(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【表１６】
0006348492.tif 000134
0006348492.tif 000135
0006348492.tif 000136
0006348492.tif 000137
0006348492.tif 000138
0006348492.tif 000139
0006348492.tif 000140
0006348492.tif 000141
0006348492.tif 000142
0006348492.tif 000143
0006348492.tif 000144
0006348492.tif 000145
0006348492.tif 000146
0006348492.tif 000147
0006348492.tif 000148
0006348492.tif 000149
0006348492.tif 000150
0006348492.tif 000151
0006348492.tif 000152
0006348492.tif 000153
0006348492.tif 000154
より選択される化合物、又はその互変異性体、それらの光学異性体、それらの混合物、それらの溶媒和、それらの水和物及び薬学的に許容しうるそれらの塩。
【請求項２】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物、その互変異性体、それらの光学異性体、それらの混合物、それらの溶媒和、それらの水和物又は薬学的に許容しうるそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物、その互変異性体、それらの光学異性体、それらの混合物、それらの溶媒和、それらの水和物又は薬学的に許容しうるそれらの塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本願は、２０１２年８月１０日に出願された米国仮出願番号 61/681,684に基づく利益を請求するものである。
【０００２】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＢＴＫを阻害する新規化合物及び医薬としてのその使用に関する。
【０００３】
２．背景情報
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーのメンバーは、リン酸基の付加を介しての特定のタンパク質の翻訳後修飾のため、多数の異なるシグナル伝達過程において重要な調節性の役割を果たしている（Hunter, Cell, 1987 50, 823-829）。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞の発生、活性化及び抗体産生において決定的な役割を果たしている。
【０００４】
Ｂ細胞の生物学に対するＢＴＫの寄与は、ヒトにおけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）免疫不全において例示され（Lindvall, Immunol Rev 2005, 203, 200-215において概説されている。）、その免疫不全はＢＣＲの関与による、減らされたカルシウムシグナル伝達を呈し、プロ及びプレＢ細胞段階間の遮断により、末梢における成熟Ｂ細胞を欠き、正常で健康な被験者よりも低レベルの循環抗体を有する。関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）などの疾患におけるＢ細胞を減少させる抗ＣＤ２０分子による最近の臨床試験の結果は、Ｂ細胞が、自己免疫障害を制御するための重要な介在ノードを提供するとの仮説を支持する（Townsend et al. 2010）。ＢＴＫの阻害を介するＢ細胞活性化及び増殖の減弱化自体は、同様の治療上の利益をもたらすことができ、コラーゲン誘発関節炎（Jansson, 1993, Clin Exp Immunol 94, 459-xxx）及び実験的自己免疫性脳炎（Svensson et al. 2002及びMangla et al 2004）に対するＢＴＫ欠損マウスの、示された抵抗性と一致している。同様に、Ｂ細胞刺激因子ＢｌｙＳに対する中和抗体で観察された臨床的有効性が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態生理におけるＢ細胞の役割を支持する（La Cava 2010）。ＳＬＥのマウスモデルにおける抗ＤＮＡ抗体を含む自己抗体産生のためにＢＴＬが必要であることを考慮すると（Steinberg et al., 1982; Golding et al., 1983; Scribner et al., 1987; Seldin et al.,1987; Satterthwaite et al., 1998; Takeshita et al., 1998;Whyburn et. al., 2003）、ＢＴＫ阻害剤は、ＳＬＥ患者に治療上の利益をもたらしうる。
【０００５】
骨髄細胞内では、刺激された単球からのＴＮＦなどの炎症性サイトカインの、刺激された放出（Horwood, J Exp Med, 2003, 1603-xxx）、ならびに単離された破骨細胞における最適なアクチン細胞骨格組織形成化（actin cytoskeletal organization）及び小窩骨再吸収（lacunar bone resorption）（Danks 2011, J Bone and Minerral Research, 26 182-192）のために、ＢＴＫシグナル伝達が必要である。ＢＴＫを欠く骨髄由来肥満細胞は、障害のある、活性化誘導される脱顆粒とサイトカイン放出を示す（参考文献）。自己免疫及びアレルギー性疾患の発病に関連している多様な種類の細胞を介するシグナル伝達過程におけるＢＴＫの役割を考慮すると、ＢＴＫ活性の阻害は、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、喘息及びアレルギー性疾患などの疾患において臨床的な利益をもたらしうる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、新規な種類の複素芳香環化合物、ならびにそれを製造し、使用する方法を含む。これらの化合物は、それらがＢＴＫについて、良好な阻害作用を示す自己免疫及びアレルギー性疾患の処置に有用である。
【０００７】
発明の詳細な説明
第一の一般的態様では、式（Ｉ）：
【化１】
0006348492.tif 000002
［式中、
環Ａは、
【化２】
0006348492.tif 000003
であり；
Ｒ１は、Ｎ（Ｒ３）２又は水素であり；
Ｃｙは、アリール又はヘテロアリールであり、それぞれは、Ｒ２により置換されており、そして場合により、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２は、
Ｌ−Ａｒ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択され、Ａｒ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシのそれぞれは、場合により、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２又はＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−及び−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるリンカーであり、ここで各Ｌ中の−ＣＨ２−は、Ｃ１−３アルキルで置き換えられている１〜２個の水素を有することができ、当該Ｃ１−３アルキル基は、場合により、環化してＣ３−６シクロアルキル環を形成することができ；
Ａｒは、炭素環、複素環又はヘテロアリールであり；
Ｘ１は、結合、−（ＣＨ２）ｎ−から選択されるリンカーであり；
Ｙは、場合により、０〜１個の環窒素原子を含むＣ７-Ｃ１０スピロ環、窒素含有単環もしくは二環式複素環、炭素環、アリールから選択され、それぞれは、一つのＲ４で置換されており；
Ｒ４は、
【化３】
0006348492.tif 000004
（ここで、Ｒ５は、水素であることはできない）、
【化４】
0006348492.tif 000005
であり；
それぞれのｎは、独立して、１〜４であり；
それぞれのｍは、独立して、０〜２であり；
それぞれのＲ３は、独立して、水素又はＣ１−４アルキルから選択され；
それぞれのＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルＣ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、ハロゲン、ＯＨ又はＲ３−Ｓ（Ｏ）ｍ−により置換されており；
Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ１及びＹについて上記で定義された各基は、可能であれば、部分的に又は完全にハロゲン化されうる］
の化合物
又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【０００８】
更なる態様では、上記の態様であって、環Ａが、
【化５】
0006348492.tif 000006
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【０００９】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｃｙが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、それぞれは、Ｒ２により置換されており、そして場合により、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−４アルコキシにより置換されており；
Ｒ２が：
Ｌ−Ａｒ及びＣ１−３アルコキシから選択され、Ａｒ及びＣ１−３アルコキシのそれぞれは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、Ｒ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及びＣ１−３アルコキシにより置換されており；
Ｌが、結合、Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるリンカーであり；
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１０】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｃｙが、フェニル又はピリジニルであり、それぞれは、Ｒ２により置換されており、場合により、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−２アルコキシにより置換されており；
Ｒ２が：
Ｌ−Ａｒ及びＣ１−３アルコキシから選択され、Ａｒ及びＣ１−３アルコキシのそれぞれは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ３）及び（又は）Ｃ１−２アルコキシにより置換されており；
Ｌが、結合、Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−から選択されるリンカーであり；
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はピペリジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１１】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｃｙが、フェニル又はピリジニルであって、それぞれが、Ｒ２により置換されており、場合により、Ｆ、Ｃｌ又はＣ１−２アルコキシにより置換されており；
Ｒ２が：
Ｌ−Ａｒ及びＣ１−３アルコキシから選択され、Ａｒ及びＣ１−３アルコキシのそれぞれは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）又はＣ１−２アルコキシにより置換されており；
Ｌが、結合、Ｏ、＞Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカーであり；
Ａｒが、フェニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル又はピペリジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１２】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｘ１が、結合及び−（ＣＨ２）ｎ−から選択されるリンカーであり；
Ｙが、
【化６】
0006348492.tif 000007
から選択されるスピロ環；
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環；ならびに
フェニル（それぞれの複素環又はフェニルは、一つのＲ４により置換されている）；
から選択され；
Ｒ４が、
【化７】
0006348492.tif 000008
【化８】
0006348492.tif 000009
（ここで、Ｒ５は、水素であることはできない、
それぞれのＲ４は、場合により、ハロゲン化されている）
であり；
それぞれのＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルＣ１−３アルコキシ、−ＣＨ２−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ又はＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル及び１，４−オキサゼパンから選択される、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１３】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｘ１が、結合及び−（ＣＨ２）ｎ−から選択されるリンカーであり；
Ｙが、
【化９】
0006348492.tif 000010
から選択されるスピロ環；
ピペリジニル及びピロリジニルから選択される複素環；ならびに
フェニル（それぞれの複素環又はフェニルは、一つのＲ４により置換されている）；
から選択され；
Ｒ４が、
【化１０】
0006348492.tif 000011
であり、
それぞれのＲ５が、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルＣ１−３アルコキシ、−ＣＨ２−複素環及び複素環から選択され、それぞれの複素環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及びＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−により置換されており、それぞれの複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル及び１，４−オキサゼパンから選択される、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１４】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｃｙが、
【化１１】
0006348492.tif 000012
0006348492.tif 000013
である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１５】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｘ−Ｙは、
【化１２】
0006348492.tif 000014
0006348492.tif 000015
0006348492.tif 000016
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１６】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、環Ａが、
【化１３】
0006348492.tif 000017
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１７】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、環Ａが、
【化１４】
0006348492.tif 000018
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１８】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、環Ａが、
【化１５】
0006348492.tif 000019
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００１９】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、環Ａが、
【化１６】
0006348492.tif 000020
である式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２０】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｒ２が、Ｌ−Ａｒであり；
Ｌが、結合、Ｏ及び−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−から選択されるリンカーであり；
ｎが、１〜３であり；
Ａｒが、炭素環又は複素環である、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２１】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ａｒが、Ｃ３−５シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルであり；
ｎ＝１である、
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２２】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｌ−Ａｒが、
【化１７】
0006348492.tif 000021
である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２３】
更なる態様では、上記の態様のいずれかであって、
Ｒ２が、
【化１８】
0006348492.tif 000022
である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
【００２４】
別の態様では、本発明は、表Ｉで製造された化合物を提供し、これらは、一般スキーム、実施例及び当該技術において知られた方法を参照することにより製造されうる。
【００２５】
【表１】
0006348492.tif 000023
0006348492.tif 000024
0006348492.tif 000025
0006348492.tif 000026
0006348492.tif 000027
0006348492.tif 000028
0006348492.tif 000029
0006348492.tif 000030
0006348492.tif 000031
0006348492.tif 000032
0006348492.tif 000033
0006348492.tif 000034
0006348492.tif 000035
0006348492.tif 000036
0006348492.tif 000037
0006348492.tif 000038
0006348492.tif 000039
0006348492.tif 000040
0006348492.tif 000041
0006348492.tif 000042
0006348492.tif 000043
0006348492.tif 000044
0006348492.tif 000045
0006348492.tif 000046
0006348492.tif 000047
0006348492.tif 000048
0006348492.tif 000049
0006348492.tif 000050
0006348492.tif 000051
0006348492.tif 000052
0006348492.tif 000053
0006348492.tif 000054
0006348492.tif 000055
0006348492.tif 000056
0006348492.tif 000057
0006348492.tif 000058
0006348492.tif 000059
0006348492.tif 000060
0006348492.tif 000061
0006348492.tif 000062
0006348492.tif 000063
0006348492.tif 000064
0006348492.tif 000065
0006348492.tif 000066
0006348492.tif 000067
0006348492.tif 000068
又は薬学的に許容しうるその塩。
【００２６】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の代謝物及びプロドラッグに関する。
【００２７】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の、無機又は有機の酸又は塩基との薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２８】
別の観点では、本発明は、医薬としての、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００２９】
別の観点では、本発明は、患者の処置のための方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３０】
別の観点では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００３１】
別の観点では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の処置のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用に関する。
【００３２】
別の観点では、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の処置のための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の一つを患者に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
別の観点では、本発明は、活性物質として、一以上の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を、場合により、通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含む医薬製剤に関する。
【００３４】
定義
本明細書において具体的に定義されていない語は、全般的開示及び全体としての内容の観点から当業者にとって明らかである意味を有する。
【００３５】
本明細書において使用されるように、他に記載されない限り、下記の定義が適用される。
【００３６】
接頭辞Ｃx−y（ここで、ｘ及びｙは、それぞれ自然数を表す）の使用は、直接関連して特定及び記載されている、鎖もしくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせが、全体として、最大ｙ個かつ最少ｘ個の炭素原子からなりうることを示す。
【００３７】
アルキルは、直鎖（非分岐）及び分岐した形の両方で存在しうる一価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルが置換されている場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において、一又は多置換により、すべて水素保有炭素原子上で起こりうる。
【００３８】
例えば、用語「Ｃ１−５アルキル」は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００３９】
アルキルの更なる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソプロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）などである。
【００４０】
更に定義されていない場合には、用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどは、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、ここではすべての異性体型が含まれる。
【００４１】
アルキルについての上記の定義は、アルキルが、別の（組み合わせた）基、例えばＣx−yアルキルアミノ又はＣx−yアルコキシなどの一部である場合にも適用される。
【００４２】
アルキルとは違って、アルケニルは、少なくとも２個の炭素原子を含み、ここで少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、一つのＣ−Ｃ二重結合の一部であることができる。上記で定義した少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２個の水素原子が、形式的に除去され、遊離の原子価が飽和して二番目の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００４３】
アルケニルは、二重結合に関しては、場合により、シスもしくはトランス又はＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００４４】
アルキルと違って、アルキニルは、少なくとも２個の炭素原子を含み、ここで少なくとも２個の隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合により互いに結合している。上記で定義した少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子で、それぞれの２個の水素原子が形式的に除去され、遊離の原子価が飽和して、二つの更なる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【００４５】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、既に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の一つ以上の水素原子を互いに独立して、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子と置き換えることによって誘導される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において一又は多置換の形で、すべて水素保有炭素原子上で起こりうる。
【００４６】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などである。
【００４７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００４８】
シクロアルキルは、サブグループである単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ−炭化水素環から構成される。系は、飽和されている。二環式炭化水素環では、二つの環は、少なくとも２個の炭素原子を共有するように一緒に結合している。
【００４９】
シクロアルキルが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において一又は多置換の形で、すべて水素保有炭素原子上で起こりうる。シクロアルキル自体は、環系のすべての適切な位置を介して、置換基として分子に結合しうる。
【００５０】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【００５１】
対応する基は、一例である：
【００５２】
【化１９】
0006348492.tif 000069
【００５３】
スピロ環は、スピロ−炭化水素環であり、１個の炭素原子（スピロ原子）が、２個の環に一緒に属している。
【００５４】
アリールは、少なくとも１個の芳香族炭素環を有する、一、二又は三環式の炭素環を意味する。好ましくは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２個の６員環又は１個の６員環と５員環）（２番目の環もまた、芳香族でありうるが、飽和もしくは部分飽和されうる）を意味する。
【００５５】
アリールが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において、一又は多置換の形で、すべて水素保有炭素原子上で起こりうる。アリール自体は、環系のすべての適切な位置を介して、置換基として分子に結合しうる。
【００５６】
アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
【００５７】
アリールについての上記の定義は、アリールが、別の（組み合わせた）基、例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルなどの一部である場合にも適用される。
【００５８】
複素環は、既に定義したシクロアルキル又はスピロ環から、炭化水素環中の１個以上の基−ＣＨ２−を互いに独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−と置き換えることによって誘導される環系を意味し、ここで、合計５個以下のヘテロ原子が存在することができ、２個の酸素原子の間及び２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子が存在することができ、環は全体として化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、場合により、すべての可能な酸化段階で存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。
【００５９】
複素環が置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において一又は多置換の形で、すべて水素保有炭素原子及び／又は窒素原子上で起こり得る。複素環自体は、環系のすべての適切な位置を介して、置換基として分子に結合しうる。
【００６０】
複素環の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル又は下記の複素環式スピロ環である：
【００６１】
【化２０】
0006348492.tif 000070
【００６２】
ヘテロアリールは、単環式複素芳香環又は少なくとも１個の複素芳香環を有する多環を意味し、対応するアリール又はシクロアルキルと比べて、１個以上の炭素原子の替わりに、窒素、硫黄及び酸素から互いに独立して選択される１個以上の同一又は異なるヘテロ原子を有しており、ここで、得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの必要条件は、ヘテロ原子及び複素芳香環系である。
【００６３】
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、互いに独立して、それぞれの場合において一又は多置換の形で、すべて水素保有炭素原子及び／又は窒素原子上で起こり得る。ヘテロアリール自体は、環系のすべての適切な位置、炭素及び窒素の両方を介して、置換基として分子に結合しうる。
【００６４】
ヘテロアリールの例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどである。
【００６５】
ヘテロ原子は、場合により、すべての可能な酸化段階で存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。
【００６６】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含む炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれかでありうる。非芳香族環系は、単もしくは多不飽和でありうる。好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを、非限定的に含む。
【００６７】
本節の上記で定義したすべての環系及び非環系は、可能であり、かつ別に示されていない場合には、場合により、部分的に又は完全にハロゲン化されていると理解されるべきである。
【００６８】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示されていない限り、本明細書及び付随する請求の範囲全体を通して、与えられる化学式又は名称は、そのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合には、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ体と、更には別々のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は前述のいずれかの形態の混合物、更には薬学的に許容しうるその塩を包含するべきである。本発明の化合物及び塩は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容しうる溶媒で溶媒和された形態で存在することができる。発明の目的のため、一般に、水和物などの溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と均等であると考えられる。
【００６９】
塩：句「薬学的に許容しうる」は、本明細書では、堅実な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応又は他の問題もしくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適しており、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合っている、化合物、物質、組成物及び／又は剤形について言及するために用いられる。
【００７０】
本明細書において使用される「薬学的に許容しうる塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が、その酸又は塩基との塩を製造することによって修飾されている誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを非限定的に含む。
【００７１】
例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオナート（isothiontes）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩（methylbromide）、硝酸メチル塩（methylnitrate）、硫酸メチル塩（methylsulfate）、ムチン酸塩（mucates）、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetates）、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
【００７２】
更なる薬学的に許容しうる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来のカチオンと形成されうる（更に、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００７３】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法により合成されうる。一般的には、このような塩は、これらの化合物の、遊離酸又は塩基の形態を、水中、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの有機希釈液中、又はその混合物中、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製されうる。
【００７４】
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するために有用である、上述したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を含む。
【００７５】
いくつかの略した表記及びそれらの対応する構造を、下記に挙げる：
【００７６】
例えば、下記：
【化２１】
0006348492.tif 000071
のような表現では、実線は、環系が、炭素原子１、２又は３を介して分子に結合しえ、よって、下記表現：
【化２２】
0006348492.tif 000072
と同等であることを意味している。
【００７７】
本発明の目的のためには、治療的に有効な量によって、疾患の症状を除去することができる、もしくはその症状を緩和することができる又は処置患者の生存期間を延長する物質の量が意味される。
【００７８】
【表２】
0006348492.tif 000073
0006348492.tif 000074
0006348492.tif 000075
【００７９】
本発明の特徴及び利点は、本発明の基本をその範囲を制限することなく、例として説明する下記の詳細な実施例から明らかになるであろう。
【００８０】
本発明による化合物の調製
一般的合成方法
最適な反応条件及び反応時間は、用いる特定の反応物質に応じて変化しうる。別途特定しない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。具体的操作は、合成実施例の節において提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）により精製されうる。個々のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを用いて、ラセミ生成物の分割により得られうる。ＲＨＰＬＣ精製法は、０．１％ギ酸又は０．１％ＴＦＡを含有する、水中０〜１００％のアセトニトリルをどこでも使用し、下記カラムの一つを使用する。
a) Waters Sunfire OBD C18 5μm 30x150 mmカラム
b) Waters XBridge OBD C18 5μm 30x150 mmカラム
c) Waters ODB C8 5μm 19x150 mmカラム
d) Waters Atlantis ODB C18 5μm 19x50 mmカラム
e) Waters Atlantis T3 OBD 5μm 30x100 mmカラム
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5μm 30x100 mmカラム
ＨＰＬＣ法：
分析用ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
カラム：Thermo Scientific、Aquasil C18、50 x 2.1 mm、5μmカラム
グラジエント：
【００８１】
【表３】
0006348492.tif 000076
【００８２】
分析用ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
カラム：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7 μmカラム
グラジエント：
【００８３】
【表４】
0006348492.tif 000077
【００８４】
本発明による化合物は、一般式の置換基が先に与えられた意味を有する、後に記載される合成方法により調製される。これらの方法は、本発明の主題及び請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定することなく、発明の説明として意図される。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは市販的に入手可能であるか、又は公知の化合物、もしくは本明細書に記載の方法と同様にして調製されうる。文献に記載の物質は、発表された合成方法により調製される。
【００８５】
式Ｉの化合物は、下記のスキームＩａ及びＩｂに示すように調製されうる。
【００８６】
【化２３】
0006348492.tif 000078
【００８７】
スキームＩａでは、複素環Ａを、適切な塩基で処理し、脱離基（ＬＧ）Ｂを含む基Ｘ１−Ｙと反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００８８】
【化２４】
0006348492.tif 000079
【００８９】
スキームＩｂでは、Ｃ（ここでは、Ｘ＝Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＮＨ２）をＤと縮合して、一般式（Ｉ）の化合物を与える。
【００９０】
合成実施例
方法１
中間体Ｉ−１の合成
【００９１】
【化２５】
0006348492.tif 000080
【００９２】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ−１（５．０ｇ、２３mmol）の溶液を、ＴＥＡ（６．５mL、４７mmol）及びＤＭＡＰ（０．５７ｇ、４．７mmol）で処理する。混合物を２４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を集め、揮発分を真空中で除去する。粗残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固形物をろ過し、集めて、Ｉ−１（５．６ｇ、６５％）m/z 367.9 [M+]を与える。
【００９３】
下記の中間体を、同様の方法で調製した。
【００９４】
【表５】
0006348492.tif 000081
【００９５】
方法２
中間体Ｉ−４の合成、及びジアステレオマーＩ−５及びＩ−６の分割
【００９６】
【化２６】
0006348492.tif 000082
【００９７】
ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（５７８ｇ、１．６２mol）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（６００mL、１．５mol）を加える。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２．０Ｌ）中のＲ−２（２００ｇ、１．０８mol）を０℃で反応混合物に加える。混合物を放置して周囲温度まで温め、１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物Ｒ−３（７０ｇ、３６％）を与える。
【００９８】
Ｅｔ２Ｏ（１５０mL）中のＲ−３（２０ｇ、１０９mmol）の溶液に、Ｎ２下、１０℃で、Ｚｎ−Ｃｕ（５６．２ｇ、４３６mmoｌ）を加える。ＤＭＥ（１５０mL）中のトリクロロアセチルクロリド（３９．７ｇ、２１８mmol）を加える。混合物を放置して周囲温度まで温め、２日間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｒ−４（１１ｇ、３４％）を与える。
【００９９】
ＭｅＯＨ（４００mL）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ（６４．７ｇ、１．２１mol）中のＲ−４（３５．５ｇ、１２１mmol）の溶液に、Ｚｎ（７９．１ｇ、１．２１mol）を加える。混合物を周囲温度で８時間撹拌する。混合物を、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｒ−５（１９ｇ、６９％）を与える。
【０１００】
ＴＨＦ（２００mL）中のＲ−５（１９ｇ、８４．３mmol）の混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２．８ｇ、３３７．２mmol）を加え、次いで周囲温度で６時間撹拌する。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｒ−６（１２ｇ、６３％）を産する。
【０１０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００mL）中のＲ−６（２２ｇ、９６．８mmol）及びピリジン（２３．２ｇ、２９０．４mmol）の混合物に、０℃で、ＴｓＣｌ（２７．７ｇ、１４５．２mmol）を加え、次いで周囲温度で一夜撹拌する。混合物をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４（２６．６ｇ、７２％）m/z 382.2 [M+H]を与える。Ｉ−４をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）で分離して、ジアステレオマーＩ−５（m/z 382.2 [M+H]）及びＩ−６（m/z 382.2 [M+H]）を与える。
【０１０２】
方法３
中間体Ｉ−８の合成
【０１０３】
【化２７】
0006348492.tif 000083
【０１０４】
ＣＨ２Ｉ２（３５０mL）中のＲ−７（１５．０ｇ、９７mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（５８．７ｇ、５８０mmol）を加える。溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び亜硫酸水素ナトリウム水溶液に分配する。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７（１３．１ｇ、５１％）m/z 266.8 [M+H]を与える。
【０１０５】
ＤＭＦ（２０mL）及び２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（１０mL）中の、Ｉ−７（２．０ｇ、７．５mmol）、４−フェノキシフェニルボロン酸（２．０ｇ、９．３mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．５ｇ、２．１mmol）の溶液を、１２０℃で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配する。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−８（１．６ｇ、６９％）を与える。m/z 309.1 [M+H]
【０１０６】
方法４
中間体Ｉ−９の合成
【０１０７】
【化２８】
0006348492.tif 000084
【０１０８】
ＴＨＦ（２００mL）中のマロノニトリル（malonitrile）（７．５５ｇ、１１４mmol）に、窒素流下、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、４．５７ｇ、１１４mmol）をゆっくり加える。１０分後、Ｒ−８（２７ｇ、１１５mmol）を加え、氷浴を除去する。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで硫酸ジメチルを加え、次いで還流下で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、ついでトリエチルアミン及びヒドラジンを加える。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ中の１０％のＭｅＯＨで抽出する。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−９（５．７ｇ、１８％）を与える。m/z 277.5 [M+H]
【０１０９】
方法５
中間体Ｉ−１０の合成
【０１１０】
【化２９】
0006348492.tif 000085
【０１１１】
ＤＭＳＯ（２．５mL）中のＩ−１（２００mg、０．５４mmol）の溶液に、ＫＣＮ（７１mg、１．１mmol）を加えた。混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｉ−１０（定量的、１２０mg）を与えた。m/z 223.1 [M+H]
【０１１２】
下記の中間体を、同様の方法で調製した。
【０１１３】
【表６】
0006348492.tif 000086
【０１１４】
方法６
中間体Ｉ−１４の合成
【０１１５】
【化３０】
0006348492.tif 000087
【０１１６】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−１０（２５０mg、１．１mmol）の溶液に、２０％（ｗ／ｗ）（ＮＨ４）２Ｓ水溶液（２mL、５．９mmol）を加える。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで水で希釈する。得られた白色固形物をろ過し、集めて、Ｉ−１４（１６０mg、５５％）を与える。m/z 257.0 [M+H]
【０１１７】
下記の中間体を、同様の方法で調製した。
【０１１８】
【表７】
0006348492.tif 000088
【０１１９】
方法７
中間体Ｉ−１９の合成
【０１２０】
【化３１】
0006348492.tif 000089
【０１２１】
ＥｔＯＨ（８．４mL）中のＩ−１３（４２２mg、１．６９mmol）の溶液を、５０％（ｗ／ｗ）ヒドロキシルアミン水溶液（１．１mL、１６．９mmol）で処理する。溶液を７０℃で２時間加熱し、次いで揮発分を真空中で除去して、Ｉ−１９（４７８mg、定量的）m/z 284.1 [M+H]を与える。
【０１２２】
下記の中間体を、同様の方法で調製した。
【０１２３】
【表８】
0006348492.tif 000090
【０１２４】
方法８
中間体Ｉ−２１の合成
【０１２５】
【化３２】
0006348492.tif 000091
【０１２６】
ＤＭＦ（３mL）中のＩ−８（２００mg、０．６５mmol）とＣｓ２ＣＯ３（４２３mg、１．３０mmol）の溶液に、Ｉ−１（２６２mg、０．７１mmol）を加える。混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−２１（２１７mg、６６％）m/z 504.2 [M+H]を与える。
【０１２７】
下記の中間体を、同様に調製した。
【０１２８】
【表９】
0006348492.tif 000092
0006348492.tif 000093
【０１２９】
方法９
中間体Ｉ−２６の合成
【０１３０】
【化３３】
0006348492.tif 000094
【０１３１】
ＴＨＦ（４０mL）中のＩ−６（８００mg、２．６mmol）の溶液に、Ｒ−８（６５０mg、３．０mmol）、トリ−ｎ−オクチルホスフィン（３．０ｇ、８．０mmol）、及びＡＤＤＰ（１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）（２．１ｇ、８．２mmol）を加える。混合物を４８時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残留物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−２４（１．１ｇ、８４％）m/z 506.1 [M+H]を与える。
【０１３２】
下記の中間体を、同様に調製した。
【０１３３】
【表１０】
0006348492.tif 000095
0006348492.tif 000096
【０１３４】
方法１０
中間体Ｉ−３０の合成
【０１３５】
【化３４】
0006348492.tif 000097
【０１３６】
１：１ジオキサン／水（８mL）中のＩ−２１（２６０mg、０．５２mmol）の溶液を、ＬｉＯＨ（１２０mg、５．０mmol）で処理する。混合物を還流下２時間加熱し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をＤＭＦ（４mL）に溶解し、ピリジン（８０μL、１．０mmol）及びＢｏｃ無水物（８０mg、１．０mmol）で処理する。溶液を１０分間撹拌し、次いで重炭酸アンモニウム（９５mg、１．２mmol）を加える。混合物を１６時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−２９（１８０mg、７５％）m/z 475.0 [M+H]を与える。
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のＩ−２９（１８０mg、０．３８mmol）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２mL）を加える。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃに分配する。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｉ−３０（１３０mg、９２％）m/z 375.0 [M+H]を与える。
【０１３８】
下記の中間体を、同様に調製した。
【０１３９】
【表１１】
0006348492.tif 000098
0006348492.tif 000099
0006348492.tif 000100
0006348492.tif 000101
【０１４０】
方法１１
中間体Ｉ−４１の合成
【０１４１】
【化３５】
0006348492.tif 000102
【０１４２】
ＴＨＦ（５０mL）中のＲ−９（５．００ｇ、２３．６mmol）の溶液に、鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１．４１ｇ、３５．１mmol）を加える。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで炭酸ジエチル（５．７mL、４７．４mmol）を加える。反応物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで還流下で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃに分配する。有機層を集め、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４０（６．２ｇ、９３％）m/z 285.1 [M+H]を与える。
【０１４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４６mL）中のＩ−４０（５．２ｇ、１８．３mmol）の冷溶液（０℃）に、ＳＯ２Ｃｌ２（１．５mL、１８．３mmol）を加える。混合物を放置して、周囲温度まで温め、３０分間撹拌し、次いで水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｉ−４１（定量的）m/z 318.9 [M+H]を与える。
【０１４４】
方法１２
中間体Ｉ−４３の合成
【０１４５】
【化３６】
0006348492.tif 000103
【０１４６】
ｉ−ＰｒＯＨ（１５mL）中のＩ−１５（４００mg、１．４８mmol）及びＩ−４１（９４３mg、２．９６mmol）の溶液を、ピリジン（０．３６mL、４．４４mmol）で処理する。混合物を６０℃で３日間加熱し、そして揮発分を真空中で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４２（２４０mg、３０％）m/z 535.2 [M+H]を与える。
【０１４７】
ＭｅＯＨ（３mL）、ＴＨＦ（１mL）、及び５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）中のＩ−４２（２４０mg、０．４５mmol）の溶液を、６０℃で３時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１まで酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでフェーズセパレーター（登録商標）でろ過し、揮発分を真空中で除去する。残留物をＤＭＦ（２mL）に溶解し、ピリジン（３２４mg、４．１mmol）、Ｂｏｃ無水物（３２７mg、０．４５mmol）、続いて、重炭酸アンモニウム（２１５mg、２．７２mmol）で処理する。混合物を３時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製する。精製物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解し、ジオキサン（１．１mL）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。混合物を１時間撹拌し、次いで揮発分真空中で除去して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜２．５％ＴＥＡ含有ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−４３（１３４mg、７３％）m/z 405.9 [M+H]を与える。
【０１４８】
下記の化合物を、同様に製造する。
【０１４９】
【表１２】
0006348492.tif 000104
【０１５０】
方法１３
中間体Ｉ−４６の合成
【０１５１】
【化３７】
0006348492.tif 000105
【０１５２】
ｉ−ＰｒＯＨ（６．２mL）中の、Ｉ−１４（１６０mg、０．６２mmol）及びＩ−４１（２９８mg、０．９４mmol）の溶液に、ピリジン（０．１５mL、１．９mmol）を加える。溶液を７０℃で２４時間加熱し、次いで揮発分を真空中で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４６（１４４mg、４４％）m/z 521.2 [M+H]を与える。
【０１５３】
ＭｅＯＨ（２mL）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２mL）中の、Ｉ−４６（１４４mg、０．２８mmol）の溶液を６５℃で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。固形物をろ過し、集め、乾燥し、次いでＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＴＢＴＵ（７１mg、０．２２mmol）で処理する。混合物を１５分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中の７Ｍ  アンモニア（７mL）で処理する。混合物を２０分間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物を水及びＥｔＯＡｃに分配し、有機層を集め、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐ〜ＥｔＯＡｃ）で精製する。得られた化合物をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、ＴＦＡ（１mL）で処理する。反応混合物を２時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２及び１０％（ｗ／ｗ）Ｎａ２ＣＯ３水溶液に分配する。有機層を集め、フェーズセパレーター（登録商標）を介してろ過し、揮発分の除去後に、Ｉ−４７（５８mg、５３％）m/z 392.1 [M+H]を与える。
【０１５４】
方法１４
中間体Ｉ−５１の合成
【０１５５】
【化３８】
0006348492.tif 000106
【０１５６】
ＭｅＯＨ（１０mL）中の、Ｉ−２０（５００mg、２．１mmol）及びプロピオール酸メチル（methyl propiolate）（０．３５mL、４．１mmol）の溶液を、６５℃で４時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、次いでジフェニルエーテル（２mL）に溶解し、２００℃で１時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４８（３１７mg、５０％）m/z 310.2 [M+H]を与える。
【０１５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の、Ｉ−４８（３１７mg、１．０mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ  Ｐｙｒ（４６１mg、２．１mmol）の溶液に、ＮＩＳ（４６１mg、２．１mmol）を加える。混合物を暗所中、周囲温度で２４時間撹拌する。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で処理し、次いでフェーズセパレーターを介してろ過する。有機層を集め、真空中で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−４９（３３９mg、７６％）m/z 436.0 [M+H]を与える。
【０１５８】
ジオキサン（４mL）中の、Ｉ−４９（３３９mg、０．７８mmol）、４−フェノキシルフェニルボロン酸（３３３mg、１．５６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０mg、０．０７８mmol）、及びＫ３ＰＯ４（８２７mg、３．８９mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で４５分間加熱する。混合物を冷却し、真空中で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−５０（３０２mg、８１％）m/z 478.2 [M+H]を与える。
【０１５９】
ＭｅＯＨ（１．５mL）、ＴＨＦ（１mL）、及び３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３mL）中の、Ｉ−５０（３７２mg、０．７８mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間加熱し、次いで濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５まで酸性化する。揮発分を真空中で除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭＴＢＥの混合物でトリチュレートする。固形物をろ過し、集め、乾燥する。固形物をＤＭＦ（２mL）に溶解し、ピリジン（０．１mL、１．２mmol）、Ｂｏｃ無水物（６９mg、０．８７mmol）、続いて、重炭酸アンモニウム（９６mg、１．２mmol）で処理する。混合物を１６時間撹拌し、次いで水及びＣＨ２Ｃｌ２に分配する。混合物を、フェーズセパレーター（登録商標）を介してろ過し、有機相を真空中で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製する。精製物をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、ジオキサン（４mL）中の、４．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。混合物を２時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去して、残留物を与え、これをＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃを用いたトリチュレートにより精製して、Ｉ−５１（７５mg、２２％）m/z 393.1 [M+H]を与える。
【０１６０】
下記の中間体を、同様に調製する。
【０１６１】
【表１３】
0006348492.tif 000107
【０１６２】
方法１５
中間体Ｉ−５４の合成
【０１６３】
【化３９】
0006348492.tif 000108
【０１６４】
ＤＭＦ（２０mL）中のＩ−９（１．５０ｇ、５．４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、０．２６ｇ、６．５mmol）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−１（２．３９ｇ、６．５mmol）を加える。混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水に分配し、次いで有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−５３（１．２ｇ、４７％）m/z 472.2 [M+H]を与える。
【０１６５】
ＡｃＯＨ（５mL）及び濃ＨＣｌ水溶液（１mL）中の、Ｉ−５３（１．００ｇ、２．２mmol）の溶液を、９０℃で１０時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷に注ぐ。水酸化アンモニウムの添加により、混合物を、ｐＨ９〜１０まで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をＲＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−５４（０．３９ｇ、４８％）m/z 390.1 [M+H]を与える。
【０１６６】
下記の中間体を、同様に調製する。
【０１６７】
【表１４】
0006348492.tif 000109
【０１６８】
方法１６
実施例９の合成
【０１６９】
【化４０】
0006348492.tif 000110
【０１７０】
ＤＭＦ（２０mL）中のＩ−７（２．００ｇ、７．５mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５mmol）及びＩ−３（４．０ｇ、１１mmol）を加える。反応混合物を、６０℃で２４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−５９（２．１０ｇ、６２％）m/z 445.0 [M+H]を与える。
【０１７１】
１：１ジオキサン：水（５０mL）中の、Ｉ−５９（７．００ｇ、１５．６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．００ｇ、１２５mmol）を加える。反応混合物を、還流下、２時間加熱し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液により、ｐＨ＝４まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をＤＭＦ（３０mL）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（２．２２ｇ、２８mmol）、続いて、重炭酸アンモニウム（２．２１ｇ、２８mmol）及びピリジン（２．２mL、２８mmol）で処理する。混合物を１６時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、次いで有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−６０（３．８ｇ、６１％）m/z 421.0 [M+H]を与える。
【０１７２】
ＤＭＥ（１mL）中の、４−ベンジルフェニルボロン酸ピナコールエステル（４７mg、０．１６mmol）の溶液に、ＤＭＥ（１mL）中の、Ｉ−１９（４５ｍｇ、０．１１mmol）の溶液を加える。この溶液に、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１mL）及びＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（５０mg、０．０１mmol）を加える。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して残留物を与え、これをＤＣＥに溶解し、ジオキサン（０．５mL）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。混合物を１６時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。ＤＭＡ（０．８mL）中の、アクリル酸（７．７mg、０．１１mmol）、ＥＤＣ（２３mg、０．１２mmol）及びＤＩＥＡ（３５μL、０．２０mmol）の溶液を残留物に加える。反応混合物を４時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去して、残留物を与え、これをＲＨＰＬＣで精製して、実施例９（１２mg、２６％）を与えた。
【０１７３】
下記の化合物を、同様の方法で調製した。
実施例１〜８、１０〜２７、９４〜９６
【０１７４】
方法１７
実施例２８の合成
【０１７５】
【化４１】
0006348492.tif 000111
【０１７６】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−３０（７５mg、０．２０mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３mL）、ＴＢＴＵ（９６mg、０．３０mmol）、及びアクリル酸（２２mg、０．３０mmol）を加える。混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水で処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐ中３０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例２８（３６mg、４２％）を与える。
【０１７７】
下記の化合物を、同様に調製する。
【０１７８】
実施例２９、３３、３９、４２、４５、４７、５５、８８
【０１７９】
方法１８
実施例３８の合成
【０１８０】
【化４２】
0006348492.tif 000112
【０１８１】
ＤＭＦ（３mL）中のＩ−３２（７０mg、０．１８mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１mL）、ＴＢＴＵ（１１６mg、０．３６mmol）及びＲ−１０（１７mg、０．２０mmol）を加える。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水で処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例３８（３８mg、４６％）を与える。
【０１８２】
下記の化合物を、同様に調製する。
実施例３１、３２、４３、４８、４９、５６
【０１８３】
方法１９
実施例３７の合成
【０１８４】
【化４３】
0006348492.tif 000113
【０１８５】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−３２（２５mg、０．０６４mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４mL）、ＴＢＴＵ（３２mg、０．０８０mmol）及びＲ−１１（１０mg、０．０８０mmol）を加える。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水で処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３７（５mg、１６％）を与える。
【０１８６】
下記の化合物を、同様に調製する。
実施例３０、３６
【０１８７】
方法２０
実施例４０の合成
【０１８８】
【化４４】
0006348492.tif 000114
【０１８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＩ−３２（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、ＥＤＣ（６０mg、０．３１mmol）、続いて、アクリル酸（２２mg、０．３１mmol）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で直接精製して、実施例４０（１５mg、１３％）を与える。
【０１９０】
下記の化合物を、同様に製造した。
実施例８６、８９（アクリル酸の替わりにＲ−１０を使用）
【０１９１】
方法２１
実施例６０の合成
【０１９２】
【化４５】
0006348492.tif 000115
【０１９３】
ＤＭＥ（２mL）中のＩ−６０（４３mg、０．１０mmol）の溶液に、Ｒ−１２（６５mg、０．１８mmol）、ＳｉｌｉａＣａｔ  ＤＰＰ−Ｐｄ（５０mg、０．０１mmol）、及び炭酸カリウム（５００mg）を加える。混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−６１（３８mg、７２％）m/z 519.2 [M+H]を与える。
【０１９４】
Ｉ−６１（３８mg、０．０７３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、ジオキサン（３mL）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理する。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで揮発分を真空中で除去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解し、アクリル酸（５mg、０．０７３mmol）及びＥＤＣ（１４mg、０．０７３mmol）で処理する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水及びＣＨ２Ｃｌ２に分配する。混合物をフェーズセパレーター（登録商標）を介してろ過し、有機層を集め、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例６０（１３mg、５７％）を与える。
【０１９５】
下記の化合物を、同様に製造した。
実施例６１
【０１９６】
方法２２
実施例７２の合成
【０１９７】
【化４６】
0006348492.tif 000116
【０１９８】
フラスコにＩ−６０（４．０ｇ、９．５mmol）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．９ｇ、１４mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６７ｇ、０．９５mmol）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８mmol）を入れ、ＤＭＦ（４０mL）及び水（１０mL）で処理する。混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で９０分間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−６２（２．０ｇ、５４％）m/z [M+H]を与える。
【０１９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（７mL）中のＩ−６２（９０mg、０．２３mmol）の溶液に、３−トリルボロン酸（９５mg、０．７０mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３００mg）、ピリジン（１mL）、ＴＥＡ（１mL）、及び分子ふるい（４Å）を加える。混合物を、周囲温度で空気にさらし、１２時間撹拌する。シリカゲルパッドを介して混合物をろ過し、ろ液由来の揮発分を真空中で除去する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、Ｉ−６３（６１mg、５５％）m/z 477.1 [M+H]を与える。
【０２００】
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の、Ｉ−６３（５５mg、０．１１５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理する。層を分離し、有機層由来の揮発分を真空中で除去して、残留物を与える。残留物をＤＭＦ（４mL）に溶解し、アクリル酸（０．６mL）及びＥＤＣ（３８mg、０．２５mmol）で処理する。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いでＲＨＰＬＣで直接精製して、実施例７２（１７mg、３４％）を与える。
【０２０１】
下記の化合物を、同様に調製する。
実施例６２〜７１、７３〜７６
【０２０２】
方法２３
実施例９０の合成
【０２０３】
【化４７】
0006348492.tif 000117
【０２０４】
ＤＭＡ（３mL）中の、Ｉ−３１（０．２０ｇ、０．５５mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５mL、０．８６mmol）及びＲ−１３（０．１２ｇ、０．７１mmol）を加える。混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。混合物を水及びＥｔＯＡｃに分配する。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、Ｉ−６４（０．１５ｇ、６２％）m/z 447.1 [M+H]を与える。
【０２０５】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−６４（７０mg、０．１６mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（６０mg、０．１９mmol）及びＤＩＥＡ（０．０６mL、０．１９mmol）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＴＨＦ中のメチルアミンの、２．０Ｍ溶液（０．２４mL、０．４７mmol）で処理する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例９０（７mg、１０％）を与える。
【０２０６】
方法２４
実施例９３の合成
【０２０７】
【化４８】
0006348492.tif 000118
【０２０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＩ−３１（１００mg、０．２８mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（９１mg、０．２８mmol）及びＲ−１４（J. Med. Chem. 2001, 44, 2719-2734に従って調製、７０mg、０．４１mmol）を加える。混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いでろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜１％水酸化アンモニウムを伴う１０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例９３（５８mg、４１％）を与える。
【０２０９】
方法２５
実施例５８の合成
【０２１０】
【化４９】
0006348492.tif 000119
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＩ−４７（２９mg、０．０７４mmol）の溶液に、ＥＤＣ（９２mg、０．３８mmol）及びＲ−１０（２０mg、０．２４mmol）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水及びＣＨ２Ｃｌ２に分配する。フェーズセパレーター（登録商標）を介して混合物をろ過し、有機層を集め、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例５８（２３mg、６８％）を与える。
【０２１２】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例７８、８５、５２、５３
【０２１３】
方法２６
実施例７９の合成
【０２１４】
【化５０】
0006348492.tif 000120
【０２１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＩ−４３（６５mg、０．１６mmol）の溶液に、ＥＤＣ（３７mg、０．１９mmol）、続いて、アクリル酸（１４mg、０．１９mmol）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で直接精製して、実施例７９（１４mg、１９％）を与える。
【０２１６】
下記の化合物を、同様に製造した。
実施例３４、５０、５１、５７、８４
【０２１７】
方法２７
実施例７７の合成
【０２１８】
【化５１】
0006348492.tif 000121
【０２１９】
ＤＭＦ（２mL）中の、モルホリン（３５mg、０．４mmol）、（Ｅ）−４−ブロモ−ブタ−２−エン酸（７９mg、０．４８mmol）、及びヒューニッヒ塩基（０．２１mL、１．２mmol）の溶液を１８時間撹拌する。混合物に、ＥＤＣ（７１mg、０．３７mmol）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−５４（１２０mg、０．３１mmol）で処理し、１８時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（４mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中３０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例７７（６４mg、３８％）を与える。
【０２２０】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例９８〜１００
【０２２１】
方法２８
実施例８０の合成
【０２２２】
【化５２】
0006348492.tif 000122
【０２２３】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−５７（２００mg、０．５１mmol）の溶液を、ＤＩＥＡ（１５０mg、１．１mmol）、ＥＤＣ（１３０mg、０．６７mmol）、続いて、アクリル酸（０．０５mL、０．６７mmol）で処理する。溶液を１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例８０（５２mg、２３％）を与える。
【０２２４】
下記の化合物を、同様に調製する。
実施例３５、４４、５４、８１、８２
【０２２５】
方法２９
実施例４１の合成
【０２２６】
【化５３】
0006348492.tif 000123
【０２２７】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−５３（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、ＥＤＣ（５４mg、０．２８mmol）及びＲ−１０（２３mg、０．２８mmol）を加える。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液及びＥｔＯＡｃに分配する。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例４１（２４mg、２１％）を与える。
【０２２８】
下記の化合物を、同様に調製する。
実施例８３、９１、９２
【０２２９】
方法３０
実施例８７の合成
【０２３０】
【化５４】
0006348492.tif 000124
【０２３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７mL）中のＩ−５１のビスＨＣｌ塩（５５mg、０．１２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（２９mg、０．２９mmol）、ＥＤＣ（３４mg、０．１７mmol）及びＲ−１０（１５mg、０．１７mmol）を加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水及びＣＨ２Ｃｌ２に分配し、次いでフェーズセパレーター（登録商標）を介してろ過する。有機層を集め、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中４５％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例８７（２５mg、４６％）を与える。
【０２３２】
下記の化合物を、同様に調製した。
実施例５９、４６（Ｒ−１０の替わりにアクリル酸を使用）
【０２３３】
方法３１
実施例９７の合成
【０２３４】
【化５５】
0006348492.tif 000125
【０２３５】
ＤＭＦ（５mL）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１６０mg、４．０mmol）の懸濁液に、Ｉ−９（０．９３ｇ、３．３５mmol）を加える。５分間の撹拌後、ＤＭＦ（５mL）中のＩ−６７（１．２８ｇ、３．３５mmol）の溶液を加える。混合物を７０℃で一夜加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−６８（０．５９ｇ、３７％）m/z 486.7 [M+H]を与える。
【０２３６】
Ｉ−６８（０．５９ｇ、１．２２mmol）をＥｔＯＨ（１mL）及び水（０．５mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．１６３mmol）を加える。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでろ過し、濃縮して、Ｉ−６９（０．２８ｇ、４５％）m/z 504.7 [M+H]を与える。
【０２３７】
Ｉ−６９（５０mg、０．１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（０．８mL）及びＴＦＡ（０．０８mL）に溶解する。混合物を３時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配する。有機層を合わせ、濃縮して残留物を与え、これを、ＤＭＦ（１．０mL）中のアクリル酸（１０μL、０．１３mmol）、ＥＤＣ（３．５mg、０．１８mmol）及びヒューニッヒ塩基（７０μL、０．３８mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製して、実施例９７（５mg、８８％）を与える。
【０２３８】
方法３２
実施例１０１の合成
【０２３９】
【化５６】
0006348492.tif 000126
【０２４０】
ＤＭＦ（１Ｌ）中の３−アミノ−４−シアノピラゾール（１００ｇ、０．９mol）の溶液に、ＮＢＳ（１９７．５ｇ、１．１mol）を加え、混合物を周囲温度で１０時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン（８ｘ）で洗浄する。有機層を集め、真空中で濃縮して、Ｉ−７０（５０ｇ、２９％）m/z 187.0 [M+]を与える。
【０２４１】
バイアルに、Ｉ−７０（１．０ｇ、５．３５mmol）、２−フェノキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（２．０７ｇ、６．９５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ、０．５３５mmol）を加え、炭酸カリウム水溶液（１０mL、２．０Ｍ）及びＤＭＥ（６mL）に溶解する。混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３時間、加熱する。混合物をろ過し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７１（１．１８ｇ、８０％）m/z 278.0 [M+H]を与える。
【０２４２】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１００mg、２．５mmol）を、ＤＭＦ（７．５mL）中のＩ−７１（５３０mg、１．９mmol）の溶液に加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−１（８４０mg、２．３mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。溶液を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７２（３１０mg、３５％）m/z 473.2 [M+H]を与える。
【０２４３】
Ｉ−７２（０．３１ｇ、０．６６mmol）をＥｔＯＨ（５mL）及び水（０．５mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２８mg、０．０６６mmol）を加える。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでろ過し、濃縮して残留物を与え、これをＴＦＡ（５mL）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アジレント（Agilent）社のStratospheres PL-HCO3 MP SPE カートリッジを通過させ、真空中で濃縮して、Ｉ−７３（０．２５ｇ、９８％）m/z 391.2 [M+H]を与える。
【０２４４】
Ｉ−７３（１１０mg、０．２８mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のアクリル酸（２１μL、０．１３mmol）及びＥＤＣ（６５mg、０．３４mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例１０１（３２mg、２６％）を与える。
【０２４５】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１０２〜１０３、１１０
【０２４６】
方法３３
実施例１２２の合成
【０２４７】
【化５７】
0006348492.tif 000127
【０２４８】
ＤＭＦ（２０mL）中のＩ−７１（１．１ｇ、３．９７mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１９０mg、４．７６mmol）を加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−４（１．８２ｇ、４．７６mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７４（５２０mg、２７％）m/z 487.3 [M+H]  及びＩ−７５（５００mg、２６％）m/z 487.3 [M+H]を与える。
【０２４９】
Ｉ−７４（２５０mg、０．５１４mmol）をＥｔＯＨ（５mL）及び水（０．５mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２２mg、０．０５１mmol）を加える。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでろ過し、濃縮して残留物を与え、これをＴＦＡ（５mL）に溶解し、周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アジレント（Agilent）社の Stratospheres PL-HCO3 MP SPEカートリッジを通過させ、真空中で濃縮して、Ｉ−７６（０．２０６ｇ、９８％）m/z 405.3 [M+H]を与える。
【０２５０】
Ｉ−７６（２５４mg、０．６３mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のＲ−１０（６９mg、０．８２mmol）及びＥＤＣ（１４４mg、０．７５mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、実施例１２２（４８mg、１６％）を与える。
【０２５１】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１１４、１１７〜１２０、１２３、１５０〜１５２
【０２５２】
方法３４
実施例１０４の合成
【０２５３】
【化５８】
0006348492.tif 000128
【０２５４】
バイアルに、Ｉ−７０（０．５０ｇ、２．６７mmol）、４−イソプロポキシボロン酸（０．５８ｇ、３．２１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３ｇ、０．３７mmol）を加え、炭酸カリウム水溶液（４mL、２．０Ｍ）及びＤＭＥ（３mL）に溶解する。混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で３時間加熱する。混合物をろ過し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７７（０．４７３ｇ、７３％）m/z 243.5 [M+H]を与える。
【０２５５】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、５５mg、１．３７mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中のＩ−７７（３００mg、１．２４mmol）の溶液に加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−１（５５０mg、１．４７mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。溶液を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水に分配する。有機層を集め、乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−７８（２００mg、３７％）m/z 438.6 [M+H]を与える。
【０２５６】
Ｉ−７８（１９０mg、０．４３mmol）をＥｔＯＨ（４mL）及び水（２mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１１mg、０．０２６mmol）を加える。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでろ過し、濃縮して残留物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解し、周囲温度で一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アジレント社のStratospheres PL-HCO3 MP SPEカートリッジを通過させ、真空中で濃縮して、Ｉ−７９（１１０mg、７１％）を与える。
【０２５７】
ＤＭＦ（５mL）中のＩ−７９（４０mg、０．１１mmol）及びアクリル酸（１０mg、０．１４mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のＨＡＴＵ（８８mg、０．１７mmol）及びヒューニッヒ塩基（６０μＬ、０．３４mmol）で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例１０５（２５mg、５４％）を与える。
【０２５８】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１０４、１０６〜１０９、１１１〜１１３、１１５〜１１６、１２４、１３３、１３４〜１３６、１３８〜１３９、１４１〜１４４、１４７〜１４９、１６６
【０２５９】
方法３５
【０２６０】
【化５９】
0006348492.tif 000129
【０２６１】
バイアルに、Ｉ−７０（０．４５ｇ、２．４１mmol）、４−ｎ−プロポキシボロン酸（０．４８ｇ、２．６５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．２４mmol）を加え、炭酸カリウム水溶液（４．８mL、２．０Ｍ）及びジオキサン（２mL）に溶解する。混合物を１３０℃で一夜加熱する。混合物をろ過し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−８０（０．４００ｇ、６９％）m/z 242.4 [M+]を与える。
【０２６２】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、３３mg、０．８２mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中のＩ−８０（２００mg、０．７４mmol）の溶液に加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−６（３１８mg、０．８２mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｉ−８１（１３０mg、３９％）m/z 452.9 [M+H]を与える。
【０２６３】
Ｉ−８１（１３０mg、０．２９mmol）をＥｔＯＨ（１．５mL）及び水（０．５mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１３mg、０．０２９mmol）を加える。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いでろ過し、濃縮して残留物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アジレント社のStratospheres PL-HCO3 MP SPE カートリッジを通過させ、真空中で濃縮して、Ｉ−８２（８０mg、８４％）を与える。
【０２６４】
Ｉ−８２（１３０mg、０．３５mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のアクリル酸（３０mg、０．４２mmol）及びＥＤＣ（８１mg、０．４２mmol）の、あらかじめ撹拌した（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例１２５（３０mg、２０％）を与える。
【０２６５】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１３０、１３２、１４５〜１４６、１５３、１５５〜１５６、１５９、１６２〜１６３、１６５
【０２６６】
方法３６
実施例１２６の合成
【０２６７】
【化６０】
0006348492.tif 000130
【０２６８】
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、８０mg、２．０２mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中のＩ−８０（４４５mg、１．８４mmol）の溶液に加える。混合物を５分間撹拌し、次いでＩ−４（７７０mg、２．０２mmol）で処理し、７０℃で１８時間加熱する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｉ−８１（２００mg、２４％）及びＩ−８４（３００mg、３６％）m/z 452.5 [M+H]を与える。
【０２６９】
Ｉ−８４（３００mg、０．６６mmol）をＥｔＯＨ（１．５mL）及び水（０．５mL）で希釈し、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（２８mg、０．０６６mmol）を加える。混合物を８０℃で７２時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いでろ過し、濃縮して、残留物を与え、これをＣＨ２Ｃｌ２（１mL）及びＴＦＡ（１mL）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌し、真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アジレント社のStratospheres PL-HCO3 MP SPE カートリッジを通過させ、真空中で濃縮して、Ｉ−８５（２７０mg）を与える。
【０２７０】
Ｉ−８５（８０mg、０．２２mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のアクリル酸（１９mg、０．２６mmol）及びＥＤＣ（５０mg、０．２６mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例１２６（７mg、８％）を与える。
【０２７１】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１３１
【０２７２】
方法３７
実施例１４０の合成
【０２７３】
【化６１】
0006348492.tif 000131
【０２７４】
Ｉ−８２（８０mg、０．２２mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のＲ−１０（２４mg、０．２８mmol）及びＥＤＣ（５０mg、０．２６mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例１４０（１４mg、１５％）を与える。
【０２７５】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１２８、１３７、１５４、１５７〜１５８、１６０〜１６１、１６４、１６７〜１６８
【０２７６】
方法３８
実施例１２７の合成
【０２７７】
【化６２】
0006348492.tif 000132
【０２７８】
Ｉ−８５（７０mg、０．１９mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）中のＲ−１０（２１mg、０．２５mmol）及びＥＤＣ（４４mg、０．２３mmol）の、あらかじめ撹拌しておいた（１５分間）溶液で処理する。混合物を一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。粗生成物をＲＨＰＬＣで精製して、実施例１２７（１３mg、１６％）を与える。
【０２７９】
下記の化合物を、同様に製造する。
実施例１２９
【０２８０】
生物学的特性に関する記載
ＢＴＫアッセイ
基質のＢＴＫ介在リン酸化に対する試験化合物の阻害能を定量化するために、ＨＴＲＦアッセイ（Cisbio KinEASE-TK cat # 62TK0PEC）を行った。アッセイは、３８４ウエルプレートで構築され、そこで６nMの全長ヒトＨｉｓ付きＢＴＫ（Life Technologies cat # PV3587）及び各種濃度の試験化合物を、２８℃で１５分間あらかじめインキュベートした。次いで、１μMのＴＫ基質−ビオチン及び３０μMのＡＴＰを加え、２８℃で更に３０分間インキュベートした。６２．５nMのストレプトアビジン−ＸＬ６６５及びＴＫ−抗体クリプタート［ＨＴＲＧ検出緩衝液（Cisbio cat # 62SDBRDF）中で１：１００に希釈］を加え、室温で６０分間インキュベートすることにより、リン酸化を検出した。プレートを、Envisionプレートリーダーで読み取り、蛍光を６２０nm（クリプタート）及び６６５nm（XL665）で測定する。比率を算出し（６６５／６２０）、対照及びブランクのウエルに対するＰＯＣに変換する。
アッセイ緩衝液：
５０mM ＨＥＰＥＳ（Invitrogen #15630）、０．０１％ Ｂｒｉｊ−３５（sigma #B4184）、１０mM ＭｇＣｌ２（Sigma M1028）、１mM ＥＧＴＡ（Ambion AM9262）及び１００μMオルトバナジン酸ナトリウム（sodium orthovanedate）（Sigma S6508）、１mM ＤＴＴ（Sigma D5545）及び１０nM補助的酵素緩衝液（supplemental enzyme buffer）（Cisbio cat# 61SEBALB）。
【０２８１】
自己免疫疾患の処置に好ましい化合物は、ＥＧＦＲなどの他のキナーゼを越えて（over）ＢＴＫの選択的阻害を示す。本明細書に記載の化合物は、細胞アッセイにおいて測定されるように、ＥＧＦＲに対して広範な選択性を示す（始原（primary）ＣＤ１９＋細胞におけるＣＤ６９の発現により測定されるＢＴＫ活性；Ａ４３１細胞におけるＥＧＦＲリン酸化により測定されるＥＧＦＲ活性）。表ＩＩを参照。
【０２８２】
【表１５】
0006348492.tif 000133
【０２８３】
ＣＤ６９の発現により測定されるＢ細胞活性化の阻害
始原ＣＤ１９＋細胞を、健康な凍結末梢血単核細胞（AllCells, Emeryville, CA）から精製し、磁気分離により、＞９７％の純度で、ネガティブセレクションに付した（Stemcell Technologies, Vancouver, CA）。細胞を集め、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地中、２×１０５／ウエルの濃度で、９６フラットボトムプレートにプレートし、３７℃で１時間安置した。細胞を、１％ＤＭＳＯ最終濃度で、阻害剤により二重に、又はビヒクル対照により、３７℃、５％ＣＯ２で１時間処理した。細胞を次に１２．５μg／mlのヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤ（SouthernBiotech, Birmingham, AL）により、３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間刺激した。細胞を集め、ＡＰＣ−ＣＤ１９、クローンＨＩＢ１９、及びＰＥ−ＣＤ６９、クローンＦＮ５０（BD Bioscience, San Jose, CAから購入した抗体）により染色した。BD LSRII又はBD FACsCanto Flow Cytometerを用いた流動細胞計測法によりＢ細胞を分析した。生存細胞をゲートし、FlowJoソフトウエアを用いてＣＤ６９のパーセントを決定した。
【０２８４】
上皮成長因子で刺激したＡ４３１ヒト上皮細胞におけるＥＧＦＲの自己リン酸化の阻害
Ａ４３１細胞（ATCC # CRL-1555 FZ）を解凍し、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、３８４ウエルの組織培養処理プレートに、１５，０００細胞／ウエルでプレートする。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、細胞を試験化合物（１％ＤＭＳＯ最終濃度）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートする。ＥＦＧ（Millipore, 01-107）を最終濃度６０ng/mLで加え、１０分間インキュベートする。培地を除去し、細胞を融解し、ホスホＥＧＦＲを測定する（Meso Scale Diagnostics, N31CB-1）。
【０２８５】
治療的用途
その生物学的特性に基づき、本発明による式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、及び上記のすべての形態の塩は、それらがＢＴＫについて、良好な阻害効果を示す自己免疫及びアレルギー性疾患の処置に適している。
【０２８６】
このような疾患は、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythromatosis）、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎を包含する。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物は、それら自体で、又は本発明による他の活性物質と組み合わせて、場合により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用いられうる。
【０２８８】
適切な製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、特に注射用液剤（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入液、エリキシル剤、乳剤、又は分散性粉剤を包含する。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち以下に特定する投与量の範囲を達成するために十分な量であるべきである。特定する投与量は、必要に応じて１日数回投与されうる。
【０２８９】
適切な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖などの不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤と混合することにより得られうる。錠剤は、数層を含むこともできる。
【０２９０】
コーティング錠は、錠剤と同様に製造されたコアを、錠剤のコーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖でコーティングすることにより調製されうる。放出遅延を達成するため、又は配合禁忌を防ぐため、コアは、多数の層を有しうる。同様に、錠剤のコーティングも、場合によっては錠剤について上述した賦形剤を用いて、放出遅延を達成するために、多数の層を有しうる。
【０２９１】
本発明による活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖などの甘味料及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスなどの香味料を更に含有することができる。これらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの縣濁補助剤又は増粘剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含有することができる。
【０２９２】
注射用液剤及び注入液は、通常の方法、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を、場合により、乳化剤及び／又は分散剤を用いて、添加して、調製され、一方、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶媒を溶媒和剤として、又は溶解補助剤として場合により、用い、注射用バイアルもしくはアンプル又は注入用ボトルに移すことができる。
【０２９３】
１以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルに充填することにより調製されうる。
【０２９４】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体などのこの目的のために提供された担体と混合することにより製造されうる。
【０２９５】
使用しうる賦形剤は、例えば、水；パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一価もしくは多価アルコ-ル（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容しうる有機溶媒；天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸、及びケイ酸塩）などの担体；砂糖（例えば、ショ糖、乳糖、及びグルコース）；乳化剤（例えば、リグニン、スルファイト廃液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、及びラウリル硫酸ナトリウム）を包含する。
【０２９６】
製剤は、通常の方法、好ましくは、経口又は経皮ルート、もっとも好ましくは、経口ルートで投与される。経口投与については、錠剤は、上述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくは、バレイショデンプン、ゼラチンなどの各種添加剤と当然一緒に含有することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクなどの滑沢剤を、打錠工程に同時に用いることができる。水性懸濁剤の場合は、上述の賦形剤に加えて、活性物質を、各種香味増強剤又は着色料と組み合わせることができる。
【０２９７】
非経口的使用のためには、活性物質と適切な液状担体の溶液を用いることができる。
【０２９８】
静脈内投与用の投与量は、１〜１０００mg／時間、好ましくは、５〜５００mg／時間の間である。
【０２９９】
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答性、製剤の特性及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、特定した量から逸脱することがしばしば必要でありうる。したがって、場合によっては、上述の最小投与量未満を用いるれば十分でありえ、一方、他の場合では、上限を超える必要がありうる。大量を投与する場合には、一日を通して、多数の少量投与に分けることが望ましいであろう。
【０３００】
本願において引用されたすべての特許及び非特許文献は、参照することによりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。