製する。ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０；保持時間：２．９２分（先に溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿３０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１１４】
中間体４Ｂ：
中間体４の後で溶出する鏡像異性体を、出発物質として中間体３の後で溶出する鏡像異性体（中間体３Ｂ）を用いて、ラセミ［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４）と同様に調製する。ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０；保持時間：２．９２分（先に溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿３０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１１５】
中間体５
【化３０】
0006434528.tif 000036
２−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
工程１：
Ｎ−［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４、２．００ｇ、５．９０mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液を０℃で冷却し、そして、無水トリフルオロ酢酸（２．５mL、３．７３ｇ、１７．７mmol）で処理する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で加温する。水を添加し、そして、相を分離する。水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮する。シリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン ９：１）によって残渣を精製する。収量：２．１０ｇ。
【０１１６】
工程２：
２−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
炭酸カリウム（３．３７ｇ、２４．４mmol）を、Ｎ−［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１、２．００ｇ、４．８８mmol）のメタノール溶液に添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌し、そして、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン ７：３）によって残渣を精製する。収量：９００mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５、保持時間ＨＰＬＣ：１．０８分（Ｖ００３＿００３）。
【０１１７】
中間体６
【化３１】
0006434528.tif 000037
Ｎ−［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］ニトラミド
２−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（中間体５、１００mg、３１８μmol）のジクロロメタン（２．０mL）溶液を０℃で冷却し、そして、発煙硝酸（９０％、１５μL、０．３２mmol）で処理する。無水酢酸（５００μL、５４０mg、５．２９mmol）及び濃硫酸（６μL、０．１mmol）を添加し、そして、混合物を０℃で１時間撹拌する。該混合物を室温で加温し、そして、一晩撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。相を分離し、そして、有機層を減圧下で濃縮する。メタノール及び水の混合物で残渣を処理し、そして、沈殿を濾過し、そして、乾燥させる。収量：１５mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、保持時間ＨＰＬＣ：０．５０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１１８】
中間体７
【化３２】
0006434528.tif 000038
Ｓ−［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］エタンチオアート
工程１：
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１２．３mL、２１．５ｇ、１８６mmol）を０℃で２−ベンジルイソインドリン−１，３−ジオン（２２．０ｇ、９２．７mmol）のジクロロメタン（１５０mL）溶液に滴下し、そして、混合物を室温で加温し、そして、１．５時間撹拌する。該混合物を氷浴中０℃で冷却し、塩化チオニル（１０．１mL、１６．６ｇ、１３９mmol）で処理し、そして、３．５時間加熱還流する。別の部分のクロロスルホン酸（３．１mL、５．４３ｇ、４６．８mmol）及び塩化チオニル（２．０mL、３．２８ｇ、２８．３mmol）を添加し、そして、混合物を１時間加熱還流する。該混合物を室温で一晩撹拌し、そして、氷水に注ぐ。該混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして、合わせた有機層を減圧下で濃縮する。収量：３０．２ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６、保持時間ＨＰＬＣ：１．４０分（Ｖ００１＿００７）。
【０１１９】
工程２：
Ｓ−［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］  エタンチオアート
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］ベンゼンスルホニルクロリド（工程１、３０．２ｇ、９０．１mmol）のトルエン（２５０mL）溶液を０℃の氷浴中で冷却し、そして、トリフェニルホスフィン（７０．９ｇ、２７０．２mmol）のトルエン（２５０mL）溶液で液滴処理する。混合物を室温で加温し、そして、２．５時間撹拌する。水を添加し、そして、相を分離する。有機層を減圧下で濃縮し、そして、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）に溶解させる。無水酢酸（２９．０mL、３２．３ｇ、３０７mmol）を添加し、そして、混合物を室温で２時間撹拌し、そして、減圧下で濃縮する。シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）によって残渣を精製する。収量：１４．０ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、保持時間ＨＰＬＣ：１．３６分（Ｖ００１＿００７）。
【０１２０】
中間体８
【化３３】
0006434528.tif 000039
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフィンアミド
無水酢酸（４．３４mL、４．６８ｇ、４５．９mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を、−２０℃のＳ−［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］エタンチオアート（中間体７、１３．０ｇ、４１．８mmol）のジクロロメタン（５００mL）予冷溶液に滴下する。塩化スルフリル（７．４２mL、１２．４ｇ、９１．８mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を添加し、そして、混合物を室温に加温する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をジクロロメタン（４００mL）に溶解させる。混合物を０℃で冷却し、そして、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０M、８０mL、１６０mmol）で処理する。該混合物を室温で加温し、そして、２時間撹拌する。水を添加し、そして、相を分離する。水層をジクロロメタンで２回抽出し、そして、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮する。シリカフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって残渣を精製する。収量：３．４４ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５、保持時間ＨＰＬＣ：０．８９分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１２１】
中間体９
【化３４】
0006434528.tif 000040
２−［［４−［Ｓ−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
次亜塩素酸tert−ブチル（６０μL、５８mg、０．５３mmol）を０℃でアセトニトリル（３．０mL）中４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフィンアミド（中間体８、１５０mg、０．４８mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を１５分間撹拌する。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０M、３６０μL、０．７２mmol）を添加し、そして、混合物を室温で加温し、そして、３０分間撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→酢酸エチル）によって残渣を精製する。収量：５２mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８、保持時間ＨＰＬＣ：０．４３分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１２２】
中間体１０
【化３５】
0006434528.tif 000041
２−［［４−［Ｓ−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
次亜塩素酸tert−ブチル（４０μL、３８mg、０．３５mmol）を、テトラヒドロフラン（２．０mL）中４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフィンアミド（中間体８、９３mg、０．３０mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を５分間撹拌する。ベンジルアミン（７６μL、７５mg、０．７０mmol）を添加し、そして、混合物を５分間撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：５０mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０、保持時間ＨＰＬＣ：１．２９分（Ｚ００９＿００１）。
【０１２３】
中間体１１
【化３６】
0006434528.tif 000042
２−［［４−（Ｓ−フルオロ−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
アルゴン雰囲気下、４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルフィンアミド（中間体８、３．００ｇ、９．５４mmol）をアセトニトリル（１００mL）に溶解させ、そして、混合物を０℃で冷却する。次亜塩素酸tert−ブチル（１．１８mL、１．１３ｇ、１０．５mmol）を添加し、そして、混合物を０℃で５分間撹拌する。フッ化カリウム（２．２２ｇ、３８．２mmol）及び１８−クラウン−６（３．７８ｇ、１４．３mmol）を添加し、そして、混合物を室温で加温する。３０分間後、全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）によって残渣を精製する。収量：２．４６ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３、保持時間ＨＰＬＣ：０．６３分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１２４】
中間体１２
【化３７】
0006434528.tif 000043
２−［［４−［Ｓ−［メトキシ（メチル）アミノ］−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０mg、３．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）の混合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３６０μL、３５２mg、２．３２mmol）で処理し、そして、室温で５分間撹拌する。２−［［４−（Ｓ−フルオロ−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］イソインドリン−１，３−ジオン（中間体１１、２１５mg、０．６５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）を添加し、そして、混合物を１２０℃で２時間加熱し、そして、室温で冷却する。水を添加し、そして、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：２７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４、保持時間ＨＰＬＣ：１．１９分（Ｚ００３＿００４）。
【０１２５】
中間体１３
【化３８】
0006434528.tif 000044
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００μL、５．３０mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（９３０mg、２．９０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．６５mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を室温で２０分間撹拌する。（４−メチルスルファニルフェニル）−メタンアミン（４１０mg、２．６８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）溶液を添加し、そして、混合物を３０分間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ９８：２）によって残渣を精製する。収量：１．２０ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３、保持時間ＨＰＬＣ：１．４９分（Ｖ００３＿００３）。
【０１２６】
中間体１４
【化３９】
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［メチル−［４−［［［６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−λ４−スルファニリデン］アンモニウムメシチレン−スルホナート
工程１：
Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン
Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（１００mg、３４３μmol）の１，４−ジオキサン（０．５mL）溶液を０℃の氷浴中で冷却し、そして、濃硫酸（７０μL、１．２mmol）で処理する。混合物を室温で３０分間撹拌し、水（７．０mL）で希釈し、そして、ジクロロメタン（４．０mL）で抽出する。相を分離し、そして、有機層を次の工程でそのまま用いる。
【０１２７】
工程２：
［メチル−［４−［［［６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−λ４−スルファニリデン］アンモニウムメシチレン−スルホナート
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３、１００mg、１９５μmol）のジクロロメタン（２．０mL）溶液を氷浴中０℃で冷却し、そして、Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（工程１、ジクロロメタン中０．８６μM、２mL、１７２μmol）で処理する。混合物を室温で加温し、そして、２時間撹拌する。第２の部分のＯ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（工程１、ジクロロメタン中０．８６μM、１mL、８６μmol）を添加し、そして、混合物を１時間撹拌する。第３の部分のＯ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（０．８６μM、１mL、８６μmol）を添加し、そして、混合物を２０分間撹拌する。ジクロロメタンの半分を減圧下で除去し、そして、ジエチルエーテル（２mL）を添加する。沈殿を濾過し、そして、乾燥させる。収量：６４mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８、保持時間ＨＰＬＣ：０．７４分（Ｚ０１２＿Ｓ０４）。
【０１２８】
中間体１５
【化４０】
0006434528.tif 000046
メチル５−メチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピラジン−２−カルボキシラート
１，２−ジメトキシエタン（４．０mL）中メチル６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート（３００mg、７６７μmol）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２４０mg、１．１５mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５９mg、１１５μmol）、及び炭酸セシウム（７５０mg、２．３０mmol）の混合物を１１０℃で１０分間加熱し、そして、減圧下で濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（Waters SunFire（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：１１５mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３；保持時間ＨＰＬＣ：０．９６分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）。
【０１２９】
合成例
実施例１
【化４１】
0006434528.tif 000047
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：
［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド（中間体２、１００mg、０．３１mmol）及びエタノール（２mL）の混合物をヒドラジン（水中８０％、６０μL、０．９mmol）で処理し、室温で３０分間撹拌し、そして、４５分間加熱還流する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮する。収量：５５mg。
【０１３０】
工程２：
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５μL、０．５５mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１２７mg、０．４０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３カルボン酸（１１５mg、０．３１mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を室温で１０分間撹拌する。［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド（工程１、５５mg、純度８０％に基づいて０．２３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）溶液を添加し、そして、混合物を１時間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：２７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３、保持時間ＨＰＬＣ：０．６５分（Ｘ００１＿００４）。
【０１３１】
実施例１．１〜１．３
［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−λ４−スルファニリデン］シアナミド（中間体２）を表に示す適切な出発物質に置換して、Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１）と同様に、表１の以下の実施例を調製する。
【表２】
0006434528.tif 000048
【０１３２】
実施例２
【化４２】
0006434528.tif 000049
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１、３８mg、６９μmol）のジクロロメタン（２．０mL）溶液を０℃で冷却し、そして、無水トリフルオロ酢酸（２８μL、４２mg、０．２０mmol）で処理する。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、室温で加温する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をメタノール（１．０mL）に溶解させる。炭酸カリウム（４７mg、０．３４mmol）を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：１２mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８、保持時間ＨＰＬＣ：０．５９分（Ｘ００１＿００４）。
【０１３３】
実施例３
【化４３】
0006434528.tif 000050
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５mL、１２．５mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２．８９ｇ、９．０１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．０mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸（２．６１ｇ、６．９３mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を室温で１０分間撹拌する。［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４、１．３５ｇ、純度８０％に基づいて５．１７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液を添加し、そして、混合物を１時間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル ３：７→酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール ９：１）によって残渣を精製する。収量：１．６３ｇ；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９、保持時間ＨＰＬＣ：１．２８分（Ｖ００３＿００３）。
【０１３４】
実施例３Ａ及び３Ｂ：実施例３の鏡像異性体
ラセミＮ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３、３０mg、５３μmol）の鏡像異性体を、キラル相を用いる分取超臨界流体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IC、２×１０mm×２５０mm、５μm、超臨界ＣＯ２中４５％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ジエチルアミン、４０℃、逆圧１２０bar）によって分離する。
【０１３５】
実施例３Ａ：
収量：１１mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９；保持時間：４．５７分（先に溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿４０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１３６】
実施例３Ｂ：
収量：１０mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９；保持時間：５．０４分（後で溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿４０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１３７】
実施例４
【化４４】
0006434528.tif 000051
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３、１００mg、１７６μmol）のジクロロメタン（４mL）溶液を０℃で冷却し、そして、無水トリフルオロ酢酸（７３μL、１１０mg、０．５２mmol）で処理する。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして、室温で加温する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をメタノール（２．０mL）に溶解させる。炭酸カリウム（１２２mg、０．８８mmol）を添加し、そして、混合物を室温で２時間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：４７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４、保持時間ＨＰＬＣ：１．２７分（Ｖ００３＿００３）。
【０１３８】
実施例４Ａ及び４Ｂ：実施例４の鏡像異性体
ラセミ６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例４、４５mg、８３μmol）の鏡像異性体を、キラル相を用いる分取超臨界流体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IC、２×１０mm×２５０mm、５μm、超臨界ＣＯ２中５０％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ジエチルアミン、４０℃、逆圧１２０bar）によって分離する。
【０１３９】
実施例４Ａ：
収量：１４mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４；保持時間：３．９８分（先に溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿５０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１４０】
実施例４Ｂ：
収量：１４mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４；保持時間：４．６９分（後で溶出する鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿５０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）。
【０１４１】
実施例５
【化４５】
0006434528.tif 000052
Ｎ−［［４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１、５０mg、９０μmol）及びジクロロメタン（１．０mL）の混合物をトリフルオロ酢酸（２０μL、３０mg、２６０mmol）で処理し、そして、室温で２時間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をメタノール及び水の混合物で処理し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって精製する。収量：２５mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１、保持時間ＨＰＬＣ：０．５９分（Ｘ００１＿００４）。
【０１４２】
実施例６
【化４６】
0006434528.tif 000053
Ｎ−［［４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチル−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
出発物質としてＮ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）−フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３、５０mg、８８μmol）を用いて、Ｎ−［［４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）−フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５）と同様に標題化合物を調製する。収量：５mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７、保持時間ＨＰＬＣ：０．６４分（Ｘ００１＿００４）。
【０１４３】
実施例７
【化４７】
0006434528.tif 000054
Ｎ−［［４−［Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３、１７２mg、０．３０mmol）、３−ヒドロキシ−２−ブタノン（２６７mg、３．０３mmol）、及び濃塩酸（３滴）の混合物を室温で３時間撹拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：１２mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９、保持時間ＨＰＬＣ：０．６６分（Ｘ００１＿００４）。
【０１４４】
実施例８
【化４８】
0006434528.tif 000055
Ｎ−［［４−［Ｎ−［Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル］−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル］フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２mg、０．１７mmol）及び炭酸ナトリウム（２８mg、０．２６mmol）の水（１００μL）溶液を、Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３、５０mg、８８μmol）のエタノール（３００μL）溶液に添加する。混合物を２０分間加熱還流し、室温で冷却し、そして、減圧下で濃縮する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中メタノールの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：１６mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２、保持時間ＨＰＬＣ：０．６０分（Ｘ００１＿００４）。
【０１４５】
実施例９
【化４９】
0006434528.tif 000056
メチルＮ−［メチル−［４−［［［６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］−カルバマート
ピリジン（８μL、８mg、０．１０mmol）及びクロロギ酸メチル（１０mg、１２mg、０．１２mmol）を６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例４、５０mg、９２μmol）のジクロロメタン（５００μL）溶液に添加し、そして、混合物を室温で３時間撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters SunFire（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：２３mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２；保持時間ＨＰＬＣ：１．１９分（Ｚ００２＿００６）。
【０１４６】
実施例９．１〜９．３
クロロギ酸メチルを適切な試薬に置換して、メチルＮ−［メチル−［４−［［［６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−オキソ−λ６−スルファニリデン］−カルバマート（実施例９）と同様に、表２の以下の実施例を調製する。
【表３】
0006434528.tif 000057
【０１４７】
実施例１０
【化５０】
0006434528.tif 000058
６−メチル−Ｎ−［［４−［Ｓ−メチル−Ｎ−（メチルカルバモイル）スルホンイミドイル］フェニル］メチル］−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例４、５０mg、９２μmol）及びメチルイソシアネート（５μL、５mg、９０μmol）の混合物を室温で２日間撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって残渣を精製する。収量：１７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１、保持時間ＨＰＬＣ：０．５４分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１４８】
実施例１１
【化５１】
0006434528.tif 000059
Ｎ−［［４−（Ｎ，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、ギ酸（１．４mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例４、５４mg、０．１０mmol）及びパラホルムアルデヒド（１８mg、０．２０mmol）の混合物を１００℃で一晩加熱し、そして、室温で冷却する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８、保持時間ＨＰＬＣ：１．００分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）。
【０１４９】
実施例１２
【化５２】
0006434528.tif 000060
６−メチル−Ｎ−［［４−（Ｓ−メチル−Ｎ−ニトロ−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：
Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］ニトラミド
Ｎ−［［４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］ニトラミド（中間体６、１２０mg、０．３３mmol）のアセトニトリル（２mL）、テトラヒドロフラン（１mL）、及びエタノール（１mL）の混合物溶液を１，２−ジアミノエタン（３８μL、３４mg、０．５７mmol）で処理し、そして、混合物を６０℃で７時間加熱する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をジクロロメタンで処理する。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で還元する。収量：６９mg。
【０１５０】
工程２：
６−メチル−Ｎ−［［４−（Ｓ−メチル−Ｎ−ニトロ−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μL、０．５４mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１２５mg、０．３９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸（１１４mg、０．３０mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｎ−［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］ニトラミド（工程１、６９mg、純度８０％に基づいて０．２４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）溶液を添加し、そして、混合物を１時間撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせ、そして、減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：３１mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９、保持時間ＨＰＬＣ：０．６０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。
【０１５１】
実施例１３
【化５３】
0006434528.tif 000061
６−メチル−Ｎ−［［４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（１−ピペリジル）スルホンイミドイル］フェニル］メチル］−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：
［４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（１−ピペリジル）スルホンイミドイル］フェニル］メタンアミン
次亜塩素酸tert−ブチル（４０μL、３８mg、０．３５mmol）を、テトラヒドロフラン（２．０mL）中４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルフィンアミド（中間体８、９６mg、０．３０mmol）の混合物に添加し、そして、混合物を５分間撹拌する。ピペリジン（１２０μL、１０３mg、１．２mmol）を添加し、そして、混合物を室温で２時間撹拌する。該混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をエタノール（２mL）に溶解させる。ヒドラジン（水中８０％、１２０μL、２．５mmol）を添加し、そして、混合物を１．５時間加熱還流する。全ての揮発分を減圧下で除去し、そして、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）に溶解させて溶液Ａを与える。
【０１５２】
工程２：
６−メチル−Ｎ−［［４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（１−ピペリジル）スルホンイミドイル］フェニル］メチル］−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μL、０．６２mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１４４mg、０．４５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボン酸（１３０mg、３４５μmol）の混合物に添加し、そして、混合物を室温で１５分間撹拌する。［４−［Ｎ−メチル−Ｓ−（１−ピペリジル）−スルホンイミドイル］フェニル］メタンアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（溶液Ａ、工程１）を添加し、そして、混合物を６時間撹拌する。水を添加し、そして、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、そして、減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：７mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７、保持時間ＨＰＬＣ：１．３５分（Ｚ００３＿００４）。
【０１５３】
実施例１４
【化５４】
0006434528.tif 000062
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（メチルスルホノジイミドイル）フェニル］メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−Ｎ−［（４−メチルスルファニルフェニル）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（中間体１３、１．２０ｇ、２．３４mmol）のアセトニトリル（６mL）溶液を−４０℃で冷却する。アンモニア（０．８ｇ、４７mmol）を反応混合物中に凝縮させ、そして、混合物を−５０℃で冷却する。温度を−４５℃未満で維持しながら、次亜塩素酸tert−ブチル（１．２７ｇ、１．２２ｇ、１１．２mmol）のアセトニトリル（１mL）溶液を滴下する。別の部分のアンモニア（０．４ｇ、２３mmol）を混合物中に凝縮させ、そして、混合物を−５０℃で一晩撹拌する。該混合物を室温で加温し、そして、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、そして、シリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール ９：１）によって残渣を精製する。収量：１９０mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３、保持時間ＨＰＬＣ：０．９４分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）。
【０１５４】
実施例１５
【化５５】
0006434528.tif 000063
Ｎ−［［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｓ−メチル−スルホノジイミドイル］フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下、炭酸ナトリウム（４３mg、０．４１mmol）及びＮ−クロロスクシンイミド（５０mg、０．３７mmol）を０℃で［メチル−［４−［［［６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］−λ４−スルファニリデン］アンモニウムメシチレンスルホナート（中間体１４、２４６mg、３３８μmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）溶液に添加し、そして、混合物を０℃で１５分間撹拌する。２−メトキシエチルアミン（８９μL、７６mg、１．０２mmol）を添加し、そして、混合物を室温で加温し、そして、一晩撹拌する。水を添加し、そして、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって残渣を精製する。収量：４２mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１、保持時間ＨＰＬＣ：１．１６分（Ｚ００３＿００４）。
【０１５５】
実施例１５．１〜１５．２
２−メトキシエチルアミンを試薬として適切なアミンに置換して、Ｎ−［［４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｓ−メチル−スルホノジイミドイル］フェニル］メチル］−６−メチル−５−（２−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１５）と同様に、表３の以下の実施例を調製する。
【表４】
0006434528.tif 000064
【０１５６】
実施例１６
【化５６】
0006434528.tif 000065
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−５−メチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
鏡像異性的に純粋な［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４Ａ、７０mg、０．３３mmol）を、メチル５−メチル−６−（２−メチルピラゾール−３−イル）−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート（中間体１５、６５mg、０．１７mmol）のテトラヒドロフラン（１．０mL）溶液に添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters SunFire（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって精製する。収量：１０mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０；保持時間ＨＰＬＣ：０．９６分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）。
【０１５７】
実施例１７
【化５７】
0006434528.tif 000066
Ｎ−［［４−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）フェニル］メチル］−６−［２−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル］−５−メチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド
鏡像異性的に純粋な［［４−（アミノメチル）フェニル］−メチル−オキソ−λ６−スルファニリデン］シアナミド（中間体４Ａ、６６mg、０．３２mmol）を、メチル６−［２−（４−シアノフェニル）ピラゾール−３−イル］−５−メチル−３−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート（６０mg、０．１３mmol）のテトラヒドロフラン（６００μL）溶液に添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌し、そして、逆相ＨＰＬＣ（Waters Xbridge（商標）-C18、水中アセトニトリルの勾配、０．１％ ＮＨ３）によって精製する。収量：１９mg；ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７、保持時間ＨＰＬＣ：０．８０分（００３＿ＣＡ０４）。
【０１５８】
薬理学的データ
本発明の他の特徴及び利点は、一例として本発明の原理を示す、以下のより詳細な例から明らかになるであろう。
【０１５９】
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼは、Calbiochem（カタログ番号：３２４６８１）から購入し、そして、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣは、Bachem（カタログ番号：Ｉ−１２７０）から購入した。全ての他の材料は、最高級の市販品であった。以下のバッファを用いた：化合物バッファ：１００mM Ｔｒｉｓ、５００mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．５に調整；アッセイバッファ：１００mM Ｔｒｉｓ、５００mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．５に調整、０．０１％ ＢＳＡを含有。
【０１６０】
アッセイ条件：試験化合物をＤＭＳＯで予め希釈し、次いで、化合物バッファで希釈した（最終的に５％ ＤＭＳＯ）。これら化合物希釈液 ５μLを、黒色３８４ウェルOptiPlate（PerkinElmer、カタログ番号：６００７２７０）において好中球エラスターゼ（アッセイバッファ中９ng/mL）１０μLと混合し、そして、室温で１５分間インキュベートした。次いで、基質のアッセイバッファ溶液 １０μLを添加し（最終濃度２５０μM）、そして、プレートを室温で６０分間インキュベートした。酵素を不活化した後、励起波長３８０nm及び発光波長４６０nmで蛍光強度を測定した。各プレートは、高値対照（ＤＭＳＯ＋酵素＋基質）のウェルと低値対照（ＤＭＳＯ＋不活化酵素＋基質）のウェルとを含む。勾配変化のあるシグモイド濃度反応曲線を用いてＩＣ５０値を推定した。低値の平均を０％とし、高値の平均を１００％とした。好中球エラスターゼアッセイにおいて選択した化合物のＩＣ５０値を表４に列挙する。
【表５】
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【０１６１】
組み合わせ
一般式Ｉで表される化合物は、単独で用いてもよく、又は本発明に係る式Ｉで表される他の活性物質と併用してもよい。一般式Ｉで表される化合物は、場合により、他の薬理学的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β２アドレナリン受容体アゴニスト（短時間及び長時間作用型）、抗コリン剤（短時間及び長時間作用型）、抗炎症性ステロイド（経口及び局所コルチコステロイド）、クロモグリカート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１調節因子、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ、又はＩＴＫ等の非受容体チロシンキナーゼの阻害剤；例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、又はＳＡＰ等のＭＡＰキナーゼの阻害剤；例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤等のＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤；例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、又はＦＬＡＰ阻害剤等のロイコトリエン生合成阻害剤；ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、非ステロイド系（Non-steroidale）抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、カテプシンＣ（又はＤＰＰＩ／ジペプチジルアミノペプチダーゼＩ）阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体調節因子、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体調節因子、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤；例えば、Ａ２ａアゴニスト等のアデノシン受容体調節因子；例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤等のプリン作動性受容体の調節因子；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマ調節因子、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、インターロイキン１ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節因子、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害剤、プロスタシン阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）調節因子、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗���Ｄ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレータ（mucoregulators）、免疫療法剤、気道の腫脹に対する化合物、咳嗽に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤に加えて、２つ又は３つの活性物質の組み合わせも含む。
【０１６２】
ベータ模倣剤、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、カテプシンＣ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、及びＳＹＫ阻害剤、特に、カテプシンＣ阻害剤が好ましく、また、２つ又は３つの活性物質の組み合わせ、すなわち、以下も好ましい：
・  ベータ模倣剤と、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、又はＬＴＤ４アンタゴニスト、
・  抗コリン剤と、ベータ模倣剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、又はＬＴＤ４アンタゴニスト、
・  コルチコステロイドと、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、又はＬＴＤ４アンタゴニスト、
・  ＰＤＥ４阻害剤と、ＣＲＴＨ２阻害剤又はＬＴＤ４アンタゴニスト、
・  ＣＲＴＨ２阻害剤と、ＬＴＤ４アンタゴニスト。
【０１６３】
適応症
本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、特に、好中球エラスターゼの阻害剤としての活性を有するので、以下の処置において用いることができる：
【０１６４】
１．呼吸器：気管支、アレルギー、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）、及びダスト誘発性の喘息を含む（間欠性及び持続性、そして、全ての重篤度の）喘息、並びに気道過敏症の他の原因を含む気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性の気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠損症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎を含む肺線維症、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法を悪化させる線維症、並びに結核及びアスペルギルス症を含む慢性感染症、並びに他の真菌感染症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性及び血栓症性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳嗽、並びに医原性咳嗽の処置を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎を含む急性及び慢性の鼻炎、並びに血管運動神経性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性のアレルギー性鼻炎；鼻茸；感冒を含む急性ウイルス感染症、並びにＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、及びアデノウイルスに起因する感染症；急性肺傷害（ＡＬＩ）及び成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）。
【０１６５】
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、又は他の湿疹様皮膚炎、及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性の皮膚炎；脂漏性湿疹、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイドーシス、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌、及び他の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【０１６６】
３．眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性の結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、及び細菌を含む感染症；
【０１６７】
４．泌尿生殖器：間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）の膀胱炎を含む膀胱炎、並びにハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全（男性及び女性）；
【０１６８】
５．同種移植片拒絶：急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植後、又は輸血後；あるいは慢性移植片対宿主病；
【０１６９】
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群、及びセザリー症候群を含む他の自己免疫及びアレルギー性障害；
【０１７０】
７．腫瘍：転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び処置を含む、前立腺、乳、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚、並びに脳の腫瘍を含む一般的な癌、並びに骨髄に影響を与える悪性腫瘍（白血病を含む）、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の処置；並びに
【０１７１】
８．感染性疾患：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ等のウイルス疾患；結核及びトリ型結核菌、ハンセン病等の細菌疾患；真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
【０１７２】
上記疾患及び病態の処置について、治療的に有効な用量は、一般的に、投薬１回当たり約０．０１mg〜約１００mg/kg（体重）；好ましくは、投薬１回当たり約０．１mg〜約２０mg/kg（体重）の範囲の本発明の化合物であろう。例えば、７０kgのヒトに投与する場合、投薬量範囲は、投薬１回当たり約０．７mg〜約７０００mg；好ましくは、投薬１回当たり約７．０mg〜約１４００mgの本発明の化合物であろう。最適な投薬レベル及びパターンを決定するために、ある程度のルーチンな用量最適化が必要になる場合もある。活性成分は、１日１回〜６回投与してよい。
【０１７３】
実際の薬学的に有効な量又は治療投薬量は、無論、患者の年齢及び体重、投与経路、並びに疾患の重篤度等、当業者に公知の要因に依存するであろう。いずれの場合も、活性成分は、患者固有の条件に基づいて薬学的に有効な量が送達される投薬量及び方法で投与されよう。