(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜毒性の危険性が高い個体における炎症性疾患または炎症を伴う疾患の治療に使用される医薬組成物であって、
１日投与量４００〜６００ｍｇのＤＨＣＱ（desethylhydroxychloroquine）または薬学的に許容されるその塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
最初の第１週〜第１６週に前記個体に投与される前記ＤＨＣＱまたは薬学的に許容されるその塩若しくはエステルの１日量は、続いて投与される前記ＤＨＣＱまたは薬学的に許容されるその塩若しくはエステルの１日量より多いことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物は、更にスタチンを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンの１種または複数種のスタチンであることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は、更にアトルバスタチンを含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
網膜毒性の危険性が高い個体における炎症性疾患または炎症を伴う疾患の治療に使用される医薬組成物であって、
有効な１日投与量である５０〜１０００ｍｇのＤＨＣＱと、有効な１日投与量である１〜２５０ｍｇのアトルバスタチンとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
前記炎症性疾患または炎症を伴う疾患は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、自己免疫性肝炎、変形性関節症、アルツハイマー病、黄斑変性症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、代謝症候群、ヒト免疫不全ウィルス感染症、Ｃ型肝炎ウィルス感染症、サイトメガロウィルス感染症、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性、高脂血症、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１年間投与されるべき医薬組成物であることを特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも５年間投与されるべき医薬組成物であることを特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記治療は、ＨＣＱによる治療と比べて網膜毒性の監視を低減することを含むことを特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
様々な実施形態において、本発明は、デスエチルヒドロキシクロロキン（ｄｅｓｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）（ＤＨＣＱ）を含む組成物、及びかかる組成物を用いた、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の予防及び治療方法に関する。炎症性疾患または炎症を伴う疾患としては、自己免疫疾患、変性疾患、代謝性疾患、心血管疾患、慢性感染症、及び悪性腫瘍が挙げられる。他の実施形態において、本発明は、疾患を発症する危険性の高い個体において疾患の発症を防止すること、疾患の初期段階にある個体において疾患の進行を防止すること、及び定着した疾患を治療することを含む、かかる炎症性疾患または炎症を伴う疾患の予防または治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、及び自己免疫性肝炎を始めとする自己免疫疾患；変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＯＡ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＡＤ）、及び黄斑変性症などの炎症性要素を伴う変性疾患；ＨＩＶなどの慢性感染症;ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、及びアテローム性動脈硬化症などの炎症性要素を伴う代謝性疾患;並びにがんを含む悪性疾患などの、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発生機序に関与する。ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）（ＨＣＱ）を始めとするアミノキノリンは、ある種の炎症性疾患を治療するための抗炎症剤として使用されている。
【０００３】
アミノキノリンは、抗マラリア薬としてのその役割によって最も有名なキノリン誘導体であるが、抗炎症特性も有する。アミノキノリン分類の薬剤の例としては、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、クロロキンなどの４−アミノキノリン；並びにプリマキン及びパマキンなどの８−アミノキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。４−アミノキノリンは、キノリンの４位にアミノ基を有するアミノキノリンの一形態である。４−アミノキノリンの様々な誘導体が抗マラリア剤であり、例としてはアモジアキン、クロロキン、及びＨＣＱが挙げられる。
【０００４】
最初に、４−アミノキノリンであるＨＣＱが、ヒドロキシクロロキン硫酸塩（ＨＣＱ硫酸塩）として抗マラリア薬用に開発された。ヒドロキシクロロキン硫酸塩は、プラケニル（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（登録商標）、アキセマル（Ａｘｅｍａｌ）（登録商標）（インド国内）、ドルキン（Ｄｏｌｑｕｉｎｅ）（登録商標）、及びクエンシル（Ｑｕｅｎｓｙｌ）（登録商標）の商品名で販売され、また、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、及び晩発性皮膚ポルフィリン症の治療において炎症を低減するためにも広く使用されている。ＨＣＱは、側鎖の末端に水酸基を有すること、すなわちＮ−エチル置換基がβ−ヒドロキシル化されていることによりクロロキンと異なる。ＨＣＱは、ヒドロキシクロロキン硫酸塩（プラケニル）として経口投与に利用可能であり、その２００ｍｇは１５５ｍｇのキラル形のヒドロキシクロロキン塩基を含有する。プラケニルの錠剤は各々、１５５ｍｇのヒドロキシクロロキン塩基に加えて、以下の不活性成分：硫酸根（Ｓ０4 ）、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、グリセリルトリアセテート、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム及び二酸化チタンを含有する。ヒドロキシクロロキン硫酸塩はクロロキンリン酸塩と類似の薬物動態を有し、消化管によって速やかに吸収され、腎臓によって除去される。チトクロームＰ４５０酵素（ＣＹＰ  ２Ｄ６、２Ｃ８、３Ａ４、及び３Ａ５）がＨＣＱをＮ−デスエチルヒドロキシクロロキンへとＮ−デスエチル化する（Ｋａｌｉａら（２００７）  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０（４）：１６０〜１７４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０２２２９９０８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＣＱ療法の最も一般的な副作用は、軽度の吐き気及び軽度の下痢を伴って時折起こる胃痙攣である。最も重篤な副作用は眼に影響を与える。ＨＣＱの長期使用の最も重篤な副作用の一つは眼球及び網膜への毒性である（Ｆｌａｃｈ、アメリカ眼科学会誌、２００７、１０５：１９１〜４、考察１９５〜７）。
【０００７】
ＨＣＱ、クロロキン、または他のアミノキノリンの長期にわたる使用は、眼に対する毒性の発症を伴う（Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４;Ｌｅｖｙら、大規模な多施設での外来診療における１，２０７名の患者中のヒドロキシクロロキン網膜症の発生率（Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  １，２０７  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９９７、４０（８）：１４８２〜６；Ｍａｖｒｉｋａｋｉｓら、ヒドロキシクロロキンを用いた治療を受けた患者における不可逆的網膜毒性の発生率：再評価（Ｔｈｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ：ａ  ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ）  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２００３、１１０（７）：１３２１〜６）。かかる毒性の発生率は、治療の継続期間と共に著しく増加し、５年間ＨＣＱ硫酸塩による治療を受けた後のヒトのほぼ０．５〜１％において、また１０〜１５年間ＨＣＱ硫酸塩による治療を受けた後のヒトのほぼ２％において、眼底検査で可視化された網膜色素上皮の減損がある。クロロキンに対しては、更にかなり高い率での毒性が観測されている。特に、上記観測された網膜毒性の発生率に拘わらず、（眼科検査で認知された無症候性の変化を含む）より初期の眼の問題のために医師がＨＣＱを中止した合計の割合は、５年にわたりＨＣＱ硫酸塩による治療を受けた患者の７％に近い（Ｍａｒｍｏｒら、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス患者におけるヒドロキシクロロキン網膜毒性の発生率及び予測因子（Ｒａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４）。
【０００８】
ＨＣＱに起因する毒性は、眼の２つの異なる領域、すなわち角膜及び黄斑で発生し得る。角膜は（比較的一般的に）、角膜上皮への渦巻状の沈着を特徴とする無害な渦角膜症に罹患する場合がある。黄斑（網膜の構成要素）の変化はより深刻であり、ＨＣＱ使用の投与量及び継続期間に関係する。進行した網膜症は視力の低下及び標的黄斑症を特徴とし、後者は初期段階では見られない。標的黄斑症及び／または傍中心暗点がＨＣＱ網膜症の臨床的特徴である。
【０００９】
黄斑網膜毒性は総累積投与量に関係する。１日当たりのＨＣＱ・Ｓ０4 の摂取が４００ｍｇ以下の人は一般的に黄斑網膜毒性の危険性がより低く、５年を超えて投薬を受ける、または１０００グラムを超える累積投与量を摂取する人の場合には危険性が増加し、４００ｍｇ／日のＨＣＱ硫酸塩の用量では、１０００グラムの累積投与量には７年の投与で到達する（４００ｍｇ／日  ＨＣＱ硫酸塩×３６５日／年×７年＝１０２２グラムのＨＣＱ硫酸塩）（Ｗｏｌｆｅ及びＭａｒｍｏｒ、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス患者におけるヒドロキシクロロキン網膜毒性の発生率及び予測因子、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０、６２（６）：７７５〜７８４；Ｍａｒｍｏｒら（２０１１）  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１８（２）：４１５〜２２）。網膜毒性の危険性は、７年間の使用または１０００グラムの総被曝量の後には５倍高いことが判った（Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４）。これらの危険因子のいずれかがある場合には、視覚上の症状がない場合であっても、定期的な眼の検査を開始することが推奨される（Ｍａｒｍｏｒら（２０１１）  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１８（２）：４１５〜２２）。ＨＣＱ硫酸塩を用いた治療を受けた３，９９５人の慢性関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスの患者の研究において、ＨＣＱ毒性を監視するための眼の検査は、５０．５パーセントの患者が年１回受診し、４０．４パーセントの患者が６ヶ月毎に受診していた（Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４）。
【００１０】
網膜黄斑毒性を始めとするＨＣＱ誘発性網膜毒性の基礎をなす正確な機序は明らかではない。これまでの研究では、他の組織及び血液中で観測されたレベルよりも大幅に高いレベルでのＨＣＱの網膜への蓄積が確認されている。加えて、ＨＣＱは、網膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）（ＲＰＥ）中のメラニンに結合し、かかる結合はＨＣＱの毒作用に関与するか、またはそれを長引かせる場合がある。いくつかの研究において、クロロキン及びＨＣＱの両方が、自己／異種貪食された物質の分解の間に、リソソームのｐＨ及びリソソーム内酸化の増加によって加速されることが知られている過程である、リポフスチン形成の増加を伴うことが実証されている（Ｓｕｎｄｅｌｉｎら  ＡＰＭＩＳ［Ａｃｔａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ］２００２、１１０（６）：４８１〜９）。知見により、クロロキンがオートファゴソームのリソソームへの結合を妨害し、それによって網膜色素上皮細胞にリポフスチンが蓄積し、クロロキン及び他のアミノキノリンが残存することが示唆される（Ｙｏｏｎら、培養ＡＲＰＥ−１９細胞におけるクロロキンによるリソソーム膨張、捕捉されたオートファジー、及び細胞死の誘導（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ，  ａｒｒｅｓｔｅｄ  ａｕｔｏｐｈａｇｙ，  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｂｙ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ＡＲＰＥ−１９  ｃｅｌｌｓ）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２０１０、５１（１１）：６０３０〜７）。更に、ＲＰＥ内のメラニンは酸化性のフリーラジカルを中和する役割を有しているために、過剰なレベルのかかるフリーラジカルの存在がＨＣＱ誘発性網膜毒性の病因に関与し得ることが示唆されている（Ｓｕｎｄｅｌｉｎら、ＡＰＭＩＳ  ２００２、１１０（６）：４８１〜９）。
【００１１】
クロロキン及びＨＣＱによって誘発される網膜毒性は、黄斑の微細な斑点、細動脈狭窄、周辺網膜の色素沈着、中心窩反射の減損及び、進行した場合には、「標的黄斑症」と呼ばれる所見である、着色した環に囲まれた脱色黄斑を特徴とする（Ｍｅｃｋｌｅｎｂｕｒｇら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００７、３５（２）：２５２〜６７）。網膜毒性の初期段階において、患者は、視力の低下、霧視、色覚及び夜間視力の低下、並びに傍中心暗点に気付くことがある（Ｍｅｃｋｌｅｎｂｕｒｇら、Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００７、３５（２）：２５２〜６７）。ＨＣＱ網膜症は総累積投与量に関係し徐々に発症するが、より深刻な中央及び周辺視覚の低下に進行する場合があり、これに対する既知の治療法はない（Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４）。
【００１２】
クロロキン及びＨＣＱ網膜症の検診のための最新の推奨事項は、Ｍａｒｍｏｒら（クロロキン及びヒドロキシクロロキン網膜症の検診に関する改訂勧告（Ｒｅｖｉｓｅｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２）に記載される「２０１１  ＡＡＯ改訂勧告」に収録されている。該勧告は、基準点としての役割を果たすため及び既存の黄斑症を除外するために、患者がヒドロキシクロロキンまたはクロロキン療法を開始した初年中にベースライン検査を行うことを含み、上記既存の黄斑症はこれらの薬剤の使用に禁忌を示す。５年後、あるいは、ＨＣＱ硫酸塩１０００グラム＜の累積投与量、４００ｍｇ／日＜のＨＣＱ硫酸塩（または低身長の個体に対しては、除脂肪体重に対して６．５ｍｇ／ｋｇ＜のＨＣＱ硫酸塩）の日用量の使用、高齢、腎若しくは肝機能不全、または網膜疾患若しくは黄斑症を始めとする更なる危険因子がある場合には、それよりも早くに年１回の眼毒性の検診を開始することが推奨される（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２）。
【００１３】
「２０１１  ＡＡＯ改訂勧告」（クロロキン及びヒドロキシクロロキン網膜症の検診に関する改訂勧告、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２）に記載されているように、多局所網膜電位図（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ）（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＤ−ＯＣＴ）、及び眼底自発蛍光（ｆｕｎｄｕｓ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＦＡＦ）などの新しい客観的検査は、視野検査よりもより高感度とすることができる。現在では、利用可能な場合、ホワイト１０−２自動限界視野検査と共に、これらの手法の少なくとも１種を常法の検診に用いることが推奨される。視野検査が単独で実施される場合、極僅かな１０−２視野の変化であっても重要なことと受け止めるべきであり、客観的検査による診断の適応症である。ｍｆＥＲＧ検査は機能を診断する客観的な検査であるため、視野検査に代えて用いることができる。アムスラーグリッド検査はもはや推奨されない。眼底検査は資料整備ためには推奨されるが、目視可能な標的黄斑症は後期の変化であり、検診の目的は毒性をより早い段階で検知することである。更に、患者は（初期の変化を検知し視力低下を最小限とするために、但し必ずしもそれを予防するためにではないが）、毒性の危険性及び検診の理論的根拠を認識するべきである。毒性が検知されるまたは強く疑われる場合、可能な場合には上記薬物を停止すべきである（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２）。
【００１４】
ＨＣＱ及び他のアミノキノリンは炎症性疾患を治療するために使用されてきたが、本明細書で説明するように、ＨＣＱ及び他のアミノキノリンの長期投与は、網膜中へのアミノキノリンの沈着及び網膜毒性の発症を伴う。従って、ＨＣＱ及び他のアミノキノリンと比較してより少ない網膜への蓄積及びより少ない網膜毒性を示しながら、抗炎症活性を与える改良された医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
様々な実施形態において、炎症性疾患または炎症を伴う疾患を防止または治療するための組成物及び方法が提供される。特に、本発明の組成物及び方法は、様々な患者集団を、自己免疫疾患、変性炎症性疾患、代謝性炎症性疾患、並びに他の炎症性疾患及び炎症を伴う疾患を含む炎症性疾患の、危険性がある期間、初期段階及び定着した段階を始めとする疾患の過程における様々な段階で、有効な用量のアミノキノリンであるデスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）を個体に投与することによって治療することに対して好適である。本発明の組成物及び方法による初期の時点における炎症性疾患の治療は、疾患の発症、臨床症状、または疾患の進行を大幅に低減または防止することができる。いくつかの実施形態において、個体が疾患の発症の危険性が高い場合には、疾患の発症を防ぐため、疾患の初期の徴候または症状を治療するため、または疾患の初期の徴候若しくは症状を逆行させるために、治療が開始される。疾患の発症の危険性が高い個体は無症候性であってもよく、無症候性ではあるが疾患の初期の徴候を有していてもよく、または疾患の初期症状を有していてもよい。他の実施形態において、個体が初期段階の疾患を有する場合には、疾患の進行を防ぐため、疾患の初期の徴候または症状を治療するため、または疾患の初期の徴候若しくは症状を逆行させるために、治療が開始される。個体が初期段階の疾患を有する場合には、個体は初期段階の疾患の症状または徴候を有していてもよく、断続的若しくは軽度の症状を有していてもよく、または無症候性であって疾患の徴候のみを示していてもよい。他の実施形態において、個体に疾患が定着した場合には、病気の進行を防ぐため、疾患の徴候及び症状を治療するため、または疾患の徴候及び症状を逆行させるために、治療が開始される。本発明の医薬組成物の投与は、長期間、例えば、数ヶ月または数年の期間にわたって継続してもよい。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約１年間継続される。特定の実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約１年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約７年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約５年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約１０年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約１５年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は少なくとも約２０年間継続される。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱによる治療は当該個体の生涯にわたって継続される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、有効な用量のデスエチルヒドロキシクロロキン、例えばＤＨＣＱ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は、少なくとも１日当たり約５０ｍｇ（約０．８３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１００ｍｇ（約１．６６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１５５ｍｇ（約２．５８ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約２００ｍｇ（約３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約２５０ｍｇ（約４．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約３００ｍｇ（約５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約３１０ｍｇ（約５．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約３５０ｍｇ（約５．８３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約００ｍｇ（約６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約４５０ｍｇ（約７．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約４６５ｍｇ（約７．７５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５００ｍｇ（約８．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５５０ｍｇ（約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約６００ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約６２０ｍｇ（約１０．３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約８００ｍｇ（約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約９３０ｍｇ（約１５．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１０００ｍｇ（約１６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１２００ｍｇ（約２０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１３００ｍｇ（約２１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１４００ｍｇ（約２３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１５００ｍｇ（約２５ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約１６００ｍｇ（約２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）の日用量で、ＤＨＣＱ若しくは等価物を含む、ＤＨＣＱ若しくは等価物からなる、またはＤＨＣＱ若しくは等価物から実質的になる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、上記医薬製剤は、１日当たり約５０ｍｇ（約０．８３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約２００ｍｇ（約３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１００ｍｇ（約１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約４００ｍｇ（約６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約２００ｍｇ（約３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約４５０ｍｇ（約７．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約３００ｍｇ（約５ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約５５０ｍｇ（約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約４００ｍｇ（約６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約６００ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５００ｍｇ（約８．３３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約7００ｍｇ（約１１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５５０ｍｇ（約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約７５０ｍｇ（約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約６００ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約８００ｍｇ（約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約7００ｍｇ（約１１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約１０００ｍｇ（約１６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約８００ｍｇ（約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約１６００ｍｇ（約２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約９００ｍｇ（約１５ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約１２００ｍｇ（約２０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１２００ｍｇ（約１５ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約１６００ｍｇ（約２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１４００ｍｇ（約２３．３ｍｇ／ｋｇ／日）〜１日当たり約１６００ｍｇ（約２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）の日用量で、ＤＨＣＱ若しくは等価物を含む、ＤＨＣＱ若しくは等価物からなる、またはＤＨＣＱ若しくは等価物から実質的になる。
【００１８】
ここで用いられる、及び本明細書全体を通しての投与量ｍｇ／ｋｇ／日は、６０ｋｇのヒトの理想体重に基づいている（Ｍａｒｍｏｒら、クロロキン及びヒドロキシクロロキン網膜症の検診に関する改訂勧告、Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８：４１５〜４２２；Ｐａｉら、「理想的な」体重式の起源（Ｔｈｅ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  “Ｉｄｅａｌ”  Ｂｏｄｙ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ）  Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、２０００、３４（９）：１０６６〜１０６９；Ｗａｌｐｏｌｅら、ＢＭＣ公衆衛生（ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＢＭＣ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ２０１２、１２：４３９）１２：４３９）。他の実施形態において、投与量ｍｇ／ｋｇ／日は、６０ｋｇのヒトの平均除脂肪体重に基づいている(Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ  ＡＨ、抗マラリア薬を用いた関節リウマチの長期治療における投与量の改善（Ｄｏｓｅ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌｓ）  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８３、７５（補遺）：４０〜４５；Ｈｕｍｅ，Ｒ、身長及び体重からの除脂肪体重の予測（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｗｅｉｇｈｔ）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９６６、１９（４）：３８９〜９1、ＰＭＣ  ４７３２９０、ＰＭＩＤ  ５９２９３４１；Ｗｏｌｆｅ及びＭａｒｍｏｒ、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス患者におけるヒドロキシクロロキン網膜毒性の発生率及び予測因子、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０、６２（６）：７７５〜７８４)。
【００１９】
治療を受けている当該患者及び疾病に応じて、並びに投与経路に応じて、ＤＨＣＱは、一般に１日当たり約５０〜１６００ｍｇ（０．８３〜２６．６ｍｇ／ｋｇ／ｇ／日）の用量で投与されることとなる。上記範囲は広いが、これは、一般に、異なる哺乳類に対する治療効果の有効性は大幅に変化し、一般的には、ヒトにおいてはマウスにおける場合よりも、（単位体重当たりの）投与量が１／２０、１／３０、１／４０少ない、または１／５０少ないことすらあるためである。同様に、投与様式が投与量に大きな影響を与える場合がある。従って、例えば、マウスにおける経口投与量は、マウスにおける注射投与量の１０倍である場合がある。結果として、マウスに対する好ましい範囲は約２．５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、マウスにおけるいくつかの実施形態においては約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である一方、ヒトに対しては、約０．８３〜２６．６ｍｇ／ｋｇ／日とすることができ、いくつかの実施形態においては約６．６７〜１３．３ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。一般的な成人用量は、１日当たり約４００ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇ、または１日当たり約５５０ｍｇ、または１日当たり約６００ｍｇ、または１日当たり約７００ｍｇ、または１日当たり約７５０ｍｇ、または１日当たり約８００ｍｇ、または本願の他所での日用量に記載された量とすることができる。日用量の総量は、１日当たり２回に分けた、または１日当たり３回に分けた投薬で接種してもよい。一実施形態において、１日当たり約２００ｍｇを２回（１日当たり計約４００ｍｇ、約６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約２５０ｍｇを２回（１日当たり計約５００ｍｇ、約８．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約２７５ｍｇを２回（１日当たり計約５５０ｍｇ、約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約３００ｍｇを２回（１日当たり計約６００ｍｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約３５０ｍｇを２回（１日当たり計約７００ｍｇ、約１１．６６ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約４００ｍｇを２回（１日当たり計約８００ｍｇ、約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、または本願の他所に記載の合計用量でよい。投薬は食事と一緒に摂取してもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、治療は、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）の、１種または複数種の活性薬剤との相乗的な組み合わせであって、ＤＨＣＱ及び、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等の、１種または複数種のスタチンを含んでもよく、これらからなる、またはこれらから本質的になる上記相乗的な組み合わせを投与することを含んでもよい。上記相乗的な組み合わせの上記活性な薬剤は別個に投与することができ、または単一の単位投薬（すなわち、「固定の投薬組み合わせ」）として同時投与することができる。それぞれのまたは全ての上記活性薬剤は、それに限定されないが、固体経口剤形を始めとする様々な形態で製剤化することができる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、商業上の使用に好適な包材が、本発明の方法に従って炎症を治療すること、例えば、任意選択で１種または複数種の追加の薬剤、例えば本明細書記載の１種または複数種のスタチンとの組み合わせでＤＨＣＱを含み、ＤＨＣＱからなり、またはＤＨＣＱから本質的になり、並びに、上記包材（例えば、カートンまたは容器）、印刷された使用説明及び情報提供の資料であって、上記カートン若しくは上記カートンに封入された上記容器に貼付されるか、または上記カートンまたは容器の一体となった部分として表示されてもよく、それを読む者に、炎症性疾患の初期段階で個体に投与される場合には、当該活性成分が、疾患の初期段階の後に続く任意の組織の傷害、損傷または減損を寛解させる、低減する、積極的に治療する、逆行させるまたは防止することを伝える文言を謳う上記資料を伴う医薬製剤のために提供される。カートン及び／または容器を備える本明細書記載の上記包材は、特に使用説明及び情報提供の資料を始めとして、医薬の販売及び使用に関する全ての規制要件に準拠することができる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、炎症性疾患の発症の「危険性がある」、または「初期段階」にある個体を識別するステップを含む。炎症性疾患の発症の「危険性がある」は、（１）炎症性疾患の発症の危険性が高い個体、及び（２）「前臨床」病態を示すが、炎症性疾患の診断基準を充足していない（従って、正式には炎症性疾患を有すると見なされない）個体を包含する。
【００２３】
炎症性疾患の発症の「危険性が高い」（発症の「危険性がある」ともいう。）個体とは、一般集団に比べて炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症するより高い蓋然性を有する個体である。かかる個体は、以下の事項の１または複数を示すまたは有することに基づいて識別することができる。すなわち、炎症性疾患の家族歴；当該個体をかかる炎症性疾患に罹患し易くする特定の遺伝的変異型（遺伝子）または遺伝的変異型の組み合わせの存在；炎症性疾患の発症に関連する身体所見、臨床検査結果、画像診断所見、マーカー検査結果（「バイオマーカー」検査結果ともいう。）、または代謝性疾患の発症に関連するマーカーの検査結果の存在；炎症性疾患に関連する臨床徴候の存在；炎症性疾患に関連する特定の症状の存在（当該個体は多くの場合無症候性ではあるが）；炎症のマーカー（「バイオマーカー」ともいう。）の存在；及び個体が、その生涯にわたって炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する高い蓋然性を有することを示す他の所見である。炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い個体の殆どは無症候性であり、該個体が発症する危険性がある疾患に関係する症状を経験していない。
【００２４】
炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い個体の群に含まれるのは、「前臨床病態」を示す個体であるが、これらに限定されない。「前病態」は、発症、身体所見、臨床検査結果、画像診断所見、及びその他の結果として当該個体が炎症性疾患の診断基準を充足することとなる所見に基づいて診断することができ、従って正式に診断されるものである。「前臨床病態」を有する個体は、当該個体が当該炎症性疾患を発症する過程にあることを示唆する所見を示すが、症状、臨床所見、臨床検査所見、及び／または画像診断所見等を始めとする、当該炎症性疾患の正式な診断の診断基準を充足するために必要な所見を示さない。いくつかの実施形態において、前臨床病態を示す個体は、遺伝子変異型または遺伝子変異型の組み合わせであって、当該遺伝子変異型または当該遺伝的変異型の組み合わせを有していない個体と比較して、当該個体が疾患の発症の危険性が高いと位置付ける上記遺伝子変異型または遺伝子変異型の組み合わせを有する。いくつかの実施形態において、これらの個体は、当該個体が炎症性疾患の発症の危険性が高いと位置付ける臨床検査結果、または身体所見、または症状、または画像診断所見を有する。いくつかの実施形態において、前臨床病態を有する個体は無症候性である。いくつかの実施形態において、前臨床病態を有する個体は、特定の遺伝子、特定のタンパク質、炎症マーカー、代謝マーカー、及び他のマーカーの発現の水準の増加または減少を示す。
【００２５】
いくつかの実施形態において、炎症性疾患の危険性が高い個体は、炎症のマーカー（「炎症マーカー」または「炎症バイオマーカー」ともいう。）の上昇を示す。炎症の分子マーカーの例としては、ｃ反応性タンパク質（ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＣＲＰ）、高感度ＣＲＰ（ｈｉｇｈ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ＣＲＰ）（ｈｓ−ＣＲＰ）（または標準のＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）（ＥＳＲ）、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、フィブリノゲン、血液またはその他の生物学的流体中のサイトカイン、サイトカイン、抗体（自己抗体、または抗微生物抗体など）、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列（例えば、１種若しくは複数種のサイトカインまたは他の免疫分子をコードするｍＲＮＡ）、他の炎症のマーカー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。本方法は、例えば、１種または複数種の炎症のマーカーの検知及び分析によって、治療の前に炎症の存在を判定することを含むことができ、ここで、炎症の徴候を示す疾患の初期段階にある個体が、本発明の製剤を用いた治療の対象として選択される。いくつかの実施形態において、上記治療は、組織の損傷を寛解させる、低減する、積極的に治療する、逆行させるまたは防止する。いくつかの実施形態において、上記炎症性疾患は、例えばＲＡ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、上記炎症のマーカー（または炎症マーカー）は、代謝マーカー（本明細書において「代謝性疾患マーカー」ともいう。）である。いくつかの実施形態において、上記疾患は、例えば、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症等の代謝性疾患に関与する炎症性要素を含む。いくつかの実施形態において、上記疾患は、ＯＡ、アルツハイマー病、または黄斑変性などの変性疾患である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記炎症のマ−カ−は異常な代謝マーカー（本明細書において「代謝性疾患マーカー」ともいう。）であり、該異常な代謝マーカーは、約１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧、約１．７ｍｍｏｌ／Ｌ以上の血漿トリグリセリドレベル、男性については約０．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下、女性については約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の高密度リポタンパク質コレステロール（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）（ＨＤＬ−Ｃ）レベル、約２０μｇ／分以上の微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄量比若しくは約３０ｍｇ／ｇ以上のアルブミン：クレアチニン比、約１００ｍｇ／ｄＬより高い空腹時血糖値、約２００より高い食後２時間の血糖値、または約６．５ｍｇ／ｄＬより高いヘモグロビンＡ１ｃからなる群より選択される。異常な代謝マーカーを有する患者は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症の危険性が高い個体を識別するまたは治療するステップを含む。これらの炎症性疾患の発症の危険性が高い個体は、疾患の危険因子を有する、及び／または本明細書記載の「前臨床」状態にある、並びに場合により無症候性であることがあり得る。本明細書に記載した、ＤＨＣＱ単独またはＤＨＣＱのスタチンとの相乗的組み合わせを用いたこの時点での治療は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症を防止することにおいて並外れて価値があるが、本発明によって提供されるような、長期間にわたって許容できる安全かつ有効な療法を処方することが重要である。
【００２８】
個体における「初期段階の疾患」の判定は、初期疾患の存在を示す少なくとも１種のマーカーの存在について個体を分析することを含むことができる。いくつかの実施形態において、上記方法は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症することまたはその初期段階にあることの危険性が高いことを予測する１種、２種、３種、４種、またはそれ以上のマーカーの存在について個体を分析すること含む。いくつかの実施形態において、上記マーカーの少なくとも１種は、関節鏡検査、Ｘ線画像診断、超音波画像診断、磁気共鳴画像診断（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＴ）等を含むが、これらに限定されない画像診断マーカーである。いくつかの実施形態において、上記マーカーの少なくとも１種は炎症の分子マーカーであり、ここで、生物学的試料が当該個体より得られ、例えば、高感度Ｃ反応性タンパク質（または標準のＣＲＰ）、赤血球沈降速度、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、フィブリノゲン、サイトカイン、抗体（自己抗体または抗微生物抗体）、軟骨成分、プロテアーゼ、ＲＮＡ分子（例えば、１種若しくは複数種のサイトカインまたは他の免疫分子をコードするｍＲＮＡ）等の分子の存在について分析され、対照または基準値と比較され、上記分子マーカーのレベルの変化が初期疾患を示す。いくつかの実施形態において、初期段階の疾患は、約６ヶ月間未満の症状の存在によって定義される。いくつかの実施形態において、初期段階の疾患は、正式に炎症性疾患と診断された期間が約６ヶ月未満であることによって定義される。いくつかの実施形態において、初期段階の疾患は症状を伴わない。いくつかの実施形態において、初期段階の疾患は軽度の症状を伴う。いくつかの実施形態において、初期段階の疾患は、２、３年毎に一度のみ症状が出る、または２、３ヶ月毎に一度症状が出る、または２、３日毎に一度症状が出る、またはそれぞれの日の一部の間のみ症状が出るというような、断続的な症状を伴う。初期段階の炎症性疾患を有すると識別されたかかる個体は、次に、本明細書に記載のＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱのスタチンとの相乗的な組み合わせを用いて有利に治療することができる。
【００２９】
ある実施形態において、本発明は、定着した炎症性疾患または炎症を伴う疾患を有する個体の治療を対象とする。上記炎症性疾患は、症状、徴候、臨床的特徴、臨床検査結果、画像診断検査結果、バイオマーカーの結果、及び医師が、当該個体が炎症性疾患を有すると正式に診断することを可能にする他の所見を示す個体に基づいて診断される。いくつかの実施形態において、定着した炎症性疾患とは、それに対して、個体が医師によって下された正式な診断を６ヶ月間よりも長期にわたって受けている炎症性疾患である。定着した炎症性疾患においては、疾患の徴候または症状は、例えば、初期段階の炎症性疾患と診断された個体に関する症状と比較して、より重篤となる可能性がある。定着した炎症性疾患においては、疾患の過程が、組織または器官の損傷を引き起こす場合がある。本明細書で説明するように、ある実施形態において、定着した疾患を有する個体における炎症の判定は、炎症の存在を示す少なくとも１種のマーカーの存在に関して個体を分析することを含むことができる。
【００３０】
疾患の危険性がある、初期段階の疾患を有する、または定着した疾患を有する個体における炎症の判定は、少なくとも１種の、炎症または代謝異常の存在を示すマーカーの存在に関して個体を分析することを含むことができる。炎症のマーカーとしては、分子マーカー、代謝マーカー、臨床マーカー及び画像診断マーカーが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記方法は、炎症を示す１種、２種、３種、４種、またはそれ以上の炎症のマーカーの存在に関して個体を分析することを含み、該炎症は全身的なまたは局部的な炎症の場合がある。いくつかの実施形態において、上記炎症のマーカーの少なくとも１種は、Ｘ線画像診断、超音波画像診断、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）等を含むが、これらに限定されない画像診断マーカーである。いくつかの実施形態において、上記炎症のマーカーの少なくとも１種は分子マーカーであり、ここで、生物学的試料が当該個体より得られ、例えば、高感度ＣＲＰ（または標準のＣＲＰ）、サイトカイン、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、フィブリノゲン、抗体（自己抗体または抗微生物抗体）、軟骨成分、プロテアーゼ、ＲＮＡ配列（例えば、１種若しくは複数種のサイトカインまたは他の免疫分子をコードするｍＲＮＡ）等の分子の存在に関して分析され、対照または基準値と比較され、上記分子マーカーのレベルの変化が炎症を示す。いくつかの実施形態において、上記炎症のマーカーは、異常な臨床マーカーである。異常な炎症の臨床マーカーの例としては、身体所見検査上の腫大、身体所見検査上の圧痛、及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、炎症を示すマーカーは、局所的な炎症、すなわち罹患した関節、中枢神経系、または別な組織、器官若しくは体内の部位にある炎症の存在を示す。いくつかの実施形態において、上記炎症のマーカーは異常な代謝マーカーであり、該異常な代謝マーカーは、約１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧、約１．７ｍｍｏｌ／Ｌ以上の血漿トリグリセリドレベル、男性については約０．９ｍｍｏｌ／Ｌ以下、女性については約１．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベル、約２０μｇ／分以上の微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄量比若しくは約３０ｍｇ／ｇ以上のアルブミン：クレアチニン比、約１００ｍｇ／ｄＬより大きい空腹時血糖値、約２００より大きい食後２時間の血糖値、または約６．５ｍｇ／ｄＬより大きいヘモグロビンＡ１ｃからなる群より選択される。個体における異常な炎症マーカーまたは代謝マーカーの測定値または検知は、当該個体が、定着した炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い、その前臨床段階にある、その初期段階にある、またそれを有することを予見している。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、及びビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）の化学構造を示す図である。
【図１Ｂ】ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、及びビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）の化学構造を示す図である。
【図２】ビヒクル（対照）、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＤＣＱ、及びＢＤＣＱを用いた疾患の予防を比較した、関節リウマチのマウスモデルにおける、「関節炎スコア」対「追加免疫（関節炎を誘導するための２回目の免疫化）後の日数」のプロットを示す図である。
【図３】マウス多発性硬化症の発症の防止に関して、ビヒクル、ＨＣＱ、ＢＤＣＱ、及びＤＨＣＱを比較した、「平均臨床スコア」対「免疫化後の時間」のプロットを示す図である。
【図４】定着したマウス多発性硬化症の、ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱによる治療を比較した「平均臨床スコア」対「免疫化後の時間」のプロットを示す図である。
【図５】マウス変形性関節症のビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱによる治療を比較した、軟骨変性スコアのグラフである。
【図６】ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱを用いた治療を比較した、「軟骨変性スコア」、「骨棘スコア」及び「滑膜炎スコア」を含む、マウス変形性関節症の進行に関係する種々のパラメータの表である。
【図７】食餌性肥満症を有するマウスにおける非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）（ＮＡＳＨ）の発症の防止に関して、ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱを比較した、肝臓組織の顕微鏡写真並びに肝臓スコア、ＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルのグラフである。
【図８】マウス食餌性肥満症における定着した非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱによる治療を比較した、肝臓組織の顕微鏡写真並びに肝臓スコア、ＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルのグラフである。
【図９】マウス食餌性肥満症におけるＩＩ型糖尿病、高脂血症及び代謝症候群のビヒクル、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、及びＤＣＱによる治療を比較した、グルコース、トリグリセリド、及びコレステロールレベルのグラフである。
【図１０】リポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）で刺激したヒト末梢血単核細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ）（ＰＢＭＣ）の、異なる量のＨＣＱまたはＤＨＣＱでの処理を比較した、ＴＮＦαレベルのグラフである。
【図１１】ビヒクル（対照、ＣＴＲＬ）、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、及びＢＤＣＱへの２４時間の曝露を比較した、イン・ビトロで培養した網膜色素上皮細胞の顕微鏡写真を示す図である。
【図１２】ビヒクル、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、及びＢＤＣＱへの曝露を比較した、網膜色素細胞の生存のパーセンテージを比較したグラフである。
【図１３】ＨＣＱまたはＤＨＣＱのいずれかを用いて治療したマウス由来の血漿、網膜組織、手術した関節滑膜、及び手術していない関節滑膜中のＨＣＱ及びＤＨＣＱの蓄積を比較したグラフである。
【図１４】ＨＣＱまたはＤＨＣＱのいずれかを用いて治療したマウス由来の種々の組織中のＨＣＱ及びＤＨＣＱレベルの比を比較したグラフである。
【図１５】ＨＣＱまたはＤＨＣＱのいずれかを用いて治療したマウス由来の網膜組織及び血漿中のＨＣＱ及びＤＨＣＱレベルの比を比較したグラフである。
【図１６】ＨＣＱまたはＤＨＣＱのいずれかを用いて治療したマウス由来の手術した関節滑膜及び網膜組織中のＨＣＱ及びＤＨＣＱレベルの比を比較したグラフである。
【図１７】ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱを用いて治療したマウスの網膜細胞層の顕微鏡写真であり、神経節細胞層の核収縮を示す図である。
【図１８】ビヒクル、ＨＣＱ、及びＤＨＣＱを用いて治療したマウスに関する神経節細胞層中の細胞数を比較したグラフである。
【図１９】ビヒクル、アトルバスタチン、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、ＤＣＱ、アトルバスタチン＋ＨＣＱ、アトルバスタチン＋ＤＨＣＱ、及びアトルバスタチン＋ＢＤＣＱを用いて治療したマウスに関する軟骨変性スコアを比較したグラフである。
【図２０】アトルバスタチン、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、ＤＣＱ、アトルバスタチン＋ＨＣＱ、アトルバスタチン＋ＤＨＣＱ、及びアトルバスタチン＋ＢＤＣＱを用いて治療した対象に関する軟骨変性スコア、骨棘スコア、及び滑膜炎スコアを、ビヒクル（対照）を用いて治療した対象との対比で比較した表である。
【図２１】ＨＣＱとの対比でＨＣＱ＋アトルバスタチン、アトルバスタチンとの対比でＨＣＱ＋アトルバスタチン、ＤＨＣＱとの対比でＤＨＣＱ＋アトルバスタチン、及びアトルバスタチンとの対比でＤＨＣＱ＋アトルバスタチンをそれぞれ用いて治療したマウスに関する軟骨変性スコア、骨棘スコア、及び滑膜炎スコアを比較した表である。
【図２２】ビヒクル（ＣＴＲＬ）、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、アトルバスタチン（アトルバ）、ＨＣＱ＋アトルバスタチン、及びＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いて治療した、変形性関節症を有するマウス由来の滑膜組織中の炎症性サイトカインのレベルを表わすヒートマップパネルを示す図である。
【図２３】種々の治療に対する炎症性サイトカインのレベルを比較したグラフである。
【図２４】種々の治療に対する炎症性サイトカインのレベルを比較したヒートマップパネルを示す図である。
【図２５】１６週間の非盲検の治験（ＮＣＴ０１６４５１７６）において、内側区画膝変形性関節症を有する被験者について観測された、炎症及び疼痛に関係する種々のスコアを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
多くの疾患は、疾患の開始及び／または進行に関与して、根底にある炎症性要素を有している。従って、炎症性疾患及び炎症を伴う疾患の範囲は広く、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及び自己免疫性肝炎などの自己免疫疾患；変形性関節症（ＯＡ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び黄斑変性症などの変性疾患；ヒト免疫不全ウィルス（ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＩＶ）、慢性Ｃ型肝炎ウィルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＣＶ）感染症、慢性Ｂ型肝炎ウィルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＢＶ）、慢性サイトメガロウィルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）（ＣＭＶ）感染症、結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＴＢ）感染症、並びに他の慢性ウィルス及び細菌感染症などの慢性感染症；ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及びアルコール性脂肪性肝炎を始めとする代謝性疾患；アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患；炎症から生起し炎症を誘導し得るがん；並びに炎症性要素を伴う他の疾患を含む。
【００３３】
更なる炎症性疾患及び炎症を伴う疾患としては、尋常性ざ瘡；集簇性ざ瘡；閃光状アクネ；喘息；セリアック病；慢性前立腺炎；潰瘍性大腸炎；顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎；クローン病；アトピー性皮膚炎；憩室炎；糸球体腎炎；間質性膀胱炎；Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を始めとする（但し、これらに限定されない）ウィルス性肝炎；間質性膀胱炎；過敏性腸症候群；再灌流傷害、サルコイドーシス；アミロイドーシス；及び心臓、肺、腎臓、膵臓、骨髄、幹細胞、皮膚、角膜、及び膵島細胞移植を始めとする（但し、これらに限定されない）移植拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。更なる炎症性疾患及び炎症を伴う疾患としては、がん及び前がん状態並びに関連する炎症反応が挙げられる。更なる炎症性疾患及び炎症を伴う疾患としては、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）、及びＢ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）による慢性感染症；梅毒；リケッチア病；ライム病；細菌性蜂巣炎；慢性真菌感染症；エールリヒア症；ＨＨＶ−６；単純ヘルペスウィルス１及び２；糞線虫症；エプスタイン・バーウィルス；サイトメガロウィルス；マイコプラズマ感染症；クロイツフェルト・ヤコブ病；オンコセルカ症；ノカルディア；ウィップル病；マイコバクテリア症；白癬感染、及びチクングニア、ロス川ウィルス、または他のアルファウィルスを始めとする（但し、これらに限定されない）アルファウィルスを含む、炎症を伴う感染症が挙げられるが、これに限定されない。更なる炎症性疾患及び炎症を伴う疾患としては、抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；ドケルヴァン甲状腺炎；グレーブス甲状腺炎；副腎炎；Ｉ型糖尿病；下垂体炎、尋常性天疱瘡；水疱性類天疱瘡；イートン・ランバート症候群；重症筋無力症；アジソン病；強直性脊椎炎；円形脱毛症；自己免疫性溶血性貧血；免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性肝炎；ベーチェット病；心筋症；慢性疲労症候群；慢性炎症性脱髄性多発神経障害；自己免疫性内耳疾患；瘢痕性類天疱瘡；ドゴー病；皮膚筋炎／若年性皮膚筋炎；多発性筋炎；封入体筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；混合性結合組織病；悪性貧血血管炎；多発性軟骨炎；多腺性自己免疫症候群；リウマチ性多発筋痛症；原発性胆汁性肝硬変；乾癬、乾癬性関節炎；レイノー現象；ライター症候群；反応性関節炎；リウマチ熱；強皮症；シェーグレン症候群；スティッフマン症候群；高安動脈炎；側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎；結節性多発動脈炎；ブドウ膜炎；白斑；自己免疫ウィルソン病；血液凝固因子に対する自己反応性に起因する出血性疾患；慢性蕁麻疹；並びに多発性血管炎を伴う肉芽腫症、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、低補体蕁麻疹様血管炎、及び結節性多発動脈炎を始めとする（但し、これらに限定されない）血管炎が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
一分類において、炎症性疾患は、疼痛、腫大、熱をもつこと、発赤を始めとする目に見える炎症などの臨床症状（異常な臨床マーカー）を示す疾患と見なされる。この分類の炎症性疾患としては、ＲＡ、ＳＬＥ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＭＳ、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及びＯＡが挙げられようが、勿論これらに限定されるものではない。
【００３５】
炎症を伴う疾患は、その根底にある病理において、病巣性の、多病巣性の、または全身性の炎症過程を有しているが、これらは、明らかな臨床上の炎症を伴わない器官及び系の機能障害として現れる。この分類においては、高脂血症及びインスリン抵抗性は炎症を伴う疾患と呼ばれる。高脂血症などの健康状態は、それが潜在的な病理に関連する代謝異常であるため、本明細書において疾患と見なすことができる。同様に、インスリン抵抗性は、それが潜在的な病理に関連する代謝異常であるため、本明細書において疾患と見なすことができる。従って、高脂血症及びインスリン抵抗性は、炎症を伴う疾患と考えることができる。相当な比率の高脂血症、インスリン抵抗性の患者が、本格的なＮＡＳＨ（ｆｒａｎｋ  ＮＡＳＨ）またはその前段階であるＮＡＦＬＤの有無に拘わらず、代謝症候群として知られるものを有している。代謝症候群とは、心疾患、糖尿病、または他の健康上の問題を発症する危険性を高める、高血圧症、肥満症、高脂血症、及び（本格的な糖尿病（ｆｒａｎｋ  ｄｉａｂｅｔｅｓ）または高空腹時血糖値若しくは耐糖能障害として発症する）インスリン抵抗性を始めとする一群の因子をいう（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９：４３３〜４３８）。代謝症候群は、当該症候群の結果として、並びにその開始、進行、及び最終的な発病機序に対する要因としての両方で、炎症に関連している（Ｒｏｍｅｏ  ＧＲら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０１２  ３２（８）：１７７１〜６；ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ｃら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００８  ５８２（１）：９７〜１０５； Ｍａ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２０１２  ２８（５）：３８８〜９４）。このことは、部分的には、肥満脂肪組織におけるマクロファージの蓄積に起因し、該肥満脂肪組織においては、飽和脂肪酸及び循環リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）による刺激に応答して、マクロファージがＴＮＦ及び他の炎症性サイトカインを産生する（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４；Ｂｈａｒｇａｖａ  Ｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２０１２  ４４２（２）：２５３〜６２）。更に、ＴＮＦ阻害は、インスリン抵抗性を抑制し得る（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４）。しかしながら、長期的なＴＮＦ阻害の危険性が大きく、また注射療法を必要とする。脂肪マクロファージの活性化及びサイトカイン産生を寛解させるための安全で有効な薬剤を特定することは有益なこととなろう。多くの抗炎症剤及び免疫抑制剤は、それ自体が有害な代謝上の危険性（すなわち、高血圧、インスリン抵抗性、高脂血症、及び／または肝脂肪症）を伴うため、かかる薬剤が代謝プロファイルに有利な効果を有する場合には、これは非常に有利となろう。
【００３６】
炎症性疾患のための様々な治療薬が存在し、例としては、イブプロフェン、ナプロシン及びアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ）（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾン及びメチルプレドニゾロンなどのステロイド；メトトレキサート、スルファサラジン、イムラン、シクロホスファミドを始めとする免疫細胞の増殖を阻害する低分子薬；イマチニブ、トファシチニブ、及びその他を始めとする低分子キナーゼ阻害薬；ＴＮＦを標的とする（アダリムマブ、インフリキシマブ等）、ＩＬ−６を標的とする（ＩＬ−６受容体を標的とするトシリズマブ）、ＩＬ−１を標的とする（カナキヌマブ）、ＩＬ−１７を標的とする（セクキヌマブ）、ＩＬ−１２ｐ４０を標的とする（ウステキヌマブ）、及びその他を標的とする抗体治療薬；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、エタネルセプト、及びＩＬ−１受容体アンタゴニスト（アナキンラ）を始めとする非抗体生物学的治療薬が挙げられる。これらの薬剤は、異なる炎症性疾患に対して特異的な治療活性を示すことが周知である。例えば、抗ＴＮＦ抗体は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬及び強直性脊椎炎を効果的に治療するが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び血管炎の治療においては有効でなく、多発性硬化症を悪化させ、慢性Ｃ型肝炎ウィルス感染症を有するＲＡ及び乾癬の患者での使用には適するが、Ｂ型肝炎ウィルスの複製及び感染症の悪化を誘発するそれらの性質に起因して、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染症を有する患者には禁忌である。その一方、ウステキヌマブは乾癬を効果的に治療するが、関節リウマチまたは多発性硬化症においては恩恵がもたらされない。一方、メトトレキサートは関節リウマチ及び乾癬において効能を示すが、ＳＬＥまたはクローン病を治療しない。結果として、いずれの炎症性疾患または炎症を伴う疾患に対して、特定の抗炎症薬が恩恵をもたらすこととなるかを予測することは不可能である。抗炎症薬の臨床的有効性は適応症によって大きく異なるのみならず、特定の抗炎症薬は当該疾患の他の症状を悪化させ得る。従って、当該の特定の炎症性疾患に対する、安全、適切、且つ有効な治療として抗炎症候補薬を設定するためには、それぞれの抗炎症候補薬は、実験的に試用され、特定の炎症性疾患の治療に対する効能を提供することが実証されなければならない。
【００３７】
関節リウマチ（ＲＡ）は、通常、末梢関節の対称的な炎症を特徴とし、一般的な症状の有無に拘わらず、潜在的に関節及び関節周囲の構造の進行性の破壊をもたらす慢性症候群である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  ４２３（６９３７）：３５６〜６１；ＭｃＩｎｎｅｓ及びＳｃｈｅｔｔ（２０１１）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６５（２３）：２２０５〜１９）。原因は不明である。遺伝的素因が特定されており、いくつかの集団において、クラスＩＩ組織適合性遺伝子のＨＬＡ−ＤＲ  β１遺伝子座におけるペンタペプチドに局在化している。環境要因もまた関与し得る。例えば、喫煙は、「共有エピトープ」多型を含むＨＬＡ−ＤＲ４を有する個体のＲＡ発症の危険性を約１０〜２０倍増加させる。喫煙は、抗シトルリン化タンパク質抗体（ａｎｔｉ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＡＣＰＡ）応答を誘導すると考えられ、該応答は市販の環状シトルリン化ペプチド（ｃｙｃｌｉｃ−ｃｉｔｒｕｌｌｉｎａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＣＣＰ）アッセイを用いて測定される（Ｋｌａｒｅｓｋｏｇら（２００６）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５４（１）：３８〜４６）。更に、歯周炎及びポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）による感染症もまた、ＲＡの発症につながる自己免疫反応の開始に関与する可能性がある（Ｒｕｔｇｅｒ及びＰｅｒｓｓｏｎ  ２０１２、Ｊ  Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ４）。免疫学的変化は多数の因子によって開始され得る。全ての人口の約０．６％が罹患し、女性は男性よりも２〜３倍より高い頻度で罹患する。発症は如何なる年齢であっても起こり得るが、最も頻度が高いのは２５歳と５０歳との間である。
【００３８】
病原性に重要である可能性がある主だった免疫学的異常としては、関節液細胞及び血管炎において見られる抗体及び免疫複合体が挙げられる。形質細胞がこれらの複合体に関与する抗体を産生する。滑膜組織に浸潤するリンパ球は主としてＴヘルパー細胞であり、Ｔヘルパー細胞は炎症誘発性サイトカインを産生し得る。マクロファージ及びそのサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）もまた、罹患滑膜において多数存在する。接着分子の増加が、滑膜組織における炎症細胞の遊出及び保持に関与する。初期疾患におけるいくつかのリンパ球及び血管の変化に伴って、マクロファージ由来の表層細胞の増加が顕著である。
【００３９】
慢性的に罹患した関節においては、滑膜表層細胞の数及び大きさの増加並びにリンパ球及び形質細胞によるコロニー形成のために、通常は繊細な滑膜が多数の絨毛様ヒダを成長させ肥厚する。上記表層細胞は、軟骨の破壊に関与し得るコラゲナーゼ及びストロメライシン、リンパ球増殖を刺激するインターロイキン−１、及びプロスタグランジンを始めとする様々な物質を産生する。浸潤した細胞は、初めは細静脈周囲の、後に胚中心と共にリンパ濾胞を形成し、インターロイキン−２、他のサイトカイン、ＲＦ、及びその他の免疫グロブリンを合成する。フィブリン沈着、線維症、及び壊死も存在する。過形成滑膜組織（パンヌス）は、軟骨、軟骨下骨、関節包、及び靭帯を侵食することがある。ＰＭＮは滑膜においては顕著ではないが、多くの場合、関節液中で大勢を占める。
【００４０】
通常発症は、進行性の関節の障害を伴い潜行性であるが、複数の関節における同時の炎症を伴い突然の場合もある。炎症を起こしたほぼ全ての関節における圧痛が、最も感知可能な身体的所見である。滑膜肥厚は最も特異的な身体的所見であり、最終的には罹患した殆どの関節で発生する。手の小さな関節（特に近位指節間関節及び中手指節関節）、足関節（中足指節）、手首、肘、足首の対称的な障害が一般的であるが、初期症状は如何なる関節でも発生し得る。ＲＡは、ＲＡ患者の関節縁及び軟骨下骨における骨の分解及び再構築による限局性骨びらんの発症を特徴とする。一部のＲＡの顕著な特徴は、リウマチ因子（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ｆａｃｔｏｒｓ）（ＲＦ）及び抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）を始めとする自己抗体の発生である。ヒトγ−グロブリンに対する抗体であるＲＦは、ＲＡ患者の約７０％に存在する。しかしながら、ＲＦは、全身エリテマトーデスなどの他の膠原病、肉芽腫性疾患、ウィルス性肝炎、亜急性細菌性心内膜炎、及び結核などの慢性感染症、並びにがんを始めとする他の疾患の患者に、多くの場合低力価で発生する。ＲＦの低い力価は、少ない割合の一般集団においても発生し、高齢者においてより一般的に発生する。疾患の別な指標は、臨床的な抗ＣＣＰ（環状シトルリン化ペプチド）抗体試験を用いて測定されるＡＣＰＡの存在である。抗ＣＣＰ抗体は、ＲＡの診断に対してほぼ６０％の感度及び９５％の特異度であり、ＲＦと同様に、より悪い予後を予測する。
【００４１】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、頬の発疹、口腔潰瘍、光過敏症、漿膜炎、発作、低白血球数、低血小板数、発作、抗核抗体（ａｎｔｉ−ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（ＡＮＡ）検査陽性、及び陽性の他の自己抗体を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、ポリクローナルＢ細胞の活性化を特徴とする自己免疫疾患であり、ポリクローナルＢ細胞の活性化は、組織の損傷に関与する免疫複合体及び炎症をもたらす多様な抗タンパク質及び非タンパク質自己抗体をもたらす（当該疾患の総説としては、例えば、Ｋｏｔｚｉｎら、１９９６、Ｃｅｌｌ  ８５：３０３〜０６を参照されたい。）。ＳＬＥは、悪化と寛解を特徴とする様々な経過があり、研究することが困難である。例えば、一部の患者は、主として皮膚の発疹及び関節痛を示し、自然寛解を示し、殆ど投薬を必要としない場合がある。その対極として、高用量のステロイド及びシクロホスファミドなどの細胞毒性薬による療法を必要とする、重度かつ進行性の腎障害（糸球体腎炎及び脳炎）を示す患者が含まれる。ヒドロキシクロロキンは、ＳＬＥの進行を遅らせ、ＳＬＥの管理のための主力治療薬である。
【００４２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の脱髄を特徴とする衰弱性、炎症性の神経学的疾患である。該疾患は主として若年成人が罹患し、女性の発生率が高い。該疾患の症状としては、疲労、しびれ、振戦、ヒリヒリ感、感覚異常、視覚障害、めまい、認知障害、泌尿器機能障害、運動性減退、及び抑うつが挙げられる。当該疾患の臨床上の様式が４の類型に分類される。すなわち、再発−寛解型、二次性進行型、一次性進行型及び進行−再発型である（（Ｓ．Ｌ．Ｈａｕｓｅｒ及びＤ．Ｅ．Ｇｏｏｄｋｉｎ、ハリソンの内科の原理、第１４版中の「多発性硬化症及び他の脱髄疾患」（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、第２巻、Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９８、２４０９〜１９ページ）。
【００４３】
炎症性腸疾患としてはクローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられ、腸の自己免疫攻撃を伴う。これらの疾患は、慢性の下痢、頻繁な出血、並びに結腸機能不全の症状を引き起こす。
【００４４】
全身性硬化症（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＳＳｃ、または強皮症）は、皮膚及び内臓の線維症並びに広範囲の血管障害を特徴とする自己免疫疾患である。ＳＳｃの患者は、皮膚硬化症の程度に応じて分類される。すなわち、限定的なＳＳｃの患者は顔、首、及び遠位四肢の皮膚の肥厚を有する一方、びまん性ＳＳｃの患者は、体幹、腹部、及び近位四肢にも障害を有する。内部器官の障害は、限定的な疾患よりも、びまん性の患者における疾患の過程の初期において起こる傾向にある（Ｌａｉｎｇら（１９９７）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ４０：７３４〜４２）。重篤な内部器官の障害を発症するびまん性ＳＳｃの患者の大多数は、診断後最初の３年以内に該障害を発症すると同時に、皮膚が次第に線維症になっていく（Ｓｔｅｅｎ及びＭｅｄｓｇｅｒ（２０００）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ４３：２４３７〜４４）。かなりの罹患率及び死亡率の原因となるびまん性ＳＳｃの共通な症状としては、間質性肺疾患（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＬＤ）、レイノー現象及び指の潰瘍、肺動脈性肺高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）（ＰＡＨ）（Ｔｒａｄら（２００６）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ５４：１８４〜９１）、筋骨格症状、並びに心臓及び腎臓の障害が挙げられる（Ｏｓｔｏｊｉｃ及びＤａｍｊａｎｏｖ（２００６）  Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２５：４５３〜７）。現在の療法は特定の症状の治療に焦点を当てているが、根本的な病因を標的とする疾患修飾薬はない。
【００４５】
自己免疫性肝炎は、体の免疫系が肝細胞を攻撃する疾患である。この免疫反応は、肝炎とも呼ばれる肝臓の炎症を引き起こす。研究者らは、遺伝的因子によって、一部の人が自己免疫疾患に対してより敏感になり得ると考えている。自己免疫性肝炎を有する人の約７０％が女性である。該疾患は通常非常に重篤であり、治療しなければ時間の経過とともに悪化する。自己免疫性肝炎は一般的に慢性であり、これは該疾患が何年も継続し得ること、及び肝臓の硬変、すなわち瘢痕化及び硬化に繋がり得ることを意味する。最終的には肝不全に至る可能性がある。
【００４６】
自己免疫性肝炎の４種の亜型が認知されているが、亜型を区別することの臨床上の有用性は限定的である。（１）ＡＮＡ及びＳＭＡ陽性、免疫グロブリンＧの上昇（古典的な形態、低用量ステロイドに良好に応答）、（２）ＬＫＭ−１陽性（一般的に女性の子供及びティーンエイジャー、疾患は重篤な場合あり）、ＬＫＭ−２陽性またはＬＫＭ−３陽性、（３）可溶性肝臓抗原に対する抗体陽性（当該群は第１群と同様の挙動）（抗ＳＬＡ、抗ＬＰ）、及び（４）自己抗体の非検出（約２０％）（妥当性／重要性について議論の余地あり）（Ｋｒａｗｉｔｔら  自己免疫性肝炎（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９６  ３３４（１４）：８９７〜９０３）。
【００４７】
多くの変性疾患は根底にある炎症性要素を有しており、かかる変性疾患の例としては、変形性関節症（ＯＡ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び黄斑変性症が挙げられる。
【００４８】
米国では約２７００万人が変形性関節症（ＯＡ）に罹患し、これは一次医療の医師を訪れる人の２５％、全ＮＳＡＩＤ処方薬の半分を占める。関節リウマチ（ＲＡ）は、世界の人口の約０．６％が罹患する自己免疫性滑膜炎である。ＯＡは、骨の肥大（骨棘形成）を含み得る骨の再構築、軟骨下硬化症、及び軟骨下嚢胞の形成を始めとする他の関節の変化と共に、関節軟骨の破壊及び潜在的な減損を特徴とする慢性関節症である。ＯＡは、滑膜関節の障害と見なされる（Ａｂｒａｍｓｏｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２００９、１１（３）：２２７；Ｋｒａｓｎｏｋｕｔｓｋｙら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００８、１６  補遺３：Ｓ１〜３；Ｂｒａｎｄｔら、Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２００８年８月、３４（３）：５３１〜５９）。ＯＡによって、関節軟骨及び軟骨下骨を含む関節が劣化し、機械的な異常をきたし、関節機能が損なわれる。症状としては、関節痛、圧痛、こわばり、時には滲出、及び関節機能障害を挙げることができる。様々な原因が軟骨の減損に繋がる過程を開始し得る。
【００４９】
ＯＡは、関節への外傷に由来する関節の損傷；半月板、関節軟骨、関節靱帯、または別な関節構造体への機械的損傷；軟骨基質成分の欠損などから始まる場合がある。多くの個体において、関節への機械的ストレスがＯＡ発症の根本をなす可能性があり、先天性または病原性の原因によって引き起こされる骨のミスアラインメント；機械的損傷；太り過ぎ；関節を支える筋肉の強度の減損；及び関節に過大なストレスを与える突然のまたは共調運動不全の動きに繋がる末梢神経の障害を始めとする多種多様な機械的ストレス源がある。
【００５０】
関節軟骨は、細胞外基質を生成し、それに囲まれる軟骨細胞を含む。滑膜関節においては、関節腔を満たす透明なアルカリ性の粘着性流体である滑液を分泌する滑膜に囲まれる少なくとも２つの可動な骨の表面、及び上記接合する骨の表面の間に介在する関節軟骨がある。変形性関節症における最も初期の肉眼的な病理学的所見は、関節面の常に負荷がかかる領域における関節軟骨の軟化である。この関節軟骨の軟化すなわち膨潤は、多くの場合軟骨基質からのプロテオグリカンの減損を伴う。変形性関節症の進行に伴い、軟骨表面の健常性が失われ、細線維化と呼ばれる過程において軟骨の深さ方向に延びる垂直な裂溝を伴って、関節軟骨が菲薄化する。関節の動きによって、細線維化した軟骨の断片が脱落し、下の骨（軟骨下骨）を露出させる場合がある。軟骨下硬化症の発症、軟骨下嚢胞の発症、及び骨棘と呼ばれる異所性骨の形成を含むＯＡにおいては、軟骨下骨は再構築される。滑液で満たされる場合がある軟骨下嚢胞も発症する。関節縁において骨棘（骨増殖体）が形成される。軟骨下骨の再構築は、関節軟骨上層及び軟骨下骨の両方に対して機械的ひずみ及び応力を増大させ、軟骨及び軟骨下骨の両方の更なる損傷に繋がる。
【００５１】
組織の損傷は、修復を試みるように軟骨細胞を刺激し、これによりプロテオグリカン及びコラーゲンの産生を増加させる。しかし、修復の努力は、軟骨を分解する酵素、並びに、通常は少量存在している炎症性サイトカインをも刺激する。炎症性メディエータは、更に軟骨細胞及び滑膜表層細胞を刺激する炎症サイクルをトリガーし、最終的に軟骨を破壊する。軟骨細胞はプログラム細胞死（アポトーシス）を起こす。
【００５２】
ＯＡは、主にマクロファージを含み、Ｂ細胞及びＴ細胞も含む炎症細胞の軽度の浸潤を病理学的な特徴とする。これらの細胞、繰り返しになるが主としてマクロファージは、ＯＡ関節において炎症性サイトカイン及びＭＭＰを産生し得る。しかし、ＩＬ−１及びＴＮＦを始めとする炎症性サイトカインによって刺激された場合、滑膜線維芽細胞及び軟骨胞及を始めとする関節内の一次細胞は、ＩＬ−６並びに複数のＭＭＰを始めとする更なるサイトカインを産生し得る。
【００５３】
通常は１ヶ所または２、３ヶ所の関節に始まり、緩やかに症状及び徴候が発現する患者、特に高齢者においては、ＯＡを疑う必要がある。時に深い疼きとして表現される疼痛は、最も初期の症状である可能性がある。疼痛は通常、荷重負荷によって悪化し休息により和らぐが、最終的には不断となり得る。目覚めまたは活動をしない後にこわばりが起こる。ＯＡが疑われる場合には、最も症候性である関節の通常のＸ線写真を撮る必要がある。Ｘ線検査は、一般的に、限界骨棘、関節腔の狭小化、軟骨下骨の密度増加、軟骨下嚢胞形成、骨の再構築、及び関節滲出液（これらは異常な画像診断マーカーと見なされる。）を明らかにする。関節腔の狭小化の検出においては、立位での膝のＸ線検査がより鋭敏である。磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）を用いて軟骨の変性を検知することができ、いくつかのＭＲＩに基づく採点システムが、ＯＡの重篤度を特徴付けるために開発されている（Ｈｕｎｔｅｒら、ＰＭ  Ｒ  ２０１２年５月、４（５補遺）：Ｓ６８〜７４）。
【００５４】
ＯＡは、理論的には体内の全ての関節が罹患する可能性があるが、一般的には、手、足、脊椎、並びに股関節及び膝などの大きな荷重負荷を受ける関節が罹患する。ＯＡが進行すると、罹患した関節は外観がより大きくなり、こわばり及び疼痛があり、通常は穏やかに使用していると具合がよいが、過度にまたは長期に使用すると悪化する。治療は一般的に、運動、生活習慣の変更、及び鎮痛薬の組み合わせを含む。疼痛が衰弱を招くようになった場合には、関節交換術を用いて生活の質を改善し得る。
【００５５】
ドキシサイクリン（おそらくＭＭＰ阻害因子におけるその作用による）、ビスフォスフォネート（おそらく破骨細胞の活性化を阻害することを目的とする）及びリコフェロン（シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼ経路を阻害することによる）などの、疾患修飾のために提供することが提案されている薬剤の中では、いずれもが、軟骨破壊の減速によって定義される確実な軟骨保護を実証していない。ＯＡに伴う疼痛の制御において部分的な効能を実証している薬剤の中で、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤、並びに非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アヘン剤、関節内コルチコステロイド、及びヒアルロン酸誘導体を始めとする抗炎症剤は、関節内に注入される。これらの薬剤は、軟骨の減損を防ぐこと、または関節機能の減損を減速させることは実証されていない。
【００５６】
ＯＡにおいて見られる遅い進行を考慮すると、長期間薬剤を摂取する必要があることから、高い段階の安全性が必要とされる。従って、疾患修飾機能活性及び長期の治療継続期間を可能にする安全性プロファイルを提供する療法の選択肢が必要である。
【００５７】
ＯＡのマウスモデルとしては、内側半月板の不安定化（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｌ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ）（ＤＭＭ）または内側半月板除去（ｍｅｄｉａｌ  ｍｅｎｉｓｃｅｃｔｏｍｙ）（ＭＭ）によるＯＡの誘導が挙げられる。ＭＭモデルにおいて、内側半月板切除後の一連の時点で、膝（ひざ）関節の関節軟骨の組織学的分析が行われる。外科的誘導のほぼ２〜６ヶ月後にマウスを屠殺し、組織学的切片を、トルイジンブルー、サフラニン−Ｏ、並びに／またはヘマトキシリン及びエオシン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎ）（Ｈ＆Ｅ）で染色し、軟骨の減損の程度（または軟骨変性の程度、すなわち「ＯＡスコア」）、並びに骨棘形成の程度、及び滑膜の炎症（滑膜炎という。）の程度を測定する。
【００５８】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、人口の中で最も一般的な神経変性疾患である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５１、Ｓ２〜１７、考察  Ｓ６５〜７、１９９８）。ＡＤは６５歳を超える人のほぼ１０％、８５歳を超える人のほぼ５０％が罹患する。２０２５年までに、約２２００万人がＡＤに罹患すると推定されている。ＡＤは緩慢な進行性の認知症を特徴とする。認知症、神経原線維変化、及び老人斑の３要素が死後に見出された場合には、ＡＤの確定診断がなされる。老人斑はアルツハイマー病患者の脳に常に見られる。老人斑の主な構成成分はアミロイドβタンパク質（Ａβ）である（岩坪ら、Ｎｅｕｒｏｎ  １３：４５〜５３、１９９４）（Ｌｉｐｐａら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１１１７〜１１１８、１９９８）。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＡＰＰ）に由来する４２アミノ酸ペプチドであり、ＡＰＰは、細胞増殖、接着、細胞シグナル伝達、及び神経突起伸長を始めとする様々な生理学的役割を有する膜貫通糖タンパク質である（Ｓｉｎｈａら、Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２０：２０６〜８、２０００）。ＡＰＰは通常、Ａβドメイン内で開裂し、分泌フラグメントを生成する。しかし、これに代わる過程において、ＡＰＰが開裂して可溶性Ａβを生成し、該可溶性Ａβが老人斑中に蓄積し得る。現在利用可能な薬剤は、脳内のシナプス後アセチルコリンの濃度を増加させることを目的とした中枢性コリンエステラーゼ阻害因子である（Ｆａｒｌｏｗ及びＥｖａｎｓ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５１、Ｓ３６〜４４、考察  Ｓ６５〜７、１９９８；Ｈａｋｅ、Ｃｌｅｖｅ  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  ６８、６０８〜９：６１３〜４、６１６、２００１）。これらの薬剤は、僅かに２、３の認知パラメータにおいてのみ、僅かな臨床的有用性を提供するに過ぎない。
【００５９】
黄斑変性は、網膜血管新生及び血管漏出に関係した含水型のものだけでなく、より一般的な、加齢黄斑変性症（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（ＡＭＤ）としても知られる乾性型のものの場合もある。ＡＭＤは、中心視力の低下、霧視、及び最終的には失明を伴う慢性疾患である。ＡＭＤに関する原因及び危険性要因は多因子的であるが、補体活性化を伴う自然免疫の活性化並びにマクロファージ及びミクログリアによるサイトカイン産生が、ＡＭＤの発症に関与している。コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、メトトレキサート、ラパマイシン、並びにＴＮＦ阻害因子及び補体阻害因子を始めとする生物学的薬剤を含む抗炎症療法は、ＡＭＤの進行を遅らせることが示唆されている（Ｗａｎｇら、２０１１  Ｅｙｅ（２０１１）２５、１２７〜１３９）。しかし、これらの治療は治癒的ではなく、またＡＭＤが慢性且つ非致死的疾患であるため、これらの使用は毒性の危険性によって制限を受ける。
【００６０】
ＨＩＶウィルスは、治療しない場合にはほぼ一様に致命的な疾患であるＡＩＤＳの原因である。しかし、高活性抗レトロウィルス療法（ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）（ＨＡＡＲＴ）の出現は、ＨＩＶを致命的な疾患から慢性疾病へと変えている。ＨＩＶを有する個体の寿命の長期化に伴って、ウィルスの抑制、更には末梢ＣＤ４Ｔ細胞数によって測定される免疫再構築にも拘わらず、代謝撹乱及び高い心血管の危険性に主として起因して、高い罹患率と死亡率が依然として存在することが指摘されている。この免疫活性化の正確な原因は判明していないが、低水準のＨＩＶウィルスの複製及びエンドソームＴＬＲ７受容体の活性化、並びにＣＤ８Ｔ細胞応答の活性化の継続が関与している。更に、腸粘膜の免疫細胞に対する不可逆的な損傷が、細菌の増加やエンドトキシンの移行、及びそれによる全身性炎症を招く（Ｄｅｅｋｓ  ２０１１  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ、６２：１４１〜５５）。予想されるように、ＨＡＡＲＴ療法の成功にも拘わらず、ＴＮＦ、ＩＬ−６を始めとするサイトカインのレベル、並びにＣＲＰなどの他の炎症マーカー、並びにＤダイマーなどの凝固マーカーのレベルも顕著に上昇している（Ｄｅｅｋｓ  ２０１１  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ６２：１４１〜５５）。
【００６１】
他の慢性感染症もまた、持続性の炎症を引き起し得る。かかる感染症としては、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染症、慢性Ｃ型肝炎ウィルス感染症、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）感染症、単純ヘルペスウィルス（ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｖｉｒｕｓ）（ＨＳＶ）感染症、エプスタイン・バーウィルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）（ＥＢＶ）感染症、慢性シュードモナス感染症、慢性ブドウ球菌感染症、及び他の慢性のウィルス、細菌、真菌、寄生虫、及びその他の感染症が挙げられる。
【００６２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は肝臓の脂肪浸潤を伴う疾病である。ＮＡＦＬＤは脂肪肝の原因の一つであり、過剰なアルコール摂取に起因せずに脂肪が肝臓に蓄積する場合（脂肪症）に起こる（Ｃｌａｒｋ  ＪＭら、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２８９（２２）：３０００〜４、２００３）。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性及び代謝症候群に関係する可能性があり、減量、メトホルミン及びチアゾリジンジオンなどの、元来他のインスリン抵抗性状態（例えば２型糖尿病）のために開発された治療に対して反応を示す場合がある。
【００６３】
ＮＡＦＬＤは疾患活動性の範囲を含むと見なされる。この範囲は肝臓への脂肪の蓄積（脂肪肝）として始まる。肝臓は、肝機能を阻害することなく脂肪過多の状態を維持することができるが、機序が変化すること及び考えられる肝臓の損傷によって、進行して、脂肪症が炎症及び線維症と組み合わされた状態であるＮＡＳＨとなり得る。ＮＡＳＨは進行性の疾患であり、１０年間で、ＮＡＳＨ患者の最大２０％が肝硬変を発症し、１０％が肝疾患に関連して死に至ることとなる。ＮＡＳＨはＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、原因不明の肝硬変の主な原因と見なされている（ＭｃＣｕｌｏｕｇｈ  ＡＪら、Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ８（３）：５２１〜３３、２００４）。
【００６４】
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨにおける共通の所見は、肝酵素の上昇及び脂肪症を示す肝臓超音波検査である。超音波検査はまた、胆石の問題（胆石症）を排除するために用いることもできる。肝生検（組織検査）が、ＮＡＳＨを他の肝疾患形態から確定的に区別するものとして広く認知されている唯一の検査であり、炎症及びその結果として生じる線維症の重篤度を診断するために用いることができる（Ａｄａｍｓ  ＬＡら、Ｐｏｓｔｇｒａｄ  Ｍｅｄ  Ｊ  ８２（９６７）：３１５〜２２、２００６）。肝線維症を推定するフィブロテスト（ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ）、及び脂肪症を推定するステアトテスト（ＳｔｅａｔｏＴｅｓｔ）などの非侵襲的な診断検査が開発されているが、それらの使用は広く採用されてはいない（ＭｃＣｕｌｏｕｇｈ  ＡＪら、Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ８（３）：５２１〜３３、２００４）。
【００６５】
脂肪浸潤単独では肝臓の損傷を引き起こさないが、それが炎症反応を伴うと、線維症及び肝硬変、並びに最終的には肝不全に繋がる可能性がある。ＮＡＳＨにおける炎症は、マクロファージ及びリンパ球による肝臓への浸潤、並びに肝臓のマクロファージ様クッパー細胞数の変化を特徴とする（Ｔｉｌｇら、２０１０  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５２（５）：１８３６〜４６）。炎症性サイトカイン、特にＴＮＦは、ＮＡＳＨの病理の中心をなす。ＴＮＦの出所は不明確であり、末梢性、すなわち炎症性脂肪組織、または局所性、すなわち門脈由来のエンドトキシンにより、または遊離脂肪酸により活性化された自然免疫細胞である可能性がある。エンドトキシン応答性ＴＬＲ４受容体は、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、疾患にとって重要であることが示されている（九十九ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００７  ５６（８）：１９８６〜９８）。
【００６６】
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの治療が多数研究されている。治療手法としては、（ｉ）栄養摂取及び過剰な体重の治療、（ｉｉ）減量、（ｉｉｉ）減量手術、（ｉｖ）メトホルミン及びチアゾリジンジオンを始めとするインスリン増感剤、（ｖ）ビタミンＥが一部の症状を改善することができる、（ｖｉ）スタチンがＮＡＦＬＤ患者における肝臓の生化学及び組織学を改善することが示されている（ＭｃＣｕｌｏｕｇｈ  ＡＪら、前出；Ｃｈａｌａｓａｎｉ  Ｎ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １４２（７）：１５９２〜１６０９、２０１２）。
【００６７】
ＩＩ型糖尿病及び代謝症候群。ＩＩ型糖尿病はインスリン抵抗性及び高血糖症を特徴とし、次第に網膜症、腎症、神経障害、または他の病態を引き起こす可能性がある。更に、糖尿病は、アテローム硬化性心臓血管疾患の周知の危険因子である。代謝症候群は、高血圧症、肥満症、高脂血症、及びインスリン抵抗性（本格的な糖尿病または高空腹時血糖値または耐糖能障害として発現）を始めとする一群の因子を指し、これらの因子は心疾患、糖尿病または他の健康問題を発症する危険性を高める（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９：４３３〜４３８）。正常な代謝状態から、空腹時血糖値異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ：１００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖値）の状態へ、または耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）（ＩＧＴ：１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの７５グラムの経口でのグルコース負荷後２時間の血糖値）の状態への進行について、詳細が明らかになっている。ＩＦＧ及びＩＧＴが共に前糖尿病状態と見なされ、５０％を超えるＩＦＧを有する被験者が、平均で３年以内に本格的なＩＩ型糖尿病へと進行する（Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００７  （２）：２２８〜２３３）。インスリン抵抗性は、少なくとも部分的に、慢性の軽度の炎症によって引き起こされる（Ｒｏｍｅｏ  ＧＲら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０１２  ３２（８）：１７７１〜６；ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ｃら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００８  ５８２（１）：９７〜１０５；Ｍａ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２０１２  ２８（５）：３８８〜９４）。マクロファージは肥満脂肪組織に蓄積し、そこではマクロファージが飽和脂肪酸及び循環リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激に応答して、ＴＮＦ及び他の炎症性サイトカインを産生する（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４；Ｂｈａｒｇａｖａ  Ｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２０１２  ４４２（２）：２５３〜６２）。更に、ＴＮＦ阻害はインスリン抵抗性を抑制することができる（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４）。
【００６８】
高脂血症は、潜在的な病理に関連する代謝異常であるため、本明細書において疾患と考える。高脂血症は、いずれかまたは全ての血液中の脂質及び／またはリポタンパク質の異常に高いレベルを伴う。脂質の用語はコレステロール及びトリグリセリドを包含する。多くの異なる種類の脂質（リポタンパク質とも呼ばれる）がある。血液検査でリポタンパク質のレベルを測定することができる。標準の脂質血液検査は、総コレステロール、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質（ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ））及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）及びトリグリセリドの測定を含む。
【００６９】
総コレステロールレベル  −  高い総コレステロールレベルは、個体の心血管疾患の危険性を高める可能性がある。但し、いつ高コレステロールを治療するかについての決定は、通常、総コレステロールレベルではなくＬＤＬまたはＨＤＬコレステロールレベルに基づく。２００ｍｇ／ｄＬ（５．１７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の総コレステロールレベルは正常である。２００〜２３９ｍｇ／ｄＬ（５．１７〜６．１８ｍｍｏｌ／Ｌ）の総コレステロールレベルは境界域の高さである。２４０ｍｇ／ｄＬ（６．２１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上の総コレステロールレベルは高い。総コレステロールレベルは１日の任意の時間に測定することができる。検査前に絶食する（１２時間食べることを避ける）必要はない。
【００７０】
ＬＤＬ  −  低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ときに「悪玉コレステロール」と呼ばれる。）は、総コレステロールよりも心血管疾患のより正確な予測因子である。高いＬＤＬコレステロールレベルは心血管疾患の危険性を高める。
【００７１】
殆どの医療提供者は、１２〜１４時間食事を抜いた（絶食）後にＬＤＬコレステロールを測定することを選ぶ。結果が若干異なる場合があるが、絶食していない人でＬＤＬを測定する検査も利用可能である。高いＬＤＬコレステロールは心臓発作及び脳卒中の高い危険性を伴う。一般的に、ＬＤＬレベルは以下の分類に入る。すなわち、１００ｍｇ／ｄＬ未満  最適、１００〜１２９ｍｇ／ｄＬ  最適近くまたはこれを超える、１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ  境界域の高さ、１６０〜１８９ｍｇ／ｄＬ  高い、１９０ｍｇ／ｄＬ以上  非常に高い、である。
【００７２】
フラミンガムリスクスコア（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｒｉｓｋ  Ｓｃｏｒｅ）は、個体の心血管事象、心筋梗塞、卒中、心不全、及びその他の事象の危険性を含む、１０年間の心血管の危険性を予測するために用いられる、性別特異性のアルゴリズムであり、かかる心血管疾患は、炎症性疾患及び／または炎症を伴う疾患を表わす。フラミンガムリスクスコアは、最初、フラミンガム心臓研究から得られたデータに基づいて、１０年間の冠動脈性心臓疾患発症を予測するために開発された（Ｗｉｌｓｏｎら、危険因子の分類を用いた冠動脈性心臓疾患の予測（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）  １９９８  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７（１８）：１８３７〜１８４７；Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏら、一次医療で用いるための一般的な心血管危険性プロファイル：フラミンガム心臓研究２００８（Ｇｅｎｅｒａｌ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｅ：ｔｈｅ  Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ  ２００８）  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１７（６）：７４３〜７５３）。フラミンガムリスクスコアは、性別及び年齢、総コレステロールレベル、喫煙歴、ＨＣＬコレステロールレベル、収縮期血圧を組み込んだ性別固有の計算式に基づく。
【００７３】
アテローム性動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化性心血管疾患は動脈壁の疾患である。これらの疾患は動脈壁における脂肪性物質の蓄積を特徴とし、脂肪性プラークの発生を招き、該脂肪性プラークは破裂し、血管の閉塞及び虚血を引き起こす場合がある。かかる血管閉塞及び虚血が冠動脈内で発生した場合、心筋梗塞に繋がり得る。アテローム性動脈硬化症は、マクロファージ及びより少ない程度のＴ及びＢ細胞を始めとする炎症細胞の蓄積、並びに炎症性サイトカイン、ケモカイン、及びＭＭＰの高レベルの産生
を特徴とする高度に炎症性の環境を含む（Ｌｉｂｂｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７３（７３４７）：３１７０〜２５）。アテローム性動脈硬化症はまた、一部は薬剤ロスバスタチンを用いた治療によって対抗することができる異常である、高レベルの血液中の高感度ＣＲＰ（ｈｉｇｈ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ＣＲＰ）（ｈｓＣＲＰ）によって裏付けられる軽度の全身性炎症を伴う場合がある（Ｌｉｂｂｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７３（７３４７）：３１７０〜２５）。
【００７４】
ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）は炎症性疾患を治療するために用いられる強力な抗炎症剤であり得る。しかし、かかる療法におけるＨＣＱの使用は、網膜毒性の大きな危険性により制限される。従って、特に網膜毒性の危険性が高い人に対しては、注意深い眼科上の監視を用量の低減と組み合わせること、あるいはＨＣＱの回避さえもが推奨される。網膜毒性の危険性が高い個体としては、５年間よりも長期間ＨＣＱを摂取した人、高い体脂肪量、付随する腎臓若しくは肝臓疾患または付随する網膜疾患などの他の危険因子を有する人、年齢が６０を超える人、あるいは背丈及び／または体重が特に小さい人が挙げられる。付随する網膜疾患を有する患者、または付随する網膜疾患の発症の大きな危険性がある患者の集団としては、急速に増加しているＩＩ型糖尿病及び関連する代謝症候群を有する患者の集団が挙げられる。米国の殆どの地域において、現在、糖尿病の有病率は１０％を超え、他の先進国でも同様の水準に近付いており、これにより、人口のかなりの割合において、ＨＣＱ媒介性の網膜毒性の危険性が高まることとなる。とりわけ、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを始めとする、現在ＨＣＱが適応である炎症性疾患の患者の間で、ＩＩ型糖尿病の割合が更に増加している（Ｄｕｂｒｅｉｌ  Ｈ、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１４）５３（２）：３４６〜３５２）。以前はＨＣＱで治療することがなかった（または治療することを示唆されることもなかった）他の炎症性疾病としては、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）がある。ＮＡＳＨは肝臓の脂肪浸潤を伴い、最も一般的にＩＩ型糖尿病及び関連する代謝症候群の並存を伴う炎症性疾病である。実際に、ＩＩ型糖尿病患者の８６％がＮＡＳＨを有し、ＮＡＳＨ患者のほぼ同じ割合がＩＩ型糖尿病を有すると推定されている（Ｖｅｒｄｅｒｅｓｅ  ＪＰ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１３年７月、７（５）：４０５〜７）。従って、ＮＡＳＨ患者の大多数がＩＩ型糖尿病を有し、一般的には網膜毒性の危険性が高く、ＨＣＱ療法忌避症である。従って、かかる患者のための低網膜毒性である、改善された療法が必要とされる。
【００７５】
ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）の代謝物としては、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、及びビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）が挙げられ、それらの化学構造を図１に示す。デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）はＣＡＳ  ４２９８−１５−１が割り当てられており、クレトキン、デスエチル・ヒドロキシ・クロロキン（ＤＥＳＥＴＨＹＬ  ＨＹＤＲＯＸＹ  ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）とも呼ばれる。
【００７６】
ＨＣＱは、抗原提示細胞中のリソソームのｐＨを増加させ、このことが、ＨＣＱが抗炎症作用を発現し、トール様受容体（ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＴＬＲ）の活性を変える主要なメカニズムであると考えられている（Ｗａｌｌｅｒら  Ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第２版）３７０ページ）。ＨＣＱは、形質細胞様樹状細胞、マクロファージ及び他の細胞上のＴＬＲを阻害する。ＤＮＡ含有免疫複合体を認識するＴＬＲであるＴＬＲ９の活性化はインタ−フェロンの産生に繋がり、樹状細胞を成熟させ、Ｔ細胞に対して抗原を提示する。ＨＣＱは、ＴＬＲ９シグナル伝達を低減することにより、樹状細胞の活性化、ひいては炎症過程を低下させる。
【００７７】
本明細書記載のように、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は、炎症性疾患の治療または予防において、ＨＣＱによる治療に比べて、類似の、及び様々なケースにおいては優位の（図２〜９、１９〜２１）活性を示す。更に、ＨＣＱの代謝物であるＢＤＣＱ及びＤＣＱは炎症性疾患及び炎症を伴う疾患の治療において活性がなかった一方で、唯一ＨＣＱの代謝物であるＤＨＣＱだけが、炎症性疾患及び炎症を伴う疾患の予防及び治療に強力な効能を示したことは、予想外且つ驚くべきことであった（図１、２、３、９、１９、及び２０）。ＤＨＣＱは、炎症性疾患の治療における予想外な効能の発現に加えて、予想外且つ驚くべきことに、代謝異常の治療、具体的には、高血糖値の低減、血清脂質の低減、及び代謝によって誘発される炎症性疾患の治療においても、ＨＣＱのそれを凌駕する水準の効能を示す。
【００７８】
ＤＨＣＱ及びＨＣＱが共に、炎症性疾患及び炎症を伴う疾患の予防及び治療に活性を示すにも拘わらず、ＤＨＣＱは、ＨＣＱについて観測される網膜への蓄積及び毒性に比較して、網膜への蓄積の大幅な減少、並びに網膜細胞に対する毒性の大幅な減少を示す。ＨＣＱの代謝物であるＤＨＣＱを用いた治療のみが網膜毒性の減少を与え、ＨＣＱの代謝物であるＢＤＣＱを用いた治療はそうでなかったことから、ＤＨＣＱにおける網膜細胞毒性の減少は予想外であり驚くべきものである（図１１〜１２）。更に、ＨＣＱの代謝物であるＤＨＣＱのみが網膜細胞毒性の減少を与え、ＨＣＱの代謝物であるＢＤＣＱはそうでなかったことから、ＤＨＣＱによる網膜細胞毒性の減少は予想外であり驚くべきものである（図１１〜１２）。加えて、ＨＣＱの代謝物の中でＤＨＣＱのみが抗炎症性の効能を示し、ＢＤＣＱ及びＤＣＱはそうではなかった（図２、３、９、１９及び２０）。
【００７９】
自己免疫疾患、変性疾患、代謝性疾患、及び他の炎症性疾患を始めとする炎症性疾患または炎症を伴う疾患を予防するまたは治療するための組成物及び方法が、有効量の、アミノキノリンであるデスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）を、上記組成物及び方法を必要とする個体に投与することによって提供される。更なる実施形態において、本明細書で提供される組成物及び方法は、軽度の炎症を治療する、または炎症を緩和する、または炎症に関連する疾患を治療する、または炎症を伴う疾患に関連する代謝異常を治療することに好適である。本発明の方法の利点は、個体に、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）による治療で見られる網膜への蓄積及び毒性を免れさせる一方で、炎症を治療することに有効である薬剤の用量を送達する能力である。治療中の網膜毒性の監視を低減することができることが、ＨＣＱによる治療と比べてＤＨＣＱを用いた治療の特徴とすることができる。ＤＨＣＱを用いた治療は、従来の治療方法及び薬剤と比較して、疾患過程のより早期に開始することができ、且つより長期間持続させることができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＨＣＱまたはその薬学的に許容される塩若しくはエステル、あるいはＤＨＣＱまたはその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、異なる薬物の種別からの１種または複数種の第２の薬剤、例えば異なる効果であるが一部重なって媒介する効果を発揮する薬剤との組み合わせの組成物を提供し、該組成物は炎症性疾患を治療するために利用される。
【００８１】
ヒトにおける最近の臨床上の知見では、従来の用量のＨＣＱを服用すると（一般的な用量である４００ｍｇ／日で）、網膜毒性の発生率は治療の継続期間と共に著しく増加し、５年間の治療の後ではＨＣＱによる治療を受けたヒトのほぼ１％において、また１０〜１５年間の治療の後ではＨＣＱによる治療を受けたヒトのほぼ２％において発生する（Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４;Ｌｅｖｙら、大規模な多施設での外来診療における１，２０７名の患者中のヒドロキシクロロキン網膜症の発生率  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９９７、４０（８）：１４８２〜６；Ｍａｖｒｉｋａｋｉｓら、ヒドロキシクロロキン治療を受けた患者における不可逆的網膜毒性の発生率：再評価  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２００３、１１０（７）：１３２１〜６）。特に、上記観測された網膜毒性の発生率に拘わらず、（眼科検査で認知された無症候性の変化を含む）より初期の眼の問題のために医師がＨＣＱを中止した合計の割合は、５年にわたる治療を受けた患者の７％に近い（Ｍａｒｍｏｒら、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス患者におけるヒドロキシクロロキン網膜毒性の発生率及び予測因子 （Ｍａｒｍｏｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ  ２０１０、６２（６）：７７５〜８４）。
【００８２】
本データは、驚くべきことに、イン・ビボ及びイン・ビトロの両方で、ＨＣＱを用いた従来の治療の臨床的有効性と同様の臨床的有効性を与える投与量水準において、ＤＨＣＱが、有意な網膜への蓄積の減少並びに有意な網膜毒性の減少を示すことを実証する（図１１〜１８を参照のこと）。ＤＨＣＱを用いた長期治療に関する網膜毒性の推定される発生率は、ＨＣＱと同様の有効累積用量で、及び同様の期間にわたって使用される場合において、現在報告されているＨＣＱに関する発生率の５０％未満である。より詳細には、Ｍａｒｍｏｒらによって報告された、ＨＣＱを用いた治療に関する網膜毒性の発生率（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２）と比較し、ＨＣＱ及びＤＨＣＱの両方について同様の水準の治療活性及び投与期間を仮定すると、ＤＨＣＱが与える網膜毒性は、ＨＣＱ投与による網膜毒性と比較して５０％未満と推定される。従って、５年後で網膜毒性発生率が１％に近い、アメリカ眼科学会及びＭａｒｍｏｒら（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２）により報告された患者集団と類似の患者集団において、ＤＨＣＱ療法は、網膜毒性を、治療を受ける個体の０．５％未満にまで低減すると推定される。更に、毒性の発生率が１％に近いことから網膜検診が妥当であるとの従来の仮定を考慮するならば、ＤＨＣＱ療法に伴う網膜毒性の累積発生率の減少により、網膜毒性検診の必要性が５年及び１０年での１回の検診へと大幅に低減される、あるいは検診の必要性が完全になくなることとなる。
【００８３】
以下の説明では、従来から炎症治療の分野で用いられる多くの用語が広範に利用される。明細書及び特許請求の範囲の明確且つ一貫した理解、並びにかかる用語に与えられる範囲を提供するために、以下に定義を行う。
【００８４】
本発明は、記載された特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種または属、及び試剤に限定されるものではなく、それ自体変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきある。
【００８５】
本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限りにおいて、複数の対象を包含する。従って、例えば、「細胞」（ａ  ｃｅｌｌ）への言及は、複数のかかる細胞を包含し、「当該培養物」（ｔｈｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ）への言及は、１または複数の培養物及び当業者に公知のその等価物などへの言及を包含する。本明細書において用いられる全ての技術的及び科学的用語は、明確に別段の表示がない限りにおいて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同様の意味を有する。
【００８６】
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、各個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に示され、参照により組み込まれるのと同様の程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８７】
炎症性疾患は炎症を伴う疾患である。炎症の存在は、病歴、身体所見検査、臨床検査、組織の組織学的分析、バイオマーカーの分析、及び画像診断を始めとする種々の手法によって検知することができる。炎症の臨床的特徴及び身体所見検査のマーカーとしては、腫大、滲出、浮腫、発赤、熱をもつこと、疼痛、または病理学的に炎症性細胞の流入若しくは炎症性メディエータの産生に関連することが挙げられる。炎症性細胞の数の増加が実証されたときには、臨床検査及び／または組織学的マーカーが異常となる。炎症のマーカーとしては分子マーカー（複数可）を挙げることができ、分子マーカーの例としては、Ｃ反応性タンパク質、サイトカイン、抗体、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、軟骨マーカー、代謝マーカー、骨マーカー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。画像診断は、組織の増強、組織の浮腫及び腫大、並びに炎症を示す他の所見を始めとする所見を明らかにすることができる。炎症の画像診断マーカーの例としては、磁気共鳴画像診断、超音波検査、コンピュータ断層撮影、血管造影法、及びそれらの組み合わせを用いて測定される画像診断マーカーを挙げることができる。
【００８８】
軽度の炎症の存在は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）などのサイトカインの局所または全身濃度の上昇（複数可）を特徴とし、肥満症、変形性関節症、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎、並びに多くの慢性及び変性疾患において起こる。軽度の炎症は、（活動性関節リウマチ、乾癬、クローン病、全身エリテマトーデス、自己免疫性肝炎、及び他の自己免疫状態などの）活動性自己免疫疾患、並びに、その間にヒトが臨床症状を経験する、（インフルエンザウィルス感染症、黄色ブドウ球菌感染症、及び他の感染症などの）特定のウィルス及び細菌感染症において検知される「重度の」炎症よりも低い水準で存在する炎症を呈する。
【００８９】
炎症の低減すなわち炎症の改善は、症状の軽減（疼痛の軽減を含むがそれに限定されない）、Ｘ線画像の変化、生化学的変化、病理学／組織学的変化、かかる炎症のマーカーの進行の縮小、組織若しくは器官の損傷を示す所見の進展の縮小、疾患の症状若しくは徴候の進展の縮小、または疾患の進展の縮小によって裏付けられる、炎症の消散、炎症細胞の数または炎症性メディエータのレベルの減少により示される。
【００９０】
症状とは、個体が気付いた、正常な機能または感覚からの逸脱であり、疾患または異常の存在を示す。症状は主観的であり、個々の患者によって観察され、直接測定することはできない。
【００９１】
疾患の徴候すなわち医学的徴候（本明細書においてはマーカー（複数可）ともいう）とは、患者のイン・ビボ試験により、臨床検査により、Ｘ線画像若しくは他の画像診断検査により、またはその他により、身体所見検査中に検知し得るいくつかの医学的事実または特性の客観的な表示である。徴候すなわちマーカーは、患者にとっては意味をもたない場合があり、認知されないままの場合すらあるが、医療提供者にとっては、患者の症状の原因である医学的状態（複数可）の診断の補助となることにおいて、有意義かつ重要な場合がある。異常なマーカーすなわち徴候の例としては、血圧の上昇（収縮期約１４０ｍｍＨｇ超及び／または拡張期９０ｍｍＨｇ超）、コレステロール（ＬＤＬ  約１４０ｍｇ／ｄＬ超、トリグリセリド  約２００ｍｇ／ｄＬ超、またはＨＤＬ  約４０ｍｇ／ｄＬ未満）、太鼓撥指形成（肺疾患、または多くの他の事象の徴候である可能性がある）、老人環、軟骨中のプロテオグリカンの減損、血糖値の上昇、肝臓炎症の特定マーカーレベルの上昇、約２０を超えるＥＳＲを始めとする急性期タンパク質レベルの上昇、約０．７５ｍｇ／Ｌを超えるｈｓＣＲＰ、及び他の所見が挙げられる。徴候は、客観的に（すなわち、患者以外の誰かによって）観察することができる医学的状態のいずれかの表示である一方、症状は、単に患者にとって目に見えるいずれかの状態の発現（すなわち、患者に自覚的に影響を与える何か）である。この定義からは、無症候性の患者は疾患によって制約を受けていないということができる。しかし、医師は「疾患」を経験しない無症候性の患者における高血圧の徴候を発見することがあり、該徴候は、患者に対して危険を提起する前臨床または初期段階の疾患状態を示している。
【００９２】
動物、ヒトまたは他の哺乳動物への薬物または他の化学物質の投与としては、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、または静脈内を始めとする任意の経路を介する投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
医薬製剤とは、ヒトまたは他の生物を治療するための最終的な医薬品を製造するために、組み合わせられ配合される種々の化学物質であって、活性薬物、賦形剤等を始めとする（但し、これらに限定されない）上記化学物質を含む組成物である。
【００９４】
無菌製剤とは、生きた細菌または微生物を実質的に含まない製剤である。
【００９５】
治療上有効な量とは、製剤中の活性薬物の質量、及び製剤の投与の頻度であって、症状の発現の防止、疾患のマーカーまたは徴候の発現の防止、組織または器官の損傷の発症の防止、疾患の進行の防止、疾患の重篤度の低減、または上記に定義した疾患の症状の治療に帰着する、上記質量及び頻度である。
【００９６】
各個々の薬剤に関する用量の範囲とは、症状の発現の防止、疾患の発症の防止、疾患の異常なマーカーすなわち徴候の発現の防止、組織または器官の損傷の発症の防止、疾患の進行の防止、疾患の重篤度の低減、または上記に定義した疾患の症状の治療に帰着する製剤における活性薬物の質量、及び該製剤の投与の頻度の範囲である。
【００９７】
投与計画（レジメン）とは、用量；投与の頻度、例えば１日当たり２回、毎日、毎週、隔週等；及び治療の継続期間、例えば１日、数日、１週間、数週間、１ヶ月、数ヶ月、１年、数年等を意味する。
【００９８】
負荷用量とは、より速やかに体内で治療濃度に到達させるために与えられる、初回の大きな投与量または一連のかかる投与量である。負荷用量は、維持用量よりも多くまたは少なくすることができる。いくつかの例において、治療が、組織において当該薬物または他の化学物質の治療レベルに速やかに到達させるために、数日間、数週間または数ヶ月間負荷用量にて開始され、その後、用量が長期間の維持用量に低減される。いくつかの場合において、初期に短期間低用量を用いて患者を当該薬物に対して寛容化及び適応化させ（例えば、１日当たり約２００ｍｇで１週間）、続いて負荷用量とし（例えば、約８００ｍｇ／日で１２週間）、その後維持用量とする（約４００ｍｇ／日）。ヒドロキシクロロキン硫酸塩及びクロロキンリン酸塩に関しては、４００ｍｇ／日の標準用量では、治療組織レベルに到達させるためには４〜６ヶ月要し得る。従って、一部の医師は、活性のためには治療レベルが必要な組織において、より速やかに当該治療レベルに到達させるために、ヒドロキシクロロキン硫酸塩またはクロロキンリン酸塩の負荷用量、例えば、少なくとも約６００ｍｇ／日（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、少なくとも約８００ｍｇ／日（約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、少なくとも約１０００ｍｇ／日（約１６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、並びに約１２００ｍｇ／日（約２０ｍｇ／ｋｇ／日）まで、及び約１６００ｍｇ／日（約２６．７ｍｇ／ｋｇ／日）までの用量を１〜１６週間用いる。デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）もまた、組織中にゆっくりと蓄積されることが予想され、その結果、ＤＨＣＱで治療する場合、例えば、少なくとも約６００ｍｇ／日（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、少なくとも約８００ｍｇ／日（約１３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、少なくとも約１０００ｍｇ／日（約１６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、並びに約１２００ｍｇ／日（約１５ｍｇ／ｋｇ／日）まで、約１４００ｍｇ／日（約２３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）まで、及び約１６００ｍｇ／日（約２６．６ｍｇ／ｋｇ／日）までの負荷用量を１〜２４週間、好ましくは１〜１６週間用いることもまた、治療上有利となり得る。炎症性疾患の治療のためのＨＣＱの負荷用量がＦｕｒｓｔら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  １９９９年２月、４２（２）：３５７〜６５  ＰＭＩＤ：１００２５９３１）に議論されている。
【００９９】
単位用量（剤形とも呼ばれる）とは、基本的に、使用に向けて市販される形態での医薬製品であり、一般的には活性薬物成分及び非薬物成分（賦形剤）の混合物を、成分または包材のいずれでもないと見なされ得る他の再使用不可の材料（例えば、カプセル殻など）と共に含む。複数の単位用量とは、文脈に応じて、共に包装された異なる薬剤製品、または複数の薬物及び／または用量を含む単一の薬剤製品を指す場合がある。剤形との用語はまた、ときには、薬剤製品の構成薬剤物質（複数可）及び関連する任意の配合物のみを指す場合がある。
【０１００】
用量パックとは、一式でまたは可変用量で患者に投与される、ブリスター包装または他のひと続きの容器を始めとする（但し、これらに限定されない）、投与レジメンを容易にすることを目的とした容器中に入った、予め測定された量の薬物である。用量パックは、初回用量及び／または負荷用量、並びにこれに続く維持用量の個体への送達を容易にするために使用することができる。
【０１０１】
賦形剤は、一般的に、薬剤の活性医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（「ＡＰＩ」）と共に処方される、薬理学的に不活性な物質である。賦形剤は、一般的に、効能をもつ活性成分を含有する製剤を増量するために用いられ（従って、しばしば「増量剤」、「充填剤」または「希釈剤」と呼ばれる）、剤形を製造する際に、薬剤物質の簡便且つ正確な分配を可能にする。賦形剤はまた、薬物の吸収若しくは溶解を促進するなどの治療効果を高める種々の目的、または他の薬物動態学的な考慮に役立てることもできる。
【０１０２】
「炎症のマーカー」（本明細書において、炎症のバイオマーカーともいう）とは、分子的測定値、生化学的測定値、画像診断測定値、または全般的な身体的測定値を始めとする（但し、これらに限定されない）、前病態または病態における炎症の存在を反映する、客観的に測定された特性である。本明細書において用いられる「炎症のマーカー」としては、炎症マーカー、代謝マーカー、画像診断マーカー、生化学的マーカー、遺伝子マーカー、プロテオミクスマーカー、遺伝子発現マーカー、及び個体内の炎症を診断するために用いることができる他のマーカーが挙げられる。個体における異常なマーカーの測定値は、当該個体が、定着した炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症の危険性が高いこと、該疾患の前臨床段階にあること、該疾患の初期段階にあること、または該疾患を有することを識別する。
【０１０３】
炎症の分子マーカー（複数可）（本明細書において、「バイオマーカー」または「炎症バイオマーカー」ともいう）は、炎症の存在を示す、患者の組織（例えば、血液）試料より得られた分子である。かかるマーカーの非限定的な例としては、例えば、Ｃ反応性タンパク質、サイトカイン、抗体、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列、軟骨マーカー、代謝マーカー、骨マーカー、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。炎症の分子マーカーは生化学的マーカーを含む。
【０１０４】
炎症の画像診断マーカー（複数可）（本明細書において、「画像診断マーカー」または「画像診断バイオマーカー」ともいう）とは、超音波検査、Ｘ線画像、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像診断、または核医学走査を始めとする（但し、これらに限定されない）画像診断モダリティーを用いることによって、炎症の存在を測定、さもなければ判定するマーカーである。
【０１０５】
生化学的マーカー（複数可）（本明細書において、「分子マーカー」ともいう）とは、バイオマーカーとしての、血液または他の組織中で測定される生物学的物質である。着目する生物学的バイオマーカーとしては、タンパク質、核酸、代謝物、脂肪酸、ペプチド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
「炎症マーカー」（本明細書において、「炎症バイオマーカー」ともいう）は、炎症を起こした状態を示すバイオマーカーである。着目する炎症バイオマーカーとしては、サイトカイン、ケモカイン、高感度Ｃ反応性蛋白（ｈｓ−ＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、炎症性メディエータをコードするｍＲＮＡの発現、炎症性細胞、炎症を裏付ける画像診断バイオマーカー、及び炎症を示す他のマーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
基準範囲とは、正常集団の９５％がその中に入る一組の値として定義される。基準範囲は、一般的には、（本明細書において、「マーカー」または「バイオマーカー」という）マーカーの値またはレベルをいい、かかるマーカーの例としては、炎症マーカー、代謝マーカー、画像診断マーカー、生化学的マーカー、臨床マーカー、Ｘ線画像マーカー、及び他のバイオマーカーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。個々の患者におけるマーカーの値またはレベルが、正常集団の９５％がその中に入る一組の値またはレベルから外れる場合には、当該患者において、当該マーカーは異常なレベルを示していると見なされる（例えば、当該患者は「異常なマーカー」を有すると判定される）。いくつかの実施形態において、個々の患者における炎症マーカーの値またはレベルが、正常集団の９５％がその中に入る一組の値またはレベルから外れる場合には、当該患者において、当該炎症マーカーは異常なレベルを示していると見なされる（例えば、当該患者は「異常な炎症マーカー」を有すると判定される）。いくつかの実施形態において、個々の患者における代謝マーカー（「代謝性疾患マーカー」ともいう）の値またはレベルが、正常集団の９５％がその中に入る一組の値またはレベルから外れる場合には、当該患者において、当該代謝マーカーは異常なレベルを示していると見なされる（例えば、当該患者は「異常な代謝マーカー」を有すると判定される）。いくつかの実施形態において、個々の患者における画像診断マーカーの結果が、正常集団の９５％以内において観測される同一の画像診断の変動範囲から外れる場合には、当該画像診断マーカーは異常な結果を示していると見なされる（例えば、「異常な画像診断マーカー」であると判定される）。いくつかの実施形態において、個々の患者における臨床マーカーの結果が、正常集団の９５％以内において観測される同一の臨床マーカーの変動範囲から外れる場合には、当該臨床マーカーは異常な結果を示していると見なされる（例えば、「異常な臨床マーカー」であると判定される）。個体における異常なマーカーの測定値は、当該個体が、定着した炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症の危険性が高いこと、該疾患の前臨床段階にあること、該疾患の初期段階にあること、または該疾患を有することを識別する。
【０１０８】
アミノキノリンは、抗マラリア薬としてのその役割によって最も有名なキノリン誘導体である。アミノキノリン分類の代表的な例としては、アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、クロロキンなどの４−アミノキノリン、並びにプリマキン及びパマキンなどの８−アミノキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。かかる薬物は「遊離塩基」として、またはより一般的にはその塩として処方され得る。
【０１０９】
ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）の代謝物としては、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＨＱ）、及びビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）が挙げられ、それらの化学構造を図１に示す。図１Ｂは、図２〜２５に示したＨＣＱ並びにその代謝物ＤＨＣＱ、ＤＣＱ及びＢＤＣＱに関する抗炎症性疾患活性及び抗代謝性疾患活性（「効能」という。）及び網膜毒性（「毒性」という。）に関する実験結果のまとめを示す。
【０１１０】
本明細書において用いられる語句「薬学的に許容される塩（複数可）」とは、哺乳動物における経口及び局所使用に対して、（例えば、ＦＤＡ及びＥＭＥＡなどの規制機関によって）安全且つ有効と見なされ、且つ所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩としては、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、当技術分野で公知なように、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
本発明におけるＤＨＣＱの投与は、日用量で、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ（約０．８３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ（約１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約１５５ｍｇの（約２．５８ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約２００ｍｇ（約３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約２５０ｍｇ（約４．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約３００ｍｇ（約５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約３１０ｍｇ（約５．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約３５０ｍｇの（約５．８３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり少なくとも約４００ｍｇ（１日約６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約４５０ｍｇ（約７．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約４６５ｍｇ（約７．７５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５００ｍｇ（約８．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約５５０ｍｇ（約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約６００ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約６２０ｍｇ（約１０．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約８００ｍｇ（約１３．３３ｍｇ／ｋｇ／日）、約９３０ｍｇ／ｋｇ／日（約１５．５ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１０００ｍｇ（約１６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１２００ｍｇ（約２０ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１３００ｍｇ（約２１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１４００ｍｇ（約２３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、１日当たり約１５００ｍｇ（約２５ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約１６００ｍｇ（約２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）の、但し、それらの間の全ての範囲及び部分範囲を含む、ＤＨＣＱまたは薬学的に許容されるそれらの塩若しくはエステルを含む、からなる、あるいはから本質的になる。特定の実施形態において、上記ＤＨＣＱ医薬組成物は、１日１回の投与で送達される。
【０１１２】
本明細書で論じるように、様々な実施形態において、本発明の組成物及び方法は、列挙された量若しくは日用量のＤＨＣＱ、または本明細書に記載の薬学的に許容される塩若しくはエステルのいずれかを含むことができる。ＤＨＣＱは、錠剤、懸濁液またはカプセルの形態の医薬組成物中で送達することができる。ＤＨＣＱ医薬組成物は、別個の投与または２、３、４、５、若しくは６回の等しい用量で毎日投与することができる。別段の断りがない限りにおいて、活性化合物、例えばＤＨＣＱ、の薬学的に許容される塩またはエステルの示された用量は、当該活性化合物の相当する「遊離塩基」（非塩、非エステル）の量として表される。
【０１１３】
ＨＣＱ媒介性の及び他のアミノキノリン媒介性の網膜毒性に対する検診を行うための最新の勧告が記載されている（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＨＮ、Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｏｃｔ  １９６７、１２（５）：４１５〜４７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃら、Ｒｅｔｉｎａ  ２００９、２９（８）：１１８８〜９２；Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ  Ｍら、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２０１１年１月、１２９（１）：３０〜９）。該勧告は、基準点としての役割を果たすように、これらの薬物を使い始める患者のベースライン検査を実施することを含む。眼毒性に対する年１回の検診は、５年後、または、１０００ｇを超える総累計投与量、維持用量＞６．５ｍｇ／ｋｇ／日、腎臓の異常、肝疾患、基礎網膜疾患、若しくは６０歳を超える年齢を始めとする更なる危険因子が存在する場合には、それよりも早く始める必要がある。年１回の検診は、１０−２自動視野検査を、以下の検査、すなわち、多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、または眼底自発蛍光（ＦＡＦ）の内の少なくとも１種と共に含む必要がある。ｍｆＥＲＧ検査は機能を診断する客観的な検査であるため、視野検査に代えて用いることができる。眼底検査は資料整備ためには推奨されるが、目視可能な標的黄斑症は後期の変化であり、検診の目的は毒性をより早い段階で検知することである。年１回のＨＣＱ毒性検診において、多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）、視野検査、及び／または黄斑の直接可視化の結果の悪化（検査における成績の低下及び／または網膜または黄斑所見の悪化）が示されることは、網膜毒性の発症を示している。クロロキン／ヒドロキシクロロキン毒性における初期の眼底変化としては、中心窩反射の減損、黄斑浮腫、及び赤色除去フィルタによって際立つ色素の微細な斑点が挙げられる。上記斑点の出現は視野検査の結果とはあまり相関しない。低い網膜毒性（すなわち、より少ない網膜毒性）とは、これらの検査の結果が安定し、最初の治療前のベースライン検査で得られたベースラインの結果から変化していないことを意味する。
【０１１４】
最も初期のアミノキノリン及びＨＣＱ毒性に起因する黄斑の変化は非特異的であり、加齢による変化と区別できない場合があるため、ベースラインとしての中心視野検査（視野測定）は有用となり得る。アムスラーグリッドで見出された欠陥を確認するためには、ハンフリー１０−２プログラム（ホワイトターゲット）が推奨される。
【０１１５】
網膜電位図（ＥＲＧ）は、全視野、局所、または多局所とすることができる。局所ＥＲＧ技術は、中心窩及びｐａｒｉｆｏｖｅａｌ領域からのＥＲＧ応答を記録することができる。ｍｆＥＲＧは、一般的には大きな診療センターにおいて利用可能であり、組織分布的に後極全体にわたって局所的ＥＲＧ応答を生起させ、ＥＲＧの落ち込みの標的黄斑症分布を詳細に記録することができるため、クロロキン及び／またはヒドロキシクロロキンの毒性の診断に対してより適している。ｍｆＥＲＧは機能を客観的に診断し、視野検査に代えて用いることができる。
【０１１６】
スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）は、ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンへの長期曝露のある患者における乳頭周囲の網膜神経線維層（ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒ  ｌａｙｅｒ）（ＲＮＦＬ）の厚さ及び黄斑内側と外側の網膜の厚さを測定する。ＯＣＴは、臨床的に明らかな網膜症における乳頭周囲のＲＮＦＬの菲薄化を検知するために有用である。加えて、黄斑内網膜の選択的な菲薄化を、臨床的に明らかな眼底変化の非存在下及び該眼底変化の前に検出することができる。
【０１１７】
動物実験において、クロロキンによる治療開始後１週間以内に目視可能となる最初の形態学的変化としては、膜状の細胞質体を発現する神経節細胞を含む。網膜の他の神経細胞は、後になってからこれらの変化を示す。５ヶ月までの治療の間には可逆的変化が存在する。長期治療によって、外節の関与を伴う、神経節細胞並びに光受容体細胞の細胞体及び核の進行性の変性が起こった。最も重篤な変化は周中心窩の傾向にあり、中心窩は相対的に温存された。神経節細胞及び光受容体の変性が定着した後にのみ、色素上皮及び脈絡膜の異常が見られた。記載した全ての観測事項は、いずれの異常もが眼底検査またはＥＲＧにおいて検知可能となる前に起こった。クロロキン網膜症の患者の病理学的研究は少なく、且つ進行した網膜症の場合に限られている。全てに見られる所見としては、外側の網膜、特に光受容体及び外核層の変性が挙げられ、中心窩における光受容体は相対的に温存される。網膜への色素の移行が見られる。神経節細胞における病理学的変化は全てに見られる所見である。網膜細動脈の硬化症は起る場合と起らない場合とがある。
【０１１８】
網膜毒性の危険性が高い患者の治療においては、かかる患者におけるＨＣＱの好ましからざる安全性プロファイルに起因して、ＨＣＱの使用は多くの場合に禁忌である。網膜毒性に対する危険性が高い患者としては、糖尿病性及び高血圧性の網膜症、黄斑変性症ｐｒｉｏｒ網膜外傷（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐｒｉｏｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｕｍａ）などの既知の網膜異常を有する患者が挙げられる。Ｉ型またはＩＩ型糖尿病を有する患者、長期間（例えば、約５年以上）ＨＣＱを摂取している患者、約１０００ｇ以上の累積投与量を摂取した患者、６０歳を超える患者、または低身長（約６０ｋｇの理想的な体重以下）の患者、並びに肥満症の患者及び肝機能障害または腎機能障害を有する患者のいずれかにおいて、同様の高い危険性がある。
【０１１９】
投薬の中止及び治療の他の形態への転換は、ＨＣＱ及び他のアミノキノリンに伴う初期の網膜毒性または網膜異常を有する個体に対する治療の標準である。リウマチ科医及び皮膚科医との連携は、患者の包括的な治療のために合理的と認められている。過剰投与または敏感性から重篤な毒性症状が生じた場合には、療法を停止した後に、塩化アンモニウムを（成人の場合で１日に８ｇを分割投与で）３〜４回／週で数ヶ月間、経口投与することが提案されている。塩化アンモニウムによって尿を酸性化することが、４−アミノキノリン化合物の腎排泄を２０〜９０％増加させる。腎機能障害及び／または代謝性酸血症がある患者では注意が必要である。
【０１２０】
最近の臨床観測において、従来の用量の（一般的な用量である４００ｍｇ／日で）ＨＣＱを摂取しているヒトにおいて、網膜毒性の有症率は、１，０００人の使用者当たり６．８人であることが示された（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２）。上記有症率はＨＣＱの使用期間に依存していた。５〜７年間の使用の後では、毒性が１％に向けて急激に上昇した。１５年間を超える治療においては、更に高い網膜毒性の発生率を招いた。
【０１２１】
本明細書に提示の発見に基づき、ＤＨＣＱ及びＨＣＱが同様の有効総累積用量で、且つ同様の期間にわたって用いられる場合には、ＤＨＣＱを用いた炎症性疾患または疾病の長期治療後の網膜毒性の発生率が、ＨＣＱを用いた治療に対して報告されている発生率よりも低いこととなる（ＭａｒｍｏｒらはＨＣＱ単独での治療に対する網膜毒性の発生率を報告している（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２））。ＨＣＱ媒介性網膜毒性は、年１回の検診の多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）、視野検査、及び／または黄斑の直接可視化における結果の悪化（検査の成績の低下及び／または網膜または黄斑所見の悪化）に基づいて識別される。低い網膜毒性（すなわち、より少ない網膜毒性）とは、ＤＨＣＱによる治療を受けた個体の群に関して、ＨＣＱによる治療を受けた個体に対して報告された網膜毒性の発生率と比較して（または、ＨＣＱによる治療を受けた個体の群と比較して）、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％低い網膜毒性（例えば、年１回の検診の結果における網膜若しくは黄斑の機能若しくは能力の悪化、または異常な身体的特性若しくは所見の発現または悪化に基づいて判定された毒性）の発生率となるであること、及びほぼ５０％または最大で約５０％低い該発生率となり得ることを意味する。
【０１２２】
同様の有効累積用量で、且つ同様の期間にわたってＨＣＱを摂取した個体と比較した、ＤＨＣＱを用いた治療を受けた個体における網膜毒性の発生率（発症率）を記録するための具体的な測定としては、それらに限定されるものではないが、以下の通りである（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２）。
【０１２３】
すなわち、（１）眼科検査。標的黄斑症の形跡に関して網膜黄斑を調べるための、徹底した眼科的拡張眼底検査。目視可能な標的黄斑網膜症は、毒性が十分に長い期間継続し、ＲＰＥの変性を引き起こしていることを示し、比較的後期の所見である。ＤＨＣＱを用いた治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱによる治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、標的黄斑症の発生率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％低くし、ほぼ５０％または最大で約５０％低い該発生率であってもよい。
【０１２４】
（２）自動臨界視野検査。眼底検査で変化が見られる前に、視覚感度の傍中心窩での減損が現れることがある。ホワイト１０−２パターンを用いた自動臨界視野検査（すなわち、ホワイトターゲットを用いた、中心窩の１０度以内の検査）は、黄斑領域内での高い分解能を与える。再現性をもって低下した中心部または傍中心窩のいずれのスポットの所見も、初期の毒性を示している可能性がある。毒性が進行すると、一般的に、（中央部の感度の減損の有無に拘わらず）かなり進展した傍中心暗点が現れる。ＤＨＣＱによる治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱによる治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、低下した中心部または傍中心窩のスポットの発生率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、及び最大で約５０％低くする。ＤＨＣＱによる治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱによる治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％低い、再現性をもって低下した中心部または傍中心窩のスポットの発生率を伴うことが予期され、ほぼ５０％または最大で約５０％低い低下した中心部または傍中心窩のスポットの発生率であってもよい。
【０１２５】
（３）スペクトラルドメイン光干渉断層撮影。スペクトラルドメイン光干渉断層撮影は、黄斑における網膜層の断面を示す。高解像度の装置（ＳＤまたはフーリエドメインＯＣＴ）は傍中心窩領域における網膜層の局部的な菲薄化を示し、毒性を確認することができる。内節／外節ラインの消失は、傍中心窩の損傷の初期の客観的な徴候である場合がある。視野検査またはｍｆＥＲＧに対する相対的なＳＤ−ＯＣＴの感度を評価するための更なる検討が必要ではあるが、多くのケースにおいて、視野の減損よりも前に顕著なＳＤ−ＯＣＴの変化が示されており、１６、１９〜２２のＳＤ−ＯＣＴ検査は迅速であり、装置は多くの医院及び診療所において利用可能である。ＤＨＣＱを用いた治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱを用いた治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、傍中心窩領域における網膜層の局部的な菲薄化の発生率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、及び最大で約５０％低くする。
【０１２６】
（４）眼底自発蛍光。自発蛍光画像診断は、自発蛍光の低下を伴う微妙なＲＰＥの欠陥を明らかにし、または（外節デブリの蓄積に由来する自発蛍光の増加として現れる）初期の光受容体の損傷領域を示す。自発蛍光画像診断は、フルオレセイン血管造影に対して、より迅速であって且つ色素の注入を必要としないという利点を有する。いくつかのケースにおいて、視野の減損の前にＦＡＦの異常が示される。ＤＨＣＱを用いた治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱを用いた治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、自発蛍光の低下を伴う微妙なＲＰＥの欠陥または初期の光受容体の損傷領域の発生率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、及び最大で約５０％低くする。
【０１２７】
（５）多局所網膜電位図。ｍｆＥＲＧは、初期のＣＱ及びＨＣＱ網膜症において、組織分布的に後極全体にわたって局所的ＥＲＧ応答を生起させ、局在化した傍中心のＥＲＧの落ち込みを客観的に記録することができる。ｍｆＥＲＧは、ホワイト１０−２視野検査よりも、初期の傍中心の機能の減損に対してより鋭敏であり得る。ＤＨＣＱによる治療は、同様な有効累積用量での且つ同様な期間にわたるＨＣＱによる治療と比較して、５年、１０年、１５年、及び２０年の治療の時点で、局在化した傍中心のＥＲＧの落ち込みの発生率を、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、及び最大で約５０％低くする。
【０１２８】
本明細書に記載のように、本技術分野において報告されている網膜毒性の発生率と比較して、ＨＣＱに関する同様の治療上の活性及び投与期間のレベルを想定すると、ＤＨＣＱを用いた治療における毒性は、同様の有効総累積ＨＣＱ用量で用いたＨＣＱによる治療と比較してより少ない。一実施形態において、実質的に網膜毒性なしとは、アメリカ眼科学会及びＭａｒｍｏｒらによって報告された（Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｌｏｇｙ  ２０１１年２月、１１８（２）：４１５〜２２）、ＨＣＱを用いて治療を受けた個体において５年後の網膜毒性発生率が１％に近かった患者集団と類似の患者集団において、ＤＨＣＱを用いた治療が、網膜毒性の発生率を、治療を受けた個体の約０．５％未満にまで低減することを意味する。網膜毒性は、年１回の検診の多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）、視野検査、及び／または黄斑の直接可視化の試験における結果の悪化（検査の成績の低下、及び／または網膜若しくは黄斑の身体的特性または所見の身体的異常の発現あるいは悪化）に基づいて識別される。更に、毒性の発生率が１％に近いことから網膜検診が妥当であるとの現在の仮定を考慮するならば、ＤＨＣＱによる治療に伴う網膜毒性の累積発生率の減少により、今度は、網膜毒性検診の必要性を５年及び１０年での１回の検診へと低減する、または検診の必要性を完全になくす、あるいは、検診を、療法の開始後７年から始めて２年毎に行うこととすることができる。ＤＨＣＱのより低い網膜毒性に起因して、ＤＨＣＱを用いることによって、ＨＣＱを用いた治療に比較してより高い総累計投与量を送達することが可能になり、ひいては、より高い日用量及び／またはより長期間での投薬が、炎症性疾患の治療におけるより大きな効能を与えることを可能にする。ＤＨＣＱのより低い網膜毒性に起因して、ＤＨＣＱを用いることで、長期にわたる治療を必要とする、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の危険性が高い、該疾患の前臨床段階にある、または該疾患の初期段階にある個体の治療が、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症を防止することを可能にする。
【０１２９】
別の実施形態において、実質的に網膜毒性なしとは、複数の被験者の群であって、その中の一つの群がＤＨＣＱを用いた治療を受け、第２の群がＨＣＱを用いた治療を受ける上記複数の群において（ＤＣＨＱ及びＨＣＱは同じ総累積用量で用いられる場合）、５年間の治療後に、上記ＤＨＣＱを用いた治療を受けた群が、ＨＣＱを用いた治療を受けた群に比較して、ほぼ５０％低い網膜毒性の発生率を示すこととなることを意味する。別の実施形態において、実質的に網膜毒性なしとは、複数の被験者の群であって、その中の一つの群がＤＨＣＱを用いた治療を受け、第２の群がＨＣＱを用いた治療を受ける上記複数の群において（ＤＣＨＱ及びＨＣＱは同じ総累積用量で用いられる場合）、１０年間の治療後に、上記ＤＨＣＱを用いた治療を受けた群が、ＨＣＱを用いた治療を受けた群に比較して、ほぼ５０％低い網膜毒性の発生率を示すこととなることを意味する。別の実施形態において、実質的に網膜毒性なしとは、複数の被験者の群であって、その中の一つの群がＤＨＣＱを用いた治療を受け、第２の群がＨＣＱを用いた治療を受ける上記複数の群において（ＤＣＨＱ及びＨＣＱは同じ総累積用量で用いられる場合）、１５年間の治療後に、上記ＤＨＣＱを用いた治療を受けた群が、ＨＣＱを用いた治療を受けた群に比較して、ほぼ５０％低い網膜毒性の発生率を示すこととなることを意味する。別の実施形態において、実質的に網膜毒性なしとは、複数の被験者の群であって、その中の一つの群がＤＨＣＱを用いた治療を受け、第２の群がＨＣＱを用いた治療を受ける上記複数の群において（ＤＣＨＱ及びＨＣＱは同じ総累積用量で用いられる場合）、２０年間の治療後に、上記ＤＨＣＱを用いた治療を受けた群が、ＨＣＱを用いた治療を受けた群に比較して、ほぼ５０％低い網膜毒性の発生率を示すこととなることを意味する。
【０１３０】
上述のように網膜毒性の発生率を低減することに加えて、ＤＨＣＱを用いることにより、網膜毒性が起きてしまった場合に、その重篤度を低減することができる。網膜毒性の重篤度を低減するＤＨＣＱの使用とは、ＤＨＣＱを摂取していて網膜毒性を発症した個体に関して、同様な累積用量のＨＣＱを用いて、且つＨＣＱを用いた同様な期間にわたって治療を受けた個体に関して報告された網膜毒性の重篤度と比較して、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％の網膜毒性の重篤度（例えば、年１回の検診の結果における網膜または黄斑の、機能若しくは能力の悪化、あるいは異常な身体的特性若しくは所見の発現または悪化に基づいて判定される毒性の程度）の低下があることとなる、及びほぼ５０％または最大で約５０％の該低下があり得ることを意味する。
【０１３１】
上述したように、ＨＣＱ媒介性の及び他のアミノキノリン媒介性の網膜毒性に対する検診に関する現在の勧告が報告されている（Ｍａｒｍｏｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２０１１、１１８（２）：４１５〜２２；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ＨＮ  Ｓｕｒｖ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９６７年１０月、１２（５）：４１５〜４７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃら、Ｒｅｔｉｎａ  ２００９、２９（８）：１１８８〜９２；Ｍｉｃｈａｅｌｉｄｅｓ  Ｍら、Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  ２０１１年１月、１２９（１）：３０〜９）。該勧告は、基準点としての役割を果たすように、これらの薬剤を使い始める患者のベースライン検査を実施することを含む。網膜毒性に対する危険因子をもたない個体に対しては、このベースライン検査に続いて、５年のＨＣＱによる治療時に開始する年１回の検診が推奨される。網膜毒性に対する危険因子をもつ個体に対しては、個体のＨＣＱによる治療が５年に達する前に、年１回の検診を開始することが推奨される。上記勧告は、網膜毒性に関する危険因子を、以下の内の１または複数を含むこととして概説する。すなわち、１０００ｇを超えるＨＣＱ硫酸塩の総累計投与量、ＨＣＱ硫酸塩の維持用量＞６．５ｍｇ／ｋｇ／日、腎機能不全、肝疾患、基礎網膜疾患、６０歳を超える年齢である。年１回の検診は、１０−２自動視野検査を、以下の検査、すなわち、多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、または眼底自発蛍光（ＦＡＦ）の内の少なくとも１種と共に含む必要がある。ｍｆＥＲＧ検査は機能を診断する客観的な検査であるため、視野検査に代えて用いることができる。眼底検査は資料整備ためには推奨されるが、目視可能な標的黄斑症は後期の変化であり、検診の目的は毒性をより早い段階で検知することである。年１回のＨＣＱ毒性検診において、多局所網膜電位図（ｍｆＥＲＧ）、スペクトラルドメイン光干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）、視野検査、及び／または黄斑の直接可視化の結果の悪化（検査における成績の低下及び／または網膜または黄斑所見の悪化）が示されることは、網膜毒性の発症を示している。クロロキン／ヒドロキシクロロキン毒性における初期の眼底変化としては、中心窩反射の減損、黄斑浮腫、及び赤色除去フィルタによって際立つ色素の微細な斑点が挙げられる。上記斑点の出現は視野検査の結果とはあまり相関しない。低い網膜毒性（すなわち、より少ない網膜毒性）とは、これらの検査の結果が安定し、最初の治療前のベースライン検査で得られたベースラインの結果から変化していないことを意味する。
【０１３２】
本明細書に記載の、ＨＣＱなどの従来の療法に比較して低いＤＨＣＱの毒性の発見は、網膜毒性に関する懸念を減少させ、それ故に、ＤＨＣＱが用いられる場合には、ＨＣＱと比較して、網膜毒性の検診を大幅に後から安全に開始することができる。一実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、治療開始後約５年で開始して、網膜毒性検診を安全に行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、治療開始後約７年で開始して、網膜毒性検診を安全に行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、治療開始後約１０年で開始して、網膜毒性検診を安全に行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、治療開始後約１５年で開始して、網膜毒性検診を安全に行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、治療開始後約２０年で開始して、網膜毒性検診を安全に行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を実施しないことが可能となる。対照的に、ＨＣＱを用いる場合は、網膜毒性検診を、ベースライン時及びＨＣＱ療法の開始後５年で開始して、年１回必要とする。
【０１３３】
同様に、ＤＨＣＱの低毒性により、ＨＣＱによる治療と比較して、より少ない頻度の網膜毒性検診が可能になる。一実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約１年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約１８ヶ月間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約２年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約３年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約５年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約７年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、網膜毒性検診を安全に約１０年間隔で行うことが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いることによって、患者が、如何なる網膜検診も行うことなく治療を継続することが可能となる。
【０１３４】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを治療に使用することによって、以前ヒドロキシクロロキンを使用していた個体を始めとする（但し、それらに限定されない）、網膜毒性に対する危険性が高い人において、アミノキノリン療法を安全に用いるまたは継続して用いることが可能となる。一実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、以前に約２．５年よりも長くＨＣＱを使用したために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある個体の治療（または継続した治療）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、以前に約５年よりも長くＨＣＱを使用したために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある個体の治療（または継続した治療）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、以前に約７年よりも長くＨＣＱを使用したために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある個体の治療（または継続した治療）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、以前に約１０年よりも長くＨＣＱを使用したために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある個体の治療（または継続した治療）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、以前に約１５年よりも長くＨＣＱを使用したために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある個体の治療（または継続した治療）が可能となる。
【０１３５】
別の実施形態において、ＤＨＣＱ療法を用いることによって、６０歳を超える個体においてアミノキノリン療法（または継続した療法）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱ療法を用いることによって、低身長または低体重の個体、網膜症を有する個体、基礎疾患としての網膜症の危険性を有する個体、他の眼症状を有する個体、または１０００グラム以上のＨＣＱを摂取してきた個体の治療が可能となる。文献において、ある場合には短躯または小柄と呼ばれる低身長とは、６０ｋｇ未満すなわち１３５ポンド未満の体重のヒトをいう。
【０１３６】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、１０００グラム以上のＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法（または継続した療法）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、２０００グラム以上のＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法（または継続した療法）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、３０００グラム以上のＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法（または継続した療法）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５０００グラム以上のＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法（または継続した療法）が可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５００グラムを超えるＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法の危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、２５０グラムを超えるＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法の危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、１００グラムを超えるＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法の危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５０グラムを超えるＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法の危険性が低減される。
【０１３７】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、１０００グラム以上のＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法を安全に用いることが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、２０００グラム以上のＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきたために、容認できない水準の網膜毒性の危険性がある患者において、アミノキノリン療法を安全に用いることが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、３０００グラム以上のＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を安全に用いることが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５０００グラム以上のＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を安全に用いることが可能となる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５００グラムを超えるＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、２５０グラムを超えるＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、１００グラムを超えるＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、５０グラムを超えるＤＨＣＱの投与量をその生涯においてに摂取してきた患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。
【０１３８】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ＨＣＱを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう患者において、アミノキノリン療法由来の網膜毒性の危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ＨＣＱを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう、肥満症の患者（肥満指数＞３０）において、アミノキノリン療法由来の網膜毒性の危険性が低減される。別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ヒドロキシクロロキンを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう患者または低身長（肥満指数＜１８．５）及び／若しくは低い理想体重（＜６０ｋｇ）において、アミノキノリン療法由来の網膜毒性の危険性が低減される。
【０１３９】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ＨＣＱを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう、腎障害（クレアチニンクリアランス＜６０ｍｌ／ｍｌ）または肝障害（血清アルブミン＜３．５ｍｇ／ｄＬまたはＩＮＲ＞１．２または直接ビリルビン＞０．２ｍｇ／ｄＬ）を有する患者において、アミノキノリン療法由来の網膜毒性の危険性が低減される。
【０１４０】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ヒドロキシクロロキンを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう、（糖尿病性または高血圧性の網膜症、黄斑変性症、または以前の網膜外傷を始めとする）基礎疾患としての網膜疾患を有する患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。
【０１４１】
別の実施形態において、ＤＨＣＱを使用することによって、ヒドロキシクロロキンを始めとする（但し、それには限定されない）抗マラリア剤を用いる療法の候補になるであろう、（糖尿病患者、高血圧患者、及び黄斑変性症の強い家族歴を有する患者を始めとする）網膜の合併症の危険性がある患者において、アミノキノリン療法を用いることの危険性が低減される。
【０１４２】
スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害因子である。これらの薬剤は、種々の刊行物に詳細に記載されている。例えば、メバスタチン及び関連化合物が米国特許第３，９８３，１４０号に開示され、ロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物が米国特許第４，２３１，９３８号に開示され、プラバスタチン及び関連化合物が米国特許第４，３４６，２２７号に開示され、シンバスタチン及び関連化合物が米国特許第４，４４８，７８４号及び第４，４５０，１７１号に開示され、フルバスタチン及び関連化合物が米国特許第５，３５４，７７２号に開示され、アトルバスタチン及び関連化合物が米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号及び第５，９６９，１５６号に開示され、並びにセリバスタチン及び関連化合物が米国特許第５，００６，５３０号及び第５，１７７，０８０号に開示される。更なるスタチン化合物が米国特許第５，２０８，２５８号、第５，１３０，３０６号、第５，１１６，８７０号、第５，０４９，６９６号、再発行特許第３６，４８１号、及び再発行特許第３６，５２０号に開示される。スタチンはそれらの塩及び／またはエステルを包含する。
【０１４３】
本発明の目的のためには、ＤＨＣＱ（またはその塩若しくはエステル）との組み合わせにおけるスタチンの有効用量は、通常は少なくとも約１週間、約２週間以上、または数ヶ月若しくは数年といった長期間までである適当な期間だけ投与される場合において、当該疾患の進行の低減を裏付けることとなる用量である。初期の投与はかかる期間だけ行われ、その後維持投与が行われてもよく、いくつかの場合において、該維持投与は少ない用量とすることとなる。
【０１４４】
スタチンの製剤及び投与は周知であり、一般的に、従来の用法に従う。炎症を治療するために必要な用量は、高コレステロール血症の治療に用いられる用量に相当するものであってもよい。例えば、アトルバスタチンは、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、且つ約２５０ｍｇ以下、約１５０ｍｇ以下、または８０ｍｇ以下（但し、それらの間の値、範囲、及び部分範囲を含む）の日用量で投与することができる。一般的にはスタチン、特にアトルバスタチンは、１日当たり約１〜２５０ｍｇ（約０．０１〜２．５ｍｇ／ｋｇ）、ＤＨＣＱは具体的には約５０〜１０００ｍｇ（約０．８３〜１６．６７ｍｇ／ｋｇ）の用量で用いることができる。表1は、半減期（Ｔ1/2 ）、最高濃度（ｍｇ／Ｌで表したＣmax ）、Ｃmax に到達するまでに要する時間（時間で表したＴmax ）、体積分布（Ｌで表したＶd ）及びパーセントで表したアトルバスタチンの経口での生物学的利用能を示す。
【０１４５】
ＤＨＣＱ（またはその塩若しくはエステル）、及び／またはスタチンは、治療のための投与用の種々の製剤に組み込むことができる。より詳細には、本発明の化合物は、単独若しくはアミノキノリンとの組み合わせのいずれかにおいて、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせにより、医薬組成物に製剤化することができ、また、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾールなどの、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に処方することができる。従って、該化合物の投与は、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内、関節内などの投与を始めとする種々の方法で行うことができる。上記活性薬剤は、投与後に全身性であってもよいし、あるいは、局所投与、壁内投与を用いることによって、または移植の部位において活性な用量を保持するように作用する移植を用いて、局在化させてもよい。特定の実施形態において、上記製剤は経口製剤である。
【０１４６】
併用療法を用いることによって、いずれかの単剤療法の従来の投薬の効能を超える効能を始めとする顕著な効能を達成しつつ、それぞれの単剤療法の用量を、標準的な実施において現在用いられているものよりもより低くすることができる。当業者は、用量水準は、具体的な化合物、症状の重篤度、及び投薬対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に認識することとなる。いくつかの具体的な化合物は他の化合物よりもより効能が高い。所与の化合物の好ましい用量は、当業者により、様々な手段によって容易に決定される。好ましい手段としては、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。併用療法を用いることによって、いずれかの単剤療法の従来の投薬によって達成される効能よりもより大きな効能を始めとする顕著な効能を達成しつつ、それぞれの単剤療法の用量を、標準的な実施において現在用いられているものよりもより低くすることができる。
【０１４７】
本発明の方法において有用なスタチンの具体的な例としては、アトルバスタチン（リピトール（登録商標））、セリバスタチン（リポバイ（登録商標））、フルバスタチン（レスコール（登録商標））、ロバスタチン（メバコール（登録商標））、メバスタチン（コンパクチン（登録商標））、ピタバスタチン（リバロ（登録商標））、プラバスタチン（プラバコール（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール（登録商標））、シンバスタチン（ゾコール（登録商標））等である。
【０１４８】
本発明の併用医薬製品は、活性成分であるＤＨＣＱ及びスタチンの単一の製剤として、または２つの別個の製剤として提供することができる上記製品であって。特定の実施形態において、上記併用は、疾患マーカーまたは疾患の症状において、単一の薬剤としてのいずれかの薬物の投与に対比して、相乗的な改善を与える。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、活性薬剤の製剤または組み合わせは、ＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせから本質的になる、すなわち、当該製剤中には、賦形剤、包材などは存在することとなるが、更なる活性薬剤は含まれない。いくつかの実施形態において、上記製剤は、アスピリンを始めとするＮＳＡＩＤを含まない。いくつかの実施形態において、上記製剤は、葉酸または葉酸塩を含まない。重要なこととして、上記組み合わせは、抗生剤、抗ウィルス剤、または抗菌剤の使用を必要とせず、いくつかの実施形態において、上記製剤は、抗生剤、抗ウィルス剤、または抗菌剤を含まない。
【０１５０】
上記組み合わせは、上記２種の薬物の用量比に基づいて規定することができ、ここでＤＨＣＱは通常、存在する塩基薬物の量として表される、すなわち、対イオンの重量の寄与を含まない。上記組成物がＤＨＣＱ及びアトルバスタチンを含む場合、これら２種の活性薬剤の比率は、約１６０ｍｇ：８０ｍｇ（約２．６ｍｇ／ｋｇ：１．３ｍｇ／ｋｇ）〜約６００ｍｇ：１ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ：０．０１６ｍｇ／ｋｇ）、約５００ｍｇ：１００ｍｇ（約８．３３ｍｇ／ｋｇ：１．６ｍｇ／ｋｇ）〜約５００ｍｇ：１０ｍｇ（約８．３３ｍｇ／ｋｇ：０．１６ｍｇ／ｋｇ）、約１００ｍｇ：１０ｍｇ（約１．６ｍｇ／ｋｇ：０．１６ｍｇ／ｋｇ）〜約６００ｍｇ：１０ｍｇ（約１０ｍｇ／ｋｇ：０．１６ｍｇ／ｋｇ）、約１５０ｍｇ：１０ｍｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ：０．１６ｍｇ／ｋｇ）まで、約６００ｍｇ：２０ｍg（約１０ｍｇ／ｋｇ：０．２８ｍｇ／ｋｇ）までの範囲であってもよい。
【０１５１】
特定の実施形態において、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）及びアトルバスタチンの組み合わせは、以下の内の１の１日１回の固定用量（ＤＨＣＱ塩基（ｍｇ）：アトルバスタチン塩基（ｍｇ））で投与される。すなわち、約８００：８０、約６００：８０、約５００：８０、約４６５：８０、約４５０：８０、約４２５：８０、約４００：８０、約３７５：８０、約３２５：８０、約３１０：８０、約３００：８０、約２７５：８０、約２５０：８０、約２２５：８０、約２００：８０、約１５５：８０約１００：８０、約８００：６０、約６００：６０、約５００：６０、約４６５：６０、４５０：６０、約４２５：６０、約４００：６０、約３７５：６０、約３２５：６０、約３１０：６０、約３００：６０、約２７５：６０、約２５０：６０、約２２５：６０、約２００：６０、約１５５：６０約１００：６０、８００：５０、６００：５０、５００：５０、４６５：５０、４５０：５０、４２５：５０、４００：５０、３７５：５０、３２５：５０、３１０：５０、約３００：５０、約２７５：５０、約２５０：５０、約２２５：５０、約２００：５０、約１５５：５０、約１００：５０、約８００：４５、約６００：４５、約５００：４５、約４６５：４５、約４５０：４５、約４２５：４５、約４００：４５、約３７５：４５、約３２５：４５、約３１０：４５、約３００：４５、約２７５：４５、約２５０：４５、約２２５：４５、約２００：４５、約１５５：４５、約１００：４５、約８００：４０、約６００：４０、約５００：４０、約４６５：４０、約４５０：４０、約４２５：４０、約４００：４０、約３７５：４０、約３２５：４０、約３１０：４０、約３００：４０、約２７５：４０、約２５０：４０、約２２５：４０、約２００：４０、約１５５：４０、約１００：４０、約８００：３５、約６００：３５、約５００：３５、約４６５：３５、約４５０：３５、約４２５：３５、約４００：３５、約３７５：３５、約３２５：３５、約３１０：３５、約３００：３５、約２７５：３５、約２５０：３５、約２２５：３５、約２００：３５、約１５５：３５、約１００：３５、約８００：３０、約６００：３０、約５００：３０、約４６５：３０、約４５０：３０、約４２５：３０、約４００：３０、約３７５：３０、約３２５：３０、約３１０：３０、約３００：３０、約２７５：３０、約２５０：３０、約２２５：３０、約２００：３０、約１５５：３０、約１００：３０、約８００：２５、約６００：２５、約５００：２５、約４６５：２５、約４５０：２５、約４２５：２５、約４００：２５、約３７５：２５、約３２５：２５、約３１０：２５、約３００：２５、約２７５：２５、約２５０：２５、約２２５：２５、約２００：２５、約１５５：２５、約１００：２５、約８００：２０、約６００：２０、約５００：２０、約４６５：２０、約４５０：２０、約４２５：２０、約４００：２０、約３７５：２０、約３２５：２０、約３１０：２０、約３００：２０、約２７５：２０、約２５０：２０、約２２５：２０、約２００：２０、約１５５：２０、約１００：２０、約８００：１５、約６００：１５、約５００：１５、約４６５：１５、約４５０：１５、約４２５：１５、約４００：１５、約３７５：１５、約３２５：１５、約３１０：１５、約３００：１５、約２７５：１５、約２５０：１５、約２２５：１５、約２００：１５、約１５５：１５、約１００：１５、約８００：１０、約６００：１０、約５００：１０、約４６５：１０、約４５０：１０、約４２５：１０、約４００：１０、約３７５：１０、約３２５：１０、約３１０：１０、約３００：１０、約２７５：１０、約２５０：１０、約２２５：１０、約２００：１０、約１５５：１０、約１００：１０、約８００：５、約６００：５、約５００：５、約４６５：５、約４５０：５、約４２５：５、約４００：５、３７５：５、約３２５：５、約３１０：５、約３００：５、約２７５：５、約２５０：５、約２２５：５、２００：５、約１５５：５、または約１００：５である。
【０１５２】
２種の薬剤（例えば、ＤＨＣＱ及びアトルバスタチンなどのスタチン）の相乗的な活性を実証し、臨床研究のための適当な固定用量比を確立するために、異なる量の２種の薬剤が炎症性疾患の適当な動物モデルに、疾患の活動時（疾患発症後）または前臨床疾患を代表する初期の時点のいずれかで投与され、疾患の活動性または進行に対する効果が測定される。あるいは、異なる量の２種の薬剤の効果が、疾患の病因に関与し得る炎症を媒介する細胞応答において試験される。
【０１５３】
好ましい投与の経路を決定する及び対応する剤形及び量、並びに投与レジメン、すなわち、投与頻度を決定することは、臨床医の技術水準の範囲内である。特定の実施形態において、上記併用療法は、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）の投与で送達されることとなる。他の実施形態において、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の投与が用いられてもよい。但し、この一般化は、特定の種類の炎症性疾患、関与する特定の治療薬及びその薬学動態プロファイル、並びに関与する特定の個体などの重要な変数を考慮に入れてはいない。市場で認可された製品に関しては、この情報の多くは、既にかかる認可を得るために行われた臨床試験の結果によって提供されている。他の場合において、かかる情報は、当業者の知識及び技量に照らして、入手した当該の詳細説明に含まれる教示及び指針に従って簡単に得ることができる。得られた結果は、認可された製品の、同一のアッセイにおける対応する評価に由来するデータと相関させることができる。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱは、この薬剤が広い分布、ひいては長い最終的な半減期を有することから、血液及び組織において、確実により迅速に治療レベルに到達するように、より高い初期用量範囲（負荷用量）で投与される。かかる負荷により、単回投与での毎日の投与よりもより迅速に定常状態の血液レベルに到達し、組織レベルが増加し、より早く治療効果が得られる（Ｆｕｒｓｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １９９９年２月、４２（２）：３５７〜６５）。ＨＣＱに対して用いられる負荷用量に基づいて、ＤＨＣＱに対する一般的な負荷用量は、約５００〜１６００ｍｇ／ｄ（約８．３３〜２６．６ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の範囲で、約１〜２４週間または約１〜１６週間とすることができる。この負荷用量は、スタチンとは別個に投与され、単独で行われる、またはスタチンと組み合わせて行われる、のいずれであってもよく、初回の負荷用量及びそれに続く安定した毎日の投薬での継続、若しくは他の、目標の薬物レベル及び薬力学的有効性に到達するために十分な規則的な投薬間隔を容易にすることとなる、日々の投薬に関する明確な情報を提供する、ブリスター包装による「投薬パック」または他の仕組みの使用を含む。負荷用量は一般的に１〜１６週の間毎日行われ、それに続いて、用量が一般的な維持用量である１日当たり約４００〜８００ｍｇ（約６．６７〜１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約５５０〜７００ｍｇ（９．１６〜１１．６７ｍｇ／ｋｇ／日）へと低減される。ＤＨＣＱは、１日１回の投薬（例えば、１日当たり約６００ｍｇ［約１０ｍｇ／ｋｇ／日］を経口投与）、または分割された１日２回の投薬（例えば、１日当たり２回、約３００ｍｇ［合計で約１０ｍｇ／ｋｇ／日］を経口投与）で送達することができる。ＤＨＣＱは、１日１回の投薬（例えば、１日当たり約５５０ｍｇ［約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日］を経口投与）、または分割された１日２回の投薬（例えば、１日当たり２回、約２７５ｍｇ［合計で約９．１６ｍｇ／ｋｇ／日］を経口投与）で送達することができる。
【０１５５】
一態様において、本発明は、本発明の製剤の単位剤形を提供する。用語「単位用量」または「単位剤形」とは、ヒトの対象に対する単位の投薬として適した物理的に別個の単位をいい、各単位は薬学的に許容される希釈剤、担体、またはビヒクルと共に、所望の効果を生じるために十分な計算された量で所定量の薬物を含む。本発明の単位剤形に関する仕様は、用いられる特定の組み合わせ及び達成されるべき効果、並びに患者に関連する薬力学に依存する。
【０１５６】
一態様において、ＤＨＣＱは、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせによって医薬組成物に処方され、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、及びエアロゾールなどの固体、半固体、液体、懸濁液、乳化液、または気体の形態の製剤へと製剤化される。従って、投与は様々な方法で行うことができ、通常は経口投与による。製薬剤形において、薬物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、あるいは単独で、または適当な連合体、並びに他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで用いてもよい。以下の方法及び賦形剤は例示であり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＴmax は、約１５分〜約２時間、約１５分〜約１時間、約３０分〜約１時間、約３０分〜約２時間、約３０分〜約３時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約２．５時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約４時間、または約１時間〜約５時間、約２時間〜約６時間、約２時間〜約７時間、約１時間〜約８時間、約１時間〜約９時間、約１時間〜約１０時間、約１時間〜約１１時間、約１時間〜約１２時間の範囲である。いくつかの他の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＴmax は、約２時間〜２．５時間、約２〜３時間、約２〜４時間、約２〜５時間、約２〜６時間、約２〜７時間、約２〜８時間、約２〜９時間、約２〜１０時間、約２〜１１時間、または約２〜１２時間の範囲である。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＣmax （全血に対するｎｇ／ｍｌで表される）は、約２５〜５０、約２５〜１００、約２５〜１５０、約２５〜２００、約５０〜７５、約５０〜１００、約５０〜１５０、約５０〜２００、約５０〜２５０、約５０〜３００、約５０〜４００、または約５０〜５００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＣmax （全血に対するｎｇ／ｍｌで表される）は、約１００〜１５０、約１００〜２００、約１００〜２５０、約１００〜３００、約１００〜３５０、約１００〜４００、約１００〜４５０、約１００〜５００、約１００〜５５０、約１００〜６００、または約１００〜７００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＣmax （全血に対するｎｇ／ｍｌで表される）は、約１５０〜２００、約１５０〜２５０、約１５０〜３００、約１５０〜３５０、約１５０〜４００、約１５０〜４５０、約１５０〜５００、約１５０〜５５０、約１５０〜６００、約１５０〜６５０、約１５０〜７００、または約１５０〜８００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＣmax （全血に対するｎｇ／ｍｌで表される）は、約２００〜２５０、約２００〜３００、約２００〜３５０、約２００〜４００、約２００〜４５０、約２００〜５００、約２００〜５５０、約２００〜６００、約２００〜６５０、約２００〜７００、約２００〜７５０、または約２００〜８００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのＣmax （全血に対するｎｇ／ｍｌで表される）は、約２５０〜３００、約２５０〜３５０、約２５０〜４００、約２５０〜４５０、約２５０〜５００、約２５０〜５５０、約２５０〜６００、約２５０〜６５０、約２５０〜７００、約２５０〜７５０、約２５０〜８００、または約２５０〜８５０の範囲である。
【０１５９】
特定の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約１００〜１５０、約１００〜２００、約１００〜２５０、約１００〜３００、約１００〜３５０、約１００〜４００、約１００〜４５０、約１００〜５００、約１００〜５５０、約１００〜６００、または約１００〜７００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約１５０〜２００、約１５０〜２５０、約１５０〜３００、約１５０〜３５０、約１５０〜４００、約１５０〜４５０、約１５０〜５００、約１５０〜５５０、約１５０〜６００、約１５０〜６５０、約１５０〜７００、または約１５０〜８００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約２００〜２５０、約２００〜３００、約２００〜３５０、約２００〜４００、約２００〜４５０、約２００〜５００、約２００〜５５０、約２００〜６００、約２００〜６５０、約２００〜７００、約２００〜７５０、または約２００〜８００の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約２５０〜３００、約２５０〜３５０、約２５０〜４００、約２５０〜４５０、約２５０〜５００、約２５０〜５５０、約２５０〜６００、約２５０〜６５０、約２５０〜７００、約２５０〜７５０、約２５０〜８００、または約２５０〜８５０の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約３００〜３５０、約３００〜４００、約３００〜４５０、約３００〜３５０、約３００〜４００、約３００〜４５０、約３００〜５００、約３００〜５５０、約３００〜６００、約３００〜６５０、約３００〜７００、約３００〜７５０の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約３５０〜４００、約３５０〜４５０、約３５０〜５００、約３５０〜５５０、約３５０〜６００、約３５０〜６５０、約３５０〜７００、約３５０〜７５０、約３５０〜８００、約３５０〜８５０、約３５０〜９００、または約３５０〜９５０の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱの分布の体積（Ｖd、リットルで表される）は、約４００〜４５０、約４００〜５００、約４００〜５５０、約４００〜６００、約４００〜６５０、約４００〜７００、約４００〜７５０、約４００〜８００、約４００〜８５０、約４００〜９００、約４００〜９５０、または約４００〜１０００の範囲である。
【０１６０】
特定の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのリットルで表される）は、約０．５〜１、約０．５〜１．５、約０．５〜２、約０．５〜２．５、約０．５〜３、約０．５〜３．５、約０．５〜４、約０．５〜４．５、約０．５〜５、約０．５〜５．５、約０．５〜６、約０．５〜６．５の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのリットルで表される）は、約１〜１．５、約１〜２、約１〜２．５、約１〜３、約１〜３．５、約１〜４、約１〜４．５、約１〜５、約１〜５．５、約１〜６、約１〜６．５、約１〜７の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのリットルで表される）は、約１．５〜２、約１．５〜２．５、約１．５〜３、約１．５〜３．５、約１．５〜４、約１．５〜４．５、約１．５〜５、約１．５〜５．５、約１．５〜６、約１．５〜６．５、約１．５〜７、約１．５〜７．５の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのｍｌで表される）は、約１５０〜２００、約１５０〜２５０、約１５０〜３００、約１５０〜３５０、約１５０〜４００、約１５０〜４５０、約１５０〜５００、約１５０〜５５０、約１５０〜６００、約１５０〜６５０、約１５０〜７００、または約１５０〜８００の範囲である。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのｍｌで表される）は、約２５０〜３００、約２５０〜３５０、約２５０〜４００、約２５０〜４５０、約２５０〜５００、約２５０〜５５０、約２５０〜６００、約２５０〜６５０、約２５０〜７００、約２５０〜７５０、約２５０〜８００、または約２５０〜８５０の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのｍｌで表される）は、約３５０〜４００、約３５０〜４５０、約３５０〜５００、約３５０〜５５０、約３５０〜６００、約３５０〜６５０、約３５０〜７００、約３５０〜７５０、約３５０〜８００、約３５０〜８５０、約３５０〜９００、または約３５０〜９５０の範囲である。別の実施形態において、本発明の組成物の投与後のＤＨＣＱのクリアランス（Ｃｌ、時間当たりのｍｌで表される）は、約４００〜４５０、約４００〜５００、約４００〜５５０、約４００〜６００、約４００〜６５０、約４００〜７００、約４００〜７５０、約４００〜８００、約４００〜８５０、約４００〜９００、約４００〜９５０、または約４００〜１０００の範囲である。
【０１６２】
経口製剤に関しては、ＤＨＣＱは、単独で、あるいは錠剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するために適当な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及び所望であれば、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存剤、及び香味剤との組み合わせで用いることができる。
【０１６３】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は市販される。更に、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、張度調整剤、安定剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質も市販される。本発明の方法及び組成物において有用な任意の化合物は、薬学的に許容される塩基付加塩として提供することができる。「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、当該遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩であり、生物学的にまたはその他の点で望ましからざるものではない上記塩をいう。これらの塩は、当該遊離酸に対して無機塩基または有機塩基を添加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を始めとする第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。いくつかの実施形態において、上記塩は塩化物または硫酸塩である。他の実施形態において、上記塩は、フマル酸、コハク酸などの二座塩である。
【０１６４】
活性薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１または複数の不斉中心を含んでいてもよく、従って、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−、またはアミノ酸に対しては（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じることができる。本発明は、かかる全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を包含することを意味する。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルな出発原料またはキラルな反応剤を用いて合成することができ、または逆相ＨＰＬＣなどの従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称性の中心を含み、且つ別段の指定がない限り、当該化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態も包含されることが意図される。
【０１６５】
本発明の活性薬剤またはその塩は、溶媒和物及び／または結晶多形を形成していてもよく、本発明は、様々な種類のかかる溶媒和物及び結晶多形を含む。溶媒和物とは、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物を意味し、例としては、その溶媒がアルコール（例えば、エタノール）である溶媒和物、水和物などが挙げられる。水和物の例としては、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物は、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子）に配位されることができる。上記化合物またはその塩は、大気中に放置され水分を吸収してもよく、吸着水が結合する場合、すなわち水和物を形成する場合があり得る。更に、上記化合物またはその塩は、再結晶化してそれらの結晶多形を形成させてもよい。
【０１６６】
本明細書で用いられる「市販」の化合物は、以下を始めとする商業的供給源から得ることができるが、それらに限定されない。すなわち、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ウィスコンシン州、ミルーウォーキー、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社及びＦｌｕｋａ社を含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（英国、ミルトンパーク）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社（英国、ランカシャー）、ＢＤＨ社（カナダ、トロント）、Ｂｉｏｎｅｔ社（英国、コーンウォール）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ社（ペンシルベニア州、ウェストチェスター）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ニューヨーク州、ホーポージ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ社（ニューヨーク州、ロチェスター）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ペンシルバニア州、ピッツバーグ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（英国、レスターシャー州）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ユタ州、ローガン）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社（カリフォルニア州、コスタメサ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（英国、コーンウォール）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社（ニューハンプシャー州、ウィンダム）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（英国、コーンウォール）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ユタ州、オレム）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ社（コネチカット州、ウォーターベリー）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ社（テキサス州、ヒューストン）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（イリノイ州、ロックフォード）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ社（ドイツ、ハノーバー）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ社（ニュージャージー州、ニューブランズウィック）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ社（オレゴン州、ポートランド）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（メリーランド州、ロックビル）、和光ケミカルＵＳＡ社（バージニア州、リッチモンド）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社及びＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社である。
【０１６７】
化合物はまた、当業者に公知の方法によって製造することもできる。本明細書において用いられる「当業者に公知の方法」は、様々な参考図書及びデータベースを通して確認することができる。本発明の化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述する、または上記調製を説明する文献の参照を提供する適当な参考書及び論文としては、例えば、「合成有機化学」（「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「有機官能基の合成」（「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」）第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「現代合成反応」（「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」）、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ社、カリフォルニア州メンローパーク  １９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ「複素環化学」（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」）、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「先端有機化学：反応、機構及び構造」（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」）、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９９２が挙げられる。特定の反応剤及び類似物はまた、アメリカ化学会のケミカルアブストラクト・サービスによって作成された既知化学品の索引によって確認することもでき、ケミカルアブストラクト・サービスは殆どの公共及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースにおいて利用可能である（更なる詳細は、ワシントンＤ．Ｃ．のアメリカ化学会に連絡することができる。）。既知の化学品であるがタカログ掲載品として市販されていないものは、注文による化学品合成会社によって調製することができ、（例えば、上記に掲げた）通常の化学品供給会社の多くが、注文合成サービスを提供している。
【０１６８】
具体的な薬物が本明細書に例示されてはいるが、本開示の企図に基づいて当業者に明らかな、これらに代わる多くの薬物及び方法のいずれもが、本発明の実施において用いられることに対して同様に適用可能であり、好適である。本発明の方法、並びに特定の患者または応用における当該方法の有効性を判定するための試験は、本明細書の教示に従い、本技術分野で標準的な手順を用いて実施することができる。従って、本発明の実施は、当業者の範囲内の（組換え技術を含む）分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来技術を用いることができる。かかる技術は、「分子クローニング：実験室操作法」（「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」）、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）；「オリゴヌクレオチド合成」（「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；「動物細胞培養」（「Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ」）（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；「酵素学における方法」（「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社）；「実験免疫学ハンドブック」（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」）（Ｄ．Ｍ．  Ｗｅｉｒ及びＣ．Ｃ．  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「哺乳動物細胞への遺伝子導入ベクター」（「Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ」）（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ及びＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；「分子生物学の最新プロトコル」（「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」）（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；「ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応」（「ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」）（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；及び「免疫学における最新プロトコル」（「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」）（Ｊ．Ｅ．  Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；並びに上記の全ての更新版または改訂版などの文献に詳細に説明されている。
【０１６９】
用語「対象」（「被験者」）、「個体」及び「患者」は本明細書において互換的に用いられ、治療のために診断を受ける及び／または治療を受ける哺乳動物を指す。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。従って、用語「対象」（「被験者」）、「個体」及び「患者」は、前段または初期段階の炎症性疾患を有するヒトを包含する。対象（被験者）はヒトであってよいが、他の哺乳動物、特にヒト疾患のための実験用モデルとして有用である哺乳動物、例えばマウス、ラット、ネコ、イヌ、ウマ等を包含する場合がある。
【０１７０】
本明細書において用いられる表現「体液」とは、当該液体中に、検査対象である化合物を、用いられる検査装置またはアッセイの検出限界以内である十分な濃度で含み得る、臨床検体として用いることができる、入手可能な体液の全てを包含することが意図される。従って、体液としては、全血、血清、血漿、尿、脳脊髄液、滑液、間質性及びその他の細胞外液、特に罹患関節の滑液が挙げられることとなる。いくつかの実施形態において、初期の炎症の異常なマーカーの判定に用いられる体液は、初期の関節炎に罹患していると疑われる関節由来の滑液である。他の実施形態において、マーカーの判定に用いられる体液は、例えば、血液、尿等の全身性のものである。
【０１７１】
試験される上記液体の採取及び保存には注意を払う必要がある。関与する検査を液体が採取された直後に行うことができる場合を除き、検査対象である化合物のタンパク質分解を避けるためのステップを採る必要があり、通常、当該液体の凍結が妥当とされる。滑液中の検査対象である化合物の濃度がより高いであろう蓋然性から、通常は、血清よりもむしろ滑液を用いることが好ましい。一方、滑液における高い粘度レベルは、技能者によって取り扱われることとなるであろう免疫測定システムにおいて問題を起こす。個体が関節軟骨変性の初期段階にあるか、従って本発明の方法による介入治療の候補であるかの判定において、可能な限り最も正確なプロファイルを得るために、サイトカイン及びマーカー並びにそれらのそれぞれの阻害因子及び結合タンパク質の選択の長期的な検討を行うことが好ましい場合がある。
【０１７２】
本発明の方法は、治療目的のみならず予防のために使用することができる。一実施形態において、本明細書で用いられる用語「治療する」とは、初期段階の炎症性疾患の危険性が高い、または該疾患の初期段階にある個体における予防的、すなわち病気を防ぐための使用をいう。かかる個体において、治療は、疾患の症状または徴候の発現を防止する、疾患の発症を防止する、及び／または疾患の徴候または症状を逆行させる。別の実施形態において、用語「治療する」とは、定着した疾患を有する個体を治療し、疾患の症状または徴候を低減する、疾患の進行を防止する、及び／または疾患の徴候の症状を逆行させることをいう。
【０１７３】
炎症性疾患の危険性が高い、または初期段階の炎症性疾患を有する個体は、一般的に無症候性であり、当該疾患の症状及び徴候を全く示さないか、僅かにしか示さない。いくつかの実施形態において、炎症性疾患を発症する危険性が高い個体が、炎症性疾患の徴候を発現する、炎症性疾患の症状を発現する、または炎症性疾患を発症することを予防的に防ぐために、ＤＨＣＱを用いて治療される。いくつかの実施形態において、炎症性疾患を発症する危険性が高い個体が、炎症性疾患の徴候または炎症性疾患の症状の進行を示すことを防止する、及び／または炎症性疾患を発症することを防止するために、ＤＨＣＱを用いて治療される。このように、本発明は、疾患の臨床的症状若しくは徴候の発現を防止する、または疾患の臨床的症状若しくは徴候の進行を防止することによって、危険性がある個体、前臨床所見を有する個体、または初期段階の疾患を有する個体の治療において、顕著な進歩を提供する。かかる治療は、疾患の臨床的症状または徴候の発現の前、且つ、罹患した組織における機能の著しい減損の前、すなわち、炎症性疾患状態の「危険性が高い」または炎症性疾患状態の「初期段階」において行われることが望ましい。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は、炎症性疾患の危険性が高い、前臨床の炎症性疾患を有する、若しくは初期段階の炎症性疾患を有するが無症候性である、または初期及び軽度の疾患の症状若しくは徴候を有するヒトまたは他の哺乳動物の治療を提供し、本明細書において、これらの下位群の全てが、炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い患者と呼ばれる。かかる前臨床または初期段階の炎症性疾患を有する無症候性である個体において、本発明は、症候性炎症性疾患の発症を防止し、当該疾患の徴候の発現を防止し、または初期の症候性炎症性疾患の進行を低減することができる。炎症性疾患の徴候の初期症状を有する個体において、かかる初期症状及び徴候が出ているのが６ヶ月未満であるか、重篤度が軽度である場合には、本発明は、炎症性疾患の完全症状の発現を防止すること、疾患の徴候及び特徴の発現を防止すること、または初期段階の炎症性疾患の進行を低減することができる。本発明の一態様は、症候性炎症性疾患の発症を防ぐための、前臨床のまたは初期段階の炎症性疾患を有する無症候性の個体の治療である。
【０１７５】
様々な実施形態において、本発明は、詳細には、（あるケース及び疾患においては、軽度の症状、または断続的な症状、または６ヶ月未満の症状を有する場合がある）初期段階の炎症性疾患または定着した炎症性疾患を有するヒト及び他の哺乳動物の治療を提供する。初期段階のまたは定着した炎症性疾患を有するかかる症候性の個体において、本発明は、炎症性疾患の症状及び徴候の進行を防止する、または炎症性疾患の症状及び徴候の重篤度を低減することができる。
【０１７６】
一実施形態において、炎症性疾患の発症の危険性が高い個体の治療は、炎症性疾患の発症の全体としての危険性を低減した。個体の炎症性疾患の発症の危険性を減少させるとは、ＤＨＣＱを用いた治療を受けた個体または個体の群に関して、ＤＨＣＱを用いた治療を受けていない個体における炎症性疾患の発症率（類似の特性を有する患者集団に関して、または代わりの療法によって治療を受けた個体に関して、文献中で以前に報告されたもののいずれか）と比較して、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、約５５％程度、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％低い炎症性疾患の発症率となるであろうこと、及び約５０％または最大で約５０％低い該発症率となり得ることを意味する。
【０１７７】
炎症性疾患を発症するとは、医師によって正式に炎症性疾患と診断されることを意味する。更に、炎症性疾患を発症するとは、炎症性疾患の確立した診断基準に合致し、ひいては、医師が、個体が炎症性疾患であると診断することを可能にする症状、身体所見検査の所見、臨床検査所見、画像診断所見、及び他の所見を発現することを意味する。
【０１７８】
本明細書において用いられる「現在または将来的に」との表現は、当該判定を行う下記の方法に従って、個体が、現在かかる治療を必要としている、または近い将来かかる治療が大いに必要になりそうである、若しくは必要になることが予想されることを特定することが可能であることを意味することが意図される。予期される治療の必要性は、当業者の経験から、初期段階の炎症性疾患に直接繋がる陽性因子の判定によって確定することができる。
【０１７９】
「炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い」（本明細書において、「危険性が高い」ともいう。）とは、無症候性ではあるが、かかる疾患を発症する高い蓋然性を有する個体、軽度の症状を有し、かかる疾患を発症する高い蓋然性を有する個体、無症候性ではあるが、かかる疾患の前臨床段階にある個体、軽度の症状を有するが、かかる疾患の前臨床段階にある個体、無症候性ではあるが、疾患の初期段階にある個体、及び軽度の症状を有し、疾患の初期段階にある個体を意味することが意図される。「炎症性疾患の初期段階」とは、初期の病理学的変化の極めて初期を意味することが意図される。該病理学的変化としては、罹患した組織または器官の組成、形態、密度、徴候並びに／または炎症の状態及び／若しくは代謝の状態の、健康な個体にみられるそれ（組織または器官の組成、形態、密度、徴候並びに／または炎症の状態及び／若しくは代謝の状態）と比較しての変化が挙げられる。
【０１８０】
炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い個体は、ＤＨＣＱを用いた治療を受けて、疾患の発症を防止する、疾患の徴候の発現を防止する、症候性疾患の発症を防止する、疾患の徴候若しくは症状の進行を防止する、または炎症の進行を防止する、あるいは代謝異常の進行を防止する、または関連する代謝性疾病若しくは疾患の進行を防止することができる。ＤＨＣＱは、錠剤、カプセル剤または懸濁剤を用いて経口投与により送達することができる。
【０１８１】
ＨＣＱの網膜毒性により、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の危険性がある、該疾患の前臨床段階にある、または該疾患の初期段階にあるヒトを治療するためのＨＣＱの医学的使用が大幅に制限される。多くの医師は、約５年の治療後でほぼ０．５〜１％の網膜毒性発症の危険性（発生率）、約７年の治療後でほぼ１％の網膜毒性発症の危険性、及び約１０〜１５年の治療後でほぼ２％の網膜毒性発症の危険性故に、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の危険性がある、該疾患の前臨床段階にある、または該疾患の初期段階にある個体を、数年間または数十年間ＨＣＱを用いて治療することに対して消極的である。医師または他の医療の専門家から、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の前臨床段階にある、または該疾患の初期段階にあることを伝えられた個々のヒトは、上記の、約５年の治療後でほぼ０．５〜１％の網膜毒性発症の危険性（発生率）、約７年の治療後でほぼ１％の網膜毒性発症の危険性、及び約１０〜１５年の治療後でほぼ２％の網膜毒性発症の危険性故に、疾患の発症を防止することを試みるために、数年間または数十年間ＨＣＱを摂取することに対して消極的または不本意である。
【０１８２】
ＤＨＣＱが確実な抗炎症効果を有する一方で、僅かな網膜細胞毒性しか有さず、それによって、ＤＨＣＱを、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の危険性がある個体を治療して該疾患の発症を防止するために、数年間または数十年間安全に使用することが可能になることは、予想外且つ驚くべき知見である。ＤＨＣＱが確実な抗炎症効果を有する一方で、僅かな網膜細胞毒性しか有さず、それによって、ＤＨＣＱを、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の前臨床段階にある個体を治療して該疾患の発症または進行を防止するために、数年間から数十年間安全に使用することが可能になることは、予想外且つ驚くべき知見である。ＤＨＣＱが確実な抗炎症効果を有する一方で、僅かな網膜細胞毒性しか有さず、それによって、ＤＨＣＱを、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の前臨床段階にある個体を治療して該疾患の発症または進行を防止するために、数年間から数十年間安全に使用することが可能になることは、予想外且つ驚くべき知見である。ＤＨＣＱによる療法を用いた場合、ＨＣＱの累積用量と同様の累積用量に対する、且つ同様の投与期間にわたっての網膜毒性の発生率は、ＨＣＱによる療法を用いた場合に観測される発生率よりも、約３０、４０、５０、６０、または７０％低いことが予想される。ＤＨＣＱによる療法を用いた場合、約５年の治療後での網膜毒性の率（発生率）は０．５％未満、または０．２５％未満、または０．１％未満と予想される。ＤＨＣＱによる療法を用いた場合、約７年の治療後での網膜毒性の発生率は０．６％未満、または０．５％未満、０．２５％未満、または０．１％未満と予想される。ＤＨＣＱによる療法を用いた場合、約１０年の治療後での網膜毒性の発生率は１％未満、または０．７５％未満、または０．５％未満、０．２５％未満、または０．１％未満と予想される。ＤＨＣＱによる療法を用いた場合、約１５年の治療後での網膜毒性の発生率は１．５％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．２５％未満、または０．１％未満と予想される。
【０１８３】
別の実施形態において、本発明は、定着した炎症性疾患を有する個体の治療を提供する。上記炎症性疾患は、医師が、当該個体が当該炎症性疾患を有することを正式に診断することを可能にする症状、徴候、臨床的特徴、臨床検査結果、画像診断検査結果、マーカーの結果、及びその他の所見を呈する個体に基づいて診断される。いくつかの実施形態において、定着した炎症性疾患とは、炎症性疾患であって、それに対して、個体が６ヶ月よりも長期の間、医師によってなされた上記疾患の正式な診断を受けている上記疾患である。定着した炎症性疾患においては、疾患の徴候または症状がより重篤な場合がある。定着した炎症性疾患においては、疾患の過程が組織または器官の損傷を引き起こす場合がある。
【０１８４】
炎症性疾患の発症の危険性が高い個体、初期段階の炎症性疾患を有する個体、または定着した炎症性疾患を有する個体を、本発明のＤＨＣＱによって治療して、疾患の発症を防止する、疾患の進行を防止する、及び疾患の症状または徴候の進行を防止することができる。ＤＨＣＱの用量は一般的に、１日当たり約４００ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇ、または１日当たり約５５０、または１日当たり約６００ｍｇ、または１日当たり約６５０ｍｇ、または１日当たり約７００ｍｇ、または１日当たり約７５０ｍｇ、または１日当たり約８００ｍｇであるが、１日当たり２５〜１６００ｍｇの間で変えることができる。炎症性疾患及び炎症を伴う疾患としては、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、クローン病、乾癬、自己免疫性肝炎、及び他の自己免疫疾患を始めとする自己免疫疾患；変形性関節症、アルツハイマー病、黄斑変性症及び他の変性疾患を始めとする変性疾患；ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂血症、インスリン抵抗性、代謝症候群、及び他の代謝性疾患を始めとする代謝性疾患；ヒト免疫不全ウィルス感染症、Ｃ型肝炎ウィルス感染症、サイトメガロウィルス感染症、及び他のウィルス、細菌、真菌、寄生虫及び他の感染症を始めとする、炎症を生じる慢性感染症；並びに脂肪肝疾患などの他の炎症性疾患が挙げられる。
【０１８５】
本発明は、関節軟骨の変性若しくは破壊または軟骨下骨の再構築の治療あるいは予防方法であって、かかる治療を必要とする個体の関節における上記方法を提供し、該方法は、個体の状態が、現在または将来的に上記初期段階にあり、従ってかかる治療を必要とすると確定すること、及び、当該個体にＤＨＣＱまたはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを、上記関節軟骨若しくは軟骨下骨の変性または破壊の治療あるいは予防に治療上有効な量で投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療の判断基準は、罹患した関節の炎症の形跡を更に含む。
【０１８６】
ＯＡの診断は、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（ＫＬ）分類システム（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ及びＬａｗｒｅｎｃｅ、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、１６：４９４〜５０２、１９５７、参照により本明細書に具体的に組み込まれる）を用いることができる。ＫＬ分類システムは、前後方向（ａｎｔｅｒｉｏｒ−ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）（ＡＰ）のＸ線検査に基づき、以下の通りである。すなわち、０度＝ＯＡの特徴なし；１度＝ＯＡの存在が疑わしく、微小な骨棘（複数可）の存在、関節腔は不変；２度＝僅かなＯＡ、明確な骨棘（複数可）、関節腔は不変；３度＝中程度のＯＡ、関節腔の中程度の減少；４度＝重度のＯＡ、軟骨下骨の硬化症を伴い、関節腔が大幅に減少、である。本発明の目的のためには、ＫＬスコアは３未満であり、いくつかの実施形態においては２未満であり、望ましくは１未満である。
【０１８７】
本明細書に記載のＤＨＣＱの使用は、いくつかの実施形態において、ＯＡの前臨床段階または初期段階の間での介入を目的とし、該前臨床段階または初期段階の間においては、画像診断若しくは直接的可視化方法、分子マーカー分析、またはＯＡを発症しやすくする状況若しくは事象の病歴によって判定される、前臨床または初期段階のＯＡを示す少なくとも１種の異常な画像診断マーカーの存在によって定義される軽度の軟骨の異常または病変のみの形跡が存在する。本発明のＤＨＣＱ療法は、ＫＬスコア及び／または関節腔の狭小化の安定化、または（ＭＲＩ若しくは別の画像診断方法を用いた画像診断によって診断された）更なる軟骨破壊の防止、または軟骨破壊の分子マーカーのレベルの低下によって測定されるＯＡ疾患の進行を緩和する。
【０１８８】
前臨床または「前ＯＡ」を有する個体とは、異常な炎症マーカー、異常な生化学的マーカー、異常な画像診断マーカー、または異常な臨床マーカーによって裏付けられる、ＯＡを発症する危険性が高い個体である。ＯＡを発症しやすくする状況若しくは事象としては、関節への傷害の履歴；臨床的にまたはＸ線検査により診断された、外科的介入を伴う若しくは伴わない半月板損傷；臨床的にまたはＸ線検査により診断された、前または後十字若しくは内側若しくは外側の側副靭帯損傷を伴う靱帯の捻挫（Ｃｈｕら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２０１２  １４（３）：２１２、ＰＭＩＤ：２２６８２４６９)；臨床的に測定された肢部長さの相違；現在または長期にわたる履歴としての期間のＢＭＩ＞２７を伴う肥満症；あるいは異常な歩行または関節の動きの生体運動学的特徴が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、前臨床のＯＡの判定は、健常な対照試料に対する、軟骨プロテオグリカンの減損；軟骨の損傷；または分解酵素のレベルの上昇、軟骨若しくは細胞外基質の分解生成物の存在または骨の再構築を始めとする（但し、限定されない）、１以上、２以上、３以上の関節病理のパラメータ（異常なマーカー）と関連する。ＯＡの危険性がある、前ＯＡを有する、及び初期段階のＯＡを有するヒトは、多くの場合無症候性であるが、一部の患者は、軟骨の損傷（例えば半月板損傷）、靱帯損傷（例えば前十字靭帯の断裂）、または別な関節の異常に起因する関節痛を経験する。前ＯＡ及び初期段階のＯＡを有する個体における関節痛は、一般に本質的に断続的且つ軽度である。
【０１８９】
健常な対照個体の関節と比較して、前臨床のＯＡを有する個体の関節は０のＫＬスコアを示し、前臨床の疾患を示す１、２、３、４またはそれ以上の異常なマーカーを有することとなる。ＭＲＩにより検知される前臨床のＯＡの存在を示す画像診断マーカーとしては、軟骨浮腫、軟骨プロテオグリカンの減損、軟骨基質の減損、骨髄浮腫、関節軟骨亀裂、関節軟骨変性、半月板断裂、前十字靱帯断裂、後十字靱帯断裂、及び関節内の軟骨または靭帯のその他の異常が挙げられる。超音波検査は、軟骨浮腫及び損傷の形跡を示すこととなる。関節鏡検査は、軟骨浮腫、軟骨軟化、軟骨菲薄化、軟骨亀裂、軟骨びらん、または他の軟骨の異常の直接検知または視覚化を可能にすることができる。軟骨の損傷は、多くの場合、アウターブリッジの分類基準または類似の関節内の直接観察される変化によって定義される。例えば、一つのかかる採点システムは、次のように損傷の存在を定義する。すなわち、０度＝正常な軟骨；Ｉ度：軟骨の軟化及び腫大；ＩＩ度：軟骨下骨に達しないまたは直径１．５ｃｍを超えない表面の裂傷を伴う、軟骨における部分的な厚さの欠陥；ＩＩＩ度：直径１．５ｃｍを超える領域で軟骨下骨の深さに及ぶ軟骨における裂傷、である。ＯＡの危険性があるまたは「前臨床のＯＡ」を有するヒトは、無症候性であるか、またはＫＬスコア０であり、軽度の症状を有することがあるが、軟骨の損傷、半月板損傷、靭帯損傷、またはＭＲＩ画像診断、超音波画像診断、若しくは関節鏡検査での関節の直接の可視化に基づく関節の他の異常の徴候を有する場合がある。
【０１９０】
健常な個体における関節と比較して、初期ＯＡを有する個体における関節は、一般的に０または１のＫＬスコア（異常な画像診断マーカー）を示し、１、２、３、４、またはそれ以上の、初期疾患を示す異常なマーカーを有することとなる。罹患した関節の通常のＸ線検査は、骨棘なしまたは小さな骨棘、及び関節腔の狭小化なしまたは僅かな狭小化を含む、０〜２のＫＬスコアと一致する特徴を示すこととなろう。ＭＲＩにより検知される初期段階のＯＡを示す画像診断マーカーとしては、軟骨プロテオグリカンの減損、軟骨の菲薄化、軟骨亀裂または軟骨破壊が挙げられる。超音波検査は、軟骨浮腫または損傷の形跡を表示することとなる。関節鏡検査は、軟骨浮腫、軟骨軟化、軟骨菲薄化、軟骨亀裂、軟骨びらん、または他の軟骨の異常を直接検知するまたは可視化することができる。軟骨の損傷は、多くの場合、アウターブリッジの分類基準または類似の関節内の直接観察された変化によって定義される。初期段階のＯＡを有するヒトは、無症候性であるか、または軽度若しくは断続的な症状を有するか、または６ヶ月未満の間の症状を有する場合があるが、アウターブリッジ０度、Ｉ度及びＩＩ度のスコア、または類似の関節内の直接観察される変化によって表される軟骨の損傷、並びにＭＲＩ画像診断、超音波画像診断、または関節鏡検査での関節の直接の可視化に基づく、他の軟骨、半月板及び靭帯の損傷に関する所見を呈す場合がある。
【０１９１】
前臨床のＯＡ（ＯＡの危険性があるともいう。）及び初期段階のＯＡとは対照的に、定着したまたは進行したＯＡは、Ｘ線検査でＫＬ≧２として、またはＭＲＩでの形跡が広範囲な、完全な、若しくは完全に近い関節軟骨の減損として定義することができる。関節障害の他のマーカーの形跡は、関節腔若しくは軟骨の広範囲な、完全な、または完全に近い減損の直接的なまたは間接鏡での可視化によって、機能面での関節の健常性を維持することができないことの生体運動学的診断によって、あるいは、全範囲で動かすことまたは正常な関節の機能を維持することができないことによって裏付けられる関節障害の臨床的診断によって判定することができる。身体所見検査において、進行したＯＡの患者は、骨の肥大、小規模な滲出、摩擦音、及び滑膜関節のアライメント不良を始めとする異常な臨床マーカーを有することがある。ＯＡの重篤度を分類するために用いることができる半定量的なＭＲＩ採点システムの例としては、ＷＯＲＭＳ（Ｗｈｏｌｅ−Ｏｒｇａｎ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｃｏｒｅ、Ｐｅｔｅｒｆｙ  ＣＧら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００４、１２：１７７〜１９０）；ＫＯＳＳ（Ｋｎｅｅ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｋｏｒｎａａｔ  ＰＲら、Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  ２００５、３４：９５〜１０２）；ＢＬＯＫＳ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｌｅｅｄｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｋｎｅｅ  Ｓｃｏｒｅ、Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＪら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００８、６７：２０６〜２１１）；ＭＯＡＫＳ（ＭＲＩ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｋｎｅｅ  Ｓｃｏｒｅ、Ｈｕｎｔｅｒ  ＤＪら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１１、１９（８）：９９０〜１００２）；ＨＯＡＭＳ（Ｈｉｐ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＭＲＩ  Ｓｃｏｒｅ、Ｒｏｅｍｅｒ  ＦＷら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１１、１９（８）：９４６〜６２）；ＯＨＯＡ（Ｏｓｌｏ  Ｈａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＭＲＩ  Ｓｃｏｒｅ）が挙げられる。進行したＯＡは、強い関節痛及び関節機能障害による可動性の減損を起こす場合がある。
【０１９２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物を用いて、及び本発明の方法によって治療を受ける個体は、前臨床のＯＡ若しくはＲＡ（ＯＡ若しくはＲＡの危険性がある）または初期段階のＯＡ若しくはＲＡを有する。他の実施形態において、本発明の方法によって治療される個体は、定着したＯＡ、ＲＡまたは他の種類の関節炎を有する。
【０１９３】
様々なマーカーを用いて、前臨床のＯＡ、初期段階のＯＡ、及び進行したＯＡにおける炎症を診断することができ、上記マーカーとしては、画像診断マーカー、分子マーカー、及び臨床マーカーが挙げられる。異常な臨床マーカーの例としては、身体所見検査での関節滲出の存在が挙げられる。異常な臨床マーカーの別の例としては、関節における朝のこわばりの存在が挙げられる。異常な画像診断マーカーの例としては、ＭＲＩまたは超音波検査で検知される関節における炎症の徴候の使用が挙げられる。ＭＲＩはガドリニウム造影を用いてまたは用いずに実施することができ、ＭＲＩで裏付けられる炎症は、以下の所見の内の１または複数の存在として定義される。すなわち、滑膜炎（滑膜表層の肥厚、増殖、及び／または滑膜表層における明確なドップラーフロー信号を始めとする増強（信号の増加））、関節滲出、骨髄浮腫などである（Ｋｒａｓｎｏｋｕｔｓｋｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１１  ６３（１０）：２９８３〜９１  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３０４７１  ＰＭＩＤ：２１６４７８６０；Ｒｏｅｍｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０年１０月、１８（１０）：１２６９〜７４  ＰＭＩＤ：  ２０６９１７９６；Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１、ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）。超音波検査で裏付けられる炎症（異常画像診断マーカー）は、以下の所見の内の１または複数の存在として定義される。すなわち、滑膜表層の肥厚及び／または増強、関節滲出、骨髄の増強等である（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１１  ２３（５）：４８４〜９１  ＰＭＩＤ：２１７６０５１１；林ら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２０１２年３月、２０（３）：２０７〜１４  ＰＭＩＤ：２２２６６２３６；Ｈａｕｇｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２０１１、１３（６）：２４８  ＰＭＩＤ：２２１８９１４２）。炎症を診断するために使用することができる分子マーカーとしては、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、ＣＲＰ、サイトカイン、ケモカイン、及び他の炎症性メディエータが挙げられる。ＥＳＲ及びＣＲＰは、血液中で測定され、他の炎症の分子マーカーは、血液または滑液中で測定することができる。
【０１９４】
一実施形態において、異常な身体所見検査マーカー、異常な画像診断マーカー（ＭＲＩ所見、超音波検査所見）、異常な臨床検査マーカー（ＣＲＰ、ＥＳＲ）、及び他の異常なバイオマーカーを始めとするこれらの炎症マーカーの１種または複数種が、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いた治療に最も反応する蓋然性が高い活動性の炎症を有する個体を識別するために用いられる。別の実施形態において、膝の変性半月板断裂を有する個体は、膝のＭＲＩ分析及びｈｓ−ＣＲＰ臨床検査に供される。ＭＲＩの滑膜炎スコア（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１  ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）が＞５であると測定される、またはｈｓ−ＣＲＰが＞２．５ｍｇ／Ｌであると測定される場合には、当該個体はＯＡの危険性が高い、または初期段階のＯＡを有すると判定され、従ってＤＨＣＱを用いた治療を受ける。別の実施形態において、断続的な膝の疼痛を経験し、膝ＯＡの危険性が高い個体は、膝のＭＲＩ分析及びｈｓ−ＣＲＰ臨床検査に供される。ＭＲＩの滑膜炎スコア（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１  ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）が＞５であると測定される、またはｈｓ−ＣＲＰが＞２．５ｍｇ／Ｌであると測定される場合には、当該個体はＯＡの危険性が高い、または初期段階のＯＡを有すると判定され、従ってＤＨＣＱを用いた治療を受ける。
【０１９５】
別の実施形態において、これらの同様の炎症マーカーの１種または複数種が、治療に対する個体の応答を監視するために、治療を継続すべきかを判定するために、または治療を中止することができるかどうかを判定するために用いられる。例えば、ＤＨＣＱを用いた治療を受けているＯＡの危険性が高い個体は、年１回または１年おきにＭＲＩ及びｈｓ−ＣＲＰによって監視を受ける。ＭＲＩの滑膜炎スコアが３未満に低下した、またはｈｓ−ＣＲＰが１ｍｇ／Ｌ未満に低下した個体は、療法に対して肯定的な応答を示していると識別され、また当該個体の危険性がある状態、初期疾患状態、または定着した疾患の状態が治療に対して良好に応答していると識別される。
【０１９６】
ＲＡの発症の危険性が高い、または「前臨床のＲＡ」を有する、または、初期段階のＲＡを有する個体は、ＲＡを示す異常な炎症マーカー、異常な画像診断マーカー、または異常な臨床マーカーの存在に基づいて識別される。個体が初期段階のＲＡを有することを示唆する異常なマーカーとしては、以下の内の１種または複数種が挙げられる。すなわち、（Ｓｏｋｏｌｏｖｅら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２、７（５）：ｅ３５２９６；Ｄｅａｎｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１０  ６２（１１）：３１６１〜７２；Ｇｅｒｌａｇら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１２  ７１（５）：６３８〜４１に記載されるように)１ヶ所または複数ヶ所の腫大した関節の存在、抗ＣＣＰまたは抗ＲＦ抗体の存在、ＭＲＩ走査または超音波検査での滑膜増強の形跡（信号の増加）の存在、ＲＡの発症を予測することができる自己抗体またはサイトカインレベルの上昇である。個体のＲＡを発症する危険性を増大させる因子としては、以下の内の１または複数が挙げられる。すなわち、（Ｄｅａｎｅら、Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０１０  ３６（２）：２１３〜４１；Ｋｌａｒｅｓｋｏｇら、Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１１年４月、２３（２）：９２〜８に記載されるように）（特に一等親における）ＲＡの家族歴、抗ＣＣＰ及び／または抗ＲＦ自己抗体レベルの増加、ＲＡに対する感受性に関連する遺伝的プロファイル、及び喫煙である。
【０１９７】
個体は、当該個体が特定の異常な生化学的マーカー、血清学的マーカー、遺伝的マーカー、画像診断マーカー、または臨床マーカーを有することが測定されることに基づいて、ＲＡを発症する危険性があると分類される。前臨床段階のＲＡは、臨床的に明らかなＲＡの発症の数年前に、抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）及びリウマチ因子（ＲＦ）の発現を始めとするＲＡの異常な炎症マーカーが存在することを特徴とする。臨床の明白な疾患の発症が近づくと、ＡＣＰＡ応答が拡大する、すなわち、シトルリン化タンパク質を標的とする自己抗体レベルの数値が増加する。更に、多くの場合に、血清サイトカイン及びケモカイン、並びに（ＥＳＲ及びＣＲＰを始めとする、但しこれらに限定されない）急性期反応物質のレベルが同時に上昇する（Ｓｏｋｏｌｏｖｅら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ０１２、７（５）：ｅ３５２９６  ２０１２、ＰＭＩＤ：２２６６２１０８；Ｄｅａｎｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１０年１１月、６２（１１）：３１６１〜７２）。従って、「危険性がある」と「前臨床」とのＲＡは分子マーカーＡＣＰＡ、ＲＦ、上昇したサイトカイン、またはこれらのマーカーの組み合わせの存在によって定義することができる。加えて、「危険性がある」を包含する前臨床のＲＡは、遺伝子マーカー及び／または家族歴によって定義することもできる。かかる遺伝子マーカーは、本明細書において異常なマーカーと見なされ、該遺伝子マーカーとしては、ＨＬＡ  ＤＲ４共有エピトープ並びにＰＴＰＮ２２、ＰＡＤ４、ＳＴＡＴ４、及びＴＲＡＦ１−Ｃ５などの他の遺伝子多型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９８】
初期段階のＲＡは殆どが無症候性ではなく、殆どの場合に、小さなまたは中位の関節における疼痛及び／または該関節のこわばりとして現れ、関節腫大または滑膜炎を伴う場合がある。初期段階のＲＡは、継続期間３〜６ヶ月未満のＲＡと一致する徴候及び症状並びに異常なマーカーの存在、且つ通常のＸ線検査によって判定されるＸ線検査上の関節損傷が見られないことによって定義することができる。初期段階のＲＡはまた、滑膜の増強、骨髄浮腫、滲出、または炎症を示す他の所見などの（例えば、超音波検査におけるドップラーフロー信号の増加を始めとする、ＭＲＩ若しくは超音波検査によって判定される）異常な画像診断マーカーの存在によっても示される（Ｇｅｒｌａｇら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１２  ７１（５）：６３８〜４１、ＰＭＩＤ：２２３８７７２８）。
【０１９９】
進行したＲＡは、３〜６ヶ月を超える継続期間、多くの場合少なくとも１年の継続期間のＲＡとして定義することができる。骨の関節周囲びらんなどのＸ線検査上でのＲＡの徴候（異常な画像診断マーカー）は、疾患発症の１〜２年以内に検知することができ、従って、進行したＲＡの別な定義としては、Ｘ線検査上での関節腔の狭小化及び／またはびらんの形跡を挙げることができる。
【０２００】
多発性硬化症は、免疫傷害の結果としての神経細胞の脱髄によって引き起こされる自己免疫神経学的疾病である。多発性硬化症は、ミエリン鞘のタンパク質及び脂質成分への、自己反応性Ｔ細胞及びＢ細胞によって媒介される直接の免疫攻撃によって引き起こされる。
【０２０１】
前臨床のＭＳを有する個体とは、異常な生化学的パラメータ、血清学的パラメータ、遺伝的パラメータ、画像診断パラメータ、または臨床パラメータによって示される、ＭＳを発症する危険性が高い個体である。ＭＳの前臨床段階は、後にＭＳの発症を伴う異常な炎症マーカー、例えば臨床的に明らかなＭＳの発症の数年前に現れる自己抗体の存在を特徴とすることができる。加えて、またはこれに代えて、前臨床のＭＳを有する個体は、それ単独ではＭＳを診断しないが、後に臨床的に明らかなＭＳの発症を伴う場合がある神経学的徴候及び／または症状を有する場合がある。かかる徴候または症状としては、（一般的に片目の失明または視力の低下として現れる）視神経炎、しびれ、めまい、筋肉の痙攣が挙げられるが、これらに限定されない。前臨床のＭＳの症状は通常継続期間が限られるが、盛衰する場合がある。上記症状は、ＭＲＩによって判定される白質の病変を始めとする（但し、それらに限定されない）Ｘ線検査の変化を伴う場合があり、上記白質の病変は、多くの場合、Ｔ２強調ＭＲＩにおいて明るい領域として現れる。更に、前臨床のＭＳは、異常に高い白血球数またはタンパク質レベルを始めとする脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）（ＣＳＦ）の異常の存在、及び／またはオリゴクローナルバンドの存在を伴う場合がある。
【０２０２】
従って、前臨床のＭＳは、初期の脱髄の臨床症状の存在として、及び／または血清若しくはＣＳＦ中の特定の自己抗体、ＣＳＦ中の異常に高レベルのタンパク質または白血球、画像診断によって検知される脳若しくは脊髄の病変、またはこれらのマーカーの組み合わせの存在によって定義することができる。
【０２０３】
初期段階のＭＳは、殆どの場合、限局性または多源性のしびれ、うずき、脱力感、バランスの喪失、または霧視若しくは複視を始めとする視覚障害を含むがこれらに限定されない、持続性または反復性の脱髄の神経症状を発現する。ＭＳの確定診断は、ＭＲＩで検知される２以上の脳の病変の形跡及び／または２回以上の、少なくとも２４時間継続し、且つ少なくとも１ヶ月の間隔をおいて発生する神経症状の発作を要件とする。
【０２０４】
進行したＭＳは、通常はＭＲＩによって検知される非回復性病変を伴う、永続性の神経学的障害へと進行していくＭＳとして定義することができる。加えて、ＭＳの症状は、再発寛解型ＭＳとして知られるパターンで盛衰する場合がある。このパターンは、疾患が、以前の病変から完全に回復することなく、増加する神経症状を伴って進行する慢性進行パターンにおける損傷の継続的な発生を伴いまたはそれを伴わず、ＭＳの経過の終盤に見られる場合がある。
【０２０５】
アテローム性動脈硬化症は、脂肪性プラークの生成をもたらす、動脈壁における脂肪性物質の蓄積を特徴とし、上記脂肪性プラークは破裂し、血管閉塞及び虚血を起こす場合がある。アテローム性動脈硬化症の病変は、マクロファージ及びより程度の少ないＴ細胞及びＢ細胞を始めとする炎症細胞の蓄積、並びに炎症性サイトカイン、ケモカイン、及びＭＭＰの高い水準での産生を特徴とする、高度に炎症性の環境を含む（Ｌｉｂｂｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１  ４７３（７３４７）：３１７０〜２５  ＰＭＩＤ＃２１５９３８６４）。アテローム性動脈硬化症は軽度の炎症を伴い、おそらく該炎症によって促進されるものと思われる。
【０２０６】
アテローム性動脈硬化症の発症の危険性がある個体とは、アテローム硬化性冠動脈疾患に関する既知の危険因子を有する個体である。危険因子としては、フラミンガムリスクスコアに記載されているものなどの、アテローム硬化性心臓疾患に対する古典的な危険因子が挙げられ、以下の異常なマーカーを含む。すなわち、高血圧、喫煙、高いレベルのＨＤＬコレステロール、耐糖能障害、加齢、男性、及びその他の因子である（Ｄ‘Ａｇｏｓｔｉｎｏ  ＲＢ  Ｓｒ、Ｖａｓａｎ  ＲＳ、Ｐｅｎｃｉｎａ  ＭＪ、Ｗｏｌｆ  ＰＡ、Ｃｏｂａｉｎ  Ｍ、Ｍａｓｓａｒｏ  ＪＭ、Ｋａｎｎｅｌ  ＷＢ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００８年２月１２日、１１７（６）：７４３〜５３  ＰＭＩＤ：１８２１２２８５を参照のこと。）。
【０２０７】
初期段階のアテローム性動脈硬化症は、冠動脈、脳動脈、及び／または他の動脈における初期の変化を特徴とする。かかる動脈の異常は、ＭＲＩ、ＣＴ、血管造影、または他の方法を用いた画像診断によって可視化することができる。かかる初期段階の疾患に罹患した血管を閉塞させることはないため、個体は無症候性であり、（Ｘ線造影を用いた読み取り及び／または虚血を示唆する心電図（ＥＫＧ）の変化に基づく）正常な運動（トレッドミル若しくは自転車）または化学的（ペルサンチン、アデノシン若しくはドブタミン）ストレステストの結果を示す。
【０２０８】
進行したアテローム性動脈硬化症は、狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、及び／または動脈閉塞に起因する脳卒中を始めとする、症候性の心臓または循環器の疾患を特徴とする。進行したアテローム性動脈硬化症は、ＭＲＩ、ＣＴ、血管造影、及び他の方法を用いた画像診断によって異常な画像診断マーカーとして可視化することができる、より進行した動脈の異常として現れる。加えて、進行したアテローム性動脈硬化症を有する場合、運動（トレッドミル若しくは自転車）または化学的（ペルサンチン若しくはアデノシン若しくはドブタミン）ストレステストを用いた機能検査は、Ｘ線造影及び／または心電図（ＥＫＧ）によって検知される虚血を示唆する所見を生じる。
【０２０９】
一実施形態において、１種または複数種の炎症の異常なマーカーが、アテローム性疾患に対する危険性が高く、活動性の炎症を示し、それ故にＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療に対して応答する蓋然性が高い個体を識別するために用いられる。別の実施形態において、血中コレステロールの上昇（総コレステロール＞２５０ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ＞１５０ｍｇ／ｄＬ）があり、アテローム硬化性疾患に対する危険性が高い個体が、ｈｓ−ＣＲＰ臨床検査に供される。ｈｓ−ＣＲＰ＞３である場合には、当該個体は、アテローム硬化性心疾患の進行の危険性が高いと判定され、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療を受ける。
【０２１０】
別の実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療に対する個体の応答を監視するためにｈｓ−ＣＲＰが用いられ、アテローム硬化性疾患の危険性が高い個体が治療に対して応答しているか、及び／または当該治療を継続すべきかを判定する。例えば、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療を受けているアテローム硬化の危険性が高い個体は、年１回、または１年おきに、繰り返しのコレステロール及びｈｓ−ＣＲＰ試験により監視が行われる。総コレステロールが２２０未満に低下する、ＬＤＬコレステロールが１２０未満に低下する、及びｈｓ−ＣＲＰが低下して１未満になる個体は、療法に対して肯定的な応答を示していると識別され、当該個体の危険性がある状態、初期の疾患状態、または定着した疾患状態が、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの併用療法により良好に制御されていると識別される。
【０２１１】
ＩＩ型糖尿病はインスリン抵抗性及び高血糖値の存在を特徴とし、網膜症、腎症、神経障害、または他の合併症を引き起こす可能性がある。インスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｈｉｓｔａｎｓｅ）（ＩＲ）は、本明細書において疾患状態と呼ばれるが、細胞がホルモンインスリンの正常動作に応答しない生理学的状態である。身体はインスリンを産生するが、体内の細胞がインスリン抵抗性となり、効果的にインスリンを用いることができず、高血糖値に繋がる。続いて、膵臓中のβ細胞がそのインスリンの産生を増加させ、更に高インスリン血症に寄与する。このことは多くの場合に検知されないままであり、ＩＩ型糖尿病との診断の原因になる場合があり得る。更に、ＩＩ型糖尿病は、アテローム硬化性心血管疾患に対する周知の危険因子である。代謝症候群とは、心疾患、糖尿病、または他の健康問題を発症する危険性を高める高血圧症、肥満症、高脂血症、及びインスリン抵抗性（本格的な糖尿病または高空腹時血糖値若しくは耐糖能障害として発現する）を始めとする一群の因子をいう（Ｇｒｕｎｄｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９：４３３〜４３８）。正常な代謝状態から、空腹時血糖値異常（ＩＦＧ：１００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖値）によって診断される「インスリン抵抗性」の状態、または耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｗｅｒａｎｓｅ）（ＩＧＴ：１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの７５グラムの経口でのグルコース負荷後２時間の血糖値）の状態への進行の特徴が明らかになっている。ＩＦＧ及びＩＧＴの両方が前糖尿病状態を示す異常な代謝マーカーと考えられ、ＩＦＧを有する被験者の５０％超が、平均で３年以内に本格的なＩＩ型糖尿病へと進行する（Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００７  （２）：２２８〜２３３）。インスリン抵抗性は、少なくとも部分的に、慢性の軽度の炎症によって引き起こされる（Ｒｏｍｅｏ  ＧＲら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２０１２  ３２（８）：１７７１〜６；ｄｅ  Ｌｕｃａ  Ｃら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００８  ５８２（１）：９７〜１０５；Ｍａ  Ｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２０１２  ２８（５）：３８８〜９４）。
【０２１２】
前臨床のＩＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病の「危険性がある」とは、１００ｍｇ／ｄＬを超える空腹時血糖値によって定義される空腹時血糖値異常として定義することができる。空腹時血糖値異常を有するヒト及びＩＩ型糖尿病を発症する「危険性がある」ヒトは無症候性である。
【０２１３】
初期段階のＩＩ型糖尿病とは、２回の別個の検査における、＞１２６ｍｇ／ｄＬである異常な空腹時血糖の測定値により定義される。初期段階のＩＩ型糖尿病を有する個体は、組織の損傷若しくは終末器官の損傷の症状または徴候を有さない。
【０２１４】
進行したＩＩ型糖尿病は、２００ｍｇ／ｄＬを超える、非空腹状態での血糖値レベルの持続的な上昇、または空腹状態での＞１２６ｍｇ／ｄＬである複数の測定値、及び＞７％であるヘモグロビンＡ１ｃの測定値を始めとする異常な代謝マーカーを特徴とする。進行したＩＩ型糖尿病を有するヒトは、多くの場合、症状、微小血管合併症、及び／または終末器官若しくは組織の損傷を有する。
【０２１５】
一実施形態において、１種または複数種の異常な代謝及び炎症マーカーの測定値を用いて、ＩＩ型糖尿病の危険性が高い個体であって、活動性炎症を有し、それ故に当該個体のＩＩ型糖尿病の進行の危険性が最も高く、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療に対して応答する蓋然性も最も高い個体が識別される。例えば、２５を超える肥満指数（ＢＭＩ）を有する個体は、当該個体の空腹時空腹時血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ、及びｈｓ−ＣＲＰに関して検査が行われる。２回の別個の検査において＞１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時空腹時血糖値を示し、ヘモグロビンＡ１ｃ＞６．５％またはｈｓ−ＣＲＰ＞３ｍｇ／Ｌのいずれかを有する個体は、異常な代謝マーカー（複数可）を示すものとして識別され、疾患の進行の危険性が最も高く、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた療法が開始される。
【０２１６】
別の実施形態において、治療に対する個体の応答を監視するために、これらの同一の代謝及び炎症マーカーの１種または複数種を用いて、治療を継続する必要があるかを判定し、または治療を中止することができるかを判定する。例えば、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療を受けているＩＩ型糖尿病の危険性が高い個体は、ヘモグロビンＡ１ｃ及びｈｓ−ＣＲＰに関する検査によって年１回監視が行われる。ヘモグロビンＡ１ｃが５．６％未満に低下し、且つｈｓ−ＣＲＰが１未満に低下した個体は、療法に対して肯定的な応答を示していると識別され、当該個体の危険性がある状態、初期の疾患状態、または定着した疾患状態が、治療に対して良好に応答していると識別される。
【０２１７】
用語「代謝症候群」の国際糖尿病連合で合意の万国共通の定義（２００６）は、以下の炎症マーカー、代謝マーカー及び臨床マーカーの異常に基づく。すなわち、（民族固有の値を用いるウェスト周囲長として定義される）中心性肥満及び次の、＞１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）である高いトリグリセリド、またはこの脂質異常に対する特定の治療；男性において＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性において＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）である低いＨＤＬコレステロール、またはこの脂質異常に対する特定の治療；高い血圧（ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＢＰ）であって、収縮期ＢＰ＞１３０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞８５ｍｍＨｇである上記血圧、または以前に診断を受けた高血圧症の治療；＞１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）である高い空腹時血漿糖（ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＦＰＧ）、または以前に診断を受けたＩＩ型糖尿病、の内の任意の２種である。世界保健機関の１９９９年基準は、糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖値異常またはインスリン抵抗性のいずれか１種、並びに以下の、１４０／９０ｍｍＨｇ≦である血圧；１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ≦のトリグリセリド（ＴＧ）及び０．９ｍｍｏｌ／Ｌ≧（男性）、１．０ｍｍｏｌ／Ｌ≧（女性）の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）である脂質異常症；ウェスト：ヒップ比＞０．９０（男性）、＞０．８５（女性）、または肥満指数＞３０ｋｇ／ｍ２である中心性肥満；及び２０μｇ／分≦である微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄比またはアルブミン：３０ｍｇ／ｇ≦であるクレアチニン比、の内の２種の存在を要件とする。関連する疾患及び徴候は次の通りである。すなわち、高尿酸血症、ＮＡＦＬＤへと進行する脂肪肝（特に同時に肥満症の場合）、多嚢胞性卵巣症候群（女性）、及び黒色表皮症である。代謝症候群が進行すると、本格的な糖尿病または高空腹時血糖値若しくは耐糖能障害を生じ、結果として、個体は、冠動脈疾患、ＩＩ型糖尿病、心臓疾患、糖尿病、または他の健康上の問題の症状及び徴候を発現する。一実施形態において、ＤＨＣＱが代謝症候群を有する患者を治療するために用いられ、結果として血清脂質の低下が得られる（総コレステロール、ＬＤＬ、またはトリグリセリドの減少、あるいはＨＤＬの増加を誘発）。別の実施形態において、ＤＨＣＱが代謝症候群を有する患者を治療するために用いられ、結果として、空腹時血清糖レベルの低下、食後の血清糖レベルの低下、及び／またはヘモグロビンＡ１ｃの低下によって示されるインスリン抵抗性の低下が得られる。別の実施形態において、ＤＨＣＱが高脂血症を有する患者を治療するために用いられ、結果として、総コレステロール、またはＬＤＬ、またはトリグリセリドの低下、あるいは、ＨＤＬの増加が得られる。
【０２１８】
代謝症候群は炎症性疾病である。代謝症候群の状況において、マクロファージが肥満の脂肪組織に蓄積し、ここでマクロファージが飽和脂肪酸及び循環リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激に応答してＴＮＦ及び他の炎症性サイトカインを産生する（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４；Ｂｈａｒｇａｖａ  Ｐら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２０１２  ４４２（２）：２５３〜６２）。更に、ＴＮＦ阻害がインスリン抵抗性を抑制することができるが（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ２０１３  １５２（４）：６７３〜８４）、これは長期間の治療に対して実用的ではなく、あるいは安全ではない。このように、代謝症候群は、直接的または間接的に合併性炎症を伴う代謝性疾患である。上述したように、最も一般的に使用される抗炎症の療法は、それ自体が潜在的な肝毒性を有する（すなわち、コルチコステロイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン）、または代謝症候群の構成要素を悪化させる可能性を有する（すなわち、タクロリムス及びシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害因子は、高血圧、高脂血症、及び糖尿病、並びに肝毒性の僅かな潜在的危険性を伴う）。
【０２１９】
一実施形態において、１種または複数種の代謝及び炎症マーカーを用いて、活動性の基礎疾患を有し、それ故に疾患の進行の危険性が高く、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療に応答する蓋然性が最も高い、代謝症候群の危険性が高い個体を識別する。例えば、２５を超える肥満指数（ＢＭＩ）を有する個体は、以下の代謝マーカーの内の２種以上について検査が行われる。すなわち、空腹時血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、及び血圧である。２回の検査において空腹時血糖値＞１２６であり、且つ以下の徴候または所見の少なくとも１種、または以下の徴候または所見の少なくとも２種、または以下の徴候または所見の少なくとも３種を有する個体は、異常な代謝マーカー（複数可）を有し、従って代謝症候群の発症の危険性が高いと識別され、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療が開始される。徴候または所見としては、次の異常な炎症マーカー、代謝マーカー、及び臨床マーカーが挙げられるが、それらに限定されない。すなわち、１４０／９０ｍｍＨｇ≦である血圧、１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ≦であるトリグリセリド（ＴＧ）及び０．９ｍｍｏｌ／Ｌ≧（男性）、１．０ｍｍｏｌ／Ｌ≧（女性）である高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）；または２０μｇ／分≦である微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄比若しくは３０ｍｇ／ｇ≦であるアルブミン：クレアチニン比である。
【０２２０】
別の実施形態において、ＤＨＣＱによる治療、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせによる治療に対する個体の応答を監視するために、１種または複数種のこれらの同様の代謝及び炎症マーカーを用いて、治療を継続すべきかを判定し、または治療を中止することができるかを判定する。例えば、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療を受けている代謝症候群の危険性が高い個体は、年１回監視が行われる。以下の１または複数を示す個体は、療法に対して肯定的な応答を示していると識別される。すなわち、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ未満に戻る、ヘモグロビンＡ１ｃが５．６％未満に低下する、血圧が１４０／９０ｍｍＨｇ未満になる、１．６９５ｍｍｏｌ／Ｌ未満のトリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が上昇する、及び微量アルブミン尿：尿中アルブミン排泄比が正常化するである。１または複数の徴候及び所見の改善に基づいて、療法に対して肯定的な応答を示す個体は、療法に対して肯定的な応答を示したものとして識別され、当該個体の危険性がある状態、初期疾患状態、または定着した代謝性疾患状態が、ＤＨＣＱを用いた治療に対して、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いた治療に対して良好に応答していると識別される。
【０２２１】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝臓の脂肪浸潤（または肝臓への脂肪蓄積）を伴う疾病である。脂肪浸潤単独では肝臓の損傷を引き起こさないが、該浸潤が炎症反応を伴う場合には、線維症及び肝硬変、並びに最終的には肝不全に繋がる場合がある。ＮＡＳＨにおける炎症は、マクロファージ及びリンパ球による肝臓への浸潤、並びに肝臓のマクロファージ様クッパー細胞の数の変化を特徴とする（Ｔｉｌｇら、２０１０  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５２（５）：１８３６〜４６）。炎症性サイトカイン、特にＴＮＦはＮＡＳＨの病理の中心をなす。ＴＮＦの出所は不明であり、末梢性、すなわち、炎症性脂肪組織の可能性があり、または局所的すなわち、門脈由来のエンドトキシンまたは遊離脂肪酸によって活性化された自然免疫細胞である可能性がある（Ｔｉｌｇら、２０１０  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ５２（５）：１８３６〜４６）。エンドトキシン応答性ＴＬＲ４受容体は、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて、疾患にとって重要であることが示されている（九十九ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００７  ５６（８）：１９８６〜９８）。
【０２２２】
現在承認されているＮＡＳＨに対する薬物治療はない。食生活の改善、減量、及び結果として前者に繋がる胃のバイパスが、ＮＡＳＨの治療において最も大きな有効性を示してきた。小〜中規模のメトホルミン、ピオグリタゾン、及びビタミンＥの研究において、僅かではあるが有意な効能が示されている。但し、結果は多くの研究と一致せず、最終的に、線維症の最終的な変化を示すことができていない（Ｓｃｈｗｅｎｇｅｒ  ＫＪＰ、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２０１４年２月２１日、２０（７）：１７１２〜１７２３）。炎症がＮＡＳＨの主要な構成要素であることを仮定すると、抗炎症療法または免疫抑制療法が、ＮＡＳＨの治療において有効であり得ると予想された。しかし、最も一般的に用いられる抗炎症療法及び免疫抑制療法は、それ自体が潜在的な肝毒性を有する。例えば、コルチコステロイドは脂肪肝の発症を伴い、非ステロイド性抗炎症薬は胆汁うっ滞を伴い、肝硬変の状況には禁忌である。同様に、メトトレキサート、レフルノミド、及びスルファサラジンなどの、全身性の炎症性疾患において一般的に用いられる他の薬剤は、しばしば肝毒性を伴う。同様に、他の一般的に用いられる免疫抑制剤は、ＮＡＳＨの患者に一般的に見られる共存疾患の多くを伴う。例えば、タクロリムス及びシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害因子は、高血圧、高脂血症、糖尿病、並びに僅かな肝毒性の潜在的な危険性を伴う。
【０２２３】
前臨床のＮＡＳＨまたはＮＡＳＨの「危険性がある」とは、ＮＡＦＬＤとして定義することができ、ＮＡＦＬＤは、アルコール消費または他の肝臓毒への曝露がない場合における、超音波検査での肝臓の脂肪浸潤の存在（異常な画像診断マーカー）である。上記肝臓の脂肪浸潤の異常な画像診断マーカーは、肝臓の超音波画像化、及び、個々の患者が、正常なヒトの９５％における超音波検査所見の範囲外にある肝臓の脂肪浸潤と一致する超音波検査の結果を示すとの判定によって診断される。前臨床のＮＡＳＨ（すなわち、ＮＡＦＬＤ）を有するＮＡＦＬＤを有するヒトは、正常なレベルの血液中の肝臓酵素（例えば、正常なＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）を始めとする正常なアミノトランスフェラーゼ[トランスアミナーゼ]レベル）を有する。
【０２２４】
初期段階のＮＡＳＨとは、肝臓の炎症及び損傷と組み合わさった、異常に高いレベルの血中アミノトランスフェラーゼ（すなわち、ヒトにおける正常な範囲と比較して高いＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）のレベルであって、ＮＡＳＨに関する炎症の異常なマーカーを表わす）に反映されるＮＡＦＬＤの存在として定義される。
【０２２５】
進行したＮＡＳＨとは、持続的に高いレベルの肝トランスアミナ−ゼ（持続的に高いＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ））に反映される、慢性の肝臓の炎症及び損傷の存在、並びに初期若しくは進行した肝線維症及び／または肝硬変の存在として定義される。肝線維症は、肝臓の超音波検査若しくはＣＴ若しくはＭＲＩ画像診断により、または肝臓生検により識別される。
【０２２６】
一実施形態において、１種または複数種の異常な代謝マーカー、異常な炎症マーカー、及び異常な画像診断マーカーの測定値を用いて、その後のＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの発症の危険性が高く、それ故にＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療に応答する蓋然性が最も高い個体を識別する。例えば、ＡＳＴ＞６０ＩＬ／Ｌ（正常範囲６〜４０ＩＵ／Ｌ）またはＡＬＴ＞５０ＩＵ／Ｌ（正常範囲７〜３５ＩＵ／Ｌ）に基づく肝トランスアミナーゼの上昇、脂肪肝を示す超音波検査所見、及び２回の別個の測定値における１２６＜である空腹時血糖値、または６．５％＜であるヘモグロビンＡ１ｃを有する個体は、異常な炎症マーカー、異常な画像診断マーカーまたは異常な代謝マーカーを示すと識別され、従ってＮＡＳＨへの進行の危険性が高いと識別され、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療が開始される。
【０２２７】
別の実施形態において、個体の治療に対する応答を監視するために、１種または複数種のこれらの同様の代謝及び炎症マーカーを用いて、当該個体が療法に対して肯定的な応答を示しているかを判定し、または治療を中止することができるかを判定する。例えば、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療を受けている、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの危険性が高い個体は、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ヘモグロビンＡ１ｃ及び空腹時血糖値に関する検査により定期的に監視を受ける。ＡＳＴ及びＡＬＴが正常化し、ヘモグロビンＡ１ｃが５．６％未満に低下し、且つ空腹時血糖値が正常化する個体は、療法に対して肯定的な応答を示していると識別され、該個体の危険性がある状態、初期疾患状態、または定着した疾患状態は、治療に対して良好に応答していると識別される。
【０２２８】
代謝症候群における高脂血症及びインスリン抵抗性の共起を考慮すると、ＤＨＣＱは、代謝症候群に罹患したまたはその発症の危険性がある患者の人口統計学において、耐容性が良好である抗炎症剤及び抗代謝剤として、独特且つ予想外な役割を果たす可能性がある。代謝症候群の治療にＨＣＱを用いることの潜在的な危険性は、２型糖尿病の状況における、ＨＣＱの使用に伴う潜在的な網膜毒性である。現在、基礎網膜疾患を有するヒト、糖尿病有するヒト、体重過多、または６０歳を超えるヒトを始めとする、網膜毒性の危険性が高いヒトにおいては、ＨＣＱは注意をもって用いる、あるいは避けることが推奨されている。従って、ＨＣＱの免疫調節特性及び代謝特性を有するが、網膜毒性の危険性が低下した薬剤の特定は、その代謝的要素と炎症的要素との両方を含む代謝症候群に対する、実行可能な療法を提供することを可能にし得る。例としては、潜在的に初期の十分な投薬を可能にするだけでなく、更に、ＨＣＱに対して推奨される用量の制限よりも高い水準の投薬を含む、臨床上の有効性を得る水準までの用量設定をも可能にし得る、ＤＨＣＱを用いた代謝症候群を有する患者の治療である。予想される結果は、全身性炎症の抑制及びこれと同時に起こる血清脂質の低下及びインスリン感受性の向上、並びに併発ＮＡＳＨの状況における肝酵素の低下または正常化である。
【０２２９】
開示されるＤＨＣＱを含む組成物及び方法はまた、アルコ−ル性脂肪性肝炎を治療するためにも用いることができる。長期にわたる相当な量のアルコールの消費は、単純な脂肪肝から硬変性肝不全までの様々な症状をもたらし得る。１日に６０グラムを超えるアルコールを消費する個体の９０％近くが肝臓の脂肪浸潤を発症することとなる。この脂肪症は、軽度且つ慢性進行性の疾患から重篤な劇症壊死性肝炎までに及ぶ場合がある慢性アルコール性肝炎に進行し得る。アルコール性肝炎の機序はおそらく多因子であるが、自然免疫受容体並びにＴＮＦα及びＩＬ−１βなどのサイトカインを始めとする複数の経路が関与する炎症の役割がある。急性アルコール性肝炎は、コルチコステロイド並びにＴＮＦαブロッカーを始めとする様々な抗炎症療法を用いて治療されている（Ｏ’Ｓｈｅａら、アルコール性肝疾患（Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１０、５１（１）：３０７〜２８）。重篤なアルコール性肝炎の急性の状況においては潜在的に有効ではあるが、かかる療法の危険性−利得プロファイルからは、慢性アルコール性脂肪性肝炎に用いることは禁止される。ＴＬＲを介した自然免疫活性化を始めとする炎症に対する重要な役割を考慮すると、開示されるＤＨＣＱを含む組成物及び方法はまた、慢性アルコール性脂肪性肝炎を治療するためにも用いることができる。肝不全は、ヒドロキシクロロキンによる網膜毒性の危険因子であり、従って、網膜毒性に関してより広い治療のウィンドウを有する薬剤がより好ましいであることから、このことは特に重要である。
【０２３０】
以下は、自己免疫疾患（例えば、ＲＡ、ＭＳ、クローン病、乾癬等）、軽度の炎症が関与する変性疾患（例えば、ＯＡ、アルツハイマー病、黄斑変性症等）、他の炎症性疾患（例えば、ＮＡＳＨ、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患等）、並びに慢性の炎症を伴う炎症性疾患（例えば、ＨＩＶ感染症、ＨＣＶ感染症、ＣＭＶ感染症、結核感染症等）などの様々な異なる炎症性疾患の危険性がある個体を始めとする個体中に、炎症が存在するかどうかを判定する手法の例を提供する。以下は、特に、関節炎を発症する危険性がある、または初期段階の関節炎を有するヒトにおける、炎症を識別するための手法を説明するが、別の実施形態において、定着した炎症性疾患を有する個体において、該手法は、疾患の活動性または組織若しくは器官の損傷を診断するための使用である。
【０２３１】
画像診断マーカー、分子マーカー、及び臨床マーカーを始めとする様々なマーカーを用いて、炎症性疾患における炎症を診断することができる。かかるマーカーの異常なレベル若しくは値または所見の測定値または検知は、炎症性疾患若しくは炎症を伴う疾患の発症の危険性が高い個体または該疾患の初期段階にある個体の識別を容易にすることができ、これを以ってＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いた治療の恩恵を受けることとなる個体を識別することができる。
【０２３２】
上述のものを始めとする多くの炎症性疾患または炎症を伴う疾患は、異常な代謝マーカーのレベルまたは値に反映される代謝異常を伴う。かかる障害を治療するために用いられることとなる殆どの抗炎症療法／免疫抑制療法はまた、炎症性疾患に伴って見られる代謝異常を改善するための有意な能力も欠いており、コルチコステロイド及びカルシニューリン阻害因子を始めとする多くが、それ自体、インスリン抵抗性、高血圧、及び高脂血症などの代謝異常を誘起する場合がある。同様に、代謝症候群を有するヒトの間におけるＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨに起因する基礎肝疾患の高い危険性を考慮すると、メトトレキサート及びレフルノミドなどの免疫抑制剤は、その潜在的な内因性の肝毒性に依り回避される必要がある。同様に、好ましい代謝プロファイルを有し得るＨＣＱは、それ自体が網膜毒性の危険性を伴い、従って、ＩＩ型糖尿病を有するヒトを始めとする基礎網膜疾患の危険性が高いヒトにおいては、慎重に用いられるまたは回避される必要がある。従って、ＤＨＣＱの使用は、炎症だけでなく、インスリン抵抗性、高脂血症、及びＮＡＳＨを始めとする（但し、これらに限定されない）炎症性疾患の代謝構成要素をも治療する特有の能力を有する。そしてＤＨＣＱは、網膜毒性の危険性の低下と共にかかる能力を有することができる。従って、一実施形態において、ＤＨＣＱを用いて、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、並びにＮＡＦＬＤ及び／またはＮＡＳＨを始めとする（但し、これらに限定されない）関連する代謝性疾患を伴う炎症を治療することができる。別の実施形態において、ＤＨＣＱを用いて、患者を網膜毒性の高い危険性に曝す関連する代謝性疾患を伴う炎症を治療することができる。親分子であるＨＣＱの他の代謝物には、網膜毒性の低下及び好ましい代謝効果の両方がない点において、ＤＨＣＱのかかる特性は予想外である。
【０２３３】
一般的な、前臨床または初期段階の炎症性疾患に関して発現するマーカーへの取り組み方の例として、ＯＡ及びＲＡに関する（炎症マーカー、代謝マーカー、臨床マーカー及び画像診断マーカーを始めとする）マーカーの包括的な説明を提示する。関節炎において、異常な臨床マーカーの例としては、熱をもつこと、紅斑（発赤）、炎症、及び滲出が挙げられる。異常な臨床マーカーの他の例としては、１時間を超えて続く朝の関節のこわばり、並びに疼痛及び腫大が挙げられる。異常な画像診断マーカーの例としては、関節内のＭＲＩまたは超音波検査で検知される炎症が挙げられる。ガドリニウム造影を用いてまたは用いずに実施されるＭＲＩは、以下の１または複数の所見の存在に基づいて炎症（異常画像マーカー）を検知する。すなわち、滑膜炎（滑膜表層の肥厚、増殖及び／または増強（Ｇｄ−ＭＲＩにおける信号の増加）、滑膜表層におけるドップラーフロー信号の増加）；関節滲出；広範な骨髄浮腫；及び炎症を示唆する他の所見である。超音波検査が用いられる画像診断方法である場合には、炎症（異常な画像診断マーカー）は、以下の所見、すなわち滑膜表層の肥厚及び／または増強、関節滲出、骨髄増強、及び他の炎症を示唆する所見の内の１種または複数種の存在によって定義される。炎症の診断に用いることができる分子マーカーとしては、ＥＳＲ、ＣＲＰ、サイトカイン、ケモカイン、及び他の炎症メディエータが挙げられる。ＥＳＲ及びＣＲＰは血液中で測定され、他の炎症の分子マーカーは血液または滑液中で測定することができる。前臨床のＲＡまたは初期段階のＲＡを有する個体を識別するための血液中の分子マーカーの使用は、Ｓｏｋｏｌｏｖｅら（ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２、７（５）：ｅ３５２９６）及びＤｅａｎｅら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１０  ６２（１１）：３１６１〜７２）に記載されている。
【０２３４】
前臨床及び初期段階の炎症性疾患の存在は、滑液を始めとする（但し、それに限定されない）体液または間接組織中の分子マーカー及び炎症マーカーのレベルの、対照である関節炎がない個体由来の体液または関節組織中の上記レベルとの対比における差によって判定または確認することができる。前臨床若しくは初期段階のＯＡ及びＲＡにおける分子マーカーのレベルのかかる変化の例は以下の通りである。すなわち、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）のレベル上昇；ＴＮＦのレベル上昇；ＩＬ−１受容体アンタゴニストタンパク質（ＩＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＩＲＡＰ）に対するＩＬ−１βの比の上昇；ｐ５５  ＴＮＦ受容体（Ｐ５５  ＴＮＦ−Ｒ）の発現の上昇；インターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルの上昇；白血病抑制因子（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）（ＬＩＦ）レベルの上昇；インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）レベルの変化、形質転換成長因子β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）（ＴＧＦβ）レベルの上昇、血小板由来増殖因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（ＰＤＧＦ）、または塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（ｂ−ＦＧＦ）のレベルの上昇；ケラタン硫酸レベルの上昇；ストロメリシンレベルの上昇；組織性メタロプロテアーゼ阻害因子（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）（ＴＩＭＰ）に対するストロメライシンの比の上昇；オステオカルシンレベルの上昇；アルカリホスファターゼの増加；ホルモン曝露に応答するｃＡＭＰの増加；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）（ｕＰＡ）の増加；軟骨オリゴマー基質タンパク質レベルの上昇；コラゲナーゼレベルの上昇；他のサイトカインレベルの上昇；ＣＲＰレベルの上昇；または滑膜関節タンパク質若しくは他の生体分子に対する自己抗体レベルの上昇である。本明細書において用いられる用語「メタロプロテアーゼ」とは、ＭＭＰ、特に、関節軟骨変性がある場合に一般的にそのレベルが高い濃度であるＭＭＰ、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼを指すことが意図される。アグリカナーゼもこの用語の範囲内に包含される。変性の初期段階の間に関節軟骨中に存在する３種のコラゲナーゼは、コラゲナーゼ−1（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、及びコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）である。３種のストロメライシン、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の中のストロメライシン−１のみが、関節軟骨変性の初期段階の間に関節軟骨に現れる。メタロプロテアーゼが前酵素として軟骨細胞によって分泌され、細胞外基質の巨大分子を分解することが可能になるには、その前に、該前酵素が活性化される必要がある。
【０２３５】
かかる炎症の分子マーカーに対する基準範囲は、正常集団の９５％がその中に入る値の集合として定義される。個々の患者における炎症の分子マーカーの値すなわちレベルが、上記正常集団の９５％がその中に入る値すなわちレベルの集合の外側にある場合、当該マーカーは、当該患者において異常なレベルを示すと見なされる（例えば、当該患者は、「異常なマーカー」または異常な炎症の分子マーカーを有すると判定される）。
【０２３６】
ＩＬ−１は、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βとして存在し、哺乳動物の関節の関節軟骨の損傷及び減損を媒介する異化性サイトカインである。ＩＬ−１は、線維芽細胞に特徴的なＩ型コラーゲンの合成を促進しながら、関節軟骨内に存在するＩＩ型コラーゲンの合成を抑制し、基質の分解に関与する酵素の産生を誘導し、新しいプロテオグリカンを合成する軟骨細胞の能力を抑制する。ＩＬ−１及びそのモジュレータＩＲＡＰは、滑膜マクロファージによる自己分泌及び傍分泌の形態で産生され、ＩＲＡＰの産生は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）（ＧＭ−ＣＳＦ）の存在下で増加し得る。しかしながら、ＩＬ−1はＩＲＡＰよりもはるかに強力であり、ＩＬ−１の病原作用を無効にするためには、軟骨細胞及び軟骨の外植片において測定して、ほぼ１３０倍多いＩＲＡＰが必要とされる。ＩＬ−１とＩＲＡＰとの間の不均衡が関節軟骨の変性を悪化させる。結果として、限局性の軟骨の減損がＸ線検査によって識別可能となる前に、ＩＬ−１及びＩＲＡＰのレベルの異常、並びにＩＲＡＰに対するＩＬ−１の比の異常を識別し、個体が軟骨の損傷及び減損の初期段階にあることを識別することも適切である。従って、ＩＬ−１及びＩＲＡＰのレベル、並びにＩＲＡＰに対するＩＬ−１の比を判定することは、顕著な軟骨変性が起こる前の早期の薬理学的介入の候補である個体の識別を可能にすることができる。更に、初期段階の関節軟骨変性に罹患している関節の滑液及び滑膜組織中では、正常な関節、すなわち、関節軟骨の変性がない関節由来の滑液及び滑膜組織中よりも、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βを分泌するマクロファージの出現頻度が有意に大きい。
【０２３７】
膝関節の十字靭帯の切開に供せられた哺乳動物では、切開された膝関節の滑液中におけるＴＮＦの濃度は、切開していない対側の膝関節の滑液中よりも統計的に高い。関節軟骨中の軟骨細胞上でのｐ５５  ＴＮＦ受容体（ＴＮＦ−Ｒ）の発現もまた、切開された膝関節においてより高い。従って、ＴＮＦレベルの増加、及びおそらくＴＮＦシグナル伝達の増加が、初期の軟骨の損傷及び減損と関連しているために、軟骨の変性及び減損の危険性がある個体の関節におけるＴＮＦ及びＴＮＦ−Ｒのレベルを測定することが適切である。これらの結果は、顕著な軟骨変性が起こる前の早期の薬理学的介入の候補である個体の診断分類に寄与する。
【０２３８】
ＩＬ−６は、損傷した肢部の関節及び滑液中で、そのレベルが健常な関節及び滑液に比較して異常に高い（統計的に高い）炎症性サイトカインである。ＩＬ−６は、軟骨細胞上のＴＮＦ−Ｒの発現及び軟骨細胞によるプロテオグリカンの産生を増加させ、ＩＬ−６はまた、軟骨基質からのグリコサミノグリカンの放出をも誘導する。関節軟骨の損傷及び減損の初期段階にある関節の滑液及び軟骨細胞におけるＩＬ−６のレベルを、対照の関節の滑液及び軟骨細胞におけるＩＬ−６のレベルと比較することにより、いずれかの限局性の軟骨の減損がＸ線検査によって検知可能になる前に、薬理学的治療の適切な候補である個体を識別することができる。
【０２３９】
ＬＩＦは、単球、顆粒球、Ｔ細胞、線維芽細胞、及び炎症性疾病に関連する他の細胞型によって産生される。滑膜細胞及び軟骨細胞は、ＩＬ−１β及びＴＮＦαの存在下でＬＩＦを合成及び分泌する。従って、ＬＩＦのレベルの上昇を識別することは、初期段階の関節軟骨の損傷及び減損の薬理学的治療の候補の選択を可能にすることができる。
【０２４０】
ＩＧＦはＩ型及びＩＩ型として存在し、ＩＧＦ−Ｉは軟骨の合成に介在する。更にＩＧＦ−Ｉは、ＩＬ−１β及びＴＮＦαの存在下であっても、プロテオグリカンの分解を低減し、その合成を促進する。ＩＧＦ−１の血清レベルは、高親和性結合タンパク質（ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＩＧＦ−ＢＰ）によって維持され、またＩＧＦ−１は、骨及び軟骨の代謝回転の両方を調節する。ＩＧＦ−１の異常に高いレベルを検知することにより、関節軟骨変性の早期の薬理学的治療の候補の識別が可能になる。
【０２４１】
ＴＧＦβは軟骨細胞によって産生され、軟骨及び骨の両方の代謝回転に寄与する強力なマイトジェンとして作用する。ＴＧＦβは更に、細胞外基質の合成を刺激し、抗炎症活性を有する。ＴＧＦβはまた、プロテアーゼ阻害因子の産生を刺激し、コラゲナーゼ及びメタロプロテアーゼの放出を遮断することによって、細胞外基質の分解を阻害する。更になお、ＴＧＦβは、哺乳動物の関節における種々の細胞によるコラーゲン、フィブロネクチン、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子、及び組織性メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）の産生を刺激することによって、軟骨修復を促進する。関節軟骨の損傷及び減損の初期段階での哺乳類の関節において、ＴＧＦβの滑液レベルは異常に低い。その結果として、対照と比較したＴＧＦβのレベルは、関節軟骨変性の初期の薬理学的治療の候補の診断評価を可能にする。
【０２４２】
進行性の変性、すなわち、関節内の関節軟骨の異化に伴い、軟骨変性の発生及び進行の両方に対する、軟骨変性のマーカーとして有用な多数の代謝物が産生される。例えば、ＩＬ−１α及びＩＬ−１βまたはＴＮＦαは、軟骨の分解及びグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）（ＧＡＧＳ）の放出を媒介する、炎症性及び分解性経路を活性化し、これは個体の滑液中で測定することができる。更に、ＧＡＧレベルは治療後に変化することから、関節軟骨の代謝回転のマーカーとして滑液中のＧＡＧレベルを用いることにより、薬理学的介入の有効性を監視することができる。また、関節軟骨の分解はコラーゲン並びに他の軟骨成分が関係するため、哺乳動物においては、いくつかのコラーゲンの分解生成物が、軟骨分解のマーカーとして役立つ。ＩＩ型特異的コラーゲン分解生成物、例えば、２０〜３０アミノ酸ネオエピトープは、滑液、血漿、血清、及び尿などの体液中で同定することができる。これらの体液中のコラーゲンネオエピトープの存在は、ＯＡの発症及び進行の指標として用いることができる。
【０２４３】
ＧＡＧケラタン硫酸のネオエピトープである５Ｄ４の滑液中における存在またはレベルの増加は、初期の関節軟骨の損傷及び減損のマーカーである。逆に、別なＧＡＧであるコンドロイチン硫酸の様々なネオエピトープの存在またはレベルの増加は、初期段階の軟骨の損傷及び減損にある哺乳類の関節軟骨における同化事象と関連する。滑液中のこれらのエピトープ、特に３Ｂ３、７Ｄ４及び８４６のレベルは、特定のモノクローナル抗体によって測定することができる。３Ｂ３エピトープは、細胞外基質の修復及び再構築の間に軟骨のコンドロイチン硫酸鎖上に発現され、その結果、滑液中の３Ｂ３エピトープのレベルは５Ｄ４のレベルと逆相関する。検査対象の哺乳類の滑液中の３Ｂ３レベルの判定及びこれらのレベルの対照の値との比較により、早期の薬理学的治療の適当な候補である哺乳類の診断プロファイルの作成が可能になる。
【０２４４】
軟骨同化作用の更なるマーカーとしては、ＩＩ型プロコラーゲンのプロペプチド（ＰＩＩＰ）がある。ＩＩ型コラーゲンは関節軟骨の主要なコラ−ゲンであり、軟骨細胞によりプロコラーゲンＰＩＩＰとして産生される。コラーゲン原線維形成過程の間に、アミノ末端プロペプチド及びカルボキシ末端プロペプチド、ＰＩＩＰの非コラーゲン性部分が開裂して体液中に放出され、体液中で、これらを関節軟骨における同化活動を反映するものとして測定することができる。軟骨同化の間には、滑液中のＰＩＩＰのカルボキシ末端プロペプチド（カルボキシ−ＰＩＩＰ）のレベルが高く、軟骨における病理学的変化のＸ線検査による形跡と相関する。従って、滑液中のカルボキシ−ＰＩＩＰのレベルの増加を検出することにより、早期の薬理学的治療に適した個体が識別される。
【０２４５】
哺乳類の関節軟骨及び関節液におけるストロメリシン：ＴＩＭＰ比のかく乱は、初期段階の関節軟骨変性のもう一つのマーカーである。関節損傷後の異常な関節負荷は、ＩＬ−１媒介過程において軟骨細胞及び滑膜細胞により産生される酵素であるストロメリシンの過剰な産生を引き起こす。ストロメリシンの濃度は、フィブリル化した（損傷を受けた）軟骨においては、損傷に対してより遠位の軟骨における当該濃度よりも高い。ストロメリシンのレベルは短時間の間のみ過剰に高くなることがあるが、関節に対する損傷が関節軟骨の最高到達域を超えて軟骨下骨に達する場合には、それに続く関節軟骨変性が起こる相当な蓋然性があり、通常は軟骨下骨の硬直化が先行する。かかる状況においては、ストロメリシン、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、並びにがん遺伝子タンパク質ｃ−ＭＹＣ、ｃ−ＦＯＳ、及びｃ−ＪＵＮの合成に関与する細胞の数が増加する。滑膜においては、これらの因子を分泌する細胞は表在性の滑膜表層細胞であり、一方軟骨においては、かかる細胞は、表層及び中間層中の軟骨細胞及び脛骨プラトーのフィブリル化領域中の軟骨細胞である。更に、ストロメリシン及びＩＬ−１は脛骨プラトーの軟骨基質中に拡散する。ストロメリシンは、プロテオグリカン及びＩＸ型コラーゲンを始めとする結合組織の成分を分解するが、関節軟骨変性の初期段階にある哺乳類の滑膜中で積極的に合成され、軟骨破壊に関与する主要なタンパク質分解酵素である。かかる哺乳類の滑液において、コラゲナーゼｍＲＮＡのレベルの上昇が検知可能であるときには、ストロメリシンｍＲＮＡのレベルの上昇が検知可能である。ＩＬ−１の両方のイソ型、但し特にＩＬ−１β、のレベルの上昇が、滑膜線維芽細胞によるストロメリシン及びコラゲナーゼの合成を刺激する。ＩＬ−１は組織性メタロプロテア−ゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）の産生を刺激しないので、滑膜におけるこのメタロプロテアーゼ阻害因子のレベルは変わらないままである一方、メタロプロテアーゼのレベルが劇的に増加する。上述の文章は、詳細な説明がＯＡ及びＲＡに対するものであることを述べているが、手法、マーカーの種類、及びマーカーのサブセットは、広い範囲の炎症性疾患に関係しており、これらの説明は、前臨床または初期段階の炎症性疾患一般に関して発現するマーカーへの取り組み方の例としての役割を果たすように意図される。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療に先立って、個体における初期段階の炎症性疾患の存在または炎症性疾患の発症に対する感受性を判定する工程を含み、そのようにして治療の必要性を示す。該方法は更に、投与するステップの前に炎症の存在を判定することを含み、そこでは、炎症性疾患の危険性が高いまたは炎症性疾患の初期段階にあり、炎症、特に関係する器官の炎症の徴候を示す個体が、ＤＨＣＱを用いた治療、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの併用療法に対して選択される。各疾患に関係するマーカーは、当該疾患のそれぞれの説明中に示されている。かかるマーカーとしては、臨床マーカー、代謝マーカー、炎症マーカー、画像診断マーカー、研究マーカー、及び様々な疾患に関係する別個のマーカーのサブセットを伴うその他のマーカーが挙げられる。上記マーカーは、それらのレベルまたは値または結果が、健常な集団の９５％に対して観測されるレベル、値または結果の分布の外側にある場合に、異常と見なされる。疾患特異的な炎症マーカー、代謝マーカー、臨床マーカー、画像診断マーカー、またはその他のマーカーの異常なレベルを有する個体は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症の危険性が高い、または該疾患の初期段階にある。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、疾患の発症を防止する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、炎症性疾患の徴候または症状の進行を防止する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、炎症性疾患の初期の徴候または症状を正常に戻す。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、炎症マーカーを正常化する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療は、器官または組織の損傷の発生を防止する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療は、臨床検査、画像診断マーカー、または疾患の他のマーカーを安定化または正常化する。
【０２４８】
更に他の実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療は、炎症マーカーの上昇（異常な炎症マーカー）を示す個体における定着した疾患を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた定着した炎症性疾患の治療は、炎症マーカー及び他の疾患マーカーを正常化する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療は、疾患の臨床検査マーカー、画像診断マーカー、または他のマーカーを安定化または正常化する。いくつかの実施形態において、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いた治療は、器官または組織の損傷の発生を防止する。
【０２４９】
本発明における炎症マーカーの分析においては、様々な技術及び試剤を用いることができる。本発明の一実施形態において、血液若しくは滑液試料、または血液に由来する試料、例えば血漿、血清等が、特定のバイオマーカーの存在に関してアッセイされる。試料の他の出所は、滑液、リンパ液、脳脊髄液、気管支吸引液、唾液、乳汁、尿などの体液である。試料の出所としては、かかる細胞及び体液の誘導体並びに画分も挙げられる。診断試料は、個体が炎症性疾患を有する、または炎症性疾患を発症する危険性があると疑われる任意の時点で採取される。かかるアッセイは、自己抗原アレイ；酵素結合免疫吸着アッセイ（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ）（ＥＬＩＳＡ）及びラジオイムノアッセイ（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）（ＲＩＡ）；懸濁液または溶液中で、フローサイトメトリーまたは質量分析によって標識ペプチドの結合を測定するアッセイを始めとする多くの異なる形式で行われる。
【０２５０】
かかる方法の多くは当業者に公知であり、ＥＬＩＳＡ、蛍光イムノアッセイ、タンパク質アレイ、ｅＴａｇシステム、ビーズに基づくシステム、タグまたは他のアレイに基づくシステム、表面プラズモン共鳴（ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｌａｓｍｏｎ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（ＳＰＲ）に基づく検知システム等が挙げられる。かかる方法の例は先行技術に記載され、なかんずく、チップに基づくキャピラリー電気泳動：Ｃｏｌｙｅｒら（１９９７）  Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  ７８１（１〜２）：２７１〜６;質量分析：Ｐｅｔｒｉｃｏｉｎら（２００２）  Ｌａｎｃｅｔ  ３５９：５７２〜７７；ｅＴａｇシステム：Ｃｈａｎ−Ｈｕｉら（２００４）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１１：１６２〜１７４；粒子増強免疫ネフェロメトリー（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）：Ｍｏｎｔａｇｎｅら（１９９２）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３０（４）：２１７〜２２；Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＸＭＡＰビーズアレイシステム（ｗｗｗ．ｌｕｍｉｎｅｘｃｏｒｐ．ｃｏｍ）；その他が挙げられ、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２５１】
多重分析のために、着目するバイオマーカーを認識する１種または複数種の検知用抗体を含むアレイを作製することができる。バイオマーカーを定量するために設計された種々のイムノアッセイを、検診において使用することができる。試料若しくはその画分中の標的タンパク質または他のバイオマーカーの濃度の測定が、様々な具体的アッセイによって行うことができる。例えば、従来のサンドイッチ型アッセイは、アレイ、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ビーズアレイ等の形式で用いることができる。
【０２５２】
生物学的試料の分析は、例えば後述するような、任意の簡便なプロトコルを用いることによって行うことができる。測定値は、平均値、代表値、中央値若しくは分散または測定に伴う、他の統計的にまたは数学的に導出された値とすることができる。測定値の情報は、対応する参照または対照測定値との直接比較によって更に精査することができる。
【０２５３】
アッセイされる試料中のマーカーの定量に続いて、試料を得た患者の表現型に関する診断を行うために、得られた値が参照または対照値と比較される。一般的には、非罹患個体由来の試料または一連の試料から得られた類似の値との比較が行われる。加えて、参照または対照値は、ＲＡまたはＯＡなどの、着目する自己免疫疾患または変性疾患を有することが知られている患者の試料から得られた値であってもよく、従って、陽性の参照または対照プロファイルとすることができる。
【０２５４】
予後を目的として、複数の抗体の特異性及び／若しくはサイトカインレベル、並びに／または軟骨変性マーカーのレベル、並びに／または他のマーカーの判定結果を組み合わせる、且つ、かかるマーカーの異常なレベルを有する個体を識別し、従って、定着した自己免疫疾患、例えばＲＡ、若しくは定着した変性疾患、例えばＯＡを発症する危険性が高いまたは該疾患を有する個体と対照とを確実に区別するアルゴリズムを用いることができる。
【０２５５】
炎症の分子マーカーの例（炎症のマーカーともいう。）としては、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）（または標準のＣＲＰ）、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、血清アミロイドＡ、血清アミロイドＰ、フィブリノゲン、血液または他の生物学的流体中のサイトカイン、サイトカイン、抗体（自己抗体、または抗菌抗体など）、ＤＮＡ配列、ＲＮＡ配列（例えば、１種または複数種のサイトカインまたはその他の免疫分子をコードするｍＲＮＡ）、他の炎症のマーカー、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２５６】
高感度ＣＲＰ（ｈｓ−ＣＲＰ）を含むｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）は、炎症のマーカーとして挙げられ、様々な炎症性疾患のマーカーとして有用性がある。高レベルのｈｓ−ＣＲＰ（異常なレベル、例えば、異常な炎症マーカー）を有する個体は、それが正常範囲の上限であっても、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、ＲＡ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ及び他の炎症性の代謝性疾患を始めとする（但し、これらに限定されない）炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する、１．５〜４倍高い危険性を有することが知られている。アメリカ心臓協会及びアメリカ疾病管理予防センターは、ｈｓ−ＣＲＰレベルに基づいて、以下のように危険性グル−プを定義している。
・低危険性：１．０ｍｇ／Ｌ未満のｈｓ−ＣＲＰ
・平均的な危険性：１．０〜３．０ｍｇ／Ｌのｈｓ−ＣＲＰ（異常な炎症マーカーを表わす）
・高危険性：３．０ｍｇ／Ｌを超えるｈｓ−ＣＲＰ（異常な炎症マーカーを表わす）
【０２５７】
正常と見なされる血漿フィブリノゲンのレベルの範囲は研究室毎に変わるが、一般的には１．５〜４．０ｇ／Ｌである。２．８ｇ／Ｌを超える血漿フィブリノゲンのレベルは異常な炎症マーカーであると考えられ、炎症性疾患を発症する高い危険性を伴い、レベル＞４ｇ／Ｌは更に高い危険性を伴う。
【０２５８】
正常な血清アミロイドＡ（ｓｅｒｕｍ  ａｍｙｌｏｉｄ  Ａ）（ＳＡＡ）のレベルは広い範囲である。しかし、ＳＡＡレベルの上昇は、高い炎症性疾患の危険性を伴ってきており、中程度の上昇（＞３．９ｍｇ／Ｌであるが＜８ｍｇ／Ｌ、異常なＳＡＡ[炎症マーカー]レベル）は最低三分位を超える高い危険性を与え、８．２ｍｇ／Ｌよりも大きな値（最高三分位、異常なＳＳＡ[炎症マーカー]レベル）は最も高い危険性を与える。
【０２５９】
正常と見なされるＥＳＲ値は広い範囲であるが、異常な、従って炎症を示すＥＳＲ値としては、５０歳未満の男性ではＥＳＲ＞１５ｍｍ／時、５０歳を超える男性及び５０歳未満の女性では＞２０ｍｍ／時、５０歳を超える女性では＞３０ｍｍ／時が挙げられる。患者における異常なＥＳＲ（炎症マーカー）レベルの測定値は、個々の患者が、炎症性疾患または炎症を伴う疾患を発症する危険性が高いことを示す。
【０２６０】
異常な代謝マーカーとしては、約１６０ｍｇ／ｄＬより高い、約１８０ｍｇ／ｄＬより高い、約１９０ｍｇ／ｄＬより高い、約２００ｍｇ／ｄＬより高い、約２１０ｍｇ／ｄＬより高い、約２２０ｍｇ／ｄＬより高い、約２３０ｍｇ／ｄＬより高い、約２４０ｍｇ／ｄＬより高い、約２５０ｍｇ／ｄＬより高い、約２６０ｍｇ／ｄＬより高い総コレステロール（ｔｏｔａｌ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）（ＴＣ）が挙げられる。異常な代謝マーカーとしては、約７０ｍｇ／ｄＬより高い、約８０ｍｇ／ｄＬより高い、約９０ｍｇ／ｄＬより高い、約１００ｍｇ／ｄＬより高い、約１１０ｍｇ／ｄＬより高い、約１２０ｍｇ／ｄＬより高い、約１３０ｍｇ／ｄＬより高い、約１４０ｍｇ／ｄＬより高い、約１５０ｍｇ／ｄＬより高い、約１６０ｍｇ／ｄＬより高いＬＤＬコレステロールが挙げられる。異常な代謝マーカーとしては、約６０ｍｇ／ｄＬ未満、約５０ｍｇ／ｄＬ未満、約４０ｍｇ／ｄＬ未満、約３０ｍｇ／ｄＬ未満、約２０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールが挙げられる。異常な代謝マーカーとしては、一般集団に比較して高いＬＤＬ粒子数または低いＨＤＬ粒子数が挙げられる。異常な代謝マーカーは、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性疾患、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、代謝症候群、並びに他の炎症性疾患及び炎症を伴う疾患を始めとする定着した疾患の発症に対する高い危険性、前臨床期間の該疾患、初期段階の該疾患、または該疾患を予測する。
【０２６１】
炎症を伴う代謝性疾患の危険性がある患者の他の炎症及び代謝マーカーとしては、約３０ｍｇ／ｄＬを超える異常な代謝マーカーレベルであるリポタンパク質ａ（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａ）（ＬＰａ）、約１２３ｍｇ／ｄＬ未満の異常な代謝マーカーレベルであるアポリポタンパク質Ａ１、約１００ｍｇ／ｄＬを超える異常な代謝マーカーレベルであるアポリポタンパク質Ｂ、約２００ｎｇ／ｍｌを超える異常な代謝マーカーレベルであるリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２）（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、または異常なマーカー比を表す約３０ｍｇ／ｇを超える比である尿アルブミン／クレアチニン比が挙げられる。
【０２６２】
ガドリニウム若しくはその他の造影剤を用いて、または用いずに、ＭＲＩを使用して炎症の存在を検知し、それによって炎症性疾患を有する、または炎症性疾患を発症する危険性の高い個体を識別することができる。例えば、ＭＲＩにより検知される炎症（異常な画像診断マーカーの結果を表す）は、以下の所見のうちの１または複数の存在によって定義される。すなわち、滑膜炎（滑膜表層の肥厚、増殖及び／または増強）、関節滲出、骨髄浮腫、及び炎症を示唆する他のＭＲＩ画像診断所見である（Ｋｒａｓｎｏｋｕｔｓｋｙら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２０１１  ６３（１０）：２９８３〜９１  ｄｏｉ：１０．１００２／ａｒｔ．３０４７１  ＰＭＩＤ：２１６４７８６０；Ｒｏｅｍｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０  Ｏｃｔ、１８（１０）：１２６９〜７４  ＰＭＩＤ：２０６９１７９６；Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１、ＰＭＩＤ：２１１８７２９３)。Ｇｕｅｒｍａｚｉら（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１、ＰＭＩＤ：２１１８７２９３)は、（１）個体が炎症を有するか否か、及び（２）個体における炎症の程度、を判定することを可能にする、関節内の炎症のレベルを等級分けする半定量的な採点システムを規定する。Ｇｕｅｒｍａｚｉ採点システムによる関節の炎症の形跡を有する個体は、ＯＡの発症の危険性が高い、前臨床のＯＡを有する、初期段階のＯＡを有する、または定着したＯＡを有するとして分類することができる。Ｇｕｅｒｍａｚｉ採点システムによって診断された炎症の程度は、炎症性疾患であるＯＡの発症及び／または進行を予測する。ＭＲＩを、ガドリニウムを用いてまたは用いずに、他の多くの疾病に適用して、炎症（異常な画像診断マーカーの結果）が存在するか否かを判定し、存在する場合には、個体が、炎症性疾患を発症する危険性が高いか、前臨床の炎症性疾患を有するか、初期段階の炎症性疾患を有するか、または定着した炎症性疾患若しくは炎症を伴う疾患を有するか否かを判定することができる。
【０２６３】
超音波検査によって検知される炎症（異常な画像診断マーカー）とは、１または複数の以下の所見の存在によって定義される。すなわち、滑膜表層の肥厚及び／または増強、関節滲出、骨髄の増強、滑膜表層におけるドップラーフローシグナル、並びに炎症を示唆するその他の所見である（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２０１１  ２３（５）：４８４〜９１  ＰＭＩＤ：２１７６０５１１；林ら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１２年３月、２０（３）：２０７〜１４  ＰＭＩＤ：２２２６６２３６；Ｈａｕｇｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２０１１、１３（６）：２４８  ＰＭＩＤ：２２１８９１４２）。超音波検査によって検知される炎症を有する個体は、定着した炎症性疾患若しくは炎症を伴う疾患を発症する危険性が高い、該疾患の初期段階にある、または該疾患を有する。
【０２６４】
様々な態様において、本発明は、炎症性疾患及び炎症を伴う疾患を治療するためのＤＨＣＱ、またはアトルバスタチンとの組み合わせでのＤＨＣＱの使用に関する。一実施形態において、上記スタチンはアトルバスタチンを含み、他の実施形態において、上記スタチンは、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、またはピタバスタチンを含むことができる。重要なこととして、ＤＨＣＱとスタチンとの組み合わせのこの新規な使用は、抗生物質、抗ウィルス剤または抗細菌剤の使用を必要としない。ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱとスタチンとの組み合わせに関して記載される抗炎症活性及び疾患修飾活性に対しては、抗生化合物、抗ウィルス化合物、または抗細菌化合物は必要とされない。
【０２６５】
あるイン・ビトロアッセイ、エキソ・ビボアッセイ、及びイン・ビボモデルにおいて、ＤＨＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせは、イン・ビトロ及びエキソ・ビボアッセイでは炎症メディエータの産生を減少させることにおいて、イン・ビボモデルでは疾患の活動性及び炎症を減少させることにおいて、予想外且つ驚くべき相乗効果を示した。他のイン・ビトロアッセイ、エキソ・ビボアッセイ、及びイン・ビボモデルにおいて、上記組み合わせは、イン・ビトロ及びエキソ・ビボアッセイでは炎症メディエータの産生を減少させることにおいて、イン・ビボモデルでは疾患の活動性及び炎症を減少させることにおいて、予想外且つ驚くべき相乗効果を示した。一般的に、ＤＨＣＱ単独及び個々のスタチン単独では、上記組み合わせ（ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせ）が与えるような確実な抗炎症活性または疾患修飾活性を与えることはなく、これらは組み合わされた場合に相乗的な恩恵をもたらすことができる。
【０２６６】
炎症性疾患の複数のマーカー、及びこれらのマーカーの異常なレベルの具体的な検知を用いて、疾患に対する危険性の高い、または初期段階の疾患を有する個体を識別する、並びにＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ及びアトルバスタチンによる療法を用いた介入に対する応答を監視することができる。バイオマーカーともいうかかるマーカーとしては、臨床検査結果、画像診断結果、身体所見、研究試験マーカー、並びに炎症及び疾患の他のマーカーが挙げられる。臨床検査マーカーの例としては、全身性炎症の尺度としてのｈｓ−ＣＲＰ；全身性炎症の尺度としてのＥＳＲ；低下した血糖値制御の尺度、ひいては糖尿病及び／または代謝症候群の重篤度の尺度としてのヘモグロビンＡ１Ｃ；肝機能障害並びにＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの活動性の尺度としての肝酵素検査；並びにアテローム性動脈硬化症の徴候としてのコレステロール及びＬＤＬコレステロールが挙げられる。画像診断マーカーの例としては、前臨床または初期段階のＲＡを有する個体における手関節のＭＲＩ上での初期滑膜炎の形跡；ＯＡの危険性がある個体における関節のＭＲＩ上での軽度の滑膜炎の形跡；ＭＳの危険性がある個体の脳のＭＲＩ上での脱髄病変の形跡が挙げられる。研究バイオマーカーの例としては、全身性炎症を有する個体を識別するため、及び個体を「危険性がある」状態とするまたは初期段階の疾患を媒介するサイトカインの特定のサブセットを判定するための血液中のサイトカインの多重プロファイリング；炎症性疾患を亜型として分類するための遺伝子発現の分析；個体が発症する危険性が高い炎症性疾患（複数可）を判定するための、個体のゲノムの遺伝子型の同定または配列決定を介する遺伝子変異型の分析が挙げられる。他の実施形態において、かかる臨床検査バイオマーカー、画像診断バイオマーカー及び研究バイオマーカーを用いて、炎症性疾患を発症する危険性が高い、または初期段階の炎症性疾患を有する個体を識別する。他の実施形態において、ＤＨＣＱ療法に対する個体の応答を監視するために、かかる臨床検査バイオマーカー、画像診断バイオマーカー及び研究バイオマーカーを用いて、治療を継続する必要があるか、または治療を増加させる必要があるか、または個体の危険性が減少し、ひいては治療を中止することができるかを判定する。
【０２６７】
例
以下は、本発明の方法及び組成物の例である。上述の一般的な説明を考慮すれば、様々な他の実施形態を行うことができることが理解される。
【０２６８】
（例１）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）を用いた治療は、マウスの慢性関節リウマチ（ＲＡ）の発症を防止し、その重篤度を低減した。
完全フロイントアジュバント（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＣＦＡ）中に乳化させたＩＩ型コラーゲンを用いた免疫化、及び不完全フロイントアジュバント（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＩＦＡ）中に乳化させたＩＩ型コラーゲンを用いた２１日後の追加免疫により、ＤＢＡ／１マウス（群あたりｎ＝１２〜１５）をコラーゲン誘導性関節炎（ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｓｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＣＩＡ）を発症するように誘導した（ＲＡのマウスモデル）。初回の免疫化の日、すなわち、マウスがＲＡの症状は示さなかったが、（ＣＦＡによる免疫化に起因して）既に高い炎症状態に誘導されており、高い炎症状態を示し、且つこの前ＲＡまたは初期ＲＡ疾患段階の間に、第１４日までに自己抗体を発現する時点において、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、またはビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）を用いて治療を開始し、各分子を経口胃管投与（１日１回の投与）により５０ｍｇ／ｋｇ／日で、初回免疫の日から２週間投与し、次に経口胃管投与により、第１４日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の負荷用量まで増加させ、組織において治療のための薬物濃度に効率的に到達させ、その後第２１日に５０ｍｇ／ｋｇ／日のより低い維持用量に下げ戻し、経口胃管投与によりこれを継続した。個々の群に対するスコアを統計的に比較することにより、ＨＣＱまたはＤＨＣＱを用いた治療が、ビヒクル（対照）を用いた治療と比較して、統計的に疾患の発症を低減し、疾患の活動性を低減することが実証された（マン・ホイットニーＵ検定により＃Ｐ＜０．０５）。これとは対照的に、ＨＣＱの代謝物であるデスエチルクロロキン（ＤＣＱ）及びビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）は、ビヒクルで治療したマウスに比較して、統計的に保護または疾患の重篤度の低減を伴わなかった（マン・ホイットニーＵ検定による）。
【０２６９】
ＲＡのマウスモデルを作製するために、８週齢の雄のＤＢＡ／１マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社）を用いた。実験は、スタンフォード大学動物実験委員会承認のプロトコルの下、ＮＩＨ指針に従って実施した。ＤＢＡ／１マウスを、加熱殺菌した結核菌Ｈ３７Ｒａ（ＢＤ）を２５０μｇ／マウス含む完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化したウシＩＩ型コラーゲン（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社）の１００μｇ／マウスを用い、皮内投与で免疫化した。免疫化の２１日後に、マウスに不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中で乳化したウシＣＩＩの１００μｇ／マウスを尾の基部に皮下注射した。ほぼ第２８日の前に、マウスはＲＡの症状は示さないが、コラーゲン免疫化に起因して、炎症のレベルの上昇を伴う前ＲＡまたは初期ＲＡの状態にある。更に、第１４日までに、免疫化された前ＲＡのマウスは、ＩＩ型コラーゲンに対する自己抗体を発現しており、自己抗体応答がエピトープの伝播を起こし、マウスは持続的に炎症のある前ＲＡ疾患状態を有する（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ  ２００８、１０（５）：Ｒ１１９；Ｆｉｎｎｅｇａｎら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２  ４５（５）：３５３〜６３）。マウスはほぼ第２８日に臨床上のＲＡを発症し始め、マウスにおける炎症性関節炎を、四肢の炎症を目視で採点すること、足の厚さを測定すること、及び脾臓を計量することにより評価した。上記目視での採点システムは次の通りであった。すなわち、０度：腫大または紅斑なし、１度：軽度の腫大及び紅斑または指の炎症、２度：足の中部よりも遠位の領域に限定される中程度の腫大及び紅斑、３度：足首まで拡大するより顕著な腫大及び紅斑、４度：足首、足、及び指の重篤な腫大、紅斑、及び関節の硬化、であった。各四肢を０〜４のスコアで等級付けし、各個々のマウスに対する最大可能なスコアは１６であった。足の厚さは、両方の後足の厚さを０〜１０ｍｍのノギスで測定し、２回の測定値の平均値を計算することによって決定した。
【０２７０】
初回免疫の日に、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、デスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、またはビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）を用いて治療を開始し、１日１回で２週間、経口胃管投与により、１００μL中、５０ｍｇ／ｋｇ／日を送達させ、次に、組織におけるアミノキノリンの治療濃度に効率的に到達させるために、１週間、経口胃管投与により、１００ｍｇ／ｋｇ／日の負荷用量まで増加させ、その後追加免疫の時点（第２１日）で、用量を、経口胃管投与による５０ｍｇ／ｋｇ／日のＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＤＣＱまたはＢＤＣＱの維持用量に低減した。上記負荷用量の目的は、治療の開始に続いて、投与したアミノキノリンの組織中の濃度を治療濃度に到達させることを促進することであった。対照群のマウスはビヒクル単独で治療した。目視での採点システム（「関節炎スコア」という。）を用いてマウスを関節炎の重篤度に関して採点し、追加免疫後約１週間、関節炎を発症させた（最初の免疫化後２８日）。ＨＣＱ及びＤＨＣＱによる治療群の関節炎の重篤度は、ビヒクル、ビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）、またはデスエチルクロロキン（ＤＣＱ）を用いて治療したマウスにおける関節炎の重篤度よりも統計的により低かった（マン・ホイットニーのＵ検定によりＰ＜０．０５）。図２は、ＣＩＡを誘導し、ＨＣＱまたはＤＨＣＱを用いて治療したマウスが、ＢＤＣＱまたはビヒクルで治療したマウスと比較して、総関節炎スコアによって測定された関節炎が減少したことを示している（マン・ホイットニーのＵ検定によりＰ＜０．０５）。
【０２７１】
（例２）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は多発性硬化症（ＭＳ）に対する実験的自己免疫性脳脊髄炎のマウスモデルの発症を防止し、その重篤度を低減した。
ＣＦＡ中のプロテオリピドタンパク質ペプチド１３９−１５１（ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １３９―１５１）（ＰＬＰ  １３９−１５１）を用いた免疫化により、ＳＪＬマウス（群当たりｎ＝１０）に、ＭＳのマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）（ＥＡＥ）を誘導した。免疫化の時点で開始して、投与したアミノキノリンの治療のための組織濃度に到達させることを促進するために、治療の開始に続いて、経口胃管投与による負荷用量の１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＣＱまたはＨＣＱを用いてマウスを治療し、第８日に、５０ｍｇ／ｋｇ／日の維持用量に低減した。最初の免疫化後の初めの約１０日間は、マウスはＭＳの症状を呈さないが、炎症を起こしており、自己抗体を発現し、前ＭＳまたは初期ＭＳの疾患状態にある。第８日に開始して、マウスをＥＡＥの重篤度に関して毎日採点した。群間のマン・ホイットニーのＵ検定の比較によって、ＤＨＣＱを用いた治療及びＨＣＱを用いた治療の両方が、対照のビヒクルまたはビスデスエチルクロロキン（ＢＤＣＱ）を用いた治療と比較して、ＥＡＥの発症を防止し、ＥＡＥの重篤度を低減することが実証された（図３）。このように、我々は、デスエチルヒドロキシクロロキンがＭＳのＥＡＥマウスモデルの発症を防止すること、及びその重篤度を低減することを実証し（マン・ホイットニーのＵ検定により *Ｐ＜０．０５）、且つ上記炎症の低減が疾患の重篤度の低減と相関することを実証した。ＤＨＣＱは、いくつかの時点で、ＨＣＱによる治療と比較して、より大きな程度にＥＡＥの疾患活動性を低下させる、統計的に優れた活性を示した（マン・ホイットニーのＵ検定により＃Ｐ＜０．０５）。
【０２７２】
（例３）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は定着したマウス多発性硬化症（ＭＳ）を治療した。
ＣＦＡ中のプロテオリピドタンパク質ペプチド１３９−１５１（ＰＬＰ  １３９−１５１）を用いた免疫化により、ＳＪＬマウス（群当たりｎ＝１０）に、ＭＳのマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導した。マウスが約２．５の平均臨床スコアを示した第１４日に、経口胃管投与による１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＣＱまたは１００ｍｇ／ｋｇ／日のＨＣＱを用いて治療を開始し、８日後に容量を５０ｍｇ／ｋｇ／日に低減した。群間のマン・ホイットニーのＵ検定の比較によって、ＤＨＣＱを用いた治療及びＨＣＱを用いた治療の両方が、対照のビヒクルを用いた治療と比較して、ＥＡＥの重篤度を低減することにより、定着したＥＡＥを治療することが実証された（マン・ホイットニーのＵ検定により *Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１）（図４Ａ）。実験の終了時にマウスを屠殺し、脳を採取し、固定し、盲検化された試験者が、切片を髄膜及び実質における炎症病巣の数について、確立された「炎症病巣スコア」（Ｃｈａｎｇら、「Ｂ７−１／Ｂ７−２欠損マウスのＣＮＳにおいて、ＥＡＥからの回復は脳炎誘発性Ｔ細胞の生存率の減少を伴う」（Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ＥＡＥ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ  ｏｆ  Ｂ７−１／Ｂ７−２−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００３、３３（７）：２０２２〜３２）を用いて組織学的に採点した。対照のビヒクルによる治療と比較して、ＨＣＱを用いた治療は、髄膜における炎症病巣スコアを低減し（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５）、且つ実質におけるスコア及び合計のスコアにおいて減少に向かう傾向を示した（図４Ｂ）一方で、ＤＨＣＱを用いた治療では、髄膜、実質における炎症病巣スコア、並びに合計のスコアを統計的に低減した（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５）（図４Ｃ）。このようにＤＨＣＱは、ＥＡＥマウスモデルにおいて定着した多発性硬化症を明確に治療し、ＨＣＱを用いた治療よりも確実な治療活性を示した。
【０２７３】
（例４）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）はマウスモデルにおける変形性関節症（ＯＡ）の発症を防止し、その重篤度を低減した。
この例は、内側半月板の不安定化（ＤＭＭ）によりＯＡを発症させるように外科的に誘導されたマウスにおいて、デスエチルヒドロキシクロロキン用いた治療が、ＯＡの重篤度を統計的に防止及び低減することを実証した（両側Ｔ検定によりＰ＝０．０３）（図５及び６）。Ｃ５７ＢＬ６（Ｂ６）マウス（群当たりｎ＝６〜１０）を、内側半月板の不安定化（ＤＭＭ）によりＯＡを発症するように外科的に誘導した。外科的誘導後１週間後に、経口胃管投与（１日１回）により１００ｍｇ／ｋｇ／日で投与する対照のビヒクル、ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、またはデスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）を用いて治療を開始した。３ヶ月後にマウスを屠殺し、関節を採取し、関節の切片を切り出し、組織切片をサフラニン−Ｏで染色した。治療について盲検化された試験者が、顕微鏡を用いてＯＡの重篤度を採点した。盲検化された試験者が「軟骨変性スコア」（「ＯＡスコア」、「重篤度スコア」及び「組織学スコア」としても知られる）を測定し、両側Ｔ検定を用いて、群間に軟骨変性スコアの統計的な差異が存在するかを判定した。ＤＨＣＱは、対照のビヒクルを用いた治療と比較した両側Ｔ検定により、軟骨変性スコアを用いて評価されたＯＡの重篤度を、統計的に防止し且つ低減した（Ｐ＝０．０３）（図５）。ヒドロキシクロロキンは、軟骨変性スコアに基づいて、統計的に有意にＯＡの重篤度を防止または低減することはなかった（図５）。
【０２７４】
上記及び図５に示す、マウスＯＡ実験の終了時に作製された組織学的切片を、「骨棘スコア」（骨棘、すなわち異所性骨の形成量の尺度）及び「滑膜炎スコア」（滑膜及び関節の炎症の量の尺度）に対する盲検化した採点に供した。群間のスコアを両側Ｔ検定により比較した。ビヒクルで治療した対照と比較して、ＤＨＣＱは、軟骨変性の重篤度を統計的に防止及び低減し、且つ骨棘（Ｐ＜０．０１）及び滑膜炎（Ｐ＜０．０１）の発症も統計的に防止及び低減した（図６）。
【０２７５】
Ｃ５７／ＢＬ６（Ｂ６）マウス（群当たりｎ＝７〜１０）を、内側半月板の不安定化（ＤＭＭ）によりＯＡを発症するように外科的に誘導した。実験は、スタンフォード大学動物実験委員会承認のプロトコルの下、ＮＩＨ指針に従って実施した。マウスＯＡは、ＤＭＭの不安定化により外科的に生起させた（Ｇｌａｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｓ．，ら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ、１５：１０６１〜１０６９（２００７））。ＤＭＭモデルの外科的誘導の１週間後に、マウスは正常に歩行及び走行し、関節軟骨は未変化であってＯＡの形跡はないが、上記外科的処置に起因して、マウスは前ＯＡまたは初期ＯＡ疾患状態にあり、その後の数か月間にわたってＯＡを発症する。
【０２７６】
手術の３ヶ月後にマウスを安楽死させた。マウスの後膝関節をＥＤＴＡ溶液中で脱灰し、４％パラホルムアルデヒド中で固定化し、パラフィン中に包埋した。連続した複数の４ミクロンの切片を切り出し、トルイジンブルーで染色した。以前に報告された複合的な採点システム（Ｋａｍｅｋｕｒａ，Ｓ．ら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １３：６３２〜６４１（２００５）；Ｂｅｎｄｅｌｅ，Ａ．Ｍ．、Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ、１：３６３〜３７６（２００１））の修正版に従い、これらの組織学的切片における関節炎の採点を行った。「ＯＡスコア」は次のように計算した。すなわち、軟骨変性（０〜４）に大腿内側及び脛骨内側顆の各１／３の幅（表面積の、１は１／３、２は２／３、及び３は３／３）を乗じ、６領域に対するスコアを合計した。骨棘（異所性骨）の形成を評価するために、以前報告された採点システム（Ｋａｍｅｋｕｒａ，Ｓ．ら、膝関節の不安定性により誘導された新規な実験的マウスモデルにおける変形性関節症の発症（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｋｎｅｅ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １３：６３２〜６４１（２００５））に従い、トルイジンブルー染色した切片を採点した。すなわち、０：なし、１：軟骨様組織の形成、２：軟骨基質の増加、３：軟骨内骨化、であった。滑膜炎を評価するために、以前報告された採点システム（Ｂｌｏｍ，Ａ．Ｂ．ら、滑膜表層マクロファージは実験的変形性関節症の間に骨棘形成を仲介する（Ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １２、６２７〜６３５（２００４））に従って、Ｈ＆Ｅ染色した切片を採点した。すなわち、０：正常な関節に比較して変化なし、１：滑膜表層の肥厚及び多少の炎症細胞の流入、２：滑膜表層肥厚及び中程度の炎症細胞の流入、３：重大な滑膜表層の肥厚（４層の細胞層を超える）及び観測される最大限の炎症細胞の流入、であった。骨棘形成及び滑膜炎に関するスコアを、手術した側の関節上の大腿内側及び脛骨内側顆について記録し、上記２つの領域に関するスコアを合計し、両側Ｔ検定を用いて統計的な比較を行った。
【０２７７】
内側半月板の不安定化（ＤＭＭ）の外科的誘導の１週間後に治療を開始し、その時点で、マウスはＯＡの発症の危険性が高かった。マウスにおけるＤＭＭは、ヒトにおける変性または外傷性半月板断裂に類似し、該半月板断裂は、ヒトのＯＡの発症に対する危険性を５倍増加させることが実証されている。ＤＭＭの誘導の１週間後に、マウスは正常に歩行及び走行し、ＯＡの発症に対する危険性は高いが、ＯＡの古典的な組織学的特徴を示さず、具体的には、この時点で明白な軟骨の減損または骨の再構成（骨棘形成、軟骨下骨の再構成））の形跡はない。それにも拘わらず、ＤＭＭの１週間後には、軟骨浮腫、プロテオグリカンの減損、その他のマウス及びヒトＯＡの両方に特徴的な初期の特徴が存在する蓋然性がある。
【０２７８】
（例５）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は高脂肪食餌誘導非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の発症を防止した。
ＮＡＳＨの発症に繋がり得る非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の動物モデルに対するＤＨＣＱ及びＨＣＱの効果を評価するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（群当たり８頭）に、高脂肪の「洋風の」食餌（カロリー含有量の６０％が脂肪由来、Ｔａｃｏｎｉｃ）を６週間給餌した。マウスは、この期間を通して無症候性であったが、前疾患状態または初期疾患状態を発症しつつあった。マウスを、高脂肪食餌の開始時から始めて、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの発症を防止するために、ＨＣＱ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）、ＤＨＣＱ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）、または対照のビヒクルを用いて治療した。高脂肪の食餌としつつ、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、及びビヒクル（対照）を用いて６週間治療した後に、血液を採取し、マウスを屠殺し、肝臓病理の組織学的分析を行った。各治療群のマウス由来の肝臓を固定化し、包埋し、切片化し、Ｈ＆Ｅで染色し（代表的な顕微鏡写真を（１０倍及び２０倍の両方の倍率で）図７Ａに示す。）、ＮＡＳＨに対して確立された採点システム（Ｂｒｕｎｔら、非アルコール性脂肪性肝炎：組織学的病変を等級分け及び病期分類するための提案（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ａ  ｐｒｏｐｏｓａｌ  ｆｏｒ  ｇｒａｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９９、９４（９）：２４６７〜７４）を用いて「肝スコア」測定した。図７Ｂに示すように、ＤＨＣＱで治療したマウス（Ｐ＜０．００１）及びＨＣＱで治療したマウス（Ｐ＜０．０５）の両方において、対照のビヒクルで治療したマウスと比較して、「肝スコア」が統計的に減少した（両側Ｔ検定による）。ＮＡＳＨの血清の検査マーカーとして、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（ＡＬＴ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ｓｅｒｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃ  ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）［ＳＧＰＴ］としても知られる）の血清レベル及び血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）（ＡＳＴ、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ｓｅｒｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃ  ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）［ＳＧＯＴ］としても知られる）を測定し、ＤＨＣＱは、対照のビヒクルでの治療と比較して、これらの肝トランスアミナーゼのレベルの異常な上昇を防止及び低減することが実証された（両側Ｔ検定、 *Ｐ＜０．０５、 ***Ｐ＜０．００１）（図７Ｃ、Ｄ）。これらの検討は、ＤＨＣＱを用いた治療がＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの発症を防止し、且つＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの重篤度を低減することを実証した。更にＤＨＣＱは、肝スコア、ＡＳＴ及びＡＬＴを低減することにおいて、ＨＣＱに対して統計的に優れた活性を示した（両側Ｔ検定によりＰ＜０．０５、図７Ｃ〜Ｄにおけるグラフは示していない）。
【０２７９】
（例６）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は定着した高脂肪食餌誘導非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療した。
定着したＮＡＳＨに対するＤＨＣＱ及びＨＣＱの効果を評価するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（群当たり８頭）に、高脂肪の「洋風の」食餌（カロリー含有量の６０％が脂肪由来、Ｔａｃｏｎｉｃ）を６週間給餌した。高脂肪食餌の開始２週間後に血液を採取し、ＡＳＴ及びＡＬＴを始めとするＮＡＳＨに関する血清マーカーの異常な上昇について分析した。最初の２週間の高脂肪食餌後にＡＳＴ及びＡＬＴが異常に高くなり、その時点でＨＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、ＤＨＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、または対照のビヒクルを用いた治療を開始した。６週間の治療の後、マウスを絶食させ、血液を採取して血清分析を行い、マウスを屠殺して肝臓病理の組織学的分析を行った。図８Ａは、代表的な肝臓組織切片の１０倍及び２０倍の両方の倍率における顕微鏡写真を示す。肝臓切片を、以前に報告された採点システム（Ｔｏｕｓら、アポリポタンパク質Ｅ−ノックアウトマウスへのコレステロール及び脂肪に富む食餌の給餌は非アルコール性脂肪性肝炎のモデルとなり得る（Ｆｅｅｄｉｎｇ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｆａｔ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｄｉｅｔｓ  ｍａｙ  ｂｅ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）  Ｍｏｌ  ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、２６８：５３〜５９；Ｔｏｕｓら、アポＥ欠損マウスの大動脈及び肝臓における食餌性コレステロール及び示差単球走化性タンパク質−１遺伝子発現（Ｄｉｅｔａｒｙ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｏｒｔａ  ａｎｄ  ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  ａｐｏ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００６、３４０：１０７８〜１０８４）の精度を上げた改変版を用いて、「全領域の脂肪症の割合」に関して採点したところ、ＤＨＣＱまたはＨＣＱのいずれかを用いた治療は、肝臓の組織診断により評価した脂肪症の割合を統計的に低減していた（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５、 ***Ｐ＜０．０１）（図８Ｂ）。採取した血清中のＡＳＴ及びＡＬＴレベルを測定し、両側Ｔ検定を用いて群間のレベルを比較した。ＤＨＣＱを用いた治療は、対照のビヒクルと比較して、ＡＳＴ及びＡＬＴの異常な上昇を統計的に低減した（Ｐ＜０．００１、図８Ｃ、Ｄ）一方で、ＨＣＱを用いた治療は、ＡＳＴ及びＡＬＴの異常な上昇の減少に向けた傾向を示すのみであった（Ｎ.Ｓ.＝有意ではない（ｎｏｎ−ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ））。ＤＨＣＱによる治療は、ＨＣＱを用いた治療と比較して、ＡＳＴ及びＡＬＴの統計的な減少を示した（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１）。これらの検討は、ＤＨＣＱが定着したＮＡＳＨの治療において確実な有効性を示すことを実証している。
【０２８０】
（例７）  ＤＨＣＱは食餌誘導性肥満症マウスにおけるＩＩ型糖尿病、高脂血症及び代謝症候群を治療した。
食事誘導性ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び代謝症候群のマウスモデルに対するＤＨＣＱ及びＨＣＱを用いた治療を評価するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（群当たり８頭）に、高脂肪の「洋風の」食餌（カロリー含有量の６０％が脂肪由来、Ｔａｃｏｎｉｃ）を給餌した。例６における形式と類似の形式で、高脂肪食餌の開始２週間後に、高脂肪食餌群のマウスに、対照のビヒクル、ＨＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）またはＨＣＱの代謝物であるＤＨＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、ＤＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、若しくはＢＤＣＱ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）を用いた治療を開始した。６週間の治療の後に血液を採取し、グルコース、トリグリセリド、及びコレステロールのレベルの分析を行った。図９は、食餌誘導性肥満症マウスにおけるＩＩ型糖尿病、高脂血症及び代謝症候群のＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＤＣＱ、及びＢＤＣＱによる治療に関して、グルコース、トリグリセリド及びコレステロールのレベルを比較したグラフを示す。グルコースのレベルは、初期のインスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病の早期発症のバイオマーカーを表し、ＤＨＣＱを用いた治療は、対照のビヒクルを用いた治療と比較して、血糖値レベルを統計的に低減した（ *Ｐ＜０．０５、両側Ｔ検定）（図９Ａ）一方で、ＨＣＱ、ＤＣＱ及びＢＤＣＱは対照的に、対照のビヒクルと比較して、血糖値を統計的に低減することはなかった（図９Ａ）。採取した血清において脂質のレベルも測定し、ＤＨＣＱによる治療は、両側Ｔ検定による統計的解析に基づいて、対照のビヒクルを用いた治療と比較して、総コレステロール（ ***Ｐ＜０．００１、図９Ｂ）及びトリグリセリド（ ***Ｐ＜０．００１、図９Ｃ）を統計的に低減した。ＨＣＱ、ＤＣＱ及びＢＤＣＱを用いた治療は、対照のビヒクルで治療したマウスにおけるレベルと比較して、グルコース、コレステロールまたはトリグリセリドを統計的に低減することはなかった（Ｎ．Ｓ．＝両側Ｔ検定により有意ではない）（図９）。更に、ＤＨＣＱによる治療は、ＨＣＱを用いた治療と比較して、コレステロール及びトリグリセリドを統計的に有意に低減した（両側Ｔ検定により ***Ｐ＜０．００１）。ＤＨＣＱによる治療はまた、ＤＣＱを用いた治療と比較して、グルコース、コレステロール及びトリグリセリドを統計的に有意に低減し（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５、 ***Ｐ＜０．００１）、ＢＤＣＱを用いた治療と比較して、コレステロールを統計的に有意に低減した（両側Ｔ検定により ***Ｐ＜０．００１）。これらのデータは、ＤＨＣＱが、食餌誘導性肥満症に関連するインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、及び代謝症候群の発症を治療し、且つＨＣＱ、ＤＣＱ及びＢＤＣＱよりも統計的により効果的に治療したことを示す。
【０２８１】
（例８）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）は炎症誘発性刺激に応答する炎症性サイトカイン産生を低減した。
ＤＨＣＱは、炎症誘発性リポ多糖（ＬＰＳ）刺激に応答した、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）による炎症誘発性サイトカイン  腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を減少させた（図１０）。Ｆｉｃｏｌｌを用いてヒトＰＢＭＣを単離し、９６ウェルプレートの各ウェルに２００，０００個のＰＢＭＣを添加し、０〜５０μΜの濃度範囲のＤＨＣＱ、または０〜５０μΜの濃度範囲のＨＣＱの存在下で１４時間、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳで刺激し、それに続いて培養液上清を回収し、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦを測定した。アッセイは３回繰り返しで行った。平均のＴＮＦレベルを該平均値の標準誤差と共に示す。チューキー検定を用いて群間の結果を統計的に比較したところ、ＨＣＱ及びＤＨＣＱの両方が１０、２５及び５０μΜの濃度において、これらの分子の非存在下でのＬＰＳ刺激と比較して、ＰＭＢＣ  ＴＮＦの産生を低減した（両側Ｔ検定により**Ｐ＜０．００１）。
【０２８２】
（ヒトＰＢＭＣ及び単球の単離）  Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（登録商標）Ｐｌｕｓ（ネコ、１７−１４４０−０３、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用い、健常なドナーより採取した血液由来のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。細胞培養のために、単離したＰＢＭＣを、１０％ＦＣＳ及び抗生物質（ペニシリン１００ＩＵ／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ）を含有する培地（ＲＰＭＩ１６４０）に再懸濁させた。単球単離キットＩＩ（ネコ、１３０−０９１−１５３、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）を用い、ヒトＰＢＭＣの懸濁液から単球を単離した。
【０２８３】
（刺激アッセイ）  ４８ウェル培養プレートに１．０×１０6 細胞／ウェルで蒔種したヒトＰＢＭＣを、３７℃、５％ＣＯ2 で６０分間、ＨＣＱ若しくはデスエチルヒドロキシクロロキンまたはビヒクルで前処理した。ｍｌ当たり１０マイクログラムのリポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ社）２０時間、３７℃、５％ＣＯ2 で前処理した。９６ウェル培養プレートに５．０×１０4 細胞／ウェルで蒔種したヒト単球を、３７℃、５％ＣＯ2 で６０分間、ＨＣＱ若しくはデスエチルヒドロキシクロロキンまたはビヒクルで前処理し、次いで３７℃、５％ＣＯ2 で１５時間、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ社）を用いて刺激した。
【０２８４】
（読み出し）  ＰＭＢＣ細胞アッセイからの出力は、ＬＰＳ刺激アッセイに対するＴＮＦとした。各アッセイに対して、同一に処理された並列ウェルを調製し、ＬＤＨのレベルを測定し、薬物処理によって細胞死の形跡が誘発されていないことを確認した。
【０２８５】
（例９）  デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）による処理は、共に高い網膜細胞死を招いたヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）またはビスデスエチルヒドロキシクロロキン（ＢＤＣＱ）を用いた処理と比較して、網膜細胞に対して細胞毒性がより低い。
ヒドロキシクロロキンの長期投与に対する主要で深刻な危険性は、網膜への蓄積とそれに続く眼毒性である（Ｔｅｒａｈｉら、２００８  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｐｔｈａｌ  （３）：２０１〜２０８  ＰＭＩＤ）。ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、及びＢＤＣＱの眼への沈着は、等価の濃度のこれらの分子を網膜色素上皮細胞株ＡＲＰＥ−１９と共にインキュベートすることによる、直接的な網膜細胞毒性により評価した。ＡＲＰＥ−１９は分化特性を有するヒト網膜色素上皮細胞株である（Ｄｕｎｎら、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９６  ６２（２）：１５５〜６９）。ＡＲＰＥ−１９細胞を９０％コンフルエンスまで増殖させ、次に１０ｇ／ｍｌのＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、または対照のビヒクルに２４時間曝露し、それに続いて顕微鏡分析及び顕微鏡撮影を４０倍の倍率で実施した。図１１は、ＤＨＣＱによる処理は、高い細胞毒性及び細胞死をもたらすＨＣＱまたはＢＤＣＱを用いた処理と比較して、より低いＡＲＰＥ−１９細胞毒性しか伴わないことを実証する代表的な顕微鏡写真を示す。網膜上皮細胞の生存率は、対照のビヒクル及びＤＨＣＱで処理した細胞の両方において高かった。ＨＣＱ及びＢＤＣＱで処理した細胞においては、網膜細胞の異形性の特徴及び網膜細胞死が観察された（赤い矢印）。このように、ＤＨＣＱは、ＨＣＱまたはＢＤＣＱによる処理で観察された高い網膜細胞の細胞毒性と比較して、より低い網膜細胞の細胞毒性を示した。
【０２８６】
図１２において、この細胞毒性を乳酸脱水素酵素（ｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）（ＬＤＨ）の放出に基づいて定量する。前述のように、ＡＲＰＥ−１９細胞を９０％コンフルエンスまで増殖させ、その後１０μｇ／ｍｌのＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、または対照のビヒクルに２４時間曝露し、続いて乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）放出アッセイ（Ａｂｃａｍ社）により細胞死を定量した。図１２は、ＤＨＣＱによる処理は、対照のビヒクルによる処理と比較して、細胞の細胞毒性及び細胞死を引き起こさなかったことを実証する（両側Ｔ検定によりＰ＝Ｎ．Ｓ．（有意ではない））。対照的に、ＢＤＣＱ及びＨＣＱは両方共に、対照のビヒクルと比較して、統計的にＬＤＨ放出を、ひいては網膜上皮細胞株の細胞の細胞毒性を増加させた（両側Ｔ検定により ***Ｐ＜０．０１）。更に、等モル濃度のＨＣＱ及びＢＤＣＱは、ＤＨＣＱと比較して、網膜細胞毒性を有意に増加させた（両側Ｔ検定により＃＃＃Ｐ＜０．００１）（図１２）。これらのデータは、ＤＨＣＱが、イン・ビトロで僅かな網膜細胞毒性しか示さないことを実証し、このことは、共に有意に高い網膜細胞毒性を示したＨＣＱ及びＨＣＱの代謝物であるＢＤＣＱとは対照的である。
【０２８７】
（例１０）  ＤＨＣＱが、網膜中に蓄積する低レベルに比較して高いレベルで血漿及び滑膜組織中に蓄積する一方、ＨＣＱは対照的に、血漿または滑膜組織中のレベルに比較して高いレベルで網膜中に蓄積することの実証
ヒドロキシクロロキンの長期投与に対する主要な危険性は、網膜への蓄積とそれに続く眼毒性である（Ｔｅｒａｈｉら、２００８  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｐｔｈａｌ  （３）：２０１〜２０８  ＰＭＩＤ）。我々はＨＣＱ及びＤＨＣＱの網膜への沈着を評価しようと努めた。該評価を行うために、我々は、ＨＣＱまたはＤＨＣＱのいずれかで治療したマウス由来の網膜中、手術側及び非手術側の滑膜組織中、並び血漿中の薬物及び代謝物の含量の質量分光分析を行った。図１３は、ＨＣＱを投与したマウス由来の示した組織（血漿、網膜、手術側からの滑膜組織、非手術側からの滑膜組織）中のＨＣＱレベル、ＨＣＱを投与したマウス由来の示した組織中のＤＨＣＱレベル、及びＤＨＣＱを投与したマウス由来の示した組織中のＤＨＣＱレベルの測定濃度を示す。各群由来の示した組織中で測定されたレベル間の示した統計的比較を、両側Ｔ検定によって比較した（ *Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１、 ***Ｐ＜０．００１）。ＨＣＱまたはＤＨＣＱを投与したマウスの群において、示した組織中で測定されたＨＣＱ及びＤＨＣＱの濃度の比の比較を、図１４〜１６に示す。
【０２８８】
ＤＨＣＱは、血漿及び滑膜組織においては高レベルで蓄積し、網膜においては低レベルの蓄積に過ぎなかったが、このことは、血漿または滑膜組織におけるより低いレベルと比較して、網膜中に高いレベルで蓄積したＨＣＱとは対照的である（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５、 ***Ｐ＜０．０１）（図１３）。ＨＣＱで治療したマウスの網膜中のＨＣＱは高いレベルであるが、ＨＣＱマウスまたはＤＨＣＱで治療したマウスの網膜中のＤＨＣＱの蓄積は低レベルに過ぎないことが実証される（両側Ｔ検定により *Ｐ＜０．０５、 ***Ｐ＜０．０１）（図１３）。このように、ＨＣＱとは対照的に、ＤＨＣＱは、ＨＣＱで治療したマウス及びＤＨＣＱで治療したマウスの両方において、網膜への低い蓄積を示す。
【０２８９】
このことは更に、種々の投与群及び組織におけるＤＨＣＱまたはＨＣＱのレベルの比を比較することにより実証される（図１４〜１６）。具体的には、図１３における、ＨＣＱ及びＤＨＣＱ投与群で測定されたＤＨＣＱ及びＨＣＱの濃度が、以下の３種の比率の一つとして表示される。すなわち、（１）手術した後膝関節（ヒザ）の滑膜組織中のレベル／血漿中のレベル、（２）網膜中のレベル／血漿中のレベル、（３）手術した後膝関節（ヒザ）の滑膜組織中のレベル／網膜中のレベルである（図１４〜１６）。
【０２９０】
ＤＨＣＱレベルは、血漿に比較して網膜においてより低い一方、ＨＣＱは対照的に、血漿に比較して網膜においてより高いレベルで蓄積した（図１４及び１５）。図１５は、ＤＨＣＱまたはＨＣＱを投与したマウスにおけるＤＨＣＱの網膜中のレベル／血漿中のレベルの比、及びＤＨＣＱを投与したマウスにおけるＤＨＣＱの網膜中のレベル／血漿中のレベルの比を示す。これらのデータは、ＨＣＱは、網膜において血漿よりも約８．５倍高いレベルに達する一方、ＤＨＣＱは対照的に、ＨＣＱを投与したマウス及びＤＨＣＱを投与したマウスの両方において正反対を示し、網膜に比較して血漿において大幅に低いレベルである。
【０２９１】
更に、ＤＨＣＱは、網膜において測定される低レベルに比較して、手術した関節の滑膜組織中により高いレベルで蓄積した一方で、ＨＣＱは対照的に、手術した関節の滑膜組織において測定される低レベルに比較して、網膜中により高いレベルで蓄積した（図１４及び図１６）。図１６は、ＤＨＣＱまたはＨＣＱを投与したマウスにおけるＤＨＣＱの手術側の滑膜中のレベル／網膜中のレベルの比、及びＤＨＣＱを投与したマウスにおけるＤＨＣＱの手術側の滑膜中のレベル／網膜中のレベルの比を示す。これらのデータは、ＨＣＱを投与したマウス及びＤＨＣＱを投与したマウスの両方において、ＤＨＣＱは、手術した関節の滑膜組織中に、網膜に蓄積した低いレベルと比較して高いレベルで、異なる形で蓄積したことを示す。これとは対照的に、ＨＣＱを投与したマウスにおいては、ＨＣＱのレベルは、血漿または手術した関節組織におけるレベルに比較して、網膜においてより高かった。このように、ＤＨＣＱが、網膜における低レベルと比較して、手術した関節の滑膜において高レベルで優先的に蓄積することが、ＤＨＣＱがＨＣＱよりも網膜毒性を生じ難いことに対して、おそらく寄与しているものと思われる。
【０２９２】
（マウス、ＨＣＱ及びＤＨＣＱの投与、特定の組織の単離、及び組織試料中のＨＣＱ及びＤＨＣＱの質量分光分析測定）  Ｃ５７ＢＬ６（Ｂ６）マウス（群あたり当たりｎ＝５）を、経口胃管投与により３ヶ月間、ＨＣＱ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）またはＤＨＣＱ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて治療した。実験終了時（３ヶ月後）にマウスを屠殺し、解剖顕微鏡下で眼を取り出した。湾曲した顕微解剖用ハサミを用いて角膜及び強膜に沿って切開し、レンズ及び臓側を取り出して廃棄し、神経網膜をｅｙｅ  ｓｈｅｌｌと共に残し、これをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中にとり、均質化後に遠心分離した。手術した膝または対側の手術していない膝から滑膜を顕微解剖し、組織の重量によって正規化し、これをＨＰＬＣグレードの水中にとった後、均質化及び遠心分離を行った。尾での採血により血漿を得た。血漿及び組織試料をアセトニトリルによって沈殿させ、Ｃｌｉｍａｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（カリフォルニア州サンノゼ）において、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によりＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱのレベルを評価した。ＬＣ／ＭＳ分析は、ＡＣＥ  Ｃ１８、５０×２．１  ＨＰＬＣカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  １０Ａ  ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、カリフォルニア州プレザントン）並びに電子噴霧イオン化（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＥＳＩ）及び陰イオンモード多重反応モニタリング（ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）（ＭＲＭ）走査を用いたＡＢＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−４０００質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ社、カリフォルニア州フォスターシティ）を用いて行った。試験化合物の分離において、移動相Ａ（５ｍＭのＮＨ４Ａｃ中０．１％ギ酸）及び移動相Ｂ（アセトニトリル中０．１％ギ酸）による傾斜溶離を用いた。
【０２９３】
（例１１）  網膜組織学の分析は、イン・ビボでのＤＨＣＱを用いた治療が、ＨＣＱを用いた治療と比較して、より低い網膜毒性及び細胞死しか伴わないことを実証する。
例１０及び図１３〜１６に記載した、３ヶ月間１００ｍｇ／ｋｇ／日のＨＣＱまたは１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＣＱを投与したマウスの群（ｎ＝５）より、網膜の分析を行い、該分析は、ＨＣＱを用いて治療したマウスと比較して、ＤＨＣＱを用いて治療したマウスにおいて、網膜毒性が低下することを実証した。実験終了時に、各治療群由来の眼を注意深く顕微解剖して網膜を無傷のまま確保し、当該の眼をホルマリンで固定し、固定した眼を切片化して網膜を可視化した。網膜細胞層をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色し、神経節細胞層（ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｃｅｌｌ  ｌａｙｅｒ）（ＧＣＬ）中の核の数、並びに、網膜神経節細胞の選択的な減損を示唆するＧＣＬにおける核の収縮を評価した。図１７に示す結果に基づけば、ＨＣＱを用いて治療したマウスにおいて、ＧＣＬにおける核の収縮の増加が観察された（図１７Ｂ）。ＤＨＣＱで治療したマウスの群においては、ＧＣＬにおける核収縮の増加は認められなかった（図１７Ｃ）。各治療群由来のＨ＆Ｅ染色した網膜切片の代表的な画像を図１７に示す。
【０２９４】
Ｓｈｉｃｈｉｒｉら(Ｓｈｉｃｈｉｒｉら、ＪＢＣ  ２０１２、２８７（４）：２９２６〜３４  ＰＭＩＤ  ２２１４７７０２)から採用した組織学的且つ定量的な病理学方法論を用いて、上記Ｈ＆Ｅ染色した網膜切片を、神経節細胞層（ＧＣＬ）中の核の数に関して評価した（図１８）。当該グラフは、示した治療群由来の網膜のＧＣＬ中の核の数の定量化を示す。各治療群についての網膜のＧＣＬ中の細胞の数を、両側Ｔ検定により、ビヒクルで治療した対照中の細胞数と比較した。ビヒクルで治療した対照マウス由来の網膜と比較して、我々は、ビヒクルを用いて治療したマウスと比較して、ＨＣＱを用いて治療したマウスにおいて、ＧＣＬ中の細胞の数が有意に少ないことを見出した（ *Ｐ＜０．０５）（図１８）。対照的に、ビヒクルで治療した対照マウス由来の網膜と比較して、ＤＨＣＱを用いて治療したマウス由来の網膜におけるＧＣＬ中の細胞の数には、減少はなかった（Ｎ．Ｓ．＝非有意）（図１８）。更に我々は、ＨＣＱで治療したマウスと比較して、ＤＨＣＱで治療したマウス由来の網膜のＧＣＬ中の細胞の数を統計的に比較し、ＨＣＱによる治療により、ＤＨＣＱによる治療と比較して、網膜細胞の減損が統計的に増加することを実証した（＃Ｐ＜０．０５）（図１８）。
【０２９５】
これらの結果は、ＤＨＣＱを用いた治療が、ＨＣＱを用いた治療に比較して、網膜毒性（網膜症）を統計的により低くすることを実証している。
【０２９６】
（例１２）  ＤＨＣＱまたはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療はマウスの変形性関節症（ＯＡ）の発症を防止し、その重篤度を低減した。
図１９は、アトルバスタチン、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、ＤＣＱ、アトルバスタチン＋ＨＣＱ、アトルバスタチン＋ＤＨＣＱ、またはアトルバスタチン＋ＢＤＣＱを用いて治療したマウスの群に関する軟骨変性スコアを比較した結果を示す。ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン及びＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、マウスモデルにおける変形性関節症（ＯＡ）の発症を防止し、その重篤度を低減させた。Ｃ５７ＢＬ６（Ｂ６）マウス（群当たりｎ＝７〜１０）を、内側半月板(ＤＭＭ)の不安定化によって、外科的にＯＡを発症するように誘導した。外科的誘導の１週間後、マウスが無症候性であったまたは軽度の前ＯＡ関節症状を示す時点で、以下の分子の１種または複数種を用いて治療を開始した。すなわち、４０ｍｇ／ｋｇ／日のアトルバスタチン、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＨＣＱ（ＨＣＱ）、１００ｍｇ／ｋｇ／日のＤＨＣＱ、１００ｍｇ／ｋｇ／日のデスエチルクロロキン（ＤＣＱ）、または１００ｍｇ／ｋｇ／日のビスデスエチルヒドロキシクロロキン（ＢＤＣＱ）であり、全てを（図に表示したように）個々でまたは分子の組み合わせとして、１日１回、経口胃管投与により送達した。３ヶ月後、マウスを屠殺し、関節を採取し、関節を切片に切り出し、組織切片をサフラニン−Ｏで染色した。後膝関節の内側の領域のサフラニン−Ｏ染色切片における平均「軟骨変性スコア」をグラフに示す。両側Ｔ検定を用い、ビヒクル対照群と比較し、各群に対する軟骨変性スコアを比較した。
【０２９７】
図２０は、アトルバスタチン、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、ＤＣＱ、ＨＣＱ＋アトルバスタチン、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン、またはＢＤＣＱ＋アトルバスタチンを用いて治療したマウスの群に関する、「軟骨変性スコア」、「骨棘スコア」、及び「滑膜炎スコア」（これらのスコアの説明については、Ｗａｎｇら、変形性関節症における補体の重要な役割の識別（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１、１７（１２）：１６７４〜９）を参照されたい。）を比較した表である。ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン、及びＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、ＯＡの発症を防止し、ＯＡのマウスモデルにおいて軟骨変性スコアの重篤度を低減した。図１９に示すマウスのＯＡ実験から、両側Ｔ検定により、後膝関節の内側の領域のサフラニン−Ｏ染色切片における平均「軟骨変性スコア」を、ビヒクルによる治療群と各々の他の治療群との間で比較したところ、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン、並びにＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせの両方が、ビヒクルにより治療したマウスと比較して、統計的に関節における滑膜炎（炎症）を低減し（Ｐ＜０．０１）、ＯＡの発症を防止し（Ｐ＜０．０１）、ＯＡの重症度を低減することが実証された（Ｐ＜０．０１）。
【０２９８】
図２１は、ＨＣＱ、ＤＨＣＱ、ＢＤＣＱ、またはＤＣＱとアトルバスタチンとの組み合わせを用いて治療した非検体と、これに対するＨＣＱ、ＤＨＣＱ、またはアトルバスタチン単独を用いた単剤療法に関する、軟骨変性スコア、骨棘スコア、及び滑膜炎スコアを比較した表である。マウスＯＡにおいて、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン及びＨＣＱ＋アトルバスタチンの保護効果を、ＨＣＱまたはアトルバスタチンの単剤療法単独のいずれかと比較した。図１９に示すマウスのＯＡ実験から、両側Ｔ検定により、平均の「軟骨変性スコア」、「骨棘スコア」、及び「滑膜炎スコア」を、個々の単一の薬物により治療した群（例えばアトルバスタチンにより治療した、またはＨＣＱにより治療した、またはＤＨＣＱにより治療した）と、各々の併用治療を受けた群（例えばＤＨＣＱ＋アトルバスタチン、またはＨＣＱ＋アトルバスタチン）との間で比較し、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン並びにＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせの両方が、ビヒクルにより治療したマウスと比較して、統計的にＯＡ関節における滑膜炎（炎症）を低減し（Ｐ＜０．０１）、ＯＡの発症を防止し（Ｐ＜０．０１）、ＯＡの重篤度を低減する（Ｐ＜０．０１）ことが実証された。
【０２９９】
ＤＨＣＱを単独で用いた治療は、ビヒクルを用いた治療と比較して「軟骨変性スコア」を低減した（両側Ｔ検定によりＰ＝０．０３）（図１９及び２０）。これとは対照的に、ＨＣＱ単独またはアトルバスタチン単独のいずれかを用いた治療では、「軟骨変性スコア」の改善の傾向が見られたのみであった（図１９及び２０）。ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、ビヒクルにより治療した群（Ｐ＜０．０１）、並びにＤＨＣＱ単独またはアトルバスタチン単独のいずれかを用いた治療（Ｐ＜０．０５）の両方と比較して、両側Ｔ検定により統計的に、「軟骨変性スコア」を低減した（図２１）。加えて、ＤＨＣＱを単独で用いた治療は、ビヒクルを用いた治療と比較して、滑膜炎及び骨棘の発症に対して、統計的に有意に保護し（図２０）、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、いずれかの薬物を単独で用いた治療と比較して、一層強力にかつ統計的に有意に、滑膜炎及び骨棘の発症を防止且つ低減した（図２１）。
【０３００】
このように、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、骨棘の発症を防止し、骨棘の重篤度を低減することが実証された。
【０３０１】
（例１３）  ＤＨＣＱ、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせ、及びＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、ＯＡのマウスモデルの滑膜において、炎症性サイトカイン産生の発現を阻害する。
例１２及び図１９に示したマウスＯＡ実験に対する並列実験から、イン・ビボ投与に続き終了時に、ＯＡ滑膜組織を顕微解剖し、均質化して可溶化液を形成し、遠心分離し、上清を、マルチプレックス・ビーズベース・サイトカイン・アッセイ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ｂｅａｄ−ｂａｓｅｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｓｓａｙ）（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、カリフォルニア州ハーキュリーズ）を用いて炎症性サイトカインのレベルに関してアッセイを行った。図２２は、ビヒクルで治療したマウス（ＣＴＲＬ）、ヒドロキシクロロキンで治療したマウス（ＨＣＱ）、デスエチルヒドロキシクロロキンで治療したマウス（ＤＨＣＱ）、アトルバスタチンで治療したマウス（アトルバ）、ＨＣＱ＋アトルバの組み合わせで治療したマウス、及びＤＨＣＱ＋アトルバの組み合わせで治療したマウス由来のマウスＯＡ滑膜（ＳＮＹ）中の炎症性サイトカインのレベルを表すヒートマップを示す。各治療群からの２頭の別個のマウスのそれぞれ由来の２の別個の測定値の結果を示し、解析を行う。対照のビヒクルで治療したマウスと比較して、ＯＡ滑膜における炎症性サイトカインのレベルは、ＨＣＱ単独でまたはＤＨＣＱ単独で治療したマウスにおいてより低く、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせで治療したマウスにおいて更に低く、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせで治療したマウスにおいて最も低かった（図２２）。同様に、図２２及び図２３は、対照のビヒクルによる治療と比較した場合に、ＤＨＣＱ単独を用いて治療したマウス由来のマウスＯＡ滑膜組織において（図２２及び図２３Ａ〜Ｅ）、並びに対照のビヒクルによる治療と比較した場合に、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンで治療したマウスにおいて（図２２及び図２３Ｆ〜Ｉ）、複数の炎症性サイトカインのレベルがより低いことを実証する。ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療はまた、対照のビヒクルでの治療と比較して、炎症性サイトカインの産生をも阻害した（図２２及び図２３Ｊ）。図２４は、マイクロアレイの有意性解析（Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ）のアルゴリズム及びソフトウェア（Ｔｕｓｈｅｒら、ＰＮＡＳ  ２００１  ９８（９）：５１１６〜２１  ＰＭＩＤ  １１３０９４９９）を用いた複数のサイトカインの高次元解析を示し、偽発見率＜０．１％（ｑ値）によって識別される、様々な治療群由来のＯＡ滑膜中で差次的に産生されるサイトカインを識別する。図２４に示すように、以下の通りである。
【０３０２】
ＨＣＱ単剤療法と比較して、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、ＭＣＰ−１のレベルを有意により低くした（図２４Ｉ）。
【０３０３】
アトルバスタチン単剤療法と比較して、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、ＴＮＦα及びＭＣＰ１のレベルを有意により低くした。
【０３０４】
対照のビヒクルによる治療と比較して、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ１２ｐ４０、及びＩＬ−１２ｐ７０のレベルを有意により低くした。
【０３０５】
アトルバスタチン単剤療法と比較して、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療は、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−１、ＩＬ１２ｐ４０、及びＩＬ−１０のレベルを有意により低くした。
【０３０６】
ＤＨＣＱ単独療法は、対照のビヒクル、アトルバスタチン単独（図２４Ｈ）、ＨＣＱ＋アトルバスタチン（図２４Ｇ）、ＨＣＱ単独（図２４Ｆ）を用いた治療と比較して、ＩＬ−１ｂ、ＭＣＰ−１、ＩＦＮγ、ＴＮＦ−α、ＩＬ１２ｐ４０、及びＩＬ−１２ｐ７０を始めとする複数の炎症性サイトカインのレベルを低減した。
【０３０７】
（例１４）  １６週間の非盲検パイロット治験（ＮＣＴ０１６４５１７６）において、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせが、内側区画膝ＯＡを有するヒト被験者において、滑膜炎を低減し、疼痛及び機能スコアを改善する。
米国では２７００万人近くの人が何らかの形態の変形性関節症（ＯＡ）を有し、ＯＡは１９９０年の２１００万人から増加している。膝ＯＡは、４５歳以上の全ての成人の１６％に蔓延している。カナダでは、全人口の１０％がＯＡに罹患している。２００５年において、米国の労働者のＯＡに起因して失われた生産時間の推測値は７００億ドルを超えた。１９９０年から２０００年に実施された人口に基づく研究では、４５歳を超える患者における膝全置換の発生率は、当該期間中に８１．５％増加したことを示した。２０００年における米国の医療システムに対する膝全置換の総費用は、約１億４８００万ドルであった。
【０３０８】
ＯＡを治療するために用いられる薬物療法としては、非ステロイド性抗炎症薬薬（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、関節内コルチコステロイド、関節内ヒアルロン酸製剤、麻薬、及び理学療法が挙げられる。これらの全ては、ＯＡに伴う症状を軽減し得るが、軟骨の減損の進行を防止する、または疾患過程を逆転させる、現在利用可能な薬物療法は存在しない。より重篤な膝ＯＡを有する患者においては、関節全置換術が選択肢である。膝全置換の発生率は着実に上昇して、ＯＡは、膝置換術の主たる原因である。膝置換術の発生率の増加は、医療システムに負担を掛け、並びに外科的合併症の危険性を生み出している。
【０３０９】
前臨床研究によって、Ａｒｔｈｒｏｓｔａｔｉｎ、すなわちＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、内側半月板(ＤＭＭ)マウスモデルの不安定化において、ＯＡの発症を防止することが実証された（図１９〜２１）。他のいくつかの組み合わせ及びＨＣＱまたはアトルバスタチン単独での治療では、ＯＡの重篤度を統計的に有意に低減することがなかった一方で、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、このモデルにおいて、統計的に有意な利点があった。
【０３１０】
これまでに、ＨＣＱがヒトＯＡにおいて試験されており、一連のびらん性ＯＡのケースでは治療上の利点が見られる傾向を示したが、非びらん性ＯＡにおいては、疾患修飾活性または疼痛を軽減する活性は実証されていない。
【０３１１】
治験の主たる目的は、ＯＡ患者において、第０〜第２４週の間のＭＲＩによって測定される膝の滑膜炎の変化の違いを測定する、変形性関節症（非びらん性）の治療に関するＡｒｔｈｒｏｓｔａｔｉｎの効能の評価である。第２の目的は、試験薬の第２４週を超えた後の安全性及び忍容性の評価、並びに疼痛及び機能に対する試験薬の効果の評価である。調査の目的は、滑膜炎の超音波検査による診断、並びに軟骨破壊、代謝及び炎症のマーカーを始めとするマーカー分析である。現在までに、７人のヒト内側区画膝ＯＡの患者が、ベースライン、生活の中での、及びフォローアップの試験、検査、並びにガドリニウム造影ＭＲＩ画像診断の全てを含む１６週間の投与を完了した。
【０３１２】
この検討の主たる終了点は、第２４週においてＭＲＩによって測定される、Ａｔｈｒｏｓｔａｔｉｎを用いた治療を受けた患者における、Ｇｄ−ＭＲＩによって測定される、第２４週において４ポイントを超える滑膜炎スコア（Ｇｕｅｒｍａｚｉら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１  ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）の低下に基づく、有意な滑膜炎の改善を達成した、Ａｔｈｒｏｓｔａｔｉｎを用いた治療を受けた被験者の比率の決定である。このパイロット治験に関する最も重要な仮説は、この非盲検のパイロット治験において軽度の滑膜炎ＯＡを（Ｇｄ−ＭＲＩにより測定して）低減する介入は、後続のフェーズＩＩ、フェーズＩＩＩの治験において軟骨保護効果を与え、ＯＡの進行を低減することとなることである。
【０３１３】
第２の終了点としては、初期ＯＡを有する被験者におけるＡｒｔｈｒｏｓｔａｔｉｎの安全性及び忍容性；ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおけるベースラインから第４、第１２及び第２４週の変化、及びＷＯＭＡＣ機能サブスケールにおけるベースラインから第４、第１２及び第２４週の変化；患者の全般的ＶＡＳにおけるベースラインから第４、第１２及び第２４週の変化；ＯＭＥＲＡＣＴ−ＯＡＲＳＩ応答者指数（Ｏｎｅｌら、Ｃｌｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００８、２８（１）：３７〜４５  ＰＭＩＤ１８０８１３５９）を用いた効能データの解析；ＨＡＱ−ＤＩにおけるベースラインから第４、第１２及び第２４週の変化；医師の全般的ＶＡＳにおけるベースラインから第４、第１２及び第２４週の変化；並びに第４、第１２及び第２４週における、必要な救護のための薬物治療の使用を判定することが挙げられる。
【０３１４】
ＯＡを有する被験者を募集し、インフォームドコンセントを得た。３４日に及ぶ検診期間中に、被験者は、病歴及び関節炎の病歴、身体所見検査を受け、ＷＯＭＡＣの疼痛及び機能サブスケールの質問表及び患者の全般的ＶＡＳ診断を完了した。ＥＣＧ、左右両側の膝のＸ線及び指標とする膝のＭＲＩを行い、併用薬を記録する。尿検査、血液学検査、血液化学検査、及び（妊娠の可能性のある女性向けの）尿妊娠検査のための試料を得た。生活反応及び体重を記録する。被験者に、治験の過程の間、ＮＳＡＩＤ及び／または他の鎮痛剤の患者の通常の用量を維持するように求めた。但し、第１日（ベースライン）、及び第２、第４、第１２並びに第２４週のアセトアミノフェンの先行効果の診断（ＷＯＭＡＣ及びＨＡＱ質問表、並びに患者の全般的ＶＡＳ診断）のための４８時間または２４時間を除く。
【０３１５】
治験対象患者基準を全て満たし、且つ治験対象除外基準のいずれをも満たさなかった被験者が第１日の検討に入り、Ａｒｔｈｒｏｓｔａｔｉｎの投与を受けることとなった。評価予定に従い、更なるフォローアップのための来訪を第２、第４、第１２及び第２４週に行い、安全性及び効能の評価を行う。電話でのフォローアップのための訪問を、第８週、第１６、及び第２０週に行うこととなる。投薬レジメンは、ＨＣＱ４００ｍｇ／日及びアトルバスタチン４０ｍｇ／日である。
【０３１６】
治験対象患者基準（異常マーカー）：１．少なくとも６ヶ月間症状があり、直近の３０日間の殆どの日に疼痛がある、膝のＯＡを有する歩行可能な被験者（異常な臨床マーカーの診断）。症状としては、膝関節痛を含む必要がある。左右両側の膝ＯＡを有する被験者においては、より症候性の膝を指標の膝とする（異常な臨床マーカーの診断）。２．肥満指数＜３５を有する年齢＞４０の男性または女性の成人（異常な代謝マーカーの測定値）。３．前後方向（ｐｏｓｔｅｒｏａｎｔｅｒｉｏｒ）（ＰＡ）及び横方向の、立位、屈曲でのＸ線検査での、いずれかの膝における少なくとも１の骨棘のＸ線写真による形跡（異常な代謝マーカーの測定値）。４．指標とする膝におけるＯＡＲＳＩ  Ａｔｌａｓ関節腔狭小化１度または２度（異常な画像診断マーカーの画像診断）。５．２回目の検診来訪及び第１日／ベースライン往訪での、指標とする膝における８＜のＷＯＭＡＣの疼痛スコア（異常な画像診断マーカーの測定値）。６．指標とする膝のガドリニウム造影ＭＲＩ（Ｇｄ−ＭＲＩ）及びＧｕｅｒｍａｚｉら（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１  ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）に記載の採点システムに基づく、（１１箇所からの合計したスコアに基づく）９〜１４の滑膜炎スコア（異常な画像診断マーカーの測定値）。７．研究を承諾し、インフォームドコンセントを与えることができる。８．英語を読み、書き且つ理解することができる。
【０３１７】
この治験に対しては、候補である患者を、要件である複数の異常な臨床及び検査マーカーの存在に基づいて、軽度の炎症性疾患であるＯＡの形跡に関して診断した。測定された、且つ治験への参加の要件である臨床マーカーとしては、少なくとも６ヶ月間の膝の疼痛、片側に局在化する膝の疼痛、及び８＜のＷＯＭＡＣ疼痛スコアを含んでいた。加えて、前後方向（ＰＡ）及び横方向の、立位、屈曲でのＸ線検査での、いずれかの膝における少なくとも１の骨棘のＸ線写真による形跡、並びに指標とする膝のガドリニウム造影ＭＲＩ（Ｇｄ−ＭＲＩ）及びＧｕｅｒｍａｚｉら（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０１１  ７０（５）：８０５〜１１  ＰＭＩＤ：２１１８７２９３）に記載の採点システムに基づく、（１１箇所からの合計したスコアに基づいて）９〜１４の滑膜炎スコア（異常な画像診断マーカーの測定値）を含む２種の画像診断マーカーが治験への参加の要件であった。（上記治験対象患者基準に詳細に記載される）これらの異常な臨床マーカー及び異常な画像診断マーカーの測定値及び検知に基づいて、個体をパイロット治験に登録し、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いて治療した。
【０３１８】
治験対象除外基準：１．痛みの軽減のための高効力オピオイドを用いた治療の要件。２．ＮＳＡＩＤ及び／またはアセトアミノフェンを除く他の鎮痛剤による薬物療法（すなわち、ＣＯＸ−２阻害剤、トラマドール）については本研究中の疼痛診断の前４８時間、そしてアセトアミノフェンについては同診断の前２４時間、これらの薬剤を控えることをよしとしないこと。心臓血管の健康のための低用量アスピリンを服用する被験者は、研究を通して、その安定的な投与を続けてもよい。３．１回目の検診来訪以前の少なくとも３ヶ月間にＮＳＡＩＤまたは鎮痛剤を安定的ではない形で投与している。４．障害補助装置（すなわち、杖、歩行器）を、５０％を超える時間使用している。５．新しい理学療法を受けているかまたは１回目の検診往訪の以前の少なくとも３ヶ月間に安定して行っていなかった減量若しくは運動プログラムに参加しており、被験者が本研究に参加している間、安定的にそれを維持しないこととなる。６．過去６ヶ月に指標とする膝に対して関節鏡術または直視下術の既往歴を有していたあるいは研究のフォローアップ中に手術を予定していた。７．指標とする膝において関節置換術を受けた。８．１回目の検診往訪の以前の少なくとも３ヶ月以内に、コルチコステロイド、短時間作用型ヒアルロン酸、若しくは他の関節内注射を受容した、及び／または本研究の継続期間中に治療を控えることをよしとしない。９．過去５〜１０年の、反応性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患を伴う関節炎、サルコイドーシス、アミロイドーシスまたは線維筋痛症の病歴。１０．活動性膝感染症の臨床徴候及び症状または軟骨石灰化症以外の結晶疾患（すなわち、痛風及びＣＰＰＤ）のＸ線検査上の形跡。１１．いずれかの重大な医学的疾患を示す２．５×ＵＬＮを超える異常な検査結果の履歴。治験実施者の意見によれば、該履歴は当該被験者の本研究への参加の妨げになるであろうとのこと。１２．検診中における以下のいずれかの異常な検査結果。すなわち、ａ．ＡＬＴ及びＡＳＴ＞２．５×ＵＬＮ、ｂ．ヘモグロビン＜９ｇ／ｄＬ、ｃ．ＷＢＣ＜３５００細胞／ｍｍ３、ｄ．リンパ球数＜１０００細胞／ｍｍ３、ｅ．血清クレアチ二ン＞１．５×ＵＬＮである。１３．過去１０年間（＜１０歳）における悪性腫瘍の病歴、但し、切除した基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、または切除した原位置の子宮頸部異型若しくはがんを除く。１４．指標とする膝と同側であって、指標とする膝の疼痛の診断の妨げとなる可能性がある顕著な股関節痛。１５．判明しているあるいは臨床上疑われる、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、またはＣ型若しくはＢ型肝炎ウィルスによる感染症。１６．別な治験薬またはワクチンの研究に３ヶ月以内に参加した、または本研究と同時に参加することとなる。１７．過去３年間の薬物若しくはアルコールへの依存またはその乱用の履歴。１８．生殖能を有する女性であって、本研究の継続期間中避妊を行うことをよしとしない、及び／または投薬の１２ヶ月以内に妊娠する意図のある上記女性。１９．治験実施者の判断により、被験者の安全を損なう、被験者の本研究を完遂する能力を制限する、及び／または本研究の目的を損なうおそれのある、その他の重篤な、非悪性の、重大な、急性または慢性の医学的または精神医学的な疾患。
【０３１９】
全ての被験者を、試験中、ＡＥに関して監視する。診断としては、以下のパラメータのいずれかまたは全てを監視することが挙げることができる。すなわち、被験者の臨床症状；臨床検査上の、病理学的な、Ｘ線検査上の、若しくは外科的な所見；身体所見検査の所見；またはその他の適当な検査及び手法、である。被験者に研究への参加を中止させるＡＥに対しては、当該事象が消散する、安定する、またはベースラインに復帰する（ベースライン診断が可能な場合）のいずれかまで、フォローアップを行う必要がある。
【０３２０】
本治験は、「膝の変形性関節症（ＯＡ）の治療におけるヒドロキシクロロキン／アトルバスタチン」（「Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ／Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  （ＯＡ）  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｎｅｅ」）との標題にて、ＮＣＴ０１６４５１７６としてＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ上に登録された。現在までに、７人のヒト内側区画膝ＯＡの患者が治験対象患者基準を満たして登録されている。我々の治験において、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた療法を開始し、離脱した被験者はいなかった。本治験において重大な有害事象はなかった。７人全ての被験者が現在、ベースライン、生活の中での、及びフォローアップの試験、検査、並びにガドリニウム造影ＭＲＩ画像診断の全てを含む１６週間の投与を完了した。図２５に示すように、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせ（該組み合わせを「Ａｒｔｈｒｏｓｔａｔｉｎ」と名付けた。）は、この１６週間の非盲検治験において、内側区画膝ＯＡを有するヒトにおける関節の炎症を低減した。ベースライン時及び１６週間の生活の中でのＨＣＱ＋アトルバスタチンによる治療期間の終了時に、上記ＭＲＩ滑膜炎スコアを、各被験者の罹患した膝のガドリニウム造影ＭＲＩ走査により測定し、該スコアは当該関節における炎症の程度を表わす。９〜１４の異常なＭＲＩ滑膜炎スコアを他の臨床及び炎症マーカーと共に有する候補被験者のみを登録し、治療した。被験者を、１６週間、毎日の経口投与によるＨＣＱ６００ｍｇ及び毎日の経口投与によるアトルバスタチン4０ｍｇの組み合わせを用いて治療した。２種の方法を対にしたＴ検定によりＭＲＩ滑膜炎スコアを解析し、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療が、罹患した膝関節における滑膜炎（炎症）の量を統計的に低減したことを実証した（Ｐ＝０．０２４）（図２５）。
【０３２１】
更に、登録した７人の内側区画膝ＯＡ患者において、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、この１６週間の非盲検治験において、内側区画膝ＯＡ患者と共に、ヒトにおけるＷＯＭＡＣ疼痛スコア、ＷＯＭＡＣ機能スコア及びＷＯＭＡＣ複合スコアを低減した。この治験において、我々は、ウェスタンオンタリオ大学及びマクマスター大学の関節炎指数（Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＷＯＭＡＣ）の疼痛、機能及び複合スコア（ＭｃＣｏｎｎｅｌｌら、ウェスタンオンタリオ大学及びマクマスター大学の変形性関節症指数（ＷＯＭＡＣ）：その有用性と測定特性の展望（Ｔｈｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ａｎｄ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＷＯＭＡＣ）：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１、４５：４５３〜６１  ＰＭＩＤ：１１６４２６４５を参照のこと。)も測定した。上記ＷＯＭＡＣ疼痛、機能及び複合スコアを片側Ｔ検定によって解析し、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療が、第１６週においてＷＯＭＡＣ疼痛スコア（Ｐ＝０．０３５）、ＷＯＭＡＣ機能スコア（Ｐ＝０．００５）、及びＷＯＭＡＣ複合スコア（Ｐ＝０．００３）を統計的に低減することを実証した（図２５Ｂ〜Ｄ）。
【０３２２】
このように、我々の、内側区画膝ＯＡを有するヒトにおけるＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせの１６週間の非盲検パイロット治験は、この組み合わせが、罹患した膝における滑膜炎（炎症）を低減し（Ｐ＝０．０２４、図２５Ａ）、且つＷＯＭＡＣ疼痛スコア、機能スコア、及び複合スコアを改善すること（図２５Ｂ〜Ｄ）を実証した。加えて、これらのデータは、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせが、ヒトにおけるＯＡ疾患の進行に対して有意な臨床上の利点を与え、該疾患の進行における炎症を低減し、従って該疾患の進行を低減し得ることを示唆する。
【０３２３】
炎症を低減する薬物は、軟骨保護（例えば、軟骨破壊速度の低減）を始めとする疾患減速効果を与え得る。具体的には、ＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせは、滑膜炎を低減し得るだけでなく、該滑膜炎の低減がＯＡの疾患進行を減速させることとなる。後続のフェーズＩＩ及びフェーズＩＩＩの治験におけるこのＯＡの疾患進行の減速は、関節腔の温存を示す（例えば、罹患した膝の内側区画中の関節腔の狭小化の減速を示す）、罹患した膝の荷重負荷下での通常のフィルムＸ線検査によって実証されることとなり、並びに／または当該膝のＭＲＩ走査が、軟骨の容量及び／若しくは健常性の温存を示す（ひいては、疾患進行の減速を示す）こととなる。
【０３２４】
軟骨容量及び健常性を測定するための新しい方法が開発されつつあり、これらの新しい方法を後続のフェーズＩＩ及びフェーズＩＩＩの研究で用い、ＨＣＱ＋アトルバスタチンが共に、ヒトＯＡにおける軟骨の減損から保護することを示すこととなる。内側区画膝ＯＡにおける通常のＸ線検査による関節腔の狭小化を分析するための方法の例はＢｒａｎｄｔら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、５２（７）：２０１５〜２０２５、ＰＭＩＤ：１５９８６３４３）に記載され、関節腔の狭小化の減速は、ＯＡにおける疾患減速活動を示すと考えられる。軟骨保護を実証するための第２の且つより高感度の方法は、ＭＲＩ走査上で軟骨容量の温存を示すことであり、軟骨容量の温存を示すためにＭＲＩを用いる方法の例はＲａｙｎａｕｌｄら（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００９、６８（６）：９３８〜４７  ＰＭＩＤ：１８６５３４８４）に記載されている。
【０３２５】
ＤＨＣＱの強力な抗炎症特性を考慮すれば、ＤＨＣＱ＋アトルバスタチンがヒトＯＡにおいて、Ｇｄ−ＭＲＩ上での滑膜炎の低減、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアの低減、及びＷＯＭＡＣ機能スコアの改善において一層大きな効能を与え得る。
【０３２６】
（例１５）  変形性関節炎症（ＯＡ）の発症を防止するためのＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いた併用療法の使用
初期ＯＡまたはＯＡの発症の高い危険性の形跡に関してヒトの検診を行う。関節損傷、関節の手術、変性半月板断裂、関節軟骨の変性、前十字靱帯断裂、コラーゲン及び他の基質タンパク質の欠損、遺伝的素因、並びにその他の因子を始めとする多くの因子によって、ヒトが臨床前ＯＡ疾患状態になり得る。ＯＡの発症過程にある、または初期ＯＡの特徴を有するヒトを、ＤＨＣＱまたはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いて治療し、ＯＡの発症及び進行を防止することができる。更に、ＯＡの危険性があるまたは初期ＯＡを有するヒトを、罹患した関節における炎症の存在について更に検査し、ＤＨＣＱまたはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンを用いた治療に応答する蓋然性が最も高い個体を識別することができる。関節の炎症に対する検査を、ガドリニウム造影を用いた若しくは用いないＭＲＩ、または超音波検査などの画像診断マーカーを用いて行い、以下の、すなわち滑膜増強または増殖、滲出が存在する、及び骨髄浮腫、の１種または複数種の炎症を示す異常な画像診断マーカーが存在するかを判定することができる。炎症の分子マーカーを検査し、異常なレベルのＣＲＰ、ＥＳＲ及び炎症性サイトカインの１種または複数種を始めとする、異常な分子炎症マーカーを識別することもできる。最後に、病歴及び検査（身体所見検査における滲出または履歴における朝のこわばりを始めとする異常な臨床マーカーの存在を含む）を用いて、炎症を診断することができる。
【０３２７】
ＤＨＣＱの用量は、約４００ｍｇ／日（約６．７ｍｇ／ｋｇ／日）とすることができるが、約５００ｍｇ／日（約８．３ｍｇ／ｋｇ／日）、または１日当たり約５５０ｍｇ（９．１６ｍｇ／ｋｇ／日）、または約６００ｍｇ/日（約１０ｍｇ／ｋｇ／日）、または約８００ｍｇ／日（約１３．３ｍｇ／ｋｇ／日）、または１００〜１６００ｍｇ／日の間（約１．６〜２６．６７ｍｇ／ｋｇ／日）とすることもできる。アトルバスタチンの用量は、一般には、約２０または約４０ｍｇ／日（約０．３３〜０．６６ｍｇ／ｋｇ／日）であるが、約５及び８０ｍｇ／日の間（約０．０８〜１．３ｍｇ／ｋｇ／日）とすることもできる。ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンは、個々の錠剤若しくはカプセルで、または両方の薬剤を含む、複合化した錠剤若しくはカプセルで送達することができる。
【０３２８】
発症の危険性が高い及び前臨床ＯＡを有するヒト、並びに当該ヒトのＤＨＣＱまたはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンによる併用療法を用いた治療の例としては、以下が挙げられる。
【０３２９】
（１）膝の疼痛を有する５９歳の男性が、右膝の変形性関節症（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＫＬ、ＩＩ度）と診断される。彼は、膝におけるこわばりまたは「ゲル化」の感覚により、長時間走る及び座ることが制限される。彼の右膝の可動範囲は損なわれてはおらず、歩行における内転モーメントの角状変形はない。診断は、膝関節の痛み、機能及びこわばりを診断するためのウェスタンオンタリオ大学及びマクマスター大学（ＷＯＭＡＣ）ＯＡ指標、並びに疼痛に対する視覚的アナログスコア（ｖｉｓｕａｌ  ａｎａｌｏｇ  ｓｃｏｒｅ）（ＶＡＳ）を用いた１〜１００のスコアを用いて行う。上記患者は、半定量的採点システムを用いて診断される滑膜炎と一致する増強を測定且つ明らかにする、右膝のガドリニウムを用いたＭＲＩ検査を受ける。異常な臨床及び画像診断マーカーに基づいて、上記患者は、ＯＡの初期段階にあることが判定され、従って、複合化されたカプセルとして１日１回摂取する５５０ｍｇのＤＨＣＱを用いて治療を受ける。別のＭＲＩが、滑膜炎の低減があるかを判定するための診断と共に６ヶ月で繰り返される。
【０３３０】
（２）４４歳の男性アマチュアラグビー選手が左膝の疼痛を発症し、走るとカチカチという音がする。彼はＸ線検査による診断によりＫ-Ｌ１度の変化が示され、また膝ＭＲＩ検査による診断により後方半月板断裂が明らかになったことで評価され、関節鏡視下での壊死組織切除術を予定している。血液検査により、３．１の高い（異常な）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が明らかになる。上記患者は、外科的壊死組織切除の１ヶ月前に開始して１週間、毎日２００ｍｇ、その後３週間毎日８００ｍｇ、それ以降は毎日６００ｍｇのＤＨＣＱを用いて治療を受ける。
【０３３１】
（３）５４歳の男性が左膝に軽度の断続的なロッキング（ｌｏｃｋｉｎｇ）を呈する。Ｘ線検査でＫ-Ｌ１度のＯＡが明らかになり、超音波検査で変性半月板断裂及び滑膜炎と一致する中程度の滑膜増強が示される。上記患者は、関節鏡視下での半月板壊死組織切除術を提案されているが、外科的介入を拒否している。彼は６００ｍｇのＤＨＣＱを処方されている。
【０３３２】
（４）２８歳の男性が右足首（脛骨プラフォン）を骨折し、適切な整復及びギブス固定が行われている。彼のＸ線検査はＯＡの特徴を何ら示さない。２〜４年以内での３０％の有意なＸ線検査上でのＯＡの危険性が、骨折後１１年までに７４％に増加することを考慮し、上記患者を、超音波及びＭＲＩ検査並びに／または分子マーカーによって、関節の炎症の形跡に関して監視している。超音波検査は滑膜滲出及び滑膜炎を検知（測定）し、その結果、上記患者はＯＡへの進行の危険性が高いと判断され、それ故に１日２回、３００ｍｇのＤＨＣＱ（合計で１日当たりの用量６００ｍｇ［１０ｍｇ／ｋｇ／日］）を開始する。
【０３３３】
（５）４９歳の男性が左膝に軽度の断続的な疼痛を呈する。Ｘ線検査でＫ-Ｌ１度のＯＡが明らかになり、且つＭＲＩ検査で変性半月板断裂及び滑膜炎と一致する中程度の滑膜増強が示される。上記患者は、関節鏡視下での半月板壊死組織切除術を提案されているが、外科的介入を拒否している。彼は、病歴並びに異常な臨床マーカー及び画像診断マーカーの存在及び測定値に基づいて、初期段階のＯＡを有すると判定される。彼は、初期段階のＯＡの進行を治療及び防止するために、毎日５５０ｍｇのＤＨＣＱ＋毎日４０ｍｇのアトルバスタチンの組み合わせを処方される。
【０３３４】
（例１６）  全身性エリテマトーデスの治療のためのＤＨＣＱの使用
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は多様な症状を伴う全身性炎症性障害である。エンドソーム・トル様受容体（ＴＬＲ７及びＴＬＲを始めとするＴＬＲ）の関与が疾患の原因に強く関与しており（Ｒａｈｍａｎら、２００８  ＮＥＪＭ  （９）９２９〜９３９、ＰＭＩＤ＃１８３０５２６８）、ヒドロキシクロロキンの治療効果は、おそらくエンドソーム阻害を介して作用するが、十分に確立されている（Ｒａｈｍａｎら、２００８  ＮＥＪＭ  （９）９２９〜９３９、ＰＭＩＤ＃１８３０５２６８）。しかしながら、ＳＬＥは慢性疾患であり、殆どの患者はＨＣＱを用いた長期の治療を必要とし、該治療の中止の理由は眼への沈着及び潜在的な眼毒性である（Ｔｅｒａｈｉら、２００８  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｐｔｈａｌ  （３）：２０１〜２０８  ＰＭＩＤ＃１８４３２５４６）。
【０３３５】
発症の危険性が高い、前臨床のＳＬＥを有する、または定着したＳＬＥを有するヒト、及びＤＨＣＱを用いた該ヒトの治療の例としては以下が挙げられる。
【０３３６】
（１）２２歳の女性が、頬部発疹、関節痛を呈し、また血清クレアチニンの上昇及び赤血球円柱を示す検尿によって裏付けられる腎炎を有することが判っている。彼女はプレドニゾン、シクロホスファミド、及びＨＣＱを用いた治療を受け、数ヶ月後に、軽度の関節痛及び太陽光への強い曝露に伴う頬部発疹の再発を除く全ての症状の寛解を示す。シクロホスファミドを中止し、プレドニゾンを漸減する。継続的にＨＣＱを用いて治療を受けるＳＬＥ患者における再発の危険性低下の証左を考慮し、彼女は終生存続するように指導を受ける。長期の治療の必要性を考えると、網膜毒性の高い危険性がある。網膜毒性を回避するために、上記患者をＨＣＱによる治療からＤＨＣＱによる治療に切り替え、５年間のアミノキノリン療法後に、２年毎の予定で網膜毒性に関する眼科検査を開始する。
【０３３７】
（２）１２年のＳＬＥの病歴をもつ３４歳の女性がフォローアップで診察を受ける。最初の症状としては、発疹、関節炎、及び急性糸球体腎炎が挙げられ、これらをプレドニゾン及びシクロホスファミドを用いて治療し、その後、アザチオプリン及びＨＣＱに移行した。フレアが約６回、それぞれプレドニゾンの投与量を低〜中程度としたことに応答して起きている。しかし、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）を用いた最近の眼科診断において、潜在的な網膜症と一致する初期の変化が観察される。ＳＬＥのフレアの重篤度を防止及び低減するための抗マラリア薬療法の確立された有効性を考慮し、初期網膜症の状況において、彼女の治療を、ＨＣＱから毎日５５０ｍｇのＤＨＣＱに変更する。彼女はその後の１０年間、毎日５５０ｍｇのＤＨＣＱを継続し、毎年の眼科検査において黄斑症の進行はない。更に彼女は、同じ１０年間にわたり、ＳＬＥのフレアの割合または重篤度の増加に言及していない。
【０３３８】
（３）２８歳の女性の研修医が、頬部発疹、光感受性、関節炎、口腔潰瘍、及び胸膜炎に基づいてＳＬＥと診断される。彼女は５２ｋｇであり、治療に対して部分的にしか応答しない２００ｍｇのヒドロキシクロロキンを用いた治療を受ける。彼女は、小さな体格及び低骨量のために、コルチコステロイドの使用に対して強い抵抗があり、また、病気の患者と頻繁に接触することから、免疫抑制剤を断る。彼女及び担当医は、より高用量のヒドロキシクロロキンにより彼女の網膜毒性の危険性が高まることを認識しており、そのために彼女は、１日２回の３００ｍｇのＤＨＣＱ（合計で１日当たり６００ｍｇ）を処方され、全てのＳＬＥの徴候及び症状が解消する。ＤＨＣＱを用いた治療の５年目及び１０年目の眼科検診は網膜毒性の形跡を示さず、ＤＨＣＱを用いた治療の１０年目より後は、眼科上の監視を２年毎に行って網膜毒性を監視し、更なる１０年間で網膜毒性は観測されない。
【０３３９】
（例１７）  ヒトにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨ）の治療のためのＤＨＣＱの使用
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）は、肝臓中の脂肪沈着を特徴とする一般的な疾病である。ＮＡＦＬＤ患者は、消化管におけるエンドトキシンによるＴＬＲ４の活性化に基づく炎症性肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎の発症の重大な危険性がある。ＬＰＳ媒介性のＴＬＲ４の活性化を排除するヒドロキシクロロキンの観測されている能力を考慮すると、ヒドロキシクロロキンの処方が考えられる。しかし、上記患者は知られている、一般的にＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨが共存する疾病である２型糖尿病であり、その結果、初期の糖尿病性網膜症が起きている。ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤは慢性疾患であるため、ＨＣＱを用いた長期間の治療が必要とされることとなり、患者が、眼への沈着及び潜在的な眼毒性に対して危険な状態となる。
【０３４０】
ＮＡＳＨの発症の危険性が高い、前臨床のＮＡＳＨを有する、または定着したＮＡＳＨを有するヒト、及びかかるヒトのＤＨＣＱを用いた治療の例としては、以下が挙げられる。
【０３４１】
５９歳の男性が、長期の２型糖尿病について、定常的なフォローアップで診察を受ける。彼は、正常値の上限の２倍の高いＡＳＴ及びＡＬＴ有していることが特記される。彼は無症候性であり、肝毒性のある薬物治療の報告はない。腹部超音波検査は肝臓の脂肪浸潤と一致する。臨床症状及び異常な炎症マーカー及び画像診断マーカーに基づいて、当該患者はＮＡＳＨへ進行する危険性が高いと判定される。ヒドロキシクロロキンを用いた治療が考えられるが、該患者は、網膜毒性の危険性を低減するために、１日当たり５５０ｍｇのＤＨＣＱによる治療を受け、該治療は当該患者がＮＡＳＨへと進行することを防止し、１０年にわたるＤＨＣＱによる治療後に、当該患者は、網膜毒性について検診を受けるが所見はなく、眼科検診は５年毎に継続される。
【０３４２】
（２）５３歳の男性が多尿（頻尿）について診察を受ける。彼は３９０ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値及び８．５ｍｇ／ｄＬ＞のヘモグロビンＡ１Ｃを有することが判っている。彼の肝酵素（ＡＬＴ及びＡＳＴ）は正常値の上限の３倍近いこと、及び高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）が２．１で上昇することが特記される。彼は上記以外については無症候性であり、肝毒性のある薬物治療の報告はない。腹部超音波検査は肝臓の脂肪浸潤と一致し、肝生検によりマクロファージのクラスターを伴う脂肪肝が明らかになっている。インスリン及びメトホルミンによる治療を開始し、血糖が制御され、６ヶ月でヘモグロビンＡ１ｃが７．５ｍｇ／ｄＬに低下する。しかしながら、ＡＳＴ及びＡＬＴは依然として正常値の上限の３倍近くであり、ｈｓＣＲＰは１．９である。測定された異常な臨床マーカー、異常な代謝マーカー、及び異常な画像診断グマーカーに基づいて、当該患者はＮＡＳＨを有すると判定される。ＨＣＱが考えられるが、該患者は、網膜毒性の危険性を低減するために、１日当たり６００ｍｇのＤＨＣＱによる治療を受け、該治療は当該患者が進行することを防止し、ＡＳＴ及びＡＬＴを正常化し、ｈｓＣＲＰを０．９ｍｇ／ｄＬへと低減する。特に、ヘモグロビンＡ１ｃは、初めの血糖降下治療の用量設定を更に行うことなく、６．１に低減される。１０年間のＤＨＣＱによる治療後に、当該患者は、網膜毒性について検診を受けて所見はなく、該患者はその後、隔年で網膜毒性に関する眼科検査による検診を受ける。
【０３４３】
（例１８）  ＤＨＣＱを用いた、代謝性疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療
４９歳の男性が、５９ＩＵ／Ｌのアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベル及び５５ＩＵ／Ｌのアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルの高い肝酵素を有する。肝臓の超音波検査は脂肪浸潤と一致することとなるであろうし、血清学的検査はＢ型またはＣ型肝炎ウィルスについて陰性となるであろうし、彼はアルコールの摂取を否定することとなるであろう。上記患者は、１２０より高い空腹時血糖値異常及び３２０ｍｇ／ｄＬより高いトリグリセリドの上昇を有することが判っている。彼は肝生検を受け、該生検は、脂肪症による肥大、肝細胞の変性、並びに混合門脈炎症を示し、但し、線維症は示さない。これらの異常な所見及びマーカーに基づいて、彼はＮＡＦＬＤ及び初期ＮＡＳＨと診断され、この診断に基づいて、１日当たり６００ｍｇのＤＨＣＱを処方される。血清試料をベースライン時及び２ヶ月の治療後に採取し、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］としても知られる）及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］としても知られる）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、並びに多様なサイトカインのパネルのレベルについて評価する。ＡＬＴ、ＡＳＴ及び／またはサイトカインの減少は、治療に対する肯定的な応答を示している。
【０３４４】
（例１９）  代謝性及び炎症性疾患の治療：ＤＨＣＱを用いたＩＩ型糖尿病及び代謝症候群の治療
発症の危険性が高い、前臨床のＩＩ型糖尿病、若しくは定着したＩＩ型糖尿病を有する、及び／または代謝症候群を有するヒト、並びにＤＨＣＱを用いたそれらの治療の例としては、以下の通りである。
【０３４５】
（１）肥満症の病歴を有する４２歳の男性（肥満指数３１）が１０６ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、１３５のＬＤＬレベル、及び２２０のトリグリセリドレベルを有することが判っている。高血糖の二次的原因に関する診断は陰性であり、上記異常な代謝マーカーに基づいて、彼は、炎症性疾患または炎症を伴う疾患の発症の危険性が高いと判定される。この高い危険性に基づいて、彼は、毎日４０ｍｇのアトルバスタチン及び毎日４００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を受ける。
【０３４６】
（２）肥満症の病歴を有する４８歳の男性（肥満指数３０）が１２１ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、１３５のＬＤＬレベル、及び２２０のトリグリセリドレベルを有することが判っている。高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）が１．９で上昇する。彼は４０ｍｇのアトルバスタチンを用いて４ヶ月間治療を受け、ＬＤＬが１０５に、ｈｓＣＲＰが１．７に低下する。彼はその後、毎日４００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を開始し、更にＬＤＬが９５に、ｈｓＣＲＰが０．９に低下する。加えて、空腹時血糖値レベルが１０１に低下し、５年間にわたり２型糖尿病への進行がない。
【０３４７】
（３）高血圧の病歴及び心筋梗塞の既往歴のある５３歳の男性が、１４０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬコレステロールレベル及び１．６ｍｇ／Ｌの高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）を有することが特記される。彼はアトルバスタチンを用いた治療を受け、ＬＤＬが１１５ｍｇ／ｄＬに減少し、ｈｓＣＲＰが１．２へ低下する。続いて彼は、毎日６００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を受け、臨床的に回復し、ＬＤＬが９９ｍｇ／ｄｌへ、高感度ＣＲＰが０．８へと更に低下する。１０年の治療後に彼は網膜毒性について検診を受け、その形跡を有さない。
【０３４８】
（例２０）  全身性エリテマトーデスの治療のためＤＨＣＱの使用
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は多様な症状を伴う全身性炎症性障害である。エンドソーム・トル様受容体（ＴＬＲ７及びＴＬＲを始めとするＴＬＲ）の関与が疾患の原因に強く関与しており（Ｒａｈｍａｎら、２００８  ＮＥＪＭ  （９）９２９〜９３９、ＰＭＩＤ＃１８３０５２６８）、ヒドロキシクロロキンの治療効果は、おそらくエンドソーム阻害を介して作用するが、十分に確立されている（Ｒａｈｍａｎら、２００８  ＮＥＪＭ  （９）９２９〜９３９、ＰＭＩＤ＃１８３０５２６８）。しかしながら、ＳＬＥは慢性疾患であり、殆どの患者はＨＣＱを用いた長期の治療を必要とし、該治療の中止の理由は眼への沈着及び潜在的な眼毒性である（Ｔｅｒａｈｉら、２００８  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｐｔｈａｌ  （３）：２０１〜２０８  ＰＭＩＤ＃１８４３２５４６）。
【０３４９】
発症の危険性が高い、前臨床のＳＬＥを有する、または定着したＳＬＥを有するヒト、及びＤＨＣＱを用いた該ヒトの治療の例としては以下が挙げられる。
【０３５０】
（１）２２歳の女性が、頬部発疹、関節痛を呈し、また血清クレアチニンの上昇及び赤血球円柱を示す検尿によって裏付けられるネフローゼ症候群を有することが判っている。彼女はプレドニゾン、シクロホスファミド、及びＨＣＱを用いた治療を受け、数ヶ月後に、軽度の関節痛及び太陽光への強い曝露に伴う頬部発疹の再発を除く全ての症状の寛解を示す。シクロホスファミドを中止し、プレドニゾンを漸減する。継続的にＨＣＱを用いて治療を受けるＳＬＥ患者における再発の危険性低下の証左を考慮し、彼女は終生存続するように指導を受ける。長期の治療の必要性を考えると、網膜毒性の危険性が増大する。網膜毒性を回避するために、上記患者をＨＣＱによる治療からＤＨＣＱによる治療に切り替える。
【０３５１】
（２）ＳＬＥの１２年の病歴をもつ３４歳の女性がフォローアップで診察を受ける。最初の症状としては、発疹、関節炎、及び急性糸球体腎炎が挙げられ、これらをプレドニゾン及びシクロホスファミドを用いて治療し、その後、アザチオプリンに移行した。フレアが約６回、それぞれプレドニゾンの投与量を低〜中程度としたことに応答して起きている。しかし、眼底自発蛍光（ＦＡＦ）を用いた最近の眼科診断において、潜在的なヒドロキシクロロキン網膜症と一致する初期の変化が観察される。ＳＬＥのフレアを防止及び／または低減するための抗マラリア薬療法の確立された有効性を考慮し、但し初期のヒドロキシクロロキン黄斑症の状況において、彼女を毎日４００ｍｇのＤＨＣＱを用いて治療し、その後の１０年間、毎年の検査において黄斑症の進行はない。更に彼女は、同じ１０年間にわたり、ＳＬＥのフレアの割合または重篤度の増加に言及していない。
【０３５２】
（３）２８歳の女性の研修医が、頬部発疹、光感受性、関節炎、口腔潰瘍、及び胸膜炎に基づいてＳＬＥと診断される。彼女は５２ｋｇであり、治療に対して部分的にしか応答しない２００ｍｇのヒドロキシクロロキンを用いた治療を受ける。彼女は、小さな体格及び低骨量のために、コルチコステロイドの使用に対して強い抵抗があり、また、病気の患者と頻繁に接触することから、免疫抑制剤を断る。彼女及び担当医は、より高用量のヒドロキシクロロキンにより彼女の網膜毒性の危険性が高まることを認識しており、そのために彼女は、毎日６００ｍｇのＤＨＣＱを処方され、全てのＳＬＥの徴候及び症状が解消する。毎年の眼科検診は、治療の５年目及び１０年目において、網膜症の形跡を示さない。
【０３５３】
（４）３０歳の女性が疲労し、頬部発疹を発症し、１：３２０のＳｍ抗体価を有することが判明する。彼女はＳＬＥを発症する危険性があり、５５０ｍｇ／日のＤＨＣＱを用いた治療を受け、彼女の症状は改善し、５年の治療の後に、隔年で網膜の監視を開始し、網膜毒性は観測されない。
【０３５４】
（例２１）  ＤＨＣＱを用いた代謝性及び炎症性疾患であるＩＩ型糖尿病の治療
発症の危険性が高い、前臨床のＩＩ型糖尿病を有する、または定着したＩＩ型糖尿病を有するヒト、及びＤＨＣＱを用いた該ヒトの治療の例としては、以下が挙げられる。
【０３５５】
（１）肥満症の病歴を有する４２歳の男性（肥満指数３１）が１０６ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、１３５のＬＤＬレベル、及び２２０のトリグリセリドレベルを有することが判っている。高血糖の二次的原因に関する診断は陰性であり、彼は、毎日４０ｍｇのアトルバスタチン及び４００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を受ける。
【０３５６】
（２）高血圧の病歴及び心筋梗塞の既往歴のある５３歳の男性が、１４０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬコレステロールレベルを有することが特記される。彼はアトルバスタチンを用いた治療を受け、ＬＤＬが１１５ｍｇ／ｄＬに減少する。続いて彼は、毎日６００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を受け、臨床的に回復し、１０年の治療後に網膜毒性について検診を受け、その形跡を有さない。
【０３５７】
（例２２）  ＤＨＣＱを用いた、ＨＩＶ感染症における慢性免疫活性化及び代謝異常の治療
９年のＨＩＶ疾患の病歴を有し、抗レトロウィルス療法の三重薬物療法で治療を受けている３８歳の男性が、ウィルス量が検出限界未満（＜１０，０００コピー／ｍｌ）であり、ＣＤ４  Ｔ細胞数が４９０である。彼は体調がよく、日和見感染もない。彼は１０９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値異常及び２９９ｍｇ／ｄＬの高いトリグリセリドを有することが特記される。高感度Ｃ反応性蛋白（ｈｓＣＲＰ）レベルは５．８ｍｇ／Ｌである。冠動脈ＣＴ走査により、Ａｇａｔｓｔｏｎスコアが１２４であり、冠動脈の有意な石灰化が明らかになるが、運動負荷検査では誘導性心筋虚血は示さない。これらの異常な炎症マーカー及び異常な代謝マーカーに基づいて、彼は毎日６００ｍｇのＤＨＣＱを処方され、臨床的に回復し、１０年の治療後に網膜毒性について検診を受け、その形跡を有さない。
【０３５８】
（例２３）  ＤＨＣＱを用いたアテローム性動脈硬化症の治療
発症の危険性が高い、前臨床のアテローム性動脈硬化症を有する、または定着したアテローム性動脈硬化症を有するヒト、及びＤＨＣＱを用いた該ヒトの治療の例としては、以下が挙げられる。
【０３５９】
（１）高血圧症の病歴のある５９歳の男性が労作時胸痛の診断を受ける。運動負荷画像診断により、心臓の側壁に虚血の可逆領域があることが明らかになり、彼は心臓カテーテル検査を受け、左主冠動脈及び冠動脈左前下行枝に、４０〜６０％の狭窄のびまん性病変があることが明らかになる。彼は、１日当たり５００ｍｇのＤＨＣＱを用いた治療を受け、更なる心筋梗塞は起きていない。
【０３６０】
（２）活動性の医学上の問題はなく、加療も受けていない４８歳の男性が、１時間続く急性の胸痛の初めての発作について診察を受け、非ＳＴ上昇心筋梗塞と診断される。彼は初期の冠動脈疾患の家族歴を有する。心臓の負荷検査により、心電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）（ＥＣＧ）または核灌流画像診断において、欠陥のある限局的な領域はない。彼のＬＤＬは１６１ｍｇ／ｄＬである。彼は毎日８１ｍｇのアスピリン及び４０ｍｇのアトルバスタチンを含む新たなレジメンによって治療を受け、退院する。８週間でのフォローアップにおいて、彼に症状はなく、ＬＤＬは９０であるが、以前はどちらも正常であったＡＬＴが７１、ＡＳＴが６６であることが特記される。アトルバスタチンの投与量を２０ｍｇに低減することで、ＡＬＴ／ＡＳＴの僅かな機会がもたらされるが、既知の冠動脈疾患に関するＬＤＬの目標を大幅に超える１４０までＬＤＬが上昇する。彼は、毎日２０ｍｇのアトルバスタチンに加えて摂取する、毎日４００ｍｇのＤＨＣＱを処方され、ＬＤＬは１１０ｍｇ／ｄＬに低下し、ＡＳＴ／ＡＬＴは正常化する。アトルバスタチンを４０ｍｇに再び増加させると、ＬＤＬは８０ｍｇ／ｄＬに低下し、ＡＳＴ／ＡＬＴの上昇はない。治療を１０年以上継続し、治療５年目、１０年目、及び２０年目において、安定したＬＤＬ、ＡＳＴ／ＡＬＴ、並びに正常な網膜検査は得られない。
【０３６１】
（例２４）
関節リウマチ（ＲＡ）の発症を防止し、その重篤度を低減するための、デスエチルヒドロキシクロロキン（ＤＨＣＱ）、または併用ＤＨＣＱ＋アトルバスタチン療法の使用
初期ＲＡの形跡またはＲＡの発症に対する高い危険性があることに対して、ヒトを検診する。個々のヒトが初期ＲＡを有することを示唆する所見としては、以下の内の１種または複数種が挙げられる。すなわち、１または複数の腫大した関節の存在、抗ＣＣＰまたはリウマチ因子抗体の存在、ＭＲＩ走査または超音波検査上での滑膜増強の形跡、及び（Ｓｏｋｏｌｏｖｅら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１２、７（５）：ｅ３５２９６、ＰＭＩＤ：２２６６２１０８に記載されるように）その後のＲＡの発症に対する予知としての有用性があることが実証されている、自己抗体及びサイトカインの上昇を始めとするマーカー、である。無症候性の個体、または単関節炎を有する個体を、ＲＡを発症する危険性が高い状態にする因子としては、以下の内の１種または複数種が挙げられる。すなわち、（特に一等親における）ＲＡの家族歴、抗ＣＣＰ及び／若しくはリウマチ因子抗体の上昇、並びにＲＡに対する高い感受性を伴う遺伝的プロファイル、及び／または滑膜炎（関節の腫大及び炎症）を示す１または複数の関節である。
【０３６２】
更に、ＲＡに対する危険性が高いまたは初期のＲＡを有するヒトを、罹患した関節における炎症の存在に関して検査し、ＤＨＣＱを用いた治療またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いた治療に対して応答する蓋然性が最も高い個体を識別することができる。関節の炎症に対する検査を、ガドリニウム造影を用いた若しくは用いないＭＲＩ、または超音波検査などの画像診断マーカーを用いて実施し、以下の、すなわち滑膜増強または増殖、滲出が存在する、及び骨髄浮腫、の１種または複数種の炎症を示す特徴が存在するかを判定することができる。ＣＲＰ、ＥＳＲ及び炎症性サイトカインの１種または複数種を始めとする、炎症の分子マーカーに対して、検査を行うこともできる。最後に、炎症を診断するために、身体所見検査における滑膜炎、身体所見検査における滲出、または病歴における１時間を超える朝のこわばりの存在を始めとする病歴及び検査が用いられる。
【０３６３】
臨床前または初期ＲＡを有する個々のヒトを、特に画像診断マーカー、分子マーカーまたは臨床マーカーを用いて炎症の形跡が見出された場合に、ＤＨＣＱ、またはＤＨＣＱ＋アトルバスタチンの組み合わせを用いて治療し、臨床前または初期ＲＡの進行を防止することができる。ＤＨＣＱの投与量は、一般的に少なくとも約４００ｍｇ／日であるが、１００〜１６００ｍｇ／日の間、または５５０ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間とすることができる。ＤＨＣＱは、個々の錠剤またはカプセルで送達することができ、あるいは組み合わせたＤＨＣＱ＋アトルバスタチンが、両薬物を含む複合化錠剤またはカプセルとして送達することができる。
【０３６４】
本明細書で引用する全ての刊行物及び特許文献は、その全体が参照により組み込まれる。上記参照により組み込まれる資料が本明細書に反するまたは矛盾する範囲において、本明細書が、かかる如何なる資料にも取って代わることとなる。
【０３６５】
（政府の権利）
本発明は、国立衛生研究所によって授与された契約番号第ＡＩ６９１６０号及び第ＨＶ０００２４２号の下に、政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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