(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006267729.tif 000140
式中、
Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ５、またはＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、ここでアルキル基の１または２個のＨ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６により置き換えられていてもよく；
Ｒ４は、ＨまたはＡを表し；
Ｒ５は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し；
Ｚは存在しないか、またはＡｒ−ジイルもしくはＨｅｔ−ジイルを表し；
Ｌは、（ＣＨ２）ｎを表し、ここで１または２個のＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよく、および／または１または２個のＨ原子は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ５またはＨｅｔ１により置き換えられていてもよく；
Ａｒ−ジイルは、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ａ、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｈｅｔ２および／またはＡから独立して選択される１〜５個の基により任意に置換された、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンを表し；
Ｈｅｔ−ジイルは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和、飽和、または芳香族の５員または６員の複素環を表し、これらは非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ａ、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｈｅｔ２および／またはＡにより一、二もしくは三置換されていてもよく；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または１もしくは２個の非隣接のＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し；
ｐは、０、１または２を表す；
で表される化合物、またはその薬学的に使用可能な互変異性体、溶媒和物、塩または立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ−ジイルが、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイルを表し、これらの各々が、非置換であるか、またはＡにより二置換されている、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｚが１，３−フェニレンであり、これは非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡにより一置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
以下の群から選択される、式（Ｉ）で表される化合物：
【化２】
0006267729.tif 000141
【化３】
0006267729.tif 000142
【化４】
0006267729.tif 000143
【化５】
0006267729.tif 000144
【化６】
0006267729.tif 000145
【化７】
0006267729.tif 000146
【化８】
0006267729.tif 000147
【化９】
0006267729.tif 000148
【化１０】
0006267729.tif 000149
【化１１】
0006267729.tif 000150
【化１２】
0006267729.tif 000151
【化１３】
0006267729.tif 000152
またはその薬学的に使用可能な互変異性体、溶媒和物、塩または立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に使用可能な互変異性体、溶媒和物、互変異性体、塩、溶媒和物、および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
炎症性疾患、自己免疫疾患、癌、または多発性硬化症および関連疾患の、処置または予防における使用のための、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
自己免疫疾患が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：喘息、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症。
【請求項９】
疾患が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび自己炎症症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体アンタゴニスト欠損症）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌。
【請求項１０】
疾患が、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデスから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＩＲＡＫの過剰発現に関連する疾患の予防および／または処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
次の個別のパックからなるキット：
（ａ）式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、有効量、および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に使用可能な互変異性体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の、少なくとも１種を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疾患または免疫疾患の処置に使用される少なくとも１種のさらなる医薬を追加して含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種のさらなる免疫調節剤を追加して含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（Ｉ）の化合物を、次の式（ＩＩ）：
【化１４】
0006267729.tif 000153
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＺおよびＬは、請求項１に定義された通りであり、Ａ１は、Ｈ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである、
で表される化合物の大環状化によって得る、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）の大環状ピリダジノン誘導体、ならびに、癌および、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎などのＩＲＡＫの過剰発現に関連する他の疾患の処置における、それらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての側面において重要な役割を果たしている。特にタンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは２つの群、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、抗炎症薬の開発のための重要な治療標的であり（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）、例えば適応性の先天性免疫応答の編成に関与するキナーゼである。特に関心の集まるキナーゼ標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
【０００３】
インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に、決定的に関与する（Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、トール様受容体（ＴＬＲ）を含む種々の細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン１（ＩＬ−１）受容体およびＴＬＲ３を除く全てのトール様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化される、最初のタンパク質キナーゼであると考えられており、ＩＲＡＫ１の急速な活性化とＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して、先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ−１タイプ１受容体と共同免疫沈降するＩＬ−１依存性キナーゼ活性の生化学的精製により、初めて同定された（Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１に相同な配列についてのヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースの検索により同定された（Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ＩＲＡＫ１に対して顕著な相同性を有するポリペプチドをコードするネズミＥＳＴ配列を用いて、ヒトのフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングして同定された（Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索およびユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された（Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572）。
【０００４】
野生型キナーゼの代わりにＩＲＡＫ４の触媒不活性変異体を発現するマウスは、いくつかのＴＬＲアゴニストにより誘発される敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、ＩＬ−１に対する応答が損なわれている。遺伝的欠陥のためにＩＲＡＫ４活性を欠く小児は、化膿菌による再発性の感染を患う。ＩＲＡＫ依存性のＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒは、いくつかの化膿菌に対する小児期の免疫のために不可欠であるが、成人においては、多くの感染に対する防御免疫において冗長な役割を果たしているようである。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は、成人の慢性炎症性疾患の処置に、細菌およびウイルス感染に対して過剰に感受性にすることなく、有用となり得る（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8）。強力なＩＲＡＫ４阻害剤が開発されている（Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60）。ＩＲＡＫ１は、ＴＬＲ７媒介性およびＴＬＲ９媒介性のＩＲＦ７の活性化およびインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）の産生に必須であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の処置に有用となり得ることを示唆する。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、炎症性サイトカインの産生において役割を果たす。したがってＩＲＡＫ２阻害剤は、炎症性疾患に有用となり得る。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、ＩＲＡＫに関連する障害の処置および／または予防に適した、式（Ｉ）で表される化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性または機能を調節すること、特に阻害することができる、化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、以下から選択される障害の処置および／または予防のための方法が提供される：自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌およびウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動性、赤血球欠乏、移植片拒絶反応、肺損傷、呼吸器疾患および虚血状態。
【０００６】
別の側面によれば、本発明は、ＩＲＡＫ−４および／またはＩＲＡＫ−１から選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の側面によれば、少なくとも1種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは免疫調節剤と組み合わせて含む、キットまたはセットが提供される。
好ましくは、キットは、次の個別のパックから構成される：
（ａ）式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体または互変異性体、溶媒和物、塩、水和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物の有効量、および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量。
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）および関連する式の化合物の合成方法が提供される。
【０００７】
発明の詳細な説明
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006267729.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ２Ｒ５、またはＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、ここでアルキル基の１または２個のＨ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６により置き換えられていてもよく；
Ｒ４は、ＨまたはＡを表し；
Ｒ５は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し；
【０００８】
Ｚは存在しないか、またはＡｒ−ジイルまたはＨｅｔ−ジイルであり；
Ｌは、（ＣＨ２）ｎを表し、ここで１または２個のＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよく、および／または１または２個のＨ原子は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ５またはたＨｅｔ１により置き換えられていてもよく；
Ａｒ−ジイルは、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ａ、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｈｅｔ２および／またはＡから独立して選択される１〜５個の基により任意に置換された、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンを表し；
Ｈｅｔ−ジイルは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する不飽和、飽和、または芳香族の５員または６員の複素環を表し、これらは非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＡ、ＳＯ２−Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＣＯ−Ａ、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｈｅｔ２および／またはＡにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
【０００９】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、および／または１もしくは２個の非隣接のＣＨ２基は、Ｏにより置き換えられていてもよく；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し；
ｐは、０、１または２を表す；
で表される化合物、およびその薬学的に使用可能な互変異性体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００１０】
本発明は、特に互変異性体形態（Ｉ’）：
【化２】
0006267729.tif 000003
を含む。
Ｒ２がアルキルの場合、Ｒ２を担持する炭素原子は、ＲまたはＳの絶対的立体構造を有していてもよい。
Ｒ２は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキルを表し、ここで１または２個の（最も好ましくは１個の）Ｈ原子は、ＯＲ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６により置き換えられていてもよく、式中Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。
【００１１】
Ｒ３は好ましくは、Ｈまたは（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ＰＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ＰＨｅｔ１、（ＣＨ２）ＰＮＲ２Ｒ５、またはＯＨを表し、式中、Ａはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよく、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。最も好ましくは、Ｒ３は、（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）２ＯＲ５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ５Ｒ６、またはＯＨを表し、式中Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。
特に好ましい態様において、Ｒ４はＨまたはメチルである。
Ｈｅｔ−ジイルは好ましくは、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡにより一もしくは二置換されている。
アルキルは特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。
【００１２】
他の好ましい態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６、またはＯＨを表す。これらの態様において、Ａは好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよく、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
Ｒ１もＲ３もＨではない場合、Ｒ１およびＲ３は好ましくは同一の基である（例えば、Ｒ１＝Ｒ３＝（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＨ２、またはＯＨ）。かかる場合において、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよく、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１３】
Ｚが存在しない場合、ｎは好ましくは４、５または６である。Ｚが存在する場合、ｎは好ましくは１または２を表す。Ｚが存在しない好ましい態様において、Ｌの１つのＣＨ２基はＯにより置き換えられ、Ｌの１個のＨ原子はＯＨにより置き換えられる。別の態様において、Ｌの１つのＣＨ２基はＯにより置き換えられ、Ｌの別のＣＨ２基はＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられる。
Ｚは好ましくは１，３−フェニレンを表し、これは非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡにより単置換されている。かかる場合、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよい。および最も好ましくはＡは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１４】
Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
特定の好ましい態様において、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｈｅｔ−ジイルは、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換もしくは二置換されおり、および基Ｌのｎは、１または２を表す。さらにこれらの態様において、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよい。および最も好ましくはＡは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１５】
別の好ましい態様において、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｚは１，３−フェニレンを表し、これは非置換であるか、またはＡ，Ｈａｌ、ＯＨ、またはＯＡにより単置換されており、基Ｌのｎは、１または２を表す。さらに、これらの態様においても、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよい。および最も好ましくはＡは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、Ｈまたは１、２もしくは３個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、ここで１または２個の（最も好ましくは１個の）Ｈ原子は、（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６、（ＣＨ２）２ＯＲ５、（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ３または（ＣＨ２）２ＣＯＮＲ５Ｒ６により置き換えられていてもよく、およびＲ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ１はＨを表し、およびＲ３は、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６またはＯＨを表し、Ｈｅｔ−ジイルは、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイルを表し、これらの各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換もしくは二置換されおり、および基Ｌのｎは、１または２を表す。かかる場合において、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよい。および最も好ましくはＡは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１７】
本発明はまた特に、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ１はＨを表し、およびＲ３は、（ＣＨ２）ｐＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｐＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６またはＯＨを表し、Ｚは１，３−フェニレンを表し、これは非置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨまたはＯＡにより単置換されており、および基Ｌのｎは、１または２を表す。かかる場合において再度、Ａは最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルまたはヘキシルを表し、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、および／またはここで１もしくは２個の非隣接ＣＨ２基はＯで置き換えられてもよい。および最も好ましくはＡは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表し、ここで１〜５個のＨ原子はＦによって置き換えられていてもよい。
【００１８】
別の好ましい態様において、本発明は次の化合物：
【化３】
0006267729.tif 000004
式中、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＸを表し、
Ｚは、ＡｒまたはＨｅｔであり、
Ｌは、１〜４個のＣ原子を有するアルキレンまたはアルコキシアルキレンであり、
Ａｒは、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンであって、以下：Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ（ｅｘ．１２を含むように）、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ｘ、から独立して選択される１〜５個の基により任意に置換されているものを表し、
Ｒは、Ｈまたは１〜１２個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキルを表し、
【００１９】
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族、単環式５〜８員の二価の環であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子およびまたはＣＯ基を含み、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＣＯＯＲ、−ＣＯ−アルキル、Ｏ−フェニル、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−ＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−アルキル、Ｘ、から独立して選択される１〜５個の基により任意に置換された、前記の環を表し、
Ｘは、１〜１２個のＣ原子を有する分枝状または直鎖状アルキルであり、ここで１または２個以上、例えば１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮまたはＮＲ２により置き換えられていてもよく、ここで１または２個以上、好ましくは１〜５個のＣＨ２基は、Ｏ、ＣＯ、ＮＲまたはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、１，２−、１，３−もしくは１，４−フェニレン、ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−により置き換えられていてもよく、
および、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、
およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物、を提供する。
【００２０】
本発明は、特に互変異性体形態：
【化４】
0006267729.tif 000005
を含む。
特記しない場合、アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、および最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を表す。アルキルは非常に好ましくはメチルを、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルを表す。
Ｏアルキル基は、好ましくはメトキシおよびエトキシを表す。
【００２１】
Ａｒは、好ましくは１，３−フェニレンを表し、これは非置換であるか、またはＡｒの定義で述べた群から選択される置換基により、一置換、二置換または三置換されていてもよい。最も好ましくは、Ａｒは、非置換であるか、またはアルキル、ＨａｌもしくはＣＮで置換されている。
Ｒは好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。
Ｒａは好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、Ｏアルキルまたはアルキルである。
Ｒｂは好ましくは、Ｈ、アルキル、Ｈａｌ、Ｏアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲまたは（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲを表し、式中ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、およびＲは上記定義の通りである。
Ｚは好ましくはＡｒであり、最も好ましくは１，３−フェニレンである。
Ｌは好ましくは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＯであり、式中ｎは、０、１、２、３、４、５または６である。別の好ましい態様において、Ｌはアルキレンであり、ここで１個のＨ原子はＯＨにより置き換えられている。
Ｈｅｔは好ましくは、さらなる置換に耐えることなく、例えば、二価のピリミジン基またはピリジン基を表す。
【００２２】
上記および下記の、全てのラジカルおよび指数は、明示的に別段の記載がない限り、一般構造式の下に示されている意味を有する。
一般に、式Ｉの化合物は、それらがより好ましい置換基を担持するほど、より好ましい。
本発明を通して、複数回出現する全てのラジカルは、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、これらの形態全てを包含する。
したがって、本発明は特に、前記のラジカルの少なくとも１つが上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
式（Ｉ）の好ましい化合物Ｎｏ．１〜４２を、それらの活性と共に以下に記す（ＩＣ５０値は、実施例４２に記載したＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４酵素アッセイに従って得た）。
【化５】
0006267729.tif 000006
【００２４】
【化６】
0006267729.tif 000007
【００２５】
【化７】
0006267729.tif 000008
【００２６】
【化８】
0006267729.tif 000009
【００２７】
【化９】
0006267729.tif 000010
【００２８】
【化１０】
0006267729.tif 000011
【００２９】
【化１１】
0006267729.tif 000012
【００３０】
【化１２】
0006267729.tif 000013
【００３１】
【化１３】
0006267729.tif 000014
【００３２】
【化１４】
0006267729.tif 000015
【００３３】
【化１５】
0006267729.tif 000016
【００３４】
【化１６】
0006267729.tif 000017
*：１μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ
**：０．１μＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ
***：ＩＣ５０＜０．１μＭ
ｎ．ｄ：決定されず
【００３５】
医薬塩および他の形態
本発明による前記化合物は、その最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明はまた、様々な有機および無機の酸および塩基から当該分野で知られている手順により誘導することができる、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態での使用を包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、従来の方法により大部分が調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の一つは、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。式Iの特定の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機の酸で処理することにより、形成することができ、前記有機および無機の酸の例としては、以下である：塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などのその他の鉱酸およびそれらの対応する塩類、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などのその他の有機酸およびそれらの対応する塩類。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩；しかしこれは、限定を意味しない。
【００３６】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。上記の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、以下の塩が挙げられる：第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）；こかしこれは限定を表すことを意図するものではない。
【００３７】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、薬剤を用いて四級化することができ、該薬剤の例としては、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルである。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
好ましい前述の医薬塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【００３８】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方法で塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、その対応する塩形態と一定の点において、極性溶媒中の溶解度などの一定の物理的特性に関して異なる；本発明の目的のためにはしかし、塩はそれ以外では、そのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００３９】
述べたように、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、その対応する塩形態と一定の点において、極性溶媒中の溶解度などの一定の物理的特性に関して異なる；本発明の目的のためにはしかし、塩はそれ以外では、そのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００４０】
本発明の化合物が、この種類の薬学的に許容し得る塩を形成することができる１つより多くの基を含む場合、本発明は、複数の塩も包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは限定を意図するものではない。
上記に関して、本関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態において含む活性成分を意味するものと解釈されることがわかり、特に、この塩形態が活性成分に対して、以前に使用された活性成分の遊離形態または活性成分の任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学特性を付与する場合である。活性成分の薬学的に許容し得る塩の形態はまた、この活性成分に初めて、以前に持っておらず、体内でのその治療効果に関してこの活性成分の薬力学にプラスの影響を与えることができる、所望の薬物動態学特性を提供することができる。
【００４１】
以下で使用される略語については、次の略語を参照されたい。
Ａｃ（アセチル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、Ｂｕ（ブチル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、４−ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ｇ（グラム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｈｒ（時間）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍｐ（融点）、ＭＳ（質量分析）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、Ｏ／Ｎ（一晩）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＲＴ（室温）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ｏＴｏＬ（オルト−トリル）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＵＶ（紫外線）。
【００４２】
一般に、本発明の式（Ｉ）および関連する式の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。かかる出発物質が市販されていない場合、これらは標準的な合成技術によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）および関連する式の任意の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、かかる因子は当業者により理解されている。以下の例に説明する一般的な方法および手順は、式（Ｉ）および関連式の化合物を調製するために使用することができる。温度、溶媒、または共試薬などの、以下のスキームに示される反応条件は、例としてのみ与えられ、限定するものではない。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の実験条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は当業者により、日常的な最適化手順を用いて決定することができる。全ての保護および脱保護の方法については、Philip J. Kocienskiの“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照。
【００４３】
置換基（Ｒ１、ＺおよびＬなど）の性質に応じて、異なる合成戦略を本発明の化合物の合成のために選択することができる。以下のスキームに示すプロセスにおいて、置換基（Ｒ１、ＺおよびＬなど）は、特に断らない限り本明細書上記で定義されている通りである。
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のカルボン酸化合物の分子内カップリングによって調製することができ、この式中、Ａ１は、スキーム1に概説されるように、Ｈ、Ｌｉ、ＮａまたはＫである。かかる反応のための一般的なプロトコルは、当業者に周知の条件および方法を用いて、実施例において以下に示す。標準的なカップリング剤、例えばＨＢＴＵ、ＥＤＣ、Ｔ３Ｐまたはクロロギ酸イソブチルなどを、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＨＯＢｔなどの添加剤およびＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下で、約０℃から５０℃の上昇温度で、使用することができる。代替的に、カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシル）を、当業者に周知の条件および方法を用いて、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、約０℃からＲＴまでの上昇温度で、好ましくはＲＴで、数時間反応させることができる。この環化ステップにおいて、一般式（ＩＩ）の化合物の典型的な濃度は、０．０１〜１Ｍの範囲である。
【００４４】
【化１７】
0006267729.tif 000018
式（ＩＩ）の化合物であって式中Ａ１がＨまたはＬｉ、ＮａまたはＫである前記化合物は、次の２つのステップ：一般式（ＩＶ）のアミノベンズイミダゾール化合物の、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒはアルキル基であり、およびＬＧ１は脱離基、例えば臭素、塩素、ヨウ素、スルホン酸アルキル、または当業者に知られている任意の他の適切な脱離基）によるアルキル化と、続く一般式（ＩＩＩ）の中間体エステル（式中、Ｒは、スキーム２ａに概説するようにアルキル基である）の加水分解、により調製することができる。代替的に、一般式（ＩＩＩ）の中間体を、一般式（ＩＶ）のアミノベンズイミダゾール化合物の、一般式（Ｖ’）のエポキシドとのアルキル化により得ることができ、この式中、スキーム２ｂに概説するように、Ｒはアルキル基であり、Ｌ’は（ＣＨ２）ｎ−１である。かかる反応のための一般的なプロトコルは、当業者に周知の条件および方法を用いて、実施例において以下に示す。典型的な手順において、ＬＧ１が上記に定義される通りである式（Ｖ）の化合物を、限定することなく例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基、好ましくはＮａＨと、および一般式（ＩＶ）のアミノベンズイミダゾールとを用いて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中で−２０℃〜約１５０℃の温度にて、数分から数時間の間処理する。Ｒが上記に定義される通りである式（ＩＩＩ）のエステルの加水分解は、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を用いて、または水中、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール中、または水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０℃〜１００℃の温度で実施することができる。酸または塩形態は、選択された反応処理（塩基性または酸性条件）に応じて得られる。
【００４５】
【化１８】
0006267729.tif 000019
【化１９】
0006267729.tif 000020
一般式（ＩＶ）のアミノベンズイミダゾールは、商業的供給源から得ることができ、または、当業者に知られている次の手順、例えば限定はしないがJ. Org. Chem. 1977, 42, 542 or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2842−2845に記載の手順に従って、合成することができる。
【００４６】
式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ１は、臭素、塩素、ヨウ素、スルホン酸アルキルなどの脱離基、または当業者に知られている任意の他の適切な脱離基である）は、一般式（ＶＩ）のアルコール（式中、Ｒは上記定義の通りである）から、当業者によく知られている条件および方法を使用して、スキーム３に概説するようにして調製することができる。典型的な手順において、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒは上記定義の通りであり、ＬＧ１はハロゲンである）を得るために、Ｒが上記定義の通りである式（ＶＩ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中で、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３などのハロゲン化剤を用いて、０℃〜６０℃の上昇温度、好ましくはＲＴで、数時間処理することができる。ＬＧ１がスルホン酸アルキルである一般式（Ｖ）の化合物を得るために、典型的なスルホニル化条件は、適切な塩化スルホニルの使用を、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなどの塩基の存在下で、任意に触媒量の４−ＤＭＡＰの存在下で、０℃〜５０℃の上昇温度、好ましくはＲＴにて、実施する。
【００４７】
【化２０】
0006267729.tif 000021
Ｒが上記定義の通りである式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）のピリダジノン（式中、ＬＧ２はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート基であり、Ｒは上記定義の通りである）と、Ｒが上記定義の通りである式（ＶＩＩ）のボロン酸またはエステルとの間の鈴木−宮浦カップリング反応によって、スキーム４に概説するようにして調製することができる。鈴木−宮浦カップリング反応のための一般的なプロトコルは、下の例において、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて与えられている（例えば、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457；Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照）。典型的な手順において、一般式（ＶＩＩＩ）のピリダジノンおよび式（ＶＩＩ）のボロン酸またはエステルを、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中、共溶媒としての水の存在下または非存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦなどの塩基の存在下で、限定することなく以下を含む適切な触媒：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ／Ｃ、を用いて、限定することなく以下を含む追加のリガンド：Ｐ（ｔＢｕ）３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰの存在下または非存在下で、加熱する。このカップリング反応は、約２０℃〜約１５０℃、好ましくは約１２０℃の温度で、数分から数時間、可能であればマイクロ波照射下で行うことができる。
【００４８】
【化２１】
0006267729.tif 000022
Ｒが上記定義の通りである一般式（ＶＩＩ）のボロン酸およびエステルは、商業的供給源から得ることができ、または、限定はされないが次に記載されたものなどの、当業者に知られている手順に従って合成することができる：Boronic Acids, Edited by Dennis G. Hall 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim or J. Chem. Soc., 60, 1995, 7508-7510。
代替的に、Ｒが上記定義の通りである式（ＶＩ）の化合物は、Ｒが上記定義の通りである一般式（Ｘ）のピリダジノンボロン酸エステルと、ＬＧ２がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート基である一般式（ＩＸ）の化合物との鈴木−宮浦カップリング反応によって、スキーム５に概説したようにして、調製することができる。これらの変換の典型的な手順は上述したものと同じである。
【００４９】
【化２２】
0006267729.tif 000023
Ｒが上記定義の通りである一般式（Ｘ）のボロン酸エステルは、一般式（ＶＩＩＩ）のピリダジノン（式中、ＬＧ２はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート基であり、Ｒは上記定義の通りである）から、以下を含むがこれには限定されない適切なジボロン誘導体：ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコレート）ジボロン、ビス（ジエチル−Ｄ−タルトレートグリコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロン、との反応により、以下を含むがこれには限定されない適切な触媒：１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ＰＰｈ３）２、好ましくは、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、の存在下で、以下を含むがこれには限定されない適切な塩基：酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム、の存在下で、以下を含むがこれには限定されない溶媒：ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、好ましくはＴＨＦまたはジオキサン、の存在下で、約２０℃〜約１５０℃の、好ましくは約１２０℃の温度で、数分から数時間、可能であればマイクロ波照射下にて、調製することができる。
【００５０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ２はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネート基であり、Ｒは上記定義の通りである）は、ＬＧ２が上記定義の通りである一般式（ＸＩ）のピリダジノンと、一般式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒは上記定義の通りであり、ＬＧ１は、臭素、塩素、ヨウ素、スルホン酸アルキルなどの脱離基、または当業者に知られている任意の他の適切な脱離基またはＯＨ基である）との、スキーム６に概説したようなアルキル化により、調製することができる。かかる変換のための一般的プロトコルは、下の例において、当業者に周知の条件および方法を用いて与えられている。典型的な手順において、ＬＧ２が上記定義の通りである一般式（ＸＩ）のピリダジノンを、以下を含むがこれには限定されない適切な塩基：ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、好ましくはＮａＨ、および一般式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒは上記定義の通りであり、ＬＧ１は、臭素、塩素、ヨウ素、スルホン酸アルキルなどの脱離基、または当業者に知られている任意の他の適切な脱離基である）を用いて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な溶媒中、−２０℃〜約１５０℃の温度にて、数分〜数時間の間、処理する。代替的に、ＲおよびＬＧ２が上記定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１がＯＨ基である式（ＸＩＩ）の化合物とＬＧ２が上記定義の通りである一般式（ＸＩ）のピリダジノンとの反応により、光延反応のために当業者に知られている条件（例えば、Hughes, D. L. Organic Reactions (New York), 1992, 42, 335-656；Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632を参照）を使用して、得ることができる。典型的には、反応は、限定はされないがＰ（ｔＢｕ）３、ＰＰＢｕ３、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３などのホスフィンの存在下で、限定はされないがアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのアゾジカルボキシレートの存在下で、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの溶媒中、−２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは室温にて、数分〜数時間の間、行われる。
【００５１】
【化２３】
0006267729.tif 000024
本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子に関連して単離することができる。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るアニオン塩は、従来の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸で、ニートまたは適切な溶液のいずれかで処理して、得られた塩を、濾過または真空下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。
酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るカチオン塩は、従来の方法で調製することができる。例えば、遊離酸の溶液を、適切な塩基で、ニートまたは適切な溶液のいずれかで処理して、得られた塩を、濾過または真空下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。いくつかのケースにおいて、塩は、酸の溶液を、アルカリまたはアルカリ土類塩の溶液（例えばエチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）と、式（Ｉ）の化合物の所望のアルカリまたはアルカリ土類塩が沈殿する溶媒を用いて混合することにより調製可能であり、または濃縮および非溶剤の添加によって単離することができる。
【００５２】
両方の種類の塩を形成するか、またはこれらをイオン交換樹脂技術を用いて相互変換することができる。
使用条件に応じて、反応時間は一般に数分から１４日の間である。反応温度は、約−３０℃〜約１４０℃の間、通常は−１０℃〜９０℃の間、特に約０℃〜７０℃の間である。式（Ｉ）および関連する式はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物を包含する。用語「化合物の溶媒和物」とは、それらの相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の化合物への付加を意味する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００５３】
上述の合成戦略および方法を使用して、本発明の全ての化合物を得ることができる。特に、記載されている全ての合成戦略および方法は、次の化合物の合成のために使用することができる：
【化２４】
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用語「薬学的に許容し得る誘導体」とは、例えば、式Ｉの化合物の塩および、いわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
【００５４】
用語「プロドラッグ誘導体」とは、式Ｉの化合物であって、例えば、アルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生体内で急速に切断されて活性な化合物を形成するところの、前記化合物を意味する。好ましくは「プロドラッグ」とは、式Ｉの化合物として、in vivoで急速に変換されて、例えば血液中での加水分解によって式Ｉの親化合物を生じる、誘導体化合物を指す。T. Higuchi and V. Stellaは、"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)において、プロドラッグの概念の徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含む化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例は、"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987)の１４〜２１ページに見出すことができる。これらの参考文献、および本明細書を通して引用された任意の他のものは、参照により本明細書に組み込まれることを意図している。
【００５５】
これらはまた、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含み、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているものなどである。
式（Ｉ）および関連する式は、式Ｉの化合物の混合物も含み、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物である。
これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、処置する疾患の状態、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇの、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの、本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上述したように、日用量または部分用量を、または活性成分の対応するその画分を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般的に知られている方法を用いて調製することができる。
【００５６】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法による投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法である。かかる製剤は、医薬分野で知られている全てのプロセスを用いて、例えば、有効成分を賦形剤（単数または複数）または補助剤（単数または複数）と組み合わせることなどにより、調製することができる。
経口投与に適した医薬製剤は、個別の単位として、例えば、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００５７】
従って、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口、非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、これを、同様にして粉砕した医薬賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。香料、保存剤、分散剤および染料も、同様に存在してよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより製造される。滑剤および潤滑剤、例えば高度に分散した固体形態のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも、同様に、カプセルが摂取された後の医薬の有効性を改善するために、添加することができる。
【００５８】
さらに、所望する場合または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、および染料を、同様に混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤は、以下を含む：デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤は、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、粉末混合物を調製すること、混合物を顆粒化または乾燥圧縮すること、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ること、によって製剤化される。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を、上記のように希釈剤または塩基と、および任意に以下：例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級塩などの吸収促進剤、および/または、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と、混合することにより、調製される。粉末混合物は、これを、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤し、篩を通して圧縮することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物は打錠機に通すことができ、分割されて顆粒を形成する、不均一な形状の塊を得る。顆粒は、錠剤鋳型への粘着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑することができる。潤滑化された混合物を次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分はまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わず、直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる投与単位を区別することができる。
【００５９】
例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が化合物の所定量を含むような投与単位の形態で、調製することができる。シロップ剤は、化合物を、適当な風味を有する水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
経口投与用の投与単位製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。製剤はまた、例えば、コーティングまたはポリマー、ワックス等に粒子状物質を埋め込むことにより、放出を延長または遅延するように調製することもできる。
【００６０】
式（Ｉ）および関連式の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性成分はまた、リポソーム送達系の形態で、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で、投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質から、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから、形成することができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性成分はまた、モノクローナル抗体を本発明の化合物分子が結合した個別の担体として用いて、送達することができる。化合物はまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーとしては、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーのクラスに結合することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマーである。
【００６１】
経皮投与に適合された医薬製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として、投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的な用語で説明されているように、イオントフォレーシスにより硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは局所的軟膏またはクリーム剤として適用する。軟膏を与える製剤の場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を有するクリーム剤を得るよう、製剤化することができる。
【００６２】
眼への局所適用に適合された医薬製剤としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切な担体中、特に水性溶媒中に、溶解または懸濁されている。
口中への局所適用に適合された医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは、鼻呼吸の様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器から、鼻道を経由した迅速な吸入により、投与される。液体を担体とした鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与に適した製剤は、水または油中の活性成分溶液を含む。
【００６３】
吸入による投与に適合された医薬製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを包含する。
膣内投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム（foams）またはスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適合された医薬製剤は、以下を含む：抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性滅菌注射溶液、これにより、製剤は、処置されるべきレシピエントの血液と等張にされる；懸濁媒体および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液。製剤は単一用量または複数用量容器中、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与され、およびフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されて、注射のためには、例えば水などの無菌の担体液体の添加のみが、使用する直前に必要である。処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００６４】
言うまでもなく、上記で特に言及した構成要素に加えて、製剤はまた、製剤の特定の種類に関して当技術分野において通常の他の薬剤を含んでもよい；したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、着香料を含むことができる。
式（Ｉ）および関連式の化合物、および他の活性成分の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質および投与の方法を含む、多数の要因に依存し、これは最終的には治療する医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）体重１ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇの間であり、ここでこの量は、１日あたりの個別の用量として、または通常１日当たりの一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６回）として投与することができ、したがって総日用量は同一である。塩または溶媒和物またはこれらの生理学的に機能的な誘導体の有効量は、その化合物自体の有効量の小部分として決定することができる。
【００６５】
本発明はさらに、ＩＲＡＫ関連障害に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に対して、式Iおよび関連式の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害が、自己免疫疾患または過活動性免疫応答に関連する状態または癌である、前記方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に対して、式Iおよび関連式の化合物の、前記免疫調節異常を処置するのに有効な量を投与することを含む、前記方法に関する。本発明は好ましくは、免疫調節異常が自己免疫疾患または慢性炎症性疾患であって、以下からなる群から選択される、前記方法に関する：アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄または臓器移植の拒絶反応または移植片対宿主病である方法に関する。
【００６６】
、
本発明はさらに、免疫調節異常が、以下からなる群から選択される方法に関する：臓器または組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、以下を含む自己免疫症候群：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮ジストロフィー角膜、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、Vogt−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、
【００６７】
壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤血球糸無形性症、再生不良性貧血（aplastic anemia）、再生不良性貧血（hypoplastic anemia）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防または髪の発芽を提供すること、および／または毛髪の生成と髪の成長を促進することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、
【００６８】
アジソン病、保存、移植または虚血性疾患の際に発生した臓器の虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、多形性紅斑、リニア型ＩｇＡ水泡性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌性に起因する疾患、癌の転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素に起因する壊死、ウイルス肝炎、ショック、または酸素欠乏、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「acute-on-chronic」肝不全、化学療法の増強効果、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、パーキンソン病、外傷、および慢性細菌感染。
【００６９】
好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害は以下から選択される：慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（ＩＬ−１受容体拮抗薬の欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌。
式（Ｉ）および関連式の好ましい化合物は、ＩＲＡＫへの結合のＩＣ５０として、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、およびさらにより好ましくは約０．１００μＭ未満の値を示す。
【実施例】
【００７０】
実験の部
以下では、本発明を実施例を用いて説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を限定するものと見なすとは解釈されない。
一般：
以下の実施例において提供されるＨＰＬＣおよびＬＣデータは、次のようにして得た。
Method A：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量２ｍＬ／分；８分の勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡを１００：０：０．１％から０：１００：０．１％まで。
Method B：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分；８分の勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＨＣＯ３を１００：０：０．１％から０：１００：０．１％まで。
Method C：カラムWaters Xbridge（登録商標）C8  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分；８分の勾配  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＡｃを１００：０：０．１から０：１００：０．１％まで。
ＵＶ検出：最大プロットまたは指定された波長。
【００７１】
質量スペクトル：シングル四重極検出器を備えたAGILENT 1100シリーズ
後述する実施例において提供されるＮＭＲデータは、Bruker AV−４００ＭＨｚを用いて得た。
本発明の化合物は、プログラムAutonomまたはChemaxonからのＩＵＰＡＣ名で使用される標準に従って命名されている。
式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、いくつかの合成アプローチにより、溶液相および固相の化学プロトコルまたは混合溶液と固相のプロトコルの両方を使用して、調製することができる。合成経路の例は、実施例に説明されている。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）および関連式の化合物を分離して、鏡像異性的に富化された混合物または純粋な鏡像異性体を提供することができる。別に報告がない限り、以下の実験の説明で使用される市販の出発物質は、AldrichまたはSigmaまたはABCRから購入した。
【００７２】
中間体１：３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化２５】
0006267729.tif 000026
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（９．６、４１．９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで反応混合物を氷冷水で処理し、形成された固体を濾過した。この粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（９．８ｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.88 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.88, 5.64 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 279.0 (M+H), RT. 3.7 min, 93.8% (Max), 93.9% (254 nm).
【００７３】
中間体２：メチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート
ステップ１：３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルの形成
【化２６】
0006267729.tif 000027
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中の３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（１．６４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。Ｎａ２ＣＯ３（１０．５ｍＬ、２Ｍ溶液、２１．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間加熱した。反応溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物の、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン；７０：３０）、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.06 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.28 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 351.2 (M+H), RT.3.63 min, 77.7% (Max).
【００７４】
ステップ２：メチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートの形成
【化２７】
0006267729.tif 000028
三臭化リン（０．５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次いで反応混合物をＲＴに温め、1時間撹拌した。これを水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (dd, J = 9.76, 2.32 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 415.0 (M+H), RT. 4.8 min, 72.3% (Max).
【００７５】
中間体３：３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化２８】
0006267729.tif 000029
表題化合物は、中間体２、ステップ２に記載の手順に従って、黄色の個体として得た（３ｇ、８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.96 Hz, 2H) . LC/MS: (Method A) 365.2 (M+H), RT.3.72 min, 95.91% (Max), 97.6% (254 nm).
【００７６】
ステップ２：３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化２９】
0006267729.tif 000030
４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、続いてパラ−トルエンスルホニルクロリド（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。次いで、反応混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。これを水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（４．３ｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 519.0 (M+H), RT 5.20 min, 62.6% (Max).
【００７７】
中間体４：２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ステップ１：２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
【化３０】
0006267729.tif 000031
Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０％ｗ／ｖ溶液、４９ｍｌ、７７．２ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−酢酸（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１５．４ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をＲＴまで温めた。１２時間後、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを次にジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（３ｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.68 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.85 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 222.0 (M+H), RT. 2.4 min, 96.1% (Max), 96.5% (220 nm).
【００７８】
ステップ２：２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
【化３１】
0006267729.tif 000032
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、オートクレーブ（圧力＝２ｋｇ／ｃｍ２）中４５℃で１２時間加熱した。次に熱い懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た（２ｇ、７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.72-6.35 (m, 2H), 6.29-6.16 (m, 1H), 4.39 (brs, 2H), 4.29 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LC/MS: (Method B) 194.3 (M+H), RT. 2.4 min, 92.9% (Max).
【００７９】
ステップ３：２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
【化３２】
0006267729.tif 000033
エタノール（１５ｍＬ）中の２−（３，４−ジアミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて水中（１００ｍＬ）の臭化シアン（１．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。２０時間後、エタノールを減圧下で除去し、得られた水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水で逆抽出した。合わせた水層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（１．０ｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.70 (d, m, 1H), 6.05 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 219.2 (M+H), RT. 1.5 min, 97.0% (Max), 97.0% (220 nm).
【００８０】
中間体５：３−（３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化３３】
0006267729.tif 000034
表題化合物は、中間体１について記載された手順に従って、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルおよび６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Combi-blocksから購入）から、オフホワイトの固体として得た（３．８ｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89-7.87 (m, 2H), 7.57 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 293.0 (M+H), RT. 4.4 min, 90.1% (Max).
【００８１】
中間体６：３−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化３４】
0006267729.tif 000035
表題化合物は、中間体２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から、黄色固体として得た（１．０ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.26 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 365.2 (M+H), RT.3.65 min, 87.40% (Max), 95.3% (254 nm).
【００８２】
ステップ２：３−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化３５】
0006267729.tif 000036
表題化合物は、中間体２、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、黄色固体として得た（１．０ｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 6.96 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 429.0 (M+2), RT.4.99 min, 81.5% (Max).
【００８３】
中間体７：［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール
【化３６】
0006267729.tif 000037
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−メタノール（８．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１１．８ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気した。これに酢酸カリウム（８．２ｇ、８４．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン；７０：３０）、表題化合物を褐色の液体として得た（５．０ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.76, 1.88 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
【００８４】
中間体８：３−［３−（５−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化３７】
0006267729.tif 000038
表題化合物は、中間体２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノールから、黄色固体として得た（１．８ｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.19 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 365.0 (M+H), RT.3.75 min, 76.8% (Max).
【００８５】
ステップ２：３−［３−（５−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化３８】
0006267729.tif 000039
表題化合物は、中間体２、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、黄色固体として得た（１．９ｇ、９０％）。
LC/MS: (Method A) 429.0 (M+2), RT.5.02 min, 60.8% (Max).
【００８６】
中間体９：３−｛６−オキソ−３−［５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化３９】
0006267729.tif 000040
表題化合物は、中間体２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から、褐色固体として得た（１．０ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.43-5.42 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 352.0 (M+H), RT.2.32 min, 93.68% (Max), 92.1% (254 nm).
【００８７】
ステップ２：３−｛６−オキソ−３−［５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化４０】
0006267729.tif 000041
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、メチル３−［３−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、ベージュ色固体として得た（１．５ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 6.00, 1.96 Hz, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.68, 5.60 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【００８８】
中間体１０：２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エタノール
【化４１】
0006267729.tif 000042
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（６ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）、４−ビス（ピナコラト）ジボロン（７．７ｇ、３０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間脱気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１４時間加熱した。これをセライトパッドを通して濾過した。パッドをジクロロメタン／メタノールで広く洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体として得た（３．０ｇ、４２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.08, 2.28 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). LC/MS: (Method A) 265.3 (M+H), RT. 2.8 min, 72.0% (Max).
【００８９】
中間体１１：３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化４２】
0006267729.tif 000043
３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エタノール（２．８ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド／水（９：１；３０ｍＬ）中の２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１０．５ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。これをセライトのパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン／メタノールで広く洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．０ｇ、７５％）。
LC/MS: (Method A) 381.2 (M+H), RT. 3.7 min, 64.9% (Max).
【００９０】
ステップ２：３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化４３】
0006267729.tif 000044
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（２．５ｇ、８９％）。
LC/MS: (Method A) 535.0 (M+H), RT. 5.2 min.
【００９１】
中間体１２：メチル３−（（３−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート
ステップ１：メチル３−（（３−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートの形成
【化４４】
0006267729.tif 000045
表題化合物は、中間体２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび（４−フルオロ-３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールから、オフホワイトの固体として得た（２．２１ｇ、５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 369.2 (M+H), RT. 3.7 min, 65 % (Max).
【００９２】
ステップ２：メチル３−（（３−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートの形成
【化４５】
0006267729.tif 000046
表題化合物は、中間体２、ステップ２に記載された手順に従って、メチル３−（（３−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート（２．２１ｇ、６ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として得た（２．０ｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 431.0 (M+H), RT. 4.9 min.
【００９３】
中間体１３：６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル]−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化４６】
0006267729.tif 000047
表題化合物は、中間体１１、ステップ１に記載された手順に従って、６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノールから、白色固体として得た（８００ｍｇ、５０％）。
LC/MS: (Method A) 231.0 (M+H), RT. 2.1 min.
【００９４】
中間体１４：３−（４−メチル−６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化４７】
0006267729.tif 000048
Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍｌ）中の、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．７９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル]−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１２、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１４時間撹拌した。完了後、反応物を角氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た（２．４ｇ、９２％）。
LC/MS: (Method A) 379.0 (M+H), RT. 3.7 min, 67.6% (Max).
【００９５】
ステップ２：３−（４−メチル−６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化４８】
0006267729.tif 000049
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（３．３ｇ、９９％）。
LC/MS: (Method A) 533.0 (M+H), RT. 5.2 min
【００９６】
中間体１５：［４−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール
【化４９】
0006267729.tif 000050
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の、（３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１０分間脱気し、これに酢酸カリウム（３．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．７４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン；７０：３０）、表題化合物を褐色の液体として得た（４ｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.48, 2.36Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.07 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.16 (s, 12H).
【００９７】
中間体１６：３−｛３−［２−メトキシメトキシ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシメトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化５０】
0006267729.tif 000051
表題化合物は、中間体１１、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび［４−メトキシメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール）から、黄色固体として得た（２．５ｇ、５６％）。
LC/MS: (Method A) 411.2 (M+H), RT. 3.59 min
【００９８】
ステップ２：３−｛３−［２−メトキシメトキシ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化５１】
0006267729.tif 000052
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシメトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（２．５ｇ、７３％）。
LC/MS: (Method B) 564.0 (M-H), RT. 4.71 min
【００９９】
中間体１７：３−［６−オキソ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化５２】
0006267729.tif 000053
表題化合物は、中間体１０に記載された手順に従って（フラッシュクロマトグラフィーなし）、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（２．０ｇ、７５％）。
LC/MS: (Method A) 289.0 (M-82), RT. 2.5 min, 75.5% (Max).
【０１００】
中間体１８：３−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの形成
【化５３】
0006267729.tif 000054
ジメチルホルムアミド／水（９：１）（５０ｍＬ）中の、３−［６−オキソ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノール（１．１９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１グラム、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。次いで、これをセライトで濾過し、celit5eパッドをジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．９ｇ、９１.５％）。
LC/MS: (Method A) 385.0 (M+H), RT. 3.8 min, 67.0 % (Max).
【０１０１】
ステップ２：３−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化５４】
0006267729.tif 000055
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（２．５ｇ、９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 4H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
【０１０２】
中間体１９：３−（６−オキソ−３−｛１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステルの形成
【化５５】
0006267729.tif 000056
表題化合物は、中間体１１、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール（Ark Pharmaから購入）から、淡黄色固体として得た（２．５ｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H). LC/MS: (Method A) 355.2 (M+H), RT. 2.89 min, 69.8% (Max).
【０１０３】
ステップ２：３−（６−オキソ−３−｛１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化５６】
0006267729.tif 000057
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（３ｇ、７０％）。
LC/MS: (Method A) 509.2 (M+H), RT. 4.38 min.
【０１０４】
中間体２０：［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール
【化５７】
0006267729.tif 000058
表題化合物は、中間体１０に記載された手順に従って（フラッシュクロマトグラフィーなし）、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノールから、褐色のガム状物として得た（２．０ｇ、３５％）。化合物を次のステップのために、さらに精製することなく採取した。
【０１０５】
中間体２１：３−［３−（５−ブロモメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化５８】
0006267729.tif 000059
表題化合物は、中間体１１、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）および［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノールから、黄色固体として得た（２．６ｇ、９２％）。
LC/MS: (Method A) 381.0(M+H) , RT. 3.5 min, 73.8% (Max).
【０１０６】
ステップ２：３−［３−（５−ブロモメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化５９】
0006267729.tif 000060
表題化合物は、中間体２、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、黄色固体として得た（１．５ｇ、５１％）。
LC/MS: (Method A) 443.0 (M+H), RT. 4.9 min, 69.5% (Max).
【０１０７】
中間体２２：３−［３−（２−オキシラニル−エトキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−（３−Ｂｕｔ−３−エニルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化６０】
0006267729.tif 000061
封管内のトルエン／アセトニトリル（８：２、１０ｍＬ）中の、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．７５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｕｔ−３−エン−１−オール（０．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を２０分間フラッシュし、その後ラセミ体−２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチル、TrixiePhos（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間加熱し、ＲＴに冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトをジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（６５０ｍｇ、７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.11-5.02 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H) .LC/MS: (Method A) 315 (M+H), RT. 4.4 min, 91.5% (Max), 91.7% (220 nm).
【０１０８】
ステップ２：３−［３−（２−オキシラニル−エトキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化６１】
0006267729.tif 000062
３−クロロペルオキシ安息香酸（８９２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、０℃に維持した乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（３−Ｂｕｔ−３−エニルオキシ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（６５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１４時間撹拌した。これを希釈し、１０％重炭酸ナトリウム（２×1０ｍＬ）、水（２×1０ｍＬ）およびブライン溶液（２×1０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色の油状物として得た（５５０ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 331.0 (M+H), RT. 4.7 min, 71.2% (Max).
【０１０９】
中間体２３：（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化６２】
0006267729.tif 000063
表題化合物は、中間体１０に記載された手順に従って、（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−メタノールから、褐色の液体として得た（５ｇ、８１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
【０１１０】
中間体２４：３−｛３−［４−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化６３】
0006267729.tif 000064
表題化合物は、中間体２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルおよび（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールから、ベージュ色固体として得た（１．５ｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H). LC/MS: (Method A) 381.0 (M+H), RT. 3.7 min, 92.1% (Max), 96.8% (254 nm).
【０１１１】
ステップ２：３−｛３−［４−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化６４】
0006267729.tif 000065
表題化合物は、中間体３、ステップ２に記載された手順に従って、３−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（１．５ｇ、７５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.01 (m, 2H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０１１２】
中間体２５：６−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化６５】
0006267729.tif 000066
酢酸（７５ｍＬ）中の、［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール（Activate Scientificから購入、２５ｇ；０．１１ｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および酢酸カリウム（３３ｇ；０．３３ｍｏｌ；３．００ｅｑ．）の混合物を、マイクロ波で２００℃にて１０分間加熱した（注：３ｇ×１０バッチ）。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体６−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアセテートを得た。これをＴＨＦ（７５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）および水（２５．００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１３．２ｇ；０．３３ｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、クエン酸（１０％溶液）でｐＨ＝２〜３に酸性化し、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色のガム状物として得た（２０ｇ、８７％）。LC/MS: (Method A) 210.2 (M+H), RT.2.5 min, 79.3% (Max).
【０１１３】
中間体２６：３−［３−（３−オキシラニル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−［３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化６６】
0006267729.tif 000067
１−メチル−ピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）中の、６−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０ｇ；９５．５８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、炭酸セシウム（３１．５ｇ；９５．６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２１．９ｇ、９５．６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２×1００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９９：１）により、表題化合物を黄色のガム状物として得た（１６ｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 10.5,  Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.73-3.54 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.69-2.40 (m, 1H), 2.16 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 358.3 (M+H), RT.3.4 min, 88.2% (Max). 88.6% (254 nm).
【０１１４】
ステップ２：３−［３−（３−ホルミル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化６７】
0006267729.tif 000068
ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の３３−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（１６ｇ；３９．３９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（２５．８ｇ、５９．１ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）をゆっくりと添加し、次いで反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）での精製により、表題化合物を黄色の油状物として得た（１６ｇ、３６％）。
LC/MS: (Method A) 356.0 (M+H), RT.3.5 min, 71.9% (Max), 80.2% (254 nm).
【０１１５】
ステップ３：３−［３−（３−オキシラニル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化６８】
0006267729.tif 000069
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５．０５ｇ；２２．４７５４ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を、ＤＭＳＯ（１１２．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．９０ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）の懸濁液に０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌し、その後、ＤＭＳＯ（３７．５ｍＬ）中の３−［３−（３−ホルミル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（７．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌し、冷水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これを酢酸エチル（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）による精製により、表題化合物を茶色のガム状物として得た（２ｇ、１３％）。
LC/MS: (Method A) 370.0 (M+H), RT.5.2 min, 36.0% (Max).
【０１１６】
中間体２７：３−［１−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸メチルエステル
【化６９】
0006267729.tif 000070
水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）を、乾燥メタノール（１１４ｍＬ）中の、３−プロピオニル−安息香酸メチルエステルの撹拌溶液（５．７０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）に０℃で添加した。反応混合物をＲＴに戻し、１６時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）でクエンチし、メタノールを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２０：８０）による精製により、表題化合物を黄色油状物として得た（３．０ｇ、５２％）。
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１１７】
ステップ２：３−（１−ブロモ−プロピル）−安息香酸メチルエステル
【化７０】
0006267729.tif 000071
三臭化リン（１．３２ｍＬ；１３．９ｍｍｏｌ；０．９０ｅｑ．）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ；１５．４４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌溶液に０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３の冷溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＲＴまで温め、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物して得た（２．６２ｇ、６６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.76 (dd, J1 = 7.8, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１１８】
ステップ３：３−［１−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル
【化７１】
0006267729.tif 000072
表題化合物は、中間体２６、ステップ１に記載された手順に従って、６−クロロ−ピリダジン−３−オール（１．３４ｇ；１０．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および３−（１−ブロモ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（２．６２ｇ；１０．２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、褐色のガム状物として得た（２．５０ｇ、７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 307.0 (M+H), RT. 4.5 min, 97.0% (Max), 98.0% (254 nm).
【０１１９】
中間体２８：３−｛１−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル
ステップ１：３−｛１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル
【化７２】
0006267729.tif 000073
１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の、３−［１−（３−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ；７．９１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の簡単に脱気した溶液に、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１．４４ｇ；９．４９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、炭酸ナトリウム（２．５７ｇ；２３．７ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．８３ｇ；３．９５ｍｍｏｌ；０．５０ｅｑ．）を添加した。次に反応混合物を、封管中１１０℃で５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトをＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色のガム状物として得た（３．２ｇ、８２％）。
LC/MS: (Method A) 379.0 (M+H), RT. 4.1 min, 77.0% (Max), 88.0% (254 nm).
【０１２０】
ステップ２：３−｛１−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル
【化７３】
0006267729.tif 000074
表題化合物は、中間体２７、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（３．２０ｇ；６．５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、オフホワイトの固体として得た（１．９０ｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 441.0 (M+H), RT. 5.3 min, 97.0% (Max), 98.0% (254 nm).
【０１２１】
実施例１：８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：メチル３−（（３−（３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート
【化７４】
0006267729.tif 000075
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、メチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−ベンズイミダゾール（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で処理した。水性相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体の、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を褐色固体として得た（２００ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (td, J = 7.64, 1.52 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.92 (dt, J = 7.66, 1.08 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.62 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 466.2 (M+H), RT. 3.6 min, 88.0% (Max).
【０１２２】
ステップ２：リチウム３−（（３−（３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート
【化７５】
0006267729.tif 000076
ＴＨＦ：水（１０ｍＬ、１：２）中の、メチル３−（（３−（３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート（１９５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共沸させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１５０ｍｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99-7.92 (m, 3H), 7.74 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (br s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.26 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 452.2 (M+H), RT. 3.1 min, 85.6% (Max).
【０１２３】
ステップ３：８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化７６】
0006267729.tif 000077
Ｎ−メチルモルホリン（０．３４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、０℃に維持したＤＭＦ（３３ｍＬ）中のリチウム３−（（３−（３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。これを水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２２ｍｇ、２６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (br s, 1H), 9.44 (s, 2H), 8.01-7.85 (m, 3H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 4H). LC/MS: (Method A) 434.2 (M+H), RT. 4.1 min, 95.7% (Max), 95.7% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.3 min, 94.8% (Max), 95.7% (254 nm).
【０１２４】
実施例２：６，１４，１６，２３，３２−ペンタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−１（３０），２（３２），３，８，１０，１２（３１），１５，１７（２２），１８，２０，２６，２８−ドデカエン−５，１３−ジオン
ステップ１：３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
【化７７】
0006267729.tif 000078
２−アミノベンズイミダゾール（０．３８５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液の上に加えた。反応混合物を、６０℃で３０分間加熱した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その間反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた残留物を水で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物のシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４１％）。
LC/MS: (Method A) 480.3 (M+H), RT.3.75 min.
【０１２５】
ステップ２：リチウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートの形成
【化７８】
0006267729.tif 000079
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、黄色固体として得た（１．４ｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 466.2 (M+H), RT.3.28 min.
【０１２６】
ステップ３：６，１４，１６，２３，３２−ペンタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−１（３０），２（３２），３，８，１０，１２（３１），１５，１７（２２），１８，２０，２６，２８−ドデカエン−５，１３−ジオン
【化７９】
0006267729.tif 000080
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、オフホワイトの固体として得た（３００ｍｇ、３３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.78 (s, 1H),  9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz , 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H) 3.04 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 448.2 (M+H), RT.4.52 min, 95.94% (Max), 93.93% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 4.53 min, 94.06% (Max), 94.0 % (254 nm).
【０１２７】
例３ａおよび３ｂ：２−｛１８，２６−ジオキソ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および２−｛１８，２６−ジオキソ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ステップ１：３−｛３−［３−（２−アミノ−６−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルおよび３−｛３−［３−（２−アミノ−５−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化８０】
0006267729.tif 000081
表題化合物は、位置異性体の混合物としてのメチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート、および２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、例１、ステップ１に記載された手順に従って、褐色固体として得た（５００ｍｇ、３４％）。
LC/MS: (Method A) 551.2 (M+H), RT.3.31,3.39 min.
【０１２８】
ステップ２：リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−６−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアート、およびリチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化８１】
0006267729.tif 000082
表題化合物は、位置異性体の混合物としての、３−｛３−［３−（２−アミノ−６−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルおよび３−｛３−［３−（２−アミノ−５−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの混合物から、例１、ステップ２に記載された手順に従って、黄色固体として得た（５００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 537.3 (M+H), RT.2.81, 2.90 min.
【０１２９】
ステップ３：２−｛１８，２６−ジオキソ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および２−｛１８，２６−ジオキソ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１２−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの形成
【化８２】
0006267729.tif 000083
表題化合物は、位置異性体の混合物としての、リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−６−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートおよびリチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５−ジメチルカルバモイルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの混合物から、例１、ステップ３に記載された手順に従って、オフホワイトの固体として得た（５７ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 400 MHz, DMSO-d6: δ 12.59 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.10 (m, , 1H), 6.99 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 519.2 (M+H), RT.3.56,3.62 min, HPLC: (Method A) RT. 3.54,3.60 min, 51.8,46.3% (Max), 53.5,44.6% % (254 nm).
二つの異性体は、分取ＨＰＬＣによりChiralpakカラム（２５０×２０ｍｍ；５ｕ）および溶離液としてＭｅＯＨ：ＴＨＦ：ＤＥＡ、８０：２０：０．１を使用して分離した。第１溶出化合物：１４．３７分（例３ａ）; 第２溶出化合物：１７．４９分（例３ｂ）。
【０１３０】
例４：２８−メチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化８３】
0006267729.tif 000084
表題化合物は、例１、ステップ１に記載された手順に従って、３−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルおよび２−アミノベンズイミダゾールから、褐色固体として得た（３００ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.84 (t, J = 6.76 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 480.2 (M+H), RT.3.62 min, 90.12% (Max).
【０１３１】
ステップ２：リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化８４】
0006267729.tif 000085
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、黄色固体として得た（３００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 466.2 (M+H), RT.3.24 min.
ステップ３：２８−メチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化８５】
0006267729.tif 000086
表題化合物は、例２、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、褐色固体として得た（７９ｍｇ、２９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.54 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.36 (s, 4H), 2.24 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 448.2 (M+H), RT.3.94 min, 94.78% (Max), 95.53% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 4.15  min, 98.18% (Max), 98.47% (254 nm).
【０１３２】
例５：１１，１２−ジメトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化８６】
0006267729.tif 000087
表題化合物は、例１、ステップ１に記載された手順に従って、メチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートおよび５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンから、褐色固体として得た（５００ｍｇ、４４％）。
LC/MS: (Method A) 526.2 (M+H), RT.3.54 min.
【０１３３】
ステップ２：リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化８７】
0006267729.tif 000088
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（５００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 512.3 (M+H), RT.3.05 min.
【０１３４】
ステップ３：１１，１２−ジメトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化８８】
0006267729.tif 000089
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、黄色固体として得た（３３ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.54 (s, 1H),  9.41(s, 2H), 8.04-7.98(m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 494.0 (M+H), RT. 3.63 min, 95.04% (Max), 95.74% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 3.61 min, 94.62% (Max), 95.67 % (254 nm).
【０１３５】
例６：１１，１２−ジフルオロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化８９】
0006267729.tif 000090
表題化合物は、例１、ステップ１に記載された手順に従って、メチル３−（（３−（３−（ブロモメチル）フェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートから、褐色固体として得た（４００ｍｇ、２４％）。LC/MS: (Method A) 502.3 (M+H), RT.4.13 min.
【０１３６】
ステップ２：リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化９０】
0006267729.tif 000091
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから得た（４００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 488.3 (M+H), RT.3.40 min.
【０１３７】
ステップ３：１１，１２−ジフルオロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化９１】
0006267729.tif 000092
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（６５ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.75 (s, 1H),  9.41(d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.32(m, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 4H). LC/MS: (Method A) 470.0 (M+H), RT. 4.61 min, 93.16% (Max), 91.23% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 4.53 min, 93.7% (Max), 93.2 % (254 nm).
【０１３８】
例７：４，８，１５，１７，２５，２９−ヘキサアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化９２】
0006267729.tif 000093
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、２−アミノベンズイミダゾールおよび３−｛６−オキソ−３−［５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピリジン−３−イル］−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、ベージュ色固体として得た（４００ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 467.2 (M+H), RT.3.03 min, 80.03% (Max), 84.1% (254 nm).
【０１３９】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化９３】
0006267729.tif 000094
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、ベージュ色固体として得た（４００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 453.3 (M+H), RT.2.63 min, 83.32% (Max), 69.3% (254 nm).
【０１４０】
ステップ３：４，８，１５，１７，２５，２９−ヘキサアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化９４】
0006267729.tif 000095
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（１２９ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 5.47 (s, 4H). LC/MS: (Method A) 435.0 (M+H), RT.4.48 min, 98.26% (Max), 98.94% (254 nm).HPLC: (Method A) RT. 3.00  min, 97.8% (Max), 97.8% (254 nm).
【０１４１】
例８：３−メチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル
【化９５】
0006267729.tif 000096
表題化合物は、例１、ステップ１に記載された手順に従って、−［３−（５−ブロモメチル−２−メチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルおよび２−アミノベンズイミダゾールから、黄色固体として得た（１．０ｍｇ、４７％）。
LC/MS: (Method A) 480.2 (M+H), RT.3.79 min.
【０１４２】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化９６】
0006267729.tif 000097
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル]−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、黄色固体として得た（１００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 466.3 (M+H), RT.3.32 min.
【０１４３】
ステップ３：３−メチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化９７】
0006267729.tif 000098
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.52 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 5.38 (s, 4H), 2.42 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 448.0 (M+H), RT. 4.19 min, 94.2% (Max), 95.2% (254 nm).
【０１４４】
例９：２６−オキサ−６，１４，１６，２３，３３−ペンタアザヘキサシクロ［２５．３．１．１２，６．１８，１２｝０１５，２３．０１７，２２］トリトリアコンタ−１（３１），２（３３），３，８，１０，１２（３２），１５，１７，１９，２１，２７，２９−ドデカエン−５，１３−ジオン
ステップ１：３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化９８】
0006267729.tif 000099
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、２−アミノベンズイミダゾールおよび３−（６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（１ｇ、４０％）。LC/MS: (Method A) 496.2 (M+H), RT. 3.8 min.
【０１４５】
ステップ２：リチウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートの形成
【化９９】
0006267729.tif 000100
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（４５０ｍｇ、９４％）。
LC/MS: (Method A) 482.2 (M+H), RT. 3.3 min.
【０１４６】
ステップ３：２６−オキサ−６，１４，１６，２３，３３−ペンタアザヘキサシクロ［２５．３．１．１２，６．１８，１２｝０１５，２３．０１７，２２］トリトリアコンタ−１（３１），２（３３），３，８，１０，１２（３２），１５，１７，１９，２１，２７，２９−ドデカエン−５，１３−ジオンの形成
【化１００】
0006267729.tif 000101
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（４６ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.56 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H). LC/MS: (Method A) 464.0 (M+H), RT. 4.4 min, 95.4% (Max), 96.8% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.4 min, 96.5% (Max), 96.6% (254 nm).
【０１４７】
例１０：３−フルオロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：メチル３−（（３−（５−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートの形成
【化１０１】
0006267729.tif 000102
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、メチル３−（（３−（５−（ブロモメチル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアート（２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−ベンズイミダゾール（４７５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、反応混合物を水で処理した。水性相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物のシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（６００ｍｇ、２７％）。
LC/MS: (Method A) 484.0 (M+H), RT. 3.7 min.
【０１４８】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェニル］−６−オキソ−６−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１０２】
0006267729.tif 000103
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、メチル３−（（３−（５−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−２−フルオロフェニル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（６００ｍｇ、定量的）。LC/MS: (Method A) 470.0 (M+H), RT. 3.2 min.
【０１４９】
ステップ３：３−フルオロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６１１９，２３０８，１６０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１０３】
0006267729.tif 000104
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ−フェニル］−６−オキソ−６−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（３８ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (s, 1H), 9.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H)5.39 (s, 4H).LC/MS: (Method A) 452.2 (M+H), RT. 4.4 min, 97.5% (Max), 97.6% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.4 min, 98.1% (Max), 97.9% (254 nm).
【０１５０】
例１１：３−メチル−６，１４，１６，２３，３２−ペンタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−１（３０），２（３２），３，８，１０，１２（３１），１５，１７，１９，２１，２６，２８−ドデカエン−５，１３−ジオン
ステップ１：３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化１０４】
0006267729.tif 000105
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、２−アミノベンズイミダゾールおよび３−（４−メチル−６−オキソ−３−｛３−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（６００ｍｇ、６０％）。
LC/MS: (Method A) 494.0 (M+H), RT. 3.7 min, 68.0 % (Max).
【０１５１】
ステップ２：リチウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートの形成
【化１０５】
0006267729.tif 000106
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（３００ｍｇ、５０％）。
LC/MS: (Method A) 480.0 (M+H), RT. 3.3 min.
【０１５２】
ステップ３：３−メチル−６，１４，１６，２３，３２−ペンタアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−１（３０），２（３２），３，８，１０，１２（３１），１５，１７，１９，２１，２６，２８−ドデカエン−５，１３−ジオンの形成
【化１０６】
0006267729.tif 000107
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（５１ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.86 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).LC/MS: (Method C) 462.3 (M+H), RT. 9.3 min, 97.6% (Max), 95.9% (254 nm).HPLC: (Method C) RT 9.1 min, 97.5% (Max), 96.2% (254 nm).
【０１５３】
例１２：３−ヒドロキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシメトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化１０７】
0006267729.tif 000108
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、２−アミノベンズイミダゾールおよび３−｛３−［２−メトキシメトキシ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（５００ｍｇ、２７％）。
LC/MS: (Method A) 526.0 (M+H), RT. 3.68 min.
【０１５４】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシメトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１０８】
0006267729.tif 000109
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシメトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、黄色固体として得た（４００ｍｇ、８３％）。
LC/MS: (Method A) 512.0 (M+H), RT. 3.24 min.
【０１５５】
ステップ３：３−（メトキシメトキシ）−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１０９】
0006267729.tif 000110
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシメトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（５０ｍｇ、１３％）。LC/MS: (Method A) 494.0 (M+H), RT.4.23 min, 85.5% (Max).
【０１５６】
ステップ４：３−ヒドロキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１１０】
0006267729.tif 000111
濃硫酸（５ｍＬ）を、０℃に維持したＴＨＦ（７ｍＬ）中の３−（メトキシメトキシ）−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン（５０ｍＬ）の溶液にゆっくり添加した。次いで反応混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。水を加え、ジオキサンを減圧下で除去し、得られた相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色固体として得た（６ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.87 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 4H). LC/MS: (Method A) 450.0 (M+H), RT.3.65 min, 92.87% (Max), 93.11% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 3.65 min, 93.4% (Max), 94.5% (254 nm).
【０１５７】
例１３：３−クロロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−クロロ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化１１１】
0006267729.tif 000112
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、３−｛３−［２−クロロ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、褐色のガム状物として得た（１．３ｇ、５６％）。
LC/MS: (Method A) 500.0 (M+H), RT. 3.8 min, 22.0 % (Max).
【０１５８】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−クロロ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１１２】
0006267729.tif 000113
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−クロロ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、ベージュ色固体として得た（１．０ｇ、７９％）。
LC/MS: (Method A) 486.0 (M+H), RT. 3.8 min.
【０１５９】
ステップ３：３−クロロ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１１３】
0006267729.tif 000114
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−クロロ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（３８ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 9.27 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 5.60-5.21 (m, 4H). LC/MS: (Method A) 468.0 (M+H), RT. 4.4 min, 96.8% (Max), 97.6% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.31 min, 92.6% (Max), 94.5% (254 nm).
【０１６０】
例１４：４，５，８，１５，１７，２５，２９−ヘプタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，５．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ウンデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−（３−｛１−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの形成
【化１１４】
0006267729.tif 000115
表題化合物は、例２、ステップ１に記載された手順に従って、３−（６−オキソ−３−｛１−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（０．９５ｇ、３７％）。
LC/MS: (Method A) 470.2 (M+H), RT. 3.17 min.
【０１６１】
ステップ２：リチウム３−（３−｛１−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾアートの形成
【化１１５】
0006267729.tif 000116
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−（３−｛１−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（０．４ｇ、８３％）。
LC/MS: (Method A) 456.2 (M+H), RT. 2.75 min.
【０１６２】
ステップ３：４，５，８，１５，１７，２５，２９−ヘプタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，５．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ウンデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１１６】
0006267729.tif 000117
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−（３−｛１−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル）ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（７．８ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.75 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 10.72, 7.28 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.71 (s, 2H). LC/MS: (Method A) 438.0 (M+H), RT.3.22 min, 95.83% (Max), 95.99% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 3.29 min, 96.2% (Max), 95.7% (254 nm).
【０１６３】
例１５：３−メトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化１１７】
0006267729.tif 000118
表題化合物は、例１０、ステップ１に記載された手順に従って、３−［３−（５−ブロモメチル−２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルから、褐色固体として得た（１．０ｇ、５９％）。
LC/MS: (Method A) 496.2 (M+H), RT. 3.7 min.
【０１６４】
ステップ２：リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１１８】
0006267729.tif 000119
表題化合物は、例１、ステップ２に記載された手順に従って、３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルから、オフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、４０％）。
LC/MS: (Method A) 482.0 (M+H), RT. 3.2 min.
【０１６５】
ステップ３：３−メトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１１９】
0006267729.tif 000120
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、リチウム３−｛３−［５−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートから、オフホワイトの固体として得た（３７ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.08 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 5.70-5.10 (m, 4H), 3.86 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 464.0 (M+H), RT. 4.1 min, 98.8% (Max), 99.2% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.2 min, 97.1% (Max), 97.3% (254 nm).
【０１６６】
例１８：２０−ヒドロキシ−２３−オキサ−１，９，１１，１８，２８−ペンタアザペンタシクロ［２２．３．１．１３，７．０１０，１８．０１２，１７］ノナコサ−３，５，７（２９），１０，１２（１７），１３，１５，２４（２８），２５−ノナエン−８，２７−ジオン
ステップ１：カリウム３−｛３−［４−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブトキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸アセタートの形成
【化１２０】
0006267729.tif 000121
水酸化カリウムペレットを、メタノール／水（７：３、１０ｍＬ）中の３−［３−（２−オキシラニル−エトキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノベンズイミダゾール（０．１８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をＭＷ中１００℃にて１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留水を、生じた固体からトルエンとの共蒸留により除去した。表題化合物を、ベージュ色固体として得た（６００ｍｇ、９８％）。
LC/MS: (Method A) 450.0 (M+H).
【０１６７】
ステップ２：２０−ヒドロキシ−２３−オキサ−１，９，１１，１８，２８−ペンタアザペンタシクロ［２２．３．１．１３，７．０１０，１８．０１２，１７］ノナコサ−３，５，７（２９），１０，１２（１７），１３，１５，２４（２８），２５−ノナエン−８，２７−ジオンの形成
【化１２１】
0006267729.tif 000122
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、カリウム３−｛３−［４−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブトキシ］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸アセタート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の、ＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、クエン酸水溶液（１０％ｗ／ｖ）、続いてＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（１３ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 12.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 13.96 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.92 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 432.0 (M+H), RT. 2.9 min, 94.7% (Max), 94.8% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 3.1 min, 96.8% (Max), 96.5% (254 nm).
【０１６８】
例１９：５−メトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの形成
【化１２２】
0006267729.tif 000123
表題化合物は、例１、ステップ１に記載された手順に従って、褐色固体として得た（１ｇ、７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.02-6.80 (m, 3H), 6.79 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 496.0 (M+H), RT. 3.7 min.
【０１６９】
ステップ２：リチウム３−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１２３】
0006267729.tif 000124
表題化合物は、例２、ステップ２に記載された手順に従って、淡褐色固体として得た（８００ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.47-7.47 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). LC/MS: (Method A) 482.0 (M+H).
【０１７０】
ステップ３：５−メトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１２４】
0006267729.tif 000125
表題化合物は、例１、ステップ３に記載された手順に従って、オフホワイトの固体として得た（２００ｍｇ、２８％）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.75 (s, 1H), 9.38 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 6.24, 2.36 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.56 Hz, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 3.83 (s, 3H). HPLC (max plot) 96.87%; (254nm) 96.29%; Rt (min) 4.48; MS: (ESI+) 464.2.
【０１７１】
例２０：５−ヒドロキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
【化１２５】
0006267729.tif 000126
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、５−メトキシ−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９（３０），２０，２２，２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、これを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。得られた固体を濾別し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、２２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ  12.74 (s, 1H),  10.42 (s, 1H), 9.42-9.38 (m, 2H), 8.01-7.86 (m, 3H), 7.65-7.20 (m, 6H), 6.94-6.83 (m, 2H), 6.01-5.93 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 450.2 (M+H), RT.3.8 min, 93.3% (Max), 93.3% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 3.7 min, 94.1% (Max), 93.0 % (254 nm).
【０１７２】
例３２ａおよび３２ｂ：シスおよびトランス２５−ヒドロキシ−１，６，１４，１６，２３，３２−ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−２（３２），３，８（３１），９，１１，１５，１７（２２），１８，２０−ノナエン−５，１３−ジオン
ステップ１：カリウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアートの形成
【化１２６】
0006267729.tif 000127
表題化合物は、例１８、ステップ１に記載された手順に従って、（３−［３−（３−オキシラニル−ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ；１．９５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（２５９ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、褐色固体として得た（１．２ｇ、７８％）。
LC/MS: (Method A) 489.2 (M+H), RT.2.8+3.0 min, 25.9+37.4% (Max), 29.0+41.0% (254 nm).
【０１７３】
ステップ２：シスおよびトランス２５−ヒドロキシ−１，６，１４，１６，２３，３２−ヘキサアザヘキサシクロ［２４．３．１．１２，６．１８，１２．０１５，２３．０１７，２２］ドトリアコンタ−２（３２），３，８（３１），９，１１，１５，１７（２２），１８，２０−ノナエン−５，１３−ジオンの形成
【化１２７】
0006267729.tif 000128
カリウム３−（３−｛３−［２−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル｝−ベンゾアート ＭＦ（６０ｍＬ）の溶液を、１滴ずつ５時間かけて、ＤＭＦ（１１４０ｍＬ）中の、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０６ｇ；７．６１ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（２．９０ｇ；７．６１ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６９ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ；１０．００ｅｑ．）およびＤＭＡＰ（０．１９ｇ；１．５２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の撹拌溶液に添加した。次いで、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体残留物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、濾別した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、２〜４％の勾配）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８０ｍｇ、１６％、シスおよびトランス異性体の混合物）。
LC/MS: (Method A) 471.0 (M+H), RT.3.2+3.4 min, 27.0+38.0% (Max), 31.0+40.0% (254 nm).
２つの異性体は、次に分取ＨＰＬＣにより分離した（方法：Kromosil c18（１９×２５０）ｍｍ、１０ミクロン、移動相：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：メタノール流速：１２ｍＬ／分）：
第１溶出異性体：褐色ガム状物、（８ｍｇ、６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 8.85 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.52-5.30 (m, 1H), 5.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 2H), 4.38 ( s, 1H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 471.0 (M+H), RT. 4.8 min, 93.3% (Max), 93.5% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 4.7 min, 92.7% (Max), 93.9 % (254 nm).
第２溶出異性体：白色固体、（１６ｍｇ、１２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.49-5.21 (m, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.64-4.21 (m, 1H), 4.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 1.81-1.81 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 1H), 1.41-1.25 (m, 1H). LC/MS: (Method A) 471.0 (M+H), RT. 4.8 min, 91.8% (Max), 91.8% (254 nm). HPLC: (Method A) RT. 4.7 min, 91.0% (Max), 91.8 % (254 nm).
【０１７４】
例３６ａおよび３６ｂ：ＲおよびＳ ２４−エチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９，２１，２３（３０），２７−ドデカエン−１８，２６−ジオン
ステップ１：３−（１−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−の形成
【化１２８】
0006267729.tif 000129
ＤＭＦ（１３．３ｍＬ）中の、３−｛１−［３−（３−ブロモメチル−フェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（１．９０ｇ；４．１７６１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、炭酸セシウム（４．１２ｇ；１２．５２８４ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）および１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（０．５６ｇ；４．１７６１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液を、ＭＷ中１２０℃で１時間加熱した。反応塊を蒸発により乾燥させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，５：９５）による精製により、表題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（６００ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 8.15-7.92 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.02 (t, J = 6.68 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 0.8 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 494.2 (M+H), RT. 4.0 min, 94.2% (Max), 94.5% (254 nm).
【０１７５】
ステップ２：リチウム３−（１−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピル）−ベンゾアートの形成
【化１２９】
0006267729.tif 000130
表題化合物は、例３、ステップ２に記載された手順に従って、３−（１−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、白色固体として得た（５００ｍｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.73-7.39 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.98 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 5.45-5.32 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.20 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 480.2 (M+H), RT.3.5 min, 93.7% (Max), 92.6% (254 nm).
【０１７６】
ステップ３：２４−エチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９，２１，２３（３０），２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンの形成
【化１３０】
0006267729.tif 000131
表題化合物は、例３２、ステップ２に記載された手順に従って、リチウム３−（１−｛３−［３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル｝−プロピル）−ベンゾアート（０．５０ｇ；０．９７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）から、オフホワイトの固体として得た（１５０ｍｇ、３３％）。
1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6):  δ 12.66 (s, 1H), 9.45 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 6.96 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: (Method A) 462.3 (M+H), RT.4.6 min, 95.6% (Max), 97.7% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.5 min, 98.5% (Max), 98.2% (254 nm).
【０１７７】
ステップ４：２４−エチル−８，１５，１７，２５，２９−ペンタアザヘキサシクロ［２３．３．１．１２，６．１１９，２３．０８，１６．０９，１４］ヘントリアコンタ−１（２９），２（３１），３，５，９（１４），１０，１２，１５，１９，２１，２３（３０），２７−ドデカエン−１８，２６−ジオンのキラル分離
【化１３１】
0006267729.tif 000132
２つの鏡像異性体は、キラル分取ＨＰＬＣによって分離した（方法：移動相：ヘキサン：エタノール６０：４０中の０．１％ＤＥＡ；カラムChiralpak IC（２５０ｘ４．６）ｍｍ、５μｍ．流量：１ｍＬ／分）：
第１溶出鏡像異性体：オフホワイトの固体（８ｍｇ、１６％）。
LC/MS: (Method A) 462.0 (M+H), RT.4.6 min, 99.8% (Max), 99.7% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.5 min, 99.4% (Max), 99.6% (254 nm).
第２溶出鏡像異性体：オフホワイトの固体（８ｍｇ、１６％）。
LC/MS: (Method A) 462.0 (M+H), RT.4.6 min, 99.4% (Max), 99.6% (254 nm). HPLC: (Method A) RT 4.5 min, 99.2% (Max), 99.8% (254 nm).
【０１７８】
表１に記載の実施例を、同様のプロトコルに従って調製する。
表1：分析の記述
【表１−１】
0006267729.tif 000133
【０１７９】
【表１−２】
0006267729.tif 000134
【０１８０】
例４３：ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４酵素アッセイ
ＩＲＡＫ１酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ１は、ヒトの精製組換え酵素である（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１ （１９４−７１２））。このアッセイにおいて、ＩＲＡＫ−１はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化する。
ＩＲＡＫ−１阻害の測定は、ストレプトアビジンを被覆した３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。
ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの濃度範囲）中の、Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１５ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（１μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ  ０．２５μＣｉ／ウェル）および化合物、または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（HepesｐＨ７．０、５０ｍＭ、脂肪酸フリーのＢＳＡ０．１％、ジチオスレイトールＤＴＴ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、Triton-X-100  ０．０１％）中で、３０℃で３時間インキュベートする。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、次に放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
【０１８１】
ＩＲＡＫ４酵素アッセイ：
ＩＲＡＫ４は、ヒトの精製組換え酵素である（Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ１（１９４−７１２））。ＩＲＡＫ４はＡＴＰを加水分解し、自己リン酸化し、セリン／スレオニン一般的ペプチド基質をリン酸化する（STK: 61ST1BLC、CisBio Internationalより、based in Bagnols/Ceze FR）。
ＩＲＡＫ−４阻害の測定は、ストレプトアビジンを被覆した３８４ウェルのFlashPlate（PerkinElmer #SMP410A）で実施する。ＤＭＳＯ（２０μＭ〜１ｎＭの濃度範囲）中の、Ｈｉｓ−ＴＥＶ−ＩＲＡＫ４（２０ｎｇ／ウェル）、ＡＴＰ（２μＭ、［３３Ｐ］ＡＴＰ  ０．２５μＣｉ／ウェル）、ＳＴＫ１−ビオチンペプチド（３００ｎＭ）および化合物、または対照（２％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（HepesｐＨ７．０、５０ｍＭ、脂肪酸フリーのＢＳＡ０．１％、ジチオスレイトールＤＴＴ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、Tween-20  ０．０１％、ＭｎＣｌ２  ５ｍＭ）中で、３０℃で３時間インキュベートする。
キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止させる。上清を廃棄し、プレートを１５０ｍＭのＮａＣｌで３回洗浄し、次に放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定する。
結果は、p. 10ffに表示する。
【０１８２】
例４４：細胞アッセイ
ヒトＰＢＭＣにおけるＴＬＲ７誘導性ＩＬ−６
ヒトＰＢＭＣアッセイを機能性アッセイの１つとして用いて、ヒト単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＴＬＲ７誘導性ＩＬ−６分泌に対するＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４小分子阻害剤の活性をモニタリングする。健康なボランティアから得たバフィーコート（白血球と血小板を富化した全血）から調製された、新鮮または凍結のいずれかで使用するヒトＰＢＭＣを、アッセイ培地（ＲＰＭＩ＋２％Ｐ／Ｓ／Ｌ−ｇｌｕ＋１０％  ＨＩ−ＦＢＳ）中に播種し、ＤＭＳＯ／培地（２５μＭ〜４ｎＭの濃度範囲）中の化合物または対照（０．２５％ＤＭＳＯ）を用いて、アッセイ培地中で３７℃で３０分間前処理した。ＩＲＡＫ１阻害剤およびＩＲＡＫ４阻害剤による前処理の後、ＰＢＭＣを、ＴＬＲ７特異的リガンド（２μＭ）で、３７℃で一晩（１６〜１８時間）刺激する。インキュベーション後、上清を３８４ウェルAlphaPlate PE-384（6005350）に移し、ＩＬ−６をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISAキット（AL223C）を用いて定量する。プレートを、Alpha Technology（登録商標）のEnvision（登録商標）プレートリーダーで読み取る。
以下の結果が得られる。
【化１３２】
0006267729.tif 000135
【０１８３】
【化１３３】
0006267729.tif 000136
【０１８４】
【化１３４】
0006267729.tif 000137
【０１８５】
【化１３５】
0006267729.tif 000138
【０１８６】
【化１３６】
0006267729.tif 000139
【０１８７】
例４５：医薬製剤の調製
製剤１―錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスで２４０〜２７０ｍｇの錠剤に形成する（錠剤当たり本発明の活性化合物８０〜９０ｍｇ）。
製剤２―カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、澱粉希釈剤と約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（カプセル当たり本発明の活性化合物１２５ｍｇ）。
【０１８８】
製剤３―液剤
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を配合し、メッシュＮｏ．１０のＵ．Ｓ．篩に通し、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の予め調製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して、５ｍＬの総容積を生成する。
製剤４―錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスで４５０〜９００ｍｇの錠剤に形成する（本発明の活性化合物１５０〜３００ｍｇ）。
製剤５―注射剤
式（Ｉ）の化合物を、緩衝化無菌食塩水の注射可能な水性媒体中に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解する。