(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
【化１】
0006348978.tif 000117
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、このような３〜７員飽和環が、フルオロ、または１個以上で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、１個の酸素を任意選択により含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフルオロから選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉａ）
【化２】
0006348978.tif 000118
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉｂ）
【化３】
0006348978.tif 000119
を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ  ｆａｍｉｌｙ）（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））に属し、エンベロープを有する、部分的に二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、即ち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。
【０００２】
感染すると、部分的に二本鎖ＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
【０００３】
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国では局地流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、肝硬変および肝細胞癌の極めて高い発症リスクと相関がある。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
【０００５】
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の処置選択肢は、現在、インターフェロンおよび以下の抗ウイルス剤、即ち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
【０００６】
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
【０００７】
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。２０１３年６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する化合物に関する。
【０００８】
さらに、２０１４年３月６日に公開された国際公開第２０１４／０３３１７０号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０３３１７６号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する別の化合物に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＨＢＶ直接作用型抗ウイルス剤が直面し得る問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、溶解性の低さ、および合成が困難なことがある。
【００１０】
これらの欠点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（ＩＡ）
【化１】
0006348978.tif 000002
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、式（ＩＡ）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明は、医薬品として使用される、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または処置に使用される、式（ＩＡ）の化合物にも関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物と別のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
【００１５】
定義
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキルが別の基に結合している場合、それは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどを含む。
【００１６】
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜３アルキルについて定義された基、およびブチルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１７】
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルについて定義された基、ならびにペンチル、ヘキシルおよび２−メチルブチルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３個、４個、５個、６個または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００１９】
このような飽和環は、Ｎ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で少なくとも１個の炭素原子が置き換えられるように、１個以上のヘテロ原子を含有してもよい。例として、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１，１−ジオキシドおよびピロリジニルが挙げられる。３個または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例として、オキセタンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書全体を通して使用される定義には、様々な複素環の異なる異性体が存在し得ることに留意されたい。例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルでも２Ｈ−ピロリルでもあり得る。
【００２１】
ハロおよびハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの総称である。好ましいハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【００２２】
定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、このような部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００２３】
フェニルにおいて示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、フェニルを主構造につないでいる結合を基準として示される。Ｒ１の位置に関する例では、いずれの位置も、主構造に結合している窒素（＊）を基準として示される：
【化２】
0006348978.tif 000003
【００２４】
任意の変数（例えばハロゲンまたはＣ１〜３アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。
【００２５】
治療に使用する場合、式（ＩＡ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（ＩＡ）の化合物の製造または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物が形成し得る、薬学的に許容されるまたは生理学的に認容される付加塩の形態は、適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；およびリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。
【００２７】
逆に、前記酸付加塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００２８】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例には、例えば、水和物およびアルコラートなどがある。
【００２９】
本化合物は、その互変異性体として存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００３０】
上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性形態という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を全て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性形態は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３１】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他の鏡像異性体またはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率少なくとも８０％（即ち、１種の異性体が最低９０％と他の可能な異性体が最高１０％）から立体異性体過剰率１００％まで（即ち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率９０％から１００％まで、さらにより特定的には立体異性体過剰率９４％から１００％まで、最も特定的には、立体異性体過剰率９７％から１００％までの化合物または中間体に関する。「鏡像異性として純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
【００３２】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、鏡像異性体は、光学活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）がある。あるいは、鏡像異性体は、クロマトグラフ法により、キラル固定相を使用して分離することができる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。
【００３３】
式（ＩＡ）のジアステレオマーの形態は、従来の方法で別々に得ることができる。有利に使用され得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
【００３４】
本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
「式（ＩＡ）の化合物」
【化３】
0006348978.tif 000004
という用語もしくは「本化合物」または類似の用語を以下で使用する場合は常に、一般式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）の化合物、これらの塩、立体異性形態およびラセミ混合物または任意のサブグループを含むものとする。
【００３６】
第１の態様において、本発明は、式（ＩＡ）
【化４】
0006348978.tif 000005
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＯＲ８、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−ＣＮ、フルオロ、クロロ、ブロモ、または１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルを表し、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
0006348978.tif 000006
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は水素またはメチルを表し、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
【化６】
0006348978.tif 000007
［式中：
各Ｘは独立してＣＲ７を表し、
Ｒ２は水素またはフルオロであり、
Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択により含有する３〜７員飽和環からなる群から選択され、このようなＣ１〜Ｃ６アルキルまたは３〜７員飽和環は、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されており、
Ｒ７は水素またはメチルを表し、
Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
第１の実施形態では、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはメチルから選択される、式（ＩＡ、（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物が開示される。別の実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはメチルから選択され、Ｒ１およびＲ３のうち少なくとも１つはフルオロまたは水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３のうち少なくとも１つはフルオロであり、他方のＲ１またはＲ３は、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはメチルから選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態では、Ｒ４がメチルである本発明の化合物が開示される。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ６が、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有する、本発明の化合物が開示され、このような３〜７員飽和環は、任意選択によりメチルで置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は１個の酸素を含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環は、任意選択によりメチルで置換されている。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ６は、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（ＩＡ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載するそのいずれかのサブグループに関する：
（ａ）Ｒ４はメチルであり、Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
（ｂ）Ｒ２は水素またはフルオロである。
（ｃ）Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択される。
（ｄ）少なくとも１つのＲ７はクロロまたはメチルである。
（ｅ）Ｒ２は水素またはフルオロであり、Ｒ１およびＲ３は、水素、フルオロ、クロロおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される。
（ｆ）Ｒ６は、１個の酸素を任意選択により含有する３〜７員飽和環を含有し、より特定すると、Ｒ６は、１個の酸素を任意選択により含有する４員または５員飽和環であり、このような４員または５員飽和環は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフルオロから選択される１個以上の置換基で、任意選択により置換されている。
（ｇ）Ｒ６は１個以上のフルオロで任意選択により置換されている分岐鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルを含む、あるいはＲ６はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、ここで、このようなＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは１個以上のフルオロで置換されている、または１個以上のフルオロで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている、あるいはＲ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されている、および／または１個以上のフルオロで任意選択により置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。
（ｈ）Ｒ４はメチルであり、Ｒ６は、１個以上のフルオロで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２はフルオロである。
【００４４】
実施形態のいずれかの別の組合せも、本発明の範囲にあると想定される。
【００４５】
本発明による好ましい化合物は、化合物の合成の項に記載する式（ＩＡ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体であり、その活性を表１に示す。
【００４６】
別の態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物と均質混合することを含む。
【００４７】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、およびアルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用してもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体を使用してもよい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用懸濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が少量配合されていてもよい浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または通気法により、溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。
【００４８】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例として、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがある。
【００４９】
式（ＩＡ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の処置および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
【００５０】
式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの処置、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを処置する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（ＩＡ）の化合物の投与を含む。
【００５１】
したがって、本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を処置または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または処置方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。
【００５２】
本発明は、ＨＢＶ感染を処置または予防する医薬品の製造における本化合物の使用にも関する。
【００５３】
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、または４以上の部分用量として、１日を通して適切な間隔で投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、または約１〜約３００ｍｇ、または約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化してもよい。
【００５４】
本発明は、本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用にも関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の処置において同時に、別々に、または順次使用される併用剤として、（ａ）上記の式（ＩＡ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を処置することができる他の少なくとも１種の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ剤と称される）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。
【００５５】
抗ＨＢＶ剤という用語は、免疫調節によってＨＢＶ感染を処置することができる化合物も含む。免疫調節剤の例として、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、またはＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストなどの自然免疫系の賦活剤がある。本発明の一実施形態は、本明細書に記載する式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループと、免疫調節性化合物、より特定するとＴｏｌｌ様受容体７および／または８アゴニストとの併用に関する。
【００５６】
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグインターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはこれらの組合せなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（ＩＡ）の化合物またはその任意のサブグループとの併用を、併用治療における医薬として使用することができる。
【実施例】
【００５７】
一般的な合成：
この一般的な合成の項でＲ１、２、３、Ｒ６またはＲ７で表される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく、本発明の任意のＲ１、２、３、Ｒ６またはＲ７置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
【化７】
0006348978.tif 000008
【化８】
0006348978.tif 000009
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム１に略記したように行うことができる。各Ｒｘは、独立して、低級アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、およびさらに一層好ましいメチルまたはエチルを表す。一般式（ａ）のカルボン酸は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式（ｂ）のアニリンとカップリングすることができる。得られた一般式（ｃ）の化合物を、例えばＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、一般式（ｄ）の塩化オキサリルモノアルキルエステルと反応させて、一般式（ｆ）の化合物を得ることができる。あるいは、一般式（ｆ）の化合物は、前述の反応工程の順序を逆にすることによって得ることができ、具体的には、例えばＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、一般式（ａ）のカルボン酸を一般式（ｄ）の塩化オキサリルモノアルキルエステルと反応させて一般式（ｅ）の化合物を得てから、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、（ｅ）を一般式（ｂ）のアニリンとカップリングすることによって得ることができる。例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で、一般式（ｆ）の化合物を一般式（ｇ）のアミンと反応させると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ｆ）の化合物のエステル部分を、例えばＮａＯＨのような一般式（ｈ）の無機塩基で加水分解し、次いで、得られた一般式（ｉ）のα−ケト酸を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式（ｇ）のアミンとカップリングすることを内容とする２段階法によって、一般式（ｆ）の化合物から得ることができる。スキーム１で一般式（Ｉ）の化合物の合成について記載したとおりと同様に、一般式ＩＡの化合物の合成をスキーム１Ａに記載する。
【化９】
0006348978.tif 000010
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム２に略記したように行うこともできる。各Ｒｘは、独立して、低級アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、およびさらに一層好ましいメチルまたはエチルを表す。一般式（ｊ）のカルボン酸エステルを、例えばＡｌＣｌ３のようなルイス酸の存在下で、一般式（ｄ）の塩化オキサリルモノアルキルエステルと反応させて、一般式（ｋ）の化合物を得ることができる。（ｋ）をＮａＯＨのような一般式（ｈ）の無機塩基で加水分解すると、対応する一般式（ｍ）のα−ケト酸が得られる。一般式（ｎ）の化合物は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、（ｍ）を一般式（ｇ）のアミンとカップリングすることによって得ることができる。あるいは、一般式（ｎ）の化合物は、（ｊ）を塩化オキサリルと反応させ、次いで一般式（ｏ）の中間体を一般式（ｇ）のアミンで処理することを含む２段階ワンポット法によって、一般式（ｊ）のカルボン酸エステルから得ることができる。一般式（ｎ）の化合物は、例えばＮａＯＨのような一般式（ｈ）の無機塩基で加水分解することができる。得られた一般式（ｐ）のカルボン酸を、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、例えばＨＡＴＵのようなペプチドカップリング試薬を使用して、一般式（ｂ）のアニリンとカップリングして、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。スキーム２に示した、一般式（ｐ）の化合物およびアニリン（ｂ）からの一般式（Ｉ）の化合物の合成について記載したとおりと同様に、一般式ＩＡの化合物の合成は、スキーム２Ａに記載したとおり、アニリン（ｂＡ）および一般式（ｐ）の化合物から行うことができる。
【００６０】
あるいは、一般式（ｃＡ）の中間体および一般式（ＩＡ）の化合物は、スキーム３Ａに示したように合成することができる。この場合、一般式（ｊ）または（ｎ）の化合物を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）のような塩基の影響下で、一般式（ｂＡ）のアニリンと反応させると、一般式（ｃＡ）および（ＩＡ）の化合物がそれぞれ得られる。
【化１０】
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【００６１】
一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器も含めた（下の方法の表を参照）。
【００６２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【００６３】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
【００６４】
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【００６５】
ＬＣＭＳ法
（流速はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
実施例の合成
化合物１：（Ｒ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１１】
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１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−メチルアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ  ３０ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、６．６９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ  ３０ｍＬと水１５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（３．２２ｇ）を灰色の針状結晶として得た。ｍｐ＝１１１．３℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分。ｍ／ｚ：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２３２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。クロロオキソ酢酸エチル（２．９４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、勢いよく撹拌した氷水１００ｍｌに注入し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。まとめた有機層をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨ  ４０ｍｌから結晶化させ、この結晶を濾別し、真空乾燥して、エチル２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（１．２９ｇ）を白色の固体として得た。ｍｐ＝１２６．３℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分。ｍ／ｚ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：３３２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
エチル２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（１９６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ  ５ｍｌ中に混合し、密閉容器に入れて室温で７日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、再度濃縮して、（Ｒ）−４−（２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１、２３８ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１３６．５℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分。ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．５３（ｍ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
化合物２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１２】
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エチル２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタートと１０当量のイソプロピルアミンとを密閉容器中でＥｔＯＨに入れ、室温で終夜撹拌して反応させることによって、化合物２を、化合物１と同様に製造した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、再度濃縮して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物２、２２９ｍｇ）を泡沫として得た。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．８４分。ｍ／ｚ：３４４．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３４５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
化合物３：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１３】
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エチル２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（９８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ２０ｍｌに溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで氷で冷却した。ｐＨ＝２になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。水（５０ｍＬ）を添加して反応混合物を希釈すると、白色の沈殿物が形成された。この固形物を濾別し、水ですすぎ、真空乾燥して、２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（５３０ｍｇ）を白色の結晶として得た。ｍｐ＝１８０．８℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．６１分。ｍ／ｚ：３０３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００７２】
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（５３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ））と、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１２７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６７５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ  １０ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、７２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物３、５１７ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３５８．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
化合物４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１４】
0006348978.tif 000016
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、８７０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ  １０ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製した。生成物画分を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、再度濃縮した。残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物４、１８３ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１４５．１℃。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．６３分。ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
化合物５：（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１５】
0006348978.tif 000017
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）とをＮ２下にてＤＭＦ  ５ｍＬに溶解した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物５、１８２ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１５６．９℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分。ｍ／ｚ：３９８．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
化合物６：（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１６】
0006348978.tif 000018
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、６１１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）とをＮ２下にてＤＭＦ  ５ｍＬに溶解した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−（２−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物６、２４８ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１５５．７℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分。ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
化合物７：メチル２−（２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロパノアート
【化１７】
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２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、２，２−ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩（４３５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．６７ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ  １５ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１０７８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ  ２０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、メチル２−（２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−メチルプロパノアート（化合物７、９０５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１６１．０℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分。ｍ／ｚ：４０２．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
化合物８：４−｛［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］（オキソ）アセチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１８】
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化合物８（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中７Ｍ  ＮＨ３に溶解し、室温で２日間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中７Ｍ  ＮＨ３に分注し、さらに２日間撹拌した。揮発分を減圧留去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製してからジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物８（９６ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．８６分。ｍ／ｚ：３８７．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８８．２。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２３７．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５２（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
化合物９：４−［｛［（１Ｒ）−２−シアノ−１−メチルエチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１９】
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化合物９（４３０ｍｇ）を、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンではなく（３Ｒ）−３−アミノブタンニトリルを使用して、化合物５について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分。ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１３８．３℃。
【００７９】
化合物１０：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２０】
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１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、Ｎ２下にて氷で冷却した。クロロオキソ酢酸エチル（５．４５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴加し、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（６．３９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、勢いよく撹拌した氷水２００ｍＬに注入すると、白色の固体の沈殿が得られた。この沈殿物を濾別し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルですすぎ、真空乾燥して、４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．４４ｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．３８分。ｍ／ｚ：２２４．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００８０】
４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９１７μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５０４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。３，４−ジフルオロアニリン（８５１ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水ですすいだ。湿潤粉末をジクロロメタンに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、エチル２−（５−（３，４−ジフルオロフェニル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（９４７ｍｇ）を褐色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分。ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３３６．３。
【００８１】
エチル２−（５−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（９３７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ３０ｍｌ溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（８．３６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃に１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン塩酸塩（１．５３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を添加して中和した。この混合物を減圧蒸発させ、乾燥残留物をトルエン（５０ｍＬ）と２回共蒸発させて、微量の残留水を除去した。粗製反応生成物２−（５−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．５９分。ｍ／ｚ：３０７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３０８．２）を採取して乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に入れ、化合物１０および１１の合成のために、１０ｍＬずつの等しい２部に分割した。
【００８２】
化合物１０を合成するために、粗製２−（５−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（おおよそ１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １０ｍＬ溶液を、トリエチルアミン（５８２μＬ、４．２ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、６３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この粉末を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動相としてヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を使用して精製し、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１０、２２０ｍｇ）を白色の粉末として得た。ｍｐ＝１７０．７℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３６２．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
化合物１１：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２１】
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粗製２−（５−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（おおよそ１．４ｍｍｏｌ；化合物１０の合成についての手順に記載したとおり）のＤＭＦ  １０ｍＬ溶液を、トリエチルアミン（７７６μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、６３７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。３−メチル−３−オキセタンアミン（２４３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から再結晶化させ、濾別し、真空乾燥して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１１、２２１ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。ｍｐ＝１８０．７℃。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分。ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００８４】
化合物１２：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２２】
0006348978.tif 000024
４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９１７μＬ、６．５９ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ  ７．５ｍＬ中に混合した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１５０４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。３−トリフルオロメチルアニリン（１０６２ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで４０℃に３０分間加熱した。混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この粉末を真空乾燥して、エチル２−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（６５０ｍｇ）をベージュ色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３６８．１。
【００８５】
エチル２−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソアセタート（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ３０ｍｌ溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を中和した。この混合物を減圧蒸発させ、乾燥残留物をトルエン５０ｍｌと２回共蒸発させて、微量の残留水を除去した。粗製反応生成物２−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．６８分。ｍ／ｚ：３３９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３４０．１）を採取して乾燥ＤＭＦ  １０ｍｌ中に入れ、化合物１２および１３の合成のために、５ｍＬずつの等しい２部に分割した。
【００８６】
化合物１２を合成するために、粗製２−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（おおよそ０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ５ｍＬ溶液を、トリエチルアミン（４９０μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１００６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１９３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。この粉末をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、移動相としてヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を使用して精製し、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１２、３２１ｍｇ）を非晶質の白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
化合物１３：１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２３】
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粗製２−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（おおよそ０．８８ｍｍｏｌ；化合物１２の合成についての手順に記載したとおり）のＤＭＦ  ５ｍＬ溶液を、トリエチルアミン（４９０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１００５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。３−メチル−３−オキセタンアミン（２３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬ中に注出し、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。固体残留物を真空乾燥して、１−メチル−４−（２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１３、３１６ｍｇ）を非晶質の白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分。ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
化合物１４：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２４】
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塩化オキサリル（２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン１０ｍｌ中撹拌溶液に室温でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を３８℃に２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残留物をアセトニトリル２５ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．０５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．９５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル２５ｍＬ中撹拌溶液に少しずつ添加した。終夜撹拌してから、揮発分を減圧蒸発により除去した。残留物を水と混合し、２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてヘプタンとジクロロメタンとの溶媒混合物を使用して精製した。生成物画分をまとめ、蒸発させ、最後に減圧下でＭｅＯＨと共蒸発させた：
１）６０：４０の比でのヘプタン：ＤＣＭの混合物を用いた溶離によって、メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（８２０ｍｇ）を第１の画分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
２）５０：５０の比でのヘプタン：ＤＣＭの混合物を用いた溶離によって、メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（８３０ｍｇ）を第２の画分として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８９】
メチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（７８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶解し、この撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６．４４ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）をゆっくりと添加した。水３０ｍＬを添加して沈殿を完了させ、５分間撹拌してから、固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７００ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．４９分。ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）。
【００９０】
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４，５−ジフルオロアニリン（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とをＮ２下にてＤＭＦ  ５ｍＬに溶解した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水４ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１４、２４９ｍｇ）を非晶質のベージュ色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．２５分。ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
化合物１５：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２５】
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４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−シアノ−４−フルオロアニリン（１３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とをＮ２下にてＤＭＦ  ５ｍＬに溶解した。２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、４１４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を減圧蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ  １０ｍＬと水５ｍＬとの混合物から結晶化させた。この結晶を濾別し、真空乾燥して、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソアセチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物１５、２９２ｍｇ）を非晶質のベージュ色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分。ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
化合物１６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２６】
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塩化オキサリル（７．４１ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）を、メチル１−メチルピロール−２−カルボキシラート（６ｇ、０．０４３１ｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を開放容器として１分間撹拌し、次いで密閉容器内で内部温度（Ｔ−ｉｎｔ）＝３８℃（油浴＝４５℃）にて３時間、室温で１８時間撹拌した。メチル４−（２−クロロ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．４５ｇ）を濾別し、ジクロロエタン（２×）で洗浄し、そのまま使用した。メチル４−（２−クロロ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．４５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を、３−メチルオキセタン−３−アミン（１．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で撹拌し、濾別し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、５０℃で乾燥して、メチル１−メチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（８３９ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．２９分。ｍ／ｚ：２７８．９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：．２８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、６．６ｍＬ）を、メチル１−メチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（９３９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）をゆっくりと添加し、沈殿を生じさせた。１０分間撹拌してから、混合物を１６時間静置し、濾別し、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ  ３／１（２×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１−メチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボン酸（０．６６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。トリエチルアミン（０．５０４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボン酸（０．３２２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（分子篩で脱水、７．５ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下にて添加した。得られた溶液に、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．１８７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＡＴＵ（０．４８３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させ、撹拌中のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）にゆっくりと注入した。１０分間撹拌してから、生成物を濾別し、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、化合物１６（２９１ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．５５分。ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２６（ｍ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
化合物１７：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］（オキソ）アセチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２７】
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化合物１７（２５１ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルではなく３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンを使用して、化合物１６について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
化合物１８：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（オキソ｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ｝アセチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２８】
0006348978.tif 000030
エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（１２．３ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷／Ｎ２で冷却した。ＡｌＣｌ３（１４．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。メチル１−メチルピロール−２−カルボキシラート（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、氷で冷却しながら１５分にわたって滴加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注出し、１０分間撹拌した。有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して油を得、これをジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートして、２−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸を含有するメチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（６．１ｇ）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．８４分。ｍ／ｚ：２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２３９．１。メチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（６．１ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を氷で冷却した。ＮａＯＨ（１Ｍ、２４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｐＨ＝１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。塩水（５０ｍＬ）を添加し、水性層をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固して白色の粉末（５．４５ｇ）を得た。この粉末をアセトニトリル（５０ｍＬ）から再結晶化させて、２−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（２．４８ｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：０．６９分。ｍ／ｚ：２１０．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２１１．０。２−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（２．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）中に混合し、この混合物を氷浴で冷却した。ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、４５分後にこの混合物を室温でさらに撹拌した。４時間後、反応混合物を濾別し、沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥して、メチル１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ］−アセチル］ピロール−２−カルボキシラートを白色の粉末（１．４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ��Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１５（１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分。ｍ／ｚ：３０５．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３０６．１。濾液をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬと混合し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、蒸発乾固して、白色の粉末（２．３ｇ）を得た。メチル１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（３．７ｇ）をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と混合した。得られた懸濁液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３４．９ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を氷で冷却し、ｐＨ＝１〜２になるまで濃ＨＣｌを添加した。白色の沈殿物が形成され、濾過によってこれを単離し、水でリンスし（ｒｉｎｃｅｄ）、５０℃で真空乾燥して、１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（２．９４ｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．５１−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．４９分。ｍ／ｚ：２９１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９２．１。１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］アミノ］−アセチル］ピロール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩（２０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６６３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（８ｍＬ）中に混合し、室温で１５分間、次に５０〜６０℃で撹拌した。５０〜６０℃で２時間１５分撹拌した後に、さらに１当量の３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を添加し、この混合物を５０℃で週末の間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。真空濃縮してから、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ）、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物１８（２５３ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．２０分。ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００９５】
化合物１９：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２９】
0006348978.tif 000031
エチル１，３，５−トリメチルピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、氷で冷却した。エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（３．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴加し、次いでＡｌＣｌ３（４．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この混合物を０℃でさらに撹拌した。２．５時間後、混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注出し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固して、粗製エチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラートを油（４．６ｇ）として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２８１．１。粗製エチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラート（４．６ｇ）を採取してＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れ、ＮａＯＨを添加し（３３．１ｍＬ、１Ｍ）添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を氷で冷却し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。水（３０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾別し、真空乾燥して、２−（５−エトキシカルボニル−１，２，４−トリメチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１．９７ｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．４７分。ｍ／ｚ：２５２．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２５３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。２−（５−エトキシカルボニル−１，２，４−トリメチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（９３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパン−２−アミン（２５８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１５ｍＬ）中に混合した。ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、混合物を濃縮乾固して、粗製エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．５２ｇ）を得た。粗製エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボキシラートをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０．６ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。氷で冷却しながら、ｐＨ＝１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを添加し、形成した白色の沈殿物を濾過により回収し、真空乾燥して、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボン酸（７６０ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．４５分。ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００��Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３，５−トリメチル−ピロール−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３４６ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（８ｍＬ）中に混合し、密閉容器内で室温にて３時間室温にて撹拌し、さらに５０〜６０℃で３時間撹拌した。さらに５当量の５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを添加し、この混合物を５０°〜６０℃で２日間撹拌した。さらにＨＡＴＵ（１００ｍｇ）を添加し、この混合物をさらに終夜撹拌した。少量のＭｅＯＨで反応を停止し、ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、真空濃縮して油（４５０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物１９（１５０ｍｇ）をオフホワイト色の粉末として得た。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．７６分。ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２６（ｍ，２Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１８８．７℃。
【００９６】
化合物２０：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３０】
0006348978.tif 000032
化合物２０（１２６ｍｇ）を、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルではなく３，４−ジフルオロアニリンを使用して、化合物１９について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ａ；Ｒｔ：１．８４分。ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
化合物２１：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３１】
0006348978.tif 000033
エチル１，３−ジメチルピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したエチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（１．５ｍＬ）を滴加した。ＡｌＣｌ３（３．１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして、反応混合物に０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注出した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機画分をまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗製エチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラートを得た。粗製エチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラートをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２３．４ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２３．４ｍＬ、１Ｍ）を滴加した。沈殿物が形成された。水（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾別し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２−（５−エトキシカルボニル−１，４−ジメチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１．８ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。２−（５−エトキシカルボニル−１，４−ジメチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１．８ｇ、７．５２４ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパン−２−アミン（８７７μＬ、８．３ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（３．９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）中に混合した。ＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、氷浴を除去し、混合物を５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注出し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、静置すると凝固するエチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．８ｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１６分。ｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９４．２。
【００９８】
エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２２．５ｍＬ、２６４．１ｍｍｏｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５１３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１１．７ｍＬ、１Ｍ、１１．７ｍｍｏｌ）で中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボン酸（１．３ｇ）を白色の固体として得た。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，３−ジメチル−ピロール−２−カルボン酸（６００ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロアニリン（０．２８１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６７ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で３２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  １００−０〜５０−５０の勾配溶離を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物を２−プロパノール／水から結晶化させ、濾別し、真空乾燥して、化合物２１（４９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１３分。ｍ／ｚ：３７６．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．８２−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
化合物２２：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３２】
0006348978.tif 000034
化合物２２を、３，４−ジフルオロアニリンではなく５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、化合物２１について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分。ｍ／ｚ：３８３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−８．００（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
化合物２３：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）（オキソ）アセチル］−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３３】
0006348978.tif 000035
水素化ナトリウム（１．３７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（４．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．１ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５０ｍＬ、６４５．７ｍｍｏｌ）（氷浴で冷却）中混合物に、１０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温まで冷却し、１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で酸性化し、蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜５０−５０を使用して精製した。生成物画分をまとめ、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（４．２ｇ）を得た。メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解したエチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（２．６ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴加した。ＡｌＣｌ３（６．１５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を小分けにして、反応混合物に０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注出した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機画分をまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗製メチル３−クロロ−４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを油として得た。この粗製メチル３−クロロ−４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートをＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（３４．６ｍＬ、１Ｍ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ｐＨ約４になるまでＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を滴加した。沈殿物が形成された。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物を濾別し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１．９３ｇ）を白色の固体として得た。２−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（０．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．１１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中に混合した。ＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。１０分後、氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌した。混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注出した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、油を得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、静置すると凝固するメチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（８００ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｃ���Ｒｔ：１．９２分。ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３００．１。メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。これに５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５８．３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を氷水浴で冷却し、窒素でパージした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、０．６７ｍＬ、１Ｍ、０．６７ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって冷却しながら滴加した。冷却を継続しながら１時間、得られた混合物を撹拌し、次いで混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０の勾配溶離を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物をジイソプロピルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して、化合物２３（３７ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
化合物２４：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３４】
0006348978.tif 000036
２−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１ｇ、４．０７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（５８２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．１１ｍＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中に混合した。ＨＡＴＵ（２０１２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を５℃で少しずつ添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注出し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離液（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０−＞５０−５０）を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（６５７ｍｇ）を綿状の固体として得た。メチル３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（６５７ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．１ｍＬ）および水（１．６ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（３．８６ｍＬ、１Ｍ、３．８６ｍｍｏｌ）で中和した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルと共蒸発させて、３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（４５０ｍｇ）を白色の固体として得た。３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２４２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で３２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注出し、沈殿生成物を濾別し、真空乾燥した。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾別し、真空乾燥して、化合物２４（２４６ｍｇ）を白色の綿状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２４，４．８４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１���９７分。ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．１。
【０１０２】
化合物６４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３５】
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メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（１７００ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（５ｍＬ）中に分散させた。次いで、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（２４３３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加してから、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１５８４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物をシリカプラグに直接導入した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を使用して精製した。化合物６４を明るい白色の粉末（２．１ｇ）としてもたらす（１００：０〜０：１００）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９４分。ｍ／ｚ：４０９．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０−１．４１（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，１Ｈ），９．２３−９．４５（ｍ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１０３】
化合物２５：５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３６】
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化合物２６：３−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３７】
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化合物２７：３，５−ジブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３８】
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化合物６４（２．１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を０℃まで冷却した。これに、ＮＢＳ（８８８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。回収した画分を真空濃縮し、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ／２０ｍＬ）を使用して２回共蒸発させた。化合物２５（７１４ｍｇ）、２６（２２５ｍｇ）および２７（１１７ｍｇ）を明るい白色の粉末として得た。化合物６４も回収した（１４．２ｍｇ）。化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３−９．５８（ｍ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１３分。ｍ／ｚ：４８７．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８８．０。化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１−９．４４（ｍ，１Ｈ），１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分。ｍ／ｚ：４８９．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９０．０。化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５９−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：５６６．９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５６７．９。
【０１０４】
化合物２８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化３９】
0006348978.tif 000041
ＤＭＦ（０．４９ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）中の、化合物２５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）に窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。生成物画分を濃縮して、化合物２８を白色の粉末（１０４ｍｇ）として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分。ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１０５】
化合物２９：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化４０】
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メチル３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（１．９ｇ、５．５７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１９ｍＬ）中に懸濁させた。ＮＢＳ（１４８９ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。生成物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜５０−５０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（１．７５ｇ）を淡黄色の固体として得た。メチル５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（１ｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（４．７６７ｍＬ、１Ｍ、４．７６７ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物を形成させた。５分間撹拌してから、生成物を濾別し、真空乾燥して、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（８５６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＤＭＦ（４．６ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（８５６ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３８５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．８８ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水中に注出した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物２９（２０３ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：５２０．９（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５２２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３２−９．６５（ｍ，１Ｈ��１０．３０−１１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
化合物３０：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化４１】
0006348978.tif 000043
メチル５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）とテトラメチルスズ（１３９．０μＬ、１．２９１ｇ／ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解してマイクロ波バイアルに投入した。この混合物をＮ２で５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をした。混合物を１４０℃で３０分間照射した。混合物を真空濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、（勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜５０−５０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（９４ｍｇ）を白色の固体として得た。メチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（９４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２２．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、次いで水に溶解した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（０．５３ｍＬ、１Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５分間撹拌した。混合物をＭｅ−ＴＨＦで抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（８５ｍｇ）を固体として得た。３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（８５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４３．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４��７．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．６２−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
化合物３１：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化４２】
0006348978.tif 000044
メチル５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（７９．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＥ（４ｍＬ）と、水（０．４ｍＬ）とをマイクロ波バイアルに投入した。この混合物をＮ２で５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をした。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＭｅ−ＴＨＦとに分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ、液相）により、勾配溶離液ヘプタン−ＥｔＯＡｃ；１００−０〜５０−５０を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、メチル３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（１１４ｍｇ）を固体として得た。３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド（２２ｍｇ）を、化合物３０について記載のとおりと同様に合成したが、メチル３−クロロ−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラートではなく、メチル３−クロロ−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラートを使用した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９９分。ｍ／ｚ：４８３．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．４７−０．５７（ｍ，２Ｈ）０．９４−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ，３Ｈ）１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．６１−４．７３（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１０８】
化合物３２：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化４３】
0006348978.tif 000045
化合物３２（８１ｍｇ）を、化合物３０について記載のとおりと同様に合成したが、メチル５−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラートではなく、メチル５−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物３３：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピロール−２−カルボキサミド
【化４４】
0006348978.tif 000046
化合物５０（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。４−メチル−モルホリン（４５．５μＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステル（７８．１μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いでこれを、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：酢酸エチル：ヘプタン０〜１００％）を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、化合物３３（６０ｍｇ）を綿状の白色の固体として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．１６分。ｍ／ｚ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）１１．１５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９５．７℃。
【０１１０】
化合物３４：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化４５】
0006348978.tif 000047
水素化ナトリウム（５．３ｇ、１３８．７ｍｍｐｏｌ、６０％）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、エチル３−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１８．２ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１９．７ｇ、１３８．７ｍｍｏｌ）に、窒素下にて氷浴中で少しずつ添加し、室温でオーバーナイス（ｏｖｅｒｎｉｇｔｈ）撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。得られた残留物を水／ＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、ヘプタンで洗浄し、６０℃および４０ｍｂａｒで濃縮して褐色の液体を得、これにヘプタン中１０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物画分を濃縮して、エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを透明な油（１０．７ｇ）として得た。エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．７ｇ）を、蒸発させた溶媒からさらに回収した。エチル３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（１．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（１．９９ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＡｌＣｌ３（３．０６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をさらに室温で１時間撹拌した。さらに１当量のＡｌＣｌ３を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、氷水で反応停止した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製エチル４−（２−エトキシ−２−オキソ−アセチル）−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．２９ｇ）を得た。残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１１．５ｍＬ、１Ｍ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１１．５ｍＬ、１Ｍ、１１．５ｍｍｏｌ）で中和し、部分的濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。画分を濃縮して、２−（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（１．２ｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：０．８９分。ｍ／ｚ：２４２．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２４３．１。Ｅｔ３Ｎ（１．０２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を、２−（５−エトキシカルボニル−４−フルオロ−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（５９６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパン−２−アミン（２２３．９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１６４ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に添加し、６５℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物画分を濃縮して、エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（７１４ｍｇ）を、静置すると凝固する透明な油として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９８分。ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋  精密質量：２９８．１。エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（２０４ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）と、ＬｉＯＨ（４９．１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）と、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物を終夜撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２．１ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを蒸留分離した。形成された白色の沈殿物を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（１２１ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：２６９．３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸（１１５．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１１６．７６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解したものに、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で４時間加熱した。反応混合物に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物画分を濃縮して、化合物３４（１７１ｍｇ）を白色の結晶として得、これを５０℃で終夜真空乾燥した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０３分。ｍ／ｚ：３８７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８８．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１７９．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
化合物３５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化４６】
0006348978.tif 000048
化合物３５を、化合物３４について記載のとおりと同様に製造したが、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸ではなく、４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を使用した。水をＭｅＯＨ溶液に添加することによって、化合物３５（３４５ｍｇ）を結晶化させた。４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸を、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸について記載のとおりと同様に製造したが、２−メチルプロパン−２−アミンではなく、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋから市販  ＰＢＮ２０１２１０１９）を使用した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９９分。ｍ／ｚ：４３５．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３６．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９５．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
化合物３６：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化４７】
0006348978.tif 000049
エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（５１０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４５６．４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＡＣＮ（２ｍＬ、０．７８６ｇ／ｍＬ、３８．２９ｍｍｏｌ）を終夜撹拌した。さらに１．５当量のＮＢＳを添加し、この混合物をさらに３０分間撹拌した。この溶液を、直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル５−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（２５５ｍｇ）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、エチル５−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（２１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とテトラメチルスズ（２１４．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解したものに添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１４９ｍｇ）を無色透明の樹脂として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキシラート（１４６ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３３．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ、６１．４４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ、２７６．９８ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ（１．４ｍＬ、１Ｍ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦを蒸留分離した。形成された白色の沈殿物を濾別し、５０℃で真空乾燥して、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボン酸（９５ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：０．９３分。ｍ／ｚ：２８３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１２．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、０���９７ｍｍｏｌ）を、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボン酸（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１５３．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８８．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を４０℃で終夜撹拌した。リアクトン（ｒｅａｃｔｏｎ）混合物を、直接、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水を添加すると生成物が結晶化した。白色の結晶を濾別し、５０℃で終夜真空乾燥して、化合物３６（６８ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９９分。ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０２．２。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１５３．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
化合物３７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化４８】
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ＮＢＳ（２３０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、化合物３５（２８２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、１時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、水を添加して、残留物をメタノール（２０ｍＬ）から結晶化させた。この白色の粉末、即ち粗製５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１５４ｍｇ）を濾別し、５０℃で真空乾燥した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９６分。ｍ／ｚ：５１３．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５１４．０。粗製５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（１５４ｍｇ）、テトラメチルスズ（１１２．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素を５分間起泡して通した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で９０分間加熱した。この溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水を添加して生成物を結晶化させた。この白色の粉末を５０℃で真空乾燥して、化合物３７（６４ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９２分。ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
化合物３８：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化４９】
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化合物３８（９１ｍｇ）を、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなく（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用して、化合物４０について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０８分。ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．４０−４．５２（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２４８．５３℃。
【０１１５】
化合物３９：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化５０】
0006348978.tif 000052
化合物３９（１５２ｍｇ）を、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなく１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを使用して、化合物４０について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０８分。ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．３２（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２４２．２℃。
【０１１６】
化合物４０：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化５１】
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メチル３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（６．２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（６．２７ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４４．６ｍＬ、１Ｍ、４４．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で滴加した。２時間後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注出した。混合物をＭｅ−ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ中でトリチュレートし、生成物を濾別した。生成物をＤＩＰＥで洗浄し、真空乾燥して、３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（５．８ｇ）を淡桃色の固体として得た。３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（５．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅ−ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を氷浴で冷却した。０〜５℃にて。塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（７．２４ｇ、５４．３１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０〜５℃にて、クロロオキソ酢酸エチル（３．６３ｍＬ、３１．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。この混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで上昇させた。混合物を、さらに室温で３２時間撹拌した。混合物を、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸に十分に変換させた。この混合物を氷に注出し、有機相を蒸留分離した。水層をＭｅ−ＴＨＦで抽出し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、水層をＭｅ−ＴＨＦで洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。この水層をＭｅ−ＴＨＦ（２×）で抽出し、有機層をまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（３ｇ）を白色の固体として得た。Ｅｔ３Ｎ（０．２３８ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１．７１６ｍｍｏｌ）を、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（６４．９４６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３．８６８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、６５℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物画分を濃縮した。生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して、化合物４０（１３５ｍｇ）を綿状の白色の固体として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０２分。ｍ／ｚ：４５１．３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ）２．���９−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１３，４．８４，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６−８．２５（ｍ，２Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２２２．１℃。
【０１１７】
３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩の合成：
３−オキソテトラヒドロフラン（３０ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（３９．２ｇ、３６５．８ｍｍｏｌ）と、ＭｇＳＯ４（２１ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）との混合物を２８℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、得られた残留物（６３．１ｇ）を直接次の工程に使用した。得られた残留物（６３ｇ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（２２．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を、混合物に０℃で添加した。この混合物を０°で１０分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７７ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧蒸発させた。得られた残留物を２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させた。得られた塩酸塩をＣＨ３ＣＮから結晶化させて、Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）を得た。Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）と、パラジウム担持アルミナ（１．５ｇ）と、ＭｅＯＨとの混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）雰囲気下にて２８℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２０．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２１−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．８３−４．１６（ｍ，４Ｈ）９．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０１１８】
化合物４１：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化５２】
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３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド（５８ｍｇ）を、化合物４３について記載のとおりと同様に合成したが、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンではなく、ラセミ体の３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミンを使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分。ｍ／ｚ：４９９．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５００．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．５６（ｍ，４Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．１２−４．２６（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
化合物４２：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化５３】
0006348978.tif 000055
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド（５ｍｇ）を、化合物４３について記載のとおりと同様に合成したが、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンではなく、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ブチルアミンを使用した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９７分。ｍ／ｚ：４７１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７３−１．８７（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．３９−４．５５（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０３（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
化合物４３：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化５４】
0006348978.tif 000056
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド（４ｇ、１４．４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６９ｍＬ）に溶解し、この混合物を氷浴で冷却した。０〜５℃にてクロロオキソ酢酸エチル（２．５０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃にて塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（４．９９ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加した。この混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで上昇させた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴で０〜５℃まで冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を慎重に添加した。透明な溶液が形成され、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷上で反応停止した。有機層を分離し、水層をＭｅ−ＴＨＦで抽出した。有機層をまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を少量のＭｅ−ＴＨＦ中に懸濁させ、生成物を濾別して、エチル２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（１．８ｇ）を白色の固体として得た。エチル２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（１．８ｇ）を、化合物４７の合成において２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸について記載のとおりと同様に合成したが、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸ではなく、エチル２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタートを使用した。エチル２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（７００ｍｇ）を、化合物４７の合成において２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸について記載のとおりと同様に合成したが、２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸ではなく、エチル２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（１ｇ）を使用した。エチル２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（７００ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（３．６ｍＬ、１Ｍ、３．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物を形成させた。生成物を濾別し、真空乾燥して、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（４００ｍｇ）を白色の固体として得た。化合物４３（３３ｍｇ）を、化合物４７について記載のとおりと同様に合成したが、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸から出発し、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなく、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを使用した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９７分。ｍ／ｚ：４８３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８１−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．５７（ｍ，７Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２１８．９℃。
【０１２１】
化合物４４：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化５５】
0006348978.tif 000057
化合物４４（６０ｍｇ）を、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなく３−メチルオキセタン−３−アミンを使用して、化合物４７について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．６０分。ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２１０．４℃。
【０１２２】
化合物４５：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化５６】
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化合物４５（５９ｍｇ）を、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなくイソプロピルアミンを使用して、化合物４７について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７６分。ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２３８．３℃。
【０１２３】
化合物４６：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化５７】
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化合物４６（６４ｍｇ）を、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩ではなく（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンを使用して、化合物４７について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．８５分。ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，．６Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２４０．５℃。
【０１２４】
化合物４７：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化５８】
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２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（２５０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４．９ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。ＮＢＳ（１９０．９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを蒸留分離し、残留物を水中に注出した。生成物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（３０６ｍｇ）を得た。２−［２−ブロモ−４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（３０６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．２０８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）溶液に窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（２６０ｍｇ）を得、次の工程にそのまま使用した。Ｅｔ３Ｎ（０．３９７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（２６０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブタンアミン塩酸塩（１４０．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、６５℃で３０分撹拌した。この混合物を冷却し、この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって、化合物４７（６８ｍｇ）を綿状の白色の固体として得た。ＬＣ法Ｄ；Ｒｔ：５．７４分。ｍ／ｚ：４６５．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５１（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０４（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１６８．１℃。
【０１２５】
化合物４８：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化５９】
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化合物４８（５４ｍｇ）を、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンではなくｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、化合物３１について記載のとおりと同様に合成した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０４分。ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．４７−０．５７（ｍ，２Ｈ）０．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９８．８℃。
【０１２６】
化合物４９：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６０】
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マイクロ波バイアルに、化合物５０（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（２７．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０６ｍＬ、６５．０３ｍｍｏｌ）に入れて投入した。バイアルに蓋をし、１６０℃で３０分間照射した。混合物を真空濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ＮＨ４ＯＨを添加し、有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：酢酸エチル：ヘプタン０〜１００％）を使用して精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮した。生成物をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾別し、真空乾燥して、化合物４９（２４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分。ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２−１．３８（ｍ，９Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１１．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートの合成
Ｅｔ３Ｎ（５．０９ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（３ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−アミン（１．６２ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．８１ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４．９６ｍＬ、１９３．２６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、６５℃で３０分撹拌した。この溶液に、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物画分を濃縮して、メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラート（３．２ｇ）を、静置すると凝固する透明な油として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０２分。ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３００．１。
【０１２８】
化合物５０：５−ブロモ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６１】
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化合物５０（５００ｍｇ）を、化合物２９について記載のとおりと同様に合成したが、メチル３−クロロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラートではなく、メチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−クロロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：４８１．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４−８．０３（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１−Ｈ）１０．８８（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２０４．４℃。
【０１２９】
化合物５１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化６２】
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２−（５−メトキシカルボニル−１−メチル−ピロール−３−イル）−２−オキソ−酢酸（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を氷水浴で５℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４６８．５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴で撹拌した。冷却を継続しながら、ＨＡＴＵ（１４４４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた溶液を、冷却しながら１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）で反応を停止した。ベージュ色の沈殿が形成され、これをフィルターに回収し、水ですすいだ。次いで、これを真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥し、メチル１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（８７２ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。メチル１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキシラート（８７２ｍｇ、２．８５−ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２７２．８ｍｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して、全ての反応剤を溶解させた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次に水だけが残るまで真空濃縮した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１１．４ｍＬ、１Ｍ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、これを、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（８２３ｍｇ）を明るい白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．４９分。ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２９２．１。ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）とをＨＡＴＵ（４２９．４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２０９．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をそのままシリカプラグに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を減圧濃縮して、化合物５１（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物５２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６３】
0006348978.tif 000065
ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、５８７５ｍｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１５０００ｍｇ、９７．９２ｍｍｏｌ）とヨードメタン（７．３ｍＬ、１１７．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。反応物を１時間撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（４９．０ｍＬ、１Ｍ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、粗製エチル１，５−ジメチルピロール−２−カルボキシラート（８．５６ｇ）を黄色の粉末として得、これをそのまま使用した。粗製エチル１，５−ジメチルピロール−２−カルボキシラート（８５６０ｍｇ）をＴＨＦ（分子篩で脱水）（１４４ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７６６６ｍｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ）（１０２．４ｍＬ、１Ｍ）を１０分間にわたって滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３００ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１００）を使用して精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド（１０．２ｇ）をわずかに黄色の粉末として得、これをそのまま使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分。ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：２５７．１。Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド（５０００ｍｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下にて氷で冷却した。エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（３．３ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、この混合物を１５分間撹拌した。ＡｌＣｌ３（５１８３ｍｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この混合物をＮ２下にて０℃で５時間撹拌した。混合物をＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、これを氷水（５００ｍＬ）中に滴加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水および塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固して、粗製エチル２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（９．４ｇ）を黄色の粉末として得、これをそのまま使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分。ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３５７．１。粗製エチル２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−アセタート（９．４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、これにＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３９��６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に水だけが残るまで真空濃縮した。次いで、ＨＣｌ（水溶液／１Ｍ／４０ｍＬ）を添加し、これを、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、粗製２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（８．０２ｇ）を黄色の固体として得、これをそのまま使用した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．５８分。ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３２９．１。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中粗製２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）とをＨＡＴＵ（１０６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、イソプロピルアミン（１８．０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカプラグにそのまま導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。さらに分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）により精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）。所望の画分を減圧濃縮し、２回共蒸発させ（２×１５ｍＬ  ＭｅＯＨ）、残留物を真空オーブン内にて５５℃で１８時間乾燥して、化合物５２をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分。ｍ／ｚ：３６９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
化合物５３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化６４】
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化合物５３を、イソプロピルアミンではなく（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを使用して、化合物５２について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８７（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンの合成
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（７４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶離液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ２：１を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（２８．９ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマートをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ジエチルエーテル（８５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）中臭化メチルマグネシウム３．０ｍを滴加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１８．９ｇ）を得た。冷却した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を−７８℃で２時間継続した。反応混合物を室温まで温もらせ、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１への勾配を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（６．７７ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（６．７７ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、高真空乾燥して、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。
【０１３３】
化合物５４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６５】
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バイアルに、粗製２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（２５０ｍｇ）と、ＨＡＴＵ（２６６．７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（０．７７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）とを投入した。この混合物を加熱し、６５℃で撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、直接シリカプラグに導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を減圧濃縮し、真空オーブン内にて５５℃で１８時間乾燥した。得られた固体をｉＰｒＯＨから結晶化させた。この結晶をフィルターに回収し、真空オーブン内にて５５℃で１８時間乾燥して、化合物５４（１２４ｍｇ）を白色の粉末として得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩の合成
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１１７ｇ、３０８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注入し、形成された沈殿物を濾別した。濾過ケークを水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（３６ｇ）を白色の粉末として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバマート（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中にプアーし（ｐｏｏｒｅｄ）、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（２２ｇ）を白色の粉末として得た。冷却した（−７８℃）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバマート（１２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温もらせ、終夜撹拌した。反応混合物を水中にプアーし（ｐｏｏｒｅｄ）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（５．８ｇ）を淡黄色の固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバマート（５．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ｇ）を３０分間起泡して通し、次いで、揮発分を減圧留去して、（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３５】
化合物５５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６６】
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化合物５５（１３０ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
化合物５６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化６７】
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化合物５６（１４７ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブタンアミン塩酸塩を使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分。ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
化合物５７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化６８】
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化合物５７（１３８ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミンを使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０７分。ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
化合物５８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化６９】
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化合物５８（１２９ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンを使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１４分。ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
化合物５９：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７０】
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化合物５９（５４ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなくｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１０分。ｍ／ｚ：３８３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３８４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
化合物６０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化７１】
0006348978.tif 000073
化合物６０（１４９ｍｇ）を、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩ではなく３−メチル−３−オキセタンアミンを使用して、化合物５４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分。ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
化合物６１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化７２】
0006348978.tif 000074
マイクロ波バイアルに、化合物２５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．３ｍＬ）および水（０．２３ｍＬ）を投入した。この混合物をＮ２で５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をした。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＭｅ−ＴＨＦとに分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）により、精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）、白色の粉末としての化合物６１（１６ｍｇ）。
【０１４２】
ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６１−０．７０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄｑ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
化合物６２、６３、６５〜７２および７４〜８２を、（１−アミノシクロプロピル）メタノールではなく、対応するアミンを使用して、化合物７３について記載のとおりと同様に製造した。
【０１４４】
化合物６２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７３】
0006348978.tif 000075
（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−メチルピペリジン−３−オールをアミンとして使用して、化合物６２（４０．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，５Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６０−４．８８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．７４分。ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４１．２。
【０１４５】
化合物６３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７４】
0006348978.tif 000076
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ヘキサノールをアミンとして使用して、化合物６３（３３．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８０−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．８９分。ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２８．２。
【０１４６】
化合物６５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７５】
0006348978.tif 000077
（１Ｓ，２Ｓ）−ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩をアミンとして使用して、化合物６５（２７．１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７４分。ｍ／ｚ：４１１．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１２．２。
【０１４７】
化合物６６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−メチル−シクロペンチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７６】
0006348978.tif 000078
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−シクロペンタノール塩酸塩をアミンとして使用して、化合物６６（３８．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分。ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．２。
【０１４８】
化合物６７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７７】
0006348978.tif 000079
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩をアミンとして使用して、化合物６７（４２．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１９−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７８分。ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．２。
【０１４９】
化合物６８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７８】
0006348978.tif 000080
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールをアミンとして使用して、化合物６８（４３．９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８０−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２６（ｍ，２Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．２。
【０１５０】
化合物６９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ブチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化７９】
0006348978.tif 000081
Ｌ−イソロイシノールをアミンとして使用して、化合物６９（３４．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８１−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２９（ｍ，２Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．８８分。ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２８．２。
【０１５１】
化合物７０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［３−ヒドロキシ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８０】
0006348978.tif 000082
３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルブタン−１−オールをアミンとして使用して、化合物７０（１３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２７（ｍ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９２分。ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．２。
【０１５２】
化合物７１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８１】
0006348978.tif 000083
（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノールをアミンとして使用して、化合物７１（３６．４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．７８分。ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．１。
【０１５３】
化合物７２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８２】
0006348978.tif 000084
３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールをアミンとして使用して、化合物７２（６．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７８分。ｍ／ｚ：４１３．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．２。
【０１５４】
化合物７３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８３】
0006348978.tif 000085
（１−アミノシクロプロピル）メタノール（３２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＨＡＴＵ（１２８．０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）中２−［５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−１，２−ジメチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた有機物を濃縮し、この混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）により精製した。所望の画分を真空濃縮し、残留物を真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、化合物７３（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．６７−０．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．８０分。ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９８．１。
【０１５５】
化合物７４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロピル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８４】
0006348978.tif 000086
３−アミノ−３−シクロプロピル−プロパン−１−オールをアミンとして使用して、化合物７４（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．１８−０．２６（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７５分。ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．２。
【０１５６】
化合物７５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８５】
0006348978.tif 000087
（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノールをアミンとして使用して、化合物７５（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８０−０．９０（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９３分。ｍ／ｚ：４２７．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２８．２。
【０１５７】
化合物７６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［１−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８６】
0006348978.tif 000088
２−アミノ−２−メチルブタン−１−オールをアミンとして使用して、化合物７６（２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．８３−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．８７分。ｍ／ｚ：４１３．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．２。
【０１５８】
化合物７７：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８７】
0006348978.tif 000089
２−アミノ−２−シクロプロピルプロパン−１−オールをアミンとして使用して、化合物７７（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．２８−０．４１（ｍ，３Ｈ），０．４２−０．５１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．３３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９２−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分。ｍ／ｚ：４２５．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．２。
【０１５９】
化合物７８：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−［（３−メチルテトラヒドロピラン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化８８】
0006348978.tif 000090
３−メチルオキサン−３−アミンをアミンとして使用して、化合物７８（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９９分。ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２６．２。
【０１６０】
化合物７９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化８９】
0006348978.tif 000091
１−メトキシ−２−アミノ−２−メチルプロパンをアミンとして使用して、化合物７９（３１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０２分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．２。
【０１６１】
化合物８０：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−［［２，２，２−トリフルオロ−１−（メトキシメチル）−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９０】
0006348978.tif 000092
１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミン塩酸塩をアミンとして使用して、化合物８０（５２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６８．１。
【０１６２】
化合物８１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化９１】
0006348978.tif 000093
３−アミノ−３−メチルブタン−１−オールをアミンとして使用して、化合物８１（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９３分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１４．２。
【０１６３】
化合物８２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［４−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化９２】
0006348978.tif 000094
４−アミノ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−オールをアミンとして使用して、化合物８２（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．００分。ｍ／ｚ：４９３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４９４．２。
【０１６４】
化合物８３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９３】
0006348978.tif 000095
化合物８３を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。得られた残留物を加熱しながらメタノールに溶解し、水を添加して生成物を結晶化させて、化合物８３（２９８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９４分。ｍ／ｚ：４６９．３（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２６−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６９（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９４（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２−８．０４（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
化合物８４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９４】
0006348978.tif 000096
化合物８４を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−アミンを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：４５３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４５４．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９４．７℃。
【０１６６】
化合物８５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９５】
0006348978.tif 000097
化合物８５を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９５分。ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．５８−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）９．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９７．１℃。
【０１６７】
化合物８６：３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９６】
0006348978.tif 000098
化合物６４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解した。ＮＣＳ（２４．４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で５時間撹拌し、次に４０℃で終夜加熱した。混合物をシリカゲルカラムにそのまま導入し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、化合物８６（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０４分。ｍ／ｚ：４７７．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４７８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄｑ，Ｊ＝１５．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６８】
化合物８７：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９７】
0006348978.tif 000099
化合物６４（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮＣＳ（１２．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、水溶液／飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）の分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物８７（３ｍｇ）をもたらす移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分。ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝９．８，７．０，７．０，７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
化合物８８：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９８】
0006348978.tif 000100
化合物８８を、化合物６４ではなく化合物５１から出発して、化合物８７について記載のとおりと同様に製造した（室温で、１８時間ではなく６時間撹拌）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．６２−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１２分。ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４４．１。
【０１７０】
化合物８９：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化９９】
0006348978.tif 000101
化合物８３（８４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１．７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６１ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を氷浴で冷却し、ＮＣＳ（３５．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで上昇させ、次いで、５５℃で１６時間加熱した。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物８９（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．８８分。ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：５０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２８−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．５９（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ）３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）１０．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
化合物９０：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化１００】
0006348978.tif 000102
化合物９０（２９ｍｇ）を、化合物８３ではなく８４から出発して、化合物８９について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：２．０２分。ｍ／ｚ：４８７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４８８．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１７４．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．５７（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
化合物９１：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化１０１】
0006348978.tif 000103
化合物９１を、化合物８３ではなく８５から出発して、化合物８９について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９２分。ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４６２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．６０−４．７７（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７３】
化合物９２：３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０２】
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Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）を、２−［４−クロロ−５−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．０５１ｍＬ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に添加し、室温で３０分撹拌した。この溶液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。有機層を分離し、真空濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨおよび水から結晶化させた。生成物を濾別し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、化合物９２（４１ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９（ｓ，６Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７２分。ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２０．１。
【０１７４】
化合物９３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルプロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０３】
0006348978.tif 000105
化合物９３（１３０ｍｇ）を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９７分。ｍ／ｚ：４２３．４（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４２４．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：２０６．８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１７５】
化合物９４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１，５−ジメチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０４】
0006348978.tif 000106
化合物９４（４６ｍｇ）を、（１−アミノシクロプロピル）メタノールではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、化合物７３について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．７２分。ｍ／ｚ：３９９．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４００．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３０（ｓ，６Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
化合物９５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［２−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０５】
0006348978.tif 000107
化合物９５（２８ｍｇ）を、２−メチルプロパン−２−アミンではなくＤ−アラニノールを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．５４分。ｍ／ｚ：３８９．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：３９０．１。示差走査熱量測定：１０℃／分で３０〜３００℃：ピーク：１９１．８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．８１−３．９２（ｍ，４Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
化合物９６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［２−［（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０６】
0006348978.tif 000108
化合物９６（１４５ｍｇ）を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｃ；Ｒｔ：１．９８分。ｍ／ｚ：４１７．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．４３（ｓ，６Ｈ）３．３８−３．４５（ｍ，５Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７８】
化合物９７：５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化１０７】
0006348978.tif 000109
２−（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ酢酸（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（２１８μＬ）を添加し、次いでＮＣＳ（２１９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。これを室温で４時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注入し、次いで、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。まとめた抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ／飽和／水溶液）で洗浄し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製し、２−［２−クロロ−５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１０９ｍｇ）を油として得、これをそのまま使用した。バイアルに、２−［２−クロロ−５−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−１−メチル−ピロール−３−イル］−２−オキソ−酢酸（１０９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４３．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ）を投入し、次いで、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）を使用して抽出した。混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。所望の画分を真空濃縮し、得られた残留物を真空オーブン内にて５５℃で２４時間乾燥して、化合物９７（１７ｍｇ）を得た。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４３３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６３−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
化合物９８：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０８】
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化合物９８（１７ｍｇ）を、化合物６４ではなく化合物１５から出発して、化合物８７について記載のとおりと同様に製造した（室温で、１８時間ではなく５時間撹拌）。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２８（ｍ，２Ｈ），１０．４８−１０．６８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．１５分。ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１。
【０１８０】
化合物９９：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１０９】
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エチル３−フルオロ−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを、エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートについて記載のとおりと同様に製造したが、２−メチルプロパン−２−アミンではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用し、６５℃で３０分ではなく室温で２時間撹拌した。化合物９９（５ｍｇ）を、化合物３４について記載のとおりと同様に製造したが、エチル４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソ−アセチル］−３−フルオロ−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートではなく、エチル３−フルオロ−４−［２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキシラートを使用した。化合物９９を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分。ｍ／ｚ：４０３．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８１】
化合物１００：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−４−［２−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］−２−オキソ−アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化１１０】
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化合物１００（１２．８ｍｇ）を、化合物６４ではなく化合物１６から出発して、化合物８７について記載のとおりと同様に製造した（室温で、１８時間ではなく５時間撹拌し、ＨＯＡｃではなくＤＭＦ（４，８４ｍＬ）を使用）。得られた粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン０：１００〜１００：０）を使用して精製した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４１８．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８２】
化合物１０１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−１−メチル−４−［２−オキソ−２−［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ］アセチル］ピロール−２−カルボキサミド
【化１１１】
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化合物１０１（１７ｍｇ）を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく１−トリフルオロメチル−１−シクロプロピルアミンを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分。ｍ／ｚ：４３９．１（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４４０．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８３】
化合物１０２：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−４−［２−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−アセチル］−１−メチル−ピロール−２−カルボキサミド
【化１１２】
0006348978.tif 000114
化合物１０２（３７．７ｍｇ）を、２−メチルプロパン−２−アミンではなく１−アミノ−シクロプロパンメタノールを使用して、化合物３４について記載のとおりと同様に製造した。ＬＣ法Ｂ；Ｒｔ：０．８１分。ｍ／ｚ：４０１．２（Ｍ−Ｈ）−  精密質量：４０２．１１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
生物学的実施例−式（ＩＡ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定トランスフェクションされた細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
【０１８５】
抗ウイルスに関しては、段階希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を、２組の９６−ウェルプレート内にて３日間で２回処理した。６日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１８６】
抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株も使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、段階希釈した化合物を用いて、２組の９６ウェルプレート内で処理した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１８７】
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。
【０１８８】
【表２】
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【０１８９】
【表３】
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