(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物：
【化１】
0006280130.tif 000090
（上式中、
X1はN又はCHであり、
X2はCH2又はNHであり、
X3はCH2又はCOであり、
X4はO、CH2又はNHであり、
R1はAr、Het又は１〜１０個のC-原子の非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、その各々は１〜６個のHal、A、フェニル、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2及び／又は [C(R3)2]pCNにより置換されており、
R2は [C(R3)2]pHet1又はAであり、
R3はH又は、1、2、3又は4個のC-原子を有するアルキルであり、
Arはフェニルであり、それは非置換であるか、又は、Hal、A、フェニル、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2 及び／又は[C(R3)2]pCNによりモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
Hetはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル又はキノリルであり、それは非置換であるか、又は、Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA及び／又はO[C(R3)2]qN(R3)2によりモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
Het1はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル又はピペラジニルであり、それは非置換であるか、又は、Aによりモノ−又はジ置換されており、
Aは１〜１０個のC-原子を有する非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、ここで、１又は２個の非隣接CH-及び／又はCH2-基はN-、O-及び／又はS-原子により置換されていてよく、そして１〜７個のH-原子はF又はClにより置換されていてよく、
HalはF、Cl、Br又はIであり、
各mは独立して0、1又は2であり、
各nは独立して0、1又は2であり、
各pは独立して0、1、2、3又は4であり、
各qは独立して2、3又は4であり、
但し、該化合物はX2 = NH、X3 = CO及びn = 0である場合を除く）。
【請求項２】
X1はN又はCHであり、
X2はCH2又はNHであり、
X3はCH2又はCOであり、
X4はO、CH2又はNHであり、
R1はAr、Het又は１〜１０個のC-原子の非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、その各々は１〜６個のHal、A、フェニル、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2及び／又は [C(R3)2]pCNにより置換されており、
R2は [C(R3)2]pHet1又はAであり、
R3はH又はメチルであり、
Arは、非置換であるか、又は、Hal及び／又はAによりモノ置換又はジ置換されたフェニルであり、
Hetは非置換であるか、又は、Aによりモノ置換されたピリジル又はピリミジルであり、
Het1はピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルであり、
Aは１〜１０個のC-原子を有する非枝分かれ又は枝分かれアルキルであり、ここで、１つ又は２つの非隣接CH-及び／又はCH2-基はN-及び／又はO-原子により置換されていてよく、そして１〜７個のH-原子はF又はClにより置換されていてよく、
又は、Cycであり、
Cycは３〜７個のC-原子を有する環状アルキルであり、
HalはF、Cl、Br又はIであり、
各nは独立して0又は1であり、
各pは独立して0、1、2、3又は4であり、
ただし、該化合物はX2 = NH、X3 = CO及びn = 0である場合を除く、請求項１に記載の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
4-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン (「A1」)、
4-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A2」)、
2-(2-(1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(「A3」)、
4-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン(「A4」)、
2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(「A5」)、
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A6」)、
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A7」)、
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A8」)、
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A9」)、
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A10」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A11」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A12」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A13」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A14」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A15」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A16」)、
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A17」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A18」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A19」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A20」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A21」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A22」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A23」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A24」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A25」)、
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A26」)、
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A27」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(「A28」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(「A29」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(「A30」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(「A31」)、
(2-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A32」)、
(2-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A33」)、
(2-｛4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A34」)、
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A35」)、
ジメチル｛2-[2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミン(「A36」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン(「A37」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン(「A38」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A39」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A40」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A41」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A42」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A43」)、
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-シクロプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A44」)、
4-｛4-[4-フェニル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A45」)、
4-｛4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A46」)、
4-｛4-[4-(3-クロロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A47」)、
4-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A48」)、
4-｛4-[4-(4-メチルフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A49」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A50」)、
4-｛4-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A51」)、
4-｛4-[4-(4-メトキシル-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A52」)、
4-｛4-[4-(フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A53」)、
4-｛4-[4-(3-メチルフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A54」)、
4-｛4-[4-(4-トリフルオロメチル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A55」)、
4-｛4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A56」)、
4-｛4-[4-(3-クロロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A57」)、
4-｛4-[4-(4-メチルフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A58」)、
4-｛4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A59」)、
4-｛4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A60」)、
4-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A61」)、
4-｛4-[4-(3-メチルフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A62」)、
4-｛4-[トリフルオロメチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A63」)
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式(I)の化合物及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互換異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物の調製方法であって、
式(II)
【化２】
0006280130.tif 000091
（上式中、X1、X2、X3、X4及びnは請求項１において示した意味である）の化合物を、式(III)
【化３】
0006280130.tif 000092
（上式中、R1及びR2は請求項１に示した意味である）の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
式(I)の塩基又は酸をその塩の１つに変換することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式(I)の化合物及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互換異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物の調製方法であって、
ここで式(I)中、X3はCOであり、X4はNHであり、
式(IV)
【化４】
0006280130.tif 000093
（上式中、R1、R2、X1、X2及びnは請求項１に示した意味であり、A'は1、2、3又は4個のC-原子を有するアルキルである）の化合物を環化させること
を特徴とする、方法。
【請求項７】
式(I)の塩基又は酸をその塩の１つに変換することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式(I)の少なくとも１つの化合物及び／又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、又はすべての比率でのそれらの混合物を含み、そして場合により、医薬上許容される担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療における使用のための請求項１に記載の式(I)の化合物及び／又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物を、１）細胞毒性剤及び２）抗増殖剤からなる群の化合物及び放射線療法との組み合わせで投与する、腫瘍の治療における使用のための、請求項１に記載の式(I)の化合物及び／又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
癌、敗血症性ショック、原発開放隅角緑内障（POAG）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及び／又は神経変性疾患の治療における使用のための、請求項１に記載の式(I)の化合物及び／又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性剤、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、及び１０）さらなる血管新生阻害剤からなる群の化合物と組み合わせて投与する、腫瘍の治療における使用のための、請求項１に記載の式(I)の化合物及び／又はその薬学上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
ａ）有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、及び／又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、或いはすべての比率でのそれらの混合物、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１２年１１月１６日に出願された米国シリアル番号第６１／７２７，２５０号の利益を主張し、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連のイミダゾール−ピペリジニルアミン化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、及び、かかる化合物を含有する医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００３】
背景
タンパク質キナーゼは細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Ｈａｒｄｉｅ,Ｇ.及びＨａｎｋｓ,Ｓ.（１９９５年）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ.Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ,Ｓ.Ｋ.、Ｈｕｎｔｅｒ,Ｔ.、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、９：５７６〜５９６頁（１９９５年）;Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７〜４１４頁（１９９１年）;Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９〜４２９頁（１９９２年）;Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５〜５９６頁（１９９３年）;Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１３：２３５２〜２３６１頁（１９９４年））。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、それらの制御機構を特徴とすることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質とタンパク質の相互反応、タンパク質と脂質の相互反応、及び、タンパク質とポリヌクレオチドの相互反応が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、１つを超える機構によって制御され得る。
【０００５】
キナーゼは、限定するわけではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む多くの様々な細胞過程を制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子及び分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレス又は栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、又は転写因子を、活性化又は不活化（直接的又は間接的に）するように機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系の疾患及び病態、ならびに血管形成を含む、いくつかの疾患に関与するとされてきた。
【０００６】
タンパク質キナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐｐ７０Ｓ６Ｋとしても公知）は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーの一員である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリン−スレオニンキナーゼであり、これはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の成分である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、数々のマイトジェン、ホルモン及び増殖因子に応答して、いくつかの部位でリン酸化を介して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用することから、ｍＴＯＲを含有する複合体（ＴＯＲＣ１）によって制御される。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって制御される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化しそして不活化することによって、ｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンニンによって阻害されたがラパマイシンでは阻害されなかったｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異遺伝子の研究は、ＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の制御とは無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対する作用を示し得ることを示唆している。
【０００７】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によってタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質及び翻訳伸長因子（その発現の増大は、細胞成長及び増殖にとって必須である）を含む、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増大と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始においてオリゴピリミジン領域（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含有するが、これは、翻訳レベルでのｍＲＮＡの制御にとって必須であることが示されている。
【０００８】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は、翻訳へのその関与に加えて、細胞周期調節、神経細胞分化、細胞運動性の制御、ならびに、腫瘍転移において重要な細胞の応答、免疫応答及び組織修復にも関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期への進入に基づく分裂促進応答を破壊するが、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行にとって必須であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化型活性化形態の産生が阻害される結果であると特定されている。
【０００９】
腫瘍細胞増殖及びアポトーシスからの細胞保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現及び活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて支持される。例えば、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ及びＷｅｓｔｅｒｎ分析によって、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅には、対応するｍＲＮＡ及びタンパク質発現の増加が伴うことがそれぞれ明らかになった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.（１９９９年）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳ６Ｋ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ １７ｑ２３ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）。
【００１０】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を有する乳腺腫瘍の８７％、及び、ＢＲＣＡ１変異を有する腫瘍の５０％、ならびに、膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫などの他の癌型において増幅する（Ｍ.Ｂａｒｌｕｎｄ、Ｏ.Ｍｏｎｎｉ、Ｊ.Ｋｏｎｏｎｅｎ、Ｒ.Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ、Ｊ.Ｔｏｒｈｏｒｓｔ、Ｇ.Ｓａｕｔｅｒ、Ｏ.−Ｐ.Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ａｎｄ Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ Ａ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００年、６０：５３４０〜５３４６頁参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.(２０００年):６０、５３７１〜５３７５頁）。
【００１１】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域の増幅及び過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連が観測されている。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療した腎癌の患者において観測された。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な線形関係が報告された。エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１はＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、それによってｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活化できるようになる。ＬＫＢ１の変異は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳの患者は、癌を発症する可能性が一般集団よりも１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、ＬＫＢ１を不活化する変異を有する。ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如は、加齢性及び食事性肥満を防止すると同時に、インスリン感受性を強化することが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症及び高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｍｉａ）などの代謝性疾患及び障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割はその知見を基に支持されている。
【００１２】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適しているものと説明される化合物は、ＷＯ０３／０６４３９７、ＷＯ０４／０９２１５４、ＷＯ０５／０５４２３７、ＷＯ０５／０５６０１４、ＷＯ０５／０３３０８６、ＷＯ０５／１１７９０９、ＷＯ０５／０３９５０６、ＷＯ０６／１２０５７３、ＷＯ０６／１３６８２１、ＷＯ０６／０７１８１９、ＷＯ０６／１３１８３５、ＷＯ０８／１４０９４７、ＷＯ１０／０５６５６３、ＷＯ１０／０９３４１９、ＷＯ１２／０１３２８２、ＷＯ１２／０１６００１及びＷＯ１２／０６９１４６に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の概要
本発明はｐ７０Ｓ６Ｋ関連疾患を治療するのに有用な式Ｉの化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の説明
本発明の目的はキナーゼ活性を調節する新規化合物を提供することである。このタンパク質キナーゼ調節としては、限定するわけではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及びＡｋｔ阻害が挙げられ、過剰増殖疾患、特に上に述べたタンパク質キナーゼの活動亢進に関する疾患、例えば哺乳動物における癌の治療に有用であり、それらの活性ならびにそれらの可溶性、代謝クリアランス及び生物学的利用能特徴の両方に関しての優れた薬理学的特性を有する。
【００１５】
その結果、本発明は、キナーゼ阻害剤であり、そして上記の疾患の治療において有用である、新規イミダゾール−ピペリジニル誘導体、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の化合物、及びその医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００１７】
【化１】
0006280130.tif 000002
【００１８】
（上式中、X1はN又はCHであり、
X2はCH2又はNHであり、
X3はCH2又はCOであり、
X4はO、CH2又はNHであり、
R1はAr、Het又は１〜１０個のC-原子の非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、その各々は１〜６個のHal、A、フェニル、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2及び／又は [C(R3)2]pCNにより置換されており、
R2は [C(R3)2]pHet1又はAであり、
R3はH又は、1、2、3又は4個のC-原子を有するアルキルであり、
Arはフェニルであり、それは非置換であるか、又は、Hal、A、フェニル、CON(R3)2、COOR3、NHCOA、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R3)2、SO2A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2 及び／又は[C(R3)2]pCNによりモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
Hetはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル又はキノリルであり、それは非置換であるか、又は、Hal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA及び／又はO[C(R3)2]qN(R3)2によりモノ−、ジ−又はトリ置換されており、
Het1はジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル又はピペラジニルであり、それは非置換であるか、又は、Aによりモノ−又はジ置換されており、
Aは１〜１０個のC-原子を有する非枝分かれもしくは枝分かれアルキルであり、ここで、１又は２個の非隣接CH-及び／又はCH2-基はN-、O-及び／又はS-原子により置換されていてよく、そして１〜７個のH-原子はF又はClにより置換されていてよく、
又はCycであり、
Cycは3〜7個のC-原子を有する環式アルキルであり、
HalはF、Cl、Br又はIであり、
各mは独立して0、1又は2であり、
各nは独立して0、1又は2であり、
各pは独立して0、1、2、3又は4であり、
各qは独立して2、3又は4であり、
但し、該化合物はX2 = NH、X3 = CO及びn = 0である場合を除く）。
【００１９】
本発明はこれらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、及び、水和物及び溶媒和物にも関する。
【００２０】
本発明は式Ｉの化合物の塩の溶媒和物、例えば、塩酸塩の一水和物又は二水和物にも関する。
【００２１】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の医薬上許容される誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
化合物の溶媒和物という用語は、相互引力のために形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味すると解される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物又はアルコラートである。
【００２３】
医薬上許容される誘導体という用語は、例えば、本発明に係る化合物の塩、及び、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
【００２４】
本明細書中で使用されるときに、別の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で、加水分解、酸化又は他の方法で反応して、活性化合物、特に、式Ｉの化合物を提供することができる、式Ｉの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む式Ｉの化合物の誘導体及び代謝物が挙げられる。特定の実施形態では、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグはカルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、好都合には、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)及びDesign and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載されているような周知の方法を用いて調製することができる。
【００２５】
表現「有効量」は、研究者又は医師などによって、探求され又は望まれている生物学的又は医学的応答を、組織、系、動物又はヒトにおいて引き起こす医薬品又は医薬活性成分の量を表す。
【００２６】
さらに、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果をもたらす量を表す：疾患、症状、病態、愁訴、障害又は副作用の治療の改善、治癒、予防又は除去、あるいは、疾患、愁訴又は障害の進行の軽減。
【００２７】
表現「治療有効量」は、また、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの混合物の、例えば、比率1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000での使用に関する。
【００２９】
これらは、好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００３０】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、そして、化合物が固体であるか、又は、有機溶液又は水溶液中にあるかなどに依存して異なることができる。
【００３１】
本発明の化合物の代謝物は、また、本発明の範囲内である。
【００３２】
本発明の化合物又はそのプロドラッグの互変異性化、例えば、ケト−エノール互変異性化が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケト又はエノール形態は、あらゆる比率における混合物として別個に、及び、一緒に特許請求される。同一のことが、立体異性体、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などに当てはまる。所望ならば、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同一のことが、例えばキラル固定相を使用することによってエナンチオマーに当てはまる。さらに、エナンチオマーを、ジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性体的に純粋な補助化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離及び補助残基の切断により単離することができる。あるいは、本発明の化合物の任意のエナンチオマーを、光学的に純粋な出発材料を使用して、立体選択的合成から得ることができる。
【００３３】
用語「置換された」は、好ましくは上記の置換基による置換に関し、ここで、特に別の指示がない限り、複数の異なる置換度が可能である。
【００３４】
これらの化合物のすべての生理学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物及び立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物もまた、本発明に従ったものである。
【００３５】
本発明は式Ｉの化合物及びその塩に関し、並びに、式Ｉの化合物及びその薬学上使用可能な塩、溶媒和物、互換異性体及び立体異性体の調製方法に関し、ここで、
a)式(II)
【００３６】
【化２】
0006280130.tif 000003
【００３７】
（上式中、X1、X2、X3、X4及びnは式Ｉにおいて示した意味である）の化合物を、式(III)
【００３８】
【化３】
0006280130.tif 000004
【００３９】
（上式中、R1及びR2は式Ｉに示した意味である）の化合物と反応させること、又は、
b)X3がCOであり、X4がNHである式Ｉの化合物を調製するために、式(IV)
【００４０】
【化４】
0006280130.tif 000005
【００４１】
（上式中、R1、R2、X1、X2及びnは式Ｉに示した意味であり、A'は1、2、3又は4個のC-原子を有するアルキルである）を環化させること、
及び／又は
式Ｉの塩基又は酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする。
【００４２】
上記及び下記において、基R1、R2、X1、X2、X3、X4及びnは明確な別の記載がない限り、式Ｉに関して示した意味を有する。
【００４３】
「A」はアルキルを表し、これは非枝分かれ（直鎖）又は枝分かれであり、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のC-原子を有する。「A」は好ましくは、メチルを表し、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらにまたペンチル、1-、2-又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1、2、3又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピル、さらに好ましく、例えば、トリフルオロメチルである。
【００４４】
「A」は特に好ましくは、1、2、3、4、5又は6個のC原子を有するアルキルを表し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロエチルである。
【００４５】
さらに、「A」は、例えば、CH2OCH3、CH2CH2OH、OCH2CH2NH2、CH2NHCH2又はNHCH2CH3を表す。
【００４６】
Cycは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００４７】
X1は、好ましくは、N又はCHを表し、特に好ましくはNである。
【００４８】
X2は、好ましくは、CH2又はNHを表し、特に好ましくはNHである。
【００４９】
R3は、好ましくは、H又は、1、2、3又は4個のC 原子を有するアルキルを表し、特に好ましくは、H又はメチルである。
【００５０】
Arは、例えば、o-、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m-又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp-アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニルo-、m-又はp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホニル)フェニル、o-、m-又はp-シアノフェニル、o-、m-又はp-カルボキシフェニル、o-、m-又はp-メトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-ホルミルフェニル、o-、m-又はp-アセチルフェニルo-、m-又はp-アミノスルホニルフェニル、o-、m-又はp-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル、o-、m-又はp-[3-(N,N-ジエチルアミノ)プロポキシフェニル、さらに好ましくは、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジブロモフェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミド-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルが挙げられる。
【００５１】
Arはさらに好ましくは、非置換であるか、又は、Hal及び／又はAによりモノ置換又はジ置換されたフェニルを表す。
【００５２】
Arは特に好ましくは、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００５３】
Hetは好ましくは、非置換であるか、又は、Hal及び／又はAによりモノ置換されたピリジル又はピリミジルを表す。
【００５４】
Het1は好ましくは、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルを表す。
【００５５】
Halは好ましくは、F、Cl又はBrを表すが、Iであることもあり、特に好ましくはF又はClである。
【００５６】
本発明全体を通して、1回より多く登場するすべての基は同一であっても又は異なっていてもよく、すなわち、互いに独立である。
【００５７】
式Ｉの化合物は1個以上のキラル中心を有することができ、そのため、種々の立体異性形態が生じうる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【００５８】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は下記の副次式Ｉａ〜Ｉｅにより示されることができ、それは式Ｉに対応し、詳細に指定していない基は式Ｉに関して示される意味を有するが、ここで、
Iaにおいて、R3はH又はメチルであり、
Ibにおいて、Arは、非置換であるか、又は、Hal及び／又はAによりモノ置換又はジ置換されたフェニルであり、
Icにおいて、Hetは、非置換であるか、又は、Aによりモノ置換されたピリジル又はピリミジルであり、
Idにおいて、Het1は、ピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルであり、
Ieにおいて、X1はN又はCHであり、
X2はCH2又はNHであり、
X3はCH2又はCOであり、
X4はO、CH2又はNHであり、
R1はAr又はHet、又は、１〜１０個のC-原子を有する非枝分かれ又は枝分かれアルキルであり、その各々は１〜６個のHalにより置換されており、
R2は [C(R3)2]pHet1又はAであり、
R3はH又はメチルであり、
Arは、非置換であるか、又は、Hal及び／又はAによりモノ置換又はジ置換されたフェニルであり、
Hetは非置換であるか、又は、Aによりモノ置換されたピリジル又はピリミジルであり、
Het1はピロリジニル、アゼチジニル又はピペリジニルであり、
Aは１〜１０個のC-原子を有する非枝分かれ又は枝分かれアルキルであり、ここで、１つ又は２つの非隣接CH-及び／又はCH2-基はN-及び／又はO-原子により置換されていてよく、そして１〜７個のH-原子はF又はClにより置換されていてよく、
又は、Cycであり、
Cycは３〜７個のC-原子を有する環状アルキルであり、
HalはF、Cl、Br又はIであり、
各nは独立して0又は1であり、
各pは独立して0、1、2、3又は4である、化合物、
及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、互換異性体及び立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物であり、ただし、該化合物はX2 = NH、X3 = CO及びn = 0である場合を除く。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明は本明細書中に示されるいずれかの式の化合物を提供し、ここで、R1は下記の式: CF3、
【００６０】
【化５】
0006280130.tif 000006
【００６１】
から選ばれる。特定の実施形態において、本発明は本明細書中に示されるいずれかの式の化合物を提供し、ここで、R2は下記式:
【００６２】
【化６】
0006280130.tif 000007
【００６３】
から選ばれる。特定の実施形態において、本発明は本明細書中に示されるいずれかの式の化合物を提供し、ここで、環
【００６４】
【化７】
0006280130.tif 000008
【００６５】
は下記式：
【００６６】
【化８】
0006280130.tif 000009
【００６７】
から選ばれる。特定の実施形態において、本発明は式I-f：
【００６８】
【化９】
0006280130.tif 000010
【００６９】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は式I-g:
【００７１】
【化１０】
0006280130.tif 000011
【００７２】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明は式I-h:
【００７４】
【化１１】
0006280130.tif 000012
【００７５】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は式I-i:
【００７７】
【化１２】
0006280130.tif 000013
【００７８】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明は式I-j:
【００８０】
【化１３】
0006280130.tif 000014
【００８１】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は式I-k:
【００８３】
【化１４】
0006280130.tif 000015
【００８４】
の化合物、及び、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、並びにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで、R1及びR2は上記のとおりである。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明はI-f〜I-kのいずれかの式の化合物を提供し、ここで、R1は下記のもの: CF3,
【００８６】
【化１５】
0006280130.tif 000016
【００８７】
から選ばれる。特定の実施形態において、本発明はI-f〜I-kのいずれかの式の化合物を提供し、ここで、R2は下記のもの:
【００８８】
【化１６】
0006280130.tif 000017
【００８９】
から選ばれる。
【００９０】
式Iの化合物及びその調製用出発材料は、さらに、正確に述べると、文献(例えば、標準研究、例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されるとおりの本質的に既知の方法により調製される。また、本明細書中に詳細に記載していない、本質的に既知の変法も使用されうる。
【００９１】
式II及びIIIの出発化合物は一般に知られている。しかしながら、それらがもし新規であるとしても、本質的に既知の方法によって調製されうる。
式Iの化合物は、好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００９２】
反応は、一般に、当業者に既知の条件で行われ、その条件は前記反応のために知られておりそして適する。
【００９３】
使用される条件によって、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０°〜１６０°、通常、２０°〜１５０°であり、特に、約６０°〜約１４０°である。
【００９４】
反応は、一般に、酸結合剤、好ましくは、DIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン又はキノリンなどの有機塩基の存在下に行われる。
【００９５】
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、又は、アルカリもしくはアルカリ土類の弱酸の別の塩、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウム又はセシウムの塩の添加も好ましい。
【００９６】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル、アセトン又はブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、又は、前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、DMF、DMSO又はNMPである。
【００９７】
さらに、式Iの化合物は、好ましくは、式IVの化合物を環化することにより得ることができる。反応は、一般に、当業者に既知の条件で行われ、その条件は前記反応のために知られておりそして適する。
【００９８】
使用される条件によって、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０°〜１６０°、通常、２０°〜１５０°であり、特に、約６０°〜約１４０°である。
【００９９】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル、アセトン又はブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、又は、前記溶媒の混合物である。特に好ましいのはエタノールである。
【０１００】
医薬上の塩及び他の形態
本発明に係る前記化合物は最終の非塩形態で使用されうる。他方、本発明は、また、その医薬上許容される塩の形態のこれらの化合物の使用をも包含し、かかる塩は当該技術分野で既知の手順により様々な有機及び無機酸及び塩基から誘導されうる。式Iの化合物の医薬上許容される塩の形態はそのほとんどの部分が従来の方法により調製される。もし式Iの化合物がカルボキシル基を含むならば、その適切な塩の１つは、適切な塩基と化合物を反応させ、対応する塩基付加塩を提供することにより生成されうる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、カリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iの特定の化合物の場合には、酸付加塩は、塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及びその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など、及び、アルキル及びモノアリールスルホン酸塩、例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩、及び、他の有機酸及びそれらの対応する塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの薬学上に許容される有機酸及び無機酸により、これらの化合物を処理することによって形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学上許容される酸付加塩としては下記のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から得られる）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表すものではない。
【０１０１】
さらに、本発明に係る化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム、ならびに、アルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウムである。薬学上許容される有機無毒性塩基から誘導される式Iの化合物の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス-（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これは制限を表すことを意図するものではない。
【０１０２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの（C1-C4）アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩などのジ（C1-C4）アルキル硫酸塩、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物などの（C10-C18）アルキルハロゲン化物、及び、塩化ベンジル及び臭化フェネチルなどのアリール（C1-C4）アルキルハロゲン化物などの薬剤を用いて第四級化することができる。本発明に係る水溶性及び油溶性の両方の化合物はこのような塩を用いて調製することができる。
【０１０３】
好ましい前述の薬学上の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、ナトリウムリン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが挙げられるが、これは制限を表すことを意図しない。
【０１０４】
特に好ましいのは塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩及びコハク酸塩である。
【０１０５】
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は十分な量の所望の酸と遊離塩基形態を接触させ、慣用の様式で塩を生成させることにより調製される。遊離塩基は塩の形態を塩基と接触させ、そして慣用の様式で遊離塩基を単離することにより再生されうる。遊離塩基形態は極性溶媒中での溶解度などの特定の物性に関して、対応する塩の形態とは特定の点で異なるが、本発明の目的では、他の点で、塩はそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【０１０６】
上記のように、式Iの化合物の医薬上許容される塩基付加塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンと形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンはN,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン及びプロカインである。
【０１０７】
本発明に係る酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式で塩の生成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、酸と塩形態を接触させ、慣用の様式で遊離酸を単離することによって再生されうる。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性に関して、対応する塩形態と特定の点で異なるが、本発明の目的で、他の点では、塩はそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【０１０８】
もし本発明に係る化合物がこのタイプの医薬上許容される塩を形成することができる基を１つよりも多く含むならば、本発明は複数塩を包含する。典型的な複数塩としては、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられるが、これは、制限を表すことを意図するものではない。
【０１０９】
上記に関して、本関係における表現「医薬上許容される塩」は、特に、もしこの塩形態が活性成分の遊離形態又は以前から使用されている活性成分の他の任意の塩形態と比較して活性成分に薬理学的に改良された特性を付与するならば、式Iの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解されるものと理解されうる。活性成分の医薬上許容される塩の形態は、また、以前には有しなかった、体内での治療効果に関してこの活性成分の薬理学的に好ましい影響をも与えることができる、所望の薬物動態特性を初めて活性成分に与えることができる。
【０１１０】
同位体
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の１個以上の原子が、通常自然に発生する原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する１個又は複数の原子によって置換されているという事実以外は、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、周知の方法により、式Iの化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素が挙げられ、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。１個以上の上記の同位体及び／又は他の原子の同位体のいずれかを含む、式Iの化合物、そのプロドラッグ又は医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は有益な幾つかの方法で使用することができる。例えば、式Iの同位体標識化合物であって、その中に、3H又は14Cなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわち、トリチウム（3H）及び炭素-14（14C）は、簡単な調製及び優れた検出性に起因して特に好ましい。例えば、重水素（2H）などのより重い同位体の式Iの化合物への取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性に起因する治療上の利点を有する。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低用量と直接的に解釈され、これは、ほとんどの状況下において、本発明の好ましい実施形態を表すであろう。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの実施例の部及び調製の部における合成スキーム及び関連説明に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応剤によって、非同位体標識反応剤を置き換えて行うことにより調製されうる。
【０１１１】
重水素（2H）も一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は、この同位体交換後の共有結合の形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって次に引き起こされる同位体核の交換に起因する化学反応のための速度の変化である。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらすため、律速結合の切断における速度の低下を引き起こす。結合の切断が複数生成物の反応の座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生した場合、生成物分配比は実質的に変化されうる。説明のために、もし重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM／ｋDの速度差＝２〜７が典型的である。この速度差が酸化されやすい式Ｉの化合物にうまく適用される場合には、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態特性をもたらすことができる。
【０１１２】
治療剤を発見し、開発するときに、当業者はインビトロ特性で望ましさを維持しながら薬物動態パラメータを最適化しようとする。低い薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと想定することが合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイはこのタイプの酸化的代謝の進行に価値ある情報を提供し、これにより、そのような酸化的代謝への抵抗により改善された安定性を有する式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能とする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善がそれによって得られ、その改善はインビボ半減期（ｔ／２）の増加、最大治療効果における濃度（Cmax）、用量応答曲線（AUC）下の面積、及びF、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの低下の点で定量的に表現することができる。
【０１１３】
下記の事柄は上記のことを説明するためのものである：ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子などの、酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的部位を有する式Iの化合物は、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置換されて、それにより、これらの水素原子の一部、ほとんど又は全てが重水素原子によって置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝への耐性の改良の程度が改善される程度の有利で正確な決定を可能にする。これにより、このタイプの重水素-水素交換の結果として、親化合物の半減期が１００％までの長さで延長されうると判断される。
【０１１４】
式Iの化合物中の重水素-水素交換を用いて、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成し、それにより、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除することができる。例えば、もし毒性代謝物が酸化性炭素-水素（C-H）結合開裂により生じる場合には、その特定の酸化が律速工程でないとしても、重水素化類似体は望ましくない代謝物の産生を大きく減少させ又は排除するであろうと合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する現状技術に関するさらなる情報は、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanら Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出すことができる。
【０１１５】
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なることができるので、エナンチオマーを使用することが望ましい場合がある。これらの場合には、最終製品又はさらに中間体は当業者に知られた化学的又は物理的手段によりエナンチオマーへと分離されてよく、又は、合成において、それを使用してもよい。
【０１１６】
ラセミ体アミンの場合には、ジアステレオマーは光学活性分割剤を用いた反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にN-保護されたアミノ酸（例えばN-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）のR及びS形態などの光学活性酸、又は、種々の光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体又はキラル誘導化されたメタクリレートポリマーをシリカゲル上に固定化したもの）の補助を用いたクロマトグラフィーエナンチオマー分割も有利である。この目的で適する溶離剤は、水性又はアルコール性溶媒混合物であり、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルであり、例えば、比率が82：15：3である。エステル基（例えば、アセチルエステル）を含むラセミ体の分割方法は酵素、特にエステラーゼの使用である。
【０１１７】
さらに、本発明は、式Iの少なくとも１つの化合物及び／又はその医薬上許容される塩、溶媒和物、互変異性体及び立体異性体、又はすべての比率でのそれらの混合物を含み、そして場合により、賦形剤及び／又は補助剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１１８】
「医薬組成物」は、１種以上の活性成分及び担体を構成する１種以上の不活性成分、ならびに、いずれか２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集から、あるいは、１種以上の成分の解離から、あるいは、１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に得られる、あらゆる生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び医薬上許容される担体を混合することにより作製される、あらゆる組成物を包含する。
【０１１９】
本発明の医薬組成物はさらに、活性成分としての１種以上の他の化合物、例えば、本発明の１種以上の追加の化合物、又は、プロドラッグ化合物、又は、他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を含むことができる。
【０１２０】
医薬組成物としては、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、点眼（眼適用）、肺（鼻孔吸入もしくは頬側吸入）、又は、経鼻投与に好適な組成物が挙げられるが、あらゆる所与の場合において最も好適な経路は、治療する病態の性質及び重篤度ならびに活性成分の性質に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供され、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されうる。
【０１２１】
１つの実施形態において、前記化合物及び医薬組成物は、癌、例えば、脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性疾患、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、又は、あらゆる他のタイプの固形腫瘍もしくは液性腫瘍の治療のためのものである。好ましくは、治療されるべき癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌又は膵臓癌又は神経膠芽腫から選択される。
【０１２２】
本発明の化合物によって治療される典型的な病気としては、前立腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、下垂体腫瘍、膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫などの結腸直腸癌を含む）、腎臓、表皮、肝臓、肺のカルチノーマ、例えば、アデノカルチノーマ、小細胞肺癌及び非小細胞肺カルチノーマ、食道、胆嚢、卵巣、膵臓のカルチノーマ、例えば用外分泌膵臓カルチノーマ、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺又は皮膚のカルチノーマ、例えば、扁平上皮癌、リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫、骨髄細胞系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群又は前骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌、間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫、中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌又はカポジ肉腫が挙げられる。
【０１２３】
特定の実施形態において、病気は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、表皮癌、胆嚢癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、下垂体腫瘍、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、甲状腺癌、白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫、黒色腫又はカポジ肉腫である。
【０１２４】
特定の実施形態において、病気は多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌及び口腔扁平上皮癌である。特定の実施形態において、病気は多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮頸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌又は結腸癌である。
【０１２５】
本発明はまた、哺乳動物におけるｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関連する過剰増殖疾患ならびにｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによってモジュレートされた疾患、又は、異常な増殖によって媒介される病気、例えば癌及び炎症の治療のための医薬の調製のための本発明に係る化合物の使用に関する。
【０１２６】
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩、プロドラッグもしくは水和物、及び、薬学上許容される担体を含む、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療するための化合物又は医薬組成物に関する。
【０１２７】
１つの実施形態において、前記化合物又は医薬組成物は腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び加齢黄斑変性からなる群より選ばれる疾患の治療のためのものである。
【０１２８】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、又は、その薬学上許容される塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌治療剤と組み合わせて含み、ここで、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び化学療法薬の量は、一緒に異常な細胞成長を阻害するのに有効である、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するための化合物又は医薬組成物に関する。多くの抗癌治療剤は現在当該分野において知られている。１つの実施形態において、抗癌治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生抑制剤及び抗アンドロゲン薬からなる群より選ばれる化学療法薬である。別の実施形態において、抗癌治療剤は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群より選ばれる抗体である。尚も別の実施形態において、抗癌治療剤は、他のプロテインキナーゼの阻害剤であり、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋの阻害剤である。
【０１２９】
式Iの開示の化合物は抗癌剤を含む他の既知の治療剤との組み合わせで投与することができる。本明細書中に用いるときに、用語「抗癌剤」は癌を治療する目的で癌患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１３０】
上記に規定した抗癌治療は単独療法として適用しても、又は、本明細書中に開示された式Iの化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は薬物療法と併用してもよい。このような薬物療法、例えば、化学療法又は標的療法には１種以上であるが、好ましくは１種の下記の抗腫瘍剤を含むことができる。
【０１３１】
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン、アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリフォスファミド（palifosfamide）、ピポブロマン、トロフォスファミド、ウラムスチン、TH-3024、VAL-0834。
【０１３２】
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ミリプラチン（miriplatine）水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン。
【０１３３】
DNA変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン、アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）1,3。
【０１３４】
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン、アモナフィド、ベロテカン、エリプチニウムアセテート、ボレロキシン。
【０１３５】
微小管変性剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、フォスブレタブリン、テセタキセル（tesetaxel）。
【０１３６】
抗代謝剤：例えば、アスパラギナーゼ（asparaginase）3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキセート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール、ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフール2,3、トリメトレキセート。
【０１３７】
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン（daunurobicin）、プリカマイシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン。
【０１３８】
ホルモン／アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール、アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド1,3。
【０１３９】
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン、フォルメスタン。
【０１４０】
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ（nintedanib）、レンバチニブ（lenvatinib）、リニファニブ（linifanib）、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ（ponatinib）、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ（trametinib）、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート（brivanib alaninate）、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）4、カボザンチニブ（cabozantinib）S-マレエート1,3、イブルチニブ（ibrutinib）1,3、イコチニブ（icotinib）4、ブパルリシブ（buparlisib）2、シパチイブ（cipatinib）4、コビメチニブ（cobimetinib）1,3、イデラリシブ（idelalisib）1,3、フェドラチニブ（fedratinib）1、XL-6474。
【０１４１】
光増感剤：例えば、メトキサレン（methoxsalen）3、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン（temoporfin）。
【０１４２】
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3、カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）1,3、ラコツモマブ（racotumomab）1、タバルマブ（tabalumab）1,3、EMD-5257974、ニボルマブ（nivolumab）1,3。
【０１４３】
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3、セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4。
【０１４４】
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane） I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト（aflibercept）、シントレデキンベスドトクス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ（arcitumomab）1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）1,3。
【０１４５】
ワクチン：例えば、シプレウセル（sipuleucel）3、ビテスペン（vitespen）3、エメペピムト（emepepimut）-S3、オンコ（onco）VAX4、リンドペピムト（rindopepimut）3、トロ（tro）Vax4、MGN-16014、MGN-17034。
【０１４６】
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプレウセル（sipuleucel）3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット、セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタト（entinostat）、エタニダゾール（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イキサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾル（nimorazole）、パノビノスタト（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾル（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タスキイニモド（tasquinimod）、テロトリスタト（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン、トセドスタト（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）4、ピシバニル（picibanil）4、レオリシン（reolysin）4、レタスピマイシン（retaspimycin）ヒドロクロリド1,3、トレバナニブ（trebananib）2,3、ビルリジン（virulizin）4、カルフィルゾミブ（carfilzomib）1,3、エンドスタチン（endostatin）4、イミュコテル（immucothel）4、ベリノスタト（belinostat）3、MGN-17034（1 Prop. INN（提案されている国際一般名）、2 Rec. INN（推奨されている国際一般名）、3 USAN（米国採用名）、4 INNでない）。
【０１４７】
本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞成長を阻害するための、又は、過剰増殖性疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物、又は、その医薬上許容される塩又は溶媒和物又はプロドラッグを、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、哺乳動物における異常細胞成長を阻害する、又は、過剰増殖性疾患を治療するにあたり有効に放射線療法と組み合わせている、前記方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。本発明の化合物のこの併用療法における投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を、そのような細胞を死滅させ、及び／又はその成長を阻害する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができるものと考えられる。
【０１４８】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を放射線での処置に対して増感させるための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物、又は、その医薬上許容される塩又は溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含み、当該量が、異常細胞を放射線での処置に対して増感するのに有効である、前記方法に関する。この方法における化合物、塩又は溶媒和物の量を、本明細書中に記載したそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、哺乳動物における異常細胞成長を阻害する方法であって、ある量の本発明の化合物、又は、その医薬上許容される塩又は溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいは、その同位体標識誘導体、ならびに、ある量の血管新生防止剤、シグナル伝達阻害剤及び増殖防止剤から選ばれる１種以上の物質を含む、前記方法に関する。
【０１４９】
実際の使用において、本発明の化合物を、活性成分として、医薬担体と、慣用の医薬配合技術に従って密な混合において合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口又は非経口投与（静脈内を含む）のために所望される製剤の形態に依存して広範囲の様々な形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製するにあたって、例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのいずれかの通常の医薬媒体を使用してもよい。経口液体製剤の場合において、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液、又は、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のいずれかの通常の医薬媒体を使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質及び軟質カプセルならびに錠剤の形態を採り得、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。
【０１５０】
投与のそれらの容易さのために、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、ここで、固体医薬担体を明らかに使用する。所望ならば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によって被覆してもよい。そのような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物の百分率は、もちろん変更されてよく、好都合には、単位質量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は有効投与量が得られるような量である。活性化合物をまた、例えば液体ドロップ又はスプレーとして鼻腔内に投与することができる。
【０１５１】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えば、トラガカント、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチン、賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及び、甘味剤、例えば、スクロース、ラクトース又はサッカリンを含むことができる。投薬単位形態がカプセルであるときには、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。
【０１５２】
様々な他の材料は、コーティングとして、又は、剤形の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば、錠剤を、セラック、糖又はそれらの両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料及び風味料、例えば、サクランボ又はオレンジ風味を含んでいてもよい。
【０１５３】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液を、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合して水中に調製することができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中の混合物中に調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
【０１５４】
注射可能な使用に適している医薬形態としては、無菌の水性溶液又は分散体、及び、無菌の注射可能な溶液又は分散体の即時の調製のための無菌の散剤が挙げられる。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易なシリンジ注入可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であることができる。
【０１５５】
投与のあらゆる好適な経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、点眼、肺、経鼻などを使用してもよい。投薬形態としては、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物を経口的に投与する。
【０１５６】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の方式、治療される病状及び治療される病状の重篤度に依存して変化し得る。そのような投与量は当業者によって容易に確認され得る。
【０１５７】
本発明の化合物について示した癌、炎症又は他の増殖性疾患を治療し又は予防するときに、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、好ましくは一回の一日の用量として示して、動物体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日の投与量で投与するときに得られる。ほとんどの大型の哺乳動物について、合計の一日の投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計の一日の用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムであろう。この投与計画を調整して最適な治療的応答を提供することができる。
【０１５８】
本発明はまた、
ａ）有効量の本発明の化合物、及び／又は、その医薬上許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、互変異性体又は立体異性体、又はすべての比率でのそれらの混合物、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。該セットは、好適な容器、例えば、ボックス、個別のボトル、バッグ又はアンプルを含む。該セットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は有効量の本発明の化合物、及び／又は、その医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体、及びすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解した形態で、又は凍結乾燥した形態で含むことができる。
【実施例】
【０１５９】
実験の部
本出願中に出現し得るいくつかの略語は以下のとおりである：
【０１６０】
【表１】
0006280130.tif 000018
【０１６１】
【表２】
0006280130.tif 000019
【０１６２】
本発明の化合物を、以下のスキーム及び実施例の手順に従って、適切な材料を使用して調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例証する。
【０１６３】
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と共に利用することによって、本出願中で特許請求されている本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。
【０１６４】
本化合物を、一般的にそれらの医薬上許容される塩、例えば、上記の形態で単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離のアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、他の医薬上許容される塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加及びその後の蒸発、沈殿又は結晶化によってさらに変換することができる。
【０１６５】
本発明は、以下のスキーム及び実施例に記載した特定の実施形態への参照によって例示されるが、それらには限定されないであろう。スキーム中で特に別の指示がない限り、変数は、上記と同一の意味を有する。特に別の特定がない限り、すべての出発材料を商業的な供給者から得て、さらに精製せずに使用する。別に特定しない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物を、シリカクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【０１６６】
本発明はまた、以下に記載するスキーム及び実施例に従って式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関する。
【０１６７】
一般合成手順Ｉ
【化１７】
0006280130.tif 000020
【０１６８】
幾つかの実施形態において、塩基性条件下に4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-オールを1,2−ジブロモエタンと反応させることにより二環式骨格を調製した。
【０１６９】
【化１８】
0006280130.tif 000021
【０１７０】
置換が式（I）に関して記載された置換基と同一である置換アミン(4) (WO 13/040059)を、置換が上記の式（I）に関して記載された置換基と同一である置換二環式骨格(3)と、塩基性条件下に反応させ、式（I）の化合物(5)を生成する。
【０１７１】
一般合成手順ＩＩ
【化１９】
0006280130.tif 000022
【０１７２】
4,6-ジクロロ5-ニトロ-ピリミジン(6)を試薬(7)と塩基性条件に反応させ、塩化物中間体(8)を提供する。置換が式（Ｉ）に関して記載した置換基と同一である置換アミン(4)と塩化物(8)を反応させ、化合物(9)を提供する。所望の二環式化合物(11)を化合物(10)の閉環反応から得て、それは化合物(9)の水素化から生じた。
【０１７３】
例１
一般合成手順Ｉにより合成された式（Ｉ）の化合物
【０１７４】
4-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン (「A1」)
【化２０】
0006280130.tif 000023
【０１７５】
工程 1: 4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン
4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-オール(500.0 mg; 3.44 mmol; 1.0 eq.)、炭酸セシウム(2238 mg; 6.87 mmol; 2.0 eq.)及び1,2-ジブロモエタン (645.3 mg; 3.44 mmol; 1.0 eq.)の10 mlのアセトン中の反応混合物を65°Cで14時間撹拌した。反応溶液に、50 mLの酢酸エチルを添加し、水、その後、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、残留物を提供し、それをエーテルで処理し、30分間撹拌し、ろ過し、4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド [5,4-b][1,4]オキサジンを黄色固形分として生成した(227mg, 38.5%収率)。LC-MS (M+H = 172, 観測値= 172/174)。
【０１７６】
工程２: 4-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン
4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン (30.0 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.)、4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジントリフルオロアセテート(109.2 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.)及び炭酸セシウム(227.8 mg; 0.7 mmol; 4.0 eq.)の1 mlのDMSO中の反応混合物を120°Cで48時間撹拌した。反応混合物を、分取-HPLCにより精製し、題記の化合物をTFA塩として提供した (48.6 mg, 43%収率); LC-MS (M+H = 532, 観測値= 532);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03-8.06 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.59 (t, 1H), 4.59-4.62 (d, 2H), 4.29-4.31 (t, 2H), 6.08-4.18 (m, 6H), 3.52-3.53 (m, 2H), 3.48-3.50 (t, 2H), 3.13-3.21 (m, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 4H)。
【０１７７】
4-(4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A2」)
【化２１】
0006280130.tif 000024
【０１７８】
題記の化合物を、4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジンを4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジンとともに用いて、A1の調製に関して記載した手順により調製した; LC-MS (M+H = 515, 観測値= 515);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.24 (s, br, 1H), 8.69-8.71 (d, 1H), 8.04-8.14 (m, 3H), 7.92-7.93 (d, 1H), 4.58-4.62 (d, 2H), 4.29-4.31(m, 2H), 4.07-4.19 (m, 6H), 6.65 (s, 2H), 3.52-3.53 (t, 2H), 3.18-3.21 (t, 3H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H)。
【０１７９】
2-(2-(1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン (「A3」)
【化２２】
0006280130.tif 000025
【０１８０】
工程１: [2-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛1-[7-(4-メトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル｝-イミダゾール-1-イル)-エチル]-ジメチルアミン
4-クロロ-7-(4-メトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (60.0 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(119.4 mg; 0.26 mmol; 1.2 eq.)及びジイソプロピル-エチルアミン (0.2 ml; 1.09 mmol; 5.0 eq.)の2 mlのNMP中の反応混合物を120°Cで14時間撹拌し、その後、140°Cで8時間撹拌した。反応混合物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物をTFA塩として生成した(65 mg, 40.5%収率)。
【０１８１】
工程 2: 2-(2-(1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン
シールチューブ中の[2-(4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-｛1-[7-(4-メトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル｝-イミダゾール-1-イル)-エチル]-ジメチルアミントリフルオロアセテート(50.0 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.)に、トリフルオロ酢酸(1.0 ml)を添加した。反応混合物を80°Cにて14時間撹拌した。LC-MSは、HPLCにより99%の純度のきれいな反応を示した。TFAの除去の後に、残留物を少量のアセトニトリル中に溶解し、水を添加し、その後、凍結乾燥して、題記の化合物をオフホワイト固形分として提供した(35mg, 70%収率);  LC-MS (M+H = 504, 観測値= 504)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.28 (s, 1H), 7.08-7.17 (d, 2H), 6.92-6.94 (d, 2H), 3.26-3.29 (m, 1H), 3.07-3.09(t, 4H), 2.93-2.99 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.44-2.52 (m, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 0.66 (s, 1H)。
【０１８２】
4-(4-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン (「A4」)
【化２３】
0006280130.tif 000026
【０１８３】
4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン (50.0 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq.)、4-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン (187.6 mg; 0.39 mmol; 1.2 eq.)及び炭酸カリウム(268.1 mg; 1.9 mmol; 6.0 eq.)の1.5 mlのDMF中の反応混合物を120°Cで72時間撹拌した。粗製生成物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物の白色固形分をTFA塩として提供した(119 mg, 57.3%収率); LC-MS (M+H = 529, 観測値= 529)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.70 (s, br, 1H),  8.74 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 3H), 7.58-7.62 (t, 1H), 4.79-4.82 (d, 2H), 4.54-4.57 (t, 2H), 3.69-3.70 (t, 2H), 3.51-3.60(m, 2H), 3.38-3.40(t, 2H), 3.16-3.20 (t, 3H), 2.96-3.00 (t, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.96-2.13 (m,  9H)。
【０１８４】
2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(「A5」)
【化２４】
0006280130.tif 000027
【０１８５】
5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (50.0 mg; 0.3 mmol; 1.0 eq.)、｛2-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ピペリジン-4-イル-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (142.3 mg; 0.31 mmol; 1.05 eq.)及びジイソプロピルエチルアミン (0.27 ml; 1.48 mmol; 5.0 eq.)の1 mlのNMP中の反応混合物を120°Cで14時間撹拌した。粗製生成物を分取-HPLCにより精製し、題記の化合物のTFA塩を白色固形分としてを提供した(6 mg); LC-MS (M+H = 517, 観測値= 517)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.96-7.97 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.60 (d, 1H), 7.38-7.43 (t, 1H), 6.14-6.15 (d, 1H), 3.96-4.0(t, 2H), 2.87 (t, 1H), 2.67-2.73(t, 2H), 2.52-2.55 (t, 3H), 1.91-1.98 (m, 4H), 1.81-1.88 (t, 1H), 2.14 (s, 6H)。
【０１８６】
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A6」)
【化２５】
0006280130.tif 000028
【０１８７】
2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製したLC-MS (M+H = 520, 観測値= 520)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.02-7.98 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.41 (bs, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.83-1.78 (m, 4H)。
【０１８８】
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A7」)
【化２６】
0006280130.tif 000029
【０１８９】
2-(4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 466, 観測値= 466)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 0.01-2.89 (m, 3H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.82-1.77 (m, 4H)。
【０１９０】
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A8」)
【化２７】
0006280130.tif 000030
【０１９１】
2-(4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 482, 観測値= 482)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (bs, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.83-1.80 (m, 4H)。
【０１９２】
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A9」)
【化２８】
0006280130.tif 000031
【０１９３】
2-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 486, 観測値= 486)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 0.01-2.89 (m, 3H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.82-1.77 (m, 4H)。
【０１９４】
｛2-[2-[1-(7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A10」)
【化２９】
0006280130.tif 000032
【０１９５】
N,N-ジメチル2-(2-(ピペリジン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-エタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 503, 観測値= 503)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.00 (bs, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.81-1.81 (m, 4H)。
【０１９６】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A11」)
【化３０】
0006280130.tif 000033
【０１９７】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 478, 観測値= 478)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.07 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.40 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 2.99-2.90 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 1.8 (bs, 4H)。
【０１９８】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A12」)
【化３１】
0006280130.tif 000034
【０１９９】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 494, 観測値= 494)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 5H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 4H)。
【０２００】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン(「A13」)
【化３２】
0006280130.tif 000035
【０２０１】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA1の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 499, 観測値= 499)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.83 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 4.40 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.88 Hz, 4H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 4H)。
【０２０２】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A14」)
【化３３】
0006280130.tif 000036
【０２０３】
2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 503, 観測値= 503)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.08 (m, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.93-1.75 (m, 4H)。
【０２０４】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A15」)
【化３４】
0006280130.tif 000037
【０２０５】
2-(4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 449, 観測値= 449)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.21 (d, J = 5.2 Hz, 9H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H)。
【０２０６】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン(「A16」)
【化３５】
0006280130.tif 000038
【０２０７】
2-(4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 465, 観測値= 465)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.3 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.04-4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H0, 3.16-3.10 (m, 3H), 2.75-2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H)。
【０２０８】
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A17」)
【化３６】
0006280130.tif 000039
【０２０９】
2-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 470, 観測値= 470)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.16-3.11 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.99-1.87 (m, 6H)。
【０２１０】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A18」)
【化３７】
0006280130.tif 000040
【０２１１】
N,N-ジメチル2-(2-(ピペリジン-4-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-エタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 486, 観測値= 486)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H)。
【０２１２】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A19」)
【化３８】
0006280130.tif 000041
【０２１３】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 481, 観測値= 481)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15-3.03 (m, 6H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 6H), 1.86-1.71 (m, 2H)。
【０２１４】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン (「A20」)
【化３９】
0006280130.tif 000042
【０２１５】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 515, 観測値= 515)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14-3.00 (m, 8H), 2.76-2.66 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 8H)。
【０２１６】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン(「A21」)
【化４０】
0006280130.tif 000043
【０２１７】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 461, 観測値= 461)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.04 (t, J = 18.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.17-3.00 (m, 8H), 2.76-2.66 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.75 (m, 8H)。
【０２１８】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン (「A22」)
【化４１】
0006280130.tif 000044
【０２１９】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 477, 観測値= 477)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 5H), 3.17-3.12 (m, 6H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 5H), 1.92-1.90 (m, 2H)。
【０２２０】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン (「A23」)
【化４２】
0006280130.tif 000045
【０２２１】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 498, 観測値= 498)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15-3.00 (m, 8H), 2.76-2.70 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 8H)。
【０２２２】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A24」)
【化４３】
0006280130.tif 000046
【０２２３】
4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを2-(4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンと組み合わせて用いることにより、題記の化合物をA4の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 450, 観測値= 450)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.20 (s, 9H), 1.79-1.71 (m, 4H)。
【０２２４】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A25」)
【化４４】
0006280130.tif 000047
【０２２５】
2-(4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 466, 観測値= 466)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.77-1.75 (m, 4H)。
【０２２６】
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン (「A26」)
【化４５】
0006280130.tif 000048
【０２２７】
2-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 470, 観測値= 470)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.87 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.33 (t, J = 18.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14-2.99 (m, 5H), 2.59 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.80-1.71 (m, 4H)。
【０２２８】
｛2-[2-[1-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-ジメチルアミン (「A27」)
【化４６】
0006280130.tif 000049
【０２２９】
ジメチル｛2-[2-ピペリジン-4-イル-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 487, 観測値= 487)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 3H), 3.02 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.83-1.70 (m, 4H)。
【０２３０】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (「A28」)
【化４７】
0006280130.tif 000050
【０２３１】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 516, 観測値= 516)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03-7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 7H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H)。
【０２３２】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (「A29」)
【化４８】
0006280130.tif 000051
【０２３３】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 462, 観測値= 462)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.59 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.03 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 9H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H)。
【０２３４】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (「A30」)
【化４９】
0006280130.tif 000052
【０２３５】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 499, 観測値= 499)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 9H), 2.72-2.66 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 6H)。
【０２３６】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (「A31」)
【化５０】
0006280130.tif 000053
【０２３７】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA24の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 482, 観測値= 482)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.84-7.82 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.33-2.99 (m, 9H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 4H)。
【０２３８】
(2-｛4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン(「A32」)
【化５１】
0006280130.tif 000054
【０２３９】
4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジンを2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンと組み合わせて用いて、題記の化合物をA5の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 518, 観測値= 518)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.04-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H)。
【０２４０】
(2-｛4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン (「A33」)
【化５２】
0006280130.tif 000055
【０２４１】
2-(4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 464, 観測値= 464)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.93 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.22 (bs, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.93-1.81 (m, 4H), 1.70-1.68 (m, 2H)。
【０２４２】
(2-｛4-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン (「A34」)
【化５３】
0006280130.tif 000056
【０２４３】
2-(4-(4-フルオロ3-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 480, 観測値= 480)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.89 (bs, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.22 (bs, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.48-2.49 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.70-1.67 (m, 2H)。
【０２４４】
(2-｛4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-イミダゾール-1-イル｝-エチル)-ジメチルアミン (「A35」)
【化５４】
0006280130.tif 000057
【０２４５】
2-(4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 484, 観測値= 484)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.70 (s, 2H)。
【０２４６】
ジメチル｛2-[2-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミン(「A36」)
【化５５】
0006280130.tif 000058
【０２４７】
ジメチル｛2-[2-ピペリジン-4-イル-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾール-1-イル]-エチル｝-アミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 501, 観測値= 501)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.63 (d, J = 26.2 Hz, 2H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.89 (br s, 4H), 1.68 (s, 2H)。
【０２４８】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン (「A37」)
【化５６】
0006280130.tif 000059
【０２４９】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 530, 観測値= 530)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 6H), 1.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H)。
【０２５０】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン (「A38」)
【化５７】
0006280130.tif 000060
【０２５１】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA32の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS (M+H = 496, 観測値= 496)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.1, 7.3 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 3H), 1.68-1.67 (m, 2H)。
【０２５２】
一般合成手順IIにより合成された式（I）の化合物
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A39」)
【化５８】
0006280130.tif 000061
【０２５３】
アミノ-酢酸エチルエステルヒドロクロリド(1439.15 mg; 10.31 mmol; 1.00 eq.)及び4,6-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (2000.00 mg; 10.31 mmol; 1.00 eq.)に、無水DMF (26 mL)中でエチル-ジイソプロピル-アミン (3997.72 mg; 30.93 mmol; 3.00 eq.)を添加し、そして混合物を3時間撹拌した。LC-MSは反応が完了したことを示した。DMFを除去し、EtOAcを添加した。混合物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中EtOAc、0%〜30%)、(6-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステルを2.1 g、78%収率で提供した。LC/MS: 261 (M+H)。
【０２５４】
4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン (200.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)、(6-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(127.00 mg; 0.49 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸カリウム(0.20 g; 1.46 mmol; 3.00 eq.)の無水DMF (5 mL)中の混合物を60 °Cで14時間撹拌した。水に注いだ後に、固形分が沈殿し、そしてろ過し、(6-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステルを80%収率で提供した(250 mg)。LC/MS: 635 (M+H)。
【０２５５】
(6-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(30.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)及びPd/C (100 mg)のMeOH (10 mL)中の混合物を20 psi下で2時間水素化した。ろ過の後に、溶媒を除去して、(5-アミノ-6-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(25mg, 87%収率)を提供し、それを次の反応に使用した。LC/MS: 605 (M+H)。
【０２５６】
(5-アミノ-6-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-ピリミジン-4-イルアミノ)-酢酸エチルエステル(80.00 mg; 0.13 mmol; 1.00 eq.)のEtOH (10 mL)中の溶液を15時間還流した。逆相HPLC精製後に、4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(55 mg, 74%収率)が得られた。LC/MS: 559 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.68 (4H), 2.51 (2H), 2.89 (2H), 3.95 (2H), 4.43 (2H), 5.29 (1H), 7.25 (1H), 7.55 (1H), 8.0 (1H), 8.15-8.17 (2H), 8.34 (1H)。
【０２５７】
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A40」)
【化５９】
0006280130.tif 000062
【０２５８】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 545 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.23 (2H), 2.87 (2H), 3.29 (4H), 3.95 (2H), 4.40 (2H), 5.28 (1H), 7.23 (1H), 7.57 (1H), 8.0 (1H), 8.15-8.17 (2H), 8.33 (1H)。
【０２５９】
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A41」)
【化６０】
0006280130.tif 000063
【０２６０】
2-(4-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 533 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.88 (6H), 2.85 (2H), 3.95 (2H), 4.41 (2H), 5.30 (1H), 7.24 (1H), 7.60 (1H), 8.03 (1H), 8.15-8.17 (2H), 8.30 (1H)。
【０２６１】
4-｛4-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A42」)
【化６１】
0006280130.tif 000064
【０２６２】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)-エチル)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 491 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.20 (2H), 2.34 (3H), 2.85 (2H), 3.30 (4H), 3.94 (2H), 4.41 (2H), 5.30 (1H), 7.24 (1H), 7.57 (1H), 7.95 (1H), 8.15-8.17 (2H), 8.35 (1H)。
【０２６３】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A43」)
【化６２】
0006280130.tif 000065
【０２６４】
4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-2-トリフルオロメチル-ピリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 528 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.25 (2H), 2.88 (2H), 3.29 (4H), 3.96 (2H), 4.40 (2H), 5.26 (1H), 7.59 (1H), 7.94 (1H), 8.03 (1H), 8.35 (1H), 8.40 (1H), 8.80 (1H)。
【０２６５】
4-｛4-[1-(2-アゼチジン-1-イル-エチル)-4-(2-シクロプロピル-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A44」)
【化６３】
0006280130.tif 000066
【０２６６】
4-(1-(2-(アゼチジン-1-イル)エチル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-シクロプロピルピリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 500 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.99 (2H), 1.24 (2H), 2.22 (1H), 2.23 (2H), 2.87 (2H), 3.29 (4H), 3.95 (2H), 4.40 (2H), 5.28 (1H), 7.57 (1H), 7.85 (1H),  8.0 (1H), 8.25 (1H), (2H), 8.33 (1H), 8.83 (1H)。
【０２６７】
4-｛4-[4-フェニル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A45」)
【化６４】
0006280130.tif 000067
【０２６８】
4-(4-フェニル-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 473 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.88-0.00 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.80-27511.00 (m, 2H), 2.59-2.40 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H)。
【０２６９】
4-｛4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A46」)
【化６５】
0006280130.tif 000068
【０２７０】
2-(4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS:  483 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.51-7.51 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.05-4.05 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 5H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.78 (d, J=11.96 Hz)。
【０２７１】
4-｛4-[4-(3-クロロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A47」)
【化６６】
0006280130.tif 000069
【０２７２】
2-(4-(3-クロロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 481 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.56 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.93 (d, J = -12.52 Hz, 2H)。
【０２７３】
4-｛4-[4-(ピリジン-3-イル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A48」)
【化６７】
0006280130.tif 000070
【０２７４】
N,N-ジメチル2-(2-(ピペリジン-4-イル)-4-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 448 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.73 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.99-2.91 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.40 Hz, 2H)。
【０２７５】
4-｛4-[4-(4-メチルフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A49」)
【化６８】
0006280130.tif 000071
【０２７６】
2-(4-(4-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 461 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.78 (d, J = 11.72 Hz, 2H)。
【０２７７】
4-｛4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A50」)
【化６９】
0006280130.tif 000072
【０２７８】
2-(4-(4-フルオロ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 465 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 3H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.04 Hz, 2H)。
【０２７９】
4-｛4-[4-(3-メトキシ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A51」)
【化７０】
0006280130.tif 000073
【０２８０】
2-(4-(3-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 477 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.85-3.76 (m, 8H), 2.96-2.90 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 6H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.04 Hz, 2H)。
【０２８１】
4-｛4-[4-(4-メトキシル-フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A52」)
【化７１】
0006280130.tif 000074
【０２８２】
2-(4-(4-メトキシ-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 477 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.56 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.16 Hz, 2H)。
【０２８３】
4-｛4-[4-(フェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A53」)
【化７２】
0006280130.tif 000075
【０２８４】
N,N-ジメチル2-(4-フェニル-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 447 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 3H), 2.75 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.48 Hz, 2H)。
【０２８５】
4-｛4-[4-(3-メチルフェニル)-1-(2-ジメチルアミン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A54」)
【化７３】
0006280130.tif 000076
【０２８６】
2-(4-(3-メチル-フェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 461 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.57 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.78 (d, J = 11.64 Hz, 2H)。
【０２８７】
4-｛4-[4-(4-トリフルオロメチル)-1-(2-ジメチルアミノ-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A55」)
【化７４】
0006280130.tif 000077
【０２８８】
N,N-ジメチル2-(2-(ピペリジン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 439 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.72 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (d, J = 12.68 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.90 (t, J = 12.44 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 6H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.84 Hz, 2H)。
【０２８９】
4-｛4-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A56」)
【化７５】
0006280130.tif 000078
【０２９０】
4-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 509 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.75 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.78 (d, J = 11.00 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H)。
【０２９１】
4-｛4-[4-(3-クロロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A57」)
【化７６】
0006280130.tif 000079
【０２９２】
4-(4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 507 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.75 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.12 Hz, 2H), 3.07-2.92 (m, 5H), 2.67 (s, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 6H)。
【０２９３】
4-｛4-[4-(4-メチルフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A58」)
【化７７】
0006280130.tif 000080
【０２９４】
4-(4-(4-メチル-フェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 487 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.08 Hz, 2H), 3.04-2.89 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 6H)。
【０２９５】
4-｛4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン(「A59」)
【化７８】
0006280130.tif 000081
【０２９６】
4-(4-(4-フルオロフェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 491 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 5H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 6H)。
【０２９７】
4-｛4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A60」)
【化７９】
0006280130.tif 000082
【０２９８】
4-(4-(3-メトキシフェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 503 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.94 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.84-3.82 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 6H)。
【０２９９】
4-｛4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A61」)
【化８０】
0006280130.tif 000083
【０３００】
4-(4-(4-メトキシフェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 503 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ [ppm]: 7.93 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.80, 2.08 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 6.82, 2.08 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 5H), 3.04-2.89 (m, 5H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 6H)。
【０３０１】
4-｛4-[4-(3-メチルフェニル)-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A62」)
【化８１】
0006280130.tif 000084
【０３０２】
4-(4-(3-メチルフェニル)-1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 487 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 3.83-3.77 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 5H), 2.75 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 6H)。
【０３０３】
4-｛4-[トリフルオロメチル-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル｝-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (「A63」)
【化８２】
0006280130.tif 000085
【０３０４】
4-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジンを出発材料として用いて、題記の化合物をA39の調製に関して記載した手順により調製した。LC-MS: 465 (M+H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.72 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 1.24 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.89 (t, J = 12.32 Hz, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 6H)。
【０３０５】
例２
生物学的活性
実験の部において化合物に関して報告されるＩＣ50値はｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素アッセイについての下記のプロトコールから得られた。
【０３０６】
ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレート中に蒔いた。以下の構成成分を含む反応混合物を、次いで、化合物プレートに加えて、酵素反応を開始した；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Millipore）を、２４μＭのＡＴＰと、１００ｍＭのHepes（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のBrij及び１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列から誘導された、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含むアッセイ緩衝液中で混合した。その反応物を、２５℃で９０分インキュベートし、その後１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止した。基質及び生成物（リン酸化）ペプチドの比率を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000で、−１．４ｐｓｉの圧力、ならびにそれぞれ−３０００及び−７００の上流及び下流電圧を使用して分析した。生成物ピークを、得られたクロマトグラム上の基質ピークの前に分離した。
【０３０７】
ＡＫＴ酵素アッセイ
TTP Mosquito液体取扱機器を使用して、１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤（用量応答曲線計算のため）１２５ｎｌを、３８４ウェルプレートの各ウェル中に配置させた。この反応物に、成分を加えて１２．５μｌの最終体積とした：
【０３０８】
０．１ｎｇ／μｌのＨｉｓ−ＡＫＴ（全長）、(Invitrogen, Part # P2999、Lot # 641228C)
１６０μＭのＡＴＰ(Fluka, 02055)
１ｍＭのＤＴＴ(Sigma, D0632)
１ｍＭのＭｇＣｌ2(Sigma, M1028)
１μＭの基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ−ＮＨ２、Tufts Peptide Synthesis serviceによって合成された）
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５(Calbiochem, 391338)
０．０１５％のBrij-35 (Sigma, B4184)
【０３０９】
反応物を、２５℃で９０分インキュベートし、次に７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）の添加によって停止した。
【０３１０】
プレートを、Caliper LC 3000にて、Off-Chip可動性シフトアッセイ様式で、以下のパラメータを１２シッパーチップについて使用して読み取った：スクリーニング圧力−２．３ｐｓｉ、上流電圧−５００及び下流電圧−３０００。これらの条件によって、リン酸化されていない基質及びリン酸化された生成物ペプチドを別個のピークとして分離し、基質の生成物への変換の百分率の直接的な測定が可能になった。パーセント変換を、阻害剤の濃度に対してプロットして、Ｓ字状の用量応答曲線を形成し、それからＩＣ５０を計算した。
【０３１１】
実験の部に示される選択された化合物に関するｐ７０Ｓ６Ｋ及びＡＫＴ酵素阻害アッセイの値を表１に示す。データは以下のとおりに示される：
+++++:  <25 nM;
++++:  26-100 nM;
+++:  101 nM-500 nM;
++:  501 nM-1000 nM;
+:  > 1μM.
【０３１２】
【表３】
0006280130.tif 000086
【０３１３】
【表４】
0006280130.tif 000087
【０３１４】
【表５】
0006280130.tif 000088
【０３１５】
【表６】
0006280130.tif 000089
【０３１６】
例３
下記の例は医薬に関する：
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分100g及びリン酸水素二ナトリウム5gの再蒸留水3リットル中の溶液を、2N塩酸を用いてpHを6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥しそして滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含む。
【０３１７】
例Ｂ：坐剤
大豆レシチン100g及びカカオバター1400gと式Iの活性成分20gの混合物を溶融し、モールドに注ぎそして冷却させる。各坐剤は20mgの活性成分を含む。
【０３１８】
例Ｃ：溶液
1gの式Ｉの活性成分、9.38gのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、28.48gのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び0.1gの塩化ベンザルコニウムから940ミリリットル再蒸留水中の溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにし、放射線により滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用することができる。
【０３１９】
例Ｄ：軟膏
式Iの活性成分500mgを無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
【０３２０】
例Ｅ：錠剤
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg及びステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の様式でプレスし、各錠剤が10mgの活性成分を含むような錠剤を提供する。
【０３２１】
例F：糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様にプレスし、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングで慣用の様式でコーティングする。
【０３２２】
例Ｇ：カプセル剤
各カプセルが20mgの活性成分を含むようにして式Iの活性成分2kgを慣用の様式で硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０３２３】
例Ｈ：アンプル
式Iの活性成分1kgの再蒸留水60リットル中の溶液を滅菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含む。