(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び、（ｃ）フェキソフェナジンを含有する感冒薬組成物（但し、ロキソプロフェンナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エピナスチン、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸アンブロキソール及び無水カフェインを含有する感冒用組成物及びその液剤を除く）。
【請求項２】
ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を軽減することを特徴とする、請求項１に記載の感冒薬組成物。
【請求項３】
（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）エピナスチンを含有する、胃粘膜障害が軽減された感冒薬組成物（但し、ロキソプロフェンナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸エピナスチン、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸アンブロキソール及び無水カフェインを含有する感冒用組成物及びその液剤を除く）。
【請求項４】
フェキソフェナジン及びカフェインを含有する、胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を軽減した感冒薬組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンにカフェインを含有した場合に、特定の抗ヒスタミン薬を含有させることによって胃粘膜障害を軽減した感冒薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく鎮痛・抗炎症・解熱作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
抗ヒスタミン薬は、風邪の諸症状のうち、鼻水（鼻汁）、鼻づまり（鼻閉）、くしゃみ症状をしずめることを目的として配合されている（例えば、非特許文献２参照）。また、ロキソプロフェンに、中枢神経興奮薬であるカフェインを併用すると鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている（特許文献１参照）。
【０００４】
ロキソプロフェンの胃粘膜障害を抑制する技術として、ロキソプロフェンに特定の糖類（乳糖、蔗糖、マルチトール、果糖、キシリトール、ラクチトール）を含有させる技術（特許文献２参照）、制酸剤（酸化マグネシウム）を含有させる技術（特許文献３参照）、グルコサミン又はコンドロイチンを含有させる技術（特許文献４参照）、抗コリン薬のヨウ化イソプロパミドを含有させる技術（特許文献５参照）、抗ヒスタミン薬のクレマスチンフマル酸塩を含有させる技術（特許文献６参照）、抗プラスミン薬のトラネキサム酸を含有させる技術（特許文献７参照）などが開示されている。
【０００５】
しかし、ロキソプロフェンの薬効を高めるためにカフェインを配合しても、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を軽減しないという課題を見出した。
【０００６】
なお、ロキソプロフェンと抗ヒスタミン薬（乃至抗アレルギー薬）等を含有する組成物として、以下のものが開示されている：
１）ロキソプロフェンに、クレマスチン、クロルフェニラミン、カルビノキサミン、エフェドリン、コデイン、フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、リゾチーム及びブロムヘキシンより選択される１種又は２種以上からなる医薬組成物（特許文献８参照）。
２）ロキソプロフェンに、ケトチフェンを含有したロキソプロフェンの解熱効果を高めた組成物（特許文献９参照）。
３）ロキソプロフェンとクレマスチンフマル酸塩を混合しただけの製剤より、無水カフェインを更に混合すると、製剤の安定性が改善される（特許文献１０参照）。
４）ロキソプロフェンと、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、メキタジン、エピナスチンから選ばれる１種以上の抗ヒスタミン薬乃至抗アレルギー薬を配合すると鼻閉症状が改善される（特許文献１１参照）。更に、同文献の実施例１には、ロキソプロフェン、無水カフェイン、ケトチフェン、他９種の有効成分を含有した製剤、実施例４にはロキソプロフェン、無水カフェイン、エピナスチン、他５種の有効成分を含有した製剤が開示されている。
【０００７】
しかし、ロキソプロフェン、カフェイン、及び、メキタジン又はフェキソフェナジンを特定した組成物は開示されていない。更に、ロキソプロフェン、カフェイン、及び、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジン配合によって、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されることを記載又は示唆したものも見当たらない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１１−１３９９７１公報
【特許文献２】特開２００５−１３９１６５公報
【特許文献３】特開２００６−０５２２１０公報
【特許文献４】特開２００８−１９５７０５公報
【特許文献５】特開２０１０−１５０２５０公報
【特許文献６】特開２０１１−１７３８６１公報
【特許文献７】特開２０１０−０８３８８２公報
【特許文献８】特開２０００−１４３５０５公報
【特許文献９】特開２００４−０８３５７９公報
【特許文献１０】特開２０１１−１７３８６１公報
【特許文献１１】特開２００１−１９９８８２公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619
【非特許文献２】ＯＴＣ薬ガイドブック  第２版  じほう  ２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、胃粘膜障害は他のＮＳＡＩＤに比べて少ないと考えられているが、それでも胃粘膜障害は存在する。一方で、ＮＳＡＩＤの薬効を増強するためにカフェインを配合する技術は公知であるが、ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減されないという課題は本発明者によって見出された。
すなわち、本発明の課題はロキソプロフェンとカフェインを含有した場合の胃粘膜障害を軽減する技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合における胃粘膜障害の軽減方法を鋭意探索する中で、抗ヒスタミン薬のうち、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンを含有させた場合に限って、当該胃粘膜障害が顕著に抑制できるという驚くべき事実を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
（１）（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び、（ｃ）メキタジン及び／又はフェキソフェナジンから選ばれる１種以上、を含有する感冒薬組成物、
（２）（ｃ）がメキタジンである、請求項１に記載された感冒薬組成物、
（３）（ｃ）がフェキソフェナジンである、請求項１に記載された感冒薬組成物。
（４）ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を軽減することを特徴とする、請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の感冒薬組成物、
（５）（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）エピナスチンを含有する、胃粘膜障害が軽減された感冒薬組成物、
（６）メキタジン及びカフェインを含有する、胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤、
（７）フェキソフェナジン及びカフェインを含有する、胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤、又は
（８）エピナスチン及びカフェインを含有する、胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンを配合した感冒薬組成物は、カフェインがロキソプロフェンの薬理作用を増強するとともに、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンがロキソプロフェンの胃粘膜障害を顕著に抑制するため、極めて有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に掲載されている。また、メキタジン、フェキソフェナジン塩酸塩、無水カフェイン及びカフェイン水和物も第１６改正日本薬局方に収載されている。本発明のエピナスチン塩酸塩も、市販されており容易に入手できる。
【００１５】
本発明の組成物の１回投与量における、ロキソプロフェンの含有量は１回２０〜１２０ｍｇ、１日１〜３回であり、好ましくは、１回４０〜８０ｍｇ、１日１〜３回である。
【００１６】
併用するカフェイン及びフェキソフェナジンの含有量は特に制限はないが、いずれも５〜５００ｍｇで、好ましくは１０〜２００ｍｇである。また、併用するメキタジン及びエピナスチンの含有量も特に制限はないが、いずれも０．５〜５０ｍｇで、好ましくは１〜３０ｍｇである。
例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍＬ服用する液剤であれば、その液剤におけるロキソプロフェンの含有量は、好ましくは２０〜１２０ｍｇ／１００ｍＬであり、好ましくは、４０〜８０ｍｇ／１００ｍＬである。また、カフェイン及びフェキソフェナジンの含有量は、いずれも、好ましくは５〜５００ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／１００ｍＬである。更に、メキタジン及びエピナスチンの含有量は、いずれも、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは１〜３０ｍｇ／１００ｍＬである。
【００１７】
本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。
【００１８】
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いる事ができる。
【００１９】
なお、本発明における、ロキソプロフェン、カフェイン、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジン、及び、上記添加成分を含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。また、上記固形製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーテイング等により、適宜、対応すればよい。
【００２０】
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
【実施例】
【００２１】
（製剤例１）ハードカプセル剤
（表１）
１カプセル中（ｍｇ）                  ａ        ｂ        ｃ
――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム          ６０      ６０      ６０
カフェイン                          ２０      ２０      ２０
フェキソフェナジン塩酸塩            ４０        −        −
エピナスチン塩酸塩                    −        ７        −
メキタジン                            −        −        ２
ステアリン酸マグネシウム              ５        ５        ５
結晶セルロース                      １５      １５      １５
乳糖                                適量      適量      適量
――――――――――――――――――――――――――――――
【００２２】
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。
【００２３】
（製剤例２）錠剤
（表２）
１錠中（ｍｇ）                        ｄ        ｅ        ｆ
――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム          ６０      ６０      ６０
カフェイン                          ２０      ２０      ２０
フェキソフェナジン塩酸塩            ４０        −        −
エピナスチン塩酸塩                    −        ７        −
メキタジン                            −        −        ２
ステアリン酸マグネシウム              ５        ５        ５
結晶セルロース                      １０      １０      １０
ヒドロキシプロピルセルロース        適量      適量      適量
――――――――――――――――――――――――――――――
【００２４】
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。
【００２５】
（試験例）抗潰瘍効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共製のものを、無水カフェインは東京化成工業製のものを、クロルフェニラミンマレイン酸塩は金剛化学製のものを、メキタジンは和光純薬工業製のものを、エピナスチン塩酸塩は東京化成工業製のものを、フェキソフェナジン塩酸塩はアミノケミカル製のものをそれぞれ使用した。
被験物質はトガラント（ＳＩＧＭＡ製）を注射用水（大塚製薬製）に溶解した０．５％トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
（２）使用動物
Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット７週齢（日本エスエルシー）を５日間の検疫及び２日間の馴化後に使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度４０−７０％、照明時間６−１８時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料（オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1）および水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
（３）試験方法
１８時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ（フチガミ器械製）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ製）を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後５時間に、２０％イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を１０ｍＬ充填後、１％ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和（傷害総長）を算出した。
（４）試験結果
上述の課題を解決したものが以下の結果である。
ロキソプロフェン（Ｌ）及び無水カフェイン（Ｃ）に、抗ヒスタミン薬乃至抗アレルギー薬のクロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＰ）、メキタジン（ＭＱ）、エピナスチン塩酸塩（ＥＰ）、フェキソフェナジン塩酸塩（ＦＸ）をそれぞれ併用した場合の結果を表４に示す。なお、いずれの投与群も１群６匹の平均値であり、胃粘膜障害抑制率（％）は、ロキソプロフェンとカフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
【００２６】
【数１】
0006280303.tif 000002
【００２７】
（表３）
被験薬（ｍｇ／Ｋｇ）                      胃粘膜障害抑制率％
――――――――――――――――――――――――――――――
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）                              ０
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＭＱ（１０）              ４１
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＥＰ（２０）              ３９
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＦＸ（８０）              ３８
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＣＰ（１０）              −１
――――――――――――――――――――――――――――――
【００２８】
表３より、ロキソプロフェンとカフェインに、抗ヒスタミン乃至抗アレルギー薬をさらに併用しても、一意的に胃粘膜障害が軽減されるわけではなく、特定の成分、メキタジン（ＭＱ）、エピナスチン（ＥＰ）、フェキソフェナジン（ＦＸ）においてのみ軽減されることが判明した。
【００２９】
以上、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンを含有させると、ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合の胃粘膜傷害が著しく軽減されるという驚くべき知見が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンを配合した感冒薬組成物は、カフェインがロキソプロフェンの薬理作用を増強するとともに、メキタジン、エピナスチン又はフェキソフェナジンがロキソプロフェンの胃粘膜障害を顕著に抑制するため、極めて有用である。