(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
0006410989.tif 000019
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
ＳＴ１が、式（ＩＩ）：
【化２】
0006410989.tif 000020
［式中、Ｒ１は、ＨまたはＣｌである。］
の化合物と塩化オキサリルとの反応ＲＥＡＣ１を含み、
ＲＥＡＣ１が、１６０から２５０℃の温度ＴＥＭＰ１で、１０秒から２４時間の時間ＴＩＭＥ１の間行われ、
塩化オキサリルのモル量が、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、１．５から２５倍である、方法。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩化オキサリルのモル量が、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、１．７５から２５倍である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ＴＥＭＰ１が、１６０から２４０℃である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ＴＩＭＥ１が、１０秒から２０時間である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＲＥＡＣ１が、スルホランの存在下で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
スルホランのモル量が、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して２．５から２５倍である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＲＥＡＣ１が、連続で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＴＨＩＯＸＡ）：
【化３】
0006410989.tif 000021
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一であるかまたは異なって、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮおよびＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択され、
ＳＴ１が、請求項１から８のいずれか一項で定義されるとおりであり、
Ｒ１が、請求項１または２で定義されるとおりである、方法。
【請求項１０】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が、Ｈである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がＨである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＲＩＶＡ−Ｉ）：
【化４】
0006410989.tif 000022
［式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｒ６０、Ｎ（Ｒ６０）Ｒ６１およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６０およびＲ６１は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｒ６３からなる群から選択され、
Ｒ６３は、Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す。］
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
ＳＴ１が、請求項１から８のいずれか一項で定義されるとおりであり、
Ｒ１が、請求項１または２で定義されるとおりである、方法。
【請求項１３】
Ｒ１がＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物が、式（ＲＩＶＡ−１）
【化５】
0006410989.tif 000023
の化合物である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高温で、短い反応時間で、塩化オキサリルを用いてチオフェン類から出発する、チオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
チオフェン−２−カルボニルクロリド類は、例えば、薬物および農薬の合成のための重要な合成中間体である。それらは、多数の様々な経路により調製されうるが、各々は、利点および欠点を有する。特に興味深いのは、安価な出発物質および試薬だけを必要とし、実行するのが容易であって、少量しか廃棄物を発生しない方法である。
【０００３】
チオフェン−２−カルボニルクロリドは、ＣＡＳ３３０４５９−３１−９を示し、化合物名３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを示す殺線虫剤であるチオキサザフェン（Ｔｉｏｘａｚａｆｅｎ）の調製のための中間体であり、式（ＴＨＩＯＸＡ−１）の化合物である。
【０００４】
【化１】
0006410989.tif 000002
【０００５】
ＷＯ２０１４／００８２５７Ａ２は、式（ＴＨＩＯＸＡ−１）の化合物の調製を開示する。
【０００６】
５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドは、ＣＡＳ３６６７８９−０２−８を示し、化合物名（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−｛２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチル｝チオフェン−２−カルバミドを示す抗血栓剤であるリバーロキサバン（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）の調製のための中間体であり、式（ＲＩＶＡ−１）の化合物である。
【０００７】
ＵＳ２００３／０１５３６１０Ａ１は、リバーロキサバンおよびその調製方法を開示し、ＵＳ２０１５／０１３３６５７Ａ１は、その調製の別の方法を開示し、米国特許第６，１０７，５１９号は、上記調製で使用される特定の前駆体を開示する。
【０００８】
ＵＳ４，３２１，３９９には、塩化アルミニウムの存在下で、特定の不活性な有機溶媒中でのチオフェンおよびホスゲンの反応によるチオフェン−２−カルボニルクロリドの調製が開示されている。この方法では、チオフェンが、溶媒中のホスゲンおよび塩化アルミニウムの予備混合物に添加される。チオフェンの添加後、即時に氷冷塩酸水溶液中に生成混合物を注ぐことにより、生成混合物が、即時に加水分解されなければならない。この開示は、チオフェンの予備混合物との最小限の継続的接触を助言することにより、生成混合物の迅速な加水分解の必要性を強調している。さらに、高濃度のチオフェンも、収率に対して負の効果を有することが明言され、５から１０％のみの生成混合物中のチオフェンの含有率が勧められている。したがって、連続流れ反応が、これらの重大なパラメーターを制御するために提案されるが、このような連続流れ反応は、開示されていない。開示された方法についての連続反応の欠点は、溶媒中で塩化アルミニウムが不溶なことであるが、その理由は、連続反応装置を通したポンプ移送で輸送するときに、目詰まりのために困難を生じる懸濁液が形成されることである。明らかに、開示された反応を製造のためにスケールアップする必要がある場合、開示された「即時の加水分解」はもはや実現可能でなく、したがって、要求される「即時の加水分解」を確実にするために、連続反応装置が実際に強制的に必要とされる。
【０００９】
Ｅｄｗａｒｄｓらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、３１巻、１２８３−１２８５頁において、１２８４頁、右カラム、第二パラグラフで、チオフェンが、酸に反応し、塩化アルミニウムを用いた処理でタールに重合することを開示している。「チオフェン、塩化アルミニウムおよび同じものの無水物で、タール形成は非常に多かったので結果は、無意味であった。」
【００１０】
さらに、Ｇｅｏｂａｌｄｏら、Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９９９年、１巻、５６１−５６９頁は、５６１頁、右カラム、最終パラグラフで、チオフェンは、酸性条件下で安定ではなく、求電子攻撃を受けて安定なオリゴマー化合物を形成する傾向があると警告している。
【００１１】
Ｋｕｅｈｎｈａｎｓｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９５６年、３巻、１３７−１４５頁は、特に１４４頁で、塩化オキサリルの６１℃およびチオフェンの８４℃の沸点より低い還流温度でのチオフェンと塩化オキサリルとの反応、続いて蒸留およびけん化で、３６．５％の収率のチオフェン−２−カルボン酸を得たことを報告している。１４０頁の報告によれば、変換に最適なのは６０時間であり、約３５％の収率を生じる。反応時間がより長くなると、黒色の縮合生成物を生じ、９０時間後では、塩化カルボニルがもはや単離することができない。塩化カルバモイルの使用と比較した塩化オキサリルの使用から、塩化オキサリルが、厳しい反応条件および低い収率（１４０頁）を生じる低い反応性を有することが示され、したがって塩化オキサリルが、塩化カルバモイルほどの魅力がないカルボキシル化剤であることが明らかになる。カルボキシル化剤としての塩化カルバモイルは、チオフェン−２−カルボキサミドの形成をもたらすが、これは、例えば塩基でのけん化により、遊離の酸とすることを必要とし、さらに、所望の塩化カルボニルを得るための変換ステップを必要とする。
【００１２】
比較例１は、Ｋｕｅｈｎｈａｎｓｓの反応条件下での５倍モル過剰の塩化オキサリルでさえ、収率を改善せずに、収率を約９％まで低下させたことを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／００８２５７号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１５３６１０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１５／０１３３６５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１０７，５１９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，３２１，３９９号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、３１巻、１２８３−１２８５頁
【非特許文献２】Ｇｅｏｂａｌｄｏら、Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９９９年、１巻、５６１−５６９頁
【非特許文献３】Ｋｕｅｈｎｈａｎｓｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９５６年、３巻、１３７−１４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
少数のステップで収率が高く、塩化アルミニウムまたは塩化アンモニウムを必要とせず、例えば塩化アルミニウムのように大量の塩を作り出さず、製造のためにスケールアップした場合、連続反応装置の使用を強制的に要求しない、チオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法の必要性があった。
【００１６】
予想外にも、塩化オキサリルを用いて安価なチオフェン類から出発し、上記の必要性を満たすチオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法が見出された。Ｅｄｗａｒｄｓ、ＧｅｏｂａｌｄｏおよびＫｕｅｈｎｈａｎｎｓは、酸に対するチオフェン類の感受性、ならびに高温でオリゴマーおよびさらにはタールを形成する傾向を強調している。特に、Ｋｕｅｈｎｈａｎｎｓは、塩化オキサリルの沸点から生じる低温でさえタールが形成されることを報告している。これらの所見は、特に酸の存在下でない、塩化オキサリルの沸点より上の高温でのチオフェン類のあらゆる処理を妨げる。この兆候に反して、Ｋｕｅｈｎｈａｎｎｓと比較して有意に高い収率が、Ｋｕｅｈｎｈａｎｎｓにより報告されたものより有意に高い温度で得られうる。純度は比較的高く、反応時間は有意に短く、塩化アルミニウムは要求されず、チオフェン類の変換が完了する。酸に対するチオフェン類の感受性にもかかわらず、顕著な量の副産物は形成されない。けん化および遊離の酸の酸クロリドへの変換などのステップは必要とされない。
【００１７】
特に提示されない限り、以下の意味が使用される。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、さらに好ましくは、ＣｌまたはＢｒを意味する。
スルホラン  ＣＡＳ１２６−３３−０。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明の主題は、式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化２】
0006410989.tif 000003
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
ＳＴ１が、式（ＩＩ）
【００２０】
【化３】
0006410989.tif 000004
（Ｒ１は、ＨまたはＣｌである。）
の化合物と塩化オキサリルとの反応ＲＥＡＣ１を含み、
ＲＥＡＣ１が、１６０℃から２５０℃の温度ＴＥＭＰ１で、１０秒から２４時間の時間ＴＩＭＥ１の間行われる、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｒ１は、好ましくはＨである。
【００２２】
好ましくは、塩化オキサリルのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、１．５から２５倍であり、さらに好ましくは１．５から２０倍であり、さらにいっそう好ましくは１．５から１５倍であり、特に１．５から１０倍であり、さらに特に１．５から７．５倍であり、さらにいっそう特に１．５から６倍である。
【００２３】
別の好ましい実施形態で、塩化オキサリルのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、１．７５から２５倍であり、さらに好ましくは１．７５から２０倍であり、さらにいっそう好ましくは１．７５から１５倍であり、特に１．７５から１０倍であり、さらに特に１．７５から７．５倍であり、さらにいっそう特に１．７５から６倍である。
【００２４】
好ましくは、任意の過剰の塩化オキサリルが再利用される。
【００２５】
好ましくは、ＴＥＭＰ１は、１６０から２４０℃であり、さらに好ましくは１６０から２３０℃であり、さらにいっそう好ましくは１６０から２２０℃であり、特に１６０から２１０℃である。
【００２６】
好ましくは、ＲＥＡＣ１の圧力ＰＲＥＳＳ１は、ＲＥＡＣ１の選択されたＴＥＭＰ１での反応混合物の蒸気圧により調節される。しかし、ＰＲＥＳＳ１は、選択されたＴＥＭＰ１での蒸気圧より高い圧力にも調節されうる。選択されたＴＥＭＰ１での反応混合物の蒸気圧より高いＰＲＥＳＳ１は、例えば、反応容器に窒素またはアルゴンのような不活性気体を加えることにより調節されうる。
【００２７】
好ましくは、ＴＩＭＥ１は、０．１時間から２４時間であり、さらに好ましくは、０．１時間から２０時間であり、さらにいっそう好ましくは０．１時間から７．５時間であり、特に０．１から６時間であり、さらに特に０．２５から６時間であり、さらにいっそう特に０．２５から５．５時間である。
【００２８】
別の好ましい実施形態で、ＴＩＭＥ１は、１０秒から２０時間であり、さらに好ましくは１０秒から７．５時間であり、さらにいっそう好ましくは１０秒から６時間であり、特に１０秒から６時間であり、さらに特に１０秒から５．５時間である。
【００２９】
ＲＥＡＣ１は、バッチ式または連続で行われうる。
【００３０】
ＲＥＡＣ１が連続で行われる場合、好ましくは、ＲＥＡＣ１は、装置ＤＥＶＩＣＥ１で行われる。ＤＥＶＩＣＥ１は、好ましくは、管、マイクロ反応器、多管式熱交換器、プレート熱交換器、および流体と熱を交換することを目的とする任意の一般的装置であり、
さらに好ましくは、管で行われる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物の塩化オキサリルとの混合物ＲＥＡＣＭＩＸ１が、ＴＥＭＰ１までＤＥＶＩＣＥ１中で加熱される。
【００３２】
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、ＤＥＶＩＣＥ１中で起こる。
【００３３】
好ましくは、ＴＩＭＥ１は、ＲＥＡＣＭＩＸ１が好ましくはＤＥＶＩＣＥ１中でＴＥＭＰ１まで加熱に曝される時間である。ＴＩＭＥ１の間に、ＲＥＡＣ１が起こる。したがって、ＴＩＭＥ１は、好ましくは滞留時間であり、好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ１中でのＲＥＡＣＭＩＸ１の滞留時間である。
【００３４】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ１から得られるＲＥＡＣＭＩＸ１は、装置ＤＥＶＩＣＥ３を通過し、ＤＥＶＩＣＥ３は、背圧調整のための装置である。
【００３５】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ３は、従来の背圧調整装置である。
【００３６】
ＤＥＶＩＣＥ１中のＰＲＥＳＳ１は、ＤＥＶＩＣＥ３により調節され、制御され、維持される。
【００３７】
ＤＥＶＩＣＥ３のために使用することができる、従来の背圧調整装置は、連続または不連続のいずれかで動作する、すなわち、交互の開放および閉鎖により、それらは、圧力を保持しながら生成物流れを放出する。これは、自然に、圧力における変動に導く。ＰＲＥＳＳ１のこれらの可能性のある変動を考慮して、本明細書で言う任意の圧力は、平均圧力であることを意味する。圧力の典型的な変動は、＋／−１から＋／−５バールである。
【００３８】
好ましくは、ＰＲＥＳＳ１は、少なくとも２０バールであり、さらに好ましくは、少なくとも３０バールであり、さらにいっそう好ましくは、少なくとも４０バールであり、特に少なくとも４５バールであり、さらに特に少なくとも５０バールであり、さらにいっそう特に、少なくとも５５バールであり、特に少なくとも６０バールであり、さらに特に少なくとも６５バールであり、さらにいっそう特に、少なくとも７０バールであり、非常にさらにいっそう特に少なくとも７５バールであり、きわめて非常にさらにいっそう特に少なくとも８０バールである。
【００３９】
圧力の上限は、主に、装置、ならびに圧力を供給するおよび／または圧力に耐えるそれらの装置の能力により決定される。完全にこのような考慮すべき事項から、本発明を限定することなく、ＰＲＥＳＳ１は、好ましくは５００バールまでであり、さらに好ましくは４００バールまでであり、さらにいっそう好ましくは３００バールまでであり、特に２００バールまでである。
【００４０】
好ましくは、ＰＲＥＳＳ１は、２０から５００バールであり、さらに好ましくは３０から５００バールであり、さらにいっそう好ましくは４０から５００バールであり、特に４５から５００バールであり、さらに特に５０から５００バールであり、さらにいっそう特に５５から５００バールであり、特に６０から５００バールであり、さらに特に６５から５００バールであり、さらにいっそう特に７０から４００バールであり、非常にさらにいっそう特に７５から３００バールであり、きわめて非常にさらにいっそう特に８０から２００バールである。
【００４１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物の供給および塩化オキサリルの供給は、個別に、または混合物の形態でのいずれかで、装置ＤＥＶＩＣＥ０により行われる。
【００４２】
ＤＥＶＩＣＥ０は、ポンプのような、圧力に対して流体を運搬するために従来から使用されている加圧装置である。式（ＩＩ）の化合物および塩化オキサリルが、個別にＤＥＶＩＣＥ１に供給される場合、好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ０は、各構成成分試薬のために、それぞれの装置を有する。それは、式（ＩＩ）の化合物を運搬するための装置ＤＥＶＩＣＥ０−ＩＩおよび塩化オキサリルを運搬するための装置ＤＥＶＩＣＥ０−ＯＸＡＬＹＬである。
【００４３】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ０は、ＤＥＶＩＣＥ３に対するＤＥＶＩＣＥ１でのＰＲＥＳＳ１を形成する装置である。
【００４４】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物および塩化オキサリルが予備混合され、次いでＤＥＶＩＣＥ１に供給される。
【００４５】
ＲＥＡＣＭＩＸ１は、ＤＥＶＩＣＥ１を離れた後、ＤＥＶＩＣＥ３に入る前に、装置ＤＥＶＩＣＥ２を通過でき、ＤＥＶＩＣＥ２は、ＲＥＡＣＭＩＸ１を冷却するための装置である。
【００４６】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ２は、管、マイクロ反応器、多管式熱交換器、プレート熱交換器、および反応混合物から熱を交換することを目的とする任意の一般的装置からなる群から選択され、
さらに好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ２は、管である。
【００４７】
任意の加熱、好ましくはＤＥＶＩＣＥ１中での加熱は、任意の既知手段により行うことができ、好ましくは、それは、電気加熱、マイクロ波加熱によりまたは流体熱媒体を用いた加熱により行われる。
【００４８】
任意の冷却、好ましくはＤＥＶＩＣＥ２中での冷却は、任意の既知手段により行うことができ、好ましくは、それは、流体冷却媒体により行われる。
【００４９】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ１中での加熱およびＤＥＶＩＣＥ２中での任意の冷却は、二重管式装置の形態で、チューブインコンテナー構成の形態で、多管式熱交換器、プレート熱交換器、または混合物もしくは反応混合物から熱を交換することを目的とする任意の一般的装置の形態で実現され、
さらに好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ１中での加熱およびＤＥＶＩＣＥ２中での任意の冷却は、二重管式装置の形態でまたはチューブインコンテナー構成の形態で実現される。
【００５０】
好ましくは、ＤＥＶＩＣＥ１および任意のＤＥＶＩＣＥ２は、操作中、互いに不変の流体接続にあり、両方ともＰＲＥＳＳ１下にある。
【００５１】
ＤＥＶＩＣＥ１が管である場合、構造的制約のためまたは密度変動などのため、ホットスポットまたはコールドスポットは、それらを避ける努力にもかかわらず、起こる可能性がある。したがって、本明細書で明記されるいずれの温度も、可能性のあるホットスポットまたはコールドスポットを考慮して、平均温度を意味する。
【００５２】
ＲＥＡＣ１は、スルホランの存在下で行うことができる。
【００５３】
好ましくは、スルホランのモル量は、式（ＩＩ）の化合物のモル量に対して、２．５から２５倍であり、さらに好ましくは５から２５倍であり、さらにいっそう好ましくは５から２０倍であり、特に５から１５倍である。
【００５４】
ＳＴ１の後、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法により単離され、精製されうる。これらとして、例えば、蒸留、好ましくは分留が挙げられる。それらは、減圧、結晶化、抽出またはこれらの方法の組合せの下で行われうる。
【００５５】
本発明のさらなる主題は、式（ＴＨＩＯＸＡ）
【００５６】
【化４】
0006410989.tif 000005
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、同一であるかまたは異なって、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮおよびＣ（Ｈ）Ｏからなる群から選択され、
ＳＴ１およびＲ１が、本明細書で定義されるとおりであり、またすべての実施形態と共に定義されるとおりであり、
特に、Ｒ１がＨであり、
別の特別な実施形態で、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が、Ｈであり、
さらに特に、Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４が、Ｈである、方法である。
【００５７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物から出発する式（ＴＨＩＯＸＡ）の化合物の調製方法は、ステップＳＴ３を有し、
ＳＴ３が、ＳＴ１の後に行われ、
ＳＴ３が、反応ＲＥＡＣ３を含み、ＲＥＡＣ３において、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物と反応する。
【００５８】
【化５】
0006410989.tif 000006
【００５９】
ＳＴ３の詳細は、ＷＯ２０１４／００８２５７Ａ２で開示されている。
【００６０】
ＳＴ３の特定の実施形態は、ＷＯ２０１４／００８２５７Ａ２の実施例２、３、７、９および１２で開示されている。
【００６１】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−１）の化合物、式（ＩＶ−２）の化合物、式（ＩＶ−３）の化合物、式（ＩＶ−４）の化合物、式（ＩＶ−５）の化合物、式（ＩＶ−６）の化合物および式（ＩＶ−７）の化合物からなる群から選択され、
【００６２】
【化６】
0006410989.tif 000007
0006410989.tif 000008
さらに好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ−１）の化合物または式（ＩＶ−２）の化合物である。
【００６３】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物と接触される場合、反応混合物が形成される。
【００６４】
好ましくは、ＲＥＡＣ３は、溶媒ＳＯＬＶ３の存在下で行われる。
【００６５】
好ましくは、ＳＯＬＶ３は、水非混和性有機溶媒である。
【００６６】
好ましくは、ＳＯＬＶ３は、式（ＩＶ）の化合物および式（ＴＨＩＯＸＡ）の化合物を可溶化する。
【００６７】
好ましくは、ＳＯＬＶ３は、水との共沸混合物を形成する。
【００６８】
好ましくは、ＳＯＬＶ３は、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸ブチルからなる群から選択され、
さらに好ましくは、ＳＯＬＶ３は、２−メチルテトラヒドロフランである。
【００６９】
好ましくは、ＲＥＡＣ３は、塩基ＢＡＳ３の存在下で行われる。
【００７０】
好ましくは、ＢＡＳ３は、水性塩基である。
【００７１】
好ましくは、ＢＡＳ３は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カルシウムからなる群から選択される。
【００７２】
好ましくは、ＲＥＡＣ３の反応混合物は、有機相および水性相を含む。
【００７３】
好ましくは、水性相のｐＨは８より大きく、さらに好ましくは、１０より大きい。
【００７４】
好ましくは、水性相のｐＨは、反応混合物またはＲＥＡＣ３に追加のＢＡＳ３を添加することにより増大されるまたは維持される。
【００７５】
好ましくは、ＲＥＡＣ３の温度は、８５℃以下であり、
さらに好ましくは、ＲＥＡＣ３の温度は、５５℃から７５℃で維持される。
【００７６】
好ましくは、ＲＥＡＣ３は、相間移動触媒ＰＴＣ３の存在下で行われる。
【００７７】
好ましくは、ＰＴＣ３は、四級アンモニウム塩、ホスホニウム塩およびクラウンエーテルからなる群から選択され、
さらに好ましくは、ＰＴＣ３は、水酸化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウムおよび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムからなる群から選択され、
さらにいっそう好ましくは、ＰＴＣ３は、水酸化テトラブチルアンモニウムである。
【００７８】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を添加する前にＳＯＬＶ３中に溶解されて、ＲＥＡＣ３の反応混合物を形成する。
【００７９】
好ましくは、ＲＥＡＣ３は、水の存在下で行われる。
【００８０】
本発明のさらなる主題は、式（ＲＩＶＡ−Ｉ）：
【００８１】
【化７】
0006410989.tif 000009
（Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｒ６０、Ｎ（Ｒ６０）Ｒ６１およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６０およびＲ６１は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｒ６３からなる群から選択され、
Ｒ６３は、Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、同一であるかまたは異なって、各々は、互いに独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルを表す。）
の化合物を調製する方法であって、
前記方法は、ステップＳＴ１を含み、
ＳＴ１およびＲ１が、本明細書で定義されるとおりであり、またすべての実施形態と共に定義されるとおりであり、
好ましくは、Ｒ１がＣｌであり、
特に、式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物が、式（ＲＩＶＡ−ＩＩ）
【００８２】
【化８】
0006410989.tif 000010
（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、本明細書で定義されるとおりであり、またすべての実施形態と共に定義されるとおりである。）
の化合物であり、
さらに特に、式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物が、式（ＲＩＶＡ−１）
【００８３】
【化９】
0006410989.tif 000011
の化合物である、方法である。
【００８４】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物から出発する式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物の調製方法は、ステップＳＴ４を有し、
ＳＴ４が、ＳＴ１後に行われ、
ＳＴ４が、反応ＲＥＡＣ４を含み、ＲＥＡＣ４において、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＲＩＶＡ−Ｉａ）
【００８５】
【化１０】
0006410989.tif 000012
の化合物と反応し、
好ましくは、Ｒ１がＣｌであり、
さらに好ましくは、Ｒ１がＣｌであって、式（ＲＩＶＡ−Ｉａ）の化合物が式（ＲＩＶＡ−１ａ）
【００８６】
【化１１】
0006410989.tif 000013
の化合物である。
【００８７】
ＳＴ４についての詳細が、ＵＳ２００３／０１５３６１０Ａ１に開示されている。
【００８８】
好ましくは、ＲＥＡＣ４は、溶媒ＳＯＬＶ４中で行われ、ＳＯＬＶ４は、ハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、水およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８９】
ハロゲン化炭化水素は、好ましくは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエチレンおよびトリクロロエチレンからなる群から選択される。
【００９０】
エーテルは、好ましくは、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選択される。
【００９１】
アルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールからなる群から選択される。
【００９２】
炭化水素は、好ましくは、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンおよびシクロヘキサンからなる群から選択される。
【００９３】
ＲＥＡＣ４は、塩基ＢＡＳ４の存在下で行うことができ、ＢＡＳ４は、任意の通例の無機または有機塩基でありうる。
【００９４】
ＢＡＳ４は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、アミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され、
アルカリ金属水酸化物は、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、アルカリ金属炭酸塩は、好ましくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、
アミドは、好ましくは、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択され、
アミンは、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンからなる群から選択される。
【００９５】
ＢＡＳ４は、式（ＲＩＶＡ−Ｉａ）の化合物の１モルに対して、１から５モル、好ましくは、１から２モルの量で使用されうる。
【００９６】
好ましくは、ＲＥＡＣ４は、−７８℃から還流温度、さらに好ましくは０℃から還流温度の反応温度で行われ、ここで還流温度は、それぞれの圧力下での還流温度である。
【００９７】
好ましくは、ＲＥＡＣ４は、０．５から５バールの圧力で、さらに好ましくは、大気圧で行われる。
【００９８】
式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物が式（ＲＩＶＡ−１）の化合物であり、Ｒ１がＣｌである場合に、別の好ましい実施形態で、Ｒ１がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物から出発する式（ＲＩＶＡ−１）の化合物の調製は、ステップＳＴ５を有し、
ＳＴ５の詳細は、ＵＳ２０１５／０１３３６５７Ａ１に開示されており、
ＳＴ５が、ＳＴ１後に行われ、
ＳＴ５が、反応ＲＥＡＣ５を含み、ＲＥＡＣ５において、Ｒ１がＣｌである式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＲＩＶＡ−１０）
【００９９】
【化１２】
0006410989.tif 000014
の化合物と反応し、
ＲＥＡＣ５の反応生成物は、式（ＲＩＶＡ−１１）
【０１００】
【化１３】
0006410989.tif 000015
の化合物であり、
好ましくは、ＳＴ５の後に、ステップＳＴ６が行われ、
ＳＴ６が、反応ＲＥＡＣ６を含み、ＲＥＡＣ６において、式（ＲＩＶＡ−１１）の化合物が、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で、式（ＲＩＶＡ−１２）の化合物と反応し、
【０１０１】
【化１４】
0006410989.tif 000016
ＲＥＡＣ６の反応生成物は、式（ＲＩＶＡ−１３）
【０１０２】
【化１５】
0006410989.tif 000017
の化合物であり、
好ましくは、ＳＴ６の後に、ステップＳＴ７が行われ、
ＳＴ７が、反応ＲＥＡＣ７を含み、ＲＥＡＣ７において、式（ＲＩＶＡ−１３）の化合物が環化されて、式（ＲＩＶＡ−１）の化合物を得る。
【０１０３】
ホスゲン等価物は、好ましくは、ジホスゲンまたはトリホスゲンまたは一酸化炭素等価物である。
【０１０４】
一酸化炭素等価物は、好ましくは、カルボニルジイミダゾールまたはジスクシンイミジルカーボネートである。
【０１０５】
式（ＲＩＶＡ−１０）の化合物は、その塩の形態でも使用することができ、好ましくは塩酸塩として使用することができる。式（ＲＩＶＡ−１０）の化合物は、既知化合物であり、例えば、米国特許第６，１０７，５１９号でまたはＵＳ２０１５／０１３３６５７Ａ１で開示されるとおり既知方法により調製されうる。
【０１０６】
好ましくは、ＲＥＡＣ５は、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。
【０１０７】
好ましくは、ＲＥＡＣ５は、溶媒中で行われ、その溶媒は、酢酸エチル、ヘキサン、水、トルエンまたはこれらの混合物でありうる。
【０１０８】
好ましくは、ＲＥＡＣ５の反応温度は、０から４０℃である。
【０１０９】
好ましくは、ＲＥＡＣ５の反応時間は、０．５から１０時間である。
【０１１０】
式（ＲＩＶＡ−１１）の化合物は、層分離、濃縮、蒸留、デカンテーション、ろ過、蒸発、遠心分離またはこれらの組合せを含めた方法により、ＲＥＡＣ５後に反応混合物から単離されてもよく、さらに乾燥されうる。
【０１１１】
好ましくは、ＲＥＡＣ６は、溶媒中で行われる。ＲＥＡＣ６での溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはこれらの混合物でありうる。
【０１１２】
ＲＥＡＣ６は、塩基の存在下で行うことができる。ＲＥＡＣ６での塩基は、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはこれらの混合物、さらに好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはこれらの混合物でありうる。
【０１１３】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の反応時間は、０．５から１０時間である。
【０１１４】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の反応温度は、０から３５℃である。
【０１１５】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の第一のステップで、ホスゲンまたはホスゲン等価物が、式（ＲＩＶＡ−１１）の化合物と混合され、任意選択的にＲＥＡＣ６の塩基とも混合され、任意選択的にＲＥＡＣ６の溶媒中で、その後、ＲＥＡＣ６の第二のステップで、式（ＲＩＶＡ−１２）の化合物が添加される。
【０１１６】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の第一のステップの反応時間は、０．５から４時間である。
【０１１７】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の第一のステップの反応温度は、５から２５℃である。
【０１１８】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の第二のステップの反応時間は、０．５から６時間である。
【０１１９】
好ましくは、ＲＥＡＣ６の第二のステップの反応温度は、１０から３５℃である。
【０１２０】
式（ＲＩＶＡ−１３）の化合物は、層分離、濃縮、蒸留、デカンテーション、ろ過、蒸発、遠心分離またはこれらの組合せを含めた方法により、ＲＥＡＣ６後に反応混合物から単離されてもよく、さらに乾燥されうる。
【０１２１】
好ましくは、ＲＥＡＣ７の環化は、溶媒中で行われる。ＲＥＡＣ７での溶媒は、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物でありうる。
【０１２２】
ＲＥＡＣ７は、塩基の存在下で行うことができる。ＲＥＡＣ７での塩基は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムまたはこれらの混合物でありうる。
【０１２３】
ＲＥＡＣ７での塩基が、式（ＲＩＶＡ−１３）の化合物およびＲＥＡＣ７の溶媒を含有する混合物にまたはＲＥＡＣ６で形成された式（ＲＩＶＡ−１３）の化合物を含有する混合物に添加されうる。
【０１２４】
好ましくは、ＲＥＡＣ７の反応温度は、１０から４０℃である。
【０１２５】
好ましくは、ＲＥＡＣ７の反応時間は、２から１５時間である。
【０１２６】
式（ＲＩＶＡ−Ｉ）の化合物、式（ＲＩＶＡ−ＩＩ）の化合物および式（ＲＩＶＡ−１）の化合物は、層分離、濃縮、蒸留、デカンテーション、ろ過、蒸発、遠心分離またはこれらの組合せを含めた方法により任意の反応混合物から単離されてもよく、さらに乾燥されうる。
【実施例】
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲについての内部標準：特に規定されない場合、トリイソブチルホスフェート。
【０１２８】
［実施例１］  チオフェン−２−カルボニルクロリド
チオフェン（１１．２ｍｌ、０．１４ｍｏｌ）および塩化オキサリル（４７．６ｍｌ、０．５６ｍｏｌ）の混合物を、２００℃で、２時間、オートクレーブ中で撹拌し、それによって、圧力は、４０バールに増加した。減圧下での生成混合物の希釈で、１１．８ｇ（収率５８％）のチオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．９９  （ｄ，  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  ｂｒ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１２９】
［実施例２から９］  チオフェン−２−カルボニルクロリド
塩化オキサリルおよびチオフェン（２：１、モル比）の混合物のサンプルを、２時間、密閉容器中で２００℃に加熱した。内部標準を用いた１Ｈ  ＮＭＲによる反応混合物の分析は、１００％のチオフェンの変換と、７２％のチオフェン−２−カルボニルクロリドの収率を示した。
【０１３０】
３ｍｍｏｌのチオフェンを、実施例２から５で使用し、０．１ｍｍｏｌのチオフェンを、実施例６から９で使用した。
【０１３１】
【表１】
0006410989.tif 000018
【０１３２】
［実施例１０］  ５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロリド
塩化オキサリル、２−クロロチオフェンおよびスルホラン（３：１：０．３３、モル比）の混合物を、１時間４０分、密閉容器中で１８０℃に加熱した。１Ｈ  ＮＭＲによる反応混合物の分析は、８５％の２−クロロチオフェンの変換と、７１％の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドの収率を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ＝  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００  ＭＨｚ）  δ  ＝  １５８．８，  １４３．３，  １３７．６，  １３５．２，  １２８．３。
【０１３３】
［実施例１１］  ５−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロリド
塩化オキサリル、２−クロロチオフェンおよびスルホラン（３：１：０．３３、モル比）の混合物を、１７．５時間、密閉容器中で１６５℃に加熱した。１Ｈ  ＮＭＲによる反応混合物の分析は、１００％の２−クロロチオフェンの変換と、１００％の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリドの収率を示した。
【０１３４】
［比較例１］  Ｋｕｅｈｎｈａｎｓｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９５６年、３巻、１４４頁により、１当量の代わりに５当量の塩化オキサリルを使用して
５：１のモル比での塩化オキサリルおよびチオフェンの混合物を、６０時間、還流下で撹拌した。反応混合物の蒸留により、２−チオフェンカルボニルクロリドを収率約９％で得た。
【０１３５】
［実施例１２］  管状反応器中のチオフェン−２−カルボニルクロリド
ＤＥＶＩＣＥ０：ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅから得られるピストンポンプ２６０Ｄ
ＤＥＶＩＣＥ１：６ｍの長さを有し、９６．１６ｍＬの内部体積および０．２５インチの外径を有する管状反応器
ＤＥＶＩＣＥ３：圧力制御弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ  ＢＰＶ−ＳＳ−０７
【０１３６】
２：１のモル比を有する塩化オキサリルおよびチオフェンの混合物は、ＤＥＶＩＣＥ３により調節され、保持された８０バールの平均ＰＲＥＳＳ１でＤＥＶＩＣＥ１を通して１．０１ｍＬ／分の速度でＤＥＶＩＣＥ０により供給された。ＤＥＶＩＣＥ１は、加熱流体によって、２００℃の温度で維持された。ＤＥＶＩＣＥ１中の混合物の滞留時間ＴＩＭＥ１は、９５．７分であった。３２５．５ｇの反応混合物の液体サンプルを、６．５時間の間収集した。内部標準ジオキサンを用いた１Ｈ  ＮＭＲによる反応混合物の分析は、１００％のチオフェンの変換と、チオフェンに対して９０．５％のチオフェン−２−カルボニルクロリドの収率を示した。
【０１３７】
［実施例１３］  管状反応器中のチオフェン−２−カルボニルクロリド
ＤＥＶＩＣＥ０：ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅから得られるピストンポンプ２６０Ｄ
ＤＥＶＩＣＥ１：６ｍの長さを有し、５．８６ｍＬの内部体積および０．０６２５インチの外径を有する管状反応器
ＤＥＶＩＣＥ３：圧力制御弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ  ＢＰＶ−ＳＳ−０７
【０１３８】
２：１のモル比を有する塩化オキサリルおよびチオフェンの混合物は、ＤＥＶＩＣＥ３により調節され、保持された８０バールの平均ＰＲＥＳＳ１で、ＤＥＶＩＣＥ１を通して０．０５ｍＬ／分の速度でＤＥＶＩＣＥ０により供給された。ＤＥＶＩＣＥ１は、加熱流体によって１８０℃の温度で維持された。ＤＥＶＩＣＥ１中の混合物の滞留時間ＴＩＭＥ１は、１２０分であった。反応混合物の液体サンプルを収集し、内部標準ジオキサンを用いた１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。チオフェン−２−カルボニルクロリドの収率は、チオフェンに対して７９．３％であった。
【０１３９】
［実施例１４］  管状反応器中のチオフェン−２−カルボニルクロリド
ＤＥＶＩＣＥ０：ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅから得られるピストンポンプ２６０Ｄ
ＤＥＶＩＣＥ１：６ｍの長さを有し、９６．１６ｍＬの内部体積および０．２５インチの外径を有する管状反応器
ＤＥＶＩＣＥ３：圧力制御弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ  ＢＰＶ−ＳＳ−０７
【０１４０】
２：１のモル比を有する塩化オキサリルおよびチオフェンの混合物ＭＩＸ２を９０重量％、およびスルホランを１０重量％含有する混合物ＭＩＸ１であって、その重量％がＭＩＸ１の総重量に対するものである混合物ＭＩＸ１は、ＤＥＶＩＣＥ３によって調節され、保持された８０バールの平均ＰＲＥＳＳ１でＤＥＶＩＣＥ１を通して２．１４ｍＬ／分の速度でＤＥＶＩＣＥ０により供給された。ＤＥＶＩＣＥ１は、加熱流体によって２００℃の温度で維持された。ＤＥＶＩＣＥ１中の混合物の滞留時間ＴＩＭＥ１は、４５分であった。反応混合物の液体サンプルを収集し、内部標準ジオキサンを用いた１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。チオフェン−２−カルボニルクロリドの収率は、チオフェンに対して９３％であった。
【０１４１】
［実施例１５］  管状反応器中のチオフェン−２−カルボニルクロリド
ＤＥＶＩＣＥ０：ＩＳＣＯ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅから得られるピストンポンプ２６０Ｄ
ＤＥＶＩＣＥ１：６ｍの長さを有し、９６．１６ｍＬの内部体積および０．２５インチの外径を有する管状反応器
ＤＥＶＩＣＥ３：圧力制御弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ  ＢＰＶ−ＳＳ−０７
【０１４２】
２：１のモル比を有する塩化オキサリルおよびチオフェンの混合物は、ＤＥＶＩＣＥ３によって調節され、保持された、８０バールの平均ＰＲＥＳＳ１で、ＤＥＶＩＣＥ１を通して、１．５９２ｍＬ／分の速度でＤＥＶＩＣＥ０により供給された。ＤＥＶＩＣＥ１は、加熱流体によって２２７℃の温度で維持された。ＤＥＶＩＣＥ１中の混合物の滞留時間ＴＩＭＥ１は、６０．４分であった。反応混合物の液体サンプルを、収集し、内部標準ジオキサンを用いた１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。チオフェン−２−カルボニルクロリドの収率は、チオフェンに対して８５．３％であった。