(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物であって、
式（Ｉ）：
【化１】
0006410790.tif 000111
（式中、
ＡはＣであり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＮ、又はＮＯであり；
ＸｄはＣＲｄであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、およびＲｅは独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシより選択され；
ＲｃはＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣＦ3 、ＯＣＦ2 Ｈ、およびＯＣＦＨ2より選択され;
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され；
Ｒ７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｄ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ｅ）３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、ならびに（ｆ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環より選択され；
ここで、（ｂ）〜（ｆ）は１以上のＲ８で置換されてもよく；
Ｒ８は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＮＯ２、（ｃ）ＮＨ２、（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｆ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ｊ）３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、（ｋ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環；ならびに（ｌ）＝Ｏである、より選択され、
ここで、（ｅ）〜（ｋ）は１以上のＲ９で置換されてもよく；
Ｒ９はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、およびＳ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択され；
ｎは１であり；および
ｑは０、１、もしくは２である、
前記化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒｂがハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒｂがハロゲンである、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＲｃがＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＲｃがＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒｃがメトキシまたはエトキシである、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
前記化合物は下記式（ＩＩａ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＩａ：
【化２】
0006410790.tif 000112
【請求項８】
前記化合物は下記式（ＩＶａ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＶａ：
【化３】
0006410790.tif 000113
【請求項９】
前記化合物は下記式（ＩＩｂ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＩｂ：
【化４】
0006410790.tif 000114
【請求項１０】
前記化合物は下記式（ＩＶｂ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＶｂ：
【化５】
0006410790.tif 000115
【請求項１１】
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１０に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、または３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環であり；
ここで、前記アルキルおよび炭素環はＲ８で置換されてもよい、請求項１〜１０のうちいずれか１つに記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ８は、（ａ）３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、ならびに（ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する、３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環、より選択され；
前記炭素環および複素環はＲ９で置換されてもよい、請求項１〜１０のうちいずれか１つに記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ９はハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される、請求項１４に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
前記化合物は下記式（ＩＩｃ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＩｃ：
【化６】
0006410790.tif 000116
式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項１７】
前記化合物は下記式（ＩＶｃ）の化合物である、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
式ＩＶｃ：
【化７】
0006410790.tif 000117
式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【請求項１８】
下記化合物より選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
【化８】
0006410790.tif 000118
【化９】
0006410790.tif 000119
【化１０】
0006410790.tif 000120
【化１１】
0006410790.tif 000121
【化１２】
0006410790.tif 000122
【化１３】
0006410790.tif 000123
【化１４】
0006410790.tif 000124
【化１５】
0006410790.tif 000125
【化１６】
0006410790.tif 000126
【請求項１９】
請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項２１】
前記アルコール中毒がメタノール中毒である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記アルコール中毒が急性アルコール中毒である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記二日酔いの症状が、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹、口臭、および奥行知覚の欠如からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
オピオイド受容体拮抗薬をさらに含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
前記オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象においてアルデヒドを隔離する、医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項２９】
対象中に毒性量で存在するアルデヒドレベルを、毒性量を下回るまで減少させるための、医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、前記アルデヒドが生体アルデヒドまたは外因性アルデヒドである、使用。
【請求項３０】
前記生体アルデヒドがアセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記外因性アルデヒドが、摂取または吸入された環境アルデヒドである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
対象の急性または慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防するための医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項３３】
急性フリーラジカル関連疾患が、発作および皮膚への光損傷より選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
対象の眼障害を治療または予防するための医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項３５】
前記眼障害は加齢性白内障、後発白内障、外傷性白内障、先天白内障、加齢性黄斑変性、および放射線白内障より選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
対象の上皮細胞での放射線誘発損傷を治療または予防するための医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項３７】
前記放射線誘発損傷は放射線皮膚炎を引き起こす、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記対象は電離放射線に曝露される前に、前記化合物または前記医薬組成物が投与され得る、請求項３６〜３７のうちいずれか１つに記載の使用。
【請求項３９】
前記対象は電離放射線に曝露された後に、前記化合物または前記医薬組成物が投与され得る、請求項３６〜３７のうちいずれか１つに記載の使用。
【請求項４０】
前記対象は電離放射線に曝露される前と後の両方で、前記化合物または前記医薬組成物が投与され得る、請求項３６〜３７のうちいずれか１つに記載の使用。
【請求項４１】
前記放射線誘発損傷は粘膜炎を引き起こす、請求項３６に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物または前記医薬組成物は、前記対象の粘膜表面に投与され得る、請求項３６または４１のうちのいずれか１つに記載の使用。
【請求項４３】
対象の頭部癌および頸癌を発症する可能性を低減させるための医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項４４】
前記対象は噛みタバコの常用者である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記組成物は練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、洗口液、チューインガム、または薬用ドロップである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
対象の癌を治療または予防するための医薬製造用の、請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、前記使用がさらに、癌化学療法剤または電離放射線を含み、前記化合物もしくは組成物と前記癌化学療法剤、または化合物もしくは組成物と前記電離放射線が、癌を治療または予防する併用有効量で投与され得る、使用。
【請求項４７】
前記化学療法剤はアルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンより選択される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼンより選択され、これらに限定されるものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記電離放射線は体外照射療法または小線源治療である、請求項４６に記載の使用。
【請求項５０】
前記化合物または前記医薬組成物は癌の治療または予防に必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を低減させる、請求項４６に記載の使用。
【請求項５１】
対象の口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減させるための、医薬製造用の請求項１〜１８のうちいずれか１つに記載の化合物、または該化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の使用。
【請求項５２】
前記化合物または医薬組成物は筋肉内、静脈内、皮下、局所、および経口より選択される経路により投与される、請求項２０〜５１のうちいずれか１つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／７８２，０７１号の利益を主張し、本出願は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府委託研究に関する表明
本発明は、国立衛生研究所により提供された米国政府支援第ＡＡ０１１１４７号に準じて、なされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）は、核ゲノムにコードされ、ミトコンドリアに輸送される。ＡＬＤＨ２は４つの同一のサブユニットから構成される四量体のタンパク質であり、各々が５００アミノ酸残基からなる。この四量体は、二量体の二量体として見なされ得る。二量体を形成する単量体間の相互作用は様々であり、また、四量体を形成する２つの二量体間の相互作用より広範囲である。各サブユニットは３つの主要なドメイン：触媒ドメイン、補酵素またはＮＡＤ＋結合ドメイン、およびオリゴマー化ドメインから構成される。
【０００４】
ＡＬＤＨ２に関連する疾患および病態としては、虚血ストレス、慢性フリーラジカル関連疾患、急性フリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンへの不感受性（例えば、狭心症および心不全での）、高血圧、糖尿病、骨粗しょう症、癌、ファンコーニ貧血、アルツハイマー病、パーキンソン病、アルコール依存症、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害（alcohol abuse disorder）、アルコール酩酊（alcohol intoxication）、アルコール依存（alcohol dependence）、アルコール中毒（alcohol poisoning）、アルコール摂取の症状、および麻薬中毒が挙げられる。本開示の化合物は、ＡＬＤＨ２の調節因子、ＡＬＤＨ２の作動薬、またはＡＬＤＨ２の拮抗薬であってもよい。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、外来性アルデヒド、および生体アルデヒド等の化合物の、対象での濃度を低減させるのに有用である。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、摂取、吸収、または吸入された場合にＡＬＤＨ２に対するアルデヒド基質を生じさせる化合物の、対象での濃度を低減させるのに有用である。ＡＬＤＨ２の拮抗薬は、癌等の障害を治療または予防するのに有用であり、この場合、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、補助剤として標準的な癌治療に使用される。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、アルコール依存症および麻薬中毒を治療または予防するのに有用である。本開示はこれらの必要性を対処するものである。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）活性の調節因子として機能する化合物、および本開示の前記化合物の調製方法を提供する。
【０００６】
本開示は以下の式（Ｉ）：
【化１】
0006410790.tif 000002
の化合物（式中、
ＡはＣおよびＳより選択され；
Ｘ２はＣＲ２、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｘ３はＣＲ３、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｘ４はＣＲ４、Ｎ、およびＮＯより選択され；
ＸｄはＣＲｄ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
あるいは、ＲｂおよびＲｃは共に、Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成し；前記複素環は随意に１以上のＲ８で置換され；
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｄ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ｅ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、および（ｆ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環より選択され；
（ｂ）〜（ｆ）は随意に、１以上のＲ８で置換され；
Ｒ８は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＮＯ２、（ｃ）ＮＨ２、（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｆ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ｊ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、（ｋ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環；および（ｌ）＝Ｏ、より選択され；
（ｅ）〜（ｋ）は随意に、１以上のＲ９で置換され；
Ｒ９はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、およびＳ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択され；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；
但し、
【０００７】
【化２】
0006410790.tif 000003
【０００８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩ：
【化３】
0006410790.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０００９】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ：
【化４】
0006410790.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
一実施形態では、本開示は、式ＩＶ：
【化５】
0006410790.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１０】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関し、式中、Ｒｂはハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒｂはハロゲンである。
【００１１】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関し、式中、Ｒｃは、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、ＲｃはＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒｃはメトキシまたはエトキシである。
【００１２】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩａ：
【化６】
0006410790.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１３】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ：
【化７】
0006410790.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１４】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶａ：
【化８】
0006410790.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１５】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩｂ：
【化９】
0006410790.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｂ：
【化１０】
0006410790.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１７】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶｂ：
【化１１】
0006410790.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００１８】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、式中、Ｒ１はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００１９】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキ（alky）または３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり；前記アルキルおよび炭素環は随意にＲ８で置換される。別の実施形態では、Ｒ７は、随意にＲ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２０】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、式中、Ｒ８は、（ａ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、および（ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環、より選択され；炭素環および複素環は随意にＲ９で置換される。一実施形態では、Ｒ９はハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される。
【００２１】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩｃ：
【化１２】
0006410790.tif 000013
（式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２２】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｃ：
【化１３】
0006410790.tif 000014
（式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶｃ：
【化１４】
0006410790.tif 000015
（Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２４】
一実施形態では、本開示は、表１より選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
【００２５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｖ）：
【化１５】
0006410790.tif 000016
（式中、
ＷはＣおよびＳより選択され；
Ｙ２はＣＲ２ｙ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｙ３はＣＲ３ｙ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｙ４はＣＲ４ｙＲ４ｙおよびＮＲ４ｙより選択され；
Ｙ５はＣＲ５ｙＲ５ｙおよびＮＲ５ｙより選択され；
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、およびＲ５ｙは独立して、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ｆ）ＯＲ９ｙ、（ｇ）ＮＨ２、（ｈ）ＮＯ２、（ｉ）ＮＨＲ９ｙ、（ｊ）ＮＲ９ｙＲ９ｙ、（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９ｙ、（ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｙ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｙ、（ｎ）ＣＦ３、（ｏ）ＣＦ２Ｈ、（ｐ）ＣＦＨ２、（ｑ）ＯＣＦ３、（ｒ）ＯＣＦ２Ｈ、（ｓ）ＯＣＦＨ２、（ｔ）（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、および（ｕ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環、より選択され；
この際、（ｔ）〜（ｕ）は随意にＲ１０ｙで置換され；
あるいは、２つのＲ４ｙまたは２つのＲ５ｙが共に＝Ｏを形成し；
Ｒ６ｙは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ７ｙおよびＲ８ｙは独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
Ｒ９ｙは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、およびＳ（Ｏ）ｔ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択され；
Ｒ１０ｙは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
ｍは１または２であり；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｖは０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２６】
一実施形態では、本開示は、式Ｖａ：
【化１６】
0006410790.tif 000017
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２７】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｂ：
【化１７】
0006410790.tif 000018
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００２８】
一実施形態では、本開示は、式Ｖ、Ｖａ、およびＶｃの化合物に関し、式中、Ｒ４ｙは水素、（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環より選択される。別の実施形態では、Ｒ４ｙは、（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環より選択される。
【００２９】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｃ：
【化１８】
0006410790.tif 000019
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００３０】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｄ：
【化１９】
0006410790.tif 000020
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００３１】
一実施形態では、本開示は、式Ｖ、Ｖｃ、およびＶｄの化合物に関し、式中、Ｒ５ｙは水素、（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環より選択される。別の実施形態では、Ｒ５ｙは（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環より選択される。
【００３２】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤（excipient）を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
一実施形態では、本開示は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、アルコール中毒がメタノール中毒である。一実施形態では、アルコール中毒が急性アルコール中毒である。一実施形態では、アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である。一実施形態では、アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状が、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹、口臭、および奥行知覚の欠如からなる群より選択される。
【００３４】
一実施形態では、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する方法は、さらに、オピオイド受容体拮抗薬を投与することを含む。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである。
【００３５】
一実施形態では、本開示は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象でアルデヒドを隔離する方法に関する。
【００３６】
一実施形態では、本開示は、対象に毒性量で存在するアルデヒドレベルを、毒性量を下回るまで減少させる方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。この際、アルデヒドは生体アルデヒドまたは外来性アルデヒドである。一実施形態では、生体アルデヒドはアセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ（dihydroxyphenylglycolaldehye）（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である。一実施形態では、外来性アルデヒドは摂取または吸入された環境アルデヒドである。
【００３７】
一実施形態では、本開示は、対象での急性または慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、急性フリーラジカル関連疾患は、発作および皮膚への光損傷より選択される。
【００３８】
一実施形態では、本開示は、対象での眼障害を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、眼障害は加齢性白内障、後発白内障、外傷性白内障、先天白内障、加齢性黄斑変性、および放射線白内障より選択される。
【００３９】
一実施形態では、本開示は、対象の上皮細胞への放射線誘発損傷を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、放射線誘発損傷が放射線皮膚炎を引き起こす。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前に投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露された後に投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前と後の両方に投与される。一実施形態では、放射線誘発損傷が粘膜炎を引き起こす。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象の粘膜表面に投与される。
【００４０】
一実施形態では、本開示は、対象が頭部癌および頸癌を発症する可能性を低減させる方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、対象は、噛みタバコ（betel quid）の常用者である。一実施形態では、組成物は、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、洗口液、チューインガム、または薬用ドロップである。一実施形態では、本開示は、対象での癌を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、ａ）本開示の化合物または医薬組成物；およびｂ）癌化学療法剤または電離放射線を、投与することを含み、この際、化合物もしくは組成物および癌化学療法剤、または化合物もしくは組成物および電離放射線は、癌を治療または予防する有効量を組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンより選択される。一実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼンより選択され、これらに限定されるものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【００４１】
一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源治療により、投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、癌の治療または予防に必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を減少させる。
【００４２】
一実施形態では、本開示は、対象が口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減させる方法に関し、また、本方法は対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、および局所より選択される経路により投与される。
【００４３】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの合成方法に関する。
【００４４】
一実施形態では、本開示は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する、医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００４５】
一実施形態では、アルコール中毒がメタノール中毒である。
【００４６】
一実施形態では、アルコール中毒が急性アルコール中毒である。
【００４７】
一実施形態では、アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である。
【００４８】
一実施形態では、アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である。
【００４９】
一実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹（severe hunger）、口臭、および奥行知覚の欠如からなる群より選択される。
【００５０】
一実施形態では、使用は、さらにオピオイド受容体拮抗薬を投与することを含む。
【００５１】
一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである。
【００５２】
一実施形態では、本開示は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象でアルデヒドを隔離するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５３】
一実施形態では、本開示は、対象に毒性量で存在するアルデヒドレベルを、毒性量を下回るまで減少させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関し、この際、アルデヒドは生体アルデヒドまたは外来性アルデヒドである。
【００５４】
一実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ（dihydroxyphenylglycolaldehye）（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である。
【００５５】
一実施形態では、外来性アルデヒドは、摂取または吸入された環境アルデヒドである。
【００５６】
一実施形態では、本開示は、対象での急性または慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５７】
一実施形態では、急性フリーラジカル関連疾患は、発作および皮膚への光損傷より選択される。
【００５８】
一実施形態では、本開示は、対象の眼障害を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５９】
一実施形態では、眼障害は、加齢性白内障、後発白内障、外傷性白内障、先天白内障、加齢性黄斑変性、および放射線白内障より選択される。
【００６０】
一実施形態では、本開示は、対象の上皮細胞への放射線誘発損傷を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００６１】
一実施形態では、放射線誘発損傷が放射線皮膚炎を引き起こす。
【００６２】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前に投与される。
【００６３】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露された後に投与される。
【００６４】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前と後の両方に投与される。
【００６５】
一実施形態では、放射線誘発損傷が粘膜炎を引き起こす。
【００６６】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象の粘膜表面に投与される。
【００６７】
一実施形態では、本開示は、対象が頭部癌および頸癌を発症する可能性を低減させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００６８】
一実施形態では、対象は、噛みタバコの常用者である。
【００６９】
一実施形態では、組成物が練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、洗口液、チューインガム、または薬用ドロップである。
【００７０】
一実施形態では、本開示は、対象での癌を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関し、また、前記使用はさらに、癌の化学療法剤または電離放射線を含む。この際、化合物もしくは組成物と癌の化学療法剤、または化合物もしくは組成物と電離放射線は、癌を治療または予防する有効量を組み合わせて投与される。
【００７１】
一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンより選択される。
【００７２】
一実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼンより選択され、これらに限定されるものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源治療により、投与される。
【００７４】
一実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、癌の治療または予防に必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を減少させる。
【００７５】
一実施形態では、本開示は、対象が口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００７６】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、局所、および経口より選択される経路により投与される。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】１０ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった本開示の化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。
【図２】１ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった本開示の化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。
【図３】０．５ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。
【図４】ラットへの静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投与での、経時的な血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【図５】ＩＶまたはＰＯ投与での、血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）および肝臓中濃度（ｎｇ／ｇ）を示すグラフである。
【図６】１２０分、１８０分、および３００分でのマウスの行動を示すグラフである。
【図７】７５分および１８０分での、アルコール濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示すグラフである。
【図８】アルコール濃度（ｍｇ／ｄＬ）対時間（ｈｒ）を示すグラフである。
【図９】ＡＬＤＨ２（野生型、Ｗ）およびＡＬＤＨ２（変異型、Ｍ）のＶｍａｘを示すグラフである。
【図１０】光学密度（ＯＤ）（３４０ｎＭ）対時間を示すグラフである。
【図１１】非精製のヒト肝臓ホモジネート（ｎ＝５）に対する本開示の化合物の効果を示すグラフである。
【図１２】化合物１６１のＡＬＤＨ酵素活性（ＮＡＤＨ、μｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質）対時間を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本開示の化合物
本開示は、式：
【化２０】
0006410790.tif 000021
の化合物（式中、
ＡはＣおよびＳより選択され；
Ｘ２はＣＲ２、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｘ３はＣＲ３、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｘ４はＣＲ４、Ｎ、およびＮＯより選択され；
ＸｄはＣＲｄ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
あるいは、ＲｂおよびＲｃは共に、Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環を形成し；前記複素環は随意に１以上のＲ８で置換され；
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＯ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ７は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｃ）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｄ）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ｅ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、ならびに（ｆ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環より選択され；
この際、（ｂ）〜（ｆ）は随意に、１以上のＲ８で置換され；
Ｒ８は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＮＯ２、（ｃ）ＮＨ２、（ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（ｅ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｆ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、（ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ｊ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、（ｋ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環；および（ｌ）＝Ｏ、より選択され
この際、（ｅ）〜（ｋ）は随意に、１以上のＲ９で置換され；
Ｒ９はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、およびＳ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択され；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；
但し、
【化２１】
0006410790.tif 000022
【００７９】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩ：
【化２２】
0006410790.tif 000023
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８０】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ：
【化２３】
0006410790.tif 000024
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８１】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶ：
【化２４】
0006410790.tif 000025
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８２】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関し、また、式中、Ｒｂがハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒｂはハロゲンである。
【００８３】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物に関し、また、式中、Ｒｃがハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、ＲｃがＣ１−Ｃ６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒｃはメトキシまたはエトキシである。
【００８４】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩａ：
【化２５】
0006410790.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８５】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩａ：
【化２６】
0006410790.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８６】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶａ：
【化２７】
0006410790.tif 000028
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８７】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩｂ：
【化２８】
0006410790.tif 000029
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８８】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｂ：
【化２９】
0006410790.tif 000030
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００８９】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶｂ：
【化３０】
0006410790.tif 000031
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９０】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、また、式中、Ｒ１がハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００９１】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、式中、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキ（alky）または３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり；前記アルキルおよび炭素環が随意にＲ８で置換される。別の実施形態では、Ｒ７は随意にＲ８で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
一実施形態では、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、またはＩＶｂの化合物に関し、Ｒ８は、（ａ）３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、ならびに（ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する、３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環、より選択され；前記炭素環および複素環がＲ９で随意に置換される。一実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される。
【００９３】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩｃ：
【化３１】
0006410790.tif 000032
、（式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９４】
一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩｃ：
【化３２】
0006410790.tif 000033
、（式中、
Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９５】
一実施形態では、本開示は、式ＩＶｃ：
【化３３】
0006410790.tif 000034
、
（Ｒ５はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ７、およびＮＨＲ７より選択され、
Ｒ７はＲ８で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
Ｒ８はＲ９で随意に置換された３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環であり、および
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９６】
一実施形態では、本開示は、表１より選択される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
【００９７】
一実施形態では、本開示は、式（Ｖ）：
【化３４】
0006410790.tif 000035
（式中、
ＷはＣおよびＳより選択され；
Ｙ２はＣＲ２ｙ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｙ３はＣＲ３ｙ、Ｎ、およびＮＯより選択され；
Ｙ４はＣＲ４ｙＲ４ｙおよびＮＲ４ｙより選択され；
Ｙ５はＣＲ５ｙＲ５ｙおよびＮＲ５ｙより選択され；
Ｒ１ｙ、Ｒ２ｙ、Ｒ３ｙ、Ｒ４ｙ、およびＲ５ｙは、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ｆ）ＯＲ９ｙ、（ｇ）ＮＨ２、（ｈ）ＮＯ２、（ｉ）ＮＨＲ９ｙ、（ｊ）ＮＲ９ｙＲ９ｙ、（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ９ｙ、（ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｙ、（ｍ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｙ、（ｎ）ＣＦ３、（ｏ）ＣＦ２Ｈ、（ｐ）ＣＦＨ２、（ｑ）ＯＣＦ３、（ｒ）ＯＣＦ２Ｈ、（ｓ）ＯＣＦＨ２、（ｔ）（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環、ならびに（ｕ）Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和複素環、より独立して選択され；
この際、（ｔ）〜（ｕ）は随意にＲ１０ｙで置換され；
あるいは、２つのＲ４ｙまたは２つのＲ５ｙが共に＝Ｏを形成し；
Ｒ６ｙは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ７ｙおよびＲ８ｙは独立してハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され；
Ｒ９ｙは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、およびＳ（Ｏ）ｔ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より選択され；
Ｒ１０ｙは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、およびＯＣＦＨ２より選択され、
ｍは１または２であり；
ｔは０、１、または２であり；
ｕは０、１、２、３、４、５、または６であり；および
ｖは０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９８】
一実施形態では、本開示は、式Ｖａ：
【化３５】
0006410790.tif 000036
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００９９】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｂ：
【化３６】
0006410790.tif 000037
、の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０１００】
一実施形態では、本開示は、式Ｖ、Ｖａ、およびＶｃの化合物に関し、また、式中、Ｒ４ｙは水素、（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環、より選択される。別の実施形態では、Ｒ４ｙが（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環より選択される。
【０１０１】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｃ：
【化３７】
0006410790.tif 000038
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０１０２】
一実施形態では、本開示は、式Ｖｄ：
【化３８】
0006410790.tif 000039
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０１０３】
一実施形態では、本開示は、式Ｖ、Ｖｃ、およびＶｄの化合物に関し、また、式中、Ｒ５ｙは水素、（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和炭素環、またはＮ、Ｏ、およびＳより選択される１以上のヘテロ原子を含有する（ＣＨ２）ｖ−３〜１４員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和複素環、より選択される。別の実施形態では、Ｒ５ｙは（ＣＨ２）ｕ−３〜１４員の飽和、部分飽和、または不飽和炭素環より選択される。
【０１０４】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０５】
一実施形態では、本開示は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、アルコール中毒がメタノール中毒である。一実施形態では、アルコール中毒が急性アルコール中毒である。一実施形態では、アルコール酩酊が急性アルコール酩酊である。一実施形態では、アルコール摂取の症状が二日酔いの症状である。別の実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹、口臭、および奥行知覚の欠如からなる群より選択される。
【０１０６】
一実施形態では、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防する方法は、さらに、オピオイド受容体拮抗薬を投与することを含む。一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである。
【０１０７】
一実施形態では、本開示は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象でアルデヒドを隔離する方法に関する。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、対象に毒性量で存在するアルデヒドレベルを、毒性量を下回るまで減少させる方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含み、この際、アルデヒドは生体アルデヒドまたは外来性アルデヒドである。一実施形態では、生体アルデヒドはアセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ（dihydroxyphenylglycolaldehye）（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である。一実施形態では、外来性アルデヒドは摂取または吸入された環境アルデヒドである。
【０１０９】
一実施形態では、本開示は、対象での急性または慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、急性フリーラジカル関連疾患は、発作および皮膚への光損傷より選択される。
【０１１０】
一実施形態では、本開示は、対象の眼障害を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、眼障害は加齢性白内障、後発白内障、外傷性白内障、先天白内障、加齢性黄斑変性、および放射線白内障より選択される。
【０１１１】
一実施形態では、本開示は、対象の上皮細胞への放射線誘発損傷を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、放射線誘発損傷が放射線皮膚炎を引き起こす。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前に投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露された後に投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前と後の両方に投与される。一実施形態では、放射線誘発損傷が粘膜炎を引き起こす。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象の粘膜表面に投与される。
【０１１２】
一実施形態では、本開示は、対象が頭部癌および頸癌を発症する可能性を低減させる方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、対象は、噛みタバコの常用者である。一実施形態では、組成物が練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、洗口液、チューインガム、または薬用ドロップである。
【０１１３】
一実施形態では、本開示は、対象での癌を治療または予防する方法に関し、また、本方法は、ａ）本開示の化合物または医薬組成物；およびｂ）癌化学療法剤または電離放射線を投与することを含み、この際、化合物もしくは組成物と癌化学療法剤、または化合物もしくは組成物と電離放射線が、癌を治療または予防する有効量を組み合わせて投与される。一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンより選択される。一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源治療により、投与される。一実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、癌の治療または予防に必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を減少させる。
【０１１４】
一実施形態では、本開示は、対象が口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減させる方法に関し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、化合物または医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、および局所より選択される経路により投与される。
【０１１５】
一実施形態では、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを合成する方法に関する。
【０１１６】
一実施形態では、本開示は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１１７】
一実施形態では、アルコール中毒がメタノール中毒である。
【０１１８】
一実施形態では、アルコール中毒が急性アルコール中毒である。
【０１１９】
一実施形態では、前記アルコール酩酊が急性アルコール中酩酊である。
【０１２０】
一実施形態では、アルコール摂取の症状は二日酔いの症状である。
【０１２１】
一実施形態では、二日酔いの症状は、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能、睡眠障害、極度の空腹、口臭、および奥行知覚の欠如からなる群より選択される。
【０１２２】
一実施形態では、使用は、さらにオピオイド受容体拮抗薬を投与することを含む。
【０１２３】
一実施形態では、オピオイド受容体拮抗薬がナルトレキソンである。
【０１２４】
一実施形態では、本開示は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象でアルデヒドを隔離するための、医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１２５】
一実施形態では、本開示は、対象に毒性量で存在するアルデヒドレベルを、毒性量を下回るまで減少させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関し、この際、アルデヒドは生体アルデヒドまたは外来性アルデヒドである。
【０１２６】
一実施形態では、生体アルデヒドは、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒ（dihydroxyphenylglycolaldehye）（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、トランス−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である。
【０１２７】
一実施形態では、外来性アルデヒドは、摂取または吸入された環境アルデヒドである。
【０１２８】
一実施形態では、本開示は、対象での急性または慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１２９】
一実施形態では、急性フリーラジカル関連疾患は、発作および皮膚への光損傷より選択される。
【０１３０】
一実施形態では、本開示は、対象での眼障害を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１３１】
一実施形態では、眼障害は加齢性白内障、後発白内障、外傷性白内障、先天白内障、加齢性黄斑変性、および放射線白内障より選択される。
【０１３２】
一実施形態では、本開示は、対象の上皮細胞への放射線誘発損傷を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１３３】
一実施形態では、放射線誘発損傷は放射線皮膚炎を引き起こす。
【０１３４】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前に投与される。
【０１３５】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露された後に投与される。
【０１３６】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象が電離放射線に曝露される前と後の両方に投与される。
【０１３７】
一実施形態では、放射線誘発損傷が粘膜炎を引き起こす。
【０１３８】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、対象の粘膜表面に投与される。
【０１３９】
一実施形態では、本開示は、対象が頭部癌および頸癌を発症する可能性を低減させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１４０】
一実施形態では、対象は、噛みタバコの常用者である。
【０１４１】
一実施形態では、組成物は、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、洗口液、チューインガム、または薬用ドロップである。
【０１４２】
一実施形態では、本開示は、対象の癌を治療または予防するための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関し、また、前記使用はさらに、癌の化学療法剤または電離放射線を含み、この際、化合物もしくは組成物と癌の化学療法剤、または化合物もしくは組成物と電離放射線は、癌を治療または予防する有効量を組み合わせて投与される。
【０１４３】
一実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンより選択される。
【０１４４】
一実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼンより選択され、これらに限定されるものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０１４５】
一実施形態では、電離放射線は、体外照射療法または小線源治療により、投与される。
【０１４６】
一実施形態では、化合物または医薬組成物の投与は、癌の治療または予防に必要とされる化学療法剤または電離放射線の量を減少させる。
【０１４７】
一実施形態では、本開示は、対象が口腔癌または肺癌を発症する可能性を低減させるための医薬製造用の、上記に開示された化合物または医薬組成物の使用に関する。
【０１４８】
一実施形態では、化合物または医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、局所、および経口より選択される経路により投与される。
【０１４９】
本開示の代表的な化合物としては、表１−１〜表１−２３に列挙する化合物が挙げられる。
【０１５０】
【表１−１】
0006410790.tif 000040
【０１５１】
【表１−２】
0006410790.tif 000041
【０１５２】
【表１−３】
0006410790.tif 000042
【０１５３】
【表１−４】
0006410790.tif 000043
【０１５４】
【表１−５】
0006410790.tif 000044
【０１５５】
【表１−６】
0006410790.tif 000045
【０１５６】
【表１−７】
0006410790.tif 000046
【０１５７】
【表１−８】
0006410790.tif 000047
【０１５８】
【表１−９】
0006410790.tif 000048
【０１５９】
【表１−１０】
0006410790.tif 000049
【０１６０】
【表１−１１】
0006410790.tif 000050
【０１６１】
【表１−１２】
0006410790.tif 000051
【０１６２】
【表１−１３】
0006410790.tif 000052
【０１６３】
【表１−１４】
0006410790.tif 000053
【０１６４】
【表１−１５】
0006410790.tif 000054
【０１６５】
【表１−１６】
0006410790.tif 000055
【０１６６】
【表１−１７】
0006410790.tif 000056
【０１６７】
【表１−１８】
0006410790.tif 000057
【０１６８】
【表１−１９】
0006410790.tif 000058
【０１６９】
【表１−２０】
0006410790.tif 000059
【０１７０】
【表１−２１】
0006410790.tif 000060
【０１７１】
【表１−２２】
0006410790.tif 000061
【０１７２】
【表１−２３】
0006410790.tif 000062
【０１７３】
本開示の化合物は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）活性の調節因子として機能し得；また、医薬組成物にはこれらの化合物が含まれる。ＡＬＤＨ２の作動薬は、様々な障害、例えば、虚血ストレス、慢性フリーラジカル関連疾患、急性フリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンへの非感受性（例えば、狭心症および心不全での）、高血圧、糖尿病、骨粗しょう症、ファンコーニ貧血、アルツハイマー病、およびパーキンソン病等の病態を治療または予防するのに有用である。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、外来性アルデヒド、および生体アルデヒド等の化合物の、対象での濃度を減少させるのに有用である。ＡＬＤＨ２の作動薬はまた、摂取、吸収、または吸入した場合に、ＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じさせる化合物の、対象での濃度を低減させるのに有用である。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、癌等の障害を治療または予防するのに有用であり、この際、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、標準的な癌治療の補助剤として使用される。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、アルコール依存症を治療または予防するのに有用である。ＡＬＤＨ２の拮抗薬はまた、麻薬中毒を治療または予防するのに有用である。本開示は、対象の化合物、または対象の医薬組成物を投与することを含む治療法を提供する。本開示はさらに、ＡＬＤＨ２の作動薬を同定する分析を提供する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、治療を受ける対象はヒトである。いくつかの実施形態では、本方法により治療を受けるヒトは、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有するヒトであり、例えば、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２はグルタミン酸を４８７位に有する。他の実施形態では、本方法により治療を受けるヒトは、１または２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有するヒトであり、例えば、１つまたは両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２はリジンをアミノ酸の４８７位として有する。アミノ酸配列の詳細についてはＵＳ２０１１／０１０５６０２を参照のこと。Ｅ４８７Ｋ多型は、不完全優性の（semidominant）多型であり、「野生型」ＡＬＤＨ２より顕著に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、ｉｎ  ｖｉｖｏでは、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である対象と比較してごく低いＡＬＤＨ２活性レベルを有する。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である対象は、そのような対象でのＡＬＤＨ２活性レベルは特に低く、また、ＡＬＤＨ２活性レベルのいずれの増加も治療効果が得られると予測されることから、本開示の化合物による治療が有効であると予測される。ＡＬＤＨ２活性のいずれの増加も虚血障害等の病態の治療、そのような対象のニトログリセリンの反応性の増加等には有効である。
【０１７５】
ＡＬＤＨ２活性化因子（作動薬）を同定するための選定方法での、Ｅ４８７ＫＡＬＤＨ２変異体等のＡＬＤＨ２変異体の使用もまた、提供される。Ｅ４８７ＫＡＬＤＨ２変異型は、「野生型」ＡＬＤＨ２より低い酵素活性を有することより、試験化合物の作動薬活性に関する読み出し（readout）はより感度が高い。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性を調節し、例えば、化合物は、アルデヒド（例えば、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収された化合物から生成されたアルデヒド）を、対応する酸に酸化する、デヒドロゲナーゼ活性を調節する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性を調節する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、ＡＬＤＨ２のレダクターゼ活性を調節する。例えば、ＡＬＤＨ２は、そのレダクターゼ活性により、ニトログリセリンを一酸化窒素（ＮＯ）に変換し得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２活性を調節する化合物は、例えば、アルデヒド（例えば、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収された化合物から生成されたアルデヒド）と対応する酸に酸化する際に、ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性を調節する。様々な化合物は、ＡＬＤＨ２に対するアルデヒド基質を生じさせ得る。ＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じさせ得る化合物の非限定的な例としては、エタノール；様々な殺虫剤；塩化ビニル（例えば、ポリ塩化ビニル）等の産業毒；およびピルビン酸塩が挙げられる。例えば、化合物は、哺乳動物により摂取、吸収（例えば、皮膚を介して）、または吸入され、その後哺乳類動物中でＡＬＤＨ２のアルデヒド基質に変換される。
【０１７８】
生体アルデヒドには、哺乳動物により生成されるアルデヒドが含まれ、例えば、哺乳動物により代謝で生成される。生体アルデヒドの非限定的な例としては、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）等のオメガ−６多価不飽和脂肪酸；ヘキサナール；アクロレイン；グリオキサール；クロトンアルデヒド；トランス−２−ノネナール；４−オキソ−２−ノネナール；および４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）（例えば、Ellis, Pharmacology & Therapeutics (2007) 115:13, PickloおよびMontine (2007) J Alzheimers Dis. 12:185を参照のこと）；３−アミノプロパナール（３−ＡＰ）、ポリアミンオキシダーゼの生成物；ならびにチロシン、セリンおよびトレオニンのアルデヒド生成物（Woodら, Brain Res (2006)1095; 190を参照のこと）が挙げられる。
【０１７９】
外来性アルデヒドには、哺乳動物以外の供給源から、哺乳動物により摂取、吸収もしくは吸入されたアルデヒドが含まれる。外来性アルデヒドとしては、例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒド（例えば、McGregorら、Crit. Rev Toxicol (2006) 36:821およびPandeyら、Hum Exp. Toxicol. (2000) 19:360）；クロロアセトアルデヒド（例えば、Richardsonら、Mutat. Research (2007) 636:178を参照のこと）；およびタバコの煙に存在する反応性アルデヒド（Smithら、Inhal. Toxicol. (2006) 18:667を参照のこと）が挙げられる。
【０１８０】
ミトコンドリアＡＬＤＨ２の基質である化合物の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）；ホルムアルデヒド；アセトアルデヒド；プロピオンアルデヒド；ｎ−ブチルアルデヒド；カプロンアルデヒド；ヘプタアルデヒド；ペンタアルデヒド；オクチルアルデヒド；デシルアルデヒド；レチンアルデヒド；３−ヒドロキシベンズアルデヒド；２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド；フェニルアセトアルデヒド；３−フェニルプロピオンアルデヒド（例えば、Wantら(2002) Drug Metabolism and Disposition 30:69を参照のこと）；シンナモイルおよびヒドロシンナモイルアルデヒドおよびそれらの誘導体アルデヒド（例えばｐ−ニトロシンナムアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）シンナムアルデヒド、ヒドロシンナムアルデヒド、α−フェニルプロピオンアルデヒド）；ベンズアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば２，４−ジニトロ−ベンズアルデヒド、ｏ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−メチル−ベンズアルデヒド、ｍ−メチル−ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド、ｍ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｍ−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド）；ナフトアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば５−ブロモ−１−ナフトアルデヒド、５−ニトロ−１−ナフトアルデヒド、６−［Ｏ−−（ＣＨ２）５−−ＣＯＯＨ］−２−ナフトアルデヒド、６−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒド）；クマリン−４−カルボキシアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば７−アセトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−メトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、６，７−ジメトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド）；キノリン、キノリノンカルボキシアルデヒド、およびそれらの誘導体アルデヒド（例えばキノリン−３−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、６−メトキシ−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド）；フェナントレン−９−カルボキシアルデヒド；インドール−３−アルデヒド、インドール−３−アセトアルデヒド；５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド；３−ピリジンカルボキシアルデヒド；フルオレン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Klyosov, (1996) Biochemstry 35:4457を参照のこと）；４−ヒドロキシノネナール；マロンジアルデヒド；３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド；および５−ヒドロキシインドール−３−アセトアルデヒドが挙げられる。例えば、Williamsら(2005) Anal. Chem. 77:3383；Marchittiら(2007) Pharmacol. Rev. 59:125；およびHoffmanおよびMaser (2007) Drug Metab. Rev. 39:87も参照のこと。
【０１８１】
本開示は、ＡＬＤＨ２作動薬（「活性化因子」とも称する）；およびＡＬＤＨ２作動薬を含む医薬組成物を提供する。ＡＬＤＨ２の作動薬は、様々な障害、例えば、虚血ストレス、慢性フリーラジカル関連疾患、急性フリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンへの非感受性（例えば、狭心症および心不全での）、高血圧、糖尿病、ならびに骨粗しょう症を伴う病態を治療または予防するのに有用である。作動薬はまた、アルコール乱用、メタノール中毒、エチレングリコールモノメチルエーテル中毒、および他の外来性または生体アルデヒド化合物に起因する中毒の解毒に有用である。
【０１８２】
化合物がＡＬＤＨ２作動薬であるかどうかについては、容易に究明し得る。ＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性分析は、当技術分野で既知であり、いずれの既知の分析も使用できる。デヒドロゲナーゼ分析の例は、様々な刊行物、例えば、Sheikhら((1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822)；VallariおよびPietruszko (1984) J. Biol. Chem. 259:4922;およびFarresら((1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860）等で認められる。
【０１８３】
デヒドロゲナーゼ活性分析の例としては、ＡＬＤＨ２を、２５℃で、５０ｍＭピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で分析を行ない、この際、緩衝液にはＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれ以上のもの、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭ  ＮＡＤ＋）および１４μＭプロピオンアルデヒド等のアルデヒド基質が含まれる。ＮＡＤ＋の還元を、分光光度計を使用して３４０ｎｍで、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって追跡する。酵素活性は、標準的な分光光度法を使用して、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、検定を行ない得る。（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。例示的な分析では、反応は、２５℃で、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液、ｐＨ９．５、２．４ｍＭ  ＮＡＤ＋および基質として１０ｍＭアセトアルデヒド中で実施される。酵素活性は、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応により、３４０ｎｍで測定される（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。あるいは、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し検出可能な信号を備える別の酵素反応と組み合わせることができる。そのような酵素反応の例は、ジアホラーゼに基づく反応であり、この反応はレザズリンを還元させてその酸化された蛍光性化合物レゾルフィンにする（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。蛍光性のレゾルフィンの５９０ｎｍでの検出により、ＡＬＤＨ２酵素活性のいずれの変化に関しても、増幅されより感度が高い信号が得られる。
【０１８４】
化合物がＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性を増加させるかどうかについては、エステラーゼ活性に関する既知のいずれの分析をも使用して判定し得る。例えば、ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノール形成速度を、４００ｎｍで、２５ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）（ｐＨ７．５）中で、８００μＭ酢酸ｐ−ニトロフェニルを基質として使用し、室温で、添加されたＮＡＤ＋の不在下または存在下で、監視することにより判定し得る。ニトロフェノールに関する４００ｎｍでの１６ｍＭ−１ｃｍ−１のｐＨ−依存性モル吸光係数を使用し得る。例えば、Larsonら(2007) J. Biol. Chem. 282:12940を参照のこと。ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノール形成速度を、４００ｎｍで、５０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭ酢酸ｐ−ニトロフェニルを基質として使用して測定することにより判定され得る。ｐ−ニトロフェノラートに関する４００ｎｍでの１８．３ｘ１０３Ｍ−１ｃｍ−１のモル吸光係数が、その形成速度の算出に使用され得る。例えば、Hoら(2005) Biochemistry 44:8022を参照のこと。
【０１８５】
化合物がＡＬＤＨ２のレダクターゼ活性を増加させるかどうかについては、レダクターゼ活性に関する既知のいずれの分析をも使用して判定し得る。ＡＬＤＨ２のレダクターゼ活性は、二硝酸１，２−グリセリルおよび二硝酸１，３−グリセリルの形成速度を、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）または液体シンチレーション法を使用して、放射活性標識した基質を使用して、測定することにより判定し得る。例えば、０．１ｍＭまたは１ｍＭ  ＧＴＮ（三硝酸グリセリン）を、１００ｍＭＫＰｉ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨを含有する分析用混合物（１ｍｌ）と共に、ＡＬＤＨ２の存在下で、インキュベートする。３７℃で約１０分〜約３０分間インキュベートした後、反応を停止させ、ＧＴＮおよびその代謝産物を３ｘ４ｍｌエーテルで抽出し、プールし、またその溶媒を窒素気流で蒸留する。最終体積は、その後のＴＬＣ分離およびシンチレーション計数用に、エタノール中で１００ｍｌ未満に維持する。例えば、ZhangおよびStamler (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:8306を参照のこと。
【０１８６】
本開示は、ＡＬＤＨ２拮抗薬（「ＡＬＤＨ２阻害剤」とも称する）、およびＡＬＤＨ２拮抗薬を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、アルコール嗜癖を治療または予防するのに有用である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、癌性細胞の癌化学療法剤への感受性を高める。したがって、いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２拮抗薬は、標準的な癌治療の補助剤として、癌の治療または予防に有用である。
【０１８７】
化合物がＡＬＤＨ２拮抗薬であるかどうかについては、容易に究明し得る。ＡＬＤＨ２の分析は、当技術分野で既知であり、いずれの既知の分析も使用できる。分析例は、様々な刊行物、例えば、Sheikhら（(1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822）およびFarresら（(1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860）等により認められる。例えば、ＡＬＤＨ２は、２５℃で、５０ｍＭピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中で分析を行ない、この際、緩衝液にはＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭ  ＮＡＤ＋、またはそれ以上、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭ  ＮＡＤ＋）および基質として１４μＭプロピオンアルデヒド等が含まれる。ＮＡＤ＋の還元は、３４０ｎｍで、分光光度計を使用して、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって追跡される。酵素活性は、標準的な分光光度法を使用して、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、分析し得る（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。例示的な分析では、反応は、２５℃で、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液、ｐＨ９．５、２．４ｍＭ  ＮＡＤ＋および基質として１０ｍＭアセトアルデヒド中で実施される。酵素活性は、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応により、３４０ｎｍで測定される（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。あるいは、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し検出可能な信号を備える別の酵素反応と組み合わせることができる。そのような酵素反応の例は、ジアホラーゼに基づく反応であり、レザズリンを還元させてその酸化された蛍光性化合物レゾルフィンにする（ＵＳ２００５／０１７１０４３；およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載）。蛍光性のレゾルフィンの５９０ｎｍでの検出により、ＡＬＤＨ２酵素活性のいずれの変化に関しても、増幅されて、より感度が高い信号が得られる。
【０１８８】
用語「本開示の化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、ＩＩｂ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩｃ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、またはＶｃに従う化合物を指す。
【０１８９】
本開示に有用な化合物に関して、以下の用語が適用可能である：
【０１９０】
用語「置換された」は、本明細書で用いられる場合、指定の原子上のいずれか１つ、またはそれ以上の水素が、表示の群からの選択されるものと置き換わることを意味するが、但し、指定の原子の標準原子価を超過しない、かつ、置換により安定な化合物が生じない。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分上では存在しない。環の二重結合は、本明細書で用いられる場合、隣接する環の２原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０１９１】
本開示は、その化合物（present compound）に存在する原子の同位体全てが含まれることが意図される。同位体には、同一の原子番号であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、またこれに限定されないが、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれ、また、炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【０１９２】
化合物のいずれの構成要素または式で、１回以上の任意の可変部（例えば、Ｒ１）が生じる場合、各出現ｎでのその定義は、他の全ての出現でのその定義から独立している。したがって、例えば、ある基が０〜２のＲ１部分で置換されると示される場合、その基は随意に２つ以下のＲ１部分に置換されてもよく、各出現でのＲ１は、Ｒ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部（variable）の組合せが許容されるが、そのような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合に限る。
【０１９３】
置換基との結合が、環の２つの原子を連結する結合を交差することを示す場合、そのような置換基は、環中のいずれの原子とも結合してもよい。置換基が、ある式の化合物の他の部分に結合するのに介する原子を示さずに列挙される場合、そのような置換基は、その置換基中のいずれの原子をも介して結合されてもよい。置換基および／または可変部の組み合わせは許容されるが、これはそのような組み合わせが安定的な化合物を生じさせる場合に限る。
【０１９４】
窒素を含有する本開示の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）での処理によりＮ−オキシドに変換され、他の本開示の化合物が得られ得る。したがって、全ての提示される、および特許請求される窒素含有化合物が、原子価および構造が許容される場合に、提示の化合物とそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と指定され得る）の両方を含むと見なされる。さらにまた、他の例では、本開示の化合物での窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、ｍ‐ＣＰＢＡ等の酸化剤による親アミンの酸化により調製され得る。全ての提示される、および特許請求される窒素含有化合物はまた、原子価および構造が許容される場合に、提示された化合物ならびにそのＮ−ヒドロキシ（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、式中、Ｒは置換または非置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１‐６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ３〜１４炭素環、または３〜１４−員の複素環）誘導体の両方を含めるとみなされる。
【０１９５】
原子または化学的部分に下付きの数字範囲が続く場合（例えば、Ｃ１−６）、本開示は、その範囲内ならびに中間領域の各数字を包含することを意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６の炭素を有するアルキル基が含まれることを意味する。
【０１９６】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、炭素原子の特定数を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、Ｃ１‐６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓ‐ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。「アルキル」はさらに、１以上の炭化水素骨格の炭素原子を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基である。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に６以上の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）、また、別の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、４以上の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環状構造に３〜８炭素原子を有し、また、別の実施形態では、シクロアルキルは、環状構造に５または６炭素を有する。
【０１９７】
「置換アルキル」は、炭化水素骨格の１以上の炭素上の１以上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（phosphonato）、ホスフィン酸塩（phosphinato）、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ等）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド等）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド（sulfonamido）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルはさらに、例えば上述の置換基に置換され得る。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））に置換されたアルキルである。
【０１９８】
「アルケニル」には、全長が類似する、上述のアルキルに置換可能な不飽和脂肪族基が含まれるが、これらは少なくとも１つの二重結合を含有する。例えば、用語「アルケニル」としては、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が挙げられる。用語「アルケニル」にはさらに、アルケニル基（１以上の炭化水素骨格の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含む）が含まれる。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格に６以上の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環状構造で３〜８炭素原子を有し、また、一実施形態では、シクロアルケニル基は、その環状構造に５または６炭素を有する。用語「Ｃ２−Ｃ６」には、２〜６炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。用語「Ｃ３−Ｃ６」には、３〜６炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。
【０１９９】
「置換アルケニル」は、１以上の炭化水素骨格の炭素原子上の１以上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（phosphonato）、ホスフィン酸塩（phosphinato）、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ等）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド等）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド（sulfonamido）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、もしくは芳香族またはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
【０２００】
「アルキニル」には、全長が類似する、上述のアルキルに置換可能な不飽和脂肪族基が含まれるが、これらは少なくとも１つの三重結合を含有する。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。用語「アルキニル」にはさらに、１以上の炭化水素骨格の炭素を置き換える酸素、窒素、硫黄またリン原子を有するアルキニル基が含まれる。ある実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格に６以上の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。用語「Ｃ２−Ｃ６」には、２〜６炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。用語「Ｃ３−Ｃ６」には、３〜６炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。
【０２０１】
「置換アルキニル」は、炭化水素骨格の１以上の炭素原子上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホン酸塩（phosphonato）、ホスフィン酸塩（phosphinato）、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ等）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド等）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト（sulfonato）、スルファモイル、スルホンアミド（sulfonamido）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０２０２】
「アリール」には、芳香族性を有する基が含まれ、例えば５−および６−員の「非共役」、または単環の０〜４ヘテロ原子を含んでもよい芳香族基、ならびに「共役」、または多環の、少なくとも１芳香環を有する系が挙げられる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。さらにまた、用語「アリール」には、多環性のアリール基、例えば、三環性、二環性のアリール基が含まれ、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンが挙げられる。環状構造でヘテロ原子を有する上記アリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「複素芳香環」と称してもよい。芳香環は、１以上の環状の位置が上述のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホン酸塩（phosphonato）、ホスフィン酸塩（phosphinato）、シアノ、アミノ（例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノ等）、アシルアミノ（例えばアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド等）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルフォンアミド（sulfonamido）、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリール基はまた、脂環族環（alicyclic）または複素環（多環系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するための芳香族ではない）と縮合または架橋され得る。
【０２０３】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。用語「過ハロゲン化」は、概して、全ての水素がハロゲン原子に置き換わった場合の部分を指す。
【０２０４】
用語「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する、１以上のハロゲン（例えば、−ＣｖＦｗ：ｖ＝１〜３およびｗ＝１〜（２ｖ＋１））で置換された分岐および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキルの例としては、これに限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが挙げられる。
【０２０５】
用語「非水素置換基」は、水素以外の置換基を指す。非限定的な例としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アリール基等が挙げられる。
【０２０６】
本明細書で用いられる場合、「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbocyclic ring）」は、炭素の特定数を有するいずれの安定的な単環性、二環性、または三環性環を意味することを意図し、そのいずれもが飽和、不飽和、または芳香族である。例えばＣ３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４炭素原子を有する単環性、二環性、または三環性環を意味することを意図する。炭素環の例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。架橋環もまた炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、共有結合か、または１以上の炭素原子が隣接しない２炭素原子と環内で連結する際に生じる。一実施形態では、架橋環は、１または２炭素原子である。架橋は常に単環を二環性環に変換することを注記する。ある環が架橋されると、その環について列挙した置換基もまた、架橋中に存在してもよい。縮合環（例えば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた含まれる。
【０２０７】
本明細書で用いられる場合、用語「複素環（heterocycle）」または「複素環の（heterocyclic）」は、いずれの安定な単環性、二環性、または三環性環をも意味することを意図し、これらは飽和、不飽和、または芳香族であり、また、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１以上の環のヘテロ原子、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６ヘテロ原子とを含む。二環性または三環性複素環は１つの環に位置する１以上のヘテロ原子を有してもよく、またはヘテロ原子は１以上の環に位置してもよい。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ｐ＝１または２）。窒素原子が環に含まれる場合、それが環での二重結合への接触の有無に応じて、ＮまたはＮＨのいずれかである（すなわち、窒素原子の３価を維持するために必要に応じて水素が存在する）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、式中、ＲはＨまたは定義されたような他の置換基）。複素環は、そのペンダント基と、安定的な構造が生じるいずれのヘテロ原子または炭素原子で連結（attach）されてもよい。本明細書に記載の複素環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。複素環での窒素は、随意に四級化されてもよい。一実施形態では、複素環でＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は別の１つに隣接していない。架橋環もまた、複素環の定義に含まれる。架橋環は、共有結合か、または１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの非隣接炭素原子または窒素原子と環内で連結する際に生じる。架橋は、これに限定されないが、１炭素原子、２炭素原子、１窒素原子、２窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。架橋は常に単環を二環性環に変換することを注記する。環が架橋されると、その環について列挙した置換基もまた、架橋中に存在してもよい。スピロ環および縮合環もまた含まれる。
【０２０８】
本明細書で用いられる場合、用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、安定な５、６、または７員の単環性または二環性芳香族複素環または７、８、９、１０、１１、または１２員の二環性芳香族複素環を意味することを意図し、これらは炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１以上のヘテロ原子、例えば、１または１〜２または１〜３または１〜４または１〜５または１〜６ヘテロ原子、とからなる。二環性の複素芳香環（heterocyclic aromatic ring）の場合、その２環のうち１環のみが芳香族である（例えば、２，３−ジヒドロインドール）必要があるが、両方が芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第２の環もまた、複素環に関する上述のように縮合または架橋され得る。窒素原子は、置換または非置換であってもよい（すなわち、上述のようにＮまたはＮＲ、式中、ＲはＨまたは別の置換基）。窒素および硫黄ヘテロ原子（sulfer hetero atom）は、随意に酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環でのＳおよびＯ原子の総数は１までであることを注意すべきである。
【０２０９】
複素環の例としては、これに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール‐５（４Ｈ）‐オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル（oxindolyl）、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル（phenoxathinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【０２１０】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【０２１１】
さらに、本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子を含む溶媒和物として、存在し得る。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物等が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が挙げられる。
【０２１２】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、溶媒分子の一定のモル比を結晶性固体（solid state）で捕捉（trap）し、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の１分子以上と、基質の１つとの組み合わせにより形成され、この際、水がＨ２Ｏとしてのその分子形態を保持し、そのような組み合わせは１以上の水和物を形成可能である。
【０２１３】
「互変異性体」は、その構造が原子配置で著しく異なるが容易におよび迅速に平衡状態で存在する化合物を指す。本開示の化合物を様々な互変異性体として記載されてもよいことは、理解されるべきである。また、化合物が互変異性型である場合は、全ての互変異性型が本開示の特許請求の範囲内を意図することを理解されるべきであり、化合物の命名は、いかなる互変異性形態も除外しない。
【０２１４】
本開示のいくつかの化合物は、本開示の特許請求の範囲内に包含することも意図する互変異性型で存在し得る。
【０２１５】
本開示の化合物、塩およびプロドラッグは、数種類の互変異性型、例えばエノール型およびイミン型、ならびにケト型およびエナミン型、ならびにその幾何異性体およびその混合体で存在し得る。そのような互変異性型の全てが、本開示の特許請求の範囲内に含まれる。互変異性体は、互変異性対の混合体として溶液中に存在する。固体形態では、通常、１種類の互変異性体が優位を占める。１種類の互変異性体が記載される場合があっても、本開示には、本化合物の互変異性体全てが含まれる。
【０２１６】
互変異性体は、平衡状態で存在し、かつ、一方の異性体型から別の異性体型に容易に変換される２以上の構造異性体のうち１つである。この反応は、隣接する共役二重結合の切替を伴う水素原子の形式的な移動を引き起こす。互変異性化が可能である溶液では、互変異性体の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な比率は、例えば温度、溶媒、およびｐＨ等のいくつかの因子に依存する。互変異性化により相互転換性を有する互変異性体の概念を互変異性と称する。
【０２１７】
「医薬組成物」は、対象への投与に好適な形態で、本開示の化合物を含有する処方物である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク形態または単位剤形（unit dosage form）である。単位剤形は、様々な形態のうちいずれかであり、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアル瓶が挙げられる。組成物の単位用量での活性成分（例えば、本開示の化合物またはそれらの塩、水和物、溶媒和物、または異性体の処方物）量は、有効量であり、また、必要とされる特定の治療により変動する。患者の年齢および病態に応じて用量を慣例的に変化させることも時折必要があることを、当業者なら理解するであろう。投与量はまた、投与経路に応じる。様々な経路が企図され、例えば、局所、経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下腺、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等が挙げられる。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付剤および吸入剤が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌下で薬学的に許容可能な担体と、および必要とされるいずれの防腐剤、緩衝液、または推進剤（propellant）と混合される。
【０２１８】
「対象」には、哺乳動物、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、トリ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、テンジクネズミ、トリ等）が含まれる。一実施形態では、対象はヒトである。
【０２１９】
本明細書で用いられる場合、語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症を有していない、妥当な危険／便益比に見合う、ヒトおよび動物の組織との接触で使用される好適な化合物、材料、組成物、担体、および／または剤形を指す。
【０２２０】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全で、非毒性かつ、生物学的にもその他所望されないものでもない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、これには、獣医科用途ならびにヒト医薬用途に許容可能な賦形剤が含まれる。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、そのような賦形剤の１種類、および１種類以上の両方が含まれる。
【０２２１】
本開示の化合物はさらに塩を形成することができる。これらの形態の全てもまた、本開示の権利範囲内に企図される。
【０２２２】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能で、かつ、親化合物の所望される薬理活性を有する塩を意味する。
【０２２３】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」は、本開示の誘導体を指し、この場合、親化合物はその酸性塩または塩基性塩を生成することにより修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これに限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、通常のそのような非毒性塩としては、これに限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilic acid）、ヘキシールレゾルチン酸（hexylresorcinic acid)、ヒドラバム酸（hydrabamic acid）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic acid）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic acid）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸より選択される無機酸および有機酸、ならびに通常存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニン等から誘導された塩を含む。
【０２２４】
他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−ｏｃｔ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ムコン酸、等が挙げられる。本開示はまた、酸性プロトンが親化合物に存在する場合に形成された塩を包含し、そのいずれかが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換され；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基に配位している。
【０２２５】
薬学的に許容可能な塩の全ての言及には、本明細書で定義した、同一塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形体）が含まれることは理解されるべきである。
【０２２６】
本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法により塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形を、適する塩基または酸の化学量論量で、水中または有機溶媒中、またはその２種の混合物中で反応させることにより調製され得；エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが使用され得る。好適な塩の列挙が、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)で認められる。例えば、塩は、これに限定されないが、本開示の脂肪族アミノ含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられ得る。
【０２２７】
本開示の化合物はまた、エステル、例えば薬学的に許容可能なエステルとして調製され得る。例えば、化合物でのカルボン酸官能基が、その対応するエステルに、例えばメチル、エチル、または他のエステルに変換され得る。また、化合物でのアルコール基は、その対応するエステルに、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換され得る。
【０２２８】
本開示の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば、薬学的に許容可能なプロドラッグとして調製され得る。用語「プロドラッグ（pro-drug）および″プロドラッグ（prodrug）は、本明細書では同じ意味で使用され、また、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性な親薬物を放出するいずれの化合物をも指す。プロドラッグは、医薬品の所望される多くの機能（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を促進することが知られていることから、本開示の化合物は、プロドラッグ形態で送達され得る。したがって、本開示は、ここで特許請求する化合物のプロドラッグ、同化合物およびこれらを含有する組成物の送達方法を網羅することを意図する。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与されると、ｉｎ  ｖｉｖｏで本開示の活性な親薬物を放出するいずれの共有結合した担体を含むことを意図する。本開示のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を、通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで切断して親化合物にする修飾により調製される。プロドラッグは、本開示の化合物を含み（この際、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基がいずれの基と結合している）、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基を形成し得る。
【０２２９】
プロドラッグの例としては、これに限定されないが、エステル（例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、および安息香酸塩誘導体）およびヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えばエチルエステル、モルホリノエタノールエステル（morpholinoethanol ester））、Ｎ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、アミノ官能基のシッフ塩基およびエナミノン、オキシム、式Ｉの化合物でのケトンおよびアルデヒド官能基のアセタール、ケタールおよびエノールエステル、等が挙げられる（Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照のこと）。
【０２３０】
本明細書で用いられる場合、用語「ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２」または「ＡＬＤＨ２」は、アルデヒド（例えば、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収された化合物から生成されたアルデヒド）を、ＮＡＤ＋−依存性の反応で、酸化してその対応する酸にする酵素を指す。例えば、ＡＬＤＨ２は、例えば摂取された、吸収された、吸入された、または通常の代謝中に生じた毒性化合物の分解から誘導されたアルデヒドを酸化する。
【０２３１】
「治療すること」は、病態、疾患、障害等の改善をもたらすいずれの効果も含まれ、例えば、低下させること、低減させること、調節すること、または取り除くことが挙げられる。疾患状態を「治療すること」またはその「治療」は以下が含まれる：（１）疾患状態の阻止、すなわち、疾患状態またはその臨床状態の進行を停止させること；（２）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態またはその臨床状態の一時的または永久的退行を引き起こすこと；または（３）疾患状態の症状を低減させることまたは低下させること。
【０２３２】
「予防すること」は、例えば、疾患状態の臨床的症状を、疾患状態に曝露されている、または疾患状態に罹患しやすいが疾患状態の症状を受けていないまたは呈していない対象で、発症しないようにすること、等のいずれの効果も含み得る。
【０２３３】
用語「ＡＬＤＨ２」は様々な種からのＡＬＤＨ２を包含する。様々な種からのＡＬＤＨ２のアミノ酸配列が、公的に入手可能である。例えば、ヒトＡＬＤＨ２アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション（受託）番号ＡＡＨ０２９６７およびＮＰ＿０００６８１で認められ；マウスＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３３７８６で認められ；およびラットＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１５７９２で認められる。用語「ＡＬＤＨ２」はまた、本明細書で用いられる場合、ＡＬＤＨ２酵素活性を保持するフラグメント、融合タンパク質、および変異体（例えば、１以上のアミノ酸置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）を包含する。特異的酵素活性のＡＬＤＨ２変異体、フラグメント、融合タンパク質等は、本明細書に記載の方法を適合することにより変更し得る。ＡＬＤＨ２変異体の例は、ヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７位で、またはヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７位に対応する位置でＧｌｕ−ｔｏ−Ｌｙｓ置換を有するＡＬＤＨ２ポリペプチドである。この変異は、「Ｅ４８７Ｋ変異」；「Ｅ４８７Ｋ変異体」；または「Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ多型」と称される。例えば、Larsonら(2005) J. Biol. Chem. 280:30550；およびLiら(2006) J. Clin. Invest. 116:506を参照のこと。ＡＬＤＨ２変異体は、対応する野生型ＡＬＤＨ２酵素の構成活性の少なくとも約１％を保持する。
【０２３４】
本明細書では、単数形はまた、文脈に別段の明確な指定がないかぎり、複数形を含む。別段の定義がないかぎり、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者が通常理解している意味と同様の意味をもつ。抵触する場合は、本明細書が優先される。
【０２３５】
別段の指示がないかぎり、本明細書で使用される全てのパーセントおよび比率は重量基準である。
２．化合物の合成
一般手順：
【化３９】
0006410790.tif 000063
【０２３６】
カルボン酸ＡをＳＯＣｌ２と反応させて対応する塩化アシルを形成し、次いで、ベンジルアミンＢと反応させて対応する中間物アミドＣを形成し、その後、塩基と共にアルコール、アミン、またはチオールの添加により芳香族求核置換を行い、生成物Ｄを得る。
【０２３７】
３．治療および予防方法
本開示は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む、様々な治療および予防方法を提供する。ＡＬＤＨ２に関連する疾患および病態としては、虚血ストレス、慢性フリーラジカル関連疾患、急性フリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンへの非感受性（例えば狭心症および心不全での）、高血圧、糖尿病、骨粗しょう症、癌、アルコール依存症、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール摂取の症状、および麻薬中毒が挙げられる。
【０２３８】
アルコール関連疾患または病態を治療または予防する方法
本開示は、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、アルコール乱用障害、アルコール酩酊、アルコール依存、アルコール中毒、またはアルコール消費の症状を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、対象に本開示の化合物または医薬組成物の有効量を投与する方法を含む。本開示の化合物は、対象に、アルコール嗜癖を治療または予防するために定期的に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、対象に、１日２回、毎日、１日おきに、週２回、週１回、または月２回、投与される。本開示の化合物は、経皮用「貼付剤」の形態で、アルコール嗜癖を治療または予防するために投与され得る。「アルコール嗜癖を治療すること」は、本明細書で用いられる場合、以下の１以上を達成することを含む：アルコール摂取量の減少；アルコールが摂取される頻度の減少；アルコールへの渇望の減少；および過剰なアルコール消費症状の１以上の減少。「アルコール」は、アルコール嗜癖との関連で本明細書で用いられる場合、エタノール、例えば、２％、３％、４％、５％、またはそれ以上の含有量のエタノールを含む飲料、例えば、ワイン、ビール、ウォッカ、ウイスキー等を指す。
【０２３９】
本開示の化合物による治療に好適な対象には、アルコール嗜癖を有する対象が含まれ、例えば、アルコール依存症とみなされる対象（例えば、次の１以上を特徴とする慢性の原疾患を有する対象：飲酒の制御障害、薬物アルコールへの執着、有害事象に反するアルコールの使用、およびアルコール摂取後の思考の歪み）；アルコール摂取中断後に禁断症状を起こす対象；アルコール依存（例えば、寛容性、離脱、および飲酒への制御できない衝動を伴うアルコール乱用）である対象等が挙げられる。
【０２４０】
アルコール酩酊（泥酔（drunkenness）または酩酊状態（inebriation）としても知られる）は、アルコールが肝臓で代謝できる速さより早く血流に増加した際の、アルコール摂取により誘導される対象の生理状態を指す。一般的な作用は陶酔感および低い社会的抑制である。アルコール酩酊の一般的な症状としては、不明瞭な発語、陶酔感、平衡感覚障害、筋協調の欠如（運動失調）、顔面紅潮、脱水症、おう吐、発赤した眼、抑制低下、および一貫性のない行動が挙げられる。血液により運搬されるアルコールの十分に高い濃度が、中枢神経系へのアルコールの抑制作用から昏睡状態および死を引き起こす。
【０２４１】
本開示の化合物はまた、血中での高いアルコール濃度、例えば昏睡状態または呼吸障害を引き起こすのに十分高い濃度を指す、急性アルコール中毒等の、アルコール中毒を治療または予防し得る。急性アルコール中毒は内科救急と見なされる。急性アルコール中毒の症状としては、例えば、重度の錯乱、不測の挙動、昏迷（stupor）、無意識または半意識（その後にアルコール性健忘を伴う）への急激な経過とその脱却、無意識または半意識発作中の嘔吐、呼吸障害（１分あたり８未満の呼吸数）、および酸素不足が原因の蒼白な、青白い、寒冷皮膚が挙げられる。
【０２４２】
一実施形態では、アルコール酩酊もしくはアルコール中毒の治療または予防は、本開示の化合物を、緊急治療室にいる対象に投与することを含む。別の実施形態では、本開示の化合物は、対象でのアルコール酩酊、アルコール中毒、またはアルコール摂取の症状を治療または予防するために使用され得る。アルコール酩酊およびアルコール中毒の症状のいくつかの例を上記に列挙する。アルコール摂取の結果としての症状としては、例えば、二日酔い（hangover）が挙げられる。二日酔い（二日酔い（veisalgia）としても知られる）は、アルコー摂取後の様々な不愉快な（unpleasant）生理作用の経験である。二日酔いの特徴としては、例えば、典型的にはアルコールの中毒作用が消え始めた後の、頭痛、吐き気、光や音への感受性、けん怠感、気分変調、下痢および口渇等が挙げられる。二日酔いはいかなる時でも起こり得るが、概して二日酔いは大量飲酒した夜の後の朝に起こる。身体症状に加えて、二日酔いはまた、例えば増大した憂鬱感および不安感等の精神的症状を引き起こす場合がある。
【０２４３】
二日酔いの症状は、アルコールを最後に摂取して数日間続くこともある。二日酔いのいくつかの局面は、急性エタノール離脱症状と見なされる。二日酔いは、脱水症、疲労、頭痛、体の痛み、おう吐、下痢、鼓腸、脱力感、上昇した体温および心拍数、過流涎、集中力低下、発汗、不安症、気分変調、易刺激性、光や音への感受性、異常な運動機能（震えを含む）、睡眠障害、極度の空腹、口臭、および奥行知覚の欠如を含み得る様々な症状に関連している。対象の中にはまた、二日酔いの際に、アルコールを考えること、その味、または臭いに嫌悪感を抱くものもいる。症状は対象によりかなり異なる。
【０２４４】
本開示は、対象に、アルコール摂取の前、後、または同時に本開示の化合物の有効量を投与することを含む、ＡＬＤＨ２欠損遺伝子を有する対象が対象のアセトアルデヒドを除去し続けることを実現する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有し、例えば、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、グルタミン酸を４８７位に有する。他の実施形態では、対象は、１または２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有し、例えば、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子でコードされたＡＬＤＨ２は、アミノ酸として４８７位にリジンを含む。Ｅ４８７Ｋ多型は不完全優性の多型であり、「野生型」ＡＬＤＨ２より有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体を生じる。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子にヘテロ接合性またはホモ接合性を有する対象は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子にホモ接合性を有する対象より非常に低いｉｎ  ｖｉｖｏＡＬＤＨ２活性レベルを有する。そのようなＡＬＤＨ２欠損遺伝子を有する、例えばＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子にヘテロ接合性またはホモ接合性を有する対象は、そのような対象でのＡＬＤＨ２活性濃度は特に低くＡＬＤＨ２活性濃度のいずれの上昇も治療効果が得られることが期待されることから、本開示の化合物による治療が有効であると期待される。
【０２４５】
東アジア人口の４０％前後が、不完全優性のＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保持している。そのような対象は、顔面紅潮、吐き気、および頻脈のうち１以上を含む、エタノール摂取に対する反応を特徴とする。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子にヘテロ接合性またはホモ接合性を有する対象は、本開示の化合物の投与を伴う本方法を有する治療に好適である。
【０２４６】
本開示の化合物は、アルコールまたはアルデヒドに曝露された対象でアルデヒドを隔離するために使用され得る。本開示の化合物は、アルデヒド隔離剤（sequestering agent）として使用され得る。隔離剤は、アルコール摂取および／アルデヒド曝露の前、後、またはその同時に投与され得る。本開示の化合物は、例えばアルデヒドと結合または反応して安定かつ非毒性形態を形成することにより、対象でアルデヒドを隔離し得、したがってアルデヒドが対象で損傷作用を引き起こすのを防ぐ。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アルコール関連疾患および／または病態を治療または予防するために、オピオイド受容体拮抗薬と組み合わせて投与され得る。オピオイド  拮抗薬としては、例えば、ナルトレキソンが挙げられ、これは作動薬より高い親和性を有するオピオイド受容体と結合するが、受容体を活性化しない競合的拮抗薬である。これは効果的に受容体を阻害し、体がオピエートおよびエンドルフィンに反応するのを防ぐ。ナルトレキソンもまた部分逆作動薬であり、オピオイド耽溺の治療または予防に使用され得る。
【０２４８】
解毒方法
本開示は、対象での毒性化合物レベルを減少させる方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に開示の化合物の有効量を投与することを含む。本開示は、化合物（例えば、外来性アルデヒド；生体アルデヒド；または摂取、吸収、または吸入されると生じてＡＬＤＨ２のアルデヒド基質になる化合物）の毒性量に関連する、またはこれらに起因する障害を治療または予防する方法を提供する。本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含み、この際、前記化合物の対象でのレベルは非毒性レベルまで減少する。
【０２４９】
本方法を使用し、その濃度が対象で減少し得る毒性化合物としては、これに限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、および摂取、吸収または吸入された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝により生成されたアルデヒドが挙げられる。本開示の化合物は、１回以上の投与量で投与された場合に、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、外来性アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収または吸入された化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝により生成されたアルデヒド等の化合物の毒性を低減させるのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、アルデヒドはアセトアルデヒドである。
【０２５０】
本開示は、アルデヒド毒性を低減させる方法を提供し、また、本方法は、概して、本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、アルデヒド毒性の１以上の症状を緩和するのに有効な量である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、過剰なエタノール摂取の１以上の症状を緩和するのに有効な量であり、この際、そのような症状としては、例えば、頭痛、脱水症、疲労、吐き気、おう吐、下痢、脱力感、不安症、易刺激性、羞明、音恐怖等が挙げられる。
【０２５１】
本開示の化合物による治療に好適な対象には、例えば毒性化合物の摂取により、毒性化合物の吸入により、化合物の毒性レベルの摂取または吸入により、または通常の代謝の際のアルデヒドの生成により、アルデヒドの毒性レベルを有する対象が含まれる。そのような対象としては、これに限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、または他の外来性または生体アルデヒド化合物を摂取または吸入した対象が挙げられる。例えば、そのような対象としては、殺虫剤、防カビ剤、または他のそのような化合物を摂取または吸入した対象；エタノールの過剰量を摂取した対象等が挙げられる。
【０２５２】
虚血ストレスを伴う病態を治療または予防する方法
本開示は、その対象での予防方法を含む、虚血ストレスを伴う病態を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に、本開示の化合物の有効量を投与することを含む。虚血ストレスを伴う病態には、虚血病態、虚血事象、虚血を引き起こし得る病態、および虚血事象の結果生じる病態が含まれる。本方法による治療に影響を受けやすい、虚血ストレスを伴う病態には、いずれの病態または事象から生じる虚血もが含まれ、これらに限定されるものではないが、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、心臓手術（cardiac surgery）、脳損傷、脳血管疾患、脳卒中、脊髄損傷、クモ膜下出血、様々な器官の虚血が生じる大手術、臓器移植術、末梢動脈疾患、虚血肢（例えば１型または２型糖尿病から生じる）等が挙げられる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、予測されるまたは見込まれる虚血事象の前に、例えば、虚血事象の約１時間〜約１週間前に投与される。活性薬剤による前治療は、ある状況下、例えば、対象が既に脳卒中になっている場合、対象が心臓手術を行おうとしている際、等で所望される。例えば、既に脳卒中である患者は、２回目の脳卒中を引き起こす可能性が高くなる。一時的な虚血発作を受けやすい対象はまた、脳卒中の危険性が増大している。クモ膜下出血に罹患した対象は、血管を収縮する血管攣縮により誘導される更なる虚血事象になる場合がある。脳等の器官の損傷を受けた対象はまた、虚血事象を受けやすい。長時間にわたり手術を受けている対象もまた、虚血事象を受けやすい。上述の状態は、対象に本開示の化合物による前治療が有効である状況を例示している。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、虚血事象後に投与される。例えば、本開示の化合物は、心虚血、再灌流損傷、脳血管疾患、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、および外傷等の虚血事象の有害作用を低減させるに有効である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１分以内から１５時間以内で投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の増加した濃度は、虚血事象後少なくとも数時間から数日間、血漿中に維持される。
【０２５５】
例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患った対象に、１分以内から１５時間以内で投与される。
【０２５６】
慢性および急性フリーラジカル関連疾患を治療または予防する方法
本開示は、対象での急性および慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２５７】
本方法による治療の影響を受けやすい急性フリーラジカル関連疾患としては、発作（Patelら(2001) Journal of Neurochemistry 79:1065-1069）；ＵＶ曝露から生じる皮膚損傷、および皮膚の光傷害（例えば、「日焼け」）（Aldiniら(2007) Chem Res Toxicol. 20(3):416-23）；急性温熱熱傷（thermal skin burn injury）（Pintaudiら(2000) Free Radic Res. 33(2): 139-46）；および組織低酸素症（例えば、高濃度酸素性慢性肺疾患；および気管支肺異形成）（Xuら(2006) Am J Physiol Lung Cell Mol. Physiol. 291(5):L966-75）が挙げられる。
【０２５８】
本開示は、対象での日焼けを治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、日焼けを治療または予防するための本方法は、本開示の化合物を含む処方物を、日焼けの影響を受けた皮膚の部位に局所的に塗布することを含む。
【０２５９】
本開示は、対象での発作（seizure）を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、発作を引き起こした後に、例えば発作後約１分〜５分後以内で投与される。他の実施形態では、本開示の化合物は、予防的に投与され、例えば、本開示の化合物は、これまで発作を起こしたことがある対象に投与され、次の発作が引き起こされる可能性を低減させる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、発作の重症度、発作の頻度、および発作の持続時間のうち少なくとも１つを低減させるのに有効な量である。
【０２６０】
本開示は、対象での慢性フリーラジカル関連疾患を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。本方法による治療の影響を受けやすい慢性フリーラジカル関連障害には、パーキンソン病およびアルツハイマー病等の神経変性疾患（Burkeら(2003) Neurol. Dis. 2(2): 143；およびOhtaおよびOhsawa (2006) J. Alzheimer's Disease 9(2): 155）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；食道癌等の癌（Chenら(2006) Int J Cancer 2119(12):2827-31）；上気道消化管癌（Hashibeら(2006) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 15(4):696-703）；頭頸部扁平上皮癌（Hashimotoら(2006) Tumour Biol. 27(6):334-8；Yokoyamaら(2005) Alcohol. 35(3): 175-85）；ファンコーニ貧血（Langevinら(2011) Nature. 475(7354): 53；およびGaraycoecheaら(2012) Nature. 489(7417): 571）；アテローム性動脈硬化等の心血管疾患（Naritaら(2003) Ultrasound in Medicine and Biology 29(10):1415-1419）等が含まれる。いくつかの実施形態では、慢性フリーラジカル関連疾患は、本開示の化合物による習慣的な（例えば日常の）治療により、治療または予防される。
【０２６１】
本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）を罹患している対象でＡＤを治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の「有効量」は、対象での認知機能の低下を少なくとも遅らせるのに有効な量である。
【０２６２】
本開示は、対象でのパーキンソン病を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２６３】
心臓病を治療または予防する方法
本開示は、狭心症、心不全、狭心症や心不全でのニトログリセリンへの非感受性（Liら(2006) J. Clin. Invest. 116:506-511）、高血圧（Asselinら(2006) Free Radical Biol. およびMed. 41:97）、および心臓疾患等の障害を治療または予防する方法を提供する。本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、対象にニトログリセリン治療と併用して投与される。本開示の化合物およびニトログリセリンは、同一の投与経路（例えば、経口、舌下腺、経皮、経舌（translingual）等）により投与され得る。別の実施形態では、本開示の化合物およびニトログリセリンは、別々の投与経路により投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、ニトログリセリンは、舌下、経舌、経皮、または経口投与され；また、本開示の化合物は、別々の投与経路（例えば、静脈内、筋肉内等）により投与される。本開示の化合物は、ニトログリセリン投与の前、後、または同時に投与され得る。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、高血圧を治療または予防する、例えば、対象での高血圧の１以上の症状または兆候を低減するのに有効な量である。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、対象での血圧を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％、またはそれ以上低下させるのに有効な、または対象の血圧を正常範囲内にするのに有効な量である。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、心臓疾患を治療または予防する、例えば、対象での心臓疾患の１以上の症状または兆候を低減するのに有効な量である。本開示のある化合物が心臓疾患の治療または予防に有効であるかどうかについては、心機能を評価する標準的な方法、例えば心電図、血管撮影図等を使用して判定し得る。
【０２６７】
サルソリノールレベルを低減させる方法
本開示は、対象でのサルソリノールを低減させる方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。サルソリノール（１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキオノリン（tetrahydroisoquionoline））は、ドーパミンとアセトアルデヒドとの縮合生成物である。アセトアルデヒドは、エタノールの代謝生成物である。血漿中のサルソリノールレベルは、アルコール依存者では、非アルコール依存者と比較して高い。サルソリノールレベルの低減は、アルコール嗜癖を低減させるのに有用である。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、対象に、過剰なアルコール（例えば、エタノール）摂取後に投与され；その際、有効量は、本開示の化合物による治療前の対象でのサルソリノール濃度と比較して、対象でのサルソリノール濃度の低減を実現する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、対象に、いかなる時でも投与され得る（例えば過剰なアルコール摂取後である必要がない）。これらの実施形態のいくつかでは、対象は、アルコール依存症と診断された対象である。アルコール依存症の症状および診断結果は、例えば、EnochおよびGoldman(2002) American Family Physician 65:441に記載されている。
【０２６９】
癌を治療または予防する方法
本開示は、対象での癌を治療または予防する方法を提供する。本方法は、概して、対象に、本開示の化合物の有効量を、標準的な癌治療と併用して投与することを含む。標準的な癌治療には、手術（例えば、癌組織の外科的切除）、放射線治療、骨髄移植、化学療法、生体応答調節剤療法、および前述のある組み合わせが含まれる。
【０２７０】
本開示は、ＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を低減させることにより、虚血損傷に対する固形腫瘍の感受性を増大させる方法を提供する。本方法は、概して、固形腫瘍を有する対象に、ＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を低減させる薬剤の有効量を投与することを含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、ＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を低減させる薬剤は、標準的な癌治療の補助療法として投与される。標準的な癌治療には、手術（例えば癌性組織の外科的切除）、放射線治療、骨髄移植、化学療法、生体応答調節剤療法、および前述のある組み合わせが含まれる。
【０２７２】
放射線治療としては、これに限定されないが、光線等の外部印加光源から送達される、または小線源の移植より送達される、ｘ線またはガンマ線が挙げられる。
【０２７３】
化学療法剤は、癌細胞の増殖を低減させる非ペプチド性（すなわち、非タンパク質性）化合物であり、細胞毒性薬および細胞分裂阻害剤を包含する。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンが挙げられる。
【０２７４】
細胞増殖を低減する機能を有する薬剤は、当技術分野で公知であり、広く使用されている。そのような薬剤には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼン等のアルキル化剤が含まれ、例えばこれらに限定されるものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが挙げられる。
【０２７５】
代謝拮抗剤には、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれ、例えば、これらに限定されるものではないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０２７６】
好適な天然生成物およびそれらの誘導体、（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン）としては、これに限定されないが、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレキナル；アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン等；ポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド等；抗生物質、例えばアントラサイクリン、塩酸ダウノマイシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン（cerubidine））、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体等；フェノキシゾン（phenoxizone）ビスシクロペプチド、例えばダクチノマイシン；基本的なグリコペプチド、例えばブレオマイシン；アントラキノン配糖体、例えばプリカマイシン（ミトラマイシン）；アントラセンジオン、例えばミトキサントロン；アジリノピロロインドールジオン（azirinopyrrolo indoledione）、例えばマイトマイシン；大環状免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン等；等が挙げられる。
【０２７７】
他の抗増殖性の細胞毒性薬は、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（anastrazole）、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン(capecitabine)、レロキサフィン（reloxafine）、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホサミド（ifosamide）、およびドロロキサフィン（droloxafine）である。
【０２７８】
抗増殖活性を有する微小管作用剤（microtubule affecting agent）もまた使用に好適であり、これに限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドルスタチン１０（dolstatin 10）（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、天然および合成エポチロン、例えばこれらに限定されるものではないが、エポチロンＡ、エポチロンＢ、ジスコデルモリド；エストラムスチン、ノコダゾール等、を含む。
【０２７９】
使用に好適なホルモン調節因子およびステロイド（例えば合成類似体等）としては、これに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン、デキサメタゾン等．；エストロゲンおよびプレゲスチン（pregestin）、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン等；および副腎皮質抑制剤、例えばアミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープリン（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）が挙げられる。エストロゲンは、増殖および分化を刺激し、したがって、エストロゲン受容体に結合する化合物はこの活性を阻害するために使用され得る。コルチコステロイドは、Ｔ細胞の増殖を抑制する場合がある。
【０２８０】
他の化学療法剤としては、金属錯体、例えばシスプラチン（シス−ＤＤＰ）、カルボプラチン等；尿素類、例えばヒドロキシウレア；およびヒドラジン類、例えばＮ−メチルヒドラジン；エポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；ロイコボリン；テガフール等が挙げられる。他の対象の抗増殖剤としては、免疫抑制剤、例えばミコフェノール酸、サリドマイド、デソキシスペルグアリン、アザスポリン（azasporine）、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）；イレッサ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）等が挙げられる。
【０２８１】
「タキサン」には、パクリタキセル、ならびにいずれの活性タキサン誘導体またはプロドラッグが含まれる。「パクリタキセル」（本明細書中、類似体、製剤、および誘導体、例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体およびパクリタキセルの３Ｎ−ベンゾイル−３′Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体等を含むことを理解すべきである）は、当業者に公知の技術を利用して容易に調製されてもよく（ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，２９４，６３７；５，２８３，２５３；５，２７９，９４９；５，２７４，１３７；５，２０２，４４８；５，２００，５３４；５，２２９，５２９；およびＥＰ５９０，２６７もまた参照のこと）、または、様々な商業的供給源から、例えば、シグマケミカル社、（セントルイス、Ｍｏ）（パクリタキセル・ブレビフォリア（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）由来のＴ７４０２；またはパクリタキセル・ユンナネンシス（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）由来のＴ−１９１２）等より入手してもよい。
【０２８２】
パクリタキセルは、パクリタキセルの通常化学的に利用可能な形態だけでなく、類似体および誘導体（例えば、上述のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル）およびパクリタキセル複合体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロース）をも指すことを理解すべきである。
【０２８３】
用語「タキサン」には、様々な既知の誘導体も含まれ、親水性誘導体および疎水性誘導体の両方が含まれる。タキサン誘導体としては、これらに限定されるものではないが、ガラクトースおよびマンノース誘導体（国際特許出願ＷＯ９９／１８１１３に記載）；ピペラジノおよび他の誘導体（ＷＯ９９／１４２０９に記載）；タキサン誘導体（ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８６９，６８０；６−チオ誘導体（ＷＯ９８／２８２８８に記載）；スルフェンアミド誘導体（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８２１，２６３に記載）；およびタキソール誘導体（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４１５，８６９に記載）が挙げられる。さらに、パクリタキセルのプロドラッグも含まれ、これらに限定されるものではないが、ＷＯ９８／５８９２７；ＷＯ９８／１３０５９；およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，８２４，７０１に記載されたものが含まれる。
【０２８４】
本開示の方法と関連した使用に好適な生体応答調節剤としては、これに限定されないが、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性阻害剤；（２）セリン／トレオニンキナーゼ活性阻害剤；（３）腫瘍関連抗原拮抗薬、例えば腫瘍抗原に特異的に結合する抗体等；（４）アポトーシス受容体作動薬；（５）インターロイキン−２；（６）ＩＦＮ−アルファ；（７）ＩＦＮ−ガンマ．；（８）コロニー刺激因子；（９）血管新生阻害剤；および（１０）腫瘍壊死因子の拮抗薬が挙げられる。
【０２８５】
本方法は、好適な対照と比較して、腫瘍量（tumor load）を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、最大で完全な根絶まで腫瘍を低減させるのに有効である。したがって、これらの実施形態では、ＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を減少させる薬剤の「有効量」は、腫瘍量を、好適な対照と比較して、腫瘍の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、最大完全な根絶まで、低減させるのに十分な量である。例示的な動物系では、好適な対照は、薬剤により治療されていない遺伝的に同一な動物であってもよい。非実験系では、好適な対照は、薬剤を投与する前に存在する腫瘍量であってもよい。他の好適な対照はプラセボ対照であってもよい。
【０２８６】
腫瘍量が低減したかどうかは、公知のいずれの方法をも使用して決定され得、そのような方法としては、これらに限定されるものではないが、固形腫瘍塊の測定；細胞学的手法を使用した腫瘍細胞の計数；蛍光標識細胞分取（例えば腫瘍関連抗原に特異的な抗体を使用して）；腫瘍サイズを推定／追跡するための腫瘍のコンピュータ断層撮影、核磁気共鳴映像法、および／またはＸ線撮像；生体試料（例えば、血液）での腫瘍関連抗原量の測定等、が挙げられる。
【０２８７】
本薬剤および／または本方法による治療に好適な（薬剤がＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を低減させる）対象には、心臓手術を受ける予定がある、または心臓手術を受けた対象；脳卒中に罹患した対象；脳損傷を受けた対象；長時間の手術を行った対象；および臓器移植を受ける対象が含まれる。
【０２８８】
本薬剤および／または本方法による治療に好適な（薬剤がＡＬＤＨ２の濃度および／または活性を低減させる）対象には、固形腫瘍を有する対象が含まれる。固形腫瘍としては、これに限定されないが、組織球性リンパ腫、脳癌、泌尿生殖器系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌（例えば肺腺癌および小細胞肺癌等）が挙げられる。
【０２８９】
糖尿病
本開示は、糖尿病を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、糖尿病を治療または予防する本方法は、糖尿病の結果である障害、例えば、糖尿病性腎障害（diabetic nephrophathy）、糖尿病性神経障害等の治療または予防に提供される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、対象の血糖値を、本開示の化合物による治療を受けていない時の血糖値と比較して、低減させるのに有効な量で、投与される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の有効量は、正常範囲まで血糖値を低減させるのに有効な量である。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本治療方法は、本開示の化合物を投与すること、および糖尿病の治療または予防用の少なくとも第２の治療薬（例えば、インスリン）を共投与することを含む。本明細書中での、使用に好適なインスリンとしては、これに限定されないが、正規インスリン、セミレンテ、ＮＰＨ、レンテ、プロタミン亜鉛インスリン（ＰＺＩ）、ウルトラレンテ、インスリングラルギン（insuline glargine）、インスリンアスパルト、アシル化インスリン、単量体インスリン、過剰活性化インスリン（superactive insulin）、肝選択的インスリン（hepatoselective insulin）、およびその他のインスリン類似体または誘導体、および上述のいずれかの混合物が挙げられる。本明細書中の、使用に好適なインスリンとしては、これに限定されないが、以下に開示されるインスリン形態が挙げられる：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，９９２，４１７；４，９９２，４１８；５，４７４，９７８；５，５１４，６４６；５，５０４，１８８；５，５４７，９２９；５，６５０，４８６；５，６９３，６０９；５，７００，６６２；５，７４７，６４２；５，９２２，６７５；５，９５２，２９７；および６，０３４，０５４；および公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／１２１１９７；ＷＯ０９／０１０，６４５；およびＷＯ９０／１２８１４。インスリン類似体としては、これに限定されないが、過剰活性化インスリン類似体、単量体インスリン、および肝特異的インスリン類似体が挙げられる。
【０２９２】
骨粗しょう症
本開示は、骨粗しょう症を治療または予防する方法を提供し、また、本方法は、概して、対象に本開示の化合物の有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物の「有効量」は、対象の骨密度を高めるのに有効な量である。他の実施形態では、本開示の化合物の「有効量」は、骨密度減少速度を低減させるのに有効な量である。
【０２９３】
４．医薬組成物
本開示は、本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示の化合物は、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤により処方され得る。多種多様な薬学的に許容可能な賦形剤が当技術分野に公知であり、本明細書で詳細に説明する必要はない。薬学的に許容可能な賦形剤は以下の様々な刊行物に詳細に記載されている：例えば、A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins;および Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc。
【０２９４】
薬学的に許容可能な賦形剤（ビヒクル、補助剤、担体または希釈剤等）は、一般に容易に入手可能である。さらに、薬学的に許容可能な補助物質（ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等）は、一般に容易に入手可能である。
【０２９５】
本方法では、本ＡＬＤＨ２活性調節因子（以下に「活性薬剤」とも称する）は、自己免疫疾患の所望の緩和をもたらすことが可能な従来の手段を使用して、宿主に投与されてもよい。したがって、本ＡＬＤＨ２活性調節因子は、治療的投薬用の様々な製剤に組み込まれ得る。より具体的には、本ＡＬＤＨ２活性調節因子は、適する薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物に処方され得、また、固体、半固体、液体または気体の形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、微粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤およびエアゾルで調製物に処方されてもよい。
【０２９６】
医薬投与形態では、本活性薬剤は、それらの薬学的に許容可能な塩の形態で投与されてもよく、または本活性薬剤は、単独で使用されてもよく、もしくは他の薬学的に活性化合物と適宜関連して、ならびに組み合わせて使用されてもよい。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、決して限定するものではない。
【０２９７】
経口用剤には、本活性薬剤を単独で、または、適する添加剤と組み合わせて、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはバレイショデンプン等の従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；コーンスターチ、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；および所望の場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤および着香剤と組み合わせて使用され、錠剤、粉末、微粒またはカプセルを作製し得る。
【０２９８】
本活性薬剤は、これらを水性溶媒または非水性溶媒（植物油または他の同様な油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコール等）に溶解、懸濁、または乳化させることにより、また所望の場合、従来の添加剤（可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および防腐剤等と共に、注射用の調製物に処方され得る。
【０２９９】
本活性薬剤は、エアゾル製剤に利用され得、吸入により投与される。本活性薬剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の圧縮可能な噴射剤に処方され得る。
【０３００】
さらにまた、本活性薬剤は、乳化基剤または水溶性基剤等の様々な基剤と混合することにより坐剤に形成され得る。活性薬剤は、坐剤により直腸内投与され得る。坐剤は、ココアバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル等のビヒクル（体温で融解するが、室温で固形化する）を含み得る。
【０３０１】
経口または直腸内投与用の単位剤形、例えばシロップ、エリキシル剤、および懸濁液等が提供されてもよく、この際、各用量単位、例えば、茶さじ１杯、大さじ１杯、錠剤または坐剤は、本活性薬剤の予め定められた量を含有する。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容可能な担体での溶液として、組成物中に活性薬剤を含んでもよい。
【０３０２】
用語「単位剤形」は、本明細書で用いられる場合、ヒトおよび動物対象への単一投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、算出された本活性薬剤の予め定められた量を、薬学的に許容可能な希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の効果を作り出すのに十分な量で、含有する。本活性薬剤の仕様は、使用される特定の化合物および達成されるその効果、ならびに宿主での各化合物に関連する薬力学に応じる。
【０３０３】
本活性薬剤は、注射での投与用に処方され得る。典型的には、注入可能な組成物は、溶液または懸濁液として調製され；注射前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁液に好適な固形形態もまた、調製されてもよい。調製物は乳化されてもよく、または活性成分をリポソームビヒクルに封入してもよい。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、本活性薬剤は持続的な送達システムにより送達される。用語「持続的な送達システム」は、本明細書中、「制御された送達システム」と同じ意味で使用され、また、カテーテル、注射器等との組み合わせでの持続的な（例えば、制御された）送達器具（例えばポンプ）を包含し、これらの様々なものが当技術分野で公知である。
【０３０５】
好適な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、およびそれらの組み合わせである。さらに、所望の場合、ビヒクルは、湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤等の補助物質の少量を含有してもよい。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、または容易に理解できるものである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17th edition, 1985を参照のこと。いずれであっても、投与される組成物または処方物は、治療を受ける対象で所望の状況に達するのに十分な薬剤の量を含有する。
【０３０６】
治療を受ける対象および病態に応じて、およびその投与経路に応じて、本化合物は、例えば、１日あたり０．１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与されてもよい。一般に、異なる哺乳動物への治療効果の効力は、典型的にはラットよりヒトでは２０、３０または４０分の１しかない（単位体重あたり）用量により大幅に異なることから、その範囲は広い。同様に、投与方法は、用量に大きな影響を与える。したがって、例えば、経口投与量は、注射用量の約１０倍であってもよい。送達の局所的経路には、より多くの用量を使用してもよい。
【０３０７】
例えば、本ＡＬＤＨ２活性調節因子は、投与量あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば投与量あたり約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で投与され得る。
【０３０８】
典型的な投与量は、静脈内投与に好適な溶液；１日に２〜６回服用される錠剤、または１日１回服用され、比例して高い活性成分含有量を含有する単回放出型（one time-release）カプセルまたは錠剤等であってよい。持続放出作用は、様々なｐＨ値で溶解するカプセル材により、浸透圧により徐々に放出するカプセルにより、またはその他の既知の制御された放出手段により、得られる。
【０３０９】
当業者なら、投与量が、特定の化合物、症状の重症度、および対象の副作用に対する感受性（susceptibility）に応じて変動し得ることを容易に理解すべきである。ある化合物の好ましい投与量は、様々な手段により当業者によって容易に決定可能である。
【０３１０】
経口または直腸内投与用の単位剤形、例えばシロップ、エリキシル剤、および懸濁液等が提供されるが、この際、各用量単位、例えば、茶さじ１杯、大さじ１杯、錠剤または坐剤は、本開示の化合物の１以上を含有する組成物の予め定められた量を含有する。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容可能な担体での溶液として、組成物中に化合物を含んでもよい。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本化合物の複数回用量（multiple dose）が投与される。本化合物の投与頻度は、様々な因子、例えば症状の重症度等に応じて変動し得る。例えば、いくつかの実施形態では、本化合物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週に１回（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１日おきに１回（ｑｏｄ）、１日に１回（ｑｄ）、１日に２回（ｑｉｄ）、または１日に３回（ｔｉｄ）投与される。上述のように、いくつかの実施形態では、本化合物は、継続的に投与される。
【０３１２】
本化合物の投与継続期間、例えば本化合物を投与する期間は変動し得、様々な因子のいずれか、例えば、患者の反応に依る。例えば、本化合物は、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、またはそれ以上の期間、投与され得る。いくつかの実施形態では、本化合物は対象の一生涯にわたり投与される。
【０３１３】
本ＡＬＤＨ２活性調節因子は、対象に、薬物送達に好適ないずれの利用可能な方法および経路、例えばｉｎ  ｖｉｖｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ方法、ならびに投与の全身および局所経路等を使用して投与される。投与は、急性（例えば、短期の、例えば、単回投与、１日から１週間の投与）、または慢性（例えば、長期の、例えば、１週間以上の投与、例えば、約２週間〜約１ヶ月、約１ヶ月〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１年、または１年以上の期間にわたる投与）であり得る。
【０３１４】
従来の薬学的に許容可能な投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、経皮、舌下腺、局所適用、静脈内、直腸内、経鼻、経口、およ他の腸内および非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、組み合わせてもよく、または、所望の場合、薬剤および／または所望される作用に応じて調整されてもよい。化合物は、単回投与または複数回投与で投与され得る。
【０３１５】
活性薬剤は、利用可能な従来のいずれの方法、および従来の薬物の送達に好適な経路（例えば全身または局所経路）を用いて宿主に投与され得る。一般に、本開示による期待される投与経路としては、これに限定する必要はないが、腸内、非経口、または吸入経路が挙げられる。
【０３１６】
吸入投与以外の非経口投与経路としては、これに限定する必要はないが、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、胸骨内、および静脈内経路、すなわち、消化管を介した経路以外の投与経路のいずれもが挙げられる。非経口投与により、薬剤の全身送達または局所送達が達成され得る。全身送達が所望される場合には、典型的には投与は、医薬品の、侵襲的にもしくは全身に吸収された局所のまたは粘膜投与を必要とする。
【０３１７】
薬剤はまた、対象に、腸内投与により送達され得る。腸内投与経路には、これに限定する必要はないが、経口および直腸内（例えば、坐剤を使用して）送達が含まれる。
【０３１８】
皮膚または粘膜を介した薬剤の投与方法には、これに限定する必要はないが、好適な医薬品の局所適用、経皮伝達、注射および表皮投与が含まれる。経皮伝達では、吸収促進剤またはイオン導入（iontophoresis）が好適な方法である。イオン導入による伝達は、市販の「貼付剤」を使用して成し遂げてもよく、これらは、電気パルスにより、無傷の皮膚を介して、数日間またはそれ以上の間、継続的にそれらの薬剤（product）を送達する。
【０３１９】
５．一般的測定方法
本開示の化合物の効力を検定するために使用される分析は、当技術分野で公知の方法を使用して実施されてもよい。
【０３２０】
酵素アッセイ
ＡＬＤＨ２は、補因子としてＮＡＤ＋を使用して、基質アセトアルデヒドから酢酸への酸化反応を触媒する。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）の酵素活性、または触媒速度は、ＮＡＤ＋から誘導される還元生成物ＮＡＤＨの累積により、ＵＶ波長λ３４０ｎｍの分光光度法で測定され得る。λ３４０ｎｍでの吸光度は、経時的に、生成されるＮＡＤＨ量に定量的に比例している（６．２２  Ｏ．Ｄ．単位＝１ｍｍｏｌｅのＮＡＤＨ、１−ｃｍ幅標準キュベットで測定）。この方法は、文献で確立されている［例えばD. K. Rex, W. F. Bosron, J. E. Smialek, T. K. Li, Alcohol Clin Exp Res 9, 147 (1985)］。
【０３２１】
ヒトＡＬＤＨ２野生型およびＡＬＤＨ２＊２組み換え変異酵素のクローン化、発現および精製
【０３２２】
全長野生型ヒトＡＬＤＨ２ｃＤＮＡは、ＡＴＣＣ（Ｎｏ．ＭＧＣ−１８０６．ＧｅｎＢａｎｋ  ＩＤ：ＢＣ００２９６７）より購入してもよい。１８−アミノ酸ミトコンドリア輸送シグナル配列を、ＰＣＲにより取り出し、標準的な分+子クローニング技術を使用してＨｉｓタグベクター、ｐＴｒｃＨｉｓのＮｈｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローン化してもよい。Ａｓｉａｎ  Ｅ４８７Ｋ変異を含有するヒトＡＬＤＨ２＊ｃＤＮＡ構築物を部位特異的変異導入（site-directed mutagenesis）により取得し、野生型ＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋ置換を作製され得る。両ヒトクローンを設計し、タンパク質のＮ末端でＨｉｓタグを有する組み換えタンパク質を発現させてもよい。ヒトＡＬＤＨ２野生型およびＡＬＤＨ２＊２ヘテロ四量体の共発現試験では、野生型ＡＬＤＨ２遺伝子およびＡＬＤＨ２  Ｅ４８７Ｋ遺伝子は、ｐＥＴＤｕｅｔ−１ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ社、ＣＡ、ＵＳＡ）の２つのマルチクローニング部位に別個に挿入されてもよい。ベクター全てが、ＢＬ２１大腸菌宿主細胞に形質転換されて、タンパク質発現用に０．５ｍＭ  ＩＰＴＧ誘導を３０℃で実施してもよい。ニッケル親和性カラム（ＨｉｓＴｒａｐ社、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＵＳＡ）による組み換えタンパク質の精製は、製造業者（Ｎｏｖａｇｅｎ社、ＵＳＡ）の説明書による標準的な手順を使用して実施されてもよい。
６．実施例
実施例１：化合物の合成
中間体３の調製
【化４０】
0006410790.tif 000064
【０３２３】
化合物１（１３．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２溶液を２時間還流させた。その後、濃縮させてジクロロメタン（２０ｍＬ）中で再溶解させ、これを、アミン２（８．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）含有のジクロロメタン（１５０ｍＬ）の別の溶液に０℃で添加した。室温で一晩撹拌後、次いで、反応混合物を水に投入し、ジクロロメタンにより抽出した。混合有機抽出物をブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空でろ過および蒸発させた。得られた黄色固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、淡白色固体（１７ｇ）として標題化合物３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．１０。
エーテル置換化合物の調製
【化４１】
0006410790.tif 000065
【０３２４】
化合物３およびアルコールをＤＭＦに溶解し、次いで、６０％ＮａＨをこの溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィ（エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、化合物４が得られた。
【０３２５】
以下は、上述の方法により調製された化合物４の実例である。
【０３２６】
【表２−１】
0006410790.tif 000066
【０３２７】
【表２−２】
0006410790.tif 000067
【０３２８】
【表２−３】
0006410790.tif 000068
【化４２】
0006410790.tif 000069
【０３２９】
化合物３およびアミンをＤＭＦまたはアセトニトリルに溶解し、次いで、Ｋ２ＣＯ３をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣまたはＨＰＬＣの反応追跡で反応を完全に行い、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離し、乾燥させ、濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ／エーテルで結晶化させて、所望の生成物５を得た。
【０３３０】
以下は、上述の方法により調製された化合物５の実例である。
【０３３１】
【表３−１】
0006410790.tif 000070
【０３３２】
【表３−２】
0006410790.tif 000071
【化４３】
0006410790.tif 000072
【０３３３】
化合物３およびメルカプタンをＤＭＦに溶解させ、次いで、Ｋ２ＣＯ３をこの溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣまたはＨＰＬＣの反応追跡で反応を完全に行い、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離、乾燥、濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ／エーテルで結晶化させて、所望の生成物６を得た。
【０３３４】
以下は、上述の方法により調製された化合物６の実例である。
【０３３５】
【表４】
0006410790.tif 000073
【化４４】
0006410790.tif 000074
【０３３６】
化合物６をジクロロメタンに分散させ、次いで、ｍＣＰＢＡをこの懸濁液に０℃で分割添加し、冷浴を取り外して、混合物を室温まで徐々に加温し、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣの反応追跡で反応を完全に行い、混合物をジクロロメタンに希釈して、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機相を乾燥および濃縮し、残渣をエーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１中で粉砕して、化合物７として白色結晶の生成物を得た。
【０３３７】
以下は、上述の方法により調製された化合物７の実例である。
【０３３８】
【表５】
0006410790.tif 000075
【化４５】
0006410790.tif 000076
【０３３９】
化合物８（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２溶液を２時間還流した。その後、濃縮、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で再溶解し、これを、アミン２（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）の別の溶液に０℃で添加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水に投入し、ジクロロメタンにより抽出した。混合有機抽出物をブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、および真空で蒸発させた。得られた黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物９を淡白色固体（４５０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ１＝１１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．０５．
【化４６】
0006410790.tif 000077
【０３４０】
化合物９およびアルコールをＤＭＦに溶解させ、次いで、６０％ＮａＨをこの溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィ（エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して化合物１０を得た。
【０３４１】
以下は、上述の方法により調製された化合物１０の実例である。
【０３４２】
【表６】
0006410790.tif 000078
【化４７】
0006410790.tif 000079
【０３４３】
化合物１１（５．７０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２８．４ｍｍｏｌ、４５ｍＬのＴＨＦ中に）を−７８℃で滴下した。反応物を６０分間撹拌した。得られた反応混合物を、ドライアイス（３０ｇ）入りのＴＨ溶液に添加した。Ｎ２下で１時間撹拌後、反応を水でクエンチさせ、ＥＡ（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（水溶性）に分割させた。水相をＥＡで抽出した（ｐＨ＞１２に保つ）。水相を減圧下で濃縮し、生成物１２を得た（８．６ｇ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ含有）。これを次の段階に直接使用した。
【０３４４】
化合物１２（８．６０ｇ）のＤＭＦ（５６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（１８．０ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。この混合物に水（１００ｍＬ）を投入した。Ｅｔ２Ｏを添加して生成物を抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮させ、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）で精製し、４．０ｇの生成物１３を得た（２段階で５７％）。
【０３４５】
化合物１３（５．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４．６４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）含有のＤＭＦをＮ２下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２０分間、Ｎ２下で撹拌した。冷却後、水（１００ｍＬ）をこの混合物に投入した。Ｅｔ２Ｏを添加して生成物を抽出し、水で洗浄、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４０：１）で濃縮して、２．７ｇの生成物１４を得た（７９％）。
【０３４６】
化合物１４（２．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：４：１、３６ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．７４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して有機溶液を取り除いた。ＥｔＯＡｃ−ＨＣｌを添加してｐＨ値を約３．０に調整し、次いで、濃縮して固体を得た。この固体をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ）に溶解した。濾過、および濃縮して、生成物１５を得た（２．３ｇ、９２．７％収率）。
【０３４７】
化合物１５（２．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）溶液に、４時間還流した。混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して、アミン２（２．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に移行した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製し、生成物１６を得た（３．１ｇ、７５．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．００．
【化４８】
0006410790.tif 000080
【０３４８】
化合物１６およびアルコールをＤＭＦに溶解し、次いで、６０％ＮａＨをこの溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィ（エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して化合物１７を得た。
【０３４９】
以下は、上述の方法により調製された化合物１７の実例である。
【０３５０】
【表７−１】
0006410790.tif 000081
【０３５１】
【表７−２】
0006410790.tif 000082
【化４９】
0006410790.tif 000083
【０３５２】
化合物１８（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７ｍｌ）をＮ２ガスの存在下、−７８℃で徐々に添加した。反応物を６０分間撹拌した。得られた反応混合物をドライアイス溶液に投入した。Ｎ２下、一晩撹拌後、ｐＨ値を１まで調整されるまで、反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物１９を得た。
【０３５３】
次いで、化合物２、１９およびＥｔ３Ｎを含有する室温のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵを室温で添加した。室温で１時間撹拌後、反応物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮後、ＦＣＣで精製して化合物２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．０５．
【化５０】
0006410790.tif 000084
【０３５４】
化合物２０およびアルコールをＤＭＦに溶解し、次いで、６０％ＮａＨをこの溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィ（エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して化合物２１を得た。
以下は、上述の方法により調製された化合物２１の実例である。
【０３５５】
【表８】
0006410790.tif 000085
実施例２
【０３５６】
酵素アッセイ：ＡＬＤＨ２は、補因子としてＮＡＤ＋を使用して、基質アセトアルデヒドの酢酸への酸化反応を触媒する。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ２）の酵素活性、または触媒速度は、ＮＡＤ＋から誘導される還元生成物ＮＡＤＨの累積により、ＵＶ波長λ３４０ｎｍの分光光度法で測定され得る。λ３４０ｎｍでの吸光度は、経時的に、生成されるＮＡＤＨ量に定量的に比例している（６．２２  Ｏ．Ｄ．単位＝１ｍｍｏｌｅのＮＡＤＨ、１−ｃｍ幅標準キュベットで測定）。この方法は、文献で確立されている［例えばD. K. Rex, W. F. Bosron, J. E. Smialek, T. K. Li, Alcohol Clin Exp Res 9, 147 (1985)］。
【０３５７】
ヒトＡＬＤＨ２野生型およびＡＬＤＨ２＊２組み換え変異酵素のクローン化、発現、および精製：全長野生型ヒトＡＬＤＨ２ｃＤＮＡをＡＴＣＣより購入した（Ｎｏ．ＭＧＣ−１８０６．ＧｅｎＢａｎｋＩＤ：ＢＣ００２９６７）。１８−アミノ酸ミトコンドリア輸送シグナル配列をＰＣＲにより取り出し、標準的な分子クローニング技術を用いてＨｉｓタグベクター、ｐＴｒｃＨｉｓのＮｈｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローン化した。Ａｓｉａｎ  Ｅ４８７Ｋ変異を含むヒトＡＬＤＨ２＊ｃＤＮＡ構築物を、部位特異的変異導入により取得し、野生型ＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋ置換を引き起こした。両ヒトクローンを設計し、タンパク質のＮ末端でＨｉｓタグを有する組み換えタンパク質を発現させた。ヒトＡＬＤＨ２野生型およびＡＬＤＨ２＊２ヘテロ四量体の共発現実験では、野生型ＡＬＤＨ２遺伝子およびＡＬＤＨ２  Ｅ４８７Ｋ遺伝子を、ｐＥＴＤｕｅｔ−１ベクターの２マルチクローニング部位に別々に挿入した。（Ｎｏｖａｇｅｎ社、ＣＡ、ＵＳＡ）。全ベクターをＢＬ２１大腸菌宿主細胞に形質転換し、タンパク質発現用に０．５ｍＭ  ＩＰＴＧ誘導を３０℃で行なった。ニッケル親和性カラムによる組み換えタンパク質の精製（ＨｉｓＴｒａｐ社、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＵＳＡ）を、製造業者（Ｎｏｖａｇｅｎ社、ＵＳＡ）の説明書による標準的な手順を使用して実施した。
【０３５８】
対照１は、
【化５１】
0006410790.tif 000086
である。
【０３５９】
対照１および化合物１６１がベンチマークとして使用され、記号は、以下の意味を示す：
−：活性なしまたは阻害
＋：対照１より低い活性
＋＋：対照１と同様の活性、１０％以内
＋＋＋：対照１より高い活性かつ対照（化合物１６１）より低い活性
＋＋＋＋：化合物１６１と同様の活性、１０％以内
【０３６０】
【表９−１】
0006410790.tif 000087
【０３６１】
【表９−２】
0006410790.tif 000088
【０３６２】
【表９−３】
0006410790.tif 000089
【０３６３】
【表９−４】
0006410790.tif 000090
【０３６４】
【表９−５】
0006410790.tif 000091
【０３６５】
【表９−６】
0006410790.tif 000092
【０３６６】
【表９−７】
0006410790.tif 000093
【０３６７】
【表９−８】
0006410790.tif 000094
【０３６８】
【表９−９】
0006410790.tif 000095
【０３６９】
【表９−１０】
0006410790.tif 000096
【０３７０】
【表９−１１】
0006410790.tif 000097
【０３７１】
【表９−１２】
0006410790.tif 000098
【０３７２】
【表９−１３】
0006410790.tif 000099
【０３７３】
【表９−１４】
0006410790.tif 000100
【０３７４】
【表９−１５】
0006410790.tif 000101
【０３７５】
【表９−１６】
0006410790.tif 000102
【０３７６】
【表９−１７】
0006410790.tif 000103
【０３７７】
【表９−１８】
0006410790.tif 000104
【０３７８】
【表９−１９】
0006410790.tif 000105
【０３７９】
【表９−２０】
0006410790.tif 000106
【０３８０】
【表９−２１】
0006410790.tif 000107
【０３８１】
【表９−２２】
0006410790.tif 000108
実施例３：マウス肝臓抽出物に対する、基質（アセトアルデヒド）濃度効果（二次アッセイ）
【０３８２】
本開示の化合物で試験を行ない、アセトアルデヒド基質の生理的濃度に対するそれらの化合物の効果を判定した。アセトアルデヒドの１０ｍＭ濃度を予め試験したが、この濃度は生理的濃度よりはるかに高い。アセトアルデヒドの１ｍＭ濃度は、エタノール摂取後のヒトに近い濃度を反映していることから、アセトアルデヒドの１ｍＭ濃度を選定した。
【０３８３】
新鮮な野生型マウス肝臓試料のミトコンドリア画分を単離した。げっ歯類肝臓ミトコンドリア画分を、Hoppel ら (1979) J Biol Chem. 254(10):4164に記載の公開された方法に基づき、単離した。最終のミトコンドリアペレットを、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ８．０、１０ｍＭジチオトレイトール、２０％グリセロールおよび０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘを含有する緩衝液に再懸濁した。１０ｍＭ、１ｍＭ、または０．５ｍＭアセトアルデヒドを、２５０μｇの総タンパク質中で分析した。本開示の化合物の２０μＭで、対照１と共に、試験を行なった。対照１は以下のとおりである：
【化５２】
0006410790.tif 000109
【０３８４】
結果を図１〜３に示す。図１は、１０ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった本開示の化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。図２は、１ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった本開示の化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。図３は、０．５ｍＭアセトアルデヒド分析で試験を行なった化合物の酵素活性（％）を示すグラフである。本データにより、本開示の化合物が、関連するアセトアルデヒドの生理的濃度下で効果を有することが明らかになった。
実施例４：ＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、および排泄毒性）
【０３８５】
本開示の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＤＭＥＴを、当技術分野で公知の方法により実施した。以下は、本開示のある化合物のデータである。
【０３８６】
【表１０】
0006410790.tif 000110
【０３８７】
化合物１６１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＭＥＴは以下のとおりである：吸収（Ｃａｃｏ−２、Ｐａｐｐ、Ａ−Ｂ）は１５．７×１０−６ｃｍ／ｓ、およびＢ−Ａ／Ａ−Ｂ比は０．６８であり；代謝（ＨＬＭ、ｔ１／２）は１２．４分であり；Ｃｙｐ阻害（１０ｍＭ）は３Ａ４（１５％）、２Ｃ９（６％）、２Ｃ１９（１６％）、２Ｄ６（６％）、および１Ａ２（３５％）であり；ｈＥＲＧチャネル（パッチクランプ）ＩＣ５０は３０μＭ超であり；タンパク質結合は９９．３％；および血漿安定性（ヒト、５時間）は１００％である。
実施例５：マウスの薬力学（ＰＤ）の行動観察を、化合物１６１で試験を行う。
【０３８８】
マウス（雄Ｃ５７ＢＬ６（８〜９週齢、２０〜２２ｇ））をＥｔＯＨのＰＯ５／ｋｇで処置した。次いで、ＰＯ４０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇの化合物１６１をマウスに投与した。化合物１６１で処置されたマウスで、有意なＰＤ応答が実証された。化合物１６１は、ＥｔＯＨのＰＯ５ｇ／ｋｇで処置されたマウスで、血中アルコール濃度を減少させる。図６は、１２０分、１８０分、および３００分の時点でのマウスの行動を示すグラフである。図７は、７５分および１８０分の時点でのアルコール濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示すグラフである。
【０３８９】
化合物１６１のＩＶ投与のＰＤ試験もまた、実施した。マウスを、アルコールのＰＯ５ｇ／ｋｇで処置し、次いで、ＩＶ投与により化合物１６１の１０ｍｇ／ｋｇで処置した。結果により、化合物１６１による処置は、マウスでの血中アルコール濃度を減少させることが示される。図８は、血中アルコール濃度（ｍｇ／ｄＬ）対時間（ｈｒ）を示すグラフを示す。
実施例６：ＡＬＤＨ−２による、４−ＨＮＥ酸化速度に対する化合物１６１の効果
【０３９０】
ＡＬＤＨ−２による４−ＨＮＥ酸化速度に対する化合物１６１の効果を、当技術分野で公知の方法により実施した。９６−ウェルＵＶプレート平底の各ウェルに、以下の試薬を順次、ピペットにより添加した：
１００ｍＭピロリン酸テトラナトリウム十水和物（ＮａＰＰｉ、ｐＨ８．４）の５０μｌ
１０ｍＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチド水和物（ＮＡＤ）の２５μｌ
水の２２μｌ
２０ｍＭテスト用化合物含有ＤＭＳＯ溶液の１μｌ。
【０３９１】
次いで、プレートを攪拌機に設置し、ウェル内のカクテルを混合した。混合の５分後、ＡＬＤＨ−２（または変異）酵素の１ｕｌを、試薬カクテル入りの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯを、プレート中のブランク対照として使用した。プレートをさらに５分間の振動のために攪拌機に再度設置し、試験用化合物と酵素との結合を促進させた。
【０３９２】
次いで、３０ｍＭ４−ＨＮＥを含有する水の１ｕｌを、上述の反応混合物を含有するウェルの各々に添加した。短時間の激しい混合後に、ＵＶプレートをプレートリーダに差し込み、波長３４０ｎｍで、２５℃、４分間にわたり、動的な（kinetic）光学密度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。測定値の各点は４０秒の時間間隔で取得された。
【０３９３】
結果により、化合物１６１がＡＬＤＨ−２による４−ＨＮＥ酸化速度を増大させることが示される。図９は、ＡＬＤＨ２（野生型、Ｗ）およびＡＬＤＨ２（変異型、Ｍ）のＶｍａｘを示すグラフである。図１０は、光学密度（３４０ｎＭ）対時間を示すグラフである。
実施例７：ヒト肝臓生検試料でのＡＬＤＨ活性
【０３９４】
非精製ヒト肝臓ホモジネートに対する本開示の化合物の試験を、当技術分野で公知の方法により実施した。簡潔には、肝臓ミトコンドリア画分からの非精製総タンパク質の７５０μｇを本分析に使用した。λ３４０ｎｍでの吸光度の動的増加を、１５分間、ＮＡＤＨに関して追跡した。初めの３分間、基質またはＡＤ−３６３の不在中で分析し、ベースラインを定めた。予想通り、ＮＡＤＨの生成が検出されなかった。次いで、３分の時点で基質アセトアルデヒドを添加し、反応を次の６分間追跡して、活性化因子の不在下での触媒速度を記録した。その後、化合物１６１（２０μＭ）を９分の時点で添加し、反応を次の６分間追跡して、触媒速度の増加を記録した。
【０３９５】
結果により、本開示の化合物がヒト肝臓試料でＡＬＤＨ活性を増加させることが示される。化合物１６１は、ヒト肝臓酵素の触媒速度を２．３８倍増加させる。図１１は、非精製ヒト肝臓ホモジネート（ｎ＝５）に対する本開示の化合物の効果を示すグラフである。対照はいずれの処置も受けていない試料である。図１２は、化合物１６１のＡＬＤＨ酵素活性（ＮＡＤＨ、μｍｏｌｅ／ｍｇタンパク質）対時間を示すグラフである。
【図１】
0006410790.tif 000127
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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