(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006348190.tif 000233
（式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−ＮＯ2、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ2は、−ＣＮであり、
Ｒ7は、任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、
Ｒ9及びＲ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、
Ｒaは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、及びオキソから選択され、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、及び−ＮＲbＲcから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒb及びＲcは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中のＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8が、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5が水素である、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ6が、水素、ハロ、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが非置換である、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ8が、水素、クロロ、及びフルオロから選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ7が、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ7が、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ7が、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれが、ヒドロキシルで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ9が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
【化２】
0006348190.tif 000234
（式中、
Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ9が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）
【化３】
0006348190.tif 000235
（式中、
Ｒ6及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ9が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｖ）
【化４】
0006348190.tif 000236
（式中、
Ｒ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基でそれぞれ任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じであって、ここで、
Ｒ7は、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換されたピペリジニル又はピペラジニルであり、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、そして
Ｒ9が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれが、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基で任意に置換され、Ｒaは請求項１に定義されたものと同じである）
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下、
【化５−１】
0006348190.tif 000237
【化５−２】
0006348190.tif 000238
【化５−３】
0006348190.tif 000239
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、ならびに活性成分として請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の治療上有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
前記がんがＡＬＫ融合遺伝子を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記がんが、ＡＬＫ融合遺伝子を含む、未分化大細胞リンパ腫、扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＬＫの阻害に応答する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
ＲＯＳ１の阻害に応答するがんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
がんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物であって、当該がんが、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、大腸癌、急性又は慢性白血病、腺癌、リンパ腫、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、ホジキン病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、中皮腫、小腸癌、及び食道癌から選択される、医薬組成物。
【請求項２１】
前記がんが、肺癌及び脳癌から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
がんを治療するための、請求項１に記載の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含有する、医薬組成物であって、当該がんが、肺腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫から選択される、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のキナーゼ活性を阻害することができる新規なインドロキノロン（ｉｎｄｏｌｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び、ＡＬＫによって調節される疾患、例えばがん、神経障害、例えばうつ病の治療におけるそのような化合物の使用に関する。従って、本発明の化合物は、改変ＡＬＫを発現するがん又はＡＬＫ発現に関連するがんを有する患者を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体スーパーファミリーに属する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＬＫ融合遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ；  Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｓ．  Ｗ．  ｅｔａ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：  １２８１  （１９９４））、炎症性筋線維芽腫瘍（ＩＭＴ；  Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｃ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：  ２７７６  （１９９９））、扁平上皮癌（ＳＣＣ；  Ｊａｚｉｉ，  Ｆ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２：  ７１０４  （２００６））、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ；  Ｇａｓｃｏｙｎｅ，  Ｒ．  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  １０２：  ２５６８  （２００３））、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ；  Ｓｏｄａ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：  ５６１  （２００７））において同定されている。
【０００３】
現在までに同定されたＡＬＫ融合遺伝子のうち、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）はＡＬＣＬにおける最も一般的なパートナーであり（Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｓ．  Ｗ．  ｅｔａ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：  １２８１  （１９９４））、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ−４）（ＥＭＬ４）はＮＳＣＬＣにおける主要なパートナーである。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合は、全てのＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ患者の約７５％で検出され、ＡＬＣＬの病院に関与している（Ｌｉ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｅｄ．  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．２８：  ３７２  （２００８））。ＮＳＣＬＣにおけるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合は、固形腫瘍において発がん性であることが発見された最初の融合遺伝子であり（Ｍａｎｏ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．９９：  ２３４９  （２００８））、ＮＳＣＬＣ患者の約５％で検出された（Ｋｏｉｖｅｎｅｎ，  Ｊ．  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：  ４２７５  （２００８））。また、ＡＬＫの遺伝子増幅及び過剰発現は小児神経芽細胞腫を引き起こすことが発見されている（Ｏｓａｊｉｍａ−Ｈａｋｏｍｏｒｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．１６７：２１３  （２００５））。ＡＬＫ融合遺伝子は、血液及び固形腫瘍のわずかな割合における発がんドライバー（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｉｖｅｒｓ）である。ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫ遺伝子の再構成を持つヒトのがん（ＡＬＫ陽性腫瘍）の治療のための新たな治療クラスとして追及されている。
【０００４】
クリゾチニブは、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ患者の治療のために２０１１年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された最初のＡＬＫ阻害剤であった。クリゾチニブは治療の初期段階において非常に有効であるが、ＡＬＫの突然変異によって引き起こされる薬剤耐性獲得がクリゾチニブで治療された患者において同定されている。それゆえ、野生型ＡＬＫだけでなくクリゾチニブに耐性があるＡＬＫ突然変異も阻害する、新たなＡＬＫ阻害剤（ＡＬＫ阻害剤の第二世代）の明確な必要性がある。
【０００５】
いくつかのそのような第二世代のＡＬＫ阻害剤は、ＣＨ５４２４８０２（Ｓａｋａｍｏｔｏ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．１９：６７９  （２０１１））、ＬＤＫ３７８（Ｍａｒｓｉｌｊｅ  Ｔ．  Ｈ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．５６：５６７５  （２０１３））、ＡＰ２６１１３（Ｋａｔａｙａｍａ，  Ｒ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０８：７５３５  （２０１１））を含み、現在臨床試験中であるが、ＡＬＫ融合遺伝子を持つヒトのがんの治療のためのさらなるそのようなＡＬＫ阻害剤を有することが望ましいであろう。
【０００６】
研究者らはまた、多くのがん、例えば脳及び肺癌が、ｃ−ｒｏｓがん遺伝子１（ＲＯＳ１）タンパク質を関与させることを発見した（Ａｃｑｕａｖｉｖａ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＢＢＡ−Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ．１７９５：３７  （２００９））。ＲＯＳ１タンパク質はＡＬＫの近縁である。ＡＬＫと同様に、ＲＯＳ１の阻害は、ＲＯＳ１の阻害によって治療可能である疾患、例えば肺及び脳癌の治療の可能性を与える。
【０００７】
本発明は、野生型ＡＬＫだけでなく突然変異したＡＬＫ及びＲＯＳ１も阻害し得る新たな化合物のクラスを提供する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要約
本明細書に開示されるのは、ＡＬＫ阻害剤としての特定のインドロキノロン化合物である。
【０００９】
具体的には、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
0006348190.tif 000002
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−ＮＯ2、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール、などから独立して選択され、ここで、
Ｒ9及びＲ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール、などから独立して選択され、ここで、
上記アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換され、
Ｒaは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、及びオキソから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｙｌ）、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール基のそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、及び−ＮＲbＲcから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換され、
Ｒb及びＲcは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１１】
さらに本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物である。
【００１２】
また、本明細書に開示されるのは、対象においてＡＬＫの阻害及び／又はＲＯＳ１の阻害に応答する疾患を治療する方法である。該疾患を治療するこの方法は、当該疾患の治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００１３】
また、本明細書に開示されるのは、対象においてＡＬＫの阻害及び／又はＲＯＳ１の阻害に応答するがんを治療する方法である。そのようながんを治療するこの方法は、当該がんの治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００１４】
また、本明細書に開示されるのは、ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための薬剤の調製における、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の使用である。
【００１５】
また、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、ＡＬＫの阻害に応答するがんを治療するための薬剤又は医薬組成物である。
【００１６】
本明細書に開示されるがんには、例えば、肺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、大腸癌、急性又は慢性白血病、腺癌、リンパ腫、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍、ホジキン病、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、中皮腫、小腸癌、及び食道癌が挙げられる。
【００１７】
いくつかの実施形態では、当該がんは肺癌、例えば非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、当該がんは脳癌である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、当該がんは、肺腺癌、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で使用される、以下の単語、語句及び記号は、それらが使用される文脈が特に示す場合を除いて、以下に記載の意味を有することが一般的に意図される。以下の略語及び用語は全体を通して示された意味を有する。
【００２０】
２つの文字又は記号の間に無いダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合している。
【００２１】
用語「アルキル」は本明細書では、１から１８個、例えば１から１２個、さらに例えば１から１０個、さらには例えば１から６個の、炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。
【００２２】
用語「アルコキシ」は本明細書では、酸素架橋を介して結合した１から１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどをいう。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、酸素架橋を介して結合した１から６個の炭素原子を含む。
【００２３】
用語「アルケニル」は本明細書では、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、及び２から１８個、例えば２から６個の炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。アルケニル基の例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニル基から選択されてもよい。結合点は不飽和炭素又は飽和炭素上とすることができる。
【００２４】
用語「アルキニル」は本明細書では、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合、及び２から１８個、例えば２から６個の炭素原子を含む、直鎖及び分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ3）、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基が挙げられる。結合点は不飽和炭素又は飽和炭素上とすることができる。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は本明細書では、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基を含む、飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基から選択される炭化水素基をいう。例えば、シクロアルキル基は、３から１２個、例えば３から８個、さらに例えば３から６個、３から５個、又は３から４個の炭素原子を含んでもよい。さらに例えば、シクロアルキル基は、３から１２個、例えば３から８個、又は３から６個の炭素原子を含む単環式基から選択されてもよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選択される二環式環として、又は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナン等から選択される架橋二環式環として配置される７から１２個の環原子を含むものが挙げられる。当該環は、飽和であってもよく、又は少なくとも１つの二重結合を有してもよい（すなわち部分的に不飽和）が、完全に共役しておらず、そして、芳香族が本明細書で定義されるとおり、芳香族ではない。該シクロアルキルは、例えばオキソ及び／又は他のヘテロ原子で置換されてもよい。
【００２６】
用語「アリール」は本明細書では、以下、
５−及び６−員の炭素環式芳香族環、例えば、フェニル；
例えばナフタレン、インダン、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される、少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である、二環式環系、例えば７から１２員の二環式環系；そして
少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である、三環式環系、例えば１０から１５員の三環式環系、例えばフルオレン、
から選択される基をいう。
【００２７】
いくつかの実施形態では、アリール基は、５−から７−員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を任意に含む複素環に縮合した５及び６−員の炭素環式芳香族環から選択され、ただし、炭素環式芳香族環が複素環と縮合している場合、結合点が炭素環式芳香族環にあり、そして、炭素環式芳香族環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香族環に又はシクロアルキル基にあり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する２価のラジカルは、置換フェニレン基として命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子の除去によって名前が「−イル」で終わる１価の多環式炭化水素基に由来する２価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名前に「−イデン」をつけることによって命名される、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかしながらアリールは、以下に別途定義されるヘテロアリールを決して包含せず、又は重複しない。従って、１又は複数の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合される場合、得られる環系はヘテロアリールであり、ここで定義されたアリールではない。
【００２８】
用語「ハロ」は本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は本明細書では、以下、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５−から７−員の芳香族単環式環；
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個、又は別の実施形態では１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である８−から１２−員の二環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在し、そして結合点が任意の環上にある、二環式環；そして
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、又はいくつかの実施形態では１から３個、又は別の実施形態では１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である１１−から１４−員の三環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族でり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環中に存在し、そして結合点が任意の環上にある、三環式環、
から選択される基をいう。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５−から７−員のシクロアルキル環に縮合した５−から７−員の複素環式芳香族環を含む。環の１つのみが少なくとも１つのヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系については、結合点はヘテロ芳香族環に又はシクロアルキル環にあってもよい。
【００３１】
ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態では、芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１以下である。
【００３２】
ヘテロアリールの例には、（優先順位が割り当てられて結合位置から番号付けされる）ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピラゾロピリジニル（ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）（例えば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）、ベンゾオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−５−イル）及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限られない。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」は本明細書では、酸素、硫黄、窒素から選択される、例えば１〜４個のヘテロ原子からの、さらに例えば１〜３個、又はさらに例えば１もしくは２個のヘテロ原子からの、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、４−から１２−員の単環式、二環式及び三環式の、飽和及び部分的に不飽和の環から選択される環をいう。「ヘテロシクリル」は本明細書ではまた、５−、６−、及び／又は７−員のシクロアルキル、複素環式あるいは炭素環式芳香族環と縮合した、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−から７−員の飽又は部分的に不飽和の炭素環（複素環）をいい、ただし、複素環が炭素環式芳香族環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、そして、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキル又は複素環にあり得る。「ヘテロシクリル」は本明細書ではまた、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環をいう。当該環は、飽和又は少なくとも１つの二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有してもよい。ヘテロシクリルは、例えばオキソで置換されてもよい。結合点は炭素又はヘテロ原子であってもよい。ヘテロシクリルは本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
【００３４】
複素環の例には、（優先順位が割り当てられて結合位置から番号付けされる）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル（ｄｉｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル（ｏｘａｔｈｉａｎｙｌ）、１，４−ジオキセパニル（ｄｉｏｘｅｐａｎｙｌ）、１，４−オキサチエパニル（ｏｘａｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、１，４−オキサアゼパニル（ｏｘａａｚｅｐａｎｙｌ）、１，４−ジチエパニル（ｄｉｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、１，４−チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）及び１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル（ａｚａｔｈｉａｎｙｌ）、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリゾリジニルイミダゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限られない。置換された複素環はまた、１又は複数のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニル  Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルを含む。
【００３５】
本明細書に開示される化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在してもよい。本明細書で開示される化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。エナンチオマー及びジアステレオマーは立体異性体の広いクラスに含まれる。実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物としての、全てのそのような可能な立体異性体が含まれることが意図される。本明細書で開示される化合物の全ての立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれることが意図される。具体的に特に言及しない限り、１つの異性体への参照は可能な異性体のいずれにも適用する。異性体組成が特定されていないときはいつでも、全ての可能な異性体が含まれる。
【００３６】
本明細書で開示される化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定の無い限り、そのような二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３７】
「任意の」又は「任意に」とは、続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が当該事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、「Ｘで任意に置換されたアルキル」は、「アルキル」及び「Ｘで置換されたアルキル」の両方を包含する。１又は複数の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に非実用的、合成的に実現不可能及び／又は本質的に不安定である任意の置換あるいは置換パターンを導入することを意図しないということが当業者によって理解されるであろう。
【００３８】
いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の２つの水素が、置換基の示された基からの２つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の３つの水素が、置換基の示された基からの３つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。いくつかの実施形態では、「１又は複数の基で置換された」とは、指定された原子又は基上の４つの水素が、置換基の示された基からの４つの選択肢で独立して置き換えられていることをいう。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」には、例えば塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｅｓ）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍａｔｅｓ）、硫酸塩、スルフィン酸塩、及び硝酸塩から選択される、無機酸との塩；並びに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２‐ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩、例えば酢酸塩から選択される、有機酸との塩、及びＨＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ（式中ｎは０〜４から選択される）との塩、が挙げられるが、これらに限られない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限られない。
【００４０】
加えて、本明細書で開示される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、例えば薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手法に従って、好適な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、該溶液を酸で処理することによって生成されてもよい。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度の実験をすることなく使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【００４１】
「治療すること」「治療する」又は「治療」あるいは「緩和」は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの立体異性体、もしあれば、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を、認識されたそれらを必要とする、例えばがんを有する対象に、投与することをいう。
【００４２】
用語「有効量」は、対象における疾患又は障害を上記で定義した「治療する」ために有効な、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの立体異性体、もしあれば、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の量をいう。
【００４３】
本明細書で開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）
【００４４】
【化２】
0006348190.tif 000003
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、−ＮＯ2、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
Ｒ9及びＲ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、
上記アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換され、
Ｒaは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＮＲbＲc、及びオキソから選択され、ここで、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、及び−ＮＲbＲcから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換され、
Ｒb及びＲcは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される）
の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ2は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ3は水素又は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ8は水素又はハロ、例えばフルオロである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ7は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ7は、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ7は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ7は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ9は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）中のＲ9は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）
【００５０】
【化３】
0006348190.tif 000004
（式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ2、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ2は−ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ5は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ8は水素又はハロ、例えばフルオロである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ7は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ7は、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ7は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ7は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ9は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中のＲ9は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）
【００５６】
【化４】
0006348190.tif 000005
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ5、Ｒ6、及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ5は水素である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ8は水素又はハロ、例えばフルオロである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ7は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ7は、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ7は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ7は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ9は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）中のＲ9は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ）
【００６２】
【化５】
0006348190.tif 000006
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ6及びＲ8は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ8は水素又はハロ、例えばフルオロである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ7は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ7は、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ7は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ7は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ9は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）中のＲ9は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、当該少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、式（Ｖ）
【００６８】
【化６】
0006348190.tif 000007
（式中、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ9は、上記式（Ｉ）で定義されたものと同一である）
の化合物から選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから独立して選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ6は、水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、及び−ＣＮから選択され、ここで、該アルキル、アルキニル、アルケニル、アルコキシ、及びシクロアルキルは非置換である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ7は、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、それぞれ任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ7は、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ7は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換されたヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ7は、アルキル（例えばメチル、エチル、又はイソプロピル）、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｌｙ）及びヘテロシクリル（例えばピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙ）、ピペラジニル、又はモルホリニル）から独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で任意に置換された、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルのそれぞれは、ヒドロキシルによって任意に置換される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ9は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル（ａｌｙｌ）及びシクロアルキルのそれぞれは、Ｒaから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）中のＲ9は、アルキル及びシクロアルキルから選択され、ここで、該アルキル及びシクロアルキルのそれぞれは、アルキル、ハロ、及びヒドロキシルから独立して選択される少なくとも１つの基、例えば１、２、３、又は４つの基で、任意に置換される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ9は、ハロ（例えばフルオロ）及びヒドロキシルから選択される少なくとも１つの基で任意に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロパニル、シクロブチル（ｃｙｏｃｌｏｂｕｔｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル、ブチル、２−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、及び２，２−ジメチルプロピルである。
【００７４】
また、本明細書で開示されるのは、以下、
【００７５】
【化７−１】
0006348190.tif 000008
【化７−２】
0006348190.tif 000009
【化７−３】
0006348190.tif 000010
の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩である。
【００７６】
また、本明細書に開示されるのは、ＡＬＫの阻害に応答する疾患、例えばがんの治療方法であって、当該疾患、例えばがんのための治療を必要とする対象、例えば哺乳動物又はヒトに、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物、及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、治療方法である。
【００７７】
また、本明細書に開示されるのは、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物である。
【００７８】
任意の所与の場合における最も好適な経路は特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている症状の性質及び重症度に依存することになるが、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物は、様々な既知の方法、例えば経口的に、局所的に、直腸に、非経口的に、吸入スプレーによって、埋め込みリザーバー（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介して、投与することができる。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。本明細書で開示される組成物は好都合には単位剤形で提示され、かつ当該技術分野においてよく知られた任意の方法で調製され得る。
【００７９】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、顆粒、及び粉末で、又は液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液、及び懸濁剤で、経口的に投与することができる。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、無菌の液体剤形、例えば分散液、懸濁液、又は溶液で非経口的に投与することもできる。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を投与するために使用することができるその他の剤形は、局所投与のための軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチ又は粉末、眼内投与のための点眼液又は懸濁点眼液形成、すなわち点眼剤、吸入又は鼻腔内投与のためのエアロゾルスプレー又は粉末組成物、あるいは、直腸又は膣内投与のためのクリーム、軟膏、スプレー又は坐剤を含む。
【００８０】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩ならびに粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなど、を含むゼラチンカプセルも用いることができる。同様の希釈剤を圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤及びカプセルのいずれも、一定期間にわたって薬剤の連続放出を提供する徐放製品として製造することができる。
【００８１】
圧縮錠剤は、任意の不快な味を隠し、空気から錠剤を保護するために糖衣又はフィルムコートとすることができ、あるいは消化管での選択的な崩壊のための腸溶性コートとすることができる。経口投与のための液体剤形は、患者の受容性を高めるために着色剤及び香味剤から選択される少なくとも１つの剤をさらに含むことができる。
【００８２】
一般的に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、及び関連する糖溶液及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、及び可溶化剤、例えばシクロデキストリン及びポリソルベート８０は、非経口溶液に適した担体の例とすることができる。非経口投与のための溶液は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物の水溶性塩、少なくとも１つの好適な可溶化剤、及び必要ならば、少なくとも１つの緩衝物質を含んでもよい。抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸を、単独又は組み合わせのいずれかで、好適な可溶化剤の例とすることができる。クエン酸及びその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも、好適な可溶化剤の例として使用することができる。加えて、非経口溶液は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−及びプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される、少なくとも１つの保存剤をさらに含むことができる。
【００８３】
薬学的に許容される担体は、例えば、医薬組成物の活性成分と親和性があり、（そしていくつかの実施形態では、活性成分を安定化することができ）、かつ治療を受ける対象に有害でない担体から選択される。例えば、（本明細書で開示される少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩と、特定のより可溶性の複合体を形成することができる）シクロデキストリンなどの、可溶化剤は、活性成分の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及び顔料、例えばＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０が挙げられる。好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野における標準的な参考テキストである、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ａ．Ｏｓｏｌ、に開示される。
【００８４】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、イン・ビボアッセイによってがんの治療における有効性についてさらに試験することができる。例えば、少なくとも１つの化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、がんを有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、そしてその治療効果を入手することができる。１又は複数のそのような試験の陽性結果は、化学的な知識の集積を増大させるのに十分であり、従って試験された化合物及び／又は塩の実用性を実証するのに十分である。その結果に基づいて、動物、例えばヒトについての適切な用量範囲及び投与経路を決定することもできる。
【００８５】
吸入による投与のために、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、好都合には、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達されてもよい。少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩はまた、製剤化されてもよい粉末として送達されてもよく、そして、粉末組成物は通気粉末吸入装置を用いて吸入されてもよい。吸入のための１つの例示的な送達システムは定量吸入器（ＭＤＩ）エアロゾルとすることができ、それは、例えばフルオロカーボン及び炭化水素から選択される少なくとも１つの好適な噴射剤中の、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の懸濁液又は溶液として製剤化されてもよい。
【００８６】
眼内投与のために、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩が、化合物が角膜及び眼の内部領域に浸透できるように十分な時間、眼表面に接して維持されるように、適切な眼用ビヒクル中の少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩の溶液又は懸濁液又はゲルの適切な重量パーセントで、眼科用製剤が製剤化されてもよい。
【００８７】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩の投与のための有用な医薬剤形には、硬及び軟カプセル剤、例えばＨＰＭＣカプセル、錠剤、非経口注射、及び経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限られない。
【００８８】
投与される用量は、受容者の年齢、健康状態及び体重、疾患の程度、併用療法の種類、もしあれば、治療の頻度、及び所望の効果の性質などの要因に依存することになる。一般的に、活性成分の１日投与量は、例えば１日当たり０．１から２０００ミリグラムで変動し得る。例えば、１日あたり１回又は複数回で１０〜５００ミリグラムは、所望の結果を得るために有効であり得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、カプセル中に１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの量で存在し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、多くの単位カプセルは、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルにそれぞれ、例えば、粉末で１００ミリグラムの少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、及び６ミリグラムのステリン酸マグネシウムを充填することによって、調製することができる。
【００９１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、ならびに可消化油、例えば大豆油、綿実油又はオリーブ油の混合物を調製し、そして容積式ポンプによって、５、１０、２０又は５０ミリグラムの活性成分を含有する液体充填硬カプセル剤に注入することができる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、錠剤中に、１、５、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの量で存在することができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、多くの錠剤は、投与量単位が、例えば、１００ミリグラムの少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１  １ミリグラムのデンプン、１０ミリグラムのクロスポビドン、及び９８．８ミリグラムのラクトースを含むように、従来の手法で調製することができる。適切なコーティングは例えば、嗜好性を高めるため又は吸収を遅らせるために適用されてもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、注射による投与に適した非経口組成物は、２０用量％のプロピレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ  ４００中で、０．５重量％の少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩を撹拌することによって調製できる。該溶液は注射用水で期待される用量に作製され、滅菌される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、水性懸濁液を経口投与のために調製することができる。例えば、１００ミリグラムの微細化された少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び０．０２５ミリリットルのバニリンを含む、それぞれ５ミリリットルの水性懸濁液が使用される。
【００９６】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのその他の治療薬と段階的に又は併用して投与される場合、同一の剤形を一般に使用することができる。薬剤が物理的な組み合わせで投与される場合、剤形及び投与経路は組み合わされた薬剤の適合性に応じて選択されるべきである。したがって、用語「同時投与」は、少なくとも２つの活性成分の固定用量の組み合わせとして併用して又は連続的にあるいは代替的に、少なくとも２つの剤の投与を含むと理解される。
【００９７】
少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ））の化合物及び／又は少なくとも１つのそれらの薬学的に許容される塩は、唯一の活性成分として、又は、例えば患者の標的がんを治療するために有用であることが知られているその他の活性成分から選択される少なくとも１つの第二の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、スキーム１、スキーム２、及びスキーム３において以下に示され、実施例でより十分に説明される、一般的な合成経路を用いて調製することができる。
【００９９】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物は、以下に示すようにスキーム１に従って調製することができる。
【０１００】
【化８】
0006348190.tif 000011
【０１０１】
ＣＨ2Ｃｌ2中のメチルエステル置換インドール（１．０等量）及びＤＡＢＣＯ（０．５５等量）の混合物を氷水浴中で冷却した。その冷却した混合物にＮＣＳ（１．１等量）を加えた。混合物を氷水浴下で２時間撹拌した後、ＣＨ2Ｃ１2中のＮ−置換アニリン（１．１等量）及びトリクロロ酢酸（０．２５等量）を添加した。氷水浴を除去し、反応温度を室温まで温めた。反応混合物を２から３時間室温で撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍｌ）、及び飽和食塩水（５０ｍｌ）を、反応混合物に添加した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、油又は泡状物としてＡを得た。収率は５０％から８０％の範囲であった。
【０１０２】
Ｐｈ2Ｏ中のＡの懸濁液を激しく撹拌し、反応が完了するまで約２８０℃で１から３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、反応混合物を濾過した。ヘキサンをフィルター上の固体を洗浄するために使用し、Ｐｈ2Ｏを除去した。灰色又は茶色の粉末として化合物Ｂを得た。収率は２０％から５０％の範囲であった。
【０１０３】
当業者は、変数Ｒ1〜Ｒ9のための所望の置換基は、Ｐｈ2Ｏにおける環化が生じる前、後又は同時に、変換を介して得られることを認識できる。例えば、Ｒ7が例えばフルオロである場合、求核試薬（例えば任意に置換されたピペラジン及びピペリジン）でのフルオロの置換は、以下に示すように環化の後に行うことができる。
【０１０４】
【化９】
0006348190.tif 000012
【０１０５】
化合物Ｂ’（６０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）、１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物を１２０から１４０℃に加熱した。１２０〜１４０℃で２〜７日間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製した。収集された部分を凍結乾燥機で乾燥し、化合物Ｃを粉末として得た。収率は１０％から５０％の範囲であった。
【０１０６】
以下のスキームは、式（Ｉ）（例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ））のインドロキノロン化合物の調製をさらに例示する。
【０１０７】
【化１０】
0006348190.tif 000013
【０１０８】
Ｒ6がブロモ又はヨードである場合、スキーム１−１におけるＲ6は、以下に示すように、アルケニルがさらにアルキルに還元され得る、例えば鈴木型反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｔｙｐｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）条件下で、他の基、例えばアルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基に変換することができる。
【０１０９】
【化１１】
0006348190.tif 000014
【０１１０】
【化１２】
0006348190.tif 000015
【０１１１】
Ｒ7がブロモ又はヨードである場合、スキーム１−１におけるＲ7は、以下に示すように、アルケニルがさらにアルキルに還元され得る、例えば鈴木型反応条件下で、他の基、例えばアルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール基に変換することができる。
【０１１２】
【化１３】
0006348190.tif 000016
【０１１３】
以下のスキームは、シッフ塩基の形成及びその後の還元を含む、Ｎ−置換アニリンを調製するための別の一般的な合成経路を示す。
【０１１４】
【化１４】
0006348190.tif 000017
【０１１５】
１，２−ジクロロエタン（１ｍｍｏｌのアニリンに対し６ｍｌ）中の置換アニリン（１．０等量）及びケトン又はアルデヒド（１．５から１０等量）の混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．５等量）を撹拌しながら添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を水（１ｍｏｌのアニリンに対して１００ｍｌ）でクエンチした。該水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。併せたＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過後の濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製し、所望の置換アニリンを５０％から９０％の収率で得た。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ7はフルオロとすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ8は水素である。いくつかの実施形態では、ケトンは環状ケトンとすることができる。
【０１１７】
上記スキームの変形は、当業者に明らかとなるように、本発明の多数の化合物を合成するために使用することができる。
【０１１８】
請求項に係る発明を例示することを意図するが、決してそれを限定するものではない、以下の実施例を参照することによって本発明をさらに説明する。
【０１１９】
【化１５】
0006348190.tif 000018
【実施例】
【０１２０】
以下の実施例は単なる例示であることを意図し、決して限定するものであると考えるべきではない。用いられる数字（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力が成されたが、いくらかの実験誤差及び偏差が説明されるべきである。特に示されない限り、温度は摂氏である。試薬は商業的供給業者、例えばシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、アルファ・エイサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、又はＴＣＩから購入し、特に示されない限りさらなる精製なしに使用した。
【０１２１】
特に示されない限り、以下に記載の反応は窒素又はアルゴンの陽圧下で、又は無水溶媒中で乾燥管を用いて行われ；反応フラスコにはシリンジを介する基質及び試薬の導入のためのゴムセプタムを取り付け；そしてガラス製品はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
【０１２２】
特に示されない限り、カラムクロマトグラフィー精製を、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：ダイアックス・コーポレーション（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））で、又はシリカのＳｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））で行い、あるいは自己充填の又は予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩｓｃｏＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムで行った。
【０１２３】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。溶媒としてＣＤＣ１3、ＣＤ2Ｃｌ2、ＣＤ3ＯＤ、Ｄ2Ｏ、ｄ6−ＤＭＳＯ、ｄ6−アセトン又は（ＣＤ3）2ＣＯ、そして参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）又は残留溶媒（ＣＤＣｌ3：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ3ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ2Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ6−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ6−アセトン：２．０５；（ＣＤ3）2ＣＯ：２．０５）を用いて、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｎ（クインテット（ｑｕｉｎｔｕｐｌｅｔ））、ｓｘ（セクテット（ｓｅｘｔｕｐｌｅｔ））、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）を使用する。結合定数が与えられる場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。試薬を除く全ての化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗによって生成された。
【０１２４】
以下の実施例では、以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＭｅＯＨ      メタノール
Ｈｅｘ        ｎ−ヘキサン
ＥＡ          酢酸エチル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｎｆｕｒａｎ）
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアゾ［２．２．２］ビシクロオクタン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【０１２５】
【化１６】
0006348190.tif 000019
【０１２６】
５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１２７】
【化１７】
0006348190.tif 000020
【０１２８】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.26(s, 1H), 8.03(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.66-6.49(m, 3H), 3.85(s, 3H), 3.43(s, 3H)。
【０１２９】
【化１８】
0006348190.tif 000021
【０１３０】
ステップＢ：３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７８ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
【化１９】
0006348190.tif 000022
【０１３２】
ステップＣ：５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率３１％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.30(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.0 Hz,1H), 6.84(s, 1H), 4.37-4.10(m, 4H), 4.00-3.72(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.70-3.20(m, 5H), 3.18-3.00(m, 2H), 2.40-2.26(m, 2H), 1.97-1.86(m, 2H)。
【０１３３】
【化２０】
0006348190.tif 000023
【０１３４】
５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１３５】
【化２１】
0006348190.tif 000024
【０１３６】
ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（２．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（２．６ｇ、収率８５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.15-7.08(m, 1H), 6.45 - 6.27(m, 3H), 3.65-3.60(m, 2H), 1.25(d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０１３７】
【化２２】
0006348190.tif 000025
【０１３８】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６５ｍｇ、収率７５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.39(s, 1H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59(m, 1H), 7.50(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.74-6.64(m, 1H), 6.60-6.56(m, 2H), 4.56-4.49(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.32(d, J= 6.6Hz, 6H)。
【０１３９】
【化２３】
0006348190.tif 000026
【０１４０】
ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１９０ｍｇ、収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.24(s, 1H), 8.45(dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.84(m, 2H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.34 - 7.25(m, 1H), 5.35-5.32(m, 1H), 1.75(d, J = 7.1 Hz, 6H)。
【０１４１】
【化２４】
0006348190.tif 000027
【０１４２】
ステップＤ：５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７５ｍｇ、収率２７％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.15(m, 2H), 5.45-5.32(m, 1H), 4.38-4.10(m, 4H), 3.90-3.72(m, 2H), 3.70-3.20(m, 5H), 3.18-3.00(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.97-1.80(m, 2H), 1.87(d, J=7.1 Hz, 6H)。
【０１４３】
【化２５】
0006348190.tif 000028
【０１４４】
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４８ｍｇ、収率２０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.42(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.28(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.36-4.10(m, 2H), 3.80-3.60(m, 2H), 3.55-3.20(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.87(d, J=7.1 Hz, 6H)。
【０１４５】
【化２６】
0006348190.tif 000029
【０１４６】
２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１４７】
【化２７】
0006348190.tif 000030
【０１４８】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.14(s, 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 3H), 3.98(s, 3H), 3.96(s, 3H), 1.57(s, 3H)。
【０１４９】
【化２８】
0006348190.tif 000031
【０１５０】
ステップＢ：３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
【化２９】
0006348190.tif 000032
【０１５２】
ステップＣ：２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２６２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−５−メチル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５５ｍｇ、収率２７％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.27-3.70(m, 6H), 4.05(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.66-3.23(m, 5H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H)。
【０１５３】
【化３０】
0006348190.tif 000033
【０１５４】
２−メトキシ−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−５−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５８ｍｇ、収率３３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.24(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 6.96(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.03-3.90(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.26-3.14(m, 2H), 3.05(s, 3H)。
【０１５５】
【化３１】
0006348190.tif 000034
【０１５６】
５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１５７】
【化３２】
0006348190.tif 000035
【０１５８】
ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリンを得た（２．９０ｇ、収率７９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.84(dd, J = 9.5, 8.7 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.33-6.27(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.28(s, 1H), 1.21(d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０１５９】
【化３３】
0006348190.tif 000036
【０１６０】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２５０ｍｇ、収率６６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.08-8.06(m, 2H), 7.45 - 7.36(m, 2H), 7.05 - 6.87(m, 3H), 4.88 - 4.80(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 1.26(d, J=6.6Hz, 6H)。
【０１６１】
【化３４】
0006348190.tif 000037
【０１６２】
ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７５ｍｇ、収率７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.15(s, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.94(m, 2H), 7.90(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.27(m, 1H), 3.98(s, 3H), 1.73(d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１６３】
【化３５】
0006348190.tif 000038
【０１６４】
ステップＤ：５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５６ｍｇ、収率２６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.42(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.57(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.44-5.35(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.02-3.92(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.18(m, 4H), 3.05(s, 3H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H)。
【０１６５】
【化３６】
0006348190.tif 000039
【０１６６】
５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（２５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７２ｍｇ、収率２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.18(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.31(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 5.35-5.25(m, 1H), 4.10 - 4.02(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.83-3.79(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.47-3.36(m, 1H), 3.22-3.18(m, 2H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.24-2.23(m, 2H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.76(d, J= 6.8 Hz, 6H)。
【０１６７】
【化３７】
0006348190.tif 000040
【０１６８】
５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１６９】
【化３８】
0006348190.tif 000041
【０１７０】
ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．４ｇ、収率６１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.81(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40-6.19(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.79-3.77(m, 1H), 3.65(s, 1H), 2.50-2.30(m, 2H), 1.80-1.78(m, 4H)。
【０１７１】
【化３９】
0006348190.tif 000042
【０１７２】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.62(s, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.89(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.64(dd, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 6.60-6.51(m, 1H), 4.55-4.43(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.40-2.28(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.77-1.63(m, 2H)。
【０１７３】
【化４０】
0006348190.tif 000043
【０１７４】
ステップＣ：５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
【化４１】
0006348190.tif 000044
【０１７６】
ステップＤ：５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４３ｍｇ、収率２０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.31-5.25(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.45-3.37(m, 2H), 3.19-3.14(m, 2H), 3.07-2.99(m, 5H), 2.68-2.53(m, 2H), 2.04-2.02(m, 2H)。
【０１７７】
【化４２】
0006348190.tif 000045
【０１７８】
５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１７９】
【化４３】
0006348190.tif 000046
【０１８０】
ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．０ｇ、収率４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
【化４４】
0006348190.tif 000047
【０１８２】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２８０ｍｇ、収率６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.55(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.92(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.79(dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 4.61-4.52(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(s, 3H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.66-1.62(m, 4H), 1.59-1.47(m, 2H)。
【０１８３】
【化４５】
0006348190.tif 000048
【０１８４】
ステップＣ：５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
【化４６】
0006348190.tif 000049
【０１８６】
ステップＤ：５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５１ｍｇ、収率３２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.65(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 5.40-5.28(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.51-3.18(m, 4H), 3.03(s, 3H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.41-2.13(m, 4H), 2.10-1.89(m, 2H)。
【０１８７】
【化４７】
0006348190.tif 000050
【０１８８】
５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１８９】
【化４８】
0006348190.tif 000051
【０１９０】
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
シクロヘキサノン（１９．６２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．８ｇ、収率６３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９１】
【化４９】
0006348190.tif 000052
【０１９２】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロヘキシル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.06(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.04-6.82(m, 3H), 4.37-4.26(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.10-2.06(m, 2H), 1.85-1.62(m, 2H), 1.67-1.63(m, 2H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.30-1.27(m, 2H)。
【０１９３】
【化５０】
0006348190.tif 000053
【０１９４】
ステップＣ：５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロヘキシル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９５】
【化５１】
0006348190.tif 000054
【０１９６】
ステップＤ：５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロヘキシル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５３ｍｇ、収率２７％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.42(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.82(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 4.90-4.78(m, 1H),4.03(s, 3H), 4.00-3.82(m, 2H), 3.69-3.63(m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.70-2.49(m, 2H), 2.11-1.40(m, 8H)。
【０１９７】
【化５２】
0006348190.tif 000055
【０１９８】
５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０１９９】
【化５３】
0006348190.tif 000056
【０２００】
ステップＡ：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
丸底フラスコに、３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシロキシ−シクロプロパン（１．５０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）及び酢酸（１５ｍｌ）を順次加えた。６５℃で３時間還流した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した（溶液Ａ）。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、ＮａＢＨ4（５３０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＢＦ3.Ｅｔ2Ｏ（２．２ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、１時間撹拌した。この混合物に、０〜５℃で温度を維持しながら溶液Ａをゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて２時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を溶離液として勾配石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを黄色の油状物として得た（８６０ｍｇ、収率６７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.84(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.43(m, 1H), 4.02(s, 1H), 3.82(s, 3H), 2.37-2.35(m, 1H), 0.76-0.66(m, 2H), 0.54-0.45(m, 2H)。
【０２０１】
【化５４】
0006348190.tif 000057
【０２０２】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率４７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.94(s, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94-6.82(m, 2H), 6.77-6.69(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.17-2.99(m, 1H), 1.00-0.93(m, 2H), 0.81-0.74(m, 2H)。
【０２０３】
【化５５】
0006348190.tif 000058
【０２０４】
ステップＣ：５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロプロピル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０２ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０５】
【化５６】
0006348190.tif 000059
【０２０６】
ステップＤ：５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロプロピル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３６ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.27(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 4.03-3.90(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.60-3.37(m, 3H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.66-1.57(m, 2H), 1.30-1.18(m, 2H)。
【０２０７】
【化５７】
0006348190.tif 000060
【０２０８】
５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２０９】
【化５８】
0006348190.tif 000061
【０２１０】
ステップＡ：Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン
２−ブタノン（１４．４０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリンを得た（２．６ｇ、収率６６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１１】
【化５９】
0006348190.tif 000062
【０２１２】
ステップＢ：メチル  ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.85(m, 3H), 4.60-4.54(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.88(s, 3H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.54-1.51(m, 1H), 1.26(d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２１３】
【化６０】
0006348190.tif 000063
【０２１４】
ステップＣ：５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（ｓｅｃ−ブチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１５】
【化６１】
0006348190.tif 000064
【０２１６】
ステップＤ：５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−（ｓｅｃ−ブチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率１９％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.46(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.59(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.05-4.80(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.02-3.79(m, 2H), 3.77-3.61(m, 2H), 3.51-3.32(m, 2H), 3.28-3.12(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.48-2.40(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.88(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２１７】
【化６２】
0006348190.tif 000065
【０２１８】
２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２１９】
【化６３】
0006348190.tif 000066
【０２２０】
ステップＡ：３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリン
２−ペンタノン（１７．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアニリン（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリンを得た（２．１ｇ、収率５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２１】
【化６４】
0006348190.tif 000067
【０２２２】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）アニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９６ｍｇ、収率４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.90(m, 3H), 4.78-4.61(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 1.72-1.65(m, 1H), 1.49-1.41(m, 3H), 1.26(d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０２２３】
【化６５】
0006348190.tif 000068
【０２２４】
ステップＣ：３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４８ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８  ［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.05-4.85(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.00-3.82(m, 2H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.50-3.10(m, 4H), 3.05(s, 3H), 2.50-2.10(m, 2H), 1.95-1.75(m, 3H), 1.50-1.15(m, 2H), 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２２５】
【化６６】
0006348190.tif 000069
【０２２６】
ステップＤ：２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４５ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２７】
【化６７】
0006348190.tif 000070
【０２２８】
２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−３−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=1.4Hz, 1H), 4.77-4.66(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.56-2.33(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 0.95-0.87(m, 6H)。
【０２２９】
【化６８】
0006348190.tif 000071
【０２３０】
５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２３１】
【化６９】
0006348190.tif 000072
【０２３２】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１６０ｍｇ、収率４４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.31(s, 1H), 8.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.02-6.84(m, 3H), 4.01(q, J=7.1Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２３３】
【化７０】
0006348190.tif 000073
【０２３４】
ステップＢ：５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（エチル（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９８ｍｇ、収率６７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.58(s, 1H), 8.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94-7.84(m, 2H), 7.62(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.52(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 1.38(t, J = 7.4Hz, 3H)。
【０２３５】
【化７１】
0006348190.tif 000074
【０２３６】
ステップＣ：５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−エチル−３−フルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−エチル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２５ｍｇ、収率２１％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.31(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.59(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.50(dd, J=7.6, 0.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.50(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.06(s, 3H), 4.04-3.86(m, 2H), 3,75-3.63(m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 3.26-3.17(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.53(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０２３７】
【化７２】
0006348190.tif 000075
【０２３８】
２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−ネオペンチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.32(s, 1H), 4.72(d, J =16.0 Hz, 1H), 4.21(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 4.01-3.96(m, 2H), 3.86-3.68(m, 2H), 3.15-3.10(m, 4H), 3.02(s, 3H), 1.04(s, 9H)。
【０２３９】
【化７３】
0006348190.tif 000076
【０２４０】
２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−５−（ペンタン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.24(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.47(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.32(t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.99 - 3.90(m, 2H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.09(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２４１】
【化７４】
0006348190.tif 000077
【０２４２】
５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２４３】
【化７５】
0006348190.tif 000078
【０２４４】
ステップＡ：４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリン
２−シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリンを得た（３．６ｇ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ＝２４４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４５】
【化７６】
0006348190.tif 000079
【０２４６】
ステップＢ：メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロアニリン（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.62(s, 1H), 8.29(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.69(m, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.29(m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 6.32-6.24(m, 1H), 4.47-4.34(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.38-2.32(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.85-1.65(m, 2H)。
【０２４７】
【化７７】
0006348190.tif 000080
【０２４８】
ステップＣ：２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（シクロブチル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４９】
【化７８】
0006348190.tif 000081
【０２５０】
ステップＤ：２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−シクロブチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３４ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.94(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.26(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.61(dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 5.33-5.20(m, 1H), 3.68-3.63(m, 4H), 3.18-3.14(m, 4H), 2.95-2.92(m, 5H), 2.50-2.37(m, 2H), 1.96-1.79(m, 2H)。
【０２５１】
【化７９】
0006348190.tif 000082
【０２５２】
ステップＥ：５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、反応混合物をＲＴまで冷却した。水（５０ｍｌ）を添加した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。併せたＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、粗５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ）を与え、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０２５３】
５−シクロブチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（粗製、２５ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８ｍｇ、収率３０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.45-8.40(m, 2H), 7.81(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.35(m, 4H), 3.30-3.15(m, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.88(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.70-2.53(m, 2H), 2.20-1.96(m, 2H), 1.41(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０２５４】
【化８０】
0006348190.tif 000083
【０２５５】
２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２５６】
【化８１】
0006348190.tif 000084
【０２５７】
ステップＡ：４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．４ｇ、収率７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.25(dd, J = 8.7, 8.0 Hz, 1H), 6.36(dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.27-6.23(m, 1H), 3.65(s, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 1.22(d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０２５８】
【化８２】
0006348190.tif 000085
【０２５９】
ステップＢ：メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.27(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.64(m, 1H), 7.54(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.41(dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.31(d, J= 6.6 Hz, 6H)。
【０２６０】
【化８３】
0006348190.tif 000086
【０２６１】
ステップＣ：２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１０ｍｇ、収率４９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.30(s, 1H), 8.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.37-5.28(m, 1H), 1.74(d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２６２】
【化８４】
0006348190.tif 000087
【０２６３】
ステップＤ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２９ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.58(s, 1H), 8.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.52(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 5.44-5.30(m, 1H), 3.90-3.70(m, 4H), 3.60-3.30(m, 4H), 3.08(s, 3H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H
【０２６４】
【化８５】
0006348190.tif 000088
【０２６５】
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
【化８６】
0006348190.tif 000089
【０２６７】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２６ｍｇ、収率５２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.38(s, 1H), 8.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.63-3.25(m, 6H), 3.06(s, 3H), 2.90(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.40(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０２６８】
【化８７】
0006348190.tif 000090
【０２６９】
５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２７０】
【化８８】
0006348190.tif 000091
【０２７１】
ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エチル−３−フルオロアニリン（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリンを得た（３．１ｇ、収率７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
【化８９】
0006348190.tif 000092
【０２７３】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−４−エチル−３−フルオロアニリン（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６０ｍｇ、収率６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.55-7.41(m, 1H), 7.06(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.39(m, 2H), 4.48-4.45(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.75-3.47(m, 2H), 2.61(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-1.92(m, 2H), 1.74-1.62(m, 2H), 1.34-1.26(m, 2H), 1.21(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２７４】
【化９０】
0006348190.tif 000093
【０２７５】
ステップＣ：５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７６】
【化９１】
0006348190.tif 000094
【０２７７】
ステップＤ：５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−２−エチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−エチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３９ｍｇ、収率２３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.48(s, 1H), 8.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.30(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.60-2.00(m, 8H), 1.42(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０２７８】
【化９２】
0006348190.tif 000095
【０２７９】
２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２８０】
【化９３】
0006348190.tif 000096
【０２８１】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ，４−ジエチル−３−フルオロアニリン（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９７ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.50(s, 1H), 8.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.13(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.62(m, 2H), 3.99(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.64(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23(t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２８２】
【化９４】
0006348190.tif 000097
【０２８３】
ステップＢ：２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（エチル（４−エチル−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１２２ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
【化９５】
0006348190.tif 000098
【０２８５】
ステップＣ：２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２，５−ジエチル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２，５−ジエチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２７ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.43(s, 1H), 8.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68(m, 1H), 7.60-7.49(m, 1H), 7.32(s, 1H), 4.58(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.61-3.37(m, 4H), 3.35-3.23(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.93-2.83(m, 2H), 1.56(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41(t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２８６】
【化９６】
0006348190.tif 000099
【０２８７】
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.41-8.34(m, 1H), 8.30(s, 1H), 7.82-7.72(m, 1H), 7.53(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 5.46-5.25(m, 3H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.69-3.66(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.30-3.10(m, 2H), 3.03(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.88(d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２８８】
【化９７】
0006348190.tif 000100
【０２８９】
２，５−ジイソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。得られた混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２，５−ジイソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２２ｍｇ、収率４４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.53(s, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 5.45-5.27(m, 1H), 3.92-3.25(m, 9H), 3.07(s, 3H), 1.89(d, J=6.1 Hz, 6H), 1.38(d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０２９０】
【化９８】
0006348190.tif 000101
【０２９１】
５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０２９２】
【化９９】
0006348190.tif 000102
【０２９３】
ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリン
シクロペンタノン（１６．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エトキシ−３−フルオロアニリン（３．１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリンを得た（３．１ｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４  ［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.82(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44-6.21(m, 2H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.61(m, 1H), 3.48(s, 1H), 2.00-1.98(m, 2H), 1.80-1.54(m, 4H), 1.54-1.23(m, 2H), 1.38(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９４】
【化１００】
0006348190.tif 000103
【０２９５】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロペンチル−４−エトキシ−３−フルオロアニリン（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.17(s, 1H), 8.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.73-6.70(m, 1H), 4.65-4.56(m, 1H), 4.11(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.11-1.94(m, 2H), 1.73-1.60(m, 4H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.46(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２９６】
【化１０１】
0006348190.tif 000104
【０２９７】
ステップＣ：５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロペンチル（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０  ［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.32(s, 1H), 8.31(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.56(m, 2H), 5.36-5.34(m, 1H), 4.25(q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34-2.30(m, 2H), 2.20-2.06(m, 4H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.43(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２９８】
【化１０２】
0006348190.tif 000105
【０２９９】
ステップＤ：５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロペンチル−２−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４５ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 5.45-5.35(m, 1H), 4.27(q, J=6.8 Hz, 2H), 4.20-3.95(m, 2H), 3.75-3.30(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.60-1.97(m, 8H), 1.56(t, J=6.8 Hz, 3H)。
【０３００】
【化１０３】
0006348190.tif 000106
【０３０１】
２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３０２】
【化１０４】
0006348190.tif 000107
【０３０３】
ステップＡ：３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−イソプロポキシアニリン（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．１ｇ、収率７３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.83(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.33(m, 2H), 4.28-4.26(m, 1H), 3.52-3.50(m, 1H), 3.27(s, 1H), 1.30(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.19(d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０３０４】
【化１０５】
0006348190.tif 000108
【０３０５】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45-7.33(m, 1H), 6.99(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.86(s, 3H), 1.39(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31-1.21(m, 6H)。
【０３０６】
【化１０６】
0006348190.tif 000109
【０３０７】
ステップＣ：３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０８】
【化１０７】
0006348190.tif 000110
【０３０９】
ステップＤ：２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.59(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.42-5.35(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 4.02-3.95(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.50-3.10(m, 4H), 3.05(s, 3H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.47(d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０３１０】
【化１０８】
0006348190.tif 000111
【０３１１】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法を用いて、４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロアニリンから調製した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.35(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.79(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.93(t, J = 73.9 Hz, 1H), 5.51-5.24(m, 1H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.50-3.35(m, 4H), 3.04(s, 3H), 1.87(d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０３１２】
【化１０９】
0006348190.tif 000112
【０３１３】
２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３１４】
【化１１０】
0006348190.tif 000113
【０３１５】
ステップＡ：２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．１ｇ、収率８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.88-6.77(m, 1H), 6.40-6.34(m, 1H), 3.65-3.57(m, 2H), 1.25(d, J= 6.0 Hz, 6H)。
【０３１６】
【化１１１】
0006348190.tif 000114
【０３１７】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.36(s, 1H), 8.07(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.82(s, 3H), 1.33(dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 6H)。
【０３１８】
【化１１２】
0006348190.tif 000115
【０３１９】
ステップＣ：２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（イソプロピル（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
【化１１３】
0006348190.tif 000116
【０３２１】
ステップＤ：２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２，３，４−トリフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２５ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２２】
【化１１４】
0006348190.tif 000117
【０３２３】
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８ｍｇ、２つのステップについて収率２９％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.37(s, 1H), 8.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.39(m, 2H), 5.39-5.32(m, 1H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.55-3.37(m, 4H), 3.29-3.22(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.90-2.70(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 6H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.04(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０３２４】
【化１１５】
0006348190.tif 000118
【０３２５】
２−イソブチル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロピル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０ｍｇ、２つのステップについて収率３５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.45(s, 1H), 8.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.50-5.40(m, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.55-3.30(m, 6H), 2.75(d, J=7.1 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.90(d, J=7.1 Hz, 6H), 0.99(d, J=6.6 Hz, 6H)。
【０３２６】
【化１１６】
0006348190.tif 000119
【０３２７】
５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３２８】
【化１１７】
0006348190.tif 000120
【０３２９】
ステップＡ：３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−プロポキシアニリン（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリンを得た（３．２ｇ、収率７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
【化１１８】
0006348190.tif 000121
【０３３１】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−プロポキシアニリン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３５ｍｇ、収率５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 4.91-4.82(m, 1H), 4.03(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 1.90-1.88(m, 2H), 1.26(d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.09(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３３２】
【化１１９】
0006348190.tif 000122
【０３３３】
ステップＣ：３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
【化１２０】
0006348190.tif 000123
【０３３５】
ステップＤ：５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−プロポキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２８ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.37(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 5.46-5.25(m, 1H), 4.18(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.10-3.97(m, 2H), 3.75-3.65(m, 2H), 3.50-3.20(m, 4H), 3.06(s, 3H), 2.03-1.94(m, 2H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.17(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０３３６】
【化１２１】
0006348190.tif 000124
【０３３７】
４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３３８】
【化１２２】
0006348190.tif 000125
【０３３９】
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．０ｇ、収率８８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.91-6.89(m, 1H), 6.51-6.39(m, 2H), 3.79(br s, 1H), 3.70-3.68(m, 1H), 1.26(d, J= 6.2 Hz, 6H)。
【０３４０】
【化１２３】
0006348190.tif 000126
【０３４１】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２００ｍｇ、収率５４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.07(m, 3H), 4.77-4.61(m, 1H), 3.82(s, 3H), 1.34(d, J= 6.6 Hz, 6H)。
【０３４２】
【化１２４】
0006348190.tif 000127
【０３４３】
ステップＣ：３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１２ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
【化１２５】
0006348190.tif 000128
【０３４５】
ステップＤ：４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２２ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
【化１２６】
0006348190.tif 000129
【０３４７】
２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３４８】
【化１２７】
0006348190.tif 000130
【０３４９】
ステップＡ：４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−ブトキシ−３−フルオロアニリン（３．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．２ｇ、収率７１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.84(t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39(dd, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 6.30-6.25(m, 1H), 3.96(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.49(m, 1H), 3.27(br s, 1H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.55-1.43(m, 2H), 1.22(d, J= 6.2 Hz, 6H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３５０】
【化１２８】
0006348190.tif 000131
【０３５１】
ステップＢ：メチル  ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４５ｍｇ、収率５８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.01(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 4.91-4.83(m, 1H), 4.08(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.87-1.83(m, 2H), 1.58-1.48(m, 2H), 1.27(d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３５２】
【化１２９】
0006348190.tif 000132
【０３５３】
ステップＣ：２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（４−ブトキシ−３−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６５ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５４】
【化１３０】
0006348190.tif 000133
【０３５５】
ステップＤ：２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブトキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３６ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.79(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 5.40-5.32(m, 1H), 4.21(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99-3.95(m, 2H), 3.71-3.69(m, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.28-3.12(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 6H), 1.68-1.54(m, 2H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０３５６】
【化１３１】
0006348190.tif 000134
【０３５７】
４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３５８】
【化１３２】
0006348190.tif 000135
【０３５９】
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリンを得た（２．８ｇ、収率７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.65(td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39(td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.58-3.56(m, 1H), 3.46(s, 1H), 1.24(d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０３６０】
【化１３３】
0006348190.tif 000136
【０３６１】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシアニリン（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２５ｍｇ、収率５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.25(s, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 6.846.80(m, 1H), 4.85-4.79(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.85(s, 3H), 1.27(dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 6H)。
【０３６２】
【化１３４】
0006348190.tif 000137
【０３６３】
ステップＣ：３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６４】
【化１３５】
0006348190.tif 000138
【０３６５】
ステップＤ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3)δ ppm 8.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20-5.00(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.80-3.50(m, 6H), 3.40-3.25(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.74(dd, J=5.6, 1.8 Hz, 6H)。
【０３６６】
【化１３６】
0006348190.tif 000139
【０３６７】
２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３６８】
【化１３７】
0006348190.tif 000140
【０３６９】
ステップＡ：３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ  ＝２０：１）により精製して、３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．９０ｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７０】
【化１３８】
0006348190.tif 000141
【０３７１】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピルアニリン（４１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２６７ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７２】
【化１３９】
0006348190.tif 000142
【０３７３】
ステップＣ：メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ジエチルアミン（５ｍｌ）中の、トリメチルシリルアセチレン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、８０℃で一晩撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１５ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
【化１４０】
0006348190.tif 000143
【０３７５】
ステップＤ：２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１１５ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７６】
【化１４１】
0006348190.tif 000144
【０３７７】
ステップＥ：２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチニル−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３１ｍｇ、収率２０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.52(s, 1H), 8.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 5.43-5.30(m, 1H), 4.20-4.09(m, 2H), 4.02(s, 1H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.50-3.23(m, 4H), 3.07(s, 3H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H)。
【０３７８】
【化１４２】
0006348190.tif 000145
【０３７９】
５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３８０】
【化１４３】
0006348190.tif 000146
【０３８１】
ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリンを得た（４．０６ｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８２】
【化１４４】
0006348190.tif 000147
【０３８３】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−４−ヨードアニリン（４３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（３４２ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
【化１４５】
0006348190.tif 000148
【０３８５】
ステップＣ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ジエチルアミン（５ｍｌ）中の、トリメチルシリルアセチレン（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチル  ６−シアノ−２−（（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）（シクロブチル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下、８０℃で一晩撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２０６ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
【化１４６】
0006348190.tif 000149
【０３８７】
ステップＤ：５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２１３ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８８】
【化１４７】
0006348190.tif 000150
【０３８９】
ステップＥ：５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−２−（トリメチルシリル）エチニル−３−フルオロ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−２−エチニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３２ｍｇ、収率２０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.88(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.00-3.95(m, 2H), 3.92-3.05(m, 8H), 2.94(s, 3H), 2.60-2.35(m, 2H), 2.00-1.90(m, 2H)。
【０３９０】
【化１４８】
0006348190.tif 000151
【０３９１】
４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.90-3.70(m, 2H), 3.65-3.50(m, 4H), 3.45-3.20(m, 5H), 2.33-2.20(m, 2H), 2.10-1.85(m, 2H), 1.70(dd, J=6.9, 1.9 Hz, 6H)。
【０３９２】
【化１４９】
0006348190.tif 000152
【０３９３】
５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０３９４】
【化１５０】
0006348190.tif 000153
【０３９５】
ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン
シクロブタノン（１４．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリンを得た（３．８２ｇ、収率９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９６】
【化１５１】
0006348190.tif 000154
【０３９７】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−シクロブチル−２，３−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝５：１）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３８ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９８】
【化１５２】
0006348190.tif 000155
【０３９９】
ステップＣ：５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（シクロブチル（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３７ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４００】
【化１５３】
0006348190.tif 000156
【０４０１】
ステップＤ：５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２９ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18-5.02(m, 1H), 4.20-4.08(m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.90-3.74(m, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 3.46-3.20(m, 5H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.30-1.64(m, 8H)。
【０４０２】
【化１５４】
0006348190.tif 000157
【０４０３】
５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５−シクロブチル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に２日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２４ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3)δ ppm 8.36(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78-7.73(m, 2H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.25-5.08(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.74-3.48(m, 6H), 3.40-3.25(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.25-1.85(m, 4H)。
【０４０４】
【化１５５】
0006348190.tif 000158
【０４０５】
２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４０６】
【化１５６】
0006348190.tif 000159
【０４０７】
ステップＡ：４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の４−エトキシ−２，３−ジフルオロアニリン（３．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．４０ｇ、収率８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.66-6.63(m, 1H), 6.39-6.36(m, 1H), 4.04(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59-3.57(m, 1H), 3.45(s, 1H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23(d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０４０８】
【化１５７】
0006348190.tif 000160
【０４０９】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４７ｍｇ、収率６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.02(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.86-6.76(m, 1H), 4.83(m, 1H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.51(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27(dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H)。
【０４１０】
【化１５８】
0006348190.tif 000161
【０４１１】
２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（４−エトキシ−２，３−ジフルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１５５ｍｇ、収率４１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.11(s, 1H), 8.26(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.06-5.04(m, 1H), 4.27(q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67(dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 6H), 1.43(t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４１２】
【化１５９】
0006348190.tif 000162
【０４１３】
２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（４８ｍｇ、収率２２％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.34(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.20-5.02(m, 1H), 4.24(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.90-3.60(m, 6H), 3.55-3.20(m, 5H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.00-1.84(m, 2H), 1.74(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.55(t, J=6.9 Hz, 3H)。
【０４１４】
【化１６０】
0006348190.tif 000163
【０４１５】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４１６】
【化１６１】
0006348190.tif 000164
【０４１７】
ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３４ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１８】
【化１６２】
0006348190.tif 000165
【０４１９】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２０】
【化１６３】
0006348190.tif 000166
【０４２１】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
表題化合物を、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルの調製に使用したものと同様の方法で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
【化１６４】
0006348190.tif 000167
【０４２３】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４２４】
【化１６５】
0006348190.tif 000168
【０４２５】
ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−メチルピペラジン−１−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１０３ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２６】
【化１６６】
0006348190.tif 000169
【０４２７】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝４／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４  ０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。混合物を、ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示すまで、室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１６１ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２８】
【化１６７】
0006348190.tif 000170
【０４２９】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４３０】
【化１６８】
0006348190.tif 000171
【０４３１】
ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−イソプロピルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３１ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３２】
【化１６９】
0006348190.tif 000172
【０４３３】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３４】
【化１７０】
0006348190.tif 000173
【０４３５】
２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４３６】
【化１７１】
0006348190.tif 000174
【０４３７】
ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に７日間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、水（２０ｍｌ）を添加した。混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で３回抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た。２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、トリクロロ酢酸（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、２−ブロモ−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３３ｍｇ、２８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３８】
【化１７２】
0006348190.tif 000175
【０４３９】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−（ピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１３ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４  ［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.42(s, 1H), 8.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57-7.45(m, 2H), 5.46-5.30(m, 1H), 3.55-3.50(m, 4H), 3.48-3.26(m, 4H), 2.87(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.41(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０４４０】
【化１７３】
0006348190.tif 000176
【０４４１】
２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４４２】
【化１７４】
0006348190.tif 000177
【０４４３】
ステップＡ：２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
モルホリン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３８ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４４】
【化１７５】
0006348190.tif 000178
【０４４５】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（４．８ｍｌ、Ｖ／Ｖ＝５／１）中の、２−ブロモ−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（２５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳによって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−２−ビニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル及びトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。混合物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５ｍｇ）を該ＴＨＦ溶液に添加した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示すまで、混合物を室温で一晩、水素化を行った。濾過後の濾液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−モルホリノ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１７ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４６】
【化１７６】
0006348190.tif 000179
【０４４７】
２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−エトキシ−３，４−ジフルオロ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エトキシ−４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（２６ｍｇ、収率１５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90(m, 1H), 4.23(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80-3.60(m, 6H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.70(dd, J=6.9, 1.9 Hz, 6H), 1.56(t, J=6.9 Hz, 3H)。
【０４４８】
【化１７７】
0006348190.tif 000180
【０４４９】
４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４５０】
【化１７８】
0006348190.tif 000181
【０４５１】
ステップＡ：２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン
アセトン（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシアニリン（３．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリンを得た（３．８０ｇ、収率８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 6.70-6.65(m, 1H), 6.36(td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.40-4.26(m, 1H), 3.61-3.57(m, 2H), 1.33(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.24(d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０４５２】
【化１７９】
0006348190.tif 000182
【０４５３】
ステップＢ：メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（６２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−Ｎ−イソプロピルアニリン（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２３０ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８  ［Ｍ＋Ｈ］。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.05-7.95(m, 2H), 7.43-7.33(m, 2H), 7.02(td, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.78(m, 1H),4.83-4.78(m, 1H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.84(s, 3H), 1.40(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31 - 1.17(m, 6H)。
【０４５４】
【化１８０】
0006348190.tif 000183
【０４５５】
ステップＣ：３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２，３−ジフルオロ−４−イソプロポキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１２５ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.13(s, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.08-5.06(m, 1H), 4.83-4.81(m, 1H), 1.68(dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 6H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０４５６】
【化１８１】
0006348190.tif 000184
【０４５７】
ステップＤ：４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
４−モルホリノピペリジン（１６１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73-7.71(m, 2H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.90-4.70(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.70-3.50(m, 3H), 3.44-3.20(m, 6H), 2.36-2.22(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.73(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.47(d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０４５８】
【化１８２】
0006348190.tif 000185
【０４５９】
４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の３，４−ジフルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２０から１４０℃に３日間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−２−イソプロポキシ−５−イソプロピル−３−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（５２ｍｇ、収率３５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18-5.00(m, 1H), 4.90-4.80(m, 1H), 3.80-3.57(m, 6H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.04(s, 3H), 1.72(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.49(d, J=6.0 Hz, 6H)。
【０４６０】
【化１８３】
0006348190.tif 000186
【０４６１】
２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４６２】
【化１８４】
0006348190.tif 000187
【０４６３】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（６２９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ2Ｏ（１１ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝８：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（４７０ｍｇ、収率８０％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.04(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 3.67(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50-2.40(m, 2H), 1.51(s, 9H)。
【０４６４】
【化１８５】
0006348190.tif 000188
【０４６５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ2Ｏ（１１ｍＬ、１０：１混合物）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（６８ｍｇ、収率７９％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.12(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86(dd, J=17.6, 11.1 Hz, 1H), 5.86(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.49(d, J=11.1 Hz, 1H), 4.15-4.02(m, 2H), 3.67(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.53(s, 9H)。
【０４６６】
【化１８６】
0006348190.tif 000189
【０４６７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０％のＰｄ−Ｃ（１４０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ニトロ−２−ビニルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩水素化を行った。Ｐｄ−Ｃを濾過した。減圧下でのエタノールの蒸発により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ、収率９３％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.58-6.40(m, 2H), 4.38-4.18(m, 2H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.57(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.49(s, 9H), 1.16(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４６８】
【化１８７】
0006348190.tif 000190
【０４６９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトン（２．２８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３５６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２５６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−２−エチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率８１％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.98(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.45-6.40(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.65-3.50(m, 1H), 2.82-2.70(m, 3H), 2.56(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.51(m, 4H), 1.49(s, 9H), 1.25-1.13(m, 9H)。
【０４７０】
【化１８８】
0006348190.tif 000191
【０４７１】
ステップＥ：メチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エチル−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（４７０ｍｇ、収率４３％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.27(s, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 7.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00-6.85(m, 2H), 4.98-4.78(m, 1H), 4.36-4.20(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.00-2.72(m, 3H), 2.70(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.25-1.20(m, 9H)。
【０４７２】
【化１８９】
0006348190.tif 000192
【０４７３】
ステップＦ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９０ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.42(s, 1H), 8.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21(S, 1H), 7.89(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35-5.25(m, 1H), 3.50-3.05(m, 5H), 2.84(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.15-1.93(m, 4H), 1.79(d, J=6.9Hz, 6H), 1.26(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４７４】
【化１９０】
0006348190.tif 000193
【０４７５】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４７６】
【化１９１】
0006348190.tif 000194
【０４７７】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し（ｎｕｔｒｉｌｉｚｅｄ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。３７％のＨＣＨＯ（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（７０ｍｇ、収率９８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.30(s, 1H), 8.02(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.15-3.00(m, 2H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.20(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.25-1.12(m, 9H)。
【０４７８】
【化１９２】
0006348190.tif 000195
【０４７９】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３０ｍｇ、収率４６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.22(s, 1H), 8.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 3.64-3.59(m, 2H), 3.32-3.13(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.92(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.20-2.02(m, 4H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４８０】
【化１９３】
0006348190.tif 000196
【０４８１】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４８２】
【化１９４】
0006348190.tif 000197
【０４８３】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。オキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２１０ｍｇ、収率９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.37(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.75-4.55(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.60-3.40(m, 1H), 2.95-2.60(m, 5H), 2.00-1.70(m, 6H), 1.27-1.15(m, 9H)。
【０４８４】
【化１９５】
0006348190.tif 000198
【０４８５】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１４０ｍｇ、収率７１％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.27(s, 1H), 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.25-4.85(m, 4H), 4.60-4.40(m, 1H), 3.75-3.60(m, 2H), 3.50-3.10(m, 3H), 2.90(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.45-2.20(m, 4H), 1.89(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35(t, J=7.4 Hz, 3H)。
【０４８６】
【化１９６】
0006348190.tif 000199
【０４８７】
２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４８８】
【化１９７】
0006348190.tif 000200
【０４８９】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。アセトン（８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２２０ｍｇ、収率９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.37(s, 1H), 8.02(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.80-2.20(m, 4H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.30-1.20(m, 9H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０４９０】
【化１９８】
0006348190.tif 000201
【０４９１】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより、２−エチル−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルへと精製した（１００ｍｇ、収率４９％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3)δ ppm 8.50-8.30(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.48(dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 3.75-3.52(m, 3H), 3.47-3.12(m, 3H), 2.88(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.84(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.43(d, J=6.7 Hz, 6H), 1.33(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０４９２】
【化１９９】
0006348190.tif 000202
【０４９３】
２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０４９４】
【化２００】
0006348190.tif 000203
【０４９５】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２４０ｍｇ、収率９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.17(s, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.20(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.78(m, 1H), 4.10-3.95(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.45-3.25(m, 2H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.80-2.50(m, 4H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.80-1.55(m, 8H), 1.25-1.15(m, 9H)。
【０４９６】
【化２０１】
0006348190.tif 000204
【０４９７】
ステップＢ：２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（４−エチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−５−イソプロピル−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８０ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3)δ ppm 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 7.75-7.67(m, 2H), 7.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75-3.62(m, 2H), 3.55-3.40(m, 3H), 3.35-3.02(m, 3H), 2.88(q, J=7.3 Hz, 2H), 2.60-2.30(m, 2H), 2.20-1.90(m, 6H), 1.83(d, J=7.0 Hz, 6H), 1.34(t, J=7.3 Hz, 3H)。
【０４９８】
【化２０２】
0006348190.tif 000205
【０４９９】
２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５００】
【化２０３】
0006348190.tif 000206
【０５０１】
ステップＡ：メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（２５０ｍｇ、収率９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.85-2.10(m, 5H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.35-1.20(m, 9H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H)。
【０５０２】
【化２０４】
0006348190.tif 000207
【０５０３】
ステップＢ：２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−４−エチルフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＫＨＳＯ4（２７８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−エチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率３７％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3)δ ppm 8.44(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.40-5.25(m, 1H), 4.00-3.75(m, 4H), 3.45-3.20(m, 5H), 2.91(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 4H), 1.88(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.36(t, J=7.5 Hz, 3H)。
【０５０４】
【化２０５】
0006348190.tif 000208
【０５０５】
４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５０６】
【化２０６】
0006348190.tif 000209
【０５０７】
ステップＡ：２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２５％ナトリウムメトキシド（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を０℃で１時間そしてＲＴで４時間撹拌した。水の添加によって反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、２−ブロモ−３−フルオロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼンを得た（０．５８ｇ、収率５５％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.14(dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.03(s, 3H)。
【０５０８】
【化２０７】
0006348190.tif 000210
【０５０９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．８５４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１．６５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ−Ｈ2Ｏ（２２ｍＬ、１０：１混合物）中の１−ブロモ−２−ヨード−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１２時間、窒素下で撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（１．３ｇ、収率９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.06(m, 1H), 6.74(d, J=9.3 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.70-3.60(m, 2H), 2.40-2.30(m, 2H), 1.50(s, 9H)。
【０５１０】
【化２０８】
0006348190.tif 000211
【０５１１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１０％のＰｄ−Ｃ（１４０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩水素化を行った。Ｐｄ−Ｃを濾過した。減圧下でのエタノールの蒸発により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．１ｇ、収率９２％）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm6.65-6.45(m, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.43(s, 2H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.80-2.70(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.49(s, 9H)。
【０５１２】
【化２０９】
0006348190.tif 000212
【０５１３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトン（１．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−アミノ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た．（１．０６ｇ、収率９４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 6.58-6.44(m, 2H), 4.30-4.10(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.74(s, 1H), 3.30-3.17(m, 1H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.40-2.00(m, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.21(d, J=6.2 Hz, 6H)。
【０５１４】
【化２１０】
0006348190.tif 000213
【０５１５】
ステップＥ：メチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＤＡＢＣＯ（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル  ６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２７３ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでＮ−クロロスクシンイミド（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−フルオロ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）及びトリクロロ酢酸（５６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応を水を加えることによってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）で精製して、メチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（５３０ｍｇ、収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.34(s, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.18(t, J=8.7Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.75(m, 1H), 4.25-4.10(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０５１６】
【化２１１】
0006348190.tif 000214
【０５１７】
ステップＦ：メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。３７％のＨＣＨＯ（１００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率８９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.85(s, 1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20-2.02(m, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.19(d, J=6.6 Hz, 6H)。
【０５１８】
【化２１２】
0006348190.tif 000215
【０５１９】
ステップＧ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（１００ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80-3.62(m, 3H), 3.30-3.12(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.73(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H)。
【０５２０】
【化２１３】
0006348190.tif 000216
【０５２１】
４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５２２】
【化２１４】
0006348190.tif 000217
【０５２３】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。シクロブタノン（１４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１９０ｍｇ、収率５８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.20(s, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48-7.30(m, 2H), 7.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.7Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 4.64(d, J=6.7 Hz, 4H), 3.88(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.25-3.05(m, 1H), 2.95-2.75(m, 2H), 2.45-2.25(m, 2H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.73-1.60(m, 2H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０５２４】
【化２１５】
0006348190.tif 000218
【０５２５】
ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（９０ｍｇ、収率５１％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69(d, J=0.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.18-5.02(m, 1H), 4.95-4.80(m, 4H), 4.55-4.40(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.80-3.60(m, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.74(dd, J=7.0, 2.1 Hz, 6H)。
【０５２６】
【化２１６】
0006348190.tif 000219
【０５２７】
４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５２８】
【化２１７】
0006348190.tif 000220
【０５２９】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。アセトン（１１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１５０ｍｇ、収率４６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 7.98-7.90(m, 2H), 7.35(dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.8 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.95-4.80(m, 1H), 3.87(s, 6H), 3.20-2.75(m, 4H), 2.40-2.20(m, 4H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.19(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.08(d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０５３０】
【化２１８】
0006348190.tif 000221
【０５３１】
ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（３５ｍｇ、収率２５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80-3.50(m, 4H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.73(dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.45(d, J=6.7 Hz, 6H)。
【０５３２】
【化２１９】
0006348190.tif 000222
【０５３３】
４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５３４】
【化２２０】
0006348190.tif 000223
【０５３５】
ステップＡ：メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１９４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）により精製して、メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１４０ｍｇ、収率３９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.55(s, 1H), 7.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.27(m, 2H), 7.16(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.7Hz, 1H), 4.95-4.75(m, 1H), 4.12-4.00(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.45-3.25(m, 2H), 3.15-3.02(m, 3H), 2.75-2.27(m, 5H), 1.80-1.60(m, 6H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H)。
【０５３６】
【化２２１】
0006348190.tif 000224
【０５３７】
ステップＢ：４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ６−シアノ−２−（（２−フルオロ−４−メトキシ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）（イソプロピル）アミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（７０ｍｇ、収率５３％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.15-4.95(m, 1H), 4.20-4.07(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.82-3.70(m, 3H), 3.60-3.40(m, 3H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.20-1.80(m, 6H), 1.73(dd, J=6.9, 1.8 Hz, 6H)。
【０５３８】
【化２２２】
0006348190.tif 000225
【０５３９】
４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
【０５４０】
【化２２３】
0006348190.tif 000226
【０５４１】
ステップＡ：メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル  ２−（（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸（５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率４５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.61(s, 1H), 7.95(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.15(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.95-4.78(m, 1H), 3.90-3.75(m, 8H), 3.20-3.05(m, 3H), 2.62(t, J=6.3 Hz, 2H),  2.45-2.20(m, 4H), 1.70-1.55(m, 2H), 1.20(d, J=6.5 Hz, 6H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 6H)。
【０５４２】
【化２２４】
0006348190.tif 000227
【０５４３】
ステップＢ：４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリル
メチル  ２−（（３−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）（イソプロピル）アミノ）−６−シアノ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間還流した。混合物をＲＴまで冷却した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＫＨＳＯ4（１９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フルオロ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−イソプロピル−２−メトキシ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノリン−８−カルボニトリルを得た（８０ｍｇ、収率５８％）。
1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ ppm 8.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20-5.02(m, 1H), 4.03(s, 3H), 4.00-3.84(m, 2H), 3.80-3.60(m, 3H), 3.35-3.20(m, 4H), 2.80-2.60(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.73(dd, J=6.9, 1.6 Hz, 6H)。
【０５４４】
野生型及び突然変異ＡＬＫ酵素に対する阻害活性
Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現された野生型ヒトＡＬＫタンパク質の細胞質ドメイン（アミノ酸１０５８〜１６２０）を、カルナバイオサイエンス株式会社（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ）（日本）から購入した。突然変異ＡＬＫタンパク質を、精製後に切断されるＮ末端タグを用いてＳＦ９昆虫細胞で発現させた。全ての酵素のキナーゼ活性を、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンス（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（ウォルサム、ＭＡ）からのＬａｎｃｅ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイキットを用いて評価した。２．５μＬの化合物溶液及び５μＬのタンパク質溶液を黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレートに加え、それを１５分間穏やかに振とうしながら室温でインキュベートし、２．５μＬの蛍光標識されたペプチド基質（Ｕｌｉｇｈｔ−ＣＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ）及びＡＴＰの混合溶液の添加に続いた。アッセイの直前に添加した０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、及び２ｍＭのＤＴＴを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で、キナーゼ反応を行った。ＡＴＰ、基質、及びＤＭＳＯの最終濃度は、それぞれ１００μΜ、２０ｎＭ、及び０．５％であった。異なるＡＬＫタンパク質の濃度を、野生型及び全ての突然変異ＡＬＫタンパク質両方について同程度の酵素活性を達成するために、それに応じて調節した。最終ＡＬＫ濃度は、野生型、Ｆ１１７４Ｌ、Ｌ１１９６Ｍ、Ｓ１２０６Ｙ、及びＧ１２６９Ａについて、それぞれ、１ｎＭ、１ｎＭ、１ｎＭ、１２８ｎＭ、及び２ｎＭであった。該反応は、９０分間暗所で穏やかに振とうしながら室温で行われてもよく、その後、製造会社からの検出緩衝液中の、１０μＬの２０ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２ｎＭのＥｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）の混合溶液を添加して、反応を停止し、そしてペプチド基質のリン酸化を検出した。プレートをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ−１０００マルチモードプレートリーダー（テカン（Ｔｅｃａｎ）、ダーラム、ＮＣ）で３２０ｎｍの励起波長で読み取る前に、最終混合物を暗所で１時間インキュベートした。発光強度を、ペプチド基質のリン酸化に対応する６６５と６２０ｎｍとの強度比で、６２０及び６６５ｎｍの両方で測定した。非線形回帰を用いてシグモイド用量反応曲線（可変傾斜）で、６６５／６２０ｎｍ対阻害剤濃度の比率をフィッティングすることによって、阻害剤のＩＣ５０値を得た。
【０５４５】
以下の表（表１）は、上述の手順を使用して得られた野生型ＡＬＫに対するＡＬＫのＩＣ50値を含む。
【０５４６】
【表１】
0006348190.tif 000228
【０５４７】
以下の表（表２）は、上述の手順を使用して得られた突然変異ＡＬＫタンパク質に対する代表的な阻害剤についてのＩＣ50値を含む。
【０５４８】
【表２】
0006348190.tif 000229
【０５４９】
細胞生存性アッセイ
細胞生存性に対する化合物の影響を、４日間の増殖アッセイで測定した。細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃及び５％ＣＯ2の雰囲気で維持した。Ｋａｐｐａｓ−２９９及びＨ３１２２を、新鮮なバイアルの解凍から３ヶ月以内に使用した。細胞を、９６ウェルプレートに３，０００〜１０，０００細胞／ウェルの密度で７５μＬの培地中に播種した。化合物を適切な培地で連続的に希釈し、７５μＬの希釈化合物を細胞プレートの適切なウェルに添加した。化合物の添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ2雰囲気で４日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、マディソン、ＷＩ）（ＫＡＲＰＡＳ−２９９細胞用）、又はＷＳＴ（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，一ナトリウム塩）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ−８  Ｋｉｔ（ドジンド・モレキュラー・テクノロジーズ（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ロックビル、ＭＤ）（Ｈ３１２２細胞用）を使用し、製造者の指示に従って、細胞生存性を測定した。
【０５５０】
ＷＳＴアッセイのために、ＷＳＴ−８試薬を１０％（ｖ／ｖ）の最終濃度で各ウェルに添加し、その後、プレートを発色現像のために３７℃で１〜２時間インキュベートした。吸光度を、ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  ＰＬＵＳプレートリーダー（モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、サニーベール、ＣＡ）を使用して４５０ｎｍで測定した。測定値をＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、そして半数阻害濃度（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＩＣ50）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（グラフパッド・ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、ラホヤ、ＣＡ）を使用して非線形回帰分析によって計算した。
【０５５１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイのために、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、その後、プレートを室温で１０〜２０分間インキュベートした。発光シグナルをＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００マルチモードマイクロプレートリーダー（テカン、モリスビル、ＮＣ）を使用して測定した。測定値をＤＭＳＯ処理細胞に正規化し、ＩＣ50をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを使用して非線形回帰分析によって計算した。
【０５５２】
以下の表（表３）は、Ｋａｐｐａｓ−２９９細胞ラインにおける細胞増殖の阻害を含む。細胞を４日間処理し、及び細胞増殖をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定した。
【０５５３】
【表３】
0006348190.tif 000230
【０５５４】
以下の表（表４）は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子を含むＨ３１２２非小細胞肺細胞ラインにおける細胞増殖の阻害を含む。細胞を４日間処理し、細胞増殖をＷＳＴアッセイを用いて測定した。
【０５５５】
【表４】
0006348190.tif 000231
【０５５６】
薬物動態パラメータの要約
静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与での選択された化合物についてのＳＤラットにおける薬物動態（ＰＫ）パラメータを以下の表（表５）に示す。
【０５５７】
【表５】
0006348190.tif 000232