(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0006314335.tif 000111
Ｉ
（式中、
Ｒ1は、５〜１２個の環員原子を有する単環式または二環式基からなる群から選択され、これらの環員原子のうち４〜１１個の環員は、Ｃ原子であり、１〜３個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員は、ＯおよびＳから選択され、または
１個の環員は、Ｎであり、２個の環員は、独立に、ＯおよびＳから選択され、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳもしくはＳ−Ｏ結合は形成されず、
式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環員原子は、Ｎ原子であり、
環員であるＮ原子に付着している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
単環式または二環式基は、飽和または部分的に不飽和であり、ただし、二環式基において、式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環は、芳香族であってはならず、
二環式基は、縮合、架橋またはスピロ環系であってもよく、
これらの基は、いずれも、１〜３個のＲ2基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、アルキルおよびシクロアルキル基（置換基の一部を構成するものであってもよい）は、いずれも１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
先に言及した定義のいずれにおいても、別段指定されない限り、アルキル基（置換基の一部を構成するものであってもよい）は、いずれも、直鎖または分岐であってもよい）
またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式基からなる群から選択され、これらの環員原子のうち４〜９個の環員は、Ｃ原子であり、１〜３個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員は、ＯもしくはＳであり、式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環員原子は、Ｎ原子であり、
環員であるＮ原子に付着している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
単環式または二環式基は、飽和または部分的に不飽和であり、ただし、二環式基において、式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環は、芳香族であってはならず、
二環式基は、縮合、架橋またはスピロ環系であってもよく、
これらの基は、いずれかも、１、２または３個のＲ2基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲNは、請求項１において定義される通りである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化２】
0006314335.tif 000112
からなる群から選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
いずれの基においても、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）基によって置き換えられていてもよく、
いずれの基も、Ｒ2から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲNは、請求項１において定義される通りである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択される、請求項１から３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ1が、
【化３】
0006314335.tif 000113
からなる群から選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
いずれの基においても、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）基によって置き換えられていてもよく、
いずれの基も、Ｒ2から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、アルキルおよびシクロアルキル基（置換基の一部を構成するものであってもよい）は、いずれも、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
代謝性疾患、又はその疾患に関連する状態の予防および／または治療に使用するための、請求項１から５までの１項に記載の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
【請求項９】
前記代謝性疾患が糖尿病であり、
前記疾患に関連する状態がインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患又は脂質異常症である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記代謝性疾患が２型真性糖尿病である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から５までのいずれかに記載の１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つの追加の治療剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、かつ／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態の予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
【０００４】
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
【０００５】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含めた状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式Ｉの化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
【０００８】
ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号、国際公開第２００９１５７４１８号および国際公開第２０１２０７２６９１号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。特に、本発明は、国際公開第２０１２０７２６９１号に開示の関連化合物と比較して、酸性の水性媒体において優れた安定性を有する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
0006314335.tif 000002
I
（式中、
Ｒ1は、５〜１２個の環員原子を有する単環式または二環式基からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、これらの環員原子のうち４〜１１個の環員は、Ｃ原子であり、１〜３個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員は、ＯおよびＳから選択され、または
１個の環員は、Ｎであり、２個の環員は、独立に、ＯおよびＳから選択され、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳもしくはＳ−Ｏ結合は形成されず、
式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環員原子は、Ｎ原子であり、
環員であるＮ原子に付着している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
単環式または二環式基は、飽和または部分的に不飽和であり、ただし、二環式基において、式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環は、芳香族であってはならず、
二環式基は、縮合、架橋またはスピロ環系であってもよく、
これらの基のいずれかは、１〜３個のＲ2基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１０】
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群ＲN−Ｇ１から選択され、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
【００１１】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2およびＲNは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が、化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００１４】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、５〜１０個の環員原子を有する単環式または二環式基からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、これらの環員原子のうち４〜９個の環員は、Ｃ原子であり、１〜３個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、または
１もしくは２個の環員は、ＮおよびＮＲNから選択されるヘテロ原子であり、１個の環員は、ＯもしくはＳであり、
式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環員原子は、Ｎ原子であり、
環員であるＮ原子に付着している１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよく、
単環式または二環式基は、飽和または部分的に不飽和であり、ただし、二環式基において、式Ｉの−ＣＨ2−基に付着している環は、芳香族であってはならず、
二環式基は、縮合、架橋またはスピロ環系であってもよく、
これらの基のいずれかは、１、２または３個のＲ2基で独立に置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化２】
0006314335.tif 000003
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
任意の基において、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）基によって置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ1−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化３】
0006314335.tif 000004
からなる群Ｒ1−Ｇ３ａから選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
任意の基において、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）によって置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ1−Ｇ３ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化４】
0006314335.tif 000005
からなる群Ｒ1−Ｇ３ｂから選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
任意の基において、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）によって置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2から独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
ピロリジン−１−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、および［１，４］オキサゼパン−４−イル環；
Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｈ2Ｃ−、ＨＯ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１または２個の基で置換されていてもよいピペリジン−１−イル環；
ピペラジン−１−イル基（式Ｉにおいて−ＣＨ2−基に付着していない環員Ｎは、ＲNで置換されており、１個のＣＨ2環員は、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい）；
１または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよいモルホリン−４−イル環；ならびに
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン−６−イル環（ＮＨ基を有する各環は、このＮにおいてＲNで置換されており、各環は、１個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択される。
【００１９】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化５】
0006314335.tif 000006
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
【００２０】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先に定義の群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択される。
【００２１】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2-、Ｈ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−Ｈ2Ｃ−、ＨＯ−、およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ2−Ｇ５から選択される。
【００２２】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先に定義の群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｈ2Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００２３】
【表１】
0006314335.tif 000007
【００２４】
好ましいのは、
Ｒ1が、
【化６】
0006314335.tif 000008
からなる群から選択され、
式中、Ｘは、ＮＲN、Ｏ、またはＳを示し、
任意の基において、環員であるＮ原子に隣接している１個の環員であるＣＨ2基は、Ｃ（＝Ｏ）基によって置き換えられていてもよく、
任意の基は、Ｒ2から独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、任意のアルキルおよびシクロアルキル基またはサブ部分は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩である。
【００２５】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
【００２６】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【００２７】
本発明の化合物Ｉは、好ましくは、保護されたカルボン酸をエステルとして担持する前駆体１から得られ（スキーム１）、Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。エステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で加水分解すると、カルボン酸を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールと組み合わされた水、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。フェニル環上にメトキシなどの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
スキーム１
【化７】
0006314335.tif 000009
【００２８】
化合物１は、構成成分２、３および４を使用して組み立てることができ（スキーム２）、Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。
スキーム２
【化８】
0006314335.tif 000010
【００２９】
構成成分３および４は、光延反応またはその変形形態の条件を用いて、立体選択的な方式で組み合わせることができ（スキーム３）、Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
スキーム３
【化９】
0006314335.tif 000011
【００３０】
基Ｒ1は、様々な前駆体から出発して、ＣＨ2基を介してインダン部分に付着していてもよく（スキーム４）、Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。
【００３１】
炭素原子においてカップリングされる塩素、臭素またはヨウ素を担持している、求電子試薬としてのインダン部分（３’’）と、求核試薬としてのＲ1−ＣＨ2−ＢＦ3Ｋ（２’）のカップリングを、遷移金属によって触媒するのが、好ましい手順である（スキーム４、ａ））。反応は、好ましくは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）と組み合わされた、パラジウム由来の触媒、例えば酢酸パラジウムを用いて、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、水とテトラヒドロフランの混合物中で４０〜１００℃において実施される。
【００３２】
Ｒ1を第二級アミンとして用いて、Ｒ1−Ｈ（２’’）およびホルミル基で修飾されたインダン部分（３’’’）により、還元的にアミノ化すると２つの部分を連結することができる（スキーム４、ｂ））。反応は、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨ3ＢＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）を用いて、酸、例えば酢酸の存在下でもよい、溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中、０〜６０℃において実施される。
【００３３】
また、Ｒ1を第二級アミンとして、Ｒ1−Ｈ（２’’）を、ＣＨ2単位においてカップリングされる脱離基を担持しているインダン部分（３’’’’）と組み合わせることができる（スキーム４、ｃ））。第二級アミンによる、脱離基、例えばＣｌ、ＢｒまたはＩの求核置換は、好ましくは、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜１００℃において実施される。
スキーム４
【化１０】
0006314335.tif 000012
【００３４】
中間体３または３’’’’’としてのその誘導体は、インダノン７から得ることができ、インダノン７は、フェニルプロピオン酸誘導体６から調製することができる（スキーム５）。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、６→７については、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、これらの混合物中で、または追加の溶媒なしに、過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応し、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
【００３５】
その後、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコール３’’’’を提供する化合物７のケト基の還元を、水素または水素供給源、例えばギ酸塩またはシラン、および例えばＩｒ、Ｒｈ、ＲｕまたはＦｅに由来する遷移金属触媒およびキラル補助剤を使用して、実施することができる。例えば、ルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）によって、例えばギ酸を使用して、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中で−２０〜６０℃において、高い鏡像体過剰率のヒドロキシ化合物３’’’’を得ることができる。あるいは、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロールと組み合わされたボランを、還元剤として使用することができる（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）。この手法に使用される典型的な反応条件は、例えばジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えば、ジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。
【００３６】
スキーム５
【化１１】
0006314335.tif 000013
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
【００３７】
一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
【００３８】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００３９】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００４０】
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００４１】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
【００４２】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
【化１２】
0006314335.tif 000014
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化１３】
0006314335.tif 000015
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
【００４３】
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
【００４４】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００４５】
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００４６】
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３〜ｎ個のＣ原子は、１つまたは２つの環を形成する。二環式または三環式環系の場合、それらの環は、単結合を介して互いに付着していてもよく、または縮合していてもよく、またはスピロ環もしくは架橋環系を形成することができる。例えば用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
【００４７】
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００４８】
化学的安定性
分解速度を使用して、胃腸管の酸性部分における化合物の化学的安定性を模擬実験する。本発明の化合物は、国際公開第２０１２０７２６９１号に明確に開示されている化合物のバルクと比較して、酸性の水性媒体（約１．２のｐＨ値）において優れた化学的安定性を示す。したがって、ヒトの疾患を治療するために本発明の化合物を医薬品として適用することは、制限が少なく、煩わしさも少ない。
【００４９】
約１．２のｐＨ値における本発明の化合物の化学的安定性を、以下の通り求める。化合物を、ＨＰＬＣバイアル中、アセトニトリル／０．１ＭのＨＣｌ水溶液の混合物（２：３；ｐＨ約１．２）またはアセトニトリル／ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液のｐＨ７．４の混合物（２：３）のいずれかに溶解して、およそ０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。次に、バイアルをＨＰＬＣオートサンプラーシステムに移し、３７℃の温度に維持した。第１の試料を取り出し、ＵＶ  ＤＡＤ検出器を備えた標準ＨＰＬＣシステムにすぐに注入する。さらなる試料を、２、４、６、８および１０時間後に注入する。化合物の分解を、ＨＰＬＣ標準勾配方法を使用して、注入毎に化合物の回収率［％］を求めることによって測定する。したがって、最初の注入の主ピークのピーク面積（ＡＵt0）を求め、１００％として設定する。さらなる注入についても、主ピークのピーク面積を求め（ＡＵtn、n=2、4、6、8、10）、（ＡＵt0）／（ＡＵtn、n=2、4、6、8、10）の分率［％］として表す。
前述の通りに求めた約１．２のｐＨ値における本発明による化合物の２時間後の回収率は、典型的に、９５％超、好ましくは９８％超である。
【００５０】
以下の表により、本発明の化合物および国際公開第２０１２０７２６９１号の化合物の約１．２のｐＨ値における２時間後の回収率を比較する。
【表２】
0006314335.tif 000016
【００５１】
先の表に列挙した国際公開第２０１２０７２６９１号の例の化学構造：
【化１４】
0006314335.tif 000017
【００５２】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
【００５３】
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌ、５．５ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを含有する刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
【００５４】
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表３】
0006314335.tif 000018
対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
【００５５】
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【００５６】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００５７】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
【００５８】
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
【００５９】
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【００６０】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【００６１】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００６２】
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。
【００６３】
体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
【００６４】
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
【実施例】
【００６５】
序文：
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して求める。
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
【００６６】
生成物の特徴を決定するために、分析的ＨＰＬＣパラメータを用いた（ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示し、ＦＡは、ギ酸を示す）。
【表４】
0006314335.tif 000019
0006314335.tif 000020
0006314335.tif 000021
0006314335.tif 000022
0006314335.tif 000023
0006314335.tif 000024
0006314335.tif 000025
0006314335.tif 000026
【００６７】
以下の例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものとする。
中間体１
［（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化１５】
0006314335.tif 000027
ステップ１：（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（調製については国際公開第２００８００１９３１号参照；１４．０ｇ）、濃硫酸（５ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られた混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）、標題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６８】
ステップ２：（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（５．００ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（３バール）下で室温において３時間振とうする。触媒を濾過によって分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）、標題のラセミ化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００６９】
エナンチオマーは、キラル相でＳＦＣによって分離することができる（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤＨ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶出剤：ｓｃＣＯ2／（イソプロパノール＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０、７０ｍＬ／分）。
（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル：ｔR＝２．３３分。
（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル：ｔR＝２．７５分。
あるいは、純粋なエナンチオマーを、国際公開第２００８００１９３１号に記載の通り得ることができる。
【００７０】
中間体２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１６】
0006314335.tif 000028
【００７１】
ステップ１：２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン
氷冷したＮａＮＯ2（０．１５ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を、２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−アニリン（０．４８ｇ）、濃Ｈ2ＳＯ4（２ｍＬ）、および水（１．８ｍＬ）の混合物に約５℃で添加する。混合物を、冷却浴中で２０分間撹拌し、次にＫＩ（０．５６ｇ）およびＩ2（０．５６ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液に注ぐ。ガスの発生が停止した後、混合物を４０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、Ｎａ2ＳＯ3水溶液を添加する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５→９０：１０）、標題化合物を得る。
【００７２】
ステップ２：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
撹拌棒を備えた、マイクロ波に適したバイアル中、２−ブロモ−１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．０４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（４．０ｍＬ）、アクロレインジメチルアセタール（１．７６ｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３．３０ｇ）、および乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、Ａｒで５分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ）を添加し、バイアルを封止し、混合物を、マイクロ波オーブン中で１２０℃において２０分間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０）、標題化合物を得る。
【００７３】
ステップ３：３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから調製する。標題化合物は、酸性水溶液（ｐＨ約４）から沈殿する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２９５／２９７（Ｂｒ）［Ｍ−Ｈ］-。
【００７４】
ステップ４：４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オン
塩化オキサリル（６．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を、３−（２−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（１５．７ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を還流温度で２時間撹拌し、次に濃縮する。トリフルオロメタン−スルホン酸（６０ｍｌ）を残渣に添加し、得られた混合物を５５℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を５分間撹拌する。形成された沈殿物を濾過によって分離し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解する。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→８０：２０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０４分。
【００７５】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール
ギ酸（４．８ｍＬ）を、氷浴中で冷やしたトリエチルアミン（１５．２ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に添加する。ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解した４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダノン（１０．０ｇ）を添加し、フラスコをＡｒで５分間パージする。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．５０ｇ；あるいは、触媒をその場でＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびジクロロ（ｐ−シメン）−ルテニウム（ＩＩ）ダイマーから形成する）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→２０：８０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２７９／２８１（Ｂｒ）［Ｍ−Ｈ］-。
【００７６】
ステップ６：｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（６．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、［（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル］−酢酸メチルエステル（４．７１ｇ）、（Ｓ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（６．００ｇ）、およびトリ−ｎ−ブチル−ホスフィン（６．９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−１０℃で４５分かけて滴加する。得られた溶液を、冷却浴中で２．５時間撹拌し、次に水で希釈する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→７０：３０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１／４７３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７７】
中間体３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１７】
0006314335.tif 000029
撹拌棒を備えたフラスコ中、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（１２０ｍｇ）、モルホリン−４−イルメチルトリフルオロホウ酸カリウム（５８ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）をＡｒで５分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、４１ｍｇ）を添加し、フラスコを封止し、混合物を８０℃に加熱する。混合物をこの温度で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７８】
中間体４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１８】
0006314335.tif 000030
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウムから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００７９】
中間体５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−チオモルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化１９】
0006314335.tif 000031
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（チオモルホリニウム−４−イルメチル）トリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８０】
中間体６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２０】
0006314335.tif 000032
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびピロリジン−１−イルメチルトリフルオロホウ酸カリウムから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８１】
中間体７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２１】
0006314335.tif 000033
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびピペリジン−１−イルメチルトリフルオロホウ酸カリウムから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８２】
中間体８
（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）メチル−トリフルオロホウ酸カリウム
【化２２】
0006314335.tif 000034
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（３．００ｇ）、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウム（３．９１ｇ）、ＫＨＣＯ3（１．９５ｇ）、ＫＩ（０．３２ｇ）、およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンに懸濁させる。不溶性塩を濾過によって分離し、濾液をジエチルエーテルで処理する。沈殿物を濾過によって分離し、乾燥させて、標題化合物を得る（あるいは、粗製生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールを溶出剤として使用して、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ］-。
【００８３】
中間体９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２３】
0006314335.tif 000035
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−１−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウムから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８４】
中間体１０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラート
【化２４】
0006314335.tif 000036
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび４，４−ジフルオロ−ピペリジンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ］-。
【００８５】
中間体１１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル−メチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２５】
0006314335.tif 000037
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（４，４−ジフルオロピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８６】
中間体１２
（６−アゾニア−スピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチルトリフルオロボラート
【化２６】
0006314335.tif 000038
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび６−アザ−スピロ［２．５］オクタンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ］-。
【００８７】
中間体１３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２７】
0006314335.tif 000039
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（６−アゾニア−スピロ［２．５］オクタン−６−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
中間体１４
（［１，４］オキサゼパニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラート
【化２８】
0006314335.tif 000040
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび［１，４］オキサゼパンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ］-。
【００８９】
中間体１５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化２９】
0006314335.tif 000041
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（［１，４］オキサゼパニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９０】
中間体１６
（４−メトキシ−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラート
【化３０】
0006314335.tif 000042
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび４−メトキシ−ピペリジンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。
【００９１】
中間体１７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３１】
0006314335.tif 000043
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（４−メトキシ−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９２】
中間体１８
（１−オキサ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デカ−８−イル）メチルトリフルオロボラート
【化３２】
0006314335.tif 000044
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ］-。
【００９３】
中間体１９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３３】
0006314335.tif 000045
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（１−オキサ−８−アゾニア−スピロ［４．５］デカ−８−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９４】
中間体２０
（３−アゾニア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）メチルトリフルオロボラート
【化３４】
0006314335.tif 000046
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ］-。
【００９５】
中間体２１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３５】
0006314335.tif 000047
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（３−アゾニア−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９６】
中間体２２
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラート
【化３６】
0006314335.tif 000048
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび４−ヒドロキシメチル−ピペリジンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。
【００９７】
中間体２３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３７】
0006314335.tif 000049
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（４−ヒドロキシメチル−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。
【００９８】
中間体２４
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラート
【化３８】
0006314335.tif 000050
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ］-。
【００９９】
中間体２５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３９】
0006314335.tif 000051
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジニウム−１−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
中間体２６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４０】
0006314335.tif 000052
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．４２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で２．５時間撹拌する。溶液をＫ2ＣＯ3水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して粗製標題化合物を得、それをさらなる精製なしにその後の変換で使用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
中間体２７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４１】
0006314335.tif 000053
クロロギ酸メチル（１１μＬ）を、氷浴中で冷やした｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（６８μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加する。冷却浴を除去し、溶液を室温で２時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
中間体２８
（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラート
【化４２】
0006314335.tif 000054
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよびｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ］-。
【０１０３】
中間体２９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４３】
0006314335.tif 000055
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。
【０１０４】
中間体３０
アゼパニウム−１−イルメチルトリフルオロボラート
【化４４】
0006314335.tif 000056
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよびアゼパンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ］-。
【０１０５】
中間体３１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−アゼパン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４５】
0006314335.tif 000057
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよびアゼパニウム−１−イルメチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
中間体３２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４６】
0006314335.tif 000058
標題化合物を、中間体２７について記載の手順に類似の手順に従って、クロロギ酸エチルおよび｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
中間体３３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４７】
0006314335.tif 000059
標題化合物を、中間体２７について記載の手順に類似の手順に従って、プロピオニルクロリドおよび｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。トリエチルアミンの代わりにピリジンを使用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
中間体３４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化４８】
0006314335.tif 000060
標題化合物を、中間体２７について記載の手順に類似の手順に従って、クロロギ酸イソプロピルおよび｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
中間体３５
（２，２−ジメチル−モルホリニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラート
【化４９】
0006314335.tif 000061
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび２，２−ジメチル−モルホリンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ］-。
【０１１０】
中間体３６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５０】
0006314335.tif 000062
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（２，２−ジメチル−モルホリニウム−４−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
中間体３７
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５１】
0006314335.tif 000063
撹拌棒を備えたフラスコ中、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモ−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（１．００ｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．３９ｇ）、Ｋ3ＰＯ4（１．８０ｇ）、トルエン（８ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）をＡｒで１０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ）およびジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ、８７ｍｇ）を添加し、フラスコを封止し、混合物を１００℃に加熱する。混合物をこの温度で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（木炭／Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。粗製生成物に、さらなる精製なしに次の反応ステップを適用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１１２】
中間体３８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５２】
0006314335.tif 000064
ＮａＩＯ4（１．８０ｇ）およびＯｓＯ4（水中４％、５０μＬ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−４−ビニル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（１．２５ｇ）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の混合物に室温で添加する。混合物を５０℃で終夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
中間体３９
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５３】
0006314335.tif 000065
ＮａＨＢ（Ｏ2ＣＣＨ3）3（３０ｍｇ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（２０ｍｇ）、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（１４ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４ｍｇ）、および１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）の混合物に室温で添加する。混合物を終夜室温で撹拌する。１ＭのＨＣｌ水溶液を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌し、次に水を添加する。混合物をＫ2ＣＯ3水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
中間体４０
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５４】
0006314335.tif 000066
ＮａＢＨ4（１８ｍｇ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ホルミル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。粗製生成物に、さらなる精製なしに次の反応ステップを適用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１１５】
中間体４１
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５５】
0006314335.tif 000067
メチルスルホニルブロミド（０．９６ｍＬ）を、氷浴中で冷やした｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（２．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．９８ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加する。冷却浴を除去し、溶液を終夜室温で撹拌する。さらなるジクロロメタンを添加し、得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２４分。
【０１１６】
中間体４２
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５６】
0006314335.tif 000068
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１９ｍｇ）、ＫＩ（２７ｍｇ）、およびＫ2ＣＯ3（４５ｍｇ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に室温で添加する。得られた混合物を終夜室温で撹拌する。水およびブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して粗製標題化合物を得、それに、さらなる精製なしに次の反応ステップを適用する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
中間体４３
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５７】
0006314335.tif 000069
標題化合物を、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび７，８−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
中間体４４
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５８】
0006314335.tif 000070
標題化合物を、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび３，４−ジヒドロ−イソキノリンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
中間体４５
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化５９】
0006314335.tif 000071
標題化合物を、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
中間体４６
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化６０】
0006314335.tif 000072
標題化合物を、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
中間体４７
（７，８−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルトリフルオロボラート
【化６１】
0006314335.tif 000073
標題化合物を、中間体８について記載の手順に類似の手順に従って、ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウムおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジンから調製する。粗製生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィー処理することによって精製する（ジクロロメタン／メタノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ］-。
【０１２２】
中間体４８
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル
【化６２】
0006314335.tif 000074
標題化合物を、中間体３について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび（７，８−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルトリフルオロボラートから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
（例１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６３】
0006314335.tif 000075
４ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２０ｍＬ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（９１ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に室温で添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加し、得られた溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和する。溶液を室温で１時間撹拌する。形成された沈殿物を、濾過によって分離し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る（標題化合物が沈殿しない場合、溶液を濃縮し、残渣を逆相でＨＰＬＣによって、アセトニトリルおよび水を溶出剤として使用して精製する）。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
（例２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６４】
0006314335.tif 000076
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ−Ｈ］-。
【０１２５】
（例３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−チオモルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６５】
0006314335.tif 000077
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−チオモルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
（例４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６６】
0006314335.tif 000078
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピロリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
（例５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６７】
0006314335.tif 000079
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペリジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
（例６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６８】
0006314335.tif 000080
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
（例７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化６９】
0006314335.tif 000081
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
（例８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７０】
0006314335.tif 000082
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
（例９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７１】
0006314335.tif 000083
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
（例１０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７２】
0006314335.tif 000084
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（例１１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７３】
0006314335.tif 000085
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
（例１２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７４】
0006314335.tif 000086
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（例１３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７５】
0006314335.tif 000087
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
（例１４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７６】
0006314335.tif 000088
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
（例１５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７７】
0006314335.tif 000089
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（例１６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７８】
0006314335.tif 000090
無水酢酸（０．０３ｍＬ）を、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（０．２２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．１１ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を室温で１．５時間撹拌する。４ＭのＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、溶液をさらに３０分間撹拌する。水を添加し、得られた溶液を４ＭのＨＣｌ溶液で酸性にする（ｐＨ約３〜４）。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
（例１７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化７９】
0006314335.tif 000091
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（例１８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８０】
0006314335.tif 000092
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
（例１９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−アゼパン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８１】
0006314335.tif 000093
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−アゼパン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（例２０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８２】
0006314335.tif 000094
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例２１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８３】
0006314335.tif 000095
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
（例２２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８４】
0006314335.tif 000096
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（例２３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８５】
0006314335.tif 000097
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
（例２４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８６】
0006314335.tif 000098
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（例２５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８７】
0006314335.tif 000099
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
（例２６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８８】
0006314335.tif 000100
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび１−メチル−ピペラジン−２−オンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
（例２７）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化８９】
0006314335.tif 000101
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
（例２８）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９０】
0006314335.tif 000102
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
（例２９）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９１】
0006314335.tif 000103
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（例３０）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９２】
0006314335.tif 000104
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
（例３１）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９３】
0006314335.tif 000105
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（例３２）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９４】
0006314335.tif 000106
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（４，７−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
（例３３）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９５】
0006314335.tif 000107
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
（例３４）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９６】
0006314335.tif 000108
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（６，７−ジヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
（例３５）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９７】
0006314335.tif 000109
標題化合物のメチルエステルである｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを、中間体４２について記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルおよび２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンから調製する。粗製生成物に、例１に記載のけん化条件を直接適用して、逆相でクロマトグラフィー処理して（ＨＰＬＣ；アセトニトリル／水）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
（例３６）
｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸
【化９８】
0006314335.tif 000110
標題化合物を、例１に記載の手順に類似の手順に従って、｛（Ｓ）−６−［（Ｒ）−４−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−インダン−１−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。