(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩を含む、医療用の医薬組成物であって、当該塩がメタンスルホン酸塩である、医薬組成物。
【請求項２】
前記ピルリンドールエナンチオマーがエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩が、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩、および（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容可能な担体、媒体、または賦形剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、および丸剤の形態での経口投与に好適である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
全組成物を基準にして、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩を１〜９９％、そして
ラクトース一水和物を９９〜１％含む、サシェの形態の、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
全組成物を基準にして、（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩を１．５〜９８．５％、そして
ラクトース一水和物を９８．５〜１．５％含む、サシェの形態の、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療に有用なエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドール化合物および（Ｓ）−ピルリンドール化合物の新規な薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
活性医薬成分は、多くの場合、たとえば、認可された製剤の一部として固体状態で患者に送達される。こうした活性成分は、さまざまな個別の固体形態で存在可能であり、それらの形態のそれぞれが、生物学的利用能に影響を及ぼす特有の生理化学的性質、たとえば、薬剤の溶解作用および吸収作用を有する。これらの技術的特徴はすべて、最終薬剤製品の開発にきわめて重要である。
【０００３】
とくに、医薬分子は「活性」になるように体内のその作用部位に達しなければならない。ほとんどの場合、分子は直接「生物学的に利用可能」ではないので体内に直接吸収されない。吸収されるように、分子は適正な溶解率および溶解速度を示さなければならない。
【０００４】
分子の溶解は一般に胃の中で行われるが（経口製剤の場合）、その吸収は腸の中で行われる。胃の中ではｐＨはかなり低い（個人に依存して１〜５のさまざまな値）。すなわち、初期溶解はかなり酸性の環境で行われる。多くの医薬品は酸または塩基のいずれかであるので、その溶解性／溶解はｐＨに非常に依存することが示唆される。したがって、薬剤の生物学的利用能を評価する場合、ｐＨ溶解値はきわめて重要な役割を果たす。
【０００５】
ピルリンドールすなわち２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８−メチル−ピラジン［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾールは、鬱病の治療で医薬として有用な可逆的モノアミンオキシダーゼＡ阻害剤であるとして医学の分野で周知の四環式化合物である。
【０００６】
さらに、ピルリンドールは、米国特許出願公開第２００８／０２５４１０６号に記載されるように、角化細胞および／またはＴ細胞の過増殖により特徴付けられる疾患とくに乾癬および神経皮膚炎の治療に有用であることも示されている。
【０００７】
ピルリンドール医薬活性形態はそのメシル酸塩および塩酸塩を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、ピルリンドールを用いた治療処置方法は、薬剤開発目的に適した改善された溶解速度および溶解率を示す親化合物ピルリンドールの代替形態の提供に関して依然として改善の余地が存在することが示されている。
【０００９】
したがって、本発明は、前記活性成分の吸収速度の増加をもたらし、ひいては医療用にとくに好適である、酸性環境で予想外に優れた溶解速度を示すピルリンドールの新しい安定な代替形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な説明
本発明の発明者らは、（Ｓ）−ピルリンドールおよび（Ｒ）−ピルリンドールの両方のエナンチオマーの特定の塩が酸性環境で予想外の優れた溶解率を示して胃の中で活性成分の予想外の優れた溶解プロファイルを提供し、その結果として腸の中で優れた吸着を提供することを見いだした。
【００１１】
したがって、本発明の対象は、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩の提供である。
【００１２】
したがって、本発明の第１の対象は、ピルリンドールエナンチオマーがエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールであることを特徴とする、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩である。
【００１３】
本発明のそのほかのさらなる対象は、（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールの薬学的に許容可能な塩が無機酸、有機酸、または光学活性酸の塩であることを特徴とする、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩である。
【００１４】
本出願のそのほかの対象は、塩が（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールの有機酸塩および無機酸塩であり、有機酸および無機酸が塩酸、臭化水素酸（ＨＢＲ）、硫酸、リン酸、クエン酸、無水クエン酸、マンデル酸、コハク酸、およびメタンスルホン酸からなる群から選択されることを特徴とする、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
本発明のさらなる対象は、（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールの薬学的に許容可能な塩を形成する光学活性酸が（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−カンファー酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−カンファー酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、または同様に当技術分野で周知の光学活性酸からなる群から選択されることを特徴とする、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩である。
【００１６】
本発明のそのほかの対象は、塩が（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩、および（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩からなる群から選択されることを特徴とする、医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
本発明のそのほかのさらなる対象は、薬学的に許容可能な担体、媒体、または賦形剤と共に先に定義したピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩を含む医療用の医薬組成物である。
【００１８】
本発明の最後の対象は、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、および丸剤の形態での経口投与に好適な医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の説明
ピルリンドールは不斉炭素原子を有することから、この分子は（Ｓ）−ピルリンドールおよび（Ｒ）−ピルリンドールの２つのエナンチオマーの形態で存在可能であることが示唆される。
【００２０】
しかしながら、現在までのところ、それらのエナンチオマーの医薬品は認可済みまたは認可待ちのいずれでもなんら存在しておらず、塩酸塩としてラセミ体形態の使用が医療で公知であるにすぎない。
【００２１】
本発明の発明者らは、（Ｓ）−ピルリンドールおよび（Ｒ）−ピルリンドールの両方のエナンチオマーの特定の塩が酸性環境で予想外の優れた溶解率を示して胃の中で活性成分の予想外の優れた溶解プロファイル、腸の中で優れた吸着を提供し、その結果として活性成分の予想外に優れた生物学的利用能プロファイルを提供することを見いだした。
【００２２】
利用可能な先行技術に従ってこうした光学活性化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する好適な方法は存在しなかったので、（Ｓ）−ピルリンドールおよび（Ｒ）−ピルリンドールのこうした塩は先行技術でこれまで開示されなかった新しい化合物である。
【００２３】
これに関連して、出版物Chirality 11:261-266 (1999)によれば、光学活性酸を用いた選択的結晶化によりピルリンドールのエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩を工業スケールで得ることができない。その文書には分取クロマトグラフィーを併用した誘導体化技術の使用が記載されている。
【００２４】
しかしながら、本発明の目的では、本出願の発明者らは、光学活性酸を用いた結晶化により薬学的に許容可能な塩の形態でエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールを得ることができた。
【００２５】
ピルリンドールのエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩が得られたことから、本発明者らは本出願が依拠する知見を得るに至った。
【００２６】
ピルリンドールラセミ混合物である（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩は、現在までのところ、医薬製剤で現在使用される唯一の塩形態である。これに関連して、前記活性医薬成分は、とくに約１〜２の高酸性胃ｐＨを呈する被験者に投与する場合に溶解性に関していくつかの困難を呈し、その結果として、かかる活性成分を用いた治療処置は、活性成分の不十分な吸収ひいては治療剤の低い生物学的利用能につながることが周知となっている。
【００２７】
これに関連して、生物学的利用能は、特定の投与経路後に体循環に達する不変の薬剤物質の投与量に対する割合を意味する。生物学的利用能は、薬剤物質の初回通過代謝、溶解性、および不安定性により影響を受ける。薬剤物質を静脈内経路により投与する場合、その生物学的利用能は１００％である。しかしながら、薬剤物質を他の経路により（たとえば経口的に）投与する場合、その生物学的利用能は不完全吸収および初回通過代謝に起因して減少する。生物学的利用能が低いと作用場所（たとえば、レセプター、酵素、イオンチャネル）での薬剤物質の存在が不十分となるので、薬理活性が損なわれる。
【００２８】
本発明の発明者らは、０．１Ｎ  ＨＣｌへの（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩の溶解性が約１．６ｇ／Ｌであることから、その生成物がその溶媒媒質に難溶性であり、したがって低い生物学的利用能を有するものとして分類されることも見いだした。
【００２９】
本発明の目的では、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的評価の範囲内で毒性、刺激、アレルギー応答などを呈することなくヒトおよび下等動物の組織および器官に接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／リスク比に見合う（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールの塩を意味する。さらに、ピルリンドール分子は、塩基特性を有する第２級アミン基を有するので酸付加塩を形成可能であり、この酸は薬学的に許容可能な酸でありうる。
【００３０】
したがって、本発明に係る薬学的に許容可能な塩は、有機酸および無機酸を用いて形成された薬学的に許容可能な酸付加塩ならびに光学活性酸を用いて形成された薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３１】
（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールの代表的な酸付加塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸イオン、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含む。
【００３２】
（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールとの薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例は、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸（ＨＢＲ）、硫酸、リン酸などの無機酸、およびクエン酸、無水クエン酸、マンデル酸、コハク酸、メタンスルホン酸などの有機酸を含む。
【００３３】
（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールとの薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な「光学活性酸」の例は、限定されるものではないが、（Ｓ）−マンデル酸、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸、（１Ｓ，３Ｒ）−（−）−カンファー酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−カンファー酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、または同様に当技術分野で周知の光学活性酸を含む。
【００３４】
本発明に係るピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩および（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールベンゼンスルホン酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールｐ−トルエンスルホン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール重硫酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールシュウ酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールマレイン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール酢酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールグルタミン酸塩、（Ｓ）−ピルリンドール乳酸塩、（Ｒ）−ピルリンドールアジピン酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール安息香酸塩、および（Ｓ）−ピルリンドールリンゴ酸塩を含む。
【００３５】
以上に述べたように、驚くべきことに、本発明の発明者らは、ピルリンドールエナンチオマー（（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドール）の薬学的に許容可能な塩が高酸性ｐＨで予想外に優れた溶解率を示したことから医療用にとくに好適であることを見いだした。
【００３６】
以下のアッセイは、当該技術の現状から公知の（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩と対比して本発明に係る（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールの薬学的に許容可能な塩の予想外の優れた溶解率を示す。
【００３７】
本発明の利点を示すために行った溶解性試験は、当該技術の現状で周知であり「古典的飽和振盪フラスコ法」に基づく。この方法は、固体の過飽和溶液をＨＣｌ（ａｑ）０，１Ｎ中、３７℃で１５時間撹拌し、続いて、濾過、水希釈、および波長２６７ｎｍでのＵＶ測定による定量を行うことを含む。
【００３８】
得られた結果は以下の表１に示される。
【００３９】
【表１】
0006400121.tif 000002
【００４０】
表１に提示されたデータから、ピルリンドールのエナンチオマーの新しい塩の溶解性は（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩の３〜４倍であり、これは非常に有意な驚くべき結果であると容易に結論付けることが可能である。
【００４１】
本発明で企図される（Ｒ）−ピルリンドールおよび（Ｓ）−ピルリンドールの薬学的に許容可能な塩を得るために用いられる方法は、有機溶媒中で光学活性酸を用いて遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを結晶化させ、続いて任意選択で薬学的に許容可能な酸を用いて薬学的に許容可能な塩を形成するように塩への変換を行うことを含む。
【００４２】
本方法は、以下の工程、すなわち、
ｉ）（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩を水性溶媒に溶解させてから塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行って遊離塩基形態の（ｒａｃ）−ピルリンドールを得る工程と、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた（ｒａｃ）−ピルリンドールを有機溶媒に溶解させてから分割のために光学活性酸を添加する工程と、
ｉｉｉ）ジアステレオマー塩の沈殿を行いながらｉｉ）で形成されたサスペンジョンを１５分間〜２時間撹拌する工程と、
ｉｖ）得られたジアステレオマー塩を濾過してから有機溶媒中に懸濁させて精製することにより、光学活性酸を用いて形成された薬学的に許容可能な塩の形態の（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーを得る工程と、
を含む。
【００４３】
得られる生成物が好適な有機酸および無機酸との薬学的に許容可能な酸付加塩としての（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーである場合、詳述したプロセス工程のほかに、前記プロセスは、任意選択で、以下の工程、すなわち、
ｖ）工程ｉｖ）で得られた生成物を水性溶媒に溶解させて塩素化溶媒による後続抽出および溶媒の完全除去を行うことにより、エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを遊離塩基として得る工程と、
ｖｉ）Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたは（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するように薬学的に許容可能な酸を用いて工程ｖ）で得られた遊離塩基形態のエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−ピルリンドールおよび／または（Ｒ）−ピルリンドールを塩に変換することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態のＳ）−ピルリンドールまたは（Ｒ）−ピルリンドールを得る工程と、
を企図する。
【００４４】
本発明の目的では、「水性溶媒」という用語はたとえば脱イオン水を意味する。
【００４５】
本発明の目的では、「有機溶媒」という用語は、有機化学で一般に使用される溶媒または任意の割合のそれらの混合物を意味する。
【００４６】
本発明に係るプロセスの工程ｉｉ）およびｉｖ）で使用される有機溶媒の例は、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−ブタノン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−プロパノール、ピリジン、トルエン、キシレンなど、および任意の割合のそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４７】
好ましいのは、次の溶媒、すなわち、エタノール、メタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、およびイソプロパノール、さらには任意の割合のそれらの混合物、たとえば、イソプロパノール／アセトン（１：１）、エタノール／アセトン（１：１）、エタノール／メチルイソブチルケトン（１：１）、およびエタノール／１−ブタノール（１：４）である。
【００４８】
本発明の目的では、「塩素化溶媒」という用語は、クロロホルム、ジクロロメタン、メチレンクロリド、トリクロロメタン、もしくは四塩化炭素、または任意の割合のそれらの混合物を意味する。
【００４９】
本発明の目的では、キラルクロマトグラフィーにより計算されるエナンチオマー純度または比旋光度が９７％以上である場合にエナンチオマー的に純粋であるとみなされる。
【００５０】
本発明はさらに、薬学的に許容可能な担体、媒体、および／または好適な賦形剤と共に本発明に係る（Ｒ）−ピルリンドールの新しい薬学的に許容可能な塩および（Ｓ）−ピルリンドールの新しい薬学的に許容可能な塩を含む新しい医薬製剤を提供する。
【００５１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な担体、媒体、または賦形剤」という用語は、当業者にすでに公知の任意の種類の固体、半固体、または不活性流体の賦形剤、充填剤、カプセル化または製剤化補助材料を意味する。
【００５２】
本発明に係る医薬組成物は、経口的に、（液体もしくは固体の形態で）経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末剤、軟膏剤、もしくは滴剤の形態で）、頬腔内に、または経口もしくは経鼻スプレーの形態でヒトおよび他の哺乳動物に投与するために製剤化可能である。本明細書で用いられる「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与モードを意味する。
【００５３】
非経口注射に供される医薬組成物は、滅菌されたまたは滅菌されていない薬学的に許容可能な水性または非水性の溶液剤、ディスパージョン剤、サスペンジョン剤、またはエマルジョン剤、および滅菌された注射用の溶液剤またはディスパージョン剤として再構成するための粉末剤を含む。
【００５４】
必要とされる場合およびより有効な分布のために、本発明に係る化合物は、長期制御放出システムまたは指向性投与システム、たとえば、高分子マトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアに埋込み可能である。
【００５５】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、経口投与に供される固体組成物であり、その特定例は、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、および丸剤を含む。
【００５６】
本発明に係る固体経口組成物は、（Ｒ）−ピルリンドールまたは（Ｓ）−ピルリンドールの薬学的に許容可能な塩のほかに、それに添加された賦形剤、結合剤、滑沢剤などを有することが可能であり、それぞれの形態に製剤化可能である。使用しうる賦形剤の例は、ラクトース、トウモロコシデンプン、結晶性セルロース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、および炭酸カルシウムを含む。結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびポリビニルアルコールを含む。滑沢剤の例は、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、パルミチン酸、カルシウムステアレート、およびタルクを含む。
【００５７】
かかる製剤は、当業者に周知で容易に入手可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。たとえば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd editionには、主題の発明との関連で使用可能な製剤の製造が記載されている。
【００５８】
さらに、本発明に係る固体医薬組成物の調製方法にとくに限定を加えるものではないが、たとえば、錠剤の場合、以上に記載の種々の成分を均一に混合して、汎用湿式顆粒化圧縮法、直接粉末圧縮法などにより錠剤を生産することにより、錠剤を生産しうる。そのうえさらに、こうして得られた錠剤をフィルムコーティング、糖コーティング、持続放出コーティングなどにさらに付してもよく、たとえば、高分子マトリックス、リポソーム、マイクロスフェアなどの長期制御放出システムまたは指向性投与システムに埋め込んでもよい。この場合、可能なコーティング剤の例は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、ステアリン酸、水和二酸化ケイ素、および軽質無水ケイ酸を含む。糖コーティングの例は、アラビアガム、精製ゼラチン、ゼラチン、精製スクロース、スクロース、沈降炭酸カルシウム、タルク、およびリン酸二水素カルシウム水和物を含む。持続放出コーティング剤の例は、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、およびヒプロメロースを含む。
【００５９】
個人に投与される本発明に係る活性成分の投与量は、所望の反応に依存するであろう。また、治療される被験者、その年齢、健康状態、体重、治療頻度などに依存しうる。たとえば、本発明により企図される投与量レベルは、経口投与では０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与では０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇを含む。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それを限定するものと解釈すべきではない。
【００６１】
実施例１
（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩
１００ｇ（０．３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩を室温で１６Ｌの脱イオン水に溶解させる。この溶液に４２．４ｇ（０．４モル）の無水炭酸ナトリウムを添加して１〜２時間撹拌する。
【００６２】
以上の溶液を３×４Ｌのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空下で蒸発乾固させる。
【００６３】
この濃縮物に２Ｌのアセトンを添加した。
【００６４】
以上の溶液に１５０ｍｌのアセトン中の２７．６ｇ（０．１８モル）の（Ｓ）−マンデル酸の溶液を撹拌下で添加する。
【００６５】
沈殿生成物を濾過し、２×１００ｍＬのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させる。
【００６６】
以上の生成物をエタノール（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて４８．５ｇ（０．１３モル）の（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩を得る（収率＝６８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．２％）。
【００６７】
実施例２
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩
実施例１と同一の手順を用いて、１００ｇ（０．３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発して２７．６ｇ（０．１８モル）の（Ｒ）−マンデル酸を用いて４５．６ｇ（０．１２モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩を得る（収率＝６３％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．７％）。
【００６８】
実施例３
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩
有機溶媒としてイソプロパノール／アセトン（１：１）の混合物を使用すること以外は実施例１と同一の手順を用いて、１０ｇ（０．０３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発してかつ２．８ｇ（０．０１８モル）の（Ｒ）−マンデル酸を用いて４，１ｇ（０．０１１モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩ｇを得る（収率＝５７．９％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．１％）。
【００６９】
実施例４
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩
有機溶媒としてエタノール／アセトン（１：１）の混合物を使用しかつ光学活性酸として（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸（８．３ｇ）（０．０１８モル）を使用したこと以外は実施例１と同一の手順を用いて、１０ｇ（０．０３８モル）の（Ｒ，Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩から出発して４．８ｇ（０．０１０モル）の（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロフェニル酢酸塩を得た（収率＝５２．６％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．７％）。
【００７０】
実施例５
（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩
実施例１で得られた生成物（１０ｇ、０．０２７モル）を５５０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×３００ｍｌのクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させ、そして２００ｍｌのアセトンを添加した。
【００７１】
以上の溶液に６ｍｌのＨＢｒの溶液（４８％水性溶液）（０．０４モル）を撹拌下で添加した。
【００７２】
脱水沈殿生成物を濾過し、２×１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させる。
【００７３】
以上の生成物をエタノール／メチルイソブチルケトン（１：１）（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて６．５ｇ（０．０２１モル）の（Ｒ）−ピルリンドール臭化水素酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．９％）。
【００７４】
実施例６
（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩
実施例１で得られた生成物（１０ｇ、０．０２７モル）を５５０ｍｌの脱イオン水に溶解させた。水性相を３×３００ｍｌのトリクロロエタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させ、そして２００ｍｌのアセトンを添加した。
【００７５】
以上の溶液に７．７ｇの無水クエン酸（０．０４モル）を撹拌下で添加した。
【００７６】
脱水沈殿生成物を濾過し、２×１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させた。
【００７７】
以上の生成物をエタノール／１−ブタノール（１：４）（２５０ｍＬ）中に懸濁させてから濾過し、そして真空下、３５℃〜４５℃で乾燥させて９．２ｇ（０．０２０モル）の（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩を得た（収率＝７４．１％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９７．６％）。
【００７８】
実施例７
（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩
実施例１で得られた１０ｇの（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてメタンスルホン酸を用いて実施例５に記載の手順に従って、７．４ｇ（０．０２３モル）の（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩を得た（収率＝８５．２％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．０％）。
【００７９】
実施例８
（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩
実施例２で得られた１０ｇの（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、薬学的な許容可能な酸として臭化水素酸を用いて、かつ実施例６に記載の手順に従って、７．４ｇ（０．０２４モル）の（Ｓ）−ピルリンドール臭化水素酸塩を得た（収率＝８８．９％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．２％）。
【００８０】
実施例９
（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩
実施例２で得られた１０ｇの（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてメタンスルホン酸を用いて実施例６に記載の手順に従って、６．８ｇ（０．０２１モル）の（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．０％）。
【００８１】
実施例１０
（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩
実施例２で得られた（Ｓ）−ピルリンドールの１０ｇの（Ｒ）−マンデル酸塩から出発して、かつ薬学的な許容可能な酸としてクエン酸を用いて実施例６に記載の手順に従って、９．５ｇ（０．０２１モル）の（Ｒ）−ピルリンドールクエン酸塩を得た（収率＝７７．８％）。キラルＨＰＬＣ（エナンチオマー純度＝９８．５％）。
【００８２】
実施例１１
医薬組成物
（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩のサシェ剤（量は全組成物を基準にして重量％単位で与えられる）
（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩  ．．．．  １〜９９％
ラクトース一水和物  ．．．．．．  ９９〜１％
サシェ剤の製造は、すべての成分の混合、シーブ通過、サシェ中への混合物の充填およびパッケージ化を含む。
【００８３】
（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩のサシェ剤（量は全組成物を基準にして重量％単位で与えられる）
（Ｒ）−ピルリンドールメシル酸塩  ．．．．  １，５〜９８，５％
ラクトース一水和物  ．．．．．．  ９８，５〜１，５％
サシェ剤の製造は、すべての成分の混合、シーブ通過、サシェ中への混合物の充填およびパッケージ化を含む。
【００８４】
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩のサシェ剤（量は全組成物を基準にして重量％単位で与えられる）
（Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩  ．．．．  １〜９９％
ラクトース一水和物  ．．．．．．．．．．．．  ９９〜１％
サシェ剤の製造は、すべての成分の混合、シーブ通過、サシェ中への混合物の充填およびパッケージ化を含む。
【００８５】
（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩のサシェ剤（量は全組成物を基準にして重量％単位で与えられる）
（Ｒ）−ピルリンドール（Ｓ）−マンデル酸塩  ．．．．  ２〜９８％
ラクトース一水和物  ．．．．．．．．．．．．  ９８〜２％
サシェ剤の製造は、すべての成分の混合、シーブ通過、サシェ中への混合物の充填およびパッケージ化を含む。