(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノウイルス血清型5（Ad5）核酸骨格、天然のE1Aプロモーター、E1のRb結合定常領域2の24bp欠失（D24）、並びにE3領域の欠失したgp19k及び6.7K遺伝子の代わりにヒト顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）をコードする核酸配列を含む腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項２】
E2、E4および後期遺伝子L1−L5から成る群から選択される1つまたは2つ以上の領域をさらに含む、請求項1に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項３】
以下の領域：左ITR、E1のRb結合定常領域2の24bp欠失（D24）を有するE1領域、pIX、pIVa2、E2、VA1、VA2、L1、L2、L3、L4、gp19k及び6.7K遺伝子の欠失を有するE3領域、L5、E4並びに右ITRを含む、請求項1または2に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項４】
前記領域が5'から3'方向に連続的順序で存在する、請求項3に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項５】
野生型領域がE1領域の上流に位置する、請求項1から4のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項６】
E1領域がウイルスパッケージシグナルを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項７】
GM-CSFをコードする核酸配列がウイルスE3プロモーターの制御下にある、請求項1から6のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項８】
GM-CSFをコードする核酸配列が野生型である、請求項1から7のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項９】
E4領域が野生型である、請求項1から8のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１０】
キャプシドの改変を含む、請求項1から9のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１１】
キャプシド改変が、Ad5/3キメラ状態、線維ノブドメインのHIループへのインテグリン結合RGD-4Cモチーフの挿入および／または線維ノブのc-末端への7リジン鎖の挿入であり、
該Ad5/3キメラ状態は、線維のノブ部分がAd血清型3に由来し、線維の残りがAd血清型5に由来することを意味する、請求項10に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１２】
キャプシド改変が、線維ノブドメインのHIループへのインテグリン結合RGD-4Cモチーフの挿入である、請求項10または11に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１３】
少なくとも1つの発現カセットを含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１４】
ただ1つの発現カセットを含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１５】
ベクターが、Rb-経路に欠損を有する細胞で選択的に複製することができる、請求項1から14のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターを含む細胞。
【請求項１７】
請求項1から15のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターを含む医薬組成物。
【請求項１８】
in situ癌ワクチンとして機能する、請求項1から17のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物。
【請求項１９】
対象者で癌を治療するための医薬の製造における、請求項1から15のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターの使用。
【請求項２０】
癌が以下から成る群から選択される、請求項19に記載の使用：鼻咽頭癌、滑膜癌、肝細胞癌、腎癌、結合組織の癌、メラノーマ、肺癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、脳の癌、咽喉癌、口内癌、肝癌、骨の癌、膵臓癌、絨毛癌、ガストリノーマ、クロム親和性細胞腫、プロラクチノーマ、T細胞白血病／リンパ腫、神経腫、フォン・ヒッペル-リンダウ病、ゾリンジャー-エリソン症候群、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、尿管癌、脳の癌、稀突起神経膠腫、神経芽細胞腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、骨の癌、骨軟骨腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未知の原発癌、類癌、胃腸管の類癌、線維肉腫、胸部癌、パジェット病、子宮頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、食道癌、胆嚢癌、頭部の癌、眼の癌、首の癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、肝臓癌、カポジ肉腫、前立腺癌、肺癌、精巣癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、口内癌、皮膚癌、中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、内分泌系膵臓癌、グルカゴノーマ、膵臓癌、上皮小体癌、陰茎癌、下垂体癌、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、小腸癌、胃癌、胸腺癌、甲状腺癌、栄養膜の癌、胞状奇胎、子宮癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、聴覚神経腫、菌状息肉腫、インスリノーマ、類癌症候群、ソマトスタチノーマ、歯肉癌、心臓の癌、口唇癌、髄膜癌、口の癌、神経の癌、口蓋癌、耳下腺癌、腹膜癌、咽頭癌、胸膜癌、唾液腺癌、舌癌、扁桃癌。
【請求項２１】
対象者がヒトまたは動物である、請求項19又は20に記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬が、腫瘍内、筋肉内、動脈内、静脈内、胸膜内、嚢内、腔内または腹膜内注射または経口投与により投与される、請求項19から21のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬が治療期間中に数回投与される、請求項19から22のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２４】
請求項1から15のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターを含む医薬が、対象者へ複数の治療で投与され、遅い時期の治療で投与される医薬におけるアデノウイルスベクターが、早い時期の治療で投与される医薬におけるアデノウイルスベクターと比較して異なるキャプシド線維ノブを有する、請求項19から23のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、対象者への放射線療法の同時実施と組み合わされる、請求項19から24のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、対象者への化学療法の同時実施と組み合わされる、請求項19から25のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、対象者へのベラパミルまたは別のカルシウムチャネル遮断物質の投与と組み合わされる、請求項19から26のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、対象者への自家融解誘発物質の投与と組み合わされる、請求項19から27のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、対象者へのテモゾロミドの投与と組み合わされる、請求項19から28のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が、化学療法もしくは抗CD20療法、または中和抗体阻止のための他のアプローチの実施と組み合わされる、請求項19から29のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、対象者で調節性T細胞をダウンレギュレートすることができる物質の投与と組み合わされる、請求項19から30のいずれか1項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、対象者へのシクロホスファミドの投与と組み合わされる、請求項19から31のいずれか1項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生命科学および医学分野に関する。具体的には、本発明は癌療法に関する。より具体的には、本発明は、腫瘍溶解（oncolytic）アデノウイルスベクター並びに前記ベクターを含む細胞および医薬組成物に関する。本発明はまた、対象者で癌を治療するための医薬の製造における前記ベクターの使用および対象者で癌を治療する方法に関する。さらにまた、本発明は、細胞でGM-CSFを生成し対象者で腫瘍特異的免疫応答を高める方法に関するとともに、細胞でGM-CSFを生成し対象者で腫瘍特異的免疫応答を高めるために本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、外科手術、ホルモン療法、化学療法および／または放射線療法によって処置されえるが、多くの事例では、癌（しばしば進行期を特徴とする）は現在の治療方法では治癒させることはできない。したがって、癌細胞に照準を当てる新規なアプローチ（例えば遺伝子療法）が必要とされる。
ここ20年間、遺伝子移転技術は集中的に研究されてきた。癌の遺伝子療法の目的は、治療用遺伝子を腫瘍細胞に導入することである。標的細胞に導入されたこれらの治療用遺伝子は、例えば変異した遺伝子を修正するか、活動的な腫瘍遺伝子を抑制するか、または当該細胞にまた別の特性を生じさせることができる。適切な外因性治療用遺伝子には、免疫療法遺伝子、抗血管形成遺伝子、化学物質防御遺伝子および“自殺”遺伝子が含まれ（ただしこれらに限定されない）、それらは、改変ウイルスベクターまたは非ウイルス的方法（エレクトロポレーション、遺伝子銃およびポリマーコーティングを含む）を利用することにより細胞に導入できる。
最適なウイルスベクターの要件には、特異的標的細胞を見つけ出し、標的細胞内で当該ウイルスゲノムを発現させる効率的な能力が含まれる。さらにまた、最適なベクターは、標的組織または細胞で活性を維持しなければならない。これらすべてのウイルスベクターの特性がここ数十年の間に開発され、例えばレトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ関連ウイルスベクターが生物医薬として広範囲に研究されてきた。
【０００３】
腫瘍への穿通および抗腫瘍作用の局所増幅をさらに改善するために、選択的腫瘍溶解性因子、例えば条件付きで複製するアデノウイルスが構築された。腫瘍溶解アデノウイルスは癌の治療で有望なツールである。腫瘍細胞は、腫瘍細胞内での腫瘍溶解アデノウイルスの複製（効率的な腫瘍穿通および脈管再感染のために周辺腫瘍組織に数千のビリオンを放出する複製の終期）により当該ウイルスによって殺滅される。腫瘍細胞はウイルスの複製を許容し、一方、正常細胞は、非腫瘍細胞での複製を妨げるウイルスゲノムの操作による変化のおかげでウイルス複製を免れる。
複製によって媒介される細胞殺滅に加えて、腫瘍溶解アデノウイルスはまた種々の治療用トランスジーンで武装させることができる。このアプローチは、通常の遺伝子デリバリーの利点と複製能力を有する因子の潜在能力を合体させる。武装ウイルスの1つの目標は、ウイルス複製を許容する細胞に対する免疫反応の誘発である。免疫原性であってもウイルス複製だけでは有効な抗腫瘍免疫の誘発には通常十分ではない。治療免疫の誘発を強化するために、ウイルスを刺激性タンパク質（例えばサイトカイン）で武装させて、抗原提示細胞（例えば樹状突起細胞）に対する腫瘍抗原の引き合わせおよびそれらの刺激および／または成熟を促進することができる。免疫治療用遺伝子の腫瘍細胞への導入、さらにはまた当該タンパク質の翻訳は、免疫応答の活性化および腫瘍細胞の効率的な破壊をもたらす。これに関してもっとも関係の深い免疫細胞はナチュラルキラー細胞（NK）および細胞傷害性CD8+T細胞である。
【０００４】
アデノウイルスは中位のサイズで（90−100nm）エンベロープのない正二十面体ウイルスであり、タンパク質キャプシド中に約36キロベースの二重鎖線状DNAを有する。ウイルスキャプシドは線維構造物を有し、前記は標的細胞へのウイルスの接着に関与する。第一に、前記線維タンパク質のノブドメインは標的細胞のレセプター（例えばCD46またはコクサッキーウイルスアデノウイルスレセプター（CAR））と結合し、第二にウイルスはインテグリン分子と相互作用し、第三にウイルスはエンドサイトーシスにより標的細胞内に取り込まれる。次に、ウイルスゲノムはエンドソームから核内に移動し、標的細胞の複製機構もまたウイルスの目的のために利用される（WC Russell, 2000, J General Virol, 81:2753-2604）。
アデノウイルスは、初期遺伝子（E1−E4）、中期遺伝子（IXおよびIVa2）および後期遺伝子（L1−L5）を有し、これらは連続的順序で転写される。初期遺伝子生成物は、宿主細胞の防御メカニズム、細胞周期および細胞代謝に影響を及ぼす。中期および後期遺伝子は、新ビリオン生成のためのウイルス構造タンパク質をコードする（Wu and Nemerow, 2004, Trends Microbiol, 12:162-168；WC Russell, 2000, J General Virol, 81:2573-2604；C Volpers and S Kochanek, 2004, J Gene Med, 6 Suppl 1, S164-71；NA Kootstra and IM Verma, 2003, Annu Rev Pharmacol Toxicol 43:413-439）。
【０００５】
50を超える異なるアデノウイルス血清型がヒトで見出されている。血清型はA−Fの6つのサブグループに分類され、異なる血清型は異なる症状、すなわち呼吸器疾患、結膜炎および胃腸炎に関係することが判明している。アデノウイルス血清型5（Ad5）は呼吸器疾患を引き起こすことが知られ、前記は、遺伝子療法の分野で研究されているもっとも一般的な血清型である。最初のAd5ベクターでは、E1およびE3領域が欠失してベクターへの外来DNAの挿入を可能にした（Danthinne and Imperiale, 2000）。さらにまた、更なる変異とともに他の領域の欠失がウイルスベクターに特別な特性を提供した。実際、効率的な抗腫瘍作用の達成のためにアデノウイルスの種々の改変が提唱されてきた。
例えば、特許EP1377671B1（Cell Genesys, Inc.）および特許出願US2003/0104625A1（C Cheng et al）は、免疫療法タンパク質、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）をコードする腫瘍溶解アデノウイルスベクターを記載している。さらに、出願公開EP1767642A1（Chengdu Kanghong Biotechnologies Co., Ltd.）は、ヒト免疫応答における影響が改善された腫瘍溶解アデノウイルスベクターを指摘している。
それでもなお、遺伝子療法における特異性の強化および十分な腫瘍殺滅能力とともにさらに効率的で正確な遺伝子の移転が担保されねばならない。治療用ベクターの安全性の記録もまた優れていなければならない。本発明は、新規で刷新的な態様でアデノウイルスの腫瘍溶解性および免疫治療性の両方の特性を利用することによって、これら前述の特性を有する癌治療ツールを提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の簡単な説明
本発明の目的は、アデノウイルスの上述の特性を達成し、したがって通常の癌治療の問題を解決する新規な方法および手段を提供することである。より具体的には、本発明は、遺伝子療法のための新規な方法および手段を提供する。
本出願は、組換えウイルスベクターの構築、前記ベクターに関する方法、並びに腫瘍細胞株、動物モデルおよび癌患者での前記ベクターの使用を開示する。
本発明は、アデノウイルス血清型5（Ad5）の核酸骨格、アデノウイルスE1のRb結合定常領域2の24bp欠失（D24）、およびアデノウイルスE3領域の欠失gp19k/6.7Kの代わりに顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）をコードする核酸配列を含む腫瘍溶解アデノウイルスベクターに関する。
本発明はさらに本発明のアデノウイルスベクターを含む細胞に関する。
本発明はまた本発明のアデノウイルスベクターを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、対象者で癌を治療する医薬の製造における本発明のアデノウイルスベクターの使用に関する。
本発明はまた対象者で癌を治療する方法に関し、前記方法は本発明のベクターまたは医薬組成物を対象者に投与する工程を含む。
さらにまた、本発明は細胞でGM-CSFを生成する方法に関し、前記方法は以下の工程を含む：
a）本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを含む担体（vehicle）を細胞にもたらす工程、および
b）前記ベクターのGM-CSFを細胞内で発現させる工程。
さらにまた、本発明は対象者で腫瘍特異的免疫応答を高める方法に関し、前記方法は以下の工程を含む：
a）本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを含む担体を標的細胞または組織にもたらす工程、
b）前記ベクターのGM-CSFを細胞内で発現させる工程、および
c）前記標的細胞または組織で細胞傷害性T細胞および／またはナチュラルキラー細胞の量を増加させる工程。
【０００７】
さらにまた、本発明は細胞でGM-CSFを生成するために本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを使用することに関する。
さらにまた、本発明は細胞でGM-CSFを生成する本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターに関する。
さらにまた、本発明は対象者で腫瘍特異的免疫応答を高めるために本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを使用することに関する。
さらにまた、本発明は対象者で腫瘍特異的免疫応答を高める本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターに関する。
本発明は、従来のアプローチに対して難治性の癌を治療するツールを提供する。さらにまた、他の多くの治療と比較して治療に適切な腫瘍タイプに関する制限も極めて少ない。実際のところ、本発明を用いて全ての固形腫瘍を治療することができる。より大きな腫瘍およびより複雑な腫瘍を本発明によって治癒させることができる。治療は、腫瘍内投与、空洞内投与、静脈内投与および前記の組合せを用いることができる。前記アプローチは、局所注射にもかかわらず全身的効能を与えることができる。前記アプローチはまた、腫瘍創始とみなされる細胞（癌幹細胞）を根絶することができる。
問題の位置にベクターを輸送することができるだけでなく、本発明のベクターはまたトランスジーンの発現および持続性を担保する。さらにまた、トランスジーンだけでなくベクターに対する免疫応答も最小限にできる。
【０００８】
本発明は、通常の治療に対する治療抵抗性に関する問題を解決する。さらにまた、本発明は、健常組織に毒性または損傷を与えない選択的治療のためのツールおよび方法を提供する。本発明の利点にはまた他の療法と比較して緩和された異なる副作用が含まれる。重要なことには、本アプローチは、他の多くの治療形態（化学療法及び放射線療法を含む）と協調性を有し、したがって併用治療方針で用いることができる。
非武装ウイルスの複製を許容する細胞に対する免疫反応の誘発は、治療効果のある腫瘍免疫の発達をもたらすには通常十分に強力とはいえない。この弱点を克服するために、本発明は、強力な抗腫瘍免疫誘発物質で武装させたウイルスを提供する。本発明は癌療法を完成させ、この癌療法では、腫瘍細胞はビリオンにより引き起こされる腫瘍溶解によって破壊される。さらにまた、ヒト免疫応答を活性化する種々の別個のメカニズム（ナチュラルキラー細胞（NK）および樹状突起細胞（DC）を含む）も影響を受ける。
従来技術のアデノウイルスツールと比較して、本発明は、より簡単でより有効であり、安価で毒性のないおよび／またはより安全な癌療法用ツールを提供する。さらにまた、ヘルパーウイルスを必要としない。
本発明の新規な生成物は癌療法で更なる改善を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図1はpAd5-D24-GMCSFの模式図を示す。ウイルスはE1Aの定常領域2に24塩基対の欠失をもつ。E3のgp19kおよび6.7KはヒトGM-CSFのcDNAで置換されている。ADPはアデノウイルス致死タンパク質を指す。
【図２】図2は、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するための第一のクローニング工程の模式図を示す。
【図３】図3は、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するための第二のクローニング工程の模式図を示す。
【図４】図4は、gp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するための第三のクローニング工程の模式図を示す（pAd5D24.GM-CSF（配列番号：8）。Ad5-RGD-D24-GMCSF（配列番号：9）、Ad5/3-D24-GMCSF（配列番号：7）およびAd5-pK7-D24-GMCSF（配列番号：10）が同様に作製された。
【図５ａ】図5a−dは、GMCSFの発現がウイルス複製および細胞殺滅効果を障害しないことを示す。図5aはMTSアッセイの結果を提示し、前記は新規に作製されたウイルスAd5-D24-GMCSFによる肺癌由来（A549）細胞の殺滅効率を示している。
【図５ｂ】図5bはMTSアッセイの結果を提示し、前記はJIMT-1癌創始細胞（“癌幹細胞”）のAd5-D24-GMCSFによる殺滅を示している。
【図５ｃ】図5cはMTSアッセイの結果を提示し、前記は新規に作製されたウイルスAd5-D24-GMCSFによる乳癌細胞（MDA-MB-436）の殺滅効率を示している。
【図５ｄ】図5dはMTSアッセイの結果を提示し、前記は新規に作製されたウイルスAd5-D24-GMCSF、Ad5-RGD-D24-GMCSFおよびAd5/3-D24-GMCSFによるMDA-MB-436の殺滅効率を示している。
【図６ａ】図6aはヒトGMCSFのアデノウイルス連結発現を示す。A549細胞株をAd5D24またはAd5D24-GMCSFに感染させ、時間経過とともに培養液を採集し、FACSARRAYによってGMCSFの発現について分析した。
【図６ｂ】図6bは、アデノウイルス発現GMCSFはヒトリンパ球でその生物学的活性を保持することを示す。TF1細胞（生存維持にヒトGMCSFを必要とする）をヒト組換えGMCSF（大腸菌（E. coli）産生、Sigmaより購入）またはAd5-D24-GMCSF感染細胞上清の存在下で培養した。
【図７ａ】図7aは、Ad5を土台にしたウイルスの感染性を試験する、患者腫瘍の形質導入in vitro分析を示す。
【図７ｂ】図7bは、Ad5を土台にしたウイルスの感染性を試験する、患者腫瘍の形質導入in vitro分析を示す。
【図７ｃ】図7cは、腫瘍標本アーカイブでそのレセプターCAR（コクサッキー-アデノウイルスレセプター）を染色することによって、Ad5-D25-GMCSFによる腫瘍の形質導入の予測を示す。
【図８ａ】図8aは、膵臓癌腫瘍をもつシリアンハムスター（ヒトアデノウイルス複製に許容的）でのAd5-D24-GMCSFのin vivo有効性を示す。Ad5D24およびAd5-D24-GMCSFの両方が、処置後16日以内に腫瘍を根絶した。1ｘ109VPのウイルスを0、2および4日目に投与した。
【図８ｂ】図8bは、Ad5-D24-GMCSFの腫瘍内注射はシリアンハムスターの血清中に高レベルのhGMCSFをもたらすことを示す。Ad5D24E3またはAd5-D24-GMCSFで処置した動物から4日目にサンプルを採取し、血清中のヒトGMCSF濃度をFACSARRAYによって判定した。
【図８ｃ】図8cは、Ad5-D24-GMCSFによるHapT1腫瘍の治癒（ただしAd5D24では治癒しない）は、その後のHapT1による再チャレンジからシリアンハムスターを防御することを示す。これは、Ad5-D24-GMCSFは腫瘍特異的免疫応答を誘発できることを示している。以前にAd5D24またはAd5-D24-GMCSFで処置した動物（図8a）を同じ腫瘍で再チャレンジし、時間の経過とともに腫瘍の増殖を測定した。
【図８ｄ】図8dは、Ad5-D24-GMCSFにより腫瘍特異的免疫応答が誘発され、Ad5-D24-GMCSFによるHapT1腫瘍の治癒はシリアンハムスターをHak腫瘍から防御しないことを示す。以前にAd5D24またはAd5-D24-GMCSFで処置したHapT1担癌動物（図8a）を異なる腫瘍で再チャレンジし、時間の経過とともに腫瘍増殖を測定した。
【図９ａ】図9aは規則性シクロホスファミド経口投与と併用したAd5-D24-GMCSFの有効性を示す。処置の開始から71日後にCTスキャンによって88%の腫瘍退縮が観察された。
【図９ｂ】図9bは、Ad5-D24-GMCSFで処置した卵巣癌患者におけるAd5D24-GMCSFによる処置の有効性を示す。CTスキャンによって、矢印で示したように全ての測定可能な腫瘍の完全な消失が示された。
【図１０ａ】図10a−dは、Ad5-D24-GMCSFが腫瘍エピトープおよびアデノウイルス（腫瘍細胞に存在する）の両方に対してT細胞応答を誘引することを示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採取したT細胞を、アデノウイルス5由来ペプチド混合物および腫瘍抗原サービビン由来ペプチド混合物による刺激時にIFN-ガンマELISPOTによって分析した。
【図１０ｂ】図10a−dは、Ad5-D24-GMCSFが腫瘍エピトープおよびアデノウイルス（腫瘍細胞に存在する）の両方に対してT細胞応答を誘引することを示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採取したT細胞を、アデノウイルス5由来ペプチド混合物および腫瘍抗原サービビン由来ペプチド混合物による刺激時にIFN-ガンマELISPOTによって分析した。
【図１０ｃ】図10a−dは、Ad5-D24-GMCSFが腫瘍エピトープおよびアデノウイルス（腫瘍細胞に存在する）の両方に対してT細胞応答を誘引することを示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採取したT細胞を、アデノウイルス5由来ペプチド混合物および腫瘍抗原サービビン由来ペプチド混合物による刺激時にIFN-ガンマELISPOTによって分析した。
【図１０ｄ】図10a−dは、Ad5-D24-GMCSFが腫瘍エピトープおよびアデノウイルス（腫瘍細胞に存在する）の両方に対してT細胞応答を誘引することを示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採取したT細胞を、アデノウイルス5由来ペプチド混合物および腫瘍抗原サービビン由来ペプチド混合物による刺激時にIFN-ガンマELISPOTによって分析した。
【図１１】図11はアデノウイルスヘキソン特異的T細胞の誘発を示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採取した白血球をCD3、CD8およびヘキソン特異的テトラマー抗体で染色し、処置の前後にフローサイトメトリーによって分析した。処置によってヘキソン特異的細胞傷害性T細胞が0.21%から2.72%に増加した。
【図１２】図12は患者R73における循環T調節性細胞の減少を示す。CD4陽性、CD127陰性であるがFoxp3が高いPBMCは、有効なT調節性細胞と考えられる。
【図１３ａ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｂ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｃ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｄ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｅ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｆ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｇ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｈ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１３ｉ】図13a−iは、GM-CSFを有するシャトルプラスミド（pTHSN）を作製するため、E1領域の24塩基対欠失（前記は癌細胞での選択的複製を媒介する）とともに全てのアデノウイルス遺伝子を含むプラスミドを作製するため、並びにgp19kおよび6.7K（前記はGM-CSFで置き換えられている）を除く全てのアデノウイルス遺伝子を含むAd5/3-D24-GMCSFプラスミド（pAd5D24.GM-CSF）を作製するためのクローニング工程の模式図を示す。
【図１４−１】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１４−２】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１４−３】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１４−４】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１４−５】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１４−６】図14はAd5/3-D24-GMCSFのヌクレオチド配列を示す。太字領域はD24欠失E1A領域（ヌクレオチド563−1694）を示す。下線部領域はGMCSF（ヌクレオチド28380−28814）を示す。斜字体領域はAd3ノブ領域（ヌクレオチド3170−32272）を示す。この図の配列は配列番号：7の配列に一致する。
【図１５】図15は、Ad5/3-D24-GMCSF処置患者の生存プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
アデノウイルスベクター：
Ad5では（他のアデノウイルスと同様に）、正二十面体キャプシドは、3つの主要なタンパク質（ヘキソン（II）、ペプトン土台（III）およびノブを有する線維（IV））とともにマイナータンパク質（VI、VIII、IX、IIIaおよびIva2）から成る（WC Russell, J General Virol, 2000, 81:2573-2604）。タンパク質VII、小ペプチドmu、および末端タンパク質（TP）がDNAと結合している。タンパク質Vは、タンパク質VIを介してキャプシドに構造的連結を提供する。ウイルスによってコードされるプロテアーゼが、いくつかの構造タンパク質のプロセッシングのために必要である。
本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターは、アデノウイルス血清型5（Ad5）核酸骨格、アデノウイルスE1のRb結合定常領域2（CR2）の24bp欠失（D24）、およびアデノウイルスE3領域の欠失gp19k/6.7Kの代わりに顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）をコードする核酸配列を土台にしている。本発明の好ましい実施態様では、アデノウイルスベクターはヒトアデノウイルスを土台にする。
Ad5ゲノムは、初期遺伝子（E1−4）、中期遺伝子（IXおよびIva2）および逆向きの左右末端リピート（それぞれLITRおよびRITR）によってフランキングされた後期遺伝子（L1−5）（前記はDNA複製に必要な配列を含む）を含んでいる。前記ゲノムはまた、パッケージシグナル（Ψ）および主要後期プロモーター（MLP）を含む。
【００１１】
初期遺伝子E1Aの転写は複製周期を開始させ、E1B、E2A、E3およびE4の発現が続く。E1タンパク質は、細胞がウイルス複製に対してより感受性になるように細胞代謝を調節する。例えば、それらタンパク質はNF-κB、p53およびpRbタンパク質に干渉する。E1AおよびE1Bは一緒に機能してアポトーシスを抑制する。E2（E2AおよびE2B）およびE4遺伝子生成物はDNA複製を媒介し、さらにE4生成物はまたウイルスRNA代謝を実行し宿主タンパク質合成を妨げる。E3遺伝子生成物は、宿主免疫系に対する防御、細胞溶解の強化およびウイルス子孫の放出をもたらす（WC Russell, J General Virol, 2000, 81:2573-2604）。
中期遺伝子IXおよびIva2はウイルスキャプシドのマイナータンパク質をコードする。後期遺伝子L1−5の発現（ウイルス構造成分の生成、キャプシド被包化および核内でのウイルス粒子の成熟をもたらす）はMLPの影響を受ける（WC Russell, J General Virol, 2000, 81:2573-2604）。
【００１２】
野生型アデノウイルスゲノムと比較して、本発明のアデノウイルスベクターは、E1領域、具体的にはE1A領域のCR2から24塩基対、およびE3領域からgp19および6.7Kを欠く。本発明の好ましい実施態様では、部分領域E1およびE3に加えて、本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターはさらに、E2、E4および後期領域から成る群から選択される1つまたは2つ以上の領域を含む。本発明の好ましい実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターは以下の領域を含む：左ITR、部分的E1、pIX、pIVa2、E2、VA1、VA2、L1、L2、L3、L4、部分的E3、L5、E4および右ITR。前記領域はベクター内で任意の順序で存在できるが、本発明の好ましい実施態様では、前記領域は5'から3'方向に連続的順序で存在する。オープンリーディングフレーム（ORF）は、同じDNA鎖または別個のDNA鎖に存在しえる。本発明の好ましい実施態様では、E1領域はウイルスパッケージシグナルを含む。
本明細書で用いられるように、“アデノウイルス血清型5（Ad5）核酸骨格”という表現はAd5のゲノムまたは部分的ゲノムを指し、前記は、Ad5起源の部分的E1、pIX、pIVa2、E2、VA1、VA2、L1、L2、L3、L4、部分的E3、L5、E4から成る群から選択される1つまたはいくつかの領域を含む。本発明のある好ましいベクターはAd5の核酸骨格を含む。別の好ましいベクターでは、アデノウイルス核酸骨格は大半がAd5に由来し、Ad3の一部分（例えばキャプシド構造の一部分）と結合される。
【００１３】
本明細書で用いられるように、“部分的”領域という表現は、対応する野生型領域と比較して任意の部分を欠く領域を指す。“部分的E1”はD24を有するE1領域を指し、“部分的E3”はgp19k/6.7Kを欠くE3領域を指す。
本明細書で用いられるように、“VA1”および“VA2”という表現は、ウイルス結合RNA1および2を指し、前記はアデノウイルスによって転写されるが翻訳されない。VA1およびVA2は細胞の防御メカニズムと戦う役割を有する。
本明細書で用いられるように、“ウイルスパッケージシグナル”という表現はウイルスDNAの部分を指し、前記はATに富む一連の配列から成り、キャプシド被包化プロセスを支配する。
E1の24塩基対欠失（D24）はCR2ドメインに影響を与え、前記はRb腫瘍サプレッサー／細胞周期調節タンパク質の結合をもたらし、したがって合成期（すなわちDNA合成または複製期）の誘発を可能にする。pRbおよびE1A相互作用は、E1Aタンパク質の保存領域の121から127の8アミノ酸を必要とし（C Heise et al. 2000, Nature Med, 6:1134-1139）、前記は本発明では欠失している。本発明のベクターは、Heiseら（C Heise et al. 2000, Nature Med, 6:1134-1139）のベクターのアミノ酸122から129に対応するヌクレオチドの欠失を含む。D24を有するウイルスは、G1−Sチェックポイントを克服する能力が低下し、この相互作用が不要な細胞（例えばRb-p16経路に欠損がある腫瘍細胞）でのみ効率的に複製することが知られている（C Heise et al. 2000, Nature Med, 6:1134-1139；J Fueyo et al. Oncogene, 2000, 19:2-12）。
【００１４】
E3領域はin vitroのウイルス複製には必須ではないが、E3タンパク質は、宿主の免疫応答の調節、すなわち先天的および特異的免疫応答の両方の抑制に重要な役割を有する。E3のgp19k/6.7K欠失はアデノウイルスE3A領域の965塩基対の欠失を指す。得られたアデノウイルス構築物では、gp19kおよび6.7K遺伝子の両方が欠失する（A Kanerva et al. Gene Therapy, 2005, 12:87-94）。gp19k遺伝子生成物は、小胞体中の主要組織適合複合体I（MHC1）分子と結合してこれを隔離し、細胞傷害性Tリンパ球による感染細胞の認識を妨げることが知られている。多くの腫瘍はMHC1を欠いているので、gp19kの欠失はウイルスの腫瘍選択性を高める（ウイルスは野生型ウイルスよりも迅速に正常細胞から除去されるが、腫瘍細胞では相違がない）。6.7Kタンパク質は細胞表面で発現され、それらは、TNF関連アポトーシス誘発リガンド（TRAIL）レセプター2のダウンレギュレーションに関与する。
本発明では、GM-CSFトランスジーンは、E3プロモーター下のgp19k/6.7K欠失E3領域に配置される。これによってトランスジーンの発現は、ウイルスの複製およびそれに続くE3プロモーターの活性化を許容する腫瘍細胞に限定される。E3プロモーターは、当分野で公知の任意の外因性プロモーターおよび内因性プロモーターでもよい（好ましくは内因性プロモーターである）。本発明の好ましい実施態様では、GM-CSFをコードする核酸配列はウイルスE3プロモーターの制御下にある。
【００１５】
GM-CSFは、種々のメカニズム（ナチュラルキラー（NK）細胞の動員および抗原提示細胞（APC）の刺激を含む）を介して作用することによって免疫応答に関与する。続いてAPCはT細胞を動員し活性化し腫瘍に向かわせる。GM-CSFをコードするヌクレオチド配列は任意の動物（例えばヒト、サル、ラット、マウス、ハムスター、イヌまたはネコ）に由来しえるが、好ましくはGM-CSFはヒトの配列によってコードされる。GM-CSFをコードするヌクレオチド配列は、GM-CSFの作用を改善するために改変してもよいが、改変しなくてもよい（すなわち野生型）。本発明の好ましい実施態様では、GM-CSFをコードする核酸配列は野生型である。
本発明のベクターはまた、上記に述べたCR2およびE3の部分的欠失並びにGM-CSF配列の挿入以外の他の改変を含むことができる。本発明の好ましい実施態様では、Ad5ベクターの他の領域はいずれも野生型である。本発明の別の好ましい実施態様では、E4領域は野生型である。本発明の好ましい実施態様では、野生型領域はE1領域の上流に位置する。“上流”とは発現方向でE1領域の直前を指す。E1B領域はまた本発明のベクターで改変されてもよい。
外因性エレメントの挿入は標的細胞におけるベクターの作用を強化することができる。外因性組織特異的または腫瘍特異的プロモーターの使用は組換えアデノウイルスベクターでは一般的であり、本発明ではまたそれらを利用することができる。例えば、ウイルスの複製は、例えばプロモーターによって標的細胞に限定することができる。前記プロモーターにはCEA、SLP、Cox-2、ミドカイン、hTERT、hTERTの変種、E2F、E2Fの変種、CXCR4、SCCA2およびTTSが含まれるが、ただしこれらに限定されない。それらは通常E1A領域を制御するために付加されるが、前記に加えてまたは前記とは別に他の遺伝子（例えばE1BまたはE4）もまた調節できる。外因性隔離物質（すなわち非特異的エンハンサーに対する遮断物質）、左ITR、天然のE1Aプロモーターまたはクロマチンタンパク質もまた組換えアデノウイルスベクターに含ませることができる。任意の追加成分または改変を場合によって用いることができるが、本発明のベクターでは必須というわけではない。
【００１６】
ほとんどの成人はもっとも広範囲に用いられているアデノウイルス血清型Ad5に暴露されているので、したがって免疫系はそれらに対して迅速に中和抗体（Nab）生成することができる。実際、抗Ad5 NAbの広がりは50%に達しえる。NAbはアデノウイルスキャプシドの多数の免疫原性タンパク質の大半に対して誘発されえることが示されたが、他方でAd5の線維ノブにおける小さな変化でもキャプシド特異的NAbから逃れることが可能であることが示された。したがって、ノブの改変は、ヒトでのアデノウイルスの使用を介して遺伝子デリバリーを維持または増強させるために重要である。
さらにまた、Ad5は、線維のノブ部分を介してCARと称されるレセプターと結合し、このノブ部分または線維の改変は標的細胞への進入を改善しいくつかの癌では腫瘍溶解の強化を引き起こすことが知られている（T. Ranki et al. Int J Cancer, 2007, 121:165-174）。実際、キャプシド改変アデノウイルスは、癌細胞への遺伝子デリバリーの改善のために有益なツールである。
【００１７】
本発明のある実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターはキャプシドの改変を含む。本明細書で用いられる“キャプシド”はウイルスのタンパク質の殻を指し、前記はヘキソン、線維およびペントン土台タンパク質を含む。いずれのキャプシド改変も、すなわち当分野で公知のヘキソン、線維および／またはペントン土台タンパク質の改変（前記は腫瘍細胞へのウイルスのデリバリーを改善する）も本発明で利用することができる。改変は遺伝的改変でも物理的改変でもよく、前記改変には、リガンドの取り入れのための改変（リガンドは特異的な細胞レセプターを認識しおよび／または天然のレセプター結合を遮断する）、あるアデノウイルスベクターの線維またはノブドメインの他のアデノウイルスのノブによる置換（キメラ状態（chimerism））のための改変、および特異的な分子（例えばFGF2）を付加するための改変が含まれるが、ただしこれらに限定されない。したがって、キャプシド改変には、小ペプチドモチーフ、ペプチド、キメラ状態または変異線維（例えばノブ、テールまたはシャフト部分）、ヘキソンおよび／またはペントン土台への取り入れが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の好ましい実施態様では、キャプシド改変は、Ad5/3キメラ状態、インテグリン結合（RGD）領域および／または硫酸ヘパリン結合ポリリジン改変の線維への挿入である。本発明の具体的な実施態様では、キャプシド改変はAd5/3キメラ状態である。
本明細書で用いられるように、キャプシドの“Ad5/3キメラ状態”は、線維のノブ部分がAd血清型3に由来し線維の残りがAd血清型5に由来するキメラ状態である。
【００１８】
本明細書で用いられるように、“RGD領域”はアルギニン-グリシン-アスパラギン酸（RGD）モチーフを指し、前記はペプトン土台上に露出し、アデノウイルスの内在化を支援する細胞avインテグリンと相互作用する。本発明の好ましい実施態様では、キャプシド改変はRGD-4C改変である。“RGD-4C改変”は、線維ノブドメインのHIループへのインテグリン結合RGD-4Cモチーフの挿入を指す。4Cは4つのシステインを指し、前記はRGD-4Cで硫黄の架橋を形成する。RGD-4Cペプチドを含む線維をコードする組換えAd5線維遺伝子の構築は、例えばDmitrievらの論文（I Dmitriev et al. 1998, J Virol, 72:9706-9713）に詳細に記載されている。
本明細書で用いられるように、“硫酸ヘパリン結合ポリリジン改変”は、線維ノブのc-末端への7リジン鎖の付加を指す。
ベクターを利用することによって標的（例えば細胞）でトランスジーンを発現させるために発現カセットが用いられる。本明細書で用いられるように、“発現カセット”という表現は、cDNAまたは遺伝子をコードするDNAベクターまたはヌクレオチド配列を含むその部分、および前記cDNAまたは遺伝子の発現を制御および／または調節するヌクレオチド配列を指す。類似のまたは異なる発現カセットを1つのベクターにまたはいくつかの異なるベクターに挿入することができる。本発明のAd5ベクターはいくつかの発現カセットまたは1つの発現カセットを含むことができる。しかしながら、ただ1つの発現カセットが適切である。本発明の好ましい実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターは少なくとも1つの発現カセットを含む。本発明の好ましい実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターはただ1つの発現カセットを含む。
【００１９】
本発明のアデノウイルスベクターを含む細胞は、任意の細胞、例えば真核細胞、細菌細胞、動物細胞、ヒト細胞、マウス細胞などである。細胞は、in vitro細胞、ex vivo細胞またはin vivo細胞でもよい。例えば、細胞はアデノウイルスベクターをin vitro、ex vivoまたはin vivoで生成するために用いることができる。または細胞は標的（例えば腫瘍細胞）でもよく、アデノウイルスベクターが前記に感染している。
細胞でGM-CSFを生成する方法では、本発明のベクターを含む担体が細胞にもたらされ、さらにGM-CSF遺伝子が発現され、タンパク質が翻訳され、パラクリン的態様で分泌される。“担体”は、任意のウイルスベクター、プラスミドまたは他のツール、例えば粒子（前記は本発明のベクターを標的細胞にデリバ−することができる）でもよい。当分野で公知の任意の一般的方法を用いてベクターを細胞にデリバ−することができる。
本発明によって腫瘍特異的免疫応答を対象者で高めることができる。GM-CSF発現の結果として、細胞傷害性T細胞および／またはナチュラルキラー細胞を刺激し、生成し、標的に向かわせることができる。本発明の好ましい実施態様では、ナチュラルキラーおよび／または細胞傷害性T細胞の量が標的細胞または組織で増加する。本発明の効果を追跡または調査するために、免疫応答の種々のマーカー（例えば炎症マーカー）を測定することができる。もっとも一般的なマーカーには、前炎症性サイトカインの増加、腫瘍またはアデノウイルス特異的細胞傷害性T細胞、抗原提示細胞の動員および活性化、または局所リンパ節のサイズの増加が含まれるが、ただしこれらに限定されない。これらのマーカーのレベルは当分野で一般的な任意の方法にしたがって調べることができる。これらの方法には、抗体、プローブ、プライマーなどを利用する方法（例えばELISPOTアッセイ、テトラマー分析、ペンタマー分析、および血中または腫瘍内の種々の細胞タイプの分析）が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【００２０】
癌：
本発明の組換えAd5ベクターは、細胞（Rb経路（具体的にはRb-p16経路）に欠損を有する）での複製能力のために構築された。これらの欠損細胞には動物およびヒトの全ての腫瘍細胞が含まれる（CJ Sherr 1996, Science 274:1672-1677）。本発明の好ましい実施態様では、ベクターはRb経路に欠損を有する細胞で選択的に複製することができる。本明細書で用いられる“Rb経路の欠損”は、経路の任意の遺伝子またはタンパク質における変異および／または後成的変化を指す。これらの欠損のために、腫瘍細胞はE2Fを過剰発現し、したがって効率的な複製のために通常要求されるE1A CR2によるRbの結合が不要である。
任意の癌または腫瘍（悪性および良性腫瘍とともに原発腫瘍および転移を含む）が遺伝子療法の標的となりえる。本発明の具体的な実施態様では、癌は任意の固形腫瘍である。本発明の好ましい実施態様では、癌は以下から成る群から選択される：鼻咽頭癌、滑膜癌、肝細胞癌、腎癌、結合組織の癌、メラノーマ、肺癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、脳の癌、咽喉癌、口内癌、肝癌、骨の癌、膵臓癌、絨毛癌、ガストリノーマ、クロム親和性細胞腫、プロラクチノーマ、T細胞白血病／リンパ腫、神経腫、フォン・ヒッペル-リンダウ病、ゾリンジャー-エリソン症候群、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、尿管癌、脳の癌、稀突起神経膠腫、神経芽細胞腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、骨の癌、骨軟骨腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未知の原発癌、類癌、胃腸管の類癌、線維肉腫、胸部癌、パジェット病、子宮頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、食道癌、胆嚢癌、頭部の癌、眼の癌、首の癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、肝臓癌、カポジ肉腫、前立腺癌、肺癌、精巣癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、口内癌、皮膚癌、中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、内分泌系膵臓癌、グルカゴノーマ、膵臓癌、上皮小体癌、陰茎癌、下垂体癌、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、小腸癌、胃癌、胸腺癌、甲状腺癌、栄養膜の癌、胞状奇胎、子宮癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、聴覚神経腫、菌状息肉腫、インスリノーマ、類癌症候群、ソマトスタチノーマ、歯肉癌、心臓の癌、口唇癌、髄膜癌、口の癌、神経の癌、口蓋癌、耳下腺癌、腹膜癌、咽頭癌、胸膜癌、唾液腺癌、舌癌、扁桃癌。
【００２１】
医薬組成物：
本発明の医薬組成物は少なくとも1つのタイプの本発明のベクターを含む。さらにまた、組成物は少なくとも2つ、3つまたは4つの本発明の異なるベクターを含むことができる。本発明のベクターに加えて、医薬組成物は、また任意の他のベクター、例えば他のアデノウイルスベクター、他の治療に有効な薬剤、任意の他の薬剤、例えば医薬的に許容できる担体、緩衝剤、賦形剤、アジュバント、防腐剤、充填剤、安定化剤または膨張剤、および／または対応する製品で通常的に見出される任意の成分を含むことができる。
医薬組成物は投与に適した任意の形態、例えば固体、半固体、または液体形態でありえる。処方は、溶液、乳液、懸濁液、錠剤、ペレットおよびカプセル（ただし前記に限定されない）から成る群から選択できる。
本発明の好ましい実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物はin situ癌ワクチンとして機能する。本明細書で用いられる“in situ癌ワクチン”は、腫瘍細胞を殺滅しさらにまた腫瘍細胞に対する免疫応答を高める癌ワクチンを指す。ウイルスの複製は免疫系に対する極めて危険な信号であり（＝TH1型応答に必要）、したがってAPCのGM-CSF媒介成熟および活性化並びにNK細胞の動員に対する強力な相乗刺激現象として機能する。腫瘍細胞溶解はまた腫瘍フラグメントおよびエピトープのAPCへの提示に役立ち、さらにまた相乗刺激は炎症によって引き起こされる。したがってエピトープ非依存性（すなわちHLA拘束性ではない）応答が、それぞれの腫瘍に対応して引き起こされ、したがってin situで生じる。腫瘍特異的免疫応答は、標的細胞とともに周辺細胞（例えば標的組織）で活性化される。
ベクターの有効用量は少なくとも、治療を要する対象者、腫瘍のタイプ、腫瘍の場所、腫瘍の時期により左右される。用量は、例えば約10e8ウイルス粒子（VP）から約10e14 VP、好ましくは約5ｘ10e9 VPから約10e13 VP、より好ましくは約8ｘ10e9 VPから約10e12 VPで変動しえる。本発明のある具体的な実施態様では、用量は約5ｘ10e10−5ｘ10e11 VPの範囲である。
医薬組成物は、当分野で公知の一般的な任意のプロセスによって製造することができる。例えば以下のいずれかのプロセスを用いることができる：バッチ、材料供給式バッチおよび灌流培養態様、カラムクロマトグラフィー精製、CsClグラディエント精製および低剪断力細胞保持装置（low-shear cell retention device）による灌流態様。
【００２２】
投与：
本発明のベクターまたは医薬組成物は、植物、動物およびヒトから成る群から選択される任意の真核細胞性対象生物に投与することができる。本発明の好ましい実施態様では、対象生物はヒトまたは動物である。動物はペット、家畜及び生産性動物から成る群から選択できる。
通常的ないずれの方法もベクターまたは組成物の対象者への投与に用いることができる。投与経路は、組成物の処方または形態、疾患、腫瘍の場所、共存症および他の因子に左右される。本発明の好ましい実施態様では、投与は、腫瘍内、筋肉内、動脈内、静脈内、胸膜内、嚢内、空洞内もしくは腹腔内注射、または経口投与により実施される。
本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターのただ1回の投与が治療効果を有することがありえる。しかしながら、本発明の好ましい実施態様では、腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物は治療期間中に数回投与される。腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物は、最初の2週間、4週間、毎月、または治療期間中に、例えば1回から10回投与することができる。本発明のある実施態様では、投与は、最初の2週間に3から7回、続いて4週間さらに続いて毎月同様に実施される。本発明の具体的な実施態様では、投与は最初の2週間に4回、続いて4週間さらに続いて毎月同様に実施される。治療期間の長さは変動し、例えば2から12カ月またはそれより長く継続させることができる。
対象者で中和抗体を回避するために、本発明のベクターを治療間で変更することができる。本発明の好ましい実施態様では、より早い時期の治療のベクターと比較して異なるキャプシド線維ノブを有する腫瘍溶解アデノウイルスベクターが対象者に投与される。本明細書で用いられる“キャプシド線維ノブ”は、線維タンパク質のノブ部分を指す（図1）。
本発明の遺伝子療法は単独で有効であるが、他の任意の治療方法（例えば伝統的な治療方法）とアデノウイルス遺伝子療法との併用は、いずれか一方のみよりも有効でありえる。例えば、併用療法の各薬剤は腫瘍組織で独立して作用することができ、アデノウイルスベクターは化学療法または放射線療法に対して細胞を感受性にすることができ、および／または化学療法薬剤は、ウイルス複製レベルを強化するか、または標的細胞のレセプターの状態を有効にすることができる。併用療法の薬剤は同時にまたは連続して投与することができる。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらに併存放射線療法の対象者への実施を含む。本発明のまた別の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらに、併存化学療法の対象者への実施を含む。本明細書で用いられる“併存”は、本発明の遺伝子療法の前、後または同時に実施される治療方法を指す。併存療法のための期間は数分から数週間の間で変動しえる。好ましくは、併存療法は数時間持続する。
併用療法に適した薬剤には、全トランスレチン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ジェムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキザリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびベノレルビンが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
本発明の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらにベラパミルまたは別のカルシウムチャネル遮断剤の対象者への投与を含む。“カルシウムチャネル遮断剤”は、カルシウムチャネルの伝導性を破壊する薬品類及び天然の物質を指し、前記はベラパミル、ジヒドロピリジン、ガロパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレンおよびフェンジリンから成る群から選択できる。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらに、自家融解誘発薬剤の対象者への投与を含む。自家融解は、リソソーム機構による細胞自体の成分の分解を含む異化作用プロセスを指す。“自家融解誘発薬剤”は自家融解を誘発することができる薬剤を指し、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、リチウム、タモキシフェン、クロロキン、バフィロマイシン、テムシロリムス、シロリムスおよびテモゾロミド（ただしこれらに限定されない）から成る群から選択できる。本発明の具体的な実施態様では、前記方法はさらに、対象者へのテモゾロミドの投与を含む。テロゾロミドは経口用テロゾロミドでもまたは静脈用テロゾロミドでもよい。
本発明のある実施態様では、前記方法または使用はさらに、化学療法または抗CD20療法または中和抗体遮断のための他のアプローチの実施を含む。“抗CD20療法”は、CD20陽性細胞を死滅させることができる薬剤を指し、前記薬剤はリツキシマブおよび他の抗CD20モノクローナル抗体から成る群から選択することができる。“中和抗体遮断のためのアプローチ”は、感染により通常生じる抗ウイルス抗体の生成を阻害することができる薬剤を指し、種々の化学療法剤、免疫調節物質、コルチコイドおよび他の薬剤から成る群から選択することができる。これらの物質は、シクロホスファミド、シクロスポリン、アザチオプリン、メチルプレニソロン、エトプシド、CD40L、CTLA4lg4、FK506（タクロリスムス）、IL-12、IFN-ガンマ、インターロイキン10、抗CD8、抗CD4抗体、脊髄離解および経口アデノウイルスタンパク質（ただしこれらに限定されない）から成る群から選択することができる。
【００２５】
本発明の腫瘍溶解アデノウイルスベクターは、腫瘍細胞のビリオン媒介腫瘍溶解を誘発し、腫瘍細胞に対するヒト免疫応答を活性化する。本発明の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらに、対象者で調節性T細胞をダウンレギュレートすることができる物質の投与を含む。“調節性T細胞をダウンレギュレートすることができる物質”は、T-サプレッサーまたは調節性T細胞と確認される細胞の量を減少させる物質を指す。これらの細胞は、以下の免疫表現型のマーカーの1つまたは多くを含むことが確認された：CD4+、CD25+、FoxP3+、CD127-およびGITR+。T-サプレッサーまたは調節性T細胞を減少させる物質は、抗CD25抗体または化学療法剤から成る群から選択することができる。
本発明の好ましい実施態様では、前記方法または使用はさらにシクロホスファミドの対象者への投与を含む。シクロホスファミドは一般的な化学療法剤であり、前記はまたいくつかの自己免疫疾患で用いられている。本発明では、シクロホスファミドは、ウイルス複製の強化のために、さらに腫瘍に対する免疫応答を強化させるNK細胞および細胞傷害性T細胞のGM-CSF誘発刺激作用の強化のために用いることができる。前記は、静脈内ボーラス投与として、または低用量の経口規則性投与として用いることができる。
本発明のいずれの方法または使用も、in vivo、ex vivoまたはin vitroでの方法または使用でありえる。
本発明を以下の実施例によって例示する。これら実施例はいずれの態様においても制限を意図するものではない。
【実施例１】
【００２６】
実施例1：3つのD24-GM-CSF型ウイルスのクローニング
−PCRによるhGM-CSFの増幅
−Sun/MunI部位の作出＝＞445bp（鋳型としてpORF-GM-CSF）
−PCR生成物およびpTHSNのSun/MunI消化
−粘着末端連結＝＞
−Pmel線状化pShuttle-D24＋pTG3602＝＞pAd5-D24
−Ad5-D24-GM-CSF（配列番号：8、ヌクレオチド563位−1524位にD24欠失を有するE1Aおよびヌクレオチド30490位−32236位に線維領域）
相同組換え：SrfI線状化pAd5-D24＋FspI線状化pTHSN-GM-CSF
＝＞pAd5-D24-GM-CSF
PacI線状化およびトランスフェクション＝＞Ad5-D24-GM-CSF
クローニングの全局面をPCRおよび多段制限消化により確認した。シャトルプラスミドpTHSN-GMCSFの配列を決定した。野生型E1が存在しないことはPCRにより確認した。E1領域、トランスジーンおよび線維は最終ウイルスの配列決定およびPCRによりチェックし、続いてこれらを製造のために無菌室に持ち込んだ。この目的のために、適切な緩衝溶液による一晩（ON）インキュベーションによりウイルスDNAを抽出し、さらにPCRの後で配列決定を実施し線維とともにGMCSF cDNAの完全性を分析した。ウイルス製造の全工程（トランスフェクションを含む）をA549細胞で実施し、以前に記載されたように野生型の組換えを避けた（A Kanerva et al. 2003, Mol Ther, 8:449-58；GJ Baeurschmitz et al. 2006, Mol Ther 14:164-74）。GM-CSFはE3プロモーター下（具体的には内因性ウイルスE3A遺伝子発現制御エレメント下）にある（これによって複製と密接に連動したトランスジーンの発現（感染後約8時間で開始）が得られる）。E3は6.7K/gp19Kの欠失を除いて完全である。
Ad5/3-D24-GM-CSF（配列番号：7）およびAd5-RGD-D24-GM-CSF（配列番号：9、ヌクレオチド580位−1541位にD24欠失を有するE1A領域、ヌクレオチド30514位−32286位に線維領域およびヌクレオチド32128位−32183位にRGD改変）を同一の態様で構築したが、ただし血清型3由来のノブまたはAd5線維HIループ中のRGD-4Cのどちらかの特色を有するレスキュープラスミドを用いたことを除く。Ad5-pK7-D24-GMCSF（配列番号：10、ヌクレオチド561位−1526位にD24欠失を有するE1A、ヌクレオチド30499位−32255位に線維領域およびヌクレオチド32247位−32378位にpK7改変）もまた同様に作製した（図2−4）。
Ad5/3-D24-GMCSFを以下のように構築した。Ad5/3luc1およびpAdEasy-1のBstXI消化8.9kbフラグメントの大腸菌（E. coli）での相同組換えによってキメラ5/3線維を含むpAdEasy-1由来プラスミド（pAdEasy5/3）を作製した。次に、E1Aに24bp欠失を含むシャトルベクター（pShuttle-D24）をPmeIで線状化しpAdEasy5/3と組み換えてpAd5/3-D24を得た。ヒトGMCSF遺伝子をE3領域に挿入するために、Ad5ゲノム由来のSpeIからNdeIのフラグメントをpGEM5Zf+（Promega, Madison, WI）のマルチクローニング部位に挿入することによってE3クローニングベクターを作製した。さらにpTHSNをSunI/MunIで消化しE3領域に965bp欠失（6.7Kおよびgp19Kが欠失）を作出した。ヒトGMCSFをコードする432bpのcDNA（Invitrogen, Carlsbad, CA）を、前記遺伝子にフランキングする特異的制限部位SunI/MunIを特色とするプライマーを用いて増幅し、続いてSunI/MunI消化pTHSNに挿入した（pTHSN-GMCSF）。大腸菌でFspI線状化pTHSN-GMCSFとSrfI線状化pAd5/3-D24を相同組換えしてpAd5/3-D24-GMCSFを作製した。FspI線状化pTHSN-GMCSFおよびSrfI線状化pAd5/3-D24、Ad5.3-D24-GMCSFウイルスゲノムは、PacI消化および増幅とレスキューのためにA549細胞にトランスフェクトすることにより放出させた（図13および14、配列番号：7）。
【実施例２】
【００２７】
実施例2：D24-GM-CSF型ウイルスのin vitro解析
D24-GM-CSF型ウイルスのin vitro有効性を、MTS細胞殺滅アッセイを利用することにより肺癌細胞（A549）、乳癌幹細胞由来エクスプラント細胞（JIMT-1）および乳癌細胞（MDA-MB-436）で調べた。MTSアッセイは、癌遺伝子療法の細胞生存率を判定するために公表文献ではこれまでのところ標準的な方法である。Ad5Luc1は複製欠損ウイルスであり、陰性コントロールとして機能する。Ad5wtは野生型Ad5ウイルスであり（Ad300wt株）、陽性コントロールとして用いられる。Ad5-d24-E3は同遺伝子系の24bp欠失をE1に有するが、E3は無傷である。VPはウイルス粒子を指す。
要約すれば、Ad5-D24-GMCSFは陽性コントロールと類似する腫瘍溶解活性をin vitroで有し、したがってトランスジーン生成はウイルスの腫瘍溶解能力を損なわない（図5a−c）。同様なデータがAd5/3-D24-GM-CSFおよびAd5-RGD-D24-GM-CSFについても示された（図5d）。
Ad5D24-GMCSFがトランスジーンを発現することができるか否かを試験するために、A549細胞株に1000VP/細胞を感染させ、時間の経過にしたがって培養液を収集した。培養液中のGMCSFの濃度をFACSARRAY（BD Biosciences, San Diego, CA USA）によって製造業者の指示に従い測定した（図6a）。前記の測定に加えて、我々はまた、ウイルス発現GMCSFがその生物学的活性を保持しているか否かを分析した。この目的のために、Ad5D24-GMCSFを以前に感染させたA549細胞から収集した培養液でTF1細胞株（その増殖および生存はヒトGMCSFに厳密に依存する）を処理した。TF1生存率をMTSアッセイによって時間の経過にしたがって判定した。本実験の結果は、ウイルス発現GMCSFは、そのような細胞株の増殖を刺激することができ、ヒト組換えGMCSF（Sigma）で処理した同じ細胞株との間で相違は認められないということであった（図6b）。
【実施例３】
【００２８】
実施例3：トランスダクションの処置前解析
I．Ad5Luc1による腫瘍細胞の感染：
腫瘍がAd5土台ウイルスに感染しえるか否かを確認するために、組織から採取した生検を均質化し、標準的な感染プロトコルにしたがって、ルシフェラーゼをコードするAd5Luc1を感染させた。簡単に記せば、ウェルに播種した細胞をPBSで2回洗浄し、ウイルスを融解し最少量の増殖培養液に再懸濁し、穏やかに細胞上に注いだ。感染を30分間進行させ、その後PBSで細胞を再度洗浄し、さらに適切な量の完全な増殖培養液を添加した。ルシフェラーゼの定量は24時間後に判定した。ほんの微量の組織しか得られず、したがって細胞数を算出できず、ウイルス量も組織量に対して標準化できなかったことに留意されたい。したがって、定量的な分析は実施できなかったが、定性的データによって患者O12およびC3で遺伝子の転移の成功が示された（図7a−b）。バックグラウンドのルシフェラーゼ値（約200 RLU）を差し引いた。
II．CARの免疫組織化学染色：
患者（Ad5-D24-GM-CSF処置のための患者）腫瘍の入手可能なアーカイブ標本を収集し、免疫組織化学によりCAR（アデノウイルス血清型5レセプター）発現について解析した。癌細胞の細胞質（M3）、空腸腺癌（C3）、膵臓癌（H7）、癌小葉浸潤（R8）、卵巣癌の肝臓転移（O12）および滑膜肉腫の肺臓転移のアデノウイルスレセプターCARの染色が図7cに示されている。
III．Ad5/3キャプシドに対する中和抗体力価：
293細胞を96ウェルプレートに1ｘ104細胞/ウェルで播種し一晩培養した。次の日、FCSを含まないDMEMで細胞を洗浄した。補体を不活化するために、ヒト血清サンプルを56℃で90分間インキュベートした。4倍希釈シリーズ（1：1から1：16384）を血清非含有DMEMで調製した（M Sarkioja et al. 2008, Gene Ther, 15(12):921-9）。Ad5/3Luc1を血清希釈と混合し、室温で30分インキュベートした。次に、トリプリケートの細胞を50μLの混合物中で100VP/細胞により感染させ、1時間後に10%のFCSを含む100μLの増殖培養液を添加した。感染から24時間後に、細胞を溶解し、TopCountルミノメーター（PerkinElmer, Waltham,MA）を用い、ルシフェラーゼ活性をルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Madison, WI）で測定した。ルシフェラーゼの読みをAd5/3luc1のみで達成された遺伝子移転に対してプロットし、Ad5/3-d24-GMCSFで処置した患者の血清中の中和抗体の影響を評価した。中和抗体力価は、80%を超える遺伝子転移を阻止した最大希釈度として決定した。
【実施例４】
【００２９】
実施例4： Ad5/3-D24-GM-CSF有効性の腹水および胸膜サンプルにおけるex vivo解析
新鮮な腹水／胸膜滲出液サンプルを4℃で一晩保存した。サンプルを50mLのファルコンチューブに分け、900rpm、8分、+4℃での遠心によって細胞を単離した。赤血球を溶解させるために、サンプルを25mLのACK溶解緩衝液（Invitorogen,Carlsbad,CA）を用い室温で5−10分インキュベートした。前記ファルコンに2%のDMEMを満たし、細胞を遠心した（900rpm、8分、+4℃）。2%DMEM-ファンギゾン中に100000細胞/mLの細胞懸濁物を調製した（50mLの2%DMEM＋200μLのファンギゾン（Fungizone, BMS, Espoo, Finland））。
ルシフェラーゼアッセイでは、トランスダクション有効性におけるキャプシド改変の影響を試験するために、2枚の24ウェルプレートに細胞を50000細胞/ウェルで播種した。24時間後に、トリプリケートの細胞にAd5luc1またはAd5/3luc1を2%DMEM中に500vp/細胞および5000vp/細胞の濃度で感染させた。ルシフェラーゼ発現を実施例3のIII（中和抗体力価の測定）と同様に解析した。
患者K75およびV136の腹水および胸膜サンプルの新鮮な処置前サンプルをそれぞれ解析し、両サンプルでAd5/3による高トランスダクションが観察された。
MTSアッセイでは、臨床サンプルにおけるAd5/3-d24-GMCSFの潜在能力を試験するために、細胞を2枚の96ウェルプレートに10000細胞/ウェルで播種した。24時間のインキュベーション後に細胞を感染させた。感染は2%DMEMで実施した。次の日10%DMEMを添加した。細胞を毎日チェックし、培養液を1日おきに交換した。測定前に、培養液を吸引し、100μLの新鮮な10%DMEMをピペットでウェルに添加した。20μLのMTSアッセイ緩衝液（Promega, Madison, WI）を添加し、細胞を1.5−4時間インキュベートした。マルチスキャンアセント（Multiscan Ascent）およびアセント（Ascent）ソフトウェアv2.6（Thermo Labsystems, Helsinki, Finland）を用いて、490nmで吸収を測定し、バックグラウンド吸収をサンプルの吸収から差し引いた。
V136およびM137の胸膜滲出液の処置前サンプルをAd5/3-d24-GMCSFの腫瘍溶解潜在能力について判定した。感染から6日後に、コントロールの非感染細胞よりもそれぞれ62%および29%少ない細胞（p＜0.001）が生存し、Ad5-d24-GMCSFは滲出液に存在する腫瘍細胞を死滅させることができることを示唆した。
処置後に得られたサンプル中のウイルスの存在を判定するために、赤血球溶解後に3mLの2%DMEMに細胞を再懸濁し、-80℃で4回凍結融解した。293細胞を96ウェルプレートに10000細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベートした。細胞を4000rpm、15分、+4℃で遠心し、上清を収集した。前記上清を用い293細胞を100μL/ウェルで感染させた。10日間インキュベートした後、細胞変性効果の有無についてウェルを判定した。
腫瘍でのAd5/3-d24-GMCSFの複製を判定するために、我々はまた、処置から7日後に患者O82から採取した腹水サンプルを解析した。その結果、70%の細胞が細胞変性効果を示し、一方、非感染コントロール細胞は同様な効果を示さなかった。
【実施例５】
【００３０】
実施例5：D24-GM-CSF型ウイルスの動物におけるin vivo解析
免疫適格性を有するシリアンハムスターでAd5-D24-GM-CSFのin vivo有効性を試験した（前記はヒトアデノウイルスの複製について半許容性である（マウスは非許容性である）（B Ying et al. 2009, Cancer Gene Ther, doi:10.1038/cgt.2009.6））。7*106 HapT1膵臓癌細胞を皮下に注射し、さらに0、2および4日目に、Ad5-D24-GM-CSFまたはAd5D24E3（GM-CSFを発現しない）の1*109 ウイルス粒子（VP）腫瘍内に注射した。擬似グループには同じ表示時期に同じ体積の増殖培養液を注射した。図8bは、Ad5-D24-GMCSFの腫瘍内注射はシリアンハムスターの血清中に高レベルのhGM-CSFを生じたことを示している。ヒトGM-CSFはシリアンハムスターで活性を有することが判明している（Cho, 2006, Exp Toxicl Pathol 57(4):321-8）。興味深いことに、擬似グループを除いて全動物が16日目まで腫瘍が存在しなかった（図8a）。さらに2週間腫瘍痕を詳しく検討して、腫瘍の再出現が生じえるか否かを判定した。しかしながら、32日目にこれらの動物で腫瘍の徴候は存在せず、実験の第一の部分を終了させ、擬似グループの動物を安楽死させた。この時点で、残りの処置動物をその上体の右側に同じ腫瘍の7*106 HapT1細胞で皮下注射によりチャレンジし、一方、左側に異なる腫瘍（1*106 HaK腫瘍）（前記に対して動物はナイーブである）でチャレンジした。時間の経過にしたがって腫瘍の増殖を測定し、図8c−dに示した。興味深いことに、以前にAd5D24GMCSFで処置された動物はHapT1腫瘍チャレンジを完全に拒絶したがHak腫瘍は正常に増殖し、一方、以前にAd5D24E3で処置した動物はそれぞれ無関係にHapT1およびHaK腫瘍を増殖させた（図8c−d）。
要約すれば、これらのデータは、免疫適格性を有する担癌動物でAd5-D24-GM-CSFは抗腫瘍活性を有し、さらに、前記は同じ腫瘍によるその後のチャレンジを拒絶しえる程度に腫瘍特異的免疫を誘引できることを示している。
【実施例６】
【００３１】
実施例6：D24-GM-CSF型ウイルスのヒト患者におけるin vivo解析
I．患者：
進行性難知性の固形腫瘍をもつ癌患者を政府承認の特別処置プロトコルに登録した。Ad5-D24-GM-CSFを投与される患者の情報は表1に列挙されている。
標準的治療に耐性を示す進行性固形腫瘍をもつ患者（表6）に静脈内および腫瘍内Ad5/3-d24-GMCSF一巡処置を実施した（表7）。癌腫症または胸膜転移の症例で腫瘍内注射をそれぞれ腹腔内または胸膜内で実施した。包含基準は、通常の治療法に対して耐性を示す固形腫瘍であること、WHO症状スコアは3または3未満であること、および主要器官の機能不全がないことであった。排除基準は、器官移植、HIV、腫瘍溶解ウイルス治療を妨げる重篤な心脈管系、代謝系もしくは肺の異常または他の症状、所見または疾患であった。書面によるインフォームドコンセントを入手し、処置は、グッド・クリニカル・プラクティスおよびヘルシンキ宣言を順守して実施した。
【００３２】
II．GM-CSFをコードするアデノウイルスベクターによる処置：
ａ）Ad5-D24-GM-CSFの、Ad5/3-D24-GM-CSFまたはAd5-RGD-D24-GM-CSF処置
続いて臨床等級のAd5-D24-GM-CSF、Ad5/3-D24-GM-CSFまたはAd5-RGD-D24-GM-CSFを製造し、患者の治療を開始した。この“フェース0”特別使用プログラムは、HUCH外科手術倫理委員会で検討された。このプログラムはまたFinOHTA（national evaluation of medical technologies）およびフィンランド医学会倫理評議会（Ethics Negotiation Board of the Finnish Medical Association）でも検討された。法的側面は、社会保険省（Ministry of Social Affairs and Health）、医学庁（National Agency of Medicines）、フィンランド医学会法律評議会、医療庁（National authority for Medical affairs）、および社会保険内閣評議会（Parliamentary Board of Social Affairs and Health）によりチェックされた。
患者は0日目に一巡の処置を施された。ウイルス投与は超音波誘導腫瘍内注射によって実施し、約1/5の用量を静脈内に投与した。8ｘ1010VPの開始用量は他の研究者が報告した安全性の結果を基準にして選択した。
ウイルスは投与時に適切な条件下で無菌的食塩水溶液にて希釈した。ウイルスを投与した後、全ての患者を病院内で一晩、その後4週間は外来患者としてモニターした。身体的評価および病歴は各診察時に実施し、臨床的に関連する検査室値を追跡した。処置の副作用を記録し、副作用に関する通常用語法（Common Terminology for Adverse Events）v3.0（CTCAE）にしたがってスコアを付けた。
多くの癌患者が疾患による症状を有するので、既存の症状はそれらが悪化しないかぎりスコアを付けなかった。しかしながら、症状がより重篤になった場合（例えば処置前の等級1が処置後に等級2に変化した場合には等級2とスコアを付けた。GMCSFおよび他の4つのサイトカイン（IL-6、IL-8、IL-10およびTNF-アルファ）の血清レベルを、BDサイトメータービーズアッセイ（CBA）のヒト可溶性タンパク質フレックスセット（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, US）によって解析した。腫瘍サイズはコントラスト強化コンピュータ断層撮影（CT）スキャンによって判定した。最大腫瘍直径を入手した。固形腫瘍の応答評価基準（RECIST1.1）を全体的症状（注射および非注射病巣を含む）に適用した。これらの基準は以下のとおりである：部分的応答PR（腫瘍の直径の合計で30%を超える減少）、安定的症状SD（減少も増加も無し）、進行性症状PD（20%を超える増加）。PRを満たさない明白な腫瘍の減少はマイナー応答（MR）としてスコアを付けた。基準時に上昇したときは、血清の腫瘍マーカーもまた判定し、同じパーセンテージを用いた。
処置の前後に分析のための血液サンプルを収集した。表1にAd5-D24-GM-CSFで処置した患者の血清中のウイルスの負荷が要約されている。定量的PCR（qPCR）を前記分析のために用いた（方法の説明にはセクションIIIを参照されたい）。
表2、3および4は、Ad5-D24-GM-CSFの処置の間および処置後に報告された全ての副作用の要旨である。全ての副作用を副作用に関する通常用語法v3.0（CTCAE）にしたがって等級付けした。注目すべきは、患者はいずれも等級1および／または2のインフルエンザ様症状を提示したが、2つの等級3の症状が観察されたことである。前記は以前に便秘で苦しんでいた卵巣癌患者の便秘の1例および等級3の低ナトリウム血症の1例である。
表5では、RECIST基準にしたがってAd5-D24-GM-CSFの有効性評価が記録されている（P Therasse et al. 2000, J Natl Cancer Inst 92:205-16）。興味深いことに、14人の解析可能な患者で2つの完全な応答（CR）および5つの安定的症状（SD）が50%の臨床的有益率で観察された。
【００３３】
ｂ）癌患者におけるAd5/3-d24-GMCSFの安全性
治療に対しては用いた最高用量（4ｘ1011VP/患者）まで十分な寛容性が得られた。等級4−5の副作用は認められなかった。等級1−2のインフルエンザ様症状は一般的であり、22人中19人、17人および8人の患者がそれぞれ発熱、倦怠または上気道症状を示した。注射部位の痛み（6人の患者）、腹痛（10人）および吐き気（9人）もまた同様に一般的な等級1−2の副作用であった（表8）。無症候性で自己限定性の等級3の血液学的副作用が以下のように4人の患者で観察された：貧血（基準時で等級2）、好中球減少症、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ上昇および低ナトリウム血症。唯一の非血液学的等級3の副作用は胆嚢症で、膵臓癌患者H83で処置から3週間後に観察された。前記患者はまた、等級3のアラニンアミノトランスフェラーゼおよびビリルビン上昇を示した。総合すれば、これらの症状は腫瘍媒介性胆管圧迫を示唆している。これが処置によって媒介された炎症性腫脹か疾患の進行によって引き起こされた腫瘍増殖かは不明である。
【００３４】
III．血液からウイルスの検出：
Ad5-D24-GM-CSFまたはAd5/3-D24-GM-CSF処置患者から血清サンプルを収集し（実施例6、I参照）、通常のPCRをTakayamaらの論文（Takayama et al. 2007, J Med Virol 79:278-284）によるプライマーおよび条件で実施した。簡単に記せば、3μgの担体DNA（ポリデオキシアデニル酸；Roshe, Mannheim, Germany）を400μLの血清に添加し、さらにQIAamp DNAミニキットを用いて全DNAを抽出した。抽出DNAを60μLのヌクレアーゼフリー水に溶出させ、DNA濃度を分光光度計で測定した。PCR増幅は、24bp欠失にフランキングしたE1A領域を標的とするプライマーおよびプローブに依った（フォワードプライマー5'-TCCGGTTTCTATGCCAAACCT-3'（配列番号：1）、リバースプライマー5'- TCCTCCGGTGATAATGACAAGA-3'（配列番号：2）およびプローブonco5'FAM-TGATCGATCCACCCAGTGA-3'MGBNFQ（配列番号：3））。さらにまた、24bp領域に含まれる配列に相補的であって欠失を標的とするプローブを用いて、野生型アデノウイルス感染の有無についてサンプルを調べた（プローブ5'VIC-TACCTGCCACGAGGCT-3'MGBNFQ （配列番号：））。
各々25μLの反応のためのリアルタイムPCR条件は以下の通りであった：2X LightCycler480プローブマスターミックス（Roche, Mannheim, Germany）、各フォワードおよびリバースプライマー800nM、各プローブ200nM、および抽出DNA250ng。PCR反応はLightCycler（Roche, Mannheim, Germany）で以下のサイクリング条件下で実施した：95℃で10分；95℃で10秒、62℃で30秒および72℃で20秒の50サイクル；および40℃10分。全サンプルをデュープリケートで調べた。TaqMan外因性内部陽性コントロール試薬（Applied Biosystems）をおなじPCR試験に用い、PCR阻害物質の有無について各サンプルを検査した。
回帰標準曲線は、正常なヒト血清によるAd5/3-D24-Cox2Lの連続希釈（1x108−10vp/mL）から抽出したDNAを用いて作成した。アッセイの検出限界および定量限界は500vp/mL血清であった。
陽性サンプルは以下を用いたリアルタイムPCRによって確認された：LightCycler480 SYBR Green Iマスターミックス（Roche, Mannheim, Germany）およびアデノウイルスおよびGM-CSF特異的プライマー（フォワードプライマー5'-AAACACCACCCTCCTTACCTG-3'（配列番号：5）およびリバースプライマー5'-TCATTCATCTCAGCAGCAGTG-3'（配列番号：6））。
【００３５】
IV．処置後の血清におけるAd5/3-d24-GMCSFの存在：
全患者がAd5/3-d24-GMCSFによる処置の前にはAd5/3-d24-GMCSFに対して陰性であった。１日目に、17/19の患者が測定可能なレベルのウイルスゲノムを血清中に有し、最高力価は2061VP/mL血清であった。3−7日目に採取したサンプルでは、12/15の患者が陽性で、最高力価は3.36x105 VP/mL血清であった。陽性サンプルは処置後58日目まで観察された。
V．処置後の血清におけるGMCSFおよび中和抗体力価：
Ad5/3-d24-GMCSFの処置後にGMCSFの全身レベルに顕著な変化はなく、このことは、全白血球数レベルで顕著な影響が見られなかったことと良好に対応した。このことは、一般にGMCSFの生成は腫瘍内のウイルス複製局所部位に限定されることを示唆している。ある患者（S70）では、白血球数の一過性上昇を伴う血清GMCSFの一過性増加が4日目に観察された。これらは効率的なウイルス複製と関係があるかもしれない。なぜならば同時に患者は発熱し血清中に3.36ｘ105 VP/mLのウイルスが存在したからである（表9）。この患者は経過観察中に重篤な副作用を全く示さなかった。しかしながら、処置後CTスキャンによれば抗腫瘍活性（SD）が示唆され、患者は処置後4週間の間以前より体調も良く持続的な胸部痛も消えていた。この患者の血液で測定された最高のGMCSF濃度は115pg/mLであり、前記値はヒトのGMCSF有害レベルよりほぼ10倍低い。
基準時には、4/15の患者がAd5/3に対する中和抗体について完全に陰性であった。別の2人の患者はほとんど検出できない力価を有し（1−4）、一方8人の患者は低い中和力価を有していた（16−64）。いずれの患者も基準時にAd5/3に対し中等度または高い中和力価をもたなかった。処置後、力価は全ての患者で増加した（p＜0.005）（表9）。中和抗体力価とウイルス用量、抗腫瘍活性または毒性との間に明瞭な相関性は認められなかった。興味深いことに、血清中のウイルス負荷に関して、2人の患者（Y62およびO79）は基準時に中和抗体が陽性で、さらに2−4週間の間高力価を示していたが、それでもなお血清中に存在する測定可能なウイルス負荷を有していた（それぞれ少なくとも28日および58日）（表9）このことは、高い抗体力価でさえ腫瘍内のウイルス複製を妨げることはできないことを示している。興味深いことに、抗体力価は全ての患者で最高に達することはなかった。例えば、S70、X122およびH83は1週目の間に大量の循環ウイルスを有していたが、それらの抗体力価はゆっくりと上昇した。
【００３６】
VI．分化腫瘍細胞の殺滅：
Ad5-D24-GM-CSF処置前および処置後の卵巣癌罹患患者および中皮腫罹患患者（表１参照）のCTスキャンは図9a−bに示されている。
VII．Ad5/3-D24-GMCSFの有効性：
全ての患者が処置前に進行性腫瘍を有していた。12人の患者がRECIST1.1にしたがい放射線医学に関する成果ついて評価することができた。2人の患者がマイナー応答を示し、6人の患者が症状安定を示し、4人の患者が症状進行（PD）を示した。したがって、放射線医学に関する臨床成果率は64%であった。特記すれば、急激に増殖するH96の膵臓腫瘍は増殖を停止したが、転移性病巣が肺に出現し、したがってスコアはPDとなった。同様に、患者O129は、注射を受けた腫瘍は6%縮小を示したが新規な転移を示した。患者V136（2つの転移癌を有する）では、注射を受けていない肝臓病巣は消失したが、他方の腫瘍はSDを維持した。
腫瘍マーカーに関しては（基準時にマーカー上昇を示した患者について判定）、2/6の患者がある程度のマーカー低下を示し、4/6がマーカーレベルの上昇を示した（表9）。処置後の患者の全体的生存は図14に示されている。
抗腫瘍活性の客観的測定に加えて、我々はまたいくつかの症例で臨床的および／または主観的成果を観察した（表9）。これらには、患者の幸福度が改善されているか、触診可能な腫瘍が軟らかくなっているかおよび／または小さくなっているのが感じられるか、および／または腫瘍により生じた症状が緩和されたかが含まれる。重要なことには、2人の患者（以前には腹水および／または胸膜滲出液の急速な蓄積に苦しんだ）が、ウイルス処置後にそれらの蓄積の明白な減少を示し、この作用は両症例で数カ月持続した。
全体として、抗腫瘍有効性の徴候が13/21（62%）の患者で観察された。
【００３７】
VIII．処置の血液学的効果：
白血球、赤血球、Hb、血小板、ビリルビン、INR、ALT、AST、ALP、クレアチニン、K、Na、CRP、CA19-9、GT、フィブリンD-ダイマーおよびCEAをAd5/3-D24-GM-CSF処置後に調べた（表3−4）。
IX．ウイルスに対する免疫応答：
ａ）IL-6、IL-10、TNF-αおよびIL-8
アデノウイルス遺伝子療法の潜在的な1つの欠点はウイルス成分によるその早期毒性である（前記ウイルス成分は免疫原性を有し、敗血症様ショックさらには死に至らしめる能力を有する（Brunetti-Pierri et al. 2004, Hum Gene Ther, 15:35-46；Raper et al. 2003, Mol Gen Metab, 80:148-158）。したがって、後に器官不全を引き起こしえるサイトカインストームの徴候をモニターすることは極めて重要である。この目的のために、処置後まもなく表示の時点で血液を患者から採取し、前炎症性サイトカインを論文（V Cerullo et al. 2007, Mol Ther, 15:378-85）に記載されたようにFACSARRAYによって解析した。Ad5-D24-GM-CSFで処置した患者で顕著な変化は認められず、固有の早期毒性は存在しないことが示された。
Ad5/3-D24-GM-CSFに関連する固有の早期毒性の欠如の結果については表10を参照されたい。
【００３８】
ｂ）腫瘍に対する細胞傷害性T細胞の誘発および腫瘍エピトープに対する特異的免疫
腫瘍溶解による細胞死は、腫瘍細胞を認識しこれを殺滅する能力を免疫系に獲得させる。このことは潜在的には腫瘍の根絶にとって有益であり、治癒を促進することができる。アデノウイルスは投与後比較的短時間に身体から除去される。したがって、免疫系を刺激し特異的腫瘍抗原を認識する能力をもち、治療が患者にとって有益な効果を持続させることができるということはもっとも重要になる。さらにまた、抗体の存在下ではウイルスは中和され、転移に感染するその能力を失わせることができる。しかしながら、腫瘍に対して誘発されたエフェクターT細胞またはNK細胞は自由に循環し、注射を受けた腫瘍から遠く離れた転移を最終的に死滅させる。GMCSF発現アデノウイルスがアデノウイルス特異的および腫瘍特異的免疫を誘引することができるか否かを明らかにするために、処置患者から収集したPBMCをINF-ガンマELISPOTによって解析した。このELISPOTは、患者が受けているいずれの種類の処置（Proimmune）に関する情報も提供されていない外部の協力者によって盲検的態様で実施された。図10a−dはそのような解析の結果を示している。同一患者では、T細胞が腫瘍抗原（サービビン）またはアデノウイルス（ペントン）のどちらかに由来するペプチドプールで刺激されたとき、これらの細胞は活性化され、したがってIFN-ガンマを生成することが明らかである（IFN-ガンマは刺激されたT細胞の特異的活性化マーカーである）。
図11はアデノウイルスヘキソン特異的T細胞の誘発を示す。Ad5-D24-GMCSFで処置した患者から採集した白血球をCD3、CD8およびヘキソン特異的テトラマー抗体で染色し、処置前および処置後にフローサイトメトリーで解析した。処置によってヘキソン特異的細胞傷害性T細胞は0.21から2.72%に増加した。
ｃ）調節性T細胞の減少
以前のデータは、規則正しいシクロホスファミドの投与は調節性T細胞（T-Reg）を実験動物で減少させることを示した。
このアプローチを、Ad5-D24-GM-CSF処置の前と後にシクロホスファミドの規則正しい投与を受けた患者で利用し、これらの患者から採集したPBMCでT-reg解析を実施した。図12に示した例では患者R73の例が示されてあり、この例は、循環T-regの減少が示されている。全PBMCを患者から採集し、適切な培養液中で凍結した。解析時に、全てのサンプルを融解して最初にCD4およびCD127抗体で染色し、次に細胞を透過性にして転写因子Foxp3のために染色した。CD4について陽性でCD127について陰性であるが、Foxp3が高い細胞は、有効なT調節性細胞（T-reg）と考えられる（図12）。
【実施例７】
【００３９】
実施例7：統計解析
2-テールスチューデントｔ検定を用いて、ルシフェラーゼ活性並びに処置前および処置後の中和抗体力価、サイトカインレベル並びにGM-CSF濃度を比較した。生存データはKaplan-Meier解析により処理した。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
【表２】
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【００４２】
【表３】
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【００４３】
【表４】
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【００４４】
【表５】
0006280084.tif 000006
【００４５】
【表６】
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【００４６】
【表７−１】
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【００４７】
【表７−２】
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【００４８】
【表７−３】
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【００４９】
【表８】
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【００５０】
【表９】
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【００５１】
【表１０】
0006280084.tif 000013
【００５２】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕アデノウイルス血清型5（Ad5）核酸骨格、E1のRb結合定常領域2の24bp欠失（D24）、およびE3領域の欠失gp19k/6.7Kの代わりに顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）をコードする核酸配列を含む腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔２〕E2、E4および後期領域から成る群から選択される1つまたは2つ以上の領域をさらに含む、前記〔1〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔３〕以下の領域：左ITR、部分的E1、pIX、pIVa2、E2、VA1、VA2、L1、L2、L3、L4、部分的E3、L5、E4および右ITRを含む、前記〔1〕または〔2〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔４〕前記領域が5'から3'方向に連続的順序で存在する、前記〔3〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔５〕野生型領域がE1領域の上流に位置する、前記〔1〕から〔4〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔６〕E1領域がウイルスパッケージシグナルを含む、前記〔1〕から〔5〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔７〕GM-CSFをコードする核酸配列がウイルスE3プロモーターの制御下にある、前記〔1〕から〔6〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔８〕GM-CSFをコードする核酸配列が野生型である、前記〔1〕から〔7〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔９〕E4領域が野生型である、前記〔1〕から〔8〕項のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１０〕キャプシドの改変を含む、前記〔1〕から〔9〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１１〕キャプシド改変が、Ad5/3キメラ状態、インテグリン結合（RGD）領域および／または硫酸ヘパリン結合ポリリジン改変の線維への挿入である、前記〔10〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１２〕キャプシド改変がRGD-4C改変である、前記〔10〕または〔11〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１３〕少なくとも1つの発現カセットを含む、前記〔1〕から〔12〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１４〕ただ1つの発現カセットを含む、前記〔1〕から〔13〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１５〕ベクターが、Rb-経路に欠損を有する細胞で選択的に複製することができる、前記〔1〕から〔14〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクター。
〔１６〕前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターを含む細胞。
〔１７〕前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターを含む医薬組成物。
〔１８〕in situ癌ワクチンとして機能する、前記〔1〕から〔17〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物。
〔１９〕対象者で癌を治療するための医薬の製造における、前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載のアデノウイルスベクターの使用。
〔２０〕対象者で癌を治療する方法であって、前記方法が、前記〔1〕から〔15〕又は〔17〕のいずれか1項に記載のベクターまたは医薬組成物を対象者に投与する工程を含む、前記癌の治療方法。
〔２１〕癌が以下から成る群から選択される、前記〔19〕から〔20〕に記載の使用または方法：鼻咽頭癌、滑膜癌、肝細胞癌、腎癌、結合組織の癌、メラノーマ、肺癌、腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、脳の癌、咽喉癌、口内癌、肝癌、骨の癌、膵臓癌、絨毛癌、ガストリノーマ、クロム親和性細胞腫、プロラクチノーマ、T細胞白血病／リンパ腫、神経腫、フォン・ヒッペル-リンダウ病、ゾリンジャー-エリソン症候群、副腎癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、尿管癌、脳の癌、稀突起神経膠腫、神経芽細胞腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、骨の癌、骨軟骨腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未知の原発癌、類癌、胃腸管の類癌、線維肉腫、胸部癌、パジェット病、子宮頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、食道癌、胆嚢癌、頭部の癌、眼の癌、首の癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、肝臓癌、カポジ肉腫、前立腺癌、肺癌、精巣癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、口内癌、皮膚癌、中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、内分泌系膵臓癌、グルカゴノーマ、膵臓癌、上皮小体癌、陰茎癌、下垂体癌、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、小腸癌、胃癌、胸腺癌、甲状腺癌、栄養膜の癌、胞状奇胎、子宮癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、聴覚神経腫、菌状息肉腫、インスリノーマ、類癌症候群、ソマトスタチノーマ、歯肉癌、心臓の癌、口唇癌、髄膜癌、口の癌、神経の癌、口蓋癌、耳下腺癌、腹膜癌、咽頭癌、胸膜癌、唾液腺癌、舌癌、扁桃癌。
〔２２〕対象者がヒトまたは動物である、前記〔19〕から〔21〕に記載の使用または方法。
〔２３〕投与が、腫瘍内、筋肉内、動脈内、静脈内、胸膜内、嚢内、腔内または腹膜内注射または経口投与により実施される、前記〔19〕から〔22〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２４〕腫瘍溶解アデノウイルスベクターまたは医薬組成物が治療期間中に数回投与される、前記〔19〕から〔23〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２５〕より早い時期の治療のベクターと比較して異なるキャプシド線維ノブを有する腫瘍溶解アデノウイルスベクターが対象者に投与される、前記〔19〕から〔24〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２６〕前記方法がさらに対象者への放射線療法の同時実施を含む、前記〔19〕から〔25〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２７〕前記方法がさらに対象者への化学療法の同時実施を含む、前記〔19〕から〔26〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２８〕前記方法がさらに対象者へのベラパミルまたは別のカルシウムチャネル遮断物質の投与を含む、前記〔19〕から〔27〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔２９〕前記方法がさらに対象者への自家融解誘発物質の投与を含む、前記〔19〕から〔28〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔３０〕前記方法がさらに対象者へのテモゾロミドの投与を含む、前記〔19〕から〔29〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔３１〕前記方法がさらに、対象者への化学療法もしくは抗CD20療法、または中和抗体阻止のための他のアプローチの実施を含む、前記〔19〕から〔30〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔３２〕前記方法がさらに、対象者で調節性T細胞をダウンレギュレートすることができる物質の投与を含む、前記〔19〕から〔31〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔３３〕前記方法がさらに対象者へのシクロホスファミドの投与を含む、前記〔19〕から〔32〕のいずれか1項に記載の使用または方法。
〔３４〕細胞でGM-CSFを生成する方法であって、前記方法が、
a）前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを含む担体を細胞にもたらす工程、および
b）前記ベクターのGM-CSFを細胞で発現させる工程
を含む、前記GM-CSFの生成方法。
〔３５〕対象者で腫瘍特異的免疫応答を高める方法であって、前記方法が、
a）前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターを含む担体を標的細胞または組織にもたらす工程、
b）前記ベクターのGM-CSFを細胞で発現させる工程、および
c）前記標的細胞または組織で細胞傷害性T細胞および／またはナチュラルキラー細胞の量を増加させる工程
を含む、前記腫瘍特異的免疫応答を高める方法
〔３６〕GM-CSFを細胞で生成させるための、前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターの使用。
〔３７〕対象者で腫瘍特異的免疫応答を高めさせるための、前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターの使用。
〔３８〕ナチュラルキラーおよび／または細胞傷害性T細胞の量を標的細胞または組織で増加させる、前記〔37〕に記載の腫瘍溶解アデノウイルスベクターの使用。
【００５３】
SEQUENCE LISTING
<110>  Oncos Therapeutics Oy
<120>  Oncolytic Adenoviral vectors and methods and uses related thereto
<130>  X1W-1423
<160>  10    
<170>  PatentIn version 3.5
<210>  1
<211>  21
<212>  DNA
<213>  Artificial
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  1
tccggtttct atgccaaacc t                                                 21
<210>  2
<211>  22
<212>  DNA
<213>  Artificial sequence
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  2
tcctccggtg ataatgacaa ga                                                22
<210>  3
<211>  19
<212>  DNA
<213>  Artificial sequence
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  3
tgatcgatcc acccagtga                                                    19
<210>  4
<211>  16
<212>  DNA
<213>  Artificial sequence
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  4
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<210>  5
<211>  21
<212>  DNA
<213>  Artificial sequence
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  5
aaacaccacc ctccttacct g                                                 21
<210>  6
<211>  21
<212>  DNA
<213>  Artificial sequence
<220>
<223>  oligonucleotide
<400>  6
tcattcatct cagcagcagt g                                                 21
<210>  7
<211>  35440
<212>  DNA
<213>  Artificial Sequence
<220>
<223>  Ad5/3-D24-GMCSF
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (5754)..(5756)
<223>  n is a, c, g, or t
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (33162)..(33162)
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<220>
<221>  misc_feature
<222>  (34851)..(34851)
<223>  n is a, c, g, or t
<400>  7
taacatcatc aattatacct tccattttgg attgaagcca atatgataat gagggggtgg       60
agtttgtgac gtggcgcggg gcgtgggaac ggggcgggtg acgtagtagt gtggcggaag      120
tgtgatgttg caagtgtggc ggaacacatg taagcgacgg atgtggcaaa agtgacgttt      180
ttggtgtgcg ccggtgtaca caggaagtga caattttcgc gcggttttag gcggatgttg      240
tagtaaattt gggcgtaacc gagtaagatt tggccatttt cgcgggaaaa ctgaataaga      300
ggaagtgaaa tctgaataat tttgtgttac tcatagcgcg taatatttgt ctagggccgc      360
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ttccgggtca aagttggcgt tttattatta tagtcagctg acgtgtagtg tatttatacc      480
cggtgagttc ctcaagaggc cactcttgag tgccagcgag tagagttttc tcctccgagc      540
cgctccgaca ccgggactga aaatgagaca tattatctgc cacggaggtg ttattaccga      600
agaaatggcc gccagtcttt tggaccagct gatcgaagag gtactggctg ataatcttcc      660
acctcctagc cattttgaac cacctaccct tcacgaactg tatgatttag acgtgacggc      720
ccccgaagat cccaacgagg aggcggtttc gcagattttt cccgactctg taatgttggc      780
ggtgcaggaa gggattgact tactcacttt tccgccggcg cccggttctc cggagccgcc      840
tcacctttcc cggcagcccg agcagccgga gcagagagcc ttgggtccgg tttctatgcc      900
aaaccttgta ccggaggtga tcgatccacc cagtgacgac gaggatgaag agggtgagga      960
gtttgtgtta gattatgtgg agcaccccgg gcacggttgc aggtcttgtc attatcaccg     1020
gaggaatacg ggggacccag atattatgtg ttcgctttgc tatatgagga cctgtggcat     1080
gtttgtctac agtaagtgaa aattatgggc agtgggtgat agagtggtgg gtttggtgtg     1140
gtaatttttt ttttaatttt tacagttttg tggtttaaag aattttgtat tgtgattttt     1200
ttaaaaggtc ctgtgtctga acctgagcct gagcccgagc cagaaccgga gcctgcaaga     1260
cctacccgcc gtcctaaaat ggcgcctgct atcctgagac gcccgacatc acctgtgtct     1320
agagaatgca atagtagtac ggatagctgt gactccggtc cttctaacac acctcctgag     1380
atacacccgg tggtcccgct gtgccccatt aaaccagttg ccgtgagagt tggtgggcgt     1440
cgccaggctg tggaatgtat cgaggacttg cttaacgagc ctgggcaacc tttggacttg     1500
agctgtaaac gccccaggcc ataaggtgta aacctgtgat tgcgtgtgtg gttaacgcct     1560
ttgtttgctg aatgagttga tgtaagttta ataaagggtg agataatgtt taacttgcat     1620
ggcgtgttaa atggggcggg gcttaaaggg tatataatgc gccgtgggct aatcttggtt     1680
acatctgacc tcatggaggc ttgggagtgt ttggaagatt tttctgctgt gcgtaacttg     1740
ctggaacaga gctctaacag tacctcttgg ttttggaggt ttctgtgggg ctcatcccag     1800
gcaaagttag tctgcagaat taaggaggat tacaagtggg aatttgaaga gcttttgaaa     1860
tcctgtggtg agctgtttga ttctttgaat ctgggtcacc aggcgctttt ccaagagaag     1920
gtcatcaaga ctttggattt ttccacaccg gggcgcgctg cggctgctgt tgcttttttg     1980
agttttataa aggataaatg gagcgaagaa acccatctga gcggggggta cctgctggat     2040
tttctggcca tgcatctgtg gagagcggtt gtgagacaca agaatcgcct gctactgttg     2100
tcttccgtcc gcccggcgat aataccgacg gaggagcagc agcagcagca ggaggaagcc     2160
aggcggcggc ggcaggagca gagcccatgg aacccgagag ccggcctgga ccctcgggaa     2220
tgaatgttgt acaggtggct gaactgtatc cagaactgag acgcattttg acaattacag     2280
aggatgggca ggggctaaag ggggtaaaga gggagcgggg ggcttgtgag gctacagagg     2340
aggctaggaa tctagctttt agcttaatga ccagacaccg tcctgagtgt attacttttc     2400
aacagatcaa ggataattgc gctaatgagc ttgatctgct ggcgcagaag tattccatag     2460
agcagctgac cacttactgg ctgcagccag gggatgattt tgaggaggct attagggtat     2520
atgcaaaggt ggcacttagg ccagattgca agtacaagat cagcaaactt gtaaatatca     2580
ggaattgttg ctacatttct gggaacgggg ccgaggtgga gatagatacg gaggataggg     2640
tggcctttag atgtagcatg ataaatatgt ggccgggggt gcttggcatg gacggggtgg     2700
ttattatgaa tgtaaggttt actggcccca attttagcgg tacggttttc ctggccaata     2760
ccaaccttat cctacacggt gtaagcttct atgggtttaa caatacctgt gtggaagcct     2820
ggaccgatgt aagggttcgg ggctgtgcct tttactgctg ctggaagggg gtggtgtgtc     2880
gccccaaaag cagggcttca attaagaaat gcctctttga aaggtgtacc ttgggtatcc     2940
tgtctgaggg taactccagg gtgcgccaca atgtggcctc cgactgtggt tgcttcatgc     3000
tagtgaaaag cgtggctgtg attaagcata acatggtatg tggcaactgc gaggacaggg     3060
cctctcagat gctgacctgc tcggacggca actgtcacct gctgaagacc attcacgtag     3120
ccagccactc tcgcaaggcc tggccagtgt ttgagcataa catactgacc cgctgttcct     3180
tgcatttggg taacaggagg ggggtgttcc taccttacca atgcaatttg agtcacacta     3240
agatattgct tgagcccgag agcatgtcca aggtgaacct gaacggggtg tttgacatga     3300
ccatgaagat ctggaaggtg ctgaggtacg atgagacccg caccaggtgc agaccctgcg     3360
agtgtggcgg taaacatatt aggaaccagc ctgtgatgct ggatgtgacc gaggagctga     3420
ggcccgatca cttggtgctg gcctgcaccc gcgctgagtt tggctctagc gatgaagata     3480
cagattgagg tactgaaatg tgtgggcgtg gcttaagggt gggaaagaat atataaggtg     3540
ggggtcttat gtagttttgt atctgttttg cagcagccgc cgccgccatg agcaccaact     3600
cgtttgatgg aagcattgtg agctcatatt tgacaacgcg catgccccca tgggccgggg     3660
tgcgtcagaa tgtgatgggc tccagcattg atggtcgccc cgtcctgccc gcaaactcta     3720
ctaccttgac ctacgagacc gtgtctggaa cgccgttgga gactgcagcc tccgccgccg     3780
cttcagccgc tgcagccacc gcccgcggga ttgtgactga ctttgctttc ctgagcccgc     3840
ttgcaagcag tgcagcttcc cgttcatccg cccgcgatga caagttgacg gctcttttgg     3900
cacaattgga ttctttgacc cgggaactta atgtcgtttc tcagcagctg ttggatctgc     3960
gccagcaggt ttctgccctg aaggcttcct cccctcccaa tgcggtttaa aacataaata     4020
aaaaaccaga ctctgtttgg atttggatca agcaagtgtc ttgctgtctt tatttagggg     4080
ttttgcgcgc gcggtaggcc cgggaccagc ggtctcggtc gttgagggtc ctgtgtattt     4140
tttccaggac gtggtaaagg tgactctgga tgttcagata catgggcata agcccgtctc     4200
tggggtggag gtagcaccac tgcagagctt catgctgcgg ggtggtgttg tagatgatcc     4260
agtcgtagca ggagcgctgg gcgtggtgcc taaaaatgtc tttcagtagc aagctgattg     4320
ccaggggcag gcccttggtg taagtgttta caaagcggtt aagctgggat gggtgcatac     4380
gtggggatat gagatgcatc ttggactgta tttttaggtt ggctatgttc ccagccatat     4440
ccctccgggg attcatgttg tgcagaacca ccagcacagt gtatccggtg cacttgggaa     4500
atttgtcatg tagcttagaa ggaaatgcgt ggaagaactt ggagacgccc ttgtgacctc     4560
caagattttc catgcattcg tccataatga tggcaatggg cccacgggcg gcggcctggg     4620
cgaagatatt tctgggatca ctaacgtcat agttgtgttc caggatgaga tcgtcatagg     4680
ccatttttac aaagcgcggg cggagggtgc cagactgcgg tataatggtt ccatccggcc     4740
caggggcgta gttaccctca cagatttgca tttcccacgc tttgagttca gatgggggga     4800
tcatgtctac ctgcggggcg atgaagaaaa cggtttccgg ggtaggggag atcagctggg     4860
aagaaagcag gttcctgagc agctgcgact taccgcagcc ggtgggcccg taaatcacac     4920
ctattaccgg gtgcaactgg tagttaagag agctgcagct gccgtcatcc ctgagcaggg     4980
gggccacttc gttaagcatg tccctgactc gcatgttttc cctgaccaaa tccgccagaa     5040
ggcgctcgcc gcccagcgat agcagttctt gcaaggaagc aaagtttttc aacggtttga     5100
gaccgtccgc cgtaggcatg cttttgagcg tttgaccaag cagttccagg cggtcccaca     5160
gctcggtcac ctgctctacg gcatctcgat ccagcatatc tcctcgtttc gcgggttggg     5220
gcggctttcg ctgtacggca gtagtcggtg ctcgtccaga cgggccaggg tcatgtcttt     5280
ccacgggcgc agggtcctcg tcagcgtagt ctgggtcacg gtgaaggggt gcgctccggg     5340
ctgcgcgctg gccagggtgc gcttgaggct ggtcctgctg gtgctgaagc gctgccggtc     5400
ttcgccctgc gcgtcggcca ggtagcattt gaccatggtg tcatagtcca gcccctccgc     5460
ggcgtggccc ttggcgcgca gcttgccctt ggaggaggcg ccgcacgagg ggcagtgcag     5520
acttttgagg gcgtagagct tgggcgcgag aaataccgat tccggggagt aggcatccgc     5580
gccgcaggcc ccgcagacgg tctcgcattc cacgagccag gtgagctctg gccgttcggg     5640
gtcaaaaacc aggtttcccc catgcttttt gatgcgtttc ttacctctgg tttccatgag     5700
ccggtgtcca cgctcggtga cgaaaaggct gtccgtgtcc ccgtatacag actnnngttt     5760
tgagaggcct gtcctcgagc ggtgttccgc ggtcctcctc gtatagaaac tcggaccact     5820
ctgagacaaa ggctcgcgtc caggccagca cgaaggaggc taagtgggag gggtagcggt     5880
cgttgtccac tagggggtcc actcgctcca gggtgtgaag acacatgtcg ccctcttcgg     5940
catcaaggaa ggtgattggt ttgtaggtgt aggccacgtg accgggtgtt cctgaagggg     6000
ggctataaaa gggggtgggg gcgcgttcgt cctcactctc ttccgcatcg ctgtctgcga     6060
gggccagctg ttggggtgag tactccctct gaaaagcggg catgacttct gcgctaagat     6120
tgtcagtttc caaaaacgag gaggatttga tattcacctg gcccgcggtg atgcctttga     6180
gggtggccgc atccatctgg tcagaaaaga caatcttttt gttgtcaagc ttggtggcaa     6240
acgacccgta gagggcgttg gacagcaact tggcgatgga gcgcagggtt tggtttttgt     6300
cgcgatcggc gcgctccttg gccgcgatgt ttagctgcac gtattcgcgc gcaacgcacc     6360
gccattcggg aaagacggtg gtgcgctcgt cgggcaccag gtgcacgcgc caaccgcggt     6420
tgtgcagggt gacaaggtca acgctggtgg ctacctctcc gcgtaggcgc tcgttggtcc     6480
agcagaggcg gccgcccttg cgcgagcaga atggcggtag ggggtctagc tgcgtctcgt     6540
ccggggggtc tgcgtccacg gtaaagaccc cgggcagcag gcgcgcgtcg aagtagtcta     6600
tcttgcatcc ttgcaagtct agcgcctgct gccatgcgcg ggcggcaagc gcgcgctcgt     6660
atgggttgag tgggggaccc catggcatgg ggtgggtgag cgcggaggcg tacatgccgc     6720
aaatgtcgta aacgtagagg ggctctctga gtattccaag atatgtaggg tagcatcttc     6780
caccgcggat gctggcgcgc acgtaatcgt atagttcgtg cgagggagcg aggaggtcgg     6840
gaccgaggtt gctacgggcg ggctgctctg ctcggaagac tatctgcctg aagatggcat     6900
gtgagttgga tgatatggtt ggacgctgga agacgttgaa gctggcgtct gtgagaccta     6960
ccgcgtcacg cacgaaggag gcgtaggagt cgcgcagctt gttgaccagc tcggcggtga     7020
cctgcacgtc tagggcgcag tagtccaggg tttccttgat gatgtcatac ttatcctgtc     7080
cctttttttt ccacagctcg cggttgagga caaactcttc gcggtctttc cagtactctt     7140
ggatcggaaa cccgtcggcc tccgaacggt aagagcctag catgtagaac tggttgacgg     7200
cctggtaggc gcagcatccc ttttctacgg gtagcgcgta tgcctgcgcg gccttccgga     7260
gcgaggtgtg ggtgagcgca aaggtgtccc tgaccatgac tttgaggtac tggtatttga     7320
agtcagtgtc gtcgcatccg ccctgctccc agagcaaaaa gtccgtgcgc tttttggaac     7380
gcggatttgg cagggcgaag gtgacatcgt tgaagagtat ctttcccgcg cgaggcataa     7440
agttgcgtgt gatgcggaag ggtcccggca cctcggaacg gttgttaatt acctgggcgg     7500
cgagcacgat ctcgtcaaag ccgttgatgt tgtggcccac aatgtaaagt tccaagaagc     7560
gcgggatgcc cttgatggaa ggcaattttt taagttcctc gtaggtgagc tcttcagggg     7620
agctgagccc gtgctctgaa agggcccagt ctgcaagatg agggttggaa gcgacgaatg     7680
agctccacag gtcacgggcc attagcattt gcaggtggtc gcgaaaggtc ctaaactggc     7740
gacctatggc cattttttct ggggtgatgc agtagaaggt aagcgggtct tgttcccagc     7800
ggtcccatcc aaggttcgcg gctaggtctc gcgcggcagt cactagaggc tcatctccgc     7860
cgaacttcat gaccagcatg aagggcacga gctgcttccc aaaggccccc atccaagtat     7920
aggtctctac atcgtaggtg acaaagagac gctcggtgcg aggatgcgag ccgatcggga     7980
agaactggat ctcccgccac caattggagg agtggctatt gatgtggtga aagtagaagt     8040
ccctgcgacg ggccgaacac tcgtgctggc ttttgtaaaa acgtgcgcag tactggcagc     8100
ggtgcacggg ctgtacatcc tgcacgaggt tgacctgacg accgcgcaca aggaagcaga     8160
gtgggaattt gagcccctcg cctggcgggt ttggctggtg gtcttctact tcggctgctt     8220
gtccttgacc gtctggctgc tcgaggggag ttacggtgga tcggaccacc acgccgcgcg     8280
agcccaaagt ccagatgtcc gcgcgcggcg gtcggagctt gatgacaaca tcgcgcagat     8340
gggagctgtc catggtctgg agctcccgcg gcgtcaggtc aggcgggagc tcctgcaggt     8400
ttacctcgca tagacgggtc agggcgcggg ctagatccag gtgataccta atttccaggg     8460
gctggttggt ggcggcgtcg atggcttgca agaggccgca tccccgcggc gcgactacgg     8520
taccgcgcgg cgggcggtgg gccgcggggg tgtccttgga tgatgcatct aaaagcggtg     8580
acgcgggcga gcccccggag gtaggggggg ctccggaccc gccgggagag ggggcagggg     8640
cacgtcggcg ccgcgcgcgg gcaggagctg gtgctgcgcg cgtaggttgc tggcgaacgc     8700
gacgacgcgg cggttgatct cctgaatctg gcgcctctgc gtgaagacga cgggcccggt     8760
gagcttgagc ctgaaagaga gttcgacaga atcaatttcg gtgtcgttga cggcggcctg     8820
gcgcaaaatc tcctgcacgt ctcctgagtt gtcttgatag gcgatctcgg ccatgaactg     8880
ctcgatctct tcctcctgga gatctccgcg tccggctcgc tccacggtgg cggcgaggtc     8940
gttggaaatg cgggccatga gctgcgagaa ggcgttgagg cctccctcgt tccagacgcg     9000
gctgtagacc acgccccctt cggcatcgcg ggcgcgcatg accacctgcg cgagattgag     9060
ctccacgtgc cgggcgaaga cggcgtagtt tcgcaggcgc tgaaagaggt agttgagggt     9120
ggtggcggtg tgttctgcca cgaagaagta cataacccag cgtcgcaacg tggattcgtt     9180
gatatccccc aaggcctcaa ggcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg cgaagttgaa     9240
aaactgggag ttgcgcgccg acacggttaa ctcctcctcc agaagacgga tgagctcggc     9300
gacagtgtcg cgcacctcgc gctcaaaggc tacaggggcc tcttcttctt cttcaatctc     9360
ctcttccata agggcctccc cttcttcttc ttctggcggc ggtgggggag gggggacacg     9420
gcggcgacga cggcgcaccg ggaggcggtc gacaaagcgc tcgatcatct ccccgcggcg     9480
acggcgcatg gtctcggtga cggcgcggcc gttctcgcgg gggcgcagtt ggaagacgcc     9540
gcccgtcatg tcccggttat gggttggcgg ggggctgcca tgcggcaggg atacggcgct     9600
aacgatgcat ctcaacaatt gttgtgtagg tactccgccg ccgagggacc tgagcgagtc     9660
cgcatcgacc ggatcggaaa acctctcgag aaaggcgtct aaccagtcac agtcgcaagg     9720
taggctgagc accgtggcgg gcggcagcgg gcggcggtcg gggttgtttc tggcggaggt     9780
gctgctgatg atgtaattaa agtaggcggt cttgagacgg cggatggtcg acagaagcac     9840
catgtccttg ggtccggcct gctgaatgcg caggcggtcg gccatgcccc aggcttcgtt     9900
ttgacatcgg cgcaggtctt tgtagtagtc ttgcatgagc ctttctaccg gcacttcttc     9960
ttctccttcc tcttgtcctg catctcttgc atctatcgct gcggcggcgg cggagtttgg    10020
ccgtaggtgg cgccctcttc ctcccatgcg tgtgaccccg aagcccctca tcggctgaag    10080
cagggctagg tcggcgacaa cgcgctcggc taatatggcc tgctgcacct gcgtgagggt    10140
agactggaag tcatccatgt ccacaaagcg gtggtatgcg cccgtgttga tggtgtaagt    10200
gcagttggcc ataacggacc agttaacggt ctggtgaccc ggctgcgaga gctcggtgta    10260
cctgagacgc gagtaagccc tcgagtcaaa tacgtagtcg ttgcaagtcc gcaccaggta    10320
ctggtatccc accaaaaagt gcggcggcgg ctggcggtag aggggccagc gtagggtggc    10380
cggggctccg ggggcgagat cttccaacat aaggcgatga tatccgtaga tgtacctgga    10440
catccaggtg atgccggcgg cggtggtgga ggcgcgcgga aagtcgcgga cgcggttcca    10500
gatgttgcgc agcggcaaaa agtgctccat ggtcgggacg ctctggccgg tcaggcgcgc    10560
gcaatcgttg acgctctacc gtgcaaaagg agagcctgta agcgggcact cttccgtggt    10620
ctggtggata aattcgcaag ggtatcatgg cggacgaccg gggttcgagc cccgtatccg    10680
gccgtccgcc gtgatccatg cggttaccgc ccgcgtgtcg aacccaggtg tgcgacgtca    10740
gacaacgggg gagtgctcct tttggcttcc ttccaggcgc ggcggctgct gcgctagctt    10800
ttttggccac tggccgcgcg cagcgtaagc ggttaggctg gaaagcgaaa gcattaagtg    10860
gctcgctccc tgtagccgga gggttatttt ccaagggttg agtcgcggga cccccggttc    10920
gagtctcgga ccggccggac tgcggcgaac gggggtttgc ctccccgtca tgcaagaccc    10980
cgcttgcaaa ttcctccgga aacagggacg agcccctttt ttgcttttcc cagatgcatc    11040
cggtgctgcg gcagatgcgc ccccctcctc agcagcggca agagcaagag cagcggcaga    11100
catgcagggc accctcccct cctcctaccg cgtcaggagg ggcgacatcc gcggttgacg    11160
cggcagcaga tggtgattac gaacccccgc ggcgccgggc ccggcactac ctggacttgg    11220
aggagggcga gggcctggcg cggctaggag cgccctctcc tgagcggtac ccaagggtgc    11280
agctgaagcg tgatacgcgt gaggcgtacg tgccgcggca gaacctgttt cgcgaccgcg    11340
agggagagga gcccgaggag atgcgggatc gaaagttcca cgcagggcgc gagctgcggc    11400
atggcctgaa tcgcgagcgg ttgctgcgcg aggaggactt tgagcccgac gcgcgaaccg    11460
ggattagtcc cgcgcgcgca cacgtggcgg ccgccgacct ggtaaccgca tacgagcaga    11520
cggtgaacca ggagattaac tttcaaaaaa gctttaacaa ccacgtgcgt acgcttgtgg    11580
cgcgcgagga ggtggctata ggactgatgc atctgtggga ctttgtaagc gcgctggagc    11640
aaaacccaaa tagcaagccg ctcatggcgc agctgttcct tatagtgcag cacagcaggg    11700
acaacgaggc attcagggat gcgctgctaa acatagtaga gcccgagggc cgctggctgc    11760
tcgatttgat aaacatcctg cagagcatag tggtgcagga gcgcagcttg agcctggctg    11820
acaaggtggc cgccatcaac tattccatgc ttagcctggg caagttttac gcccgcaaga    11880
tataccatac cccttacgtt cccatagaca aggaggtaaa gatcgagggg ttctacatgc    11940
gcatggcgct gaaggtgctt accttgagcg acgacctggg cgtttatcgc aacgagcgca    12000
tccacaaggc cgtgagcgtg agccggcggc gcgagctcag cgaccgcgag ctgatgcaca    12060
gcctgcaaag ggccctggct ggcacgggca gcggcgatag agaggccgag tcctactttg    12120
acgcgggcgc tgacctgcgc tgggccccaa gccgacgcgc cctggaggca gctggggccg    12180
gacctgggct ggcggtggca cccgcgcgcg ctggcaacgt cggcggcgtg gaggaatatg    12240
acgaggacga tgagtacgag ccagaggacg gcgagtacta agcggtgatg tttctgatca    12300
gatgatgcaa gacgcaacgg acccggcggt gcgggcggcg ctgcagagcc agccgtccgg    12360
ccttaactcc acggacgact ggcgccaggt catggaccgc atcatgtcgc tgactgcgcg    12420
caatcctgac gcgttccggc agcagccgca ggccaaccgg ctctccgcaa ttctggaagc    12480
ggtggtcccg gcgcgcgcaa accccacgca cgagaaggtg ctggcgatcg taaacgcgct    12540
ggccgaaaac agggccatcc ggcccgacga ggccggcctg gtctacgacg cgctgcttca    12600
gcgcgtggct cgttacaaca gcggcaacgt gcagaccaac ctggaccggc tggtggggga    12660
tgtgcgcgag gccgtggcgc agcgtgagcg cgcgcagcag cagggcaacc tgggctccat    12720
ggttgcacta aacgccttcc tgagtacaca gcccgccaac gtgccgcggg gacaggagga    12780
ctacaccaac tttgtgagcg cactgcggct aatggtgact gagacaccgc aaagtgaggt    12840
gtaccagtct gggccagact attttttcca gaccagtaga caaggcctgc agaccgtaaa    12900
cctgagccag gctttcaaaa acttgcaggg gctgtggggg gtgcgggctc ccacaggcga    12960
ccgcgcgacc gtgtctagct tgctgacgcc caactcgcgc ctgttgctgc tgctaatagc    13020
gcccttcacg gacagtggca gcgtgtcccg ggacacatac ctaggtcact tgctgacact    13080
gtaccgcgag gccataggtc aggcgcatgt ggacgagcat actttccagg agattacaag    13140
tgtcagccgc gcgctggggc aggaggacac gggcagcctg gaggcaaccc taaactacct    13200
gctgaccaac cggcggcaga agatcccctc gttgcacagt ttaaacagcg aggaggagcg    13260
cattttgcgc tacgtgcagc agagcgtgag ccttaacctg atgcgcgacg gggtaacgcc    13320
cagcgtggcg ctggacatga ccgcgcgcaa catggaaccg ggcatgtatg cctcaaaccg    13380
gccgtttatc aaccgcctaa tggactactt gcatcgcgcg gccgccgtga accccgagta    13440
tttcaccaat gccatcttga acccgcactg gctaccgccc cctggtttct acaccggggg    13500
attcgaggtg cccgagggta acgatggatt cctctgggac gacatagacg acagcgtgtt    13560
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gtcagatgct agtagcccat ttccaagctt gatagggtct cttaccagca ctcgcaccac    13740
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cgaaaaaaac ctgcctccgg catttcccaa caacgggata gagagcctag tggacaagat    13860
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gctggggaga atgttttaaa aaaaaaaaag catgatgcaa aataaaaaac tcaccaaggc    14100
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atgcggagct taccgcctgc gtcattaccc agggccacat tcttggccaa ttgcaagcca    26040
tcaacaaagc ccgccaagag tttctgctac gaaagggacg gggggtttac ttggaccccc    26100
agtccggcga ggagctcaac ccaatccccc cgccgccgca gccctatcag cagcagccgc    26160
gggcccttgc ttcccaggat ggcacccaaa aagaagctgc agctgccgcc gccacccacg    26220
gacgaggagg aatactggga cagtcaggca gaggaggttt tggacgagga ggaggaggac    26280
atgatggaag actgggagag cctagacgag gaagcttccg aggtcgaaga ggtgtcagac    26340
gaaacaccgt caccctcggt cgcattcccc tcgccggcgc cccagaaatc ggcaaccggt    26400
tccagcatgg ctacaacctc cgctcctcag gcgccgccgg cactgcccgt tcgccgaccc    26460
aaccgtagat gggacaccac tggaaccagg gccggtaagt ccaagcagcc gccgccgtta    26520
gcccaagagc aacaacagcg ccaaggctac cgctcatggc gcgggcacaa gaacgccata    26580
gttgcttgct tgcaagactg tgggggcaac atctccttcg cccgccgctt tcttctctac    26640
catcacggcg tggccttccc ccgtaacatc ctgcattact accgtcatct ctacagccca    26700
tactgcaccg gcggcagcgg cagcggcagc aacagcagcg gccacacaga agcaaaggcg    26760
accggatagc aagactctga caaagcccaa gaaatccaca gcggcggcag cagcaggagg    26820
aggagcgctg cgtctggcgc ccaacgaacc cgtatcgacc cgcgagctta gaaacaggat    26880
ttttcccact ctgtatgcta tatttcaaca gagcaggggc caagaacaag agctgaaaat    26940
aaaaaacagg tctctgcgat ccctcacccg cagctgcctg tatcacaaaa gcgaagatca    27000
gcttcggcgc acgctggaag acgcggaggc tctcttcagt aaatactgcg cgctgactct    27060
taaggactag tttcgcgccc tttctcaaat ttaagcgcga aaactacgtc atctccagcg    27120
gccacacccg gcgccagcac ctgtcgtcag cgccattatg agcaaggaaa ttcccacgcc    27180
ctacatgtgg agttaccagc cacaaatggg acttgcggct ggagctgccc aagactactc    27240
aacccgaata aactacatga gcgcgggacc ccacatgata tcccgggtca acggaatccg    27300
cgcccaccga aaccgaattc tcttggaaca ggcggctatt accaccacac ctcgtaataa    27360
ccttaatccc cgtagttggc ccgctgccct ggtgtaccag gaaagtcccg ctcccaccac    27420
tgtggtactt cccagagacg cccaggccga agttcagatg actaactcag gggcgcagct    27480
tgcgggcggc tttcgtcaca gggtgcggtc gcccgggcag ggtataactc acctgacaat    27540
cagagggcga ggtattcagc tcaacgacga gtcggtgagc tcctcgcttg gtctccgtcc    27600
ggacgggaca tttcagatcg gcggcgccgg ccgctcttca ttcacgcctc gtcaggcaat    27660
cctaactctg cagacctcgt cctctgagcc gcgctctgga ggcattggaa ctctgcaatt    27720
tattgaggag tttgtgccat cggtctactt taaccccttc tcgggacctc ccggccacta    27780
tccggatcaa tttattccta actttgacgc ggtaaaggac tcggcggatg gctacgactg    27840
aatgttaagt ggagaggcag agcaactgcg cctgaaacac ctggtccact gtcgccgcca    27900
caagtgcttt gcccgcgact ccggtgagtt ttgctacttt gaattgcccg aggatcatat    27960
cgagggcccg gcgcacggcg tccggcttac cgcccaggga gagcttgccc gtagcctgat    28020
tcgggagttt acccagcgcc ccctgctagt tgagcgggac aggggaccct gtgttctcac    28080
tgtgatttgc aactgtccta accctggatt acatcaagat ctttgttgcc atctctgtgc    28140
tgagtataat aaatacagaa attaaaatat actggggctc ctatcgccat cctgtaaacg    28200
ccaccgtctt cacccgccca agcaaaccaa ggcgaacctt acctggtact tttaacatct    28260
ctccctctgt gatttacaac agtttcaacc cagacggagt gagtctacga gagaacctct    28320
ccgagctcag ctactccatc agaaaaaaca ccaccctcct tacctgccgg gaacgtacga    28380
tgtggctgca gagcctgctg ctcttgggca ctgtggcctg cagcatctct gcacccgccc    28440
gctcgcccag ccccagcacg cagccctggg agcatgtgaa tgccatccag gaggcccggc    28500
gtctcctgaa cctgagtaga gacactgctg ctgagatgaa tgaaacagta gaagtcatct    28560
cagaaatgtt tgacctccag gagccgacct gcctacagac ccgcctggag ctgtacaagc    28620
agggcctgcg gggcagcctc accaagctca agggcccctt gaccatgatg gccagccact    28680
acaagcagca ctgccctcca accccggaaa cttcctgtgc aacccagact atcacctttg    28740
aaagtttcaa agagaacctg aaggactttc tgcttgtcat cccctttgac tgctgggagc    28800
cagtccagga gtgacaattg actctatgtg ggatatgctc cagcgctaca accttgaagt    28860
caggcttcct ggatgtcagc atctgacttt ggccagcacc tgtcccgcgg atttgttcca    28920
gtccaactac agcgacccac cctaacagag atgaccaaca caaccaacgc ggccgccgct    28980
accggactta catctaccac aaatacaccc caagtttctg cctttgtcaa taactgggat    29040
aacttgggca tgtggtggtt ctccatagcg cttatgtttg tatgccttat tattatgtgg    29100
ctcatctgct gcctaaagcg caaacgcgcc cgaccaccca tctatagtcc catcattgtg    29160
ctacacccaa acaatgatgg aatccataga ttggacggac tgaaacacat gttcttttct    29220
cttacagtat gattaaatga gacatgattc ctcgagtttt tatattactg acccttgttg    29280
cgcttttttg tgcgtgctcc acattggctg cggtttctca catcgaagta gactgcattc    29340
cagccttcac agtctatttg ctttacggat ttgtcaccct cacgctcatc tgcagcctca    29400
tcactgtggt catcgccttt atccagtgca ttgactgggt ctgtgtgcgc tttgcatatc    29460
tcagacacca tccccagtac agggacagga ctatagctga gcttcttaga attctttaat    29520
tatgaaattt actgtgactt ttctgctgat tatttgcacc ctatctgcgt tttgttcccc    29580
gacctccaag cctcaaagac atatatcatg cagattcact cgtatatgga atattccaag    29640
ttgctacaat gaaaaaagcg atctttccga agcctggtta tatgcaatca tctctgttat    29700
ggtgttctgc agtaccatct tagccctagc tatatatccc taccttgaca ttggctggaa    29760
acgaatagat gccatgaacc acccaacttt ccccgcgccc gctatgcttc cactgcaaca    29820
agttgttgcc ggcggctttg tcccagccaa tcagcctcgc cccacttctc ccacccccac    29880
tgaaatcagc tactttaatc taacaggagg agatgactga caccctagat ctagaaatgg    29940
acggaattat tacagagcag cgcctgctag aaagacgcag ggcagcggcc gagcaacagc    30000
gcatgaatca agagctccaa gacatggtta acttgcacca gtgcaaaagg ggtatctttt    30060
gtctggtaaa gcaggccaaa gtcacctacg acagtaatac caccggacac cgccttagct    30120
acaagttgcc aaccaagcgt cagaaattgg tggtcatggt gggagaaaag cccattacca    30180
taactcagca ctcggtagaa accgaaggct gcattcactc accttgtcaa ggacctgagg    30240
atctctgcac ccttattaag accctgtgcg gtctcaaaga tcttattccc tttaactaat    30300
aaaaaaaaat aataaagcat cacttactta aaatcagtta gcaaatttct gtccagttta    30360
ttcagcagca cctccttgcc ctcctcccag ctctggtatt gcagcttcct cctggctgca    30420
aactttctcc acaatctaaa tggaatgtca gtttcctcct gttcctgtcc atccgcaccc    30480
actatcttca tgttgttgca gatgaagcgc gcaagaccgt ctgaagatac cttcaacccc    30540
gtgtatccat atgacacgga aaccggtcct ccaactgtgc cttttcttac tcctcccttt    30600
gtatccccca atgggtttca agagagtccc cctggggtac tctctttgcg cctatccgaa    30660
cctctagtta cctccaatgg catgcttgcg ctcaaaatgg gcaacggcct ctctctggac    30720
gaggccggca accttacctc ccaaaatgta accactgtga gcccacctct caaaaaaacc    30780
aagtcaaaca taaacctgga aatatctgca cccctcacag ttacctcaga agccctaact    30840
gtggctgccg ccgcacctct aatggtcgcg ggcaacacac tcaccatgca atcacaggcc    30900
ccgctaaccg tgcacgactc caaacttagc attgccaccc aaggacccct cacagtgtca    30960
gaaggaaagc tagccctgca aacatcaggc cccctcacca ccaccgatag cagtaccctt    31020
actatcactg cctcaccccc tctaactact gccactggta gcttgggcat tgacttgaaa    31080
gagcccattt atacacaaaa tggaaaacta ggactaaagt acggggctcc tttgcatgta    31140
acagacgacc taaacacttt gaccgtagca actggtccag gtgtgactat taataatact    31200
tccttgcaaa ctaaagttac tggagccttg ggttttgatt cacaaggcaa tatgcaactt    31260
aatgtagcag gaggactaag gattgattct caaaacagac gccttatact tgatgttagt    31320
tatccgtttg atgctcaaaa ccaactaaat ctaagactag gacagggccc tctttttata    31380
aactcagccc acaacttgga tattaactac aacaaaggcc tttacttgtt tacagcttca    31440
aacaattcca aaaagcttga ggttaaccta agcactgcca aggggttgat gtttgacgct    31500
acagccatag ccattaatgc aggagatggg cttgaatttg gttcacctaa tgcaccaaac    31560
acaaatcccc tcaaaacaaa aattggccat ggcctagaat ttgattcaaa caaggctatg    31620
gttcctaaac taggaactgg ccttagtttt gacagcacag gtgccattac agtaggaaac    31680
aaaaataatg ataagctaac cctatggaca ggtccaaaac cagaagccaa ctgcataatt    31740
gaatacggga aacaaaaccc agatagcaaa ctaactttaa tccttgtaaa aaatggagga    31800
attgttaatg gatatgtaac gctaatggga gcctcagact acgttaacac cttatttaaa    31860
aacaaaaatg tctccattaa tgtagaacta tactttgatg ccactggtca tatattacca    31920
gactcatctt ctcttaaaac agatctagaa ctaaaataca agcaaaccgc tgactttagt    31980
gcaagaggtt ttatgccaag tactacagcg tatccatttg tccttcctaa tgcgggaaca    32040
cataatgaaa attatatttt tggtcaatgc tactacaaag caagcgatgg tgcccttttt    32100
ccgttggaag ttactgttat gcttaataaa cgcctgccag atagtcgcac atcctatgtt    32160
atgacttttt tatggtcctt gaatgctggt ctagctccag aaactactca ggcaaccctc    32220
ataacctccc catttacctt ttcctatatt agagaagatg actaataaac tctaaagaat    32280
cgtttgtgtt atgtttcaac gtgtttattt ttcaattgca gaaaatttca agtcattttt    32340
cattcagtag tatagcccca ccaccacata gcttatacag atcaccgtac cttaatcaaa    32400
ctcacagaac cctagtattc aacctgccac ctccctccca acacacagag tacacagtcc    32460
tttctccccg gctggcctta aaaagcatca tatcatgggt aacagacata ttcttaggtg    32520
ttatattcca cacggtttcc tgtcgagcca aacgctcatc aagtgatatt aataaactcc    32580
ccgggcagct cacttaagtt catgtcgctg tccagctgct gagccacagg ctgctgtcca    32640
acttgcggtt gcttaacggg cggcgaagga gaagtccacg cctacatggg gggagagtca    32700
taatcgtgca tcaggatagg gcggtggtgc tgcagcagcg cgcgaataaa ctgctgccgc    32760
cgccgctccg tcctgcagga atacaacatg gcagtggtct cctcagcgat gattcgcacc    32820
gcccgcagca taaggcgctt gtcctccggg cacagcagcg caccctgatc tcacttaaat    32880
cagcacagta actgcagcac agcaccacaa tattgttcaa aatcccacag tgcaaggcgc    32940
tgtatccaaa gctcatggcg gggaccacag aacccacgtg gccatcatac cacaagcgca    33000
ggtagattaa gtggcgaccc ctcataaaca cgctggacat aaacattacc tcttttggca    33060
tgttgtaatt caccacctcc cggtaccata taaacctctg attaaacatg gcgccatcca    33120
ccaccatcct aaaccagctg gccaaaacct gccccgccgg gntatacact gcagggaacc    33180
gggacttgga caatgacaag tgggagagcc caggactcgt aaccatggat catcatgctc    33240
gtcatgatat caatgttggc acaacacagg cacacgtgca tacacttcct caggattaca    33300
agctcctccc gcgttagaac catatcccag ggaacaaccc attcctgaat cagcgtaaat    33360
cccacactgc agggaagacc tcgcacgtaa ctcacgttgt gcattgtcaa agtgttacat    33420
tcgggcagca gcggatgatc ctccagtatg gtagcgcggg tttctgtctc aaaaggaggt    33480
agacgatccc tactgtacgg agtgcgccga gacaaccgag atcgtgttgg tcgtagtgtc    33540
atgccaaatg gaacgccgga cgtagtcata tttcctgaag caaaaccagg tgcgggcgtg    33600
acaaacagat ctgcgtctcc ggtctcgccg cttagatcgc tctgtgtagt agttgtagta    33660
tatccactct ctcaaagcat ccaggcgccc cctggcttcg ggttctatgt aaactccttc    33720
atgcgccgct gccctgataa catccaccac cgcagaataa gccacaccca gccaacctac    33780
acattcgttc tgcgagtcac acacgggagg agcgggaaga gctggaagaa ccatgttttt    33840
ttttttattc caaaagatta tccaaaacct caaaatgaag atctattaag tgaacgcgct    33900
cccctccggt ggcgtggtca aactctacag ccaaagaaca gataatggca tttgtaagat    33960
gttgcacaat ggcttccaaa aggcaaacgg ccctcacgtc caagtggacg taaaggctaa    34020
acccttcagg gtgaatctcc tctataaaca ttccagcacc ttcaaccatg cccaaataat    34080
tctcatctcg ccaccttctc aatatatctc taagcaaatc ccgaatattt aagtccgggc    34140
cattgtaaaa aatttggctc cagagcgccc tccaccttca gcctcaagca gcgaatcatg    34200
attgcaaaaa ttcaggttcc tcacagacct gtataagatt caaaagcgga acattaacaa    34260
aaataccgcg atcccgtagg tcccttcgca gggccagctg aacataatcg tgcaggtctg    34320
cacggaccag cgcggccact tccccgccag gaaccatgac aaaagaaccc acactgatta    34380
tgacacgcat actcggagct atgctaacca gcgtagcccc gatgtaagct tgttgcatgg    34440
gcggcgatat aaaatgcaag gtgctgctca aaaaatcagg caaagcctcg cgcaaaaaag    34500
aaagcacatc gtagtcatgc tcatgcagat aaaggcaggt aagctccgga accaccacag    34560
aaaaagacac catttttctc tcaaacatgt ctgcgggttt ctgcataaac acaaaataaa    34620
ataacaaaaa aacatttaaa cattagaagc ctgtcttaca acaggaaaaa caacccttat    34680
aagcataaga cggactacgg ccatgccggc gtgaccgtaa aaaaactggt caccgtgatt    34740
aaaaagcacc accgacagct cctcggtcag tccggagtca taatgtaaga ctcggtaaac    34800
acatcaggtt gattcacatc ggtcagtgtt aaaaagcgac cgaaatagcc ngggggaata    34860
caatacccgc aggcgtagag acaacattac agcccccata ggaggtataa caaaattaat    34920
aggagagaaa aacacataaa cacctgaaaa accctcctgc ctaggcaaaa tagcaccctc    34980
ccgctccaga acaacataca gcgcttccac agcggcagcc ataacagtca gccttaccag    35040
taaaaaagaa aacctattaa aaaaacacca ctcgacacgg caccagctca atcagtcaca    35100
gtgtaaaaaa gggccaagtg cagagcgagt atatatagga ctaaaaaatg acggtaacgg    35160
ttaaagtcca caaaaaacac ccagaaaacc gcacgcgaac ctacgcccag aaacgaaagc    35220
caaaaaaccc acaacttcct caaatcgtca cttccgtttt cccacgttac gtcacttccc    35280
attttaagaa aactacaatt cccaacacat acaagttact ccgccctaaa acctacgtca    35340
cccgccccgt tcccacgccc cgcgccacgt cacaaactcc accccctcat tatcatattg    35400
gcttcaatcc aaaataaggt atattattga tgatgttaat                          35440
<210>  8
<211>  38303
<212>  DNA
<213>  Artificial Sequence
<220>
<223>  Ad5-D24-GMCSF
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (36714)..(36719)
<223>  n is a, c, g, or t
<400>  8
taacatcatc aattatacct tccattttgg attgaagcca atatgataat gagggggtgg       60
agtttgtgac gtggcgcggg gcgtgggaac ggggcgggtg acgtagtagt gtggcggaag      120
tgtgatgttg caagtgtggc ggaacacatg taagcgacgg atgtggcaaa agtgacgttt      180
ttggtgtgcg ccggtgtaca caggaagtga caattttcgc gcggttttag gcggatgttg      240
tagtaaattt gggcgtaacc gagtaagatt tggccatttt cgcgggaaaa ctgaataaga      300
ggaagtgaaa tctgaataat tttgtgttac tcatagcgcg taatatttgt ctagggccgc      360
ggggactttg accgtttacg tggagactcg cccaggtgtt tttctcaggt gttttccgcg      420
ttccgggtca aagttggcgt tttattatta tagtcagctg acgtgtagtg tatttatacc      480
cggtgagttc ctcaagaggc cactcttgag tgccagcgag tagagttttc tcctccgagc      540
cgctccgaca ccgggactga aaatgagaca tattatctgc cacggaggtg ttattaccga      600
agaaatggcc gccagtcttt tggaccagct gatcgaagag gtactggctg ataatcttcc      660
acctcctagc cattttgaac cacctaccct tcacgaactg tatgatttag acgtgacggc      720
ccccgaagat cccaacgagg aggcggtttc gcagattttt cccgactctg taatgttggc      780
ggtgcaggaa gggattgact tactcacttt tccgccggcg cccggttctc cggagccgcc      840
tcacctttcc cggcagcccg agcagccgga gcagagagcc ttgggtccgg tttctatgcc      900
aaaccttgta ccggaggtga tcgatccacc cagtgacgac gaggatgaag agggtgagga      960
gtttgtgtta gattatgtgg agcaccccgg gcacggttgc aggtcttgtc attatcaccg     1020
gaggaatacg ggggacccag atattatgtg ttcgctttgc tatatgagga cctgtggcat     1080
gtttgtctac agtaagtgaa aattatgggc agtgggtgat agagtggtgg gtttggtgtg     1140
gtaatttttt ttttaatttt tacagttttg tggtttaaag aattttgtat tgtgattttt     1200
ttaaaaggtc ctgtgtctga acctgagcct gagcccgagc cagaaccgga gcctgcaaga     1260
cctacccgcc gtcctaaaat ggcgcctgct atcctgagac gcccgacatc acctgtgtct     1320
agagaatgca atagtagtac ggatagctgt gactccggtc cttctaacac acctcctgag     1380
atacacccgg tggtcccgct gtgccccatt aaaccagttg ccgtgagagt tggtgggcgt     1440
cgccaggctg tggaatgtat cgaggacttg cttaacgagc ctgggcaacc tttggacttg     1500
agctgtaaac gccccaggcc ataaggtgta aacctgtgat tgcgtgtgtg gttaacgcct     1560
ttgtttgctg aatgagttga tgtaagttta ataaagggtg agataatgtt taacttgcat     1620
ggcgtgttaa atggggcggg gcttaaaggg tatataatgc gccgtgggct aatcttggtt     1680
acatctgacc tcatggaggc ttgggagtgt ttggaagatt tttctgctgt gcgtaacttg     1740
ctggaacaga gctctaacag tacctcttgg ttttggaggt ttctgtgggg ctcatcccag     1800
gcaaagttag tctgcagaat taaggaggat tacaagtggg aatttgaaga gcttttgaaa     1860
tcctgtggtg agctgtttga ttctttgaat ctgggtcacc aggcgctttt ccaagagaag     1920
gtcatcaaga ctttggattt ttccacaccg gggcgcgctg cggctgctgt tgcttttttg     1980
agttttataa aggataaatg gagcgaagaa acccatctga gcggggggta cctgctggat     2040
tttctggcca tgcatctgtg gagagcggtt gtgagacaca agaatcgcct gctactgttg     2100
tcttccgtcc gcccggcgat aataccgacg gaggagcagc agcagcagca ggaggaagcc     2160
aggcggcggc ggcaggagca gagcccatgg aacccgagag ccggcctgga ccctcgggaa     2220
tgaatgttgt acaggtggct gaactgtatc cagaactgag acgcattttg acaattacag     2280
aggatgggca ggggctaaag ggggtaaaga gggagcgggg ggcttgtgag gctacagagg     2340
aggctaggaa tctagctttt agcttaatga ccagacaccg tcctgagtgt attacttttc     2400
aacagatcaa ggataattgc gctaatgagc ttgatctgct ggcgcagaag tattccatag     2460
agcagctgac cacttactgg ctgcagccag gggatgattt tgaggaggct attagggtat     2520
atgcaaaggt ggcacttagg ccagattgca agtacaagat cagcaaactt gtaaatatca     2580
ggaattgttg ctacatttct gggaacgggg ccgaggtgga gatagatacg gaggataggg     2640
tggcctttag atgtagcatg ataaatatgt ggccgggggt gcttggcatg gacggggtgg     2700
ttattatgaa tgtaaggttt actggcccca attttagcgg tacggttttc ctggccaata     2760
ccaaccttat cctacacggt gtaagcttct atgggtttaa caatacctgt gtggaagcct     2820
ggaccgatgt aagggttcgg ggctgtgcct tttactgctg ctggaagggg gtggtgtgtc     2880
gccccaaaag cagggcttca attaagaaat gcctctttga aaggtgtacc ttgggtatcc     2940
tgtctgaggg taactccagg gtgcgccaca atgtggcctc cgactgtggt tgcttcatgc     3000
tagtgaaaag cgtggctgtg attaagcata acatggtatg tggcaactgc gaggacaggg     3060
cctctcagat gctgacctgc tcggacggca actgtcacct gctgaagacc attcacgtag     3120
ccagccactc tcgcaaggcc tggccagtgt ttgagcataa catactgacc cgctgttcct     3180
tgcatttggg taacaggagg ggggtgttcc taccttacca atgcaatttg agtcacacta     3240
agatattgct tgagcccgag agcatgtcca aggtgaacct gaacggggtg tttgacatga     3300
ccatgaagat ctggaaggtg ctgaggtacg atgagacccg caccaggtgc agaccctgcg     3360
agtgtggcgg taaacatatt aggaaccagc ctgtgatgct ggatgtgacc gaggagctga     3420
ggcccgatca cttggtgctg gcctgcaccc gcgctgagtt tggctctagc gatgaagata     3480
cagattgagg tactgaaatg tgtgggcgtg gcttaagggt gggaaagaat atataaggtg     3540
ggggtcttat gtagttttgt atctgttttg cagcagccgc cgccgccatg agcaccaact     3600
cgtttgatgg aagcattgtg agctcatatt tgacaacgcg catgccccca tgggccgggg     3660
tgcgtcagaa tgtgatgggc tccagcattg atggtcgccc cgtcctgccc gcaaactcta     3720
ctaccttgac ctacgagacc gtgtctggaa cgccgttgga gactgcagcc tccgccgccg     3780
cttcagccgc tgcagccacc gcccgcggga ttgtgactga ctttgctttc ctgagcccgc     3840
ttgcaagcag tgcagcttcc cgttcatccg cccgcgatga caagttgacg gctcttttgg     3900
cacaattgga ttctttgacc cgggaactta atgtcgtttc tcagcagctg ttggatctgc     3960
gccagcaggt ttctgccctg aaggcttcct cccctcccaa tgcggtttaa aacataaata     4020
aaaaaccaga ctctgtttgg atttggatca agcaagtgtc ttgctgtctt tatttagggg     4080
ttttgcgcgc gcggtaggcc cgggaccagc ggtctcggtc gttgagggtc ctgtgtattt     4140
tttccaggac gtggtaaagg tgactctgga tgttcagata catgggcata agcccgtctc     4200
tggggtggag gtagcaccac tgcagagctt catgctgcgg ggtggtgttg tagatgatcc     4260
agtcgtagca ggagcgctgg gcgtggtgcc taaaaatgtc tttcagtagc aagctgattg     4320
ccaggggcag gcccttggtg taagtgttta caaagcggtt aagctgggat gggtgcatac     4380
gtggggatat gagatgcatc ttggactgta tttttaggtt ggctatgttc ccagccatat     4440
ccctccgggg attcatgttg tgcagaacca ccagcacagt gtatccggtg cacttgggaa     4500
atttgtcatg tagcttagaa ggaaatgcgt ggaagaactt ggagacgccc ttgtgacctc     4560
caagattttc catgcattcg tccataatga tggcaatggg cccacgggcg gcggcctggg     4620
cgaagatatt tctgggatca ctaacgtcat agttgtgttc caggatgaga tcgtcatagg     4680
ccatttttac aaagcgcggg cggagggtgc cagactgcgg tataatggtt ccatccggcc     4740
caggggcgta gttaccctca cagatttgca tttcccacgc tttgagttca gatgggggga     4800
tcatgtctac ctgcggggcg atgaagaaaa cggtttccgg ggtaggggag atcagctggg     4860
aagaaagcag gttcctgagc agctgcgact taccgcagcc ggtgggcccg taaatcacac     4920
ctattaccgg ctgcaactgg tagttaagag agctgcagct gccgtcatcc ctgagcaggg     4980
gggccacttc gttaagcatg tccctgactc gcatgttttc cctgaccaaa tccgccagaa     5040
ggcgctcgcc gcccagcgat agcagttctt gcaaggaagc aaagtttttc aacggtttga     5100
gaccgtccgc cgtaggcatg cttttgagcg tttgaccaag cagttccagg cggtcccaca     5160
gctcggtcac ctgctctacg gcatctcgat ccagcatatc tcctcgtttc gcgggttggg     5220
gcggctttcg ctgtacggca gtagtcggtg ctcgtccaga cgggccaggg tcatgtcttt     5280
ccacgggcgc agggtcctcg tcagcgtagt ctgggtcacg gtgaaggggt gcgctccggg     5340
ctgcgcgctg gccagggtgc gcttgaggct ggtcctgctg gtgctgaagc gctgccggtc     5400
ttcgccctgc gcgtcggcca ggtagcattt gaccatggtg tcatagtcca gcccctccgc     5460
ggcgtggccc ttggcgcgca gcttgccctt ggaggaggcg ccgcacgagg ggcagtgcag     5520
acttttgagg gcgtagagct tgggcgcgag aaataccgat tccggggagt aggcatccgc     5580
gccgcaggcc ccgcagacgg tctcgcattc cacgagccag gtgagctctg gccgttcggg     5640
gtcaaaaacc aggtttcccc catgcttttt gatgcgtttc ttacctctgg tttccatgag     5700
ccggtgtcca cgctcggtga cgaaaaggct gtccgtgtcc ccgtatacag acttgagagg     5760
cctgtcctcg agcggtgttc cgcggtcctc ctcgtataga aactcggacc actctgagac     5820
aaaggctcgc gtccaggcca gcacgaagga ggctaagtgg gaggggtagc ggtcgttgtc     5880
cactaggggg tccactcgct ccagggtgtg aagacacatg tcgccctctt cggcatcaag     5940
gaaggtgatt ggtttgtagg tgtaggccac gtgaccgggt gttcctgaag gggggctata     6000
aaagggggtg ggggcgcgtt cgtcctcact ctcttccgca tcgctgtctg cgagggccag     6060
ctgttggggt gagtactccc tctgaaaagc gggcatgact tctgcgctaa gattgtcagt     6120
ttccaaaaac gaggaggatt tgatattcac ctggcccgcg gtgatgcctt tgagggtggc     6180
cgcatccatc tggtcagaaa agacaatctt tttgttgtca agcttggtgg caaacgaccc     6240
gtagagggcg ttggacagca acttggcgat ggagcgcagg gtttggtttt tgtcgcgatc     6300
ggcgcgctcc ttggccgcga tgtttagctg cacgtattcg cgcgcaacgc accgccattc     6360
gggaaagacg gtggtgcgct cgtcgggcac caggtgcacg cgccaaccgc ggttgtgcag     6420
ggtgacaagg tcaacgctgg tggctacctc tccgcgtagg cgctcgttgg tccagcagag     6480
gcggccgccc ttgcgcgagc agaatggcgg tagggggtct agctgcgtct cgtccggggg     6540
gtctgcgtcc acggtaaaga ccccgggcag caggcgcgcg tcgaagtagt ctatcttgca     6600
tccttgcaag tctagcgcct gctgccatgc gcgggcggca agcgcgcgct cgtatgggtt     6660
gagtggggga ccccatggca tggggtgggt gagcgcggag gcgtacatgc cgcaaatgtc     6720
gtaaacgtag aggggctctc tgagtattcc aagatatgta gggtagcatc ttccaccgcg     6780
gatgctggcg cgcacgtaat cgtatagttc gtgcgaggga gcgaggaggt cgggaccgag     6840
gttgctacgg gcgggctgct ctgctcggaa gactatctgc ctgaagatgg catgtgagtt     6900
ggatgatatg gttggacgct ggaagacgtt gaagctggcg tctgtgagac ctaccgcgtc     6960
acgcacgaag gaggcgtagg agtcgcgcag cttgttgacc agctcggcgg tgacctgcac     7020
gtctagggcg cagtagtcca gggtttcctt gatgatgtca tacttatcct gtcccttttt     7080
tttccacagc tcgcggttga ggacaaactc ttcgcggtct ttccagtact cttggatcgg     7140
aaacccgtcg gcctccgaac ggtaagagcc tagcatgtag aactggttga cggcctggta     7200
ggcgcagcat cccttttcta cgggtagcgc gtatgcctgc gcggccttcc ggagcgaggt     7260
gtgggtgagc gcaaaggtgt ccctgaccat gactttgagg tactggtatt tgaagtcagt     7320
gtcgtcgcat ccgccctgct cccagagcaa aaagtccgtg cgctttttgg aacgcggatt     7380
tggcagggcg aaggtgacat cgttgaagag tatctttccc gcgcgaggca taaagttgcg     7440
tgtgatgcgg aagggtcccg gcacctcgga acggttgtta attacctggg cggcgagcac     7500
gatctcgtca aagccgttga tgttgtggcc cacaatgtaa agttccaaga agcgcgggat     7560
gcccttgatg gaaggcaatt ttttaagttc ctcgtaggtg agctcttcag gggagctgag     7620
cccgtgctct gaaagggccc agtctgcaag atgagggttg gaagcgacga atgagctcca     7680
caggtcacgg gccattagca tttgcaggtg gtcgcgaaag gtcctaaact ggcgacctat     7740
ggccattttt tctggggtga tgcagtagaa ggtaagcggg tcttgttccc agcggtccca     7800
tccaaggttc gcggctaggt ctcgcgcggc agtcactaga ggctcatctc cgccgaactt     7860
catgaccagc atgaagggca cgagctgctt cccaaaggcc cccatccaag tataggtctc     7920
tacatcgtag gtgacaaaga gacgctcggt gcgaggatgc gagccgatcg ggaagaactg     7980
gatctcccgc caccaattgg aggagtggct attgatgtgg tgaaagtaga agtccctgcg     8040
acgggccgaa cactcgtgct ggcttttgta aaaacgtgcg cagtactggc agcggtgcac     8100
gggctgtaca tcctgcacga ggttgacctg acgaccgcgc acaaggaagc agagtgggaa     8160
tttgagcccc tcgcctggcg ggtttggctg gtggtcttct acttcggctg cttgtccttg     8220
accgtctggc tgctcgaggg gagttacggt ggatcggacc accacgccgc gcgagcccaa     8280
agtccagatg tccgcgcgcg gcggtcggag cttgatgaca acatcgcgca gatgggagct     8340
gtccatggtc tggagctccc gcggcgtcag gtcaggcggg agctcctgca ggtttacctc     8400
gcatagacgg gtcagggcgc gggctagatc caggtgatac ctaatttcca ggggctggtt     8460
ggtggcggcg tcgatggctt gcaagaggcc gcatccccgc ggcgcgacta cggtaccgcg     8520
cggcgggcgg tgggccgcgg gggtgtcctt ggatgatgca tctaaaagcg gtgacgcggg     8580
cgagcccccg gaggtagggg gggctccgga cccgccggga gagggggcag gggcacgtcg     8640
gcgccgcgcg cgggcaggag ctggtgctgc gcgcgtaggt tgctggcgaa cgcgacgacg     8700
cggcggttga tctcctgaat ctggcgcctc tgcgtgaaga cgacgggccc ggtgagcttg     8760
aacctgaaag agagttcgac agaatcaatt tcggtgtcgt tgacggcggc ctggcgcaaa     8820
atctcctgca cgtctcctga gttgtcttga taggcgatct cggccatgaa ctgctcgatc     8880
tcttcctcct ggagatctcc gcgtccggct cgctccacgg tggcggcgag gtcgttggaa     8940
atgcgggcca tgagctgcga gaaggcgttg aggcctccct cgttccagac gcggctgtag     9000
accacgcccc cttcggcatc gcgggcgcgc atgaccacct gcgcgagatt gagctccacg     9060
tgccgggcga agacggcgta gtttcgcagg cgctgaaaga ggtagttgag ggtggtggcg     9120
gtgtgttctg ccacgaagaa gtacataacc cagcgtcgca acgtggattc gttgatatcc     9180
cccaaggcct caaggcgctc catggcctcg tagaagtcca cggcgaagtt gaaaaactgg     9240
gagttgcgcg ccgacacggt taactcctcc tccagaagac ggatgagctc ggcgacagtg     9300
tcgcgcacct cgcgctcaaa ggctacaggg gcctcttctt cttcttcaat ctcctcttcc     9360
ataagggcct ccccttcttc ttcttctggc ggcggtgggg gaggggggac acggcggcga     9420
cgacggcgca ccgggaggcg gtcgacaaag cgctcgatca tctccccgcg gcgacggcgc     9480
atggtctcgg tgacggcgcg gccgttctcg cgggggcgca gttggaagac gccgcccgtc     9540
atgtcccggt tatgggttgg cggggggctg ccatgcggca gggatacggc gctaacgatg     9600
catctcaaca attgttgtgt aggtactccg ccgccgaggg acctgagcga gtccgcatcg     9660
accggatcgg aaaacctctc gagaaaggcg tctaaccagt cacagtcgca aggtaggctg     9720
agcaccgtgg cgggcggcag cgggcggcgg tcggggttgt ttctggcgga ggtgctgctg     9780
atgatgtaat taaagtaggc ggtcttgaga cggcggatgg tcgacagaag caccatgtcc     9840
ttgggtccgg cctgctgaat gcgcaggcgg tcggccatgc cccaggcttc gttttgacat     9900
cggcgcaggt ctttgtagta gtcttgcatg agcctttcta ccggcacttc ttcttctcct     9960
tcctcttgtc ctgcatctct tgcatctatc gctgcggcgg cggcggagtt tggccgtagg    10020
tggcgccctc ttcctcccat gcgtgtgacc ccgaagcccc tcatcggctg aagcagggct    10080
aggtcggcga caacgcgctc ggctaatatg gcctgctgca cctgcgtgag ggtagactgg    10140
aagtcatcca tgtccacaaa gcggtggtat gcgcccgtgt tgatggtgta agtgcagttg    10200
gccataacgg accagttaac ggtctggtga cccggctgcg agagctcggt gtacctgaga    10260
cgcgagtaag ccctcgagtc aaatacgtag tcgttgcaag tccgcaccag gtactggtat    10320
cccaccaaaa agtgcggcgg cggctggcgg tagaggggcc agcgtagggt ggccggggct    10380
ccgggggcga gatcttccaa cataaggcga tgatatccgt agatgtacct ggacatccag    10440
gtgatgccgg cggcggtggt ggaggcgcgc ggaaagtcgc ggacgcggtt ccagatgttg    10500
cgcagcggca aaaagtgctc catggtcggg acgctctggc cggtcaggcg cgcgcaatcg    10560
ttgacgctct agaccgtgca aaaggagagc ctgtaagcgg gcactcttcc gtggtctggt    10620
ggataaattc gcaagggtat catggcggac gaccggggtt cgagccccgt atccggccgt    10680
ccgccgtgat ccatgcggtt accgcccgcg tgtcgaaccc aggtgtgcga cgtcagacaa    10740
cgggggagtg ctccttttgg cttccttcca ggcgcggcgg ctgctgcgct agcttttttg    10800
gccactggcc gcgcgcagcg taagcggtta ggctggaaag cgaaagcatt aagtggctcg    10860
ctccctgtag ccggagggtt attttccaag ggttgagtcg cgggaccccc ggttcgagtc    10920
tcggaccggc cggactgcgg cgaacggggg tttgcctccc cgtcatgcaa gaccccgctt    10980
gcaaattcct ccggaaacag ggacgagccc cttttttgct tttcccagat gcatccggtg    11040
ctgcggcaga tgcgcccccc tcctcagcag cggcaagagc aagagcagcg gcagacatgc    11100
agggcaccct cccctcctcc taccgcgtca ggaggggcga catccgcggt tgacgcggca    11160
gcagatggtg attacgaacc cccgcggcgc cgggcccggc actacctgga cttggaggag    11220
ggcgagggcc tggcgcggct aggagcgccc tctcctgagc ggcacccaag ggtgcagctg    11280
aagcgtgata cgcgtgaggc gtacgtgccg cggcagaacc tgtttcgcga ccgcgaggga    11340
gaggagcccg aggagatgcg ggatcgaaag ttccacgcag ggcgcgagct gcggcatggc    11400
ctgaatcgcg agcggttgct gcgcgaggag gactttgagc ccgacgcgcg aaccgggatt    11460
agtcccgcgc gcgcacacgt ggcggccgcc gacctggtaa ccgcatacga gcagacggtg    11520
aaccaggaga ttaactttca aaaaagcttt aacaaccacg tgcgtacgct tgtggcgcgc    11580
gaggaggtgg ctataggact gatgcatctg tgggactttg taagcgcgct ggagcaaaac    11640
ccaaatagca agccgctcat ggcgcagctg ttccttatag tgcagcacag cagggacaac    11700
gaggcattca gggatgcgct gctaaacata gtagagcccg agggccgctg gctgctcgat    11760
ttgataaaca tcctgcagag catagtggtg caggagcgca gcttgagcct ggctgacaag    11820
gtggccgcca tcaactattc catgcttagc ctgggcaagt tttacgcccg caagatatac    11880
catacccctt acgttcccat agacaaggag gtaaagatcg aggggttcta catgcgcatg    11940
gcgctgaagg tgcttacctt gagcgacgac ctgggcgttt atcgcaacga gcgcatccac    12000
aaggccgtga gcgtgagccg gcggcgcgag ctcagcgacc gcgagctgat gcacagcctg    12060
caaagggccc tggctggcac gggcagcggc gatagagagg ccgagtccta ctttgacgcg    12120
ggcgctgacc tgcgctgggc cccaagccga cgcgccctgg aggcagctgg ggccggacct    12180
gggctggcgg tggcacccgc gcgcgctggc aacgtcggcg gcgtggagga atatgacgag    12240
gacgatgagt acgagccaga ggacggcgag tactaagcgg tgatgtttct gatcagatga    12300
tgcaagacgc aacggacccg gcggtgcggg cggcgctgca gagccagccg tccggcctta    12360
actccacgga cgactggcgc caggtcatgg accgcatcat gtcgctgact gcgcgcaatc    12420
ctgacgcgtt ccggcagcag ccgcaggcca accggctctc cgcaattctg gaagcggtgg    12480
tcccggcgcg cgcaaacccc acgcacgaga aggtgctggc gatcgtaaac gcgctggccg    12540
aaaacagggc catccggccc gacgaggccg gcctggtcta cgacgcgctg cttcagcgcg    12600
tggctcgtta caacagcggc aacgtgcaga ccaacctgga ccggctggtg ggggatgtgc    12660
gcgaggccgt ggcgcagcgt gagcgcgcgc agcagcaggg caacctgggc tccatggttg    12720
cactaaacgc cttcctgagt acacagcccg ccaacgtgcc gcggggacag gaggactaca    12780
ccaactttgt gagcgcactg cggctaatgg tgactgagac accgcaaagt gaggtgtacc    12840
agtctgggcc agactatttt ttccagacca gtagacaagg cctgcagacc gtaaacctga    12900
gccaggcttt caaaaacttg caggggctgt ggggggtgcg ggctcccaca ggcgaccgcg    12960
cgaccgtgtc tagcttgctg acgcccaact cgcgcctgtt gctgctgcta atagcgccct    13020
tcacggacag tggcagcgtg tcccgggaca catacctagg tcacttgctg acactgtacc    13080
gcgaggccat aggtcaggcg catgtggacg agcatacttt ccaggagatt acaagtgtca    13140
gccgcgcgct ggggcaggag gacacgggca gcctggaggc aaccctaaac tacctgctga    13200
ccaaccggcg gcagaagatc ccctcgttgc acagtttaaa cagcgaggag gagcgcattt    13260
tgcgctacgt gcagcagagc gtgagcctta acctgatgcg cgacggggta acgcccagcg    13320
tggcgctgga catgaccgcg cgcaacatgg aaccgggcat gtatgcctca aaccggccgt    13380
ttatcaaccg cctaatggac tacttgcatc gcgcggccgc cgtgaacccc gagtatttca    13440
ccaatgccat cttgaacccg cactggctac cgccccctgg tttctacacc gggggattcg    13500
aggtgcccga gggtaacgat ggattcctct gggacgacat agacgacagc gtgttttccc    13560
cgcaaccgca gaccctgcta gagttgcaac agcgcgagca ggcagaggcg gcgctgcgaa    13620
aggaaagctt ccgcaggcca agcagcttgt ccgatctagg cgctgcggcc ccgcggtcag    13680
atgctagtag cccatttcca agcttgatag ggtctcttac cagcactcgc accacccgcc    13740
cgcgcctgct gggcgaggag gagtacctaa acaactcgct gctgcagccg cagcgcgaaa    13800
aaaacctgcc tccggcattt cccaacaacg ggatagagag cctagtggac aagatgagta    13860
gatggaagac gtacgcgcag gagcacaggg acgtgccagg cccgcgcccg cccacccgtc    13920
gtcaaaggca cgaccgtcag cggggtctgg tgtgggagga cgatgactcg gcagacgaca    13980
gcagcgtcct ggatttggga gggagtggca acccgtttgc gcaccttcgc cccaggctgg    14040
ggagaatgtt ttaaaaaaaa aaaaagcatg atgcaaaata aaaaactcac caaggccatg    14100
gcaccgagcg ttggttttct tgtattcccc ttagtatgcg gcgcgcggcg atgtatgagg    14160
aaggtcctcc tccctcctac gagagtgtgg tgagcgcggc gccagtggcg gcggcgctgg    14220
gttctccctt cgatgctccc ctggacccgc cgtttgtgcc tccgcggtac ctgcggccta    14280
ccggggggag aaacagcatc cgttactctg agttggcacc cctattcgac accacccgtg    14340
tgtacctggt ggacaacaag tcaacggatg tggcatccct gaactaccag aacgaccaca    14400
gcaactttct gaccacggtc attcaaaaca atgactacag cccgggggag gcaagcacac    14460
agaccatcaa tcttgacgac cggtcgcact ggggcggcga cctgaaaacc atcctgcata    14520
ccaacatgcc aaatgtgaac gagttcatgt ttaccaataa gtttaaggcg cgggtgatgg    14580
tgtcgcgctt gcctactaag gacaatcagg tggagctgaa atacgagtgg gtggagttca    14640
cgctgcccga gggcaactac tccgagacca tgaccataga ccttatgaac aacgcgatcg    14700
tggagcacta cttgaaagtg ggcagacaga acggggttct ggaaagcgac atcggggtaa    14760
agtttgacac ccgcaacttc agactggggt ttgaccccgt cactggtctt gtcatgcctg    14820
gggtatatac aaacgaagcc ttccatccag acatcatttt gctgccagga tgcggggtgg    14880
acttcaccca cagccgcctg agcaacttgt tgggcatccg caagcggcaa cccttccagg    14940
agggctttag gatcacctac gatgatctgg agggtggtaa cattcccgca ctgttggatg    15000
tggacgccta ccaggcgagc ttgaaagatg acaccgaaca gggcgggggt ggcgcaggcg    15060
gcagcaacag cagtggcagc ggcgcggaag agaactccaa cgcggcagcc gcggcaatgc    15120
agccggtgga ggacatgaac gatcatgcca ttcgcggcga cacctttgcc acacgggctg    15180
aggagaagcg cgctgaggcc gaagcagcgg ccgaagctgc cgcccccgct gcgcaacccg    15240
aggtcgagaa gcctcagaag aaaccggtga tcaaacccct gacagaggac agcaagaaac    15300
gcagttacaa cctaataagc aatgacagca ccttcaccca gtaccgcagc tggtaccttg    15360
catacaacta cggcgaccct cagaccggaa tccgctcatg gaccctgctt tgcactcctg    15420
acgtaacctg cggctcggag caggtctact ggtcgttgcc agacatgatg caagaccccg    15480
tgaccttccg ctccacgcgc cagatcagca actttccggt ggtgggcgcc gagctgttgc    15540
ccgtgcactc caagagcttc tacaacgacc aggccgtcta ctcccaactc atccgccagt    15600
ttacctctct gacccacgtg ttcaatcgct ttcccgagaa ccagattttg gcgcgcccgc    15660
cagcccccac catcaccacc gtcagtgaaa acgttcctgc tctcacagat cacgggacgc    15720
taccgctgcg caacagcatc ggaggagtcc agcgagtgac cattactgac gccagacgcc    15780
gcacctgccc ctacgtttac aaggccctgg gcatagtctc gccgcgcgtc ctatcgagcc    15840
gcactttttg agcaagcatg tccatcctta tatcgcccag caataacaca ggctggggcc    15900
tgcgcttccc aagcaagatg tttggcgggg ccaagaagcg ctccgaccaa cacccagtgc    15960
gcgtgcgcgg gcactaccgc gcgccctggg gcgcgcacaa acgcggccgc actgggcgca    16020
ccaccgtcga tgacgccatc gacgcggtgg tggaggaggc gcgcaactac acgcccacgc    16080
cgccaccagt gtccacagtg gacgcggcca ttcagaccgt ggtgcgcgga gcccggcgct    16140
atgctaaaat gaagagacgg cggaggcgcg tagcacgtcg ccaccgccgc cgacccggca    16200
ctgccgccca acgcgcggcg gcggccctgc ttaaccgcgc acgtcgcacc ggccgacggg    16260
cggccatgcg ggccgctcga aggctggccg cgggtattgt cactgtgccc cccaggtcca    16320
ggcgacgagc ggccgccgca gcagccgcgg ccattagtgc tatgactcag ggtcgcaggg    16380
gcaacgtgta ttgggtgcgc gactcggtta gcggcctgcg cgtgcccgtg cgcacccgcc    16440
ccccgcgcaa ctagattgca agaaaaaact acttagactc gtactgttgt atgtatccag    16500
cggcggcggc gcgcaacgaa gctatgtcca agcgcaaaat caaagaagag atgctccagg    16560
tcatcgcgcc ggagatctat ggccccccga agaaggaaga gcaggattac aagccccgaa    16620
agctaaagcg ggtcaaaaag aaaaagaaag atgatgatga tgaacttgac gacgaggtgg    16680
aactgctgca cgctaccgcg cccaggcgac gggtacagtg gaaaggtcga cgcgtaaaac    16740
gtgttttgcg acccggcacc accgtagtct ttacgcccgg tgagcgctcc acccgcacct    16800
acaagcgcgt gtatgatgag gtgtacggcg acgaggacct gcttgagcag gccaacgagc    16860
gcctcgggga gtttgcctac ggaaagcggc ataaggacat gctggcgttg ccgctggacg    16920
agggcaaccc aacacctagc ctaaagcccg taacactgca gcaggtgctg cccgcgcttg    16980
caccgtccga agaaaagcgc ggcctaaagc gcgagtctgg tgacttggca cccaccgtgc    17040
agctgatggt acccaagcgc cagcgactgg aagatgtctt ggaaaaaatg accgtggaac    17100
ctgggctgga gcccgaggtc cgcgtgcggc caatcaagca ggtggcgccg ggactgggcg    17160
tgcagaccgt ggacgttcag atacccacta ccagtagcac cagtattgcc accgccacag    17220
agggcatgga gacacaaacg tccccggttg cctcagcggt ggcggatgcc gcggtgcagg    17280
cggtcgctgc ggccgcgtcc aagacctcta cggaggtgca aacggacccg tggatgtttc    17340
gcgtttcagc cccccggcgc ccgcgccgtt cgaggaagta cggcgccgcc agcgcgctac    17400
tgcccgaata tgccctacat ccttccattg cgcctacccc cggctatcgt ggctacacct    17460
accgccccag aagacgagca actacccgac gccgaaccac cactggaacc cgccgccgcc    17520
gtcgccgtcg ccagcccgtg ctggccccga tttccgtgcg cagggtggct cgcgaaggag    17580
gcaggaccct ggtgctgcca acagcgcgct accaccccag catcgtttaa aagccggtct    17640
ttgtggttct tgcagatatg gccctcacct gccgcctccg tttcccggtg ccgggattcc    17700
gaggaagaat gcaccgtagg aggggcatgg ccggccacgg cctgacgggc ggcatgcgtc    17760
gtgcgcacca ccggcggcgg cgcgcgtcgc accgtcgcat gcgcggcggt atcctgcccc    17820
tccttattcc actgatcgcc gcggcgattg gcgccgtgcc cggaattgca tccgtggcct    17880
tgcaggcgca gagacactga ttaaaaacaa gttgcatgtg gaaaaatcaa aataaaaagt    17940
ctggactctc acgctcgctt ggtcctgtaa ctattttgta gaatggaaga catcaacttt    18000
gcgtctctgg ccccgcgaca cggctcgcgc ccgttcatgg gaaactggca agatatcggc    18060
accagcaata tgagcggtgg cgccttcagc tggggctcgc tgtggagcgg cattaaaaat    18120
ttcggttcca ccgttaagaa ctatggcagc aaggcctgga acagcagcac aggccagatg    18180
ctgagggata agttgaaaga gcaaaatttc caacaaaagg tggtagatgg cctggcctct    18240
ggcattagcg gggtggtgga cctggccaac caggcagtgc aaaataagat taacagtaag    18300
cttgatcccc gccctcccgt agaggagcct ccaccggccg tggagacagt gtctccagag    18360
gggcgtggcg aaaagcgtcc gcgccccgac agggaagaaa ctctggtgac gcaaatagac    18420
gagcctccct cgtacgagga ggcactaaag caaggcctgc ccaccacccg tcccatcgcg    18480
cccatggcta ccggagtgct gggccagcac acacccgtaa cgctggacct gcctcccccc    18540
gccgacaccc agcagaaacc tgtgctgcca ggcccgaccg ccgttgttgt aacccgtcct    18600
agccgcgcgt ccctgcgccg cgccgccagc ggtccgcgat cgttgcggcc cgtagccagt    18660
ggcaactggc aaagcacact gaacagcatc gtgggtctgg gggtgcaatc cctgaagcgc    18720
cgacgatgct tctgatagct aacgtgtcgt atgtgtgtca tgtatgcgtc catgtcgccg    18780
ccagaggagc tgctgagccg ccgcgcgccc gctttccaag atggctaccc cttcgatgat    18840
gccgcagtgg tcttacatgc acatctcggg ccaggacgcc tcggagtacc tgagccccgg    18900
gctggtgcag tttgcccgcg ccaccgagac gtacttcagc ctgaataaca agtttagaaa    18960
ccccacggtg gcgcctacgc acgacgtgac cacagaccgg tcccagcgtt tgacgctgcg    19020
gttcatccct gtggaccgtg aggatactgc gtactcgtac aaggcgcggt tcaccctagc    19080
tgtgggtgat aaccgtgtgc tggacatggc ttccacgtac tttgacatcc gcggcgtgct    19140
ggacaggggc cctactttta agccctactc tggcactgcc tacaacgccc tggctcccaa    19200
gggtgcccca aatccttgcg aatgggatga agctgctact gctcttgaaa taaacctaga    19260
agaagaggac gatgacaacg aagacgaagt agacgagcaa gctgagcagc aaaaaactca    19320
cgtatttggg caggcgcctt attctggtat aaatattaca aaggagggta ttcaaatagg    19380
tgtcgaaggt caaacaccta aatatgccga taaaacattt caacctgaac ctcaaatagg    19440
agaatctcag tggtacgaaa cagaaattaa tcatgcagct gggagagtcc taaaaaagac    19500
taccccaatg aaaccatgtt acggttcata tgcaaaaccc acaaatgaaa atggagggca    19560
aggcattctt gtaaagcaac aaaatggaaa gctagaaagt caagtggaaa tgcaattttt    19620
ctcaactact gaggcagccg caggcaatgg tgataacttg actcctaaag tggtattgta    19680
cagtgaagat gtagatatag aaaccccaga cactcatatt tcttacatgc ccactattaa    19740
ggaaggtaac tcacgagaac taatgggcca acaatctatg cccaacaggc ctaattacat    19800
tgcttttagg gacaatttta ttggtctaat gtattacaac agcacgggta atatgggtgt    19860
tctggcgggc caagcatcgc agttgaatgc tgttgtagat ttgcaagaca gaaacacaga    19920
gctttcatac cagcttttgc ttgattccat tggtgataga accaggtact tttctatgtg    19980
gaatcaggct gttgacagct atgatccaga tgttagaatt attgaaaatc atggaactga    20040
agatgaactt ccaaattact gctttccact gggaggtgtg attaatacag agactcttac    20100
caaggtaaaa cctaaaacag gtcaggaaaa tggatgggaa aaagatgcta cagaattttc    20160
agataaaaat gaaataagag ttggaaataa ttttgccatg gaaatcaatc taaatgccaa    20220
cctgtggaga aatttcctgt actccaacat agcgctgtat ttgcccgaca agctaaagta    20280
cagtccttcc aacgtaaaaa tttctgataa cccaaacacc tacgactaca tgaacaagcg    20340
agtggtggct cccgggctag tggactgcta cattaacctt ggagcacgct ggtcccttga    20400
ctatatggac aacgtcaacc catttaacca ccaccgcaat gctggcctgc gctaccgctc    20460
aatgttgctg ggcaatggtc gctatgtgcc cttccacatc caggtgcctc agaagttctt    20520
tgccattaaa aacctccttc tcctgccggg ctcatacacc tacgagtgga acttcaggaa    20580
ggatgttaac atggttctgc agagctccct aggaaatgac ctaagggttg acggagccag    20640
cattaagttt gatagcattt gcctttacgc caccttcttc cccatggccc acaacaccgc    20700
ctccacgctt gaggccatgc ttagaaacga caccaacgac cagtccttta acgactatct    20760
ctccgccgcc aacatgctct accctatacc cgccaacgct accaacgtgc ccatatccat    20820
cccctcccgc aactgggcgg ctttccgcgg ctgggccttc acgcgcctta agactaagga    20880
aaccccatca ctgggctcgg gctacgaccc ttattacacc tactctggct ctatacccta    20940
cctagatgga accttttacc tcaaccacac ctttaagaag gtggccatta cctttgactc    21000
ttctgtcagc tggcctggca atgaccgcct gcttaccccc aacgagtttg aaattaagcg    21060
ctcagttgac ggggagggtt acaacgttgc ccagtgtaac atgaccaaag actggttcct    21120
ggtacaaatg ctagctaact ataacattgg ctaccagggc ttctatatcc cagagagcta    21180
caaggaccgc atgtactcct tctttagaaa cttccagccc atgagccgtc aggtggtgga    21240
tgatactaaa tacaaggact accaacaggt gggcatccta caccaacaca acaactctgg    21300
atttgttggc taccttgccc ccaccatgcg cgaaggacag gcctaccctg ctaacttccc    21360
ctatccgctt ataggcaaga ccgcagttga cagcattacc cagaaaaagt ttctttgcga    21420
tcgcaccctt tggcgcatcc cattctccag taactttatg tccatgggcg cactcacaga    21480
cctgggccaa aaccttctct acgccaactc cgcccacgcg ctagacatga cttttgaggt    21540
ggatcccatg gacgagccca cccttcttta tgttttgttt gaagtctttg acgtggtccg    21600
tgtgcaccag ccgcaccgcg gcgtcatcga aaccgtgtac ctgcgcacgc ccttctcggc    21660
cggcaacgcc acaacataaa gaagcaagca acatcaacaa cagctgccgc catgggctcc    21720
agtgagcagg aactgaaagc cattgtcaaa gatcttggtt gtgggccata ttttttgggc    21780
acctatgaca agcgctttcc aggctttgtt tctccacaca agctcgcctg cgccatagtc    21840
aatacggccg gtcgcgagac tgggggcgta cactggatgg cctttgcctg gaacccgcac    21900
tcaaaaacat gctacctctt tgagcccttt ggcttttctg accagcgact caagcaggtt    21960
taccagtttg agtacgagtc actcctgcgc cgtagcgcca ttgcttcttc ccccgaccgc    22020
tgtataacgc tggaaaagtc cacccaaagc gtacaggggc ccaactcggc cgcctgtgga    22080
ctattctgct gcatgtttct ccacgccttt gccaactggc cccaaactcc catggatcac    22140
aaccccacca tgaaccttat taccggggta cccaactcca tgctcaacag tccccaggta    22200
cagcccaccc tgcgtcgcaa ccaggaacag ctctacagct tcctggagcg ccactcgccc    22260
tacttccgca gccacagtgc gcagattagg agcgccactt ctttttgtca cttgaaaaac    22320
atgtaaaaat aatgtactag agacactttc aataaaggca aatgctttta tttgtacact    22380
ctcgggtgat tatttacccc cacccttgcc gtctgcgccg tttaaaaatc aaaggggttc    22440
tgccgcgcat cgctatgcgc cactggcagg gacacgttgc gatactggtg tttagtgctc    22500
cacttaaact caggcacaac catccgcggc agctcggtga agttttcact ccacaggctg    22560
cgcaccatca ccaacgcgtt tagcaggtcg ggcgccgata tcttgaagtc gcagttgggg    22620
cctccgccct gcgcgcgcga gttgcgatac acagggttgc agcactggaa cactatcagc    22680
gccgggtggt gcacgctggc cagcacgctc ttgtcggaga tcagatccgc gtccaggtcc    22740
tccgcgttgc tcagggcgaa cggagtcaac tttggtagct gccttcccaa aaagggcgcg    22800
tgcccaggct ttgagttgca ctcgcaccgt agtggcatca aaaggtgacc gtgcccggtc    22860
tgggcgttag gatacagcgc ctgcataaaa gccttgatct gcttaaaagc cacctgagcc    22920
tttgcgcctt cagagaagaa catgccgcaa gacttgccgg aaaactgatt ggccggacag    22980
gccgcgtcgt gcacgcagca ccttgcgtcg gtgttggaga tctgcaccac atttcggccc    23040
caccggttct tcacgatctt ggccttgcta gactgctcct tcagcgcgcg ctgcccgttt    23100
tcgctcgtca catccatttc aatcacgtgc tccttattta tcataatgct tccgtgtaga    23160
cacttaagct cgccttcgat ctcagcgcag cggtgcagcc acaacgcgca gcccgtgggc    23220
tcgtgatgct tgtaggtcac ctctgcaaac gactgcaggt acgcctgcag gaatcgcccc    23280
atcatcgtca caaaggtctt gttgctggtg aaggtcagct gcaacccgcg gtgctcctcg    23340
ttcagccagg tcttgcatac ggccgccaga gcttccactt ggtcaggcag tagtttgaag    23400
ttcgccttta gatcgttatc cacgtggtac ttgtccatca gcgcgcgcgc agcctccatg    23460
cccttctccc acgcagacac gatcggcaca ctcagcgggt tcatcaccgt aatttcactt    23520
tccgcttcgc tgggctcttc ctcttcctct tgcgtccgca taccacgcgc cactgggtcg    23580
tcttcattca gccgccgcac tgtgcgctta cctcctttgc catgcttgat tagcaccggt    23640
gggttgctga aacccaccat ttgtagcgcc acatcttctc tttcttcctc gctgtccacg    23700
attacctctg gtgatggcgg gcgctcgggc ttgggagaag ggcgcttctt tttcttcttg    23760
ggcgcaatgg ccaaatccgc cgccgaggtc gatggccgcg ggctgggtgt gcgcggcacc    23820
agcgcgtctt gtgatgagtc ttcctcgtcc tcggactcga tacgccgcct catccgcttt    23880
tttgggggcg cccggggagg cggcggcgac ggggacgggg acgacacgtc ctccatggtt    23940
gggggacgtc gcgccgcacc gcgtccgcgc tcgggggtgg tttcgcgctg ctcctcttcc    24000
cgactggcca tttccttctc ctataggcag aaaaagatca tggagtcagt cgagaagaag    24060
gacagcctaa ccgccccctc tgagttcgcc accaccgcct ccaccgatgc cgccaacgcg    24120
cctaccacct tccccgtcga ggcacccccg cttgaggagg aggaagtgat tatcgagcag    24180
gacccaggtt ttgtaagcga agacgacgag gaccgctcag taccaacaga ggataaaaag    24240
caagaccagg acaacgcaga ggcaaacgag gaacaagtcg ggcgggggga cgaaaggcat    24300
ggcgactacc tagatgtggg agacgacgtg ctgttgaagc atctgcagcg ccagtgcgcc    24360
attatctgcg acgcgttgca agagcgcagc gatgtgcccc tcgccatagc ggatgtcagc    24420
cttgcctacg aacgccacct attctcaccg cgcgtacccc ccaaacgcca agaaaacggc    24480
acatgcgagc ccaacccgcg cctcaacttc taccccgtat ttgccgtgcc agaggtgctt    24540
gccacctatc acatcttttt ccaaaactgc aagatacccc tatcctgccg tgccaaccgc    24600
agccgagcgg acaagcagct ggccttgcgg cagggcgctg tcatacctga tatcgcctcg    24660
ctcaacgaag tgccaaaaat ctttgagggt cttggacgcg acgagaagcg cgcggcaaac    24720
gctctgcaac aggaaaacag cgaaaatgaa agtcactctg gagtgttggt ggaactcgag    24780
ggtgacaacg cgcgcctagc cgtactaaaa cgcagcatcg aggtcaccca ctttgcctac    24840
ccggcactta acctaccccc caaggtcatg agcacagtca tgagtgagct gatcgtgcgc    24900
cgtgcgcagc ccctggagag ggatgcaaat ttgcaagaac aaacagagga gggcctaccc    24960
gcagttggcg acgagcagct agcgcgctgg cttcaaacgc gcgagcctgc cgacttggag    25020
gagcgacgca aactaatgat ggccgcagtg ctcgttaccg tggagcttga gtgcatgcag    25080
cggttctttg ctgacccgga gatgcagcgc aagctagagg aaacattgca ctacaccttt    25140
cgacagggct acgtacgcca ggcctgcaag atctccaacg tggagctctg caacctggtc    25200
tcctaccttg gaattttgca cgaaaaccgc cttgggcaaa acgtgcttca ttccacgctc    25260
aagggcgagg cgcgccgcga ctacgtccgc gactgcgttt acttatttct atgctacacc    25320
tggcagacgg ccatgggcgt ttggcagcag tgcttggagg agtgcaacct caaggagctg    25380
cagaaactgc taaagcaaaa cttgaaggac ctatggacgg ccttcaacga gcgctccgtg    25440
gccgcgcacc tggcggacat cattttcccc gaacgcctgc ttaaaaccct gcaacagggt    25500
ctgccagact tcaccagtca aagcatgttg cagaacttta ggaactttat cctagagcgc    25560
tcaggaatct tgcccgccac ctgctgtgca cttcctagcg actttgtgcc cattaagtac    25620
cgcgaatgcc ctccgccgct ttggggccac tgctaccttc tgcagctagc caactacctt    25680
gcctaccact ctgacataat ggaagacgtg agcggtgacg gtctactgga gtgtcactgt    25740
cgctgcaacc tatgcacccc gcaccgctcc ctggtttgca attcgcagct gcttaacgaa    25800
agtcaaatta tcggtacctt tgagctgcag ggtccctcgc ctgacgaaaa gtccgcggct    25860
ccggggttga aactcactcc ggggctgtgg acgtcggctt accttcgcaa atttgtacct    25920
gaggactacc acgcccacga gattaggttc tacgaagacc aatcccgccc gcctaatgcg    25980
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ggaggaatac tgggacagtc aggcagagga ggttttggac gaggaggagg aggacatgat    26280
ggaagactgg gagagcctag acgaggaagc ttccgaggtc gaagaggtgt cagacgaaac    26340
accgtcaccc tcggtcgcat tcccctcgcc ggcgccccag aaatcggcaa ccggttccag    26400
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tagatgggac accactggaa ccagggccgg taagtccaag cagccgccgc cgttagccca    26520
agagcaacaa cagcgccaag gctaccgctc atggcgcggg cacaagaacg ccatagttgc    26580
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cggcgtggcc ttcccccgta acatcctgca ttactaccgt catctctaca gcccatactg    26700
caccggcggc agcggcagca acagcagcgg ccacacagaa gcaaaggcga ccggatagca    26760
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ctctgcgatc cctcacccgc agctgcctgt atcacaaaag cgaagatcag cttcggcgca    27000
cgctggaaga cgcggaggct ctcttcagta aatactgcgc gctgactctt aaggactagt    27060
ttcgcgccct ttctcaaatt taagcgcgaa aactacgtca tctccagcgg ccacacccgg    27120
cgccagcacc tgttgtcagc gccattatga gcaaggaaat tcccacgccc tacatgtgga    27180
gttaccagcc acaaatggga cttgcggctg gagctgccca agactactca acccgaataa    27240
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accgaattct cctggaacag gcggctatta ccaccacacc tcgtaataac cttaatcccc    27360
gtagttggcc cgctgccctg gtgtaccagg aaagtcccgc tcccaccact gtggtacttc    27420
ccagagacgc ccaggccgaa gttcagatga ctaactcagg ggcgcagctt gcgggcggct    27480
ttcgtcacag ggtgcggtcg cccgggcagg gtataactca cctgacaatc agagggcgag    27540
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ttcagatcgg cggcgccggc cgctcttcat tcacgcctcg tcaggcaatc ctaactctgc    27660
agacctcgtc ctctgagccg cgctctggag gcattggaac tctgcaattt attgaggagt    27720
ttgtgccatc ggtctacttt aaccccttct cgggacctcc cggccactat ccggatcaat    27780
ttattcctaa ctttgacgcg gtaaaggact cggcggacgg ctacgactga atgttaagtg    27840
gagaggcaga gcaactgcgc ctgaaacacc tggtccactg tcgccgccac aagtgctttg    27900
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cgcacggcgt ccggcttacc gcccagggag agcttgcccg tagcctgatt cgggagttta    28020
cccagcgccc cctgctagtt gagcgggaca ggggaccctg tgttctcact gtgatttgca    28080
actgtcctaa ccctggatta catcaagatc tttgttgcca tctctgtgct gagtataata    28140
aatacagaaa ttaaaatata ctggggctcc tatcgccatc ctgtaaacgc caccgtcttc    28200
acccgcccaa gcaaaccaag gcgaacctta cctggtactt ttaacatctc tccctctgtg    28260
atttacaaca gtttcaaccc agacggagtg agtctacgag agaacctctc cgagctcagc    28320
tactccatca gaaaaaacac caccctcctt acctgccggg aacgtacgat gtggctgcag    28380
agcctgctgc tcttgggcac tgtggcctgc agcatctctg cacccgcccg ctcgcccagc    28440
cccagcacgc agccctggga gcatgtgaat gccatccagg aggcccggcg tctcctgaac    28500
ctgagtagag acactgctgc tgagatgaat gaaacagtag aagtcatctc agaaatgttt    28560
gacctccagg agccgacctg cctacagacc cgcctggagc tgtacaagca gggcctgcgg    28620
ggcagcctca ccaagctcaa gggccccttg accatgatgg ccagccacta caagcagcac    28680
tgccctccaa ccccggaaac ttcctgtgca acccagacta tcacctttga aagtttcaaa    28740
gagaacctga aggactttct gcttgtcatc ccctttgact gctgggagcc agtccaggag    28800
tgacaattga ctctatgtgg gatatgctcc agcgctacaa ccttgaagtc aggcttcctg    28860
gatgtcagca tctgactttg gccagcacct gtcccgcgga tttgttccag tccaactaca    28920
gcgacccacc ctaacagaga tgaccaacac aaccaacgcg gccgccgcta ccggacttac    28980
atctaccaca aatacacccc aagtttctgc ctttgtcaat aactgggata acttgggcat    29040
gtggtggttc tccatagcgc ttatgtttgt atgccttatt attatgtggc tcatctgctg    29100
cctaaagcgc aaacgcgccc gaccacccat ctatagtccc atcattgtgc tacacccaaa    29160
caatgatgga atccatagat tggacggact gaaacacatg ttcttttctc ttacagtatg    29220
attaaatgag acatgattcc tcgagttttt atattactga cccttgttgc gcttttttgt    29280
gcgtgctcca cattggctgc ggtttctcac atcgaagtag actgcattcc agccttcaca    29340
gtctatttgc tttacggatt tgtcaccctc acgctcatct gcagcctcat cactgtggtc    29400
atcgccttta tccagtgcat tgactgggtc tgtgtgcgct ttgcatatct cagacaccat    29460
ccccagtaca gggacaggac tatagctgag cttcttagaa ttctttaatt atgaaattta    29520
ctgtgacttt tctgctgatt atttgcaccc tatctgcgtt ttgttccccg acctccaagc    29580
ctcaaagaca tatatcatgc agattcactc gtatatggaa tattccaagt tgctacaatg    29640
aaaaaagcga tctttccgaa gcctggttat atgcaatcat ctctgttatg gtgttctgca    29700
gtaccatctt agccctagct atatatccct accttgacat tggctggaac gcaatagatg    29760
ccatgaacca cccaactttc cccgcgcccg ctatgcttcc actgcaacaa gttgttgccg    29820
gcggctttgt cccagccaat cagcctcgcc caccttctcc cacccccact gaaatcagct    29880
actttaatct aacaggagga gatgactgac accctagatc tagaaatgga cggaattatt    29940
acagagcagc gcctgctaga aagacgcagg gcagcggccg agcaacagcg catgaatcaa    30000
gagctccaag acatggttaa cttgcaccag tgcaaaaggg gtatcttttg tctcgtaaag    30060
caggccaaag tcacctacga cagtaatacc accggacacc gccttagcta caagttgcca    30120
accaagcgtc agaaattggt ggtcatggtg ggagaaaagc ccattaccat aactcagcac    30180
tcggtagaaa ccgaaggctg cattcactca ccttgtcaag gacctgagga tctctgcacc    30240
cttattaaga ccctgtgcgg tctcaaagat cttattccct ttaactaata aaaaaaaata    30300
ataaagcatc acttacttaa aatcagttag caaatttctg tccagtttat tcagcagcac    30360
ctccttgccc tcctcccagc tctggtattg cagcttcctc ctggctgcaa actttctcca    30420
caatctaaat ggaatgtcag tttcctcctg ttcctgtcca tccgcaccca ctatcttcat    30480
gttgttgcag atgaagcgcg caagaccgtc tgaagatacc ttcaaccccg tgtatccata    30540
tgacacggaa accggtcctc caactgtgcc ttttcttact cctccctttg tatcccccaa    30600
tgggtttcaa gagagtcccc ctggggtact ctctttgcgc ctatccgaac ctctagttac    30660
ctccaatggc atgcttgcgc tcaaaatggg caacggcctc tctctggacg aggccggcaa    30720
ccttacctcc caaaatgtaa ccactgtgag cccacctctc aaaaaaacca agtcaaacat    30780
aaacctggaa atatctgcac ccctcacagt tacctcagaa gccctaactg tggctgccgc    30840
cgcacctcta atggtcgcgg gcaacacact caccatgcaa tcacaggccc cgctaaccgt    30900
gcacgactcc aaacttagca ttgccaccca aggacccctc acagtgtcag aaggaaagct    30960
agccctgcaa acatcaggcc ccctcaccac caccgatagc agtaccctta ctatcactgc    31020
ctcaccccct ctaactactg ccactggtag cttgggcatt gacttgaaag agcccattta    31080
tacacaaaat ggaaaactag gactaaagta cggggctcct ttgcatgtaa cagacgacct    31140
aaacactttg accgtagcaa ctggtccagg tgtgactatt aataatactt ccttgcaaac    31200
taaagttact ggagccttgg gttttgattc acaaggcaat atgcaactta atgtagcagg    31260
aggactaagg attgattctc aaaacagacg ccttatactt gatgttagtt atccgtttga    31320
tgctcaaaac caactaaatc taagactagg acagggccct ctttttataa actcagccca    31380
caacttggat attaactaca acaaaggcct ttacttgttt acagcttcaa acaattccaa    31440
aaagcttgag gttaacctaa gcactgccaa ggggttgatg tttgacgcta cagccatagc    31500
cattaatgca ggagatgggc ttgaatttgg ttcacctaat gcaccaaaca caaatcccct    31560
caaaacaaaa attggccatg gcctagaatt tgattcaaac aaggctatgg ttcctaaact    31620
aggaactggc cttagttttg acagcacagg tgccattaca gtaggaaaca aaaataatga    31680
taagctaact ttgtggacca caccagctcc atctcctaac tgtagactaa atgcagagaa    31740
agatgctaaa ctcactttgg tcttaacaaa atgtggcagt caaatacttg ctacagtttc    31800
agttttggct gttaaaggca gtttggctcc aatatctgga acagttcaaa gtgctcatct    31860
tattataaga tttgacgaaa atggagtgct actaaacaat tccttcctgg acccagaata    31920
ttggaacttt agaaatggag atcttactga aggcacagcc tatacaaacg ctgttggatt    31980
tatgcctaac ctatcagctt atccaaaatc tcacggtaaa actgccaaaa gtaacattgt    32040
cagtcaagtt tacttaaacg gagacaaaac taaacctgta acactaacca ttacactaaa    32100
cggtacacag gaaacaggag acacaactcc aagtgcatac tctatgtcat tttcatggga    32160
ctggtctggc cacaactaca ttaatgaaat atttgccaca tcctcttaca ctttttcata    32220
cattgcccaa gaataaagaa tcgtttgtgt tatgtttcaa cgtgtttatt tttcaattgc    32280
agaaaatttc aagtcatttt tcattcagta gtatagcccc accaccacat agcttataca    32340
gatcaccgta ccttaatcaa actcacagaa ccctagtatt caacctgcca cctccctccc    32400
aacacacaga gtacacagtc ctttctcccc ggctggcctt aaaaagcatc atatcatggg    32460
taacagacat attcttaggt gttatattcc acacggtttc ctgtcgagcc aaacgctcat    32520
cagtgatatt aataaactcc ccgggcagct cacttaagtt catgtcgctg tccagctgct    32580
gagccacagg ctgctgtcca acttgcggtt gcttaacggg cggcgaagga gaagtccacg    32640
cctacatggg ggtagagtca taatcgtgca tcaggatagg gcggtggtgc tgcagcagcg    32700
cgcgaataaa ctgctgccgc cgccgctccg tcctgcagga atacaacatg gcagtggtct    32760
cctcagcgat gattcgcacc gcccgcagca taaggcgcct tgtcctccgg gcacagcagc    32820
gcaccctgat ctcacttaaa tcagcacagt aactgcagca cagcaccaca atattgttca    32880
aaatcccaca gtgcaaggcg ctgtatccaa agctcatggc ggggaccaca gaacccacgt    32940
ggccatcata ccacaagcgc aggtagatta agtggcgacc cctcataaac acgctggaca    33000
taaacattac ctcttttggc atgttgtaat tcaccacctc ccggtaccat ataaacctct    33060
gattaaacat ggcgccatcc accaccatcc taaaccagct ggccaaaacc tgcccgccgg    33120
ctatacactg cagggaaccg ggactggaac aatgacagtg gagagcccag gactcgtaac    33180
catggatcat catgctcgtc atgatatcaa tgttggcaca acacaggcac acgtgcatac    33240
acttcctcag gattacaagc tcctcccgcg ttagaaccat atcccaggga acaacccatt    33300
cctgaatcag cgtaaatccc acactgcagg gaagacctcg cacgtaactc acgttgtgca    33360
ttgtcaaagt gttacattcg ggcagcagcg gatgatcctc cagtatggta gcgcgggttt    33420
ctgtctcaaa aggaggtaga cgatccctac tgtacggagt gcgccgagac aaccgagatc    33480
gtgttggtcg tagtgtcatg ccaaatggaa cgccggacgt agtcatattt cctgaagcaa    33540
aaccaggtgc gggcgtgaca aacagatctg cgtctccggt ctcgccgctt agatcgctct    33600
gtgtagtagt tgtagtatat ccactctctc aaagcatcca ggcgccccct ggcttcgggt    33660
tctatgtaaa ctccttcatg cgccgctgcc ctgataacat ccaccaccgc agaataagcc    33720
acacccagcc aacctacaca ttcgttctgc gagtcacaca cgggaggagc gggaagagct    33780
ggaagaacca tgtttttttt tttattccaa aagattatcc aaaacctcaa aatgaagatc    33840
tattaagtga acgcgctccc ctccggtggc gtggtcaaac tctacagcca aagaacagat    33900
aatggcattt gtaagatgtt gcacaatggc ttccaaaagg caaacggccc tcacgtccaa    33960
gtggacgtaa aggctaaacc cttcagggtg aatctcctct ataaacattc cagcaccttc    34020
aaccatgccc aaataattct catctcgcca ccttctcaat atatctctaa gcaaatcccg    34080
aatattaagt ccggccattg taaaaatctg ctccagagcg ccctccacct tcagcctcaa    34140
gcagcgaatc atgattgcaa aaattcaggt tcctcacaga cctgtataag attcaaaagc    34200
ggaacattaa caaaaatacc gcgatcccgt aggtcccttc gcagggccag ctgaacataa    34260
tcgtgcaggt ctgcacggac cagcgcggcc acttccccgc caggaaccat gacaaaagaa    34320
cccacactga ttatgacacg catactcgga gctatgctaa ccagcgtagc cccgatgtaa    34380
gcttgttgca tgggcggcga tataaaatgc aaggtgctgc tcaaaaaatc aggcaaagcc    34440
tcgcgcaaaa aagaaagcac atcgtagtca tgctcatgca gataaaggca ggtaagctcc    34500
ggaaccacca cagaaaaaga caccattttt ctctcaaaca tgtctgcggg tttctgcata    34560
aacacaaaat aaaataacaa aaaaacattt aaacattaga agcctgtctt acaacaggaa    34620
aaacaaccct tataagcata agacggacta cggccatgcc ggcgtgaccg taaaaaaact    34680
ggtcaccgtg attaaaaagc accaccgaca gctcctcggt catgtccgga gtcataatgt    34740
aagactcggt aaacacatca ggttgattca catcggtcag tgctaaaaag cgaccgaaat    34800
agcccggggg aatacatacc cgcaggcgta gagacaacat tacagccccc ataggaggta    34860
taacaaaatt aataggagag aaaaacacat aaacacctga aaaaccctcc tgcctaggca    34920
aaatagcacc ctcccgctcc agaacaacat acagcgcttc cacagcggca gccataacag    34980
tcagccttac cagtaaaaaa gaaaacctat taaaaaaaca ccactcgaca cggcaccagc    35040
tcaatcagtc acagtgtaaa aaagggccaa gtgcagagcg agtatatata ggactaaaaa    35100
atgacgtaac ggttaaagtc cacaaaaaac acccagaaaa ccgcacgcga acctacgccc    35160
agaaacgaaa gccaaaaaac ccacaacttc ctcaaatcgt cacttccgtt ttcccacgtt    35220
acgtcacttc ccattttaag aaaactacaa ttcccaacac atacaagtta ctccgcccta    35280
aaacctacgt cacccgcccc gttcccacgc cccgcgccac gtcacaaact ccaccccctc    35340
attatcatat tggcttcaat ccaaaataag gtatattatt gatgatgtta attaacatgc    35400
atggatccat atgcggtgtg aaataccgca cagatgcgta aggagaaaat accgcatcag    35460
gcgctcttcc gcttcctcgc tcactgactc gctgcgctcg gtcgttcggc tgcggcgagc    35520
ggtatcagct cactcaaagg cggtaatacg gttatccaca gaatcagggg ataacgcagg    35580
aaagaacatg tgagcaaaag gccagcaaaa ggccaggaac cgtaaaaagg ccgcgttgct    35640
ggcgtttttc cataggctcc gcccccctga cgagcatcac aaaaatcgac gctcaagtca    35700
gaggtggcga aacccgacag gactataaag ataccaggcg tttccccctg gaagctccct    35760
cgtgcgctct cctgttccga ccctgccgct taccggatac ctgtccgcct ttctcccttc    35820
gggaagcgtg gcgctttctc atagctcacg ctgtaggtat ctcagttcgg tgtaggtcgt    35880
tcgctccaag ctgggctgtg tgcacgaacc ccccgttcag cccgaccgct gcgccttatc    35940
cggtaactat cgtcttgagt ccaacccggt aagacacgac ttatcgccac tggcagcagc    36000
cactggtaac aggattagca gagcgaggta tgtaggcggt gctacagagt tcttgaagtg    36060
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cggtggtttt tttgtttgca agcagcagat tacgcgcaga aaaaaaggat ctcaagaaga    36240
tcctttgatc ttttctacgg ggtctgacgc tcagtggaac gaaaactcac gttaagggat    36300
tttggtcatg agattatcaa aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt aaaaatgaag    36360
ttttaaatca atctaaagta tatatgagta aacttggtct gacagttacc aatgcttaat    36420
cagtgaggca cctatctcag cgatctgtct atttcgttca tccatagttg cctgactccc    36480
cgtcgtgtag ataactacga tacgggaggg cttaccatct ggccccagtg ctgcaatgat    36540
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ccgggaagct agagtaagta gttcgccagt taatagtttg cgcaacgttg ttgnnnnnna    36720
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ccccggatga atgtcagcta ctgggctatc tggacaaggg aaaacgcaag cgcaaagaga    36840
aagcaggtag cttgcagtgg gcttacatgg cgatagctag actgggcggt tttatggaca    36900
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gtaaactgga tggctttctc gccgccaagg atctgatggc gcaggggatc aagctctgat    37020
caagagacag gatgaggatc gtttcgcatg attgaacaag atggattgca cgcaggttct    37080
ccggccgctt gggtggagag gctattcggc tatgactggg cacaacagac aatcggctgc    37140
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gacctgtccg gtgccctgaa tgaactgcaa gacgaggcag cgcggctatc gtggctggcc    37260
acgacgggcg ttccttgcgc agctgtgctc gacgttgtca ctgaagcggg aagggactgg    37320
ctgctattgg gcgaagtgcc ggggcaggat ctcctgtcat ctcaccttgc tcctgccgag    37380
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ccattcgacc accaagcgaa acatcgcatc gagcgagcac gtactcggat ggaagccggt    37500
cttgtcgatc aggatgatct ggacgaagag catcaggggc tcgcgccagc cgaactgttc    37560
gccaggctca aggcgagcat gcccgacggc gaggatctcg tcgtgaccca tggcgatgcc    37620
tgcttgccga atatcatggt ggaaaatggc cgcttttctg gattcatcga ctgtggccgg    37680
ctgggtgtgg cggaccgcta tcaggacata gcgttggcta cccgtgatat tgctgaagag    37740
cttggcggcg aatgggctga ccgcttcctc gtgctttacg gtatcgccgc tcccgattcg    37800
cagcgcatcg ccttctatcg ccttcttgac gagttcttct gaattttgtt aaaatttttg    37860
ttaaatcagc tcatttttta accaataggc cgaaatcggc aacatccctt ataaatcaaa    37920
agaatagacc gcgatagggt tgagtgttgt tccagtttgg aacaagagtc cactattaaa    37980
gaacgtggac tccaacgtca aagggcgaaa aaccgtctat cagggcgatg gcccactacg    38040
tgaaccatca cccaaatcaa gttttttgcg gtcgaggtgc cgtaaagctc taaatcggaa    38100
ccctaaaggg agcccccgat ttagagcttg acggggaaag ccggcgaacg tggcgagaaa    38160
ggaagggaag aaagcgaaag gagcgggcgc tagggcgctg gcaagtgtag cggtcacgct    38220
gcgcgtaacc accacacccg cgcgcttaat gcgccgctac agggcgcgtc cattcgccat    38280
tcaggatcga attaattctt aat                                            38303
<210>  9
<211>  37433
<212>  DNA
<213>  Artificial Sequence
<220>
<223>  Ad5-RGD-D24-GMCSF
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (36682)..(36682)
<223>  n is a, c, g, or t
<400>  9
ggatccgaat tcttaattaa catcatcaat aatatacctt attttggatt gaagccaata       60
tgataatgag ggggtggagt ttgtgacgtg gcgcggggcg tgggaacggg gcgggtgacg      120
tagtagtgtg gcggaagtgt gatgttgcaa gtgtggcgga acacatgtaa gcgacggatg      180
tggcaaaagt gacgtttttg gtgtgcgccg gtgtacacag gaagtgacaa ttttcgcgcg      240
gttttaggcg gatgttgtag taaatttggg cgtaaccgag taagatttgg ccattttcgc      300
gggaaaactg aataagagga agtgaaatct gaataatttt gtgttactca tagcgcgtaa      360
tatttgtcta gggccgcggg gactttgacc gtttacgtgg agactcgccc aggtgttttt      420
ctcaggtgtt ttccgcgttc cgggtcaaag ttggcgtttt attattatag tcagctgacg      480
tgtagtgtat ttatacccgg tgagttcctc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagtag      540
agttttctcc tccgagccgc tccgacaccg ggactgaaaa tgagacatat tatctgccac      600
ggaggtgtta ttaccgaaga aatggccgcc agtcttttgg accagctgat cgaagaggta      660
ctggctgata atcttccacc tcctagccat tttgaaccac ctacccttca cgaactgtat      720
gatttagacg tgacggcccc cgaagatccc aacgaggagg cggtttcgca gatttttccc      780
gactctgtaa tgttggcggt gcaggaaggg attgacttac tcacttttcc gccggcgccc      840
ggttctccgg agccgcctca cctttcccgg cagcccgagc agccggagca gagagccttg      900
ggtccggttt ctatgccaaa ccttgtaccg gaggtgatcg atccacccag tgacgacgag      960
gatgaagagg gtgaggagtt tgtgttagat tatgtggagc accccgggca cggttgcagg     1020
tcttgtcatt atcaccggag gaatacgggg gacccagata ttatgtgttc gctttgctat     1080
atgaggacct gtggcatgtt tgtctacagt aagtgaaaat tatgggcagt gggtgataga     1140
gtggtgggtt tggtgtggta attttttttt taatttttac agttttgtgg tttaaagaat     1200
tttgtattgt gattttttta aaaggtcctg tgtctgaacc tgagcctgag cccgagccag     1260
aaccggagcc tgcaagacct acccgccgtc ctaaaatggc gcctgctatc ctgagacgcc     1320
cgacatcacc tgtgtctaga gaatgcaata gtagtacgga tagctgtgac tccggtcctt     1380
ctaacacacc tcctgagata cacccggtgg tcccgctgtg ccccattaaa ccagttgccg     1440
tgagagttgg tgggcgtcgc caggctgtgg aatgtatcga ggacttgctt aacgagcctg     1500
ggcaaccttt ggacttgagc tgtaaacgcc ccaggccata aggtgtaaac ctgtgattgc     1560
gtgtgtggtt aacgcctttg tttgctgaat gagttgatgt aagtttaata aagggtgaga     1620
taatgtttaa cttgcatggc gtgttaaatg gggcggggct taaagggtat ataatgcgcc     1680
gtgggctaat cttggttaca tctgacctca tggaggcttg ggagtgtttg gaagattttt     1740
ctgctgtgcg taacttgctg gaacagagct ctaacagtac ctcttggttt tggaggtttc     1800
tgtggggctc atcccaggca aagttagtct gcagaattaa ggaggattac aagtgggaat     1860
ttgaagagct tttgaaatcc tgtggtgagc tgtttgattc tttgaatctg ggtcaccagg     1920
cgcttttcca agagaaggtc atcaagactt tggatttttc cacaccgggg cgcgctgcgg     1980
ctgctgttgc ttttttgagt tttataaagg ataaatggag cgaagaaacc catctgagcg     2040
gggggtacct gctggatttt ctggccatgc atctgtggag agcggttgtg agacacaaga     2100
atcgcctgct actgttgtct tccgtccgcc cggcgataat accgacggag gagcagcagc     2160
agcagcagga ggaagccagg cggcggcggc aggagcagag cccatggaac ccgagagccg     2220
gcctggaccc tcgggaatga atgttgtaca ggtggctgaa ctgtatccag aactgagacg     2280
cattttgaca attacagagg atgggcaggg gctaaagggg gtaaagaggg agcggggggc     2340
ttgtgaggct acagaggagg ctaggaatct agcttttagc ttaatgacca gacaccgtcc     2400
tgagtgtatt acttttcaac agatcaagga taattgcgct aatgagcttg atctgctggc     2460
gcagaagtat tccatagagc agctgaccac ttactggctg cagccagggg atgattttga     2520
ggaggctatt agggtatatg caaaggtggc acttaggcca gattgcaagt acaagatcag     2580
caaacttgta aatatcagga attgttgcta catttctggg aacggggccg aggtggagat     2640
agatacggag gatagggtgg cctttagatg tagcatgata aatatgtggc cgggggtgct     2700
tggcatggac ggggtggtta ttatgaatgt aaggtttact ggccccaatt ttagcggtac     2760
ggttttcctg gccaatacca accttatcct acacggtgta agcttctatg ggtttaacaa     2820
tacctgtgtg gaagcctgga ccgatgtaag ggttcggggc tgtgcctttt actgctgctg     2880
gaagggggtg gtgtgtcgcc ccaaaagcag ggcttcaatt aagaaatgcc tctttgaaag     2940
gtgtaccttg ggtatcctgt ctgagggtaa ctccagggtg cgccacaatg tggcctccga     3000
ctgtggttgc ttcatgctag tgaaaagcgt ggctgtgatt aagcataaca tggtatgtgg     3060
caactgcgag gacagggcct ctcagatgct gacctgctcg gacggcaact gtcacctgct     3120
gaagaccatt cacgtagcca gccactctcg caaggcctgg ccagtgtttg agcataacat     3180
actgacccgc tgttccttgc atttgggtaa caggaggggg gtgttcctac cttaccaatg     3240
caatttgagt cacactaaga tattgcttga gcccgagagc atgtccaagg tgaacctgaa     3300
cggggtgttt gacatgacca tgaagatctg gaaggtgctg aggtacgatg agacccgcac     3360
caggtgcaga ccctgcgagt gtggcggtaa acatattagg aaccagcctg tgatgctgga     3420
tgtgaccgag gagctgaggc ccgatcactt ggtgctggcc tgcacccgcg ctgagtttgg     3480
ctctagcgat gaagatacag attgaggtac tgaaatgtgt gggcgtggct taagggtggg     3540
aaagaatata taaggtgggg gtcttatgta gttttgtatc tgttttgcag cagccgccgc     3600
cgccatgagc accaactcgt ttgatggaag cattgtgagc tcatatttga caacgcgcat     3660
gcccccatgg gccggggtgc gtcagaatgt gatgggctcc agcattgatg gtcgccccgt     3720
cctgcccgca aactctacta ccttgaccta cgagaccgtg tctggaacgc cgttggagac     3780
tgcagcctcc gccgccgctt cagccgctgc agccaccgcc cgcgggattg tgactgactt     3840
tgctttcctg agcccgcttg caagcagtgc agcttcccgt tcatccgccc gcgatgacaa     3900
gttgacggct cttttggcac aattggattc tttgacccgg gaacttaatg tcgtttctca     3960
gcagctgttg gatctgcgcc agcaggtttc tgccctgaag gcttcctccc ctcccaatgc     4020
ggtttaaaac ataaataaaa aaccagactc tgtttggatt tggatcaagc aagtgtcttg     4080
ctgtctttat ttaggggttt tgcgcgcgcg gtaggcccgg gaccagcggt ctcggtcgtt     4140
gagggtcctg tgtatttttt ccaggacgtg gtaaaggtga ctctggatgt tcagatacat     4200
gggcataagc ccgtctctgg ggtggaggta gcaccactgc agagcttcat gctgcggggt     4260
ggtgttgtag atgatccagt cgtagcagga gcgctgggcg tggtgcctaa aaatgtcttt     4320
cagtagcaag ctgattgcca ggggcaggcc cttggtgtaa gtgtttacaa agcggttaag     4380
ctgggatggg tgcatacgtg gggatatgag atgcatcttg gactgtattt ttaggttggc     4440
tatgttccca gccatatccc tccggggatt catgttgtgc agaaccacca gcacagtgta     4500
tccggtgcac ttgggaaatt tgtcatgtag cttagaagga aatgcgtgga agaacttgga     4560
gacgcccttg tgacctccaa gattttccat gcattcgtcc ataatgatgg caatgggccc     4620
acgggcggcg gcctgggcga agatatttct gggatcacta acgtcatagt tgtgttccag     4680
gatgagatcg tcataggcca tttttacaaa gcgcgggcgg agggtgccag actgcggtat     4740
aatggttcca tccggcccag gggcgtagtt accctcacag atttgcattt cccacgcttt     4800
gagttcagat ggggggatca tgtctacctg cggggcgatg aagaaaacgg tttccggggt     4860
aggggagatc agctgggaag aaagcaggtt cctgagcagc tgcgacttac cgcagccggt     4920
gggcccgtaa atcacaccta ttaccgggtg caactggtag ttaagagagc tgcagctgcc     4980
gtcatccctg agcagggggg ccacttcgtt aagcatgtcc ctgactcgca tgttttccct     5040
gaccaaatcc gccagaaggc gctcgccgcc cagcgatagc agttcttgca aggaagcaaa     5100
gtttttcaac ggtttgagac cgtccgccgt aggcatgctt ttgagcgttt gaccaagcag     5160
ttccaggcgg tcccacagct cggtcacctg ctctacggca tctcgatcca gcatatctcc     5220
tcgtttcgcg ggttggggcg gctttcgctg tacggcagta gtcggtgctc gtccagacgg     5280
gccagggtca tgtctttcca cgggcgcagg gtcctcgtca gcgtagtctg ggtcacggtg     5340
aaggggtgcg ctccgggctg cgcgctggcc agggtgcgct tgaggctggt cctgctggtg     5400
ctgaagcgct gccggtcttc gccctgcgcg tcggccaggt agcatttgac catggtgtca     5460
tagtccagcc cctccgcggc gtggcccttg gcgcgcagct tgcccttgga ggaggcgccg     5520
cacgaggggc agtgcagact tttgagggcg tagagcttgg gcgcgagaaa taccgattcc     5580
ggggagtagg catccgcgcc gcaggccccg cagacggtct cgcattccac gagccaggtg     5640
agctctggcc gttcggggtc aaaaaccagg tttcccccat gctttttgat gcgtttctta     5700
cctctggttt ccatgagccg gtgtccacgc tcggtgacga aaaggctgtc cgtgtccccg     5760
tatacagact tgagaggcct gtcctcgagc ggtgttccgc ggtcctcctc gtatagaaac     5820
tcggaccact ctgagacaaa ggctcgcgtc caggccagca cgaaggaggc taagtgggag     5880
gggtagcggt cgttgtccac tagggggtcc actcgctcca gggtgtgaag acacatgtcg     5940
ccctcttcgg catcaaggaa ggtgattggt ttgtaggtgt aggccacgtg accgggtgtt     6000
cctgaagggg ggctataaaa gggggtgggg gcgcgttcgt cctcactctc ttccgcatcg     6060
ctgtctgcga gggccagctg ttggggtgag tactccctct gaaaagcggg catgacttct     6120
gcgctaagat tgtcagtttc caaaaacgag gaggatttga tattcacctg gcccgcggtg     6180
atgcctttga gggtggccgc atccatctgg tcagaaaaga caatcttttt gttgtcaagc     6240
ttggtggcaa acgacccgta gagggcgttg gacagcaact tggcgatgga gcgcagggtt     6300
tggtttttgt cgcgatcggc gcgctccttg gccgcgatgt ttagctgcac gtattcgcgc     6360
gcaacgcacc gccattcggg aaagacggtg gtgcgctcgt cgggcaccag gtgcacgcgc     6420
caaccgcggt tgtgcagggt gacaaggtca acgctggtgg ctacctctcc gcgtaggcgc     6480
tcgttggtcc agcagaggcg gccgcccttg cgcgagcaga atggcggtag ggggtctagc     6540
tgcgtctcgt ccggggggtc tgcgtccacg gtaaagaccc cgggcagcag gcgcgcgtcg     6600
aagtagtcta tcttgcatcc ttgcaagtct agcgcctgct gccatgcgcg ggcggcaagc     6660
gcgcgctcgt atgggttgag tgggggaccc catggcatgg ggtgggtgag cgcggaggcg     6720
tacatgccgc aaatgtcgta aacgtagagg ggctctctga gtattccaag atatgtaggg     6780
tagcatcttc caccgcggat gctggcgcgc acgtaatcgt atagttcgtg cgagggagcg     6840
aggaggtcgg gaccgaggtt gctacgggcg ggctgctctg ctcggaagac tatctgcctg     6900
aagatggcat gtgagttgga tgatatggtt ggacgctgga agacgttgaa gctggcgtct     6960
gtgagaccta ccgcgtcacg cacgaaggag gcgtaggagt cgcgcagctt gttgaccagc     7020
tcggcggtga cctgcacgtc tagggcgcag tagtccaggg tttccttgat gatgtcatac     7080
ttatcctgtc cctttttttt ccacagctcg cggttgagga caaactcttc gcggtctttc     7140
cagtactctt ggatcggaaa cccgtcggcc tccgaacggt aagagcctag catgtagaac     7200
tggttgacgg cctggtaggc gcagcatccc ttttctacgg gtagcgcgta tgcctgcgcg     7260
gccttccgga gcgaggtgtg ggtgagcgca aaggtgtccc tgaccatgac tttgaggtac     7320
tggtatttga agtcagtgtc gtcgcatccg ccctgctccc agagcaaaaa gtccgtgcgc     7380
tttttggaac gcggatttgg cagggcgaag gtgacatcgt tgaagagtat ctttcccgcg     7440
cgaggcataa agttgcgtgt gatgcggaag ggtcccggca cctcggaacg gttgttaatt     7500
acctgggcgg cgagcacgat ctcgtcaaag ccgttgatgt tgtggcccac aatgtaaagt     7560
tccaagaagc gcgggatgcc cttgatggaa ggcaattttt taagttcctc gtaggtgagc     7620
tcttcagggg agctgagccc gtgctctgaa agggcccagt ctgcaagatg agggttggaa     7680
gcgacgaatg agctccacag gtcacgggcc attagcattt gcaggtggtc gcgaaaggtc     7740
ctaaactggc gacctatggc cattttttct ggggtgatgc agtagaaggt aagcgggtct     7800
tgttcccagc ggtcccatcc aaggttcgcg gctaggtctc gcgcggcagt cactagaggc     7860
tcatctccgc cgaacttcat gaccagcatg aagggcacga gctgcttccc aaaggccccc     7920
atccaagtat aggtctctac atcgtaggtg acaaagagac gctcggtgcg aggatgcgag     7980
ccgatcggga agaactggat ctcccgccac caattggagg agtggctatt gatgtggtga     8040
aagtagaagt ccctgcgacg ggccgaacac tcgtgctggc ttttgtaaaa acgtgcgcag     8100
tactggcagc ggtgcacggg ctgtacatcc tgcacgaggt tgacctgacg accgcgcaca     8160
aggaagcaga gtgggaattt gagcccctcg cctggcgggt ttggctggtg gtcttctact     8220
tcggctgctt gtccttgacc gtctggctgc tcgaggggag ttacggtgga tcggaccacc     8280
acgccgcgcg agcccaaagt ccagatgtcc gcgcgcggcg gtcggagctt gatgacaaca     8340
tcgcgcagat gggagctgtc catggtctgg agctcccgcg gcgtcaggtc aggcgggagc     8400
tcctgcaggt ttacctcgca tagacgggtc agggcgcggg ctagatccag gtgataccta     8460
atttccaggg gctggttggt ggcggcgtcg atggcttgca agaggccgca tccccgcggc     8520
gcgactacgg taccgcgcgg cgggcggtgg gccgcggggg tgtccttgga tgatgcatct     8580
aaaagcggtg acgcgggcga gcccccggag gtaggggggg ctccggaccc gccgggagag     8640
ggggcagggg cacgtcggcg ccgcgcgcgg gcaggagctg gtgctgcgcg cgtaggttgc     8700
tggcgaacgc gacgacgcgg cggttgatct cctgaatctg gcgcctctgc gtgaagacga     8760
cgggcccggt gagcttgagc ctgaaagaga gttcgacaga atcaatttcg gtgtcgttga     8820
cggcggcctg gcgcaaaatc tcctgcacgt ctcctgagtt gtcttgatag gcgatctcgg     8880
ccatgaactg ctcgatctct tcctcctgga gatctccgcg tccggctcgc tccacggtgg     8940
cggcgaggtc gttggaaatg cgggccatga gctgcgagaa ggcgttgagg cctccctcgt     9000
tccagacgcg gctgtagacc acgccccctt cggcatcgcg ggcgcgcatg accacctgcg     9060
cgagattgag ctccacgtgc cgggcgaaga cggcgtagtt tcgcaggcgc tgaaagaggt     9120
agttgagggt ggtggcggtg tgttctgcca cgaagaagta cataacccag cgtcgcaacg     9180
tggattcgtt gatatccccc aaggcctcaa ggcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg     9240
cgaagttgaa aaactgggag ttgcgcgccg acacggttaa ctcctcctcc agaagacgga     9300
tgagctcggc gacagtgtcg cgcacctcgc gctcaaaggc tacaggggcc tcttcttctt     9360
cttcaatctc ctcttccata agggcctccc cttcttcttc ttctggcggc ggtgggggag     9420
gggggacacg gcggcgacga cggcgcaccg ggaggcggtc gacaaagcgc tcgatcatct     9480
ccccgcggcg acggcgcatg gtctcggtga cggcgcggcc gttctcgcgg gggcgcagtt     9540
ggaagacgcc gcccgtcatg tcccggttat gggttggcgg ggggctgcca tgcggcaggg     9600
atacggcgct aacgatgcat ctcaacaatt gttgtgtagg tactccgccg ccgagggacc     9660
tgagcgagtc cgcatcgacc ggatcggaaa acctctcgag aaaggcgtct aaccagtcac     9720
agtcgcaagg taggctgagc accgtggcgg gcggcagcgg gcggcggtcg gggttgtttc     9780
tggcggaggt gctgctgatg atgtaattaa agtaggcggt cttgagacgg cggatggtcg     9840
acagaagcac catgtccttg ggtccggcct gctgaatgcg caggcggtcg gccatgcccc     9900
aggcttcgtt ttgacatcgg cgcaggtctt tgtagtagtc ttgcatgagc ctttctaccg     9960
gcacttcttc ttctccttcc tcttgtcctg catctcttgc atctatcgct gcggcggcgg    10020
cggagtttgg ccgtaggtgg cgccctcttc ctcccatgcg tgtgaccccg aagcccctca    10080
tcggctgaag cagggctagg tcggcgacaa cgcgctcggc taatatggcc tgctgcacct    10140
gcgtgagggt agactggaag tcatccatgt ccacaaagcg gtggtatgcg cccgtgttga    10200
tggtgtaagt gcagttggcc ataacggacc agttaacggt ctggtgaccc ggctgcgaga    10260
gctcggtgta cctgagacgc gagtaagccc tcgagtcaaa tacgtagtcg ttgcaagtcc    10320
gcaccaggta ctggtatccc accaaaaagt gcggcggcgg ctggcggtag aggggccagc    10380
gtagggtggc cggggctccg ggggcgagat cttccaacat aaggcgatga tatccgtaga    10440
tgtacctgga catccaggtg atgccggcgg cggtggtgga ggcgcgcgga aagtcgcgga    10500
cgcggttcca gatgttgcgc agcggcaaaa agtgctccat ggtcgggacg ctctggccgg    10560
tcaggcgcgc gcaatcgttg acgctctaga ccgtgcaaaa ggagagcctg taagcgggca    10620
ctcttccgtg gtctggtgga taaattcgca agggtatcat ggcggacgac cggggttcga    10680
gccccgtatc cggccgtccg ccgtgatcca tgcggttacc gcccgcgtgt cgaacccagg    10740
tgtgcgacgt cagacaacgg gggagtgctc cttttggctt ccttccaggc gcggcggctg    10800
ctgcgctagc ttttttggcc actggccgcg cgcagcgtaa gcggttaggc tggaaagcga    10860
aagcattaag tggctcgctc cctgtagccg gagggttatt ttccaagggt tgagtcgcgg    10920
gacccccggt tcgagtctcg gaccggccgg actgcggcga acgggggttt gcctccccgt    10980
catgcaagac cccgcttgca aattcctccg gaaacaggga cgagcccctt ttttgctttt    11040
cccagatgca tccggtgctg cggcagatgc gcccccctcc tcagcagcgg caagagcaag    11100
agcagcggca gacatgcagg gcaccctccc ctcctcctac cgcgtcagga ggggcgacat    11160
ccgcggttga cgcggcagca gatggtgatt acgaaccccc gcggcgccgg gcccggcact    11220
acctggactt ggaggagggc gagggcctgg cgcggctagg agcgccctct cctgagcggt    11280
acccaagggt gcagctgaag cgtgatacgc gtgaggcgta cgtgccgcgg cagaacctgt    11340
ttcgcgaccg cgagggagag gagcccgagg agatgcggga tcgaaagttc cacgcagggc    11400
gcgagctgcg gcatggcctg aatcgcgagc ggttgctgcg cgaggaggac tttgagcccg    11460
acgcgcgaac cgggattagt cccgcgcgcg cacacgtggc ggccgccgac ctggtaaccg    11520
catacgagca gacggtgaac caggagatta actttcaaaa aagctttaac aaccacgtgc    11580
gtacgcttgt ggcgcgcgag gaggtggcta taggactgat gcatctgtgg gactttgtaa    11640
gcgcgctgga gcaaaaccca aatagcaagc cgctcatggc gcagctgttc cttatagtgc    11700
agcacagcag ggacaacgag gcattcaggg atgcgctgct aaacatagta gagcccgagg    11760
gccgctggct gctcgatttg ataaacatcc tgcagagcat agtggtgcag gagcgcagct    11820
tgagcctggc tgacaaggtg gccgccatca actattccat gcttagcctg ggcaagtttt    11880
acgcccgcaa gatataccat accccttacg ttcccataga caaggaggta aagatcgagg    11940
ggttctacat gcgcatggcg ctgaaggtgc ttaccttgag cgacgacctg ggcgtttatc    12000
gcaacgagcg catccacaag gccgtgagcg tgagccggcg gcgcgagctc agcgaccgcg    12060
agctgatgca cagcctgcaa agggccctgg ctggcacggg cagcggcgat agagaggccg    12120
agtcctactt tgacgcgggc gctgacctgc gctgggcccc aagccgacgc gccctggagg    12180
cagctggggc cggacctggg ctggcggtgg cacccgcgcg cgctggcaac gtcggcggcg    12240
tggaggaata tgacgaggac gatgagtacg agccagagga cggcgagtac taagcggtga    12300
tgtttctgat cagatgatgc aagacgcaac ggacccggcg gtgcgggcgg cgctgcagag    12360
ccagccgtcc ggccttaact ccacggacga ctggcgccag gtcatggacc gcatcatgtc    12420
gctgactgcg cgcaatcctg acgcgttccg gcagcagccg caggccaacc ggctctccgc    12480
aattctggaa gcggtggtcc cggcgcgcgc aaaccccacg cacgagaagg tgctggcgat    12540
cgtaaacgcg ctggccgaaa acagggccat ccggcccgac gaggccggcc tggtctacga    12600
cgcgctgctt cagcgcgtgg ctcgttacaa cagcggcaac gtgcagacca acctggaccg    12660
gctggtgggg gatgtgcgcg aggccgtggc gcagcgtgag cgcgcgcagc agcagggcaa    12720
cctgggctcc atggttgcac taaacgcctt cctgagtaca cagcccgcca acgtgccgcg    12780
gggacaggag gactacacca actttgtgag cgcactgcgg ctaatggtga ctgagacacc    12840
gcaaagtgag gtgtaccagt ctgggccaga ctattttttc cagaccagta gacaaggcct    12900
gcagaccgta aacctgagcc aggctttcaa aaacttgcag gggctgtggg gggtgcgggc    12960
tcccacaggc gaccgcgcga ccgtgtctag cttgctgacg cccaactcgc gcctgttgct    13020
gctgctaata gcgcccttca cggacagtgg cagcgtgtcc cgggacacat acctaggtca    13080
cttgctgaca ctgtaccgcg aggccatagg tcaggcgcat gtggacgagc atactttcca    13140
ggagattaca agtgtcagcc gcgcgctggg gcaggaggac acgggcagcc tggaggcaac    13200
cctaaactac ctgctgacca accggcggca gaagatcccc tcgttgcaca gtttaaacag    13260
cgaggaggag cgcattttgc gctacgtgca gcagagcgtg agccttaacc tgatgcgcga    13320
cggggtaacg cccagcgtgg cgctggacat gaccgcgcgc aacatggaac cgggcatgta    13380
tgcctcaaac cggccgttta tcaaccgcct aatggactac ttgcatcgcg cggccgccgt    13440
gaaccccgag tatttcacca atgccatctt gaacccgcac tggctaccgc cccctggttt    13500
ctacaccggg ggattcgagg tgcccgaggg taacgatgga ttcctctggg acgacataga    13560
cgacagcgtg ttttccccgc aaccgcagac cctgctagag ttgcaacagc gcgagcaggc    13620
agaggcggcg ctgcgaaagg aaagcttccg caggccaagc agcttgtccg atctaggcgc    13680
tgcggccccg cggtcagatg ctagtagccc atttccaagc ttgatagggt ctcttaccag    13740
cactcgcacc acccgcccgc gcctgctggg cgaggaggag tacctaaaca actcgctgct    13800
gcagccgcag cgcgaaaaaa acctgcctcc ggcatttccc aacaacggga tagagagcct    13860
agtggacaag atgagtagat ggaagacgta cgcgcaggag cacagggacg tgccaggccc    13920
gcgcccgccc acccgtcgtc aaaggcacga ccgtcagcgg ggtctggtgt gggaggacga    13980
tgactcggca gacgacagca gcgtcctgga tttgggaggg agtggcaacc cgtttgcgca    14040
ccttcgcccc aggctgggga gaatgtttta aaaaaaaaaa agcatgatgc aaaataaaaa    14100
actcaccaag gccatggcac cgagcgttgg ttttcttgta ttccccttag tatgcggcgc    14160
gcggcgatgt atgaggaagg tcctcctccc tcctacgaga gtgtggtgag cgcggcgcca    14220
gtggcggcgg cgctgggttc tcccttcgat gctcccctgg acccgccgtt tgtgcctccg    14280
cggtacctgc ggcctaccgg ggggagaaac agcatccgtt actctgagtt ggcaccccta    14340
ttcgacacca cccgtgtgta cctggtggac aacaagtcaa cggatgtggc atccctgaac    14400
taccagaacg accacagcaa ctttctgacc acggtcattc aaaacaatga ctacagcccg    14460
ggggaggcaa gcacacagac catcaatctt gacgaccggt cgcactgggg cggcgacctg    14520
aaaaccatcc tgcataccaa catgccaaat gtgaacgagt tcatgtttac caataagttt    14580
aaggcgcggg tgatggtgtc gcgcttgcct actaaggaca atcaggtgga gctgaaatac    14640
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ggtcttgtca tgcctggggt atatacaaac gaagccttcc atccagacat cattttgctg    14880
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aattcccacg ccctacatgt ggagttacca gccacaaatg ggacttgcgg ctggagctgc    27240
ccaagactac tcaacccgaa taaactacat gagcgcggga ccccacatga tatcccgggt    27300
caacggaatc cgcgcccacc gaaaccgaat tctcttggaa caggcggcta ttaccaccac    27360
acctcgtaat aaccttaatc cccgtagttg gcccgctgcc ctggtgtacc aggaaagtcc    27420
cgctcccacc actgtggtac ttcccagaga cgcccaggcc gaagttcaga tgactaactc    27480
aggggcgcag cttgcgggcg gctttcgtca cagggtgcgg tcgcccgggc agggtataac    27540
tcacctgaca atcagagggc gaggtattca gctcaacgac gagtcggtga gctcctcgct    27600
tggtctccgt ccggacggga catttcagat cggcggcgcc ggccgctctt cattcacgcc    27660
tcgtcaggca atcctaactc tgcagacctc gtcctctgag ccgcgctctg gaggcattgg    27720
aactctgcaa tttattgagg agtttgtgcc atcggtctac tttaacccct tctcgggacc    27780
tcccggccac tatccggatc aatttattcc taactttgac gcggtaaagg actcggcgga    27840
tggctacgac tgaatgttaa gtggagaggc agagcaactg cgcctgaaac acctggtcca    27900
ctgtcgccgc cacaagtgct ttgcccgcga ctccggtgag ttttgctact ttgaattgcc    27960
cgaggatcat atcgagggcc cggcgcacgg cgtccggctt accgcccagg gagagcttgc    28020
ccgtagcctg attcgggagt ttacccagcg ccccctgcta gttgagcggg acaggggacc    28080
ctgtgttctc actgtgattt gcaactgtcc taaccctgga ttacatcaag atctttgttg    28140
ccatctctgt gctgagtata ataaatacag aaattaaaat atactggggc tcctatcgcc    28200
atcctgtaaa cgccaccgtc ttcacccgcc caagcaaacc aaggcgaacc ttacctggta    28260
cttttaacat ctctccctct gtgatttaca acagtttcaa cccagacgga gtgagtctac    28320
gagagaacct ctccgagctc agctactcca tcagaaaaaa caccaccctc cttacctgcc    28380
gggaacgtac gatgtggctg cagagcctgc tgctcttggg cactgtggcc tgcagcatct    28440
ctgcacccgc ccgctcgccc agccccagca cgcagccctg ggagcatgtg aatgccatcc    28500
aggaggcccg gcgtctcctg aacctgagta gagacactgc tgctgagatg aatgaaacag    28560
tagaagtcat ctcagaaatg tttgacctcc aggagccgac ctgcctacag acccgcctgg    28620
agctgtacaa gcagggcctg cggggcagcc tcaccaagct caagggcccc ttgaccatga    28680
tggccagcca ctacaagcag cactgccctc caaccccgga aacttcctgt gcaacccaga    28740
ctatcacctt tgaaagtttc aaagagaacc tgaaggactt tctgcttgtc atcccctttg    28800
actgctggga gccagtccag gagtgacaat tgactctatg tgggatatgc tccagcgcta    28860
caaccttgaa gtcaggcttc ctggatgtca gcatctgact ttggccagca cctgtcccgc    28920
ggatttgttc cagtccaact acagcgaccc accctaacag agatgaccaa cacaaccaac    28980
gcggccgccg ctaccggact tacatctacc acaaatacac cccaagtttc tgcctttgtc    29040
aataactggg ataacttggg catgtggtgg ttctccatag cgcttatgtt tgtatgcctt    29100
attattatgt ggctcatctg ctgcctaaag cgcaaacgcg cccgaccacc catctatagt    29160
cccatcattg tgctacaccc aaacaatgat ggaatccata gattggacgg actgaaacac    29220
atgttctttt ctcttacagt atgattaaat gagacatgat tcctcgagtt tttatattac    29280
tgacccttgt tgcgcttttt tgtgcgtgct ccacattggc tgcggtttct cacatcgaag    29340
tagactgcat tccagccttc acagtctatt tgctttacgg atttgtcacc ctcacgctca    29400
tctgcagcct catcactgtg gtcatcgcct ttatccagtg cattgactgg gtctgtgtgc    29460
gctttgcata tctcagacac catccccagt acagggacag gactatagct gagcttctta    29520
gaattcttta attatgaaat ttactgtgac ttttctgctg attatttgca ccctatctgc    29580
gttttgttcc ccgacctcca agcctcaaag acatatatca tgcagattca ctcgtatatg    29640
gaatattcca agttgctaca atgaaaaaag cgatctttcc gaagcctggt tatatgcaat    29700
catctctgtt atggtgttct gcagtaccat cttagcccta gctatatatc cctaccttga    29760
cattggctgg aaacgaatag atgccatgaa ccacccaact ttccccgcgc ccgctatgct    29820
tccactgcaa caagttgttg ccggcggctt tgtcccagcc aatcagcctc gccccacttc    29880
tcccaccccc actgaaatca gctactttaa tctaacagga ggagatgact gacaccctag    29940
atctagaaat ggacggaatt attacagagc agcgcctgct agaaagacgc agggcagcgg    30000
ccgagcaaca gcgcatgaat caagagctcc aagacatggt taacttgcac cagtgcaaaa    30060
ggggtatctt ttgtctggta aagcaggcca aagtcaccta cgacagtaat accaccggac    30120
accgccttag ctacaagttg ccaaccaagc gtcagaaatt ggtggtcatg gtgggagaaa    30180
agcccattac cataactcag cactcggtag aaaccgaagg ctgcattcac tcaccttgtc    30240
aaggacctga ggatctctgc acccttatta agaccctgtg cggtctcaaa gatcttattc    30300
cctttaacta ataaaaaaaa ataataaagc atcacttact taaaatcagt tagcaaattt    30360
ctgtccagtt tattcagcag cacctccttg ccctcctccc agctctggta ttgcagcttc    30420
ctcctggctg caaactttct ccacaatcta aatggaatgt cagtttcctc ctgttcctgt    30480
ccatccgcac ccactatctt catgttgttg cagatgaagc gcgcaagacc gtctgaagat    30540
accttcaacc ccgtgtatcc atatgacacg gaaaccggtc ctccaactgt gccttttctt    30600
actcctccct ttgtatcccc caatgggttt caagagagtc cccctggggt actctctttg    30660
cgcctatccg aacctctagt tacctccaat ggcatgcttg cgctcaaaat gggcaacggc    30720
ctctctctgg acgaggccgg caaccttacc tcccaaaatg taaccactgt gagcccacct    30780
ctcaaaaaaa ccaagtcaaa cataaacctg gaaatatctg cacccctcac agttacctca    30840
gaagccctaa ctgtggctgc cgccgcacct ctaatggtcg cgggcaacac actcaccatg    30900
caatcacagg ccccgctaac cgtgcacgac tccaaactta gcattgccac ccaaggaccc    30960
ctcacagtgt cagaaggaaa gctagccctg caaacatcag gccccctcac caccaccgat    31020
agcagtaccc ttactatcac tgcctcaccc cctctaacta ctgccactgg tagcttgggc    31080
attgacttga aagagcccat ttatacacaa aatggaaaac taggactaaa gtacggggct    31140
cctttgcatg taacagacga cctaaacact ttgaccgtag caactggtcc aggtgtgact    31200
attaataata cttccttgca aactaaagtt actggagcct tgggttttga ttcacaaggc    31260
aatatgcaac ttaatgtagc aggaggacta aggattgatt ctcaaaacag acgccttata    31320
cttgatgtta gttatccgtt tgatgctcaa aaccaactaa atctaagact aggacagggc    31380
cctcttttta taaactcagc ccacaacttg gatattaact acaacaaagg cctttacttg    31440
tttacagctt caaacaattc caaaaagctt gaggttaacc taagcactgc caaggggttg    31500
atgtttgacg ctacagccat agccattaat gcaggagatg ggcttgaatt tggttcacct    31560
aatgcaccaa acacaaatcc cctcaaaaca aaaattggcc atggcctaga atttgattca    31620
aacaaggcta tggttcctaa actaggaact ggccttagtt ttgacagcac aggtgccatt    31680
acagtaggaa acaaaaataa tgataagcta actttgtgga ccacaccagc tccatctcct    31740
aactgtagac taaatgcaga gaaagatgct aaactcactt tggtcttaac aaaatgtggc    31800
agtcaaatac ttgctacagt ttcagttttg gctgttaaag gcagtttggc tccaatatct    31860
ggaacagttc aaagtgctca tcttattata agatttgacg aaaatggagt gctactaaac    31920
aattccttcc tggacccaga atattggaac tttagaaatg gagatcttac tgaaggcaca    31980
gcctatacaa acgctgttgg atttatgcct aacctatcag cttatccaaa atctcacggt    32040
aaaactgcca aaagtaacat tgtcagtcaa gtttacttaa acggagacaa aactaaacct    32100
gtaacactaa cgatcacact aaacggtaca caggaaacag gagacacaac ttgtgactgc    32160
cgcggagact gtttctgccc atctgcatac tctatgtcat tttcatggga ctggtctggc    32220
cacaactaca ttaatgaaat atttgccaca tcctcttaca ctttttcata cattgcccaa    32280
gaataaagaa tcgtttgtgt tatgtttcaa cgtgtttatt tttcaattgc agaaaatttc    32340
aagtcatttt tcattcagta gtatagcccc accaccacat agcttataca gatcaccgta    32400
ccttaatcaa actcacagaa ccctagtatt caacctgcca cctccctccc aacacacaga    32460
gtacacagtc ctttctcccc ggctggcctt aaaaagcatc atatcatggg taacagacat    32520
attcttaggt gttatattcc acacggtttc ctgtcgagcc aaacgctcat cagtgatatt    32580
aataaactcc ccgggcagct cacttaagtt catgtcgctg tccagctgct gagccacagg    32640
ctgctgtcca acttgcggtt gcttaacggg cggcgaagga gaagtccacg cctacatggg    32700
ggtagagtca taatcgtgca tcaggatagg gcggtggtgc tgcagcagcg cgcgaataaa    32760
ctgctgccgc cgccgctccg tcctgcagga atacaacatg gcagtggtct cctcagcgat    32820
gattcgcacc gcccgcagca taaggcgcct tgtcctccgg gcacagcagc gcaccctgat    32880
ctcacttaaa tcagcacagt aactgcagca cagcaccaca atattgttca aaatcccaca    32940
gtgcaaggcg ctgtatccaa agctcatggc ggggaccaca gaacccacgt ggccatcata    33000
ccacaagcgc aggtagatta agtggcgacc cctcataaac acgctggaca taaacattac    33060
ctcttttggc atgttgtaat tcaccacctc ccggtaccat ataaacctct gattaaacat    33120
ggcgccatcc accaccatcc taaaccagct ggccaaaacc tgcccgccgg ctatacactg    33180
cagggaaccg ggactggaac aatgacagtg gagagcccag gactcgtaac catggatcat    33240
catgctcgtc atgatatcaa tgttggcaca acacaggcac acgtgcatac acttcctcag    33300
gattacaagc tcctcccgcg ttagaaccat atcccaggga acaacccatt cctgaatcag    33360
cgtaaatccc acactgcagg gaagacctcg cacgtaactc acgttgtgca ttgtcaaagt    33420
gttacattcg ggcagcagcg gatgatcctc cagtatggta gcgcgggttt ctgtctcaaa    33480
aggaggtaga cgatccctac tgtacggagt gcgccgagac aaccgagatc gtgttggtcg    33540
tagtgtcatg ccaaatggaa cgccggacgt agtcatattt cctgaagcaa aaccaggtgc    33600
gggcgtgaca aacagatctg cgtctccggt ctcgccgctt agatcgctct gtgtagtagt    33660
tgtagtatat ccactctctc aaagcatcca ggcgccccct ggcttcgggt tctatgtaaa    33720
ctccttcatg cgccgctgcc ctgataacat ccaccaccgc agaataagcc acacccagcc    33780
aacctacaca ttcgttctgc gagtcacaca cgggaggagc gggaagagct ggaagaacca    33840
tgtttttttt tttattccaa aagattatcc aaaacctcaa aatgaagatc tattaagtga    33900
acgcgctccc ctccggtggc gtggtcaaac tctacagcca aagaacagat aatggcattt    33960
gtaagatgtt gcacaatggc ttccaaaagg caaacggccc tcacgtccaa gtggacgtaa    34020
aggctaaacc cttcagggtg aatctcctct ataaacattc cagcaccttc aaccatgccc    34080
aaataattct catctcgcca ccttctcaat atatctctaa gcaaatcccg aatattaagt    34140
ccggccattg taaaaatctg ctccagagcg ccctccacct tcagcctcaa gcagcgaatc    34200
atgattgcaa aaattcaggt tcctcacaga cctgtataag attcaaaagc ggaacattaa    34260
caaaaatacc gcgatcccgt aggtcccttc gcagggccag ctgaacataa tcgtgcaggt    34320
ctgcacggac cagcgcggcc acttccccgc caggaaccat gacaaaagaa cccacactga    34380
ttatgacacg catactcgga gctatgctaa ccagcgtagc cccgatgtaa gcttgttgca    34440
tgggcggcga tataaaatgc aaggtgctgc tcaaaaaatc aggcaaagcc tcgcgcaaaa    34500
aagaaagcac atcgtagtca tgctcatgca gataaaggca ggtaagctcc ggaaccacca    34560
cagaaaaaga caccattttt ctctcaaaca tgtctgcggg tttctgcata aacacaaaat    34620
aaaataacaa aaaaacattt aaacattaga agcctgtctt acaacaggaa aaacaaccct    34680
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attaaaaagc accaccgaca gctcctcggt catgtccgga gtcataatgt aagactcggt    34800
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aatacatacc cgcaggcgta gagacaacat tacagccccc ataggaggta taacaaaatt    34920
aataggagag aaaaacacat aaacacctga aaaaccctcc tgcctaggca aaatagcacc    34980
ctcccgctcc agaacaacat acagcgcttc cacagcggca gccataacag tcagccttac    35040
cagtaaaaaa gaaaacctat taaaaaaaca ccactcgaca cggcaccagc tcaatcagtc    35100
acagtgtaaa aaagggccaa gtgcagagcg agtatatata ggactaaaaa atgacgtaac    35160
ggttaaagtc cacaaaaaac acccagaaaa ccgcacgcga acctacgccc agaaacgaaa    35220
gccaaaaaac ccacaacttc ctcaaatcgt cacttccgtt ttcccacgtt acgtcacttc    35280
ccattttaag aaaactacaa ttcccaacac atacaagtta ctccgcccta aaacctacgt    35340
cacccgcccc gttcccacgc cccgcgccac gtcacaaact ccaccccctc attatcatat    35400
tggcttcaat ccaaaataag gtatattatt gatgatgtta attaagaatt cggatctgcg    35460
acgcgaggct ggatggcctt ccccattatg attcttctcg cttccggcgg catcgggatg    35520
cccgcgttgc aggccatgct gtccaggcag gtagatgacg accatcaggg acagcttcac    35580
ggccagcaaa aggccaggaa ccgtaaaaag gccgcgttgc tggcgttttt ccataggctc    35640
cgcccccctg acgagcatca caaaaatcga cgctcaagtc agaggtggcg aaacccgaca    35700
ggactataaa gataccaggc gtttccccct ggaagctccc tcgtgcgctc tcctgttccg    35760
accctgccgc ttaccggata cctgtccgcc tttctccctt cgggaagcgt ggcgctttct    35820
caatgctcac gctgtaggta tctcagttcg gtgtaggtcg ttcgctccaa gctgggctgt    35880
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tccaacccgg taagacacga cttatcgcca ctggcagcag ccactggtaa caggattagc    36000
agagcgaggt atgtaggcgg tgctacagag ttcttgaagt ggtggcctaa ctacggctac    36060
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gggtctgacg ctcagtggaa cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca    36300
aaaaggatct tcacctagat ccttttaaat caatctaaag tatatatgag taaacttggt    36360
ctgacagtta ccaatgctta atcagtgagg cacctatctc agcgatctgt ctatttcgtt    36420
catccatagt tgcctgactc cccgtcgtgt agataactac gatacgggag ggcttaccat    36480
ctggccccag tgctgcaatg ataccgcgag acccacgctc accggctcca gatttatcag    36540
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ccatccagtc tattaattgt tgccgggaag ctagagtaag tagttcgcca gttaatagtt    36660
tgcgcaacgt tgttgccatt gntgcaggca tcgtggtgtc acgctcgtcg tttggtatgg    36720
cttcattcag ctccggttcc caacgatcaa ggcgagttac atgatccccc atgttgtgca    36780
aaaaagcggt tagctccttc ggtcctccga tcgttgtcag aagtaagttg gccgcagtgt    36840
tatcactcat ggttatggca gcactgcata attctcttac tgtcatgcca tccgtaagat    36900
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cgagttgctc ttgcccggcg tcaacacggg ataataccgc gccacatagc agaactttaa    37020
aagtgctcat cattggaaaa cgttcttcgg ggcgaaaact ctcaaggatc ttaccgctgt    37080
tgagatccag ttcgatgtaa cccactcgtg cacccaactg atcttcagca tcttttactt    37140
tcaccagcgt ttctgggtga gcaaaaacag gaaggcaaaa tgccgcaaaa aagggaataa    37200
gggcgacacg gaaatgttga atactcatac tcttcctttt tcaatattat tgaagcattt    37260
atcagggtta ttgtctcatg agcggataca tatttgaatg tatttagaaa aataaacaaa    37320
taggggttcc gcgcacattt ccccgaaaag tgccacctga cgtctaagaa accattatta    37380
tcatgacatt aacctataaa aataggcgta tcacgaggcc ctttcgtctt caa           37433
<210>  10<211>  38366
<212>  DNA
<213>  Artificial Sequence
<220>
<223>  Ad5-pK7-D24-GMCSF
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (4)..(6)
<223>  n is a, c, g, or t
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (35479)..(35481)
<223>  n is a, c, g, or t
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (36782)..(36787)
<223>  n is a, c, g, or t
<220>
<221>  misc_feature
<222>  (38325)..(38361)
<223>  n is a, c, g, or t
<400>  10
taannntccc ttccagctct ctgccccttt tggattgaag ccaatatgat aatgaggggg       60
tggagtttgt gacgtggcgc gggcgtggga acggggcggg tgacgtagta gtgtggcgga      120
agtgtgatgt tgcaagtgtg gcggaacaca tgtaagcgac ggatgtggca aaagtgacgt      180
ttttggtgtg cgccggtgta cacaggaagt gacaattttc gcgcggtttt aggcggatgt      240
tgtagtaaat ttgggcgtaa ccgagtaaga tttggccatt ttcgcgggaa aactgaataa      300
gaggaagtga aatctgaata attttgtgtt actcatagcg cgtaatattt gtctagggcc      360
gcggggactt tgaccgttta cgtggagact cgcccaggtg tttttctcag gtgttttccg      420
cgttccgggt caaagttggc gttttattat tatagtcagc tgacgtgtag tgtatttata      480
cccggtgagt tcctcaagag gccactcttg agtgccagcg agtagagttt tctcctccga      540
gccgctccga caccgggact gaaaatgaga catattatct gccacggagg tgttattacc      600
gaagaaatgg ccgccagtct tttggaccag ctgatcgaag aggtactggc tgataatctt      660
ccacctccta gccattttga accacctacc cttcacgaac tgtatgattt agacgtgacg      720
gcccccgaag atcccaacga ggaggcggtt tcgcagattt ttcccgactc tgtaatgttg      780
gcggtgcagg aagggattga cttactcact tttccgccgg cgcccggttc tccggagccg      840
cctcaccttt cccggcagcc cgagcagccg gagcagagag ccttgggtcc ggtttctatg      900
ccaaaccttg taccggaggt gatcgatcca cccagtgacg acgaggatga agagggtgag      960
gagtttgtgt tagattatgt ggagcacccc gggcacggtt gcaggtcttg tcattatcac     1020
cggaggaata cgggggaccc agatattatg tgttcgcttt gctatatgag gacctgtggc     1080
atgtttgtct acagtaagtg aaaattatgg gcagtgggtg atagagtggt gggtttggtg     1140
tggtaatttt ttttttaatt tttacagttt tgtggtttaa agaattttgt attgtgattt     1200
ttttaaaagg tcctgtgtct gaacctgagc ctgagcccga gccagaaccg gagcctgcaa     1260
gacctacccg ccgtcctaaa atggcgcctg ctatcctgag acgcccgaca tcacctgtgt     1320
ctagagaatg caatagtagt acggatagct gtgactccgg tccttctaac acacctcctg     1380
agatacaccc ggtggtcccg ctgtgcccca ttaaaccagt tgccgtgaga gttggtgggc     1440
gtcgccaggc tgtggaatgt atcgaggact tgcttaacga gcctgggcaa cctttggact     1500
tgagctgtaa acgccccagg ccataaggtg taaacctgtg attgcgtgtg tggttaacgc     1560
ctttgtttgc tgaatgagtt gatgtaagtt taataaaggg tgagataatg tttaacttgc     1620
atggcgtgtt aaatggggcg gggcttaaag ggtatataat gcgccgtggg ctaatcttgg     1680
ttacatctga cctcatggag gcttgggagt gtttggaaga tttttctgct gtgcgtaact     1740
tgctggaaca gagctctaac agtacctctt ggttttggag gtttctgtgg ggctcatccc     1800
aggcaaagtt agtctgcaga attaaggagg attacaagtg ggaatttgaa gagcttttga     1860
aatcctgtgg tgagctgttt gattctttga atctgggtca ccaggcgctt ttccaagaga     1920
aggtcatcaa gactttggat ttttccacac cggggcgcgc tgcggctgct gttgcttttt     1980
tgagttttat aaaggataaa tggagcgaag aaacccatct gagcgggggg tacctgctgg     2040
attttctggc catgcatctg tggagagcgg ttgtgagaca caagaatcgc ctgctactgt     2100
tgtcttccgt ccgcccggcg ataataccga cggaggagca gcagcagcag caggaggaag     2160
ccaggcggcg gcggcaggag cagagcccat ggaacccgag agccggcctg gaccctcggg     2220
aatgaatgtt gtacaggtgg ctgaactgta tccagaactg agacgcattt tgacaattac     2280
agaggatggg caggggctaa agggggtaaa gagggagcgg ggggcttgtg aggctacaga     2340
ggaggctagg aatctagctt ttagcttaat gaccagacac cgtcctgagt gtattacttt     2400
tcaacagatc aaggataatt gcgctaatga gcttgatctg ctggcgcaga agtattccat     2460
agagcagctg accacttact ggctgcagcc aggggatgat tttgaggagg ctattagggt     2520
atatgcaaag gtggcactta ggccagattg caagtacaag atcagcaaac ttgtaaatat     2580
caggaattgt tgctacattt ctgggaacgg ggccgaggtg gagatagata cggaggatag     2640
ggtggccttt agatgtagca tgataaatat gtggccgggg gtgcttggca tggacggggt     2700
ggttattatg aatgtaaggt ttactggccc caattttagc ggtacggttt tcctggccaa     2760
taccaacctt atcctacacg gtgtaagctt ctatgggttt aacaatacct gtgtggaagc     2820
ctggaccgat gtaagggttc ggggctgtgc cttttactgc tgctggaagg gggtggtgtg     2880
tcgccccaaa agcagggctt caattaagaa atgcctcttt gaaaggtgta ccttgggtat     2940
cctgtctgag ggtaactcca gggtgcgcca caatgtggcc tccgactgtg gttgcttcat     3000
gctagtgaaa agcgtggctg tgattaagca taacatggta tgtggcaact gcgaggacag     3060
ggcctctcag atgctgacct gctcggacgg caactgtcac ctgctgaaga ccattcacgt     3120
agccagccac tctcgcaagg cctggccagt gtttgagcat aacatactga cccgctgttc     3180
cttgcatttg ggtaacagga ggggggtgtt cctaccttac caatgcaatt tgagtcacac     3240
taagatattg cttgagcccg agagcatgtc caaggtgaac ctgaacgggg tgtttgacat     3300
gaccatgaag atctggaagg tgctgaggta cgatgagacc cgcaccaggt gcagaccctg     3360
cgagtgtggc ggtaaacata ttaggaacca gcctgtgatg ctggatgtga ccgaggagct     3420
gaggcccgat cacttggtgc tggcctgcac ccgcgctgag tttggctcta gcgatgaaga     3480
tacagattga ggtactgaaa tgtgtgggcg tggcttaagg gtgggaaaga atatataagg     3540
tgggggtctt atgtagtttt gtatctgttt tgcagcagcc gccgccgcca tgagcaccaa     3600
ctcgtttgat ggaagcattg tgagctcata tttgacaacg cgcatgcccc catgggccgg     3660
ggtgcgtcag aatgtgatgg gctccagcat tgatggtcgc cccgtcctgc ccgcaaactc     3720
tactaccttg acctacgaga ccgtgtctgg aacgccgttg gagactgcag cctccgccgc     3780
cgcttcagcc gctgcagcca ccgcccgcgg gattgtgact gactttgctt tcctgagccc     3840
gcttgcaagc agtgcagctt cccgttcatc cgcccgcgat gacaagttga cggctctttt     3900
ggcacaattg gattctttga cccgggaact taatgtcgtt tctcagcagc tgttggatct     3960
gcgccagcag gtttctgccc tgaaggcttc ctcccctccc aatgcggttt aaaacataaa     4020
taaaaaacca gactctgttt ggatttggat caagcaagtg tcttgctgtc tttatttagg     4080
ggttttgcgc gcgcggtagg cccgggacca gcggtctcgg tcgttgaggg tcctgtgtat     4140
tttttccagg acgtggtaaa ggtgactctg gatgttcaga tacatgggca taagcccgtc     4200
tctggggtgg aggtagcacc actgcagagc ttcatgctgc ggggtggtgt tgtagatgat     4260
ccagtcgtag caggagcgct gggcgtggtg cctaaaaatg tctttcagta gcaagctgat     4320
tgccaggggc aggcccttgg tgtaagtgtt tacaaagcgg ttaagctggg atgggtgcat     4380
acgtggggat atgagatgca tcttggactg tatttttagg ttggctatgt tcccagccat     4440
atccctccgg ggattcatgt tgtgcagaac caccagcaca gtgtatccgg tgcacttggg     4500
aaatttgtca tgtagcttag aaggaaatgc gtggaagaac ttggagacgc ccttgtgacc     4560
tccaagattt tccatgcatt cgtccataat gatggcaatg ggcccacggg cggcggcctg     4620
ggcgaagata tttctgggat cactaacgtc atagttgtgt tccaggatga gatcgtcata     4680
ggccattttt acaaagcgcg ggcggagggt gccagactgc ggtataatgg ttccatccgg     4740
cccaggggcg tagttaccct cacagatttg catttcccac gctttgagtt cagatggggg     4800
gatcatgtct acctgcgggg cgatgaagaa aacggtttcc ggggtagggg agatcagctg     4860
ggaagaaagc aggttcctga gcagctgcga cttaccgcag ccggtgggcc cgtaaatcac     4920
acctattacc gggtgcaact ggtagttaag agagctgcag ctgccgtcat ccctgagcag     4980
gggggccact tcgttaagca tgtccctgac tcgcatgttt tccctgacca aatccgccag     5040
aaggcgctcg ccgcccagcg atagcagttc ttgcaaggaa gcaaagtttt tcaacggttt     5100
gagaccgtcc gccgtaggca tgcttttgag cgtttgacca agcagttcca ggcggtccca     5160
cagctcggtc acctgctcta cggcatctcg atccagcata tctcctcgtt tcgcgggttg     5220
gggcggcttt cgctgtacgg cagtagtcgg tgctcgtcca gacgggccag ggtcatgtct     5280
ttccacgggc gcagggtcct cgtcagcgta gtctgggtca cggtgaaggg gtgcgctccg     5340
ggctgcgcgc tggccagggt gcgcttgagg ctggtcctgc tggtgctgaa gcgctgccgg     5400
tcttcgccct gcgcgtcggc caggtagcat ttgaccatgg tgtcatagtc cagcccctcc     5460
gcggcgtggc ccttggcgcg cagcttgccc ttggaggagg cgccgcacga ggggcagtgc     5520
agacttttga gggcgtagag cttgggcgcg agaaataccg attccgggga gtaggcatcc     5580
gcgccgcagg ccccgcagac ggtctcgcat tccacgagcc aggtgagctc tggccgttcg     5640
gggtcaaaaa ccaggtttcc cccatgcttt ttgatgcgtt tcttacctct ggtttccatg     5700
agccggtgtc cacgctcggt gacgaaaagg ctgtccgtgt ccccgtatac agacttgaga     5760
ggcctgtcct cgagcggtgt tccgcggtcc tcctcgtata gaaactcgga ccactctgag     5820
acaaaggctc gcgtccaggc cagcacgaag gaggctaagt gggaggggta gcggtcgttg     5880
tccactaggg ggtccactcg ctccagggtg tgaagacaca tgtcgccctc ttcggcatca     5940
aggaaggtga ttggtttgta ggtgtaggcc acgtgaccgg gtgttcctga aggggggcta     6000
taaaaggggg tgggggcgcg ttcgtcctca ctctcttccg catcgctgtc tgcgagggcc     6060
agctgttggg gtgagtactc cctctgaaaa gcgggcatga cttctgcgct aagattgtca     6120
gtttccaaaa acgaggagga tttgatattc acctggcccg cggtgatgcc tttgagggtg     6180
gccgcatcca tctggtcaga aaagacaatc tttttgttgt caagcttggt ggcaaacgac     6240
ccgtagaggg cgttggacag caacttggcg atggagcgca gggtttggtt tttgtcgcga     6300
tcggcgcgct ccttggccgc gatgtttagc tgcacgtatt cgcgcgcaac gcaccgccat     6360
tcgggaaaga cggtggtgcg ctcgtcgggc accaggtgca cgcgccaacc gcggttgtgc     6420
agggtgacaa ggtcaacgct ggtggctacc tctccgcgta ggcgctcgtt ggtccagcag     6480
aggcggccgc ccttgcgcga gcagaatggc ggtagggggt ctagctgcgt ctcgtccggg     6540
gggtctgcgt ccacggtaaa gaccccgggc agcaggcgcg cgtcgaagta gtctatcttg     6600
catccttgca agtctagcgc ctgctgccat gcgcgggcgg caagcgcgcg ctcgtatggg     6660
ttgagtgggg gaccccatgg catggggtgg gtgagcgcgg aggcgtacat gccgcaaatg     6720
tcgtaaacgt agaggggctc tctgagtatt ccaagatatg tagggtagca tcttccaccg     6780
cggatgctgg cgcgcacgta atcgtatagt tcgtgcgagg gagcgaggag gtcgggaccg     6840
aggttgctac gggcgggctg ctctgctcgg aagactatct gcctgaagat ggcatgtgag     6900
ttggatgata tggttggacg ctggaagacg ttgaagctgg cgtctgtgag acctaccgcg     6960
tcacgcacga aggaggcgta ggagtcgcgc agcttgttga ccagctcggc ggtgacctgc     7020
acgtctaggg cgcagtagtc cagggtttcc ttgatgatgt catacttatc ctgtcccttt     7080
tttttccaca gctcgcggtt gaggacaaac tcttcgcggt ctttccagta ctcttggatc     7140
ggaaacccgt cggcctccga acggtaagag cctagcatgt agaactggtt gacggcctgg     7200
taggcgcagc atcccttttc tacgggtagc gcgtatgcct gcgcggcctt ccggagcgag     7260
gtgtgggtga gcgcaaaggt gtccctgacc atgactttga ggtactggta tttgaagtca     7320
gtgtcgtcgc atccgccctg ctcccagagc aaaaagtccg tgcgcttttt ggaacgcgga     7380
tttggcaggg cgaaggtgac atcgttgaag agtatctttc ccgcgcgagg cataaagttg     7440
cgtgtgatgc ggaagggtcc cggcacctcg gaacggttgt taattacctg ggcggcgagc     7500
acgatctcgt caaagccgtt gatgttgtgg cccacaatgt aaagttccaa gaagcgcggg     7560
atgcccttga tggaaggcaa ttttttaagt tcctcgtagg tgagctcttc aggggagctg     7620
agcccgtgct ctgaaagggc ccagtctgca agatgagggt tggaagcgac gaatgagctc     7680
cacaggtcac gggccattag catttgcagg tggtcgcgaa aggtcctaaa ctggcgacct     7740
atggccattt tttctggggt gatgcagtag aaggtaagcg ggtcttgttc ccagcggtcc     7800
catccaaggt tcgcggctag gtctcgcgcg gcagtcacta gaggctcatc tccgccgaac     7860
ttcatgacca gcatgaaggg cacgagctgc ttcccaaagg cccccatcca agtataggtc     7920
tctacatcgt aggtgacaaa gagacgctcg gtgcgaggat gcgagccgat cgggaagaac     7980
tggatctccc gccaccaatt ggaggagtgg ctattgatgt ggtgaaagta gaagtccctg     8040
cgacgggccg aacactcgtg ctggcttttg taaaaacgtg cgcagtactg gcagcggtgc     8100
acgggctgta catcctgcac gaggttgacc tgacgaccgc gcacaaggaa gcagagtggg     8160
aatttgagcc cctcgcctgg cgggtttggc tggtggtctt ctacttcggc tgcttgtcct     8220
tgaccgtctg gctgctcgag gggagttacg gtggatcgga ccaccacgcc gcgcgagccc     8280
aaagtccaga tgtccgcgcg cggcggtcgg agcttgatga caacatcgcg cagatgggag     8340
ctgtccatgg tctggagctc ccgcggcgtc aggtcaggcg ggagctcctg caggtttacc     8400
tcgcatagac gggtcagggc gcgggctaga tccaggtgat acctaatttc caggggctgg     8460
ttggtggcgg cgtcgatggc ttgcaagagg ccgcatcccc gcggcgcgac tacggtaccg     8520
cgcggcgggc ggtgggccgc gggggtgtcc ttggatgatg catctaaaag cggtgacgcg     8580
ggcgagcccc cggaggtagg gggggctccg gacccgccgg gagagggggc aggggcacgt     8640
cggcgccgcg cgcgggcagg agctggtgct gcgcgcgtag gttgctggcg aacgcgacga     8700
cgcggcggtt gatctcctga atctggcgcc tctgcgtgaa gacgacgggc ccggtgagct     8760
tgagcctgaa agagagttcg acagaatcaa tttcggtgtc gttgacggcg gcctggcgca     8820
aaatctcctg cacgtctcct gagttgtctt gataggcgat ctcggccatg aactgctcga     8880
tctcttcctc ctggagatct ccgcgtccgg ctcgctccac ggtggcggcg aggtcgttgg     8940
aaatgcgggc catgagctgc gagaaggcgt tgaggcctcc ctcgttccag acgcggctgt     9000
agaccacgcc cccttcggca tcgcgggcgc gcatgaccac ctgcgcgaga ttgagctcca     9060
cgtgccgggc gaagacggcg tagtttcgca ggcgctgaaa gaggtagttg agggtggtgg     9120
cggtgtgttc tgccacgaag aagtacataa cccagcgtcg caacgtggat tcgttgatat     9180
cccccaaggc ctcaaggcgc tccatggcct cgtagaagtc cacggcgaag ttgaaaaact     9240
gggagttgcg cgccgacacg gttaactcct cctccagaag acggatgagc tcggcgacag     9300
tgtcgcgcac ctcgcgctca aaggctacag gggcctcttc ttcttcttca atctcctctt     9360
ccataagggc ctccccttct tcttcttctg gcggcggtgg gggagggggg acacggcggc     9420
gacgacggcg caccgggagg cggtcgacaa agcgctcgat catctccccg cggcgacggc     9480
gcatggtctc ggtgacggcg cggccgttct cgcgggggcg cagttggaag acgccgcccg     9540
tcatgtcccg gttatgggtt ggcggggggc tgccatgcgg cagggatacg gcgctaacga     9600
tgcatctcaa caattgttgt gtaggtactc cgccgccgag ggacctgagc gagtccgcat     9660
cgaccggatc ggaaaacctc tcgagaaagg cgtctaacca gtcacagtcg caaggtaggc     9720
tgagcaccgt ggcgggcggc agcgggcggc ggtcggggtt gtttctggcg gaggtgctgc     9780
tgatgatgta attaaagtag gcggtcttga gacggcggat ggtcgacaga agcaccatgt     9840
ccttgggtcc ggcctgctga atgcgcaggc ggtcggccat gccccaggct tcgttttgac     9900
atcggcgcag gtctttgtag tagtcttgca tgagcctttc taccggcact tcttcttctc     9960
cttcctcttg tcctgcatct cttgcatcta tcgctgcggc ggcggcggag tttggccgta    10020
ggtggcgccc tcttcctccc atgcgtgtga ccccgaagcc cctcatcggc tgaagcaggg    10080
ctaggtcggc gacaacgcgc tcggctaata tggcctgctg cacctgcgtg agggtagact    10140
ggaagtcatc catgtccaca aagcggtggt atgcgcccgt gttgatggtg taagtgcagt    10200
tggccataac ggaccagtta acggtctggt gacccggctg cgagagctcg gtgtacctga    10260
gacgcgagta agccctcgag tcaaatacgt agtcgttgca agtccgcacc aggtactggt    10320
atcccaccaa aaagtgcggc ggcggctggc ggtagagggg ccagcgtagg gtggccgggg    10380
ctccgggggc gagatcttcc aacataaggc gatgatatcc gtagatgtac ctggacatcc    10440
aggtgatgcc ggcggcggtg gtggaggcgc gcggaaagtc gcggacgcgg ttccagatgt    10500
tgcgcagcgg caaaaagtgc tccatggtcg ggacgctctg gccggtcagg cgcgcgcaat    10560
cgttgacgct ctagaccgtg caaaaggaga gcctgtaagc gggcactctt ccgtggtctg    10620
gtggataaat tcgcaagggt atcatggcgg acgaccgggg ttcgagcccc gtatccggcc    10680
gtccgccgtg atccatgcgg ttaccgcccg cgtgtcgaac ccaggtgtgc gacgtcagac    10740
aacgggggag tgctcctttt ggcttccttc caggcgcggc ggctgctgcg ctagcttttt    10800
tggccactgg ccgcgcgcag cgtaagcggt taggctggaa agcgaaagca ttaagtggct    10860
cgctccctgt agccggaggg ttattttcca agggttgagt cgcgggaccc ccggttcgag    10920
tctcggaccg gccggactgc ggcgaacggg ggtttgcctc cccgtcatgc aagaccccgc    10980
ttgcaaattc ctccggaaac agggacgagc cccttttttg cttttcccag atgcatccgg    11040
tgctgcggca gatgcgcccc cctcctcagc agcggcaaga gcaagagcag cggcagacat    11100
gcagggcacc ctcccctcct cctaccgcgt caggaggggc gacatccgcg gttgacgcgg    11160
cagcagatgg tgattacgaa cccccgcggc gccgggcccg gcactacctg gacttggagg    11220
agggcgaggg cctggcgcgg ctaggagcgc cctctcctga gcggtaccca agggtgcagc    11280
tgaagcgtga tacgcgtgag gcgtacgtgc cgcggcagaa cctgtttcgc gaccgcgagg    11340
gagaggagcc cgaggagatg cgggatcgaa agttccacgc agggcgcgag ctgcggcatg    11400
gcctgaatcg cgagcggttg ctgcgcgagg aggactttga gcccgacgcg cgaaccggga    11460
ttagtcccgc gcgcgcacac gtggcggccg ccgacctggt aaccgcatac gagcagacgg    11520
tgaaccagga gattaacttt caaaaaagct ttaacaacca cgtgcgtacg cttgtggcgc    11580
gcgaggaggt ggctatagga ctgatgcatc tgtgggactt tgtaagcgcg ctggagcaaa    11640
acccaaatag caagccgctc atggcgcagc tgttccttat agtgcagcac agcagggaca    11700
acgaggcatt cagggatgcg ctgctaaaca tagtagagcc cgagggccgc tggctgctcg    11760
atttgataaa catcctgcag agcatagtgg tgcaggagcg cagcttgagc ctggctgaca    11820
aggtggccgc catcaactat tccatgctta gcctgggcaa gttttacgcc cgcaagatat    11880
accatacccc ttacgttccc atagacaagg aggtaaagat cgaggggttc tacatgcgca    11940
tggcgctgaa ggtgcttacc ttgagcgacg acctgggcgt ttatcgcaac gagcgcatcc    12000
acaaggccgt gagcgtgagc cggcggcgcg agctcagcga ccgcgagctg atgcacagcc    12060
tgcaaagggc cctggctggc acgggcagcg gcgatagaga ggccgagtcc tactttgacg    12120
cgggcgctga cctgcgctgg gccccaagcc gacgcgccct ggaggcagct ggggccggac    12180
ctgggctggc ggtggcaccc gcgcgcgctg gcaacgtcgg cggcgtggag gaatatgacg    12240
aggacgatga gtacgagcca gaggacggcg agtactaagc ggtgatgttt ctgatcagat    12300
gatgcaagac gcaacggacc cggcggtgcg ggcggcgctg cagagccagc cgtccggcct    12360
taactccacg gacgactggc gccaggtcat ggaccgcatc atgtcgctga ctgcgcgcaa    12420
tcctgacgcg ttccggcagc agccgcaggc caaccggctc tccgcaattc tggaagcggt    12480
ggtcccggcg cgcgcaaacc ccacgcacga gaaggtgctg gcgatcgtaa acgcgctggc    12540
cgaaaacagg gccatccggc ccgacgaggc cggcctggtc tacgacgcgc tgcttcagcg    12600
cgtggctcgt tacaacagcg gcaacgtgca gaccaacctg gaccggctgg tgggggatgt    12660
gcgcgaggcc gtggcgcagc gtgagcgcgc gcagcagcag ggcaacctgg gctccatggt    12720
tgcactaaac gccttcctga gtacacagcc cgccaacgtg ccgcggggac aggaggacta    12780
caccaacttt gtgagcgcac tgcggctaat ggtgactgag acaccgcaaa gtgaggtgta    12840
ccagtctggg ccagactatt ttttccagac cagtagacaa ggcctgcaga ccgtaaacct    12900
gagccaggct ttcaaaaact tgcaggggct gtggggggtg cgggctccca caggcgaccg    12960
cgcgaccgtg tctagcttgc tgacgcccaa ctcgcgcctg ttgctgctgc taatagcgcc    13020
cttcacggac agtggcagcg tgtcccggga cacataccta ggtcacttgc tgacactgta    13080
ccgcgaggcc ataggtcagg cgcatgtgga cgagcatact ttccaggaga ttacaagtgt    13140
cagccgcgcg ctggggcagg aggacacggg cagcctggag gcaaccctaa actacctgct    13200
gaccaaccgg cggcagaaga tcccctcgtt gcacagttta aacagcgagg aggagcgcat    13260
tttgcgctac gtgcagcaga gcgtgagcct taacctgatg cgcgacgggg taacgcccag    13320
cgtggcgctg gacatgaccg cgcgcaacat ggaaccgggc atgtatgcct caaaccggcc    13380
gtttatcaac cgcctaatgg actacttgca tcgcgcggcc gccgtgaacc ccgagtattt    13440
caccaatgcc atcttgaacc cgcactggct accgccccct ggtttctaca ccgggggatt    13500
cgaggtgccc gagggtaacg atggattcct ctgggacgac atagacgaca gcgtgttttc    13560
cccgcaaccg cagaccctgc tagagttgca acagcgcgag caggcagagg cggcgctgcg    13620
aaaggaaagc ttccgcaggc caagcagctt gtccgatcta ggcgctgcgg ccccgcggtc    13680
agatgctagt agcccatttc caagcttgat agggtctctt accagcactc gcaccacccg    13740
cccgcgcctg ctgggcgagg aggagtacct aaacaactcg ctgctgcagc cgcagcgcga    13800
aaaaaacctg cctccggcat ttcccaacaa cgggatagag agcctagtgg acaagatgag    13860
tagatggaag acgtacgcgc aggagcacag ggacgtgcca ggcccgcgcc cgcccacccg    13920
tcgtcaaagg cacgaccgtc agcggggtct ggtgtgggag gacgatgact cggcagacga    13980
cagcagcgtc ctggatttgg gagggagtgg caacccgttt gcgcaccttc gccccaggct    14040
ggggagaatg ttttaaaaaa aaaaaagcat gatgcaaaat aaaaaactca ccaaggccat    14100
ggcaccgagc gttggttttc ttgtattccc cttagtatgc ggcgcgcggc gatgtatgag    14160
gaaggtcctc ctccctccta cgagagtgtg gtgagcgcgg cgccagtggc ggcggcgctg    14220
ggttctccct tcgatgctcc cctggacccg ccgtttgtgc ctccgcggta cctgcggcct    14280
accgggggga gaaacagcat ccgttactct gagttggcac ccctattcga caccacccgt    14340
gtgtacctgg tggacaacaa gtcaacggat gtggcatccc tgaactacca gaacgaccac    14400
agcaactttc tgaccacggt cattcaaaac aatgactaca gcccggggga ggcaagcaca    14460
cagaccatca atcttgacga ccggtcgcac tggggcggcg acctgaaaac catcctgcat    14520
accaacatgc caaatgtgaa cgagttcatg tttaccaata agtttaaggc gcgggtgatg    14580
gtgtcgcgct tgcctactaa ggacaatcag gtggagctga aatacgagtg ggtggagttc    14640
acgctgcccg agggcaacta ctccgagacc atgaccatag accttatgaa caacgcgatc    14700
gtggagcact acttgaaagt gggcagacag aacggggttc tggaaagcga catcggggta    14760
aagtttgaca cccgcaactt cagactgggg tttgaccccg tcactggtct tgtcatgcct    14820
ggggtatata caaacgaagc cttccatcca gacatcattt tgctgccagg atgcggggtg    14880
gacttcaccc acagccgcct gagcaacttg ttgggcatcc gcaagcggca acccttccag    14940
gagggcttta ggatcaccta cgatgatctg gagggtggta acattcccgc actgttggat    15000
gtggacgcct accaggcgag cttgaaagat gacaccgaac agggcggggg tggcgcaggc    15060
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cagccggtgg aggacatgaa cgatcatgcc attcgcggcg acacctttgc cacacgggct    15180
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gaggtcgaga agcctcagaa gaaaccggtg atcaaacccc tgacagagga cagcaagaaa    15300
cgcagttaca acctaataag caatgacagc accttcaccc agtaccgcag ctggtacctt    15360
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tttacctctc tgacccacgt gttcaatcgc tttcccgaga accagatttt ggcgcgcccg    15660
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accaccgtcg atgacgccat cgacgcggtg gtggaggagg cgcgcaacta cacgcccacg    16080
ccgccaccag tgtccacagt ggacgcggcc attcagaccg tggtgcgcgg agcccggcgc    16140
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cacgtatttg ggcaggcgcc ttattctggt ataaatatta caaaggaggg tattcaaata    19380
ggtgtcgaag gtcaaacacc taaatatgcc gataaaacat ttcaacctga acctcaaata    19440
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tacagtgaag atgtagatat agaaacccca gacactcata tttcttacat gcccactatt    19740
aaggaaggta actcacgaga actaatgggc caacaatcta tgcccaacag gcctaattac    19800
attgctttta gggacaattt tattggtcta atgtattaca acagcacggg taatatgggt    19860
gttctggcgg gccaagcatc gcagttgaat gctgttgtag atttgcaaga cagaaacaca    19920
gagctttcat accagctttt gcttgattcc attggtgata gaaccaggta cttttctatg    19980
tggaatcagg ctgttgacag ctatgatcca gatgttagaa ttattgaaaa tcatggaact    20040
gaagatgaac ttccaaatta ctgctttcca ctgggaggtg tgattaatac agagactctt    20100
accaaggtaa aacctaaaac aggtcaggaa aatggatggg aaaaagatgc tacagaattt    20160
tcagataaaa atgaaataag agttggaaat aattttgcca tggaaatcaa tctaaatgcc    20220
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cgagtggtgg ctcccgggtt agtggactgc tacattaacc ttggagcacg ctggtccctt    20400
gactatatgg acaacgtcaa cccatttaac caccaccgca atgctggcct gcgctaccgc    20460
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gcctccacgc ttgaggccat gcttagaaac gacaccaacg accagtcctt taacgactat    20760
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cgctcagttg acggggaggg ttacaacgtt gcccagtgta acatgaccaa agactggttc    21120
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tcaatacggc cggtcgcgag actgggggcg tacactggat ggcctttgcc tggaacccgc    21900
actcaaaaac atgctacctc tttgagccct ttggcttttc tgaccagcga ctcaagcagg    21960
tttaccagtt tgagtacgag tcactcctgc gccgtagcgc cattgcttct tcccccgacc    22020
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gactattctg ctgcatgttt ctccacgcct ttgccaactg gccccaaact cccatggatc    22140
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tacagcccac cctgcgtcgc aaccaggaac agctctacag cttcctggag cgccactcgc    22260
cctacttccg cagccacagt gcgcagatta ggagcgccac ttctttttgt cacttgaaaa    22320
acatgtaaaa ataatgtact agagacactt tcaataaagg caaatgcttt tatttgtaca    22380
ctctcgggtg attatttacc cccacccttg ccgtctgcgc cgtttaaaaa tcaaaggggt    22440
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tccacttaaa ctcaggcaca accatccgcg gcagctcggt gaagttttca ctccacaggc    22560
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tctgggcgtt aggatacagc gcctgcataa aagccttgat ctgcttaaaa gccacctgag    22920
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aggccgcgtc gtgcacgcag caccttgcgt cggtgttgga gatctgcacc acatttcggc    23040
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tttcgctcgt cacatccatt tcaatcacgt gctccttatt tatcataatg cttccgtgta    23160
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ccatcatcgt cacaaaggtc ttgttgctgg tgaaggtcag ctgcaacccg cggtgctcct    23340
cgttcagcca ggtcttgcat acggccgcca gagcttccac ttggtcaggc agtagtttga    23400
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acaccgtcac cctcggtcgc attcccctcg ccggcgcccc agaaatcggc aaccggttcc    26400
agcatggcta caacctccgc tcctcaggcg ccgccggcac tgcccgttcg ccgacccaac    26460
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ggatagcaag actctgacaa agcccaagaa atccacagcg gcggcagcag caggaggagg    26820
agcgctgcgt ctggcgccca acgaacccgt atcgacccgc gagcttagaa acaggatttt    26880
tcccactctg tatgctatat ttcaacagag caggggccaa gaacaagagc tgaaaataaa    26940
aaacaggtct ctgcgatccc tcacccgcag ctgcctgtat cacaaaagcg aagatcagct    27000
tcggcgcacg ctggaagacg cggaggctct cttcagtaaa tactgcgcgc tgactcttaa    27060
ggactagttt cgcgcccttt ctcaaattta agcgcgaaaa ctacgtcatc tccagcggcc    27120
acacccggcg ccagcacctg tcgtcagcgc cattatgagc aaggaaattc ccacgcccta    27180
catgtggagt taccagccac aaatgggact tgcggctgga gctgcccaag actactcaac    27240
ccgaataaac tacatgagcg cgggacccca catgatatcc cgggtcaacg gaatccgcgc    27300
ccaccgaaac cgaattctct tggaacaggc ggctattacc accacacctc gtaataacct    27360
taatccccgt agttggcccg ctgccctggt gtaccaggaa agtcccgctc ccaccactgt    27420
ggtacttccc agagacgccc aggccgaagt tcagatgact aactcagggg cgcagcttgc    27480
gggcggcttt cgtcacaggg tgcggtcgcc cgggcagggt ataactcacc tgacaatcag    27540
agggcgaggt attcagctca acgacgagtc ggtgagctcc tcgcttggtc tccgtccgga    27600
cgggacattt cagatcggcg gcgccggccg ctcttcattc acgcctcgtc aggcaatcct    27660
aactctgcag acctcgtcct ctgagccgcg ctctggaggc attggaactc tgcaatttat    27720
tgaggagttt gtgccatcgg tctactttaa ccccttctcg ggacctcccg gccactatcc    27780
ggatcaattt attcctaact ttgacgcggt aaaggactcg gcggatggct acgactgaat    27840
gttaagtgga gaggcagagc aactgcgcct gaaacacctg gtccactgtc gccgccacaa    27900
gtgctttgcc cgcgactccg gtgagttttg ctactttgaa ttgcccgagg atcatatcga    27960
gggcccggcg cacggcgtcc ggcttaccgc ccagggagag cttgcccgta gcctgattcg    28020
ggagtttacc cagcgccccc tgctagttga gcgggacagg ggaccctgtg ttctcactgt    28080
gatttgcaac tgtcctaacc ctggattaca tcaagatctt tgttgccatc tctgtgctga    28140
gtataataaa tacagaaatt aaaatatact ggggctccta tcgccatcct gtaaacgcca    28200
ccgtcttcac ccgcccaagc aaaccaaggc gaaccttacc tggtactttt aacatctctc    28260
cctctgtgat ttacaacagt ttcaacccag acggagtgag tctacgagag aacctctccg    28320
agctcagcta ctccatcaga aaaaacacca ccctccttac ctgccgggaa cgtacgatgt    28380
ggctgcagag cctgctgctc ttgggcactg tggcctgcag catctctgca cccgcccgct    28440
cgcccagccc cagcacgcag ccctgggagc atgtgaatgc catccaggag gcccggcgtc    28500
tcctgaacct gagtagagac actgctgctg agatgaatga aacagtagaa gtcatctcag    28560
aaatgtttga cctccaggag ccgacctgcc tacagacccg cctggagctg tacaagcagg    28620
gcctgcgggg cagcctcacc aagctcaagg gccccttgac catgatggcc agccactaca    28680
agcagcactg ccctccaacc ccggaaactt cctgtgcaac ccagactatc acctttgaaa    28740
gtttcaaaga gaacctgaag gactttctgc ttgtcatccc ctttgactgc tgggagccag    28800
tccaggagtg acaattgact ctatgtggga tatgctccag cgctacaacc ttgaagtcag    28860
gcttcctgga tgtcagcatc tgactttggc cagcacctgt cccgcggatt tgttccagtc    28920
caactacagc gacccaccct aacagagatg accaacacaa ccaacgcggc cgccgctacc    28980
ggacttacat ctaccacaaa tacaccccaa gtttctgcct ttgtcaataa ctgggataac    29040
ttgggcatgt ggtggttctc catagcgctt atgtttgtat gccttattat tatgtggctc    29100
atctgctgcc taaagcgcaa acgcgcccga ccacccatct atagtcccat cattgtgcta    29160
cacccaaaca atgatggaat ccatagattg gacggactga aacacatgtt cttttctctt    29220
acagtatgat taaatgagac atgattcctc gagtttttat attactgacc cttgttgcgc    29280
ttttttgtgc gtgctccaca ttggctgcgg tttctcacat cgaagtagac tgcattccag    29340
ccttcacagt ctatttgctt tacggatttg tcaccctcac gctcatctgc agcctcatca    29400
ctgtggtcat cgcctttatc cagtgcattg actgggtctg tgtgcgcttt gcatatctca    29460
gacaccatcc ccagtacagg gacaggacta tagctgagct tcttagaatt ctttaattat    29520
gaaatttact gtgacttttc tgctgattat ttgcacccta tctgcgtttt gttccccgac    29580
ctccaagcct caaagacata tatcatgcag attcactcgt atatggaata ttccaagttg    29640
ctacaatgaa aaaagcgatc tttccgaagc ctggttatat gcaatcatct ctgttatggt    29700
gttctgcagt accatcttag ccctagctat atatccctac cttgacattg gctggaaacg    29760
aatagatgcc atgaaccacc caactttccc cgcgcccgct atgcttccac tgcaacaagt    29820
tgttgccggc ggctttgtcc cagccaatca gcctcgcccc acttctccca cccccactga    29880
aatcagctac tttaatctaa caggaggaga tgactgacac cctagatcta gaaatggacg    29940
gaattattac agagcagcgc ctgctagaaa gacgcagggc agcggccgag caacagcgca    30000
tgaatcaaga gctccaagac atggttaact tgcaccagtg caaaaggggt atcttttgtc    30060
tggtaaagca ggccaaagtc acctacgaca gtaataccac cggacaccgc cttagctaca    30120
agttgccaac caagcgtcag aaattggtgg tcatggtggg agaaaagccc attaccataa    30180
ctcagcactc ggtagaaacc gaaggctgca ttcactcacc ttgtcaagga cctgaggatc    30240
tctgcaccct tattaagacc ctgtgcggtc tcaaagatct tattcccttt aactaataaa    30300
aaaaaataat aaagcatcac ttacttaaaa tcagttagca aatttctgtc cagtttattc    30360
agcagcacct ccttgccctc ctcccagctc tggtattgca gcttcctcct ggctgcaaac    30420
tttctccaca atctaaatgg aatgtcagtt tcctcctgtt cctgtccatc cgcacccact    30480
atcttcatgt tgttgcagat gaagcgcgca agaccgtctg aagatacctt caaccccgtg    30540
tatccatacc catttaaatg ggtgacacgg aaaccggtcc tccaactgtg ccttttctta    30600
ctcctccctt tgtatccccc aatgggtttc aagagagtcc ccctggggta ctctctttgc    30660
gcctatccga acctctagtt acctccaatg gcatgcttgc gctcaaaatg ggcaacggcc    30720
tctctctgga cgaggccggc aaccttacct cccaaaatgt aaccactgtg agcccacctc    30780
tcaaaaaaac caagtcaaac ataaacctgg aaatatctgc acccctcaca gttacctcag    30840
aagccctaac tgtggctgcc gccgcacctc taatggtcgc gggcaacaca ctcaccatgc    30900
aatcacaggc cccgctaacc gtgcacgact ccaaacttag cattgccacc caaggacccc    30960
tcacagtgtc agaaggaaag ctagccctgc aaacatcagg ccccctcacc accaccgata    31020
gcagtaccct tactatcact gcctcacccc ctctaactac tgccactggt agcttgggca    31080
ttgacttgaa agagcccatt tatacacaaa atggaaaact aggactaaag tacggggctc    31140
ctttgcatgt aacagacgac ctaaacactt tgaccgtagc aactggtcca ggtgtgacta    31200
ttaataatac ttccttgcaa actaaagtta ctggagcctt gggttttgat tcacaaggca    31260
atatgcaact taatgtagca ggaggactaa ggattgattc tcaaaacaga cgccttatac    31320
ttgatgttag ttatccgttt gatgctcaaa accaactaaa tctaagacta ggacagggcc    31380
ctctttttat aaactcagcc cacaacttgg atattaacta caacaaaggc ctttacttgt    31440
ttacagcttc aaacaattcc aaaaagcttg aggttaacct aagcactgcc aaggggttga    31500
tgtttgacgc tacagccata gccattaatg caggagatgg gcttgaattt ggttcaccta    31560
atgcaccaaa cacaaatccc ctcaaaacaa aaattggcca tggcctagaa tttgattcaa    31620
acaaggctat ggttcctaaa ctaggaactg gccttagttt tgacagcaca ggtgccatta    31680
cagtaggaaa caaaaataat gataagctaa ctttgtggac cacaccagct ccatctccta    31740
actgtagact aaatgcagag aaagatgcta aactcacttt ggtcttaaca aaatgtggca    31800
gtcaaatact tgctacagtt tcagttttgg ctgttaaagg cagtttggct ccaatatctg    31860
gaacagttca aagtgctcat cttattataa gatttgacga aaatggagtg ctactaaaca    31920
attccttcct ggacccagaa tattggaact ttagaaatgg agatcttact gaaggcacag    31980
cctatacaaa cgctgttgga tttatgccta acctatcagc ttatccaaaa tctcacggta    32040
aaactgccaa aagtaacatt gtcagtcaag tttacttaaa cggagacaaa actaaacctg    32100
taacactaac cattacacta aacggtacac aggaaacagg agacacaact ccaagtgcat    32160
actctatgtc attttcatgg gactggtctg gccacaacta cattaatgaa atatttgcca    32220
catcctctta cactttttca tacattgcgc aagaaggatc aggatcaggt tcagggagtg    32280
gctctaaaaa gaagaaaaag aagaagtaat aaagtaatcg tttgtgttat gtttcaacgt    32340
gtttattttt caattgcaga aaatttcaag tcatttttca ttcagtagta tagccccacc    32400
accacatagc ttatacagat caccgtacct taatcaaact cacagaaccc tagtattcaa    32460
cctgccacct ccctcccaac acacagagta cacagtcctt tctccccggc tggccttaaa    32520
aagcatcata tcatgggtaa cagacatatt cttaggtgtt atattccaca cggtttcctg    32580
tcgagccaaa cgctcatcag tgatattaat aaactccccg ggcagctcac ttaagttcat    32640
gtcgctgtcc agctgctgag ccacaggctg ctgtccaact tgcggttgct taacgggcgg    32700
cgaaggagaa gtccacgcct acatgggggt agagtcataa tcgtgcatca ggatagggcg    32760
gtggtgctgc agcagcgcgc gaataaactg ctgccgccgc cgctccgtcc tgcaggaata    32820
caacatggca gtggtctcct cagcgatgat tcgcaccgcc cgcagcataa ggcgccttgt    32880
cctccgggca cagcagcgca ccctgatctc acttaaatca gcacagtaac tgcagcacag    32940
caccacaata ttgttcaaaa tcccacagtg caaggcgctg tatccaaagc tcatggcggg    33000
gaccacagaa cccacgtggc catcatacca caagcgcagg tagattaagt ggcgacccct    33060
cataaacacg ctggacataa acattacctc ttttggcatg ttgtaattca ccacctcccg    33120
gtaccatata aacctctgat taaacatggc gccatccacc accatcctaa accagctggc    33180
caaaacctgc ccgccggcta tacactgcag ggaaccggga ctggaacaat gacagtggag    33240
agcccaggac tcgtaaccat ggatcatcat gctcgtcatg atatcaatgt tggcacaaca    33300
caggcacacg tgcatacact tcctcaggat tacaagctcc tcccgcgtta gaaccatatc    33360
ccagggaaca acccattcct gaatcagcgt aaatcccaca ctgcagggaa gacctcgcac    33420
gtaactcacg ttgtgcattg tcaaagtgtt acattcgggc agcagcggat gatcctccag    33480
tatggtagcg cgggtttctg tctcaaaagg aggtagacga tccctactgt acggagtgcg    33540
ccgagacaac cgagatcgtg ttggtcgtag tgtcatgcca aatggaacgc cggacgtagt    33600
catatttcct gaagcaaaac caggtgcggg cgtgacaaac agatctgcgt ctccggtctc    33660
gccgcttaga tcgctctgtg tagtagttgt agtatatcca ctctctcaaa gcatccaggc    33720
gccccctggc ttcgggttct atgtaaactc cttcatgcgc cgctgccctg ataacatcca    33780
ccaccgcaga ataagccaca cccagccaac ctacacattc gttctgcgag tcacacacgg    33840
gaggagcggg aagagctgga agaaccatgt tttttttttt attccaaaag attatccaaa    33900
acctcaaaat gaagatctat taagtgaacg cgctcccctc cggtggcgtg gtcaaactct    33960
acagccaaag aacagataat ggcatttgta agatgttgca caatggcttc caaaaggcaa    34020
acggccctca cgtccaagtg gacgtaaagg ctaaaccctt cagggtgaat ctcctctata    34080
aacattccag caccttcaac catgcccaaa taattctcat ctcgccacct tctcaatata    34140
tctctaagca aatcccgaat attaagtccg gccattgtaa aaatctgctc cagagcgccc    34200
tccaccttca gcctcaagca gcgaatcatg attgcaaaaa ttcaggttcc tcacagacct    34260
gtataagatt caaaagcgga acattaacaa aaataccgcg atcccgtagg tcccttcgca    34320
gggccagctg aacataatcg tgcaggtctg cacggaccag cgcggccact tccccgccag    34380
gaaccatgac aaaagaaccc acactgatta tgacacgcat actcggagct atgctaacca    34440
gcgtagcccc gatgtaagct tgttgcatgg gcggcgatat aaaatgcaag gtgctgctca    34500
aaaaatcagg caaagcctcg cgcaaaaaag aaagcacatc gtagtcatgc tcatgcagat    34560
aaaggcaggt aagctccgga accaccacag aaaaagacac catttttctc tcaaacatgt    34620
ctgcgggttt ctgcataaac acaaaataaa ataacaaaaa aacatttaaa cattagaagc    34680
ctgtcttaca acaggaaaaa caacccttat aagcataaga cggactacgg ccatgccggc    34740
gtgaccgtaa aaaaactggt caccgtgatt aaaaagcacc accgacagct cctcggtcat    34800
gtccggagtc ataatgtaag actcggtaaa cacatcaggt tgattcacat cggtcagtgc    34860
taaaaagcga ccgaaatagc ccgggggaat acatacccgc aggcgtagag acaacattac    34920
agcccccata ggaggtataa caaaattaat aggagagaaa aacacataaa cacctgaaaa    34980
accctcctgc ctaggcaaaa tagcaccctc ccgctccaga acaacataca gcgcttccac    35040
agcggcagcc ataacagtca gccttaccag taaaaaagaa aacctattaa aaaaacacca    35100
ctcgacacgg caccagctca atcagtcaca gtgtaaaaaa gggccaagtg cagagcgagt    35160
atatatagga ctaaaaaatg acgtaacggt taaagtccac aaaaaacacc cagaaaaccg    35220
cacgcgaacc tacgcccaga aacgaaagcc aaaaaaccca caacttcctc aaatcgtcac    35280
ttccgttttc ccacgttacg tcacttccca ttttaagaaa actacaattc ccaacacata    35340
caagttactc cgccctaaaa cctacgtcac ccgccccgtt cccacgcccc gcgccacgtc    35400
acaaactcca ccccctcatt atcatattgg cttcaatcca aaataaggta tattattgat    35460
gatgttaatt aaggatccnn ncggtgtgaa ataccgcaca gatgcgtaag gagaaaatac    35520
cgcatcaggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg    35580
cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga atcaggggat    35640
aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc    35700
gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc    35760
tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt tccccctgga    35820
agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt    35880
ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg    35940
taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc    36000
gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt atcgccactg    36060
gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc    36120
ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaaggacag tatttggtat ctgcgctctg    36180
ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc    36240
gctggtagcg gtggtttttt tgtttgcaag cagcagatta cgcgcagaaa aaaaggatct    36300
caagaagatc ctttgatctt ttctacgggg tctgacgctc agtggaacga aaactcacgt    36360
taagggattt tggtcatgag attatcaaaa aggatcttca cctagatcct tttaaattaa    36420
aaatgaagtt ttaaatcaat ctaaagtata tatgagtaaa cttggtctga cagttaccaa    36480
tgcttaatca gtgaggcacc tatctcagcg atctgtctat ttcgttcatc catagttgcc    36540
tgactccccg tcgtgtagat aactacgata cgggagggct taccatctgg ccccagtgct    36600
gcaatgatac cgcgagaccc acgctcaccg gctccagatt tatcagcaat aaaccagcca    36660
gccggaaggg ccgagcgcag aagtggtcct gcaactttat ccgcctccat ccagtctatt    36720
aattgttgcc gggaagctag agtaagtagt tcgccagtta atagtttgcg caacgttgtt    36780
gnnnnnnaaa aaggatcttc acctagatcc ttttcacgta gaaagccagt ccgcagaaac    36840
ggtgctgacc ccggatgaat gtcagctact gggctatctg gacaagggaa aacgcaagcg    36900
caaagagaaa gcaggtagct tgcagtgggc ttacatggcg atagctagac tgggcggttt    36960
tatggacagc aagcgaaccg gaattgccag ctggggcgcc ctctggtaag gttgggaagc    37020
cctgcaaagt aaactggatg gctttctcgc cgccaaggat ctgatggcgc aggggatcaa    37080
gctctgatca agagacagga tgaggatcgt ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg    37140
caggttctcc ggccgcttgg gtggagaggc tattcggcta tgactgggca caacagacaa    37200
tcggctgctc tgatgccgcc gtgttccggc tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg    37260
tcaagaccga cctgtccggt gccctgaatg aactgcaaga cgaggcagcg cggctatcgt    37320
ggctggccac gacgggcgtt ccttgcgcag ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa    37380
gggactggct gctattgggc gaagtgccgg ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc    37440
ctgccgagaa agtatccatc atggctgatg caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg    37500
ctacctgccc attcgaccac caagcgaaac atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg    37560
aagccggtct tgtcgatcag gatgatctgg acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg    37620
aactgttcgc caggctcaag gcgagcatgc ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg    37680
gcgatgcctg cttgccgaat atcatggtgg aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact    37740
gtggccggct gggtgtggcg gaccgctatc aggacatagc gttggctacc cgtgatattg    37800
ctgaagagct tggcggcgaa tgggctgacc gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc    37860
ccgattcgca gcgcatcgcc ttctatcgcc ttcttgacga gttcttctga attttgttaa    37920
aatttttgtt aaatcagctc attttttaac caataggccg aaatcggcaa catcccttat    37980
aaatcaaaag aatagaccgc gatagggttg agtgttgttc cagtttggaa caagagtcca    38040
ctattaaaga acgtggactc caacgtcaaa gggcgaaaaa ccgtctatca gggcgatggc    38100
ccactacgtg aaccatcacc caaatcaagt tttttgcggt cgaggtgccg taaagctcta    38160
aatcggaacc ctaaagggag cccccgattt agagcttgac ggggaaagcc ggcgaacgtg    38220
gcgagaaagg aagggaagaa agcgaaagga gcgggcgcta gggcgctggc aagtgtagcg    38280
gtcacgctgc gcgtaaccac cacacccgcg cgcttaatgc gccgnnnnnn nnnnnnnnnn    38340
nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nttaat                                         38366
【図１】
0006280084.tif 000014
【図２】
0006280084.tif 000015
【図３】
0006280084.tif 000016
【図４】
0006280084.tif 000017
【図５ａ】
0006280084.tif 000018
【図５ｂ】
0006280084.tif 000019
【図５ｃ】
0006280084.tif 000020
【図５ｄ】
0006280084.tif 000021
【図６ａ】
0006280084.tif 000022
【図６ｂ】
0006280084.tif 000023
【図７ａ】
0006280084.tif 000024
【図７ｂ】
0006280084.tif 000025
【図７ｃ】
0006280084.tif 000026
【図８ａ】
0006280084.tif 000027
【図８ｂ】
0006280084.tif 000028
【図８ｃ】
0006280084.tif 000029
【図８ｄ】
0006280084.tif 000030
【図９ａ】
0006280084.tif 000031
【図９ｂ】
0006280084.tif 000032
【図１０ａ】
0006280084.tif 000033
【図１０ｂ】
0006280084.tif 000034
【図１０ｃ】
0006280084.tif 000035
【図１０ｄ】
0006280084.tif 000036
【図１１】
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【図１２】
0006280084.tif 000038
【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１３ｃ】
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【図１３ｄ】
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【図１３ｅ】
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【図１３ｆ】
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【図１３ｇ】
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【図１３ｈ】
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【図１３ｉ】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１４−５】
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【図１４−６】
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【図１５】
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【配列表】
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