(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空コアとシェルとを有する球形粒子において、前記粒子が、カルシウム４０〜７０重量％、リン酸２０〜４０重量％、およびマグネシウム１〜２５重量％を含み、かつＣａ／Ｐ重量比が１．１０〜１．９０の範囲であり、かつ前記粒子のうち８０％を超える量が粒径２００〜１５００ｎｍ、好ましくは４５０〜７００ｎｍを有し、かつ前記粒子が本質的にストロンチウムを含有しないことを特徴とする、球形粒子。
【請求項２】
請求項１に記載の球形粒子と、ペースト形成化合物と、を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物において、前記粒子の結晶化度が、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％であることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
請求項２または３の何れか１項に記載の組成物において、前記粒子がストロンチウムを含まないことを特徴とする、組成物。
【請求項５】
請求項２乃至４の何れか１項に記載の組成物において、平均粒径が５５０〜６００ｎｍであることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
請求項２乃至５の何れか１項に記載の組成物において、前記粒子の前記シェルが多孔質であることを特徴とする、組成物。
【請求項７】
請求項２乃至６の何れか１項に記載の組成物において、前記粒子が、カルシウム５５〜６５重量％、リン酸２５〜３５重量％およびマグネシウム４〜８重量％を含み、かつＣａ／Ｐ比が１．４０〜１．５０の範囲であることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
請求項２乃至７の何れか１項に記載の組成物において、前記粒子がさらに、ケイ素、亜鉛およびフッ化物から選択されるイオンのうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする、組成物。
【請求項９】
請求項２乃至８の何れか１項に記載の組成物において、粒子の含有率が、少なくとも０．５重量％、または少なくとも１重量％、または少なくとも５重量％、または少なくとも１０重量％であることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の粒子を製造する方法において、
ａ．ｐＨ６〜１０を有し、ナトリウム、カリウムおよびリン酸イオンを含む精製水の水性緩衝液を提供する工程であって、前記イオンの濃度が、ナトリウムは２０〜２００ｍＭ、カリウムは０．１〜１０ｍＭ、リン酸は１〜１０ｍＭであり、かつ前記緩衝液がストロンチウムを本質的に含有しない工程；
ｂ．０．１〜２ｍＭ未満の範囲のカルシウムイオン、０．０１〜５ｍＭの範囲のマグネシウムイオンを前記緩衝液に添加し、混合物を形成する工程；
ｃ．工程ｂ）の前記混合物を６０〜２００℃で少なくとも５分間加熱する工程；
ｄ．形成された粒子を単離する工程；および
ｅ．任意選択により、適切な方法を用いて、前記の単離された粒子を洗浄する工程；
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、形成された粒子が、少なくとも１００℃の温度で少なくとも３０分間熱処理されることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１の何れか１項に記載の方法において、前記加熱工程が、少なくとも１時間または少なくとも２時間、または少なくとも６時間であることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２の何れか１項に記載の方法において、前記緩衝液のｐＨが６．５〜８であることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１０乃至１３の何れか１項に記載の方法において、Ｎａ：Ｋ：ＰＯ４の比が、２０〜１７０：０．５〜５：１〜１５の範囲であることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
請求項１０乃至１４の何れか１項に記載の方法において、前記精製水が、脱イオン水、蒸留水、二重蒸留水または超純水であることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物を含む漂白ペーストにおいて、前記粒子がさらに、過酸化物を含むことを特徴とする、漂白ペースト。
【請求項１７】
請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物を含むことを特徴とする、練り歯磨き。
【請求項１８】
請求項１に記載の粒子を含むことを特徴とする、インプラント。
【請求項１９】
請求項１に記載の粒子または請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物を含むことを特徴とする、骨空隙充填材料。
【請求項２０】
請求項１に記載の粒子または請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物を含むことを特徴とする、歯科充填材料。
【請求項２１】
請求項１に記載の粒子において、前記粒子が、露出した象牙細管の治療用、かつ／または歯の再石灰化用の粒子であることを特徴とする、粒子。
【請求項２２】
請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物において、前記組成物が、露出した象牙細管の治療用、かつ／または歯の再石灰化用の組成物であることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
請求項１０乃至１５の何れか１項に記載の方法において、前記単離された形成粒子または任意選択により洗浄された単離粒子が、好ましくは少なくとも６０℃の温度の、カルシウム塩を０．１〜１．０Ｍ含む溶液中に入れられることを特徴とする、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の粒子において、前記粒子が少なくとも２０％のヒドロキシアパタイト結晶構造を有することを特徴とする、粒子。
【請求項２５】
請求項２乃至９の何れか１項に記載の組成物において、球形粒子の量が少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、または少なくとも５重量％、または少なくとも１０重量％であることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空リン酸カルシウム粒子を製造する方法に関する。本発明はさらに、前記粒子を含む組成物ならびに歯科および医療分野でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム（ＣａＰ）および特にヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２，ＨＡ）は、骨および歯の鉱物成分とのその類似性ならびにその生体適合性から、医療分野で広く使用される鉱物である。さらに、ヒドロキシアパタイトは、非毒性、生体適合性および生理活性である。これは、ヒドロキシアパタイトが有害ではなく、異物として認識されないことを意味し、一方では、骨の再構築に対して正の効果を有し得ることを意味する。したがって、ヒドロキシアパタイトは、骨の修復において、かつ薬物／遺伝子送達賦形剤、触媒、イオン吸着／交換作用物質、光電剤等として広く使用されている。吸収性ナノ粒子（つまり、生体内で溶解することができる粒子）は、例えば、骨空隙充填剤、薬物送達賦形剤、象牙細管の知覚過敏抑制などの多くの用途に関して特に興味深い。
【０００３】
ヒドロキシアパタイトおよびリン酸三カルシウムなどのリン酸カルシウムは、その優れた生体適合性、生体活性、および骨鉱物との類似性から、生物医学的分野において広く使用されている。リン酸カルシウム粒子のモフォロジー、構造、およびサイズは、硬組織修復および再生、薬物／遺伝子送達、タンパク質吸着、触媒、およびイオン吸着／交換等におけるその用途における特性に影響を及ぼし得る。球形および大きな細孔容積を有する粒子は、薬物送達、タンパク質およびイオン吸着、および骨および歯の充填剤の良い候補である。そのため、近年、益々注目を集めている。
【０００４】
ヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムは、化学的な湿潤法によってフレーク、繊維またはロッド状に自発的に成長する。球形リン酸カルシウムは、イオン置換基、界面活性剤および生体分子などの構造指示剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を使用してのみ製造されている。本発明の発明者らは、国際公開第２０１１／０１６７７２号パンフレットにおいて、ストロンチウムイオンがリン酸カルシウムのモフォロジーに影響を及ぼし、中空球が形成されることを示した。
【０００５】
例えば、ロッド状、管状、シート状または球形のナノ粒子が研究されていた今まで、すべてのモフォロジーが、送達粒子、触媒担体、イオン吸着／交換剤等としての役割を果たすのに便利なわけではない。一例として、薬物送達プロセスを効率的にするために、高表面積および多孔質構造が、可能な限り多くの活性物質を吸着するのに有利であり、当然のことながら、生体適合性および担体と物質との相互作用も必要とされる。
【０００６】
ＣａＰ粒子を製造する１つの問題は、粒子の粒径分布の制御である。粒径分布は広く、六方対称性およびＣａＰの格子パラメーターによって引き起こされることが多い。十中八九、Ｃ軸に沿って配向し、それによってピン状の形状が生じる。
【０００７】
さらに、時間のかかる技術を用いることなく、または認可を脅かすかもしれない添加剤または置換イオンを使用することなく、形成される中空粒子も必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、好ましくはストロンチウムを使用することなく、中空および好ましくは多孔質、球形ＣａＰ粒子、ならびにこれらの粒子を製造する方法を提供することである。本発明の方法は、先行技術によって開示される方法よりも、かなり簡単であり、安価であり、迅速である。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、中空コアおよびシェルを有する球形粒子に関し、その粒子は、カルシウム４０〜７０重量％、リン酸塩２０〜４０重量％、マグネシウム１〜２５重量％を含み、かつＣａ／Ｐモル比は１．１０〜１．９０の範囲であり、かつ粒径は３μｍ以下、好ましくは１μｍ未満である。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、本発明による粒子を製造する方法であって：
ａ）ナトリウム、カリウムおよびリン酸イオンを含む、ｐＨ２〜１０を有する精製水の水性緩衝液を提供する工程であって、前記イオンの濃度が、ナトリウムに関して２０〜２００ｍＭ、カリウムに関して０．１〜１０ｍＭ、リン酸に関して１〜１０ｍＭである工程；
ｂ）カルシウムイオンを０．１〜５ｍＭの範囲で、マグネシウムイオンを０．０１〜５ｍＭの範囲で緩衝液に添加して、混合物を形成する工程；
ｃ）工程ｂ）の混合物を６０〜２００℃で少なくとも２分間加熱する工程；
ｄ）形成された粒子を単離する工程；および
ｅ）任意選択により、適切な溶媒を使用して、単離された粒子を洗浄する工程；
を含む方法に関する。
【００１１】
第３の態様において、本発明は、本発明による粒子と、ペースト形成化合物とを含む漂白ペーストに関し、その粒子はさらに、過酸化物などの漂白剤を含む。
【００１２】
第４の態様において、本発明は、本発明による粒子を含む練り歯磨きに関する。
【００１３】
第５の態様において、本発明は、本発明の粒子を含むインプラント材料に関する。
【００１４】
第６の態様において、本発明は、本発明の方法から得られる粒子に関する。
【００１５】
第７の態様において、本発明は、その粒子または本発明による組成物を含む骨空隙充填材料に関する。
【００１６】
第８の態様において、本発明は、その粒子または本発明による組成物を含む歯科充填材料に関する。
【００１７】
第９の態様において、本発明は、露出した象牙細管の処置のため、かつ／または歯の再石灰化のための、その粒子または組成物の使用に関する。
【００１８】
第１０の態様において、本発明は、球形粒子およびペースト形成化合物を含む組成物に関し；その粒子は中空コアとシェルを有し、カルシウム４０〜７０重量％、リン酸２０〜４０重量％、マグネシウム１〜２５重量％を含み、かつＣａ／Ｐ重量比は１．１０〜１．９０の範囲であり、かつ平均粒径は１μｍ以下であり、かつその粒子はストロンチウムを本質的に含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、リン酸カルシウム中空球（＊：リン酸カルシウム（０４５−０１３６））のＸＲＤパターンである：主要な結晶相はリン酸カルシウムであるが、非晶質相も含有する。広いピークは、試料がナノ結晶を含有することを意味する。
【図２】図２は、リン酸カルシウム中空球のＳＥＭイメージである。
【図３】図３は、リン酸カルシウム中空球のＳＥＭイメージである。
【図４】図４は、本発明によるリン酸カルシウム粒子の平均粒径を示し、ａ）は、ストロンチウムを含まない粒子に関し、ｂ）は、ストロンチウムを含有する粒子に関する。
【図５】図５は、ＳＥＭイメージである。対照（ａ〜ｃ）およびＳＣＰＳ（ストロンチウム含有リン酸カルシウム粒子）１重量％を含むペーストに関する、ブラッシング前（ａおよびｄ）、３日後（ｂおよびｅ）および７日後（ｃ）および（ｆ）の歯の表面。
【図６】図６は、ＳＥＭイメージである。ＳＣＰＳ１０重量％を含むペースト（ａ〜ｃ）およびＳＣＰＳ１０重量％を含む練り歯磨きに関する、ブラッシング前（ａおよびｄ）、３日後（ｂおよびｅ）および７日後（ｃ）および（ｆ）の歯の表面。
【図７】図７は、ＳＥＭイメージである。Ｓｅｎｓｏｄｙｎｅ（登録商標）に関する、ブラッシング前（ａおよびｄ）、３日後（ｂおよびｅ）および７日後（ｃ）および（ｆ）の歯の表面。
【図８】図８は、ＳＥＭイメージである。ＳＣＰＳ１０重量％を含むペーストで処置された歯の表面（ａ〜ｂ）および断面（ｃ〜ｄ）、ａ）１回ブラッシング、ｂ）１日、ｃ）１回ブラッシング、およびｄ）７日。
【図９】図９は、ＳＥＭイメージである。Ｓｅｎｓｏｄｙｎｅ（登録商標）でブラッシングされた歯の表面（ａ〜ｂ，ｄ）および断面（ｃ）、ａ）１回ブラッシング、ｂ）１日、ｃ）７日、およびｄ）７日。再石灰化なし、または少ない再石灰化。
【図１０】図１０は、ＳＥＭイメージである。ＳＣＰＳ粒子が付着している、再石灰化された表面。
【図１１】図１１は、ＳＥＭイメージである。かき傷がつけられている再石灰化表面、ａ）は目に見えるかき傷の部位であり、ｂ）はかき傷部位の拡大図である。
【図１２】図１２は、ＳＥＭイメージである。酸性溶液にさらされた再石灰化表面、ａ）酸性溶液に浸漬される前、ｂ）ｐＨ２．５に３０秒、ｃ）ｐＨ２．５に２分、ｄ）ｐＨ６に３０秒、ｅ）ｐＨ６に２分。
【図１３】図１３は、ＳＥＭイメージである。ＣＰＳ０．５重量％を含むペーストで、それぞれ３日および７日間処置した後のそれぞれの歯の表面ａ）およびｂ）。
【図１４】図１４は、ＳＥＭイメージである。ＣＰＳ１重量％を含むペーストで、それぞれ３日および７日間処置した後のそれぞれの歯の表面ａ）およびｂ）。歯は３日後に一部覆われるが、７日後には完全に覆われる。
【図１５】図１５は、ＳＥＭイメージである。ＣＰＳ５重量％を含むペーストで、それぞれ３日および７日間処置した後のそれぞれの歯の表面ａ）およびｂ）。表面および露出細管は３日後に一部覆われており、７日後にも表面は完全に覆われる。
【図１６】図１６は、ＳＥＭイメージである。ＣＰＳ５重量％を含むペーストで処置した後の歯の表面、それぞれａ）ブラッシング前、ｂ）３日後およびｃ）７日後）。３日後に表面および露出細管は完全に覆われており、７日後にも表面は完全に覆われ、再石灰化される。
【図１７】図１７は、ＳＥＭイメージである。本発明による粒子で充填された象牙細管を示す歯の断面。露出細管も再石灰化されていた。
【図１８】図１８は、ローダミンＢを含む溶液中の本発明の粒子（ＳＣＰＳ）からの過酸化物のローディングおよび放出を決定するための吸光度測定を示す。
【図１９】図１９は、黄茶（ｙｅｌｌｏｗ  ｔｅａ）を含む溶液中の本発明の粒子（ＳＣＰＳ）からの過酸化物のローディングおよび放出を決定するための吸光度測定を示す。
【図２０】図２０は、本発明による粒子からの過酸化物の放出曲線を示す。
【図２１】図２１は、漂白前および漂白後（４５分および２４時間）の歯の写真を示す。
【図２２】図２２は、粒子が付着したエナメル表面を示すＳＥＭ写真である。
【図２３】図２３は、Ｃａ溶液中で１１０℃にて２４時間処置した後の球のＸＲＤパターンである（＊：ヒドロキシアパタイト，＃：β−ＴＣＰ）。
【図２４】図２４は、Ｃａ溶液中で１１０℃にて２４時間処置した後の球のＳＥＭイメージである。
【図２５】図２５は、Ｃａ溶液中で１１０℃にて４８時間処置した後の球体のＸＲＤパターンである（＊：ヒドロキシアパタイト，＃：β−ＴＣＰ）。
【図２６】図２６は、Ｃａ溶液中で１１０℃にて４８時間処置した後の球のＳＥＭイメージである。
【図２７】図２７は、Ｃａ溶液中で処置する前のＸＲＤパターンである。
【図２８】図２８は、本発明による中空粒子である。
【図２９】図２９は、本発明による中空粒子である。
【図３０】図３０は、本発明によるＡ〜Ｃ，中空粒子である。
【図３１】図３１は、本発明による中空粒子である。
【図３２】図３２は、本発明による中空粒子である。
【図３３】図３３は、本発明による中空粒子である。
【図３４】図３４は、本発明による中空粒子である。
【図３５】図３５は、本発明による中空粒子である。
【図３６】図３６は、本発明による中空粒子である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明において、「ペースト形成化合物」という用語は、本発明の粒子と混合してペーストを形成することができる化合物に関する。ペースト形成化合物は、粒子に添加されると混合物の粘度を増加する。ペースト形成化合物の非限定的な例は、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよび多糖、例えばセルロース、ヒアルロナンおよびキトサンである。
【００２１】
定比化学量論型ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）の化学式はＣａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２であるが、本出願の目的では、多くの変形形態を使用することができる。本発明は主に、限定されないが、ケイ酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、および非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）またはそのいずれかの誘導体を含むリン酸カルシウム（ＣａＰ）という用語で説明されている。多種多様なイオンを３つの副格子（カルシウム、リン酸およびヒドロキシド格子）に組み込むことができ、それによって、例えば溶解性、結晶構造、結晶化度、結晶サイズまたは多孔度などの材料の特性を変化させることができる。潜在的には、カチオン置換イオンは、Ｓｉ４＋、Ｚｎ２＋、Ｂａ２＋、Ｆｅ３＋またはＴｉ４＋であり、アニオン置換イオンは、Ｃｌ−、Ｆ−、ＨＣＯ３−またはＣＯ３２−である。イオン置換の供給源は、限定されないが、Ｎａ２ＳｉＯ３、ケイ酸カルシウム、例えば（ＣａＯＳｉＯ２、ＣａＯ（ＳｉＯ２）２、ＣａＯ（ＳｉＯ２）３）；ＺｎＣｌ２、ＺｎＳＯ４、ＢａＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＦ、Ｎａ２ＦＰＯ４ＮａＨＣＯ３またはＮａＴｉＯ３または適切なマグネシウム供給源など、置換されるべきイオンを含有する可溶性塩およびわずかに可溶性の塩であることができる。
【００２２】
本出願は、鋳型または焼結工程を用いることなく、リン酸カルシウムの中空球形粒子を製造する方法を開示し、代わりに、本発明は、温度主導型の方法であり、図１〜３を参照のこと。
【００２３】
先のイオンドープされたリン酸カルシウム球と比較して、本発明は、温度主導型のプロセスであり、中空モフォロジーを得るためにストロンチウムを添加する必要がある先行技術と比べて、本明細書に示す方法はストロンチウムに依存しない。ストロンチウムの使用に依存しない方法を開発することによって、本発明の発明者らは、かなり安価であり、規制上の観点から認可がかなり容易である、中空リン酸カルシウムの製造方法を容易にする。
【００２４】
粒子
本発明の粒子は、カルシウム（Ｃａ）４０〜７０重量％、リン酸（ＰＯ４）２０〜４０重量％およびマグネシウム（Ｍｇ）１〜２５重量％を含む。その粒子は、他のイオンも含有し得る。一実施形態において、マグネシウムの濃度は３〜１５重量％である。他の実施形態において、マグネシウムの濃度は１〜１０重量％である。一実施形態において、粒子は、カルシウム５５〜６５重量％、リン酸２５〜３５重量％およびマグネシウム３〜１５重量％を含む。Ｃａ／Ｐモル比は、１．１０〜１．９０、例えば１．１０〜１．７０であり得る。一実施形態において、その比は１．３０〜１．７０である。一実施形態において、その比は１．４０〜１．５０である。対イオンとして緩衝液中で使用されるため、粒子は、微量のカリウムおよび／ナトリウムを含有し得る。しかしながら、粒子がＥＤＳで分析された場合に、これらの対イオンは検出されていない。
【００２５】
本発明の粒子は、いわゆる置換イオンと呼ばれる他のイオンを含み得る。カチオンイオンの非限定的なリストはＳｉ４＋、Ｚｎ２＋、Ｂａ２＋、Ｆｅ３＋またはＴｉ４＋であり、アニオン置換イオンに非限定的なリストはＣｌ−、Ｆ−、ＨＣＯ３−またはＣＯ３２である。他の実施形態において、この粒子は、ストロンチウムを本質的に含有せず、例えば１重量％未満、または０．５重量％未満、または０．１重量％未満、または０．０１重量％未満である。他の実施形態において、本発明の粒子はストロンチウムを含有しない。一実施形態において、その粒子はさらに、ケイ素、亜鉛およびフッ化物イオンから選択されるイオンのうちの少なくとも１種類を含む。
【００２６】
平均粒径、直径は小さく、好ましくは３μｍ以下である。これによって、また空孔の充填を容易にするためにも、質量当たりの表面積が大きくなるが、粒子が象牙細管に入り、充填することが容易になる。練り歯磨きとして、または漂白ペーストとして適したペーストを製造することが難しくなるため、粒子のサイズは小さ過ぎないほうがよい。理論によって束縛されないが、粒子サイズは、歯に貼りつく粒子の能力に影響するとも考えられる。一実施形態において、粒子は、２μｍ以下、または１μｍ以下、または８００ｎｍ以下（平均粒径）である。一実施形態において、平均粒径は２００〜１５００ｎｍである。一実施形態において、粒子は１０ｎｍ以上、または５０ｎｍ以上、または１００ｎｍ以上、または３００ｎｍ以上、または４５０ｎｍ以上である。一実施形態において、平均粒径は５５０〜６００ｎｍである。一実施形態において、その粒子の８０％を超える量は、粒径４５０〜７００ｎｍを有する。図４から分かるように、ストロンチウムを使用した場合、平均粒径は高くなる。さらに、ストロンチウムを使用した場合、粒径分布もかなり広くなる。平均粒径は、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）およびリニアインターセプト法を用いて粒子１００個を調べることによって決定される。
【００２７】
本発明の粒子は、外部シェルを有する中空である。粒子のコア部分は好ましくは、リン酸カルシウム材料を全く含まない空隙である。一実施形態において、粒子のシェルは多孔質であり、他の実施形態において、シェルは高密度である。一実施形態において、シェルの厚さは１０〜１００ｎｍ、例えば３０〜７０ｎｍである。一実施形態において、シェルの細孔は、１５０ｎｍまでの平均孔径、例えば２０〜１００ｎｍの平均孔径を有する。
【００２８】
一実施形態において、粒子は、中空コアとシェルを有し、その粒子は、カルシウム４０〜７０重量％、リン酸２０〜４０重量％、マグネシウム１〜２５重量％を含み、Ｃａ／Ｐ重量比は、１．１０〜１．９０、好ましくは１．１０〜１．７０の範囲であり、粒子のうちの８０％を超える量が粒径２００〜１５００ｎｍ、または好ましくは４５０〜７００ｎｍを有し、その粒子は本質的にストロンチウムを含有しない。図２８〜３６に、中空コア（中空部分を指す矢印）を有する、本発明による粒子が明確に開示されている。得られた粒子の中空構造を研究する方法の１つは、樹脂に粒子を埋込み、粒子表面の一部を除去するために手でそれを研磨することによる方法である。図３０Ａ〜Ｃを参照のこと。
【００２９】
本発明の粒子の結晶化度は、例えば歯の再石灰化に影響を及ぼし得る。結晶化度は、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％であり得る。本発明の粒子は、多くの結晶から構成される。
【００３０】
得られた粒子は少なくとも一部、ヒドロキシアパタイトの結晶構造および組成を有することが好ましい場合がある。例えば、規制上の観点から、粒子がヒドロキシアパタイトの結晶構造および組成を有する場合には有益であり得る。一実施形態において、結晶構造の少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％は、ＸＲＤスペクトルからのリートベルト解析を使用して決定されるヒドロキシアパタイトの結晶構造である。一実施形態において、本発明による粒子は、２０〜７０％、例えば３０〜６０％のヒドロキシアパタイト結晶化度を有する。
【００３１】
本発明の粒子は、６００℃までの温度で維持した場合にそのモフォロジーを保持する。
【００３２】
方法
ｐＨ２〜１０、好ましくはｐＨ６〜１０、またはｐＨ６〜９、好ましくは６．５〜８またはさらに好ましくはｐＨ７．０〜７．５を有し、カルシウム、リン酸、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンを含む水性緩衝液中で合成が行われる。沈殿前および後の溶液のｐＨ値は安定している。
【００３３】
カルシウムイオンの濃度は、０．１〜５ｍＭの範囲であることができ、マグネシウムイオンの濃度は０．０１〜５ｍＭの範囲であることができ、リン酸イオンの濃度は１〜１０ｍＭの範囲であることができる。一実施形態において、カルシウムイオン濃度は、０．１〜２ｍＭ未満、または０．２〜１ｍＭであり、他の実施形態において、マグネシウムイオン濃度は０．０２〜１ｍＭである。一実施形態において、Ｃａ：Ｍｇモル比は、１：３〜４：１、例えば１：２〜３：１、または１：１〜２：１である。
【００３４】
ナトリウム（Ｎａ）およびカリウム（Ｋ）イオンは、緩衝液を安定化し、かつ対イオンとして作用すると考えられる。したがって、これらのイオンは、形成した粒子中で見いだされると予想されない、あるいは少なくとも多量には見いだされない。一実施形態において、溶液中のナトリウムイオンの濃度は０．０１〜１４２０ｍＭの範囲であり、カリウムイオンの濃度は０．０１〜１４２０ｍＭの範囲である。ナトリウムの濃度は、２０〜２００ｍＭ、または３０〜１５０ｍＭであることができ、カリウムイオンの濃度は、０．１〜１０、または０．５〜５ｍＭであることができる。ナトリウムイオンはＮａＣｌまたはＮａ２ＨＰＯ４として、またはその組み合わせとして添加されてもよく、カリウムイオンはＫＣｌまたはＫＨ２ＰＯ４として、またはその組み合わせとして添加されてもよい。一実施形態において、Ｎａ：Ｋモル比は、２３：１を超える、好ましくは３０：１を超える、さらに好ましくは３５：１を超える。好ましくは、緩衝液は、ストロンチウムイオンを本質的に含有せず、例えば０．０１ｍＭ未満、または０．００５ｍＭ未満である。
【００３５】
理論によって束縛されないが、マグネシウムイオンの存在および溶液の高温は、中空構造の形成を促進すると考えられる。
【００３６】
一実施形態において、ナトリウム：カリウム：リン酸のモル比は２０〜１７０：０．５〜５：１〜１５である。他の実施形態において、モル比は３０〜１５０：１〜４：２〜１０である。ＣａとＰのモル比は、１：１０に近く、例えば１：９．０〜１：１１、または１：９．５〜１：１０．７、または１：１０〜１：１０．５である。
【００３７】
好ましくは、緩衝液は、カルシウムとマグネシウムイオンを添加する前に調製される。
【００３８】
緩衝液および粒子はさらに、置換イオンを含有し得る。潜在的に、カチオン置換イオンはＳｉ４＋、Ｚｎ２＋、Ｂａ２＋、Ｆｅ３＋またはＴｉ４＋であり、アニオン置換イオンはＣｌ−、Ｆ−、ＨＣＯ３−またはＣＯ３２−である。イオン置換の供給源は、限定されないが、Ｎａ２ＳｉＯ３、ケイ酸カルシウム、例えば（ＣａＯＳｉＯ２、ＣａＯ（ＳｉＯ２）２、ＣａＯ（ＳｉＯ２）３）；ＺｎＣｌ２、ＺｎＳＯ４、ＢａＣｌ２、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＦ、Ｎａ２ＦＰＯ４ＮａＨＣＯ３またはＮａＴｉＯ３など、置換されるべきイオンを含有する可溶性塩およびわずかに可溶性の塩であることができる。
【００３９】
水性緩衝液の調製に使用される水は精製水である。その脱イオン化、蒸留、二重蒸留された水または超純水であり得る。例えば、その水はＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）であってもよい。
【００４０】
上記のように、本発明の方法は温度主導型であり、それは、温度が低すぎる場合には、球体および特に中空球が形成されない、または少なくとも適正な時間内に形成されないであろうことを意味する。本発明における温度は、少なくとも６０℃、または少なくとも７０℃、または少なくとも８０℃である。その温度は、９０℃以上、１００℃以上、または２００℃以下、または１５０℃以下であり得る。好ましい温度範囲は、約６０℃〜１７０℃、または７０℃〜１５０℃、または約８０℃〜１２０℃である。この方法は、静的プロセス、撹拌または振盪プロセスまたは熱水プロセスであることができる。
【００４１】
適切な技術、例えば濾過、蒸発、遠心分離またはその組み合わせを用いて、粒子が単離され得る。図４に開示される粒径分布は、１００ｎｍ以下の粒子を通すことができるフィルターを使用して濾過した後に得られる。言い換えると、本発明の方法自体から、図４に示される粒径分布が生じ、濾過プロセスはほとんど、水を除去するためにのみ使用される。
【００４２】
本発明の方法は、合成時間を非常に短くするのに役立つが、その時間は粒径分布に影響を及ぼすとも考えられる。合成時間は１分であり得るが、数時間でもあり得る。一実施形態において、合成時間は、少なくとも２分、または少なくとも５分、または少なくとも１０分、または少なくとも３０分、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも６時間、または少なくとも２０時間である。得られた粒子は本質的に、β−ＴＣＰなどのＴＣＰ構造を有する。一実施形態において、この方法は、６０〜２００℃で少なくとも５分間の加熱を含む。
【００４３】
ヒドロキシアパタイトの結晶構造および組成は、追加の方法工程によって得られる。カルシウムイオンを含む溶液中に適切な期間、例えば少なくとも１時間、または少なくとも３時間、または少なくとも７時間、または少なくとも１２時間、任意選択により洗浄された、得られた球形中空粒子を入れることによって、得られた粒子はヒドロキシアパタイト構造を有する。一実施形態において、適切な期間は１０〜２４時間である。次いで、球形中空粒子は少なくとも一部ヒドロキシアパタイト結晶構造を形成し、例えば、得られた中空粒子の結晶構造が主にβ−ＴＣＰである場合には、粒子はこの処理後に、少なくとも一部ヒドロキシアパタイト結晶構造および組成を含有する。それは、カルシウムイオンが予め形成された粒子内に拡散し、結晶構造を変化させる、拡散プロセスである。
【００４４】
追加工程のカルシウムイオンの溶液は、カルシウム塩濃度０．１〜１．０Ｍを有し、塩の非限定的な例は、硝酸カルシウムおよび塩化カルシウムである。このプロセス時間は温度に依存し、温度の上昇に伴って減少する。溶液は好ましくは、少なくとも６０℃、または少なくとも７０℃の温度に加熱される。一実施形態において、その温度は６０℃〜１５０℃である。他の実施形態において、その温度は８０℃〜１２０℃である。次いで、適切な技術を用いて、得られた粒子は分離され、適切な溶媒、例えばアルコールを使用して洗浄され得る。
【００４５】
結晶化度を高めるために、形成された粒子を熱処理してもよい。一実施形態において、粒子は少なくとも１００℃の温度で少なくとも３０分間、処理される。他の実施形態において、例えば８０℃以上、または１００℃以上で粒子をオートクレーブ処理する。他の実施形態において、粒子は、少なくとも３００℃の温度で少なくとも１時間処理される。結晶化度が高いほど、粒子の溶解性が減少し、それは、特定の用途において、例えば空隙充填剤としてインプラントにおいて使用される場合、または粒子が長期間必要とされるどの場合にも有益であり得る。今日使用されている多くのリン酸カルシウム材料は、完全に非晶質であるか、またはごく低い結晶化度を有する。本発明は、高度に結晶質の粒子が得られる方法を示す。
【００４６】
用途
本発明の粒子は、漂白剤またはペーストとして使用することができる。先行技術の問題は、漂白によってエナメルも劣化し、その結果、歯肉炎症の感受性が増加することであった。本発明は、漂白工程中および／または漂白工程後に歯を再石灰化する、本発明の粒子を使用して、漂白剤を局所的に送達することを目標とする。本発明の粒子を有する漂白剤の製造は：
−  本発明の粒子および漂白添加剤の溶液、例えば過酸化物溶液を提供する工程；
−  その粒子と溶液、例えば過酸化物溶液とを混合する工程；および
−  漂白添加剤含有粒子を単離する工程；
を含む。
【００４７】
使用される過酸化物は、過酸化水素または過酸化カルバミドまたはその混合物であり得る。歯の漂白添加剤の他の非限定的な例としては、過炭酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ペルオキシモノスルフェート、過酸化物＋金属触媒および酸化還元酵素が挙げられる。溶液中の過酸化物の濃度は、０．１〜６０重量％、例えば１重量％以上、または５重量％以上、または１０重量％以上または１５重量％以上、または２０重量％以上、または２５重量％以上であり得るが、５５重量％以下、または５０重量％以下、または４５重量％以下、または４０重量％以下であり得る。例えば、その濃度は、過酸化カルバミドについては１０〜６０重量％、過酸化水素については０．１〜３５重量％、例えば１０〜３５重量％であり得る。
【００４８】
一実施形態において、混合は、数秒間または１分〜３時間、または１０分〜２時間、続けられる。単離された粒子は、適切な溶媒、例えば水を用いて洗浄されるか、またはすすがれる。
【００４９】
漂白ペーストの製造は：
−  上述の漂白剤およびペースト形成化合物を提供する工程；および
−  その漂白剤とペースト形成化合物とを混合する工程；
を含む。
【００５０】
ペースト形成化合物／漂白剤の重量比は、１００：１〜１：５、例えば２０：１〜１：４、または５：１〜１：３、または２：１〜１：２、または１：２〜１：５であり得る。一実施形態において、ペースト中の漂白添加剤の濃度は、０．１〜３５重量％、例えば１重量％以上、または１０重量％以上、または３５重量％以下、または２５重量％以下、または１５重量％以下である。一実施形態において、ペースト形成化合物はグリセロールである。ペーストはまた、水を含有しないか、または少なくとも本質的に水を含有しないか、または水は少なくとも２重量％未満、または好ましくは１重量％未満、またはさらに好ましくは０．５重量％未満またはさらに好ましくは０．１重量％未満である。
【００５１】
一実施形態において、予めローディングされた球体（例えば、過酸化カルバミドがロードされた）およびグリセロールを含有するペーストが１つの区画に配置され、第２のペーストが水ベースの過酸化水素を含有し、第２区画に配置される、二区画システムで漂白剤が送達される。次いで、例えば混合先端部（ｍｉｘｉｎｇ  ｔｉｐ）によって歯の表面に塗布する際に、２種類のペーストが混合される。
【００５２】
図１８および１９から分かるように、本発明の粒子は、漂白添加剤をローディングおよび放出するのに適している。これは、おそらく粒子の中空および多孔質モフォロジーによるものである。図２０は、ロードされた粒子の放出曲線も示し、最初のバースト放出後に、徐放が示されている。本発明の粒子は、漂白添加剤の徐放を促進し、それによって、その効果が延長されたため、前記添加剤を少量で使用することが可能となる。
【００５３】
漂白剤またはペーストは、変色した歯に添加することができ、そこで漂白添加剤が放出され、粒子が歯を再石灰化し始める。
【００５４】
本発明は、練り歯磨きを製造するために使用してもよい。練り歯磨きは、
−  上述のように好ましくは漂白剤またはペーストとして本発明の粒子、ペースト形成化合物、および界面活性剤を提供すること；および
−  前記成分を混合すること；
によって製造される。
【００５５】
本発明による組成物の一実施形態において、球形粒子の量は、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、または少なくとも５重量％、または少なくとも１０重量％である。例えば、練り歯磨きは、粒子を０．５〜５０重量％、例えば１重量％以上、または３重量％以上、または５重量％以上、または７重量％以上、または１０重量％以上、または５０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１５重量％以下含み得る。ペースト形成化合物として、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたは多糖、例えばナトリウムセルロースなどのセルロース、ヒアルロナン、キトサンまたはグリセロールまたはその混合物が使用され得る。ペーストは水も、例えば０．１〜５重量％含有し得るが、一実施形態において、ペーストは本質的に水を含有しない。一実施形態において、組成物は水を含有しない。水の量が制限される理由は、水中で長期間保存されると粒子が劣化するためである。ペーストは、更なるグリセロール、任意選択によりソルビトールなどの甘味料も含有し得る。ペーストはさらに、ＮａＦおよび／または安息香酸ナトリウムを含み得る。この練り歯磨きは、歯の知覚過敏防止および再石灰化に良い。一実施形態において、練り歯磨きは：本発明の粒子１２％、ナトリウムセルロース２％、グリセロール４０％、ソルビトール１０％、ラウリル硫酸ナトリウム１％、ＮａＦ０．１％、安息香酸ナトリウム０．１％および水３４．８％；を含む。
【００５６】
本発明の粒子は、インプラント材料として、または骨空隙充填剤として使用することもできる。本発明の粒子または組成物は、象牙細管およびさらに再石灰化などの空洞の充填に高い可能性を示しており、したがって、本発明は、骨空隙充填材料に、または露出した象牙細管および歯もしくは骨の再石灰化の治療に適している（表１を参照）。粒子のそのサイズは、象牙細管または他の空洞にそれらが入るのを容易にし、理論に束縛されることなく、粒子のそのサイズでは、粒子が歯に付着するようにもなり、それによって、治療部位に長くとどまるようになり、粒子および組成物がより効率的になると考えられる。しかしながら、粒子が小さすぎると取り扱いが非常に難しく、取り扱いが容易なペーストを製造することが非常に難しい。中空モフォロジーは粒子に活性物質をローディングすることを可能にし、そのため粒子が軽くなる。したがって、本発明による粒子は、薬物／遺伝子送達賦形剤として使用され得る。
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【実施例】
【００５７】
実施例１：
調製：ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をモル比１３７．０：２．７：８．１：１．５で水に溶解して、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を形成する。塩化物などのカルシウム（１ｍＭ）およびマグネシウム（０．５ｍＭ）塩をその溶液に溶解する。調製した状態のままの緩衝液を撹拌しながら８０℃で加熱する。６時間後、沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。結晶化度、組成、およびモフォロジーをそれぞれ、ＸＲＤ、ＥＤＳおよびＳＥＭによって分析する。
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【００５８】
実施例２：
調製：ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をモル比６３．５：１．４：４．１：０．７で水に溶解して、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を形成する。次いで、塩化物などのカルシウム（０．５ｍＭ）およびマグネシウム（０．３ｍＭ）塩をその溶液に溶解する。調製した状態のままの緩衝液を撹拌しながら８０℃で加熱する。６時間後、沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。
【００５９】
実施例３：
調製：ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をモル比３１．８：０．７：２．１：０．４で水に溶解して、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を形成する。次いで、塩化物などのカルシウム（０．２５ｍＭ）およびマグネシウム（０．１５ｍＭ）塩をその溶液に溶解する。調製した状態のままの緩衝液を撹拌しながら８０℃で加熱する。６時間後、沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。
【００６０】
実施例４：
調製：ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をモル比４４．３：０．９：２．７：０．５で水に溶解して、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を形成する。次いで、塩化物などのカルシウム（０．３４ｍＭ）およびマグネシウム（０．１３ｍＭ）塩をその溶液に溶解する。調製した状態のままの緩衝液を撹拌しながら８０℃で加熱する。６時間後、沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。
【００６１】
実施例５：
調製：ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４をモル比１３７．０：２．７：８．１：１．５で水に溶解して、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を形成する。次いで、塩化物などのカルシウム（１ｍＭ）およびマグネシウム（０．０２〜０．４ｍＭ）塩をその溶液に溶解する。調製した状態のままの緩衝液を撹拌しながら８０℃で加熱する。６時間後、沈殿物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。
【００６２】
実施例６：
４種類の異なるペーストを調製して、歯および象牙細管の再石灰化を研究した。１つのペースト（対照）は、セルロースおよび水を含み、１つのペーストはストロンチウム含有粒子（ＳＣＰＳ）１重量％と共にグリセロールを含み、１つのペーストは、グリセロールと、ＳＣＰＳ１０重量％を含み、１つのペーストは、ＳＣＰＳ１２％、ナトリウムセルロース２％、グリセロール４０％、ソルビトール１０％、ラウリル硫酸ナトリウム１％、ＮａＦ０．１％、安息香酸ナトリウム０．１％および水３４．８％を含んだ（練り歯磨きを意味する）。
【００６３】
比較研究は、バイオグラスを含有するＳｅｎｓｏｄｙｎｅ（登録商標）でも行った。ヒトの歯をスラブ状に切断した。歯ブラシを使用して、各スラブをペーストで３分間ブラッシングし、水道水で約３０秒間すすぎ、残留物を除去した。次いで、試料を３７℃の疑似唾液中に３時間入れた。このプロセスを１週間、１日３回繰り返した。
【００６４】
図５〜９から、対照は全く効果を示さないのに対して、ＳＣＰＳ１重量％を有するペーストは、３日後にすでに再石灰化を示し、７日後には全表面がほぼ再石灰化されていたことが分かる。ＳＣＰＳ１０重量％を含有するペーストおよび「練り歯磨き」のどちらも、非常に速い再石灰化を示した。ほんの３日後には、全表面がほぼ覆われ、再石灰化された。断面図８ｃ〜ｄには、粒子が象牙細管内に入り、前記細管を再石灰化したことが開示されている。
【００６５】
相対的に、Ｓｅｎｓｏｄｙｎｅ（登録商標）は同じ効果を全く示さなかった。１週間後でさえ、明らかな再石灰化は見られなかった。図において目に見える大きな粒子は、バイオグラスであると考えられる（図７および９）。
【００６６】
図１０および１１には、再石灰化された表面には粒子が付着することが可能となり、更なる再石灰化が可能となり、その表面は傷に対する耐性があることも開示されている。
【００６７】
表１には、ＣＰＳと比較した結果も開示されている。
【００６８】
実施例７：
再石灰化された表面が酸環境にどのように耐えるかを試験するために、２週間ブラッシングされた歯のプレートを使用した。２つの異なる緩衝液を使用し、１つはｐＨ２．５（通常の炭酸ソフトドリンクと同様な）を有し、１つはｐＨ６を有する。歯のプレートをその溶液に３０秒間および２分間入れた。
【００６９】
図１２ｂおよびｃ。ｐＨ２．５において３０秒後、表面は、石灰化ＣａＰによってまだ覆われていた。２分後、一部の象牙細管を確認することができたが、表面の大部分がまだ石灰化されていた。
【００７０】
図１２ｄおよびｅ。ｐＨ６において３０秒後および２分後に、表面はまだ、石灰化ＣａＰによって覆われていた。
【００７１】
実施例８：
グリセロール、およびストロンチウムを含有しない粒子（ＣＰＳ）０．５、１、５および１０重量％を含むペーストを調製した。ヒトの歯をスラブ状に切断した。歯ブラシを使用して、各スラブをペーストで３分間ブラッシングし、次いで水道水で約３０秒間すすぎ、残留物を除去した。次いで、試料を３７℃の疑似唾液中に３時間入れた。このプロセスを１週間、１日３回繰り返した。
【００７２】
０．５重量％を含むペーストは、７日後に表面が一部、粒子によって覆われ、一部の再石灰化がみられることを示した（図１３参照）。１重量％を含むペーストは、３日後にその表面上に多くの粒子、７日後には表面が完全に覆われていたことを示した（図１４参照）。５重量％を含むペーストは、既に３日後には表面が完全に覆われている結果となった（図１５）。１０重量％を含むペーストは、既に３日後には表面は完全に覆われ、再石灰化されている結果となった（図１６）。粒子はまた、象牙細管内に入り、前記細管を再石灰化した（図１７）。
【００７３】
表１は、Ｓｅｎｓｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｃｏｌｇａｔｅ（登録商標）およびＳＣＰＳと比較した結果も開示する。
【００７４】
実施例９：
材料
（１）試験溶液：ローダミンＢおよび黄茶溶液
（２）群：対照、過酸化カルバミド（ＵＣＰ）、ＵＣＰロードＳＣＰＳ球（ＵＣＰ＠ＳＣＰＳ）
【００７５】
方法
（１）ＵＣＰローディング：ＳＣＰＳ粉末０．２ｇを１０重量％ＵＣＰ溶液５ｍｌに撹拌しながら３時間浸漬し、次いで遠心し、浄化し、３７℃で乾燥させた。
（２）漂白：（オーブン内で３７℃にて２４時間）
対照：パラフィンによって覆われたガラスビーカー内の色素３ｍｌ（ローダミンおよび黄茶溶液）
ＵＣＰ：パラフィンによって覆われたガラスビーカー内の色素３ｍｌにＵＣＰ０．０５ｇを入れた。
ＵＣＰ＠ＳＣＰＳ：パラフィンによって覆われたガラスビーカー内の色素３ｍｌにＵＣＰ＠ＳＨＡ０．０５ｇを入れた。
【００７６】
結果
ローディングおよびお茶の溶液の吸光度は、溶液がＵＣＰ＠ＳＣＰＳ粉末と混合された後に低下した。これは、ＵＣＰがＳＣＰＳにローディングされ、次に放出され得たことを意味する。図１８および１９を参照のこと。
（１）温度は漂白作用に影響する。温度が高いほど良くなる。
（２）ＵＣＰが湿った粉末状であるため、ＵＣＰ＠ＳＨＡ粉末は粘着性である。
【００７７】
実施例１０
粒子からの過酸化物の放出
粒子を過酸化カルバミド（ＣＰ）でローディングした。ローディングされた粒子を１：１０の比でＰＢＳ（ｐＨ７．４）と混合した。化学発光を用いて、過酸化物の放出を決定した。１群につき８〜１０個の試料を使用した。
【００７８】
結果は初期バースト作用を示したが、次に徐放を示した（図２０参照）。
【００７９】
実施例１１
試験前の１０日間までの期間、歯をお茶で染色した。ＥａｓｙＳｈａｄｅを使用して、それぞれの歯について個々に、ベースライン色調（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｈａｄｅ）［Ｌ］を決定した。
【００８０】
２種の異なる漂白ペーストを調製し、試験した。第１ペーストは、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）がローディングされた本発明の粒子を有する水性ペーストであり、ペースト中の過酸化物濃度は２０重量％（Ｐｓｉｌｏｘ  ２０％）であり、対照として、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）３６重量％を有する市販の製品を使用した。第２ペーストは、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）濃度３重量％（Ｐｓｉｌｏｘ  ３％）を有する、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）がローディングされた本発明の粒子を有する水不含ペーストであり、対照として、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）１０重量％を有するストリップが使用された。
【００８１】
４５分の曝露中にＰｓｉｌｏｘ２０％を試験し、続いて洗浄し、次いで室温で保管し、１０分後および２４時間後に［Ｌ］を経過観察測定した。それぞれの塗布の間の１５分で対照を３回塗布し、［Ｌ］を４５分後に決定した。
【００８２】
４５分の曝露中にＰｓｉｌｏｘ  ３％を試験し、続いて洗浄し、次いで室温で保管し、２時間後に［Ｌ］を経過観察測定した。対照（ストリップ）をＩＦＵに従って適用した（２＊３０分の曝露）。
【００８３】
各測定の間の［Ｌ］の変化としてデータが示される。ＳＥＭを用いて、表面を研究し、表面に対する球の最終的な付着性が決定され、各測定後に写真を撮った。
0006348570.tif 000004
【００８４】
対照は６〜８シェードを漂白したが、Ｐｓｉｌｏｘ  ２０％は、かなり少ない量の過酸化物を使用して、４５分後に約半分を漂白し、２４時間後に対照とほぼ同じ程度を漂白した（図２１参照）。これは、本発明によって、表面に付着する粒子が放出され続けることによって、漂白され続けることも示す。
【００８５】
Ｐｓｉｌｏｘ  ３％は、対照より短い曝露時間後に、かつ少ない量の過酸化物を使用して、対照よりも多く漂白した。
【００８６】
ＳＥＭ写真から、粒子がエナメル表面に付着したことが確認された（図２２参照）。
【００８７】
実施例１２
実施例１から得られた粒子２０ｍｇを硝酸カルシウム溶液（０．５Ｍ）２０ｍｌに浸した。次いで、ミキサーをＴｅｆｌｏｎ容器内に密閉し、オーブン内で１１０℃にて２４時間保管した。熱処理後、ミキサーを遠心し、球を分離した。得られた球をＸＲＤおよびＳＥＭによって分析し、結晶化度およびモフォロジーを確認した。リートベルト解析を用いて、相の組成を決定した。ＸＲＤ分析によって、より多くのＨＡピークが現れることが示される。解析の結果から、ＨＡ約４２％、リン酸三カルシウム５８％を含有することが示される（図２３参照）。ＳＥＭイメージから、粒子がまだ球形であることが分かる（図２５参照）。
【００８８】
実施例１３
実施例１から得られた粒子２０ｍｇを硝酸カルシウム溶液（０．５Ｍ）２０ｍｌに浸した。次いで、ミキサーをＴｅｆｌｏｎ容器内に密閉し、オーブン内で１１０℃にて４８時間保管した。熱処理後、ミキサーを遠心し、球を分離した。得られた球をＸＲＤおよびＳＥＭによって分析し、結晶化度およびモフォロジーを確認した。リートベルト解析を用いて、相の組成を決定した。ＸＲＤ分析によって、熱処理前の球と比較してより多くのＨＡピークが現れ、ピークの強度が増加することが示される（図２５参照）。解析の結果から、ＨＡ約５８％、リン酸三カルシウム４２％を含有することが示される。ＳＥＭイメージから、粒子がまだ球形であるが、よりフレーク状の結晶が表面に形成することが分かる（図２６参照）。
【００８９】
実施例１４
異なるパラメーターを変化させることによって、リン酸カルシウム球を製造するための実験的セットアップを行った。１つのパラメーターを変化させた場合に、残りのパラメーターを標準実験設定に従って固定した（ｐＨ７．４、温度１００℃、時間２４時間、Ｎａ：Ｋ比３５：１およびＣａ：ＰＯ４比１：１０）。
【００９０】
ＳＥＭを用いてすべての試料を解析し、一部が図に開示される。図３２は、試験１１の結果を示し、図３３は、試験１２の結果を示し、図３４は試験１５の結果を示し、図３４は試験２０の結果を示し、図３５は試験１８の結果を示し、図３６は試験１９の結果を示す。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ）】
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【図５ｂ）】
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【図５ｃ）】
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【図５ｄ）】
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【図５ｅ）】
0006348570.tif 000014
【図５ｆ）】
0006348570.tif 000015
【図６ａ）】
0006348570.tif 000016
【図６ｂ）】
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【図６ｃ）】
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【図６ｄ）】
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【図６ｅ）】
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【図６ｆ）】
0006348570.tif 000021
【図７】
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【図８ａ）】
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【図８ｂ）】
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【図８ｃ）】
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【図８ｄ）】
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【図９】
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【図１０ａ）】
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【図１０ｂ）】
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【図１１ａ）】
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【図１１ｂ）】
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【図１２】
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【図１３ａ）】
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【図１３ｂ）】
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【図１４ａ）】
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【図１４ｂ）】
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【図１５ａ）】
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【図１５ｂ）】
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【図１６ａ）】
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【図１６ｂ）】
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【図１６ｃ）】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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