(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トリプトリド、トリプジオリド、１６−ヒドロキシトリプトリド、トリプトニド
もしくはミネリドまたはその塩の少なくとも１つ、および
（ｂ）４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド（ＶＣＤ）
を含む組成物であって、
雄および雌の哺乳動物により摂取可能な食用ベイトの形態であり、（ａ）および（ｂ）
は、雄および雌の哺乳動物の生殖能力を相乗的に低減させるが、雄および雌の哺乳動物の
全身の健康状態に悪影響を与えない量で存在する、
雄および雌の哺乳動物の生殖能力を低減させるための組成物。
【請求項２】
（ａ）が、トリプジオリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）が、１６−ヒドロキシトリプトリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）が、トリプトニドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）が、ミネリドまたはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）が、ミネリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）が、トリプトリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物中の（ａ）の濃度が約１ｎＭ〜約１０ｍＭであり、前記組成物中の（ｂ）の
濃度が約１ｍＭ〜約７５０ｍＭである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
（ｂ）に対する（ａ）のモル比が１／５〜１／７５，０００である、請求項１に記載の
組成物。
【請求項１０】
（ｂ）に対する（ａ）の重量比が１／２〜１／５０，０００である、請求項１に記載の
組成物。
【請求項１１】
（ｂ）に対する（ａ）の重量比が１／５〜１／５００である、請求項１に記載の組成物
。
【請求項１２】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１３】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項５に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１４】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項７に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１５】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項８に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１６】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項９に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１７】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１０に
記載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１８】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１１に
記載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項１９】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１に記載の
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項５に記載の
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項７に記載の
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項８に記載の
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項９に記載の
組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１０に記載
の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
雄の非ヒト哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項１１に記載
の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
固体または半固体の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
液体の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項２に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項２９】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項３に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項３０】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項４に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【請求項３１】
非ヒト哺乳動物の個体群の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の請求項６に記
載の組成物を雄および雌を含む前記哺乳動物の個体群に与えることを含み、
前記組成物が雄及び雌の双方により摂取され、
前記組成物が雄及び雌の双方の生殖能力を低減させる
方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
継続性出願情報
本出願は、参照によりここに組み込まれる、２０１２年８月２３日出願の米国仮出願第６１／６９２，６２４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、哺乳動物の生殖能力を低減させるための組成物および方法に関する。組成物および方法は、（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシドを、（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシドと組み合わせて使用および投与することを含む。
【背景の説明】
【０００３】
哺乳動物の生殖能力を低減させる組成物、特に卵胞枯渇を誘発するものが、様々な理由で望ましいものでありうる。そのような組成物を使用して、有害生物、例えばげっ歯類において生殖不能を誘発し、有害生物の個体群を制御すること、また研究用の動物モデルを作製することができる。例えば、卵胞枯渇が誘発された動物、例えばラットを用いて、他の動物、例えばヒトにおける閉経およびその影響を研究するために使用することができる動物モデルを創出することができる。
【０００４】
げっ歯類有害生物は、世界の農作物および食料貯蔵に対する損害の主要な原因である。げっ歯類は貯蔵食料を食べ、汚染し、伝染病を媒介し、インフラストラクチャーに損傷を与え、また在来の野生生物および生態系を撹乱しうる。数十年間、殺げっ歯類剤がげっ歯類個体群を制御しようと使用されてきたが、これまで、げっ歯類個体群は制御するのが困難なことが判明しており、げっ歯類による損害は広範囲に及んでいる。げっ歯類個体群の制御が困難である１つの理由は、げっ歯類が比較的短い妊娠期間（例えば、数週程度）を有する傾向にあり、したがって、個体群全体が排除されるのでない限り、殺げっ歯類剤が尽きるか消耗すれば、個体群は自身を回復することができることである。さらに、毒が有害生物を特異的な標的とせずに、ヒトを含めた他の動物に影響を与える可能性がある。したがって、殺有害生物剤の使用は他の環境的懸念により抑制されうる。
【０００５】
ラットの生殖率は利用可能な食物の量と食物源の質に依存する。したがって、毒を与えることは個体数を減少させるものの、食物をめぐる競争をも減少させるため、生存ラットの生殖は抑制されない可能性がある。
【０００６】
殺げっ歯類剤の使用に代わる有望な手法は、卵胞枯渇を促進する製剤を使用して、生殖力制御によりげっ歯類有害生物の個体群を管理することを伴う。そのエポキシド、４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド（ＶＣＤ）は、強制経口投与によりＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ドブネズミ（Rattus norvegicus））において非再生性の原始卵胞の枯渇を引き起こすのに有効であった。しかしながら、個体群管理に効果的であるためには、生殖力および仔産生に即座に強い影響を与えるために、複数の、例えば、すべての卵胞を枯渇の標的とすることが望ましい。よって、複数の段階で卵胞枯渇を誘発する改良された組成物および該組成物を使用する方法が望まれている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、哺乳動物の生殖能力を低減させるために使用することができる組成物を提供することである。特に、本発明の組成物は、雌の哺乳動物ならびに雄の哺乳動物に投与されたときに、卵胞枯渇を誘発する。本発明の別の目的は、本発明の組成物を用いて哺乳動物の個体数を減少させる方法を提供することである。
【０００８】
本発明の目的を、雌の哺乳動物において卵胞を枯渇させるのに適した組成物であって、
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を含む組成物によって達成することができる。
【０００９】
本発明の好ましい一態様では、トリプトリド骨格を含むジテルペノイドエポキシド（ａ）は、式：
【化１】
0006309522.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｘ1はＨ、Ｒ1、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｘ2はＨ、Ｒ1、ＯＨ、ＯＲ1、＝ＯまたはＹであり、
Ｘ3はＨまたはＯＨであり、
Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル基であり、
Ｙは（ＣＲ2Ｒ3Ｏ）nＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｚ+）2であり、
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲ2とＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜7シクロアルキル基を形成し、
Ｒ2またはＲ3における任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ1〜6アルコキシおよびＮＲaＲbからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ2またはＲ3における任意のアリール基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＲaＲb、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
各ＺはＨであり、
ＲaおよびＲbはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラニノ（piperanino）、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ基を形成する）
により表されるか、またはその塩である。
【００１１】
本発明の好ましい一態様では、Ｘ1はＨ、ＣＨ3、ＯＨまたはＯＣＨ3である。
【００１２】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ2はＨ、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3または＝Ｏである。
【００１３】
別の好ましい態様では、Ｘ2はＹである。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ3はＨである。
【００１５】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3である。
【００１６】
本発明の好ましい一態様では、（ａ）はトリプトリド、トリプジオリド、１６−ヒドロキシトリプトリド、トリプトニドまたはミネリド（minnelide）である。
【００１７】
特に好ましい一態様では、（ａ）はトリプトリドである。
【００１８】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは８〜１４個の炭素原子を含有する。
【００１９】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは２〜４個の環を含有する。
【００２０】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは、４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド（ＶＣＤ）、グリセロールジグリシジルエーテル、３，４−エポキシ−シクロヘキシル−メチル−３，４−エポキシシクロヘキシルカルボキシレート、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、レゾルシノールグリシジルエーテルおよび１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む。
【００２１】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドを含む。
【００２２】
本発明の好ましい一態様では、（ａ）はトリプトリドであり、（ｂ）は４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドである。
【００２３】
本発明はまた、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を誘発する方法であって、有効量の上記組成物を雌の哺乳動物に投与することを含む方法も含む。
【００２４】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の上記組成物を哺乳動物に投与することを含む方法も含む。
【００２６】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物は雌である。
【００２７】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物は雄である。
【００２８】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物は該組成物の投与によって不妊化される。
【００２９】
本発明はまた、非ヒト哺乳動物の個体群の個体群サイズを制御する方法であって、有効量の上記組成物を非ヒト哺乳動物の個体群に投与することを含む方法も含む。
【００３０】
本発明はまた、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を誘発する方法であって、有効量の
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を雌の哺乳動物に投与することを含む方法も含む。
【００３１】
本発明の一態様では、（ａ）および（ｂ）は個別の組成物として投与される。
【００３２】
本発明はまた、哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００３３】
本発明はまた、非ヒト哺乳動物の個体群の個体群サイズを制御する方法であって、有効量の
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を非ヒト哺乳動物の個体群に投与することを含む方法も提供する。
【００３４】
本発明はまた、上記組成物を調製する方法であって、（ａ）と（ｂ）とを組み合わせることを含む方法も提供する。
【００３５】
本発明および付随するその利点の多くのより完全な理解は、下の詳細な説明と併せて以下の図面を参照することによりそれらがより良く理解されるにつれ、容易に得られるであろう。
【００３６】
本発明の例示的な態様を添付の図面に関連して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は培養した対照卵巣を示す。
【図２】図２は培養した対照卵巣を示す。
【図３Ａ】図３はインビトロ培養系を例示する。Ａ．生後４日目の仔ラットからの卵巣の収集。
【図３Ｂ】Ｂ．解剖顕微鏡下、卵巣から余分な組織を取り除く。
【図３Ｃ】Ｃ．単離した卵巣を培地上に浮かべた膜上に置く。
【図４】図４は３０μＭ  ＶＣＤで処置した培養卵巣を示す。
【図５】図５は３０μＭ  ＶＣＤおよび５ｎＭトリプトリドで処置した培養卵巣を示す。
【図６】図６は３０μＭ  ＶＣＤおよび１０ｎＭトリプトリドで処置した培養卵巣を示す。
【図７】図７は試験ラットの食餌／ベイト摂取量を示す。
【図８】図８は試験ラットの体重増加を示す。
【図９Ａ】図９はＶＣＤおよびトリプトリドを含有するベイトを与えられたラットの卵胞数を示す。
【図９Ｂ】（図９Ａの続き）
【図９Ｃ】（図９Ｂの続き）
【図９Ｄ】（図９Ｃの続き）
【図１０】図１０はＶＣＤおよびトリプトリドを含有するベイトを与えられたラットの卵巣の卵巣画像を示す。
【図１１】図１１は試験ラットの卵巣重量を示す。
【図１２Ａ】図１２：一定のＶＣＤ（０．０９９％濃度）と組み合わせた漸増濃度のトリプトリドを有するベイトを摂取する未成熟雌ラットの結果を示す。
【図１２Ｂ】（図１２Ａの続き）
【図１３】図１３：全処置期間中、無制限の食餌および水を摂取する未成熟雌ラットの結果を示す。
【図１４】図１４：同腹産仔に対する影響がトリプトリド用量依存性であったことを示す。ｘ軸はトリプトリド総摂取量ｍｇ／ｋｇ体重を示す。
【図１５】図１５：有効成分を含まない対照ベイトを摂取する未成熟雌ラットならびに０．０９９％におけるＶＣＤおよび高用量のトリプトリドを有するベイトを１５日間摂食する処置雌の結果を示す。
【図１６】図１６：卵胞枯渇のインビトロバイオアッセイの結果を示す。
【発明の詳細な説明】
【００３８】
図面は必ずしも正確な縮尺で描かれているとは限らないことが理解されよう。例えば、図面中の要素のいくつかの寸法は、例示された本発明の態様の理解を促進するのに役立てるため、他の要素に対して誇張されていてもよい。
【００３９】
本発明は、雌の哺乳動物において卵胞を枯渇させるのに適した組成物であって、
（ａ）トリプトリド骨格を含み、組成物に組み入れたとき、すなわち、エポキシド（ｂ）と組み合わせて使用されたとき、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を含む組成物を提供する。
【００４０】
トリプトリドは周知のジテルペノイドエポキシドであり、この化合物の多数の誘導体および類似体もまた周知であり、本発明において使用されてもよい。
【００４１】
参考として、トリプトリド骨格は以下の構造式により表されてもよい：
【化２】
0006309522.tif 000003
【００４２】
当然のことながら、本発明の化合物は、骨格上に多種多様な異なる置換基を有する。そのような化合物の例を後述する。
【００４３】
本発明の好ましい一態様では、トリプトリド骨格を含むジテルペノイドエポキシド（ａ）は、式（Ｉ）：
【化３】
0006309522.tif 000004
【００４４】
（式中、
Ｘ1はＨ、Ｒ1、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｘ2はＨ、Ｒ1、ＯＨ、ＯＲ1、＝ＯまたはＹであり、
Ｘ3はＨまたはＯＨであり、
Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル基であり、
Ｙは（ＣＲ2Ｒ3Ｏ）nＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｚ+）2であり、
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲ2とＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜7シクロアルキル基を形成し、
Ｒ2またはＲ3における任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ1〜6アルコキシおよびＮＲaＲbからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ2またはＲ3における任意のアリール基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＲaＲb、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
各ＺはＨであり、
ＲaおよびＲbはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラニノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ基を形成する）
により表されるか、またはその塩である。
【００４５】
本発明の好ましい一態様では、Ｘ1はＨ、ＣＨ3、ＯＨまたはＯＣＨ3である。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ2はＨ、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3または＝Ｏである。
【００４７】
別の好ましい態様では、Ｘ2はＹである。特に好ましい本発明の態様では、Ｘ2がＹである場合、Ｘ1、Ｘ3およびＸ4はＨである。
【００４８】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ3はＨである。
【００４９】
本発明の別の好ましい態様では、Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3である。
【００５０】
本発明の好ましい一態様では、（ａ）は、これらの塩を含め、トリプトリド、トリプジオリド、１６−ヒドロキシトリプトリド、トリプトニドまたはミネリドである。
【００５１】
特に好ましい一態様では、（ａ）はトリプトリドである。
【００５２】
化合物（ａ）の詳細な説明および製造方法が、多種多様な参考文献、例えば、これらの各々が参照によりここに組み込まれる、Ｕ．Ｓ．６，２９４，５４６、７，６２６，０４４、６，５４８，５３７、６，００４，９９９、８，２６８，８８２およびＷＯ２０１０／１２９９１８において提供されている。（ａ）の範囲内の異なる化合物の混合物が、本発明において含まれる。
【００５３】
本発明の組成物の成分（ｂ）は、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすことが可能な有機ジエポキシドである。本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは８〜１４個の炭素原子を含有する。本発明の別の好ましい態様では、有機ジエポキシドは、その２個のエポキシド環を含めて、２〜４個の環を含有する。
【００５４】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは、４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド（ＶＣＤ）、グリセロールジグリシジルエーテル、３，４−エポキシ−シクロヘキシル−メチル−３，４−エポキシシクロヘキシルカルボキシレート、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、レゾルシノールグリシジルエーテルおよび１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む。ジエポキシド（diexpoxides）の混合物は本発明の範囲内である。
【００５５】
本発明において使用されてもよい他の有機ジエポキシドには、１，２，３，４−ジエポキシブタン、１，２，４，５−ジエポキシペンタン、１，２，５，６−ジエポキシペンタン、１，２，６，７−ジエポキシペンタン、１，２，７，８−ジエポキシオクタン、１，２，３，４−ジエポキシシクロヘキサン、１，２，５，６−ジエポキシシクロオクタン、９，１０，１２，１３−ジエポキシステアリン酸、３，４−エポキシ−６−メチル−シクロヘキシルメチル−３，４−エポキシ−６−メチル−シクロヘキサンカルボキシレート、レゾルシノールジグリシジルエーテル、ヘキサエポキシスクアレン（hexaepoxyysqualene）、ビス−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）エーテル、ビス−（３，４−エポキシブチル）エーテル、エチレングリコールビス−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）エーテル、２，３−エポキシ−２−エチルヘキシル−９，１０−エポキシステアレート、２−エチル−１，３−ヘキサンジオールビス−（９，１０−エポキシステアレート）、２，３−ビス（グリシジルオキシ）−１，４−ジオキサン、ビス−（３，４−エポキシシクロヘキシルメチル）アジペート、ビス−（３，４−エポキシ−メチルシクロヘキシルメチル）アジペート、３，４−エポキシ−６−メチルシクロヘキシルメチル３−４−エポキシ−６−メチルシクロヘキサンカルボキシレート、リモネンジオキシドおよびビス−（２，３−エポキシシクロペンチル）エーテルが含まれる。このような化合物は、例えば、両方が参照によりここに組み込まれる、Ｗｅｉｌ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｈｙｇｉｅｎｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、Ｊｕｌｙ−Ａｕｇｕｓｔ  １９６３、３０５〜３２５頁およびＶａｎ  Ｄｕｕｒｅｎ、Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９６９、６３３〜６５１頁において記載されている。
【００５６】
本発明の好ましい一態様では、有機ジエポキシドは４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドを含む。きわめて特に好ましい本発明の態様では、（ａ）はトリプトリドであり、（ｂ）は４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドである。
【００５７】
エポキシドの化学反応性は、参照によりここに組み込まれる「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｏｘｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ４−（ｐ−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌ）  ｐｙｒｉｄｉｎｅ」、Ａｇａｒｗａｌら、１９７９、Ｂｕｌｌ．  Ｅｎｖｉｒｏｎｍ．  Ｃｏｎｔａｍ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ２３、８２５〜８２９において報告された方法に基づく、４−（ｐ−ニトロベンジル）ピリジン（ＮＢＰ）を使用するアルキル化アッセイにおいて測定することができる。
【００５８】
エポキシドの生物学的活性は、参照によりここに組み込まれる「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｔ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｔｈｅ  ｏｖａｒｉａｎ  ｔｏｘｉｃａｎｔ  ４−ｖｉｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ  ｄｉｅｐｏｘｉｄｅ」、Ｄｅｖｉｎｅら、２００２、Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８４、１０７〜１１５において報告された方法に基づく、仔ラット卵巣を用いるインビトロバイオアッセイにおいて評価することができる。生物学的活性は、マイクロモル濃度のエポキシドを用いた１週間の培養後の卵巣切片における卵胞数により測定することができる。一般に、生物学的に活性なエポキシドは、同様に化学的にも活性であるが、逆の場合も同じではない。
【００５９】
本発明はまた、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を誘発する方法であって、有効量の上記組成物を雌の哺乳動物に投与することを含む方法も含む。
【００６０】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。非ヒト哺乳動物の例には、例えば、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、リス、プレーリードッグ、ホリネズミ、ウッドチャック、ハムスター、ヌートリア、ビーバー、ハタネズミ）、マスクラット、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、コヨーテ、キツネ、ヒツジ、シカ、ヤギ、オコジョ、ポッサム、オポッサム、アナウサギ、ノウサギ、カンガルー、ワラビー、アナグマ、ラクダ、ゾウ、ロバ、アライグマ、クマ、グラウンドホッグ、モグラ、コウモリおよびイノシシが含まれる。
【００６１】
上に列挙した哺乳動物を、ここに記載した本発明のいずれの態様においても使用してもよい。
【００６２】
本発明はまた、哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の上記組成物を哺乳動物に投与することを含む方法も含む。
【００６３】
本発明の好ましい一態様では、哺乳動物は雌である。本発明の別の態様では、哺乳動物は雄である。トリプトリドの経口曝露が雄ラットの生殖力を最終的な不妊まで損なうことが知られていることに留意されたい。したがって、雄と雌の両方を本発明によって処置することができる。本発明の好ましい一態様では、哺乳動物は本発明における処置により不妊化される、すなわち、該動物はその生殖能力を失っている。
【００６４】
本発明はまた、非ヒト哺乳動物の個体群の個体群サイズを制御する方法であって、有効量の上記組成物を非ヒト哺乳動物の個体群に投与することを含む方法も含む。本発明のこの側面では、動物の一群、すなわち、個体群を、ある範囲の領域にわたる、例えば、公園または野生生物保護区、農地、大規模畜産施設（concentrated animal feeding operation）、商業施設、住宅地、連邦所有地における処置の標的とする。本発明の本態様は、都市の公共輸送システムにおけるげっ歯類（例えば、ラット）個体群を制御するのに特に有用である。例えば、都市の地下鉄システムである。例えば、ニューヨーク市の地下鉄システムは、大規模なげっ歯類個体群を有することが周知である。本発明の本態様では、本発明の組成物が、げっ歯類の摂取用にシステム中の全体に準備される。そのような処置は、動物個体群のサイズを減少させ、おそらくは個体群を排除することが予期される。
【００６５】
本発明はまた、所望の場合に（ａ）と（ｂ）が個別に投与される、すなわち、（ａ）と（ｂ）が単一の組成物に組み入れられていない、上記方法のすべても含む。さらに、（ａ）と（ｂ）は好ましくは同時に投与されるものの、本態様に関して、（ａ）と（ｂ）の両方が一緒に存在して本発明によりもたらされる相乗効果をもたらすという理解のもとに、（ａ）と（ｂ）が異なる時期に投与されうることも本発明の範囲内である。好ましくは、（ａ）と（ｂ）は、互いに、２４、１２、６、３、２もしくは１時間以内に、またはそれ未満で投与される。
【００６６】
多様な態様にしたがって、本発明の組成物は、卵胞枯渇を誘発することによって哺乳動物において不妊を引き起こすように構成される。これらの態様の多様な側面によって、すべての段階の卵胞が標的とされる。卵巣機能の永久的な消失を引き起こすためには、有限の原始卵胞プールが標的とされる。子産生における急速な減少を引き起こすためには、発育卵胞が標的とされる。
【００６７】
本発明の成分（ｂ）（例えば、ＶＣＤ）は、原始／一次卵胞を標的とするのに用いられ、成分（ａ）（例えば、トリプトリド）は発育卵胞を標的とするのに用いられる。この組合せを用いて、本発明によりこのように処置された哺乳動物において生殖を永久的に抑制する。さらに、トリプトリドは、雄の哺乳動物において生殖力を低減させることが知られているため、本組成物は雄の哺乳動物と雌の哺乳動物の両方において生殖力を低減させる。組成物は、哺乳動物、例えば周閉経期の女性において卵巣不全を早めるために使用することもできる。
【００６８】
活性剤の用量は、処置の目的および動物の種類によって変動させてもよい。しかしながら、本開示の例示的な態様にしたがって、組成物は、約１ｍＭ〜約７５０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約５００ｍＭ、または約１０ｍＭ〜約１００ｍＭの（ｂ）および約１ｎＭ〜約１０ｍＭ、または約５ｎＭ〜約１ｍＭ、または約５ｎＭ〜約２０ｎＭの（ａ）を含む。これらの範囲はその間のすべての具体的な値および部分範囲、例えば、１０ｎＭ、２５ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ、５００ｎＭ、５ｍＭ、２５ｎＭ、５０ｍＭおよび２５０ｍＭを含む。予期せず驚くべきことに、本発明の組成物がすべての段階の卵胞を枯渇させることが見出された。枯渇は、（ｂ）と（ａ）の相乗的組合せから生じると考えられ、この組合せが、この組合せを含まない組成物と比べて薬剤のそれぞれをより低い濃度で使用することを可能にすると考えられ、またこの組合せがより高い卵胞枯渇百分率をもたらす。
【００６９】
インビトロ培養適用では、（ａ）と（ｂ）とのモル比は、その間のすべての特定の値および部分範囲を含め、１／５〜１／７５，０００の範囲、例えば、１／１０、１／２５、１／５０、１／１００、１／２５０、１／５００、１／１，０００、１／２，５００、１／５，０００、１／１０，０００、１／２５，０００および１／５０，０００であってもよい。インビボ適用（例えば、ベイト）では、対応するモル比は一般に、その間のすべての特定の値および部分範囲を含めて１／５〜１／５００、例えば、１／１０、１／２５、１／５０、１／１００および１／２５０である。
【００７０】
インビトロ培養適用では、（ａ）と（ｂ）との重量比は一般に、その間のすべての特定の値および部分範囲を含め、１／２〜１／５０，０００の範囲、例えば、１／１０、１／２５、１／５０、１／１００、１／２５０、１／５００、１／１，０００、１／２，５００、１／５，０００、１／１０，０００および１／２５，０００である。インビボ適用（例えば、ベイト）では、対応する重量比は一般に、その間のすべての特定の値および部分範囲を含めて１／５〜１／５００、例えば、１／１０、１／２５、１／５０、１／１００および１／２５０である。
【００７１】
ＶＣＤを含む組成物が卵胞枯渇誘発について研究されたものの、ＶＣＤ単独−唯一の有効成分として−では、低濃度または１５日未満の短い曝露期間において早発卵巣不全を引き起こさないことが見出された。早発卵巣不全は、卵子／卵胞が卵巣中に存在するにもかかわらず、排卵がもはや起こらない場合である。個体群制御の手段として機能するための組成物および方法については、卵巣不全は望ましくは急速に、例えばげっ歯類については処置の１０日以内に起こる。
【００７２】
多様な態様にしたがって、卵胞枯渇を誘発する方法は、ＶＣＤおよびトリプトリドを含む組成物であって、複数の段階で卵胞枯渇を誘発する組成物を準備する工程を含む。例えば、組成物は、原始、二次および三次卵胞ならびに黄体の枯渇を引き起こしてもよい。さらなる側面にしたがって、この組合せは、ＶＣＤのみを含む組成物と比べて、原始卵胞枯渇における増強および原始卵胞のより完全な破壊を引き起こしてもよい。
【００７３】
ここで開示される組成物および方法を用いて、組成物を哺乳動物個体群に与えることによって、多様な哺乳動物（例えば、げっ歯類、ブタ、コヨーテ、イヌ、ネコ、ウマおよび上記の他の動物）を不妊化すること、そのような動物などの個体群を制御することができる。上述のように、組成物は雄の哺乳動物において生殖力を低減させるため、雄または雌のいずれかの生殖力にしか影響を与えない組成物と比べて、組成物を個体群の雄と雌の両方に投与することで、さらに個体数を減少させると考えられる。
【００７４】
さらなる態様にしたがって、ＶＣＤおよびトリプトリドを含む組成物であって、複数の段階で卵胞枯渇を誘発する組成物の投与によって、卵胞枯渇が誘発された非ヒト哺乳動物の雌が提供される。この動物は、例えば、閉経および閉経後治療を研究するために使用してもよく、また動物、例えばヒト用の動物モデルとして使用してもよい。
【００７５】
哺乳動物は、多種多様な技術、例えば強制経口投与およびベイトの使用にしたがって、与えられてもよい。強制経口投与を用いる場合、（ｂ）（例えば、ＶＣＤ）の濃度は、典型的には約５０〜約２００ｍｇ／ｋｇ／給餌日の範囲であり、（ａ）（例えば、トリプトリド）の量は、約２５μｇ／ｋｇ体重〜約１００μｇ／ｋｇ体重の組成物の範囲である。これらの範囲は、３５、６０、７５、９０、１２５、１５０および１７５μｇ／ｋｇ体重を含め、その間のすべての特定の値および部分範囲を含む。
【００７６】
ベイトを使用する場合、例示的な態様にしたがって、ベイトは以下のように配合される：摂取された有効成分が有害な副作用を引き起こさず、ベイトの摂取が他の食物源の存在下で起こり、ベイトが環境に影響を与えず−すなわち、有効成分が環境中に残存せず、非標的動物の二次曝露につながりかねない残存性の組織内蓄積が起こらず、有効成分はヒトを危険にさらしてはならず、ベイトの製造は大規模な製造が実現可能であるべきである。ベイトは、固体であっても、半固体であっても、液体であってもよい。
【００７７】
本発明にしたがった組成物は、ここに記載した成分ならびに、さらなるおよび／または代替的な不活性材料、保存剤、および類似の組成物において通常見出されるその他の構成成分を含んでもよい。例示的な不活性材料および／または保存剤が列挙されている場合、これらの成分は単なる例示であり、その他の同様の成分が、下の例において列挙された材料の代わりに使用されてもよいことが理解される。
【００７８】
［実施例］
本発明を一般に説明してきたが、例示のためにのみここで提供され、別段の指示がない限り、限定を意図しない特定の具体例を参照することにより、さらなる理解が得られる。
【００７９】
インビトロ
比較例１
図１および２は、４日齢の仔ラットの卵巣の画像を示す。対照卵巣は、豊富な原始／一次卵胞および発達中の二次卵胞を示す。
【００８０】
比較例２
図３は、卵胞枯渇組成物の有効性を評価するためのインビトロ培養系（Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｊ．Ｄｅｖｉｎｅ開発）を示す。ここで多様な例において示される通り、ゴナドトロピンは存在せず、培地交換せずに、有効成分は培養開始時に一度のみ添加した無血清培地中で８日間、トリプトリドありまたはなしで、ＶＣＤを用いて卵巣を培養する。卵巣を収集し、組織学のために処理し、卵胞数計測を行う。
【００８１】
図４は、３０μＭ  ＶＣＤで処置した卵巣を示す。示される通り、卵巣は原始卵胞において３８％の減少を示した。他の段階の卵胞は処置による影響をそれ程受けなかった。
【００８２】
例３
図５は、比較例２の系および方法を用いて３０μＭ  ＶＣＤおよび５ｎＭトリプトリドで処置した培養卵巣を示す。卵巣は、目に見える健全な卵胞を持たず、広範な閉鎖および核濃縮を示した。示される通り、卵巣に対する組成物のインビトロ適用は、すべての段階の卵胞を１００％枯渇させた。
【００８３】
例４
図６は、３０μＭ  ＶＣＤおよび１０ｎＭトリプトリドで処置した培養卵巣を示す。示される通り、卵巣に対する組成物のインビトロ適用は、すべての段階の卵胞を１００％枯渇させた。
【００８４】
インビボ
例５
幼若雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの１５日間飼育試験を用いて、インビボ研究を行った。ＶＣＤ濃度は７５ｍＭで一定に保持し、トリプトリド濃度は下述のように変動させた。実験計画は以下の通りであった：
対照  有効成分なし（ｎ＝６）
ＶＣＤ＋トリプトリド２５μｇ／ｋｇ体重（ｎ＝７）
ＶＣＤ＋トリプトリド５０μｇ／ｋｇ体重（ｎ＝７）
ＶＣＤ＋トリプトリド１００μｇ／ｋｇ体重（ｎ＝７）
実験を以下を評価するように設計し：嗜好性およびベイトの摂取量、ラットの健康状態（体重を毎日記録した）、卵巣を卵胞分析のために収集した。ラットに、連続１５日間、標準食餌ならびに対照または処置ベイトを自由摂取させた。図７は、それぞれの群について平均一日摂取量／体重を示し、図８は、各群についての体重傾向を示す。
【００８５】
図９は、各群のそれぞれについての原始卵胞数、二次卵胞数、胞状卵胞数および黄体数を示す。対照群と比べて、トリプトリド５０μｇ／ｋｇ体重で処置した群は、原始卵胞数において５０％枯渇、二次卵胞数において６４％枯渇、胞状卵胞数において８０％枯渇、および黄体数において１００％枯渇を示した。図１０は、各群由来の卵巣の画像を示し、図１１は各群についての卵巣重量を示す。
【００８６】
インビボ有効性
２つの有効成分、０．０９９重量％における４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドおよび０．００１２％におけるトリプトリドを含有するベイト組成物を、無制限の水および実験用ラット食餌の存在下で、連続１５夜間、未成熟Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雌ラットに与え、ラットはその体重の１０％超／夜を摂取した。投薬終了の翌日、雌ラットを無処置の、保証済み成熟雄ブリーダーと２１日間交配させた。有効成分を含まないエマルションを摂取した対照ラットは、投薬開始から平均で３９．７日後に１２．２匹の仔ラットの平均同腹仔を出産した。本発明のベイト組成物を摂取したラットは、投薬開始から平均で５５．９日後に４．３匹の平均同腹仔数を有した。しかしながら、本発明の組成物を飲んだ８匹のラットのうち２匹は仔を出産せず、別の２匹のラットは１匹の同腹仔を出産した。
【００８７】
さらに本発明のベイトを与えられた群では、全部で８匹のラットのうち、他の７匹のラットの１６ｍｇ／ｋｇ体重に対して最少量８ｍｇ／ｋｇ体重を摂取したラットは、１５匹の同腹仔を出産した−これは、組成物摂取量と同腹仔数の間に負の用量反応関係があることを明確に示している。これらの結果は上で提示した、本発明のベイトを摂取した後の卵胞数減少のデータと一貫している。そのデータセットでは、排卵が少なくなっていることを示唆する発育卵胞および黄体に対するベイトのより顕著な効果がみられた。したがって、雌ラットによる本発明の組成物の摂取が、産仔が６５％少なくなる程度にまで卵巣排卵を減少させ、遅れた排卵が出産までの期間を大幅に延長する。野生で１年未満の短い寿命を有するラットにおいてこれらの２つの効果を組み合わせると、雌ラット１匹あたりの産仔ラット数の合計および最終的には全体的な個体群サイズに重大な影響が及ぼされる。
【００８８】
例６：ベイト組成物のインビボ適用
一定濃度のＶＣＤおよび漸増濃度のトリプトリドを有するベイト組成物を調製した。
【００８９】
未成熟雌ラットは、一定のＶＣＤ（０．０９９％濃度）と組み合わせた、低３．９９μｇ／ｍｌ、中７．９６μｇ／ｍｌ、および高１１．９２μｇ／ｍｌの漸増濃度のトリプトリドを有するベイトを１５日間摂取した。図１２Ａは、低、中、高用量群の平均±ＳＥＭの１日あたりトリプトリド摂取量である。図１２Ｂは、低、中、高トリプトリド用量群の平均±ＳＥＭの１日あたりＶＣＤ摂取量である。
【００９０】
未成熟雌ラットは、全処置期間中、無制限の食餌および水を有した。０日目は、消灯期間中に有効成分のトリプトリドおよびＶＣＤを含むベイトが提示された最初の夜を表す。翌朝、ベイトの摂取量を測定し、ラットを全身の健康状態について評価し、計量した。結果を図１３に示す。図１３に提示されたデータは、ラットがベイトを摂食していた期間中、ラットは類似した速度で成長し続けたことを示す。さらに、ラットの全身状態は良好であり、ラットは全１５日を通して一定量で、その体重の約８％〜１０％でベイトを摂食した。
【００９１】
未成熟雌ラットは、高濃度のトリプトリドおよび０．０９９％におけるＶＣＤを有するベイトを１５日間摂食した。最後のベイト摂取の翌日、雌ラットを無処置の保証済み雄ブリーダーラットと交配させた。同腹仔数を生後４日目に数えた。結果を図１４に示す。図１４に提示されたデータは、同腹産仔に対する影響がトリプトリド用量依存性であることを示す。トリプトリド用量と同腹産仔数の間には強い逆相関がある。
【００９２】
未成熟雌ラットは有効成分を含まない対照ベイトを摂食し、処置雌は０．０９９％におけるＶＣＤおよび高用量のトリプトリドを有するベイトを１５日間摂食した。給餌終了の翌日、処置雌ラットを保証済み雄ブリーダーラットと交配させた。交配の０日目から分娩まで、出産までの日数を数えた。データを図１５に提示するが、ここで記号は各群についての平均±ＳＥＭである。
【００９３】
例７：インビトロアッセイ
卵胞枯渇のインビトロバイオアッセイ、異なる化学薬品を用いて卵巣を８日間培養
対照−化学薬品なし、トリプトリド−５ｎＭ（Ｔｒｉｐ）、ジエポキシド、ＲＤＥ、ＣＨＤＥ、Ｑｕｅｔｏｌ、ＥＲＬ  ４２２１、ＢＤＥ、ＧＤＥ、それぞれ３０μＭ＋Ｔｒｉｐ  ５ｎＭ
卵胞枯渇を測定する組織学的分析のために卵巣を準備した
化学的活性（エポキシドアッセイにおける反応性）と生物学的活性（卵胞枯渇）の比較
【表１】
0006309522.tif 000005
【００９４】
順位付け、１−最小の化学反応性／生物学的活性、６−最大の化学反応性／生物学的活性
結論：
１．先の実験では、３０μＭで試験したこれらのジエポキシドのいずれも顕著な卵胞枯渇を引き起こさなかった。
【００９５】
２．本実験では、５ｎＭにおけるトリプトリド（Ｔｒｉｐ）は顕著な卵胞枯渇を引き起こさなかった。
【００９６】
３．トリプトリドならびにＧＤＥ、ＢＤＥ、ＣＨＤＥ、ＱｕｅｔｏｌおよびＥＲＬ  ４２２１を組み合わせた場合のみ、顕著な卵胞枯渇があった。トリプトリド＋ＲＤＥの組合せは顕著な卵胞枯渇を引き起こさなかった。
【００９７】
４．ＥＲＬ  ４２２１は、化学的活性と生物学的活性の関係を最も良く示す例である。ＥＲＬ  ４２２１は、Ｔｒｉｐと組み合わせたとき、化学反応性が最小であるが、生物学的活性が最大であった。
【００９８】
５．Ｔｒｉｐとこれらのジエポキシド、ＧＤＥ、ＢＤＥ、ＣＨＤＥ、Ｑｕｅｔｏｌ、ＥＲＬ  ４２２１の組合せは、顕著な卵胞枯渇を、見たところ相乗的相互作用により引き起こした。
【００９９】
いくつかの例示的な態様および例を参照して、本発明を上で説明してきた。ここで示され、記載された特定の態様は本発明の好ましい態様およびその最良の形態を例示するものであり、特許請求の範囲において示される通りの本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。本発明の範囲から逸脱することなしに、ここで記載した態様に変更および改変を加えてもよいことが認識されよう。これらのおよびその他の変更または改変は、以下の請求項およびこれらの法的な等価物において示される通りの本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１００】
明らかに、上の教示に照らして、本発明の多数の変更形態および変形形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、ここで具体的に記載したのとは別の様式で本発明を実施してもよいことが理解されるべきである。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  雌の哺乳動物において卵胞を枯渇させるのに適した組成物であって、
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシドまたはその塩、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を含む、組成物。
［２］  （ａ）が、式（Ｉ）：
【化４】
0006309522.tif 000006
（式中、
Ｘ1はＨ、Ｒ1、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｘ2はＨ、Ｒ1、ＯＨ、ＯＲ1、＝ＯまたはＹであり、
Ｘ3はＨまたはＯＨであり、
Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＯＲ1であり、
Ｒ1はＣ1〜4アルキル基であり、
Ｙは（ＣＲ2Ｒ3Ｏ）nＰ（Ｏ）（Ｏ-Ｚ+）2であり、
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、アリール−Ｃ1〜6アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲ2とＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜7シクロアルキル基を形成し、
Ｒ2またはＲ3における任意のアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、Ｃ1〜6アルコキシおよびＮＲaＲbからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ2またはＲ3における任意のアリール基は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＲaＲb、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ｎは１、２または３であり、
各ＺはＨであり、
ＲaおよびＲbはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはアリールであり、
またはＲaとＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラニノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ基を形成する）により表されるか、またはその塩である、［１］に記載の組成物。
［３］  Ｘ1がＨ、ＣＨ3、ＯＨまたはＯＣＨ3である、［２］に記載の組成物。
［４］  Ｘ2がＨ、ＣＨ3、ＯＨ、ＯＣＨ3または＝Ｏである、［２］に記載の組成物。
［５］  Ｘ2がＹである、［２］に記載の組成物。
［６］  Ｘ3がＨである、［２］に記載の組成物。
［７］  Ｘ4がＨ、ＯＨまたはＯＣＨ3である、［２］に記載の組成物。
［８］  前記ジテルペノイドエポキシドが、トリプトリド、トリプジオリド、１６−ヒドロキシトリプトリド、トリプトニドもしくはミネリドまたはその塩である、［１］に記載の組成物。
［９］  前記ジテルペノイドエポキシドがミネリドまたはその塩である、［１］に記載の組成物。
［１０］  前記ジテルペノイドエポキシドがトリプトリドである、［１］に記載の組成物。
［１１］  前記有機ジエポキシドが８〜１４個の炭素原子を含有する、［１］に記載の組成物。
［１２］  前記有機ジエポキシドが２〜４個の環を含有する、［１］に記載の組成物。
［１３］  前記有機ジエポキシドが、４−ビニルシクロヘキセンジエポキシド（ＶＣＤ）、グリセロールジグリシジルエーテル、３，４−エポキシ−シクロヘキシル−メチル−３，４−エポキシシクロヘキシルカルボキシレート、１，４−シクロヘキサンジメタノールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、レゾルシノールグリシジルエーテルおよび１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの要素を含む、［１］に記載の組成物。
［１４］  前記有機ジエポキシドが４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドを含む、［１］に記載の組成物。
［１５］  （ａ）がトリプトリドであり、（ｂ）が４−ビニルシクロヘキセンジエポキシドである、［１］に記載の組成物。
［１６］  雌の哺乳動物において卵胞枯渇を誘発する方法であって、有効量の［１］に記載の組成物を前記雌の哺乳動物に投与することを含む、方法。
［１７］  前記哺乳動物がヒトまたは非ヒト哺乳動物である、［１６］に記載の方法。
［１８］  哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の［１］に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
［１９］  前記哺乳動物が雌である、［１８］に記載の方法。
［２０］  前記哺乳動物が雄である、［１８］に記載の方法。
［２１］  前記哺乳動物が不妊化される、［１８］に記載の方法。
［２２］  非ヒト哺乳動物の個体群の個体群サイズを制御する方法であって、有効量の［１］に記載の組成物を前記非ヒト哺乳動物の個体群に投与することを含む、方法。
［２３］  雌の哺乳動物において卵胞枯渇を誘発する方法であって、有効量の（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシドを前記雌の哺乳動物に投与することを含む、方法。
［２４］  前記哺乳動物がヒトまたは非ヒト哺乳動物である、［２３］に記載の方法。
［２５］  哺乳動物の生殖能力を低減させる方法であって、有効量の（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシドを前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
［２６］  前記哺乳動物が雌である、［２５］に記載の方法。
［２７］  前記哺乳動物が雄である、［２５］に記載の方法。
［２８］  前記哺乳動物が不妊化される、［２５］に記載の方法。
［２９］  非ヒト哺乳動物の個体群の個体群サイズを制御する方法であって、有効量の
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を前記非ヒト哺乳動物の個体群に投与することを含む、方法。
［３０］  哺乳動物の生殖能力を低減させる方法において、改良が、有効量の
（ａ）トリプトリド骨格を含み、雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こすジテルペノイドエポキシド、および
（ｂ）雌の哺乳動物において卵胞枯渇を引き起こす有機ジエポキシド
を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
［３１］  ［１］に記載の組成物を調製する方法であって、（ａ）と（ｂ）とを組み合わせることを含む、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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