(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉの化合物を含む組成物を得るための方法であって、当該方法が、式Ｉの化合物と下記の式ＩＩの化合物とを含む反応混合物の結晶化を含んでいて、結晶化を、３．５〜８の誘電率を有する非極性溶媒及び極性非プロトン性溶媒から選択される有機溶媒中、ピリジン、アルキルアミン、モルホリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン及びホスファゼン塩基から選択される触媒量の弱有機塩基の存在下で行って、式ＩＩの化合物を１％以下しか含んでおらず、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物の各々がラセミ混合物として存在する組成物を得る、方法。
【化１】
0006280560.tif 000022
式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又はハロであり、
Ｒ2はヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3は−Ｎ−Ｒ7Ｒ8であり（式中、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ7と一緒に含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成する。）、
Ｒ4はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
Ｒ5はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり（式中、Ａ1は結合又はＣ1-10アルキレンであり、Ｒ9は水素、フルオロ又は脱離基であるか、或いはＲ9は−Ｏ−Ｒ10基である（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6アリール、Ｃ7-10アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）。
【化２】
0006280560.tif 000023
式中、Ｒ2〜Ｒ6は式Ｉで定義した通りである。
【請求項２】
式Ｉの化合物が下記の式Ｉａの化合物であり、式ＩＩの化合物が下記の式ＩＩａの化合物である、請求項１記載の方法。
【化３】
0006280560.tif 000024
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7〜Ｒ9及びＡ1は、請求項１で定義した通りである。
【化４】
0006280560.tif 000025
式中、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＡ1の各々は、式Ｉａについて定義した通りである。
【請求項３】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がフルオロ又はメトキシであり、Ｒ7及びＲ8がＣ1-6アルキルであり、Ｒ9が水素、フルオロ又は脱離基であり、Ａ1がＣ1-10アルキレンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ7及びＲ8がＣ1-3アルキルであり、Ｒ9が［18Ｆ］フルオロ又はスルホン酸アリールもしくはアルキルであり、Ａ1がＣ1-3アルキレンである、請求項２又は請求項３のいずれか記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ7及びＲ8がメチル又はエチルであり、Ｒ9が、［18Ｆ］フルオロ、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートであり、Ａ1がＣ1-3アルキレンである、請求項２乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメトキシであり、Ｒ7及びＲ8はいずれもエチルであり、Ｒ9が［18Ｆ］フルオロ又はメシレートであり、Ａ1がエチレンである、請求項２乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
弱有機塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はジエチルアミンから選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
反応混合物が、下記の式ＩＩＩの化合物の環化を含む方法を用いて得られ、環化が、式ＩＩＩの化合物とハロゲン化亜鉛との反応によって行われる、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【化５】
0006280560.tif 000026
式中、
Ｒ1〜Ｒ6は、請求項１で定義した通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式インドール化合物を含む組成物に関する。具体的には、本発明は、化合物を含む公知の組成物と比較して、好適な不純物プロファイルを有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
三環式インドール化合物は当技術分野で公知であり、メラトニンアンタゴニスト（Ｄａｖｉｅｓ  １９９８  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；４１：４５１−４６７）、分泌ホスホリパーゼＡ2阻害剤（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、欧州特許出願公開第０９５２１４９号明細書）、アルツハイマー病のための治療（Ｗａｎｔａｎａｂｅ、国際公開第９９／２５３４０号）、敗血症ショック等の炎症性疾患の治療（Ｋｉｎｎｉｃｋら、国際公開第０３／０１４０８２号及び国際公開第０３／０１６２７７号）及び輸送タンパク質に対して高親和性の結合剤（ＴＳＰＯ、以前は末梢ベンゾジアゼピン受容体として知られていた。Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら、国際公開第２０１０／１０９００７号）として、様々に用途をもつことが報告されている。
【０００３】
これらの三環式インドール化合物の合成は、アナリンとブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの縮合反応、次いでハロゲン化亜鉛の存在下での環化を含む。この環化反応の問題の一つは、以下のスキーム１に示すように、２種以上の環化異性体が生成しかねないことである。
【０００４】
【化１】
0006280560.tif 000002
不適切な異性体は、Ｒ基が−ＯＨと反応したときに形成される。この不適切な異性体は、所望の異性体と同様の反応性を有し、そのため、所望の異性体を修飾するための追加のステップを行った場合、反応混合物中にそれぞれの不適切な異性体が生成する。このことは、得られた化合物がインビボ用途に用いられる場合、不適切な異性体が、所期の生物学的標的との結合に関して所望の異性体と競合する可能性が高いので、特に問題となる。
【０００５】
Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第０３／０１４０８２号）に記載された方法では、環化反応を一方向のみに起こして適切な環化異性体だけが得られることを目的として、スキーム１に示すＲ位置にクロロ基を導入している。この戦略は、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）によって、以下のスキーム２に示す環化反応に適用されている（式中、Ｅｔ＝エチルであり、Ｂｚ＝ベンジルである。）。
【０００６】
【化２】
0006280560.tif 000003
得られた反応混合物をワークアップ及びクロマトグラフィー精製し、次いでクロロ基を除去してエチルをジエチルアミンに変換して、重要中間体を得て、これをジエチルエーテルからの結晶化を用いて精製している。重要中間体の純度は依然として７１％にすぎない。この特定の反応について検討したところ、本発明者らは、精製反応混合物が、明らかに除去が難しい量の不適切な異性体を依然として含んでいるという知見を得た。
【０００７】
そこで、上記その他同様の三環式インドール化合物を得るための方法であって、不適切な異性体の量が低減又は好ましくは除去される方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１０９００７号
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、三環式インドール化合物を含む組成物であって、組成物中の不適切な異性体の量が低減した組成物に関する。したがって、組成物は、三環式インドール化合物を含む公知の組成物よりも高い純度及び良好な不純物プロファイルを有しており、そのため、特に化合物が治療又は診断剤としてインビボでの使用を予定されている場合に優れた特性を有する。本発明では、本発明の組成物の製造方法、本発明の組成物を含む医薬組成物、及び医療方法における本発明の組成物の使用も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様では、本発明は、下記の式Ｉの化合物を含む組成物であって、下記の式ＩＩの化合物を１％以下しか含まない、組成物を提供する。
【００１１】
【化３】
0006280560.tif 000004
式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ又はハロであり、
Ｒ2はヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3は−Ｎ−Ｒ7Ｒ8であり（式中、Ｒ7及びＲ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ7と一緒に含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成する。）、
Ｒ4はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
Ｒ5はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり（式中、Ａ1は結合又はＣ1-10アルキレンであり、Ｒ9は水素、フルオロ又は脱離基であるか、或いはＲ9は−Ｏ−Ｒ10基である（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6アリール、Ｃ7-10アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）。
【００１２】
【化４】
0006280560.tif 000005
式中、Ｒ2〜Ｒ6は式Ｉで定義した通りである。
【００１３】
単独で又は別の基の一部としてのいずれかで使用される「アルキル」という用語は、直鎖−ＣnＨ2n+1基、枝分れ−ＣnＨ2n+1基（ここで、ｎは３より大きい）又は環式−ＣnＨ2n-1基（ここで、ｎは２より大きい）として定義される。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられる。
【００１４】
「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基であってエーテル結合を含むものをいい、「エーテル結合」という用語は、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−基をいう。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００１５】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードのいずれかを意味する。
【００１６】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基をいう。
【００１７】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基をいう。
【００１８】
「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ上記で定義したアルキル基及びアルコキシ基であって、水素がフルオロで置換されたものをいう。
【００１９】
「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキレン基をいい、「アリール」という用語は、単環式又は多環式芳香族炭化水素或いは単環式又は多環式ヘテロ芳香族炭化水素から誘導された分子断片又は基をいい、「アルキレン」という用語は、二価線状−ＣnＨ2n−基をいう。
【００２０】
「含窒素Ｃ4-6脂肪族環」という用語は、窒素ヘテロ原子を含む飽和Ｃ4-6アルキル環である。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環が挙げられる。
【００２１】
「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合開裂において１対の電子と共に脱離する分子断片をいう。好適な脱離基の非限定的な例としては、クロロ、ヨード又はブロモから選択されるハロ基、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートのようなスルホン酸アリール又はアルキルが挙げられる。
【００２２】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させるのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。保護基の使用については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，［Ｗｉｌｅｙ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，（２００６）］に記載されている。
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、十分に反応性であるように設計されているため、問題の官能基から開裂されて、分子の残りを修飾しない十分に穏やかな条件下で、所望生成物を得ることができる基を意味する。保護基は当技術分野で周知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に詳しく記載されている。ヒドロキシルの好適な保護基の非限定的な例としては、アセチル（−ＣＯＣＨ3）、ベンゾイル（−ＣＯＣ6Ｈ5）、ベンジル（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）及びメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）が挙げられる。
【００２３】
第一の好ましい実施形態では、Ｒ1はハロであり、第二の好ましい実施形態では、Ｒ1は水素である。Ｒ1がハロである場合、最も好ましくはクロロ又はブロモ、特に好ましくはクロロである。
【００２４】
好ましい実施形態では、Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3フルオロアルコキシ、最も好ましくは水素ハロ又はＣ1-3アルコキシ、特に好ましくは水素フルオロ又はメトキシ、特に好ましくはメトキシである。
【００２５】
好ましい実施形態では、Ｒ3は−Ｎ−Ｒ7Ｒ8であり、Ｒ7及びＲ8はＣ1-6アルキル又はＣ7-10アリールアルキルであり、最も好ましくはＲ7及びＲ8はＣ1-3アルキルであり、特に好ましくはＲ7及びＲ8はいずれもエチルである。
【００２６】
好ましい実施形態では、Ｒ4はＣＨ2である。
【００２７】
好ましい実施形態では、Ｒ5はＣＨ2−ＣＨ2である。
【００２８】
第一の好ましい実施形態では、Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり、Ａ1はＣ1-10アルキレン、最も好ましくはＣ1-3アルキレン、特に好ましくはエチレンであり、Ｒ9は−Ｏ−Ｒ10基であり、Ｒ10はＣ7-10アリールアルキル又はヒドロキシル保護基、最も好ましくはＲ10はヒドロキシル保護基である。
【００２９】
第二の好ましい実施形態では、Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり、Ａ1はＣ1-10アルキレン、最も好ましくはＣ1-3アルキレン、特に好ましくはエチレンであり、Ｒ9は水素フルオロ又は脱離基である。Ｒ9がフルオロである場合、好ましくは［18Ｆ］フルオロであり、本発明の組成物は「インビボイメージング組成物」である。Ｒ9が脱離基である場合、本発明の組成物は、［18Ｆ］フッ化物と反応させてインビボイメージング組成物を得ることができる「前駆体組成物」である。脱離基は、好ましくは、ハロ又はスルホン酸アリールもしくはアルキル、最も好ましくはスルホン酸アリール又はアルキル、特に好ましくは、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートである。
【００３０】
「以下の」という用語は、標記の％量以下の任意の量を意味する。したがって、１％以下とは、０〜１％の任意の量を意味する。本発明の組成物の理想的な実施形態では、本発明の組成物中の式ＩＩの化合物は０％である。ただし、実際には、少なくとも痕跡量の式ＩＩの化合物が組成物中に残存していることがあり、１％以下とは、例えば０．１〜１％をいうこともある。
【００３１】
本発明の第一の好ましい組成物では、
Ｒ1は、ハロ、好ましくはクロロ又はブロモ、最も好ましくはクロロであり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素ハロ又はＣ1-3アルコキシ、最も好ましくは水素、フルオロ又はメトキシ、特に好ましくはメトキシであり、
Ｒ3は−Ｎ−Ｒ7Ｒ8であり（式中、Ｒ7及びＲ8はＣ1-6アルキル又はＣ7-10アリールアルキルであり、好ましくは、Ｒ7及びＲ8はＣ1-3アルキルであり、最も好ましくはＲ7及びＲ8はいずれもエチルであり、
Ｒ4はＣＨ2であり、
Ｒ5はＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり（式中、Ａ1はＣ1-10アルキレン、最も好ましくはＣ1-3アルキレン、特に好ましくはエチレンであり、Ｒ9は−Ｏ−Ｒ10基（式中、Ｒ10はＣ7-10アリールアルキル又はヒドロキシル保護基であり、好ましくはＲ10はヒドロキシル保護基である）である。
【００３２】
本発明の第二の好ましい組成物では、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルコキシ又はＣ1-3フルオロアルコキシ、好ましくは水素ハロ又はＣ1-3アルコキシ、最も好ましくは水素フルオロ又はメトキシ、特に好ましくはメトキシであり、
Ｒ3は−Ｎ−Ｒ7Ｒ8であり、Ｒ7及びＲ8はＣ1-6アルキル又はＣ7-10アリールアルキルであり、好ましくはＲ7及びＲ8はＣ1-3アルキルであり、最も好ましくはＲ7及びＲ8はいずれもエチルであり、
Ｒ4はＣＨ2であり、
Ｒ5はＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6は−Ａ1−Ｒ9であり、Ａ1はＣ1-10アルキレン、最も好ましくはＣ1-3アルキレン、特に好ましくはエチレンであり、Ｒ9は水素フルオロ又は脱離基であり、好ましくは、Ｒ9はフルオロ又は脱離基であり、フルオロは［18Ｆ］フルオロであり、脱離基は、好ましくは、ハロ、又はスルホン酸アリールもしくはアルキル、最も好ましくはスルホン酸アリール又はアルキル、特に好ましくは、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートである。この第二の好ましい組成物は、本発明のインビボイメージング組成物又は前駆体組成物のいずれでもよい。
【００３３】
上記で定義した本発明の組成物の式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物は各々キラル中心を含んでいることがある。鏡像異性体及びジアステレオマーを始めとするかかる異性体のすべての形態が、本発明に包含される。式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物は、本発明の組成物中に、ラセミ混合物としてもしくは鏡像異性的に富化された混合物として存在していてもよいし、或いはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離してもよく、個々の鏡像異性体を単独で使用してよい。好ましくは、本発明の組成物は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物のＳ−鏡像異性体を含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、式ＩＩの化合物を０．５％以下、最も好ましくは０．３％以下、特に好ましくは０．２％以下、最も好ましくは０．１％以下しか含まない。
【００３５】
本発明の特に好ましい組成物では、式Ｉの化合物は下記の式Ｉａの化合物であり、式ＩＩの化合物は下記の式ＩＩａの化合物である。
【００３６】
【化５】
0006280560.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＡ1は上記で定義した通りである。
【００３７】
【化６】
0006280560.tif 000007
式中、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＡ1は上記で定義した通りである。
【００３８】
本発明のこの特に好ましい組成物について、好ましくは、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はフルオロ又はメトキシであり、
Ｒ7及びＲ8はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ9は水素フルオロ又は脱離基であり、
Ａ1はＣ1-10アルキレンである。
【００３９】
本発明のこの特に好ましい組成物について、最も好ましくは、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ7及びＲ8はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は［18Ｆ］フルオロ又はスルホン酸アリールもしくはアルキルであり、
Ａ1はＣ1-3アルキレンである。
【００４０】
本発明のこの特に好ましい組成物について、特に好ましくは、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ7及びＲ8はメチル又はエチルであり、
Ｒ9は［18Ｆ］フルオロ、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートであり、
Ａ1はＣ1-3アルキレンである。
【００４１】
本発明のこの特に好ましい組成物について最も好ましくは、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ7及びＲ8はいずれもエチルであり、
Ｒ9は［18Ｆ］フルオロ又はメシレートであり、
Ａ1はエチレンである。
【００４２】
本発明の上記で定義した特に好ましい組成物は、18Ｆを含んでいる場合はインビボイメージング組成物であり、脱離基を含んでいる場合は前駆体組成物である。
【００４３】
別の態様では、本発明は、上記で定義した組成物を得るための方法であって、上記で定義した式Ｉの化合物と上記で定義した式ＩＩの化合物とを含む反応混合物の結晶化を含んでいて、結晶化を、好適な有機溶媒中、触媒量の弱有機塩基の存在下で行って上記の組成物を得る、方法を包含する。
【００４４】
「触媒量」という用語は、化学反応において触媒として用いられる物質の量を意味し、一般に反応体又は生成物いずれの化学量論量よりも格段に少ない。
【００４５】
「好適な有機溶媒」という用語は、非極性溶媒及び極性非プロトン性溶媒であって、好適には３．５〜８の誘電率を有するものを包含する。本発明の方法で使用される好適な有機溶媒の具体例には、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジイソプロピルエーテルが挙げられる。ジエチルエーテルが好ましい。
【００４６】
「弱有機塩基」という用語は、塩基として作用する有機化合物をいう。有機塩基は一般にプロトン受容体であり、通例は窒素原子を含んでいて、容易にプロトン化することができる。アミン及び窒素含有ヘテロ環式化合物は有機塩基である。非限定的な例としては、ピリジン、アルキルアミン、モルホリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン、ホスファゼン塩基、並びに有機陽イオンの水酸化物が挙げられる。本発明に関しては、アルキルアミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン又はジエチルアミンが好ましい。
【００４７】
本発明者らは、本発明の方法を使用すると、非常に良好な品質の生成物が最適な収率で得られることを発見した。本発明の組成物を得るための方法について記載した実施例１を参照されたい。本発明の方法を重要な合成中間体の精製に適用すると、不適切な異性体の残存量が、その中間体の精製に先行技術の方法を用いた場合に比べて格段に少ないことが分かる。
【００４８】
好ましくは、本発明の方法で用いる反応混合物は、式ＩＩＩの化合物の環化を含む方法を用いて得られ、環化は式ＩＩＩの化合物とハロゲン化亜鉛との反応によって行われる。
【００４９】
【化７】
0006280560.tif 000008
式中、
Ｒ1は好適及び好ましくは上記で定義した通りであり、
Ｒ2は好適及び好ましくは上記で定義した通りであり、
Ｒ3は好適及び好ましくは上記で定義した通りであり、
Ｒ4は好適及び好ましくは上記で定義した通りであり、
Ｒ5は好適及び好ましくは上記で定義した通りであり、
Ｒ6は好適及び好ましくは上記で定義した通りである。
【００５０】
ハロゲン化亜鉛は、塩化亜鉛又は臭化亜鉛、最も好ましくは塩化亜鉛であるのが好ましい。
【００５１】
特に好ましい実施形態では、塩化亜鉛はロット式で添加される。「ロット式」という用語は、試薬を２回以上の添加によって反応混合物に導入することを意味する。本発明に関して、２回以上の添加は、第一の添加及び第二の添加を含み、第二の添加は第一の添加の少なくとも６時間後に行われる。ロット式添加は、好ましくはさらに第三の添加を含んでいて、第三の添加は第二の添加の後に行われる
式ＩＩＩの化合物の環化は、好ましくは、Ｒ1がハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ6が保護基を含むもので行われる。これは、環化反応が、所望の異性体ができるだけ多く得られるようにするためである。しかる後、Ｒ1及びＲ6基を、当業者に周知の方法を用いて変換して、上記で定義した他のＲ1及びＲ6基を得ることができる。
【００５２】
式ＩＩＩの化合物は、市販の出発材料から、当技術分野で公知の方法を使用又は応用して得ることができる。これに関しては、Ｊｕｌｉａ＆Ｌｅｎｚｉ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  １９６２：２２６２−２２６３）、Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：４５１−４６７）、Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第２００３／０１４０８２号及び同第２００３／０１６２７７号）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（欧州特許第０９５２１４９号明細書）及びＷａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）の教示内容を参照されたい。これらの各刊行物において、式ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム３に示すアナリンとブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの縮合反応によって得られている。
【００５３】
【化８】
0006280560.tif 000009
上記のスキームにおいて、Ｒ’は本明細書で定義したＲ3基であり、Ｒ''は本明細書で定義したＲ1及び／又はＲ2基であり、Ｒ'''は本明細書で定義したＲ6基であり、ｎ’は１〜３の整数である。
【００５４】
別の態様では、本発明は、本発明の組成物を、哺乳類への投与に適した生体適合性担体と共に医薬組成物を提供する。
【００５５】
「生体適合性担体」とは、本発明の組成物を懸濁又は溶解できる流体、特に液体であって、医薬組成物が生理学的に認容できるもの、つまり毒性も耐え難い不快感も伴わずに哺乳類の身体に投与することができるようなものである。生体適合性担体は好適には注射可能な担体液であり、例えば、パイロジェンフリーの注射用滅菌水、食塩液のような水溶液（これは注射用の最終製剤が等張性となるように調整するのに都合がよい）、１種以上の張度調節物質（例えば血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）その他の非イオン性ポリオール材料（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。生体適合性担体は、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体は発熱物質を含まない（パイロジェンフリーの）注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静注用の生体適合性担体のｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
別の態様では、本発明は、医療方法における本発明の医薬組成物の使用であって、医療方法が、好ましくは、病態の治療方法又は診断方法のいずれかである使用を提供する。特に、本発明の医薬組成物は、炎症を含む病態の治療又は診断に有用である。
【００５６】
本発明の組成物が上述のインビボイメージング組成物である、つまりＲ6が［18Ｆ］フルオロからなる場合には、医療方法は、好ましくは、
（ｉ）医薬組成物を被験体に投与するステップと、
（ｉｉ）医薬組成物に含まれる［18Ｆ］フルオロから発生する信号を検出するステップと、
（ｉｉｉ）信号の位置及び／又は量を表す画像を生成するステップと
を含むインビボイメージングの方法である。
【００５７】
本発明の「被験体」は、任意のヒト又は動物被験体である。好ましくは、本発明の被験体は哺乳類である。最も好ましくは、被験体は、インタクトな哺乳類の生体である。特に好ましい実施形態では、本発明の被験体はヒトである。
【００５８】
「投与」は、本インビボイメージング方法では、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内で実施される。
【００５９】
本発明の方法の「検出」ステップは、［18Ｆ］フルオロから放出される信号を、その信号に感受性の検出器、つまり陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）検出器によって検出することを含んでいる。
【００６０】
本発明の方法の「生成」段階は、取得した信号データに再構築アルゴリズムを適用してデータセットを得るコンピューターによって実施される。次いで、このデータセットを操作して、［18Ｆ］フルオロから放出される信号の位置及び／又は量を示す画像を生成する。
【００６１】
本発明のインビボイメージング組成物は、上記で定義した前駆体組成物（つまりＲ6が上記で定義した脱離基を含んでいる本発明の組成物）と［18Ｆ］フッ化物との反応によって容易に得ることができる。［18Ｆ］−フッ化物イオン（18Ｆ-）は通常は核反応混合物18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られ、陽イオン型対イオンの添加と次いで水の除去によって反応性になる。水の除去は、一般に、加熱及び沸点の低下した共沸混合物を得るためのアセトニトリルのような溶媒の使用によって行われる。「陽イオン型対イオン」は、正荷電の対イオンであり、その具体例としては、ルビジウム又はセシウムのような大きいが柔らかい金属イオン、クリプタンドと錯化したカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。好ましい陽イオン型対イオンは、クリプタンドの金属錯体であり、最も好ましくは、金属はカリウムであり、クリプタンドはＫｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２である。
【００６２】
別の態様では、本発明は、上記で定義した医療方法のいずれかで使用される本発明の医薬組成物を提供する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、上記で定義した医療方法のいずれかで使用される本発明の医薬組成物の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、本発明のインビボイメージング組成物の製造に好適なキットであって、前駆体組成物を含むキットを提供する。専用キット又は「カセット」を使用して、自動放射合成装置で本発明のインビボイメージング組成物を製造することができる。「カセット」という用語は、合成装置の可動部材の機械的運動がカセットの外側から（即ち、外部から）カセットの動作を制御するように、自動放射合成装置に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置部品を意味する。現在、［18Ｆ］−放射性同位体の多くが、自動放射合成装置で好適に調製されている。
「自動放射合成装置」という用語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３−２５３（１９９９）］に記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動放射合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬品生成物が所望される場合の本発明の方法に好ましい。これらは、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社．、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他、上掲］。
【００６５】
市販の自動放射合成装置は、放射合成の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も提供する。自動放射合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動放射合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動放射合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動放射合成装置の追加の可動部材は、注射器のプランジャー先端をつかみ、注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。
【００６６】
カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば、ＳＰＥ）の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は好ましくは０．５〜１０ｍＬ、さらに好ましくは０．５〜５ｍＬ、最も好ましくは０．５〜４ｍＬの容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの３以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ１５〜４０個の弁、最も好ましくは２０〜３０個の弁を有しており、２５個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。カセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。
【００６７】
本発明の好ましい自動放射合成装置は、本発明のインビボイメージング組成物の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。
【実施例】
【００６８】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに詳しく例証するためのものである。
【００６９】
実施例の簡単な説明
実施例１は、本明細書で定義した式Ｉの化合物と本明細書で定義した式ＩＩの化合物とを含む組成物を得るための方法について記載したものであり、本発明の方法を先行技術の方法と対比している。
【００７０】
実施例で用いた略語の一覧
ＯＭｓ：メシレート。
【００７１】
実施例１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの合成
化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドを、下記のステップを用いて合成した。
【００７２】
ステップ１：エチル３−ブロモ−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
【００７３】
【化９】
0006280560.tif 000010
ステップ２：Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリンの合成
【００７４】
【化１０】
0006280560.tif 000011
ステップ３：エチル３−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートの合成
【００７５】
【化１１】
0006280560.tif 000012
ステップ４：エチル９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレートの合成
【００７６】
【化１２】
0006280560.tif 000013
ステップ５：９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボン酸の合成
【００７７】
【化１３】
0006280560.tif 000014
ステップ６：９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボニルクロリドの合成
【００７８】
【化１４】
0006280560.tif 000015
ステップ７：９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの合成
【００７９】
【化１５】
0006280560.tif 000016
ステップ８：９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの合成
【００８０】
【化１６】
0006280560.tif 000017
ステップ９：Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの合成
【００８１】
【化１７】
0006280560.tif 000018
ステップ１０：２−（４−（ジエチルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネートの合成
【００８２】
【化１８】
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ステップ１１：Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキサミドの合成
【００８３】
【化１９】
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先行技術の方法（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら、国際公開第２０１０／１０９００７号の実施例１）では、上記の中間体１０を、ジエチルエーテルからの結晶化によって精製している（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら、国際公開第２０１０／１０９００７号、実施例１（ｉ））。本発明の方法は、概ねＷａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）に記載の通り実施したが、本発明の方法では、中間体１０は、ジエチルアミン存在下でのジエチルエーテルからの結晶化によって精製した。
【００８４】
表１：所望生成物の収率（％）を、それに続く括弧内に示す不適切な異性体不純物の量（測定した場合）と共に示す。本発明の方法では、本発明の方法を用いて精製した中間体１０における不適切な異性体の量がわずか０．２％であったことが分かる。
【００８５】
【表１】
0006280560.tif 000021