(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006314147.tif 000061
（式中、
Ｒは、水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は、以下の意味を有する：
ａ）ｎは０であり、ｍは０、１、２または３であり、
Ｒ１は、６員のヘテロシクリルであり、および
Ｒ２は、３もしくは６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、オキサゾリル、チエニルおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択され；
または
ｃ）ｎは２または３であり、ｍは０であり、
Ｒ１は、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、および
Ｒ２は存在しない。）
または医薬として許容されるこの塩。
【請求項２】
ｃ）ｎが２または３であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、および
Ｒ２が存在しない；
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ａ）ｎが０であり、ｍが０または１であり；
ｍが０のとき、Ｒ１がピペリジン環であり、かつＲ２がシクロヘキシル環であり；
ｍが１のとき、Ｒ１がピペリジン環であり、かつＲ２がピリジン環である；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
３−オキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（１−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（１−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；および
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
からなる群から選択される化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、以下の一連の工程：
一連の工程Ａ：
工程ｈ）式（Ｖ）の化合物
【化２】
0006314147.tif 000062
（式中、Ｔは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。）
を、式（ＸＩＩＩ）の適切なアミン
Ｘ−Ｒ１−［ＣＨ２］ｎ−ＮＨ２    （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびｎは請求項１に定義の通りであり、Ｘは式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは請求項１に定義の通りである。）であるか、または、Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルである場合、Ｘは適切な窒素保護基である。）
との反応によって環化する工程、
工程ｃ’）得られた式（ＩＶ）の化合物
【化３】
0006314147.tif 000063
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義の通りである。）
を加水分解して、
Ｘが式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは請求項１に定義の通りである。）である場合には、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を得るか、または
Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘが適切な窒素保護基である場合には、
式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
0006314147.tif 000064
（式中、ｎは上記定義の通りであり、Ｒ１は窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）
を得る工程、
工程ｉ）上記に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護して、
上記に定義した式（Ｉ）の化合物、または
式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
0006314147.tif 000065
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）
を得る工程、
工程ｌ）得られた上記に定義した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の適切なアルキル化剤
Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−１−Ｙ    （ＸＩＶ）
（式中、Ｙはホルミル基であるか、または、ｍが１である場合、二重結合を介してＲ２と結合している酸素原子（＝Ｏ）である。）
でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程；
または
一連の工程Ｂ：
工程ｍ）フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）：
【化６】
0006314147.tif 000066
について、式（ＸＩＩＩ）の適切なアミン
Ｘ−Ｒ１−［ＣＨ２］ｎ−ＮＨ２    （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りであり、Ｘは式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは上記定義の通りである。）であるか、またはＲ１が窒素含有ヘテロシクリルである場合、Ｘは適切な窒素保護基である。）
を用いて、還元的アミノ化を実施する工程、
工程ｎ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【化７】
0006314147.tif 000067
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）
について、ディールスアルダー反応を実施する工程、
工程ｏ）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化８】
0006314147.tif 000068
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）
を芳香族化する工程、
工程ｐ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
0006314147.tif 000069
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）
をアミド化して、
Ｘが式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは上記定義通りである。）である場合には、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得るか、または
Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘが適切な窒素保護基である場合には、式（ＸＸ）の化合物
【化１０】
0006314147.tif 000070
（式中、ｎは上記定義の通りであり、Ｒ１は窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）
を得る工程、
工程ｉ’）上記に定義した式（ＸＸ）の化合物を脱保護する工程、
工程ｌ’）得られた式（ＸＸＩ）の化合物
【化１１】
0006314147.tif 000071
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）
を、式（ＸＩＶ）の適切なアルキル化剤
Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−１−Ｙ    （ＸＩＶ）
（式中、Ｙはホルミル基であるか、または、ｍが１である場合、二重結合を介してＲ２と結合している酸素原子（＝Ｏ）である。）
でアルキル化して、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得る工程、
また、工程ｏの間に、式（ＸＶＩＩ）の化合物の芳香族化によって得られた化合物が、
式（ＸＩＸ）
【化１２】
0006314147.tif 000072
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）の化合物である場合、すなわちＸが不安定な窒素保護基である場合、
工程ｑ）得られた式（ＸＩＸ）の化合物に、適切な窒素保護基を導入して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ１およびｎは上記定義の通りであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）を得、次いで、これを上記の一連の反応ｐ）、ｉ’）およびｌ’）にかけて、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得る工程を実施する；
の１つを含む方法。
【請求項６】
ＰＡＲＰ−１タンパク質活性を選択的に阻害するインビトロでの方法であって、前記タンパク質を、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法。
【請求項７】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化学治療剤がアルキル化剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルキル化剤がテモゾロマイドである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌治療における同時、別個または逐次使用のための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩および１つ以上の化学治療剤を含む製品。
【請求項１２】
化学治療剤がアルキル化剤である、請求項１１に記載の製品。
【請求項１３】
医薬品として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１４】
抗癌活性を有する医薬品の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−２（ＰＡＲＰ−２）に対して、強力で選択的なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤であることが証明されており、したがって、癌、循環器疾患、神経系の傷害および炎症の治療において有用である新規な置換４−カルボキサミド−イソインドリノン誘導体を提供する。本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、複製、転写、分化、遺伝子制御、タンパク質分解および紡錘体の維持などの広範な細胞過程に影響を及ぼす、ＤＮＡまたは異なるアクセプタータンパク質へのＡＤＰ−リボース単位の付加の触媒作用をする１８のメンバーからなるファミリーに属する。ＰＡＲＰの中では、ＤＮＡ損傷によって活性化され、ＤＮＡ修復と関係する酵素はＰＡＲＰ−１とＰＡＲＰ−２だけである。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は３つのドメイン、：２つの亜鉛フィンガーを含むＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメインおよびＣ末端触媒ドメインからなる核タンパク質である。ＰＡＲＰ−１は亜鉛フィンガードメインを介してＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）と結合し、ＮＡＤ＋を切断し、ＡＤＰ−リボース単位をヒストンおよび種々のＤＮＡ修復酵素などの標的タンパク質と結合させる。これによって著しく負に帯電した標的がもたらされ、これは、塩基除去修復経路を介した損傷ＤＮＡの巻き戻しおよび修復をもたらす。ノックアウトマウスモデルにおいて、ＰＡＲＰ−１の欠失はＤＮＡ修復を損なうが、それは胎生致死的ではない。その代わり、ダブルノックアウトＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２マウスは初期胚発生の間に死亡する。これから、２つの酵素が機能を完全には重複していないことを示していると示唆される。ＰＡＲＰ−１発現および／または活性の増進は、悪性リンパ腫、肝細胞癌腫、頸部癌腫、結腸直腸癌腫、白血病を含む様々な腫瘍細胞株において示されている。これは、腫瘍細胞が、遺伝毒性ストレスに耐え、ＤＮＡ傷害剤に対するその耐性を増大できるようにする。結果として、小分子を介したＰＡＲＰ−１の阻害は、腫瘍細胞を細胞傷害性療法（例えば、テモゾロミド、白金、トポイソメラーゼ阻害剤および放射線）に感作させることが分かっている。重要なウィンドウは、ＰＡＲＰ阻害剤が治療的有用性を高める能力と望ましくない副作用との間にあるようである。ＤＮＡ傷害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤の治療での使用が新規ではないのに対して、相同的組換えＤＮＡ修復に欠けた腫瘍の特定の遺伝的背景における、これらの薬剤の単剤療法としての使用は新規なアプローチを代表するものである。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２の相同的組換え修復遺伝子においてヘテロ接合生殖細胞系変異を有する個体は、乳癌および他の癌を発症する高い生涯リスクを示す。変異保因者において起こる腫瘍は一般に野生型対立遺伝子を失っており、機能性ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２タンパク質を発現しない。
【０００４】
したがって、これらの２つのタンパク質の喪失は、相同的組換えによる二本鎖切断の修復における腫瘍特異的機能障害をもたらす。ＰＡＲＰ−１が阻害されると、塩基除去修復は減少し、正常な細胞周期の間に発生する一本鎖切断が維持されることが分かっている。未修復切断に遭遇する複製フォークは、相同的組換えによって正常に修復される二本鎖切断を形成できることも立証されている。したがって、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２突然変異体などの相同的組換え修復に欠けた腫瘍細胞は、野生型細胞に比べてＰＡＲＰ阻害に対して感受性が高い。これは、２つの経路欠陥は単独では非侵害性であるが、一緒になると致命的であるという合成致死性の概念と一致している。ＰＡＲＰ阻害剤は、正常なヘテロ接合組織に影響を及ぼすことなく、特定のＤＮＡ修復欠陥を伴う腫瘍を有する患者においてより有効であり得る。推定患者集団は、大部分の遺伝性の乳癌および卵巣癌を説明するＢＲＣＡ突然変異体の他に、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と称される現象である相同的組換え修復に欠陥を有するかなりの割合の散在性癌も含む。例えば、ＢＲＣＡ−１またはＦＡＮＣＦ遺伝子のプロモーターのメチル化およびＥＭＳＹ遺伝子の増幅であり、これは、ＢＲＣＡ−２相互作用タンパク質をコードする。ＰＡＲＰならびにＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２の合成致死性の原理を拡張することにより、二重鎖切断修復において重複性でない任意の遺伝子の欠如は、ＰＡＲＰ阻害に対して感受性があるはずであると言えそうである。例えば、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病および乳癌を有する患者において見られるＡＴＭ欠乏ならびに肉腫、乳癌、卵巣癌および脳腫瘍において特定されているＣＨＫ２生殖細胞系変異は、ＰＡＲＰ欠乏ならびに他の公知のＨＲ経路タンパク質（ＲＡＤ５１、ＤＳＳ１、ＲＡＤ５４、ＲＰＡ１、ＮＢＳ１、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣおよびｐＴＥＮを含む）の欠乏と組み合わせて合成致死性であることも分かっている。ＦＡＮＣＣおよびＦＡＮＣＧの変異は、膵臓癌において示されている。ＦＡＮＣＦプロモーターのメチル化は卵巣、胸部、頸部、肺の癌腫において見られる。ＢＲＣＡ変異癌はＰＡＲＰ阻害剤単剤療法に対して感受性が高いという最初の臨床的証拠は、経口用の小分子ＰＡＲＰ阻害剤Ｏｌａｐａｒｉｂの第１相試験によるものである。ＢＲＣＡ変異保因者についての強化された第１相集団（ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）では、ＢＲＣＡ変異ならびに胸部、卵巣および前立腺の癌を有する１９人の患者において４７％の客観的奏効率が観察されている。ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）およびベリパリブ（Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）などの他のＰＡＲＰ阻害剤は、組み合わせて、また、単剤として第２相臨床試験にあることが現在知られている。早期の示唆内容は、これらの治療薬が単剤として低毒性を示すことである。いずれにしろ、ＰＡＲＰ−１に対して高い選択性を有する化合物は、慢性治療スケジュールを考慮してまたは組合せにおいてさらに低い毒性を示すことが期待される。
【０００５】
ＰＡＲＰ−１は血管形成にも関与している。特にＰＡＲＰ−１阻害は、低酸素への腫瘍細胞適応の重要な制御因子である転写低酸素誘導因子１αの蓄積の減少をもたらすようである。
【０００６】
炎症促進性の刺激は、ペルオキシ亜硝酸およびヒドロキシルラジカルの生成を誘発する炎症促進性メディエータの放出の引き金を引き、結果としてＰＡＲＰ−１の活性化を伴うＤＮＡ一本鎖切断をもたらす。ＰＡＲＰ−１の過剰活性化によりＮＡＤ＋およびエネルギー貯蔵の枯渇がもたらされ、結果的に細胞の機能障害および壊死に至る。この細胞死の機序は、脳梗塞、心筋虚血、糖尿病、糖尿病関連の心臓血管機能障害、ショック、外傷性中枢神経系傷害、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎および様々な他の形態の炎症の病理学的機序に関わっている。特に興味のあるのは、炎症性サイトカイン、ケモカインおよび炎症性メディエータの発現において重要な役割を果たす核内因子κＢ媒介転写のＰＡＲＰ−１による増進である。
【０００７】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの名義のＷＯ２００７／０４７６４６は、キナーゼ障害を治療するのに有用な置換ジヒドロ−イソインドロンを記載しており；Ｗｅｎｄｅｒらは、ＵＳ７，２３２，８４２において、キナーゼ阻害剤としてのイソインドロン類似体を特許請求している。Ｇａｎｄｈｉらの米国特許出願公開第２００８／０１０８６５９号はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを記載しており、これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁にも報告されている。どちらもＮｅｒｖｉａｎｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの名における、ＷＯ２０１１／００６７９４およびＷＯ２０１１／００６８０３は、選択的ＰＡＲＰ−１阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４７６４６号
【特許文献２】米国特許第７，２３２，８４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願第２００８／０１０８６５９号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／００６７９４号
【特許文献５】国際公開第２０１１／００６８０３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＰＡＲＰ−２に対して、強力で選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であることが証明されており、したがって、癌、循環器疾患、神経系の傷害および炎症の治療において有用である新規な置換４−カルボキサミド−イソインドリノン誘導体を提供する。
【００１１】
本発明は、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物：
【００１３】
【化１】
0006314147.tif 000002
（式中、
Ｒは水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２は以下の意味を有する：
ａ）ｎは０であり、ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ１は３から６員のシクロアルキルまたは４から６員のヘテロシクリルであり、および
Ｒ２は３、５もしくは６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、
または、
ｂ）ｎは１であり、ｍは０であり；
Ｒ１は、３から６員のシクロアルキルまたはアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、および
Ｒ２は存在しない、または３から６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されている、または
ｃ）ｎは２または３であり、ｍは０であり、
Ｒ１は、３から６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、および
Ｒ２は存在しない、または３から６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されている、または
ｄ）ｎおよびｍはそれぞれ独立に１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に３から６員のシクロアルキル、４から６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。）
または医薬として許容されるこの塩を提供することである。
【００１４】
上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、効能がありＰＡＲＰ−２に対して選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であり、それゆえ、癌、循環器疾患、神経系傷害および炎症の治療において有用である。
【００１５】
本発明は、標準的な合成変換法からなる方法によって、上記に定義した式（Ｉ）の置換４−カルボキサミド−イソインドリノン誘導体を合成する方法も提供する。
【００１６】
本発明は、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法も提供する。
【００１７】
本発明の好ましい方法は、癌、循環器疾患、神経系傷害および炎症からなる群から選択される、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を治療する方法である。
【００１８】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺および扁平上皮癌を含む皮膚などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫、ユーイング肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびにメラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む特定の種類の癌を治療する方法である。
【００１９】
さらに、本発明の方法は、腫瘍血管形成および転移の阻害も提供する。
【００２０】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：心筋再かん流傷害、心筋症、糖尿病性心臓血管機能障害を含む特定の種類の循環器疾患を治療する方法である。
【００２１】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：脳梗塞、脳損傷および神経変性障害を含む特定の種類の神経系傷害を治療する方法である。
【００２２】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが、結腸炎、関節炎およびブドウ膜炎を含む特定の種類の炎症疾患を治療する方法である。
【００２３】
本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質活性を選択的に阻害するインビトロでの方法であって、前記タンパク質を有効量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法も提供する。
【００２４】
本発明はさらに、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、抗癌治療において同時、別個または逐次的に使用するための放射線治療または化学治療レジメンと組み合わせて含む疾患の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明は、治療有効量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、１つ以上の化学治療剤、例えば細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成薬剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などをさらに含むことができる。好ましくは、化学治療剤はアルキル化剤である。さらにより好ましくは、アルキル化剤はテモゾロマイドである。
【００２７】
さらに本発明は、抗癌治療において同時、別個または逐次的に使用するための併用製剤としての上記に定義した式（Ｉ）の化合物もしくは医薬として許容されるこの塩および１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。好ましくは、化学治療剤はアルキル化剤である。さらにより好ましくは、アルキル化剤はテモゾロマイドである。
【００２８】
さらに本発明は、医薬品として、好ましくは抗癌活性を有する医薬品として使用するための上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００２９】
さらに他の態様では、本発明は、癌を治療する方法において使用するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００３０】
最後に、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心をもっていてよく、したがって個々の光学異性体、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の可能なすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲内である。上述したように、式（Ｉ）の化合物の塩も本発明の範囲内である。
【００３２】
別段の指定のない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびにこの任意の医薬組成物またはそれらを含む任意の治療的処置を参照する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎオキシドおよび医薬として許容される塩のすべてを含む。
【００３３】
本発明の化合物中にキラル中心または別の形態の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むそうした１つ以上の異性体のすべての形態は本明細書に包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物として使用することができ、また、ラセミ混合物は周知の技術を用いて分離することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）型異性体とトランス（Ｅ）型異性体のどちらも本発明の範囲内である。
【００３４】
化合物がケト−エノール型互変異性体などの互変異性体で存在できる場合、平衡状態で存在していても一方が支配的に存在していても、それぞれの互変異性体は本発明の範囲内であるものとする。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３６】
「直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意味する。
【００３７】
「３から６員のシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つ以上の二重結合を含むことができるが完全に共役したπ電子系をもたない３から６員のすべて炭素の単環系を意味する。シクロアルキル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルである。
【００３８】
「４から６員のヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子で置き換えられている４から６員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指し；このヘテロシクリル環は、芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式環と場合によってさらに縮合または結合していてよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどである。
【００３９】
「アリール」という用語は、１から４個の環系を有し、場合によって互いに単結合でさらに縮合または結合しているモノ−、ビ−またはポリ−炭素環式炭化水素を指し、この炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、この「芳香族」という用語は完全に共役したπ電子結合系を指す。そうしたアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環、典型的には５から８員の複素環を指し；このヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族の炭素環および複素環と場合によってさらに縮合または結合していてよい。そうしたヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンズオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４１】
本発明によれば、別段の指定のない限り、上記基のいずれかが場合によって置換されている場合、それは、その自由位置のいずれかにおいて、１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてよい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持しているそうした塩を指す。したがって、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、（Ｄ）または（Ｌ）乳酸、シュウ酸、アスコルビン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩および非環状もしくは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００４４】
第１の好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２が以下の意味を有する：
ａ）ｎが０であり、ｍが０または１であり、
Ｒ１が６員ヘテロシクリルであり、および
Ｒ２が、３から６員のシクロアルキル、６員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
または、
ｂ）ｎが１であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されたアリールであり、および
Ｒ２が存在しない（ｎｕｌｌ）；
または、
ｃ）ｎが２または３であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、および
Ｒ２が存在しない、または６員のヘテロシクリルもしくはアリールである；
または、
ｄ）ｎが２または３であり、ｍが１であり；
Ｒ１が６員ヘテロシクリルであり、および
Ｒ２がアリールである；
ことを特徴とする、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００４５】
より好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒが水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２が以下の意味を有する：
ａ）ｎが０であり、ｍが０または１であり、
Ｒ１が６員ヘテロシクリルであり、および
Ｒ２が、３から６員のシクロアルキル、６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
または、
ｃ）ｎが２または３であり、ｍが０であり、
Ｒ１が、６員のヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが１つ以上の直鎖状または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで場合によってさらに置換されており、およびＲ２が存在しない、または６員のヘテロシクリルもしくはアリールである；
ことを特徴とする、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００４６】
さらにより好ましくは、本発明は、
Ｒが水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２が以下の意味を有する：
ａ）ｎが０であり、ｍが０または１であり、
Ｒ１が６員ヘテロシクリルであり、および
Ｒ２が、３から６員のシクロアルキル、６員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである；
ことを特徴とする、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００４７】
最も好ましくは、本発明は、
Ｒが水素またはフッ素であり、および
ｎ、ｍ、Ｒ１およびＲ２が以下の意味を有する：
ａ）ｎが０であり、ｍが０または１であり、
ｍが０である場合、Ｒ１がピペリジン環であり、Ｒ２がシクロヘキシル環であり、
ｍが１である場合、Ｒ１がピペリジン環であり、Ｒ２がピリジン環である；
ことを特徴とする、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を提供する。
【００４８】
具体的な好ましい本発明の化合物を以下に挙げる：
１．  ２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２．  ３−オキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３．  ２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
４．  ３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
５．  ２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
６．  ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
７．  ２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
８．  ３−オキソ−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
９．  ３−オキソ−２−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１０．  ３−オキソ−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１１．  ２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１２．  ２−（１−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１３．  ３−オキソ−２−（１−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１４．  ２−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１５．  ３−オキソ−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１６．  ３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１７．  ３−オキソ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１８．  ３−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
１９．  ２−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２０．  ２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２１．  ２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２２．  ３−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２３．  ６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２４．  ２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２５．  ３−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２６．  ２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２７．  ２−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２８．  ３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
２９．  ２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３０．  ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３１．  ２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３２．  ２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３３．  ２−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３４．  ２−［１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３５．  ６−フルオロ−３−オキソ−２−（１−スピロ［２．５］オクタ−６−イル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド；
３６．  ３−オキソ−２−（１−スピロ［２．５］オクタ−６−イル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド
または医薬として許容されるそれらの塩。
【００４９】
本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供する。
【００５０】
したがって、本発明のプロセスは、以下の一連の工程：
一連の工程Ａ）（Ｒがフッ素である場合、スキーム１）：
工程ａ）４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（ＸＩ）：
【００５１】
【化２】
0006314147.tif 000003
をハロゲン化し、
工程ｂ）得られた式（Ｘ）の化合物：
【００５２】
【化３】
0006314147.tif 000004
（式中、ＨａｌはＣｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンである。）
をシアノ脱アミノ化し、
工程ｃ）得られた式（ＩＸ）の化合物：
【００５３】
【化４】
0006314147.tif 000005
（式中、Ｈａｌは上記定義の通りである。）
を加水分解し、
工程ｄ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００５４】
【化５】
0006314147.tif 000006
（式中、Ｈａｌは上記定義の通りである。）
を加水分解する工程、
または
工程ｅ）４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（ＸＩＩ）をハロゲン化する工程、
【００５５】
【化６】
0006314147.tif 000007
次いで、
工程ｆ）工程ｄ）またはｅ）で得られた式（ＶＩＩ）の化合物をエステル化する工程、
【００５６】
【化７】
0006314147.tif 000008
（式中、Ｈａｌは上記定義通りである。）；
工程ｇ）得られた式（ＶＩ）の化合物をシアノ脱ハロゲンする工程、
【００５７】
【化８】
0006314147.tif 000009
（式中、Ｔは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｈａｌは上記定義通りである。）；
工程ｈ）得られた式（Ｖ）の化合物
【００５８】
【化９】
0006314147.tif 000010
（式中、Ｔは上記定義の通りである。）
を、式（ＸＩＩＩ）の適切なアミン
Ｘ−Ｒ１−［ＣＨ２］ｎ−ＮＨ２    （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りであり、Ｘは式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（Ｒ２およびｍは上記定義の通りである。）であるか、または、Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルである場合、適切な窒素保護基である。）
との反応によって環化する工程、
工程ｃ’）得られた式（ＩＶ）の化合物
【００５９】
【化１０】
0006314147.tif 000011
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義の通りである。）
を加水分解して、Ｘが式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは上記定義の通りである。）である場合、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得るか；または
Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘが適切な窒素保護基である場合、
式（ＩＩＩ）の化合物
【００６０】
【化１１】
0006314147.tif 000012
（式中、ｎは上記定義の通りであり、Ｒ１は窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）
を得る工程：
工程ｉ）上記に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護して、
上記に定義した式（Ｉ）の化合物、または
式（ＩＩ）の化合物：
【００６１】
【化１２】
0006314147.tif 000013
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）
を得る工程；
工程ｌ）得られた上記に定義した式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の適切なアルキル化剤
Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−１−Ｙ    （ＸＩＶ）
（式中、Ｙはホルミル基であるか、または、ｍが１である場合、二重結合を介してＲ２と結合している酸素原子（＝０）である。）
でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る工程。
一連の工程Ｂ（Ｒが水素である場合、スキーム２）：
工程ｍ）フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）：
【００６２】
【化１３】
0006314147.tif 000014
について、式（ＸＩＩＩ）の適切なアミン
Ｘ−Ｒ１−［ＣＨ２］ｎ−ＮＨ２    （ＸＩＩＩ）
｛式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りであり、Ｘは式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは上記定義の通りである。）である、またはＲ１が窒素含有ヘテロシクリルである場合、適切な窒素保護基である。｝；
を用いて、還元的アミノ化を実施する工程、
工程ｎ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【００６３】
【化１４】
0006314147.tif 000015
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）；
について、ディールスアルダー反応を実施する工程、
工程ｏ）得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【００６４】
【化１５】
0006314147.tif 000016
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）
を芳香族化する工程；
工程ｐ）得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【００６５】
【化１６】
0006314147.tif 000017
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは上記定義通りである。）
をアミド化して、Ｘが式：Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−（式中、Ｒ２およびｍは上記定義通りである。）である場合、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得るか、または、Ｒ１が窒素含有ヘテロシクリルでありＸが適切な窒素保護基である場合、
式（ＸＸ）の化合物
【００６６】
【化１７】
0006314147.tif 000018
（式中、ｎは上記定義の通りであり、Ｒ１は窒素含有ヘテロシクリルであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）
を得る工程、
工程ｉ’）上記に定義した式（ＸＸ）の化合物を脱保護する工程、
工程ｌ’）得られた式（ＸＸＩ）の化合物
【００６７】
【化１８】
0006314147.tif 000019
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）
を、式（ＸＩＶ）の適切なアルキル化剤
Ｒ２−［ＣＨ２］ｍ−１−Ｙ    （ＸＩＶ）
（式中、Ｙはホルミル基であるか、または、ｍが１である場合、二重結合を介してＲ２と結合している酸素原子（＝Ｏ）である。）
でアルキル化して、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得る工程。
工程ｏの間、式（ＸＶＩＩ）の化合物の芳香族化によって得られた化合物が式（ＸＩＸ）の化合物である場合、すなわち、Ｘが不安定な窒素保護基である場合、
工程ｑ）得られた式（ＸＩＸ）の化合物：
【００６８】
【化１９】
0006314147.tif 000020
（式中、Ｒ１およびｎは上記定義の通りである。）
に、適切な窒素保護基を導入して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ１およびｎは上記定義の通りであり、Ｘは適切な窒素保護基である。）を得、次いで、これを上記の一連の反応ｐ）、ｉ’）およびｌ’）にかけて、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を得る工程を実施する；
の１つを含む。
【００６９】
必要であるまたは望ましい場合、上記した方法は、公知の化学反応によって式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換し；および／または望むなら、式（Ｉ）の化合物を医薬として許容されるその塩に変換するもしくは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する工程を含む。
【００７０】
異なる化合物への化合物の変換を可能にするためのそうした公知の化学反応は、例えば還元的アミノ化（Ｃｖ１）を含む。
【００７１】
上記した方法はすべて、周知の方法に従って当業界で公知の適切な条件下で実施できる類似の方法である。
【００７２】
上記した合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は段階的な仕方で実施し、それによって中間体を単離し、例えばカラムクロマトグラフィーのような標準的な精製技術により精製し、次いで後続の反応を実施することができる。別法として、２つ以上の合成シーケンスを、当業界で公知であるいわゆる「ワンポット」の手順で実施し、それによって２つ以上の工程から得られる化合物だけを単離し精製することができる。
【００７３】
以下のスキーム１−２は、上記定義の式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００７４】
【化２０】
0006314147.tif 000021
【００７５】
【化２１】
0006314147.tif 000022
【００７６】
工程ａ）によれば、式（Ｘ）の化合物は、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（ＸＩ）をハロゲン化することによって得ることができる。好ましくは、この反応は、アセトニトリル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、酢酸または水などの適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭化水素酸／過酸化水素の存在下、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００７７】
工程ｂ）によれば、式（ＩＸ）の化合物は、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で式（Ｘ）の化合物から２段反応シーケンスによって得ることができる。第１工程は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸または水などの適切な溶媒中、亜硝酸ナトリウム／塩酸または亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、約−２０℃から室温の温度で１０分間から約２４時間までの時間実施する。第２工程は好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、トルエンまたは水などの適切な溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化銅またはシアン化カリウムの存在下、しばしば塩化銅または塩化カリウムなどの添加剤の存在下、約−２０℃から還流までの温度で約１０分間から約９６時間までの時間実施する。
【００７８】
工程ｃ）によれば、式（ＩＸ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への加水分解は、シアノ基をアミドに変換させるための慣用的な方法にしたがって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、水またはその混合物などの適切な溶媒中、例えば硫酸、メタンスルホン酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの適切な酸または塩基、または過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムもしくはアセトアルドキシム存在下のインジウム（ＩＩＩ）塩などの適切な試薬の存在下で実施する。一般に、この反応は、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００７９】
工程ｄ）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、慣用的な方法によって式（ＶＩＩ）の化合物に変換させることができる。好ましくは、反応は、例えばメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水の存在下で、室温から還流までの温度で約３０分間から約９６時間までの時間、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって実施する。代替的に、この反応は、亜硝酸ナトリウム／酢酸、硫酸、リン酸の存在下、室温から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８０】
工程ｅ）によれば、４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（ＸＩＩ）の式（ＶＩＩ）の化合物へのハロゲン化は、ハロゲン化反応のための慣用的方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタンなどの適切な溶媒中、ハロゲン源としてのフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）またはフェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテートの存在下で、テトラブチルアンモニウムブロミドおよび／またはヨウ素を用いて、室温から還流までの範囲の温度で約１時間から約４８時間までの時間実施する。触媒は、通常金属、ほとんどの場合例えば塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム誘導体である。
【００８１】
工程ｆ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、慣用的な方法によって式（ＶＩ）の化合物に変換させることができる。好ましくは、反応は、塩酸、硫酸または酢酸の存在下、溶媒としてメタノール、エタノール、水またはそれらの混合物を用い、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。代替的に、この反応は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの適切な塩基の存在下で、アルキルのヨージド、ブロミドまたはトルエンスルホン酸塩を用いて、室温から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８２】
工程ｇ）によれば、式（ＶＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換は、シアノ化反応のための慣用的な方法にしたがって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、シアノ源としてのシアン化銅（Ｉ）またはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムの存在下で、室温から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。触媒が必要である場合、それは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの適切な塩基の存在下での通常金属、ほとんどの場合例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム誘導体である。
【００８３】
工程ｈ）によれば、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の存在下、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で、式（Ｖ）の化合物から２段反応シーケンスによって得ることができる。第１工程は、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピバル酸メチルなどの適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を用いて、おおよそ室温から還流までの温度で１０分間から約２４時間までの時間実施する。第２工程は、塩基性または酸性のどちらかの条件下で、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは酢酸、塩酸の存在下、室温から還流までの温度で１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８４】
工程ｃ’）によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物への加水分解は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、それは、工程ｃ）について報告したのと同様の方法で実施する。
【００８５】
工程ｉ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル保護基などの窒素保護基である場合、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、これらの保護基を、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサンまたはメタノールもしくはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶媒中、酸性条件下、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸もしくはメタンスルホン酸、三臭化ホウ素もしくは三塩化アルミニウムなどの無機酸または有機酸の存在下、室温から還流までの範囲の温度で除去することによって得ることができる。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘがベンジルオキシカルボニルなどの窒素保護基である場合、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、これらの保護基を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの適切な溶媒中、水素および水素化触媒の存在下などの還元条件下で除去することによって得ることができる。触媒は、通常金属、ほとんどの場合例えば活性炭担持パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム黒などのパラジウム誘導体である。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの窒素保護基である場合、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は、これらの保護基を、メタノール、エタノール、水、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、ヒドラジン、ピペリジン、モルホリンなどの塩基性条件下、室温から還流までの範囲の温度で除去することによって得ることができる。
【００８６】
工程ｌ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物を得るための還元的アルキル化は、還元的アミノ化を実施するための慣用的な方法にしたがって、様々な方法で実行することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えばナトリウムボロヒドリド、テトラアルキルアンモニウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの酸性または塩基性触媒の存在下、約０℃から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００８７】
工程ｍ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の存在下での還元的アミノ化によって、フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）から得ることができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはその混合物などの適切な溶媒中、例えばナトリウムボロヒドリド、テトラアルキルアンモニウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどの酸性または塩基性触媒の存在下で、約０℃から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００８８】
工程ｎ）によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るために式（ＸＶＩ）の化合物について実施したディールスアルダー反応は、これらの反応を行うための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、無水マレイン酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはｏ−キシレンなどの適切な溶媒中、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００８９】
工程ｏ）によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物または式（ＸＩＸ）の化合物への変換は、慣用的な方法にしたがって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたは水などの適切な溶媒中、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはリン酸の存在下、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約２４時間までの時間実施する。
【００９０】
工程ｐ）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、縮合反応の技術分野で広く知られている様々な仕方および実験条件で反応して、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＸ）の化合物をもたらすことができる。好ましくは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下、場合によって、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、アンモニウム塩などのアンモニアまたはアンモニア源と反応させる。好ましくは、この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下、室温から還流までの温度で約３０分間から約９６時間までの時間実施する。
【００９１】
工程ｉ’）によれば、式（ＸＸ）の化合物の式（ＸＸＩ）の化合物への脱保護は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、これは、工程ｉ）について報告したのと同様の仕方で実施する。
【００９２】
工程ｌ’）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物の存在下での式（ＸＸＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物を得るための還元的アルキル化は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、これは、工程ｌ）について報告したのと同様の仕方で実施する。
【００９３】
工程ｑ）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｘは適切な窒素保護基である。）を得るための式（ＸＩＸ）の化合物の保護は様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、この反応は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの様々な溶媒中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、ピリジン、Ν，Ν−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、室温から還流までの範囲の温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００９４】
転換法１（Ｃｖ１）によれば、別の式（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｉ）の化合物の還元的アルキル化は、様々な仕方および実験条件下で実施することができる。これは、工程ｌ）について報告したのと同様の方法で実施することが好ましい。
【００９５】
置換イソインドリノン誘導体は、例えばＳｍｉｔｈ、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００７年で報告されているような有機合成における標準的な手順を用いて調製することができる。化学官能基を他の基へ変換する場合、望ましくない副反応を避けるために、この官能基を含む化合物中の１つ以上の反応中心を保護することが必要となることがあることは当業者に公知である。そうした反応中心の保護および合成変換法の最後での後続の脱保護は、例えば：Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記されている標準的な手順に従って実行することができる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含む場合、前記化合物は、当業者に公知の手順によって単一の異性体に分離することができる。そうした手順は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー含む標準的なクロマトグラフ法または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含む化合物の分離のための一般的方法は、例えばＪａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な手順によって医薬として許容される塩に変換させることもできる。別法として、塩として得られた式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の標準的な手順によって遊離塩基または遊離酸に変換させることができる。
【００９８】
本発明の方法の出発物、すなわち４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（ＸＩ）、４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（ＸＩＩ）、フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）ならびに式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は市販されているまたは周知の方法を用いて調製することができる。
【００９９】
薬効薬理
ＰＡＲＰ−１は、ニコチンアミドとＡＤＰ−リボースへのＮＡＤ＋の切断の触媒作用をし、次いで後者を用いてポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリマーのような分岐した核酸を合成するのに用いられるＤＮＡ損傷誘発ポリメラーゼである。インビボで、最も豊富にあるポリ（ＡＤＰ−リボシル化）タンパク質はＰＡＲＰ−１自体であり、続いてヒストンである。ＰＡＲＰ−１はこのＤＮＡ損傷誘発活性の９０％に関係しているが、残りの１０％はＰＡＲＰ−２に起因している。
【０１００】
生化学的アッセイ
試験化合物の親和性の評価および対象の様々なＰＡＲＰイソフォームに対するその選択性を置換アッセイで評価した。
【０１０１】
複数のＰＡＲＰタンパク質と結合できる化合物の特定を以下の段階、
ａ）検討対象のＰＡＲＰタンパク質イソフォーム、
式（ＩＰ）の化合物：
【０１０２】
【化２２】
0006314147.tif 000023
（式中、Ｒ１１は水素またはメチル基であり、Ｂは（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ基であり、ｎは２から６であり；ｍは０または１であり、Ｘ−は対イオンである。）
および試験化合物の連続希釈液
を含む反応混合物を提供する段階と、
ｂ）試験化合物の非存在下で発生した偏光シグナルと様々な濃度の試験化合物の存在下で発生した偏光シグナルを比較する段階と、
ｃ）蛍光偏光レベルの低下によって示される、上記定義の式（ＩＰ）の化合物を置換する試験化合物の能力を評価する段階と
を含むスクリーニング法によって実施する。
【０１０３】
上記したスクリーニング法のため、ＰＡＲＰタンパク質と式（ＩＰ）の５Ｈ−フェナントリジン−６−オン−誘導プローブの両方をプレミックスするまたはＰＡＲＰタンパク質と試験化合物をプレミックスすることが好ましい。他の好ましいスクリーニング法では、ＰＡＲＰタンパク質はＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３である。「ＰＡＲＰタンパク質」という用語は、完全長天然タンパク質ならびにこのフラグメントを包含する。より好ましくは、Ｒ１１は水素またはメチルであり、ｍは０または１であり；ｍが１である場合、ｎは３または６であり、Ｘ−はトリフルオロアセテートである。５Ｈ−フェナントリジン−６−オン誘導プローブ（ＩＰ）は、完全長天然タンパク質とこのフラグメントの両方を含むＰＡＲＰタンパク質へのその結合能力で選択した。
【０１０４】
偏光シグナルは、例えばＳａｐｈｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）などのプレートリーダーで測定することができる。データ解析は、例えばＤｙｎａｆｉｔソフトウェアを用いて実施した。置換データはまた、例えばＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ、ＵＳＡ）を用いて４パラメーターロジスティックモデル（４ＰＬ）またはヒル勾配（Ｈｉｌｌ−Ｓｌｏｐｅ）モデルにも当てはめた。このアッセイを本発明の試験化合物のために使用した。式（Ｉ）の試験化合物の置換能力は、酵素のＮＡＤポケットに対する化合物親和性と相関関係にある。アッセイで使用する式（ＩＰ）の具体的なプローブは：
Ｐ１．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ２．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ３．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート
である。
【０１０５】
上記に定義した式（ＩＰ）の化合物は、ＷＯ２０１０／１３３６４７に記載されているようにして調製することができる。
【０１０６】
このアッセイは、ＮＡＤ結合ポケットと結合する式（ＩＰ）のプローブを使用することに基づいており、プローブのＰＡＲＰ−１、−２および−３との結合によって観察される偏光シグナルの有意な変化を利用するものである。完全長のＰＡＲＰ−１、−２および−３と結合する式（ＩＰ）のプローブの能力は、以前に報告されている（ＷＯ２０１０／１３３６４７）。アッセイを、ＷＯ２０１０／１３３６４７に記載されているようにして実施した。
【０１０７】
試験化合物の親和性結合定数（Ｋｄ）およびＤＣ５０（その濃度で偏光シグナルが、未処置対照群と比較して５０％減少する化合物濃度）は、ＷＯ２０１０／１３３６４７において説明されているようにして決定することができる。プローブＰ１またはプローブＰ３を用いることによって、このアッセイを使用して、表１に報告するように、式（Ｉ）の化合物の生化学的効力を評価した。
【０１０８】
【表１】
0006314147.tif 000024
0006314147.tif 000025
【０１０９】
上記データから、本発明の式（Ｉ）の化合物はＰＡＲＰ−１阻害剤として極めて強力であり、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３に対して極めて選択的である（上記表１のＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３のＤＣ５０およびＫｄ値を比較する。）ことは当業者に明らかである。
【０１１０】
細胞アッセイ
ＰＡＲアッセイ
ＰＡＲＰ−１阻害剤の細胞活性を、ＨｅＬａ細胞（ＥＣＡＣＣ）における、過酸化水素誘発によるＰＡＲ形成の阻害を測定することによって評価した。細胞ＰＡＲレベルを免疫細胞化学的に測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量化した。
【０１１１】
試験を以下のようにして行った：６０００細胞／ウェルをＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種し、５％二酸化炭素、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、試験化合物を所要濃度で、３０分間で加えた。次いでＤＮＡ損傷を、０．１ｍＭの濃度で１５分間過酸化水素を加えて誘発させた。濃度曲線をＤＭＳＯ中の化合物ストック液からＭＥＭ／１０％ＦＣＳで作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．００２％（ｖ／ｖ）であった。各濃度点について二通りのウェルを、典型的な最高２０μΜの化合物濃度および連続希釈１：３で調製した。プレートを乾燥し、冷メタノール−アセトン（７０：３０）溶液を室温で１５分間にわたって加えて固定し、固定液をアスパイヤーし、ウェルを５分間空気乾燥し、次いでＰＢＳ中で脱水した。非特異的結合部位を、５％（ｗ／ｖ）ＦＢＳ  ０．０５％ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中でウェルを３０分間インキュベートしてブロックした。次いでウェルを、ブロッキング溶液に１：２００で希釈した抗ＰＡＲマウス・モノクローナル抗体（Ａｎｔｉ−ＰＡＲ、Ｍｏｕｓｅ  ｍＡｂ  １０Ｈ、Ｔｕｌｉｐカタログ番号１０２０）を含むＰＢＳ中、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを、２μｇ／ｍＬのＣｙ２抱合型ヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  カタログ番号ＰＡ４２００２）（吸収  最大４８９ｎｍ蛍光  最大５０６ｎｍ）および１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（最大吸収３５９ｎｍ、最大蛍光４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールジラクテート）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）、核酸染色用の高感度染料を含むＰＢＳ（ｗ／ｖ）５％ＦＢＳ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした。ＰＢＳでさらに３回洗浄した後、細胞のＰＡＲ免疫活性を、Ｚｅｉｓｓ１０×０．５Ｎ．Ａ．対物レンズを備えたＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置を用い、ＸＦ１００フィルターを備えたＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）にかけて評価した。少なくとも９００個の細胞に対応する少なくとも１０個所を各ウェルについて読み取った。ＩＣ５０値は、その濃度で細胞ＰＡＲシグナルが、未処置対照群と比較して５０％減少する化合物濃度を表す。
【０１１２】
以下の式を用いる：
ＩＣ５０＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０Λ  （（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））；
Ｘは濃度の対数であり、ＩＣ５０は応答である；ＩＣ５０はボトムでスタートしＳ字形でトップへ進む。
【０１１３】
上記アッセイから考えると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、表２に示すように、５μΜより小さいＩＣ５０値でＰＡＲ形成を阻害している。
【０１１４】
【表２】
0006314147.tif 000026
【０１１５】
コロニー形成アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ−４３６乳癌ＢＲＣＡ−１変異細胞を、１０％ウシ胎仔血清で補充されたＲＰＭＩ培地中、６００細胞／ｃｍ２の密度で成長させた。２４時間後、異なる用量の化合物を、１０μΜの濃度から出発して、２連で添加した。２日後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで着色させた。コロニーを、赤外線走査装置（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｌｉ−Ｃｏｒ）を用いて計数した。抗増殖ＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍを用いて計算した。
【０１１６】
薬物動態
化合物の薬物動態プロファイルおよび経口的生物学的利用能を、アドホック薬物動態試験によりマウス（Ｂａｌｂ、Ｎｕ／Ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）で検討した。化合物を、静脈内ボーラス投与用に１０％ｔｗｅｅｎ８０／デキストロースで処方し、他方、経口投与は０．５％メチルセルロースで処方した化合物を用いて実施した。１０ｍｇ／ｋｇの用量での単回投与を施し、各経路について３匹の雄性マウスを用いた。すべての血液試料を、後眼窩静脈から、静脈内投与後５分、３０分、１時間、３時間、６時間、２４時間、経口投与後１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、２４時間で採取した。血漿試料を、血漿タンパク質沈澱法により、９６ウェルプレート中の２０μＬの血漿に２００μＬのアセトニトリルを加えて調製した。キャップをして渦流混合（ｖｏｒｔｅｘ  ｍｉｘｉｎｇ）した後、プレートを４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。上澄みを最終抽出物と見なし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステム（ＵＰＬＣシステム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０＊２．１ｍｍ  １．７μｍ分析カラムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ；ＭＳ装置：正イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えたＷａｔｅｒｓ  ＴＱＤ）に注入した。定量化の下限値は５．０ｎｇ／ｍＬであり、定量化の上限値は５０００ｎｇ／ｍＬである。非区分法（自然対数変換した血漿濃度対時間データの線型台形公式および線形回帰分析）を用いた。絶対生物学的利用能（Ｆ）を、経口とＩＶ（静脈内）での平均の用量−正規化血漿ＡＵＣ（曲線下面積）値比から算出した。
【０１１７】
本明細書で使用される略語は以下の意味を有する：
ＡＵＣ（最終検出可能濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積）
ＣＩ（血漿クリアランス）
Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）
Ｔ１／２（終末半減期）
Ｖｄｓｓ（定常状態での分配量）
【０１１８】
平均値として表３に示したように、いくつかの代表的な式（Ｉ）の化合物をその薬物動態パラメーターについて評価した。
【０１１９】
【表３】
0006314147.tif 000027
【０１２０】
上記表から、当業者には、式（Ｉ）の化合物が、良好ないし極めて優れた薬物動態プロファイルおよび経口生物学的利用能を有することが明らかである。
【０１２１】
インビボでの効能試験
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ無胸腺Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、実験的または他の科学的目的に用いられる動物保護に関する欧州共同体評議会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）指令番号８６／６０９／ＥＥＣに従って、ペーパーフィルターカバー、餌、殺菌した寝床（ｂｅｄｄｉｎｇ）および酸性化水を備えたケージ中に保持した。Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌腫瘍のフラグメントを皮下に埋め込んだ。触知可能な腫瘍（１００−２００ｍｍ３）を有するマウスを選択し、対照群と処置群にランダム化した。各群には７匹のマウスを含めた。ランダム化の１日後に処置を開始した。式（Ｉ）の化合物を、経口経路で指定の容量および時間にｍｅｔｈｏｃｅｌ懸濁液として投与した。実験の間、腫瘍の寸法を定期的にカリパスで測定し、腫瘍量をＳｉｍｅｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４、１０９４−１１０１頁（２００４年）に記載されているようにして算出した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ、％）を次式に従って算出した：ＴＧＩ％＝１００−（処理群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）×１００。
【０１２２】
いくつかの代表的な式（Ｉ）の化合物を、Ｃａｐａｎ−１  ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルで単剤としてその抗腫瘍活性について評価した。結果を表４に報告する。毒性は体重減少をもとにして評価した（７匹の処置マウスのどれも体重減少は認められなかった）。
【０１２３】
【表４】
0006314147.tif 000028
【０１２４】
代表的な式（Ｉ）の化合物を、Ｃａｐａｎ−１  ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルに対するそれらの抗腫瘍活性について、テモゾロマイドと組み合わせて評価した。式（Ｉ）の化合物とテモゾロマイドの両方を経口経路で投与した。腫瘍成長をカリパスで評価した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を次式にしたがって算出した：長さ（ｍｍ）×幅２／２。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数関数的成長の発現の遅延として評価した（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−６０頁、１９９６年を参照されたい。）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）腫瘍および対照群（Ｃ）腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに必要な時間の差（日数で）と定義した。毒性は体重減少および動物の生存率をもとにして評価した。式（Ｉ）の化合物をテモゾロマイドと組み合わせた場合に観察されたＴ−Ｃは、単一の治療によって得られたＴ−Ｃの単純加算によって期待されるＴ−Ｃより良好であり、したがって、強力な相乗作用を示した。
【０１２５】
したがって、本発明は、治療において有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２６】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投薬量レベルは患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。
【０１２７】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられる適切な投薬量は、日に１から５回、用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であってよい。本発明の化合物は様々な剤形、例えば経口では錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液剤もしくは懸濁剤の形態で；経直腸では坐剤の形態で；非経口、例えば筋肉内または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内では注射剤または注入剤で投与することができる。
【０１２８】
上記したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、担体または希釈剤であってよい医薬として許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【０１２９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用的な方法に従って調製され、適切な薬剤形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および通常製剤処方で使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は、公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティングにより製造することができる。
【０１３０】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。例として、シロップ剤は、担体としてサッカロースまたはグリセリンを含むサッカロースおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０１３１】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール、望むなら、適当量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０１３２】
静脈内注射または注入用の液剤は、担体として滅菌水を含むか、好ましくは、それらは滅菌した水性の等張性生理食塩水の形態であるまたはそれらは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０１３３】
坐剤は活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【０１３４】
実験の部
場合によって、医薬として許容される塩の形態の本発明の特定の任意の式（Ｉ）の化合物を参照するためには、実験の部および特許請求の範囲を見られたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書で説明するまたは当業界で周知の他の方法を用いて合成した。
【０１３５】
本明細書で使用される短縮形および略語は以下の意味を有する：
ａｍｕ（原子質量単位）
ｃａｌｃｄ．（計算値）
μΜ（マイクロモル）
μＬ（マイクロリットル）
μｍ（マイクロメータ）
ｍｏｌ（モル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｎｍ（ナノメータ）
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ｎｇ（ナノグラム）
ｈ（時間）
ｍｉｎ（分間）
ＤＣ５０（半数置換濃度）
ＩＣ５０（半数阻害濃度）
ＰＡＲ（ポリ（ＡＤＰ−リボース））
ＭＥＭ（最小必須培地）
ＦＣＳ（ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ））
ＦＢＳ（ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ））
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
Ｈｚ（ヘルツ）
ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
【０１３６】
本発明のより良い例示を目指して、それに何ら制限を課すことなく、ここに以下の実施例を示す。
【０１３７】
本明細書で用いるように、そのプロセス、スキームおよび実施例で用いる記号および慣例は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致するものである。
【０１３８】
別段の言及のない限り、すべての材料は市場の供給業者から得た最高級品であり、これらをさらに精製することなく使用した。Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または水分に敏感な化合物を含む反応は、すべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１３９】
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）で実施した。ＨＰＬＣは、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２７９０ＨＰＬＣシステムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４，６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計で実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配、２分間９０％Ｂで保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流量１ｍＬ／分。注入量１０μＬ。フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった；ソース温度は１２０℃であった；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで、分間で示した。質量はｍ／ｚ比として示す。
【０１４０】
必要の場合、化合物を、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極型質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、正モードでの分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配、２分間９０％Ｂで保持。流量２０ｍＬ／分。別法として、移動相Ａは水−０．１％水酸化アンモニウムであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０％から１００％Ｂの勾配、２分間１００％Ｂで保持。流量２０ｍＬ／分。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、４００．５ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ４００および３００．０ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００を用いてＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中で実施した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、７５．０ＭＨｚで実施した。
【０１４２】
残留溶媒シグナルを基準値（δ＝２．５０または７．２７ｐｐｍ）として使用した。化学シフト（δ）はパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で、結合定数（Ｊ）はＨｚで報告する。多重度について以下の略語を使用する：ｓ＝一重項；ｂｒ．ｓ．＝広幅シグナル；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；ｄｄ＝二重項の二重項。
【０１４３】
ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、従来記載されているような１１００ｍｉｃｒｏ−ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＵＳ）と直接連結されたＵｌｔｉｍａのＱ−Ｔ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）で得た（Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．、Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｆ．Ｒ．，  ａｎｄ  Ｒｉｚｚｏ，Ｖ．（２００４）Ａ  ｆｕｌｌｙ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｃｃｕｒａｔｅ  ｍａｓｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ａ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ／ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ．  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、１８、５１１−５１７頁）。
【実施例】
【０１４４】
実施例１
工程ａ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（Ｘ）［Ｈａｌ＝Ｂｒ］
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の７０ｍＬのΝ，Ν−ジメチルホルムアミド中溶液を、同じ溶媒７０ｍＬ中の４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（ＸＩ）（１２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の２０℃での溶液に滴下添加した。反応混合物を終夜撹拌した。黒ずんだ溶液を、水（１０００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）の混合物に注加した。混合物を分液漏斗に移し、振とうさせ分離した。水相を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて１４．９ｇの生成物を得た。純粋でない画分を一緒にし、濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に再溶解し、５％塩酸（５×１０ｍＬ）で抽出した。酸性相を水酸化カリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出して、さらに０．８ｇの表題化合物を得た。全収率は１５．７ｇ（７７％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）、４．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．３Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．３Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
工程ｂ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾニトリル（ＩＸ）［Ｈａｌ＝Ｂｒ］
水２０ｍＬ中のシアン化カリウム（１６．２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、水４０ｍＬ中の新たに調製した塩化銅（Ｉ）（９．５ｇ、０．０９６ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。次いでトルエン（３０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−フェニルアミン（Ｘ）（１５．７ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を１６．５ｍＬの３６％塩酸水溶液と４０ｍＬの水の混合物に加えた。得られた懸濁液を、溶液が形成されるまで加熱した。この溶液を２℃に冷却してアミン塩酸塩を沈澱させた。反応混合物温度を５℃未満に保持しながら、水１５ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム（５．３４ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。粉末状の炭酸ナトリウム１０水塩を分割して加えて、反応混合物のｐＨを約７に調節した。次いで、やはり反応温度を５℃未満に保持しながら、得られたジアゾニウム塩の溶液を、予め調製しておいたシアノ銅酸（ｃｙａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）試薬に徐々に加えた。鮮明な赤橙色の沈殿物が生成した。反応混合物を２０℃に加温し、この温度で終夜保持した。次いで、これを徐々に加熱して１時間で７０℃にした。沈殿物はほぼ完全に溶解した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過した。有機相を分離し、水相をトルエン（３×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。粗ニトリル（ＩＸ）（１３．９ｇ、８４％）をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．４Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．２Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１５．８、１１２．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）、１１７．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３Ｈｚ）、１１８．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２７Ｈｚ）、１２６．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１１Ｈｚ）、１４７．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１１Ｈｚ）、１６３．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５７Ｈｚ）。
【０１４６】
工程ｃ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（ＶＩＩＩ）［Ｈａｌ＝Ｂｒ］
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−ベンゾニトリル（ＩＸ）（０．４２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、７０％硫酸水溶液（２ｍＬ）中、１５０℃で終夜加熱した。反応混合物を氷に注加し、酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出した。有機相を水（４×２ｍＬ）、ブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮して３００ｍｇの粗２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（ＶＩＩＩ）を得た。ベンゼンからの再結晶により純粋な試料を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３１（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．８Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．６Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程ｄ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸（ＶＩＩ）［Ｈａｌ＝Ｂｒ］
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−ベンズアミド（ＶＩＩＩ）（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を８０℃で７５％硫酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、１時間かけて注意深く分割添加した。反応混合物を２０℃に冷却し、冷水（１５ｍｌ）を反応混合物に加えた。生成物を酢酸エチル（６×２ｍＬ）で抽出した。有機相を水（４×２ｍＬ）、ブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮して０．８７９ｇ（９７％）の純粋な酸（ＶＩＩ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．６Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１３．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＣｌ４）δ  ｐｐｍ  １９．５、１１６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ）、１１６．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４Ｈｚ）、１１８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０Ｈｚ）、１３４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）、１３８．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８Ｈｚ）、１６３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０Ｈｚ）、１６８．０。
【０１４８】
工程ｆ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（ＶＩ）［Ｈａｌ＝Ｂｒ；Ｔ＝メチル］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸（ＶＩＩ）（１．９４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２．３６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２３時間強力に撹拌した。懸濁液を７０ｍＬの水に注加した。濃厚な油状物を分離除去した。生成物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮して２．０７ｇ（定量的収率）の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（ＶＩ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．９１（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝９．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．１Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
工程ｇ
２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｖ）［Ｔ＝メチル］
３ｍＬのＮ−メチルピロリドン中の２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（ＶＩ）（２７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（２０６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（２３７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２２４ｍｍｏｌ）の混合物を封管中、アルゴン雰囲気下、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物で濾過した。有機相を水（１３×６ｍＬ）、ブライン（２×６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：７／３）により２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（７６ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．６，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
工程ｈ
６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）［ｎ＝３；Ｒ１＝モルホリン−４−イル；Ｘ＝なし（ｎｕｌｌ）である。（ｍ＝０であり、Ｒ２＝なし）］
ピバル酸メチル（２ｍＬ）中の２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｖ）（２０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。粗製物をグーチ（Ｇｏｏｃｈ）で濾過し、トルエンで洗浄した。揮発物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（ＸＩＩＩ）（１４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール：９６／４からクロロホルム／メタノール：９４／６への勾配）により６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）（１３０ｍｇ、４０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８７（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．４９（ｍ，６Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ，６Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝７．３Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝８．３Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
工程ｃ’
６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２３
［Ｒ＝Ｆ；ｎ＝３；Ｒ１＝モルホリン−４−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１５２】
【化２３】
0006314147.tif 000029
【０１５３】
３６％塩酸１．５ｍＬ中の６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１０時間加熱した。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を２ｍＬの冷水に溶解した。溶液を固体炭酸カリウムで中和した。沈殿した固体をジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１ｍＬ）、ブライン（２×１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮して７３ｍｇ（７３％）の６−フルオロ−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．８，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．９，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．１５６２；実測値３２２．１５６５
【０１５４】
実施例２
工程ｅ
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸（ＶＩＩ）［Ｈａｌ＝Ｉ］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（ＸＩＩ）（２０．００ｇ、０．１３０ｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（５０．１５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、ヨウ素（３９．５２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の混合物を、真空と窒素のサイクルに３回かけて脱ガスし、次いでアルゴン下、１００℃の内温で１８時間撹拌した。得られた黒ずんだ混合物を室温に冷却し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、十分な撹拌下、メタ重亜硫酸ナトリウム（２５０ｇ）の水（５００ｍＬ）中溶液で処理した。次いで、この黄色混合物を、濃塩酸（１３０ｍＬ）を徐々に加えて酸性化した。水層を分離し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物を、撹拌下、水酸化ナトリウムペレット（８０ｇ）の水（３００ｍＬ）中溶液で処理した。ヨードベンゼンだけを含む有機層を放出し、水層に塩化ナトリウムを加え、氷温度に冷却し、濃塩酸（１３０ｍＬ）で非常に低いｐＨにした。この水性媒体から、生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、最後に減圧下で濃縮して３０．５ｇ（８４％）の４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸を褐色固体として得た。この物質をそのまま精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４６（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．１，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程ｆ
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（ＶＩ）［Ｈａｌ＝Ｉ；Ｔ＝メチル］
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸（ＶＩＩ）（３０．０５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中溶液に、効果的な磁気撹拌下で、無水炭酸カリウム（２２．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。１５分後、ｐ−トルエンスルホン酸メチル（３０．７ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。褐色懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、酢酸カリウム（１２．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えて未反応ｐ−トルエンスルホン酸メチルを分解させ、混合物を終夜撹拌した。濃厚反応混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（６００ｍＬ）で洗浄し；水層を分離し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ×２）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して固体残留物を得た。この物質をクロマトグラフィー（溶離液  ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製して２６．２ｇ（８１％）の生成物を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．６，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．２，ＪＨＨ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５６】
工程ｇ
２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｖ）［Ｔ＝メチル］
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（ＶＩ）（２６．０２ｇ、８８．４８ｍｍｏｌ）の２６０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液をシアン化銅（Ｉ）（１２．１８ｇ；０．１３６ｍｏｌ）で処理し、１１０℃で５時間撹拌した。黒ずんだ色の混合物を約６０℃に冷却し、効果的な撹拌下で、１０５ｇのセライト（Ｒ）５６０粗粒品（ｃｏａｒｓｅ）（Ｆｌｕｋａ）で処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。室温に冷却した後、混合物を、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に徐々に注加し、次いで濾過した。反応フラスコおよびパネルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ＋１００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して２２．００ｇの粗生成物を黄色固体として得た。この物質をｎ−ヘキサン（４０ｍＬ）から結晶化させ：室温に冷却した後、固体を濾取し、母液を減圧下で濃縮した。得られた固体残留物をｎ−ヘキサン（２０ｍＬ）から結晶化させ、固体を濾過した後、第２の生成物収量を得た。一緒にした収量（１４．１５ｇ）を、最後にｎ−ヘキサン／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル９：１からｎ−ヘキサン／酢酸エチル９：１の勾配で溶出させてクロマトグラフィーで精製した。これらの画分を蒸発させた後、１２．０ｇ（７０％）の２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｖ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．６，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
工程ｈ
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）［Ｒ＝Ｆ；ｎ＝ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝１−シクロヘキシル］
２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（Ｖ）（２０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のピバル酸メチル（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。粗製物を濾過し、トルエンで洗浄した。揮発物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（６７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルアミン二塩酸塩一水和物（ＸＩＩＩ）（２６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中に７Ｎのアンモニア溶液：９７／２／１）により２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）（１００ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８０（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）、２．２３−２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，ＪＨＦ＝８．３，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，ＪＨＦ＝９．３，ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４２．１９７６；実測値３４２．１９８８
【０１５８】
工程ｃ’
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２９
［Ｒ＝Ｆ；ｎ＝ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝１−シクロヘキシル］
【０１５９】
【化２４】
0006314147.tif 000030
【０１６０】
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（ＩＶ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（２．７ｍＬ）を３０分かけて滴下添加した。次いで反応物を８０℃で９時間加温し、室温に冷却し、冷水（１０ｍＬ）に注加した。次いで、濃厚アンモニア水を添加して水相を塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（（ジクロロメタン／メタノール／メタノール中に７Ｎのアンモニア溶液：９７／２／１）で精製した後、表題化合物を白色固体（４３ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ，６Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，ＪＨＦ＝７．７，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，ＪＨＦ＝１０．９，ＪＨＨ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６０．２０８２；実測値３６０．２０９８
【０１６１】
実施例３
工程ｍ
４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩ）［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］
フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）（２５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＩＩ）（４７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の等モル溶液に、ジクロロメタン（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２日間撹拌した。撹拌しながらメタノール（７ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（４９３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。３５％水酸化ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで真空下で蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製して標題化合物を赤色油状物（４０６ｍｇ、５６％）として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．１８６０；実測値２８１．１８６７。
【０１６２】
同様の仕方ではあるが、適切に置換された出発物質（ＸＩＩＩ）を用いて操作して以下の化合物を得た：
ベンジル−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８８．１０７０；実測値１８８．１０７５
フラン−２−イルメチル−フェネチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０２．１２２６；実測値２０２．１２３０
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５７．１６４８；実測値２５７．１６４２
フラン−２−イルメチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０９．１６４８；実測値２０９．１６５０
フラン−２−イルメチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１１．１４４１；実測値２１１．１４４６
フラン−２−イルメチル−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２５．１５９８；実測値２２５．１５９０
［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５７．１６４８；実測値２５７．１６５２
フラン−２−イルメチル−（３−フェニル−プロピル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１６．１３８３；実測値２１６．１３８７
フラン−２−イルメチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０３．１１７９；実測値２０３．１１８１
［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７１．１８０５；実測値２７１．１７９９
［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７１．１８０５；実測値２７１．１８１１
フラン−２−イルメチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３８．１９１４；実測値２３８．１９１２
フラン−２−イルメチル−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３００．２０７０；実測値３００．２０７７
フラン−２−イルメチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２３．１８０５；実測値２２３．１８０２
（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ３２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．２５４０；実測値３０６．２５４４
［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５１．２１１８；実測値２５１．２１２０
フラン−２−イルメチル−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６５．１９１１；実測値２６５．１９１９
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７１．１８０５；実測値２７１．１８０７
［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９９．２１１８；実測値２９９．２１２２２
［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１３．２２７４；実測値３１３．２２８０
（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル−アミン（ＸＶＩ）
【０１６３】
フラン−２−カルバルデヒド（ＸＶ）（１．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）と１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルアミン（ＸＩＩＩ）（２．４６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）中等モル溶液を、ディーンスターク装置を用いて還流下で８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、エタノール（５０ｍＬ）で濯いだ。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜放置した。次いで、これをアンモニア水（８％）で塩基性化し、水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た。これを、以下の工程においてさらに精製することなく使用した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３．２１１８；実測値２６３．２１２０
【０１６４】
工程ｎ
３−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザトリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］
４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩ）（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に無水マレイン酸（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、室温で終夜撹拌した。得られた沈澱固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の化合物（６．５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．１８６４；実測値３７９．１８７６
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
３−ベンジル−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８６．１０７４；実測値２８６．１０７８
４−オキソ−３−フェネチル−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３００．１２３０；実測値３００．１２３７
３−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．１６５２；実測値３５５．１６５７
４−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０７．１６５２；実測値３０７．１６６０
３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０９．１４４５；実測値３０９．１４４６
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２３．１６０１；実測値３２３．１６０９
３−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．１６５２；実測値３５５．１６６０
４−オキソ−３−（３−フェニル−プロピル）−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１４．１３８７；実測値３１４．１３９２
４−オキソ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０１．１１８３；実測値３０１．１１７９
３−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．１８０９；実測値３６９．１８１１
３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．１８０９；実測値３６９．１８０１
３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１９１８；実測値３３６．１９２０
４−オキソ−３−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．２０７４；実測値３９８．２０７９
４−オキソ−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２１．１８０９；実測値３２１．１８１２
３−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０４．２５４４；実測値４０４．２５４０
３−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．２１２２；実測値３４９．２１１９
４−オキソ−３−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６３．１９１４；実測値３６３．１９２０
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．１８０９；実測値３６９．１７９９
３−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．２１２２；実測値３９７．２１２７
３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．２２７８；実測値４１１．２２８３
３−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０４−３．２（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５５−２．０１（ｍ，８Ｈ）、１．０４−１．４４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６１．２１２２；実測値３６１．２１２９
【０１６５】
工程ｏ
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸塩酸塩（ＸＩＸ）［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル］
３−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（ＸＶＩＩ）（６．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３７％塩酸（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールで希釈し、デカントして所望生成物（ＸＩＸ）を白色固体（４．０６ｇ、８２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、３．０１−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１５．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６１．１２３４；実測値２６１．１２２２
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料（ＸＶＩＩ）を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６８．０９６８；実測値２６８．０９７２
３−オキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８２．１１２５；実測値２８２．１１３１
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３７．１５４７；実測値３３７．１５４１
３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８８．１５４７；実測値２８８．１５５２
２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９１．１３３９；実測値２９１．１３３５
２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０５．１４９６；実測値３０５．１４９２
２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３７．１５４７；実測値３３７．１５４９
３−オキソ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９６．１２８１；実測値２９６．１２９０
３−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８３．１０７７；実測値２８３．１０８０
２−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１７０３；実測値３５１．１７０６
２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１７０３；実測値３５１．１６９９
２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１８１２；実測値３１８．１８２０
３−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．１９６９；実測値３８０．１９７１
３−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３．１７０３；実測値３０３．１７０２
２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８６．２４３８；実測値３８６．２４４２
２−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１．２０１６；実測値３３１．２０１１
３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４５．１８０９；実測値３４５．１８１６
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１７０３；実測値３５１．１７０８
２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．２０１６；実測値３７９．２０２０
２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９３．２１７３；実測値３９３．２１７７
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４３．２０１６；実測値３４３．２０１９
【０１６６】
工程ｑ
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（３．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）を逐次加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣ分析によって出発原料の消失が示されるまで反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を５％硫酸水素カリウムで２回洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで希釈し、デカントして標題化合物（３．７ｇ、７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）、１．０４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１６．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１６７】
工程ｐ
４−（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸ）［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｘ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］
方法Ａ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）（３．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液にヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（３．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（３．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９７：３）で精製して標題化合物（２．７４ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０１６８】
方法Ｂ：２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（ＸＶＩＩＩ）（５．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、濃厚アンモニア水（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を、出発物質が消失するまで（３時間）、室温で放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗第一アミド（１．１ｇ、２０％）を、さらに精製することなく使用した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６０．１９１８；実測値３６０．１９２１
【０１６９】
方法Ａにしたがって操作するが、適切に置換された出発物質を使用して以下の化合物を得た：
２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝１；Ｒ１＝フェニル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７０】
【化２５】
0006314147.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６７．１１２８；実測値２６７．１１２０
３−オキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝フェニル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７１】
【化２６】
0006314147.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．１２８５；実測値２８１．１２９５
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物３
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７２】
【化２７】
0006314147.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７３−２．８４（ｍ，６Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１７０７；実測値３３６．１７２２
３−オキソ−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物４
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝ピペリジン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７３】
【化２８】
0006314147.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８８．１７０７；実測値２８８．１７１２
２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物５
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝モルホリン−４−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７４】
【化２９】
0006314147.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４１−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９０．１４９９；実測値２９０．１５０７
２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物６
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝モルホリン−４−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７５】
【化３０】
0006314147.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．１６５６；実測値３０４．１６６４
２−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物７
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７６】
【化３１】
0006314147.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、６．４４−６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ  １Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．１７０７；実測値３３６．１６９２
３−オキソ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１７
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝フェニル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７７】
【化３２】
0006314147.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９７（五重線，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ  ２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９５．１４４１；実測値２９５．１４３３
３−オキソ−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１８
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝ピリド−２−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７８】
【化３３】
0006314147.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８２．１２３７；実測値２８２．１２４３
２−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１９
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１７９】
【化３４】
0006314147.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９２（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５０．１８６３；実測値３５０．１８６６
２−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２０
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１８０】
【化３５】
0006314147.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９０（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍは水シグナルと重なる，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、６．４２−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５０．１８６３；実測値３５０．１８６８
２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２１
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝４−メチル−ピペラジン−１−イル；＝０；Ｒ２＝なし］
【０１８１】
【化３６】
0006314147.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．４３（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．１９７２；実測値３１７．１９７５
３−オキソ−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２２
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝ピペラジン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝４−フェニル］
【０１８２】
【化３７】
0006314147.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．２１２９；実測値３７９．２１４５
３−オキソ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ）、化合物２５
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝ピペリジン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１８３】
【化３８】
0006314147.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０３−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０２．１８６３；実測値３０２．１８６５
２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物２６
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝ピペリジン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝４−ピペリジン−１−イル］
【０１８４】
【化３９】
0006314147.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．７４−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−３．７２（ｍ，１１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．２５９８；実測値３８５．２６１１
２−［３−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ）、化合物２７
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル；ｍ＝０；Ｒ２＝なし］
【０１８５】
【化４０】
0006314147.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０２−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．２１７６；実測値３３０．２１７６
３−オキソ−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２８
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）］
【０１８６】
【化４１】
0006314147.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍは水シグナルと重なる，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４４．１９６９；実測値３４４．１９６２
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物３０
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝フェニル］
【０１８７】
【化４２】
0006314147.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５０．１８６３；実測値３５０．１８７４
２−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ）、化合物３１
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝２；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝フェニル］
【０１８８】
【化４３】
0006314147.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍは水シグナルと重なる，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，５Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７８．２１７６；実測値３７８．２１７８
２−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物３２
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝３；Ｒ１＝ピペリジン−１−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝フェニル］
【０１８９】
【化４４】
0006314147.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９２．２３３３；実測値３９２．２３４６
【０１９０】
工程ｉ’
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（ＸＸＩ）
［ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル］
ジオキサン（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸の中の４−（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸ）（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の消失が示されるまで、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過して表題化合物（２．０９ｇ、９５％）をその塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０９（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．４８（ｍは水シグナルと重なる，２Ｈ）、４．３２−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ  １Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６０．１３９４；実測値２６０．１３９８
【０１９１】
工程ｌ’
２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１１
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝ｍ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝１−シクロヘキシル］
【０１９２】
【化４５】
0006314147.tif 000051
方法Ａ：３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、シクロヘキサノン（ＸＩＶ）（２７．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いでナトリウムシアノボロヒドリド（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製して２７ｍｇ（４０％）の２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミドを得た。
【０１９３】
方法Ｂ：２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド塩酸塩（４．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（２．２ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、氷酢酸（４．５ｍＬ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．８ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。
【０１９４】
次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を８％アンモニア水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製し、続いて少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈澱させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して１．７７ｇの所望生成物を白色固体（３５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００−１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，８Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４２．２１７６；実測値３４２．２１７５
【０１９５】
方法Ａにしたがって操作するが、適切に置換された出発物質（ＸＩＶ）を使用して以下の化合物を得た：
３−オキソ−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物８
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝ピリド−４−イル］
【０１９６】
【化４６】
0006314147.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、４．０２−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５  １Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１８１６；実測値３５１．１８１７
３−オキソ−２−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物９
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝チオフェン−２−イル］
【０１９７】
【化４７】
0006314147.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５６．１４２７；実測値３５６．１４３０
３−オキソ−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１０
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝ピリド−３−イル］
【０１９８】
【化４８】
0006314147.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ  １Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（シグナルは他のものと重なっている，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１８１６；実測値３５１．１８２２
２−（１−フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１２
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝フラ−２−イル］
【０１９９】
【化４９】
0006314147.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１６５６；実測値３４０．１６５１
３−オキソ−２−（１−チオフェン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１３
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝チオフェン−３−イル］
【０２００】
【化５０】
0006314147.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５６．１４２７；実測値３５６．１４３２
２−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１４
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝フラ−３−イル］
【０２０１】
【化５１】
0006314147.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８９（ｍ，４Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１６５６；実測値３４０．１６４９
３−オキソ−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１５
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝ピリド−２−イル］
【０２０２】
【化５２】
0006314147.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４−１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１８１６；実測値３５１．１８１５
３−オキソ−２−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物１６
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝１Ｈ−ピロール−２−イル］
【０２０３】
【化５３】
0006314147.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７０−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．１８１６；実測値３３９．１８１２
２−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（Ｉ）、化合物２４
［Ｒ＝Ｈ；ｎ＝０；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；ｍ＝１；Ｒ２＝シクロプロピル］
【０２０４】
【化５４】
0006314147.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．０６−０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１４．１８６３；実測値３１４．１８６０