(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子であって、
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有し、かつさらにナノ粒子状薬物粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、集合粒子。
【請求項２】
ウメクリジニウム対ビランテロールの比が、5:1である、請求項1に記載の集合粒子。
【請求項３】
ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が、1.25:1である、請求項1又は2に記載の集合粒子。
【請求項４】
集合粒子が、１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子をさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の集合粒子。
【請求項５】
ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項4に記載の集合粒子。
【請求項６】
集合粒子が、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、請求項1〜5のいずれかに記載の集合粒子。
【請求項７】
ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の集合粒子。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物。
【請求項９】
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖、及び場合によりステアリン酸マグネシウムを含む、請求項8に記載の粉末組成物。
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれかに記載の集合粒子、又は請求項8又は9に記載の粉末組成物を含む吸入器であって、吸入器が乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である吸入器。
【請求項１１】
請求項1〜7のいずれかに記載の集合粒子を製造する方法であって、
該方法が、
(a)  非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、
(b)  場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、  (c)  分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、
を含む、方法。
【請求項１２】
前記ナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成するステップは、前記薬物及び存在する場合は前記賦形剤のより大きな粒子を非水液体中においてビーズで粉砕し、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子を生成することを含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
ナノ粒子状薬物粒子が、400nm未満の有効平均粒径を有する、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
非水液体が、イソオクタン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11〜13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療に用いるための、請求項1〜7のいずれかで規定される集合粒子、又は請求項8又は9で規定される粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
以下の発明は、ナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子(aggregate particles)に関する。特に、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子、並びに場合によりビランテロールトリフェニル酢酸塩及び/又はフルチカゾンフロ酸エステルを含む集合粒子を対象とする。本発明の集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子及び１つ以上の結合剤を含んでもよい。本発明はまた、前記集合体粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合体粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
DPI及び懸濁液をベースにしたMDI中で用いられる従来の粉末組成物は、典型的には、所望の空気力学的大きさまで粉砕された有効医薬用薬剤を含む。DPIにおいて、有効薬剤は、一般的には、乳糖などの粗い担体/希釈剤と混合される。その他の添加剤材料も、物理的又は化学的安定化剤、分散剤、味マスキング剤などとして作用するように存在させることができる。懸濁液をベースにしたMDIにおいて、有効薬剤は、低沸点の液状噴射剤中に懸濁される。噴射剤製剤は、また、製品性能を改善するその他の材料、例えば界面活性剤などを含むことができる。
【０００３】
既存の吸入送達システムの性能、例えば、それらのシステム中で使用される組成物の性能を改善するための努力が継続されている。例えば、現行の粒子をベースにしたシステムを改善し、効果的にエアゾール化して均一な投与量を維持することができ、且つ担体材料から容易に離れることができ、結果として肺系中の標的部位へ送達するのに望ましい大きさの粒子を生成させることのできる粉末を提供するという要望は、近年、より良好な吸入用粒子を設計するための多くの努力につながっている。これらの努力の一つの目標は、化学的及び物理的により安定で、より良好な分散、エアゾール化、及び費用効率を有し、結果として吸入エアゾール化及び送達性能を最適にする粒子の製造である。
【０００４】
粉砕によるサイズ縮小に対する代替手段は噴霧乾燥であり、それは研究されて一部では成功している。噴霧乾燥は、所望の範囲の大きさを有する粒子を直接的に製造できる一段階の連続法である。この手段は、吸入送達のための薬物粉末の製造に応用可能である。例えば、US4,590,206, Broadhead, J., et al, “Spray Drying of Pharmaceuticals”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, “Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy”, Marcel Dekker, 1996、及びWO96/32149、WO97/41833、WO97/44013、WO98/31346、及びWO99/16419を参照。
【０００５】
粒子は、溶液又は懸濁液から作り出すことができる。例えば、WO96/09814には、エタノール中のブデソニドと乳糖との噴霧乾燥が記載されており、WO2001/49263、US6,001,336、US5,976,574（有機懸濁液からの疎水性薬物）、及びUS7,267,813（2種以上の薬学的に活性な化合物の組合せを含む結晶性の吸入可能な粒子）にも、噴霧乾燥された粒子が記載されている。
【０００６】
噴霧乾燥は、呼吸に適した大きさの粒子を作り出すのに適しているが、固体状態の特性（特に結晶化度）を制御するのは困難である。噴霧乾燥法は、溶液又は懸濁的が噴霧されているかどうかによって及びそのプロセスが起こる条件によって、非晶質の粒子を作り出す可能性がある。そのような非晶質の噴霧乾燥粒子は、物理的及び／又は化学的な安定性の問題を有する可能性があり、及び吸湿性となる傾向が増大する可能性があり、それらのすべては医薬用薬剤として望ましくない。その中に賦形剤を伴って又は伴わないで治療的に有効な材料を有する噴霧乾燥用溶液は、霧状にされた小滴内における急速な沈殿のため、非晶性材料をもたらす可能性がある。さらに、結晶性材料が作り出される場合もあるが、生じた結晶性生成物は、より熱力学的に安定な形態とは対照的に、速度論的に好ましい形態である可能性がある。したがって、望ましくない多形形態が生じる可能性がある。この分野におけるさらなる改善が望まれる。
【０００７】
噴霧乾燥により再現性良く結晶性材料を得ることは、多数の材料が使用されている場合、さらに複雑になるが、一つの成分が望むように結晶化できるなら、同一粒子中のもう一つは、結晶化しなくてもよい。
【０００８】
近年、ナノ粒子薬物の送達が注目されている。ナノ粒子は、吸入療法における特定の利点、特に、それらの向上した溶出速度を与えることができ、これは、薬学的に活性な成分が、気道中で現れる環境において難溶であるか、又は急速な放出が望まれる場合に望ましい。ナノ粒子は、それらの極めて小さなサイズ及び大きな表面積のため、急速に溶解する傾向があり、そのため、それらの粒子は、より急速な溶解を支援するために、又は即放性薬剤のように急速な作用開始が要求される場合に、極めて疎水性の材料に採用されている。
【０００９】
薬学的に活性な材料は、単独のナノ粒子として、又は送達媒体として機能するより大きな複合粒子中に組み込まれたナノ粒子成分として送達することができる。例えば、US2003/0166509には、呼吸に適したより大きなサイズの粒子を形成するためのナノ粒子の噴霧乾燥が記載されている。該ナノ粒子は、呼吸に適した大きさのより大きな粒子を構成する沈殿された賦形剤の骨格枠組み中に封じ込められる。これらの複合粒子は、裸のナノ粒子に比べてよりゆっくりと分解し、この分解が起こる際に封じ込められたナノ粒子中の材料を放出するので、呼吸に適した粒子は、肺中の標的部位への送達により薬物の「持続的な作用」を達成することと説明されている。一般に、ナノ粒子は、水性懸濁液から噴霧乾燥される。懸濁液の供給原料の均質性を確実にするため、これらの方法では、典型的には、液相中に界面活性剤を含ませる。界面活性剤の使用は、頻繁に使用されるが、臨床上、マイナスの副作用のリスクを増大させることがある。したがって、粒子を製造した後に界面活性剤を除去することが必要となることがあり、このことは、そのような除去が可能であっても、製造のコスト又は複雑性を増大させる。これにもかかわらず、非晶性の粒子において一般的に見出される不安定性及び吸湿性をも回避できる、本質的に結晶性となるようにナノ粒子が製造されることができる。
【００１０】
WO2012/051426は、集合ナノ粒子状医薬製剤、該製剤を製造する方法、及びその使用を開示している。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は噴霧乾燥技術を採用し、これにより、一つ以上の以下の利点を提供することができる改善された集合粒子の生成における制御及び効率化を可能とする：吸入用組成物の物理的及び／又は化学的な性質、特に結晶化度の制御の向上；製造及び／又は送達効率の向上；様々な薬学的に活性な材料及び賦形剤に対する単一の基盤技術の使用を可能とする、製造におけるより大きな適応性；薬物送達プロファイルの改善；より長期の保存可能期間；設計者（formulators）、医療従事者、及び／又は患者への増加した選択の提供。
【００１２】
本発明の概要
以下の発明は、ナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子に関する。
【００１３】
第一の態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を対象とする。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。
【００１５】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。
【００１６】
本発明の集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子及び１つ以上の結合剤をさらに含んでもよい。
【００１７】
本発明は、さらに、前記集合粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
図の簡単な説明
【図１】図1は、投入原薬（化合物A、化合物B、及び化合物C）の典型的なXRPDパターンを示す。
【図２】図2は、ビーズで粉砕する前の投入賦形剤の典型的なXRPDパターンを示す。
【図３】図3は、表1のサンプル1の集合粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図４】図4は、サンプル1（噴霧乾燥粉末）のXRPDパターンを示す。
【図５】図5は、表1のサンプル2、3、及び4の集合粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図６】図6は、サンプル2、3、及び4（噴霧乾燥粉末）のXRPDパターンを示す。
【図７】図7は、表1のサンプル5、6、及び7の集合粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図８】図8は、サンプル5、6、及び7（噴霧乾燥粉末）のXRPDパターンを示す。
【図９】図9は、表1のサンプル8、9、及び10の集合粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図１０】図10は、サンプル8、9、及び10（噴霧乾燥粉末）のXRPDパターンを示す。
【図１１】図11は、安定性保存後の、サンプル5及び7の集合体及びブレンド物の総不純物を示す。
【図１２】図12は、安定性保存後の、サンプル10のブレンド物のパーセント微粒子投与量を示す。
【図１３】図13は、安定性保存後の、サンプル10のブレンド物の総不純物を示す。
【図１４】図14は、表12のサンプル12、13、及び14の集合粒子の走査電子顕微鏡写真を示す。
【図１５】図15は、サンプル12、13、及び14（噴霧乾燥粉末）のXRPDパターンを示す。
【図１６】図16は、ブリスターストリップに充填した後の、表15のサンプル12、13、及び14の集合粒子−乳糖ブレンド物の走査電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、ウメクリジニウム臭化物及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含むナノ粒子状薬物粒子、及び場合により結合剤を含む集合粒子に関する。本発明は、さらに、前記集合粒子を含む吸入に適した粉末組成物、前記集合粒子を製造する方法、及び喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における前記粉末組成物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、噴霧乾燥技術を採用する方法によって製造された集合粒子を開示する。本発明のさらなる態様であるこれらの方法は、吸入用組成物の物理的及び／又は化学的な性質、特に結晶化度の制御の向上、並びに製造及び送達効率の向上を提供することができる。
【００２１】
本明細書で記載される方法は、薬物及び賦形剤粒子の予め選択された実質的に結晶性の形態がプロセスを通して実質的に維持されることを有利に可能とすることができる。このことは、成分が望まない結晶性の形態である吸入用粉末組成物を製造するリスクをなくし、安定性（保存可能期間）などの製品性能に影響を与えることができる。
【００２２】
本発明の集合粒子及び該粒子を含む粉末組成物は、従来のシステムよりも改善された性能、例えば改善された物理的および化学的安定性を提供することができる。例えば、１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤又は担体を有する集合粒子構造物へのビランテロールトリフェニル酢酸塩の組み込みにより、微粉化薬物粒子及び粗い担体を含む従来の組成物と比較した場合、このβ作動薬の化学的安定性プロファイルが有意に改善されることが示されている。それらは、従来の組成物に比べて、向上した微粒子投与量(%FPD)率などの改善された送達効率を有することができる。集合粒子が複数の薬物のナノ粒子を含む場合では、薬物間における%FPDの変動がより少なくなり得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「名目の%FPD」は、5μm未満である名目投与量のパーセンテージを意味する。
【００２４】
同じ集合粒子内の複数の治療的に有効な薬物の組み込みはまた、各活性物質が肺組織における同じ標的位置に堆積されることを確実にし、相乗効果をもたらすことができる。
【００２５】
大きな表面積のナノ粒子から作られる集合粒子は、微粉化薬物粒子を含む従来の組成物と比較して、向上した溶解速度を有することができる。比較的高い水溶解度を有する賦形剤を組み込むことにより、集合粒子の溶解速度をさらに向上させることができる。これにより、微粉化薬物に比べて、吸入用薬物の薬物動態及び安全性プロファイルを改善することができる。
【００２６】
第一の態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を対象とする。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ナノ粒子状」は、他に規定がない限り、又はその言葉が使用される文脈から明らかでない限り、1ミクロン未満のサイズを有する粒子を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「薬物」は、疾患又は状態の治療又は予防において、治療又は予防効果を有する材料を意味する。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。
【００３０】
ウメクリジニウム対ビランテロールの比は、約10:1〜1:1であることができ、例えば、約10:1、5:1、2.5:1、及び1.25:1であることができる。本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム対ビランテロールの比は5:1である。
【００３１】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む。
【００３２】
ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比は、約1:4〜2:1であることができ、例えば、約1:1.6、1:3、1.25:1、及び1.25:2であることができる。本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比は、1.25:1である。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「ウメクリジニウム臭化物」は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「ウメクリジニウム」は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「フルチカゾンフロ酸エステル」は、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11b-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17b-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「ビランテロールトリフェニル酢酸塩」は、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニル酢酸塩を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「ビランテロール」は、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールを意味する。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を提供する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。
【００４０】
また、本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状薬物粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「予め選択された実質的に結晶性の形態」は、集合粒子を形成する前に、例えばXRPDで測定される、材料サンプルが所持する所望の結晶性の形態を意味する。
【００４２】
本発明の集合粒子は、ナノ粒子状薬物粒子のみを含んでもよく、又は賦形剤のナノ粒子状粒子をさらに含んでもよい。１つ以上の賦形剤を集合粒子の製造方法に組み込んでもよい。適した賦形剤としては、これらに限定はされないが、ロイシン、イソロイシン、バリン及びグリシンなどのアミノ酸、乳糖、蔗糖、ブドウ糖及びトレハロースなどの糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸及びステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩、脂肪族エステル、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール及びマリトールなどの糖アルコール、コレステロール、シクロデキストリン、EDTA、アスコルビン酸、ビタミンE誘導体、ジケトピペラジン、味マスキング剤、アスパルテーム、スクラロース、及びクエン酸が挙げられる。特に好ましい賦形剤としては、乳糖、ロイシン、マンニトール、及びステアリン酸マグネシウムの単独又は組み合わせが挙げられる。本発明のさらなる態様において、集合粒子は、ナノ粒子状賦形剤粒子、並びに乳糖又はロイシン及びステアリン酸マグネシウムを含む前記賦形剤粒子を含む。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を提供する。
【００４４】
一つの態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、集合粒子を提供する。
【００４７】
驚くことに、本発明の集合粒子は、分散体の形成の前に、間に又は後に、非水液体分散体に添加してもよい均質化用界面活性剤の非存在下で製造することができる。均質化用界面活性剤を使用しないことは、この添加剤を抽出するさらなる工程の必要性を省くことにより、プロセスを簡略化する。抽出は困難であると判明する場合もあり、及び吸入送達用の粉末組成物中に残存するいくらかの界面活性剤が安全性の懸念や製品の安定性リスクを引き起こす場合がある。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「均質化用界面活性剤」は、非水液体分散媒体に溶解し、液体と液体媒体中に分散される固体材料との間の界面張力を低減し、サイズを縮小する工程、例えばビーズでの粉砕中に使用される化合物を意味する。
【００５０】
本発明の集合粒子は、ポリマー、デキストラン、置換デキストラン、脂質、及び／又は界面活性剤から選択される１つ以上の結合剤を含むことができる。ポリマー性結合剤としては、これらに限定されないが、PLGA、PLA、PEG、キトサン、PVP、PVA、ヒアルロン酸、DPPC、及びDSPCが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「結合剤」は、個々の集合粒子の構造的一体性を維持するのを助け、非水液体分散媒体中に溶解する材料を意味する。
【００５２】
結合剤は、また、集合粒子に特定の特性を付与する役割を有することができる。例えば、本発明の集合体は、安全と一般的に認められて（generally accepted as safe）（「GRAS」）承認されているDPPC又はレシチンなどの、肺にとって内因性である結合剤材料を採用することができる。それらは、肺にとって内因性であるので、これらの材料は異物であると認識されない可能性を有する。さらに、結合剤材料を注意して選択することによって、有効治療成分（群）の溶出速度を変えて、組成物の薬物動態学的及び薬力学的(PK/PD)特性に潜在的に影響を及ぼすことが可能であり得る。
【００５３】
結合剤は、また、安定で化学的に均一な表面を明確にするのを助けることができる。したがって、結合剤は、表面の物理的特性及びそれに応じて複合粒子の物理的安定性に著しく影響を及ぼす場合があるので、エアゾール組成物を十分に予想できる性能及び粉末流動特性を備えさせて調製してもよい。
【００５４】
結合剤は、集合粒子中に組み込まれる場合、集合粒子の組成の0.1〜30%w/wを構成する。好ましくは、結合剤は、集合粒子の組成の20%w/w以下、例えば、15、10、5、2.5又は1%w/wである。
【００５５】
結合剤は、また、集合粒子の形成に前に、非水液体中に溶解されたある量のナノ粒子状賦形剤及び／又はナノ粒子状薬物を含むこともできる。
【００５６】
本発明の集合粒子は、実質的に球状又は不規則状であってもよく、集合粒子の特定の形状は製品性能に影響を及ぼす可能がある。例えば、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子の実質的に球状の集合粒子は、乳糖などの粗い単体と混合され、乾燥粉末吸入器から送達されるときに、不規則形状の集合粒子よりも改善された分散特性を有する場合がある。
【００５７】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は実質的に球状である。
【００５８】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は実質的に非球状又は不規則状である。
【００５９】
本発明の集合粒子は、気道の所望の領域に沈着させるのに適した大きさに調製される。本明細書で開示される集合粒子は、典型的に、100μm未満の空気力学的質量中央径を有する。肺の細気管支領域への局所送達のための集合粒子は、典型的に、10ミクロン未満の空気力学的質量中央径を有し、例えば約3〜約10ミクロン（例えば約3〜約6ミクロン）であり、例えば約4〜約5ミクロンである。肺胞領域への送達のための集合粒子は、典型的に、約3ミクロン未満の空気力学的質量中央径を有する。例えば、肺胞送達のための組成物は、1〜3ミクロンの空気力学的質量中央径を有し、例えば、約1〜2ミクロンである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「空気力学的質量中央径」は、例えばレーザー回折、例えばMalvern,Sympatecにより測定される、粒子集団の質量によるメディアン径を意味し、粒子の50%はこの直径より大きく、50%はこの直径より小さい。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「X10」は、集団の10%がこの大きさより小さくなる粒度分布の直径を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「X50」は、粒子集団の半分がこの値より大きく、半分がこの値より小さくなる粒度分布の中央径を指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「X90」は、集団の90%がこの大きさより小さくなる粒度分布の直径を指す。
【００６４】
本発明のさらなる態様において、集合粒子は、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する。
【００６５】
本発明の集合粒子は、0.01%w/w〜100%w/wのナノ粒子状薬物粒子、例えば、10、20、30、40、50、60、70、80、90%w/wのナノ粒子状薬物粒子を含むことができる。
【００６６】
本発明の集合粒子は、典型的に、定量噴霧式吸入器(MDI)又は乾燥粉末吸入器(DPI)などの吸入器を介した吸入により投与されるだろう。集合粒子はさらなる製剤化なしで送達されてもよく、又はそれらは送達用組成物を提供するために１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤と混合されてもよい。適した賦形剤としては、これらに限定されないが、ロイシン、イソロイシン、バリン及びグリシンなどのアミノ酸、乳糖、蔗糖、ブドウ糖及びトレハロースなどの糖、トリロイシンなどのポリアミノ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムなどのステアリン酸塩、糖脂肪酸エステル、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、エリトリトール、ラクチトール及びマリトールなどの糖アルコール、糖酸、コレステロール、シクロデキストリン、EDTA、ビタミンE及びトコフェロール（例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロール）及びトコトリエノールなどのビタミンE誘導体、ジケトピペラジン、アスパルテームなどの味マスキング剤、及び無機材料が挙げられる。好ましい賦形剤としては、これらに限定されないが、乳糖、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６７】
粉末組成物を提供するために集合粒子と混合される、乳糖、例えばα-乳糖一水和物（a-lactose monohydrate）などの賦形剤は、製剤の約1%w/w〜約99%w/w、例えば約91%w/w〜約99%w/w（例えば92%w/w）を形成することができる。一般に、賦形剤、例えば乳糖の粒径は、本発明の集合粒子よりもかなり大きいだろう。担体が乳糖である場合、それは典型的に粉砕された乳糖として存在し、60-90μmのMMD（質量中央径）を有するだろう。
【００６８】
乳糖成分は、微細乳糖画分を含むことができる。「微細」乳糖画分は、7μm未満（例えば6μm未満）、例えば5μm未満の粒径を有する乳糖の画分として定義される。「微細」乳糖画分の粒径は4.5μm未満であってもよい。もし存在する場合は、微細乳糖画分は、総乳糖成分の2〜10%w/w（例えば3〜6%w/w）の「微細」乳糖、例えば4.5%w/wの「微細」乳糖を構成することができる。
【００６９】
もし組成物中に存在する場合は、ステアリン酸マグネシウム(MgSt)は、一般に、組成物の総重量に基いて、約0.2〜2%w/w、例えば0.6〜2%w/w又は0.5〜1.75%w/w（例えば0.6%、0.75%、1%、1.25%又は1.5%w/w）の量で用いられる。ステアリン酸マグネシウムは、典型的に、1〜50μm、及びより具体的には1〜20μm（例えば1〜10μm）の範囲の粒径を有するだろう。ステアリン酸マグネシウムの商業的供給源としては、Peter Greven、Covidien/Mallinckodt、及びFACIが挙げられる。
【００７０】
本発明のさらなる態様において、集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる態様において、乳糖及び／又はステアリン酸マグネシウムとブレンドされた集合粒子を含む粉末組成物が提供される。
【００７２】
一つの態様において、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物が提供される。
【００７３】
さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である粉末組成物を提供する。
【００７４】
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物を提供する。
【００７５】
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子を含む粉末組成物を提供する。
【００７６】
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びに１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である、粉末組成物を提供する。
【００７７】
また、さらなる態様において、本発明は、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子、並びにロイシン及び／又はステアリン酸マグネシウムのナノ粒子状賦形剤粒子を含み、ウメクリジニウム対ビランテロールの比が5:1であり、かつさらにウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が1.25:1である粉末組成物を提供する。
【００７８】
乾燥粉末吸入器による投与のための集合粒子又は集合粒子を含む粉末組成物は、適当な吸入デバイスの内側に配置された医薬パック（複数可）上に設けられた複数の密閉用量容器中に組み込まれることができる。容器は、破裂可能、剥離可能、又は他には１つずつ開放可能であり得、乾燥粉末組成物の用量は、当該分野で知られているように、吸入デバイスのマウスピースでの吸入によって投与される。
【００７９】
医薬パックは、多数の様々な形態、例えば円盤形状又は細長いストリップ形状をとることができる。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKlineにより市販されているDISKHALER（商標）及びDISKUS（商標）デバイスである。DISKUS（商標）吸入デバイスは、例えば、GB2242134Aに記載されている。
【００８０】
集合粒子又はその粉末組成物は、バルク貯蔵器として吸入デバイス中に備えられることができ、そして該デバイスは、組成物の用量を貯蔵器から吸入経路へ計量する計量機構を備え、吸入経路では、その計量された用量はデバイスのマウスピースでの患者の吸入動作により吸入されることができる。このタイプの市販されているデバイスの例は、AstraZenecaのTURBUHALER（商標）、ScheringのTWISTHALER（商標）、及びInnovataのCLICKHALER（商標）である。
【００８１】
また、集合粒子又はその粉末組成物は、典型的には要求に応じて患者によって、吸入デバイスに装填されるカプセル又はカートリッジ（カプセル／カートリッジごとに1用量）中に提供されることができる。デバイスは、患者がデバイスのマウスピースで吸入するときに用量が患者の肺内に取り込まれることができるように、カプセルを破裂させる、貫通する、又は他の開ける手段を有する。そのようなデバイスの市販されている例として、GlaxoSmithKlineのROTAHALER（商標）及びBoehringer IngelheimのHANDIHALER（商標）を挙げることができる。
【００８２】
受動的なデバイスからの送達に加えて、集合粒子又はその粉末組成物は、製剤用量を送達し分散させるために患者の吸気力に由来しないエネルギーを利用する、能動的なデバイスから送達することもできる。
【００８３】
本発明の集合粒子及びその粉末組成物は、適した液化噴射剤を使用して、加圧パック、例えば定量噴霧式吸入器からエアゾールとして送達することもできる。典型的に、エアゾール組成物は、液化噴射剤、例えば、フルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はこれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はこれらの混合物中に懸濁された本発明の集合粒子又はその粉末組成物を含むだろう。エアゾール組成物は、当該分野で周知のさらなる製剤用賦形剤、例えば、界面活性剤（例えば、オレイン酸、レシチン、又はオリゴ乳酸誘導体（例えばWO94/21229及びWO98/34596に記載されているような））、及び／又は共溶媒（例えば、エタノール）を任意選択で含んでもよい。加圧製剤は、一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉止され、マウスピースを備えるアクチュエーターに取り付けられたキャニスター（例えば、アルミニウム製キャニスター）中に保持されるだろう。
【００８４】
粉末組成物を調製するための担体との集合粒子のブレンド、及び／又は密閉用量容器、例えばブリスターへの集合粒子又はその粉末組成物の組み込みは、標準的に、十分に自動化されたプロセスの一部として実施される。そのような処理は、関与する機械的な力で集合粒子の破砕を引き起こし、微粒子投与量の減少に繋がる。驚くべきことに、集合粒子構造物中にナノ粒子状ステアリン酸マグネシウムを含有させることにより、これらの粒子の頑健性（robustness）が改善し、処理中の破砕のリスクが低減することが見出された。
【００８５】
集合粒子構造物中のステアリン酸マグネシウムの存在に伴う破砕リスクの減少は、走査電子顕微鏡（SEM）によって観測されることができる。処理前及び後の集合粒子又は粉末組成物のサンプルは比較されることができる。同様に、異なる量のステアリン酸マグネシウムを有するサンプルは比較されることでき、ステアリン酸マグネシウムの量が増加すると、処理後においてより球状の、より無傷の集合粒子につながることを示している。処理後においてより無傷の集合粒子は、より高い微粒子投与量を有し得る。
【００８６】
理論により拘束されることを望まないが、集合粒子の破片はそれらのより大きな表面積及びと減少した質量のために担体粒子により強く付着するため、集合体の変形や破砕は、増加とは対照的に、微粒子投与量の減少をもたらすものと仮定される。より大きな機械的な連結も生じているかもしれない。そのような破片は、乾燥粉末吸入器(DPI)からのその後のエアゾール化において離れない。このことは、Next Generation Impactor(NGI)を使用して得られた堆積データによって裏付けられ、それは、パフォーマンスの低い組成物（すなわち処理後に集合粒子の破砕の兆候がある組成物）は、薬物ステージの堆積が担体乳糖の堆積と一致することを示している。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、集合粒子の頑健性を改善するための、集合粒子におけるステアリン酸マグネシウムの使用であって、集合粒子は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子を含む、使用を提供する。
【００８８】
さらなる態様において、本発明は、集合粒子の頑健性を改善するための、乾燥粉末組成物におけるステアリン酸マグネシウムの使用であって、乾燥粉末組成物は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子を含む集合粒子を含む、使用を提供する。
【００８９】
一つの態様において、ステアリン酸マグネシウムはナノ粒子状の形態で存在する。もし集合粒子中に存在する場合、ナノ粒子状ステアリン酸マグネシウム（MgSt）は、一般に、集合粒子の総重量に基いて、約1.0〜75%w/w、例えば、10、20、30、40、50、60又は70%w/w%以上の量で用いられる。一つの態様において、集合粒子は、ナノ粒子状ステアリン酸マグネシウムを約20.0〜40.0%w/wの量で含む。
【００９０】
もう一つの他の態様において、本発明は、１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子、及びナノ粒子状賦形剤粒子を含み、賦形剤がステアリン酸マグネシウムであり、かつさらに集合粒子が0.5MPa（メガパスカル）より大きい集合体強度を有する。
【００９１】
適した薬学的に活性な成分としては、例えば、これらに限定されないが、β作動薬、例えば、キシナホ酸サルメテロール、ビランテロール塩（例えばトリフェニル酢酸塩）、及びホルモテロール塩（例えばフマル酸塩）；抗コリン薬、例えば、ウメクリジニウム塩（例えば臭化物）、チオトロピウム塩（例えば、臭化物）、及びイプラトロピウム塩（例えば臭化物）；並びに、コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾンフロ酸エステル、フロ酸モメタゾン、及びシクレソニドが挙げられる。薬学的に活性な成分の好ましい組み合わせとしては、a)ウメクリジニウム臭化物及びビランテロールトリフェニル酢酸塩、b)ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステル、並びにc)ウメクリジニウム臭化物及びフルチカゾンフロ酸エステル、が挙げられる。
【００９２】
さらなる態様において、本発明の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤、例えば乳糖を含む粉末組成物が提供される。
【００９３】
また、さらなる態様において、本発明の集合粒子又は粉末組成物を含む吸入器が提供され、吸入器は、乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である。
【００９４】
集合粒子の特定のサンプルの頑健性は、集合体強度として表すことができ、MPa単位で測定することができ、また、一軸圧縮試験法（Uniaxial Force Test method）を用いて評価することができる。この方法は、テクスチャーアナライザ（Texture Analyzer）を利用し、集合粒子のサンプルを圧縮し、集合粒子を変形させるのに必要な力を測定する。さらなる態様において、集合粒子のサンプルの集合体強度は、テクスチャーアナライザを使用した一軸圧縮試験法により測定され、該方法は、
a)  集合粒子の圧縮を避けて、試験ダイ（8mmの直径、17.0mmの深さ）に集合粒子を充填するステップと、その後、
b)   上部パンチを、ちょうど集合粒子の上面に触れる開始位置に配置するステップと、その後、
c)  テストシーケンスを開始するステップと、ここで、上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度で集合粒子を圧縮し、その後上部パンチは5mm/秒で引き上げられる、
を含む。
【００９５】
本発明のさらなる態様において、ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子を製造する方法が提供され、該方法は、
(a)  非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、
(b)  場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、
(c)  分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、
を含む。
【００９６】
さらなる態様において、ステアリン酸マグネシウムのナノ粒子を含む本発明の集合粒子は、
(a)  非水液体中の１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散体を形成するステップと、ここで、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、かつナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、その後、
(b)  分散体を噴霧乾燥し、0.5MPaより大きい集合体強度を有する集合粒子を生成するステップと、
を含む方法により製造することができる。
【００９７】
前記方法のステップ(a)における非水液体は、各薬物及び賦形剤が10mg/ml未満の溶解度を有する任意の非水液体であり得る。適した非水分散媒体としては、これらに限定されないが、アルコール、例えば、エタノール及びプロパノール、ケトン、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン、エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸イソプロピル、アルカン（直鎖状又は環状）、例えば、イソオクタン、シクロヘキサン及びメチルシクロヘキサン、塩素化炭化水素、例えば、p11及びp12、フッ素化炭化水素、例えば、p134a及びp227、並びにエーテル、例えば、メチル-tert-ブチルエーテル（MTBE）及びシクロペンチル-メチル-エーテル（CPME）が挙げられる。薬物及び賦形剤の所望の環境を達成するために、上で列挙した部類の媒体の混合物を含め、種々の分散媒体の混合物は本発明の範囲内である。特に好ましい非水液体は、イソオクタン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものである。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「非水液体」は、水以外の液体である物質（例えば、有機液体）を意味する。
【００９９】
薬物及び／又は賦形剤粒子が小さい溶解度を有するステップ(a)において非水液体を選択することにより、さらなる利点、例えば、結晶化度及び集合粒子の球形度の改善を提供することができる。少量の薬物及び／又は賦形剤粒子が分散体中に溶解している場合に、分散体中の残存する溶解していない結晶性の薬物及び賦形剤粒子は、噴霧乾燥ステップ中に種結晶として作用し、溶解した薬物及び／又は賦形剤材料の所望の結晶性の形態への変換を促進することができる。
【０１００】
本発明の一つの態様において、薬物及び存在する場合は賦形剤粒子のナノ粒子は、ビーズ式粉砕機、例えばCosmo Drais 2で製造される。粉砕される薬物及び存在する場合は賦形剤粒子は、非水液体中に懸濁される。適した非水液体並びにそのような媒体における薬物及び賦形剤材料の溶解度は、上で説明されている。
【０１０１】
ビーズ式粉砕機は、適切な大きさの容器中で、所定の材質及び大きさのビーズとともに準備される。本発明の一つの態様において、粉砕機中で使用されるビーズは、ナイロン又はイットリウム安定化酸化ジルコニウムビーズである。任意の適切な大きさのビーズ、例えば、0.3mm又は0.4mmのビーズを、粉砕チャンバー中で採用することができる。懸濁液は、ペリスタポンプを使用して粉砕チャンバーを通して再循環される。適切な大きさの篩い網、例えば0.15mmサイズの篩い網をビーズを収容するためにビーズ式粉砕機中で採用することができる。粉砕速度は、適切な結果に向けて、例えば、最大速度の80%で運転するように選択される。したがって、懸濁液は、薬物の粒径が所望の大きさまで減少するまで粉砕され、再循環される。ビーズ式粉砕機の運転条件は、薬物及び場合により賦形剤の適切な大きさのナノ粒子を達成するために選択することができる。
【０１０２】
本発明の一つの態様において、集合粒子を製造する方法は、前記ナノ粒子状薬物粒子、及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成するステップは、前記薬物及び存在する場合は前記賦形剤のより大きな粒子を非水液体中においてビーズで粉砕し、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子を生成することを含む。
【０１０３】
本発明のさらなる態様において、薬物及び賦形剤の粒子は、別々に粉砕される。もし複数の薬物が粉砕される場合、各薬物は別々に粉砕されてもよく、又はすべての薬物が一緒に粉砕されてもよい。そして、粉砕された薬物及び賦形剤粒子の分散体は、噴霧乾燥より前に混合されることができる。
【０１０４】
また、本発明のさらなる態様において、１つ以上の薬物及び賦形剤の粒子は一緒に同時に粉砕される。この「共粉砕」法は、ナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤の徹底的な混合を有利に提供する。
【０１０５】
本発明の非水液体分散体中におけるナノ粒子状薬物及び賦形剤材料の有効平均粒径は、典型的に、1000nm未満、例えば、約500nm、400nm、300nm、250nm、100nm又は50nm未満である。本発明のさらなる態様において、非水分散体中におけるナノ粒子状薬物粒子の50%以上及び／又はナノ粒子状賦形剤粒子の50％以上は、噴霧乾燥の前に1000nm未満の平均粒径を有する。本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状薬物粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有する。本発明のさらなる態様において、ナノ粒子状賦形剤粒子は、約400nm未満の有効平均粒径を有する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「約1000nm未満の有効平均粒径」とは、薬物粒子の少なくとも50%が、光散乱技術により測定した場合に、約1000nm未満の重量平均粒径を有することを意味する。
【０１０７】
処理の最終段階は、分散体を噴霧乾燥することによる集合粒子の製造を含む。適切な噴霧乾燥機としては、Niro Mobile Minor及びPSD-1噴霧乾燥機が挙げられる。並流及び混合流の乾燥構成を採用することができる。したがって、そのような目的のため、操作可能なWatson Marlow 505ペリスタポンプを備えたNiroの製薬用噴霧乾燥器（Pharmaceutical Spray Drier）、PSD-1型を採用することができる。噴霧乾燥機には、適切な噴霧ノズル、例えば120個のキャップ又は回転ノズルを備える二流体噴霧装置（Spraying Systems two-fluid）SU-4 60/100を取り付けることができる。
【０１０８】
噴霧ノズルに関し、二流体ノズルは、噴霧用気体として窒素を採用することができる。この目的に適した流入温度は、80〜180℃の間でもある。非水原料の物理化学的特性及び原料の供給速度に応じて、その他の流入温度を使用することもできる。
【０１０９】
懸濁液原料は、所望の供給速度で、及び所望の通りに設定された流入温度で供給することができる。供給速度の例は、30〜120mL/分である。回転ノズルは、35000rpmまでで操作することができる。
【０１１０】
窒素は、また、噴霧用気体及び乾燥用気体の両方として使用するができる。
【０１１１】
集合粒子は、乾燥機の出口でサイクロン又はバッグフィルターを使用して捕集することができ、個々の粒子の大きさは、走査型電子顕微鏡（SEM）によって測定することができる。
【０１１２】
本発明の集合粒子又は粉末組成物は、治療、例えば、喘息およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における用途を有することができる。
【０１１３】
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDの治療に用いるための集合粒子を提供する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDの治療に用いるための、集合粒子及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物を提供する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、治療的に有効な量の集合粒子又はその粉末組成物を治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための集合粒子の使用を提供する。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「治療」は、疾患の予防、疾患の改善又は安定化、疾患の症状の軽減又は排除、疾患の進行の遅延又は排除、及び以前に罹患しているヒト対象における疾患の再発の防止又は遅延を指す。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明はこれらの実施例中で説明される特定の条件又は細部に限定されるものではないことを理解されるべきである。
【０１１９】
化合物A（API-Aとも称す）は、ウメクリジニウム臭化物であり、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとも称され、国際公開第2005/104745号(US2007/0185155A1)の実施例84に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。
【０１２０】
化合物B（API-Bとも称す）は、フルチカゾンフロ酸エステルであり、6a,9a-ジフルオロ-17a-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11b-ヒドロキシ-16a-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17b-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルとも称され、国際公開第02/12265号(US2003/045512A1)の実施例1に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。
【０１２１】
化合物C（API-Cとも称す）は、ビランテロールトリフェニル酢酸塩であり、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールトリフェニル酢酸塩とも称され、国際公開第03/024439(US2005/075394A)の実施例78(i)に従って製造することができ、該文献は参照により本願明細書に組み込まれる。
【０１２２】
サンプルの調製
表1に挙げる集合粒子は、サンプル5を除いて、非水ビーズ式粉砕法、それに続く噴霧乾燥を用いて製造した。
【０１２３】
Netzsch MiniCer粉砕機又はDrais Cosmo 2粉砕機を使用した。粉砕機は、表2に挙げるパラメーターを使用して設定した。薬物及び賦形剤を適切な容器中に秤量した。その容器に非水液体媒体を加え、内容物を、目で見てすべての粉末が濡れるまで振盪した。その懸濁液を、液体ビヒクルをすでに再循環させていた粉砕機の貯槽中に注ぎ入れた。懸濁液を所望の時間粉砕し、次いで捕集した。すべての実施例において、薬物及び賦形剤材料は、粉砕機中で一緒に共粉砕した。懸濁液は、噴霧乾燥を実施するまで、密閉容器中に周囲条件で保存した。表4に調製した懸濁液を示す。
【０１２４】
噴霧乾燥は、Buchi B-290乾燥機又はNiro PSD-1乾燥機のどちらかを使用して実施した。表3に、使用した乾燥機のパラメーターを示す。噴霧乾燥は、このような集合粒子を作り上げるのに有利に適している。集合体の大きさは、薬物及び賦形剤とは独立して、噴霧乾燥条件によって調節することができる。噴霧乾燥に伴う適応性及び制御は、所望の空気力学的特性を備えた粒子の製造を可能にし、そのため、医薬を高い効率で送達することを可能にする。粉末はサイクロンの下の容器中に捕集した。
【０１２５】
化合物A、B及びCの塩と塩基の間の換算係数は、それぞれ、1.194、1、及び1.592である。
【０１２６】
【表１】
0006267685.tif 000002
【０１２７】
【表２】
0006267685.tif 000003
【０１２８】
【表３】
0006267685.tif 000004
【０１２９】
【表４】
0006267685.tif 000005
【０１３０】
0006267685.tif 000006
【０１３１】
サンプルの分析
表1に記載される粉末サンプルの結晶化度及び結晶性の形態は、X線粉末回折(XRPD)により測定した。
【０１３２】
粉末サンプルの粒度分布（PSD）は、Sympatec粒径測定装置（Particle Size Instrument）を使用する乾式レーザー回折法により測定した。
【０１３３】
集合粒子の頑健性は、Stable Micro Systemsのテクスチャーアナライザを利用して開発した一軸圧縮試験法を用いて測定した。この方法は、多孔質粒子のマクロ構造の崩壊を測定し、固有の機械的特性は測定しない。表5に、その試験法の構成要素及び設定を示す。テクスチャーアナライザは、ある範囲の片面ロードセル（single sided load cells）を受け入れることができる高感度の力／変位機器である。該装置は、プローブの距離、速度及びプロファイルの関数として試験サンプルの張力又は圧縮を測定するために、種々のプローブが力変換器に取り付けられることができるように設計されている。圧縮試験用の装置は、テクスチャーアナライザ（Stable Micro Systems）の製造業者から入手可能な付属品と組み合わせたManesty Fのタブレットツーリング（パンチ及びダイ）から構成される。ロードセルの変形及び他の構成要素に関連する誤差の補正は、歪補正、又はフレーム剛性校正（frame stiffness calibration）で自動的に実施した。パンチ面とダイの穴は、各分析の前に、アセトン中のステアリン酸マグネシウムの懸濁液で潤滑にされた。溶媒は試験前に蒸発させた。
【０１３４】
【表５】
0006267685.tif 000007
【０１３５】
バッチ試験前に、下部パンチ面に関して上部パンチの位置を計測する(taring)ことにより、その上部パンチの位置を校正した。すなわち、パンチの面接触を0距離とした。続いて、ダイの表面位置を0点を基準にして測定した。これにより、ダイの正確な充填深さの測定が得られた。方法手順は以下に概説される：
a.  試験サンプルを、サンプルを高密度化又は圧縮することなく、正確にダイの表面のレベルまでダイに充填した。これは、粉末がわずかにダイ表面を満足するまで、粉末を転がしてダイ内に注ぎ、そして余剰分を平らなブレードで除去することにより達成した。
【０１３６】
b.  上部パンチを、試験開始位置、予め校正されたダイの表面位置の高さに移動した。そのため、上部パンチは、ゆるく充填した試験サンプルの表面にちょうど触れていた。
【０１３７】
c.  テストシーケンスを開始した。上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度でサンプルを圧縮した。次に、上部パンチは5mm/秒で引き上げられた。試験中、距離（mm）に対する応力（MPa）を、典型的な毎秒50点で記録した。
【０１３８】
d.  試験後、圧縮したサンプルを、固い圧縮物として取り出し、秤量した。
【０１３９】
集合粒子の強度は、式：
【０１４０】
【数１】
0006267685.tif 000008
【０１４１】
［式中、Voは、ベッドの圧縮された体積（0.02MPaで適用された圧力における体積）であり、Vは、適用された応力Pにおける連続体積であり、a及びbは、定数である。定数1/b（圧力の単位を有する）は、個々の粉末粒子の降伏応力に関する。］を適用することにより決定した。
【０１４２】
PとともにP/Cをプロットすることにより、1/aが傾きとなり、1/abが切片となるので、定数a及びbを導き出すことができる。1/b×0.7は、圧力の単位（MPa）の平均集合体強度と相関することが見出された。これらの計算の適用を表6〜9に示す。
【０１４３】
【表６】
0006267685.tif 000009
【０１４４】
【表７】
0006267685.tif 000010
【０１４５】
【表８】
0006267685.tif 000011
【０１４６】
【表９】
0006267685.tif 000012
【０１４７】
表1に記載の選択した粉末の空気力学的性能は、カスケードインパクションによって測定した。集合粒子からなる粉末をTurbula Type T2Fブレンダーを用いて担体乳糖とブレンドした。ブレンド物は、ブリスターストリップに充填し、Diskus装置中に組み込んだ。用量は、60L/分で動作するNext Generation Impactor中に、又は60L/分で動作するFast Screening Impactor中に送達した（両方ともMSP社(Shoreview, MN, USA)から市販されている）。空気力学的性能の結果を、名目投与量のパーセント微粒子投与量(%FPD)として表11に示す。
【０１４８】
材料
L-ロイシンは、Sigma Aldrichから入手し、懸濁液の製造に使用する前に乳鉢及び乳棒を用いて粗く磨り潰した。乳糖一水和物は、Freisland Foods Domo Ltd.から入手した。イソオクタン、シクロヘキサン、及び酢酸イソプロピルは、Sigma Aldrichから入手した。ステアリン酸マグネシウムのグレードは、LIGA、MF-2-V プレミアムであった。
【０１４９】
図1及び2は、それぞれ、投入API及び投入賦形剤のXRPDパターンを示す。
【０１５０】
実施例1
この実施例の目的は、二つの異なる原薬及び賦形剤からなる三成分の集合粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル1は、化合物A、化合物B及びロイシンから構成された（表1及び4）。
【０１５１】
図3は、サンプル1の噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。粒子は、一般的に、形状が不規則状であった。
【０１５２】
図4は、噴霧乾燥後のサンプル1のXRPDパターンを示す。この製造法は、投入粉末の予め選択された結晶化度を維持し、実質的に結晶性の生成物を製造する。表10にPSDの結果を示す。結果は、これらの粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であることを示唆した。
【０１５３】
実施例2
この実施例の目的は、三つの異なるナノ粒子状薬物からなる三成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル2〜5は、異なるビヒクル中でAPIをビーズで粉砕し、その後噴霧乾燥することにより製造した。50%w/wの化合物A、40%w/wの化合物B及び10%w/wの化合物CのAPI含有量を、噴霧乾燥粉末において目標とした。
【０１５４】
図5は、サンプル2、3及び4の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は形状が球状から不規則状であった。サンプル2、3及び4は、集合粒子の形状がビヒクル中のAPIの溶解度によってどのように影響され得るかを実証している。シクロヘキサン中、並びに酢酸イソプロピル(IPAc)：シクロヘキサンの25:75及び50:50の混合物中における、室温(22℃)でのAPIの溶解度の測定により、シクロヘキサン系から50:50のIPAc：シクロヘキサン系に変えた場合、溶液中のAPIの総パーセントが0.1％から約0.8％まで増加したことが示された。噴霧乾燥の間、低いレベルの溶解したAPIが析出し、集合粒子の構造的な統合性(integrity)を改善するための結合剤として作用した。構造的な統合性の改善は、集合粒子の球形度の増加によって示された（図5のサンプル4を参照）。粒子の頑健性/球形度の改善により、製造プロセスにおける制御を改善でき、またより一貫性のある製品性能を作り出すことができる。
【０１５５】
図6は、噴霧乾燥後のサンプル2、3及び4のXRPDパターンを示す。この製造法は、投入粉末の予め選択された結晶化度を維持し、実質的に結晶性の製品を製造する。XRPDパターンはまた、適切なビヒクルを選択することによって粉末の結晶化度をどのように調整し得るかを実証している。
【０１５６】
表10に、サンプル3及び4のPSD結果を示す。噴霧乾燥後、三成分の粒子は、呼吸に適したサイズの範囲内であった。サンプル5は、より大きな表面張力を有する水性ビヒクルを用いて製造したため、このサンプルのサイズ分布は、有機ビヒクルを用いて製造されたサンプルよりも比較的大きかった。
【０１５７】
選択した集合粒子の空気力学的性能を測定した。サンプル3及び4は、乳糖担体中の集合粒子の約2%w/wブレンド物を製造するために用いた。ブレンド物は、Turbulaブレンダーを用いて製造した。表11に、HPLC分析によって測定されたブレンド物における含有量を記載する。従来のブレンド物（サンプル11）を、比較の目的のために、微粉化API及び同様の強さでの高剪断ブレンダーを用いて製造した。ブレンド物は、ブリスターストリップ中に充填され、Diskus装置から毎分60リットルで動作するNext Generation Impactor中に送達した。表11に、測定した微粒子投与量(%FPD)を示す。
【０１５８】
従来のブレンド物中のAPI群は、ブレンド内に別々の粒子として存在する薬物のために、%微粒子投与量におけるより大きな変動を示した。対照的に、サンプル3及び4中のAPI群は、API群が集合粒子中に拘束されている結果として、ほぼ同一の微粒子投与量を示した。製品開発の観点から、この方法は、性能の予測可能性を高め、集合粒子中の薬物が毎回同じ％微粒子投与量を有することを可能にする。これにより、気道の同じ領域への共沈着が可能となるので、治療上の利点、例えば、有効性／相乗効果の向上を提供することができる。対照的に、別個にブレンドされた微粉化APIの性能は、各薬物の粒度分布及びまたブレンド物のすべての成分と各薬剤の相互作用の両方に依存し、これは同一性能を目標とすることを非常に難しくする。
【０１５９】
実施例3
この実施例の目的は、３つのナノ粒子状薬物及びナノ粒子状賦形剤からなる四成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。
【０１６０】
サンプル6及び7では、薬物及び賦形剤がイソオクタン中で一緒にビーズで粉砕された共粉砕法を用いた。サンプル6では粉末乾燥された集合粒子中に92.5%w/wのロイシンを組み込み、一方で、サンプル7では10%w/wのMgStを組み込んだ。両方の場合において、化合物A：化合物B：化合物Cの比は、集合粒子内において5:4:1に維持し、賦形剤の含有量を変化させた。
【０１６１】
図7は、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。PSD結果（表10）は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。これらの結果は、API含有量及びAPI群間の比率を制御しながら、どのように賦形剤がある濃度範囲にわたって集合粒子中に容易に取り込まれ得るかを実証している。
【０１６２】
サンプル6及び7のXRPDパターンを図8中に示す。サンプル7の結晶化度は、非水ビヒクルを最適化することでさらに向上させることができた。
【０１６３】
実施例4
この実施例の目的は、３つのナノ粒子状薬物及び２つのナノ粒子状賦形剤からなる五成分の呼吸性粒子を製造する技術を実証することであった。サンプル8、9及び10では、薬物及び賦形剤を一緒にビーズで粉砕する共粉砕法を用いた。サンプル8及び9はイソオクタン中で粉砕され、一方で、サンプル10は、ビヒクルとして、25:75の酢酸イソプロピル：シクロヘキサン混合物を用いて製造した。
【０１６４】
図9は、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。PSD結果（表10）は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。これらの結果は、どのように複数の賦形剤が集合粒子中に容易に取り込まれ得るかを実証している。
【０１６５】
サンプル8、9及び10のXRPDパターンを図10に示す。
【０１６６】
実施例5
この実施例の目的は、この製造法により提供される化学的安定性の利点を説明することである。そのままの集合粒子として及び乳糖ブレンド物（表11で説明される）としてのサンプル5及びサンプル7の化学的安定性を、バルク粉末の一定分量を安定性保存に置くことによって評価した。ブレンド物は、約2%w/wの乳糖中集合粒子の濃度でTurbulaブレンダーを用いて製造した。一定分量は、25℃/60%RHで保護せずに、あるいは30℃/65%RH及び40℃/75%RHでシリカ乾燥剤で覆って、保存した。総不純物は、集合体について初期に及び最大3箇月間の選択した時点で測定した。比較のため、従来のブレンド物を、微粉化API及びTurbulaブレンダーを用いて製造した。ブレンド物は、2%w/wのAPI-A、1.7%w/wのAPI-B、及び0.4%w/wのAPI-Cを乳糖中に含み、並行して試験した。図11は、化学的安定性の結果を示す。空気力学的性能試験は、この従来のブレンド物では行わなかった。微粉化APIブレンド物は、オーバーラップ保護にもかかわらず、総不純物の増加を示した。不純物は、30℃/65%RHでの3箇月後において約0.5%面積/面積から約4.4%面積/面積に増加した。これは、主に、API-Cと乳糖との間の化学的相互作用によるものであった。サンプル5及びサンプル7を含むグループは、同じ3箇月の保存期間にわたって不純物の有意な増加を示さなかった。API-Cを集合粒子に製剤化することにより、従来の微粉化API手法と比較して、改善された化学的安定性が提供された。
【０１６７】
実施例6
この実施例の目的は、この製造法により提供される安定性の利点を説明することであった。サンプル10の物理的及び化学的安定性を評価した。サンプル10は、乳糖担体中の集合粒子の4%w/wブレンド物（2%w/wの合計API）を製造するために用いた。ブレンド物は、Turbulaブレンダーを用いて製造した。表11に、HPLC分析により測定したブレンド物の含有量を示す。ブレンド物は、半自動充填装置を使用して、ブリスターストリップに充填し、安定に置いた。ブリスターストリップは、最大6箇月間、30℃/65%RHのチャンバー中に、保護せずにあるいはシリカ乾燥剤で覆って配置した。製剤は、毎分60リットルで動作するFast Screening Impactor中にDiskus装置を使用して用量を送達することにより、選択した時点で物理的安定性について評価した。図12に、物理的安定性の結果を示す。製剤の性能の有意な変化は、保護された又は保護されていないストリップのどちらにおいても観察されなかった。
【０１６８】
ブリスターストリップは、選択した時点での総不純物を検査することにより、化学的安定性について試験された。図13に、化学的安定性の結果を示す。総不純物の有意な増加は、保護された又は暴露されたストリップのどちらでも観察されなかった。実施例5と同様に、乳糖担体との微粉化API-Cの製剤化に典型的に伴う不純物の増加は、この集合体ナノ粒子手法を使用した場合には見られなかった。
【０１６９】
【表１０】
0006267685.tif 000013
【０１７０】
【表１１】
0006267685.tif 000014
【０１７１】
実施例7
この実施例の目的は、集合粒子の頑健性及び性能におけるMgStの効果を説明することであった。化合物A、及び異なる濃度のMgSt及びロイシンからなる三成分の集合体を製造した（表12及び13を参照）。図14に、噴霧乾燥された粒子の典型的なSEM顕微鏡写真を示す。噴霧乾燥された粒子は、形状が球状から不規則状であった。表14のPSD結果は、噴霧乾燥された粒子が呼吸に適したサイズ範囲内であったことを示唆していた。XRPDパターンは図15中に示され、実質的に結晶性であることが見出された。
【０１７２】
サンプル12、13及び14は、上で説明した一軸圧縮試験法を用いて集合体強度について評価した。このデータは、集合粒子の頑健性の目安を提供する。表15に見られるように、驚くことに、集合粒子の強度がMgSt濃度の増加及びロイシン濃度の減少に伴って増加することがわかった。
【０１７３】
空気力学的性能は、2%w/wの集合体（1%w/w API-A濃度）で集合粒子を乳糖担体とブレンドし、半自動充填装置を使用してブレンド物をブリスターストリップに充填することで評価した。用量は、Diskus装置から60リットル毎分で動作するFast Screening Impactor中に送達した。微粒子投与量は、MgSt濃度の増加及び集合粒子の強度の増加（表15）とともに増加することが観察された。理論によって拘束されることを望まないが、観察された呼吸用量の改善は、集合粒子の頑健性の増加に部分的に起因し、ブレンド及び充填ステップ中に破砕する傾向が少なくなるものと仮定される。さらに、ステアリン酸マグネシウムを含むことにより、担体（例えば乳糖）表面への集合粒子の付着を低減することができる。図16に、ブリスターストリップに充填した後におけるブレンド粉末のSEMを示す。MgSt濃度及び集合体強度の増加に応じて、より多くの球状の構造物がSEM中に観察される。
【０１７４】
【表１２】
0006267685.tif 000015
【０１７５】
【表１３】
0006267685.tif 000016
【０１７６】
【表１４】
0006267685.tif 000017
【０１７７】
【表１５】
0006267685.tif 000018
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
ウメクリジニウム臭化物のナノ粒子状薬物粒子を含む集合粒子。
［実施形態２］
ビランテロールトリフェニル酢酸塩のナノ粒子状薬物粒子をさらに含む、実施形態1に記載の集合粒子。
［実施形態３］
ウメクリジニウム対ビランテロールの比が、5:1である、実施形態2に記載の集合粒子。
［実施形態４］
フルチカゾンフロ酸エステルのナノ粒子状薬物粒子をさらに含む、実施形態1〜3のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態５］
ウメクリジニウム対フルチカゾンフロ酸エステルの比が、1.25:1である、実施形態4に記載の集合粒子。
［実施形態６］
ナノ粒子状薬物粒子が、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する、実施形態1〜5のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態７］
集合粒子が、１つ以上の賦形剤のナノ粒子状賦形剤粒子をさらに含む、実施形態1〜6のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態８］
ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖、ロイシン及びステアリン酸マグネシウムの１つ以上を含む、実施形態7に記載の集合粒子。
［実施形態９］
ナノ粒子状賦形剤粒子が、乳糖を含む、実施形態8に記載の集合粒子。
［実施形態１０］
ナノ粒子状賦形剤粒子が、ステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態8又は実施形態9に記載の集合粒子。
［実施形態１１］
ナノ粒子状賦形剤粒子が、ロイシンを含む、実施形態8〜10のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１２］
ナノ粒子状賦形剤粒子が、予め選択された実質的に結晶性の形態を有する、実施形態7〜11のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１３］
前記集合粒子が、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない、実施形態1〜12のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１４］
集合粒子が、１つ以上の結合剤をさらに含む、実施形態1〜13のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１５］
前記結合剤が、ある量の薬物を含む、実施形態14に記載の集合粒子。
［実施形態１６］
前記結合剤が、ある量の賦形剤を含む、実施形態14又は15に記載の集合粒子。
［実施形態１７］
集合粒子が実質的に球状である、実施形態1〜16のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１８］
集合粒子が、実質的に非球状又は不規則状である、実施形態1〜16のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態１９］
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有する、実施形態1〜18のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態２０］
集合粒子が、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、実施形態1〜19のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態２１］
ナノ粒子状薬物粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態1〜20のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態２２］
ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態21に記載の集合粒子。
［実施形態２３］
集合粒子が、約0.01%w/w〜約100%w/wの量でナノ粒子状薬物粒子を含む、実施形態1〜22のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態２４］
実施形態1〜23のいずれか1項に記載の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物。
［実施形態２５］
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖を含む、実施形態24に記載の粉末組成物。
［実施形態２６］
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態24又は25に記載の粉末組成物。
［実施形態２７］
実施形態1〜23のいずれかに記載の集合粒子、又は実施形態24〜26のいずれかに記載の粉末組成物を含む吸入器であって、吸入器が乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である吸入器。
［実施形態２８］
実施形態1〜23のいずれかに記載の集合粒子を製造する方法であって、
該方法が、
(a)  非水液体中にナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を含む分散体を形成することと、ここで、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、かつナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、予め選択された実質的に結晶性の形態を有し、その後、
(b)  場合により、１つ以上の結合剤をステップ(a)の分散体に加えることと、その後、  (c)  分散体を噴霧乾燥し、集合粒子を生成することと、ここで、ナノ粒子状薬物及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子は、それらの予め選択された実質的に結晶性の形態が維持されている、
を含む、方法。
［実施形態２９］
前記ナノ粒子状薬物粒子及び場合によりナノ粒子状賦形剤粒子を形成するステップをさらに含み、前記形成するステップは、前記薬物及び存在する場合は前記賦形剤のより大きな粒子を非水液体中においてビーズで粉砕し、ナノ粒子状薬物粒子及び存在する場合はナノ粒子状賦形剤粒子を生成することを含む、実施形態28に記載の方法。
［実施形態３０］
薬物及び存在する場合は賦形剤粒子が、非水液体中で一緒に同時に粉砕される、実施形態29に記載の方法。
［実施形態３１］
薬物及び存在する場合は賦形剤粒子が、非水液体中で別々に粉砕され、噴霧乾燥の前に組み合わされ／混合される、実施形態29に記載の方法。
［実施形態３２］
非水分散体中におけるナノ粒子状薬物粒子の50%以上及び／又はナノ粒子状賦形剤粒子の50％以上が、噴霧乾燥の前に1000nm未満の平均粒径を有する、実施形態28〜31のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
ナノ粒子状薬物粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態32に記載の方法。
［実施形態３４］
非水液体が、イソオクタン、シクロヘキサン、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態28〜33のいずれかに記載の方法。
［実施形態３５］
方法が、懸濁液均質化用界面活性剤を実質的に含まない、実施形態28〜34のいずれかに記載の方法。
［実施形態３６］
治療に用いるための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子。
［実施形態３７］
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療に用いるための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子。
［実施形態３８］
治療に用いるための、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物。
［実施形態３９］
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療に用いるための、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物。
［実施形態４０］
治療的に有効な量の、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子を、治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法。
［実施形態４１］
治療的に有効な量の、実施形態24〜26のいずれかで規定される粉末組成物を、治療を必要とするヒト対象に投与することを含む、喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患を治療する方法。
［実施形態４２］
喘息又はCOPDなどの呼吸器疾患の治療のための医薬の製造のための、実施形態1〜23のいずれかで規定される集合粒子の使用。
［実施形態４３］
１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子、及びナノ粒子状賦形剤粒子を含む集合粒子であって、賦形剤がステアリン酸マグネシウムであり、かつさらに集合粒子が0.5MPaより大きい集合体強度を有する、集合粒子。
［実施形態４４］
１つ以上の薬学的に活性な成分が、β作動薬、抗コリン薬、及びコルチコステロイドからなる群から選択される、実施形態43に記載の集合粒子。
［実施形態４５］
ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルの１つ以上を含む、実施形態43又は44に記載の集合粒子。
［実施形態４６］
ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、及びフルチカゾンフロ酸エステルを含む、実施形態45に記載の集合粒子。
［実施形態４７］
集合粒子が、約1.0〜75.0%w/wの量でステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態45又は46に記載の集合粒子。
［実施形態４８］
集合粒子が、約20.0〜40.0%w/wの量でステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態47に記載の集合粒子。
［実施形態４９］
集合粒子が、約100μm未満の空気力学的質量中央径を有する、実施形態43〜48のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態５０］
集合粒子が、約1μm〜約6μmの空気力学的質量中央径を有する、実施形態49に記載の集合粒子。
［実施形態５１］
ナノ粒子状薬物及び賦形剤粒子が、約1000nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態43〜50のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態５２］
ナノ粒子状薬物及び賦形剤粒子が、約400nm未満の有効平均粒径を有する、実施形態51に記載の集合粒子。
［実施形態５３］
集合体強度が、テクスチャーアナライザを使用した一軸圧縮試験法により測定され、該方法が、
a)  集合粒子の圧縮を避けて、試験ダイ（8mmの直径、17.0mmの深さ）に集合粒子を充填するステップと、その後、
b)   上部パンチを、ちょうど集合粒子の上面に触れる開始位置に配置するステップと、その後、
c)  テストシーケンスを開始するステップと、ここで、上部パンチは、240MPaの応力に達するまで0.5mm/秒の一定速度で集合粒子を圧縮し、その後上部パンチは5mm/秒で引き上げられる、
を含む、実施形態43〜52のいずれかに記載の集合粒子。
［実施形態５４］
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子、及び１つ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤を含む粉末組成物。
［実施形態５５］
薬理学的に許容可能な賦形剤が、乳糖を含む、実施形態54に記載の粉末組成物。
［実施形態５６］
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子、又は実施形態54又は55に記載の粉末組成物を含む吸入器であって、吸入器が乾燥粉末吸入器又は定量噴霧式吸入器である吸入器。
［実施形態５７］
実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子を製造する方法であって、
該方法が、
(a)  非水液体中の１つ以上の薬学的に活性な成分のナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子の分散体を形成することと、ここで、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、かつナノ粒子状薬物粒子及びナノ粒子状賦形剤粒子は、前記非水液体において10mg/ml未満の溶解度を有し、その後、
(b)  分散体を噴霧乾燥し、0.5MPaより大きい集合体強度を有する集合粒子を生成することと、
を含む、方法。
［実施形態５８］
集合粒子の頑健性を改善するための、実施形態43〜53のいずれかに記載の集合粒子におけるステアリン酸マグネシウムの使用。
【図１】
0006267685.tif 000019
【図２】
0006267685.tif 000020
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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