(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式［Ｉ］：
【化１】
0006314196.tif 000214
〔式中、
ＲＡは
（ａ）下式（Ａ−１）：
【化２】
0006314196.tif 000215
で示される基
（式中、環Ａ１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
（ｂ）下式（Ａ−２）：
【化３】
0006314196.tif 000216
で示される基
（式中、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＡ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ１は単結合、酸素原子又は−Ｎ（Ｒａ１）−を表し、Ｒａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
ＲＢは
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）下式（Ｂ−１）：
【化４】
0006314196.tif 000217
で示される基
（式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
（ｄ）下式（Ｂ−２）：
【化５】
0006314196.tif 000218
で示される基
（式中、ＲＢ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１〜２の整数を表す）、
（ｅ）式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（式中、ＲＢ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
ＲＢ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）下式（Ｂ−３）：
【化６】
0006314196.tif 000219
で示される脂肪族複素環基
（式中、環Ｂは式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、ＲＢ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール−Ｏ−基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、ＲＢ５は水素原子を表す）、
（ｇ）下式（Ｂ−４）：
【化７】
0006314196.tif 000220
で示される基
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
ＲＢ７は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する）、
（ｈ）下式（Ｂ−５）：
【化８】
0006314196.tif 000221
で示されるスピロ環式基
（式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
（ｉ）下式（Ｂ−６）：
【化９】
0006314196.tif 000222
で示される基
（式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
【化１０】
0006314196.tif 000223
で示される化合物を除く〕を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２】
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式アリール基であり、
Ｑ１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ＲＢが
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基
（ここにおいて、環Ａｒ１が６〜１０員単環又は二環式アリール基である）、
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
（ｅ）前記式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ２が６〜１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３が６〜１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される基
（ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基であり、
ＲＢ４で表されるヘテロアリール−Ｏ−基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であるか、又は、
ＲＢ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含んでいてもよく）、
ＲＢ７において、アリールは６〜１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環であり、あるいは、
ＸＣがＮＲ４Ｃであって、ＲＢ７とＲ４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基である）、
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ８が水素原子である）又は、
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される基
（ここにおいて、ｍは２である）である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
前記式（Ｂ−１）で示される基において、Ａｒ１がフェニル基を表し；
前記式（Ｂ−２）で示される基において、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
前記式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基において、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
前記式（Ｂ−３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
ＲＢ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール−Ｏ−基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
前記式（Ｂ−４）で示される基において、ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、
請求項１又は２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基である、
請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）テトラヒドロナフチル基、
（６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
（７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＲＡが
（１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
（３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基
（式中、ＸａがＮを表し、
ＸｂがＣＨ２を表し、ＸｃがＮＨを表すか、又は
ＸｂがＮＨを表し、ＸｃがＣＨ２を表し；
ＲＢ６が水素原子を表し；
ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＲＡがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
ＸａがＣＲ３ａであり、
ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、
Ｒ３ａが水素原子であり、
Ｒ３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子であり、
ＲＢ７がアルキル基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
ＸａがＣＲ３ａであり、
ＸｂがＮＲ４ｂであり、
ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ３ａが水素原子であり、
Ｒ４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子であり、
ＲＢ７がアルキル基である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＲＢが、前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮであり、
ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、かつ、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、もしくは
ＸｂがＮＲ４ｂであり、かつ、ＸｃがＣＨＲ３ｃであり、
Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが水素原子であり、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが水素原子であり、
ＲＢ６が水素原子である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、
請求項４又は５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、
ＲＢ６が水素原子である、
請求項４又は５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基である、請求項４、５、１１、又は１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＲＢ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、請求項４、５、１１、１２、又は１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
３−［４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−［［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（３Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［２−（１，１−ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（ジヒドロベンゾピラン５−イル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン；及び
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１６】
血中アルドステロン濃度低下剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、心筋症、心肥大、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症、低カリウム血症、メタボリック症候群、肥満、睡眠時無呼吸症候群、網膜症、肝疾患、突発性及び／又は周期性浮腫、又は交感神経亢進の予防又は治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
原発性アルドステロン症が片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
二次性アルドステロン症がエストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
心不全がうっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全又は拡張機能不全である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
腎症が糖尿病性腎症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
腹水を随伴した慢性肝疾患が肝硬変である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高血圧が本態性高血圧、二次性高血圧、治療抵抗性高血圧またはミネラルコルチコイド関連高血圧である、請求項１８又は１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
二次性高血圧が腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（以下、「ＭＲ」ともいう）特異的リガンドであり、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）におけるメディエータのひとつである。アルドステロンは主として副腎で産生され、腎臓の遠位尿細管に作用してナトリウムと水の代謝を調節する鉱質コルチコイドホルモンと考えられてきた。最近の研究では、アルドステロンが心臓、血管、脳等の種々の組織で産生されることや、ＭＲも心血管組織等に広く分布することが明らかになり、アルドステロンは高血圧の増悪因子であるだけでなく、心・血管組織に対して種々の障害性作用（心線維化および壊死、カテコラミンの作用増強、圧受容体反応の低下等）を示すリスクホルモンとして認識されている。
【０００３】
アルドステロン及びその受容体が関与する心血管系疾患等に関しては、当該ホルモンの作用を遮断する手段は有効な治療法である。ＭＲに親和性を有し、その受容体機能を遮断するＭＲ拮抗薬（例えばエプレレノン又はスピロノラクトン）はすでに高血圧治療に使用されている。また、大規模臨床試験（ＲＡＬＥＳ及びＥＰＨＥＳＵＳ）において、ＭＲ拮抗薬とＡＣＥ阻害薬等の慣用の治療剤との併用により、重症心不全患者の心疾患による入院率および死亡率が有意に低下したこと、並びに急性心筋梗塞患者の予後を有意に改善したこと（非特許文献１及び２）が確認されている。一方、ＭＲ拮抗薬（例えばスピロノラクトン又はエプレレノン）は、特有の重大な副作用（例えば高カリウム血症）があること、さらにスピロノラクトンについては、女性化乳房、月経異常、勃起不全等を伴うことも少なくない。従って、アルドステロンが関与する疾患の治療においては、このような副作用がなく、医薬品としてより安全性が高い化合物の開発が望まれている。当該観点からの代替的アプローチ（すなわち、アルドステロンの効果を遮断又は減弱させるための別のアプローチ）として、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害薬が提案されている。
【０００４】
ＣＹＰ１１Ｂ２はチトクロームＰ４５０酵素であり、１１−デオキシコルチコステロン（すなわち、アルドステロン前駆体）からアルドステロンに到る一連の反応を触媒する酵素として知られている。ＣＹＰ１１Ｂ２は主に副腎皮質球状層に発現し、血漿中のアルドステロンは副腎における本酵素活性に調節される。また、心血管系、腎、脂肪組織、脳など副腎外においてもアルドステロンの発現が確認されており、各臓器局所で産生されるアルドステロンが臓器障害に関与することが注目されている。ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害薬が、酵素並びに培養細胞を用いた検討においてアルドステロンの産生を阻害することや、各種実験動物モデルを用いた検討においてアルドステロン産生の抑制及び治療効果を有することが報告されている。さらにＣＹＰ１１Ｂ２阻害薬が、高血圧患者並びに原発性アルドステロン症患者において血漿中及び尿中アルドステロンレベルの低下並びに降圧作用を示すことが確認されている（非特許文献３及び４）。アルドステロンの生合成経路を阻害する手段を見出すことは、アルドステロンが関与する各種疾患の有効な治療法を確立するための、実現性の高いアプローチである。
【０００５】
これまで、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害活性を有する化合物としては、例えば、アリールピリジン化合物（特許文献１）、ベンゾイミダゾール置換ピリジン化合物（特許文献２）等が知られているが、本発明の有効成分の如き１，２，４−トリアジン化合物がアルドステロン合成酵素阻害作用を有することは報告されていない。尚、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）： 
【化１】
0006314196.tif 000002
で示される１，２，４−トリアジン化合物が商用化合物データベース（Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）に収載されているものの（Accession 番号：1070398-58-1、1069628-74-5、1060824-77-2）、これら化合物が如何なる生理活性を有するかは明らかにされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１３０７９６
【特許文献２】ＷＯ２０１２／０１２４７８
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４１：ｐ．７０９−７１７
【非特許文献２】ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），２００３；３４８：ｐ．１３０９−１３２１
【非特許文献３】カレント・トピックス・イン・メディシナル・ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０１３；３１３：ｐ．１３８５−１４０１
【非特許文献４】カレント・ハイパーテンション・レポーツ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔｓ），２０１３；１５：ｐ．４８４−４８８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れたアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）阻害作用を有する化合物を有効成分とする、新規医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
具体的には、本発明は以下のとおりである：
下式［Ｉ］：
【化２】
0006314196.tif 000003
〔式中、
ＲＡは
（ａ）下式（Ａ−１）：
【化３】
0006314196.tif 000004
で示される基
（式中、環Ａ１は（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基又は（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）、又は
（ｂ）下式（Ａ−２）：
【化４】
0006314196.tif 000005
で示される基
（式中、環Ａ２は置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＡ１は直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を表し、Ｑ１は単結合、酸素原子又は−Ｎ（Ｒａ１）−を表し、Ｒａ１は水素原子又はアルキル基を表す）を意味し；
ＲＢは
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）下式（Ｂ−１）：
【化５】
0006314196.tif 000006
で示される基
（式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表す）、
（ｄ）下式（Ｂ−２）：
【化６】
0006314196.tif 000007
で示される基
（式中、ＲＢ１はアルコキシカルボニル基又はヘテロアリール基を表し、ｋは１〜２の整数を表す）、
（ｅ）式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（式中、ＲＢ２は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３は置換されていてもよいアルキル基を表すか；又は
ＲＢ２は水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）下式（Ｂ−３）：
【化７】
0006314196.tif 000008
で示される脂肪族複素環基
（式中、環Ｂは式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい脂肪族複素環基を表し、ＲＢ４はシアノ基、アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基、アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基、ヘテロアリール−Ｏ−基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基を表し、ＲＢ５は水素原子を表す）、
（ｇ）下式（Ｂ−４）：
【化８】
0006314196.tif 000009
で示される基
（式中、ＸａはＣＲ３ａ又はＮを表し、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃを表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し；
Ｒ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し；
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し；
ＲＢ７は
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
（ｖ）水素原子を表すか、あるいは、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃは、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する）、
（ｈ）下式（Ｂ−５）：
【化９】
0006314196.tif 000010
で示されるスピロ環式基
（式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基を表す）、あるいは
（ｉ）下式（Ｂ−６）：
【化１０】
0006314196.tif 000011
で示される基
（式中、ｍは１又は２を表す）を意味する。〕
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩
〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
【化１１】
0006314196.tif 000012
で示される化合物を除く〕〕を有効成分とする医薬組成物に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）に対する優れた阻害活性を有することから、本発明の医薬組成物は、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
本発明において、アルキルとは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチルが好ましい。
【００１２】
シクロアルキルとは、炭素数３〜８（Ｃ３〜８）の単環式飽和炭化水素基及びアダマンチルをいう。また、シクロアルキルは、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルとアダマンチルなどが挙げられる。
【００１３】
シクロアルケニルとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数３〜７（Ｃ３〜７）の環状基をいう。具体的には、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００１４】
アルコキシとは、前記のアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１５】
アルキレンとは、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素２価基をいい、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）の基が好ましい。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。
【００１６】
アルケニレンとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数２〜６（Ｃ２〜６）の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素２価基をいい、炭素数２〜４（Ｃ２〜４）の基が好ましい。具体的には、ビニレン、プロペニレンなどが挙げられる。
【００１７】
アルキレンジオキシとは、アルキレンのそれぞれの両端に酸素が結合した２価基をいい、具体的には炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の−Ｏ−アルキレン−Ｏ−が挙げられ、炭素数１〜４（Ｃ１〜４）の−Ｏ−アルキレン−Ｏ−が好ましい。例えば、フェニル基がアルキレンジオキシで置換されたものとして、下記構造が挙げられる。
【化１２】
0006314196.tif 000013
【００１８】
また、シクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合してアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成している場合とは、例えば
【化１３】
0006314196.tif 000014
のような構造をいい、さらにシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されているアルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜３個有していても良い）を形成している場合とは、例えば、
【化１４】
0006314196.tif 000015
のような構造をしているものをいう。
【００１９】
ハロゲンまたはハロとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。好ましくは、フッ素及び塩素である。
【００２０】
ハロアルキルとは、１〜３個のハロゲン原子で置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００２１】
アルコキシアルキルとは、１〜２個のアルコキシで置換された上記アルキルを意味し、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどである。
【００２２】
アルカノイルとは、前記のアルキルがカルボニルと結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜６）の直鎖または分岐鎖状のアルキル−ＣＯ−が挙げられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどが挙げられる。
【００２３】
アリールとは、６〜１０員の芳香族炭化水素環式基をいい、単環又は二環式のアリールが好ましい。具体的には、フェニル、ナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。
【００２４】
部分的に水素化されたアリールとは、上記のアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基とシクロアルキル基が縮合して形成する環状基や、フェニル基とシクロアルケニル基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、ジヒドロフェニル、シクロヘキセニル、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００２５】
部分的に水素化されていてもよいアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、シクロヘキセニルが好ましい。
【００２６】
ヘテロアリールとは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む５〜１０員の芳香族性複素環式基をいい、単環又は二環式のヘテロアリールが好ましい。より好ましくは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む５〜１０員単環又は二環式のヘテロアリールである。また、他に好ましくは、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである。具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニルなどが挙げられる。
【００２７】
部分的に水素化されたヘテロアリールとは、上記のヘテロアリールが部分的に水素化されたものをいい、フェニル基と脂肪族複素環基が縮合して形成する環状基なども含まれる。具体的には、イミダゾリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジル、イソインドリニルなどが挙げられる。
【００２８】
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＡにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどが挙げられ、チエニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、及びベンゾチアゾリルが好ましい。
さらに、他の好ましい例において、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。例えば、前記一般式［Ｉ］中ＲＢにおける部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールとしては、イソインドリニルが挙げられる。
【００２９】
脂肪族複素環とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含む４〜９員の環式基をいう。また、脂肪族複素環は、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されてビシクロ環を形成しているものも含む。具体的には、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルなどが好ましい。
また、他の好ましい例としては、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、４〜９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
さらにまた他の好ましい例としては、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環が挙げられる。具体的には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びホモピペリジニルが挙げられる。
【００３０】
脂肪族複素環カルボニルとは、前記脂肪族複素環にカルボニル基が結合した基をいい、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環−（ＣＯ）−が好ましい。特に、硫黄原子、及び酸素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む５〜６員単環式脂肪族複素環−（ＣＯ）−が好ましい。
【００３１】
本発明は、１つの実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡにおいて、
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ１で表される（１）置換されていてもよいシクロアルキル基、（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、及び（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において該アリール部分が６〜１０員単環又は二環式アリールであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において該ヘテロアリール部分が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよい６〜１０員単環又は二環式アリール基であり、
Ｑ１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
（Ｂ）ＲＢが
（ａ）単環式シクロアルキル基、
（ｂ）イソインドリニル基、
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基
（ここにおいて、環Ａｒ１が６〜１０員単環又は二環式アリール基である）、
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリール基である）、
（ｅ）前記式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ２が６〜１０員単環又は二環式アリール基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３が６〜１０員単環又は二環式アリール基又はヘテロアリール基（ここにおいて、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜２の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）で置換されていてもよいアルキル基を表すか、又は、
ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表す）、
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される基
（ここにおいて、環Ｂが前記式（Ｂ−３）中に記された窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環基であり、
ＲＢ４で表されるヘテロアリール−Ｏ−基のヘテロアリール部分が、少なくとも１の窒素原子を含み、さらに硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールである）、
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ７で表される（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基；アルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；アリール基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；アルキルスルホニル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であるか、又は、
ＲＢ７が（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、又は（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基である場合においては、当該環を構成する同一炭素上の２つの置換基が互いに末端で結合し、置換されていてもよいアルキレン基を形成してもよく（ここにおいて、該アルキレン基の置換基はオキソ基、又はアルキル基であり、また、該アルキレン基は硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜３の異項原子を含んでいてもよく、
ＲＢ７において、アリールは６〜１０員単環又は二環式アリールであり、ヘテロアリールは硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群より独立して選ばれる１〜４の異項原子を含む、５〜１０員単環又は二環式ヘテロアリールであり、脂肪族複素環は、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１〜２の異項原子を含む４〜９員脂肪族複素環であり、あるいは、
ＸＣがＮＲ４Ｃであって、ＲＢ７とＲ４Ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、置換されていてもよいアルキル基の置換基が水酸基であり、また、ここにおいて脂肪族複素環は、ＲＢ７及びＲ４Ｃが結合する窒素原子の他に、さらに硫黄原子、酸素原子、又は窒素原子から選ばれる１の異項原子を含んでいてもよい４〜９員脂肪族複素環である）、
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される基
（ここにおいて、ＲＢ８が水素原子である）、又は
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される基
（ここにおいて、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩〔但し、下式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：
【化１５】
0006314196.tif 000016
で示される化合物を除く〕を包含する。
【００３２】
本発明は、他の好ましい実施態様として、前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
前記式（Ｂ−１）で示される基において、Ａｒ１がフェニル基を表し；
前記式（Ｂ−２）で示される基において、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
前記式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基において、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
前記式（Ｂ−３）で示される基において、環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
ＲＢ４がシアノ基；アルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；アルカノイルアミノ基で置換されたアルキル基；ヘテロアリール−Ｏ−基（ここにおいて、ヘテロアリールはピリジルである）；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基からなる群より選ばれる基であり；
前記式（Ｂ−４）で示される基において、ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよい、アルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよい、シクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環カルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、脂肪族複素環基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又はジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３３】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡにおいて、
前記式（Ａ−１）で示される基において、環Ａ１が
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基、又は
（３）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
ここにおいて、部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基の置換基が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいアリール基において、該アリール部分がフェニル又はナフチルであり、
部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基において、該ヘテロアリール部分がチエニル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、又はベンゾピラニルであり；
前記式（Ａ−２）で示される基において、環Ａ２が（ａ）シクロアルキル基、又は（ｂ）ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＡｌｋＡ１が直鎖又は分岐鎖アルキレン基、又は直鎖又は分岐鎖アルケニレン基であり、
Ｑ１が単結合、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
（Ｂ）ＲＢで表される基が
（ｂ）イソインドリニル基であり；
（ｃ）前記式（Ｂ−１）で示される基であって、環Ａｒ１がフェニル基であり；
（ｄ）前記式（Ｂ−２）で示される基であって、ＲＢ１で表されるヘテロアリール基におけるヘテロアリール部分がピラジニルであり；
（ｅ）式：−Ｎ（ＲＢ２）（ＲＢ３）で示される基であって、ＲＢ２がフェニル基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつ、ＲＢ３がフェニル基又はピリジル基で置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは
ＲＢ２が水素原子、又はアルキル基を表し、かつ、ＲＢ３がアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を表し；
（ｆ）前記式（Ｂ−３）で示される脂肪族複素環基であって、ここにおいて
環Ｂがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルであり、
ＲＢ４が
アルカノイルアミノ基、又はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基；
シアノ基；
１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されたアルコキシ基；及び
ピリジル−Ｏ−基からなる群より選ばれる基であり、
ＲＢ５が水素原子であり；
（ｇ）前記式（Ｂ−４）で示される基であって、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基、又は（ｖ）水素原子であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃを表す場合には、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成しても良く、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；フェニル基；部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基；アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、脂肪族複素環カルボニル基、アリール基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、水酸基、アルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基、及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよい、カルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基；ヘテロアリール基；及びフェニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；脂肪族複素環基；及び水酸基、アルコキシ基、アミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
上記（ｉ）〜（ｉｖ）において、脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
脂肪族複素環カルボニルにおける脂肪族複素環は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジニル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれ、
ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、又はベンゾピラニルから選ばれ、
部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソインドリニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、ベンゾピラニル基、又は、ジヒドロベンゾピラニル基から選ばれ、
ＸｃがＮＲ４ｃであって、ＲＢ７とＲ４ｃが互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成する場合において、脂肪族複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はホモモルホリニルから選ばれる基であり；
（ｈ）前記式（Ｂ−５）で示される含窒素スピロ複素環式基（式中、ＲＢ８は水素原子又はアルキル基である）であり；あるいは
（ｉ）前記式（Ｂ−６）で示される脂肪族複素環基（式中、ｍは２である）である、
化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００３４】
また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００３５】
また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００３６】
より好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮである化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３７】
より好ましい有効成分としては、前記式（Ｂ−４）において、
ＸａがＮであり、
ＸｂがＣＨ２であって、ＸｃがＮＨであるか、もしくはＸｂがＮＨであって、ＸｃがＣＨ２であり、
ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３８】
他のより好ましい有効成分としては、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００３９】
さらに好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００４０】
また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、ＲＡが前記式（Ａ−１）で表される基であり、ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００４１】
また、本発明の有効成分〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００４２】
特に好ましくは、有効成分〔Ｉ〕において、ＲＡが置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００４３】
より好ましくは、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が好ましい。
【００４４】
さらに他のより好ましい態様としては、有効成分〔Ｉ〕において、ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよいフェニル基であり、ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、前記式（Ｂ−４）において、ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、ＲＢ６が水素原子である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００４５】
さらに他のより好ましい態様としては、有効成分〔Ｉ〕において、ＲＢ７が、置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、また、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００４６】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であり、
該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ，ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニル、から選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００４７】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂを表し、ＸｃはＯ、又はＮＲ４ｃを表すか、
ＸｂはＯを表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、又は
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＯ、ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃ表し、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
ここでＲ３ａは水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基を表し、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、ここにおいて、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００４８】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮを表し、
ＸｂはＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）を表し、ＸｃはＮＲ４ｃを表すか、または
ＸｂはＮＲ４ｂを表し、ＸｃはＣＨＲ３ｃを表し、
ここで、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基を表し、
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００４９】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮを表し、
ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５０】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮを表し、
ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
ＲＢ６は水素原子、又はアルキル基を表し、
ＲＢ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５１】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡがハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮを表し、
ＸｂはＣＨ２を表し、ＸｃはＮＨを表し、
ＲＢ６は水素原子を表し、
ＲＢ７が置換されていてもよいシクロアルキル基であり、
ここにおいて、置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、ここにおいて、前記置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５２】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが前記式（Ａ−１）で表される基であり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであり、Ｒ３ｂが水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ４ｃが水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５３】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが前記式（Ａ−１）で表される基であり、
ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）部分的に水素化されていてもよく、アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、又は
（５）シアノ基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよく、部分的に水素化されていてもよい、ヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール部分がピリジル、インダゾリル、チエニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基であり、
ＸａがＮであり、ＸｂがＣＨ２であり、ＸｃがＮＨであり、
ＲＢ６が水素原子であり、
ＲＢ７が（ｉ）置換されていてもよいアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基、又は（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基であるか、又は、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基を形成し、
ここにおいて、（ｉ）置換されていてもよいアルキル基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；水酸基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；フェニル基；ピリジル基；アルキル基、アルカノイル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；アルキルスルホニル基；アルコキシ基；及び水酸基、オキソ基、アルキル基、アルカノイル基、及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基からなる群より独立して選ばれる１〜４の基であり、
ここにおいて、脂肪族複素環が、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はモルホリニルから選ばれ、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、又は、
前記置換されていてもよいシクロアルキル基の同一炭素上の２つの置換基が末端で互いに結合し、アルキル基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキレン（ここに、アルキレンは、アルキレン鎖中に窒素原子、酸素原子または硫黄原子から独立に選ばれる異項原子を１〜２個有していてもよい）を形成し、
ここにおいて、脂肪族複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、
また、（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル部分が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、又はアダマンチルであり、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはイミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、又はピリジルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；ハロゲン原子、及び水酸基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アルカノイル基；水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基；アルキル基で置換されていてもよいオキセタニルカルボニル基；アルコキシ基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基；オキソ基で置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここにおいて、該脂肪族複素環はピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである）；及びピリミジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であり、
また、（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ホモモルホリニル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基が、テトラヒドロピラニル基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びピリダジニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよいアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であり、
ここにおいて、（ｉｖ）部分的に水素化されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール基のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジル、又はイミダゾピリジニルであり、
ＸｃがＮＲ４ｃである場合に、ＲＢ７とＲ４ｃが、互いに末端で結合し、これらが結合する窒素原子と共に形成する、アルキル基（ここにおいて、アルキルは水酸基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい脂肪族複素環基の脂肪族複素環部分が、ピペラジニル、又はピロリジニルである、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５４】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが
（１）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルキル基、
（２）アルキル基で置換されていてもよい３〜７員単環式シクロアルケニル基、
（３）ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ基、及び１〜２のハロゲン原子で置換されていてもよいメチレンジオキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（４）アルキル基で置換されていてもよいナフチル基、
（５）テトラヒドロナフチル基、
（６）シアノ基、又はアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここに、該ヘテロアリール基は、ピリジル基、チエニル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、又はイソキノリル基である）、又は
（７）ジヒドロベンゾピラニル基であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であって、
（ｉ）ＸａがＣＲ３ａを表す場合には、
ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、ＸｃがＯ、又はＮＲ４ｃであるか、
ＸｂがＯであり、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、又は
ＸｂがＮＲ４ｂであり、ＸｃがＯ，ＮＲ４ｃ、又はＣＨＲ３ｃであり、
（ｉｉ）ＸａがＮを表す場合には、
ＸｂがＣＨＲ３ｂもしくはＣ（＝Ｏ）であり、ＸｃがＮＲ４ｃであるか、又は
ＸｂがＮＲ４ｂであり、ＸｃがＣＨＲ３ｃであり、
Ｒ３ａが水素原子、水酸基、アルキル基、又はアミノ基であり、
Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃが各々、水素原子、水酸基、及びアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃが各々、水素原子、アルキル基、及びシクロアルキル基からなる群より独立して選ばれる基であり、
ＲＢ６が水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、アルキルスルホニル基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロアルキル基（ここに、シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、又はアダマンチル基である）であり、該シクロアルキル基の置換基が、水酸基；水酸基、及びオキソ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はチオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、又はモルホリニル基から選ばれる）；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；水酸基で置換されていてもよいアルキル基；１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基；及びアルキルスルホニル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、ハロゲン原子；水酸基；オキソ基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、モルホリニルカルボニル基、及びアルキル基で置換されていてもよく部分的に水素化されていてもよいヘテロアリール基（ここにおいて、部分的に水素化されていてもよいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、又はトリアゾリルである）からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリミジニル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５５】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
（Ａ）ＲＡが
（１）ハロゲン原子、アルキル基、及びハロアルキル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、フェニル基、
（２）シアノ基で置換されていてもよいピリジル基、又は
（３）ジヒドロベンゾピラニル基、であり、
（Ｂ）ＲＢが前記式（Ｂ−４）で示される基
（式中、ＸａがＮを表し、
ＸｂがＣＨ２を表し、ＸｃがＮＨを表すか、又は
ＸｂがＮＨを表し、ＸｃがＣＨ２を表し；
ＲＢ６が水素原子を表し；
ＲＢ７が
（ｉ）置換されていてもよいアルキル基であり、該アルキル基の置換基が、オキソ基、水酸基、アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペリジニルである）であるか、
（ｉｉ）置換されていてもよいシクロヘキシル基であり、該シクロヘキシル基の置換基が、水酸基で置換されていてもよい、ピペリジニル基；アルキル基、及びアルカノイル基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基で置換されていてもよい、アミノ基；及び１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよい、アルコキシ基からなる群より独立して選ばれる１〜２の基であるか、
（ｉｉｉ）置換されていてもよい脂肪族複素環基（ここに、該脂肪族複素環基はアゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、又は３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニルから選ばれる）であり、該脂肪族複素環基の置換基が、水酸基；アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基、１〜２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、及びアルキル基で置換されていてもよいイミダゾリニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基で置換されていてもよい、アルキル基；水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；及び水酸基で置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル基からなる群より独立して選ばれる１〜３の基であるか、又は
（ｉｖ）１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい、ピラゾリル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５６】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
ＲＡがアルキル基、又はハロアルキル基で置換されていてもよい、フェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
ＸａがＣＲ３ａであり、
ＸｂがＣＨＲ３ｂであり、
Ｒ３ａが水素原子であり、
Ｒ３ｂが水素原子、又は水酸基であり、
ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子であり、
ＲＢ７がアルキル基、又は１〜２個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５７】
本発明は、他の好ましい実施態様として、有効成分〔Ｉ〕において、
ＲＡがハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、
ＲＢが前記式（Ｂ−４）で表される基であり、
ＸａがＣＲ３ａであり、
ＸｂがＮＲ４ｂであり、
ＸｃがＮＲ４ｃであり、
Ｒ３ａが水素原子であり、
Ｒ４ｂが水素原子、又はアルキル基であり、
Ｒ４ｃが水素原子、又はアルキル基であり、
ＲＢ６が水素原子であり、
ＲＢ７がアルキル基である、化合物又はその薬理的に許容し得る塩を包含する。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様に包含される医薬組成物の有効成分を、具体的かつ非制限的に例示すれば、
３−［４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−［［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（３Ｓ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］アゼチジン−３−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｃｉｓ−３−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｃｉｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｐ−トリル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［２−（１，１−ジオキソチオモリホリノ）エチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
５−（ジヒドロベンゾピラン５−イル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン；及び
５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン
からなる群より選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
【００５９】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（すなわち、ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在し得るが、本発明はこれらの内のいずれか１個の立体異性体及びその混合物をいずれも包含するものである。
【００６０】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、同位元素（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物および重水素変換体を包含する。
【００６１】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、アルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善に有用である。このような疾患としては、例えば、原発性アルドステロン症（片側性又は両側性副腎腺腫、片側性又は両側性副腎過形成、アルドステロン産生副腎癌、片側副腎性多発小結節アルドステロン症、糖質コルチコイド反応性アルドステロン症、家族性アルドステロン症、又は異所性アルドステロン産生腫瘍等）、二次性アルドステロン症（エストロゲン製剤に起因する高血圧、腎血管性高血圧、妊娠高血圧、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、偽性低アルドステロン症、腹水を随伴した慢性肝疾患（肝硬変等）、下剤及び利尿薬などの薬剤不適切使用、又はネフローゼ症候群、バーター症候群もしくはギッテルマン症候群にともなう高アルドステロン血症等）、高血圧（本態性高血圧、二次性高血圧（腎血管性高血圧、腎実質性高血圧、原発性アルドステロン症、褐色細胞腫、睡眠時無呼吸症候群、クッシング症候群、薬剤誘発性高血圧、大動脈狭窄症または副甲状腺機能亢進症等）、治療抵抗性高血圧、ミネラルコルチコイド関連高血圧等）、心不全（うっ血性心不全、左室不全、右室不全、収縮機能不全、拡張機能不全等）、心筋症、心肥大（左室肥大等）、心筋梗塞、心筋壊死病変、心筋虚血後障害、冠動脈疾患、心筋又は血管の線維化又はリモデリング（高血圧及び／又は血管内皮機能障害に伴う心血管線維化及びリモデリング等）、血管再狭窄、血管壁肥厚、動脈硬化、腎不全（慢性腎不全等）、急性腎障害、慢性腎臓病、腎線維化、腎症（糖尿病性腎症等）、低カリウム血症、肥満、メタボリック症候群、睡眠時無呼吸症候群、網膜症（糖尿病性網膜症等）、肝疾患、脂質代謝異常、交感神経亢進、突発性及び／又は周期性浮腫、頭痛、不安症、抑鬱障害等があげられる。
【００６２】
とりわけ本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、原発性アルドステロン症、二次性アルドステロン症、高血圧、心不全、動脈硬化、腎症、又は網膜症の予防又は治療に有用である。
【００６３】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、上記の通り、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する優れた阻害活性を有するものであり、本願製造例に記載された化合物は、後記実験例１記載のアッセイ方法に従い、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２に対する阻害活性を検討した結果、ＩＣ５０値はいずれも１００ｎＭ以下であった。加えて、本発明の有効成分〔Ｉ〕には、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す化合物が包含される。
例えば、製造例２２に記載された化合物（化学名：３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン）は、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１阻害におけるＩＣ５０値（ｎＭ）とヒトＣＹＰ１１Ｂ２阻害におけるＩＣ５０（ｎＭ）の比が５００倍以上であり、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を示す。
【００６４】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に供することができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等があげられる。
【００６５】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。
【００６６】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、単独で、或いはこれと薬理的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物として、経口的にも非経口的にも投与することができる。薬理的に許容し得る担体としては、当分野で慣用の担体でよく、例えば結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン、マンニトール、結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース等）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等が挙げられる。
このような医薬組成物の剤形は特に限定されるものではなく、例えば、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤、あるいは、吸入剤、坐剤等の慣用の医薬製剤とすることができる。
【００６７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によって異なるが、非経口投与の場合、通常、１日当たり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６８】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、治療対象疾患等に応じて、単独或いは１以上の他の薬剤と組合せて使用することができる。このような薬剤としては、例えば、（１）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、α／β遮断薬の如き降圧薬；（２）チアジド系利尿剤、ループ利尿剤の如き利尿薬；（３）ニトログリセリン、ジギタリス製剤の如き心不全治療薬；（４）Ｎａチャネル遮断薬の如き抗不整脈薬；（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の如き高脂血症薬；（６）血液凝固阻害剤、血栓溶解剤の如き抗血栓薬；（７）インスリン、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤、アルドース還元酵素阻害剤の如き糖尿病／糖尿病合併症治療薬；（８）抗肥満薬；（９）化学療法剤；及び（１０）免疫抑制剤、免疫増強剤の如き免疫調節剤からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬剤があげられる。
本発明の有効成分〔Ｉ〕は、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害作用を有し、これにより血中アルドステロン濃度低下作用を奏する。高アルドステロン症モデル動物に、本発明の有効成分を投与したところ、血中アルドステロン濃度の低下が見られた。
また、本発明の有効成分は、毒性が低いという特徴も有する。
【００６９】
本発明の有効成分である化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
製造工程Ａ１
【化１６】
0006314196.tif 000017
〔式中、Ｒｂｂ１はアルキル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表し、Ｘ２は水素原子、又はハロゲン原子を表し、環Ｂ１は、イソインドリニル基、前記式（Ｂ−３）で示される脂肪族複素環基、前記式（Ｂ−４）で示される基、又は前記式（Ｂ−５）で示されるスピロ環式基を表し、環Ａ１は前記と同一意味を有する。〕
【００７０】
本発明の有効成分である目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
【００７１】
まず、一般式［ａ］で示される化合物と、一般式［ｂ］で示される化合物との求核付加反応を行うか、又は有機リチウム化合物の存在下に一般式［ｃ］で示される化合物との求核付加反応を行って、次いで得られた一般式［ａ‐１］で示される化合物を酸化することにより、一般式［Ｉａ］で示される化合物を得る。得られた化合物［Ｉａ］と一般式［ｄ］で示される化合物又はその塩を反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００７２】
化合物［ａ］と化合物［ｂ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。化合物［ｂ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、-78℃〜室温、好ましくは0℃〜室温で実施することができる。
【００７３】
化合物［ａ］と化合物［ｃ］の求核付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、有機リチウム化合物の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物があげられる。有機リチウム化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｃ］の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.3〜1.5当量とすることができる。有機リチウム化合物の使用量は、化合物［ａ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.2〜1.4当量とすることができる。本反応は、-78℃〜室温、好ましくは-78〜-40℃で実施することができる。
【００７４】
化合物［ａ−１］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジオキサンの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。酸化剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化マンガン等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［ａ−１］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.2当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【００７５】
化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜7.0当量とすることができる。本反応は、室温〜250℃、好ましくは150〜240℃で実施することができる。
【００７６】
製造工程Ａ２
【化１７】
0006314196.tif 000018
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００７７】
化合物［Ｉａ］から化合物［Ｉｂ］への変換反応は、例えば、次のようにしても実施することができる。
【００７８】
まず、化合物［Ｉａ］を酸化して一般式［ｅ］で示される化合物を得る。これを化合物［ｄ］又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩を製造することができる。
【００７９】
化合物［Ｉａ］の酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類があげられる。酸化剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過マンガン酸カリウム、オキソン（アルドリッチ社製）等があげられる。酸化剤の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して2.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温℃、好ましくは室温で実施することができる。
【００８０】
化合物［ｅ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記製造工程Ａ１において挙げた化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｄ］又はその塩の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜5.0当量とすることができる。本反応は、0〜100℃、好ましくは室温で実施することができる。
【００８１】
製造工程Ａ３
【化１８】
0006314196.tif 000019
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００８２】
一般式［Ｉｂ’］で示される化合物と、一般式［ｆ］で示される化合物又はその塩を縮合させることにより、目的化合物［Ｉｃ］を製造することができる。
【００８３】
化合物［Ｉｂ’］と化合物［ｆ］又はその塩との縮合反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。化合物［ｆ］の塩としては、前記製造工程Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。縮合剤としては、例えばｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等があげられる。塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの如きアミン類があげられる。縮合剤の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して１．０〜５．０当量、好ましくは１．２〜３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ’］に対して０〜１０当量、好ましくは２．０〜６．０当量とすることができる。本反応は、０〜１００℃、好ましくは室温で実施することができる。
【００８４】
製造工程Ｂ
【化１９】
0006314196.tif 000020
〔式中、Ｒａａ１及びＲａａ２は、同一又は異なって水素原子又はアルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【００８５】
目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、以下のようにしても製造できる。
まず、一般式［ｇ］で示される化合物と化合物［ｄ］又はその塩との反応により、一般式［ｈ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｉ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。
【００８６】
化合物［ｇ］と化合物［ｄ］又はその塩との反応は、化合物［Ｉａ］と化合物［ｄ］又はその塩の反応と同様にして実施することができる。化合物［ｄ］の塩としては、前記製造工程Ａ１における化合物［ｄ］の塩と同様の塩を使用することができる。
【００８７】
化合物［ｈ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、ホスホニウム系縮合剤、パラジウム触媒、及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。ホスホニウム系縮合剤としては、例えばヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＲＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム（ＢＯＰ）等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等があげられる。リガンドとしては、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）等があげられる。上記ホスホニウム系縮合剤の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.2〜1.5当量とすることができる。上記塩基の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜6.0当量、好ましくは3.0〜4.0当量とすることができる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｈ］に対して1.0〜4.0当量、好ましくは2.0〜3.0当量とすることができる。上記パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｈ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
【００８８】
製造工程Ｃ１
【化２０】
0006314196.tif 000021
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００８９】
目的化合物［Ｉｂ］は例えば、一般式［ｊ］で示される化合物と化合物［ｉ］とのカップリング反応によっても製造することができる。
化合物［ｊ］と化合物［ｉ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、リガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、水、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。化合物［ｉ］の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.05当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｊ］に対して2.0〜6.0当量、好ましくは3.0〜4.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｊ］に対して0.02〜0.2当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温〜200℃、好ましくは80〜150℃で実施することができる。
【００９０】
製造工程Ｃ２
【化２１】
0006314196.tif 000022
〔式中、Ｘ３はハロゲン原子（例えば、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【００９１】
目的化合物［Ｉｂ］は、例えば、次のようにしても製造することができる。
まず、化合物［ｊ］を一般式［ｋ］で示されるスズ化合物へと変換する。次いで一般式［ｌ］で示される化合物とカップリング反応に付すことによって目的化合物［Ｉｂ］を製造することができる。
【００９２】
化合物［ｊ］から化合物［ｋ］への反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下にビス（トリメチルスズ）を反応させることで実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。ビス（トリメチルスズ）の使用量は、化合物［ｊ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.5〜2.0当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｊ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.03当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
【００９３】
化合物［ｋ］と化合物［ｌ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等があげられる。化合物［ｌ］の使用量は、化合物［ｋ］に対して1.0〜1.5当量、好ましくは1.0〜1.2当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ｋ］に対して0.01〜0.1当量、好ましくは0.1当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
【００９４】
製造工程Ｃ３
【化２２】
0006314196.tif 000023
〔式中、環Ａ３は置換されていてもよいシクロアルケニル基を表し、環Ａ４は置換されていてもよいシクロアルキル基を表し、記号は前記と同一意味を有する。〕
【００９５】
目的化合物［Ｉｄ］は、一般式［ｍ］で示される化合物を接触還元して製造することができる。
化合物［ｍ］の接触還元反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、及び触媒の存在下、水素雰囲気下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノールの如きアルコール類、酢酸エチルの如きエステル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。触媒としては、例えば、パラジウム/炭素触媒等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンの如きアミン類等があげられる。触媒の使用量は、化合物［ｍ］に対して重量比で0.3〜1.0、好ましくは0.3とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｍ］に対して容積／重量比で3〜10、好ましくは5とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【００９６】
製造工程Ｃ４
【化２３】
0006314196.tif 000024
〔式中、Ｚ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ４はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【００９７】
目的化合物［Ｉｅ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ｎ］で示される化合物を脱保護して一般式［ｏ］で示される化合物を得る。これを一般式［ｐ］で示される化合物との置換反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｅ］を製造することができる。
【００９８】
化合物［ｎ］から化合物［ｏ］への脱保護反応は、保護基Ｚ１の種類に応じ、慣用の方法で当該保護基を除去することにより、実施することができる。例えば、Ｚ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、常法に従い、化合物［ｎ］を適当な溶媒中、酸で処理することにより、当該保護基を除去することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば酢酸エチルの如きエステル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
【００９９】
化合物［ｏ］と化合物［ｐ］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミンの如き有機アミン類、等があげられる。化合物［ｐ］の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｏ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは50〜60℃で実施することができる。
【０１００】
製造工程Ｃ５
【化２４】
0006314196.tif 000025
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１０１】
目的化合物［Ｉｆ］は、化合物［ｏ］と化合物［ｑ］を縮合させることにより製造することができる。
縮合は、常法に従い、適当な溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、塩基、反応温度等は、製造工程Ａ３と同様の条件を好適に用いることができる。
【０１０２】
製造工程Ｄ
【化２５】
0006314196.tif 000026
〔式中、Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｘ５及びＸ６は脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表し、ｍは２又は３の整数を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１０３】
目的化合物［Ｉｇ］は、一般式［ｒ］で示される化合物と一般式［ｓ］で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
化合物［ｒ］と化合物［ｓ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類等があげられる。化合物［ｓ］の使用量は、化合物［ｒ］に対して1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｒ］に対して2.0〜3.0当量、好ましくは2.0〜2.5当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは80〜100℃で実施することができる。
【０１０４】
製造工程Ｅ
【化２６】
0006314196.tif 000027
〔式中、ＡｌｋＢ１はメチレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１０５】
目的化合物［Ｉｈ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｔ］で示される化合物の反応により、製造することができる。
化合物［ｅ］と化合物［ｔ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ−ブチルリチウム等があげられる。化合物［ｔ］の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.1〜2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｅ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.1〜1.5当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０１０６】
製造工程Ｆ１
【化２７】
0006314196.tif 000028
〔式中、Ｒｂｂ３は置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒｂｂ４はアルキル基を表し、Ｘ７は反応性残基（例えば、塩素原子の如きハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１０７】
目的化合物［Ｉｉ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［Ｉａ］と一般式［ｕ］で示される化合物を反応させることにより、一般式［ｖ］で示される化合物を得る。化合物［ｖ］を一般式［ｗ］で示される化合物とのスルホン化反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｉ］を製造することができる。
【０１０８】
化合物［Ｉａ］と化合物［ｕ］又はその塩の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。化合物［ｕ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドンの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合物があげられる。反応を促進するために、塩基の存在下に実施するのが好ましい。かかる塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、炭酸ナトリウム等があげられ、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。化合物［ｕ］又はその塩の使用量は、化合物［Ｉａ］に対して1.0〜10当量、好ましくは2.0〜7.0当量とすることができる。本反応は、室温〜250℃、好ましくは150〜240℃で実施することができる。
【０１０９】
化合物［ｖ］と化合物［ｗ］の反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。化合物［ｗ］の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｖ］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０１１０】
製造工程Ｆ２
【化２８】
0006314196.tif 000029
〔式中、Ｒｂｂ３’は置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表し、かつＲｂｂ４’は置換されていてもよいアルキル基を表すか、
Ｒｂｂ３’は、アルキルスルホニル基で置換されてたアルキル基を表し、かつＲｂｂ４’は水素原子、又はアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１１１】
目的化合物［Ｉｊ］は、化合物［ｅ］と一般式［ｘ］で示される化合物との反応によって製造することができる。
化合物［ｅ］と化合物［ｘ］との反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。化合物［ｘ］から目的化合物［Ｉｊ］への変換反応は、化合物［ｖ］から目的化合物［Ｉｉ］への変換反応と同様にして実施することができる。
【０１１２】
製造工程Ｇ１
【化２９】
0006314196.tif 000030
〔式中、Ｒｂｂ５は
（１）単環式シクロアルキル基、
（２）下式：
【化３０】
0006314196.tif 000031
で示される基
（式中、環Ａｒ１は置換されていてもよいアリール基を表し、ＡｌｋＢ１およびＡｌｋＢ２は同一、又は異なってメチレン基を表し、Ｑ２’は酸素原子または単結合を表し、ｐおよびｑは独立して０又は１を表し、かつｐ＋ｑは１又は２である）又は
（３）下式：
【化３１】
0006314196.tif 000032
で示される基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１１３】
目的化合物［Ｉｋ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ｙ］で示される化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、一般式［ｚ］で示される化合物を得る。次いで、これを一般式［ａａ］で示される化合物と反応させることにより、目的化合物［Ｉｋ］を得ることができる。
【０１１４】
化合物［ｙ］とヒドラジン又はその水和物との反応は、常法に従い、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノール、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、又はこれらの混合物等があげられる。ヒドラジンの使用量は、化合物［ｙ］に対して1.0〜1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。
【０１１５】
化合物［ｚ］と化合物［ａａ］の反応は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、エタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。化合物［ａａ］の使用量は、化合物［ｚ］に対して1.0〜1.1当量、好ましくは1.0当量とすることができる。本反応は、0〜100℃、好ましくは60℃で実施することができる。
【０１１６】
製造工程Ｇ２
【化３２】
0006314196.tif 000033
〔式中、Ｒｂｂ６はヘテロアリール基、Ｚ２はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１１７】
目的化合物［Ｉｌ］は、以下のようにして製造することができる。
まず、一般式［ａｂ］で示される化合物を脱保護して、一般式［ａｃ］で示される化合物を得る。次いで、得られた化合物［ａｃ］を一般式［ａｄ］で示される化合物とのカップリング反応に付すことにより、目的化合物［Ｉｌ］を得ることができる。
【０１１８】
化合物［ａｂ］の脱保護は、化合物［ｎ］の脱保護と同様にして実施することができる。
【０１１９】
化合物［ａｃ］と化合物［ａｄ］のカップリング反応は、常法に従い、適当な溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下およびリガンドの存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、トルエンの如き芳香族炭化水素類、ｔ−ブタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム等があげられる。塩基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムの如きアルカリ金属アルコキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム等があげられる。リガンドとしては、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等があげられる。化合物［ａｃ］の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.0〜3.0当量、好ましくは1.4当量とすることができる。パラジウム触媒の使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.01〜0.05当量、好ましくは0.04当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ａｂ］に対して1.5〜3.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ａｂ］に対して0.03〜0.3当量、好ましくは0.12当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは80〜120℃で実施することができる。
【０１２０】
本発明の有効成分の製造に用いる原料化合物は、既知の方法、又は以下の方法により製造することができる。
【０１２１】
原料化合物の製造法ａ
【化３３】
0006314196.tif 000034
〔式中、Ｒｂｂ７はアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同一意味を有する。〕
【０１２２】
前記、製造工程Ａ３で用いられる化合物［Ｉｂ’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応により、化合物［６］を得る。次いで、これを加水分解することにより、化合物［Ｉｂ’］を得ることができる。
化合物［ｅ］と化合物［５］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの混合物等があげられる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。化合物［５］の使用量は、化合物［ｅ］に対して２．０〜４．０当量、好ましくは２．５当量とすることができる。
化合物［６］から化合物［Ｉｂ’］への加水分解反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えばエタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類等があげられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等があげられる。本反応は、０℃〜室温、好ましくは室温で実施することができる。塩基の使用量は、化合物［６］に対して１．０〜３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。
【０１２３】
原料化合物の製造法ｂ
【化３４】
0006314196.tif 000035
〔式中、Ｚ３はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基等）、Ｘ１０はハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子等）を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
化合物［Ｉｂ’’］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［７］から保護基を除去して化合物［８］を得る。次いで、このものと化合物［９］の置換反応を行い、化合物［１０］を得る。さらに、これを加水分解反応に付すことで、化合物［Ｉｂ’’］を得ることができる。
化合物［７］からの保護基（Ｚ３）の除去は、例えば、化合物［ｎ］からの保護基の除去と同様にして実施することができる。
化合物［８］と化合物［９］の置換反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミンの如き有機アミン類等があげられる。化合物［９］の使用量は、化合物［８］に対して1.0〜2.0当量、好ましくは1.5当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［８］に対して2.0〜4.0当量、好ましくは2.0当量とすることができる。本反応は、室温〜100℃、好ましくは室温〜60℃で実施することができる。
化合物［１０］から化合物［Ｉｂ’’］への加水分解反応は化合物［６］から化合物［Ｉｂ'］への加水分解反応と同様に実施することができる。
【０１２４】
原料化合物の製造法ｃ
【化３５】
0006314196.tif 000036
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
前記、製造工程Ｃ１及び製造工程Ｃ２で用いた化合物［ｊ］は、例えば、化合物［ｈ］を塩素化することにより、製造することができる。
化合物［ｈ］の化合物［ｊ］への塩素化反応は、例えば、適当な溶媒中、リガンドの存在下又は非存在下に化合物［ｈ］と塩素供与体を反応させることにより、実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、ジオキサンの如きエーテル類、ジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩素供与体としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、オキシ塩化リン等があげられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィンの如き三級ホスフィン等があげられる。塩素供与体の使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜10当量、好ましくは3.0〜5.0当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［ｈ］に対して2.0〜10当量、好ましくは3.0〜5.0当量とすることができる。本反応は、室温〜150℃、好ましくは100℃で実施することができる。
【０１２５】
原料化合物の製造法ｄ
【化３６】
0006314196.tif 000037
〔式中、記号は前記と同一意味を有する。〕
前記製造工程Ｄに用いられる化合物［ｒ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
まず、化合物［１１］をメチレンブロミドと反応させて化合物［１２］を得る。得られた化合物［１２］をモルホリン、及び化合物［１３］又はその水和物と反応させることにより、化合物［ｒ］を得ることができる。
化合物［１１］とメチレンブロミドの反応は、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物等があげられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。本反応は-78〜-50℃、好ましくは-78℃で実施することができる。
化合物［１２］とモルホリン及び化合物［１３］の反応は、適当な溶媒中、酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、メタノールの如きアルコール類、又はこれらの混合物等があげられる。酸としては、例えば、酢酸等があげられる。モルホリンの使用量は、化合物［１２］に対して4.0〜10当量、好ましくは4.2当量とすることができる。化合物［１３］の使用量は、化合物［１２］に対して1.0〜1.2当量、好ましくは1.0当量とすることができる。酸の使用量は、化合物［１２］に対して3.0〜4.0当量、好ましくは3.0当量とすることができる。本反応は室温〜100℃、好ましくは70℃で実施することができる。
【０１２６】
以下、本発明の医薬組成物の有効成分について、例を挙げて説明する。なお、本明細書において、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。
【０１２７】
製造例１（方法Ａ）
【化３７】
0006314196.tif 000038
【０１２８】
化合物１（２００  ｍｇ）と化合物２（１１７  ｍｇ）をＤＭＦ（２  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３２３  ｍｇ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−［（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン（１５８  ｍｇ）を得た。
MS（APCI）439 [M+H]+
【０１２９】
製造例２（方法Ｂ）
【化３８】
0006314196.tif 000039
【０１３０】
化合物１（１００  ｍｇ）と化合物２（８０  ｍｇ）をＤＭＦ（３  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１９３μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１２５  ｍｇ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、析出物をろ取した。得られた粗結晶を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（アセトアミド）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ジヒドロベンゾピラン−７−イル）−１，２，４−トリアジン（５３  ｍｇ）を得た。
MS（ESI）480 [M+H]+
【０１３１】
製造例３〜１２１
対応原料化合物を、前記の製造例１又は２と同様に処理することにより、下記表１〜１２に記載の化合物を得た。ただし、表中、製造例番号に＊が付された化合物は製造例１と同様に処理したことを意味し、それ以外は製造例２と同様に処理したことを意味する。
【０１３２】
表１
【化３９】
0006314196.tif 000040
【表１】
0006314196.tif 000041
【０１３３】
表２
【化４０】
0006314196.tif 000042
【表２】
0006314196.tif 000043
【０１３４】
表３
【化４１】
0006314196.tif 000044
【表３】
0006314196.tif 000045
【０１３５】
表４
【化４２】
0006314196.tif 000046
【表４】
0006314196.tif 000047
【０１３６】
表５
【化４３】
0006314196.tif 000048
【表５】
0006314196.tif 000049
【０１３７】
表６
【化４４】
0006314196.tif 000050
【表６】
0006314196.tif 000051
【０１３８】
表７
【化４５】
0006314196.tif 000052
【表７】
0006314196.tif 000053
【０１３９】
表８
【化４６】
0006314196.tif 000054
【表８】
0006314196.tif 000055
【０１４０】
表９
【化４７】
0006314196.tif 000056
【表９】
0006314196.tif 000057
【０１４１】
表１０
【化４８】
0006314196.tif 000058
【表１０】
0006314196.tif 000059
【０１４２】
表１１
【化４９】
0006314196.tif 000060
【表１１】
0006314196.tif 000061
【０１４３】
表１２
【化５０】
0006314196.tif 000062
【表１２】
0006314196.tif 000063
【０１４４】
製造例１２２
【化５１】
0006314196.tif 000064
（１）化合物１（１２１．０  ｍｇ）をアセトニトリル（３．５  ｍＬ）に懸濁し、国際公開公報第ＷＯ  ２００２／０３０８９１号に記載の方法に従い合成した化合物２（１０１．０  ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２７０．７  ｍｇ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９２：８  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（８８．１  ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ５４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（８０．０  ｍｇ）をクロロホルム（１  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にメタノール（２  ｍＬ）を加え、強陽イオン交換樹脂充填カラム（Ｗａｔｅｒｓ社製ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  アンモニア−メタノール溶液）にて処理し、溶出液の溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（１．５  ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０μＬ）、３５％ホルマリン（６０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．５  ｍｇ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて５分攪拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製した。得られた分画を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合溶媒で溶解したのち４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、二塩酸塩として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−４―（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（３０．４  ｍｇ、淡黄色粉体）を得た。
MS(APCI) 472 [M+H]+
【０１４５】
製造例１２３
【化５２】
0006314196.tif 000065
（１）化合物１（７６  ｍｇ）と化合物２（７０  ｍｇ）をＤＭＦ（２．５  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（８６  ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１２５  ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]+
（２）化合物３（７０  ｍｇ）をエタノール（１  ｍＬ）−ＴＨＦ（１  ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２０μＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残渣をＤＭＦ（１  ｍＬ）に懸濁し、２ｍｏｌ／ＬメチルアミンＴＨＦ溶液（１１０μＬ）とジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（６３  ｍｇ）を加え、室温下１７時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸カリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル２０：８０〜０：１００  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３５  ｍｇ）を得た。
MS（ESI）558 [M+H]+
（３）化合物４（５４５  ｍｇ）をクロロホルム（１  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３  メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物５（２３  ｍｇ）を得た。
MS（ESI）458 [M+H]+
（４）化合物５（１９  ｍｇ）をクロロホルム（１  ｍＬ）に溶解し、３７％ホルマリン（１００μＬ）と酢酸（２．５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７  ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１４  ｍｇ）を得た。
MS（ESI）471 [M+H]+
【０１４６】
製造例１２４
【化５３】
0006314196.tif 000066
（１）化合物１（１２００  ｍｇ）のメタノール（４０  ｍＬ）−トリエチルアミン（５  ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（３６０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物２（９６０  ｍｇ）をシス：トランス＝７：３の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（９６０  ｍｇ）のＤＭＦ（９  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（９  ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間撹拌したのち、更に５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち溶媒を減圧留去し、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮することにより、黄色粘体として化合物３（７５０  ｍｇ）をシス：トランス＝１：９の混合物で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（６９０  ｍｇ）をアセトニトリル（３０  ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（３５４μＬ）と炭酸ナトリウム（５６４  ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０  グラジエント）にて精製、次いでＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，  ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン  ＝  ８０／２０／０．１，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取することで茶色粘体として化合物４（４７０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（４７０  ｍｇ）をエタノール（８  ｍＬ）−ＴＨＦ（８  ｍＬ）に溶解し、１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７  ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で溶解したのち、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７  ｍＬ）を加えてｐＨ４に調整した。溶媒を留去し、得られた残渣を水で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物５（１３５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（１３３  ｍｇ）と化合物６（１８０  ｍｇ）をＤＭＦ（４  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２９６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３１６  ｍｇ）を加え、室温下３．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製した。次いでＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，  エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ９５／５／０．５，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取しすることで淡黄色固体として３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアジン（６５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
製造例１２５
【化５４】
0006314196.tif 000067
化合物１（５．３  ｇ）のクロロホルム（２２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１１  ｍＬ）を加え、室温にて２．１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［（ピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（３．２  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
製造例１２６〜１３０
対応原料化合物を、前記の製造例１２５と同様に処理することにより、下記表１３に記載の化合物を得た。
【０１４９】
表１３
【化５５】
0006314196.tif 000068
【表１３】
0006314196.tif 000069
【０１５０】
製造例１３１
【化５６】
0006314196.tif 000070
（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（８５  ｍｇ）のジクロロメタン（１  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３  メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体としてラセミの化合物２（５７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
ラセミの化合物２（４５  ｍｇ）の光学異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  （３０  ｘ  ２５０），  エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ９０／１０／０．１，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（ｔｒａｎｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２１  ｍｇ）を得た。
【０１５１】
製造例１３１ａ
保持時間  ：  ７．２１  分  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３  （４．６  ｘ  １５０），  エタノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ９０／１０／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
光学純度１００％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３４／４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
製造例１３１ｂ（製造例１３１ａのエナンチオマー）
保持時間：１０．１２  分
【０１５３】
製造例１３２〜１３４
対応原料化合物を、前記の製造例１３１と同様に処理することにより、下記表１４に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランス、又はシスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。
【０１５４】
表１４
【化５７】
0006314196.tif 000071
【表１４】
0006314196.tif 000072
【０１５５】
製造例１３５
【化５８】
0006314196.tif 000073
製造例１２５に記載の化合物１（１０７  ｍｇ）と化合物２（４２  ｍｇ）をＤＭＦ（３  ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４  ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７  ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、析出物をろ取、乾燥することで橙色粉末として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン・２塩酸塩（５３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
製造例１３６〜１４５
対応原料化合物を、前記の製造例１３５と同様に処理することにより、下記表１５に記載の化合物を得た。
【０１５７】
表１５
【化５９】
0006314196.tif 000074
【表１５】
0006314196.tif 000075
【０１５８】
製造例１４６
【化６０】
0006314196.tif 000076
製造例１２５で得た化合物（化合物１、１５１  ｍｇ）のクロロホルム（５  ｍＬ）溶液に、化合物２（６１  ｍｇ）、酢酸（２２μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６０  ｍｇ）を加え室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、２日間静置して結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（８７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
製造例１４７
対応原料化合物を、前記の製造例１４６と同様に処理することにより、下記表１６の化合物を得た。
【０１６０】
表１６
【化６１】
0006314196.tif 000077
【表１６】
0006314196.tif 000078
【０１６１】
製造例１４８
【化６２】
0006314196.tif 000079
化合物２（３９８  ｍｇ）のクロロホルム（５  ｍＬ）溶液に、製造例１２５で得た化合物（化合物１、１．０  ｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９５  ｍｇ）を氷冷下加え、３０分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜０：１００  グラジエント）にて精製し、乾燥することで黄色固体として３−［４−［［１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（１．０２  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
製造例１４９
【化６３】
0006314196.tif 000080
製造例１４８に記載の化合物（化合物１、２００  ｍｇ）のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３  メタノール用液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにクロロギ酸メチル（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１２６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
製造例１５０
【化６４】
0006314196.tif 000081
製造例１４８に記載の化合物（化合物１、２００  ｍｇ）のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５３μＬ）ならびにメシルクロリド（５７μＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷下にて加え、室温に昇温し５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［１−［２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（８５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
製造例１５１
【化６５】
0006314196.tif 000082
製造例１２５に記載の化合物（化合物１、３００  ｍｇ）と化合物２（１５１  ｍｇ）をＤＭＦ（６  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３９２μＬ）を加え、室温にて１３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール−１０％濃アンモニア水  ９０：９：１）にて精製し、得られた結晶性残渣をエタノール−酢酸エチル混合溶液から結晶を析出させ、結晶をろ取、乾燥することで黄色固体として  ３−［４−［［１−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（９１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
製造例１５２〜１５６
対応原料化合物を、前記の製造例１５１と同様に処理することにより、下記表１７に記載の化合物を得た。
【０１６６】
表１７
【化６６】
0006314196.tif 000083
【表１７】
0006314196.tif 000084
【０１６７】
製造例１５７ａ、製造例１５７ｂ
【化６７】
0006314196.tif 000085
化合物１（２９７  ｍｇ）と化合物２（１８０  ｍｇ）をＤＭＦ（８  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３４７  ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥した。得られた残渣をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  （３０  ｘ  ２５０），  ２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ７５／２５／０．１，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取したのち、得られた分画を減圧下濃縮し、３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｎｄｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン（製造例１５７ａ、黄色固体、８３  ｍｇ）、及び３−［４−［［（７−ｅｘｏ−９−ｅｘｏ）−９−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン（製造例１５７ｂ、黄色固体、８２  ｍｇ）を得た。
【０１６８】
製造例１５７ａ
保持時間  ：  ５．４１  分  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ−３  （４．６  ｘ  １５０），  ２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ７５／２５／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
ＭＳ（ＥＳＩ）５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
製造例１５７ｂ
保持時間  ：  ８．４８  分  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ−３  （４．６  ｘ  １５０），  ２−プロパノール／ＴＨＦ／ジエチルアミン  ＝  ７５／２５／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
製造例１５８
対応原料化合物を、前記製造例１５７と同様に処理することにより、下記表１８に記載の化合物を得た。
【０１７１】
表１８
【化６８】
0006314196.tif 000086
【表１８】
0006314196.tif 000087
【０１７２】
製造例１５９ａ、製造例１５９ｂ
【化６９】
0006314196.tif 000088
化合物１（２５０  ｍｇ）と化合物２（１４４  ｍｇ）をＤＭＦ（７．５  ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４３０  ｍｇ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物を濃縮したのち水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンのラセミ体（３００  ｍｇ）を得た。
次いで、上記のラセミ体の式中、＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  （３０  ｘ  ２５０），  エタノール／ジエチルアミン  ＝  １００／０．１，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取した。得られたそれぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮し４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理、遠心分離により上澄みを除去した。沈殿物をジエチルエーテルで懸濁洗浄、遠心分離し、上澄みを除去したのち乾燥することで、２ＨＣｌ塩として５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンの２つの立体異性体を得た（製造例１５９ａ、淡黄色粉末、１５０  ｍｇ、及び製造例１５９ｂ、淡黄色粉末、１３４  ｍｇ）。
【０１７３】
製造例１５９ａ
保持時間  ：  １０．６０  分  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３  （４．６  ｘ  １５０），  エタノール／ジエチルアミン  ＝  １００／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
絶対立体配置Ｒ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
製造例１５９ｂ
保持時間  ：  １２．６３  分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３  （４．６  ｘ  １５０），エタノール／ジエチルアミン  ＝  １００／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
光学純度９７．２％ｅｅ
絶対立体配置Ｓ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
製造例１６０〜１６８
対応原料化合物を、前記製造例１５９と同様に処理することにより、下記表１９及び２０に記載の化合物を得た。ただし、式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記は絶対立体配置を示すものではない。
【０１７６】
表１９
【化７０】
0006314196.tif 000089
【表１９】
0006314196.tif 000090
【０１７７】
表２０
【化７１】
0006314196.tif 000091
【表２０】
0006314196.tif 000092
【０１７８】
製造例１７０
【化７２】
0006314196.tif 000093
化合物１（２  ｇ）と化合物２（１１．６  ｇ）をＮ−メチルピロリドン（３．５  ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６５：３５  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：５）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（２．６  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
製造例１７１〜１７３
対応原料化合物を、前記の製造例１７０と同様に処理することにより、下記表２１に記載の化合物を得た。
【０１８０】
表２１
【化７３】
0006314196.tif 000094
【表２１】
0006314196.tif 000095
【０１８１】
製造例１７４
【化７４】
0006314196.tif 000096
化合物１（１４２  ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２  ｍＬ）溶液に化合物２（１００  ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて６．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜０：１００  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として３−［４−（２−メチル−４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（７６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
製造例１７５〜２０８
対応原料化合物を、前記製造例１７４と同様に処理することにより、下記表２２〜２５に記載の化合物を得た。
【０１８３】
表２２
【化７５】
0006314196.tif 000097
【表２２】
0006314196.tif 000098
【０１８４】
表２３
【化７６】
0006314196.tif 000099
【表２３】
0006314196.tif 000100
【０１８５】
表２４
【化７７】
0006314196.tif 000101
【表２４】
0006314196.tif 000102
【０１８６】
表２５
【化７８】
0006314196.tif 000103
【表２５】
0006314196.tif 000104
【０１８７】
製造例２０９
【化７９】
0006314196.tif 000105
化合物１（１００  ｍｇ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液に、含水２５％  ｍ−クロロ過安息香酸（２０２  ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル（２  ｍＬ）に懸濁し、化合物２（１０６  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３０分間撹拌しのち、６０℃に昇温し、更に３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜６０：４０  グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として５−（３−メチル−２−ナフチル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（１２３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
製造例２１０
【化８０】
0006314196.tif 000106
（１）化合物１（１  ｇ）と化合物２（３．４  ｇ）をＴＨＦ（３０  ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、加熱還流にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ取、酢酸エチルにて洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１００  ｍｇ）と１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２１７  ｍｇ）をジオキサン（４  ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（１６３μＬ）加え、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４  ｍｇ）、化合物４（１７９  ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２０６  ｍｇ）を加え、更に水（１  ｍＬ）を添加して１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として  ５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１，２，４−トリアジン（２２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
製造例２１１
【化８１】
0006314196.tif 000107
化合物１（６０  ｍｇ）と化合物２（６３  ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０  ｍｇ）のジオキサン（２  ｍＬ）混合液中に、２  ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．０  ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をヘキサン−酢酸エチル２：１の混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−モリホルノ−１，２，４−トリアジン（５０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
製造例２１２〜２１３
対応原料化合物を、前記の製造例２１１と同様に処理することにより、下記表２６に記載の化合物を得た。
【０１９１】
表２６
【化８２】
0006314196.tif 000108
【表２６】
0006314196.tif 000109
【０１９２】
製造例２１４
【化８３】
0006314196.tif 000110
（１）化合物１（４００  ｍｇ）をＤＭＦ（１０  ｍＬ）に溶解し、化合物２（７０  ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７８１  ｍｇ）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４４３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４３０  ｍｇ）をエタノール（８  ｍＬ）−ＴＨＦ（２  ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８  ｍＬ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させ、１  ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４〜５に調整したのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（３４９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（１００  ｍｇ）をＤＭＦ（１．９  ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬジメチルアミンＴＨＦ溶液（１９０μＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（９５  ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物に水を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理し、遠心分離により上澄みを除去したのち乾燥することで、ＨＣｌ塩として５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルオキシ）シクロヘキシル］カルバモイルメチル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（黄色粉末、８３  ｍｇ）を得た。
MS（APCI）550 [M+H]+
【０１９３】
製造例２１５
【化８４】
0006314196.tif 000111
（１）化合物１（１５２  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解したのち４０％炭酸カリウム水溶液で処理した。水層を炭酸カリウムにて飽和したのち、酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（１０２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３０  ｍｇ）と化合物３（３０  ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（２４  ｍｇ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として５−（２−シアノ−５−ピリジル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
製造例２１６〜２２７
対応原料化合物を、前記製造例２１５と同様に処理することにより、下記表２７に記載の化合物を得た。
【０１９５】
表２７
【化８５】
0006314196.tif 000112
【表２７】
0006314196.tif 000113
【０１９６】
製造例２２８
【化８６】
0006314196.tif 000114
（１）化合物１（１７７  ｍｇ）のメタノール（７  ｍＬ）−トリエチルアミン（１．２  ｍＬ）溶液に、含水１０％パラジウム炭素（５３  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−クロロホルム７０：３０〜４０：６０  グラジエント）にて精製するすることにより、黄色固体として化合物２（８７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１１２  ｍｇ）のジクロロメタン（２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物３（８２  ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（６４  ｍｇ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６５℃にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈後、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として３−［４−（イソプロピルカルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−フェネチル−１，２，４−トリアジン（１０１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
製造例２２９〜２３０
対応原料化合物を、前記製造例２２８と同様に処理することにより、下記表２８に記載の化合物を得た。
【０１９８】
表２８
【化８７】
0006314196.tif 000115
【表２８】
0006314196.tif 000116
【０１９９】
製造例２３１
【化８８】
0006314196.tif 000117
（１）化合物１（５００  ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３．７  ｍＬ）溶液に化合物２（１１００  ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて５時間撹拌したのち、更に６０℃に昇温して３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのちクロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８５：１５〜６０：４０  グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物３（８５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９０／３９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（８０  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣と化合物４（５７  ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（４５  ｍｇ）をアセトニトリル（１．５  ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、６０℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムにて２回抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜６０：４０  グラジエント）にて精製することにより、橙色粘体として５−（４−クロロフェニル）−３−［（Ｒ）−４−（イソプロピルカルバモイルメチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（５７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９／３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
製造例２３２
【化８９】
0006314196.tif 000118
（１）化合物１（４０７  ｍｇ）のジクロロメタン（２．５  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物２（２５８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（７９  ｍｇ）と化合物３（１０４  ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５６  ｍｇ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に懸濁し、アルゴン雰囲気下、７５℃にて３．５時間撹拌した。反応混合物に化合物３（３  ｍｇ）を追加し、同温度で更に１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９０：１０）にて精製した。次いで、得られた結晶性残渣を酢酸エチルに溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ／酢酸エチルで処理した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥にすることにより、黄色固体としてとして３−［４−［（Ｓ）−１−（イソプロピルカルバモイル）エチル］ピペラジン−１−イル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−トリアジン・塩酸塩（２７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
製造例２３３
【化９０】
0006314196.tif 000119
（１）ジイソプロピルアミン（６．５  ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．５９  ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（２６．６  ｍＬ）を滴下したのち、反応混合物を−１０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を化合物１（３．６  ｇ）とメチレンブロミド（７．４  ｇ）の無水ＴＨＦ（４０  ｍＬ）溶液に−７８℃にて７分間で滴下し、アルゴン雰囲気下、同温度で３０分間撹拌した。６  ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０  ｍＬ）をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、淡黄色液体として化合物２（４．１  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９５／２９７  ［Ｍ−Ｈ］−
（２）化合物２（４．０  ｇ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液にモルホリン（５．１  ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃にて３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ去、ＴＨＦ洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２０  ｍＬ）に溶解し、化合物３（１．８  ｇ）を加えた。反応混合物に酢酸（２．３  ｍＬ）を５分間で滴下し、室温にて４時間撹拌後、更に加熱還流下１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈して、２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９９：１〜９２：８  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（３１７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（８０  ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３  ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（４２  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物５（１７３  ｍｇ）を加え、室温にて１日間撹拌後、更に１００℃にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−シクロヘキシルメチル−３−モリホルノ−１，２，４−トリアジン（１６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
製造例２３４
【化９１】
0006314196.tif 000120
対応原料化合物を、前記の製造例２３３と同様に処理することにより、３−モルホリノ−５−フェネチル−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（APCI）２７１ [M+H]+
【０２０３】
製造例２３５
【化９２】
0006314196.tif 000121
（１）化合物１（４００  ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（１  ｍＬ）溶液に化合物２（２  ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４３６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（５０  ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３  ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１３  ｍｇ）を加え、室温にて４０分間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸クロリド（３４μＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（５６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
製造例２３６
【化９３】
0006314196.tif 000122
化合物２（６６  ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５  ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（１５  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（８０  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜４５：５５  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色粘体として、３−［Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（１１２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
製造例２３７〜２３８
対応原料化合物を、前記の製造例２３５又は２３６と同様に処理することにより、下記表２９に記載の化合物を得た。
【０２０６】
表２９
【化９４】
0006314196.tif 000123
【表２９】
0006314196.tif 000124
【０２０７】
製造例２３９
【化９５】
0006314196.tif 000125
ベンジルアルコール（８３μＬ）の無水ＴＨＦ（２  ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム（２４  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００  ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル９５：５）にて精製することにより、無色固体として、３−ベンジルオキシ−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（６７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
製造例２４０
【化９６】
0006314196.tif 000126
化合物１（２．４  ｇ）とヒドラジン水和物（５１０μＬ）のエタノール（２０  ｍＬ）溶液を室温にて７時間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物２（１．６  ｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌後、更に７０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０  グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として、３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（１．１  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
製造例２４１〜２４３
対応原料化合物を、前記の製造例２４０と同様に処理することにより、下記表３０に記載の化合物を得た。
【０２１０】
表３０
【化９７】
0006314196.tif 000127
【表３０】
0006314196.tif 000128
【０２１１】
製造例２４４
【化９８】
0006314196.tif 000129
（１）化合物１（１．１  ｇ）に、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４  ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製することにより、淡褐色固体として化合物２（７５２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００  ｍｇ）と２−ヨウ化ピラジン（１１１  ｍｇ）、キサントホス（２７  ｍｇ）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（５７  ｍｇ）をトルエン（２  ｍＬ）に懸濁し、減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４  ｍｇ）を加え、１２０℃にて５０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６０：４０  グラジエント）にて精製することにより、淡褐色粘体として、３−［１−（ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（４９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
製造例２４５
【化９９】
0006314196.tif 000130
（１）化合物１（６．１  ｇ）のメタノール（８０  ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３．９  ｍＬ）を加え、加熱還流下７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、１時間撹拌した。析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、微褐色固体として化合物２（４．２  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２９０  ｍｇ）と化合物３（３３０  ｍｇ）のエタノール（３  ｍＬ）溶液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応混合物に酢酸アンモニウム（７４５  ｍｇ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製し、得られた残渣をヘキサン−ジエチルエーテル（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色固体として３−（２−メチル−５−ピリジル）−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン（２１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
製造例２４６
【化１００】
0006314196.tif 000131
対応原料化合物を、前記の製造例２４５と同様に処理することにより、３−ベンジルオキシメチル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（APCI）２９６ [M+H]+
【０２１４】
製造例２４７
【化１０１】
0006314196.tif 000132
化合物１（２００  ｍｇ）と化合物２（１６８  ｍｇ）をＤＭＦ（４  ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（４９１  ｍｇ）を加え、室温下２１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル９５：５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−［（３−エチルペンタノイル）アミノ］ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（２２４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
製造例２４８
【化１０２】
0006314196.tif 000133
（１）化合物１（４００  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６７６μＬ）のクロロホルム（１２  ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２８１  ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物２（３５６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１００  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３４０μＬ）のクロロホルム（３  ｍＬ）溶液に、イソプロピルメチルアミン（８５  ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として、５−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルウレイド）ピペリジノ］−１，２，４−トリアジン（６６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
製造例２４９
【化１０３】
0006314196.tif 000134
化合物１（１００  ｍｇ）と化合物２（８９  ｍｇ）をアセトニトリル（３  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液を添加したのち、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシカルボニルアミノ］ピペリジノ］−１，２，４−トリアジン（９５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４３１／４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
製造例２５０
【化１０４】
0006314196.tif 000135
化合物１（４０  ｍｇ）と化合物２（４０  ｍｇ）をＤＭＦ（１．５  ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（７９  ｍｇ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール９２：８）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［１−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アセチルアミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（４８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
製造例２５１
【化１０５】
0006314196.tif 000136
対応原料化合物を、前記製造例２５０と同様に処理することにより、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンを得た。
MS（ESI）375/377 [M+H]+
【０２１９】
製造例２５２
【化１０６】
0006314196.tif 000137
化合物１（１２０  ｍｇ）と化合物２（１０９  ｍｇ）をＤＭＦ（３．４  ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２６６μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９３  ｍｇ）を加え、室温下１６．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９７：３  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−［［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル］ヒドロキシメチル］ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（１１０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
製造例２５３
【化１０７】
0006314196.tif 000138
化合物１（２００  ｍｇ）と化合物２（１１４  ｍｇ）をＤＭＦ（７  ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３０３  ｍｇ）を加え、室温下４０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９７：３  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、５−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（イソプロピルアミノ）オキサリル］ピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジン（２６７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
製造例２５４
【化１０８】
0006314196.tif 000139
化合物１（１００  ｍｇ）のジクロロメタン（４  ｍＬ）溶液に、化合物２（５０  ｍｇ）、酢酸２滴、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２０  ｍｇ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製し、得られた残渣を４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液で処理することで黄色粉末として、３−［４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル］−５−（ｏ−トリル）−１，２，４−トリアジン  ジヒドロクロリド（１２０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
製造例２５５
【化１０９】
0006314196.tif 000140
化合物１（１００  ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３．６  ｍＬ）溶液に、イソシアン酸シクロペンチル（５１μＬ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。次いで塩化銅（Ｉ）（３６  ｍｇ）を添加して同温度で１７．５時間撹拌し、更にイソシアン酸シクロペンチル（２５μＬ）を追加して４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、３倍希釈した濃アンモニア水で希釈後、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜４０：６０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として、３−［４−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイルオキシ）ピペリジノ］−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン（６６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２３】
製造例２５６
【化１１０】
0006314196.tif 000141
水素化ナトリウム（２０  ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２  ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲下、化合物２（６２μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に化合物１（１００  ｍｇ）を加え、室温にて３５分間撹拌した。反応混合物に水をゆっくりと加え、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として、５−ベンジルオキシ−３−モルホリノ−１，２，４−トリアジン（１２７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
製造例２５７
【化１１１】
0006314196.tif 000142
化合物１（５０  ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１．２  ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ）と化合物２（３６μＬ）を加え、室温にて５０分間撹拌後、更に５０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈後、クロロホルムで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、淡茶色固体として、５−（４−クロロベンジル）アミノ−３−モルホリノ−１，２，４−トリアジン（４２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０６／３０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
製造例２５８〜２６２
対応原料化合物を、前記の製造例２と同様に処理することにより、下記表３１に記載の化合物を得た。
【０２２６】
表３１
【化１１２】
0006314196.tif 000143
【表３１】
0006314196.tif 000144
【０２２７】
製造例２６３ａ及び２６３ｂ
【化１１３】
0006314196.tif 000145
（式中、＊で標識した炭素原子の置換基の立体化学表記はトランスであることを示すものであって絶対立体配置を示すものではない。）
化合物１（２００  ｍｇ）、化合物２（７４  ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１  ｍｇ）をＤＭＦ（４  ｍＬ）に懸濁し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６５  ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体としてラセミの化合物３（２２４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
次いで、ジアステレオ混合物の化合物３（２０６  ｍｇ）の＊で標識した炭素原子の立体配置が異なる２つの異性体をリサイクルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  （３０  ｘ  ２５０），  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン  ＝  ８０／２０／０．１，  流速  ２０  ｍＬ／分）にて分取し、それぞれの異性体を含む分画を減圧下濃縮することで黄色固体として５−（４−クロロフェニル）−３−［（３Ｒ）−４−［（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロピランー４−イル）カルバモイルメチル］−３−メチルピペラジン−１−イル］−１，２，４−トリアジンを得た（製造例２６３ａ、黄色固体、８６  ｍｇ、及び製造例２６３ｂ、黄色固体、８３  ｍｇ）。
【０２２８】
製造例２６３ａ
保持時間  ：  １１．２８  分  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ−３  （４．６  ｘ  １５０），  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル／メタノール／ジエチルアミン  ＝  ８０／２０／０．１，  流速  ０．５  ｍＬ／分）
光学純度＞９９．８％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２６３ｂ（製造例２６３ａのジアステレオマー）
保持時間：１３．１４  分
光学純度９９．７３％ｅｅ
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７／４４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
上記製造例化合物を製造するにあたり、原料化合物及び中間体としては、市販の試薬、又はそれら試薬から既存の手法及びそれに準ずる方法で化学修飾した化合物を用いることができる。また、以下の参考例に記載の方法により製造することができる。
【０２３０】
参考例１
【化１１４】
0006314196.tif 000146
化合物２（２．９  ｇ）の無水ＴＨＦ（２５  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．６４  ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（８．６  ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（１．３  ｇ）のＴＨＦ（１５  ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（３５  ｍＬ）−ジオキサン（３５  ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（２．８  ｇ）を分割添加した。室温にて３０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、茶色固体として化合物４（２．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
参考例２〜１０
対応原料化合物を、前記の参考例１と同様に処理することにより、下記表３２に記載の化合物を得た。
【０２３２】
表３２
【化１１５】
0006314196.tif 000147
【表３２】
0006314196.tif 000148
【０２３３】
参考例１１
【化１１６】
0006314196.tif 000149
化合物２（５．３  ｍＬ）の無水ＴＨＦ（６０  ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、１．６５  ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（２９  ｍＬ）を滴下、同温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物に、化合物１（４．０  ｇ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１時間撹拌した。１０％塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、反応を停止したのち反応混合物を室温まで昇温し、酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（粗生成物３）をトルエン（１６０  ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（８．６ｇ）を分割添加した。室温にて２０時間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈後、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水ならびに飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（７．５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４／２７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
参考例１２
【化１１７】
0006314196.tif 000150
化合物１（３．０  ｇ）の無水ＴＨＦ（２５０  ｍＬ）溶液に、化合物２の０．５  ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（５２  ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、氷冷にて滴下した。反応混合物を室温まで上昇し１５時間撹拌したのち、氷冷下希塩酸をゆっくりと加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性に調整したのち、酢酸エチルで希釈、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物３をトルエン（２５０  ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（６．４  ｇ）を分割添加した。反応混合物を室温にて４０分間撹拌したのち、酢酸エチルにて希釈し、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混合溶液、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（３．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
参考例１３〜１７
対応原料化合物を、前記の参考例１２と同様に処理することにより、下記表３３に記載の化合物を得た。
【０２３６】
表３３
【化１１８】
0006314196.tif 000151
【表３３】
0006314196.tif 000152
【０２３７】
参考例１８
【化１１９】
0006314196.tif 000153
化合物１（２．３  ｇ）のジクロロメタン（４５  ｍＬ）溶液に、含水２５％  ｍ−クロロ過安息香酸（４．７  ｇ）のジクロロメタン（４５  ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水（約１：１）の混合液を加え撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を水、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた結晶性残渣と先に得られた結晶を合わせ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、減圧下乾燥することにより、黄色固体として化合物２（２．４  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
参考例１９〜３２
対応原料化合物を、前記参考例１８と同様に処理することにより、下記表３４及び３５に記載の化合物を得た。
【０２３９】
表３４
【化１２０】
0006314196.tif 000154
【表３４】
0006314196.tif 000155
【０２４０】
表３５
【化１２１】
0006314196.tif 000156
【表３５】
0006314196.tif 000157
【０２４１】
参考例３３
【化１２２】
0006314196.tif 000158
（１）化合物１（１．２  ｇ）のＤＭＦ（４０  ｍＬ）溶液に化合物２（１．８  ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１．３  ｇ）をエタノール（１５  ｍＬ）−ＴＨＦ（１５  ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７  ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１  ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ４〜５に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
参考例３４〜３９
対応原料化合物を、前記参考例３３と同様に処理することにより、下記表３６に記載の化合物を得た。
【０２４３】
表３６
【化１２３】
0006314196.tif 000159
【表３６】
0006314196.tif 000160
【０２４４】
参考例４０
【化１２４】
0006314196.tif 000161
（１）化合物１（１０  ｇ）のアセトニトリル（２００  ｍＬ）溶液に化合物２（１３．５  ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて７．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜０：１００  グラジエント）にて精製し、得られた結晶性残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１０．２  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１０．２  ｇ）をエタノール（８０  ｍＬ）−ＴＨＦ（１０  ｍＬ）に溶解し、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２  ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷下１０分間撹拌したのち、析出物をろ取、ＴＨＦ：エタノール（１：１）の混合溶媒で洗浄乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１０  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３１６  ［Ｍ−Ｎａ］−
【０２４５】
参考例４１〜４５
対応原料化合物を、前記参考例４０と同様に処理することにより、下記表３７に記載の化合物を得た。
【０２４６】
表３７
【化１２５】
0006314196.tif 000162
【表３７】
0006314196.tif 000163
【０２４７】
参考例４６
【化１２６】
0006314196.tif 000164
（１）化合物１（１２４０  ｍｇ）のクロロホルム（６  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６  ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、氷冷下炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（３２  ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（４２０μＬ）と炭酸ナトリウム（１０３０  ｍｇ）を加え、６５℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（６７２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（６７２  ｍｇ）をエタノール（１０  ｍＬ）−ＴＨＦ（１０  ｍＬ）に溶解し、１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．８  ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（５８２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３４０  ［Ｍ−Ｎａ］＋
【０２４８】
参考例４７〜４８
対応原料化合物を、前記参考例４６と同様に処理することにより、下記表３８に記載の化合物を得た。
【０２４９】
表３８
【化１２７】
0006314196.tif 000165
【表３８】
0006314196.tif 000166
【０２５０】
参考例４９
【化１２８】
0006314196.tif 000167
化合物１（１００  ｍｇ）と化合物２（１０９  ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２  ｍｇ）のジオキサン（３．３  ｍＬ）混合液中に、２  ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７  ｍＬ）を加え、マイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８５：１５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（９７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
参考例５０〜６２
対応原料化合物を、前記の参考例４９と同様に処理することにより、下記表３９及び４０に記載の化合物を得た。
【０２５２】
表３９
【化１２９】
0006314196.tif 000168
【表３９】
0006314196.tif 000169
【０２５３】
表４０
【化１３０】
0006314196.tif 000170
【表４０】
0006314196.tif 000171
【０２５４】
参考例６３
【化１３１】
0006314196.tif 000172
化合物１（２００  ｍｇ）と化合物２（１６９  ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１  ｍｇ）、１  ｍｏｌ／Ｌトリ−ｔ−ブチルホスフィン  トルエン溶液（６６μＬ）および炭酸セシウム（８７０  ｍｇ）のＴＨＦ（１２  ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物を加熱還流下２時間撹拌したのち室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物３（１５７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
参考例６４
対応原料化合物を、前記参考例６３と同様に処理することにより、下記表４１に記載の化合物得た。
【０２５６】
表４１
【化１３２】
0006314196.tif 000173
【表４１】
0006314196.tif 000174
【０２５７】
参考例６５
【化１３３】
0006314196.tif 000175
（１）化合物１（２．０  ｇ）のジオキサン（６  ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にヘキサメチルジチン（２．５  ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３３  ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１．３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７５：２５〜５０：５０  グラジエント）にて精製し、得られた粗生成物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７０：３０〜３４：６６  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物２（１．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２６／４２８／４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２５０  ｍｇ）と化合物３（１３８  ｍｇ）のジオキサン（６  ｍＬ）溶液を、減圧脱気した後アルゴンにて置換した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５０  ｍｇ）を加え、再度減圧脱気した後アルゴンにて置換し、加熱還流下１７．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％フッ化カリウム水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（１９２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
参考例６６
【化１３４】
0006314196.tif 000176
化合物１（１．０  ｇ）と化合物２（８８５  ｍｇ）をＤＭＦ（２０  ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．０  ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９８  ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８４８  ｍｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製しすることで黄色粉末として化合物３（１．６  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）５００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
参考例６７〜７５
対応原料化合物を、前記参考例６６と同様に処理することにより、下記表４２に記載の化合物を得た。
【０２６０】
表４２
【化１３５】
0006314196.tif 000177
【表４２】
0006314196.tif 000178
【０２６１】
参考例７６
【化１３６】
0006314196.tif 000179
（１）化合物１（５．０  ｇ）と化合物２（１９．５  ｇ）をＴＨＦ（１７５  ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、無色固体として化合物３（６．５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）トリフェニルホスフィン（６９９  ｍｇ）のジオキサン（２２  ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３５６  ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（１５０  ｍｇ）を加え、加熱還流下４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、トリエチルアミン（２９６μＬ）と水を加え、ろ過により不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０）にて精製することにより、赤色固体として化合物４（１４６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００／３０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
参考例７７
【化１３７】
0006314196.tif 000180
（１）化合物１（５．０  ｇ）と化合物２（９．１  ｇ）をＴＨＦ（１８０  ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ取、酢酸エチル洗浄、乾燥することにより、淡黄色固体として化合物３（５．８  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）トリフェニルホスフィン（１３．０  ｇ）のジオキサン（５５０  ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（６．７  ｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物３（３．０  ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応混合物を氷浴にて冷却し、トリエチルアミン（５．１  ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去、ジオキサン洗浄したのち、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を直ちにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９５：５〜７５：２５  グラジエント）にて精製することにより、橙色固体として化合物４（２．５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０１／２０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
参考例７８
【化１３８】
0006314196.tif 000181
（１）化合物１（５００  ｍｇ）と化合物２（６２４  ｍｇ）のアセトニトリル（６  ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１０４０μＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−酢酸エチル６７：３３）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４０９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（４００  ｍｇ）をメタノール（２．３  ｍＬ）に溶解し、２  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２  ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。析出物をろ取、乾燥することにより、黄色固体として化合物４（１８４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３１  ［Ｍ−Ｎａ］−
【０２６４】
参考例７９
【化１３９】
0006314196.tif 000182
（１）化合物１（３．０  ｇ）と化合物２（２．３７  ｇ）のＴＨＦ（３００  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．３  ｍＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（１００  ｍＬ）を加え、更に室温にて７時間撹拌したのち、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３．２９  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６６４  ｍｇ）のＴＨＦ（２０  ｍＬ）溶液に、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０  ｍＬ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、淡黄色粉末として化合物４（５９９  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
参考例８０
【化１４０】
0006314196.tif 000183
（１）化合物１（４５０  ｍｇ）のアセトニトリル（１６  ｍＬ）溶液に化合物２（４０３  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（５８０μ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１時間撹拌したのち、６０℃に昇温し、更に４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３９０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９１／３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３９０  ｍｇ）のクロロホルム（２  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（２  ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、黄色固体として化合物４（２９６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２９１／２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
参考例８１
【化１４１】
0006314196.tif 000184
化合物１（７５０  ｍｇ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液にピペラジン（１．３  ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈したのち２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−１０％アンモニア水メタノール９７：３〜９０：１０  グラジエント）にて精製することにより、黄色粘体として化合物２（５２４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
参考例８２〜８３
対応原料化合物を、前記の参考例７９又は参考例８０と同様に処理することにより、下記表４３に記載の化合物を得た。
【０２６８】
表４３
【表４３】
0006314196.tif 000185
【０２６９】
参考例８４
【化１４２】
0006314196.tif 000186
（１）化合物１（１００  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ）をクロロホルムに溶解し、イソバレリルクロリド（２１７μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（１２０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１２０  ｍｇ）のクロロホルム（１  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（７４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
参考例８５
【化１４３】
0006314196.tif 000187
（１）化合物１（１０  ｍＬ）の水（１２０  ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３  ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１８０  ｍＬ）を加え、析出物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣にアセトニトリル（１８０  ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解したのち、アセトン−１，３−ジカルボン酸（１７．８  ｇ）と濃塩酸（６．６  ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物にベンジルアミンを室温下１時間で滴下し、５０℃に加熱して２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを９〜１０に調整し、クロロホルムにて抽出した。有機層を炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（９．９  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３．０  ｇ）をメタノール（４０  ｍＬ）に溶解し、含水２０％水酸化パラジウム炭素（９００  ｍｇ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．１  ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をアルゴンガスで置換したのち、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０  ｇ）を加え、室温下２０時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（２．６  ｇ）を得た。
（３）化合物３（１．０  ｇ）をメタノール（１０  ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１５７  ｍｇ）を加え、同温度で１時間撹拌したのち、室温まで昇温して１７時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１５７  ｍｇ）を再び加え、更に室温で１日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、無色固体として化合物４（９１７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（４００  ｍｇ）をＴＨＦ（１６  ｍＬ）に溶解し、氷冷下ジフェニルホスホリルアジド（１３６０  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２８０  ｍｇ）及び２．２  ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．３  ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル１００：０〜８０：２０  グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物５（３２０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（３２０  ｍｇ）をメタノール（１０  ｍＬ）に溶解し、含水１０％パラジウム炭素（１６０  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物６（２８０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７１】
参考例８６
【化１４４】
0006314196.tif 000188
（１）バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レター１６巻（２００６年）５４０８頁に記載の手法に従って製造した化合物１（１３．６  ｇ）をメタノール（８０  ｍＬ）に溶解し、５  ｍｏｌ／Ｌナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１６．７  ｍＬ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ジエチルエーテルで希釈し、０．５  ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧留去することで、化合物２と３の混合物を得た。
得られた混合物をアセトン（８０  ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、１．４  ｇ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することで化合物３と４の混合物を得た。次いで、得られた混合物をメタノール（１２０  ｍＬ）に溶解し、１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２０  ｍＬ）を加えて、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を１  ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和したのち、メタノールを減圧留去し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（５．０  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（２．０  ｇ）をメタノール（２４  ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸メチル（８．０  ｍＬ）とアンバーリスト１５（アルドリッチ、２００  ｍｇ）を加え、８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物５（１０４０  ｍｇ）を得た。
化合物５（１０４０  ｍｇ）をトルエン（２５  ｍＬ）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１４９０  ｍｇ）とトリエチルアミン（７５０μＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。次いでベンジルアルコール（４．６  ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７０：３０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物６（９５４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物６（９５４  ｍｇ）をアセトン（１５  ｍＬ）に溶解し、アンバーリスト１５（アルドリッチ、２８０  ｍｇ）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、ろ過、ろ液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物７（８３３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物７（３５０  ｍｇ）をメタノール（１２  ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（９２  ｍｇ）を室温にて加え、２時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノールを減圧下留去したのち、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物８（無色固体、３６２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物８（３５２  ｍｇ）をエタノール（１２  ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１００  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４．５時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、シス：トランス＝１：１の混合物として化合物９（無色固体、１８０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
参考例８７
【化１４５】
0006314196.tif 000189
（１）化合物１（２．０  ｇ）のクロロホルム（５  ｍＬ）溶液に、化合物２（１．２４  ｇ）、酢酸（０．６３  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製し、乾燥することで茶色固体として化合物３（９００  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３  （９００  ｍｇ）をメタノール（１５  ｍＬ）に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（３４０  ｍｇ）を３回に分けて加え、室温まで昇温し１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製し、乾燥することで無色固体として化合物４（３９０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４、（３９０  ｍｇ）のクロロホルム（６．５  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（６．５  ｍＬ）を氷冷下加え、室温に昇温し３０分撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物５（２０１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
参考例８８
【化１４６】
0006314196.tif 000190
（１）化合物１（９９９．５  ｍｇ）をクロロホルム（１０  ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却下、トリエチルアミン（６５０μＬ）とメタンスルホン酸無水物（９２０．２  ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をノルマルヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で懸濁洗浄後ろ取し、真空乾燥することにより、無色固体として化合物２（１０５６．１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ３１１  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（５０１．０  ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５．５  ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメタンチオラート（２３７．９  ｍｇ）を室温にて加え、１５．５時間攪拌。反応混合物に１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９３：７〜８０：２０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７７．５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  １４６  ［Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋
（３）化合物３（７０．０  ｍｇ）をクロロホルム（３  ｍＬ）に溶解し、含水３０％  ｍ−クロロ過安息香酸（１６８．１  ｍｇ）を室温にて加え、１７時間攪拌。反応混合物をクロロホルムで希釈し、１  ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することで、無色固体として化合物４（８０．０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ２９５  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（４）化合物４（７８．０  ｍｇ）をメタノール（３  ｍＬ）に懸濁し、４  ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素酢酸エチル溶液（７０５  μＬ）を室温にて加え、２２時間攪拌。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を真空乾燥することで、微黄色固体として化合物５（６１．２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  １７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
参考例８９
【化１４７】
0006314196.tif 000191
（１）化合物１（９００．０  ｍｇ）をクロロホルム（９  ｍＬ）に懸濁し、酢酸（２５８μＬ）、化合物２（１５９４．４  ｍｇ）、トリエチルアミン（６２８μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４３２．８  ｍｇ）を室温にて加え、２５時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９２：８  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（１２６５．３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２５５．１  ｍｇ）をクロロホルム（１３  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１３  ｍＬ）を室温にて加え、１６時間攪拌。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール（１５  ｍＬ）に懸濁した後、４  ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素１，４−ジオキサン溶液（１０  ｍＬ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥することにより、淡褐色固体として化合物４（１０５９．７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ２０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
参考例９０
【化１４８】
0006314196.tif 000192
（１）化合物１（５．９０  ｇ）をメタノール（２０  ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、２  ｍｏｌ／Ｌ  トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（１２．６  ｍＬ）を加えた。数時間後に２  ｍｏｌ／Ｌ  トリメチルシリルジアゾメタン−ヘキサン溶液（２０  ｍＬ）を加え、反応液の黄色着色が消えなくなったことを確認し、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で放置して結晶化し、ヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物２（６．５０  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（５．４３  ｇ）をテトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気および氷水浴冷却下、３  ｍｏｌ／Ｌ  メチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（２８  ｍＬ）を滴下し、滴下終了後室温にて１時間攪拌した。反応混合物に塩化ナトリウム、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７５：２５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．７５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２．７１  ｇ）にトリフルオロ酢酸（１１．５６  ｍＬ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に濃塩酸、メタノールを加えて２分攪拌。減圧濃縮後、エタノール、ジエチルエーテルを加えて終夜攪拌した。溶媒を留去し、真空乾燥することにより、淡黄色固体として化合物４（３．４３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  １７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
参考例９１
【化１４９】
0006314196.tif 000193
（１）化合物１（１０．０  ｇ）を１，２−ジクロロエタン（６０  ｍＬ）に懸濁し、化合物２（３．７５  ｇ）、テトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）、酢酸（２．９３  ｍＬ）を加えた後、１，２−ジクロロエタン（４０  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６７  ｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて４時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール  ９５：５）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５．３３５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２．５０  ｇ）をメタノール（８０  ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．８０  ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄した後ろ取、真空乾燥することにより、無色固体として化合物３（１．２１３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）  １９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
参考例９２
【化１５０】
0006314196.tif 000194
（１）化合物１（４００  ｍｇ）のメタノール（１５  ｍＬ）溶液に、ビニルスルホン（３８０μＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（５１６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（５１６  ｍｇ）を酢酸エチル（１．５  ｍＬ）／メタノール（１．５  ｍＬ）混合溶媒に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３  ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにて懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（３５７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７８】
参考例９３
【化１５１】
0006314196.tif 000195
（１）化合物１（３５０  ｍｇ）のクロロホルム（１４  ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２９４μＬ）とアセチルクロライド（１２０μＬ）を氷冷下で加え、そのまま１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル混合溶液で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（３２８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３２８  ｍｇ）をメタノール（１０  ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（６５  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、無色固体として化合物３（１７２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
参考例９４
【化１５２】
0006314196.tif 000196
化合物１（２  ｇ）のＴＨＦ（１４  ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２．３  ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１  ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（３５  ｍＬ）を室温で加えたのち、１時間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−１０％アンモニア水／メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５  ｍｇ）を得た。化合物２（５４５  ｍｇ）をクロロホルム（４  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４  ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（８８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）１７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
参考例９５
【化１５３】
0006314196.tif 000197
（１）化合物１（５００  ｍｇ）をピリジン（２  ｍＬ）と無水酢酸（１  ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（４１０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（４１０  ｍｇ）をジオキサン（４  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌジオキサン溶液（４  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（３６０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
参考例９６
【化１５４】
0006314196.tif 000198
（１）化合物１（１９５  ｍｇ）をジメチルアセトアミド（４  ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１９０  ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（２９０  ｍｇ）、ビス（２−クロロエチル）スルホン（１９０  ｍｇ）を室温で加えたのち、８０℃に加熱した。同温度で３時間撹拌したのち、反応混合物を室温まで冷却して水と炭酸カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２３３  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（２３３  ｍｇ）をジオキサン（１．５  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌジオキサン溶液（１．５  ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物３（１７０  ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.99 (3H, brs), 3.39-3.92 (8H, m), 2.95 (1H, m), 2.25 (2H, brs), 2.03 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.56 (2H, brs), 1.37 (2H, m)
【０２８２】
参考例９７
【化１５５】
0006314196.tif 000199
（１）化合物１（１  ｇ）をトルエン（１５  ｍＬ）／メタノール（５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの２  ｍｏｌ／Ｌ  ヘキサン溶液（３．５  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（１  ｍＬ）を加えたのち、減圧下濃縮して無色粘体として化合物２（１．０６  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０６  ｇ）をＴＨＦ（２１  ｍＬ）に溶解し、ジベンジルアミン（１．２  ｍＬ）と酢酸（２３５μＬ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．６２  ｇ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル９０：１０〜８０：２０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（３５４  ｍｇ）を得た。化合物３（３５３  ｍｇ）をメタノール（１０  ｍＬ）に溶解し、含水５％水酸化パラジウム炭素（１７６  ｍｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。水酸化パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール１００：０〜９０：１０  グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物４（７０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
参考例９８
【化１５６】
0006314196.tif 000200
（１）化合物１（３．２  ｇ）をトルエン（３６  ｍＬ）／メタノール（１２  ｍＬ）混合溶媒に溶解し、２  ｍｏｌ／Ｌトリメチルシリルジアゾメタン  ヘキサン溶液（１１  ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。酢酸（２．５  ｍＬ）を加えたのち、溶媒を減圧留去することにより、無色粘体として化合物２（３．３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３．３  ｇ）をメタノール（５０  ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム炭素（１．０  ｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮することにより、無色粘体として化合物３（２．５  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物３（２．４８  ｇ）をジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（９５５  ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６．６  ｍＬ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５．４  ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮したのち、残渣に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物４（１．７  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）化合物４（２．４  ｇ）をＴＨＦ（４５  ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（４．０  ｇ）を加え、室温下１２時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル３０：７０〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物５（１．７  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）化合物５（１．９  ｇ）をＴＨＦ（１５  ｍＬ）／メタノール（４５  ｍＬ）混合溶媒に溶解し、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５．５  ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．５  ｇ）を氷冷下で加えたのち、室温下６時間撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することで、無色固体として化合物６（９８２  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）化合物６（１．０  ｇ）をジオキサン（１０  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌジオキサン溶液（４．６  ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無色固体として化合物７（７７０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
参考例９９
【化１５７】
0006314196.tif 000201
（１）化合物１（３．０  ｇ）のＴＨＦ（３０  ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷にてメチルマグネシウムブロミドの１  ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（４７  ｍＬ）を加えたのち、反応混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水ならびに飽和塩化ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル７５：２５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（５４５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（３００  ｍｇ）をクロロホルム（２  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（１６５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
参考例１００
【化１５８】
0006314196.tif 000202
（１）化合物１（１．５ｇ）のＴＨＦ（３５  ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトライソプロピル（１．９  ｍＬ）とエチルマグネシウムブロミドの１  ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（２９  ｍＬ）を室温で加えたのち、５０分間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却し、水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル６５：３５〜５０：５０  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物２（１．９３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．８５  ｇ）をジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０  ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮することにより、無色固体として化合物３（２２５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
参考例１０１
【化１５９】
0006314196.tif 000203
（１）化合物１（４００  ｍｇ）とナトリウムエトキシド（８  ｍｇ）のエタノール（１  ｍＬ）溶液に、氷冷下、ニトロメタン（１８２μＬ）のエタノール（１  ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで上昇し、２３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。更に水層に食塩を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２８６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５５  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２）化合物２（１５０  ｍｇ）と含水２０％水酸化パラジウム炭素（７５  ｍｇ）のメタノール（６  ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下１８時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去したのち、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物３（８１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
参考例１０２
【化１６０】
0006314196.tif 000204
（１）化合物１（８５７  ｍｇ）のクロロホルム（１５  ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（８３２μＬ）と無水酢酸（４５４μＬ）を氷冷下で加え、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥したのち溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、無色粘体として化合物２（１．０３  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０  ｇ）を酢酸エチル（１０  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１０  ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出物をろ取し、減圧下乾燥することにより、無色紛体として化合物３（８３０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
参考例１０３
【化１６１】
0006314196.tif 000205
（１）化合物１（２．５  ｇ）にチオニルクロリド（１５．４  ｍＬ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１８．５  ｍＬ）に懸濁し、４０％メチルアミン水溶液（１８．５  ｍＬ）とクロロホルム（３７  ｍＬ）の混合液中に氷冷下５分間で滴下した。反応混合物を室温まで上昇し、２時間撹拌したのち、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色固体として化合物２（２．５６  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）リチウムアルミニウムヒドリド（２．２２  ｇ）をＴＨＦ（１２８  ｍＬ）に懸濁し、化合物２（２．５６  ｇ）を６５℃で５分間かけて少量ずつ加え、８０℃に昇温して５時間撹拌した。反応混合物を氷冷下冷却したのち、水（２．２２  ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．２２  ｍＬ）、水（６．６６  ｍＬ）を順次加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加えたのち、不溶物をろ別し、メタノール−クロロホルム−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（２．０９  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
参考例１０４
【化１６２】
0006314196.tif 000206
（１）化合物１（１．０  ｇ）のクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（５４５  ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９  ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０６  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０５  ｇ）を酢酸エチル（１０  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．７  ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０  ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、８３４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
参考例１０５
【化１６３】
0006314196.tif 000207
（１）化合物１（１．０  ｇ）のクロロホルム（２０  ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５３７  ｍｇ）、酢酸（２７０μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２９  ｇ）を加え室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈したのち、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９７：３）にて精製することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物２（淡褐色粘体、１．０２  ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物２（１．０１  ｇ）を酢酸エチル（１０  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（３．６  ｍＬ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０  ｍＬ）を加えたのち、析出物をろ取、減圧下乾燥することにより、シス体とトランス体の混合物として化合物３（淡褐色紛体、７９６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
参考例１０６
【化１６４】
0006314196.tif 000208
（１）化合物１（２００  ｍｇ）のＴＨＦ（３  ｍＬ）溶液に１  ｍｏｌ／Ｌトリエチルボラン  ＴＨＦ溶液（２．３  ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温にて滴下した。反応混合物を４時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（２．５  ｍＬ）に溶解した。反応混合物に化合物２（５５９  ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２７  ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２７  ｍｇ）、およびリン酸カリウム（５９２  ｍｇ）を加え、加熱還流下２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９８：２〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（４５０  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２６  ｍｇ）をジクロロメタン（１  ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水１００：０：０〜８０：１８：２  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物４（６６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
参考例１０７
【化１６５】
0006314196.tif 000209
（１）化合物１（３４４  ｍｇ）と化合物２（３９７  ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４５  ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（デイブホス、１５７  ｍｇ）、およびナトリウム−ｔ−ブトキシド（２８８  ｍｇ）のジオキサン（１０  ｍＬ）混合物を加熱還流下２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈したのち、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム−メタノール９８：２〜９２：８  グラジエント）にて精製することにより、淡黄色固体として化合物３（３６４  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（１２６  ｍｇ）をクロロホルム（３  ｍＬ）−メタノール（３  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４．７  ｍＬ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に４０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、黄色固体として化合物４（２１１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）１９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
参考例１０８
【化１６６】
0006314196.tif 000210
（１）化合物１（５００  ｍｇ）と化合物２（６７７  ｍｇ）ならびに炭酸ナトリウム（５２９  ｍｇ）をアセトニトリル（１０  ｍＬ）に懸濁し、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル−メタノール１００：０〜９５：５  グラジエント）にて精製することにより、無色固体として化合物３（７１１  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（６９０  ｍｇ）を酢酸エチル（１５  ｍＬ）−メタノール（２  ｍＬ）に溶解し、４  ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ酢酸エチル溶液（１２  ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄、ろ取、乾燥することにより、無色紛体として化合物４（６０８  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）２００  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
参考例１０９
【化１６７】
0006314196.tif 000211
（１）化合物１（３００  ｍｇ）と化合物２（３１６  ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２  ｍｇ）、１  ｍｏｌ／Ｌトリ−ｔ−ブチルホスフィン  トルエン溶液（２００μＬ）およびフッ化カリウム（２３２  ｍｇ）のＴＨＦ−水（１０：１）（４  ｍＬ）混合液を減圧脱気した後、アルゴンにて置換した。反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル８０：２０〜６５：３５  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物３（３６７  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）化合物３（３６０  ｍｇ）のクロロホルム（４  ｍＬ）溶液中に、トリフルオロ酢酸（３．６  ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈後、強陽イオン交換充填剤（ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  Ｃｘ、溶出液  １  ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３  メタノール溶液）にて処理し、溶出液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（８  ｍＬ）に溶解し、エチルクロロアセテート（１２３μＬ）と炭酸ナトリウム（２０２  ｍｇ）を加え、６０℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  ヘキサン−酢酸エチル５０：５０〜２０：８０  グラジエント）にて精製することにより、黄色固体として化合物４（３１５  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）化合物４（３０９  ｍｇ）をエタノール（３  ｍＬ）−ＴＨＦ（２  ｍＬ）に溶解し、１  ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７  ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解させたのち、氷冷下１  ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えｐＨ３〜４に調整した。析出物をろ取、水洗、乾燥することにより、黄色固体として化合物５（２６６  ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実験例１（ｈＣＹＰ１１Ｂ２阻害活性）
＜実験方法＞
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞Ｖ７９細胞株にｐｃＤＮＡ３．１−ヒトＣＹＰ１１Ｂ２プラスミドをトランスフェクションし、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２遺伝子の安定発現株を作製した。
本細胞を１０％ウシ胎児血清、１％  Ｇ４１８二硫酸塩溶液を添加したダルベッコ修飾イーグルハム培地で、３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２環境下で培養および増殖させて細胞を回収した。
次に、Ｃｈａｂｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＥ＆Ｍ  ８５（１１）  ４０６０−６８，  ２０００の方法を参考にミトコンドリアを画分取得した。具体的には２５０  ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロースを含有する５  ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ  （ｐＨ  ７．４）  で懸濁した細胞をテフロン（登録商標）ポッターエルベージェムホモジナイザーでホモジナイズしたのちに懸濁液を遠心分離（８００×ｇで１５分）した。上清を分取したのちに再び遠心分離（１００００×ｇで１５分）し、ペレット（ミトコンドリア画分）を取得した。
９６ウェルプレートに１０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、１０  ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ、２０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、２５  ｍｍｏｌ／Ｌ  スクロース、５  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ウシ血清アルブミンを含むバッファーを用いて希釈したミトコンドリア画分を分注した。０．５μｍｏｌ／Ｌ  デオキシコルチコステロン、１５０μｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ、各濃度の化合物を添加し、１．５〜２時間室温でインキュベーションしてアルドステロンを産生させた。溶液中のアルドステロン産生量をＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓｅ）法を用いて測定した。
各濃度の化合物アルドステロン産生阻害率（％）からロジスティック曲線による非線形回帰を行ってＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）を算出した。
【０２９６】
＜実験結果＞
【表４４】
0006314196.tif 000212
0006314196.tif 000213
【産業上の利用可能性】
【０２９７】
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、アルドステロン合成酵素活性の阻害活性を有することから、本発明の医薬組成物は、高血圧、原発性アルドステロン症の如きアルドステロンレベルの増大及び／又はアルドステロンの過剰産生により惹起される各種の疾患及び／又は疾患状態の予防又は治療、或いはこれら疾患の予後改善のための医薬として有用である。