(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
0006280573.tif 000224
[式中、
Vは、N又はC-R2であり、
Wは、N又はC-R8であり、
Xは、N、CH又はC(CH3)であり、
Yは、N又はC-R5であり、
Zは、N又はC-R15であり、
Qは、N又はCHであり、
R1は、C1〜4アルキル又は重水素化C1〜4アルキルであり、
R2は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、-NH2、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)H、-NHC(O)C1〜4アルキル、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)C1〜4アルキレンNH2、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキレンNH2、-NHC2〜4アルキレンOCH3、-N(CH3)C2〜4アルキレンOCH3、-OC2〜4アルキレンOCH3、-OC2〜4アルキレンOHであるか、又は
R2は、-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)及び-G-R3から選択される基であり、ここで、
Gは、NH、N(CH3)、O、C(O)NH又はNHC(O)であり、
R3は、フェニル、ピリジニル、C3〜7シクロアルキル、又は=Oで置換されていてもよい複素環であり、
R4は、H又はC1〜4アルキルであり、
R5は、存在する場合、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHC1〜4アルキル又は-CO2Hであり、
R6は、-NR11R12、又は基
【化２】
0006280573.tif 000225
であり、
Dは、CH又はNであり、
Eは、N、O、CH又はSO2であり、
R7は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、-NH2、-SO2C1〜4アルキル、-SO2フェニル、-SO2ベンジル、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)フェニルであり、
R8は、存在する場合、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-OC2〜4アルキレンOC1〜4アルキル、-OCF3、-OC1〜4アルキレンF、-OC1〜4アルキレンCHF2、-OC2〜4アルキレンOH、-Oフェニル、-OC1〜4アルキレンフェニル、-NHC3〜7シクロアルキル、-NHC1〜4アルキレンC3〜7シクロアルキル、-OC3〜7シクロアルキル、-OC1〜4アルキレンC3〜7シクロアルキル、-NHC4〜6複素環、-NHC1〜4アルキレンC4〜6複素環、-OC4〜6複素環又は-OC1〜4アルキレンC4〜6複素環であり、ここで、C3〜7シクロアルキル又はC4〜6複素環はそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル及び-NH2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいか、又は
R8とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい複素環を形成し、
R9は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1〜4アルキル又は-CH2OCH2C3〜7シクロアルキルであり、
R10は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH、-OC1〜4アルキル又はオキソであり、
R11は、H、C1〜4アルキル又はSO2CH3であり、
R12は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルキレンNHR13、SO2CH3、複素環、又はSO2を含む複素環であり、
R13は、H又はSO2CH3であり、
R14は、H又はC1〜4アルキルであり、
R15は、H、C1〜4アルキル又はNHC(O)C1〜4アルキルであり、
R16は、H又はC1〜4アルキルであり、
n及びmは、それぞれ、0、1及び2から独立に選択される整数であり、但し、V、W、X、Y及びZのうち2種以下はNである]、又はその塩。
【請求項２】
VがC-R2であり、WがC-R8である、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R8が、H、OH、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OH、-NHCH2シクロプロピル、-Oシクロプロピル、-OCH2シクロプロピル、-Oテトラヒドロフラニル、-Oオキセタニル、-OCH2テトラヒドロフラニル、-OCH2オキセタニル又は-OCH2CH2ピロリジニルであり、ここで、C3〜7シクロアルキル又はC4〜6複素環は、それぞれ、フルオロ及びオキソから独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
XがCHであり、YがNであり、ZがCHであり、QがCHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R1がメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R2が、H、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)C1〜4アルキル又は-N(CH3)C(O)C1〜4アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R6が、基
【化３】
0006280573.tif 000226
である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
DがNであり、EがN、O又はCHである、請求項7に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
R7が、-SO2CH3である、請求項7に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
7-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-2-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
7-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(ベンジルアミノ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-(((2-アミノエチル)アミノ)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((1-フェニルエチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(4-メトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(モルホリノメチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド;
(R)-7-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン;
(R)-N-メチル-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
(R)-N-(5-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド;
7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン; 
(R)-7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン; 
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((S)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンヒドロクロリド;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンヒドロクロリド;
N-(3-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)アセトアミド;
(R)-7-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(3-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-エトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(3-(2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)ピコリンアミド;
(R)-N-(6-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンヒドロクロリド;
(R)-7-(3-イソプロポキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(2-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-(2H3)メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-アミノ-N-(3-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)ペンタンアミド;
N-(4-(5-メチル-2-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-7-(3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)安息香酸;
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-エチル-4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンズアミド;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-シクロプロポキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(2-メトキシプロポキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;及び
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(2-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-(((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-(((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((7-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((3-メチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-(モルホリノメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(5-メチル-2-((3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
から選択される化合物、又はそれらの塩。
【請求項１１】
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンである化合物、又はその塩。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、1種以上の他の治療上活性な薬剤と共に含む組合せ。
【請求項１５】
治療で使用するための、請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態の処置で使用するための、請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項12に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のゲノムは、細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長いストランドは、ヒストンタンパク質の八量体(最も通常的には、ヒストンH2A、H2B、H3及びH4の2組のコピーを含む)の周りに巻きつけられ、ヌクレオソームを形成している。この基本単位は、次いで、ヌクレオソームの凝集及び折り畳みによってさらに圧縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成している。様々な異なる凝縮状態が可能であり、この構造の密集度は細胞周期中に変化し、細胞分裂の過程中に最も密集している。クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する上で決定的な役割を演じ、遺伝子転写は、高度に凝縮したクロマチンからでは効率的に起こり得ない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質、特にヒストンH3及びH4に対する、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を越えて伸びるヒストン尾部内での一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、SUMO化が含まれる。これらのエピジェネティックなマークは、特定の酵素によって書き込まれ、且つ消去され、該酵素は、ヒストン尾部内の特定の残基上にタグを配置し、それによってエピジェネティックコードを形成し、次いで、該コードは細胞によって解釈されて、クロマチン構造の遺伝子に特異的な調節及びそれによる転写を可能にする。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、その修飾が、DNAとヒストン八量体との相互作用を、静電作用を変更することによって緩めるので、最も通常的には遺伝子転写の活性化を伴う。この物理的変化に加えて、特定のタンパク質が、ヒストン内のアセチル化されたリシン残基を認識し、それに結合して、エピジェネティックなコードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンに関して、アセチル化リシン残基に排他的ではなく共通的に結合する、タンパク質内の小さい(約110個のアミノ酸)独特なドメインである。ブロモドメインを含むことが知られている約50種のタンパク質からなるファミリーが存在し、それらは、細胞内で様々な機能を有する。
【０００４】
ブロモドメインを含むタンパク質のBETファミリーは、2つのアセチル化リシン残基に間近に近接して結合し、相互作用の特異性を増加させる能力のある直列のブロモドメインを含む4種のタンパク質(BRD2、BRD3、BRD4及びBRDT)を包含する。各BETタンパク質のN-末端から番号を付けると、直列のブロモドメインは、典型的には、結合ドメイン1(BD1)及び結合ドメイン2(BD2)と標識される(Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838)。
【０００５】
ブロモドメインのその同種アセチル化タンパク質との結合を阻害する新規部類の化合物、より詳細にはBETファミリーのブロモドメインのアセチル化リシン残基への結合を阻害する部類の化合物、さらにより詳細にはBETファミリーのブロモドメインの、結合ドメイン1(BD1)を介する結合及び機能を選択的に阻害する部類の化合物が見出された。このような化合物は、以後、「ブロモドメイン阻害薬」と呼ばれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chung et al,J Med.Chem.,2011,54,3827〜3838
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩、より詳細には式(I)の化合物
【化１】
0006280573.tif 000002
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本発明の第2の態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００９】
本発明の第3の態様において、治療、とりわけブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の第4の態様において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態を処置する方法が提供される。
【００１１】
本発明の第5の態様において、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式(I)の化合物
【化２】
0006280573.tif 000003
[式中、
Vは、N又はC-R2であり、
Wは、N又はC-R8であり、
Xは、N、CH又はC(CH3)であり、
Yは、N又はC-R5であり、
Zは、N又はC-R15であり、
Qは、N又はCHであり、
R1は、C1〜4アルキル又は重水素化C1〜4アルキルであり、
R2は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、-NH2、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)H、-NHC(O)C1〜4アルキル、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)C1〜4アルキレンNH2、-N(CH3)C(O)NH2、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキレンNH2、-NHC2〜4アルキレンOCH3、-N(CH3)C2〜4アルキレンOCH3、-OC2〜4アルキレンOCH3、-OC2〜4アルキレンOHであるか、又は
R2は、-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)及び-G-R3から選択される基であり、ここで、
Gは、NH、N(CH3)、O、C(O)NH又はNHC(O)であり、
R3は、フェニル、ピリジニル、C3〜7シクロアルキル、又は=Oで置換されていてもよい複素環であり、
R4は、H又はC1〜4アルキルであり、
R5は、存在する場合、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHC1〜4アルキル又は-CO2Hであり、
R6は、-NR11R12、又は基
【化３】
0006280573.tif 000004
であり、
Dは、CH又はNであり、
Eは、N、O、CH又はSO2であり、
R7は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、-NH2、-SO2C1〜4アルキル、-SO2フェニル、-SO2ベンジル、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)フェニルであり、
R8は、存在する場合、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-OC2〜4アルキレンOC1〜4アルキル、-OCF3、-OC1〜4アルキレンF、-OC1〜4アルキレンCHF2、-OC2〜4アルキレンOH、-Oフェニル、-OC1〜4アルキレンフェニル、-NHC3〜7シクロアルキル、-NHC1〜4アルキレンC3〜7シクロアルキル、-OC3〜7シクロアルキル、-OC1〜4アルキレンC3〜7シクロアルキル、-NHC4〜6複素環、-NHC1〜4アルキレンC4〜6複素環、-OC4〜6複素環又は-OC1〜4アルキレンC4〜6複素環であり、ここでC3〜7シクロアルキル又はC4〜6複素環はそれぞれ、ハロ、OH、オキソ、C1〜4アルキル及び-NH2から独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいか、又は
R8とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい複素環を形成し、
R9は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1〜4アルキル又は-CH2OCH2C3〜7シクロアルキルであり、
R10は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH、-OC1〜4アルキル又はオキソであり、
R11は、H、C1〜4アルキル又はSO2CH3であり、
R12は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルキレンNHR13、SO2CH3、複素環、又はSO2を含む複素環であり、
R13は、H又はSO2CH3であり、
R14は、H又はC1〜4アルキルであり、
R15は、H、C1〜4アルキル又はNHC(O)C1〜4アルキルであり、
R16は、H又はC1〜4アルキルであり、
n及びmは、それぞれ、0、1及び2から独立に選択される整数であり、但し、V、W、X、Y及びZのうち2種以下はNである]、又はその塩に関する。
【００１３】
一実施形態において、Vは、C-R2である。別の実施形態において、Vは、Nである。
【００１４】
一実施形態において、Wは、C-R8である。別の実施形態において、Wは、Nである。
【００１５】
一実施形態において、R8は、H、OH、-OC1〜4アルキル、-OC2〜4アルキレンOCH3、-OC1〜4アルキレンF、-OC1〜4アルキレンCHF2、-OC2〜4アルキレンOH、-NHCH2C3〜7シクロアルキル、-OC3〜7シクロアルキル、-OCH2C3〜7シクロアルキル、-O-C4〜6複素環、-OCH2C4〜6複素環又は-OCH2CH2C4〜6複素環であり、ここで、C3〜7シクロアルキル又はC4〜6複素環は、それぞれ、フルオロ及びオキソから独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい。別の実施形態において、R8は、H、OH、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)OCH3、-OCH(CH3)CH2OCH3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OH、-NHCH2シクロプロピル、-Oシクロプロピル、-OCH2シクロプロピル、-Oテトラヒドロフラニル、-Oオキセタニル、-OCH2テトラヒドロフラニル、-OCH2オキセタニル又は-OCH2CH2ピロリジニルであり、ここで、C3〜7シクロアルキル又はC4〜6複素環は、それぞれ、フルオロ及びオキソから独立に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、R8は、H、C1〜4アルキル又は-OCH2C3〜7シクロアルキルである。別の実施形態において、R8は、H、メチル、エチル又は-OCH2シクロプロピルである。別の実施形態において、R8は、Hである。別の実施形態において、R8は、-OCH2シクロプロピルである。別の実施形態において、R8は、-OCH2オキセタンである。更なる実施形態において、R8は、(R)-OCH2-2-オキセタンである。
【００１６】
一実施形態において、R8とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい複素環を形成する。別の実施形態において、R8とR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを形成する。
【００１７】
一実施形態において、Xは、CHである。別の実施形態において、Xは、C(CH3)である。更なる実施形態において、Xは、Nである。
【００１８】
一実施形態において、Yは、C-R5である。別の実施形態において、Yは、Nである。
【００１９】
一実施形態において、R5は、H、-CH3、-CH2CH3、ハロ、-CF3、CN、OH、-OCH3、-CH2NH2、-OCF3、-SO2CH3、-C(O)NHCH2CH3又は-CO2Hである。別の実施形態において、R5は、H、-CF3、CN、-OCH3、-CH2NH2又は-SO2CH3である。別の実施形態において、R5は、H、-OCH3又は-CH2NH2である。更なる実施形態において、R5は、H又は-OCH3である。
【００２０】
一実施形態において、Zは、Nである。別の実施形態において、Zは、C-R15である。
【００２１】
一実施形態において、R15は、Hである。
【００２２】
一実施形態において、Qは、CHである。別の実施形態において、Qは、Nである。
【００２３】
一実施形態において、R1は、メチル又はエチルである。別の実施形態において、R1は、メチルである。
【００２４】
一実施形態において、R2は、H、-NH2、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)C1〜4アルキル、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキル、-NHC(O)C1〜4アルキレンNH2又は-OC2〜4アルキレンOCH3である。別の実施形態において、R2は、H、OH、メチル、フルオロ、クロロ、-CF3、-NH2、-OCH3、-OCH(CH3)2、-NHC(O)H、-NHC(O)Me、-NCH(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH又は-OCH(CH3)CH2OCH3である。別の実施形態において、R2は、H、-OCH3、-OCH(CH3)2、-NHC(O)Me、-NCH(CH3)CH2OCH3又は-N(CH3)CH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R2は、H、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)C1〜4アルキル又は-N(CH3)C(O)C1〜4アルキルである。別の実施形態において、R2は、H、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3又は-N(CH3)C(O)CH3である。別の実施形態において、R2は、H、-NH2、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2NH2又は-OCH2CH2OCH3である。別の実施形態において、R2は、Hである。別の実施形態において、R2は、-NHC(O)CH3である。別の実施形態において、R2は、-G-CH(R3)(R4)基である。別の実施形態において、R2は、-G-CH2CH(R3)(R4)基である。更なる実施形態において、R2は、-G-R3基である。
【００２５】
一実施形態において、Gは、NH、N(CH3)、O又はNHC(O)である。別の実施形態において、Gは、NH、O又はNHC(O)である。
【００２６】
別の実施形態において、Gは、N(CH3)である。別の実施形態において、Gは、NHC(O)である。別の実施形態において、Gは、NHである。更なる実施形態において、Gは、Oである。
【００２７】
一実施形態において、R3は、フェニル、ピリジニル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又は=Oで置換されているピロリジニルである。別の実施形態において、R3は、
【化４】
0006280573.tif 000005
から選択される。
【００２８】
更なる実施形態において、R3は、
【化５】
0006280573.tif 000006
から選択される。
【００２９】
一実施形態において、R4は、H又はメチルである。別の実施形態において、R4は、Hである。更なる実施形態において、R4は、メチルである。
【００３０】
一実施形態において、R6は、-NR11R12である。
【００３１】
一実施形態において、R11は、H又はメチルである。別の実施形態において、R11は、Hである。
【００３２】
一実施形態において、R12は、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-SO2CH3、-CH3又は
【化６】
0006280573.tif 000007
である。別の実施形態において、R12は、-CH2CH2NHR13であり、R13は、Hである。
【００３３】
一実施形態において、R6は、基
【化７】
0006280573.tif 000008
である。
【００３４】
一実施形態において、Dは、CHである。別の実施形態において、Dは、Nである。
【００３５】
一実施形態において、Eは、N、O又はCHである。別の実施形態において、Eは、Nである。別の実施形態において、Eは、Oである。別の実施形態において、Eは、CHである。更なる実施形態において、Eは、SO2である。
【００３６】
一実施形態において、R7は、H、メチル、エチル、イソ-プロピル、-SO2CH3、-SO2CH2CH3又は-C(O)フェニルである。別の実施形態において、R7は、H又は-SO2CH3である。更なる実施形態において、R7は、-SO2CH3である。
【００３７】
一実施形態において、R9は、H、メチル、エチル、ブチル、-CONH2、-CO2CH3、-CF3、フルオロ、OH又は-OCH3である。別の実施形態において、R9は、H、メチル又はフルオロである。別の実施形態において、R9は、H又はメチルである。
【００３８】
一実施形態において、R10は、H、メチル又はフルオロである。別の実施形態において、R10は、H又はフルオロである。
【００３９】
一実施形態において、R9とR10は、同じ原子に結合している。別の実施形態において、R9とR10は、異なる原子に結合している。
【００４０】
一実施形態において、R14は、Hである。別の実施形態において、R14は、C1〜4アルキルである。更なる実施形態において、R14は、-CH3である。
【００４１】
一実施形態において、R16は、Hである。別の実施形態において、R16は、C1〜4アルキルである。更なる実施形態において、R16は、-CH3である。
【００４２】
一実施形態において、nは、1又は2である。別の実施形態において、nは0である。別の実施形態において、nは1である。更なる実施形態において、nは2である。
【００４３】
一実施形態において、mは、1又は2である。別の実施形態において、mは0である。別の実施形態において、mは1である。更なる実施形態において、mは2である。
【００４４】
一実施形態において、nとmの両方とも1である。別の実施形態において、nは1であり、mは2である。
【００４５】
一実施形態において、R6は、
【化８】
0006280573.tif 000009
から選択される基である。
【００４６】
別の実施形態において、R6は、
【化９】
0006280573.tif 000010
から選択される基である。
【００４７】
別の実施形態において、R6は、
【化１０】
0006280573.tif 000011
から選択される基である。
【００４８】
更なる実施形態において、R6は、
【化１１】
0006280573.tif 000012
から選択される基である。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、式(IC)の化合物
【化１２】
0006280573.tif 000013
[式中、
Wは、N又はC-R8であり、
Xは、N、CH又はC(CH3)であり、
Yは、N又はC-R5であり、
Zは、N又はC-R15であり、
Qは、N又はCHであり、
R1は、C1〜4アルキルであり、
R2は、H、OH、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、-NH2、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)H、-NHC(O)C1〜4アルキル、-N(CH3)C(O)C1〜4アルキル、-NHCH(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OCH3であるか、又は
R2は、-G-CH2CH(R3)(R4)、-G-CH(R3)(R4)及び-G-R3から選択される基であり、ここで、
Gは、NH、N(CH3)、O、C(O)NH又はNHC(O)であり、
R3は、フェニル、ピリジニル、C3〜7シクロアルキル、又は=Oで置換されていてもよい複素環であり、
R4は、H又はC1〜4アルキルであり、
R5は、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2NH2、-OCF3又は-SO2CH3であり、
R6は、-NR11R12、又は基
【化１３】
0006280573.tif 000014
であり、
Dは、CH又はNであり、
Eは、N、O、CH又はSO2であり、
R7は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、-NH2、-SO2C1〜4アルキル、-SO2フェニル、-SO2ベンジル、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1〜4アルキル、-C(O)フェニルであり、
R8は、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-OCF3、-OCH2フェニル、-NHCH2C3〜7シクロアルキル又は-OCH2C3〜7シクロアルキルであり、
R9は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-C(O)NHCH3又は-C(O)NH(CH3)2、-CH2OC1〜4アルキル又は-CH2OCH2C3〜7シクロアルキルであり、
R10は、H、C1〜4アルキル、-C(O)NH2、-CO2CH3、-CF3、ハロ、OH又は-OC1〜4アルキルであり、
R11は、H、C1〜4アルキル又はSO2CH3であり、
R12は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNHR13、SO2CH3、複素環、又はSO2を含む複素環であり、
R13は、H又はSO2CH3であり、
R14は、H又はC1〜4アルキルであり、
R15は、H、C1〜4アルキル又はNHC(O)C1〜4アルキルであり、
n及びmは、それぞれ、0、1及び2から独立に選択される整数であり、但し、W、X、Y及びZのうち2種以下はNである]、又はその塩に関する。
【００５０】
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IA)の化合物
【化１４】
0006280573.tif 000015
[式中、
Wは、C-R8であり、
Yは、N又はC-R5であり、
Zは、N又はCHであり、
R2は、H、-OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-N(CH3)C(O)CH3であるか、又は
R2は、-G-CH2CH(R3)(R4)及び-G-CH(R3)(R4)から選択される基であり、ここで、
Gは、NH、O又はNHC(O)であり、
R3は、フェニル、ピリジニル、シクロプロピル、又は=Oで置換されていてもよい複素環であり、
R4は、H又はメチルであり、
R5は、H、-OCH3又は-CH2NH2であり、
Eは、N、O、CH又はSO2であり、
R7は、存在する場合、H又は-SO2CH3であり、
R8は、H、-NHCH2シクロプロピル又は-OCH2シクロプロピルであり、
R9は、H、メチル又はフルオロであり、
R10は、H又はフルオロであり、
R14は、H又はメチルであり、
n及びmは、それぞれ、1及び2から独立に選択される整数である]、又はその塩
である。
【００５１】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IB)の化合物
【化１５】
0006280573.tif 000016
[式中、
Wは、N又はC-R8であり、
X及びZは、それぞれ独立して、N又はCHであり、
Yは、N又はC-R5であり、
R1は、C1〜4アルキルであり、
R2は、H、OH、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、-NH2、-OC1〜4アルキル、-NHC(O)H、-NHC(O)Me、-NHC(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OCH3であるか、又は
R2は、-G-CH(R3)(R4)基であり、ここで、
Gは、NH、NCH3、O又はC(O)NHであり、
R3は、フェニル、ピリジニル、C3〜7シクロアルキル、又は複素環であり、
R4は、H又はC1〜4アルキルであり、
R5は、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-CH2NH2、-OCF3又は-SO2CH3であり、
R6は、-NR11R12、又は基
【化１６】
0006280573.tif 000017
であり、
Dは、CH又はNであり、
Eは、N、O、CH又はSO2であり、
R7は、存在する場合、H、OH、C1〜4アルキル、-NH2、-SO2C1〜4アルキル、-SO2フェニル、-SO2ベンジル、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-C(O)C1〜4アルキル、又は-C(O)フェニルであり、
R8は、H、C1〜4アルキル、ハロ、-CF3、CN、OH、-OC1〜4アルキル、-OCF3又は-OCH2フェニルであり、
R9は、H、C1〜4アルキル、-CONH2又は-CO2CH3であり、
R10は、H、C1〜4アルキル、-CONH2又は-CO2CH3であり、
R11は、H又はC1〜4アルキルであり、
R12は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキレンNHR13、SO2CH3又は複素環であり、
R13は、H又はSO2CH3であり、
nは、0、1又は2である]、又はその塩である。
【００５２】
本発明は、本明細書の上記の置換基のすべての組合せを包含することを理解されたい。
【００５３】
本発明の化合物は、実施例1〜114の化合物及びそれらの塩を包含する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例1〜81bの化合物及びそれらの塩を包含する。別の実施形態において、本発明の化合物は、実施例1〜36及び37〜40の化合物、並びにそれらの塩を包含する。
【００５５】
一実施形態において、式(I)の化合物は、
7-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-2-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
7-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(ベンジルアミノ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-(((2-アミノエチル)アミノ)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((1-フェニルエチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(4-メトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(モルホリノメチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(S)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド;
(R)-7-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン;
(R)-N-メチル-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
(R)-N-(5-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド;
7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン; 
(R)-7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン; 
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((S)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(3-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)アセトアミド;
(R)-7-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-アミノフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(3-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-エトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(3-(2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)ピコリンアミド;
(R)-N-(6-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-イソプロポキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(2-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-ヒドロキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-N-(4-(5-(2H3)メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-アミノ-N-(3-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)フェニル)ペンタンアミド;
N-(4-(5-メチル-2-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-7-(3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)安息香酸;
3-(シクロプロピルメトキシ)-N-エチル-4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンズアミド;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-シクロプロポキシピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-7-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-(2-メトキシプロポキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
7-(3-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;及び
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(2-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-(((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-(((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)アミノ)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((2,5-ジメチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((7-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((1,1-ジオキシド-1,4-チアゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((3-メチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-(モルホリノメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(S)-N-(4-(5-メチル-2-((3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(2-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド;
から選択されるか、又はそれらの塩である。
【００５６】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;及び
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((S)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン;
から選択されるか、又はそれらの塩である。
【００５７】
更なる実施形態において、式(I)の化合物は、
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン又はその塩である。
【００５８】
用語「C1〜4アルキル」は、少なくとも1個、且つ多くても4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキルを意味する。本明細書中で使用する場合、「C1〜C4アルキル」の例には、限定はされないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルが含まれる。
【００５９】
用語「重水素化C1〜4アルキル」は、水素原子の1個以上が重水素により置きかえられている、C1〜4アルキルを意味する。
【００６０】
用語「C1〜4アルキレン」は、少なくとも1個、且つ多くても4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル鎖を意味する。本明細書中で使用する場合、「C1〜4アルキレン」の例には、限定はされないが、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが含まれる。
【００６１】
用語「C2〜4アルキレン」は、少なくとも2個、且つ多くても4個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐のアルキル鎖を意味する。本明細書中で使用する場合、「C2〜4アルキレン」の例には、限定はされないが、エチレン、プロピレン及びブチレンが含まれる。
【００６２】
用語「C3〜7シクロアルキル」は、少なくとも3個、且つ多くても7個の炭素原子を含む、非芳香族炭素環式環を記載するために使用される。C3〜7シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００６３】
用語「複素環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上(例えば2個)の環ヘテロ原子を含む、5員又は6員の飽和環を指す。飽和複素環基の例には、限定はされないが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、1,4-ジオキサン、チオモルホリン、1,4-オキサチアン及び1,4-ジチアンが含まれる。分子の残部への結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。
【００６４】
用語「C4〜6複素環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上(例えば2個)の環ヘテロ原子を含む、4員、5員又は6員の飽和環を指す。飽和C4〜6複素環基の例には、限定はされないが、オキセタン、アゼチジン、チエタン(thietiane)、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、1,4-ジオキサン、チオモルホリン、1,4-オキサチアン及び1,4-ジタンが含まれる。分子の残部への結合点は、任意の適切な炭素又は窒素原子によることができる。
【００６５】
用語「SO2を含む複素環」は、窒素、酸素、硫黄及び二酸化硫黄から選択される1個以上(例えば2個)の環ヘテロ原子を含む、5員又は6員の飽和環であって、該ヘテロ原子の少なくとも1個が、二酸化硫黄である、飽和環を指す。SO2を含む複素環基の例には、限定はされないが、テトラヒドロチオフェニル1,2-ジオキシド及びテトラヒドロ-2H-チオピラニル1,1-ジオキシドが含まれる。
【００６６】
用語「ハロ」は、本明細書中で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００６７】
用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物、及び剤形が、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又はその他の問題又は合併症なしに、妥当な利益/リスク比と釣り合って人間及び動物の組織と接触させて使用するのに適していることを指す。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、これらの方法、スキーム及び実施例中で使用される記号及び慣習は、当今の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistry中で使用されるものと一致する。特記しない限り、すべての出発原料は、商業的供給業者から入手し、さらなる精製なしに使用した。
【００６９】
式(I)の化合物は、キラル原子を含み、結果として、光学異性体、例えば、エナンチオマーが形成される可能性がある。したがって、本発明は、実質的に他の異性体を含まないように単離された(すなわち純粋な)個々の異性体として、又は混合物(すなわち、ラセミ化合物及びラセミ混合物)としてのいずれにせよ、式(I)の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まないように単離される(すなわち純粋な)個々の異性体は、存在する他の異性体が、10%未満、とりわけ約1%未満、例えば、約0.1%未満であるように単離され得る。
【００７０】
異性体の分離は、当業者に公知の従来の技法によって、例えば、分別晶析、クロマトグラフィー、又はHPLCによって達成することができる。
【００７１】
さらに、本発明は、遊離塩基としての、及びその塩としての、例えば、その薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することが認識されるであろう。一実施形態において、本発明は、遊離塩基の形態での式(I)の化合物に関する。一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
医療におけるそれらの潜在的用途のため、式(I)の化合物の塩は、望ましくは薬学的に許容される。適切な薬学的に許容される塩は、酸付加塩を包含することができる。適切な薬学的に許容される塩に関する概説については、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66:1〜19(1977)を参照されたい。典型的には、薬学的に許容される塩は、該当するなら、所望の酸又は塩基を使用して容易に調製することができる。生じる塩を、溶液から沈殿させ、濾過により集めることができるか、或いは溶媒を蒸発させることによって取り出すことができる。
【００７３】
薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物の、適切な無機又は有機酸(臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば2-ナフタレンスルホン酸、又はヘキサン酸など)との、場合により有機溶媒などの適切な溶媒中での塩を得るための反応によって形成することができ、該塩は、例えば、晶析及び濾過によって、又は蒸発及びそれに続く摩砕によって単離されるのが通常である。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩(例えば2-ナフタレンスルホン酸塩)、又はヘキサン酸塩を包含し得るか、それらであり得る。一実施形態において、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩（ヒドロクロリド）である。
【００７４】
他の薬学的に許容されない塩、例えば、ギ酸塩、シュウ酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば、式(I)の化合物の単離で使用することができ、本発明の範囲に包含される。
【００７５】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の化学量論的又は非化学量論的形態の考え得るすべての塩を包含する。
【００７６】
多くの有機化合物は、その中で有機化合物を反応させる又はそれから錯体を沈殿若しくは晶析させる溶媒との錯体を形成できることが認識されるであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との錯体は「水和物」として公知である。高い沸点を備え且つ/又は水素結合を形成する能力のある溶媒、例えば、水、キシレン、N-メチルピロリジノン、メタノール、及びエタノールを使用して、溶媒和物を形成できる可能性がある。溶媒和物の確認方法としては、限定はされないが、NMR及び微量分析が挙げられる。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００７７】
本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物の化学量論的又は非化学量論的形態の考え得るすべての溶媒和物を包含する。
【００７８】
本発明は、受容者へ投与すると式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはその活性な代謝物又は残留物を(直接的又は間接的に)提供する能力のある、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩のすべてのプロドラッグを包含する。このような誘導体は、過度の実験なしに、当業者に認識可能である。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5thEdition,Vol 1:Principles and Practiceの教示が参照され、該文献は、このような誘導体を教示している範囲まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
式(I)の化合物は、結晶性又は非晶性形態で存在することができる。さらに、式(I)の化合物の一部の結晶性形態は、多形として存在することができ、該多形は本明細書の範囲に包含される。式(I)の化合物の多形形態は、いくつかの従来の分析技法、例えば、限定はされないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、及び固相核磁気共鳴(SSNMR)を使用して、特徴付け、区別することができる。
【００８０】
前記より、式(I)の化合物及びその塩の溶媒和物、異性体、及び多形形態が本発明の範囲に包含されることが認識されるであろう。
【００８１】
式(I)の化合物又はその塩は、標準的な化学を含む種々の方法により作製することができる。例示的な一般的合成方法を以下に示し、次いで、式(I)の具体的な化合物及びその薬学的に許容される塩が、実施例で調製される。
【００８２】
式(I)の化合物は、以下のスキーム1〜6のいずれか1つに記載のように調製することができる:
【化１７】
0006280573.tif 000018
式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Rは、-B(OH)2、-BF3K、及び
【化１８】
0006280573.tif 000019
から選択される。
【００８３】
R6が-NR11R12であり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC又はベンジルなどの適切な保護基で保護されており、該保護基は、合成のステップ5で除去される。H-R6は、式(IVa)の化合物、又は式(IVb)の化合物
【化１９】
0006280573.tif 000020
(式中、m、n、R7、R9、R10、R11、R12及びEは、式(I)の化合物に関して定義した通りである)である。
【００８４】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【００８５】
スキーム1に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【００８６】
ステップ1は、THF、AcOH又はCH3CNなどの適切な溶媒中、適切な温度及び時間(NBSを使用する場合、室温で例えば6時間、又はBr2を使用する場合、還流下で例えば30分間)で、n-ブロモスクシンイミド又はBr2などの適切なブロモ化剤を用いて処理することによって実施することができる。
【００８７】
ステップ2は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、適切な塩基、例えばCs2CO3、K2CO3又はNaHの存在下に、室温などの適切な温度で、例えば終夜という期間で実施することができる。
【００８８】
ステップ3は、メタノール、DCM、1,2-DCE、クロロホルム、THF又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒の存在下、酢酸などの適切な酸の存在下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリンボラン錯体、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用い、室温、40℃又は50℃などの適切な温度で、1〜72時間の全反応時間(これには、還元剤を添加する前の、0〜4時間が含まれる)で実施することができる。
【００８９】
ステップ4は、水性1,2-DME、EtOH/トルエン、トルエン、THF又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒、必要ならBrettPhos、DavePhos、Xantphos又はBINAPなどの適切なホスフィン配位子、NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、マイクロ波中80℃などの適切な温度で、20分などの適切な時間で実施することができる。
【００９０】
ステップ5a(ここで、保護基はBOCである)は、HCl/1,4-ジオキサン又はTFA/DCMなどの適切な酸を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【００９１】
ステップ5b(ここで、保護基はFMOCである)は、ピペリジン溶液を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【００９２】
ステップ5c(ここで、保護基はCbz又はベンジルである)は、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶媒中、21℃などの適切な温度での、例えば16時間の、Pd/C及びH2の存在下での水素化によって実施することができる。
【００９３】
ステップ6は、メタノール、DCM、1,2-DCE、クロロホルム、THF又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒の存在下、酢酸などの適切な酸の存在下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、2-ピコリンボラン錯体、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用い、室温、40℃又は50℃などの適切な温度で、1〜72時間の全反応時間(これには、還元剤を添加する前の、0〜4時間が含まれる)で実施することができる。
【００９４】
【化２０】
0006280573.tif 000021
式中、R1、R14、R16、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Rは、-B(OH)2、-BF3K、及び
【化２１】
0006280573.tif 000022
から選択される。
【００９５】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【００９６】
スキーム2に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【００９７】
ステップ1は、水性Et2Oなどの適切な溶媒中、銅及び塩化銅の存在下に、室温などの適切な温度で、例えば16時間で実施することができる。
【００９８】
ステップ2は、DMF又はTHFなどの適切な溶媒中、適切な塩基、例えばCs2CO3、K2CO3又はNaHの存在下に、室温又は60℃などの適切な温度で、例えば終夜で実施することができる。
【００９９】
ステップ3は、室温などの適切な温度で、例えば2時間、TFA、AcOH又はHNO3などの酸の存在下、MeCN又はCHCl3の存在下で1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン、ヨードスクシンイミド又はI2を用いて処理することによって実施することができる。
【０１００】
ステップ4は、水性CH3CN、水性1,2-DME、EtOH/トルエン、トルエン、THF又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、又はPd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒、必要ならTPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos又はBINAPなどの適切なホスフィン配位子、DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、60℃などの適切な温度で、終夜などの適切な時間で実施することができる。
【０１０１】
ステップ5は、ACN、トルエン、THF、DMF、NMP又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2又はPd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒、必要ならPPh3又はP(2-フリル)3などの適切なホスフィン配位子、ヨウ化銅、トリエチルアミン、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、80℃などの適切な温度、4日間などの適切な時間、又はマイクロ波中、120℃などの適切な温度、6時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１０２】
ステップ6aは、HCl/1,4-ジオキサン又はTFA/DCMなどの適切な酸を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１０３】
ステップ6b(ここで、保護基はFMOCである)は、ピペリジン溶液を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１０４】
ステップ6c(ここで、保護基はベンジルである)は、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶媒中、21℃などの適切な温度での、例えば16時間の、Pd/C及びH2の存在下での水素化によって実施することができる。
【０１０５】
【化２２】
0006280573.tif 000023
式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Rは、-B(OH)2、-BF3K、及び
【化２３】
0006280573.tif 000024
から選択される。
【０１０６】
R6が-NR11R12であり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC又はベンジルなどの適切な保護基で保護されており、該保護基は、合成のステップ5で除去される。H-R6は、式(IVa)の化合物、又は式(IVb)の化合物
【化２４】
0006280573.tif 000025
(式中、m、n、R7、R9、R10、R11、R12及びEは、式(I)の化合物に関して定義した通りである)
である。
【０１０７】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【０１０８】
スキーム3に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【０１０９】
ステップ1は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、例えば16時間、適切な塩基、例えばEt3N又はDIPEAの存在下、HOBt、HOAt又はHATUなどの適切なカップリング剤を用いて処理することによって実施することができる。
【０１１０】
ステップ2は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、適切な塩基、例えばCs2CO3、K2CO3又はNaHの存在下に、室温などの適切な温度で、例えば16時間で実施することができる。
【０１１１】
ステップ3は、水性CH3CN、水性1,2-DME、EtOH/トルエン、トルエン、THF又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、又はPd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒、必要ならTPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos又はBINAPなどの適切なホスフィン配位子、DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、60℃などの適切な温度で、終夜などの適切な時間で実施することができる。
【０１１２】
ステップ4は、THF又はEt2Oなどの適切な溶媒中、ボラン-THF錯体又はLiAlH4などの適切な還元剤を用い、室温などの適切な温度で、16時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１１３】
ステップ5aは、HCl/1,4-ジオキサン又はTFA/DCMなどの適切な酸を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１１４】
ステップ5b(ここで、保護基はFMOCである)は、ピペリジン溶液を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１１５】
ステップ5c(ここで、保護基はベンジルである)は、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶媒中、21℃などの適切な温度での、例えば16時間の、Pd/C及びH2の存在下での水素化によって実施することができる。
【０１１６】
【化２５】
0006280573.tif 000026
式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Rは、-B(OH)2、-BF3K、及び
【化２６】
0006280573.tif 000027
から選択される。
【０１１７】
R6が-NR11R12であり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC又はベンジルなどの適切な保護基で保護されており、該保護基は、合成のステップ5において除去される。H-R6は、式(IVa)の化合物、又は式(IVb)の化合物
【化２７】
0006280573.tif 000028
(式中、m、n、R7、R9、R10、R11、R12及びEは、式(I)の化合物に関して定義した通りである)
である。
【０１１８】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【０１１９】
スキーム4に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【０１２０】
ステップ1は、水性CH3CN、水性1,2-DME、エタノール/トルエン、トルエン、THF又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、又はPd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒、必要ならTPPTS、BrettPhos、DavePhos、Xantphos又はBINAPなどの適切なホスフィン配位子、DIPEA、NaOtBu、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、60℃などの適切な温度で、終夜などの適切な時間で実施することができる。
【０１２１】
ステップ2は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、例えば16時間、適切な塩基、例えばEt3N又はDIPEAの存在下、HOBt、HOAt又はHATUなどの適切なカップリング剤を用いて処理することによって実施することができる。
【０１２２】
ステップ3は、THF又はDMFなどの適切な溶媒中、適切な塩基、例えばCs2CO3、K2CO3又はNaHの存在下に、室温などの適切な温度で、例えば16時間で実施することができる。
【０１２３】
ステップ4は、THF又はEt2Oなどの適切な溶媒中、ボラン-THF錯体又はLiAlH4などの適切な還元剤を用い、室温などの適切な温度で、16時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１２４】
ステップ5aは、HCl/1,4-ジオキサン又はTFA/DCMなどの適切な酸を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１２５】
ステップ5b(ここで、保護基はFMOCである)は、ピペリジン溶液を用い、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば1時間で実施することができる。
【０１２６】
ステップ5c(ここで、保護基はCbz又はベンジルである)は、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶媒中、21℃などの適切な温度での、例えば16時間の、Pd/C及びH2の存在下での水素化によって実施することができる。
【化２８】
0006280573.tif 000029
式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【０１２７】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【０１２８】
スキーム5に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【０１２９】
ステップ1は、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で、3時間などの適切な時間、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な触媒、例えばPEPPSI-SIPr、PEPPSI-IPr又はPd(PPh3)4の存在下、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた処理によって実施することができる。
【０１３０】
ステップ2は、1,2-DME、水性1,2-DME、メタノール/トルエン、エタノール/トルエン、トルエン、THF、水性THF、水性イソプロパノール、DMF又は水性1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf).DCM、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PEPPSI-IPr又はPEPPSI-SIPrなどの適切なパラジウム触媒、NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、場合によりマイクロ波用反応器中80〜150℃などの適切な温度で、20分〜20時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１３１】
保護基がBOCである場合、ステップ3は、DCM又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの適切な酸の存在下に、室温などの適切な温度で、1〜24時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１３２】
【化２９】
0006280573.tif 000030
式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Rは、-B(OH)2、-BF3K、及び
【化３０】
0006280573.tif 000031
から選択される。
【０１３３】
R6が-NR11R12であり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC又はベンジルなどの適切な保護基で保護されており、該保護基は、合成のステップ6において除去される。H-R6は、式(IVa)の化合物、又は式(IVb)の化合物
【化３１】
0006280573.tif 000032
(式中、m、n、R7、R9、R10、R11、R12及びEは、式(I)の化合物に関して定義した通りである)
である。
【０１３４】
一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、式(I)の化合物に関して定義した通りである。
【０１３５】
スキーム6に示したステップに関して、次の反応条件を利用できる。
【０１３６】
ステップ1は、エタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば2時間、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いた処理によって実施することができる。
【０１３７】
ステップ2は、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、100℃などの適切な温度で、3〜18時間などの適切な時間、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適切な触媒、例えばPEPPSI-SIPr、PEPPSI-IPr又はPd(PPh3)4の存在下、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた処理によって実施することができる。
【０１３８】
ステップ3は、1,2-DME、水性1,2-DME、メタノール/トルエン、エタノール/トルエン、トルエン、THF、水性THF、水性イソプロパノール、DMF又は水性1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf).DCM、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PEPPSI-IPr又はPEPPSI-SIPrなどの適切なパラジウム触媒、NaOtBu、KOtBu、Na2CO3、Cs2CO3又はK2CO3などの適切な塩基を用い、場合によりマイクロ波用反応器中80〜150℃などの適切な温度で、20分〜20時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１３９】
ステップ4aは、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、40〜60℃などの適切な温度で、適切な時間、例えば2時間から終夜、PBr3などの適切なブロモ化剤を用いた処理によって実施することができる。
【０１４０】
ステップ4bは、ピリジンなどの適切な塩基を含む、DCMなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、適切な時間(終夜)、塩化メタンスルホニルを用いた処理によって実施することができる。
【０１４１】
ステップ5は、DMSO又はDMFなどの適切な溶媒中、DIPEA、K2CO3又はNaHなどの適切な塩基の存在下に、マイクロ波用反応器中で110℃、又は室温などの適切な温度で、適切な時間、例えば30分〜3時間で実施することができる。
【０１４２】
保護基がBOCである場合、ステップ6は、DCM又は1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの適切な酸の存在下に、室温などの適切な温度で、1〜24時間などの適切な時間で実施することができる。
【０１４３】
したがって、一実施形態において、本発明は、式(II)の化合物
【化３２】
0006280573.tif 000033
(式中、R1及びR6は、上で定義した通りである)を、式(III)の化合物
【化３３】
0006280573.tif 000034
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りであり、Rは、B(OH)2、BF3K、及び
【化３４】
0006280573.tif 000035
から選択される)と反応させること、必要なら場合によりそれに続く脱保護ステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、式(V)の化合物
【化３５】
0006280573.tif 000036
(式中、R1は、上で定義した通りである)を、式(IVa)又は式(IVb)のアミン
【化３６】
0006280573.tif 000037
(式中、R7、R9、R10、R11、R12、m、n及びEは、上で定義した通りであり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC、Cbz又はベンジルなどの適切な保護基で保護されている)
と反応させることを含む、式(II)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、式(VII)の化合物
【化３７】
0006280573.tif 000038
を、式(VI)の化合物
R1I(VI)
(式中、R1は、上で定義した通りである)と反応させることを含む、式(V)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、式(VIII)の化合物
【化３８】
0006280573.tif 000039
を、ブロモ化剤、例えばn-ブロモスクシンイミドと反応させることを含む、式(VII)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、式(X)の化合物
【化３９】
0006280573.tif 000040
(式中、R1、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を、式(IX)の化合物
【化４０】
0006280573.tif 000041
(式中、R14及びR16は、上で定義した通りである)と反応させること、必要なら場合によりそれに続く脱保護ステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、式(XI)の化合物
【化４１】
0006280573.tif 000042
(式中、R1は、上で定義した通りである)を、式(III)の化合物
【化４２】
0006280573.tif 000043
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りであり、Rは、B(OH)2、BF3K、及び
【化４３】
0006280573.tif 000044
から選択される)と反応させることを含む、式(X)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１４９】
更なる実施形態において、本発明は、式(XIV)の化合物
【化４４】
0006280573.tif 000045
を、式(XV)の化合物
【化４５】
0006280573.tif 000046
(式中、R14及びR16は、上で定義した通りである)と反応させることを含む、式(IX)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、式(XVI)の化合物
【化４６】
0006280573.tif 000047
(式中、R1、R6、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を、還元剤と反応させること、必要なら場合によりそれに続く脱保護ステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、還元剤は、ボラン-THF錯体又はLiAlH4である。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、式(XVII)の化合物
【化４７】
0006280573.tif 000048
(式中、R1及びR6は、上で定義した通りである)を、式(III)の化合物
【化４８】
0006280573.tif 000049
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りであり、Rは、B(OH)2、BF3K、及び
【化４９】
0006280573.tif 000050
から選択される)と反応させることを含む、式(XVI)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、式(XVIII)の化合物
【化５０】
0006280573.tif 000051
(式中、R6は、上で定義した通りである)を、式(VI)の化合物
R1I(VI)
(式中、R1は、上で定義した通りである)と反応させることを含む、式(XVII)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１５３】
別の実施形態において、本発明は、式(XIX)の化合物
【化５１】
0006280573.tif 000052
を、式(IVa)又は式(IVb)のアミン
【化５２】
0006280573.tif 000053
(式中、R7、R9、R10、R11、R12、m、n及びEは、上で定義した通りであり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC、Cbz又はベンジルなどの適切な保護基で保護されている)と反応させることを含む、式(XVIII)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、式(XX)の化合物
【化５３】
0006280573.tif 000054
(式中、R6、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を、式(VI)の化合物
R1I(VI)
(式中、R1は、上で定義した通りである)と反応させることを含む、式(XVI)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、式(XXI)の化合物
【化５４】
0006280573.tif 000055
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を、式(IVa)又は式(IVb)のアミン
【化５５】
0006280573.tif 000056
(式中、R7、R9、R10、R11、R12、m、n及びEは、上で定義した通りであり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC、Cbz又はベンジルなどの適切な保護基で保護されている)と反応させることを含む、式(XX)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５６】
更なる実施形態において、本発明は、式(XIX)の化合物
【化５６】
0006280573.tif 000057
を、式(III)の化合物
【化５７】
0006280573.tif 000058
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りであり、Rは、B(OH)2、BF3K、及び
【化５８】
0006280573.tif 000059
から選択される)と反応させることを含む、式(XXI)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明は、式(II)の化合物
【化５９】
0006280573.tif 000060
(式中、R1及びR6は、上で定義した通りである)を、ボロン酸エステル中間体を経て、式(IIIa)の化合物
【化６０】
0006280573.tif 000061
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)と反応させること、必要なら場合によりそれに続く脱保護ステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明は、式(XXIIa)又は(XXIIb)の化合物
【化６１】
0006280573.tif 000062
(式中、R1、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を、式(IVa)又は式(IVb)のアミン
【化６２】
0006280573.tif 000063
(式中、R7、R9、R10、R11、R12、m、n及びEは、上で定義した通りであり、R12がC1〜4アルキレンNHR13である場合、R12は、BOC、FMOC  Cbz又はベンジルなどの適切な保護基で保護されている)と反応させることを含む、式(I)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、ハロゲン化に適切な条件下、式(XXIII)の化合物
【化６３】
0006280573.tif 000064
(式中、R1、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りである)を反応させることを含む、式(XXIIa)又は(XXIIb)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、式(XXIV)の化合物
【化６４】
0006280573.tif 000065
(式中、R1は、上で定義した通りである)を、式(III)の化合物
【化６５】
0006280573.tif 000066
(式中、V、W、X、Y及びZは、上で定義した通りであり、Rは、B(OH)2、BF3K、及び
【化６６】
0006280573.tif 000067
から選択される)、
と反応させることを含む、式(XXIII)の化合物を調製する方法を提供する。一実施形態において、VはC-R2であり、ここでR2は、上で定義した通りである。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、式(V)の化合物
【化６７】
0006280573.tif 000068
(式中、R1は、上で定義した通りである)を、適切な還元剤と反応させることを含む、式(XXIV)の化合物を調製する方法を提供する。
【０１６２】
式(III)、(IIIa)、(IV)、(VI)、(VIII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及び(XIX)の化合物は、市販されているか、又は例えばChem.Rev.,1995,vol.95,2457〜2483においてSuzukiにより報告されている公知の方法により、容易に合成することができる。
【０１６３】
当業者は、上記化合物の1つ以上の官能基を保護することが有利である可能性があることを認識するであろう。保護基及びそれらの除去手段の例は、T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(4th edition,J.Wiley and Sons,2006)中に見出すことができる。適切なアミン保護基としては、アシル(例えば、アセチル)、カルバメート(例えば、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル)、及びアリールアルキル(例えば、ベンジル)が挙げられ、これらの保護基は、該当するなら、加水分解(例えば、塩酸/1,4-ジオキサン又はトリフルオロ酢酸/ジクロロメタンなどの酸を使用する)によって、又は還元的に(例えば、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基の水素化分解、或いは酢酸中の亜鉛を使用する2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去)除去することができる。その他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル(-COCF3)が挙げられ、該保護基は、塩基で触媒される加水分解によって除去することができる。
【０１６４】
上記経路のいずれにおいても、分子中に種々の基及び部分を導入する合成ステップの正確な順序は、変更できることが認識されるであろう。方法の1つの段階で導入された基又は部分が、後に続く変換及び反応による影響を受けないことを確実にすること、及びそれに応じて合成ステップの順序を選択することは、当業者の技術に包含される。
【０１６５】
上記の特定の中間体化合物は、本発明のよりさらなる態様を形成する。
【０１６６】
式(I)の化合物及びその塩は、ブロモドメイン阻害薬であり、したがって、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態の処置において潜在的有用性を有すると考えられる。
【０１６７】
したがって、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態の処置で使用することができる。
【０１６８】
したがって、本発明は、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す任意の疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答が関与する疾患又は状態の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症の処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。さらなる実施形態において、がんの処置で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１６９】
また、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、又はこれらの毒素に対する炎症応答が関与する疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、ウイルス感染症を処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。別の実施形態において、がんを処置するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１７０】
また、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染、或いはこれらの毒素に対する炎症性応答が関与する疾患又は状態を処置する方法が提供される。別の実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、ウイルス感染症を処置する方法が提供される。さらなる実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象において、がんを処置する方法が提供される。
【０１７１】
適切には、それを必要とする対象は哺乳動物、とりわけヒトである。
【０１７２】
本明細書中で使用する場合、用語「有効量」は、組織、系又は対象(例えば、ヒト)の生物学的又は医学的反応を誘発する、例えば研究者又は臨床医によって要求されている、薬物又は医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、このような量を受け入れていない対応する対象に比較して、疾患、障害又は副作用の改善された処置、治癒、予防又は寛解を、或いは疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。該用語は、また、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。
【０１７３】
ブロモドメイン阻害薬は、全身又は組織の炎症、感染に対する炎症応答又は低酸素症、細胞の活性化及び増殖、脂質代謝、線維症に関連する種々の疾患又は状態の処置において、並びにウイルス感染症の予防及び処置において有用であると考えられる。
【０１７４】
ブロモドメイン阻害薬は、広範な種類の急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態、例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎(アトピー性皮膚炎を含む)、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、シェーグレン症候群、唾液腺炎、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン・ガス症候群(白内障後及び術後)、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾様網膜脈絡膜症、網膜前膜、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、神経網膜炎、特発性黄斑浮腫、網膜炎、ドライアイ(乾性角結膜炎)、春季角結膜炎、アトピー性角結膜炎、ぶどう膜炎(前部ぶどう膜炎、全ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、ぶどう膜炎に伴う黄斑浮腫など)、強膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、下垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器合併症を伴う血管炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、壊疽性膿皮症、臓器合併症を伴う血管炎、及び移植された臓器に対する急性拒絶の処置において有用である可能性がある。
【０１７５】
一実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、及びアルツハイマー病など、APO-A1の調節を介する脂質代謝の障害である。
【０１７６】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態は、喘息又は慢性閉塞性気道疾患などの、呼吸器障害である。
【０１７７】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)などの、全身性炎症性障害である。
【０１７８】
別の実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態は、多発性硬化症である。
【０１７９】
さらなる実施形態において、急性又は慢性の自己免疫状態及び/又は炎症状態は、I型糖尿病である。
【０１８０】
ブロモドメイン阻害薬は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答が関与する疾患又は状態、例えば、敗血症、急性敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群、中毒性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、並びにインフルエンザ、帯状ヘルペス、単純ヘルペス及びコロナウイルスなどのウイルス感染症を伴うSIRSの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫の感染又はこれらの毒素に対する炎症応答が関与する疾患又は状態は、急性敗血症である。
【０１８１】
ブロモドメイン阻害薬は、心筋梗塞、脳血管虚血(脳卒中)、急性冠動脈症候群、腎再灌流傷害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス処置、肺、腎、肝、胃腸管又は末梢肢塞栓症などの虚血再灌流傷害に付随する状態の処置において有用である可能性がある。
【０１８２】
ブロモドメイン阻害薬は、線維性状態、例えば、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド性瘢痕形成、強皮症(斑状強皮症を含む)、及び心線維症の処置において有用である可能性がある。
【０１８３】
ブロモドメイン阻害薬は、ウイルス感染症、例えば、単純ヘルペス感染症及び再活性化、口唇ヘルペス、帯状ヘルペス感染症及び再活性化、水痘、帯状疱疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、頸部腫瘍、アデノウイルス感染症(急性呼吸器疾患を含む)、ポックスウイルス感染症(牛痘及び天然痘など)、及びアフリカブタ熱ウイルスの処置において有用である可能性がある。一実施形態において、ウイルス感染症は、皮膚又は頸部上皮のHPV感染症である。別の実施形態において、ウイルス感染症は、潜伏性HIV感染症である。
【０１８４】
ブロモドメイン阻害薬は、血液学的(白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫など)、肺、乳房及び結腸癌を含む上皮癌腫、正中癌、間葉、肝、腎及び神経学的腫瘍を含む、がんの処置において有用である可能性がある。
【０１８５】
ブロモドメイン阻害薬は、脳がん(神経膠腫)、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫がん、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統系白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬側がん、口腔がん、GIST(消化管間質性腫瘍)、NUT-正中癌、及び精巣がんから選択される1種以上のがんの処置において有用である可能性がある。
【０１８６】
一実施形態において、がんは、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及び混合系統系白血病(MLL)から選択される白血病である。別の実施形態において、がんはNUT-正中癌である。別の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。別の実施形態において、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の実施形態において、がんは神経芽細胞腫である。別の実施形態において、がんはバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、がんは子宮頸部がんである。別の実施形態において、がんは食道がんである。別の実施形態において、がんは卵巣がんである。別の実施形態において、がんは乳がんである。別の実施形態において、がんは結腸直腸がんである。
【０１８７】
一実施形態において、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態は、全身性炎症応答症候群を伴う疾患、例えば、敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血、及び虚血から選択される。この実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、診断時点で、SIRSの発生率、急性肺損傷、ARDS、急性の腎、肝、心又は胃腸管損傷の開始を含むショック、多臓器不全症候群の開始、及び死亡を低減するために投与される。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、敗血症、出血、広範な組織損傷、SIRS、又はMODS(多臓器不全症候群)の高いリスクを伴う手術又はその他の処置に先立って投与される。特定の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、及び内毒素血症である。別の実施形態において、ブロモドメイン阻害薬は、急性又は慢性の膵炎の処置に必要を示す。別の実施形態において、ブロモドメインは、火傷の処置に必要を示す。
【０１８８】
本明細書中で使用する場合、特定の疾患又は状態の「処置」への言及は、このような疾患又は状態の防止又は予防を包含する。
【０１８９】
用語「ブロモドメイン阻害薬の必要を示す疾患又は状態」は、上記の疾患又は状態のそれぞれ又は全部を包含すると解釈される。
【０１９０】
本発明は、ブロモドメインを式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ブロモドメインを阻害する方法をさらに提供する。
【０１９１】
治療で使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供するのが一般的である。
【０１９２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又は薬学的に許容される塩、及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物及び薬学的に許容される塩は、上に記載した通りである。担体、希釈剤又は賦形剤は、組成物中の他の成分と適合性であり、且つその受容者に対して有害でないという意味で、許容性でなければならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法も提供される。該医薬組成物は、本明細書に記載の状態のいずれかの処置で使用することができる。
【０１９３】
式(I)の化合物は、医薬組成物中での使用を意図されているので、それらの化合物は、それぞれ好ましくは、実質上純粋な形態で、例えば、少なくとも85%の純度、特に少なくとも98%の純度(重量基準での重量%)で提供されることが容易に理解されるであろう。
【０１９４】
医薬組成物は、単位用量ごとに予め決められた量の活性成分を含む単位用量形態で提供することができる。好ましい単位投与量の組成物は、活性成分の1日用量又は下位用量、又はその適切な画分を含む組成物である。このような単位用量は、したがって、1日に1回を超えて投与することができる。好ましい単位投与量の組成物は、本明細書中で上に挙げたような1日用量又は下位用量(1日に1回を超える投与のため)、又はその適切な画分の活性成分を含む組成物である。
【０１９５】
医薬組成物は、任意の適切な経路による、例えば、経口(頬側又は舌下を含む)、直腸、吸入、鼻腔内、局所(頬側、舌下又は経皮を含む)、眼(局所、眼内、結膜下、強膜上、テノン嚢下を含む)、膣、又は非経口(皮下、筋内、静脈内又は皮内を含む)経路による投与のために適合させることができる。このような組成物は、製薬の技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることによって調製することができる。
【０１９６】
一実施形態において、医薬組成物は、非経口投与、とりわけ静脈内投与のために適合される。
【０１９７】
一実施形態において、医薬組成物は、経口投与のために適合される。
【０１９８】
一実施形態において、医薬組成物は、局所投与のために適合される。
【０１９９】
非経口投与用に適合された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び該組成物を意図した受容者の血液と等張性にする溶質を含むことのできる水性及び非水性の注射用滅菌溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含むことのできる水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は多回用量の容器、例えば、密閉アンプル及びバイアル瓶の状態で提供することができ、且つ使用直前に、滅菌液状担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥された)状態で貯蔵することができる。即用の注射用溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０２００】
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤、粉剤又は顆粒剤、水性又は非水性液体中の溶液剤又は懸濁剤、食用発泡物又はホイップ、或いは水中油型液状乳液剤又は油中水型液状乳液剤などの別々の単位として提供することができる。
【０２０１】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分を、EtOH、グリセロール、水などの薬学的に許容される経口用の非毒性不活性担体と組み合わせることができる。錠剤又はカプセル剤中に組み込むのに適した粉末は、化合物を適切な細かいサイズに小さくすること(例えば、ミクロ化により)及び同様に調製された食用炭水化物などの医薬担体、例えばデンプン又はマンニトールと混合することによって調製することができる。風味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在することができる。
【０２０２】
カプセル剤は、上記のような粉末混合物を調製すること、及び形成されたゼラチン鞘に充填することによって作製することができる。充填操作の前に、粉末混合物にコロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固形ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を添加することができる。カプセル剤を摂取した場合の医薬の利用能を改善するために、寒天-寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊又は可溶化剤を添加することもできる。
【０２０３】
さらに、望ましいか必須であるなら、混合物中に適切な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、崩壊剤、及び着色剤を組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコース又はベータ-ラクトースなど)、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム(アラビアガム、トラガカントガム又はアルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製すること、滑沢剤及び崩壊剤を造粒又はスラグ化すること、添加すること、並びに錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、及び場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アラビアゴム漿、又はセルロース系若しくはポリマー系材料の溶液などの結合剤を用いて湿潤化すること、及び網目を通して押し出しすることによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通すことができ、不完全に形成されたスラグが得られ、スラグは顆粒に砕かれる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又はミネラルオイルを添加することによって滑沢化し、錠剤形成用金型への固着を防止することができる。滑沢化された混合物は、次いで、錠剤に圧縮される。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒又はスラグ化ステップを通ることなしに、直接的に錠剤に圧縮することもできる。セラックの密封被覆からなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー材料からなるコーティング、及びワックスからなる光沢コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を添加して、様々な単位投与量を区別することができる。
【０２０４】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用流体は、所与の量が、予め決められた量の化合物を含むような投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味づけられた水性溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系媒体を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性媒体中に分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの風味添加剤、又は天然甘味剤又はサッカリン又はその他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０２０５】
経口投与用の組成物は、治療上活性な薬剤の放出を持続又はそうでなければ制御するような、改変された放出プロファイルを提供するように設計することができる。
【０２０６】
適切なら、経口投与用の投与単位組成物は、マイクロカプセル化することができる。該組成物は、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックスなどで被覆すること又はそれらの中に包埋することによって、放出を延長又は持続するように調製することができる。
【０２０７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０２０８】
局所投与用に適合される医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、粉剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、発泡剤、噴霧剤、エアロゾル剤、又は油剤として製剤化することができる。このような医薬組成物は、従来の添加物を含むことができ、従来の添加物としては、限定はされないが、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、共溶媒、皮膚軟化剤、噴射剤、粘度改変剤(ゲル化剤)、界面活性剤、及び担体が挙げられる。一実施形態において、組成物の0.01〜10重量%、又は0.01〜1重量%の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、局所投与用に適合された医薬組成物が提供される。
【０２０９】
眼、又はその他の外部組織、例えば、唇及び皮膚の処置の場合、組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、噴霧剤、又は発泡剤として適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のどちらかと共に採用することができる。別法として、活性成分は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いたクリーム剤に製剤化することができる。
【０２１０】
眼への局所投与用に適合される医薬組成物としては、活性成分を適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁した点眼剤が挙げられる。眼に投与される予定の組成物は、眼科的に適合性のあるpH及びモル浸透圧濃度を有する。1種以上の眼科的に許容されるpH調整剤及び/又は緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び乳酸ナトリウムなどの塩基、並びにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤を、本発明の組成物中に含めることができる。このような酸、塩基、及び緩衝剤を、組成物のpHを眼科的に許容される範囲に維持するのに必要な量で含めることができる。1種以上の眼科的に許容される塩を、組成物中に、組成物のモル浸透圧濃度を眼科的に許容される範囲にするのに十分な量で含めることができる。このような塩としては、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムのカチオン、及び塩酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は重亜硫酸塩のアニオンを有する塩が挙げられる。
【０２１１】
眼用送達デバイスは、多様な規定の放出速度及び持続性投与動態、及び浸透性を備えた、1種以上の治療剤の制御放出のために設計することができる。制御放出は、薬物の拡散、侵食、溶解及び浸透を促進する、生分解性/生体侵食性ポリマー(例えば、ポリ(エチレンビニル)アセテート(EVA)、超加水分解PVA)、ヒドロキシアルキルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ乳酸、ポリ無水物に関する、ポリマー分子量、ポリマー結晶化度、コポリマー比率、加工条件、表面仕上げ、幾何的形態、賦形剤添加、及びポリマーコーティングに関する、様々な選択及び特性を組み込むポリマーマトリックスの設計を介して獲得することができる。
【０２１２】
眼送達用の医薬組成物は、また、インサイチュでゲル化できる水性組成物を包含する。このような組成物は、眼又は涙液との接触によるゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含む。適切なゲル化剤としては、限定はされないが、熱硬化性ポリマーが挙げられる。用語「インサイチュでゲル化できる」は、本明細書中で使用する場合、眼又は涙液と接触するとゲルを形成する低粘度液体を包含するのみならず、眼に投与すると実質的に増大した粘度又はゲル硬さを示す半流体及びチクソトロピー性ゲルなどのより粘性の液体も包含する。例えば、眼への薬物送達で使用するためのポリマーの実施例に関するその教示の目的で参照により本明細書に組み込まれるLudwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3;57:1595〜639を参照されたい。
【０２１３】
経鼻又は吸入投与用の剤形は、好都合には、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤、ゲル剤、又は乾燥粉剤として製剤化することができる。
【０２１４】
吸入投与に適した及び/又は吸入投与用に適合された組成物の場合、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えばミクロ化によって得られる粒径を小さくした形態であることが好ましい。サイズを小さくした(例えば、ミクロ化された)化合物又は塩の好ましい粒径は、約0.5〜約10μm(例えば、レーザー回折を使用して測定した場合)のD50値によって規定される。
【０２１５】
例えば吸入投与用のエアロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、密閉容器中の滅菌形態の単回又は多回投与量で提供することができ、該容器は、霧化デバイス又は吸入器と共に使用するためのカートリッジの形態をとるか、再充填することができる。別法として、密閉容器は、容器の内容物が使い尽くされたら廃棄することを意図した単回用量の経鼻吸入器などの一体型分配デバイス、又は計量バルブを取り付けたエアロゾルディスペンサー(定用量吸入器)でよい。
【０２１６】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、該ディスペンサーは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤など、加圧下の適切な噴射剤を含む。適切なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。エアロゾル剤形は、また、ポンプ式霧化器の形態をとることもできる。加圧エアロゾルは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは、懸濁製剤の分散特性及び均一性を改善するためのさらなる賦形剤、例えば、共溶媒及び/又は界面活性剤を組み込むことを必要とする可能性がある。溶液製剤は、また、EtOHなどの共溶媒の添加を必要とする可能性がある。
【０２１７】
吸入投与に適し且つ/又は吸入投与用に適合された医薬組成物の場合、該医薬組成物は、吸入可能な乾燥粉末組成物でよい。このような組成物は、乳糖、ブドウ糖、トレハロース、マンニトール又はデンプンなどの粉末基剤、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩(好ましくは、粒径を小さくした形態、例えばミクロ化された形態)、及び場合によりL-ロイシン又は別のアミノ酸及び/又はステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムを含むことができる。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末組成物は、乳糖例えば乳糖一水和物と式(I)の化合物又はその塩との乾燥粉末ブレンド物を含む。このような組成物は、例えばGB2242134A中に記載されているGlaxoSmithKline社によって上市されているDISKUS(登録商標)デバイスなどの適切なデバイスを使用して患者に投与することができる。
【０２１８】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、分配ノズル又は分配オリフィスを有する流体ディスペンサーから送達するための流体製剤として製剤化することができ、そのノズル又はオリフィスを通して、定用量の流体製剤が、流体ディスペンサーのポンプ機構に対する使用者の力の印加により分配される。このような流体ディスペンサーは、一般に、流体製剤の多回定用量投与のための貯蔵器を備え、逐次的なポンプ作動により用量を分配できる。分配ノズル又はオリフィスは、使用者の鼻孔中に挿入するため、流体製剤の鼻空洞中への噴霧分配用に適合させることができる。前述のタイプの流体ディスペンサーは、WO-A-2005/044354中に記載及び例示されている。
【０２１９】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、例えば、対象の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、製剤の性質、並びに投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には、担当医師又は獣医師の裁量による。医薬組成物において、経口又は非経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.01〜3000mg、より好ましくは0.5〜1000mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。経鼻又は吸入投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mgの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０２２０】
薬学的に許容される式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、遊離塩基として計算して、例えば、経口又は非経投与では1日につき0.01mg〜3000mg、1日につき0.5〜1000mg、又は1日につき100mg〜2500mg、或いは経鼻又は吸入投与では1日につき0.001〜50mg、又は1日につき0.01〜5mgである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の1日用量(成人患者の場合)で投与することができる。この量は、1日1回投与で、又はより通常的には、合計の1日用量が同じであるように1日に数回(2、3、4、5又は6回など)の下位用量で付与することができる。その塩の有効量は、式(I)の化合物自体の有効量との比として決めることができる。
【０２２１】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で、又はその他の治療剤と組み合わせて採用することができる。本発明による組合せ療法は、したがって、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の使用を含む。好ましくは、本発明による組合せ療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種のその他の治療上活性な薬剤の投与を含む。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤は、単一医薬組成物の状態で一緒に、又は別々に投与することができ、別々に投与されるなら、この投与は、同時に又は任意の順序で逐次的に行うことができる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びにその他の治療上活性な薬剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するように選択される。したがって、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種以上のその他の治療上活性な薬剤と一緒に含む組合せが提供される。
【０２２２】
したがって、一態様において、本発明による式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、グルココルチコステロイド、ムスカリン拮抗薬、ベータ-2作動薬、及びビタミンD3類似体から選択される1種以上のその他の治療剤と組み合わせて使用する、又はこれらを含むことができる。さらなる実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんの処置に適したさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。このようなさらなる治療剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),6th edition(2001),Lippincott Williams & Wilkins Publishers中に記載されている。当業者は、関与する薬物及びがんの個々の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用できるさらなる治療剤としては、限定はされないが、微小管阻害剤(ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなど)、白金配位錯体、アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン類など)、抗生物質剤(アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン類など)、トポイソメラーゼII阻害薬(エピポドフィロトキシン類など)、代謝拮抗薬(プリン及びピリミジンの類似体、及び葉酸代謝拮抗化合物など)、トポイソメラーゼI阻害薬(カンプトテシン類、ホルモン及びホルモン類似体など)、シグナル変換経路阻害薬(チロシン受容体阻害薬など)、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、エピジェネティック又は転写モジュレーター(ヒストンデアセチラーゼ阻害薬など)、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬が挙げられる。
【０２２３】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が、吸入、静脈内、経口又は鼻腔内経路で通常的には投与されるその他の治療剤と組み合わせて投与される場合、結果として生じる医薬組成物は、同じ経路で投与することができることが認識されるであろう。別法として、組成物中の個々の成分を異なる経路で投与することができる。
【０２２４】
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療剤を含む組合せを包含する。
【０２２５】
当業者にとって、その他の治療成分を、適切なら、塩の形態、例えばアルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩若しくはプロドラッグとして、或いはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、或いは溶媒和物、例えば水和物として使用して、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解度などの物理的特性を最適化することができることは、明白であろう。治療成分は、適切なら、光学的に純粋な形態で使用できることも明白であろう。
【０２２６】
上で言及した組合せは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供することができ、したがって、上で規定したような組合せを薬学的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様に相当する。
【実施例】
【０２２７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、以下に記載の方法によって、又は類似の方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体及び実施例は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製を例示するのに役立つが、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものとは見なされない。
【０２２８】
全般的な実験の詳細
言及されるすべての温度は℃である。
以下の化合物の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」又はChemDraw Ultra 12.0を使用して得られた。
【０２２９】
略語
AcOH      酢酸
ACN      アセトニトリル
BINAP      2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BBr3      三臭化ホウ素
BOC      tert-ブチルオキシカルボニル
BrettPhos      2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル
BuLi      ブチルリチウム
tBuOH      tert-ブタノール
CaCO3      炭酸カルシウム
Cbz      カルボベンジルオキシ
CDCl3      重水素化クロロホルム
Comin's reagent      N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド
Cs2CO3      炭酸セシウム
CHCl3      クロロホルム
CH3CN      アセトニトリル
CV      カラム容積
DavePhos      2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル
DCE      1,2-ジクロロエタン
DCM      ジクロロメタン
DIAD      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
1,2-DME      1,2-ジメトキシエタン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
DMSO-d6      重水素化ジメチルスルホキシド
DPPA      ジフェニルホスホリルアジド
Et3N      トリエチルアミン
Et2O      ジエチルエーテル
EtOH      エタノール
EtOAc      酢酸エチル
FMOC      フルオレニルメチルオキシカルボニル
h      時間
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl      塩酸
HCO2H      ギ酸
HOAt      1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt      1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
i-PrOAc      酢酸イソプロピル
i-Pr2O      ジイソプロピルエーテル
i-PrOH      イソプロピルアルコール
K2CO3      炭酸カリウム
KOH      水酸化カリウム
LCMS      液体クロマトグラフィー-質量分析法
LDA      リチウムジイソプロピルアミド
LiCl      塩化リチウム
LiOH      水酸化リチウム
M      モル(濃度)
mCPBA      メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeCN      アセトニトリル
MeI      ヨウ化メチル
MeOH-d4      重水素化メタノール
MeOH      メタノール
2-MeTHF      2-メチルテトラヒドロフラン
MDAP      質量分析計直結自動分取クロマトグラフィー
MgSO4      硫酸マグネシウム
min      分
MS      質量分析法
N      規定(濃度)
N2      窒素
Na2CO3      炭酸ナトリウム
NaI      ヨウ化ナトリウム
NaH      水素化ナトリウム
NaHCO3      炭酸水素ナトリウム
NaNO2      亜硝酸ナトリウム
Na(OAc)3BH      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu      tert-ブトキシナトリウム
NaOH      水酸化ナトリウム
Na2SO4      硫酸ナトリウム
NBS      N-ブロモスクシンイミド
NEt3      トリエチルアミン
NH3      アンモニア
NMP      N-メチル-2-ピロリドン
NMR      核磁気共鳴分光法
OTf      トリフルオロメタンスルホネート
PEPPSI      ピリジン促進前駆触媒調製、安定化及び開始(pyridine-enhanced precatalyst preparation stabilization and initiation)
Pd/C      パラジウム炭素
PdCl2(PPh3)2      二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
PdCl2(dppf)      二塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)
Pd2(dba)3      トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(PPh3)4      テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
P(OPh)2(O)OH      リン酸ジフェニル
PPh3      トリフェニルホスフィン
ppm      百万分率
Rh cat.      ロジウム触媒
Rt      保持時間
rt      室温
SCX      強陽イオン交換
SPE      固相抽出
TBAF      フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TBME      tert-ブチルメチルエーテル
Tf2O      トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA      トリフルオロ酢酸
THF      テトラヒドロフラン
TMSCl      塩化トリメチルシリル
TPPTS      3,3',3"-ホスフィニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩
UPLC      超高速液体クロマトグラフィー
Xantphos      1,1'-(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス[1,1-ジフェニルホスフィン]
【０２３０】
LCMS法
ギ酸法
LC条件
UPLC分析は、40℃において、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、1.7μmの充填径)で行った。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.1%v/vギ酸の水溶液
B=0.1%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
採用される勾配は、次の通りとした:
【０２３１】
【表１】
0006280573.tif 000069
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS                  :Waters ZQ
イオン化方式          :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲              :100〜1000AMU
走査時間            :0.27秒
走査間遅延          :0.10秒
【０２３２】
ギ酸法(2.5分間の操作)
LCMS分析は、40℃において、Agilent1200-6110 LCMS、ハロ-C18カラム(4.6mm×50mm、充填直径2.7μm)で行った。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=0.05%v/vギ酸の水溶液
B=0.05%v/vギ酸のアセトニトリル溶液
採用される勾配は次の通りとした:全時間は2.5分である
【０２３３】
【表２】
0006280573.tif 000070
UN検出は、214nm及び254nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MSAgilent      :      1200-6120LCMS
イオン化方式      :      ESI陽イオン及び陰イオン走査範囲100〜1000AMU
乾燥ガス流量(L/分)      :      12
ネブライザー圧(psig)      :      35
乾燥ガス温度(℃)      :      350
キャピラリー電圧(v)      :      3000
【０２３４】
高pH法
LC条件
UPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填直径1.7μm)を用い40℃で実施した。
採用される溶媒は、次の通りとした:
A=アンモニア溶液でpH10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム/水
B=アセトニトリル
採用される勾配は、次の通りとした:
【０２３５】
【表３】
0006280573.tif 000071
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
MS条件
MS                  :Waters ZQ
イオン化方式          :交互走査陽及び陰イオンエレクトロスプレー
走査範囲              :100〜1000AMU
走査時間            :0.27秒
走査間遅延          :0.10秒
【０２３６】
NMR
スペクトルは、302K又はVTスペクトルでの392〜393Kのいずれかにて、400又は600mHz  NMR装置で実行した。
【０２３７】
中間体1:7-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド
【０２３８】
【化６８】
0006280573.tif 000072
N-ブロモスクシンイミド(3.93g、22.07mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(3.0g、18.4mmol)の撹拌懸濁液に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(3.96g、16.36mmol、収率89%)を褐色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.57分、MH+242/244
【０２３９】
中間体2:7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド
【０２４０】
【化６９】
0006280573.tif 000073
ヨードメタン(4.63g、2.04mL、32.6mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中の7-ブロモ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体1を参照、3.95g、16.32mmol)及び炭酸セシウム(15.95g、49.0mmol)の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更なる分量のヨードメタン(4.63g、2.04mL、32.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で更に4時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水(100mL)中に懸濁させ、30分間撹拌した。固体を濾別し、水で十分に洗浄し、乾燥させて、7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(4.00g、15.62mmol、収率96%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.63分、MH+256/258
【０２４１】
中間体3:7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２４２】
【化７０】
0006280573.tif 000074
1-(メチルスルホニル)ピペラジン(242.09mg、1.474mmol)を、MeOH(9mL)及び酢酸(1mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、251.54mg、0.982mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで2-ピコリンボラン錯体(115.43mg、1.079mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)をゆっくりと添加した-ガスが発生した。混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を、DCM中0〜6%  MeOHの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(284mg、0.702mmol、収率71.5%)を黄色油状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.50分、MH+404/406
【０２４３】
中間体4:(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン
【０２４４】
【化７１】
0006280573.tif 000075
THF(50mL)中の塩化メタンスルホニル(6g、52.4mmol)の溶液を、0℃のNaOH(2M)(50mL)及びTHF(50mL)中の(R)-2-メチルピペラジン(5g、49.9mmol)の溶液に、2分間かけて添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に終夜加温し、2M塩酸(100mL)上に注いだ。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。水相を分離し、固体水酸化ナトリウムの添加により塩基性化(pH=12)した。混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させて、(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(1.781g、9.99mmol、収率20.02%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 3.32 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.7-2.54 (m, 3H), 2.3 (広幅 s, 1H), 2.2 (t, 1H), 0.97 (d, 3H)
【０２４５】
中間体4a:(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０２４６】
【化７２】
0006280573.tif 000076
(R)-Tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(49g、245mmol)をTHF(150mL)及び2M  NaOH(220mL、440mmol)に溶かし、氷浴中で冷却した。THF(150mL)中の塩化メタンスルホニル(20.97mL、269mmol)をゆっくりと添加しながら、反応物を激しく撹拌した。反応物を終夜撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル(2mL)を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応混合物を2N  HCl(400mL)及び氷(約200mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機物を2N  NaOH(400mL)及び飽和食塩水(500mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(62.673g、214mmol、収率87%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 4.27 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (d, 3H).
【０２４７】
中間体4b:(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩
【０２４８】
【化７３】
0006280573.tif 000077
(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(調製については中間体4aを参照、58.506g、210mmol)をDCMに溶かし、氷浴中で冷却した。HCl(400mL、1600mmol)を添加し、反応物を加温し、週末にわたって室温で撹拌した。濃厚な沈殿物が形成された。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEt2Oと共沸させて、(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン、塩酸塩(49.835g)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 9.18 (br. s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
【０２４９】
中間体5:(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２５０】
【化７４】
0006280573.tif 000078
(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(調製については中間体4を参照、522mg、2.93mmol)を、メタノール(18mL)及び酢酸(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、500mg、1.953mmol)の懸濁液に添加し、室温で15分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(1.592g、14.88mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。更なる分量の2-ピコリンボラン錯体(104mg、0.977mmol)及び(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(70mg、0.393mmol)を添加し、反応物を2日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、重炭酸ナトリウムを添加した(20mL)。水性物をDCM(3×15mL)で抽出し、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中2〜4%  MeOHの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(416mg、0.994mmol、収率50.9%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.53分、MH+418/420
【０２５１】
代替調製
7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、45g、176mmol)及び(R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン、塩酸塩(調製については中間体4bを参照、71.7g、334mmol)を、窒素下で2-MeTHF(2192mL)中に懸濁させた。Et3N(61.2mL、439mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(74.5g、351mmol)を約10分間かけて少量ずつ添加し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3(1000mL)で慎重にクエンチし、次いでDCM(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。これを、精製のために、5gの規模の反応からの粗生成物のバッチと合わせた。合わせた生成物を最少量のDCMに溶かす試みは、若干の不溶性物質があったために失敗したので、混合物を濾過した。濾液を約200mLのDCMに濃縮し、これを1500gのSNAPカートリッジ上に装填し、DCM中の0%メタノール中2M  NH3で1.6CVにわたって、次いで0〜5%メタノール中2M  NH3で10.6CVにわたって溶離し、次いで3CVにわたって5%に保持した(15mA閾値収集、400mL画分)。適切な画分を真空中で濃縮して、クリーム色固体を得た。混合した画分を合わせ、真空中で濃縮し、次いで340gのSNAPカートリッジ及び同じ条件を使用して再度カラムにかけた(51mL画分)。適切な画分を真空中で濃縮して、クリーム色固体を得た。2つのバッチを最少量のDCM中で合わせ、真空中で濃縮して、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(64.055g))をクリーム色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 7.37 (1H, s), 6.88 (1H, s), 3.92 (2H, AB d), 3.63 (3H, s), 3.53 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.64 (3H, m), 1.26 (3H, d). LCMS (2分, 高pH): Rt = 0.77分, MH+ 418/420.
【０２５２】
中間体5a:(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２５３】
【化７５】
0006280573.tif 000079
1,4-ジオキサン(100mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、30g、71.7mmol)の溶液を、トリエチルアミン(60.1mL、430mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(62.4mL、430mmol)、次いでPd(PPh3)4(8.29g、7.17mmol)で処理し、混合物を窒素でフラッシュし、次いで100℃で18時間加熱した。
【０２５４】
混合物を氷浴中で冷却し、i-PrOH(30mL)でクエンチしたが、これは、添加の際の激しい泡立ちのため、非常に慎重に滴下添加した。得られた懸濁液を丸底フラスコに移し、蒸発させた。i-PrOH(100mL)を添加して、透明褐色溶液を得、これを30分間撹拌すると、濃厚な、ベージュ色の沈殿物を得た。これを濾過により収集し、イソプロパノール(30mL)で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥させて、生成物を得た。生成物をi-PrOH(100mL)中に懸濁させ、30分間撹拌し、次いで濾過し、固体をi-PrOHで洗浄して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(32g、68.8mmol、収率96%)を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 7.67 (1H, s), 6.77 (1H, s), 3.94 (2H, AB d), 3.65 (3H, s), 3.54 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.66 (3H, m), 1.38 (12H, s), 1.29 (3H, d).更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５５】
代替調製
1,4-ジオキサン(3mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、230mg、0.550mmol)、トリエチルアミン(0.307mL、2.199mmol)及びPEPPSI-IPr(37.5mg、0.055mmol)の混合物に、窒素を2分間吹き込んで発泡させた。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.479mL、3.30mmol)を滴下添加し、窒素を溶液に吹き込んで発泡させ、次いでこれをマイクロ波中で100℃に3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮すると、黄色半固体(522mg、234%)が残った。
【０２５６】
LCMSは、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(4%)、Rt=0.70分、MH+466、(R)-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ボロン酸(36%)、Rt=0.38分、MH+384、及び(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(50%)、Rt=0.40分、MH+340の存在を示した。所望の中間体への変換は40%と推定された(36%ボロン酸+4%ボロン酸エステル)。したがって、理論的最大収量が223mgの物質を、純度17%  w/wと推定して次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０２５７】
中間体6:tert-ブチル(2-(((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート
【０２５８】
【化７６】
0006280573.tif 000080
tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(115mg、0.586mmol)を、MeOH(7mL)及び酢酸(0.778mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、100mg、0.391mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2-ピコリンボラン錯体(46.4mg、0.434mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)を添加した。混合物をDCM(3×15mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル(2-(((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(38mg、0.095mmol、収率24.31%)を得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.59分、MH+400/402
【０２５９】
中間体7:tert-ブチル(2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート
【０２６０】
【化７７】
0006280573.tif 000081
EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)中のtert-ブチル(2-(((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(調製については中間体6を参照、34mg、0.085mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(22.85mg、0.126mmol)、炭酸カリウム(58.7mg、0.425mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.96mg、8.49μmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、tert-ブチル(2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(25mg、0.055mmol、収率64.3%)を無色ガム状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、MH+458
【０２６１】
中間体8:tert-ブチル4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンジルカルバメート
【０２６２】
【化７８】
0006280573.tif 000082
トルエン(2mL)及びEtOH(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、280mg、0.693mmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(257mg、1.024mmol)、炭酸カリウム(479mg、3.46mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23.33mg、0.033mmol)の混合物を、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色油状物を得た。残留物を、DCM中0〜4%  MeOHの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、tert-ブチル4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンジルカルバメート(160.54mg、0.303mmol、収率43.7%)を褐色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.76分、MH+531
【０２６３】
生成物を含有する更なる画分を合わせ、蒸発させた。ジエチルエーテル及びDCMと共に摩砕して、tert-ブチル4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンジルカルバメート(94mg、26%)を黄色/褐色泡状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.77分、MH+531
【０２６４】
中間体9:7-ブロモ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２６５】
【化７９】
0006280573.tif 000083
MeOH(18mL)及び酢酸(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、200mg、0.781mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(200mg、2.343mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(251mg、2.343mmol)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム(15mL)を添加し、混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を、DCM中0〜6%  MeOHの勾配で溶離するシリカゲル(25g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を真空中で濃縮して、7-ブロモ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(40mg、15.8%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.47分、MH+325/327
【０２６６】
中間体10:7-ブロモ-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２６７】
【化８０】
0006280573.tif 000084
MeOH(9.5mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、150mg、0.59mmol)、モルホリン(77mg、76μL、0.88mmol)及び酢酸(0.5mL)の混合物を、15分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(188mg、1.76mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を残留物に添加した。混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。ジエチルエーテルと共に摩砕して、7-ブロモ-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(90mg、0.275mmol、収率47.0%)を淡黄色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.4分、MH+327/329
【０２６８】
中間体11:tert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【０２６９】
【化８１】
0006280573.tif 000085
7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、100mg、0.391mmol)及びtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.114mL、0.586mmol)を、酢酸(1mL)及びMeOH(9mL)に溶解した。2-ピコリンボラン錯体(45.9mg、0.430mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)を添加した。混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色固体を得た。不純な固体をMeOHに溶解し、SCX(5g)カラムにかけ、MeOH、次いでNH3/MeOHで溶離した。NH3/MeOH画分を蒸発させて、tert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(52mg、0.118mmol、収率30.2%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.05分、MH+440/442
【０２７０】
中間体12:tert-ブチル4-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【０２７１】
【化８２】
0006280573.tif 000086
tert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(調製については中間体11を参照、52mg、0.118mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(32.2mg、0.177mmol)、炭酸カリウム(82mg、0.590mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.14mg、5.90μmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert-ブチル4-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(50mg、0.100mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=1.05分、MH+498
【０２７２】
中間体13:7-ブロモ-2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２７３】
【化８３】
0006280573.tif 000087
7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、200mg、0.781mmol)及び3,3-ジフルオロピペリジン(185mg、1.172mmol)を、MeOH(20mL)及び酢酸(2mL)に溶解した。2-ピコリンボラン錯体(92mg、0.859mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(35mL)を添加し、混合物をDCM(3×35mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、7-ブロモ-2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(150mg、53%)を白色粉末として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.94分、MH+361/363
【０２７４】
中間体14:7-ブロモ-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２７５】
【化８４】
0006280573.tif 000088
3-メチルモルホリン(79mg、89μL、0.78mmol)を、MeOH(5mL)及び酢酸(0.5mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、100mg、0.39mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(125mg、1.17mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を残留物に添加した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、0〜2%  MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物をMeOHに溶解し、SCXカラム上に装填した。これを、MeOH、続いてMeOH中2Mアンモニアで溶離した。MeOH中アンモニア画分を蒸発させて、7-ブロモ-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(56mg、0.164mmol、収率42.0%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.43分、MH+341/343
【０２７６】
中間体15:7-ブロモ-2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２７７】
【化８５】
0006280573.tif 000089
7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、200mg、0.781mmol)及び3-フルオロピペリジン(169mg、1.172mmol)を、MeOH(20mL)及び酢酸(2mL)に溶解した。2-ピコリンボラン錯体(92mg、0.859mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(35mL)を添加し、混合物をDCM(3×35mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、7-ブロモ-2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(165mg、62%)を得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.89分、MH+343/345
【０２７８】
中間体16:2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-7-ブロモ-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０２７９】
【化８６】
0006280573.tif 000090
MeOH(9.5mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、150mg、0.59mmol)、ホモモルホリン塩酸塩(121mg、0.88mmol)及び酢酸(0.5mL)の混合物を、15分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(188mg、1.76mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を残留物に添加した。混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた残留物をジエチルエーテルと共に摩砕して、2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-7-ブロモ-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(40mg、20%)を淡黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.43分、MH+341/343。生成物は約30%の7-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(Rt=0.56分)を含有する。
【０２８０】
中間体17:4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
【０２８１】
【化８７】
0006280573.tif 000091
DMF(40mL)中の4-メトキシピリジン-2(1H)-オン(2g、15.98mmol)の溶液を、炭酸カリウム(4.42g、32.0mmol)、続いてヨードメタン(1.499mL、23.98mmol)で処理し、反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた固体を、0〜33%(20%  MeOH中2Mアンモニア)/DCMの勾配を使用するシリカゲル(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.8g、81%)を黄色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.43分、MH+140
【０２８２】
中間体18:3,5-ジヨード-4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
【０２８３】
【化８８】
0006280573.tif 000092
アセトニトリル(50mL)中の4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体17を参照、1.8g、12.94mmol)の溶液を、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(2.91g、12.94mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、更なる1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(4.37g)、続いてTFA(0.997mL、12.94mmol)を添加し、反応物を窒素下で16時間撹拌した。ガム状物を、0〜80%シクロヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、3,5-ジヨード-4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(5.1g、収率>99%)を黄色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.79分、MH+392
【０２８４】
中間体19:5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-2'-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-[3,4'-ビピリジン]-6(1H)-オン
【０２８５】
【化８９】
0006280573.tif 000093
アセトニトリル(4mL)及び水(1.333mL)中のTPPTS(20mg、0.035mmol)、3,5-ジヨード-4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体18を参照、180mg、0.460mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(191mg、0.599mmol)及びジアセトキシパラジウム(3mg、0.013mmol)の溶液を、DIPEA(0.105mL、0.599mmol)で処理した。反応混合物を窒素下60℃で16時間加熱した。更なるジアセトキシパラジウム(3mg、0.013mmol)、続いて更なる2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(55mg)を添加し、反応物を窒素下60℃で4時間撹拌した。
【０２８６】
反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をDCM(20mL)と水(20mL)とに分配した。水層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/シクロヘキサンの0〜100%勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-2'-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-[3,4'-ビピリジン]-6(1H)-オン(90mg、43%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.89分、MH+457
【０２８７】
中間体20:1-(ブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン
【０２８８】
【化９０】
0006280573.tif 000094
ジエチルエーテル(15mL)及び水(5mL)中の3-クロロブタ-1-イン(1g、11.29mmol)、1-(メチルスルホニル)ピペラジン(3.71g、22.59mmol)、銅(0.014g、0.226mmol)及び塩化銅(I)(0.022g、0.226mmol)の混合物を、窒素下室温で16時間撹拌した。水(40mL)及びジエチルエーテル(40mL)を添加した。有機層を単離し、水層をジエチルエーテル(2×40mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、80〜100%  EtOAc/シクロヘキサンの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分(KMnO4浸漬により検出される)を合わせ、減圧下で濃縮して、1-(ブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(1.6g、66%)を透明黄色ガム状物として得、これは静置するとワックス状固体に固化した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, d), 3.15-3.09 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.51-2.44 (2H, m), 1.25 (3H, d)
【０２８９】
中間体21:1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼン
【０２９０】
【化９１】
0006280573.tif 000095
アセトン(25mL)中の3-ブロモフェノール(2.60g、1.59mL、15mmol)、臭化ベンジル(2.82g、1.96mL、16.5mmol)及び炭酸カリウム(2.07g、15mmol)の混合物を、4時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、溶媒を濾液から蒸発させた。残留物を、0〜25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。不純生成物を、0〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって再精製して、1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼン(2.25g、8.55mmol、収率57.0%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 7.46-7.32 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13 (m,1H), 7.03 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)
【０２９１】
中間体22:2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【０２９２】
【化９２】
0006280573.tif 000096
1,4-ジオキサン(8mL)中の1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゼン(調製については中間体21を参照、263mg、1.0mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.0mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、(PdCl2(dppf))(37mg、5mol%)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で60分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させて、2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(310mg、1.000mmol、収率100%)を得た。定量的収率と推定された。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.42分、MH+311
【０２９３】
中間体23:N-ベンジル-3-ブロモアニリン
【０２９４】
【化９３】
0006280573.tif 000097
3-ブロモアニリン(3.10g、18.0mmol)を、MeOH(18mL)及び氷酢酸(2mL)中のベンズアルデヒド(1.59g、15.0mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2-ピコリンボラン錯体(1.765g、16.5mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した(発熱性)。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで週末にわたって室温で静置した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、N-ベンジル-3-ブロモアニリン(3.52g、13.43mmol、収率90%)を無色油状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.27分、MH+262/264
【０２９５】
中間体24:N-ベンジル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
【０２９６】
【化９４】
0006280573.tif 000098
1,4-ジオキサン(8mL)中のN-ベンジル-3-ブロモアニリン(調製については中間体23を参照、262mg、1.0mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.0mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37mg、5mol%)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させて、N-ベンジル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(309mg、0.999mmol、収率100%)を得た。定量的収率と推定された。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.31分、MH+310
【０２９７】
中間体25:4-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン
【０２９８】
【化９５】
0006280573.tif 000099
1-フェニルエタンアミン(7.38mL、57.3mmol)及び4-ブロモ-2-クロロピリジン(3.177mL、28.6mmol)を、EtOH(10mL)に溶解した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(7.25mL、42.9mmol)を添加し、反応混合物を24時間加熱還流した。LCMSは、全く反応を示さなかった。溶媒を真空中で除去し、混合物をNMP(5mL)と共にマイクロ波バイアルに移した。反応混合物をマイクロ波中180℃で1時間加熱した。反応混合物を、シクロヘキサン中10〜50%  EtOAcで溶離するシリカゲル(120g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、4-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン(787mg、2.84mmol、収率9.92%)を得た。LCMS(2分、高pH):Rt=1.21分、MH+277/279
【０２９９】
中間体26:N-(1-フェニルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
【０３００】
【化９６】
0006280573.tif 000100
4-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン(調製については中間体25を参照、250mg、0.902mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1145mg、4.51mmol)、酢酸カリウム(354mg、3.61mmol)及びPdCl2(dppf)(66.0mg、0.090mmol)を1,4-ジオキサン(8mL)中に溶解し、マイクロ波中110℃で1時間加熱した。更なる分量のビス(ピナコラト)ジボロン(1145mg、4.51mmol)及びPdCl2(dppf)(66.0mg、0.090mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中110℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させて、N-(1-フェニルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(292mg、0.902mmol、収率100%)を得た。定量的収率と推定された。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.59分、MH+243(質量イオンはボロン酸に対応することが観察された)
【０３０１】
中間体27:3-ブロモ-5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン
【０３０２】
【化９７】
0006280573.tif 000101
炭酸カリウム(1.59g、11.5mmol)を、DMF(10mL)中の5-ブロモピリジン-3-オール(1.0g、5.75mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで(1-ブロモエチル)ベンジルブロミド(1.12g、824μl、6.05mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)と水(25mL)とに分配した。有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、DCMで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン(890mg、3.20mmol、収率55.7%)を黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.18分、MH+278/280
【０３０３】
中間体28:3-(1-フェニルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３０４】
【化９８】
0006280573.tif 000102
1,4-ジオキサン(8mL)中の3-ブロモ-5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン(調製については中間体27を参照、278mg、1.0mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.0mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、(PdCl2(dppf))(37mg、5mol%)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させて、3-(1-フェニルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(325mg、0.999mmol、収率100%)を得た。定量的収率と推定された。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.62分、MH+244(質量イオンはボロン酸に対応することが観察された)
【０３０５】
中間体29:3-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)アニリン
【０３０６】
【化９９】
0006280573.tif 000103
3-ブロモアニリン(3.10g、18.0mmol)を、MeOH(18mL)及び氷酢酸(2mL)中のアセトフェノン(1.80g、15.0mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2-ピコリンボラン錯体(1.765g、16.5mmol)を5分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を週末にわたって室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加した。混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)アニリン(2.93g、10.61mmol、収率70.7%、NMRによれば約30%の不純物が存在)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 7.34-7.28 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 1.49 (d, 3H)
【０３０７】
中間体30:N-(1-フェニルエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
【０３０８】
【化１００】
0006280573.tif 000104
1,4-ジオキサン(8mL)中の3-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)アニリン(調製については中間体29を参照、276mg、1.0mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.0mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、(PdCl2(dppf))(37mg、5mol%)の混合物に添加した。反応混合物をマイクロ波中110℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥させ、蒸発させて、N-(1-フェニルエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(323mg、0.999mmol、収率100%)を得た。定量的収率と推定された。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.34分、MH+324及びRt=0.76分、MH+242(追加の質量イオンはボロン酸に対応する)
【０３０９】
中間体31:4-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
【０３１０】
【化１０１】
0006280573.tif 000105
窒素下のTHF(10mL)中のシクロプロピルメタノール(0.493mL、6.24mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(249mg、6.24mmol)を少量ずつ添加した。約30分後、4-ブロモ-2-クロロピリジン(0.346mL、3.12mmol)を添加した。反応物を3日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(30mL)及び水(30mL)で希釈した。水相をジエチルエーテル(2×30mL)で再抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、真空中で濃縮して、黄色油状物(685mg、96%、LCMSにより純度約59%)を得た。この物質を更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=1.21分、MH+228/230
【０３１１】
中間体32:2-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３１２】
【化１０２】
0006280573.tif 000106
1,4-ジオキサン(8mL)中の4-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(調製については中間体31を参照、679mg、2.98mmol)の撹拌懸濁液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1512mg、5.95mmol)、酢酸カリウム(876mg、8.93mmol)及びPdCl2(dppf)(218mg、0.298mmol)を添加した。これをマイクロ波バイアル内に密封し、マイクロ波中で100℃に60分間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解し、セライトカートリッジに通して酢酸エチルで溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させて、2-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.18g、333%)を褐色ガム状物として得た。生成物は粗物質として次の合成ステップまで持ち込んだ:変換は100%と推定されるので粗物質の最高純度は30%である。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.61分、MH+194(質量イオンはボロン酸に対応することが観察された)
【０３１３】
中間体33:N-(4-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３１４】
【化１０３】
0006280573.tif 000107
ピリジン(0.467mL、5.78mmol)を、DCM(10mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(500mg、2.89mmol)の溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.302mL、3.32mmol)を添加し、溶液を4時間撹拌した。更なる分量のシクロプロパンカルボニルクロリド(0.302mL、3.32mmol)及びピリジン(0.234mL、2.89mmol)を添加し、反応物を5時間撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHで溶離するアミノプロピルカラム(10g)に通過させた。溶媒を蒸発させて、N-(4-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(610mg、2.53mmol、収率88%)を白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.84分、MH+241/243
【０３１５】
中間体34:N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３１６】
【化１０４】
0006280573.tif 000108
1,4-ジオキサン(5mL)中のN-(4-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(調製については中間体33を参照、504mg、2.091mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1062mg、4.18mmol)、PdCl2(dppf)(153mg、0.209mmol)及び酢酸カリウム(616mg、6.27mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを褐色残留物として得た。収率は100%と推定された(602mg、2.089mmol)。この物質を更に精製することなく次の反応において粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.37分、MH+207(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３１７】
中間体35:N-(4-ブロモピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０３１８】
【化１０５】
0006280573.tif 000109
ピリジン(0.374mL、4.62mmol)を、DCM(10mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(400mg、2.312mmol)の溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。塩化プロピオニル(0.232mL、2.66mmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHで溶離するアミノプロピルカラム(10g)に通過させた。溶媒を蒸発させて、N-(4-ブロモピリジン-2-イル)プロピオンアミド(464mg、2.026mmol、収率88%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.84分、MH+229/231
【０３１９】
中間体36:N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０３２０】
【化１０６】
0006280573.tif 000110
1,4-ジオキサン(5mL)中のN-(4-ブロモピリジン-2-イル)プロピオンアミド(調製については中間体35を参照、200mg、0.873mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(665mg、2.62mmol)、PdCl2(dppf)(63.9mg、0.087mmol)及び酢酸カリウム(257mg、2.62mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミドを褐色残留物として得た。収率は100%と推定された(241mg、0.873mmol)。物質を更に精製することなく次のステージにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.34分、MH+195(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３２１】
中間体37:4-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
【０３２２】
【化１０７】
0006280573.tif 000111
2-メトキシエタノール(0.820mL、10.39mmol)をTHF(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%  w/w)(0.416g、10.39mmol)を窒素下で添加し、室温で15分間撹拌した。4-ブロモ-2-クロロピリジン(0.577mL、5.20mmol)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。更なる2-メトキシエタノール(0.410mL、5.19mmol)を1,2-DME(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%  w/w)(0.208mg、5.19mmol)を添加した。窒素下の室温で15分の後、これを反応混合物に添加し、室温で3日間撹拌した。水を添加し(40mL)、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、4-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(314mg、1.353mmol、収率26.0%)を無色液体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.93分、MH+232/234
【０３２３】
中間体38:2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３２４】
【化１０８】
0006280573.tif 000112
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン(調製については中間体37を参照、306mg、1.319mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1004mg、3.96mmol)、PdCl2(dppf)(96mg、0.132mmol)及び酢酸カリウム(388mg、3.96mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを褐色残留物として得た。収率は100%と推定された(368mg、1.319mmol)。物質を更に精製することなく次のステージにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.44分、MH+198(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３２５】
中間体39:4-ブロモ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン
【０３２６】
【化１０９】
0006280573.tif 000113
2-(ピロリジン-1-イル)エタノール(1.240mL、10.39mmol)をTHF(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%  w/w)(0.416g、10.39mmol)を窒素下で少量ずつ添加した。これを室温で15分間撹拌した後、4-ブロモ-2-クロロピリジン(0.577mL、5.20mmol)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌した。水を添加し(40mL)、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中0〜5%  MeOH/NH3で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、4-ブロモ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン(314mg、22%)を得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.54分、MH+271/273
【０３２７】
中間体40:2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３２８】
【化１１０】
0006280573.tif 000114
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン(調製については中間体39を参照、400mg、1.475mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1124mg、4.43mmol)、PdCl2(dppf)(108mg、0.148mmol)及び酢酸カリウム(434mg、4.43mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを褐色残留物として得た。収率は100%と推定された(469mg、1.474mmol)。物質を更に精製することなく次のステージにおいて粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.33分、MH+237(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３２９】
中間体41:7-ブロモ-2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０３３０】
【化１１１】
0006280573.tif 000115
MeOH(10mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、200mg、0.781mmol)及びチオモルホリン1,1-ジオキシド(317mg、2.343mmol)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(196mg、3.12mmol)を添加した。反応物を20℃で終夜撹拌した。混合物をDCMで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOHで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、7-ブロモ-2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(215mg、0.516mmol、収率66.0%)を白色固体として得た。LCMS:MH+375
【０３３１】
中間体42:7-クロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０３３２】
【化１１２】
0006280573.tif 000116
NMP(2mL)中のトリエチルアミン(0.908mL、6.52mmol)に、7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(Peakdale)(250mg、1.165mmol)、1-(メチルスルホニル)ピペラジン(265mg、1.614mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール水和物(215mg、1.404mmol)及び2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(134mg、0.352mmol)を添加した。反応物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応混合物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、7-クロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(208mg、42%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.59分、MH+361
【０３３３】
中間体43:7-クロロ-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０３３４】
【化１１３】
0006280573.tif 000117
DMF(3mL)中の7-クロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(調製については中間体42を参照、100mg、0.277mmol)に、水素化ナトリウム(11.09mg、0.277mmol)及びヨウ化メチル(11μL、0.176mmol)を添加した。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。追加の水素化ナトリウム(11.09mg、0.277mmol)及びヨウ化メチル(11μL、0.176mmol)を添加し、反応物を窒素下室温で4時間撹拌した。水を添加し、溶媒を除去した。残留物をDCM/水に溶解し、分配した(×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を除去し、高真空下で終夜乾燥させて、7-クロロ-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(106mg、95%)を黄色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.7分、MH+375
【０３３５】
中間体44:5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０３３６】
【化１１４】
0006280573.tif 000118
1,4-ジオキサン(6mL)及び水(3mL)中の7-クロロ-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(調製については中間体43を参照、106mg、0.283mmol)に、炭酸ナトリウム(120mg、1.131mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32.7mg、0.028mmol)及び2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(108mg、0.339mmol)を添加した。混合物を窒素下110℃で2時間還流させた。冷却した後、溶媒を除去し、残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で3時間乾燥させ、MeOH-d4と共に摩砕して、5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(50mg、30%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、MH+532
【０３３７】
中間体45:N-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド
【０３３８】
【化１１５】
0006280573.tif 000119
ピリジン(0.374mL、4.62mmol)を、DCM(10mL)中の4-ブロモピリジン-2-アミン(Princeton  BioMolecular  Research)(400mg、2.312mmol)の溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。塩化アセチル(0.190mL、2.66mmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHで溶離する10gのアミノプロピルカラムに通過させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色固体(404mg、1.879mmol、収率81%)として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.65分、MH+215/217
【０３３９】
中間体46:N-(4-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド
【０３４０】
【化１１６】
0006280573.tif 000120
N-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体45を参照、406mg、1.888mmol)をDMFに溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(60%  w/w)(91mg、2.266mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。ヨードメタン(142μl、2.266mmol)を室温で添加し、反応物を2時間撹拌した。水を添加し、生成物をジエチルエーテル(×4)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させると、残留物が残り、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%  EtOAc/シクロヘキサン)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を無色油状物(252mg、1.100mmol、収率58.3%)として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.69分、MH+229/231
【０３４１】
中間体47:N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０３４２】
【化１１７】
0006280573.tif 000121
1,4-ジオキサン(5mL)中のN-(4-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルアセトアミド(調製については中間体46を参照、248mg、1.083mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(779mg、3.07mmol)、PdCl2(dppf)(79mg、0.108mmol)及び酢酸カリウム(319mg、3.25mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを褐色残留物として得た。変換は100%と推定された(299mg、1.083mmol、収率100%)。この物質を更に精製することなく次の反応において粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.37分、MH+=195(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３４３】
中間体48:4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
【０３４４】
【化１１８】
0006280573.tif 000122
水素化ナトリウム(60%  w/w)(110mg、2.76mmol)を、0℃のDMF(15mL)中の4-ブロモピリジン-3-オール(400mg、2.299mmol)に添加し、30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.268mL、2.76mmol)を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。水を添加し(40mL)、有機生成物をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[0〜5%  DCM中MeOH/NH3]によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(234mg、1.026mmol、収率44.6%)を褐色油状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、MH+=228/230。
【０３４５】
中間体49:3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３４６】
【化１１９】
0006280573.tif 000123
1,4-ジオキサン(5mL)中の4-ブロモ-3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(調製については中間体48を参照、228mg、1.000mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(508mg、1.999mmol)、PdCl2(dppf)(73.1mg、0.100mmol)及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で30分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトカラムに通して濾過した。濾液を蒸発させて、3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを褐色残留物として得た。変換は100%と推定された(275mg、0.999mmol、収率100%)。この物質を更に精製することなく次の反応において粗製のまま使用した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.35分、MH+194(質量イオンはLCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致することが観察された)。
【０３４７】
中間体50:7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸
【０３４８】
【化１２０】
0006280573.tif 000124
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1.5mL)中の7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(Peakdale)(220mg、1.025mmol)及び(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(187mg、1.025mmol)に、炭酸ナトリウム(435mg、4.10mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.095mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波中80℃で2時間、100℃で更に2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をDMSO中に懸濁させ、濾過し、MDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(25mg、7%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.57分、MH+317
【０３４９】
濾過ケーキをDCMで洗浄し、その後1M  HClで洗浄し、吸引濾過しながら乾燥させて、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(79mg、24%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.57分、MH+317
【０３５０】
中間体51:7-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０３５１】
【化１２１】
0006280573.tif 000125
NMP(2mL)中の7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(調製については中間体50を参照、25mg、0.079mmol)に、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール水和物(24.21mg、0.158mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(60.1mg、0.158mmol)及びトリエチルアミン(0.033mL、0.237mmol)、続いて1-(メチルスルホニル)ピペラジン(19.47mg、0.119mmol)を添加した。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。反応混合物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(45mg、>100%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(2分、ギ酸)::Rt=0.7分、MH+463
【０３５２】
中間体52:7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０３５３】
【化１２２】
0006280573.tif 000126
DMF(3mL)中の7-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(調製については中間体51を参照、0.062mL、0.097mmol)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(7.78mg、0.195mmol)及びヨウ化メチル(0.030mL、0.487mmol)を添加した。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。水を添加し、溶媒を除去した。残留物をDCM/水に溶解し、分配した(×2)。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を除去して、黄色固体を得た。これをMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、高真空下で3時間乾燥させて、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(18mg、39%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.8分、MH+477
【０３５４】
中間体53:tert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【０３５５】
【化１２３】
0006280573.tif 000127
MeOH(30mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、500mg、1.953mmol)、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(782mg、3.91mmol)及びAcOH(0.011mL、0.195mmol)を、25℃で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(245mg、3.91mmol)を添加し、反応物を終夜撹拌した。水(60mL)を添加し、混合物をDCM(2×100mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM:MeOH=8:1)によって精製して、tert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、1.136mmol、収率58.2%)を黄色油状物として得た。
LCMS:MH+440/442
【０３５６】
中間体54:4-ブロモ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-アミン
【０３５７】
【化１２４】
0006280573.tif 000128
NMP(17mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン(3.58g、20.34mmol)の溶液に、ピリジン-2-イルメタンアミン(2g、18.49mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、DCM(100mL)と水(100mL)とに分配した。有機相を飽和飽和食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物(6g、3.25mmol、収率17.56%)を黄色油状物(NMPを含有)として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS:MH+264。
【０３５８】
中間体55:N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
【０３５９】
【化１２５】
0006280573.tif 000129
窒素下室温で撹拌した1,4-ジオキサン(30mL)中の粗製の4-ブロモ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ピリジン-2-アミン(調製については中間体54を参照、5.8g、3.07mmol)、4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.90g、15.37mmol)及び酢酸カリウム(0.905g、9.22mmol)の懸濁液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-DCM錯体(0.251g、0.307mmol)を添加した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、EtOAc/石油(40分間にわたって0〜100%、40分間にわたって100%)で溶離するシリカゲル(40g)上でのコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を褐色固体として得た。固体を、エーテル/ヘキサン(1:30、1mL/30mL)での再結晶により更に精製して、表題化合物(700mg、2.249mmol、収率73.2%)を褐色固体として得た。
LCMS:M/Z230は、LCMS条件下でのボロン酸エステルの加水分解を示した。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.56 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.17 (1H, t), 6.89 (2H, m), 6.67 (1H, br.s), 4.69 (2H, d), 1.31 (12H, s).
【０３６０】
中間体56:tert-ブチル4-((5-メチル-4-オキソ-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【０３６１】
【化１２６】
0006280573.tif 000130
1,4-ジオキサン(24mL)中のtert-ブチル4-((7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(調製については中間体53を参照、400mg、0.908mmol)の溶液に、N-(ピリジン-2-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(調製については中間体55を参照、424mg、1.363mmol)及びPd(Ph3P)4(52.5mg、0.045mmol)を添加した。反応物を排気し、窒素でパージし、続いてCs2CO3(592mg、1.817mmol)及び水(6mL)を添加した。混合物を100℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機層を除去し、水層をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM:MeOH=8:1)によって精製して、tert-ブチル4-((5-メチル-4-オキソ-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(220mg、0.404mmol、収率44.5%)を褐色油状物として得た。LCMS:MH+545
【０３６２】
中間体57:1-(2-((4-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン
【０３６３】
【化１２７】
0006280573.tif 000131
THF(10mL)中の1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オン(0.324mL、2.87mmol)、トリフェニルホスフィン(904mg、3.45mmol)及び4-ブロモピリジン-2-オール(500mg、2.87mmol)の撹拌懸濁液を窒素でフラッシュし、氷浴中で15分間冷却した後、DIAD(0.670mL、3.45mmol)を少量ずつ添加した。混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で更に抽出した。有機抽出物を蒸発乾固させ、残った黄色固体をDCMに溶解し、EtOAc中5%  MeOHの勾配で溶離するシリカゲル(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で減量して、1-(2-((4-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オンを透明油状物(490mg、59.8%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.82分、MH+285/287
【０３６４】
中間体58:1-(2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン
【０３６５】
【化１２８】
0006280573.tif 000132
1-(2-((4-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン(調製については中間体57を参照、490mg、1.718mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(873mg、3.44mmol)及び酢酸カリウム(506mg、5.16mmol)の撹拌懸濁液に、PdCl2(dppf)(126mg、0.172mmol)を添加した。混合物をマイクロ波バイアルに入れ、マイクロ波中100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル中に希釈し、セライトカートリッジ(10g)に通して濾過した。溶媒を蒸発させて、褐色油状物(1.35g、4.06mmol、236%)を得た。この粗物質を更に精製することなく次のステップにおいて使用した:変換は100%と推定されるので粗物質の最高純度は42%である。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.46分、MH+=251、LCMS条件下でのボロン酸への加水分解と一致する。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.15 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, s), 4.42 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.34 (12H, s).
【０３６６】
中間体59:N-(5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)アセトアミド
【０３６７】
【化１２９】
0006280573.tif 000133
アセトニトリル(2mL)及び水(0.667mL)中のTPPTS(0.022g、0.039mmol)、3,5-ジヨード-4-メトキシ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(調製については中間体18を参照、0.2g、0.512mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Milestone Pharma Tech)(0.174g、0.665mmol)及びジアセトキシパラジウム(6.89mg、0.031mmol)の溶液を、DIPEA(0.116mL、0.665mmol)で処理した。反応混合物を窒素下60℃で16時間加熱した。
【０３６８】
混合物を減圧下で濃縮し、DCM中に懸濁させ(不溶性)、0〜20%  MeOH中2Nアンモニア/DCMの勾配で溶離するシリカゲル(100g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、純度<70%の物質を得た。粗物質をMeOHに溶解し、MeOHで予め調整したSCXカラム(10g)上に装填し、これを、MeOH、続いてMeOH中2Nアンモニアで溶離した。アンモニア洗液の最初の画分の中で溶離したUV活性物質、これを減圧下で濃縮して、N-(5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)アセトアミド(80mg、39%)を透明無色ガム状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.67分、MH+400
【０３６９】
中間体60:N-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミド
【０３７０】
【化１３０】
0006280573.tif 000134
DCM(10mL)中の5-ブロモピリジン-3-アミン(500mg、2.89mmol)の撹拌懸濁液に、ピリジン(0.467mL、5.78mmol)を添加した。混合物を20分間撹拌し、塩化アセチル(0.236mL、3.32mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌した。
【０３７１】
混合物を水(20mL)及びDCM(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をDCM(3×20mL)で再抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミドを橙色固体(563mg、91%)として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.59分、MH+215/217
【０３７２】
中間体61:N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド
【０３７３】
【化１３１】
0006280573.tif 000135
マイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン(8mL)中のN-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミド(調製については中間体60を参照、563mg、2.62mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1330mg、5.24mmol)及び酢酸カリウム(771mg、7.85mmol)の懸濁液に、PdCl2(dppf)(192mg、0.262mmol)を添加した。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中100℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解し、セライトカートリッジ(10g)に通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドを褐色油状物(1.77g、258%)として得た。この粗物質を更に精製することなく次のステップにおいて使用した:変換は100%と推定されるので粗物質の最高純度は39%である。LCMS(2分、高pH):Rt=0.47分、MH+263
【０３７４】
中間体62:tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
【０３７５】
【化１３２】
0006280573.tif 000136
(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)ボロン酸(Peptech)(100mg、0.420mmol)、7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、170mg、0.420mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.27mg、0.021mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1.680mL、3.36mmol)を、1,2-DME(3mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、DCM中0〜5%  MeOHで溶離するシリカゲル(25g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(8mg、0.015mmol、収率3.68%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、MH+518
【０３７６】
生成物を含有する更なる画分を合わせ、真空中で濃縮して、tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(74mg、0.143mmol、収率34.0%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、MH+518
【０３７７】
中間体63:7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０３７８】
【化１３３】
0006280573.tif 000137
tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(調製については中間体62を参照、74mg、0.143mmol)をDCM(2mL)中に懸濁させ、TFA(2mL、26.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた黄色固体をMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(50g)に通してMeOHで溶離した。画分を真空中で濃縮して、7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(72mg、0.138mmol、収率97%)を黄色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.33分、MH+418
【０３７９】
中間体64:(R)-tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート
【０３８０】
【化１３４】
0006280573.tif 000138
(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)ボロン酸(Peptech)(100mg、0.420mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、176mg、0.420mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.27mg、0.021mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1.680mL、3.36mmol)を、1,2-DME(3mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM中0〜5%  MeOHで溶離するシリカゲル(25g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、(R)-tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(87mg、0.164mmol、収率39.0%)を白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.56分、MH+532
【０３８１】
中間体65:(R)-7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０３８２】
【化１３５】
0006280573.tif 000139
(R)-tert-ブチル(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート(調製については中間体64を参照、87mg、0.164mmol)をDCM(2mL)中に懸濁させ、TFA(2mL、26.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた黄色固体をMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(50g)に通してMeOHで溶離した。溶媒を真空中で濃縮して、(R)-7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(81mg、0.160mmol、収率97%)を黄色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.34分、MH+432。
【０３８３】
中間体66:オキセタン-2-イルメチルメタンスルホネート
【０３８４】
【化１３６】
0006280573.tif 000140
0℃のDCM(15mL)中のオキセタン-2-イルメタノール(0.370mL、4.54mmol、例えばTCI)の溶液に、トリエチルアミン(1.898mL、13.62mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.387mL、4.99mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(20mL)で分配した。水相をDCM(3×20mL)で再抽出した。有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物(572mg、76%)を得、これを次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０３８５】
中間体67:4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン
【０３８６】
【化１３７】
0006280573.tif 000141
DMF(11mL)中の4-ブロモピリジン-3-オール(300mg、1.724mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム(83mg、60%  w/w、2.069mmol)を添加した。これを0℃に冷却し、30分間撹拌し、その後、粗製のオキセタン-2-イルメチルメタンスルホネート(調製については中間体66を参照、344mg、2.069mmol)を添加し、混合物を4時間再度撹拌した。すべての出発物質が残っていたので、追加の水素化ナトリウム(60%)(83mg、2.069mmol)を添加し、混合物を0℃に30分間冷却した後、更なる粗製のオキセタン-2-イルメチルメタンスルホネート(228mg)を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで60℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で分配した。2つの層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で再抽出した。有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色液体を得た。これを10%  LiCl溶液で希釈し、EtOAc(20mL)で分配した。2つの層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で再抽出した。有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮して、4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジンを黄色油状物(708mg、168%)として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.60分、MH+244/246。純度は59.5%と推定され、物質を次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０３８７】
中間体68:(R)-4-ブロモ-3-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピリジン
【０３８８】
【化１３８】
0006280573.tif 000142
4-ブロモピリジン-3-オール(36.9g、212mmol)を窒素下でDMF(667mL)に溶かした。炭酸セシウム(189g、579mmol)を一度に添加し、混合物を10分間撹拌した。(R)-オキシラン-2-イルメチル3-ニトロベンゼンスルホネート(50g、193mmol)を約10分間かけて添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水(1000mL)をゆっくりと添加した(発熱性)。溶液をEtOAc(2×500mL)で抽出した。水層を飽和食塩水(1000mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×1000mL)で再抽出した。合わせた有機物を水(2×2000mL)及び5%  LiCl(2000mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)-4-ブロモ-3-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピリジン(39.4g)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.27 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.44 (1H, dd) 4.15 (1H, dd), 3.43 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.87 (1H, dd). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.60分, MH+ 230/232.油状物を、次の反応において使用するために直ちにtBuOH(100mL)に溶かした。
【０３８９】
中間体69:(R)-4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン
【０３９０】
【化１３９】
0006280573.tif 000143
カリウムtert-ブトキシド(26.2g、234mmol)を窒素下でtBuOH(450mL)に溶かした。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(34.3g、156mmol)を一度に添加し、反応混合物を80℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却した。(R)-4-ブロモ-3-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピリジン(調製については中間体68を参照、39.4g、171mmol)を、tBuOH(100mL)中の溶液として添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。最初は白色の懸濁液が形成され、これは、オキシランを添加した後に橙色になった。6時間後、反応物を室温で終夜冷却、静置した。反応物を約1/3の容量に濃縮し、水(500mL)とEtOAc(500mL)とに分配した。水性物をEtOAc(3×500mL)で再抽出した。合わせた有機物を水(1000mL)及び飽和食塩水(1000mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)-4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン(18.8g)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.30 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.52 (1H, d), 5.17 (1H, m), 4.74 (2H, m) 4.34 (1H, dd), 4.25 (1H, dd), 2.85 (2H, m). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.62分, MH+ 244/246.
【０３９１】
中間体70:4-ブロモ-3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン
【０３９２】
【化１４０】
0006280573.tif 000144
表題化合物は、中間体48について記載した方法と同様の方法で、4-ブロモ-3-ピリジノール及び3-(ブロモメチル)オキセタンから調製した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.57分、MH+=244/246。
【０３９３】
中間体71:3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０３９４】
【化１４１】
0006280573.tif 000145
マイクロ波バイアル内の1,4-ジオキサン(10mL)中の4-ブロモ-3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン(調製については中間体70を参照、300mg、1.229mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(624mg、2.458mmol)及び酢酸カリウム(362mg)の懸濁液に、PdCl2(dppf)(90mg)を添加した。バイアルを密封し、混合物を、Biotage  initiator  microwave内で、通常吸収、100℃で1時間加熱した。追加の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(624mg)、酢酸カリウム(362mg)及びPdCl2(dppf)(90mg)を添加し、反応物をマイクロ波中で更に1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトカートリッジ(5g)に通して濾過した。溶媒を真空中で減量して、褐色油状物(1.72g、481%)を得た。この粗物質を更に精製することなく次のステップにおいて使用した:変換は100%と推定されたので粗物質の最高純度は21%であった。
【０３９５】
中間体72:4-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン
【０３９６】
【化１４２】
0006280573.tif 000146
表題化合物は、中間体48について記載した方法と同様の方法で、4-ブロモ-3-ピリジノール及び2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパンから調製した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.87分、MH+=264/266。
【０３９７】
中間体73:4-ブロモ-3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
【０３９８】
【化１４３】
0006280573.tif 000147
表題化合物は、中間体48について記載した方法と同様の方法で、4-ブロモ-3-ピリジノール及び1-ブロモ-2-メトキシエタンから調製した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.61分、MH+=232/234。
【０３９９】
中間体74:3-(2-メトキシエトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【０４００】
【化１４４】
0006280573.tif 000148
表題化合物は、中間体71について記載した方法と同様の方法で、中間体73から調製し、次のステップにおいて粗製のまま使用した。
【０４０１】
中間体75:4-ブロモ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン
【０４０２】
【化１４５】
0006280573.tif 000149
表題化合物は、中間体48について記載した方法と同様の方法で、4-ブロモ-3-ピリジノール及び3-(ブロモメチル)テトラヒドロフランから調製した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.69分、MH+=258/260。
【０４０３】
中間体76:4-ブロモ-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン
【０４０４】
【化１４６】
0006280573.tif 000150
表題化合物は、中間体48について記載した方法と同様の方法で、4-ブロモ-3-ピリジノール及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフランから調製した。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.71分、MH+=258/260。
【０４０５】
中間体77:1-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン
【０４０６】
【化１４７】
0006280573.tif 000151
ジエチルエーテル(15mL)及び水(5mL)中の3-クロロ-3-メチルブタ-1-イン(1g、9.75mmol)、銅(12mg、0.195mmol)及び塩化銅(I)(19mg、0.195mmol)及び1-(メチルスルホニル)ピペラジン(4.32g、26.3mmol)の混合物を、窒素下室温で16時間撹拌した。水(150mL)及びジエチルエーテル(150mL)を添加し、有機層を単離した。水層をジエチルエーテル(2×150mL)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を、80〜100%  EtOAc/cHexで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、次いで減圧下で濃縮して、1-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジンを白色固体(1.76g、78%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 3.22 (1H, s), 3.11 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.61 (4H, m), 1.31 (6H, s).
【０４０７】
中間体78:7-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４０８】
【化１４８】
0006280573.tif 000152
水素化ホウ素ナトリウム(2.216g、58.6mmol)を、0℃のエタノール(100mL)中の7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボアルデヒド(調製については中間体2を参照、5g、19.53mmol)の懸濁液に添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を慎重に滴下添加することによりクエンチした。得られた固体を濾過により収集し、水(2×30mL)で洗浄して、7-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(3.3g、12.79mmol、収率65.5%)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 8.00 (1H, s), 6.86 (1H, s), 5.51 (1H, s), 4.53 (2H, s), 3.50 (3H, s). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.58分, MH+ 258/260.
【０４０９】
中間体79:N-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４１０】
【化１４９】
0006280573.tif 000153
4-ブロモピリジン-2-アミン(10g、57.8mmol)を窒素下でDCM(75mL)及びピリジン(75mL)に溶かした。無水酢酸(8.18mL、87mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応物を終夜静置し、次いで真空中で濃縮した。残留物を真空オーブン内で乾燥させて、N-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(12.4g、54.8mmol、収率95%)をクリーム色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.48 (1H, s), 8.14 (1H, br. s), 8.09 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 2.23 (3H, s). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.65分, MH+ 215/217.
【０４１１】
中間体80:N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４１２】
【化１５０】
0006280573.tif 000154
4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.13mL、77mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体78を参照、3.3g、12.79mmol)及びトリエチルアミン(10.71mL、77mmol)の混合物に添加し、混合物を窒素下で5分間撹拌した。Pd(PPh3)4(1.478g、1.279mmol)を添加し、混合物を100℃に18時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでイソプロパノール(20.00mL)を最初は非常に慎重に添加し、続いて水(10mL)、炭酸カリウム(5.30g、38.4mmol)、PEPPSI-SIPr(0.871g、1.279mmol)及びN-(4-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体79を参照、3.02g、14.07mmol)を添加した。混合物を窒素下で80℃に2時間加熱し、次いで週末にわたって静置した。混合物をエーテル(100mL)で希釈し、10分間撹拌し、次いで濾過し、固体を水(50mL)で洗浄し、真空下で10分間乾燥させて、粗生成物を得た。得られた固体をメタノール(50mL)中で加熱して還流させ、次いで氷浴中で冷却し、固体生成物を濾過により収集して、N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.76g、8.81mmol、収率68.9%)を無色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 10.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.48 (1H, m), 6.85 (1H, s), 5.46 (1H, m), 4.55 (2H, d), 3.61 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.55分, MH+ 314.
【０４１３】
中間体81:N-(4-(2-(ブロモメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４１４】
【化１５１】
0006280573.tif 000155
N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体80を参照、1.4g、4.47mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)中に懸濁させ、60℃に加熱し、次いでPBr3(2.107mL、22.34mmol)を少量ずつ添加し、懸濁液を60℃で終夜加熱した。懸濁液をDCM(100mL)で希釈し、濾過し、黄色固体をDCMで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、N-(4-(2-(ブロモメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.9g、5.05mmol、収率113%)を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて粗製のまま使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 11.48 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.31 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.17 (1H, s), 4.94 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.24 (3H, s).
【０４１５】
中間体82:N-(4-(2-(クロロメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４１６】
【化１５２】
0006280573.tif 000156
塩化メタンスルホニル(2.75mL、35.2mmol)を、DCM(20mL)及びEt3N(5.53mL、39.6mmol)中のN-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体80を参照、2.76g、8.81mmol)の懸濁液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をDCM(20mL)で洗浄し、乾燥させて、N-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.4g、4.47mmol、収率50.7%)、回収された出発物質を得た。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をDCM(200mL)及びメタノール(30mL)の混合物に再溶解し、水(2×100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、褐色ガム状物を得た。これを、0〜10%  MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、N-(4-(2-(クロロメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.20g、0.603mmol、収率6.84%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 10.54 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 4.97 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.13, (3H, s).この物質を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４１７】
[実施例1]
7-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-2-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４１８】
【化１５３】
0006280573.tif 000157
水(0.5mL)及び1,2-DME(1.5mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、52mg、0.129mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(46.8mg、0.257mmol)、炭酸カリウム(53.3mg、0.386mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(9.03mg、0.013mmol)の混合物を、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して、7-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-5-メチル-2-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(31mg、52%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.59分、MH+462
【０４１９】
[実施例2]
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４２０】
【化１５４】
0006280573.tif 000158
水(1.5mL)及び1,2-DME(4.5mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、345mg、0.825mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Milestone Pharma tech USA)(432mg、1.650mmol)、炭酸カリウム(456mg、3.30mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(57.9mg、0.082mmol)の混合物を、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して、(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(96mg、25%)を粘性薄黄色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.46分、MH+474
【０４２１】
[実施例3]
7-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４２２】
【化１５５】
0006280573.tif 000159
EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)中の炭酸カリウム(273mg、1.979mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(13.33mg、0.019mmol)、7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、160mg、0.396mmol)及び2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(調製については中間体22を参照、310mg、0.999mmol)の混合物を、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を10mLの酢酸エチル中に希釈し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、20gのSCXカラム上に装填し、MeOH、続いて2Mメタノール性アンモニアで溶離した。塩基性画分を真空中で濃縮して、7-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(15mg、7%)を黒色ガム状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.10分、MH+508,
【０４２３】
[実施例4]
7-(3-(ベンジルアミノ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４２４】
【化１５６】
0006280573.tif 000160
EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、85.2mg、0.211mmol)、N-ベンジル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(調製については中間体24を参照、102.1mg、0.330mmol)、炭酸カリウム(146.7mg、1.061mmol)及びtrans-ジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.7mg、10.97μmol)の混合物を、マイクロ波反応器内の密封バイアル内で撹拌しながら80℃で20分間、次いで100℃で更に20分間加熱した。溶媒を窒素気流下で蒸発させた。固体を重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で洗浄し、DCM(4×5mL)で抽出した。DCMを蒸発させた。褐色固体残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を収集し、窒素気流下で蒸発させて、7-(3-(ベンジルアミノ)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(18.3mg、17%)を淡褐色ガム状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.04分、MH+=507
【０４２５】
[実施例5]
2-(((2-アミノエチル)アミノ)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン二塩酸塩
【０４２６】
【化１５７】
0006280573.tif 000161
tert-ブチル(2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)カルバメート(調製については中間体7を参照、25mg、0.055mmol)をEtOH(2mL)に溶解し、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(2mL、8.00mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌して、白色沈殿物を得た。生成物を真空中で濃縮して、2-(((2-アミノエチル)アミノ)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン二塩酸塩(19mg、81%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.48分、MH+=358
【０４２７】
[実施例6]
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩
【０４２８】
【化１５８】
0006280573.tif 000162
1,4-ジオキサン(1mL)及びHCl(1,4-ジオキサン中4M)(1.435mL、5.74mmol)を、tert-ブチル4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ベンジルカルバメート(調製については中間体8を参照、152.31mg、0.287mmol)に添加し、反応物を終夜撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。ジエチルエーテルと共に摩砕して、白色/黄色粉末を得た。これをオーブン内40℃で1時間更に乾燥させて、7-(4-(アミノメチル)フェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩(89mg、66.4%)を白色/黄色粉末として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.65分、MH+=431
【０４２９】
[実施例7]
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４３０】
【化１５９】
0006280573.tif 000163
水(1.5mL)及び1,2-DME(4.5mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、165mg、0.408mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(261mg、0.816mmol)、炭酸カリウム(169mg、1.224mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(28.6mg、0.041mmol)の混合物を、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液をMgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製して、5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(59mg、28%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.64分、MH+517
【０４３１】
[実施例8]
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４３２】
【化１６０】
0006280573.tif 000164
EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体9を参照、35mg、0.108mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(29mg、0.159mmol)、炭酸カリウム(75mg、0.543mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.011mmol)の混合物を、マイクロ波中100℃で1時間加熱した。混合物を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトのガム状物(40.5mg)を得た。これをMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(10g)上に装填した。生成物をMeOHで溶離し、真空中で濃縮して、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(24.2mg、58%)を白色ガム状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.6分、MH+=383
【０４３３】
[実施例9]
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４３４】
【化１６１】
0006280573.tif 000165
トルエン(2mL)及びEtOH(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体10を参照、54mg、0.165mmol)、炭酸カリウム(113mg、0.818mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(6mg、8.55μmol)及び(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(46mg、0.253mmol)の混合物を、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):生成物は形成されているが、大量の出発物質が残っていることを示した。
【０４３５】
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.011mmol)を混合物に添加し、反応物をマイクロ波中80℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):未反応出発物質が依然として存在していることを示した。
【０４３６】
更なる分量の(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(46mg、0.253mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.011mmol)を添加し、混合物をマイクロ波中80℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):未反応出発物質が残っていることを示した。
【０４３７】
更なる分量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.011mmol)を混合物に添加し、これをマイクロ波中80℃で40分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):未反応出発物質が残っていることを示した。
【０４３８】
更なる分量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、0.011mmol)を混合物に添加し、これをマイクロ波中80℃で30分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):最終生成物が形成され、残っている出発物質がより少ないことを示した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色固体(123mg)を得た。粗製の黄色固体を、0〜10%  MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(8mg、収率11%)を橙色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、MH+385
【０４３９】
[実施例10]
(R)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４４０】
【化１６２】
0006280573.tif 000166
トルエン(2mL)及びEtOH(2mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、64mg、0.153mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(57.6mg、0.317mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.15mg、7.34μmol)及び炭酸カリウム(106mg、0.765mmol)の混合物を、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、2〜4%  DCM-MeOHの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、窒素気流下で吹き飛ばして、(R)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(51mg、70%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.63分、MH+=476
【０４４１】
[実施例11]
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４４２】
【化１６３】
0006280573.tif 000167
tert-ブチル4-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(調製については中間体12を参照、50mg、0.100mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4M  HCl(0.5mL)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。ジエチルエーテル(10mL)を添加して、生成物を沈殿させた。上澄み液を除去した。残留物をジエチルエーテル(10mL)と共に更に摩砕し、真空下で乾燥させて、2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(30mg、75%)を白色粉末として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.72分、MH+398
【０４４３】
[実施例12]
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４４４】
【化１６４】
0006280573.tif 000168
7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、100mg、0.247mmol)、3-(1-フェニルエトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体28を参照、80mg、0.247mmol)、炭酸カリウム(171mg、1.237mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.68mg、0.012mmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(20mL)を添加した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(5-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-3-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(36mg、28%)を黄色油状物として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.97分、MH+523
【０４４５】
[実施例13]
2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４４６】
【化１６５】
0006280573.tif 000169
7-ブロモ-2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体13を参照、75mg、0.208mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(99mg、0.311mmol)、炭酸カリウム(143mg、1.038mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(7.29mg、10.38μmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(15mL)を添加した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(62mg、59%)を橙色油状物として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.02分、MH+474
【０４４７】
[実施例14]
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４４８】
【化１６６】
0006280573.tif 000170
7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、100mg、0.247mmol)、N-(1-フェニルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(調製については中間体26を参照、292mg、0.901mmol)、炭酸カリウム(171mg、1.237mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.68mg、0.012mmol)を、EtOH(5mL)及びトルエン(5mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。更なる分量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(16mg、0.024mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、0〜10%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、褐色油状物を得た。不純な油状物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((1-フェニルエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(16mg、12%)を明橙色粉末として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.94分、MH+521
【０４４９】
[実施例15]
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((1-フェニルエチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４５０】
【化１６７】
0006280573.tif 000171
7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、101mg、0.250mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.42mg、0.012mmol)及び炭酸カリウム(173mg、1.249mmol)を、マイクロ波バイアルに入れた。これに、EtOH(5mL)及びトルエン(5mL)中のN-(1-フェニルエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(調製については中間体30を参照、323mg、1mmol)を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):全く反応を示さなかった。更なる分量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.42mg、0.012mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中80℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):全く反応を示さなかった。窒素ガスを反応混合物に吹き込んで発泡させ、更なる分量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(19mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波中90℃で20分間加熱した。LCMS(2分、ギ酸):全く反応を示さなかった。反応混合物をマイクロ波中120℃で20分間更に加熱した。LCMS(2分、ギ酸):全く反応が起きていないことを示した。
【０４５１】
反応混合物をセライトカートリッジに通して濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をトルエン(2mL)及びEtOH(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(186mg)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.7mg)を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。
【０４５２】
残留物を、0%〜10%  MeOH/DCMの勾配で溶離するシリカゲル(25g)上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。得られた不純残留物をMDAPによって再精製して、5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((1-フェニルエチル)アミノ)フェニル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(11.4mg、9%)を得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.89分、MH+522
【０４５３】
[実施例16]
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４５４】
【化１６８】
0006280573.tif 000172
トルエン(1mL)及びEtOH(1mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体14を参照、22mg、0.064mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(17.60mg、0.097mmol)、炭酸カリウム(44.6mg、0.322mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4mg、5.70μmol)の混合物を、マイクロ波中80℃で20分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。残留物を5gのSCXカラム上に装填し、MeOH(10mL)、続いて2M  MeOH/NH3(10mL)で溶離した。塩基性画分を蒸発させて、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((3-メチルモルホリノ)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(8mg,26%)をクリーム色固体として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.82分、MH+399
【０４５５】
[実施例17]
N-(4-(2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４５６】
【化１６９】
0006280573.tif 000173
7-ブロモ-2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体15を参照、82.5mg、0.240mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Milestone Pharm tech USA)(95mg、0.361mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.202mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.44mg、0.012mmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(15mL)を添加し、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、0〜10%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N-(4-(2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(55mg、64%)を明黄色固体として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.73分、MH+399
【０４５７】
[実施例18]
N-(4-(2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４５８】
【化１７０】
0006280573.tif 000174
7-ブロモ-2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体13を参照、75mg、0.208mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Milestone Pharm tech USA)(82mg、0.311mmol)、炭酸カリウム(143mg、1.038mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(7.29mg、10.38μmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(15mL)を添加し、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、N-(4-(2-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(55mg、64%)を半透明油状物として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.78分、MH+417
【０４５９】
[実施例19]
2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(4-メトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩
【０４６０】
【化１７１】
0006280573.tif 000175
7-ブロモ-2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体15を参照、82.5mg、0.240mmol)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(54.8mg、0.361mmol)、炭酸カリウム(166mg、1.202mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.44mg、0.012mmol)を、EtOH(2mL)及びトルエン(2mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。更なる分量の(4-メトキシフェニル)ボロン酸(36.5mg)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.44mg、0.012mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中120℃で20分間加熱した。酢酸エチル(15mL)を添加し、混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、0〜5%  MeOH/DCMの勾配を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、MDAPによって更に精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色ガム状物を得た。このガム状物をジエチルエーテル(10mL)と共に摩砕し、エーテル中HCl(0.5mL)を添加して、生成物を沈殿させた。上澄み液を除去した。残留物をジエチルエーテルと共に摩砕し、乾燥させて、2-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-7-(4-メトキシフェニル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩(54mg、0.133mmol、収率55.2%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=1.0分、MH+371
【０４６１】
[実施例20]
5-メチル-2-(モルホリノメチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４６２】
【化１７２】
0006280573.tif 000176
トルエン(2mL)及びEtOH(2mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-(モルホリノメチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体10を参照、80mg、0.24mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(156mg、0.49mmol)、炭酸カリウム(169mg、1.22mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(17mg、10mol%)の混合物を、マイクロ波中130℃で45分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を濾液から蒸発させ、残留物を、2%  MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと共に摩砕して、5-メチル-2-(モルホリノメチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(71mg、66%)を褐色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.6分、MH+440
【０４６３】
[実施例21]
5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンホルメート
【０４６４】
【化１７３】
0006280573.tif 000177
アセトニトリル(4mL)中の5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-2'-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-[3,4'-ビピリジン]-6(1H)-オン(調製については中間体19を参照、90mg、0.197mmol)の溶液を、1-(ブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(調製については中間体20を参照、68mg、0.236mmol)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.021mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(7mg、9.97μmol)及びトリエチルアミン(4mL、28.7mmol)で処理した。反応混合物を窒素下80℃で4日間加熱し、それまでに混合物は乾燥して褐色ガム状物が形成され、これは室温に冷却すると硬化した。
【０４６５】
反応混合物をEtOAc(30mL)と水(30mL)とに分配した。水層をEtOAc(30mL×2)で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンホルメート(6mg、6%)を透明黄色ガム状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.67分、MH+531
【０４６６】
[実施例21a及び実施例21b]
(S)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン及び(R)-5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
DMF(0.5mL)中の5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-2'-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-[3,4'-ビピリジン]-6(1H)-オン(調製については中間体19を参照、250mg、0.548mmol)、1-(ブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(調製については中間体20を参照、356mg、1.644mmol)、ヨウ化銅(I)(25.04mg、0.131mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15.00mg、0.021mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して120℃で6時間加熱した。
【０４６７】
試薬の第2のバッチで、反応を上記の通りに繰り返した。2つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、0〜1%  MeOH/EtOAc中2Mアンモニア、続いて0〜10%  MeOH/EtOAc中2Mアンモニアで溶離するシリカゲル(100g)上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物は、2回目の溶離勾配の最後の数画分の中に溶離したことが分かった。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物(約260mg)を得た。これをMDAPによって精製して、5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(60mg、10%)を淡黄色ガム状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.67分、MH+531
【０４６８】
この物質を、分取キラルHPLCにより、その構成要素である2つのエナンチオマーに分離した。約60mgのラセミ体を、1mLのEtOH及び2mLのヘプタンに溶解した。溶液の1mLの分量を30mm×25cm  Chiralpak  AD-Hカラム上に注入した。カラムを50%  EtOH/ヘプタン、流速=30mL/分、波長215nmで溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、2種のエナンチオマーを得た:
【０４６９】
実施例21a:20mg、白色固体。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.67分、MH+531。キラルHPLCによるエナンチオマー純度=>99%  e.e
実施例21b:19mg、白色固体。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.67分、MH+531。キラルHPLCによるエナンチオマー純度=98%  e.e
絶対的立体化学の帰属は行わなかった。
【０４７０】
[実施例22]
2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４７１】
【化１７４】
0006280573.tif 000178
トルエン(2mL)及びEtOH(2mL)中の2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-7-ブロモ-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体16を参照、40mg、0.12mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(75mg、0.24mmol)、炭酸カリウム(81mg、0.57mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8mg、10mol%)の混合物を、マイクロ波中130℃で45分間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を濾液から蒸発させ、残留物を、2%  MeOH/DCMで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。これをMDAPによって再精製して、2-((1,4-オキサゼパン-4-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(28mg、53%)を無色ガラスとして得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.6分、MH+454
【０４７２】
[実施例23]
(R)-7-(2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４７３】
【化１７５】
0006280573.tif 000179
1,2-DME(4mL)中の2-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体32を参照、438mg、0.478mmol)の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム(99mg、0.717mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、9.52μmol)を添加した。内容物をマイクロ波バイアル内に密封し、120℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)に溶解し、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で更に抽出した。溶媒を真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。これをMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(R)-7-(2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(17mg、15%)を褐色油状物として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.74分、MH+487
【０４７４】
[実施例24]
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４７５】
【化１７６】
0006280573.tif 000180
N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(調製については中間体34を参照、85mg、0.294mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(0.956mL、1.912mmol)を、1,2-DME(3mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗物質をMDAPによって精製して、(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(80mg、67%)を褐色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.56分、MH+=500
【０４７６】
[実施例25]
(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド
【０４７７】
【化１７７】
0006280573.tif 000181
N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド(調製については中間体36を参照、80mg、0.291mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(0.956mL、1.912mmol)を、1,2-DME(2mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をMDAPによって精製して、(R)-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)プロピオンアミド(28mg、24%)を褐色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.53分、MH+=488
【０４７８】
[実施例26]
(R)-7-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４７９】
【化１７８】
0006280573.tif 000182
2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体38を参照、81mg、0.289mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)及び炭酸ナトリウム(2M)(0.956mL、1.912mmol)を、1,2-DME(3mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をMDAPによって精製して、(R)-7-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(36mg、31%)を褐色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.61分、MH+=491
【０４８０】
[実施例27]
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４８１】
【化１７９】
0006280573.tif 000183
2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体40を参照、70.3mg、0.221mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、80mg、0.191mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.05mg、9.56μmol)及び炭酸ナトリウム(2M)(0.765mL、1.530mmol)を、1,2-DME(2mL)中で混合し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗生成物をMDAPによって精製して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(36mg、36%)を褐色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.47分、MH+=530
【０４８２】
[実施例28]
2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４８３】
【化１８０】
0006280573.tif 000184
1,4-ジオキサン(100mL)中の7-ブロモ-2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体41を参照、200mg、0.533mmol)、2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(BoroPharm Inc)(204mg、0.640mmol)及びK2CO3(147mg、1.066mmol)の混合物を、N2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(61.6mg、0.053mmol)を添加した。得られた反応物を100℃に2時間加熱した。残留物をEtOAc(100mL)と水(100mL)とに分配した。水性物をEtOAc(100mL)で再抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗生成物を、DCM/MeOHで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である2-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)-5-メチル-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(125mg、0.256mmol、収率48.1%)を得た。
LCMS:MH+488
【０４８４】
[実施例29]
5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０４８５】
【化１８１】
0006280573.tif 000185
5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(調製については中間体44を参照、45mg、0.085mmol)に、ボラン-THF錯体(5mL、5.00mmol、THF中1M溶液)を添加し、混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去した。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(2.0mg、5%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.78分、MH+518
【０４８６】
[実施例30]
(R)-N-メチル-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０４８７】
【化１８２】
0006280573.tif 000186
1,2-DME(3mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、95mg、0.227mmol)、N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体47を参照、71.2mg、0.258mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.12mg、0.011mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M)(0.908mL、1.817mmol)を、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗物質をMDAPによって精製し、生成物を含有する画分を真空中で濃縮した。不純生成物をMDAPによって更に精製し、真空中で濃縮した。得られた生成物をMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(1g)に通して溶離した。溶媒を蒸発させて、(R)-N-メチル-N-(4-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(34mg、0.070mmol、収率30.7%)を白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.51分、MH+488
【０４８８】
[実施例31]
7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４８９】
【化１８３】
0006280573.tif 000187
1,2-DME(3mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、90mg、0.223mmol)、3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体49を参照、73.2mg、0.266mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.86mg、0.011mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M)(0.890mL、1.781mmol)を、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗物質をMDAPによって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。不純生成物をMDAPによって更に精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた生成物をMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(1g)に通してMeOHで溶離した。溶媒を蒸発させて、7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(49mg、0.104mmol、収率46.6%)を白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.53分、MH+473
【０４９０】
[実施例32]
(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４９１】
【化１８４】
0006280573.tif 000188
1,2-DME(3mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、95mg、0.227mmol)、3-(シクロプロピルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体49を参照、73.2mg、0.266mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.12mg、0.011mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M)(0.908mL、1.817mmol)を、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、脱脂綿に通して濾過した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗物質をMDAPによって精製し、生成物を含有する画分を真空中で濃縮した。得られた生成物をMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(5g)に通してMeOHで溶離した。溶媒を蒸発させて、(R)-7-(3-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(54mg、0.111mmol、収率48.9%)を白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、MH+487
【０４９２】
[実施例33]
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
【０４９３】
【化１８５】
0006280573.tif 000189
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(調製については中間体52を参照、0.025mL、0.038mmol)に、ボラン-THF錯体(4mL、4.00mmol、THF中1M溶液)を添加し、混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を除去した。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で2時間乾燥させて、7-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(10mg、57%)を微細な白色固体として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.7分、MH+463
【０４９４】
[実施例34]
2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩
【０４９５】
【化１８６】
0006280573.tif 000190
DCM(5mL)中のtert-ブチル4-((5-メチル-4-オキソ-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(調製については中間体56を参照、130mg、0.239mmol)の溶液に、TFA(0.919mL、11.93mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、同じ条件を使用して調製した別のバッチの粗生成物(120mg)と合わせた。粗物質を真空中で濃縮し、MDAPによって精製し、1M  HCl(0.5mL)を、生成物を含有する画分に添加した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、2-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-5-メチル-7-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン塩酸塩(合わせた反応物から100mg、0.225mmol、収率39%)を白色固体として得た。LCMS:MH+445
【０４９６】
[実施例35]
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０４９７】
【化１８７】
0006280573.tif 000191
1-(2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)エチル)ピロリジン-2-オン(調製については中間体58を参照、376mg、42%  w/w、0.475mmol)、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)及び炭酸カリウム(99mg、0.717mmol)を、マイクロ波バイアル内の1,2-DME(3mL)に溶解した。混合物をマイクロ波反応器内で120℃に2時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で減量した。残留物をメタノールに溶解し、(メタノールで)予め調整したアミノプロピルカートリッジ(1g)上に装填し、メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、真空中で減量して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(2-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(11mg、8.46%)を黄色油状物として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.73分、MH+544
【０４９８】
[実施例36]
N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、ギ酸塩
【０４９９】
【化１８８】
0006280573.tif 000192
DMF(0.333mL)中の1-(ブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(調製については中間体20を参照、130mg、0.601mmol)、N-(5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)アセトアミド(調製については中間体59を参照、80mg、0.200mmol)、ヨウ化銅(I)(8mg、0.042mmol)、トリエチルアミン(0.999mL、7.17mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(14.07mg、0.020mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して120℃で6時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MDAPによって精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、黄色ガム状物を得た。不純物質をMDAPによって再精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、ギ酸塩(3mg、2.9%)を黄色ガム状物として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.48分、MH+474
【０５００】
[実施例36a及び36b]
(R)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド及び(S)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５０１】
【化１８９】
0006280573.tif 000193
N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(実施例36)の試料を、Chiralpak  ID  250mm×30mm、5ミクロンカラムを使用するキラルカラムクロマトグラフィーによって精製した。試料(39mg)を3/7のエタノール/メタノール(10mL)に溶解し、2〜2.5mLのバッチをカラム上に注入した。試料は、UV  DAD検出(280nm、帯域幅140nm、基準400nm(帯域幅20nm))で、f=55mL/分にてメタノール中0.2%  v/vイソプロピルアミンを使用して溶離した。適切な画分をプールし、濃縮して、2種のエナンチオマー:
(R)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド及び(S)-N-(4-(5-メチル-2-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドを得た。各試料について絶対的立体化学の帰属は行わなかった。
第1の溶離異性体(18mg)、キラル分析HPLCにより99.8%単一エナンチオマー。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.49分、MH+474。
第2の溶離異性体(19mg)、キラル分析HPLCにより99.6%単一エナンチオマー。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.48分、MH+474。
分析方法:Chiralpak  ID3  50mm×4.6mm、3ミクロンカラム。移動相:UV  DAD検出(280nm、帯域幅140nm、基準400nm(帯域幅20nm))で、f=1mL/分でのメタノール中0.2%  v/vイソプロピルアミン。
【０５０２】
[実施例37]
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５０３】
【化１９０】
0006280573.tif 000194
マイクロ波バイアル内の1,2-DME(3mL)中の7-ブロモ-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体3を参照、100mg、0.247mmol)、N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Milestone Pharma Tech)(104mg、0.396mmol)、炭酸カリウム(103mg、0.742mmol)の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.29mg、0.012mmol)を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。混合物をメタノールに溶解し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに再溶解し、SCXカートリッジ(1g)上に装填し、メタノール中2Mアンモニアで溶離した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(45mg、39.6%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、高pH):Rt=0.64分、MH+460
【０５０４】
[実施例38]
(R)-N-(5-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド
【０５０５】
【化１９１】
0006280573.tif 000195
マイクロ波バイアル内の1,2-DME(3mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、100mg、0.239mmol)、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド(調製については中間体61を参照、258mg、39%  w/w、0.382mmol)、炭酸カリウム(99mg、0.717mmol)の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.81mg、0.012mmol)を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解し、セライトカートリッジに通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(500mg)に通して溶離した。適切な画分を真空中で減量した。残留物を、同じ条件を使用して調製した別のバッチの粗生成物と合わせた。粗物質をMDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(R)-N-(5-(5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミド(合わせた反応物から5.9mg、収率2.6%)を白色ガム状物として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.62分、MH+474
【０５０６】
[実施例39]
7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５０７】
【化１９２】
0006280573.tif 000196
7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体63を参照、72mg、0.138mmol)を、メタノール(9mL)及び酢酸(1mL)中のシクロプロパンカルボアルデヒド(10.31μL、0.138mmol)の懸濁液に添加し、室温で30分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(22.14mg、0.207mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。生成物をDCM(2×10mL)で抽出し、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMDAPによって精製して、褐色固体を得た。これをMDAPによって再精製して、7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(21mg、0.045mmol、収率32.3%)を白色固体として得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.76分、MH+472
【０５０８】
[実施例40]
(R)-7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５０９】
【化１９３】
0006280573.tif 000197
(R)-7-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体65を参照、81mg、0.160mmol)を、メタノール(9mL)及び酢酸(1mL)中のシクロプロパンカルボアルデヒド(0.012mL、0.160mmol)の懸濁液に添加し、室温で30分間撹拌した。2-ピコリンボラン錯体(25.6mg、0.239mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を添加した。生成物をDCM(2×10mL)で抽出し、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMDAPによって精製した。得られた不純生成物をMDAPによって更に精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。これをMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(1g)に通してMeOHで溶離した。溶媒を真空中で濃縮して、(R)-7-(3-((シクロプロピルメチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(22mg、0.045mmol、収率28.4%)を白色固体として得た。
LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.48分、MH+486。
【０５１０】
[実施例41]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５１１】
【化１９４】
0006280573.tif 000198
ステップ1
1,4-ジオキサン(5mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、120mg、0.287mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.250mL、1.721mmol)及びトリエチルアミン(0.160mL、1.147mmol)の懸濁液に、PEPPSI-SIPr(17mg、0.025mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間還流させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗製の(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを黄色油状物(391mg)として得た。純度は22.3%と推定され、更に精製することなくステップ2において直接使用した。
【０５１２】
ステップ2
マイクロ波バイアル内の1,2-DME(3mL)中の、ステップ1からの粗製の(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(391mg、22.3%  w/w、0.187mmol)、粗製の4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン(調製については中間体67を参照、80mg、59.5%  w/w、0.195mmol)及び水中2M炭酸ナトリウム(0.749mL、1.499mmol)の撹拌懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、10.38μmol)を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、Biotage  initiator  microwaveに入れ、120℃で30分間加熱した。混合物をEtOAc(25mL)及び水(25mL)で希釈した。2つの層を分離し、水相をEtOAc(5×25mL)で再抽出した。有機相を、疎水性フリットを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をDMSO(4mL)に溶解し、MDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をMeOHに溶解し、MeOHで予め調整したアミノ-プロピルカートリッジ(2g)上に装填した。カートリッジをMeOHで溶離し、適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを黄色油状物(32.2mg、34.2%)として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.44分、MH+503。
【０５１３】
[実施例42]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５１４】
【化１９５】
0006280573.tif 000199
及び
【０５１５】
[実施例43]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((S)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５１６】
【化１９６】
0006280573.tif 000200
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(実施例41)を、Chiralpak  IA  30mm×25cmカラムを使用するキラルHPLCによって精製した。試料(120mg)を20mg/mLで溶解し、2mLのバッチをカラム上に注入した。試料は、215nmでの検出でf=30mL/分にて40%  EtOH/ヘキサンを使用して溶離した。適切な画分をプールし、濃縮して、
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(実施例42)(32mg)を得た。キラルHPLC-純度98.8%(4.6mm×25cm  Chiralpak  IAカラム、40%  EtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm)。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.42分、MH+503を得た。
また、
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((S)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(実施例43)(36mg)も得た。キラルHPLC、純度98.4%(4.6mm×25cm  Chiralpak  IAカラム、40%  EtOH/ヘプタン、f=1.0mL/分、波長215nm)。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.42分、MH+503。
【０５１７】
[実施例42]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((R)-オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５１８】
【化１９７】
0006280573.tif 000201
代替調製
(R)-4-ブロモ-3-(オキセタン-2-イルメトキシ)ピリジン(調製については中間体69を参照、19.83g、81mmol)を、炭酸セシウム(37.8g、116mmol)、トルエン(200mL)及びメタノール(60mL)と混合し、窒素を反応混合物に吹き込んで発泡させることにより20分間脱気した。Pd(PPh3)4(6.70g、5.80mmol)及び(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5aを参照、30g、58.0mmol)を添加し、加熱を18時間続けた。混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、残留物をDCM(300mL)と水(500mL)とに分配した。水層をDCM(300mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空中で蒸発させて、淡黄色泡状物を得た。不純生成物を750gのシリカカラム上に装填し、10容量のアセトンで、次いで30%メタノール/アセトンで溶離した。適切な画分を真空中で蒸発させて、淡黄色泡状物を得、これをDCM(300mL)に溶解し、チオウレイドプロピルシリカ(thioureidopropyl silica)(Aldrich、30g)で処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで濾過した。シリカをDCM(200mL)で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させて、表題化合物(11.1g、22.09mmol、収率38.1%)をベージュ色の泡状物として得た。これを、ChiralPak  1A  20um  5×20cmカラムを使用するキラルHPLCによる最終精製のために、更なるバッチと合わせた。移動相は、118mL/分の流速及び230nmでの検出でのメタノールであった。適切な画分を合わせ、メタノールを蒸発させた。残留物をDCM及びEtOAcから再度蒸発させて、淡黄色泡状物を得、これを真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ-ppm 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.88 (1H, s), 5.13 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.30 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.50 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74 (1H, m), 2.60 (4H, m), 1.22 (3H, d). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.44分, MH+ 503. キラルHPLC純度 >99%.
【０５１９】
調製した式(I)の更なる化合物には次のものが含まれる:
【０５２０】
【表４】
0006280573.tif 000202
0006280573.tif 000203
0006280573.tif 000204
0006280573.tif 000205
0006280573.tif 000206
0006280573.tif 000207
【０５２１】
[実施例46]
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５２２】
【化１９８】
0006280573.tif 000208
マイクロ波バイアル内の1,2-DME(3mL)中の(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5を参照、110mg、0.263mmol)、3-(オキセタン-3-イルメトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製については中間体71を参照、589mg、0.421mmol)及び炭酸カリウム(109mg、0.789mmol)の撹拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(15.19mg、0.013mmol)を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、120℃に2時間通常吸収でBiotage  initiator  microwave内に置いた。混合物を酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)で希釈した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(4×25mL)で再抽出した。有機相を真空中で濃縮した。残留物を3mLのDMSOに溶解し、MDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物をメタノールに溶解し、(メタノールで)予め調整したアミノプロピルカートリッジ(1g)上に装填し、生成物をメタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-(オキセタン-3-イルメトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを黄色油状物(18mg,13.6%)として得た。1H NMR (600MHz, MeOH-d4)δ-ppm 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.65 (1H, d), 6.91 (1H, s), 4.76 (2H, ddd), 4.48 (2H, td), 4.36 (2H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.61-2.67 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 1.20 (3H, d). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.44分, MH+ 503.
【０５２３】
[実施例61]
7-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５２４】
【化１９９】
0006280573.tif 000209
(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(中間体5aの代替調製から、522mg、17%  w/w、0.191mmol)、4-ブロモ-3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン(調製については中間体72を参照、179mg、0.407mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.03mg、0.019mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(0.763mL、1.525mmol)を、1,2-DME(3mL)中で混合し、マイクロ波中で120℃に30分間加熱した。溶液を水及び酢酸エチルで希釈した。有機生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをギ酸MDAPによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮し、次いでMeOHに溶解し、アミノプロピルカートリッジ(2g)に通してMeOHで溶離した。溶媒を真空中で蒸発させると、褐色固体が残った。これを高pHのMDAPによって再精製し、化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、7-(3-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オンを白色固体(20mg、0.038mmol、収率20.07%)として得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.55分、MH+523。
【０５２５】
[実施例65]
N-(4-(5-メチル-2-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５２６】
【化２００】
0006280573.tif 000210
DMF(1mL)中のN-(5-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-2'-イル)アセトアミド(調製については中間体59を参照、263mg、0.659mmol)、1-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(調製については中間体77を参照、455mg、1.977mmol)、ヨウ化銅(I)(30.1mg、0.158mmol)及びPdCl2(PPh3)2(26mg、0.037mmol)の混合物を、マイクロ波を使用して120℃で6時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗物質を、0〜10%  MeOH/EtOAc中2Mアンモニアで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物(約140mg)を得た。粗生成物をMDAPによって精製して、N-(4-(5-メチル-2-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(25mg、8%)を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4)δ-ppm 8.70 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.08 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.22 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.71 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.61 (6H, s). LCMS (2分, ギ酸): Rt = 0.50分, MH+ 488.
【０５２７】
[実施例66]
(R)-7-(3-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５２８】
【化２０１】
0006280573.tif 000211
表題化合物は、実施例46について記載した方法と同様の方法を使用して、(R)-7-ブロモ-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(中間体5)及び3-(2-メトキシエトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(中間体74)から調製した。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.45分、MH+491。
【０５２９】
[実施例69]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５３０】
【化２０２】
0006280573.tif 000212
表題化合物は、実施例61について記載した方法と同様の方法を使用して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5aの代替調製を参照)及び4-ブロモ-3-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン(中間体75)から調製した。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.48分、MH+517。
【０５３１】
[実施例70]
5-メチル-2-(((R)-2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
【０５３２】
【化２０３】
0006280573.tif 000213
表題化合物は、実施例61について記載した方法と同様の方法を使用して、(R)-5-メチル-2-((2-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(調製については中間体5aの代替調製を参照)及び4-ブロモ-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)ピリジン(中間体76)から調製した。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.50分、MH+517。
【０５３３】
[実施例82]
N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５３４】
【化２０４】
0006280573.tif 000214
N-(4-(2-(ブロモメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体81を参照)のストック溶液を調製した(300mgをDMF(3mL)中に溶解/懸濁させた)。アリコート(0.5mL)を、1,4-ジアゼパン-5-オン(18mg、0.159mmol)を含有するマイクロ波バイアルに分配した。次いで、DIPEA(51.5mg、0.399mmol)を添加し、反応容器を密封し、Anton  Parr  microwave内で、600Wで110℃に30分間加熱した。冷却したら、DMF(0.5mL)を添加し、反応混合物をMDAPによって精製して、N-(4-(5-メチル-4-オキソ-2-((5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(13.9mg、収率23%)を得た。LCMS(2分、ギ酸):Rt=0.39分、MH+410。
【０５３５】
以下の表における実施例、実施例83〜106は、実施例82について記載した方法と同様の方法で調製した。
【０５３６】
【表５】
0006280573.tif 000215
0006280573.tif 000216
0006280573.tif 000217
0006280573.tif 000218
【０５３７】
[実施例107]
N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５３８】
【化２０５】
0006280573.tif 000219
N-(4-(2-(クロロメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体82を参照、50mg、0.151mmol)をDMF(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(62.5mg、0.452mmol)、続いて1-メチルピペラジン-2-オン(17.20mg、0.151mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、メタノール(3mL)及びDCM(15mL)の混合物で抽出し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させ、残留物をMDAPによって精製して、N-(4-(5-メチル-2-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(25mg、0.061mmol、収率40.5%)を得た。LCMS(2分、高pH):Rt=0.58分、MH+410。
【０５３９】
[実施例108]
(S)-N-(4-(5-メチル-2-((3-メチル-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５４０】
【化２０６】
0006280573.tif 000220
表題化合物は、実施例107について記載した方法と同様の方法で、N-(4-(2-(クロロメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体82を参照)及び(S)-2-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジンから調製した。LCMS(2分、高pH):Rt=0.68分、MH+474。
【０５４１】
[実施例109]
N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド
【０５４２】
【化２０７】
0006280573.tif 000221
4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン(193mg、1.085mmol)をDMF(3mL)に溶解し、NaH(43.4mg、60%  w/w、1.085mmol)を添加し、混合物を10分間撹拌し、次いで室温のDMF(3mL)中のN-(4-(2-(クロロメチル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(調製については中間体82を参照、180mg、0.543mmol)の溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸(2滴)の添加によりクエンチし、真空中で蒸発させた。粗生成物をMDAPによって精製して、表題化合物、N-(4-(5-メチル-2-((4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(15mg、0.032mmol、収率5.84%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 10.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 6.94 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2分, 高pH): Rt = 0.60分, MH+ 474.
副生成物、N-(4-(2,5-ジメチル-3-(4-(メチルスルホニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-7-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(18mg、収率7%)も得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ-ppm 10.55 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 4.02 (3H, m), 3.61 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2分, 高pH): Rt = 0.65分, MH+ 474.
【０５４３】
式(I)の以下の化合物も調製した:
【０５４４】
【表６】
0006280573.tif 000222
【０５４５】
生物学的試験法
式(I)の化合物を、次のアッセイ法の1つ以上で試験することができる:
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ
結合を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動結合アッセイを使用して評価した。このアッセイは、タンパク質のN-末端の6His精製タグを、ドナーフルオロフォアとして作用するタンパク質へのユーロピウムの結合を可能にするユーロピウムキレート(PerkinElmer AD0111)で標識された抗-6His抗体に関するエピトープとして利用する。ブロモドメインBRD2、BRD3、BRD4及びBRDTの小分子高親和性結合剤を、Alexa Fluor647(参照化合物X)で標識し、この標識は、FRET対でアクセプターとして作用する。
【０５４６】
参照化合物X:4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド)ペンチル)アミノ)-6-オキソヘキシル)-2-((2E,4E)-5-(3,3-ジメチル-5-スルホ-1-(4-スルホブチル)-3H-インドール-1-イウム-2-イル)ペンタ-2,4-ジエン-1-イリデン)-3-メチル-5-スルホインドリン-1-イル)ブタン-1-スルホネート)
【０５４７】
【化２０８】
0006280573.tif 000223
DMF(40μl)中のN-(5-アミノペンチル)-2-((4S)-6-(4-クロロフェニル)-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-4-イル)アセトアミド(調製については、参照化合物J、WO2011/054848A1参照、1.7mg、3.53μmol)の溶液に、やはりDMF(100μl)中のAlexaFluor 647-ONSu(2.16mg、1.966μmol)の溶液を添加した。混合物を、DIPEA(1μl、5.73μmol)で塩基性とし、ボルテックスミキサー上で終夜撹拌した。
反応混合物を、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリル/水/酢酸(5/4/1、<1ml)中に溶解し、濾過し、Phenomenex Jupiter C18分取カラムに適用し、次の勾配(A=0.1%トリフルオロ酢酸/水、B=0.1%TFA/90%アセトニトリル/10%水)、流速=10ml/分、AU=20/10(214nm)で溶離した:
5〜35%、t=0分:B=5%、t=10分:B=5%、t=100分:B=35%、t=115分:B=100%(分離勾配:0.33%/分)。
【０５４８】
主要成分を、B=26〜28%の範囲にわたって溶離したが、2つのピークからなるように見えた。「双方」の成分を含むはずの中間画分(F1.26)を分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたって1〜35%で)で分析した。B=28%で単一成分が溶離した。画分F1.25/26及び27を合わせ、蒸発乾固させた。DMFで移送し、蒸発乾固させ、乾燥エーテルと共に摩砕し、青色固体を<0.2mbarで終夜乾燥して1.54mgを得た。
【０５４９】
分析HPLC(Spherisorb ODS2、60分にわたってB=1〜35%):MSM 10520-1:[M+H]+(実測値):661.8/M-29に対応。これは、M-29である1320.984の計算質量に対して[(M+2H)/2]+に等しい。これは、Alexa Fluor 647色素での標準的な出現であり、質量分光計の条件下での2つのメチレン基の理論的喪失に相当する。
【０５５０】
アッセイ原理:
競合化合物の不在下で、ユーロピウムを励起すると、ドナーはλ=618nmでの発光を引き起こし、この発光はAlexaで標識されたブロモドメイン結合化合物を励起し、λ=647nMで測定可能なエネルギー移動の増加につながる。これらのタンパク質に結合できる十分な濃度の化合物の存在下では、相互作用が妨害され、蛍光共鳴エネルギー移動の定量可能な降下につながる。
【０５５１】
式(I)の化合物のブロモドメインBRD2、BRD3、BRD4及びBRDTへの結合を、ブロモドメイン上の結合ドメイン1(BD1)又は結合ドメイン2(BD2)のどちらかへの特異的結合を検出するように突然変異したタンパク質を使用して評価した。アセチルリシン結合ポケットにおけるこれらの単一残基の突然変異は、その突然変異ドメインに対する蛍光リガンド(参照化合物X)の親和性を著しく低下させる(非突然変異ドメインに対する選択性の1000分の1未満)。したがって、最終アッセイ条件において、蛍光リガンドの突然変異ドメインへの結合を検出できず、結果として、アッセイは、単一の非突然変異ブロモドメインへの化合物の結合を判定するのに適している。
【０５５２】
タンパク質産生:
ヒトの組換えブロモドメイン[(BRD2(1〜473)(Y113A)及び(Y386A)、BRD3(1〜435)(Y73A)及び(Y348A)、BRD4(1〜477)(Y97A)及び(Y390A)、並びにBRDT(1〜397)(Y66A)及び(Y309A)]を、N-末端に6-Hisタグを付けて大腸菌(E.coli)細胞中で発現させた(BRD2/3/4についてはpET15bベクター中、BRDTについてはpET28aベクター中で)。Hisでタグを付けたブロモドメインのペレットを、50mM HEPES(pH7.5)、300mM NaCl、10mMイミダゾール、及び1μl/mlプロテアーゼ阻害薬からなるカクテル液に再懸濁させ、超音波処理を使用して大腸菌細胞から抽出し、ニッケルセファロース高速カラムを使用して精製し、タンパク質を洗浄し、次いで50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、500mMイミダゾールからなる緩衝液での0〜500mMイミダゾールのカラム容積の20倍を超える線形勾配で溶離した。最終精製を、Superdex 200分取級サイズ排除カラムにより完了した。精製されたタンパク質を、20mM HEPES(pH7.5)及び100mM NaCl中、-80℃で貯蔵した。タンパク質の同定は、ペプチド質量フィンガープリンティング及び質量分析で確認された予想分子量により確認された。
【０５５３】
ブロモドメインBRD2、3、4及びT、BD1+BD2突然変異アッセイのためのプロトコール:
すべてのアッセイ成分を、50mM HEPES(pH7.4)、50mM NaCl、5%グリセロール、1mM DTT及び1mM CHAPSからなる緩衝組成物中に溶解した。ブロモドメインタンパク質の最終濃度は、10nMとし、Alexa Fluor647リガンドをKdで存在させた。これらの成分を予め混合し、この反応混合物の5μlを、Greiner社製384ウェル黒色低容積マイクロタイタープレート中の種々の濃度の試験化合物又はDMSO媒体(最終的に0.5%DMSO)の50nlを含むすべてのウェルに添加し、暗所において室温で30分間インキュベートした。最終濃度が1.5nMの抗-6Hisユーロピウムキレートを含む5μlの検出混合物をすべてのウェルに添加し、少なくとも30分間の暗所での更なるインキュベーションを実施した。次いで、プレートを、Envision社製プレートリーダーで読み取った(λex=317nm、ドナーλem=615nm、アクセプターλem=665nm、二色LANCEデュアル)。時間分解蛍光強度の測定を、双方の発光波長で行い、アクセプター/ドナーの比率を、計算し、データ解析に使用した。すべてのデータを、各プレート上の16の高い阻害薬対照(WO2011/054846A1の実施例11)及び16の低い(DMSO)対照ウェルの平均に対して正規化した。次いで、次の形態の4つのパラメーターの曲線フィッティングを適用した。
Y=a+((b-a)/(1+ (10Λ×/10Λc)Λd)
式中、「a」は最小値であり、「b」はHill勾配であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である。
【０５５４】
実施例1〜81bはそれぞれ、上記のBRD2、BRD3、BRD4又はBRDT、BD1又はBD2アッセイの少なくとも1つで試験し、少なくとも1つのアッセイにおいて、5.0以上のpIC50を有することが見出された。
【０５５５】
実施例1〜7、9〜15、20〜81b、82、83、85〜89、94〜96、98、100〜104、106、108及び109は、BRD4 BD1アッセイにおいて、6.0以上のpIC50を有することが見出された。
【０５５６】
実施例1〜4、7、10、12、14、15、21、21a、21b及び23〜27、30〜32及び34〜44、46〜50、52、54〜62、64〜74、76、78、80〜81b、82、87、96、100、102及び108は、BRD4 BD1アッセイにおいて、7.0以上のpIC50を有することが見出された。
【０５５７】
実施例32、35、61及び67は、BRD4 BD1アッセイにおいて、8.0以上のpIC50を有することが見出された。
【０５５８】
BRD4 BD2に比較したBRD4 BD1に対する選択性の計算
BRD4 BD2に比較したBRD4 BD1に対する選択性は、次のように計算した。
選択性=BRD4 BD1 pIC50-BRD4 BD2 pIC50
pIC50値は、log10単位として表わされる。
【０５５９】
実施例1〜7、9〜16、20〜81b及び82〜109は、上記のTR-FRETアッセイにおいて、BRD4 BD2に比較してBRD4 BD1に対して1log単位以上の選択性を有することが見出され、したがって、BRD4 BD2に比較して少なくとも10倍、BRD4 BD1に対して選択的である。
【０５６０】
実施例1〜4、7、10、12、14、15、21、21a、21b、23〜28、30〜32、34〜44、46、48〜52、54、56〜67、69、70、72〜75、77、78、80〜81b、82、87、96、98、100〜103及び108は、上記のTR-FRETアッセイにおいて、BRD4 BD2に比較して2log単位以上のBRD4 BD1に対する選択性を有することが見出され、したがって、BRD4 BD2に比較して少なくとも100倍、BRD4 BD1に対して選択的である。