(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸メチルまたはオレイン酸エチルである第一の脂肪酸、およびレブリン酸である第二の脂肪酸を含む組成物であって、該組成物中に存在する脂肪酸（脂肪酸の誘導体を含む）の全重量が、該組成物の全重量の２重量％〜１０重量％の範囲であり、第一の脂肪酸またはその誘導体および第二の脂肪酸が、１つの混合物中に存在する、前記組成物。
【請求項２】
組成物が治療剤の経皮浸透を増強するためのものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第一の脂肪酸が、１または２以上のオレイン酸、リノレン酸またはリノール酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
第一の脂肪酸がオレイン酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
治療剤がセロトニン受容体アンタゴニストを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
セロトニン受容体アンタゴニストが５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストが、１または２以上のオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、またはその塩を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストがオンダンセトロンまたはその塩を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストがオンダンセトロン塩基を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
治療剤が、１または２以上の、男女両方の健康のためのホルモンアンタゴニスト、例えばエストロゲン、プロゲスティン、およびアンドロゲンなど、副腎不全もしくは脳下垂体ホルモン過剰の炎症および／もしくは様々な兆候のための副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成アナログ、制嘔吐剤／抗嘔吐薬、三環系抗鬱薬、偏頭痛およびＮＳＡＩＤおよび麻酔剤を含む他の痛み薬、睡眠剤、いくつかのベータ遮断剤、アルファ遮断剤、神経筋遮断剤、利尿剤、抗マラリア薬、外皮用剤、代謝抵抗物質、ペプチド、例えばロイプロリド、ゴセレリン、ヒストレリンなど、アルツハイマー病を処置するための剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、麻酔剤、制酸、抗喘息剤、抗コレステロール剤、抗脂質剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、止痢剤、抗嘔吐剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗躁剤、抗偏頭痛剤、制嘔吐剤、ＣＮＳ抗鬱剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗パーキンソン病剤、解熱剤、抗痙攣剤、抗血栓症剤、抗尿酸血性剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳性拡張剤、中枢神経系剤、冠状動脈拡張剤、鬱血除去剤、利尿剤、赤血球生成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、ホルモンもしくはホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ホルモン受容体に対して混合したアゴニストおよびアンタゴニスト特性を有する剤、血糖上昇剤、血糖降下剤、プロスタグランジンもしくはプロスタノイド、エストロゲンもしくは抗エストロゲン、プロゲストーゲンもしくは抗プロゲスティン、アンドロゲンもしくは抗アンドロゲン、鎮静剤もしくはオピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンズアミド、グルココルチコイド、ドーパミンアンタゴニスト、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補助剤、粘液溶解剤、神経筋薬、ＮＳＡＩＤ、オリゴヌクレオチド、抗パーキンソン病剤、ペプチドもしくはポリペプチド、末梢血管拡張剤、向精神剤、ポリヌクレオチド、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤、抗甲状腺剤、子宮弛緩剤、子宮頸熟成剤、分娩誘発剤、ビタミン、プロドラッグまたは治癒を促進する剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
治療剤が、１または２以上の、ロピニロール、プラミペキソール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、ドキセピン、ケトプロフェン、ケトロラック、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ミフェプリストン、ウリプリスタル、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アルプロスタジル、レトロゾール、アナストロゾール、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、ロイプロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、ピリドキシン、ドキシラミン、ジメンヒドロナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、ドロペリドール、メタクロプラミド、ハロペリドール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、エストラジオール、プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニストまたはインシュリンを含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が１または２以上の賦形剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が、ゲル、クリーム、ローション、パッチ、スプレーまたはミストの形態である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
疾患または症状を処置するための医薬の製造のための、１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸メチルまたはオレイン酸エチルである第一の脂肪酸、レブリン酸である第二の脂肪酸、および治療剤を含む組成物の使用であって、該組成物中に存在する脂肪酸（脂肪酸の誘導体を含む）の全重量が、該組成物の全重量の２重量％〜１０重量％の範囲であり、第一の脂肪酸またはその誘導体および第二の脂肪酸および治療剤が、１つの混合物中に存在する、前記使用。
【請求項１６】
第一の脂肪酸が、１または２以上のオレイン酸、リノレン酸またはリノール酸を含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
第一の脂肪酸がオレイン酸を含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
医薬が、鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、吐き気、偏頭痛、痛みまたはそのあらゆる組み合わせを含む群から選択される疾患または症状を処置するためのものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
治療剤がセロトニン受容体アンタゴニストを含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
セロトニン受容体アンタゴニストが５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストが、１または２以上のオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンまたはその塩を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストがオンダンセトロンまたはその塩を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
５−ＨＴ３受容体アンタゴニストがオンダンセトロン塩基を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
第一の脂肪酸が、組成物の全重量の約０．１重量％〜約９．９重量％の範囲に存在する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項２５】
第一の脂肪酸が、組成物の全重量の約１重量％〜約５重量％の範囲に存在する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項２６】
第二の脂肪酸が、組成物の全重量の約０．１重量％〜約９．９重量％の範囲に存在する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項２７】
第二の脂肪酸が、組成物の全重量の約１重量％〜約５重量％の範囲に存在する、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項２８】
第一の脂肪酸の重量パーセントが第二の脂肪酸の重量パーセントよりも大きい、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項２９】
第一の脂肪酸の重量パーセントが第二の脂肪酸の重量パーセントとおよそ等しい、請求項１または５に記載の組成物。
【請求項３０】
第一の脂肪酸が、組成物の全重量の約０．１重量％〜約９．９重量％の範囲に存在する、請求項１５に記載の使用。
【請求項３１】
第一の脂肪酸が、組成物の全重量の約１重量％〜約５重量％の範囲に存在する、請求項１５に記載の使用。
【請求項３２】
第二の脂肪酸が、組成物の全重量の約０．１重量％〜約９．９重量％の範囲に存在する、請求項１５に記載の使用。
【請求項３３】
第二の脂肪酸が、組成物の全重量の約１重量％〜約５重量％の範囲に存在する、請求項１５に記載の使用。
【請求項３４】
第一の脂肪酸の重量パーセントが第二の脂肪酸の重量パーセントよりも大きい、請求項１５に記載の使用。
【請求項３５】
第一の脂肪酸の重量パーセントが第二の脂肪酸の重量パーセントとおよそ等しい、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
この特許出願は国際ＰＣＴ特許出願であり、２０１２年８月２４日に出願された米国特許出願番号６１／６９３，１３５および２０１３年３月１２日に出願された米国特許出願番号６１／７７７，２７６の優先権を主張し、それぞれの出願の全体は、すべての目的について参照によって本明細書中に取り込まれる。
【０００２】
技術分野
本開示は、治療剤の経皮送達の分野に一般に関する。より具体的には、本開示は、治療剤の経皮浸透を増強させるために使用する化学組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪酸は経皮送達の分野において化学的増強剤として知られている。様々な脂肪酸がいくつかの薬の送達を増強するために使用されている。使用されている脂肪酸のリストは広範であり、例えばカプリン酸などの飽和脂肪酸、例えばリノール酸などの不飽和脂肪酸、および例えばイソステアリン酸などの分岐状脂肪酸Ｃ６〜Ｃ１８を包含する。例えば２−ヒドロキシオクタン酸などのヒドロキシ脂肪酸は皮膚を可塑化することが知られているが、薬の皮膚浸透に対するそれらの効果については調べられていない。
【０００４】
皮膚を通じた薬の浸透に対する種々の脂肪酸の効果はよく理解されておらず、賦形剤、使用する薬ならびに脂肪酸の構造および濃度に依存する。例えば、オレイン酸はアシクロビル、テトラヒドロカンナビノール、マンニットおよびジヒドロエルゴタミンの浸透性を増加させるために使用されている。ラウリン酸は、ナロキソン、ジヒドロエルゴタミンおよびロイプロリドの浸透を増加させるために使用されている。ラウリン酸を増強剤として使用することによるナロキソンの皮膚浸透の増強率は、賦形剤がそれぞれプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、ミネラルオイル、イソプロパノールおよびミリスチン酸イソプロピルである場合に、１５０、２５、１５、１０および３である。上記参照において、脂肪酸がいくつかの薬について皮膚浸透性を桁違いに増加させた事実は重要であるが、同様な実験条件下では他の化合物の皮膚浸透はあまり影響を受けなかった。このことは、化学的増強が未だに科学というよりも技術であるという理解を支持する。したがって、増強は薬および脂肪酸の特性または賦形剤の特性から予測することができない。
【０００５】
一般に、飽和脂肪酸による皮膚浸透増強はＣ１０およびＣ１２脂肪酸について最も良い。Ｃ１８不飽和脂肪酸は飽和脂肪酸よりも良いように見えるが、中および低分子量の脂肪酸について同じ関係性がいえることは明確ではない。皮膚浸透に対する分岐の効果を決定することを試みた試験において、いくつかの場合を除き、分岐状の脂肪酸と直鎖状の脂肪酸とに違いは観察されなかった。製剤中の脂肪酸の濃度の増加もまた線形応答を示さなかった。
【０００６】
しかしながら、浸透を増加させるために、および脂肪酸によって生じ得る皮膚刺激を限定するためにも、２〜１０%の濃度を使用できる。
本発明の種々の分子量を有する２つの脂肪酸の組成物が相乗効果を有し、治療剤の経皮浸透を驚くべき程度まで増加させることが現在わかっている。
【発明の概要】
【０００７】
治療剤の経皮浸透を増強させる組成物の様々な態様を開示する。一態様において、組成物は、約１４個以上の炭素原子を含む第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含み、および約１０個以下の炭素原子を含む第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含む。
別の態様において、組成物は、第一の脂肪酸および第二の脂肪酸を含み、ここで第一および第二の脂肪酸は種々の数の炭素原子を含む。組成物は、約１４個以上の炭素原子を含む第一の脂肪酸、および約１２個以下の炭素原子を含む第二の脂肪酸を含んでもよい。
【０００８】
別の態様において、組成物は第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤を含み、ここで第一の脂肪酸は約１４個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約１０個以下の炭素原子を含む。
それを必要とする患者を処置するための方法もまた開示する。一態様において、それを必要とする患者を処置するための方法は、第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤、ここで第一の脂肪酸は約１４個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約１０個以下の炭素原子を含む組成物を患者の皮膚へ投薬することを含む。
【０００９】
一態様において、それを必要とする患者を処置するための方法は、第一の脂肪酸、第二の脂肪酸、および治療剤を含む組成物を患者の皮膚に投薬することを含み、ここで第一の脂肪酸は約１４個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約１２個以下の炭素原子を含む。
組成物を使用するための方法もまた開示する。一態様において、第一の脂肪酸、またはその誘導体もしくは同類体、第二の脂肪酸、またはその誘導体もしくは同類体、および治療剤を含む組成物の使用は、疾患または症状を処置するための医薬の製造を含み、ここで第一の脂肪酸は約１４個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約１０個以下の炭素原子を含む。
【００１０】
一態様において、第一の脂肪酸、第二の脂肪酸、および治療剤を含む組成物の使用は、疾患または症状を処置するための医薬の製造を含み、ここで第一の脂肪酸は約１４個以上の炭素原子を含み、第二の脂肪酸は約１２個以下の炭素原子を含む。
一般的な説明および以下の詳細な説明は例示および説明のみであり、添付の特許請求の範囲において定義されるように本発明を限定するものではない。本発明の他の側面は、本明細書中に提供される本発明の詳細な説明に鑑みて当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
概要ならびに以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読む場合にさらに理解される。本発明を説明する目的のために、本発明の例示的な態様が図面において示されるが、本発明は開示された特定の方法、組成物および装置に限定されない。さらに、図面は必ずしも一定の縮尺で描かれていない。図面において：
【００１２】
【図１】図１は、本発明の利点なしに、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。
【図２】図２は、本発明の利点なしに、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均皮膚拡散速度を説明する。
【図３】図３は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。
【図４】図４は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均拡散速度を説明する。
【００１３】
【図５】図５は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。
【図６】図６は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。
【図７】図７は、本発明の態様のとおりに提供される場合に、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を説明する。
【図８】図８は、本発明の態様のとおり、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均流量を説明する。
【００１４】
【図９】図９は、有限投与試験における、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン浸透の平均流量を説明する。
【図１０】図１０は、有限投与試験における、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を説明する。
【図１１】図１１は、無限投与試験における、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン浸透の平均流量を説明する。
【図１２】図１２は、無限投与試験における、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を説明する。
【００１５】
具体的な態様の詳細な説明
本発明は、この開示の一部を形成する添付の図および実施例と関連して、以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解することができる。この発明は、本明細書中に記載および／または示されている特定の装置、方法、用途、条件またはパラメータに限定されず、本明細書中で使用される用語は、例のみとして、特定の態様を説明する目的のためのものであり、請求項に係る発明を限定することを意図しないことが理解されるべきである。また、添付の特許請求の範囲を含む本明細書中に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形を含み、特定の数値への参照は、文脈が他を明示しない限り、少なくともその特定の値を含む。用語「複数」は本明細書中で使用するように、１よりも多いことを意味する。値の範囲が表される場合、別の態様は１つの特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」を用いて近似値として表される場合、特定の値は別の態様を形成することが理解されるだろう。すべての範囲は両端を含み、組み合わせることができる。
【００１６】
本発明の一定の特徴は、明確にするために、本明細書中で別々の態様の文脈において説明されており、単一の態様における組み合わせにおいてもまた提供できるものと理解されるべきである。逆に、簡潔にするために、単一の態様の文脈において説明される、本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる部分的組み合わせにおいて提供することもできる。さらに、範囲に記載された値への参照は、その範囲内のそれぞれおよびすべての値を含む。さらに、特許請求の範囲はあらゆる任意の要素を除外するために起草することができることに留意されたい。そのため、この文は、特許請求の範囲の要素の詳述と関連して、例えば「もっぱら」および「のみ」などの排他的な用語を使用するための、すなわち「負の」限定を使用するための先行詞の基礎として働くことを意図している。最終的に、態様は一連の段階の一部またはより一般的な構造の一部として説明することができるが、それぞれの該段階はそれ自体が独立した態様と考えてもよい。
【００１７】
種々の分子量の２つの脂肪酸を、薬または生物製剤の経皮浸透を増強するための組成物として併用する場合、それぞれの脂肪酸を単独で使用する場合よりも、ヒト皮膚を通じた浸透が桁違いに増加することが現在観察されている。驚くべきことに、低分子量の脂肪酸および高分子量の脂肪酸を含む組成物を、薬と組み合わせて使用する場合、薬の経皮浸透は極めて高く増加する。
【００１８】
特に、実施例においてさらに実証されるように、オレイン酸またはレブリン酸を別々に使用する場合と同じ濃度において、オレイン酸およびレブリン酸を併用する場合、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの累積量は、ａ）非増強の製剤よりも４５０倍増加し、ｂ）レブリン酸のみを含有する製剤よりも２５５倍増加し、ｃ）市販のオンダンセトロンオルガノゲルよりも３２倍増加し、ｄ）オレイン酸のみを含有する製剤よりも９倍増加した。
【００１９】
本発明を特定の作用機序に限定することなく、低分子量の脂肪酸は皮膚の脂質二重層に浸透し、それらを急速に可塑化すると現在仮定することができる。これによって、より大きい脂質が、はるかにより容易にかつより大量に二重層を透過することを可能にし、したがって、細胞間二重層の秩序立った構造を破壊し、よってより大きな薬の浸透を可能にする。
【００２０】
本発明の一側面のとおり、２または３以上の種々の分子量を有する脂肪酸の組み合わせを含む組成物が提供される。これらの組成物は治療剤の経皮浸透を増強するために有用である。特に、本発明は、送達困難な薬および生物製剤の経皮浸透を増加させるために、低分子量の脂肪酸およびより高い分子量の脂肪酸を含む系を増強する組み合わせの使用を提供する。高分子量の脂肪酸および低分子量の脂肪酸は、脂肪酸の炭化水素鎖に存在する炭素原子の数を特徴とすることができる。オンダンセトロンは、本発明の組成物または方法のとおりに送達された場合に経皮浸透を増強する、１つのかかる薬である。
【００２１】
本明細書中で使用するように、用語「経皮浸透」は、経皮送達および経粘膜送達の両方、すなわち、皮膚または粘膜組織を通じた血流への通過を含む。
本明細書中で使用するように、経皮透過を参照して、用語「増強する」は、治療剤が皮膚または粘膜組織を透過し、血流に入る速度を増加させることを参照する。
【００２２】
本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、当業者によって理解されるであろう通常の意味を有し、カルボキシル基および炭化水素鎖を有する分子を含む。本明細書中の脂肪酸における炭素原子の数の説明は、炭化水素鎖が直鎖状または分岐状であるかに関わらず、脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子の数を参照する。
【００２３】
本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖において二重結合または三重結合を含有しない飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸は、限定しないが、プロピオン酸（Ｃ３）（例として、Ｃ３はプロピオン酸が３つの炭素原子をその炭化水素鎖中に有することを示す；他の例の脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子の数は本明細書中に類似な方法で示す）、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ウンデシル酸（Ｃ１１）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデシル酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、ノナデシル酸（Ｃ１９）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ヘンイコシル酸（Ｃ２１）、ベヘン酸（Ｃ２２）、トリコシル酸（Ｃ２３）、リグノセリン酸（Ｃ２４）、ペンタコシル酸（Ｃ２５）、セロチン酸（Ｃ２６）、ヘプタコシル酸（Ｃ２７）、モンタン酸（Ｃ２８）、ノナコシル酸（Ｃ２９）、メリシン酸（Ｃ３０）、ヘナトリアコンチル酸（Ｃ３１）、ラッセロ酸（Ｃ３２）、プシルル酸（Ｃ３３）、ゲダ酸（Ｃ３４）、セロプラスチン酸（Ｃ３５）およびヘキサトリアコンチル酸（Ｃ３６）を含む。
【００２４】
本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」は、炭化水素鎖において１つの二重結合または三重結合を含有するモノ不飽和脂肪酸、および炭化水素鎖において１つより多くの二重結合および／または三重結合を含有するポリ不飽和脂肪酸もまた含む。かかる酸は、限定しないが、オメガ３、オメガ６、オメガ９脂肪酸、他の脂肪酸、例えばミリストレイン酸およびパルミトレイン酸および共役脂肪酸などを含む。モノ不飽和およびポリ不飽和脂肪酸の例は、限定しないが、（ａ）オメガ３脂肪酸、例えばヘキサデカトリエン酸（Ｃ１６：３）など；（例として、Ｃ１６：３はヘキサデカトリエン酸がその炭化水素鎖における１６個の炭素原子および３つの二重結合を有することを示す；他の例の不飽和脂肪酸の炭化水素鎖における炭素原子および二重結合の数は本明細書中に類似な方法で示す）、アルファリノレン酸（Ｃ１８：３）およびエイコサペンタン酸（２０：５）、（ｂ）オメガ６脂肪酸、例えばリノール酸（１８：２）、ドコサジエン酸（Ｃ２２：２）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）およびテトラコサテトラエン酸（Ｃ２４：５）など、（ｃ）オメガ９脂肪酸、例えばオレイン酸（Ｃ１８：１）、エイコセン酸（Ｃ２０：１）およびネブロン酸（Ｃ２４：１）など、ならびに（ｄ）共役脂肪酸、例えばルメン酸（Ｃ１８：２）、エレオスタト酸（Ｃ１８：３）およびルメレン酸（Ｃ１８：３）などを含む。
【００２５】
本明細書中で使用するように、用語「脂肪酸」もまた分岐状脂肪酸を含む。分岐状脂肪酸の例は、限定しないが、モノメチル分岐状脂肪酸、例えば１４−メチルペンタデカン酸、６−メチルカプリル酸、４−メチル−３−ペンテン酸、（ピロテレブ酸）、２−メチル−２Ｅ−ブテン酸（チグリン酸）、２−メチル−２Ｚ−ブテン酸（アンゲリカ酸）、マルチメチル分岐状酸、イソプレノイド脂肪酸（ビッタタラクトン、全トランス型レチノイン酸）、分岐状メトキシ脂肪酸およびヒドロキシなど、ならびに他の脂肪酸、例えば２−ヒドロキシオクタン酸および４−オキソペンタン酸（レブリン酸）などを含む。
【００２６】
本明細書中で使用するように、用語「ケト酸」は、ケトン部分を有する脂肪酸を参照する。
本明細書中で使用するように、用語「アミノ酸」は、アミン基を有する脂肪酸を参照する。
本明細書中で使用するように、用語「誘導体」は、当業者に理解されるであろうその通常の意味を有する。脂肪酸を参照すると、用語「誘導体」は、置換された脂肪酸および脂肪酸のカルボン酸基から形成されたエステルを含むが、限定するものではない。脂肪酸誘導体は、オレイン酸メチル、オレイン酸エチルおよびリノール酸メチルを含むが、限定するものではない。
本明細書中で使用するように、用語「同類体」は当業者に理解されるであろうその通常の意味を有し、本文脈において、参照の脂肪酸と同じ基本的な分子構造を有するが、異なる置換数を有するか、または異なる部位で置換された脂肪酸を参照することを含む。
【００２７】
本明細書中で使用するように、用語「治療剤」は、患者に治療有効量で投薬する際に、治療的利点を患者に提供する化合物を参照する。本明細書中で治療剤は、薬または生物製剤として参照されてもよい。当業者は、用語「治療剤」は規制上の承認を受けている薬または生物製剤に限定されないことを理解するであろう。
【００２８】
本開示において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の参照を含み、特定の数値への参照は、文脈が他に明示しない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「治療剤」への参照は、かかる治療剤および当業者に知られたその等価物などの少なくとも１つへの参照である。
【００２９】
値が先行詞「約」を使用して近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成するものと理解されるだろう。一般に、用語「約」の使用は、開示された主題によって得ようとする所望の特性に依存して変化することができる近似値を示し、それを使用する特定の文脈において、その機能に基づいて解釈され、当業者はそれをそのように解釈できるようになるであろう。いくつかの場合において、特定の値について使用される有効数字の桁数は、用語「約」の程度を決定する１つの非限定的な方法であってもよい。他の場合において、一連の値において使用される段階的な変化は、それぞれの値について用語「約」が利用可能な意図する範囲を決定するために使用することができる。
【００３０】
本発明の態様において、組成物は、約１４個以上の炭素原子からなる分子構造を有する第一の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体、および約１０個以下の炭素原子からなる分子構造を有する第二の脂肪酸またはその誘導体もしくは同類体を含む。第一の脂肪酸は、約１４個以上の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第一の脂肪酸は約１５個以上の炭素原子を有し、他の態様において第一の脂肪酸は約１６個以上の炭素原子を有する。特に、第一の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第一の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。好ましい態様において、第一の脂肪酸は、１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸である。
【００３１】
第二の脂肪酸は、約１０個以下の炭素原子を有する、あらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第二の脂肪酸は約９個以下の炭素原子を有し、他の態様において第二の脂肪酸は約８個以下の炭素原子を有する。特に、第二の脂肪酸は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第二の脂肪酸は、ケト酸またはアミノ酸であってもよい。第二の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。
【００３２】
好ましい態様において、第一の脂肪酸は不飽和脂肪酸であり、第二の脂肪酸は飽和または分岐状の脂肪酸である。好ましい不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸を含む。好ましい飽和または分岐状の脂肪酸は、２−ヒドロキシオクタン酸および４−オキソペンタン酸を含む。好ましい態様において、第二の脂肪酸は１または２以上のレブリン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、４−オキソペンタン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。
【００３３】
別の好ましい態様において、第一の脂肪酸は１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸であり、第二の脂肪酸は１または２以上のレブリン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。最も好ましい態様において、第一の脂肪酸はオレイン酸であり、第二の脂肪酸はレブリン酸である。
【００３４】
本発明の別の態様において、組成物は、約１４個以上の炭素からなる分子構造を有する第一の脂肪酸、および約１２個以下の炭素原子からなる分子構造を有する第二の脂肪酸を含む。第一の脂肪酸は、約１４個以上の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において第一の脂肪酸は約１５個以上の炭素原子を有し、他の態様において第一の脂肪酸は約１６個以上の炭素原子を有する。特に、第一の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第一の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。
【００３５】
好ましい態様において、第一の脂肪酸は１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸である。第二の脂肪酸は、約１２個以下の炭素原子を有するあらゆる脂肪酸であってもよい。いくつかの態様において、第二の脂肪酸は、約１１個以下の炭素原子を有し、他の態様において第二の脂肪酸は約１０個以下の炭素原子を有する。特に、第二の脂肪酸は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってもよい。第二の脂肪酸は、ケト酸またはアミノ酸であってもよい。第二の脂肪酸の炭化水素鎖は、直鎖状または分岐状であってもよい。
【００３６】
好ましい態様において、第二の脂肪酸は１または２以上のレブリン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、４−オキソペンタン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。別の好ましい態様において、第一の脂肪酸は１または２以上のオレイン酸、リノレン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸またはエルカ酸であり、第二の脂肪酸は１または２以上のレブリン酸、プロピオン酸、吉草酸、ペルブ酸、アセト酢酸、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グリシン、リシンまたはバリンである。最も好ましい態様において、第一の脂肪酸はオレイン酸であり、第二の脂肪酸はレブリン酸である。
【００３７】
上記のような第一および第二の脂肪酸を含む、本発明の組成物は、互いに対して等しいまたは異なる比率である第一および第二の脂肪酸の量を有してもよい。約１４個以上の炭素原子を有する、第一の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体もしくは同類体は、全組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の範囲において、または全組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲において、または全組成物の約２．５重量％において存在してもよい。いくつかの態様において、組成物は、哺乳動物において刺激を生じさせることが知られている量まで、第一の脂肪酸のあらゆる量を含んでもよく、量は２重量％までであってもよい。
【００３８】
約１２個以下の炭素原子または約１０個以下の炭素原子を有する、第二の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体または同類体は、全組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の範囲において、または全組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲において、または全組成物の約２．５重量％において存在してもよい。組成物は、一投与当たり、第二の脂肪酸およびいくつかの態様においてその誘導体または同類体の２５ｍｇまでを含んでもよい。第一の脂肪酸の重量パーセントは、第二の脂肪酸の重量パーセントから独立して選択してもよい。
【００３９】
組成物は、第一および第二の脂肪酸を重量パーセントで等しい比率において含んでもよく、第二の脂肪酸よりも大きい重量パーセントの第一の脂肪酸を含んでもよく、または第一の脂肪酸よりも大きい重量パーセントの第二の脂肪酸を含んでもよい。好ましい態様において、第一の脂肪酸の重量パーセントは、第二の脂肪酸の重量パーセントよりも大きく、例えば約２．５％〜約７．５％の範囲において第一の脂肪酸を有し、約０．５％〜約２．５％の範囲において第二の脂肪酸を有する組成物、または約５％の第一の脂肪酸および約１％の第二の脂肪酸を有する組成物である。すべての範囲は両端を含み、特定の範囲の最大値および最小値は組み合わせることができる。
【００４０】
本発明の組成物は、上記のような種々の分子量を含む２つの脂肪酸および１または２以上の治療剤を有してもよい。本発明は、皮膚または粘膜組織を通じた浸透が困難である治療剤に特に効果的である。かかる薬および生物製剤は、たいてい高分子量、高い融点および／またはそれらの化学構造は１または２以上の縮合環を含有するものである。高分子量を有する治療剤は、約３００ダルトンよりも大きい分子量を有する薬および生物製剤を含む。
【００４１】
他の態様において、高分子量を有する治療剤は、約３５０ダルトンよりも大きい分子量または約４００ダルトンよりも大きい分子量を有する薬および生物製剤を含む。高い融点を有する治療剤は、約２００℃よりも高い融点を有する薬および生物製剤を含む。他の態様において、高い融点を有する治療剤は、約２２５℃よりも高い融点または約２５０℃よりも高い融点を有する薬および生物製剤を含む。
【００４２】
例えば、かかる治療剤は、限定しないが、男女両方の健康のためのホルモンアンタゴニスト、例えばエストロゲン、プロゲスティンおよびアンドロゲンなど、副腎不全もしくは脳下垂体ホルモン過剰の炎症および／もしくは様々な兆候のための副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成アナログ、制嘔吐剤／抗嘔吐薬、三環系抗鬱薬、偏頭痛およびＮＳＡＩＤおよび麻酔剤を含む他の痛み薬、睡眠剤、いくつかのベータ遮断剤、アルファ遮断剤、神経筋遮断剤、利尿剤、抗マラリア薬、外皮用剤、代謝抵抗物質、ペプチド、例えばロイプロリド、ゴセレリンまたはヒストレリンなどを含む。
【００４３】
他の態様において、治療剤は、限定しないが、アルツハイマー病を処置するための剤、タンパク質同化剤、鎮痛剤、麻酔剤、制酸、抗喘息剤、抗コレステロール剤、抗脂質剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、止痢剤、抗嘔吐剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗躁剤、抗偏頭痛、制嘔吐剤、ＣＮＳ抗鬱剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗パーキンソン病剤、解熱剤、抗痙攣剤、抗血栓剤、抗尿酸血性剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳性拡張剤、中枢神経系剤、冠状動脈拡張剤、鬱血除去剤、利尿剤、赤血球生成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、ホルモンもしくはホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ホルモン受容体に対して混合したアゴニストおよびアンタゴニスト特性を有する剤、血糖上昇剤、血糖降下剤、プロスタグランジンもしくはプロスタノイド、エストロゲンもしくは抗エストロゲン、プロゲストーゲンもしくは抗プロゲスティン、アンドロゲンもしくは抗アンドロゲン、鎮静剤もしくはオピオイドアゴニストもしくはアンタゴニスト、フェノチアジン、ブチロフェノン、ベンズアミド、グルココルチコイド、ドーパミンアンタゴニスト、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラル補助剤、粘液溶解剤、神経筋薬、ＮＳＡＩＤ、オリゴヌクレオチド、抗パーキンソン病剤、ペプチドもしくはポリペプチド、末梢血管拡張剤、向精神剤、ポリヌクレオチド、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤、抗甲状腺剤、子宮弛緩剤、子宮頸熟成剤、分娩誘発剤、ビタミン、プロドラッグ、または治癒を促進する剤を含む。
【００４４】
本発明の組成物における使用に好適な治療剤の特定の例は、以下を含む：ロピニロール、プラミペキソール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、フロバトリプタン、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、ドキセピン、ケトプロフェン、ケトロラック、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ミフェプリストン、ウリプリスタル、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、アルプロスタジル、レトロゾール、アナストロゾール、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、ナロキソン、ナルトレキソン、ロイプロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、ピリドキシン、ドキシラミン、ジメンヒドロナート、ジフェンヒドラミン、メクリジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、ドロペリドール、メタクロプラミド、ハロペリドール、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、コルチゾール、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、エストラジオール、プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストおよびインシュリン。
【００４５】
本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、更年期および他の内分泌系の症状のための避妊薬および／またはホルモン治療として有用であり得る、エストロゲンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない好適なエストロゲンは、エチニルエストラジオールおよびエストラジオール１７ベータを含む。
【００４６】
本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、更年期および他の内分泌系の症状のための、避妊薬、ホルモン治療、または両方として有用であり得る、プロゲステロンおよびプロゲスティンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、好適なプロゲステロンおよびプロゲスティンは、以下を含む：プロゲステロン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン（１７−デアセチルノルゲスチメートとも呼ばれる）、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、シプロテロン酢酸、ゲストデン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスペリノン（Drosperinone）、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン。
【００４７】
本発明の組成物における使用に好適な他の化合物は抗感染剤を含む。この明細書の他の箇所で言及されていない好適な抗感染剤は、フェンチコナゾール（塩基、硝酸または両方）およびフルコナゾールを含む。
本発明の組成物における使用に好適な追加の化合物は、栄養補助剤およびビタミンを含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、好適な栄養補助剤およびビタミンは、炭酸カルシウム、コレカルシフェロール（ビタミンＤの代謝産物）、葉酸、葉酸塩およびメタホリンを含む。
【００４８】
本発明の組成物における使用に好適な他の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置に有用な化合物を含む。この明細書の他の箇所で言及されていない、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の処置に有用な好適な化合物は、メチルフェニデート（例えば、ＡＤＨＤ用）、パロキセチン（塩基、メシル酸塩、または両方）、バルプロ酸、炭酸リチウム、フェンタニル、リドカインおよびリバスチグミンを含む。
【００４９】
好ましい態様において、本発明の組成物は、セロトニン受容体アンタゴニストである治療剤を含む。好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを含む。さらにより好ましくは、セロトニン受容体アンタゴニストは、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、またはその塩から選択される。最も好ましい態様において、本発明の組成物は、オンダンセトロン（本明細書中で「オンダンセトロン塩基」もまた参照する）またはオンダンセトロン塩を含む。オンダンセトロン塩酸塩は、オンダンセトロン塩の例である。
【００５０】
本発明の組成物は、処置を必要とする患者の皮膚または粘膜組織に投薬するように設計されてもよい。第一の脂肪酸に加えて、第二の脂肪酸、および上記のような１または２以上の治療剤、本発明の組成物は賦形剤もまた含んでもよい。本発明の組成物は、ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレー、ミスト、エマルジョンまたは懸濁として製剤化してもよい。ゲル、経皮パッチ、ローション、クリーム、スプレーまたはミストを製剤化するための適切な賦形剤は、当業者に容易に明らかであり、限定しないが、安定剤、乳化剤、増粘剤、抗菌剤、湿潤剤、噴射剤、展着剤、ポリマーおよび接着剤、例えば感圧接着剤などを含む。特に、経皮ゲルを形成するために使用できる賦形剤は、限定しないが、アルコール、グリコール、グリセリン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）および水を含む。
【００５１】
本発明は、上記のような種々の分子量を含む２つの脂肪酸および上記のような１または２以上の治療剤を含む組成物を患者に投薬することによって、それを必要とする患者を処置する方法もまた包含する。本発明に記載の方法は、鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、吐き気、偏頭痛、痛みまたはそのあらゆる組み合わせ、ならびに当業者によって理解されるであろう他の疾患または疾病を有する患者を処置するために使用できる。
【００５２】
本発明は、疾患または症状を処置するための医薬の製造のための、上記のような種々の分子量をそれぞれ有する２つの脂肪酸、および上記のような治療剤を含む組成物の使用もまた包含する。かかる疾患または症状は、鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、吐き気、偏頭痛、痛みまたはそのあらゆる組み合わせ、ならびに当業者によって理解されるであろう他の疾患または疾病を含む。
【実施例】
【００５３】
以下の実施例は、具体的な個々の態様は、記載された本発明の範囲を限定することを意図しないが、読者はそれらをこのように解釈すべきではない。
【００５４】
実施例１〜４．本発明の増強剤系なしでのオンダンセトロン経皮ゲルの製造
２９６グラムの量のアルコールＵＳＰを容器に入れ、１．２グラムのオンダンセトロン塩基を加え、すべて溶解するまで混合した。その後、４０グラムのプロピレングリコールおよび４０グラムのＰＥＧ４００を連続的に加え、均一な溶液が得られるまで混合した。その後、８グラムのＫｌｕｃｅｌ  ＨＦをよく懸濁するまで混合しながら加えた。最終的に、１４．８グラムの精製水ＵＳＰを加え、次に全混合液をゲル化剤Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦが均一に膨張するまで２４時間静置した。透明、均一なゲルが形成された。
【００５５】
上記と同様なゲルを、本発明の増強剤系なしで、経皮ゲル系の可溶化剤としてしばしば使用される成分である種々のポリエチレングリコールを加えて製造した。製造手順は実施例１において示されたものと同様であり、製剤それ自体は以下の表１に示す：
【００５６】
【表１】
0006434408.tif 000002
すべての４つの製剤は概観が透明で均一であった。
【００５７】
実施例５．市販のオンダンセトロンオルガノゲル（製剤５）
オンダンセトロンオルガノゲルは、調剤薬局Ｃｕｓｔｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｅｒから利用可能である。それは、０．１ｍｌ当たり２ｍｇの効力を有する、オンダンセトロン塩酸塩の複雑な製剤である。それは、６ミリグラムの日常投与のために、一日当たり３回適用することができる。それは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ソルビン酸カリウムおよび水の水相ならびにレシチン、パルミチン酸イソプロピルおよびソルビン酸の有機相を有するＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｇｅｌ（ＰＬＯ）である(www.plo-gel.com/Main/plo-gel.php)。この市販の製剤は調剤薬局から得られ、皮膚拡散試験において陽性対照として使用する。
【００５８】
実施例６．実施例１〜５において示された製剤１〜５を使用した皮膚浸透試験
実験の間３７℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して上記の製剤について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は１２ｍｌ、浸透面積は１．７７ｃｍ２であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。４００マイクロリットルのそれぞれの製剤を皮膚拡散セルのドナー部位に入れ、レセプターの溶媒を継続的に混合しながら実験を開始した。レセプター相の試料を２、４、８、１２、２４および４８時間において取得し、オンダンセトロン濃度をＨＰＬＣ［Ｃｏｌｕｍｎ−Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ、３．５μｍ、４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ、移動相−２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ４．４：アセトニトリル（７８：２２）、流速−１ｍＬ／ｍｉｎ、注入体積−１０μｌ、検出−２１６ｎｍ、カラム温度−４０℃、実行時間−１０分］を使用して取得した。オンダンセトロンの皮膚流量および２４時間後の浸透した累積量を算出し、以下の表２に示す。
【００５９】
図１は、表１に示されている４つの製剤について、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量（一製剤当たり３つの拡散セル）と実施例５において議論されている市販のオルガノゲル（製剤５）のそれとを比較している。図２は、上記の５つの製剤について、平均皮膚拡散速度（一製剤当たり３つの拡散セル）を示す。
【００６０】
【表２】
0006434408.tif 000003
データはＣｕｓｔｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｅｒのオルガノゲルが、あらゆる標準的な非増強の製剤よりも実質的に良いことを実証している。
【００６１】
実施例７．オンダンセトロン塩基の化学的に増強した製剤
実施例１〜４において記載されたものと同様な水性アルコールゲルを化学的増強剤を使用して製造した。化学的増強剤はジメチルイソソルビド、オレイン酸、グリセリン、レブリン酸およびその組み合わせを使用した。本発明の好ましい態様は、オレイン酸およびレブリン酸の両方を含有した。この製剤の製造は以下のとおりである。２９４グラムの量のアルコールＵＳＰを容器に入れ、４グラムのオンダンセトロン塩基を加え、すべて溶解するまで混合した。その後、４０グラムのプロピレングリコール、２０グラムのオレイン酸および２０グラムのレブリン酸を連続的に加え、均一な溶液が得られるまで混合した。その後、８グラムのＫｌｕｃｅｌ  ＨＦをよく懸濁するまで混合しながら加えた。最終的に、１２グラムの精製水ＵＳＰを加え、次に全混合液をゲル化剤Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦが均一に膨張するまで２４時間静置した。２１，６５０ｃｐｓの粘性を有する、透明、均一なゲルが形成された。製造および試験した化学的に増強した製剤のすべてを以下の表３に示す：
【００６２】
【表３】
0006434408.tif 000004
注釈１．Ｃｕｓｔｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｅｒの市販のオルガノゲル製剤；正確な組成物は知られていない。
【００６３】
実施例８．化学的に増強した製剤５〜１１を使用した皮膚浸透試験
実験の間３７℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して、上記の製剤について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水、レセプターの体積は１２ｍｌ、浸透面積は１．７７ｃｍ２であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を２４時間で算出し、以下の表４に示す：
【００６４】
【表４】
0006434408.tif 000005
【００６５】
上記のデータは、ジメチルイソソルビド、レブリン酸およびグリセリンと併せたレブリン酸は、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロン塩基の浸透性を増強しないことを実証する。オレイン酸およびグリセリンと組み合わせたオレイン酸は、オンダンセトロン塩基の浸透を非増強の製剤のものよりも４０〜５０倍、市販のオラノゲル（oranogel）製剤のものよりも約３倍増強するように見える。我々が非常に驚いたことに、オンダセントロン（ondasentron）の浸透において、レブリン酸と併せたオレイン酸は極めて大きな増加を示し、小さい分子量の（レブリン酸）脂肪酸と、より大きい分子量の（オレイン酸）脂肪酸のものとの間の相乗効果を示した。レブリン酸それ自体はヒト皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に対して効果を有さないことを考慮すると、結果はさらに驚くべきことである。オレイン酸／レブリン酸の組み合わせについて、ヒト皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透の増加は、ａ）非増強の製剤のものよりも４５０倍、ｂ）レブリン酸のみを含有する製剤よりも２５５倍、ｃ）市販のオンダンセトロンオルガノゲルよりも３２倍、ｄ）オレイン酸を含有する製剤よりも９倍高かった。
【００６６】
図３は、５つの製剤について２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量（一製剤当たり３つの拡散セル）、１）増強系としてオレイン酸およびレブリン酸の組み合わせを含有する本発明の製剤（製剤１１）、２）増強剤としてオレイン酸を含有する製剤（製剤９）、３）増強剤としてレブリン酸を含有する製剤（製剤１０）、４）増強剤を含有しない製剤（製剤１）、および５）オンダンセトロンを含有する市販のオルガノゲルの製剤、を比較する。図４は上記の５つの製剤の平均皮膚拡散速度（一製剤当たり３つの拡散セル）を示す。
【００６７】
実施例９．脂肪酸増強剤の含有量およびオンダンセトロン塩基の量のオンダンセトロンの皮膚浸透に対する効果を調べるための皮膚浸透試験のための製剤
表５に示す製剤を有する上記の実施例に記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。ａ）皮膚脂質増強系の濃度の効果、およびｂ）皮膚を通じて浸透する薬の量に対する薬の濃度の効果を決定するために、ヒト皮膚浸透試験をこれら４つの製剤を使用して行った。これらの製剤において、酸化から製剤を保護するために、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含めた。
【００６８】
【表５】
0006434408.tif 000006
注釈２．Ｃｕｓｔｏｍ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｅｒの市販のオルガノゲル製剤；正確な組成物は知られていない。
【００６９】
実施例１０．本発明の増強した製剤１２〜１４および１８を使用した皮膚浸透試験
皮膚浸透試験を、実験の間３７℃に保ったフランツ型拡散セルを使用して製剤１２〜１４、１８および５について行った。市販のオルガノゲルを示す製剤５を陽性対照として使用した。レセプターの溶媒はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は１２ｍｌ、浸透面積は１．７７ｃｍ２であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を２４時間で算出し、以下の表６に示す：
【００７０】
【表６】
0006434408.tif 000007
【００７１】
上記のデータは、ａ）組み合わせ増強系の増強剤濃度の半分または８０％の減少は、皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に実質的に影響を及ぼさなかったことを実証する。これは、増強剤の濃度を減少させることが、増強系によって生じるあらゆる皮膚刺激を減少させるであろうことから重要であり、ｂ）製剤において薬の濃度を増加させることは、予想通り、薬の皮膚浸透を増加させ、ｃ）我々の発明の皮膚増強系は、市販のオルガノゲルのものよりも５４〜６９倍高い皮膚を通じた浸透を提供し、ｄ）製剤における抗酸化ＢＨＴの存在はヒト皮膚を通じた薬の浸透に影響を及ぼさない。
【００７２】
図５は、実施例１０の４つの製剤１２、１３、１４、および５について、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量（一製剤当たり３つの拡散セル）を比較する。図７は、実施例１０の製剤１２、１３、１４および１８について、２４時間にわたってヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロンの平均累積量を比較する。図８は、実施例１０の製剤１２、１３、１４および１８について、２４時間にわたる平均皮膚拡散速度（流量）を比較する。
【００７３】
実施例１１．オンダンセトロンの皮膚浸透に対する、増強剤の組み合わせの高分子量の脂肪酸の効果を調べるための皮膚浸透試験のための製剤
表７に示された製剤を有する、上記の実施例に記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。皮膚を通じたオンダンセトロンの浸透に対する、組み合わせ増強系の３つの種々の高分子量の脂肪酸の効果を決定するために、これら３つの製剤を使用してヒト皮膚浸透試験を行った。３つの脂肪酸はオレイン酸、リノール酸およびリノレン酸であった。
【００７４】
【表７】
0006434408.tif 000008
【００７５】
実施例１２．本発明の増強剤組み合わせ系において種々の高分子量の脂肪酸を含む製剤１５、１６および１７を使用した皮膚浸透試験
実験の間３７℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して製剤１５〜１７について皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水、レセプターの体積は１２ｍｌ、浸透面積は１．７７ｃｍ２であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を２４時間で算出し、表８に示す。
【００７６】
【表８】
0006434408.tif 000009
【００７７】
上記のデータは、皮膚を通じた浸透は、リノール、リノレンまたはオレイン脂肪酸をそれぞれ含有する製剤１５〜１７について、本発明の組み合わせ増強剤系における高分子量の脂肪酸とおよそ同じであったことを実証する。データは、多くの種々の脂肪酸の組み合わせについて、本発明が広範に適用可能であるという結論を支持する。図６は、３つの製剤１５、１６および１７ならびに市販のオルガノゲル、製剤５について、ヒト皮膚を通じて浸透したオンダンセトロン塩基の平均累積量を比較する。
【００７８】
実施例１３．有限投与試験および無限投与試験
表９に示された製剤を有する、上記の実施例において記載されたものと同様な水性アルコールゲルを製造した。
【００７９】
【表９】
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【００８０】
実験の間３７℃で保ったフランツ型拡散セルを使用して、市販のオルガノゲルおよび製剤１９および２０について、有限投与および無限投与の皮膚浸透試験を行った。レセプターの溶媒はｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水であり、レセプターの体積は１２ｍｌであり、および浸透面積は１．７７ｃｍ２であった。ヒト遺体皮膚を使用し、すべての試験は三重で行った。
【００８１】
有限投与実験は、皮膚に適用できる製剤の量はｃｍ２当たり数ｍｇに限定されているため、局所手段、例えばゲル、クリーム、スプレーおよびローションなどによって、より密接に薬の経皮適用を刺激する。有限投与試験では、３．７６ｍｇ／１．７７ｃｍ２（２．１３ｍｇ／ｃｍ２）の平均の製剤をヒト遺体皮膚に適用した。参照製品（実施例５において記載された２ｍｇ／０．１ｍＬのオンダンセトロンＰＬＯゲル）を３．８５ｍｇ／１．７７ｃｍ２（２．１８ｍｇ／ｃｍ２）で適用した。有限投与試験について、０、２、４、８、１２、２４および４８時間後に、ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を算出し、表１０、図９（流量）および図１０（浸透した累積量）に示す。
【００８２】
無限投与実験は、パッチ、マトリクスおよびリザーバの両方からの経皮適用を、薬および増強剤について皮膚の単位表面積当たり大きなリザーバを提供するそれらの能力のため、より密接に刺激する。無限投与試験について、５６．１ｍｇ／１．７７ｃｍ２（３１．７ｍｇ／ｃｍ２）の平均の製剤をヒト遺体皮膚に適用した。参照製品（実施例５に記載された２ｍｇ／０．１ｍＬのオンダンセトロンＰＬＯゲル）を３．８５ｍｇ／１．７７ｃｍ２（２．１８ｍｇ／ｃｍ２）で乾式で適用した。０、２、４、８、１２、２４および４８時間後に、ヒト皮膚を通じて浸透した皮膚流量および累積量の結果を算出し、無限投与試験について、表１１、図１１（流量）および図１２（浸透した累積量）に示す。
【００８３】
【表１０】
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【００８４】
【表１１】
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【００８５】
本明細書中において範囲を物理的な特性、例えば分子量など、または化学的な特性、例えば化学式などについて使用する場合、その中の特定の態様の範囲のすべての組み合わせおよび部分的組み合わせを含むことを意図する。
【００８６】
この文書に引用または記載された特許、特許出願および刊行物それぞれの開示は、これによって、本明細書中にその全体が参照により組み込まれる。
当業者は、多くの変更および改変を本発明の好ましい態様に対して行うことができ、かかる変更および改変は本発明の精神から逸脱することなく行うことができると理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、すべてのかかる同等の多様性を、本発明の真の精神および範囲内に収まるように網羅することを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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