(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：    
【化６４】
0006388915.tif 000123
［式中：
Ｒ１は、−ＮＲ５Ｒ６である［ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルオキシであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６である［ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む］、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む］、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む］、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【表３−１】
0006388915.tif 000124
【表３−２】
0006388915.tif 000125
【表３−３】
0006388915.tif 000126
【表３−４】
0006388915.tif 000127
から選択される、化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
単位剤形での治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、医薬製品。
【請求項１０】
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、そのＮ−オキシドを含み、前記疾患が癌である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＤ４を阻害し、望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患を治療するための方法および化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リシン残基のε−Ｎ−アセチル化は、タンパク質における最も頻繁に起こる翻訳後修飾の１つであり（Choudhary et al., 2009）、細胞のシグナル伝達および疾患生物学に広範な関係を有する。ヒストンにおけるリシンアセチル化は、クロマチンリモデリング、ＤＮＡ損傷修復、および細胞周期制御に関与している大きな巨大分子複合体で豊富である（Choudhary et al., 2009）。細胞アセチル化レベルを制御する標的化クロマチン修飾酵素、いわゆるエピジェネティック「ライタ（writer）」（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＨＡＴ）および「イレーサ（eraser）」（ヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ）は、薬物開発における広範囲の研究の領域であったが、アセチル化部位を認識する「リーダ（reader）」（ブロモドメイン）を調節することは最近まで広くは報告されてこなかった（Nicodeme et al 2010, Filippakopoulos et al 2010）。ブロモドメイン（BRD）は、アセチル−リシン修飾を含むタンパク質モチーフを特異的に認識する進化的に保存されたタンパク質−相互作用モジュールの多様なファミリーである。特異的末端（extra-terminal）（BET）ブロモドメインサブファミリーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴからなり、高レベルの配列ホモロジーを有する２つのアミノ末端ブロモドメインを特徴とする共通ドメイン構造と、カルボキシ末端ドメインとを共有する。最近の研究は、いくつかの癌［Filippakopoulos 2010, Delmore 2011, Zuber 2011］、アテローム性動脈硬化症［Chung 2011, Mirguet 2012、炎症［Nicodeme 2010］およびHIV感染［Banerjee 2012］を治療するための標的化ＢＥＴブロモドメインを確認している。
【０００３】
ＭＹＣ転写因子は、多様な細胞機能の主要制御因子であり、様々なヒト癌に対する切実な治療標的として長い間確認されてきたが、それにもかかわらず、Ｍｙｃ腫瘍性タンパク質の機能を調節する方策は、発見されていない。最近、ＢＥＴファミリーメンバーの２種の選択的阻害剤（ＢＥＴファミリー以外のブロモドメインに対してあまり活性を有しない）、ＪＱ１およびＩＢＥＴ−１５１が、ＭＹＣタンパク質およびＭＹＣ標的遺伝子転写を強く下方制御することが示された。ＭＹＣ依存性様式において、ＪＱ１およびＩＢＥＴ−１５１は、多発性骨髄腫、様々な白血病およびリンパ腫細胞株、ならびに原発性白血病患者試料のインビトロおよびインビボ腫瘍増殖を強力に阻害する（Delmore 2011, Mertz, 2011, Zuber 2011, Herrmann 2010, Dawson, 2011）。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、ＭＹＣＮ増幅を伴う神経芽細胞腫およびｃ−ＭＹＣ過剰発現を伴う他の固形腫瘍などの、ＭＹＣ機能に依存する他の癌を治療する際にも有用であり得、さらに、ＪＱ１は、ＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）として知られる、ヒト扁平上皮癌の不治性サブタイプにおいて抗増殖効果を有することも示された。ＮＭＣは、ＮＵＴ（睾丸中の核タンパク質）タンパク質を有するインフレームキメラとしてＢＲＤ４またはＢＲＤ３のタンデムＮ末端ブロモドメインの発現をもたらす、ｔ（１５，１９）を伴う染色体再配列を有する遺伝子的に定義された癌である。ＪＱ１治療は、ＮＭＣ細胞株における末端分化、細胞周期停止および細胞死、ならびに患者由来異種移植モデルにおける腫瘍増殖のかなりの低下をもたらす［Filippakopoulos 2010］。要約すると、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、様々なヒト癌の治療に有用であり得る。
【０００４】
ＢＥＴブロモドメイン阻害剤である、ＩＢＥＴは、ＢＥＴタンパク質をその炎症遺伝子のプロモータから移動させることによって、いくつかの重要な炎症性サイトカインおよびケモカインを抑制することが報告された。ＩＢＥＴは、抗炎症効果を実証し、マウス敗血症モデルにおいてエンドトキシン誘導死から動物を保護する（Nicodeme 2010）。これらの研究は、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が免疫調節薬として有用であり得ることを示唆する。
【０００５】
アポリポタンパク質Ａ１（ApoA1）上方制御は、アテローム性動脈硬化症の進行からの保護および抗炎症効果と関連する（Nicholls 2012）。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、ＡｐｏＡ１発現を増加させることが発見された。ＢＥＴ阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の新しい療法の開発にとって有望な手法である。
【０００６】
潜伏ＨＩＶ−１の持続性は、感染を根絶する取り組みにおける主たる課題である。ＪＱ１は、潜伏Ｔ細胞感染および潜伏単球感染のモデルにおいてＨＩＶウイルスを再活性化することが報告された（Banerjee 2012, Li 2003）。反応性潜伏ＨＩＶ−１ウイルスに対してＢＥＴブロモドメイン阻害剤を使用する併用療法は、ＨＩＶ−１感染を治癒する機会を与えることができる。他のＢＥＴブロモドメイン阻害剤も知られている。例えば、ＷＯ２０１２１５１５１２、ＷＯ２０１２１４３４３６、ＷＯ２０１２０７５３８３、ＷＯ２０１１１６１０３１、ＷＯ２０１１１４３６６９、ＷＯ２０１１１４３６５７、ＷＯ２０１１０５４８４８、ＷＯ２０１１０５４８４６、ＷＯ２０１１０５４８４５、ＷＯ２０１１０５４８４４、ＷＯ２０１１０５４８４３、ＷＯ２０１１０５４８４１、ＷＯ２０１１０５４５５３、ＷＯ２００９０８４６９３、およびＷＯ２００６０３２４７０を参照されたい。ある種の３，５−ジメチルイソオキサゾールは、ＢＲＤ４阻害剤として同定されている（David S. Hewings 2011）。
【０００７】
関連文献
Filippakopoulos, Panagis, Jun Qi, Sarah Picaud, Yao Shen, William B. Smith, Oleg Fedorov, Elizabeth M. Morse et al. "Selective inhibition of BET bromodomains." Nature 468, no. 7327 (2010): 1067-1073 
Delmore, Jake E., Ghayas C. Issa, Madeleine E. Lemieux, Peter B. Rahl, Junwei Shi, Hannah M. Jacobs, Efstathios Kastritis et al. "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc." Cell 146, no. 6 (2011): 904-917.
Zuber, Johannes, Junwei Shi, Eric Wang, Amy R. Rappaport, Harald Herrmann, Edward A. Sison, Daniel Magoon et al. "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia." Nature 478, no. 7370 (2011): 524-528.
Chung, Chun-wa, Herve Coste, Julia H. White, Olivier Mirguet, Jonathan Wilde, Romain L. Gosmini, Chris Delves et al. "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains." Journal of medicinal chemistry 54, no. 11 (2011): 3827-3838.
Dawson, Mark A., Rab K. Prinjha, Antje Dittmann, George Giotopoulos, Marcus Bantscheff, Wai-In Chan, Samuel C. Robson et al. "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia." Nature 478, no. 7370 (2011): 529-533. Nicodeme, Edwige, Kate L. Jeffrey, Uwe Schaefer, Soren Beinke, Scott Dewell, Chun-wa Chung, Rohit Chandwani et al. "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic." Nature 468, no. 7327 (2010): 1119-1123.
Hewings, David S., Minghua Wang, Martin Philpott, Oleg Fedorov, Sagar Uttarkar, Panagis Filippakopoulos, Sarah Picaud et al. "3, 5-Dimethylisoxazoles act as acetyl-lysine-mimetic bromodomain ligands." Journal of medicinal chemistry 54, no. 19 (2011): 6761-6770.
Choudhary, C., Kumar, C., Gnad, F., Nielsen, M.L., Rehman, M., Walther, T.C., Olsen, J.V., and Mann, M. (2009). Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science 325, 834-840
Herrmann H, Blatt K, Shi J, Gleixner KV, Cerny-Reiterer S, Mullauer L, Vakoc CR, Sperr WR, Horny HP, Bradner JE, Zuber J, Valent P  Small-molecule inhibition of BRD4 as a new potent approach to eliminate leukemic stem- and progenitor cells in acute myeloid leukemia AML Oncotarget. 2012 Nov 27. [Epub ahead of print]
Mertz, Jennifer A., Andrew R. Conery, Barbara M. Bryant, Peter Sandy, Srividya Balasubramanian, Deanna A. Mele, Louise Bergeron, and Robert J. Sims III. "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains." Proceedings of the National Academy of Sciences 108, no. 40 (2011): 16669-16674.
Banerjee C, Archin N, Michaels D, Belkina AC, Denis GV, Bradner J, Sebastiani P, Margolis DM, Montano M. BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1. J Leukoc Biol. 2012 Dec;92(6):1147-54.
Li, Zichong, Jia Guo, Yuntao Wu, and Qiang Zhou. "The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation." Nucleic Acids Research 41, no. 1 (2013): 277-287.
Chung, Chun-wa, Herve Coste, Julia H. White, Olivier Mirguet, Jonathan Wilde, Romain L. Gosmini, Chris Delves et al. "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains." Journal of medicinal chemistry 54, no. 11 (2011): 3827-3838. 
Mirguet, Olivier, Yann Lamotte, Frederic Donche, Jerome Toum, Francoise Gellibert, Anne Bouillot, Romain Gosmini et al. "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: Discovery of I-BET151." Bioorganic & medicinal chemistry letters (2012).
Nicholls, Stephen J., Allan Gordon, Jan Johannson, Christie M. Ballantyne, Philip J. Barter, H. Bryan Brewer, John JP Kastelein, Norman C. Wong, Marilyn RN Borgman, and Steven E. Nissen. "ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies." Cardiovascular drugs and therapy (2012): 1-7.
David S. Hewings, Minghua Wang, Martin Philpott, Oleg Fedorov, Sagar Uttarkar, Panagis Filippakopoulos, Sarah Picaud, Chaitanya Vuppusetty, Brian Marsden, Stefan Knapp, Stuart J. Conway and Tom D. Heightman. 3,5 Dimethylisoxazoles Act As Acetyl-lysine-mimetic Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. 2011, 54, 6761-6770.
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＢＲＤ４を阻害し、望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患を治療するための方法および組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、式：
【００１０】
【化１】
0006388915.tif 000002
のＢＲＤ４阻害剤または化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩［式中：
Ｒ１は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ２は、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
ｎは、０、１、２または３である］を提供する。
【００１１】
本発明は、列挙された特定の実施形態の組合せのすべてを、あたかも各組合せが入念に別個に列挙されたかのように包含する。
【００１２】
例示的な特定の実施形態において、
Ｒ１は、ハライド、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］か；あるいは
Ｒ１は、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］か；あるいは
Ｒ１は、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、該アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］。
【００１３】
例示的な特定の実施形態において、
Ｒ２は、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］か；あるいは
Ｒ２は、−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］か；あるいは
Ｒ２は、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、該アリールは、任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子を任意に含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］。
【００１４】
例示的な特定の実施形態において、本発明は、本明細書における表１、表２または実施例の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オンＢＲＤ４阻害剤を提供し、および例示的な特定の実施形態において、該阻害剤は、該インドリンのＣ３に１または２個の置換基を含む［ここで、該置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］。
【００１６】
本発明はまた、大腸菌（E. coli）から発現およびＮ末端Ｈｉｓタグを用いて精製された組換えヒトＢＲＤ４（１−４７７）ブロモドメインを用いた、ブロモドメイン、化合物、およびテトラアセチル化ヒストンペプチドの結合性混合物中の、ＢＲＤ４時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０に相当するＢＲＤ４阻害活性を有する主題化合物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、単位剤形での治療有効量の主題化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療有効量の主題化合物、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、組合せを提供する。
【００１９】
本発明はまた、望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量の主題化合物、そのＮ−オキシドまたはそのプロドラッグを投与することを含み、特に該疾患が癌である、方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、投与可能な単位剤形での主題化合物を含む医薬組成物、および自食作用を誘導する方法であって、それを必要としているヒトに治療有効量の主題化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、医薬としての使用のための主題化合物、および望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造における主題化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＢＲＤ４などのＢＥＴドメインを阻害する新規な化合物が、本明細書で開示される。
【００２３】
以下の語、句および記号は、一般に、それらが使用される文脈により別に示されない限り、以下に示されるとおりの意味を有することが意図される。以下の略語および用語は、全体を通してその示された意味を有する。
【００２４】
「アルキル」という用語は、１〜１８個、または１〜１２個、または１〜６個の炭素原子の直鎖および分岐の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、および１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）が挙げられる。アルキル基の他の例としては、１−ペンチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチルおよび３，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００２５】
低級アルキルは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を意味し；低級アルキルまたはアルキニルは、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を意味する。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含み、２〜１８個、または２〜１２個、または２〜６個の炭素原子の直鎖および分岐の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニルまたはビニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニル基から選択されてもよい。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含み、２〜１８個、または２〜１２個、または２〜６個の炭素原子の直鎖および分岐の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル基が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）基を含む、飽和および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基は、３〜１２個、または３〜８個、または３〜６個の炭素原子のものであってもよい。なおさらには、例えば、シクロアルキル基は、３〜１２個、または３〜８個、または３〜６個の炭素原子の単環式基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置された７〜１２環原子を有するものが挙げられる。環は、飽和されていても、少なくとも１つの二重結合を有しても（すなわち、部分不飽和されていても）よいが、完全には共役していなく、芳香族が本明細書で定義されているように、芳香族でない。
【００２９】
本明細書での「アリール」という用語は、５および６員の炭素環式芳香族環、例えば、フェニル；例えば、ナフタレン、インダン、および１，２，３，４−テトラヒドロキノンから選択される少なくとも１つの環が炭素環式または芳香族である７〜１２員の二環式環系などの二環式環系；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である１０〜１５員の三環式環系などの三環式環系、例えば、フルオレンから選択される基を指す。
【００３０】
例えば、アリール基は、５〜７員のシクロアルキルまたは（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を任意に含む）ヘテロ環式環に縮合した５員よび６員の炭素環式芳香族環から選択され、但し、炭素環式芳香族環がヘテロ環式環と縮合している場合は、結合点は炭素環式芳香族環にあり、炭素環式芳香族環がシクロアルキル基と縮合している場合は、結合点は炭素環式芳香族環またはシクロアルキル基にあり得ることを条件とする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基（bivalent radical）は、置換フェニレン基と名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによりその名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導された二価基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることにより名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。アリールは、しかしながら、以下に別個に定義されるヘテロアリールを包含しないし、それと重複もしない。したがって、１つ以上の炭素環式芳香族環がヘテロ環式芳香族環と縮合している場合、得られた環系は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールであり、アリールではない。
【００３１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３２】
「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜７員の芳香族単環式環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、かつ少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子は芳香族環に存在している、８〜１２員の二環式環；ならびに
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、かつ少なくとも１つの環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子は芳香族環に存在する、１１〜１４員の三環式環
から選択される基を指す。
【００３４】
例えば、ヘテロアリール基としては、５〜７員のシクロアルキル環に縮合した５〜７員のヘテロ環式芳香族環が挙げられる。環の１つだけが少なくとも１個のヘテロ原子を含む、このような縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、結合点は、ヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にあってもよい。
【００３５】
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中ＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。一部の実施形態において、芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。
【００３６】
ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、（優先順位１に指定された結合位置から番号を付けて）ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）、ピラゾロピリジニル（例えば、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）、インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ環式」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１個の炭素原子を含む、４〜１２員の単環式、二環式および三環式の飽和および部分不飽和環から選択される環を指す。「ヘテロ環」は、５、６、および／または７員のシクロアルキル、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合した、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５〜７員のヘテロ環式環であって、但し、ヘテロ環式環が炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合している場合は、結合点がヘテロ環式環にあり、ヘテロ環式環がシクロアルキルと縮合している場合は、結合点がシクロアルキルまたはヘテロ環式環にあり得ることを条件する、ヘテロ環式環も指す。
【００３８】
「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環式環であって、結合点がヘテロ環式環にあることを条件とする、脂肪族スピロ環式環も指す。環は、飽和されていても、または少なくとも１つの二重結合を有しても（すなわち、部分不飽和されていても）よい。ヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい。結合点は、ヘテロ環式環中の炭素またはヘテロ原子であてもよい。ヘテロ環は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールではない。
【００３９】
ヘテロ環の例としては、限定されないが、（優先順位１に指定された結合位置から番号を付けて）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン  １，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられる。置換ヘテロ環としては、１つ以上のオキソ部分で置換された環系、例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも挙げられる。
【００４０】
置換基は、０〜３の範囲の数で、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、０、１または２個の置換基を有する基が、特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基で置換されたアリール、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて、５、６または７員環を形成し得る。したがって、−ＮＲ’Ｒ”としては、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられ、「アルキル」としては、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基が挙げられ、アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、それは、置換または非置換（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。（Ｃ３〜Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」について本明細書で定義されるのと同様に置換されていてもよい。
【００４１】
好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、上で定義されたとおりである。
【００４２】
本明細書での「縮合環」という用語は、２つの環が共通に２個の環原子および１つの結合だけを共有する、多環式環系、例えば、二環式または三環式環系を指す。縮合環の例は、縮合二環式シクロアルキル環、例えば、上述のとおりの［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される、二環式環として配置された７〜１２個の環原子を有するもの；縮合二環式アリール環、例えば、上述のとおりの７〜１２員の二環式アリール環系、縮合三環式アリール環、例えば、上述のとおりの１０〜１５員の三環式アリール環系；縮合二環式ヘテロアリール環、例えば、上述のとおりの８〜１２員の二環式ヘテロアリール環、縮合三環式ヘテロアリール環、例えば、上述のとおりの１１〜１４員の三環式ヘテロアリール環；および上述のとおりの縮合二環式または三環式ヘテロシクリル環を含んでもよい。
【００４３】
化合物は不斉中心を有してもよく、したがって、エナンチオマーとして存在してもよい。化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体のより広いクラスの範囲内に入る。実質的に純粋な分割エナンチオマー、それらのラセミ混合物、およびジアステレオマーの混合物のような可能な立体異性体のすべてが包含されることが意図される。化合物および／またはその薬学的に許容される塩の立体異性体のすべてが包含されることが意図される。特に別段の記述がない限り、ある異性体への言及は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成物が特定されていないときはいつでも、すべての可能な異性体が包含される。
【００４４】
「実質的に純粋な」という用語は、目標立体異性体が、３５重量％以下、例えば、３０重量％以下、さらに例えば、２５重量％以下、なおさらに例えば、２０重量％以下の任意の他の立体異性体（複数可）を含むことを意味する。一部の実施形態において、「実質的に純粋な」という用語は、目標立体異性体が、１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば、１重量％以下の任意の他の立体異性体（複数可）を含むことを意味する。
【００４５】
化合物がオレフィン二重結合を有する場合、特に断りのない限り、このような二重結合は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意味される。
【００４６】
化合物のあるものは、互変異性体と称されて、異なる水素の結合点を有して存在してもよい。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成してもよい。それらの混合物に加えて、ケト型およびエノール型の両方は、個別に、ならびにそれらの混合物も、適用される場合は包含されることが意図される。
【００４７】
反応生成物を互いおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴い得る。当業者は、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用する。
【００４８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個別のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド（Mosher's acid chloride）などのキラル補助基）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００４９】
単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋なエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用してジアステレオマーを形成することなどの方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得られてもよい（Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al."Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3)(1975):pp.283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下で直接の実質的に純粋または豊富化立体異性体の分離、を含めて、任意の適切な方法によって分離および単離され得る。Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993を参照されたい。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」としては、限定されないが、例えば、塩酸塩（hydrochlorate）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、および硝酸塩から選択される、無機酸との塩；ならびに例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩、例えば、酢酸塩、およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４から選択される）との塩から選択される、有機酸との塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００５１】
さらに、化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、薬学的に許容される付加塩などの付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度な実験なしで使用され得る様々な合成方法論を理解する。
【００５２】
「治療すること（treating）」、「治療する（treat）」、または「治療（treatment）」は、少なくとも１種の化合物および／もしくは少なくとも１種のその立体異性体、ならびに／または少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩を、例えば、癌に罹患している、それらの必要性を認識している対象に投与することを指す。
【００５３】
「有効量」は、対象における疾患または障害を「治療する」のに有効な、少なくとも１種の化合物および／もしくは少なくとも１種のその立体異性体、ならびに／または少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩の量を指し、投与される場合、治療されている状態または障害の症状の１つ以上の発症を予防し、またはある程度緩和するのに十分であるような、求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応をあるかなりの程度に引き起こす。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などによって変わる。
【００５４】
「少なくとも１つの置換基」という用語には、例えば、１〜４個、例えば、１〜３個、さらに例えば、１または２個の置換基が包含される。例えば、本明細書での「少なくとも１個の置換基Ｒ１６」には、本明細書で記載されるとおりのＲ１６のリストから選択される、１〜４個、例えば、１〜３個、さらに例えば、１または２個の置換基が包含される。
【００５５】
本発明は、ＢＲＤ４を阻害し、望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患（ＢＲＤ４関連疾患）を治療するための方法および組成物を提供する。
【００５６】
本発明は、式：
【００５７】
【化２】
0006388915.tif 000003
の化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
本発明は、列挙された特定の実施形態の組合せのすべてを、あたかも各組合せが入念に別個に列挙されたかのように包含する。
【００５９】
Ｒ１は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ１はハライド、特にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳなどのヘテロ原子を介して連結された官能基である、ヘテロ原子官能基であり、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アゾ、シアニル、チオシアニル、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イソシアネート、ニトレート（nitrate）、ニトリル、ニトライト（nitrite）、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、またはスルフヒドリル、特には−ＯＲ４または−ＮＲ５Ｒ６などがある［ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］。例示的なこのような環としては、１、２、または３個のＮヘテロ原子および０、１、２または３個の非Ｎヘテロ原子を有する、任意に置換された３、４、５、６、７および８員の環が挙げられ、イミダゾリジン（イミダゾール）、ピラゾリジン（ピラゾール）、オキサゾリジン（オキサゾール）、チアゾリジン（チアゾール）、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１４炭化水素、特にＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、またはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、またはＣ６〜Ｃ１４アリールであり、ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００６３】
例示的なＲ１部分としては、ヒドロキシル、アミン、フェニル、３−アミンピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシメチルメチルアミン、イソプロピルメチルアミンなどが挙げられる。
【００６４】
Ｒ２は、Ｒ１について記載されたとおりの、ヘテロ原子官能基または炭化水素である。
【００６５】
例示的なＲ２部分としては、シクロヘキシル、フェニル、チオフェン、フェニルメチルアミン、ヒドロキシメチルメチルアミン、シクロヘキシル−２−オン、メチルメチルアミン、ヒドロキシメチルメチルアミン、２−ヒドロキシメチルピロリジン、４−ヒドロキシピロリジン、２−カルボキシル、４−ヒドロキシピロリジン、ヒドロキシメチルメチルアミン、５−イミダゾールメチルメチルアミン、２−ヒドロキシプロピルアミンなどが挙げられる。
【００６６】
Ｒ３は、ハロゲン、任意に置換された（特に、ハライド、特にＦ、ＣｌまたはＢｒで置換された）、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３およびＯＣＯＣＨ３が挙げられる。特定の実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。
【００６７】
本発明は、本明細書での表および実施例の化合物、ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩のすべてを提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オンＢＲＤ４阻害剤を提供し、例示的な特定の実施形態において、該阻害剤は、インドリンのＣ３に１または２個の置換基を含む［ここで、該置換基は、独立して、ヘテロ原子、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）。特定の実施形態において、該置換基は、式ＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３のものから選択される。
【００６９】
主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または治療のための少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて用いられてもよい。一部の実施形態において、化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。少なくとも１種の追加の治療剤は、例えば、抗増殖過剰剤、抗癌剤、および化学療法剤から選択され得る。本明細書で開示される化合物および／または１種の薬学的に許容される塩は、単一剤形で、または別個の剤形として少なくとも１種の他の治療剤と一緒に投与されてもよい。別個の剤形として投与される場合、少なくとも１種の他の治療剤は、本明細書で開示される化合物および／または薬学的に許容される塩の投与の前に、それと同時に、またはそれの後に投与されてもよい。
【００７０】
「化学療法剤」は、作用の機構にかかわらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤としては、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物が挙げられる。好適な化学療法剤は、例えば、アポトーシスを誘導する薬物；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；バイオミメティクス；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌薬、毒素、および／または放射性核種とコンジュゲートしたモノクローナル抗体；生物学的反応修飾物質（例えば、ＩＦＮ−ａなどのインターフェロン、およびＩＬ−２などのインターロイキン）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬物（例えば、オールトランス型レチノイン酸）；遺伝子治療試薬；アンチセンス治療試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；ならびに血液新生の阻害剤から選択され得る。
【００７１】
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）；ロイコボリン；ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）；アルキル化剤、例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エチルエニミンおよびメチルラメルアミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチルオメラミン；アセトゲニン（例えば、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５およびそのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体；クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシンおよびその合成類似体、例えば、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロルアンブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォファミド、メクロルエタミン、メクロルエタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムツチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、例えば、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl.Ed. Engl.(1994)33:183-186）；ダイネミシン、例えば、ダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アンスラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソリビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポリフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドレゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナール、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充液、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アマサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、仏国）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ナバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００７２】
「化学療法剤」はまた、例えば、（ｉ）抗エストレゲンおよび選択的エストレゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤［例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩（toremifine citrate））を含む］；（ｉｉ）副腎におけるエストゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン類、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、異常細胞増殖に関係する、シグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓなど；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤など；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体から選択され得る。
【００７３】
「化学療法剤」はまた、例えば、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムバブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）から選択され得る。
【００７４】
主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせた、化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、例えば、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビシリズマブから選択されてもよい。
【００７５】
主題化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組成物も提供される。
【００７６】
いずれかの所与の場合おける最も適切な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存するが、主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口的に、局所的に、直腸的に、非経口的に、吸入噴霧によって、または移植リザーバを介して、などの様々な知られた様式で投与され得る。本明細書で使用される場合の「非経口的な」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。本明細書で開示される組成物は好都合に、単位剤形で提示され、当技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【００７７】
主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖剤、顆粒剤および散剤、または液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、および懸濁剤で経口的に投与され得る。本明細書で開示される、主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、滅菌の液体剤形、例えば、分散剤、懸濁剤または溶液剤で非経口的に投与することもできる。他の剤形も、局所投与のための軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチ剤もしくは散剤として、眼投与のための眼科用溶液もしくは懸濁液製剤、すなわち、点眼剤として、吸入もしくは鼻腔内投与のためのエアロゾル噴霧剤または粉末組成物として、または直腸もしくは膣投与のためのクリーム剤、軟膏剤、噴霧剤または坐剤として、本明細書で開示される、主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を投与するために使用され得る。
【００７８】
本明細書で開示される化合物および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩、ならびに粉末状担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する、ゼラチンカプセル剤も、使用され得る。類似の賦形剤は、圧縮錠剤を作製するために使用され得る。錠剤およびカプセル剤の両方ともは、ある期間にわたって薬剤の連続的放出を与えるために持続放出製品として製造され得る。圧縮錠剤は、いずれの不快な味覚も隠蔽し、錠剤を雰囲気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティング、または胃腸管での選択的崩壊のために腸溶コーティングされ得る。
【００７９】
経口投与のための液体剤形は、患者の容認を増すために、着色剤および香味剤から選択される少なくとも１種の薬物をさらに含み得る。
【００８０】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ならびに関連の糖溶液、およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液剤のための適切な担体の例であり得る。非経口投与のための溶液剤は、本明細書で記載される少なくとも１種の化合物の水可溶性塩、少なくとも１種の適切な安定剤、および必要に応じて、少なくとも１種の緩衝物質を含んでもよい。単独、または組み合わされてのいずれかで、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適切な安定剤の例であり得る。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも、適切な安定剤の例として使用され得る。さらに、非経口溶液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−およびプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される、少なくとも１種の保存剤をさらに含み得る。
【００８１】
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物の活性成分と適合し（および一部の実施形態において、活性成分を安定化することができ）、かつ治療される対象に有害でない担体から選択される。例えば、可溶化剤、例えば、シクロデキストリン（これは、本明細書で開示される少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の薬学的に許容される塩と特異的でより可溶性の複合体を形成し得る）は、活性成分の送達のための医薬添加剤として用いることができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、および顔料、例えば、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０が挙げられる。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野で標準的な参考テキストである、Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
【００８２】
本明細書で開示される、主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、インビボアッセイによってＢＲＤ４関連疾患を治療する際の効力についてさらに調査され得る。例えば、本明細書で開示される化合物および／または少なくとも１種のその薬学的に許容される塩は、ＢＲＤ４関連疾患に罹患している動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果を評価することができる。このような試験の１つ以上における肯定的結果は、知識の科学的宝庫を増加させるのに十分であり、したがって、試験される化合物および／または塩の実用性を実証するのに十分である。それらの結果に基づいて、ヒトなどの動物のための適当な投与量範囲および投与経路を決定することもできる。
【００８３】
吸入による投与の場合、主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は好都合に、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾル噴霧の形態で送達されてもよい。主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩はまた、製剤化されてもよい粉末として送達されてもよく、その粉末組成物は、吹送粉末吸入装置の補助で吸入されてもよい。吸入のための１つの例示的な送達系は、計量用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり得、これは、例えば、フルオロカーボンおよび炭化水素から選択される少なくとも１種の適切な噴射剤中の本明細書で開示される主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の懸濁剤または溶液濁剤として製剤化されてもよい。
【００８４】
眼投与の場合、眼科用調製物は、主題化合物およびその立体異性体、ならびに少なくとも１種のそれらの薬学的に許容される塩が、化合物を眼の角膜および内部領域に浸透させるのに十分な期間の間、眼表面と接触して維持されるように、適当な眼科用ビヒクル中の主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の適当な重量パーセントの溶液または懸濁液で製剤化されてもよい。
【００８５】
本明細書で開示される主題化合物およびその立体異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の投与のための有用な医薬剤形としては、限定されないが、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤、および経口懸濁剤が挙げられる。
【００８６】
投与量は、レシピエントの年齢、健康および体重、疾患の程度、同時治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、ならびに望まれる効果の性質などの要因に依存する。一般に、活性成分の１日投与量は、例えば、１日当たり０．１〜２０００ミリグラムの範囲であり得る。例えば、１日当たり１回以上、１０〜５００ミリグラムが、所望の結果を得るために有効であり得る。
【００８７】
一部の実施形態において、多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセル剤を、それぞれ、例えば、粉末で１００ミリグラムの本明細書で開示される主題化合物およびその立体異性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸カルシウムで充填することによって調製され得る。
【００８８】
一部の実施形態において、化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、可消化油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油の混合物は、調製され、容積型ポンプによってゼラチン中に注入されて、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成し得る。カプセル剤は洗浄および乾燥される。
【００８９】
一部の実施形態において、多数の錠剤は、投与量単位が、例えば、１００ミリグラムの化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプン、および９８．８ミリグラムのラクトースを含むように、慣用手順によって調製され得る。適当なコーティングが、美味性または遅延吸収を増加させるために適用されてもよい。
【００９０】
一部の実施形態において、注入による投与に適した非経口組成物は、１０容積％のプロピレングリコール中１．５重量％の本明細書で開示される化合物および／もしくは少なくとも１種のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を撹拌することによって調製され得る。この溶液は、注入のために水で予想容積に作製され、滅菌される。
【００９１】
一部の実施形態において、水性懸濁剤は、経口投与のために調製され得る。例えば、１００ミリグラムの微粉化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ミリリットルのバニリンを含む、各５ミリリットルの水性懸濁剤が使用され得る。
【００９２】
化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩が、段階的に、または少なくとも１種の他の治療剤と併用して投与される場合、同じ剤形が一般に使用され得る。薬物が物理的組合せで投与される場合、剤形および投与経路は、その組み合わされた薬物の適合性に応じて選択されるべきである。したがって、共投与という用語は、少なくとも２種の薬物を同時もしくは逐次に、あるいは、少なくとも２種の活性成分の固定用量組合せとして投与することを包含すると理解される。
【００９３】
本明細書で開示される化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩は、唯一の活性成分として、または例えば、患者におけるＢＲＤ４関連疾患の治療に有用であることが知られた他の活性成分から選択される少なくとも１種の第２の活性成分と組み合わせて投与され得る。
【００９４】
本明細書で記載される実施例および実施形態は、説明の目的のためのみであること、ならびにそれを考慮した様々な変形または変化が、当業者に示唆され、本出願の精神および範囲、および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される刊行物、特許、および特許出願のすべては、それらの中の引用も含めて、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書によって組み込まれる。
【００９５】
化合物調製のための一般反応スキーム
主題化合物、その立体異性体および薬学的に許容される塩は、（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献手順に記載されたとおりに調製されてもよい公知の出発物質、（ｃ）本明細書でのスキームおよび実験手順に記載される新規な中間体から調製され得る。本発明の化合物の作製において、合成ステップの順序は、所望の生成物の収率を増加させるために変えられてもよい。化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、本明細書での開示と考え合わせて市販の出発物質から合成され得る。以下のスキームは、本明細書で開示される化合物のいくつかの調製のための方法を示す。
【００９６】
【化３】
0006388915.tif 000004
【００９７】
このスキームにおいて、市販の５−ブロモインドリン−２，３−ジオン１は、ケタール２に変換され、これは、ボロン酸３とのＳｕｚｕｋｉカップリングを受ける。得られたケタール４は、脱保護されて、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオンを与える。この重要な中間体５は、グリニャール試薬などの有機金属剤との付加反応を受けて、当技術分野で知られた標準条件下で式Ｉａの化合物を与える。
【００９８】
スキームＩＩは、本明細書で開示される化合物（１ｂ）および化合物（１ｃ）のいくつかの調製のための方法を示す。
【００９９】
【化４】
0006388915.tif 000005
【０１００】
このスキームにおいて、化合物Ｉａは、塩化チオニルで処理されて、式Ｉｂの化合物を与える。以下のクロロ基のアミノまたはヒドロキシル基による置き換えは、当技術分野で知られた標準条件下で式Ｉｃの化合物を与える。
【０１０１】
スキームＩＩＩは、本明細書で開示される化合物（Ｉｄ）および化合物（Ｉｅ）のいくつかの調製のための方法を示す。
【０１０２】
【化５】
0006388915.tif 000006
【０１０３】
このスキームにおいて、式Ｉａの化合物のヒドロキシル基は、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下でトリエチルシランにより式Ｉｄの化合物に還元される。化合物Ｉｄは、アルキル化反応を受けて、当技術分野で知られた標準条件下で式Ｉｅの化合物を与える。
【０１０４】
スキームＩＶは、本明細書で開示される化合物（Ｉｆ）のいくつかの調製のための方法を示す。
【０１０５】
【化６】
0006388915.tif 000007
【０１０６】
このスキームにおいて、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、ルイス酸条件下で５−（３，５）−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオンに導入されて、式６の化合物を与え、続いて、当技術分野で知られた条件下でアミノ基に対して保護する。この重要な中間体７は、グリニャール試薬などの有機金属剤との付加反応を受けて、当技術分野で知られた標準条件下で式８の化合物を与え、これは、脱保護されて、当技術分野で知られた酸性条件下で式Ｉｆの化合物を与える。
【０１０７】
スキームＶは、本明細書で開示される化合物（Ｉｇ）のいくつかの調製のための方法を示す。
【０１０８】
【化７】
0006388915.tif 000008
【０１０９】
このスキームにおいて、得られたアミン８は、酸とカップリングして、当技術分野で知られた標準アミドカップリング条件下で化合物Ｉｇを与える。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例は、純粋に例示的であることが意図され、限定的であると決して考えられるべきでない。使用される数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するように努めたが、いくらかの実験誤差および偏差が説明責任を負わされるべきである。特に断りのない限り、温度はセ氏度である。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給者から購入し、特に断りのない限り、さらに精製することなく使用した。
【０１１１】
特に断りのない限り、以下に示す反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中乾燥管によって行い；反応フラスコは、注射器を介した基質および試薬の導入のためのゴム隔膜を備えており；ガラス製品は、オーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０１１２】
特に断りのない限り、以下に示す反応は、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中乾燥管によって行い；反応フラスコは、注射器を介した基質および試薬の導入のためのゴム隔膜を備えており；ガラス製品は、オーブン乾燥および／または熱乾燥させた。
【０１１３】
特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上、もしくはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で行ったか、または前充填シリカゲルカートリッジを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトンまたは（ＣＤ３）２ＣＯ、および参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を用いて得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｎ（五重項）、ｓｘ（六重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与える場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。試薬を除く化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１２．０により生成した。
【０１１５】
略語：
【０１１６】
【表Ａ】
0006388915.tif 000009
【０１１７】
実施例１：化合物１．１〜１．３４の合成
化合物１．１
【０１１８】
【化８】
0006388915.tif 000010
ステップ１：５’−ブロモスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン
【０１１９】
【化９】
0006388915.tif 000011
５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（２２６ｇ、１．０ｍｏｌ、１当量）、エチレングリコール（１８６ｇ、３．０ｍｏｌ、３当量）、ｐ−ＴＳＡ（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ、１６ｍｏｌ％）およびトルエン（１５００ｍＬ）の磁気的に撹拌した溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて終夜還流した。５−ブロモインドリン−２，３−ジオンの総消費後、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）を添加して、過剰のジオールを除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で２回抽出した。採取した有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色がかった固体をジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固体として所望の化合物（２３６ｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７０、２７２。
【０１２０】
ステップ２：５’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン
【０１２１】
【化１０】
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３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（１５９ｇ、１．１３ｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、５’−ブロモスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン（２３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８４ｇ、１．７ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ／３００ｍＬ）中混合物を１１０℃に１２時間加熱した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）に溶解させ、次いで、ヘキサン２Ｌを添加し、この混合物を再度濾過し、有機相を真空中で濃縮して、目標生成物（１５０ｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２８７。
【０１２２】
ステップ３：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオン
【０１２３】
【化１１】
0006388915.tif 000013
化合物５’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン（１５０ｇ、０．５２ｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）の溶液を９０℃に加熱した。１時間後、この混合物を氷−水中に注ぎ入れ、予想化合物５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオンを、濾過により集め、水、ＥｔＯＨ、およびＥｔＯＡｃで洗浄し、目標化合物（１１５ｇ、９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 11.14 (s, 1H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２４３。
【０１２４】
ステップ４：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン
【０１２５】
【化１２】
0006388915.tif 000014
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（２４．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、続いて、ＴＨＦ中ＰｈＭｇＢｒの２．０Ｍ溶液（１１０ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を取り除き、この反応物をＮ２下で３０分間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析は、出発物質の完全消費を示した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を高真空下で排気して、粗製アルコール（３０ｇ、９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 6H), 7.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (brs, 1H), 2.32(s, 3H), 2.15 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２１。
【０１２６】
化合物１．１ａおよび１．１ｂ
【０１２７】
【化１３】
0006388915.tif 000015
溶離剤として２５％２−プロパノール／ヘキサンによってＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上で分取ＨＰＬＣを用いて、ラセミ体１．１ａおよび１．１ｂの各エナンチオマーを分離した。エナンチオマー過剰は、１．０ｍＬ／分の流量で溶離剤として２５％２−プロパノール／ヘキサンによってＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上でＨＰＬＣを用いることによって決定した。最初の一方のエナンチオマーは５．８分の保持時間で溶離し、他のエナンチオマーは７．４分の保持時間で溶離した。表題化合物のスペクトル特性は、１のものと同一であった。
【０１２８】
以下の化合物、化合物１．２ないし１．２９を、化合物１．１のものとして記載された同様の手順に従って、対応するグリニャール試薬から出発して合成した。
【０１２９】
【表Ｂ−１】
0006388915.tif 000016
【表Ｂ−２】
0006388915.tif 000017
【表Ｂ−３】
0006388915.tif 000018
【表Ｂ−４】
0006388915.tif 000019
【表Ｂ−５】
0006388915.tif 000020
【表Ｂ−６】
0006388915.tif 000021
【表Ｂ−７】
0006388915.tif 000022
【０１３０】
化合物１．３０ａおよび１．３０ｂ
【０１３１】
【化１４】
0006388915.tif 000023
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−オキソシクロヘキシル）インドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、シクロヘキサノン（１９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、この混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、２種類の異性体（第１の異性体５０ｍｇ、１４．７％、第２の異性体３０ｍｇ、８．８％、および混合物１００ｍｇ、２９．３％）を得た。速い異性体（５０ｍｇ、１４．７％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.44-1.64 (m, 2H)、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４１．０；遅い異性体（３０ｍｇ、８．８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.77-2.00 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H)、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４１。
【０１３２】
化合物１．３１
【０１３３】
【化１５】
0006388915.tif 000024
３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン（３０ｇ、０．０９４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４０ｍＬ）、続いて、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、目標化合物（２５ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 7.37 - 7.53 (m, 6H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【０１３４】
化合物１．３２
【０１３５】
【化１６】
0006388915.tif 000025
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−フェニルインドリン−２−オン
３０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オンおよび１３９ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のピリジンを５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。５４ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のエタン−１，２−ジオールを添加後、この反応溶液を室温で５時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相を２×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、白色の固体として生成物（５ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.23-3.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６５。
【０１３６】
化合物１．３３
【０１３７】
【化１７】
0006388915.tif 000026
３−シクロヘキシル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）インドリン−２−オン
化合物３−シクロヘキシル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）インドリン−２−オンを、化合物１．３２の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.59 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 4H), 0.94-1.15 (m, 4H), 0.74-0.78 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６５。
【０１３８】
化合物１．３４
【０１３９】
【化１８】
0006388915.tif 000027
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イルアセテート
３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８５℃で６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、白色の固体として生成物（２０ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.78 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H),2.15 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３。
【０１４０】
実施例２：化合物２．１〜２．５８の合成
化合物２．１
【０１４１】
【化１９】
0006388915.tif 000028
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−フェニルインドリン−２−オン
３４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オンおよび８６ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この反応溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリコンゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、白色の固体として生成物（２０ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.40-2.42 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６４。
【０１４２】
化合物２．２
【０１４３】
【化２０】
0006388915.tif 000029
ステップ１：５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン
【０１４４】
【化２１】
0006388915.tif 000030
５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（９４ｇ、４１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中混合物に、フェニルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液（２．０Ｍ、５００ｍＬ、１．０ｍｏｌ、２．４当量）を０℃で滴下添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をＰＥ／ＥＡ中で１．０時間撹拌し、固体を濾過により集め、空気中で乾燥させて、７７ｇ（収率６１％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.57 (s, 1H), 7.42-7.45 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.20-7.21 (d, 1H, J=2.0 Hz), 6.87-6.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.78 (s, 1H).
【０１４５】
ステップ２：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン
【０１４６】
【化２２】
0006388915.tif 000031
Ｎ２下、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、５−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン（４０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（４５ｇ、４２５ｍｍｏｌ、３．２当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／１２０ｍＬ）中混合物を５時間加熱還流した。冷却後、５００ｍＬのＥＡを添加し、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルにより精製して、生成物２７．７ｇ（収率６５．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.51 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.99-7.01 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.72 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２１。
【０１４７】
ステップ３：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン
【０１４８】
【化２３】
0006388915.tif 000032
Ｎ２下、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−２−オン（２１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（３０ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を−１５℃〜−２０℃で滴下添加し、この混合物を−１５℃〜−２０℃で２０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を濃縮して、１７．５ｇの粗生成物を得た。粗生成物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２００ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得、これをＥＡ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１５ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルにより精製して、白色の固体として８．５ｇ（収率４０％）の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.29-7.33 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【０１４９】
化合物２．２ａおよび２．２ｂ
【０１５０】
【化２４】
0006388915.tif 000033
ラセミ体２．２ａおよび２．２ｂの各エナンチオマーを、溶離剤としてＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．１によってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳＨ上で分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰は、２．０ｍＬ／分の流量で溶離剤としてＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）によってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳＨ上でＨＰＬＣを用いることにより決定した。最初の一方のエナンチオマーは４．８４分の保持時間で溶離し、(DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (br s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；他方のエナンチオマーは６．９１分の保持時間で溶離した。(DMSO-d6) δH 10.53 (s, 1H), 7.20-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２０。以下の化合物、化合物２．３ないし２．３７は、化合物２．１のものとして記載された同様の手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
【０１５１】
【表Ｃ−１】
0006388915.tif 000034
【表Ｃ−２】
0006388915.tif 000035
【表Ｃ−３】
0006388915.tif 000036
【表Ｃ−４】
0006388915.tif 000037
【表Ｃ−５】
0006388915.tif 000038
【表Ｃ−６】
0006388915.tif 000039
【表Ｃ−７】
0006388915.tif 000040
【表Ｃ−８】
0006388915.tif 000041
【表Ｃ−９】
0006388915.tif 000042
【表Ｃ−１０】
0006388915.tif 000043
【表Ｃ−１１】
0006388915.tif 000044
【表Ｃ−１２】
0006388915.tif 000045
【表Ｃ−１３】
0006388915.tif 000046
【表Ｃ−１４】
0006388915.tif 000047
【０１５２】
化合物２．３７ａ
【０１５３】
【化２５】
0006388915.tif 000048
ステップ１：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
【０１５４】
【化２６】
0006388915.tif 000049
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（９．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５時間還流で加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、この混合物をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、赤色の固体（２．６ｇ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H),4.15-4.29 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４６。
【０１５５】
ステップ２：（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−１−カルボキシレート
【０１５６】
【化２７】
0006388915.tif 000050
窒素雰囲気下、（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を０℃〜室温に２．５時間撹拌した。０℃に冷却後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１５７】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−１−カルボキシレート
【０１５８】
【化２８】
0006388915.tif 000051
（Ｓ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミノ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−１−カルボキシレート（０．４０ｍｍｏｌ）の６ｍＬの乾燥ＴＨＦ中溶液に窒素雰囲気下で、シクロヘキシルマグネシウムクロリド溶液（０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時間撹拌した。この反応物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗付加生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、主たる生成物として所望の異性体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１−１００］＋４３０。
【０１５９】
ステップ４：３−アミノ−３−シクロヘキシル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
【０１６０】
【化２９】
0006388915.tif 000052
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシル−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−オキソインドリン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジオキサン中溶液に、ＨＣｌ飽和ジオキサン溶液（１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１５分間撹拌した。この反応物を６ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、固体として純粋な（Ｓ）−３−アミノ−３−シクロヘキシル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン（２１ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.32 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 5H), 0.95-1.11 (m, 4H), 0.68-0.72 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２６。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２６。
【０１６１】
化合物２．３７ｂ
【０１６２】
【化３０】
0006388915.tif 000053
３−アミノ−３−シクロヘキシル−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オン
化合物２．３７ａの同じ手順を用いて、化合物２．３７ｂを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.35 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 5H), 0.95-1.11 (m, 4H), 0.68-0.72 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２６。
【０１６３】
化合物２．３８
【０１６４】
【化３１】
0006388915.tif 000054
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１６５】
【化３２】
0006388915.tif 000055
６７６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オンおよび７７４ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、７７４ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを添加後、この反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、白色の固体として生成物（９４０ｍｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.75 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.29 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８９。
【０１６６】
ステップ２：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３−（ピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン
【０１６７】
【化３３】
0006388915.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加し、添加後、この反応物を室温で２．０時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。それを水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３でＰＨ＝７〜８に中和し、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、この混合物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝２０／１／０．０５）により精製して、白色の固体として生成物（５００ｍｇ、７１．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.65-2.66 (m, 4H), 2.31-2.47 (m, 7H), 2.19 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８９。
【０１６８】
以下の化合物、化合物２．３９ないし２．４６は、化合物２．３８のものとして記載された同様の手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
【０１６９】
【表Ｄ−１】
0006388915.tif 000057
【表Ｄ−２】
0006388915.tif 000058
【表Ｄ−３】
0006388915.tif 000059
【０１７０】
化合物２．４７
【０１７１】
【化３４】
0006388915.tif 000060
エチル２−（４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３−（ピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液に、エチル２−ブロモアセテート（４１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この混合物を溶離としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／１、ｖ／ｖ）を用いてカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１００ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.8Hz, 2H ), 2.50-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 218 (s, 3H),1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７５。
【０１７２】
化合物２．４８
【０１７３】
【化３５】
0006388915.tif 000061
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン
エチル２−（４−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を室温で２．０時間撹拌した。０℃に冷却後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物（３０ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.69 (s, 1H), 7.22-7.51 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 2.13-2.40 (m, 13H), 2.02 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３３。
【０１７４】
化合物２．４９
【０１７５】
【化３６】
0006388915.tif 000062
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３−（ピペラジン−１−イル）インドリン−２−オン（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を溶離としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて分取ＴＬＣにより精製して、白色の固体として生成物（２０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.69 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 7H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 13 H), 2.18 (s, 3H),1.50-1.52 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４７。
【０１７６】
化合物２．５０ａおよび２．５０ｂ
【０１７７】
【化３７】
0006388915.tif 000063
６７６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オンおよび５４４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、この反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、白色固体として順相カラムクロマトグラフィーで速い異性体生成物（１５０ｍｇ、１６％）および遅い異性体（１４０ｍｇ、１５％）を得た。速い異性体（２．５０ａ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.85 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.21-4.25 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H)、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４８；遅い異性体（２．５０ｂ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.26-4.31 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.10-3.34 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H)、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４８。
【０１７８】
化合物２．５１ａおよび２．５１ｂ
【０１７９】
【化３８】
0006388915.tif 000064
化合物２．４８において記載したものと同じ手順を用いて、化合物２．５０ａおよび２．５０ｂから化合物２．５１ａおよび２．５１ｂを合成した。速い異性体（２．５１ａ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.68 (s, 1H), 7.23-7.58 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.13-4.16 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２０；遅い異性体（２．５１ｂ）1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δH 10.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.68 (m, 1H),4.15-4.29 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２０。
【０１８０】
以下の化合物、化合物２．５２ないし２．５８は、化合物２．５０ａおよび２．５１ｂのものと類似の記載された手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
【０１８１】
【表Ｅ−１】
0006388915.tif 000065
【表Ｅ−２】
0006388915.tif 000066
【表Ｅ−３】
0006388915.tif 000067
【０１８２】
化合物２．５９
【０１８３】
【化３９】
0006388915.tif 000068
ステップ１：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン
【０１８４】
【化４０】
0006388915.tif 000069
５−ブロモインドリン−２，３−ジオン（１２０ｇ、５３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、ＴＨＦ中（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．８Ｍ、１．６Ｌ、１２８０ｍｍｏｌ、２．４当量）を０℃〜１５℃で滴下添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）、ブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、有機相を濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をＰＥ中で撹拌し、濾過して、黄色の固体を得、空気中で乾燥させて、１３６ｇ（収率８０％）の生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH10.58 (s, 1H), 7.44-7.46 (dd, 1H, J1=8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.14-7.18 (t, 2H, J=8.8 Hz), 6.87-6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.84 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１−１８］＋３０４、３０６。
【０１８５】
ステップ２：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン
【０１８６】
【化４１】
0006388915.tif 000070
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（１２０ｇ、８５１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、０．０３当量）、５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインドイン−２−オン（１３６ｇ、４２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（１００ｇ、９４３ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ／２００ｍＬ）に溶解させ、これをＮ２雰囲気下で５時間加熱還流した。室温に冷却後、１ＬのＥＡを添加し、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、これをシリカゲルにより精製して、７０ｇの黄色の固体（収率４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３９。
【０１８７】
ステップ３：３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）インドリン−２−オン
【０１８８】
【化４２】
0006388915.tif 000071
Ｎ２下、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−オン（５２ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（４０ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ、３．２当量）およびＳＯＣｌ２（１６ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、１．４当量）を−１５℃〜−２０℃でゆっくりと添加し、この混合物を−１５℃〜−２０℃で２０分間撹拌し、ブラインでクエンチし、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、ＴＨＦ層にＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮し、シリコンゲルにより精製して、粗生成物を得、これをｉ−ＰｒＯＨ／トルエンから再結晶させて、白色の固体として１４ｇ（収率２７％）の生成物を得た。1H NMR (DMSO-d6) δH 10.57 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.22-7.24 (dd, 1H, J=8.0 Hz,1.6 Hz), 7.11-7.16 (m, 3H), 6.98-7.00 (d, 1H, J=8.0 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【０１８９】
化合物２．５９ａおよび２．５９ｂ
【０１９０】
【化４３】
0006388915.tif 000072
ラセミ体２．５９ａおよび２．５９ｂの各エナンチオマーを、溶離剤としてＣＯ２／（ＥｔＯＨ８０ＡＣＮ２０）＝７２／２８によってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ上で分取ＨＰＬＣを用いて分離した。エナンチオマー過剰は、２．０ｍＬ／分の流量で溶離剤としてＣＯ２／（ＭｅＯＨ７０ＡＣＮ３０）＝７０／３０によってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ上でＨＰＬＣを用いることにより決定した。最初の一方のエナンチオマーは、３．５５分の保持時間で溶離し、1H NMR (400 MHZ, DMSO-D6): δH10.57 (s, 1H), 7.11-7.44 (m, 6H), 6.98 (d, J=7.6 HZ, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｅ［Ｍ＋１］＋３３８；他方のエナンチオマーは、７．０７分の保持時間で溶離した。1H NMR (400 MHZ, DMSO-D6): δH10.55 (s, 1H), 7.11-7.44 (m, 6H), 6.98 (d, J=8.0 HZ, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｅ［Ｍ＋１］＋３３８。
【０１９１】
実施例３：化合物３．１ないし３．１０の合成
化合物３．１
【０１９２】
【化４４】
0006388915.tif 000073
【０１９３】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−フェニルインドリン−２−オン（３２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｇ）およびトリエチルシラン（２０ｇ）を添加した。この褐色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）、ブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。残渣をエーテルから結晶化させて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.63 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 6.99-7.04 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３０５。
【０１９４】
化合物３．２
【０１９５】
【化４５】
0006388915.tif 000074
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルインドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、蓋をした圧力管中６０℃で５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、溶媒としてジクロロメタン中５％酢酸エチル）により精製して、生成物（０．７４ｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.65 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 7H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.21-1.27 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３。
【０１９６】
化合物３．３
【０１９７】
【化４６】
0006388915.tif 000075
エチル２−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）アセテート
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中混合物を、蓋をした圧力管中６０℃で１５時間加熱した。次いで、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍｌ）で抽出した。水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆洗した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いで、溶媒としてジクロロメタン中５％酢酸エチル）により精製して、生成物（２００ｍｇ、５９．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.61 (s, 1H), 7.21-7.39 (m, 7H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３９１。
【０１９８】
化合物３．４
【０１９９】
【化４７】
0006388915.tif 000076
２−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）酢酸
エチル−２−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）アセテート（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ）を添加した。この反応物を、ＴＬＣにより示して出発物質の完全消費まで室温で撹拌した。反応物に水を添加し、ｐＨ＜１まで３％ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。表題化合物を分取ＴＬＣで精製して、白色の固体として表題化合物（２０ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 12.17 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３。
【０２００】
化合物３．５
【０２０１】
【化４８】
0006388915.tif 000077
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルインドリン−２−オン
メチル２−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流で３．０時間撹拌した。０℃に冷却後、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物（１０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.59 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 7H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４９。
【０２０２】
化合物３．６
【０２０３】
【化４９】
0006388915.tif 000078
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−モルホリノプロピル）−３−フェニルインドリン−２−オン
化合物３−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルインドリン−２−オン（０．７２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、次いで、終夜室温に徐々に上昇させた。この内容物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（５７５ｍｇ、６５．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.73 (s, 1H), 7.24-7.38 (m, 7H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.16 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.30-1.48 (m, 2H).３−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（２８０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。この反応混合物を８０℃に１５時間加熱し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加した。水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、白色の固体として化合物（３８５ｍｇ、８９．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δH 7.88 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 5H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.22-2.29 (m, 5H), 1.54-1.55 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３２．０。
【０２０４】
以下の化合物、化合物３．７ないし３．１０は、化合物３．６のものとして記載された同様の手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
【０２０５】
【表Ｆ】
0006388915.tif 000079
【０２０６】
実施例４：化合物４．１ないし４．１１の合成
化合物４．１および４．２
【０２０７】
【化５０】
0006388915.tif 000080
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−３−オンおよび５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−オキソプロピル）インドリン−２−オン
窒素でフラッシュした炎乾燥シュレンク管中で、１４５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）のＲｈ（ａｃａｃ）（Ｃ２Ｈ４）２および４０５ｍｇ（１．３１ｍｏｌ、７ｍｏｌ％）のトリフェニルホスファイトを２００ｍＬのアセトンに溶解させた。室温で５分間撹拌後、４．５４ｇ（１８．７５ｍｍｏｌ）の基質５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２，３−ジオンおよび４．８ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）のチオフェン−３−イルボロン酸を添加し、得られた混合物を還流温度で撹拌した。４０時間後、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。２種の生成物を、ＴＬＣのために報告された溶離剤条件を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、２種の白色の固体を得た。構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確認した。速い化合物は、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−オキソプロピル）インドリン−２−オンである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.33 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.35 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.01(d, J=16.4 Hz, 1H),2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３０１；遅い化合物は、５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オンである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.47 (s, 1H), 7.47 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.13 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３２７。
【０２０８】
実施例４．１ａおよび４．１ｂ
【０２０９】
【化５１】
0006388915.tif 000081
化合物４．１は、キラル分取ＨＰＬＣによって２種のエナンチオマー立体異性体（化合物４．１ａ、速い異性体、および化合物４．１ｂ、遅い異性体）に分離した。キラル分離条件を以下に示す。
【０２１０】
【表Ｇ】
0006388915.tif 000082
【０２１１】
実施例４．３
【０２１２】
【化５２】
0006388915.tif 000083
ステップ１：３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オン
【０２１３】
【化５３】
0006388915.tif 000084
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オン（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５．０ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１．２１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＳＯＣｌ２（７２８ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、この混合物を真空中で蒸発させて、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
ステップ２：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オン
【０２１５】
【化５４】
0006388915.tif 000085
１１０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オンおよび２２０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを２５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。５５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールを添加後、この反応溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、この溶液を水で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、白色の固体として生成物（８５ｍｇ、６９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 7.48-7.50m, 1H), 7.20-731 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 4H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７０。
【０２１６】
以下の化合物、化合物４．４ないし４．１０ｂを、化合物４．３のものとして記載された同様の手順に従って対応する試薬から出発して合成した。
【０２１７】
【表Ｈ−１】
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【表Ｈ−２】
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【表Ｈ−３】
0006388915.tif 000088
【表Ｈ−４】
0006388915.tif 000089
【０２１８】
実施例４．１１
【０２１９】
【化５５】
0006388915.tif 000090
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オン
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）インドリン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（５ｍＬ）を添加した。この褐色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させた。残渣をカラム上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３７ｍｇ、７８．０％）を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δH 10.62 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１１。
【０２２０】
実施例５．１：化合物５．１の合成
【０２２１】
【化５６】
0006388915.tif 000091
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
【０２２２】
【化５７】
0006388915.tif 000092
水（１５ｍＬ）中ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（６．９６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（３８．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中懸濁液に添加した。この混合物を６０℃で２０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中４−ブロモ−２−メトキシベンゼンアミン（６．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物（５．５５ｇ、粗製、６８％収率）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７３、２７５。
【０２２３】
ステップ２：５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
【０２２４】
【化５８】
0006388915.tif 000093
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）に６５℃で、Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（５．５５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、１０分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥させて、５−ブロモ−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（３．６ｇ、粗製、７０％収率）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),3.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５６、２５８。
【０２２５】
ステップ３：５’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン
【０２２６】
【化５９】
0006388915.tif 000094
５−ブロモ−７−メトキシインドドリン−２，３−ジオン（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の撹拌混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて０．２時間還流した。エチレングリコール（９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１０．７当量）を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いてさらに２時間還流した。この混合物を冷却し、２０ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、水（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、淡褐色の固体として所望の生成物（０．２１ｇ、粗製、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.66(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.13-7.14 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 4H), 3.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３００／３０２。
【０２２７】
ステップ４：５’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７’−メトキシスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン
【０２２８】
【化６０】
0006388915.tif 000095
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を１０２℃に１６時間加熱した。混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン中３３％ＥｔＯＡｃの混合物を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色の固体として所望の生成物（５７ｍｇ、粗製、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.62 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.92-6.93 (m, 1H),4.26-4.34 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.10(s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１７。
【０２２９】
ステップ５：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン
【０２３０】
【化６１】
0006388915.tif 000096
化合物５’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７’−メトキシスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，３’−インドリン］−２’−オン（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、および塩酸溶液（４ｍＬ）の溶液を９０℃に加熱した。１．５時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、暗赤色の固体として予想化合物５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（５０ｍｇ、粗製、１０２％）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７３。
【０２３１】
ステップ６：５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−フェニルインドリン−２−オン
【０２３２】
【化６２】
0006388915.tif 000097
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−メトキシインドリン−２，３−ジオン（４５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の懸濁液に、フェニルマグネシウムブロミドの２−メチルテトラヒドロフラン中溶液（２．９Ｍ／Ｌ、０．３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製して、淡褐色の固体として所望の生成物（２８ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.56 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 5H), 6.95-6.96 (m, 1H),6.69-6.71 (m,2H), 3.89 (s, 3H),2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５１。
【０２３３】
実施例６：化合物６．０の合成
【０２３４】
【化６３】
0006388915.tif 000098
【０２３５】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−オキソ−３−フェニルインドリン−３−イル）アセトアミド
２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、３−アミノ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニルインドリン−２−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、この混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として生成物（５０ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δH 10.70 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 7H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０５。
【０２３６】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴの生化学ＩＣ５０アッセイ
本明細書で開示された化合物を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）方法論でＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴに対して試験した。組換えヒトＢＲＤ２（１−４７３）、ＢＲＤ３（１−４３５）、ＢＲＤ４（１−４７７）およびＢＲＤＴ（１−３９７）を、大腸菌（E. coli）から発現およびＮ末端Ｈｉｓタグを用いて精製した。アッセイは、ブロモドメインタンパク質、０〜１０μＭの化合物、およびテトラアセチル化ヒストンペプチド（ＳＧＲＧＡＣ−ＫＧＧＡＣ−ＫＧＬＧＡＣ−ＫＧＧＡＡＣ−ＫＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチン）の（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＣＨＡＰＳ、および検出試薬を含有する）緩衝液中結合性混合物中で行った。タンパク質、化合物およびペプチドについて結合性平衡が達成された後に、ストレプトアビジン標識ＴｂクリプテートおよびＸＬ６６５標識抗６ｘＨｉｓ抗体を含む、検出試薬を添加した。１時間さらにインキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＢＭＧ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ装置で記録した。各化合物のＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによる４つのパラメータの非線形回帰式、すなわち、４つのパラメータの式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））にＩＮＨ％データを当てはめることから誘導した。Ｙは、化合物の濃度Ｘにおける阻害％である。Ｘは、化合物濃度のＬｏｇである。Ｂｏｔｔｏｍは、曲線効果の最小値（bottom）である。Ｔｏｐは、曲線効果の最大値（top）である。ＨｉｌｌＳｌｏｐｅは、ヒル勾配係数（hill slope factor）である。
【０２３７】
化合物１．１〜６．０は、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値でＢＲＤ２／ＢＲＤ３／ＢＲＤ４／ＢＲＤＴを阻害した。
【０２３８】
【表Ｉ−１】
0006388915.tif 000099
【表Ｉ−２】
0006388915.tif 000100
【表Ｉ−３】
0006388915.tif 000101
【表Ｉ−４】
0006388915.tif 000102
【表Ｉ−５】
0006388915.tif 000103
【０２３９】
【表１−１】
0006388915.tif 000104
【表１−２】
0006388915.tif 000105
【表１−３】
0006388915.tif 000106
【表１−４】
0006388915.tif 000107
【０２４０】
【表２−１】
0006388915.tif 000108
【表２−２】
0006388915.tif 000109
【表２−３】
0006388915.tif 000110
【表２−４】
0006388915.tif 000111
【表２−５】
0006388915.tif 000112
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式Ｉの化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩： 
【化６４】
0006388915.tif 000113
［式中：
Ｒ１は、水素、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ２は、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルオキシ、または低級アシルであり、
ｎは、０、１、２または３である］。
［２］
Ｒ１が、ハライド、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ２が、−ＯＲ４もしくは−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［６］
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である［ここで、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［７］
Ｒ２が、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ６〜Ｃ１４アリールである［ここで、前記アリールは、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立してＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素であり（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している１つ以上の原子と一緒になって、それぞれが、任意に置換されているシクロ炭化水素環を形成していてもよい］、［１］に記載の化合物。
［８］ 
【表３−１】
0006388915.tif 000114
【表３−２】
0006388915.tif 000115
【表３−３】
0006388915.tif 000116
【表３−４】
0006388915.tif 000117
から選択される、［１］に記載の化合物、その立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩。
［９］
以下の立体化学を示す以下の化合物： 
【表４−１】
0006388915.tif 000118
【表４−２】
0006388915.tif 000119
【表４−３】
0006388915.tif 000120
【表４−４】
0006388915.tif 000121
【表４−５】
0006388915.tif 000122
から選択される、［１］に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
［１０］
置換５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）インドリン−２−オンＢＲＤ４阻害剤。
［１１］
前記インドリンのＣ３に１または２個の置換基を含む［ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、［１０］に記載のＢＲＤ４阻害剤。
［１２］
前記インドリンのＣ３に２個の置換基を含む［ここで、前記置換基は、独立して、ハライド、ヘテロ原子官能基、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールから選択される炭化水素である（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、任意に環化されており、炭化水素は、それぞれ、任意に置換されており、任意に１〜３個のヘテロ原子を含む）］、［１０］に記載のＢＲＤ４阻害剤。
［１３］
大腸菌（E. coli）から発現およびＮ末端Ｈｉｓタグを用いて精製された組換えヒトＢＲＤ４（１−４７７）ブロモドメインを用いた、前記ブロモドメイン、前記化合物およびテトラアセチル化ヒストンペプチドの結合性混合物中の、ＢＲＤ４時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）酵素アッセイにおいて１０μＭ以下のＩＣ５０に相当するＢＲＤ４阻害活性を有する、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
単位剤形での治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１５］
治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、および癌に対して治療的に活性を有する別の薬物を含む、組合せ。
［１６］
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要としているヒトに、治療有効量の［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグを投与することを含み、前記疾患が癌である、方法。
［１７］
望ましくないＢＲＤ４活性と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物の使用。