(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）又は（II）：
【化１】
0006400492.tif 000015
［式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、カルボキシル、置換若しくは非置換のアミド又は置換若しくは非置換のエステルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであるか、或いは
R2及びR3又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキニル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
で表される化合物の製造方法であって、以下：
式（III）又は式（IV）：
【化２】
0006400492.tif 000016
［式中、R1、R2、R3及びR4は、定義と同義である。］
で表される化合物を、式（III）又は（IV）で表される化合物の総使用量に対して0.0001〜0.01モル当量の範囲の量のマンガンを含む触媒存在下で、空気中の酸素と反応させて環化生成物を得る、環化工程；
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記マンガンを含む触媒が、マンガン錯体を含む触媒である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記マンガン錯体を含む触媒が、配位子としてβ−ジケトナート、カルボキシラート、アルコキシラート、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン又はリン酸イオンを有するマンガン錯体、又は1種以上のそれらの混合物を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記マンガン錯体を含む触媒が、マンガン（III）アセチルアセトナート、マンガン（III）アセタート、マンガン（II）アセチルアセトナート又はマンガン（II）アセタートを含む、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記マンガン錯体を含む触媒が、マンガン（III）アセチルアセトナート又はマンガン（III）アセタートを含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記マンガン錯体を含む触媒が、マンガン（III）アセチルアセトナートからなる、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記環化工程が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、2-ブタノール、エチレングリコール、2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択されるアルコール系溶媒の存在下で実施される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
前記環化工程が、室温で実施される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
前記環化工程で得られる環化生成物と還元剤とを反応させて、式（I）又は（II）で表される化合物を得る、還元工程をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤が、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ジメチルスルフィド及びトリフェニルホスフィン、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
R1が、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであり、
R2が、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、又は置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキルであり、
R1、R2、R3及びR4において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
前記環化工程において、反応が空気存在下の開放系で実施され、且つ反応に与る酸素の圧力が、0.2〜0.25 atmの範囲である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品及び農薬の中間体として有用である4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体は、医薬品及び農薬等の生理活性物質をはじめとする、種々のファインケミカルで有用な化合物の重要な中間体である。例えば、非特許文献1は、トリパノソーマ・クルージ原虫により引き起こされるシャーガス病に対して有効な薬理作用を示す4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を有する化合物を記載する。非特許文献2は、認知機能障害の改善作用が期待される4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を有する化合物を記載する。特許文献1は、動物及び農業の両方において寄生生物を抑制するのに有用なジヒドロイソオキサゾール化合物を記載する。
【０００３】
4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造においては、4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環の形成が重要な工程となる。4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成するための方法は、様々な反応が知られている。例えば、特許文献2は、式（1）で表される1-アルケン化合物と硝酸鉄（III）とを、アセトン又はアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（2）で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法を記載する。
【０００４】
特許文献3は、式（1）で表されるジブロモホルムオキシムに、塩基存在下、2-メチルプロペンを反応させることを特徴とする、式（2）で表される3-ブロモ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造方法を記載する。
【０００５】
特許文献4は、酸触媒又は酸塩基触媒の存在下で且つ場合により有機溶媒の存在下で、式(AII)で示されるオキシムと、式(AIII)で示されるカルボニル化合物とを反応させる、式(II)で示される3-無置換4,5-ジヒドロイソオキサゾールの製造方法を記載する。
【０００６】
非特許文献3は、ヒドロキシイミンを酸化することにより得られるニトロンとアルケンとの[3+2]-環化付加反応によるジヒドロイソオキサゾールの合成を記載する。
【０００７】
非特許文献4及び5は、酸素分子を用いるβ,γ-不飽和オキシムを用いた4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環の構築法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表2014-515347号公報
【特許文献２】特開2006-328042号公報
【特許文献３】特開2008-1597号公報
【特許文献４】特表2013-512201号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Rodrigues, G.C.ら, J. Med. Chem., 2014年, 第57巻, p. 298-308
【非特許文献２】Patel, N.C.ら, J. Med. Chem., 2013年, 第56巻, p. 9180-9191
【非特許文献３】Pellissier, H., Tetrahedron, 2007年, 第63巻, p. 3235-3285
【非特許文献４】Zhu, M.K.ら, J. Am. Chem. Soc., 2010年, 第132巻, p. 6284-6285
【非特許文献５】Yu, W.ら, Tetrahedron, 2013年, 第69巻, p. 3274-3280
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前記の通り、4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成する工程を含む4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法が知られている。しかしながら、これらの方法にはいくつかの課題が存在した。例えば、非特許文献3〜5に記載の方法の場合、コバルト錯体等の高価な触媒を多量に使用する必要があるだけでなく、低温又は高温の反応条件が必要となる。また、非特許文献5に記載の方法の場合、反応剤として純酸素の使用が必要となる。このため、これら公知の方法を用いて4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造する場合、製造コストが高くなる可能性が存在した。
【００１１】
それ故、本発明は、低製造コスト且つ温和な反応条件下で4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、β,γ-不飽和オキシム又はα,β-不飽和オキシムを、マンガンを含む触媒存在下で空気中の酸素と反応させることにより、空気中の酸素を環内に取り込んだ4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を得られることを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（1）式（I）又は（II）：
【化１】
0006400492.tif 000002
［式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、カルボキシル、置換若しくは非置換のアミド又は置換若しくは非置換のエステルであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであり、
R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであるか、或いは
R2及びR3又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキニル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
で表される化合物の製造方法であって、以下：
式（III）又は式（IV）：
【化２】
0006400492.tif 000003
［式中、R1、R2、R3及びR4は、定義と同義である。］
で表される化合物を、マンガンを含む触媒存在下で、空気中の酸素と反応させて環化生成物を得る、環化工程；
を含む、前記方法。
（2）前記マンガンを含む触媒が、マンガン錯体を含む触媒である、前記（1）に記載の方法。
（3）前記マンガン錯体を含む触媒が、配位子としてβ−ジケトナート、カルボキシラート、アルコキシラート、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン又はリン酸イオンを有するマンガン錯体、又は1種以上のそれらの混合物を含む、前記（2）に記載の方法。
（4）前記マンガン錯体を含む触媒が、マンガン（III）アセチルアセトナート、マンガン（III）アセタート、マンガン（II）アセチルアセトナート又はマンガン（II）アセタートを含む、前記（3）に記載の方法。
（5）前記環化工程が、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、2-ブタノール、エチレングリコール、2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択されるアルコール系溶媒の存在下で実施される、前記（1）〜（4）のいずれかに記載の方法。
（6）前記環化工程が、室温で実施される、前記（1）〜（5）のいずれかに記載の方法。
（7）前記環化工程で得られる環化生成物と還元剤とを反応させて、式（I）又は（II）で表される化合物を得る、還元工程をさらに含む、前記（1）〜（6）のいずれかに記載の方法。
（8）前記還元剤が、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ジメチルスルフィド及びトリフェニルホスフィン、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記（7）に記載の方法。
（9）R1が、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであり、
R2が、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、又は置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキルであり、
R1、R2、R3及びR4において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基である、
前記（1）〜（8）のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、低製造コスト且つ温和な反応条件下で4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造する手段を提供することが可能となる。
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
【００１６】
＜1. 化合物の定義＞
本明細書において、化学式中の基に使用される接頭辞「n」はノルマルを、「i」若しくは「iso」はイソを、「s」若しくは「sec」はセカンダリーを、「t」若しくは「tert」はターシャリーを、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを、それぞれ意味する。
【００１７】
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C6アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1-メチル-n-ブチル、2-メチル-n-ブチル、3-メチル-n-ブチル、1,1-ジメチル-n-プロピル、1,2-ジメチル-n-プロピル、2,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-n-プロピル、n-ヘキシル、1-メチル-n-ペンチル、2-メチル-n-ペンチル、3-メチル-n-ペンチル、4-メチル-n-ペンチル、1,1-ジメチル-n-ブチル、1,2-ジメチル-n-ブチル、1,3-ジメチル-n-ブチル、2,2-ジメチル-n-ブチル、2,3-ジメチル-n-ブチル、3,3-ジメチル-n-ブチル、1-エチル-n-ブチル、2-エチル-n-ブチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリメチル-n-プロピル、1-エチル-1-メチル-n-プロピル及び1-エチル-2-メチル-n-プロピル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6アルキルを挙げることができる。また、好適なアルキルは、限定するものではないが、例えば、C1〜C6アルキルに包含される前記基に加えて、1-メチル-1-エチル-n-ペンチル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、1-エチル-1,2-ジメチル-n-プロピル、1-エチル-2,2-ジメチル-n-プロピル、1-オクチル、3-オクチル、4-メチル-3-n-ヘプチル、6-メチル-2-n-ヘプチル、2-プロピル-1-n-ヘプチル、2,4,4-トリメチル-1-n-ペンチル、1-ノニル、2-ノニル、2,6-ジメチル-4-n-ヘプチル、3-エチル-2,2-ジメチル-3-n-ペンチル、3,5,5-トリメチル-1-n-ヘキシル、1-デシル、2-デシル、4-デシル、3,7-ジメチル-1-n-オクチル、3,7-ジメチル3-n-オクチル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル、n-ヘプタデシル、n-オクタデシル、n-ノナデシル及びn-エイコシル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C20アルキルを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル及びヘキセニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルケニルを挙げることができる。また、好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えば、C2〜C6アルケニルに包含される前記基に加えて、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、n-ウンデセニル、n-ドデセニル、n-トリデセニル、n-テトラデセニル、n-ペンタデセニル、n-ヘキサデセニル、n-ヘプタデセニル、n-オクタデセニル、n-ノナデセニル及びn-エイコセニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C20アルケニルを挙げることができる。
【００１９】
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル及びヘキシニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルキニルを挙げることができる。また、好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えば、C2〜C6アルキニルに包含される前記基に加えて、ヘプチニル、オクチニル及びノニニル、デシニル、n-ウンデシニル、n-ドデシニル、n-トリデシニル、n-テトラデシニル、n-ペンタデシニル、n-ヘキサデシニル、n-ヘプタデシニル、n-オクタデシニル、n-ノナデシニル及びn-エイコシニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C20アルキニルを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-メチルシクロブチル、2-メチルシクロブチル、3-メチルシクロブチル、1,2-ジメチルシクロプロピル、2,3-ジメチルシクロプロピル、1-エチルシクロプロピル、2-エチルシクロプロピル、シクロヘキシル、1-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロペンチル、3-メチルシクロペンチル、1-エチルシクロブチル、2-エチルシクロブチル、3-エチルシクロブチル、1,2-ジメチルシクロブチル、1,3-ジメチルシクロブチル、2,2-ジメチルシクロブチル、2,3-ジメチルシクロブチル、2,4-ジメチルシクロブチル、3,3-ジメチルシクロブチル、1-n-プロピルシクロプロピル、2-n-プロピルシクロプロピル、1-イソプロピルシクロプロピル、2-イソプロピルシクロプロピル、1,2,2-トリメチルシクロプロピル、1,2,3-トリメチルシクロプロピル、2,2,3-トリメチルシクロプロピル、1-エチル-2-メチルシクロプロピル、2-エチル-1-メチルシクロプロピル、2-エチル2-メチルシクロプロピル及び2-エチル-3-メチルシクロプロピル等のC3〜C6シクロアルキルを挙げることができる。また、好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えば、C3〜C6シクロアルキルに包含される前記基に加えて、シクロオクチル等の直鎖又は分枝鎖のC3〜C20シクロアルキルを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。また、好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えば、C4〜C6シクロアルケニルに包含される前記基に加えて、シクロオクテニル等の直鎖又は分枝鎖のC4〜C20シクロアルケニルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。また、好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えば、C4〜C6シクロアルキニルに包含される前記基に加えて、シクロオクチニル等の直鎖又は分枝鎖のC4〜C20シクロアルキニルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。また、好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば、C7〜C11シクロアルキルアルキルに包含される前記基に加えて、シクロオクチルメチル等の直鎖又は分枝鎖のC7〜C20シクロアルキルアルキルを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキルを挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、1-メチル-n-ブトキシ、2-メチル-n-ブトキシ、3-メチル-n-ブトキシ、1,1-ジメチル-n-プロポキシ、1,2-ジメチル-n-プロポキシ、2,2-ジメチル-n-プロポキシ、1-エチル-n-プロポキシ、n-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキシ、2-メチル-n-ペンチルオキシ、3-メチル-n-ペンチルオキシ、4-メチル-n-ペンチルオキシ、1,1-ジメチル-n-ブトキシ、1,2-ジメチル-n-ブトキシ、1,3-ジメチル-n-ブトキシ、2,2-ジメチル-n-ブトキシ、2,3-ジメチル-n-ブトキシ、3,3-ジメチル-n-ブトキシ、1-エチル-n-ブトキシ、2-エチル-n-ブトキシ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチル-n-プロポキシ、1-エチル-1-メチル-n-プロポキシ、及び1-エチル-2-メチル-n-プロポキシ等のC1〜C6アルコキシを挙げることができる。
【００２７】
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、1-メチル-シクロプロポキシ、2-メチル-シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、1-メチル-シクロブトキシ、2-メチル-シクロブトキシ、3-メチル-シクロブトキシ、1,2-ジメチル-シクロプロポキシ、2,3-ジメチル-シクロプロポキシ、1-エチル-シクロプロポキシ、2-エチル-シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、1-メチル-シクロペンチルオキシ、2-メチル-シクロペンチルオキシ、3-メチル-シクロペンチルオキシ、1-エチル-シクロブトキシ、2-エチル-シクロブトキシ、3-エチル-シクロブトキシ、1,2-ジメチル-シクロブトキシ、1,3-ジメチル-シクロブトキシ、2,2-ジメチル-シクロブトキシ、2,3-ジメチル-シクロブトキシ、2,4-ジメチル-シクロブトキシ、3,3-ジメチル-シクロブトキシ、1-n-プロピル-シクロプロポキシ、2-n-プロピル-シクロプロポキシ、1-イソプロピル-シクロプロポキシ、2-イソプロピル-シクロプロポキシ、1,2,2-トリメチル-シクロプロポキシ、1,2,3-トリメチル-シクロプロポキシ、2,2,3-トリメチル-シクロプロポキシ、1-エチル-2-メチル-シクロプロポキシ、2-エチル1-メチル-シクロプロポキシ、2-エチル-2-メチル-シクロプロポキシ及び2-エチル-3-メチル-シクロプロポキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。
【００２８】
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。
【００２９】
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、o-ビフェニル、m-ビフェニル、p-ビフェニル、テルフェニル、α-ナフチル、β-ナフチル及びアントラセニル等のC4〜C20アリールを挙げることができる。
【００３０】
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。
【００３１】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。
【００３２】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルを挙げることができる。
【００３３】
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。
【００３４】
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。
【００３５】
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。
【００３６】
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシを挙げることができる。
【００３７】
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される1価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C6脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC4〜C20芳香族アシルを挙げることができる。
【００３８】
本明細書において、「エステル」は、前記で説明した基から選択される1価基を有するアルコールとカルボキシルとがエステル結合を形成した構造を有する基（すなわちアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル又はヘテロアリールアルキルオキシカルボニル）を意味する。
【００３９】
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個以上の前記で説明した1価基によってさらに置換することもできる。
【００４０】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。
【００４１】
本発明は、式（I）又は（II）：
【化３】
0006400492.tif 000004
で表される化合物の製造方法に関する。式（I）及び（II）で表される化合物は、4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を有する。本明細書において、式（I）及び（II）で表される化合物のように4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を有する化合物を、「4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体」と記載する場合がある。4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体は、医薬品及び農薬等の種々の有用な化合物の重要な中間体である。4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法の重要な工程である4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成する手段としては、すでに様々な反応が知られている。本発明者らは、従来技術の4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環の形成反応と比較して、より安価な触媒及び基質化合物を使用し、且つより温和な反応条件下で4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成できることを見出した。それ故、本発明の方法により、低製造コスト且つ温和な反応条件下で4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造することができる。
【００４２】
本発明の一実施形態において、式（I）又は（II）におけるR1は、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、カルボキシル、置換若しくは非置換のアミド又は置換若しくは非置換のエステルである。R1は、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであることが好ましく、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールであることがより好ましく、tert-ブチル、ヒドロキシメチル、2-フェニルエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、4-シアノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、チオフェン-2-イル、又はフラン-2-イルであることがさらに好ましい。
【００４３】
R1の定義において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基であることが好ましく、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ又はフェニルであることがより好ましい。
【００４４】
本発明の一実施形態において、式（I）又は（II）におけるR2は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシである。R2は、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであることが好ましく、水素又はヒドロキシルであることがより好ましい。
【００４５】
R2の定義において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基であることが好ましい。
【００４６】
本発明の一実施形態において、式（I）又は（II）におけるR3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルである。R3及びR4は、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、又は置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキルであることが好ましく、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニルであることがより好ましく、水素又はメチルであることがさらに好ましい。
【００４７】
R3及びR4の定義において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基であることが好ましい。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、式（I）又は（II）におけるR2及びR3又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキニル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成する。R2及びR3又はR3及びR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキニル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成することが好ましく、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はシクロヘキセニルを形成することがより好ましい。
【００４９】
特に好ましい式（I）又は（II）で表される化合物は、
R1が、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C20アルキルであり、
R2が、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アシルオキシであり、
R3及びR4が、互いに独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C20アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C20アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C20シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC4〜C20シクロアルキニル、置換若しくは非置換のC7〜C20シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C20アリール、又は置換若しくは非置換のC5〜C20アリールアルキルであり、
R1、R2、R3及びR4において、前記基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルケニル、C3〜C6シクロアルキニル、C1〜C6アルコキシ、C6〜C15アリールオキシ、C7〜C20アリールアルキルオキシ、5〜15員のヘテロアリールオキシ、5〜15員のヘテロアリール-C1〜C9アルキルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C3〜C6シクロアルコキシカルボニル、及びC1〜C6アシルオキシからなる群より選択される1個以上の1価基である。
【００５０】
とりわけ特に好ましい式（I）又は（II）で表される化合物は、以下：
R1がフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1が4-メトキシフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1が4-シアノフェニルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1がtert-ブチルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1が2-フェニルエチルであり、R2が水素であり、R3がメチルであり、R4が水素である；
R1がチオフェン-2-イルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1がフラン-2-イルであり、R2が水素であり、R3が水素又はメチルであり、R4が水素である；
R1がヒドロキシメチルであり、R2がヒドロキシルであり、R3及びR4が水素である（R1及びR2のヒドロキシルは、環状アセタール保護基が導入された保護形態であってもよい）；又は
R1が4-ベンジルオキシフェニルであり、R2が水素であり、R3及びR4が水素である；
である。
【００５１】
本発明において、式（I）及び（II）で表される化合物、並びに以下において説明する式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。本発明の前記各式で表される化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物が前記の塩の形態である場合であっても、本発明の方法に適用することができる。
【００５２】
式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに以下において説明する式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物は、前記又は下記の化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物又はその塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒、又は水が好ましい。式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物又はその塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合であっても、本発明の方法に適用することができる。
【００５３】
式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに以下において説明する式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物は、前記又は下記の化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数の官能基（例えばヒドロキシル基又はカルボン酸基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記各式で表される化合物の保護形態を、前記各式で表される化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、アルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））又は環状アセタール（例えば、ベンジリデンアセタール若しくはジメチルアセタール）が、カルボン酸基の保護基の場合、アルキルエステル（例えばメチル、エチル若しくはイソプロピルエステル）、アリールアルキルエステル（例えばベンジルエステル）、又はアミドが、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、本発明の方法に適用することができる。
【００５４】
式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに以下において説明する式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物が1又は複数の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。
【００５５】
また、式（I）及び式（II）で表される化合物、並びに以下において説明する式（III）、（IV）、（V）及び（VI）で表される化合物が1又は複数の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物も包含する。
【００５６】
＜2. 4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法＞
本発明は、式（I）又は（II）で表される4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法に関する。本発明の方法は、環化工程を含むことが必要である。本発明の方法はまた、所望により、還元工程、保護基導入工程及び脱保護工程を含むことができる。以下、各工程について、詳細に説明する。
【００５７】
［2-1. 環化工程］
本発明の方法は、式（III）又は（IV）：
【化４】
0006400492.tif 000005
で表される化合物を、マンガンを含む触媒存在下で、空気中の酸素と反応させて環化生成物を得る、環化工程を含むことが必要である。
前記式（III）及び（IV）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【００５８】
本発明者らは、式（III）で表されるβ,γ-不飽和オキシム化合物又は式（IV）で表されるα,β-不飽和オキシム化合物を、マンガンを含む触媒存在下で空気中の酸素と接触させることにより、空気中の酸素を取り込んで4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を有する環化生成物が形成されることを見出した。本発明の方法で基質として使用される空気中の酸素は、従来技術の方法（例えば非特許文献5に記載の方法）で使用される純酸素のように、購入又は酸素発生装置のような特定の手段を用いて調製等することによって準備する必要がない。それ故、本発明の方法により、低製造コストで4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造することができる。
【００５９】
本工程において形成される環化生成物は、式（V）又は（VI）：
【化５】
0006400492.tif 000006
で表される化合物である。前記式（V）及び（VI）において、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。
【００６０】
本工程において、式（III）で表される化合物が空気中の酸素と反応することにより、式（V）で表される過酸化物が形成される。また、式（IV）で表される化合物が空気中の酸素と反応することにより、式（VI）で表される過酸化物が形成される。
【００６１】
本工程において使用されるマンガンを含む触媒としては、二酸化マンガンを含む触媒のような不均一系触媒、並びにマンガン錯体を含む触媒のような均一系触媒を挙げることができる。本工程において使用されるマンガンを含む触媒は、マンガン錯体を含む触媒であることが好ましい。マンガン錯体を含む触媒は、配位子としてβ−ジケトナート、カルボキシラート、アルコキシラート、ハロゲン化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン若しくはリン酸イオンを有するマンガン錯体、又は1種以上のそれらの混合物を含むことが好ましく、配位子としてβ−ジケトナート若しくはカルボキシラートを有するマンガン錯体、又は1種以上のそれらの混合物を含むことがより好ましく、マンガン（III）アセチルアセトナート、マンガン（III）アセタート、マンガン（II）アセチルアセトナート、マンガン（II）アセタート、若しくはマンガン（II）ヘキサフルオロアセタート、又は1種以上のそれらの混合物を含むことがさらに好ましく、マンガン（III）アセチルアセトナート、マンガン（III）アセタート、マンガン（II）アセチルアセトナート又はマンガン（II）アセタートを含むことが特に好ましく、マンガン（III）アセチルアセトナートからなることがとりわけ好ましい。マンガンを含む触媒は、空気中の酸素を取り込んで、式（III）又は式（IV）で表される化合物を環化させて環化生成物を形成する反応を触媒することができる。特に、マンガン錯体を含む触媒は、空気中の酸素を取り込んで、式（III）又は式（IV）で表される化合物を環化させて環化生成物を形成する反応を高い効率で触媒することができる。また、マンガンを含む触媒は、従来技術の4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成する環化反応に使用されるコバルト錯体若しくはパラジウム錯体のような希少金属錯体又は貴金属錯体を含む触媒と比較して安価である。さらに、前記配位子を有するマンガン錯体は、化学的に安定であり、取り扱いが容易である。それ故、マンガンを含む触媒、特に前記特徴を有するマンガン錯体を含む触媒存在下で本工程を実施することにより、低製造コスト且つ温和な反応条件下で環化反応を行うことができる。
【００６２】
従来技術の4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成する環化反応においては、通常は、基質化合物の総使用量に対して1〜数10モル当量のパラジウム錯体又はコバルト錯体を含む触媒が使用される。これに対し、本工程において使用される触媒は、式（III）又は（IV）で表される化合物の総使用量に対して、通常は、0.0001〜0.01モル当量（すなわち0.01〜1 mol%）の範囲であり、典型的には0.0005〜0.005モル当量（すなわち0.05〜0.5 mol%）の範囲であり、例えば0.001〜0.005モル当量（すなわち0.1〜0.5 mol%）の範囲である。それ故、本工程において、マンガンを含む触媒を使用することにより、触媒の使用量を1000分の1〜100分の1の範囲まで低減することができる。これにより、4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造コストを大幅に削減することができる。また、極めて微量の触媒を加えることによって環化反応が進行することから、副生成物の形成を実質的に抑制することができる。これにより、反応の収率を向上させることができるだけでなく、反応の後処理及び目的物の精製を容易に行うことができる。
【００６３】
従来技術の4,5-ジヒドロイソオキサゾリン環を形成する環化反応においては、通常は、触媒及び／又は基質化合物に加えて、触媒活性を向上させる添加剤の存在下で実施される。例えば、非特許文献5に記載の方法の場合、コバルト錯体を含む触媒に加えて、酢酸及びt-ブチルヒドロペルオキシドを添加剤として反応系に添加する必要がある。これに対し、本工程の環化反応は、マンガンを含む触媒のみで実質的に反応が進行し得ることから、該触媒の触媒活性を向上させる任意の添加剤の存在下又は非存在下のいずれの条件であっても実施することができる。本工程の環化反応は、添加剤の非存在下で実施することが好ましい。添加剤の非存在下で本工程を実施することにより、副生成物の形成を実質的に抑制することができる。これにより、反応の収率を向上させることができるだけでなく、反応の後処理及び目的物の精製を容易に行うことができる。
【００６４】
本工程において、式（III）又は（IV）で表される化合物を空気中の酸素と環化反応させる。このため、本工程において反応に与る酸素の圧力は、大気中の酸素分圧であればよく、通常は、0.2〜0.25 atomの範囲である。また、本工程は、空気存在下の開放系で実施することができる。それ故、本発明の方法は、酸素の加圧手段を備える密閉された反応系を使用することなく、開放された反応系を用いて、簡便な操作で実施することができる。一般に、開放された反応系は安価であることから、開放された反応系を用いることによって、本発明の方法の実施コストを低下させることができる。
【００６５】
本工程は、通常は溶媒の存在下で実施される。本工程において使用される溶媒は、反応に実質的に関与しない溶媒であれば、特に限定されない。本工程において使用される溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、2-ブタノール、エチレングリコール、2,2,2-トリフルオロエタノール及び1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール等のアルコール系溶媒、N,N,-ジメチルホルムアミド（DMF）及びN,N-ジメチルアセトアミド等のアルキルアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン及び1,2-ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン及びトルエン等の芳香族系溶媒、並びに1種以上のそれらの組み合わせを挙げることができる。本工程において使用される溶媒は、前記で例示したアルコール系溶媒、アルキルアミド系溶媒、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒であることが好ましく、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、2-ブタノール、エチレングリコール、2,2,2-トリフルオロエタノール、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択されるアルコール系溶媒であることがより好ましく、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール若しくは2-ブタノール、又は1種以上のそれらの組み合わせであることがさらに好ましく、メタノールであることが特に好ましい。アルコール系溶媒、アルキルアミド系溶媒、ニトリル系溶媒及びエーテル系溶媒、特にアルコール系溶媒は、比較的毒性の低い有機溶媒である。それ故、前記で例示した溶媒を用いて本工程を実施することにより、人体及び／又は環境に対する望ましくない影響を実質的に低下させることができる。また、使用される溶媒の処理を簡便にできることから、本発明の方法の実施コストを低下させることができる。
【００６６】
本工程を溶媒の存在下で実施する場合、反応液中における式（III）又は（IV）で表される化合物の濃度は、5 M以下であることが好ましく、0.1〜5 Mの範囲であることがより好ましく、0.4〜5 Mの範囲であることがさらに好ましく、0.5〜4 Mの範囲であることが特に好ましい。前記のように高濃度の式（III）又は（IV）で表される化合物を含む反応液中で本工程の反応を進行させることにより、溶媒の使用量を削減することができる。
【００６７】
従来技術の4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法の場合、通常は、反応系を加熱又は冷却する必要がある。例えば、非特許文献3に記載の方法の場合、反応中間体となるニトリルオキシドが不安定であるため、低温条件下で反応を実施する必要がある。他方、非特許文献5に記載の方法の場合、反応を進行させるために加熱条件下で反応を実施する必要がある。これに対し、本工程における反応温度は、特に限定されず、0℃〜使用される溶媒の沸点の範囲の任意の温度で実施することができる。本工程における環化反応は、加熱することなく進行することから、室温で実施することが好ましい。本工程において、室温は、通常は10〜30℃の範囲であり、典型的には10〜25℃の範囲である。本工程における環化反応を室温で実施する場合、加熱又は冷却手段を備えていない安価な反応系で本工程を実施することができる。これにより、本発明の方法の実施コストを大幅に低下させることができる。また、本工程における環化反応は、加熱することなく進行することから、副生成物の形成を実質的に抑制することができる。これにより、反応の収率を向上させることができるだけでなく、反応の後処理及び目的物の精製を容易に行うことができる。
【００６８】
本工程において、式（III）又は（IV）で表される化合物を環化反応させた反応混合物は、所望により、濾過（例えばセライト濾過若しくはフィルター濾過）、遠心分離、溶媒抽出、蒸留、クロマトグラフィー（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等の当該技術分野で通常使用される手段によって後処理及び／又は精製することができる。しかしながら、本工程における環化反応は、副生成物の形成が実質的に抑制され、且つ高い反応収率で進行する。このため、本工程の反応混合物は、後処理又は精製することなく、そのままの状態で以下において説明する還元工程に使用することが好ましい。本工程の反応混合物をそのままの状態で還元工程に使用することにより、本発明の方法を簡便な操作で実施することができる。また、本発明の方法の実施コストを低下させることができる。
【００６９】
［2-2. 還元工程］
本発明の方法は、場合により、前記環化工程で得られる環化生成物と還元剤とを反応させて、式（I）又は（II）で表される化合物を得る、還元工程をさらに含むことが好ましい。本工程において使用される環化生成物は、前記で説明した式（V）又は（VI）で表される化合物である。
【００７０】
本工程において使用される還元剤は、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ジメチルスルフィド及びトリフェニルホスフィン、並びに1種以上のそれらの組み合わせからなる群より選択されることが好ましく、チオ硫酸ナトリウムであることがより好ましい。還元剤として、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムを使用する場合、飽和水溶液の形態で使用することが好ましい。前記還元剤を使用することにより、環化工程で得られる環化生成物を還元して、式（I）又は（II）で表される化合物を得ることができる。
【００７１】
本工程は、通常は溶媒の存在下で実施される。本工程において使用される溶媒は、環化生成物及び還元剤の還元反応に実質的に関与しない溶媒であれば、特に限定されない。本工程において使用される溶媒としては、例えば、水及び前記で例示した環化工程に使用し得る溶媒、並びに1種以上のそれらの組み合わせを挙げることができる。例えば、環化工程の反応混合物をそのままの状態で還元工程に使用する実施形態の場合、本工程は、環化工程で使用された溶媒のみ、又は環化工程で使用された溶媒と前記溶媒との混合溶媒の存在下で実施されることが好ましい。本実施形態において、例えば、還元剤として、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムを使用する場合、本工程において使用される溶媒は、環化工程で使用された溶媒と水との混合溶媒であることが好ましい。前記溶媒の存在下で本工程を実施することにより、環化工程で得られる環化生成物を還元して、式（I）又は（II）で表される化合物を得ることができる。
【００７２】
本工程において、環化生成物及び還元剤を還元反応させる条件は、使用される還元剤に基づき、当業者が適宜設定することができる。還元反応の温度は、通常は0〜100℃の範囲であり、典型的には室温である。本工程において、室温は、通常は10〜30℃の範囲であり、典型的には10〜25℃の範囲である。また、還元反応の時間は、通常は0.1時間以上であり、典型的には0.1〜5時間であり、例えば0.5〜5時間である。
【００７３】
本工程において、環化生成物及び還元剤を還元反応させた反応混合物は、所望により、濾過（例えばセライト濾過若しくは）、遠心分離、溶媒抽出、蒸留、クロマトグラフィー（例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等の当該技術分野で通常使用される手段によって後処理及び／又は精製することが好ましい。本工程の反応混合物を前記手段によって後処理及び／又は精製することにより、式（I）又は（II）で表される化合物を高純度で得ることができる。
【００７４】
［2-3. 保護基導入工程及び脱保護工程］
本発明の方法に包含される各工程は、所望により式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び／又は（VI）で表される化合物の保護誘導体を用いて実施してもよい。その場合、前記各工程は、前記各式で表される化合物の特定の官能基に保護基を導入して該化合物の保護誘導体を得る、保護基導入工程、及び前記各式で表される化合物の保護誘導体の特定の保護基を脱保護する、脱保護工程をさらに含むことが好ましい。式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）及び／又は（VI）で表される化合物に適用される保護基は、保護すべき官能基、並びに他の官能基及びその保護基の種類に基づき、当業者が適宜選択することができる。また、保護基導入工程における前記保護基による保護化、並びに脱保護工程における前記保護基の脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。
【００７５】
以上説明したように、本発明の方法は、従来技術の方法と比較して極めて微量の触媒の存在下で、空気中の酸素を反応基質として、温和な反応条件下で実施することができる。それ故、本発明の方法により、様々な官能基を有する式（I）又は（II）で表される化合物を低製造コスト且つ高反応収率で製造することができる。
【００７６】
また、式（I）又は（II）で表される化合物は、種々の4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体の中間体としても使用し得る。例えば、式（I）で表される化合物は、以下：
【化６】
0006400492.tif 000007
の化合物の合成中間体として極めて有用である。本化合物は、トリパノソーマ・クルージ原虫により引き起こされるシャーガス病に対して有効な薬理作用を示すことから、抗トリパノソーマ薬の有効成分として使用し得る（Rodrigues, G.C.ら, J. Med. Chem., 2014年, 第57巻, p. 298-308）。それ故、本発明はまた、式（I）又は（II）で表される化合物から種々の4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を得る工程をさらに含む、4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を製造する方法に関する。本発明の方法により、医薬品及び農薬等の有効成分である種々の4,5-ジヒドロイソオキサゾール誘導体を大規模に合成することができる。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７８】
＜実験1：空気中の酸素分子を取り込むマンガン(III)アセチルアセトナート触媒を用いた4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造（1）＞
【化７】
0006400492.tif 000008
【００７９】
マンガン(III)アセチルアセトナート（Mn(acac)3）（6 mg, 0.0314 mmol）を溶解させた2.0 mLのメタノール溶液を調製した。β,γ-不飽和オキシム1b（157.7 mg, 0.900 mmol）に、メタノール（0.35 mL）を加えた後、これに前記で調製したMn(acac)3のメタノール溶液0.1 mL（Mn(acac)3，0.000852 mmol, 0.1 mol%）を加えた。この反応混合物を、室温条件のもとで空気雰囲気下、24時間撹拌した。反応液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（1 mL）を加えて0.5時間撹拌した。反応液を、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製し、4,5-ジヒドロイソオキサゾール2b（149.7 mg, 0.783 mmol, 87%）を無色液体として得た。
【００８０】
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ; 7.67-7.64 (2H, m), 7.41-7.39 (3H, m), 3.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 16.8 Hz),  3.02 (1H, d, J = 16.6 Hz) 1.43 (3H, s); LRMS(ESI) m/z 次式の計算値：C11H13NO2[M+Na]+214.09; 実測値：214.09。
【００８１】
＜実験2：空気中の酸素分子を取り込むマンガン(III)アセチルアセトナート触媒を用いた4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造（2）＞
【化８】
0006400492.tif 000009
【００８２】
実験1の手順において、Mn(acac)3の使用量を、β,γ-不飽和オキシム1bに対して0.05 mol%に変更した他は、実験1と同様の材料及び方法で反応を行った。反応液を、セライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣を組成生物として、1H-NMRを測定した。組成生物の1H-NMRスペクトルにおいて、目的物2bと原料1bとの面積比に基づき、本反応の変換収率を66％と決定した。なお、残りの34％は原料1bであった。他の副生成物の生成は確認されなかった。
【００８３】
＜実験3：他のマンガン錯体を含む触媒を用いた1,4−ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造＞
【化９】
0006400492.tif 000010
【００８４】
実験1の手順において、マンガン錯体を含む触媒であるMn(acac)3を、マンガン（III）アセタート（Mn(OAc)3）、マンガン（II）アセチルアセトナート（Mn(acac)2）又はマンガン（II）アセタート（Mn(OAc)2）に変更し、触媒の使用量を、β,γ-不飽和オキシム1に対して1 mol%に、環化反応の反応時間を下記所定の時間に、それぞれ変更した他は、実験1と同様の材料及び方法で反応を行った。反応液を、実験1と同様の方法で後処理及び精製して、4,5-ジヒドロイソオキサゾール2bを下記の収率で得た。
【００８５】
【表１】
0006400492.tif 000011
【００８６】
＜実験4：様々な基質を用いた4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造＞
【化１０】
0006400492.tif 000012
【００８７】
実験1の手順において、Mn(acac)3の使用量を、β,γ-不飽和オキシム1に対して0.2 mol%に、溶媒であるメタノールの使用量を、β,γ-不飽和オキシム1の最終濃度が0.5 Mとなる量に、環化反応の反応時間を前記所定の時間に、それぞれ変更した他は、実験1と同様の材料及び方法で反応を行った。反応液を、実験1と同様の方法で後処理及び精製して、4,5-ジヒドロイソオキサゾール2a〜2mを前記の収率で得た。
【００８８】
＜実験5：本発明の4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法と従来技術の方法との比較＞
【化１１】
0006400492.tif 000013
【００８９】
同一の基質を用いて、本発明の方法による合成収率と非特許文献5（Yu, W.ら, Tetrahedron, 2013年, 第69巻, p. 3274-3280）に記載の方法による合成収率とを比較した。本発明の方法による実施例では、実験1の手順において、Mn(acac)3の使用量を、β,γ-不飽和オキシム1に対して0.2 mol%に、溶媒であるメタノールの使用量を、β,γ-不飽和オキシム1の最終濃度が0.2 Mとなる量に、環化反応の反応時間を下記所定の時間に、それぞれ変更した他は、実験1と同様の材料及び方法で反応を行った。反応液を、実験1と同様の方法で後処理及び精製して、4,5-ジヒドロイソオキサゾールを得た。比較例では、非特許文献5に記載の方法に基づき、前記の条件で反応を行った。反応液を、実験1と同様の方法で後処理及び精製して、4,5-ジヒドロイソオキサゾールを得た。実施例及び比較例の結果を表2に示す。
【００９０】
【表２】
0006400492.tif 000014
【００９１】
表2に示すように、実施例の反応は、いずれの基質を用いた場合も比較例の反応と比較してより高い収率を示した。比較例である非特許文献5に記載の方法の場合、環化反応の触媒として高価なコバルト錯体を、酸素の供給源として1 atmの純酸素を、それぞれ使用した。これに対し、本発明の方法による実施例の場合、環化反応の触媒として化学的に安定なマンガン錯体（Mn(acac)3）を含む触媒を、酸素の供給源として空気中の酸素（0.21 atomの酸素分圧）を、それぞれ使用して、高い収率を達成した。それ故、本発明の方法により、4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体を低製造コスト且つ温和な反応条件下で製造することができる。
【００９２】
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。