(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006434425.tif 000082
［式中、
ＸはＯであり；
Ａ２はＣＲ３であり；
Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６はそれぞれＣＨであり；
「−−−−−−」は単結合を示し；
Ｒ１は１〜３の互いに独立して選択されるＲ６で置換されていてもよいシクロヘキシルであり；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはシアノであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、３員環〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５員環〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２の環員を含む架橋環構造、５〜１４の環員を含むスピロ環構造；または次の式：
【化２】
0006434425.tif 000083
（式中、Ｂ’及びＢ”は、互いに独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式３員環〜８員環ヘテロシクリル、フェニル、または５員環〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択される）で表される二環式環構造であり；ここでＲ５は１〜４の互いに独立して選択されるＲ７で置換されてもよい；
Ｒ６は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、及びトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択され；または同じ炭素原子に結合する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ互いに独立して水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり；またはＲ８及びＲ９は、それらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であり；
Ｒ１５は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素であり；
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ存在ごとに、それぞれ互いに独立して水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであり；
ｍは０または１であり、但し、ｍが０である場合にはＲ５は少なくとも１つの窒素を含み；
ｎは１〜６の整数であり；
ｐは０、または１〜６の整数であり；及び
ｒは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、０、１、または２であり；
但し、前記化合物は、
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸メチル；
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸；
４−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸エチル；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；または
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸でない］
で表される化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
ｍが１であり、Ｒ５がＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項３】
ｍが０であり、及び
Ｒ５が
【化３】
0006434425.tif 000084
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項４】
３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）バイシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５】
薬剤的に許容できる担体または賦形剤と、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩とを含む医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物でＳ１Ｐ活性によって媒介される状態の症状の予防、治療、または軽減における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
前記状態が、多発性硬化症、自己免疫性疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、肺の線維症、または哺乳動物の肺の悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記状態が多発性硬化症である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が関節リウマチである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該化合物またはその薬剤的に許容できる塩が、副腎皮質ステロイド、気管支拡張薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制薬、代謝拮抗薬、免疫調節剤、乾癬治療薬、及び抗糖尿病薬からなる群より選択される１つ以上の薬物と組み合わせて使用される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における慢性疼痛の予防、治療、または軽減における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記慢性疼痛が炎症性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における脱ミエリン化障害の症状の予防、治療、または軽減における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記脱ミエリン化障害が、多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、視神経炎；脊髄損傷等の傷害による脱ミエリン化、外傷性脳損傷、脳卒中、急性虚血性視神経症または他の虚血、脳性麻痺、糖尿病神経障害ベル麻痺、放射線療法後傷害、橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、シェーグレン・ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、フリードライヒ失調症、ペリツェウス・メルツバッハー病、バッセン・コーンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロフィー、悪性貧血による神経障害、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ライム病、未治療梅毒による脊髄癆、慢性アルコール症による毒物曝露、化学療法、有機リン酸類への曝露、Ｂ１２欠乏症、銅欠乏、ビタミンＥ欠乏症、三叉神経痛、及びマルキアファーヴァ・ビニャミ病からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性障害または認知障害の症状の予防、治療、または軽減における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項１７】
前記神経変性障害または認知障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ＡＬＳ、及びＡＩＤＳ認知症からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記神経変性障害または認知障害が、アルツハイマー病、ＡＬＳ、及びＡＩＤＳ認知症からなる群より選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は、２０１３年８月１４日出願の米国仮出願第６１／８６５，８４６号及び２０１３年１月２９日出願の米国仮出願第６１／７５７，９５２号の優先権を主張し、これらの各文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、Ｓ１Ｐ調節剤である化合物と、かかる化合物の作製方法及び使用方法とに関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーのうちの５種類、即ちＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５（旧称ＥＤＧ１、ＥＤＧ５、ＥＤＧ３、ＥＤＧ６、及びＥＤＧ８）を刺激することによって様々な細胞応答を引き起こすリゾリン脂質メディエーターである。ＥＤＧ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であって、刺激を受けると、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のアルファ（Ｇα）サブユニット及びベータ−ガンマ（Ｇβγ）二量体を活性化させることによって、セカンドメッセンジャーシグナルを伝達する。これらの受容体は５０〜５５％のアミノ酸配列同一性を共有し、他の３種の構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、即ちＬＰＡ１、ＬＰＡ２、及びＬＰＡ３（旧称ＥＤＧ２、ＥＤＧ４、及びＥＤＧ７）とクラスターをつくる。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体を標的とするアゴニストについての最近の研究開発により、生理的恒常性でのこうしたシグナル伝達系の果たす役割に関して知見が得られている。例えば、リン酸化に伴う免疫調節剤であるＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール）は、５種のＳ１Ｐ受容体のうちの４種（即ち、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５）についてのアゴニストであり、Ｓ１Ｐ受容体活性に影響を与えることはリンパ球トラフィッキングに影響を与えることを明らかにした。特に、Ｓ１Ｐタイプ４受容体（Ｓ１Ｐ４）は主に白血球の中に発現し、具体的には、Ｓ１Ｐ４は、エフェクターサイトカインの伝達及び分泌を阻害することによってＳ１Ｐの免疫抑制効果を媒介し、同時に、抑制サイトカインＩＬ−１０の分泌を向上させる。例えば、Ｗａｎｇ，Ｗ．ｅｔ．ａｌ．，（２００５）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９（１２）：１７３１−３を参照されたく、なお、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００５】
Ｓ１Ｐタイプ５受容体（Ｓ１Ｐ５）はほとんどが白質路、即ちオリゴデンドロサイト前駆体細胞（ＯＰＣ）で発現され、続いてミエリン化成熟オリゴデンドロサイトで発現される。中枢神経系の中でＯＰＣは、限られた室周囲胚において発生し、発達中の白質へ遊走し、ここでそれは分化して軸索の周りにミエリン鞘を形成するが、軸索はミエリン鞘を絶縁し、電気インパルスの電導速度を向上させる。Ｓ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの結合は、コラプシン応答媒介タンパク質（ＣＲＭＰ２）のリン酸化が関係してくるＲｈｏキナーゼ依存経路を通るＯＰＣの運動に対して負の制御因子であることが明らかになっている。しかしながら、成熟オリゴデンドロサイトでは、Ｓ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの結合は、Ａｋｔシグナル伝達経路を通して細胞生存の増加が媒介されるという結果になる。（Ｎｏｖｇｏｒｏｄｏｖ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，（２００７）ＦＡＳＥＢ  Ｊ，２１：１５０３−１５１４及びＪａｉｌｌａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５），２５（６）：１４５９−１４６９、これら文献の両方ともその全体が参照により本明細書に援用される。）このデータは、Ｓ１Ｐ５受容体がミエリン化の制御に関与していることを示唆する。
【０００６】
多くの疾患または障害は、多くの理由で起こり得る中枢神経系または末梢神経系の脱ミエリン化が関係しているが、その理由とは例えば、多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、及び視神経炎等における免疫機能障害；脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、急性虚血性視神経症、または他虚血、脳性麻痺、神経障害（糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下、肝不全、または神経圧迫（例えば、ベル麻痺におけるもの）による神経障害等）、放射線療法後傷害、及び橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）等の傷害に起因する脱ミエリン化；シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、シェーグレン・ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、フリードライヒ失調症、ペリツェウス・メルツバッハー病、バッセン・コーンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロフィー、及び、悪性貧血による神経障害等、遺伝性疾患；進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ライム病、または、未治療梅毒による脊髄癆等、ウイルス感染症；慢性アルコール症（マルキアファーヴァ・ビニャミ病の考えられる原因）、化学療法、または、有機リン酸類等の化学薬品への曝露による毒物曝露；またはビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、及び銅欠乏症等の食事性欠乏症である。他の脱ミエリン化障害は、三叉神経痛、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、及びベル麻痺等、不明な原因または複合的な原因による場合がある。自己免疫機能障害によって引き起こされる脱ミエリン化障害の治療に対して実際に成功する一つの方法は、患者を免疫調節薬で治療することによって脱ミエリン化の程度を抑えようとすることであった。しかしながら、この方法は典型的に、これらの患者における障害の発症を単に引き延ばすだけで、回避することはしなかった。他の原因による脱ミエリン化に罹った患者には治療の選択肢はさらに少なかった。したがって、脱ミエリン化疾患または障害に罹った患者のために新規な治療方法を開発する必要性が存在する。
【０００７】
さらに、スフィンゴ脂質代謝の変化が認知疾患及び神経変性疾患の一因となっていることが明らかとなっている。アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）認知症に罹った患者の脳は、認知の正常な個人に比べて、セラミド及びスフィンゴシンが高く、Ｓ１Ｐが低くなっていることが観察されている。アルツハイマー病に罹った患者では、セラミド合成及びＳ１Ｐ分解を担う遺伝子が上方制御され、一方、Ｓ１Ｐ合成を担う遺伝子は、認知の正常な個人と同じままであることが明らかとなっている（Ｍｉｅｌｋｅ，Ｍ．Ｍ．ａｎｄ  Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．（２０１０），１２（４）：３３１−３４０）。このデータは、高いセラミドと低いＳ１Ｐが神経変性疾患の顕著な特徴であることを示唆する。
【０００８】
セラミドは、アポトーシス促進性であることが明らかとなっているが、Ｓ１Ｐ受容体へのＳ１Ｐの結合は、アポトーシスへの耐性、細胞の遊走及び分裂の増加、並びにオリゴデンドロサイトの分化及び生存に関連してきた。セラミドとＳ１Ｐのバランスを、Ｓ１Ｐの媒介による細胞生存に有利とし、セラミドの媒介による細胞死を防ぐように転換できる化合物、または脳内のＳ１Ｐの活性を擬することができる化合物があれば、神経変性障害及び認知障害を治療する上で有益であるものと期待される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Ｓ１Ｐ５受容体活性を調節する化合物に関する。脱ミエリン化障害においては、再ミエリン化が脱ミエリン化の後で起こり得、機能回復に寄与し得る。再ミエリン化は、ミエリン化細胞に分化したＯＰＣによって媒介される。ＯＰＣのＳ１Ｐ５受容体活性、及び成熟ミエリン化細胞を調節する化合物は、脱ミエリン化疾患及び障害における機能回復につながる再ミエリン化を刺激する上で有用であり得る。さらに、Ｓ１Ｐ５受容体は中枢神経系においてほとんどがオリゴデンドロサイト上及び神経細胞上で発現されるため、Ｓ１Ｐ５調節因子は、脳におけるセラミドとＳ１ＰのバランスをＳ１Ｐの媒介による生存に有利に転換すること、及び／または脳におけるＳ１Ｐの活性を擬することによって、神経変性疾患及び認知疾患の治療上有益であり得る。
【００１０】
一態様では、化合物は式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
0006434425.tif 000002
（Ｉ）
【００１２】
で表されるものまたはその薬剤的に許容できる塩であり、式中：
【００１３】
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であってもよい。
【００１４】
Ａ１はＣＲ２またはＮであってもよい。
【００１５】
Ａ２はＣＲ３またはＮであってもよい。
【００１６】
Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６はそれぞれ互いに独立してＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよい。
【００１７】
「−−−−−−」は二重結合または単結合を示し得る。
【００１８】
Ｒ１はＣ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３員環〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５員環〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、上記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、またはＯより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ、Ｒ１は１〜６の互いに独立して選択されるＲ６で置換されてもよい。
【００１９】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、及びＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択することができる。
【００２０】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、３員環〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５員環〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２の環員を含む架橋環構造、５〜１４の環員を含むスピロ環構造、または次の式で表される二環式環構造であってもよく、
【００２１】
【化２】
0006434425.tif 000003
【００２２】
式中、Ｂ’及びＢ”は、互いに独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式３員環〜８員環ヘテロシクリル、フェニル、または５員環〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択することができ；Ｒ５は１〜４の互いに独立して選択されるＲ７で置換されてもよい。
【００２３】
Ｒ６は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、及びトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択することができ；または同じ炭素原子に結合する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００２４】
Ｒ７は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【００２５】
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ互いに独立して水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８及びＲ９は、それらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ互いに独立して水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
【００２７】
Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、またはヘテロアリール若しくは式（ａ）〜（ｉ’）：
【００２８】
【化３】
0006434425.tif 000004
【００２９】
からなる群より選択されるヘテロシクリルであってもよい。
【００３０】
Ｒ１５は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５員環〜１４員環ヘテロアリール、及び３員環〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択することができ；前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してＯ、Ｎ、またはＳより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ；Ｒ１５は、互いに独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されてもよい。
【００３１】
Ｒ１６はＲ１５であってもよく、あるいは、２つのＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環〜１４員環ヘテロアリールまたは３員環〜１５員環ヘテロシクリルを形成することができ、そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してＯ、Ｎ、またはＳより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ；そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ存在ごとに、それぞれ互いに独立して水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
【００３３】
Ｒ１９は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択することができる。
【００３４】
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【００３５】
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００３６】
ｍは０または１であってもよく、但し、ｍが０である場合にはＲ５は少なくとも１つの窒素を含むことができる。
【００３７】
ｎは１〜６の整数であってもよい。
【００３８】
ｐは０、または１〜６の整数であってもよい。
【００３９】
ｒは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、０、１、または２であってもよい。
【００４０】
化合物は以下ではない：
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸メチル；
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸；
４−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸エチル；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；または
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはシアノであってもよい。Ｒ５は−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７で置換することができ、１〜３の互いに独立して選択されるＲ１１で置換してもよい。Ｒ１は、１〜３の互いに独立して選択されるＲ６で置換することができるシクロヘキシルであってもよい。ｍは１であってもよく、Ｒ５はＣ１〜６アルキルであってもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ｍは０であってもよく、Ｒ５は、
【００４３】
【化４】
0006434425.tif 000005
【００４４】
からなる群より選択することができる。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＯＯＨであってもよい。Ａ１はＣＲ２であってもよく、Ａ２はＣＲ３であってもよい。Ａ４及びＡ６はそれぞれ互いに独立してＣＲ２であってもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ａ２はＣＲ３であってもよく、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６のそれぞれは互いに独立してＣＲ２であってもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ＸはＯであってもよい。
【００４８】
他の態様では、化合物は以下からなる群より選択することができる：
２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸；
４−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）バイシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
またはその薬剤的に許容できる塩。
【００４９】
他の態様では、医薬組成物は、薬剤的に許容できる担体または賦形剤、及び式（Ｉ）による化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む。
【００５０】
他の態様では、哺乳動物においてＳ１Ｐ活性、例えばＳ１Ｐ５活性によって媒介される状態の症状の予防、治療、または軽減方法は、哺乳動物に式（Ｉ）による化合物またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００５１】
一実施形態では、状態とは、多発性硬化症、自己免疫性疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、肺の線維症、または哺乳動物の肺の悪性腫瘍からなる群より選択することができる。他の実施形態では、状態は関節リウマチであり得る。
【００５２】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における脱ミエリン化障害の症状の予防、治療、または軽減方法は、哺乳動物に式（Ｉ）による化合物またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を投与することを含む。一実施形態では、脱ミエリン化障害は免疫機能障害によって引き起こされ、多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、及び視神経炎からなる群より選択される。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、脊髄損傷等の傷害、外傷性脳損傷、脳卒中、急性虚血性視神経症または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば、糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下、肝不全、または神経圧迫（例えば、ベル麻痺におけるもの）による神経障害）、放射線療法後傷害、及び橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）に起因する。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、シェーグレン・ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、フリードライヒ失調症、ペリツェウス・メルツバッハー病、バッセン・コーンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロフィー、及び、悪性貧血による神経障害等、遺伝性疾患である。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ライム病、または、未治療梅毒による脊髄癆等、ウイルス感染症である。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、慢性アルコール症（マルキアファーヴァ・ビニャミ病の考えられる原因）、化学療法、または、有機リン酸類等の化学薬品への曝露による毒物曝露に起因する。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、または銅欠乏症等の食事性欠乏症に起因する。他の実施形態では、脱ミエリン化障害は、三叉神経痛、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、及びベル麻痺等、不明な原因または複合的な原因による場合がある。一具体的実施形態では、脱ミエリン化障害は多発性硬化症である。
【００５３】
他の実施形態では、本発明は、神経変性疾患または認知疾患の症状の予防、治療、または軽減方法に関する。一実施形態では、神経変性疾患または認知疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、またはＡＩＤＳ認知症である。
【００５４】
本方法はさらに、以下からなる群より選択される１つ以上の薬物の有効量を前述の哺乳動物に投与することを含むことができる：副腎皮質ステロイド、気管支拡張薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗リウマチ薬、免疫抑制薬、代謝拮抗薬、免疫調節剤、乾癬治療薬、及び抗糖尿病薬。
【００５５】
他の態様では、哺乳動物における慢性疼痛の予防、治療、または軽減方法は、式（Ｉ）による化合物またはその薬剤的に許容できる塩の有効量を前述の哺乳動物に投与することを含む。
【００５６】
慢性疼痛は炎症性疼痛であってもよい。慢性疼痛は神経障害性疼痛であってもよい。
【００５７】
他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から明らかであり、また、添付の特許請求の範囲からも明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
開示される化合物はＳ１Ｐ調節剤であってもよい。言い換えれば、開示される化合物は、１つ以上のＳ１Ｐ受容体に対して、受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストとして活性を有することができる。特に、化合物はＳ１Ｐ５アンタゴニストであってもよい。
【００５９】
化合物またはその薬剤的に許容できる塩は式（Ｉ）：
【００６０】
【化５】
0006434425.tif 000006
【００６１】
で表すことができる。
【００６２】
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｒ、ＮＲ１２、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２であってもよい。
【００６３】
Ａ１はＣＲ２またはＮであってもよい。
【００６４】
Ａ２はＣＲ３またはＮであってもよい。
【００６５】
Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６はそれぞれ互いに独立してＣＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｎ、またはＮＲ１９であってもよい。
【００６６】
「−−−−−−」は二重結合または単結合を示し得る。
【００６７】
Ｒ１はＣ６〜２０アルキル、Ｃ３〜１４カルボシクリル、３員環〜１５員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、または５員環〜１４員環ヘテロアリールであってもよく、上記ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、またはＯより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ、Ｒ１は１〜６の互いに独立して選択されるＲ６で置換されてもよい。
【００６８】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルアミド、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、及びＣ１〜６アルキルスルホンアミドからなる群より選択することができる。
【００６９】
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８カルボシクリル、３員環〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５員環〜１０員環ヘテロアリール、６〜１２の環員を含む架橋環構造、５〜１４の環員を含むスピロ環構造、または次の式で表される二環式環構造であってもよく、
【００７０】
【化６】
0006434425.tif 000007
【００７１】
式中、Ｂ’及びＢ”は、互いに独立して、単環式Ｃ３〜８カルボシクリル、単環式３員環〜８員環ヘテロシクリル、フェニル、または５員環〜６員環ヘテロアリールからなる群より選択することができ；Ｒ５は１〜４の互いに独立して選択されるＲ７で置換されてもよい。
【００７２】
Ｒ６は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、及びトリ−（Ｃ１〜６アルキル）シリルからなる群より選択することができ；または同じ炭素原子に結合する２つのＲ６は、Ｃ３〜８スピロシクロアルキルまたは３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【００７３】
Ｒ７は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、Ｃ３〜８ハロシクロアルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであってもよい。
【００７４】
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ互いに独立して水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ２〜６アルケニルであってもよく；またはＲ８及びＲ９は、それらが結合している炭素と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３〜８スピロシクロアルキル、または３員環〜８員環スピロヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ互いに独立して水素またはＣ１〜６アルキルであってもよい。
【００７６】
Ｒ１１は、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｓｉ（Ｏ）ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、またはヘテロアリール若しくは式（ａ）〜（ｉ’）：
【００７７】
【化７】
0006434425.tif 000008
【００７８】
からなる群より選択されるヘテロシクリルであってもよい。
【００７９】
Ｒ１５は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、５員環〜１４員環ヘテロアリール、及び３員環〜１５員環ヘテロシクリルからなる群より選択することができ；そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してＯ、Ｎ、またはＳより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ；Ｒ１５は、互いに独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されてもよい。
【００８０】
Ｒ１６はＲ１５であってもよく、あるいは、２つのＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環〜１４員環ヘテロアリールまたは３員環〜１５員環ヘテロシクリルを形成することができ、そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してＯ、Ｎ、またはＳより選択される１〜１０のヘテロ原子を含むことができ；そのヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、互いに独立してハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４ジアルキル）−スルファモイルからなる群より選択される１〜３の置換基で置換されてもよい。
【００８１】
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ存在ごとに、それぞれ互いに独立して水素、ハロ、またはＣ１〜４ハロアルキルであってもよい。
【００８２】
Ｒ１９は、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイルからなる群より選択することができる。
【００８３】
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ３〜８ハロシクロアルキルであってもよい。
【００８４】
Ｒｃは水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００８５】
ｍは０または１であってもよく、但し、ｍが０である場合にはＲ５は少なくとも１つの窒素を含むことができる。
【００８６】
ｎは１〜６の整数であってもよい。
【００８７】
ｐは０、または１〜６の整数であってもよい。
【００８８】
ｒは、それぞれ存在ごとに、互いに独立して、０、１、または２であってもよい。
【００８９】
化合物は以下ではない：
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸メチル；
２−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸；
４−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸エチル；
３−（（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル；または
１−（（２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはシアノであってもよい。Ｒ５は−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ−Ｒ７で置換することができ、１〜３の互いに独立して選択されるＲ１１で置換してもよい。Ｒ１は、１〜３の互いに独立して選択されるＲ６で置換することができるシクロヘキシルであってもよい。ｍは１であってもよく、Ｒ５はＣ１〜６アルキルであってもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ｍは０であってもよく、Ｒ５は、
【００９２】
【化８】
0006434425.tif 000009
【００９３】
からなる群より選択することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣＯＯＨであってもよい。Ａ１はＣＲ２であってもよく、Ａ２はＣＲ３であってもよい。Ａ４及びＡ６はそれぞれ互いに独立してＣＲ２であってもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ａ２はＣＲ３であってもよく、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、及びＡ６のそれぞれは互いに独立してＣＲ２であってもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＸはＯであってもよい。
【００９７】
化合物は以下からなる群より選択することができる：
２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸；
４−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸；
１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）バイシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸；
４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）酢酸；
２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）酢酸；
１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（シス−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（４−メチル−２−（（シス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
（Ｒ）−１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸；及び
１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸；
またはその薬剤的に許容できる塩。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「縮合環構造」とは、互いに独立して、カルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環より選択される、１辺を共有する２つまたは３つの環（好ましくは２つの環）を有する環構造である。縮合環構造は、４〜１５の環員、好ましくは５〜１０の環員を有してもよい。縮合環構造の例としては、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、及びデカヒドロイソキノリニル）が挙げられる。
【００９９】
用語「架橋環構造」は、本明細書で使用される場合、環の２つの隣接していない原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択される１つ以上（好ましくは１〜３）の原子によって接続（架橋）されているカルボシクリル環またはヘテロシクリル環を有する環構造である。架橋環構造は、環構造内に２つ以上の架橋を有することができる（例えば、アダマンチル）。架橋環構造は、６〜１０の環員、好ましくは７〜１０の環員を有してもよい。架橋環構造の例としては、アダマンチル、９−アザバイシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザバイシクロ［３．２．１］オクタニル、バイシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザバイシクロ［３．１．１］ヘプタニル、バイシクロ［２．２．１］ヘプタニル、（１Ｒ，５Ｓ）−バイシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザバイシクロ［３．３．１］ノナニル、及びバイシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。より好ましくは、架橋環構造は、９−アザバイシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、８−アザバイシクロ［３．２．１］オクタニル、及びバイシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群より選択される。
【０１００】
用語「スピロ環構造」は、本明細書で使用される場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリルより、それぞれが互いに独立して選択される２つの環を有する環構造であり、その２つの環構造は１つの原子を共有している。スピロ環構造は５〜１４の環員を有する。スピロ環構造の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、スピロペンタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、完全飽和の分岐または非分岐炭化水素成分を指す。好ましくは、アルキルは、１〜２０の炭素原子、より好ましくは１〜１６の炭素原子、１〜１０の炭素原子、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは６〜２０の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルが挙げられる。
【０１０２】
「アルキレン」とは、二価アルキル基を指す。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、及び同種のものが挙げられる。アルキレンは、単結合を通して分子の残りに結合し、単結合を通してラジカル基に結合している。分子の残り及びラジカル基へのアルキレンの結合点は、炭素鎖内の１つの炭素またはいずれの２つの炭素によってもよい。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義される１つ以上のハロ基によって置換される、本明細書で定義されるアルキルを指す。好ましくは、ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキル、またはポリハロアルキルであってもよく、過ハロアルキルも含められる。モノハロアルキルは、１つのヨード置換基、ブロモ置換基、クロロ置換基、またはフルオロ置換基を有してもよい。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子で置換、または異なるハロ基の組合せで置換されてもよい。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。過ハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを指す。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【０１０４】
「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであってもよい。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書で上に定義される。アルコキシの代表的な例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−、及び同種のものが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜６の炭素原子、より好ましくは約１〜４の炭素原子を有する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル−Ｏ−を指し、ハロアルキルは本明細書で上に定義される。ハロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及び１，２−ジクロロエトキシがある。好ましくは、ハロアルコキシ基は、約１〜６の炭素原子、より好ましくは約１〜４の炭素原子を有する。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルチオ」とはアルキル−Ｓ−を指し、アルキルは本明細書で上に定義される。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「カルボシクリル」とは、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８の炭素原子の、飽和または部分的不飽和の（しかし芳香族でない）単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。カルボシクリルとしては、縮合環構造または架橋環構造を含む。用語「カルボシクリル」はシクロアルキル基を包含する。用語「シクロアルキル」とは、３〜１２の炭素原子、好ましくは３〜９、またはより好ましくは３〜８の炭素原子の、完全に飽和した単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。例示的な単環式カルボシクリル基としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルが挙げられる。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ボルニル、デカヒドロナフチル、バイシクロ［２．１．１］ヘキシル、バイシクロ［２．２．１］ヘプチル、バイシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルバイシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルバイシクロ［３．１．１］ヘプチル、またはバイシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。例示的な三環式カルボシクリル基としては、アダマンチルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロシクロアルキル」とは、本明細書で定義される１つ以上のハロ基によって置換される、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。好ましくは、ハロシクロアルキルはモノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキル、またはポリハロシクロアルキルであってもよく、過ハロシクロアルキルも含められる。モノハロシクロアルキルは、１つのヨード置換基、ブロモ置換基、クロロ置換基、またはフルオロ置換基を有してもよい。ジハロシクロアルキル基及びポリハロシクロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子で置換、または異なるハロ基の組合せで置換されてもよい。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−を指し、シクロアルキルは本明細書で上に定義される。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロシクロアルコキシ」とは、ハロシクロアルキル−Ｏ−を指し、ハロシクロアルキルは本明細書で上に定義される。
【０１１２】
用語「スピロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、それが結合している基と１つの環原子を共有するシクロアルキルである。スピロシクロアルキル基は３〜１４の環員を有してもよい。好ましい実施形態では、スピロシクロアルキルは３〜８の環炭素原子を有し、単環式である。
【０１１３】
用語「アリール」とは、環状部分に６〜１４の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式芳香族炭化水素基を指す。一実施形態では、用語アリールとは、６〜１０の炭素原子を有する単環式及び二環式芳香族炭化水素基を指す。アリール基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【０１１４】
用語「アリール」はまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、１つまたは２つの非芳香族炭化水素環と縮合した二環式または三環式の基を指す。非限定的な例としては、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレニル、及びインダニルが挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」とは、飽和または不飽和の非芳香族単環式、二環式、または三環式環構造を指し、この構造は３〜１５の環員を有し、そのうち少なくとも１つはヘテロ原子であり、そのうち最大１０まではヘテロ原子であってもよく、そのヘテロ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択され、Ｎ及びＳは様々な酸化状態に酸化されてもよい。一実施形態では、ヘテロシクリルは３員環〜８員環の単環式である。他の実施形態では、ヘテロシクリルは６員環〜１２員環の二環式である。なおも他の実施形態では、ヘテロシクリシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｃｙｌ）は１０員環〜１５員環の三環式環構造である。ヘテロシクリル基はヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。ヘテロシクリルとしては、縮合環構造または架橋環構造が挙げられる。用語「ヘテロシクリル」はヘテロシクロアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１５の環員を含む完全に飽和した単環式、二環式または三環式ヘテロシクリルを指し、そのうち少なくとも１つはヘテロ原子であり、そのうち最大１０まではヘテロ原子であってもよく、そのヘテロ原子は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択され、Ｎ及びＳは様々な酸化状態に酸化されてもよい。ヘテロシクリルの例としては、ジヒドロフラニル、［１，３］ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、ピペラジニル、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニル、及びジアゼピニルが挙げられる。
【０１１６】
用語「スピロヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、それが結合している基と１つの環原子を共有するヘテロシクロアルキルである。スピロヘテロシクロアルキル基は３〜１５の環員を有してもよい。好ましい実施形態では、スピロヘテロシクロアルキルは、炭素、窒素、イオウ、及び酸素より選択される３〜８の環原子を有し、単環式である。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、互いに独立してＮ、Ｏ、またはＳより選択される１〜１０のヘテロ原子を有する５員環〜１４員環の単環式、二環式、または三環式環構造を指し、Ｎ及びＳは様々な酸化状態に酸化されてもよく、環構造の中の少なくとも１つの環が芳香族である。一実施形態では、ヘテロアリールは単環式であり、５または６の環員を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。他の実施形態では、ヘテロアリールは二環式であり、８〜１０の環員を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリル（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【０１１８】
アミノとは、式ＮＨ２−を有する基である。用語Ｎ−アルキルアミノとは、水素原子の１つがアルキル基で置換されたアミノ基である。用語Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノとは、同じか異なっていてもよいアルキル基で各水素原子が置換されたアミノ基である。
【０１１９】
用語「アルカノイル」とは、アルキルが上に定義される通りであるアルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１２０】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を指し、アルコキシ基は上に定義される通りである。
【０１２１】
用語「アルカノイルオキシ」はアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキルは上に定義される通りである。
【０１２２】
カルバモイルは式ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−を有する基である。用語「Ｎ−アルキルカルバモイル」は、水素原子の１つがアルキル基で置換されたカルバモイル基である。用語Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、同じか異なっていてもよいアルキル基で各水素原子が置換されたカルバモイル基である。
【０１２３】
用語「アルキルアミド」とは、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を有する基を指す。本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」とは、式アルキル−ＳＯ２−を有する基を指す。
【０１２４】
スルファモイルは、式ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−を有する基である。用語Ｎ−アルキルスルファモイルとは、水素原子の１つがアルキル基で置換されたスルファモイル基である。用語Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイルとは、同じか異なっていてもよいアルキル基で各水素原子が置換されたスルファモイル基である。
【０１２５】
用語「アルキルスルホンアミド」とは、式アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−を有する基を指す。
【０１２６】
用語「トリアルキルシリル」とは（アルキル）３−Ｓｉ−を指し、アルキル基のそれぞれは同じであっても異なっていてもよい。
【０１２７】
基の中の炭素原子の数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ〜ｘｘ」によって明記され、ｘ及びｘｘは整数である。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基であり；Ｃ１〜６アルコキシは１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基であり；Ｃ６〜１０アリールは６〜１０の炭素原子を有するアリール基であり；Ｃ１〜４ハロアルキルは１〜４の炭素原子を有するハロアルキル基であり；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノは、それぞれが互いに独立して１〜６の炭素原子である２つのアルキル基で窒素が置換されたＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基である。
【０１２８】
開示される化合物は、分子の中に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示では、立体化学を指定しないいずれの構造も、純粋または実質的に純粋な形式の種々の光学異性体（例えば、ジアステレオ異性体及び鏡像異性体）全て及びその混合物（ラセミの混合物または鏡像異性的濃縮混合物等）を包含するものとして理解されたい。かかる光学活性体の調製方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性な出発材料からの合成、キラル合成、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当分野では周知である。化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、ヨウ素、または塩素の種々の同位体を含む化合物等、同位体で標識された化合物であってもよい。開示された化合物は、互変異性型及び混合物で存在してもよく、別々の個々の互変異性体が企図される。加えて、化合物によっては多形性を示してもよい。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の活性を調節することができる。式（Ｉ）の化合物はＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有することができる。化合物はＳ１Ｐ５受容体に対して選択的であってもよい。一実施形態では、化合物は選択的Ｓ１Ｐ５アンタゴニストであってもよい。他の実施形態では、化合物は選択的Ｓ１Ｐ５アゴニストであってもよい。選択的であるということは、化合物が複合混合物中の受容体（または、関連する分子若しくはタンパク質の比較的小さい集団）に結合すること、言い換えれば、化合物は、種々の密接に関連した受容体タイプに曝露された場合にそれら受容体タイプの一つにだけ優先的に結合することができるということを意味することがある。
【０１３０】
化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体、Ｓ１Ｐ２受容体、Ｓ１Ｐ３受容体、またはＳ１Ｐ４受容体に対してよりもＳ１Ｐ５受容体に対して、より大きな親和性、即ち、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、または少なくとも１０００倍の親和性を有することができる。
【０１３１】
Ｓ１Ｐ５に媒介される活性の阻害薬は、Ｓ１Ｐ５受容体とのＳ１Ｐの相互作用を遮断することができる。例えば、阻害薬はＳ１Ｐ５受容体のアンタゴニストであってもよい。アンタゴニストは、受容体に対して親和性を有するが、受容体から活性または特定の活性を誘発しない分子であってもよい。アンタゴニストは、１μＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもったＳ１Ｐ５受容体と結合できる。アンタゴニストは、１ｎＭ〜１μＭ、１ｎＭ〜５００ｎＭ、１０ｎＭ〜２５０ｎＭ、２５ｎｍ〜１００ｎＭ、または５０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲にあるＩＣ５０値をもったＳ１Ｐ５受容体と結合できる。
【０１３２】
化合物はまた、オリゴデンドロサイト前駆細胞分化を促進することができる場合がある。化合物はミエリン化または再ミエリン化を促進することができる。
【０１３３】
Ｓ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの結合は細胞遊走を阻害することができる。例えば、Ｓ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの特異的な結合は、ＯＰＣ遊走を遮断する。例えば、Ｎｏｖｇｏｒｏｄｏｖ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓ１Ｐ５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，」ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２１，１５０３−１５１４（２００７）を参照されたく、なお、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。このようにして、Ｓ１Ｐは、ＯＰＣ遊走を調節する神経細胞・オリゴデンドログリア情報交換ネットワークの一部であり得、発達中の脳におけるＯＰＣの遊走に対して直接的ガイダンスの手掛かりを提供することができる。
【０１３４】
加えて、ヒト食道がん細胞のＳ１Ｐ媒介伝達応答は、Ｓ１Ｐ５でトランスフェクトされた場合に、より低かった（Ｈｕ，Ｗ．−Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓ１Ｐ５  ｏｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６，１８５９−１８６６（２０１０），この文献はその全体が参照により本明細書に援用される）。こうして、化合物は、細胞遊走、例えば、ＯＰＣの遊走を阻害することができる場合がある。
【０１３５】
Ｓ１Ｐ５発現は、他の方法で細胞遊走に影響を与えることができる。Ｓ１Ｐ５欠損マウスは、リンパ節からのナチュラルキラー細胞の放出において欠陥を示す。Ｊｅｎｎｅ，Ｃ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔ−ｂｅｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓ１Ｐ５  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＮＫ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅｇｒｅｓｓ  ｆｒｏｍ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ，」Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  ２０６，２４６９−２４８１（２００９）を参照されたく、なお、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。Ｓ１Ｐ５はまた、血液脳関門の形成と、その関門の内皮細胞の免疫静止状態の維持との一因となる。ｖａｎ  Ｄｏｏｒｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ５  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ，」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，９：１３３（２０１２）を参照されたく、なお、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３６】
「Ｓ１Ｐ調節剤」とは、Ｓ１Ｐ受容体活性の検出可能な変化（実施例に記載のアッセイ及び当分野で既知のアッセイ等、所定のアッセイで測定して、例えば、少なくとも１０％の、Ｓ１Ｐ受容体活性の増加または減少）を生体内または生体外で誘発することができる化合物または組成物を指す。「Ｓ１Ｐ受容体」とは、特にサブタイプが示されていなければ、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ（例えば、Ｓ１Ｐ受容体であるＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５）の全てを指す。本明細書に記載の標準的試験、または当分野で周知の他の類似の試験を用いたＳ１Ｐアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性の決定方法が当分野では周知である。細胞タイプとその用いられる条件によっては、Ｓ１Ｐ調節剤は、同じ受容体サブタイプに対してさえアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有することが可能な場合がある。
【０１３７】
Ｓ１Ｐ調節剤の生物学的効果は、化合物がＳ１Ｐ受容体アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有するかどうかによって変わる。Ｓ１Ｐ調節剤の可能性のある用途としては、以下に限定されないが、哺乳動物における病的異常または症状の予防または治療が挙げられる。例えば、状態としては、喘息、炎症性神経障害、関節炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管形成関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、またはインスリン依存糖尿病及び非インスリン依存糖尿病が挙げられ得る。状態は、神経障害性疼痛、炎症に誘発される疼痛（例えば、プロスタグランジンが関与する場合等）の治療方法、または、ぶどう膜炎、タイプＩ糖尿病、関節リウマチ、慢性炎症性障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、及び多発性硬化症等の自己免疫性病状の治療方法としてのリンパ球トラフィッキングを変化させることがある。加えて、Ｓ１Ｐ調節化合物は、炎症を低減するのに薬剤溶出ステントに用いて有用であることがある。さらなる用途としては、脳変性疾患、心疾患、がん、またはＣ型肝炎の治療が挙げられ得る。例えば、ＷＯ２００５／０８５２９５、ＷＯ２００４／０１０９８７、ＷＯ０３／０９７０２８、及びＷＯ２００６／０７２５６２を参照されたく、なお、これらの文献のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの一分類が、２００７年８月１５日出願の米国仮出願第６０／９５６，１１１号、及び２００８年８月１５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３３７８に記載され、これらの文献のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。また、２００９年８月５日出願の米国仮出願第６１／２３１，５３９号及び２０１０年８月５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／４４６０７を参照されたく、なお、これらの文献のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。また、２０１１年２月７日出願の米国仮出願第６１／４４０，２５４号及び２０１２年２月６日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／２３７９９を参照されたく、なお、これらの文献のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３８】
Ｓ１Ｐ調節剤の可能性のある追加的な用途としては、以下に限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が挙げられる。一実施形態では、病的状態は、ＯＰＣの細胞遊走の阻害によって治療または予防される。他の実施形態では、病的状態は、オリゴデンドロサイトの生存を促進することによって治療または予防される。
【０１３９】
Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストまたはアゴニスト及びＳ１Ｐ５受容体タイプ選択的アンタゴニストまたはアゴニストの可能性のある用途としては特に、以下に限定されないが、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が挙げられる。
【０１４０】
ＬＰＡが、リンパ球トラフィッキングに関与し、リンパ球が二次リンパ器官に入るのを促進するのに役立つことが示されている（Ｋａｎｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００８），９：４１５−４２３を参照のこと）。したがって、開示される化合物は、同種移植片生着を引き延ばす方法、例えば、固形臓器移植、移植片対宿主病の治療、骨髄移植、及び同種の移植方法としてのリンパ球トラフィッキングの変化に有用であることが期待されている。
【０１４１】
加えて、開示される化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストとして有用であり得る。ＣＢ１アンタゴニズムは、体重の低下及び血液脂質状態の改善に関連する。ＣＢ１アンタゴニズムは、Ｓ１Ｐ受容体活性と協調していること、またはいずれのＳ１Ｐ受容体に対する活性からも独立していることが可能である。
【０１４２】
加えて、開示される化合物は、グループＩＶＡサイトゾルＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害に有用であり得る。ｃＰＬＡ２は、エイコサン酸（例えば、アラキドン酸）の放出を触媒する。エイコサン酸は、プロスタグランジン及びロイコトリエン等、炎症促進性エイコサノイドに変換される。このようにして、開示される化合物は、抗炎症剤として有用であり得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と協調していること、またはいずれのＳ１Ｐ受容体に対する活性からも独立していることが可能である。
【０１４３】
加えて、開示される化合物は、複数基質脂質キナーゼ（ＭｕＬＫ）の阻害に有用であり得る。ＭｕＬＫは多くのヒト腫瘍細胞において高度に発現され、したがって、その阻害は腫瘍の成長または転移を遅らせることがあると考えられる。
神経障害
【０１４４】
Ｓ１Ｐ５受容体はほとんどが白質路、即ちＯＰＣで発現され、続いてミエリン化成熟オリゴデンドロサイトで発現される。明らかとなっていることが示唆するところでは、成熟オリゴデンドロサイトにおけるＳ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの結合は、その生存を促進し、一方、ＯＰＣ上でのＳ１Ｐ５受容体へのＳ１Ｐの結合はその運動を阻害するため、Ｓ１Ｐ５受容体はミエリン化の調節に関与する。再ミエリン化は脱ミエリン化の後に起こり得、機能回復に寄与し得るため、Ｓ１Ｐ５調節因子（例えば、Ｓ１Ｐ５アゴニストまたはＳ１Ｐ５アンタゴニスト）は脱ミエリン化障害の治療または予防において有用であることが期待される。
【０１４５】
例えば、ＭＳは神経性合併症の再発・回復のパターンで始まることがあり、次いで、神経性損傷の増加とともに慢性期へ進行することがある。ＭＳは、慢性病変に局所化されたミエリン、オリゴデンドロサイト、または軸索の破壊を伴うことがある。しかしながら、ＭＳにおいて観察される脱ミエリン化は永続的であるとは限らず、再ミエリン化は疾患の初期段階で実証されてきた。神経細胞の再ミエリン化はオリゴデンドロサイトを必要とすることがある。こうして、成熟オリゴデンドロサイトの生存を向上させると期待されるＳ１Ｐ５アゴニスト、または、ＯＰＣの運動を向上させると期待されるＳ１Ｐ５アンタゴニストは、疾患の段階によっては、ＭＳ及び他の脱ミエリン化障害の治療または予防に有用であると期待される。
【０１４６】
したがって、本発明の化合物は、脱ミエリン化障害の治療または予防に有用であると期待され、その脱ミエリン化障害としては、以下に限定されないが、多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、及び視神経炎等における免疫機能障害による脱ミエリン化；脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、急性虚血性視神経症、または他の虚血、脳性麻痺、神経障害（例えば、糖尿病による神経障害、慢性腎不全、甲状腺機能低下、肝不全、または神経圧迫（例えば、ベル麻痺におけるもの））、放射線療法後傷害、及び橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）等、傷害による脱ミエリン化；シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、シェーグレン・ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、フリードライヒ失調症、ペリツェウス・メルツバッハー病、バッセン・コーンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロフィー、及び悪性貧血による神経障害等、遺伝性疾患による脱ミエリン化；進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ライム病、または未治療梅毒による脊髄癆等、ウイルス感染症による脱ミエリン化；慢性アルコール症（マルキアファーヴァ・ビニャミ病の考えられる原因）、化学療法、または有機リン酸類等化学薬品への曝露等、毒物曝露による脱ミエリン化；ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、及び銅欠乏症等、食事性欠乏症による脱ミエリン化；または三叉神経痛、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、及びベル麻痺等、不明な原因または複合的な原因による脱ミエリン化が挙げられる。これらの疾患の中でＭＳが最も蔓延している可能性があり、世界で約２千５百万人の人が罹っている。
【０１４７】
種々の疾患修飾性治療方法がＭＳに対して利用可能であり得、副腎皮質ステロイドの使用や、インターフェロンベータまたはＴｙｓａｂｒｉ（登録商標）等の免疫調節剤の使用が挙げられる。加えて、ＭＳにおけるオリゴデンドロサイト及びミエリン化の中心的役割のために、オリゴデンドロサイトの数または生存を向上させてミエリン化を向上させる治療方法を開発しようとする努力がなされてきた。例えば、Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５７４，００９号；Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６５−７３（２００２）を参照されたく、なお、これらの文献のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。しかしながら、ＭＳ及び他の脱ミエリン化障害に対する追加的治療法を考案する喫緊の必要性が依然としてある。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩はミエリン化または再ミエリン化を促進することができる。方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を細胞に投与することを含むことができる。オリゴデンドロサイトの生存を促進する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を細胞に投与することを含むことができる。多発性硬化症を治療する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を対象に投与することを含むことができる。
【０１４９】
式（Ｉ）のＳ１Ｐ受容体調節剤（例えば、、Ｓ１Ｐ５調節剤）は、再発・回復型、二次進行型、一次進行型、及び進行・再発型の形式等、様々な形式のＭＳの症状の予防、治療、または軽減を行うために用いることができる。加えて、式（Ｉ）のＳ１Ｐ受容体調節剤（例えば、Ｓ１Ｐ５調節剤）は、単独で、または他の剤と併せて、ＭＳの治療または予防を行うために用いることができる。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、ベータインターフェロン−１ａ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標）またはレビフ（Ｒｅｂｉｆ）（登録商標）等）、ベータインターフェロン−１ｂ（ベータセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）（登録商標））、ナタリズマブ（タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）（登録商標））、グラチラマー、及びミトキサントロン等、免疫調節治療法と組み合わせて、ＭＳの治療または予防を行うために用いることができる。
【０１５０】
さらに、スフィンゴ脂質代謝の変化が認知疾患及び神経変性疾患の一因となっていることが明らかとなっている。アルツハイマー病、ＡＬＳ、及びＡＩＤＳ認知症に罹った患者の脳は、認知の正常な個人に比べて、セラミド及びスフィンゴシンが高くてＳ１Ｐが低くなっており、かかる状態が神経変性疾患に特徴的であることを示すことが観察されている。（Ｍｉｅｌｋｅ，Ｍ．Ｍ．ａｎｄ  Ｌｙｋｅｔｓｏｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．（２０１０），１２（４）：３３１−３４０）。セラミドは、アポトーシス促進性であることが明らかとなっているが、Ｓ１Ｐ受容体へのＳ１Ｐの結合は、アポトーシスへの耐性、細胞の遊走及び分裂の増加、並びにオリゴデンドロサイトの分化及び生存に関連してきたために、セラミドとＳ１Ｐのバランスを、Ｓ１Ｐの媒介による細胞生存に有利とし、セラミドの媒介による細胞死を防ぐように転換できる化合物があれば、神経変性障害及び認知障害を治療する上で有益であるものと期待される。
【０１５１】
したがって、本発明の化合物及びその薬剤的に許容できる塩は、神経変性及び認知疾患の治療または予防に有用であることが期待される。一実施形態では、神経変性または認知疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳失調症（例えば、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、及びＳＣＡ１７）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）またはケネディ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ＡＬＳ、及びＡＩＤＳ認知症からなる群より選択される。他の実施形態では、神経変性または認知疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、及びＡＩＤＳ認知症からなる群より選択される。他の実施形態では、神経変性疾患は認知に影響を与える疾患（例えば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群、及び致死性家族性不眠症）である。他の実施形態では、神経変性疾患は運動に影響を与える疾患（例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、及び多系統萎縮症）である。他の実施形態では、神経変性疾患は力に影響を与える疾患（例えば、ＡＬＳ、前頭側頭型認知症、及び遺伝性痙性対麻痺）である。
自己免疫障害
【０１５２】
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ウイルスや細胞内の細菌及び寄生虫による感染を制御する、自然免疫系のリンパ球である。ＮＫ細胞は骨髄で発生し、次いで血中に放出されて循環し、脾臓、肝臓、及びリンパ節中に大量に見出される。ＮＫ細胞はＳ１Ｐ５受容体を選択的に発現するが、最近、Ｓ１Ｐ５受容体の欠損したマウスがＮＫ細胞の分布を変化させ、血液中及び脾臓中ではそのレベルの低下を示し、骨髄中及びリンパ節中ではレベルの上昇を示すということが分かった（Ｊｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＥＭ（２００９），２０６：２４６９−２４８１を参照のこと）。この観察から、Ｓ１Ｐ５受容体が媒介となってＮＫ細胞をリンパ節と骨髄から循環系に放出することに関与しているという仮説が導かれる。このようにして、Ｓ１Ｐ５受容体の調節因子であれば、ＮＫ細胞の活性を変化させるものと期待される。
【０１５３】
多発性硬化症に罹った患者においては、ＮＫ細胞の増強が疾患を寛解させるということが分かっており、一方、ＣＮＳに戻るＮＫ細胞の選択的遮断が疾患増悪という結果になることが分かっている（Ｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１０），２０７（９）：１９０７−１９２１を参照のこと）。臨床試験において、ダクリズマブ治療法でＭＳ患者を治療すると、ＣＮＳにおけるＮＫ細胞、即ち、ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞のサブセットの漸増という結果になり、このことは、脳炎症性活性の減少と強い相関関係を示した。ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞の増加は、活性化したＴ細胞の生存を制限し、ダクリズマブで治療された患者から単離されたＮＫ細胞は自己活性化Ｔ細胞に直接的な細胞傷害性を有した。活性化したＴ細胞に対するＮＫ細胞のこの細胞傷害性は、ＮＫ細胞が適応免疫応答の終了に関与することがあり、ＭＳにおけるＣＮＳ炎症の強さの制御に極めて重要な役割を果たすことがあるということを示唆する（Ｂｉｅｌｅｋｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（２００６），１０３（１５）：５９４１−５９４６を参照のこと）。
【０１５４】
対照的に、ＮＫ細胞は、いくつかの自己免疫障害の病状の促進または悪化に役割を果たすと考えられている。例えば、ＮＫ細胞のサブセットであるＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞は、炎症性関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、及び若年性特発性関節炎）に罹った患者の滑液において大きく増強されるということと、炎症部位におけるＮＫ細胞は周辺のＮＫ細胞よりも多くのＩＦＮ−γを産生するということが実証されている。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６ｄｉｍサブセットとＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔサブセットに分けることができる。ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞は、循環するＮＫ細胞の約１０％を占めるが、リンパ節にあるＮＫ細胞の主要なサブセットである。ＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞は、低濃度のモノカインに曝露されると炎症誘発性サイトカインを産生するという能力がより大きく、炎症性関節炎に見られる慢性炎症の持続に関して重要であると考えられる（Ｄａｌｂｅｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００４），１７３：６４１８−６４２６を参照のこと）。
【０１５５】
タイプ１糖尿病は、膵島におけるインスリン産生ベータ細胞が自己反応性Ｔ細胞によって破壊されている自己免疫性疾患である。しかしながら、ＮＫ細胞は、疾患の発症において極めて重要な役割を果たすと考えられている。研究が示すところによれば、ＮＫ細胞の減少は、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおいて糖尿病の発症を阻害する（Ａｌｂａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００８），１５１：４６７−４７５を参照のこと）。さらに、ＮＫ細胞の表面にある天然細胞傷害性受容体であるＮＫｐ４６は、膵ベータ細胞上でヒトリガンドを認識してそれに結合し、ＮＫ細胞の脱顆粒を導くことが分かっている。糖尿病の発症を誘発するためにストレプトゾトシンを注射したＮＯＤマウスにおいては、可溶性ＮＫｐ４６受容体を注射すると、糖尿病発症からほとんど完全に保護されることが可能であった。このようにして、機能性ＮＫｐ４６受容体をもったＮＫ細胞は、タイプ１糖尿病の発症に核心的であると考えられている（Ｇｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１０），１１（２）：１２１−１２９を参照のこと）。
【０１５６】
このようにして、ＮＫ細胞、またはＣＤ５６ｂｒｉｇｈｔＮＫ細胞等、ＮＫ細胞のサブセットの増強またはホーニング（ｈｏｎｉｎｇ）を調節するＳ１Ｐ５調節因子は、ＭＳ、炎症性関節炎、及び糖尿病等の自己免疫性障害の治療に有用であり得る。
疼痛媒介
【０１５７】
哺乳動物が経験する疼痛は急性痛（または侵害受容性疼痛）と慢性痛の２つの主な範疇に分けることができ、慢性痛は慢性炎症痛と慢性神経障害性疼痛の下位区分に分けることができる。急性痛は、組織傷害を起こす刺激に対する応答であり、刺激をなくして組織損傷を最小限にしようとするシグナルである。他方、慢性痛は、生物学的機能の働きはなく、組織損傷（炎症痛）、または脱ミエリン化等、神経系に対する損傷（神経障害性疼痛）によって引き起こされる炎症の結果、発症する。慢性痛は一般的に、刺激依存的で持続的な疼痛、または無害な刺激によって引き起こされる異常疼痛知覚によって特徴づけられる。
【０１５８】
Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、及びＳ１Ｐ５アゴニストであるＦＴＹ７２０は、哺乳動物における侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛に対する応答を低減させることが分かっている。神経障害性疼痛の脊髄神経傷害モードにおいて、ＦＴＹ７２０は、神経障害性疼痛の治療に一般的に用いられる薬物であるガバペンチンに似た侵害受容行動を低減した。しかしながら、選ばれたＳ１Ｐ１アゴニストであるＳＥＷ２８７１は疼痛行動に影響しなかった（Ｃｏｓｔｅ，ｅｔ  ｅｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２００８），１２：９９５−１００４）。これらの結果を中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＳ１Ｐ５の高度発現と結びつけると、Ｓ１Ｐ５受容体がＦＴＹ７２０の疼痛に対する作用を媒介することが示唆される。このようにして、本発明の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、Ｓ１Ｐ５受容体活性を調節し、再ミエリン化を促進するので、哺乳動物における侵害受容性疼痛または慢性疼痛（炎症性疼痛及び神経障害性疼痛）等の疼痛の治療または予防に有用であると期待される。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物が、安定していて無毒性で酸性または塩基性の塩を形成するように充分に塩基性または酸性であることができる場合、化合物を薬剤的に許容できる塩として調製または投与することは適切であり得る。薬剤的に許容できる塩の例としては、生理的に許容できるアニオンを形成する酸、例えば、トシレート、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、またはα−グリセロリン酸で形成される有機酸付加塩が挙げられる。無機塩類もまた形成してよく、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩が挙げられる。
【０１６０】
薬剤的に許容できる塩は、当分野で周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミン等の充分に塩基性である化合物と、生理的に許容できるアニオンを与える適切な酸とを反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩も作製することができる。
【０１６１】
薬剤的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、またはマグネシウム塩が挙げられ得る。有機塩基に由来する塩としては、以下に限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン等、一級、二級、または三級アミンの塩が挙げられ得、または、アミンの置換基の少なくとも２つが異なっていてもよく、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、若しくは複素環式、及び同種のものであってもよい混合ジアミン及びトリアミン等、一級、二級、または三級アミンの塩が挙げられ得る。また、２つまたは３つの置換基がアミノ窒素とともに複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられ得る。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチル−アミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ−エチルピペリジン、及び同種のものが挙げられ得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボン酸アミドが有用であり得、それとしては、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミド、及び同種のものが挙げられる。
【０１６２】
医薬組成物としては、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩が挙げられ得る。より詳しくは、かかる化合物は、当業者に既知の薬剤的に許容できる標準的な担体、フィラー、可溶化剤、及び安定剤を用いて医薬組成物として製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、類似体、誘導体、または変種を含む医薬組成物は、対象に適切な化合物を投与するのに用いられる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、Ｓ１Ｐ受容体活性に付随する疾患または障害の治療に有用である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の治療的有効量が、それを必要とする対象に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の治療的有効量と薬剤的に許容できる担体とを含む医薬組成物がそれを必要とする対象に投与される。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症の治療で用いられる薬物等、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせて用いることができ、例えば、タイサブリ（登録商標）、フマル酸ジメチル、インターフェロン（例えば、ペグ化されたインターフェロンまたはペグ化されていないインターフェロン、好ましくはインターフェロンβ−１ａまたはペグ化されたインターフェロンβ−１ａ）、酢酸グラチラマー、血管機能を改善する化合物、免疫調節剤（例えば、フィンゴリモド、シクロスポリン、ラパマイシン、若しくはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等）；副腎皮質ステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；ミトキサントロン、メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｄｄ）；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；二プロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；二プロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；二プロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルヒドレート（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブタート；酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロルヒドレート（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｅｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）；エピルビシンクロルヒドレート（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルヒドレート（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；酪酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サ���ドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｂｅｎｅｔｏｎｉｄｅ）；トリアムシノロン二酢酸；トリアムシノロンヘキサアセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ及びオクレリズマブ）、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５６（例えば、ダクリズマブ）、若しくはＣＤ５８、またはそれらのリガンド；または、ＣＴＬＡ４１ｇ等の他の免疫調節剤化合物、または他の接着分子阻害薬、例えば、ｍＡｂ若しくは低分子量阻害薬、例えば、セレクチンアンタゴニスト及びＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、タイサブリ（登録商標））；ＢＩＩＢ０３３等の再ミエリン化剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はまた、ファンプリジン等、多発性硬化症の症状を治療する剤と組み合わせて用いることができる。
【０１６５】
対象に投与される式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の用量は、１０μｇ未満、２５μｇ未満、５０μｇ未満、７５μｇ未満、０．１０ｍｇ未満、０．２５ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、または５００ｍｇ未満であってもよい。
【０１６６】
投与方法としては、局所的、経腸、非経口的、経皮、経粘膜、吸入、嚢内、硬膜外、膣内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、または硝子体内投与による投与方法が挙げられ得る。
【０１６７】
投与期間は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、または２４時間より長時間であってもよい。
【０１６８】
阻害薬または化合物の投与方法としては、複数回投与を含んでもよい。投与の間隔は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、または２４時間より長時間であってもよい。
【０１６９】
逐次的投与の間隔は、３０秒未満、１分未満、約１分、１分〜５分、５分〜１０分、１０分〜２０分、２０分〜３０分、３０分〜１時間、１時間〜３時間、３時間〜６時間、６時間〜１２時間、１２時間〜２４時間、２４時間〜４８時間、４８時間〜７２時間、７２時間〜１週間、または１週間〜２週間であってもよい。
【０１７０】
阻害薬または化合物を細胞に投与することは、生体外または生体内の系またはモデルの細胞を含んでもよい。細胞は細胞株の一部であってもよい。細胞株は、一次または二次細胞株であってもよい。細胞株は不死細胞株であってもよい。細胞は破裂していてもよく、細胞可溶化物の形でもよい。細胞は、生体即ち対象、例えば哺乳動物の一部であってもよい。哺乳動物としては、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、ウサギ、またはヒトが挙げられ得る。ヒトは対象または患者であってもよい。
【０１７１】
方法はさらに試料または対象の特性を監視することを含んでもよい。試料は対象から取ってもよい。例えば、試料としては、対象から取った細胞または組織の試料が挙げられ得る。試料としては、血、血漿、または神経組織、例えば、神経細胞またはグリア細胞が挙げられ得る。試料はまた対象内にあるままでもよい。例えば、試料は、患者の中に観察される組織または細胞であってもよい。
【０１７２】
方法はさらに、未処理の対照としての細胞、試料、または対象を提供することと、未処理の対照としての細胞の試料、試料、または対象の特性を測定することを含んでもよい。
【０１７３】
特性は、分子、例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、またはミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質の存在若しくは不存在や、分子の濃度を含んでもよい。いくつかの実施形態では、分子の存在を決定することは、分子の濃度を決定すること、分子の純度を決定すること、または分子の量を決定することを含んでもよい。
【０１７４】
特性は、組織または細胞の伝導性であってもよい。特性は、放射、例えば電磁放射であってもよい。
【０１７５】
特性を監視することは、試料または対象単独の特性を観察することを含んでもよい。特性を監視することは、試料または対象が式（Ｉ）の化合物を投与される前に特性を監視することを含んでもよい。特性を監視することは、試料または対象が化合物を投与された後に特性を監視することを含んでもよい。特性を監視することは、試料または対象が既知の濃度の化合物を投与された後に特性を監視することを含んでもよい。
【０１７６】
試料または対象の特性を監視することは、顕微鏡を通して特性を観察することを含んでもよい。組成物の特性を監視することは、顕微鏡を用いて特性を測定することを含んでもよい。組成物の特性を監視することは、スチール写真術または動画を用いて特性を監視することを含んでもよい。写真または動画は、フィルム媒体またはデジタル形式であってもよい。特性を監視することは、スキャン、例えば、ＭＲＩまたはＣＴスキャンを取ることを含んでもよい。
【０１７７】
ミエリン化、再ミエリン化、またはオリゴデンドロサイト前駆細胞分化を促進することは、哺乳動物の病的状態または症状の予防または治療を可能とする。多くの疾患または障害は、多くの理由で起こり得る中枢神経系または末梢神経系の脱ミエリン化が関係しているが、その理由とは例えば、多発性硬化症、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、横断性脊髄炎、及び視神経炎等における免疫機能障害；脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、急性虚血性視神経症、または他虚血、脳性麻痺、神経障害（糖尿病、慢性腎不全、甲状腺機能低下、肝不全、または神経圧迫による神経障害等）、放射線療法後傷害、及び橋中心髄鞘融解（ＣＰＭ）等の傷害に起因する脱ミエリン化；シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ）、シェーグレン・ラルソン症候群、レフサム病、クラッベ病、カナバン病、アレキサンダー病、フリードライヒ失調症、ペリツェウス・メルツバッハー病、バッセン・コーンツヴァイク症候群、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、副腎白質ジストロフィー、及び、悪性貧血による神経障害等、遺伝性疾患；進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、ライム病、または、未治療梅毒による脊髄癆等、ウイルス感染症；慢性アルコール症（マルキアファーヴァ・ビニャミ病の考えられる原因）、化学療法、または、有機リン酸類等の化学薬品への曝露による毒物曝露；またはビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＥ欠乏症、及び銅欠乏症等の食事性欠乏症である。脱ミエリン化障害によっては、三叉神経痛、マルキアファーヴァ・ビニャミ病、及びベル麻痺等、不明な原因または複合的な原因による場合がある。加えて、脱ミエリン化は神経障害性疼痛の一因となる場合がある。式（Ｉ）の化合物は、脱ミエリン化障害の治療に有用であると期待される。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、医薬組成物として製剤化され、選ばれた投与経路への適合がなされた種々の形式で、例えば、経口的または非経口的であったり、点眼剤としてであったり、静脈内、筋肉内、局所的、若しくは皮下経路によったりして、ヒト患者等の哺乳動物宿主に投与される。
【０１７９】
このようにして、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体等の薬剤的に許容できる賦形剤と組み合わせて、経口的に、全身投与してもよい。それらは、硬質または軟質の殻のゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤内に圧縮されてもよく、患者の食事の食物と一緒に直接取り込まれてもよい。経口治療的投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、またはカシェ剤、及び同種のものの形式で用いてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含むものである。組成物及び製剤のパーセントは、当然、様々であってよく、所定の単位剤形の重量の約２〜約６０％であれば好都合であることがある。かかる治療的に有用な組成物の中の活性化合物の量は、有効投薬量レベルが得られるようなものであってもよい。
【０１８０】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、及び同種のものとしては以下のものが挙げられ得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ若しくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、及び同種のもの等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；またはショ糖、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム等の甘味剤、あるいは、ペパーミント、ウインターグリーン油、若しくはサクランボ風味等の香味料を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、植物油、またはポリエチレングリコールを含んでもよい。種々の他の材料が、コーティングとして存在するか、または、他の方法で固体単位剤形の物理的形式を変更するように、存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖、及び同種のものでコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物を含有してもよく、即ち、甘味剤としてショ糖またはフルクトースを、保存剤としてメチルまたはプロピルパラベンを含有し、サクランボまたはオレンジの風味等の色素及び香味料を含有してもよい。当然、いずれの単位剤形の調製においても用いられるいずれの材料も薬剤的に許容できるものであり、使用される量において実質的に無毒性であるものである。加えて、活性化合物は持続的放出製剤及び装置に組み込まれてもよい。
【０１８１】
活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内投与または腹腔内投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液を水で調製し、無毒性界面活性剤と混合してもよい。また、分散物を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物で調製してもよく、油で調製してもよい。通常の貯蔵及び使用条件の下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有してもよい。
【０１８２】
注射または注入のための例示的な医薬的剤形としては、無菌注射可能または注入可能な溶液または分散物の即時製剤用に適合がなされ、リポソームに被包された活性成分を含む、無菌水溶液若しくは分散物または無菌粉末が挙げられ得る。あらゆる場合に、究極的な剤形は、製造及び貯蔵の条件下において無菌で、流動性があり、安定しているべきである。液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、及び同種のもの）、植物油、または無毒性グリセリルエステル、及びその混合物を含む溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散物の場合には所要粒子サイズの維持により、あるいは界面活性剤の使用により、維持してもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌性剤及び抗真菌性剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、またはチメロサール、及び同種のものによって行ってもよい。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。吸収を遅らせる剤、例えば、一ステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物中に用いることによって、注射可能組成物の長期吸収をもたらすことができる。
【０１８３】
所要量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙した種々の他の成分とともに適切な溶媒中に組み合わせ、その後濾過滅菌をして、無菌注射可能溶液を調製してもよい。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であってもよく、これにより、活性成分の粉末と、先に無菌濾過した溶液中に存在するいずれの追加的所望成分をも得ることができる。
【０１８４】
局所的投与に式（Ｉ）の化合物を、例えば、それが液体である場合には、純粋な形式で適用してもよい。しかしながら、それを、固体または液体であってもよい皮膚科学的に許容できる担体と組み合わせて組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましい場合がある。
【０１８５】
例示的な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ、及び同種のもの等、微粉固体が挙げられ得る。有用な液体担体としては、水、アルコール、若しくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、その中に本化合物は有効なレベルで溶解または分散し、無毒性界面活性剤を補助としていてもよい。香料等のアジュバントと追加的抗菌剤とを加えて、所定の使用のための特性を最適化してもよい。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用するか、包帯及び他被覆材に浸み込ませるように用いるか、または、ポンプタイプ若しくはエアロゾル式の噴霧器を用いて患部にスプレーするか、してもよい。
【０１８６】
また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩若しくはエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性ミネラル材料等の増粘剤を液体担体とともに用いて、塗り広げられるペースト、ジェル、軟膏、石鹸、及び同種のものを形成し、使用者の皮膚に直接塗布するようにしてもよい。
【０１８７】
皮膚に式（Ｉ）の化合物を送達するために用いることのできる有用な皮膚科学的組成物の例は当分野に既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたく、なお、これら文献のそれぞれはその全体が参照により援用される。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおいて生体外活性と生体内活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに外挿する方法は当分野に既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたく、なお、この文献はその全体が参照により援用される。
【０１８９】
一般的に、ローション等の液体組成物における式（Ｉ）の化合物の濃度は、約０．１〜約２５重量パーセント、好ましくは約０．５〜１０重量パーセントであってもよい。ジェルまたは粉末等の半固体または固体組成物における濃度は、組成物の合計重量に基づいて約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量パーセントであってもよい。
【０１９０】
治療における使用に必要とされる化合物またはその活性塩または誘導体の量は、具体的な塩の選定だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、及び患者の年齢と状態によっても変わってくる場合があり、最終的には医師助手または臨床医助手の裁量によってもよい。しかしながら、一般的に用量は、１日体重１ｋｇあたり約０．１〜約１０ｍｇの範囲であってもよい。
【０１９１】
化合物は、例えば、単位剤形あたり０．０１〜１０ｍｇまたは０．０５〜１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で好都合なように投与してもよい。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が適切であり得る。
【０１９２】
活性成分を、活性化合物に所望のピーク血漿濃度を達成するように投与してもよい。所望のピーク血漿濃度は、約０．５μＭ〜約７５μＭ、好ましくは、約１μＭ〜５０μＭ、または約２μＭ〜約３０μＭであってもよい。これは、生理食塩水中の、活性成分の０．０５〜５％溶液の静脈内注射等によって達成してもよく、または活性成分の約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与してもよい。
【０１９３】
所望の用量は好都合なように単一用量で提供してもよく、用量を分割して小用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）として、適切な間隔で、例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上の回数、投与してもよい。小容量自体をさらに分割して、例えば、いくつかの別々に大まかに間隔を空けた投与、例えば、注入器からの複数回吸入、または眼に対する複数の滴の適用としてもよい。
【０１９４】
開示される方法は、式（Ｉ）の化合物と、化合物または化合物を含む組成物を細胞または対象に投与することが説明できる取扱説明資料とを含むキットを含んでもよい。これは、化合物または組成物を細胞または対象に投与する前に化合物または組成物を溶解または懸濁させるための（好ましくは無菌の）溶媒を含むキット等、当業者に既知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるものとする。好ましくは、対象はヒトであってもよい。
【０１９５】
開示される方法によれば、上の記載または下の実施例の検討の通り、当業者に既知の従来の化学生物学、細胞生物学、組織化学生物学、生化学生物学、分子生物学、微生物学、及び生体内技術を用いてもよい。かかる技術は文献に充分説明されている。
実施例
【０１９６】
実施例１：２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸
工程１：４−メトキシ−３−ペンテン−２−オン
【０１９７】
【化９】
0006434425.tif 000010
【０１９８】
ＭｅＯＨ（２４８ｍＬ）中の２，４−ペンタンジオン（１００ｇ、１ｍｏｌ）、オルト蟻酸トリメチル（１０６ｇ、１ｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ水（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃で５時間熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＣｌ４（１００ｍＬ）で希釈し混合物を再び濃縮し、粗生成物を暗褐色の油（約１００ｇ）として得た。この残渣を真空蒸留にさらし、無色の油（５８．０ｇ、収率：５０％）として得た。ｂｐ  ３２〜３３℃／３トル）．
【０１９９】
工程２：３−メトキシ−１−メチルナフタレン
【０２００】
【化１０】
0006434425.tif 000011
【０２０１】
乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＨ（４４．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中のＮａＮＨ２（８４．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で滴下した。得られた混合物を２時間４０〜４５℃で熱した。混合物を冷却した後、乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ペンテン−２−オン（６８．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を３０〜４０℃で滴下した。得られた混合物を４５℃で２時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のブロモベンゼン（４７．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を５５℃で６時間攪拌した。混合物を一晩室温に冷却した。混合物を氷に注ぎ、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合一した有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトン（４８０ｍＬ）で希釈し濃縮ＨＣｌ溶液（２４ｍＬ）で１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（乾燥ローディングを有する７００ｇシリカゲル、ヘプタン類中２％ＥｔＯＡｃで溶離）にさらし、オレンジ油（１９ｇ、収率：３７％）を得た。
【０２０２】
工程３：４−メチルナフタレン−２−オール
【０２０３】
【化１１】
0006434425.tif 000012
【０２０４】
乾燥ジクロロメタン（６５０ｍＬ）中の４−メチルナフタレン−２−オール化合物（２２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４Ｉ（５２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１９２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＢＣｌ３の溶液に−７８℃で窒素下で加えた。５分後、溶液を０℃に温め、１時間攪拌した。反応を冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合一した抽出物を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにさらし、ヘプタン類中の１０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、茶色い固体生成物（１６ｇ、収率：７９％）を得た。
【０２０５】
工程４：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−ナフタレン
【０２０６】
【化１２】
0006434425.tif 000013
【０２０７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及び２−ブタノン（７ｍＬ）中の４−メチル−ナフタレン−２−オール（０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩熱した。室温に冷却した後、混合物を水及びエーテルで処置した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をメタノールで処置し、固体生成物（０．５５ｇ、収率：４８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２９７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０８】
工程５：２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド
【０２０９】
【化１３】
0006434425.tif 000014
【０２１０】
１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−ナフタレン（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に４塩化スズ（２３６ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ジクロロメチルメチルエーテル（１８３ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。混合物を氷水に加え、１時間攪拌し、次いで暗褐色の溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を濃縮し乾燥させ、暗褐色固体生成物（０．４８ｇ、収率：９７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
工程６：メチル２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸
【０２１２】
【化１４】
0006434425.tif 000015
【０２１３】
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル、塩酸塩（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３４ｕＬ）の溶液を１時間室温で攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、塩化メチレン中の０〜５％ＭｅＯＨで溶離し、薄い茶色の固体（５３ｍｇ、収率：８６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４２０．３０（Ｍ＋２３）＋．
【０２１４】
工程７：２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸
【０２１５】
【化１５】
0006434425.tif 000016
【０２１６】
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）及び水（０．５）中のメチル２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩２２℃で攪拌した。溶媒を濃縮した後、残渣を水で処置した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＨＰＬＣで精製し、白い沈殿をＴＦＡ塩（２４ｍｇ、収率：４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４０６．３０（Ｍ＋２３）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．０７５（ｄ，１Ｈ），８．０６５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），１．９２６（ｄ，２Ｈ），１．５５７（ｍ，２Ｈ），１．２５６（ｍ，２Ｈ），１．１５２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０２１７】
実施例２：４−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ブタン酸
【０２１８】
【化１６】
0006434425.tif 000017
【０２１９】
エタノール（０．５ｍＬ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−アミノブタン酸（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。黄色い溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で一晩熱した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、白い固体をＴＦＡ塩（９ｍｇ、収率：１１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．３０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
【０２２０】
実施例３：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程１：メチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２１】
【化１７】
0006434425.tif 000018
【０２２２】
合成をメチル２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸（４０ｍｇ、収率：５１％）に記載の通り行った。ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
工程２：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０２２４】
【化１８】
0006434425.tif 000019
【０２２５】
合成を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸に記載の通り行った。生成物を水性１ＮのＨＣｌで処置し、薄黄色の固体を塩酸塩（３０ｍｇ、収率：８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．２０（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０２２６】
実施例４：３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
工程１：エチル３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０２２７】
【化１９】
0006434425.tif 000020
【０２２８】
合成をメチル２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸（３８ｍｇ、収率：４１％）に記載の通り行った。ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
工程２：３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０２３０】
【化２０】
0006434425.tif 000021
【０２３１】
合成を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸に記載の通り行った。粗物質をＨＰＬＣで精製し、白い固体をＴＦＡ塩（２２ｍｇ、収率：４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｄ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０２３２】
実施例５：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程１：メチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２３３】
【化２１】
0006434425.tif 000022
【０２３４】
合成を粘り気のある油（５７ｍｇ、収率：７０％）として２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸に記載の通り行った。ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
工程２：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０２３６】
【化２２】
0006434425.tif 000023
【０２３７】
合成を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸に記載の通り行った（３６ｍｇ、収率：６９％）．ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２，１２（ｄ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．
【０２３８】
実施例６：３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
工程１：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−ヨード−ナフタレン
【０２３９】
【化２３】
0006434425.tif 000024
【０２４０】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）及び２−ブタノン（７ｍＬ）中の４−ヨードナフタレン−２−オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）（Ｒｅｆ：ａ．Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６３），１６  ４０１−１０．ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４３），４６８−９．，これらの各々はその全体が参照として組み込まれる）、メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中で１００℃で４時間熱した。混合物を水とジクロロメタンに分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン類中の０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶離し、薄黄色の沈殿（１．１０ｇ、収率：７３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
工程２：２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨード−１−ナフトアルデヒド
【０２４２】
【化２４】
0006434425.tif 000025
【０２４３】
合成を２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（粘り気のある油、７００ｍｇ、収率：９８％）に記載の通り行った。ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
工程３：エチル３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０２４５】
【化２５】
0006434425.tif 000026
【０２４６】
合成を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸（薄い茶色の固体、１１０ｍｇ、収率：４０％）に記載の通り行った。ＥＳＩ−ＭＳ：５３８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
工程４：３−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０２４８】
【化２６】
0006434425.tif 000027
【０２４９】
合成を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸に記載の通り行った。粗物質をＨＰＬＣで精製し、白い固体をＴＦＡ塩（７ｍｇ、収率：３０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１３（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），１．９４（ｄ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
【０２５０】
実施例７：１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド
【０２５１】
【化２７】
0006434425.tif 000028
【０２５２】
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、，ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホン酸（１０．０６ｇ、４３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．０ｇ、４３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を加熱還流し、６時間攪拌した。室温に放冷した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ、３回）。合一した有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、標題化合物を薄黄色の固体（１．８ｇ、２６％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５３】
工程２：エチル１−（（２−（（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０２５４】
【化２８】
0006434425.tif 000029
【０２５５】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチル４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素下で室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬ、３回）。合一した有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を黄色い油（５０ｍｇ、２２％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０２５６】
工程３：１−（（２−（トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【０２５７】
【化２９】
0006434425.tif 000030
【０２５８】
混合溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、５／２／１、１ｍＬ）中のエチル１−（（２−（（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を７０℃で２４時間攪拌し、次いで室温に放冷した。反応混合物を希塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝６に調節した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、標題化合物（１４ｍｇ、５０％収率）を白い固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
【０２５９】
実施例８：４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
【０２６０】
【化３０】
0006434425.tif 000031
【０２６１】
トルエン（１ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、メチル４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸塩酸塩（８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＭｇＳＯ４（７４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、４８時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を加熱還流し、２４時間攪拌した。室温に放冷した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、標的エステルを黄色い油（３５ｍｇ、２３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（２０ｍｇ、６９％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｓ，１２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
【０２６３】
実施例９：３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸
【０２６４】
【化３１】
0006434425.tif 000032
【０２６５】
エチル１−（（２−（（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロブタンカルボン酸を黄色い固体（１００ｍｇ、７２％収率）として調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（５０ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
【０２６７】
実施例１０：４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【０２６８】
【化３２】
0006434425.tif 000033
【０２６９】
エチル１−（（２−（（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル４−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸を白い固体（５０ｍｇ、２０％収率）として調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（３２ｍｇ、６８％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｓ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０２７１】
実施例１１：３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０２７２】
【化３３】
0006434425.tif 000034
【０２７３】
エチル１−（（２−（（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル３−（（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸を白い固体（５０ｍｇ、３４％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（２５ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１６−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０２７５】
実施例１２：２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸
【０２７６】
【化３４】
0006434425.tif 000035
【０２７７】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、メチル２−（ピペリジン−４−イル）酢酸（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＩ（ＯＥｔ）４（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をマイクロ波下で１００℃で１６時間攪拌した。室温に放冷した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物をマイクロ波下で１００℃でさらに１時間攪拌した。混合物を次いで水（５ｍＬ）で希釈し、セライトを加えた。得られた懸濁液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬ、３回）。合一した有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、メチル２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸を黄色い油（１２０ｍｇ、５６％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．４［Ｍ−ＯＭｅ＋ＯＥｔ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い油（４０ｍｇ、７０％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．１８−１．１５（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
【０２７９】
実施例１３：２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）酢酸
【０２８０】
【化３５】
0006434425.tif 000036
【０２８１】
メチル２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸と同様の条件を用い、エチル  ２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）酢酸を黄色い油（５０ｍｇ、３５％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８２】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い油（２５ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｓ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
【０２８３】
実施例１４：２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０２８４】
【化３６】
0006434425.tif 000037
【０２８５】
メチル２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）酢酸と同様の条件を用い、エチル２−（１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）酢酸を白い固体（６０ｍｇ、４１％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い固体（２０ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０２８７】
実施例１５：１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：エチル１−（（２−ヒドロキシ−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２８８】
【化３７】
0006434425.tif 000038
【０２８９】
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチルピペリジン−４−カルボン酸（３．７７ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＯＡｃ（２．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２ｇ、４８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、エチル１−（（２−ヒドロキシ−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い固体（１．０５ｇ、２０％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９０】
工程２：１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２９１】
【化３８】
0006434425.tif 000039
【０２９２】
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のエチル１−（（２−ヒドロキシ−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキサノール（１２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰＰｈ３（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で攪拌した。次いでＤＩＡＤ（２４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製し、エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（９０ｍｇ、３５％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
標準条件に従った加水分解により、標題を白い固体（８０ｍｇ、７８％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
【０２９４】
実施例１６：１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２９５】
【化３９】
0006434425.tif 000040
【０２９６】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（７０ｍｇ、２３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９７】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（６０ｍｇ、９１％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，５Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，９Ｈ）．
【０２９８】
実施例１７：１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０２９９】
【化４０】
0006434425.tif 000041
【０３００】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（４０ｍｇ、１３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（２３ｍｇ、６１％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，４Ｈ）．
【０３０２】
実施例１８：１−（（４−メチル−２−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３０３】
【化４１】
0006434425.tif 000042
【０３０４】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（６０ｍｇ、２８％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い油（３０ｍｇ、５４％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．４３（ｍ，１４Ｈ）．
【０３０６】
実施例１９：１−（（４−メチル−２−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３０７】
【化４２】
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【０３０８】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（１５０ｍｇ、３４％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３０９】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（５０ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｓ，１Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，１２Ｈ）．
【０３１０】
実施例２０：１−（（２−（（ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３１１】
【化４３】
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【０３１２】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（２−（（ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（４０ｍｇ、１０％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い固体（２０ｍｇ、５４％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｓ，１Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．０６（ｍ，８Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．
【０３１４】
実施例２１：１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３１５】
【化４４】
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【０３１６】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（３０ｍｇ、８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１７】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（５ｍｇ、３８％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，７Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１８】
実施例２２：１−（（２−（（ｃｉｓ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３１９】
【化４５】
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【０３２０】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（２−（（ｃｉｓ−４−エチルシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（６０ｍｇ、３０％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２１】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い固体（４０ｍｇ、７１％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．６９（ｍ，１０Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３２２】
実施例２３：１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３２３】
【化４６】
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【０３２４】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−フェニルシクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（４０ｍｇ、１８％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２５】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を黄色い油（２０ｍｇ、５３％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，１０Ｈ）．
【０３２６】
実施例２４：１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン
【０３２７】
【化４７】
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【０３２８】
４−ブロモアニソール（９．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｍｅ３ＳｉＣｌ（１２．７ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてｎ−ＢｕＬＩ（ヘキサン類中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出し（１５０ｍＬ、２回）。合一した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し（４−メトキシフェニル）トリメチルシランを薄黄色の油（８．１ｇ、９０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）．
【０３２９】
工程２：４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン
【０３３０】
【化４８】
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【０３３１】
アンモニア（１００ｍＬ）を−７８℃で凝縮した。無水Ｅｔ２Ｏ中の（４−メトキシフェニル）トリメチルシラン（１８．０ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）、続いてＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、及びナトリウム（２３．０ｇ、１．０ｍｏｌ、１０．０当量）を−３３℃で滴下した。追加のＥｔＯＨ（（５０ｍＬ）を加え、アンモニアを１６時間にわたり蒸発させた。水（２５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬ、３回）。合一した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（２．７１ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．３当量）を次いで加えた。得られた無色の溶液を室温で２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を次いで加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬ、３回）。合一した有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノンを薄黄色の油（１４．０ｇ、７２％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３３２】
工程３：Ｃｉｓ−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール
【０３３３】
【化４９】
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【０３３４】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１６５ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８ｏＣで滴下した。温度を３時間維持し、次いで反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を水でクエンチする前に０℃に冷却した。得られた混合物を室温に温め、次いで水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、３Ｍ）、次いで過酸化水素（８０ｍＬ、３０％）を加えた。３時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬ、３回）、合一した有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、生成物  ｃｉｓ−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノールを白い固体（１０．０ｇ、５１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｂｓ，２Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，７Ｈ），０．５５（ｂｓ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３３５】
工程４：（トランス）−４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノール
【０３３６】
【化５０】
0006434425.tif 000051
【０３３７】
５００ｍＬの丸底フラスコをＬｉＡｌＨ４（１．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、０．７５当量）及び無水エーテル（１５０ｍＬ）と共に置いた。この混合物にエーテル（７５ｍＬ）中の４−（トリメチルシリル）シクロヘキサノン（１１．３ｇ、６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。追加後、混合物を室温で４時間攪拌し；次いで反応を希塩酸（２Ｍ）で注意深くクエンチした。水層をエーテルで抽出し（３回、２５０ｍＬ）、合一したエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを減圧下で除去し、残渣を得、カラムクロマトグラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、標題化合物を白い固体（９．２ｇ、４５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１３（ｍ，５Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０３３８】
工程５：１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３３９】
【化５１】
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【０３４０】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（トランス−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（６０ｍｇ、２６％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４１】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（４０ｍｇ、７０％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，９Ｈ）．
【０３４２】
実施例２５：１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３４３】
【化５２】
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【０３４４】
エチル１−（（２−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸と同様の条件を用い、エチル１−（（４−メチル−２−（（ｃｉｓ−４−（トリメチルシリル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色い油（４５ｍｇ、１１％収率）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４５】
標準条件に従った加水分解により、標題化合物を白い固体（２０ｍｇ、４８％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７１−１．４８（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
実施例２６：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ヨードナフタレン
【０３４７】
【化５３】
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【０３４８】
無水トルエン（１００ｍＬ）中の４−ヨード−２−ナフトール（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキサノール（３．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．９１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を６時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した（２回、２００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−４００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０から５％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を淡い黄色の固体（３．６ｇ、４４％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
【０３４９】
工程２：２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨード−１−ナフトアルデヒド
【０３５０】
【化５４】
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【０３５１】
塩化スズ（ＩＶ）（０．７９ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−ヨードナフタレン（２．０４ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０〜５℃で滴下した。混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。ジクロロメチルメチルエーテル（０．６１ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、１．３５当量）を０〜５℃で滴下した。次いで、混合物を室温に温める前に、０〜５℃で１時間攪拌し、さらに１時間攪拌した。反応を追加の氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３回、１００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（２５−４０ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を黄色い固体（２．０ｇ、９２％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１［Ｍ＋１］＋．
【０３５２】
工程３：２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−１−ナフトアルデヒド
【０３５３】
【化５５】
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【０３５４】
窒素の気流を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨード−１−ナフトアルデヒド（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ，２．０ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液により１０分間泡立てた。ヨウ化銅（Ｉ）（０．７４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．７当量）及びメチルフルオロスルホニルジフルオロ酢酸（１．４６ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ、５当量）を混合物に加えた。窒素の気流を反応によりさらに５分間泡立てた。得られた混合物を次いで８０℃で４時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応を室温に冷却し、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが９〜１０になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回、１００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（２５−４０ｇ）カラムで精製し、直ヘプタン類で溶離し、標題化合物を淡い黄色の固体（０．７９ｇ、９０％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋１］＋．
【０３５５】
工程４：エチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３５６】
【化５６】
0006434425.tif 000057
【０３５７】
無水酢酸エチル（２０ｍＬ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）−１−ナフトアルデヒド（０．７９ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にイソニペコチン酸エチル（０．３２ｍＬ、２．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６６ｇ、３．１３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で一部に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（２５−４０ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を淡い黄色の油として得た（１．０ｇ、約８０％の純度）。この物質は未決定の副産物を含んでおり、さらに精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋１］＋．
【０３５８】
工程５：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３５９】
【化５７】
0006434425.tif 000058
【０３６０】
１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、４．０当量）をエタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、その時点でＬＣＭＳは加水分解が完了していないことを示した。追加のＮａＯＨ溶液（８ｍｌ、８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を２時間加熱還流し、その時点でＬＣＭＳは加水分解が完了したことを示した。反応を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮し、大部分のエタノールを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（１５−２４ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を白い固体（０．５５ｇ、２つの工程の全収率５４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ□ｐｐｍ−５９．５７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．３［Ｍ＋１］＋．
【０３６１】
実施例２７：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：エチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３６２】
【化５８】
0006434425.tif 000059
【０３６３】
イソニペコチン酸エチル（０．７１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で無水酢酸エチル（４０ｍＬ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨード−１−ナフトアルデヒド（２．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一部に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（２５−８０ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中０％〜４０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を淡い黄色の油（２．１ｇ、７９％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．３［Ｍ＋１］＋．
【０３６４】
工程２：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３６５】
【化５９】
0006434425.tif 000060
【０３６６】
３．０ＭのＮａＯＨ水溶液をエタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。ＬＣＭＳが加水分解が完了したことを示すまで、得られた混合物を還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で混合物を濃縮し、大部分のエタノールを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色い固体（０．１７ｇ、９９％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．２２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０．２［Ｍ＋１］＋．
【０３６７】
実施例２８：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：エチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３６８】
【化６０】
0006434425.tif 000061
【０３６９】
塩化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２−ピコリン（１０ｍＬ）中のエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２９ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。混合物を１日還流し（１２８℃）、その時点でＬＣＭＳは所望の生成物の混合物及び未反応の出発物質が存在することを示した。より多くのＣｕＣｌ及びより長い反応時間の追加は反応を改善しなかった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦで希釈した。混合物をセライトで濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物及び出発物質の粗混合物（０．３０ｇ）を得、フラッシュクロマトグラフィーにより分離しなかった。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１
【０３７０】
工程２：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３７１】
【化６１】
0006434425.tif 000062
【０３７２】
３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１０当量）をエタノール（２０ｍＬ）中のエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸及びエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−ヨードナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．３０ｇ、約０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に室温で加えた。ＬＣＭＳが加水分解が完了したことを示すまで、得られた混合物を還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、大部分のエタノールを除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回、５０ｍＬ）。合一した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（１５−２４ｇ）カラムで精製し、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶離し、ヨード／クロロ混合物の１から１．１の混合物（ＮＭＲによる）、０．１１ｇ）を黄色い固体（０．１１ｇ）として得た。ＳＦＣ（３０％のメタノール（０．１％のＤＥＡ）／ＣＯ２下のＩＣ（２ｘ１５ｃｍ）を使用、１００ｂａｒ）下で１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−クロロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びその４−ヨウ化類似体の混合物（約１：１）を分離し、純粋な１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（１９ｍｇ、収率＝３６％）を得た。凍結乾燥により白い粉（１９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６７分，ｍ／ｚ＝４５８．２０．（［Ｍ］＋，１００％）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ８．１９（ｔｄ，Ｊ＝１．８１，８．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２９，６．９８，８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０４，６．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔｔ，Ｊ＝４．２７，１０．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−２．３０（ｍ，１２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）
【０３７３】
実施例２９：（Ｒ）−１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程１：３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−メチルナフタレン
【０３７４】
【化６２】
0006434425.tif 000063
【０３７５】
乾燥トルエン（６００ｍＬ）中の４−メチルナフタレン−２−オール（３１．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（３７．５０ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７８．６９ｇ、３００ｍｍｏｌ、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５９．０１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩還流した。反応を水（３００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回、３００ｍＬ）。合一した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＢｉｏｇｅｎ−７５カラムで精製し、ヘプタン類で溶離し、標題化合物を茶色い油（５０ｇ、いくつかの不純物を含んだ）として得た。この物質を冷ヘプタン類で処置し、標題化合物（２４．０ｇ）を灰白色の固体として得た。母液をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−４００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離し、より多くの標題化合物（７．３ｇ）を灰白色の固体として得た。加えて、いくつかの混合画分も得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．３［Ｍ＋１］＋．
【０３７６】
工程２：２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド
【０３７７】
【化６３】
0006434425.tif 000064
【０３７８】
乾燥ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−１−メチルナフタレン（３７．８ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＳｎＣｌ４（２０．１５ｍＬ、１７２．１ｍｍｏｌ、１．３５当量）を０〜５℃で滴下し、混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。ジクロロメチルメチルエーテル（１５．５７ｍＬ、１７２．１ｍｍｏｌ、１．３５当量）を０〜５℃で滴下し、混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌する前に、０〜５℃で１時間攪拌した。反応を追加の氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した（３回、２００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−４００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物（３５．０ｇ）を黄色い固体として得た。この物質をさらにヘプタン類中の１０％酢酸エチルによる摩砕により精製し、標題化合物（３１．０ｇ、７５％収率）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋１］＋．
【０３７９】
工程３：（Ｒ）−３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸
【０３８０】
【化６４】
0006434425.tif 000065
【０３８１】
ＤＢＵ（１６．２５ｍＬ、１０８．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びベンジルブロミド（９．４８ｍＬ、７９．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥トルエン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１５．６ｇ、７２．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回、２００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−６００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物（１９．２ｇ、８７％収率）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３８２】
工程４：（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３８３】
【化６５】
0006434425.tif 000066
【０３８４】
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸（１９．２ｇ、６２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（３３．３７ｇ、＞１００％収率、残りの余分なＴＦＡを有する）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １１．３９（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．１［Ｍ＋１］＋．
【０３８５】
工程５：（Ｒ）−ベンジル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３８６】
【化６６】
0006434425.tif 000067
【０３８７】
ジイソプロピルエチルアミンを無水酢酸エチル（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（３３．３７ｇ、約６２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回、１００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、アミンフリーの化合物を得た。
【０３８８】
２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１５．３０ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ、０．７５当量）の溶液に、無水酢酸エチル（１００ｍＬ）中の上記の化合物の溶液を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９．９９ｇ、９４．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回、２００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−６００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物を淡い黄色の油（２３．８ｇ、７４％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２［Ｍ＋１］＋．
【０３８９】
工程６：（Ｒ）−１−（（６−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３９０】
【化６７】
0006434425.tif 000068
【０３９１】
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル１−（（６−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２３．８ｇ、４６．３３ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（約５０％湿性、２．５ｇ）の混合物を室温で４５ｐｓｉで一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−２００ｇ）カラムで精製し、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離し、標題化合物（６．５ｇ）を白い固体として得た。［α］Ｄ＝−１１．５（０．５１１ｇ、１００ｍＬ  ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２：２−１．０８（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ＋１］＋．
【０３９２】
実施例３０：（Ｓ）−１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程１：（Ｓ）−３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸
【０３９３】
【化６８】
0006434425.tif 000069
【０３９４】
ＤＢＵ（１５．６３ｍＬ、１０４．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びベンジルブロミド（９．１２ｍＬ、７６．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥トルエン（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１５．０ｇ、６９．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回、２００ｍＬ）。合一した有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−４００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物（１８．７２ｇ、８８％収率）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０３９５】
工程２：（Ｓ）−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３９６】
【化６９】
0006434425.tif 000070
【０３９７】
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中の（（Ｓ）−３−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸（１８．７２ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（３４．４ｇ、＞１００％収率、残りの余分なＴＦＡを有する）を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １１．３９（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６．１［Ｍ＋１］＋．
【０３９８】
工程３：（Ｓ）−ベンジル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３９９】
【化７０】
0006434425.tif 000071
【０４００】
ジイソプロピルエチルアミン（４９．７ｍＬ、２８５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水酢酸エチル（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジルピロリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（３２．０ｇ、約５７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回、１００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、アミンフリーの化合物を得た。
【０４０１】
２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１４．０ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ、０．７５当量）の溶液を無水酢酸エチル（１００ｍＬ）中の上記のフリーアミンの溶液に室温で加えた。得られた混合物を４０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．１２ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を４０℃で一晩攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２回、２００ｍＬ）。合一した有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−６００ｇ）カラムで精製し、ヘプタン類中の１０％〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離し、標題化合物（２３．７ｇ、８１％収率）を淡い黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２［Ｍ＋１］＋．
【０４０２】
工程４：（Ｓ）−１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４０３】
【化７１】
0006434425.tif 000072
【０４０４】
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル１−（（６−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−８−メチルナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２５．６ｇ、４９．８３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（約５０％湿性，２．５ｇ）の混合物を室温で４５ｐｓｉで一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ（６５−２００ｇ）カラムで精製し、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配で溶離し、標題化合物（９．０ｇ）を白い固体として得た。［α］Ｄ＝＋１１．４（０．４９４ｇ、１００ｍＬ  ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．２１（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．２［Ｍ＋１］＋．
【０４０５】
実施例３１：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド
【０４０６】
【化７２】
0006434425.tif 000073
【０４０７】
塩化メチレン（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（０．３１１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（０．２８７６ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．８７６１ｇ、３．３４０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間攪拌し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物は透明になった。溶液を室温で一晩攪拌した。反応をシリカゲルに加え、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン類中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離し、２．０ｇの白い沈殿を得た。ＴＬＣはＰＰｈ３を含む化合物を示した。混合物をＣＨ２ＣＬ２で溶解し、シリカゲルを加え、濃縮した。粗物質を再びカラムし、１００％ヘキサンで溶離し、ＰＰｈ３を取り除き、次いで、ＥｔＯＡｃを０から３０％に増やし、標題生成物を油（３３５ｍｇ、６２％）として得た。ＬＣＭＳはｍ／ｚ＝３２５．００，Ｒｔ＝２．２０分でＭ＋Ｈ  ピークを示した。
【０４０８】
工程２：エチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４０９】
【化７３】
0006434425.tif 000074
【０４１０】
エタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒド（１７３．６ｍｇ、０．５３５０ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（塩酸塩、１０４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。黄色い溶液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０．３ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。室温に放冷した後、濃縮した。固体を水及びＥｔＯＡｃに懸濁し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ／ＤＣＭを有するシリカゲルでカラムし、固体を生成物（４８ｍｇ、１９％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６分，ｍ／ｚ＝４６６．３０［Ｍ＋１］．
【０４１１】
工程３：１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４１２】
【化７４】
0006434425.tif 000075
【０４１３】
テトラヒドロフラン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、メタノール（０．７１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム１水和物（０．０４５４３ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。１ｍｌの１ＭＨＣｌを加え、溶媒を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに取り出し、濾過後、分取ＨＰＬＣによる精製により標題生成物を白い固体（１２ｍｇ、２７％）として得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝４３８．１０［Ｍ＋１］．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．０３（ｍ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
【０４１４】
実施例３２：１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
工程１：２−（ベンジルオキシ）−１−ナフトアルデヒド
【０４１５】
【化７５】
0006434425.tif 000076
【０４１６】
２−（ベンジルオキシ）−１−ナフトアルデヒドの調製は２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒドと同様であった。５００ｍｇ、，茶色い固体，収率：５４％．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，７Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
【０４１７】
工程２：エチル１−（（２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４１８】
【化７６】
0006434425.tif 000077
【０４１９】
エチル１−（（２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製はエチル１−（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製と同様であった。３００ｍｇ、黄色い固体、収率：５５％．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．２．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，７Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４２０】
工程３：エチル１−（（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４２１】
【化７７】
0006434425.tif 000078
【０４２２】
ＥＡ（１５ｍＬ）中のエチル１−（（２−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）を加えた。次いで反応混合物を水素下で室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題生成物を黄色い油（１５０ｍｇ、収率：６４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．２．
【０４２３】
工程４：１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０４２４】
【化７８】
0006434425.tif 000079
【０４２５】
１−（（２−（（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製は２−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−４−メチル−１−ナフトアルデヒドの調製と同様であった。１８ｍｇ、黄色い固体、収率：６％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４．３，ＨＰＬＣ：１００％．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）．
【０４２６】
実施例３３：３−（（（２−（ヘキシルオキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０４２７】
【化７９】
0006434425.tif 000080
【０４２８】
標題化合物の調製を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸の配列と同様の配列を用いて行い、６０ｍｇの生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、４９ｍｇの白い固体（５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．３３分，Ｍ＋Ｈ  ３４４．２０．
【０４２９】
実施例３４：３−（（（４−メチル−２−（オクチルオキシ）ナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【０４３０】
【化８０】
0006434425.tif 000081
【０４３１】
標題化合物の調製を２−（（（２−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）シクロヘキシル）オキシ）−４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）アミノ）酢酸の配列と同様の配列を用いて行い、１４ｍｇの白い沈殿生成物（３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５３分，Ｍ＋Ｈ  ３７２．３０．
【０４３２】
実施例３５：Ｓ１Ｐ受容体活性アッセイ
特定のＳＩＰ受容体に特異的でない化合物は、望ましくない副作用を引き起こし得る。従って、特異的であるものを同定するために化合物を試験する。従って、試験化合物をカルシウム動員アッセイ／Ｓ１Ｐ受容体活性アッセイにて試験する。手順はＤａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ，２８０，ｐｐ．９８３３−９８４１に本質的に記載され、その全体が次の修正を伴い参照として組み込まれる。カルシウム動員アッセイを、ＭｉｌｌｉｐｏｒＥ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）から購入したヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５を発現する組み換えＣＨＥＭ細胞において実行する。遊離細胞内カルシウムを検出するために、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４、またはＳ１Ｐ５細胞をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）からのＦＬＩＰＲカルシウム４染料でロードする。９６−ウェルディスペンスヘッドを備えるＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用し、細胞をカルシウム動員のために画像化する。
【０４３３】
アゴニストパーセントの活性化の測定を、試料化合物をアッセイし、プロファイルした各受容体に対するＥ最大対照を参照することによって得た。アンタゴニスト阻害率の測定を、試料化合物をアッセイし、プロファルした各受容体に対するＥＣ８０対照ウェルを参照することによって得た。
【０４３４】
カルシウム流入アッセイ：アゴニストアッセイフォーマット
試料化合物を１０μＭの最高濃度を有する複製において、８点、４倍の希釈系列に播種する。本明細書に記載の濃度は、アンタゴニストアッセイ中の化合物の最終濃度を反映している。アゴニストアッセイ中の化合物濃度を１．２５倍高くし、アンタゴニストアッセイ中に参照アゴニストのＥＣ８０によりさらに希釈して達成される所望の最終濃度を可能にする。
【０４３５】
アッセイ対照として上記のように参照アゴニストを処理した。Ｅ最大のために上記の通り参照アゴニストを処理した。
【０４３６】
アッセイをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（実行されたこのアッセイは、試料化合物及び参照アゴニストをそれぞれのウェルに追加する）を用い１８０秒間読み取った。最初の「シングル追加」アッセイの実行の完了時に、アッセイプレートをＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡから取り出し、７（７）分間、２５℃で置いた。
【０４３７】
カルシウム流入アッセイ：アンタゴニストアッセイフォーマット
アゴニストアッセイ中に決定されるＥＣ８０値を使用し、参照アゴニストのＥＣ８０を持つ全てのプレインキュベート試料化合物と基準アンタゴニスト（該当する場合）のウェルを刺激する。ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを使用し、１８０秒間読み取る（このアッセイは、それぞれのウェルに参照アゴニストを添加し、次いで、蛍光測定を収集し、パーセント阻害値を計算する）。
【０４３８】
Ｓ１Ｐ５アンタゴニスト活性に関しては、実施例９、１８、１９、２０、２５、及び３１の化合物は、１００ｎｍを超えないＩＣ５０値を有していた。
【０４３９】
Ｓ１Ｐ５アンタゴニスト活性に関しては、実施例１０、２９、及び３０の化合物は、５００ｎｍを超えないＩＣ５０値を有していた。
【０４４０】
ＯＰＣ分化アッセイ
オリゴデンドロサイトの富化集団を、出生後２日目（Ｐ２）の雌スプラーグドーリーラットから成長させた。前脳を切開し、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）に入れた。組織を１ｍｍ片に切断し、０．０１％トリプシンで１５分、及び１０μｇ／ｍＬのＤＮアーゼを３７℃でインキュベートした。解離した細胞は、ポリ−Ｌ−リジンコートＴ７５組織培養フラスコ上に播種し、２０％のウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で３７℃で１０日間増殖した。フラスコを２００ｒｐｍで３７℃で一晩振ることにより、Ａ２Ｂ５＋  ＯＰＣを収集し、９５％の純粋集団を得た。
【０４４１】
分化アッセイのために、２μＭ、２０μＭアンタゴニストまたはビヒクル（ＤＭＳＯ）の同じ濃度を、媒体を含むＣＮＴＦ／Ｔ３で培養したＯＰＣに適用した。３日間のインキュベーション後、細胞を８０μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸］、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍｍのＭｇＣＬ２、１ｍＭのエチレングリコール４酢酸［ＥＧＴＡ］、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び１０％のグリセロール）に３０分間４℃で溶解した。１５分間、１４，０００ｇで遠心分離した後、上澄みをＬａｅｍｍｌｉサンプルバッファー中で煮沸し、４〜２０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、抗ＭＢＰ、抗ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、または抗βアクチン抗体を用いたウェスタンブロッティングによって分析した。使用した二次抗体は、それぞれ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）及び抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰであった。
【０４４２】
ＤＲＧ−ＯＰＣミエリン化アッセイ
胎生期新皮質ニューロンを胎生１８日目（Ｅ１８）のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから解剖し、次いでｐｏｌｙ−Ｄ−リジン（１００μｇ／ｍＬ）でコーティングしたカバーガラス上に播種し、Ｂ２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で一週間増殖させる。Ａ２Ｂ５＋  ＯＰＣを上記の通り調製し、次いで培養新皮質ニューロンに加える。１日遅れで、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニスト及び対照試薬の異なる濃度は、共培養物に適用される。Ｓ１Ｐ４受容体拮抗薬または対照化合物の異なる濃度を含有する新鮮な培地を３日ごとに供給する。１０日後、共培養をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）／ウェスタンブロット分析に供し、ＭＡＧ、ＭＢＰ、及びＭＯＧを定量する。
【０４４３】
脳切片培養における再ミエリン化アッセイ
おおよそ３から４の連続する３００μｍの切片を出生後１７日目のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）での海馬への脳梁の接合部から取得する。切片をさらに３日間６ｍｇ／ｍＬのＬＰＣ（シグマＬ−４１２９）で処理する前に３日間、２５％ウマ血清を補充した基礎ＤＭＥＭ中で培養する。次いで、培地を交換し、ミエリン化をｂｌａｃｋ  ｇｏｌｄ  ｓｔａｉｎｉｎｇ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）により可視化した３日後の最終的な期間、製造者のプロトコルに従い、切片を、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニストまたはビヒクル対照を含有する培地でインキュベートする。イメージをライカＭ４２０顕微鏡（Ｂａｎｎｏｃｋｂｕｒｎ，ＩＬ）を用いて取得し、脳梁の染色強度をＭｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｄｏｗｎｉｎｇｔｏｗｎ，ＰＡ）を用いて分析する。３つまたは４つの脳切片を、各処置群のために使用する。
【０４４４】
リソレシチン脱髄モデル
成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜２６０ｇ）をケタミン（３５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）及びアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）からなる反応混液の腹腔内注射により注射する。動物の背中を下位胸郭から腰部にかけて剃り、続いて７０％イソプロパノール、Ｂｅｔａｄｉｎｅスクラブ溶液、再び７０％イソプロパノールで衛生化する。次いで動物を定位フレーム上に配置する。
【０４４５】
適切な麻酔レベルを確認した後、皮膚を胸部にわたり正中線に沿って切開する。背筋膜を切開し、傍脊柱筋群をＴ−１１を介し胸椎Ｔ−９の棘突起から分離する。Ｔ−１０の椎骨を解体し、薄層を、マイクロ骨鉗子で除去する。一度背側脊髄領域が露出されると、微小ガラス針は０．６ｍｍの深さへの脊柱に挿入される。生理食塩水中の脱髄性試薬、１．５μＬの１％リゾレシチン（ＬＰＣ，Ｓｉｇｍａ＃  Ｌ１３８１）を、マイクロポンプ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＃ｍｉｃｒｏ４）により制御される２ｎＬ／秒の注入速度で注入する。一旦注入が完了すると、針を除去前にさらに１分間置く。傍脊柱筋と腰椎筋膜を縫合糸（＃５，ｓｉｌｋ）で閉鎖する。皮膚切開を創傷クリップで閉じる。動物を、麻酔から回復させ、加湿インキュベーター中で観察する。
【０４４６】
さらに２日間、１日に２回、操作に従い、ブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与（ｓ．ｃ．）する。
【０４４７】
１次手術の３日後、上述の通り、Ｓ１Ｐ４受容体アンタゴニスト（３０ｐｍｏｌ）、ＬＰＡ（３０ｐｍｏｌ）または対照（生理食塩水中の０．１％ＤＭＳＯ）での治療を、同じ注入速度で１．５μＬの容量において１次注入領域に注入する。１次施術の９日後、動物を麻酔し、生理食塩水中のヘパリン（１０ｉｕ／ｍＬ）、続いてＰＢＳ中の４％ＰＦＡで経心的に灌流する。脊髄を除去し、一晩ＰＦＡで固定する。次いで脊髄を長手方向に１００μＭの厚さに切断し、次いで１％ルクソールファストブルーで染色し、再ミエリン化と修復のための組織学的評価を、顕微鏡下で評価する。
【０４４８】
全身治療のために、１次手術後２日目に、動物にＳ１Ｐ４受容体アンタゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇ）または対照（１５％ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））のいずれかを１日１回腹腔内投与する。１次手術後９日目に、動物を屠殺し、上記の通り脊髄を処理した。
【０４４９】
Ｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物を３０％のＨＰＣＤに溶解する。３０％ＨＰＣＤを陰性対照として含む経口胃管栄養法を介し、マウス（Ｃ５７ｂｌ／６  雄、生後６〜１０週間）に０．５及び５ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する。
【０４５０】
短いイソフルラン麻酔下での薬物投与後５時間及び２４時間、血液を眼窩洞から収集する。全血液試料に血液学的分析をなす。末梢リンパ球計数を自動分析装置（ＨＥＭＡＶＥＴ（商標）３７００）を用いて決定する。末梢血リンパ球の分集団を、蛍光標識特異的抗体により染色し、蛍光活性化セルソーター（ＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（商標））を用いて分析する。３匹のマウスを使用し、スクリーニングした各化合物のリンパ球枯渇活性を評価する。
【０４５１】
式（Ｉ）の化合物は４時間以下の短時間から４８時間以上の長時間で、完全なリンパ球減少症を誘導し得る；実施例においては、４〜３６時間、または５〜２４時間である。場合によっては、式の化合物は５時間で完全なリンパ球減少症、２４時間で部分的なリンパ球減少症を誘発し得る。リンパ球減少症を誘発するために必要な投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ；または０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。投与量は、５ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下、または０．１ｍｇ／ｋｇ以下というように、１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得る。
【０４５２】
ＣＦＡ炎症性疼痛モデル
ＣＦＡ（完全フロイントアジュバント）モデルにおいて、成体雄ＳＤ（２５０〜３００ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％の維持）で麻酔する。不完全フロイントアジュバント中の１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した、加熱死結核菌Ｈ３７  ＲＡ（非生存）を使用する（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃７００８）。０日目、１００μｌのＣＦＡの皮内注射（ｉ．ｄ．）（１：１の油／生理食塩水）をゆっくりとラットの右足蹠に灌流する。１日目、ベースライン触覚異痛症の試験を行う：敏感な痛みを伴う反応を発現したラットは、研究に登録されている。２日目、ラットに一旦ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで経口投与し、次いで投与の２時間、４時間、６時間、及び２４時間後、全てのラットを機械的アロディニア反応について試験する。
【０４５３】
触覚異痛症を下記の通り試験する。ラットをポリカーボネートケージの下のワイヤグリッド（１ｃｍ２の間隔）メッシュ床を有する上昇プレキシグラス観察室（おおよそ４”ｘ６”ｘ１０”）に配置する。ラットを試験の開始前に２０分間、実験条件に順応させるために残す。ラットが落ち着いた後、触覚異痛症を２．０４〜２８．８４ｇの範囲のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントのシリーズ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を使用し、評価する。段階的な圧力をＶｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを使用することにより足の足底表面上の局所領域に提示する（測定したモノフィラメントは、既知の圧力で曲げる）。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアへの反応は試験した足を離脱するラットとして記録され、通常肢上げ（ｌｉｆｔｉｎｇ）及び肢舐め（ｌｉｃｋｉｎｇ）が続く。フィラメントの一連の確立「上下」法を用い、閾値応答を決定する。正確に行動を評価するために、各足を各調査間で１〜２秒（Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１から修正した）で４〜６回繰り返し試験する。足の鋭い肢上げを陽性反応として記録する。
【０４５４】
神経因性疼痛のラットモデル
慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）手術：ＣＣＩモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅ，Ｐａｉｎ，１９８９，その全体が参照として組み込まれる）、成体雄のＳＤ（２５０〜２７５ｇ）ラットをイソフルラン吸入（４．５％誘導／２．０％の維持）で麻酔する。手術は無菌状態下で行い、中間大腿レベルで坐骨神経を露出させることを含む。角膜の乾燥を防ぐために、眼の潤滑剤を必要に応じ使用する。皮膚を剃り消毒した後（ベタジン、続いて７０％エタノール）、小切開はちょうど大腿二頭筋への尾部になる。坐骨神経を乱さないように注意する。神経はわずかに上昇し、４−０クロム腸縫合糸の４回の緩い結紮を、神経の下に挿入し、次いで、緩くその周りを結ぶ。縫合糸は神経を収縮するが、絞めない。クロムガットを挿入する前に、無菌生理食塩水で２回すすぐ。切開を創傷クリップで閉じ、ラットをホームケージに戻す前に、循環水加熱パッド上で麻酔から回復させる。偽対照で皮膚が開放され、坐骨神経が識別され、上昇するが、神経の周りを縛る縫合糸はない。全てのラットを、手術後７日目の周りの疼痛応答についてスクリーニングし、敏感な疼痛反応を持つ唯一のラットは研究に登録されている。
【０４５５】
手術後１０、１２、１４、１７、１９及び２１日目に、動物に週に３回、１日に２回ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを経口投与し、動物はまた３種類の神経因性疼痛：温痛覚過敏、触覚異痛症及び両足圧力差痛覚に関して同じスケジュールで試験する。
【０４５６】
（１）足底温痛覚過敏：ラットを、足底装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．＃３７３７０）を用いて、痛覚過敏について試験する。試験室に順応した後、ラットを反転透明プラスチックケージの下の高いガラス床に置き、それらが全ての探査行動を中止した後、グラスの下の輻射熱源は後足の中央の足底の表面に向けられる。光の発症はタイマーを活性化し、前記タイマーは後足離脱反応により終了する。３０秒の遮断時間を、応答の非存在下での組織の損傷を回避するために使用する。同側後肢から３回の試験の平均逃避潜時値を、任意の組織の損傷を避けるために、各試験の間に少なくとも５〜１０分で測定する。
（２）触覚異痛症を上記の通り試験する。
（３）両足圧力差痛覚：両足圧力差痛覚試験は、ラットがその後足の各々に置く重量を測定する。ラットを、小さい透明プレキシガラス箱（長さ６”ｘ幅３”ｘ高さ４”）に配置する。箱はチルトアップし、前面が開口している。ラットを、その後足が箱の裏面（下側）の部分に、前足は箱の前面（隆起）部分になるように箱に入れる。ラットの頭は箱の前面の開口部にある。箱を、ラットの後肢の各スケール二計量皿の上にあるように分割されたスケール上に配置する。次いで、ネズミが各後足に置いた重量を測定する。手順は迅速（約１０秒）であり、動物にいかなる痛みも引き起こさなかった。
【０４５７】
他の実施形態は下記の特許請求の範囲の範疇にある。