(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006348582.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり
ｎは、０または１であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つ以上２つ以下は、独立に、＝Ｎ−または−ＮＲＸｎ−であり、
ＲＸｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各ＲＸｃは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである］
の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１〜３アルキルであり、
ＲＸｎが、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
各ＲＸｃが、Ｈである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【化２】
0006348582.tif 000053
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
【化３】
0006348582.tif 000054
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
【化４】
0006348582.tif 000055
である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
【化５】
0006348582.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
【化６】
0006348582.tif 000057
である、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
【化７】
0006348582.tif 000058
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
【化８】
0006348582.tif 000059
である、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
（Ｒ）−６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（Ｒ）−６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン；
（Ｒ）−６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；または
（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
または前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病の治療に用いられる、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、罹患率が増大しており、健康上のリスクが伴うため、主要な公衆衛生上の問題である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高いレベルの血糖を特徴とする。糖尿病の二大形態は、Ｉ型およびＩＩ型と識別される。Ｉ型糖尿病は、血糖を調節するインスリンホルモンを作る、身体で唯一の細胞である膵臓β細胞が、身体の免疫系によって破壊されるときに発現する。Ｉ型糖尿病患者は、生き延びるために、注射またはポンプによるインスリンの送達を受けなければならない。ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、診断された全糖尿病症例の約９０〜９５パーセントの割合を占める。ＩＩ型糖尿病は、細胞によって適正にインスリンが使用されない障害である、インスリン抵抗性として始まるのが普通である。肝臓、筋肉、および脂肪組織を含めた、主要ターゲット組織は、グルコースおよび脂質代謝を刺激することにおけるインスリンの効果に対して抵抗性である。インスリンの必要が高まるにつれて、膵臓は、そのインスリン産生能を徐々に損なう。ＩＩ型糖尿病を投薬によってコントロールすることは不可欠であり、さもなければ、インスリンへの完全な依存が必要となる、膵β細胞不全へと進行しかねない。
【０００３】
それぞれ異なる機序で働く、大きく５つに分類されるいくつかの薬物が、高血糖、ひいてはＴ２Ｄの治療に利用可能である（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４、８２１〜８２７、（２００１））。（Ａ）スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（たとえば、ナテグリジンおよびレパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサキソグリプチン）、およびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグリチド、セマグルチド）を含めたインスリン分泌促進物質は、膵臓β細胞に働くことにより、インスリンの分泌を増強する。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を低減することにより働くと考えられる。ビグアナイドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、その使用がさらに限定される。（Ｃ）α−グルコシダーゼの阻害薬（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、胃腸障害を引き起こすことが多い。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ）に働く。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、その後、こうした組織の、インスリンの作用に対する反応を増強する。こうした薬物を頻繁に使用すると、体重増加につながることがあり、浮腫および貧血が引き起こされる場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重篤な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
理想的には、Ｔ２Ｄの新たな有効な治療は、次の判断基準を満たすことになる。（ａ）低血糖の誘発を含めた重大な副作用を伴わない、（ｂ）体重増加を引き起こさない、（ｃ）内因性のインスリン分泌を増加させるか、またはインスリンの作用と無関係であるかのいずれかの機序による作用によって、インスリンを少なくとも部分的に補充する、（ｄ）望ましくは、代謝安定性があって、より少ない頻度での使用が可能になる、および（ｅ）本明細書で挙げた薬物のカテゴリーのいずれかの忍容量と組み合わせて使用可能である。Ｔ２Ｄの新たな有効な治療が引き続き求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉａと式Ｉｂの化合物である互変異性体を含む式Ｉの化合物に関する。
【０００６】
【化１】
0006348582.tif 000002
【０００７】
本発明の化合物は、一般に、式Ｉａまたは式Ｉｂいずれかの化合物として表すことができるが、式Ｉの化合物への全般の言及は、この表現が、式Ｉａと式Ｉｂの化合物である両方の互変異性体を包含すると理解される。しかし、一方の互変異性体への言及は、一方の互変異性体、たとえば、式Ｉａの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または単独で、式Ｉｂの化合物もしくは薬学的に許容できるその塩を包含するものとする。
【０００８】
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化２】
0006348582.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり
ｎは、０または１であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つ以上２つ以下は、独立に、＝Ｎ−または−ＮＲＸｎ−であり、
ＲＸｎは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルであり、
各ＲＸｃは、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜６シクロアルキルである］
の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【図２】（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、より容易く理解することができる。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１〜３アルキルであり、
ＲＸｎが、Ｃ１〜３アルキルであり、
各ＲＸｃが、Ｈである、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣ１〜３アルキルであり、
ＲＸｎが、Ｃ１〜３アルキルであり、
各ＲＸｃが、Ｈまたはシクロプロピルである、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００１６】
【化３】
0006348582.tif 000004
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
ＲＸｃが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００１８】
【化４】
0006348582.tif 000005
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１９】
別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００２０】
【化５】
0006348582.tif 000006
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００２２】
【化６】
0006348582.tif 000007
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００２４】
【化７】
0006348582.tif 000008
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立に、＝Ｎ−、−ＮＲＸｎ−、または＝ＣＲＸｃ−であって、
【００２６】
【化８】
0006348582.tif 000009
を形成し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
ＲＸｎが、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
ＲＸｃが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、ｍが１である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、ｍが２である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ｎが０である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、ｎが１である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１がＣＨ３である、本明細書に記載のとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、
【００３３】
【化９】
0006348582.tif 000010
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、
【００３５】
【化１０】
0006348582.tif 000011
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、
【００３７】
【化１１】
0006348582.tif 000012
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、
【００３９】
【化１２】
0006348582.tif 000013
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、
【００４１】
【化１３】
0006348582.tif 000014
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、
【００４３】
【化１４】
0006348582.tif 000015
である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、ピリジノンとヒドロキシルピリジンの互変異性体であるが、呼びやすいように、一般に、置換ピリジノンと呼ぶ。本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、および本明細書に示す実施例を参照することで、より容易く理解することができる。本発明は、特定の合成的製造方法に限定されず、これらの方法は当然ながら変動し得ることを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。
【００４５】
本明細書で使用するとき、波線「
【００４６】
【化１５】
0006348582.tif 000016
」は、置換基の別の基への結合点を表す。
【００４７】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全般にわたって使用するとき、次の用語は、次の意味を有する。
【００４８】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。（Ｃ１〜６）アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。（Ｃ１〜３）アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉｓｏ−プロピルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含んでいる環状アルキル部分を意味する。（Ｃ３〜６）シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００５２】
本発明は、ＥＰ３受容体拮抗薬として使用される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５３】
本発明はまた、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用することのできるＥＰ３受容体拮抗薬として使用される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５４】
本発明はまた、（１）医薬として使用するための、上述の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、および（２）膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５５】
本発明はまた、次のいずれか１つまたはいずれかの組合せを提供する。
そのような治療を必要とする対象において、ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象に投与するステップを含む方法、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
医薬として使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態の治療において使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤とを含む医薬組成物、
ＥＰ３の拮抗薬の適応症である疾患または状態を治療するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【００５６】
本発明はまた、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは複数の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の少なくとも１種の他の治療薬が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩である、本明細書におけるすべての実施形態に関する。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物または薬学的に許容できるその塩である、本明細書におけるすべての実施形態に関する。
【００６１】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減し、改善させ、または解消する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００６２】
用語「哺乳動物」とは、ヒト（男女）および伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、ウマなど）、ならびにモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、サル、およびチンパンジーを始めとする他の動物を含めて、温血動物を指す。
【００６３】
用語「患者」は、哺乳動物の別の呼び方である。
【００６４】
語句「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないということを意味する。
【００６５】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防的、すなわち予防のための治療、および対症的治療の両方を包含し、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患と関連するいずれかの組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を緩慢にする。
【００６６】
用語「拮抗薬」は、完全拮抗薬および部分拮抗薬の両方ならびに逆作動薬を包含する。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」は、「本発明の化合物」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、区別なく使用する。こうした用語はまた、その水和物、溶媒和物、クラスレート、異性体、（共結晶を含めた）結晶質および非結晶質の形態、同形体、多形体、互変異性体、ならびに代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。たとえば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在する場合も、溶媒和した形態で存在する場合もある。溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいる場合もあり、したがって、異なる立体異性体型で存在する場合もある。別段指摘しない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、ならびにラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部をなすものとする。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、本発明の化合物に、二重結合または縮合環が組み入れられている場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−両方の形態ならびに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００６９】
ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者によく知られている方法によって、その物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発原料を使用することによって、または光学活性のある試薬、基体、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または一方の立体異性体を不斉変換により他方に変換することによって、特定の立体異性体を合成してもよい。
【００７０】
本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有し、絶対または相対立体化学が名称の中に示されている場合では、ＲおよびＳの表記は、それぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣ番号方式に従って昇順で（１、２、３など）各立体中心を指す。本発明の化合物が１つまたは複数の立体中心を有し、名称または構造に立体化学が示されていない場合では、その名称または構造は、ラセミ体を含めた、化合物のすべての形態を包含するものと理解される。
【００７１】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうしたすべての型が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトン向性互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。たとえば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体の実例である。
【００７２】
【化１６】
0006348582.tif 000017
【００７３】
原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。
【００７４】
請求項に係る本発明の化合物の範囲内には、１種類を超える異性を示す化合物を含めた、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００７５】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての式Ｉの化合物を包含する。
【００７６】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素の同位体が挙げられる。
【００７７】
ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えて、この目的に特に有用である。
【００７８】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いための生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいことがある。
【００７９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
【００８０】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、単離し、それ自体で使用してもよいし、または可能な場合、その薬学的に許容できる塩の形で使用してもよい。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。こうした塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別途処理し、そうして生成された塩を単離することにより、調製することができる。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を形成するものである。
【００８２】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するのに試薬として使用することのできる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩としては、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、リチウム、カリウム、ナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウム、マグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００８３】
本発明のある特定の化合物は、（一般には「多形体」と呼ばれる）１種を超える結晶形で存在してもよい。多形体は、たとえば、異なる溶媒または異なる溶媒混合物を再結晶に使用する種々の条件下での結晶化、異なる温度での結晶化、および／または結晶化の際の非常に急速から非常に緩慢な冷却の範囲に及ぶ種々の冷却方式によって調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解した後、徐々にまたは急速に冷却することによって得てもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、またはこのような他の技術によって明らかにすることができる。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗肥満薬と共投与することができ、抗肥満薬は、消化管選択的ＭＴＰ阻害薬（たとえば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害薬（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用するとき、「ＰＹＹ３−３６」は、ｐｅｇ化ＰＹＹ３−３６などの類似体、たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のものを包含する）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オーリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される。
【００８５】
他の抗肥満薬としては、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害薬、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタット）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬）、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｃ．（ニューヨーク州タリータウン）およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（オハイオ州シンシナティ）から入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（たとえば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せなどが挙げられる。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、抗糖尿病薬と共投与することができ、抗糖尿病薬は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２もしくはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７、またはＬＣＱ９０８、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害薬、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、ＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、ＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、たとえば、作動薬（たとえば、エキセンディン３、エキセンディン４、ＺＹＯＧ−１、ＴＴＰ２７３）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標））、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ＮＮ−９９２４）、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（たとえば、トロズスクェミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）に記載の化合物）、ＳＩＲＴ−１活性化剤（たとえば、リスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９��ＡＺＤ５６５８、またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（たとえば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を含めて、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４にあるもの、グルカゴン受容体モジュレーター、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものやＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないがＴＡＫ−８７５を含めて、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ＳＧＬＴ１阻害薬、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行に見られる抗糖尿病薬の一覧、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーター、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ���Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１に挙げられた機序を含む適切な抗糖尿病薬からなる群から選択される。
【００８７】
好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬として、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害薬またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害薬、アルドース還元酵素の阻害薬、鉱質コルチコイド受容体阻害薬、ＴＯＲＣ２の阻害薬、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害薬、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害薬、脂肪酸合成酵素の阻害薬、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害薬、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害薬またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害薬、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲαのモジュレーターを含めることもできる。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、コレステロール／脂質変調薬と共投与することができ、コレステロール／脂質変調薬は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（たとえば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチン、またはニスバスタチンもしくはニスバスタチンとしても知られる）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチン、アタバスタチン、またはビサスタチンとしても知られる））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、スクアレンシクラーゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ複合阻害薬  ＣＥＴＰ阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、胆汁酸捕捉剤（Ｑｕｅｓｔｒａｎなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ／ＡＰＯβ分泌阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬、ミポメルセンなどの薬剤、およびまたはＰＣＳＫ９モジュレーターを含めたアテローム性動脈硬化症薬からなる群から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）治療用の薬剤、たとえば、オーリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン増感薬、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、ω−３−酸エチルエステル（たとえば、Ｌｏｖａｚａ）、フィブラート、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、エジチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５作動薬、ＦＸＲ作動薬、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１拮抗薬、カルニチン、Ｎ−アセチルシステイン、還元型グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンのブプロプリオンとの組合せ、ＳＧＬＴ２阻害薬、フェンテルミン、トピラメート、インクレチン（ＧＬＰおよびＧＩＰ）類似体、アンジオテンシン受容体遮断薬と共投与することができる。
【００９０】
付加的な治療薬として、抗凝血薬または凝血阻害薬、抗血小板薬または血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解または線維素溶解薬、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸エステルなどのＮＯ供与薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬などのＮＯ促進薬、コレステロール／脂質低下薬および脂質プロファイル療法、抗糖尿病薬、抗うつ薬、抗炎症薬（ステロイド性および非ステロイド性）、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬、成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬（甲状腺ホルモン受容体拮抗薬を含める）、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、および抗真菌薬が挙げられる。
【００９１】
ＩＣＵ環境で使用される薬剤は、たとえば、ドブタミン、ドーパミン、ドピネフリン（ｄｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ニトログリセリン、ニトロプルシドなどである。
【００９２】
血管炎の治療に有用な組合せ薬は、たとえば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブなどである。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、第二の薬剤が、Ｘａ因子阻害薬、抗凝血薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、および線維素溶解薬から選択される少なくとも１種の薬剤である、組合せを提供する。例となるＸａ因子阻害薬として、アピキサバンおよびリバーロキサバンが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適する抗凝血薬の例としては、ヘパリン（たとえば、エノキサパリンやダルテパリンなどの、未分画および低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、第二の薬剤は、ワルファリン、ダビガトラン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバナス、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される、少なくとも１種の薬剤である。
【００９５】
好ましい第二の薬剤は、少なくとも１種の抗血小板薬である。特に好ましい抗血小板薬は、アスピリンおよびクロピドグレルである。
【００９６】
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、たとえば、血小板の凝集、付着、または顆粒からの分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。薬剤には、限定はしないが、知られている種々の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳの中でも、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびＣＥＬＥＢＲＥＸやピロキシカムなどのＣＯＸ−２阻害薬が好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（たとえば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ）、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（たとえば、イフェトロバン）、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害薬、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬（たとえば、Ｐｌｅｔａｌ、ジピリダモール）、およびこれらの薬学的に許容できる塩またはプロドラッグが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用する抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬も包含するものとし、Ｐ２Ｙ１２がなおより好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬としては、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、チカグレロル、プラスグレル、チクロピジン、およびクロピドグレルが挙げられる。クロピドグレルが、なおより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用の際に胃腸管に優しいと知られていることからも、好ましい化合物である。
【００９８】
本明細書で使用するトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼのトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンを媒介とする種々の過程、たとえば、トロンビンを媒介とする血小板活性化（すなわち、たとえば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１および／もしくはセロトニンの顆粒からの分泌）および／またはフィブリン生成が妨害される。いくつかのトロンビン阻害薬が当業者に知られており、そうした阻害薬は、本化合物と組み合わせて使用することが企図される。そのような阻害薬には、限定はしないが、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含めて、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ダビガトラン、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトランが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、たとえば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体、および対応するそのイソチオウロニウム類似体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語は、本明細書ではヒルログと呼ぶ、ヒルジンの適切な誘導体または類似体、たとえば、ジスルファトヒルジンを包含する。
【００９９】
本明細書で使用する血栓溶解薬（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ）または線維素溶解薬（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔもしくはｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。このような薬剤には、その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含めて、組織プラスミノーゲン活性化剤（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−１阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの失活剤）、α２−抗プラスミン因子阻害薬、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体が含まれる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、たとえば、その開示が参照により本明細書に援用されるＥＰ０２８，４８９に記載のとおりの、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化薬複合体を指す。本明細書で使用する用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖両方のウロキナーゼを意味するものとし、後者は、本明細書では、プロウロキナーゼとも呼ばれる。
【０１００】
適切な抗不整脈薬の例としては、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（メトプロロール、アテノロール、カルバジオール、プロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼムやベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬などのＫ＋チャネル開口薬、およびＩＫｕｒ阻害薬（たとえば、ＷＯ０１／４０２３１に記載のものなどの化合物）が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物は、降圧薬と組み合わせて使用することができ、そのような降圧活性は、当業者によって、標準アッセイ（たとえば、血圧測定）に従ってすぐに見極められる。適切な降圧薬の例としては、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（たとえば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン）、血管拡張薬（たとえば、ヒドララジン）、利尿薬（たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（たとえば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（たとえば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（たとえば、シタクスセンタン、アトルセンタン、米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（たとえば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ阻害薬（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害薬）（たとえば、ゲモパトリラトや硝酸薬）が挙げられる。例となる抗狭心症薬は、イバブラジンである。
【０１０２】
適切なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジルが挙げられる。
【０１０３】
適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０１０４】
一実施形態では、式Ｉ化合物は、１種または複数の利尿薬と共投与することができる。適切な利尿薬の例としては、（ａ）ループ利尿薬、たとえば、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、ベメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、（ｂ）チアジド型利尿薬、たとえば、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、ＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）やＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、（ｃ）フタルイミジン型利尿薬、たとえば、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、（ｄ）キナゾリン型利尿薬、たとえば、キネタゾン、および（ｅ）カリウム保持性利尿薬、たとえば、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、アミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）やＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）が挙げられる。
【０１０５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ループ利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、フロセミドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、場合により制御または変更された放出形態のトルセミドでもよい、トルセミドと共投与することができる。
【０１０６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、チアジド型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、チアジド型利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、クロロチアジドと共投与することができる。さらに別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物を、ヒドロクロロチアジドと共投与することができる。
【０１０７】
別の実施形態では、式Ｉの１種または複数の化合物は、フタルイミジン型利尿薬と共投与することができる。さらに別の実施形態では、フタルイミジン型利尿薬は、クロルタリドンである。
【０１０８】
適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプレレノンが挙げられる。
【０１０９】
適切なホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害薬（シロスタゾールなど）およびＰＤＥ  Ｖ阻害薬（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【０１１０】
当業者なら、本発明の化合物は、ＰＣＩ、ステント術、薬剤溶出性ステント、幹細胞療法、および植込み型ペースメーカー、除細動器、心臓再同期療法などの医療機器を始めとする、他の心血管または脳血管治療と連携して使用してもよいことを認めるところとなる。
【０１１１】
別の実施形態では、治療される疾患および／または状態は、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症ＩＩ型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死や枯死）、異脂肪血症、食後脂血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害の状態、空腹時血糖異常の状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性不良、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される。
【０１１２】
いくつもの研究で、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、ヒトにおいて、グルコース刺激によるインスリン分泌（ＧＳＩＳ）を阻害することが実証されている。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＲＰおよびＣｈｅｎ  Ｍ（１９７７）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ６０  ７４７〜５３、Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  ＳＪら（１９７８）  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  １５  ５９１〜６０２、Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  Ｄら（１９８３）  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２４５  Ｅ５９１〜７。ＰＧＥ２産生の阻害が、急性的ＧＳＩＳを部分的に回復させることも示されており、ＰＧＥ２の局所産生の増大が、糖尿病患者で認められる不完全なインスリン分泌の一因であるという仮説が補強される。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎらの後掲書、Ｃｈｅｎ  ＭおよびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  ＲＰ（１９７８）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２７  ７５０〜６、ＭｃＲａｅ  ＪＲら（１９８１）  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３０  １０６５〜１０７５、Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  Ｄら（１９８５）  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ６１  １６０〜６を参照されたい。後続の研究では、テオフィリンを使用して細胞内ｃＡＭＰを増加した状態に保って、このシグナル伝達分子が、ＰＧＥ２のＧＳＩＳに対する阻害作用の肝要な構成要素であったことが確認された。Ｇｉｕｇｌｉａｎｏ  Ｄら（１９８８）  Ａｃｔａ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａ（Ｃｏｐｅｎｈ）１１８、１８７〜１９２。したがって、ＰＧＥ２リガンドの４つの別個の受容体（ＥＰ１〜ＥＰ４）の中では、ＥＰ３が、ＰＧＥ２のＧＳＩＳに対する阻害効果を媒介するプロスタノイド受容体として最も強い根拠を有する。Ｌｅｇｌｅｒ  ＤＦら（２０１０）  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ４２  １９８〜２０１。ＰＧＥ２によるＧＳＩＳの抑制からＥＰ３へとつながる機能の関連は、最近になって、動物モデルおよび細胞系を使用して確認されている。Ｋｉｍｐｌｅ  ＭＥら（２０１３）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ６２  １９０４〜１２。まとめると、こうした知見は、ＥＰ３受容体拮抗薬が、糖尿病患者においてＰＧＥ２の阻害作用を和らげ、不完全なＧＳＩＳを少なくとも部分的に回復させるのに有用となりうることを示唆している。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、インスリン分泌に作用する方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はさらに、インスリン分泌に作用する方法であって、その必要のある哺乳動物に治療有効量のＥＰ３拮抗薬を投与するステップを含み、ＥＰ３拮抗薬が、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である、方法を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、ＥＰ３受容体の拮抗薬による糖尿病の治療方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、ＥＰ３受容体の拮抗薬によるＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。本発明の別の実施形態は、ＥＰ３受容体の拮抗薬による、糖尿病、詳細にはＩＩ型糖尿病の治療方法であって、拮抗薬が、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である、治療方法を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを、その必要のある哺乳動物に投与することにより、ＥＰ３の拮抗薬が関与する、状態または疾患の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、治療有効量のいずれかの実施形態の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを、その必要のある哺乳動物に投与することにより、ＥＰ３の拮抗薬が関与する、状態または疾患の治療方法を提供する。そのような状態または疾患の非限定的な例として、膀胱過活動、脳血管疾患、冠動脈疾患、高血圧、神経変性障害、疼痛、早産、再狭窄、血栓症、Ｉ型糖尿病、および／またはＩＩ型糖尿病のいずれか１つまたは組合せが挙げられる。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬品と共に使用してもよい、併用療法を提供する。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与するステップを含む治療方法も提供される。
【０１１７】
組合せ薬
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物と他の治療薬は、（同じ剤形または別の剤形のいずれかで）同時に、または逐次投与することができる。
【０１１８】
２種以上の化合物の「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物が、一方の存在によって他方の生物学的効果が変更されるだけの近い時期に投与されることを意味する。２種以上の化合物は、同時に、併用して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合する、または同じもしくは異なる投与部位に、同じ時点でも別の剤形として化合物を投与することにより行うことができる。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりのいずれか１種または複数の追加治療薬と共投与される。組合せ薬は、本明細書に記載の疾患および／または状態、たとえば、肥満、糖尿病、および心血管の状態、たとえば降圧薬、および冠動脈心疾患を治療する治療有効量で哺乳動物に投与される。
【０１２０】
語句「併用投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０１２１】
キット
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と投薬のための容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明のキットは、本発明の１種または複数の化合物を含む。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新奇中間体に関する。
【０１２４】
投与および投薬
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの状態の治療に有効な量で投与される。本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療有効用量は、医薬品業者によく知られている前臨床的および臨床的手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【０１２５】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する仕組みとしては、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち真皮に、または経皮的に投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣から投与してよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与してもよい。
【０１２８】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めて、様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は、千差万別となりうる。体重キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（単一または分割用量で投与される）本発明の化合物の合計一日量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計一日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、このような量またはその約数を含有して、一日量を構成するものでよい。多くの場合、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。必要なら、通常、１日あたりに多数の用量を使用して、合計一日量を増やしてもよい。
【０１２９】
経口投与については、組成物は、患者への投薬を対症的に調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は、通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、定速注入の間、用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲でよい。
【０１３０】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれかの性別の者でよく、いずれの発達段階にある者でもよい。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で挙げた状態を治療する医薬を調製するための本発明の１種または複数の化合物の使用を含む。
【０１３２】
医薬組成物
本発明の化合物は、本明細書で言及する疾患または状態の治療に、化合物それ自体として投与することができる。別法としては、薬学的に許容できる塩が、親化合物より水への溶解性が高いために、医療用途に適する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いた体裁の本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方の場合があり、単位用量組成物、たとえば、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有しうる錠剤として、化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、目標設定可能な薬物担体としての適切なポリマーと連結させてもよい。薬理活性のある他の物質も存在してよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。たとえば、活性化合物および組成物を、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１３５】
固体用量形態の経口投与は、たとえば、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、口中錠、錠剤などの、本発明の少なくとも１種の化合物の所定の量をそれぞれが含有する、別個の単位の体裁でよい。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態でよい。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえば口中錠などの、舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通は１種または複数の佐剤と組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形が緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを添えて調製される場合もある。
【０１３６】
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態でよい。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物も、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、風味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤を含む場合がある。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（すなわち、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、たとえば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型または固体基剤の取合せのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤（ｗａｆｅｒ）、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照されたい。
【０１３９】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、カシェ剤、レンズ、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソームやリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１４０】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ操作する、ポンプスプレー容器から、溶液または懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁として、適切な噴射剤を使用して送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾル噴霧剤として、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに投与される。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そうした直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形態でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してよい。
【０１４２】
医薬品業界で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの、よく知られている薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記検討事項は、当業界でよく知られており、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、アメリカ薬学会、ワシントン、１９９９に論述されている。
【実施例】
【０１４３】
本発明の化合物は、以下に記載の方法、ならびに、化学業界でよく知られている工程に類似した工程を含む合成経路、または当業者によく知られている修飾および変換によって、特に、本明細書に含まれている記述を踏まえて、合成することができる。出発原料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であり、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または付録を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。本明細書で使用する化合物の多くは、科学的関心および商業的ニーズが大きい化合物に関連または由来しており、したがって、多くのそうした化合物は、市販品として入手可能であり、または文献に報告されており、または一般に入手可能な他の物質から、文献に報告されている方法によって容易に調製される。
【０１４４】
以下の合成順序のいずれかの際に、問題の分子のいずれかに付いている高感度または反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合もある。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの、従来の保護基によって実現することができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書で論じる反応実施例に従って調製することができる。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準手順によって実現される。当業者には、合成変換のすべてが、材料が鏡像異性体富化されていようと、ラセミ体であろうと、全く同様にして実施できることは言うまでもない。さらに、所望の光学活性材料への分割は、順序の中の所望のいずれかの時点において、本明細書および化学文献に記載のものなどの、よく知られている方法を使用して行うことができる。
【０１４６】
以下に、本文書で使用する化学物質、溶媒、および試薬の略語を示す。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを指し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指し、「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを指し、「ＣＨ２Ｃｌ２」は、塩化メチレンを指し、「ＤＣＭ」は、塩化メチレン（ジクロロメタン）を指し、「ＮＭＰ」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンを指し、「ＰＥ」は、石油エーテルを指し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを指し、「ＫＨＭＤＳ」は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルを指し、「ＮａＯｔＢｕ」は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指し、「ＰｔＯ２」は、酸化白金を指し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）を指し、「ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ」は、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを指し、「ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ」は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を指し、「ＴＭＳＣｌ」は、塩化トリメチルシリルを指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ａｑ．」は、水性を指す。
【０１４７】
以下の略語には、単位が含まれる。用語「室温」および／または「ｒ．ｔ．」は、１８℃〜２５℃の間の温度を指し、「℃」は、セルシウス度を指し、「ｎｍ」は、ナノメートルを指し、「ｍｍ」は、ミリメートルを指し、「μｍ」は、マイクロメートルを指し、「ｐＭ」は、ピコモル濃度を指し、「μＭ」は、マイクロモル濃度を指し、「ｍＭ」は、ミリモル濃度を指し、「Ｍ」は、モル濃度を指し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを指し、「μｇ」は、マイクログラムを指し、「ｍｇ」は、ミリグラムを指し、「ｇ」は、グラムを指し、「μＬ」は、マイクロリットルを指し、「ｍＬ」は、ミリリットルを指し、「Ｐｓｉ」は、重量ポンド毎平方インチを指し、「ｈ」は、時間を指し、「ｍｉｎ．」は、分を指し、「ｗ／ｖ」は、質量濃度（質量／体積）を指す。
【０１４８】
以下の略語は、分光法に対処する。「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴分光法を指し、「ＣＤＣｌ３」は、重水素化クロロホルムを指し、「ＭＨｚ」は、メガヘルツを指し、「ｓ」は、一重線を指し、「ｄ」は、二重線を指し、「ｔ」は、三重線を指し、「ｑ」は、四重線を指し、「ｄｄ」は、二重線の二重線を指し、「ｄｄｄ」は、二重線の二重線の二重線を指し、「ｔｄ」は、二重線の三重線を指し、「ｄｔ」は、三重線の二重線を指し、「ｂｒ．ｓ．」は、ブロード一重線を指し、「ｍ」は、多重線を指し、「Ｈ」は、プロトンを指し、「ＭＳ」は、質量分析を指し、「ＥＳ」」は、電子散乱を指し、「ＡＰ」は、大気圧を指し、「ＳＦＣ」は、超臨界クロマトグラフィーを指し、「ＣＯ２」は、二酸化炭素を指し、「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＭＰＬＣ」は、中圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「ＯＲＴＥＰ」は、オークリッジ熱楕円体プロットを指す。
【０１４９】
他の略語として、以下のものが挙げられる。「Ｋｄ」は、解離定数を指し、「Ｋｉ」は、酵素阻害定数を指し、「ＩＣ５０」は、半最大阻害濃度を指す。「ＳＰＡ」は、シンチレーション近接アッセイを指す。「ＷＧＡ」は、小麦胚芽凝集素を指す。「ＰＶＴ」は、ポリビニルトルエンを指す。
【０１５０】
実験は、一般には空気中で、または、特に、酸素もしくは水分に敏感な試薬もしくは中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素もしくはアルゴン）中で実施した。真空中での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。別段指摘しない限り、化学反応は、室温（１８〜２５℃）で実施された。
【０１５１】
市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて、それ以上精製せずに使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。生成物は、一般に、真空中で乾燥させた後、さらなる反応に進め、または生物学的試験にかけた。プロトン核磁気分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）は、４００、５００、または６００ＭＨｚの分光計で記録した。化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。ピーク形状は、次のように表示する：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ．ｓ：ブロード一重線、ｂｒ．ｍ：ブロード多重線。質量分析（ＭＳ）データは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源による液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測のいずれかから報告する。シリカゲルクロマトグラフィーは、種々の市販品購入先で予め充填されたカラムを使用して、主として中圧系を使用して実施した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．が実施し、計算値の０．４％以内であった。
【０１５２】
用語「濃縮」および「蒸発」とは、浴温度を６０℃未満としたロータリーエバポレーターにおいて減圧下で溶媒を除去することを指す。別段指摘しない限り、パーセントは、組成物の成分および合計重量だとすると、重量パーセントであり、温度は、℃であり、または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはその前後である。室温または周囲温度とは、１８〜２５℃を指す。
【０１５３】
以下で述べる化合物および中間体は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）に備えられた命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０に備えられた命名規則は、当業者によく知られており、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０に備えられた命名規則は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＣＡＳ  Ｉｎｄｅｘ規定に関するＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）勧告と一般に適合すると考えられている。
【０１５４】
他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、様々となりうる。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１５５】
中間体
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０１５６】
【化１７】
0006348582.tif 000018
ステップ１：２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル
【０１５７】
【化１８】
0006348582.tif 000019
３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（９９．９ｇ、４４９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．７６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（１０５ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０５ｍＬ）懸濁液に、窒素中でシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４．８ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、内部反応温度を７５℃に保ちながら、窒素中で２３５分間加熱した。２０℃に冷却した後、反応混合物にＭｅＩ（５５．９ｍＬ、８９８ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（２４ｇ）を加え、得られる混合物を、３７０ｇのシリカ栓で濾過した。栓をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／３、２．０Ｌ）で溶離し、合わせた濾液を濃縮した。粗残留物（１３３．９ｇ）をＤＭＳＯ（３３０ｍＬ）および水（６７ｍＬ）に溶かした溶液を、１３０℃で１５．８時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥおよび水ですすいだ。濾液を再びＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥおよび水で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（合計体積＝２．０Ｌ）と水（合計体積＝１．０Ｌ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（１．０Ｌ）およびブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル（８７．６ｇ、９９％）を濃褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.58 (d, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.11 (q, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.66 (d,
1H). MS (ES+)(M+H) 197.
【０１５８】
ステップ２：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
窒素中にある、粗製２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２５．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジオキソオキサチアジナン−３−カルボキシレート（４５．８ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）溶液を、氷／水浴で１０分間冷却した。この溶液に、内部反応温度を２０℃以下に保ちながら、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２５５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を２５分かけて加えた。撹拌を１５分間続けた後、冷浴がまだ存在した状態で、濃ＨＣｌ水溶液（９１ｍＬ）を１回で慎重に加え、得られる混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２．３時間加熱還流した。氷／水浴での冷却を開始し、内部温度が２４℃に達したとき、アンモニアの飽和水溶液（７０ｍＬ）を少量ずつ加えて反応を失活させた。減圧下で揮発性成分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）と５％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を濃赤褐色の油状物（３３．８４ｇ）として得た。残留物（３３．３ｇ）のＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）溶液に、４．５Ｍ  ＫＯＨ水溶液を加えた。次いで、反応液を８．５時間加熱還流した。この時点で、蒸留ヘッドを付けて、加熱を２．２時間続けて、合計約１７５ｍＬの留出物を集めた。次いで、還流をさらに１．５時間再開し、その後室温に冷却し、減圧下で濃縮して、その低沸点成分を除去した。得られる懸濁液にリン酸（８５％、２４ｍＬ）を加え、十分に混合した後、吸引濾過によって固体を集めた。この材料を少量ずつの水で数回洗浄し、ＭｅＣＮから蒸発させることにより共沸乾燥して、粗製３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンを黄褐色の固体（１５．３ｇ、４６％）として得、純度約９０％であった。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.58-1.64 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.76-1.82 (m, 1 H), 1.92-2.01
(m, 1H), 2.26 (td, 1 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 3.47 (td, 1 H), 3.97 (s, 3 H),
5.91 (br. s., 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H).
【０１５９】
３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの２つの鏡像異性体を、キラル分取ＳＦＣによって分離した。
【０１６０】
ピーク１
５．６７９分の分析キラルＳＦＣ保持時間（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール＋０．２％アンモニア；勾配：９５％のＡで１．５分間保持、次いで９分かけて９５％Ａから４０％Ａへの線形勾配、４０％のＡで１．０分間保持、次いで９５％のＡで１．０分間カラムを平衡化。流量：３ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度：４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ）。
【０１６１】
分取条件は次のとおり：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２  ２１．２ｍｍ×５００ｍｍ、５μｍ；定組成移動相：８０％のＣＯ２：２０％のメタノール＋０．２％アンモニア、背圧：１２０バール、流量：８０ｍＬ／分、系内温度４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ。
【０１６２】
この鏡像異性体の絶対立体配置は、Ｘ線結晶学によって割り当てた。Ｘ線結晶学に使用した結晶は、次の蒸気拡散手順を使用して、ＤＣＥ／ヘプタンから取得した。１ドラムのバイアルに、２０ｍｇの６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（ピーク１）を装入し、この材料を最小限のジクロロエタン（約４００μＬ）に溶解させて、均質な溶液を得た。この開いた１ドラムバイアルを、装入量のヘプタン（約３ｍＬ）を含有する２０ｍＬのシンチレーションバイアルの内部に入れた。外側のバイアルを密閉し、５日間にわたって蒸気拡散を起こさせた。内側のバイアルからスパチュラで単結晶を取り出し、ヘプタンですすぎ、Ｘ線結晶学によって分析した。図１は、（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンのＯＲＴＥＰ図である。（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの単結晶Ｘ線分析：データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。
【０１６３】
構造は、空間群Ｐ２１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。異方性変位パラメータを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。非対称単位に５つの分子を有する構造が、半分を占める不規則な溶媒和物と共に解明された。すべての水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメータを含めた。尤度法を使用する絶対構造の分析（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）、４１、９６〜１０３）は、ＰＬＡＴＯＮを使用して行った（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００３）、３６、７〜１３）。最終Ｒ指数は、５．５％であった。最終差フーリエによって、半分を占める溶媒和物の近くの通常より高いいくつかの残余を除いて、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの該当する結晶、データ収集、および精密化を、表１に要約し、図１に図示する。
【０１６４】
【表１】
0006348582.tif 000020
【０１６５】
ピーク２
（Ｓ）鏡像異性体として割り当てられたピーク１のＸ線分析に基づき、ピーク２を（Ｒ）鏡像異性体として割り当てた。分析ＳＦＣ保持時間６．４７８分（上記ピーク１と同じ分取および分析方法）。1H NMR (600MHz, CDCl3)
δ 1.61-1.63 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.77-1.83 (m, 1H),
1.95-2.01 (m, 1H), 2.26 (td, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.48 (td, 1H), 3.88 (s,
3H), 6.06 (brs, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.54 (d, 1H). MS (AP+)(M+H) 255.
【０１６６】
３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オンの代替合成
ステップ１：メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート
【０１６７】
【化１９】
0006348582.tif 000021
２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパンニトリル（１８５０ｇ、９４３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０Ｌ）に溶かした撹拌した溶液に、室温でＭｅＯＨ／ＨＣｌ（約２Ｍ）を加えた。加えた後、得られる混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物を蒸発にかけてＭｅＯＨの大部分を除去し、残留物をＨ２Ｏ（６Ｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９〜１０に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５Ｌ）で抽出した。有機層を水（１０Ｌ）およびブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）によって精製して、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（１４５０ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.91 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.89 (d,
1H), 7.45 (d, 1H).
【０１６８】
ステップ２：メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−シアノ−２−メチルブタノエート
【０１６９】
【化２０】
0006348582.tif 000022
この反応は、２２バッチで実施した。
【０１７０】
メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（１００ｇ、４３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、−６０℃でＬｉＨＭＤＳ（６０９ｍＬ、６０９ｍｍｏｌ）を６０分間かけて滴加し、その間反応温度は−５０℃未満に保った。加えた後、反応混合物を−５０℃未満で３０分間撹拌した。次いで、上記溶液に、−５０℃未満で３−ブロモプロパンニトリル（９２ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４Ｌ）溶液を９０分間かけて滴加した。得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃未満の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で失活させた。２２バッチを合わせて一緒に後処理した。混合物をＨ２Ｏ（１５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５Ｌ）およびブライン（１５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）によって精製して、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−シアノ−２−メチルブタノエート（１１００ｇ、４１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 3H), 2.16-2.33 (m, 3H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.65 (s, 3H),
3.93 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０１７１】
ステップ３：３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
この反応は、１２バッチで実施した。
【０１７２】
メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−シアノ−２−メチルブタノエート（１１０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶かした撹拌した溶液に、Ｎ２中でＰｔＯ２（１１ｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、数回Ｈ２を補充した。次いで、得られる混合物を、５０ＰｓｉのＨ２中にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、合わせた濾液を蒸発乾燥した。ＭｅＯＨ（１２Ｌ）中の上記残留物に、室温で固体Ｋ２ＣＯ３（２１５８ｇ、１５．６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾燥し、粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０Ｌ）と水（５Ｌ）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗残留物をＭＴＢＥで摩砕して、３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７７０ｇ、６４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、他方の合成経路において記載したデータと一致した。
【０１７３】
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
【０１７４】
【化２１】
0006348582.tif 000023
ステップ１：エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート
【０１７５】
【化２２】
0006348582.tif 000024
反応は、４バッチで並行して実施し、一緒に後処理した。
【０１７６】
２−クロロ−６−メトキシピリジン（１００ｇ、６９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、−６８℃でｔｅｒｔ−ＢｕＬｉのペンタン溶液（１．３Ｍ、６４０ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、−６０℃未満でグリオキサル酸エチル（１０９ｇ、９４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴加し、得られる混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（３６０ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d,
1H), 7.67 (d, 1H).
【０１７７】
ステップ２：エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート
【０１７８】
【化２３】
0006348582.tif 000025
反応は、２バッチで並行して実施し、一緒に後処理した。
【０１７９】
エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（２２０ｇ、８４７ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０．５ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１．５Ｌ）に混ぜた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流下で５時間共沸加熱した。反応溶液すべてを合わせて一緒に後処理した。冷却した後、合わせた反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート（３６８ｇ  ９０％）を黒色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１８０】
ステップ３：エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート
【０１８１】
【化２４】
0006348582.tif 000026
粗製エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アクリレート（２０３ｇ、０．８４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に、０℃でＮａＢＨ４（６３．８ｇ、１．６８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加えた後、反応混合物を２時間かけて室温に温めた。減圧下で反応溶媒を除去した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（１２６．５ｇ  ６２％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, 3H), 1.44 (d, 3H), 3.88 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.13 (q,
2H), 6.89 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
【０１８２】
ステップ４：エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート
【０１８３】
【化２５】
0006348582.tif 000027
次の反応は、２回繰り返し、合わせて以下の収率を得た。粗製エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（６９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）に溶かした−７８℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（１．０Ｍ、４００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を滴加し、４０分間撹拌した。次いで、２−ブロモアセトニトリル（５４．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、−７０℃で１時間かけて滴加した。次いで、反応液を室温に温め、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製すると、エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（１００ｇ、６２％）が油状物として得られ、これを数日かけて凝固させた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.14-4.24
(m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０１８４】
ステップ５：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
次の反応は、２回繰り返しており、合わせた収率を以下に示す。エチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（４７ｇ、０．１７ｍｏｌ）および酸化白金（６ｇ）をＭｅＯＨ（９００ｍＬ）および濃塩酸（２５ｍＬ）に混ぜた混合物を、水素中（５０ｐｓｉ）にて室温で４８時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。２つのバッチからの粗残留物を合わせ、それ以上精製せずに次の反応に使用した。
【０１８５】
上記粗残留物（１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｇ、０．５１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６Ｌ）に混ぜた混合物を、２０時間還流させた。固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製すると、３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（４５ｇ、５６％）が固体として得られた。ラセミ体を分取ＳＦＣによって分離した。
【０１８６】
ピーク１：（Ｓ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
５．３９２分の分析キラルＳＦＣ保持時間（方法：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：メタノール、勾配：９５％のＡで１．５分間保持、次いで９分かけて９５％のＡから４０％のＡへの線形勾配、４０％のＡで１．０分間保持、次いで９５％のＡで１．０分間カラムを平衡化。流量：３ｍＬ／分、背圧１２０バール、カラム温度：４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ）。
【０１８７】
分取条件は次のとおり：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２  ２１．２ｍｍ×５００ｍｍ、５μｍ；定組成移動相：８０％のＣＯ２：２０％のメタノール、背圧：１２０バール、流量：８０ｍＬ／分、系内温度４０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ。
【０１８８】
（Ｒ）鏡像異性体として割り当てられたピーク２を使用している、実施例６ステップ１におけるＸ線分析に基づき、ピーク１を（Ｓ）鏡像異性体として割り当てた。
【０１８９】
ピーク２：（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
キラルＳＦＣ保持時間５．９４分（上記ピーク１と同じ方法）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製すると、不純物を含有する５．２ｇの（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンが得られた。不純な材料（１５．７ｇ）を分取ＨＰＬＣ保持時間：２．５９７分（方法：カラム：Ｌｕｎａ（２）  Ｃ１８  １５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：０．１％の水中ギ酸、移動相Ｂ：０．１％のメタノール中ギ酸、流量：２７．０ｍＬ／分、勾配：０〜１．５分は初期条件：Ａ−９５％、Ｂ−５％を保持；１．５〜１０分はＢ−１００％へと傾斜；１０〜１１分は保持；１１〜１２．５分は初期条件：Ａ−９５％、Ｂ−５％に戻す）によってさらに精製した。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ : 1.56 (s, 3H), 2.07 (ddd, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 3.37 (td, 1H),
3.39-3.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.88 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.61 (d, 1H);
MS (ES+)(M+H) 241.ピーク２を使用して実施例６を合成し、Ｘ線結晶学分析によって絶対立体配置を確認した（実施例６ステップ１）。
【０１９０】
代替経路：３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
ステップ１：メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート
【０１９１】
【化２６】
0006348582.tif 000028
乾燥したフラスコに、３−ブロモ−６−クロロ−２−メトキシピリジン（９．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびフッ化亜鉛（３．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気した。次いで、脱気した混合物に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン／トルエン（１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４６ｍＬ）溶液を加えた。撹拌した後、（Ｅ）−（１−メトキシプロパ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（１５．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で１８時間加熱した。混合物をＭＴＢＥとブラインとに分配した。水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  カラム、３０〜６５％のＤＣＭ／ヘプタン）によって精製すると、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（６．４ｇ、６４％）が得られた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ: 1.44 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.91 (q, 1H), 3.95 (s, 3H),
6.89 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０１９２】
ステップ２：メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート
【０１９３】
【化２７】
0006348582.tif 000029
−７８℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（１．０Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１８ｍＬ）を含有する乾燥したフラスコにおいて、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート（２．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を１２分かけてシリンジで滴加すると、鮮黄色の溶液となった。４０分後、得られる溶液を、２−ブロモアセトニトリル（１．３８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を含有する乾燥したフラスコに、０℃で１５分かけて滴加すると、無色から、黄色〜濃赤褐色へと色が変化した。引き続いて、ＴＨＦ（２×１．５ｍＬ）でのすすぎを、カニューレから行った。５０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１８ｍＬ）で反応を失活させた。混合物をヘプタン（反応体積の４倍）で希釈した。水層を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、５〜１８％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製すると、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（２．３５ｇ、８４％）が白色の固体として得られた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ: 1.74 (s, 3H), 3.07 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.95 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.57 (d, 1H); MS (AP+)(M+H) 269.
【０１９４】
ステップ３：３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
【０１９５】
【化２８】
0006348582.tif 000030
Ｐａｒｒボトルに、メチル２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−シアノ−２−メチルプロパノエート（２．３５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液に溶かした溶液およびＲａｎｅｙニッケル（５．８２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、水で２回、ＭｅＯＨで４回洗浄したもの）を７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液（両方の試薬に加えるのに合計９９ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ）にスラリー化したスラリーを装入した。反応液を水素（３０ｐｓｉ）と共に６時間振盪した。触媒を窒素中にてＥｔＯＨですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。次いで濾液を濃縮して、淡緑色の油状物／泡沫を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、３０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製すると、３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（１．９ｇ、９０％）が白色の固体として得られた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 3H), 2.08 (ddd, 1H), 2.58 (dt, 1H), 3.37 (td,
1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.86 (br. s., 1H), 6.89 (d, 1H), 7.61 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 241.
【０１９６】
６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０１９７】
【化２９】
0006348582.tif 000031
ステップ１：６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０１９８】
【化３０】
0006348582.tif 000032
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびＮ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を９５℃に加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（３５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、７１％）を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１９９】
ステップ２：６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０００ｇ、４．６５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０Ｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９００ｇ、６．５１ｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化エチル（９００ｇ、５．７７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５９５ｇ、２．４５ｍｏｌ、５２％）を黄色の油状物として、６−ブロモ−２−エチル−４−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（２７８ｇ、１．１４ｍｏｌ、収率１７％）を橙色の固体として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3)
δ 1.52 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H),
8.02 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 243.
【０２００】
６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの代替合成
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に、エチルヒドラジンオキサレート（７４７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を還流下で１５時間加熱した。室温で冷却した後、反応混合物をヘプタンと水とに分配した。水層をヘプタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを淡黄色の油状物（９０２ｍｇ、８４％）として得た。
【０２０１】
６−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０２０２】
【化３１】
0006348582.tif 000033
６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム一水和物（２３．３ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．３６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ヨウ化メチル（９．８６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０〜１００％の勾配）によって精製して、６−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．６５ｇ、６２％）を得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 4.05 (s, 3H), 7.32 (d,
1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０２０３】
６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール
【０２０４】
【化３２】
0006348582.tif 000034
６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール（１０００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（４７４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（８０．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨウ化エチル（８８７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール（４７６ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ
1.51 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H),
7.43 (s, 1H), 7.97 (d, 1H). MS (AP+)(M+H) 239.
【０２０５】
（実施例１）
（Ｒ）−６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２０６】
【化３３】
0006348582.tif 000035
ステップ１：（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２０７】
【化３４】
0006348582.tif 000036
オーブン乾燥したバイアルに、６−ブロモ−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１０００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥したＫＯＡｃ（１４５０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（５ｍＬ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７５．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を窒素ガスで５分間パージした。反応バイアルを密閉し、１１０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（９４３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、および追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７５．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１１４０ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.57 (t, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.84 (d, 1H),
1.97-2.07 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H),
4.12 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69
(d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). MS (AP+)(M+H) 383.
【０２０８】
ステップ２：
（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１１４０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（８９４ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でＴＭＳＣｌ（７６０ｕＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（約３０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＤＣＭ中ＥｔＯＨ）によって精製して、実施例１（８０３ｍｇ、７３％）をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.52 (t, 3H), 1.57 (dd,
1H), 1.63 (s, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.41 (td, 1H),
3.33-3.36 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 4.54 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.17 (d, 1H) ,
7.64 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 369.
【０２０９】
別法として、実施例１は、次のように調製される。丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４８ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、パラジウムＸＰｈｏｓ（第二世代プレ触媒）（２．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、および６−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（６６．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を装入した。フラスコを窒素で３回排気および再充填した。次いで、窒素ガスでスパージングしたテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２３６ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を６０℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、次いで水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、褐色の固体が得られ、これをジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた。チオールキャップされたシリカゲル（Ｓｉｌａｃｙｃｌｅ）（５５ｇ、使用量＝４．２８ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した後、薄いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを薄いシリカゲルパッドに重ねたもので濾過した。濾過ケークを５％のエタノール：ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を濃縮乾燥して、淡褐色の固体を得た。この材料を５０℃で１時間酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁させ、次いで室温で７２時間撹拌した。濾過および真空乾燥によって固体を集めて、オフホワイト色の粉末（６２．５ｇ、８６％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップに進めた。
【０２１０】
（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６２．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の室温のアセトニトリル（３．２Ｌ）懸濁液に、ヨウ化ナトリウム（７２．９ｇ、４８６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、クロロトリメチルシラン（１７１ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ、３．０当量）を１５分かけて滴加した。得られる薄紫色の懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次いで４０℃でもう１６時間加熱して仕上げた。混合物が室温になるようにし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮して、赤みがかった褐色の固体を得た。この残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２７５ｍＬ）に懸濁させ、４０℃でもう１６時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ、真空乾燥して、実施例１を淡い黄褐色の固体（５７．２ｇ、９６％）として得た。
【０２１１】
（実施例２）
（Ｒ）−６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２１２】
【化３５】
0006348582.tif 000037
ステップ１：（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２１３】
【化３６】
0006348582.tif 000038
オーブン乾燥したバイアルに、６−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（６４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥したＫＯＡｃ（６０４ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入し、２０分間窒素パージした。反応液を１００℃で１時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケークをジオキサンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物（５３０ｍｇ）を得た。この粗残留物（３７０ｍｇ）を脱気したジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケークをジオキサンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のヘプタン中ＥｔＯＡｃから０〜３０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（３５８ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.68 (d, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.88 (d, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.39
(td, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.15 (s, 3H),
5.81 (brs, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (s,
1H). MS (AP+)(M+H) 385.
【０２１４】
ステップ２：
（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、４６％ＨＢｒ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）中で摩砕した後、得られる固体を濾過して、実施例２（４１ｍｇ、８４％）を得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.62-1.70 (m, 1H), 1.66
(s, 3H),1.84-1.92 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.41 (td, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H),
3.53 (td, 1H), 4.15 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.89
(s, 1H), 8.11 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 371.
【０２１５】
（実施例３）
（Ｒ）−６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２１６】
【化３７】
0006348582.tif 000039
ステップ１：（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２１７】
【化３８】
0006348582.tif 000040
オーブン乾燥した２０ｍＬバイアルに、６−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール（３４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（５９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥したＫＯＡｃ（５６６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（５ｍＬ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５６．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物に窒素ガスを５分間通気し、反応バイアルを密閉し、１１０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物に、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（２９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、および追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５６．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で７５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ、４０ｇカラム）によって精製して、（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４２９ｍｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 1.56 (t, 3H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H),
2.35-2.44 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 1H), 4.13 (s,
3H), 4.51 (q, 2H), 6.07 (brs, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (d, 1H),
7.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). MS (AP+)(M+H) 379.
【０２１８】
ステップ２：
（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムｎ−プロパンチオレート（１０９０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応液を１１０℃で１時間加熱した。反応液を終夜室温に冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭとｐＨ７リン酸緩衝液とに分配した。水層を１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をＭＰＬＣ（０〜２０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭ、４０グラムＩＳＣＯカラム）によって精製して、実施例３（２３０ｍｇ、５７％）を白色の粉末として得た。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ 1.50 (t, 3H), 1.56-1.59
(m, 1H), 1.63 (s, 3H),1.82-1.85 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 2.42 (td, 1H), 2.66
(s, 3H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.54 (td, 1H), 4.52 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.23 (s,
1H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). MS (ES+)(M+H) 365.
【０２１９】
（実施例４）
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２２０】
【化３９】
0006348582.tif 000041
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２２１】
【化４０】
0006348582.tif 000042
（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を含有する容器に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製すると、表題化合物（８０ｍｇ、７６％）が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.70 (m, 1H); 1.72 (s, 3H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.95-2.05 (m,
1H), 2.40 (td, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.11 (s,
3H), 5.83 (br. s., 1H), 6.49 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.64-7.67 (m,
2H), 7.77 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０２２２】
ステップ２：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中に（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有する容器に、室温でナトリウム１−プロパンチオレート（４１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣ精製（ＨＰＬＣ保持時間：１０．０分（方法：カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８  ２５０×２１．２ｍｍ、８μｍ、移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：３０．０ｍＬ／分、勾配：初期条件：傾斜  １１分にかけてはＡ−７９％：Ｂ−２１％、１１〜１３分はＡ−０％：Ｂ−１００％を保持；検出２２０ｎｍ）に送った。溶液を凍結乾燥して、実施例４（３０ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 1.53-1.61 (m,
1H), 1.62 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.43 (td, 1H),
3.34-3.38 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.68 (d, 1H),
7.29 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.73 (s, 1H); MS (ES+)(M+H)
336.
【０２２３】
（実施例５）
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２２４】
【化４１】
0006348582.tif 000043
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２２５】
【化４２】
0006348582.tif 000044
大きいマイクロ波対応バイアルに、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．２０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．８２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．９ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１９３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素ガスを５分間通気してから、容器を密閉した。反応液を１０５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮して褐色のペーストとした。０〜１０％のＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム）によって精製すると、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．５４ｇ、９４％）が淡い橙色の固体として得られた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.69 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H),
1.93-2.03 (m, 1H), 2.39 (td, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.52 (td, 1H), 3.82 (s,
3H), 4.11 (s, 3H), 6.16 (br s., 1H), 6.56 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.36 (d, 1H),
7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H); MS (ES+)(M+H) 350.
【０２２６】
ステップ２：
フラスコに、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、およびナトリウムｎ−プロパンチオレート（４．４１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して褐色のペーストを得、次いでそれを１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭと水性ｐＨ７緩衝液とに分配した。水相を２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。０〜２５％のＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム）によって精製すると、実施例５（６３２ｍｇ、４８％）が白色の固体として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 1.53-1.60 (m,
1H), 1.62 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.42 (td, 1H),
3.34-3.37 (m, 1H), 3.53 (td, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H),
7.25 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H); MS
(ES+)(M+H) 336.
【０２２７】
別法として、実施例５は、次のとおりに調製される。丸底フラスコに、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６０．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（４７．７ｇ、２５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を装入した。フラスコを窒素で排気および再充填した。次いで、反応容器に、ジオキサン（７００ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２９５ｍＬ、５９０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を窒素ガスで６０分間スパージングした後、触媒である二塩化パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン付加物（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２）（５．７７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。混合物を６０分間加熱して内部温度を９０℃とし、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を薄いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）およびシリカパッドで濾過し、濾液が無色になるまで濾過ケークを酢酸エチル（１Ｌ）ですすいだ。溶媒を除去し、ジクロロメタンで差し替え、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×８００ｍＬ）、次いでブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機材料を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、粗生成物が黄褐色の泡沫として得られた。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却して、懸濁液を得た。もう３時間撹拌した後、混合物を濾過し、集めた固体を真空乾燥して、オフホワイト色の固体を得、次いでこれをアセトニトリルに懸濁させ、９０℃で１時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって集め、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁させた。ジクロロメタン（９００ｍＬ）を加えて、均質な透明の溶液を得た。合わせた溶媒の体積を約５０％に減らして、濃厚な懸濁液を得、これを６０分間スラリーとして撹拌された状態にした。次いで、濾過し、固体を真空乾燥すると、オフホワイト色の粉末（５９．３ｇ、７２％）が得られた。この材料をそれ以上精製せずに次のステップに進めた。
【０２２８】
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（５９．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５２０ｍＬ）溶液に、エチルナトリウムチオレート（１１６．６ｇ、１３８６ｍｍｏｌ、８．１１当量）を加えた。フラスコに、インラインバブラーに通じる排出ホースを頂部に有する還流冷却器を取り付け、インラインバブラーは、（揮発性物質チオールを捕捉するための）１：１の漂白剤：炭酸水素ナトリウムからなるチオール洗気溶液を含有するものとした。反応混合物を１１０℃で１４時間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却器を取り外し、ロータリーエバポレーターを使用して、フラスコを高真空状態にした。真空中でジメチルホルムアミドを除去し、水（２５０ｍＬ）を加えて濃厚な懸濁液を得た。リン酸（２．２５Ｍ、７６ｍＬ）を加えてｐＨを約６に調整した。懸濁した固体を濾過によって集め、真空乾燥して、黄褐色の固体を得た。この残留物をアセトニトリル（２００ｍＬ）で摩砕し、混合物を３時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、１５時間撹拌した。濾過によって固体を集めた。残留物を室温で１０：１のジクロロメタン：エタノール（３．４Ｌ）に懸濁させ、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾過ケークを追加の溶媒４４０ｍＬですすぎ、濾液を濃縮乾燥して、淡い黄褐色の固体を得た。最後に、材料を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で１５時間加熱した。懸濁液を濾過し、固体を集め、真空乾燥して、実施例５の生成物をオフホワイト色の粉末（５６．１７ｇ、９８％）として得た。
【０２２９】
（実施例６）
（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
【０２３０】
【化４３】
0006348582.tif 000045
ステップ１：（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン
【０２３１】
【化４４】
0006348582.tif 000046
バイアルに（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（５６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ジオキサン（２．０ｍＬ）と共に蒸発にかけた。次に、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（６３．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、窒素で脱気した。次いで、固体混合物に、脱気したジオキサン（１．９ｍＬ）および脱気した２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２７ｍＬ、２．３当量）を加えた。反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の粗製ガラス質を得た。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム）によって精製すると、表題化合物（７８ｍｇ、９９％）が淡黄色のガラス質として得られた。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ: 1.62 (s, 3H), 2.10 (ddd, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H),
3.37-3.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.12 (m, 3H), 5.59 (br. s., 1H), 6.56 (d,
1H), 7.07 (d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.30 (s,
1H); MS (AP+)(M+H) 336. 絶対立体化学は、ＤＣＭとＥｔＯＨの混合物から結晶化することで取得した単結晶のＸ線結晶学分析によって求めた。図２は、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンのＯＲＴＥＰ図である。
【０２３２】
（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンの単結晶Ｘ線分析：
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計において室温で行った。
【０２３３】
構造は、空間群Ｐ２１２１２１においてＳＨＥＬＸソフトウェア一式を使用する直接法によって解明した。引き続いて、完全行列最小二乗法によって構造を精密化した。窒素上に位置する水素原子を、差フーリエマップから見つけ、距離を制限して精密化した。残りの水素原子を計算された位置に置き、その担体原子上に乗せた。最終精密化には、すべての水素原子についての等方性変位パラメータを含めた。
【０２３４】
尤度法を使用する絶対構造の分析（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）、４１、９６〜１０３）は、ＰＬＡＴＯＮを使用して行った（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００３）、３６、７〜１３）。最終Ｒ指数は、３．１％であった。最終差フーリエによって、見つかっていないまたは置き違えられた電子密度は存在しないことが明らかになった。（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オンの該当する結晶、データ収集、および精密化を、表２に要約し、図２に図示する。
【０２３５】
【表２】
0006348582.tif 000047
【０２３６】
ステップ２：（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに、（Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン（５３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｎ−プロパンチオレート（１２８７ｍｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（９．５ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。反応が不十分なため、追加のナトリウムｎ−プロパンチオレート（６６７ｍｇ）を加えた。反応液を１１０℃で３０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、濃縮し、１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭとｐＨ７リン酸緩衝液とに分配した。水相を２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。室温で終夜スラリー化（３．３ｍＬのＥｔＯＡｃ／０．３３ｍＬのＥｔＯＨ）した後、濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、減圧下にて６０〜８０℃で３日間乾燥させることにより精製すると、（Ｒ）−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４９５ｍｇ、９７％）が黄色の固体として得られた。1H NMR (600MHz, メタノール-d4) δ: 1.54 (s, 3H), 1.91-1.98
(m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (d,
1H), 7.26 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d,
1H); MS (ES+)(M+H) 322.
【０２３７】
（実施例７）
（Ｒ）−６−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、互変異性体（Ｒ）−３−（６−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
【０２３８】
【化４５】
0006348582.tif 000048
ステップ１：（Ｒ）−３−（６−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン
５−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７１０ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１７６０ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素パージし、次いで密閉し、１１０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、（Ｒ）−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（１１４０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ）を新たに装入した。混合物を１１０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷まし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカ栓で濾過し、濾液を濃縮すると、粗表題生成物が得られ、精製せずに脱メチル化ステップに進めた。
【０２３９】
ステップ２：
（Ｒ）−３−（６−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン（６３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶かした室温の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４９１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に続いてクロロトリメチルシラン（０．４１ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残留物を１５％ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（ｖ／ｖ）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水相を３回抽出し、合わせた有機層を１Ｍアスコルビン酸ナトリウム水溶液に続いてブラインで洗浄した。濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、実施例７を白色の粉末（２１１ｍｇ、３５％）として得た。
1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41-1.45 (m, 2H)
1.46 (s, 3 H) 2.22-2.45 (m, 2 H) 3.18 (d, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 7.23-7.27 (m, 2 H)
7.38 (d, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.32 (s, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H). MS
(ES+)(M+H) 371.
【０２４０】
以下で表３に挙げる化合物は、適切な出発原料を使用しながら、実施例１〜７の調製について上述したものと類似した条件を使用して調製した。
【０２４１】
【表３−１】
0006348582.tif 000049
【０２４２】
【表３−２】
0006348582.tif 000050
【０２４３】
実施例８〜１３の互変異性体は、それぞれ、以下のとおりである。
実施例８：（Ｒ）−３−（６−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン。
実施例９：（Ｒ）−３−（６−（７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン。
実施例１０：（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン。
実施例１１：（Ｒ）−３−（６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン。
実施例１２：（Ｒ）−３−（６−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン。
実施例１３：（Ｒ）−３−（６−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン。
実施例１４には互変異性体が３種ある：
（Ｒ）−６−（３−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
（Ｒ）−３−（６−（３−シクロプロピル−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン。
（Ｒ）−３−（６−（３−シクロプロピル−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−２−オン。
【０２４４】
ＥＰ３放射リガンドＳＰＡ結合アッセイ
本発明における試験化合物がヒトＥＰ３受容体に結合しうる、したがってＰＧＥ２活性と拮抗する潜在的可能性を備えうる能力を測定するために、放射リガンド置換アッセイを実施した。化合物親和性は、所与の放射リガンド濃度で、特定の膜バッチに対する［３Ｈ］ＰＧＥ２結合を５０％減少させるのに必要となる化合物の濃度と定義されるＫｉ値として示した。
【０２４５】
試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ＃９２２４０１）中に半対数連続希釈した。３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘカタログ番号４３２２）の適切なウェルに、１μＬの各化合物を加えた。最終濃度１μＭの非標識ＰＧＥ２（Ｔｏｃｒｉｓカタログ番号２２９６）を使用して、非特異的結合を割り出した。１μＬの１００％ＤＭＳＯ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ＃９２２４０１）を使用して、全結合を割り出した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＥＰ３  Ｃｈｅｍ１膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＣｈｅｍｉＳＣＲＥＥＮ（商標）Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＥＰ３  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＨＴＳ０９２Ｃ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇｕｅ／ｉｔｅｍ／ｈｔｓ０９２ｃ）から得た細胞ペーストから社内で調製したもの）を解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４（Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−７３７）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ｍ１０２８）、および０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７４０９））に希釈して、最終濃度を１μｇ／２５μＬとした。希釈した膜２５μＬを、準備した化合物プレートに加えた。ＷＧＡ  ｃｏａｔｅｄ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｂｅａｄｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＲＰＮＱ００６０）を結合緩衝液に希釈して、濃度を４μｇ／ｕｌとし、次いで、２５μＬのＳＰＡビーズ混合物を各ウェルに加えて、最終アッセイ濃度を１００μｇ／ウェルとした。［３Ｈ］−ＰＧＥ２（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＮＥＴ４２８）を結合緩衝液に希釈して、濃度を３．３７５ｐＭとし、２５μＬをすべてのウェルに加えて、最終アッセイ濃度を１．１２５ｎＭとした。プレートを室温（およそ２５℃）で３０分間振盪しながらインキュベートした。１０時間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート系シンチレーションカウンター、および標準化されたプロトコールを使用して、各ウェルと関連した放射活性を、１分の読み／ウェルで測定した。［３Ｈ］−ＰＧＥ２のＫｄは、飽和結合の実施によって、非線形回帰によるデータ解析を用いて割り出し、一部位双曲線に適合させた（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。ＩＣ５０の割り出しは、競合曲線から行い、独自に開発した曲線適合プログラム（ＳＩＧＨＴＳ）および４パラメータロジスティック用量反応式を用いて分析した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＩＣ５０値から算出した。
【０２４６】
以下の表４に、上述のアッセイに従う、ヒトＥＰ３に対する結合親和性についての、実施例のＫｉ値を示す。結果は幾何平均Ｋｉ値として報告する。
【０２４７】
【表４】
0006348582.tif 000051
【０２４８】
本発明の他の特色および利点は、本発明を記載する本明細書および特許請求の範囲から明らかとなろう。詳細な説明が実例にすぎないこと、および請求項に係る本発明を限定しないことを共に理解されたい。
【０２４９】
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
0006348582.tif 000060
【図２】
0006348582.tif 000061