(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0006410371.tif 000218
〔式中、R1は、水素、C1-C16アルキル、C3-C16シクロアルキル、 - （C= O） - （C1-C16アルキル）、 - （C= S） - （C1-C16アルキル）または-S-（C1-C16アルキル）であり；
R2は水素、C1- C 12アルキル、-CH2 -O-（C1- C 12アルキル）、 - CH2-NH-（C1- C 12アルキル）、 - CH2-S-（C1- C 12アルキル）、C6- C12アリール、ヘテロアリール、-CH2 - （C6- C12アリール）または-CH2 -ヘテロアリールであり; ここで、前記のC6- C12アリール、ヘテロアリール、-CH2 - C6- C12アリール、-CH2 - ヘテロアリールは、1個以上の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1- C 12アルキル、C1- C 12アルコキシ、アミノC1- C 12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1- C 12アルキル、フェニル、又はカルボキシルから選択され；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1- C 12アルキル、-O-（C1- C 12アルキル）、NH-（C1- C 12アルキル）、- S-（C1- C 12アルキル）、C6- C12アリールおよびヘテロアリールから選択され;
X及びY は、XがNであり、YがCであるか、またはXおよびYの両方がNであり;
R5、R6、R7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-S-（C1- C 12アルキル）、C1- C 12アルキル基、t-ブトキシカルボニル基、それぞれから選択され；
【化３００】
0006410371.tif 000219
であり;
mは0-6 である〕
によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物。
【請求項２】
前記式（I）において、R 1は、水素、C1-C16アルキル、C3-C16シクロアルキル、-（C = O -（C1-C16アルキル）、-（C = S -（C1-C16アルキル）または- S -（C1-C16アルキル）であり；
R 2は、水素、C1- C 12アルキル、-CH 2 -O-（C1- C 12アルキル）、 - CH2-NH-（C1- C 12アルキル）、 - CH2-S-（C1- C 12アルキル）、C6- C12アリール、ヘテロアリール、-CH2 -（C6- C12アリール）または-CH2-ヘテロアリールであり；ここで、前記のC6- C12アリール、ヘテロアリール、-CH2 - C6- C12アリール、-CH2 - ヘテロアリールは、1個以上の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1- C 12アルキル、C1- C 12アルコキシ、アミノC1- C 12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1- C 12アルキル、フェニル、又はカルボキシルから選択され；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1- C12アルキル、- O -（C1- C 12アルキル）、- NH-（C1- C 12アルキル）、- NH-（C1- C 12アルキル）、- S -（C1- C 12アルキル）、C6- C12アリールおよびヘテロアリールから選択され；
X及びYは、XがNであり、YがCであるか、またはXおよびYの両方がNであり;
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-S-（C1- C 12アルキル）、C1- C 12アルキル基、およびt-ブトキシカルボニルから選択され；
【化３０１】
0006410371.tif 000220
であり；
mは、0、1または2である、ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物。
【請求項３】
前記式（I）において、R1は、水素またはC1-C16アルキルであり；
R 2は水素、C1- C 12アルキル、またはC6- C12アリールであり；ここで、前記のC6- C12アリールは、1個以上の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1- C 12アルキル、C1- C 12アルコキシ、アミノC1- C 12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1- C 12アルキル、フェニル、又はカルボキシルから選択され；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1- C 12アルキル、- O -（C1- C 12アルキル）、- NH-（C1- C 12アルキル）、- S-（C1- C 12アルキル）、C6- C12アリールおよびヘテロアリールから選択され；
XはNであり、
YはCであり、
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、F、-S-（C1- C12アルキル）から選択され；
【化３０２】
0006410371.tif 000221
であり；
mは、0、1または2である、ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物。
【請求項４】
下記式：
【化２−１】
0006410371.tif 000222
【化２−２】
0006410371.tif 000223
【化２−３】
0006410371.tif 000224
【化２−４】
0006410371.tif 000225
【化２−５】
0006410371.tif 000226
【化２−６】
0006410371.tif 000227
【化２−７】
0006410371.tif 000228
【化２−８】
0006410371.tif 000229
【化２−９】
0006410371.tif 000230
【化２−１０】
0006410371.tif 000231
【化２−１１】
0006410371.tif 000232
【化２−１２】
0006410371.tif 000233
【化２−１３】
0006410371.tif 000234
【化２−１４】
0006410371.tif 000235
【化２−１５】
0006410371.tif 000236
【化２−１６】
0006410371.tif 000237
【化２−１７】
0006410371.tif 000238
【化２−１８】
0006410371.tif 000239
【化２−１９】
0006410371.tif 000240
【化２−２０】
0006410371.tif 000241
【化２−２１】
0006410371.tif 000242
【化２−２２】
0006410371.tif 000243
【化２−２３】
0006410371.tif 000244
【化２−２４】
0006410371.tif 000245
【化２−２５】
0006410371.tif 000246
【化２−２６】
0006410371.tif 000247
【化２−２７】
0006410371.tif 000248
【化２−２８】
0006410371.tif 000249
【化２−２９】
0006410371.tif 000250
【化２−３０】
0006410371.tif 000251
【化２−３１】
0006410371.tif 000252
【化２−３２】
0006410371.tif 000253
【化２−３３】
0006410371.tif 000254
から選ばれる式によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物。
【請求項５】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式（I）によって表される化合物または請求項4に記載の式から選ばれる式によって表される化合物の製造方法であって、
（1）式（II）によって表される化合物を塩基の作用下で加水分解反応し、式（III）によって表される化合物が得られ、その反応経路は次の通りであるステップ：
【化３】
0006410371.tif 000255
（2）式（III）によって表される化合物、式（IV）によって表される化合物と有機塩基を凝縮剤の作用下で縮合反応し、式Vによって表される化合物が得られ、その反応経路は次の通りであるステップ：
【化４】
0006410371.tif 000256
（3）式（V）によって表される化合物とMsClを有機塩基の作用下で縮合反応し、式（VI）の化合物が得られ、その反応経路は次の通りであるステップ：
【化５】
0006410371.tif 000257
（4）式（VI）によって表される化合物を消去反応し、式（VII）によって表される化合物が得られ、その反応経路は以下の通りであるステップ：
【化６】
0006410371.tif 000258
（5）式（VII）によって表される化合物は塩基の作用下で加水分解反応し、式（VIII）によって表される化合物が得られ、その反応経路は次の通りであるステップ：
【化７】
0006410371.tif 000259
（6）式（VIII）によって表される化合物、式（IX）によって表される化合物及び有機塩基を縮合剤の作用下で縮合反応し、式（X）によって表される化合物が得られ、その反応経路は以下の通りであるステップ：
【化８】
0006410371.tif 000260
（7）式（X）によって表される化合物にアミノP保護基及びカルボキシQ保護基を脱ぎ、そして縮合剤と有機アルカリの作用下で、分子内環化を与えて、式（XI）によって表される化合物が得られ、その反応経路は以下の通りであるステップ：
【化９】
0006410371.tif 000261
（8）式（XI）によって表される化合物にT保護基を脱ぎ、式（XII）によって表される化合物が得られ、その反応経路は以下の通りであるステップ：
【化１０】
0006410371.tif 000262
（9）式（XII）によって表される化合物とR1-L化合物と反応して、式（XIII）によって表される化合物が得られ、その反応経路は以下の通りであるステップ：
【化１１】
0006410371.tif 000263
を含み、
式中、R1〜R7、X、Y、Z、ｍの定義は、相応する請求項で規定されたものと同じであり；
Pはアミノ保護基であり；
Qはカルボキシ保護基であり；
TはO、S、Nから選ばれるヘテロ原子を保護するヘテロ原子保護基であり；
L はハロゲン、OH、OMs、SH、MeO、t-butOから選ばれる、
ことを特徴とする製造方法。
【請求項６】
前記のステップ（2）、（3）、（6）、（7）において、前記の有機塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ルチジン、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-メチルモルホリン、DABCO、ピリジンから選択され、  ステップ（2）、（6）において、前記の縮合剤は、DCC、EDC、HATU、HOAt、HOBt、DEAD、HBTUまたはPyBOPから選択され、
前記のアミノ保護基Pは、BOC、Cbz、Bn、Fmoc、Alloc、TOS、TrtまたはBnから選択され、
前記のカルボキシ保護基ＱはTMSOH、t-ブチル、エチル、メチルから選択される、ことを特徴とする請求項5に記載の製造方法。
【請求項７】
治療有効量の請求項1-3のいずれか一項に記載の式（I）によって表される化合物もしくは請求項4に記載の式から選ばれる式によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、又はそれらの混合物、および1種または多種の薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項1-3のいずれか一項に記載の式（I）によって表される化合物もしくは請求項4に記載の式から選ばれる式によって表される化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物、またはそれらの混合物の、ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常と関連する哺乳動物疾患を予防又は治療する医薬品の製造のための使用。
【請求項９】
ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常と関連する哺乳動物疾患はがん、神経変性疾患、マラリアやエイズを含む、ことを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常と関連する哺乳動物疾患はリンパ腫、肺がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、白血病及び子宮頸がんを含む、ことを特徴とする請求項9に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学および化学療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、式（Ι）示したような環状ペプチド化合物、その製造方法、医薬組成物およびヒストン脱アセチル化酵素に関連する疾患、特にがん、神経変性疾患、マラリア、糖尿病などの疾患を治療する医薬品の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase、HDAC）は1種類のプロティナーゼであり、染色体の構造の装飾や遺伝子発現コントロールに対して重要な役割を果たす。一般にヒストンのアセチル化はDNAとヒストン八量体の解離、ヌクレオソーム構造の緩和に有利であることにより、転写因子と共転写因子の様々はDNA結合部位に特異的に結合することができ、遺伝子転写を活性化することができる。核内で、ヒストンのアセチル化とヒストン脱アセチル化の過程において、動的平衡になり、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（histone acetyltransferase、HAT）とヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase、HDAC）で共通に調節する。
【０００３】
エピジェネティクスのがん研究において、ヒストンのアセチル化は、腫瘍発達に対して重要な役割を果たしている。核内には、正常な体細胞が一旦ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の不均衡となってしまうと、正常な細胞サイクルと細胞代謝の行動の変化で腫瘍を誘発する。ヒストン脱アセチル化酵素でヒストンの脱アセチル化を触媒し、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化のバランスを維持し、がんに関連した遺伝子転写、細胞増殖分化およびアポトーシスなどの多くのプロセスと密接に関連している。がん細胞の中で、HDACの過度表現による脱アセチル化の強化を通じて、ヒストンの正電荷を復元することによって、DNAとヒストンの間の引力を増加させ、弛んだヌクレオソームが非常に近くになって、特定の遺伝子の表現に有利ではなく、いくつかの腫瘍抑制遺伝子を含む。
【０００４】
生命科学の発展が深くなるにつれて、腫瘍の病因と発症機序の分子生物学の研究は低毒且つ高効率的に特異性分子標的抗腫瘍剤の開発の基礎となる。ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylases、HDACs）は染色体の基本単位ヌクレオソームにおけるヒストンアセチル化のバランスを維持するための重要な酵素種類の1つであり、そのヒストンの脱アセチル化作用を触媒し、遺伝子転写と密接に関連して、遺伝子サイレンシングを促進する多くのプロセスにかかり、抗腫瘍剤の設計に人気のターゲットである。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（histone deacetylases inhibitors、HDACi）は、クロマチンの特定の領域にヒストンアセチル化が増加することにより、アポトーシス及び分化を誘導し、新規な抗腫瘍剤薬品となる。HDACiは、様々な血液系腫瘍および固形腫瘍に対して優れた治療効果を有するだけでなく、そして、腫瘍細胞に相対的に高い選択性と低い毒性の利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の一つの態様は、式（I）によって表される環状ペプチド化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶性水和物、溶媒和物またはそれらの混合物を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様は、式（I）によって表される化合物の製造方法を提供する。
本発明の別の態様は、有効量の式（I）に示したような化合物、その薬学的に許容される塩、結晶水和物及び溶剤和物からなる群から選ばれる1種または多種を含む医薬品組成物を提供することである。薬学的に許容される担体から選ばれる1種または多種である。本発明のさらなる態様は、以下の式（I）に示したような化合物およびその薬学的に許容される塩、結晶性水和物、溶媒和物またはそれらの混合物が、ヒストン脱アセチル化酵素と関連する疾病を治療する医薬品の製造のための使用を提供する。
【０００７】
本発明の1つの態様によれば、以下の式（I）に示したような環状ペプチド化合物、その薬学的に許容される塩、結晶水和物または溶媒和物を提供する。
【０００８】
【化１】
0006410371.tif 000002
【０００９】
式中、
R1は、水素、C1- C16アルキル、C3- C16シクロアルキルであり、 -（C=O）-（C1-C16アルキル）、-（C=S）-（C1-C16アルキル）または-S-（C1-C16アルキル）であり、
R2は水素、C1-C12アルキル、-CH2-O-（C1-C12アルキル）、-CH2-NH-（C1-C12アルキル）、-CH2-S-（C1-C12アルキル）、C6-C12アリール、ヘテロアリール、-CH2-（C6-C12アリール）または-CH2-ヘテロアリールであり;ここで、前記のC6-C12アリール、ヘテロアリール、-CH2-C6-C12アリール、-CH2-ヘテロアリールは、1個または多個の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、アミノC1-C12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1-C12アルキル、フェニル、又はカルボキシルであってもよい、
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1-C12アルキル、-O-（C1-C12アルキル）、NH-（C1-C12アルキル）、-S-（C1-C12アルキル）、C6-C12アリールおよびヘテロアリールから選択され、
X及びYは、XがNであり、YがCであるか、またはXおよびYの両方がNであり、
R5、R6、R7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-S-（C1-C12アルキル）、C1-C12アルキル基、t-ブトキシカルボニル基から選択され、
【００１０】
【化２００】
0006410371.tif 000003
【００１１】
mは0、1、2、3、4、5、6である。
好ましい実施形態において、
R1は、水素、C1-C16アルキル、C3-C16シクロアルキル、-（C=O-（C1-C16アルキル）、-（C=S-（C1-C16アルキル）または-S-（C1-C16アルキル）であり、
R2は、水素、C1-C12アルキル、-CH2-O-（C1-C12アルキル）、-CH2-NH-（C1-C12アルキル）、-CH2-S-（C1-C12アルキル）、C6-C12アリール、ヘテロアリール、-CH2-（C6-C12アリール）または-CH2-ヘテロアリールであり、ここで、前記のC6- C12アリール、ヘテロアリール、-CH2 - C6- C12アリール、-CH2 - ヘテロアリールは、1個以上の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1- C 12アルキル、C1- C 12アルコキシ、アミノC1- C 12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1- C 12アルキル、フェニル、又はカルボキシルから選択され；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1-C12アルキル、-O-（C1-C12アルキル）、-NH-（C1-C12アルキル）、-NH-（C1-C12アルキル）、-S-（C1-C12アルキル）、C6-C12アリールおよびヘテロアリールから選択され；
X及びY は、XがNであり、YがCであるか、またはXおよびYの両方がNであり;
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-S-（C1-C12アルキル）、C1-C12アルキル基、およびt-ブトキシカルボニルから選択され、
【００１２】
【化２０１】
0006410371.tif 000004
【００１３】
mは、0、1または2である；
さらに好ましい実施形態において；
R1は、水素またはC1- C16アルキルであり；
R2は水素、C1- C12アルキル、またはC6- C12アリールである；ここで、前記のC6- C12アリールは、1個以上の置換基を含んでいてもよく、前記の置換基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1- C 12アルキル、C1- C 12アルコキシ、アミノC1- C 12アルキル、アシル、アシルオキシ、チオC1- C 12アルキル、フェニル、又はカルボキシルから選択され；
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1-C12アルキル、-O-（C1-C12アルキル）、-NH-（C1-C12アルキル）、-S-（C1-C12アルキル）、C6-C12アリールおよびヘテロアリールから選択され；
XはNであり；
YはCであり；
R5、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、F、-S-（C1-C12アルキル）から選択されす；
【００１４】
【化２０２】
0006410371.tif 000005
【００１５】
mは、0、1または2である；
本発明により好ましい実施形態では、本発明の化合物は以下の具体的な化合物から選ばれる。
【００１６】
【化２−１】
0006410371.tif 000006
【００１７】
【化２−２】
0006410371.tif 000007
【００１８】
【化２−３】
0006410371.tif 000008
【００１９】
【化２−４】
0006410371.tif 000009
【００２０】
【化２−５】
0006410371.tif 000010
【００２１】
【化２−６】
0006410371.tif 000011
【００２２】
【化２−７】
0006410371.tif 000012
【００２３】
【化２−８】
0006410371.tif 000013
【００２４】
【化２−９】
0006410371.tif 000014
【００２５】
【化２−１０】
0006410371.tif 000015
【００２６】
【化２−１１】
0006410371.tif 000016
【００２７】
【化２−１２】
0006410371.tif 000017
【００２８】
【化２−１３】
0006410371.tif 000018
【００２９】
【化２−１４】
0006410371.tif 000019
【００３０】
【化２−１５】
0006410371.tif 000020
【００３１】
【化２−１６】
0006410371.tif 000021
【００３２】
【化２−１７】
0006410371.tif 000022
【００３３】
【化２−１８】
0006410371.tif 000023
【００３４】
【化２−１９】
0006410371.tif 000024
【００３５】
【化２−２０】
0006410371.tif 000025
【００３６】
【化２−２１】
0006410371.tif 000026
【００３７】
【化２−２２】
0006410371.tif 000027
【００３８】
【化２−２３】
0006410371.tif 000028
【００３９】
【化２−２４】
0006410371.tif 000029
【００４０】
【化２−２５】
0006410371.tif 000030
【００４１】
【化２−２６】
0006410371.tif 000031
【００４２】
【化２−２７】
0006410371.tif 000032
【００４３】
【化２−２８】
0006410371.tif 000033
【００４４】
【化２−２９】
0006410371.tif 000034
【００４５】
【化２−３０】
0006410371.tif 000035
【００４６】
【化２−３１】
0006410371.tif 000036
【００４７】
【化２−３２】
0006410371.tif 000037
【００４８】
【化２−３３】
0006410371.tif 000038
【００４９】
また、本発明は以下のステップを含む式（I）で示される化合物の製造方法を提供する。
（1）式（II）の化合物を塩基の作用で加水分解し、式（III）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００５０】
【化３】
0006410371.tif 000039
【００５１】
（2）式（III）の化合物、式（IV）の化合物を有機塩基と凝縮剤の作用下で縮合反応し、式Vの化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００５２】
【化４】
0006410371.tif 000040
【００５３】
（3）式（V）の化合物とのMsClを有機塩基の作用下で縮合反応し、式（VI）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００５４】
【化５】
0006410371.tif 000041
【００５５】
（4）式（VII）の化合物を消去反応し、式（VII）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００５６】
【化６】
0006410371.tif 000042
【００５７】
（5）式（VII）の化合物を塩基の作用下で加水分解反応し、式（VIII）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００５８】
【化７】
0006410371.tif 000043
【００５９】
（6）式（X）の化合物を得るために、式（VIII）の化合物、式（IX）及び有機塩基縮合剤効果の存在縮合反応において、反応経路は次の通りである。
【００６０】
【化８】
0006410371.tif 000044
【００６１】
（7）式（X）化合物のアミノ保護基P及びカルボキシ保護基Qを脱ぎ、そして縮合剤と有機アルカリの作用下で、分子内環化を与えて、式（XI）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００６２】
【化９】
0006410371.tif 000045
【００６３】
（8）式（XI）化合物のT保護基を脱ぎ、式（XII）の化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００６４】
【化１０】
0006410371.tif 000046
【００６５】
（9）式（XII）化合物とR1-L化合物を反応して、式（XIII）化合物が得られる。反応経路は次の通りである。
【００６６】
【化１１】
0006410371.tif 000047
【００６７】
式中、R1〜R7、X、Y、Z、Mの定義は、いずれも化合物の式で規定されたものと同じであり；
Pは、アミノ保護基であり；
Qは、酸保護基であり；
Tは、O、S、NHヘテロ原子保護基であり；
Lは、ハロゲン、OH、OMs、SH、MeO、t-butOから選ばれる。
【００６８】
さらに、ステップ（2）、（3）、（6）（7）において、前記の有機塩基は、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ルチジン、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、N-メチルモルホリン、DABCO、ピリジンから選択され；
ステップ（2）、（6）において、縮合剤は、DCC、EDC、HATU、HOAt、HOBt、DEAD、HBTUまたはPyBOPから選択され；
アミノ保護基Pは、BOC、Cbz、Bn、Fmoc、Alloc、TOS、TrtまたはBnから選択され；
酸保護基PはTMSOH、t-ブチル、エチル、メチルから選択される。
【００６９】
上記の合成反応経路の中で、必要な有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、エチレングリコールジメチルエーテル、1,2-ジクロロエタン、フタル酸ジメチル（DMP）、メタノール、エタノール、石油エーテル、ヘキサンまたはジエチルエーテルから選択することができ、必要な無機塩は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムから選択することができ、必要な酸はトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸または硝酸から選択することができ、酸化剤はデス-マーチン酸化剤、スワン酸化剤、m-クロロ過安息香酸、塩素ピリジニウムジクロメート（PDC）またはピリジニウムクロロ（PCC）であってもよい。
【００７０】
さらに、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素の調節不全を予防または治療の製造における、式（I）の化合物、その異性体、ラセミ体、その薬学的に許容されるその塩、結晶性水和物、溶媒和物、又はそれらの混合物は、ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常と関連する哺乳動物疾患を予防又は治療する医薬品の製造のための使用を提供する。ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常と関連する哺乳動物疾患は、がん、神経変性疾患、マラリア、エイズより具体的には、リンパ腫、肺がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、前立腺がん、白血病と子宮頸がんが含まれる。
【００７１】
また、本発明は、治療有効量の式（I）の化合物、またはその異性体、ラセミ体、その薬学的に許容される塩、結晶水和物、溶媒和物またはそれらの混合物、および1種または多種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その薬学的に許容される塩は、無機または有機酸との反応によって形成される非毒性の塩が含まれ、前記の無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及びアミンを含み、有機酸はプロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸が含まれる。
【００７２】
本発明に提供した化合物および医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤などの溶液、懸濁液、およびエアロゾルなどの様々な形態で提供されてもよい。適当な固体または液体の担体または希釈剤に存在してもよく、注射または注入のための消毒機器に適切に用いられてもよい。
【００７３】
「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ハロゲン」、「アシル」など、本明細書で使用される用語は、属する技術分野に使われている用語の一般的な意味と明らかに異なっていない。
【００７４】
例えば、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖を意味し、C1〜nアルキル基は、1〜n個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を示し、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、「C1〜12アルキル基」という用語は、アルキル基を意味し、アルキル基の炭素鎖に1〜12の炭素原子数がある。特に制限がない場合、炭素原子数は、指定されたアルキル基の部分の炭素原子を指し、炭素原子、アルキルの置換基の炭素原子数を含んでいないと説明すべきである。
【００７５】
当業者は、以下の用語又は略語の意味を知るべきである。
「その薬学的に許容される塩」という用語は、合理な医学的判断の範囲内に適用する哺乳動物は特に人の組織に接触しない過度の毒性、刺激、アレルギー反応となどなしに、合理的な利益/リスクよりふさわしい塩、例えばアミン、カルボン酸やその他のタイプ化合物の医学的に受け入れることができるの塩は所属分野で知られる。
【００７６】
「異性体」という用語は、分子構成と同じ、構造と性質の違いの2種類あるいは多種化合物である。
「ラセミ体」という用語は、ある旋光キラル分子とその光学活性鏡像異性体を有する等モル混合物、それは偏光方向の相反、同じ分子旋光能力同量を配合し、その旋光でこれらの分子間の作用で互いに相殺するため、光学的に不活性である。
【００７７】
「溶媒和物」という用語は、化合物と溶剤の組成する混合物で、例えば結晶体はつまり溶剤の化合物である。
特許請求の範囲又は説明書の中に使う英語の略語に対応する物質はそれぞれ：
DCC（N、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、CAS No：538-75-0）、EDCI[1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、CAS No:25952-53-8]、HATU(CAS No：148893-10-1）、HOAt（CAS No：39968-33-7）、HOBt（1-ヒドロキシ-ベンゾ-トリアゾール、CAS No：2592-95-2）、DEAD（アゾジカルボン酸ジエチル、CAS No：1972-28-7）、HBTU（CASNo.:94790-37-1）、PyBOP（ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホリン、CAS No:132705-51-2),DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、CAS：7087-68-5）;LiHMDS[ビス（トリメチルシリル）アミド]、NaHMDS（ナトリウムヘキサメチルジシラジドアミノ）、KHMDS（カリウムヘキサメチルジシラジドアミン）、DABCO（1,4-ジアゼピンビシクロ[2.2.2]オクタン）;Boc（tert-ブトキシカルボニル）、Cbz（ベンジルオキシカルボニル）、BN（ベンジル）、Fmoc（ワットメトキシカルボニル）、Alloc（プロポ）、Tos（用トシル）、Tfa（トリフルオロアセチル）またはTrt（トリチル）、OM（メチルスルホニルオキシ）、MeO（オキシメチル）、T-butO（tert-ブトキシ）である。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は本発明をさらに説明する。これらの実施例はただ本発明を説明するものであるが、本発明の技術案を限定するものではない。
本発明で使用される出発反応物は、特に指定のない限り、いずれも市販品として入手できるものである。
【００７９】
なお、以下の実施例で、従来の後処理方法は、反応終了後、反応溶液に適量の水を添加し、有機相と水相を分離し、有機相を合わせた。必要であれば、順番に5％HCl溶液および/または飽和NaSO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で乾燥させ、粗生成物が得られる。また、クロマトグラフィーにより精製した後、最終生成物が得られると説明すべきである。
実施例1 
1.1
【００８０】
【化１２】
0006410371.tif 000048
【００８１】
反応物（2g、7.6mmol）の30mlTHFにLiOH（456mg、19mmol）の15ml水溶液を滴下した。その後、室温で2時間反応させた。反応液は希塩酸でPH値3まで調整し、次いで、酢酸エチル100mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、白色の綿状固形物1.86g が得られた。収率は97％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H) ppm. 
1.2
【００８２】
【化１３】
0006410371.tif 000049
【００８３】
0℃で、反応物（0.7g、2.7mmol）にDIPEA（1.2ml、6mmol）をゆっくりと添加し、わずかに攪拌し、S2（456mg、2.7mmol）、PyBop（2.5g、4mmol）を追加した。室温で一晩撹拌した。反応液は、順番に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより0.7gの白色のフロックが得られた。収率は75％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
1.3
【００８４】
【化１４】
0006410371.tif 000050
【００８５】
0℃で、反応物（675mg、1.84mmol）の無水DCM（10ml）液の中に順次DMAP（25mg、0.184mmol）、NEt3（0.42ml、3mmol）、MsCl（0.186ml、2.4mmol）を加えた。後、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
1.4
【００８６】
【化１５】
0006410371.tif 000051
【００８７】
得られた物の無水DCM液（10ml）にDABOCO（1g、9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより0.7gの白色のフロックが得られた。収率は76％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 9H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
1.5
【００８８】
【化１６】
0006410371.tif 000052
【００８９】
反応物（500mg、1.44mmol）THF（10ml）に水酸化リチウム（90mg、3.6mmol）の15ml水を滴下した。三時間後、有機相をスピン乾燥させ、10mlの水および15mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸した。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより453mgの白色のフロックが得られた。収率は94％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
1.6
【００９０】
【化１７】
0006410371.tif 000053
【００９１】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（336mg、1mmol）に、順次DIPEA（0.7ml）、カルボン酸（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより750mgの白色のフロックが得られた。収率は92％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
1.7
【００９２】
【化１８】
0006410371.tif 000054
【００９３】
反応物（750mg、0.92mmol）の再蒸留したTHF液（5ml）にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。
【００９４】
前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した。ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質を得た。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した。ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、セン塩酸飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより540mgの薄い黄色固体が得られた。収率は82％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
1.8
【００９５】
【化１９】
0006410371.tif 000055
【００９６】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより63mgの黄色固体が得られた。収率は63％であった。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例2 
【００９７】
【化２０】
0006410371.tif 000056
【００９８】
０℃で反応物（60mg、0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより60mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は80％であった。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例3
【００９９】
【化２１】
0006410371.tif 000057
【０１００】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより31mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は83％であった。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例4
【０１０１】
【化２２】
0006410371.tif 000058
【０１０２】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより32mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は85％であった。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例5
【０１０３】
【化２３】
0006410371.tif 000059
【０１０４】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより30mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は84％であった。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例6
【０１０５】
【化２４】
0006410371.tif 000060
【０１０６】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより29mgの薄い黄色の固体が得られた。収率86％はであった。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例7
【０１０７】
【化２５】
0006410371.tif 000061
【０１０８】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより35mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は88％であった。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例8
【０１０９】
【化２６】
0006410371.tif 000062
【０１１０】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより33mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は85％であった。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例9
【０１１１】
【化２７】
0006410371.tif 000063
【０１１２】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより26mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は75％であった。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例10
10.1
【０１１３】
【化２８】
0006410371.tif 000064
【０１１４】
Fmoc-L-Pra（0.976g、3.00mmol）、EDCI（584mg、3.05mmol）およびDMAP（25mg、0.203mmol）を乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解し、0℃でDIPEA（0.50ml、3.05mmol）とアルコール（526mg、1.02mmol）を添加した。室温で12時間撹拌し、塩化メチレンを加えて、希釈し、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液（50mL×3）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄い黄色固体の化合物（716 mg、85％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.42-7.32 (m 19H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (t,J =6.8 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2, 1H), 4.18 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.6,5.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (dt, J =13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H),1.67 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 4H), 0.03(s, 9H) ppm.
10.2
【０１１５】
【化２９】
0006410371.tif 000065
【０１１６】
反応物（660ｍｇ、0.80 mmol）をアセトニトリル（8 mL）に溶かし、ジエチルアミン（0 . 25 mL、2.44 mmol）を添加し、2 h攪拌し、アセトニトリルを減圧でスピンドライして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで殘留して、463 mgの精製した油が得られた。収率は96％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.39 (m, 6H), 7.29-7.24 (m, 6H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.69-5.57 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 15.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H) ppm.
10.3
【０１１７】
【化３０】
0006410371.tif 000066
【０１１８】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（603mg、1mmol）に順次DIPEA（0.7ml）、例1.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより739mgの白色のフロックが得られた。収率は93％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 12H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.66-5.60 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.19-2.15 (m, 3H), 2.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.95-0.91 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.8, 169.6, 164.2, 162.7, 157.4, 155.9, 148.6, 144.7, 138.4, 133.9, 129.7, 129.4, 129.0, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
10.4
【０１１９】
【化３１】
0006410371.tif 000067
【０１２０】
反応物（750mg、0.90mmol）の再蒸留したTHF液（5ml）にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した。ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、セン塩酸飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより537mgの薄い黄色固体が得られた。収率は85％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
10.5
【０１２１】
【化３２】
0006410371.tif 000068
【０１２２】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次TES（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより63mgの黄色固体が得られた。収率は63％であった。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例11
【０１２３】
【化３３】
0006410371.tif 000069
【０１２４】
０℃で反応物（60mg、0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより60mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は80％であった。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例12
【０１２５】
【化３４】
0006410371.tif 000070
【０１２６】
０℃で反応物（60mg、0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより60mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は80％であった。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例13
13.1
【０１２７】
【化３５】
0006410371.tif 000071
【０１２８】
Fmoc-L-Pra（1.033g，3.05mmol）、EDCI（584mg、3.05mmol）およびDMAP（25mg、0.203mmol）を乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解し、0℃でDIPEA（0.50ml、3.045mmol）と化合物2-23（526mg、1.02mmol）を添加した。室温で12時間撹拌し、塩化メチレンを加えて、希釈し、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液（50mL×3）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄い黄色固体の化合物2-24（682mg、80％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.40-7.31 (m 19H), 5.84 and 5.76 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (t,J =6.8 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.2, 1H), 4.17 (t, J = 8.4Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 15.6,5.6 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (dt, J =13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H),1.65 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 8H), 0.03(s, 9H) ppm.
13.2
【０１２９】
【化３６】
0006410371.tif 000072
【０１３０】
反応物（682ｍｇ、0.81mmol）をアセトニトリル（8mL）に溶かし、ジエチルアミン（0.25mL、2.44mmol）を添加し、2h攪拌し、アセトニトリルを減圧でスピンドライして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで殘留して、477 mgの精製した油が得られた。収率は95％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 5.69-5.57 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 15.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H) ppm.
13.3
【０１３１】
【化３７】
0006410371.tif 000073
【０１３２】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（336mg、1mmol）に順次DIPEA（0.7 ml）、例1.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより750mgの白色のフロックが得られた。収率は92％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 77.2, 77.0, 76.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
13.4
【０１３３】
【化３８】
0006410371.tif 000074
【０１３４】
反応物（750mg、0.92mmol）の再蒸留しTHF（5 ml）にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した。ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、セン塩酸飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより540mgの薄い黄色固体が得られた。収率は82％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
13.5
【０１３５】
【化３９】
0006410371.tif 000075
【０１３６】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより63mgの黄色固体が得られた。収率は63％であった。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例14
【０１３７】
【化４０】
0006410371.tif 000076
【０１３８】
０℃で反応物（60mg、0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより60mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は80％であった。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例15
【０１３９】
【化４１】
0006410371.tif 000077
【０１４０】
０℃で反応物（60mg、0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより60mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は80％であった。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例16
16.1
【０１４１】
【化４２】
0006410371.tif 000078
【０１４２】
反応物（7.6mmol）の30 ml THF液に水酸化リチウム（19mmol）の15 ml水を滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応は3の希塩酸PH値で洗浄し、次いで、酢酸エチル100 mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させた。
16.2
【０１４３】
【化４３】
0006410371.tif 000079
【０１４４】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H),, 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
16.3
【０１４５】
【化４４】
0006410371.tif 000080
【０１４６】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10 ml）液の中に順次DMAP（0.184mmol）、NEt 3（3mmol）、MsCl（2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
16.4
【０１４７】
【化４５】
0006410371.tif 000081
【０１４８】
得られた物の無水DCM（10 ml）にDABOCO（9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより0.7gの白色のフロックが得られた。収率は76％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 9H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
16.5
【０１４９】
【化４６】
0006410371.tif 000082
【０１５０】
反応物（1.44mmol）のTHF（10ml）液に水酸化リチウム（3.6mmol）の15 ml水を滴下した。三時間後、有機相をスピン乾燥させ、10mlの水および15 mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸した。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 9H), 1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
16.6
【０１５１】
【化４７】
0006410371.tif 000083
【０１５２】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（1mmol）に順次DIPEA（0.7 ml）、カルボン酸、HATU、HOATを加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
16.7
【０１５３】
【化４８】
0006410371.tif 000084
【０１５４】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/ l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質を得た。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、セン塩酸飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより540mgの薄い黄色固体が得られた。収率は82％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
16.8
【０１５５】
【化４９】
0006410371.tif 000085
【０１５６】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例17
【０１５７】
【化５０】
0006410371.tif 000086
【０１５８】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例18
【０１５９】
【化５１】
0006410371.tif 000087
【０１６０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例19
【０１６１】
【化５２】
0006410371.tif 000088
【０１６２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例20
【０１６３】
【化５３】
0006410371.tif 000089
【０１６４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例21
【０１６５】
【化５４】
0006410371.tif 000090
【０１６６】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例22
【０１６７】
【化５５】
0006410371.tif 000091
【０１６８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例23
【０１６９】
【化５６】
0006410371.tif 000092
【０１７０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例24
【０１７１】
【化５７】
0006410371.tif 000093
【０１７２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例25
25.1
【０１７３】
【化５８】
0006410371.tif 000094
【０１７４】
反応物の30 ml THF（7.6mmol）液に15 mlの水に水酸化リチウム（19mmol）を滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応液を希塩酸でPH３に調整し、次いで、酢酸エチル100 mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H),3.48 (s, 3H) ,1.36 (s, 9H) ppm.
25.2
【０１７５】
【化５９】
0006410371.tif 000095
【０１７６】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（1.2 ml、6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 3H) ,1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
25.3
【０１７７】
【化６０】
0006410371.tif 000096
【０１７８】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10 ml）液の中に順次DMAP（0.184mmol）、NEt 3（0.42 ml、3mmol）、MsCl（0.186 ml、2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
25.4
【０１７９】
【化６１】
0006410371.tif 000097
【０１８０】
得られた物の無水DCM（10 ml）にDABOCO（1 g、9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,3.48 (s, 3H) ,1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2,123.5, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
25.5
【０１８１】
【化６２】
0006410371.tif 000098
【０１８２】
反応物（1.44mmol）のTHF（10ml）液に水酸化リチウム（90mg、3.6mmol）の水溶液５ｍｌを滴下した。三時間後、スピン有機相を乾燥させ、10mlの水および15 mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5,123.7, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
25.6
【０１８３】
【化６３】
0006410371.tif 000099
【０１８４】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（336mg、1mmol）に順次DIPEA（0.7 ml）、カルボン酸（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.48 (s, 3H) , 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6,123.5, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
25.7
【０１８５】
【化６４】
0006410371.tif 000100
【０１８６】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した。ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H),3.48 (s, 3H) , 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 123.3,118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
25.8
【０１８７】
【化６５】
0006410371.tif 000101
【０１８８】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 123.8,121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例26
【０１８９】
【化６６】
0006410371.tif 000102
【０１９０】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 123.6,121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例27
【０１９１】
【化６７】
0006410371.tif 000103
【０１９２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 124.1,121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例28
【０１９３】
【化６８】
0006410371.tif 000104
【０１９４】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3,124.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例29
【０１９５】
【化６９】
0006410371.tif 000105
【０１９６】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより30mgの薄い黄色の固体が得られたが得られた。収率は84％であった。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 123.1,121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例30
【０１９７】
【化７０】
0006410371.tif 000106
【０１９８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3,123.9, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例31
【０１９９】
【化７１】
0006410371.tif 000107
【０２００】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5,124.7, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例32
【０２０１】
【化７２】
0006410371.tif 000108
【０２０２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6,123.4, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例33
【０２０３】
【化７３】
0006410371.tif 000109
【０２０４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6,123.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例34
34.1
【０２０５】
【化７４】
0006410371.tif 000110
【０２０６】
Fmoc-L- Pra（3.00 mmol）、EDCI（584 mg、3.05 mmol）およびDMAP（25 mg、0.203 mmol）を乾燥ジクロロメタン（15 ml）に溶解し、0℃でDIPEA（0.50 ml、3.05 mmol）とアルコール（526 mg、1.02 mmol）を添加した。室温で12時間撹拌し、塩化メチレンを加えて、希釈し、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液（50mL×3）で洗浄し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄い黄色固体の化合物（716 mg、85％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.42-7.32 (m 19H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (t,J =6.8 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2, 1H), 4.18 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.48 (s, 3H) ,2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.6,5.6 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (dt, J =13.6, 6.8 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H),1.67 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 4H), 0.03(s, 9H) ppm.
34.2
【０２０７】
【化７５】
0006410371.tif 000111
【０２０８】
反応物（0.81 mmol）をアセトニトリル（8 mL）に溶かし、ジエチルアミン（0 . 25 mL、2.44 mmol）を添加し、2 h攪拌し、アセトニトリルを減圧でスピンドライして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで殘留して、精製した油が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 3H), 5.69-5.57 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 15.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 15.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.03 (s, 9H) ppm.
34.3
【０２０９】
【化７６】
0006410371.tif 000112
【０２１０】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（1mmol）を順次DIPEA（0.7 ml）、例16.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 77.2, 77.0, 76.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
34.4
【０２１１】
【化７７】
0006410371.tif 000113
【０２１２】
反応物（0.9２mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/ l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H),, 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
34.5
【０２１３】
【化７８】
0006410371.tif 000114
【０２１４】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中で順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), , 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例35
【０２１５】
【化７９】
0006410371.tif 000115
【０２１６】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例36
【０２１７】
【化８０】
0006410371.tif 000116
【０２１８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例37
37.1
【０２１９】
【化８１】
0006410371.tif 000117
【０２２０】
反応物（7.6mmol）の30mlTHF液に水酸化リチウム（19mmol）水溶液15mlを滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応は3の希塩酸PH値で洗浄し、次いで、酢酸エチル100mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させた。
37.2
【０２２１】
【化８２】
0006410371.tif 000118
【０２２２】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
37.3
【０２２３】
【化８３】
0006410371.tif 000119
【０２２４】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10ml）液の中に順次DMAP（0.184mmol）、NEt3（3mmol）、MsCl（0.186ml、2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
37.4
【０２２５】
【化８４】
0006410371.tif 000120
【０２２６】
得られた物の無水DCM（10ml）にDABOCO（9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 9H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
37.5
【０２２７】
【化８５】
0006410371.tif 000121
【０２２８】
反応物（1.44mmol）のTHF（10ml）液に水酸化リチウム（3.6mmol）水溶液15mlを滴下した。三時間後、スピン有機相を乾燥させ、10mlの水および15mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸した。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.76 (s, 9H), 1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
37.6
【０２２９】
【化８６】
0006410371.tif 000122
【０２３０】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（1mmol）を順次DIPEA（0.7ml）、カルボン酸、HATU、HOATを加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
37.7
【０２３１】
【化８７】
0006410371.tif 000123
【０２３２】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、セン塩酸飽和溶液、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより540mgの薄い黄色固体が得られた。収率は82%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 10.3Hz, 1H),5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
37.8
【０２３３】
【化８８】
0006410371.tif 000124
【０２３４】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例38
【０２３５】
【化８９】
0006410371.tif 000125
【０２３６】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s,, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例39
【０２３７】
【化９０】
0006410371.tif 000126
【０２３８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例40
【０２３９】
【化９１】
0006410371.tif 000127
【０２４０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例41
【０２４１】
【化９２】
0006410371.tif 000128
【０２４２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H) , 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例42
【０２４３】
【化９３】
0006410371.tif 000129
【０２４４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例43
【０２４５】
【化９４】
0006410371.tif 000130
【０２４６】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例44
【０２４７】
【化９５】
0006410371.tif 000131
【０２４８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7,15.0ppm.
実施例45
【０２４９】
【化９６】
0006410371.tif 000132
【０２５０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例46
46.1
【０２５１】
【化９７】
0006410371.tif 000133
【０２５２】
反応物（7.6mmol）の30mlTHF液に水酸化リチウム（19mmol）水溶液15mlを滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応は3の希塩酸PH値で洗浄し、次いで、酢酸エチル100mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させした。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.56 （s, 1H）, 7.48 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H),3.48 (s, 3H) ,1.36 (s, 9H) ppm.
46.2
【０２５３】
【化９８】
0006410371.tif 000134
【０２５４】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（1.2ml、6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 3H) ,1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
46.3
【０２５５】
【化９９】
0006410371.tif 000135
【０２５６】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10ml）液の中に順次DMAP（0.184mmol）、NEt3（0.42ml、3mmol）、MsCl（0.186ml、2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
46.4
【０２５７】
【化１００】
0006410371.tif 000136
【０２５８】
得られた物の無水DCM（10ml）にDABOCO（1g、9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,3.48 (s, 3H) ,1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2,123.5, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
46.5
【０２５９】
【化１０１】
0006410371.tif 000137
【０２６０】
反応物（1.44mmol）THF（10ml）液に水酸化リチウム（90mg、3.6mmol）水溶液15mlを滴下した。三時間後、スピン有機相を乾燥させ、10mlの水および15mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5,123.7, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
46.6
【０２６１】
【化１０２】
0006410371.tif 000138
【０２６２】
0℃で、DCM（10ml）溶液中の反応物（336mg、1mmol）に順次DIPEA（0.7ml）、カルボン酸（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.48 (s, 3H) , 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6,123.5, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
46.7
【０２６３】
【化１０３】
0006410371.tif 000139
【０２６４】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した。ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H),3.48 (s, 3H) , 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 123.3,118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
46.8
【０２６５】
【化１０４】
0006410371.tif 000140
【０２６６】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.41 (s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 123.8,121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例47
【０２６７】
【化１０５】
0006410371.tif 000141
【０２６８】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 123.6,121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例48
【０２６９】
【化１０６】
0006410371.tif 000142
【０２７０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 124.1,121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例49
【０２７１】
【化１０７】
0006410371.tif 000143
【０２７２】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3,124.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例50
【０２７３】
【化１０８】
0006410371.tif 000144
【０２７４】
０℃で反応物（30mg，0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 123.1,121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例51
【０２７５】
【化１０９】
0006410371.tif 000145
【０２７６】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3,123.9, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例52
【０２７７】
【化１１０】
0006410371.tif 000146
【０２７８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5,124.7, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例53
【０２７９】
【化１１１】
0006410371.tif 000147
【０２８０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6,123.4, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例54
【０２８１】
【化１１２】
0006410371.tif 000148
【０２８２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6,123.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例55
55.1
【０２８３】
【化１１３】
0006410371.tif 000149
【０２８４】
0℃で、反応物（1mmol）のDCM（10ml）溶液中に順次DIPEA（0.7ml）、例37.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s,1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5，124.6, 121.1, 79.7, 77.2, 77.0, 76.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
55.2
【０２８５】
【化１１４】
0006410371.tif 000150
【０２８６】
反応物（0.90mmol）の再蒸留したTHF（5ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H),, 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
55.3
【０２８７】
【化１１５】
0006410371.tif 000151
【０２８８】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), , 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例56
【０２８９】
【化１１６】
0006410371.tif 000152
【０２９０】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例57
【０２９１】
【化１１７】
0006410371.tif 000153
【０２９２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (m, J = 7.8 Hz,1H), 6.79 (s, 1H), 6.47 (s, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例58
58.1
【０２９３】
【化１１８】
0006410371.tif 000154
【０２９４】
反応物（7.6mmol）の30mlTHF液に水に水酸化リチウム（456mg、19mmol）水溶液15mlを滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応は3の希塩酸PH値で洗浄し、次いで、酢酸エチル100mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させした。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.96（d,J=8.0Hz,1H）,7.47(d,J=7.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.48(d,J=4.2Hz,2H),1.36(s,9H)ppm.
58.2
【０２９５】
【化１１９】
0006410371.tif 000155
【０２９６】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（1.2ml、6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（2.5g、4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
58.3
【０２９７】
【化１２０】
0006410371.tif 000156
【０２９８】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10ml）液の中で添加し、順次DMAP（25mg、0.184mmol）、NEt3（0.42ml、3mmol）、MsCl（0.186ml、2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
58.4
【０２９９】
【化１２１】
0006410371.tif 000157
【０３００】
得られた物の無水DCM（10ml）にDABOCO（1g、9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H),, 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 9H), 1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
58.5
【０３０１】
【化１２２】
0006410371.tif 000158
【０３０２】
反応物（1.44mmol）のTHF（10ml）液に水酸化リチウム（90mg、3.6mmol）水溶液１５ｍｌを滴下した。三時間後、スピン有機相を乾燥させ、10mlの水および15mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸した。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
58.6
【０３０３】
【化１２３】
0006410371.tif 000159
【０３０４】
0℃で、反応物（1mmol）のDCM（10ml）溶液中に順次DIPEA（0.7ml）、カルボン酸（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 7.91(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
58.7
【０３０５】
【化１２４】
0006410371.tif 000160
【０３０６】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3ml）を添加した。3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6ml）を添加した。5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3g）、DIPEA（4ml）のアセトニトリル（550ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムによりの薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
58.8
【０３０７】
【化１２５】
0006410371.tif 000161
【０３０８】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例59
【０３０９】
【化１２６】
0006410371.tif 000162
【０３１０】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例60
【０３１１】
【化１２７】
0006410371.tif 000163
【０３１２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例61
【０３１３】
【化１２８】
0006410371.tif 000164
【０３１４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例62
【０３１５】
【化１２９】
0006410371.tif 000165
【０３１６】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例63
【０３１７】
【化１３０】
0006410371.tif 000166
【０３１８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm.
実施例64
【０３１９】
【化１３１】
0006410371.tif 000167
【０３２０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例65
【０３２１】
【化１３２】
0006410371.tif 000168
【０３２２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例66
【０３２３】
【化１３３】
0006410371.tif 000169
【０３２４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6, 121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例67
67.1
【０３２５】
【化１３４】
0006410371.tif 000170
【０３２６】
0℃で、反応物（1mmol）のDCM（10ml）溶液中に順次DIPEA（0.7 ml）、例58.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 12H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.66-5.60 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.19-2.15 (m, 3H), 2.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.95-0.91 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 170.8, 169.6, 164.2, 162.7, 157.4, 155.9, 148.6, 144.7, 138.4, 133.9, 129.7, 129.4, 129.0, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
67.2
【０３２７】
【化１３５】
0006410371.tif 000171
【０３２８】
反応物（0.90mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
67.3
【０３２９】
【化１３６】
0006410371.tif 000172
【０３３０】
０℃で反応物（0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより黄色固体が得られた。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例68
【０３３１】
【化１３７】
0006410371.tif 000173
【０３３２】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例69
【０３３３】
【化１３８】
0006410371.tif 000174
【０３３４】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体が得られた。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例70
70.1
【０３３５】
【化１３９】
0006410371.tif 000175
【０３３６】
0℃で、反応物（1mmol）のDCM（10ml）溶液中に順次DIPEA（0.7 ml）、例1.5の成品（610mg）、HATU（760mg）、HOAT（326mg）を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6, 121.1, 79.7, 77.2, 77.0, 76.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
70.2
【０３３７】
【化１４０】
0006410371.tif 000176
【０３３８】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックが得られた。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質が得られた。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.64, 132.05, 131.39, 126.08, 124.66, 118.36, 111.05, 107.13, 100.97, 97.27, 95.22, 91.96, 90.37, 90.32, 89.54, 89.11, 87.45, 83.79, 39.76, 39.50, 39.25, 34.06, 29.13, 22.85, 19.48ppm.
70.3
【０３３９】
【化１４１】
0006410371.tif 000177
【０３４０】
０℃で反応物（150mg、0.21mmol）の無水DCM液（5ml）の中に順次ＴＥＳ（0.1ml）、TFA（0.65ml）を加えた。15min後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより63mgの黄色固体が得られた。収率は63％であった。[α]20D: 6.13 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 14.4 Hz J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8 Hz,1H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.50 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.56-2,50 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.6 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 168.9, 163.6, 162.9, 155.7, 148.6, 138.3, 134.7, 132.4, 128.6, 127.0, 124.9, 121.4, 77.2, 76.9, 76.7, 71.9, 56.9, 43.3, 41.0, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例71
【０３４１】
【化１４２】
0006410371.tif 000178
【０３４２】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例72
【０３４３】
【化１４３】
0006410371.tif 000179
【０３４４】
０℃で反応物（0.126mmol）の無水DCM（5 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.04ml）を加えた。少し撹拌して塩化オクタノイル（0.1ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 3.71 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 2H), 4.27 (d, J = J = 17.2 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 4H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 11H), 0.86-0.57 (m, 7H), 0.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 199.5, 169.6, 169.1, 167.6, 165.7, 163.7, 162.3, 155.8, 148.6, 138.5, 134.7, 132.5, 132.2, 130.8, 128.7, 128.2, 127.2, 124.9, 121.3, 77.2, 77.0, 76.7, 72.0, 71.6, 56.9, 44.0, 43.2, 40.8, 38.5, 33.7, 32.1, 31.5, 30.8, 29.6, 29.0, 28.8, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 24.7, 22.5, 19.0, 18.9, 16.4, 14.6, 13.9 ppm.
実施例73
73.1
【０３４５】
【化１４４】
0006410371.tif 000180
【０３４６】
反応物（7.6mmol）の30 ml THF液に水酸化リチウム（19mmol）水溶液１５ｍｌを滴下した。ドロップは、室温2時間で反応を完了した。反応は3の希塩酸PH値で洗浄し、次いで、酢酸エチル100 mLを加えた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を白色の綿状固形物を蒸発させた。
73.2
【０３４７】
【化１４５】
0006410371.tif 000181
【０３４８】
0℃で、反応物（2.7mmol）にDIPEA（6mmol）をゆっくりと添加し、その後、S2（2.7mmol）、PyBop（4mmol）を追加し、わずかに攪拌した。室温で一晩撹拌した。反応液を、塩酸溶液、飽和塩化ナトリウム溶液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, J = 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (s, 3H) ,1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 164.6, 157.4, 156.0, 148.9, 137.9, 134.6, 124.2, 123.2，121.8, 121.0, 80.7, 79.8, 78.7, 70.3, 68.2, 61.1, 57.8, 52.7, 52.2, 47.7, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1, 28.0, 22.6, 19.8 ppm.
73.3
【０３４９】
【化１４６】
0006410371.tif 000182
【０３５０】
0℃で、反応物（1.84mmol）の無水DCM（10 ml）液の中に添加し、順次DMAP（0.184mmol）、NEt 3（0.42ml、3mmol）、MsCl（0.186ml、2.4mmol）に加え、室温で一晩撹拌した。スピン乾燥、ポンプで水切り、次のステップへ行った。
73.4
【０３５１】
【化１４７】
0006410371.tif 000183
【０３５２】
得られた物の無水DCM（10 ml）にDABOCO（1g 、9.22mmol）を加えた。室温8時間で攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,3.48 (s, 3H) ,1.80 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 162.1, 157.4, 156.0, 148.9, 148.8, 138.1, 133.9, 126.3, 124.2,123.5, 121.7, 121.0, 79.7, 52.1, 45.9, 28.3, 14.6 ppm.
73.5
【０３５３】
【化１４８】
0006410371.tif 000184
【０３５４】
反応物（1.44mmol）のTHF（10ml）液に水酸化リチウム（90mg、3.6mmol）水溶液１５ｍｌを滴下した。三時間後、スピン有機相を乾燥させ、10mlの水および15 mlの酢酸エチルを添加し、固液分離した。その後、15mlの酢酸エチルを追加し、水相で希釈し、調酸。そして、濾過して、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 9H), 3.48 (s, 3H) ,1.83 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.8, 156.2, 149.0, 148.8, 138.3, 133.7, 126.5, 124.5,123.7, 121.9, 121.0, 52.5, 46.3, 28.5, 14.8 ppm.
73.6
【０３５５】
【化１４９】
0006410371.tif 000185
【０３５６】
0℃で、反応物（1mmol）のDCM（10ml）溶液中に順次DIPEA（0.7 ml）、カルボン酸(610mg)、HATU(760mg)、HOAT(326mg)を加えた。加えた後に、撹拌しながら室温に上げた。 8時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.17 (m, 12H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.68-5.59 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 8.8 Hz, 4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.48 (s, 3H) , 2.66 (dd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97-0.90 (m, 5H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 9H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 170.7, 169.5, 164.3, 162.6, 157.3, 155.9, 148.5, 144.7, 138.2, 133.9, 129.6, 129.4, 129.0, 127.7, 127.6, 126.5, 124.6,123.5, 121.1, 79.7, 71.8, 66.5, 63.0, 60.3, 57.0, 45.6, 39.5, 31.5, 31.2, 31.0, 28.3, 20.9, 18.8, 17.5, 17.2, 14.1, 13.8, 0.9, -1.5, -1.6 ppm.
73.7
【０３５７】
【化１５０】
0006410371.tif 000186
【０３５８】
反応物（0.92mmol）の再蒸留したTHF（5 ml）液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（1mol/ l、2.3 ml）を添加した。 3時間後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより白色のフロックを得た。前のステップで得られたDCM溶液（25ml）にトリフルオロ酢酸（6 ml）を添加した。 5ｈ後、DCMをスピンドライして、殘留物の中にトルエン（8ml）を添加した、ポンプで有機溶媒を切り、褐色の粘性物質を得た。直接的に、さらに処理することなく、得られた物は純粋なアセトニトリル（200 ml）に溶解した、ゆっくりとHATU（3 g）、DIPEA（4 ml）のアセトニトリル（550 ml）を落とした。24h後、溶剤をスピンドライして、酢酸エチル（20ml）で希釈し、、順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液、塩酸飽和溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.16 (m, 15H), 7.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.62-5.56 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 17.2 Hz, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H),3.48 (s, 3H) , 2.69-2.64 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 133.6, 132.0, 131.3, 126.1, 124.7, 123.3,118.4, 111.1, 107.1, 101.0, 97.3, 95.2, 92.0, 90.4, 90.3, 89.5, 89.1, 87.5, 83.8, 39.8, 39.5, 39.3, 34.1, 29.1, 22.9, 19.5 ppm.
実施例74
【０３５９】
【化１５１】
0006410371.tif 000187
【０３６０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5,123.4 ，121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例75
【０３６１】
【化１５２】
0006410371.tif 000188
【０３６２】
０℃で反応物（30mg 、0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより33mgの薄い黄色の固体が得られた。収率は85％であった。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6,123.4，121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例76
【０３６３】
【化１５３】
0006410371.tif 000189
【０３６４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘプタノイル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 4.11 (c 0.7, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.63 (s, 1H),  9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 14.4,7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8Hz, 1H), 4.75-4.71 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.86-2.71 (m, 4H), 2.63-2.62 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 9H), 0.85 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.5, 169.0, 163.5, 162.1, 155.7, 148.8, 138.6, 134.5, 132.6, 132.1, 130.9, 128.9, 128.5, 127.5, 125.1, 124.1,121.3, 72.2, 71.7, 57.3, 44.1, 43.2, 40.9, 38.6, 33.8, 32.2, 31.5, 30.9, 29.7, 29.1, 28.8, 27.7, 27.6, 25.5, 22.5, 19.1, 18.9, 16.4, 14.6, 14.0 ppm.
実施例77
【０３６５】
【化１５４】
0006410371.tif 000190
【０３６６】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ヘキサノイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 3.11 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.74-5.68 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.88-2.75 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 7H), 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.3, 169.0, 163.2, 162.0, 155.6, 148.9, 138.8, 134.8, 132.7, 132.0, 130.9, 128.9, 128.6, 127.7, 125.3,124.3, 121.5, 72.3, 71.8, 57.5, 44.3, 43.4, 41.2, 38.9, 33.9, 32.5, 31.7, 30.9, 29.8, 29.2, 28.9, 27.8, 27.6, 25.6, 22.6, 19.0, 16.5, 14.7, 13.9 ppm.
実施例78
【０３６７】
【化１５５】
0006410371.tif 000191
【０３６８】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ピバロイル（0.04ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 3.31 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.89-2.75 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.31-2.26 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 5H), 0.83 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.2, 169.0, 163.3, 162.2, 155.7, 148.7, 138.9, 134.5, 132.8, 132.1, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.2, 123.1,121.3, 72.1, 71.6, 57.8, 44.2, 43.5, 41.3, 38.8, 33.8, 32.6, 31.6, 30.8, 29.9, 29.3, 28.8, 27.6, 25.7, 22.7, 19.1, 16.6, 14.9, 13.8 ppm.
実施例79
【０３６９】
【化１５６】
0006410371.tif 000192
【０３７０】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化ブチリル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 6.51 (c 0.5, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.74 (m, 2H), 4.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.74 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.33-2.28 (m, 3H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.86 (m, 3H), 0.79 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.4, 169.1, 163.5, 162.3, 155.8, 148.8, 138.9, 134.7, 132.9, 132.3, 130.9, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3,123.9, 121.5, 72.2, 71.7, 57.6, 44.5, 43.6, 41.4, 38.9, 33.9, 32.7, 31.7, 30.9, 29.9, 29.5, 28.9, 27.7, 25.8, 22.9, 19.3, 15.5, 13.8 ppm
実施例80
【０３７１】
【化１５７】
0006410371.tif 000193
【０３７２】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化プロピオニル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 5.50 (c 0.3, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75-5.72 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) ,2.89-2.75 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.35-2.29 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.77 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.6, 169.2, 163.3, 162.2, 155.9, 148.9, 138.8, 134.8, 132.9, 132.2, 130.8, 128.9, 128.5, 127.6, 125.5,124.7, 121.6, 72.3, 71.8, 57.8, 44.6, 43.7, 41.5, 38.8, 33.9, 32.8, 31.8, 30.8, 29.9, 29.6, 28.9, 27.8, 25.9, 22.9, 19.5, 14.8 ppm.
実施例81
【０３７３】
【化１５８】
0006410371.tif 000194
【０３７４】
０℃で反応物（0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化アセチル（0.05ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 4.66 (c 0.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.73-5.70 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 17.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H),3.48 (s, 3H) , 2.88-2.78 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.36-2.33 (m, 3H), 1.89-1.86 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.78 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.8, 169.3, 163.5, 162.5, 155.8, 148.8, 138.7, 134.7, 132.8, 132.3, 130.9, 128.8, 128.7, 127.7, 125.6,123.4, 121.7, 72.5, 71.9, 57.9, 44.7, 43.9, 41.6, 38.9, 33.8, 32.9, 31.9, 30.9, 29.8, 29.5, 28.8, 27.7, 15.0 ppm.
実施例82
【０３７５】
【化１５９】
0006410371.tif 000195
【０３７６】
０℃で反応物（30mg 、0.063mmol）の無水DCM（2 ml）液中に再蒸留したNEt3（0.02ml）を加えた。少し撹拌して塩化カルボキシアミド（0.02ml）を添加した。7h後、溶剤をスピンドライして、クロマトグラフィーカラムにより薄い黄色の固体を得た。[α]20D: 1.96 (c 0.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.07 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 7.6 Hz, J =3.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.52 (dd, J = 15.6 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 176.5, 169.8, 169.4, 163.6, 162.6, 155.7, 148.8, 138.5, 134.7, 132.5, 132.3, 130.9, 128.8, 127.8, 125.6,124.3，121.8, 72.5, 71.7, 56.9, 44.8, 43.6, 41.5, 36.0, 30.8, 23.7, 18.9, 16.5, 14.6 ppm.
実施例83  HDAC生化学活性の測定
1、測定原理：化合物の生化学活性の測定は、それがHDAC酵素の脱アセチル化の作用を抑制する程度によって決められた。本実験は、主に腫瘍の増殖及び移転と密接な関係があるHDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC11の5種類の亜型HDAC酵素のアセチル化の作用の程度を測定する。蛍光マークでのアセチル化のリジン側鎖を含有する基質はHDAC酵素と反応した後、当該蛍光基質がアセチル化された。脱アセチル化した後の蛍光マークでの基質は酵素で分解された後、蛍光物質が放出され、当該蛍光物質は360nmの光で励起し460nmの発射光を生成する。
2、具体的なステップ：HDAC基質は、反応緩衝液で200M（20Mの反応濃度）までに希釈し、HDAC酵素は、適切な濃度に希釈し、異なる濃度の測定化合物を入れ、37℃で30分に反応し、その後、同じの体積かつ2倍の濃度の基質発展液（developer）を入れた。室温で15分に培養した。最後に、マイクロプレートリーダーで測定された値を読み取り、励起光は360nmであり、発射光は460nmである。得られたデータは、Prime4ソフトで処理する。結果は表1のように示す。本発明の実施形態には、SAHAはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（Suberoylanilide hydroxamic acid）であり、no activityは無活性を意味する。
【０３７７】
【表１−１】
0006410371.tif 000196
【０３７８】
【表１−２】
0006410371.tif 000197
【０３７９】
【表１−３】
0006410371.tif 000198
【０３８０】
【表１−４】
0006410371.tif 000199
【０３８１】
【表１−５】
0006410371.tif 000200
【０３８２】
【表１−６】
0006410371.tif 000201
【０３８３】
3、テスト結果と分析：
上に表にIC50とは抑制されて半分に抑制剤の濃度（50%inhibitoryconcentration）。
上から表に結果を見抜くことができる：上記の化合物と陽性対照（SAHA）に比べて、著しい抑制と腫瘍の増殖や移転と密接に関係するHDAC酵素（主にHDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC11）にアセチル化の活性。腫瘍の増殖や移転とあまり関係ないHDAC7は役に立たない。
【０３８４】
本発明の化合物の構造改善後と特許公開CN102391359A関係化合物に比べて、結果を表２に示す。見て、著しい優位を持って、違いの数倍から数百倍の差を示した。
【０３８５】
【表２】
0006410371.tif 000202
【０３８６】
本発明の化合物の六元環に置換基と無置換基の関係化合物に比べて、HDAC1に置換基は著しい優位を示した。結果を表3に示す。
【０３８７】
【表３】
0006410371.tif 000203
【０３８８】
実施例84  化合物のがん細胞活性実験
実験原理：がん細胞の増殖を阻害する化合物はMTT法で検出する。MTT法の原理は、黄色のチアゾール蘭が細胞膜を通して細胞内に入って、生きている細胞のミトコンドリアにおけるコハク酸脱水素酵素は、外因性のMTTを、水に溶けにくい青紫色の針状のFormazan結晶に還元し細胞内に堆積する。結晶がジメチルスルフォキシド（DMSO）で溶解され、酵素免疫検出装置により490nm/570nmの波長で吸光度を検出する。それは細胞の数を反映することが可能である。
実験材料：使用されたがん細胞はHela（子宮頸がん細胞）、MCF-7（乳がん細胞）、BGC-823（胃がん細胞）、A549（肺がん細胞）、HT1080（線維肉腫細胞）、A431（鱗状表皮細胞がん細胞）、HUVEC（臍静脈内皮細胞）、DU145（前立腺がん細胞）、lncap（前立腺がん細胞）、K562（白血病細胞）、U937（白血病細胞）、Pac-1（膵臓がん細胞）、MOLT-4（急性リンパ母細胞白血病細胞）、KBM-5（慢性骨髄性白血病）、KBM5-T315I（慢性骨髄性白血病）、SGC-7901（胃がん細胞）、N-87（胃がん細胞）、Bel-7402（肝がん細胞）、Huh-7（肝がん細胞）、K562（白血病細胞）、H1975（非小細胞肺腺がん細胞）、HCC827（非小細胞肺がん細胞）、MDA-MB-231（乳がん細胞）。それぞれにDMEM+10％FBS培地または1640+10％FBS培地を用いた。
実験方法と結果分析：
実験組：190μlの細胞懸濁液+10μlの異なる濃度の薬剤（最終濃度は10-5〜10-10M）
空白対照組：200μlのPBS
陰性対照組：190μlの細胞懸濁液+10μlの2％DMSO（DMSO最終濃度0.1％）
陽性対照組：190μlの細胞懸濁液+ 10μlの異なる濃度の化合物
a).細胞は、96ウェルプレートに接種し、接種量は1500個/ウェル、190μl/ウェルであり、37℃で一晩に5％のCO2インキュベーターで培養した；
b).翌日に、それぞれウェルごとに10μlの異なる薬剤を加えた。薬剤の最終濃度は10-5〜10-10Mであり、3つの平行なウェルを設置する。37℃で5％のCO2インキュベーターで72時間培養した；
c).それぞれウェルごとに20μl、5mg/mlのMTTを加えた、37℃で5％のCO2インキュベーターで4時間培養した；
d).上の液体を捨て、それぞれウェルごとに100μlのDMSOを加えた、振動した；
e).570nm読取り、細胞生存率を計算し、その結果に基づいてGI50を計算する。その結果は表4−表5のように示す。
【０３８９】
【表４−１】
0006410371.tif 000204
【０３９０】
【表４−２】
0006410371.tif 000205
【０３９１】
【表４−３】
0006410371.tif 000206
【０３９２】
【表４−４】
0006410371.tif 000207
【０３９３】
【表４−５】
0006410371.tif 000208
【０３９４】
【表４−６】
0006410371.tif 000209
【０３９５】
【表５−１】
0006410371.tif 000210
【０３９６】
【表５−２】
0006410371.tif 000211
【０３９７】
【表５−３】
0006410371.tif 000212
【０３９８】
【表５−４】
0006410371.tif 000213
【０３９９】
【表５−５】
0006410371.tif 000214
【０４００】
【表５−６】
0006410371.tif 000215
【０４０１】
上の表のGI50は、50％の細胞増殖阻害（50％増殖阻害）に必要な薬剤濃度を示す。
テーブルからの次の結果を見ることができる。上記の薬と陽性コントロール（SAHA）に比べて、著しいリストされた腫瘍細胞の増殖活性の有意な阻害を有する。
【０４０２】
本発明と特許CN102391359Aの関係化合物に比べて、重要な利点を示して、結果を表6、表7に示す。
【０４０３】
【表６】
0006410371.tif 000216
【０４０４】
【表７】
0006410371.tif 000217
【０４０５】
説明すべきなのは、上述した実施形態は単なる例示であり、本発明の態様を限定するものではない。任意の等価な置換や変更の態様は、本発明の範囲内に含まれるものとみなすべきである。