(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006410819.tif 000119
の化合物（式中、
ｎは数１または２を表し；
Ａは−Ｎ（Ｒ２）−または−ＣＨ２−を表し、
ここで、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１は、式
【化２】
0006410819.tif 000120
の基を表し、
ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
0006410819.tif 000121
または
【化４】
0006410819.tif 000122
の基を表し、
ここで＃は窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員ヘテロシクリルを表し、
ここでヘテロシクリルは、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
ここでメチルは、メトキシ置換基により置換され得、
Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒に５員複素環を形成し、
ここで、前記複素環は、互いに独立に、オキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。）
またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項２】
ｎが数１または２を表し；
Ａが−Ｎ（Ｒ２）−または−ＣＨ２−を表し、
ここで、
Ｒ２が水素またはメチルを表し、
Ｒ１が、式
【化５】
0006410819.tif 000123
の基を表し、
ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７が、水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が、式
【化６】
0006410819.tif 000124
の基を表し、
ここで＃が窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物
またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項３】
ｎが数１または２を表し；
Ａが−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、式
【化７】
0006410819.tif 000125
の基を表し、
ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７が臭素またはシアノを表し、
Ｒ８が水素を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が式
【化８】
0006410819.tif 000126
の基を表し、
ここで＃が窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表すことを特徴とする請求項１および２の何れかに記載の化合物
またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物のうち１つを調製するための方法であって、
［Ａ］式
【化９】
0006410819.tif 000127
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ請求項１で定義されるとおりであり、
Ｒ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を酸と反応させて、式
【化１０】
0006410819.tif 000128
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ請求項１で定義されるとおりであり、
Ｒ９はヒドロキシカルボニルを表す。）
を与えるか、
または
［Ｂ］式
【化１１】
0006410819.tif 000129
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１で定義されるとおりであり、
Ｒ１４は、メチルまたはエチルを表す。）
を塩基と反応させて、式
【化１２】
0006410819.tif 000130
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１で定義されるとおりであり、
Ｒ９はヒドロキシカルボニルを表す。）
を与えるか、
または
［Ｃ］式
【化１３】
0006410819.tif 000131
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ請求項１で定義されるとおりである。）
を式
【化１４】
0006410819.tif 000132
の化合物（式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ請求項１で定義されるとおりである。）
と脱水剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
または
［Ｄ］式
【化１５】
0006410819.tif 000133
の化合物（式中、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ請求項１で定義されるとおりである。）
を酸化剤と反応させることの何れかを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための請求項１から３の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓性または血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
眼の障害の処置および／または予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
遺伝性血管浮腫または腸の炎症障害の処置および／または予防のための薬剤を作製するための請求項１から３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記腸の炎症障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１から３の何れかに記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１２】
血栓性または血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
眼の障害の処置および／または予防のための請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１４】
遺伝性血管浮腫または腸の炎症障害の処置および／または予防のための請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記腸の炎症障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１４に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換オキソピリジン誘導体およびそれらの調製のための方法に関し、また、疾患、特に心血管系障害、好ましくは血栓性または血栓塞栓性障害および浮腫およびまた眼の障害の処置および／または予防のための薬剤を調製するためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の損傷を迅速に確実に「密封」するのに役立つ生物の防御機序である。したがって血液の損失が回避されるかまたは最小限に留まり得る。血管損傷後の止血は、主に血漿タンパク質の複合反応の酵素カスケードが誘発される凝固系により行われる。この過程には多数の血液凝固因子が関与し、この因子のそれぞれが、活性化時にそれぞれに次の不活性前駆体をその活性型に変換する。カスケードの最後に、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換があり、その結果、血餅が形成される。血液凝固において、従来、最終的な連結反応経路に終わる内因性および外因性の系は区別される。ここで第Ｘａ因子および第ＩＩａ因子（トロンビン）は重要な役割を果たし：第Ｘａ因子は、第ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）を介して、および第Ｘ因子の変換によるテナーゼ複合体（内因性経路）を介しての両方で形成されるので、この２種類の凝固経路のシグナルを束ねる。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンを切断してトロンビンにし、これが、一連の反応を介して、カスケードから血液の凝固状態へインパルスを伝達する。
【０００３】
近年、新しい知見により、凝固カスケードの２つの個別の領域の従来の理論（外因性のおよび内因性経路）が修正され：これらのモデルにおいて、活性化された第ＶＩＩａ因子の組織因子（ＴＦ）との結合によって凝固が開始される。結果として生じた複合体が第Ｘ因子を活性化し、続いてこれがトロンビンの生成につながり、続いて止血の損傷密封の最終産物としてフィブリンの産生および血小板活性化（ＰＡＲ−１を介する。）が起こる。続く増幅／増殖期と比較して、この最初の期のトロンビン産生速度は低く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体の阻害剤としてのＴＦＰＩの出現の結果として時間が制限される。
【０００４】
凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素は第ＸＩａ因子であり：正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子に加えて、第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化し、それにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このように生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、第Ｘ因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、トロンビンが続いて大きく刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
【０００５】
さらに、組織因子を介した刺激に加えて、特に、外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステントおよび体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上で凝固系が活性化され得ることに注目が集まるようになっている。面上で、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されて第ＸＩＩａ因子になり、これが続いて第ＸＩ因子を活性化し、細胞表面に接着して、第ＸＩａ因子となる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。さらに、第ＸＩＩａ因子はまた、結合血漿プロカリクレインを活性化して血漿カリクレイン（ＰＫ）にし、これは、増強ループにおいて最初にさらなる第ＸＩＩ因子活性化に至り、全体的な結果として、凝固カスケードの開始の増幅が起こる。さらに、ＰＫは重要なブラジキニン−放出プロテアーゼであり、とりわけ、このようにして内皮透過性向上につながる。記載されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、これらの活性化は、レニン−アンジオテンシン系および線維素溶解の制御過程に影響を及ぼし得る。したがってＰＫの活性化は、凝固過程と炎症過程との間の重要なリンクである。
【０００６】
凝固系の無制御活性化または活性化過程の阻害不全は、管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔中での局所的な血栓または塞栓の形成につながり得る。さらに、全身的な凝固性亢進は血栓の全身にわたる形成につながり得、最終的に播種性の脈管内凝固との関連において消費性凝固障害に至る。血栓塞栓性合併症はまた、血液透析中などの体外循環系でも起こり得、血管プロステーシスまたは人工心臓弁およびステントでも起こり得る。
【０００７】
多くの心血管系および代謝性障害の過程において、高脂血症、糖尿病または喫煙などの全身性の要因のために、例えば心房細動でのうっ滞を伴う血流の変化のために、または血管壁での病理学的変化、例えば内皮障害もしくはアテローム性動脈硬化症のために、凝固および血小板活性化の傾向が高くなる。凝固のこの不要で過剰な活性化は、フィブリンに富むおよび血小板に富む血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う血栓塞栓性障害および血栓性合併症につながり得る。炎症性の過程もここに関与し得る。したがって、血栓塞栓性障害は、依然として殆どの先進工業国において疾病および死亡の原因として頻度が最も高い。
【０００８】
先行技術から知られる抗凝固薬、すなわち血液凝固を阻害するかまたは防ぐための物質には様々な欠点がある。したがって、実際に、血栓性／血栓塞栓性障害の効率的な処置方法または予防は、非常に困難であり、不十分であることが分かっている。
【０００９】
血栓塞栓性障害の治療および予防において、最初に使用されるのはヘパリンであり、これは非経口的にまたは皮下に投与される。より有利な薬物動態特性のために、最近、低分子量ヘパリンが次第に好まれるようになっているが；ヘパリン療法で遭遇する、本明細書中で下記に記載の既知の欠点は、これでは回避できない。したがって、ヘパリンは経口では効果がなく、半減期が比較的短いものでしかない。さらに、出血のリスクが高く、特に脳出血および消化管での出血があり得、血小板減少、薬物性脱毛症または骨粗しょう症があり得る。低分子量ヘパリンは、ヘパリン誘発性血小板減少の発現に至る可能性がより低いが；これらもまた皮下投与しかできない。これはまた、半減期が長い、合成的に生成される選択的第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１０】
抗凝固薬の第二のクラスはビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば、１，３−インダンジオンおよび特にワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロールなどの化合物および肝臓におけるある一定のビタミンＫ−依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する他のクマリン誘導体が含まれる。作用機序ゆえに、作用発現は非常に遅い（作用発現までの時間は３６から４８時間）。この化合物は経口投与できるが；出血のリスクが高く、治療係数が低いので、複雑な個別調整および患者の監視が必要となる。さらに、胃腸の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が記載されている。
【００１１】
経口抗凝固薬に対するより最近のアプローチは、臨床評価の様々なフェーズにあるかまたは臨床使用中であり、様々な試験でそれらの有効性が示されている。しかし、これらの薬剤を摂取することは、特に素因がある患者において、出血性の合併症にもつながり得る。したがって、抗血栓薬の場合、治療濃度域は最も重要であり：凝固阻害のための治療的に活性のある用量と出血が起こり得る用量との間の間隔は、最小リスクプロファイルで最大治療活性が達成されるように可能な限り大きいものであるべきである。
【００１２】
例えば第ＸＩａ因子阻害剤としての抗体を用いた様々なインビトロおよびインビボモデルにおいて、また第ＸＩａ因子ノックアウトモデルにおいても、出血時間の延長が小さい／ないかまたは血液体積の拡大を伴う抗血栓効果が確認された。臨床試験において、高濃度の第ＸＩａ因子は、事象率上昇と関連があった。対照的に、第ＸＩ因子欠乏（血友病Ｃ）は突発性出血には至らず、外科手術および外傷の過程でのみ現れたが、ある一定の血栓塞栓性事象に関して防御を示した。
【００１３】
さらに、血漿カリクレイン（ＰＫ）は他の障害と関連し、これは、血管透過性向上または慢性炎症障害と関連し、例えば糖尿病性網膜症、黄斑浮腫および遺伝性血管浮腫または慢性炎症性腸障害の場合などである。糖尿病性網膜症は、主に、微小血管欠乏により引き起こされ、これが、血管の基底膜肥厚および血管付きの周皮細胞の欠損につながり、それに続いて血管閉塞および網膜虚血が起こり、このようにして引き起こされる網膜低酸素状態ゆえに、その後の黄斑浮腫形成を伴う血管透過性向上につながり得、存在する全過程ゆえに、患者の失明に至り得る。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）において、生理的なカリクレイン阻害剤Ｃ１−エステラーゼ阻害剤の形成減少により、劇症型の浮腫形成および強い疼痛を伴う炎症につながる無制御の血漿カリクレイン活性化が引き起こされる。実験動物モデルから、血漿カリクレインの阻害が血管透過性向上を阻害し、したがって黄斑浮腫および／または糖尿病性網膜症の形成を防ぎ得るか、またはＨＡＥの急性症状を改善し得るという指摘がある。経口血漿カリクレイン阻害剤もＨＡＥの予防に使用し得た。
【００１４】
血漿カリクレインにより生成されるキニンは特に、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行における原因として作用する。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療に対しても使用することができた。
【００１５】
さらに、多くの障害の場合、抗血栓および抗炎症原理の組み合わせもまた、凝固および炎症の相互促進を防ぐために特に魅力的であり得る。
【発明の概要】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、広い治療幅を有する、ヒトおよび動物における、心血管系障害、特に血栓性または血栓塞栓性障害および／または浮腫性障害および／または眼の障害、特に糖尿病性網膜症および／または黄斑浮腫の処置のための新規化合物を提供することである。
【００１７】
国際公開第２００６／０３００３２号は、とりわけｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリック修飾物質としての置換ピリジノンを記載し、国際公開第２００８／０７９７８７号は、置換ピリジン−２−オンおよびグルコキナーゼ活性化物質としてのそれらの使用を記載する。
【００１８】
本発明は、式
【化１】
0006410819.tif 000002
【００１９】
の化合物（式中、
ｎは数１または２を表し；
Ａは−Ｎ（Ｒ２）−または−ＣＨ２−を表し、
ここで、Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１は、式
【化２】
0006410819.tif 000003
【００２０】
の基を表し、
ここで＊はオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は水素を表し、
Ｒ５は、式
【化３】
0006410819.tif 000004
【００２１】
または
【化４】
0006410819.tif 000005
【００２２】
の基を表し、
ここで＃は窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員ヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルは、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
ここでメチルは、メトキシ置換基により置換され得、
Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒に５員複素環を形成し、
ここで、複素環は、互いに独立に、オキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。）
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）により包含され、本明細書中で以後指定される化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないという限りにおいて、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびにまた、式（Ｉ）により包含され、（１または複数の）作業例として本明細書中で以後指定される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、適切な場合は、立体構造異性体（アトロプ異性体の場合はこれらを含め、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の様々な立体異性体の形態で、すなわち立体配置的な異性体などの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。公知の方法で、立体異性体的に均一な構成物をエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離し得；クロマトグラフィー工程が、好ましくはこの、特にアキラルまたはキラル相上でのＨＰＬＣクロマトグラフィーのために使用される。
【００２５】
本発明による化合物が互変異性体の形態で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２６】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適切な同位体変異体も包含する。本発明化合物の同位体変異体は、本明細書で、本発明化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子番号であるが通常または主に天然で生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に変換されている化合物を意味するものとして理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体変異体、特に１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、体内での作用機序または活性成分分布を調べるために有益であり得；特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識される化合物は、比較的容易に調製および検出できるので、この目的に適切である。さらに、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性、例えば体内での半減期延長または必要とされる活性用量の減少の結果として特定の治療的有益性につながり得；したがって本発明化合物のこのような改変も、本発明の好ましい実施形態をある例において構成し得る。本発明による化合物の同位体変異体は、当業者にとって公知の工程によって、例えばさらに下記に記載の方法および作業例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の対応する同位体による修飾を使用することによって、調製され得る。
【００２７】
本発明に関して好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩である。しかし、本発明はまた、それ自体は医薬適用に対して適切ではないが、例えば本発明による化合物の単離または精製のために使用できる塩も包含する。
【００２８】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００２９】
本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩としてはまた、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンも挙げられる。
【００３０】
本発明の関連における溶媒和物は、溶媒分子との配位により固形または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水とのものである溶媒和物の特定の形態である。
【００３１】
本発明はさらにまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それらの部分に対して、生物学的に活性があり得るかまたは不活性であり得るが、体内でのそれらの滞留時間中に（例えば代謝または加水分解によって）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００３２】
本発明との関連で、「処置」または「処置する」という用語は、疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題または、このような状況および／またはこのような状況の症状の発現、過程もしくは進行の阻害、遅延、チェック、緩和、減弱、限定、軽減、抑制、忌避もしくは治癒を含む。「治療」という用語は、「処置」という用語と同義であるものとして本明細書中で理解される。
【００３３】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「防止」という用語は、本発明の関連で同義的に使用され、疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題、またはこのような状況および／またはこのような状況の症状の発現もしくは進行を引き起こし、経験し、これらに罹患するか、または有するリスクの回避または低下を指す。
【００３４】
疾患、状態、障害、損傷または健康上の問題の処置または予防は、部分的または完全なものであり得る。
【００３５】
本発明との関連で、別段の断りがない限り、置換基は次のように定義される：
アルキルは、１から５個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキルラジカルを表し、例となるもの、および好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロプ−１−イルである。
【００３６】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルである。
【００３７】
ラジカルＲ９の定義における５員ヘテロシクリルは、５個の環原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群からの最大で４個のヘテロ原子を有し、窒素原子がＮ−オキシドも形成し得る、飽和、部分的不飽和または芳香族単環式ラジカルを表し、例となるものおよび好ましいのは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。
【００３８】
ラジカルＲ１１およびＲ１２の定義における５員複素環は、５個の環原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群からの最大で２個のヘテロ原子を有し、窒素原子がＮ−オキシドも形成し得る、飽和、部分的不飽和または芳香族単環式ラジカルを表す。この５員複素環は、それが連結されるフェニル環と一緒に、例として、および好ましいものとして、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル、インドリン−５−イル、イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、インドール−５−イル、イソインドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−６−イル、インドリン−６−イル、イソインドリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、インドール−６−イル、イソインドール−６−イル、ベンゾフラン−６−イルおよびベンゾチオフェン−６−イルを表す。
【００３９】
ラジカルＲ３の定義における４から６員オキソヘテロシクリルは、１個の環原子が酸素原子である４から６個の環原子を有する飽和単環式ラジカルを表し、例となるものおよび好ましいのは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００４０】
Ｒ１を表し得る基の式において、各例において＊を付される線の終点は炭素原子またはＣＨ２基を表さないが、Ｒ１が連結される原子への結合部である。
【００４１】
Ｒ５を表し得る基の式において、各例において♯を付される線の終点は炭素原子またはＣＨ２基を表さないが、Ｒ５が連結される原子への結合部である。
【００４２】
ｎが数１または２を表し；
Ａが−Ｎ（Ｒ２）−または−ＣＨ２−を表し、
ここで、
Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ１が、式
【化５】
0006410819.tif 000006
【００４３】
の基を表し、
ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８が、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が、式
【化６】
0006410819.tif 000007
【００４４】
または
【化７】
0006410819.tif 000008
【００４５】
の基を表し、
ここで＃が窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルまたは５員ヘテロシクリルを表し、
ここで、ヘテロシクリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
ここでメチルが、メトキシ置換基により置換され得、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合される炭素原子と一緒に５員複素環を形成し、
ここで、複素環が、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１３が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す、式（Ｉ）の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が好ましい。
【００４６】
ｎが数１または２を表し；
Ａが−Ｎ（Ｒ２）−または−ＣＨ２−を表し、
ここで、
Ｒ２が水素またはメチルを表し、
Ｒ１が、式
【化８】
0006410819.tif 000009
【００４７】
の基を表し、ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７が、水素、臭素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素またはフッ素を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が、式
【化９】
0006410819.tif 000010
【００４８】
の基を表し、
ここで＃が窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４９】
ｎが数１または２を表し；
Ａが−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が、式
【化１０】
0006410819.tif 000011
【００５０】
の基を表し、
ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７が臭素またはシアノを表し、
Ｒ８が水素を表し、
Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表し、
Ｒ５が式
【化１１】
0006410819.tif 000012
【００５１】
の基を表し、
ここで＃が窒素原子への連結部位であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物
およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も好ましい。
【００５２】
ｎが数１を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５３】
Ａが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５４】
Ｒ１が、式
【化１２】
0006410819.tif 000013
【００５５】
の基を表し、
ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７が臭素またはシアノを表し、
Ｒ８が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５６】
Ｒ１が、式
【化１３】
0006410819.tif 000014
【００５７】
の基を表し、ここで＊がオキソピリジン環への連結点であり、
Ｒ６が塩素を表し、
Ｒ７がシアノまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５８】
Ｒ３が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５９】
Ｒ５が、式
【化１４】
0006410819.tif 000015
【００６０】
の基を表し、
ここで＃が窒素原子に対する連結部位であり、
Ｒ９がヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６１】
Ｒ５が、式
【化１５】
0006410819.tif 000016
【００６２】
の基を表し、ここで＃が窒素原子に対する連結部位であり、
Ｒ９がヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここでオキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立に、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基により置換され得、
Ｒ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００６３】
指定されるラジカルの特定の組み合わせに関わりなく、ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで指定される個々のラジカルの定義はまた、必要に応じて、他の組み合わせからのラジカルの定義により置き換えられる。
【００６４】
特に非常に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうち２以上の組み合わせである。
【００６５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物を調製するための方法をさらに提供する：
［Ａ］式
【化１６】
0006410819.tif 000017
【００６６】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を酸と反応させて、式
【化１７】
0006410819.tif 000018
【００６７】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ９はヒドロキシカルボニルを表す。）
を与えるか、
または
［Ｂ］式
【化１８】
0006410819.tif 000019
【００６８】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１４は、メチルまたはエチルを表す。）
を塩基と反応させて、式
【化１９】
0006410819.tif 000020
【００６９】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ９はヒドロキシカルボニルを表す。）
を与えるか、または
［Ｃ］式
【化２０】
0006410819.tif 000021
【００７０】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を式
【化２１】
0006410819.tif 000022
【００７１】
の化合物（式中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
と脱水剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
または
［Ｄ］式
【化２２】
0006410819.tif 000023
【００７２】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を酸化剤と反応させる。
【００７３】
式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ）の化合物のサブセットである。
【００７４】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は、一緒に式（ＩＩ）の化合物の基を形成する。
【００７５】
工程［Ａ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から６０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００７６】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどであり、ジクロロメタンが好ましい。
【００７７】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩化水素であり、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００７８】
工程［Ｂ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００７９】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、または溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、テトラヒドロフランと水との混合液が好ましい。
【００８０】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、またはアルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであり、水酸化リチウムが好ましい。
【００８１】
工程［Ｃ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは０℃から室温の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００８２】
ここで適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下でもよい。）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）など、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールなど、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウムなど、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンまたはプロパンホスホン酸無水物またはクロロギ酸イソブチルまたはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホリルまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル／Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはこれらの混合物であり、ＨＡＴＵが好ましい。
【００８３】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなど、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンであり；ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００８４】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなど、炭化水素、例えばベンゼンなど、または他の溶媒、例えばニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどである。溶媒の混合液を使用することも可能であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８５】
工程［Ｄ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から６０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【００８６】
不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなど、または溶媒の混合液または水と溶媒の混合液であり、ジオキサンと水との混合液が好ましい。
【００８７】
酸化剤は、例えば、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（ＤＤＱ）、酸化マンガン（ＩＶ）、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド／過酸化ジベンゾイルであり、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）が好ましい。
【００８８】
式（ＩＶ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、または式
【化２３】
0006410819.tif 000024
【００９０】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を式
【化２４】
0006410819.tif 000025
【００９１】
の化合物（式中、
Ｒ４およびＲ１０は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１４はメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
と脱水試薬の存在下で反応させることによって調製され得る。本反応は、工程［Ｃ］に対して記載のとおりに行われる。
【００９２】
式（ＶＩ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または［Ｅ］式
【化２５】
0006410819.tif 000026
【００９４】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を酸と反応させるか、または
［Ｆ］式
【化２６】
0006410819.tif 000027
【００９５】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５はメチルまたはエチルを表す。）
を塩基と反応させることによって調製され得る。
【００９６】
式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物は、一緒に式（ＶＩＩ）の化合物の基を形成する。
【００９７】
工程［Ｅ］による反応は、工程［Ａ］に対して記載のように行われる。
【００９８】
工程［Ｆ］における反応は、工程［Ｂ］に対して記載のように達成される。
【００９９】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、または
［Ｇ］式
【化２７】
0006410819.tif 000028
【０１００】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を酸化剤と反応させるか、
または
［Ｈ］式
【化２８】
0006410819.tif 000029
【０１０１】
の化合物（式中、
ｎ、ＡおよびＲ１は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を式
【化２９】
0006410819.tif 000030
【０１０２】
の化合物（式中、
Ｒ３は、上記で与えられる意味を有し、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。）
と反応させるか、
または
［Ｉ］式
【化３０】
0006410819.tif 000031
【０１０３】
の化合物（式中、
ｎ、ＡおよびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘは、（トリフルオロメチル）スルホニルオキシを表す。）
を式
【化３１】
0006410819.tif 000032
【０１０４】
の化合物（式中、
Ｒ１は上記で定義されるとおりであり、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステルまたは−ＢＦ３−Ｋ＋を表す。）
と鈴木カップリング条件下で反応させることにより、調製され得る。
【０１０５】
工程［Ｇ］における反応は、工程［Ｄ］に対して記載のように達成される。
【０１０６】
工程［Ｈ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、塩基の存在下でもよく、好ましくは室温から溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１０７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，２−ジクロロエタンなど、アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなど、または溶媒の混合液、水と溶媒の混合液であり、ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１０８】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなど、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれらの塩基の混合物または水素化ナトリウムと臭化リチウムとの混合物であり、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムまたは水素化ナトリウムと臭化リチウムとの混合物が好ましい。
【０１０９】
工程［Ｉ］の反応は一般に、不活性溶媒中で、触媒の存在下で、さらなる試薬の存在下でもよく、マイクロ波中でもよく、好ましくは室温から１５０℃の温度範囲内で、標準気圧から３ｂａｒで行われる。
【０１１０】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に対して慣習的であるパラジウム触媒、好ましくは、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］などの触媒であり、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドモノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］である。
【０１１１】
さらなる試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、ここでこれらは水溶液中で存在し得；炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などのさらなる試薬が好ましい。
【０１１２】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンなど、炭化水素、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンなど、またはカルボキサミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなど、アルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドなど、またはＮ−メチルピロリドンまたはアセトニトリル、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなど、および／または水との溶媒の混合液であり；テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルが好ましい。
【０１１３】
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は公知であるか、または適切な出発化合物から公知の工程によって合成され得る。
【０１１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または
［Ｊ］式
【化３２】
0006410819.tif 000033
【０１１５】
の化合物（式中、
ｎおよびＲ１は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を式（Ｘ）の化合物と反応させて、式
【化３３】
0006410819.tif 000034
【０１１６】
の化合物（式中、
ｎ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を与えるか
または
［Ｋ］式
【化３４】
0006410819.tif 000035
【０１１７】
の化合物（式中、
ｎおよびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を式
【化３５】
0006410819.tif 000036
【０１１８】
の化合物（式中、
Ｒ１は、上記で与えられる意味を有する。）
と反応させて、式
【化３６】
0006410819.tif 000037
【０１１９】
の化合物（式中、
Ｎ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を与えるか
または
［Ｌ］式
【化３７】
0006410819.tif 000038
【０１２０】
の化合物（式中、
ｎ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ１６は、メチルまたはエチルを表す。）
を式Ｒ２−ＮＨ２（ＸＶＩＩ）
の化合物（式中、
Ｒ２は上記で与えられる意味を有する。）
と反応させて、式
【化３８】
0006410819.tif 000039
【０１２１】
の化合物（式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を与えることにより、調製され得る。
【０１２２】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、一緒に式（ＶＩＩＩ）の化合物の基を形成する。
【０１２３】
工程［Ｊ］による反応は、工程［Ｈ］に対して記載のように行われる。
【０１２４】
工程［Ｋ］における反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、好ましくは６０℃から８０℃の温度範囲で、標準気圧で達成される。
【０１２５】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアルコール、例えばエタノールなどであり、エタノールが好ましい。
【０１２６】
工程［Ｌ］による反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から１２０℃、好ましくは室温から８０℃の温度範囲で、大気圧で行われる。
【０１２７】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアセトニトリル、またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなどであり、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルが好ましい。
【０１２８】
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【０１２９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または式
【化３９】
0006410819.tif 000040
【０１３０】
の化合物（式中、ｎは上記で定義されるとおりである。）
を第一段階で式（ＸＶ）の化合物と反応させ、
場合によっては第二段階で脱水剤と反応させることによって調製され得る。
【０１３１】
第一段階の反応は一般に、不活性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の還流温度以下の温度範囲内で、好ましくは溶媒の還流温度で、標準気圧で行われる。
【０１３２】
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフランなど、またはアルコール、例えばエタノールなどであり、ジオキサンが好ましい。
【０１３３】
第二段階の反応は、工程［Ｃ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１３４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【０１３５】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、または式
【化４０】
0006410819.tif 000041
【０１３６】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を式（ＩＶ）の化合物と脱水試薬の存在下で反応させることによって調製され得る。
【０１３７】
本反応は、工程［Ｃ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１３８】
式（ＸＩＸ）の化合物は公知であるか、または［Ｍ］式
【化４１】
0006410819.tif 000042
【０１３９】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、Ｒ１５はｔｅｒｔ−ブチルを表す。）
を酸と反応させるか、または
［Ｎ］式
【化４２】
0006410819.tif 000043
【０１４０】
の化合物（式中、
ｎ、Ａ、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５はメチルまたはエチルを表す。）
を塩基と反応させることによって調製され得る。
【０１４１】
工程［Ｍ］における反応は、工程［Ａ］に対して記載のように達成される。
【０１４２】
工程［Ｎ］における反応は、工程［Ｂ］に対して記載のように達成される。
【０１４３】
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、または式
【化４３】
0006410819.tif 000044
【０１４４】
の化合物（式中、
ｎ、ＡおよびＲ１は、それぞれ上記で定義されるとおりである。）
を酸化剤と反応させることによって調製され得る。
【０１４５】
本反応は、工程［Ｄ］に対して記載のとおりに行われる。
【０１４６】
式（ＸＸ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【０１４７】
式（ＸＩ）の化合物は公知であるか、または式
【化４４】
0006410819.tif 000045
【０１４８】
の化合物（式中、
ｎ、ＡおよびＲ３は、それぞれ上記で定義されるとおりであり、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。）
をトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンと反応させることによって調製され得る。
【０１４９】
本反応は一般に、不活性溶媒中で、塩基の存在下で、好ましくは−７８℃から室温の温度範囲で、好ましくは０℃で、大気圧で行われる。
【０１５０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドであり、ジクロロメタンが好ましい。
【０１５１】
塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンであり、２，６−ジメチルピリジンまたはトリエチルアミンが好ましい。
【０１５２】
トリエチルアミンの存在下での２，６−ジメチルピリジンまたはＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの存在下での、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応が特に好ましい。
【０１５３】
式（ＸＸＩ）の化合物は公知であり、公知の工程によって対応する出発化合物から合成され得るか、または実施例セクションに記載の工程と同様に調製され得る。
【０１５４】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の調製は続く合成スキームにより説明し得る。
【０１５５】
スキーム１：
【化４５】
0006410819.tif 000046
【０１５６】
スキーム２：
【化４６】
0006410819.tif 000047
【０１５７】
スキーム３：
【化４７】
0006410819.tif 000048
【０１５８】
スキーム４：
【化４８】
0006410819.tif 000049
【０１５９】
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理学的活性スペクトルおよび良好な薬物動態学的挙動を有する。これらは、セリンプロテアーゼ第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）および／またはセリンプロテアーゼ血漿カリクレイン（ＰＫ）のタンパク質分解活性に影響を及ぼす化合物である。本発明による化合物は、血液凝固の活性化において、血小板のＰＡＲ−１活性化に必要なトロンビンの減少を介した血小板の凝集において、および血管透過性の向上を特に含む炎症過程において重要な役割を果たすＦＸＩａおよび／またはＰＫにより触媒される基質の酵素切断を阻害する。
【０１６０】
したがって、これらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための薬剤としての使用に適切である。
【０１６１】
本発明は、障害、特に心血管系障害、好ましくは血栓性または血栓塞栓性障害および／または血栓性または血栓塞栓性合併症および／または眼の障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫、および／または炎症障害、特に過剰な血漿カリクレイン活性が付随するもの、例えば遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）または慢性炎症障害など、特にクローン病などの腸の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１６２】
第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）は、凝固の関連において重要な酵素であり、トロンビンおよび第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の両方により活性化され得、したがって凝固の２つの必須の過程に関与する。これは、凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素であり：正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、第Ｖ因子および第ＶＩＩＩ因子に加えて、第ＸＩ因子も第ＸＩａ因子に活性化し、それにより第ＩＸ因子が第ＩＸａ因子に変換され、このように生成される第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、第Ｘ因子が活性化され、したがって次にトロンビン形成が強く刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。
【０１６３】
さらに、第ＸＩａ因子は内因性の凝固開始のための重要な要素であり：組織因子（ＴＦ）を介した刺激に加えて、特にまた外来細胞（例えば細菌）の表面構造だけでなく、血管プロステーシス、ステントおよび体外循環などの人工面も含む、負に荷電した面上でも凝固系が活性化され得る。表面上で、最初に第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）が活性化されて第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩＡ）になり、これが続いてＦＸＩを活性化し、細胞表面に接着させて、ＦＸＩａとなる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。
【０１６４】
対照的に、開始期でのトロンビン生成は、ＴＦ／第ＶＩＩａ因子および第Ｘ因子活性化を介して影響を受けないままであり、最終的に血管損傷時の生理的反応であるトロンビン形成は影響を受けないままである。これは、ＦＸＩａの投与によって、ウサギおよび他の種でのように、出血時間延長がＦＸＩａノックアウトマウスにおいてなぜ見られなかったかを説明し得る。本物質により引き起こされるこの低出血傾向は、ヒトで、特に出血リスクが高い患者での使用に大きな有益性がある。
【０１６５】
さらに、第ＸＩＩａ因子はまた、血漿プロカリクレインを活性化して、とりわけ増強ループにおいてさらなる第ＸＩＩ因子活性化につながる血漿カリクレイン（ＰＫ）にし、全体的な結果として、表面上での凝固カスケードの開始の増幅が起こる。したがって、本発明による化合物のＰＫ−阻害活性は、表面活性化を介した凝固を抑制し、したがって抗凝固効果を有する。均衡のとれた抗血栓効果を可能にする第ＸＩａ因子阻害活性およびＰＫ阻害活性の組み合わせは有利であり得る。
【０１６６】
したがって、本発明による化合物は、血塊の形成から生じる得る障害または合併症の処置および／または予防に適切である。
【０１６７】
本発明の目的のために、「血栓性または血栓塞栓性障害」としては、動脈性および静脈性脈管構造の両方において発生し、本発明による化合物で処置され得る障害、特に、心臓の冠動脈における障害、例えば急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇を伴う（ＳＴＥＭＩ）およびＳＴ上昇を伴わない（非ＳＴＥＭＩ）心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント留置または大動脈冠状動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後の再閉塞および再狭窄だけでなく、末梢動脈性閉塞性障害につながるさらなる血管における血栓性または血栓塞栓性障害、肺塞栓症、静脈性血栓塞栓症、静脈血栓、特に深部下肢静脈および腎臓静脈におけるもの、一過性虚血性発作およびまた血栓性卒中および血栓塞栓性卒中も挙げられる。
【０１６８】
凝固系の刺激は様々な原因または関連障害により起こり得る。外科的介入、不動状態、ベッド上拘束、感染、炎症または癌または癌治療に関連して、とりわけ凝固系が高く活性化され得、血栓性合併症、特に静脈性血栓症があり得る。したがって、本発明による化合物は、癌に罹患している患者における外科的介入に関連した血栓症の予防に適切である。したがって、本発明による化合物はまた、例えば記載の刺激状態において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防にも適切である。
【０１６９】
したがって、本発明の化合物はまた、急性、間欠性または持続性の不整脈がある患者において、例えば心房細動がある患者において、および電気的除細動を受けている患者において、および心臓弁障害があるかまたは人工心臓弁を有する患者においても、心原性血栓塞栓症、例えば脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適切である。
【０１７０】
さらに、本発明の化合物は、とりわけ敗血症に関連して、それだけでなく外科的介入、腫瘍性疾患、火傷または他の損傷によっても起こり得、微小血栓症を通じて重篤な臓器障害に至り得る、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）の処置および予防に適切である。
【０１７１】
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血において、および例えば血液透析、ＥＣＭＯ（「体外膜酸素供給」）、ＬＶＡＤ（「左心補助循環装置」）および類似の方法、ＡＶ瘻、血管および心臓弁プロステーシスなどの体外循環に関連する異種表面と接触する血液によって起こる。
【０１７２】
さらに、本発明による化合物は、血管認知症またはアルツハイマー病などの認知症障害につながり得る脳血管における微小血塊形成またはフィブリン沈着を含む障害の処置および／または予防に適切である。ここで、血塊は、閉塞を介しておよびさらなる疾患関連因子と結合することの両方によって障害に寄与し得る。
【０１７３】
さらに、本発明による化合物は、特に、凝血促進要素に加えて、炎症反応促進要素が必須の役割を果たす障害の処置および／または予防に適切である。凝固および炎症の相互の促進は特に、本発明による化合物により妨げられ得、このようにして血栓性合併症の可能性が決定的に低下する。この例において、第ＸＩａ因子阻害要素（トロンビン産生の阻害を介する。）およびＰＫ阻害要素の両方が抗凝固および抗炎症効果（例えばブラジキニンを介する。）に寄与し得る。したがって、アテローム性動脈硬化性血管障害、運動系のリウマチ障害に関連した炎症、肺の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病が基礎にある疾患に関連して存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎症と関連した処置および／または予防がとりわけ考慮され得る。
【０１７４】
血漿カリクレインにより生成されるキニンは、とりわけ、慢性炎症性腸障害（ＣＩＤ）の進行において原因として作用する。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症反応促進効果は、疾患進行を誘発し、促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮におけるカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が示される。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究で観察された。したがって、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および／または治療に対しても使用することができた。
【０１７５】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移の形成を阻害するために、およびまた血栓塞栓性合併症、例えば静脈性血栓塞栓症などの予防および／または処置のために、腫瘍患者、特に大きな外科的介入または化学もしくは放射線療法を受けている患者のために使用され得る。
【０１７６】
さらに、本発明の化合物はまた、肺高血圧症の予防および／または処置にも適切である。
【０１７７】
本発明との関連で、「肺高血圧症」という用語は、肺動脈性高血圧症、左心の障害に付随する肺高血圧症、肺障害に付随する肺高血圧症および／または慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による低酸素症および肺高血圧症を含む。
【０１７８】
「肺動脈性高血圧症」としては、特発性肺動脈性高血圧症（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧症とも呼ばれていた。）、家族性肺動脈性高血圧症（ＦＰＡＨ）および、コラゲノース、先天性肺シャント、門脈高血圧症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および薬剤の摂取に、他の障害（甲状腺障害、グリコーゲン貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出術）に、肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などの顕著な静脈性／毛細血管性の寄与を有する障害に付随する、随伴性肺動脈性肺高血圧症（ＡＰＡＨ）ならびに、また新生児の持続性肺高血圧症が挙げられる。
【０１７９】
左心の障害に付随する肺高血圧症としては、病的左心房または左心室および僧房弁または大動脈弁欠損が挙げられる。
【０１８０】
肺障害および／または低酸素症に付随する肺高血圧症としては、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および先天性の欠陥が挙げられる。
【０１８１】
慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症は、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生虫、異物）を含む。
【０１８２】
本発明は、サルコイドーシス、組織球増殖症Ｘおよびリンパ管腫症に付随する肺高血圧症の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１８３】
さらに、本発明の物質は、肺および肝臓線維症の処置にも有用であり得る。
【０１８４】
さらに、本発明の化合物はまた、感染性疾患の関連および／または全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症臓器機能障害、敗血症臓器不全および多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、敗血症ショックおよび／または敗血症臓器不全の関連での播種性血管内凝固の処置および／または予防にも適切であり得る。
【０１８５】
感染の過程において、様々な臓器での微小血栓症および二次的な出血性合併症を伴う、凝固系の全身性の活性化（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、本明細書中、以下で「ＤＩＣ」と呼ぶ。）があり得る。さらに、血管の透過性上昇、血管外腔への体液およびタンパク質の浸出を伴う内皮障害があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全（例えば腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経欠損および心血管不全）または多臓器不全があり得る。
【０１８６】
ＤＩＣの場合、損傷がある内皮細胞の表面、異物の表面または損傷がある血管外組織で凝固系の強い活性化がある。結果として、低酸素症および続く臓器機能不全がある様々な臓器の小血管において凝固がある。二次的影響は、凝固因子（例えば第Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノーゲン）および血小板の消費であり、これは血液の凝固性を低下させ、大量出血を招き得る。
【０１８７】
単独でまたは第ＸＩａ因子との組み合わせで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物は、血漿カリクレインが関与する過程における障害の処置および／または予防にも有用である。抗凝固活性に加えて、血漿カリクレインは、とりわけ、このようにして内皮透過性向上につながる重要なブラジキニン−放出プロテアーゼである。したがって本化合物は、眼の障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫などの浮腫形成を含む障害の処置および／または予防のために使用し得る。
【０１８８】
「眼の障害」は、本発明との関連で、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に付随する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視が関連する脈絡膜血管新生、色素線条症、血管線条、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥大変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、炎症性眼障害、例えばブドウ膜炎、強膜炎または眼内炎など、白内障、屈折異常、例えば近視、遠視または乱視など、および円錐角膜、前眼部の障害、例えば、例えばセラティティス、角膜移植または角膜形成の後遺症としての角膜血管形成など、低酸素症の後遺症としての角膜血管形成（例えばコンタクトレンズの過剰使用によるもの）、結膜翼状片、角層下浮腫および角膜内浮腫などの障害を含む。
【０１８９】
本発明による化合物は、遺伝子突然変異が酵素活性促進またはチモーゲンレベル上昇につながる患者における、血栓性または血栓塞栓性障害および／または炎症障害および／または血管透過性上昇を伴う障害の一次予防にも適切であり、これらは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連試験／測定によって確立される。
【０１９０】
本発明は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１９１】
本発明は、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
【０１９２】
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法をさらに提供する。
【０１９３】
本発明は、治療的有効量の本発明による化合物を用いた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための方法における使用のための本発明による化合物をさらに提供する。
【０１９４】
本発明は、本発明による化合物および１以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。
【０１９５】
さらに、本発明による化合物は、エクスビボで凝固を防ぐために、例えば、移植しようとする臓器を血塊の形成により引き起こされる臓器障害から保護するために、および移植臓器からの血栓塞栓に対して臓器レシピエントを保護するために、血液および血漿生成物を保存するために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器を清浄／前処理するために、インビボまたはエクスビボで使用される医療補助具および機器の合成表面をコーティングするために、または第ＸＩａ因子または血漿カリクレインを含み得る生体試料のためにも使用され得る。
【０１９６】
本発明は、インビトロで、特に第ＸＩａ因子もしくは血漿カリクレインもしくは両酵素を含み得る保存血または生体試料において血液の凝固を防ぐための方法をさらに提供し、この方法は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物が添加されることを特徴とする。
【０１９７】
本発明は、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１以上のさらなる活性化合物を含む薬剤をさらに提供する。組み合わせるのに適切な活性化合物の好ましい例としては次のものが挙げられる：
・脂質低下物質、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）およびアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）；
・冠動脈治療薬／血管拡張薬、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリルまたはＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えばエンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタンまたはβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロールおよびチモロールまたはα−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシンまたは利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロリドおよびジヒドララジンまたはカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミルおよびジルチアゼム、またはジヒドロピリジン誘導体、例えばニフェジピン（Ａｄａｌａｔ）およびニトレンジピン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ）、またはニトロ製剤、例えば５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えばリオシグアト；
・プラスミノーゲン活性化物質（血栓溶解薬／線維素溶解薬）および血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ、例えばＡｃｔｉｌｙｓｅ（登録商標））、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミンの形成増加を引き起こすプラスミノーゲン修飾物質；
・抗凝固物質（抗凝固薬）、例えばヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
・直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えばプラダキサ（ダビガトラン）、アテセガトラン（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジンおよびタノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６およびプロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジン；
・直接的な第Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、タノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）、イドラパリヌクスおよびフォンダパリヌクス、
・血小板の凝集を阻害する物質（血小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）凝集阻害剤、血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅ）凝集阻害剤）、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、例えばチクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ＰＡＲ−１アンタゴニスト、例えばボラパクサール、ＰＡＲ−４アンタゴニスト、ＥＰ３アンタゴニスト、例えばＤＧ０４１；
・血小板接着阻害剤、例えばＧＰＶＩおよび／またはＧＰＩｂアンタゴニスト、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）、例えばアブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバンおよびフラダフィバン；
・組み換えヒト活性化プロテインＣ、例えばキシグリスまたは組み換えトロンボモジュリン；
・およびまた抗不整脈薬；
・ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル経路の阻害剤、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ−９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミンまたはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびＥ−１００３０；
・アンジオポエチン−Ｔｉｅシグナル経路の阻害剤、例えばＡＭＧ３８６；
・Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害剤；
・インテグリンシグナル経路の阻害剤、例えばボロシキシマブ、シレンギチドおよびＡＬＧ１００１；
・ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル経路の阻害剤、例えばＸＬ−１４７、ペリフォシン、ＭＫ２２０６、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス；
・コルチコステロイド、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド；
・ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル経路の阻害剤、例えばＡＣＥ０４１；
・シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク；
・カリクレイン−キニン系の阻害剤、例えばサフォチバントおよびエカランチド；
・スフィンゴシン１−リン酸シグナル経路の阻害剤、例えばソネプシズマブ；
・補体−Ｃ５ａ受容体の阻害剤、例えばエクリズマブ；
・５ＨＴ１ａ受容体の阻害剤、例えばタンドスピロン；
・Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル経路の阻害剤；ＭＡＰＫシグナル経路の阻害剤；ＦＧＦシグナル経路の阻害剤；内皮細胞増殖の阻害剤；アポトーシス誘導活性化合物；
・活性化合物および光の作用からなる光線力学的治療、活性化合物は例えばベルテポルフィン。
【０１９８】
本発明の目的のための「組み合わせ」は、構成要素全て（いわゆる固定の組み合わせ）を含有する剤形および互いに個別の構成要素を含有する組み合わせのパックだけでなく、同時にまたは連続的に投与される構成要素も意味するが、ただし、これらは同じ疾患の予防および／または処置のために使用される。２以上の活性成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、したがってこれらが２成分または多成分の組み合わせのそれぞれであることを意味する。
【０１９９】
本発明の化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。この目的のために、これらは、適切な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔内、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路によって、または埋め込み物もしくはステントとして投与され得る。
【０２００】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【０２０１】
経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に従い機能し、本発明の化合物を迅速におよび／または変調的に送達するもの、および結晶性および／または非晶質形態および／または溶解形態で本発明の化合物を含有するもの、例えば錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば腸溶性コーティングもしくは不溶性であるか遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を調節するコーティングを有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハース、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、丸剤、粉剤、エマルション、懸濁液、エアゾール剤または液剤である。
【０２０２】
再吸収段階の回避によって（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路による。）、または再吸収を含めることによって（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路による。）、非経口投与を遂行し得る。非経口投与に適切な投与形態としては、液剤、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉剤の形態の、注射および点滴のための製剤が挙げられる。
【０２０３】
外眼（トピック）投与に適切なのは、活性化合物を迅速におよび／または変調もしくは制御的に放出する、および結晶性および／または非晶性および／または溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば点眼薬、スプレー剤およびローション剤（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、エマルション、エアゾール剤）、点眼薬、スプレー剤およびローション剤用の粉剤（例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物）、半固形の眼用製剤（例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル、クリームおよび軟膏）、眼用挿入物（固形および半固形製剤、例えば生体接着物質、フィルム／ウエハース、錠剤、コンタクトレンズ）である。
【０２０４】
眼内投与としては、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、眼球後方およびテノン嚢下投与が挙げられる。眼内投与に適切であるのは、活性化合物を迅速におよび／または変調もしくは制御的に放出する、および結晶性および／または非晶性および／または溶解形態の活性化合物を含有する、先行技術に従い運用する投与形態、例えば、注射用の製剤および注射用の製剤のための濃縮物（例え液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、エマルション）、注射用の製剤のための粉剤（例えば磨り潰した活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈殿活性化合物）、注射用のゲル（半固形製剤、例えばハイドロゲル、インシトゥハイドロゲル）および埋め込み物（固形製剤、例えば生体分解性および非生体分解性埋め込み物、埋め込み型ポンプ）である。
【０２０５】
経口投与、または眼科障害の場合は外眼部および眼内投与が好ましい。
【０２０６】
他の投与経路に対する適切な投与形態は、例えば、吸入（粉末吸入器、噴霧器を含む。）のための医薬形態、点鼻薬、液剤またはスプレー剤；舌、舌下または口腔内投与のための錠剤、フィルム／ウエハースまたはカプセル、坐薬、耳または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション剤、振とう混合液）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えばパッチ剤）、乳液、ペースト剤、泡状物質、散布剤、埋め込み物またはステントである。
【０２０７】
本発明の化合物は、言及される投与形態に変換され得る。これは、不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤との混合によって、それ自身公知のように遂行され得る。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気矯正剤が挙げられる。
【０２０８】
本発明は、１以上の不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と好ましくは一緒に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む薬剤および上述の目的のためのそれらの使用をさらに提供する。
【０２０９】
非経口投与の場合、一般に、有効な結果を達成するために２４時間ごとに約５から２５０ｍｇの量を投与することが有利であることが分かっている。経口投与の場合、その量は２４時間ごとに約５から５００ｍｇである。
【０２１０】
これにもかかわらず、必要に応じて、具体的には体重、投与経路、活性成分に対する個々の挙動、処方タイプおよび投与時間および間隔に応じて、指定される量から逸脱することが必要とされ得る。
【０２１１】
別段の断りがない限り、続く試験および実施例におけるパーセンテージは、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液状溶液に対する溶媒比率、希釈率および濃度データは、各場合において体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１００ｍＬの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含むことを意味する。
【０２１２】
Ａ）［実施例］
【表１】
0006410819.tif 000050
【０２１３】
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ法：
方法１：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８から４００ｎｍ。
【０２１４】
方法２：機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％強度ギ酸；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０から４００ｎｍ。
【０２１５】
方法３：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ付き；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１６】
方法４：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ付き；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％強度ギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１７】
方法５：機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ，Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５，１５ｍｘ２００μｍｘ０．３３μｍ；定常ヘリウム流速：１．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；インレット：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２１８】
方法６：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０ｘ３ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２１９】
方法７：ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌ炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２０】
マイクロ波：使用したマイクロ波反応器は、Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ型の「シングルモード」機器であった。
【０２２１】
溶出液が添加物、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含有する上記方法による分取ＨＰＬＣによって本発明による化合物を精製する場合、本発明による化合物は、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性官能基を含有するとき、塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得られ得る。このような塩は、当業者にとって公知の様々な方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換され得る。
【０２２２】
本明細書中で後に記載の発明の合成中間体および作業例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態の指定される何れの化合物も、個々の調製および／または精製工程により得られる場合、一般に未知の正確な化学量論的組成物の塩である。したがって、より詳細に指定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」などの名称および構造式への付加物は、このような塩の場合に化学量論的意義で理解されるべきものではなく、そこに存在する塩形成要素に関する単に説明的な性質を有する。
【０２２３】
これは、記載される調製および／または精製工程によって、未知の化学量論的組成（これらが指定タイプのものである場合）の溶媒和物、例えば水和物の形態で合成中間体または作業例またはそれらの塩が得られた場合、相応に適用する。
【０２２４】
出発材料
一般的方法１Ａ：ＨＡＴＵ／ジイソプロピルエチルアミンとのアミドカップリング
アルゴン下およびＲＴで、適切なアミン（１．１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｅｑ．）および少量のＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）の溶液をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸（１．０ｅｑ．）の溶液（７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液またはジクロロメタン／メタノール混合液）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２２５】
一般的方法２Ａ：ＴＦＡを用いたｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
ＲＴで、２０ｅｑ．のＴＦＡをジクロロメタン中の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の１．０ｅｑ．の溶液（約７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に添加し、混合物をＲＴで１から８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンとともに３回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液またはジクロロメタン／メタノール混合液）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を任意に精製した。
【０２２６】
一般的方法３Ｂ：水酸化リチウムでの加水分解
ＲＴで、３．０ｅｑ．の水酸化リチウムをテトラヒドロフラン／水（３：１、約１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なメチルまたはエチルエステルの１．０ｅｑ．の溶液に添加した。反応混合物をＲＴから６０℃で撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液またはジクロロメタン／メタノール混合液）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０２２７】
［実施例１．１Ａ］
３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化４９】
0006410819.tif 000051
【０２２８】
６．５ｇ（２９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を７５ｍＬのエタノール中の１．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの溶液に添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをｐＨ８になるまで慎重に添加した。フィルター層に通して混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールとともに撹拌し、超音波浴中で１０分間処理し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：１．４ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４２（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
［実施例１．２Ａ］
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
【化５０】
0006410819.tif 000052
【０２２９】
０℃で、５．２ｍＬ（２９．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６２ｇ（８０％、９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のヒドラジン一水和物を２０ｍＬのメタノール中の２．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド一塩酸塩の溶液に添加し、混合物をＲＴで６４時間撹拌した。次いで反応混合物を１０％強度塩化ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルの添加および相分離後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。収率：１．７ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
［実施例１．２Ｂ］
５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５１】
0006410819.tif 000053
【０２３１】
０℃で、１．９５ｇ（９．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトリフルオロ酢酸無水物を５０ｍＬのジクロロメタン中の１．７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジドの溶液に添加し、混合物を続いてＲＴで撹拌し、ここで２０分後、５０ｍＬのアセトニトリルを添加して、反応混合物の溶解度を向上させた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとともに３回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。収率：２．７ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［実施例１．２Ｃ］
４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン
【化５２】
0006410819.tif 000054
【０２３３】
８．９ｇ（３９．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を１１０ｍＬのエタノール中の２．７ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの溶液に添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を氷水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムをｐＨ８になるまで慎重に添加した。フィルター層に通して混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。相分離後、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：１．９ｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
［実施例１．３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化５３】
0006410819.tif 000055
【０２３５】
ＲＴで、２．７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよび１．７ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のトリエチルアミンを５０ｍＬのジクロロメタン中の２．５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の５−（４−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの溶液に添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：２．２ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
［実施例１．３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化５４】
0006410819.tif 000056
【０２３７】
１００ｍＬのエタノール中の２．２ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの溶液に対して２５３ｍｇのパラジウム（活性炭素上１０％）の存在下でＲＴおよび標準気圧で水素付加した。次いでＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：１．９９ｇ（理論値の９２％、純度９０％）。
【０２３８】
ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
［実施例２．１Ａ］
３−アミノシクロペント−２−エン−１−オン
【化５５】
0006410819.tif 000057
【０２４０】
２７．５ｍＬのアンモニア水溶液（２８％）を５５ｍＬのエタノール中の５．５ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オンの溶液に添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。収率：４．２ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＧＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝４．７８分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９７。
【０２４１】
［実施例２．２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）グリシネート
【化５６】
0006410819.tif 000058
【０２４２】
水分離器を用いて、３５０ｍＬのトルエン中の６．７ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）のシクロペンタン−１，３−ジオン、９．０ｇ（６８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルグリシネートおよび１．３ｇ（６．８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の４−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を還流下で３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、トルエンを減圧下で除去した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率：１１．９ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
［実施例２．３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロヘキシ−１−エン−１−イル）グリシネート
【化５７】
0006410819.tif 000059
【０２４４】
水分離器を用いて、１５０ｍＬのトルエン中の３．０ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン−１，３−ジオン、３．６ｇ（２７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルグリシネートおよび５２２ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の４−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を還流下で３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、トルエンを減圧下で除去した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率：５．１ｇ（理論値の７４％、純度９０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
［実施例３．１Ａ］
メチル４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５８】
0006410819.tif 000060
【０２４６】
５３ｍＬの氷酢酸中の７．５ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の３−クロロベンズアルデヒド、６．２ｇ（５３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメチルアセト酢酸、７．７ｇ（５３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４．３ｇ（５５．８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の酢酸アンモニウムの溶液を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、形成された沈殿物を吸引によりろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率：５．７ｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
［実施例３．１Ｂ］
メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５９】
0006410819.tif 000061
【０２４８】
ＲＴでアルゴン下、６．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよび７．１ｇ（５１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の炭酸カリウムを２５３ｍＬのジメチルホルムアミド中の７．２ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のメチル４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、さらに２．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加し、１２０℃でさらに２時間撹拌し、再びさらに２．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを添加し、混合物を再び１２０℃で一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：ジクロロメタン−メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：３．９ｇ（理論値の３４％、純度８８％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
［実施例３．１Ｃ］
［６−（ブロモメチル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ラセミ体）
【化６０】
0006410819.tif 000062
【０２５０】
氷冷しながら、１．６ｇ（９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の臭素を７９ｍＬのジクロロメタン中の３．９ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に滴下して添加し、反応混合物をＲＴで６０分間撹拌した。さらなるジクロロメタンの添加後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、相分離後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：３．４ｇ（理論値の６６％、純度７９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
［実施例３．１Ｄ］
［４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸（ラセミ体）
【化６１】
0006410819.tif 000063
【０２５２】
１２ｍＬのアンモニア溶液（メタノール中７モーラー）を８ｍＬのアセトニトリル中の１．４ｇ（１．７ｍｍｏｌ、５０％純度）の［６−（ブロモメチル）−４−（３−クロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を６０ｍＬの０．５モーラー塩酸水溶液とともに撹拌した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率：６８０ｍｇ（理論値の９３％、純度７４％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
［実施例３．１Ｅ］
２−［４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド（ラセミ体）
【化６２】
0006410819.tif 000064
【０２５４】
一般的方法１Ａに従い、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、７０％純度）の［４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸（ラセミ体）を２１１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと反応させた。次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：２４ｍｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ）．
［実施例３．２Ａ］
メチル４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６３】
0006410819.tif 000065
【０２５５】
３５ｍＬの氷酢酸中の１１．５ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）の２，５−クロロベンズアルデヒド、４．２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のメチルアセト酢酸、５．２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび２．９ｇ（３８．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）の酢酸アンモニウムの溶液を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、形成された沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。収率：４．０ｇ（理論値の３３％、純度９２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
［実施例３．２Ｂ］
メチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６４】
0006410819.tif 000066
【０２５７】
ＲＴで、１．３ｇ（６．７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよび１．３ｇ（９．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の炭酸カリウムを３０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：２．１ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２５８】
［実施例３．２Ｃ］
メチル２−（ブロモメチル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６５】
0006410819.tif 000067
【０２５９】
氷冷しながら、０．８ｇ（４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の臭素を４０ｍＬのジクロロメタン中の２．１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のメチル１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に滴下して添加し、反応混合物をＲＴで６０分間撹拌した。  さらなるジクロロメタンの添加後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：２．２ｇ（理論値の８８％、純度８２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２６０】
［実施例３．２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート（ラセミ体）
【化６６】
0006410819.tif 000068
【０２６１】
２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２モーラー）を７０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．８ｇ（２．９ｍｍｏｌ、８２％純度）のメチル２−（ブロモメチル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（ラセミ体）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで６０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。氷浴中で残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、沈殿物をろ別し、母液を減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：ジクロロメタン−メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：０．４２ｇ（理論値の２８％、純度８３％）
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
［実施例３．２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化６７】
0006410819.tif 000069
【０２６３】
２．５ｍＬの水中の１７８１ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を１０ｍＬのジオキサン中の３３３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、８３％純度）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物を５０℃で７時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：３０１ｍｇ（理論値の２４％、純度２２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
［実施例３．２Ｆ］
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸
【化６８】
0006410819.tif 000070
【０２６５】
一般的方法２Ａに従い、２８０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ、２２％純度）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：３２８ｍｇ（理論値の７６％、純度５６％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
［実施例４．１Ａ］
５−（２，５−ジクロロベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化６９】
0006410819.tif 000071
【０２６７】
３５８μＬ（３．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のピペリジンおよび１．２ｍＬ（２１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の酢酸を２５０ｍＬのトルエン中の２．７５ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび５．０ｇ（２８．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の２，５−ジクロロベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて還流下で５時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサンとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率：４．９４ｇ（理論値の８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）．
［実施例４．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート（ラセミ体）
【化７０】
0006410819.tif 000072
【０２６８】
８０ｍＬのエタノール中の５．０ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の５−（２，５−ジクロロベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび７．１ｇ（２３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）グリシネートの溶液を還流下で３０分間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：シクロヘキサン−酢酸エチル混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：７．４ｇ（理論値の７２％、純度９４％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
［実施例４．１Ｃ］
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸（ラセミ体）
【化７１】
0006410819.tif 000073
【０２７０】
２．７ｍＬの水中の１４６４ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を１０ｍＬのアセトン中の２７４ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：２１１ｍｇ（理論値の６３％、純度７１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２７１】
［実施例４．１Ｄ］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド（ラセミ体）
【化７２】
0006410819.tif 000074
【０２７２】
一般的方法１Ａに従い、２１１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、７１％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸（ラセミ体）を８２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと反応させた。収率：１３８ｍｇ（理論値の５８％、純度８９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
［実施例４．２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化７３】
0006410819.tif 000075
【０２７４】
４６ｍＬの水中の２９．２ｇ（５３．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を１８６ｍＬのジオキサン中の４．７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ、９４％純度）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。収率：５．５ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
［実施例４．２Ｂ］
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸
【化７４】
0006410819.tif 000076
【０２７６】
一般的方法２Ａに従い、２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：１．９ｇ（理論値の９５％、純度８９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
［実施例４．３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
【化７５】
0006410819.tif 000077
【０２７８】
一般的方法１Ａに従い、１１９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、８９％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエートと反応させた。収率：４８ｍｇ（理論値の２９％、純度９４％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
［実施例４．４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化７６】
0006410819.tif 000078
【０２８０】
一般的方法１Ａに従い、１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、８６％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を９５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートと反応させた。収率：５３ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
［実施例５．１Ａ］
５−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化７７】
0006410819.tif 000079
【０２８２】
０．６ｍＬ（６．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のピペリジンおよび２ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の酢酸を４５０ｍＬのトルエン中の４．６ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび１０．５ｇ（４７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率：９．３ｇ（理論値の８４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ）．
［実施例５．１Ｂ］
４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン（ラセミ体）
【化７８】
0006410819.tif 000080
【０２８３】
１００ｍＬのジオキサン中の２．６ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）の３−アミノシクロペント−２−エン−１−オンおよび９．３ｇ（２６．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の５−（２−ブロモ−５−クロロベンジリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの溶液を８０℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、３．１ｇ（８．１ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）のＨＡＴＵおよび０．９ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：ジクロロメタン−メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：４．９５ｇ（理論値の４４％、純度８１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
［実施例５．１Ｃ］
４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン
【化７９】
0006410819.tif 000081
【０２８５】
６０ｍＬの水中の３２．３ｇ（５８．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を１８０ｍＬのジオキサン中の４．９５ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、８１％純度）の４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率：３．１ｇ（理論値の７０％、純度９０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例５．１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化８０】
0006410819.tif 000082
【０２８７】
１８ｍＬのジメチルホルムアミド中の３００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ、９０％純度）の４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン、０．１４ｍＬ（０．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよび１６５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を１２０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率：１６９ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
［実施例５．１Ｅ］
［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸
【化８１】
0006410819.tif 000083
【０２８９】
一般的方法２Ａに従い、１４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：９０ｍｇ（理論値の６９％、純度９４％）。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
［実施例６．１Ａ］
５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【化８２】
0006410819.tif 000084
【０２９２】
０．４ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のピペリジンおよび１．３ｍＬ（２３．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の酢酸を２９５ｍＬのトルエン中の３．０ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび５．０ｇ（２４．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの溶液に添加し、水分離器を用いて混合物を還流下で３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、真空下で乾燥させた。収率：５．４ｇ（理論値の６９％、純度８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）．
［実施例６．１Ｂ］
４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン（ラセミ体）
【化８３】
0006410819.tif 000085
【０２９３】
６０ｍＬのジオキサン中の１．４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の３−アミノシクロペント−２−エン−１−オンおよび５．４ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの溶液を８０℃で撹拌した。３時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、２．２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１．０ｍＬ（５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。水／ジエチルエーテルの添加および相分離後、形成された沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。水／酢酸エチルを母液に添加し、相分離後、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：ジクロロメタン−メタノール混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：１．４６ｇ（理論値の２８％、９２％純度）および１．３０ｇ（理論値の２６％、９３％純度）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，３Ｈ）．
［実施例６．１Ｃ］
４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン
【化８４】
0006410819.tif 000086
【０２９４】
４５ｍＬの水中の２１．３ｇ（３８．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を１３０ｍＬのジオキサン中の２．８ｇ（７．８ｍｍｏｌ、９３％純度）の４−［（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、減圧下で乾燥させた。収率：１．７ｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例６．１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル｝アセテート
【化８５】
0006410819.tif 000087
【０２９５】
１５ｍＬのジメチルホルムアミド中の７００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２，５−ジオン、０．３６ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよび４２５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を１２０℃で２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、溶出液：シクロヘキサン−酢酸エチル混合液）によって粗製生成物を精製した。収率：６２５ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
［実施例６．１Ｅ］
｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル｝酢酸
【化８６】
0006410819.tif 000088
【０２９６】
一般的方法２Ａに従い、６０５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：６９０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［実施例６．２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛４−［（｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化８７】
0006410819.tif 000089
【０２９８】
一般的方法１Ａに従い、１００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の［４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を８３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートと反応させた。収率：３６ｍｇ（理論値の１５％、純度６４％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［実施例７．１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化８８】
0006410819.tif 000090
【０３００】
２０ｍＬのジエチレングリコールジメチルエーテル中の１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）グリシネートおよび３．６２ｇ（７．８１ｍｍｏｌ）のビス（２，４，６−トリクロロフェニルマロネート）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５０ｍＬのジエチルエーテルとともに磨砕し、沈殿物を吸引下でろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率：１．０ｇ（理論値の４９％、純度８９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化８９】
0006410819.tif 000091
【０３０２】
０℃で、５８０μＬ（４．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のトリエチルアミンを２１ｍＬのジクロロメタン中の１．０６ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートの溶液に添加した。続いて、１．４９ｇ（４．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンを分割して添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＭＰＬＣ（１２０ｇ、３０μｍカートリッジ、５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：１０分  １００％シクロヘキサン、１５分  ７５％シクロヘキサン、３５分  ６６％シクロヘキサン、１分  ５０％シクロヘキサン、次いで定組成）によって残渣を精製した。収率：９５０ｍｇ（理論値の５５％、純度９０％）。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．６４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテート
【化９０】
0006410819.tif 000092
【０３０４】
４７２ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジオキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル）アセテート、２３９ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）の５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸、４７８ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の炭酸カリウムおよび１３３ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に、アルゴンをフラッシュした加熱乾燥させたフラスコに入れ、３回脱気し、アルゴンをフラッシュした。１５ｍＬのジオキサンを添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、次にＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（１２０ｇ、３０μｍカートリッジ、５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：１０分  １００％シクロヘキサン、１５分  ７５％シクロヘキサン、３５分  ６６％シクロヘキサン、１分  ５０％シクロヘキサン、次いで２５分  定組成）によって粗製生成物を精製した。収率：２３６ｍｇ（理論値の５０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．１Ｄ］
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸
【化９１】
0006410819.tif 000093
【０３０５】
一般的方法２Ａに従い、１５０ｍｇ（３８０μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：１２０ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）．
［実施例７．２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
【化９２】
0006410819.tif 000094
【０３０６】
一般的方法１Ａに従い、９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を６１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエートと反応させた。収率：５５ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化９３】
0006410819.tif 000095
【０３０７】
一般的方法１Ａに従い、１１８ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ、８６％純度）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を１１２ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．、８０％純度）のｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートと反応させた。収率：１００ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｄ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．６７（ｍ，６Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
【化９４】
0006410819.tif 000096
【０３０８】
２５ｍＬのジエチレングリコールジメチルエーテル中の２．００ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（３−オキソシクロヘキシ−１−エン−１−イル）グリシネートおよび４．５２ｇ（９．７７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のビス（２，４，６−トリクロロフェニルマロネート）の溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を８ｍＬのジクロロメタン中で溶解させ、ＭＰＬＣ（１２０ｇ、３０μｍカートリッジ、５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：１０分  １００％シクロヘキサン、１５分  ７５％シクロヘキサン、３５分  ６６％シクロヘキサン、１分  ５０％シクロヘキサン、次いで２５分  定組成）によって精製した。収率：７２０ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２，５−ジオキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化９５】
0006410819.tif 000097
【０３０９】
０℃で、３７５μＬ（２．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のトリエチルアミンを１４ｍＬのジクロロメタン中の７１７ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈイル］アセテートの溶液に添加した。続いて、９６１ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンを分割して添加し、６０℃で６日間撹拌した。ＲＴに冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、ＭＰＬＣ（１２０ｇ、３０μｍカートリッジ、５０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：１０分  １００％シクロヘキサン、１５分  ７５％シクロヘキサン、３５分  ６６％シクロヘキサン、１分  ５０％シクロヘキサン、次いで定組成）によって残渣を精製した。収率：１２８ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．５５（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．５４−−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６−−１．９８（ｍ，２Ｈ）
（主要な構成要素の特徴的なシグナル）
［実施例７．４Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート
【化９６】
0006410819.tif 000098
【０３１０】
１２５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［２，５−ジオキソ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテート、６１．３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）の５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸、１２２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の炭酸カリウムおよび３３．９ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に、アルゴンをフラッシュした加熱乾燥させたフラスコに入れ、３回脱気し、アルゴンをフラッシュした。１５ｍＬのジオキサンを添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、次にＣｅｌｉｔｅに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５＊３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．０５％ギ酸勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから、３５分  ９０％アセトニトリルおよびさらに３分  ９０％アセトニトリル）によって、粗製生成物を精製した。収率：４５ｍｇ（理論値の３７％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，２Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
［実施例７．４Ｄ］
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
【化９７】
0006410819.tif 000099
【０３１１】
一般的方法２Ａに従い、４４．０ｍｇ（１０７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセテートをＴＦＡで加水分解した。収率：３８ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．８６（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
［実施例７．５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
【化９８】
0006410819.tif 000100
【０３１２】
一般的方法１Ａに従い、４０．０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸を２６．０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエートと反応させた。収率：１６ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｑ，２Ｈ），３．１６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
作業例
一般的方法１：カルボン酸とのアミドカップリング
アルゴン下およびＲＴで、適切なアミン（１．１ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｅｑ．）および少量のＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１．２ｅｑ．）の溶液をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸（１．０ｅｑ．）の溶液（約１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。
【０３１３】
一般的方法２：ＴＦＡを用いた、ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ−保護アミンの加水分解
ＲＴで、ＴＦＡ（２０ｅｑ．）をジクロロメタン（約２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体またはＢｏｃ−保護アミン（１．０ｅｑ．）の溶液に添加し、混合物をＲＴで１から８時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとともに３回共蒸発させた。次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配または水／メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。
【０３１４】
一般的方法３：メチルまたはエチルエステルの加水分解
ＲＴで、水酸化リチウム（２から４ｅｑ．）をテトラヒドロフラン／水（３：１、約１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合液中の適切なメチルまたはエチルエステル（１．０ｅｑ．）の溶液に添加し、混合物をＲＴで撹拌した。次いで塩酸水溶液（１Ｎ）を用いて反応混合物をｐＨ１に調整した。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合液またはジクロロメタン／メタノール混合液）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）の何れかによって、粗製生成物を精製した。
【０３１５】
［実施例１］
２−［４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化９９】
0006410819.tif 000101
【０３１６】
０．７ｍＬの水中の３６９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を２．７ｍＬのアセトン中の７８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２−［４−（３−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで反応混合物を水に添加し、沈殿物をろ別し、真空下で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５μｍ、水−メタノール勾配）によって粗製生成物を精製した。収率：３２ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）．
［実施例２］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化１００】
0006410819.tif 000102
【０３１７】
一般的方法１に従い、１０５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、５６％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと反応させた。収率：１２ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．
［実施例３］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０１】
0006410819.tif 000103
【０３１８】
０．８ｍＬの水中の４４３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の溶液を３ｍＬのアセトン中の１１３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、８９％純度）の２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド（ラセミ体）の溶液に添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、アセトニトリル／水＋２％ギ酸）によって粗製生成物を精製した。収率：８ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例４］
４−（｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１０２】
0006410819.tif 000104
【０３１９】
一般的方法２に従い、４３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、９４％純度）のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエートをＴＦＡで加水分解した。収率：３９ｍｇ（理論値の９９％、純度９２％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６３−２．（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例５］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０３】
0006410819.tif 000105
【０３２０】
一般的方法１に従い、１２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、８６％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を５７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンと反応させた。収率：１４ｍｇ（理論値の９％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例６］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド
【化１０４】
0006410819.tif 000106
【０３２１】
一般的方法１に従い、１２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、８６％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリンと反応させた。収率：３５ｍｇ（理論値の２１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１５．１８（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例７］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０５】
0006410819.tif 000107
【０３２２】
一般的方法２に従い、５３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートをＴＦＡで加水分解した。収率：５ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例８］
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０６】
0006410819.tif 000108
【０３２３】
一般的方法１に従い、１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、８６％純度）の［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アニリンと反応させた。収率：２３ｍｇ（理論値の１８％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例９］
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０７】
0006410819.tif 000109
【０３２４】
一般的方法１に従い、８９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、９３％純度）の［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を３７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと反応させた。収率：２８ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例１０］
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０８】
0006410819.tif 000110
【０３２５】
一般的方法１に従い、９０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、９４％純度）の［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を４５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンと反応させた。収率：４３ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８６（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
［実施例１１］
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１０９】
0006410819.tif 000111
【０３２６】
一般的方法２に従い、３５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、６４％純度）のｔｅｒｔ−ブチル５−｛４−［（｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートをＴＦＡで加水分解した。収率：３４ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，２Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１２］
４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１１０】
0006410819.tif 000112
【０３２７】
一般的方法２に従い、５４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエートをＴＦＡで加水分解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、アセトニトリル／水勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから３５分  ９０％アセトニトリルおよびさらに３分  ９０％アセトニトリル）によって精製した。収率：２７ｍｇ（理論値の５５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１３］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１１１】
0006410819.tif 000113
【０３２８】
一般的方法１に従い、９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル］−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］酢酸を５６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンと反応させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、アセトニトリル／水勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから３５分  ９０％アセトニトリルおよびさらに３分  ９０％アセトニトリル）によって精製した。収率：３４ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１１２】
0006410819.tif 000114
【０３２９】
一般的方法２に従い、９３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−［４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートをＴＦＡで加水分解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、アセトニトリル／水勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから３５分  ９０％アセトニトリルおよびさらに３分  ９０％アセトニトリル）によって精製した。収率：７１ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）．２ＮＨ−共鳴は見られない。
【０３３０】
［実施例１５］
４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１１３】
0006410819.tif 000115
【０３３１】
一般的方法２に従い、１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）ベンゾエートをＴＦＡで加水分解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ、Ｃ１８、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．０５％ギ酸勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから３３分  ９０％アセトニトリルおよびさらに８分  ９０％アセトニトリル）によって精製した。収率：５．６ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｑ，２Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１６］
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド
【化１１４】
0006410819.tif 000116
【０３３２】
一般的方法１に従い、２８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル］−２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸を１７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンと反応させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、アセトニトリル／水勾配：０から３分  １０％アセトニトリルから３５分  ９０％アセトニトリルおよびさらに３分  ９０％アセトニトリル）によって精製した。収率：１８ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．３７５．０９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），３個のプロトンが不明瞭であった。
【０３３３】
Ｂ）生理学的効果の評価
血栓塞栓性障害を処置するための本発明による化合物の適切性を次のアッセイ系において明らかにすることができる。
【０３３４】
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ．１）ＦＸＩａ阻害の測定
ヒト第ＸＩａ因子の酵素活性を求めるためのペプチド性第ＸＩａ因子基質の反応を利用する生化学試験系を用いて、本発明物質の第ＸＩａ因子阻害を求める。ここで、第ＸＩａ因子は消化性の第ＸＩａ因子基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
【０３３５】
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験における結果的な最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。各場合において、１μＬの希釈済み物質溶液をＧｒｅｉｎｅｒからの白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液；５ｍＭ塩化カルシウム溶液；０．１％ウシ血清アルブミン）およびＫｏｒｄｉａからの２０μＬの第ＸＩａ因子（アッセイ緩衝液中０．４５ｎＭ）を連続して添加する。温置１５分後、アッセイ緩衝液中で溶解されたＢａｃｈｅｍからの２０μＬの第ＸＩａ因子基質Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液中１０μＭ）の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温（２２℃）で３０分間温置し、次いで蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。この試験からの活性データを下記表Ａで列挙する：
【表２】
0006410819.tif 000117
0006410819.tif 000118
【０３３６】
ａ．２）選択性の決定
ＦＸＩａ阻害に関して物質の選択性を明らかにするために、試験物質を第Ｘａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼのそれらの阻害について調べる。第Ｘａ因子（１．３ｎｍｏｌ／Ｌ、Ｋｏｒｄｉａより）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａより）およびプラスミン（０．１μｇ／ｍＬ、Ｋｏｒｄｉａより）の酵素活性を決定するために、これらの酵素を溶解させ（５０ｍｍｏｌ／Ｌのトリス緩衝液［Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウム、０．１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化カルシウム、ｐＨ７．４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質およびまた試験物質なしのジメチルスルホキシドとともに１５分間温置する。次いで、適切な基質（第Ｘａ因子およびトリプシンに対してはＢａｃｈｅｍからの５μｍｏｌ／ＬのＢｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、プラスミンに対してはＢａｃｈｅｍからの５０μｍｏｌ／ＬのＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ）の添加によって酵素反応を開始させる。２２℃で３０分間の温置時間後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験混合物の測定発光を試験物質なしの対照混合物（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。
【０３３７】
ａ．３）トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム）
トロンボグラム（Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイ）における試験物質の効果をヒト血漿（Ｏｃｔａｐｌａｓ（登録商標）、Ｏｃｔａｐｈａｒｍａより）中でインビトロで決定する。
【０３３８】
Ｈｅｍｋｅｒによるトロンビン生成アッセイにおいて、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Ｂａｃｈｅｍ）の蛍光切断産物を測定することによって、血漿を凝固させることにおけるトロンビンの活性を決定する。様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で反応を行う。反応を開始させるために、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからの試薬（３０ｐＭまたは０．１ｐＭ組み換え組織因子、ＨＥＰＥＳ中２４μＭリン脂質）を使用する。さらに、未知量のトロンビンを含有する試料中のトロンビン活性を計算するためにアミド分解活性が必要とされる、Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅからのトロンビン標準物質を使用する。製造者の説明書（Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅ  ＢＶ）に従い、試験を行う：４μＬの試験物質または溶媒、７６μＬの血漿および２０μＬのＰＰＰ試薬またはトロンビン標準物質を３７℃で５分間温置する。２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０２ｍＭの塩化カルシウム中の２．５ｍＭトロンビン基質２０μＬの添加後、１２０分間にわたり２０秒ごとにトロンビン生成を測定する。３９０／４６０ｎｍフィルター対およびディスペンサーを取り付けたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎからの蛍光光度計を用いて測定を行う。
【０３３９】
Ｔｈｒｏｍｂｉｎｏｓｃｏｐｅソフトウェアを用いて、トロンボグラムを計算し、図表で示す。次のパラメーターを計算する：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン力）およびスタート・テイル。
【０３４０】
ａ．４）抗凝固活性の決定
試験物質の抗凝固活性をヒト血漿およびラット血漿においてインビトロで求める。この目的のために、０．１１モラーのクエン酸ナトリウム溶液をレシーバとして使用して、１：９のクエン酸ナトリウム／血液の混合比で採血する。採血直後に、これを完全に混合し、約４０００ｇで１５分間遠心する。上清をピペットで取り出す。
【０３４１】
プロトロンビン時間（ＰＴ、異名：トロンボプラスチン時間、クイック試験）は、市販検査キット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍからのＮｅｏｐｌａｓｔｉｎ（登録商標）またはＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙからのＨｅｍｏｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＲｅｃｏｍｂｉＰｌａｓｔｉｎ）を用いて、様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を３７℃で３分間、血漿とともに温置する。次いで、トロンボプラスチンの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。プロトロンビン時間の倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
【０３４２】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）は、市販検査キット（ＲｏｃｈｅからのＰＴＴ試薬）を用いて様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で決定する。試験化合物を３７℃で３分間、血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）とともに温置する。次いで、２５ｍＭ塩化カルシウムの添加によって凝固を開始させ、凝固が起こる時間を決定する。ＡＰＴＴの５０％延長または倍増に影響を与える試験物質の濃度を決定する。
【０３４３】
ａ．５）血漿カリクレイン活性の決定
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を決定するために、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用する生化学試験系を使用して、ヒト血漿カリクレインの酵素活性を決定する。ここで、血漿カリクレインは消化性の血漿カリクレイン基質からＣ末端アミノメチルクマリン（ＡＭＣ）を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
【０３４４】
試験物質をジメチルスルホキシド中で溶解させ、ジメチルスルホキシド中で連続希釈する（３０００μＭから０．００７８μＭ；試験における結果的な最終濃度：５０μＭから０．０００１３μＭ）。各場合において、１μＬの希釈済み物質溶液をＧｒｅｉｎｅｒからの白色マイクロタイタープレート（３８４ウェル）のウェルに入れる。次いで、２０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液；５ｍＭ塩化カルシウム溶液；０．１％ウシ血清アルブミン）およびＫｏｒｄｉａからの２０μＬ血漿カリクレイン（アッセイ緩衝液中０．６ｎＭ）を連続して添加する。温置１５分後、Ｂａｃｈｅｍからのアッセイ緩衝液中で溶解させた２０μＬの基質Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液中１０μＭ）の添加によって酵素反応を開始させ、混合物を室温（２２℃）で３０分間温置し、次いで蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。試験物質を用いた試験バッチの測定発光を試験物質なしの対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ）と比較し、ＩＣ５０値を濃度／活性相関から計算する。
【０３４５】
ａ．６）内皮完全性の決定
本発明による化合物の活性の特徴を「ヒト臍帯静脈性細胞」（ＨＵＶＥＣ）におけるインビトロ透過性アッセイによって調べる。ＥＯＳ装置（ＥＣ  ＩＳ：Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｅｌｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｉｎｃ；Ｔｒｏｙ，ＮＹ）を用いて、金電極上に置かれた内皮細胞単層を横切る経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の変動を連続的に測定することが可能である。ＨＵＶＥＣを９６ウェルセンサー電極プレート（９６Ｗ１  Ｅ，Ｉｂｉｄｉ  ＧｍｂＨ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｉｅｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上に播種する。キニノーゲン、プレカリクレインおよび第ＸＩＩ因子（各１００ｎＭ）での刺激によって、形成されるコンフルエント細胞単層の過透過性を誘導する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は１ｘ１０−１０から１ｘ１０−６Ｍである。
【０３４６】
ａ．７）内皮細胞のインビトロ透過性の決定
さらなる過透過性モデルにおいて、巨大分子透過性の調節における物質の活性を求める。ＨＵＶＥＣをフィブロネクチン被覆Ｔｒａｎｓｗｅｌｌフィルター膜（２４ウェルプレート、０．４μＭポリカーボネート膜付きの６．５ｍｍインサート；Ｃｏｓｔａｒ＃３４１３）に播種する。フィルター膜により細胞培養スペースが上部と下部に分けられ、コンフルエント内皮細胞層が上部の細胞培養スペースの床面上にある。２５０ｇ／ｍＬの４０ｋＤａ  ＦＩＴＣデキストラン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｄ１８４４）を上部チャンバーの培地に添加する。キニノーゲン、プレカリクレインおよび第ＸＩＩ因子（各１００ｎＭ）での刺激によって、単層の過透過性を誘導する。３０分ごとに、培地試料を下部チャンバーから採取し、フルオリメーターを使用して、時間の関数として、巨大分子透過性の変化に対するパラメーターとしての相対蛍光を決定する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は１ｘ１０−１０から１ｘ１０−６Ｍである。
【０３４７】
ｂ）抗血栓活性の決定（インビボ）
ｂ．１）ウサギにおける耳出血時間と組み合わせた動脈血栓症モデル（塩化鉄（ＩＩ）誘導性血栓症）
動脈血栓症モデルにおいてＦＸＩａ阻害剤の抗血栓活性を試験する。ウサギの頸動脈における領域に対して化学的損傷を引き起こすことによってここで血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を決定する。
【０３４８】
キシラジンおよびケタミン（Ｒｏｍｐｕｎ、Ｂａｙｅｒ、５ｍｇ／ｋｇおよびＫｅｔａｖｅｔ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＧｍｂＨ、４０ｍｇ／ｋｇ体重）の筋肉内投与によって、通常の食餌を与えられており、体重が２．２から２．５ｋｇである雄ウサギ（Ｃｒｌ：ＫＢＬ（ＮＺＷ）ＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に麻酔する。右耳介静脈を介した同じ調製物の静脈内投与（ボーラス：連続点滴）によって麻酔をさらに維持する。
【０３４９】
右頸動脈を露出させ、次いで血流分布のない頸動脈にパラフィルム（登録商標）ストリップ（２５ｍｍ×１２ｍｍ）上で１片のろ紙（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を巻くことによって血管損傷を生じさせる。ろ紙は、水中の１００μＬの１３％強度塩化鉄（ＩＩ）溶液（Ｓｉｇｍａ）を含有する。５分後、ろ紙を除去し、血管を０．９％強度塩化ナトリウム水溶液で２回すすぐ。損傷３０分後、頸動脈の損傷領域を外科的に取り出し、血栓物質を全て除去し、重量測定を行う。
【０３５０】
損傷前に、それぞれ各ケースで５分および２時間、大腿静脈を介して麻酔した動物に静脈内投与するかまたは覚醒動物に強制経口投与するかの何れかで試験物質を投与する。
【０３５１】
頸動脈への損傷２分後に耳出血時間を決定する。この目的のために、左耳の剃毛を行い、耳の縦軸と平行して明確な３ｍｍ長の切開（ｂｌａｄｅ  Ａｒｔ．Ｎｕｍｂｅｒ  １０−１５０−１０，Ｍａｒｔｉｎ，Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を行う。ここで、目視できる血管に損傷を与えないように注意を払う。傷に直接触れることなく、正確に重量測定したろ紙片を用いて、浸出する血液を全て１５秒間隔で吸収させる。切開を行った時間からろ紙上で血液がそれ以上検出され得なくなる時間点までの時間として出血時間を計算する。ろ紙片の重量測定後、浸出血液の体積を計算する。
【０３５２】
ｃ）眼における血管外漏出／浮腫形成および／または血管新生に対する効果の決定（インビボ）
ｃ．１）レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける物質の有効性の試験
この試験は、レーザー誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルでの血管外漏出／浮腫形成および／または脈絡膜血管新生の減少に対する試験物質の有効性を調べるためのものである。
【０３５３】
この目的のために、眼への障害の兆候を全く示さないＢｒｏｗｎ−Ｎｏｒｗａｙ系統の色素のあるラットを選択し、処置群に無作為に分ける。第０日に、腹腔内注射（１５ｍｇ／ｋｇキシラジンおよび８０ｍｇ／ｋｇケタミン）によって動物に麻酔をかける。瞳孔を拡大させるための０．５％強度トロピカミド溶液の点眼後に、５３２ｎｍアルゴンレーザー光凝固装置（直径５０から７５μｍ、強度１５０ｍＷ、持続時間１００ｍｓ）を用いて視神経周囲の６カ所の明確な位置で脈絡膜血管新生を誘発する。経口もしくは腹腔内経路によって全身的に、または点眼薬もしくは硝子体内注射としての反復投与により眼へ局所的に、の何れかで試験物質および適切なビヒクル（例えばＰＢＳ、等張食塩水）を投与する。試験開始前、次いで試験中毎日、全動物の体重を測定する。
【０３５４】
第２１日に、蛍光眼底カメラ（例えばＫｏｗｅ，ＨＲＡ）を用いて血管造影を行う。麻酔下および別の瞳孔拡大後、１０％強度のナトリウムフルオレセイン色素を皮下注入（ｓ．ｃ．）する。２から１０分後、アイ・バックグラウンドの写真を撮影する。２から３名の盲検観察者がフルオレセインの漏出により表される血管外漏出／浮腫の度合いを評価し、０（血管外漏出なし）から３（実際の損傷を超える強い着色）の重症度に分類する。
【０３５５】
第２３日に動物を屠殺し、その後、眼を摘出し、４％強度パラホルムアルデヒド溶液中で１時間にわたり室温で固定する。１回洗浄した後、網膜を慎重に剥離し、ＦＩＴＣイソレクチンＢ４抗体を用いて強膜−脈絡膜複合体を染色し、次いで顕微鏡スライドに平らに置く。４８８ｎｍの励起波長で蛍光顕微鏡（Ａｐｏｔｏｍ，Ｚｅｉｓｓ）を用いて、このようにして得られる標本を評価する。Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ４．６ソフトウェアを用いた形態学的分析により、脈絡膜血管新生の面積または体積（それぞれμｍ２およびμｍ３）を計算する。
【０３５６】
ｃ．２）酸素誘導性網膜症モデルにおける物質の有効性の試験
酸素誘導性網膜症は、病的な網膜血管形成の研究のための有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、網膜における出生後早期の発生中の酸素過剰により、正常な網膜血管の成長の停止または遅延が起こるという観察に基づく。７日間の酸素過剰期後、動物が酸素正常状態の室内大気に戻される場合、網膜が酸素正常状態下の神経組織の的確な供給を確実にするために必要とされる正常血管を欠いているので、これは相対的な低酸素症と同等である。このようにして引き起こされる虚血状態の結果、湿潤型ＡＭＤなどの眼の障害における病態生理学的血管新生といくつかの類似点がある異常な血管新生が起こる。さらに、引き起こされる血管新生は非常に再現性があり、定量的であり、疾患機序および網膜障害の様々な形態に対する可能性のある処置を調べるための重要なパラメーターである。
【０３５７】
この試験の目的は、酸素誘導性網膜症モデルにおける網膜血管の成長に対する試験化合物の毎日の全身性投与用量の有効性を調べることである。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの新生仔およびそれらの母マウスを出生後第７日（ＰＤ７）に５日間にわたり酸素過剰（７０％酸素）状態に曝露する。ＰＤ１２から、正常酸素状態（室内空気、２１％酸素）下でＰＤ１７までマウスを維持する。第１２日から第１７日に、試験物質または対応するビヒクルでマウスを毎日処置する。第１７日に、全マウスにイソフルランで麻酔をかけ、次いで頸椎骨折により屠殺する。眼を摘出し、４％ホルマリン中で固定する。リン酸緩衝食塩水中で洗浄後、網膜を切り取り、その扁平標本を作製し、イソレクチンＢ４抗体でこれを染色する。Ｚｅｉｓｓ  ＡｐｏＴｏｍｅを用いて血管新生の定量を行う。
【０３５８】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質を次のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙより）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０３５９】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０３６０】
作製：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を水中のＰＶＰの５％強度溶液（ｍ／ｍ）とともに顆粒化する。乾燥後、５分間にわたり顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を従来の打錠プレス中で圧縮する（錠剤の形式については上記参照）。
【０３６１】
経口懸濁液
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡより）および９９ｇの水。
【０３６２】
１０ｍＬの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明化合物の１回用量に相当する。
【０３６３】
作製：
エタノール中でＲｈｏｄｉｇｅｌを懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をＲｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間撹拌する。
【０３６４】
眼への局所投与のための液剤または懸濁液（点眼薬）：
滅菌食塩水中で本発明化合物の凍結乾燥物を再構成することによって、眼への局所投与のための滅菌医薬製剤を調製することができる。このような液剤または懸濁液に適切な保存剤は、例えば、０．００１から１重量％の範囲の濃度の、塩化ベンザルコニウム、チオメルサールまたは硝酸フェニル水銀である。