(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含み、
前記複数の粒子は、リトナビル及びロピナビルと、少なくとも１種のポリマーとからなり、
前記少なくとも１種のポリマーは、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、または、これらのいずれかの組み合わせのみからなり、
前記複数の粒子は、フィルムコーティング及びフィルムコーティングの外側にシールコーティングを備え、または、シールコーティング及びシールコーティングの外側にフィルムコーティングを備えた、固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項２】
前記リトナビルは、これらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるエナンチオマー、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、または、これらの薬学的に許容される錯体として提供される、請求項１に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項３】
前記リトナビルは、薬学的に許容される溶媒和物である、請求項１または２に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項４】
前記リトナビルは、そのエタノレート溶媒和物、ホルムアミド溶媒和物、または、部分的に脱溶媒和されたホルムアミド溶媒和物として提供される、請求項１、２または３に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項５】
高齢患者用であって、前記リトナビル及びロピナビルを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項６】
小児患者用であって、前記リトナビル及びロピナビルを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項７】
約１０ｍｇから約２００ｍｇの量の前記リトナビルを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項８】
約４０ｍｇから約８００ｍｇの量の前記ロピナビルを含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項９】
前記リトナビル及びロピナビルは、別個の粒子の中に配置される、請求項１から８のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のポリマーが、前記リトナビルが含まれる粒子の中に配置される、請求項１に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のポリマーが、前記ロピナビルが含まれる粒子の中に配置される、請求項１または１０に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１２】
前記水溶性ポリマーは、コポビドン、Ｎ−ビニルピロリジンまたはＮ−ビニルピロリドン等のＮ−ビニルラクタムのホモポリマー；Ｎ−ビニルピロリジンまたはＮ−ビニルピロリドン等のＮ−ビニルラクタムを含むコポリマー；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ＰＶＰと酢酸ビニルのコポリマー；Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー；セルロースエステル；セルロースエーテル；ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、または、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー等の高分子量ポリアルキレンオキシド；またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１３】
前記水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド；ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）；低アセタール残留物を有し、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋しているポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋した寒天、及び、カルボキシメチルセルロースの混合物；酸性のカルボキシポリマー；ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー；ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグルカン等の縮合グルコース単位からなるアクリル酸ポリマー多糖類；イオン交換樹脂；デンプングリコール酸ナトリウム；クロスカルメロースナトリウム、または、これらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１４】
前記リトナビル及びロピナビルの前記ポリマーに対する割合が、重量で約１：１から約１：６である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は味をマスキングする特性を有する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１６】
前記複数の粒子は、粉末、再構成用粉末、ペレット、ビーズ、小型錠剤、フィルムコーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤ＭＵＰＳ、口腔内崩壊ＭＵＰＳ、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、ＭＵＰＳ、崩壊錠剤、分散錠剤、カプセル、顆粒、発泡性顆粒、小袋、または、これらのいずれかの組み合わせを含む投薬形態で提供される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１７】
可塑剤、フィラー、または希釈剤；界面活性剤；溶解促進剤；崩壊剤；結合剤；潤滑剤；非イオン性可溶化剤；潤滑剤；または、これらのいずれかの組み合わせ；を含む１種以上の賦形剤をさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物を含むキットであって、前記キットにはさらに投与のための取扱説明書が含まれているキット。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物の調製方法であって、
前記リトナビル及びロピナビルをホットメルト押出成形して、押出成形品を形成し、
次に、前記押出成形品を前記複数の粒子に形成し、
前記複数の粒子を組み合わせて固体経口組成物を得ることからなり、
前記リトナビル及びロピナビルは、ホットメルト押出成形する工程の前に、水膨張性ポリマーまたは水溶性ポリマーからなる前記少なくとも１種のポリマーが混合され、
前記フィルムコーティング及びフィルムコーティングの外側にシールコーティングを備え、または、シールコーティング及びシールコーティングの外側にフィルムコーティングを備える、固体経口スプリンクル医薬組成物の調製方法。
【請求項２０】
前記リトナビル及びロピナビルと、選択的に１種以上の賦形剤の実質的に均質な溶融物を調製し、
前記溶融物を押し出し、
固化するまで前記溶融物を冷却することを含み、
前記溶融物は、好ましくは、ほぼ５０℃からほぼ２００℃の温度で形成され、及び
押し出されて冷却された前記溶融物は、好ましくは、前記複数の粒子に加工される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記リトナビル、ロピナビル、前記少なくとも１種のポリマー、及び選択的に１種以上の賦形剤を加工して粉末ブレンドを形成し、
前記粉末ブレンドは、押出機の加熱されたバレルを通って運ばれ、
前記粉末ブレンドを溶融することにより溶融溶液生成物が形成され、
該溶融溶液生成物を冷却して、押出成形品を形成する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物の調製方法であって、
（ａ）精製水中で、１種以上の溶解促進剤及び１種以上の第１の薬学的に許容される賦形剤を、前記リトナビル及びロピナビルとともに溶融粒状化して粒状化材料を形成し、
（ｂ）前記粒状化材料をふるい分けし、
（ｃ）ふるい分けした前記粒状化材料を乾燥して乾燥顆粒を形成し、
（ｄ）１種以上の潤滑剤と１種以上の第２の薬学的に許容される賦形剤とにより前記乾燥顆粒を潤滑化し、及び、
（ｅ）前記顆粒をフィルムコーティングした後にシールコーティングし、または、前記顆粒をシールコーティングした後にフィルムコーティングする、ことからなる方法。
【請求項２３】
ＨＩＶ感染症またはエイズの治療に使用する、請求項１から１７のいずれか１項に記載の固体経口スプリンクル医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から１７のいずれか１項に記載の固体経口医薬組成物の使用であって、ＨＩＶ感染症またはエイズの治療のための薬剤の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リトナビル（ritonavir）等の抗レトロウイルス薬（anti-retroviral drugs）を１種以上含む固体経口スプリンクル医薬組成物（pharmaceutical solid oral sprinkle composition）、その製造方法（manufacturing process）、及びレトロウイルスにより引き起こされる疾病、特に後天性免疫不全症候群（acquired immune deficiency syndrome）またはＨＩＶ感染症（HIV infection）の治療のための当該組成物の使用に関する。具体的には、本発明はリトナビル等の抗レトロウイルス薬を１種以上含むスプリンクル製剤（sprinkle formulation）に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群［エイズ（ＡＩＤＳ）］は、中枢及び末梢の神経系の進行性の劣化（nervous systems）のみならず、身体の免疫系（immune system）を徐々に破壊する。２つの異なるレトロウイルス、すなわちヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus）（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２）は、病因学的に（etiologically）、免疫抑制疾患、すなわち後天的免疫不全症候群（エイズ）と関連づけられている。ＨＩＶ血清反応陽性固体（HIV seropositive individuals）は、当初は無症状であるが、通常は、エイズ関連症候群（AIDS related complex）（ＡＲＣ）が発現し、その後エイズが発現する。罹患者（affected individuals）は、重度の免疫抑制（immunosuppression）を呈し、衰弱（debilitating）して、最終的に死に至る日和見感染症（opportunistic infections）に感染し易くなる。レトロウイルスの複製（Retroviral replication）は、通常、ポリタンパク質の遺伝翻訳後加工（post-translational processing）を特徴としている。この加工は、ウイルス性にコード化されたＨＩＶプロテアーゼ酵素（virally encoded HIV protease enzyme）により達成される。これは、後に感染性ウイルスの形成及び機能を補助する、成熟したポリペプチド（mature polypeptides）をもたらす。この分子の加工が抑えられれば、ＨＩＶの通常の生産は終結する。したがって、ＨＩＶプロテアーゼ（HIV protease）の阻害剤（inhibitors）は、抗ＨＩＶウイルス剤（anti-HIV viral agents）として機能する。
【０００３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（HIV protease inhibitors）を含む種々の組成物、及びその調製方法が存在している。
【０００４】
リトナビルは、１，３−チアゾール−５−イルメチルＮ−［（２Ｓ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［メチル（｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４イル］メチル｝）カルバモイル］アミノ｝ブタンアミド］−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル］カルバメート（1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[（2S,3S,5S）-3-hydroxy-5-[（2S）-3-methyl-2-{[methyl（{[2-（propan-2-yl）-1,3-thiazol-4yl]methyl}）carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate）として化学的に示され、以下の構造を有する。
【化１】
0006314131.tif 000002
【０００５】
リトナビルは、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に対する活性を有するプロテアーゼ阻害剤である。プロテアーゼ阻害剤は、プロテアーゼと呼ばれるＨＩＶの一部をブロック（block）する。ＨＩＶ−１プロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質前駆体（viral polyprotein precursors）を、感染性ＨＩＶ−１に見られる個々の機能性タンパク（functional proteins）にするタンパク分解切断（proteolytic cleavage）のために必要な酵素である。リトナビルは、プロテアーゼ活性部位に結合し、酵素の活性を阻害する。これは、未成熟な非感染性ウイルス粒子（immature non-infectious viral particles）の形成中に生ずるウイルスポリタンパク質（viral poly proteins）の切断（cleavage）を防ぐ。リトナビルの好ましい投薬量（dosage）は、約１０から２００ｍｇである。さらに、プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１種の他の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用されるのが一般的である。リトナビルは、広くロピナビル（lopinavir）と組み合わせて投与されている。リトナビルは、錠剤及び経口液剤（oral solution）として、米国及びヨーロッパではノルビル（商標）の商品名で市販されている。
【０００６】
リトナビル及びその塩は、米国特許第５５４１２０６号に最初に記述された。該特許には、リトナビルの構造及びその調製方法が記述されている。さらに、リトナビルを含む医薬組成物及び医薬組成物の作製方法が記述されている。記述された組成物は、慣用されている非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント（adjuvants）、及びビヒクル（vehicles）を含む製剤単位の投薬量（dosage unit formulations）において、経口で（orally）、非経口で（parenterally）、舌下に（sublingually）、吸入噴霧により（by inhalation spray）、直腸に（rectally）、または局所的に（topically）、投与される。経口投与（oral administration）に適した固体投薬形態（solid dosage forms）には、カプセル（capsules）、錠剤、丸剤、粉末、及び、顆粒が含まれる。しかしながら、当該特許には、味がマスキング（masked）されたリトナビルの組成物は開示されていない。
【０００７】
ロピナビル及びその塩は、米国特許第５９１４３３２号に最初に記述されている。該特許には、ロピナビルの構造及びその調製方法が記述されている。さらに、これにはロピナビルを含む医薬組成物が記述されている。この特許には、さらに、軟弾性ゼラチンカプセル（soft elastic gelatin capsule）（ＳＥＣ）または硬弾性ゼラチンカプセル（hard gelatin capsule）のような好ましい投薬形態が記述されている。ロピナビルのリトナビルとの組み合わせや、その組み合わせでのＨＩＶまたはエイズの阻害、治療のための使用も、当該特許に記述されている。リトナビルとロピナビルとの同時投与（co-administration）は、ロピナビルの薬物動態（pharmacokinetics）における改善（すなわち、半減期の長期化、ピーク血漿濃度に達するまでの時間の増加、血中濃度の上昇）をもたらす。しかしながら、高齢者や小児等の特定の患者集団にとっては、より大きなサイズの錠剤またはカプセル（capsules）を飲み込むことに困難に感じて、患者コンプライアンス（patient compliance）が低くなるので、推奨されている投薬形態は重要である。
【０００８】
ＷＯ９８２２１０６には、経口生物学的利用能（oral bioavailability）が改善されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化合物である液状の医薬組成物が記述されている。この出願には、特に、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）薬学的に許容される有機溶媒、及び、選択的に（ｃ）界面活性剤、を含む溶液の形態における組成物が記述されている。これには、さらに、この組成物が、硬ゼラチンカプセルにも軟弾性カプセル（ＳＥＣ）にも、選択的にカプセル化できることが記述されている。好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル／リトナビルの組み合わせである。上述の工程は、複雑な製造工程を伴う。しかしながら、当該特許には、味がマスキングされたリトナビルのスプリンクル組成物（sprinkle compositions）は記述されていない。
【０００９】
ＷＯ０２０９６３９５は、軟弾性カプセル、及び軟弾性カプセルに含有されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物に関する。この出願には、医薬品（pharmaceutical agents）を含む充填材（fill）、アルコール、脂肪酸、及び、ゼラチンと可塑剤を含むシェル（shell）を有する軟弾性カプセルが記述されている。これは、ゼラチンと相性が良い賦形剤／担体の選択に限られる周知の技術である。一般に、カプセルは架橋の問題を有しており、これらの問題を克服するために、フィラー（fillers）とクエン酸やグリシンのような安定剤とを混入する必要がある。しかしながら、当該特許には、味がマスキングされたリトナビルの組成物は記述されていない。
【００１０】
ＷＯ２００８０１７８６７は、非水溶性ポリマー（water insoluble polymer）を備えるロピナビルやリトナビル等の、１種以上の抗レトロウイルス剤を含む固体経口組成物に関する。しかしながら、ＷＯ２００８０１７８６７では、高齢者や小児等の特定の患者集団のための投薬形態に関する特定の製剤については何も語られていない。
【００１１】
Ｗ０９５／０７６９６は、リトナビル用にカプセル化された固体または半固体の投薬形態を開示している。しかしながら、当該特許には、味がマスキングされたリトナビルの組成物は開示されていない。
【００１２】
ほとんどの治療薬（therapeutic agents）にとって、全身作用を生じさせるためには、経口経路は今もなお好ましい投与方法の代表である。これは、他のあらゆる投与の経路と比較して、いくつかの利点や高い患者コンプライアンスがあるからである。錠剤及び硬ゼラチンカプセルは、いまだに現在利用されている薬物送達システムの大部分を構成している。しかしながら、老人や子供、精神薄弱の患者、非協力的な患者、吐き気を催す患者、あるいは水分摂取量の減量ダイエット中の患者等の患者群の多くは、錠剤や硬ゼラチンカプセル等の投薬形態で飲み込むことが困難である。さらに、旅行中の者や、水がほとんど入手できない者も、同様の影響を受ける。
【００１３】
また、薬物投与（drug administration）の経路、外観、色合、味（taste）、錠剤のサイズ、及び投薬計画は、患者コンプライアンスを左右する最も重要な要素である。
【００１４】
患者コンプライアンスは、ＨＩＶ治療の重要な側面である。患者コンプライアンスが低下すると、治療の効果（therapeutic efficiency of the treatment）が減少し、ひいては当該治療に対する抵抗が増加することがある。従って、患者コンプライアンスの改善につながる投薬形態は、長期間の全体にわたる治療の効果を改善することになる。患者コンプライアンスを取り巻く問題は、ＨＩＶのような慢性感染症を含む長期間の治療にとって特に重要である。
【００１５】
特に、高齢者や小児の患者は、より大きなサイズの錠剤を飲み込む際に度々困難を感じている。大きなサイズの錠剤は、適切に飲み込めないと、その物理的特性から食道の損傷をきたし、患者コンプライアンスの低下につながるからである。
【００１６】
また、許容される程度の嗜好性（palatability）を伴う苦い薬物の経口投与は、医療提供者にとっては、特に小児患者にとっては、主要な問題である。小児や高齢者の患者の場合、治療効果（therapeutic efficacy）の低下を招くノンコンプライアンス（noncompliance）をきたすので、不快な味（unpleasant taste）は避けるべきである。
【００１７】
患者は特に、飲み込みやすく、且つ快い味の、または、何の味もしない経口投薬形態を好む。不快な味（Objectionable taste）は、特定の薬物に見られる最も重要な製剤の問題の一つである。これは、経口投薬形態で処方（formulated）される必要のある薬物にとって明白な問題である。そのため、苦い薬物の経口投薬は、患者コンプライアンスにおける大きな関心事である。
【００１８】
さらに、より患者に優しく且つコンプライアント（compliant）な投薬形態に対する需要が高まっている。新規な薬物分子の開発費は非常に高くつくので、現在は、費用対効果が高いだけでなく、投薬回数を減らすとともに、安全性及び有効性を改善する既存の薬物のための、新規な投薬形態の開発に、重点的に労力が注がれている。
【００１９】
例えば、矯味矯臭剤（correctives）の添加による感覚的なマスキング（sensory masking）、及び、化合物及びプロドラッグを含んで調製する等の化学修飾による化学的なマスキング（chemical masking）、例えば、マトリックスの使用によるマスキング（masking by using a matrix）、及び、添加剤の使用による物理的なマスキング（physical masking）など、各種の味をマスキングする技術（taste masking techniques）が利用可能である。多くの技術が開発され、分子の味のみならず、分子の処方及び性能も、改善されている。これらには、シクロデキストリン（cyclodextrin）による包接錯体生成（inclusion complex formation）、イオン交換樹脂の使用、溶解度制限法（solubility limiting methods）、リポソーム、及び多相エマルション（multiple emulsions）などを含む。しかしながら、これらの技術は全て、複雑な方法またはシステムの使用を含むものであり、そのうえ費用がかかる。
【００２０】
よって、これらの医学上の要求を満足させ、且つ、患者コンプライアンスの問題を克服するためには、前述した条件を満たす適当な投薬形態を生産する必要が依然として残っている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
［発明の目的］
本発明の目的は、スプリンクル製剤の形態で、従来の固体投薬形態を飲み込むのに抵抗がある、子供その他の患者に使用するための、固体経口医薬組成物（pharmaceutical solid oral composition）を提供することにある。
【００２２】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、水と一緒に飲む必要がなく投与できる、固体経口医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、子供及びその他の患者用に必要最小限量を計量できる固体経口医薬組成物を提供することにある。
【００２４】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、味をマスキングする性質（taste masking property）を備え、且つ、子供及び他の患者に使用するのに良好な患者コンプライアンスを与える固体経口医薬組成物を提供することにある。
【００２５】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤であって、粉末、再構成用粉末（powders for reconstitution）、ペレット（pellets）、ビーズ（beads）、小型錠剤（mini-tablets）、フィルムコーティング錠剤（film coated tablets）、フィルムコーティング錠剤ＭＵＰＳ（film coated tablets MUPS）、マルチプルユニットペレットシステム（multiple unit pellet system）、口腔内崩壊ＭＵＰＳ（orally disintegrating MUPS）、丸剤（pills）、マイクロペレット（micro-pellets）、小型錠剤ユニット（small tablet units）、ＭＵＰＳ［マルチプルユニットペレットシステム（multiple unit pellet system）］、崩壊錠剤（disintegrating tablets）、分散錠剤（dispersible tablets）、顆粒（granules）、発泡性顆粒（effervescent granules）、及びミクロスフェア（microspheres）の形態で、固体経口医薬組成物を提供することにある。
【００２６】
本発明のさらに他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、製造が容易な固体経口医薬組成物を提供することにある。
【００２７】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、固体経口医薬組成物の調製方法を提供することにある。
【００２８】
本発明のさらに他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、当該固体経口医薬組成物の投与を含む、レトロウイルスにより引き起こされる疾病、特に後天性免疫不全症候群またはヒトＨＩＶ感染症の治療方法を提供することにある。
【００２９】
本発明の他の目的は、スプリンクル製剤の形態で、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症のための薬剤の製造における、固体経口医薬組成物の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の一つの側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、１種以上の抗レトロウイルス薬（antiretroviral drugs）を含む、固体経口医薬組成物が提供される。
【００３１】
本発明のある側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、リトナビルを含む、固体経口医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、１種以上の抗レトロウイルス薬と少なくとも１種のポリマー（one polymer）とを含む、固体経口医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明の他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、リトナビルと少なくとも１種のポリマーとを含む、固体経口医薬組成物が提供される。
【００３４】
本発明のさらに他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、固体経口医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明のさらに他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、複数の粒子（particles）またはサブユニット（sub-units）を含み、複数の粒子は１種以上の抗レトロウイルス薬、ポリマー、及び選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む固体経口医薬組成物の製造方法が提供される。この方法は、１種以上の抗レトロウイルス剤をホットメルト押出成形（hot melt extruding）して押出成形品（extrudate）を成形し、次に押出成形品を複数の粒子またはサブユニットに形成し、複数の粒子またはサブユニットを組み合わせて固体経口組成物を得ることを含む。
【００３６】
本発明のさらに他の側面によれば、複数の粒子またはサブユニットを含み、複数の粒子はリトナビル、ポリマー、及び選択的に１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含むスプリンクル製剤である固体経口医薬組成物の製造方法が提供される。この方法には、リトナビルをホットメルト押出成形して押出成形品を成形し、次に押出成形品を複数の粒子またはサブユニットに形成し、複数の粒子またはサブユニットを組み合わせて固体経口組成物を得ることが含まれる。
【００３７】
本発明のさらに他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、レトロウイルスにより引き起こされる疾病、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症を治療する方法が提供される。この方法には、１種以上の抗レトロウイルス薬を含む、スプリンクル製剤の形態の固体経口医薬組成物の投与が含まれる。
【００３８】
本発明のさらに他の側面によれば、スプリンクル製剤の形態で、レトロウイルスにより引き起こされる疾病、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症を治療する方法が提供される。この方法には、リトナビルを含む、固体経口医薬組成物の投与が含まれる。
【００３９】
本発明のさらに他の側面によれば、本発明は後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症の治療のための薬剤の製造において、固体経口医薬組成物の使用を提供する。
【００４０】
［発明の詳細な説明］
本発明の発明者らは、１種以上の抗レトロウイルス薬及びポリマーを含む固体経口医薬組成物を開発した。ポリマーは、水膨潤性ポリマー（water swellable polymer）、非水溶性ポリマー、及びこれらの任意の組み合わせからなる。固体経口医薬組成物は、スプリンクル製剤の形態で、高齢者や小児等の特定の患者集団に便宜的に投与される。
【００４１】
そのため、固体経口医薬組成物は、好ましくはリトナビルである１種の抗レトロウイルス薬、または好ましくはリトナビルとロピナビルである２種の抗レトロウイルス剤を含むことができる。
【００４２】
先に述べたように、本発明は、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む固体経口医薬組成物に関するものであり、固体経口医薬組成物は水や他の適当な液体がなくても投与することができる。
【００４３】
さらに、当該固体経口医薬組成物は、固体経口医薬組成物に加える重量が最小限になるように、制限範囲内または必要最小限量の適当な賦形剤を含んでいる。これは単純な製造工程の使用により達成でき、さらに生物学的利用能を高めると共に味をマスキングする性質を示す。
【００４４】
厳密な実験の後、驚いたことに、１種以上の抗レトロウイルス薬の苦味が、単純で費用効率の高い工程によりマスキングすることができ、味がマスキングされた固体経口組成物が得られることが見出された。
【００４５】
高齢者や小児などの特定の患者集団は、より大きな錠剤またはカプセルを飲み込むことに困難を感じ、このことは患者コンプライアンスの低下につながるため、提案されたような投薬形態は、高齢者や小児などの特定の患者集団にとって関心事になる。
【００４６】
本発明はさらに、高齢者や小児用の、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、固体経口スプリンクル医薬組成物に関する。
【００４７】
このように、本発明は、高齢者や小児用に、スプリンクル製剤の形態で、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、固体経口スプリンクル医薬組成物を提供する。
【００４８】
また発明者らは、１種以上の抗レトロウイルス薬、好ましくはリトナビルと、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、非水溶性ポリマーまたはこれらの組み合わせを含むポリマーとの、ホットメルト押出成形を含む工程によって生じた生成物が、薬物：ポリマーの重量比が１：１から１：６までの場合に、味をマスキングする性質（taste masking property）が得られることを見出した。驚くべきことに、得られた生成物の味をマスキングする性能は、例えば香味剤（flavouring agent）の添加、イオン交換による錯体形成、マイクロカプセル封入、プロドラッグ創薬（prodrug approach）、包接錯体形成、多重エマルション技術、苦味抑制剤、フィルム及び／またはシールコーティング（film and/or seal coatings）等、味をマスキングするために使用される、他のあらゆる追加的な処理技術を不要のものとする。これらの技術は追加的な製造工程を含み、通常は組成物にさらに体積を与えることになるので、本発明は、より単純な製造工程および／または最終的な固体経口医薬組成物の体積の減少を可能にする。
【００４９】
本発明によれば、固体経口医薬組成物は、「スプリンクル製剤」の形態である。明細書全体を通じて使用されている「スプリンクル製剤」の用語は、振りかけられ（sprinkled）且つ消耗品（consumable item）と混合された複数の粒子を含む製剤を意味する。
【００５０】
スプリンクル製剤は、複数の粒子またはサブユニットを含むことができ、粉末、再構成のための粉末、ビーズ、ペレット、小型錠剤、フィルムコーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤ＭＵＰＳ、口腔内崩壊ＭＵＰＳ、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、ＭＵＰＳ、崩壊錠剤、分散錠剤、顆粒、発泡性顆粒、ミクロスフェア、または、これらのいずれかの組み合わせを含む形態で提供される。このような粒子は、カプセルまたは小袋の中に包含されてもよい。好ましくは、本発明の固体経口医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル、小袋、または小包の中に包含された小型錠剤または顆粒の形態である粒子からなるスプリンクル製剤である。
【００５１】
本発明の組成物との関連では、「粒子」の用語は、組成物の最小単位と定義される。
【００５２】
本発明による固体経口スプリンクル医薬組成物は、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含み、粉末、再構成のための粉末、ビーズ、ペレット、小型錠剤、フィルムコーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤ＭＵＰＳ、口腔内崩壊ＭＵＰＳ、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、ＭＵＰＳ、崩壊錠剤、分散錠剤、顆粒、発泡性顆粒、ミクロスフェア、または、これらのいずれかの組み合わせを含む形態で提供される、複数の粒子またはサブユニットを含んでいてもよく、これらは通常の食事（regular meals）にこの製剤を振りかけることにより直接投与してもよい。
【００５３】
別案として、本発明による固体経口スプリンクル医薬組成物は、ジュースまたは水等の、液体または半固体飲料と一緒に投与してもよい。好ましくは、本発明による固体経口組成物は、カプセル、小袋、または小包の中に包含されることにより投与し、その後経口経路を通じて投与するようにしてもよい。
【００５４】
従って、本明細書では、「スプリンクル製剤」の用語は、経口投与に適合するあらゆる製剤を含み、この製剤はあらゆる消費アイテムに振りかけられる。
【００５５】
本発明による固体経口スプリンクル医薬組成物は、１種以上の抗レトロウイルス薬と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含むものでもよい。賦形剤は、硬ゼラチンカプセル、小袋、または小包中に包含され、製剤を通常の食事の上に振りかける（sprinkling）ことにより投与され、もしくはフルーツジュース、水、ミルク、粉ミルク、柔らかい食物、アップルソース、ヨーグルト、その他同類のものの、液体または半固体飲料と一緒に投与される。
【００５６】
本発明による固体経口スプリンクル医薬組成物は、リトナビル等の１種以上の抗レトロウイルス薬と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む硬ゼラチンカプセル、小袋、または小包中に包含された小型錠剤または顆粒の形態であって、この製剤が通常の食事に振りかけられることにより投与され、もしくはフルーツジュース、水、ミルク、粉ミルク、柔らかい食物、アップルソース、ヨーグルト、その他同類のものの、液体または半固体飲料と一緒に投与されるスプリンクル組成物を形成するようにしてもよい。
【００５７】
よって、本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物がカプセルの形態である場合、当該カプセルをそのまま飲み込んでもよく、あるいはカプセルを開けて中身を通常の食事の上に振りかけてもよく、もしくはフルーツジュース、水、ミルク、粉ミルク、柔らかい食物、アップルソース、ヨーグルト、その他同類のものの、液体または半固体飲料と一緒に投与してもよい。
【００５８】
よって、本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物が小包または小袋の形態である場合、当該小包または小袋は通常破って開けられ、これにより中身が通常の食事の上に振りかけられ、もしくはフルーツジュース、水、ミルク、粉ミルク、柔らかい食物、アップルソース、ヨーグルト、その他同類のものの、液体または半固体飲料と一緒に投与してもよい。
【００５９】
さらに、本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、キット組成物の形態で提供されてもよい。キット組成物は、患者が常にそのキットの中に含まれている投与のための取扱説明書（instructions）一式を利用できるため有利である。このように投与のための取扱説明書一式を含めることによって、患者コンプライアンスが改善することが示されている。
【００６０】
キットによる本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物の投与は、本発明の正しい使用に患者を方向転換させる投与のための取扱説明書一式と相俟って、本発明の望ましい付加的な長所になることが理解されるだろう。
【００６１】
本明細書では、「抗レトロウイルス薬」または「１種以上の抗レトロウイルス剤」の用語は、単一の抗レトロウイルス剤、または２つ、３つ、４つもしくはそれ以上の抗レトロウイルス剤の組み合わせ、を意味するために使用されている。
【００６２】
抗レトロウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤を含むものでもよい。プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、サキナビル（saquinavir）、リトナビル、ネルフィナビル（nelfinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、アタザナビル（atazanavir）、ラシナビル（lasinavir）、パリナビル（palinavir）、チプラナビル（tirpranavir）、ホスアンプレナビル（fosamprenavir）、ダルナビル（darunavir）、または、これらのいずれかの組み合わせを含む。
【００６３】
結果的に、固体経口スプリンクル医薬組成物は、１種の抗レトロウイルス剤、好ましくはリトナビル、または、２種の抗レトロウイルス薬、好ましくはリトナビル及びロピナビルを含む。
【００６４】
しかしながら、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor）（ＮＲＴＩｓ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）（ＮＮＲＴＩｓ）、インテグラーゼ阻害剤（integrase inhibitor）、及び成熟阻害剤（maturation inhibitor）等の他類（other class）の薬物も、１種以上の抗レトロウイルス薬として使用することができる。
【００６５】
各抗レトロウイルス薬は、同一の粒子または異なる粒子の中に配置される（disposed）。従って、一つの側面においては、各粒子は第１の抗レトロウイルス薬、第２の抗レトロウイルス薬、及び少なくとも１種のポリマーを含んでいてもよい。他の側面においては、第１の抗レトロウイルス薬と第２の抗レトロウイルス薬とは、別個の粒子の中に配置される。２つの薬物が別個の粒子中にある場合、少なくとも１種のポリマーは第１の抗レトロウイルス薬を含む粒子、第２の抗レトロウイルス薬を含む粒子、または両方の中に配置される。
【００６６】
本発明の一つの側面においては、リトナビルを含む固体経口スプリンクル医薬組成物は、ロピナビルと組み合わせて投与されてもよい。
【００６７】
本発明の組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（nucleoside reverse transcriptase inhibitor ）（ＮＲＴＩ）を含むことができる。ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン（zidovudine）、ジダノシン（didanosine）、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）、ロブカビル（lobucavir）、エンテカビル（entecavir）、アプリシタビン（apricitabine）、エムトリシタビン（emtricitabine）、ザルシタビン（zalcitabine）、デキセルブシタビン（dexelvucitabine）、アロブジン（alovudine）、アムドキソビル（amdoxovir）、エルブシタビン（elvucitabine）、ホスファジド（phosphazid）、ラシビル（racivir）、スタンピジン（stampidine）、または、これらのいずれかの組み合わせを含むことができる。
【００６８】
本発明の組成物は、さらにヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（nucleotide reverse transcriptase inhibitor）（ＮｔＲＴＩ）を含むことができる。ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、テノフォビル（tenofovir）、アデフォビル（adefovir）、または、これらのいずれかの組み合わせを含むことができる。
【００６９】
本発明の組成物は、さらに非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（non-nucleotide reverse transcriptase inhibitor）（ＮＮＲＴＩ）を含むことができる。非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン（nevirapine）、リルピビリン（rilpiverine）、デラビルジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、エトラビリン（etravirine）、または、これらのいずれかの組み合わせを含むことができる。
【００７０】
本発明の組成物は、さらにインテグラーゼ阻害剤を含むことができる。インテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル（raltegravir）、エルビテグラビル（elvitegravir）、または、これらのいずれかの組み合わせを含むことができる。
【００７１】
当然のことながら、特定の薬物のための用語が明細書中で使用されているとしても、「リトナビル」または「ロピナビル」の用語を例にとると、この用語は、「リトナビル」それ自体または「ロピナビル」それ自体のみならず、これらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるエナンチオマー、薬学的に許容される誘導体、薬学的に許容される多形体、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される錯体も含む。従って明細書全体を通じて「リトナビル」の用語の意味は、例えば、リトナビルの溶媒和物も含むが、例えば、リトナビルエタノレート（ethanolate）溶媒和物、リトナビルホルムアミド溶媒和物、及び部分的に脱溶媒和（partially desolvated）されたホルムアミド溶媒和物に限定されるものではない。
【００７２】
固体経口スプリンクル医薬組成物は、約１０ｍｇから約２００ｍｇの量のリトナビルを含んでいてもよい。ロピナビルは、存在する場合には、約４０ｍｇから約８００ｍｇの量で存在していてもよい。リトナビル及びロピナビルのこれらの投薬は、高齢者及び小児患者の両方に適合する。
【００７３】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、ポリマー、フィラー（fillers）または希釈剤（diluents）、界面活性剤（surfactants）、溶解促進剤（solubility enhancers）、崩壊剤（disintegrants）、結合剤（binders）、潤滑剤（lubricants）、非イオン性可溶化剤（non-ionic solubilisers）、滑剤（glidants）、及び、これらのいずれかの組み合わせを含む１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００７４】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、非水溶性ポリマーを含んでいてもよい。非水溶性ポリマーは、例えば、オイドラギットＥ１００（メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、及び、メタクリル酸メチルを基剤とするカチオン性コポリマー）、オイドラギットＥＰＯ（メタクリル酸ジメチルアミノエチル、塩基性ブチル化メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸ブチル、及び、メタクリル酸メチルを基剤とするカチオン性コポリマー）、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（官能基としてメタクリル酸を備えるアニオン性ポリマーの水性分散液）、オイドラギットＦＳ３０Ｄ（アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及び、メタクリル酸を基剤とするアニオン性ポリマーの水性分散液）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び、第４級アンモニウム基を備える低含有量のメタクリル酸エステルのコポリマー）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び、低含有量の第４級アンモニウム基を備えるメタクリル酸エステルのコポリマー）、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（アクリル酸エチル、及び、メタクリル酸メチルを基剤とする中性コポリマーの水性分散液）、または、アクリル−ＥＺＥ（Acryl-Eze）；ポリ酢酸ビニル；エチルセルロース、酢酸セルロース、アクアコート（Aquacoat）ＥＣＤ［エチルセルロース（ＥＣ）ポリマーの水性分散液］及びアクアコートＣＰＤ（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）；または、これらのいずれかの組み合わせ、を含んでいてもよい。
【００７５】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、水溶性ポリマーを含んでいてもよい。水溶性ポリマーは、コポピドン；Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーまたはＮ−ビニルラクタムを含むコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリジンからなるホモポリマー、または、Ｎ−ビニルピロリジンを含むコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー；セルロースエステル；セルロースエーテル；ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、または、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー等の高分子量ポリアルキレンオキシド；またはこれらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００７６】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、水膨潤性ポリマーを含んでいてもよい。水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシド；ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）；低アセタール残留物を有し、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋しており、重合度が２００から３００００のポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロースの混合物；酸性のカルボキシポリマーであるカーボポール（Carbopol）（商標）カルボマー；シアナマー（Cyanamer）（商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー；グッドリッチ（Goodrich）（商標）ポリアクリル酸；デンプングラフトコポリマー；アクアキープス（Aqua Keeps）（商標）アクリル酸ポリマー、例えば、ジエステル架橋ポリグルカン等の縮合グルコース単位のアクリル酸ポリマー多糖類；アンバーライト（Amberlite）（商標）イオン交換樹脂；エキスプロタブ（Explotab）（商標）デンプングリコール酸ナトリウム；アクジゾル（Ac-di-sol）（商標）クロスカルメロースナトリウム、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００７７】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに希釈剤またはフィラー（fillers）を含んでいてもよい。本発明の低用量医薬組成物に使用するための希釈剤またはフィラーは、１種以上の、スクロース、ケイ酸カルシウム；未ゼラチン化デンプン；クロスカルメロースナトリウム；デンプングリコール酸ナトリウム；ラクトース；ラクトース一水和物（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース）；タブレットース（Tablettose）の商標の下に市販されているラクトース；ファーマトース（Pharmatose）の商標の下に市販されているさまざまな等級のラクトース、またはその他の商業的に市販されているラクトース；ラクチトール；サッカロース；ソルビトール；マンニトール；デキストレート；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；クロスカルメロースナトリウム；ケイ化微結晶性セルロース；微結晶性セルロース（microcrystalline cellulose）［例えば、アビセル（Avicel）の商標の下に市販されている微結晶性セルロース］；ヒドロキシプロピルセルロース；Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換型）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；メチルセルロースポリマー（例えば、メトカル（Metcel）Ａ、メトセル（Methocel）Ａ４Ｃ，メトセルＡ１５Ｃ，メトセルＡ４Ｍ）；ケイ化微結晶性セルロース；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチレン；カルボキシメチルハイドロエチルセルロース；その他のセルロース誘導体、デンプンまたは変性デンプン（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン及び米デンプンを含む）；またはこれらのいずれかの混合物を含んでいてもよい。
【００７８】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに結合剤を含んでいてもよい。結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドンとしても知られている）；ポリエチレングリコール；アカシア；アルギン酸；寒天；カルシウムカラギーナン；エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；微結晶性セルロース；デキストリン；ゼラチン；アラビアゴム；グァーガム；トラガカント；アルギン酸ナトリウム；コポピドン；デンプン；凝集性を有する他の薬学的に許容される物質；またはこれらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００７９】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに崩壊剤を含んでいてもよい。崩壊剤は、クロスポビドン、アクジゾル（ac-di-sol）、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低密度ＨＰＣ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＣナトリウム、ＣＭＣカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、加工デンプン、結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸、またはそれらの塩、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８０】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに溶解促進剤を含んでいてもよい。溶解促進剤は、ステアリン酸マクロゴールグリセライド（stearoyl macrogol glyceride）、ソルビタンモノラウレート（sorbitan monolaurate）［スパン２０（Span 20）］、ポリオキシルヒマシ油（Polyoxyl castor oil）、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８１】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに潤滑剤、流動促進剤及び／または抗粘着剤を含んでいてもよい。潤滑剤、抗粘着剤及び／または流動促進剤は、ステアリン酸及びその薬学的に許容される塩またはエステル（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、または他のステアリン酸金属塩）；タルク；ワックス（例えば微結晶性ワックス）とグリセライド；軽油；ＰＥＧ；ケイ酸またはその誘導体もしくは塩（例えばケイ酸塩、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素及びそのポリマー、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム及び／またはアルミノメタケイ酸マグネシウム）；スクロース脂肪酸エステル；硬化植物油（例えば硬化ヒマシ油）；またはこれらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８２】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに防腐剤（preservative）を含んでいてもよい。防腐剤は、安息香酸、ソルビン酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８３】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに甘味料（sweetener）を含んでいてもよい。甘味料は、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム（acesulfame）、チクロ（cyclamate）、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ネオヘスペリジン、ネオターム、ステビオシド、スクラロース、これらの薬学的に許容される塩、その他同類のもの、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００８４】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、公知の固体投薬形態を通じて経口で投与することができる。
【００８５】
固体経口スプリンクル医薬組成物は、スプリンクル製剤の形態で提供されてもよい。換言すると、固体経口医薬組成物は、消費アイテムの上に振りかけることにより、投与するのに適した形態である。スプリンクル製剤は、複数の粒子またはサブユニットを含み、粉末、再構成のための粉末、ペレット；ビーズ、小型錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤ユニット、ＭＵＰＳ、フィルムコーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤ＭＵＰＳ、口腔内崩壊ＭＵＰＳ、崩壊錠剤、分散錠剤、顆粒、発泡性顆粒、及びミクロスフェア、または、これらのいずれかの組み合わせを含む形態で提供されてもよい。さらに好ましくは、固体経口医薬組成物は、小型錠剤または顆粒の形態である。
【００８６】
従って、患者が消費アイテム上に振りかけられた固体経口スプリンクル医薬組成物を摂取する際には、患者は組成物をかみ砕いたり押しつぶしたりしないことが好ましく、その代わりに、組成物は消費アイテムと共にそのまま飲み込むことが好ましい。
【００８７】
概念の一般論に従えば、大きな粒径（particle sizes）は、患者に咀嚼反射（chewing reflex）を誘発し、そのため固体経口医薬組成物の複数の粒子またはサブユニットの粒径は、患者の咀嚼反射を防ぐのに十分小さいことが好ましい。換言すれば、患者は、複数の粒子またはサブユニットの粒径が小さいと、咀嚼なしに本発明の固体経口医薬組成物がその上に振りかけられた消費アイテムを摂取することが、より容易であると気付くものと考えられる。よって、ある側面においては、スプリンクル製剤の粒子径（diameter of the particles）の中央値または平均値の上限は、２．８ｍｍ未満であり、好ましくは２ｍｍ未満、より好ましくは１．５ｍｍ未満、最も好ましくは１ｍｍ未満である。粒子径の中央値または平均値の下限は、０．２ｍｍを超え、最も好ましくは０．５ｍｍを超える。粒子径の中央値または平均値の好ましい範囲は、０．２ｍｍから２．８ｍｍである。
【００８８】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物の複数の粒子またはサブユニットは、硬ゼラチンカプセル、小袋または小包に封入されていてもよい。カプセルは、そのまま飲み込んでもよく、または、開けて飲み込んでもよい。小袋または小包は、投与の前に、破って開けられ、中身を消費アイテムの上に振りかけてもよい。好ましくは、本発明の固体経口医薬組成物は、硬ゼラチンカプセル、小袋または小包に充填された小型錠剤または顆粒を含む。
【００８９】
好ましくは、複数の粒子またはサブユニットは、投与を容易にするため、患者が普通に消費する通常の食事の上に振りかけることにより直接投与される。別案として、複数の粒子またはサブユニットは、患者が普通に消費するフルーツジュース、水、ミルク、粉ミルク、柔らかい食物、アップルソース、またはヨーグルト、その他同類のものの、液体または半固体の飲料中に振りかけられることにより投与してもよい。
【００９０】
本発明の複数の粒子またはサブユニットは、選択的にコーティング（coated）されていてもよい。好ましくは、複数の粒子またはサブユニットは、フィルムコーティング（film coated）がなされているのがよい。より好ましくは、複数の粒子またはサブユニットは、シールコーティング及びフィルムコーティングがなされているのがよい。別案として、粒子はフィルムコーティングされ、そのうえシールコーティングされていてもよい。
【００９１】
このようなコーティング（coats）は、多くの利点を有する。すなわち、１種以上の抗レトロウイルス薬が、振りかけられた消費アイテム中に放出され、または消費アイテムと相互作用することを防止する。そして、これらの利益は、コーティングされた微粒子に、本発明の組成物のさらなる利点を提供させるものとなる。
【００９２】
フィルム形成ポリマー、溶媒、可塑剤、抗粘着剤、乳白剤、着色剤、顔料、消泡剤、及び研磨剤等の付加的な賦形剤を、コーティング中に使用することができる。
【００９３】
適当なシール形成材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（選択的にＨＰＭＣ ６ ＣＰＳ、またはＨＰＭＣ ６ ＣＰＳからＨＰＭＣ １５ＣＰＳ等級）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメルロース、アカシア、ゼラチン、または、これらのいずれかの組み合わせを含むことができ、シールコーティング（seal coat）の密着性及びコヒーレンス（coherence）を高める。好ましくは、シールコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００９４】
シールコーティング（seal coating）のＨＰＭＣ組成物は、仮に存在するならば、溶媒に混合される。該溶媒は、アセトン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。シールコーティングは、タルクも含むことができる。
【００９５】
適当なフィルム形成剤は、限定されるものではないが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースその他同類のもの、可溶性アルキル−セルロース誘導体またはヒドロアルキル−セルロース誘導体、エチルセルロース等の不溶性セルロース誘導体、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、炭水化物及びその誘導体を基剤とするポリマー、アラビアゴム等の天然ゴム、キサンタン、アルギン酸塩、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、セラック及びその誘導体、ワックス、脂肪質及びこれらの混合物または組み合わせを含む。
【００９６】
適当な腸溶性（enteric）のコーティング材料（coating materials）は、限定されるものではないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸ポリマー、これらのコポリマー、これらの混合物、またはこれらの組み合わせのようなセルロースポリマーを含む。
【００９７】
賦形剤の中には、コーティング工程（coating process）にアジュバント（adjuvant）として使用される、可塑剤、乳白剤、抗粘着剤、研磨剤、その他同類のものが含まれる。
【００９８】
適当な可塑剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸、ヒマシ油、脱アセチルモノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、またはこれらの混合物を含む。
【００９９】
適当な乳白剤は、限定されるものではないが、二酸化チタンが含まれる。
【０１００】
適当な抗粘着剤は、限定されるものではないが、タルクを含む。
【０１０１】
適当な研磨剤は、限定されるものではないが、さまざまな分子量のポリエチレングリコールまたはこれらの混合物、タルク、界面活性剤（グリセロールモノステアレート及びポロキサマー）、脂肪アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、及びミリスチルアルコール）、及びワックス（カルナバワックス、キャンデリアワックス、及び白ろう）、またはこれらの混合物を含む。
【０１０２】
本発明の固体経口医薬組成物の調製方法において使用される溶媒は、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、酸性エタノール、アセトン、ジアセトン、ポリオール、ポリエーテル、油剤（oils）、エステル、アルキルケトン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物を含む。
【０１０３】
本発明の他の側面によれば、固体経口スプリンクル組成物は、シールコーティングされ、その後にフィルムコーティングされる。
【０１０４】
本発明は、溶融造粒、溶融押出成形（melt extrusion）、噴霧乾燥、溶液蒸発、直接混合、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、溶融凍結乾燥、ホットメルト押出成形（hot melt extrusion）、押出球形化、その他同類のもの、またはこれらの組み合わせを含む種々の技術または方法を通じて製造することができる。より好ましくは、本発明の固体経口医薬組成物は、溶融押出により製造されてもよい。
【０１０５】
本発明の一つの側面によれば、リトナビルのような１種以上の抗レトロウイルス薬を含む固体経口スプリンクル医薬組成物の調製方法が提供される。この方法は、（ａ）１種以上の抗レトロウイルス剤と、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、非水溶性ポリマーまたはこれらの組み合わせを含むポリマーと、選択的に１種以上の賦形剤との均質化された溶融物を調製し、（ｂ）ステップ（ａ）にて得られた溶融物を冷却し、（ｃ）冷却した溶融物を固化して押出成形品を取得し、（ｄ）押出成形品を所望の形状に加工する、ステップを含む溶融押出からなる。
【０１０６】
選択的に、ステップ（ａ）は、約７０℃から約２００℃の温度範囲で実行され、一般的には約９０℃から約１５０℃の温度範囲である。
【０１０７】
ステップ（ｄ）は、押出成形品を小型錠剤または顆粒に成形することを含んでいてもよい。別案として、ステップ（ｄ）は、押出成形品を小片に切断することと、さらに切断された押出成形品を適当な投薬形態に加工すること、とを含んでいてもよい。別案として、ステップ（ｄ）は、顆粒を形成するための押出成形品の破砕（milling）及び粉砕（grinding）により、顆粒を形成することを含んでいてもよい。
【０１０８】
別案として、小型錠剤の形態の固体経口スプリンクル医薬組成物の製造方法であり、この方法は（ｅ）顆粒を乾燥及び潤滑化（lubricating）し、及び潤滑化され乾燥された顆粒を圧縮して小型錠剤を形成する、ステップをさらに含む。別案として、この方法は、さらに（ｆ）小型錠剤または顆粒をシールコーティングし、あるいは小型錠剤または顆粒をフィルムコーティングするステップを含んでいてもよい。別案として、この方法は、さらに（ｆ）小型錠剤または顆粒をシールコーティングするステップと、（ｇ）シールコーティングされた小型錠剤または顆粒をフィルムコーティングすることを含むステップとを含んでいてもよい。
【０１０９】
シールコーティング材料（seal coat material）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。一般的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６ＣＰＳからヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１５ＣＰＳまでを含む。
【０１１０】
上述のように、本発明は、さまざまな技術を通じて製造される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面によれば、リトナビルのような１種以上の抗レトロウイルス薬を含む固体経口スプリンクル医薬組成物の調製方法が提供される。この方法は、（ａ）水または他のいずれかの適当な溶媒中で、１種以上の溶解促進剤及び１種以上の第１の薬学的に許容される賦形剤を、１種以上の抗レトロウイルス剤と溶融粒状化して粒状化材料を形成し、（ｂ）粒状化材料をふるいにかけ、（ｃ）ふるい分けした粒状化材料を乾燥して乾燥顆粒（dried granules）を形成し、（ｄ）１種以上の潤滑剤と選択的に１種以上の他の薬学的に許容される賦形剤とにより乾燥顆粒を潤滑化し、及び（ｅ）さらに選択的に潤滑化した乾燥顆粒（lubricated dried granules）を加工することを含む。
【０１１２】
本発明は、さらに固体経口スプリンクル医薬組成物の製造方法を提供する。この方法は、（１）リトナビルのような１種以上の抗レトロウイルス薬を、水溶性ポリマー、水膨張性ポリマー、非水溶性ポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせでコーティングして、抗レトロウイルス剤を含むコーティング顆粒を形成し、（２）ステップ（１）で得られたコーティング顆粒を１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合し、（３）（ｉ）投与を容易にするために患者が消費するいずれかのアイテムの上に振りかけるのに適した硬ゼラチンカプセル、小袋または小包の中に、ステップ（２）にて形成された混合物を充填し、または（ｉｉ）ステップ（２）にて形成された混合物を圧縮して、選択的にカプセル、小袋または小包の中に充填される小型錠剤を形成することを含む。
【０１１３】
よって、発明者らは驚くべきことに、水溶性ポリマー、水膨張性ポリマー、非水溶性ポリマーまたはこれらのいずれかの組み合わせとともに１種以上の抗レトロウイルス薬をホットメルト押出成形の工程により、生じた生成物が、薬物：ポリマーの重量比が１：１から１：６までの場合に、味をマスキングする性質を獲得していることが判った。
【０１１４】
驚くべきことに、熱溶融工程（melt extrusion process）を実施している間に、その反応が薬物とポリマーとの間に生じることが判った。
【０１１５】
ここでの反応は、薬物とポリマーとの間のイオン相互作用に導かれ、最終的に味がマスキングされた生成物に至った。
【０１１６】
一般論として、ホットメルト押出成形の工程は、当業者に知られている従来の押出機中で実行される。溶融押出成形の工程は、１種以上の抗レトロウイルス薬と、ポリマーと、もしも存在すれば、いずれかの賦形剤との均質化された溶融物を調製し、溶融物が凝固するまで冷却するステップを含む。「溶融（melting）」は、一つの成分が他のものに均質化されて組み込まれるようになることができる液体またはゴムの状態への移行を意味する。一般に、一つの成分が溶融し、他の成分がこの溶融した成分に溶解して、溶体（solution）が形成される。溶解は、通常、ポリマーの軟化点を超える加熱を含む。溶融物の調製は、さまざまな方法で行うことができる。この成分の混合は、溶融物の形成の前に、その最中に、またはその後に行うことができる。例えば、この成分は、最初に混合されてから溶融され、または同時に混合されて溶融される。通常、活性成分を効率よく分散させるために、溶融物は均質化される。また、便宜的に、最初にポリマーを溶融し、次に活性成分を混合して均質化する。
【０１１７】
押出成形品の形成はさらに、ポリマー中の１種以上の抗レトロウイルス薬の均質化された溶融物が、薬物を非晶形に変質させるという利点をもたらす。このようにして非晶形に変質した薬剤は、晶形に比較して、改善された生物学的利用能を示す。これは、リトナビル等の、結晶形では低い生物学的利用能を示す薬物にとっては、特に利点となる。
【０１１８】
通常、溶融温度は、約７０℃から約２００℃の範囲であり、好ましくは約８０℃から約１８０℃、最も好ましくは約９０℃から約１５０℃である。
【０１１９】
適当な押出機は、単軸スクリュー押出機、かみあい型スクリュー押出機、またはその他の多軸押出機、好ましくは二軸スクリュー押出機を含み、これは共回転または反転し、且つ選択的に、ニーディングディスク（kneading disks）を備えている。当然のことながら、加工温度も、押出機の種類、または使用される押出機中の構造の種類により決定される。
【０１２０】
押出成形品は、ビーズ、粒状、管状、鎖状、または円柱状の形態にすることができ、これらはさらにいずれかの所望の形状に加工することができる。
【０１２１】
本明細書では、「押出機」の用語は、水溶性ポリマー、水膨張性ポリマー、非水溶性ポリマー、または、これらのいずれかの組み合わせを含む１種以上のポリマーと、選択的に、薬学的に許容される賦形剤との中の、１種以上の薬物の生成物固溶体、固体分散体、及びガラス溶液に言及している。好ましくは、リトナビルのような１種以上の抗レトロウイルス薬、１種以上のポリマー、及び選択的に薬学的に許容可能な賦形剤の粉体混合物は、単軸スクリュー押出機の回転スクリューにより、押出機の加熱されたバレル（heated barrel）を通って運ばれ、これにより粉体混合物は溶融し、溶融溶液生成物はコンベア上に収集され、ここで冷却されて押出成形品が形成される。押出成形品の成形は、便宜的に、表面に相互に適合するくぼみを有する２本の異方向ローラー（two counter-rotating rollers）を備えたカレンダー（calendar）により実行される。いろいろな種類の錠剤形状は、異なる形状のくぼみを備えるローラーを使用することにより実現できる。別案として、押出成形品は、固化の後に小片に切断され、さらに適当な投薬形態に加工される。より好ましくは、上記の工程から得られた押出成形品は、当業者に知られた手段により、その後顆粒に粉砕され、破砕されてもよい。
【０１２２】
また、ホットメルト押出成形は、さらなる乾燥または非連続的な工程のステップを必要とすることのない、高速の連続的な製造工程である。これは、熱に敏感な活性剤（active）の処理を、活性成分の短時間の熱暴露で可能にする。処理温度は、可塑剤の添加により下げることができ、他の工程に比べて、設備に必要な出費は比較的低い。全工程は、処理の間に、無水で生ずる激しい粉体混合物の混合及び撹拌であり、押出成形品の高度な均質化に貢献する。
【０１２３】
一つの側面においては、本発明は、リトナビル単独またはリトナビルとロピナビルとを含む組み合わせのような１種以上の抗レトロウイルス薬と、水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、非水溶性ポリマー、またはこれらのいずれかの組み合わせからなるポリマーとを含み、ここで述べたいずれかの工程により溶融押出され、粉体混合物は１種以上の抗レトロウイルス剤と、１種以上のポリマーと、選択的に増量剤及び／または香料（flavourant）とを含む賦形剤とからなる、固体経口スプリンクル医薬組成物を提供する。これらは、そのように処理されて、押出機、最も好ましくは単軸スクリュー押出機の加熱されたバレルを通って移動する粉体混合物を形成する。これにより、粉体混合物は溶融し、溶融した溶液生成物はコンベア上に収集され、それによって冷却されて押出成形品が形成される。別案として、押出成形品は、固化の後、小片に切断され、さらに適当な投薬形態に加工される。より好ましくは、前述の工程から得られた押出成形品は、その後、当業者に知られた手段により破砕及び粉砕されて顆粒になる。
【０１２４】
他の側面においては、本発明は、１種以上の抗レトロウイルス薬と、水溶性ポリマーと非水溶性ポリマー、水溶性ポリマーと水膨潤性ポリマー、非水溶性ポリマーと水膨潤性ポリマー、または、水膨潤性ポリマーと水溶性重合体と非水溶性ポリマーを含むポリマーの組み合わせとを含み、ここに述べたようないずれかの工程により溶融押出しされ、粉体混合物は、好ましくはリトナビル単独、またはリトナビルとロピナビルとの組み合わせのような１種以上の抗レトロウイルス剤と、少なくとも１種のポリマーとを含み、選択的にさらに少なくとも１種以上の賦形剤を含む、固体経口スプリンクル医薬組成物を提供する。
【０１２５】
これらは、そのように処理されて、押出機、最も好ましくは単軸スクリュー押出機の加熱されたバレルを通って移動できる粉体混合物を形成する。これにより、粉体混合物は溶融し、溶融した溶体生成物はコンベア上に収集され、それによって冷却され、押出成形品が形成される。別案として、押出成形品は、固化の後に小片に切断され、さらに適当な投薬形態に加工されてもよい。さらに好ましくは、上述の工程から最終的に得られた押出成形品は、次に当業者に知られた手段により破砕及び粉砕されて顆粒になる。
【０１２６】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤は、要求されるポリマー及び工程に応じて、組成物の中に包含されてもよい。可塑剤は、ホットメルト押出成形において使用されると、ポリマーのガラス転移温度を下げることができる利点がある。また、可塑剤は、ポリマーの粘度を減らすのにも有用であり、これにより、ホットメルト押出成形の間の加工温度及び押出トルクをより低くすることができる。可塑剤は、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノパルミテート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンモノイソステアレート；クエン酸トリエチルまたはクエン酸フタル酸のようなクエン酸エステル型の可塑剤；プロピレングリコール；グリセリン；低分子量ポリエチレングリコール；トリアセチン；セバシン酸ジブチル；セバシン酸トリブチル；酒石酸ジブチル；フタル酸ジブチルその他同類のもの等；またはこれらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。可塑剤は、ポリマーの０重量％から１０重量％の範囲の量で存在することができる。
【０１２７】
一つの側面においては、本発明は、小児患者用に処方することができる。小児患者受容性の観点からすると、増量剤は、固体経口医薬組成物に存在するならば、単糖類、二糖類、多糖類等、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む糖類；アラビノース、ラクトース、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、その他同類のもの等、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む糖アルコール；または糖類と糖アルコールとの組み合わせを含んでいてもよい。別案として、増量剤は、粉末セルロース、微結晶性セルロース、精製砂糖、砂糖誘導体、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる。最も好ましくは、増量剤は精製砂糖を含む。
【０１２８】
よって、本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、さらに薬学的に許容される香料を含有していてもよい。薬学的に許容される香料は、クエン酸、酒石酸、乳酸、天然香味剤、その他同類のもの、または、これらのいずれかの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１２９】
さらなる側面においては、本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、ナノサイズ形態の１種以上の抗レトロウイルス薬も含んでいてもよい。好ましくは、活性医薬成分（active pharmaceutical ingredients）は、約２０００ｎｍ未満の粒径の平均値または中心値を有し、好ましくは約１０００ｎｍ未満、より好ましくは約８００ｎｍ未満、最も好ましくは５００ｎｍ未満である。粒径の平均値または中心値は５０ｎｍより大きく、より好ましくは１００ｎｍより大きく、最も好ましくは２００ｎｍより大きい。
【０１３０】
疎水性または水にほとんど溶けない薬物のナノサイズ化（nanonization）は、通常、化学沈殿（ボトムアップ技術）か、分解（トップダウン技術）のいずれかを通じた薬剤ナノ結晶の生成を含む。異なる方法を利用して、疎水性または水にほとんど溶けない薬物の粒径を減少させることができる（Drug Discovery Today、２０１０年３月、００巻、００号、「難水溶性薬物を戦略的にナノサイズ化するナノ製剤（nano-formulations）を開発する種々の手法の考察」、Huabing Chen et al．，）。
【０１３１】
ナノサイズ化は粒子の表面積の露出の増加をもたらし、これは溶解度の増加に通じる。
【０１３２】
本発明のナノ粒子は、限定されるものではないが、例えば、破砕、沈殿、均質化、高圧均質化、噴霧冷凍乾燥、超臨界流体技術の利用、二重エマルション／溶媒蒸発技術（double emulsion/solvent evaporation technique）、ＰＲＩＮＴ技術の利用、熱縮合、超音波処理、または、これらのいずれかの組み合わせのような、いずれかの方法により得ることができる。
【０１３３】
よって、破砕の工程は、薬物がほとんど溶けない液分散媒質（liquid dispersion medium）中に薬剤粒子を分散し、次に粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して所望の効果的な平均粒径に薬剤の粒径を減少させることを含んでもよい。
【０１３４】
よって、沈殿の工程は、核生成及び薬剤結晶の成長による結晶性または半結晶性の薬物ナノ結晶の形成を含むことができる。典型的な手順では、薬物分子をまずアセトン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチル−２−ピロリドン等の適当な有機溶媒中に過飽和濃度で溶解し、薬剤の種となる核ができるようにする。次に、界面活性剤等の安定剤の存在下で、水等の逆溶剤に有機混合液を加えることにより、薬物ナノ結晶が形成される。溶剤、安定剤、及び混合工程の選択は、薬物ナノ結晶のサイズ及び安定性を制御するための鍵になる要因である。
【０１３５】
よって、均質化の工程は、高圧のホモジナイザ（homogenizer）の狭い隙間に、（５００〜２０００ｂａｒの範囲内で）結晶性の薬物と安定剤との懸濁液を通すことを含む。この圧力は、粗い粒子をナノ粒子に破壊するキャビテーション、衝突、及びせん断等の強力な破壊応力を生み出す。
【０１３６】
よって、高圧均質化の工程は、界面活性剤水溶液の存在下で、薬剤をエアジェットミル（air jet milling）に暴露することによる、薬物の予懸濁液（pre-suspension）（マイクロメートル領域の薬剤粒子を含有する）を含んでいてもよい。この予懸濁液は、その後、早い流速をもたらす約２５μｍの狭いホモジナイザの隙間を通して、高圧均質化してもよい。高圧均質化は、キャビテーションの原理［すなわち、液中での蒸気泡の形成、成長及び爆縮崩壊（implosive collapse）］に基づいている。
【０１３７】
よって、噴霧冷凍乾燥の工程は、低温液体（液体窒素）またはクロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン等の、ハロカーボン冷却剤を充填した噴霧室に薬物水溶液（aqueous drug solution）を噴霧化することを含んでいてもよい。水は、液体の飛沫が凝固した後に、昇華により取り除かれる。
【０１３８】
よって、超臨界流体技術の工程は、二酸化炭素等の、超臨界流体（super critical fluids）中の分散から制御された薬物の結晶化を含む。
【０１３９】
よって、二重エマルション／溶媒蒸発技術は、それに続く蒸発を通じた油相の除去を伴う油／水（ｏ／ｗ）エマルションの調製を含んでいてもよい。エマルションは、乳化剤を含む水溶液の中に薬物、ポリマー、及び有機溶媒を含む有機相を乳化することにより調製される。有機溶媒は、ポリマー相から水相へと拡散し、その後蒸発して、薬物が装填された重合ナノ粒子（drug-loaded polymeric nano-particle）が形成される。
【０１４０】
よって、ＰＲＩＮＴ（非湿潤鋳型における粒子複製）の工程は、高解像度のインプリントリソグラフィー（imprint lithography）を可能とする表面エネルギーが低いフッ化ポリマー鋳型の利用を含んでいてもよい。ＰＲＩＮＴは、２０ｎｍから１００ｎｍを超える範囲の薬物の粒径を精密に操作することができる。
【０１４１】
よって、熱縮合の工程は、薬物溶液（drug solution）をサブミクロンサイズからミクロンサイズの高濃度に縮合させる毛管煙霧発生器（ＣＡＧ）の使用を含んでいてもよい。
【０１４２】
よって、超音波処理の工程は、より小さい薬物の粒子をもたらすとともに、薬物の粒径を一律に増加させる合成または沈殿の間の超音波の適用を含む。
【０１４３】
よって、噴霧乾燥の工程は、室温の供給液の提供、及びこれをノズルガスにより霧化するノズルを通じた噴出を含んでいてもよい。霧化された溶液は、その後、特別な室内において予熱乾燥ガスにより乾燥され、系から水分が除去され、これにより薬物の乾燥粒子（dry particles）が形成される。
【０１４４】
本発明の望ましい側面においては、少なくとも１種の表面安定剤、少なくとも１種の増粘剤、及び少なくとも１種のポリマーと共に、１種以上の抗レトロウイルス薬をナノ破砕することにより、ナノ破砕された１種以上の抗レトロウイルス薬を得ることができる。
【０１４５】
本発明の固体経口スプリンクル医薬組成物は、上述のいずれかの工程により製造することができる。
【０１４６】
また本発明は、レトロウイルスにより引き起こされる疾病、特に後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症の治療方法を提供し、この方法は固体経口医薬組成物の投与を含む。
【０１４７】
また本発明は、後天性免疫不全症候群またはＨＩＶ感染症の患者を治療するための薬剤の製造において、固体経口スプリンクル医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１４８】
以下の実施例は、発明の説明のみを目的としており、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１４９】
［実施例１］
【表１】
0006314131.tif 000003
【０１５０】
［工程］
（１）ロピナビル、リトナビル、コロイド状二酸化ケイ素のドライミックス（dry mix）を調製した。
【０１５１】
（２）ソルビタンモノラウレートを、別途に、適当な造粒機中でコポビドン（Copovidone）上に添加して、ポリマープレミックス（premix）を形成した。
【０１５２】
（３）ステップ（１）及びステップ（２）にて得られたドライミックスを、適当な造粒機中で混合し、続いて溶融押出（加熱）を行った。
【０１５３】
（４）コロイド状二酸化ケイ素を乾燥顆粒と混合し、フマル酸ステアリルナトリウムを用いて潤滑化した。
【０１５４】
（５）潤滑化した顆粒を、小型錠剤に圧縮した。
【０１５５】
（６）圧縮した小型錠剤を、シールコーティング溶液（seal coating solution）でコーティングした。
【０１５６】
（７）ステップ（６）で得られた小型錠剤を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１５７】
［実施例２］
【表２】
0006314131.tif 000004
【０１５８】
（１）リトナビル、コロイド状二酸化ケイ素、及びオイドラギットのドライミックスを調製した。
【０１５９】
（２）ステップ（１）で得られたドライミックスを、ホットメルト押出成形技術を用いて押出成形した。
【０１６０】
（３）ステップ（２）で得られた押出成形品をサイジング（sized）し、ふるい分けして、顆粒を形成した。
【０１６１】
（４）ステップ（３）で得られた顆粒に、コロイド状二酸化ケイ素及び砂糖と混合した。
【０１６２】
［実施例３］
【表３】
0006314131.tif 000005
【０１６３】
（１）リトナビル、コロイド状二酸化ケイ素、砂糖、及びオイドラギットのドライミックスを調製した。
【０１６４】
（２）ステップ（１）で得られたドライミックスを、ホットメルト押出成形技術を用いて押出成形した。
【０１６５】
（３）ステップ（２）で得られた押出成形品をサイジングし、ふるい分けして、顆粒を形成した。
【０１６６】
（４）ステップ（３）にて得られた顆粒に、コロイド状二酸化ケイ素を加えて混合した。
【０１６７】
［実施例４］
【表４】
0006314131.tif 000006
【０１６８】
（１）リトナビル、コロイド状二酸化ケイ素、スクロース、サッカリンナトリウム、塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー、及びステアリン酸のドライミックスを調製した。
【０１６９】
（２）ステップ（１）で得られたドライミックスを、ホットメルト押出成形技術を用いて押出成形した。
【０１７０】
（３）ステップ（２）で得られた押出成形品を、サイジングし、ふるい分けして、顆粒を形成した。
【０１７１】
（４）ステップ（３）で得られた顆粒に、コロイド状二酸化ケイ素を加えて混合した。
【０１７２】
（５）ステップ（４）で得られた顆粒を、カプセルに充填した。
【０１７３】
本明細書に開示された発明には、発明の精神から外れることなく、種々の置換及び修正がなされうることは、当業者には明白であろう。従って、本発明が好適な実施態様及び選択的な特徴により具体的に開示されていたとしても、当業者は、本明細書に開示された概念の修正及び変更を行うことができ、このような修正及び変更は本発明の範囲内にあるものとして理解されてしかるべきである。
【０１７４】
本明細書で使用された表現及び用語は、説明を目的とするものであり、限定とみなされるべきものではないことが理解されるであろう。本明細書において、「含む（including）」、「からなる（comprising）」または「有する（having）」及びこれらの変化形の使用は、付加的な事項のみならず、その後に記載された事項及びその等価物を包含することを意味するものである。
【０１７５】
この明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているように、単数形の「不定冠詞（ａ及びａｎ）」及び「定冠詞（ｔｈｅ）」は、文脈から別段明示されない限り、複数形の言及を含むことに留意しなければならない。従って、例えば「賦形剤（an excipient）」への言及は、単一の賦形剤も、２以上の異なる賦形剤等も含む。
【０１７６】
当然のことながら、この発明は、以下の特許請求の範囲内で修正可能である。