(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）の化合物またはその塩
【化１】
0006280119.tif 000135
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法：
（ａ）式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化２】
0006280119.tif 000136
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］；
（ｂ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンによる処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化３】
0006280119.tif 000137
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩を得るステップ
【化４】
0006280119.tif 000138
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、アジドである］。
【請求項２】
前記式（２）の化合物が、式（２−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化５】
0006280119.tif 000139
前記式（３）の化合物が、式（３−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化６】
0006280119.tif 000140
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］
前記式（３−１）の化合物が、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩である、
【化７】
0006280119.tif 000141
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、イミドである］
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光延条件下でのイミドまたはアジド窒素求核試薬との反応が、ホスフィンまたはイリドから選択されるリン（ＩＩＩ）化合物、ならびにアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記イミド窒素求核試薬が、スクシンイミド、フタルイミド、置換スクシンイミド、置換フタルイミド、ナフタルイミド、置換ナフタルイミド、マレインイミドおよび置換マレインイミドからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法であって、式（３）の化合物またはその塩が、
【化８】
0006280119.tif 000142
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］；
式（４）の化合物
【化９】
0006280119.tif 000143
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］；
と、活性化ビフェニル化合物を反応させて、式（３）の化合物またはその塩を得ることを含むプロセスによって調製される、
方法。
【請求項６】
前記式（３）の化合物が、式（３−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化１０】
0006280119.tif 000144
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］
前記式（４）の化合物が、式（４−ａ）の化合物である
【化１１】
0006280119.tif 000145
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、ジ（ビフェニル）マグネシウム、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次および高次クプラート）およびビフェニル亜鉛からなる群から選択される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（４）の化合物と活性化ビフェニル化合物との反応が、クプラート（Ｉ）イオンの存在下で行われる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｘがクロロまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである）、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
得られた式（２）の化合物またはその塩
【化１２】
0006280119.tif 000146
が、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩
【化１３】
0006280119.tif 000147
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］
に変換される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記得られた式（２）の化合物が、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化１４】
0006280119.tif 000148
であり、
前記式（１）の化合物が、式（１−ａ）の化合物
【化１５】
0006280119.tif 000149
である］
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（１−ａ）の化合物が、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得られる、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、請求項１１に記載の方法。
【化１６】
0006280119.tif 000150
【請求項１３】
式（３−１−ａ）の化合物を、無機酸または無機塩基による加水分解、および任意にそれに続く塩酸処理に供することによって、
【化１７】
0006280119.tif 000151
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【化１８】
0006280119.tif 000152
を調製する方法。
【請求項１４】
得られた式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を、
【化１９】
0006280119.tif 000153
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートを得る、請求項１３に記載の方法。
【化２０】
0006280119.tif 000154
【請求項１５】
前記式（３−１−ａ）の化合物
【化２１】
0006280119.tif 000155
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
が、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択されるイミドとの光延条件下での反応によって、式（３−ａ）の化合物
【化２２】
0006280119.tif 000156
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
から得られる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アゾジカルボン酸ジアルキル化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）であり、前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（３−ａ）の化合物
【化２３】
0006280119.tif 000157
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
が、テトラヒドロフラン中で４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを式（４−ａ）の化合物
【化２４】
0006280119.tif 000158
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
と、ハロゲン化銅（Ｉ）の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式（１）の化合物またはその塩
【化２５】
0006280119.tif 000159
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）式（４）の化合物と、活性化ビフェニル化合物を反応させるステップと；
【化２６】
0006280119.tif 000160
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］；
ｂ）得られた式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化２７】
0006280119.tif 000161
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］；
ｃ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジン処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化２８】
0006280119.tif 000162
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩を得るステップと；
【化２９】
0006280119.tif 000163
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、アジドである］；
ｄ）得られた式（２）の化合物またはその塩を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩に変換するステップ。
【化３０】
0006280119.tif 000164
【請求項１９】
前記式（１）の化合物が、式（１−ａ）の化合物であり、
【化３１】
0006280119.tif 000165
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
前記式（４）の化合物が、式（４−ａ）の化合物であり、
【化３２】
0006280119.tif 000166
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］
前記式（３）の化合物が、式（３−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化３３】
0006280119.tif 000167
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］
前記ステップｃ（ｉ）において、前記式（３−１）の化合物が、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化３４】
0006280119.tif 000168
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、イミドである］
前記ステップｃ（ｉｉ）において、前記式（３−１）の化合物が、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化３５】
0006280119.tif 000169
［式中、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）、Ｒ３は、アジドである］
前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩である、
【化３６】
0006280119.tif 000170
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｘがクロロまたは−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである）、前記窒素保護基がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物またはその塩：
【化３７】
0006280119.tif 000171
［式中、Ｒ３は、イミドまたはアジドであり、Ｘは、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである）］。
【請求項２２】
Ｒ３がスクシンイミドまたはフタルイミドであり、Ｘがクロロまたは−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである）、請求項２１に記載の実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物またはその塩。
【請求項２３】
ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項２１または２２に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項２１または２２に記載の式（３−１−ａ）の化合物もしくはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための方法。
【請求項２５】
得られた式（１）の化合物またはその塩
【化３８】
0006280119.tif 000172
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５）の化合物またはその塩
【化３９】
0006280119.tif 000173
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
を得る、請求項１０〜１２および１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記得られた式（５）の化合物またはその塩を
【化４０】
0006280119.tif 000174
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩を得る、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（１）の化合物が、式（１−ａ）の化合物またはその塩であり、
【化４１】
0006280119.tif 000175
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］；
前記式（５）の化合物が、式（５−ａ）の化合物である、
【化４２】
0006280119.tif 000176
請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（１）の化合物が、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートであり、
【化４３】
0006280119.tif 000177
前記式（５）の化合物が、式（５−ａ）＊の化合物である、
【化４４】
0006280119.tif 000178
請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記得られた式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化４５】
0006280119.tif 000179
をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５−ａ）＊の化合物を得る、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【化４６】
0006280119.tif 000180
【請求項３０】
前記得られた式（５−ａ）＊の化合物を、
【化４７】
0006280119.tif 000181
さらに反応させて、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩、またはＮＥＰ阻害剤のプロドラッグであるＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩を得る、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、詳細にはγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤の製造に有用な中間体を生成するための新規な方法に関する。
【０００２】
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも称される内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳動物において、利尿、ナトリウム利尿および血管弛緩作用を有する。天然のＡＮＦペプチドは、詳細には、例えばエンケファリンの代謝不活性化にも関与している酵素である中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）に相当することが認められている分解酵素によって、代謝的に不活性化される。
【０００３】
中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用であるビアリール置換ホスホン酸誘導体が知られており、より活性の低い代謝産物へのその分解を阻害することによって、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム利尿および血管拡張特性を延長および増強する。したがって、ＮＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチターゼ（ＥＣ  ３．４．２４．１１）の阻害に応答する状態および障害、とりわけ、高血圧などの心臓血管疾患、浮腫および塩類貯留を含めた腎不全、肺浮腫および鬱血性心不全の治療に、とりわけ有用である。
【０００４】
さらに、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤およびその合成は、米国特許第４，７２２，８１０号、米国特許第５，２２３，５１６号、米国特許第４，６１０，８１６号、米国特許第４，９２９，６４１号、南アフリカ国特許出願８４／０６７０、ＵＫ６９５７８、米国特許第５，２１７，９９６号、ＥＰ０３０６８７９、ＥＰ０４４９５２３、ＧＢ０２２１８９８３、ＷＯ９２／１４７０６、ＪＰ０６２３４７５４、ＥＰ０３６１３６５、ＷＯ９０／０９３７４、ＪＰ０７１５７４５９、ＷＯ９４／１５９０８、米国特許第５，２７３，９９０号、米国特許第５，２９４，６３２号、米国特許第５，２５０，５２２号、ＥＰ０６３６６２１、ＷＯ９３／０９１０１、ＥＰ０５１１９４０、ＷＯ９３／１０７７３および米国特許第５，２１７，９９６号に記載されている。前記中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤は、典型的に、重要な中間体としてビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体、好ましくは（Ｓ）−２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸などのビフェニルアラニンの鏡像異性的に純粋なＮ−アシル誘導体を使用することによって調製される。
【０００５】
例えば、ＵＳ５，２１７，９９６は、中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用なビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体を記載している。ＵＳ５，２１７，９９６は、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製を開示している。前記化合物の調製において、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルは、パラジウムチャコールの存在下で水素化される。
【０００６】
ＷＯ２００９／０９０２５１は、化合物のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための反応経路であって、代替の水素化ステップが、ＵＳ５，２１７，９９６で得られるものと比較して改善されたジアステレオ選択性をもたらす反応経路に関する。
【０００７】
典型的に、鏡像異性的に純粋な形態の上述のビフェニルアラニン誘導体を調製するための合成方法は、非天然のＤ−チロシンなどの高価な出発物質を使用する。さらに、前記方法は、フェノール性水酸基を活性化させて、望ましいビフェニル構造につながるアリールカップリング反応を行うために、やはり高価なトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用を必要とする。このような合成手法の１つの例は、J. Med. Chem. 1995、38、1689-1700に記載されている。以下のスキーム１は、これらの方法の１つを例示している。
【０００８】
【化１】
0006280119.tif 000002
【０００９】
２−アセチルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を調製するための別の方法は、Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1976、24、3149-3157で報告されている。前記方法は、以下で概説しているステップｉ）およびｉｉ）を含む。
ステップｉ）
【００１０】
【化２】
0006280119.tif 000003
ステップｉｉ）
【００１１】
【化３】
0006280119.tif 000004
【００１２】
この方法の欠点は、アセチル基が第１のステップの反応条件下で除去されるので、アセチル基を再導入するために、さらなる化学ステップが必要になることである。したがって、このような望ましくないアセチル除去が、この方法を魅力のないものにしている。さらに、この方法は、例えばキラルアミンによる塩の形成による、または酵素分割による、ラセミ体のさらなる分割のない鏡像異性的に純粋な２−アシルアミノ−３−ビフェニルプロパン酸を得るための手段をもたらさない。
【００１３】
ＷＯ２０１０／０８１４１０は、式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋なキラル化合物
【００１４】
【化４】
0006280119.tif 000005
を得るための方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物
【００１５】
【化５】
0006280119.tif 000006
を、式（Ｖ）のキラルアミン
【００１６】
【化６】
0006280119.tif 000007
と反応させるステップ、および
得られた式（ＩＩ）の化合物のジアステレオマー混合物
【００１７】
【化７】
0006280119.tif 000008
を、結晶化を介して分割するステップを含む方法を記載している。
【００１８】
しかし、鏡像異性体の１つの直接不斉合成と比較した、ラセミ体のいずれかのキラル分割の１つの主な不利点は、収率が、最大でも５０％超に達することができないことである。望ましくない鏡像異性体のエピマー化および再分割は、場合によっては可能であるが、これには、一般的に、追加的な処理ステップが必要となるので、それにより追加的な負荷を生じさせる。
【００１９】
Ｎ−アシルビフェニルアラニンを調製するための代替の方法が、ＷＯ２０１１／０３５５６９に記載されており、以下のスキーム３に表される。
【００２０】
【化８】
0006280119.tif 000009
【００２１】
しかし、スキーム３で要約されたとおりの合成方法は、接触水素化ステップを含む。水素化の欠点は、必要とされる触媒が、ほとんど常にパラジウムまたは白金などの貴金属であることである。非立体選択的な水素化反応において、金属は、活性炭中に微粒子として埋め込まれている（１〜５％の金属ローディングは、通常の範囲である）。次いで、この材料は、水素化反応に使用される。多くの有機化合物は、活性炭に付着し得るので、多くの場合、触媒は、貴金属の広範な再生利用、単離および処理なしで水素化に再利用することはできない。加えて、所望の生成物は、上記の非立体選択的な合成の関連した不利点を伴う、これらの条件下でラセミ混合物として得られる。キラル金属触媒を使用しながら立体選択的水素化を達成するために、非対象配位子を使用して選択性を誘導することが必要である。しかし、通常使用される非対象配位子は、複雑な合成経路によってのみ得られることが多く、および／または非常にコストがかかり、そのため、著しく全体の反応コストの一因となる。結果として、大規模での非立体選択的および立体選択的な水素化反応の両方は、経済的観点から不都合である。
【００２２】
したがって、商業規模で使用でき、上述の先行技術の方法の欠点を回避する、ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体およびＮＥＰ阻害剤として作用するビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体の調製に有用な関連する中間体の、好ましくはビフェニルアラニンの鏡像異性的に純粋なＮ−アシル誘導体および関連する中間体の代替の合成の開発の必要がある。したがって、本発明の目的は、ＮＥＰ阻害剤の調製で有用な３−ビフェニル−２−アミノプロパン−１−オールおよびそのＮ−アシル誘導体などの、ビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体およびその関連する中間体、好ましくは、ビフェニルアラニンの鏡像異性的に純粋なＮ−アシル誘導体および関連する中間体を調製するための、商業規模に適した新規な方法を提供することである。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、３−ビフェニル−２−アミノプロパン−１−オールおよびそのＮ−アシル誘導体などのビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体および関連する中間体、好ましくはビフェニルアラニンの鏡像異性的に純粋なＮ−アシル誘導体および関連する中間体を調製するための、キラルエピハロヒドリンを用いた簡素で低コストの方法を使用して鏡像異性的に純粋な３−ビフェニル−２−アミノ−プロパン−１−オール誘導体を調製することによって商業規模に適した、新規な方法に関する。
【００２４】
鏡像異性的に純粋な３−ビフェニル−２−アミノ−プロパン−１−オールおよびそのＮ−アシル誘導体は、ビアリール置換４−アミノ−酪酸アミド誘導体などのＮＥＰ阻害剤の合成において有用な中間体である。鏡像異性的に純粋な３−ビフェニル−２−アミノ−プロパン−１−オールおよびそのＮ−アシル誘導体は、酸化して、それぞれの酸、すなわちビフェニルアラニンのＮ−アシル誘導体になり得る、または既知の方法によってＮＥＰ阻害剤の合成で直接使用できる。
【００２５】
本明細書に定義した式（１）による化合物またはその塩、式（１−ａ）の化合物またはその塩、式（１−ｂ）の化合物またはその塩を生成するための本発明による新規な方法は、スキーム４、スキーム５およびスキーム６にそれぞれ要約されている。本発明による方法は、式（１）による化合物またはその塩、式（１−ａ）の化合物またはその塩、式（１−ｂ）の化合物またはその塩、好ましくは式（１−ａ）の化合物を調製するために、エピハロヒドリン、好ましくはキラルエピハロヒドリンの使用によって、特徴づけられる。
【００２６】
本発明の方法の利点は、反応ステップの数が少ないこと、鏡像異性的に純粋な化合物の調製、比較的低いコストおよびその商業規模での適用性である。
【００２７】
【化９】
0006280119.tif 000010
【００２８】
スキーム４は、式（４）の化合物が、本明細書に記載したとおり、式（１）の化合物またはその塩に変換される本発明の実施形態に関し、ここで、Ｘは、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で以下に定義したとおり、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、Ｒ３は、本明細書で以下に記載したとおり、イミジル基またはアジド基である。
【００２９】
【化１０】
0006280119.tif 000011
【００３０】
１つの実施形態において、スキーム５によれば、式（４−ａ）の化合物は、本明細書に記載したとおり、式（１−ａ）の化合物またはその塩に変換され、ここで、Ｘは、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で以下に定義したとおり、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、Ｒ３は、本明細書で以下に記載したとおり、イミジル基またはアジド基である。
【００３１】
【化１１】
0006280119.tif 000012
【００３２】
別法として、スキーム６で表したとおり、式（４−ｂ）の化合物は、本明細書に記載したとおり、式（１−ｂ）の化合物またはその塩に変換され、ここで、Ｘは、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で以下に定義したとおり、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、Ｒ３は、本明細書で以下に記載したとおり、イミジル基またはアジド基である。
【００３３】
上で述べた反応スキームにおいて、エピハロヒドリンとしても知られている式（４）の化合物は、エピフルオロヒドリン、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンまたはエピヨードヒドリンからなる群から選択することができ、好ましくは、エピハロヒドリンは、エピクロロヒドリンである。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、前記エピハロヒドリンは、それぞれ、一般式（４−ａ）または（４−ｂ）の（Ｓ）−または（Ｒ）−配置、好ましくは式（４−ａ）の（Ｓ）−配置を有するキラルエピハロヒドリンである。
【００３５】
好ましい実施形態において、本発明は、スキーム５に示したとおり、式（１−ａ）の化合物またはその塩を調製するための方法に関し、ここで、式（４−ａ）の出発化合物は、（Ｓ）−エピフルオロヒドリン、（Ｓ）−エピクロロヒドリン、（Ｓ）−エピブロモヒドリンおよび（Ｓ）−エピヨードヒドリンからなる群から選択される、（Ｓ）−エピハロヒドリンである。最も好ましい（Ｓ）−エピハロヒドリンは、（Ｓ）−エピクロロヒドリンである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下のセクションは、上のスキーム４、５および６で提示した個別のプロセスステップを記載している。
【００３７】
Ｉ．式（３）の化合物またはその塩の調製
このセクションは、本明細書で定義したとおり、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式（４）の、好ましくは式（４−ａ）の化合物は、ビフェニル化合物と反応し、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩をもたらす。
【００３８】
したがって、１つの態様において、本発明の主題は、式（３）の化合物またはその塩
【００３９】
【化１２】
0006280119.tif 000013
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物
【００４０】
【化１３】
0006280119.tif 000014
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
を調製するための方法であって、
式（４）の化合物
【００４１】
【化１４】
0006280119.tif 000015
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【００４２】
【化１５】
0006280119.tif 000016
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
と、ビフェニル化合物を反応させて、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩を得ることを含む方法である。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、式（４）の配置の化合物は、本明細書に上で記載したとおり、式（４−ｂ）の化合物であり、式（３）の配置の化合物は、本明細書に上で記載したとおり、式（３−ｂ）の化合物である。
【００４４】
好ましい実施形態において、ビフェニル化合物は活性化される。活性化のための適した方法は、ビフェニル配位子を含む有機金属錯体の調製である。好ましい活性化ビフェニル化合物として、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウム（グリニャール試薬）が挙げられるが、これらだけには限らない。適したハロゲン化物は、一般に、塩化物、臭化物およびヨウ化物であり、ここで、臭化物が特に好ましい。
【００４５】
活性化ビフェニル化合物のさらなる例は、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次および高次クプラート）およびビフェニル亜鉛である。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、活性化ビフェニル化合物は、ビフェニルマグネシウムブロミドである。
【００４７】
好ましくは、反応は、ビフェニル化合物としてビフェニルマグネシウムブロミドを使用して行われる。
【００４８】
好ましくは、ビフェニルマグネシウムブロミドは、４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウム、好ましくは金属マグネシウム粉末から生成される。マグネシウムは、例えば反応混合物に少量のヨウ素またはジブロモエタンを添加することによって活性化されることを必要とし得る。
【００４９】
これらの化合物は、個々に、または別の金属、例えば銅、亜鉛、パラジウム、白金、鉄、イリジウムまたはルテニウムの存在下で、使用することができる。
【００５０】
好ましくは、反応は、銅（Ｉ）、すなわちクプラートの存在下で、例えば、反応混合物にヨウ化銅を添加することによって、行われる。
【００５１】
好ましくは、反応は、ビフェニル化合物としてビフェニルマグネシウムブロミドを使用し、銅（Ｉ）イオンの存在下で行われる。
【００５２】
一般に、式（４）の化合物の量に対して、０．１〜０．５モル当量のビフェニル化合物、好ましくはビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウムが、使用される。好ましくは、式（４）の化合物の量に対して、０．２〜０．４、より好ましくは０．２５、０．３、０．３５または０．４モル当量のビフェニル化合物、好ましくはビフェニルマグネシウムハロゲン化物またはジ（ビフェニル）マグネシウムが、使用される。
【００５３】
好ましい実施形態において、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩をもたらすための式（４）の、好ましくは式（４−ａ）の化合物の反応は、ビフェニル化合物から調製されるグリニャール試薬を使用する、位置選択的なエポキシド開環として説明することができる。反応は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、5238-5241に記載され、Heterocycles、1989、29、1825-1828に開示の反応に基づく、ベルギー国特許ＢＥ６６７３４１に開示の、グリニャール付加に類似している。
【００５４】
本発明のこのステップを行うための１つの好ましい実施形態は、以下のスキーム７に表される。
【００５５】
【化１６】
0006280119.tif 000017
【００５６】
スキーム７に表したとおり、式（３−ａ）の化合物は、テトラヒドロフラン中で４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである式（４−ａ）の化合物と、触媒としてのハロゲン化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる。
【００５７】
ＩＩ．式（２）の化合物またはその塩の調製
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義したとおり、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩は、窒素求核試薬と反応して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩をもたらす。
【００５８】
したがって、１つの態様において、本発明の主題は、式（２）の化合物またはその塩
【００５９】
【化１７】
0006280119.tif 000018
を調製するための方法であって、
好ましくは、式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【００６０】
【化１８】
0006280119.tif 000019
であり、
以下のステップを含む方法である：
（ａ）式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジドである窒素求核試薬と反応させるステップと；
【００６１】
【化１９】
0006280119.tif 000020
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【００６２】
【化２０】
0006280119.tif 000021
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
（ｂ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンを用いた処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【００６３】
【化２１】
0006280119.tif 000022
（式中、Ｒ３はイミドであり、
好ましくは、式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【００６４】
【化２２】
0006280119.tif 000023
であり、
式中、Ｒ３は、イミドである）、
あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【００６５】
【化２３】
0006280119.tif 000024
（式中、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【００６６】
【化２４】
0006280119.tif 000025
であり、
式中、Ｒ３は、アジドである）。
【００６７】
本発明の１つの実施形態において、式（３）の構造の化合物は、上で本明細書に記載したとおり、式（３−ｂ）の化合物であり、式（３−１）の構造の化合物は、本明細書に記載したとおり、式（３−１−ｂ）の化合物であり、式（２）の構造の化合物は、上で本明細書に記載したとおり、式（２−ｂ）の化合物である。
【００６８】
光延反応は、１級または２級アルコールの求核試薬との立体特異的置換反応である。詳細には、この反応は、立体化学の完全なヴァルデン反転を用いた穏やかな条件下での酸化還元縮合である。光延反応は、リン（ＩＩＩ）化合物およびアゾジカルボン酸ジアルキルの組合せによって仲介される。
【００６９】
適したリン（ＩＩＩ）化合物は、ホスフィンまたはイリドである。本発明の方法に適したホスフィンとして、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、（４−ジメチル−アミノフェニル）ジフェニルホスフィン、トリス−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、１，２−ジフェニルホスフィノエタンおよびジフェニル（ｐ−フェロセニルフェニル）ホスフィンが挙げられるが、これらだけには限らない。本発明で使用するのに適したイリドとして、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）および（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）が挙げられるが、これらだけには限らない。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態において、リン（ＩＩＩ）化合物は、ホスフィンである。１つの実施形態において、前記ホスフィンは、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンから選択される。好ましくは、前記ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。
【００７１】
アゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テトラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｐ−クロロベンジル（ＤＣＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）から選択することができるが、これらだけには限らない。
【００７２】
１つの実施形態において、アゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）から選択される。好ましくは、前記アゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）である。
【００７３】
窒素求核試薬は、ｐｋａが＜１５、好ましくはｐｋａが＜１１のＮ−Ｈ基を含有する酸性化合物である。１つの実施形態において、窒素求核試薬は、イミドまたはアジドである。適したイミドは、任意に置換されたフタルイミド、任意に置換されたスクシンイミド、任意に置換されたナフタルイミドまたは任意に置換されたマレインイミドから選択されるが、これらだけには限らない。別法として、窒素求核試薬は、アジ化水素酸またはその代替源のいずれか、例えばトリメチルシリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）もしくは亜鉛（ＩＩ）アジド、アジ化ナトリウムもしくはニコチノイルアジドから選択されるアジドであるが、これらだけには限らない。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態において、窒素求核試薬は、スクシンイミドである。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施形態において、窒素求核試薬は、フタルイミドである。
【００７６】
光延反応の適した溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび１，４−ジオキサンから選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、溶媒は、トルエンである。
【００７７】
光延反応は、典型的に、約０℃および約２５℃の間の温度で実施される。
【００７８】
式（３−１）の中間体イミド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ａ）の中間体イミド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ｂ）の中間体イミド化合物もしくはその塩は、加水分解、例えば水の存在下での酸の使用によって、式（２）の化合物もしくはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物もしくはその塩または式（２−ｂ）の化合物もしくはその塩に変換され得る。適した酸は、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸またはシュウ酸である。別法として、イミドの加水分解は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の使用によって行うことができる。好ましくは、前記無機酸は、塩酸および硫酸から選択され；前記無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、式（３−１）の中間体イミド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ａ）の中間体イミド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ｂ）の中間体イミド化合物もしくはその塩は、ヒドラジンを用いた処理によって、式（２）の化合物もしくはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物もしくはその塩、または式（２−ｂ）の化合物もしくはその塩に変換され得る。
【００８０】
式（３−１）の中間体アジド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ａ）の中間体アジド化合物もしくはその塩、または式（３−１−ｂ）の中間体アジド化合物もしくはその塩は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリフェニルホスフィンおよびそれに続く加水分解、Ｈ２およびパラジウムチャコール、塩化第一スズ、亜鉛および塩化アンモニウム、二ヨウ化サマリウムまたはジクロロインジウム水酸化物を用いた還元によって、式（２）の化合物もしくはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物もしくはその塩、または式（２−ｂ）の化合物もしくはその塩に変換され得る。
【００８１】
本発明のこのステップを行うための１つの好ましい実施形態は、以下のスキーム８で表される。
【００８２】
【化２５】
0006280119.tif 000026
【００８３】
スキーム８で表したように、第１のステップにおいて、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである式（３−ａ）の化合物（好ましくはスキーム７に提示した反応によって得られる）は、Ｒ３がスクシンイミジルまたはフタルイミジルである式（３−１−ａ）の化合物を生じさせるために、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択される式Ｒ３−Ｈのイミド化合物と光延条件下で反応する。好ましくは、アゾジカルボン酸ジアルキル化合物は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）である。好ましくは、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される。第２のステップにおいて、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３がスクシンイミジルまたはフタルイミジルである得られた式（３−１−ａ）の化合物は、無機酸または無機塩基の存在下で加水分解され、式（２−ａ）の化合物をもたらす。前記無機酸は、例えば、塩酸および硫酸から選択され；前記無機塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される。好ましくは、無機酸は塩酸であり、無機塩基は炭酸ナトリウムである。加水分解が塩基によって行われる場合、得られた生成物は、その後、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を得るために、塩酸で処理される。
【００８４】
ＩＩＩ．式（１）の化合物またはその塩の調製
さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義したとおり、式（１）の化合物またはその塩、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩の製造のための方法に関し、ここで、本明細書で定義したとおり、式（２）の化合物もしくはその塩、または式（２−ａ）の化合物もしくはその塩は、式（１）の化合物またはその塩、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩に変換され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、本明細書で以下に定義したとおり、水素または窒素保護基であり、ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である。
【００８５】
したがって、本発明の１つの態様において、式（２）の化合物またはその塩
【００８６】
【化２６】
0006280119.tif 000027
（好ましくは、式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩である）
【００８７】
【化２７】
0006280119.tif 000028
は、式（１）の化合物またはその塩
【００８８】
【化２８】
0006280119.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、好ましくは、式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【００８９】
【化２９】
0006280119.tif 000030
であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
に変換され得る。
【００９０】
反応は、当技術分野で知られている有機化学の標準方法に従って行うことができ、詳細には、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley、New York、2007ならびにRichard C. Larock、「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」、第2版、Wiley-VCH Verlag GmbH、2000に記載されているとおり、窒素保護基を導入する従来の方法が参照される。
【００９１】
本発明の１つの実施形態において、式（２）の構造の化合物は、上で本明細書に記載したとおり、式（２−ｂ）の化合物であり、式（１）の構造の化合物は、上で本明細書に記載したとおり、式（１−ｂ）の化合物である。
【００９２】
その特定の実施形態において、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【００９３】
【化３０】
0006280119.tif 000031
は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応によって、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【００９４】
【化３１】
0006280119.tif 000032
（式中、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、すなわち以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【００９５】
【化３２】
0006280119.tif 000033
である）
に、変換される。
【００９６】
上の方法の特定の実施形態において、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【００９７】
【化３３】
0006280119.tif 000034
は、塩酸による加水分解によって、式（３−１−ａ）の化合物
【００９８】
【化３４】
0006280119.tif 000035
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
から得られる。
【００９９】
本発明のこのステップを行うための１つの好ましい実施形態は、以下のスキーム９で表される。
【０１００】
【化３５】
0006280119.tif 000036
【０１０１】
スキーム９で表されるとおり、式（２−ａ）の化合物（好ましくは、スキーム８で表されたとおりの反応によって得られる）は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとさらに反応して、式（１−ａ）＊の化合物、すなわち（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートをもたらす。
【０１０２】
ＩＶ．式（１−ａ）＊の化合物の調製の完全な順序
１つの実施形態において、式（１−ａ）＊の化合物、すなわち（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートは、以下のスキーム１０
【０１０３】
【化３６】
0006280119.tif 000037
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
で表されるとおりの反応順序によって得られる。
【０１０４】
スキーム１０で表されたとおり、最初の２つのステップの反応順序において、式（３−ａ）の化合物は、テトラヒドロフラン中での４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムの反応、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである式（４−ａ）の化合物と、触媒として、ハロゲン化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる。次いで、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである得られた式（３−ａ）の化合物は、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択される式Ｒ３−Ｈのイミド化合物と光延条件下で反応し、Ｒ３がスクシンイミジルまたはフタルイミジルである式（３−１−ａ）の化合物を生じさせる。好ましくは、アゾジカルボン酸ジアルキル化合物は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）である。好ましくは、有機溶媒は、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される。次いで、Ｘがクロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３がスクシンイミジルまたはフタルイミジルである得られた式（３−１−ａ）の化合物は、無機酸または無機塩基の存在下で、加水分解される。前記無機酸は、例えば、塩酸および硫酸から選択され；前記無機塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される。好ましくは、無機酸は塩酸であり、無機塩基は炭酸ナトリウムである。加水分解が、塩基によって行われる場合、得られた生成物は、その後、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を得るために、塩酸で処理される。最終的に、式（２−ａ）の化合物は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの縮合反応においてさらに反応し、式（１−ａ）の化合物、すなわち式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートをもたらす。
【０１０５】
Ｖ．さらなる実施形態
別の実施形態において、本発明は、スキーム４、スキーム５またはスキーム６に記載した完全な反応順序、好ましくはスキーム５に記載した完全な反応順序に関する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、詳細には、式（３）の化合物またはその塩の調製において記載したとおりの反応ステップに関する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、詳細には、式（２）の化合物またはその塩の調製において記載したとおりの反応ステップに関する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、詳細には、式（１）の化合物またはその塩の調製において記載したとおりの反応ステップに関する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、詳細には、式（３）の化合物またはその塩の調製、さらに式（２）の化合物またはその塩の調製において記載したとおりの反応ステップに関する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、詳細には、式（２）の化合物またはその塩の調製、さらに式（１）の化合物またはその塩の調製において記載したとおりの反応ステップに関する。
【０１１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、式（３）の、式（３−１）の、式（２）の中間体生成物、および式（１）の最終生成物に関する。
【０１１２】
好ましい実施形態において、本発明は、実質的に光学的に純粋な形態の式（３−ａ）の化合物もしくはその塩
【０１１３】
【化３７】
0006280119.tif 000038
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
または
実質的に光学的に純粋な形態の式（３−ｂ）の化合物もしくはその塩
【０１１４】
【化３８】
0006280119.tif 000039
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］
に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物もしくはその塩
【０１１６】
【化３９】
0006280119.tif 000040
（式中、Ｒ３は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである）、
または実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ｂ）の化合物もしくはその塩
【０１１７】
【化４０】
0006280119.tif 000041
（式中、Ｒ３は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである）
に関する。
【０１１８】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、実質的に光学的に純粋な形態の式（２−ａ）の化合物もしくはその塩
【０１１９】
【化４１】
0006280119.tif 000042
または実質的に光学的に純粋な形態の式（２−ｂ）の化合物もしくはその塩
【０１２０】
【化４２】
0006280119.tif 000043
に関する。
【０１２１】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、実質的に光学的に純粋な形態の式（１−ａ）の化合物もしくはその塩
【０１２２】
【化４３】
0006280119.tif 000044
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
または
実質的に光学的に純粋な形態の式（１−ｂ）の化合物もしくはその塩
【０１２３】
【化４４】
0006280119.tif 000045
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］
に関する。
【０１２４】
１つの実施形態において、本発明は、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【０１２５】
【化４５】
0006280119.tif 000046
に関する。
【０１２６】
Ｖ．ＮＥＰ阻害剤を生成するための式（１）の化合物の後続の反応
本発明の別の実施形態において、本発明の方法の生成物は、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグの合成で使用することができ、詳細にはγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤の合成で使用することができる。γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含む、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグとして、例えば、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよび対応するＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸が挙げられる。
【０１２７】
用語「ＮＥＰ阻害剤」は、酵素である中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ、ＥＣ  ３．４．２４．１１）の活性を阻害する化合物を表している。
【０１２８】
式（１）の化合物またはその塩、好ましくは式（１−ａ）の化合物またはその塩は、上で本明細書に記載したとおり、例えばＷＯ２００８／１３８５６１に記載されているとおり、酸化されて、対応するアルデヒドになることができ、次いで、さらに反応して、ＮＥＰ阻害剤またはその塩もしくはプロドラッグ、詳細には、J. Med. Chem. 1995、38、1689-1700でKsanderらによって記載されているとおり、またはＷＯ２００８／３１５６７に記載されているとおり、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたは対応するＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸になることができる。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態において、式（１−ａ）による化合物またはその塩は、さらに反応して、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル（ＡＨＵ３７７として当技術分野で知られている）またはその塩をもたらす。
【０１３０】
【化４６】
0006280119.tif 000047
【０１３１】
ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルは、任意に、さらに反応して、ＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸をもたらす。
【０１３２】
対応するアルデヒドへの酸化のための、例えばＷＯ２００８／１３８５６１またはＷＯ２００８／３１５６７に記載されているとおりの手順に従って、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を窒素保護基として有する式（１−ａ）の化合物から出発して、J. Med. Chem. 1995、38、1689-1700でKsanderらによって記載されたとおり、またはＷＯ２００８／３１５６７に表されているとおり、アルデヒドのさらなる反応によって、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグであるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルおよびＮＥＰ阻害剤であるＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸を得るための全反応順序は、以下のスキーム１１および１２にそれぞれ要約されている。
【０１３３】
【化４７】
0006280119.tif 000048
【０１３４】
【化４８】
0006280119.tif 000049
【０１３５】
一般に、式（１）の化合物、またはさらに具体的には式（１−ａ）＊の化合物は、ＴＥＭＰＯ媒介酸化（ＷＯ２００８／０３１５６７）を用いて、またはデス・マーチン・ペルヨージナン（例えばＷＯ２００８／１３６５６１を参照）による酸化などの代替の反応条件を用いて、酸化されて対応するアルデヒドになる。アルデヒドは、次いで、カルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホランを用いるウィッティヒ反応にかけられ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸エチルエステルを生じさせる。エステル（スキーム１１）または（エステルの鹸化後）対応する遊離酸である（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（スキーム１２）は、次いで、好ましくは高い選択性を有する好ましいジアステレオ異性体を生成しながら、触媒の存在下で水素化される。窒素官能基の脱保護、すなわちＢｏｃ基の除去（必要であれば）、エチルエステル基の再導入およびそれに続く無水コハク酸とのカップリングは、所望のＮＥＰ阻害剤プロドラッグ化合物を生じさせる。任意に、エステルは、鹸化して、ＮＥＰ阻害剤薬剤化合物をもたらす遊離酸になり得る。
【０１３６】
ＴＥＭＰＯ酸化は、例えば、G. Tojo GおよびM. I. Fernandez 「Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids. A guide to current common practice」、2007、第6章「TEMPO mediated oxidations」、ならびにJanssenら「Towards greener solvents for the bleach oxidation of alcohols catalysed by stable N-oxy radicals」 Green Chem. 2011、13、905-912に記載されているとおり、当技術分野で知られている手順に従って、行われる。
【０１３７】
１モル当量のアルコールである（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートおよび０．５〜３、好ましくは１〜２、より好ましくは約１、１．２５、１．５、１．９または２モル当量のＮａＢｒおよび０．５〜３、好ましくは１〜２、より好ましくは１．０、１．２５または１．５、詳細には１．５当量のＮａＨＣＯ３ならびに二相緩衝溶媒系（例えばモル比が約２：１または約３：１Ｖ／Ｖの比の、水および酢酸イソプロピルの混合物）が、一緒に添加され、激しく混合されて、溶解するまで撹拌される。混合物は、０〜５℃に冷却された後、約０．００２〜０．１、好ましくは０．０１〜０．０５、より好ましくは約０．０２当量のＴＥＭＰＯ触媒、および１〜８、好ましくは１〜５、より好ましくは約１〜２、最も好ましくは約１．０、１．２５、または１．５、詳細には１．４５当量の酸化剤であるＮａＣｌＯの、好ましくは２〜２０％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態で、より好ましくは４〜１５％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態で、最も好ましくは８〜１２％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態で添加する。混合物は、すべての出発アルコールを使い切るまで、０〜５℃で温度を維持しながら撹拌される。次いで、反応混合物は、温度を２０〜２５℃に温めながら、チオ硫酸ナトリウムの水溶液の添加によってクエンチされる。相は、分離され、アルデヒドである（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソプロパン−２−イル）カルバメートを含む回収した有機相は、それに続くウィッティヒ反応で直接使用される。任意に、有機層は、ＮａＨＣＯ３水溶液および／またはＮａＣｌ水溶液で洗浄することによって、後処理することができる。
【０１３８】
したがって、別の実施形態において、本発明は、式（５）の化合物またはその塩
【０１３９】
【化４９】
0006280119.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、式（５）の化合物は、式（５−ａ）の化合物
【０１４０】
【化５０】
0006280119.tif 000051
であり、
より好ましくは、式（５−ａ）の化合物は、式（５−ａ）＊の化合物
【０１４１】
【化５１】
0006280119.tif 000052
である）
を調製するための方法であって、式（１）の化合物またはその塩
【０１４２】
【化５２】
0006280119.tif 000053
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは式（１−ａ）の化合物または塩
【０１４３】
【化５３】
0006280119.tif 000054
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【０１４４】
【化５４】
0006280119.tif 000055
を、ＴＥＭＰＯ媒介酸化反応において酸化することによって、式（５）の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）の化合物またはその塩、より好ましくは式（５−ａ）＊の化合物を得る方法に関する。
【０１４５】
１つの実施形態において、式（５）の化合物を生じさせるこのステップは、本明細書に記載した方法の後で行われ、それによって式（１）の化合物が生成される。
【０１４６】
その好ましい実施形態において、ＴＥＭＰＯ媒介酸化は、二相緩衝溶媒系中で、ＮａＢｒ、ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌＯおよび触媒量のＴＥＭＰＯ触媒の存在下で行われる。好ましくは、二層溶媒系は、好ましくはモル比が約２：１または約３：１Ｖ／Ｖの比で、水および酢酸イソプロピルを含む。好ましくは、試薬は、まずＮａＢｒおよびＮａＨＣＯ３、次に触媒量のＴＥＭＰＯ触媒、最後にＮａＣｌＯ溶液を添加することによって、段階的に添加される。
１つの実施形態において、試薬のモル比は以下のとおりである：
・１当量の、式（１）、式（１−ａ）または式（１−ａ）＊の化合物、
・０．５〜３、好ましくは１〜２、より好ましくは約１、１．２５、１．５、１．９または２モル当量のＮａＢｒ、
・０．５〜３、好ましくは１〜２、より好ましくは１．０、１．２５または１．５当量のＮａＨＣＯ３
・０．００２〜０．１、好ましくは０．０１〜０．０５、より好ましくは約０．０２当量のＴＥＭＰＯ触媒、および
・好ましくは２〜２０％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態、より好ましくは４〜１５％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態、最も好ましくは８〜１２％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態、詳細には１２％ｗ／ｗの（活性塩素の）溶液の形態の、１〜８、好ましくは１〜５、より好ましくは約１〜２、最も好ましくは約１．０、１．２５または１．５、詳細には１．４５当量の酸化剤であるＮａＣｌＯ。
【０１４７】
一般用語：
上および以下で使用される一般的な定義は、異なる定義がない限り、以下の意味を有する。
【０１４８】
用語「窒素保護基」は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護することができるいずれかの基を含む。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。適した窒素保護基は、例えばペプチド化学において慣例的に使用され、例えばJ. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973、P. G. M. WutsおよびT. W. Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley、New Jersey、2007、および「The Peptides」;第3巻(編集者: E. GrossおよびJ. Meienhofer)、Academic Press、London and New York 1981、および「Methoden der organischen Chemie」(Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl、第4版、第15巻/I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974などの、標準参考文献の関連する章に記載されている。
【０１４９】
好ましい窒素保護基は、一般に以下を含む：非置換または置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル）、非置換または置換のＣ２〜４−アルケニル（ここで、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ２〜４−アルケニルは、任意に、トリアルキルシリル−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）、シクロアルキル、アリール（好ましくはフェニル）、または複素環基（好ましくはピロリジニル）によって一置換、二置換または三置換されており、ここで、シクロアルキル基、アリール環または複素環基は、非置換である、または例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上、例えば２つまたは３つの残基によって置換されている）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６−アルキルカルボニル（例えばアセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基、シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）。
【０１５０】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイル−オキシ−メチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【０１５１】
より好ましい窒素保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイル、スチリル、１−ブテニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびピロリジニルメチルである。
【０１５２】
本明細書で使用されるシリルは、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立に、アルキルまたはアリールである式−ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３による基を指す。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルである。
【０１５３】
アルキルは、直鎖または分枝（１回または、所望であり可能であれば、それ以上）の炭素鎖としてラジカルまたはラジカルの一部として定義され、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１５４】
用語「Ｃ１〜Ｃ７−」は、最大７個以下の、特に最大４個以下の炭素原子を有する部分を定義し、前記部分は、分枝（１回以上）または直鎖であり、末端または非末端の炭素を介して結合している。
【０１５５】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが、好ましい。
【０１５６】
アルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシラジカルも含む。Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシが、好ましい。
【０１５７】
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイルは、特にアセチルが好ましい。
【０１５８】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１５９】
ハロ−アルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、詳細にはハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばトリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチルまたはクロロメチルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、トリフルオロメチルである。
【０１６０】
アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキルとすることができ、２〜１０個の炭素原子が特に好ましい。とりわけ好ましいのは、直鎖のＣ２〜４−アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチル、ならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの、そのそれぞれが二重結合を含有する、異性体である。特に好ましいのは、アリルである。
【０１６１】
アルキレンは、Ｃ１〜７−アルキル由来の二価のラジカルであり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意に、１個以上、例えば最大３個の酸素、ＮＲ１４または硫黄（ここで、Ｒ１４は、アルキルであり、そのそれぞれは、非置換であってもよい、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）が挿入され得る。
【０１６２】
アルケニレンは、Ｃ２〜７−アルケニル由来の二価のラジカルであり、１個以上、例えば最大３個の酸素、ＮＲ１４または硫黄（ここで、Ｒ１４は、アルキルであり、非置換である、またはアルキレンに対して上述の置換基から好ましくは独立に選択される、１つ以上、例えば最大３つの置換基で置換されている）が挿入され得る。
【０１６３】
ラジカルまたはラジカルの一部であるアリールは、例えば、Ｃ６〜１０−アリールであり、好ましくは、単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の、６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、非置換であってもよい、または例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基によって、置換されていてもよい。
【０１６４】
用語、アリールアルキルは、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールは、本明細書で定義したとおりであり、例えばベンジルである。
【０１６５】
用語、カルボキシルは、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１６６】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−を指し、ここで、アリールは、上で定義したとおりである。
【０１６７】
非置換または置換のヘテロシクリルは、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子、および窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１個以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の、不飽和、部分飽和、飽和または芳香環系であり、非置換である、または好ましくはハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される、１つ以上の、例えば最大３つの置換基によって置換されている。ヘテロシクリルが芳香環系である場合、ヘテロアリールとも称される。
【０１６８】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルであり、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【０１６９】
スルホニルは、メチルスルホニルなどの（非置換または置換の）Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルメタンスルホニルなどの（非置換または置換の）フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル、または（非置換または置換の）フェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり；ここで、１つ以上の置換基、例えば１〜３つの置換基が存在する場合、置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、メチルスルホニルなどのＣ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルであり、フェニルメタンスルホニルなどの（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニルである。
【０１７０】
スルフェニルは、（非置換または置換の）Ｃ６〜１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニルまたは（非置換または置換の）Ｃ６〜１０−アリールスルフェニルであり、ここで、１つ以上の置換基、例えば１〜４つの置換基が存在する場合、置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。
【０１７１】
イミドは、窒素に結合した２つのアシル基、好ましくはジカルボン酸由来の環状基からなる（非置換または置換の）官能基を指す。特に好ましいのは、コハク酸由来のスクシンイミジル、またはフタル酸由来のフタルイミジルである。イミジル基は、例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシまたはハロから独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１７２】
アジドは、−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−の基を指す。
【０１７３】
用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重なり合わない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重なり合う可能性のある分子を指す。
【０１７４】
本出願の式において、用語、Ｃ−ｓｐ３上の
【０１７５】
【化５５】
0006280119.tif 000056
は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学は、定義しない。このことは、用語、Ｃ−ｓｐ３上の
【０１７６】
【化５６】
0006280119.tif 000057
が、それぞれのキラル中心の（Ｓ）配置ならびに（Ｒ）配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物も、本発明によって包含される。
【０１７７】
本出願の式において、用語、Ｃ−ｓｐ２上の
【０１７８】
【化５７】
0006280119.tif 000058
は、共有結合を表し、ここで、結合の立体化学または幾何学的配置は定義しない。このことは、用語、Ｃ−ｓｐ２上の
【０１７９】
【化５８】
0006280119.tif 000059
が、それぞれの二重結合の（Ｚ）配置ならびに（Ｅ）配置を含むことを意味する。さらに、混合物、例えば二重結合の異性体の混合物も、本発明によって包含される。
【０１８０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができる。好ましい絶対配置は、本明細書で具体的に示されているとおりである。
【０１８１】
本出願の式において、用語、Ｃ−ｓｐ３上の
【０１８２】
【化５９】
0006280119.tif 000060
は、絶対立体化学の（Ｒ）または（Ｓ）を指す。
【０１８３】
本出願の式において、用語、Ｃ−ｓｐ３上の
【０１８４】
【化６０】
0006280119.tif 000061
は、絶対立体化学の（Ｒ）または（Ｓ）を指す。
【０１８５】
本出願の式において、用語、
【０１８６】
【化６１】
0006280119.tif 000062
は、Ｃ−ｓｐ３−Ｃ−ｓｐ３結合またはＣ−ｓｐ２−Ｃ−ｓｐ２結合を指す。
【０１８７】
用語「実質的に光学的に純粋な」化合物は、本明細書で定義したとおり、本発明による方法によって得られる化合物を指し、ここで、化合物は、少なくとも７０％（ｅｅ＝鏡像体過剰率）、より好ましくは少なくとも９０％（ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９５％（ｅｅ）以上、例えば、１００％（ｅｅ）の光学純度を有する。
【０１８８】
塩は、当業者が直ちに理解するであろう化学的理由によって排除される場合を除いて、特に、薬学的に許容される塩または一般に本明細書で言及されるいずれかの中間体の塩である。塩は、例えば水溶液で４〜１０のｐＨの範囲で少なくとも部分的に解離形態で存在できる、または特に固形、特に結晶の形態で、単離することができる、塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に、形成され得る。
【０１８９】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する本明細書で言及した化合物またはその中間体のいずれかから、好ましくは有機酸または無機酸と共に、酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として、形成される。適した無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適した有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼン−スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などのその他の有機プロトン酸である。
【０１９０】
カルボキシまたはスルホなどの負に帯電したラジカルの存在下で、塩は、塩基、例えば金属塩またはアンモニウム塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの塩など、またはアンモニアまたは三級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの適した有機アミンを含むアンモニウム塩、または複素環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチル−ピペラジンによっても形成され得る。
【０１９１】
塩基性基および酸性基が、同じ分子において存在する場合、本明細書で言及した中間体のいずれかが、分子内塩を形成することもできる。
【０１９２】
本明細書で言及した中間体のいずれかの単離または精製の目的のために、薬学的に許容できない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【０１９３】
例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できるこれらの塩を含めた、遊離形態およびそれらの塩の形態での化合物および中間体の間の近い関係性を考慮して、これまでおよび今後、「化合物」、「出発物質」および「中間体」のいずれかへの言及は、１つ以上のその塩または対応する遊離化合物、中間体または出発物質および１つ以上のその塩の混合物も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、必要に応じて、好都合に、および明確な指示がない場合、いずれかの溶媒和物またはそれらのいずれかの１つ以上の塩も含むことを意図する。異なる結晶形態が得られることもあり、その場合これらも含まれる。
【０１９４】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬品、疾病、疾患などに複数形が使用される場合、このことは、１つ（好ましい）以上の、単数の化合物、塩、医薬品、疾病、疾患などを意味することを意図し、単数形または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数を除外することを意図するのではなく、単に「１つ」が好ましいという意味である。
【０１９５】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、詳細には、例えばT. HiguchiおよびV. Stella、ACS Symposium Seriesの「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻; Edward B. Roche編、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987; H Bundgaard編、「Design of Prodrugs」、Elsevier、1985; Judkinsら、Synthetic Communications 1996、26、4351-4367、ならびに「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、第2版、R. B. Silverman (特に第8章、497-557頁)、Elsevier Academic Press、2004に記載されているとおりの、例えば、血液中の加水分解によって、親化合物にインビボで変換される化合物を表す。
【０１９６】
プロドラッグは、そのため、その可逆性誘導体に変換されている官能基を有する薬剤を含む。典型的に、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬剤に変換される。例として、以下を挙げることができる：
官能基                  可逆性誘導体
カルボン酸              例えばアルキルエステルを含めたエステル
アルコール              例えば硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸エステルを含めたエステル
アミン                  アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、ケトン）              イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾオキソリジン（thiazoxolidines）
【０１９７】
プロドラッグは、酸化反応または還元反応によって活性薬剤に変換できる化合物も含む。例として、以下を挙げることができる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ反応
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体還元性アルキル化
・ニトロ還元
【０１９８】
上記の反応および／または反応ステップのそれぞれは、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの、例えばアルキルエステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなど、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個々にまたは組み合わせて使用できる。詳細には、ＮＥＰ阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはそれらのプロドラッグである。
【実施例】
【０１９９】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示する役割を果たすが、その一方で、これらは、本発明の反応ステップ、中間体および／または方法の好ましい実施形態を表す。
【０２００】
略称
δ                    化学シフト
μｌ                  マイクロリットル
Ａｃ                  アセチル
Ｂｎ                  ベンジル
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ            炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ                カルバミン酸ベンジル
Ｃｂｚ−Ｃｌ          クロロギ酸ベンジル
ＤＣＭ                ジクロロメタン／メチレンクロリド
ｄｅ                  ジアステレオマー過剰率
ＤＭＡＰ              ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ              １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｅｅ                  鏡像体過剰率
ＥＳ                  エレクトロスプレー
ＥＳＩ                エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ｈ                    時間
ＨＮＭＲ              プロトン核磁気共鳴
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ              イソプロピル
ｉＰｒＯＡｃ          酢酸イソプロピル
ＩＲ                  赤外線
ＫＨＭＤＳ            カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｌ                    リットル
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ            リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ                    モル濃度
ｍ／ｅ                質量電荷比
Ｍｅ                  メチル
ｍｇ                  ミリグラム
ｍｉｎ                分
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｍｏｌ（ｓ）        ミリモル
ｍｏｌ（ｓ）          モル
ＭＳ                  質量分析
ＮａＨＭＤＳ          ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｎｍ                  ナノメートル
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム炭素
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｉｖ                ピバロイル
Ｐｉｖ−Ｃｌ          塩化ピバロイル
ｐｐｍ                百万分率
ｐｓｉ                ポンド毎平方インチ
ＲＴ                  室温
ＳＥＭ                ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭ−Ｃｌ          （２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン
ＴＥＭＰＯ            （２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）
オキシダニル
ＴＥＳ                トリエチルシリル
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ            Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ｔＲ                  保持時間
Ｔｓ                  トシル
ＴｓＯ                トシレート
【０２０１】
ＮＭＲデータの引用において、以下の略称が使用される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎｔ．、五重線；ｍ、多重線。
【０２０２】
実施例１：
以下の実施例は、以下の一般的な反応による一般式（３）
【０２０３】
【化６２】
0006280119.tif 000063
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロまたは−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、ここで、式（４）の化合物は、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物と反応する）
に該当する化合物の合成を説明している。
【０２０４】
実施例１Ａ：（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール
【０２０５】
【化６３】
0006280119.tif 000064
【０２０６】
実施例１Ａ−１：（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール（実験室規模）
ＴＨＦ８８ｇ中のマグネシウム粉末４．９４ｇを、５００ｍｌの四つ口フラスコに添加して、撹拌した。平行して、４−ブロモビフェニル４６．６ｇのＴＨＦ８８ｇ中溶液を調製した。反応系を、真空下およびＮ２雰囲気下で、３５〜４５℃に加熱した。マグネシウム／ＴＨＦ混合物に、少量のヨウ素およびＴＨＦ中の４−ブロモビフェニルの溶液２５ｍｌを、撹拌しながら添加した。次いで、ＴＨＦ中の４−ブロモビフェニル溶液の残りを、温度を保持しながら３５〜４５℃で添加した。混合物を冷却した後、ヨウ化銅３．８１ｇを添加して、混合物を、さらに冷却した。次いで、（Ｓ）−エピクロロヒドリン２２．２ｇのＴＨＦ３０ｇ中溶液を、温度を保持しながら−１５〜−２０℃で添加した。次いで、混合物を、４Ｍの塩酸１２０．４ｇに滴下し、撹拌した。次いで、混合物を放置して相に分離させた。有機相を収集し、水相をＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、減圧下で、約３５〜４０℃の内部温度で濃縮した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを精製水で洗浄し、真空下で約５５〜６０℃で乾燥させて、４５．４ｇの表題化合物を得た。
［α］Ｄ２５＋９．３３４．（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.26 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H, OH), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 3.57 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1 H, CH2), 3.69 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H, CH2), 4.11-4.15 (m, 1 H, CH), 7.33-7.45 (m, 3 H, Ar-H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.57-7.62 (m, 4 H, Ar-H).
【０２０７】
実施例１Ａ−１と同様の反応を、ヨウ化銅３．８１ｇの代わりに、臭化銅３．８１ｇおよび塩化銅３．８１ｇを使用して行い、それぞれ４７．６ｇおよび４７．０ｇの表題化合物を生じさせた。
【０２０８】
実施例１Ａ−２：（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール（工業規模）
マグネシウム粉末５．３ｋｇのＴＨＦ９５ｋｇ中混合物を、約４５〜５０℃に加熱した。平行して、４−ブロモビフェニル５０ｋｇのＴＨＦ９５ｋｇ中溶液を調製した。マグネシウム／ＴＨＦ混合物に、ヨウ素０．２ｋｇおよび４−ブロモビフェニル約１０％の溶液を添加した。約４５〜５０℃で、４−ブロモビフェニルの溶液の残りを、約２〜２．５ｈかけてゆっくり添加した。この温度でさらに２．５〜３ｈ後、混合物を、約０〜５℃に冷却した。次いで、ヨウ化銅４ｋｇを添加し、混合物を、約−１５〜−２０℃に冷却した。３０分後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン５６ｋｇのＴＨＦ１００ｋｇ中溶液を、約−１５〜−２０℃で添加した。温度を、約４ｈ保持した。次いで、混合物を、Ｈ２Ｏ３１０ｋｇ中の３６％の塩酸３２．６ｋｇに、約１０℃で滴下した。次いで、約１０℃で３０分後、混合物を約２０〜２５℃に温め、相を分離する。混合物に粘り気が出るまで、有機相を、減圧下で、内部温度約３５〜４０℃で濃縮した。次いで、さらなるＨ２Ｏ２１０ｋｇを添加し、さらなる蒸留液が出なくなるまで、有機層の濃縮を続けた。得られた懸濁液を、約１０〜１５℃に冷却し、１ｈ撹拌した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを２×１００ｋｇのＨ２Ｏで２回洗浄し、真空下で約５０〜６０℃で乾燥させて、４８．７ｋｇの（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オールを得た（ＨＰＬＣによる純度９０〜９５％、９９％ｅｅ）。
融点：１３６〜１３７℃。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）２４６．７３。
［α］Ｄ２５＋９．３３４（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 2.26 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1 H, OH), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2 H, CH2), 3.57 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1 H, CH2), 3.69 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H, CH2), 4.11-4.15 (m, 1 H, CH), 7.33-7.45 (m, 3 H, Ar-H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.57-7.62 (m, 4 H, Ar-H).
【０２０９】
実施例１Ｂ：（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−オール
【０２１０】
【化６４】
0006280119.tif 000065
ＴＨＦ８８ｇ中のマグネシウム粉末４．９４ｇを、５００ｍｌの四つ口フラスコに添加して、撹拌した。平行して、４−ブロモビフェニル４６．６ｇのＴＨＦ８８ｇ中溶液を調製した。反応系を、真空下およびＮ２雰囲気下で３５〜４５℃に加熱した。マグネシウム／ＴＨＦ混合物に、少量のヨウ素およびＴＨＦ中の４−ブロモビフェニルの溶液２５ｍｌを、撹拌しながら添加した。次いで、ＴＨＦ中の４−ブロモビフェニルの溶液の残りを、温度を保持しながら３５〜４５℃で添加した。混合物を冷却した後、ヨウ化銅３．８１ｇを添加して、混合物を、さらに冷却した。次いで、（Ｓ）−エポキシ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２２．２ｇのＴＨＦ３０ｇ中溶液を、温度を保持しながら、−１５〜−２０℃で添加した。次いで、混合物を、４Ｍの塩酸１２０．４ｇに滴下し、撹拌した。次いで、混合物を放置して相に分離させた。有機相を収集し、水相を、ＴＨＦで抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、減圧下で、内部温度約３５〜４０℃で濃縮した。濾過によって固体を単離し、濾過ケークを精製水で洗浄し、真空下で約５５〜６０℃で乾燥させて、５１．７ｇの表題化合物を得た。
［α］Ｄ２５＋１０．９３３（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9 H, CH3), 2.55 (s, 1 H, OH), 2.80-2.90 (m, 2 H, CH2), 3.28 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H, CH2), 3.43 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1 H, CH2), 3.97-4.03 (m, 1 H, CH), 7.31-7.36 (m, 3 H, Ar-H), 7.42-7.46 (m, 2 H, Ar-H), 7.5 4 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.59-7.61 (m, 2 H, Ar-H).
【０２１１】
実施例２：
以下の実施例は、以下の一般的な反応スキームによる式（２）の化合物またはその塩
【０２１２】
【化６５】
0006280119.tif 000066
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３は、イミドまたはアジドである）
の合成を説明している。詳細には、以下の実施例は、（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩の合成を説明している。
【０２１３】
【化６６】
0006280119.tif 000067
【０２１４】
実施例２Ａ−１：（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを介した（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（実験室規模）
ステップ１：（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２１５】
【化６７】
0006280119.tif 000068
トルエン６００ｇ中の（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール４９．３ｇを、１０００ｍｌの四つ口フラスコに約７０〜８０℃で添加して、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、別の反応器に移した。窒素保護下で、溶液を、約０〜５℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン５７．６４ｇおよびスクシンイミド２０．７９ｇを添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）４０．０２ｇのトルエン４０ｇ中溶液を、約０〜５℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
［α］Ｄ２５＋９８．１５９（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.66 (m, 4 H, CH2), 3.17-3.30 (m, 2 H, CH2), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1 H, CH2), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1 H, CH2), 4.67-4.44 (m, 1 H, CH), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.34-7.38 (m, 1 H, Ar-H), 7.43-7.47 (m, 2 H, Ar-H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.58-7.60 (m, 2 H, Ar-H)
【０２１６】
ステップ２：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩
【０２１７】
【化６８】
0006280119.tif 000069
水３００ｇを、ステップ１で得られた残渣に添加した。混合物を加熱還流させ、それに続いて６０〜６５℃に冷却した後、塩酸１０２．８ｇを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦０．１％（ＨＰＬＣによって確認）になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約８０〜９０℃に冷却した。トルエン４３３ｇの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約８０〜９０℃に冷却した。相を分離し、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によって、ｐＨ約８〜９に調整した。次いで、さらなるトルエン４３３ｇを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で維持し、次いで、約７５〜８０℃に冷却した。相を再度分離し、有機相を回収し、水層を、トルエンで抽出した。混合物を再度加熱還流させ、還流で維持し、冷却した後、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した２つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加して、撹拌した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエンで洗浄し、真空下で、約４５〜５５℃で乾燥させて、４１．９ｇの表題化合物を得た。
［α］Ｄ２５＋１６．０５９（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、Ｈ２Ｏ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2),2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2), 3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
【０２１８】
実施例２Ａ−１、ステップ１と同じ反応を、溶媒を交換し、それに応じて反応温度を調整することによって行った。以下の概説は、使用した溶媒および反応条件を要約している：
・トルエン６００ｇ、７０〜８０℃、トルエン４０ｇに溶解したＤＥＡＤ（上記実施例を参照）
・酢酸エチル５３０ｇ、６０〜７０℃、酢酸エチル３５ｇに溶解したＤＥＡＤ
・テトラヒドロフラン５５０ｇ、５０〜６０℃、テトラヒドロフラン４０ｇに溶解したＤＥＡＤ
・ジクロロメタン６００ｇ、３０〜３５℃、ジクロロメタン５０ｇに溶解したＤＥＡＤ
【０２１９】
実施例２Ａ−２：（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを介した（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（商業規模）
【０２２０】
【化６９】
0006280119.tif 000070
（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール５０ｋｇを、約７０〜８０℃でトルエン６５０ｋｇに溶解した。この温度で約１ｈ後、混合物を濾過し、フィルターを、トルエン２０ｋｇですすぎ、溶液を、別の反応器に移した。窒素保護下で、溶液を、約０〜５℃に冷却し、トリフェニルホスフィン５８．５ｋｇおよびスクシンイミド２１ｋｇを添加した。混合物を、２０分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル８１．１ｋｇおよびトルエン６５ｋｇからあらかじめ調製しておいたアゾジカルボン酸ジエチルの溶液を、約２〜２．５ｈ、約０〜５℃で添加した。温度を、約３ｈ保持し、次いで、さらなるトルエンが留去されなくなるまで、トルエンを、真空下で、約６０〜７０℃で除去した。水１００ｋｇの添加後、さらなるトルエンが留去されなくなるまで、混合物を還流させた。トルエンおよび水を収集し、分離し、水を添加して、反応器に戻した。反応物を、約７０〜８０℃に冷却し、次いで、３６％の塩酸１０３ｋｇを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、約２０〜２５℃／ｈの速度で加熱し、還流させた。約１５ｈ、または（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−ｙｌ）ピロリジン−２，５−ジオンの量が≦０．２％になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約７５〜８０℃に冷却した。トルエン４３３ｋｇの添加後、混合物を、加熱還流させ、還流で約３０分間維持し、次いで、約７５〜８０℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、３０％の水酸化ナトリウム溶液１８６．７ｋｇの添加によって、ｐＨ約８〜９に調整した。次いで、トルエン４３３ｋｇを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で約３０分間維持し、次いで、約７５〜８０℃に冷却した。相を再度分離して、水層を、トルエン２１６ｋｇで抽出した。混合物を、加熱還流させ、還流で約３０分間維持し、次いで、約７５〜８０℃に冷却した。相の分離後、水層を、３０％の水酸化ナトリウム溶液約２７ｋｇの添加によって、ｐＨ＞１０に調整した。約７５〜８０℃でトルエン１０８ｋｇを添加した後、混合物を、加熱還流させ、還流でさらに３０分間維持し、次いで、７５〜８０℃に冷却した。相を分離して、合わせた有機相を、約５５〜６５℃に冷却した。次いで、３４％の塩酸のエタノール中溶液２１．８ｋｇを、約３０分かけて添加した。混合物を、約５５〜６５℃で約１ｈ撹拌し、次いで約２５〜３５℃に冷却した。２５〜３５℃で１ｈ後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエン４４ｋｇで洗浄し、真空下で、約５０〜６０℃で乾燥させて、４７．０ｋｇの（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（ＨＰＬＣによる純度９６〜９９％、９８％ｅｅ）を得た。
融点：２６４〜２７２°Ｃ。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）２６３．７６
［α］Ｄ２５＋９８．１５９（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、Ｈ２Ｏ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2),3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
【０２２１】
実施例２Ｂ：（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオンを介した（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（実験室規模）
ステップ１：（Ｒ）−１−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２２２】
【化７０】
0006280119.tif 000071
出発物質としての（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−オール５０ｇ、トリフェニルホスフィン５０．９１ｇ、スクシンイミド１８．３６ｇおよびトルエン４０ｇ中のＤＥＡＤ３５．３５ｇを使用して、実施例２Ａ−１で説明したとおりに反応を行った。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
［α］Ｄ２５＋５３．３０４（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、Ｈ２Ｏ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (s, 9 H, CH3), 2.45-2.58 (m, 4 H, CH2), 3.12 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1 H, CH2), 3.27 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1 H, CH2), 3.64 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1 H, CH2), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, CH2), 4.60-4.65 (m, 1 H, CH), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, Ar-H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1 H, Ar-H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
【０２２３】
ステップ２：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩
【０２２４】
【化７１】
0006280119.tif 000072
水５００ｇおよび炭酸ナトリウム６７．８４ｇを、ステップ１で得られた残渣に添加した。次いで、混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦０．１％（ＨＰＬＣによって確認）になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約８０〜９０℃に冷却した。トルエン４３３ｇの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約８０〜９０℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によって、ｐＨ約８〜９に調整した。次いで、さらなるトルエン４３３ｇを添加し、混合物を、加熱還流させ、還流で維持した。相を再度分離して、有機相を回収し、水層をトルエンで抽出した。混合物を再度加熱還流させ、還流で維持した。次いで、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した２つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加して、撹拌し、２５〜３５℃に冷却した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークをトルエンで洗浄し、真空下で、約４５〜５５℃で乾燥させて、４７．５ｇの表題化合物を得た。
【０２２５】
実施例２Ｃ：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フタロイル−クロロプロパンを介した（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（実験室規模）
ステップ１：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フタロイル−クロロプロパン
【０２２６】
【化７２】
0006280119.tif 000073
トルエン６００ｇ中の（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−クロロプロパン−２−オール４９．３ｇを、１０００ｍｌの四つ口フラスコに、約７０〜８０℃で添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン５７．６４ｇおよびフタルイミド３０．６６ｇを、添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）４０．０２ｇのトルエン４０ｇ中溶液を、約０〜５℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
［α］Ｄ２５＋１７６．９５（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、Ｈ２Ｏ）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17-3.32 (m, 2 H, CH2), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1 H, CH2), 4.15-4.20 (m, 1 H, CH2), 4.70-4.77 (m, 1 H, CH), 7.17-7.19 (m, 2 H, Ar-H), 7.21-7.25 (m, 1 H, Ar-H), 7.25-7.34 (m, 2 H, Ar-H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, Ar-H), 7.43-7.45 (m, 2 H, Ar-H), 7.60-7.70 (m, 2 H, Ar-H), 7.70-7.72 (m, 2 H, Ar-H).
【０２２７】
ステップ２：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩
【０２２８】
【化７３】
0006280119.tif 000074
水３００ｇを、ステップ１で得られた残渣に添加した。混合物を加熱還流させ、次いで、６０〜６５℃に冷却した。次いで、塩酸１０２．８ｇを、混合物に滴下した。次いで、混合物を、再度加熱還流させ、遊離体の量が≦０．１％（ＨＰＬＣによって確認）になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約８０〜９０℃に冷却した。トルエン４３３ｇの添加後、混合物を、加熱還流させ、次いで、約８０〜９０℃に冷却した。相を分離して、有機相を回収した。水相を、水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ約８〜９に調整した。次いで、さらなるトルエン４３３ｇを添加し、混合物を加熱還流させ、還流で維持した。相を再度分離して、有機相を回収し、水層を、トルエンで抽出した。混合物を、再度加熱還流させ、還流で維持した。次いで、相を分離して、有機相を回収し、トルエンで抽出した２つの有機相を合わせた。合わせた相を、冷却した。次いで、塩酸のエタノール中溶液を、混合物に添加し、撹拌して、２５〜３５℃に冷却した。冷却した後、固体を濾別し、濾過ケークを、トルエンで洗浄し、真空下で、約４５〜５５℃で乾燥させて、４７．５ｇの表題化合物を得た。
【０２２９】
実施例２Ｄ：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フタロイル−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパンを介した（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩（実験室規模）
ステップ１：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−フタロイル−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン
【０２３０】
【化７４】
0006280119.tif 000075
トルエン６００ｇ中（Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパン−２−オール５０ｇを、１０００ｍｌの四つ口フラスコに、約７０〜８０℃で添加し、溶解するまで撹拌した。混合物を濾過し、冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン５０．９１ｇおよびフタルイミド２７．２９ｇを添加した。混合物を撹拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）３５．３５ｇのトルエン４０ｇ中溶液を、約０〜５℃で添加した。その後、トルエンを、減圧蒸留下で除去した。表題化合物を回収し、次のステップで直接使用した。
［α］Ｄ２５＋５３．３０４（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9 H), 2.75-3 (m, 2 H), 3.54-3.79 (m, 2 H), 4.27-4.33 (m, 1 H), 7.35-7.40 (m, 5 H), 7.51-7.52 (m, 4 H), 7.84-7.90 (m, 4 H).
【０２３１】
ステップ２：（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩
【０２３２】
【化７５】
0006280119.tif 000076
水５００ｇおよび炭酸ナトリウム６７．８４ｇを、ステップ１で得られた残渣に添加した。混合物を、加熱還流させ、遊離体の量が≦０．１％（ＨＰＬＣによって確認）になるまで、温度を保持した。次いで、混合物を、約８０〜９０℃に冷却した。以下の反応ステップを、実施例２Ｃのステップ２で説明したのと全く同様に行う。真空下で、約４５〜５５℃で乾燥させた後、４５．５ｇの表題化合物を得た。
【０２３３】
実施例３−Ａ：
以下の実施例は、以下の一般的な反応による一般式（１）
【０２３４】
【化７６】
0006280119.tif 000077
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で以下に定義したとおり、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）
に該当する化合物の合成を説明している。
【０２３５】
実施例３Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（実験室規模）
【０２３６】
【化７７】
0006280119.tif 000078
（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩５２．７ｇ、水２３１ｇおよびエタノール１６８ｇを、１０００ｍｌの四つ口フラスコに添加し、溶解するまで撹拌した。次いで、水酸化ナトリウムを添加し、混合物を、約５５〜６０℃に加熱した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４８．４ｇを添加し、温度を、１．５ｈ保持した。最終的に、水７５ｇを添加し、次いで、すべてのエタノールが除去されるまで、真空蒸留下で、内部温度４５〜５０℃で、混合物を濃縮した。次いで、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、約６５〜７５℃のエアーオーブンで乾燥させて、６２．７ｇの表題化合物を得た。
［α］Ｄ２５＋２１．７８０（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2), 3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
【０２３７】
実施例３Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（１−ａ）＊（工業規模）
【０２３８】
【化７８】
0006280119.tif 000079
（Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−アミノプロパン−１−オール塩酸塩５０ｋｇ、エタノール１２０ｋｇおよび水５０ｋｇの混合物を、２０分間撹拌する。次いで、３０％の水酸化ナトリウム溶液２７．８ｋｇの溶液を、約２０〜２５℃で添加する。混合物を、約５５〜６０℃に加熱し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４５．５ｋｇを、ゆっくり添加する。混合物をさらに１ｈ撹拌した後、水７５ｋｇを添加し、次いで、エタノールが除去されるまで、内部温度≦５０℃で、混合物を、真空蒸留下で濃縮する。混合物を約２５〜３０℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、濾過ケークを、水５０ｋｇで洗浄し、約７０〜７５℃のエアーオーブンで乾燥させて、５９．６ｋｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート（ＨＰＬＣによる純度９７〜９９％、＞９９％ｅｅ）を得る。
融点：１１４〜１１６℃
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）３２７．４２
［α］Ｄ２５＋２１．７８０（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ、ＣＨＣｌ３）
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (s, 9 H, CH3), 2.60 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1 H, CH2), 2.86 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1 H, CH2), 2.28-3.32 (m, 1 H, CH2), 3.35-3.39 (m, 1 H, CH2),3.61-3.62 (m, 1 H, CH), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, NH), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2 H, Ar-H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, Ar-H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H, Ar-H).
【０２３９】
実施例４−Ａ：（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（実験室規模）
【０２４０】
【化７９】
0006280119.tif 000080
水２４０ｇ、酢酸イソプロピル７００ｇ、ＮａＢｒ２３．６ｇ、ＮａＨＣＯ３１５．６ｇおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート４０ｇを、２Ｌの四つ口フラスコに添加し、混合物を、溶解するまで撹拌した。混合物を、０〜５℃に冷却した。次いで、ＴＥＭＰＯ試薬０．３９ｇを添加し、ＮａＣｌＯ（活性塩素含有量１２％ｗ／ｗ）溶液１０５ｇを、温度を０〜５℃で保ちながら、一滴ずつ添加した。すべての出発物質を使い切るまで（ＴＬＣで制御）、混合物を、その温度で撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウムの水溶液を、温度を２０〜２５℃に温めながら、添加した。混合物を撹拌し、相を分離した。有機相を回収した。温度を２０〜２５℃で維持しながら、リンイリドカルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン５１．３ｇを添加し、反応が完了するまで（ＴＬＣで制御）、反応混合物を撹拌した。次いで、酢酸イソプロピルを、６０〜７０℃の温度の水浴中で、減圧下での蒸留を介して完全に除去した。次いで、工業用エタノール１５０ｇを添加し、混合物に、再度減圧蒸留を行い、すべての溶媒を除去した。次いで、水２１２．５ｇ、工業用エタノール３８５ｇおよび水酸化リチウム９ｇを、残渣に添加した。混合物を、加熱還流させた。残っている原料がなくなった時に（ＴＬＣで制御）、混合物を、約７０℃に冷却した。次いで、酢酸４５ｇおよび水１６５ｇを混合することによって得られた希酢酸の溶液を、ゆっくり添加した。次いで、混合物を、再度加熱還流させた。混合物を約８〜１２℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、６５〜７０℃で乾燥させて、表題化合物を得た（４４．６ｇ、収率９１．１％）。
融点：１９７℃
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）３８１．０
1H-NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.33 (s, 9 H, CH3), 1.61 (s, 3 H, CH3), 2.71 (m, 1 H, CH2), 2.88 (m, 1 H, CH2), 4.84 (m, 1 H, CH), 6.55 (d, 1 H, CH=C), 7.16 (m, 1 H, N-H), 7.29 (m, 2 H, Ar-H), 7.33 (m, 1 H, Ar-H), 7.44 (m, 2 H, Ar-H), 7.56 (m, 2 H, Ar-H), 7.62 (m, 2 H, Ar-H), 12.30 (s, 1 H, CO2H).
【０２４１】
実施例４−Ｂ：（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（商業規模）
水４８０ｋｇ、酢酸イソプロピル１４００ｋｇ、ＮａＢｒ４７．２ｋｇ、ＮａＨＣＯ３３１．２ｋｇおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート８０ｋｇを、３０００Ｌの反応器に添加して、混合物を３０分間撹拌した。混合物を、０〜５℃に冷却した。次いで、ＴＥＭＰＯ試薬０．７８ｋｇを添加し、温度を０〜５℃で保ちながら、ＮａＣｌＯ（活性塩素含有量１２％ｗ／ｗ）溶液２１０ｋｇを、３０分かけて添加した。混合物を、３０〜４５分間、その温度で撹拌した。次いで、チオ硫酸ナトリウム２４ｋｇの水２００ｋｇ中水溶液を、添加した。反応混合物を、２０〜２５℃の温度に温め、１５分間撹拌した。次いで、相を分離した。有機相を、回収した。温度を２０〜２５℃で維持しながら、リンイリドカルベトキシエチリデン−トリフェニルホスホラン１０２．６ｋｇをゆっくり添加して、反応混合物を１．５ｈ撹拌した。次いで、およそ１３００ｋｇの酢酸イソプロピルを、６０〜７０℃の温度で、減圧下での蒸留を介して除去した。次いで、エタノール３００ｋｇを添加し、混合物に再度減圧蒸留を行い、溶媒を除去した。次いで、水４２５ｋｇ、エタノール７７０ｋｇおよび水酸化リチウム１８ｋｇを、残渣に添加した。混合物を、１ｈ、加熱還流させた。次いで、混合物を、約７０℃に冷却し、希酢酸の溶液（水３３０ｋｇ中、酢酸９０ｋｇ）を添加した。次いで、混合物を、再度、０．５ｈ、加熱還流させた。その後、混合物を、約８〜１２℃に冷却し、さらに０．５ｈ撹拌する。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、８〜１２℃のエタノール９０ｋｇおよび水１１５ｋｇの混合物で、洗浄する。濾過ケークの乾燥によって、粗表題化合物を得る（８０ｋｇ、収率８１．７％）。
２０００Ｌの反応器に、エタノール５４０ｋｇおよび粗表題化合物８０ｋｇを装入した；次いで、活性化チャコール４ｋｇを添加し、混合物を、３０分間、加熱還流させた。その後、混合物を、濾過して、別の２０００Ｌの反応器に入れ、チャコールを、熱エタノール１００ｋｇで洗浄した。合わせた濾物を、精製水６４０ｋｇと混合し、３０分間、加熱還流させ、次いで、混合物を８〜１２℃にゆっくり冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケークを、８〜１２℃で、エタノール６４ｋｇおよび精製水６４ｋｇの混合物で洗浄した。濾過ケークを、６５〜７０℃で乾燥させ、表題化合物を得た（収率７０．２〜７４．９％、純度＞９９．５％）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（３）の化合物またはその塩
【化８０】
0006280119.tif 000081
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化８１】
0006280119.tif 000082
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
を調製するための方法であって、
式（４）の化合物
【化８２】
0006280119.tif 000083
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化８３】
0006280119.tif 000084
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させて、式（３）の化合物またはその塩、好ましくは式（３−ａ）の化合物またはその塩を得ることを含む、方法。
［２］  前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、ジ（ビフェニル）マグネシウム、ビフェニルリチウム、ビフェニルクプラート（低次および高次クプラート）およびビフェニル亜鉛からなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［３］  前記活性化ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、好ましくはビフェニルマグネシウムブロミドである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  前記反応が、クプラート（Ｉ）イオンの存在下で、好ましくはハロゲン化銅、好ましくはヨウ化銅の存在下で行われる、［１］から［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  式（２）の化合物またはその塩
【化８４】
0006280119.tif 000085
を調製するための方法であって、
好ましくは、前記式（２）の化合物が、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化８５】
0006280119.tif 000086
であり、
以下のステップを含む方法：
（ａ）式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化８６】
0006280119.tif 000087
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化８７】
0006280119.tif 000088
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
（ｂ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジンによる処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化８８】
0006280119.tif 000089
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化８９】
0006280119.tif 000090
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ
【化９０】
0006280119.tif 000091
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化９１】
0006280119.tif 000092
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３はアジドである］。
［６］  前記光延条件下でのイミドまたはアジド窒素求核試薬との反応が、リン（ＩＩＩ）化合物、好ましくはホスフィンまたはイリド、より好ましくはトリフェニルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、ならびにアゾジカルボン酸ジアルキル、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）の存在下で行われる、［５］に記載の方法。
［７］  前記イミド窒素求核試薬が、スクシンイミド、フタルイミド、置換スクシンイミド、置換フタルイミド、ナフタルイミド、置換ナフタルイミド、マレインイミドおよび置換マレインイミド、好ましくはスクシンイミドおよびフタルイミドからなる群から選択される、［５］または［６］に記載の方法。
［８］  式（３）の化合物またはその塩が、［１］から［４］のいずれかに開示の方法によって調製される、［５］から［７］のいずれかに記載の方法：
【化９２】
0006280119.tif 000093
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化９３】
0006280119.tif 000094
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］。
［９］  式（１）の化合物またはその塩
【化９４】
0006280119.tif 000095
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化９５】
0006280119.tif 000096
である］
を調製するための方法であって、
式（２）の化合物またはその塩
【化９６】
0006280119.tif 000097
（好ましくは、前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化９７】
0006280119.tif 000098
である）
を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩（好ましくは、前記式（１）の化合物は式（１−ａ）の化合物である）に変換することを含む、方法。
［１０］  前記式（１−ａ）の化合物が、式（２−ａ）の化合物の塩酸塩を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって得られる、以下の式（１−ａ）＊の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、［９］に記載の方法。
【化９８】
0006280119.tif 000099
［１１］  前記式（２−ａ）の化合物の塩酸塩
【化９９】
0006280119.tif 000100
が、無機酸または無機塩基による加水分解、および任意にそれに続く塩酸処理によって、式（３−１−ａ）の化合物から得られる、［１０］に記載の方法：
【化１００】
0006280119.tif 000101
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）。
［１２］  前記式（３−１−ａ）の化合物
【化１０１】
0006280119.tif 000102
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｒ３は、スクシンイミジルまたはフタルイミジルである）
が、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル化合物の存在下で、スクシンイミドおよびフタルイミドから選択されるイミドとの光延条件下での反応によって、式（３−ａ）の化合物
【化１０２】
0006280119.tif 000103
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
から得られる、［１１］に記載の方法。
［１３］  前記アゾジカルボン酸ジアルキル化合物が、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）であり、前記有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンから選択される、［１２］に記載の方法。
［１４］  前記式（３−ａ）の化合物
【化１０３】
0006280119.tif 000104
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
が、テトラヒドロフラン中で４−ブロモビフェニルおよび金属マグネシウムを反応させ、次いで、得られた４−ビフェニルマグネシウムブロミドを式（４−ａ）の化合物
【化１０４】
0006280119.tif 000105
（式中、Ｘは、クロロまたはｔｅｒｔ−ブトキシである）
と、ハロゲン化銅（Ｉ）、好ましくはヨウ化銅の存在下で反応させることを含むグリニャール反応によって得られる、［１２］に記載の方法。
［１５］  式（１）の化合物またはその塩
【化１０５】
0006280119.tif 000106
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（１）の化合物は、式（１−ａ）の化合物
【化１０６】
0006280119.tif 000107
である）
を調製するための方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）式（４）の化合物と、ビフェニル化合物、好ましくは活性化ビフェニル化合物を反応させるステップと；
【化１０７】
0006280119.tif 000108
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（４）の化合物は、式（４−ａ）の化合物
【化１０８】
0006280119.tif 000109
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｂ）得られた式（３）の化合物またはその塩を、光延条件下でイミドまたはアジド窒素求核試薬と反応させるステップと；
【化１０９】
0006280119.tif 000110
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）；
好ましくは、前記式（３）の化合物は、式（３−ａ）の化合物またはその塩
【化１１０】
0006280119.tif 000111
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］；
ｃ）（ｉ）得られた式（３−１）のイミド中間体化合物またはその塩を、加水分解またはヒドラジン処理によって変換して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップ；
【化１１１】
0006280119.tif 000112
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、イミドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化１１２】
0006280119.tif 000113
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３は、イミドである］；あるいは
（ｉｉ）得られた式（３−１）の中間体アジド化合物またはその塩を還元して、式（２）の化合物またはその塩、好ましくは式（２−ａ）の化合物またはその塩を得るステップと；
【化１１３】
0006280119.tif 000114
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドであり、
好ましくは、前記式（３−１）の化合物は、式（３−１−ａ）の化合物またはその塩
【化１１４】
0006280119.tif 000115
であり、
式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５であり（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）、Ｒ３は、アジドである］;
ｄ）得られた式（２）の化合物またはその塩を、窒素保護基の導入によって、式（１）の化合物またはその塩（好ましくは、前記式（１）の化合物は式（１−ａ）の化合物である）に変換するステップ；
【化１１５】
0006280119.tif 000116
（好ましくは、前記式（２）の化合物は、式（２−ａ）の化合物またはその塩
【化１１６】
0006280119.tif 000117
である）。
［１６］  前記窒素保護基がｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルである、［９］または［１５］に記載の方法。
［１７］  実質的に光学的に純粋な形態の式（３−ａ）の化合物またはその塩：
【化１１７】
0006280119.tif 000118
［式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはクロロ、または−Ｏ−Ｒ５である（ここで、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである）］。
［１８］  実質的に光学的に純粋な形態の式（３−１−ａ）の化合物またはその塩：
【化１１８】
0006280119.tif 000119
（式中、Ｒ３は、イミドまたはアジド、好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミドである）。
［１９］  実質的に光学的に純粋な形態の、式（２−ａ）の化合物またはその塩。
【化１１９】
0006280119.tif 000120
［２０］  実質的に光学的に純粋な形態の、式（１−ａ）の化合物またはその塩：
【化１２０】
0006280119.tif 000121
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］。
［２１］  以下の式：
【化１２１】
0006280119.tif 000122
の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメートである、［２０］に記載の化合物。
［２２］  γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの主鎖を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグのような、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、［１７］から［２１］のいずれかに記載の化合物の使用。
［２３］  前記ＮＥＰ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはそれらのプロドラッグである、［２２］に記載の使用。
［２４］  前記ＮＥＰ阻害剤プロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、［２２］に記載の使用。
［２５］  Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための方法であって、
ｉ．［１７］に記載の式（３−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｉ．［１８］に記載の式（３−１−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｉｉ．［１９］に記載の式（２−ａ）の化合物もしくはその塩の製造、または
ｉｖ．［２０］に記載の式（１−ａ）の化合物もしくはその塩の製造
を含む方法。
［２６］  式（５）の化合物またはその塩
【化１２２】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基であり、
好ましくは、前記式（５）の化合物は、式（５−ａ）の化合物
【化１２３】
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であり、
より好ましくは、前記式（５−ａ）の化合物は、式（５−ａ）＊の化合物
【化１２４】
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である）
を調製するための方法であって、式（１）の化合物またはその塩
【化１２５】
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［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【化１２６】
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［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化１２７】
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をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応において酸化することによって、式（５）の化合物またはその塩、好ましくは式（５−ａ）の化合物またはその塩、より好ましくは式（５−ａ）＊の化合物を得る方法。
［２７］  前記式（１）、（１−ａ）または（１−ａ）＊の化合物またはそれらの塩が、［９］から［１５］のいずれかに記載の方法によって得られる、［２６］に記載の方法。
［２８］  得られた式（１）の化合物またはその塩
【化１２８】
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［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
好ましくは、式（１−ａ）の化合物またはその塩
【化１２９】
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［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基である（ここで、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）］、
より好ましくは、式（１−ａ）＊の化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート
【化１３０】
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をＴＥＭＰＯ媒介酸化反応に供して、式（５）の化合物またはその塩
【化１３１】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは、窒素保護基である）、
好ましくは、式（５−ａ）の化合物、
【化１３２】
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より好ましくは、式（５−ａ）＊の化合物
【化１３３】
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を得る、［９］から［１５］のいずれかに記載の方法。