(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、慢性腎臓病を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ（Ｉ）
で表され、
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は１から２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は１から１２の値を有し、
「ｙ」は０から１２の値を有し、
「ｍ」は３から３６の値を有し、及び、１≦ｎ＋ｙ≦１２である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
利尿剤との併用で患者に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該利尿剤が、ループ系利尿剤、チアジン利尿剤、カリウム保持性利尿剤、またはこれらの組み合わせである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該カリウム保持性利尿剤が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、アミロリド、トリアムテレン、ベンザミル、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該利尿剤が、慢性腎臓病または慢性心不全の治療のための進行中の治療の一部として投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該進行中の治療が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断（ＡＲＢ）による治療を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
該ケイ酸ジルコニウムが３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満であり、該組成物のナトリウム含有量は１２重量％未満である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ナトリウム含有量が０．０５重量％から３重量％である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ナトリウム含有量が０．０１重量％未満である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子が４％未満である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子が１％未満である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該中央粒径が５ミクロンから１０００ミクロンの範囲である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該中央粒径が２０ミクロンから１００ミクロンの範囲である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも、２．７オングストロームから３．５オングストロームの範囲内にあり少なくとも第一の強度値を有する第一のｄ間隔、５．３から６．１の範囲内にあり該第一の強度値より小さい第二の強度値を有する第二のｄ間隔、１．６オングストロームから２．４オングストロームの範囲内にあり第三の強度値を有する第三のｄ間隔、２．０オングストロームから２．８オングストロームの範囲内にあり第四の強度値を有する第四のｄ間隔、及び５．９オングストロームから６．７オングストロームの範囲内にあり第五の強度値を有する第五のｄ間隔、のｄ間隔値を有し、該第三の強度値、該第四の強度値、及び該第五の強度値がそれぞれ該第一の強度値及び該第二の強度値より小さい、Ｘ線粉末回折スペクトルを示す、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該用量が８ｇから１２ｇの範囲内である、請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該用量が１０ｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該ケイ酸ジルコニウムが２．８ｍｅｑ／ｇ超の陽イオン交換能を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該陽イオン交換能が２．８ｍｅｑ／ｇから３．５ｍｅｑ／ｇである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該ケイ酸ジルコニウムが３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満であり、該組成物のナトリウム含有量が１２重量％未満である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも、２．７オングストロームから３．５オングストロームの範囲内にあり少なくとも第一の強度値を有する第一のｄ間隔、５．３から６．１の範囲内にあり該第一の強度値より小さい第二の強度値を有する第二のｄ間隔、１．６オングストロームから２．４オングストロームの範囲内にあり第三の強度値を有する第三のｄ間隔、２．０オングストロームから２．８オングストロームの範囲内にあり第四の強度値を有する第四のｄ間隔、及び５．９オングストロームから６．７オングストロームの範囲内にあり第五の強度値を有する第五のｄ間隔、のｄ間隔値を有し、該第三の強度値、該第四の強度値、及び該第五の強度値がそれぞれ該第一の強度値及び該第二の強度値より小さい、Ｘ線粉末回折スペクトルを示す、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該ケイ酸ジルコニウムが２．８ｍｅｑ／ｇ超のカリウム交換能を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該ケイ酸ジルコニウムが２．８ｍｅｑ／ｇから３．５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換能を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
該ケイ酸ジルコニウムが３．０５ｍｅｑ／ｇから３．３５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換能を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該ケイ酸ジルコニウムが３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満であり、該組成物のナトリウム含有量が１２重量％未満である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＺＳ−９及びＺＳ−７を含み、検出可能な量のＺＳ−８を含まない、請求項１乃至２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該ＺＳ−９が以下：
【表１】
0006280636.tif 000024
のＸ線回折パターンを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該ＺＳ−７が以下：
【表２】
0006280636.tif 000025
のＸ線回折パターンを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
該ＺＳ−８が以下：
【表３】
0006280636.tif 000026
のＸ線回折パターンを有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該組成物が、５０重量％から７５重量％の範囲内でＺＳ−９を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
該組成物が、２５重量％から５０重量％の範囲内でＺＳ−７を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
該ＺＳ−９が３ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満であり、該組成物のナトリウム含有量が１２重量％未満である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
該ＺＳ−９が部分的にプロトン化されている、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
該プロトン化ＺＳ−９が、３．１ｍｅｑ／ｇ超のカリウム交換率を有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
該プロトン化ＺＳ−９が、３．２ｍｅｑ／ｇから３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内のカリウム交換率を有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
該プロトン化ＺＳ−９が、３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換率を有する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
該プロトン化ＺＳ−９のナトリウム含有量が１２％未満である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
該ケイ酸ジルコニウムが、５０重量％から７５重量％の範囲内でＺＳ−９を含み、２５重量％から５０重量％の範囲内でＺＳ−７を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
該患者がまた慢性心臓病と診断されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、慢性心臓病を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ（Ｉ）
で表され、
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は１から２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は１から１２の値を有し、
「ｙ」は０から１２の値を有し、
「ｍ」は３から３６の値を有し、及び、１≦ｎ＋ｙ≦１２である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。
【請求項４０】
個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、アルドステロンを低下させるための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ（Ｉ）
で表され、
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は１から２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は１から１２の値を有し、
「ｙ」は０から１２の値を有し、
「ｍ」は３から３６の値を有し、及び、１≦ｎ＋ｙ≦１２である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。
【請求項４１】
個々の医薬品用量で必要とする患者に投与される、高リン血症を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ（Ｉ）
で表され、
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、またはこれらの混合物であり、
Ｍは少なくとも１種の骨格金属であって、該骨格金属はハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、テルビウム（４＋）、またはこれらの混合物であり、
「ｐ」は１から２０の値を有し、
「ｘ」は０から１未満の値を有し、
「ｎ」は１から１２の値を有し、
「ｙ」は０から１２の値を有し、
「ｍ」は３から３６の値を有し、及び、１≦ｎ＋ｙ≦１２である、
ケイ酸ジルコニウムを含有する、医薬組成物。
【請求項４２】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬またはアンジオテンシン受容体阻害薬（ＡＲＢ）から選択される第一の薬剤との併用で患者に投与される、請求項１または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
該第一の薬剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択されるＡＣＥ阻害薬である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該第一の薬剤が、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択されるＡＲＢである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ＡＣＥ阻害薬及びＡＲＢとの併用で患者に投与される、請求項１または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
テルミサルタン及びラミプリルとの併用で患者に投与される、請求項１または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
アルドステロン拮抗薬を含む第一の薬剤との併用で患者に投与される、請求項１または請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
該アルドステロン拮抗薬が、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、プロレノン、メクスレノン、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年４月５日に提出された米国特許仮出願第６１／８０８，８９７号、２０１３年１２月１０日に提出された米国特許仮出願第６１／９１４，３６２号、及び２０１４年１月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／９３０，３３１号の優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
技術分野
本発明は、微多孔性ケイ酸ジルコニウムと利尿性化合物を用いて過剰量の陽イオンに関連した病気及び／または障害を治療するための併用療法と連携療法に関する。本発明は高カリウム血症等の過剰量のカリウムに関連した様々な障害の治療に用いることができるが、これに限定されない。本発明はまた、慢性腎臓病及び慢性心臓病の治療にも用いることができる。本発明は、利尿剤を含む治療を用いることでカリウム濃度が上昇する傾向にあるかその危険にさらされている患者のカリウム濃度を低下させる安全な方法を提供する。本発明は、高カリウム血症の危険にさらされることなく、このような治療の漸進的悪影響を軽減する。本発明はまた、単独で、あるいは高カリウム血症、慢性腎臓病、及び／または慢性心臓病と関連して発症する可能性がある高リン血症を含む、その他の症状の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
急性高カリウム血症は、血清中のカリウム濃度上昇により起こる重篤かつ致死的な症状である。カリウムは人体の至る所にあるイオンで、多くの過程に関わっている。カリウムは最も豊富な細胞内陽イオンであり、細胞膜電位の維持、細胞体積の恒常性、活動電位の伝達を含む、多くの生理的過程で非常に重要である。カリウムは主に、野菜（トマトやジャガイモ）、果物（オレンジ、バナナ）、肉を食物として摂取することにより供給される。腎臓はカリウム濃度の主な調整器であり、正常な血漿中カリウム濃度を３．５〜５．０ｍｍｏｌ／Ｌに保っている。カリウムは、（糸球体を介して）受動的に腎臓から排出され、近位尿細管及びヘンレ係蹄上行脚で能動的に再吸収される。カリウムは遠位尿細管及び集合管で能動的に排出される。再吸収と排出はどちらもアルドステロンによって制御される。
【０００４】
細胞外カリウム濃度が上昇すると、細胞膜電位の脱分極が生じる。この脱分極によりいくつかの電位依存性ナトリウムチャネルが開くが、活動電位を生成するのには十分ではない。短時間の後、これらの開いたナトリウムチャネルは不活性化されて無反応性になり、閾値が上がり活動電位が発生する。これにより、神経筋系、心臓及び胃腸器官系の機能障害が生じ、この機能障害が高カリウム血症とともに観察される症状を引き起こす。最大の関心は、心臓系に及ぼす効果である。心臓伝導の機能障害は、心停止、心室細動等、致命的心不整脈につながる可能性がある。致命的心不整脈の可能性のため、高カリウム血症は、ただちに是正しなければならない急性代謝緊急事態を表す。
【０００５】
高カリウム血症は、（経口摂取、組織破壊等）血清カリウムが過剰に生成されると発症する場合がある。高カリウム血症の最も一般的な原因であるカリウム排出の無効化は、ホルモンによるもの（アルドステロン欠乏等）、薬理的なもの（アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme、ＡＣＥ）阻害薬やアンジオテンシン受容体遮断薬による治療）、またはより一般的には腎機能の低下や進行性心不全による場合があり得る。高カリウム血症の最も一般的な原因は腎不全であり、腎機能障害の度合いと血清カリウム（「Ｓ−Ｋ」）濃度の間には密接な相関関係がある。また、一般的にされる各種薬剤の多くが高カリウム血症を引き起こす。そのような薬剤としてはＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（Angiotensin receptor blockers）、カリウム保持性利尿剤（例えばアミロリド）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ等）、ヘパリンや特定の細胞毒性薬及び／または抗生剤（シクロスポリン、トリメトプリム等）が挙げられる。最後に、ベータ受容体遮断薬ジゴキシンやスクシニルコリンは高カリウム血症のその他の原因として周知である。また、進行した鬱血性心臓病、大きなけが、火傷、血管内溶血は、高カリウム血症を引き起こすが、最もしばしば糖尿病性ケトアシドーシスの一部として代謝性アシドーシスを引き起こす場合がある。
【０００６】
高カリウム血症の症状は、幾分非特定的であり、一般に倦怠、動悸、筋力低下、心不整脈の兆候（動悸、徐脈、めまい／失神等）を含む。しかしながら、高カリウム血症は、内科的障害のための所定のスクリーニング血液検査時、または心不整脈や突然死等、重篤な合併症が発症した後に検出されることが多い。診断はＳ−Ｋ測定によって明らかに確立されている。
【０００７】
治療はＳ−Ｋ濃度に依存する。軽度の場合（Ｓ−Ｋが５〜６．５ｍｍｏｌ／ｌ）、カリウム結合樹脂（Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標））による急性治療と食事療法の指導（低カリウム食）と、（高カリウム血症を発症させる薬剤で治療する場合）場合によっては薬剤治療の変更の組み合わせが標準的な処置である。Ｓ−Ｋが６．５ｍｍｏｌ／ｌを超える、あるいは不整脈がある場合は、緊急にカリウム濃度を低下させ、病院内で緊密に監視することが指示される。一般には以下の治療が用いられる。
・Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）：腸にカリウムを結合させて、カリウムの便中排出を増加させることによりＳ−Ｋ濃度を低下させる樹脂。しかしながら、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）は腸閉塞や場合によっては腸の破断を引き起こすことが示されている。さらに、同時に治療によって下痢を誘発する必要がある。これらの要因は、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）による治療の利点を減じるものである。
・インスリンＩＶ（＋低血糖を防止するためのグルコース）：カリウムを血液から細胞内に移動させる。
・カルシウム補給。カルシウムはＳ−Ｋを低下させないが、心筋興奮性を低下させて心筋を安定させ、これによって心不整脈のリスクを低減する。
・重炭酸塩。重炭酸塩イオンは、Ｋ＋のＮａ＋への交換を刺激して、ナトリウム−カリウムＡＴＰアーゼを刺激する。
・透析（重篤な場合）。
【０００８】
人体からのカリウム排出を実際に増加させる唯一の商業的な薬理療法はＫａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）であるが、下痢の誘発が必要であるため、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）を長期的に投与することができない。また、急性期でも下痢を誘発させる必要を伴い、限界効果しかなく、また嫌な臭いと味とあいまってその有益さが減ぜられる。
【０００９】
ＺＳ微多孔性イオン交換体あるいはケイ酸チタン微多孔性イオン交換体を用いて血液または透析液から毒性陽イオンと陰イオンを除去することが、米国特許第６，５７９，４６０号、６，０９９，７３７号、６，３３２，９８５号に記載されており、その全内容を参照により本明細書に組み込む。微多孔性イオン交換体の別の例が米国特許第６，８１４，８７１号、５，８９１，４１７号、５，８８８，４７２号に見られ、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【００１０】
本発明者らは、既知のＺＳ組成物を高カリウム血症の治療中にカリウムを除去するために生体内で用いると望ましくない効果を示す場合があることを見出した。具体的には、ＺＳ分子篩組成物の投与は、混合白血球炎症反応と極少の急性膀胱炎の発生と関連しており、動物実験では腎盂及び尿中に未同定結晶が観察される。また尿ｐＨが増加する。さらに、既知のＺＳ組成物は、結晶性不純物や望ましくないほど低い陽イオン交換能といった問題を有している。
【００１１】
本発明者らは、既存の高カリウム血症治療に関連した問題に対処するための新規なＺＳ分子篩、及びこれら新規な組成物を用いて高カリウム血症の治療するための新規な方法を開示した。米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１）を参照のこと。また、本発明者らは、ＺＳ結晶を選別する必要がない、及び／またはその必要を低減する方法で調製することができる、改良された粒径分布を有するＺＳ吸収体を製造するための新規なプロセスを開示した。米国特許仮出願第６１／６５８，１１７号を参照のこと。最後に、本発明者らは、二価陽イオン（例えばカルシウム及び／またはマグネシウム等）を装填した新規なＺＳの形態を開示した。これらのＺＳ形態は、特に高カリウム血症に苦しむ低カルシウム血症の患者を治療するのに有益である。米国特許仮出願第６１／６７０，４１５号を参照のこと。米国特許仮出願第６１／６７０，４１５号に開示されているカルシウムが装填されたＺＳの形態は、カルシウムに加えて、あるいはカルシウムの代わりとしてマグネシウムを含んでいてもよい。これら開示はそれぞれ、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
【００１２】
本発明者らは、新規な投薬形態を用いることにより高カリウム血症の治療におけるＺＳの送達を改良することができることを以前に開示した。２０１２年１０月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／７１６，９５６号、及び２０１３年３月１５日に提出された米国特許仮出願第６１／８００，１８２号を参照のこと。具体的には、本発明者らは、カリウム濃度の上昇に苦しむ対象者に投与する場合、特定のＺＳ用量が、高カリウム血症の患者の血清カリウム濃度を正常濃度まで有意に低下させることができることを見出した。本発明者らはまた、これら特定の用量がより長時間、患者のカリウム濃度を低く保つことができることを見出した。
【００１３】
腎臓機能でのアルドステロンの役割が広く研究されている。レムッチ他、「The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease（慢性腎臓病の進行におけるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の役割）」、Kidney Int’l, Vol. 68 Supp. 99, p. S57-S65 (2005)；チャン他、「Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin（アルドステロンによる、ミトコンドリア由来のＲＯＳによる上皮間葉移行の誘発）」、Am J Physiol Renal Physiol 293 (2007)；ポンダ他、「Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease（慢性腎臓病におけるアルドステロン拮抗作用）」、Clin J Am Soc Nephol 1:668-677 (2006)；Ｕ．ウェンツェル、「Aldosterone and Progression of Renal Disease（アルドステロンと腎臓病の進行）」、Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50 (2008)；レムッチ他、「The Aggravating Mechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis（アルドステロンが腎臓線維症を悪化させるメカニズム）」、J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008)；ナヴァニーサン他、「Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis（慢性腎臓病の進行を予防するアルドステロン拮抗薬：系統的考察とメタ分析）」、Am Soc Neph (2008)；ブリート他、「Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system（アルドステロン：腎臓及び心臓血管系に及ぼす効果）」、Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010)；Ｒ．トト、「Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?（慢性腎臓病のアルドステロン遮断：結果を改良することはできるのか？）」、Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19:444-449 (2010)；ターナー他、「Treatment of chronic kidney disease（慢性腎臓病の治療）」、Kidney Int'l 81:351-362 (2012)を参照のこと。ターナー他が述べているように、アルドステロンの有害効果が認識されたことが、ミネラルコルチコイド受容体阻害薬を用いてその有害効果を選択的に阻害する試みにつながった。多数の動物実験がこの手法を裏付けており、ヒトについての研究では、アルドステロン阻害剤をＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢに添加した場合、タンパク尿が減少することが示されている。しかしながら、この手法はしばしば高カリウム血症を発症させた。このように、高カリウム血症を発症させず、ＧＦＲを向上させるような方法でアルドステロン濃度を低下させることによりＣＫＤを治療する必要がある。
【００１４】
心臓血管病（ＣＶＤ）でのアルドステロンの役割が広く研究されている。ロシャ他、「Selective Aldosterone Blockade Prevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart（アンジオテンシンＩＩを阻害する選択的アルドステロン阻害剤／ラットの心臓における塩で誘発された血管炎症）」、Endocrinology 143(12):4828-4836 (2002)；ロシャ他、「Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart（ラットの心臓における血管炎症表現型を誘発するアルドステロン）」、Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810 (2002)；ブリート他、「Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system（アルドステロン：腎臓及び心臓血管系に及ぼす効果）」、Nature Reviews:Nephrology 6:261-273 (2010)；トマシュツ他、「Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiocascular Health (LURIC) study（血漿アルドステロン濃度と心臓血管死亡率増加の関連：ルードヴィッヒハ−フェン・リスクと心血管健康研究）」、European Heart Journal 31:1237-1247(2010)。とりわけ、ＣＶＤは、ＣＫＤの患者に一般的で、しばしば致命的であることが知られている。トマシュツ他が述べているように、血漿アルドステロン濃度は、心臓血管死亡率増加と関連している。従って、アルドステロン阻害薬に関連する副作用なくアルドステロン濃度を低下させることは、ＣＫＤ及び／またはＣＶＤと診断された患者の治療において望ましい。
【００１５】
中程度から重度の心不全及び／または腎不全に苦しむ患者には、ＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢと利尿剤（例えばカリウム保持性）の併用療法が行われることが多い。この組み合わせの投与は、特に糖尿病と腎臓機能障害を持つ患者が高カリウム血症にかかるリスクを増加させることが示されている。ホーン及びハンセン、「Hyperkalemia Due to Drug Interactions（薬物間相互作用による高カリウム血症）」、Pharmacy Times, pp. 66-67, January 2004；デサイ「Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Balancing Risk and Benefit（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤と関連する高カリウム血症：リスクと恩恵のバランス）」、Circulation, 118:1609-1611 (2008)。従って、現在この併用療法を行っている患者に対して、この治療を停止せずに血清カリウム濃度を低下させる手段を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１６】
本発明者らは、微多孔性ケイ酸ジルコニウムの好ましい形態の投与は、ＧＦＲの向上と関連しており、利尿剤を含む療法と共に行うと高カリウム血症にかかるリスクを望ましい程度まで低下させることを発見した。これらのデータは、本発明による、利尿剤を含む標準的な治療と併せた微多孔性ケイ酸ジルコニウムの投与によりＣＫＤ及び／またはＣＶＤを治療し得ることを示している。
【００１７】
一態様では、本発明は、慢性腎臓病と診断された患者に好適な投与量の微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することに関わる。他の実施形態では、本発明は、心臓血管症と診断された患者または心筋梗塞後の患者に好適な投与量の微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することに関わる。この実施形態の一態様では、患者はＣＫＤとＣＶＤの両方と診断されている。
【００１８】
この組成物の用量は、ＺＳが約１〜２０グラム、好ましくは８〜１５グラムの範囲、より好ましくは１０グラムであってもよい。他の実施形態では、この組成物は、総用量が約１〜６０グラム、好ましくは２４〜４５グラムの範囲、より好ましくは３０グラムで投与される。この組成物は、ＺｒＯ３八面体単位と、少なくとも１種のＳｉＯ２四面体単位と、ＧｅＯ２四面体単位とからなる微多孔性構造を含む。これらの構造は以下の実験式で表される：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、及びこれらの混合物から選択された交換可能な陽イオンであり、Ｍはハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、及びテルビウム（４＋）からなる群から選択された少なくとも１種の骨格金属であり、「ｐ」は約１から約２０の値を有し、「ｘ」は０から１未満の値を有し、「ｎ」は約０から約１２の値を有し、「ｙ」は０から約１２の値を有し、「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。このゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせに置換することができる。この組成物は本質的には（ｐＨが中性または塩基性の）体液には不溶性であるため、胃腸系の毒素を除去するために経口摂取することができる。
【００１９】
この組成物は、陽イオン交換能、特にカリウム交換能が高められていることが好ましい。陽イオン交換能は、米国特許出願第１３／３７１，０８０号（米国特許出願公開第２０１２−０２１３８４７Ａ１）に記載されているように、特別な方法と、反応を通じて結晶をより完全に浮遊させておく反応器の構成によって高められる。本発明の一実施形態では、この改良されたＺＳ−９結晶組成物（すなわち、主たる結晶形態がＺＳ−９である組成物）は、２．５ｍｅｑ／ｇ超、より好ましくは２．７ｍｅｑ／ｇ〜３．７ｍｅｑ／ｇ、さらに好ましくは３．０５ｍｅｑ／ｇ〜３．３５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換能を有していた。カリウム交換能が３．１ｍｅｑ／ｇであるＺＳ−９結晶を商業規模で製造して、望ましい臨床成績を達成した。カリウム交換能が３．２ｍｅｑ／ｇであるＺＳ−９結晶もまた望ましい臨床成績を達成し、改良された投与形態を提供することが予測される。３．１ｍｅｑ／ｇと３．２ｍｅｑ／ｇの目標値は、許容誤差±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％で達成されてもよい。ＺＳ−９形態はより高いイオン交換能を有することが望ましいが、商業規模で製造することはより難しくなる。このようなより高いイオン交換能を有するＺＳ−９形態は、３．５ｍｅｑ／ｇ超、より好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇ超、さらに好ましくは４．３ｍｅｑ／ｇ〜４．８ｍｅｑ／ｇ、さらに好ましくは４．４ｍｅｑ／ｇ〜４．７ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇという高められたイオン交換能を有する。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶は、以下の実施例１４に従って製造された。
【００２０】
一態様では、この組成物は３ミクロン超の中央粒径を有し、この組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子は７％未満である。この組成物中、直径が３ミクロン未満である粒子は好ましくは５％未満、より好ましくは４％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満である。この組成物が、直径が３ミクロン未満である粒子をまったく有しない、あるいはほんの微量有することが最も好ましい。
【００２１】
中央粒径及び平均粒径は３ミクロン超であることが好ましく、約１，０００ミクロンまでの粒子を特定の用途に用いることができる。中央粒径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲であることが好ましい。
【００２２】
一態様では、上記中央粒径を有し、直径が３ミクロン未満の粒子の組成物中の分率が上記範囲である組成物はまた、ナトリウムを１２重量％未満含有する。このナトリウム含有量は、９重量％未満、より好ましくは６重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは０．０５〜３重量％の範囲、最も好ましくは０．０１重量％以下である、あるいはできる限り少ないことが好ましい。
【００２３】
一態様では、本発明はＣＫＤ患者及び／またはＣＶＤ患者に対して、カプセル、錠剤、または粉末形態で上記組成物を含む個々の医薬品用量を投与することに関する。本発明の他の実施形態では、上記医薬品は、血清カリウム濃度を低く維持するのに十分な個々の単位用量でキットとして包装される。この用量は、１日あたり約１〜６０グラムの範囲であってもよく、あるいはこの範囲の任意の整数または整数区間であってもよい。このような用量は、ＺＳが１．２５〜２０グラム、好ましくは２．５〜１５グラム、より好ましくは５〜１０グラムである個々のカプセル、錠剤、または分包粉末剤であることができる。他の実施形態では、このＺＳは１回の単位投与量が約１．２５〜４５グラムのカプセル、錠剤、または分包粉末剤でであってもよい。他の実施形態では、上記医薬品は１日１回、１日３回、２日に１回、週に１回摂取されてもよい。
【００２４】
一態様では、本発明は、ＣＫＤ患者及び／またはＣＶＤ患者に対して、利尿剤とケイ酸ジルコニウムを含む治療を含む組み合わせを施すことを関する。他の実施形態では、上記ケイ酸ジルコニウムは本明細書で記載するＺＳ−９であることができる。さらに他の実施形態では、上記利尿剤はループ系利尿剤、チアジン利尿剤、及び／またはカリウム保持性利尿剤であることができる。さらに他の実施形態では、ＣＫＤ及び／またはＣＶＤを治療する方法であって、利尿剤と本発明のケイ酸ジルコニウムを含む治療を施すことを含む。他の実施形態では、利尿剤とケイ酸ジルコニウムを用いるＣＫＤ及び／またはＣＶＤの治療は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ）またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）をさらに含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、微多孔性ＺＳのＮａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ：４２０．７１）の構造を示す多面体図である。
【図２】図２は、実施例８によるＺＳ−９のロット５３３２−０４３１０−Ａの粒径分布を示す。
【図３】図３は、実施例８によるＺＳ−９のロット５３３２−１５４１０−Ａの粒径分布を示す。
【図４】図４は、実施例８によるＺＳ−９の臨床前ロットの粒径分布を示す。
【図５】図５は、実施例９による未選別のロット５３３２−０４３１０Ａの粒径分布を示す。
【図６】図６は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、６３５メッシュの粒径分布を示す。
【図７】図７は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、４５０メッシュの粒径分布を示す。
【図８】図８は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、３２５メッシュの粒径分布を示す。
【図９】図９は、実施例９によるロット５３３２−０４３１０Ａ、２３０メッシュの粒径分布を示す。
【図１０】図１０は、実施例１２により調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１１】図１１は、実施例１２により調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１２】図１２は、実施例１４により調製されたＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図１３】図１３は、実施例１４により調製されたＺＳ−９のＦＴＩＲプロットである。
【図１４】図１４は、ブランク液のクロマトグラムの例である。
【図１５】図１５は、試験標準液のクロマトグラムの例である。
【図１６】図１６は、一例としての試料のクロマトグラムである。
【図１７】図１７は、標準撹拌器を備えた反応容器である。
【図１８】図１８は、交換能が高められたＺＳ−９を生成するための、バッフル付き反応容器である。
【図１９】図１９は、交換能が高められたＺＳ−９を生成するための２００−Ｌ反応容器用に設計されたバッフルの詳細を示す。
【図２０】図２０は、摂取後４８時間にわたる治療期間でのＺＳ−９とプラセボとの比較を示す。
【図２１】図２１は、血清Ｋの減少時間を比較したグラフである。
【図２２】図２２は、治療後の血清Ｋの増加を比較したグラフである。
【図２３】図２３は、尿中へのＫの排出率を示す。
【図２４】図２４は、一日の尿中ナトリウム排出量を示す。
【図２５】図２５は、実施例２０のバッチ５６０２−２６８１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２６】図２６は、実施例２０のバッチ５６０２−２８３１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２７】図２７は、実施例２０のバッチ５６０２−２９１１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２８】図２８は、実施例２０のバッチ５６０２−２９８１２により調製したＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットである。
【図２９】図２９は、実施例２０により生成したＺＳ結晶のＸＲＤデータである。
【図３０】図３０は、ＺＳ−８不純物を示すＸＲＤデータである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明者らは、例えば高カリウム血症の治療など、分子篩吸収体の治療への使用において見られる有害効果の問題に対処する新規なＺＳ分子篩吸収体を発見した。ＺＳは、ＺｒＯ２八面体単位及びＳｉＯ２四面体単位からなる微多孔性骨格構造を有する。図１は、微多孔性ＺＳ、Ｎａ２．１９ＺｒＳｉ３．０１Ｏ９．１１．・２．７１Ｈ２Ｏ（ＭＷ：４２０．７１）の構造を示す多面体図である。濃い影で示した多角形は八面体酸化ジルコニウム単位を示し、薄い影で示した多角形は四面体二酸化ケイ素単位を示す。陽イオンは図１では示されていない。
【００２７】
本発明の微多孔性交換体は、高い交換能と、カリウムまたはアンモニウムに対する強い親和性、すなわち選択性とを有する。１１種のＺＳ、ＺＳ−１からＺＳ−１１が利用可能であり、イオンとの親和性がそれぞれ異なるものが開発されている。例えば、米国特許第５，８９１，４１７号を参照のこと。ＵＺＳｉ−９（あるいはＺＳ−９として周知）は、カリウム及びアンモニウムを吸収するためのＺＳ吸収剤として特に有効である。これらのＺＳは以下の実験式を有する：
ＡｐＭｘＺｒ１−ｘＳｉｎＧｅｙＯｍ  （Ｉ）
式中、Ａはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、または混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Ｍはハフニウム（４＋）、スズ（４＋）、ニオブ（５＋）、チタン（４＋）、セリウム（４＋）、ゲルマニウム（４＋）、プラセオジム（４＋）、及びテルビウム（４＋）からなる群より選択される少なくとも１種の骨格金属であり、「ｐ」は約１から約２０の値を有し、「ｘ」は０から１未満の値を有し、「ｎ」は約０から約１２の値を有し、「ｙ」は０から約１２の値を有し、「ｍ」は約３から約３６の値を有し、１≦ｎ＋ｙ≦１２である。このゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、またはこれらの組み合わせに置換することができる。ｘ及びｙはゼロであるか、どちらもゼロに近いことが好ましい。というのは、ゲルマニウムや他の金属がわずかに存在することが多いからである。これら組成物は本質的に体液（ｐＨが中性または塩基性）に不溶性であるため、胃腸系の毒素を取り除くために経口摂取することができる。本発明者らは、ＺＳ−８は他の形態のＺＳ（すなわちＺＳ−１からＺＳ−７とＺＳｉ−９からＺＳ−１１）に比べて高い溶解性を有することに気づいた。ＺＳ−８を含むＺＳの可溶性形態の存在は望ましくない。なぜなら、ＺＳの可溶性形態は尿中のジルコニウム及び／またはケイ酸塩濃度の上昇に関与する場合があるからである。ＺＳの非晶質形態もまた、実質的に可溶性である場合がある。従って、実用的な程度まで非晶質材料の割合を低下させることが望ましい。
【００２８】
ジルコニウム金属塩は、ジルコニウム、ケイ素及び／またはゲルマニウムの反応源、必要に応じて１種以上のＭ金属、少なくとも１種のアルカリ金属と水を混合して調製した反応混合物を水熱結晶化することにより調製される。アルカリ金属は、鋳型剤として作用する。加水分解して酸化ジルコニウムまたは水酸化ジルコニウムにすることができるものであれば、いずれのジルコニウム化合物をも用いることができる。これら化合物の具体例としては、ジルコニウムアルコキシド、例えばジルコニウムｎ−プロポキシド、水酸化ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オキシ塩化ジルコニウム、塩化ジルコニウム、リン酸ジルコニウム、オキシ硝酸ジルコニウムなどが挙げられる。シリカ源としては、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ、ケイ酸ナトリウム等が挙げられる。ゲルマニウム源としては、酸化ゲルマニウム、ゲルマニウムアルコキシド、四塩化ゲルマニウム等が挙げられる。アルカリ源としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウム、ハロゲン化ルビジウム、ハロゲン化セシウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、ＥＤＴＡカリウム、ＥＤＴＡルビジウム、ＥＤＴＡセシウム等が挙げられる。Ｍ金属源としては、Ｍ金属酸化物、アルコキシド、ハロゲン化塩、酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩等が挙げられる。Ｍ金属源の具体例としては、チタンアルコキシド、四塩化チタン、三塩化チタン、二酸化チタン、四塩化スズ、スズイソプロポキシド、ニオブイソプロポキシド、含水酸化ニオブ、ハフニウムイソプロポキシド、塩化ハフニウム、オキシ塩化ハフニウム、塩化セリウム、酸化セリウム、硫酸セリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
一般に、本発明のジルコニウム金属塩またはチタン金属塩イオン交換組成物を調製するのに用いる水熱工程は、以下の式で表される酸化物のモル比で反応混合物を形成することを含む：
ａＡ２Ｏ：ｂＭＯｑ／２：１−ｂＺｒＯ２：ｃＳｉＯ２：ｄＧｅＯ２：ｅＨ２Ｏ
式中、「ａ」は約０．２５から約４０の値を有し、「ｂ」は約０から約１の値を有し、「ｑ」は価数Ｍであり、「ｃ」は約０．５から約３０の値を有し、「ｄ」は約０から約３０の値を有し、「ｅ」は１０から約３０００の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素、必要に応じてゲルマニウム、アルカリ金属、及び必要に応じてＭ金属の所望する源を任意の順序で混合し、所望の混合物を得る。また、この混合物は塩基性ｐＨ、好ましくはｐＨが少なくとも８であることが必要である。この混合物を塩基性に調整するには、過剰のアルカリ水酸化及び／またはこの混合物の他の構成要素のうちの塩基性化合物を添加する。反応混合物を形成した後、密閉反応容器の自己圧力下で約１００℃〜約２５０℃の温度で約１日から約３０日の間、反応させる。所定の時間後、混合物を濾過して、固体生成物を分離する。これを脱イオン水、酸、または希釈した酸で洗浄し、乾燥させる。真空乾燥、棚乾燥、流動床乾燥を含む様々な乾燥技術を用いることができる。例えば、濾過した材料を真空下、空気中でオーブン乾燥してもよい。
【００３０】
参照を容易にするため、ＺＳ分子篩及びゲルマニウム酸ジルコニウム分子篩の異なる構造に、任意の呼称を与えた。例えばＺＳ−１の「１」は、骨組み構造型「１」を表す。すなわち、異なる実験式を持つ１種以上ＺＳ分子篩及び／またはゲルマニウム酸ジルコニウム分子篩が、同じ構造型を有することができる。
【００３１】
以下の例で示すＸ線パターンは標準的なＸ線粉末回折技術を用いて得たものであり、米国特許第５，８９１，４１７号で報告された。放射線源は、４５Ｋｖ、３５ｍａで動作させた高強度Ｘ線管であった。ＣｕＫα放射線からの回折パターンは、適切なコンピュータ技術によって得られた。平らに圧縮した粉末試料を毎分２°（２θ）で連続走査した。オングストローム単位の面間隔（ｄ）を、２θとして表す回折ピークの位置から得た。θは、デジタルデータから得られるブラッグ角である。強度は、バックグラウンドを減じた後の回折ピークの積分面積から求めた。「Ｉ０」は最も強い線すなわちピークの強度であり、「Ｉ」はそれぞれ、他のピークの強度である。
【００３２】
当業者には自明であるが、パラメータ２θの決定には人間及び機械による誤差が含まれており、報告された２θの各値について併せて約±０．４の不確かさが課されていることがある。もちろん、この不確かさもまた、θの値から算出されたｄ間隔の報告値に表れている。この不正確さは、当該技術全般に一般的なものであり、他の組成物及び従来技術の組成物から本発明の結晶性材料を区別することができないほど大きなものではない。報告されたＸ線パターンのいくつかでは、ｄ間隔の相対強度はｖｓ、ｓ、ｍ、ｗの表記で表されているが、それぞれ、非常に強い、強い、中程度、弱いを表している。１００ｘ１／Ｉ０では、上記の表記は、ｗ＝０−１５、ｍ＝１５−６０、ｓ＝６０−８０、ｖｓ＝８０−１００として定義される。
【００３３】
特定のいくつかの例では、合成生成物の純度をそのＸ線粉末回折パターンを参照して評価してもよい。例えば、試料が純粋であるという場合、その試料のＸ線パターンに結晶性不純物に帰属する線がないということのみを意図するものであって、非結晶性材料が存在しないということを意図するものではない。
【００３４】
本発明の結晶性組成物は、そのＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられていてもよく、以下の表に示すｄ間隔と強度を含むＸ線パターンの１つを有していてもよい。米国特許第５，８９１，４１７号で報告されたＺＳ−１、ＺＳ−２、ＺＳ−６、ＺＳ−７、ＺＳ−８、ＺＳ−１１のＸ線パターンは以下の通りである。
【００３５】
【表１】
0006280636.tif 000002
【００３６】
本発明の実施例１４による高純度、高カリウム交換能（ＫＥＣ）のＺＳ−９のＸ線粉末回折パターン（図１２に示すＸＲＤ）は、以下のような特徴的ｄ間隔範囲及び強度を有していた。
【００３７】
【表２】
0006280636.tif 000003
【００３８】
ＺＳの形成は、 水酸化ナトリウムと水の存在下でケイ酸ナトリウムと酢酸ジルコニウムを反応させることを含む。この反応は、典型的には１〜５ガロン単位の小型反応容器で行われた。これら小型反応容器を用いて、ＺＳ−９を含むＺＳの様々な結晶性形態を製造した。本発明者らは、これらの小型反応器で製造したＺＳ−９は、陽イオン交換能（「ＣＥＣ」）が不適切または望ましくない程低いということを認識した。
【００３９】
本発明者らは、結晶化容器内で攪拌器に対してバッフル状構造物を適切な位置で用いると、（ＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルに示すような）結晶純度と予想外に高いカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶生成物が得られることを発見した。小型反応器（５ガロン）では、冷却コイルを反応器内に配置してバッフル状構造物を設けた。これら冷却コイルは熱交換には用いなかった。数種の冷却コイルが利用可能であり、それぞれのコイルの設計は本発明で示す結果に何らかの効果を及ぼし得るが、本発明者らは、反応容器の内壁に沿って蛇行する蛇行型コイルを用いた。
【００４０】
本発明者らは、ＺＳ−９を製造するこの結晶化反応は、特に、攪拌器に対して適切な位置に配置されたバッフルから恩恵を受けることを見出した。本発明者らは、まずＺＳ−９を製造したが、望ましくない不純物としてＺＳ−１１が多量に含まれていた。図１０及び１１を参照のこと。この不完全な反応は、反応容器の底部付近に残った多量の固体によるものと思われる。反応容器の底部付近の固体は、従来の撹拌を行っても残っている。バッフルと攪拌器を適切な位置に配置すると、反応容器内の結晶を浮遊させる反応器内の力を生み出し、その力が高純度のＺＳ−９を生成するのに必要な熱伝達と撹拌を可能にして反応条件が向上した。一態様では、攪拌器と併用されるバッフルは、用いる反応器の寸法にかかわらず、その全容積中に十分な浮遊力をもたらすように構成されていてもよい。例えば、反応器寸法が大きくなり（例えば、２００リットルの反応器）とその反応容積が増加すると、バッフルもまた、この新たな反応器容積に合わせて寸法を変更する。図１２及び１３は、高純度ＺＳ−９結晶のＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルを示している。以下の表３に示すように、これら結晶は純度の低いＺＳ−９組成物に比べて非常に高いカリウム交換能（「ＫＥＣ」）を示す。本発明の一実施形態では、このＺＳ−９結晶は２．７〜３．７ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇのカリウム交換能を有していた。カリウム交換能が３．１ｍｅｑ／ｇであるＺＳ−９結晶を商業規模で製造し、望ましい臨床成績を得た。カリウム交換能が３．２ｍｅｑ／ｇであるＺＳ−９結晶もまた望ましい臨床成績を得て、改良された投薬形態を提供することが期待される。３．１ｍｅｑ／ｇ及び３．２ｍｅｑ／ｇの目標値は、許容誤差が±１５％、より好ましくは±１０％、最も好ましくは±５％で達成されてもよい。より高いカリウム交換能を有するＺＳ−９の形態が望ましいが、商業規模での製造がより困難である。そのようなより高いカリウム交換能を有するＺＳ−９の形態は、カリウム交換能が３．５ｍｅｑ／ｇ超、好ましくは４．０ｍｅｑ／ｇ超、より好ましくは４．３〜４．８ｍｅｑ／ｇ、さらにより好ましくは４．４〜４．７ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約４．５ｍｅｑ／ｇに高められている。３．７〜３．９ｍｅｑ／ｇの範囲のカリウム交換能を有するＺＳ−９結晶は、以下の実施例１４により製造された。
【００４１】
標準撹拌器とバッフルを併用した反応器を用いることからこれ以外にも予想外の恩恵を得たが、それは、高結晶純度、高カリウム交換能を有するＺＳ−９結晶を、種結晶をも利用せずに製造することができたことである。従来、高結晶純度の単結晶形態を有する均一な結晶を作る試みでは、種結晶が用いられてきた。従って、種結晶の使用をなくすことができたのは、従来の工程に対する予想外の改良点であった。
【００４２】
上述のとおり、本発明の微多孔性組成物は、八面体ＺｒＯ３単位と、四面体ＳｉＯ２単位及び四面体ＧｅＯ２単位の少なくとも一方と、任意の八面体ＭＯ３単位からなる骨格構造を有する。この骨格により、均一な孔径の結晶内孔系を有する微多孔性構造が得られる。すなわち、孔径が結晶学的に均一である。孔の直径は、約３オングストローム以上とかなり幅があってもよい。
【００４３】
合成された状態では、本発明の微多孔性組成物は、孔にある種のアルカリ金属鋳型剤を含有している。これらの金属は、交換可能な陽イオンとして記載されているが、これらの金属が他の（第二の）Ａ’陽イオンと交換することができることを意味する。一般に、これらＡ交換可能な陽イオンは、他のアルカリ金属陽イオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋）、アルカリ土類金属陽イオン（Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋）、ヒドロニウムイオン、またはそれらの混合物から選択されるＡ’陽イオンと交換することができる。Ａ’陽イオンは、Ａ陽イオンと異なっていると理解する。ある陽イオンの他の陽イオンへの交換に用いる方法は当該分野で周知であり、交換条件で微多孔性組成物を、所望の陽イオン（通常は過剰モルで）を含む溶液と接触させることを含む。典型的な交換条件としては、温度が約２５℃から約１００℃であり、時間が約２０分から約２時間である。ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンと交換するイオン交換に水を用いると、８時間から１０時間とより時間がかかる場合がある。最終生成物に存在する特定の陽イオン（またはその混合物）は、特定の使用と使用される特定の組成物に依存する。ある特定の組成物は、Ａ’陽イオンがＮａ＋イオン、Ｃａ＋２イオン、Ｈ＋イオンの混合物であるイオン交換体である。
【００４４】
ＺＳ−９をこれらの工程に従って形成すると、Ｎａ−ＺＳ−９の形態で回収することができる。Ｎａ−ＺＳ−９のナトリウム含有量は、ｐＨを９超にして製造工程を行うと、約１２重量％から１３重量％である。Ｎａ−ＺＳ−９は、室温で０．２Ｍ超の濃度の塩酸（ＨＣｌ）中では不安定であり、一晩塩酸に晒すと構造が崩壊する。ＺＳ−９は室温で０．２ＭのＨＣｌ中ではわずかに安定であるが、３７℃ではこの材料は急速に結晶性を失う。室温ではＮａ−ＺＳ−９は、０．１ＭのＨＣｌ及び／またはｐＨが約６から７の溶液中で安定である。これらの条件では、一晩の治療でＮａ濃度は１３％から２％まで減少する。
【００４５】
水洗工程とイオン交換工程の併用、すなわち、希釈した強酸（例えば、０．１ＭのＨＣｌ）によるイオン交換または水による洗浄によりＮａ−ＺＳ−９をＨ−ＺＳ−９に転換することができる。水で洗浄すると、ｐＨが低下し、ＺＳの相当部分をプロトン化する。これにより、ＺＳ中のＮａの重量分率を低下させる。ＺＳが分解する程度までｐＨが低下することをＺＳのプロトン化によって有効に防げる限り、高濃度の強酸中で初期のイオン交換を行うことが望ましい場合がある。水または希釈した酸中で洗浄して追加のイオン交換を行い、さらにＺＳ中のナトリウム濃度を低下させてもよい。本発明に従って生成されたＺＳは、ナトリウム含有量が１２重量％未満である。好ましくは、ナトリウム含有量は９重量％未満、より好ましくは６重量％未満、より好ましくは３重量％未満、より好ましくは０．０５〜３重量％の範囲、最も好ましくは０．０１重量％以下、またはできるだけ少ないことである。プロトン化された（すなわち、低ナトリウムの）ＺＳをこれらの技術に従って調製すると、非プロトン化結晶に比べてカリウム交換能が低下する。このように調製されたＺＳは、２．８超のカリウム交換能を有する。好ましい一態様では、カリウム交換能は２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲内であり、より好ましくは３．０５〜３．３５ｍｅｑ／ｇの範囲内であり、最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇである。約３．２ｍｅｑ／ｇの目標カリウム交換能は、異なるバッチのＺＳ結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
【００４６】
最適な結晶性条件で製造したＺＳ結晶をプロトン化すると、陽イオン交換能の損失につながる場合があることがわかった。本発明者らは、結晶化条件が最適ではない場合、製造されたＺＳ結晶をプロトン化すると非プロトン化形態に比べて陽イオン交換能が高まることを、ＺＳ−９の製造工程の規模を拡大する過程で発見した。そのような準最適結晶化条件は、より大型の反応容器で徹底的な撹拌を維持するという課題から得たものである。例えば、反応容器の寸法を５０ガロンから１２５ガロンに増大させると、結晶性不純物を含むＺＳ−９結晶が製造された。しかしながら、この新しい方法を用いてプロトン化したＨ−ＺＳ−９結晶のＫＥＣ値を評価したところ、予想よりも高く、３．１ｍｅｑ／ｇ超、より好ましくは３．２〜３．５ｍｅｑ／ｇの範囲であった。
【００４７】
ナトリウム形態のイオン交換体、例えば、Ｎａ−ＺＳ−９は、高カリウム血症の治療で患者の胃腸管から過剰なカリウムイオンを除去するのに有効である。このナトリウム形態を患者に投与すると、ヒドロニウムイオンが交換体のナトリウムイオンと置き換わり、患者の胃や胃腸管でｐＨの望ましくない上昇が起こる。体外試験によると、ナトリウムイオン交換体を安定化させるのに酸中で約２０分かかる。
【００４８】
ヒドロニウム形態は典型的には、生体内でカリウムイオンを除去するのにナトリウム形態と同等の効力があるが、患者の体内でのｐＨ変化に関係するナトリウム形態の欠点のいくつかを回避する。例えば、水素化形態には、投与時に体内にナトリウムが過剰に放出されることを回避するという利点がある。これにより、特に急性疾患の治療に用いる場合、過剰濃度のナトリウムの結果である浮腫を緩和することができる。さらに、慢性疾患の治療にヒドロニウム形態が投与された患者、特に鬱血性心不全の危険がある患者は、低ナトリウム濃度から恩恵を受ける。さらに、ヒドロニウム形態は、患者の尿中ｐＨが望ましくない程上昇することを回避する効果を有すると思われる。
【００４９】
本発明者らは、カルシウムが添加されていないＺＳ組成物が、過剰カルシウムを患者から除去する働きをすることができることを見出した。この働きにより、これら組成物は、高カルシウム血症患者の高カリウム血症の治療や、高カルシウム血症の治療に有用である。米国継続出願第６１／６７０，４１５号（その全内容を参照により組み込む）に記載された方法によって調製された組成物のカルシウム含有量は、典型的には非常に低く、すなわち１ｐｐｍ未満である。本発明者らは、これら組成物による高カリウム血症の治療はまた、患者の体内から相当量のカルシウムを除去することに関連することを見出した。従って、これら組成物は、高カルシウム血症患者や、高カリウム血症に苦しむ高カルシウム血症患者の治療に特に有用である。
【００５０】
本発明の組成物は、上記ＺＳ組成物にカルシウムイオンを予備装填することにより調製してもよい。上記組成物にカルシウムを予備装填すると、患者に投与した際、カルシウムを吸収しない組成物が得られる。別の方法としては、このＺＳ組成物をマグネシウムで予備装填してもよい。
【００５１】
カルシウム（及び／またはマグネシウム）を用いるＺＳの予備装填は、このＺＳをカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンの希釈液（好ましくはカルシウムまたはマグネシウム濃度が約１０〜１００ｐｐｍの範囲である）と接触させることにより行われる。この予備装填工程は、上述したヒドロニウムイオンとナトリウムイオンを交換する工程と同時に行うことができる。あるいは、この予備装填工程は、カルシウムまたはマグネシウムを含む溶液と、製造の任意の段階にあるＺＳ結晶とを接触させることによって行ってもよい。好ましくは、このＺＳ組成物は、カルシウムまたはマグネシウムを１〜１００ｐｐｍの範囲、好ましくは１〜３０ｐｐｍの範囲、より好ましくは５〜２５ｐｐｍの範囲の濃度で含む。
【００５２】
ＺＳに予備装填してもカリウム吸収能が低下することはなく、従って高カリウム血症の治療でのこれら組成物の使用を減じるものではない。カルシウムイオン及び／またはマグネシウムイオンは、その寸法のため、ＺＳの孔を完全に貫通しないと思われる。むしろ、装填したカルシウムまたはマグネシウムは、ＺＳの表面にのみ留まっている。この添加したカルシウムまたはマグネシウムにより、患者の体内からカルシウムまたはマグネシウムを吸収しない。従って高カリウム血症の治療において臨床的に用いるのに好ましい組成物が得られる。
【００５３】
他の実施形態では、プロトン化ＺＳを酸化ジルコニウム（ＯＨ−ＺＯ）等のヒドロキシル装填陰イオン交換体と結合させてもよい。これにより、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、及びリン酸塩の除去が促進される。理論に束縛されるわけではないが、プロトン化ＺＳから放出される水素と、ＯＨ−ＺＯから放出される水酸化物イオンが結合して水を形成し、他のイオンの結合を減少させる「対イオン」の濃度を低減する。陽イオンと陰イオン交換体の結合能は、これらを一緒に投与することにより高められる必要がある。この形態のＺＳは、様々な種類の病気の治療に有用である。一態様では、この組成物は、消化管から、また腎不全の患者からナトリウム、カリウム、アンモニウム、水素、及びリン酸塩を除去するのに用いられる。
【００５４】
ＺＳ−９結晶は広い粒径分布を有する。直径３ミクロン未満の小さな粒子は患者の血液に吸収される可能性があり、患者の尿路、特に患者の腎臓に粒子が蓄積するなど、望ましくない効果を及ぼすことがあると理論化されている。市販のＺＳは、１ミクロン未満の粒子の一部を濾過するような方法で製造されている。しかしながら、小さな粒子が濾過ケーク中に保持されており、直径３ミクロン未満の粒子を除去するにはさらなる選別技術の使用が必要であることがわかった。
【００５５】
本発明者らは、選別を用いて直径３ミクロン未満の粒子を除去できること、及びそのような粒子の除去は本発明のＺＳ組成物を含む治療用生成物にとって利点があることがわかった。手動選別、エアジェット選別、篩い分け、濾過、浮遊、またはその他の周知の粒子分類方法を含む、粒子選別のための多くの技術を用いて本発明の目的を達成することができる。選別技術を経たＺＳ組成物は、ＺＳの治療での使用に関与して起こり得る合併症を回避する所望の粒径分布を有する。一般に、過度に小さい粒子が除去されている限り、粒径分布は重要ではない。本発明のＺＳ組成物の中央粒径は３ミクロン超であり、直径が３ミクロン未満の粒子はこの組成物中の粒子の７％未満である。好ましくは、直径が３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の５％未満、より好ましくは４％未満、より好ましくは３％未満、より好ましくは２％未満、より好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満である。最も好ましくは、直径が３ミクロン未満の粒子が全くないか、ほんのわずかに存在することである。中央粒径は好ましくは３ミクロン超であり、１，０００ミクロン単位の寸法の粒子を所定の用途に用いることが可能である。好ましくは、中央粒径は５〜１０００ミクロン、より好ましくは１０〜６００ミクロン、より好ましくは１５〜２００ミクロン、最も好ましくは２０〜１００ミクロンの範囲である。
【００５６】
上述のイオン交換工程の前、最中、または後に粒子選別を行うことができる。これによりＺＳ材料のナトリウム含有量は１２％未満に低減される。選別と併せていくつかの工程を経てナトリウム含有量を３％未満に低減させることができる。あるいは選別工程の前または後にナトリウム含有量を３％未満に低減させることができる。ナトリウム含有量が３％未満の粒子は、本明細書で記載した粒径の選別を行うか否かにかかわらず有効である場合がある。
【００５７】
選別すなわち篩い分けに加えて、造粒や、適切な粒径を有する粒子を製造するためのその他の凝集技術を用いて所望の粒径分布を達成してもよい。
【００５８】
他の実施形態では、このＺＳ組成物は、その表面に付着してグラフト結晶を製造する原子または分子をさらに含んでいてもよい。グラフト原子または分子は、好ましくは安定した共有結合によりＺＳの表面に付着している。一態様では、有機シリケート部位が、シラノール（≡Ｓｉ−Ｏ−Ｈ）等、結晶表面の活性基と反応してＺＳ組成物の表面にグラフトしている。これは、例えば非プロトン性溶媒を用いることにより達成されてもよい。他の実施形態では、アルコキシシランがグラフトされていてもよく、対応するアルコールを用いてこの反応を行う必要がある。表面の遊離シラノール基は、例えば赤外分光法によって同定することができる。他の実施形態では、グラフトする材料の表面に活性基がない場合は、酸洗浄を用いて活性基の形成を促進することができる。その後、グラフトを行うが、得られたＺＳ組成物をＣまたはＳｉ等（これらに限定されない）の放射性同位体で標識化することをさらに含んでいてもよい。別の実施形態では、ＺＳ組成物はまた、Ｚｒ、Ｓｉ、またはＯの同位体等、交換不能な原子を含んでいてもよい。このような同位体は質量バランスを調べるのに有用である場合がある。
【００５９】
これらの微多孔性イオン交換組成物を粉末形態で用いることができる、あるいは当該分野で周知の手段で様々な形態にすることができることもまた、本発明の範囲内である。これら様々な形態の例としては、丸薬、成形品、球体、ペレット、不規則形状の粒子などが挙げられる。これら様々な形態を様々な既知の容器で包装することができるも想定されている。そのような容器としては、カプセル、プラスチック袋、パウチ、小包、小袋、１回量包装、小瓶、瓶、あるいは当業者に一般に知られているその他の運搬手段等が挙げられる。
【００６０】
本発明の微多孔性イオン交換結晶を他の材料と混合して所望の効果を有する組成物を製造してもよい。ＺＳ組成物を、様々な病気の治療に用いられる食品、薬剤、装置、組成物と混合してもよい。例えば、本発明のＺＳ組成物を、木炭等の毒素低減化合物と混合して毒素や毒物を除去してもよい。他の実施形態では、ＺＳ結晶は、ＺＳ−１からＺＳ−１１のうち、２種類以上のＺＳ形態の組み合わせとして存在してもよい。一態様では、ＺＳのこの組み合わせは、ＺＳ−９とＺＳ−１１の組み合わせ、より好ましくはＺＳ−９とＺＳ−７の組み合わせ、さらにより好ましくはＺＳ−９、ＺＳ−１１とＺＳ−７の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の他の実施形態では、ＺＳ組成物は、ＺＳ−９のブレンドまたは混合物を含んでいてもよく、ＺＳ−９が少なくとも４０％超、より好ましくは少なくとも６０％超、さらにより好ましくは７０％以上存在し、残部はＺＳ結晶の他の形態（すなわち、ＺＳ−１からＺＳ−１１）の混合物または他の非結晶質形態を含んでいてもよい。他の実施形態では、ＺＳ−９のブレンドは、約５０％〜約７５％のＺＳ−９結晶と、約２５％〜約５０％のＺＳ−７結晶を含んでいてもよく、残部はＺＳ結晶の他の形態であって、ＺＳ−８結晶を含まない。
【００６１】
上述したように、これら組成物は、体液、透析液、それらの混合物から選択される流体から各種毒素を吸収するのに特に有用である。本明細書を通して、体液は血液及び胃腸液を含むが、これらに限定されない。また体液の「体」は、任意の哺乳類を意味し、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル、ゴリラ、ウマ、イヌなどを含むが、これらに限定されない。本工程は、特に人体から毒素を除去するのに適している。
【００６２】
ジルコニウム金属塩はまた、経口摂取することができる丸薬や他の形態に成形することができ、イオン交換体が腸を通過しながら胃腸液中の毒素を捕捉して、最終的に排泄される。一態様では、ＺＳ組成物をウエハース、丸薬、粉末、医療食品、懸濁粉末、または２種以上のＺＳを含む層構造にしてもよい。胃の中の多量の酸からイオン交換体を保護するため、成型品を、胃では溶解しないが腸で溶解する各種コーティングで覆ってもよい。一態様では、ＺＳを成形して腸溶性コーティングで覆うか、あるいは特定の部位に供給するための部位特定錠剤またはカプセルに埋め込んでもよい。
【００６３】
また上述したように、本組成物は各種の交換可能な陽イオン（「Ａ」）を用いて合成しているが、この陽イオンを、血液とより相溶性があるか血液に悪影響を及ぼさない第二の陽イオン（Ａ’）と交換することが好ましい。このような理由から、好ましい陽イオンはナトリウム、カルシウム、ヒドロニウム、及びマグネシウムである。好ましいのはナトリウムとカルシウムを含む組成物、ナトリウムとマグネシウムを含む組成物、ナトリウムイオン、カルシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物、またはナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、及びヒドロニウムイオンを含む組成物である。ナトリウムとカルシウムの相対的な量は、かなり幅がある場合があり、血液中の微多孔性組成物及びこれらイオンの濃度に依存する。上述したように、ナトリウムが交換可能な陽イオンである場合、ナトリウムイオンをヒドロニウムイオンで交換して組成物のナトリウム含有量を低下させることが望ましい。
【００６４】
米国出願第１３／３７１，０８０号（その全内容を参照により組み込む）に関連して記載したＺＳ結晶は、陽イオン交換能すなわちカリウム交換能が高められている。交換能が高められたこれらの結晶もまた本発明に従って用いてもよい。本発明による医薬品組成物の処方に用いる用量は、当業者によって求められた陽イオン交換能に応じて調整される。従って、処方に用いる結晶量は、この求められた陽イオン能に基づいて変動する。陽イオン交換能が高いと、同じ効果を達成するのに必要な用量が少なくなることがある。
【００６５】
本発明の組成物は、血清カリウム濃度の上昇に関係する病気または症状の治療に用いてもよい。これらの病気は、例えば慢性または急性腎臓病、慢性、急性、または亜急性高カリウム血症を含んでいてもよい。血清カリウム濃度の上昇を伴う病気または症状に苦しむ患者に、カリウムを低下させる特定の用量の本発明の生成物を投与する。投与量は、ＺＳが約１．２５〜１５グラム（１８〜２１５ｍｇ／Ｋｇ／日）、好ましくは８〜１２グラム（１００〜１７０ｍｇ／Ｋｇ／日）、より好ましくは１０グラム（〜１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲で１日３回であってもよい。他の実施形態では、組成物の総投与量が、約１５〜４５グラム（２１５〜６４０ｍｇ／Ｋｇ／日）、好ましくは２４〜３６グラム（３５０〜５２０ｍｇ／Ｋｇ／日）、より好ましくは３０グラム（〜４００ｍｇ／Ｋｇ／日）の範囲であってもよい。対象者に投与する場合、本発明の組成物は血清カリウム濃度を約３．５〜５ｍｍｏｌ／Ｌの正常濃度あるいはその付近まで低下させることができる。本生成物の分子篩は、具体的には他の電解質に影響を及ぼすことなく（すなわち、低マグネシウム血症も低カルシウム血症も引き起こさず）カリウムを除去することができる。本生成物あるいは組成物の使用は、便秘薬やその他の樹脂の補助なしに過剰な血清カリウムを除去する。
【００６６】
急性高カリウム血症は、すぐに血清カリウム濃度を正常濃度あるいはその付近まで低下させることが必要である。ＫＥＣが約１．３〜２．５ｍｅｑ／ｇの範囲である本発明の分子篩であれば、上昇したカリウム濃度を投与後約１〜８時間以内に正常範囲内まで低下させることができる。一態様では、本発明の生成物は、投与後、少なくとも約１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内に上昇したカリウム濃度を低下させることができる。上昇したカリウム濃度を低下させるのに必要な投与量は約５〜１５グラム、好ましくは８〜１２グラム、より好ましくは１０グラムの範囲であってもよい。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲の高いＫＥＣを有する分子篩は、カリウムを吸収するのにより効果的である。その結果、上昇したカリウム濃度を低下させるのに必要な投与量は約１．２５〜６グラムの範囲であってもよい。投与計画は少なくとも１日１回、より好ましくは１日３回であってもよい。
【００６７】
慢性及び亜急性高カリウム血症の治療には、カリウム濃度を正常血清カリウム濃度付近または以内に保つことが必要である。従って、本発明の生成物の投与は、急性高カリウム血症で苦しむ患者に処方される投与量よりも少ない。一態様では、約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物は、投与量が約１〜５グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラム、好ましくは２〜４グラム、より好ましくは２．５グラムの範囲で計画を立てる。約２．５〜４．７ｍｅｑ／ｇの範囲のＫＥＣを有する分子篩を含む組成物はより少なく投与され、投与量は約０．４〜２．５グラム、好ましくは０．８〜１．６グラム、好ましくは１．２５〜５グラム、好ましくは２．５〜５グラム、より好ましくは１．２５グラムの範囲で計画を立てる。患者のこの下位集団（サブセット）では投与計画を遵守することが正常なカリウム濃度を維持する上での主要な要因である。従って、投与計画を考慮するのが重要である。一態様では、この投与量を少なくとも１日３回、より好ましくは１日１回患者に与える。
【００６８】
本発明の好ましい一態様は、慢性腎臓病及び／または慢性心臓病の治療における微多孔性ケイ酸ジルコニウムの使用である。利尿剤を含む治療の使用は、慢性腎臓病及び／または慢性心臓病の治療では一般的である。従来、利尿剤を含む治療を用いてこれらの症状を治療しようという試みは、高カリウム血症等の望ましくない効果につながっていた。本発明者らは、慢性腎臓病で苦しんでおり、利尿剤を含む治療を施されている患者に微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与すると、悪影響なくカリウム濃度を大きく低下させるということを観察した。これら悪影響は利尿剤を含む治療をＡＣＥ阻害薬及びＡＲＢ治療と併用した場合に観察された。予期せぬことに、本発明者らはまた、微多孔性ケイ酸ジルコニウムの投与により、アルドステロン阻害薬の悪影響なしに全身系でアルドステロンが低下することを観察した。
【００６９】
これらの観察から、本発明によるケイ酸ジルコニウムが慢性腎臓病に苦しむ患者の治療に有効であることが示された。利尿剤を含む治療が行われているこれらの患者に対して微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与すると、高カリウム血症を発達させる危険を低下させ、また高カリウム血症を誘発させずにアルドステロンを低減する。このケイ酸ジルコニウムを単独で投与してもよく、利尿剤または利尿剤とＡＣＥ阻害薬及び／またはＡＲＢ治療を含む既存の治療と併用して投与してもよい。ケイ酸ジルコニウムの作用の独立した機構とＡＣＥ／ＡＲＢ治療を考慮すると、これら治療と併せた微多孔性ケイ酸ジルコニウムの投与は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）に及ぼす効果を改良し、さらにＣＫＤ及びＣＶＤに及ぼすアルドステロンの悪影響を緩和することが予測される。微多孔性ケイ酸ジルコニウムの異なる機構と独立したアルドステロン低減能は、併用療法間の少なくとも相加的かつ起こりうる相乗作用をもたらすと予測される。
【００７０】
他の実施形態では、利尿剤は、一般にチアジンまたはチアジン系利尿剤、ループ系利尿剤、またはカリウム保持性利尿剤という３種類から選択される任意の利尿剤を含んでいてもよい。好ましい一実施形態では、利尿剤はカリウム保持性利尿剤、例えばスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カンレノ酸カリウム）、プロレノン（例えば、プロレノ酸カリウム）、メクスレノン（メクスレノ酸カリウム）、アミロリド、トリアムテレン、またはベンザミルである。本発明による微多孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができる利尿剤としては以下のものが挙げられる。フロセミド、ブメタニド、トルセミド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、ピレタニド、チエニル酸、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、メブチジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、クロパミド、メフルシド、クロフェナミド、メチクラン、キシパミド、クロレキソロン、フェンキゾン。
【００７１】
本発明による微多孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができるＡＣＥ阻害薬としては、例えば以下のものが挙げられる：カプトプリルまたはゾフェノプリルを含むスルフヒドリル含有剤；エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリルを含むジカルボン酸塩含有剤；ホシノプリルを含むリン酸塩含有剤；及びカソキニンとラクトキニンを含む天然発生ＡＣＥ阻害薬。本発明による微多孔性ケイ酸ジルコニウムと併用することができるＡＲＢとしては、例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタンが挙げられる。上記の組み合わせは特に望ましい。例えば、ＣＫＤ及び／またはＣＶＤを治療する好ましい方法は、微多孔性ケイ酸ジルコニウム、ラミプリル（ＡＣＥ阻害薬）、及びテルミサルタン（ＡＲＢ）の投与を含む。例えば、本発明は、慢性腎臓病と診断された患者に、ラミプリル／テルミサルタンの併用療法と併せて微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することを含んでいてもよい。ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢは、ＣＫＤ治療において標準的な投与量で投与してもよく、場合によっては微多孔性ケイ酸ジルコニウムと併用するＡＣＥ阻害薬／ＡＲＢの相乗効果に応じて標準よりも少ない投与量で投与してもよい。
【００７２】
ＣＫＤ及び／またはＣＶＤを治療する他の手法は、アルドステロン拮抗薬、すなわち抗電解質コルチコイドと共に微多孔性ケイ酸ジルコニウムを投与することを含む。これらの薬剤は慢性心不全の治療の補助治療として用いられることが多い。微多孔性ケイ酸ジルコニウムのアルドステロンに及ぼす効果に関する本発明者の観察に基づき、微多孔性ケイ酸ジルコニウムとアルドステロン拮抗薬の組み合わせは、相加的及び／または相乗活性をもたらす場合がある。好適なアルドステロン拮抗薬としては、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン（例えば、カリウムカンレノ酸）、プロレノン（例えば、カリウムプロレノ酸）、及びメクスレノン（カリウムメクスレノ酸）等が挙げられる。本発明の組成物または生成物は、投与が簡便なように処方されてもよい。例えば、本発明の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、結晶、小包、または一般に当業者に周知のその他の投与単位として処方されてもよい。各種形態を、１日、１週間、または１ヶ月あたりの複数回投与について個々の投与量として５〜１５グラム、好ましくは８〜１２グラム、より好ましくは１０グラムを含むように処方することができる。あるいは、各種形態を、１５〜４５グラム、好ましくは２４〜３６グラム、より好ましくは３０グラムの単一投与量として処方してもよい。他の実施形態では、個々の投薬形態は少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、または４０グラム超を含むことができる。投薬形態が錠剤の場合、顆粒、顆粒状、または徐放性形態として処方されてもよい。カプセルは、１日３回スプリンクル（sprinkle）、徐放性スプリンクル、または一包として投与されるように処方されてもよい。粉末は、再構成用に処方されてもよく、プラスチック袋または小包に入れられる。当業者であれば、上記の投薬形態は限定的ではなく、固体の他の投薬形態を用いて本発明の生成物または組成物を投与してもよいことが認識される。
【００７３】
驚くべきことに、上述のように本発明の組成物を具体的には１日３回、約１０グラム（〜１４０ｍｇ／Ｋｇ／日）（すなわち、合計３０グラム（〜４００ｍｇ／Ｋｇ／日））投与すると、血清中のカリウム濃度を低下させる期間を長くすることができる。本発明者らは、本発明の組成物または生成物を１日３回約１０グラムの用量で投与すると、血清カリウム濃度を正常濃度以内に低下させる効果が、救急治療の２日後に５日間持続することを見出した。しかしながら、本発明の生成物は比較的速く排出されると予測された。
【００７４】
本発明のＺＳは、対象者に複数の症状や病気がある場合、他の薬剤や治療に合わせて修正及び／またはそれらと組み合わせてもよい。例えば、一態様では、対象者は高カリウム血症と慢性腎臓病の両方が見られ、Ｎａ−ＺＳ組成物を用いている場合がある。他の実施形態では、慢性腎臓病の治療に用いるＺＳ組成物は、ＺＳのプロトン化形態と組み合わせてさらに炭酸水素ナトリウムを含んでいてもよい。他の実施形態では、高カリウム血症と慢性心不全の対象者は、プロトン化ＺＳ組成物の使用が必要である場合がある。他の実施形態では、高カリウム血症と慢性心臓病の治療に、ＺＳ中に含まれるナトリウムが１０％以下、より好ましくは２％未満であることが必要である。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、本明細書で記載したＺＳは、さらに活性炭と組み合わされていてもよい。活性炭は、対象者の系内を循環する有機分子を引き寄せる効果を有する。例えば、ニコラエフＶ．Ｇ．、HSGD Haemosorbents for Medical Device Applications（医療機器応用のためのＨＳＧＤ血液吸着剤）、ロンドンでの発表を参照のこと。従って、活性炭とＺＳの組み合わせは、過剰なカリウムと有機分子の両方を除去する能力を有する組み合わせ生成物として作用する。活性炭は、直径が約８オングストロームから約８００オングストローム、好ましくは少なくとも約５０オングストロームの範囲の吸着孔を複数含む。本発明による活性炭と組み合わせたＺＳは、（これらに限定されないが例えば脂質、タンパク質、及び毒素など）過剰な有機材料の除去が必要な多くの病気及び／または症状の治療に有用である。例えば、本発明のＺＳ組成物を含む炭素は、ピリミジン、メチルグアニジン、グアニジン、ｏ−ヒドロキシ馬尿酸、ｐ−ヒドロキシ馬尿酸、パラトルモン、プリン、フェノール、インドール、農薬、発ガン性複素環アミン、アスコルビン酸の複合物、トリハロメタン、ジメチルアルギニン、メチルアミン、有機クロロアミン、ポリアミン、またはこれらの組み合わせを除去するのに有益である。ＺＳと組み合わせる活性炭はまた、高濃度になった胆汁酸、アルブミン、アンモニア、クレアチニン、ビリルビンを吸収するのに有用である。ＺＳで覆って活性炭の吸着をさらに向上させるため、この組成物をアルブミン層、脂質層、ＤＮＡ層、ヘパリン層でさらに覆ってもよい。これにより吸着効果が約１２％から約３５％の範囲でさらに高まる。
【００７６】
活性炭とＺＳ組成物は、高カリウム血症、急性及び慢性胃カタル、急性及び慢性腸カタル、胃酸過多性胃炎、夏期下痢、カタル性黄疸、食中毒、腎臓病、赤痢、コレラ、腸チフス、腸内細菌キャリア、胸やけ、吐き気、急性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎及び肝硬変、随伴性肝炎、機械的黄疸、肝腎不全、肝性昏睡、あるいはこれらの組み合わせ等の複数の病気または症状を持つ対象者の治療に有益である。
【００７７】
他の実施形態では、本明細書で記載した組成物を必要とする対象者に投与して過剰なカリウム濃度を低下させることを含む様々な方法に本明細書で記載したＺＳ組成物を用いてもよい。本発明の他の実施形態では、この方法は、本明細書で記載したＺＳの組み合わせの投与を含んでいてもよく、対象者からカリウム除去を補助しながら同時に（これらに限定されないが毒素、タンパク質、イオン等）他の物質も除去する追加の組成物をさらに含んでいてもよい。
【００７８】
本発明をより詳しく説明するため、以下の例について述べる。これらの例は単に説明のためであって、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲に対する不適当な限定と解釈されるものではないことが理解されよう。
【００７９】
実施例１
２０５８ｇのコロイド状シリカ（デュポン社、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０として識別される）と２２１０ｇのＫＯＨを７６５５ｇのＨ２Ｏに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、１４７１ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％のＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して２００℃で３６時間水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００８０】
この固体反応生成物を分析したところ、２１．２重量％のＳｉ、２１．５重量％のＺｒ、２０．９重量％のＫを含有しており、強熱減量（ＬＯＩ）が１２．８重量％であった。これにより組成式Ｋ２．３ＺｒＳｉ３．２Ｏ９．５＊３．７Ｈ２Ｏが得られた。この生成物を試料Ａとして識別した。
【００８１】
実施例２
１２１．５ｇのコロイド状シリカ（デュポン社、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０として識別される）と８３．７ｇのＮａＯＨを１０５１ｇのＨ２Ｏに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、６６．９ｇの酢酸ジルコニウム溶液（２２．１重量％のＺｒＯ２）を添加した。この混合物をさらに３分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して２００℃で７２時間撹拌しながら水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００８２】
この固体反応生成物を分析したところ、２２．７重量％のＳｉ、２４．８重量％のＺｒ、１２．８重量％のＮａを含有しており、ＬＯＩが１３．７重量％であった。これにより組成式Ｎａ２．０ＺｒＳｉ３．０Ｏ９．０＊３．５Ｈ２Ｏが得られた。この生成物を試料Ｂとして識別した。
【００８３】
実施例３
２２４ｇの脱イオンＨ２Ｏに溶解させた６４．５２ｇのＫＯＨの溶液を撹拌しながら、コロイド状シリカ（デュポン社、Ｌｕｄｏｘ（登録商標）ＡＳ−４０として識別される）の溶液（６０．０８ｇ）を１５分間かけてゆっくり添加した。この後、４５．６１ｇの酢酸ジルコニウム（アルドリッチ社、１５〜１６重量％のＺｒ、希釈酢酸溶液）を添加した。この添加が終わった後、４．７５ｇの含水Ｎｂ２Ｏ５（ＬＯＩ：３０重量％）を添加し、さらに５分間撹拌した。得られたゲルを、撹拌器付きオートクレーブ反応器に移して、２００℃で１日間水熱反応させた。その後、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過した。得られた固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
【００８４】
この固体反応生成物を分析したところ、２０．３重量％のＳｉ、１５．６重量％のＺｒ、２０．２重量％のＫ、６．６０重量％のＮｂを含有しており、ＬＯＩは９．３２重量％であった。これにより組成式Ｋ２．１４Ｚｒ０．７１Ｎｂ０．２９Ｓｉ３Ｏ９．２＊２．３２Ｈ２Ｏが得られた。試料の一部を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で分析したところ（結晶のＥＤＡＸを含む）、ニオブ、ジルコニウム、ケイ素の骨格元素の存在が示された。この生成物を試料Ｃとして識別した。
【００８５】
実施例４
１４１．９ｇのＮａＯＨペレットを７７４．５ｇの水と混合して調製した溶液に、３０３．８ｇのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、１７９．９ｇの酢酸ジルコニウム（１５％Ｚｒの１０％酢酸溶液）を滴加した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ（登録商標）反応器に移して自己圧力下、７２時間撹拌しながら２００℃で加熱した。反応時間の終了後、混合物を室温まで冷却して、濾過した。得られた固体生成物を０．００１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折で分析したところ、生成物は純粋なＺＳ−１１であることがわかった。
【００８６】
実施例５
８４８．５ｇの水に溶解させた３７．６ｇのＮａＯＨペレットを容器に加えた。この溶液に、３２２．８ｇのケイ酸ナトリウムを加えて混合した。この混合物に、１９１．２ｇの酢酸ジルコニウム（１５％Ｚｒの１０％酢酸溶液）を滴加した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ（登録商標）反応器に移して自己圧力条件で７２時間撹拌しながら、反応器を２００℃まで加熱した。冷却時に生成物を濾過し、０．００１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄し、１００℃で１６時間乾燥させた。Ｘ線粉末回折で分析したところ、生成物はＺＳ−９（すなわち、主にＺＳ−９の結晶形態である組成物）であることがわかった。
【００８７】
実施例６
約５７ｇ（不揮発成分を含まない重量、ロット００６３−５８−３０）のＮａ−ＺＳ−９を約２５ｍＬの水に懸濁させた。ｐＨ計でｐＨを監視しつつ０．１ＮのＨＣｌの溶液をゆっくり撹拌しながら徐々に添加した。０．１ＮのＨＣｌを合計約１７８ミリリットル、撹拌しながら添加し、この混合物を濾過した。さらに１．２リットルの０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７．０であった。０．１ＮのＨＣｌを用いて３回のバッチ式イオン交換から得られたこのＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを有していた。
【００８８】
この例に示すように、希釈した強酸を用いたバッチ式イオン交換により、ＮＡ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲内に低下させることができる。
【００８９】
実施例７
約８５グラム（不揮発成分を含まない重量、ロット００６３−５９−２６）のＮａ−ＺＳ−９を、洗浄液のｐＨが７になるまで２リットルずつ約３１リットルの脱イオン水で３日かけて洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のｐＨは７であった。バッチ式イオン交換から得られたこのＨ−ＺＳ−９粉末は、１２％未満のＮａを有していた。
【００９０】
この例に示すように、水洗によってＮＡ−ＺＳ−９組成物のナトリウム含有量を所望の範囲に低下させることができた。
【００９１】
実施例８
ＺＳ−９結晶の個別のバッチを光散乱回折技術により分析した。粒径分布と、その他の測定パラメータを図２〜４に示す。ｄ（０．１）値、ｄ（０．５）値、ｄ（０．９）値は、それぞれ１０％粒径値、５０％粒径値、９０％粒径値を表す。累積粒径分布を図４〜６に示す。以下の図から明らかなように、直径３ミクロン未満の粒子の累積容積は、約０．３％から約６％の範囲である。また、ＺＳ−９のそれぞれのバッチは異なる粒径分布を有しており、直径３ミクロン未満の粒子の量は様々である。
【００９２】
実施例９
ＺＳ−９の結晶を選別して、直径が小さい粒子を除去した。寸法の異なる篩を用いて選別して得られたＺＳ−９結晶の粒径分布を分析した。以下の図に示すように、適切な網目寸法の篩を用いて直径が３ミクロン未満の粒子の分率を低下させる、あるいはそのような粒子を除去することができる。選別しない場合の、直径が３ミクロン未満の粒子は約２．５％であった。図５を参照のこと。６３５メッシュの篩で選別すると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率は約２．４％に低下した。図６を参照のこと。４５０メッシュの篩で選別すると直径が３ミクロン未満の粒子の分率はさらに約２％まで低下した。図７を参照のこと。３２５メッシュの篩を用いると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率はさらに約０．１４％に低下した。図８を参照のこと。最後に２３０メッシュの篩を用いると、直径が３ミクロン未満の粒子の分率は０％まで低下した。図９を参照のこと。
【００９３】
この例で示した選別技術により、直径が３ミクロン未満の粒子がほとんど、あるいは全くないＺＳ−９の粒径分布が得られることが示されている。実施例５によるＺＳ−９または実施例６及び７によるＨ−ＺＳ−９をこの例で教示したように選別して所望の粒径分布にしてもよいことがわかる。具体的には、ＺＳ−９及びＨ−ＺＳ−９の両方でこの例で用いた技術により本明細書で開示した好ましい粒径分布が得られることがある。
【００９４】
実施例１０
ビーグル犬で回復性試験を伴う１４日間反復投与経口毒性試験を行った。このＧＬＰに準拠した経口毒性試験をビーグル犬に対して行い、少なくとも連続１４日、１日３回、１２時間に渡って６時間間隔で食事として投与した場合のＺＳ−９の起こりうる経口毒性を評価した。本試験で、ＺＳ−９を０（対照）ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、３２５ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、６５０ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、または１３００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅの用量で３／匹／性別／投与量に投与した。さらに２匹／性別／投与量を回復性試験に割り当て、本試験動物と一緒に０ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅまたは１３００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えて、さらに１０日間治療を中断した。補正因子１．１２７４を用いてＺＳ−９の水分を補正した。投与量記録を用いて投与量が正確であることを確認した。
【００９５】
順応期間（−７日目から−１日目）中は６時間間隔で３回ウエットフード（水分を含む餌）を食べるようにイヌを訓練した。処置中、試験品の必要量（記録した最新の体重に基づく）を〜１００ｇのウエットフードと混合し、６時間間隔でイヌに与えた。１日の最後の投与量を消費した後、さらにドライフードを与えた。それぞれのイヌには同じ量のウエットフードを与えた。体重は、到着時と、−２日目、−１日目、６日目、１３日目、及び２０日目に記録した。順応期間中、処置期間中、及び回復期間中は臨床観察を１日２回行った。ウエットフード及びドライフードの消費量を治療期間中は毎日測定した。血清化学、血液学、凝析、尿検査パラメータ分析用の血液試料及び尿試料を予備試験（−１日目）日及び１３日目に集めた。眼科検査を予備試験（−６日目／７）日と７日目（メス）または８日目（オス）に行った。心電図評価を予備試験（−１日目）日と１１日目に行った。試験終了時（１４日目：本試験日、及び２４日目：回復性試験日）に死体解剖検査を行い、試験規約に指定された臓器重量を計測し、選択した組織を顕微鏡で調べた。
【００９６】
１４日間、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回餌と一緒に３２５ｍｇ、６５０ｍｇ、及び１３００ｍｇのＺＳ−９／ｋｇ／ｄｏｓｅを経口投与することには耐容性が見られた。臨床的兆候は、３２５ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを投与した何匹かのイヌ及び治療第二週の間に６５０ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ以上を投与されたすべての動物の糞に試験品と思われる白い材料が観察されたことに限られた。体重、体重の変化、餌の消費、血液学及び凝析パラメータ、あるいは眼底検査及び心電図評価に及ぼす悪影響はなかった。
【００９７】
ＺＳ−９の投与に関連して肉眼的所見はなかった。顕微鏡により、治療した動物の腎臓には極小から中程度の病巣性炎症及び／または多巣性炎症が観察されたが、対照動物には見られなかった。これらの病巣は、６５０ｍｇ／ｋｇと１３００ｍｇ／ｋｇでは同じような発生数で同程度見られたが、３２５ｍｇ／ｋｇでは発生数も少なく程度も小さかった。何匹かのイヌでは、炎症は両方の腎臓ではなく片方であり、いくつかの症例では、膀胱及び尿管起点の炎症と関連づけられた。これらの観察を合わせると、ＺＳ−９で治療したイヌの尿組成物の変化等、直接の腎損傷以外の要因が、これらのイヌの組織に微生物が観察されなくても亜臨床的な尿路感染を増大させる場合があるということを示唆している。動物の回復では、炎症はメスでは完全に消散し、オスでは一部で消散された。これは炎症の原因が何であれ、炎症が投与を中止すると可逆する性質であることを示唆している。
【００９８】
ＺＳ−９で治療したビーグル犬に観察された混合白血球炎症の増加発生数を以下にまとめる。
【００９９】
【表３】
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【０１００】
また、以下にまとめたように、最少急性膀胱炎及び未同定結晶が、６５０ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅで投与したメスの腎盂及び尿に観察された。
【０１０１】
【表４】
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【０１０２】
結晶は、群２または群４のメス、あるいはＺＳ−９で治療したいずれのオスでも同定されなかった。
【０１０３】
この両方の試験において、尿のｐＨは、対照と比較して上昇していることがわかった。尿のｐＨ及び／または尿組成物の変化が尿の溶質溶解度に影響して結晶が形成され、尿路炎症及び／または尿路感染（ＵＴＩ）への感染を増加させると思われる。
【０１０４】
尿結晶（細長い、尖った塊）の記述と、粒径の分析結果及び試験品の溶解度とを合わせると、これら結晶はＺＳ−９ではないと思われる。
【０１０５】
実施例１１
ＺＳ−９の結晶を調製して、「ＺＳ−９（未選別）」として示した。実施例１０の手順に従ってＺＳ−９結晶の試料を選別し、選別した試料を「ＺＳ−９＞５μｍ」として示す。他のＺＳ−９結晶の試料を上記実施例６の手順に従ってイオン交換し、実施例１０の手順に従って選別する。得られたＨ−ＺＳ−９結晶を「ＺＳ−９＋＞５μｍ」として示す。
【０１０６】
以下の１４日間の試験は、粒径及び粒子形状が尿のｐＨと尿中の結晶の存在に及ぼす効果を示すために設計されている。上記の化合物は、ウエットフードに混ぜてビーグル犬に経口投与される。投薬計画は、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回、以下のように投与する。
【０１０７】
【表５】
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【０１０８】
【表６】
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【０１０９】
以下の表に、観察、毒物動態学的評価、実験室での検査（血液学、尿検査）、及び終末手順の概略を示す。
【０１１０】
【表７】
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【０１１１】
【表８】
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【０１１２】
【表９】
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【０１１３】
【表１０】
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【０１１４】
この試験中、メスイヌにウエットフードを媒体として試験品ＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを連続１４日間、１２時間に渡って６時間間隔で１日３回経口消費により投与した。投与量は１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅまたは６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅであった。
【０１１５】
すべての動物が、１４日間の投与期間生存した。死亡率、体重、体重増加、臓器重量、肉眼的所見、または臨床化学または血液ガスパラメータにおいて試験品に関連した変化は見られなかった。ＺＳ−９に関連した発見は、６０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅの投与量で選別済みＺＳ−９または未選別ＺＳ−９を投与された動物のナトリウムの排出分率及び尿のｐＨが増加したこと、及びＺＳ−９（未選別）し、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅで投与された動物においてカリウムの排出分率尿中の尿素窒素／クレアチニン比率が減少していたことに限られていた。
【０１１６】
対象群の動物に比べて、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）及びＺＳ−９＞５μｍで治療された動物では、尿のｐＨが統計学的に大きく増加した。このような増加は、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅまたは６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＋＞５μｍで治療した動物では観察されなかった。これら動物の尿の平均ｐＨは、７日目に５．３３から７．６７に増加し、１３日目に５．８３から７．７３３に増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋＞５μｍ）で治療した動物の尿のｐＨには効果を及ぼさなかったが、これはナトリウム装填ＺＳ−９（ＺＳ−９（未選別）及びＺＳ−９＞５μｍ）が高い投与量で治療された動物の尿のｐＨの増加は、胃腸で水素が吸収された結果であることを示唆している。
【０１１７】
尿容量及び比重のすべての差を正常な生物学的変動及び／または手順に関する変動の許容範囲内とみなした。治療群の間で、生化学（タンパク質、ケトン等）尿成分と微視的（結晶、血液細胞等）尿成分との間にいくらか変動があった。これらもまた、生物学的変動及び／または手順に関する変動の許容範囲内とみなした。３元リン酸塩結晶（リン酸マグネシウムアンモニウム）は、すべての試験間隔でほとんどの動物に観察された。また、稀にシュウ酸カルシウム二水和物結晶が少数の動物で観察された。これら両方の結晶は、イヌに通常見られるものとみなす。いずれか動物でも観察された結晶のいずれかが治療または試験品に関係していることを示唆するようなパターンは観察されなかった。いずれの動物でも尿沈殿物中に未同定結晶は観察されなかった。
【０１１８】
７日目及び１３日目に、対照を含むすべての群において予備投与間隔に対してナトリウムの排出分率が増加した。６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを投与された動物は、他の治療群や対照動物よりもナトリウムの排出分率の増加がわずかに大きくなっていた（対照に対して１１６％まで）。これら３つの群で観察された増加は、予想範囲を超えたレベルになっている場合があったが、これは試験品に起因するものであった。これら３つの群で観察された変化において識別可能な差は認めることができなかった。６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのプロトン化ＺＳ−９で治療した動物のナトリウムの排出分率には差がなかった。これらの変化は試験品に起因するものであり、毒物学的に有害があるとは考えなかった。
【０１１９】
７日目と１３日目に、対照に比べて、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍと１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍで治療した動物ではカリウムの排出分率が大きく低下したことが観察された。これらの値のほとんどは、７日目と１３日目に対照と比較して統計学的に大きな変化であった。これらの低下は、試験品の薬理効果に起因するものであった。
【０１２０】
７日目と１３日目に、対照を含むすべての群で尿素窒素／クレアチニン比率が予備投与間隔に比べて穏やかに上昇した。７日目と１３日目に、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９選別なし、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを投与された動物の尿素窒素／クレアチニン比率が対照に比べて（２６％まで）穏やかに低下した。これら４つの群で観察された変化のほとんどは、７日目と１３日目で対照と比べて統計学的に大きな変化であるが、群の平均値は、それぞれの予備試験値と比べた場合はっきりと異なるものではなかった。これらの発見は、試験品に関連したものとみなした。他の終点間で統計学的に大きな差が見られることがあるが、クレアチニン浄化値、カルシウム／クレアチニン比率、マグネシウム／クレアチニン比率、または尿のモル浸透圧濃度に及ぼす試験品に関連した効果はいずれの処置群でも識別されなかった。
【０１２１】
腎臓での試験品に関連した微視的発見は６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅで観察された。最も共通して発見されたのは、極小から中程度の混合白血球浸潤物（リンパ球、血漿細胞、マクロファージ及び／または好中球）及び極小から中程度の尿細管の再生（弱毒化された上皮細胞で沿ってわずかに拡張した尿細管、膨張した核を持った上皮細胞、及び好塩基性細胞質）であった。極小の腎盂炎（腎盂の粘膜下層での好中球、リンパ球、及び血漿細胞の浸潤）及び極小の尿細管変性／壊死（濃縮した核または破裂した核のいずれかを有する好酸球増加細胞に沿って並び、内腔にはがれた上皮細胞及び／または炎症細胞を含む尿細管）が、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）を投与したイヌの１／３で、また６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍを投与したイヌの１／３で観察された。尿道または尿管での極小腎盂炎及び混合白血球浸潤はまた、ＺＳ−９＞５μｍを投与した何匹かのイヌにも見られた。
【０１２２】
腎臓の変化の大部分は皮質に現れたが、髄質に乱雑、病巣性、多巣性（４病巣まで）までの分布が見られる場合もあった。これらの病巣は寸法も様々で、ほとんどは不規則な形状であったが、いくつかは（外皮質から髄質まで延びた）規則的な形状であった。また、所定の切片中の腎実質に５％未満含まれていた。これらの病巣のほとんどは、極小から中程度の尿細管の再生を伴う極小から中程度の混合白血球浸潤からなり、いくつかの病巣は混合白血球湿潤を伴わない極小から中程度の尿細管の再生のみを有していた。これらの病巣のいくつか（６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）を与えた２匹のイヌ及び６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍを与えた１匹のイヌ）は、尿細管変性／壊死をわずかに含んでいた。４匹のイヌ（６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）を与えた１匹のイヌと６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍを与えた３匹のイヌ）で腎盂炎が見られた。
【０１２３】
混合白血球湿潤はまた、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍを与えたイヌの両尿管の粘膜下層、及び６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）と６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＞５μｍを与えた動物の尿道の粘膜下層にも見られた。腎実質での混合白血球浸潤物の発生数及び／または程度は、腎盂炎のないイヌに比べて腎盂炎のあるイヌのほうが高かった。何匹かのイヌでは、尿道及び尿管の腎盂炎及び／または混合白血球浸潤物と、炎症性浸潤物を伴う腎臓で発見の多巣性乱雑分布は、上行尿路感染を連想させ、６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅの腎臓での発見が試験品の間接的効果であろうことを示唆するものである。
【０１２４】
６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅでＺＳ−９（未選別）が与えられたイヌでは、３匹のうち２匹の腎臓が上記発見の１つ以上の影響を受けていた。６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅでＺＳ−９＞５μｍが与えられた３匹のイヌすべてが、腎盂炎及び尿道または尿管の粘膜下層中の混合白血球浸潤物を含む腎臓障害を有していた。６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅでＺＳ−９＋＞５μｍを与えたイヌは尿細管変性を伴う極小の混合白血球湿潤を有していたが、そのうちの１匹のイヌでは左腎臓のみに見られた。それ以外のイヌでは、極小の尿細管変性の病巣がいくつか見られた。
【０１２５】
試験品に関連した発見（直接または間接の）は１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（ＺＳ−９、ＺＳ−９＞５μｍ、ＺＳ−９＋＞５μｍ）でＺＳ−９（未選別）を与えたメスイヌには見られなかった。極小の尿細管変性の病巣が１つまたは２つ、これら動物のうちの３匹に見られる場合があったが、混合白血球湿潤または尿細管変性／壊死の兆候はなかった。または尿細管変性の同様の病巣が１つ以上、対照のメスイヌにも見られた。これより少ない投与量でＺＳ−９（未選別）を与えたメスイヌで観察された尿細管変性の病巣は、上記の場合よりも幾分小さいものであり、混合白血球浸潤物や尿細管変性／壊死のいずれとも関連づけられなかった。調べた切片のいずれでも結晶の痕跡はなかった。乳頭及び糸球体脂肪代謝異常での尿細管石化がビーグル犬で背景の発見として見られたが、試験品に関連したものであるとは考えなかった。
【０１２６】
６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅでＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍを投与した場合、腎臓での極小から中程度の混合白血球浸潤物が極小から中程度の尿細管変性、極小の尿細管変性／壊死、尿管及び／または尿道における極小の混合白血球浸潤物、及びＺＳ−９（未選別）とＺＳ−９＞５μｍを投与したイヌの極小腎盂炎と関連づけられる場合があった。
【０１２７】
６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９＋＞５μｍで治療したイヌでは、尿のｐＨの増加が見られなかった。加えて、これらのイヌと６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＺＳ−９（未選別）で治療してカリウムを補充したイヌでは、微視的発見の発生数が低下していた。これらのことは、試験品の薬理作用による尿のｐＨの増加及び／またはカリウムの除去が尿結晶及び細菌からの背景損傷を受けやすくなっていることを示唆している。
【０１２８】
これらの結果に基づき、無影響量（ＮＯＥＬ）はＺＳ−９（未選別）、ＺＳ−９＞５μｍ、及びＺＳ−９＋＞５μｍで１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅであるとした。無毒性量（ＮＯＡＥＬ）はＺＳ−９（未選別）が６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、未選別のＺＳ−９（ＺＳ−９＞５μｍ）が６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、及び選別済みプロトン化ＺＳ−９（ＺＳ−９＋＞５μｍ）が６００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅであるとした。
【０１２９】
実施例１２
ＺＳ−９結晶を標準的な５−Ｇの結晶化容器で調製した。
【０１３０】
反応物を以下のように調製した。２２Ｌのモートンフラスコに、頭上攪拌器、熱電対、及び側管付き滴下漏斗を取り付けた。このフラスコに脱イオン水（３．２５Ｌ）を充填した。約１００ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（１０９１ｇのＮａＯＨ）をフラスコに加えた。水酸化ナトリウムを溶解させながら、フラスコの内容物を発熱させた。この溶液を撹拌して、３４℃未満に冷却した。ケイ酸ナトリウム溶液（５６７２．７ｇ）を添加した。この溶液に、酢酸ジルコニウム溶液（３３０９．５ｇ）を４３分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに２２分間撹拌した。ＺＳ−９（２２３．８ｇ）の種結晶を反応容器に加えて、約１７分間撹拌した。
【０１３１】
脱イオン水（０．５Ｌ）を用いてこの混合物を５−ＧのＰａｒｒ社製の高圧反応容器に移した。この容器は滑らかな壁と標準撹拌器を有していた。この反応器は冷却コイルを有していなかった。容器を密封して、反応混合物を約２７５〜３２５ｒｐｍで撹拌し、４時間かけて１８５＋／−１０℃まで加熱した。その後、１８４〜１８６℃で保持し、７２時間浸した。最後に、反応物を１２．６時間かけて８０℃まで冷却した。得られた白色固体を、脱イオン水（１８Ｌ）を用いて濾過した。この固体を、溶出した濾液のｐＨが１１未満（９．７３）になるまで脱イオン水（１２５Ｌ）で洗浄した。ウエットケークを４８時間９５〜１０５℃で真空（２５インチＨｇ）乾燥して、白色固体として２５７７．９ｇ（１０７．１％）のＺＳ−９を得た。
【０１３２】
この例で選れられたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１０に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１１に示す。これらＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、典型的にはＺＳ−１１の結晶形態と関連づけられる吸収ピークの存在によって特徴づけられている。また、ＺＳ−９と関連づけられるこれらのピークは、結晶不純物（例えばＺＳ−９組成物に存在するＺＳ−１１結晶）により大きな広がりを示している。例えば、ＦＴＩＲスペクトルは、７６４ｃｍ−１及び９５５ｃｍ−１付近に大きな吸収を示している。この例のＸＲＤプロットは、２θ値が７．５、３２、及び４２．５で大きなノイズとはっきりしないピークを示している。
【０１３３】
実施例１３
この例では、ＺＳ−９結晶をプロトン化した。
【０１３４】
１００Ｌの反応容器に脱イオン水（１５．１Ｌ）を真空充填し、撹拌した（６０〜１００ｒｍｐ）。ＺＳ−９結晶（２．７ｋｇ）を、脱イオン水の入った１００Ｌ容器に加えて、５〜１０分間反応させた。初期ｐＨを読み取って記録した。
【０１３５】
別の５０Ｌのカーボイで塩酸溶液を調製した。これは、カーボイに脱イオン水（４８Ｌ）を充填し、塩酸（６００ｍｌ）を加える工程を含んでいる。１００Ｌの反応容器に、この塩酸溶液を１．５〜２時間かけて充填した。塩酸溶液を、ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲に達するまで反応混合物に添加した。この反応混合物をさらに３０〜４５分間継続して混合した。ｐＨが４．７超である場合は、ｐＨが約４．４５〜４．５５の範囲になるまでさらに塩酸溶液を添加した。さらに１５〜３０分間撹拌して反応を行った。
【０１３６】
このプロトン化ＺＳ−９結晶を、２ミクロン網目のステンレス製篩（直径約１８インチ）を装着したブフナー漏斗で濾過した。形成された濾過ケークを、約６Ｌの脱イオン水で３回洗浄して過剰な塩酸を除去した。プロトン化結晶を含む濾過ケークを約９５〜１０５℃で１２〜２４時間、真空オーブンで乾燥させた。純重量減少量の百分率での差が２時間超かけて２％未満になるまで乾燥を継続した。一旦この生成物を適切に乾燥したら、結晶は品質が保証された試料であった。
【０１３７】
実施例１４
以下の代表例に従って高い交換能を有するＺＳ−９結晶を調製した。
【０１３８】
以下のように反応物を調製した。２２Ｌのモートンフラスコに、頭上攪拌器、熱電対、及び側管付き滴下漏斗を取り付けた。このフラスコに脱イオン水（８，６００ｇ、４７７．３７モル）を充填した。約１４５〜１５０ｒｐｍで撹拌を開始し、水酸化ナトリウム（６６１．０ｇ、１６．５３モルのＮａＯＨ、８．２６モルのＮａ２０）をこのフラスコに加えた。水酸化ナトリウムを溶解させながら、フラスコの内容物を３分間かけて２４℃から４０℃まで発熱させた。この溶液を１時間撹拌して、初期の発熱を低下させた。ケイ酸ナトリウム溶液（５，０１７ｇ、２２．５３モルのＳＯ２、８．６７モルのＮａ２０）を添加した。この溶液に、側管付き滴下漏斗により酢酸ジルコニウム溶液（２，０８０ｇ、３．７６モルのＺｒ０２）を３０分間かけて添加した。得られた懸濁液をさらに３０分間撹拌した。
【０１３９】
脱イオン水（５００ｇ、２７．７５モル）を用いてこの混合物を５−ＧのＰａｒｒ社製の高圧反応容器モデル４５５５に移した。この反応器に蛇行構成を有する冷却コイルを取り付けて、攪拌器に隣接する反応器内にバッフル状構造物を配置した。この冷却コイルにはこの反応で用いられるような熱交換流体を充填せず、単に攪拌器に隣接してバッフル状構造物を設けたのみであった。
【０１４０】
この容器を密封して、反応混合物を約２３０〜２３５ｒｐｍで撹拌し、７．５時間かけて２１℃から１４０〜１４５℃まで加熱した。その後、１０．５時間１４０〜１４５℃で保持し、６．５時間かけて２１０〜２１５℃まで加熱して最大圧力２９５〜３００ｐｓｉを得た。その後、４１．５時間２１０〜２１５℃で保持した。次いで、反応器を４．５時間かけて４５℃まで冷却した。得られた白色固体を、脱イオン水（１．０ＫＧ）を用いて濾過した。この固体を、溶出した濾液のｐＨが１１未満（１０．５４）になるまで脱イオン水（４０Ｌ）で洗浄した。ウエットケークの代表的な部分を１００℃で一晩、真空（２５インチＨｇ）乾燥させて白色固体として１，３７６ｇ（８７．１％）のＺＳ−９を得た。
【０１４１】
得られたＺＳ−９のＸＲＤプロットを図１２に示す。この材料のＦＴＩＲプロットを図１３に示す。実施例１２（図１０〜１１）と比較して、これらのＸＲＤ及びＦＴＩＲスペクトルは、広がりのないはっきりしたラインを示しており、ＺＳ−９以外の結晶形態（例えば、ＺＳ−１１のピーク）に関連するピークを示していない。この例は、反応器内のバッフル状構造物の存在によって得られる結晶の品質が予想外に大きく向上することを示す。理論に束縛されるわけではないが、本発明者らは、反応が進行している間、バッフルが固体（すなわち結晶）を浮遊させる乱気流を加えて、反応容器の結晶の懸濁液をより均一にすると理解する。この向上した懸濁液により、所望の結晶形態へのより完全な反応が可能になり、最終生成物に存在する望ましくないＺＳ結晶形態を低減する。
実施例１５
以下の試験規約に従ってＺＳ（ＺＳ−９）のＫＥＣを求めた。
【０１４２】
この試験方法には、勾配をつけた溶媒の導入と陽イオン交換の検出が可能なＨＰＬＣを用いた。カラムは、ＩｏｎＰａｃ ＣＳ １２Ａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（２×２５０ｍｍ）カラムであった。流量は０．５ｍＬ／分で、運転時間は約８分間であった。カラム温度を３５℃に設定した。注入容積は１０μＬであり、針洗浄液は２５０μＬであった。ポンプを定組成モードで運転し、溶媒は脱イオン水であった。
【０１４３】
約３８３ｍｇの塩化カリウム（ＡＣＳ等級）を正確に計量して記録することにより標準試薬を調製し、１００ｍＬのプラスチック製メスフラスコに移した。この材料を溶解させ、希釈剤で規定の容積まで希釈し、混合した。標準試薬のＫ＋濃度は２０００ｐｐｍ（２ｍｇ／ｍＬ）であった。約１１２ｍｇのＺＳ−９を正確に計量して記録し、２０ｍＬのプラスチック製バイアルに移して試料を調製した。２０００ｐｐｍのカリウム標準試薬溶液を２０．０ｍＬ、ピペットでバイアルに入れて、容器に蓋をした。この試料バイアルをリスト・アクション振とう器（wrist action shaker）に取り付け、少なくとも２時間、最長で４時間まで、振とうした。この試料調製溶液を０．４５ｐｍのＰＴＦＥ製濾過器で濾過して、プラスチック容器で受けた。７５０ｐＬの試料溶液を１００ｍＬのプラスチック製メスフラスコに移した。試料を脱イオン水で規定の容積まで希釈して、混合した。初期Ｋ＋濃度は１５ｐｐｍ（１ＳｐｇＩｍＬ）であった。
【０１４４】
この試料をＨＰＬＣに注入した。図１４にブランク溶液のクロマトグラムの例を示す。図１５に試験標準液のクロマトグラムの例を示す。図１６に試料のクロマトグラムの例を示す。下記式からカリウム交換能を算出した。
【０１４５】
【数１】
0006280636.tif 000012
【０１４６】
式中「ＫＥＣ」はカリウム交換能であり、単位はｍＥｑ／ｇである。カリウムの初期濃度（ｐｐｍ）は「ＩＣ」である。カリウムの最終濃度（ｐｐｍ）は「ＦＣ」である。当量（原子量／価数）は「Ｅｑ ｗｔ」である。試料調製の標準容積（Ｌ）は「Ｖ」である。試料調製に用いたＺＳ−９の重量（ｍｇ）は「Ｗｔｓｐｌ」である。水分の百分率（ＬＯＤ）（％）は「％ｗａｔｅｒ」である。
【０１４７】
実施例１２の手順に従って、すなわち、バッフル（例えば、内部冷却コイル構造）のない反応器で製造したＺＳ−９の３種の試料について、上記の手順に従ってカリウム交換能（ＫＥＣ）を試験した。同様に、実施例１４に従ってバッフルとして作用する冷却コイルを有する反応器で製造したＺＳ−９の３種の試料をこの手順で試験した。以下の表３の結果から、実施例１４の手順及び結晶化容器内のバッフルの存在により、カリウム交換能が大きく増加することが示されている。
【０１４８】
【表１１】
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【０１４９】
実施例１４に従って調製した交換能の高いＺＳは、実施例１３の技術を用いてプロトン化する際にわずかにカリウム交換能が低下する。この方法で調製したプロトン化ＺＳは、約３．２ｍｅｑ／ｇのカリウム交換能を有していることがわかった。従って、この交換能が高いＺＳは、この過程を用いて調製したプロトン化形態の交換能を増加させることがわかった。これにより、カリウム交換能が２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは３．０５ｍｅｑ／ｇ及び３．３５ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇの範囲にあるプロトン化ＺＳを調製することができることが示された。
【０１５０】
実施例１６
内部冷却コイルを用いて反応器内にバッフル状構造物を設けることは、５ガロン程度の小型反応器でのみ実行可能である。というのは、冷却コイルを大型の反応器に取り付けるのは容易ではなく、典型的には用いられないからである。
【０１５１】
本発明者らは、高純度高ＫＥＣのＺＳ−９結晶の大規模生産に適した反応器を設計した。大型反応器は、反応室にぶら下げたコイルではなく、典型的には反応室に熱を伝達するためのジャケットを用いる。図１７に従来の２００Ｌの反応器１００を示す。反応器１００は、滑らかな壁と、反応室の中心に向かって延設した攪拌器１０１を有する。反応器１００はまた、サーモウエル１０２と、底部排水弁１０３を有する。本発明者らは、図１８に示す改良された反応器２００を設計した。この反応器もまた、攪拌器２０１と、サーモウエル２０２と、底部排水弁２０３を有する。この改良された反応器２００は、側壁にバッフル構造２０４を有し、攪拌器２０１と組み合わせて反応中に結晶をしっかり浮遊させて懸濁させ、高純度で高ＫＥＣのＺＳ−９結晶を製造する。この改良された反応器はまた、バッフル構造２０４に加えて、結晶化中に反応温度を制御するための冷却ジャケットまたは加熱ジャケットを備えることができる。図１９に、バッフル設計の非限定的な一例の詳細を示す。好ましくは、この反応器の容積は、少なくとも２０Ｌ、より好ましくは２００Ｌ以上、あるいは２００Ｌから３０，０００Ｌの範囲内である。別の実施形態では、バッフル設計は延設されるように構成されていてもよい。
【０１５２】
実施例１７
高カリウム血症で苦しむヒトの対象者の治療におけるＺＳ−９の用量をいくつか調査した。合計９０人の対象者をこの調査に登録した。この調査は３つの段階を含み、各段階でＺＳの投与量を増加させた。これらの調査に用いたＺＳ−９は、実施例１２に従って調製された。３ミクロン超の結晶分布が９７％以上になるよう、適切な粒径分布のＺＳ−９結晶を空気分別によって得た。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径が３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満であるように選別する。このＺＳ−９結晶のＫＥＣを求めたところ、約２．３ｍｅｑ／ｇであった。ＺＳ結晶のナトリウム含有量が１２重量％未満であるようにプロトン化する。調査にはプラセボとして、ＺＳと区別できないケイ化微結晶セルロースを３ｇ用いた。
【０１５３】
調査に登録した患者のそれぞれに、１日３回食事と共にプラセボまたはＺＳを３ｇの投薬量で与えた。ＺＳ、プラセボ共に、粉末を水に溶かした懸濁液として投与され、食事中に消費された。この調査の各段階で、ＺＳ集団とプラセボ集団の対象者の数は２：１の比率であった。段階Ｉでは、１８人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に０．３ｇの投与量でＺＳまたはプラセボを与えた。段階ＩＩでは、３６人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に３ｇの投与量でＺＳまたはプラセボを与えた。段階ＩＩＩでは、３６人の患者を無作為に分類して、１日３回食事と共に１０ｇの投与量でＺＳまたはプラセボを与えた。全部で３０人の患者がプラセボを投与され、６０人の患者が異なる投与量でＺＳを投与された。食事は本質的に制限されず、患者は様々な地元のレストランや、病院内の標準食から食べたいものを選ぶことができた。
【０１５４】
３０分間隔で３回血清Ｋを測定し、平均（時間：０分、３０分、及び６０分間）を計算することにより、カリウムの選別値（「Ｋ」）を０日目に確定した。ベースラインのＫ濃度をこれらの値と１回目の投与を摂取する直前の１日目の血清Ｋの平均として算出した。選別Ｋ値が５．０ｍｅｑ／ｌ未満であった場合は、この対象者は調査に含まれなかった。
【０１５５】
調査の１日目から２日目に、すべての対象者に、朝食から始まる食事と共に試験薬を１日３回与えた（１日目の１回目の投与後１．５時間後まで１回目の食事は遅らせた）。４８時間の間、各投与の４時間後に血清Ｋ濃度を評価して、治療を開始した。Ｋ濃度が正常になった場合、その対象者は、さらに試験薬での治療を行わずに４８時間で病院から退院した。Ｋ濃度がまだ上昇していた（Ｋ＞５．０ｍｅｑ／ｌ）場合は、対象者に試験薬での治療をさらに２４時間受けさせて、７２時間目または９６時間目に再評価し、退院させた。すべての対象者が、試験薬での治療を最低４８時間受けたが、数人は試験薬での治療を９６時間まで受けた。調査の主要有効性終点は、プラセボで治療した対象者とＺＳで治療した対象者との間の、試験薬で治療した最初の４８時間のカリウム濃度変化の差であった。表４に、２４時間終点及び４８時間終点での各集団のｐ値を示す。１日３回３００ｍｇのＺＳを投与された患者では、２４時間終点及び４８時間終点のいずれでもプラセボに対して統計的な差はなかった。３グラムのＺＳを投与された患者は、４８時間の期間でのみ統計的な差が見られた。これは、この特定の投与が血清カリウム濃度の低下に比較的有効であったことを示唆している。予想外に、１日３回１０グラムのＺＳを投与された患者では、濃度、割合共にカリウム濃度が最も大きく低下した。このカリウムの低下は、投与量３グラムでの低下が約０．５ｍｅｑ／ｇで、投与量１０グラムでの低下が約０．５〜１ｍｅｑ／ｇであることから、相当大きな低下であった。
【０１５６】
【表１２】
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【０１５７】
その後、対象者は毎日Ｋ測定を行いながら、合計７日（１６８時間）経過を観察した。調査の前日（０日目）及び患者が試験品を摂取している間は、すべての患者で２４時間尿を採取した。表５に、プラセボで治療した対象者と各集団との間の、７日間の調査期間に渡る血清カリウム濃度変化の差を示す。３００ｍｇの薬剤を投与された患者では、この７日間でプラセボに比べてカリウム濃度が統計的に大きく低下することはなかった。薬剤を３グラム投与された患者では、初期の２４時間の後はカリウム濃度が統計的に大きく低下することはなかった。薬剤を３グラム投与された患者では、この７日間の間、血清カリウム濃度が統計的に最も大きく低下した。これらのデータは、少なくとも１０グラムのＺＳを投与すると、カリウムの低下効果が延長されること、及び単一（すなわち１日）投与量がカリウム濃度を大きく低下させるのに好適な量であることを示唆している。また、１日１回投与する場合は用量が３、４、または５グラムであるとカリウム濃度の低下に有効である場合がある。
【０１５８】
【表１３】
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【０１５９】
治療群を比較したところ、年齢、性別、重量、血清クレアチニン濃度、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）、カリウム濃度、及び慢性腎臓病（「ＣＫＤ」）の原因を含む、いずれのパラメータでも大きな違いは見られなかった。
【０１６０】
図２０に、プラセボ、投与量０．３ｇのＺＳ（集団１）、投与量３ｇのＺＳ（集団２）、及び投与量１０ｇのＺＳ（集団３）の摂取後最初の４８時間における血清Ｋの変化を示す。患者にＺＳを投与した時間に対するＫの傾きは、プラセボと集団２（０．５ｍｅｑ／Ｌ／４８時間、Ｐ＜０．０５）及び集団３（１ｍｅｑ／Ｌ／４８時間、Ｐ＜０．０００１）とでは大きく異なっていた。
【０１６１】
血清Ｋが正常になる時間は、プラセボ群（Ｐ＝０．０４０）に比べて集団３では非常に短くなっていた。他の集団群の結果は、プラセボと大きく違うところはなかった。図２１に、プラセボと１０ｇでＺＳを投与された対象者の血清Ｋが０．５ｍｅｑ／Ｌ低下する時間を比較している。血清Ｋが低下する時間は、プラセボ（Ｐ＝０．０４２）よりもＺＳを投与された対象者で大きく短縮された。
【０１６２】
また、この調査で試験薬の投与を中断後４８時間から１４４時間の間の血清Ｋの上昇を調べた。血清Ｋの上昇率は、図２２に示すように薬の摂取期間中の血清Ｋの低下率に概略比例していた。
【０１６３】
２４時間の尿中へのＫ排出を分析したところ、図２３に示すように、ＺＳを１０ｇ投与した場合は尿中へのＫの排出が約２０ｍｅｑ／日と大きく（Ｐ＜０．００２）低下していたが、他のすべての群では尿中へのＫの排出は同じであるか、または上昇したことがわかった。
【０１６４】
毎日尿試料中のＫ／クレアチニン比率を分析したところ、２４時間の尿中Ｋ排出と同じような傾向が確認された。集団３では尿中のＫ／クレアチニン比率は低下する傾向を示したが、他の集団では一定であるか、あるいは上昇した。別の分析では、この調査中、いずれの群でもクレアチニン浄化値または１日のクレアチニン排出量は変化がなかったことが示された。
【０１６５】
また、２４時間の尿試料を分析して、１日の尿中へのナトリウム排出量を計算することができた。図２４に示すように、ナトリウムの排出は、一般にすべての群で安定していた。尿中へのナトリウム排出は、集団３に比べて集団１及び対照患者でより増加しているように見えるが、いずれの群でも大きな変化はなかった。
【０１６６】
腸内の細菌性ウレアーゼによって生成されるアンモニウムを結合させるＺＳの効果の程度として、血中尿素窒素（「ＢＵＮ」）を検査した。試験２日目から試験７日目に投与量に関連した、統計的に大きなＢＵＮの低下が見られた。これは血清Ｋ（０．０３５［試験２日目］と＜０．００１［試験５日目から７日目］の間のｐ値）の低下を反映するものであった。また、これは尿中への尿素排出の低下を伴っていた。
【０１６７】
ＺＳを１日３回１０ｇ投与した場合、血清カルシウムが統計的に大きく（試験２日目から６日目にｐ値が０．０４７から０．００１へ）低下し、正常範囲（９．５ｍｇ／ｄＬから９．０５ｍｇ／ｄＬ）内に留まったが、低カルシウム血症を発達させた対象者はいなかった。ＺＳのいずれの投与量でも、血清マグネシウム、血清ナトリウム、血清重炭酸塩、または任意のその他の電解質で大きな変化は見られなかった。血清クレアチニンは低下傾向を示し、試験６日目（ｐ＝０．０４８）に統計的に大きく低下した。尿沈殿物、推定糸球体濾過率（「ＧＦＲ」）、または腎臓生体指標ＮＧＡＬ及びＫＩＭ−１を含む、評価した他の腎臓パラメータのいずれも投与量に関係した変化はなかった。
【０１６８】
臨床試験は無作為に分類して二重盲検法で行ったが、中程度の量のＺＳを摂取すると、段階３のＣＫＤ患者で血清Ｋ濃度が大きく低下することが示された。ＺＳに便秘薬は与えなかったので、Ｋの除去は下痢の効果によるものではなく、ＺＳによる腸内のＫの結合によるものだけであった。
【０１６９】
経口ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（「ＳＰＳ」）治療では、常に患者へのナトリウム負荷が生じる。ナトリウムは、すべての陽イオン（Ｋ、水素、カルシウム、マグネシウム等）の結合で１：１の比率で放出される。ＺＳに部分的にナトリウムと部分的に水素を乗せて近生理的ｐＨ（７〜８）にする。この開始ｐＨでは、Ｋの結合中にナトリウムはほとんど放出されず、水素がわずかに吸収される。ＺＳの摂取中は尿中へのナトリウム排出は増加しないので、ＺＳの使用により患者のナトリウムが過剰になることはない。
【０１７０】
ＺＳの血清Ｋに及ぼす作用の速さと、尿中Ｋ排出を低減する有効性は、最大投与量約１０ｇを１日３回（１日約３０ｇまたは約０．４ｇ／ｋｇ／日）投与した場合に驚くほどである。これにより、２日目までに尿Ｋがベースライン濃度から約４０％低下した。従って、ＺＳは、少なくとも動物の場合と同様にヒトでも体内Ｋ貯蔵量を低減するのに有効であり、またヒトの糞便中の高いＫ濃度によってさらに有効性が高まる可能性がある。
【０１７１】
さらに、この臨床試験中にリン酸塩が大きく低下（１１〜１２％低下）することが観察された。これらのデータは、微多孔性ケイ酸ジルコニウムを高リン血症の治療に用いることができることを暗示している。
【０１７２】
実施例１８
実施例１４に従って交換能の高いＺＳ（ＺＳ−９）を調製する。この材料を、実施例１３で記載した技術に従ってプロトン化する。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満になるようにこの材料を選別した。このＺＳ結晶のナトリウム含有量は、１２重量％未満である。毎食５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で患者に投与するように投薬形態を調製する。この例でのＺＳでは、カリウム交換能が２．８超まで高められていた。好ましい一態様では、カリウム交換能は２．８〜３．５ｍｅｑ／ｇ、より好ましくは３．０５及び３．３５ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは約３．２ｍｅｑ／ｇの範囲内である。目標カリウム交換能の約３．２ｍｅｑ／ｇは、異なるバッチのＺＳ結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
【０１７３】
ＺＳ−９を実施例１７で確立した試験規約に従って投与すると、カリウム血清濃度が同様に低下する。ＺＳ−９は向上したＫＥＣを有するので、高められた陽イオン交換能を考慮するとそれを必要とする対象者に投与する量は低下する。よって、正常範囲を超えるカリウム濃度の上昇に苦しむ患者に対して、１日３回約１．２５グラム、２．５グラム、５グラム、及び１０グラムのＺＳ−９を投与する。
【０１７４】
本発明の他の実施形態及び使用は、本明細書で開示された本発明の仕様及び実施を考慮すれば当業者には自明である。すべての米国及び外国特許ならびに特許出願を含む、本明細書で引用したすべての参照は、具体的に、及び参照によりその全内容を本明細書に組み込む。本明細書及び例は例示的とみなされるのみであり、本発明の真の範囲及び思想は以下の特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【０１７５】
実施例１９
ＺＳ（ＺＳ−２）は、上記米国特許第６，８１４，８７１号、５，８９１，４１７号、及び５，８８８，４７２号に記載された周知の技術に従って調製される。ＺＳ−２のＸ線粉末回折パターンは、以下のような特徴的なｄ間隔範囲及び強度を有する。
【０１７６】
【表１４】
0006280636.tif 000016
【０１７７】
この例の一態様では、実施例１４で記載したバッフル付き反応器を用いてＺＳ−２結晶を調製する。この材料を、実施例１３で記載した技術に従ってプロトン化する。ＺＳ結晶の中央粒径が３ミクロン超であり、直径３ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の７％未満になるようにこの材料を選別した。このＺＳ結晶のナトリウム含有量は１２重量％未満である。毎食５ｇ、１０ｇ、及び１５ｇの量で患者に投与するように投薬形態を調製する。この例に従って調製したＺＳ−２結晶は、血清カリウムを低下させるのに有用であり、ＺＳ−２を調製する別の技術を用いて製造することもできる。これら別の製造技術は、所定の状況では利点がある場合がある。
【０１７８】
実施例２０
プロトン化ＺＳ結晶のいくつかのバッチを実施例１６に記載した反応器を用いて調製した。
【０１７９】
ＺＳ結晶のバッチは、一般に以下の代表例に従って調製した。
【０１８０】
反応物を以下のように調製した。図１７に示す２００Ｌの反応器に、ケイ酸ナトリウム（５６．１５ｋｇ）を加えて、脱イオン水（１０１．１８ｋｇ）を充填した。水酸化ナトリウム（７．３６ｋｇ）を反応器に加えて、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで反応器内を１０分間超の間高速で撹拌しながら溶解させた。撹拌を継続しながら酢酸ジルコニウム（２３ｋｇ）を反応器に加えて、３０分間撹拌した。反応器を２１０℃±５℃に設定し、反応物を１５０ｒｐｍで６０時間以上混合した。
【０１８１】
反応期間後、反応器を６０℃〜８０℃まで冷却し、反応物のスラリーを濾過して洗浄し、約１００℃の温度で４時間以上乾燥させた。乾燥した結晶をプロトン化するため、脱イオン水（４６Ｌ）を充填して結晶を再びスラリー化した。１５％ＨＣｌ溶液（約５〜７ｋｇの１５％ＨＣｌ溶液）を２５〜３５分間スラリーと混合した。プロトン化反応の後、反応物を再度濾過乾燥させ、約７５Ｌ以上の脱イオン水で洗浄した。
【０１８２】
上記の手順により製造したプロトン化ＺＳ結晶のいくつかのバッチの例示的な詳細を表７に示す。
【０１８３】
【表１５】
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【０１８４】
上記で得たＨ−ＺＳ−９のＸＲＤプロットを図２５から図２８に示す。これらＸＲＤプロットから、Ｈ−ＺＳ−９は所望のカリウム交換能を有する、商業的に意味のあるバッチ量で製造できることができることが示された。ロット５６０２−２６８１２−Ａが最も均一な結晶性分布を有していた。結晶化条件によって非常に均一な粒径分布が得られる場合、続くプロトン化工程によって陽イオン交換能が３．４ｍｅｑ／ｇから３．１ｍｅｑ／ｇに低下することがわかった。これに対して、ロット５６０２−２８３１２−Ａ、５６０２−２９１１２−Ａ、及び５６０２−２９８１２−Ａは粒径分布の均一性が低下していた。粒径分布の均一性が低下したのは、反応器の充填率を上げたことによるものだった。充填率を８０〜９０％にした場合、粒径分布の均一性が低下した。しかしながら、続いてこれらのロットをプロトン化したところ、カリウム交換能が予想外に大きく増加した。本発明による反応は、プロトン化時にカリウム交換能を高めるような方法で実行することができるので、他の方法で可能と思われるよりも高い交換能を有するＺＳ−９を商業的に意味のある量で得ることができると予想される。
【０１８５】
また、リガクＭｉｎｉＦｌｅｘ６００でリートベルト法を用いてバッチの異なるプロトン化ＺＳ結晶試料回折パターンを求めるための相定量を行った。２００Ｌの反応器を用いる製造手順により、表８に記載する相組成物を製造し、図２５〜図２９に示すＸＲＤデータを得た。
【０１８６】
【表１６】
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【０１８７】
製造したバッチごとの回折パターンから、一連の非晶質結晶に加えてＺＳ−９とＺＳ−７結晶の混合物であることがわかった。上記工程に従って大型の２００Ｌの反応器で製造したＺＳ結晶では、ＺＳ−８結晶の濃度が検出できるレベルではなく、従来製造されていた結晶に比べて非晶質材料の濃度が低いことがわかった。ＺＳ−８結晶は望ましくない程溶解度が高く、ＺＳ−８結晶を伴うと尿中のジルコニウム濃度が上昇するため、ＺＳ−８結晶が存在しないことは非常に望ましい。具体的には、尿中のジルコニウム濃度は典型的には約１ｐｐｂである。ＺＳ−８不純物を含むケイ酸ジルコニウムを投与すると、尿のジルコニウム濃度が５〜５０ｐｐｂになった。図３０で示すように、ＺＳ−８の存在はＸＲＤで確認することができる。本実施形態によるＺＳ−９結晶は、可溶性ＺＳ−８という不純物をなくし、非晶質含有量を最少にすることによって尿中のジルコニウム濃度が低下していると予測される。
【０１８８】
実施例２１
実施例２０に記載したプロトン化ジルコニウム結晶のバッチを、高カリウム血症に苦しむヒトの対象者を治療する研究に用いた。これらＺＳ組成物は、一般にＺＳ−９とＺＳ−７の混合物を含むとされており、ＺＳ−９が約７０％、ＺＳ−７が約２８％で存在した（以下、ＺＳ−９／ＺＳ−７）。測定されたすべてのＺＳ−９／ＺＳ−７結晶は、検出可能な量のＺＳ−８結晶を含んでいなかった。実施例１７に記載した方法に従ってＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を対象者に投与した。
結果のまとめを表９に示す。
【０１８９】
【表１７】
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【０１９０】
驚くべきことに、ＺＳ−９／ＺＳ−７組成物を投与した対象者の糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、患者のベースラインに比べて予想外に高かった。いずれかの特定の理論に束縛されるわけではないが、本発明者らは、ＧＦＲが向上し、クレアチニン濃度が低下したのは（上記表９を参照）ＺＳ−９／ＺＳ−７組成物中にＺＳ−８不純物が存在しないことによるものと推測する。従来技術で一般に知られているように、ＺＳ−８結晶はより反応性が高く、よって系に浸出可能であるという特徴を有する。
【０１９１】
本臨床試験では、中程度の量のＺＳ−９／ＺＳ−７を摂取すると、驚くべき程、また予想外に患者のクレアチニン濃度を低下させることが示された。
【０１９２】
また、第２相より上の相での調査で投与量に関連したＳ−クレアチニン濃度の低下、及びその結果のクレアチニン浄化値及びＧＦＲ（ＧＦＲの向上）の低下が観察された。これらの観察により、腎機能に及ぼし得るＺＳの有用効果が示された。これは、Ｓ−Ｋの低下に対して二次的な、ＺＳに誘発されたアルドステロン濃度の低下により説明することができた。というのは、慢性高アルドステロン症がＣＫＤの進行を促進する傾向があることがよく知られているからである。この説明はさらに、微多孔性ケイ酸ジルコニウムの投与によりアルドステロン濃度を調節することができることを示す実施例２２によって裏付けられている。さらに、低カリウム血症が観察されずに低下していることは、アルドステロンの低下及び尿中へのカリウム排出の低下と一致している。
【０１９３】
実施例２２
投与量１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、３００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ、及び１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ（以下の表１０を参照）を含む、イヌ（オス及びメス）を用いた数週間の検査で、いくつかの重要なことが観察された。この例によるケイ酸ジルコニウムは、９４％のＺＳ−９、４％のＺＳ−７、及び２％の非晶質ケイ酸ジルコニウムを含んでいた。
【０１９４】
血液ガス
２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えられたオス、メスともに血清ｐＨがわずかに（場合によっては統計的に大きく）増加した。この増加は、対照に対して重炭酸塩（ＨＣＯ３）（１．２倍まで）がわずかに増加したことと関連していた。また、これらの治療群ではｔＣＯ２（１．２倍まで）がわずかに増加していた。同様の変化は、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたオスから２週目に採取した試料と１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたメスの４週目に採取した試料でも見られた。これらの発見は、変化の程度が小さいことを考慮して生物学的に適切なものとはみなさなかった。さらに、すべての値は予想範囲内に留まった。
【０１９５】
血液学
４週目までに採取した試料及び４週目の最後に採取した試料を含む、いずれの間隔でもオス、メスともに血液学終点パラメータには試験品に関連した効果は見られなかった。その程度が小さいことから試験品に関連している、あるいは毒物学的に意味があるとはみなされなかった統計的な差、散発性及び／または用量反応の欠如が見られた場合があった。すべての平均値及び個々の値は、生物学的変動及び／または手順に関連した変動の許容範囲内であるとみなした。
【０１９６】
臨床化学
２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオスとメスでは、対照に比べてカリウム（２３％まで）及びリン（２０％まで）が穏やかに減少していた。カリウム及びリンの減少は、試験品に関連したものであるとみなした。また、２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオスとメスでは、対照に比べて重炭酸塩がわずかに増加（１．２倍まで）する傾向があった。重炭酸塩の変動は、血液ガスデータ及び尿ｐＨ（以下に記載）の変動と相関する傾向があった。重炭酸塩のわずかな増加は、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えられたオス、１日１回１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたメス、及び１日１回１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＳＩＤを与えたメスを含む、４週目の他の治療群でも散発的に見られた。１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスの血清カリウム、リン、及び重炭酸塩は、回復間隔７週目の終わりでは対照と同程度であった。
【０１９７】
２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたメスでは対照と比べてＡＳＴ（２．３倍）及びＡＬＴ（３．３倍）の増加が穏やかに進行した。これらの変化は、２週目では６匹のうちの１匹（動物番号７３２）及び４週目では６匹のうち２匹（動物番号７３３及び７３６）に起因するものであった。ＡＳＴ及びＡＬＴの増加は、肝臓の微視的変化と相関していなかった。また、これらの発見の散発性を考えると、試験品に関連したものではないと思われた。予備試験では、２週目と４週目に採取した試料で、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオスではアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、及びアラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加が穏やかに進行した。これらの変化は、１匹（動物番号７１６）に起因するものであり、付随的なものとみなした。ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰは、回復間隔７週目の終わりでは１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスでは対照と同程度であった。その程度が小さいことから試験品に関連している、あるいは毒物学的に意味があるとみなされなかったその他の穏やかな臨床化学終点の変動、散発性、及び／または用量反応の欠如、または相関的発見が見られた場合もあった。すべてのその他の値及び平均値は、生物学的変動及び／または手順に関連した変動の許容範囲内であるとみなした。
【０１９８】
アルドステロン
４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスでは、対照に比べてアルドステロン濃度が穏やかな程度から中程度まで（６７％まで）減少した。血清アルドステロンの減少は、試験品に関連した血清カリウムの減少に二次的なアルドステロン生合成の減少に起因するものであった。アルドステロンが減少すると、腎臓のカリウム及びナトリウム排出（以下に記載）が変動した。アルドステロンの低下は副腎の球状帯の微視的変化（細胞室内脂質空砲化及び嚢胞性変化）と相関していた。アルドステロンの同様の変化は、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたオス、メスではいずれも見られなかった。７週目（回復期）に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオスでアルドステロンは対照と同程度であったが、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えた３匹のメスのうちの１匹（動物番号７３６）ではアルドステロンは中程度低下したままであった。
【０１９９】
尿検査
２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅと与えたオス、メスと、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたオス、メスでは、尿容積が穏やかな程度から中程度まで（３．３倍まで）増加し、同時に尿の比重が減少した。これらの変化は試験品に関連したものとみなした。これらの治療群では血清重炭酸塩の変動と相関して、尿のｐＨが穏やかに増加する傾向を示した。これらの変化は試験品に関連したものとみなした。回復間隔７週目の終わりで、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスでは尿容積、比重、及びｐＨは対照と同程度であった。治療群の間で見られる物理的（見かけ）、生化学的（タンパク質、潜血等）、及び微視的（赤血球等）尿成分の小さな変動にもかかわらず、いずれの投与量でもオス、メスいずれも尿検査パラメータに他の試験品に関連した効果は見られなかった。すべての他の発見は生物学的変動及び／または手順に関連した変動の許容範囲内であるとみなした。
【０２００】
尿化学
以下の表に示すように、対照に比べてほとんどの治療群でカリウムの排出分率（Ｆｅ：Ｋ）が低下する傾向を示した。これは、腎臓のカリウム排出の低下を示している。これらの変化は、一般に全体に極小であり、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅ及び１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたオス、メスを例外として、血清カリウムの意味のある変化と関連づけられなかった。１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスではＦＥ：Ｋの大きな低下が見られ、血清カリウム濃度の低下に対する代償性反応とみなした。逆に、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えたオス、メスではＦＥ：Ｋの穏やかな増加が見られた。これらの治療群ではまた、対照に比べて塩素イオン排出分率（ＦＥ：Ｃｌ）が穏やかに増加（３．２倍まで）していた。ＦＥ：Ｋ及びＦＥ：Ｃｌの増加は、ＫＣｌ補充に二次的なものとみなした。
【０２０１】
ほとんどの治療群で、対照と比べてナトリウム排出分率（ＦＥ：Ｎａ）が穏やかな程度から中程度増加した。これらの発見から、腎臓のナトリウム排出が増加したことが示された。また、これらの発見は血清ナトリウムにおける意味のある変化と関連づけられなかった。アルドステロンの変動（前述）は、腎臓のナトリウム排出に及ぼす効果に関わっていると思われる。
【０２０２】
また、２週目と４週目の尿モル浸透圧濃度でも穏やかな低下が見られた。これの大部分は、尿の比重の低下と尿容積の増加と相関するものであった。これらの発見は尿濃度の低下（前述）に典型的なものであった。２週目と４週目に採取した試料で、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスでは対照に比べて尿中へのカルシウム排出（カルシウム／クレアチニン比率）が穏やかに増加（７．５倍まで）した。尿中へのカルシウム排出の変動は、血清カルシウム濃度に目立った効果を及ぼさなかった。回復間隔７週目では、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えたオス、メスいずれでも尿化学終点に及ぼす目立った効果は見られなかった。
【０２０３】
【表１８】
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【０２０４】
便潜血
４週目または７週目（回復期）に採取した試料で便潜血の分析をしたところ、いずれの治療群でも試験品に関連すると特定されるような効果は見られなかった。試験品を与えた何匹かの個体は、４週目に採取した試料で便潜血検査を行ったところ陽性であった。これらの個体は３００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えた３匹のオスうちの１匹、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅとＫＣｌを与えた３匹のオスのうちの１匹と３匹のメスうちの１匹、１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えた６匹のオスのうちの２匹と６匹のメスのうちの１匹、及び１日１回１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのＳＩＤを与えた５匹のメスのうちの１匹を含んでいた。回復間隔７週目で、０ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅを与えた３匹のメスのうちの１匹も、便潜血検査で陽性であった。対照のメスが陽性であったことと、相関する発見がなかったことを考えると、試験品を与えた個体の陽性結果は、偽性または食事に関連したものであったと思われる。
【０２０５】
この検査で観察されたリンの低下は、結晶純度から注目に値する。これまでケイ酸ジルコニウム結晶（実質的な非晶質分がない）はリン酸イオンを有効に結合することができると考えられていなかったので、このリンの低下は予想されていなかった。これらの観察から、さらに、本発明、特に非晶質分をほとんど含まない好ましい結晶は、高リン血症及び高リン血症が存在する場合がある他の症状の治療（高カリウム血症、慢性腎臓病、及び／または慢性心臓病等）の治療に有効に用いることができることが示された。
【０２０６】
本発明の他の実施形態及び使用は、本明細書で開示された本発明の仕様及び実施を考慮すれば当業者には自明である。すべての米国及び外国特許ならびに特許出願を含む、本明細書で引用したすべての参照は、具体的に、及び参照によりその全内容を本明細書に組み込む。本明細書及び例は例示的とみなされるのみであり、本発明の真の範囲及び思想は以下の特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【０２０７】
実施例２３
心臓保護性及び腎臓保護性レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬（ＲＡＡＳｉ）の最適な使用は、高カリウム血症によって大きく制限される。高カリウム血症を制御するために、ソルビトールを含むか、または含まないポリスチレンスルホン酸ナトリウム（またはカルシウム）（ＳＰＳ／ＣＰＳ）を用いてきたが、その効力は不確かであり、ナトリウム負荷及び結腸壊死（ハレル、２０１３；スターン、２０１０）を含む、起こりうる深刻な有害事象（ＡＥ）と関連づけられるという報告があった。このように、安全で、耐容性が良好で、かつ有効な高カリウム血症治療に対する必要性がある。具体的には過剰なカリウム（Ｋ）を捕捉するために設計された吸収されない陽イオン交換体であるＺＳ−９は、優れた耐容性により、プラセボに比べて慢性腎臓病（ＣＫＤ）及び高カリウム血症を有する患者において４８時間に渡り血清Ｋを大きく低下させた（アッシュ、２０１３）。本明細書で、大がかりな２部の第３相高カリウム血症臨床検査でのＺＳ−９の安全性を報告する。
【０２０８】
血清Ｋ＋が５〜６．５ｍｍｏｌ／Ｌである患者（Ｎ＝７５３）を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して４８時間（急性段階）１日３回（ＴＩＤ）ＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、または１０ｇ）またはプラセボを投与した。その後、Ｋ＋が４．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下（ｎ＝５４２）になった患者を１：１で再度無作為に分類し、１日１回（ＱＤ）急性段階で与えた同じ投与量のＺＳ−９またはプラセボを投与した。あるいは（プラセボで治療した患者の場合は）再度無作為に分類して３日目から１５日目の間（治療延長段階）１日１回（ＱＤ）１．２５ｇまたは２．５ｇのＺＳ−９を投与した。有害事象及び深刻な有害事象（ＳＡＥ）を調査の最後まで記録した。
【０２０９】
ベースラインで、平均年齢は６５歳であった。ＣＫＤ、心不全、または糖尿病はそれぞれ、６０％、４０％、６０％であった。患者の３分の２は、ＲＡＡＳｉを同時に投与された。ＺＳ−９を投与した群に占める有害事象が１つ以上かつグレードＩの有害事象が１つ以上の患者の割合は、急性段階または治療延長段階のいずれでもプラセボに比べて大きな差はなかった。急性段階では、プラセボの１０．８％（５．１％）に対して、ＺＳ−９を１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、または１０ｇを投与した患者のうち、有害事象が１つ以上（グレードＩの有害事象が１つ以上）である患者の割合は、それぞれ１６．２％、（４．５％）、９．２％（２．１％）、１４．０％（３．８％）、及び１１．９％（３．５％）であった。急性段階で最も共通した（いずれの治療群でも２％以上）グレードＩの有害事象は下痢及び便秘であった。急性段階で１つのＳＡＥ（プラセボ）が報告された。以下の図に、治療延長段階で有害事象が１つ以上かつグレードＩの有害事象が１つ以上である患者の割合を示す。治療延長でＳＡＥを有する患者の数はＺＳ−９を投与した群（ＺＳ−９の投与量が１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、または１０ｇの場合でそれぞれ、３人、４人、３人、及び０人の患者）及びプラセボ（５人の患者）共に少なく、同程度であった。
【０２１０】
【表１９】
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【０２１１】
１日３回治療を行った急性段階の２日間、及びさらに１日１回治療を行った１２日間の間、ＺＳ−９は耐容性が良好であった。最も多い投与量のＺＳ−９を含むＺＳ−９によるグレードＩの有害事象の発生数は、いずれの段階でもプラセボと大きな差はなかった。急性段階ではＺＳ−９によるＳＡＥは報告されなかった。また、ＳＡＥを有する患者数は、延長治療中はプラセボと同程度であった。急性段階で１日３回（ＴＩＤ）及び延長治療段階で１日１回（ＱＤ）のＺＳ−９の投与は、耐容性が良好であり、高カリウム血症を有するこれら危険性の高い患者でも安全であると思われた。よって、腎臓保護性及び心臓保護性ＲＡＡＳｉの最適な使用を、そのような治療から恩恵を受ける可能性がある患者に施すことができると思われる。
【０２１２】
実施例２４
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（ＲＡＡＳ）系に影響を及ぼす治療は、高カリウム血症（カリウム［Ｋ＋］＞５ｍｍｏｌ／Ｌ）の危険性を高める。慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者及び心不全患者ではその恩恵が証明されているにもかかわらず、ＲＡＡＳ治療は高カリウム血症によって中断される場合がある。Ｋを持続して低下させる、安全で信頼性があり、有効な薬剤の必要性は未だ満たされていない。ＺＳ−９は、具体的には過剰なＫ＋を捕捉するように設計された新規で、吸収されない陽イオン交換体である。本明細書では、ＺＳ−９の第３相の臨床検査から、ベースラインのＲＡＡＳ使用によって階層化された患者（すなわちＲＡＡＳ対非ＲＡＡＳ）におけるＺＳ−９の最高投与量（１０ｇ）とプラセボによる血清Ｋ＋の変化について報告する。
【０２１３】
急性段階では、Ｋ＋が５〜６．５ｍｍｏｌ／Ｌである７５３人の患者を（１：１：１：１：１で）無作為に分類して、４８時間１日３回（ＴＩＤ）食事と共にＺＳ−９（１．２５ｇ、２．５ｇ、５ｇ、または１０ｇ）またはプラセボを与えた。効力延長期に、カリウム濃度が正常（３．５〜４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）になった５４２人の患者を１：１で再度無作為に分類して、急性段階で与えたのと同じ投与量のＺＳ−９またはプラセボを１日１回（ＱＤ）投与し、さらに１２日間治療した。ＲＡＡＳ阻害薬は、本臨床検査を通して一定であった。
【０２１４】
全体としては、患者の６７％がＲＡＡＳ治療をベースラインで受けた。そのうち、６６％、３６％、及び９％の患者はそれぞれＡＣＥ、ＡＲＢ、スピロノラクトンを投与されていた。ベースラインで、平均Ｋ値はすべての下位群において５．３ｍｍｏｌ／Ｌであった（表１）。ＲＡＡＳ群（それぞれ−０．７ｍｍｏｌ／Ｌと−０．２ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ＜０．００１）及び非ＲＡＡＳ群（それぞれ−０．７ｍｍｏｌ／Ｌと−０．３ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ＜０．００１）において、急性段階（すなわち、１回目の投与の４８時間後）の終わりでは１０ｇのＺＳ−９を与えられた患者では、プラセボを与えられた患者に比べてＫ＋濃度が大きく低下した（表１）。
【０２１５】
【表２０】
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【０２１６】
ＺＳ−９で治療した患者及びプラセボで治療した患者の、効力延長期でのベースラインＫ値は、ＲＡＡＳ群（それぞれ４．５ｍｍｏｌ／ｌと４．４ｍｍｏｌ／Ｌ）及び非ＲＡＡＳ群（それぞれ４．６ｍｍｏｌ／ｌと４．４ｍｍｏｌ／ｌ）のいずれでも同程度であった。１５日目に効力延長期でのベースライン平均Ｋ＋濃度が、ＲＡＡＳを投与しているか否かにかかわらず、プラセボで治療した患者に比べてＺＳ−９で治療した患者で非常に低くなった（表２）。
【０２１７】
【表２１】
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【０２１８】
集団全体では、臨床調査のいずれの段階でも、ＺＳ−９を１０ｇ投与した群とプラセボ群の有害事象の率に大きな差は見られなかった。
【０２１９】
これらの結果から、ＺＳ−９がＴＩＤ治療の３日後にＫを低下させ、ＲＡＡＳ治療を受けている患者のＫ＋濃度を１日１回（ＱＤ）の投与で維持するのに有効であることが示された。これらの結果は、ＲＡＡＳ阻害薬を投与されていない患者の結果とも一致する。ＺＳ−９は、高カリウム血症を補正するとともに、重大なことであるが、安全で耐容性よく正常なカリウム濃度を維持するための重要な治療となる可能性がある。ＺＳ−９は、心臓保護性及び腎臓保護性ＲＡＡＳ阻害薬の最適な使用を、その恩恵を受ける可能性がある患者に対して可能にする場合がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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