(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１】
0006267334.tif 000086
もしくは一般式（ＸＩＶ）の化合物の互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは同位体標識類似体、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は独立に、水素、非置換アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）基、または独立にシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルから選択される基を表し；
Ｔは、ＣＯ、ＣＨ２、置換アルキル（Ｃ１−Ｃ２）基、ＳＯ、ＳＯ２を表し；
Ａｒは、非置換アリール（５〜６員）、ビアリール（８〜１０員）、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、ヘテロアリール（５〜６員）、ヘテロアリール（８〜１０員）を表し、これらはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）基、アルケニル（Ｃ２−Ｃ４）、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキサミドから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、構造ＸＶ−ＸＶＩＩＩ：
【化２】
0006267334.tif 000087
からなる環式または直鎖の置換または非置換アミンの群から選択される置換基を表し、
ここで、
Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５を表し；
ＢＲ４は、ＮＨ、Ｏ、ＮＲ４（ここで、Ｒ４はアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表す）を表し、但し、ＢＲ４がＮＨのときＢＲ４のＲ４は水素原子を表し、ＢＲ４がＯのときＢＲ４のＲ４は存在せず；
Ｒ５は、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基またはベンジルを表し；
Ｒ６は、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表し；
ｎは、０、１、２から選択され；
ｍは、０、１、２から選択され；
ｌは、１および２から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が独立に水素、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいメチル、エチル基を表すか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシルから独立に選択され；
ＴがＣＯ、ＣＨ２、置換アルキル（Ｃ１−Ｃ２）基、ＳＯ２を表し；
Ａｒが非置換アリール（５〜６員）、ビアリール（８〜１０員）、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール（８〜１０員）を表し、これらはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキサミドから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基で置換されていてもよく；
Ｒ３が構造ＸＶ〜ＸＶＩＩＩ（ここで、Ａ、ｎ、ｍ、ｌは上記と同義である）からなる環式または直鎖の置換または非置換アミンの群から選択される置換基を表し；
ＢがＮＨ、Ｏを表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
Ｒ５がアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基またはベンジルを表し；
Ｒ６がアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表す、
請求項１に記載の一般式（ＸＩＶ）の化合物、もしくは一般式（ＸＩＶ）の化合物の互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは同位体標識類似体、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式：
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｓ）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｒ）−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｓ）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｒ）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｒ）−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｓ）−１−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｒ）−１−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（キノリン−８−イルスルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
７−フルオロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
８−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−メチル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（２−ブロモフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−シアノフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（４−（アミノフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（キノリン−８−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（３−クロロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（３−フルオロベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
（３−クロロフェニル）−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）メタノン
（３−メチルフェニル）−（４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−１−イル）メタノン
１−（フェニルスルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（フェニルスルホニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル）−４−（４−ベンジルピペラ
ジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（キノリン−８−イルスルホニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−ニトロ−１−（（４−イソプロピルフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−ニトロ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−アミノ−１−（（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−カルボニトリル−１−（３−メチルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−カルボニトリル−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−メトキシ−１−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−クロロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
７−フルオロ−１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
７−フルオロ−１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（キノリン−８−イルスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（キノリン−８−イルスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
１−（（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
の化合物から選択される、請求項１または２に記載の一般式（ＸＩＶ）の化合物。
【請求項４】
光学的に活性な鏡像異性体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＸＩＶ）および式（ＸＩＸ）（式中、総ての記号は請求項１およびスキーム１で定義された内容と同義である）の化合物の製造方法であって、
ａ）極性溶媒中、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、キヌクリジンまたは３−ヒドロキシキヌクリジンなどの第３級アミンおよびＳｃ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４およびＣｕ（ＯＴｆ）２から選択されるルイス酸の存在下で行われるアザ−ベイリス−ヒルマン反応、
ｂ）極性溶媒中、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ（ＣＯ３）２、ＴＥＡから選択される強塩基の存在下、臭化アリルを用いた式Ａ−１の化合物：
【化３】
0006267334.tif 000088
のアルキル化による式Ａ−２のジエン誘導体：
【化４】
0006267334.tif 000089
の生成、
ｃ）場合によりマイクロ波照射により補助される、ジクロロメタンまたはトルエン中、３〜１０ｍｏｌ％のルテニウム触媒を用いた式Ａ−２の誘導体の閉環メタセシス反応、
ｄ）塩基の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中での強塩基を用いた、生成した式Ａ−３のピロリン：
【化５】
0006267334.tif 000090
の処理による式Ａ−４のピロール誘導体：
【化６】
0006267334.tif 000091
の生成、
ｅ）式Ａ−４のニトロ誘導体の式Ａ−５のそのアミノ類似体：
【化７】
0006267334.tif 000092
への還元、
ｆ）極性プロトン性溶媒中、酸性条件での、式Ａ−５の化合物の式Ａ−６のラクタム：
【化８】
0006267334.tif 000093
への環化、
ｇ）式Ａ−６の化合物を高温下、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５などの塩素化薬剤で処理することによる、式Ａ−６のラクタム誘導体の式Ａ−７のそのクロロ類似体：
【化９】
0006267334.tif 000094
への変換、
ｈ）場合によりマイクロ波照射により補助される、非極性溶媒または極性溶媒から選択される溶媒を用いた、式Ａ−７の化合物からの一般構造ＸＩＸ：
【化１０】
0006267334.tif 000095
のアミン／エーテル置換ピロロキノリンの生成、
ｉ）ピロロキノリンＸＩＸの、強塩基またはホスファゼン塩基の存在下での各種置換アリールスルホニルハライド、アリールアシルハライドまたはアリールアルキルハライド誘導体を用いた処理による、最終生成物ＸＩＶ：
【化１１】
0006267334.tif 000096
の生成（Ｂｏｃ保護アミンの場合は、この最終生成物は酸性条件下で脱保護した）、
の工程を含んでなる、製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式ＸＩＶの化合物もしくは一般式（ＸＩＶ）の化合物の互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは同位体標識類似体、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
薬学上許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
５−ＨＴ６伝達の妨害から起こる疾患、障害または病態の治療または予防に用いるための、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疾患、障害または病態が、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、癲癇、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振症、過食症、パニック発作、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、ハンチントン病、コカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピン類の乱用からの離脱症状、疼痛、肥満および２型糖尿病、機能性腸障害および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの追加の治療薬を組み合わせてなる、請求項６〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
追加の治療薬が、５−ＨＴ６伝達の妨害から起こる疾患、障害または病態の治療または予防に用いるための別の医薬である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患、障害または病態が、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、癲癇、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振症、過食症、パニック発作、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、ハンチントン病、コカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピン類の乱用からの離脱症状、疼痛、肥満および２型糖尿病、機能性腸障害および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（ＸＩＸ）の化合物：
【化１２】
0006267334.tif 000097
（上記式中、総ての記号は請求項１で記載された内容と同義である）
もしくは一般式（ＸＩＸ）の化合物の互変異性体、立体異性体、もしくはＮ−オキシド、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
光学的に活性な鏡像異性体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
７−フルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
８−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−ニトロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−８−アミン
４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル
８−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）モルホリン
４−（ピロリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン
の化合物から選択される、請求項１３に記載の一般式（ＸＩＸ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学および有機化学の分野に関し、ピロロキノロン誘導体、処方物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物の多くの生理機能および行動機能に重要な役割を果たす(Hannon et al., 2008）。これらの機能は５−ＨＴ受容体の１５のサブタイプによって媒介される(Hoyer et al., 2002)。セロトニン受容体スーパーファミリーに最近加えられたものの１つは、アデニルシクラーゼの刺激を介してｃＡＭＰ細胞内レベルを上昇させる５−ＨＴ６サブタイプである(Ruat et al., 1993; Schoeffter and Weaber, 1994)。
【０００３】
オートラジオグラフおよび免疫組織化学による研究、ならびにｍＲＮＡハイブリダイゼーション実験の結果、５−ＨＴ６受容体が中枢神経系（ＣＮＳ）にほとんど排他的に見られ、嗅結節、皮質、線条体、側座核および海馬で高濃度を示すことが明らかになった(Kohen et al., 1996; Gerard et al., 1997; Ward et al., 1995)。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体における最近の関心事の多くは、いくつかの向精神薬が５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性を示し、これらの部位で拮抗特性を示すという事実によるものである(Monsma et al., 1993)。これらの化合物には、アミトリプチリン、クロザピン、クエチアピン、オランザピン、セルチンドールが含まれる。しかしながら、それらは多標的特性を示す。
【０００５】
これまでに発表されている試験の結果は、動物モデルにおいて５−ＨＴ６拮抗薬が抗鬱応答および抗不安応答を誘発し得ることを示した。Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａらにより示されたように、化合物ＳＢ−２５８５８５は、ラットの強制水泳試験で抗鬱薬様効果を、また、ラットの飲水行動試験で抗不安薬様効果を示した(Wesolowska and Nikiforuk, 2007a)。他の５−ＨＴ６拮抗薬(antagonist)、すなわち、ＳＢ−３９９８８５、およびＳＢ−２７１０４６もまた、ラットの強制水泳試験で抗鬱薬様活性を生じた(Hirano et al., 2009)。さらに、ＳＢ−３９９８８５は、ラットで行われた飲水行動（フォーゲル型）試験および高架十字迷路試験で抗不安薬様効果を示した(Wesolowska and Nikiforuk, 2007b)。
【０００６】
統合失調症の標準モデルで行われた、この障害における５−ＨＴ６受容体の潜在的役割の検討では、５−ＨＴ６拮抗薬は抗精神病作用を示すとは思えないことが明らかになった(Pouzet et al., 2002)。しかしながら、このような化合物は、新規物体認識(King et al., 2004)、モリス水迷路学習(Rogers and Hagan, 2001)および注意方略転換(attention set shifting)(Rodefer et al., 2008)を含む動物モデルにおいて、学習および記憶を改善する。これらの結果は、５−ＨＴ６拮抗薬が統合失調症、およびアルツハイマー病などの他の認知障害において認知欠陥の処置に有用であり得ることを示唆する。
【０００７】
５−ＨＴ６リガンドの薬理学的研究は、５−ＨＴ６モジュレーターおよび他の脳神経伝達物質、主としてアセチルコリン（Ａｃｈ）およびグルタミン酸（Ｇｌｕ）の相互作用の観察を可能とした。５−ＨＴ６受容体拮抗薬は、アセチルコリン伝達を増強することが示されている(Bentley et al., 1999; Riemer et al., 2003)。また、他の研究では、５−ＨＴ６受容体拮抗薬であるＳＢ−２７１０４６は、皮質および海馬においてグルタミン酸レベルを高めるが(Dawson et al., 2001)、５−ＨＴ６受容体拮抗薬ＷＡＹ−４６６の適用は海馬のグルタミン酸レベルの低下をもたらす(Schechter et al., 2004)ことが示された。学習および記憶におけるＡｃｈおよびＧｌｕの役割を考慮すれば、これらの結果は、５−ＨＴ６受容体が、情動障害および神経変性疾患において妨害されている場合が多いプロセスに影響を及ぼす可能性があることを示唆し得る(Mitchell and Neumaier, 2005; Upton et al., 2008)。
【０００８】
近年、５−ＨＴ６受容体薬剤は、ラットにおいて食物摂取を減らす、従って、５−ＨＴ６受容体モジュレーターが肥満、食欲不振および過食のような摂食障害において使用の可能性があることを示唆する報告がなされた(Heal et al., 2008)。肥満治療に対する現行の薬理学的アプローチはあまり有効とは言えないので、これらの所見は、５−ＨＴ６受容体を新規な抗肥満薬の有望な分子標的とする。承認基準を超える超過体重をもたらす体脂肪含有量の増加を特徴とする肥満は西洋諸国で最も広く見られる栄養障害であることから、これらのことは重要であると思われる。肥満が血管疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、および２型糖尿病などの疾患の罹患率の上昇のために死亡率の上昇を招くことは重要である。
【０００９】
結論として、５−ＨＴ６選択薬は、パーキンソン病、統合失調症、不安、鬱病、躁鬱病、強迫性障害、気分障害、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、ニューロン成長の障害を特徴とする神経変性疾患、パニック発作、癲癇、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの離脱症状、ならびに疼痛などの中枢神経系の特定の障害の治療または予防に潜在的に有用であると特定された。５−ＨＴ６リガンドはまた、肥満および２型糖尿病の治療または予防に有用であると期待もされている。
【００１０】
最初の選択的５−ＨＴ６受容体リガンドは、化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングによって同定され、その結果、拮抗薬Ｉ−ＳＢ−２７１０４６（式（Ｉ））が選択された。これは統合失調症およびアルツハイマー病における認知障害に関する臨床試験に入った初めての５−ＨＴ６受容体薬剤であった。
【００１１】
【化１】
0006267334.tif 000002
【００１２】
同時に、ＥＭＤＴに基づく一連のトリプタミン誘導体が５−ＨＴ６Ｒ作動薬であることが報告された。次の動向として、インドールおよびインドール様構造のアリールスルホンアミド誘導体が設計された。５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性と他のモノアミン作動性受容体に対するよりも高い選択性を示したことが判明した（式（ＩＩ）〜（ＩＩＩ））。さらに、スルホンアミド部分の導入が、作動性から拮抗性へと機能特性を切り替えた。
【００１３】
【化２】
0006267334.tif 000003
【００１４】
この時以来、スルホニル部分またはスルホンアミド部分を有するいくつかの５−ＨＴ６リガンドが開発された。化学的には、それらは２つの主要な群に分けられる。第１群は、インドールおよびインドール様に基づく構造からなる。それらのうち、ＰＦ−０５２１２３６５が現在、統合失調症およびアルツハイマー病における認知障害の治療のために臨床開発下にある（式（ＩＶ））。
【００１５】
第２群は、１以上の縮合芳香環を含有するアリールピペラジン誘導体を含んでなる。ＰＲＸ−０７０３４は、スルホニル部分で修飾されたモノアリールピペラジン誘導体に属す（式（Ｖ））。現在、これは認知および食物摂取の抑制に関する臨床試験下で検討されている。平面性芳香系を有する他のアリールピペラジン誘導体、例えば、ＳＢ−７４２４５７およびＲ−１４８５は、統合失調症およびアルツハイマー病における認知障害に関する臨床試験の対象である（式（ＶＩ）〜（ＶＩＩ））。
【００１６】
【化３】
0006267334.tif 000004
【００１７】
上述の構造がPullagurla (Pullagurlaetal., 2004)およびLopez-Rodriguez (Lopez-Rodriguez et al. 2005)によって独立に開発された５−ＨＴ６受容体拮抗薬のファーマコフォアモデルを採用していることは注目に値する。これらのモデルにおいて提案されている重要な要素は、２つの疎水性領域、二重の水素結合受容体（主としてスルホニル部分またはスルホンアミド部分）および分子の塩基性中心である。
【００１８】
このスルホニル基またはスルホンアミド基はそのアミドまたはアルキル生物学的等価体またはカルボキサミド基で置換可能であるが(Cole et al., 2003;ＷＯ２００５０３０７２４)、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミド誘導体はなお５−ＨＴ６リガンドの重要なクラスである。いくつかの特許公報、例えば、ＵＳ８００３６７０、ＵＳ６４２３７１７、ＵＳ７９６０３７４Ｂ２、ＵＳ２００９／００６９３３７Ａ１、ＷＯ２０１１／０４４１３４Ａ１、ＥＰ２０６９３１０Ｂ１は、数クラスのアリールスルホンアミドを開示し、５−ＨＴ６受容体機能の妨害に関連するＣＮＳ障害の治療におけるそれらの潜在的適用を特許請求している。
【００１９】
本発明の目標は、特定のＣＮＳ障害の治療に有用な化合物としての、ピロロキノリンコア構造に基づく、強力かつ選択的な５−ＨＴ６拮抗薬の提供に関する。
【００２０】
何年も前から、ピロロ［３，２−ｃ］キノリン系は、抗腫瘍特性(Helissey et al., 1987)、降圧特性(Wright et al., 1971)および抗炎症特性（ＵＳ５２１６１６２）を有する生物学的に活性な化合物の中心コアとして広く使用されてきた。ピロロキノリン由来複素環はまた、胃管腔への酸の分泌を担う酵素である胃（Ｈ＋／Ｋ＋）−ＡＴＰアーゼを阻害することが示されている(Brown et al., 1990)。
【００２１】
ピロロ［３，２−ｃ］キノリンの分泌抑制活性は胃潰瘍の治療に有益であることが見出され、国際特許公開ＷＯ００／０１６９６に開示されている（式（ＶＩＩＩ）〜（ＩＸ））。
【００２２】
【化４】
0006267334.tif 000005
【００２３】
さらに、ピロロ［３，２−ｃ］キノリンコアユニットを含有する誘導体は、トリプトファン代謝に関与して強力な神経毒性キノリン酸の蓄積をもたらすキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）酵素の阻害剤として働き得る。ＫＹＮ−ＯＨの選択的阻害はニューロン保護に役割を果たし得ると考えられる(Heidempergher et al., 1999)。ピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の合成は、このような作用機序によって明らかになった神経変性疾患の予防および治療のためのそれらの使用とともに、国際特許公開ＷＯ９８／０５６６０の課題であった（式（Ｘ）〜（ＸＩ））。
【００２４】
【化５】
0006267334.tif 000006
【００２５】
ピロロ［２，３−ｆ］キノリンが５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して親和性を示すことが報告されたことは注目に値する。特許公報ＵＳ６３６５５９８Ｂ１は、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ部位の作動薬および拮抗薬としての各種置換ピロロキノリン系列、ならびに肥満、統合失調症、鬱病病、不安、片頭痛、性障害、疼痛および消化管機能障害を含むＣＮＳ障害の治療におけるそれらの適用を開示している（式（ＸＩＩ））。
【００２６】
【化６】
0006267334.tif 000007
【００２７】
さらに、それらの構造類似体であるピロロキノキサリン誘導体が、潜在的鎮痛薬様特異性を有する強力な５−ＨＴ３受容体作動薬として開発された。
【００２８】
最近、Ｂｅｎａｋｋｉらは、一般式（ＸＩＩＩ）のＮ−メチル−ピロロ−［３，２−ｃ］キノリン誘導体の合成について報告している(Benakki et al., 2008)。
【００２９】
【化７】
0006267334.tif 000008
【発明の概要】
【００３０】
開示
驚くべきことに、特定のピロロキノロン誘導体が５−ＨＴ６受容体拮抗薬であることが見出された。本発明は、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【化８】
0006267334.tif 000009
もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識類似体、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は独立に、水素、非置換アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）基、または独立にシアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシルから選択される基を表し；
Ｔは、ＣＯ、ＣＨ２、置換アルキル（Ｃ１−Ｃ２）基、ＳＯ、ＳＯ２を表し；
Ａｒは、非置換アリール（５〜６員）、ビアリール（８〜１０員）、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール（５〜６員）、ヘテロアリール（８〜１０員）を表し、これらはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）基、アルケニル（Ｃ２−Ｃ４）、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキサミドから選択される１以上の置換基で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、（ＸＶ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
【化９】
0006267334.tif 000010
からなる環式または直鎖の置換または非置換アミンの群から選択される置換基を表し、
ここで、
Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ５を表し；
Ｂは、ＮＨ、Ｏ、ＮＲ４を表し；
Ｒ４は、水素原子またはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表し；
Ｒ５は、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基またはベンジルを表し；
Ｒ６は、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表し；
ｎは、０、１、２から選択され；
ｍは、０、１、２から選択され；
ｌは、１および２から選択される］
に関する。
【００３１】
本発明は、特に、
Ｒ１、Ｒ２が独立に水素、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、メチル、エチル基を表し、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシルから選択される基で独立に置換され；
ＴがＣＯ、ＣＨ２、置換アルキル（Ｃ１−Ｃ２）基、ＳＯ２を表し；
Ａｒが非置換アリール（５〜６員）、ビアリール（８〜１０員）、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール（５〜６員）、ヘテロアリール（８〜１０員）を表し、これらはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基、１以上のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキサミドで置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３が構造ＸＶ〜ＸＶＩＩＩ（ここで、Ａ、ｎ、ｍ、ｌは上記に示す意味を有する）からなる環式または直鎖の置換または非置換アミンの群から選択される置換基を表し；
ＢがＮＨ、Ｏを表し；
Ｒ４が水素原子を表し；
Ｒ５がアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基またはベンジルを表し；
Ｒ６がアルキル（Ｃ１−Ｃ３）基を表す、
一般式（ＸＩＶ）の化合物、もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
本発明は、式（ＸＩＶ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ならびに個々の立体異性体に関する。
【００３３】
本発明の式（ＸＩＶ）の化合物、ならびにその薬理学的に許容される塩は、５−ＨＴ６受容体拮抗活性を有し、それ自体、５−ＨＴ６受容体が関与する、または５−ＨＴ６受容体の操作により治療可能な疾患、障害または病態の治療および予防に有用である。従って、本発明の一態様は、哺乳動物においてこのような疾患、障害または病態を治療、管理または予防するための方法であって、このような哺乳動物に治療上有効量の式ＸＩＶの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の化合物が治療または予防に有用である疾患、障害または病態には、限定されるものではないが、統合失調症、不安、鬱病病、躁鬱病病、癲癇、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、睡眠障害、摂食障害、食欲不振症、過食症、パニック発作、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、ハンチントン病、コカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピン類の乱用からの離脱症状、疼痛、肥満および２型糖尿病、機能性腸障害、過敏性腸症候群が含まれる。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、
・式（ＸＩＶ）の化合物、そのプロドラッグ、薬学上許容される塩および溶媒和物と薬学上許容される担体とを含んでなる、５−ＨＴ６伝達の妨害から起こる障害を治療するための医薬組成物；
・５−ＨＴ６受容体の遮断によって治療可能な障害または病態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に式（ＸＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法；
・式（ＸＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体とを含んでなる、本明細書に挙げられた障害から選択される障害または病態を治療するための医薬組成物；
・５−ＨＴ６受容体に拮抗作用を及ぼす方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物を投与することを含んでなる方法
を含む。
【００３５】
本発明はまた、薬剤の製造のための式（ＸＩＶ）の化合物または塩の使用を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、本発明の化合物、その薬学上許容される塩、または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物もしくは処方物が、挙げられた１以上の病態を治療するために、別の治療薬または薬剤と同時に、または逐次に、または組み合わせた製剤として投与される併用療法に関する。このような他の１または複数の治療薬は、本発明の化合物の投与の前、投与と同時、投与の後に投与することができる。
【００３７】
本発明の化合物と併用される治療薬または薬剤は、本発明に挙げられた障害から選択される障害または病態を、療法のプラスの転帰を相乗作用的に改善する作用機序で治療するために使用される化合物に関する。
【００３８】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体拮抗特性を示す。本発明の化合物のこの活性は、例えば、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の１以上のアッセイを用いて容易に証明される。
【００３９】
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそれらの方法で使用される中間体を提供する。
【００４０】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が式（ＸＩＶ）と同じである、一般式ＸＩＸの中間体：
【化１０】
0006267334.tif 000011
もしくは互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド，同位体標識類似体、または前記のいずれかの薬理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００４１】
本発明は、式（ＸＩＸ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、ならびに個々の立体異性体に関する。
【００４２】
式ＸＩＶの化合物は、例えば、下記の反応および技術を用いて製造することができる。一般に、本特許出願の範囲で記載される化合物は、スキーム１および実施例に記載の経路によって合成することができる。
【００４３】
【化１１】
0006267334.tif 000012
【００４４】
スキーム１では、式ＸＩＶ（Ａ−９）およびＸＩＸ（Ａ−８）の化合物を以下により製造することができる。
ａ）アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦまたはＤＭＳＯから選択される極性溶媒中、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、キヌクリジンまたは３−ヒドロキシキヌクリジンなどの第３級アミンおよびＳｃ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４およびＣｕ（ＯＴｆ）２から選択されるルイス酸の存在下で行われるアザ−ベイリス−ヒルマン(aza-Bayliss-Hillman)反応。このプロセスは一般に室温で２４〜４８時間行われる、
ｂ）極性溶媒、好ましくは、アルコール、アセトニトリルまたはＤＭＦ中、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ（ＣＯ３）２、ＴＥＡから選択される強塩基の存在下、臭化アリルを用いたＡ−１のアルキル化の際のジエン誘導体Ａ−２の生成、
ｃ）誘導体Ａ−２の閉環メタセシス反応。このプロセスは一般に、ジクロロメタンまたはトルエン中、３〜１０ｍｏｌ％のルテニウム触媒を用い、加えてマイクロ波照射により補助して行われる、
ｄ）得られたピロリンＡ−３の、強塩基を用いた処理によるピロール誘導体Ａ−４の生成。この反応は一般に、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ（ＣＯ３）２またはＴＥＡから選択される塩基の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中で行われる、
ｅ）ニトロ誘導体Ａ−４のそのアミノ類似体Ａ−５への還元。このアミノ誘導体への変換は、５〜１０ｍｏｌ％のパラジウム／活性炭を用い、水素雰囲気下で行われる従来のプロセスである、
ｆ）極性プロトン性溶媒、例えば、２−メトキシエタノール、イソプロパノール、ｎ−ＢｕＯＨ、ｓｅｃ−ＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ中、酸性条件での、化合物Ａ−５のラクタムＡ−６への環化、
ｇ）化合物Ａ−６を高温下、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５などの塩素化薬剤で処理することによる、ラクタム誘導体Ａ−６のそのクロロ類似体Ａ−７への変換、
ｈ）一般構造Ａ−８のアミン／エーテル置換ピロロキノリンの生成、このプロセスは、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非極性溶媒、またはアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯから選択される極性溶媒から選択される種々の溶媒を用いて行うことができる。この反応は一般に、７０〜１４０℃で２〜２４時間行われ、多くの場合、マイクロ波照射により補助される、
ｉ）ピロロキノリンＡ−８の、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはホスファゼンから選択される強塩基またはＢＴＰＰなどのホスファゼン塩基の存在下での各種置換アリールスルホニルハライド、アリールアシルハライドまたはアリールアルキルハライド誘導体を用いた処理による、最終生成物ＸＡ−９の生成、Ｂｏｃ保護アミンの場合は、この最終生成物は酸性条件下で脱保護した。
【００４５】
本明細書に記載の化合物および中間体の単離および精製は、場合により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取低速または高速液体クロマトグラフィー、またはこれらの手法の組合せなどの任意の好適な分離または精製手法によって影響を受け得る。
【００４６】
好適な分離および単離手法は、製法および例から理解することができる。しかしながら、他の等価な分離または単離手法も当然のことながら使用可能である。
【００４７】
本発明の化合物は１つの不斉中心を含んでよく、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物または単一の鏡像異性体として存在し得る。
【００４８】
一般式（ＸＩＶ）で示される化合物の異性形。式（ＸＩＶ）は、好ましい立体化学のない、この化合物種の構造を示す。これらの異性体の独立合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当技術分野で公知のように、本明細書に開示される方法論の適当な改変により行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、不斉中心として既知の絶対立体配置を含有する試薬で誘導体化した、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。化合物のラセミ混合物は、当技術分野で周知の方法であるキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することができる。  あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法により、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることもできる。
【００４９】
本化合物の結晶形には多形体として存在するものがあり、それ自体、本発明に属するものとする。加えて、本化合物には水と溶媒和物（すなわち、水和物）を形成するもの、または一般有機溶媒と溶媒和物を形成するものがある。このような溶媒もまた本発明の範囲内に入る。
【００５０】
本発明の化合物はまた、神経系の機能、機能不全および疾患の生化学研究において試薬または標品として使用することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は以下の通りである。
【表１】
0006267334.tif 000013
0006267334.tif 000014
0006267334.tif 000015
0006267334.tif 000016
0006267334.tif 000017
【００５２】
物質の化学名はＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を用いて作成した。疑念を避けるため、上記に示す化学名と化学構造が誤りにより一致しない場合には、化学構造がその化合物を明白に定義すると見なされる。
【００５３】
定義
本明細書に開示される化合物の既述に使用される一般用語は、それらの通常の意味を有する。用語アルキルは、本明細書で使用する場合、一価飽和分岐または直鎖炭化水素鎖を表す。特に断りのない限り、このような鎖は１〜３個の炭素原子を含み得る。このようなアルキル基の代表例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどである。同じ炭素含有量が本特許の用語「アルカン」、および「アルコキシ」などの派生語にも当てはまる。種々の炭化水素含有部分の炭素含有量は、その部分の炭素原子の最小数と最大数を表す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃｘ−Ｃｙは、整数「ｘ」から整数「ｙ」（含む）まで存在する炭素原子数を定義する。例えば、「アルキル（Ｃ１−３）」はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味する。
【００５４】
用語「アリール」は、単環式または縮合二環式芳香族またはヘテロ芳香族基を包含し、限定されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、インドリジニル、イソインドリル、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］チアゾ−ジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ナフチル、プテリジニルまたはアズレニルを含む。「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；「ヘテロアルキル」、「ヘテロ芳香族」などの場合のような「ヘテロ」は、１以上のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」には、任意の位置にヘテロ原子を有するアルキル基が含まれ、従って、Ｎ結合、Ｏ結合またはＳ結合アルキル基が含まれる。
【００５５】
用語「置換」は、指定の基または部分が１以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有する可能性があり、様々な潜在的置換基が提供される場合、それらの置換基は独立に選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、指定の基が置換基を持たないことを意味する。
【００５６】
上述の化合物のＮ−オキシドも本発明に属する。第３級アミンはＮ−オキシド代謝産物を生じる場合も生じない場合もある。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほぼ定量的な変換まで様々である。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンよりも活性が高い場合もあるし、または低い場合もある。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第３級アミンへと容易に還元することができるが、ヒト体内では、これは様々な程度で起こる。Ｎ−オキシドによっては対応する第３級アミンへとほぼ定量的な還元変換を受けるが、微量な反応しか起こらない場合、またはさらには全く存在しない場合もある。
【００５７】
イン・ビボで代謝されて生物活性薬剤（すなわち、式（ＸＩＶ）の化合物）となるいずれの化合物も本出願の範囲および趣旨の中でプロドラッグである。プロドラッグは、それ自体は不活性であるが変換されて１以上の活性代謝物となる治療薬である。従って、本発明の治療の方法では、用語「投与する」は、記載の種々の障害を具体的に開示される化合物または具体的に開示されないが患者に投与した後にイン・ビボで指定の化合物に変換する化合物で処置することを包含するものとする。プロドラッグは、親薬物分子の有用性に対するいくつかの障壁を克服するために使用される薬物分子の生体可逆性誘導体である。これらの障壁には、限定されるものではないが、溶解度、透過性、安定性、プレシステミック(presystemic)代謝および標的化の制限が含まれる。プロドラッグ、すなわち、任意の既知の経路によりヒトに投与された際に代謝されて式（ＸＩＶ）を有する化合物となる化合物は、本発明に属す。特に、これは、第１級または第２級アミノ基またはヒドロキシ基を有する化合物に関する。このような化合物は、有機酸と反応させて、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する式（ＸＩＶ）を有する化合物、例えば、、限定されるものではないが、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミンを得ることができる。
【００５８】
「結晶形」は、同じ化合物の種々の固体形、例えば、多形体、溶媒和物および非晶質形を意味する。式（ＸＩＶ）の化合物およびその薬学上許容される塩は水和物または溶媒和物の形態で存在してよく、このような水和物および溶媒和物もまた本発明に包含される。その例としては、１／１０水和物、１／４水和物、一水和物、二塩酸塩、二水和物、二塩酸塩３／２水和物などが含まれる。「非晶質」形は長距離秩序のない非結晶性材料であり、一般に、明瞭な粉末Ｘ線回折図形を示さない。
【００５９】
用語「選択的」および「選択性」は、特定の受容体（例えば、５−ＨＴ６受容体）に対して、別の受容体（例えば、他の５−ＨＴ受容体サブタイプ）に対する実質的交差反応性を示さずに、反応性を示す化合物を意味する。従って、例えば、本発明の選択的化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して、他の５−ＨＴ受容体に対する実質的交差反応性を示さずに、反応性を示し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して少なくとも約１０倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対して少なくとも約５０倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対して少なくとも約１００倍の選択性、５−ＨＴ６受容体に対して少なくとも約２５０倍の選択性、または所望の標的に対して少なくとも約５００倍の選択性を有する。
【００６０】
本発明の説明および請求項を通じて、「含んでなる(comprise)」という言葉ならびにその変形形態、例えば、「含んでなる(comprising)」および「含んでなる(comprises)」は、他の付加物、成分、整数または工程を排除することを意図しない。
【００６１】
式（ＸＩＶ）の化合物は原料化学物質として投与することが可能であるが、それらを「医薬組成物」として提供することが好ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物、またはその薬学上許容される塩または溶媒和物を、１種類以上のその薬学上許容される担体、および場合により１種類以上の他の治療成分とともに含んでなる医薬組成物を提供する。この１または複数の担体は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００６２】
用語「組成物」は、本明細書で使用する場合、指定の成分を所定の量または割合で含んでなる製品、ならびに指定の成分を指定の量で合わせることから直接的または間接的に得られるいずれの製品も包含する。医薬組成物に関して、この用語は、１以上の有効成分と、不活性成分を含む最適な担体とを含んでなる製品、ならびに任意の２つ以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的または間接的に得られるいずれの製品も包含する。一般に、医薬組成物は、前記有効成分を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させた後に、必要に応じてその生成物を所望の処方物に成形することによって作製される。医薬組成物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすに十分活性な対象化合物を含む。よって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学上許容される担体を混合することにより作製されたいずれの組成物も包含する。「薬学上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤がその処方物の他の成分と適合しなければならず、かつ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６３】
本明細書の文脈で、用語「組合せ製剤」は、錠剤または注射液など、１つの製剤中に物理的に組み合わされた（ＸＩＶ）の化合物と１以上の他の薬剤を意味するもの、式（ＸＩＶ）の化合物と１以上の他の薬剤を別個の投与形に含んでなるものの両方の真の組合せを、使用説明書とともに、場合により、成分化合物の投与へのコンプライアンスを助けるためのさらなる手段、例えば、ラベルまたは図を伴って含んでなる。真の組合せを用いれば、定義による薬物療法は同時的となる。
【００６４】
５−ＨＴ６受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した。所与の式（ＸＩＶ）の化合物に関して測定された結合親和性から、理論的最小有効用量を見積もることができる。測定されたＫｉ値の２倍に相当する化合物濃度で、１００％近い５−ＨＴ６受容体がおそらく本発明によって占有される。その濃度を患者ｋｇ当たりの化合物のｍｇに換算すると、理想的なバイオアベイラビリティを想定する理論的最小有効用量が得られる。薬物動態、薬力学的、およびその他の考慮事項により、実際に投与される用量はより高いまたは低い値に変わる場合がある。有効成分の典型的な一日用量は広い範囲で異なり、関連の適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性別などの様々な因子によって決まり、医師により決定され得る。一般に、単回用量または個用量で患者に投与される総一日用量は、例えば、総有効成分が１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より通常には、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇの量であり得る。
【００６５】
用語「治療上有効な量」は、本明細書で使用する場合、本発明の組成物を投与することにより治療可能な病態を処置するための治療薬の量を意味する。その量は、組織系、動物またはヒトにおいて検出可能な治療応答または改善応答を示すのに十分な量である。事前に厳密な有効量を指定することが有用でない。
【００６６】
用語「薬学上許容される塩」は、医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触させる上で使用するのに好適であり、かつ、妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学上許容される塩は当技術分野で周知である。薬学上許容される塩は、本発明の化合物を最終的に単離および精製する際にｉｎ  ｓｉｔｕで、または個別にそれらを無機酸もしくは有機酸を含む薬学上許容される非毒性の酸と反応させることによって作製することができる(Berge, 1977)。「遊離塩基」形態は、その塩を塩基と接触させ、親化合物を従来の事項において単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、種々の塩形態とは、極性溶媒中での溶解度といった特定の物性が異なるが、それ以外の点では、これらの塩は本発明の目的の化合物の親形態と等価である。
【００６７】
「錯体」は、金属イオンと錯化され、少なくとも１つの金属原子がキレートまたは封鎖されている、本発明の化合物、例えば、式（ＸＩＶ）の複合体を意味する。錯体は当技術分野で周知の方法によって作製される(Dwyer, 1964)。
【００６８】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、哺乳動物、例えば、ヒトの病態または疾患のいずれの治療も意味し、（１）疾患もしくは病態の阻害、すなわち、その進行の休止、（２）疾患もしくは病態の軽減、すなわち、病態を退縮させること、または（３）疾患の症状の停止を含む。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「医学療法」は、予防レジメン、診断レジメンおよび治療レジメンを含むものとし、ヒトまたは他の哺乳動物に対してイン・ビボまたはエクス・ビボで行う。
【００７０】
【表２】
0006267334.tif 000018
【００７１】
一般分析法
合成は、特に断りのない限り、周囲温度で行った。有機溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｐｕｒから入手）は試薬級のものであり、精製せずに使用した。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。
【００７２】
分析的ＨＰＬＣは、ＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈＳｐｅｅｄＲＯＤカラム（４．６×５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置で実施した。標準条件は、溶出剤系Ａ（水／０．１％ＴＦＡ）、系Ｂ（アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）とした。流速５ｍＬ／分および３分で（０−１００）％Ｂの勾配を用いた。検出はＰＤＡ検出器で行った。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＢＢ  ２００分光計にて、クロロホルム−ｄ１中、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）を用いて取得し、３００ＭＨｚで記録し、Ｊ値はヘルツ（Ｈｚ）であり、分裂パターンは次のように表す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）。
【００７４】
ＬＣ／ＭＳは、ＴＱＤ質量分析計と連結したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣからなるシステムで行った。分析は総てＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍカラムを用いて４０℃で行った。流速０．３ｍＬ／分および１０分で（５−９５）％Ｂの勾配を用いた。溶出剤Ａ：水／０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル／０．１％ＨＣＯ２Ｈ。総ての試験化合物のＵＰＬＣ／ＭＳ純度および重要な中間体は＞９７％であることが認められた。
【実施例】
【００７５】
実施例１．１．
一般構造Ａ−７の置換７−クロロピロロキノリンの合成
２−［（２−ニトロフェニル）−（４−トルエンスルホニルアミノ）−メチル］アクリル酸メチル（Ａ−１）
【化１２】
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乾燥させたフラスコで、ｐ−トルエノスルホンアミド（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＡＢＣＯ（１．７８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）を予め活性化したモレキュラーシーブス（４Å、２１ｇ）とともに混合した。この混合物をイソプロパノール（３００ｍｌ）に懸濁させた後、ニトロベンズアルデヒド（１５．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１当量）およびアクリル酸メチル（１０．７ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次に、Ｔｉ（ｉＯＰｒ）４を新しく作製したイソプロパノール（０．６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、０．０２当量）中の溶液として加えた。このフラスコに窒素を充填し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、これをＤＣＭですすいだ。溶媒を蒸発させ、残った粗物質をＡｃＯＥｔに溶かし、１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、これを次にＡｃＯＥｔに溶かし、ｎ−ヘキサンを添加して結晶化させた。出現した白色沈澱を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、真空下で乾燥させた。
白色固体、Ｍｐ１０９〜１１１℃、収率６３％、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓ、ＭＷ３９０．４１、モノアイソトピック質量３９０．０９、［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．４。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.40 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.84-5.87 (d, 1H, J=8.72 Hz), 6.06-6.09 (d, 1H, J=8.46 Hz), 6.21 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.36-7.42 (td, 1H, J=7.44 Hz, J=1.28 Hz), 7.51-7.56 (td, 1H, J=7.70 Hz, J=1.28 Hz), 7.67-7.70 (m, 3H), 7.80-7.84 (dd, 1H, J=8.08 Hz, J=1.54 Hz)。
【００７６】
２−［（Ｎ−アリル−Ｎ−トシルアミノ）−（２−ニトロフェニル）−メチル］アクリル酸メチル（Ａ−２）
【化１３】
0006267334.tif 000020
β−アミノエステルＡ−１（１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。次に、臭化アリル（４．４２ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。その後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５×）およびブラインで洗浄した。有機相を真空濃縮した。得られた黄色固体をジエチルエーテルで処理して白色沈澱を得、これを濾過し、真空下で乾燥させた。
白色固体、Ｍｐ８３〜８５℃、収率９５％、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓ、ＭＷ４３０．４７、モノアイソトピック質量４３０．１２、[M+H]+ 430.8.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.41 (s, 3 H) 3.49-3.55 (m, 3 H) 3.92-4.01 (m, 1 H) 4.15-4.25 (m,1 H) 4.92-5.03 (m, 2 H) 5.43-5.59 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.23-7.27 (m, 2 H) 7.42-7.49 (m,1 H) 7.61-7.68 (m, 3 H) 7.75-7.80 (d, 1 H, J=7.69 Hz) 7.89-7.93 (dd, 1 H, J=8.21, J=1.28 Hz)。
【００７７】
２，５−ジヒドロ−２−（２−ニトロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ａ−３）
【化１４】
0006267334.tif 000021
β−アミノエステルＡ−２（２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶かし、Ｇｒｕｂｂｓ  ＩＩ触媒（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。この混合物に、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＷにて３８℃で３０分間マイクロ波照射を行った。次に、この反応混合物にＤＭＳＯ（０．７１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、これを室温で２０時間撹拌した。この後、シリカゲルを加え、さらに５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル層で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで処理して白色沈澱を得、これを濾過し、真空下で乾燥させた。
淡褐色固体、収率８０％、Ｍｐ１２４〜１２５℃、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓ、ＭＷ４０２．４２、モノアイソトピック質量４０２．０９、[M+H]+ 403.31. 1HNMR300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.36 (s, 3 H), 3.45 (s, 3H), 4.29 (m, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 6.61-6.64 (m, 1 H), 6.68 (t, 1 H,J=2.0 Hz), 7.27 (d, 2 H,J=8.27 Hz), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.48-7.50 (m, 2 H), 7.74 (d, 2 H, J=8.27 Hz), 7.83 (d,1 H, J=8.22 Hz)。
【００７８】
２−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ａ−４）
【化１５】
0006267334.tif 000022
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、２，５−ジヒドロピロールＡ−３（２．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．０９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間、ＨＰＬＣモニタリング下で撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４（２０ｍｌ）で中和し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水（３×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ（４／６）を用いて精製した。
淡褐色固体、収率１００％、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ４、ＭＷ２４６．２２、モノアイソトピック質量２４６．０６、［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．３。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.62-3.63 (m, 3 H) 6.69-6.73 (t, 1 H, J=2.95 Hz) 6.82-6.85 (m, 1 H) 7.44-7.48 (m, 1 H) 7.51-58 (m, 1 H) 7.60-7.66 (m, 1 H) 8.03-8.04 (dd, 1 H, J=8.21, J=1.28 Hz)。
【００７９】
２−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（Ａ−５）
【化１６】
0006267334.tif 000023
ニトロ誘導体Ａ−４（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのメタノールに溶かし、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ，７重量％）および酢酸（０．２６ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ、０．４５当量）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次に、これをセライトで濾過し、真空濃縮し、化合物５を淡褐色固体として得た。
淡褐色固体、Ｍｐ２９５〜２９７℃、収率９８％、Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２、ＭＷ２１６．２４、モノアイソトピック質量２１６．０９、［Ｍ＋Ｈ］＋２１７．０。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 3.60-3.62 (m, 3 H) 6.59-6.60 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 6.67-6.70 (m, 2 H) 6.71-6.73 (m, 1 H) 7.04-7.11 (m, 2 H)。
【００８０】
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（Ａ−６）
【化１７】
0006267334.tif 000024
ｓｅｃ−ブタノール（５０ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ、０．７５当量）中、化合物Ａ−５（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、７０℃で３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて淡褐色固体を得た。
淡褐色固体、Ｍｐ２９２〜２９４℃、収率９９％、Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ、ＭＷ１８４．１９、モノアイソトピック質量１８４．０６、［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．０。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 6.81-6.82 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 7.18-7.20 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 7.23-7.30 (m, 1 H) 7.36-7.45 (m, 2 H) 7.95-7.98 (d, 1 H, J=7.69 Hz)。
【００８１】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−７ａ）
【化１８】
0006267334.tif 000025
ラクタムＡ−６（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）および１２ｍＬのＰＯＣｌ３の混合物を１０５℃で１２時間加熱した。これを次に氷上に注ぎ、アンモニア溶液で中和した。水相をＤＣＭで抽出して重要なシントンＡ−７を淡褐色固体として得た。水相中の沈澱を濾過し、抽出された生成物と合わせた。
淡褐色固体、収率８５％、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ２、ＭＷ２０２．６４、モノアイソトピック質量２０２．０３、［Ｍ＋Ｈ］＋２０２．９。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.71-6.73 (m, 1 H) 7.60-7.66 (m, 3 H) 7.93-7.98 (m, 1H) 8.36-8.42 (m, 1 H) 12.82 (s, 1 H)。
【００８２】
以下の化合物を上記の手順に従って製造した。
４−クロロ−８−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−７ｂ）
【化１９】
0006267334.tif 000026
褐色固体、収率７２％、Ｃ１１Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ２、ＭＷ２４７．６４、モノアイソトピック質量２４７．０１、［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．０。
【００８３】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（Ａ−７ｃ）
【化２０】
0006267334.tif 000027
淡褐色固体、収率８０％、Ｃ１２Ｈ６ＣｌＮ３、ＭＷ２２７．６５、モノアイソトピック質量２２７．０３、［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．０。
【００８４】
４−クロロ−８−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−７ｄ）
【化２１】
0006267334.tif 000028
褐色固体、収率７８％、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ、ＭＷ２３２．６７、モノアイソトピック質量２３２．０４、［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０。
【００８５】
４−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−７ｅ）
【化２２】
0006267334.tif 000029
褐色固体、収率７５％、Ｍｐ１４３〜１４５℃、Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦＮ２、ＭＷ２２０．６３、モノアイソトピック質量２２０．０２、［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．０。
【００８６】
４，８−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−７ｆ）
【化２３】
0006267334.tif 000030
淡褐色固体、収率８１％、Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２、ＭＷ２３７．０８、モノアイソトピック質量２３５．９９、［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.68-6.71 (m, 1 H) 7.59-7.68 (m, 3 H) 7.90-8.00(m, 1H), 12.75 (s, 1 H)。
【００８７】
実施例１．２．
脂肪族アミン誘導体Ａ−８の製造のための一般手順
鎖状脂肪族アミン誘導体Ａ−８ａの製造手順
化合物Ａ−７（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのＭｅＣＮに懸濁させた後、アミン（５３９μｌ、４．９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物に１０時間１４０℃でマイクロ波照射を行った。次に、溶媒を蒸発させ、この混合物をシリカにて、展開溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液９／１．５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）を用いて精製した。
【００８８】
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（Ａ−８ａ）
【化２４】
0006267334.tif 000031
褐色油状物、収率５６％、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４、ＭＷ２５４．３３、モノアイソトピック質量２５４．１５、［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．０。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.27-2.29 (s, 6 H) 2.56-2.61 (t, 2 H, J=5.90) 3.75-3.78 (t, 2 H, J=5.90 Hz) 6.61-6.62 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 7.12-7.16 (m, 2 H) 7.26-7.38 (m, 1 H) 7.73-7.76 (d, 1 H, J=8.21 Hz) 7.86-7.88 (d, 1 H, J=7.95 Hz)。
【００８９】
第１級脂環式アミン誘導体Ａ−８（ｂ−ｇ）の製造手順
化合物Ａ−７（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を１２ｍｌのＭｅＣＮに懸濁させた後、アミン（６．９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物に５時間１４０℃でマイクロ波照射を行った。次に、溶媒を蒸発させ、この混合物をシリカにて、展開溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１．５（ｖ／ｖ）を用いて精製した。
【００９０】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ａ−８ｂ）
【化２５】
0006267334.tif 000032
白色泡沫、収率５７％、Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３３８．４０、モノアイソトピック質量３３８．１７、［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２６。
【００９１】
３−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｃ）
【化２６】
0006267334.tif 000033
淡褐色泡沫、収率６０％、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３５２．４３、モノアイソトピック質量３５２．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．５。
【００９２】
３−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｄ）
【化２７】
0006267334.tif 000034
淡褐色泡沫、収率６０％、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３５２．４３、モノアイソトピック質量３５２．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm) 1.35-1.49 (m, 9 H) 1.98 (b s, 1 H) 2.30 (b s, 1 H) 3.27-3.56 (m, 4 H) 3.71-3.81 (m, 1 H) 4.93 (b s, 1 H) 6.55 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 7.13 (d, 1 H J=3.08 Hz) 7.16-7.23 (m, 1 H) 7.25-7.27 (m, 1 H) 7.33-7.34 (t, 1 H,J=7.31 Hz) 7.71-7.81 (d, 1 H, J=8.46 Hz) 7.86 (dd, 1 H,J=7.95, 1.28 Hz)。
【００９３】
（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−アミン（Ａ−８ｄ’）
【化２８】
0006267334.tif 000035
Ａ−８ｄから、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌの溶液を用いて得、ＨＣｌ塩として単離した。白色固体、収率６０％、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４、ＭＷ２５２．３１、モノアイソトピック質量２５２．１４、［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．１。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm)2.10 - 2.26 (m, 1 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 3.16 (m, 1 H) 3.22 - 3.34 (m, 1 H) 3.47 - 3.68 (m, 3 H), 5.36 (b s, 1 H) 7.03 (t, 2 H, J=7.95 Hz) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 (t, 1 H,J=7.82 Hz) 7.68 (dd, 2 H,J=7.82, J=4.74 Hz) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 (dd, 1 H, J=3.85,J=1.28 Hz)。
【００９４】
３−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｅ）
【化２９】
0006267334.tif 000036
淡褐色泡沫、収率６２％、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３５２．４３、モノアイソトピック質量３５２．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm)1.37 - 1.50 (m, 9 H),2.00 (b s, 1 H),2.30 (b s, 1 H), 3.28-3.56 (m, 4 H),3.70-3.85 (m, 1 H), 4.92 (b s, 1 H), 6.50-5.58 (d, 1 H,J=3.08 Hz), 7.10-7.15 (d, 1 H, J=3.08 Hz), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.34-7.43 (t, 1 H, J=7.18 Hz), 7.72-7.82 (d, 1 H, J=7.95 Hz), 7.83-7.90 (dd, 1 H, J=7.95, J=1.03 Hz)。
【００９５】
３−［（７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−Ａ−８ｆ）
【化３０】
0006267334.tif 000037
褐色油状物、収率６１％、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２、ＭＷ３７０．４２、モノアイソトピック質量３７０．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．２。
【００９６】
３−（（８−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｇ）
【化３１】
0006267334.tif 000038
淡褐色泡沫、収率６３％、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２、ＭＷ３８６．８８、モノアイソトピック質量３８６．１５、［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．２。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ (ppm)d ppm 1.37-1.51 (m, 9 H) 2.00 (b s, 1 H) 2.32 (b s, 1 H) 3.28-3.57 (m, 4 H) 3.71-3.81 (m, 1 H) 4.92 (b s, 1 H) 6.55 (d, 1 H, J=3.08 Hz) 7.13 (d, 1 H J=3.08 Hz) 7.20-7.24 (m, 1 H) 7.26-7.28 (m, 1 H) 7.71-7.81 (d, 1 H, J=8.40 Hz) 7.83 (m, 1 H)。
【００９７】
第二級アミン誘導体Ａ−８（ｈ−ｑ）の製造手順
化合物Ａ−７（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）をトルエンとＴＥＡの混合物（１．４ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ、６当量）に懸濁させた。次に、アミン（２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応物を１１４℃で１４時間撹拌した。ホモピペラジン誘導体に関しては、この反応は１４０℃で６時間のマイクロ波照射により補助した。この反応混合物を蒸発させ、残った粗生成物をシリカゲルにて、Ｂｏｃ−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンおよびＢｏｃ−ピペラジン誘導体の場合には溶出剤：ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ４／６（ｖ／ｖ）、およびメチルピペラジン、ベンジルピペラジンおよびホモピペラジンの場合にはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１．５（ｖ／ｖ）をそれぞれ用いて精製した。
【００９８】
（１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｈ）
【化３２】
0006267334.tif 000039
褐色油状物、収率６７％、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３６６．４６、モノアイソトピック質量３６６．２１、［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【００９９】
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｉ）
【化３３】
0006267334.tif 000040
淡褐色泡沫、収率６３％、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３５２．４３、モノアイソトピック質量３５２．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋３５３．４。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.45-3.55 (m, 4H) 3.57-3.66 (m, 4H) 6.45-6.46 (d, 1H, J=3.07 Hz) 7.03-7.08 (d, 1H, J=3.34 Hz) 7.09-7.15 (m, 1H) 7.56-7.64 (d, 1H, J=7.95 Hz) 7.82-7.86 (dd, 1H, J=1.01 Hz, J=7.95 Hz)。
【０１００】
４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｉ’）
【化３４】
0006267334.tif 000041
Ａ−８ｉから、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌの溶液を用いて得、ＨＣｌ塩として単離した。白色固体、収率１００％、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４、ＭＷ２５２．３１、モノアイソトピック質量２５２．１４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.55-2.59 (t, 4 H, J=5.17 Hz) 3.82-3.87 (t, 4 H, J=4.90 Hz) 6.64-6.68 (m, 1 H) 7.17-7.29 (m, 2 H) 7.34-7.41 (m, 1 H) 7.79-7.84 (m, 2 H)。
【０１０１】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｊ）
【化３５】
0006267334.tif 000042
淡褐色泡沫、収率６２％、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４、ＭＷ２６６．３４、モノアイソトピック質量２６６．１５、［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．４。
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.33 (s, 3 H) 260-2.64 (t, 4H, J=5.12 Hz) 3.87-3.90 (t, 4 H, J=4.87 Hz) 6.64-6.64 (d, 1 H, J=3.07 Hz) 7.15-7.26 (m, 2 H) 7.36-7.42 (m, 1 H) 7.83-7.87 (m, 2 H)。
【０１０２】
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｋ）
【化３６】
0006267334.tif 000043
褐色油状物、収率５５％、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４、ＭＷ３４２．４４、モノアイソトピック質量３４２．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．５。1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.66-2.69 (t, 4 H, J=4.87 Hz) 3.61 (s, 2 H) 3.87-3.90 (t, 4 H, J=4.87 Hz) 6.68-6.70 (m, 1 H) 7.17-7.19 (m, 1 H) 7.24-7.49 (m, 7 H) 7.78-7.86 (m, 2 H)。
【０１０３】
４−（８−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｌ）
【化３７】
0006267334.tif 000044
黄色油状物、収率６２％、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ４、ＭＷ３９７．４３、モノアイソトピック質量３９７．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．２。
【０１０４】
４−（８−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｍ）
【化３８】
0006267334.tif 000045
Ａ−９ｌから、パラジウムにより触媒される還元下で得た。化合物Ａ−９ｌ（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０重量％）および酢酸（２１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ、０．４５当量）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。次に、これをセライトで濾過し、真空濃縮した。残った粗物質をシリカにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ５／５を用いて精製した。
【０１０５】
褐色油状物、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２、収率６２％、ＭＷ３６７．４４、モノアイソトピック質量３６７．２０、［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．２。
【０１０６】
４−（８−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｎ）
【化３９】
0006267334.tif 000046
褐色油状物、収率５９％、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４、ＭＷ３７７．４４、モノアイソトピック質量３７７．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．２。
【０１０７】
４−（８−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｏ）
【化４０】
0006267334.tif 000047
淡褐色泡沫、収率６４％、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、ＭＷ３８２．４６、モノアイソトピック質量３８２．２０、［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２。
【０１０８】
４−（８−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｐ）
【化４１】
0006267334.tif 000048
褐色油状物、収率６５％、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２、ＭＷ３８６．８８、モノアイソトピック質量３８６．１５、［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．２。
【０１０９】
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｐ’）
【化４２】
0006267334.tif 000049
Ａ−８ｐから、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌの溶液を用いて得、ＨＣｌ塩として単離した。白色固体、Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ４、ＭＷ２８６．７６、モノアイソトピック質量２８６．１０、［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．１。
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm) 2.56-2.59 (t, 4 H, J=5.19 Hz) 3.83-3.89 (t, 4 H, J=4.87 Hz) 6.65-6.67 (m, 1 H) 7.19-7.30 (m, 1 H) 7.32-7.39 (m, 1 H) 7.80-7.84 (m, 2 H)。
【０１１０】
４−（７−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｑ）
【化４３】
0006267334.tif 000050
褐色油状物、収率６０％、Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２、ＭＷ３７０．４２、モノアイソトピック質量３７０．１８、［Ｍ＋Ｈ］＋３７１．２。
【０１１１】
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｒ）
【化４４】
0006267334.tif 000051
淡褐色泡沫、収率８５％、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、ＭＷ３６６．４６、モノアイソトピック質量３６６．２１、［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２。
【０１１２】
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｒ’）
【化４５】
0006267334.tif 000052
Ａ−８ｒから、ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌの溶液を用いて得、ＨＣｌ塩として単離した。白色固体、収率８５％、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４、ＭＷ２６６．３４、モノアイソトピック質量２６６．１５、［Ｍ＋Ｈ］＋２６７．２。
1H NMR (300 MHz, CD3OD/CDCl3) δ (ppm)1.64-1.67 (m, 2 H), 2.55-2.57 (m, 2 H), 2.78-2.82 (m,2 H), 3.18-3.22 (m, 2 H), 3.68-3.42 (m, 2 H), 6.42-6.45 (d, 1 H, J=3.07 Hz), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.36-7.39 (m,1 H), 7.68-7.75 (m, 1 H), 7.83-7.89 (m,1 H), 8.00-8.12 (m, 1 H)。
【０１１３】
４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｓ）
【化４６】
0006267334.tif 000053
化合物Ａ−７（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁させ、各アミン（３．５６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物に１２５℃で１時間マイクロ波照射を行った。溶媒を蒸発させ、残った粗物質をシリカにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ４／６を用いて精製した。
黄色泡沫、収率６０％、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３、ＭＷ２５１．３３、モノアイソトピック質量２５１．１４。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.62-1.79 (m, 6 H) 3.33 (s, 4 H) 6.72 (b s, 1 H) 7.25-7.33 (m, 1 H) 7.38-7.47 (m, 2 H) 7.66-7.74 (d, 1 H, J=8.22 Hz) 8.16-8.22 (dd, 1 H, J=8.02, J=1.17 Hz) 12.35-12.44 (m, 1 H)。
【０１１４】
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）モルホリン（Ａ−８ｔ）
【化４７】
0006267334.tif 000054
化合物Ａ−７（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁させ、各アミン（３．５６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物に１２５℃で１時間マイクロ波照射を行った。溶媒を蒸発させ、残った粗物質をシリカにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ４／６を用いて精製した。
淡褐色泡沫、収率６２％、Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ、ＭＷ２５３．３０、モノアイソトピック質量２５３．１２。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.65-3.74 (m, 4 H) 3.78-3.87 (m, 4 H) 6.74-6.78 (dd, 1 H, J=3.13, J=1.76 Hz) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.38-7.45 (m, 2 H) 7.64-7.70 (m, 1 H) 8.14-8.21 (m, 1 H) 12.29 (b s, 1 H)。
【０１１５】
実施例１．３．
エーテル誘導体Ａ−８（ｗ，ｘ）の一般製造手順
化合物Ａ−７（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。臭化ベンジル（２７０μｌ、２．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。この反応を室温で３０分間行った。次に、この混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残った粗物質をクロマトグラフィーカラムにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ２／８（ｖ／ｖ）を用いて精製した。得られた化合物Ａ−８ｕ（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）をＰｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＢＩＮＡＰ（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびｔ−ＢｕＯＫ（２６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．４当量）とともに混合した。この混合物をトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させ、１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応物に１１５℃で１時間マイクロ波照射を行った。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ３／７（ｖ／ｖ）を用いて精製した。化合物Ａ−８ｗ（６２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯに懸濁させ、ｔ−ＢｕＯＫ（１．２５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８当量）を固体として加えた。このフラスコを油浴中に置き、混合物に空気をバブリングさせた。反応は７０℃で３０分間行い、脱保護エーテル誘導体Ａ−９ｘを得た。次に、この混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×４０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、これを濃縮し、シリカにて、展開溶媒としてＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ  ４／６（ｖ／ｖ）を用いて精製した。
【０１１６】
１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン（Ａ−８ｕ）
【化４８】
0006267334.tif 000055
白色泡沫、収率８０％、Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２、ＭＷ２９２．７６、モノアイソトピック質量２９２．０８、［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２０。
【０１１７】
３−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８ｗ）
【化４９】
0006267334.tif 000056
白色泡沫、収率９１％、Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３、ＭＷ４４３．５４、モノアイソトピック質量４４３．２２、［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１。
【０１１８】
３−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−９ｘ）
【化５０】
0006267334.tif 000057
白色泡沫、収率９０％、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３、ＭＷ３５３．４１、モノアイソトピック質量３５３．１７、［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２。
【０１１９】
実施例１．４．
一般構造Ａ−９のピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の一般製造手順
化合物Ａ−８（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした。この混合物を氷浴に置き、塩化スルホニルまたは塩化アリールアシルまたはアリールアルキルハライド（０．５０ｍｍｏｌ、１．８当量）を少量ずつ加えた。反応はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたはＢＴＰＰから選択される強塩基の存在下で行い、３時間実施した。次に、この混合物を蒸発させ、残った黄色粗物質をシリカゲルで精製した。一般構造Ａ−９の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］キノリンのＢｏｃ保護アリールスルホンアミド、アリールアミドおよびアリールアルキル誘導体の総てをＬＣ−ＭＳ法および１Ｈ ＮＭＲ法により同定した（代表的化合物５’、２１’、２７’、２９’、４３’、４６’、４８’に関してデータを示す）。それらをジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を用いてさらに脱保護して、最終的なアミン／エーテル−置換ピロロキノリンＡ−９のアリールスルホンアミド誘導体を得た。
【０１２０】
【表３】
0006267334.tif 000058
0006267334.tif 000059
0006267334.tif 000060
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【０１２１】
実施例２ａ−イン・ビトロ評価
合成された化合物の、クローニングされたセロトニン：５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７およびドーパミンＤ２Ｌ受容体に対する親和性および選択性の特性を決定するために放射性リガンド結合アッセイを用いた。これはクローニングされたヒト受容体（総てＨＥＫ２９３細胞で安定に発現する）からの各放射性リガンドの置換により達成された：５−ＨＴ１ＡＲに対して［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ２ＡＲに対して［３Ｈ］−ケタンセリン、および５−ＨＴ６Ｒに対して［３Ｈ］−ＬＳＤ、５−ＨＴ７Ｒに対して［３Ｈ］−５−ＣＴ、およびＤ２Ｒに対して［３Ｈ］−ラクロプリド。
細胞培養および細胞膜の調製
ヒトセロトニン５−ＨＴ１ＡＲ、５−ＨＴ２Ａ，５−ＨＴ６、５−ＨＴ７ｂＲまたはドーパミンＤ２ＬＲを安定発現するＨＥＫ２９３細胞（総てリポフェクタミン２０００の使用により作製）を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で維持し、１０％透析済みウシ胎仔血清および５００ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８スルフェートを含有するダルベッコの改変イーグル培地中で増殖させた。膜調製のために、細胞を直径１０ｃｍのディッシュで継代培養し、９０％の集密度まで増殖させ、３７℃に予温したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２洗浄し、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトールを含有するＰＢＳ中での遠心分離（２００ｇ）によりペレットとした。膜調製まで、ペレットを−８０℃℃で保存した。
【０１２２】
放射性リガンド結合アッセイ
細胞ペレットを解凍し、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ組織ホモジナイザーを用いて２０倍容量のアッセイバッファー中でホモジナイズし、４℃、３５０００ｇで２０分間２回（間に３７℃で１５分間のインキュベーション）遠心分離した。アッセイバッファーの組成は次の通りであった：５−ＨＴ１ＡＲの場合：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭパルギリンおよび０．１％アスコルビン酸；５−ＨＴ２ＡＲの場合：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％アスコルビン酸；５−ＨＴ６Ｒの場合：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび４ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５−ＨＴ７ｂＲの場合：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭパルギリンおよび０．１％アスコルビン酸；ドーパミンＤ２ＬＲの場合：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．１％アスコルビン酸。
【０１２３】
室温でそれぞれ１時間およｂ１．５時間インキュベートした５−ＨＴ１ＡＲおよび５−ＨＴ２ＡＲ以外、総てのアッセイを９６ウェルマイクロタイタープレート中、総容量２００ｍｌで３７℃にて１時間インキュベートした。平衡化のプロセスを、９６ウェル細胞ハーベスターを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒプレートで急速濾過することにより終了させ、フィルターに保持された放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで定量した。
【０１２４】
置換試験に関して放射性リガンドとして含んだアッセイサンプル：５−ＨＴ１ＡＲに対して１．５ｎＭ［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１３５．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；５−ＨＴ２ＡＲに対して２ｎＭ［３Ｈ］−ケタンセリン（５３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；５−ＨＴ６Ｒに対して２ｎＭ［３Ｈ］−ＬＳＤ（８３．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；５−ＨＴ７Ｒに対して０．６ｎＭ［３Ｈ］−５−ＣＴ（３９．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または２．５ｎＭ［３Ｈ］−ラクロプリド（７６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０１２５】
非特異的結合は、５−ＨＴ１ＡＲおよび５−ＨＴ７Ｒ結合実験では１０μＭの５−ＨＴを用いて定義し、５−ＨＴ２ＡＲ、５−ＨＴ６ＲおよびＤ２Ｌアッセイではそれぞれ１０μＭのクロルプロマジン、１０μＭのメチオテピンまたは１μＭの（＋）ブタクラモールを用いた。各化合物は７〜８濃度（１０−１１〜１０−４Ｍ）にて３反復で試験した。阻害定数（Ｋｉ）チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式から計算した(Chenget al., 1973)。
【０１２６】
結果は、少なくとも３回の独立した実験の平均値として表した。
【０１２７】
膜調製およびクローニングした受容体の一般アッセイ手順は、記載のプロトコール(Bojarskiet al., 1993; Paluchowskaet al., 2007; Zajdelet al., 2012a; Zajdel et al., 2012b)に基づき、９６マイクロウェル形式に調整した。
【０１２８】
【表４】
0006267334.tif 000078
【０１２９】
【表５】
0006267334.tif 000079
【０１３０】
実施例２ｂ−イン・ビトロ評価
ラット大脳皮質におけるα１受容体(Greengrass et al., 1979)、ＨＥＫ−２９３細胞で発現させたＨ１受容体(Smit et al., 1996)および５−ＨＴ２Ｃ受容体(Stam et al.)、ならびにＣＨＯ細胞．、１９９４）で発現させたＭ１受容体(Dorje et al., 1991)およびＤ３受容体(Mackenzie et al., 1994)に対する、選択された化合物の親和性を決定するために、放射性リガンド結合アッセイを用いた。これは、各放射性リガンドの置換により達成された：α１Ｒに対して［３Ｈ］プラゾシン、Ｈ１Ｒに対して［３Ｈ］ピリラミン、Ｍ１Ｒに対して［３Ｈ］ピレンゼピン、５−ＨＴ２ＣＲに対して［３Ｈ］メスレルギンおよびＤ３Ｒに対して［３Ｈ］メチル−スピペロン。
【０１３１】
非特異的結合は、α１Ｒ結合実験では０．５μＭプラゾシン、およびＨ１Ｒアッセイでは１μＭピリラミンで定義した。Ｍ１Ｒ、５−ＨＴ２ＣＲおよびＤ３Ｒ実験ではそれぞれ１μＭのアトロピン、１０μＭのＲＳ  １０２２２１および１０μＭの（＋）ブタクラモールを含有する溶液を用いた。各化合物は１０−６Ｍ濃度にて２反復で試験した。結果は２回の独立した実験の平均値として表した（表３）。
【０１３２】
【表６】
0006267334.tif 000080
【０１３３】
実施例３−ヒト５−ＨＴ６受容体に対するイン・ビトロ機能活性（促進作用／拮抗作用）
ＣＨＯ−ヒト−５ＨＴ６−エクオリンアッセイはＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、Ｂｒｕｓｓｅｌｓ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｄｏｓｓｉｅｒ、ヒト組換えセロトニン５−ＨＴ６−Ａ１受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ  ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（商標）組換え細胞株、カタログ番号：ＥＳ−３１６−Ａ、２００３年２月）から購入した。ヒト−５ＨＴ６−エクオリン細胞は、ミトコンドリア標的アポ−エクオリンを発現する。活性エクオリンを再構成するためには、細胞にセレンテラジンを付加しなければならない。作動薬がヒト５−ＨＴ６受容体に結合した後、細胞内カルシウム濃度は上昇し、アポ−エクオリン／セレンテラジンへのカルシウムの結合は、セレンテラジンの酸化反応をもたらし、その結果、アポ−エクオリン、セレンテラジン、ＣＯ２および光（λｍａｘ  ４６９ｎｍ）が生じる。この発光応答は作動薬濃度に依存する。発光はＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定する。化合物の促進効果はｐＥＣ５０として表される。化合物の拮抗効果は１０−６Ｍのα−メチルセロトニンにより誘導される発光の阻害として求め、ｐＡ２はチェン−プルソフ(Cheng-Preushoff)式に従って計算した。化合物は２回の独立した実験で試験し、２反復で行った。
【０１３４】
【表７】
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【０１３５】
【表８】
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【０１３６】
実施例４−イン・ビボ動物実験において使用した処方物
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与について：ガラスビーカー中の所望の量の固体化合物に必要容量の無菌注射水を加え、化合物が完全に溶解するまでガラム棒で撹拌した。
【０１３７】
実施例５−ウィスターラットにおける強制水泳試験（ＦＳＴ）
動物  体重２２０〜２５０ｇの雄ウィスターラットを試験に用いた。これらの動物をポリカーボネートＭａｋｒｏｌｏｎタイプ３ケージ（寸法２６．５×１５×４２ｃｍ）にて４群で飼育した。総ての動物を環境制御室（周囲温度２２±２℃；相対湿度５０〜６０％；１２：１２明：暗周期、８：００に点灯）で維持した。動物を試験開始前に１週間環境に順応させた。標準実験食（Ｓｓｎｉｆｆ  Ｍ−Ｚ）および濾過水を自由に摂らせた。試験は明期の０９．００〜１４．００時の間に行った。試験開始の１時間前に、順応のためにラットを試験室に移した。
【０１３８】
装置および手順  試験はPorsolt et al. (1978)の方法に従って行った。試験の初日に、動物を２５℃に維持した１５ｃｍの水の入ったプレキシガラスの円筒（高さ４０ｃｍ、直径１８ｃｍ）に個々に１５分間、静かに入れた。水から取り出した際に、乾燥のためにラットをプレキシガラスボックス中の６０−Ｗバルブ下に３０分間置いた。翌日、ラットを再び円筒に入れ、５分の試験期間中の全不動時間を記録した。動物毎に新鮮な水を用いた。
【０１３９】
試験計画  試験の６０分前に化合物をＩＰ投与した。
【０１４０】
薬物  試験化合物を蒸留水に溶かした。総ての化合物を２ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０１４１】
実施例６−ウィスターラットにおける飲水行動試験（フォーゲル型試験）
動物  体重２２０〜２５０ｇの雄ウィスターラットを試験に用いた。これらの動物をポリカーボネートＭａｋｒｏｌｏｎタイプ３ケージ（寸法２６．５×１５×４２ｃｍ）にて４群で飼育した。総ての動物を環境制御室（周囲温度２２±２℃；相対湿度５０〜６０％；１２：１２明：暗周期、８：００に点灯）で維持した。動物を試験開始前に１週間環境に順応させた。標準実験食（Ｓｓｎｉｆｆ  Ｍ−Ｚ）および濾過水を自由に摂らせた。試験は明期の０９．００〜１４．００時の間に行った。試験開始の１時間前に、順応のためにラットを試験室に移した。
【０１４２】
装置および手順  ＴＳＥ  Ｓｙｓｔｅｍｓにより製作された不安モニタリングシステム「フォーゲル型試験」を用いるＶｏｇｅｌら（１９７１）の方法の改変を使用した。それはステンレスバーと水道水の入った飲水ボトルから構成されるグリッド床を備えたポリカーボネートケージ（寸法２６．５×１５×４２ｃｍ）からなった。試験チャンバーは、コントロールシャーシおよび電気ショック発生装置によりＰＣソフトウエアに接続した。試験初日に、ラットを１０分間試験チャンバーに適応させた。この順応期間の後、２４時間ラットに水を与えず、その後、さらに１０分の順応期間、試験チャンバーに入れ、その間にラットに飲水ボトルに自由に接近させた。その後、ラットにホームケージで３０分の自由飲水期間を許可した。さらに２４時間の断水期間の後、ラットを再び試験チャンバーに入れた。データの記録は最初のリッキング直後に開始し、リッキング２０回ごとにラットに電気ショック（０．５ｍＡ、１秒持続）を与えた。インパルスは飲水ボトルの飲み口を介して放った。インパルスが放たれた際にラットが飲水していればショックを受けた。５分の試験期間に受けたリッキング回数およびショック回数を自動的に記録した。
【０１４３】
試験計画  試験の６０分前に化合物をＩＰ投与した。
【０１４４】
薬物  試験化合物を蒸留水に溶かした。総ての化合物を２ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０１４５】
実施例７−スプラーク−ダウレイラットにおける新奇物体認識（ＮＯＲ）試験
動物  到着時体重約２５０ｇの雄スプラーク−ダウレイラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ドイツ）を標準的な実験室ケージにて、標準的なコロニーＡ／Ｃ制御条件下で飼育した：室温２１±２℃、湿度（４０〜５０％）、１２時間の明／暗周期（点灯：０６：００）、食餌および水は自由摂取。ラットを試験手順前少なくとも７日間順応させた。この週の間にラットを少なくとも３回取り扱った。行動試験は明／暗周期の明期に行った。試験開始の少なくとも１時間前に、順応のためにラットを試験室に移した。
【０１４６】
装置および手順  鈍いグレーのプラスチック製の薄暗い（２５ｌｘ）「オープンフィールド」装置（６６×５６×３０ｃｍ）でラットを試験した。各測定後に、床を清掃して乾燥させた。
【０１４７】
２日間継続する手順は、試験アリーナ（物体を含まない）への５分間の順応を含んだ。１時間の試験間隔(inter-trial interval)（ＩＴＩ）を挟んだ２回の試験を含む試験セッションは翌日行った。
【０１４８】
最初の試験中（体験、Ｔ１）に、２つの同じ物体（Ａ１およびＡ２）をオープンフィールドの対角に、壁面からおよそ１０ｃｍ離して置いた。２回目の試験中（認識、Ｔ２）には、前記Ａ物体のうちの１つを新奇物体に置き換え、これにより、ラットにＡ＝馴染物体およびＢ＝新奇物体を提示した。両試験とも３分間続け、Ｔ１後にラットをホームケージに戻した。
【０１４９】
用いた物体は砂利を詰めたガラスビーカーと砂を詰めたプラスチックボトルであった。物体の高さは匹敵するものであり（約１２ｃｍ）、これらの物体はラットによって位置を変えられないように十分に重いものであった。
【０１５０】
提示の配列および物体の位置はラットごとに無作為に割り付けた。定義によれば、ラットはその物体を見、舐め、匂いを嗅ぎ、または匂いを嗅ぎながら触れている場合にその物体を探索しているが、その物体に寄りかかっている、その物体の上に立っている、または座っている場合には探索していない。
【０１５１】
３分のＴ１またはＴ２内で、２つの物体を探索するのが５秒未満であるラットは試験から除外した。物体の探索時間および移動距離は、Ａｎｙ−ｍａｚｅ（登録商標）ビデオ追跡システムを用いて測定した。Ｔ２中の２物体の探索時間（Ｅ）に基づき、式：
ＤＩ＝（ＥＢ−ＥＡ）／（ＥＡ＋ＡＢ）
に従って識別指数（ＤＩ）を計算した。
【０１５２】
試験計画  学習を弱めるために使用したフェンシクリジン（ＰＣＰ）は、馴染期（Ｔ１）の４５分前に５ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）の用量で投与した。化合物はＴ１の１時間１５分前にＩＰ投与した。
【０１５３】
薬物  塩酸フェンシクリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および試験化合物を蒸留水に溶かした。化合物は総て１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０１５４】
【表９】
0006267334.tif 000083
【０１５５】
行動試験、すなわち、実施例８および９に記載のラットにおける強制水泳試験および飲水行動試験の結果から、鬱病および／または不安の療法における本発明の化合物の潜在的活性が確認される。強制水泳試験では、参照抗鬱薬イミプラミンは、１５ｍｇ／ｋｇの用量の投与の後に有効であり、クライミング時間を増やした。ＳＢ−２７１０４６（選択的５−ＨＴ６受容体拮抗薬）は、１０ｍｇ／ｋｇの用量でその抗鬱薬様活性を示した。ラットにおける飲水行動試験（フォーゲル型試験）では、検討した総ての化合物ならびにＳＢ−２７１０４６が≦１０ｍｇ／ｋｇの用量で有効であり、リッキング回数および受けたショックの回数を増やした。比較すると、抗不安薬として使用したジアゼパムは５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で有効であった。
【０１５６】
実施例１０に記載のラットにおける行動ＮＯＲ試験の結果から、統合失調症、情動障害および神経変性疾患のような精神医学障害の療法における化合物の潜在的認知促進活性が確認される。これは４つの供試化合物の総てがＰＣＰにより誘発された認知障害を１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの用量で軽減したためである。対照化合物として使用したＳＢ−２７１０４６もまた、１ｍｇ／ｋｇの用量でＰＣＰ誘発性障害に有効であった。
【０１５７】
参照文献
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0006267334.tif 000085