(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバスティグミン遊離塩基含有の薬学製剤を含む包装された医薬品において、
前記包装内の酸素含量が１０％以下（但し、３．０％以下の場合を除く）であることを特徴とするリバスティグミン含有の医薬品。
【請求項２】
前記医薬品は、薬学製剤としてリバスティグミン遊離塩基含有のパッチを含むことを特
徴とする請求項１に記載のリバスティグミン含有の医薬品。
【請求項３】
リバスティグミン遊離塩基含有の薬学製剤を包装する方法において、
包装内の空気を窒素に置換え、酸素含量を１０％以下（但し、３．０％以下の場合を除く）に調整することを特徴とするリバスティグミンの安定性を改善する方法。
【請求項４】
前記方法は、薬学製剤としてリバスティグミン遊離塩基含有のパッチを用いることを特
徴とする請求項３に記載のリバスティグミンの安定性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リバスティグミンの安定性が改善した医薬品に関する。また、本発明は、リバスティグミンの安定性を改善することができる包装方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−[１−ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートであるリバスティグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）は、アルツハイマー病の治療のために用いられ、中枢神経系においてアセチルコリンエステラーゼを抑制するのに有用である。
【０００３】
このようなリバスティグミンは、パッチ剤形として市販されている。パッチ形態の経皮組成物は、イギリス特許第２、２０３、０４０号の実施例２に開示されている。このようなパッチは、リバスティグミンを２つの重合体及び可塑剤と混合して粘性組成物を製造した後、前記組成物をホイルに適用して製造される。
【０００４】
アメリカ特許第６、３３５、０３１号は、リバスティグミンまたはそれの塩を含有する経皮投与組成物に関し、安定化剤を用いることを特徴とする。前記発明によれば、リバスティグミンを含有する経皮投与組成物は、密閉した保管条件でも酸素との酸化反応によって分解されるので、商業的流通に必要な保管期間を確保しにくいと開示している。前記発明は、これを解決するために、トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）及びそれのエステル、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ブチルヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）、ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）、及びプロピルガレート（ｐｒｏｐｙｌ  ｇａｌｌａｔｅ）のような抗酸化剤を含有するリバスティグミンの経皮投与組成物を開示している。市販中のリバスティグミンの経皮投与製品には、トコフェロールが安定化剤として用いられる。
【０００５】
このように、リバスティグミン含有の薬学製剤の安定性を改善しようとする工夫が行われ続けてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、安定性が改善したリバスティグミン含有の医薬品を提供することを目的とする。
【０００７】
また、本発明は、安定性を改善することができるリバスティグミン含有の薬学製剤の包装方法を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を達成するため、本発明は、リバスティグミン含有の薬学製剤を含む包装された医薬品において、前記包装内の酸素含量が１２体積％未満であり、より望ましくは１１体積％以下、さらに望ましくは１０体積％以下であることを特徴とするリバスティグミン含有の医薬品を提供する。
【０００９】
より望ましくは、本発明は、本発明による前記医薬品において、薬学製剤がリバスティグミン遊離塩基含有のパッチであることを特徴とするリバスティグミン含有の医薬品を提供する。
【００１０】
また、本発明は、リバスティグミン含有の薬学製剤を包装する方法において、包装内の空気を窒素に置換え、酸素含量を１２体積％未満に、より望ましくは１１体積％以下に、さらに望ましくは１０体積％以下に調整することを特徴とするリバスティグミンの安定性を改善する方法を提供する。
【００１１】
より望ましくは、本発明は、本発明による前記方法において、薬学製剤がリバスティグミン遊離塩基含有のパッチであることを特徴とするリバスティグミンの安定性を改善する方法を提供する。
【００１２】
本発明者らは、リバスティグミン遊離塩基含有のパッチを包装するための多様な包装方法を研究したところ、包装内の空気を窒素に置換え、酸素含量を１２％未満に、望ましくは１１％以下に、最も望ましくは１０％以下に低下させると、リバスティグミンの安定性が非常に向上することを見出した。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、安定性が改善したリバスティグミン含有の医薬品、及びこのような医薬品を製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】包装内の酸素含量による分解産物であるＩｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃの発生量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を具体的な実施例を挙げて説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形されることができ、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【００１６】
＜リバスティグミン遊離塩基含有のパッチの製造＞
下記の表１に従ってリバスティグミン遊離塩基の薬物粘着層と皮膚粘着層を含むパッチを製造した。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
具体的に、リバスティグミン遊離塩基、増粘剤、及びアクリル係粘着剤を混合して薬物粘着層溶液を製造した後、シリコーンがコーティングされたポリエステル（ＰＥＴ）フィルムに塗布し、８０℃で１０分間乾燥した後、支持層としてポリエステルフィルムを覆って薬物粘着層を製造した。前記薬物粘着層とは別途に、シリコーン係粘着剤溶液を、フッ素コーティングのポリエステルフィルムに同一条件で塗布及び乾燥して皮膚粘着層を製造した。薬物粘着層からシリコーンコーティングのポリエステルフィルムを除去して皮膚粘着層に積層し、１０ｃｍ２の円形に切り、リバスティグミン遊離塩基を含有するパッチを製造した。
【００１９】
＜包装中における酸素濃度によるリバスティグミン遊離塩基パッチの安定性の評価＞
前記製造したリバスティグミン遊離塩基パッチを、ポリエステル及びアルミニウムの積層された包装材質で包装し、包装内の空気を窒素に置換えていきながら、包装内の残留酸素濃度を測定した。この後、包装された製品を６０℃の条件で７日間保管した後、残留酸素濃度によるリバスティグミン遊離塩基の分解産物であるＩｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃの発生量を測定した。Ｉｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃは、酸化によって発生する分解産物であり、化学名は３−アセチルフェニルエチル（メチル）カルバメートである。
【００２０】
Ｉｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃの発生量測定のための高性能液体クロマトグラフィー(Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ)の分析条件は、以下のとおりである。
注入量（Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ）：１０μｌ
コラム（Ｃｏｌｕｍｎ）：ＲＰ１８−Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ
検出器（Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）：ＵＶ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２１７ｎｍ）
流速（Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）:１．０ｍＬ／ｍｉｎ
維持時間（Ｒｕｎ  ｔｉｍｅ）:３０ｍｉｎｕｔｅｓ
移動相（ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）: １０ｍＭ Ｓｏｌｄｉｕｍ−１−ｈｅｐｔａｎｅ  ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ：Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（７２：２８）。
【００２１】
その結果を図１に示した。図１に示したように、包装内空気中の酸素濃度が増加するほど、リバスティグミン分解産物であるＩｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃの発生量が増加した。包装内空気中の酸素濃度が１０％程度までは、リバスティグミン分解産物であるＩｍｐｕｒｉｔｙ  Ｃの発生量に大きい変化がないが、１０％を超えると、その発生量が急激に増加した。
【００２２】
ＩＣＨガイドライン（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｑ３Ｂ（Ｒ２））によれば、完製医薬品において知られた分解産物の限度は、０．５％未満に調節されることが求められている。
【図１】
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