(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
0006330040.tif 000037
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ６を表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−３）アルキル；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ２−３）アルコキシ；ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ；を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ又はフルオロを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル、又は１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフルオロを表すか；又はＲ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ７は、（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−２）アルキルを表す。
【請求項２】
Ｒ１が、エチル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；エトキシ；イソプロポキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物でもある、請求項１に記載の化合物又はその塩；
【化２】
0006330040.tif 000038
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−３）アルキル；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ２−３）アルコキシ；ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ；を表し；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、又は１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−２）アルキルを表す。
【請求項４】
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−２）フルオロアルキル；又は（Ｃ１−２）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ２が、水素又はエトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、メチル又はエチルを表し；
Ｒ５が、メチル又はエチルを表す；請求項３に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
ＸがＮを表す；請求項３又は４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物でもある、請求項１に記載の化合物又はその塩；
【化３】
0006330040.tif 000039
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−２）フルオロアルキル又は（Ｃ１−２）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表す。
【請求項７】
Ｒ１が、エチル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；エトキシ；イソプロポキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル；又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す；請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３がメチルを表す；請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチ
ル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；４−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（４−ｐ−トリル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−エチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−エ
チル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（４−クロマン−６−イル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，４−ジエトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−エトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［４−
（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２−二重水素化−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその塩：
２−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−エチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；及び
１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン。
【請求項１２】
有効成分としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
自己免疫異常、炎症性疾患，感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な１−（ピペラジン−１−イル）−２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン誘導体、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、特にＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【０００３】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、炎症性ケモカインＣＸＣＬ９（当初はＭＩＧ、インターフェロン−γ［ＩＮＦ−γ］誘発性モノカインと呼ばれていた）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０、ＩＮＦ−γ−誘発性タンパク質１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ、ＩＮＦ−γ−誘発性Ｔ細胞α走化性因子）に結合するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ３は、主に活性化したＴヘルパー１型（Ｔｈ１）リンパ球で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＢリンパ球サブセットにも存在している。３種のＣＸＣＲ３リガンドは、主に炎症状態において発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン−γ又はＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインへの暴露後にＣＸＣＲ３リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用（以後、ＣＸＣＲ３系（ａｘｉｓ）と称する）は、受容体を持つ細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管新生抑制（アンギオスタシス）にも関連している。ＣＸＣＲ３及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
【０００４】
自己免疫異常におけるＣＸＣＲ３系の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル及び炎症性病変の組織学的解析により、ＣＸＣＲ３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ，Ｓ．，Ｂｒｕｎ，Ｓ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ，Ｈ．Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００９，１１７３，３１０．）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く推測される。
【０００５】
ＣＸＣＲ３欠損マウス、ＣＸＣＲ３リガンドの１つが欠損しているマウス又はＣＸＣＲ３若しくはそのリガンドの１つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病
理におけるＣＸＣＲ３系の役割がさらに裏付けられている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ３リガンドＣＸＣＬ９のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている（Ｍｅｎｋｅ，Ｊ．ら、Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２００８，１９，１１７７）。その他の腎炎、間質性膀胱炎の動物モデルでは、ＣＸＣＬ１０機能を遮断する抗体の投与により、シクロフォスファアミド誘発性膀胱炎の症状の低減が見られた（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｂａｓｅｄ
Ｔｈｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２００８，６，６．）。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ，Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｂ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００７，１７９，８４６３．）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療設定における症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ，Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ  ２００８，２８，３１．）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫性障害におけるＣＸＣＲ３の役割が推測されている（Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００８，１３５，１９４．）。
【０００６】
ＣＸＣＲ３系の発現の増加を伴う炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１１，８９，２０７；Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０）。
【０００７】
ある研究では、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の肺では、ＣＸＣＲ３陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、ＣＸＣＲ３−リガンドＣＸＣＬ１０に対する免疫応答性は、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている（Ｓａｅｔｔａ，Ｍ．ら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００２，１６５，１４０４．）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを伴う喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員と関連している可能性が推測される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ，Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ  Ｒｅｓ  ２００８，９，８２．）。
【０００８】
アテローム性動脈硬化の調査の１つでは、ヒトの動脈硬化病変におけるすべてのＴ細胞で、ＣＸＣＲ３の発現が見られた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、これらの部位に関連する内皮及び平滑筋細胞のすべてにおいて見られたことから、これらが、ＣＸＣＲ３陽性細胞、特にアテローム発生において血管壁中に観察される活性Ｔリンパ球の動員及び保持に関連していると推測される（Ｍａｃｈ，Ｆ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，１０４，１０４１）。
【０００９】
前臨床研究においても、ＣＸＣＲ３がアテローム性動脈硬化の発生において役割を果たすことがさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおいてＣＸＣＲ３遺伝子を欠損させると、腹大動脈における動脈硬化性病変の発生が有意に低減する（Ｖｅｉｌｌａｒｄ，Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５，１１２，８７０）。
【００１０】
ＣＸＣＲ３系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが推測されている（Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ  ２０１１，３１７，６２０．）。前臨床的には、ＣＸＣＲ３欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｗ．Ｗ．ら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０００，１９２，１５１５）。
【００１１】
ＣＸＣＲ３リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓症状とも正に相関している（Ｔａｃｋｅ，Ｆ．，ら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ  ２０１１，３１，８４０）。
【００１２】
腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、ＣＸＣＲ３系を遮断することが提案されている。例えば、小分子のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストであるＡＭＧ４８７の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた（Ｐｒａｄｅｌｌｉ，Ｅ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９，１２５，２５８６）。Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の抑制におけるＣＸＣＲ３の役割についての機能的証明が、Ｔｒｅｎｔｉｎ及びその共同研究者らにより報告された（Ｔｒｅｎｔｉｎ，Ｌ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９９，  １０４，１１５）。
【００１３】
中枢神経系では，ＣＸＣＲ３系の遮断には有益な効果があり、神経変性を防止する可能性がある。ＣＮＳにおけるＣＸＣＬ１０の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−脳炎で証明されている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＬ１０のいずれかの欠損マウス由来の組織では、野生型マウス由来の組織と比較して、神経毒性のＮＭＤＡ処理後の神経細胞死が減少することが、生体外実験により示されている（ｖａｎ  Ｗｅｅｒｉｎｇ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２０１１，２１，２２０）。ハンチントン病モデルにおいて、ＨＴＴ断片により誘発される神経変性に対する神経保護作用を備える薬らしい分子の同定を目的とした研究では、２種のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストが同定された（Ｒｅｉｎｈａｒｔ，Ｐ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ  ２０１１，４３，２４８．）。
【００１４】
ＷＯ２０１０／１２６８１１には、種々の１−（ピペラジン−１−イル）−２−ヘテロアリール−エタノン誘導体が開示されている。このような化合物の薬物としての重要な特性に関し、より詳細な構造−活性の関連性がポスター発表にて議論されている（Ａ．Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚら、Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉａｒｙｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ＣＸＣＲ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、２４４ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、フィラデルフィア、アメリカ、２０１２年８月１９〜２３日）。ＷＯ２０１３／１１４３３２には、４−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール誘導体が開示されている。
【発明の概要】
【００１５】
特定の２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−［４−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン誘導体は、経口投与後に驚くべき高い血漿濃度を示し、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病）、炎症性障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、アテローム性動脈硬化、心筋炎、サルコイドーシス）、移植拒絶、線維症（例えば、肝硬変）、神経変性及び神経細胞死を伴う状態（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病）並びに癌などを含む、ＣＸＣＲ３系を介してもたらされ、持続する疾患の治療に有用かもしれない、有力なＣＸＣＲ３調節剤であることが、ここに見出された。
【００１６】
１）  第１の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する：
【００１７】
【化１】
0006330040.tif 000002
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ６を表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−３）アルキル；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ２−３）アルコキシ；ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ；を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ又はフルオロを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキル又は１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフルオロを表すか；又はＲ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ７は、（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−２）アルキルを表す。
【００１９】
ここに記載される定義は、態様１）〜４５）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ
）、（ＩＰ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２０】
態様１）〜４５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は立体異性体が富化されている状態又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００２１】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、エナンチオマーに関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれのエナンチオマーが、それぞれ他のエナンチオマーに対する比（適宜、純度に準用）で、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０（適宜、７０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な各エナンチオマーを意味する。「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントが、それぞれ、純粋な立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと解される。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。（Ｃ１−３）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。（Ｃ１−２）アルキル基の例は、メチル及びエチルである。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピル、より好ましくはエチル及びｎ−プロピルを意味する。「Ｒ１」が「１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」は、好ましくはエチルを意味する。「Ｒ３」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「Ｒ４」が「Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「Ｒ４」が「１個のヒドロキシにより置換された（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」は、好ましくはメチル又はイソプロピル、より好ましくはメチルを意味する。「Ｒ４」が「１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ５」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチル及びエチル、より好ましくはメチルを意味する。「Ｒ５」が「１個のヒドロキシにより置換された（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ６」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ７」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「Ｒ８」が「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」を表す場合に
は、この用語は、好ましくはメチルを意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」基が「Ｒ１」を表す「ヘテロシクリル基」に対する置換基である場合には、この用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」は、好ましくはメチルを意味する。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。（Ｃ１−３）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシである。（Ｃ２−３）アルコキシ基の例は、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシである。（Ｃ１−２）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシである。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはメトキシ、エトキシ及びイソプロポキシ、より好ましくはエトキシ意味する。「Ｒ２」が「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはエトキシ意味する。「Ｒ１」が「１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」を表す場合には、この用語「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」は、好ましくはエトキシを意味し；（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ基の酸素原子と置換基−ＮＲ７Ｒ８が、当該（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ基の異なる炭素原子に結合していることが好ましい。
【００２５】
「（Ｃｘａ−ｙａ）アルコキシ−（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ、ｘａ、ｙ及びｙａは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基であって、１個の水素原子が、ｘａ〜ｙａ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃｘａ−ｙａ）アルコキシ基に置き換えられている、前記アルコキシ基を意味する。例えば、「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ基」は、２又は３個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ２−３）アルコキシ基であって、１個の水素原子が、１又は２個の炭素原子を含む、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルコキシに置き換えられている、上記（Ｃ２−３）アルコキシ基を意味する。（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ基の酸素原子及び（Ｃｘａ−ｙａ）アルコキシ基の酸素原子は、当該（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ基の異なる炭素原子に結合していることが好ましい。（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ基の代表的な例としては、２−メトキシ−エトキシ、１−メトキシ−プロパ−２−オキシ、２−メトキシ−プロパ−１−オキシ、３−メトキシ−プロパ−１−オキシ、２−エトキシ−エトキシ、１−エトキシ−プロパ−２−オキシ、２−エトキシ−プロパ−１−オキシ及び３−エトキシ−プロパ−１−オキシが挙げられる。「Ｒ１」が「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくは２−メトキシ−エトキシ及び２−エトキシ−エトキシ、より好ましくは２−メトキシ−エトキシ意味する。
【００２６】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の代表的な例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。（Ｃ１−３）フルオロアルキルの別の代表的な例は、１，１−ジフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル又はジフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル
基である。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはトリフルオロメチル及び１，１−ジフルオロエチル、より好ましくはトリフルオロメチル意味する。
【００２７】
「（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくは２，２，２−トリフルオロエトキシ意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を含む飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロプロピル意味する。
【００２９】
「シクロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、シクロアルキル基が本明細書で定義した通りである、シクロアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルコキシ基は、「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。「Ｒ１」が「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルコキシ」を表す場合には、この用語は、好ましくはシクロブチルオキシを意味する。
【００３０】
「ヘテロシクリルが、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環である」場合における、置換基Ｒ１に対して用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基、好ましくはピロリジニル及びピペラジニル基を意味し；当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換される。具体的な例は、ピロリジン−１−イル及び４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００３１】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロシクリル−Ｏ−基を意味し；置換基Ｒ１に対して用いられる「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、「ヘテロシクリルが、１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である」場合、例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及びテトラヒドロピラニルオキシ基、好ましくはオキセタン−３−イルオキシ基を意味する。
【００３２】
１Ｐ）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＰ）の化合物でもある、態様１）に従う式（
Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３３】
【化２】
0006330040.tif 000003
【００３４】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ６を表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−３）アルキル；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ２−３）アルコキシ；ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ；を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ又はフルオロを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフルオロを表すか；又はＲ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ７は、（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−２）アルキルを表す。
【００３５】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｙが、Ｎ又はＣＲ６を表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−３）アルキル；シクロプロピル；（Ｃ１−３）アルコキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；２，２，２−トリフルオロエトキシ；クロロ；シアノ；２−メトキシ−エトキシ；ピロリジン−１−イル；４−メチル−ピペラジン−１−イル；又はオキセタン−３−イルオキシを表し；
Ｒ２が、水素又はエトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し
Ｒ４が、メチル又はエチルを表し；
Ｒ５が、メチル又はエチルを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表すか；又はＲ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す、
態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３６】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エチル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；エトキシ；イソプロポキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；
態様１）、１Ｐ）又は２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表す；
態様１）又は１Ｐ）〜３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３８】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４及びＲ５がメチルを表す；
態様１）又は１Ｐ）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が水素を表す；
態様１）又は１Ｐ）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１とＲ６が、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様１）、１Ｐ）又は３）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
８）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００４２】
【化３】
0006330040.tif 000004
【００４３】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−３）アルキル；１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ２−３）アルコキシ；ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルが、窒素及び酸素より独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜６員の単環式飽和環であり、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−２）アルキルにより置換された、上記ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルオキシであって、ヘテロシクリルが１個の酸素原子を含む４〜６員の単環式飽和環である、上記ヘテロシクリルオキシ；を表し；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、又は１個の−ＮＲ７Ｒ８により置換された（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−２）アルキルを表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−２）アルキルを表す。
【００４４】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−２）フルオロアルキル；又は（Ｃ１−２）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ２が、水素又はエトキシを表し；
Ｒ３が、水素又はメチルを表し；
Ｒ４が、メチル又はエチルを表し；
Ｒ５が、メチル又はエチルを表す；
態様８）に従う式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、Ｎを表す；
態様８）又は９）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エチル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；エトキシ；イソプロポキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル；又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；
態様８）〜１０）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、メチルを表す；
態様８）〜１１）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
１３）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＩＩ）の化合物でもある、態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００４９】
【化４】
0006330040.tif 000005
【００５０】
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルコキシ；（Ｃ１−２）フルオロアルキル又は（Ｃ１−２）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表す。
【００５１】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エチル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；エトキシ；イソプロポキシ；シクロブチルオキシ；トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ又は（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エトキシ；又はトリフルオロメチルを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキルを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−６）シクロアルコキシを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−２）フルオロアルコキシを表す；
態様１３）に従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素を表す；
態様１３）〜２２）のいずれか１つに従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、メチルを表す；
態様１３）〜２２）のいずれか１つに従う式（ＩＩＩ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
２５）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）の化合物でもある、態様１）又は１Ｐ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００６３】
【化５】
0006330040.tif 000006
【００６４】
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；又はシアノを表し；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ３は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はフルオロを表すか；又はＲ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。
【００６５】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２及びＲ６が、水素を表す；
態様２５）に従う式（ＩＶ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が水素を表し；
Ｒ１とＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒に、５又は６員の複素環を形成し、当該
複素環の完成に必要な部分が、−ＯＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＯＣＨ２Ｏ−＊、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊及び−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊から選択され、アステリスクは、Ｒ６を保持する炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す；
態様２５）に従う式（ＩＶ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００６７】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がメチルを表す；
態様２５）〜２７）のいずれか１つに従う式（ＩＶ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
２９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３がメチルを表す場合には、Ｒ３に結合する炭素原子が（Ｒ）−配置である；
態様１）又は１Ｐ）〜２２）又は２４）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
３０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３がメチルを表す場合には、Ｒ３に結合する炭素原子が（Ｓ）−配置である；
態様１）又は１Ｐ）〜２２）又は２４）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
３１）  態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物の例は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；４−（５−｛（Ｒ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾニトリル；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−［（Ｒ）−２−メチル−４−（４−ｐ−トリル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−エチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−［（Ｒ）−４−（４−クロマン−６−イル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，４−ジエトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−エトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２−二重水素化（ｄｉｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）−エタノン；
１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００７１】
３２）  態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物の好ましい実施例は、下記の化合物からなる群より選択される：
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−プロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−イソプロポキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；及び
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４
−［４−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００７２】
３３）  本発明のさらなる態様は、式（Ｖ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
【００７３】
【化６】
0006330040.tif 000007
【００７４】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシを表し；
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキルを表し；
Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキルを表す。
【００７５】
３４）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、Ｎを表す；
態様３３）に従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する．
３５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、エトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエトキシを表す；
態様３３）又は３４）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
３６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、エトキシ、トリフルオロメチル又は１，１−ジフルオロエチルを表す；
態様３３）又は３４）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７７】
３７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、トリフルオロメチルを表す；
態様３３）又は３４）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７８】
３８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素、メチル又はエチルを表す；
態様３３）〜３７）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７９】
３９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がメチル又はエチルを表す；
態様３３）〜３７）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８０】
４０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４がメチル、エチル、ヒドロキシ−メチル又は２−ヒドロキシ−プロパ−２イルを表す；
態様３３）〜３９）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
４１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す；
態様３３）〜３９）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８２】
４２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチルを表す；
態様３３）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８３】
４３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、メチル又はヒドロキシ−メチルを表す；
態様３３）〜４１）のいずれか１つに従う式（Ｖ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８４】
４４）  態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物のさらなる実施例は、
２−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−エチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；及び
１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００８５】
４５）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、態様１Ｐ）に定義する式（ＩＰ）の化合物、態様８）に定義する式（ＩＩ）の化合物、態様１３）に定義する式（ＩＩＩ）の化合物、態様２５）に定義する式（ＩＶ）の化合物、態様３３）に定義する式（Ｖ）の化合物；及びそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜７）、９）〜１２）、１４）〜２４）、２６）〜３２）及び３４）〜４４）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌等の、特にＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）、（ＩＰ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、１Ｐ＋１、２＋１Ｐ＋１、３＋１Ｐ＋１、３＋２＋１Ｐ＋１、４＋１Ｐ＋１、４＋２＋１Ｐ＋１、４＋３＋１Ｐ＋１、４＋３＋２＋１Ｐ＋１、５＋１Ｐ＋１、５＋２＋１Ｐ＋１、５＋３＋１Ｐ＋１、５＋３＋２＋１Ｐ＋１、５＋４＋１Ｐ＋１、５＋４＋２＋１Ｐ＋１、５＋４＋３＋１Ｐ＋１、５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、６＋１Ｐ＋１、６＋２＋１Ｐ＋１、６＋３＋１Ｐ＋１、６＋３＋２＋１Ｐ＋１、６＋４＋１Ｐ＋１、６＋４＋２＋１Ｐ＋１、６＋４＋３＋１Ｐ＋１、６＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、６＋５＋１Ｐ＋１、６＋５＋２＋１Ｐ＋１、６＋５＋３＋１Ｐ＋１、６＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、６＋５＋４＋１Ｐ＋１、６＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、６＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、６＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、７＋１Ｐ＋１、７＋３＋１Ｐ＋１、７＋３＋２＋１Ｐ＋１、７＋４＋１Ｐ＋１、７＋４＋２＋１Ｐ＋１、７＋４＋３＋１Ｐ＋１、７＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、７＋５＋１Ｐ＋１、７＋５＋２＋１Ｐ＋１、７＋５＋３＋１Ｐ＋１、７＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、７＋５＋４＋１Ｐ＋１、７＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、７＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、７＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、８＋１Ｐ＋１、９＋８＋１Ｐ＋１、１０＋８＋１Ｐ＋１、１０＋９
＋８＋１Ｐ＋１、１１＋８＋１Ｐ＋１、１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、１２＋８＋１Ｐ＋１、１２＋９＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１０＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、１２＋１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、
１３＋１Ｐ＋１、１４＋１３＋１Ｐ＋１、１５＋１３＋１Ｐ＋１、１６＋１３＋１Ｐ＋１、１７＋１３＋１Ｐ＋１、１８＋１３＋１Ｐ＋１、１９＋１３＋１Ｐ＋１、２０＋１３＋１Ｐ＋１、２１＋１３＋１Ｐ＋１、２２＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、２３＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、２４＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、２５＋１Ｐ＋１、２６＋２５＋１Ｐ＋１、２７＋２５＋１Ｐ＋１、２８＋２５＋１Ｐ＋１、２８＋２６＋２５＋１Ｐ＋１、２８＋２７＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋１Ｐ＋１、２９＋２＋１Ｐ＋１、２９＋３＋１Ｐ＋１、２９＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋４＋１Ｐ＋１、２９＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋５＋１Ｐ＋１、２９＋５＋２＋１Ｐ＋１、２９＋５＋３＋１Ｐ＋１、２９＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋５＋４＋１Ｐ＋１、２９＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋１Ｐ＋１、２９＋６＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋３＋１Ｐ＋１、２９＋６＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋４＋１Ｐ＋１、２９＋６＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋６＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋３＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋４＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋６＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋１Ｐ＋１、２９＋７＋３＋１Ｐ＋１、２９＋７＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋４＋１Ｐ＋１、２９＋７＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋７＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋３＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋４＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、２９＋７＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、２９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１０＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１１＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１０＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１１＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、２９＋１２＋１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、
２９＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２４＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、２９＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋２６＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋２７＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋２８＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋２８＋２６＋２５＋１Ｐ＋１、２９＋２８＋２７＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋１Ｐ＋１、３０＋２＋１Ｐ＋１、３０＋３＋１Ｐ＋１、３０＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋４＋１Ｐ＋１
、３０＋４＋２＋１Ｐ＋１、３０＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋５＋１Ｐ＋１、３０＋５＋２＋１Ｐ＋１、３０＋５＋３＋１Ｐ＋１、３０＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋５＋４＋１Ｐ＋１、３０＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、３０＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋１Ｐ＋１、３０＋６＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋３＋１Ｐ＋１、３０＋６＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋４＋１Ｐ＋１、３０＋６＋４＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋６＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋３＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋４＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋４＋  ２＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋６＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋１Ｐ＋１、３０＋７＋３＋１Ｐ＋１、３０＋７＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋４＋１Ｐ＋１、３０＋７＋４＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋７＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋３＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋４＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋４＋２＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋４＋３＋１Ｐ＋１、３０＋７＋５＋４＋３＋２＋１Ｐ＋１、３０＋８＋１Ｐ＋１、３０＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１０＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１１＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１０＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１１＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１１＋９＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１１＋１０＋８＋１Ｐ＋１、３０＋１２＋１１＋１０＋９＋８＋１Ｐ＋１、
３０＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１４＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１５＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１６＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１７＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１８＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋１９＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋２０＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋２１＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２４＋２２＋１３＋１Ｐ＋１、３０＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋２６＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋２７＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋２８＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋２８＋２６＋２５＋１Ｐ＋１、３０＋２８＋２７＋２５＋１Ｐ＋１、３１＋１Ｐ＋１、３２＋１Ｐ＋１、３３＋１、３４＋３３＋１、３５＋３３＋１、３５＋３４＋３３＋１、３６＋３３＋１、３６＋３４＋３３＋１、３７＋３３＋１、３７＋３４＋３３＋１、３８＋３３＋１、３８＋３４＋３３＋１、３８＋３５＋３３＋１、３８＋３５＋３４＋３３＋１、３８＋３６＋３３＋１、３８＋３６＋３４＋３３＋１、３８＋３７＋３３＋１、３８＋３７＋３４＋３３＋１、３９＋３３＋１、３９＋３４＋３３＋１、３９＋３５＋３３＋１、３９＋３５＋３４＋３３＋１、３９＋３６＋３３＋１、３９＋３６＋３４＋３３＋１、３９＋３７＋３３＋１、３９＋３７＋３４＋３３＋１、４０＋３３＋１、４０＋３４＋３３＋１、４０＋３５＋３３＋１、４０＋３５＋３４＋３３＋１、４０＋３６＋３３＋１、４０＋３６＋３４＋３３＋１、４０＋３７＋３３＋１、４０＋３７＋３４＋３３＋１、４０＋３８＋３３＋１、４０＋３８＋３４＋３３＋１、４０＋３８＋３５＋３３＋１、４０＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４０＋３８＋３６＋３３＋１、４０＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４０＋３８＋３７＋３３＋１、４０＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４０＋３９＋３３＋１、４０＋３９＋３４＋３３＋１、４０＋３９＋３５＋３３＋１、４０＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４０＋３９＋３６＋３３＋１、４０＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４０＋３９＋３７＋３３＋１、４０＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４１＋３３＋１、４１＋３４＋３３＋１、４１＋３５＋３３＋１、４１＋３５＋３４＋３３＋１、４１＋３６＋３３＋１、４１＋３６＋３４＋３３＋１、４１＋３７＋３３＋１、４１＋３７＋３４＋３３＋１、４１＋３８＋３３＋１、４１＋３８＋３４＋３３＋１、４１＋３８＋３５＋３３＋１、４１＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４１＋３８＋３６＋３３＋１、４
１＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４１＋３８＋３７＋３３＋１、４１＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４１＋３９＋３３＋１、４１＋３９＋３４＋３３＋１、４１＋３９＋３５＋３３＋１、４１＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４１＋３９＋３６＋３３＋１、４１＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４１＋３９＋３７＋３３＋１、４１＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、
４２＋３３＋１、４２＋３４＋３３＋１、４２＋３５＋３３＋１、４２＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋３６＋３３＋１、４２＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋３７＋３３＋１、４２＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋３８＋３３＋１、４２＋３８＋３４＋３３＋１、４２＋３８＋３５＋３３＋１、４２＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋３８＋３６＋３３＋１、４２＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋３８＋３７＋３３＋１、４２＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋３９＋３３＋１、４２＋３９＋３４＋３３＋１、４２＋３９＋３５＋３３＋１、４２＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋３９＋３６＋３３＋１、４２＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋３９＋３７＋３３＋１、４２＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３３＋１、４２＋４０＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３５＋３３＋１、４２＋４０＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３６＋３３＋１、４２＋４０＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３７＋３３＋１、４２＋４０＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３５＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３６＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３７＋３３＋１、４２＋４０＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３５＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３６＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３７＋３３＋１、４２＋４０＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３３＋１、４２＋４１＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３５＋３３＋１、４２＋４１＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３６＋３３＋１、４２＋４１＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３７＋３３＋１、４２＋４１＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３５＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３６＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３７＋３３＋１、４２＋４１＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３５＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３６＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３７＋３３＋１、４２＋４１＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋３３＋１、４３＋３４＋３３＋１、４３＋３５＋３３＋１、４３＋３５＋３４＋３３＋１、
４３＋３６＋３３＋１、４３＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋３７＋３３＋１、４３＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋３８＋３３＋１、４３＋３８＋３４＋３３＋１、４３＋３８＋３５＋３３＋１、４３＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋３８＋３６＋３３＋１、４３＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋３８＋３７＋３３＋１、４３＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋３９＋３３＋１、４３＋３９＋３４＋３３＋１、４３＋３９＋３５＋３３＋１、４３＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋３９＋３６＋３３＋１、４３＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋３９＋３７＋３３＋１、４３＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３３＋１、４３＋４０＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３５＋３３＋１、４３＋４０＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３６＋３３＋１、４３＋４０＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３７＋３３＋１、４３＋４０＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３５＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３６＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３７＋３３＋１、４３＋４０＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３５＋３３＋１、４３＋４０＋
３９＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３６＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３７＋３３＋１、４３＋４０＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３３＋１、４３＋４１＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３５＋３３＋１、４３＋４１＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３６＋３３＋１、４３＋４１＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３７＋３３＋１、４３＋４１＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３５＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３６＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３７＋３３＋１、４３＋４１＋３８＋３７＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３５＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３５＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３６＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３６＋３４＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３７＋３３＋１、４３＋４１＋３９＋３７＋３４＋３３＋１、及び４４＋１；上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２０＋１３＋１Ｐ＋１」は、態様２０）であって、態様１３）に従属し、態様１Ｐ）に従属し，態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「２０＋１３＋１Ｐ＋１」は、態様１Ｐ、１３）及び２０）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００８６】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
【００８７】
態様１）〜４５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００８９】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００９０】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００９１】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。  態様１）〜４５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００９２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００９３】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００９４】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００９５】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００９６】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜４５）の１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における上記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【００９７】
態様１）〜４５）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００９８】
ＣＸＣＲ３受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトＣＸＣＲ３受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、自己免疫異常、炎症性疾患、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性障害及び癌を含むものと定義してもよい。
【００９９】
自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；乾癬性関節炎；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患を含むものと定義してもよい。副態様において、自己免疫異常は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；間質性膀胱炎；セリアック病；及びＩ型糖尿病を含む。
【０１００】
炎症性疾患は、喘息；ＣＯＰＤ；アテローム性動脈硬化；心筋炎；眼球乾燥疾患（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；炎症性ミオパチー；サルコイドーシス；特にサルコイドーシスに伴う肺動脈性肺高血圧症；及び肥満を含むものと定義してもよい。
【０１０１】
感染症は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、Ｂ及びＣ型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病、ウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を含むものと定義してもよい。
【０１０２】
移植拒絶は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してもよい。
【０１０３】
線維症は、肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性硬化症及び関節線維症を含むものと定義してもよい。
【０１０４】
神経変性障害は、多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を含む。）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を含むものと定義してもよい。別の態様において、神経変性障害は、加えてナルコレプシーを含むものと定義してもよい。
【０１０５】
癌は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、塩基好性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等のすべての種類の癌；及び特にこれらの癌の転移拡散を含むものと定義してもよい。
【０１０６】
特に、態様１）〜４５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、疾患及び障害の下記の群の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適している；
１）  関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クロー
ン病及び潰瘍性大腸炎を含む）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；乾癬；ループス腎炎；及びＩ型糖尿病から選択される自己免疫異常；
２）  ＣＯＰＤ；眼球乾燥疾患（シェーグレン眼球乾燥症候群を含む。）；ミオパチー（炎症性ミオパチーを含む。）；及びサルコイドーシスから選択される炎症性疾患；
３）  移植片対宿主病から選択される移植拒絶；
４）  肝硬変（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び自己免疫性肝炎を含む。）から選択される線維症；及び
５）  ギラン−バレー症候群から選択される神経変性障害。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実施の部に記載された方法により；それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、式（Ｉ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１０８】
一般的製造ルート：
【０１０９】
【化７】
0006330040.tif 000008
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、第１工程において、ＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下及びＤＣＭ等の適宜な溶媒中、好ましくは約ＲＴの温度にて、ＨＡＴＵ等の標準的なペプチドカップリング法を用いて、構造（１）の化合物を出発物質として（スキーム１）、カルボン酸誘導体（２）とアミドカップリングすることにより合成することができる。得られた構造（３）の化合物は、標準的な条件（例えば、ＭｅＯＨ中のａｑ．ＮａＯＨ）を用いて、塩基性媒体中でけん化され、構造（４）の化合物中のカルボキシル基は、ＴＨＦ中、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びＬｉＢｒを用いて、ＲＴにて、対応する臭化チアゾール（５）に変換される。あるいは、ＮＢＳ及びＴＨＦ中の酢酸リチウムをＲＴにて使用してもよい。ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の適宜な塩基の存在下、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを伴うＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＭｅＣＮ又はジオキサン等の適宜な溶媒中、好ましくは８０℃から１００℃の間に加熱して、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて、Ｒが水素又はアルキルを表す構造（６）のカップリングパートナーを用いてＳｕｚｕｋｉカップリングを行う。
【０１１１】
【化８】
0006330040.tif 000009
【０１１２】
構造（１）の化合物は、スキーム２に概略する反応シークエンスに従って合成することができる。２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸を、−７８℃付近の温度にて、ＴＨＦ中、ｎ−ブチルリチウム及び臭素で処理する。得られた臭化化合物は、ＭｅＯＨ中、硫酸を用い、７０℃付近の温度にて加熱して、エステル化することができる。ＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、８０℃付近の温度にて、市販のピペラジン誘導体（７）を用いた求核芳香族置換により、構造（８）の化合物を与える。次いで、標準的な酸性条件下、好ましくはＥＡ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＨ又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中のＨＣｌを用いて、又はＤＣＭ中のＴＦＡを用いて、約ＲＴの温度にて、中間体（８）のＢｏｃ保護基を開裂することができ、構造（１）の化合物を与える。
【０１１３】
【化９】
0006330040.tif 000010
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物への別のルートを、中間体（８）を出発物質として設計することができ、この中間体は、標準的な条件下（例えば、ＭｅＯＨ中のａｑ．ＮａＯＨ）でけん化され、構造（９）の化合物を与える（スキーム３）。臭化チアゾール（１０）への変換、次いで構造（１１）の化合物へのＳｕｚｕｋｉ反応、Ｂｏｃ脱保護及び最後のアミドカップリングにより、スキーム１に既述した合成工程における所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１１５】
【化１０】
0006330040.tif 000011
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物への第３のルートは、中間体（４）の脱カルボキシル的なアリール化に基づくものであり、この中間体は、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２を触媒として、Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として、ＴＢＡＣｌ及びＤＭＦを溶媒として用いて、反応混合物をマイクロ波オーヴン中で１７０℃にて加熱することにより、臭化誘導体（１２）にカップリングすることができる（スキーム４）。
【０１１７】
【化１１】
0006330040.tif 000012
【０１１８】
構造（２）の化合物は、市販されているか、又はスキーム５に示すルートに従って合成することができる。構造（１３）の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の適宜な溶媒中、約ＲＴの温度にて、式Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯ（ＰＧ）の酢酸誘導体（式中、Ｘは、臭素等の脱離基であり、ＰＧは、酸官能基に適切な保護基（例えばベンジル）である。）を用いてアルキル化することができる。Ｒ４又はＲ５が、１個のヒドロキシにより置換された（Ｃ１−４）アルキルを表す場合には、式Ｘ−ＣＨ２−ＣＯＯ（ＰＧ）の酢酸誘導体でアルキル化する前に、前記ヒドロキシ基を、ＴＢＳ等の適宜な保護基で保護してもよく、この保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成の最終工程において、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ等の条件下、ＲＴ付近の温度にて除いてもよい。
【０１１９】
中間体（１４）を脱保護することにより、例えばＨ２下、Ｐｄ／Ｃを触媒として、ＥｔＯＨを溶媒として用いて、ＲＴ付近の温度にてベンジル脱保護することにより、構造（２
）の化合物を与える。他の好適な酸性官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者に周知である（特に、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【０１２０】
構造（６）、（１２）及び（１３）の化合物は、市販されているか、又は実験の部に記載の方法と同様に製造することができる。例えば、構造（６）の化合物は、ホウ酸トリイソプロピル及びｎ−ＢｕＬｉを用いて、ＴＨＦ及びトルエン中、−７８℃付近の温度にて、構造（１２）の化合物から製造してもよい。
【０１２１】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ．                      水溶液
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ                      ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                        ブチル
ＣＣ                        シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ                      チャイニーズハムスター卵巣
ＣＶ                        カラム容積
ｄ                          二重項
ｄｂａ                      ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＥＡ                      ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ                    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルフォキシド
Ｄｐｐｆ                    １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＡ                        酢酸エチル
ＥＤＴＡ                    エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ                    エチレングリコール四酢酸
ｅｑ．                      当量
Ｅｔ                        エチル
ＦＢＳ                      ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ                  蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ          ２−｛［２−（２−｛５−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−２−メチルフェノキシ｝エトキシ）−４−（２，７−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）フェニル］（カルボキシメチル）アミノ｝酢酸
Ｇ４１８                  （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４，６−ジアミノ−３−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−４−メチルアミノキサン−２−イル］オキシ−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）オキサン−３，４−ジオール
ｈ                          時間
ＨＡＴＵ                    ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＳＳ                    ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ                  ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｅｐ                      ヘプタン
ＨＶ                        高真空
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                        液体クロマトグラフィー
Ｍ                          モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
Ｍｅ                        メチル
ＭＳ                        質量分析法
ｍｉｎ                      分
Ｎ                          規定度
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｏｒｇ．                    有機
Ｐｄ／Ｃ                    パラジウム炭素
ＰＧ                        保護基
Ｐｈ                        フェニル
ｒｐｍ                      分当たりの回転数
ＲＴ                        室温
ｓ                          一重項
ｓａｔ．                    飽和
ｓｃ                        皮下
ｓｅｃ                      ２級
ＴＢＡＣｌ                  テトラブチルアンモニウムクロリド
ＴＢＡＦ                    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ                      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                        保持時間
ＵＰＬＣ                    超高性能液体クロマトグラフィー
【０１２２】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の生物学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１２３】
全般：すべての温度は摂氏温度（℃）で示す。別段の記載が無い限り、反応は、アルゴン雰囲気下、ｒｔで起こり、マグネティックスターラーを備えた、火炎乾燥した丸底スラスコ中にて行われる。
【０１２４】
使用した定性分析法
ＬＣ−ＭＳの保持時間は、下記の溶出条件を用いて得た：
Ａ）ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１２５】
【表１】
0006330040.tif 000013
【０１２６】
Ｂ）ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：
Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍカラム、４０℃に温度制御。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０４％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は４．５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１２７】
【表２】
0006330040.tif 000014
【０１２８】
Ｃ）ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１２９】
【表３】
0006330040.tif 000015
【０１３０】
Ｄ）ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ＴＦＡ。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１３１】
【表４】
0006330040.tif 000016
【０１３２】
Ｅ）ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内にて温度制御された（６０℃）、ＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ  ＩＤカラムを使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。溶出液の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１３３】
【表５】
0006330040.tif 000017
【０１３４】
使用した分取用ＬＣ−ＭＳ法：
分取用ＬＣ−ＭＳによる精製は、下記の条件を用いて行った。
【０１３５】
Ｉ）分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１３６】
【表６】
0006330040.tif 000018
【０１３７】
ＩＩ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１３８】
【表７】
0006330040.tif 000019
【０１３９】
ＩＩＩ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４０】
【表８】
0006330040.tif 000020
【０１４１】
ＩＶ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔ３、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４２】
【表９】
0006330040.tif 000021
【０１４３】
Ｖ）分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）：
Ａｔｌａｎｔｉｓカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｔ３、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４４】
【表１０】
0006330040.tif 000022
【０１４５】
ＶＩ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ、１９ｘ５０ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（２５％）。溶出液の流速は４０ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４６】
【表１１】
0006330040.tif 000023
【０１４７】
ＶＩＩ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩ）：
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、１０μｍ  ＯＢＤ、３０ｘ７５ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ。溶出液の流速は７５ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１４８】
【表１２】
0006330040.tif 000024
【０１４９】
ＶＩＩＩ）分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）：
Ｇｅｍｉｎｉカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＮＸ  １０μｍ、３０ｘ１００ｍｍ）を使用した。２種類の溶出溶媒は下記の通りである：溶媒Ａ＝水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。溶出液の流速は１００ｍｌ／ｍｉｎであり、溶出混合液の混合割合の特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
【０１５０】
【表１３】
0006330040.tif 000025
【０１５１】
使用した分取用キラルＨＰＬＣ法：
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、下記の条件を用いて行った。
【０１５２】
Ｉ）分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）：
ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（５μｍ，  ２０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ７０／３０／０．１とし、１５ｍｉｎ、１６ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。
ＩＩ）分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）：
ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラム（５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ）を使用した。溶出溶媒は、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ  ７０／３０／０．１とし、１１ｍｉｎ、１９ｍＬ／ｍｉｎの流速にて運転した。
【０１５３】
実施例１：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
１．１．  ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸
アルゴン下で−７８℃に冷却した、２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸２２７．１（３．２ｇ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２１．３ｍＬ）を、内部温度が−６０℃を超えて上昇しないように、１５分に渡って滴下により添加した。次いで、臭素（０．９２ｍＬ）をシクロヘキサン（８ｍＬ）中に溶解したものを、内部温度が−６０℃未満に保たれるよう滴下により添加した。得られた混合物を−７８℃にて２ｈ撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加して注意深くクエンチした。クエン酸（１０％）をｐＨ＝２となるまで添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させ、４．１５ｇの褐色の固体を得、これをさらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：−６３．５７ｐｐｍ（ｓ）。
【０１５４】
１．２．  ５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル
中間体１．１（１２ｇ）をＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｈ２ＳＯ４（６．５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃にて３ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｘ）、水（１ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶ下で乾燥して、１２ｇの褐色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：−６３．５９ｐｐｍ（ｓ）。
【０１５５】
１．３．  （Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．２（１０ｇ）をＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（７．１９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（８．８５ｍＬ）を、ＲＴにて、添加した。反応混合物を８０℃にて４３ｈ撹拌した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で洗浄した。水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  ３４０ｇ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶに渡って１０、５ＣＶに渡って１０から３０、５ＣＶに渡って３０）で精製して、９．１４ｇの黄色の樹脂を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．０。
【０１５６】
１．４．  ５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸  メチルエステル、塩酸塩
中間体１．３（４．５ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、３．６６ｇのベージュ色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．０。
【０１５７】
１．５．  （Ｒ）−メチル  ５−（４−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸（２．２５ｇ）及び中間体１．４（３．４ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁したものに、ＨＡＴＵ（６．０６ｇ）及びＤＩＰＥＡ（５．６２ｇ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  ３４０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２；勾配（％Ｂ）：１ＣＶに渡って０、３ＣＶに渡って０から１５、５ＣＶの間１５、５ＣＶに渡って１５から３０）で精製して、５．０２ｇを白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．８。
【０１５８】
１．６．  （Ｒ）−５−（４−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸
中間体１．５（２．５ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾固し、クエン酸（１０％）をｐＨ＝２−３となるまで添加した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、１．７３ｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．８。
【０１５９】
１．７．  （Ｒ）−１−（４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン
中間体１．６（１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＢｒ（２０３ｍｇ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７６０ｍｇ）を、ＲＴにて、添加した。得られた懸濁液を、ＲＴにて１５ｈ３０撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  １００ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２；勾配（％Ｂ）：１ＣＶの間０、３ＣＶに渡って０から１０、５ＣＶに渡って１０、３ＣＶに渡って１０から２、５ＣＶに渡って２０、３ＣＶに渡って２０から３０％）で精製して、０．９６ｇを白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．８。
【０１６０】
１．８．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
４−メトキシフェニルボロン酸（２０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．０ｍｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３．０ｍｇ）を入れたバイアルに、中間体１．７（４１ｍｇ）をジオキサン（０．６ｍＬ）中に溶解した脱気した溶液、及び脱気した１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下、９０℃にて２ｈ撹
拌した。ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を、ＭｅＯＨでプレコンディションした中性アルミナカートリッジを通してろ過した。分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、勾配１）による精製により、２８ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．４。
【０１６１】
実施例２〜実施例１６を、適宜なボロン酸誘導体を用いて、実施例１、工程１．８に記載の手順に従って合成した。実施例２〜実施例１６のＬＣ−ＭＳデータを、以下の表に示す。ＬＣ−ＭＳの条件は、ＬＣ−ＭＳ（Ａ）を用いた。すべての実施例を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、勾配１）で精製したが、但し、実施例２、７及び９は、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ、勾配２）で精製した。
【０１６２】
【表１４】
0006330040.tif 000026
【０１６３】
【表１５】
0006330040.tif 000027
【０１６４】
実施例１７：  ２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
１７．１．  メチル−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタンイミド酸エチル  塩酸塩（４９２ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁したものに、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（１．１２ｇ）を添加した。懸濁液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）メチルカーバメート（０．７６１ｍＬ）をろ液に加えた。反応混合物を５０℃にて９２ｈ、そして１００℃にて８ｈ撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １／０、次いで、９／１）で精製して、５２０ｍｇを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
【０１６５】
１７．２．  ベンジル  ２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート
中間体１７．１（４７０ｍｇ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ２ＣＯ３（６７７ｍｇ）、次いで、ベンジル  ブロモアセテート（０．３４３ｍＬ）を添加した
。反応混合物をＲＴにて一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中に取り、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ  １／１、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）で精製して、２９０ｍｇを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．３９−７．３５（ｍ、５Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、２Ｈ）；２．８９（ｍ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；１．４４（ｄ、９Ｈ）。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、５．０９ｐｐｍのＣＨ２と２．４１ｐｐｍのＣＨ３との間に見られた。
【０１６６】
１７．３．  （５−メチル−３−メチルアミノメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル
中間体１．３を中間体１７．２で置き換えて、中間体１７．２のＢｏｃ保護基を、実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて開裂した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１。
【０１６７】
１７．４．  （３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル
中間体１７．３（２５０ｍｇ）及びホルムアルデヒド（水中３６．５％、２７．４ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて一晩撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７２ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、蒸発乾固させて、１５０ｍｇを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１。
【０１６８】
１７．５．  （３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸
中間体１７．４（１５０ｍｇ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を入れたフラスコを、アルゴンで３回、脱気／再充填し、次いで、水素で３回、脱気／再充填し、反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物をセライトのプラグ上でろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、７７ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．２。
【０１６９】
１７．６．  （Ｒ）−４−（４−カルボキシ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．３（４．２５ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）をＲＴにて添加し、反応混合物を１ｈ２０撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクエン酸水溶液（１０％）の添加によりｐＨ＝２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、４．１ｇをオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．９。
【０１７０】
１７．７．  （Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１．６を中間体１７．６で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．２。
【０１７１】
１７．８．  （Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１７．７（１．６３ｇ）、２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸（７７８ｍｇ）
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５２ｍｇ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に混合したものを、アルゴン下、８０℃にて一晩激しく撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：５ＣＶの間１０、５ＣＶに渡って１０から３０、３ＣＶの間３０）で精製して、１．３５ｇを薄黄色の樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．９。
【０１７２】
１７．９．  ２−エトキシ−５−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル］−ピリミジン
中間体１７．８（１．３２ｇ）をＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＦＡ（４．２８ｍＬ）を、ＲＴにて添加した。得られた混合物をＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで処理してｐＨ＝１４にし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶにて乾燥して、１．０１ｇをベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０。
【０１７３】
１７．１０．  ２−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１７．５（２６ｍｇ）、中間体１７．９（５０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３４μＬ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて１ｈ４０撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製し、３８ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．５。
【０１７４】
実施例１８及び実施例１９：１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン及び１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
実施例１８及び１９の酸前駆体：
工程１８．１．  ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のエタンイミド酸エチル  塩酸塩（５００ｍｇ）にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１（１．１４ｇ）を添加し、懸濁液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで、混合物をろ過し、樹脂をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄した。プロパン酸
ヒドラジド（３５３ｍｇ）をろ液に加え、得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、５０℃にて４ｄ、そして８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：６ＣＶの間１０、３ＣＶに渡って１０から２０、６ＣＶの間２０）、次いで、２番目のＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  １０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２；勾配（％Ｂ）：７ＣＶの間２５、３ＣＶに渡って２５から５０、５ＣＶの間５０）による精製により、３−エチル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１２５ｍｇの黄色オイルとして）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１１２．４。
【０１７５】
工程１８．２：中間体１７．１を工程１８．１から得た３−エチル−５−メチル−１Ｈ
−［１，２，４］トリアゾールで置き換えて、実施例１７、工程１７．２と同様の方法に従った。位置異性体の混合物が得られた：（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル及び（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸  ベンジルエステル。
【０１７６】
工程１８．３：中間体１７．４を工程１８．２から得た中間体で置き換えて、実施例１７、工程１７．５と同様の方法に従った。位置異性体の混合物（４５：５５）が得られた：（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸及び（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸。
【０１７７】
工程１８．３に記載した酸前駆体混合物（８５ｍｇ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に懸濁したものに、中間体１７．９（１９９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１２９μＬ）及びＨＡＴＵ（２４９ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ３０撹拌した。混合物を蒸発させ、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）、次いで、分取用キラルＨＰＬＣ（Ｉ）で精製した。両画分をＤＣＭ中に取り、水（２ｘ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶにて乾燥した。
【０１７８】
最初の溶出画分（実施例１８）：１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン：１０２ｍｇの黄色の樹脂。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４。
【０１７９】
２番目の溶出画分（実施例１９）：１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン。７５ｍｇの黄色の樹脂。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．４。
【０１８０】
実施例２０：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．６（３０ｍｇ）、５−ブロモ−２−エトキシピリミジン（１４ｍｇ）、ＴＢＡＣｌ（１９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ）、［Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２］（１．８ｍｇ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中、アルゴン下、１７０℃にて２０ｍｉｎ撹拌した。粗製混合物を、分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）、次いで、分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、１８ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．４。
【０１８１】
実施例２１から実施例３３を、５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを適宜なブロモアリール前駆体で置き換えて、実施例２０に記載の手順に従って合成した：
これらの実施例についてのＬＣ−ＭＳデータ及び精製法は、下記の表に記載する。
【０１８２】
実施例２５のブロモアリール前駆体：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン
ＮａＨ（オイル中６０％、１２２ｍｇ）を、２−メトキシ−エタノール（０．３ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、０℃にて添加し、反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴに到達させた。３．５ｈ後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクェンチし、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層
を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。ＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ  ７：３）による精製により、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン（０．３７ｇの黄色オイルとして）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．０。
【０１８３】
実施例２６のブロモアリール前駆体：［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
ＮａＨ（オイル中６０％、１２２ｍｇ）を、ジメチルエタノールアミン（０．３８ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下、０℃にて添加し、反応混合物を０℃にて４５ｍｉｎ撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴに到達させた。１．５ｈ後、ＲＴにて、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクェンチし、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。ＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ  ７：３、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１＋１％Ｅｔ３Ｎ）による精製により、［２−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（０．４３ｇの黄色のオイルとして）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１。
【０１８４】
【表１６】
0006330040.tif 000028
【０１８５】
【表１７】
0006330040.tif 000029
【０１８６】
【表１８】
0006330040.tif 000030
【０１８７】
実施例３４：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３４．１．  ５−｛（Ｓ）−４−［２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−アセチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−カルボン酸
工程１．３における（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１（工程１．３から工程１．６）と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．９。
【０１８８】
３４．２．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．６を中間体３４．１で置き換えて、本化合物を、実施例２０と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．４。
【０１８９】
実施例３５：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
３５．１．  ４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−
５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを１−Ｂｏｃ−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．３と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．９。
【０１９０】
３５．２．  ２−エトキシ−５−（５−ピペラジン−１−イル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）−ピリミジン
工程１．４における中間体１．３を中間体３５．１で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．６から工程１７．９と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０。
【０１９１】
３５．３．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．４を中間体３５．２で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．５と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．４。
【０１９２】
実施例３６：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１７．７を中間体１．７で置き換えて、そして２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸を２−ピロリジノピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．８と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．５。
【０１９３】
実施例３７：  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
２−ピロリジノピリミジン−５−ボロン酸を２−（４−メチルピペラジノ）ピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例３６と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．５。
【０１９４】
実施例３８：  １−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
３８．１．  ５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリミジン
シクロブタノール（０．２ｍＬ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（１２２ｍｇ、オイル中６０％）を添加し、混合物を、アルゴン下、４５ｍｉｎ撹拌した。次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ）を添加し、混合物を一晩かけてＲＴまで温まるようにした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクェンチし、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）による精製により、０．３８ｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ：１．６７−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５３（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．２２（ｍ、１
Ｈ）、８．５９−８．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
３８．２．  （２−シクロブトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸
中間体３８．１（３５０ｍｇ）及びトリイソプロピルボレート（０．４３ｍＬ）をＴＨＦ（１．１ｍＬ）及びトルエン（４．４ｍＬ）中に溶解したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（１．８３ｍＬ、１．６Ｍ）を−７８℃にて滴下し、得られた懸濁液を−７８℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物をＲＴまで温まるようにし、ＨＣｌ（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝１に酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製して、３５ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．２。
【０１９６】
３８．３．  １−｛（Ｒ）−４−［４−（２−シクロブトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン２−ピロリジノピリミジン−５−ボロン酸を中間体３８．２で置き換えて、本化合物を、実施例３６と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．４。
【０１９７】
実施例３９：１−｛（Ｒ）−４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．７（３０ｍｇ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．８ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｍｇ）、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）をジオキサン（０．６ｍＬ）中にＲＴにて混合したものを、アルゴン下、１００℃にて、１６ｈ３０激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）、次いで、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）による精製により、５ｍｇを無色の樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．４。
【０１９８】
実施例４０：１−｛（Ｒ）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンを２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例３９と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．４。
【０１９９】
実施例４１：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−２，２−二重水素化−エタノン
実施例２０（３０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５μＬ）をＣＤ３ＯＤ（０．５ｍＬ）中に溶解したものをＲＴにて一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、数分間撹拌した。次いで、フェーズ・セパレーター（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）を用いて相を分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。有機層を合わせ
たものを蒸発させ、ＨＶにて乾燥して、２４ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．４。
【０２００】
実施例４２：１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
４２．１．  ５−ブロモ−２−ビニル−ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（７５０ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ）を純（ａｂｓ．）ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、アルゴン下で、ビニルマグネシウムブロミド（５．２７ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液として）を５ｍｉｎ以内にＲＴにて滴下した。得られた溶液を還流下、２ｈ３０撹拌し、次いで、反応混合物をＲＴに冷却した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１ＣＶに渡って０から５、５ＣＶの間５、３ＣＶに渡って５から１０、３ＣＶの間１０）による精製により、１８６ｍｇを黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（６）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ１＝１０．５Ｈｚ、Ｊ２＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０２０１】
４２．２．  （４−ビニルフェニル）ボロン酸
中間体４２．１（１８１ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中に溶解したものに、トリイソプロピルボレート（０．２８ｍＬ）を−７８℃にて添加した。、次いで、５ｍｉｎに渡って、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７３ｍＬ；ヘキサン中１．６Ｍ）を、アルゴン下、−７８℃にて滴下した。懸濁液を−７８℃にて４５ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＲＴまで温まるようにした。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を添加してｐＨ＝１にしてクエンチし、Ｈ２Ｏ及びＥＡで希釈した。水層を分離して、ＥＡ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、ＨＶにて乾燥して、１０８ｍｇをオレンジ色の固体として得た。これを、さらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．２。
【０２０２】
４２．３．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−ビニル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸を中間体４２．２で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．８と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６．２。
【０２０３】
４２．４．  （Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４２．３（２３ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、ジメチルアミン（７６μＬ、ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液として）をＲＴにて添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、ＨＶにて乾燥して、３０ｍｇを黄色の樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．３。
【０２０４】
４２．５．  ジメチル−（２−｛５−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アミン、塩酸塩として
中間体１．３を中間体４２．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．３。
【０２０５】
４２．６．  １−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１７．９を中間体４２．５で置き換えて、そして中間体１７．５を（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．１０と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．５。
【０２０６】
実施例４３：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エチル−ピリミジン−５−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル］−２−メチル−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
５−ブロモ−２−エトキシピリミジンを５−ブロモ−２−エチルピリミジンで置き換えて、本化合物を、実施例２０と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．５。
【０２０７】
実施例４４：２−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
４４．１．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１７．５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（１．０８ｍＬ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（８０６ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴに到達させた。１６ｈ３０撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水（２ｘ）及び塩水（１ｘ）で洗浄した。水層をＥＡ（２ｘ）で再抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。ＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ
３：７）による精製により、０．８８ｇの白色の固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．２。
【０２０８】
４４．２Ａ．  ［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステル及び４２．２Ｂ．  ［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステル
中間体４４．１（８６０ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、１８２ｍｇ）を添加し、反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。ベンジルブロモアセテート（０．７２ｍＬ）を０℃にて滴下した後、反応混合物を、一晩、ＲＴに到達させた。反応を水の添加によりクェンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＥＡに溶解し、水（３ｘ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。ＣＣ（Ｈｅｐ／ＥＡ  ７：３）による精製により、最初の溶出画分として、０．２９ｇの位置異性体  ４２．２Ｂ、［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０６。５．１１ｐｐｍ及び４．８４ｐｐｍにおけるＲｏｅｓｙのシグナルは、ＣＨ２ＣＯ２Ｂ
ｎ及びＣＨ２ＯＴＢＳとの間に見られた。２番目の単離画分を、ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ  ５０ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：２０ＣＶに渡って０から３０、１０ＣＶの間３０）により再び精製して、０．３１ｇの他方の位置異性体  ４２．２Ａ、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、４．８８ｐｐｍのＣＨ２ＣＯ２Ｂｎと２．４ｐｐｍのＣＨ３との間に見られた。
【０２０９】
４４．３．  ［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸
中間体１７．４を中間体４４．２Ａ（［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステル）で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．５と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１。
【０２１０】
４４．４．  （Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸を２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．８と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．８。
【０２１１】
４４．５．  ５−［５−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン、塩酸塩として
中間体１．３を中間体４４．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．０。
【０２１２】
４４．６．  ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１７．５を中間体４４．３で置き換えて、そして中間体１７．９を中間体４４．５で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．１０と同様の方法を用いて製造した。分取用ＬＣ−ＭＳに代えて、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）を行った。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６４．９。
【０２１３】
４４．７．  ２−（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４４．６（２２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；３９μＬ）を添加し、反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で再抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により、９ｍｇを黄色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２。
【０２１４】
実施例４５：２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
４５．１．  ［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸
中間体１７．４を中間体４４．２Ｂ（［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステル）で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．５と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１。
【０２１５】
４５．２．  ２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４４．３を中間体４５．１で置き換えて、本化合物を、実施例４４、工程４４．６と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６５．０。
【０２１６】
４５．３．  ２−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体４４．６を中間体４５．２で置き換えて、本化合物を、実施例４４、工程４４．７と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２。
【０２１７】
実施例４６及び実施例４７：  ２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン及び２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１７．９を中間体４４．５で置き換えて、本化合物を、実施例１８及び実施例１９と同様の方法を用いて製造した。分取用キラルＨＰＬＣ（ＩＩ）を用いて、位置異性体を分離した：
最初の溶出画分（実施例４６）：２−（３−エチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン：３３ｍｇ、白色の固体。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、２．４７ｐｐｍのトリアゾール−ＣＨ３と４．９６ｐｐｍのＣＨ２ＣＯとの間に見られた。
【０２１８】
２番目の溶出画分（実施例４７）：２−（５−エチル−３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。３２ｍｇ、白色の固体。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３。Ｒｏｅｓｙのシグナルは、２．７４ｐｐｍのトリアゾール−ＣＨ２ＣＨ３と４．９ｐｐｍのＣＨ２ＣＯとの間に見られた。
【０２１９】
実施例４８：２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
４８．１．  ［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸  ベンジルエステル
中間体１７．１を２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−２−オールで置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．２と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．３。
【０２２０】
４８．２．  ［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−酢酸
中間体１７．４を中間体４８．１で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．５と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．６。
【０２２１】
４８．３．  ２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１７．５を中間体４８．２で置き換えて、そして中間体１７．９を中間体４４．５で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．１０と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．３。
【０２２２】
実施例４９：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２−ピロリジノピリミジン−５−ボロン酸を２−トリフルオロメチルピリジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例３６と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３。
【０２２３】
実施例５０：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
５０．１．  １−［（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
中間体１．６を中間体３４．１で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．７と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．８。
【０２２４】
５０．２．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｓ）−２−メチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
中間体１．７を中間体５０．１で置き換えて、そして４−メトキシフェニルボロン酸を２−トリフルオロメチルピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．８と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２。
【０２２５】
実施例５１：２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−エチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
５１．１．  （Ｒ）−２−エチル−４−（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジンを（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−２−エチル−ピペラジンで置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．３と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．１。
【０２２６】
５１．２．  （Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸
中間体１．３を中間体５１．１で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．８と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．０。
【０２２７】
５１．３．  （Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸リチウム（３５ｍｇ）及びＮＢＳ（９４５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁したものに、中間体５１．２（１．２５ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解したものを、１０ｍｉｎに渡って滴下した。ＲＴにて３０ｍｉｎ後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をＥＡ及び水中に取り、相を分離し、水層をＥＡ（１ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、１．２５ｇの橙色のオイルを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．９。
【０２２８】
５１．４．  （Ｒ）−２−エチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体１７．７を中間体５１．３で置き換えて、そして２−エトキシピリミジン−５−ボロン酸を２−トリフルオロメチルピリミジン−５−ボロン酸で置き換えて、本化合物を、実施例１７、工程１７．８と同様の方法を用いて製造した。粗製物を抽出後、さらに精製すること無く用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．１。
【０２２９】
５１．５．  ５−［５−（（Ｒ）−３−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン；塩酸塩として
中間体１．３を中間体５１．４で置き換えて、本化合物を、実施例１、工程１．４と同様の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．０。
【０２３０】
５１．６．  ２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−１−｛（Ｒ）−２−エチル−４−［２−トリフルオロメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−チアゾール−５−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタ
ノン
（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−酢酸（３０．５ｍｇ）及び中間体５１．５（８０ｍｇ）をＤＣＭ（２．２５ｍＬ）中に懸濁したものに、ＨＡＴＵ（７４．７ｍｇ）及びＮＥｔ３（６２μＬ）を添加し、反応混合物をＲＴにて３ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩＩＩ）で精製して、３８ｍｇを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３。
【０２３１】
実施例５２：１−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
５２．１．  ５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリミジン
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（５００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（トルエン中５０％、３．６７ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃に２ｈ加熱した。混合物をＲＴに到達させ、１Ｍ  ＮａＯＨと氷の混合物中に、激しく撹拌しながら滴下した。有機層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。ＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ２５ｇカートリッジ、溶媒Ａ：Ｈｅｐ；溶媒Ｂ：ＥＡ；勾配（％Ｂ）：１ＣＶの間０、１０ＣＶに渡って０から１０、５ＣＶの間１０）による精製により、２８４ｍｇを明黄色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．０２。
【０２３２】
５２．２．  （２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）ボロン酸
中間体３８．１を中間体５２．１で置き換えて、本化合物を、実施例３８、工程３８．２と同様の方法を用いて製造した。粗製物を分取用ＬＣ−ＭＳ精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．２３。
【０２３３】
５２．３．  １−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリミジン−５−イル］−２−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン
２−ピロリジノピリミジン−５−ボロン酸を中間体５２．２で置き換えて、本化合物を、実施例３６と同様の方法を用いて製造した。所望の化合物を分取用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）、次いで、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．３。
【０２３４】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
Ａ）  ＦＬＩＰＲアッセイ：  化合物の生物活性を、Ｇタンパク質（Ｇアルファ（１６））に結合したヒトＣＸＣＲ３Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＹ２４２１２８）を発現する改変ＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて試験する。バイオアッセイの前日に、細胞を、１０％ＦＢＳ並びに組換え体に対する選択性を維持するためのＧ４１８及びハイグロマイシンを追加したＦ１２培地に播種する。バイオアッセイの当日に、細胞を洗浄し、５ｍＭのプロベネシドを含み、ｐＨ７．４の２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ及び重炭酸ナトリウム（０．０１５％）でバッファーとした、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にて、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１時間染色する。色素を含まないがプロベネシドを２．５ｎＭの濃度で含む同じバッファーを、洗浄工程（洗浄バッファー）でも用
い、また、色素もプロベネシドも含まないが、ＢＳＡを０．１％追加したものを、希釈工程（希釈バッファー）で用いる。細胞を洗浄して余分な色素を除き、６０マイクロリットルの洗浄バッファーを加える。試験化合物の原液を、ＤＭＳＯにて１０ｍＭの濃度に調製し、これを希釈バッファーで、阻害−用量反応曲線に必要な濃度に段階希釈する。３７℃で１０分のインキュベーション時間の後、ＦＬＩＰＲ装置にて、メーカーの使用説明書に従い、１０マイクロリットルの各化合物希釈液を、化合物のプレートから組換え細胞を含むプレートへと移す。基準読み取りの後、再度ＦＬＩＰＲ装置を用いて、濃度２０ｎＭのＣＸＣＬ１０アゴニスト（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ製）を１０マイクロリットル添加する。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をモニターする。ＣＸＣＬ１０添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。プログラムＸＬｆｉｔを使用して、データを単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【０２３５】
算出されるＩＣ５０値は、各日のアッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ５０値を数回求めた場合は、平均値を示す。データを表１に示す。
【０２３６】
【表１９】
0006330040.tif 000031
【０２３７】
Ｂ）  ｈＥＲＧ  Ｑ−Ｐａｔｃｈアッセイ：ｈＥＲＧ遺伝子を安定的に発現しているＣＨＯ細胞（受入番号Ｕ０４２７０、ｂＳｙｓ、Ｗｉｔｔｅｒｓｗｉｌ、スイス）及び室温での単一細胞モードのＱＰａｔｃｈロボットプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ、Ｂａｌｌｅｒｕｐ、デンマーク）を用い、ｈＥＲＧ  Ｋチャネルの遮断について化合物を評価した。細胞は、９％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、０．９％ペニシリン／ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１５１４０１４８）、１００μｇ／ｍＬハ
イグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０６８７０１０）を加えた培地（Ｈａｍ’ｓ
Ｆ−１２  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２１７６５−０２９）中、３７℃、５％ＣＯ２にて、培養びんにて増殖させる。細胞は、〜８０％コンフルエントになった時点（２〜３日毎）で、分割してさらに培養するか、又は電気生理実験に用いる。さらなる培養には、細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２５２００−０５６）で剥がし、細胞の一部（１０〜３０％）を培地に再播種する。電気生理実験には、実験日に、細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液で剥がし、すべての細胞を２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び０．０４ｍｇ／ｍＬトリプシン阻害剤を加えた懸濁培地（２９３ＳＦＭ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１６８６−０２９）に懸濁させる。細胞は、使用するまでは、ＱＰａｔｃｈロボット内にて、３２〜３５℃の懸濁培地中に保持し、使用に際しては、一定分量を、ＤＭＳＯを０．３％ｖ／ｖ含む細胞外溶液（単位はｍＭ：ＮａＣｌ  １５０；ＫＣｌ  ４；ＣａＣｌ２  １．２；ＭｇＣｌ２  １；ＨＥＰＥＳ  １０；ＮａＯＨによりｐＨ７．４）に移し、試験プレートに加える。Ｋ＋電流は、内部溶液（単位はｍＭ：ＫＣｌ、１４０；ＮａＣｌ、１０；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ、５；ＫＯＨによりｐＨ＝７．２）を用い、ホールセル構成にて、パッチ電圧クランプ法により測定する。電流は、ＱＰａｔｃｈロボットの内部Ｂｅｓｓｅｌフィルターを用いて２ｋＨｚのカットオフ周波数にて低域フィルタリングし、１０ｋＨｚでデジタル化する。Ｋ＋テール電流は、＋２０ｍＶへの５００ｍｓの脱分極とそれに続く−４０ｍＶへの５００ｍｓの再分極により、−８０ｍＶの保持電圧から生成させ；テール電流の振幅を、−４０ｍＶへの再分極の終了時に測定する。このパルスパターンを実験中１０秒毎に繰り返し、ベースラインＫ＋電流を３分後に細胞外溶液中にて測定し、次いで化合物を含む試験溶液を加え、化合物存在下でのＫ＋電流を細胞への添加の３分後に測定する。各試験溶液は、（１）試験化合物を純ＤＭＳＯに溶解し、（２）このＤＭＳＯ溶液を細胞外溶液で希釈し、（３）さらにＤＭＳＯを添加することにより、最終的な試験溶液が、試験化合物濃度が３００ｎＭ又は３０００ｎＭであり、かつ０．３％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含むように調製する。化合物の効果は、化合物の存在下での電流をベースライン電流で除算することにより、遮断％として定量化し；各化合物につき２又は３回の実験を行い、各実験の結果の平均を最終値として示す。
【０２３８】
【表２０】
0006330040.tif 000032
【０２３９】
【表２１】
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【０２４０】
Ｃ）  ヒト肝臓ミクロソームアッセイ：ヒト肝臓ミクロソームと共にインキュベーションを行い、１μＭの単一化合物濃度における代謝安定性を評価する。１μＬの化合物のＤＭＳＯ中ストック溶液を、肝臓ミクロソームを０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む８９９μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に分注し、混合物を４５０ｒｐｍのＥｐｐｅｎｄｏｒｆサーモミキサー内で３７℃にてインキュベートした。反応は、１００μＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを含むＮＡＤＰＨ再生系を添加することにより開始し、０、１．５、２．５、１０及び１５分の所定の時点に、１００μＬの培養液を１００μＬの氷冷メタノールに移して反応を停止させた。試料を４℃にて２０分間、３２２０ｇで遠心分離し、上清をＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析に供した。
固有クリアランスＣＬｉｎｔの算出：
化合物の残量の自然対数を時間の関数としてプロットし、直線の傾きを求めた。
消失速度係数（ｋ）＝−傾き
半減期（ｔ１／２）＝０．６９３／ｋ
Ｖ＝培養液体積／タンパク量
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）＝Ｖｘ０．６９３／ｔ１／２
【０２４１】
【表２２】
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【０２４２】
Ｄ）  薬物動態パラメータの測定：雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（ＲｃｃＨａｎ：ＷＩＳＴ）をＨａｒｌａｎ（Ｖｅｎｒａｙ、オランダ）から取得し、少なくとも７日間の順化期間の後に薬物動態実験に用いた。実験日におけるラットの体重は、約２５０ｇであった。投薬の２日前に、手術のため、ラットをイソフルラン（導入には４〜５％、維持には１．５〜３％）を含む酸素の吸入によりに麻酔した。手術の３０分前に、鎮痛剤としてブプレノルフィンを０．０３ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ投与した。無菌状態下、投薬用として頸静脈に、また複数回の連続血液採取が可能となるよう頸動脈にカテーテルを挿入した。経口投薬する予定の動物には手術を行わず、血液試料は、イソフルランによる浅い麻酔下、舌下から採取した。化合物は、ｐＨ調整して調製された水溶液として、又はリン脂質及び胆汁酸（混合ミセル）ベースの水性混合ミセルビヒクルとして製剤したものを、０．５又は１ｍｇ／体重ｋｇの用量にて、５分間の点滴により静脈内に投与した。経口投与は、２又は１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、胃ろうにより行った。経口製剤は、ｐＨ調整により調製した水溶液、あるいは化合物のＤＭＳＯストック溶液をメチルセルロース水溶液（０．５％ｗ／ｖ）に添加して調製した分散液である。血液試料は、通常、経口投薬から０．５、１、２、３、４、６、８及び２４時間後、また、点滴の終了から２、１０、２０、３０分、１、２、３、４、６、８及び２４時間後に採取した。血液試料は、３０００ｇで遠心分離（１０分、４℃）し、血漿をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。
【０２４３】
実施例２４は、ＷＯ２０１０／１２６８１１に開示される参照化合物と比較すると、経口投与後に驚くべき高い血漿濃度を示した。当該参照化合物は、ＷＯ２０１０／１２６８１１に開示される手順に従って製造しうる。
【０２４４】
【表２３】
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【０２４５】
【表２４】
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