(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物。
【化１】
0006280554.tif 000353
［式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ２０）２）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、および−縮合（ヘテロシクロアルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員の非芳香ヘテロ環であり；
ここで、前記Ｒ２基の前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、ＣＮ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｒ２０）２、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
前記Ｒ２基の前記アルキル部分は、ＣＮ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨおよび−ＣＦ３、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））および−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ハロ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６オキソシクロアルケニル）、−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（各Ｒ２０は独立に選択される。）、−ヘテロアリール、−ＣＮ、ハロおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）、−（−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（前記置換されたアルキルは、ヘテロシクロアルキルで置換されている。）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロシクロアルキル、からなる群から独立に選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、４から６員のヘテロシクロアルキルを形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでおり；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、２個の独立に選択される４から６員のヘテロシクロアルキルを含むスピロ環を形成しており、前記環のうちの一方がＮＲ４Ｒ５基の窒素を含み、前記スピロ環のうちの他方の環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み、各ヘテロシクロアルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでおり；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって縮合二環式ヘテロシクロアルキルを形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式環を形成しており、一方の環はヘテロシクロアルキルであり、一方の環はヘテロアリール環であり、
前記ヘテロシクロアルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く；または
Ｒ４およびＲ１１が一体となって、５から８員のヘテロシクロアルキルを形成しており、前記環はＯ、Ｓ、Ｎおよび−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでおり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から６員の非芳香ヘテロ環であり、前記ヘテロシクロアルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の環であり、前記アリールはＣ６−Ｃ１０芳香環であり、前記ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５から１０員環であり、前記Ｒ８ヘテロシクロアルキルはハロ、−ＯＨおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、前記Ｒ８−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）はハロ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く：各アルキルは独立に選択され、前記Ｒ８ヘテロアリールは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、前記Ｒ８アリールはハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は独立に、Ｈ、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１１は独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ１２は独立に、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びアリールＲ１２基のそれぞれは、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良く、
各Ｒ１３は独立に、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
各Ｒ１４基は独立に、ハロ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され；
Ｒ２０は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、そして、
ヘテロアリールは、Ｎ，Ｓ，Ｏを環構成原子として含む芳香族ヘテロ環を示す］。
【請求項２】
Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ヘテロシクロアルキル（Ｃ６−Ｃ１０アリール）からなる群から選択され；前記Ｒ２基の前記アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＦ３および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ２基の前記アルキル部分が、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨおよび−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立に選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって４から６員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクロアルキルがＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から６員の環であり、残りの環原子が炭素であり、前記ヘテロアリールがＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から１０員環であり、残りの環原子が炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＡ１からＡ１８からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化２】
0006280554.tif 000354
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロフラン、−ＮＨＣ（Ｄ２）ＣＤ３（Ｄは重水素を表す。）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３、−ＮＨＣＨ２シクロブチル、−Ｎ（ＣＨ２シクロブチル）２、−ＮＨＣＨ２シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ２シクロプロピル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２シクロペンチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨテトラヒドロピラン、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨシクロブチル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨフェニル、−ＮＨシアノピリジル、−ＮＨフルオロピリジル、−ＮＨシアノフェニル、−ＮＨシクロペンチル、−ＮＨシクロヘキシルおよび以下のＡ１９からＡ１３２からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化３】
0006280554.tif 000355
0006280554.tif 000356
0006280554.tif 000357
0006280554.tif 000358
【請求項５】
Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル、−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジル、−ヘテロシクロアルキルフェニルおよび−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキルからなる群から選択され、前記フェニル、ピリジルおよびヘテロシクロアルキル基が、−Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｆ、Ｃｌからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、前記ヘテロシクロアルキル基がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５から６員環である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（フェニル）（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）ピリジル、−ピロリジニル−フェニル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｎ−メチルピロリジニル−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ｐ−Ｆ−フェニル）、−ＣＨ（ｐ−Ｆ−フェニル）（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４および／またはＲ５が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（Ｒ８は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（Ｒ８はヘテロシクロアルキルである。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８（Ｒ８は、置換されたヘテロシクロアルキルである。）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一体となって４から６員ヘテロシクロアルキル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一体となって縮合二環式環を形成しており、一つの環がヘテロシクロアルキル環であり、一つの環がヘテロアリール環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＢ１からＢ９０からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化４】
0006280554.tif 000359
0006280554.tif 000360
0006280554.tif 000361
0006280554.tif 000362
【請求項１１】
Ｒ２がＢ１００からＢ１７５からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化５】
0006280554.tif 000363
0006280554.tif 000364
0006280554.tif 000365
【請求項１２】
Ｒ１０がＨ、ＣｌおよびＦからなる群から選択され、Ｒ１１がＨ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ１１がＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルおよびエチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物群から選択される化合物。
【表１】
0006280554.tif 000366
0006280554.tif 000367
0006280554.tif 000368
0006280554.tif 000369
0006280554.tif 000370
0006280554.tif 000371
0006280554.tif 000372
0006280554.tif 000373
0006280554.tif 000374
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0006280554.tif 000376
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0006280554.tif 000379
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0006280554.tif 000394
0006280554.tif 000395
【請求項１６】
以下の化合物群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【表２】
0006280554.tif 000396
0006280554.tif 000397
0006280554.tif 000398
0006280554.tif 000399
【請求項１７】
請求項１又は請求項１５に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の少なくとも一つの請求項１又は請求項１５に記載の化合物を含む、癌の治療用の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が結腸直腸癌またはメラノーマである請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
有効量の少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて有効量の少なくとも一つの請求項１又は請求項１５に記載の化合物を含む、癌の治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
腫瘍の増殖、進行および転移に関与するプロセスには、癌細胞内で活性化されるシグナル伝達経路が介在する。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどの、リガンド結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体からの細胞外シグナルを中継することにより、哺乳類細胞増殖の調節において中心的役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で始まるリン酸化事象のカスケードを介して行われる。Ｒａｓの活性化は、セリン−スレオニンキナーゼであるＲａｆの動員および活性化をもたらす。活性化されたＲａｆは、次に、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、これは次にＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。ＥＲＫ１／２は、活性化されると、細胞骨格変化および転写活性化などの多数の細胞事象に関与するいくつかの下流の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖に最も重要なものの１つであり、またＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において活性化されることが非常に多いと考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸、黒色腫、乳房および膵臓の腫瘍などのいくつかの癌において突然変異されている。高いＲａｓ活性は、多くのヒト腫瘍において、高いＥＲＫ活性を伴う。さらに、Ｒａｆファミリーのセリン−スレオニンキナーゼであるＢＲＡＦの突然変異は、キナーゼ活性の増大に関連している。ＢＲＡＦにおける突然変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％を超える）および結腸直腸癌において確認されている。これらの所見は、ＥＲＫ１／２シグナリング経路が、広いスペクトルのヒト腫瘍での抗癌療法において魅力的な経路であることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
従って、例えば、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌などの広いスペクトルの癌の治療に有用であると考えられるＥＲＫ活性（ＥＲＫ２活性）を阻害する低分子（すなわち、化合物）は、当業界において優れた寄与をもたらすものと考えられる。そのような寄与が、本発明により提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【０００４】
従って本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ２阻害剤）である化合物であって、前記化合物が下記式（１）のものである化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化１】
0006280554.tif 000002
【０００５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０およびＲ１１は下記で定義される。
【０００６】
本発明は、（１）式（１）の化合物；（２）純粋型もしくは単離型での式（１）の化合物；（３）式（１）の化合物の医薬として許容される塩；（４）式（１）の化合物の溶媒和物；（５）水素のうちの１個から全てが重水素である式（１）の化合物；（６）少なくとも１個のＨが重水素である式（１）の化合物；（７）１から５個のＨが重水素である式（１）の化合物；（８）１から２個のＨが重水素である式（１）の化合物；および（９）１個のＨが重水素である式（１）の化合物を提供する。
【０００７】
本発明は、実施例１から４５８の最終化合物を提供する。
【０００８】
本発明はまた、実施例１から６０の最終化合物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、実施例６１から４５８の最終化合物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の式（１）の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の式（１）の化合物および有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の他の医薬有効成分（例えば、化学療法剤など）および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、処置を必要とする患者でのＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の式（１）の化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、処置を必要とする患者での癌の治療方法であって、有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の式（１）の化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、処置を必要とする患者での癌の治療方法であって、有効量の少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて有効量の少なくとも一つ（例えば、一つ）の式（１）の化合物を前記患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の方法は、少なくとも一つ（例えば、一つ）の本発明の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、癌が結腸直腸癌である上記いずれかの癌治療方法を提供する。本発明はまた、癌がメラノーマである上記いずれかの癌治療方法を提供する。
【００１３】
本明細書に記載の癌の治療方法は、有効量の放射線の投与を含むものであっても良い（すなわち、本明細書に記載の癌の治療方法は、放射線療法の実施を含んでも良い。）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で確認される全ての特許、刊行物および係属中の特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本明細書で記載される場合、別断の断りがない限り、指定の期間内の薬剤または化合物の使用は、治療サイクル当たりのものである。例えば、１日１回は、治療サイクルの各日の１日当たり１回を意味し、週１回は、治療サイクル中の１週間当たり１回を意味する。
【００１６】
以下の略称は、別断の定義がない限り、次の意味を有する。すなわち、ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化アルミニウムジイソブチル；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＲＴ＝室温；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）＝１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＲＣｌ＝トリフェニルメタンクロライド；ＴＲＴ＝トリチルまたはトリフェニルメタン；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｃｙ＝シクロヘキシルである。
【００１７】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、以下の用語は示した意味を有する。
【００１８】
「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製造物、ならびに直接もしくは間接に、指定の成分を指定の量で組み合わせることで得られる製造物を包含するものである。
【００１９】
「抗癌剤」という用語は、癌を治療するための薬剤（医薬品または医薬有効成分）を意味する。
【００２０】
「抗新生物剤」という用語は、癌を治療するための薬剤（医薬品または医薬有効成分）（すなわち、化学療法剤）を意味する。
【００２１】
「少なくとも一つ」という用語は、１以上を意味する。１例において、「少なくとも一つ」は、１から４、別の例では１から３、別の例では１から２、別の例では１を意味する。本発明の化合物の数に関して「少なくとも一つ」の意味は、化学療法剤の数に関する意味とは独立である。
【００２２】
「化学療法剤」という用語は、癌を治療するための薬剤（医薬品または医薬有効成分）（すなわち、抗新生物剤）を意味する。
【００２３】
抗新生物剤に関連して「化合物」という用語は、抗体である薬剤を含む。
【００２４】
「連続的に」という用語は、一方が他方に続くことを意味する。
【００２５】
「有効量」という用語は、「治療上有効量」を意味する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が求めている組織、系、動物もしくはヒトでの生理的もしくは医学的応答を誘発する活性化合物もしくは医薬の量を意味する。従って、例えば、本明細書に記載の癌の治療法では、「有効量」（または「治療上有効量」）は、結果として（ａ）癌によって引き起こされる１以上の症状の低減、緩和または消失、（ｂ）腫瘍サイズの低下、（ｃ）腫瘍の除去、および／または（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（増殖停止）をもたらす化合物（もしくは薬剤）または放射線の量を意味する。さらに、例えば、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量もしくは治療上有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫ２）活性およびリン酸化の低下をもたらす量である。ＥＲＫ活性の低下は、リン酸化ＲＳＫ１、２などの薬力学的マーカーを、当業界で公知の技術を用いて分析することによって求めることができる。
【００２６】
「癌を治療する」または「癌の治療」という用語は、癌状態に冒された哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を緩和する効果を指し、癌の増殖および／または転移の阻害を生じる効果も指す。
【００２７】
「１以上」という用語は、「少なくとも一つ」と同じ意味を有する。
【００２８】
「患者」という用語は、哺乳動物（例えばヒト、好ましくはヒト）などの動物を意味する。
【００２９】
順次という用語は、（１）本方法の一つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル伝達阻害剤および／または放射線療法）の投与とそれに続く他成分または複数の他成分の投与を表す。一つの成分の投与後、次の成分を第１の成分の実質的に直後に投与することができ、または次の成分を、第１の成分後の有効期間の後に投与することができる。有効期間とは、第１の成分の投与から最大の利益を実現するために与えられる時間量である。
【００３０】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合などの多様な程度のイオン結合および共有結合が関与する。場合によっては、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合は、単離し得るものである。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の例には、エタノラート、メタノラートなどがあるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３１】
例えば二つの縮合した環に関しての「縮合」という用語は、二つの環が２個の原子を共有することを意味する。
【００３２】
環を説明するのに用いられる「単環式」という用語は、その環が単一の環（すなわち、その環は縮合環ではない）であることを意味する。従って、例えば、「単環式ヘテロアリール環」は、単一のヘテロアリール環を意味する。架橋単環式環は、寒中の２個の原子が架橋によって連結されている単環式環を意味する。従って、例えば、「架橋単環式複素環アルキル環」は、環中の２個の原子が架橋によって連結されている単環式複素環アルキル環を意味する。
【００３３】
本発明の化合物に関して「投与」およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、処置を必要とする動物の系に、その化合物またはその化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグが１以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性薬など）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびそれの変形形態はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグと他薬剤の同時または順次導入を含むものと理解される。
【００３４】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、以下の用語は、示した意味を有し、そして別段の断りがない限り、各用語（例えば、部分または置換基）の定義は、その用語が個別に、または別の用語の成分として使用される場合に適用される（例えば、ヘテロアリールの定義は、ヘテロアリールについても、−アルキルヘテロアリールなどのヘテロアリール部分についても同じである。）。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が下記のように定義されるアルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合が、エーテル酸素を介したものである。）を意味する。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「アルキル」という用語（アルコキシなどの他の部分のアルキル部分を含む）は、直鎖または分枝鎖であることができる脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、当該基は、約１から約２０個の炭素原子を鎖中に含む。１例において前記アルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を鎖中に含み、別の例では鎖中に約１から約６個の炭素原子、別の例では鎖中に１から約４個の炭素原子、別の例では鎖中に１から約２個の炭素原子を含む。分岐アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１から約６個の炭素原子を鎖中に含む基を意味し、かつ前記鎖は、直鎖または分枝鎖であることができる。
【００３７】
−アルキルシクロアルキル（またはシクロアルキルアルキル−）という用語は、上記で定義のアルキルに結合した下記で定義のシクロアルキルであって、前記シクロアルキル部分が前記アルキル基を介して分子の残りの部分に結合しているものを意味する。
【００３８】
「アルキレン」という用語（他の部分のアルキレン部分を含む）は、少なくとも１個の−（ＣＨ２）−基を含む鎖を意味する。アルキレン鎖の例には、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−２−および−（ＣＨ２）−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４０】
「アリール」という用語（他の部分のアリール部分を含み、「アル（ａｒ）」と略される場合がある）は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香環系を意味する。好適なアリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、約３から約７個または約３から約６個、好ましくは約３から約６個の炭素原子を含む単環式または多環式の非芳香環系を意味する。好適な単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な多環式シクロアルキルの例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましいハロはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいものは、フルオロおよびクロロである。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素である。
【００４４】
「ヘテロアリール」という用語は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む単環式または多環式芳香環系（例えば、縮合環系）であって、１以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば単独または組合せでの窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含む。語根名ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、相当するＮ−オキサイドへ酸化されていても良い。ヘテロアリール多環式環系には、互いに縮合した２個の環（すなわち、両方の環に共通の２個の原子がある。）が含まれる。ヘテロアリール多環式環系の例には、縮合ヘテロアリールアリール環（すなわち、アリール環に縮合したヘテロアリール環）および縮合ヘテロアリールヘテロアリール環（すなわち、ヘテロアリール環に縮合したヘテロアリール環）などがある。好適なヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン
【化２】
0006280554.tif 000003
【００４５】
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル−」という用語（またはヘテロアラルキル−または−アルキルヘテロアリール）は、アルキル−基（上記で定義）に結合したヘテロアリール−基（上記で定義）であって、前記ヘテロアリール基が前記アルキル基を介して分子の残りの部分に結合したものを意味する。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含む。好適なヘテロアラルキル基の例には、ピリジル−ＣＨ２−、ピリミジニル−ＣＨ２−、イミダゾリル−ＣＨ２、ピラジニル−ＣＨ２−およびチアゾリル−ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
「複素環アルキル」という用語（または「複素環」）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子、１例では４から６個の環原子を含む飽和単環式または多環式非芳香環系であって、環系における１以上の原子が、炭素以外の元素、例えば単独または組合せでの窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。その環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましい複素環は、約５から約６個の環原子を含有する。語根名複素環の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。複素環の窒素または硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドとなっていても良い。好適な単環式複素環の例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の複素環アルキル環は「架橋複素環アルキル環」であることができる。「架橋複素環アルキル」（または「架橋複素環」）という用語は、環中の２個の炭素原子を架橋するアルキレン鎖（通常は、アルキレン鎖が結合している環中の原子は数えずに１個もしくは２個の炭素のアルキレン鎖）を有する上記で定義の複素環アルキル基を意味する。
【００４８】
−複素環アルキルアリール（またはアリール複素環アルキル−）という用語は、上記で定義のアリールに結合した上記で定義の複素環アルキルであって、前記アリール部分が前記複素環アルキル基を介して分子の残りの部分に結合しているものを意味する。
【００４９】
本明細書における本文、図式、実施例、構造式および表中で価数が満足されない炭素原子もしくはヘテロ原子はいずれも、その価数を満足させるために水素原子または複数の水素原子を有するものと仮定される。これらの水素原子のうちのいずれか１以上は重水素であることができる。
【００５０】
結合の末端に置換基を持たない結合を示した式がメチル基を表すことは、当業者には明らかであろう。従って、例えば、
【化３】
0006280554.tif 000004
【００５１】
が、それぞれ
【化４】
0006280554.tif 000005
【００５２】
と同じである。
【００５３】
本発明の１以上の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、または溶媒和物に変換しても良い。溶媒和物の製造は一般に公知である。従って、例えばＭ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１（２００４）には、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の、酢酸エチル中での、ならびに水からの製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造法は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４（２００１）によって記載されている。一般的な非限定的方法は、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）中に、室温よりも高い温度で溶解すること、および結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却することを含み、その結晶は、次に標準的な方法によって単離される。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトル分析などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての、結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００５４】
「医薬組成物」という用語はまた、複数（例えば、２つ）の医薬活性剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載された別の薬剤のリストから選択される別の薬剤などを、任意の医薬として不活性な賦形剤とともに含むバルク組成物と、個々の用量単位との両方を包含するものである。バルク組成物および各個々の用量単位は、上記の「複数の医薬活性薬剤」の一定量を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の用量単位に成形されていない材料である。例示的な用量単位は、錠剤、カプセル、ピルなどの経口用量単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法はまた、上記のバルク組成物および個々の用量単位を投与することを含むものである。
【００５５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載のもの）を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られ、光学異性体を含む全ての可能な異性体およびそれの混合物は本発明に包含される。さらに、本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在することができ、一つの互変異体構造のみが描かれていたとしても、両方の互変異型が本発明の範囲に包含されるものである。さらに、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００５６】
例えば、下記の部分：
【化５】
0006280554.tif 000006
【００５７】
などの互変異型は、本発明のある種の実施形態において等価であると考えられる。
【００５８】
従って、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー型（これは、不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型などの各種置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどは、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年推奨によって定義されているＳ配置またはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものである。
【００５９】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に公知の方法により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、好適な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）により分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体であることができ、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いることで分離することができる。
【００６０】
いずれかの構成要素において、いずれかの可変要素が複数回現れる場合、その出現ごとの定義は、すべての他の出現での定義から独立している。また、置換基および可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基から環系中に引かれている線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合していることができることを示している。その環系が二環式である場合、それは、その結合は二環部分のいずれかの環上のいずれか好適な原子に結合していることが可能なことを意図するものである。
【００６１】
当業者が本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術ならびに下記に記載の方法によって容易に合成可能な化合物を提供できることは明らかである。置換基自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、それらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあっても良いことは明らかである。さらに、「置換されていても良い」は、指定の基、遊離基または部分による適宜の置換を意味する。
【００６２】
当業者が、本発明の化合物に、１以上の炭素原子に代えて１以上のケイ素（Ｓｉ）原子を組み込むことで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の技術によって容易に合成可能な化合物を得ることができることは明らかである。炭素とケイ素は共有結合半径が異なることで、類縁のＣ−元素およびＳｉ−元素結合と比較した場合に、結合距離および立体的配置に差を生じる。これらの相違は、炭素と比較した場合に、ケイ素含有化合物の大きさおよび形状にわずかな変化を生じる。大きさおよび形状の差が効力、溶解度、目指す活性の欠如、包装特性などにおける軽微もしくは大幅な変化に至る可能性があることは、当業者であれば理解するものと考えられる（Ｄｉａｓｓ、Ｊ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  （２００６）  ５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，  Ｇ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００６）  １６：２５５５−２５５８）。
【００６３】
本明細書においては、本発明の化合物のプロドラッグも想到される。本明細書で使用される場合の「プロドラッグ」という用語は、対象者に投与すると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を受けて、式（１）の化合物またはそれの塩および／または溶媒和物を生じる薬剤前駆体である化合物を指す。プロドラッグについての議論は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる。）にある。
【００６４】
本発明は、単離型および精製型での本発明の化合物も含む。
【００６５】
式（１）の化合物ならびに式（１）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものである。
【００６６】
本発明の化合物の医薬として許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性もしくは酸性部分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または好適な溶媒または溶媒の各種組み合わせ中、遊離塩基を化学量論量または過剰の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と反応させることで製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機もしくは有機塩基との反応によって形成される。
【００６７】
従って、本発明の化合物の医薬として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機もしくは有機酸と反応させることで形成される本発明の化合物の従来の無毒性塩が含まれる。例えば、従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、消散などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸から製造される塩などがある。
【００６８】
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「医薬として許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの医薬として許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
【００６９】
上記の医薬として許容される塩および他の代表的な医薬として許容される塩の製造については、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７：６６：１−１９により詳細に記載されている。
【００７０】
やはり留意すべき点として、生理的条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性である場合があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分に対して内部でバランスを取られている可能性があることから、本発明の化合物は分子内塩または両性イオンとなり得る。
【００７１】
そのような酸および塩基塩はいずれも、本発明の範囲内の医薬として許容される塩であるものであり、全ての酸および塩基塩が、本発明に関しては相当する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【００７２】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基がなく、かつ別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基もない。従って、例えば、環：
【化６】
0006280554.tif 000007
【００７３】
においては、２および５と印された炭素に直接結合した−ＯＨはない。
【００７４】
化合物に関する「精製された」、「精製型で」または「単離および精製型で」という用語は、合成プロセスもしくは天然の供給源から、またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理状態を指す。従って、化合物に関する「精製された」、「精製型で」または「単離および精製型で」という用語は、本明細書に記載されているか、当業者に公知の精製プロセスまたは複数のプロセスから、本明細書に記載されているか当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定する上で十分な純度で得られた後の前記化合物の物理状態を指す。
【００７５】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、このことは、化合物が反応に供された場合に、保護された部位で望ましくない副反応が起きないようにするため、そのの基が修飾形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、そして例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１）、  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な著作を参照することにより認識される。
【００７６】
本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書に列挙されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取込み得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉなどがある。
【００７７】
ある種の同位体標識された式（１）の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の、組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その製造の容易さおよび検出感度に関して、特に好ましい。ある種の同位体標識された式（１）の化合物は、医用画像撮影に関して有用であり得る。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆなどの陽電子放出同位体で標識したものは、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）での利用に有用であることができ、１２３Ｉなどのγ線放出同位体で標識したものは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での利用に有用であることができる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの、より重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果として得られるある種の治療上の利点（例えば、イン・ビボの半減期の増大、または必要用量の低減）をもたらし得るものであることから、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識された式（１）の化合物、特に比較的長い半減期を有する同位体を含むもの（Ｔ１／２＞１日）は、一般に、本明細書の下記の図式および／または実施例に開示されるものに類似の手順に従うことにより、同位体標識されていない試薬に代えて好適な同位体標識試薬を用いることによって製造することができる。
【００７８】
本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ２阻害剤）である化合物であって、下記式（１）を有する化合物またはそれのそれの医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化７】
0006280554.tif 000008
【００７９】
式中、
Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ２０）２）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（複素環アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２（各Ｒ２１は独立に選択される。）および−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、前記複素環アルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から８員環（前記アリールと共通の２個の原子を含む）であり、残りの原子は炭素であり；
前記Ｒ２基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は、ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｒ２０）２、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
前記Ｒ２基の前記アルキル部分は、ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨおよび−ＣＦ３、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））および−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−（ハロ、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（各アルキルは独立に選択される。）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、−（Ｃ３−Ｃ６オキソシクロアルケニル）、−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（各Ｒ２０は独立に選択される。）、ヘテロアリール、−ＣＮ、ハロおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）、−（−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルキル、−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（前記置換されたアルキルは、複素環アルキルで置換されている。）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、複素環アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている複素環アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルケニル、−（−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルケニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、４から６員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記複素環アルキル環は１から２炭素の架橋を含んでいても良く、前記環は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、ハロ、−ＣＦ３、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、２個の独立に選択される４から６員の複素環アルキル環を含むスピロ環を形成しており、前記環のうちの一方がＮＲ４Ｒ５基の窒素を含み、前記スピロ環のうちの他方の環がＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み、各複素環アルキル環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記スピロ環は−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって縮合二環式複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は２個の環炭素間の−Ｏ−架橋（すなわち、エポキシ架橋）を含んでいても良く、前記環はハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式環を形成しており、一方の環は複素環アルキル環であり、一方の環はヘテロアリール環であり、前記複素環アルキル環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記二環式環はハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；または
Ｒ４およびＲ１１が一体となって、５から８員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、Ｓ、Ｎおよび−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にＲ１４基から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、縮合二環式複素環アルキル環からなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の環であり、前記アリールはＣ６−Ｃ１０芳香環であり、前記ヘテロアリールはＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５から１０員環であり、前記Ｒ８複素環アルキルはハロ、−ＯＨおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、前記Ｒ８−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）はハロ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く：各アルキルは独立に選択され、前記Ｒ８ヘテロアリールは−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、前記Ｒ８アリールはハロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（各アルキルは独立に選択される。）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、複素環アルキル、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（各アルキルは独立に選択される。）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ１２は独立に、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、複素環アルキル、（複素環アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、ヘテロアリール、（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルＲ１２基のそれぞれは、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良く、
各Ｒ１３は独立に、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、複素環アルキル、（複素環アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、ヘテロアリール、（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルＲ１３基のそれぞれは、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良く、または
Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一体となって、４から８員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にＲ１４基から選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、
各Ｒ１４基は独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲ１５、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、複素環アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
各Ｒ１５は独立に、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、（（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−）、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、複素環アルキル、（複素環アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−、ヘテロアリール、（ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル））−および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２０は独立に、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ２１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００８０】
１例において本発明は、
Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）からなる群から選択され；前記Ｒ２基の前記アリール、複素環アルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分が、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＦ３および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ２基の前記アルキル部分が、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨおよび−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立に選択され；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、４から６員の複素環アルキル環を形成しており、前記環がＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環が−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、前記複素環アルキルがＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の環であり、前記アリールがＣ６−Ｃ１０芳香環であり、前記ヘテロアリールが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５から１０員環であり；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ、Ｈ、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（各アルキルは独立に選択される。）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキルからなる群から独立に選択される式（１）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００８１】
下記の基は、別段の定義がない限り、下記で定義の通りである。
【００８２】
複素環アルキルを含むＲ２、Ｒ１０およびＲ１１基に関して、各複素環アルキルは独立に選択され、各複素環アルキルはＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から８員環、１例において４から６員環である。１例において、前記複素環アルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、ＯおよびＮからなる群から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、ＯおよびＮからなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、１から２個のＮ原子を有し、残りの環原子が炭素である４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、１個のヘテロ原子を有する４から６員環であり、前記ヘテロ原子はＯである。別の例において、前記Ｒ２の複素環アルキルは４員環、別の例において５員環、別の例において６員環である。当該複素環アルキルの例には、オキセタニル、テトラヒドロフラピラニル、テトラヒドロピラピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリピラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニル）およびテトラヒドロチオピラピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１例において、前記複素環アルキルは、
【化８】
0006280554.tif 000009
【００８３】
であり、別の例は
【化９】
0006280554.tif 000010
【００８４】
である。
【００８５】
別の例において、前記複素環アルキルは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニルおよびモルホリピラニルからなる群から選択される。別の例において、前記複素環アルキルはピペリジニルである。Ｒ２の複素環アルキルの例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニルおよびモルホリピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の例において、前記複素環アルキルはピペリジニルである。Ｒ２の複素環アルキルの例には、オキセタニル、テトラヒドロフラピラニル、テトラヒドロピラピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリピラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチエニル）およびテトラヒドロチオピラピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１例において、前記Ｒ２の複素環アルキルは
【化１０】
0006280554.tif 000011
【００８６】
であり、別の例は
【化１１】
0006280554.tif 000012
【００８７】
である。
【００８８】
Ｒ１０の複素環アルキルの例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニルおよびモルホリピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の例において、前記複素環アルキルはピペリジニルである。Ｒ１１の複素環アルキルの例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペラジニルおよびモルホリピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。別の例において、前記複素環アルキルはピペリジニルである。
【００８９】
ヘテロアリールを有するＲ２基の場合、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である５から６員環である。１例において、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員環である。別の例において、前記ヘテロアリールは、１個もしくは２個のＮ原子を含む６員環である。別の例において、前記ヘテロアリールは、１個のＮを含む６員環である。
【００９０】
Ｃ６−Ｃ１０アリールを含むＲ２基の場合、前記Ｃ６−Ｃ１０アリールは単一環または２個の縮合環であり、炭素総数は６から１０である。Ｃ６−Ｃ１０アリールの例はフェニルである。Ｃ６−Ｃ１０アリールの別の例はナフチルである。
【００９１】
Ｒ２の適宜置換基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）において、アルキル部分の１例は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、別のものはメチルである。
【００９２】
Ｒ２の適宜置換基−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の場合、アルキル部分の１例は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、別のものはメチルである。
【００９３】
１例において、Ｒ２の複素環アルキルの適宜の置換基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から６員環（１例において５から６員環）である。別の例において前記複素環アルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、１個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、１個の酸素原子を含む５から６員環である。別の例において前記複素環アルキル環はテトラヒドロピランである。
【００９４】
Ｒ４および／またはＲ５の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の例には、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）などがある。１例において、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基はメチルであり、別の例においてエチルであり、別の例においてプロピルであり、別の例においてイソプロピルであり、別の例においてｔ−ブチルである。
【００９５】
１実施例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それはハロ（例えばＣｌ、ＢｒおよびＦ、１例においてＣｌ、別の場合はＦである）、−ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）など）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２である。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のうちのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のうちのいずれかである。
【００９６】
前記Ｒ４および／またはＲ５の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の例には、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−ＣＨ３などがある。１例において、前記−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、別の例において−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００９７】
前記Ｒ４および／またはＲ５の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基の例には、前記Ｒ８の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基が、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）からなる群から選択される基などがある。１例において、Ｒ８はメチルである。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の場合は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は本段落で定義の通りである。従って、１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００９８】
１例において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分である（すなわち、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基である。）。別の例において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。別の例において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。１例において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３）である。別の例において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、別の例において、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００９９】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である）。１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５の置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、各アルキルは独立に選択される。前記−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２置換基における前記Ｃ１−Ｃ６アルキル部分の例には、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルキルなどがあり、１例においてメチルである。１例において、前記置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３であり、別の場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。
【０１００】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。１例において、Ｒ９は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）からなる群から選択される。別の例において、Ｒ９はメチルであり、別の例において、Ｒ９はエチルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０１】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。１例において、Ｒ９は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）からなる群から選択される。別の例において、Ｒ９は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０２】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。１例において、Ｒ９は−（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。別の例において、Ｒ９はシクロプロピルである。別の例において、Ｒ９はシクロブチルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０３】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルである。１例において、Ｒ９は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ９は−ＣＨ２−シクロプロピルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０４】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は複素環アルキル環である。１例において、Ｒ９は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の複素環アルキルである。別の例において、Ｒ９は、ＯおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、ＯおよびＮからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４から６員の複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、１個もしくは２個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である４から５員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、１個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である４から５員環である。別の例において、Ｒ９はアゼチジニルである。別の例において、Ｒ９はピロリジニルである。別の例において、Ｒ９は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である６員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、独立にＯおよびＮからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含み、残りの原子が炭素である６員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９は、１個もしくは２個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である６員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ９はピペリジニルである。別の例において、Ｒ９はピペラジニルである。別の例において、Ｒ９はモルホリピラニルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０５】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９はアリールである。１例において、Ｒ９はフェニルである。別の例において、Ｒ９はナフチルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０６】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９はヘテロアリールである。別の例において、Ｒ９は５または６員ヘテロアリール環である。別の例において、Ｒ９は、１から３個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である５または６員ヘテロアリール環である。別の例において、Ｒ９は、１から２個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である５または６員ヘテロアリール環である。別の例において、Ｒ９は、１個の窒素原子を含み、残りの原子が炭素である５または６員ヘテロアリール環である。別の例において、Ｒ９はピリジルであり、別の場合はピリミジピラニルであり、別の場合でピラジニルであり、別の場合でトリアゾリルであり、別の場合でピラゾリルであり、別の場合でイミダゾリルであり、別の場合でピロリルであり、別の場合でチアゾリルであり、別の場合でチエニルであり、別の場合でオキサゾリルである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、Ｒ９は本段落における例のいずれかで定義の通りである。
【０１０７】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５はシクロプロピルであり、別の例においてシクロブチルであり、別の例においてシクロペンチルであり、別の例においてシクロヘキシルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。
【０１０８】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は、ハロ（例えば、Ｆ，ＣｌおよびＢｒ、１例においてＦ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、別の例においてメチルである）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（各アルキルは独立に選択される。）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。１例において、前記−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）部分は−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、前記−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）はシクロブチルであり、別の例においてシクロヘキシルである。別の例において、前記−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換基は−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。別の例において、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２置換基は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択される。別の例において、前記−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）部分は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で置換されており、各アルキルは独立に選択され、別の例において−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている。別の例において、前記置換された−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基はジメチルアミノシクロブチルであり、別の例においてジメチルアミノシクロヘキシルであり、別の例においてジフルオロシクロヘキシルであり、別の例においてメチルシクロブチルであり、別の例においてアミノシクロブチルである。別の例において、Ｒ５は、本段落で定義の置換された−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、本段落で定義の置換された−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。
【０１０９】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルケニル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５はシクロペンテニルである。別の例において、Ｒ５はシクロペンテニルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はシクロペンテニルである。
【０１１０】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ３−Ｃ６オキソシクロアルケニル）（すなわち、＝Ｏで置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルケニル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ３−Ｃ５オキソシクロアルケニル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５はオキソシクロペンテニル−である。別の例において、Ｒ５はオキソシクロペンテニル−である。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はオキソシクロペンテニル−である。
【０１１１】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５はフェニルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はフェニルである。
【０１１２】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（例えば、フェニル）であって、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロ（例えば、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているものである。−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換基の例には、例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）などがあり、別の例において−ＯＣＨ３である。１例において、フェニルは−ＣＮで置換されている。１例において、前記ハロ置換基はＦである。１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５基は、フェニルで置換されている１から３個の置換基であり、前記置換基は本段落で定義の通りである。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５はメトキシフェニルである。１例において、Ｒ５は、本段落で定義の置換された−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（例えば、フェニル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、本段落で定義の置換された−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（例えば、フェニル）基のいずれかである。
【０１１３】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）であり、別の例において−ＣＨ２フェニルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかであり、別の例において、Ｒ５は−ＣＨ２フェニルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−ＣＨ２フェニルである。
【０１１４】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、各Ｒ２０は独立に選択され、別の例においては−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、各Ｒ２０は独立に選択され、別の例においては−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２であり、各Ｒ２０は独立に−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）からなる群から選択され、別の例において各Ｒ２０はメチルである。別の例において前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、別の例においては−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２基のいずれかである。
【０１１５】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５はヘテロアリールである。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は、１から２個の窒素原子を含む５から６員環である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５はピリジルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載のヘテロアリール基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落で定義のヘテロアリール基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はピリジルである。
【０１１６】
１例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は、−ＣＮ、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、１例においてＦ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。別の例において、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換基は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例においてメチルである。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５のヘテロアリール部分は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５のヘテロアリール部分は、１から２個の窒素原子を含む５から６員環である。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５のヘテロアリール部分はピリジルである。別の例において、前記置換されたヘテロアリールはメチルピリジルであり、別の例においてメチルピラゾリルであり、別の例においてシアノピリジルであり、別の例においてフルオロピリジルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の置換されたヘテロアリール基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換されたヘテロアリール基のいずれかである。
【０１１７】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。
【０１１８】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、前記置換されたアルキルは複素環アルキルで置換されており、別の例では−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、前記置換されたアルキルは複素環アルキルで置換されている。別の例において、前記置換されたアルキル上の前記複素環アルキル置換基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、前記置換されたアルキル上の前記複素環アルキル置換基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む６員環である。別の例において、前記複素環アルキル置換基はテトラヒドロピランである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基のいずれかである。
【０１１９】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は複素環アルキルである。１例において、前記複素環アルキルは、Ｏ、ＮおよびＳＯ（すなわち、Ｓ＝Ｏ）からなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキルは４員環である。別の例において、前記複素環アルキルは５員環であり、別の例において６員環である。別の例において、前記複素環アルキル環は、１個の酸素原子を含む４員環である。別の例において、前記複素環アルキル環は、１個の酸素原子を含む５員環である。別の例において、前記複素環アルキルは、１個の窒素を含む５員環であり、別の例においては６員環である。別の例において、前記複素環アルキルはテトラヒドロフラピラニルであり、別の例においてピペリジニルであり、別の例においてアゼチジニルであり、別の例においてテトラヒドロピランであり、別の例においてピロリジニルであり、別の例においてオキセタニルであり、別の例においてテトラヒドロチオフェニルであり、別の例においてオキシドテトラヒドロチオフェニルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の複素環アルキルのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の複素環アルキルのいずれかである。
【０１２０】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、独立に−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている複素環アルキルである。１例において、前記置換された複素環アルキルは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキルは５員環であり、別の例において６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキルは１個の酸素原子を含む。別の例において、前記置換された複素環アルキルは、１個の酸素原子を含む５員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキルは、１個の酸素および１から２個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換基（１例において、前記置換基はメチルである。）を含む５から６員環（１例において５員環）である。別の例において、前記置換された複素環アルキルは、１個の酸素および１から２およびハロ原子置換基（例えば、Ｆ）を含む５から６員環（１例において５員環）である。別の例において、前記置換された複素環アルキルはジメチルテトラヒドロフラピラニルであり、別の例においてフルオロテトラヒドロフランである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の置換された複素環アルキルのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換された複素環アルキルのいずれかである。
【０１２１】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ヘテロアリールであり、１例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ヘテロアリールである。１例において、前記ヘテロアリール部分は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員環（例えば６員環）である。１例において、前記ヘテロアリール部分は、１から２個の窒素原子を含む５から６員環であり、１例において、前記ヘテロアリール部分はピリジルである。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジルであり、別の例において−ＣＨ２ピリジルである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載のアルキルヘテロアリールのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載のアルキルヘテロアリールのいずれかである。
【０１２２】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルケニルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば−（Ｃ１−Ｃ３アルキルなど）、１例においてメチル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）複素環アルケニルであり、前記複素環アルケニルは１から２個の二重結合（１例においては１個の二重結合）を含む。１例において、前記複素環アルケニル部分は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子（１例において１から２個）を含む置換された５から６員環（１例において５員環）である。別の例において、前記Ｒ４および／またはＲ５は、置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）複素環アルケニルであり、別の例において−ＣＨ２（メチルジヒドロイソオキサゾリル）である。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルケニルのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルケニルのいずれかである。
【０１２３】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は複素環アルキルである（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）複素環アルキルである）。別の例において前記複素環アルキル部分は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む４から６員（１例において４員、別の例において５員、別の例において６員）環である。別の例において、前記複素環アルキルは、独立にＯおよびＮから選択される１から２個のヘテロ原子を含む４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキル部分は、１から２個の窒素原子を含む４から６員環である。別の例において、前記複素環アルキル部分は、１個の窒素を含む４から５員環である。別の例において、前記複素環アルキル部分はアゼチジニルであり、別の例においてピロリジニルであり、別の例においてモルホリピラニルであり、別の例においてテトラヒドロピランである。別の例において、前記Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）複素環アルキル基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）複素環アルキル基のいずれかである。
【０１２４】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は置換された−複素環アルキルである（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は置換された−Ｃ（Ｏ）複素環アルキル基である。）。１例において、前記置換された複素環アルキル部分は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の例においてＦ、別の例において２個のＦ原子）、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、メチルなど）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む４から６員（１例において４員、別の例において５員、別の例において６員）環である。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分は、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む４から６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分は、１から２個の窒素原子を含む４から６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分は４員環であり、別の例において５員環であり、別の例において６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分は、１個の窒素を含む４から６員環である。別の例において、前記置換された複素環アルキル部分はジフルオロアゼチジニルであり、別の例においてジフルオロピロリジニルであり、別の例においてジフルオロピペリジニルであり、別の例においてヒドロキシメチルアゼチジニルである。別の例において、前記Ｒ５は、本段落に記載の置換された−Ｃ（Ｏ）複素環アルキル基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の置換された−Ｃ（Ｏ）複素環アルキル基のいずれかである。
【０１２５】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はヘテロアリールである（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。）。１例において前記ヘテロアリール部分は、１から３個のヘテロ原子を含む５員環であり、別の例において前記ヘテロアリール部分は３個のヘテロ原子を含む５員環である。別の例において、前記ヘテロアリール環はチアジアゾリルであり、別の例においてフラピラニルであり、別の場合でピリジルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールのいずれかである。
【０１２６】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は置換されたヘテロアリールであり（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は置換された−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。）、前記置換されたヘテロアリールは独立に−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、別の例においてメチル）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。１例において、前記置換されたヘテロアリール部分は、１から３個のヘテロ原子を含む５員環であり、別の例において前記置換されたヘテロアリール部分は３個のヘテロ原子を含む５員環である。別の例において、前記５員環は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（例えば、メチル）で置換されている。別の例において、前記置換されたヘテロアリール環はチアジアゾリルであり、別の例において前記置換されたヘテロアリールはメチルチアジアゾリルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールのいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールのいずれかである。
【０１２７】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、Ｒ８が−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ８である（すなわち、Ｒ４およびまたはＲ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。）。別の例において、Ｒ８はシクロプロピルであり、別の場合でシクロブチルであり、別の場合でシクロペンチルであり、別の場合でシクロヘキシルである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のいずれかである。
【０１２８】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基である）。別の例において、前記Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）であり、別の例において−ＣＨ２フェニルである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかである。
【０１２９】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は、置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は、置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基である。）、前記置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は、独立にハロ（例えば、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ、１例においてＦ）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ８は置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例において置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）である。他の例において、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール部分は置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル部分は置換されていない。別の例において、前記Ｒ８は、置換された−ＣＨ２フェニルであり、別の例において−ＣＨ２（フルオロフェニル）である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基のいずれかである。
【０１３０】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である（すなわち、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基である。）。別の例において、前記Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（シクロヘキシル）であり、別の例において−ＣＨ２シクロヘキシルであり、別の場合で−ＣＨ２シクロペンチルである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。
【０１３１】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、すなわち、前記−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。１例において、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の例において、Ｒ１２は−Ｃ（ＣＨ３）３であり、別の場合で−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の場合で−ＣＨ３であり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の例において−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２基のいずれかである。１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１３２】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２はＲ１４で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。１例において、前記Ｒ１４は−ＯＲ１５である。別の例において、前記Ｒ１５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。他の例において、前記Ｒ１２および前記Ｒ１５の前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、各アルキルは独立に選択される。１例において、前記Ｒ８部分は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。他の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３３】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２は例えばフェニルなどの（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。他の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３４】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＯＲ１２であり、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。１例において、前記Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）であり、別の例において−ＣＨ２フェニルである。他の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３５】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＮＨＲ１２であり、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、すなわち前記−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２である。１例において、Ｒ１２は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の例において、Ｒ１２は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の例において−ＣＨ２ＣＨ３である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ１２基のいずれかである。
【０１３６】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＮＨＲ１２であり、Ｒ１２は１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。１例において、前記Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）部分は、独立にＲ１４からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）部分は、−ＣＦ３、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、１例においてＦ、別の場合でＣｌである。）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ１２は、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）である。別の例において、前記Ｒ１２は、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）である。別の例において、前記Ｒ１２は、−ＣＦ３、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、１例においてＦ、別の場合でＣｌである。）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（フェニル）である。１例において、前記Ｒ８基は、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ヒドロキシクロロフェニル）であり、別の場合で−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（トリフルオロメチルクロロフェニル）であり、別の例において−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（クロロメトキシフェニル）である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３７】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−ＮＨＲ１２であり、Ｒ１２は１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）である。１例において、前記Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）部分は、独立にＲ１４からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ１２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ヘテロアリール）部分は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の場合でＣｌである。）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ１２は、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（ピリジル）である。別の例において、前記Ｒ１２は、１から３個の独立に選択されるＲ１４基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（ピリジル）である。別の例において、前記Ｒ１２は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、別の場合でＣｌである。）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（ピリジル）である。１例において、前記Ｒ８基は−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（クロロピリジル）である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３８】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。別の例において、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例において、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８基のいずれかである。
【０１３９】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は縮合二環式複素環アルキル環である。前記Ｒ８縮合二環式複素環アルキル環は、２個の縮合した複素環アルキル環を含み、各複素環アルキル環は５から６員（その環の大きさは、両方の環に共通の原子を含む。）であり、各複素環アルキル環はＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む。二環式環の環の環サイズは、１例において５−６であり、別の例において５−５であり、別の例において６−５であり、別の例において６−６であり、その環サイズの数は両方の環に共通する原子を含む。１例において、各複素環アルキル環は５員環（両方の環に共通する原子を含む）である。１例において、一方の環が１個の窒素原子を含み、他方の環が１個の酸素原子を含む。１例において、前記縮合二環式複素環アルキル二環式環はテトラヒドロフロピロリジニルである（すなわち、ピロリジンに縮合したテトラヒドロフラン）。
【０１４０】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、別の例において−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、別の例において−ＣＨ２シクロブチルである。別の例において、Ｒ５は、本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落での−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−ＣＨ２シクロブチルである。別の例において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ同一もしくは異なる−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ同一もしくは異なる−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ−ＣＨ２シクロブチルである。
【０１４１】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｏ−Ｃ４−Ｃ６アルキルなど、別の例において−ＯＣＨ３）、（−ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）（例えば、（ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル、例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなど）および−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）（例えば、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）など（例えば、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニルなど）、例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ２など）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ４および／またはＲ５は、置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において置換された−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、別の例において置換された−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、別の例において置換された−ＣＨ２シクロブチルであり、別の例において−ＣＨ２−シクロブチル−ＯＣＨ３であり、別の例において−ＣＨ２シクロブチル−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、別の例において−ＣＨ２シクロブチル−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ２であり、別の例において−ＣＨ２シクロブチル−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落での置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基のいずれかである。
【０１４２】
１例において、Ｒ４および／またはＲ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）複素環アルキルであり、別の例において−ＣＨ２複素環アルキルである。１例において、前記複素環アルキル部分は４から６員環であり、別の例において５から６員環であり、別の例において６員環であり、それは独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む。別の例において、前記複素環アルキル部分は１個のヘテロ原子を含み、別の例において前記ヘテロ原子はＮであり、別の例においてＯである。別の例において、前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルキルは−ＣＨ２ピペリジニルであり、別の例において−ＣＨ２テトラヒドロピランであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）−テトラヒドロピランであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２モルホリピラニルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ピペリジニルであり、別の例において−ＣＨ２テトラヒドロフランであり、別の例において−（ＣＨ２）２モルホリピラニルである。別の例において、Ｒ５は本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルキル基のいずれかである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落に記載の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環アルキル基のいずれかである。
【０１４３】
１例において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一体となって、４から６員複素環アルキル環を形成している。１例において、前記複素環アルキル環は４員環であり、別の例において５員環（例えば、ピロリジニル）であり、別の例において６員環である。別の例において、少なくとも１個（例えば、１から１０個）のＨ原子が重水素（Ｄ）原子である（例えば、６員環における１から１０個のＨ原子が重水素である。）。別の例において、前記複素環アルキル環は置換されていない。別の例において、前記複素環アルキル環（例えば、４員環、別の例において５員環）はヒドロキシ基で、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で、別の例において−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル））基で、別の例において−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＯＨ））基で、別の例において１から２個のハロ原子（例えば、Ｆ、１例においてジフルオロ）で、別の例において−ＣＨ２ＯＣＨ３基で、別の例において−ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。別の例において、前記複素環アルキル環は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、例えばメチルなど）で置換されている。別の例において、前記複素環アルキルは、−ＯＨおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、例えばメチルなど）で置換されている。別の例において、前記複素環アルキル環（例えば、６員複素環アルキル環）は１炭素架橋を有し、別の例において前記複素環アルキル環は、１炭素架橋を有するモルホリピラニルである。別の例において、前記複素環アルキル環（例えば、６員複素環アルキル環）は２炭素架橋を有する（例えば、２炭素架橋を有するモルホリピラニル）。別の例において、前記複素環アルキルはメトキシピペリジニルであり、別の例においてシアノピペリジニルであり、別の例においてヒドロキシメチルピペリジニルであり、別の例においてメチルスルファニルピペリジニルであり、別の例においてジメチルモルホリピラニルである。別の例において、前記複素環アルキル環はヒドロキシアゼチジニルであり、別の例においてメトキシメチルアゼチジニルであり、別の例においてヒドロキシメチルアゼチジニルであり、別の例においてメチルアゼチジニルであり、別の例においてヒドロキシメチルアゼチジニルであり、別の例においてプロリニルであり、別の例においてジフルオロピペリジニルであり、別の例においてジフルオロアゼチジニルであり、別の例においてモルホリピラニルであり、その場合に８個の水素原子が重水素原子である。
【０１４４】
１例において、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、２個の独立に選択される４から６員の複素環アルキル環を含むスピロ環（すなわち、スピロ環の両方の環に共通する１個の原子がある。）を形成しており、前記環のうちの一方は−ＮＲ４Ｒ５基の窒素を含み、前記スピロ環の他方の環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子（１例においてＯ）を含み、前記スピロ環の各複素環アルキル環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記スピロ環は−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。１例において、−ＮＲ４Ｒ５の窒素を含む前記複素環アルキル環は６員環（前記スピロ環の各複素環アルキル環と共通の原子を含む）であり、他方の複素環アルキル環は酸素原子を含む４から６員の環（例えば、前記スピロ環の各複素環アルキル環と共通する原子を含む４員環）である。１例において、−ＮＲ４Ｒ５基の窒素を含む前記環はピリジルであり、前記スピロ環の他方の環はオキセタニルである。
【０１４５】
１例において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式環を形成しており、その場合に一つの環が複素環アルキル環であり、一つの環がヘテロアリール環であり、前記複素環アルキル環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記二環式環はハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。前記二環式環の前記複素環アルキル環中の適宜のヘテロ原子のうちの１個もしくは２個が、前記複素環アルキル環および前記ヘテロアリール環に共通するものであることができる。前記複素環アルキル環は、５または６員環（両方の環に共通する原子を含む）であることができ、前記ヘテロアリール環は５または６員環（両方の環に共通する原子を含む）であることができる。例えば、前記複素環アルキル−ヘテロアリール環のサイズは、５−６、５−５、６−５または６−６（最初の数字は複素環アルキル環サイズを表し、２番目の数字はヘテロアリール環サイズを表し、それらの数字は両方の環に共通する原子を含む。）であることができる。前記ヘテロアリール環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む。１例において、前記ヘテロ原子はＮおよびＳからなる群から選択される。１例において、前記二環式環はテトラヒドロチアゾロピリジンである。
【０１４６】
１例において、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一体となって、縮合二環式複素環アルキル環を形成している。すなわち、前記縮合二環式環の各環は複素環アルキル環である。前記二環式環の環の環サイズは、１例において５−６であり、別の例において５−５であり、別の例において６−５であり、別の例において６−６であり、前記環サイズの数字は両方の環に共通の原子を含む。前記複素環アルキル二環式環は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１から３個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は２個の環炭素間の−Ｏ−架橋（すなわち、エポキシ架橋）を含んでいても良く、前記複素環アルキル二環式環はハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、メチル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。前記複素環アルキル二環式環中の適宜のヘテロ原子のうちの１個もしくは両方が、複素環アルキル二環式環の両方の環に共通していることができる。１例において、前記二環式環はメチルオクタヒドロエポキシイソインドリルであり、別の例においてテトラヒドロチアゾロピリジニルである。
【０１４７】
別の例において、Ｒ４およびＲ１１が一体となって、５から８員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、Ｓ、Ｎおよび−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、前記環は独立にＲ１４基から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。１例において、前記複素環アルキル環は、置換されていないピペリジニル環である（例えば下記のＡ２１を参照する）。別の例において前記複素環アルキル環は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル））基で置換されており、１例において前記アルキル基は環炭素に結合しており、別の例において前記アルキル基は環窒素に結合している。別の例において、前記複素環アルキル環はメチル置換されたピペリジニル環であり（例えばＡ２２およびＡ２３参照）、別の例においてＮ−エチル置換されたピペリジニル（例えばＡ２４参照）であり、別の例においてＮ−イソプロピル置換されたピペリジニル（例えばＡ２５参照）であり、別の例においてＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３置換されたピペリジニル（例えばＡ２６参照）である。別の例において前記複素環アルキル環は、オキセパン−オン（例えばＡ２９参照）である。
【０１４８】
本発明の１例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される。別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−アゼチジニル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される。別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される。他の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本段落で定義の基のいずれかである。
【０１４９】
１例において、Ｒ４はＨである。
【０１５０】
１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【０１５１】
１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。前記Ｒ５の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の例には、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）などがある。別の例において、Ｒ５は−ＣＨ３である。
【０１５２】
１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。このＲ５基の例には、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−ＣＨ３などがある。
【０１５３】
１例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、メチル、エチル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【０１５４】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はエチルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はイソプロピルである。別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１５５】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−ＣＨ３）からなる群から選択される。別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から選択される。別の例において、Ｒ４およびＲ５は同一の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において、同一の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。１例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。１例において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれメチルである。別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、メチルおよびエチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれエチルである。別の例において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はエチルである。
【０１５６】
本発明の別の例において、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−ＣＨ３）であり、Ｒ５は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−ＣＨ３）である。１例において、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ５はメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される。１例において、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ５はメチルである。
【０１５７】
別の例において、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、４から６員の複素環アルキル環を形成しており、前記環はＯ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、残りの環原子が炭素であり、前記環は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）など）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−ＣＨ３など）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。
【０１５８】
１例において、前記Ｒ１４の−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の適宜の置換基は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１５９】
１例において、Ｒ１は４員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ１は５員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ１は６員複素環アルキル環である。１例においてＲ１はアゼチジニルであり、別の例においてＲ１はピロリジニルであり、別の例においてＲ１はピペラジニルであり、別の例においてＲ１はピペリジニルであり、別の例においてＲ１はモルホリピラニルである。
【０１６０】
別の例において、Ｒ１は置換された４員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ１は置換された５員複素環アルキル環である。別の例において、Ｒ１は置換された６員複素環アルキル環である。１例において、Ｒ１は置換されたアゼチジニル環であり、別の例において置換されたピロリジニル環であり、別の例において置換されたピペラジニル環であり、別の例において置換されたピペリジニル環であり、別の例において置換されたモルホリピラニル環である。別の例において、前記置換された環は、−Ｃ１−Ｃ２アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）基で置換されている。別の例において、前記置換された環は、１個のメチルで置換されている。別の例において、前記置換された環は、−ＯＣＨ３で置換されている。１例において、Ｒ１はメチル置換されたピペラジニル環であり、別の例においてメチル置換されたモルホリピラニル環であり、別の例においてメチル置換されたアゼチジニル環である。
【０１６１】
別の例において、Ｒ１は、
【化１２】
0006280554.tif 000013
【０１６２】
からなる群から選択される。
【０１６３】
別の例において、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨＦ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロフラン、−ＮＨＣ（Ｄ２）ＣＤ３（Ｄは重水素を表す）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３、−ＮＨＣＨ２シクロブチル、−ＮＨ（ＣＨ２シクロブチル）２、−ＮＨＣＨ２シクロプロピル、−ＮＨ（ＣＨ２シクロプロピル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２フェニル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２シクロペンチル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨテトラヒドロピラン、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨシクロブチル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨフェニル、−ＮＨシアノピリジル、−ＮＨフルオロピリジル、−ＮＨシアノフェニル、−ＮＨシクロペンチル、−ＮＨシクロヘキシル、
【化１３】
0006280554.tif 000014
0006280554.tif 000015
0006280554.tif 000016
0006280554.tif 000017
【０１６４】
からなる群から選択され、
Ａ２１からＡ２５およびＡ２９は、Ｒ４がＲ１１と一体となった場合に複素環アルキル環を表し、前記複素環アルキル環において、ａ＊は式（１）中の前記複素環アルキル環および前記ピラゾリル環とで共通の炭素原子を表し、ｂ＊は式（１）中の前記複素環アルキル環ならびに前記ピラゾリルおよびピリジル環とで共通の炭素原子を表し、ｃ＊は式（１）中の前記複素環アルキル環および前記ピリジル環とで共通の炭素原子を表す。他の例において、Ｒ１は、それぞれが別個の例として個々に挙げられているかのように、本段落における基のいずれかである。従って、１例において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、別の場合で−ＮＨＣＨ３であり、別の場合で−ＮＨＣＨ２ＣＨ３であり、別の場合で−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２であり、別の場合で−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、別の場合で−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２ＣＨ３である等、Ａ１３２までそのようである。
【０１６５】
別の例において、Ｒ１はＡ１である。別の例において、Ｒ１はＡ２である。別の例において、Ｒ１はＡ３である。別の例において、Ｒ１はＡ４である。別の例において、Ｒ１はＡ５である。別の例において、Ｒ１はＡ６である。別の例において、Ｒ１はＡ７である。別の例において、Ｒ１はＡ８である。別の例において、Ｒ１はＡ９である。別の例において、Ｒ１はＡ１０である。別の例において、Ｒ１はＡ１１である。別の例において、Ｒ１はＡ１２である。別の例において、Ｒ１はＡ１３である。別の例において、Ｒ１はＡ１４である。別の例において、Ｒ１はＡ１５である。別の例において、Ｒ１はＡ１６である。別の例において、Ｒ１はＡ１７である。別の例において、Ｒ１はＡ１８である。
【０１６６】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ヘテロアリールである。
【０１６７】
１例において、Ｒ２は、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール、−複素環アルキル（Ｃ６−Ｃ１０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、前記アリール（例えば、フェニルおよびナフチル、通常はフェニル）、ヘテロアリールおよび複素環アルキル基は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；前記ヘテロアリール基はＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員芳香環であり、残りの環員は炭素であり；前記複素環アルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含む４から６員の環であり、残りの環員は炭素である。
【０１６８】
Ｒ２において、前記−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基の例には、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−ＣＨ２フェニルなどがある。前記−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））基の例には、−ＣＨ（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル））および−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＣＨ３などがある。前記−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール基の例には、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）ピリジルなどがある。前記−複素環アルキル（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基の例には、−複素環アルキルフェニルおよび−ピロリジニルフェニルなどがある。前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）の例には、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３などがある。
【０１６９】
Ｒ２において、前記置換された基の例には、フェニル部分がハロ（例えば、Ｆ）で置換されており、複素環アルキル（例えば、ピロリジニル）部分が−Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）で置換されている基などがある。
【０１７０】
１例において、Ｒ２は、Ｈ、
【化１４】
0006280554.tif 000018
0006280554.tif 000019
【０１７１】
からなる群から選択される。
【０１７２】
別の例において、Ｒ２は、Ｈ、
【化１５】
0006280554.tif 000020
0006280554.tif 000021
【０１７３】
からなる群から選択される。
【０１７４】
１例において、Ｒ２は、Ｈ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択される。
【０１７５】
１例において、Ｒ２は（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−である。このＲ２基の１例は、（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキル−であり、別の例はフェニル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキル−であり、別の例はフェニル−ＣＨ２−複素環アルキル−である。別の例において、Ｒ２は、置換された（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−であり、別の例において、置換された（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキル−であり、別の例において、置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキル−であり、別の例において、置換されたフェニル−ＣＨ２−複素環アルキル−である。別の例において、前記フェニル部分は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で、別の例において１から２個の置換基で置換されている。別の例において、前記フェニル部分は、Ｆおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、別の場合で−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１から２個の置換基で置換されている。１例において、前記複素環アルキル部分はピペリジニルである。前記Ｒ２の置換された（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−基の１例は、（Ｆ、ＯＣＨ３−フェニル）−ＣＨ２−ピペリジニル−である。別の例において、Ｒ２は、
【化１６】
0006280554.tif 000022
【０１７６】
であり、別の例において、
【化１７】
0006280554.tif 000023
【０１７７】
である。
【０１７８】
前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの前記アリールおよび複素環アルキル部分は、上記の（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−複素環アルキル−の場合と同様に定義される。前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）の前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分の１例は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基の１例は、−ＣＨ２ＣＨ２−複素環アルキル−フェニルであり、別の例は−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル−フェニルである。前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。前記Ｒ２（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−複素環アルキル−基は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）およびＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０）アリールの１例は、
【化１８】
0006280554.tif 000024
【０１７９】
である。
【０１８０】
前記−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｒ２基の１例は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。Ｒ２の１例はメチルであり、別の例はエチルであり、別の例はプロピルである。
【０１８１】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。この基の１例は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、別の例は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルである。１例において、前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は−ＣＨ（ＣＨ３）フェニルであり、別の例において−ＣＨ−フェニルであり、別の例において−ＣＨ２ＣＨ２フェニルであり、別の例において−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）フェニルである。別の例において、Ｒ２は
【化１９】
0006280554.tif 000025
【０１８２】
である。
【０１８３】
別の例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）および−ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。１例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（ＣＨ３）−メトキシフェニルであり、別の例において−（ＣＨ２）２−メトキシフェニルである。−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換されたＲ２基の例には、
【化２０】
0006280554.tif 000026
【０１８４】
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
前記Ｒ２の−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））適宜置換基において、前記ハロの例にはＣｌ、ＦおよびＢｒなどがあり、１例において前記ハロはＦである。前記−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））置換基についての前記（Ｃ１−Ｃ６アルキル）部分の例には、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および（Ｃ１−Ｃ２アルキル）などがある。１例において、前記−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））置換基は−ＯＣＨＦ２である。１例において、前記Ｒ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基の前記−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）部分は、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））で、１例において−ＯＣＨＦ２置換されている。
【０１８６】
前記Ｒ２の−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）適宜置換基において、前記アルキル部分の例には、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）などがある。１例において、前記−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）適宜の置換基は−ＳＣＨ３である。
【０１８７】
１例において、前記Ｒ２のアリール適宜置換基はフェニルである。
【０１８８】
１例において、前記Ｒ２のヘテロアリール適宜置換基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１から３個のヘテロ原子（例えば、１から２個）を含む５から６員環である。別の例において、前記Ｒ２のヘテロアリール適宜置換基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される、別の例においては独立にＯおよびＮからなる群から選択される１から２個のヘテロ原子を含む５員環である。別の例において、前記Ｒ２のヘテロアリール適宜置換基はオキサゾリルである。
【０１８９】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は、−ＯＨ、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）、−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））および−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており、例えば、前記−Ｏ（ハロ置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル））および−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）置換基は上記で定義の通りである。１例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（ＣＨ３）クロロ−メトキシフェニルであり、別の例において−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＳＣＨ３であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＨであり、別の例において−ＣＨ（フルオロフェニル）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３である。
【０１９０】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は、前記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）部分上において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。このＲ２基の１例は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。別の例は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。別の例は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例は−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例は−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例は−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。１例において、Ｒ２は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−フェニルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−フェニルである。別の例において、前記（Ｒ２−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基は、ハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）および−ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。別の例において、前記Ｒ２基は、置換された−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において置換された−ＣＨ（フェニル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、各例において前記Ｒ２基はハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）および−ＯＨからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている。１例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（フルオロフェニル）ＣＨ２ＯＣＨ３である。前記Ｒ２基の例には、
【化２１】
0006280554.tif 000027
【０１９１】
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９２】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（別の場合、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）、別の場合は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニル、別の場合は−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、別の場合は−ＣＨ−フェニル、別の場合は−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、別の場合は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）フェニル）は、１から３個の独立に選択されるハロ原子で、別の例において１から２個の独立に選択されるハロ原子で、別の例において１個のハロ原子で置換されている。１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基は−ＣＨ（ＣＨ３）フルオロフェニルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）−クロロフェニルであり、別の例において−ＣＨ２−クロロフェニルであり、別の例において−ＣＨ２−ジクロロフェニルであり、別の例において−ＣＨ２−ジフルオロフェニルであり、別の例において−ＣＨ２フルオロフェニルである。前記ハロ置換されたＲ２の−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）基の例には、
【化２２】
0006280554.tif 000028
【０１９３】
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９４】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリールである。前記−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリールＲ２基の１例は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ヘテロアリールであり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジルであり、別のものは−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジルである。１例において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジルであり、別の例において、Ｒ２は
【化２３】
0006280554.tif 000029
【０１９５】
である。
【０１９６】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール基は、前記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）部分上において−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。従って、１例において、Ｒ２は−ＣＨ（ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。このＲ２基の例には、−ＣＨ（ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および−ＣＨ（プリジル（ｐｒｉｄｙｌ））−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）などがあるが、これらに限定されるものではない。１例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（ピリジル）−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。別の例において、前記Ｒ２基は
【化２４】
0006280554.tif 000030
【０１９７】
であり、別の例において、
【化２５】
0006280554.tif 000031
【０１９８】
である。
【０１９９】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリールは−ＣＨ２チアジアゾリルであり、別の例において−ＣＨ２ピリジルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ピリジルである。
【０２００】
１例において、前記Ｒ２の−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール基は置換されており、１例において前記置換されたＲ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（置換されたヘテロアリール）である。別の例において、前記置換されたヘテロアリール部分上の前記置換基は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−ＯＣＨ２ＣＨ３である。別の例において、前記置換基は−Ｎ（Ｒ２０）２であり、別の例において−ＮＨＲ２０であり、別の例において−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の例において、前記置換基はハロであり、別の例においてＣｌであり、別の例においてＦである。別の例において、前記置換基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例においてメチルである。１例において、前記置換されたヘテロアリール部分は置換されたピリジルである。１例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ２エトキシピリジルであり、別の例において−ＣＨ２ジメチルアミノピリジルであり、別の例において−ＣＨ２クロロピリジルであり、別の例において−ＣＨ２フルオロピリジルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）メチルピリジルであり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）フルオロピリジルである。
【０２０１】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。このＲ２基の１例は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−フェニルであり、別のものは（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）−フェニルであり、別のものは−シクロプロピル−フェニルである。別の例は−シクロペンチルフェニルである。
【０２０２】
１例において、Ｒ２は−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。このＲ２基の１例は−複素環アルキル−フェニルであり、別のものは−ピロリジニル−フェニルである。別の例において、Ｒ２は、−ＣＦ３および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、別の例においてメチル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている−複素環アルキル−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。１例において、Ｒ２は、
【化２６】
0006280554.tif 000032
【０２０３】
であり、別の例において
【化２７】
0006280554.tif 000033
【０２０４】
であり、別の例において
【化２８】
0006280554.tif 000034
【０２０５】
であり、別の例において
【化２９】
0006280554.tif 000035
【０２０６】
である。
【０２０７】
１例において、Ｒ２は−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基である。別の例において前記Ｒ２基は−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり、前記複素環アルキル部分は７員環（前記アリールと共通の２個の原子を含む）である。別の例において前記Ｒ２基は、−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり、前記複素環アルキル部分は６員環（前記アリールと共通の２個の原子を含む）である。別の例において前記Ｒ２基は、−縮合（複素環アルキル）（フェニル）基である。別の例において前記Ｒ２基は−縮合（複素環アルキル）（フェニル）基であり、前記複素環アルキル部分は７員環（前記フェニル環と共通の２個の原子を含む）である。別の例において前記Ｒ２基は−縮合（複素環アルキル）（フェニル）基であり、前記複素環アルキル部分は６員環（前記フェニル環と共通の２個の原子を含む）である。別の例において前記Ｒ２はテトラヒドロベンゾオキセピンであり、別の例においてテトラヒドロキノリニルであり、別の例においてジヒドロクロメニルであり、別の例においてテトラヒドロキノリニルであり、別の例においてジヒドロクロメニルであり、別の例においてジヒドロベンゾフラピラニルである。別の例において前記−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は置換されており、１例において−ＯＨで置換されている。１例において前記−縮合（複素環アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、ヒドロキシテトラヒドロベンゾオキセピンである。
【０２０８】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（シクロヘキシル）であり、別の例において−ＣＨ（ＣＨ３）シクロヘキシルである。
【０２０９】
１例において、Ｒ２は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（シクロペンチル）である。
【０２１０】
別の例において前記Ｒ２−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は置換されている。１例において前記置換された−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は−ＣＨ（フェニル）（ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において前記置換されたＲ２基は−ＣＨ（フェニル）（ヒドロキシシクロペンチル）である。
【０２１１】
１例において、Ｒ２は、−ＯＨおよびハロ（例えば、Ｆ．ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。１例において、前記置換された−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は、置換された−ＣＨ（フェニル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）であり、別の例において置換された−ＣＨ（フェニル）（シクロブチル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（シクロペンチル）である。１例において、前記置換された−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は−ＣＨ（フェニル）（ヒドロキシ置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、別の例において前記置換されたＲ２基は−ＣＨ（フェニル）（ヒドロキシシクロペンチル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（ヒドロキシシクロブチル）である。別の例において、前記置換された−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は、−ＯＨおよびハロ（例えば、Ｆ）で置換されており、１例において前記置換された−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）は−ＣＨ（ヒドロキシシクロブチル）（フルオロフェニル）である。
【０２１２】
１例において、Ｒ２は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（複素環アルキル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（複素環アルキル）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（複素環アルキル）であり、前記複素環アルキルは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から６員環である。１例において、前記複素環アルキル環は５員環である。別の例において、前記複素環アルキル環は、１個の酸素原子を含む５員環である。別の例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（フェニル）テトラヒドロフラピラニルである。
【０２１３】
１例において、Ｒ２は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ２０）２）であり、各Ｒ２０は独立にＨおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。別の例において、前記Ｒ２基は−ＣＨ（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ２０）２）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）Ｎ（Ｒ２０）２）であり、別の例において−ＣＨ（フェニル）ＣＨＮ（Ｒ２０）２であり、各Ｒ２０は独立に選択される。１例において、各Ｒ２０はアルキルであり、別の例において各Ｒ２０は同一のアルキルであり、別の例において各Ｒ２０はメチルである。
【０２１４】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル））である。別の例において、Ｒ２は−（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル））であり、別の例においてメトキシシクロペンチルである。
【０２１５】
１例において、Ｒ２は−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２（各Ｒ２１は独立に選択される。）である。各Ｒ２１は、独立に選択される−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、１例において各Ｒ２１は独立に選択される−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、別の例において各Ｒ２１は独立にメチルおよびエチルからなる群から選択され、別の例において両方のＲ２１基が同一である。１例において、Ｒ２は−ＣＨ（フェニル）（Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２であり、Ｒ２１は本段落で定義の通りである。別の例において、Ｒ２は、ハロ（例えば、Ｆ）で置換されている−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）２であり、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール部分およびＲ２１は本段落で定義の通りである。１例において、Ｒ２は−ＣＨ（フルオロフェニル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、別の例において−ＣＨ（フルオロフェニル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【０２１６】
Ｒ２の例には、例えば
【化３０】
0006280554.tif 000036
0006280554.tif 000037
0006280554.tif 000038
【０２１７】
などがある。
【０２１８】
置換されたＲ２基の例には、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）、−ＣＦ３および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（１例においてメチル）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルを含む基などがある。置換されたＲ２基の例には、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（１例においてメチル）で置換されている複素環アルキル（例えば、ピロリジニル）を含む基などがある。
【０２１９】
置換されたＲ２基の例には、Ｃｌ、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルを含む基などがある。例えば、Ｒ２は−ＣＨ２フェニルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）フェニルまたは−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）フェニルであり、前記フェニル部分は、Ｃｌ、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０２２０】
１例において、Ｒ２は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。このＲ２基の１例は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。１例において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、別の場合で−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０２２１】
１例において、Ｒ２は、（Ｆ、ＯＣＨ３−フェニル）−ＣＨ２−ピペリジニル−、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジル−フェニル、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−メトキシフェニル、−（ＣＨ２）２−メトキシフェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−フェニル、−ＣＨ（フルオロフェニル）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フルオロフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−クロロフェニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−ジクロロフェニル，−ＣＨ２−ジフルオロフェニル、−ＣＨ２フルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（ピリジル）−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−シクロプロピル−フェニル、−ピロリジニル−フェニル、Ｂ６４−Ｂ８９およびＢ９０からなる群から選択される。
【０２２２】
１例において、Ｒ２はＢ１である。別の例において、Ｒ２はＢ２である。別の例において、Ｒ２はＢ３である。別の例において、Ｒ２はＢ４である。別の例において、Ｒ２はＢ５である。別の例において、Ｒ２はＢ６である。別の例において、Ｒ２はＢ７である。別の例において、Ｒ２はＢ８である。別の例において、Ｒ２はＢ９である。別の例において、Ｒ２はＢ１０である。別の例において、Ｒ２はＢ１１である。別の例において、Ｒ２はＢ１２である。別の例において、Ｒ２はＢ１３である。別の例において、Ｒ２はＢ１４である。別の例において、Ｒ２はＢ１５である。別の例において、Ｒ２はＢ１６である。別の例において、Ｒ２はＢ１７である。別の例において、Ｒ２はＢ１８である。別の例において、Ｒ２はＢ１９である。別の例において、Ｒ２はＢ２０である。別の例において、Ｒ２はＢ２１である。別の例において、Ｒ２はＢ２２である。別の例において、Ｒ２はＢ２３である。別の例において、Ｒ２はＢ２４である。別の例において、Ｒ２はＢ２５である。別の例において、Ｒ２はＢ２６である。別の例において、Ｒ２はＢ２７である。別の例において、Ｒ２はＢ２８である。別の例において、Ｒ２はＢ２９である。別の例において、Ｒ２はＢ３０である。別の例において、Ｒ２はＢ３１である。別の例において、Ｒ２はＢ３２である。別の例において、Ｒ２はＢ３３である。別の例において、Ｒ２はＢ３４である。別の例において、Ｒ２はＢ３５である。別の例において、Ｒ２はＢ３６である。別の例において、Ｒ２はＢ３７である。別の例において、Ｒ２はＢ３８である。別の例において、Ｒ２はＢ３９である。別の例において、Ｒ２はＢ４０である。別の例において、Ｒ２はＢ４１である。別の例において、Ｒ２はＢ４２である。別の例において、Ｒ２はＢ４３である。別の例において、Ｒ２はＢ４４である。別の例において、Ｒ２はＢ４５である。別の例において、Ｒ２はＢ４６である。別の例において、Ｒ２はＢ４７である。別の例において、Ｒ２はＢ４８である。別の例において、Ｒ２はＢ４９である。別の例において、Ｒ２はＢ５０である。別の例において、Ｒ２はＢ５１である。別の例において、Ｒ２はＢ５２である。別の例において、Ｒ２はＢ５３である。別の例において、Ｒ２はＢ５４である。別の例において、Ｒ２はＢ５５である。別の例において、Ｒ２はＢ５６である。別の例において、Ｒ２はＢ５７である。別の例において、Ｒ２はＢ５８である。別の例において、Ｒ２はＢ５９である。別の例において、Ｒ２はＢ６０である。別の例において、Ｒ２はＢ６１である。別の例において、Ｒ２はＢ６２である。別の例において、Ｒ２はＢ６３である。別の例において、Ｒ２はＢ６４である。別の例において、Ｒ２はＢ６５である。別の例において、Ｒ２はＢ６６である。別の例において、Ｒ２はＢ６７である。別の例において、Ｒ２はＢ６８である。別の例において、Ｒ２はＢ６９である。別の例において、Ｒ２はＢ７０である。別の例において、Ｒ２はＢ７１である。別の例において、Ｒ２はＢ７２である。別の例において、Ｒ２はＢ７３である。別の例において、Ｒ２はＢ７４である。別の例において、Ｒ２はＢ７５である。別の例において、Ｒ２はＢ７６である。別の例において、Ｒ２はＢ７７である。別の例において、Ｒ２はＢ７８である。別の例において、Ｒ２はＢ７９である。別の例において、Ｒ２はＢ８０である。別の例において、Ｒ２はＢ８１である。別の例において、Ｒ２はＢ８２である。別の例において、Ｒ２はＢ８３である。別の例において、Ｒ２はＢ８４である。別の例において、Ｒ２はＢ８５である。別の例において、Ｒ２はＢ８６である。別の例において、Ｒ２はＢ８７である。別の例において、Ｒ２はＢ８８である。別の例において、Ｒ２はＢ８９である。別の例において、Ｒ２はＢ９０である。他の例において、Ｒ２は、あたかもそれぞれが別個の例として個別の列記されているかのように、Ｂ１００から１７５のうちのいずれかである。
【０２２３】
別の例において、Ｒ２はＨである。
【０２２４】
別の例において、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール、−複素環アルキル（Ｃ６−Ｃ１０アリール）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され、これらの基は上記で記載されている（Ｒ２の定義のいずれかで）。例えば、Ｒ２は、（１）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−ＣＨ２フェニルなど）、（２）−ＣＨ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））（例えば、−ＣＨ（フェニル）−（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル））および−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（３）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）ピリジルなど）、（４）−複素環アルキル（Ｃ６−Ｃ１０アリール）（例えば、−複素環アルキル−フェニルおよび−ピロリジニルフェニルなど）、（５）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（６）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分が独立にハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、（７）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分がハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、（８）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分がＦおよびメチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、ならびに（９）前記アリール（例えば、フェニル）が１から３個の独立に選択されるハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）で置換されており、前記ヘテロアリール（例えば、ピリジル）または複素環アルキル（例えば、ピロリジン）部分が独立に−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）から選択される１から３個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、（１０）前記アリール（例えば、フェニル）が１個のハロ（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ、１例においてＦ）で置換されており、前記ヘテロアリール（例えば、ピリジル）または複素環アルキル（例えば、ピロリジン）部分が１個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、および（１１）前記アルキルがハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨおよび−ＣＦ３からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（５）における基のいずれか、からなる群から選択される。
【０２２５】
１例において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル），−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）からなる群から選択される。
【０２２６】
１例において、Ｒ１０は、ＣＮ、−ＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択される。
【０２２７】
１例において、前記Ｒ１０またはＲ１１の−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。
【０２２８】
１例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−モルホリニルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ１０は、Ｈ、メチル、ＦおよびＯＨからなる群から選択される。別の例において、Ｒ１０は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０２２９】
１例において、Ｒ１１は、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アリールおよび複素環アルキル、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８からなる群から選択される。
【０２３０】
１例において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−モルホリニルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ１１は、Ｈおよび−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【０２３１】
１例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２３２】
１例において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０２３３】
１例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０２３４】
１例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−モルホリニルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。
【０２３５】
１例において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２−モルホリニルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ１１は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【０２３６】
１例において、Ｒ１０はＨである。別の例において、Ｒ１０はハロである。別の例において、Ｒ１０は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択されるハロである。別の例において、Ｒ１０はＦである。別の例において、Ｒ１０はＢｒであり、別の例においてＣｌである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例において、Ｒ１０はメチルである。別の例において、Ｒ１０はエチルである。別の例において、Ｒ１０はイソプロピルである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）である。別の例において、Ｒ１０はシクロプロピルである。別の例において、Ｒ１０はヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例においてヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例においてヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。別の例において、Ｒ１０は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例において、Ｒ１０は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択され、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択され、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択される。別の例において、Ｒ１０は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（６員複素環アルキル）である。別の例において、Ｒ１０は−ＣＨ２−モルホリニルである。
【０２３７】
１例において、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１１はハロである。別の例において、Ｒ１１はＦ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択されるハロである。別の例において、Ｒ１１はＦである。別の例において、Ｒ１１はＢｒであり、別の例においてＣｌである。別の例において、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例において、Ｒ１１はメチルである。別の例において、Ｒ１１はエチルである。別の例において、Ｒ１１はイソプロピルである。別の例において、Ｒ１１は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）。別の例において、Ｒ１１はシクロプロピルである。別の例において、Ｒ１１はヒドロキシル置換された−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例においてヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、別の例においてヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。別の例において、Ｒ１１は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。別の例において、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である。別の例において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。別の例において、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択され、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択され、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択される。別の例において、Ｒ１１は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。別の例において、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキルであり、別の例において−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−（６員複素環アルキル）である。別の例において、Ｒ１１は−ＣＨ２−モルホリニルである。他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆおよび−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（１例においてメチル、別の例においてエチル）からなる群から選択され、Ｒ１１は本段落に記載の例のいずれかで定義の通りである。他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１は本段落に記載の例のいずれかで定義の通りである。
【０２３８】
別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。Ｒ１０はハロであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０はＢｒであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ１０はエチルであり、Ｒ１１はＨである。他の例において、Ｒ１０およびＲ１１は本段落における例のいずれかで定義の通りであり、Ｒ１およびＲ２は上記で提供の例のいずれかで定義の通りである。
【０２３９】
別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（１例においてメチル、別の例においてエチル、別の例においてイソプロピル）である。別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（別の例においてシクロプロピル）である。別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（別の例において−ＣＨ２ＯＣＨ３）である。別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２であり、各アルキルは独立に選択される（別の例において−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）。別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−複素環アルキル（別の例において−ＣＨ２−モルホリニル）である。別の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はヒドロキシ置換された−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（別の例において−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）である。他の例において、Ｒ１０およびＲ１１は本段落における例のいずれかで定義の通りであり、Ｒ１およびＲ２は上記で提供の例のいずれかで定義の通りである。
【０２４０】
他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ（例えば、ＦまたはＢｒまたはＣｌ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル、１例においてメチルであり、別の場合でエチルである）からなる群から選択され、Ｒ１１は、ハロ（例えば、ＦまたはＢｒまたはＣｌ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチルであり、別の場合でエチルである）からなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｆ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＦ、メチルおよびエチルからなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＦおよびメチルからなる群から選択される。他の例において、Ｒ１０およびＲ１１は本段落における例のいずれかで定義の通りであり、Ｒ１およびＲ２は上記で提供の例のいずれかで定義の通りである。
【０２４１】
本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義お通りであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ２は、Ｂ１からＢ９およびＢ２９からＢ４４からなる群から選択される。本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ２は、Ｂ１からＢ９およびＢ２９からＢ４４からなる群から選択される。本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。他の例には、Ｒ４およびＲ５が同一である本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨである本段落における例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がＨである本段落における例のいずれかなどがある。
【０２４２】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ２は、（１）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アリール（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２フェニルおよび−ＣＨ２フェニルなど）、（２）−ＣＨ（アリール）（（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））（例えば、−ＣＨ（フェニル）（（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル））および−ＣＨ（フェニル）ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（３）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ヘテロアリール（例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジル、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）ピリジルおよび−ＣＨ（ＣＨ３）ピリジルなど）、（４）−複素環アルキルアリール（例えば、−複素環アルキルフェニルおよび−ピロリジニル−フェニルなど）、（５）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（６）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分が独立にハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、（７）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分がハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）からなる群から選択される１個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、（８）前記アリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキル部分がＦおよびメチルからなる群から選択される１個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、および（９）前記アリール（例えば、フェニル）が１から３個の独立に選択されるハロ（例えば、Ｆ、ＢｒおよびＣｌ、１例においてＦ）で置換されており、前記ヘテロアリール（例えば、ピリジル）または複素環アルキル（例えば、ピロリジン）部分が独立に−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）から選択される１から３個の置換基で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、および（１０）前記アリール（例えば、フェニル）が１個のハロ（例えば、Ｆ、ＢｒまたはＣｌ、１例においてＦ）で置換されており、前記ヘテロアリール（例えば、ピリジル）または複素環アルキル（例えば、ピロリジン）部分が１個の−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、１例においてメチル）で置換されている（１）、（２）、（３）および（４）における基のいずれか、からなる群から選択される。他の例には、Ｒ１０がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＨからなる群から選択され、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨである本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨである本段落に記載の例のいずれかなどがある。他の例には、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がＨである本段落に記載の例のいずれかなどがある。
【０２４３】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４４】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４５】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４６】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４７】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４８】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２４９】
本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ１からＢ９およびＢ２９からＢ４４からなる群から選択される。本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。識別を容易にするため、本段落における例は群１の例である。
【０２５０】
本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ１からＢ９およびＢ２９からＢ４４からなる群から選択される。本発明の他の例において、Ｒ１、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。識別を容易にするため、本段落における例は群２の例である。
【０２５１】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２５２】
別の例において、Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、メチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２５３】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２５４】
別の例において、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルおよびエチルからなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択され、Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ１１はＨである。別の例において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は本段落で定義の通りであり、Ｒ１０はメチルであり、Ｒ１１はＨである。
【０２５５】
別の例において、Ｒ１は−ＮＨ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６，Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択される。別の例において、Ｒ１は−ＮＨ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択される。
【０２５６】
別の例において、Ｒ１はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２はＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９からなる群から選択される。
【０２５７】
別の例において、Ｒ１はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２はＢ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４、Ｂ３５、Ｂ３６、Ｂ３７、Ｂ３８、Ｂ３９、Ｂ４０、Ｂ４１、Ｂ４２、Ｂ４３およびＢ４４からなる群から選択される。
【０２５８】
本発明の他の例において、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ１はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。本発明の他の例において、Ｒ１０およびＲ１１は式（１）について定義の通りであり、Ｒ１はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７およびＡ１８からなる群から選択され、Ｒ２は１例においてＢ１であり、別の例においてＢ２であり、別の例においてＢ３であり、別の例においてＢ９であり、別の例においてＢ２９であり、別の例においてＢ３０であり、別の例においてＢ３１であり、別の例においてＢ３２であり、別の例においてＢ３３であり、別の例においてＢ３４であり、別の例においてＢ３５であり、別の例においてＢ３６であり、別の例においてＢ３７であり、別の例においてＢ３８であり、別の例においてＢ３９であり、別の例においてＢ４０であり、別の例においてＢ４１であり、別の例においてＢ４２であり、別の例においてＢ４３であり、別の例においてＢ４４である。識別を容易にするため、本段落における例は群３の例である。
【０２５９】
他の例には、上記の群１、２および３のいずれかにおけるいずれかの例などがある。Ｒ１０はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択され、Ｒ１１はＨ、Ｆおよびメチルからなる群から選択される。他の例には、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＨであり、別の例において、Ｒ１０がＦであり、Ｒ１１がＨであり、別の例において、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ１１がＨである上記の群１、２および３のいずれかにおけるいずれかの例などがある。
【０２６０】
本発明の代表的化合物には、実施例１から６０の最終化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の代表的化合物には、実施例６１から４５８の最終化合物などもがあるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明の１例は実施例１の化合物であり、別のものは実施例２の化合物であり、別のものは実施例３の化合物であり、別のものは実施例４の化合物であり、別のものは実施例５の化合物であり、別のものは実施例６の化合物であり、別のものは実施例７の化合物であり、別のものは実施例８の化合物であり、別のものは実施例９の化合物であり、別のものは実施例１０の化合物であり、別のものは実施例１１の化合物であり、別のものは実施例１２の化合物であり、別のものは実施例１３の化合物であり、別のものは実施例１４の化合物であり、別のものは実施例１５の化合物であり、別のものは実施例１６の化合物であり、別のものは実施例１７の化合物であり、別のものは実施例１８の化合物であり、別のものは実施例１９の化合物であり、別のものは実施例２０の化合物であり、別のものは実施例２１の化合物であり、別のものは実施例２２の化合物であり、別のものは実施例２３の化合物であり、別のものは実施例２４の化合物であり、別のものは実施例２５の化合物であり、別のものは実施例２６の化合物であり、別のものは実施例２７の化合物であり、別のものは実施例２８の化合物であり、別のものは実施例２９の化合物であり、別のものは実施例３０の化合物であり、別のものは実施例３１の化合物であり、別のものは実施例３２の化合物であり、別のものは実施例３３の化合物であり、別のものは実施例３４の化合物であり、別のものは実施例３５の化合物であり、別のものは実施例３６の化合物であり、別のものは実施例３７の化合物であり、別のものは実施例３８の化合物であり、別のものは実施例３９の化合物であり、別のものは実施例４０の化合物であり、別のものは実施例４１の化合物であり、別のものは実施例４２の化合物であり、別のものは実施例４３の化合物であり、別のものは実施例４４の化合物であり、別のものは実施例４５の化合物であり、別のものは実施例４６の化合物であり、別のものは実施例４７の化合物であり、別のものは実施例４８の化合物であり、別のものは実施例４９の化合物であり、別のものは実施例５０の化合物であり、別のものは実施例５１の化合物であり、別のものは実施例５２の化合物であり、別のものは実施例５３の化合物であり、別のものは実施例５４の化合物であり、別のものは実施例５５の化合物であり、別のものは実施例５６の化合物であり、別のものは実施例５７の化合物であり、別のものは実施例５８の化合物であり、別のものは実施例５９の化合物であり、別のものは実施例６０の化合物でありる。他の例には、あたかもそれぞれが別個の例として個別に列記されているかのように、実施例６１から４５８の最終化合物のいずれかなどがある。
【０２６１】
本発明の他の例には、式（１）の化合物の医薬として許容される塩などがある。
【０２６２】
他の例には、実施例１から６０の最終化合物のいずれかの医薬として許容される塩などがあり、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物のいずれかの前記医薬として許容される塩などがある。
【０２６３】
本発明の他の例には、式（１）の化合物の医薬として許容されるエステルなどがある。本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物のいずれかの医薬として許容されるエステルなどがあり、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物のいずれかの前記医薬として許容されるエステルなどがある。
【０２６４】
本発明の他の例には、式（１）の化合物の溶媒和物などがある。本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物のいずれかの溶媒和物などがあり、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物のいずれかの前記溶媒和物などがある。
【０２６５】
本発明の他の例には、少なくとも一つの式（１）の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２６６】
本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物および医薬として許容される担体を含む、他の例においては実施例６１から４５８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２６７】
本発明の他の例には、一つの式（１）の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２６８】
本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物および医薬として許容される担体を含む、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２６９】
本発明の他の例には、少なくとも一つの式（１）の化合物の少なくとも一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２７０】
本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物の少なくとも一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物の少なくとも一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２７１】
本発明の他の例には、一つの式（１）の化合物の一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２７２】
本発明の他の例には、実施例１から６０の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物の一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物の一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物などがある。
【０２７３】
本発明の他の例には、純粋型および単離型での式（１）の化合物などがある。
【０２７４】
本発明の他の例には、純粋型および単離型での実施例１から６０の最終化合物のいずれか、他の例では実施例６１から４５８の最終化合物からなる群から選択される一つの化合物の少なくとも一つの医薬として許容される塩および医薬として許容される担体などがある。
【０２７５】
本発明の別の例は、有効量の式（１）の化合物（例えば、実施例１から６０の最終化合物）、化学療法剤および医薬として許容される担体を含む医薬組成物である。
【０２７６】
本発明の化合物は、癌治療において有用な医薬品を製造する上で有用である。
【０２７７】
本発明の化合物はＥＲＫ２の活性を阻害する。従って、本発明はさらに、有効量の１以上（例えば、１）の本発明の化合物の投与により、哺乳動物、特別にはヒトでのＥＲＫの阻害方法を提供する。ＥＲＫ２を阻害するための患者への本発明の化合物の投与は、癌治療において有用である。
【０２７８】
本明細書に記載のいずれの癌治療方法においても、別段の断りがない限り、その方法は、有効量の１以上（例えば、１、２もしくは３または１もしくは２または１）の化学療法剤の投与を含むものであっても良い。それらの化学療法剤は、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。乳癌治療において、式（１）の化合物は、有効量の少なくとも一つ（例えば、１から３または１から２または１）の抗ホルモン剤の投与も含む治療プロトコールで投与することができる（すなわち、乳癌治療法はホルモン療法を含むことができる。）。
【０２７９】
本明細書に記載の癌治療方法は、薬剤の組み合わせ（すなわち、化合物または医薬有効成分または医薬組成物）を用いる方法を含むものである（すなわち、本発明の癌治療方法は併用療法を含む。）。それら薬剤は通常は、医薬組成物として個別に投与されることは、当業者には明らかであろう。複数の薬剤を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０２８０】
本明細書に記載の癌治療方法には、放射線療法と組み合わせて、および／またはエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼおよび／またはＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および本明細書で列記されているいずれかの治療剤からなる群から選択される第２の化合物と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法などがある。
【０２８１】
本明細書に記載のいずれの癌の治療方法においても、別段の断りがない限り、当該方法には、有効量の放射線療法の実施が含まれていても良い。放射線療法には、γ線が好ましい。
【０２８２】
従って、本発明の別の例は、有効量の式（１）の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者での癌の治療方法である。本発明の別の例は、有効量の式（１）の化合物および有効量の少なくとも一つ（例えば、１から３、１から２または１）の化学療法剤を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者での癌の治療方法である。
【０２８３】
本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、癌の治療において有用である。本発明の化合物、組成物および方法によって治療可能な癌には、（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支癌（扁平細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞癌；（３）消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝細胞腫（肝臓癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）、乳房；（９）血液：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄単球性（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および（１１）副腎：神経芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物、組成物および方法によって治療可能な癌の例には、甲状腺癌、未分化甲状腺癌、表皮癌、頭部および頸部癌（例えば、頭部および頸部の扁平上皮癌）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝癌および多発性骨髄腫などがある。従って、本明細書で提供される「癌細��」という用語は、上記で確認された状態のいずれかに冒された細胞を含む。
【０２８４】
乳癌（例えば、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）の治療では、式（１）の化合物を、有効量の（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類縁体からなる群から選択される少なくとも一つの抗ホルモン剤；および適宜に有効量の少なくとも一つの化学療法剤と併用することができる。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール（例えば、アリミデックス（Ａｌｉｍｉｄｅｘ））、レトロゾール（例えば、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（例えば、アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ））、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））などがあるが、これらに限定されるものではない。抗エストロゲン剤の例には、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス（Ｎｏｒｖａｄｅｘ））、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ））およびアコルビフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＬＨＲＨ類縁体の例には、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））およびロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリン、例えば、リュープロンまたはリュープロンデポ）などがあるが、これらに限定されるものではない。化学療法剤の例には、トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ、例えば、タルセバ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、セツキシマブ（例えば、アービタックス）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８５】
本発明の１例において、治療される癌は結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫など）である。従って、本発明の別の例は、処置を必要とする患者での結腸直腸癌の治療方法であって、有効量の式（１）の化合物（例えば、実施例１から６０の最終化合物、別の例では実施例６１から４５８の最終化合物）またはそれの医薬として許容される塩を前記患者に投与することを含む方法である。別の例は、処置を必要とする患者での結腸直腸癌の治療方法であって、前記患者に有効量の実施例２、５、２７から３５、３９から４０、４２、４３、４６から４９、６８から７０、１０９から１１０、１１３から１１５、１２３から１２７、１２９、１３０、２２０から２２２、２２９、２７２から２７３、２８７から２８９、３６６から３６７、３８５から３８６および３８９から３９０の最終化合物、別の例では実施例２、５、２７から３５、３９から４０、４２、４３および４７から４９の最終化合物からなる群から選択される化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む方法である。本発明の別の例は、処置を必要とする患者での結腸直腸癌の治療方法であって、前記患者に有効量の式（１）の化合物（例えば、実施例１から６０の最終化合物、別の例では実施例６１から４５８の最終化合物）またはそれの医薬として許容される塩および有効量の少なくとも一つの（例えば、１から３または１から２または１）化学療法剤を投与することを含む方法である。
【０２８６】
本発明の１例において、治療される癌はメラノーマである。従って、本発明の別の例は、処置を必要とする患者でのメラノーマの治療方法であって、有効量の式（１）の化合物（例えば、実施例１から６０の最終化合物、別の例では実施例６１から４５８の最終化合物）またはそれの医薬として許容される塩を前記患者に投与することを含む方法に関するものである。別の例は、処置を必要とする患者でのメラノーマの治療方法であって、前記患者に有効量の実施例２、５、２７から３５、３９から４０、４２、４３、４６から４９、６８から７０、１０９から１１０、１１３から１１５、１２３から１２７、１２９、１３０、２２０から２２２、２２９、２７２から２７３、２８７から２８９、３６６から３６７、３８５から３８６および３８９から３９０の最終化合物、別の例では実施例２、５、２７から３５、３９から４０、４２、４３および４７から４９の最終化合物からなる群から選択される化合物：またはそれの医薬として許容される担体を投与することを含む方法である。本発明の別の例は、処置を必要とする患者でのメラノーマの治療方法であって、前記患者に有効量の式（１）の化合物（例えば、実施例１から６０の最終化合物、別の例では実施例６１から４５８の最終化合物）またはそれの医薬として許容される塩および有効量の少なくとも一つの（例えば、１から３または１から２または１）化学療法剤を投与することを含む方法である。
【０２８７】
本発明の化合物は、癌治療で有用な医薬品を製造する上でも有用である。
【０２８８】
本発明の化合物は、標準的な製薬上の実務に従って、単独でまたは医薬組成物中で医薬として許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物に投与することができる。その化合物は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路等で経口もしくは非経口で投与することができる。
【０２８９】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の医薬として許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；および微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０２９０】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０２９１】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０２９２】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０２９３】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０２９４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。
【０２９５】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させることもできる。
【０２９６】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形とすることができる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０２９７】
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる、次に、その油系溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成する。
【０２９８】
注射用液剤またはミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような形で、液剤またはミクロ乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例には、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標名）５４００型静脈ポンプがある。
【０２９９】
医薬組成物は、筋肉投与または皮下投与用の無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０３００】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
【０３０１】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０３０２】
本発明の化合物は、好適な経鼻媒体およびおよび投与装置の局所使用を介して経皮的に、あるいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには当然のことながら、製剤の投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
【０３０３】
本発明による組成物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変えながら、処方医が決定する。
【０３０４】
本発明の化合物を利用する投与法は、種類、生物種、年齢、体重、性別および治療される癌の種類；治療すべき癌の重度（すなわち段階）；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および使用される特定の化合物またはそれの塩などの多様な因子に従って選択することができる。通常の技術を有する医師または獣医は、疾患を処理、例えば予防、阻害（完全もしくは部分的）または進行停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。本発明の化合物は、１０ｍｇから３０００ｍｇの総１日用量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、３０００ｍｇまでの総１日用量で投与することができる。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）投与することができるか、１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）などの複数の１日用量に分割することができる。本発明の化合物は、３０００ｍｇ以下、例えば２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇの総１日用量で投与することができ、それは１回の１日用量で投与することができるか、上記のように複数の１日用量に分けることができる。
【０３０５】
さらに、その投与は連続的、すなわち毎日、または間欠的であることができる。本明細書で使用される「間欠的」または「間欠的に」という用語は、一定間隔または不規則な間隔で停止および開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の間欠的投与は、投与１から６日／週であることができ、またはそれは、周期での投与（例えば、２から８連続週にわたり１日１回投与し、次に１週間までの投与休止期間を設ける。）を意味することができ、またはそれは、隔日での投与を意味することができる。本発明の化合物は、治療周期期間において連続的ではなく非連続的に投与することができる。従って、本発明の化合物は、周期のうちの１週間以上にわたり１日１回投与し、周期のうちの１週間以上にわたり中断し、この投与パターンを治療周期中繰り返すことができる（例えば、１週間投与と次に１週間の中断）。この不連続治療は、完全に１週間ではなく日数に基づいたものとすることもできる。本発明の化合物の投与を行わない日数（または週数）は、本発明の化合物が投与される日数（または週数）に等しい必要はない。通常、不連続投与プロトコールを用いる場合、本発明の化合物を投与する日数または週数は、本発明の化合物の投与を行わない日数または週数と少なくとも等しいか、それより大きい。
【０３０６】
さらに、本発明の化合物は、上記の計画のいずれかに従って、数週間にわたって連続的に投与し、その後に休止期間を設けることができる。例えば、本発明の化合物を上記の計画のいずれかに従って、２から８週間にわたって投与し、次に１週間の休止期間を設けるか、１週間のうち３から５日にわたり用量１００から５００ｍｇで１日２回投与することができる。別の特定の実施形態では、本発明の化合物を連続２週にわたり１日３回投与し次に１週間の休止期間を設けることができる。
【０３０７】
本発明の化合物の特定の用量または投与計画のいずれか１以上を、併用治療で使用される１以上の治療剤（以下、「第２の治療剤」と称する）に適用することもできる。
【０３０８】
さらに、この第２の治療剤の特定の用量および投与計画はさらに変動し得るものであり、至適な用量、投与計画および投与経路は、使用される具体的な第２の治療剤に基づいて決定されよう。
【０３０９】
当然のことながら、本発明の化合物の投与経路は、第２の治療剤の投与経路から独立である。１実施形態において、本発明の化合物の投与は経口投与である。別の実施形態において、本発明の化合物の投与は静脈投与である。従って、これらの実施形態によれば、本発明の化合物は経口投与または静脈投与され、第２の治療剤は経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈投与、動脈投与、経皮投与、舌下投与、筋肉投与、直腸投与、トランスブッカル（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）投与、鼻腔内投与、リポソーム投与、吸入投与、経膣投与、眼内投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下投与、脂肪内投与、関節内投与、髄腔内投与または徐放製剤投与することができる。
【０３１０】
さらに、本発明の化合物および第２の治療剤は、同じ投与形態によって投与することができる。すなわち、両方の薬剤を、例えば経口投与、静脈投与することができる。しかしながら、本発明の化合物を一つの投与形態、例えば経口で投与し、第２の治療剤を別の投与形態、例えば静脈投与または本明細書において上記で記載の他の投与形態のいずれかによって投与することも、本発明の範囲に含まれる。
【０３１１】
第１の治療手順、すなわち本発明の化合物の投与を、第２の治療手順、すなわち第２の治療剤の前に、第２の治療剤による治療の後に、第２の治療剤による治療と同時に、またはそれらの組み合わせで行うことができる。例えば、総治療期間を、本発明の化合物について決定することができる。第２の治療剤は、本発明の化合物による治療開始の前に、または本発明の化合物による治療後に投与することができる。さらに、抗癌治療は、本発明の化合物の投与期間中に行うことができるが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
【０３１２】
本発明の化合物は、治療剤、化学療法剤または抗癌剤との併用でも有用である。本明細書に開示の化合物と他の治療剤、化学療法薬および抗癌剤との組み合わせは、本発明に範囲に含まれるものである。そのような薬剤の例は、デビータらの編著（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｖ．  Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）、第６版（２００１年２月１５日）；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載されている。当業者であれば、関与する薬剤および癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であると考えられるかは理解できるものと考えられる。そのような薬剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート類、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントを妨害する薬剤などがある。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。
【０３１３】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１４】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）などがある。
【０３１５】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【０３１６】
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こしたり、細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害薬、増殖因子およびサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼ類の阻害剤、抗代謝剤；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤およびオーロラキナーゼ阻害剤などがある。
【０３１７】
細胞傷害／細胞増殖抑制剤の例には、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）クロライド、プミテーパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６など）およびｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９など）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１８】
低酸素症活性化化合物の例には、チラパザミンがある。
【０３１９】
プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２０】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第６２８４７８１号および同６２８８２３７号）およびＢＭＳ１８８７９７などがある。１実施形態では、エポチロン類は、微小管阻害薬／微小管安定化剤には含まれない。
【０３２１】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例を挙げると、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏ）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナがある。
【０３２２】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、刊行物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２３】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８およびスクリプタイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤については、次の原稿；Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｔ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に記載がある。
【０３２４】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例はＶＸ−６８０である。
【０３２５】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシスチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンおよびトランスズマブなどの代謝拮抗剤などがある。
【０３２６】
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、癌細胞特異もしくは標的細胞特異モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤または放射性同位体を有する治療薬などがある。例としては、ベキサールなどがある。
【０３２７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。
【０３２８】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  ”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。
【０３２９】
本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての医薬として許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。
【０３３０】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。
【０３３１】
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｖｏｌ．  ３５，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．  １３９４−１４０１  （１９９９）を参照する。
【０３３２】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ．  ８９，  ｐ．７３８４  （１９９２）；  ＪＮＣＩ，  Ｖｏｌ．  ６９，  ｐ．  ４７５  （１９８２）；  Ａｒｃｈ．  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，  Ｖｏｌ．  １０８，  ｐ．５７３  （１９９０）；  Ａｎａｔ．  Ｒｅｃ．，  Ｖｏｌ．  ２３８，  ｐ．６８  （１９９４）；  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ３７２，  ｐ．８３  （１９９５）；  Ｃｌｉｎ，  Ｏｒｔｈｏｐ．  Ｖｏｌ．  ３１３，  ｐ．７６  （１９９５）；  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．  １６，  ｐ．１Ｏ７  （１９９６）；  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  Ｖｏｌ．  ７５，  ｐ．１０５  （１９９７）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．  ５７，  ｐ．１６２５  （１９９７）；  Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．  ９３，  ｐ．７０５  （１９９８）；  Ｉｎｔｌ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．  ２，  ｐ．７１５  （１９９８）；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ２７４，  ｐ．９１１６  （１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １０５：  １４１−１４５  （１９８５））およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １７，  ｐｐ．９６３−９６８  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；  Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６２，  ８４１−８４４  （１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７およびＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０３３３】
血管新生を調節または阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬には、凝血およびフィブリン溶解系を調節もしくは阻害する薬剤（Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌａ．  Ｍｅｄ．  ３８：  ６７９−６９２  （２０００）の総説を参照）などがある。凝血およびフィブリン溶解の経路を調節もしくは阻害するそのような薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ８０：  １０−２３  （１９９８）参照）、低分子量ヘパリン類およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬とも称される）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．  １０１：  ３２９−３５４  （２００１）参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＴＡＦＩａ阻害薬は、米国特許出願第６０／３１０９２７号（２００１年８月８日出願）および同６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０３３４】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイント信号を変換するタンパク質キナーゼを阻害することで、癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感させる化合物を指す。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害薬ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬などがあり、具体例としては７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）およびＢＭＳ−３８７０３２などがある。
【０３３５】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害、従って発癌および腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物を指す。そのような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤などがある。さらに別の薬剤には、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１：３５５−３６５，  ２００１によって記載されているＲＴＫの阻害剤などがある。
【０３３６】
「細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。そのような薬剤には、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載のＡｋｔの阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えばＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９）およびＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）などがある。
【０３３７】
前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０３３８】
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号および米国特許第５，９３２，５９８号（これらはいずれも参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３３９】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたはこれらの医薬として許容される塩である。
【０３４０】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）またはこれらの医薬として許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４１】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｏｎ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピナーゼ（ｒａｎｐｉｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（ｍａｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４２】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【０３４３】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【０３４４】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば本発明の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわちＰＰＡＲ−ガンマ）作働薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）との併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現ならびにそれの血管新生における関与が文献で報告されている（Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８；  ３１：  ９０９−９１３；  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９；  ２７４：  ９１１６−９１２１；  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０００；  ４１：  ２３０９−２３１７参照）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作働薬が、イン・ビトロでＶＥＧＦに対する血管由来応答を阻害することが明らかになっている。トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の両方が、マウスでの網膜新血管形成の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．  ２００１；  １１９：  ７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作働薬およびＰＰＡＲ−γ／α作働薬の例には、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８および６０／２４４６９７に開示）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４５】
本発明の別の実施形態は、癌治療のための遺伝子療法との併用での本明細書に開示の化合物の使用である。癌治療に向けた遺伝子戦略の概説については、ホールらの報告（Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：  ７８５−７８９，  １９９７）およびクーフェ（Ｋｕｆｅ）らの報告（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ８７６−８８９，  ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，  ２０００）を参照する。遺伝子療法を用いて、腫瘍抑制遺伝子を送達させることが可能である。そのような遺伝子の例には、組換えウィルス介在遺伝子転移を介して送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６０６９１３４号）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（″Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＩＣＥ，″  ＧＥＮＥ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；  ５（８）：  １１０５−１３）およびインターフェロン−γ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；  １６４：  ２１７−２２２）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４６】
本発明の化合物は、固有多薬剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの阻害薬と併用して投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬などがある。
【０３４７】
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用または放射線療法との併用によって生じる可能性がある急性、遅発性、遅発相および期待性の嘔吐などの吐き気もしくは嘔吐を治療するために、鎮吐剤と併用することができる。嘔吐の予防または治療のため、本発明の化合物は、他の鎮吐剤、特にはニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体作働薬（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）または米国特許第２７８９１１８号、２９９０４０１号、３０４８５８１号、３１２６３７５号、３９２９７６８号、３９９６３５９号、３９２８３２６号および３７４９７１２号に開示のものなどの他の薬剤など）、抗ドーパミン薬（フェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）など）と併用することができる。別の実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される鎮吐剤との併用療法が、本発明の化合物の投与で生じる可能性のある嘔吐の治療または予防のために開示される。
【０３４８】
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、５２３２９２９号、５２４２９３０号、５３７３００３号、５３８７５９５号、５４５９２７０号、５４９４９２６号、５４９６８３３号、５６３７６９９号、５７１９１４７号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２および０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；英国特許公開２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９および２３０２６８９に詳細に記載されている。そのような化合物の製造については、上記の特許および公報（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。
【０３４９】
１実施形態において、本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第５７１９１４７号に記載の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはそれの医薬として許容される塩から選択される。
【０３５０】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような貧血治療薬は例えば、連続赤血球生成受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。
【０３５１】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤とともに投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムなどがある。
【０３５２】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの免疫強化剤とともに投与することもできる。
【０３５３】
本発明の化合物は、生体異物、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニーネ、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドンおよびネルフィナビルなどのＰ４５０阻害剤との併用で癌を治療または予防する上でも有用であり得る。
【０３５４】
本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモホールＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブ・メシレート、ＥＫＩ−７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レセルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド類、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン（ｎｉｆｉｄｅｐｉｎｅ）、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシンおよびタリノロールなどのＰｇｐおよび／またはＢＣＲＰ阻害剤との併用で癌を治療または予防する上でも有用であり得る。
【０３５５】
本発明の化合物は、ビスホスホネート類（ビスホスホンネート類、ジホスホネート類、ビスホスホン酸類および次ホスホン酸類などであると理解される）と併用して、骨肉腫などの癌を治療または予防する上でも有用であり得る。実施例ビスホスホネート類の例には、全ての医薬として許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含むエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５６】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用して、乳癌を治療または予防する上でも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５７】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療剤と併用して、癌を治療または予防する上でも有用であり得る。
【０３５８】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤および／またはＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と併用投与することもできる。そのような阻害剤には、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９およびＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載の化合物などがある。
【０３５９】
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と併用して、癌を治療または予防する上でも有用であり得る。
【０３６０】
本発明の化合物は、次の治療剤：アバレリクスアルデスロイキン；（Ｐｌｅｎａｘｉｓデポー（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブスルファン静脈注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチン＋Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌウェハ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ注射（登録商標））；シクロホスファミドシ（Ｃｙｔｏｘａｎ錠（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシン・リポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ注射（登録商標））；ドキソルビシン・リポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯ��ＴＡＮＯＬＯＮＥ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ注射（登録商標））；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロキスリジン（動脈投与）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタラビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘインプラント（登録商標））；ゴセレリン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎインプラント（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード窒素（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；マイトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；マイトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（���ｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロナト（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチンム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミタラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィメールナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａブライン（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；リダフォロリムス；サルグラモスチン（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄカプセル（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））およびゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））との併用で癌を治療または予防する上でも有用であり得る。
【０３６１】
１例において、第２の化合物として使用される血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。１実施形態において、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【０３６２】
従って、本発明の範囲は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬、固有多薬剤耐性阻害薬、鎮吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫強化剤、細胞の増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼおよび／またはＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、ならびに上記で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物と組み合わせた本特許請求化合物の使用を包含する。
【０３６３】
放射線療法との併用でおよび／またはエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害・細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、固有多剤耐性阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞の増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼおよび／またはＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および本明細書で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物との併用で治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌の治療方法も特許請求の範囲に含まれる。
【０３６４】
本発明のさらに別の例は、パクリタキセルまたはトラスズマブとの併用で治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌の治療方法である。
【０３６５】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２阻害剤との併用で治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む癌の治療または予防方法である。
【０３６６】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物ならびにエストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害・細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、細胞の増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼおよび／またはＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤および本明細書で列記されているいずれかの治療剤から選択される第２の化合物を含む、癌の治療または予防に有用な医薬組成物も含むものである。
【０３６７】
これら化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与方法は当業者には知られている。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ０７６４５−１７４２，  ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ０７６４５−１７４２によって刊行）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ０７６４５−１７４２によって刊行）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６０版、２００６（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ０７６４５−１７４２によって刊行）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６４版、２０１０（ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ、ＬＬＣ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ０７６４５−１７２５によって刊行）（これらの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【０３６８】
治療周期が完了した後に患者が応答しているか安定している場合、その治療周期は熟練した臨床関係者の判断に従って繰り返すことができる。治療周期が完了したら、患者には、治療プロトコールで投与されたものと同じ用量で本発明の化合物での治療を続けることができる。この維持用量は、患者に改善があるか、それ以上その用量に耐容できなくなるまで続けることができる（その場合、用量を減らすことができ、患者は減らした用量で続けることができる。）。
【０３６９】
本発明の方法で使用される実際の用量および投与プロトコールは、熟練した臨床関係者の判断に従って変えることができることは、当業者には明らかであろう。使用される実際の用量は、患者の必要条件および治療する状態の重度に応じて変わり得る。特定の状況についての適切な用量の決定は、当業界の技術の範囲内である。用量および投与プロトコールを変える決断は、当業者が患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療される癌の重度および治療に対する患者の応答などの要素を考慮して行うことができる。
【０３７０】
式（１）の化合物および化学療法剤の量および投与回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される癌の重度などの因子を考慮して、担当の臨床関係者（医師）の判断に従って調節される。
【０３７１】
化学療法剤は、当業界で公知の治療プロトコールに従って投与することができる。化学療法剤の投与が治療される癌およびその疾患に対する化学療法剤の既知の効果に応じて変わり得ることは、当業者には明らかであろう。さらに、熟練した臨床関係者の知識に従い、患者に投与される治療剤で認められる効果を考慮し、投与される治療剤に対する癌の認められる応答を考慮して、治療プロトコール（例えば、投与量および投与回数）を変えることができる。
【０３７２】
最初の投与は当業界で公知の確立されたプロトコールに従って行い、次に、観察される効果に基づいて、投与形態および投与回数を熟練した臨床関係者が変えることができる。
【０３７３】
化学療法剤の特定の選択は、担当医の診断および患者の状態についての担当医の判断および適切な治療プロトコールに応じて変わるものである。
【０３７４】
治療プロトコール中の化学療法剤の投与順および投与の繰り返し回数の決定は、治療される癌および患者の状態の評価後の熟練の医師の知識の範囲内である。
【０３７５】
従って、経験および知識に従って、治療の進行に連れて、個々の患者のニーズに応じて化学療法剤投与の各プロトコールを開業医が変えることができる。そのような変更はいずれも、本発明の範囲内である。
【０３７６】
担当の臨床関係者は、投与される用量で治療が有効であるか否かを判断する上で、患者の全般的健康ならびに癌関連の症状（例えば、疼痛）の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小または転移の阻害などのより確定的な徴候を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線学的試験、例えばＣＡＴもしくはＭＲＩ走査などの標準的な方法によって測定することができ。連続測定データを用いて、腫瘍の増殖が遅れていたり後退しているか否かを判断することができる。疼痛などの疾患関連の症状の軽減および全体的な状態における改善も、治療の有効性を判断する上で役立ち得る。
【０３７７】
本発明の化合物は、文献で公知であったり、実験手順で例示されている他の標準的な手法に加えて、下記の反応図式に示した反応を用いて製造することができる。従って、下記の例示的反応図式は、列記の化合物や例示を目的として陥られている特定の置換基によって限定を受けるものではない。反応図式中で示した置換基の番号付けは、必ずしも特許請求の範囲で使用されるものに相関しているわけではなく、多くの場合、明瞭を期すため、単一の置換基が化合物に結合して示されているが、その場合、本明細書で上記の式（１）の定義下で複数の置換基が許容されても良い。
【化３１】
0006280554.tif 000039
【０３７８】
段階１：ＤＭＳＯ中７０℃にてＣｕＩ、プロリンおよび好適な塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３）の存在下に適切なアミンで各種６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン中間体１Ｃを処理することでアミン誘導体を製造して、２Ｃを得た。
【０３７９】
段階２：１，４−ジオキサン中適切な１級尿素（市販されているか、ＨＣｌおよびシアン酸カリウムの存在下に適切なアミンを加熱することで合成）、Ｃｓ２ＣＯ３およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒とともに２Ｃを１００℃に加熱することで（１から１６時間）、アリール尿素誘導体を製造した。残留物をＴＦＡおよびトリエチルシランで処理して（ＤＣＭを使用または使用せず）、所望の生成物４Ｃを得た。
【化３２】
0006280554.tif 000040
【０３８０】
１，４−ジオキサン中適切な１級尿素（市販されているか、ＨＣｌおよびシアン酸カリウムの存在下に適切なアミンを加熱することで合成）、Ｃｓ２ＣＯ３およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒とともに６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５Ｃ）を加熱して１００℃とすることで（１から１６時間）、アリール尿素誘導体を製造した。残留物をＴＦＡおよびトリエチルシランで処理して（ＤＣＭを使用または使用せず）、所望の生成物７Ｃを得た。
【化３３】
0006280554.tif 000041
【０３８１】
環境温度でＴＨＦ中にてＤＩＥＡの存在下に適切な酸塩化物で６Ｃ（図式２）を処理することで、アミド誘導体を製造した。残留物をＴＦＡおよびトリエチルシランで処理して、所望の生成物９Ｃを得た。
【化３４】
0006280554.tif 000042
【０３８２】
ＤＣＭ／ピリジン中にて環境温度で適切なスルホニルクロライドで６Ｃ（図式２）を処理することで、スルホンアミド誘導体を製造した。残留物をＴＦＡおよびトリエチルシランで処理して、所望の生成物１１Ｃを得た。
【化３５】
0006280554.tif 000043
【０３８３】
段階１：ＤＣＭ中にて０℃でＤＩＥＡの存在下にアセチルクロライドで３Ｃ（図式１）を処理することで、アシル誘導体を製造した。残留物をＴＦＡおよびトリエチルシランで処理して、所望の生成物１２Ｃを得た。
【０３８４】
段階２：ＤＭＡ／ＭｅＯＨ中Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）とともに１２Ｃを６０℃に加熱することで（２から８時間）、フッ素化化合物を製造して１３Ｃを得た。残留物を６０℃にてＴＨＦ中ＨＣｌで処理して、所望の生成物１４Ｃを得た。
【化３６】
0006280554.tif 000044
【０３８５】
段階１：ジオキサン中１１０℃でイソベンゾフラン−１，３−ジオンとともに６Ｃ（図式２）を処理し、次にＴＦＡおよびトリエチルシランで処理することで、保護アミンアリール尿素誘導体を製造して、所望の生成物１６Ｃを得た。
【０３８６】
段階２：ＤＭＡ／ＭｅＯＨ中Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）とともに１６Ｃを加熱して６０℃とすることで（２から８時間）、フッ素化化合物を製造した。残留物を、エタノール中８５℃でヒドラジン水和物で処理して、所望の生成物１７Ｃを得た。
【化３７】
0006280554.tif 000045
【０３８７】
段階１：アセトニトリルおよびＤＭＦ中、環境温度で４Ｃ（図式１）をＮＢＳで処理することで、臭素化化合物を製造した。
【０３８８】
段階２：ジオキサン／ＮＭＰ中にて適切な亜鉛試薬、ＰｄＯＡｃ２およびＰＣｙ３−ＢＦ４Ｈとともに１８Ｃを１００℃に加熱して１７時間経過させることで、アルキル誘導体を製造して、所望の生成物１９Ｃを得た。
【化３８】
0006280554.tif 000046
【０３８９】
図式８において、Ｒ５は、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（置換されたＣ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ではない以外は、式１について定義の通りである。
【化３９】
0006280554.tif 000047
【化４０】
0006280554.tif 000048
【０３９０】
図式１０において、Ｒ８は、Ｒ８が−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３ではない以外は、式１について定義の通りである。
【化４１】
0006280554.tif 000049
【０３９１】
図式１１において、Ｒ８は、Ｒ８が−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１２および−ＮＲ１２Ｒ１３ではない以外は、式１について定義の通りである。
【化４２】
0006280554.tif 000050
【化４３】
0006280554.tif 000051
【化４４】
0006280554.tif 000052
【化４５】
0006280554.tif 000053
【０３９２】
中間体
中間体１Ｃ
【化４６】
0006280554.tif 000054
【０３９３】
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、下記の図式および手順に従って合成した。
【化４７】
0006280554.tif 000055
【０３９４】
段階１：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
フラスコに、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１３．１１ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．２９ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を入れた。混合物を４０℃で１６時間加熱し、追加のヨウ素（７．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発分を留去した後、ＤＣＭを加えた。固体が沈澱し、濾過することで、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ６Ｈ４ＣｌＩＮ３［Ｍ＋１］＋の計算値２８０、実測値２８０。
【０３９５】
段階２：６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．８７４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃でＮａＨ（鉱油中６０％品；０．４０２ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５０分間撹拌した。トリチルクロライド（２．２４４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＩＮ３［Ｍ＋１］＋の計算値５２２、実測値５２２。
【０３９６】
中間体１Ｃ
【化４８】
0006280554.tif 000056
【０３９７】
６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、下記の図式および手順に従って合成した。
【化４９】
0006280554.tif 000057
【０３９８】
段階１：（４，６−ジクロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
乾燥丸底フラスコ中、Ｎ２雰囲気下に、ＴＨＦ（５２．３ｍＬ）を冷却して０℃とした。４，６−ジクロロ−２−メチルニコチン酸エチル（４．６０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化アルミニウムジイソブチル（５７．５ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液を冷飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液に投入した。混合物を数時間撹拌して沈澱を溶解させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４，６−ジクロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋１］＋の計算値１９２、実測値１９２。
【０３９９】
段階２：４，６−ジクロロ−２−メチルニコチンアルデヒド
乾燥フラスコにＤＣＭ（５９．９ｍＬ）およびオキサリルクロライド（３．１５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して−７８℃とした。ジメチルスルホキシド（３．４０ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。（４，６−ジクロロ−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．６０ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（６．７４ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応液を昇温させて０℃とし、１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムで反応停止し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチンアルデヒドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０４００】
段階３：６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
４，６−ジクロロ−２−メチルニコチンアルデヒド（５．２５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中溶液を、０℃でヒドラジン（７．３７ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１５分間撹拌し、昇温させて８０℃として２時間経過させた。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ３［Ｍ＋１］＋の計算値１６８、実測値１６８。
【０４０１】
段階４：６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．２０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２８．５ｍＬ）を入れた。反応フラスコを昇温させて７０℃とし、ＫＯＨ（１．２ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ素（５．４５ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を１時間かけて徐々に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、追加のＫＯＨ（３．２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１５．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で２時間加熱した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ、２回）。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ３［Ｍ＋１］＋の計算値２９４、実測値２９４。
【０４０２】
段階５：６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．０６ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコを冷却して０℃とし、水素化カリウム（１．１２６ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、次にトリチルクロライド（２．９４ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＩＮ３［Ｍ＋１］＋の計算値５３６、実測値５３６。
【０４０３】
中間体２０Ｃ
【化５０】
0006280554.tif 000058
【０４０４】
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素
下記の図式および手順に従って、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素を製造した。
【化５１】
0006280554.tif 000059
【０４０５】
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（５．１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２Ｎ、４０ｍＬ）に取り、シアン酸カリウム（１５．０１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却して室温として、沈澱が生成し、それを濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値１８３、実測値１８３。
【０４０６】
中間体２１Ｃ
【化５２】
0006280554.tif 000060
【０４０７】
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素
下記の図式および手順に従って、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素を製造した。
【化５３】
0006280554.tif 000061
【０４０８】
（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエタンアミン（５．６ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（８．１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）に取った。反応混合物を加熱して１００℃として３時間経過させた。室温とし、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）、次に１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中で磨砕して、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値１９５、実測値１９５。
【０４０９】
中間体２２Ｃおよび２３Ｃ
【化５４】
0006280554.tif 000062
【０４１０】
（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素（中間体２２Ｃ）および（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素（中間体２３Ｃ）
下記の図式および手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素および（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素を製造した。
【化５５】
0006280554.tif 000063
【０４１１】
段階１：１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素
撹拌バーを取り付けたマイクロ波バイアルに、１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエタンアミン（１．２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に、ＨＣｌ（１Ｎ、７．２３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（２．８８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して８０℃として１時間経過させた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水した。取得物を減圧下に濃縮しながら、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値２１３、実測値２１３。
【０４１２】
段階２：（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素および（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素
１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素（１．４１１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーをＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：２０％から８０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、４分運転時間）によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、（Ｓ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素および（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の計算値［Ｍ＋１］＋２１３、実測値２１３（中間体２２Ｃ）およびＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値２１３、実測値２１３（中間体２３Ｃ）。
【０４１３】
中間体２４Ｃ
【化５６】
0006280554.tif 000064
【０４１４】
１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
下記の図式および手順に従って、１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素を製造した。
【化５７】
0006280554.tif 000065
【０４１５】
段階１：（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジン
（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１１０ｇ、０．７３８ｍｏｌ）およびＴＦＡ（８．４２ｇ、０．０７３ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）−メタンアミン（３５１．４ｇ、１．４７６ｍｏｌ）を０℃で３０分間の期間にわたり滴下した。次に、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応完結後、混合物を減圧下に濃縮し、水に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回、１．０リットル）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値２８３、実測値２８３。
【０４１６】
段階２：（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン
２．０リットル水素化フラスコ中、（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジン（１００ｇ、０．３５４ｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（１リットル）中溶液を撹拌しながら、それに室温でラネーＮｉ（２０ｇ）を加えた。反応液を、室温で約０．６８９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）で１２時間水素化した。反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２［Ｍ＋１］＋の計算値２５３、実測値２５３。
【０４１７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート
（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（１２０．５ｇ、０．４７６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２リットル）中溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（４８．１ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を冷却して０℃とした。Ｂｏｃ無水物（１０３．８４ｇ、０．４７６ｍｏｌ）を３０分間の期間をかけて０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、混合物を水（３．０リットル）で希釈し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３５３、実測値３５３。
【０４１８】
段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート
水素化フラスコ中、（（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート（１１５ｇ、０．３２５ｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ、０．０９７ｍｏｌ）のエタノール（１．５リットル）中溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｇ）を加えた。反応液を約１．０３ＭＰａ（１５０ｐｓｉ）にて５０℃で１２時間水素化した。反応完結後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗化合物を最小量のＥｔＯＡｃで磨砕し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＳおよびＲ、４ＲおよびＳ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値２６３、実測値２６３。
【０４１９】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．７９５ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．２５ｍＬ）に溶かし、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．４３３ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値２７７、実測値２７７。
【０４２０】
段階６：（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）カーバメート（８６０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をメタノール性ＨＣｌ、（３Ｎ、２０ｍＬ）に溶かし、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮して、（３ＲおよびＳ，４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２の計算値［Ｍ＋１］＋１７７、実測値１７７。
【０４２１】
段階７：１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素（中間体２０Ｃ）について記載のものと同じ手順を用いて、１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値２２０、実測値２２０。
【０４２２】
中間体７８Ａ
【化５８】
0006280554.tif 000066
【０４２３】
２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩
【化５９】
0006280554.tif 000067
【０４２４】
段階１：２，５−ジメチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチル
ＮａＨ（４．８ｇ、０．２ｍｏｌ）のエーテル（２００ｍＬ）中懸濁液に、乳酸メチル（２０．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。水素発生が停止した後、溶媒を減圧下に留去し、脱水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に切り換えた。クロトン酸メチル（２２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を０℃で加え、昇温させて２０℃とした。混合物を希Ｈ２ＳＯ４に投入し、エーテルで抽出した（３回、１５０ｍＬ）。有機相をブラインで抽出し（３回）、硫酸マグネシウムで脱水して、２，５−ジメチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルを得た。
【０４２５】
段階２：２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン
２，５−ジメチル−４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルをＨ２ＳＯ４（１０％、１００ｍＬ）中で２時間還流させた。エーテルで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。蒸留によって２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．２−２．３（ｍ、２Ｈ），１．２−１．５（４ｄ、１２Ｈ）。
【０４２６】
段階３：２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム
２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（２０ｇ、０．１７５ｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４３ｇ、０．５２６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１５．８ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を混合物に０℃で少量ずつ加えた。添加後、反応液を室温で３時間撹拌した。濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かし、濾過し、濾液を濃縮して、２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンオキシムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７−４．９（ｍ、２Ｈ）、２．０−３．０（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、６Ｈ）。
【０４２７】
段階４：２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩
２，５−ジメチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム（２３ｇ、０．１７５ｍｏｌ）およびラネーＮｉ（４ｇ）のＴＨＦ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中混合物を、４ＭＰａ下に６０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミンを得た。２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミンおよびＥｔ３Ｎ（５３．２ｇ、０．５２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４２ｇ、０．１９３ｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、混合物に０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌してから、反応液に水を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート塩酸塩を得た。ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート塩酸塩のエーテル中溶液に、エーテル性ＨＣｌを０℃で滴下した。添加後、混合物を濾過して、２，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ３．５−４．４（ｍ、３Ｈ）、１．５−２．７（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．３（ｍ、６Ｈ）。
【０４２８】
中間体１０１Ａ
【化６０】
0006280554.tif 000068
【０４２９】
（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール
段階１：６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒド
６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００ｍＬ）に溶かし、二酸化セレン（１２．４３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。二酸化セレン（４．１４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の撹拌を１００℃で終夜続けた。反応液をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗い、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（１．０リットル）に溶かし、セライトで濾過した。取得物を減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から５％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（１０．８８ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、５３．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、５Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０４３０】
段階２：（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（１０．２６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびメタノール（１２５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．７０６ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、シリカゲルに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（２％から１０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール（７．０９ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５２、実測値５５２。
【０４３１】
中間体１２８Ａ
【化６１】
0006280554.tif 000069
【０４３２】
Ｎ−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミド
【化６２】
0006280554.tif 000070
【０４３３】
１Ｈ−イミダゾール（１６６ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２５０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１９７ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。第２日に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１９０ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってきれいな反応であることが明らかになった。混合物をシリカゲルカラムに直接負荷し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％から１００％勾配で溶離を行って、Ｎ−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボキサミドを得た（３２０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０４３４】
中間体１４８Ａ
【化６３】
0006280554.tif 000071
【０４３５】
１−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
【化６４】
0006280554.tif 000072
【０４３６】
段階１：１−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン・ＨＣｌ（６４０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に取った。シアン酸カリウム（１２１５ｍｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下に８０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．５、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６８−４．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝８．０１Ｈ），３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０４３７】
段階２：１−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
１−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のエナンチオマーをＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＺ−Ｈ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、ＵＶ波長：２２０ｎＭ、移動相：４０％／６０％Ｍエタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、７分運転時間）によって分離した。２．４６分で溶出が認められた。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、１−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素および中間体１４９Ａから１５１Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．５、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６８−４．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝８．０１Ｈ），３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、１．７９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）。
【表１】
0006280554.tif 000073
【０４３８】
中間体３５１Ａ
【化６５】
0006280554.tif 000074
【０４３９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化６６】
0006280554.tif 000075
【０４４０】
段階１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０００ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５６５μＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓパラダサイクル（７７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル（４４．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。トルエン（９５８３μＬ）を加え、反応系を脱気し、１１０℃で８時間加熱した。減圧下に溶媒留去し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水および飽和ブライン水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下にシリカ上で濃縮した。取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１５％）で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２１９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率２４．４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．１３（ｍ、１５Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６７、実測値４６７。
【０４４１】
中間体４１９Ａ
【化６７】
0006280554.tif 000076
【０４４２】
６−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓプレ触媒（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。密閉反応容器中、不活性雰囲気下に、内容物を加熱して８０℃とした。４時間後、反応混合物を環境温度に戻し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、有機内容物をＥｔＯＡｃでで抽出し（５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．３２ｇ、収率６７％）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０７；実測値５０７。
【０４４３】
中間体４３１Ａ
【化６８】
0006280554.tif 000077
【０４４４】
（Ｓ）−２−メトキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン
【化６９】
0006280554.tif 000078
【０４４５】
段階１：（Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニル酢酸メチルの合成
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸メチル（１．０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（０．８２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ数滴を加えた。３０分後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（０．６９ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を環境温度で撹拌した。２時間後、氷冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、得られた残留物を段階２に直接用いた。ＭＳ  ＥＳ＋ＡＰＣＩ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８６；実測値２８６。
【０４４６】
段階２：（Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニル酢酸メチルの合成
（Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニル酢酸メチル（１．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（０．７６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ数滴を加えた。３０分後、反応混合物を冷却して０℃とし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．３８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を環境温度で撹拌した。２時間後、氷冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、有機内容物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た（１．５ｇ、６６％）。ＭＳ  ＥＳ＋ＡＰＣＩ：Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６；実測値４０６。
【０４４７】
段階３：（Ｓ）−１−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オールの合成
０℃で、（Ｓ）−２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−フェニル酢酸メチル（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、１２．３ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。１０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で注意深く反応停止し、有機内容物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ＋ＡＰＣＩ：Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６；実測値４０６。
【０４４８】
段階４：（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミンの合成
０℃で、ＮａＨ（０．１３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−１−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。１５分後、ＭｅＩ（０．５５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を加熱還流した。８時間後、反応液を環境温度に戻し、氷冷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で注意深く反応停止し、有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。Ｈ１ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、４Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳＥＳ＋ＡＰＣＩ：Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２０；実測値４２０。
【０４４９】
段階５：（Ｓ）−２−メトキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミンの合成
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（０．７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、環境温度でＨ２雰囲気下に内容物を撹拌した。１４時間後、反応混合物をセライト層で濾過し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物を得た。Ｈ１ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．１（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０４５０】
実施例
図式１に従って、実施例１から４２を製造した。
【０４５１】
実施例１
【化７０】
0006280554.tif 000079
【０４５２】
１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素
【化７１】
0006280554.tif 000080
【０４５３】
段階１：６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ；６．０８ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、プロリン（０．４２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．８３ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３．２６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中にて７０℃で２４時間撹拌した。室温とし、水酸化アンモニウムを加え、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ４［Ｍ＋１］＋の計算値４２５、実測値４２５。
【化７２】
0006280554.tif 000081
【０４５４】
段階２：（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
２０ｍＬマイクロ波バイアル中、６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（３３２ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素（中間体２０Ｃ；１９３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４８．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７５９ｍｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に取った。バイアルの排気およびＮ２による再充填を行い（３回）、反応液を１００℃で３時間撹拌した。室温とし、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで溶離を行い、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋１］の計算値＋５７１、実測値５７１。
【化７３】
0006280554.tif 000082
【０４５５】
段階３：１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（４０４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１７０ｍＬ、１．０６２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値３２９、実測値３２９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５６】
実施例２
【化７４】
0006280554.tif 000083
【０４５７】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化７５】
0006280554.tif 000084
【０４５８】
段階１：６−クロロ−Ｎ−エチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ；５．５３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）、プロリン（０．４２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（２．７８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中７０℃で２４時間撹拌した。室温とし、水酸化アンモニウムを加え、生成物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、６−クロロ−Ｎ−エチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ４［Ｍ＋１］＋の計算値４３９、実測値４３９。
【化７６】
0006280554.tif 000085
【０４５９】
段階２：（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
６−クロロ−Ｎ−エチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（１．６８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（５４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に取った。得られた混合物を５分間脱気し、次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８３４μＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を再度５分間脱気した後、反応液をＮ２下に加熱して５０℃として６時間経過させ、室温とし、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３６Ｈ３４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値５６７、実測値５６７。
【化７７】
0006280554.tif 000086
【０４６０】
段階３：（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１８７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０８０ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中にて室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値３２５、実測値３２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。有機合成の当業者であれば行うことができる、適切なピラゾロピリジン（中間体１Ｃ）、適切なアリールクロライドおよび市販もしくは合成の尿素（中間体２０Ｃから２４Ｃと同じ手順を用いて製造）を用い、実施例１について記載の手順と同様の手順に従って図式１に従って、実施例３から３８（表１）を製造した。実施例６、８、９、１１、１２、１６、１７、１８、２１、２５、２７、２８、３０および３８の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【表２】
0006280554.tif 000087
0006280554.tif 000088
0006280554.tif 000089
0006280554.tif 000090
0006280554.tif 000091
0006280554.tif 000092
0006280554.tif 000093
0006280554.tif 000094
【０４６１】
実施例３９および４０
【化７８】
0006280554.tif 000095
【０４６２】
１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素（実施例３９）および１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素（実施例４０）
【化７９】
0006280554.tif 000096
【０４６３】
段階１：４−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−メチルモルホリン
６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（実施例１、段階１）について記載のものと同じ手順を用いて、４−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−メチルモルホリンを製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値４９５、実測値４９５。
【化８０】
0006280554.tif 000097
【０４６４】
段階２：１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（３−（２−メチルモルホリノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（実施例１、段階２）について記載のものと同じ手順を用いて、１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（３−（２−メチルモルホリノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値６５３、実測値６５３。
【化８１】
0006280554.tif 000098
【０４６５】
段階３：１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（３−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
１−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素（実施例１、段階３）について記載のものと同じ手順を用いて、１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（３−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値４１１、実測値４１１。
【化８２】
0006280554.tif 000099
【０４６６】
段階４：１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素および１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素
１−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（３−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素のエナンチオマー（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：３９％から６１％ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、６分運転時間）によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素（９．９１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６７％）および１−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値４１１、実測値４１１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）（実施例３９）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値４１１、実測値４１１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３５−９．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、８．７、１Ｈ）、５．０２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）（実施例４０）。
【０４６７】
実施例４１および４２
【化８３】
0006280554.tif 000100
【０４６８】
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（実施例４１）および１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（実施例４２）
【化８４】
0006280554.tif 000101
【０４６９】
段階１：４−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン
６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（実施例１、段階１）について記載のものと同じ手順を用いて、４−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリンを製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値４８１、実測値４８１。
【化８５】
0006280554.tif 000102
【０４７０】
段階２：１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
５ｍＬマイクロ波バイアル中、４−（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素（中間体２４Ｃ；１３７ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（３３．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に取った。バイアルをアルゴンで脱気し、反応液を１００℃で終夜撹拌した。室温とし、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離を行った。濾液をシリカゲルとともに減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４１Ｈ４１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値６６４、実測値６６４。
【化８６】
0006280554.tif 000103
【０４７１】
段階３：１−［（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
１−（（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（９８．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（０．０３６ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画を減圧下に濃縮して、１−［（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値４２２、実測値４２２。
【化８７】
0006280554.tif 000104
【０４７２】
段階４：１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素および１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
１−［（３ＲおよびＳ、４ＳおよびＲ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素のエナンチオマー（６３．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、移動相：４０％から６０％ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、１２分運転時間）によって分離した。分画を回収し、減圧下に溶媒留去し、ＡＣＮ／水に溶かし、凍結乾燥して、１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（１５．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５０％）および１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−３−（３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得た（実施例４２を化合物のトリフルオロ酢酸塩として得た。）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値４２２、実測値４２２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）（実施例４１）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値４２２、実測値４２２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。（実施例４２）。
【０４７３】
実施例４３から４６を、図式２に従って製造した。
【０４７４】
実施例４３
【化８８】
0006280554.tif 000105
【０４７５】
（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素
【化８９】
0006280554.tif 000106
【０４７６】
段階１：６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ；５．０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン（０．９７９ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二銅（０．２５１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．２４ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．２ｍＬ）中混合物を密閉容器に入れた。系を脱気し、水酸化アンモニウム（１３．３３ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１６時間加熱した。次に、反応液を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に投入した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ４［Ｍ＋１］＋の計算値４１１、実測値４１１。
【化９０】
0006280554.tif 000107
【０４７７】
段階２：（Ｓ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（実施例１、段階２）について記載のものと同じ手順を用いて、（Ｓ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ３２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値５６９、実測値５６９。
【化９１】
0006280554.tif 000108
【０４７８】
段階３：（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素
［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素（実施例１、段階３）について記載のものと同じ手順を用いて、（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３２７、実測値３２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４５−８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０４７９】
実施例４６
【化９２】
0006280554.tif 000109
【０４８０】
１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素（実施例４６）
【化９３】
0006280554.tif 000110
【０４８１】
段階１：（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素：
６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（４００ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０２３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′−４′−６′−トリ−ｉ−プロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（５８．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）とともに４０ｍＬバイアルに入れた。系を脱気し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％）で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３３３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、収率５０．８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８−７．１３（ｍ、１９Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３４Ｈ３０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９、実測値５３９。
【化９４】
0006280554.tif 000111
【０４８２】
段階２：（Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素：
（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１８４μＬ、１．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２３２μＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（２６６０μＬ、３４．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０％から１０％）で溶離を行う順相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１４５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率８５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９７、実測値２９７。
【０４８３】
適切な市販もしくは合成の尿素（中間体２０Ｃおよび２２Ｃ）を用い、実施例４３について記載のものと同様の手順に従って、図式２に従って実施例４４から４６（表２）を製造した。
【表３】
0006280554.tif 000112
【０４８４】
実施例４７から４９を、図式３に従って製造した。
【０４８５】
実施例４７
【化９５】
0006280554.tif 000113
【０４８６】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化９６】
0006280554.tif 000114
【０４８７】
段階１：（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５Ｃ；４．０ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（２．４ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．９ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４６７ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８８ｍＬ）とともに３５０ｍＬ圧力容器に入れた。系を脱気し、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒留去し、ＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３４Ｈ３０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値５３９、実測値５３９。
【化９７】
0006280554.tif 000115
【０４８８】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（９００ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５８４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液に０℃で、アセチルクロライド（０．１３１ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を０℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値５８１、実測値５８１。
【化９８】
0006280554.tif 000116
【０４８９】
段階３：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（９００ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．４９５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（７．１６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和水溶液ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３３９、実測値３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。
【０４９０】
適切な合成尿素（中間体２１Ｃおよび２２Ｃ）を用い、実施例４７について記載のものと同様の手順に従って、図式３に従って実施例４８および４９（表３）を製造した。
【表４】
0006280554.tif 000117
【０４９１】
図式４に従って、実施例５０から５６を製造した。
【０４９２】
実施例５０
【化９９】
0006280554.tif 000118
【０４９３】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド
エタンスルホニルクロライド（１０．５３μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（実施例４７、段階１；２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭＰ−Ｔｒｉｓアミン（９１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）とともに３時間振盪することで、過剰のスルホニルクロライドを反応停止した。樹脂を濾過し、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（５．９３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、濾過し、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋１］＋の計算値３８９、実測値３８９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（１Ｈ、ｓ）、１０．６３（１Ｈ、ｓ）、９．２０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．３１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．２０−７．２１（１Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０４９４】
適切なスルホニルクロライドを用い、実施例５０について記載のものと同様の手順に従って、図式４に従って実施例５１から５６（表４）を製造した。実施例５１から５６の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【表５】
0006280554.tif 000119
0006280554.tif 000120
【０４９５】
実施例５７から５８を、図式５に従って製造した。
【０４９６】
実施例５７
【化１００】
0006280554.tif 000121
【０４９７】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１０１】
0006280554.tif 000122
【０４９８】
段階１：（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（実施例２、段階２；６８０ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して０℃とした。アセチルクロライド（０．０９５ｍＬ、１．３１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応液にＴＦＡ（２．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２０ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ３含有））によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３６６、実測値３６６。
【化１０２】
0006280554.tif 000123
【０４９９】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（７−フルオロ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（１５４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、粉末Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１６４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で終夜撹拌した。反応液を加熱して５５℃として８時間経過させた。得られた粗残留物を、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画をＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３８５、実測値３８５。
【化１０３】
0006280554.tif 000124
【０５００】
段階３：（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（７−フルオロ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（３００μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して６０℃として４時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦに取り、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画をＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値３４３、実測値３４３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０１】
実施例５８
【化１０４】
0006280554.tif 000125
【０５０２】
（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４７；７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、粉末Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（８６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で終夜撹拌した。反応液を加熱して６５℃として２時間経過させた。得られた粗残留物を、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画をＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（７−フルオロ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値３５７、実測値３５７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８３（ｓ、１Ｈ）１１．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（Ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。
【０５０３】
実施例５９を、図式６に従って製造した。
【０５０４】
実施例５９
【化１０５】
0006280554.tif 000126
【０５０５】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１０６】
0006280554.tif 000127
【０５０６】
段階１：（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（実施例４７、段階１；５０３ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１５９ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬマイクロ波バイアルに加え、ジオキサン（４ｍＬ）を入れ、加熱して１１０℃として４．５時間経過させた。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値６６９、実測値６６９。
【化１０７】
0006280554.tif 000128
【０５０７】
段階２：（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２２９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（６６０μＬ、８．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５４．７μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をトリエチルアミン（１ｍＬ）で処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋１］＋の計算値４２７、実測値４２７。
【化１０８】
0006280554.tif 000129
【０５０８】
段階３：（Ｒ）−１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１１４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かし、粉末Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１０８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた粗混合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１３０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して８５℃として３０分間経過させた。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製し、次にフラッシュクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製を行って、（Ｒ）−１−（３−アミノ−７−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値３１５、実測値３１５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）。
【０５０９】
実施例６０を、図式７に従って製造した。
【０５１０】
実施例６０
【化１０９】
0006280554.tif 000130
【０５１１】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１１０】
0006280554.tif 000131
【０５１２】
段階１：（Ｒ）−１−（７−ブロモ−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（実施例２；３１６ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（２２５ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−１−（７−ブロモ−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値４０３、実測値４０３。
【化１１１】
0006280554.tif 000132
【０５１３】
段階２：（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
乾燥機で乾燥した５ｍＬマイクロ波バイアルに（Ｒ）−１−（７−ブロモ−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（８．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３−ＢＦ４Ｈ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物をＮ２下に密閉し、ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を入れ、次にジメチル亜鉛（１．６５３ｍＬ、１．９８４ｍｍｏｌ、１．２Ｍトルエン中溶液）を滴下した。反応液を加熱して１００℃とし、１７時間撹拌した。ガス発生が停止するまでＴＦＡで反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、次に質量分析逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。純粋な化合物を含む分画をＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋１］＋の計算値３３９、実測値３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．１９（ｍ、５Ｈ）、５．０１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１４】
実施例６８
【化１１２】
0006280554.tif 000133
【０５１５】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１１３】
0006280554.tif 000134
【０５１６】
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−３−アミノブタ−２−エンニトリル（９．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびマロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）（５８．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のジグライム（１２０ｍＬ）中混合物を加熱して１２０℃として、２．５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏに投入し、濾過して、沈澱を回収した。沈澱をＥｔ２Ｏで洗浄して、４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ７Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５１、実測値１５１。
【化１１４】
0006280554.tif 000135
【０５１７】
４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリル
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０．３６ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１．４ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（２５．７ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、加熱して９０℃として１７時間経過させた。混合物を注意深く６Ｎ  ＫＯＨおよびＭｅＣＮの１：１混合物２００ｍＬに投入し、フラスコをＭｅＣＮで洗い、６Ｎ  ＫＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深くさらに塩基性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリルを得た。
【化１１５】
0006280554.tif 000136
【０５１８】
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロニコチノニトリル
４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリル（２．１５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４５ｍＬ）中溶液にＡＩＢＮ（１．９３ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４．３７ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、加熱して７５℃として１６時間経過させた。混合物をＳｉＯ２上に直接投入し、フラッシュクロマトグラフィー（５％から１５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロニコチノニトリルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６５、実測値２６５。
【化１１６】
0006280554.tif 000137
【０５１９】
酢酸４，６−ジクロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロニコチノニトリル（３５４．８ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液に、酢酸ナトリウム（１９８ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。水で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、酢酸（４，６−ジクロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ９Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４５、実測値２４５。
【化１１７】
0006280554.tif 000138
【０５２０】
酢酸（Ｒ）−（４−クロロ−３−シアノ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル
酢酸（４，６−ジクロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル（３６６．３ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（４４３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ  Ｇ２プレ触媒（１３０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を密閉し、アルゴンを吹き込み、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して５０℃として１７時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離を行い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％から１００％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、酢酸（Ｒ）−（４−クロロ−３−シアノ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３、実測値３７３。
【化１１８】
0006280554.tif 000139
【０５２１】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
酢酸（Ｒ）−（４−クロロ−３−シアノ−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）ピリジン−２−イル）メチル（５９．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液にヒドラジン・Ｈ２Ｏ（４６μＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を入れ、密閉し、加熱して１００℃として１４．５時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次に０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７、実測値３２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２２】
実施例６９
【化１１９】
0006280554.tif 000140
【０５２３】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１２０】
0006280554.tif 000141
【０５２４】
４，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ニコチノニトリル
２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロニコチノニトリル（３７８．９ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液にテトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）（３６０ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の質量への変換が示された。混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％から６０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、４，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ニコチノニトリルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ８Ｈ７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１７、実測値２１７。
【化１２１】
0006280554.tif 000142
【０５２５】
（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
４，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ニコチノニトリル（７５．７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（７７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ  Ｇ２（３９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を密閉し、アルゴンを吹き込み、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２０ｍｍｏｌ）を入れ、加熱して５０℃として１７時間経過させた。混合物を冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離を行ってから、それを減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５％から１００％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４５、実測値３４５。
【化１２２】
0006280554.tif 000143
【０５２６】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
密閉バイアル中、（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１５１．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７５μＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として１８時間経過させた。混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４１、実測値３４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ、Ｈ２Ｏピークと重複）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２７】
実施例７１
【化１２３】
0006280554.tif 000144
【０５２８】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１２４】
0006280554.tif 000145
【０５２９】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３４．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中溶液にＭｇＳＯ４（４５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２４μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を入れてから、それを室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過して不溶物を除去し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗い、減圧下に濃縮した。残留物を、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９、実測値３６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ、Ｈ２Ｏピーク）と重複、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３０】
実施例７２
【化１２５】
0006280554.tif 000146
【０５３１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１２６】
0006280554.tif 000147
【０５３２】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にピリジン（７２μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（６２μＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１７時間撹拌してから、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、加熱して５０℃として１時間経過させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３、実測値３８３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、５．１Ｈｚ）。
【０５３３】
実施例７３
【化１２７】
0006280554.tif 000148
【０５３４】
（Ｒ）−１−（３−（（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１２８】
0006280554.tif 000149
【０５３５】
密閉５ｍＬマイクロ波バイアル中、（Ｒ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（５２．９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、シクロペンタン−１，３−ジオン（３４．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１６７．７ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を加熱して１５０℃として１時間経過させた。ＬＣＭＳは、生成物の形成を示している。混合物をシリカゲル上に直接投入し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ１０ｇ、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−（（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３．１１ｍｇ、８．２６μｍｏｌ、収率４．６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７７、実測値３７７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ、Ｈ２Ｏピークと重複）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３６】
実施例１０６
【化１２９】
0006280554.tif 000150
【０５３７】
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
【化１３０】
0006280554.tif 000151
【０５３８】
段階１：４−（６−クロロ−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン
６−クロロ−３−ヨード−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ；２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４８８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５３８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．１５２ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下に加熱して６０℃として３０分間経過させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、４−（６−クロロ−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９５、実測値４９５。
【化１３１】
0006280554.tif 000152
【０５３９】
段階２：１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
４−（６−クロロ−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）尿素、（４８．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（１２．１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（８．１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に５分間パージした。反応混合物を加熱して９０℃とし、６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に濃縮した。粗残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルシラン（０．０３６ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、減圧下に濃縮した。反応混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、質量分析逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な化合物を含む分画をＰＳ−ＨＣＯ３カートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９、実測値４２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４０】
実施例１０８
【化１３２】
0006280554.tif 000153
【０５４１】
１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素
【化１３３】
0006280554.tif 000154
【０５４２】
段階１：６−クロロ−３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒド
４−（６−クロロ−４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン（実施例１０６、段階１；４５０．９ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、二酸化セレン（３０３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にわたり還流撹拌した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、６−クロロ−３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０９、実測値５０９。
【化１３４】
0006280554.tif 000155
【０５４３】
段階２：（６−クロロ−３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノール
６−クロロ−３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボアルデヒド（２９２．２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水素化ホウ素ナトリウム（２１．７２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上に負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（６−クロロ−３−モルホリノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）メタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１、実測値５１１。
【化１３５】
0006280554.tif 000156
【０５４４】
段階３：１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（実施例１０６、段階２）について記載のものと同じ手順を用いて、１−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−［４−（ヒドロキシメチル）−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］尿素を製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５、実測値４４５。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４５】
実施例１２１
【化１３６】
0006280554.tif 000157
【０５４６】
１−｛３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
【化１３７】
0006280554.tif 000158
【０５４７】
段階１：６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
２−メトキシアニリン（０．１８ｇ）、６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９４ｇ）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０７１ｇ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物の脱気および窒素再充填を行い（３回）、それを８０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトで濾過し、濾液を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝２５％で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（３８０ｍｇ、収率７７％）を褐色固体として得た。
【０５４８】
段階２および３：実施例１段階２および３と同様の手順に従って、１−｛３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素を、６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンから製造した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３、実測値４０３。
【０５４９】
実施例１３５
【化１３８】
0006280554.tif 000159
【０５５０】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（７２．２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、２．５：１：０．５の比でＤＣＥ：水：ＤＭＳＯを含む溶媒混合物に取り、冷却して０℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．１０７ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を徐々に昇温させて室温とした。３６時間の期間でさらに２回ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを等濃度で加えた後、反応液をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物のフラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による精製によって、（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３９３、実測値３９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２９、（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５１】
実施例１３６
【化１３９】
0006280554.tif 000160
【０５５２】
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素
【化１４０】
0006280554.tif 000161
【０５５３】
段階１：（Ｅ）−２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
６−クロロ−３−ヨード−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ、２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（４．４５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を１２５℃で１２時間撹拌した。反応を濃縮し、過剰のＤＭＦ−ＤＭＡをトルエンと共沸させた。シクロペンチルメチルエーテルでの磨砕によって、（Ｅ）−２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１、実測値５９１。
【化１４１】
0006280554.tif 000162
【０５５４】
段階２：２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン
（Ｅ）−２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（２．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１．０２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＤＣＥ：ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）中にて８５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧によって除去し、残留物をＤＣＥ（１５ｍＬ）に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．１６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残留物の精製によって、２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３４Ｈ２８ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８５、実測値６８５。
【化１４２】
0006280554.tif 000163
【０５５５】
段階３：７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン
２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（２６８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素で再充填し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に取った。２Ｍ  ＮａＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（０．５ｍＬ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５５℃として１時間経過させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５８、実測値５５８。
【化１４３】
0006280554.tif 000164
【０５５６】
段階４：（Ｒ）−１−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（１３．２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１．４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（４．８ｍｇ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）に取り、反応液を加熱して１００℃として１時間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４４Ｈ４０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６８５、実測値６８５。
【化１４４】
0006280554.tif 000165
【０５５７】
段階５：（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．１ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。反応液に、トリエチルシラン（２１μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、加熱して８０℃として３０分間経過させた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２３、実測値３２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５８】
実施例１３７
【化１４５】
0006280554.tif 000166
【０５５９】
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素
【化１４６】
0006280554.tif 000167
【０５６０】
段階１：（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素
７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）尿素（２２．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６．５ｍｇ、７．１８mＭ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）に取り、反応液を加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７２９、実測値７２９。
【化１４７】
0006280554.tif 000168
【０５６１】
段階２：（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（３−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素（３８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．１７ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。反応液に、トリエチルシラン（３４μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、加熱して８０℃として３０分間経過させた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７、実測値３６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｂｒ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｓ、３Ｈ）。
【０５６２】
実施例１３８
【化１４８】
0006280554.tif 000169
【０５６３】
１−（（Ｒ）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素
【化１４９】
0006280554.tif 000170
【０５６４】
段階１：Ｎ−ベンジル−１−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパン−２−アミン
６−クロロ−３−ヨード−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン（中間体１Ｃ、２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＡ−ＤＭＡ）（４．９７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、１２５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、過剰のＤＭＦ−ＤＭＡをトルエンと共沸させた。得られた中間体およびｐ−メトキシベンジルアミン（２．０５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＤＣＥ：ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）中８５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をＤＣＥ（１５ｍＬ）に取り、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．１６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から９０％−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、Ｎ−ベンジル−１−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ３０ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７００、実測値７００。
【化１５０】
0006280554.tif 000171
【０５６５】
段階２：７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン
Ｎ−ベンジル−１−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）プロパン−２−アミン（６７０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓプレ触媒（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン（４．８ｍＬ）に取った。２Ｍ  ＮａＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５５℃として１２時間経過させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ３０ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７２、実測値５７２。
【化１５１】
0006280554.tif 000172
【０５６６】
段階３：１−（３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素
７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（６４．７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２３．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）に取った。混合物を１００℃で１時間加熱してから、それをＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、１−（３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６９９、実測値６９９。
【化１５２】
0006280554.tif 000173
【０５６７】
段階４：１−（（Ｒ）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素
１−（３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（９１μＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１５分間撹拌し、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製と、次にＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＨカラムによるＳＦＣ分離によって、１−（（Ｒ）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素をピーク１として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３７、実測値３３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．９、４Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３、３Ｈ）。
【０５６８】
実施例１３９
【化１５３】
0006280554.tif 000174
【０５６９】
１−（（Ｓ）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素
実施例１３８の段階４のＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−ＨカラムによるＳＦＣ分離によって、１−（（Ｓ）−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素をピーク２として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３７、実測値３３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．９、４Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３、３Ｈ）。
【０５７０】
実施例１４０
【化１５４】
0006280554.tif 000175
【０５７１】
（Ｒ）−１−（３−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）尿素（実施例１３６；１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１５ｍＬ）に取り、アセチルクロライド（２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５、実測値３６５。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１３−９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．２７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝９．１、３Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０５７２】
実施例１４１
【化１５５】
0006280554.tif 000176
【０５７３】
（Ｒ）−１−（３−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１５６】
0006280554.tif 000177
【０５７４】
段階１：２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルエタンアミン
（Ｅ）−２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１．０ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）およびエタンアミン・ＨＣｌ（０．５５２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＤＣＥ：ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）中１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をＤＣＥ（１５ｍＬ）に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルエタンアミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３、実測値５９３。
【化１５７】
0006280554.tif 000178
【０５７５】
段階２：７−クロロ−３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン
２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ−エチルエタンアミン（１６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓプレ触媒（１９．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン（１．８ｍＬ）に取り、次に２Ｍ  ＮａＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（０．３４ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間加熱してから、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、７−クロロ−３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６５、実測値４６５。
【化１５８】
0006280554.tif 000179
【０５７６】
段階３：（Ｒ）−１−（３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
７−クロロ−３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（１８．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３．６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（６．８ｍｇ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）に取り、反応液を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３８Ｈ３６Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３、実測値５９３。
【化１５９】
0006280554.tif 000180
【０５７７】
段階４：（Ｒ）−１−（３−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−エチル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．１ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌した。その反応液に、トリエチルシラン（２１μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌してから、それを８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−エチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１、実測値３５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．９、４Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝９．４、３Ｈ）。
【０５７８】
実施例１４２
【化１６０】
0006280554.tif 000181
【０５７９】
（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１６１】
0006280554.tif 000182
【０５８０】
段階１：Ｎ−（２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−アミン
（Ｅ）−２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１．０ｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン．ＨＣｌ（０．６４７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を３：１：１  ＤＣＥ：ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）中１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空によって除去し、残留物をＤＣＥ（１５ｍＬ）に取り、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、Ｎ−（２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＩＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７、実測値６０７。
【化１６２】
0006280554.tif 000183
【０５８１】
段階２：７−クロロ−３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン
Ｎ−（２−（６−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−アミン（５５４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓプレ触媒（６６．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を２ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、トルエン（４ｍＬ）に取り、次に２Ｍ  ＮａＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間加熱してから、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、７−クロロ−３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８０、実測値４８０。
【化１６３】
0006280554.tif 000184
【０５８２】
段階３：（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
７−クロロ−３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン（１１６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（６０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３７ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルに入れ、排気し、窒素を再充填し、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に取り、次に混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３９Ｈ３８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７、実測値６０７。
【化１６４】
0006280554.tif 000185
【０５８３】
段階４：（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１−トリチル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（７５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に取り、室温で３０分間撹拌してから、トリエチルシラン（１５５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、８０℃で３０分間加熱してから、それを濃縮し、ＤＣＭに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュカラム（０％から１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残留物の精製によって、（Ｒ）−１−（３−イソプロピル−１，３，４，５−テトラヒドロピラゾロ［３，４，５−ｄｅ］［１，６］ナフチリジン−７−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５、実測値３６５。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝９．４、６Ｈ）。
【０５８４】
実施例１４４
【化１６５】
0006280554.tif 000186
【０５８５】
１−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
【化１６６】
0006280554.tif 000187
【０５８６】
段階１：１−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
２０ｍＬマイクロ波バイアル中、６−クロロ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、１−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素（２２８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒（５２．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．５ｍＬ）に取った。バイアルの排気およびＮ２による再充填を行った（３回）。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温とした。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ  ５ｍＬに取り、シリカゲル５％から５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで精製して、１−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３８Ｈ３７Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０９、実測値６０９。
【化１６７】
0006280554.tif 000188
【０５８７】
段階２：１−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
１−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素（３２０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に取った。トリエチルシラン（０．１２６ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えた。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。油状物をＤＣＭ  ２ｍＬに取り、シリカゲル上に直接負荷した。ＭＰＬＣ０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨによる精製によって、１−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７、実測値３６７。
【化１６８】
0006280554.tif 000189
【０５８８】
段階３：１−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素
１−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（フェニル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素（２１３ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、ＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−４  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、ＵＶ波長：２２０ｎＭ、移動相：４５％／５５％Ｍエタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ２（ｌ）、流量：７０ｍＬ／分、９分運転時間）によって分離した。溶出が３．４６分で認められた。分画を回収し、減圧下に溶媒留去して、１−（３−（メチルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（（Ｓ）−フェニル（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）尿素および実施例１４５から１４７を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７、実測値３６７。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝５．５、１Ｈ）、３．６７−３６０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｐ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。
【表６】
0006280554.tif 000190
【０５８９】
実施例３１３
【化１６９】
0006280554.tif 000191
【０５９０】
（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化１７０】
0006280554.tif 000192
【０５９１】
段階１：（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、エチルイソシアネート（５．５１μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加え。そのバイアルにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。反応経過をＬＣＭＳ分析によって追跡した。少量のみの生成物形成が観察された。過剰のイソシアネート（１．５当量）を加え、反応混合物を加熱して４０℃としてさらに１６時間経過させた。ＭＰ−Ｔｒｉｓアミン（２２９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを３時間反転混合することで未反応のイソシアネートを失活させた。樹脂を濾過し、揮発分を減圧下に除去して、粗（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得て、それを精製せずに次に用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３７Ｈ３６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１０、実測値６１０。
【化１７１】
0006280554.tif 000193
【０５９２】
段階２：（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（０．０４６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．００８ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、を得た。（Ｒ）−１−（３−（３−エチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素・ＴＦＡ（９．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８、実測値３６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）；９．０８（ｓ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．３２（ｍ、４Ｈ）；７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）；４．８１−４．８６（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．２０（ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９３】
実施例２２０
【化１７２】
0006280554.tif 000194
【０５９４】
（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
【化１７３】
0006280554.tif 000195
【０５９５】
段階１：（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３８０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（１ｍＬ）と次にクロルギ酸メチル（６５μＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。追加量のクロルギ酸メチル（６５μＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応を推進して完結させた。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和硫酸銅溶液で洗浄した（１０ｍＬで２回）。相分離器カートリッジを用いて有機層を分離し、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ；８０ｇプレパック）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（３７１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３６Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９７、実測値５９７。
【化１７４】
0006280554.tif 000196
【０５９６】
段階２：（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（０．６２２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．１１３ｍＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート、ＴＦＡ（１９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５、実測値３５５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）；１０．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）；９．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．９５（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）；７．２１（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９７】
実施例３１５
【化１７５】
0006280554.tif 000197
【０５９８】
（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
【化１７６】
0006280554.tif 000198
【０５９９】
段階１：（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、ピリジン（０．１ｍＬ）と次にクロルギ酸エチル（１０．７０μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。ＭＰ−Ｔｒｉｓアミン（９１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをさらに３時間反転混合することで、未反応のクロルギ酸エステルを失活させた。樹脂を濾過し、揮発分減圧下に除去して、粗（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメートをて、それを精製せずに次で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３７Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１１、実測値６１１。
【化１７７】
0006280554.tif 000199
【０６００】
段階２：（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．００６ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物さらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−エチル（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（５．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９、実測値３６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．３１（ｍ、４Ｈ）；７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０１】
実施例３１６
【化１７８】
0006280554.tif 000200
【０６０２】
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
【化１７９】
0006280554.tif 000201
【０６０３】
段階１：（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
ニコチンアルデヒド（３０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、メタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で２時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、ｔｒｉｓアミンＭＰ−樹脂（２７４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの内容物を室温で３時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。揮発分を減圧下に除去して、粗（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素を得て、それを精製せずに次で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４０Ｈ３６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３０、実測値６３０。
【化１８０】
0006280554.tif 000202
【０６０４】
段階２：（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素（０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．００９ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−３−（３−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）尿素・ＴＦＡ（１６．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８、実測値３８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）；８．７０（ｓ、１Ｈ）；８．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．３２（ｍ、４Ｈ）；７．２１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；４．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．５２（ｓ、２Ｈ）；１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０５】
実施例３１７
【化１８１】
0006280554.tif 000203
【０６０６】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８２】
0006280554.tif 000204
【０６０７】
段階１：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（４．７９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、ＤＩＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を加熱して６０℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得て、それを精製せずに次で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３８Ｈ３５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７、実測値６０７。
【化１８３】
0006280554.tif 000205
【０６０８】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．００６ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率３１．８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５、実測値３６５。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）；９．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）；９．０５（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；０．８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）。
【０６０９】
実施例３１８
【化１８４】
0006280554.tif 000206
【０６１０】
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１８５】
0006280554.tif 000207
【０６１１】
段階１：（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
２−メトキシアセチルクロライド（６．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびピリジン（０．０４５ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、ＭＰ−Ｔｒｉｓアミン（１３７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの内容物を室温で３時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。揮発分を減圧下に除去して、粗（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを得て、それを精製せずに次で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３７Ｈ３５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１１、実測値６１１。
【化１８６】
0006280554.tif 000208
【０６１２】
段階２：（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に取り、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（０．００９ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド．ＴＦＡ（１５．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９、実測値３６９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．６２（ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）；９．００（ｓ、１Ｈ）；７．７５（ｓ、１Ｈ）；７．４６（ｓ、１Ｈ）；７．３１−７．３２（ｍ、４Ｈ）；７．１９−７．２２（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９（ｓ、２Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１３】
実施例３２０
【化１８７】
0006280554.tif 000209
【０６１４】
１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）プロピル）尿素
【化１８８】
0006280554.tif 000210
【０６１５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−エチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）が入った２００ｍＬ丸底フラスコをアルゴン雰囲気下に冷却して０℃とし、ＬｉＨＭＤＳ（９．１１ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２９３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ；４０ｇプレパック）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（２．１８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９、実測値５３９。
【化１８９】
0006280554.tif 000211
【０６１６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート
２０ｍＬマイクロ波バイアルに炭酸セシウム（９０７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（５００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、ベンジルカーバメート（４２１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（３４．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｇ３−Ｐｄ（５８．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応混合物をＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（４：１、５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ；２４ｇプレパック）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（２２５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５４、実測値６５４。
【化１９０】
0006280554.tif 000212
【０６１７】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（２２５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、パラジウム／炭素（７３．３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、取り付けた風船を用いて水素ガスによる再充填を行った。この手順をさらに２回行った。反応混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルで洗い流すことでパラジウムを濾去した。揮発分を減圧下に除去して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（１５９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、それを精製せずに次で用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２０、実測値５２０。
【化１９１】
0006280554.tif 000213
【０６１８】
段階４：１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）プロピル）尿素
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のイミダゾール（１７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（２６．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌して、透明黄色溶液を得た。１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−アミン、２ＨＣｌ（２１．３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に再溶解し、室温で２０分間撹拌した。トリエチルシラン（０．００８ｍＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、１−（３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）プロピル）尿素（４．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２３．６９％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０、実測値３４０。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．９９（ｓ、１Ｈ）；８．５７（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）；４．７６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．１９−３．２３（ｍ、２Ｈ）；１．７７−１．８２（ｍ、１Ｈ）；１．６９−１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；０．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１９】
実施例３２１
【化１９２】
0006280554.tif 000214
【０６２０】
（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
【化１９３】
0006280554.tif 000215
【０６２１】
段階１：メチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）中の６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコを、氷浴を用いて冷却して０℃とした。クロルギ酸メチル（０．５６４ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度としながら１６時間撹拌した。混合物を飽和硫酸銅溶液で洗浄し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ；４０ｇプレパック）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（１４９２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９、実測値４６９。
【化１９４】
0006280554.tif 000216
【０６２２】
段階２：（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
５ｍＬマイクロ波バイアルに炭酸セシウム（７１．７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）尿素（２３．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（３．２１ｍｇ、５．９７μｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｇ３−Ｐｄ（５．４１ｍｇ、５．９７μｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１ｍＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＭＰ−ＴＭＴ（１１９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を振盪しながら加熱して６５℃として４時間経過させた。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に再溶解し、室温で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（０．０１４ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート．ＴＦＡ（５．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１３．１％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３、実測値３７３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．９４（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；１．３７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２３】
実施例３２２および３１４
【化１９５】
0006280554.tif 000217
【０６２４】
（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（実施例３２２）および１，１′−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ビス（３−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）尿素）（実施例３１４）
【化１９６】
0006280554.tif 000218
【０６２５】
段階１：ベンジルメチル（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ジカーバメート
２０ｍＬマイクロ波バイアルにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、メチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（２５２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ベンジルカーバメート（１２２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｇ３−Ｐｄ（２４．３６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（６ｍＬ）を加え、バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を撹拌しながら加熱して５０℃として１０時間経過させた。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が完了していることが示された。過剰のベンジルカーバメート（６１ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ−Ｇ３−Ｐｄ（１２ｍｇ）を加えた。バイアルにアルゴンを流し、キャップを施し、内容物を加熱して５０℃としてさらに４時間経過させた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液炭酸水素ナトリウムで洗浄し（２０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ；２４ｇプレパック）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルメチル（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ジカーバメート（１２６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８４、実測値５８４。
【化１９７】
0006280554.tif 000219
【０６２６】
段階２：メチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
酢酸エチル（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中のベンジルメチル（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ジカーバメート（１２６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、パラジウム／炭素（４５．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、取り付けた風船を用いて水素ガスによる再充填を行った。この手順をさらに２回行った。反応混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗い流すことで、パラジウムを濾去した。揮発分を減圧下に除去して、粗メチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（９５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５０、実測値４５０。
【化１９８】
0006280554.tif 000220
【０６２７】
段階３：（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメートおよび１，１′−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ビス（３−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）尿素）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のイミダゾール（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および粗メチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（２３．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を入れた８ｍＬバイアルに、１，１′−カルボニルジイミダゾール（２６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌して、透明黄色溶液を得た。（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン．ＨＣｌ（２３．４１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、内容物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＴＦＡ（１ｍＬ）に再溶解し、室温で２０分間撹拌した。トリエチルシラン（０．０１３ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に再溶解し、質量分析分取ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−メチル（６−（３−（１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート．ＴＦＡ（４．４ｍｇ、８．２６μｍｏｌ、収率１５．６７％）および１，１′−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジイル）ビス（３−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル）尿素）、ＴＦＡ（５ｍｇ、７．２８μｍｏｌ、収率１３．８２％）を白色固体として得た。（実施例３２２）ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１９、実測値４１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）；８．９５（ｓ、１Ｈ）；７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。（実施例３１４）ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７２、実測値５７２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７０（ｓ、１Ｈ）；９．０６（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）；７．３４−７．３６（ｍ、３Ｈ）；７．０９−７．１０（ｍ、２Ｈ）；６．８９−６．９１（ｍ、２Ｈ）；４．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．８２−４．８６（ｍ、１Ｈ）；３．８２（ｓ、６Ｈ）；１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６２８】
実施例３３１
【化１９９】
0006280554.tif 000221
【０６２９】
（Ｒ）−１−（３−（エチルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
円錐状バイアルに（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（３２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（３７．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を入れた。クロロホルム（６６６μＬ）、メタノール（３３３μＬ）、硫酸マグネシウム（３７．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２３．８３μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を注入し、反応液を環境温度で１時間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１９．４４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応液を水で希釈し、水層を分液漏斗に移し、クロロホルム／ＩＰＡで３回洗浄した。合わせた有機洗浄液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、精製群に入れた。逆相質量分析ＨＰＬＣを行った。活性分画をＧｅｎｅｖａｃで脱水し、それをＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）で遊離塩基とし、濃縮して、白色固体を得た（１４ｍｇ、４０．１％）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９、実測値３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．０９（ｍ、５Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３０】
実施例３３３
【化２００】
0006280554.tif 000222
【０６３１】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
段階１：（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
フラスコに、４，６−ジクロロ−２−メチルニコチノニトリル（１５００ｍｇ）、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）尿素（１４４９ｍｇ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（３７１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ）および炭酸セシウム（５．２３ｇ）を入れた。テトラヒドロフラン（５３ｍＬ）を注入し、反応液を加熱して５０℃として３時間経過させた。ＬＣ／ＭＳにより、反応が明瞭に進行して完結することが示された。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。（Ｒ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（２．１９ｇ、８７％）をオフホワイト固体として単離した。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１５、実測値３１５。
【０６３２】
段階２：（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
フラスコに、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（９２０ｍｇ）を入れ、エタノール（６９８９μＬ）およびヒドラジン（１８３μＬ）を加えた。反応液を加熱して９５℃として１７時間経過させた。ＬＣ／ＭＳにより、反応はほとんど完結しているが、完全に完結しているわけではないことが示された（ＬＣ／ＭＳ積分により約１５％の原料が残留）。反応液をさらに５時間加熱した。冷却後、ＨＣｌ（１Ｎ、１４．６ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。反応液を濃重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍＬの入った５００ｍＬ分液漏斗に投入した。得られた乳濁液をクロロホルム／ＩＰＡで３回洗浄した（４：１、１００ｍＬずつ）。合わせた有機洗浄液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＋０．１％アンモニア）を行い、活性分画を濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、４１．１％）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１１、実測値３１１。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３３】
実施例３３７
【化２０１】
0006280554.tif 000223
【０６３４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−６−（３−（１−フェニルエチル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
円錐形反応バイアルに、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１０１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を入れ、テトラヒドロフラン（３０００μＬ）を注入した。得られた溶液に、ピリジン（１３２μＬ、１．６２７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９５μＬ、１．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌したが、変換は認められなかった。アセチルクロライド（１１６μＬ、１．６２７ｍｍｏｌ）を注入したところ、反応液は不均一となった。ジクロロメタン（３ｍＬ）を加えて、均一反応溶液を得た。反応液を環境温度で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。ジオキサン（３ｍＬ）と次に１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５６ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃として３０分経過させた。粗反応混合物について、逆相ＨＰＬＣを直接行った（５％から４０％ＡＣＮ／水、３０ｍｍ  Ｆｏｃｕｓ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ）。活性分画を冷凍し、凍結乾燥機で濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、固定化重炭酸塩で濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５３、実測値３５３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、９．２６−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．１３（ｍ、６Ｈ）、５．０９−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３５】
実施例３６８
【化２０２】
0006280554.tif 000224
【０６３６】
（Ｒ）−１−（８−オキソ−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−１，２，５，９−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
【化２０３】
0006280554.tif 000225
【０６３７】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６．４２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。アセトニトリル（３ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを施し、内容物を加熱して６０℃として１６時間経過させた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物についてＴＦＡ（１ｍＬ）加水分解を室温で３０分間行った。トリエチルシラン（８．４３μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物について質量分析ＨＰＬＣによる精製を行って、（Ｒ）−１−（８−オキソ−２，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−１，２，５，９−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素・ＴＦＡ（３．１ｍｇ、６．６５μｍｏｌ、収率２５．２％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５３、実測値３５３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４７（ｓ、１Ｈ）；１０．９９（ｓ、１Ｈ）；９．０５（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｓ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）；７．２３（ｓ、１Ｈ）；５．３４（ｓ、２Ｈ）；４．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．３８−１．４１（ｍ、３Ｈ）。
【０６３８】
実施例４０６
【化２０４】
0006280554.tif 000226
【０６３９】
２，２−ジフルオロエチル［６−（｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カーバメート
【化２０５】
0006280554.tif 000227
【０６４０】
段階１：２，２−ジフルオロエチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート
６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンおよびイミダゾール（３３１ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中混合物を室温で撹拌しながら、それにＣＤＩ（３９５ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に２，２−ジフルオロエタノール（０．２３１ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を撹拌しながら室温に２時間維持してから、反応混合物を加熱して６０℃して終夜経過させた。混合物を冷却し、濃縮し、残留物を直接負荷し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン＝２５％で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２−ジフルオロエチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメート（５７０ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１９、実測値５１９。
【０６４１】
段階２および３：実施例１に例示のものと同じ図式２段階２および３での手順に従って、２，２−ジフルオロエチル［６−（｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］カルバモイル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］カーバメート（実施例４０６）を２，２−ジフルオロエチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カーバメートから製造することができる。
【０６４２】
実施例４２０
【化２０６】
0006280554.tif 000228
【０６４３】
１−（３−エチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−尿素
【化２０７】
0006280554.tif 000229
【０６４４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメートの合成
６−クロロ−Ｎ−エチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍトルエン中溶液、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、内容物を同じ温度で撹拌した。１５分後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、内容物を昇温させて環境温度とした。２時間後（ＴＬＣ分析により、原料消費が示された。）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た（０．８ｇ、収率７０％）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９；実測値５３９。
【０６４５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメートの合成
不活性雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート２（０．５２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）中溶液にベンジルカーバメート（０．４２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（０．０４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を封管中１００℃で加熱した。５時間後、反応混合物を環境温度に戻し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．５ｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４０Ｈ３９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５４；実測値６５４。
【０６４６】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／炭素（１０％、０．２ｇ）を加え、内容物をＨ２雰囲気下（３．０Ｋｇ／ｃｍ２）に撹拌した。５時間後、懸濁液をセライト層で濾過し、減圧下に溶媒を留去して、標題化合物（０．１２ｇ、収率７５％）を得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２０；実測値５２０。
【０６４７】
段階４：（Ｓ）−２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−２−フェニル酢酸メチルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（エチル）カーバメート（０．２ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（０．３１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、次にイミダゾール（０．１３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を環境温度で撹拌した。１６時間（少量の反応混合物をＭｅＯＨで反応停止することで反応完結が確認され、得られた質量はメチルカーバメートに相当する。）後、ＤＩＰＥＡ（０．２４７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸メチル（０．１９４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。１４時間後、反応混合物をＨ２Ｏで反応停止し、有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ４２Ｈ４２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７１１；実測値７１１。
【０６４８】
段階５および６：１−（３−エチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロピル）−尿素の合成
（Ｓ）−２−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−２−フェニル酢酸メチル（０．０７８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）と次にＥｔ３ＳｉＨ（２滴）を加えた。得られた混合物を環境温度で撹拌した。２時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去し、そうして得られた残留物（ＴＦＡ塩）をジエチルエーテル中で磨砕して、化合物を得て、それを次の段階でそのまま用いた。０℃で、［３−（３−エチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−ウレイド］−フェニル−酢酸メチルエステルＴＦＡ塩（０．０６ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（１Ｍトルエン中溶液、１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。１０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、有機内容物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ），１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９；実測値３６９。
【０６４９】
実施例４２５
【化２０８】
0006280554.tif 000230
【０６５０】
１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］尿素
【化２０９】
0006280554.tif 000231
【０６５１】
段階１：６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
０℃で、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍトルエン中溶液、７．５６ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、内容物を同じ温度で撹拌した。１５分後、ＰＭＢＢｒ（０．９２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、内容物を昇温させて環境温度とした。３時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで３回）、ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た（１．０ｇ、収率４１％）。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ４１Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５１；実測値６５１。
【０６５２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）カーバメートの合成
不活性雰囲気下に、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（０．２６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｂｒｅｔｔｐｈｏｓプレ触媒（０．０３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を封管中１００℃で加熱した。６時間後、反応混合物を環境温度に戻し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４ｇ、収率７１％）。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ４６Ｈ４５Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値７３２；実測値７３２。
【０６５３】
段階３：３−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジアミンの合成
（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）カーバメート（０．４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１０ｍＬ）を加え、内容物を加熱還流した。１２時間後、反応液を冷却して環境温度に戻し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止し、環境温度で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）でさらに希釈し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、フィルターカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ４１Ｈ３７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３２；実測値６３２。
【０６５４】
段階４：（Ｓ）−２−（３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−２−フェニル酢酸メチルの合成
３−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，６−ジアミン（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、次にイミダゾール（０．０５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を環境温度で撹拌した。１６時間後、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（０．０６４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。２時間後、反応混合物をＨ２Ｏで反応停止し、有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ５１Ｈ４６Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値８２３；実測値８２３。
【０６５５】
段階５および６：（Ｓ）−１−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル）尿素の合成
（Ｓ）−２−（３−（３−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−２−フェニルアセテート（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）と次にＥｔ３ＳｉＨ（２滴）を加えた。得られた混合物を８０℃で撹拌した。３時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、そうして得られた残留物（ＴＦＡ塩）をジエチルエーテル中で磨砕して化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。０℃で、（Ｓ）−２−（３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ウレイド）−２−フェニル酢酸メチル（０．０５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ中溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を昇温させ、環境温度で撹拌した。１０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、有機内容物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４１；実測値３４１。
【０６５６】
実施例４４４
【化２１０】
0006280554.tif 000232
【０６５７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）カーバメート
４，６−ジクロロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でＮａＨＭＤＳ（６７．５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、６７．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＢｏｃ無水物（８．０８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間かけて昇温させて室温とした。ＴＬＣによって原料の完了を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６３、実測値：２６３。
【０６５８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カーバメート
ジイソプロピルエチルアミン（７．４ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１８．８ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロピリジン−２−イル）カーバメート（４．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。１時間後、ＤＭＦ（８．０８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、３０分間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーをによって精製して（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６５９】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カーバメート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）カーバメート（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）と次にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、トリクロロアセトニトリル（３０．０ｍＬ）を加え、８５℃で２時間加熱した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８８；実測値２８８。
【０６６０】
段階４：６−アミノ−２，４−ジクロロニコチノニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−２−イル）カーバメート（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中溶液に０℃でＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｂｓ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ：Ｃ６Ｈ３Ｃｌ２Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８８；実測値１８８。
【０６６１】
段階５：（Ｒ）−１−（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
化合物６−アミノ−２，４−ジクロロニコチノニトリル（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）と次にイミダゾール（０．４７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．１５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。透明溶液が生成した後、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン（１．０８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３５；実測値３３５。
【０６６２】
段階６：（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
化合物（Ｒ）−１−（４，６−ジクロロ−５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにヒドラジン水和物（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加え、８０℃で２時間撹拌した。白色固体の沈澱後、反応混合物を冷却して室温とし、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．８４−４．８２（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１；実測値３３１。
【０６６３】
実施例４５２
【化２１１】
0006280554.tif 000233
【０６６４】
１−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素
マイクロ波リアクター中、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにナトリウムメトキシド（０．７８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ、２５％ＭｅＯＨ中溶液）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７；実測値３２７。
【０６６５】
実施例４５４
【化２１２】
0006280554.tif 000234
【０６６６】
１−［４−クロロ−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］尿素
【化２１３】
0006280554.tif 000235
【０６６７】
（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにアセトアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ、３５重量％水溶液、０．２０ｍｍｏｌ）と次に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって原料完了を確認した後、反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、減圧下に濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１０％ＮａＯＨ、次に水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−（１−フェニルエチル）尿素を得た（０．０２１ｇ、３２．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９；実測値：３５９。
【０６６８】
下記の表に、本発明の化合物のデータを提供する。
【表７】
0006280554.tif 000236
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0006280554.tif 000345
【０６６９】
アッセイ
活性ヒトＥＲＫ２（ｈＥＲＫ２）活性アッセイ：
活性化ＥＲＫ２活性を、ＩＭＡＰ−ＦＰアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で求めた。このアッセイ方式を用い、各化合物の効力（ＩＣ５０）を、下記に記載の手順を用いる１０点（１：３連続希釈、３μＭ原料化合物濃度）滴定曲線から求めた。黒色Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７５）の各ウェルに、化合物７．５ｎＬ（最終アッセイ容量２５μＬで３３３３倍希釈）を分配し、次に０．０３６４ｎｇ／ｍＬ（０．８３３ｎＭ）のリン酸化活性ｈＥＲＫ２酵素を含むキナーゼ緩衝液（キナーゼ緩衝液含有ｔｗｅｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）１５μＬを加えた。１５分間の化合物および酵素インキュベーション後に、２．４５μＭ  ＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（２．２５μＭ未標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＯＨおよび２００ｎＭ標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−５ＦＡＭ（５−カルボキシフルオロセイン）−ＣＯＯＨ）および７５μＭ  ＡＴＰを含むキナーゼ緩衝液１０μＬを加えることで、各反応を開始した。２５μＬの各ウェル中の最終反応液は、０．５ｎＭ  ｈＥＲＫ２、９００ｎＭ未標識ペプチド、８０ｎＭ標識ペプチドおよび３０μＭ  ＡＴＰからなる。リン酸化反応を６０分間進行させ、２４ｍＭ  ＮａＣｌを含むＩＭＡＰ結合緩衝液（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中のＩＭＡＰ検出ビーズ（１：１０００希釈）６０μＬを加えることで直ちに反応停止した。蛍光偏光プロトコール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いる６０分結合平衡後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ読取装置で読み取った。
【０６７０】
実施例１から６０の化合物におけるナノモル（ｎＭ）単位でのＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を表５に示してある。
【表８】
0006280554.tif 000346
0006280554.tif 000347
【０６７１】
実施例６１から４５８の化合物におけるナノモル（ｎＭ）単位でのＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を表６に示してある。
【表９】
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【０６７２】
以上、上記に記載の具体的な実施形態との関連で本発明について説明したが、当業者には、多くの選択肢、変更および変形形態は明らかであろう。そのような選択肢、変更および変形形態はいずれも、本発明の精神および範囲に含まれるものである。