(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0006309536.tif 000073
［上式中、
Ｚは、
ａ）ＯＲ３、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
ｂ）シアノで置換されてもよいアリールで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｘは、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル−アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及び−Ｏ−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
ｄ）ヘテロアリール
の群から選択され；
Ｑは、
0006309536.tif 000074
から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びシアノの群から選択され；
Ｒ２は、
ａ）アリールで置換されてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）フェニルと縮合してもよいＣ３−７−シクロアルキル、
ｃ）フェニル、及び
ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキルアリール
の群から選択され；
Ｒ３はＣ１−６−アルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、
ａ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
ｂ）シアノ−フェニルで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｘが、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル−アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及び−Ｏ−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
ｄ）ヘテロアリール
の群から選択され；
Ｑが、
0006309536.tif 000075
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ及びシアノの群から選択され；
Ｒ２が、
ａ）アリールで置換されてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｃ）フェニル、及び
ｄ）テトラリニル
の群から選択される、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｚが、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、ブロモ、メトキシ及びメチルで置換されてもよいナフチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ１−６−アルキルにより置換されたアリール、Ｃ１−６−アルキル−フェニル−Ｃ１−６−アルキル又はフェニル−Ｏ−フェニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがフェニル又はナフチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがピラジニル又はピリジニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＡである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＢである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がテトラリニルである、請求項１から８及び１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−３−オキソ−プロパノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と共に活性成分として、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
がんの治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスインヒビタータンパク質（ＩＡＰ）に結合するＳＭＡＣタンパク質の阻害剤、及び／又はＩＡＰに結合する活性化カスパーゼタンパク質の阻害剤として作用する二量体化合物に関する。これらの分子は、がん、特に固形腫瘍の改善、治療又は制御に有用である。
【０００２】
このような化合物は、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰを含むＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２又はＢＩＲ２及びＢＩＲ３領域に結合してカスパーゼカスケードの活性化又は再活性化を導き、したがってがんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
がんは、腫瘍の局所的拡大、及び、潜在的には遠隔転移を引き起こす、制御されない細胞増殖の疾患である。がん細胞が増殖する一つのメカニズムは、アポトーシス、すなわちプログラム細胞死の回避によるものである。アポトーシス経路の変化が、標準的な治療、例えば化学療法又は放射線に抵抗性のがん細胞、並びにがんの発生及び進行にリンクしていた。例えば、E. Dean et al., “X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,” Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471を参照されたい。
【０００４】
アポトーシス細胞死の二つの基本的な経路は、内因経路と外因経路である。内因アポトーシス経路は、細胞ストレス及び薬剤誘発ＤＮＡ損傷を含む様々なメカニズムによって開始されうる。外因経路は、ケモカインによるデスレセプターの活性化により開始されうる。いずれの経路の開始も、最終的にはカスパーゼと呼ばれるプロテアーゼのファミリーを活性化させる。活性化されると、カスパーゼは、種々の基質を切断し、エフェクターカスパーゼ３及び７の活性化、並びに最終的な細胞死をもたらす事象のカスケードを生成するように作用することができる。タンパク質のＩＰＡファミリーは、カスパーゼに結合してその活性を阻害することによりアポトーシスを阻害することができる。例えば、上掲のＤｅａｎらによる文献の１４６０頁を参照されたい。
【０００５】
ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる相同構造ドメインの最大３つのコピー、ＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３を含みうる。原型ＩＡＰ、ｃＩＡＰ、及びＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、活性化されたカスパーゼ９に結合してこれを阻害することができる。一方、ＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ３及び７に結合してこれらを阻害する。プロアポトーシスタンパク質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても知られる）は、活性化したカスパーゼと競合するＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３をブロックすることができ、その結果、ＩＡＰから活性化したカスパーゼが放出され、アポトーシスプログラムが完了する。例えば、S. Wang, “Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP アンタコ゛ニスト_s,” Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113を参照されたい。
【０００６】
ペプチド及び小分子が、ＸＩＡＰ及びｃＩＡＰのＢＩＲ３領域に結合し、Ｓｍａｃタンパク質の作用を模倣し、活性化カスパーゼを放出することが報告されている。例えば、Dean, supra; and M. Gyrd-Hanse et al., “IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-κB, inflammation and cancer,” Nature Review/Cancer, August 2010, Vol 10:561-574を参照されたい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の別の一態様は、式Ｉ
0006309536.tif 000002
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、式中の符号は本出願に記載される通りである。
【０００８】
本発明はまた、一又は複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、哺乳動物、具体的にはヒトの、具体的には固形腫瘍を含むがん、例えば肺、膵臓、結腸、乳房、骨、及び前立腺のがんの、改善、制御、又は治療の方法であって、前記哺乳動物に対し、本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含む方法に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
【００１１】
本明細書において使用される以下の用語は次のような定義を有する。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味する。アルキルは、特定の実施態様では１〜６個の炭素原子を有し、さらに特定の実施形態では１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ１−４−アルキル）。本明細書で使用する「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する（「Ｃ１−６−アルキル」）。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で、又は他の用語との組み合わせで使用される。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル（ｎ−ブチルとしても知られる）、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキル基は、任意選択的に、重水素、例えば、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３などに富んでいてよい。
【００１３】
「アリール」は、６〜１９個の炭素環原子を含む一価の芳香族の炭素環式の、単環式、二環式、又は三環式の環系を意味する。用語「アリール」は、単独で、又は他の用語との組み合わせで使用される。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル（ナフタレニルとしても知られる）、トリル、キシリル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、アントラセニル、テトラゾリル、及びフルオレニルが含まれる。特定のアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００１４】
「シアノ」は、−Ｃ＝Ｎを意味する。
【００１５】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子からなる置換又は未置換の安定な一価の飽和した単環、二環、又は三環系を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜７環の炭素原子の、一価の飽和単環炭化水素基を表す（「Ｃ３−７−シクロアルキル」）。用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、単独で、又は他の用語との組み合わせで使用される。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式とは、一又は複数の炭素原子を共通に有する二つの飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが含まれる。三環式とは、二以上の炭素原子を共通に有する三つの飽和炭素環からなることを意味する。三環式シクロアルキルの例にはアダマンタンが含まれる。
【００１６】
例えばアリールと縮合したシクロアルキルなど、二以上の環に言及する場合の「縮合した」とは、環が少なくとも二個の共通の原子を有することを意味する。アリールと縮合したシクロアルキルの一例は、テトラヒドロナフタレン（テトラリンとしても知られる）である。
【００１７】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される原子を意味する。特定の実施態様において、ハロゲンはＦ及びＣｌを意味する。
【００１８】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される原子を意味する。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、二つまでの環を含み、そのうち少なくとも一つの環が１、２又は３個のヘテロ原子を含み、残りの還原子が炭素である、置換又は未置換の芳香族複素環系を意味する。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、チエニル（チオフェニルとしても知られている）、フリル（フラニルとして知られている）、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル及びシンノリニルが含まれる。特定のヘテロアリール基は、ピラジニル及びピリジニルである。
【００２０】
二環式であるヘテロアリールの場合、一つの環がヘテロアリールである一方他方の環がアリールでありえ、双方それぞれが置換又は未置換でありうると理解される。
【００２１】
「ＩＣ５０」は、特定の測定活性の５０％を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を指す。ＩＣ５０は、とりわけ、実施例２９において記載されるように測定することができる。
【００２２】
薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」とは、特定の化合物が投与される対象にとって薬理学的に受容可能であり、実質的に非毒性であることを意味する。
【００２３】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ好適な非毒性有機酸若しくは無機酸、又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩或いは塩基付加塩を意味する。サンプルの酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸といった無機酸から得られるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものとが含まれる。サンプルの塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び例えば水酸化テトラメチルアンモニウムといった水酸化第４級アンモニウムから得られるものが含まれる。薬学的化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を改善するために、薬化学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457を参照。
【００２４】
置換アルキル、アリール又はヘテロアリールにおける「置換」とは、置換（すなわち、一個の水素原子の置換）が一又は複数の部位で起こりうること、及び、別途記載のない限り、各置換部位の置換基が、特定の選択肢から独立に選択されることを意味する。用語「置換されてもよい」とは、（一又は複数の水素原子を有する）化学基の一又は複数の水素原子が、必ずしも必須ではないが、別の置換基で置換されうるということを意味する。
【００２５】
本明細書に記載される定義は、用語が単独で、又は組み合わされて現れるかどうかに関係なく適用される。明細書に記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシアルキル」などを形成するために付加できることが意図されている。組み合わせの最後のメンバーは、分子の残りに結合している基である。組み合わせの他のメンバーは、文字の順序に関して逆の順序で結合基に結合されており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せは、アリールによって置換されたアルキルで置換されたヘテロシクロアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書での使用において、式又は基に外見上置換基が欠けている場合、すなわち原子価が完全でないように見える場合、欠けている置換基はＨであるとみなされる。
【００２７】
本明細書に提示される構造式において、破線の結合線（ａ）は置換基が紙面の下方にあることを表し、楔状の結合線（ｂ）は置換基が紙面の上方にあることを表す。
【００２８】
一実施態様では、本発明は式Ｉ
0006309536.tif 000003
［上式中、
Ｚは、
ａ）ＯＲ３、ハロゲン及び低級アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
ｂ）シアノで置換されてもよいアリールで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され；
Ｘは、
ａ）低級アルキル、
ｂ）低級アルキル−アリール−低級アルキル、
ｃ）低級アルキル及び−Ｏ−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
ｄ）ヘテロアリール；
の群から選択され、
Ｑは、
0006309536.tif 000004
から選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びシアノの群から選択され；
Ｒ２は、
ａ）アリールで置換されてもよいアルキル、
ｂ）フェニルと縮合してもよいシクロアルキル、
ｃ）フェニル、及び
ｄ）シクロアルキルアリール
の群から選択され；
Ｒ３は低級アルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２９】
上記定義における置換基Ｑのアスタリスクは、基Ｑと、式Ｉの化合物の残りとの結合点を示す。
【００３０】
本発明の一実施態様は、
Ｚが、
ａ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
ｂ）シアノ−フェニルで置換されてもよヘテロアリール
の群から選択され；
Ｘが、
ａ）Ｃ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ１−６−アルキル−アリール−Ｃ１−６−アルキル
ｃ）Ｃ１−６−アルキル及び−Ｏ−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
ｄ）ヘテロアリール
の群から選択され；
Ｑが、
0006309536.tif 000005
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ及びシアノの群から選択され；
Ｒ２が、
ａ）アリールで置換されてもよいＣ１−６−アルキル、
ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｃ）フェニル、及び
ｄ）テトラリニル
の群から選択される、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
本発明の一実施態様は、Ｚが、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ブロモ、メトキシ及びメチルで置換されてもよいナフチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
本発明の一実施態様は、Ｚが６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチルである式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
本発明の一実施態様は、Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ１−６−アルキルにより置換されるアリール、Ｃ１−６−アルキル−フェニル−Ｃ１−６−アルキル又はフェニル−Ｏ−フェニルである、式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明の一実施態様は、Ｘがフェニル又はナフチルである式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明の一実施態様は、Ｘがピラジニル又はピリジニルである式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明の一実施態様は、ＱがＡである式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
本発明の一実施態様は、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ブロモ、メトキシ及びメチルであり、Ｘが、Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、Ｃ１−６−アルキルにより置換されるアリール、Ｃ１−６−アルキル−フェニル−Ｃ１−６−アルキル又はフェニル−Ｏ−フェニルであり、ＱがＡであり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
本発明の一実施態様は、ＱがＢである式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
本発明の一実施態様は、Ｒ２がテトラリニルである式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明の一実施態様は、
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−３−オキソ−プロパノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド，
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド、及び
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＲ３、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルで置き換えられてもよいアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
本発明の一実施態様は、Ｚがナフタレニルである式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明の一実施態様は、Ｚが、シアノにより置換されてもよいアリールで置換されてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
本発明の一実施態様は、Ｚが、シアノフェニルで置換されてもよいインダゾリルである式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明の一実施態様は、ＸがＣ１−６−アルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
本発明の一実施態様は、ＸがＣ１−６−アルキルで置換されてもよい式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
本発明の一実施態様は、Ｘがメチルで置換されてもよいフェニルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
本発明の一実施態様は、Ｘがナフタレニルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
本発明の一実施態様は、Ｘがヘテロアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の一実施態様は、Ｘがピリジニル及びピラジニルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明の一実施態様は、Ｑが基Ａである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
本発明の一実施態様は、Ｑが基Ｂである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
本発明の一実施態様は、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の一実施態様は、Ｒ２がフェニルで置換されてもよい低級アルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明の一の実施態様は、Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本発明の一実施態様は、Ｒ２がシクロヘキシルである式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
本発明の一の実施態様は、Ｒ２が、フェニルと縮合したＣ３−７−シクロアルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の一実施態様は、Ｒ２がテトラリンである式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３、ハロゲン、及びＣ１−６−アルキルで置換されてもよいナフタレニルであり；Ｘが、それぞれＣ１−６−アルキルで置換されてもよいフェニル又はナフタレニルであり；Ｑが基Ａであり；Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり；Ｑが基Ａであり；Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＣＨ３で置換されるナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり；Ｑが基Ａであり；Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６４】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり；Ｑが基Ａであり；Ｒ１がシアノである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３及びハロゲンで置換されてもよいナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり；Ｑが基Ｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロヘキシル、フェニルと縮合したＣ３−７−シクロヘキシル、及びフェニルで置換されてもよいＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり、Ｑが基Ｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、Ｃ３−７−シクロヘキシル、フェニルと縮合したＣ３−７−シクロヘキシル、及びフェニルで置換されてもよいＣ１−６−アルキル  である、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
本発明の一実施態様は：
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−３−オキソ−プロパノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；及び
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
本発明の一実施態様は：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド  ジヒドロクロリド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
本発明の一実施態様は：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド  ジヒドロクロリド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００７０】
本発明の一実施態様は：
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；及び
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
からなる群から選択される、式Ｉの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
本発明の一実施態様は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む薬学的組成物に関する。
【００７２】
本発明の一実施態様は、治療的活性物質としての使用のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明の一実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
本発明の一実施態様は、がんの治療的及び／又は予防的処置のための薬物の製造のための、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７５】
本発明の一実施態様は、Ｚが、ＯＲ３、ハロゲン及び低級アルキルで置換されてもよいアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様では、Ｚは、先述のように置換されてもよいナフタレニルである。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、Ｚがシアノにより置換されてもよいアリールにより置換されてもよいヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様では、Ｚは、シアノフェニルで置換されてもよいインダゾリルである。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、Ｘが低級アルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、Ｘが低級アルキルで置換されてもよいアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様では、Ｘは、メチルで置換されてもよいフェニルである。別の実施態様では、Ｘはナフタレニルである。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、Ｘがヘテロアリールである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。特定の実施態様では、Ｘはピリジニルである。別の実施態様では、Ｘはピラジニルである。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、ＱがＡである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、ＱがＢである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がフェニルで置換されてもよい低級アルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２がシクロアルキルである式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８５】
別の実施態様では、Ｒ２は、フェニルと縮合したシクロアルキルであるか、前記化合物の薬学的に許容される塩である。特定の実施態様では、Ｒ２はテトラリンである。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、Ｚが、ＯＣＨ３、ハロゲン、及び低級アルキルで置換されてもよいナフタレニルであり；Ｘがフェニル又はナフタレニルであり、これらのそれぞれが低級アルキルで置換されてもよく；ＱがＡであり；Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様では、Ｚは、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘはフェニルであり；ＱはＡであり；Ｒ１はＨである。又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【００８８】
本発明の特定の実施態様では、Ｚは、ＣＨ３で置換されるナフタレニルであり；Ｘはフェニルであり；ＱはＡであり；Ｒ１はＨである。又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【００８９】
本発明の別の特定の実施態様では、Ｚは、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘはフェニルであり；Ｑは基Ａであり；Ｒ１はシアノである。又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、ＺがＯＣＨ３及びハロゲンで置換されてもよいナフタレニルであり；Ｘがフェニルであり；Ｑが基Ｂであり；Ｒ１がＨであり；Ｒ２が、シクロヘキシル、フェニルと縮合したシクロヘキシル、及びフェニルで置換されてもよい低級アルキルから選択される、式Ｉの化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様では、Ｚは、ＯＣＨ３及びＢｒで置換されるナフタレニルであり；Ｘはフェニルであり；Ｑは基Ｂであり；Ｒ１はＨであり；Ｒ２は、シクロヘキシル、フェニルと縮合したシクロヘキシル、及びフェニルで置換されてもよい低級アルキルから選択される。又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【００９２】
ＱがＡである本発明による化合物には：
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例６）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例７）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例８）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例９）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−３−メチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１０）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］フェノキシ］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１１）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１２）；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（実施例１３）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−３−オキソ−プロパノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１４）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１５）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１６）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１７）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１８）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１９）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２０）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２１）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２２）；
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（実施例２３）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２４）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２５）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２６）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２７）；及び
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２８）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００９３】
ＱがＢである本発明による化合物には：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド  ジヒドロクロリド（実施例１）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４）；及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５）；
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００９４】
本発明の別の実施態様は：
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド  ジヒドロクロリド（実施例１）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−テトラリン−１−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例３）；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例４）；及び
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］−Ｎ−イソプロピル−ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−４−オキソ−ブタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１５）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［６−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−６−オキソ−ヘキサノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１６）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−７−オキソ−ヘプタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１７）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［８−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−８−オキソ−オクタノイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１８）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例１９）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２０）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２１）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２２）；
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（実施例２３）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２４）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２５）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２６）；
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２７）；及び
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（実施例２８）；
から選択される化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
【００９５】
式Ｉの化合物及びその塩は、少なくとも一の不斉炭素原子を含み、したがって異なる立体異性体の混合物として存在しうる。種々の異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離可能である。
【００９６】
本明細書に開示される化合物は、上述の式Ｉによって網羅され、互変異性又は構造的異性を呈する場合がある。本発明は、これら化合物のあらゆる互変異性又は構造的異性形態、又はこのような形態の混合物を包含するものであり、且つ上述の式に示されるいずれか一の互変異性又は構造的異性形態に限定されることはない。
【００９７】
投与量
本発明の化合物は、好ましくは、ＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、ＩＡＰが他のタンパク質に結合することを防ぐ。Ｂｉｒ結合タンパク質の例には、限定されないが、カスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ９、Ｓｍａｃなどが含まれる。ＩＡＰの例には、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、又はＮＡＩＰが含まれる。一態様では、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインに結合する。別の態様では、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、及び／又はｃＩＡＰ２のＢＩＲ２ドメインに結合する。
【００９８】
本発明の化合物は、特にがん細胞において、細胞中にアポトーシスを誘導するため、又はアポトーシスシグナルに対して細胞を感受性にするために有用である。アポトーシスシグナルは、例えば放射線療法又は腫瘍に対する化学療法により、がん細胞中に誘導することができる。代替的には、アポトーシスシグナルは、デスレセプターアゴニストによるデスレセプターの活性化によりがん細胞中に誘導することができる。デスレセプターアゴニストは、天然発生の、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）であるか、又は非天然発生の、ＤＲ４又はＤＲ５抗体といった例えば合成抗体である。
【００９９】
したがって、本発明の化合物は、特に腫瘍学的障害といった細胞増殖性障害の改善、制御、又は治療に有用である。このような化合物及び前記化合物を含有する製剤は、例えば、急性骨髄性白血病のような血液がん、又は、例えば乳房、結腸、肺、及び前立腺の腫瘍といった固形腫瘍の治療又は制御に有用であると期待されている。
【０１００】
本発明による化合物の「治療的有効量」又は「有効量」は、疾患の症状を予防、軽減、又は改善するために、又は治療対象の延命に効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、従来技術の範囲内である。
【０１０１】
本発明による化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変動し、当技術分野において既知の方式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療対象患者を含む各特定の症例の個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合、一日当たり約１０ｍｇ〜約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量が適当であるが、指示があれば上限を超えてもよい。一日当たりの投与量は、単一用量として、又は分割投与で投与することができるか、又は非経口投与の場合、一又は複数のボーラス注入として、又は持続注入として投与してもよい。
【０１０２】
本発明の実施に有用な医薬品、すなわち、本発明の化合物を含む医薬品は、内部的に、例えば経口で（例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、溶液、乳剤、又は懸濁液の形態で）、経鼻的に（例えば点鼻薬の形態で）、又は直腸に（例えば坐薬の形態で）投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉注射又は静脈内投与（例えば、注射液の形態で）などにより、非経口的に行うこともできる。さらに、投与は局所的に（例えば、軟膏、クリーム、又はオイルの形態で）行うことができる。
【０１０３】
組成物／製剤
代替的実施態様では、本発明は、少なくとも一の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含有する薬学的組成物を含む。
【０１０４】
これら薬学的組成物は、経口、経鼻的、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものにすることができる。簡便には、製剤は、単位投与量の形態で提示することができ、薬学の分野において周知の何れかの方法により調製することができる。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている宿主、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、通常、治療効果を生む式Ｉの化合物の量とすることができる。通常、このような活性成分の量は、１００％のうち約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０にわたる。
【０１０５】
このような製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体、及び任意選択的に一又は複数の副成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体の担体、又は微細に分割された固体の担体、又はそれら両方と均一に及び緊密に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０１０６】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機的又は有機的なアジュバントを用いて処理することができる。ラクトース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、コーンスターチ、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などを、タブレット、ドラジェ、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして使用することができる。
【０１０７】
軟質のゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性物質、及び液体ポリオールなどである。溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、ポリオール、蔗糖、転化糖、グルコースなどである。注射液に適したアジュバントは、例えば、Ｈ２Ｏ、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐薬に適したアジュバントは、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半流動性又は液体ポリオールなどである。局所用製剤に適したアジュバントは、グリセリド類、半合成及び合成グリセリド類、水素化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１０８】
さらに、医薬品は、保存料、可溶化剤、粘度増加剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化物質を含有することができる。医薬品は、他の治療剤を含有することもできる。
【０１０９】
本発明の化合物（一般式Ｉの化合物）は、以下のスキームに規定する一般反応スキームを使用して調製することができる。
【０１１０】
0006309536.tif 000006
【０１１１】
適切に保護された一般式２の２−アミノ−３−アミノプロピオン酸と、置換又は未置換の一般式３の１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとを塩基と反応させて、一般式４の化合物を得ることができる。一般式４の化合物を還元条件下で反応させて、一般式５の化合物を得ることができる。還元方法は、接触水素化及び化学還元を含むことができる。一般式５の化合物を脱水条件にさらし、一般式６の化合物を得ることができる。一般式６の化合物を、Ｑが適切な離脱基である一般式７の化合物と反応させ、一般式８の化合物を形成することができる。アミン保護基ＰＧ１を除去し、一般式９の化合物を得ることができる。適切に保護された一般式１０の２−メチルアミノ−プロピオン酸を、一般式９の化合物と結合させて、一般式１１の化合物を得ることができる。一般式１１の化合物を、脱水条件下で一般式１２のカルボン酸と反応させて、一般式１３の化合物を得ることができる。アミン保護基ＰＧ２を除去し、一般式１４の化合物を得ることができる。
【０１１２】
0006309536.tif 000007
【０１１３】
保護基ＰＧ４及びＰＧ５が、各々が独立に除去できるように選択されている、適切に保護された一般式１５の４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸を、脱水条件下において一般式１６のアミンと反応させ、一般式１７の化合物を得ることができる。一般式１７の化合物の保護基ＰＧ４を除去し、一般式１８の化合物を得ることができる。適切に保護された一般式１９のα−（メチルアミノ）−シクロヘキサン酢酸を、一般式１８の化合物と結合させて、一般式２０の化合物を得ることができる。一般式２０の化合物中の保護基ＰＧ６を除去し、一般式２１の化合物を得ることができる。一般式２１の化合物を、適切に保護された一般式１０の２−メチルアミノ−プロピオン酸と結合させて、一般式２２の化合物を得ることができる。一般式２２の化合物中の保護基ＰＧ５を除去し、一般式２３の化合物を得ることができる。
【０１１４】
0006309536.tif 000008
【０１１５】
一般式１４の化合物を、脱水条件下において一般式２３の化合物と結合させて、一般式２４の化合物を得ることができる。保護基ＰＧ２及びＰＧ７を除去し、一般式２５の化合物を得ることができる。
【０１１６】
0006309536.tif 000009
【０１１７】
一般式１１の化合物を、一般式２６のジカルボニルクロリドで処理し、一般式２７の化合物を得ることができる。保護基ＰＧ２を一般式２７の化合物から除去し、一般式２８の化合物を得ることができる。
【０１１８】
0006309536.tif 000010
【０１１９】
適切なジカルボニルクロリドが市販されていないか、又は文献に既知でない場合、一般式２７の化合物は、一般構造体１１の化合物と一般式２９のジカルボン酸とを脱水条件下で処理することにより調製することができる。このような条件には、限定されないが、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は当業者に既知の他の脱水化試薬との反応が含まれる。
【０１２０】
当業者であれば、上述の中間体を提供するための代替的な合成経路が存在しうることを認識するであろう。例えば、一般式２２の化合物への代替的ルートをスキーム６に記載する。
【０１２１】
0006309536.tif 000011
【０１２２】
一般構造体１５の化合物中のカルボン酸を保護基ＰＧ８で保護し、一般式３０の化合物を得ることができる。一般式３０のＰＧ８は、カルボン酸を、残りの合成シーケンスで使用される反応条件に対して不活性にする基である。保護基ＰＧ８の好ましい選択は、有機化学の教科書（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene et al.）、オリジナルの化学文献を参照することにより行うことができるか、又は有機合成の分野の専門家に一般的に知られている。一般式３０の化合物の保護基ＰＧ４を除去し、一般式３１の化合物を得ることができる。適切に保護された一般式１９のα−（メチルアミノ）−シクロヘキサン酢酸を、一般式３１の化合物と結合させて、一般式３２の化合物を得ることができる。一般式３２の化合物中の保護基ＰＧ６を除去し、一般式３３の化合物を得ることができる。一般式３３の化合物を、適切に保護された一般式１０の２−メチルアミノ−プロピオン酸と結合させて、一般式３４の化合物を得ることができる。一般式３４の化合物中のカルボン酸保護基ＰＧ８を除去し、一般式３５の化合物を得ることができる。一般式３５の化合物を、脱水条件下で一般構造体１６のアミンと反応させて、一般構造体２２の化合物を得ることができる。
【０１２３】
上記反応及びプロセスを実行する方法は、本開示に基づいて当業者には明らかであるか、又は実施例の類似性に基づいて推定することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下の実施例に記載されるものと類似の方法により作製することができる。
【０１２４】
結晶形態
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物及びその塩が異なる結晶形又は多形性形で存在し、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲内に含まれることを理解するであろう。
【実施例】
【０１２５】
本発明の化合物は、既知の技術に従って合成することができる。以下の実施例及び言及は、本発明の理解を助けるために提供される。しかし、実施例は本発明を限定するものではなく、本発明の真の範囲は特許請求の範囲に記載される。実施例中の反応体及び最終生成物の名前は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  Ａｄｄ−ｉｎ  ｖ４．０  ＳＰ２（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗにおける機能）、又はＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００  ＴＴ  ｖ４．０１．３０５（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／ＭＤＬ）、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  コントロール  １１．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社）で利用可能な機能、又はｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｎｏｔｅｂｏｏｋｓのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ機能、又はＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を使用して作成した。
【０１２６】
実施例
中間体の調製
中間体１
２−（３−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
0006309536.tif 000012
工程１：Ｃｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−メチル  インダゾール（０．６３４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾニトリル（１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１２時間後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈すると、沈殿物が形成された。固体を、濾過し、Ｈ２Ｏ、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、８９％）を得、これを精製せずに使用した。
【０１２７】
工程２：ＡＩＢＮ（１４１ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（８３９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中、２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を２時間にわたって加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（１．２５ｇ、９３％）を得た。
【０１２８】
中間体２
（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000013
工程１：ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．９２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６．１７ｇ、７３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、結果として得られた混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で１８時間加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水溶液のｐＨを、１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて３に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して得たクルードな塊を、ヘキサンで粉砕し、橙黄色の固体として（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（５ｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
工程２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間パージし、１０％のＰｄ−Ｃ（１ｇ）を溶液に加えた。その結果得られた混合物を、風船を用いて１８時間室温で水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、結果として得られた物質をヘキサンで粉砕し、褐色の固体として（Ｓ）−３−（２−アミノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（８．５ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（２−アミノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に対し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．８６ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０１ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．１９ｍＬ、４０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、その結果得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（２．９ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
中間体３
（（Ｓ）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000014
工程１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３ｇ、１４．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸セシウム（１４．３４ｇ、４４．１１８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（２．６８５ｍＬ、１６．１７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、結果として得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、よく冷した水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、橙黄色の固体として（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  アミノ−３−（５−シアノ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（４．４ｇ、８５．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
工程２：酢酸エチル（７０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−シアノ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（４．４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間パージし、１０％のＰｄ−Ｃ（１ｇ）を加えた。その結果得られた混合物を、風船下において室温で１６時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して得た物質をヘキサンで粉砕し、褐色の固体として（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−シアノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  アミノ−プロピオン酸（４．１６ｇ、９４．６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
工程３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−シアノ−フェニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  アミノ−プロピオン酸（４．１ｇ、１２．８１２ｍｍｏｌ）のよく冷した溶液に対し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．８９ｇ、１５．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、有機溶液を濃縮して得た物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡桃色の固体として表題化合物（１．４ｇ、３６．２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
中間体４
［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000015
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２）（６．５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４．７ｇ、２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ドライなＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレン（８．０ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４．２ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。冷却槽を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（９ｇ、７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
中間体５
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000016
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）に撹拌した（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２）（５００ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヨウ化ナトリウム（２９５．８ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレン（６１７．３ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却槽を取り外した。１６時間後、クエン酸水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物（７８０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
中間体６
［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000017
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体５）の調製について記載したものと同様の方式で、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体４）（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモメチル−２−メトキシ−ナフタレン（４３５．１５ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）を表題化合物（４５０ｍｇ、６９．６％）に変換し、白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
中間体７
｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000018
［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体５）の調製について記載したものと同様の方式で、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２）（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び２−（３−ブロモメチル−インダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（中間体１）（６７６．１８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物（６７０ｍｇ、７２．９％）に変換し、明黄色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
中間体８
［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000019
−７８℃の無水テトラヒドロフラン５５ｍＬ中、３．０ｇ（１０．８３ｍｍｏｌ）の（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２）の溶液に対し、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液をゆっくりと加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。１５ｍＬのテトラヒドロフラン中、５．３５ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）の１−クロロメチル−２−メチル−ナフタレンの溶液を、ゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却槽を取り外し、混合物を一晩撹拌した。ヨウ化カリウム（１．８ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。２時間後、水と酢酸エチルとを混合物に加え、有機層を、１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として表題化合物（３．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
中間体９
［（Ｓ）−７−シアノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000020
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）に撹拌した（Ｓ）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体３）（３００ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−クロロメチル−２−メチル−ナフタレン（２２７．２８９ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１７８．６７７ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を、混合物に加えた。１時間後、冷却槽を取り外し、混合物を、１６時間撹拌し、クエン酸溶液（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（４００ｍｇ、８８．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
中間体１０
［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000021
−７８℃のＴＨＦ中、（Ｓ）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体３）（５００ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＬｉＨＭＤＳ（１．９８ｍＬ、１．９８７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−クロロメチル−２−メトキシ−ナフタレン（５１９ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２９７．８ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。１時間後、冷却槽を取り外し、混合物を、１６時間撹拌し、クエン酸溶液（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（６３８ｍｇ、６９．８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５５０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
中間体１１
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000022
工程１：０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）に撹拌した［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体４）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＣＭ（４ｍＬ）中５０％のＴＦＡを滴下した。２時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をエーテルで洗浄し、（Ｓ）−３−アミノ−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（７２ｍｇ、７０．５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
工程２：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（６５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（１．６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１８後、混合物をエバポレートさせ、酢酸エチルで希釈した。混合物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物（１．６ｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
中間体１２
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000023
工程１：０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中、［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体５）（４８０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）を滴下した。混合物を、２時間室温で撹拌し、エバポレートさせた。残留物をヘキサンで粉砕し、褐色の固体として（Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
工程２：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１０７．９１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２０．３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（２６０ｍｇ）に加えた。３時間後、混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を、１Ｍのクエン酸水溶液、ブライン、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（２８２ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
中間体１３
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000024
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（中間体１２、工程１）の調製について記載したものと同様の方式で、［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体６）（４５０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を、褐色の固体として得られる（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（４６０ｍｇ、クルード）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
工程２：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１２）の調製について記載したものと同様の方式で、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート塩（上記工程１）（４６０ｍｇ）及びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２２３．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得られる表題化合物（３９０ｍｇ、７３．２％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
中間体１４
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000025
工程１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  トリフルオロアセテート（中間体１２、工程１）の調製について記載したものと同様の方式で、｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体７）（６７０ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）を、黄色の固体として得られる２−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル  トリフルオロアセテート（６８０ｍｇ）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：４０８．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
工程２：｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１２）の調製について記載したものと同様の方式で、２−［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イルメチル）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル  トリフルオロアセテート（上記工程１）（６８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２９０．８８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得られる表題化合物（５７０ｍｇ、７２．８％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
中間体１５
メチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000026
工程１：１，４−ジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ２０ｍＬ中、［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体８）（１．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を凍結乾燥させて、白色の固体として（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩（１．１０ｇ）を得、これを精製せずに使用した。
【０１５０】
工程２：０℃のジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩（１．１０ｇ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（０．６４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（１．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、ブライン、１Ｍのクエン酸、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
中間体１６
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−７−シアノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000027
工程１：０℃の１，４  ジオキサン（３ｍＬ）中、［（Ｓ）−７−シアノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体９）（４００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン溶液（０．７ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル  塩酸塩（３１０ｍｇ、９０．１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に撹拌した（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５  テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル  塩酸塩（３０５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１７３．９１２ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１５．６４５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（３２４．６３ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（３９０ｍｇ、９２．５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
中間体１７
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000028
工程１：混合物をエーテルで、続いてヘキサンで粉砕したことを除き、（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル  塩酸塩（中間体１６、工程１）の調製について記載したものと同様の方式で、［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１０）（６３０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得られる（Ｓ）−３−アミノ−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル  塩酸塩（５１０ｍｇ、９１．５３％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：４５０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−カルボニトリル  塩酸塩（５１０ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５５．６２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９４３ｍＬ、５．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（４３６．７ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その結果得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。抽出物を、１Ｍのクエン酸水溶液、ブライン、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（５７０ｍｇ、８５．５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
中間体１８ａ
トランス−１，４−シクロヘキサン−ジカルボニルジクロリド
0006309536.tif 000029
０℃のトランス−１，４−シクロヘキサン−ジカルボン酸（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に対し、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を加え、続いて触媒量のＤＭＦを加えた。結果として得られた混合物を３時間還流させ、混合物を不活性雰囲気下で濃縮し、トランス−１，４−シクロヘキサン−ジカルボニルジクロリド（５１０ｍｇ）を得て、これを精製せずに使用した。
【０１５６】
表１に示される化合物を、トランス−１，４−シクロヘキサン−ジカルボニルジクロリドの調製について記載した手順に従って調製した。
【０１５７】
0006309536.tif 000030
【０１５８】
中間体１９
４−｛（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸  メチルエステル
0006309536.tif 000031
０℃のピリジン（２０ｍＬ）中、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）（１．５ｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テレフタル酸  モノメチルエステル（８８４ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌し、ＰＯＣｌ３（０．４７２ｍＬ、５．１５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、冷却槽を取り外し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物を氷水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。このシーケンスを繰り返し、合計４．２ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：７７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
中間体２０
４−｛（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸
0006309536.tif 000032
１：１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（９０ｍＬ）中、４−｛（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸  メチルエステル（中間体１９）（４ｇ、５．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水中、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液（５７４ｍｇ、１３．６ｍ  ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。４時間後、混合物を濃縮し、残留物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ〜３に酸性化した。酢酸エチルを用いて混合物を抽出し、抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物をヘキサンで粉砕し、オフホワイトの固体として表題化合物（３．６ｇ、９１．５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：７５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
中間体２１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１イル）カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000033
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７．５ｇ、１６．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６．９３ｇ、１８．２５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．３６ｍＬ、８２．９６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（２．４４ｇ、１６．５９３ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却槽を取り外した。４時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物（９．６ｇ）を得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
中間体２２
（｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル  トリフルオロアセテート
0006309536.tif 000034
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２１）（９．５ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（４９ｍＬ、６５４．０４５ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却槽を取り外した。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として表題化合物（９．５５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
中間体２３
｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル
0006309536.tif 000035
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４．５２９ｇ、１７．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（６．７ｇ、１７．６２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１３．８７ｍＬ、８０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、（｛（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル  トリフルオロアセテート（中間体２２）（９．５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで冷却槽を取り外した。４時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物（１０ｇ）を得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：７２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
中間体２４
｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル  塩酸塩
0006309536.tif 000036
０℃のジオキサン（２５ｍＬ）に撹拌した｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル（中間体２３）（６．５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを滴下し、次いで冷却槽を取り外した。６時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をエーテルで粉砕し、白色の固体として表題化合物（５．５８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
中間体２５
｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル
0006309536.tif 000037
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に撹拌したＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２．５５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＡＴＵ（４．７８ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．９ｍＬ、５７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル（中間体２４）（７．５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、冷却槽を取り外した。４時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（５．３２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：８０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
中間体２６
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000038
｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル（中間体２５）（１００ｍｇ、１２４μＭ）を室温のＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡沫として表題化合物（５６．７ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
中間体２７
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸
0006309536.tif 000039
工程１：メタノール（６ｍＬ）中、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、水（６ｍＬ）中、炭酸カリウムの溶液（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮し、残留物をトルエン中で撹拌し、３度にわたりエバポレートさせて乾燥させ、ジエチルエーテルから１度エバポレートさせて白色の固体を得た。固体をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合し、ブロモメチル−ベンゼン（２８９μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１６時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、泡沫として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−ベンジル  エステル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．９２ｇ、７７％）を得た。
【０１６７】
工程２：０℃のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）２０ｍＬの混合物を、０℃の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  ２−ベンジル  エステル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．９２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加え、冷却槽を取り外し、混合物を２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、白色の固体として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル  トリフルオロアセテート（０．９４ｇ）を得た。
【０１６８】
工程３：０℃のＤＭＦ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４３５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル  トリフルオロアセテート（０．９４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、結果として得られた白色の沈殿物を取集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル（１．０７ｇ、９３％）を得た。
【０１６９】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル（１．０７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、０℃の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌに溶解させ、１時間撹拌し、冷却槽を取り外し、反応物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、明黄色の固体として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル  塩酸塩（０．９７ｇ）を得、これをそれ以上精製又は特性評価せずに使用した。
【０１７０】
工程５：０℃のＤＭＦ中、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（３５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル  塩酸塩（０．９７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外し、反応物を１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により、オイルとして（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル（１．２ｇ）が得られ、これをそれ以上精製又は特性評価せずに使用した。
【０１７１】
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸  ベンジル  エステル（１．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を、水素（１気圧）下で１時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、無色のオイルとして表題化合物（８００ｍｇ、７６％）を得て、これを放置して凝固させ、精製せずに使用した。
【０１７２】
中間体２８
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000040
工程１：０℃のＤＭＦ中、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体２７）に対し、ＤＩＰＥＡ（１１６μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）中ベンジルアミン（２６．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却槽を取り外して反応物を２時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により、泡沫として（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルカルバモイル−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステルが得られ、これを精製せずに使用した。
【０１７３】
工程２：（（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルカルバモイル−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解させ、ピペリジン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の泡沫として表題化合物（７１ｍｇ、５２％）を得た。
【０１７４】
中間体２９
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000041
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２８）について記載したものと同様の方式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体２７）（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物（４８ｍｇ、泡沫）に変換した。
【０１７５】
中間体３０
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、代替的調製
0006309536.tif 000042
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２８、工程２）について記載したものと同様の方式で、｛（３Ｓ，５Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−５−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  エステル（中間体２５）（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を表題化合物（３６０ｍｇ、泡沫）に変換した。
【０１７６】
中間体３１
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−シクロヘキシルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000043
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２８）について記載したものと同様の方式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体２７）（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物（７４ｍｇ、泡沫）に変換した。
【０１７７】
中間体３２
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
0006309536.tif 000044
０℃のＤＭＦ中、（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−２−カルボン酸（中間体２７）（５０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）に対し、ＤＩＰＥＡ（２９ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１ｍｇ、８１．３μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。イソプロピルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、冷却槽を取り外して混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をエバポレートさせて表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
【０１７８】
実施例１
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボキサミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000045
工程１：０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸（中間体２０）（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に対し、ＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを加えた。
混合物を０℃で３０分間撹拌し、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２８）（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を、１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により得た油性の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油性の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルカルバモイル）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５ｍｇ、５０％）を得た。
【０１７９】
工程２：室温のメタノール（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ベンジルカルバモイル）−４−［［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］アミノ］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に対し、塩化アセチル（２５μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で静置させた。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで粉砕して、黄褐色の固体として表題化合物（４０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １０８５（ＭＨ＋）
【０１８０】
実施例２〜５
実施例１の調製について上述した手順に従って、４−｛（Ｓ）−５−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−カルボニル｝−安息香酸（中間体２０）及び示されたアミンを、表２に示す化合物に変換した。これら化合物はジヒドロクロリド塩として得られた。
【０１８１】
0006309536.tif 000046
0006309536.tif 000047
【０１８２】
実施例６
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000048
工程１：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に撹拌した｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、イソフタノイルジクロリド（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外し、混合物を室温で撹拌した。１８時間後、混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をエバポレートさせ、残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１８ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１３５３．８（Ｍ＋Ｈ）、１３７０．８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１８３】
工程２：０℃のジオキサン（０．２ｍＬ）に撹拌したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［３−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン（０．２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加え、冷却槽を取り外し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物（８ｍｇ、５８．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１１５３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
実施例７〜１８
実施例６の調製について記載した手順に従って、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）及び示されたジカルボニルクロリドを、表３に示す化合物に変換した。これら化合物はジヒドロクロリド塩として得られた。
【０１８５】
0006309536.tif 000049
0006309536.tif 000050
0006309536.tif 000051
【０１８６】
実施例１９
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000052
工程１：０℃のピリジン（５ｍＬ）中、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピラジン−２，５−ジカルボン酸（４１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＰＯＣｌ３（４６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外した。５時間後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５２ｍｇ、７．８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
工程２：実施例６の工程２について記載したものと同様の方式で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［５−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ピラジン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得られる表題化合物（３２ｍｇ、７１％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：１１５５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例２０
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［７−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ナフタレン−２−カルボニル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000053
実施例１９について記載したものと同様の方式で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びナフタレン−２，７−ジカルボン酸（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として得られる表題化合物（３１ｍｇ）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：１２０３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２１
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［２−［３−［２−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］−２−オキソ−エチル］フェニル］アセチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000054
実施例１９について記載したものと同様の方式で、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１１）（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（３−カルボキシメチル−フェニル）−酢酸（４７．６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体として得られる表題化合物（８６ｍｇ）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：１３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
実施例２２
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000055
工程１：ドライなＴＨＦ（５ｍＬ）に撹拌したテレフタロイルクロリド（１２４．５９１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０６９ｍｍｏｌ）及び｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１２）（７５０ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１７０ｍｇ、２０．４７％）を得た。
【０１９１】
工程２：０℃のジオキサン（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（５−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．６ｍＬ）を滴下し、冷却槽を取り外した。３時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をヘキサンで粉砕し、白色の固体として表題化合物（３５ｍｇ、７７．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１１５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例２３
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000056
実施例２２について記載したものと同様の方式で、テレフタロイルクロリド（６０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びメチル−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１５）（３０５．３７ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、オフホワイトの固体である表題化合物（５０ｍｇ）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：９６３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例２４
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［［１−（２−シアノフェニル）インダゾール−３−イル］メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000057
実施例２２について記載したものと同様の方式で、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［１−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１４）（２６２．９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びテレフタロイルクロリド（４５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、白色の固体である表題化合物（１３ｍｇ）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：１１１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例２５
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000058
工程１：ドライなＴＨＦ（４ｍＬ）に撹拌した｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５１．８９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、テレフタロイルクロリド（９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）１．２２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５ｍｇ、８４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１１９５．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
工程２：実施例６、工程２について記載したものと同様の方式で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、白色の固体である表題化合物（３０ｍｇ、８４％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：９９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
実施例２６
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−７−シアノ−５−［４−［（３Ｓ）−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000059
工程１：ピリジン（１ｍＬ）中、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−７−シアノ−１−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体１６）（９０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テレフタル酸（１３．８０８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０１７ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、混合物を水、ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−７−シアノ−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５ｍｇ、５．３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１２１３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
工程２：０℃のジオキサン（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［４−［（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−７−シアノ−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−１−［（２−メチル−１−ナフチル）メチル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却槽を取り外した。１６時間後、混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、白色の固体として表題化合物（１９ｍｇ、７８．６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１０１３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例２７
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−７−シアノ−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000060
工程１：ピリジン（２ｍＬ）中、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体４）（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テレフタル酸（２０．６０４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（０．０３６ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外した。１時間後、混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６ｍｇ、１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
工程２：実施例２６、工程２について記載したものと同様の方式で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−７−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を、白色の固体である表題化合物（４．５ｍｇ、７６．６％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ：１２０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
実施例２８
（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド  ジヒドロクロリド
0006309536.tif 000061
工程１：無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中、（（Ｓ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（中間体２）（５７．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．１μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）に対し、テレフタロイルジクロリド（２１．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた懸濁液を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水で粉砕した。固体を収集し、水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−５−［４−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（２７．６ｍｇ、３９％）を得た。
【０２０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−５−［４−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−５−カルボニル］ベンゾイル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（２７．６ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メトキシナフタレン（２５．３ｍｇ、０．０８８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３９．４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により得られたオイルにシリカゲルクロマトグラフィーを行い、白色の泡沫としてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（３１ｍｇ、６５％）を得た。
【０２０２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバメート（３１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（９．３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中において混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、白色の固体として（３Ｓ）−３−アミノ−１−［４−［（３Ｓ）−３−アミノ−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン  ジヒドロクロリドを得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２０３】
工程４：（３Ｓ）−３−アミノ−１−［４−［（３Ｓ）−３−アミノ−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン  ジヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１０．９ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．７μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２０．４ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中において混合し、室温で５日間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、水、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥により得られたオイルにシリカゲルクロマトグラフィーを行い、オイルとしてｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２４．５ｍｇ、７１％）を得た。
【０２０４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−１−［４−［（３Ｓ）−５−［（６−ブロモ−２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−３−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−カルボニル］ベンゾイル］−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６．３μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中において混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで粉砕して、固体として表題化合物（１８．３ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：１１４９［Ｍ−Ｈ］。
【０２０５】
実施例２９
生化学的アッセイ
ＢＩＲ２及びＢＩＲ３のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＸＩＡＰタンパク質のＢＩＲ２及び／又はＢＩＲ３ドメインのペプチドＡ（後述の、ＳＭＡＣ由来のペプチド）に対する結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がＳＭＡＣ−模倣剤として働き、その結果細胞のアポトーシス経路を再活性化させることを実証するものである。
【０２０６】
ペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡ（「ペプチドＡ」）を、Ｓｗｅｅｎｙ等（Biochemistry, 2006 45, 14740 14748）により報告されたシーケンスに基づき合成された２９のペプチド一式に対して、ＸＩＡＰの６ｘヒスチジン標識化ＢＩＲ２ドメイン及びＢＩＲ３ドメインをスクリーニングすることによるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質として同定した。ペプチドは蛍光タグＦＩＴＣ又はＴＡＭＲＡで標識され、Ｋｄ値は蛍光偏光アッセイによって決定された。配列ＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫはアッセイに使用するために最適と同定された。ペプチド配列をビオチンを用いて誘導体化することにより、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイの基質としてＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡが提供された。
【０２０７】
ＸＩＡＰタンパク質配列はＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴタンパク質配列データベースから得られ、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインはそこから導き出された。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ２ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＤＨＦＡＬＤＲＰＳＥＴＨＡＤＹＬＬＲＴＧＱＶＶＤＩＳＤＴＩＹＰＲＮＰＡＭＹＳＥＥＡＲＬＫＳＦＱＮＷＰＤＹＡＨＬＴＰＲＥＬＡＳＡＧＬＹＹＴＧＩＧＤＱＶＱＣＦＡＣＧＧＫＬＫＮＷＥＰＧＤＲＡＷＳＥＨＲＲＨＦＰＮＣＦＦＶＬＧＲＮＬＮＩＲＳＥである。
【０２０８】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイに使用されるＢＩＲ３ドメインの配列は、ＭＲＨＨＨＨＨＨＲＳＤＡＶＳＳＤＲＮＦＰＮＳＴＮＬＰＲＮＰＳＭＡＤＹＥＡＲＩＦＴＦＧＴＷＩＹＳＶＮＫＥＱＬＡＲＡＧＦＹＡＬＧＥＧＤＫＶＫＣＦＨＣＧＧＧＬＴＤＷＫＰＳＥＤＰＷＥＱＨＡＫＷＹＰＧＣＫＹＬＬＥＱＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬＥＥＣＬＶＲＴＴである。
【０２０９】
ＸＩＡＰのアミノ酸１２４−２４０に対応している１０ナノモルの６ｘ  ヒスチジン−タグ付きＢＩＲ２ドメイン、又はＸＩＡＰのアミノ酸２４１−３５６に対応しているＢＩＲ３ドメインを、５０ｍＭのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、及び０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、２０ｎＭのペプチドＡＶＰＩＡＱＫＳＥＫ−（ε−ビオチン）−ＯＨ  １：２  ＴＦＡと混合した。４５分間にわたる３７℃でのインキュベーションの後、ユーロピウム−ストレプトアビジン、及びアロフィコシアニンでコンジュゲートされた抗ヒスチジン抗体を、最終濃度がそれぞれ１．５ｎＭ及び１５ｎＭになるまで加えた。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを、１時間後、室温で測定した。試験化合物の有効性は、１０の連続的に希釈された濃度で評価された。各濃度における阻害率を決定し、各試験化合物のＩＣ５０値を生成した。
【０２１０】
これらの値を以下の表４に示す。
【０２１１】
0006309536.tif 000062
0006309536.tif 000063
0006309536.tif 000064
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0006309536.tif 000072
【配列表】
0006309536000001.app