(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
0006434516.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、場合によりＣ１−７アルキルで置換されているピラゾリル又はチアゾリルであり；
Ｒは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又はＣ１−７アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり；そして
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項２】
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド、
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−アミド、
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（チアゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項３】
式Ｉ−Ａ：
【化２】
0006434516.tif 000054
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ若しくはＣ１−７アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであり；そして、
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体（但し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドは除く）。
【請求項４】
１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、請求項３記載の式Ｉ−Ａで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項５】
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオキサン−３−イル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−［［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）又は（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項６】
rac−１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド、又は
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項７】
式Ｉ−Ｂ：
【化３】
0006434516.tif 000055
［式中、Ｒは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ若しくはＣ１−７アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されているＣ１−７アルコキシであるか、又は１つ又は２つのヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、Ｃ１−７アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルで、置換されている（ＣＨ２）ｍ−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、Ｃ１−７アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルで、置換されているＬ−フェニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は場合によりＣ１−７アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である］で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項８】
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、請求項７記載の式Ｉ−Ｂで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項９】
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドである化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項１０】
式Ｉ−Ｄ：
【化５】
0006434516.tif 000056
［式中、Ｒは、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ若しくはＣ１−７アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されているＣ１−７アルコキシであるか、又は１つ又は２つのヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、Ｃ１−７アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルで、置換されている（ＣＨ２）ｍ−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、Ｃ１−７アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−７アルキルで、置換されているＬ−フェニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、シアノ、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は場合によりＣ１−７アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
そしてＲ’は、水素又はＣ１−７アルキルである］で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項１１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である、化合物、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0006434516.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている五員ヘテロアリール基であり；
Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｙ１がＣＨである場合、Ｙ１及びＹ２は、それらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−を含有する環を形成してもよく；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであるか、又はヒドロキシで置換されている低級アルコキシであるか、又は１つ又は２つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている（ＣＨ２）ｍ−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているＬ−フェニルであり；
Ｌは、結合、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、０又は１である］で示される化合物に、或いはその薬学的に許容し得る酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に、関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、よって、アルツハイマー病、認知障害（cognitive impairment）、統合失調症、疼痛、又は睡眠障害などの、ムスカリン性Ｍ１受容体が介在する疾患の処置において有用である。
【背景技術】
【０００３】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、ＣＮＳ及び末梢においてニコチン性（リガンド開口型イオンチャネル）及びムスカリン性（代謝型）両方の受容体を活性化する神経伝達物質である。
【０００４】
ムスカリン性受容体（ｍＡＣｈＲ）は、クラスＡのＧタンパク質共役受容体のメンバーである。これまでに、ｍＡＣｈＲの５つの異なるサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）がクローニングされ、配列決定されている。ムスカリン性Ｍ１受容体は、大部分が脳内に分布しており、大脳皮質、視床、線条体及び海馬に最も発現している。臨床研究においては、Ｍ１／Ｍ４選択性（preferring）アゴニストであるキサノメリンが、統合失調症患者における陽性症状、陰性症状及び認知症状に対して強い有効性を示し、アルツハイマー病（ＡＤ）患者において、認知スコアを改善し、精神病様行動を減少した。Ｍ１受容体は、記憶及び学習のプロセス、ドーパミン制御及びＮＭＤＡ受容体活性に関与しており、従って、ＡＤ及び統合失調症の治療のための有望なターゲットとして提案されている。
【０００５】
ＡＤは、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤは、細胞外プラーク中のアミロイドの脳内沈着及び細胞内の神経原線維変化に特徴付けられる。アミロイド斑は、主としてアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で構成されている。これは、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク質分解性切断工程によって生じる。いくつかの形態のＡＰＰが同定されており、中でも最も豊富なのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一の遺伝子から異なるスプライシングを経て生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインに由来するものであるが、それらのＮ及びＣ末端が異なる。主要な種は、β−アミロイドタンパク質切断酵素によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングにより、４０及び４２アミノ酸長を有する。このプロセッシングが、脳におけるＡβの蓄積をもたらす。
【０００６】
Ｍ１受容体は、大脳皮質、海馬及び線条体においてシナプス後性に、豊富に発現されており、これらは認知に関与する重要な脳の領域である。コリン作動性仮説、すなわち海馬及び大脳皮質領域におけるシナプス前コリン作動性神経末端の変性に基づくと、Ｍ１の活性化が、ＡＤにおいて生じる認知欠損を救済し、したがって、このことは、この神経変性障害の対症的治療を提供するはずである。ＡＤの大脳皮質組織の死後の研究により、Ｍ１受容体の発現は減少していないことが示されており、したがって、このことは、重要な脳の領域における標的有効性についての証拠を提供する。更に、Ｍ１の活性化が、ＡＰＰプロセッシングを非アミロイド形成性のα−セクレターゼ経路にシフトさせ、タウの過剰なリン酸化を減少させることによって、ＡＤに対する疾患修飾療法として有望であることが、前臨床研究により示されている。したがって、Ｍ１ ＰＡＭは、ＡＤの対症治療及び疾患修飾治療の両者を目的とするアプローチを提供する。
【０００７】
統合失調症は、深刻で、日常生活に支障をきたす（disabling）、生涯にわたる障害であり、人口の１％に対して影響を及ぼしており、陽性症状（幻覚、妄想（delusion）、偏執（paranoia）など）、陰性症状（引きこもり、アパシーなど）及び認知障害（例えば、作業記憶、実行機能及び注意の欠損）を特徴とする。統合失調症は、遺伝的危険因子と神経病理学的変化を伴う神経発達障害である。統合失調症患者の脳では、前頭前野−海馬−視床のネットワーク内で異常活性が生じる。統合失調症の陽性症状は、ドーパミン作動系の機能不全、特に、線条体などの皮質下脳領域内のドーパミン活性の上昇、によって引き起こされることが示唆されている。陰性症状は、腹側被蓋野及び腹側線条体の神経回路内のシグナル伝達障害によって起こると考えられている。認知欠損のうちのいくらかについては、背外側前頭前皮質などの重要な領域における最適以下のドーパミン放出（sub-optimal dopamine release）を伴った、錐体神経細胞におけるＮＭＤＡ受容体機能の低下により説明され得る。
【０００８】
Ｍ１受容体は、海馬、大脳皮質及び線条体などの統合失調症において影響を受ける領域、特に中型有棘神経細胞に位置する。いくつかの報告において、統合失調症患者の一部における、Ｍ１が高密度で発現されている領域である前頭前皮質及び海馬でのムスカリン性受容体の減少が示されている。更に、前臨床試験により、Ｍ１ノックアウトマウスでは、アンフェタミンで誘発される作用が増強され、線条体のドーパミンレベルが増大することが示されている。電気生理学的研究により、Ｍ１受容体の活性化が、ＮＭＤＡが媒介する海馬活性を増強し、中型有棘神経細胞の活性を調節し、内側前頭前皮質神経細胞の活性を増大することが明らかにされている。全体として、Ｍ１受容体の活性化は、統合失調症の症状改善をもたらす、その根底にある神経回路内の機能障害性のドーパミン作動性及びグルタミン酸作動性のシグナル伝達を調節するはずである。
【０００９】
しかしながら、キサノメリン及び他のムスカリン性Ｍ１アゴニスト薬の臨床効果は常に、Ｍ１ムスカリン性受容体サブタイプに対するその不十分な選択性に起因する副作用を伴う。発汗、流涎、胃腸障害及び徐脈を含む、典型的に観察される副作用は、末梢Ｍ２及びＭ３ ｍＡＣｈＲの非特異的活性化に起因するものであった。多くの会社による多大な努力にもかかわらず、高度にＭ１選択的なアゴニストの探索は失敗していた。これは、それらのオルソステリックなアセチルコリンリガンド結合部位での、ムスカリン性受容体のサブタイプ間の高度な保存による。高度に保存されたオルソステリックＡＣｈ部位を標的とすることに伴う選択性と安全性の問題を回避するために、代替のアプローチは、より少ない高度に保存されたアロステリック結合部位で作用するＭ１ ＰＡＭを開発することからなる。
【００１０】
近年、メルク社及びバンダービルト大学は、合理化されたものとして、良好なレベルのＭ１サブタイプ選択性を示す、異なる化学的クラス由来のＭ１ ＰＡＭを報告した。重要なことに、これらのＭ１アロステリック薬は、キサノメリン及び他の非選択的Ｍ１アゴニストの前臨床プロファイルと同様に、認知向上作用（pro-cognitive effect）を示した（マウスにおけるスコポラミン誘発の記憶欠損、スコポラミンで障害された非ヒト霊長類及びトランスジェニックＡＤマウスにおいて）。ＰＱＣＡ及びＭＬ１６９は、アミロイド形成性でないＡＰＰプロセッシングを促進することが示された。電気生理学的研究により、Ｍ１ ＰＡＭが、内側前頭前皮質及び中型有棘神経細胞におけるカルバコール誘発活性を促進することが示された。更に、非選択的アゴニストとは異なり、Ｍ１ ＰＡＭは、治療有効投与量において、流涎などの副作用を起こすことがないようである。加えて、それらは、オルソステリック受容体アゴニストについて以前に報告されている、慢性投与後の受容体の脱感作／内在化などの不利な点（liability）がないことが期待される。要約すると、ＰＡＭアプローチは、Ｍ１受容体を真に選択的な様式で活性化することにより、統合失調症（陽性、陰性及び認知の症状）並びにＡＤ（対症及び疾患修飾）の処置のための、有効かつ安全な治療薬をもたらすための、非常に有望な新規なストラテジーである。
【００１１】
よって、ムスカリン性Ｍ１受容体の陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、ムスカリン性Ｍ１受容体が介在する、アルツハイマー病及び他の疾患を、副作用なく処置することに有用であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、ムスカリン性Ｍ１受容体の陽性アロステリックモジュレーターである化合物を同定することにあった。式Ｉの化合物は、この領域で活性であり、したがって、それらはアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛又は睡眠障害の処置のために使用され得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容し得るその塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、これらの製造方法、並びに、ムスカリン性Ｍ１受容体の陽性アロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防における使用、及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で存在するか又は組み合わされて存在するかに関わらず、適用される。
【００１５】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、飽和、即ち脂肪族炭化水素基を指し、これには、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状の炭素鎖が含まれる。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１６】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は上記と同義の低級アルキルである）を指す。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００１９】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているもの、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを指す。
【００２０】
用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシで置換されているもの、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などを指す。
【００２１】
用語「五員ヘテロアリール基」は、５個の環原子を有する芳香族環であって、少なくとも１個のＮ、Ｓ又はＯ原子を含むもの、例えば、チアゾリル又はピラゾリルを指す。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、６個の環原子を有する六員芳香族環、例えば、ピリジニルを指し、ここで、環のＮ原子は異なる位置にあってもよい。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機及び有機の酸との塩を包含する。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
0006434516.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、場合により低級アルキルで置換されている、ピラゾリル又はチアゾリルであり、Ｒは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであり、そして、ｎ及びｍは、上記と同義である］で示される化合物、例えば、以下の化合物：
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
（１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキシル）−アミド
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（チアゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００２５】
本発明の更なる１つの実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり、Ｒが、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルキルで置換されている（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであり；そして、ｎ及びｍが、上記と同義である、式Ｉ−Ａで示される化合物、例えば、以下の化合物：
１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−シアノベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００２６】
本発明の更なる１つの実施態様は、Ｒ１が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Ｒが、場合によりヒドロキシで置換されているテトラヒドロピランであり、そして、ｎ及びｍが、上記と同義である、式Ｉ−Ａで示される化合物、例えば、以下の化合物：
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−［［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシオキサン−３−イル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
１−［［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）若しくは（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００２７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、場合により低級アルキルで置換されているピラゾリルであり、Ｒが、ヒドロキシで置換されている低級アルコキシ、１つ若しくは２つのヒドロキシで置換されている低級アルキルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されている（ＣＨ２）ｍ−ピリジニルであるか、又は場合によりヒドロキシで、低級アルキルで、若しくはヒドロキシで置換されている低級アルキルで、置換されているＬ−フェニルであり；
Ｌが、結合、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり、ｎ及びｍが、上記と同義である、式Ｉ−Ａで示される化合物、例えば、以下の化合物：
rac−１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
１−［２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アミド、又は
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００２８】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
0006434516.tif 000004
［式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは、上記と同義である］で示される化合物、例えば、以下の化合物：
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００２９】
本発明の更なる１つの実施態様は、式Ｉ−Ｃ：
【化４】
0006434516.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは、上記と同義である］で示される化合物、例えば、以下の化合物：
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００３０】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ−Ｄ：
【化５】
0006434516.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ１及びｎは、上記と同義であり、Ｒ’は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、例えば、以下の化合物：
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、又は
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
である。
【００３１】
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、下記の方法であって：
ａ）式：
【化６】
0006434516.tif 000007
で示される化合物を、式：
ＲＮＨ２
で示される化合物と、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート）又は塩化チオニルなどの活性化剤の存在下で、反応させて、式：
【化７】
0006434516.tif 000008
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物とすること；或いは
ｂ）式：
【化８】
0006434516.tif 000009
で示される化合物を、式：
【化９】
0006434516.tif 000010
で示される化合物と、炭酸セシウムのような塩基の存在下で、反応させて、式：
【化１０】
0006434516.tif 000011
［式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてその他の置換基は上記と同義である］で示される化合物とすること
を含む方法により
調製することができる。
【００３２】
式Ｉで示される化合物は、ａ）又はｂ）の変法に従って及び下記スキーム１〜２に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、又は公知の方法に従って調製され得る。
【００３３】
【化１１】
0006434516.tif 000012
【００３４】
一般式Ｉで示される化合物は、式ＩＶで示されるエステル誘導体を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させてＶを得、次いで、水酸化リチウムなどの塩基の存在下でＶをけん化し、得られた酸ＩＩをアミンＲＮＨ２とカップリングさせることにより調製することができる。
【００３５】
【化１２】
0006434516.tif 000013
【００３６】
一般式Ｉで示される化合物は、式ＶＩで示される酸誘導体をアミンＲＮＨ２とカップリングさせてアミドＩＩＩを得、次いで、ＩＩＩを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させることにより調製することができる。
【００３７】
いくつかの置換基Ｒ１を、反応順序の最後で、別の前駆体置換基から誘導してもよい。例えば、Ｒ１としてエステル基（これは、標準的手順によりカルボキサミド置換基に変換される）を有する式Ｉで示される化合物を合成してもよい。
【００３８】
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴン又は窒素の雰囲気下で行われる。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間体生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない限り、類似の方法に従い又は上記された方法に従い調製することができる。出発物質は市販されているか、当技術分野において公知であるか、当技術分野において公知の方法又はそれに類似の方法により調製することができる。
【００４０】
化合物の単離及び精製
本明細書記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどのあらゆる適切な分離又は精製の手順により行うことができる。本明細書における以降の調製及び実施例を参照することにより、適切な分離及び単離の手順の具体的な説明を理解する(had)ことができる。しかしながら、もちろん、他の同等な分離又は単離の手順も用いることができるだろう。
【００４１】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、で処理することにより、達成される。典型的には、遊離塩基を、不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノールなどに溶解し、酸を同様の溶媒に添加する。温度は０℃と５０℃との間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、又はより低極性の溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。
【００４２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００４３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経薬（neurogenic agents）としての活性を有することが見出された。
【００４４】
当該化合物を、以下に示す試験により調査した。
【００４５】
Ｍ１ ＰＡＭアッセイ
このアッセイは、Fluorometric Imaging Plate Reader System（FLIPR, Molecular Devices）を用いて細胞内カルシウムを測定することにより、ＣＨＯ細胞に発現したアセチルコリンムスカリン性受容体においてモジュレーター活性を有する化合物を選択するために設計されている。このアッセイは、ＦＬＩＰＲを用いて、いくつかの濃度の試験化合物の、基底及びアセチルコリン刺激Ｃａ２＋レベルに対する効果を検討する。
【００４６】
実験前日に、ＣＨＯヒトＭ１を、２×１０５細胞/mLでＰＤＬ BioCoat９６ウェル 黒色／透明プレート（Becton 35 4640）にプレーティングする。３７℃、５％ＣＯ２にて、以下の培地中で細胞を増殖させる：F12 Nut Mix（Gibco 21765）、熱失活の１０％FCS（GIBCO 16000-044）、１％ Pen Strep （Gibco, 15140）及び２００μg/mL Geneticin （Gibco 11811）。実験当日、培地を除去して、２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630-056）、２mM Probenicid （Sigma P8761）、２mM Fluo-4AM エステル（Molecular Probes F-14202）、１０％プルロン酸（Molecular Probes P-3000）を含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ、14065-049、Gibco）を含む色素ローディング（dye loading）緩衝液（ｐＨ＝７．４）１００μLに置き換え、３７℃でインキュベーションした。６０分後、細胞外の色素を除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630-056）、２mM Probenicid （Sigma P8761）を含むＨＢＳＳ（Gibco 14065-049）を含むＦＬＩＰＲ緩衝液（３７℃で予熱）で、Ｅｂｍｌ細胞洗浄器を用い、各ウェルに１００μLのＦＬＩＰＲ緩衝液を残して、細胞を５回洗浄した。細胞プレート及び希釈した化合物（１％ ＤＭＳＯ 最終濃度）をＦＬＩＰＲのプラットフォームに置き、扉を閉じる。バックグラウンド蛍光と基底蛍光（basal fluorescence）のシグナルをチェックするシグナルテストを行う。必要であれば、レーザー強度を調整する。３０nM アセチルコリン対照と比較することによって、Ｍ１受容体に対する任意のアゴニスト活性を測定するために、希釈した試験化合物との２分間のプレインキュベーションを提供する。任意のモジュレーター活性を測定するため、細胞に希釈した化合物を加え、２分間のプレインキュベーションの後、ＥＣ２０のアセチルコリンを添加し、その後、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices）による細胞内Ｃａ２＋の測定前に、更に２分間のプレインキュベーションを行った。
【００４７】
【表１】
0006434516.tif 000014
【００４８】
式（Ｉ）の化合物６１種及びその薬学的に許容され得る塩は、例えば、医薬製剤（pharmaceutical preparation）の形態で、医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠（dragee）、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、乳液又は懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかしながら、例えば、坐剤の形態で直腸内投与することもでき、又は例えば、注射液の形態で非経口投与することもできる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物びその薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のそのような担体としては、乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体及び液体ポリオール類などである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶液及びシロップの製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の注射用水溶液については、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油などの補助剤を用いることができるが、通例、必ずしも必要ではない。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半液体及び液体ポリオールなどである。
【００５０】
加えて、この医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料（flavorant）、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、治療的に価値のある更なる他の物質を含んでもよい。
【００５１】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び治療的に不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の対象である。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の１種以上及び、所望であれば、治療的に価値のある１種以上の他の物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と共を含むそのような医薬を、ガレヌス製剤の投与剤形（galenical dosage form）に製造する方法もそうである。
【００５２】
先に更に述べたように、上記疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の対象である。
【００５３】
投与量は広い範囲で変えることができ、当然ながら、各々の具体的事例における個々の必要性に適合させる。一般には、経口又は非経口のための有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、記載された全ての適用症状（indication）について、０．１〜１０mg/kg/日が好ましい。したがって、体重７０kgの成人についての一日投与量は、０．７〜１４００mg／日の間、好ましくは７〜７００mg／日の間である。
【００５４】
本発明の化合物を含む医薬組成物：
錠剤の処方（湿式造粒）
品目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００５５】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００５６】
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００５７】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【００５８】
実験の部
中間体の調製
実施例Ａ．１
１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
【化１３】
0006434516.tif 000015
【００５９】
ａ）工程１：メチル １−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１４】
0006434516.tif 000016
窒素下０℃のＤＭＦ（２０mL）中のメチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、１．１４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（９０．８mg、２．２７mmol）を添加した。反応混合物を３０分間激しく撹拌した。４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（３３５mg、１．２５mmol）を添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温まるにまかせ、水（２０mL）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した（３×２６mL）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。黄色の粗油状物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜７０％）から形成される勾配を用いて溶離する、シリカ（１０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３９mg（収率：９．４６％）を黄色油状物として得た。
【００６０】
ｂ）工程２：１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３８０μL）、メタノール（１９０μL）及び水（１９０μL）中のメチル １−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３８mg、１０５μmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．２mg、３１４μmol）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷浴で冷却して、５N ＨＣｌ（８０uL）で酸性にした。懸濁液を水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させて、表題化合物２３mg（収率：６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
実施例Ａ．２
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
【化１５】
0006434516.tif 000017
【００６２】
ａ）工程１：メチル １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１６】
0006434516.tif 000018
実施例Ａ．１（工程：１）の合成について記載した手順と同様にして、メチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００６３】
ｂ）工程２：メチル １−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
【化１７】
0006434516.tif 000019
水（２５０μL）中の三塩基性リン酸カリウム（２９．２mg、１３８μmol）の溶液に、メチル １−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（５０mg、１３８μmol）、ジオキサン（５００μL）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５．４mg、１６５μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３mg、１．３８μmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（９９５μg、３．４４μmol）を添加した。混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で３０分間加熱した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物３７mg（７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６４】
ｃ）工程３：１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例Ａ．１（工程：２）の合成について記載した手順と同様にして、メチル １−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６５】
実施例Ａ．３
１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 塩酸塩の調製
【化１８】
0006434516.tif 000020
実施例Ａ．１（工程：１〜２）の合成について記載した手順と同様にし、次いで、水酸化リチウムで処理することにより、メチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリジンから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６６】
実施例Ａ．４
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド 塩酸塩の調製
【化１９】
0006434516.tif 000021
室温で窒素下のジクロロエタン（５．００mL）中の１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ａ２）（５００mg、１．４３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １滴を添加し、次いで、塩化オキサリル（５５５mg、３７５μL、４．２８mmol）を滴下した。反応混合物を５０℃の油浴中で５．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物５８１mg（１００％）をオフホワイトの固体として得た。
【００６７】
実施例Ａ．５
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 塩酸塩の調製
【化２０】
0006434516.tif 000022
【００６８】
ａ）工程１：（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）メタノール
【化２１】
0006434516.tif 000023
ジオキサン（１０４mL）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（７．３g、３４．９mmol）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．１g、７１．３mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．４２g、１．７４mmol）の混合物に、水（８３．４mL）及び2M 炭酸ナトリウム溶液（５２．３mL、１０５mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、２．５時間撹拌し、室温に冷やして、グラスファイバー紙を通して濾過した。酢酸エチルと水との混合物で固体を洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出して、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１０〜８０％）から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物７．０７ｇ（９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００６９】
ｂ）工程２：４−（４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化２２】
0006434516.tif 000024
１Ｌナシ型フラスコ中、（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）メタノール（７．０７ｇ、３４．３mmol）をジクロロメタン（３８９mL）で溶解し、塩化チオニル（８．１６ｇ、５．００mL、６８．６mmol）を添加した。反応混合物を４０℃で加熱し、２．５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、表題化合物７．７ｇ（１００％）をオフホワイトの固体として得た。
【００７０】
ｃ）工程３：１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 塩酸塩
実施例Ａ．１（工程：１〜２）の合成について記載した手順と同様にし、次いで、水酸化リチウムで処理することにより、エチル １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート及び４−（４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７１】
実施例Ａ．６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２３】
0006434516.tif 000025
１００mLナシ型フラスコ中、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８６３mg、５．３２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩（８８８mg、５．８５mmol）及びＢＯＰ（３．０６ｇ、６．９２mmol）を、ジクロロメタン（３１．９mL）及びトリエチルアミン（２．１５ｇ、２．９７mL、２１．３mmol）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン及びメタノール（０〜１０％）から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物０．８６ｇ（６２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７２】
実施例Ａ．７
Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２４】
0006434516.tif 000026
ＤＭＦ（８mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．４ｇ、２．５mmol）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２７４mg、２８１μL、２．７mmol）及びＢＯＰ（１．４２ｇ、３．２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（３７４mg、５１６μL、３．７mmol）を添加した。得られた混合物を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７３】
実施例Ａ．８
Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化２５】
0006434516.tif 000027
ジクロロメタン（１１mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３００mg、１．８５mmol）、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール 塩酸塩（２８４mg、１．８５mmol）及びＢＯＰ（１．０６ｇ、２．４１mmol）の溶液をトリエチルアミン（７４９mg、１．０３mL、７．４mmol）で処理して、オフホワイトの懸濁液を得た。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、濃縮した。粗物質を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１８３mg（３８％）を無色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７４】
実施例の記載：
実施例１
１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩
【化２６】
0006434516.tif 000028
ジクロロメタン（４００μL）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ａ．１）（２１mg、６０．１μmol）の懸濁液に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩（１０．９mg、７２．２μmol）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（３４．６mg、７８．２μmol）及びトリエチルアミン（２４．３mg、３３．５μL、２４１μmol）を添加した。黄色の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水で１回洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）から形成される勾配を用いて溶離するシリカ上で精製して、表題化合物１７mg（６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７５】
実施例１と同様にして、酸誘導体をアミンとカップリングさせることにより、以下の表の実施例２〜３６を調製した。
【００７６】
【表２】
0006434516.tif 000029
0006434516.tif 000030
0006434516.tif 000031
0006434516.tif 000032
0006434516.tif 000033
0006434516.tif 000034
0006434516.tif 000035
【００７７】
実施例３７
（１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
0006434516.tif 000036
窒素下室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００mL）中の１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド 塩酸塩（実施例Ａ４）（１００mg、２４７μmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（９９．９mg、１３７μL、９８７μmol）を添加した。５分後、cis−２−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩（４１．６mg、２７１μmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物をジエチルエーテル中で結晶化させ、乾燥して、表題化合物４９mg（収率：４４．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００７８】
実施例３７と同様にして、１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニルクロリド 塩酸塩（実施例Ａ４）及びアミン誘導体から、以下の表の化合物３８〜４２を調製した。
【００７９】
【表３】
0006434516.tif 000037
【００８０】
実施例４３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２８】
0006434516.tif 000038
封管中、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ６）（３０mg、１１６μmol）、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（２１．８mg、１１６μmol）及び炭酸セシウム（３７．７mg、１１６μmol）を、ＤＭＡ（７００μL）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物２４mg（５７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８１】
実施例４３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ６）をアルキル化剤と反応させることにより、以下の表の化合物４４〜５５を調製した。
【００８２】
【表４】
0006434516.tif 000039
0006434516.tif 000040
0006434516.tif 000041
【００８３】
実施例５６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２９】
0006434516.tif 000042
実施例Ａ．２（工程：２）の合成について記載した手順と同様にして、１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５）から、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８４】
実施例５７
Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３０】
0006434516.tif 000043
【００８５】
ａ）工程１：１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化３１】
0006434516.tif 000044
実施例１の合成について記載した手順と同様にして、１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸 塩酸塩（実施例Ａ３）及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（ＣＡＳ：２１５９４０−９２−４）から、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８６】
ａ）工程２：Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例Ａ．２（工程：２）の合成について記載した手順と同様にして、１−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドから、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８７】
実施例５８
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３２】
0006434516.tif 000045
窒素下０℃の１，２−ジクロロエタン（８００μL）中の１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３７）（４０mg、８９．４μmol）の懸濁液に、１，２−ジクロロエタン（１００μL）中の三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（２２．９mg、１９．１μL、９８．３μmol）の溶液を滴下した。清澄な溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで温まるにまかせた。混合物を２時間撹拌した。清澄な溶液を氷浴で冷却し、温度を１０℃未満に維持しつつ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物３．２mg（収率：７．９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８８】
実施例５９
１−［［２−フルオロ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］メチル］−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）又は（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシオキサン−４−イル］ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３３】
0006434516.tif 000046
Reprosil Chiral NRカラム上でのラセミ体：１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例４）のキラルＨＰＬＣ分離により、表題化合物を調製した（２番目に溶出するエナンチオマー、明黄色固体）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００８９】
実施例６０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（チアゾール−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３４】
0006434516.tif 000047
実施例４３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ６）を、２−（４−（クロロメチル）フェニル）チアゾールと反応させることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例６１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３５】
0006434516.tif 000048
【００９１】
工程１：エチル ４−（（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
実施例４３と同様にして、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ６）を、エチル ４−（ブロモメチル）ベンゾアートと反応させることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ））
【００９２】
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下の１，４−ジオキサン（５mL）中のメタンアミン塩酸塩（２７．９mg、４１３μmol）の室温で撹拌されている懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中 2M；２０６μL、４１３μmol）を一度に添加した。２時間撹拌後、エチル ４−（（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（５８mg、１３８μmol）を一度に添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５mL）で処理した。室温で１５分間撹拌後、ＭｇＳＯ４を添加し、室温での撹拌を更に１５分間続けた。混合物を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１８mg、２９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．３（Ｍ＋Ｈ））．
【００９３】
実施例６２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（４−（メチルカルバモイル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３６】
0006434516.tif 000049
実施例４３に記載の手順と同様にして、Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ．７）を、５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾール 臭化水素酸塩と反応させることにより、表題化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９４】
実施例６３
１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド及び１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３７】
0006434516.tif 000050
【００９５】
工程１：１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例４３と同様にして、Ｎ−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例Ａ．８）を、４−（クロロメチル）−ベンズアミド（CAS 220875-88-7）と反応させることにより、表題化合物を調製した。無色固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
工程２：１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド６３ａ及び１−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド６３ｂ
実施例５９と同様のラセミ体のキラル分離により、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋であるオフホワイトの固体、及び３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋であるオフホワイトの固体。
【００９７】
実施例６４
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３８】
0006434516.tif 000051
実施例１に記載の手順と同様にして、中間体Ａ．２とピリジン−３−イルメタンアミンとをカップリングさせることにより、表題化合物を得た。白色固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９８】
実施例６５
１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３９】
0006434516.tif 000052
実施例１に記載の手順と同様にして、中間体Ａ．２と１−（アミノメチル）シクロプロパノールとをカップリングさせることにより、表題化合物を得た。白色泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．