(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II
【化１】
0006280103.tif 000150
〔式中、
ＹはＣＨ２であり；
Ｒ９はＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
場合によりＲ１およびＲ２、Ｒ１およびＲ３、Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９またはＲ７およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環を形成し；
Ｘは−ＯＲ１０および−ＳＯ２−Ｒ１０から成る群から選択され；
Ｒ１０はＲＣであり；
Ｒ１はＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１ＡまたはＲ１Ｂであり；
Ｒ１Ａはモノクローナル抗体または抗体フラグメントであり；
Ｒ１Ｂは−Ｌ１(ＣＨ２)ｎＲＣ、−Ｌ１Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＣまたは−(ＣＨ２)ｎＲＣであり；
Ｒ２〜Ｒ７は各々独立してＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ８はＨ(水素)、−(ＣＨ２)ｎＲｃ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
ＲＣはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により１個以上のＲＤで置換されていてよいかまたはＲＣはモノクローナル抗体または抗体フラグメントであり；
各ＲＤは独立して−ＯＨ、−Ｎ３、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−ＮＲＧＣ(＝Ｏ)ＲＨ、−ＮＲＧＳ(Ｏ)ｚＲＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ(ＣＨ２)ｍＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)から成る群から選択され；
ＲＥおよびＲＦは各々水素、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(Ｌ２)ｓ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
各ＲＧは水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
各ＲＨは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−ＮＲＥＲＦであり；
各ＲＪは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−Ｃ(Ｒ２Ａ)２ＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ２Ｂから成る群から選択され；
各Ｒ２Ａは独立して選択され、ここで、Ｒ２Ａは水素、ハロ、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＣＲ２Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｃから成る群から選択されるかまたは場合により２個のジェミナルＲ２Ａおよびそれらが結合している炭素が一体となって場合により置換されていてよい３〜６員炭素環式環を形成し；
各Ｒ２Ｂは独立して水素、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ｄ)２)ｎＬ３Ｒ２Ｅ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｃは独立して水素、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択されるかまたは場合により両Ｒ２Ｃがそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２Ｄは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｅは独立して場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｆから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｆは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｌ１は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−から成る群から選択され；
各Ｌ２は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｌ３は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−から成る群から選択され；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｒは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｓは独立して０または１であり；
各ｚは独立して１または２である。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ９がＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ１がＨ(水素)または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ１ＡまたはＲ１Ｂであり；
Ｒ２〜Ｒ７が各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択されるかまたはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環を形成し；
Ｒ８がＨ(水素)、−(ＣＨ２)ｎＲｃ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
ＲＣがＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により１個以上のＲＤで置換されていてよいかまたはＲＣがモノクローナル抗体または抗体フラグメントであり；
各ＲＤが独立して−ＯＨ、−Ｎ３、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−ＮＲＧＣ(＝Ｏ)ＲＨ、−ＮＲＧＳ(Ｏ)ｚＲＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ(ＣＨ２)ｍＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＪ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびまたは−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)から成る群から選択され；
ＲＥおよびＲＦが各々独立して水素、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(Ｌ２)ｓ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；
各ＲＧが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
各ＲＨが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＮＲＥＲＦであり；
各ＲＪが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−Ｃ(Ｒ２Ａ)２ＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ２Ｂから成る群から選択され；
各Ｒ２Ａが独立して選択され、ここで、Ｒ２Ａが水素、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル,−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＣＲ２Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｃから成る群から選択されまたは場合により２個のジェミナルＲ２Ａおよびそれらが結合している炭素が３〜６員炭素環式環を形成し；
各Ｒ２Ｂが独立して水素、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ｄ)２)ｎＬ３Ｒ２Ｅ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アリール、ヘテロアリールおよび非置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｃが独立して水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択されるかまたは場合により両Ｒ２Ｃがそれらが結合している窒素と一体となってヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ２Ｄが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｅが独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｆから成る群から選択され；
各Ｒ２Ｆが独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され；
各Ｌ２が独立してアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ２)ｎＲＣまたはＲＣであり；
ＲＣが１個以上のＲＤで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＲＤが−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ(ＣＨ２)ｍＲＪまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
ＲＪが−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂであり；
Ｒ２Ｂが−ＯＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１Ｂが−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＣが１個以上のＲＤで置換されたアリールであり；
ＲＤが−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦであり；
ＲＥが水素であり；
ＲＦが−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪである、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＦが−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)(ＮＲ２Ａ)]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−ＲＪまたは−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)(ＮＲ２Ａ)]−Ｌ１[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−ＲＪであり；
ＲＪが−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂまたは−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂであり；
Ｒ２Ｂが水素または−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＨである、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲＣが１個以上のＲＤで置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＲＤが−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦであり；
ＲＥが水素であり；
ＲＦが−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪである、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲＦが−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)(ＮＲ２Ａ)]−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)]−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＪである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＲＤが−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦであり；
ＲＥが水素であり；
ＲＦが−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ−ＲＪである、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲＦが−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)]−Ｃ(＝Ｏ)−ＲＪである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＲＪが−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂであり；Ｒ２Ｂが水素である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＲＦが−[Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)(ＮＲ２Ａ)]−Ｃ(＝Ｏ)[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−ＲＪであり；
ＲＪが−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂであり；
Ｒ２Ｂが水素である、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８が−(ＣＨ２)ｎＲＣである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＲＣが１個以上のＲＤで置換されたアリールであり；
ＲＤが−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＪまたは−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦであり；
ＲＪが−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂであり；
Ｒ２Ｂが水素である、
請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＲＤが−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦであり；
ＲＥが水素であり；
ＲＦが−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(Ｌ２)ｓ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪである、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２Ｄが水素であり；
Ｌ３が−Ｃ(＝Ｏ)−または−ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ２Ｅが場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである、
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
細胞毒性剤は、種々の癌を含む種々の状態の処置に治療効果を発揮する。したがって、例えば、癌処置における化学療法として、治療上有用な特性を有する細胞毒性剤の提供が望まれる。
【０００２】
化学療法としての細胞毒性剤の臨床的使用は、通常薬剤耐性を生じ、そのために、治療効果が低下する。したがって、薬剤耐性プロファイルが改善された細胞毒性剤の提供が望まれる。一つの可能性は、排出ポンプ抵抗性を有する細胞毒性化合物の設計である。他の可能性は、１個を超える標的上で作用する可能性のある細胞毒性化合物の設計である。
【０００３】
チューブリンは、化学療法単独としてのまたは他の化学療法または活性剤コンジュゲートと組み合わせた、有糸分裂阻害剤の標的のクラスである。チューブリン結合剤の例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
【表１】
0006280103.tif 000002
【表２】
0006280103.tif 000003
【０００４】
多くの酵素群、例えば、プロテアソーム、ＭＭＡＰ、ＦＡＰおよびｕＰＡが、癌増殖および転移への関与から、癌治療標的として考えられている。プロテアソーム阻害剤の例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
【表３】
0006280103.tif 000004
【０００５】
ＦＡＰ阻害剤の例には次の化合物があるが、これに限定されない。
【化１】
0006280103.tif 000005
【０００６】
ｕＰＡ阻害剤の例には次の化合物があるが、これに限定されない。
【化２】
0006280103.tif 000006
【０００７】
ＭＭＰ阻害剤の例には次の化合物があるが、これらに限定されない。
Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007) 2223-2268に開示の化合物。
Cancer Metastasis Rev (2006) 25: 115-136に開示の化合物。
【発明の概要】
【０００８】
要約
本発明は、ある態様において、化合物、化合物の製造方法およびその使用を提供する。
【０００９】
本発明は、ある態様において、化合物コンジュゲート、化合物コンジュゲートの製造方法およびその使用を提供する。
【００１０】
本発明は、ある態様において、式Ｉ
【化３】
0006280103.tif 000007
の構造を有する化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、ある態様において、式Ｉａ
【化４】
0006280103.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、
Ｂは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり；
Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであり、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００１２】
ある態様において、ＢはＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｎ(Ｒ)ＯＲ、ＣＯ−Ｎ(Ｒ)ＣＯ−Ｒ、ＣＯ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−ＳＯ２Ｒ、(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、ＣＯ−(ＣＨ２)ｐ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ(ＯＨ)２、(ＣＨ２)ｐ−Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ(ＯＨ)２または(ＣＨ２)ｐ−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｒ−ＣＯＯＨ、−Ｒ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)ＯＲ、−Ｒ−ＣＯ−ＮＨＲ、−Ｒ−ＣＯ−Ｎ(Ｒ)−ＳＯ２Ｒであってよく、ここで、各Ｒは独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＮＲＥＲＦおよびから選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００１３】
ある態様において、式Ｉの構造を有する化合物は、式Ｉｂ
【化５】
0006280103.tif 000009
の構造を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、
Ｂは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり；
Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｚは−Ｆ、−ＳＲ、−Ｎ３、−ＮＲＲ、−ＯＮＨＲ、−ＯＡｃまたは−ＯＲであり、ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００１４】
ある態様において、ＢはＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、ＣＯ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ(ＯＨ)２、(ＣＨ２)ｎ−Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ(ＯＨ)２または(ＣＨ２)ｎ−ＰＯ(ＯＨ)２であってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００１５】
ある態様は、式IIａ
【化６】
0006280103.tif 000010
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、ＸがＯＲ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず、
【化７】
0006280103.tif 000011
ここで、ＸはＳＯ２Ｒ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化８】
0006280103.tif 000012
Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりおよびそれぞれＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子からなる基であり；
ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであり、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００１６】
ある態様において、式Ｉの構造を有する二重活性化合物は式IIｂ
【化９】
0006280103.tif 000013
の構造を有しまたはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、ｎは０または１であり；ＸはＯＲ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化１０】
0006280103.tif 000014
ここで、ｎは０または１であり；ＸはＳＯ２Ｒ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化１１】
0006280103.tif 000015
Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりおよびそれぞれＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子の基であり；
Ｚは−Ｆ、−ＳＲ、−Ｎ３、−ＮＲＲ、−ＯＮＨＲ、−ＯＡｃまたは−ＯＲであり、ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００１７】
また提供されるのは、リンカーでターゲティング部分にコンジュゲートした上記化合物である。また提供されるのは、リンカーを有する上記化合物である。
【００１８】
ある態様は、式IV
【化１２】
0006280103.tif 000016
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで：
Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１はＲ１ＡまたはＲ１Ｂであり；
Ｒ１Ａはターゲティング部分を含み；
Ｒ１Ｂは−Ｌ１(ＣＨ２)ｎＲＣ、−Ｌ１Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＣまたは−(ＣＨ２)ｎＲＣであり；
ＲＣはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により１個以上のＲＤで置換されていてよくまたは場合によりＲＣはターゲティング部分を含み；
各ＲＤは独立して−ＯＨ、−Ｎ３、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−ＮＲＧＣ(＝Ｏ)ＲＨ、−ＮＲＧＳ(Ｏ)ｚＲＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ(ＣＨ２)ｍＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)からなる群から選択され；
各ＮＲＥＲＦは独立して選択され、ここで、ＲＥおよびＲＦは各々独立して水素、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(Ｌ２)ｓ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
各ＲＧは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
各ＲＨは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−ＮＲＥＲＦであり；
各ＲＪは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−Ｃ(Ｒ２Ａ)２ＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ２Ｂからなる群から選択され；
【００１９】
各Ｒ２Ａは独立して選択され、ここで、Ｒ２Ａは水素、ハロ、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＣＲ２Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｃからなる群から選択されるかまたは場合により２個のジェミナルＲ２Ａおよびそれらが結合している炭素は一体となって場合により置換されていてよい３〜６員炭素環式環であり；
各Ｒ２Ｂは独立して水素、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ｄ)２)ｎＬ３Ｒ２Ｅ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ＮＲ２ＣＲ２Ｃは独立して選択され、ここで、各Ｒ２Ｃは独立して水素、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択されるかまたは場合により両方のＲ２Ｃはそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
各Ｒ２Ｄは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ２Ｅは独立して場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｆからなる群から選択され；
各Ｒ２Ｆは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｌ１は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−からなる群から選択され；
各Ｌ２は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｌ３は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−からなる群から選択され；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｓは独立して０または１であり；
各ｚは独立して１または２であり；
【００２０】
Ｒ７はＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ８はＨ(水素)、−(ＣＨ２)ｎＲＣ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｅは：
【化１３】
0006280103.tif 000017
から選択され、
ここで、ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲ１４であり、ここで、Ｒ１４は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｚは−Ｆ、−ＳＲ１４、−Ｎ３、−ＮＲ１４Ｒ１４、−ＯＮＨＲ１４、−ＯＡｃまたは−ＯＲ１４であり、ここで、各Ｒ１４は独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＮＲＥＲＦであり；
Ｒ１１〜Ｒ１３は各々独立してＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
ＪはＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)ＯＲ１５、ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)ＣＯ−Ｒ１５、ＣＯ−ＣＯ−ＮＨＲ１５、ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)−ＳＯ２Ｒ１５、(ＣＨ２)ｐＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、ＣＯ−(ＣＨ２)ｐ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ(ＯＨ)２、(ＣＨ２)ｐ−Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ(ＯＨ)２または(ＣＨ２)ｐ−ＰＯ(ＯＨ)２、−Ｒ１５−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)ＯＲ１５、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)ＯＲ１５、−Ｒ１５−ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)ＯＲ１５、−Ｒ１５−ＣＯ−ＮＨＲ１５、−Ｒ１５−ＣＯ−Ｎ(Ｒ１５)−ＳＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、各Ｒ１５は独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびＮＲＥＲＦから選択され、ｐは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図２】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図３】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図４】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図５】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図６】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図７】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図８】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図９】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【図１０】種々の細胞型に対する化合物または抗体薬物コンジュゲート(ＡＤＣｓ)の細胞毒性効果を示す。抗体薬物コンジュゲートに使用した抗体はトラスツマブである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な記載
ある態様は化合物を提供する。
ある態様において、化合物はリンカーを含む。
ある態様において、化合物は細胞毒性剤を含む。
ある態様において、化合物はチューブリン結合特性またはチューブリン阻害特性を有する官能基を含む。
【００２３】
ある態様において、化合物はプロテアーゼ阻害または排出ポンプ抵抗性特性を有する官能基を含む。例えば、官能基はプロテアソーム阻害特性を有し得る。
【００２４】
定義
ここで使用する一般的な有機の略称を次に定義する。
【表４】
0006280103.tif 000018
【００２５】
用語“薬学的に許容される塩”は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、医薬で使用するのに生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩をいう。多くの場合、ここに開示する化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸と形成できる。塩を形成できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を形成できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成できる。塩を形成できる無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み、特に好ましいのは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩を形成できる有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンを含む。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日公開の、JohnstonらのＷＯ８７／０５２９７(引用により本明細書にその全体を包含させる)に記載されているように、当分野で知られる。
【００２６】
ここで使用する“Ｃａ〜Ｃｂ”または“Ｃａ−ｂ”であって、ここで、“ａ”および“ｂ”が整数であるものは、特定の基の炭素原子数をいう。すなわち、該基は、“ａ”個から“ｂ”個(両端を含む)の炭素原子を含み得る。すなわち、例えば、“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”または“Ｃ１−４アルキル”基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、(ＣＨ３)２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−および(ＣＨ３)３Ｃ−を含む。
【００２７】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、元素周期表の第７族の放射安定性原子のいずれか一つ、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【００２８】
ここで使用する“アルキル”は、完全に飽和された(すなわち、二重または三重結合を含まない)直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含み得る(ここで記載するときは常に、“１〜２０”のような数値範囲は、ある範囲の各整数をいい、例えば、“１〜２０個の炭素原子”は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大で２０個(２０個を含む)の炭素原子を含み得るが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“アルキル”の各々も包含する)。アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する中鎖アルキルでもあり得る。アルキル基は、また１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。アルキル基は“Ｃ１−４アルキル”または類似の記号表示で表示し得る。単なる例として、“Ｃ１−４アルキル”は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子があることを意味し、すなわち、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択されるが、これらに限定されない。典型的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで使用する“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ(イソプロポキシ)、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない、“Ｃ１−９アルコキシ”のような式−ＯＲ(ここで、Ｒは上に定義したアルキルである)をいう。
【００３０】
ここで使用する“アルキルチオ”は、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト(イソプロピルメルカプト)、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどを含むが、これらに限定されない、“Ｃ１−９アルキルチオ”などのような式−ＳＲ(ここで、Ｒは上に定義したアルキルである)をいう。
【００３１】
ここで使用する“アルケニル”は、１個以上の二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“アルケニル”も包含する。アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有するアルケニルでもあり得る。アルケニル基はまた２〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。アルケニル基は、“Ｃ２−４アルケニル”または類似の記号表示で指定され得る。単なる例として、“Ｃ２−４アルケニル”は、アルケニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在することを意味し、すなわち、アルケニル鎖はエテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１,３−ジエニル、ブタ−１,２,−ジエニルおよびブタ−１,２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
ここで使用する“アルキニル”は、１個以上の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“アルキニル”も包含する。アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有するアルキニルでもあり得る。アルキニル基はまた２〜４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。アルキニル基は、“Ｃ２−４アルキニル”または類似の記号表示で指定され得る。単なる例として、“Ｃ２−４アルキニル”は、アルキニル鎖に２〜４個の炭素原子が存在することを意味し、すなわち、アルキニル鎖はエチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イルおよび２−ブチニルからなる群から選択される。典型的アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
用語“芳香族”は、共役パイ電子系を有する環または環系をいい、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)およびヘテロ環式芳香族基(例えば、ピリジン)のいずれも含む。本用語は、環系全体が芳香族である限り、単環式または縮合環多環式(すなわち、原子の隣接する対を共有する環)基を含む。
【００３４】
ここで使用する“アリールオキシ”および“アリールチオ”は、フェニルオキシを含むが、これに限定されない、“Ｃ６−１０アリールオキシ”または“Ｃ６−１０アリールチオ”などのようなＲＯ−およびＲＳ−(ここで、Ｒは上に定義したアリールである)をいう。
【００３５】
“アラルキル”または“アリールアルキル”は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルを含むが、これらに限定されない、“Ｃ７−１４アラルキル”などのような、置換基として、アルキレン基を介して結合しているアリール基をいう。いくつかの例において、アルキレン基は低級アルキレン基(すなわち、Ｃ１−４アルキレン基)である。
【００３６】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、１個以上のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むが、これらに限定されない炭素以外の元素を環骨格に含む、芳香環または環系(すなわち、隣接する２個の原子を共有する２個以上の縮合環)をいう。ヘテロアリールが環系であるとき、該系中の全ての環は芳香族である。ヘテロアリール基は、５〜１８個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子の数)を有してよいが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“ヘテロアリール”も包含する。ある態様において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環員または５〜７個の環員を有する。ヘテロアリール基は“５〜７員ヘテロアリール”、“５〜１０員ヘテロアリール”または類似の記号表示で指定され得る。ヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾチエニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
“ヘテロアラルキル”または“ヘテロアリールアルキル”は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているヘテロアリール基をいう。例は、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルを含むが、これらに限定されない。いくつかの例において、アルキレン基は低級アルキレン基(すなわち、Ｃ１−４アルキレン基)である。
【００３８】
ここで使用する“カルボシクリル”は、環系骨格に炭素原子のみを含む、非芳香族環式環または環系をいう。カルボシクリルが環系であるとき、２個以上の環は、縮合、架橋またはスピロ結合形式で一体となっていてよい。カルボシクリルは、環系の少なくとも１個の環が芳香族でない限り、あらゆる飽和度を有し得る。すなわち、カルボシクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基は、３〜２０個の炭素原子を有し得るが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“カルボシクリル”も包含する。カルボシクリル基は、３〜１０個の炭素原子を有する中サイズのカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基はまた３〜６個の炭素原子を有するカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基は、“Ｃ３−６カルボシクリル”または類似の記号表示で指定され得る。カルボシクリル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２,３−ジヒドロ−インデン、二環[２.２.２]オクタニル、アダマンチルおよびスピロ[４.４]ノナニルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
“(カルボシクリル)アルキル”は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが、これらに限定されない、“Ｃ４−１０(カルボシクリル)アルキル”などのような、置換基として、アルキレン基を介して結合しているカルボシクリル基をいう。いくつかの例において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【００４０】
ここで使用する“シクロアルキル”は、完全に飽和されたカルボシクリル環または環系をいう。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００４１】
ここで使用する“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の二重結合を有するカルボシクリル環または環系をいい、ここで、環系に芳香族の環はない。例はシクロヘキセニルである。
【００４２】
ここで使用する“ヘテロシクリル”は、環骨格に少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環式環または環系をいう。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ結合形式で一体となっていてよい。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも１個の環が芳香族でない限り、あらゆる飽和度を有し得る。ヘテロ原子は環系の非芳香族環または芳香環に存在し得る。ヘテロシクリル基は３〜２０個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子の数)を有し得るが、本定義はまた数値範囲が指定されていない用語“ヘテロシクリル”も包含する。ヘテロシクリル基は、３〜１０個の環員を有する中サイズのヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基はまた３〜６個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、“３〜６員ヘテロシクリル”または類似の記号表示で指定され得る。好ましい６員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は３個までのＯ、ＮまたはＳから選択され、好ましい５員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は２個までのＯ、ＮまたはＳから選択される。ヘテロシクリル環の例は、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジノイル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１,３−ジオキシニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキシニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチアニル、１,４−オキサチイニル、１,４−オキサチアニル、２Ｈ−１,２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジニル、１,３−ジオキソリル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジチオリル、１,３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１,３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニルおよびテトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
“(ヘテロシクリル)アルキル”は、置換基として、アルキレン基を介して結合しているヘテロシクリル基をいう。例は、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
ここで使用する“アシル”は、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(ここで、Ｒはここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルを含む)をいう。非限定的例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルを含む。
【００４５】
“Ｏ−カルボキシ”基は、“−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ”基(ここで、Ｒはここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００４６】
“Ｃ−カルボキシ”基は“−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ”基(ここで、Ｒはここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。非限定的例はカルボキシル(すなわち、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)を含む。
【００４７】
“シアノ”基は“−ＣＮ”基をいう。
“シアナト”基は“−ＯＣＮ”基をいう。
“イソシアナト”基は“−ＮＣＯ”基をいう。
“チオシアナト”基は“−ＳＣＮ”基をいう。
“イソチオシアナト”基は“−ＮＣＳ”基をいう。
【００４８】
“スルフィニル”基は“−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ”基(ここで、Ｒはここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００４９】
“スルホニル”基は“−ＳＯ２Ｒ”基(ここで、Ｒはここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５０】
“Ｓ−スルホンアミド”基は“−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５１】
“Ｎ−スルホンアミド”基は“−Ｎ(ＲＡ)ＳＯ２ＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲｂは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５２】
“Ｏ−カルバミル”基は“−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５３】
“Ｎ−カルバミル”基は“−Ｎ(ＲＡ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５４】
“Ｏ−チオカルバミル”基は“−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５５】
“ウレア”基は“−Ｎ(ＲＡ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５６】
“Ｎ−チオカルバミル”基は“−Ｎ(ＲＡ)Ｃ(＝Ｓ)ＯＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５７】
“Ｃ−アミド”基は“−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５８】
“Ｎ−アミド”基は“−Ｎ(ＲＡ)Ｃ(＝Ｏ)ＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。
【００５９】
“アミノ”基は“−ＮＲＡＲＢ”基(ここで、ＲＡおよびＲＢは各々独立してここで定義した水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールおよび５〜１０員ヘテロシクリルから選択される)をいう。非限定的例は遊離アミノ(すなわち、−ＮＨ２)を含む。
【００６０】
“アミノアルキル”基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基をいう。
“アルコキシアルキル”基は、“Ｃ２−８アルコキシアルキル”などのような、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基である。
【００６１】
ここで使用する置換基は、非置換親基に由来し、その中で、１個以上の水素原子の他の原子または基への置換がされている。特に断らない限り、基が“置換”されていると見なされるとき、該基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、５〜１０員ヘテロシクリル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、５〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、アリール(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、アリール(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、５〜１０員ヘテロアリール(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、５〜１０員ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換されていてよい)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、−ＣＦ３)、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(例えば、−ＯＣＦ３)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ(＝Ｏ)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意図する。基が“場合により置換されていてよい”と記載されているときは常に、該基は上記置換基で置換されていてよい。
【００６２】
ある基の命名法は、文脈によって、モノラジカルまたはジラジカルを含み得ることは理解されるべきである。例えば、置換基が、分子の残りへの２個の結合点を必要とするならば、該置換基はジラジカルであると理解される。例えば、２個の結合点を必要とするアルキルと見なされる置換基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−などのようなジラジカルを含む。他の基の命名法は、“アルキレン”または“アルケニレン”のように該基がジラジカルであることを明確に示す。
【００６３】
２個のＲ基が、環(例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環)を、“それらが結合している原子と一体となって”形成すると定義されるとき、該原子と２個のＲ基の集合体が記載された環であることを意味する。該環は、個々に解釈されるときの各Ｒ基の定義以外には限定されない。例えば、次の構造が存在し：
【化１４】
0006280103.tif 000019
そして、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群から選択されるまたはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となってヘテロシクリルを形成すると定義されているとき、Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキルから選択できるかあるいは該部分構造は構造：
【化１５】
0006280103.tif 000020
(式中、環Ｅは、描記されている窒素を含むヘテロシクリル環である)
を有し得る。
【００６４】
同様に、２個の“隣接”するＲ基が、 “それらが結合している原子と一体となって”環を形成すると定義されるとき、該原子、該原子間の結合および２個のＲ基の集合体が形成する環を意味する。例えば、次の構造が存在し：
【化１６】
0006280103.tif 000021
そして、Ｒ１およびＲ２が水素およびアルキルからなる群から選択されるまたはＲ１およびＲ２はそれらが結合している原子と一体となってアリールまたはカルボシクリルを形成すると定義されているとき、Ｒ１およびＲ２は水素またはアルキルから選択され得るかあるいは該部分は構造：
【化１７】
0006280103.tif 000022
(式中、Ｅは破線で示す二重結合を含むアリール環またはカルボシクリルである)
を有し得る。
【００６５】
置換基がジラジカル(すなわち、分子の残りへの２個の結合点を有する)として記載されているときは常に、該置換基は、特に断らない限り、いずれかの指向性(directional configuration)を持って結合できる。すなわち、例えば、−ＡＥ−または
【化１８】
0006280103.tif 000023
として記載した置換基は、Ａが分子の最左結合点で結合するように配向されている置換基ならびにＡが分子の最右結合点で結合する場合を含む。
【００６６】
ここで使用する“対象”は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えば、ニワトリ、ならびに何らかの他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００６７】
化合物
当業者は、ここに記載するいくつかの構造が、動態的に見ても、他の化学構造により正しく表し得る、化合物の共鳴構造または互変異性体であり得ることを認識し、当業者は、このような構造がこのような化合物のサンプルの極めて少量部分しか表し得ないことを認識する。このような化合物は、このような共鳴構造または互変異性体がここに記載されていなくても、記載した構造の範囲内であると見なされる。
【００６８】
同位体は、記載した化合物に存在し得る。ここに具体的にまたは一般に記載する化合物に存在する各化学元素は、該元素の同位体のいずれかを含み得る。例えば、ここに具体的にまたは一般的に記載する化合物において、水素原子が、化合物に明確に記載されている場合も、また存在すると理解される場合もあり、それぞれこのような水素原子も、水素−１(プロチウム)および水素−２(重水素)を含み、これらに限定されない水素の同位体のいずれかも含み得る。すなわち、ここでの化合物の記載は、文脈上明らかに他の解釈が必要でない限り、可能性のある全ての同位体形態を包含する。
【００６９】
有用性および適用
ある態様は、処置を必要とする患者に、ここに開示し、かつ記載する化合物を投与することを含む、該患者の処置方法を提供する。ある態様において、患者は癌、感染症または免疫系疾患を有し得る。ある態様において、化合物は抗腫瘍活性、抗菌活性または抗炎症活性を有し得る。
【００７０】
構造
ある態様は、構造
【化１９】
0006280103.tif 000024
〔式中、Ａはチューブリン結合部分であり；Ｂはプロテアーゼ阻害または排出ポンプ抵抗性特性に寄与する基であり；Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環である。〕
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。ある態様において、本化合物は単独でＡＰＩ(活性医薬成分)としてまたはプロドラッグ形態で使用され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび他の成分を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび抗体、Ｆａｂ、ペプチド、タンパク質リガンドなどのようなターゲティング部分を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよびＨＳＡ、脂質、ポリマー、ナノ粒子などのような担体分子を含むコンジュゲートに包含され得る。ある態様において、本化合物は、リンカーおよび葉酸のような小分子薬物／リガンドを含むコンジュゲートに包含され得る。
【００７１】
ここで使用する用語“チューブリン結合部分”は、ある特定の条件下、チューブリン重合を阻害する化合物の構造成分をいう。ある態様において、本化合物は、インビボまたはインビトロ条件下に、チューブリン重合を阻害し得る。例えば、本化合物は、ＰＢＳ中でチューブリン重合を阻害し得る。チューブリン重合を阻害する化合物の例は、Peltier, et al., “The Total Synthesis of Tubulysin D,” J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (50): 16018-16019および米国公開番号２００５／０２３９７１３(これらの開示を、全体を引用することにより本明細書に包含させる)に記載されている。
【００７２】
ここで使用する用語“官能部分”は、ある特定の条件下、生物学的部分または生物学的部分のフラグメントと相互作用する化合物の構造成分をいう。ある態様において、本官能部分は、インビボまたはインビトロ条件下、生物学的部分または生物学的部分のフラグメントと相互作用し得る。例えば、本官能部分は、ＰＢＳ中、生物学的部分または生物学的部分のフラグメントと相互作用し得る。ある態様において、本官能部分は、官能部分を含まない化合物を比較して、化合物に望ましい効果を提供し得る。ある態様において、本官能部分は、化合物における酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与し得る。
【００７３】
ある態様において、細胞毒性化合物は、式Ｉａ
【化２０】
0006280103.tif 000025
〔式中、
Ｂは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり；
Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであり、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。〕
の構造を有するかまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
ある態様において、ＢはＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、ＣＯ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ(ＯＨ)２、(ＣＨ２)ｎ−Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ(ＯＨ)２または(ＣＨ２)ｎ−ＰＯ(ＯＨ)２であってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００７５】
ある態様において、式Ｉの構造を有する二重活性化合物は、式Ｉｂ
【化２１】
0006280103.tif 000026
〔式中、
Ｂは、酵素阻害または排出ポンプ抵抗性に寄与する部分であり；
Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｚは−Ｆ、−ＳＲ、−Ｎ３、−ＮＲＲ、−ＯＮＨＲ、−ＯＡｃまたは−ＯＲであり、ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。〕
の構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
ある態様において、ＢはＣＮ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＯ−ＮＨＲ、ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ、(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ、(ＣＨ２)ｎ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯＯＨ、ＣＯ−(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ(ＯＨ)２、(ＣＨ２)ｎ−Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ(ＯＨ)２または(ＣＨ２)ｎ−ＰＯ(ＯＨ)２であってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００７７】
ある態様は、式IIａ
【化２２】
0006280103.tif 000027
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、ＸはＯＲ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化２３】
0006280103.tif 000028
ここで、ＸはＳＯ２Ｒ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化２４】
0006280103.tif 000029
Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、または場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりおよびそれぞれＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子からなる基であり；
ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであり、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００７８】
ある態様において、式Ｉの構造を有する二重活性化合物は式IIｂ
【化２５】
0006280103.tif 000030
の構造を有しまたはその薬学的に許容される塩であり、
ここで、ｎは０または１であり；ＸはＯＲ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化２６】
0006280103.tif 000031
ここで、ｎは０または１であり；ＸはＳＯ２Ｒ１０であり、少なくとも１個のヘテロ原子からなる群から選択されるが、これらに限定されず：
【化２７】
0006280103.tif 000032
Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキルおよび置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりおよびそれぞれＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であり；
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子の基であり；
Ｚは−Ｆ、−ＳＲ、−Ｎ３、−ＮＲＲ、−ＯＮＨＲ、−ＯＡｃまたは−ＯＲであり、ここで、各Ｒは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００７９】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化２８】
0006280103.tif 000033
【００８０】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化２９】
0006280103.tif 000034
【００８１】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３０】
0006280103.tif 000035
【００８２】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３１】
0006280103.tif 000036
【００８３】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３２】
0006280103.tif 000037
【００８４】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３３】
0006280103.tif 000038
【００８５】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３４】
0006280103.tif 000039
【００８６】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３５】
0006280103.tif 000040
【００８７】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３６】
0006280103.tif 000041
【００８８】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３７】
0006280103.tif 000042
【００８９】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３８】
0006280103.tif 000043
【００９０】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化３９】
0006280103.tif 000044
【００９１】
式Ｉａの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化４０】
0006280103.tif 000045
【００９２】
式Ｉａの構造を有する化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化４１】
0006280103.tif 000046
【００９３】
式Ｉｂの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化４２】
0006280103.tif 000047
【００９４】
式Ｉｂの構造を有する一般的化合物の例は、次のものを含むが、これらに限定されない。
【化４３】
0006280103.tif 000048
【００９５】
ある態様において、本化合物は、ターゲティング部分にコンジュゲートしている。
ある態様において、ターゲティング部分はモノクローナル抗体(ｍＡＢ)を含む。ある態様において、本化合物は、スペーサーまたは多官能性リンカーを含む。
【００９６】
ある態様において、該スペーサーは、Ｎ(窒素)原子を含む基によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該多官能性リンカーは、Ｎ(窒素)原子を含む基によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、所望により補助的部分に結合してよい。ある態様において、該補助的部分は、ｍＡＢおよびペプチドのような第二のターゲティング部分であり得る。ある態様において、該補助的部分は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などのような親水性ポリマーであり得る。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーはＮ(窒素)原子を含む基を含み得る。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、Ｎ(窒素)原子を含む環状基を含み得る。
【００９７】
ある態様において、該スペーサーは、スルフィド結合によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該多官能性リンカーは、スルフィド結合によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、所望により補助的部分に結合してよい。ある態様において、該補助的部分はｍＡＢおよびペプチドのような第二のターゲティング部分であり得る。ある態様において、該補助的部分はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などのような親水性ポリマーであり得る。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、２〜５原子架橋を含み得る。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは４Ｃ架橋を含み得る。
【００９８】
関与するコンジュゲーション方法、スペーサーおよびリンカー
ある態様は、スペーサーまたは多官能性リンカーを介するターゲティング部分のコンジュゲート方法を提供する。
【００９９】
ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは２〜５原子架橋を含み得る。ある態様において、該方法は一工程または連続的コンジュゲーション法を含む。ある態様において、本化合物はスペーサーまたは多官能性リンカーを含む。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、ペプチドのような開裂不可能または開裂可能単位を含み得る。
【０１００】
ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーはＮ(窒素)原子を含む基を含み得る。ある態様において、該方法は、一工程または連続的コンジュゲーション法を含む。ある態様において、該スペーサーまたは多官能性リンカーは、ペプチドのような開裂不可能または開裂可能単位を含み得る。
【０１０１】
ある態様は、式IIａ
【化４４】
0006280103.tif 000049
の構造を有する化合物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１〜Ｒ９は各々独立してＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１はＲ１ＡまたはＲ１Ｂであり；
Ｒ１Ａはターゲティング部分を含み；
Ｒ１Ｂは−Ｌ１(ＣＨ２)ｎＲＣ、−Ｌ１Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＣまたは−(ＣＨ２)ｎＲＣであり；
ＲＣはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、各々場合により１個以上のＲＤで置換されていてよくまたは場合によりＲＣはターゲティング部分を含み；
【０１０２】
各ＲＤは独立して−ＯＨ、−Ｎ３、ハロ、シアノ、ニトロ、−(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯＣ(＝Ｏ)ＮＲＥＲＦ、−ＮＲＧＣ(＝Ｏ)ＲＨ、−ＮＲＧＳ(Ｏ)ｚＲＨ、−Ｏ(ＣＨ２)ｍＯ(ＣＨ２)ｍＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＲＪ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)からなる群から選択され；
各ＮＲＥＲＦは独立して選択され、ここで、ＲＥおよびＲＦは各々独立して水素、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−[Ｌ１(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、−[(Ｌ１)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(ＮＲ２Ａ)ｓ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ]−(Ｌ１)ｓ[(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒＯ(Ｃ(Ｒ２Ａ)２)ｒ(Ｌ２)ｓ]ｓ−(Ｌ１)ｓ−ＲＪ、場合により置換されていてよいＣ１−８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各ＲＧは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
各ＲＨは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたは−ＮＲＥＲＦであり；
各ＲＪは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−Ｃ(Ｒ２Ａ)２ＮＲ２ＢＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂおよび−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ２Ｂからなる群から選択され；
各Ｒ２Ａは独立して選択され、ここで、Ｒ２Ａは水素、ハロ、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、−(ＣＨ２)ｎＯＲ２Ｂ、−(ＣＨ２)ｎＮＲ２ＣＲ２Ｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＣＲ２Ｃからなる群から選択されまたは場合により２個のジェミナルＲ２Ａおよびそれらが結合している炭素は一体となって場合により置換されていてよい３〜６員炭素環式環であり；
各Ｒ２Ｂは独立して水素、−ＯＨ、−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ(Ｒ２Ｄ)２)ｎＬ３Ｒ２Ｅ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
【０１０３】
各ＮＲ２ＣＲ２Ｃは独立して選択され、ここで、各Ｒ２Ｃは独立して水素、−ＯＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択されるかまたは場合により両方のＲ２Ｃはそれらが結合している窒素と一体となって場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり；
各Ｒ２Ｄは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよい−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ２Ｅは独立して場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび−(ＣＨ２)ｎＣ(＝Ｏ)ＯＲ２Ｆからなる群から選択され；
各Ｒ２Ｆは独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｌ１は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−からなる群から選択され；
各Ｌ２は独立して場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｌ３は独立して−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ２Ａ−、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２Ａ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ２ＡＣ(＝Ｏ)−および−Ｃ(ＣＦ３)２ＮＲ２Ａ−からなる群から選択され；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒは独立して０、１、２、３、４、５または６であり；
各ｓは独立して０または１であり；
各ｚは独立して１または２であり
Ｒ７はＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ８はＨ(水素)、−(ＣＨ２)ｎＲＣ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘは少なくとも１個のヘテロ原子からなる基であるかまたは−ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０はＲＣである。
【０１０４】
ある態様において、式Ｉの構造を有する活性化合物は、式IIｂ
【化４５】
0006280103.tif 000050
の構造を有するかまたはその薬学的に許容される塩であり、
っこで、
Ｒ９はＨ(水素)、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一体となって場合により置換されていてよい環状５〜７員環であり、
Ｘは−ＯＲ１０、−ＳＯ２−Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０はＲＣであり；ｎは０または１である。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個はターゲティング部分を含む。ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個はさらにリンカーを含む。ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は−(ＣＨ２)ｎ−(式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含む。ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−(式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含む。ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個はＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＡｒｇまたはＡｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢを含む。ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個はペプチド、オリゴ糖、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢまたはこれらの組み合わせを含む。ある態様において、該ターゲティング部分はモノクローナル抗体(ｍＡＢ)である。ある態様において、該ターゲティング部分は、抗体フラグメント、サロゲートまたは変異体である。ある態様において、該ターゲティング部分はタンパク質リガンドである。ある態様において、該ターゲティング部分はタンパク質骨格である。ある態様において、該ターゲティング部分はペプチドである。ある態様において、該ターゲティング部分は小分子リガンドである。ある態様において、該リンカーは４炭素架橋および少なくとも２個の硫黄原子を含む。ある態様において、該リンカーは
【化４６】
0006280103.tif 000051
からなる群から選択されるフラグメントを含む
【０１０６】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は
【化４７】
0006280103.tif 000052
を含み、ここで、Ａ成分はターゲティング部分であり；Ｅ成分は場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり、Ｌ３は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであるかまたはＬ３は存在せず、Ｌ３が存在しないとき、該硫黄はＥ成分に直接結合しており、Ｌ４は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであるかまたはＬ４は存在せず、Ｌ４が存在しないとき、該硫黄はＥ成分に直接結合する。ある態様において、Ｅ成分は
【化４８】
0006280103.tif 000053
からなる群から選択されるフラグメントを含む。
【０１０７】
ある態様において、Ｌ３は−(ＣＨ２)−であり、Ｌ４は−(ＣＨ２)−である。ある態様において、Ｌ３は存在せず、Ｌ４は存在しない。
【０１０８】
ある態様において、
【化４９】
0006280103.tif 000054
は、
【化５０】
0006280103.tif 000055
である。
【０１０９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は
【化５１】
0006280103.tif 000056
を含み、ここで、Ａはターゲティング部分であり；ＸはＮ(窒素)またはＣＨであり；ＹはＮ(窒素)またはＣＨであり；ｍは０、１または２であり、Ｌはリンカーまたは存在せず、Ｌ１Ａはリンカーまたは存在しない。ある態様において、Ｌは存在しない。ある態様において、Ｌは−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−を含む。ある態様において、Ｌは−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である。ある態様において、Ｌは−Ｃ(＝Ｏ)−である。ある態様において、
【化５２】
0006280103.tif 000057
は
【化５３】
0006280103.tif 000058
である。
【０１１０】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は、
【化５４】
0006280103.tif 000059
を含む、これらからなるまたは本質的にこれらからなり、ここで、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであってよい。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１１１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は、
【化５５】
0006280103.tif 000060
を含む、これらからなるまたは本質的にこれらからなり、ここで、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１１２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は、
【化５６】
0006280103.tif 000061
を含む、これらからなるまたは本質的にこれらからなり、ここで、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。Ｌ６はＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ１０およびＸの少なくとも１個は、
【化５７】
0006280103.tif 000062
を含む、これらからなるまたは本質的にこれらからなり、ここで、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいシクロオクチル環に縮環したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１１４】
ある態様は、式Ｖ
【化５８】
0006280103.tif 000063
の構造を有する化合物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ａ１はターゲティング部分であってよく；Ｂ１は所望により第二のターゲティング部分を含んでよい補助的部分であるかまたはＢ１は存在せず、Ｌ１はＮ(窒素)原子を含む基または２〜５炭素架橋および少なくとも１個の硫黄原子を含む基を含み；各Ｄは独立して選択され、ここで、各Ｄは化合物を含み；各Ｌ２は独立してリンカーであり、ここで、少なくとも１個のＬ２はＬ１に結合し；ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。ある態様において、Ａ１はモノクローナル抗体(ｍＡＢ)であり得る。ある態様において、Ａ１は抗体フラグメント、サロゲートまたは変異体であり得る。ある態様において、Ａ１はタンパク質リガンドであり得る。ある態様において、Ａ１はタンパク質骨格であり得る。ある態様において、Ａ１はペプチドであり得る。ある態様において、Ａ１はＲＮＡまたはＤＮＡであり得る。ある態様において、Ａ１はＲＮＡまたはＤＮＡフラグメントであり得る。ある態様において、Ａ１は小分子リガンドであり得る。ある態様において、Ｂ１は親水性ポリマーであり得る。ある態様において、該親水性ポリマーはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などであり得る。ある態様において、Ｂ１は生分解性ポリマーであり得る。ある態様において、該生分解性ポリマー構造不定タンパク質、ポリアミノ酸、ポリペチド、多糖およびこれらの組み合わせであり得る。ある態様において、Ｂ１はモノクローナル抗体(ｍＡＢ)であり得る。ある態様において、Ｂ１は抗体フラグメント、サロゲートまたは変異体であり得る。ある態様において、Ｂ１はタンパク質リガンドであり得る。ある態様において、Ｂ１はタンパク質骨格であり得る。ある態様において、Ｂ１はペプチドであり得る。ある態様において、Ｂ１はＲＮＡまたはＤＮＡであり得る。ある態様において、Ｂ１はＲＮＡまたはＤＮＡフラグメントであり得る。ある態様において、Ｂ１は小分子リガンドであり得る。ある態様において、Ｄは生物学的活性化合物を含み得る。ある態様において、Ｄはチューブリン結合剤またはチューブリン結合剤誘導体由来のコアを含み得る。ある態様において、ＤはエポチロンＡ、エポチロンＢ、パクリタキセルまたはその誘導体由来のコアを含む。
【０１１５】
ある態様において、Ｄは
【化５９】
0006280103.tif 000064
を含み、ここで、Ａはチューブリン結合部分であり；Ｂはプロテアーゼ阻害部分であり；Ｒ１〜Ｒ８は各々独立してＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択されるかまたは場合によりＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ１およびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環であるかまたは場合によりＲ７およびＲ８はそれらが結合している原子と一体となって環状５〜７員環である。ある態様において、Ａは
【化６０】
0006280103.tif 000065
であってよく；ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ａは
【化６１】
0006280103.tif 000066
であってよく；ＺはＮ(窒素)、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＲ、ＣＳＨ、ＣＳＲであってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである；ＸはＦ、ＯＨ、Ｎ３、ＯＭｅまたはＯＲであってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；ＹはＣＨ２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＨＣＮ、ＣＨＮ３、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣＨＯＲであってよく、ここで、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ２はスペーサーまたは多官能性リンカーを含み得る。ある態様において、Ｌ２はスペーサーおよび多官能性リンカーを含み得る。ある態様において、Ｌ２は多官能性リンカーを含み得る。ある態様において、各Ｌ２はリンカーであってよく、ここで、該リンカーは生物学的条件化で開裂可能であっても、開裂不可能であってもよい。ある態様において、該リンカーは酵素により開裂され得る。ある態様において、Ｌ２はリンカーを含み得る。ある態様において、Ｌ１は、少なくとも１個のＮ(窒素)原子を含む環状基を含む。ある態様において、Ｌ１は、少なくとも２個のＮ(窒素)原子を含む環状基を含む。ある態様において、Ｌ１は、少なくとも１個のＮ(窒素)原子を含む環状基およびスペーサーを含む。ある態様において、Ｌ１は、少なくとも２個のＮ(窒素)原子を含む環状基およびスペーサーを含む。ある態様において、該スペーサーはアミド結合によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該スペーサーはアミン結合を介してｍＡＢに結合する。
【０１１６】
ある態様において、Ｌ１は２〜５炭素架橋および少なくとも１個の硫黄原子を含む。ある態様において、Ｌ１は２〜５炭素架橋および少なくとも２個の硫黄原子を含む。ある態様において、Ｌ１は２〜５炭素架橋およびスペーサーを含む。ある態様において、Ｌ１は２〜５炭素架橋、少なくとも２個の硫黄原子およびスペーサーを含む。ある態様において、Ｌ１は１個以上の硫黄を含み得る。ある態様において、Ｌ１は２個以上の硫黄を含み得る。ある態様において、Ｌ１は丁度２個の硫黄を含み得る。ある態様において、４炭素架橋および／またはスペーサーを含み得る。ある態様において、Ｌ１は４炭素架橋またはスペーサーを含む。ある態様において、Ｌ１は４炭素架橋およびスペーサーを含み得る。ある態様において、Ｌ１は４炭素架橋および少なくとも２個の硫黄原子を含む。ある態様において、該スペーサーはスルフィド結合によりｍＡＢに結合する。ある態様において、該スペーサーはチオエーテルを介してｍＡＢに結合する。ある態様において、Ａ１は少なくとも１個の修飾ｎ−ブチルＬ−α−アミノ酸を含む。ある態様において、少なくとも１個の修飾Ｌ−リシン残基は、コンジュゲーション前のペプチドのＬ−リシン残基由来である。ある態様において、Ｌ１の少なくとも１個の窒素は、コンジュゲーション前のペプチドの少なくとも１個の修飾ｎ−ブチルＬ−α−アミノ酸由来である。ある態様において、Ａ１およびＬ１は、一体となって少なくとも１個の修飾Ｌ−リシン残基を含む。ある態様において、コンジュゲーション前のペプチドのＬ−リシン残基の側鎖の末端窒素は、Ｌ１の少なくとも１個のＮ(窒素)原子である。ある態様において、Ａ１は、Ｌ１の少なくとも１個のＮ(窒素)原子を提供する、コンジュゲーション前のペプチドのＬ−リシン残基の側鎖の−(ＣＨ２)４−を含む。ある態様において、Ａ１は修飾ｎ−ブチルα−アミノ酸残基を含む。ある態様において、リンカーはペプチドであり得る。ある態様において、リンカーはオリゴ糖を含み得る。例えば、リンカーはキトサンを含み得る。ある態様において、Ｌ２はリンカーおよび−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、Ｌ２はリンカーおよび−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、リンカーは−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、リンカーは−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、リンカーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌａｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢなどを含み得る。ある態様において、リンカーはペプチド、オリゴ糖、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌａｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢなどの任意の組み合わせを含み得る。ある態様において、該���ペーサーはペプチドを含み得る。ある態様において、該スペーサーはオリゴ糖を含み得る。例えば、該スペーサーはキトサンを含み得る。ある態様において、該スペーサーは−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、Ｌ１は、４炭素架橋および−(ＣＨ２)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含む成分を含み得る。ある態様において、該スペーサーは−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含み得る。ある態様において、Ｌ１は、４炭素架橋および−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−(ここで、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である)を含む成分を含み得る。ある態様において、該スペーサーはＶａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢなどを含み得る。
【０１１７】
ある態様において、該スペーサーはペプチド、オリゴ糖、−(ＣＨ２)ｎ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢなどの任意の組み合わせであり得る。ある態様において、Ｌ１は、
【化６２】
0006280103.tif 000067
などを含むが、これらに限定されない。ある態様において、Ｌ１
【化６３】
0006280103.tif 000068
などを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
ある態様において、本化合物コンジュゲートは、アミノ酸、アミノ酸残基、アミノ酸アナログおよび修飾アミノ酸からなる群から選択される、１個以上の成分を含み得る。
【０１１９】
ここで使用する用語“ペプチド”は、アミノ酸、アミノ酸残基、アミノ酸アナログおよび修飾アミノ酸からなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の成分を含む構造をいう。本成分は典型的にアミド結合を介して互いに結合する。
【０１２０】
ここで使用する用語“アミノ酸”は、天然に存在するアミノ酸、アミド結合形成に利用可能な窒素およびカルボン酸を有する分子、一般式ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯＯＨの分子または親アミノ酸を担持するペプチド内の残基であって、ここで、“Ｒ”は多くの種々の側鎖の一つである。“Ｒ”は、天然に存在するアミノ酸に見られる置換基であり得る。“Ｒ”はまた、天然に存在するアミノ酸のものではないものに関連する置換基でもよい。
【０１２１】
ここで使用する用語“アミノ酸残基”は、他のアミノ酸を結合したとき、水分子の喪失後に残るアミノ酸の部分をいう。
【０１２２】
ここで使用する用語“アミノ酸アナログ”は、アミノ酸親化合物の構造誘導体をいい、これは、しばしば一元素違う。
【０１２３】
ここで使用する用語“修飾アミノ酸”は、２０種の遺伝子によりコードされたアミノ酸に対応しない、“Ｒ”置換基を担持するアミノ酸をいう。
【０１２４】
ここで使用する遺伝子によりコードされたＬ−エナンチオマーアミノ酸の略語は、下記の通り慣用表記に従っている。Ｄ−アミノ酸は小文字で指定し、例えばＤ−プロリン＝ｐなどである。
【表５】
0006280103.tif 000069
【０１２５】
本化合物コンジュゲートにおけるあるアミノ酸残基は、顕著に有害に影響することなく他のアミノ酸残基と置き換えることができ、多くの場合ペプチドの活性を増強させさえする。すなわち、好ましい態様によりまた意図されるのは、構造内の少なくとも１個の定義したアミノ酸残基が他のアミノ酸残基またはその誘導体および／またはアナログで置換された、活性剤コンジュゲートの改変または変異形態である。好ましい態様において、アミノ酸置換は保存的であり、すなわち、置換されたアミノ酸残基は、置換されるアミノ酸残基と類似の物理的および化学的特性を有すると認識される。
【０１２６】
保存的アミノ酸置換を定義する目的で、アミノ酸は、アミノ酸側鎖の物理的−化学的特長に主に依存して、親水性および疎水性の２個の主カテゴリーに都合よく分類できる。これらの２個の主カテゴリーは、さらに、アミノ酸側鎖の特徴によりさらに明瞭に定義されたサブカテゴリーに分類できる。例えば、親水性アミノ酸の群は、酸性、塩基性および極性アミノ酸にさらに細分できる。疎水性アミノ酸の群は、非極性および芳香族アミノ酸に細分できる。アミノ酸の種々のカテゴリーの定義は次のとおりである。
【０１２７】
用語“親水性アミノ酸”は、Eisenberg et al., 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142の標準化合意済疎水性尺度に従い０未満の疎水性を示すアミノ酸をいう。遺伝子によりコードされた親水性アミノ酸はＴｈｒ(Ｔ)、Ｓｅｒ(Ｓ)、Ｈｉｓ(Ｈ)、Ｇｌｕ(Ｅ)、Ａｓｎ(Ｎ)、Ｇｌｎ(Ｑ)、Ａｓｐ(Ｄ)、Ｌｙｓ(Ｋ)およびＡｒｇ(Ｒ)を含む。
【０１２８】
用語“疎水性アミノ酸”は、Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:1.25-142の標準化合意済疎水性尺度に従い、０を超える疎水性を示すアミノ酸をいう。遺伝子によりコードされた疎水性アミノ酸はＰｒｏ(Ｐ)、Ｉｌｅ(Ｉ)、Ｐｈｅ(Ｆ)、Ｖａｌ(Ｖ)、Ｌｅｕ(Ｌ)、Ｔｒｐ(Ｗ)、Ｍｅｔ(Ｍ)、Ａｌａ(Ａ)、Ｇｌｙ(Ｇ)およびＴｙｒ(Ｙ)を含む。
【０１２９】
用語“酸性アミノ酸”は、７未満の側鎖ｐＫ値を有する親水性アミノ酸をいう。酸性アミノ酸は、水素イオンの喪失により、生理学的ｐＨで典型的に負に荷電した側鎖を有する。遺伝子によりコードされた酸性アミノ酸はＧｌｕ(Ｅ)およびＡｓｐ(Ｄ)を含む。
【０１３０】
用語“塩基性アミノ酸”は、７を超える側鎖ｐＫ値を有する親水性アミノ酸をいう。塩基性アミノ酸は、ヒドロニウムイオンの喪失により、生理学的ｐＨで典型的に正に荷電された側鎖を有する。遺伝子によりコードされた塩基性アミノ酸はＨｉｓ(Ｈ)、Ａｒｇ(Ｒ)およびＬｙｓ(Ｋ)を含む。
【０１３１】
用語“極性アミノ酸”は、生理学的ｐＨでは荷電していないが、２個の原子により共有されている電子の対が、原子の一方により近接して維持された少なくとも１個の結合を有する、側鎖を有する親水性アミノ酸をいう。遺伝子によりコードされた極性アミノ酸はＡｓｎ(Ｎ)、Ｇｌｎ(Ｑ)、Ｓｅｒ(Ｓ)およびＴｈｒ(Ｔ)を含む。
【０１３２】
用語“非極性アミノ酸”は、生理学的ｐＨで荷電しておらず、２個の原子により共有されている電子の対が、一般に２個の原子のそれぞれに均等に維持された結合を有する側鎖を有する(すなわち、側鎖は極性ではない)、疎水性アミノ酸をいう。遺伝子によりコードされた非極性アミノ酸はＬｅｕ(Ｌ)、Ｖａｌ(Ｖ)、Ｉｌｅ(Ｉ)、Ｍｅｔ(Ｍ)、Ｇｌｙ(Ｇ)およびＡｌａ(Ａ)を含む。
【０１３３】
用語“芳香族アミノ酸”は、少なくとも１個の芳香族またはヘテロ芳香環を有する側鎖を有する疎水性アミノ酸をいう。ある態様において、該芳香族またはヘテロ芳香環は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＮＯ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲなど(ここで、各Ｒは独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルケニル、置換(Ｃ１−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキニル、置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ５−Ｃ２０)アリール、置換(Ｃ５−Ｃ２０)アリール、(Ｃ６−Ｃ２６)アルカリール、置換(Ｃ６−Ｃ２６)アルカリール、５〜２０員ヘテロアリール、置換５〜２０員ヘテロアリール、６〜２６員アルコヘテロアリールまたは置換６〜２６員アルコヘテロアリールである)のような１個以上の置換基を有し得る。遺伝子によりコードされた芳香族アミノ酸はＰｈｅ(Ｆ)、Ｔｙｒ(Ｙ)およびＴｒｐ(Ｗ)を含む。
【０１３４】
用語“脂肪族アミノ酸”は、脂肪族炭化水素側鎖を有する疎水性アミノ酸をいう。遺伝子によりコードされた脂肪族アミノ酸はＡｌａ(Ａ)、Ｖａｌ(Ｖ)、Ｌｅｕ(Ｌ)およびＩｌｅ(Ｉ)を含む。
【０１３５】
アミノ酸残基Ｃｙｓ(Ｃ)は、他のＣｙｓ(Ｃ)残基または他のスルファニル含有アミノ酸とジスルフィド架橋を形成できる点で、独特である。Ｃｙｓ(Ｃ)残基(および−ＳＨ含有側鎖を有する他のアミノ酸)が、ペプチド内で、還元遊離−ＳＨまたは酸化ジスルフィド架橋形態で存在できる能力は、Ｃｙｓ(Ｃ)残基がペプチドの正味の疎水性または親水性特徴のいずれに寄与するかに影響する。Ｃｙｓ(Ｃ)は、Eisenberg(Eisenberg, 1984, supra)の標準化合意済尺度に従い０.２９の疎水性を示すが、好ましい態様の目的で、Ｃｙｓ(Ｃ)は、上に定義した一般的分類に関わらず、極性親水性アミノ酸として分類されることは理解されるべきである。
【０１３６】
ここで使用する用語“ターゲティング部分”は、生物学的部分またはそのフラグメントに結合するまたは結びつく構造をいう。
【０１３７】
ある態様において、該ターゲティング部分はモノクローナル抗体(ｍＡＢ)であり得る。ある態様において、該ターゲティング部分は抗体フラグメント、サロゲートまたは変異体であり得る。ある態様において、該ターゲティング部分はタンパク質リガンドであり得る。ある態様において、該ターゲティング部分はタンパク質骨格であり得る。ある態様において、該ターゲティング部分はペプチドであり得る。ある態様において、該ターゲティング部分はＲＮＡまたはＤＮＡであり得る。ある態様において、該ターゲティング部分はＲＮＡまたはＤＮＡフラグメントであり得る。ある態様において、該ターゲティング部分は小分子リガンドであり得る。
【０１３８】
ある態様において、該ターゲティング部分は、Janthur et al., “Drug Conjugates Such as Antibody Drug Conjugates (ADCs), Immunotoxins and Immunoliposomes Challenge Daily Clinical Practice,” Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 16020-16045(その開示をその全体を引用により本明細書に包含させる)に記載の抗体フラグメントであり得る。ある態様において、該ターゲティング部分は、Trail, PA, “Antibody Drug Conjugates as Cancer Therapeutics,” Antibodies 2013, 2, 113-129(その開示をその全体を引用により本明細書に包含させる)に開示の抗体フラグメントであり得る。
【０１３９】
ある態様において、該ターゲティング部分は、HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、Anyara(ナプツモマブ・エスタフェナトクス；ABR-217620)、AS1409、ゼヴァリン(イブリツモマブ・チウキセタン)、BIIB015、BT-062、Neuradiab、CDX-1307、CR011-vcMMAE、トラスツマブ-DM1(R3502)、ベキサール(トシツモマブ)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-ラベツズマブ、IMMU-102(90Y-エピラツズマブ)、IMMU-107(90Y-クリバツズマブ・テトラキセタン)、MDX-1203、CAT-8015、EMD 273063(hu14.18-IL2)、ツコツズマブ・セルモロイキン(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、コタラ、L19-IL2、Teleukin(F16-IL2)、Tenarad(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35またはCMC544であり得る。ある態様において、該ターゲティング部分は、HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、Anyara(ナプツモマブ・エスタフェナトクス；ABR-217620)、AS1409、ゼヴァリン(イブリツモマブ・チウキセタン)、BIIB015、BT-062、Neuradiab、CDX-1307、CR011-vcMMAE、トラスツマブ-DM1(R3502)、ベキサール(トシツモマブ)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-ラベツズマブ、IMMU-102(90Y-エピラツズマブ)、IMMU-107(90Y-クリバツズマブ・テトラキセタン)、MDX-1203、CAT-8015、EMD 273063(hu14.18-IL2)、ツコツズマブ・セルモロイキン(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、コタラ、L19-IL2、Teleukin(F16-IL2)、Tenarad(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35またはCMC544の抗体部分を含み得る、これらからなり得るまたは本質的にこれらからなり得る。
【０１４０】
ある態様において、該ターゲティング部分は、ブレンツキシマブ・ベドチン、トラスツマブ・エムタンシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、ロルボツズマブ・メルタンシン、グレンバツムマブ・べドチン、SAR3419、モキセツモマブ・シュードトクス、モキセツモマブ・シュードトクス、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388またはIMGN-388。
【０１４１】
ある態様において、該ターゲティング部分は、ブレンツキシマブ・ベドチン、トラスツマブ・エムタンシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、ロルボツズマブ・メルタンシン、グレンバツムマブ・べドチン、SAR3419、モキセツモマブ・シュードトクス、モキセツモマブ・シュードトクス、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388またはIMGN-388の抗体部分を含み得る、これらからなり得るまたは本質的にこれらからなり得る。
【０１４２】
ある態様において、該ターゲティング部分は、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、ゲムツズマブ、ミラツズマブ、トラスツマブ、グレンバツムマブ、ロルボツズマブまたはラベツズマブを含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。
【０１４３】
ここで使用する用語“リンカー”は、２個以上の成分を互いに連結する部分をいう。
【０１４４】
ある態様において、該リンカーは、Janthur et al., “Drug Conjugates Such as Antibody Drug Conjugates (ADCs), Immunotoxins and Immunoliposomes Challenge Daily Clinical Practice,” Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 16020-16045に開示されたリンカーであり得る。ある態様において、該リンカーは、Trail, PA, “Antibody Drug Conjugates as Cancer Therapeutics,” Antibodies 2013, 2, 113-129に開示されたリンカーであり得る。ある態様において、該リンカーは米国特許番号７,８２９,５３１に開示されたリンカーであり得る。
【０１４５】
ある態様において、該リンカーは、HuM195-Ac-225、HuM195-Bi-213、Anyara(ナプツモマブ・エスタフェナトクス；ＡＢＲ−２１７６２０)、AS1409、ゼヴァリン(イブリツモマブ・チウキセタン)、BIIB015、BT-062、Neuradiab、CDX-1307、CR011-vcMMAE、トラスツマブ-DM1(R3502)、ベキサール(トシツモマブ)、IMGN242、IMGN388、IMGN901、131I-ラベツズマブ、IMMU-102(90Y-エピラツズマブ)、IMMU-107(90Y-クリバツズマブ・テトラキセタン)、MDX-1203、CAT-8015、EMD 273063(hu14.18-IL2)、ツコツズマブ・セルモロイキン(EMD 273066；huKS-IL2)、188Re-PTI-6D2、コタラ、L19-IL2、Teleukin(F16-IL2)、Tenarad(F16-131I)、L19-131I、L19-TNF、PSMA-ADC、DI-Leu16-IL2、SAR3419、SGN-35またはCMC544のリンカー部分を含み得るか、これらからなり得るか、またはまたは本質的にこれらからなり得る。
【０１４６】
ある態様において、該リンカーは、ブレンツキシマブ・ベドチン、トラスツマブ・エムタンシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、ロルボツズマブ・メルタンシン、グレンバツムマブ・べドチン、SAR3419、モキセツモマブ・シュードトクス、モキセツモマブ・シュードトクス、AGS-16M8F、AGS-16M8F、BIIB-015、BT-062、IMGN-388またはIMGN-388のリンカー部分を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。
【０１４７】
ある態様において、該リンカーは、バリン−シトルリン残基、ヒドラジン、４−メルカプトブタノイル、４−(Ｎ−スクシンイミドメチル)シクロヘキサンカルボニル(ＳＭＣＣ)、マレイミドカプロイル、フェニルアラニンリシン、６−(３−(チオ)プロパンアミド)ヘキサノイル、３−メルカプトプロパノイル、４−メルカプトペンタノイルまたはリシン残基を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。
【０１４８】
ある態様において、該リンカーは、
【化６４】
0006280103.tif 000070
〔式中、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。〕
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１４９】
ある態様において、該リンカーは、
【化６５】
0006280103.tif 000071
〔式中、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。〕
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１５０】
ある態様において、該リンカーは、
【化６６】
0006280103.tif 000072
〔式中、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。〕
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。Ｌ６はＨ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。
【０１５１】
ある態様において、該リンカーは、
【化６７】
0006280103.tif 000073
〔式中、Ａはターゲティング部分であり、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいシクロオクチル環に縮環したＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルまたはこれらの組み合わせであり得る。〕
を含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。ある態様において、Ｌ５は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである。ある態様において、Ｌ５はＣ１−Ｃ８アルキルである。
【０１５２】
ある態様において、該リンカーは、次のものを含み得るか、これらからなり得るか、または本質的にこれらからなり得る。
【化６８】
0006280103.tif 000074
【化６９】
0006280103.tif 000075
【化７０】
0006280103.tif 000076
【０１５３】
当業者には当然であるが、上に定義したカテゴリーは相互排他的ではない。すなわち、２種以上の物理的−化学的特性を示す側鎖を有するアミノ酸を、複合カテゴリーに包含させ得る。例えば、Ｔｙｒ(Ｙ)のような極性置換基でさらに置換された芳香族部分を有するアミノ酸側鎖は、芳香族疎水性特性と極性または親水性特性の両者を示すことができ、それゆえに芳香族および極性カテゴリーのいずれにも包含させ得る。任意のアミノ酸の適切な分類は、特にここに提供した詳細な記載に照らして、当業者には明らかである。
【０１５４】
上に定義したカテゴリーは遺伝子によりコードされたアミノ酸の観点で例示しているが、アミノ酸置換は、遺伝子によりコードされたアミノ酸に限定する必要はなく、ある態様において、好ましくは限定されない。ある態様において、該活性剤コンジュゲートは遺伝子によりコードされないアミノ酸を含み得る。すなわち、天然に存在する遺伝子によりコードされたアミノ酸に加えて、該活性剤コンジュゲートにおけるアミノ酸残基は、天然に存在する非コード化アミノ酸および合成アミノ酸で置換され得る。
【０１５５】
該活性剤コンジュゲートのために有用な置換を提供するある一般に見られるアミノ酸は、β−アラニン(β−Ａｌａ)および３−アミノプロピオン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸(Ｄｐｒ)、４−アミノ酪酸などのような他のオメガ−アミノ酸；α−アミノイソ酪酸(Ａｉｂ)；ε−アミノヘキサン酸(Ａｈａ)；δ−アミノ吉草酸(Ａｖａ)；Ｎ−メチルグリシンまたはサルコシン(ＭｅＧｌｙ)；オルニチン(Ｏｒｎ)；シトルリン(Ｃｉｔ)；ｔ−ブチルアラニン(ｔ−ＢｕＡ)；ｔ−ブチルグリシン(ｔ−ＢｕＧ)；Ｎ−メチルイソロイシン(ＭｅＩｌｅ)；フェニルグリシン(Ｐｈｇ)；シクロヘキシルアラニン(Ｃｈａ)；ノルロイシン(Ｎｌｅ)；ナフチルアラニン(Ｎａｌ)；４−フェニルフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン(Ｐｈｅ(４−Ｃｌ))；２−フルオロフェニルアラニン(Ｐｈｅ(２−Ｆ))；３−フルオロフェニルアラニン(Ｐｈｅ(３−Ｆ))；４−フルオロフェニルアラニン(Ｐｈｅ(４−Ｆ))；ペニシラミン(Ｐｅｎ)；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(Ｔｉｃ)；β−２−チエニルアラニン(Ｔｈｉ)；メチオニンスルホキシド(ＭＳＯ)；ホモアルギニン(ｈＡｒｇ)；Ｎ−アセチルリシン(ＡｃＬｙｓ)；２,４−ジアミノ酪酸(Ｄｂｕ)；２,３−ジアミノ酪酸(Ｄａｂ)；ｐ−アミノフェニルアラニン(Ｐｈｅ(ｐＮＨ２))；Ｎ−メチルバリン(ＭｅＶａｌ)；ホモシステイン(ｈＣｙｓ)、ホモフェニルアラニン(ｈＰｈｅ)およびホモセリン(ｈＳｅｒ)；ヒドロキシプロリン(Ｈｙｐ)、ホモプロリン(ｈＰｒｏ)、Ｎ−メチル化アミノ酸およびペプトイド(Ｎ−置換グリシン)を含むが、これらに限定されない。
【０１５６】
上に定義したカテゴリーに従う遺伝子によりコードされたおよび一般的非コード化アミノ酸の分類を、下の表２に要約する。表２は説明のみを目的とし、ここに記載する活性剤コンジュゲートの置換に使用できるアミノ酸残基および誘導体の網羅的リストであることを意図しない。
【表６】
0006280103.tif 000077
【０１５７】
ここで具体的に記載していないアミノ酸残基は、ここに提供する定義に照らして、その観察される物理的および化学的特性に基づき、容易に分類できる。
【０１５８】
ほとんどの場合、本化合物コンジュゲートのアミノ酸はＬ−エナンチオマーアミノ酸で置換されているが、置換はＬ−エナンチオマーアミノ酸に限定されない。ある態様において、ペプチドハ、有利に少なくとも１個のＤ−エナンチオマーアミノ酸からなる。このようなＤ−アミノ酸を含むペプチドは、排他的にＬ−アミノ酸からなるペプチドよりも口腔、消化管または血清での分解に安定であると考えられる。
【０１５９】
化合物コンジュゲートの例は、次の一般的化合物を含むが、これらに限定されない。
【化７１】
0006280103.tif 000078
ＲはＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルであり得る
ＸはＳ(硫黄)、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＲ、ＣＨ−ＯＮＨ２またはＣ＝Ｏであり得る。
【０１６０】
化合物の例は、次の一般的化合物を含むが、これらに限定されない。
【化７２】
0006280103.tif 000079
【０１６１】
化合物コンジュゲートの例は、次の一般的化合物を含むが、これらに限定されない。
【化７３】
0006280103.tif 000080
ＲはＨ(水素)、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または環状Ｃ１−Ｃ８アルキルなどであり得る
ＸはＳ(硫黄)、ＣＨ２、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＯＲ、ＣＨ−ＯＮＨ２、Ｃ＝Ｏなどであり得る。
【０１６２】
化合物の例は、次の化合物および一般的化合物を含むが、これらに限定されない。
【化７４】
0006280103.tif 000081
【０１６３】
医薬組成物
ある態様において、ここに開示する化合物を医薬組成物で使用する。本化合物は、例えば、保存およびその後の投与のために調製された薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で使用できる。また、態様は、薬学的に許容される担体または希釈剤中の、薬学的に有効量の上記製品および化合物に関する。治療使用のために許容される担体または希釈剤は医薬分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)に記載されており、これは、引用によりその全体を本明細書に包含させる。防腐剤、安定化剤、色素および風味剤も、医薬組成物中に添加できる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として添加できる。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用できる。
【０１６４】
組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、注射投与用の無菌溶液剤、懸濁液剤、経皮投与用のパッチ剤および皮下デポ剤などとして製剤し、使用できる。注射剤は、液体で溶液剤または懸濁液剤として、注射前に液体中の溶液または懸濁液とするのに適する固形剤としてまたはエマルジョン剤として製剤できる。適切な添加物は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、望むならば、注射用医薬組成物は湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などのような微量の非毒性補助物質を含み得る。望むならば、吸収促進製剤(例えば、リポソーム)を使用できる。
【０１６５】
非経腸投与用の医薬製剤は、水可溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液を、適当な油性注射懸濁液として製剤できる。適切な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油のような脂肪油またはダイズ油、グレープフルーツ油またはアーモンド油のような他の有機油またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘性を高める物質を含み得る。所望により、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の製造を可能とするために、適切な安定化剤または化合物の溶解度を高める薬剤も含み得る。
【０１６６】
経口使用のための医薬製剤は、活性化合物と固形添加物を合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を、適切な助剤添加後、望むならば、処理して、錠剤または糖衣錠核を得ることにより得ることができる。適切な添加物は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)のようなセルロース製剤のような充填剤である。望むならば、架橋リビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加できる。糖衣錠核に適切なコーティングを施す。この目的のために、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る、濃縮糖溶液を使用できる。活性化合物投与量の異なる組み合わせを同定するためまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。この目的のために、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る、濃縮糖溶液を使用できる。活性化合物投与量の異なる組み合わせを同定するためまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加できる。
【０１６７】
式ＩおよびIIの化合物を抗癌剤として製剤するために、既知界面活性剤、添加物、平滑剤、懸濁剤および薬学的に許容される薄膜形成物質およびコーティング助剤などを使用できる。好ましくはアルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用でき、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、マグネシウムメタシリケートアルミネート、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを添加物として使用でき、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを平滑剤として使用でき、ココナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナツ油、ダイズを懸濁剤または滑剤として使用でき、セルロースまたは糖のような炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロースまたはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリル酸コポリマーを懸濁剤として使用でき、そしてフタル酸エステルなどのような可塑剤を懸濁剤として使用できる。前記好ましい成分に加えて、甘味剤、芳香剤、着色剤、防腐剤などを、特に本化合物を経口投与するとき、本態様の該方法により製造した本化合物の投与用製剤に添加できる。
【０１６８】
抗癌化合物として使用するとき、例えば、式ＩおよびIIの化合物または式ＩおよびIIの化合物を含む組成物を経口または非経口経路で投与できる。経口投与するとき、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤または他のこのような形態で投与する。非経口投与するとき、水性懸濁液、油性製剤などとしてまたは点滴、坐薬、軟膏(salve)、軟膏剤(ointment)などとして、注射により投与するとき、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内などに投与できる。
【０１６９】
一つの態様において、抗癌剤を、その有効性を増強するためにさらなる物質と混合できる。
【０１７０】
投与方法
別の態様において、開示した化合物および開示した医薬組成物を、抗癌剤または抗炎症剤として、特定の方法により投与する。このような方法は、とりわけ、この態様の化合物を、当業者が生存組織と接触させるのに適すると見なす、(ａ)カプセル剤、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含む、経口経路を介する投与；(ｂ)水性懸濁液、油性製剤などとしてのまたは点滴、坐薬、軟膏(salve)、軟膏剤(ointment)などとしての投与を含む、非経口経路を介する投与；皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内などへの注射を介する投与；ならびに(ｃ)局所投与、(ｄ)直腸投与または(ｅ)膣投与；および(ｆ)制御放出製剤、デポー製剤および輸液ポンプ送達を介する投与を含む。このような投与方法のさらなる例としておよび投与方法のさらなる開示として、ここに開示するのは、眼内、鼻腔内および耳内経路を介する投与方法を含む、開示した化合物および医薬組成物の種々の投与方法である。
【０１７１】
一回投与量として必要な開示した化合物を含む組成物の薬学的に有効量は、投与経路、処置するヒトを含む動物のタイプおよび考慮中の特定の動物の身体的特徴による。投与量は、所望の効果を得るために調整できるが、体重、食習慣、併用薬および医療分野の当業者が認識するであろう他の因子のような因子による。典型的態様において、式ＩおよびIIにより表される化合物を、抗癌剤を必要とする患者に、必要性が有効に減少するまたは好ましくはなくなるまで投与できる。
【０１７２】
本態様の実施に際して、本製品または組成物を単独でまたは互いに組み合わせてまたは他の治療剤または診断剤と組み合わせて使用できる。これらの製品は、インビボで、通常哺乳動物で、好ましくはヒトでまたはインビトロで使用できる。インビボでの使用に際し、本製品または組成物を、多様な投与形態を用いて、非経腸的、静脈内、皮下、筋肉内、腸、直腸、膣、経鼻または腹腔内を含む、多様な方法で哺乳動物に投与できる。このような方法をまたインビボでの化学的活性の試験にも適用できる。
【０１７３】
当業者には容易に明らかであるとおり、投与すべき有用なインビボ投与量および特定の投与方法は、年齢、体重および処置する哺乳動物種、特定の用いる化合物およびこれらの化合物を用いる具体的用途によりかわる。有効投与量レベル、すなわち、望む結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的薬理学的方法を使用して、当業者により達成できる。典型的に、製品のヒト臨床適用は、低投与量レベルで開始し、投与量レベルを、望む効果が達成されるまで増加させる。あるいは、許容されるインビトロ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用して、本方法により同定された組成物の投与量および投与経路を確立できる。
【０１７４】
非ヒト動物試験において、可能性のある製品の適用を高投与量レベルで開始し、投与量を、望む効果がもはや達成されないまたは有害副作用が消失するまで減少させる。投与量は、望む影響および治療適応症によって広範であり得る。典型的に、投与量は約１０mg／kg〜１００mg／kg体重、好ましくは約１００mg／kg〜１０mg／kg体重であり得る。あるいは投与量は、当業者に理解されるとおり、患者の体表面積に基づき、そして計算される。投与は、好ましくは１日１回または１日２回原則での経口である。
【０１７５】
正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態の観点から、個々の医師が選択できる。例えば、引用により全体を本明細書に包含させるFingl et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975参照。担当医は、どのようにそしていつ、毒性または臓器機能不全により投与を終了、中断または調節するかを知っていることは注意すべきである。逆に、担当医はまた臨床応答が適切でないならば、処置を高レベルに調節するかも知っている(毒性を防止して)。目的の障害の管理のための投与量の強度は、処置する状態の重症度および投与経路により変わる。状態の重症度は、例えば、一部、標準的予後評価方法により評価できる。さらに、投与量およびおそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および応答によりかわる。上記と同等な計画が動物医薬で使用できる。
【０１７６】
処置する特定の状態によって、このような薬剤を全身または局所用に製剤し、投与できる。製剤および投与のための多様な技術が、引用により全体を本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に見ることができる。適切な投与経路は経口、直腸、経皮、膣、経粘膜または腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射を含む非経腸送達を含み得る。
【０１７７】
注射のために、本態様の薬剤を、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液または生理学的食塩水緩衝液のような生理的適合性緩衝液中の、水溶液として製剤できる。また、経粘膜投与のために、透過すべき障壁に適する浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は当分野で一般に知られる。本態様の実施に関してここに開示する化合物を全身投与に適する投与量に製剤するための薬学的に許容される担体の使用は、本態様の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実践により、ここに開示する組成物、特に、溶液として製剤したものを、静脈内注射によるように、非経腸的に投与できる。本化合物を、経口投与に適する投与量に、当分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して容易に製剤できる。このような担体により、本態様の化合物を、処置する患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などへの製剤が可能となる。
【０１７８】
細胞内への投与が意図される薬剤は、当業者に周知の技術を使用して投与できる。例えば、このような薬剤をリポソームに封入し、次いで上記のとおり投与できる。リポソーム形成時に水溶液に存在する全ての分子は、水性内部に取り込まれる。リポソーム内容物は外部微小環境から保護され、リポソームが細胞膜と融合するため、同時に細胞質に効率的に送達される。さらに、疎水性のために、小有機分子は細胞内に直接投与できる。
【０１７９】
有効量の決定は、特にここに適用する詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬学的に使用できる製剤への活性化合物の加工を容易にする、添加物および助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含み得る。経口投与用に製剤された製剤は錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤または液剤の形であり得る。医薬組成物を、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣製造、浮上、乳化、カプセル封入、封入または凍結乾燥処理により、それ自体知られる方法で製造できる。
【０１８０】
ここに開示する化合物は、知られた方法を使用して有効性および毒性を評価できる。例えば、特定の化合物またはある化学的部分を共有する一部の化合物の毒性を、インビトロで哺乳動物のおよび好ましくはヒトの細胞株のような細胞株に対する毒性の測定により確立できる。このような試験の結果は、しばしば、哺乳動物またはより具体的に、ヒトのような動物における毒性の予測である。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌまたはサルのような動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、知られた方法を使用して測定できる。特定の化合物の有効性を、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験のような数種の本分野で認められている方法を使用して確立できる。本分野で認められているインビトロモデルは、癌、心血管疾患および種々の免疫機能不全および感染症を含む、ここに開示する化合物により軽減される状態を含む、ほとんど全ての種類の状態について存在する。同様に、許容される動物モデルを使用して、このような状態の処置に対する化合物の有効性を確立できる。有効性を決定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適当なモデル、投与量および投与経路およびレジメを選択するために、最先端技術を手がかりにできる。当然、ヒト臨床試験もヒトにおける化合物の有効性決定に使用できる。
【０１８１】
当業者には理解されるとおり、“必要”は絶対的用語ではなく、単に患者が抗癌剤を使用する処置により利益を受け得ることを意味する。“患者”は、抗癌剤の使用により利益を受け得る生物を意味する。
【０１８２】
“治療有効量”、“薬学的に有効量”または類似の用語は、目的とする細胞、組織、系、動物またはヒトに生物学的または医学的応答をもたらす薬物または薬剤の量を意味する。好ましい態様において、医学的応答は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が追求しているものである。
【０１８３】
一つの態様において、ここに記載した化合物、好ましくは式ＩおよびIIのいずれかを有する化合物は、例えば、１０％の癌細胞に影響を与え得るならば、有効な抗癌剤と見なされる。より好ましい態様において、１０〜５０％の癌細胞に影響を与え得るならば、化合物は有効である。さらに好ましい態様において、５０〜８０％の癌細胞に影響を与え得るならば、化合物は有効である。さらに好ましい態様において、８０〜９５％の癌細胞に影響を与え得るならば、化合物は有効である。さらに好ましい態様において、９５〜９９％の癌細胞に影響を与え得るならば、化合物は有効である。“影響”は、各化合物の作用機序により規定される。
【実施例】
【０１８４】
一般的合成法
一般法Ａ  −  ＨＡＴＵ仲介アミド結合形成
酸(アミンに関して１.１当量)の無水ＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ(酸に関して１当量)およびＤＩＥＡ(酸に関して２当量)を添加し、混合物を室温で１分撹拌した。混合物をアミンのＤＭＦ溶液に添加し、反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した(ＬＣ／ＭＳによりモニター)。溶媒を減圧下除去し、残渣を所望により逆相ＨＰＬＣで精製して、最終純粋産物を得た。
【０１８５】
一般法Ｂ  −  ＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成
撹拌中のカルボン酸(１.１当量)、アミンおよびＨＯＡｔ(１.１当量)の無水ＤＭＦ溶液に、ＤＩＣ(１.１当量)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応完了後(ＬＣ／ＭＳによりモニター)、溶媒を減圧下除去し、残渣を所望により逆相ＨＰＬＣで精製して、最終純粋産物を得た。
【０１８６】
一般法Ｃ  −  ＨＣｌ／ジオキサンを使用する酸感受性保護基(Ｂｏｃ、ＴＨＰ、ｔ−Ｂｕ)除去
酸感受性保護基含有化合物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣を冷エーテルで２回洗浄した。必要であれば、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０１８７】
一般法Ｄ  −  Ｆｍｏｃ基の除去
Ｆｍｏｃ含有化合物をを２〜５％ピペリジンのＤＭＦ溶液に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。必要であれば、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０１８８】
一般法Ｅ  −  還元的アルキル化
アミンをＤＭＦに溶解し、アルデヒド(５当量)を添加し、続いてナトリウムシアノボロハイドライド(５当量)を添加した。ＨＯＡｃを添加して、反応混合物のｐＨを４〜５に調整した。混合物を反応完了まで室温で撹拌した(１〜４時間、ＨＰＬＣでモニター)。必要であれば、逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０１８９】
一般法Ｆ  −  鹸化  −  エステルからのＭｅ／Ｅｔ除去
撹拌中のエステルのＭｅＯＨに、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液を、混合物のｐＨが約１３〜１４になるまで添加し、反応混合物を反応完了するまで室温で撹拌した(〜１６時間、ＨＰＬＣでモニター)。クエン酸(〜１０％水溶液)を添加して反応物を中和し、溶媒を減圧下除去した。粗製の生成物を所望によりＲＰ−ＨＰＬＣで精製するかまたは直接次工程で使用した。
【０１９０】
一般法Ｇ  −  ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネートでのヒドロキシル／フェノール基活性化
撹拌中のアルコール／フェノールのＴＨＦ／ＤＭＦ(２／１)溶液に、ビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネート(３〜５当量)、続いてＤＩＥＡ(２〜４当量)を添加し、反応混合物を室温で出発物質の大部分が消費されるまで撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターした。粗製の生成物を所望によりフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは沈殿と洗浄により精製した。
【０１９１】
一般法Ｈ  −  アミンと環状無水物(グルタル酸無水物またはコハク酸無水物)の反応
アミン含有化合物をＤＭＦに溶解した。グルタル酸無水物(３当量)を添加し、続いてＤＩＥＡ(４当量)を添加した。反応混合物を室温で出発物質の大部分が消費されるまで撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターした。粗製の生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、純粋カルボン酸を得た。
【０１９２】
一般法Ｉ  −  ｐ−ニトロフェニルカーボネート(例えばＦｍｏｃＶＣ−ＰＡＢ−ＰＮＰ)でのカルバメートの形成
アミン含有化合物をＤＭＦに溶解し、アルキル／アリールｐ−ニトロフェニルカーボネート(１.５当量)を添加し、続いＩＥＡ(２当量)およびＨＯＢｔ(触媒、５％)を添加した。反応混合物をアミンの大部分が消費されるまで室温で撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターした。粗製の生成物を場合によりＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、純粋カルバメート。
【０１９３】
一般法Ｊ  −  酸からの活性化エステル(例えばＮＨＳ)の形成
酸をＤＣＭに溶解し、必要であればＤＭＦを添加して溶解を助けた。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(１.５当量)、続いてＥＤＣ.ＨＣｌ(１.５当量)を添加した。反応混合物を酸の大部分が消費されるまで室温で１時間撹拌した。反応の進行をＲＰ−ＨＰＬＣでモニターした。混合物をＤＣＭで希釈し、クエン酸(１０％水溶液)および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固した。粗製の生成物を所望によりＲＰ−ＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１９４】
活性剤コンジュゲート形成のための一般的スキーム
コンジュゲーション方法Ａ.活性化カルボン酸を介するＬｙｓ残基上のコンジュゲーション
【化７５】
0006280103.tif 000082
【０１９５】
コンジュゲーション方法Ｂ. ジアルデヒドでの還元的アルキル化を介するＬｙｓ残基上のコンジュゲーション
【化７６】
0006280103.tif 000083
【０１９６】
コンジュゲーション方法Ｃ. マレイミド化学を用いる個別のＣｙｓ側鎖上のコンジュゲーション
【化７７】
0006280103.tif 000084
【０１９７】
コンジュゲーション方法Ｄ. 環状構造形成による２個のＣｙｓ側鎖上のコンジュゲーション
【化７８】
0006280103.tif 000085
【０１９８】
コンジュゲーション方法Ｅ. オキシム部分の形成によるカルボニル(ケトン／アルデヒド)担持生物製剤上のコンジュゲーション
【化７９】
0006280103.tif 000086
【０１９９】
コンジュゲーション方法Ｆ. 無銅クリック化学を使用するアジド担持生物製剤上のコンジュゲーション
【化８０】
0006280103.tif 000087
【０２００】
実験の記載
工程１. 薬物リンカー構築物合成(−Ｌ２−Ｄ)
薬物リンカー構築物の合成方法を記載するが、これに限定されない。
方法１−１：カルバメート結合を介して結合したリンカーおよび薬物。次の一般法を用いた。
活性化およびカルバメート形成のための一般法ＧおよびＩ、ならびに誘導体化のための保護基の除去のための一般法Ｃ、ＤおよびＦ
【化８１】
0006280103.tif 000088
【化８２】
0006280103.tif 000089
【０２０１】
方法１−２. 還元的アルキル化により結合したリンカーおよび薬物(一般法Ｅ)
【化８３】
0006280103.tif 000090
【０２０２】
方法１−３. ヒドロキサメートの形成によりアルコキシアミノリンカーに結合したカルボン酸部分含有活性分子(一般法ＡまたはＢ)、および保護基の除去
【化８４】
0006280103.tif 000091
【０２０３】
ヒドロキサム酸である活性分子について、構築物が酵素開裂条件下でヒドロキサム酸を遊離するため、上記方法を使用できる。対応するカルボン酸から反応を開始する必要がある。
【化８５】
0006280103.tif 000092
【０２０４】
工程２. 官能基のＬ１−(Ｌ２−Ｄ)への導入
コンジュゲーション反応に適する官能基の導入方法を記載するが、これに限定されない。
【０２０５】
方法２−１. カルボン酸を導入するために環状無水物と反応させる遊離アミノ基担持化合物(一般法Ｈ)
【化８６】
0006280103.tif 000093
【０２０６】
方法２−２. カルボン酸を導入するために二酸と反応させる遊離アミノ基担持化合物(一般法Ｂ)
【化８７】
0006280103.tif 000094
【０２０７】
方法２−３. 遊離カルボン酸を復活させるカルボン酸保護基除去(一般法Ｃ、Ｆ)
【化８８】
0006280103.tif 000095
【０２０８】
方法２−４. カルボン酸部分担持ジアルデヒドによる１級アミンの還元的アルキル化(一般法Ｅ)
【化８９】
0006280103.tif 000096
【０２０９】
アミン(ＮＨ２−Ａｈｘ−マイタンシノール)(２０mg)をアセトニトリル(２mL)に溶解し、１mLのＮａＯＡｃ緩衝液(１００mM、ｐＨ＝４.０)を添加した。ジアルデヒド(０.５Ｍ水溶液、０.２mL)、続いてＮａＣＮＢＨ３(１０mg)を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製し、凍結乾燥して所望の酸(１６mg)を白色固体として得た。ＭＳ実測値：７９０.５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２１０】
ジアルデヒドカルボン酸を次のスキームに従い、合成した。
【化９０】
0006280103.tif 000097
【０２１１】
エステル、２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、２−エトキシル−３,４−ジヒドロ−エチルエステルを文献法(Chem Communications, (1) 25-26, 1998)に従い合成し、一般法Ｆを使用して鹸化し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で室温で１時間処理した。ジアルデヒド水溶液を、さらに精製することなく直接次工程で使用した。
【０２１２】
方法２−５. ｏ−フェニレンジアミン部分の導入
【化９１】
0006280103.tif 000098
３−ニトロ−４−アミノ安息香酸を、標準的アミド化反応(一般法Ｂ)を使用して導入した。ニトロ基を、亜ジチオン酸ナトリウム(３当量)のアセトニトリル／水溶液を使用して還元して、所望のｏ−フェニレンジアミンを得た。ＭＳ実測値：１５０４.８(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２１３】
工程３. コンジュゲーション前の最終官能基導入
コンジュゲーション反応前の最終活性基の導入方法を記載するが、これに限定されない
【０２１４】
方法３−１. カルボン酸のその対応する活性形態への活性化
【化９２】
0006280103.tif 000099
Ｇは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＯＲ(Ｒ＝アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール)、ＳＲ(Ｒ＝アルキル、アリールヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール)、−ＯＮ(Ｒ１)Ｒ２(Ｒ１、Ｒ２は各々独立して−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒからなる群から選択され、Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールであるかまたはＲ１およびＲ２は一体となって環状構造を形成するかまたはＲ１＝Ｒ２＝(＝Ｃ−Ｒ)、ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−およびＲＳＯ２−Ｏ−(Ｒ＝アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールである)から選択される脱離基である。
【０２１５】
カルボン酸を、その活性形態を形成する多様な方法を使用して活性化できる。例えば、カルボン酸を、次の方法を使用して活性化できる：Ａ)Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852；Ｂ)Beckwith, A. L. J. In The Chemistry of Amides; Zabicky, J., Ed.; Synthesis of Amides; Interscience: London, 1970; pp 105-109；Ｃ)Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: New York, 1999; pp 370-373；Ｄ)Lloyd-Williams, P., Albericio, F., and Giralt, E. (1997). Chemical approaches to the synthesis of peptide and proteins (Series ed. C. W. Rees). CRC Press, New York；Ｅ)Peptide chemistry: A practical textbook: By M Bodansky. Springer-Verlag, Heidelberg. 1988；およびＦ)The practice of peptide synthesis, 2nd ed., by M. Bodansky and A. Bodansky, Springer-Verlag, New York(この各々を、引用によりその全体を本明細書に包含させる)。
【０２１６】
方法３−２. マレイミド部分の導入
ａ. アミド化経由(一般法ＡまたはＢによるか、マレイミド部分を有する活性化エステルから)
【化９３】
0006280103.tif 000100
【０２１７】
ｂ. Ｎ−メトキシ−カルボニルマレイミドを使用して既存のアミノ基をマレイミドへ直接変換
【化９４】
0006280103.tif 000101
【０２１８】
アミン(０.１mmol)をアセトニトリル／水(６／４、ｖ／ｖ、３mL)に溶解した。混合物を氷−水浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(０.５mL)、続いてＮ−メトキシカルボニルマレイミド(０.１２mmol)で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨをクエン酸で６〜７に調節し、溶液を濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して所望のマレイミドを白色粉末として得た(５８％)。ＭＳ実測値：１０９１.２(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２１９】
方法３−３. ジブロモメチルキノキサリンの形成
【化９５】
0006280103.tif 000102
【０２２０】
ｏ−フェニレンジアミノ化合物(１２mg)をアセトニトリル／水に溶解した。ジブロモメチルジケトン(１０mg)を添加した。混合物を室温で１０分撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製し、凍結乾燥して所望のキノキサリンを白色粉末(１２mg)として得た。ＭＳ実測値：１７１３.０(Ｍ＋Ｈ)＋
【０２２１】
方法３−４. ヒドロキシルアミン部分の取り込み
【化９６】
0006280103.tif 000103
【０２２２】
方法３−５. シクロオクチン部分の導入
【化９７】
0006280103.tif 000104
【０２２３】
実施例Ｉ. 化合物１０の合成
【化９８】
0006280103.tif 000105
スキームＩ. 試薬および条件：ｉ.ＳＯＣｌ２、ＥｔＯＨ；ii.ＤＥＰＣ、ＴＦＡ、ＤＣＭ；iii.ＴＦＡ、ＤＣＭ；iv.ＢｒＯＰ、ＤＣＭ、ＤＩＥＡ；ｖ.ＴＦＡ、ＤＣＭ；vi.ＤＩＥＡ、ＤＣＭ、ＨＯＢｔ
【０２２４】
化合物１(２３.４ｇ、８１.５３mmol)の乾燥ＥｔＯＨ(２００mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(１００mL)を０℃で添加した。混合物を一夜撹拌し、溶媒を減圧下の蒸発により除去した。残渣をさらに精製せずに直ぐに次工程で使用した。化合物２(８１.５３mmol)、化合物３(５０ｇ、１６３.１mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５０mL)溶液に、ＤＥＰＣ(１５.９ｇ、９７.８mmol)、ＴＥＡ(４１ｇ、０.４０８mol)を０℃で添加した。混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を一夜、室温で撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル−トルエン(２：１、９００ml)で希釈し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをカラム(ヘキサン：酢酸エチル：ＤＣＭ＝５：１：１)で精製して、３８ｇの化合物４を得た。
【０２２５】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ(３０.６ｇ、０.１４２mol)、化合物５(２５ｇの化合物４から)のＤＣＭ(４００mL)溶液に、ＢｒＯＰ(２８ｇ、７０.８７mmol)、ＤＩＥＡ(３０ｇ、０.２３６mol)を０℃で添加した。混合物を遮光し、０.５時間、０℃で撹拌した。混合物を４８時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル−トルエン(３：１、９００mL)で希釈し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル：ＤＣＭ＝３：１：１)で精製して、２２ｇの化合物７を得た。
【０２２６】
化合物７(４０ｇ、６６.７mmol)のＴＨＦ(６００mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１４ｇ、０.３３mol)の水(３００mL)中の混合物を１０℃未満で添加した。混合物を５日、２５℃で撹拌した。ＴＨＦを蒸発により除去した。水層をＥｔ２Ｏ(２００mL×３)で洗浄した。水層を０℃で１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、１４ｇの化合物８を得た。
【０２２７】
化合物８(３ｇ)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、化合物９(３ｇ、一般法Ｊに従い、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−ＯＨからＥＤＣおよびペンタフルオロフェノールを使用して製造)を添加した。ＤＩＥＡ(２.６mL)を添加し、続いてＨＯＢｔ(触媒１００mg)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、化合物１０を、白色粉末(３.１ｇ)として得た。Ｃ３５Ｈ６４Ｎ４Ｏ９のＭＳ  ｍ／ｚ計算値６８４.５、実測値７０７.６([Ｍ＋Ｎａ]＋)
【０２２８】
実施例II. 細胞毒性化合物−スルホンアミド誘導体の製造
【表７】
0006280103.tif 000106
【表８】
0006280103.tif 000107
【０２２９】
【表９】
0006280103.tif 000108
【表１０】
0006280103.tif 000109
【０２３０】
実施例IIａ. 化合物１３、１４、１６、１８の合成
【化９９】
0006280103.tif 000110
スキームIIａ. 試薬および条件：ｉ.ＤＩＣ／ＨＯＡｔ、ＤＭＦ、ｒｔ、１６時間；ii.ＨＣｌ／ジオキサン
【０２３１】
アミノ酸スルホンアミド誘導体１１、１５、１７、１９を、Ｂｏｃ保護アミノ酸およびシクロプロピル／メチルスルホンアミドを使用して先に報告された方法に従い合成し(ARKIVOC 2004 (xii) 14-22)、Ｂｏｃ除去した(一般法Ｃ)
【０２３２】
実施例IIａ−１. 化合物１３の合成
化合物１３を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１)とアミン１１の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１３を白色粉末として得た。Ｃ４２Ｈ７０Ｎ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８３４.５、実測値８３５.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２３３】
実施例IIａ−２. 化合物１４の合成
化合物１４を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン１５の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１４を白色粉末として得た。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８０８.５、実測値８０９.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２３４】
実施例IIａ−３. 化合物１６の合成
化合物１６を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン１７のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１６を白色粉末として得た。Ｃ３９Ｈ７２Ｎ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８００.５、実測値８０１.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２３５】
実施例IIａ−４. 化合物１８の合成
化合物１８を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン１９の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１８を白色粉末として得た。Ｃ４１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８３５.５、実測値８３６.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２３６】
実施例IIｂ. 化合物２７の合成
【化１００】
0006280103.tif 000111
スキームIIｂ. 試薬および条件：ｉ.化合物１１、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；ii.ＨＣｌ、ｉＰｒＯＨ；iii.ＰｙＢｒＯＰ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；iv.ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｖ.Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；vi.ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ
【０２３７】
撹拌中の化合物１(２.９ｇ、１０mmol)および化合物１１(ＨＣｌ塩、３ｇ)の無水ＤＭＦ(１００mL)溶液に、ＨＯＢｔ(１.５４ｇ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(２ｇ)を添加した。ＤＩＥＡ(２０mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(５００mL)に溶解し、クエン酸(１０％水溶液、２００mL)、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液、２００mL)および塩水で連続的に乾燥させた。有機層を乾燥させ、蒸発乾固して、化合物２０をシロップ状物として得て、これを６Ｎ  ＨＣｌのｉＰｒ−ＯＨ溶液(１００mL)で１時間処置し、濃縮して、化合物２１を得た。化合物２１を、さらに精製することなく直接次工程で使用した。
【０２３８】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ(２.５ｇ)、化合物２２のＤＣＭ(１５０mL)溶液に、ＰｙＢｒＯＰ(１１mmol)、ＤＩＥＡ(２２)を０℃で添加した。混合物を遮光し、０.５時間、０℃で撹拌した。混合物を２４時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(３００mL)で希釈し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルカラム(ヘキサン：酢酸エチル)で精製して、３.２ｇの化合物２３を得た。
【０２３９】
化合物２３(３ｇ)をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、ＴＦＡ(３０mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をジオキサン(２００mL)に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(８０mL)、続いてＢｏｃ無水物(２.２ｇ)を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ３〜４に中和した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、化合物２５をシロップ状物として得た。
【０２４０】
化合物２７を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物２１とアミン２５の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物２７を白色粉末として得た。Ｃ３６Ｈ５９Ｎ５Ｏ８ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値７２１.４、実測値７２２.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４１】
実施例IIｃ. 化合物３０、３１および３１の合成
【化１０１】
0006280103.tif 000112
スキームIIｃ. 試薬および条件：ｉ.ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ii.ＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ
【０２４２】
実施例IIｃ−１. 化合物３０の合成
化合物３０を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：β−Ｃｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ(化合物２８)とアミン２７の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物３０を白色粉末として得た。Ｃ３９Ｈ６３ＣｌＮ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８２６.４、実測値８２７.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４３】
実施例IIｃ−２. 化合物３１の合成
化合物３１を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｎ−Ｂｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨとアミン２７の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物３１を白色粉末として得た。Ｃ４０Ｈ６６Ｎ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８０６.５、実測値８０７.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４４】
実施例IIｃ−３. 化合物３２の合成
化合物３２を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｓａｒ−ＯＨとアミン２７の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物３２を白色粉末として得た。Ｃ３９Ｈ６４Ｎ６Ｏ９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値７９２.５、実測値７９３.４([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４５】
実施例IIｄ. 化合物３５および３７の合成
【化１０２】
0006280103.tif 000113
スキームIIｄ. 試薬および条件：ｉ.ＤＩＣ／ＨＯＡｔ、ＤＭＦ、ｒｔ、１６時間；ii.ＨＣｌ／ジオキサン
【０２４６】
アミノ酸スルホンアミド誘導体３３および３６を、Ｂｏｃ保護アミノ酸およびシクロプロピル／メチルスルホンアミドを使用して先に報告された方法に従い合成し(ＷＯ２００７１４６６９５)、続いてＢｏｃ除去した(一般法Ｃ)。
【０２４７】
実施例IIｄ−１. 化合物３５の合成
化合物３５を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン３３の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物３５を白色粉末として得た。Ｃ４１Ｈ７０Ｎ６Ｏ１０ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８３８.５、実測値８３９.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４８】
実施例IIｄ−２. 化合物３７の合成
化合物３７を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン３６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物３７を白色粉末として得た。Ｃ４３Ｈ７２Ｎ６Ｏ１０ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値８６４.５、実測値８６５.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２４９】
実施例IIｅ. 化合物４４および４５の合成
【化１０３】
0006280103.tif 000114
スキームIIｅ. 試薬および条件：ｉ.ビス(ニトロフェニル)カーボネート、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ／ＤＭＦ、ｒ.ｔ.；ii.６−アミノヘキサン酸、ＮａＨＣＯ３(水性)；iii.ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｎ)；iv.ＨＣＨＯ、ＮａＣＮＢＨ３、ＤＭＦ、ＨＯＡｃ；ｖ.ＤＩＣ、ＨＯＡｔ、ＮＨ２−Ｏ−ＴＨＰ；vi.ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ(４Ｎ)、ＤＭＦ
【０２５０】
実施例IIｅ−１. 化合物４４の合成
フェノール３５(１mmol)を３当量のビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネートで処理して、活性化カーボネート３９を形成した(一般法Ｇ)。粗製の生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。６−アミノヘキサン酸(５当量)を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)に溶解し、この溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。クエン酸(１０％水溶液)を添加して反応物を酸性化し(ｐＨ＝４〜５)、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮して、粗製の生成物４０を得て、これを次の方法に付した：Ｂｏｃ除去(一般法Ｃ)、ＨＣＨＯを使用する還元的アルキル化(一般法Ｅ)、化合物４２とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物４４を白色粉末として得た。Ｃ４８Ｈ８２Ｎ８Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０１０.６、実測値１０１１.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５１】
実施例IIｅ−２. 化合物４５の合成
化合物４５を、化合物４４の合成について記載したのと同じ方法に従い合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物４５を白色粉末として得た。Ｃ５０Ｈ８４Ｎ８Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０３６.６、実測値１０３７.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５２】
実施例III. 細胞毒性化合物の合成
【表１１】
0006280103.tif 000115
【０２５３】
【化１０４】
0006280103.tif 000116
スキームIII. 試薬および条件：ｉ.ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ii.ＨＣｌ／ジオキサン；iii.ＨＣＨＯ、ＮａＣＮＢＨ３、ＤＭＦ、ＨＯＡｃ；iv.ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【０２５４】
実施例III−１. 化合物４９の合成
化合物４９を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とＮＨ２−Ｌｅｕ−ＯＭｅの間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)、ＨＣＨＯでの還元的アルキル化(一般法Ｅ)およびエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法Ｆ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物４９を白色粉末として得た。Ｃ３７Ｈ６９Ｎ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７１１.５、実測値７１２.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５５】
実施例III−２. 化合物５０の合成
化合物５０を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１０)とアミン５１の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)、ＨＣＨＯでの還元的アルキル化(一般法Ｅ)およびエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法Ｆ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物５１を白色粉末として得た。Ｃ３９Ｈ７１Ｎ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７３７.５、実測値７３８.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５６】
化合物５１を文献法に従い合成した(J. Org. Chem., 2001, 66, 7355-7364)。
【０２５７】
実施例III−３. 化合物５２の合成
化合物５２を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１)とアミン２２の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃおよびｔ−Ｂｕの除去(一般法Ｃ)、ＨＣＨＯでの還元的アルキル化(一般法Ｅ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物５２を白色粉末として得た。Ｃ４１Ｈ６６Ｎ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７８３.６、実測値７８４.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５８】
実施例III−４. 化合物４９について記載した方法を使用して合成した他の化合物の分析結果は次の通りである。
化合物５３：Ｃ４３Ｈ７３Ｎ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７８７.６、実測値７８８.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２５９】
化合物５４：Ｃ４２Ｈ６９Ｎ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７７１.５  実測値７７２.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２６０】
【化１０５】
0006280103.tif 000117
【０２６１】
実施例III−５
【化１０６】
0006280103.tif 000118
スキームIII−５.試薬および条件：ｉ.ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ  ＤＭＦ、ｒｔ、１時間；ii.ＨＣｌ／ジオキサン、ＭｅＯＨ；iii.フェニルボロン酸、ヘキサン、水、ｒｔ、１８時間
【０２６２】
実施例III−５ａ. 化合物１３７の合成
中間体１３６を、次のとおり上記一般法を使用して合成した(０.１mmol規模)：Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＯＨ(化合物１)とアミン１３４の間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてＢｏｃ除去(一般法Ｃ)。ＨＣｌ塩１１を水(５mL)に溶解し、ヘキサン(５mL)を添加した。フェニルボロン酸(１０当量)を添加し、懸濁液を室温で１時間激しく撹拌した。ヘキサン層を除去し、新鮮ヘキサン(５mL)を添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、水層を回収し、濃縮した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１２を白色粉末として得た。Ｃ３４Ｈ６４ＢＮ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値６８１.５、実測値６８２.４([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２６３】
実施例III−５ｂ. 化合物１３８の合成
本化合物１３８を、化合物１３７の製造について記載したのと同じ順番を用いて製造した(出発物質として化合物１３９)。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製および凍結乾燥して白色粉末として得た。Ｃ３５Ｈ６８ＢＮ５Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値６９７.５、実測値６９８.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２６４】
実施例IV. 細胞毒性化合物−ヒドロキサム酸誘導体の製造
【表１２】
0006280103.tif 000119
【表１３】
0006280103.tif 000120
【０２６５】
【化１０７】
0006280103.tif 000121
スキームIV.試薬および条件：ｉ.ＤＩＣ／ＨＯＡｔ、ＤＭＦ；ii.ＨＣｌ／水、ＤＭＦ
【０２６６】
実施例IV−１. 化合物５６の合成
化合物５６を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：Ｍｅ２−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−ＬｅｕＯＨ(化合物４９)とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物５６を白色粉末として得た。Ｃ３７Ｈ７０Ｎ６Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７２６.５、実測値７２７.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２６７】
実施例IV−２. 化合物５７の合成
ジメチルオーリスタチンＦを、化合物１０およびＮＨ２−Ｐｈｅ−ＯＭｅから、化合物４９の合成について上に記載した合成法を使用して合成した。
【０２６８】
化合物５７を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：ジメチルオーリスタチンＦとＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物５７を白色粉末として得た。Ｃ４０Ｈ６８Ｎ６Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７６０.５、実測値７６１.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２６９】
実施例IV−３. 化合物５８の合成
化合物５８を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：ツブリシン(J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (50), pp 16018-16019)とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物４５を白色粉末として得た。Ｃ３８Ｈ５８Ｎ６Ｏ７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値７４２.４、実測値７４３.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７０】
実施例IV−４. 化合物５９の合成
化合物５９を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：ＨＴＩ−２８６(Bioorg Med Chem Lett. 2004, 14(16):4329-32)とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物５９を白色粉末として得た。Ｃ２７Ｈ４４Ｎ４Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値４８８.３、実測値４８９.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７１】
実施例IV−５. 化合物６０の合成
化合物６０を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５０とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物４７を白色粉末として得た。Ｃ３９Ｈ７２Ｎ６Ｏ８のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７５２.５、実測値７５３.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７２】
実施例IV−６. 化合物６１の合成
化合物６１を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５２とＴＨＰ−Ｏ−ＮＨ２の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＴＨＰの除去(一般法Ｃ、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使用)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物６１を白色粉末として得た。Ｃ４１Ｈ７８Ｎ６Ｏ９のＭＳ  ｍ／ｚ計算値７９８.５、実測値７９９.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７３】
実施例Ｖ. アルコキシアミンリンカー６５、６６、６７および６８の合成
【表１４】
0006280103.tif 000122
【０２７４】
【化１０８】
0006280103.tif 000123
スキームＶ.試薬および条件：ｉ.ＳＯＣｌ２、ＴＨＦ、１ｈ；ii.Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ、４８時間；iii.ＮＨ２ＮＨ２.Ｈ２Ｏ、ＨＯＡｃ、ＤＭＦ
【０２７５】
実施例Ｖ−１. 化合物６５の合成
撹拌中のＦｍｏｃ−ＶＡ−ＰＡＢ(６２)(Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)(９ｇ、１５mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、塩化チオニル(１８mmol)を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析(酢酸エチル／ヘキサン、１／１、ｖ／ｖ)は反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去し、残渣をヘキサン(１００mL)で洗浄して、化合物６３をわずかに黄色を帯びた固体として得た(８.８ｇ)。
【０２７６】
化合物６３(６.２ｇ、１０mmol)を無水ＤＭＦ(１００mL)に溶解した。Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド(３.２ｇ、２０mmol)、続いて固体ＮａＨＣＯ３(３.４ｇ、４０mmol)を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は化合物６１の大部分が消費されたことを示した。反応物を酢酸エチル(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×２００mL)および塩水(２００mL)で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、化合物６４を黄褐色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接次工程で使用した。
【０２７７】
先の工程からの粗製の化合物６４をＤＭＦ(１００mL)に溶解した。ＨＯＡｃ(６mL)、続いてヒドラジン水和物(５mL)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を１Ｌの水を含むビーカーに撹拌下に注加した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で２回洗浄して、化合物６５を、白色固体として得た(純度＞８５％、直接次工程で使用可能)。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製して純粋化合物６３を得た。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５のＭＳ  ｍ／ｚ計算値５３０.３、実測値５３１.４([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７８】
実施例Ｖ−２. 化合物６６の合成
化合物６６を、化合物Ｆｍｏｃ−ＶＣ−ＰＡＢ(Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)から出発して、化合物６３の合成について上に記載した方法を使用して合成した。Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ６のＭＳ  ｍ／ｚ計算値６１６.３、実測値６１７.５([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２７９】
実施例Ｖ−３. 化合物６７の合成
化合物６４を、化合物Ｆｍｏｃ−Ａ−ＰＡＢ(報告された方法に従い製造：Bioconjugate Chem., 2002, 13, 855-859)から出発して、化合物６３の合成について上に記載した方法を使用して合成した。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値４３１.２、実測値４３２.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８０】
実施例Ｖ−４. 化合物６８の合成
化合物６８を、化合物Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−ＰＡＢから出発して、化合物６８の合成について上に記載した方法を使用して合成した。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値４７３.２、実測値４７４.３([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８１】
実施例VIII. −Ｌ１−(Ｌ２−Ｄ)−の合成
【表１５】
0006280103.tif 000124
【表１６】
0006280103.tif 000125
【０２８２】
【化１０９】
0006280103.tif 000126
スキーム１１. 試薬および条件：ｉ。ＤＩＣ、ＨＯＡｔ、ＤＭＦ、ｒ.ｔ.；ii。ピペリジン、ＤＭＦ；iii。グルタル酸無水物、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ。
【０２８３】
実施例VIII−１. 化合物８３の合成
化合物８３を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：オーリスタチンＦと化合物６５の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８３を白色粉末として得た。Ｃ６０Ｈ９５Ｎ９Ｏ１３のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１１４９.７、実測値１１５０.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８４】
【化１１０】
0006280103.tif 000127
【０２８５】
実施例VIII−２. 化合物８４の合成
化合物８４を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：オーリスタチンＦと化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８４を白色粉末として得た。Ｃ６３Ｈ１０１Ｎ１１Ｏ１４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２３５.８、実測値１２３７.１([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８６】
実施例VIII−３. 化合物８５の合成
化合物８５を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：オーリスタチンＦと化合物６７の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８５を白色粉末として得た。Ｃ５５Ｈ８６Ｎ８Ｏ１２のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０５０.６、実測値１０５１.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８７】
実施例VIII−４. 化合物８６の合成
化合物８６を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：オーリスタチンＦと化合物６８の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８６を白色粉末として得た。Ｃ５８Ｈ９２Ｎ８Ｏ１２のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０９２.７、実測値１０９３.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８８】
実施例VIII−５. 化合物８８の合成
【化１１１】
0006280103.tif 000128
化合物８８を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物４９と化合物６７の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)形成、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびＨＡＴＵを使用する酸８７とのアミド形成(一般法Ａ、３当量の酸８７および１当量のＨＡＴＵを使用した)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８８を白色粉末として得た。Ｃ５５Ｈ９４Ｎ８Ｏ１４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０９０.７、実測値１０９１.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２８９】
実施例VIII−６. 化合物８９の合成
化合物８９を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５０と化合物６７の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびＨＡＴＵを使用する酸８７とのアミド形成(一般法Ａ、３当量の酸８７および１当量のＨＡＴＵを使用した)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物８９を白色粉末として得た。Ｃ５９Ｈ９６Ｎ８Ｏ１４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１１１６.７、実測値１１１８.０([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９０】
実施例VIII−７. 化合物９０の合成
化合物９０を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５４と化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９０を白色粉末として得た。Ｃ６５Ｈ１０３Ｎ１１Ｏ１４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２６１.８、実測値１２６３.１([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９１】
【化１１２】
0006280103.tif 000129
【０２９２】
実施例VIII−８. 化合物９１の合成
化合物９１を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５２と化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９１を白色粉末として得た。Ｃ６４Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１５のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２７３.８、実測値１２７４.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９３】
実施例VIII−９. 化合物９２の合成
化合物９２を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：ツブリシンＭと化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９２を白色粉末として得た。Ｃ６１Ｈ９１Ｎ１１Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２１７.７、実測値１２１８.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９４】
実施例VIII−１０. 化合物９３の合成
化合物９３を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物５３と化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９３を白色粉末として得た。Ｃ６６Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１４のＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２７７.８、実測値１２７８.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９５】
【化１１３】
0006280103.tif 000130
【０２９６】
実施例VIII−１１. 化合物９４の合成
化合物９４を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物ＨＴＩ−２８６と化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９４を白色粉末として得た。Ｃ４７Ｈ７１Ｎ７Ｏ９のＭＳ  ｍ／ｚ計算値８７７.５、実測値８７８.４([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０２９７】
実施例IX. −Ｌ１−(Ｌ２−Ｄ)−の合成
【表１７】
0006280103.tif 000131
【表１８】
0006280103.tif 000132
【０２９８】
実施例IX−１. 化合物９７の合成
【化１１４】
0006280103.tif 000133
スキームIX. 試薬および条件：ｉ.ＤＩＥＡ、ＨＯＢｔ(５％)、ＤＭＦ、ｒｔ、４８時間；ii.ピペリジン、ＤＭＦ；iii.グルタル酸無水物、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ
【０２９９】
化合物９７を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１３とＦｍｏｃ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＰＮＰの間のカルバメート形成(一般法Ｉ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９７を白色粉末として得た。Ｃ６６Ｈ１０３Ｎ１１Ｏ１７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１３５３.７、実測値１３５４.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３００】
実施例IX−２. 化合物９８の合成
【化１１５】
0006280103.tif 000134
化合物９８を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物４とＦｍｏｃ−Ａ−ＰＡＢ−ＰＮＰの間のカルバメート形成(一般法Ｉ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびＨＡＴＵを使用する酸８７とのアミド形成(一般法Ａ、３当量の酸８７および１当量のＨＡＴＵを使用した)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９８を白色粉末として得た。Ｃ６１Ｈ９４Ｎ８Ｏ１７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２４２.７、実測値１２４３.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０１】
実施例IX−３. 化合物９９の合成
【化１１６】
0006280103.tif 000135
化合物９９を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：還元的アルキル化条件下での化合物１３とアルデヒド１００の反応(一般法Ｅ)およびＦｍｏｃ−Ａ−ＰＡＢ−ＰＮＰ、続いてｔ−Ｂｕエステルの除去(一般法Ｃ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物９９を白色粉末として得た。Ｃ４９Ｈ８２Ｎ６Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値９９４.６、実測値９９５.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０２】
実施例IX−４. 化合物１０２の合成
【化１１７】
0006280103.tif 000136
化合物１０２を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１６とＦｍｏｃ−Ａ−ＰＡＢ−ＰＮＰの間のカルバメート形成(一般法Ｉ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１０２を白色粉末として得た。Ｃ５５Ｈ９０Ｎ８Ｏ１５ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１１３４.６、実測値１１３５.６([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０３】
実施例IX−５. 化合物１０３の合成
【化１１８】
0006280103.tif 000137
化合物１０３を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１６とＦｍｏｃ−Ａ−ＰＡＢ−ＰＮＰの間のカルバメート形成(一般法Ｉ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびＨＡＴＵを使用する酸８７とのアミド形成(一般法Ａ、３当量の酸８７および１当量のＨＡＴＵを使用した)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１０３を白色粉末として得た。Ｃ５８Ｈ９６Ｎ８Ｏ１７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１２０８.７、実測値１２０９.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０４】
実施例IX−６. 化合物１０４の合成
【化１１９】
0006280103.tif 000138
化合物１０４を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物４２と化合物６６の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)およびグルタル酸無水物との反応(一般法Ｈ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１０４を白色粉末として得た。Ｃ７１Ｈ１１５Ｎ１３Ｏ１９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１４８５.８、実測値１４８６.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０５】
実施例IX−７. 化合物１０５の合成
【化１２０】
0006280103.tif 000139
化合物１０５を、化合物１０４の合成について記載したのと同じ方法で合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１０５を白色粉末として得た。Ｃ７３Ｈ１１７Ｎ１３Ｏ１９ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１５１１.８、実測値１５１２.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０６】
実施例IX−８. 化合物１１０の合成
【化１２１】
0006280103.tif 000140
スキームIX−８. 試薬および条件：ｉ.ビス(ニトロフェニル)カーボネート、ＤＩＥＡ、ＴＨＦ／ＤＭＦ、ｒ.ｔ.；ii.ピペリジン４−カルボン酸、ＮａＨＣＯ３(水性)；iii.ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｎ)；iv.ＨＣＨＯ、ＮａＣＮＢＨ３、ＤＭＦ、ＨＯＡｃ
【０３０７】
フェノール１０６(１mmol)を３当量のビス(ｐ−ニトロフェニル)カーボネートで処理して、活性化カーボネート１０７を形成させた(一般法Ｇ)。粗製の生成物をさらに精製することなく直接次工程使用した。ピペリジン４−カルボン酸(５当量)を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)に溶解し、溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。クエン酸(１０％水溶液)を添加して反応物を酸性化し(ｐＨ＝４〜５)、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮して、粗製の生成物１０８を得て、これを次の方法に付した：Ｂｏｃ除去(一般法Ｃ)およびＨＣＨＯを使用する還元的アルキル化(一般法Ｅ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１１０を白色粉末として得た。Ｃ５０Ｈ８１Ｎ７Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０１９.６、実測値１０２０.８([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３０８】
実施例IX−９. 化合物１１３の合成
【化１２２】
0006280103.tif 000141
スキームＸ. 試薬および条件：ｉ.ブロモ酢酸ｔ−ブチル、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ、２ｈ；ii.ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｎ)；iii.ＨＣＨＯ、ＮａＣＮＢＨ３、ＨＯＡｃ、ＤＭＦ
【０３０９】
撹拌中の化合物１０６(０.２mmol、１９０mg)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(０.３mmol)、続いて固体炭酸カリウム(５５mg、０.４mmol)。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が確認された。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、１０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固して、粗製の化合物１１１を得て、これを次の工程に付した：Ｂｏｃおよびｔ−Ｂｕの除去(一般法Ｃ)およびＨＣＨＯを使用する還元的アルキル化(一般法Ｅ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１１３を白色粉末として得た。Ｃ４５Ｈ７４Ｎ６Ｏ１２ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値９２２.５；実測値９２３.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３１０】
実施例IX−１０. 化合物１１４の合成
【化１２３】
0006280103.tif 000142
化合物１１４を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１１３とイソニペコチン酸メチルの間のＨＡＴＵ仲介アミド結合形成(一般法Ａ)、続いてエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法Ｆ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１１４を白色粉末として得た。Ｃ５１Ｈ８３Ｎ７Ｏ１３ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１０３３.６、実測値１０３４.７([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３１１】
実施例IX−１１. 化合物１１５の合成
【化１２４】
0006280103.tif 000143
化合物１１５を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１１３と化合物６７の間のＤＩＣ／ＨＯＡｔ仲介アミド結合形成(一般法Ｂ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)、酸１１６とのＨＡＴＵ仲介アミド化反応(一般法Ａ)およびエステルからのメチル基除去のための鹸化(一般法Ｆ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１１５を白色粉末として得た。Ｃ６５Ｈ１００Ｎ１０Ｏ１７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１３２４.７、実測値１３２５.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３１２】
実施例Ｘ. コンジュゲーション前の最終官能基の導入
【表１９】
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【０３１３】
実施例Ｘ−１. 化合物１０１の合成
【化１２５】
0006280103.tif 000145
化合物１０１を、次のとおり上記一般法を使用して合成した：化合物１３とＦｍｏｃＶＣ−ＰＡＢ−ＰＮＰの間のカルバメート形成(一般法Ｉ)、続いてＦｍｏｃの除去(一般法Ｄ)および６−マレイミドヘキサン酸とのアミド化反応(一般法Ａ)。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、化合物１０１を白色粉末として得た。Ｃ７１Ｈ１０８Ｎ１２Ｏ１７ＳのＭＳ  ｍ／ｚ計算値１４３２.８、実測値１４３３.９([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０３１４】
実施例Ｘ−２. Ｎ−メトキシ−カルボニルマレイミドを使用する、既存のアミノ基のマレイミドへの直接変換
【化１２６】
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アミン(１１７、０.１mmol)をアセトニトリル／水(６／４、ｖ／ｖ、３mL)に溶解した。混合物を氷−水浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(０.５mL)、続いてＮ−メトキシカルボニルマレイミド(０.１２mmol)で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨをクエン酸で６〜７に調節し、溶液を濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、所望のマレイミド１１８を白色粉末として得た(５８％)。ＭＳ実測値：１０９１.２(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３１５】
実施例Ｘ−３. ジブロモメチルキノキサリンの形成
【化１２７】
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ｏ−フェニレンジアミノ化合物１１９(１２mg)をアセトニトリル／水(６／４、ｖ／ｖ、１mL)に溶解した。ＮａＯＡｃ緩衝液(１００mM、ｐＨ＝４.０、０.３mL)を添加し、続いてジブロモメチルジケトン(１０mg)を添加した。混合物を室温で１０分撹拌し、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製し、凍結乾燥して、所望のキノキサリン１２０を白色粉末(１２mg)として得た。ＭＳ実測値：１８２９.５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３１６】
実施例Ｘ−４. 化合物１３６の合成
【化１２８】
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化合物１３(５０mg)を、還元的アルキル化条件下にアルデヒドで処理した(一般法Ｅ)。精製せずに、ヒドラジン水和物(２０μL)を反応混合物に添加した。１０分後、粗製の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、化合物１３６を、白色粉末(４６mg)として得た。ＭＳ実測値：１０２６.６(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３１７】
実施例Ｘ−５. 化合物１３９の合成
【化１２９】
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化合物１３９を、一般法Ｉに従い化合物１３７およびカーボネート１３８から合成した。ＭＳ実測値：１１８４.８(Ｍ＋Ｈ)＋
【０３１８】
図に記載した抗体薬物コンジュゲートは、実施例XIに従い製造した。
【０３１９】
実施例XI. 抗体薬物コンジュゲートの製造
０.５〜５０mgs／mLのトラスツマブの、０〜３０％有機溶媒を含むｐＨ６.０〜９.０の緩衝液中の溶液に、０.１〜１０当量の化合物８４、９２、９３または９８のカルボン酸活性化誘導体を分割してまたは連続的方法により添加した。０〜４０℃で０.５〜５０時間、穏やかな撹拌または振盪しながら反応させ、ＨＩＣ−ＨＰＬＣ(疎水性相互作用クロマトグラフィー−ＨＰＬＣ)でモニターした。得られた粗製のＡＤＣ生成物を、常法により、必要な脱塩、緩衝液交換／製剤および所望により精製を行う下流工程に付した。最終ＡＤＣ生成物をＨＩＣ−ＨＰＬＣ、ＳＥＣ、ＲＰ−ＨＰＬＣおよび所望によりＬＣ−ＭＳにより同定した。平均ＤＡＲ(薬物抗体比)をＵＶ吸収および／またはＭＳスペクトロスコピーにより計算した。
【０３２０】
実施例XII. インビトロ細胞毒性実験
使用した細胞株は、ＳＫ−ＢＲ−３ヒト乳腺癌(ＨＥＲ２三重陽性)、ＨＣＣ１９５４ヒト腺管癌(ＨＥＲ２三重陽性)、ＭＣＦ７ヒト乳腺癌(ＨＥＲ２正常)およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌(ＨＥＲ２陰性)であった。これらの細胞はＡＴＣＣから入手可能であった。ＳＫ−ＢＲ−３細胞を、１０％ウシ胎児血清添加マッコイ５Ａ培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。ＨＣＣ１９５４細胞を、１０％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。ＭＣＦ７細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、１０％ウシ胎児血清添加ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Caisson Labs, North Logan, UT)で増殖させた。ＳＫ−ＢＲ−３細胞、ＭＣＦ７細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、約７,５００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに平板培養し、ＨＣＣ１９５４細胞を、約２０,０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートに平板培養した。化合物または抗体−薬物コンジュゲートを同じ日に２個ずつ添加した。７２時間、３７℃のインキュベーション後、CellTiter-Glo(Promega, Madison, WI)を添加し、細胞生存能を、製造者のプロトコルに従い決定した。生存能パーセントは次のとおり決定した。
生存能％＝２個の平均発光値(処置ウェル)／未処置ウェルの平均発光値
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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