(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体：
【化１】
0006434511.tif 000175
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり； 
R3は、C1-4アルキルであり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)t-または-N(R4)-であり；
Yは、-O-、-S-、-S(=O)t-、-(CH2)q-または-N(R5)-であり；
各々tおよびqは、独立して、0、1または2であり；
R4およびR5の各々は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり；
各R6は、独立して、H、重水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
fは、1、2、3または4であり；ならびに
jは、0、1または2である］
を製造するための方法であって、
下記工程：
工程(A)：式(II)：
【化２】
0006434511.tif 000176
のアミジン化合物またはその塩を、
式(III)：
【化３】
0006434511.tif 000177
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化４】
0006434511.tif 000178
［式中、
R3bは、エトキシであり；および
R3aは、Hである］
の化合物と反応させて、式(Va)：
【化５】
0006434511.tif 000179
の化合物を得る工程：
工程(A)では、工程(A)で得られる式(Va)の化合物を、-40℃〜40℃の冷却温度で冷却して、式(Va)の固形化合物を得る精製工程がさらに続き、
工程(B)：式(Va)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させて；次いで、前記ハライドを式(VI)：
【化６】
0006434511.tif 000180
の化合物またはその塩と反応させて、式(VIIa)：
【化７】
0006434511.tif 000181
の化合物を得る工程；ならびに
工程(C)：エステル交換反応により、式(VIIa)の化合物から、式(I)または式(Ia)の化合物を形成させる工程；
を含む、方法。
【請求項２】
ジヒドロピリミジン化合物が、式(I-1)を有する化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体：
【化８】
0006434511.tif 000182
［式中、
各R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；ならびに
各々R7aおよびR7は、独立して、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8である］
である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
ジヒドロピリミジン化合物が、式(I-2)を有する化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体：
【化９】
0006434511.tif 000183
［式中、R1は、FまたはClであり；R2は、ClまたはBrである］
である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはブチルであり；
Zが、-O-、-S-または-N(CH3)-であり；
Yが、-O-、-S-、-S(=O)2-または-(CH2)q-であり；
各R6が、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7が、独立して、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；
各々R8およびR8aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシ、C1-4アルキル-S(=O)2-、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-S(=O)2-、シクロブチル-S(=O)2-、シクロペンチル-S(=O)2-、シクロヘキシル-S(=O)2-、ナフチル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hである、
請求項1、2または3記載の方法。
【請求項５】
工程(A)の反応が、25℃〜154℃の温度で行なわれる、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項６】
工程(A)の反応が、60℃〜100℃の温度で行なわれる、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項７】
工程(A)で得られる式(Va)の化合物を冷却して式(Va)の固体化合物を得る精製工程を、25℃〜40℃の冷却温度で行う、請求項１、2または3記載の方法。
【請求項８】
冷却が、0時間〜24時間の間行われる、請求項7記載の方法。
【請求項９】
冷却が、1分〜24時間の間行われる、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
冷却が、1時間〜8時間の間行われる、請求項7記載の方法。
【請求項１１】
式(II)のアミジン化合物が、第1有機溶媒中で式(III)のアルデヒド化合物および式(IVa)の化合物と反応し、該第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、0重量部〜80重量部の量で用いられる、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１２】
式(II)のアミジン化合物が、第1有機溶媒中で式(III)のアルデヒド化合物および式(IVa)の化合物と反応し、該第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、1重量部〜20重量部の量で用いられる、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１３】
工程(A)に続く精製工程において、該式(Va)の固体化合物は、少なくとも1つの以下の方法：
(1) 磨砕：該磨砕は、-20℃〜50℃の温度で行なわれる； 
(2) 再結晶化：該再結晶化は、-30℃〜40℃の温度での結晶化処理を含んでおり、かつ該再結晶化は、1時間〜20時間の結晶化処理を含んでいる；あるいは
(3) 洗浄：該洗浄は、0℃〜30℃の温度で行なわれる；
により精製される、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１４】
工程(A)に続く精製工程において、該式(Va)の固体化合物は、少なくとも1つの以下の方法：
(1) 磨砕：該磨砕は、-20℃〜50℃の温度で行なわれる； 
(2) 再結晶化：該再結晶化は、-30℃〜40℃の温度での結晶化処理を含んでおり、かつ該再結晶化は、1時間〜10時間の結晶化処理を含んでいる；あるいは
(3) 洗浄：該洗浄は、0℃〜30℃の温度で行なわれる；
により精製される、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１５】
工程(A)に続く精製工程において、該式(Va)の固体化合物は、少なくとも1つの以下の方法：
(1) 磨砕：該磨砕は、0℃〜40℃の温度で行なわれる； 
(2) 再結晶化：該再結晶化は、0℃〜40℃の温度での結晶化処理を含んでおり、かつ該再結晶化は、1時間〜10時間の結晶化処理を含んでいる；あるいは
(3) 洗浄：該洗浄は、0℃〜30℃の温度で行なわれる；
により精製される、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１６】
精製が、第2有機溶媒中で行なわれ、該第2有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、2重量部〜20重量部の量で用いられる、請求項13〜15のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
第1有機溶媒および第2有機溶媒の各々が、独立して、C1-4アルコール、C1-4アルコール-水の混合液、アセトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンタン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、C1-4ハロアルカン溶媒、酢酸エチル、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンまたはその組合せであるか、あるいは該第1有機溶媒および該第2有機溶媒の各々が、独立して、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、10：90〜90：10の体積比のエタノール/水の混合液、アセトン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、酢酸エチル、グリコール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその組合せである、請求項11、12または16記載の方法。
【請求項１８】
工程(B)におけるハロゲン化反応が、第3有機溶媒中で行なわれ、該第3有機溶媒は、１以上のC1-4アルコール、１以上のC1-4ハロアルカン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンまたはその組合せであるか、あるいは該第3有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトンまたはその組合せである、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項１９】
工程(B)におけるハロゲン化反応が、ハロゲン化剤の存在下において行なわれ、該ハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインまたは1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはその組合せである、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項２０】
工程(C)におけるエステル交換反応が、塩基の存在下において行なわれ、該塩基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムあるいはその組合せとC1-4アルコールとを反応させることにより形成される、請求項1、2または3記載の方法。
【請求項２１】
C1-4アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノールまたはtert-ブタノールであって、リチウム、ナトリウムまたはカリウムまたはその組合せが、式(VIIa)の化合物の1モル当量あたり、2当量〜6当量の量で用いられる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
工程(A)における式(IVa)の化合物が、式(VIIIa)：
【化１０】
0006434511.tif 000184
の化合物を、式(IX)：
【化１１】
0006434511.tif 000185
の化合物と反応させる工程を含む方法により製造される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
式(Va)を有する化合物または式(Va1)を有するその互変異性体：
【化１２】
0006434511.tif 000186
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3bは、エトキシであり；
R3aは、Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
各qは、独立して、0、1または2であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
fは、1、2、3または4であり；
jは、0、1または2であり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)tまたは-N(R4)-であり；
tは、0、1または2であり；ならびに
R4は、HまたはC1-4アルキルである］
またはその塩、あるいはその組合せ。
【請求項２４】
式(Va-1)を有する化合物または式(Va1-1)を有するその互変異性体：
【化１３】
0006434511.tif 000187
である、請求項23記載の化合物またはその塩、あるいはその組合せ。
【請求項２５】
式(Va-2)を有する化合物または式(Va1-2)を有するその互変異性体：
【化１４】
0006434511.tif 000188
［式中、
R1は、FまたはClであり；R2は、ClまたはBrであり；
Zは、-O-、-S-または-N(CH3)-である］
である、請求項23または24記載の化合物またはその塩、あるいはその組合せ。
【請求項２６】
式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体：
【化１５】
0006434511.tif 000189
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3は、C1-4アルキルであり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)t-または-N(R4)-であり；
Yは、-O-、-S-、-S(=O)t-、-(CH2)q-または-N(R5)-であり；
各々tおよびqは、独立して、0、1または2であり；
R4およびR5の各々は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり；
各R6は、独立して、H、重水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
fは、1、2、3または4であり；および
jは、0、1または2である］
を製造するための方法であって、
下記工程：
工程(1)：式(II)：
【化１６】
0006434511.tif 000190
のアミジン化合物またはその塩を、
式(III)：
【化１７】
0006434511.tif 000191
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化１８】
0006434511.tif 000192
［式中、
R3bは、エトキシであり；および
R3aは、Hである］
の化合物と反応させて、化合物(Va)：
【化１９】
0006434511.tif 000193
を得る工程；
工程(1)では、工程(1)の式(Va)の得られる化合物を、-40℃〜40℃の冷却温度で冷却して、式(Va)の固形化合物を得る精製工程がさらに続き、
工程(2)：エステル交換反応により、式(Va)の化合物から、式(X)：
【化２０】
0006434511.tif 000194
の化合物を形成させる工程：ならびに
工程(3)：式(X)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させ；次いで、前記ハライドを式(VI)：
【化２１】
0006434511.tif 000195
の化合物またはその塩と反応させて、式(I)または式(Ia)の化合物を得る工程、
を含む、方法。
【請求項２７】
ジヒドロピリミジン化合物が、式(I-1)を有する化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体：
【化２２】
0006434511.tif 000196
［式中、
各R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8である］
である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
ジヒドロピリミジン化合物が、式(I-2)を有する化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体：
【化２３】
0006434511.tif 000197
［式中、R1は、FまたはClであり；R2は、ClまたはBrである］
である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはブチルであり；
Zが、-O-、-S-または-N(CH3)-であり；
Yが、-O-、-S-、-S(=O)2-または-(CH2)q-であり；
各R6が、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7が、独立して、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；および
各々R8およびR8aが、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシ、C1-4アルキル-S(=O)2-、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-S(=O)2-、シクロブチル-S(=O)2-、シクロペンチル-S(=O)2-、シクロヘキシル-S(=O)2-、ナフチル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hである、
請求項26、27または28記載の方法。
【請求項３０】
工程(2)におけるエステル交換反応が、塩基の存在下において行なわれ、該塩基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムあるいはその組合せとC1-4アルコールとを反応させることにより形成され、該C1-4アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノールまたはtert-ブタノールであり、該リチウム、ナトリウム、カリウムまたはその組合せは、式(Va)の化合物の1モル当量あたり、2当量〜8当量の量で用いられる、請求項26、27または28記載の方法。
【請求項３１】
工程(3)におけるハロゲン化反応が、第4有機溶媒中で行なわれ、該第4有機溶媒は、1以上のC1-4アルコール、1以上のC1-4ハロアルカン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはその組合せであるか、あるいは該第4有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはその組合せである、請求項26、27または28記載の方法。
【請求項３２】
工程(3)におけるハロゲン化反応が、ハロゲン化剤の存在下において行なわれ、該ハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインまたはその組合せである、請求項26、27または28記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
（関連出願の相互参照)
本出願は、2013年11月27日に中国国家知識産権局へ出願された中国特許出願番号201310636920.8；および2014年3月27日に中国国家知識産権局へ出願された中国特許出願番号201410121009.8の優先権を主張するものであり、これらの双方が本明細書に具体的かつ完全に記載されたように、出典明示によりそれら全体およびあらゆる点を本明細書に組み込む。
【技術分野】
【０００２】
（分野)
当該発明は医薬化学分野を対象としている。特に、本発明は、その光学純粋なジヒドロピリミジン誘導体および光学純粋なジヒドロピリミジン中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景)
B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。そのウイルスは、急性および／または持続性または進行性の慢性疾患の原因となり得る。病理形態学における多くの他の臨床的兆候−特に慢性肝炎、硬変および肝細胞癌もまた、HBVが原因となって起こり得る。さらに、D型肝炎ウイルスとの同時感染により、疾患の進行に対して有害な影響をもたらし得る。
【０００４】
慢性肝炎を治療するために使用される従来型の認可された医薬品は、インターフェロンおよびラミブジンである。しかし、インターフェロンは適度な活性を有しているが、有害な副反応も有している。ラミブジンは十分な活性を有しているが、その耐性は治療中に急速に進展して、治療を停止した後に再発という結果をもたらすことが多い。ラミブジン(3-TC)のIC50値は300nMである(Science, 2003, 299, 893-896)。
【０００５】
PCT国際公開番号WO2008154817は、患者におけるウイルス性疾患、特にHBV感染またはHBV感染に起因する疾患を予防、管理、治療または緩和するために使用される一連の化合物を開示している。前記特許は、特定化合物、例えば、式(Ib)：
【化１】
0006434511.tif 000002
に示される4-(R,S)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造方法も提供する。
【０００６】
PCT国際公開番号WO2008009210は、一連の光学純粋な化合物を開示しており、これは患者における急性または慢性ウイルス性疾患、特に急性または慢性HBV疾患を予防、管理、治療または緩和するために使用される。前記特許は、特定化合物、例えば(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造方法も提供している。
【０００７】
ジヒドロピリミジン誘導体は、先行技術、例えば、特許出願WO1999054329、WO2008154817、WO2001068641およびWO2010069147などに記述された幾つかの方法により製造することができる。しかし、本明細書に記載された光学純粋なジヒドロピリミジン化合物を製造するための方法は、依然として公開されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体：
【化２】
0006434511.tif 000003
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3は、C1-4アルキルであり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)tまたは-N(R4)-であり；
Yは、-O-、-S-、-S(=O)t-、-(CH2)q-または-N(R5)-であり；
各々tおよびqは、独立して、0、1または2であり；
各々R4およびR5は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり；
各々R6は、独立して、H、重水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；各mは、独立して、0、1、2、3または4であり； fは、1、2、3または4であり；ならびに
jは、0、1または2である］
の製造方法を示す。
【０００９】
式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体の2つの製造方法は、以下のスキームに記述される。
スキーム1
【化３】
0006434511.tif 000004
【００１０】
式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体は、スキーム1に示された方法1により説明された一般的な合成方法により製造され得る；スキーム中、R1、R2、Z、R9、j、f、R6、n、YおよびR10は本明細書に規定されているとおりであり；R3aは、HまたはC1-3アルキルであり；R3bは、メトキシまたはエトキシである。方法1は、以下の工程：化合物(VIIIa)を化合物(IX)と反応させて、化合物(IVa)を得る工程；工程(A)：化合物(II)またはその塩と、化合物(III)および化合物(IVa)と反応させて、化合物(Va)を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応はワンポット反応であってもよい)；工程(B)：化合物(Va)をハロゲン化して、ハライドを形成させて；その後、ハライドを、化合物(VI)またはその塩と反応させて、化合物(VIIa)を得る工程；工程(C)：塩基の存在下で、化合物(VIIa)から、化合物(I)または化合物(Ia)を形成させる工程(本発明のある実施態様によれば、工程(C)の反応は、エステル交換反応であってもよい)、を含む。
【００１１】
【化４】
0006434511.tif 000005
【００１２】
式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体は、スキーム2に示された一般的な合成方法2により製造され得る；スキーム中、R1、R2、Z、R9、j、f、R6、n、Y、R10、R3aおよびR3bは、本明細書に規定されているとおりである。方法2は、以下の工程：工程(1)：塩基の存在下で、化合物(Va)を反応させて、化合物(X)(本発明のある実施態様によれば、工程(1)の反応は、エステル交換反応であってもよい)を得る工程；工程(2)：化合物(X)をハロゲン化して、ハライドを形成させ、次いでハライドを化合物(VI)またはその塩と反応させて、化合物(I)または化合物(Ia)を得る工程、を含む。
【００１３】
スキーム1に記載の方法1およびスキーム2に記載の方法2は、新規不斉中心を化合物の母核に導入する工程、ジアステレオマーの溶解度の相違に基づいてジアステレオマーを分離する工程、次いでエステル交換反応により新規不斉中心を母核から除去する工程を含んでおり、その後化合物は得られ、また本発明のある実施態様において、この得られる化合物は、光学的に純粋であってもよい。これらの方法は、簡便な後処理の利点、生成物の高い光学純度および高収率を有する。さらに、本発明の方法は、安価な原料、穏やかな反応条件、簡略化された操作方法および制御された安全性を有し、それらは工業的生産に適している。
【００１４】
本発明は、式(Va)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Va1)を有するその互変異性体：
【化５】
0006434511.tif 000006
（式中、各々R1、R2、f、Z、R9、j、R10、R3aおよびR3bは、本明細書において規定されたとおりである）
またはその塩、あるいはその組合せを含む中間体も指す。
【００１５】
一態様において、本明細書において、式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体：
【化６】
0006434511.tif 000007
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3は、C1-4アルキルであり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)t-または-N(R4)-であり；
Yは、-O-、-S-、-S(=O)t-、-(CH2)q-または-N(R5)-であり；
各tおよびqは、独立して、0、1または2であり；
各R4およびR5は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり；
各々R6は、独立して、H、重水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルキルチオ、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
fは、1、2、3または4であり；
jは、0、1または2である］
の製造方法(例えば、スキーム1に記載の方法1)が提供され、
当該方法は、下記工程：
工程(A)：式(II)：
【化７】
0006434511.tif 000008
のアミジン化合物またはその塩を、式(III)：
【化８】
0006434511.tif 000009
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化９】
0006434511.tif 000010
［式中、R3bは、メトキシまたはエトキシであり；R3aは、HまたはC1-3アルキルである］
の化合物と反応させて、化合物(Va)：
【化１０】
0006434511.tif 000011
を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応はワンポット反応であってもよい)；
工程(B)：式(Va)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させて；次いで、ハライドを、式(VI)：
【化１１】
0006434511.tif 000012
の化合物またはその塩と反応させて、式(VIIa)：
【化１２】
0006434511.tif 000013
の化合物を得る工程；ならびに
工程(C)：エステル交換反応により、式(VIIa)の化合物から、式(I)または式(Ia)の化合物を形成させる工程（この前記エステル交換反応は、塩基の存在下で行われてもよい）、
を含む。
【００１６】
ある実施態様において、式(I-1)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体：
【化１３】
0006434511.tif 000014
［式中、
各々R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；ならびに
各々R1、R2、R3、Z、n、Y、m、q、R8a、tおよびR8は、本明細書において規定されたとおりである］。
【００１７】
本発明の実施態様によれば、式(I-1)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体を製造するための方法1は、下記工程：
工程(A)：式(II-1)：
【化１４】
0006434511.tif 000015
のアミジン化合物またはその塩を、式(III-1)：
【化１５】
0006434511.tif 000016
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化１６】
0006434511.tif 000017
［式中、R3aおよびR3bは、本明細書に開示された式(Va-1)に規定されたとおりである］
の化合物と反応させて、化合物(Va-1)：
【化１７】
0006434511.tif 000018
を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応は、ワンポット反応であってもよい)；
工程(B)：式(Va-1)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させて；次いで、ハライドを式(VI)：
【化１８】
0006434511.tif 000019
の化合物またはその塩と反応させて、式(VIIa-1)：
【化１９】
0006434511.tif 000020
の化合物を得る工程；
工程(C)：エステル交換反応により、式(VIIa-1)の化合物から式(I-1)または式(Ia-1)の化合物を形成させる工程(ここで前記エステル交換反応は、塩基の存在下において行なわれてもよい)、
を含む。
【００１８】
ある実施態様において、式(I-2)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体：
【化２０】
0006434511.tif 000021
［式中、R1はFまたはClであり；R2はClまたはBrであり；R3、Z、n、R6およびYは、本明細書に規定されたとおりである］
である。
【００１９】
本発明の実施態様によれば、式(I-2)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体を製造するための方法1は、下記工程：
工程(A)：式(II-1)：
【化２１】
0006434511.tif 000022
のアミジン化合物またはその塩を、式(III-2)：
【化２２】
0006434511.tif 000023
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化２３】
0006434511.tif 000024
［式中、R3aおよびR3bは、本明細書に開示された式(Va-1)に規定されたとおりである］
の化合物と反応させて、化合物(Va-2)：
【化２４】
0006434511.tif 000025
を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応は、ワンポット反応であってもよい)；
工程(B)：式(Va-2)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させて；次いで、ハライドを式(VI)：
【化２５】
0006434511.tif 000026
の化合物またはその塩と反応させて、式(VIIa-2)：
【化２６】
0006434511.tif 000027
の化合物を得る工程；ならびに
工程(C)：エステル交換反応により、式(VIIa-2)の化合物から、式(I-2)または式(Ia-2)の化合物を形成する工程（ここで前記エステル交換反応は、塩基の存在下において行なわれてもよい）、
を含む。
【００２０】
本発明の実施態様によれば、本明細書に開示された方法のある実施態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはブチルであり；Zは、-O-、-S-または-N(CH3)-であり；Yは、-O-、-S-、-S(=O)2または-(CH2)q-であり；各R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；各々R7aおよびR7は、独立して、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；各々R8およびR8aは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシ、C1-4アルキル-S(=O)2-、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-S(=O)2-、シクロブチル-S(=O)2-、シクロペンチル-S(=O)2-、シクロヘキシル-S(=O)2-、ナフチル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；R3bは、メトキシまたはエトキシであり；ならびに、R3aは、H、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピルである。
【００２１】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)の反応は、25℃〜154℃の温度で行なわれる。ある別の実施態様において、工程(A)の反応は、60℃〜100℃の温度で行なわれる。
【００２２】
本発明の実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)のワンポット反応は、ある温度で行なわれる。ある実施態様において、反応温度は25℃〜154℃である。別の実施態様において、反応温度は、30℃〜154℃である。別の実施態様において、反応温度は、60℃〜100℃である。また別の実施態様において、反応温度は、25℃、30℃、40℃、56℃、60℃、64℃、65℃、77℃、78℃、80℃、82℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃または154℃である。
【００２３】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)は、得られる工程(A)の式(Va)の化合物を、-40℃〜40℃の冷却温度で冷却して、式(Va)の固体化合物を得る工程をさらに含む。ある別の実施態様において、冷却温度は25℃〜40℃である。ある実施態様において、冷却は、0時間〜24時間の間行われる。ある別の実施態様において、冷却は、1分〜24時間の間行われる。さらに別の実施態様において、冷却は1時間〜8時間行われる。
【００２４】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)の冷却は、ある温度で行なわれる。ある実施態様において、冷却温度は、-50℃〜60℃である。別の実施態様において、冷却温度は、-40℃〜40℃の範囲である。別の実施態様において、冷却温度は、-30℃〜40℃である。別の実施態様において、冷却温度は、-20℃〜40℃である。別の実施態様において、冷却温度は、-10℃〜40℃である。別の実施態様において、冷却温度は、10℃〜40℃である。また別の実施態様において、冷却温度は、25℃〜40℃である。またさらに別の実施態様において、冷却温度は、-50℃、-40℃、-30℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃または60℃である。
【００２５】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)における冷却温度は、ある期間の間維持される。ある実施態様において、その期間は、0時間〜30時間である。別の実施態様において、その期間は、0時間〜24時間である。別の実施態様において、その期間は、1分〜24時間である。別の実施態様において、その期間は、1時間〜12時間である。別の実施態様において、その期間は、1時間〜10時間である。別の実施態様において、その期間は、1時間〜8時間である。さらに別の実施態様において、その期間は、1時間〜6時間である。またさらに別の実施態様において、その期間は、0時間、1分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間、22時間、24時間または30時間である。
【００２６】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、式(II)のアミジン化合物は、第1有機溶媒中で式(III)のアルデヒド化合物および式(IVa)の化合物と反応される。ある実施態様において、第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部(per 1 equivalent by weight)あたり、0重量部〜80重量部で用いられる。ある別の実施態様において、第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、1重量部〜20重量部の量で用いられる。
【００２７】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)の第1有機溶媒は、ある量で用いられ、ある実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、0重量部〜80重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、1重量部〜80重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、1重量部〜20重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、2重量部〜20重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、1重量部〜10重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、3重量部〜10重量部である。またさらに別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、0、1、2、2.5、3、4、4.5、5、6、7、8、9、10、12、15、16、18、20、30、40、50、60、70または80重量部である。
【００２８】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)は、式(Va)の固体化合物を精製する工程をさらに含む。ある実施態様において、式(Va)の固体化合物は、少なくとも１つの以下の方法により精製される：(1)磨砕；(2)再結晶化；(3)洗浄。
【００２９】
本発明のある実施態様によれば、精製は、第2有機溶媒中で行なわれる。ある実施態様において、第2有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり2重量部〜20重量部の量で用いられる。
【００３０】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、磨砕は、-20℃〜50℃の温度で行なわれる。ある実施態様において、磨砕は、0℃〜40℃の温度で行なわれる。
【００３１】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、再結晶化は、-30℃〜40℃の温度での結晶化処理を含む。ある実施態様において、結晶化工程は、0℃〜40℃の温度で行なわれる。ある実施態様において、再結晶化は、1時間〜20時間の結晶化処理を含む。ある別の実施態様において、再結晶化は、1時間〜10時間の結晶化処理を含む。
【００３２】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法において、洗浄は、0℃〜30℃の温度で行なわれる。
【００３３】
本発明のある態様によれば、本明細書に開示された方法において、工程(A)において得られた式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物は、工程(B)の前にさらに精製される。ある実施態様において、化合物は、第2有機溶媒を用いて磨砕することによりさらに精製される。ある実施態様において、磨砕は、-20℃〜50℃の温度で行なわれる。別の実施態様において、磨砕温度は、0℃〜40℃である。別の実施態様において、磨砕温度は、5℃〜40℃の範囲である。さらに別の実施態様において、磨砕温度は、25℃〜40℃である。またさらに別の実施態様において、磨砕温度は、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、25℃、30℃、35℃、40℃または50℃である。
【００３４】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(A)において得られた式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物は、工程(B)の前にさらに精製される。ある実施態様において、化合物は、第2有機溶媒からの再結晶化によりさらに精製される。ある実施態様において、再結晶化は、-30℃〜50℃の温度での結晶化処理を有する。別の実施態様において、結晶化温度は、-30℃〜40℃である。別の実施態様において、結晶化温度は、-10℃〜40℃である。また別の実施態様において、結晶化温度は、-10℃〜30℃である。別の実施態様において、結晶化温度は、0℃〜40℃である。別の実施態様において、結晶化温度は、0℃〜30℃の範囲である。別の実施態様において、結晶化温度は、-30℃、-20℃、-10℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃または50℃である。ある実施態様において、再結晶化は、1時間〜20時間の間行なう結晶化処理を有する。別の実施態様において、この期間は、2時間〜18時間の間である。さらに別の実施態様において、この期間は、1時間〜10時間である。また別の実施態様において、この期間は、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間または20時間である。
【００３５】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法において、工程(A)において得られた式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物は、工程(B)の前にさらに精製される。ある実施態様において、化合物は、第2有機溶媒を用いる洗浄により、さらに精製される。ある実施態様において、洗浄は、5℃〜40℃の温度で行なわれる。別の実施態様において、洗浄温度は、0℃〜30℃の範囲である。別の実施態様において、洗浄温度は、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃または50℃である。
【００３６】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1において、工程(B)の前にさらなる精製において使用される第2有機溶媒は、ある量にて用いられる。ある実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、約0重量部〜20重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)のアミジン化合物または式(II-1)あるいはその塩の1重量部あたり、約1重量部〜20重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、約2重量部〜20重量部である。別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、約2重量部〜15重量部である。さらに別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり約2重量部〜10重量部である。また別の実施態様において、この量は、式(II)または式(II-1)のアミジン化合物あるいはその塩の1重量部あたり、約0、1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、7、7.5、8、9、10、12、13、15、16、18、20、30、40、50、60、70または80重量部である。
【００３７】
本発明のある実施態様によれば、本明細書に開示された方法1においては、ある実施態様において、第1有機溶媒および第2有機溶媒の各々は、独立して、C1-4アルコール、C1-4アルコール-水、アセトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンタン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、C1-4ハロアルカン、酢酸エチル、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンまたはその組合せである。別の実施態様において、第1有機溶媒および第2有機溶媒の各々は、独立して、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、10：90〜90：10の体積比のエタノール/水の混合液、50：50の体積比のエタノール/水の混合液、アセトン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、酢酸エチル、グリコール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその組合せである。
【００３８】
本発明のある実施態様、本明細書に開示された方法1に従って、工程(B)におけるハロゲン化は、第3有機溶媒中で行われる。ある実施態様において、第3有機溶媒は、１以上のC1-4アルコール、１以上のC1-4ハロアルカン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンまたはその組合せである。別の実施態様において、第3有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトンまたはその組合せである。
【００３９】
本発明のある実施態様、本明細書に開示された方法1に従って、ある実施態様において、工程(B)におけるハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下において行なわれる；ここで前記ハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインまたは1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、あるいはその組合せである。
【００４０】
本発明のある実施態様、本明細書に開示された方法1に従って、ある実施態様において、工程(C)において使用される塩基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムあるいはその組合せを、C1-4アルコールと反応させることにより形成される。
【００４１】
本発明のある実施態様、即ち本明細書に開示された方法1に従って、ある実施態様においては、工程(C)のエステル交換反応において、リチウム、ナトリウムまたはカリウムあるいはその組合せを共に用いて塩基を形成するためのC1-4アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノールまたはtert-ブタノールである。
【００４２】
本発明のある実施態様、本明細書に開示された方法1に従って、C1-4アルコールと反応させて、工程(C)において用いられる塩基を形成するためのリチウム、ナトリウムおよびカリウムまたはその組合せの各々は、独立して、ある一定量で用いられる。ある実施態様において、この量は、式(VIIa)、式(VIIa-1)または式(VIIa-2)の化合物の1モル当量あたり、0.1当量〜10当量である。別の実施態様において、この量は、式(VIIa)、式(VIIa-1)または式(VIIa-2)の化合物の1モル当量あたり、2当量〜6当量である。また別の実施態様において、この量は、式(VIIa)、式(VIIa-1)または式(VIIa-2)の化合物の1モル当量あたり、2.5当量〜6当量である。また別の実施態様において、この量は、式(VIIa)、式(VIIa-1)または式(VIIa-2)の化合物の1モル当量あたり、0.1、0.5、1、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9または10当量である。
【００４３】
本発明のある実施態様、本明細書に開示された方法1に従って、ある実施態様において、工程(A)における式(IVa)の化合物は、式(VIIIa)：
【化２７】
0006434511.tif 000028
（式中、R3aおよびR3bは、本明細書に規定されたとおりである）
の化合物を、化合物(IX)：
【化２８】
0006434511.tif 000029
と反応させる工程を含む方法により製造される。
【００４４】
一態様において、本明細書において提供されるものは、式(Va)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Va1)を有するその互変異性体：
【化２９】
0006434511.tif 000030
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3bは、メトキシまたはエトキシであり；
R3aは、HまたはC1-3アルキルであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいは、R7aおよびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
fは、1、2、3または4であり；
jは、0、1または2であり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)tまたは-N(R4)-であり；
tは、0、1または2であり；および
R4は、HまたはC1-4アルキルである］
またはその塩、あるいはその組合せを含む、中間体である。
【００４５】
ある実施態様において、本明細書において提供されるものは、式(Va-1)を有する中間体または式(Va1-1)を有するその互変異性体：
【化３０】
0006434511.tif 000031
（式中、R3a、R3b、R1、R2およびZは、本明細書に規定されたとおりである）
またはその塩、あるいはその組合せである。
【００４６】
ある実施態様において、式(Va-2)を有する中間体または式(Val-2)を有するその互変異性体：
【化３１】
0006434511.tif 000032
［式中、
R1は、FまたはClであり；R2は、ClまたはBrであり；
Zは、-O-、-S-または-N(CH3)-であり；
R3bは、メトキシまたはエトキシであり；
R3aは、H、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピルである］
またはその塩、あるいはその組合せを提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本明細書において提供されるものは、式(I)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia)を有するその互変異性体：
【化３２】
0006434511.tif 000033
［式中、
各々R1およびR2は、独立して、F、ClまたはBrであり；
R3は、C1-4アルキルであり；
Zは、-O-、-S-、-S(=O)t-または-N(R4)-であり；
Yは、-O-、-S-、-S(=O)t-、-(CH2)q-または-N(R5)-であり；
各tおよびqは、独立して、0、1または2であり；
R4およびR5の各々は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり；
各々R6は、独立して、H、重水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であるか；あるいはR7aおよびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルキル基、C2-9ヘテロサイクリル基または-(C=O)-を形成しており；
各々R8およびR8aは、独立して、H、C1-4アルキル、アミノ-C1-4-アルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル-S(=O)q-、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、C2-9ヘテロサイクリル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-C1-6-アルキル、C2-9ヘテロサイクリル-S(=O)q-、C1-9ヘテロアリール-S(=O)q-、C3-6シクロアルキル-S(=O)q-、C6-10アリール-S(=O)q-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；
各R9は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、-(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)または-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8であり；
R10は、Hまたは重水素であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
各mは、独立して、0、1、2、3または4であり；
fは、1、2、3または4であり；および
jは、0、1または2である］
あるいは、その組合せを製造するための方法(例えば、スキーム2に記載した方法2)であって、
当該方法は、下記工程：
工程(1)：式(II)：
【化３３】
0006434511.tif 000034
のアミジン化合物またはその塩を、式(III)：
【化３４】
0006434511.tif 000035
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化３５】
0006434511.tif 000036
の化合物と反応させて、化合物(Va)：
【化３６】
0006434511.tif 000037
を得る工程(本発明の幾つかの実施態様によれば、工程(A)の反応は、ワンポット反応であってもよいが、これに限定するものではない)：
工程(2)：式(X)：
【化３７】
0006434511.tif 000038
［式中、R3bは、メトキシまたはエトキシであり；R3aは、HまたはC1-3アルキルである］
の化合物を、エステル交換反応により、式(Va)の化合物から形成させる工程(ここで前記エステル交換反応は、塩基の存在下で行われてもよい）；
工程(3)：式(X)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させ；次いで、ハライドを式(VI)：
【化３８】
0006434511.tif 000039
の化合物またはその塩と反応させて、式(I)または式(Ia)の化合物を得る工程、
を含む。
【００４８】
別の実施態様において、式(I-1)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体：
【化３９】
0006434511.tif 000040
［式中、
各々R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；
各々R7aおよびR7は、独立して、H、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；
各々R1、R2、R3、Z、n、Y、m、q、R8a、tおよびR8は、本明細書において規定されたとおりである］
である。
【００４９】
本発明のある実施態様によれば、式(I-1)を有する光学純粋なジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-1)を有するその互変異性体を製造するための方法2は、下記工程：
工程(1)：式(II-1)：
【化４０】
0006434511.tif 000041
のアミジン化合物またはその塩を、式(III-1)：
【化４１】
0006434511.tif 000042
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化４２】
0006434511.tif 000043
の化合物と反応させて、化合物(Va-1)：
【化４３】
0006434511.tif 000044
を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応はワンポット反応であってもよい)；
工程(2)：式(Va-1)：
【化４４】
0006434511.tif 000045
［式中、R3aおよびR3bは、本明細書に規定されたとおりである］
の化合物から、エステル交換反応により式(X-1)：
【化４５】
0006434511.tif 000046
の化合物を形成させる工程(ここで前記エステル交換反応は、塩基の存在下で行なわれてもよい)；ならびに
工程(3)：式(X-1)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成させて；その後、この中間体を、式(VI)：
【化４６】
0006434511.tif 000047
の化合物またはその塩と反応させて、式(I-1)または式(Ia-1)の化合物を得る工程、
を含む。
【００５０】
別の実施態様において、式(I-2)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体：
【化４７】
0006434511.tif 000048
［式中、R1はFまたはClであり；R2はClまたはBrであり；R3、Z、n、YおよびR6は、本明細書に規定されたとおりである］。
【００５１】
本発明のある実施態様によれば、式(I-2)を有するジヒドロピリミジン化合物または式(Ia-2)を有するその互変異性体を製造するための方法2は、下記工程：
工程(1)：式(II-1)：
【化４８】
0006434511.tif 000049
のアミジン化合物またはその塩を、式(III-2)：
【化４９】
0006434511.tif 000050
のアルデヒド化合物および式(IVa)：
【化５０】
0006434511.tif 000051
の化合物と反応させて、化合物(Va-2)：
【化５１】
0006434511.tif 000052
を得る工程(本発明のある実施態様によれば、工程(A)の反応は、ワンポット反応であってもよい)：
工程(2)：式(Va-2)：
【化５２】
0006434511.tif 000053
［式中、R3aおよびR3bは、本明細書に規定されたとおりである］
の化合物から、エステル交換反応により、式(X-2)：
【化５３】
0006434511.tif 000054
の化合物を形成させる工程（ここで前記エステル交換反応は、塩基の存在下で行なわれてもよい）：
工程(3)：式(X-2)の化合物をハロゲン化して、ハライドを形成して；次いで、ハライドを式(VI)：
【化５４】
0006434511.tif 000055
の化合物またはその塩と反応させて、式(I-2)または式(Ia-2)の化合物を得る工程、
を含む。
【００５２】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2における、ある実施態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはブチルであり；Zは、-O-、-S-または-N(CH3)-であり；Yは、-O-、-S-、-S(=O)2または-(CH2)q-であり；各R6は、独立して、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ、ニトロ、トリアゾリル、テトラジル、-(CR7R7a)m-OH、-S(=O)qOR8a、-(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2、-(CR7R7a)t-N(R8a)2、-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8、-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8、-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8または-(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)であり；各々R7aおよびR7は、独立して、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、-(CH2)m-OHまたは-(CH2)m-C(=O)O-R8であり；各々R8およびR8aは、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシ、C1-4アルキル-S(=O)2-、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-S(=O)2-、シクロブチル-S(=O)2-、シクロペンチル-S(=O)2-、シクロヘキシル-S(=O)2-、ナフチル-S(=O)2-、フェニル-S(=O)2-、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-Hまたは-(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-Hであり；R3bは、メトキシまたはエトキシであり；および、R3aは、H、メチル、エチル、イソプロピルまたはプロピルである。
【００５３】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、工程(1)における反応は、25℃〜154℃の温度で行なわれる。ある別の実施態様において、工程(1)における反応は、60℃〜100℃の温度で行なわれる。
【００５４】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、工程(1)は、工程(1)の得られる化合物(Va)を、-40℃〜40℃の冷却温度で冷却して、固体化合物(Va)を得る工程をさらに含む。別の実施態様において、冷却温度は、25℃〜40℃である。ある実施態様において、冷却は、0時間〜24時間の間行われる。ある別の実施態様において、冷却は、1分〜24時間行なわれる。別の実施態様において、冷却は、1時間〜8時間行われる。
【００５５】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、式(II)のアミジン化合物を、第1有機溶媒中で式(III)のアルデヒド化合物および式(IVa)の化合物と反応させる。ある実施態様において、第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、0重量部〜80重量部の量で用いられる。ある別の実施態様において、第1有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり1重量部〜20重量部の量で用いられる。
【００５６】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、工程(1)は、固体化合物(Va)を精製する工程をさらに含む。ある実施態様において、式(Va)の固体化合物は、少なくとも１つの以下の方法により精製される：(1)磨砕；(2)再結晶化；(3)洗浄。
【００５７】
本発明のある実施態様によれば、精製は、第2有機溶媒中で行なわれる。ある実施態様において、第2有機溶媒は、式(II)のアミジン化合物またはその塩の1重量部あたり、2重量部〜20重量部の量で用いられる。
【００５８】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、磨砕は、-20℃〜50℃の温度で行なわれる。ある実施態様において、磨砕は、0℃〜40℃の温度で行なわれる。
【００５９】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、再結晶化は、-30℃〜40℃の温度の結晶化処理を含む。ある実施態様において、結晶化処理は、0℃〜40℃の温度で行なわれる。ある実施態様において、再結晶化は、1時間〜20時間の結晶化処理を含む。ある別の実施態様において、再結晶化は、1時間〜10時間の結晶化処理を含む。
【００６０】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、洗浄は、0℃〜30℃の温度で行なわれる。
【００６１】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、ある実施態様において、第1有機溶媒および第2有機溶媒の各々は、独立して、C1-4アルコール、C1-4アルコール-水、アセトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンタン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、C1-4ハロアルカン溶媒、酢酸エチル、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、またはその組合せである。ある別の実施態様において、第1有機溶媒および第2有機溶媒の各々は、独立して、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、エタノール/水の混合液（10：90〜90：10の体積比にて）、エタノール/水の混合液（50：50の体積比にて）、アセトン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、トリフルオロエタノール、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、2-メトキシエチルエーテル、酢酸エチル、グリコール、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその組合せである。
【００６２】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、ある実施態様において、工程(2)において使用される塩基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムまたはその組合せを、C1-4アルコールと反応させることにより形成される。
【００６３】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、ある実施態様において、リチウム、ナトリウムまたはカリウムまたはその組合せと反応させることにより工程(2)に使用される塩基を形成させるためのC1-4アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノールまたはtert-ブタノールである。
【００６４】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、C1-4アルコールと反応させることにより工程(2)において使用される塩基を形成するための、リチウム、ナトリウムおよびカリウム、またはその組合せの各々は、独立して、ある量で用いられる。ある実施態様において、この量は、式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物の1モル当量あたり、0.5当量〜10当量である。別の実施態様において、この量は、式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物の1モル当量あたり、2当量〜8当量である。さらなる別の実施態様において、この量は、式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物の1モル当量あたり2.5当量〜8当量である。また別の実施態様において、この量は、式(Va)、式(Va-1)または式(Va-2)の化合物の1モル当量あたり、0.5、1、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9または10当量である。
【００６５】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、工程(3)におけるハロゲン化反応は、第4有機溶媒中で行なわれる。ある実施態様において、第4有機溶媒は、１以上のC1-4アルコール、１以上のC1-4ハロアルカン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトンまたはその組合せである。別の実施態様において、第4有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、アセトニトリル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトンまたはその組合せである。
【００６６】
本発明のある実施態様によれば、本明細書において開示された方法2において、ある実施態様において、工程(2)におけるハロゲン化反応は、ハロゲン化剤の存在下において行なわれ、かつ前記ハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインまたは1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインあるいはその組合せである。
【００６７】
（定義および一般的用語）
本発明の内容において互換的に使用されるとおり、用語「アルキル」または「アルク」または「アルキル基」は、例えば、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオまたはアルコキシにおいて、1〜10個の炭素原子の飽和直線または分枝鎖の一価炭化水素基をさす。そのなかでアルキル基は、所望により本明細書に開示された１以上の置換基で置換されていてもよい。ある実施態様において、アルキル基は、1〜10個の炭素原子を含有する。別の実施態様において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施態様において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。別の実施態様において、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。
【００６８】
アルキル基の幾つかの非制限的例には、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、n-プロピル(n-Pr、-CH2CH2CH3)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH3)2)、n-ブチル(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)、イソブチル(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)、sec-ブチル(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH3)3)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、n-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、n-ヘプチルおよびn-オクチルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミノ基で置換されたC1-10直線のまたは分枝鎖のアルキル基をいう。ある実施態様において、アミノアルキル基は、C1-6アミノアルキル基をいい、ここで前記アルキル基は、本明細書において規定されたとおりである。アミノアルキル基の幾つかの非制限的例は、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノイソプロピル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどを包含する。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残余部と結合したアルキル基をいい、前記アルキル基は、本明細書において規定されたとおりである。別段の記載が無ければ、前記アルコキシ基は、1〜10個の炭素原子を含有する。ある実施態様において、前記アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を含有する。別の実施態様において、前記アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含有する。さらに別の実施態様において、アルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含有する。アルコキシ基の幾つかの非制限的例には、メトキシ(MeO、-OCH3)、エトキシ(EtO、-OCH2CH3)、プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH2CH3)、イソプロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH3)2)、n-ブトキシ(n-BuO、-OCH2CH2CH2CH3)、1-メチル-プロポキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-l-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH2CH(CH3)2)、tert-ブトキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH3)3)、n-ペントキシ(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペントキシ(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペントキシ(-OCH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブトキシ(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)およびn-ヘキシルオキシ(-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3)などが挙げられる。
【００７１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、各々、アルキル、アルケニルまたはアルコキシをいい、この場合、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。アルキル、アルケニルおよびアルコキシは、本明細書に規定されたとおりである。これらの基の幾つかの非制限的例には、-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2CHF2、-OCH2CHCl2および-OCH(CH3)CHF2などが挙げられる。
【００７２】
用語「アルキルアミノ」は、「N-アルキルアミノ」および「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで前記アミノ基は、独立して1つのアルキル基または2つのアルキル基の各々で置換される。ここでアミノ基およびアルキル基は、本明細書に規定されたとおりである。ある実施態様において、アルキルアミノ基は、窒素原子と結合した1または2つのC1-6アルキル基を有する「低級アルキルアミノ基」である。別の実施態様において、アルキルアミノ基は、C1-4低級アルキルアミノ基をいう。さらに別の実施態様において、アルキルアミノ基は、C1-3低級アルキルアミノ基が挙げられる。適切なアルキルアミノ基の幾つかの非制限的例には、モノまたはジアルキルアミノが挙げられる。幾つかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ブチルアミノ、1-メチルプロピルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノおよびN,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００７３】
用語「アルキルチオ」は、2価の硫黄原子と結合した1〜10個の炭素原子の直線または分岐アルキル基を含有する基をいう。前記アルキル基は、本明細書において規定されたとおりである。アルキルチオ基の幾つかの非制限的例には、メチルチオ(CH3S-)およびエチルチオなどが挙げられる。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または三環式の環系として3〜12個の炭素原子を有する一価または多価の飽和の環をいう。シクロアルキル基は、所望により、本明細書に開示された１以上の置換基で置換されていてもよい。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含有する。さらに別の実施態様において、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を含有する。また別の実施態様において、シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を含有する。幾つかの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロヘンデシルおよびシクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７５】
用語「シクロアルキルアルキル」は、１以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいい、前記シクロアルキルおよびアルキルは、本明細書に規定されたとおりである。シクロアルキルアルキル基の幾つかの非制限的例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残余部分に結合されたシクロアルキル基をいう。ここで前記シクロアルキル基は、本明細書において規定されたとおりである。シクロアルキルオキシ基の幾つかの非制限的例には、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００７７】
用語「シクロアルキルアミノ」は、1または2つのシクロアルキル基で置換されたアミノ基をいう。かかる基の幾つかの非制限的例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノなどが挙げられる。ある実施態様において、シクロアルキルアミノ基のシクロアルキルは、所望により、本明細書に開示された１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
用語「ヘテロサイクリル」は、飽和または不飽和、非芳香族性、単環式、二環式または三環式の環系をいい、ここで少なくとも１つの環員は、窒素、硫黄および酸素から選択される。前記ヘテロサイクリル基は、本明細書において開示された１以上の置換基で所望により置換されていてもよい。別段の記載が無ければ、ヘテロサイクリル基は、連結された炭素または窒素であってもよく、-CH2-基は、所望により-C(=O)-基により置換されていてもよい。ここで、前記硫黄は、所望によりS-オキシドに酸化されていてもよく、前記窒素は、所望によりN-オキシドに酸化されていてもよい。ある実施態様において、ヘテロサイクリル基は、C2-10ヘテロサイクリル基であってもよく、これは2〜10個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリル基をいう。別の実施態様において、ヘテロサイクリル基は、C2-9ヘテロサイクリル基であってもよく、これは2〜9個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリル基をいう。さらなる別の実施態様において、ヘテロサイクリル基は、C2-7ヘテロサイクリル基であってもよく、これは2〜7個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するサイクリル基をいう。また別の実施態様において、ヘテロサイクリル基は、C2-5ヘテロサイクリル基であってもよく、これは2〜5個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリル基をいう。ヘテロサイクリル基の幾つかの非制限的例には、オキシラニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルなどが挙げられる。ヘテロサイクリル基の-CH2-基は、-C(=O)で置換されていてもよく、かかる基の幾つかの非限定的例は、2-オキソピロリジニル、2-ピペリジノニル、3-モルホリノニル、3-チオモルホリノニルおよびオキソテトラヒドロピリミジニルなどが挙げられる。
【００７９】
用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、アルキル基を介して分子の残余部分に結合されたヘテロサイクリル基をいい、前記ヘテロサイクリルおよびアルキルは、本明細書に規定されたとおりである。かかる基の幾つかの非制限的例には、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、モルホリニルメチルおよびモルホリニルエチルなどが挙げられる。
【００８０】
用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)をいう。
【００８１】
用語「アリール」は、全数6〜14個の環員、6〜12個の環員または6〜10個の環員を有する、単環式、二環式および三環式の炭素環式環系である。ここで前記系において少なくとも１つの環は、芳香族であって、3〜7個の環員を含有しており、分子の残余部に対して1つの結合点または複数の結合点を有する。前記アリールは、所望により本明細書に開示された置換基で置換されていてもよい。用語「アリール」および「芳香環」は、本明細書において互換的に使用され得る。アリール基の幾つかの非制限的例には、フェニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、ナフタレニルおよびアントラセニルなどが挙げられる。
【００８２】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アルキル基を介して分子の残余部分に結合されたアリール基を指し、前記アリールおよびアルキルは、本明細書に規定されたとおりである。かかる基の幾つかの非制限的例には、ベンジル、フェニルエチルおよびナフタレニルメチルなどが挙げられる。
【００８３】
用語「アリールアミノ」は、1または2つのアリール基で置換されたアミノ基をいう。かかる基の幾つかの非制限的例には、N-フェニルアミノが挙げられる。ある実施態様において、アリールアミノのアリール基は、さらに置換されていてもよい。
【００８４】
用語「ヘテロアリール」は、全数が5〜12の環員、5〜10の環員または5〜6の環員を有する単環式、二環式および三環式の炭素環式環系をいい、この環系における少なくとも１つの環は芳香族であって、ここで少なくとも１つの環員は、窒素、硫黄および酸素から選択され、環系における各環は、3〜7の環員を含有し、かつ分子の残余部分に対して1つの結合点または複数の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」または「ヘテロ芳香族化合物」は、本明細書において互換的に使用され得る。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-9ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜9個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-7ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜7個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-6ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜6個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-5ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜5個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-4ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜4個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。また別の実施態様において、ヘテロアリール基は、C1-3ヘテロアリール基であってもよく、これは1〜3個の炭素原子ならびに窒素、硫黄および酸素から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロアリール基をいう。ヘテロアリール基の幾つかの非制限的例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニルおよびトリアジニルなどが挙げられ、さらに以下の二環式環：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、オキソインドリル、インドリニル、イミダゾピリジル、ピラゾピリジイル、ピラゾピリミジニル、キノリル、イソキノリルおよびキナゾリニルなども挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は、所望により、本明細書に開示された１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介して分子の残余部分に結合されたヘテロアリール基をいい、前記ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書に規定されたとおりである。「ヘテロアリールアルキル基」は、所望により、本明細書に開示された１以上の置換基で置換されていてもよい。かかる基の幾つかの非制限的例には、ピリジルメチル、ピロリルエチルおよびキノリルメチルなどが挙げられる。
【００８６】
用語「含む」は、オープンエンド型の表現であって、それは本明細書に開示された内容を含むが、その他の内容を排除するものではない。
【００８７】
さらに、別段の記載が無ければ、用語「各々....は、独立して」は、「各々...であり、かつ独立して、...である」なる句と互換的に使用される。同じ記号で表わされる特定の選択肢は、異なる基にて互いに独立しているか；または、同じ記号で表わされる特定の選択肢は、同じ基にて互いに独立していると理解されるべきである。例えば、式(a)：
【化５５】
0006434511.tif 000056
において、複数のnは、互いに独立しており、複数のR6は、互いに独立している。
【００８８】
本明細書に記載されたとおり、波線結合と二重結合との連結により形成された基を含有する系は、それが(Z)または(E)立体配置：
【化５６】
0006434511.tif 000057
あるいはその組合せであることを示している。
【００８９】
本発明の反応に使用される溶媒は、特に限定されるものではなく、溶媒がある程度まで原料を溶解することができ、かつ反応を阻害しない限り、あらゆる溶媒が本発明の範囲に含まれる。さらに、当分野において多くの類似した修飾、同じ対象に対する置換または溶媒、溶媒組成物および様々な比率の溶媒組成物は、本発明に記載されたものと等価であり、全てのものが、本発明に含まれると考えられる。ここで溶媒は、アルコール、アルコール-水の混合液、エーテル、ハロ炭化水素、エステル、ケトン、芳香族炭化水素、アルカン、アセトニトリル、トリフルオロエタノール、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)またはその組合せが挙げられる。例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、50：50の体積比のエタノール-水の混合液、トリフルオロエタノール、tert-ブタノール、石油エーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、イソプロピルエーテル、DMF、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、メチル三級ブチルエーテル(MTBE)、1,2-ジメトキシルエタン、NMP、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、アセトン、ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその組合せが挙げられる。
【００９０】
溶媒中の水の量は、特に限定されるものではない。ある一定量の水を含有する溶媒が、本明細書に開示された反応に使用され得る限り、それは本発明に含まれると考えられる。溶媒中の水の量は、おおよそ0.05%未満、0.1%未満、0.2%未満、0.5%未満、5%未満、10%未満、25%未満、30%未満または0%である。
【００９１】
本発明の再結晶化に使用される溶媒は、特に限定されるものではなく、溶媒が粗製生成物を溶解することができ、かつ結晶生成物がある条件下において沈殿し得る限り、あらゆる溶媒が本発明に含まれる。さらに、当分野において多くの類似した修飾、同一対象または溶媒に対する置換、溶媒組成物および様々な比率での溶媒組成物は、本明細書に記述された内容と等価であり、全てのものは本発明に含まれると考えられる。ここで前記溶媒は、アルコール、アルコール-水の混合液、エーテル、アルカン、ハロ炭化水素、エステル、ケトン、芳香族炭化水素、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)またはその組合せである。例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、tert-ブタノール、トリフルオロエタノール、50：50の体積比のエタノール-水の混合液、石油エーテル、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、DMF、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、メチル三級ブチルエーテル(MTBE)、1,2-ジメトキシルエタン、NMP、2-メトキシエタノール、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、アセトン、ブタノン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはその組合せであり得る。
【００９２】
ワンポット反応に用いることができる限り、あらゆる温度が本発明に含まれる。さらに、当分野において多くの類似した修飾、同一対象に対する置換基または温度および温度範囲は、本明細書に記述された内容と等価であり、全てのものは本発明に含まれると考えられる。ある実施態様において、ワンポット反応温度は、おおよそ室温(通常25℃)〜154℃である。この反応は、開始時または初期段階では低温で行なわれ、温度の上昇後に、反応が高温で行なわれる；この温度はおおよそ25℃〜溶媒の沸点、おおよそ30℃〜溶媒の沸点、おおよそ25℃〜154℃、またはおおよそ30℃〜154℃であってもよい。
【００９３】
ワンポット反応後の冷却に適用できる限り、あらゆる温度が本発明に含まれる。さらに、当分野における多くの類似した修飾、同じ対象に対する置換または温度および温度範囲は本明細書に記載したものと等価であり、全てのものは本発明に含まれると考えられる。ある実施態様において、冷却温度は、おおよそ-80℃〜60℃である。ワンポット反応が完了した後に、反応混合物の冷却は、より高い温度で行われ、溶媒沸点〜60℃、溶媒沸点〜40℃、溶媒沸点〜30℃、溶媒沸点〜25℃、溶媒沸点〜0℃、溶媒沸点〜-10℃、溶媒沸点〜-15℃、溶媒沸点〜-20℃、溶媒沸点〜-40℃、溶媒沸点〜-50℃、または溶媒沸点〜-80℃であってもよく、またおおよそ60℃〜-20℃、おおよそ50℃〜-20℃、おおよそ40℃〜10℃、おおよそ30℃〜10℃、またはおおよそ室温(通常25℃)〜10℃であってもよい。後の段階での反応混合物の冷却は、低温で行なわれてもよく、おおよそ-80℃〜おおよそ10℃、おおよそ-60℃〜おおよそ10℃、おおよそ-40℃〜おおよそ10℃、おおよそ-20℃〜おおよそ10℃、おおよそ-10℃〜おおよそ10℃、またはおおよそ0℃〜おおよそ10℃であってもよい。
【００９４】
再結晶化の結晶化処理に用いることができる限り、あらゆる温度が本発明に含まれる。さらに、当分野における多くの類似した修飾、同一対象に対する置換または温度および温度範囲は本発明に記述した内容と等価であり、全てのものは本発明に含まれると考えられる。ある実施態様において、結晶化温度は、おおよそ-80℃〜60℃である。全ての粗製生成物が完全に溶解された後、結晶化は高温であり、溶媒沸点〜60℃、溶媒沸点〜50℃、溶媒沸点〜40℃、溶媒沸点〜30℃、溶媒沸点〜25℃、溶媒沸点〜0℃、溶媒沸点〜-10℃、溶媒沸点〜-15℃、溶媒沸点〜-20℃、溶媒沸点〜-30℃、溶媒沸点〜-40℃、溶媒沸点〜-50℃または溶媒沸点〜-80℃であってもよく、おおよそ60℃〜-20℃、おおよそ50℃〜-20℃、おおよそ40℃〜10℃、おおよそ30℃〜10℃またはおおよそ室温(通常25℃)〜10℃であってもよい。後の段階での結晶化は、低温であって、おおよそ-80℃〜おおよそ10℃、おおよそ-60℃〜おおよそ10℃、おおよそ-40℃〜おおよそ10℃、おおよそ-20℃〜おおよそ10℃、おおよそ-10℃〜おおよそ10℃、おおよそ0℃〜おおよそ10℃であってもよい。
【００９５】
ハロゲン化反応に用いることができる限り、あらゆるハロゲン化剤が本発明に含まれる。例えば、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、ヨードメタンまたはその組み合わせなどである。
【００９６】
本発明に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジンまたはその組合せであってもよく；また、有機溶媒をアルカリ金属と反応させることにより形成された塩基であってもよい。アルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびその組合せを含む。有機溶媒は、１以上のアルコールまたはその組合せであってもよい。アルコールには、メタノール、エタノール、プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、tert-ブタノールおよびその組合せを包含するが、これらに限定するものではない。無機塩基には、アルカリ金属ヒドロキシド、アルカリ土類金属ヒドロキシド、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属カーボネート、アルカリ土類金属カーボネートおよびアンモニアが挙げられるが、これらに限定するものではない。ある実施態様において、無機塩基は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムカーボネート、ナトリウム tert-ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシドまたはカリウムtert-ブトキシドである。
【００９７】
反応が本発明においてある程度進行した後、例えば、モニターすることにより20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上または完全に原料が消費された後に、この反応混合物が後処理、例えば、冷却、回収、廃棄、濾過、分離、精製またはそれらの組み合せにより後処理される。この反応は、従来方法、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)などによりモニターされ得る。この反応混合物を、常法により、後処理することができる、例えば、真空蒸発または通常の蒸留により反応混合物を濃縮して、粗製生成物を回収して、次工程に直接使用することができるか；または、反応混合物を濾過して、粗製生成物を得て、次工程に直接使用することができるか；または、暫く静置した後に反応混合物の上清液体を流し捨てることにより、粗製生成物を得て、次工程に直接使用することができる；ならびに、この反応混合物を、適切な方法、例えば、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー、洗浄、適切な有機溶媒を用いる磨砕またはその組合せにより精製することができる。
【００９８】
別段の記載が無ければ、本明細書に記載した構造は、構造に関するあらゆる異性体形態［例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何学異性体（または配座異性体）］を含むことを意味する；例えば、各々の対称中心に対するRおよびSの立体配置、(Z)および(E)の二重結合のアイソマー、および(Z)および(E)立体構造アイソマー。それ故に、本願化合物の1つの立体化学アイソマー、加えてエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（配座異性体）混合物は、本明細書に開示された範囲内にある。
【００９９】
本明細書において使用される立体化学の定義および慣習は、一般的に、Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New YorkおよびEliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley &#38;#38; Sons、Inc., New York, 1994に従う。本明細書に開示された化合物は、対称中心または不斉中心を含有していてもよく、それ故に種々の立体異性体形態にて存在し得る。それは、本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体形態、例えばジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプアイソマーならびにその混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態にて存在する、即ち、それらは平面偏光面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を記述する際に、接頭語としてDおよびL、またはRおよびSを使用して、その不斉中心(複数含む)についての分子の絶対配置を表すことができる。接頭語であるｄおよびｌまたは(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために用いられ、(-)またはlを用いる場合、化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭語が付された化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像体であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとして示され、かかるアイソマーの混合物は多くの場合エナンチオマー混合物と呼ばれる。50：50のエナンチオマー混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体として示され、これは化学反応または処理において立体選択または立体特異性を持たない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性を欠く2つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【０１００】
用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁により相互交換できる種々のエネルギーの構造アイソマーをいう。互変異性が生じる場合には(例えば、溶媒中において)、互変異性体間での化学的平衡が到達され得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、プロトン移動による相互変換を包含しており、例えば、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再編による相互転換を包含する。ケト-エノール互変異性の具体的な例は、ヘキサン-2,4-ジオンおよび4-ヒドロキシヘキサ-3-エン-2-オン互変異性である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体的な例は、ピリジン-4-オールおよびピリジン-4(3H)-オン互変異性である。別段の記載が無ければ、本願化合物の全ての互変異性体は、本明細書に開示された範囲内にある。
【０１０１】
一般的な合成方法
本発明において、化合物の化学名が対応する構造に合致しない場合、その化合物は対応する構造により特徴付けられる。
【０１０２】
一般的には、本明細書に開示された式(I)、式(Ia)、式(I-1)、式(Ia-1)、式(I-2)または式(Ia-2)の化合物は、本明細書に記述された方法により製造され得て、前記置換基は、別途記載される場合を除いて、式(I)、式(Ia)、式(I-1)、式(Ia-1)、式(I-2)または式(Ia-2)に規定されるとおりである。以下の実施例は、発明をさらに例示するために示される。
【０１０３】
記述された化学反応が、本明細書に開示されるその他多くの化合物を製造するために容易に適用することができること、また本明細書に開示された化合物を製造するための代替方法が本明細書に開示された範囲内であると見なされることは、当業者には理解されるであろう。例えば、本発明の非限定的化合物の合成は、当業者には明らかな修飾、例えば、適切に干渉基を保護することにより成功裏に行なわれ得る、当業者には既知の記載したもの以外の他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の慣習的修飾を行なうことにより行なわれ得る。あるいは、本明細書に開示されるか、または当分野では既知の他の反応は、本明細書に開示された他の化合物を製造するための利用可能性を有すると認識される。
【０１０４】
以下に記載した例において、別段の記載が無ければ、全ての温度は、摂氏(℃)で示される。試薬は、化学薬品会社、例えば、Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company および Alfa Chemical Companyから購入して、別段の記載が無ければ、更なる精製をせずに使用した。一般的な溶媒は、化学薬品会社、例えば、Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Regent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Regent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Regent Chemical Ltd. および Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入された。
【０１０５】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを用いて行なった。シリカゲル(200 〜300 メッシュ)を、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。1H NMR スペクトルを、溶媒としてCDCl3、DMSO-d6、CD3ODまたはアセトン-d6(ppmで記載)を用いて、また参照標準としてTMS(0 ppm)またはクロロホルム(7.25 ppm)を用いて、Bruker Avance 400 MHz 分光計またはBruker Avance III HD 600 分光計により記録した。多重ピークが報告される場合に、以下の略語が用いられる：s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、ddd(三重の二重線)、ddt(二組の二重の三重線)、dddd(四重の二重線)、td(三重の二重線)、brs(幅広一重線)。記載される結合定数は、ヘルツ(Hz)にて記述される。
【０１０６】
低分解質量スペクトル(MS)データもまた、G1312A バイナリーポンプを備えたAgilent 6320 series LC-MS 分光計で算出し、G1316A TCC(カラムの温度コントロール、30℃で維持)、G1329A オートサンプラーおよびG1315B DAD検出器を分析に使用した。ESI源を、LC-MS分光計で用いた。
【０１０７】
低分解質量スペクトル(MS)データもまた、G1312A バイナリーポンプを備えたAgilent 6120 series LC-MS 分光計で算出し、G1316A TCC (カラムの温度コントロール、30℃で維持)、G1329AオートサンプラーおよびG1315B DAD検出器を分析に使用した。ESI源を、LC-MS 分光計にて使用した。
【０１０８】
双方のLC-MS 分光計は、Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm カラムを備えている。注入量を試料濃度により確定した。流速は0.6 mL/分であった。HPLCピークを、210 nmおよび254 nmの UV-Vis 波長により記録した。移動相は、0.1% 蟻酸/アセトニトリル(フェーズA)および0.1% 蟻酸/超純水(フェーズB)であった。グラジエント条件は表1に示される：
【０１０９】
【表１】
0006434511.tif 000058
【０１１０】
化合物の純度は、Agilent 1100 Series 高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、210 nmおよび254 nmでUV検出(Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 mm, 4 ミクロン, 10分, 0.6 mL/分 流速、5〜95%(0.1 % 蟻酸/CH3CN)/(0.1 % 蟻酸/H2O)にて評価された。カラムは40℃で操作される。
【０１１１】
以下の略語は、明細書全体をとおして使用される：
0006434511.tif 000059
【０１１２】
実施例
光学純粋なジヒドロピリミジン化合物の製造方法は、本発明の実施例に開示される。当業者は、この記載内容を理解して処理パラメータを適切に改良して、その製造方法を実施できる。あらゆる同等の置換および変更は、当業者にとっては自明であって、本発明の範囲内であることに注目されたい。明細書に開示された方法は、好ましい例において説明される。当業者は、本明細書に開示された技術を明白に理解することができ、かつ本開示内容の精神、原理および範囲から逸脱せずに、ある程度の変更、適切な変更または方法の組み合わせを適用することができる。
【０１１３】
本発明をさらに理解するために、実施例を通して本発明を以下に詳細に説明する。
【実施例】
【０１１４】
実施例1：(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化５７】
0006434511.tif 000060
工程1)(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート
【化５８】
0006434511.tif 000061
【０１１５】
フラスコに、(D)-エチル 2-ヒドロキシプロパノエート(11.8 g, 10 mmol)および2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(14.2 g, 10 mmol)を順に入れて、次いで蒸留装置または水分離器を取り付けた。混合物を、120℃で4時間攪拌した。反応後に、混合物を冷却して、濃縮して、表題化合物(12.9 g, 64%)を暗赤色の液体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z： 203.1 [M+H]+；
【０１１６】
工程2)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化５９】
0006434511.tif 000062
【０１１７】
方法1：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(20.3 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、60℃で8時間真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物に、n-プロパノール(74 g)を加えた。混合物を、完全に溶解するまで加熱して、25℃に冷却して、次いで25℃で保持して、攪拌して、5時間結晶化した。得られる混合物を濾過した。フィルターケーキを、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(13.4 g, 27%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -122.46(c = 0.3054 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：497.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.02(s,1H), 7.97(d,1H), 7.89(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.36(dd,1H), 7.23(td,1H), 6.00(s,1H), 4.82(q,1H), 4.14-4.01(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H).
【０１１８】
化合物5を、実施例1の工程2に記述された方法1を用いて、表2に示される反応条件下で製造できる。
【表２】
0006434511.tif 000063
【表３】
0006434511.tif 000064
【０１１９】
方法2：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(20.3 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、反応混合物を30℃に冷却して、30℃に保持して、6時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を、エタノール(50 g)および水(330 mL)で順に洗い、その後60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(14.4 g, 29%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -122.46(c = 0.3054 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：497.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.02(s,1H), 7.97(d,1H), 7.89(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.36(dd,1H), 7.23(td,1H), 6.00(s,1H), 4.82(q,1H), 4.14-4.01(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H).
【０１２０】
実施例1の工程2に記述された方法2を用いて、表3に示される反応条件下で、化合物5を製造できる。
【表４】
0006434511.tif 000065
【０１２１】
方法3：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(20.3 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、次いで60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、n-プロパノール(50 g)を用いて30℃で5時間磨砕して、濾過した。フィルターケーキを、n-プロパノール(12.8 g)で洗い、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(13.9 g, 28%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -122.46(c = 0.3054 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：497.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.02(s,1H), 7.97(d,1H), 7.89(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.36(dd,1H), 7.23(td,1H), 6.00(s,1H), 4.82(q,1H), 4.14-4.01(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H).
【０１２２】
実施例1の工程2に記述された方法3を用いて、表4に示される反応条件下で化合物5を製造できる。
【表５】
0006434511.tif 000066
【表６】
0006434511.tif 000067
【０１２３】
工程3)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-ブロモメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化６０】
0006434511.tif 000068
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(49.6 g, 0.1 mol)およびテトラクロロメタン(1000 g)を加えた。混合物を、76℃で加熱して、NBS(19.6 g, 0.11 mol)を加えて、その後反応混合物を、30分間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、エタノール(250 g)を加えた。得られる混合物を、0℃に冷却して、0℃で保持して、攪拌した。固体が完全に沈殿した後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、エタノール(50 g)で洗い、60℃で6時間真空で乾燥させて、生成物(37.4 g, 65%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：575.8 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.03(d,1H), 7.98(br,1H), 7.58(dd,2H), 7.43(dd,1H), 7.27(td,1H), 6.01(s,1H), 4.94(q,1H), 4.85(br,2H), 4.14-4.02(m,2H), 1.28(d,3H), 1.16(t,3H).
【０１２４】
実施例1の工程3に記述された方法に従って、表5に示される反応条件下で、化合物A1を製造できる。
【表７】
0006434511.tif 000069
【０１２５】
工程4)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化６１】
0006434511.tif 000070
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(57.5 g, 0.1 mol)、i-プロパノール(287 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、55℃で4時間攪拌した。反応後に、混合物を、0℃に冷却して、この温度で維持して、攪拌した。固体が完全に沈殿した後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、i-プロパノール(58 g)、続いて水(575 g)で洗い、その後60℃で8時間真空下にて乾燥させて、生成物(40.1 g, 69%)を黄色味を帯びた固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：581.2 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.98(s,1H), 8.03(d,1H), 7.96(d,1H), 7.56(d,1H), 7.42(dd,1H), 7.23(td,1H), 6.05(s,1H), 4.84(q,1H), 4.14-4.05(m,2H), 3.92(dd,2H), 3.67(br,4H), 2.55(br,4H), 1.23(d,3H), 1.16(t,3H).
【０１２６】
工程5)(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化６２】
0006434511.tif 000071
フラスコに、無水エタノール(435 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(58.1 g, 0.1 mol)/エタノール(435 g)の溶液を加えた。反応混合物を、78℃で1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(580 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、生成物(39.7 g, 78%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：509.1 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H), 8.02(d,1H), 7.93(d,1H), 7.57(dd,1H), 7.40(dd,1H), 7.22(td,1H), 6.05(s,1H), 3.96(q,2H), 3.93(dd,2H), 3.68(br,4H), 2.56(br,4H), 1.05(t,3H).
【０１２７】
実施例2：(R)-メチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化６３】
0006434511.tif 000072
フラスコに、無水メタノール(870 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(58.1 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、60℃まで昇温させて、1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(580 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、生成物(36.1 g, 73%)を黄色粘性油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：494.7 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.71(s,1H), 8.02(d,1H), 7.94(d,1H), 7.55(dd,1H), 7.37(dd,1H), 7.20(td,1H), 6.02(s,1H), 3.91(dd,2H), 3.67(br,4H), 3.52(s,3H), 2.55(br,4H).
【０１２８】
実施例3：(R)-3-(モルホリン-3-イル)プロパン酸塩酸塩の製造
【化６４】
0006434511.tif 000073
工程1)(S)-tert-ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート
【化６５】
0006434511.tif 000074
【０１２９】
フラスコに、(R)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.47 g, 6.77 mmol)およびDCM(30 mL)を順に加えて、次いでデス-マーチン-ペルヨージナン(3.44 g, 8.12 mmol)を、0℃で加えた。混合物を、0℃で1時間攪拌した。反応後に、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)でクエンチして、分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL × 3)および飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。この濾液を直接次操作に使用した。
【０１３０】
工程2)(R)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)モルホリン-4-カルボキシレート
【化６６】
0006434511.tif 000075
フラスコに、(S)-tert-ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート(1.46 g, 6.77 mmol)、DCM(40 mL)およびエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(2.36 g, 6.77 mmol)を順に加えた。混合物を、25℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(V/V) = 10/1を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.05 g, 54%)を無色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：186.1 [M+H-100]+；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 6.69(dd,1H), 5.89(dd,1H), 4.56(s,1H), 4.20-4.12(m,2H), 3.94-3.82(m,2H), 3.77-3.65(m,2H), 353-3.43(m,1H), 3.27-3.10(m,1H), 1.41(s,9H), 1.29-1.23(m,3H).
【０１３１】
工程3)(R)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボキシレート
【化６７】
0006434511.tif 000076
フラスコに、(R)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.05 g, 3.68 mmol)、無水エタノール(20 mL)およびPd-C(10%, 0.2 g)を順に加えた。混合物を、30℃で終夜、水素雰囲気下にて攪拌して、濾過した。濾液を濃縮して、生成物(0.96 g, 91%)を無色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：188.1 [M+H-100]+；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 4.12(q,2H), 3.98(s,1H), 3.84-3.69(m,3H), 3.56(dd,1H), 3.42(td,1H), 3.12(t,1H), 2.37-2.27(m,2H), 2.25-2.15(m,1H), 1.92-1.83(m,1H), 1.45(s,9H), 1.25(t,3H).
【０１３２】
工程4)(R)-3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)プロパン酸
【化６８】
0006434511.tif 000077
フラスコに、(R)-tert-ブチル 3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.96 g, 3.34 mmol)、無水エタノール(10 mL)および水酸化リチウム水和物(1.4 g, 33.4 mmol)/水(10 mL)の溶液を順に加えた。混合物を、25℃で30分間攪拌した。反応後に、反応混合物に、酢酸エチル(150 mL)および水(50 mL)を加えた。得られる混合物を、0℃で濃塩酸にてpH5〜6に調整した。混合物を分割した後に、有機層を、塩化ナトリウム水溶液(100 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(0.85 g, 98%)を無色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：160.1 [M+H-100]+；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.08(br,1H), 4.03(brs,1H), 3.88-3.72(m,3H), 3.58(dd,1H), 3.44(td,1H), 3.13(t,1H), 2.43-2.29(m,2H), 2.27-2.20(m,1H), 1.94-1.83(m,1H), 1.46(s,9H).
【０１３３】
工程5)(R)-3-(モルホリン-3-イル)プロパン酸塩酸塩
【化６９】
0006434511.tif 000078
フラスコに、(R)-3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)プロパン酸(0.9 g, 3.47 mmol)および塩化水素/酢酸エチル(4 mol/L, 15 mL)の溶液を順に加えた。混合物を、25℃で4時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過して、生成物(0.53 g, 78%)を白色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：160.1 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, D2O)：δ 4.04-3.96(m,2H), 3.75-3.68(m,1H), 3.52(dd,1H), 3.40-3.35(m,1H), 3.34-3.29(m,1H), 3.22-3.15(m,1H), 2.47(t,2H), 1.83(ddd,2H).
【０１３４】
実施例3に記述された方法に従って、表6に示される反応条件下で、化合物VI塩酸塩を製造できる。
【０１３５】
【表８】
0006434511.tif 000079
【表９】
0006434511.tif 000080
【０１３６】
実施例4：(2R,3S)-2-メチルモルホリン-3-カルボン酸)の製造
【化７０】
0006434511.tif 000081
表題化合物((2R,3S)-2-メチルモルホリン-3-カルボン酸)を、WO2014029193の実施例34に記述された方法に従って製造した。
MS(ESI, pos.ion) m/z：146.2 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, D2O)：δ 4.01-3.98(m,1H), 3.82-3.77(m,1H), 3.76-3.72(m,1H), 3.37(d,1H), 3.27-3.24(m,1H), 3.19-3.14(m,1H), 1.26(d,3H).
【０１３７】
実施例5：(S)-4-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化７１】
0006434511.tif 000082
工程1)(S)-4-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化７２】
0006434511.tif 000083
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(57.5 g, 0.1 mol)、エタノール(840 g)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(13.1 g, 0.1 mol)および炭酸カリウム(27.6 g, 0.2 mol)を順に加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(840 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(840 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(900 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(46.3 g, 74%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：624.5 [M+H]+； 
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.56(dd,1H), 7.42(dd,1H), 7.22(td,1H), 6.06(s,1H), 4.84(q,1H), 4.23-4.13(m,1H), 4.12-4.03(m,3H), 3.98-3.88(m,1H), 3.85(dd,1H), 3.73-3.65(m,2H), 3.58-3.51(m,1H), 3.10-3.04(m,1H), 2.42-2.38(m,1H), 1.24(d,3H), 1.13(t,3H).
【０１３８】
実施例5の工程1に記述された方法に従って、表7に示される反応条件下にて、化合物Eを製造した。
【表１０】
0006434511.tif 000084
【０１３９】
【表１１】
0006434511.tif 000085
【０１４０】
工程2)(S)-4-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化７３】
0006434511.tif 000086
フラスコに、無水エタノール(940 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(S)-4-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸(62.5 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃まで昇温させて、12時間攪拌した。反応後に、混合物を、冷却し、濃縮した。残留物に、水(1200 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(1000 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(1280 mL)を加えて、この混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(37.1 g, 67%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：553.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.85(br,1H), 9.80(s,1H), 8.00(d,1H), 7.91(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.39(dd,1H), 7.19(td,1H), 6.01(s,1H), 4.25(d,1H), 4.02(d,1H), 3.97-3.91(m,3H), 3.81(dd,1H), 3.72-3.69(m,1H), 3.66-3.63(m,1H), 3.61-3.58(m,1H), 3.10-3.03(m,1H), 2.42-2.35(m,1H), 1.04(t,3H).
【０１４１】
実施例5の工程2に記述した方法に従い、表8に示した反応条件下にて、化合物Fを製造できる。
【表１２】
0006434511.tif 000087
【表１３】
0006434511.tif 000088
【０１４２】
【表１４】
0006434511.tif 000089
【表１５】
0006434511.tif 000090
【０１４３】
実施例6：(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化７４】
0006434511.tif 000091
工程1)(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化７５】
0006434511.tif 000092
フラスコに、無水エタノール(500 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、次いで(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(49.6 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃で6時間攪拌した。反応後に、反応混合物を10℃に冷却して、10℃で保持して、8時間攪拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキを、無水エタノール(50 g)および水(500 g)で順に洗い、次いで60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(31.8 g, 75%)を、黄色味を帯びた固体として得た。
[α]25D = -80.71(c = 0.3023 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：424.0 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.88(s,1H), 7.97(d,1H), 7.89(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.35(dd,1H), 7.23(td,1H), 5.96(s,1H), 3.93(q,2H), 2.46(s,3H), 1.03(t,3H).
【０１４４】
実施例6の工程1に記述された方法に従って、表9に示される反応条件下にて、化合物Gを製造できる。
【０１４５】
【表１６】
0006434511.tif 000093
【表１７】
0006434511.tif 000094
【０１４６】
工程2)(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-ブロモメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化７６】
0006434511.tif 000095
フラスコに、(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(42.4 g, 0.1 mol)およびCCl4(800 mL)、続いてNBS(19.6 g, 0.11 mol)を、70℃で加えた。混合物を、30分間攪拌した。反応後に、混合物を冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、生成物(34.2 g, 68%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：503.9 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 10.23(s,1H), 8.01(d,1H), 7.98(d,1H), 7.62(dd,1H), 7.42(dd,1H), 7.29(td,1H), 6.01(s,1H), 4.79(br,2H), 4.01(q,2H), 1.08(t,3H).
【０１４７】
実施例6の工程2に記述された方法に従って、表10に示される反応条件下にて、化合物Jを製造できる。
【表１８】
0006434511.tif 000096
【表１９】
0006434511.tif 000097
【０１４８】
工程3)(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化７７】
0006434511.tif 000098
フラスコに、(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(50.3 g, 0.1 mol)、無水エタノール(302 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて、25℃で6時間攪拌した。反応後に、この混合物を濃縮した。残留物に、酢酸エチル (500 g) を加えて、得られる混合物を、水(250 mL × 2)で洗った。有機層を濃縮して、生成物(37.7 g, 74%)を黄褐色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：509.1 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H), 8.02(d,1H), 7.93(d,1H), 7.57(dd,1H), 7.40(dd,1H), 7.22(td,1H), 6.05(s,1H), 3.96(q,4H), 3.93(dd,2H), 3.68(br,4H), 2.56(br,4H), 1.05(t,3H).
【０１４９】
実施例6の工程3に記述された方法に従って、表11に示される反応条件下にて、化合物Lを製造できる。
【表２０】
0006434511.tif 000099
【０１５０】
【表２１】
0006434511.tif 000100
【０１５１】
実施例7：(S)-4-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化７８】
0006434511.tif 000101
フラスコに、(R)-エチル 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(5.03 g, 10 mmol)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(1.31 g, 10 mmol)、炭酸カリウム(2.76 g, 20 mmol)およびエタノール(100 mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて、30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(100 mL)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(100 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(4.4 g, 80%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：553.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.85(br,1H), 9.80(s,1H), 8.00(d,1H), 7.91(d,1H), 7.54(dd,1H), 7.39(dd,1H), 7.19(td,1H), 6.01(s,1H), 4.25(d,1H), 4.02(d,1H), 3.97-3.91(m,3H), 3.81(dd,1H), 3.72-3.69(m,1H), 3.66-3.63(m,1H), 3.61-3.58(m,1H), 3.10-3.03(m,1H), 2.42-2.35(m,1H), 1.04(t,3H).
【０１５２】
実施例7に記述された方法に従って、表12に示される反応条件下にて、化合物Fを製造できる。
【表２２】
0006434511.tif 000102
【表２３】
0006434511.tif 000103
【表２４】
0006434511.tif 000104
【表２５】
0006434511.tif 000105
【０１５３】
実施例8：(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化７９】
0006434511.tif 000106
工程1)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化８０】
0006434511.tif 000107
【０１５４】
方法1：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(15.9 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、60℃で8時間真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物に、n-プロパノール(50 g)を加えた。混合物を、完全に溶解するまで加熱して、30℃に冷却して、次いで30℃で保持して、攪拌して、8時間結晶化した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(10.4 g, 23%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -91.47(c = 0.3083 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：452.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.05(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.42-7.37(m,2H), 7.20(td,1H), 6.03(s,1H), 4.84(q,1H), 4.12-4.04(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.14(t,3H).
【０１５５】
表13に示される反応条件下にて、実施例8の工程1に記述した方法1を使用することにより、化合物8を製造できる。
【表２６】
0006434511.tif 000108
【０１５６】
方法2
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(15.9 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、反応混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を、エタノール(16.4 g)および水(330 mL)で順に洗い、次いで60℃で8時間真空下にて乾燥させて、生成物(12.2 g, 27%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -91.47(c = 0.3083 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：452.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.05(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.42-7.37(m,2H), 7.20(td,1H), 6.03(s,1H), 4.84(q,1H), 4.12-4.04(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.14(t,3H).
【０１５７】
実施例8の工程1に記述された方法2を用いて、表14に示される反応条件下にて、化合物8を製造できる。
【表２７】
0006434511.tif 000109
【０１５８】
方法3：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(15.9 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(74 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、n-プロパノール(50 g)を用いて30℃で5時間磨砕して、濾過した。フィルターケーキを、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(11.3 g, 25%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -91.47(c = 0.3083 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z： 452.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.05(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.42-7.37(m,2H), 7.20(td,1H), 6.03(s,1H), 4.84(q,1H), 4.12-4.04(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.14(t,3H).
【０１５９】
実施例8の工程1に記述された方法3を用いて、表15に示される反応条件下にて、化合物8を製造できる。
【表２８】
0006434511.tif 000110
【０１６０】
工程2)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-ブロモメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート 
【化８１】
0006434511.tif 000111
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(45.2 g, 0.1 mol)およびテトラクロロメタン(900 g)を加えた。混合物を、76℃で加熱して、NBS(19.6 g, 0.11 mol)を加えて、次いで反応混合物を、30分間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、エタノール(226 g)を加えた。得られる混合物を、0℃に冷却して、0℃で保持して、攪拌した。固体が完全に沈殿した後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、エタノール(45 g)で洗い、真空下にて60℃で6時間乾燥させて、生成物(31.3 g, 59%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：531.6 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.37(s,1H), 8.03(d,1H), 8.00(d,1H), 7.47-7.42(m,2H), 7.23(td,1H), 6.01(s,1H), 4.94(q,1H), 4.87-4.78(m,2H), 4.16-4.04(m,2H), 1.27(d,3H), 1.15(t,3H).
【０１６１】
実施例8の工程2に記述された方法に従って、表16に示される反応条件下で、化合物A2を製造できる。
【表２９】
0006434511.tif 000112
【０１６２】
工程3)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-モルホリノメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化８２】
0006434511.tif 000113
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(53.1 g, 0.1 mol)、i-プロパノール(287 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、55℃で4時間攪拌した。反応後に、混合物を、0℃に冷却して、この温度で維持して、攪拌した。固体が完全に沈殿した後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、i-プロパノール(53 g)、続いて水(530 g)で洗い、次いで60℃で8時間真空下にて乾燥させて、生成物(34.4 g, 64%)を、黄色味を帯びた固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：537.2 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.77(s,1H), 8.04(d,1H), 7.95(d,1H), 7.44-7.41(m,2H), 7.18(td,1H), 6.09(s,1H), 4.86(q,1H), 4.12-4.04(m,2H), 3.90(dd,2H), 3.68(t,4H), 2.56(br,4H), 1.25(d,3H), 1.14(t,3H).
【０１６３】
工程4)(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化８３】
0006434511.tif 000114
フラスコに、無水エタノール(403 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで43℃で攪拌して、次いで (R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(53.7 g, 0.1 mol)/エタノール(403 g)の溶液を加えた。反応混合物を、78℃で1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(540 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を、濃縮して、生成物(34.9 g, 75%)を、黄色粘性油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：465.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.65(s,1H), 8.00(d,1H), 7.91(d,1H),7.40-7.37(m,2H), 7.15(td,1H), 6.03(s,1H), 3.94(q,2H), 3.88(dd,2H), 3.65(br,4H), 2.56(br,4H), 1.05(t,3H).
【０１６４】
実施例9：(R)-メチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化８４】
0006434511.tif 000115
フラスコに、無水メタノール(806 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで43℃で攪拌して、次いで(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(53.7 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、60℃まで昇温させて、1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(540 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を濃縮して、生成物(32.9 g, 73%)を黄色粘性油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：450.8 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.72(s,1H), 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.43-7.38(m,2H), 7.17(td,1H), 6.05(s,1H),3.93(dd,2H), 3.68(br,4H),3.53(s,3H), 2.56(br,4H).
【０１６５】
実施例10：(S)-4-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化８５】
0006434511.tif 000116
工程1)(S)-4-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化８６】
0006434511.tif 000117
【０１６６】
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(53.1 g, 0.1 mol)、エタノール(800 g)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(13.1 g, 0.1 mol)および炭酸カリウム(27.6 g, 0.2 mol)を順に加えた。混合物を、30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(840 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(840 mL)で抽出して、有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(900 mL)を加えて、この混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(41.8 g, 72%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：581.1 [M+H]+；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.01(d,1H), 7.96(d,1H), 7.43-7.39(m,2H), 7.18(td,1H), 6.04(s,1H), 4.86(q,1H), 4.25-4.14(m,1H), 4.11-4.02(m,3H), 3.99-3.87(m,1H), 3.84(dd,1H), 3.74-3.65(m,2H), 3.57-3.51(m,1H), 3.11-3.04(m,1H), 2.43-2.38(m,1H), 1.22(d,3H), 1.14(t,3H).
【０１６７】
実施例10の工程1に記述された方法に従って、表17に示される反応条件下にて、化合物Qを製造できる。
【０１６８】
【表３０】
0006434511.tif 000118
【０１６９】
【表３１】
0006434511.tif 000119
【０１７０】
工程2)(S)-4-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化８７】
0006434511.tif 000120
フラスコに、無水エタノール(870 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで43℃で攪拌して、次いで(S)-4-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸(58.1 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃まで昇温させて、12時間攪拌した。反応後に、混合物を、冷却して、濃縮した。残留物に、水(1100 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(1000 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(1280 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(33.1 g, 65%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：509.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 13.00(br,1H), 9.95(s,1H), 8.02(d,1H), 7.93(d,1H), 7.46-7.38(m,2H), 7.17(td,1H), 6.05(s,1H), 4.20(d,1H), 4.05-4.02(m,1H), 3.97-3.91(m,3H), 3.81(dd,1H), 3.72-3.63(m,2H), 3.58-3.53(m,1H), 3.08-3.05(m,1H), 2.42-2.38(m,1H), 1.06(t,3H).
【０１７１】
実施例10の工程2に記述された方法に従って、表18に示される反応条件下において、化合物Xを製造できる。
【表３２】
0006434511.tif 000121
【表３３】
0006434511.tif 000122
【０１７２】
【表３４】
0006434511.tif 000123
【表３５】
0006434511.tif 000124
【０１７３】
実施例11：(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化８８】
0006434511.tif 000125
工程1)(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化８９】
0006434511.tif 000126
【０１７４】
フラスコに、無水エタノール(360 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで43℃で攪拌して、次いで(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(45.2 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃で6時間攪拌した。反応後に、反応混合物を、10℃に冷却して、10℃で維持して、8時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を、無水エタノール(45 g)および水(500 g)で順に洗い、次いで60℃で8時間真空下にて乾燥させて、生成物(23.6 g, 62%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -59.6(c = 0.3020 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：380.2 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.92(s,1H), 7.97(d,1H), 7.90(d,1H), 7.41(dd,1H), 7.37(dd,1H), 7.19(td,1H), 6.00(s,1H), 3.93(q,2H), 2.46(s,3H), 1.03(t,3H). 
【０１７５】
実施例11の工程1に記述された方法に従って、表19に示される反応条件下にて、化合物Tを製造できる。
【表３６】
0006434511.tif 000127
【０１７６】
【表３７】
0006434511.tif 000128
【０１７７】
工程2)(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-ブロモメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９０】
0006434511.tif 000129
乾燥フラスコに、(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(38 g, 0.1 mol)およびCCl4(760 g)、続いてNBS(19.6 g, 0.11 mol)を70℃で加えた。混合物を、30分間攪拌して、冷却して、次いで濾過した。濾液を、濃縮して、黄色固体(37.6 g, 82%)を得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：457.9 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.67(s,1H), 8.01(d,1H), 7.97(br,1H), 7.44-7.41(m,2H), 7.22(td,1H), 5.99(s,1H), 4.83(br,2H), 4.02(q,2H), 1.07(t,3H).
【０１７８】
実施例11の工程2に記述された方法に従って、表20に示される反応条件下にて、化合物Wを製造できる。
【表３８】
0006434511.tif 000130
【表３９】
0006434511.tif 000131
【０１７９】
工程3)(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９１】
0006434511.tif 000132
【０１８０】
フラスコに、(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(45.9 g, 0.1 mol)、無水エタノール(275 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて、25℃で6時間攪拌した。反応後に、混合物を濃縮した。残留物に、酢酸エチル(500 g)を加えて、得られる混合物を水(250 mL × 2)で洗った。有機層を濃縮して、生成物(35.8 g, 77%)を黄褐色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：465.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.65(s,1H), 8.00(d,1H), 7.91(d,1H),7.40-7.37(m,2H), 7.15(td,1H), 6.03(s,1H), 3.94(q,2H), 3.88(dd,2H), 3.65(br,4H), 2.56(br,4H), 1.05(t,3H).
【０１８１】
実施例11の工程3において記述された方法に従って、表21に示される反応条件下で、化合物Uを製造できる。
【表４０】
0006434511.tif 000133
【表４１】
0006434511.tif 000134
【０１８２】
実施例12：(S)-4-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化９２】
0006434511.tif 000135
フラスコに、(R)-エチル 4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(4.59 g, 10 mmol)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(1.31 g, 10 mmol)、炭酸カリウム(2.76g, 20 mmol)およびエタノール(90 mL)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて、30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(100 mL)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(100 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(3.96 g, 78%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：509.2 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 13.00(br,1H), 9.95(s,1H), 8.02(d,1H), 7.93(d,1H), 7.46-7.38(m,2H), 7.17(td,1H), 6.05(s,1H), 4.20(d,1H), 4.05-4.02(m,1H), 3.97-3.91(m,3H), 3.81(dd,1H), 3.72-3.63(m,2H), 3.58-3.53(m,1H), 3.08-3.05(m,1H), 2.42-2.38(m,1H), 1.06(t,3H).
【０１８３】
実施例12に記述した方法に従って、表22に示される反応条件下にて、化合物Xを製造した。
【表４２】
0006434511.tif 000136
【表４３】
0006434511.tif 000137
【０１８４】
【表４４】
0006434511.tif 000138
【表４５】
0006434511.tif 000139
【０１８５】
実施例13：(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化９３】
0006434511.tif 000140
工程1)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９４】
0006434511.tif 000141
【０１８６】
方法1：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2,4-ジクロロベンズアルデヒド(17.5 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(107 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、6時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物に、n-プロパノール(82 g)を加えた。混合物を、完全に溶解するまで加熱して、30℃に冷却して、次いで30℃で保持して、攪拌して、5時間結晶化した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(12.1 g, 25.9%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -74.42(c = 0.3037 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：467.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.07(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.59(d,1H), 7.41(dd,1H), 7.36(d, H), 6.03(s,1H), 4.83(q,1H), 4.12-4.03(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H). 
【０１８７】
実施例13の工程1に記述された方法1を用いて、表23に示される反応条件下で、化合物10を製造できる。
【表４６】
0006434511.tif 000142
【０１８８】
方法2
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2,4-ジクロロベンズアルデヒド(17.5 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(107 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、反応混合物を30℃まで冷却して、30℃で保持して、3時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を、エタノール(50 g)および水(330 mL)で順に洗い、次いで60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(14.4 g, 30.8%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -74.42(c = 0.3037 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：467.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.07(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.59(d,1H), 7.41(dd,1H), 7.36(d,1H), 6.03(s,1H), 4.83(q,1H), 4.12-4.03(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H). 
【０１８９】
実施例13の工程1に記述された方法2を用いて、表24に示される反応条件下で、化合物10を製造できる。
【表４７】
0006434511.tif 000143
【０１９０】
方法3：
フラスコに、2-チアゾールカルボキシアミジン塩酸塩(16.4 g, 0.1 mol)、2,4-ジクロロベンズアルデヒド(17.5 g, 0.1 mol)、(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 3-オキソブタノエート(20.2 g, 0.1 mol)、無水酢酸ナトリウム(8.2 g, 0.1 mol)およびエタノール(107 g)を順に加えた。混合物を、78℃で16時間攪拌した。反応後に、混合物を、30℃に冷却して、30℃で保持して、3時間攪拌した。得られる混合物を、濾過した。フィルターケーキを、水(330 mL)で洗い、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、粗製生成物を得た。粗製生成物を、30℃で5時間i-プロパノール(82 g)で磨砕して、濾過した。フィルターケーキを、60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(12.9 g, 27.5%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -74.42(c = 0.3037 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z： 467.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 10.07(s,1H), 7.98(d,1H), 7.91(d,1H), 7.59(d,1H), 7.41(dd,1H), 7.36(d,1H), 6.03(s,1H), 4.83(q,1H), 4.12-4.03(m,2H), 2.47(s,3H), 1.22(d,3H), 1.13(t,3H). 
【０１９１】
実施例13の工程1に記述された方法3を用いて、表25に示される反応条件下で、化合物10を製造できる。
【表４８】
0006434511.tif 000144
【０１９２】
工程2)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-ブロモメチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９５】
0006434511.tif 000145
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(46.8 g, 0.1 mol)およびテトラクロロメタン(936 g)を加えた。混合物を、76℃で加熱して、NBS(19.6 g, 0.11 mol)を加えて、その後反応混合物を、30分間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、エタノール(234 g)を加えた。得られる混合物を、0℃に冷却して、0℃で保持して、攪拌した。固体を完全に沈殿させた後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、エタノール(47 g)で洗い、60℃で6時間、真空下にて乾燥させて、生成物(30.1 g, 55%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：548.0 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.81(s,1H), 8.01(d,1H), 7.96(d,1H), 7.59(br,2H), 7.39(br,2H), 6.01(s,1H), 4.96(q,1H), 4.88-4.79(m,2H), 4.14-4.03(m,2H), 1.26(d,3H), 1.12(t,3H). 
【０１９３】
実施例13の工程2に記述された方法に従って、表26に示される反応条件下で、化合物A3を製造できる。
【表４９】
0006434511.tif 000146
【０１９４】
工程3)(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９６】
0006434511.tif 000147
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(54.7 g, 0.1 mol)、i-プロパノール(273 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、55℃で4時間攪拌した。反応後に、混合物を、0℃に冷却して、この温度で維持して、攪拌した。固体が完全に沈殿した後に、混合物を濾過した。フィルターケーキを、i-プロパノール(55 g)、続いて水(550 g)で洗い、その後60℃で8時間真空下にて乾燥させて、生成物(33.7 g, 61%)を、黄色味を帯びた固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：553.1 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.87(s,1H), 8.01(d,1H), 7.96(d,1H), 7.59(br,1H), 7.38(br,2H), 6.05(s,1H), 4.86(q,1H), 4.14-4.06(m,2H), 3.92(dd,2H), 3.67(br,4H), 2.56(br,4H), 1.24(d,3H), 1.13(t,3H). 
【０１９５】
工程4)(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化９７】
0006434511.tif 000148
フラスコに、無水エタノール(415 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(55.3 g, 0.1 mol)/エタノール(415 g)の溶液を加えた。反応混合物を、78℃で1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(540 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を濃縮して、生成物(34.6 g, 72%)を黄色粘性油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：480.7 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H), 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.60(s,1H), 7.39(s,2H), 6.06(s,1H), 3.97(q,2H), 3.92(dd,2H), 3.67(br,4H), 2.56(br,4H), 1.06(t,3H). 
【０１９６】
実施例14：(R)-メチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化９８】
0006434511.tif 000149
フラスコに、無水メタノール(830 g)およびリチウム(1.74 g, 0.25 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(55.3 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、60℃で1.5時間攪拌した。反応後に、反応混合物を冷却して、濃縮した。残留物に、酢酸エチル(550 g)を加えた。混合物を、水(250 g × 2)で洗った。有機層を合わせて、濃縮して、生成物(32.2 g, 69%)を黄色粘性油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：467.1 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.73(s,1H), 7.87(d,1H), 7.47(d,1H), 7.42(d,1H), 7.24(d,1H), 7.18(dd,1H), 6.21(s,1H), 4.02(d,1H), 3.89(d,1H), 3.85(t,4H), 3.62(s,3H), 2.65(t,4H).
【０１９７】
実施例15：(S)-4-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化９９】
0006434511.tif 000150
工程1)(S)-4-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化１００】
0006434511.tif 000151
フラスコに、(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(54.7 g, 0.1 mol)、エタノール(820 g)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(13.1 g, 0.1 mol)および炭酸カリウム(27.6 g, 0.2 mol)を順に加えた。混合物を、30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(820 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(820 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(900 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(43.6 g, 73%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：596.6 [M+H]+；
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.87(br,1H), 9.93(s,1H), 8.04(d,1H), 7.96(d,1H), 7.60(d,1H), 7.43-7.37(m,2H), 6.09(s,1H), 4.85(q,1H), 4.22(d,1H), 4.13-3.99(m,4H), 3.85(dd,1H), 3.74-3.61(m,3H), 3.12-3.04(m,1H), 2.43-2.38(m,1H), 1.24(d,3H), 1.13(t,3H).
【０１９８】
実施例15の工程1に記述された方法に従って、表27に示される反応条件下で、化合物Hを製造できる。
【表５０】
0006434511.tif 000152
【表５１】
0006434511.tif 000153
【表５２】
0006434511.tif 000154
【０１９９】
工程2)(S)-4-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸
【化１０１】
0006434511.tif 000155
フラスコに、無水エタノール(870 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで43℃で攪拌して、その後(S)-4-(((R)-6-(2,4-ジクロロヘニル)-5-((((R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸(59.7 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃まで昇温させて、12時間攪拌した。反応後に、この混合物を、冷却して、濃縮した。残留物に、水(1200 g)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(1200 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(1280 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(35.7 g, 68%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：524.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.86(br,1H), 9.84(s,1H), 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.60(br,1H), 7.42-7.36(m,2H), 6.05(s,1H), 4.25(d,1H), 4.09-3.91(m,4H), 3.83(dd,1H), 3.75-3.58(m,3H), 3.12-3.03(m,1H), 2.43-2.36(m,1H), 1.06(t,3H).
【０２００】
実施例15の工程2に記述された方法に従って、表28に示される反応条件下で、化合物XXを製造できる。
【表５３】
0006434511.tif 000156
【表５４】
0006434511.tif 000157
【０２０１】
【表５５】
0006434511.tif 000158
【表５６】
0006434511.tif 000159
【０２０２】
実施例16：(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの製造
【化１０２】
0006434511.tif 000160
工程1)(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０３】
0006434511.tif 000161
フラスコに、無水エタノール(374 g)およびリチウム(2.43 g, 0.35 mol)を順に加えた。混合物を、リチウムが完全に消費されるまで、43℃で攪拌して、その後(R)-(R)-1-エトキシ-1-オキソプロパン-2-イル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(46.8 g, 0.1 mol)を加えた。反応混合物を、78℃で6時間攪拌した。反応後に、反応混合物を、10℃に冷却して、10℃で保持して、8時間攪拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキを、無水エタノール(47 g)および水(500 g)で順に洗い、その後60℃で8時間、真空下にて乾燥させて、生成物(28.1 g, 71%)を黄色固体として得た。
[α]25D = -39.07(c = 0.3032 g/100 mL, MeOH)；
MS(ESI, pos.ion) m/z：396.1 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.93(s,1H), 7.97(d,1H), 7.90(d,1H), 7.58(d,1H), 7.41(dd,1H), 7.35(d,1H), 6.00(s,1H), 3.93(q,2H), 2.46(s,3H), 1.03(t,3H).
【０２０３】
実施例16の工程1に記述された方法に従って、表29に示される反応条件下で、化合物TTを製造できる。
【表５７】
0006434511.tif 000162
【表５８】
0006434511.tif 000163
【０２０４】
工程2)(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０４】
0006434511.tif 000164
フラスコに、(R)-エチル 4-(2,4-クロロフェニル)-6-メチル-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(39.6 g, 0.1 mol)およびCCl4(800 mL)、続いてNBS(19.6 g, 0.11 mol)を、70℃で加えた。混合物を、30分間攪拌した。反応後に、混合物を冷却して、濾過した。濾液を、濃縮して、生成物(37.1 g, 78%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：475.6 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 8.03(d,1H), 7.98(d,1H), 7.66-7.62(m,1H), 7.47-7.35(m,2H), 5.99(s,1H), 4.82(br,2H), 4.02(q,2H), 1.09(t,3H).
【０２０５】
実施例16の工程2に記述された方法に従って、表30に示される反応条件下で、化合物WWを製造できる。
【表５９】
0006434511.tif 000165
【表６０】
0006434511.tif 000166
【０２０６】
工程3)(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(モルホリノメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
【化１０５】
0006434511.tif 000167
フラスコに、(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(47.5 g, 0.1 mol)、無水エタノール(285 g)およびモルホリン(34.8 g, 0.4 mol)を加えた。混合物を、25℃で6時間攪拌した。反応後に、混合物を濃縮した。残留物に、酢酸エチル(475 g)を加えて、得られる混合物を、水(250 mL × 2)で洗った。有機層を濃縮して、生成物(37.5 g, 78%)を黄褐色油状物として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：480.7 [M+H]+；
1H NMR(600 MHz, DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H), 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.60(s,1H), 7.39(s,2H), 6.06(s,1H), 3.97(q,2H), 3.92(dd,2H), 3.67(br,4H), 2.56(br,4H), 1.06(t,3H).
【０２０７】
実施例16の工程3に記述された方法に従って、表31に示される反応条件下で、化合物UUを製造できる。
【表６１】
0006434511.tif 000168
【表６２】
0006434511.tif 000169
【０２０８】
実施例17：(S)-4-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)モルホリン-3-カルボン酸の製造
【化１０６】
0006434511.tif 000170
フラスコに、(R)-エチル 4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(4.75 g, 10 mmol)、(S)-モルホリン-3-カルボン酸(1.31 g, 10 mmol)、炭酸カリウム(2.76g, 20 mmol)およびエタノール(95 mL)を加えた。混合物を、30℃で12時間攪拌した。反応後に、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物に、水(100 mL)を加えて、得られる混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を廃棄した。水層に、酢酸エチル(100 mL)を加えて、混合物を、濃塩酸を用いてpH3〜6に調整した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物(4.1 g, 78%)を黄色固体として得た。
MS(ESI, pos.ion) m/z：524.7 [M+H]+；
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.86(br,1H), 9.84(s,1H), 8.03(d,1H), 7.94(d,1H), 7.60(br,1H), 7.42-7.36(m,2H), 6.05(s,1H), 4.25(d,1H), 4.09-3.91(m,4H), 3.83(dd,1H), 3.75-3.58(m,3H), 3.12-3.03(m,1H), 2.43-2.36(m,1H), 1.06(t,3H).
【０２０９】
実施例17に記述された方法に従って、表32に示される反応条件下で、化合物XXを製造できる。
【表６３】
0006434511.tif 000171
【表６４】
0006434511.tif 000172
【表６５】
0006434511.tif 000173
【表６６】
0006434511.tif 000174
【０２１０】
明細書中、別段の特定や制限がなされない限り、用語、例えば「第1」および「第2」とは、説明を目的として本明細書中に用いられるものであって、相対的な重要度または有意度の提示または言及を意図するものではない。
【０２１１】
本明細書を通じて参照「実施態様」、「ある実施態様」、「一実施態様」、「別の実施例」、「実施例」、「特定の実施例」または「ある実施例」とは、実施態様または実施例に関連して記述される特定の特徴、構造、材料または特性が、本明細書の開示内容の少なくとも１つの実施態様または実施例に包含されることを意味する。従って、本明細書を通じて様々な箇所において、「ある実施態様において」、「一実施態様において」、「実施態様において」、「別の実施例において」、「実施例において」、「特定の実施例において」または「ある実施例において」などのフレーズは、必ずしも、本発明の同一の実施態様または実施例を引用するという訳ではない。さらに、特定の特徴、構造、材料または特性を、1以上の実施態様または実施例における任意の適切な方法にて組み合わせてもよい。
【０２１２】
実施態様の例が示され、また記述されるが、上記実施態様は、本開示内容を制限することを意図するものではなく、また変更、代替および修飾が、本開示内容の精神、原理および範囲から逸脱せずに実施態様において為され得ることは当業者には理解されよう。