(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化１】
0006411491.tif 000067
(I)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
0006411491.tif 000068
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化３】
0006411491.tif 000069
(Ia)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化４】
0006411491.tif 000070
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５】
0006411491.tif 000071
(Ib)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化６】
0006411491.tif 000072
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項４】
以下の式（Ｉｃ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化７】
0006411491.tif 000073
(Ic)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化８】
0006411491.tif 000074
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項５】
以下の式（Ｉｄ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化９】
0006411491.tif 000075
(Id)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化１０】
0006411491.tif 000076
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項６】
以下の式（Ｉｅ）を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化１１】
0006411491.tif 000077
(Ie)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造：
【化１２】
0006411491.tif 000078
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）
を有する炭素環式環を形成する。］
【請求項７】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−ＮＨ−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＣＨ2−である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、結合である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ1がＣ1-4アルキルであり、Ｙ2が水素である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ1がメチルであり、Ｙ2が水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ1がＣ1-4ハロアルキルであり、Ｙ2が水素である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ1がＣＦ3であり、Ｙ2が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ1が水素、メチルまたはＣＦ3であり、Ｙ2が水素である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1およびＹ2が両方とも水素である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が１個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が２個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が３個のハロゲンにより置換されている、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ1が、２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒbがそれぞれ、独立して水素である、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒbがそれぞれ、独立してハロゲンである、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒbがそれぞれ、フルオロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化１３】
0006411491.tif 000079
【化１４】
0006411491.tif 000080
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
【化１５】
0006411491.tif 000081
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
１〜３種の追加の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記１〜３種の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記１〜３種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療有効量の請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための医薬。
【請求項３８】
ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
医学的治療法において使用するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置において使用するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３２から３６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年７月１２日出願の米国仮特許出願第６１／８４５，８０６号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（分野）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための化合物、組成物、および方法が開示される。特に、新規多環式カルバモイルピリドン化合物、およびそれらの調製方法、および治療剤または予防剤としての使用が開示される。
（従来技術の説明）
ヒト免疫不全ウイルス感染症および関連疾患は、公衆衛生上の世界的に大きな問題である。ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要な３種の酵素：逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする薬物が幅広く使用され、特に組み合わせて使用する場合に有効性が示されているが、毒性および耐性株の発生により、それらの有効性が制限されている（Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860、Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001）。
抗レトロウイルス療法の目標は、ＨＩＶ感染患者におけるウイルス抑制を達成することである。米国保健福祉省により発行されている現在の処置の指針は、ウイルス抑制の実現には、併用療法、すなわち、少なくとも２種以上のクラスの薬物からのいくつかの薬物の使用が必要であると提示している（成人および若年者に対する抗レトロウイルス指針に関するパネル。ＨＩＶ−１に感染している成人および若年者における抗レトロウイルス剤の使用に関する指針。米国保健福祉。http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdfにおいて入手可能である。２０１３年３月１４日にアクセスした項目）。さらに、ＨＩＶ感染患者の処置に関する決定は、患者が他の医学的状態に対する処置を必要とする場合、複雑である（同文献、Ｅ−１２）。ＨＩＶを抑制するため、および患者が受けている最中である可能性がある他の状態を処置するため、標準治療は複数の異なる薬物の使用を必要とするので、薬物が相互作用する可能性が、薬物レジメンの選択基準となる。したがって、薬物の相互作用の可能性を低減する抗レトロウイルス療法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ＨＩＶの複製を阻害し、かつ他の薬物と共投与した場合の薬物−薬物相互作用の可能性を最少化する新規薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規多環式カルバモイルピリドン化合物（その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む）、およびＨＩＶ感染症の処置におけるこうした化合物の使用を対象としている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を阻害するために使用することができ、ＨＩＶ複製を低減するために使用することができる。
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化１】
0006411491.tif 000002
(I)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【０００５】
【化２】
0006411491.tif 000003
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【０００６】
本発明の別の実施形態では、以下の式（Ｉ）を有する、抗ウイルス活性を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【０００７】
【化３】
0006411491.tif 000004
(I)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであるか、またはＹ1とＹ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環または３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、炭素環式環または複素環式環は、１つまたは複数のＲcにより置換されていてもよく、
Ｒcはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであるか、または２つのＲc基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成し、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【０００８】
【化４】
0006411491.tif 000005
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【０００９】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化５】
0006411491.tif 000006
(Ia)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００１０】
【化６】
0006411491.tif 000007
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００１１】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化７】
0006411491.tif 000008
(Ib)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００１２】
【化８】
0006411491.tif 000009
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００１３】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化９】
0006411491.tif 000010
(Ic)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００１４】
【化１０】
0006411491.tif 000011
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００１５】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化１１】
0006411491.tif 000012
(Id)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００１６】
【化１２】
0006411491.tif 000013
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００１７】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化１３】
0006411491.tif 000014
(Ie)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００１８】
【化１４】
0006411491.tif 000015
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）を有する化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明はまた、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、本明細書の上に記載されている医薬組成物の使用も提供する。
さらに別の実施形態では、以下の構造を有する化合物が提供される。
【化１５】
0006411491.tif 000016
【化１６】
0006411491.tif 000017
【化１７】
0006411491.tif 000018
【００２１】
別の実施形態では、治療法において式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）を有する化合物を使用する方法が提供される。特に、哺乳動物（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの増殖を処置する、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発生を遅延させる方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）もしくは（Ｉｅ）を有する化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を、哺乳動物に投与する工程を含む、方法が提供される。
別の実施形態では、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用が開示される。
【００２２】
別の実施形態では、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する医薬を製造するための、本明細書に記載されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用が開示される。
【００２３】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置するのに有効な組成物を含む製造物品、およびＨＩＶによる感染症を処置するために使用することができる組成物を記したラベルを含む包装用材料が開示される。例示的な組成物は、本発明による式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）もしくは（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００２４】
また別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する方法が開示される。この方法は、ＨＩＶの複製が阻害される条件下で、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物、またはそれらの塩をウイルスに曝露させる工程を含む。
別の実施形態では、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物の使用が開示される。
別の実施形態では、ＨＩＶの複製を阻害する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物、またはそれらの塩の使用が開示される。
他の実施形態、目的、特徴および利点は、後に続く実施形態の詳細な説明において説明され、一部は、その記載から明らかになるか、または特許請求された発明の実施により教示され得る。これらの目的および利点は、記載されている説明およびその特許請求の範囲において特に指摘されている方法および組成物によって、実現されかつ達成される。上の要約は、簡潔なものと見なされるべきであるという理解を伴ってなされ、本明細書において開示されている実施形態の一部の一般的な概略は、単に読者の利益および都合のために提供されたものであり、添付の特許請求の範囲が法的に権利を与えられている範囲、または均等物の領域を決して限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下の説明において、本発明の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために、ある種の特定の詳細が説明される。しかし、当業者は、これらの詳細がなくても本発明を行い得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求されている主題の例示と見なすべきであるという理解を伴ってなされ、例示されている特定の実施形態に対する添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本開示全体を通じて使用される見出しは、便宜上、提示されているに過ぎず、特許請求の範囲を決して限定するものと解釈されるべきではない。いかなる見出しの下で例示されている実施形態も、他の任意の見出しの下で例示されている実施形態と組み合わされてもよい。
【００２６】
定義
特に文脈が要求しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその派生語は、すなわち「を含むが、以下に限定されない」としてのオープンな包括的な意味で解釈されるべきである。
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「実施形態」と言う場合、実施形態に関連して記載される、特定の特質、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。すなわち、本明細書全体を通して、様々な位置において「一実施形態では」または「実施形態では」という言い回しが出現しても、必ずしも、すべてが同じ実施形態を言及しているわけではない。さらに、特定の特質、構造または特徴が、１つまたは複数の実施形態では、任意の適切な方法で組み合わされてもよい。
「アミノ」とは、−ＮＨ2ラジカルを指す。
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨラジカルを指す。
「イミノ」とは、＝ＮＨ置換基を指す。
「ニトロ」とは、−ＮＯ2ラジカルを指す。
「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。
「チオオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。
【００２７】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルであって、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）であり、１〜１２個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの、単結合によって分子の残りの部分に結合している炭化水素鎖ラジカルを指す。ある種の実施形態では、「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルであって、飽和であり、１〜１２個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ12アルキル）または１〜８個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または１〜４個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ4アルキル）を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している炭化水素鎖ラジカルを指す。特に具体的に明記しない限り、本明細書において、アルキル基は、置換されていてもよい。
【００２８】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素および水素だけからなる、分子の残りの部分とラジカル基とを連結する直鎖または分岐の二価の炭化水素鎖であって、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）であり、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合により、分子の残りの部分に、および単結合または二重結合によりラジカル基に結合している。アルキレン鎖の分子の残りの部分およびラジカル基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介することができる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキレン鎖は、置換されていてもよい。
【００２９】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲAのラジカルを指し、ＲAは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルコキシ基は置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲAまたは−ＮＲAＲAのラジカルを指し、ＲAはそれぞれ、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキルアミノ基は置換されていてもよい。
「チオアルキル」とは、式−ＳＲAのラジカルを指し、ＲAは、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、チオアルキル基は置換されていてもよい。
【００３０】
「アリール」とは、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的の場合、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系とすることができ、これらの環系は、縮合または架橋環系を含むことができる。好ましい実施形態では、アリールラジカルは、単環式環系である。アリールラジカルには、以下に限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、用語「アリール」または接頭語の「アラ（ａｒ−）」（アラルキルにおけるものなど）は、置換されていてもよいアリールラジカルを含むことが意図される。
「アラルキル」とは、式−ＲB−ＲCのラジカルであり、ＲBは、上で定義されているアルキレン鎖であり、ＲCは、上で定義されている１つまたは複数のアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アラルキル基は置換されていてもよい。
【００３１】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」とは、炭素原子および水素原子だけからなる、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルであって、縮合または架橋環系を含んでよく、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和もしくは不飽和であり、単結合により分子の残りの部分に結合している非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。ある種の好ましい実施形態では、「シクロアルキル」または「炭素環式環」とは、炭素原子および水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式炭化水素ラジカルであって、３〜１５個の炭素原子を有する、または３〜１０個の炭素原子を有する、または３〜８個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りの部分に結合している、非芳香族単環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書において特に具体的に明記されない限り、シクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲBＲDのラジカルであって、ＲBは、上で定義されているアルキレン鎖であり、ＲDは、上で定義されているシクロアルキルラジカルであるラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は置換されていてもよい。
「縮合している」とは、本発明の化合物中に存在している環構造に縮合している、本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる存在する環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子により置きかえられていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３３】
「ハロアルキル」とは、上で定義されている１つまたは複数のハロラジカルにより置換されている、上で定義されているアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。
【００３４】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系とすることができ、これらの環系は縮合または架橋環系を含むことができ、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは部分飽和または完全に飽和であってもよい。こうしたヘテロシクリルラジカルの例には、以下に限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
【００３５】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義されているヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りの部分への結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において特に具体的に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲBＲEのラジカルであって、ＲBは上で定義されているアルキレン鎖であり、ＲEは上で定義されているヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに結合し得るラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
【００３６】
「ヘテロアリール」とは、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む、５〜１４員の環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系とすることができ、これらの環系は縮合または架橋環系を含むことができる。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよい。窒素原子は四級化されていてもよい。ある種の好ましい実施形態では、ヘテロアリールラジカルは単環式環系とすることができる。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。例には、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【００３７】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義されているヘテロアリールラジカルであって、その分子の残りの部分への結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介しているヘテロアリールラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲBＲFのラジカルであって、ＲBは、上で定義されているアルキレン鎖であり、ＲFは、上で定義されているヘテロアリールラジカルであるラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書で使用される用語「置換されている」とは、上の基のいずれか（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）であって、少なくとも１個の水素原子が、結合により、以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子、および様々な他の基中の他のヘテロ原子などの非水素原子に置きかえられている、上記の基のいずれかを意味する。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が、高次結合（例えば、二重結合または三重結合）により、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基中の酸素、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子に置きかえられている、上の基のいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、１個または複数の水素原子がＮＲGＲH、−ＮＲGＣ（＝Ｏ）ＲH、−ＮＲGＣ（＝Ｏ）ＮＲGＲH、−ＮＲGＣ（＝Ｏ）ＯＲH、−ＮＲGＣ（＝ＮＲg）ＮＲGＲH、−ＮＲGＳＯ2ＲH、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲGＲH、−ＯＲG、−ＳＲG、−ＳＯＲG、−ＳＯ2ＲG、−ＯＳＯ2ＲG、−ＳＯ2ＯＲG、＝ＮＳＯ2ＲG、および−ＳＯ2ＮＲGＲHにより置きかえられている、上の基のいずれかを含む。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）ＲG、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲG、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲGＲH、−ＣＨ2ＳＯ2ＲG、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＲGＲHにより置きかえられている、上の基のいずれかを意味する。上において、ＲGおよびＲHは、同一または異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」はさらに、１個または複数の水素原子が、結合により、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基により置きかえられている、上の基のいずれかを意味する。さらに、上の置換基のそれぞれはまた、１つまたは複数の上の置換基により、置換されていてもよい。
【００３９】
用語「保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順の間の望ましくない反応に対して、ヒドロキシル基およびアミノ基を非限定的に含む反応性基を保護するために、当分野で公知の変換し易い（ｌａｂｉｌｅ）化学部分を指す。保護基により保護されたヒドロキシル基およびアミノ基は、本明細書において、それぞれ、「保護ヒドロキシル基」および「保護アミノ基」と呼ばれる。保護基は、通常、選択的および／または直交して使用され、他の反応性部位での反応の間、部位を保護し、次に、除去されてそのまま、またはさらなる反応に利用可能な保護されていない基にされる。当分野において公知の保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に一般に記載されている。一般に、基は保護されるか、または適切な時間、それらの最終的な基へと変換するために親分子の他の領域を修飾する反応に対して不活性となる前駆体として存在する。さらなる代表的な保護基または前駆体の基は、Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72において議論されている。「ヒドロキシル保護基」の例には、以下に限定されないが、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニル−メチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロ酢酸塩、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカルボネート、メシレートおよびトシレートが含まれる。「アミノ保護基」の例には、以下に限定されないが、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイルおよびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環式イミド保護基が含まれる。
【００４０】
本明細書において開示されている本発明はまた、異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、１個または複数の原子を有することにより同位体標識されている、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の薬学的に許容される化合物のすべてを包含することが意図される。開示化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。これらの放射標識されている化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または作用の薬理学的に重要な部位への結合親和力を特徴付けることによる、化合物の有効性の決定または測定の手助けに有用となり得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のある種の同位体標識化合物、例えば放射活性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質組織の分布研究において有用である。放射活性同位体であるトリチウム、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃは、それらの取込みの容易さ、および検出手段が既にあるという観点から、本目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち2Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療的利点をもたらすことがある。例えば、インビボ半減期が増加することがあるか、または投与必要量が低減されることがある。したがって、より重い同位体は、一部の環境において好ましいことがある。
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有率を試験するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）検討に有用となり得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の同位体標識化合物は、一般に、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来の技法により、または以下に説明されている実施例において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００４１】
本明細書において開示されている本発明はまた、開示化合物のインビボ代謝産物を包含することも意図される。こうした産物は、主に酵素過程による、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じるのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む方法により産生される化合物が含まれる。こうした産物は、通常、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、またはヒトに投与することにより特定され、これにより、代謝が起こる時間が十分になり、尿、血液または他の生物的試料から、その変換産物を単離することができる。
【００４２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度での単離、および効力のある治療剤への製剤化の際に分解しない（ｓｕｒｖｉｖｅ）ほど十分に頑強な化合物を示すことが意図される。
「哺乳動物」には、ヒト、ならびに実験動物および家庭で飼育されるペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）と野生動物などの非家庭動物の両方が含まれる。
「してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「してもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、続いて記載されている状況の事象が行われてもよく、または行われなくてもよいこと、ならびにその記載したことが、前記事象または状況が行われる場合および行われない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」とは、アリールラジカルが、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよいこと、およびこの記載は、置換されているアリールラジカルと置換基を有さないアリールラジカルの両方を含む。
【００４３】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、非限定的に、米国食品医薬品局により、ヒトまたは家庭動物における使用が許容されているものとして承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバー増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【００４４】
本明細書において開示されている化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ4+（式中、ＸはＣ1−Ｃ4アルキルである）などの適切な塩基から誘導される塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩には、Ｎａ+およびＮＸ4+（ここで、Ｘは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基から独立して選択される）などの適切な陽イオンと組み合わせた、前記化合物の陰イオンが含まれる。
【００４５】
治療的使用の場合、本明細書において開示されている化合物の活性成分の塩は、通常、薬学的に許容されるものであり、すなわちそれらは、生理的に許容される酸または塩基から誘導される塩となる。しかし、薬学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物もしくは本発明の別の化合物の調製または精製において有用となり得る。生理的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かに関わらず、すべての塩が本発明の範囲内にある。
金属塩は、通常、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ+、Ｎａ+およびＫ+を含有する塩である。適切な金属化合物の添加により、より可溶な塩の溶液からより可溶性に乏しい金属塩を沈殿させることができる。
【００４６】
さらに、塩は、ある種の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4または有機スルホン酸の塩基性中心、通常アミンへの酸付加から形成され得る。最終的に、本明細書における組成物は、本明細書において開示されている化合物を、それらの非イオン化形態および両性イオン形態で、および水和物の場合のように化学量論量の水と組み合わせて含むことを理解されたい。
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成することが多い。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子を有する本発明の化合物の１つまたは複数の分子を含む凝集体を指す。この溶媒は、水であってもよく、この場合、溶媒和物は水和物とすることができる。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物として、および対応する溶媒和されている形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であってもよいが、他の場合、本発明の化合物は、単に、偶発的な水を保持していてもよく、または水とある偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
【００４７】
「医薬組成物」は、本発明の化合物の製剤、および一般に、生物活性な化合物を哺乳動物、例えばヒトに送達するために当分野で許容されている媒体を指す。こうした媒体には、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のすべてが含まれる。
「有効量」または「治療有効量」とは、それを必要とする患者に投与すると、化合物が有用性を示す疾患状況、状態または障害に対する処置を行うのに十分な、本発明による化合物の量を指す。こうした量は、組織系、または研究者もしくは臨床医により求められた患者の生物的または医学的応答を引き出すのに十分なものである。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、処置期間、処置される疾患状況または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事などの要因に応じて変化する。こうした治療有効量は、当業者自身の知識、現状の技術、および本開示を考慮して、当業者により決まった手順で決定され得る。
【００４８】
用語「処置」とは、本明細書で使用する場合、患者において、ＨＩＶ感染症の症状を緩和もしくは排除する、および／またはウイルス負荷を軽減するために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味することが意図される。用語「処置」はまた、疾患の症状の発現を予防するためおよび／またはウイルスが血液中に検出可能なレベルに到達するのを予防するため、個体がウイルスに曝露した後ではあるが、疾患の症状が発現する前、および／または血液中にウイルスが検出される前に、本発明による化合物または組成物を投与すること、ならびに母体から乳児へのＨＩＶの周産期感染を予防するため、出産前に母体におよび生後１日目以内にその乳児に投与することによって、本発明による化合物または組成物を投与することも包含する。
【００４９】
用語「抗ウイルス剤」とは、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、宿主かヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要なウイルスメカニズムのどちらか一方を妨害する薬剤を含む、ヒトにおいて、ウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有用な薬剤（化合物または生物剤）を意味することが意図される。
用語「ＨＩＶ複製の阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、インビトロ、エクスビボまたはインビボのいずれかに関わらず、宿主細胞においてＨＩＶが複製する能力を低減または排除することが可能な薬剤を意味することが意図される。
【００５０】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有することがあり、したがって、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸の場合（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として、絶対立体化学に関して定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体が生じることがある。本発明は、こうした考えられる異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割することができる。個々の鏡像異性体の調製／単離に関する従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何的な不斉中心を含有する場合、特に指定しない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、互変異性体のすべても、含まれることが意図される。
【００５１】
「立体異性体」とは、同じ結合により結合されている同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有する化合物であって、互換可能ではない化合物を指す。本発明は、その様々な立体異性体および混合物を企図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す、「鏡像異性体」を含む。
「互変異性体」とは、プロトンが分子の１個の原子から同じ分子の別の原子に移動することを指す。本発明は、いずれの前記化合物の互変異性体も含む。
【００５２】
化合物
上記の通り、本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉ）を揺有する、抗ウイルス活性を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化１８】
0006411491.tif 000019
(I)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００５３】
【化１９】
0006411491.tif 000020
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００５４】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉａ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化２０】
0006411491.tif 000021
(Ia)
【００５５】
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００５６】
【化２１】
0006411491.tif 000022
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００５７】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化２２】
0006411491.tif 000023
(Ib)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００５８】
【化２３】
0006411491.tif 000024
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００５９】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化２４】
0006411491.tif 000025
(Ic)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００６０】
【化２５】
0006411491.tif 000026
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００６１】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化２６】
0006411491.tif 000027
(Id)
【００６２】
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００６３】
【化２７】
0006411491.tif 000028
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００６４】
本発明の一実施形態では、以下の式（Ｉｅ）を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化２８】
0006411491.tif 000029
(Ie)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００６５】
【化２９】
0006411491.tif 000030
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
別の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ2−である。別の実施形態では、Ｘは、結合である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｙ1はＣ1-4アルキルであり、Ｙ2は水素である。別の実施形態では、Ｙ1はメチルであり、Ｙ2は水素である。別の実施形態では、Ｙ1はＣ1-4ハロアルキルであり、Ｙ2は水素である。別の実施形態では、Ｙ1は、ＣＦ3であり、Ｙ2は水素である。別の実施形態では、Ｙ1は水素、メチルまたはＣＦ3であり、Ｙ2は水素である。別の実施形態では、Ｙ1およびＹ2は両方とも水素である。
別の実施形態では、Ｒ1は１個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は２個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、Ｒ1は２，４−ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は３個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４，６−トリフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒbはそれぞれ、独立して水素である。別の実施形態では、Ｒbはそれぞれ、独立してハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒbはそれぞれ、フルオロである。
【００６７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物、またはそれらの医薬組成物をヒトに投与することによる、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法を含む、別の実施形態が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物またはそれらの医薬組成物の使用。
【００６８】
上でさらに明記されている通り、本発明の別の実施形態では、以下の式（Ｉ）を有する、抗ウイルス活性を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【化３０】
0006411491.tif 000031
(I)
【００６９】
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであるか、またはＹ1とＹ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環または３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、炭素環式環または複素環式環は、１つまたは複数のＲcにより置換されていてもよく、
Ｒcはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであるか、または２つのＲc基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成し、
Ｒ1は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する
【００７０】
【化３１】
0006411491.tif 000032
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである）］
【００７１】
別の実施形態では、以下の式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｄ）の１つを有する化合物が提供される。
【化３２】
0006411491.tif 000033
【００７２】
別の実施形態では、以下の式（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）または（ＩＩ−Ｈ）の１つを有する化合物が提供される。
【化３３】
0006411491.tif 000034
【００７３】
別の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ2−である。別の実施形態では、Ｘは、結合である。
別の実施形態では、Ｒ1はフェニルである。別の実施形態では、Ｒ1はピリジニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
別の実施形態では、Ｒ1は１個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ1は２個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、Ｒ1は２，４−ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は３個のハロゲンにより置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである。またさらなる実施形態では、Ｒ1は、２，４，６−トリフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒbはそれぞれ、独立して水素である。別の実施形態では、Ｒbはそれぞれ、独立してハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒbはそれぞれ、フルオロである。
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）および（ＩＩ−Ｈ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００７５】
治療有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）および（ＩＩ−Ｈ）のいずれか１つの化合物、またはそれらの医薬組成物をヒトに投与することによる、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法を含む、別の実施形態が提供される。
別の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）および（ＩＩ−Ｈ）のいずれか１つの化合物またはそれらの医薬組成物の使用。
【００７６】
上で説明されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）および（ＩＩ−Ｈ）のいずれか１つの化合物のいずれかの実施形態、および上で説明されている式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（Ｉｅ）の化合物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2またはＬ基に関する本明細書において説明されているいかなる具体的な置換基も、他の実施形態、および／または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）および（ＩＩ−Ｈ）のいずれか１つの化合物の置換基と独立して組み合わせ、具体的に上で説明されていない本発明の実施形態を形成することができることが理解される。さらに、特定の実施形態および／または特許請求の範囲において、いかなる具体的なＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2またはＬに関して、置換基の一覧が列挙されている場合、個々の置換基それぞれが、特定の実施形態および／または特許請求の範囲から除くことができること、および置換基の残りの一覧が本発明の範囲内にあると見なされることが理解される。
【００７７】
医薬組成物
投与の目的のために、ある種の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、原料化学品として投与されるか、または医薬組成物として製剤化される。本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物は、目的の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で、組成物中に存在している。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の化合物の活性は、例えば、以下の実施例において記載されている通り、当業者によって決定することができる。適切な濃度および投与量は、当業者により容易に決定することができる。
【００７８】
純粋な形態にある、または適切な医薬組成物中の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、類似の利用性を果たす薬剤の容認されている投与形式のいずれかによって行うことができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を組み合わせることにより調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、座剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフィアおよびエアゾールなどの、固体、半固体、液体または気体の形態にある調製物に製剤化することができる。こうした医薬組成物を投与する典型的な経路には、非限定的に、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、直腸、膣内および鼻内が含まれる。本発明の医薬組成物は、その中に含有している活性成分が、患者に組成物を投与した際に、生体利用可能となるように、製剤化される。対象または患者に投与されることになる組成物は、１つまたは複数の投与単位の形態をとり、この場合、例えば、錠剤は単回投与単位であってもよく、エアゾールにおける本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持することができる。こうした剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照されたい。投与される組成物は、いかなる場合においても、本発明の教示にしたがって、目的の疾患または状態を処置するための、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、医薬品分野において周知の方法により調製することができる。例えば、注射により投与されるよう意図されている医薬組成物は、液剤を形成するよう、本発明の化合物と滅菌蒸留水とを組み合わせることによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性送達系において化合物の溶解または均一な懸濁を容易にするよう、本発明の化合物と非共有結合により相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与形式および時間、排出速度、薬物組合せ、特定の障害または状態の重症度、および対象が受けている治療法を含む、様々な要因に応じて変化する。
【００８０】
併用療法
一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与する工程を含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与する工程を含む方法が提供される。
【００８１】
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
【００８２】
一実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せ医薬品が提供される。
【００８３】
上記の実施形態では、追加の治療剤は抗ＨＩＶ剤とすることができる。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（また、アロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド（「カプシド阻害剤」、例えば、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）において開示されているものなどのカプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物）を標的とする化合物、薬物動態学的増強剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンズ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビレン、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アバカビル（ａｂａｖａｖｉｒ）硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、
（４）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、
【００８４】
（５）以下に限定されないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それらのそれぞれの全体が、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物を含む、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、
（６）エンフビルチド、シフビルチド、アルブビルチド、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤
（７）ＣＸＣＲ４阻害剤であるＡＭＤ−０７０、
（８）侵入阻害剤であるＳＰ０１Ａ、
（９）ｇｐ１２０阻害剤であるＢＭＳ−４８８０４３、
（１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤であるイミュニチン、
【００８５】
（１１）アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤
（１２）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４結合阻害剤、
（１３）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態学的増強剤、
（１４）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数のもの、
およびそれらの組合せから選択される。
【００８６】
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ超の追加の治療剤と組み合わされる。ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。２つ、３つ、４つまたはそれ超の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができるか、またはそれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加的な実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の２つと組み合わされる。
【００８７】
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、およびエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書において開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、および第２の追加の治療剤と組み合わされ、第２の追加の治療剤は、エムトリシチビンである。
【００８８】
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物が、上記の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時、または逐次レジメンとして投与される。逐次投与の場合、組合せは、２回以上の投与で投与されてもよい。
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、患者への同時投与のため、１つまたは複数の追加の治療剤を単位剤形で、例えば、経口投与向けの固形剤形として組み合わされる。
【００８９】
ある種の実施形態では、本明細書において開示されている化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と共に投与される。本明細書において開示されている化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の本明細書において開示されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の両方が患者の体内に存在するよう、本明細書において開示されている化合物と１つまたは複数の追加の治療剤との同時投与または逐次投与を指す
【００９０】
共投与には、単位投与量の１つまたは複数の追加の治療剤の投与の前またはその後の、単位投与量の本明細書において開示されている化合物の投与、例えば、１つまたは複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内に、本明細書において開示されている化合物の投与が含まれる。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、数秒または数分以内に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細書において開示されている化合物が初めに投与され、続いて、ある時間の後（例えば、１〜１２時間）に単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１つまたは複数の追加の治療剤が初めに投与され、続いて、ある時間の後（例えば、１〜１２時間）に単位用量の本明細書において開示されている化合物が投与される。
【００９１】
以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物を作製する様々な方法を例示している。
【化３４】
0006411491.tif 000035
(I)
（式中、Ｒ1、Ｘ、Ｗ、Ｙ1、Ｙ2またはＬは、上で定義されている通りである）当業者は、類似の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができ得ることが理解される。当業者であれば、適切な出発構成成分を使用し、必要とされる合成パラメーターを修正することによって、以下に具体的に例示されていない式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）の他の化合物を、以下に記載されている類似の方法で作製することができることも理解される。一般に、出発構成成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得ることができるか、または当業者に公知の情報源に従い合成することができる（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)を参照されたい）か、または本明細書に記載されている通り調製することができる。
以下の実施例は、例示目的で提示されており、限定目的ではない。
【実施例】
【００９２】
代表化合物
（例１）
化合物１の調製
（１ａＳ，２Ｓ，３ａＲ，１２Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【００９３】
【化３５】
0006411491.tif 000036
【００９４】
工程１
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の反応物１−Ａ（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）により処理して、黄色いキャップで密封し、７０℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却すると、中間体１−Ｂの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:481;実測値:481。
【００９５】
工程２
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に反応物１−Ｂを含有している。この反応混合物に、１−Ｃ（ＷＯ２０１３０９０９２９、０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封し、７０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−Ｄが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:526；実測値:526。
【００９６】
工程３
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の反応物１−Ｄ（０．０２ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水（約５ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物１が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.38 (s, 1H), 11.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.69 (m, 2H), 6.30 - 5.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.93 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.35 (m, 5H), 0.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.63 - 0.43 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d)δ-75.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 F), -107.18 - -109.52 (m, 1F), -113.01 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 512.; 実測値: 512.
【００９７】
（例２）
化合物２の調製
（１ａＲ，２Ｒ，３ａＳ，１２Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【化３６】
0006411491.tif 000037
【００９８】
工程１
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の反応物１−Ａ（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を投入し、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）により処理して、黄色いキャップで密封し、７０℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却すると、中間体１−Ｂの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:481；実測値：481。
【００９９】
工程２
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に反応物１−Ｂを含有している。この反応混合物に、２−Ａ（０．０３２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封し、７０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−Ｂが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:526；実測値:526。
【０１００】
工程３
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の反応物２−Ｂ（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水（約５ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物２が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.44 (s, 1H), 11.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 6.67 (m, 2H), 6.42 - 6.04 (m, 1H), 5.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.43 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.38 (m, 5H), 0.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.60 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, クロロホルム-d)δ-75.25 (t, J = 6.5 Hz, 3 F), -106.94 - -109.63 (m, 1F), -112.11 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 512.; 実測値: 512.
【０１０１】
（例３）
化合物３の調製
（１ａＳ，２Ｓ，３ａＲ，１２Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【化３７】
0006411491.tif 000038
【０１０２】
工程１
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の反応物３−Ａ（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を投入し、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）により処理して、黄色いキャップで密封し、７０℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却すると、中間体３−Ｂの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:427；実測値：427。
【０１０３】
工程２
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に反応物３−Ｂを含有している。この反応混合物に、１−Ｃ（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封し、７０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３−Ｃが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:472；実測値：472。
【０１０４】
工程３
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の反応物３−Ｃ（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水（約５ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物３が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.35 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 1H), 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H).. 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4)δ-113.03 (m, 1F), -114.92 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 458.; 実測値: 458.
【０１０５】
（例４）
化合物４の調製
（１ａＲ，２Ｒ，３ａＳ，１２Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【０１０６】
【化３８】
0006411491.tif 000039
【０１０７】
工程１
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中の反応物３−Ａ（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を投入し、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）により処理して、黄色いキャップで密封し、７０℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却すると、中間体３−Ｂの粗製溶液が得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C18H19F2N2O7の計算値:427；実測値：427。
【０１０８】
工程２
前の工程からの粗製混合物は、アセトニトリル（１．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中に反応物３−Ｂを含有している。この反応混合物に、２−Ａ（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密封し、７０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−Ａが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:472；実測値：472。
【０１０９】
工程３
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）中の反応物４−Ａ（０．０３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および臭化マグネシウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を５０℃に加熱した。１０分後、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え入れた。一部固体が形成し、フラスコ壁に付着した。さらなる水（約５ｍＬ）を加えた。固体をろ過して、水により洗浄した。次に、固体をバーコード付きバイアルに移し、凍結乾燥下、一晩で化合物４が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 - 6.63 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.00 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 - 1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-113.00 (m, 1F), -115.00 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 458.; 実測値: 458.
【０１１０】
（例５）
化合物５の調製
（１ａＲ，２Ｒ，１２Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，１−ジフルオロ−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【０１１１】
【化３９】
0006411491.tif 000040
【０１１２】
工程１
ＤＩＡＤ（３．０ｍＬ、１５．２４ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の化合物５−Ａ（１２５２ｍｇ、６．７９６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１６３１ｍｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３９３９ｍｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃の浴で撹拌した。添加後、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を濃縮し、０℃の浴で残留物をエチルエーテル（約１００ｍＬ）で１０分間磨砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエチルエーテル（約５０ｍｌ）に再度溶解し、不溶物質をろ別した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物５−Ｂが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 6.06 (dt, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (ddq, J = 7.4, 5.5, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (tq, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.21 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
【０１１３】
工程２
ＦＳＯ2ＣＦ2ＣＯＯＴＭＳ（０．９５ｍＬ、４．８２１ｍｍｏｌ）を５時間かけて、シリンジドライブを使用して添加しながら、トルエン（１ｍＬ）中の化合物５−Ｂ（７５０ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）およびＮａＦ（１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3溶液により処理し、有機可溶物質をＣＨ2Ｃｌ2（×２）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した後、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより残留物を分離すると、ある程度純度の高い（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）化合物５−Ｃおよび反応物が得られた。
【０１１４】
ＦＳＯ2ＣＦ2ＣＯＯＴＭＳ（３ｍＬ、１５．２２ｍｍｏｌ）を１５時間かけて、シリンジドライブを使用して添加しながら、トルエン（１ｍＬ）中の回収した反応物（５７７ｍｇ）をＮａＦ（１．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と一緒に、１１０℃で再度撹拌した。反応混合物を先に記載した通り後処理し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより残留物を精製すると、ある程度純度が高い化合物５−Ｃ（２０５ｍｇ）が得られた。２つのある程度純度が高い化合物５−Ｃを合わせ、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより、再度精製すると化合物５−Ｃが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 35.4, 14.5, 8.0 Hz, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.15 (d, J = 0.9 Hz, 9H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-126.81 (dt, J = 170.9, 14.5 Hz, 1 F), -129.43 - -130.54 (m, 0.15F), -137.42 - -138.86 (m, 0.15F), -148.12 (dt, J = 171.0, 4.2 Hz, 1 F), -150.85 〜 -152.25 (m, 0.15F).
【０１１５】
工程３
化合物５−Ｃ（３３０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を７０℃の浴で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、固体をろ別した。ろ液を濃縮した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2により磨砕し、存在する一部の固体をろ別した。ろ液を濃縮した後、化合物５−Ｄが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.29 - 5.24 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.41 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.52 (m, 2H), 1.21 (s, 9H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-124.67 (dt, J = 172.1, 15.1 Hz, 1F), -126.97 (d, J = 14.8 Hz, 0.1F), -129.38 (dt, J = 150.2, 11.8 Hz, 0.1F), -147.22 (dt, J = 172.2, 4.6 Hz, 1F), -155.11 (dd, J = 149.9, 2.6 Hz, 0.1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H18F2NO2の計算値: 234.13; 実測値: 233.9.
【０１１６】
工程４
１Ｎ  ＫＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物５−Ｄ（２０５ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌した後、濃縮して約１／３の体積にした。得られた溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（約３．２ｍＬ）により中和した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（３ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）により希釈し、Ｂｏｃ2Ｏ（６１３ｍｇ、２．８０９ｍｍｏｌ）を加えながら、０℃で撹拌した。２時間後、追加のＢｏｃ2Ｏ（４５０ｍｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに１．５時間後、混合物を水により希釈し、酢酸エチル（×２）により抽出した。抽出物を水により洗浄（×１）し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物５−Ｅが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.27 (br, 1H), 4.51 - 4.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 (br, 1H), 2.24 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-125.18 (d, J = 172.5 Hz, 1F), -147.57 (d, J = 171.8 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C11H18F2NO2の計算値: 234.13; 実測値: 233.9.
【０１１７】
工程５
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えながら、化合物５−Ｅ（１７３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間後、追加のジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をトルエンにより共蒸発（×１）させた後、高真空で１時間、乾燥した。
得られた残留物である化合物５−Ｆ（２８５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１９１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の混合物を９０℃の浴で撹拌した。２時間後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（約４ｍＬ）でクエンチして水により希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製すると、ある程度精製された環式生成物が６７ｍｇ得られた。
【０１１８】
このある程度精製された環式生成物のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｇＢｒ2（６５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間、撹拌し、０℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を水により希釈した後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製し、生成物を含有する画分を凍結乾燥すると、化合物５がＴＦＡとの１：１混合物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.9, 9.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-76.38 (s, 3F), -111.32 (p, J = 7.8 Hz, 1F), -114.54 (q, J = 8.6 Hz, 1F), -117.70 (dt, J = 174.1, 14.5 Hz, 1F), -139.72 〜 -142.02 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H18F4N3O5の計算値: 480.12; 実測値: 480.2.
【０１１９】
（例６）
化合物６の調製
（１ａＲ，２Ｒ，３ａＳ，１２Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【０１２０】
【化４０】
0006411491.tif 000041
【０１２１】
工程１
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．９ｍＬ、６０．４３９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えながら、化合物６−Ａ（４．２７２ｇ、３０．０５３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（１５．７８５ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）およびピバル酸（３．５ｍＬ、３０．４４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌した。１０分後、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られたシロップをエチルエーテルに溶解した。混合物をろ別してろ液を濃縮した後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物６−Ｂが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.11 (s, 2H), 5.80 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
【０１２２】
工程２
メタノール（１００ｍＬ）中の化合物６−Ｂ（４．８７５ｇ、２１．５４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．２６５ｇ、２３．６２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（約１５０ｍＬ）により希釈した後、この混合物をろ過して、ろ液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2により磨砕し、上澄み液をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製すると、化合物６−Ｃが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.11 (br d, J = 5.7Hz, 1H), 6.02 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.17 (s, 9H).
【０１２３】
工程３
１ＭのＺｎＥｔ2のトルエン（９ｍＬ）中溶液を加えながら、化合物６−Ｃ（１．５０３ｇ、８．１５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。１５分後、ＣＨ2Ｉ2（１．４５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）続いて１ＭのＺｎＥｔ2のトルエン（９ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、追加のＣＨ2Ｉ2（１．４５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、追加の１ＭのＺｎＥｔ2のトルエン（９ｍＬ）中溶液およびＣＨ2Ｉ2（１．４５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃の冷飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（×２）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製すると、化合物６−Ｄが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.78 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.58 (m, 2H).
【０１２４】
工程４
ＤＩＡＤ（２．９ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物６−Ｄ（１２９１ｍｇ、６．５１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３７９４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃の浴で撹拌した。添加後、混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してシロップにし、エーテル（約７０ｍＬ）に溶解し、０℃の浴で約１時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮した後、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物６−Ｅが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.81 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 2.24 〜 2.08 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.81 (tdd, J = 8.6, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 0.11 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
【０１２５】
工程５
化合物６−Ｅ（８９０ｍｇ、２．７１９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．５３ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液を７０℃の浴で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エチルエーテル（５０ｍＬ）により希釈し、得られた混合物を０℃の浴で１時間撹拌した後、固体をろ過した。ろ液を濃縮した後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2により磨砕し、存在する一部の固体をろ別した。ろ液を濃縮後、化合物６−Ｆが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 (br, 2H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.60 - 0.48 (m, 1H), -0.01 (dt, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H).
【０１２６】
工程６
１Ｎ  ＫＯＨ（９．１ｍＬ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の化合物６−Ｆ（５２２ｍｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１５時間、および７０℃で７時間撹拌した後、濃縮して約１／３の体積にした。得られた溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（約９．２ｍＬ）により中和した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）により希釈し、Ｂｏｃ2Ｏ（１８４６ｍｇ、８．４１２ｍｍｏｌ）を加えながら、溶液を０℃で撹拌した。１時間後、混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した後、Ｂｏｃ2Ｏ（１８４６ｍｇ、８．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を水により希釈し、酢酸エチル（×２）により抽出した。抽出物を水により洗浄（×１）し、合わせて乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物６−Ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.3 (br, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.5 (br, 1H), 1.64 (ddd, J = 15.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.60 - 0.37 (m, 1H), -0.08 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H).
【０１２７】
工程７
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ）を加えながら、化合物６−Ｇ（４５７ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間後、追加のジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を高真空で一晩、乾燥した。
【０１２８】
得られた残留物（３２０ｍｇ）、化合物５−Ｆ（８８１ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５９２ｍｇ、４．１８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を６５℃の浴で撹拌した。３時間後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）でクエンチして、水により希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを用いてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残留物を精製すると、ある程度精製された環式生成物が４３３ｍｇ得られた。
ある程度精製された環式生成物のＭｅＣＮ中溶液（５ｍＬ）に、ＭｇＢｒ2（４５３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃で２０分間、撹拌し、０℃に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を水により希釈した後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製した。生成物を含有している合わせた画分を濃縮した後、残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）により１５分間磨砕し、ろ過して、集めた固体を真空で乾燥すると、化合物６が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 〜7 (br, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H). 19F NMR (376.1 MHz, CDCl3)δ-76.43 (s, 3F), -111.61 (p, J = 7.7 Hz, 1F), -114.58 (q, J = 8.5 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F2N3O5の計算値: 444.14; 実測値: 444.2.
【０１２９】
（例７）
化合物７の調製
（１ａＳ，２Ｓ，３ａＲ，１２Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【０１３０】
【化４１】
0006411491.tif 000042
【化４２】
0006411491.tif 000043
【０１３１】
工程１
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、反応物７−Ａ（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）を投入した。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。反応混合物にヘキサン中の１Ｎジエチル亜鉛（３９ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ジヨードメタン（４．２５ｍＬ）、次いでヘキサン中の１Ｎジエチル亜鉛（３９ｍＬ）を加えた。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物に追加のジヨードメタン（４．２５ｍｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を冷却したＮＨ4Ｃｌ水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥して、真空で蒸発させた。残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−Ｂが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ5.34 - 5.02 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 8.7, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.07 (m, 2H), 0.92 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 0.54 (td, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H).
【０１３２】
工程２
５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、反応物７−Ｂ（５．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（８．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）を投入した。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１５．３ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、エーテルに再溶解して、１０分間０℃で撹拌した。固体（トリフェニルホスフィンオキシド）をろ過して除いた。ろ液を濃縮して、ヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−Ｃが得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ8.06 - 7.61 (m, 4H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.50 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 15.1, 8.7 Hz, 1H), 2.01(s, 3 H), 1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.68 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 0.56 (s, 1H).
【０１３３】
工程３および４
２５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、反応物７−Ｃ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（約２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を投入した。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を高真空下で１時間、濃縮すると、７−Ｄが得られた。粗反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解した。飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間かけて撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出（２×１００ｍＬ）し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、ヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、７−Ｅが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.63 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 1.55 (ddt, J = 8.0, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 0.68 - 0.33 (m, 2H).
【０１３４】
工程５
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、反応物７−Ｅ（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、安息香酸（０．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を投入した。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。反応混合物にＤＩＡＤ（１．０１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を小さくし、エーテルに再溶解して、１０分間０℃で撹拌した。固体（トリフェニルホスフィンオキシド）をろ過して除いた。ヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、７−Ｆが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.16 - 7.77 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 8.7, 5.1, 3.6 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 2H), 0.63 - 0.47 (m, 1H), 0.00 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H).
【０１３５】
工程６
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、７−Ｆ（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を投入した。反応混合物に、１Ｎ  ＫＯＨ（４．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌにより酸性にして、ｐＨ＝４にした後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出（２×５０ｍｌ）した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4により乾燥した。濃縮後、この粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂｏｃ保護生成物が得られた。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを５．５ｍＬ加え入れながら、ＤＣＭ中のＢｏｃ保護生成物を室温で撹拌した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を高真空下で、一晩乾燥した。得られた７−Ｇを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０１３６】
工程７
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、７−Ｇ（０．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｈ（０．６０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．７１ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を６５℃の浴で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、粗製物をヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、７−Ｉが得られた。[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:458；実測値：458。
【０１３７】
工程８
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、７−Ｉ（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、臭化マグネシウム（０．２１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５ｍＬ）を投入した。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。次に、混合物を０℃の浴で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（約４ｍＬ）、次いで水（約５ｍＬ）を加えた。この固体をろ過して、水により洗浄した。高真空下で一晩乾燥した後、化合物７が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.33 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 6.89 - 6.66 (m, 2H), 5.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.75 - 4.43 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 1H), 1.90 - 1.30 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.58 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-112.30 , -114.74 . [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 444; 実測値: 444.
【０１３８】
（例８）
化合物８の調製
（１ａＳ，２Ｓ，１０ａＳ，１１Ｒ，１１ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−１ａ，２，４，６，１０，１０ａ，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１１−メタノシクロプロパ［４，５］ピリド［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０１３９】
【化４３】
0006411491.tif 000044
【０１４０】
工程１
エーテル中のジアゾメタン（１０ｍＬ）を約３分間かけて添加しながら、エーテル（１５ｍＬ）中の化合物８−Ａ（１．００２ｇ、３．８９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌した。０℃で３０分後、追加のエーテル中のジアゾメタン（１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトパッドによりろ過し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８−Ｂが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.48 ( m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H22NO2の計算値: 272.17; 実測値: 272.1.
【０１４１】
工程２
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物８−Ｂ（３７２０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７１１ｍｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下で撹拌した。２０時間後、混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮して、残留物をＢｏｃ保護に使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C9H14NO2の計算値:168.10；実測値：168.0。
Ｂｏｃ2Ｏ（６．００ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６ｍＬ、３４．４５ｍｍｏｌ）を添加しながら、残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した。約３０分後、反応混合物を濃縮して約１／３の体積にし、酢酸エチルにより希釈して水により洗浄（２回）した。水性画分を酢酸エチルにより抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８−Ｃが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.39 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.86 (s, 0.5H), 3.77 (s, 0.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 2.74 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.41 (s, 4.5H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.50 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 0.27 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C14H22NO4の計算値: 268.15; 実測値: 267.7.
【０１４２】
工程３
ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬｉＢＨ4（１．５ｍＬ）を加えながら、化合物８−Ｃ（４００ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。５分後、混合物を室温で撹拌した。６６時間後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水をゆっくりと加えた。２つの相を分離した後、水性画分を酢酸エチルにより抽出し、２つの有機画分を水により洗浄し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８−Ｄが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.14 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (td, J = 6.8, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.99 (td, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 0.46 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C13H22NO3の計算値: 240.16; 実測値: 239.7.
【０１４３】
工程４
ＤＩＡＤ（０．６５ｍＬ、３．３０１ｍｍｏｌ）を添加しながら、化合物８−Ｄ（３４５ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３５１ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（８５２ｍｇ、３．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。添加後、混合物を０℃で３０分間、次に室温で撹拌した。１６時間後、溶液を濃縮してシロップにし、残留物をエーテル（５０ｍＬ）中、０℃で１．５時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルによるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇのカラム）を使用して残留物を精製すると、化合物８−Ｅが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.84 (ddt, J = 10.3, 7.8, 3.8 Hz, 2H), 7.78 - 7.61 (m, 2H), 4.23 (s, 0.5H), 4.11 (m, 0.5H), 3.99 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 4.5H), 1.49 - 1.2 (m, 2H), 1.31 (s, 4.5H), 1.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 0.5H), 0.85 - 0.77 (m, 0.5H), 0.44 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C21H25N2O4の計算値: 369.18; 実測値: 368.9.
【０１４４】
工程５および工程６
化合物８−Ｅ（５１６ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（０．２９ｍＬ）を室温で加え、得られた溶液を７０℃で撹拌した。４．５時間後、混合物を室温まで冷却して、エチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、０℃で３０分間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した後、ろ過し、一部の不溶性物質を除去した。得られたろ液を濃縮すると、粗製化合物８−Ｆが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+C13H23N2O2の計算値:239.18；実測値：238.9。
【０１４５】
粗製化合物８−Ｆ、化合物８−Ｇ（３４１ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２４０ｍｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。１５時間後、混合物を水により希釈し、酢酸エチル（２回）により抽出した。抽出物を水により洗浄し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の粗製残留物に、室温でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、トルエンにより共蒸発させ、真空下で３０分間、乾燥した。
【０１４６】
トルエン（１０ｍＬ）中の残留物およびＤＢＵ（１．０６ｍＬ、７．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃の浴で撹拌した。３０分後、混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（約５０ｍＬ）に溶解し、水性ＮＨ4Ｃｌ（２回）により洗浄した。水性画分をＣＨ2Ｃｌ2により抽出（２回）した後、３つの有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液として酢酸エチル−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８−Ｈが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.17 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 2.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 2H), 1.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 0.60 (dt, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 0.40 (q, J = 7.3 Hz, 1H).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C17H19N2O5の計算値: 331.13; 実測値: 331.2.
【０１４７】
工程７
１Ｎ  ＫＯＨ（１ｍＬ）を添加しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物８−Ｈ（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（約１．１ｍＬ）により酸性にし、濃縮して約２ｍＬにし、ブラインにより希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。
粗製酸の溶液に、室温で２，４−ジフルオロベンジルアミン（２６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加の２，４−ジフルオロベンジルアミン（２６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水により希釈し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（×２）により抽出した。抽出物を水により洗浄し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。
【０１４８】
溶離液として酢酸エチル−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８−Ｉが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (td, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.60 (qd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.59 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 0.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-112.08 (p, J = 7.7 Hz), -114.77 (q, J = 8.6 Hz).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H22F2N3O4の計算値: 442.16; 実測値: 442.3.
【０１４９】
工程８
ＭｇＢｒ2（４９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＭｅＣＭ（２ｍＬ）中の化合物８−Ｉ（４７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で撹拌した。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物を溶液（約２ｍＬ）にした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水により希釈し、２つの画分を分離して、水性画分をＣＨ2Ｃｌ2（２回）により抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2、およびＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物８が得られた。残留物をＭｅＣＮ中、０℃で３０分間磨砕し、ろ過した。集めた固体を真空で乾燥すると、追加の化合物８が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-112.36 (p, J = 7.5 Hz), -114.76 (q, J = 8.6 Hz).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H20F2N3O4の計算値: 428.14; 実測値: 428.3.
【０１５０】
（例９）
化合物９の調製
（１ａＳ，２Ｓ，１０ａＳ，１１Ｒ，１１ａＲ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１ａ，２，４，６，１０，１０ａ，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１１−メタノシクロプロパ［４，５］ピリド［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０１５１】
【化４４】
0006411491.tif 000045
【０１５２】
工程１
１Ｎ  ＫＯＨ（１ｍＬ）を添加しながら、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８−Ｈ（８４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を約２ｍＬまで濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（約１．１ｍＬ）により酸性にし、濃縮して約２ｍＬにし、ブラインにより希釈した後、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）により抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶液を次の反応に使用した。
【０１５３】
粗製酸溶液に、室温で２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（５７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、追加のＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水により洗浄した。水性画分をＣＨ2Ｃｌ2により抽出（２回）した後、２つの有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液として酢酸エチル−２０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物９−Ａが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.74 - 6.57 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.60 (dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 0.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-108.39 - -109.90 (m, 1F), -111.99 (t, J = 6.9 Hz, 2F).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N3O4の計算値: 460.15; 実測値: 460.3.
【０１５４】
工程２
ＭｅＣＭ（４ｍＬ）中の化合物９−Ａ（１０６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で撹拌し、ＭｇＢｒ2（１０７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、溶液（約２ｍＬ）を得た。混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水により希釈し、２つの画分を分離して、水性画分をＣＨ2Ｃｌ2（２回）により抽出した。合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2、およびＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物１２が８５ｍｇ得られた。残留物をＭｅＣＮ中、０℃で３０分間磨砕し、ろ過した。集めた固体を真空で乾燥すると、化合物９が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.41 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.13 - -109.32 (m, 1F), -111.99 (t, J = 7.0 Hz, 2F).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19F3N3O4の計算値: 446.13; 実測値: 446.3.
【０１５５】
（例１０）
化合物１０の調製
（１ａＳ，２Ｓ，３ａＲ，１２Ｒ，１２ａＲ）−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１ａ，２，３ａ，４，８，１０，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１２−メタノシクロプロパ［ｅ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサアゼピン−７−カルボキサミド
【０１５６】
【化４５】
0006411491.tif 000046
【０１５７】
工程１
１００ｍＬの１つ口丸底フラスコに、７−Ｇ（０．２６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１０−Ａ（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を投入した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して戻した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮後、ヘキサン−ＥｔＯＡｃによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製すると、１０−Ｂが得られた。[M+H]+C21H20F2N3O5の計算値:476；実測値：476。
【０１５８】
工程２
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコに、１０−Ｂ（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、臭化マグネシウム（０．３０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を投入した。得られた混合物を５０℃で１０分間撹拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌ（約４ｍＬ）を加えながら、混合物を０℃で撹拌した。追加の水（約５ｍＬ）を加えて、フラスコ壁に形成している固体を洗い落とした。得られた固体をろ過して、水により洗浄した。高真空下で一晩、乾燥した後、化合物１０が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.31 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.83 - 6.54 (m, 2H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.47 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 1H), 1.92 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 2H), 0.86 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 0.59 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.17 , -111.95  . [M+H]+ C21H20F2N3O5の計算値: 462; 実測値: 462.
【０１５９】
（例１１）
化合物１１の調製
（１ａＲ，２Ｒ，１０ａＲ，１１Ｓ，１１ａＳ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１ａ，２，４，６，１０，１０ａ，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１１−メタノシクロプロパ［４，５］ピリド［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０１６０】
【化４６】
0006411491.tif 000047
【０１６１】
工程１
ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加しながら、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の化合物１１−Ａ（９６５ｍｇ、３．０６１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（４９３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０２ｍｇ、３．６８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で撹拌した。
【０１６２】
０℃で１．５時間後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄（２回）した。水性画分を酢酸エチルにより抽出した後、有機画分を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物１１−Ｂが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.79 - 6.51 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.07 - -109.35 (m, 1F), -111.93 (t, J = 6.9 Hz, 2F).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C20H22F3N2O7の計算値: 459.14; 実測値: 459.2.
【０１６３】
工程２
化合物１１−Ｂ（３００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（６３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の混合物を７５℃で２時間、加熱した。この溶液を冷却した後、アミノアルコール１１−Ｄ（９８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２７２ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）により希釈し、６５℃で２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、大部分のＭｅＣＮを除去し、水（約３０ｍＬ）により希釈して、酢酸エチル（約３０ｍＬ、２回）により抽出した。抽出物を水により洗浄し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇカラム）により残留物を精製すると、化合物１１−Ｅが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 2H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 13.5, 1.1 Hz, 2H), 1.54 (ddd, J = 7.5, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 0.79 (td, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-108.89 - -109.13 (m, 1F), -111.96 (t, J = 7.0 Hz, 2F).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C23H21F3N3O5の計算値: 476.14; 実測値: 476.3.
【０１６４】
工程３
ＭｅＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１１−Ｅ（１５１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で撹拌し、ＭｇＢｒ2（１４６ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を０℃で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、溶液（約２ｍＬ）を得た。溶液を水により希釈し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（３回）により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2、およびＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇカラム）により残留物を精製し、次にＭｅＯＨ（約２ｍＬ）中で磨砕することによりさらに精製した。混合物を冷凍庫で保管し、固体をろ過して、ＭｅＯＨにより洗浄した。集めた固体を真空で乾燥すると、化合物１１が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ12.28 (s, 1H), 10.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.72 - 6.58 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.54 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.7, 9.9, 0.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.59 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ-109.21 (tt, J = 8.8, 6.3 Hz, 1F), -111.98 (t, J = 6.9 Hz, 2F).  LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C22H19F3N3O5の計算値: 462.13; 実測値: 462.3.
【０１６５】
（例１２）
化合物１２の調製
（１ａＲ，２Ｒ，１０ａＲ，１１Ｓ，１１ａＳ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１ａ，２，４，６，１０，１０ａ，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１１−メタノシクロプロパ［４，５］ピリド［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０１６６】
【化４７】
0006411491.tif 000048
【化４８】
0006411491.tif 000049
【０１６７】
工程１
ＭｅＯＨ中の２，２−ジヒドロキシ酢酸（１２−Ａ）を２４時間、還流した。反応物を室温まで冷却して真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）により希釈して再度濃縮すると、２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチル（１２−Ｂ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
【０１６８】
工程２
化合物１２−Ｂのトルエン中溶液をＮ2下、０℃に冷却した。Ｌ（−）−アルファ−メチルベンジルアミン、９９＋％、（９９％ｅｅ）をシリンジによりゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。出発原料の存在を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングした。
反応を水によりクエンチし、水層と有機層とを分離した。水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮すると、化合物１２−Ｃが得られた。
【０１６９】
工程３
化合物１２−ＣのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液をＮ2下、−１５℃に冷却した。シリンジにより、１５分間かけてゆっくりとＴＦＡを加えた。１０分間撹拌した後、新しく熱分解して生成した（ｃｒａｃｋｅｄ）シクロペンタジエン（６．７６ｇ、０．１０２ｍｏｌ）をシリンジにより１０分間かけて加えた。反応物を−１５〜−１０℃で１．５時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。
反応混合物をヘプタン（１００ｍＬ）により希釈し、飽和水性Ｎａ2ＣＯ3によりクエンチして、１０分間撹拌した。層を分離して、有機層をブラインにより洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより、有機層から粗製混合物を精製すると、化合物１２−Ｄが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.32 - 7.11 (m, 5H), 6.42 (ddd, J = 5.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.42 (t, J = 5.8 Hz, 4H).
【０１７０】
工程４
エーテル中のジアゾメタン（新しく作製）（１０ｍＬ）をゆっくりと添加しながら、エーテル（３０ｍＬ）中の１２−Ｄ（１．７７ｇ、６．８７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（３１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌した。添加後、混合物を約３０分間、撹拌し、ＴＬＣにより、出発原料と生成物の混合物であることが示された。出発原料がＴＬＣにより検出されなくなるまで、追加のジアゾメタンを３０分毎に加えた。反応を０℃でＡｃＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチし、約２０分間撹拌して、濃縮し、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムを使用するＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製すると、化合物１２−Ｅが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.36 - 7.10 (m, 5H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.13 - 0.94 (m, 2H), 0.54 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 0.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H).
【０１７１】
工程５
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物１２−Ｅ（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を、Ｈ2雰囲気下で３６時間撹拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。
Ｂｏｃ2Ｏ（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えながら、上の水素化から得られた残留物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、室温で撹拌し、１時間、継続した。反応混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラム上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより得られた残留物を精製すると、化合物１２−Ｆが得られた。LCMS:m/z=267.6。
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C14H21NO4, 分子量: 267.32; 実測値: 267.67.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ4.32 (dd, J = 55.7, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 11H), 1.29 (dq, J = 20.6, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.50 (dt, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 0.33 - 0.21 (m, 1H).
【０１７２】
工程６
ＴＨＦ中の２．０Ｍ  ＬｉＢＨ4（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加えながら、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１２−Ｆ（８５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌した。５分後、温度を室温まで上げ、反応を７時間、進行させた。反応を氷によりクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈した。水相と有機相とを分離した。水性画分をＥｔＯＡｃにより抽出し、２つの有機画分を水により洗浄し、合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物のアルコールを、そのまま次の工程に使用した。
LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+理論化学式：C13H21NO3
分子量：239.31；実測値：239.72。
【０１７３】
ＤＩＡＤ（１．３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加しながら、上のアルコール（７６０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７０１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（１．６７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。添加後、混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌにより２回洗浄した。水相と有機相とを分離した後、水性画分をＥｔＯＡｃにより抽出し、２つの有機画分を合わせて、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。溶離液として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲルカラム）を用いて粗生成物を精製すると、化合物１２−Ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲにより、２つの回転異性体の混合物であることが示された。
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C21H24N2O4, 分子量: 368.43; 実測値: 368.81.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ7.95 - 7.58 (m, 4H), 4.32 - 4.05 (m, 1H), 4.07 - 3.79 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.15 (m, 11H), 1.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 0.45 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H).
【０１７４】
工程７
化合物１２−ＧのＥｔＯＨ中溶液に室温でヒドラジン水和物を加えた。反応物を７５℃で約３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル（３０ｍＬ）により希釈し、０℃で６０分間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を濃縮すると、化合物１２−Ｈが得られた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+理論化学式：C13H22N2O2、分子量：238.33；実測値：238.87。
【０１７５】
工程８
１２−Ｈ（２．８５ｍｍｏｌ）、１２−Ｉ（９１３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（４８２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をブラインにより希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出（２回）した。抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、真空下で３０分間乾燥した。
上の粗製反応物（１．６ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を約２時間撹拌し、濃縮乾固して、トルエンと共蒸発させ、真空下で３０分間乾燥した。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記の粗製反応物（２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の浴で１２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液として０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、１２−Ｊが得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.56 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.56 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.20 (m, 4H), 1.11 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 0.58 (s, 1H), 0.38 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C24H24N2O5, 分子量: 420.46; 実測値: 421.29.
【０１７６】
工程９
１Ｎ  ＫＯＨ（３．７５ｍＬ）を添加しながら、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１２−Ｊ（７５２ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）により酸性にし、ブラインにより希釈した後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記粗製反応物（１５８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で２，４，６−トリフルオロベンジルアミン（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。約６０分後、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3により洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物１２−Ｈが得られた。
【０１７７】
工程１０
化合物１２−Ｈ（１７４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲルカラム）により残留物を精製すると、化合物１２が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ10.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.40 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 0.64 (dt, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 0.45 (q, J = 7.3 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, cdcl3)δ-109.13〜-109.21 (1F), -111.98〜-112.02 (2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C22H18F3N3O4, 分子量: 445.39.; 実測値: 446.26.
【０１７８】
（例１３）
化合物１３の調製
（１ａＲ，２Ｒ，１０ａＲ，１１Ｓ，１１ａＳ）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１ａ，２，４，６，１０，１０ａ，１１，１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１１−メタノシクロプロパ［４，５］ピリド［１，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−７−カルボキサミド
【化４９】
0006411491.tif 000050
【０１７９】
工程１
１Ｎ  ＫＯＨ（３．７５ｍＬ）を添加しながら、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１２−Ｊ（７５２ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）により酸性にし、ブラインにより希釈した後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。
【０１８０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の上記粗製反応物（１５８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でベンジルアミン（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。約６０分後、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3により洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより残留物を精製すると、化合物１３−Ａが得られた。
【０１８１】
工程２
化合物１３−Ａ（１１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（シリカゲルカラム）により残留物を精製すると、化合物１３が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ11.74 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).
19F NMR (376 MHz, cdcl3)δ-120.67, -136.05, -143.22〜 -143.36.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculated for Chemical Formula: C22H18F3N3O4, 分子量: 445.39.; 実測値: 446.29.
【０１８２】
抗ウイルスアッセイ
（例１４）
ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
ＭＴ４細胞を利用する抗ウイルスアッセイの場合、３８４ウェルのアッセイ用プレート（１０種の濃度）の各ウェル中の細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）４０μＬに、四連で、ＤＭＳＯ中で３倍に段階希釈した化合物の１８９Ｘ試験濃度のものを０．４μＬを加えた。
一定分量１ｍＬとなる２×１０6個のＭＴ４細胞に、細胞成長培地（モック感染）またはＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩ保存溶液を新しく１：２５０に希釈したもの（ＭＴ４細胞に対して０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）のどちらか一方を２５μＬ（ＭＴ４）、それぞれ１時間および３時間、３７℃で事前感染させた。感染および非感染細胞を細胞成長培地に希釈し、アッセイ用プレートの各ウェルに、２０００個（ＭＴ４の場合）の細胞３５μＬを加えた。
【０１８３】
次に、アッセイ用プレートをインキュベータ中、３７℃でインキュベートした。５日間のインキュベート後、アッセイ用プレートの各ウェルに、２Ｘの濃ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）２５μＬを加えた。室温で２〜３分間インキュベートすることにより細胞溶解を行い、次に、化学発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ読取装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して読み取った。
本発明の化合物は、以下の表１に示されている通り、本アッセイにおいて抗ウイルス活性を実証している。したがって、本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスの増殖の処置、ＡＩＤＳの処置、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの症状の発生遅延に有用となり得る。
【０１８４】
【表１】
0006411491.tif 000051
表１中のデータは、各化合物の経時的な平均値を表す。ある種の化合物の場合、本プロジェクトの全期間にわたって、複数のアッセイを実施した。
【０１８５】
本明細書において言及されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開はすべて、それらの全体が、本説明と矛盾することがない程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８６】
上記から、本発明の特定の実施形態は、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされてもよいことが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定める以外、限定されない。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の式（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５０】
0006411491.tif 000052
(I)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化５１】
0006411491.tif 000053
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔２〕以下の式（Ｉａ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５２】
0006411491.tif 000054
(Ia)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化５３】
0006411491.tif 000055
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔３〕以下の式（Ｉｂ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５４】
0006411491.tif 000056
(Ib)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化５５】
0006411491.tif 000057
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔４〕以下の式（Ｉｃ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５６】
0006411491.tif 000058
(Ic)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化５７】
0006411491.tif 000059
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔５〕以下の式（Ｉｄ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化５８】
0006411491.tif 000060
(Id)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化５９】
0006411491.tif 000061
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔６〕以下の式（Ｉｅ）を有する前記〔１〕に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【化６０】
0006411491.tif 000062
(Ie)
［式中、
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3ハロアルキルであり、
Ｒ1は、１〜３個のハロゲン原子により置換されているフェニルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＨＲ3−または結合であり、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒa）2Ｃ（Ｒa）2−であり、
Ｒaはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルであり、
隣接する炭素原子上の２つのＲa基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造を有する炭素環式環を形成する。
【化６１】
0006411491.tif 000063
（式中、Ｒbはそれぞれ、独立して、水素またはハロである。）］
〔７〕Ｘが、−Ｏ−である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔８〕Ｘが、−ＮＨ−である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔９〕Ｘが、−ＣＨ2−である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１０〕Ｘが、結合である、前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１１〕Ｙ1がＣ1-4アルキルであり、Ｙ2が水素である、前記〔１〕から〔１０〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１２〕Ｙ1がメチルであり、Ｙ2が水素である、前記〔１１〕に記載の化合物。
〔１３〕Ｙ1がＣ1-4ハロアルキルであり、Ｙ2が水素である、前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１４〕Ｙ1がＣＦ3であり、Ｙ2が水素である、前記〔１３〕に記載の化合物。
〔１５〕Ｙ1が水素、メチルまたはＣＦ3であり、Ｙ2が水素である、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１６〕Ｙ1およびＹ2が両方とも水素である、前記〔１〕から〔１１〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１７〕Ｒ1が１個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔１８〕Ｒ1が４−フルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである、前記〔１７〕に記載の化合物。
〔１９〕Ｒ1が２個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２０〕Ｒ1が、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニルまたは３，５−ジフルオロフェニルである、前記〔１９〕に記載の化合物。
〔２１〕Ｒ1が２，４−ジフルオロフェニルである、前記〔２０〕に記載の化合物。
〔２２〕Ｒ1が３個のハロゲンにより置換されている、前記〔１〕から〔１６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２３〕Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである、前記〔２２〕に記載の化合物。
〔２４〕Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニルまたは２，３，４−トリフルオロフェニルである、前記〔２２〕に記載の化合物。
〔２５〕Ｒ1が、２，４，６−トリフルオロフェニルである、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２６〕Ｒ1が、２，４，５−トリフルオロフェニルである、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２７〕Ｒbがそれぞれ、独立して水素である、前記〔１〕から〔２６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２８〕Ｒbがそれぞれ、独立してハロゲンである、前記〔１〕から〔２６〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔２９〕Ｒbがそれぞれ、フルオロである、前記〔２８〕に記載の化合物。
〔３０〕
【化６２】
0006411491.tif 000064
【化６３】
0006411491.tif 000065
である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３１〕
【化６４】
0006411491.tif 000066
である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３２〕前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
〔３３〕１〜３種の追加の治療剤をさらに含む、前記〔３２〕に記載の医薬組成物。
〔３４〕前記１〜３種の追加の治療剤が、抗ＨＩＶ剤である、前記〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３５〕前記１〜３種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択される、前記〔３３〕に記載の医薬組成物。
〔３６〕アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシチビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤をさらに含む、前記〔３２〕に記載の医薬組成物。
〔３７〕治療有効量の前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトに投与することによる、感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置する方法。
〔３８〕感染症を有しているまたはそれを有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
〔３９〕医学的治療法において使用するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔４０〕ＨＩＶ感染症の予防的または治療的処置において使用するための、前記〔１〕から〔３１〕までのいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記〔３２〕から〔３６〕までのいずれか１項に記載の医薬組成物。