(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿式造粒物である顆粒を含んでなる固体組成物であって；
顆粒が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を含み；
結合剤がポリビニルピロリドンを含み；
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が１０：１から１００：１の範囲であり；
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が２５：１から４００：１の範囲である、前記固体組成物。
【請求項２】
水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、胆汁酸塩、プロピレングリコール脂肪酸モノもしくはジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー界面活性剤、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、天然油もしくは蝋のポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、請求項１または請求項２に記載の固体組成物。
【請求項４】
水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、またはそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項５】
水溶性界面活性剤がポリソルベート８０である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項６】
水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項７】
水溶性界面活性剤がｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項８】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が１５：１から６０：１までの範囲である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項９】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が１８：１から５０：１までの範囲である、請求項８に記載の固体組成物。
【請求項１０】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が２２：１から４０：１までの範囲である、請求項８に記載の固体組成物。
【請求項１１】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が３５：１から３００：１までの範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１２】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が５０：１から２５０：１までの範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１３】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が６５：１から２００：１までの範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１４】
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が７５：１から１５０：１までの範囲である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１５】
固体組成物がさらに医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤、またはそれらの混合物を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１６】
固体組成物が粉末の形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１７】
固体組成物がカプセルの形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１８】
固体組成物が錠剤の形態である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項１９】
固体組成物が結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の固体組成物。
【請求項２０】
固体組成物の製造に使用するための顆粒を作製する方法であって、以下の工程：
ａ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を水中で混合して懸濁液を形成すること、ここで
結合剤はポリビニルピロリドンを含む、および
ｂ）水を該懸濁液から除去して顆粒を形成すること；
を含み、
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が１０：１から１００：１の範囲であり、
固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が２５：１から４００：１の範囲である；および
前記方法。
【請求項２１】
除去工程が懸濁液を、場合により気温より高い温度で、空気乾燥させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
除去工程が懸濁液を、場合により気温より高い温度で、流動床乾燥することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
さらに以下の工程：
ｃ）顆粒を錠剤へと形成させること；
を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
さらに以下の工程：
ｃ）顆粒をカプセル封入すること；
を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
さらに以下の工程：
ｃ）顆粒を小袋中に包装すること；
を含む、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口投与に適したグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤を含む固体医薬組成物に関する。本発明はそのような医薬組成物を作製および使用する方法に、そしてそのような組成物を含む固体剤形にも向けられている。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、疾患の進行が典型的には以下の症状の１種類以上により特性付けられる代謝障害である：末梢組織のインスリン耐性、高血糖症、島ｂ細胞代償（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）、高インスリン血症、脂質異常症、増大した肝臓糖新生、ならびにｂ細胞の量および機能の喪失。異常なグルコースおよび脂質代謝の病態生理学的な結果は、腎臓、眼、末梢神経細胞、血管系、および心臓が含まれるがそれらに限定されない様々な器官に対する毒性である。従って、糖尿病患者において血糖制御を向上させ、ｂ細胞の量および機能の維持を助けることにより疾患の進行を遅らせる、または予防することができる薬剤に関する医学的必要性が存在する。
【０００３】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、取り分けグルコースのグルコース−６−リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物において、ＧＫに媒介されるグルコースリン酸化は典型的には肝臓、膵臓、腸、および脳中の細胞において起こる。これらの器官のそれぞれにおいて、ＧＫはグルコースセンサーとして作用し、上昇または低下する血糖値に応答して代謝または細胞機能におけるシフトを誘発することにより、炭水化物代謝の制御において役割を果たしている可能性がある。
【０００４】
小分子ＧＫ活性化剤は、それらはＧＫを活性化し、それにより間接的に身体のインスリンに関する要求を低減するため、２型糖尿病の処置において有用である。国際公開第２００５／０６６１４５号は、ＧＫ活性化剤として有用であり、従って、取り分け２型糖尿病の処置に有用である新規化合物を記載している。特に、国際公開第２００５／０６６１４５号は｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸およびその医薬的に許容できる塩類（本明細書においてまとめて“尿素誘導体１”または“ＵＤ１”と呼ぶ）を記載している。
【０００５】
ＧＫ活性化剤、例えばＵＤ１は、糖尿病患者に伝統的な抗糖尿病薬、例えばビグアニド類と比較して向上した血糖制御を提供することができる。ＧＫ活性化剤は数年の過程にわたって１日数回に至るまで投与する必要がある可能性がある。従って、患者の利便性を高めるように薬物を包装することが望ましい。経口投与の利便性は一般に処方された投与計画に関する患者のコンプライアンスを向上させるため、経口剤形が好ましい。従って、ＧＫ活性化剤、例えばＵＤ１を含む固体組成物に関する必要性が存在し、ここで固体組成物は経口剤形におけるそれらの使用を促進する特性を有する。そのような特性には、取り分け、組成物内での有効成分の安定性および（例えば小腸の上部における）有効な吸収を可能にするような有効成分の（例えば胃中での）放出が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６６１４５号
【発明の概要】
【０００７】
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸および水溶性界面活性剤を含む固体組成物。
［２］水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、胆汁酸塩、プロピレングリコール脂肪酸モノもしくはジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーもしくはブロックコポリマー界面活性剤、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、天然油もしくは蝋のポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、またはそれらの混合物である、［１］に記載の固体組成物。
［３］水溶性界面活性剤が硫酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、トコフェロールもしくはトコトリエノールのポリオキシエチレン誘導体、またはそれらの混合物である、［１］または［２］に記載の固体組成物。
［４］水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、またはそれらの混合物である、［１］〜［３］のいずれかに記載の固体組成物。
［５］水溶性界面活性剤がポリソルベート８０である、［１］〜［４］のいずれかに記載の固体組成物。
［６］水溶性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、［１］〜［４］のいずれかに記載の固体組成物。
［７］水溶性界面活性剤がｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートである、［１］〜［４］のいずれかに記載の固体組成物。
［８］固体組成物中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比が１０：１から１００：１まで、または１５：１から６０：１まで、または１８：１から５０：１まで、または２２：１から４０：１まで、または２７：１から３５：１までの範囲である、［１］〜［７］のいずれかに記載の固体組成物。
［９］固体組成物がさらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む、［１］〜［８］のいずれかに記載の固体組成物。
［１０］医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸塩、重炭酸塩、またはそれらの混合物である、［９］に記載の固体組成物。
［１１］医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、［９］または［１０］に記載の固体組成物。
［１２］医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物である、［９］〜［１１］のいずれかに記載の固体組成物。
［１３］医薬的に許容できる塩基性賦形剤が炭酸カリウム、重炭酸カリウム、またはそれらの混合物である、［９］〜［１１］のいずれかに記載の固体組成物。
［１４］｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の医薬的に許容できる塩基性賦形剤に対する重量／重量比が１：３から２５：１まで、または１：２から２０：１まで、または１：１から１７：１まで、または２：１から１５：１までの範囲である、［９］〜［１３］のいずれかに記載の固体組成物。
［１５］固体組成物がさらに結合剤を含む、［１］〜［１４］のいずれかに記載の固体組成物。
［１６］結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ポリアクリレート、メチルアクリレートメタクリル酸コポリマー、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、またはそれらの混合物である、［１５］に記載の固体組成物。
［１７］結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物である、［１５］または［１６］に記載の固体組成物。
［１８］結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物である、［１５］〜［１７］のいずれかに記載の固体組成物。
［１９］結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、またはそれらの混合物である、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の固体組成物。
［２０］結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである、［１５］〜［１９］のいずれかに記載の固体組成物。
［２１］結合剤がポリビニルピロリドンである、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の固体組成物。
［２２］結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、［１５］〜［１８］のいずれかに記載の固体組成物。
［２３］｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結合剤に対する重量／重量比が２５：１から４００：１まで、または３５：１から３００：１まで、または５０：１から２５０：１まで、または６５：１から２００：１まで、または７５：１から１５０：１までの範囲である、［１５］〜［２２］のいずれかに記載の固体組成物。
［２４］固体組成物がさらに医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤、またはそれらの混合物を含む、［１］〜［２３］のいずれかに記載の固体組成物。
［２５］固体組成物が粉末の形態である、［１］〜［２４］のいずれかに記載の固体組成物。
［２６］固体組成物がカプセルの形態である、［１］〜［２４］のいずれかに記載の固体組成物。
［２７］固体組成物が錠剤の形態である、［１］〜［２４］のいずれかに記載の固体組成物。
［２８］固体組成物が結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含む、［１］〜［２７］のいずれかに記載の固体組成物。
［２９］固体組成物がさらに蒸発残留物を含み、該蒸発残留物が少なくとも｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含む、［１］〜［２８］のいずれかに記載の固体組成物。
［３０］以下の工程：
ａ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成すること；および
ｂ）溶媒を該溶液または懸濁液から除去して粉末を形成すること；
を含む、固体組成物を作製する方法。
［３１］混合工程が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、医薬的に許容できる塩基性賦形剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、［３０］に記載の方法。
［３２］混合工程が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、結合剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、［３０］に記載の方法。
［３３］混合工程が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、医薬的に許容できる塩基性賦形剤、結合剤、および水溶性界面活性剤を溶媒の存在下で混合して溶液または懸濁液を形成させることを含む、［３０］に記載の方法。
［３４］除去工程が溶液または懸濁液を噴霧乾燥して粉末を形成させることを含む、［３０］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３５］噴霧乾燥が溶液または懸濁液を固体の医薬的に許容できるキャリヤー上に噴霧して粉末を形成させることを含む、［３４］に記載の方法。
［３６］噴霧乾燥が溶液または懸濁液を噴霧乾燥機中で、または流動床乾燥機／造粒機中で噴霧乾燥して粉末を形成させることを含む、［３４］または［３５］に記載の方法。
［３７］固体の医薬的に許容できるキャリヤーが医薬的に許容できる塩基性賦形剤、医薬的に許容できる不活性キャリヤー、またはそれらの混合物を含む、［３５］に記載の方法。
［３８］除去工程が溶液を場合により気温より高い温度で空気乾燥させることを含む、［３０］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［３９］除去工程が溶液を場合により気温より高い温度で流動床乾燥することを含む、［３０］〜［３３］のいずれかに記載の方法。
［４０］粉末が追加の医薬成分を含む、［３０］〜［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］さらに以下の工程：
ｃ）粉末を錠剤へと形成させること；
を含む、［３０］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］さらに以下の工程：
ｃ）粉末をカプセル封入すること；
を含む、［３０］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４３］さらに以下の工程：
ｃ）粉末を小袋中に包装すること；
を含む、［３０］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４４］粉末の錠剤への形成が多層錠剤の形成を含む、［４１］に記載の方法。
［４５］ヒトに［１］〜［２９］のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む２型糖尿病を処置する方法であって、該固体組成物が療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含む、前記方法。
［４６］ヒトに［１］〜［２９］のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む１型糖尿病を処置する方法であって、該固体組成物が療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含む、前記方法。
［４７］ヒトに［１］〜［２９］のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいて血中グルコース濃度を低下させる方法。
［４８］ヒトに［１］〜［２９］のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいてグルコキナーゼを活性化する方法。
［４９］ヒトに［１］〜［２９］のいずれかに記載の固体組成物を投与することを含む、ヒトにおいて肝臓のグルコース使用を増大させる方法。
本発明は、薬物の経口送達における使用のためのグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤を含
む固体組成物を提供する。
１観点において、本発明は、ＧＫ活性化剤および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む固体組成物を提供する。一部の態様において、固体組成物は遊離酸の形態のＧＫ活性化剤を含む。ＧＫ活性化剤が遊離酸の形態である態様が含まれる一部の態様において、固体組成物はさらに水溶性界面活性剤を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物はＧＫ活性化剤、水溶性界面活性剤、ならびに医薬的に許容できる塩基性賦形剤および／または結合剤を含む。
【０００８】
別の観点において、本発明はＧＫ活性化剤を含む固体組成物を作製する方法を提供する。そのような方法は、ＧＫ活性化剤を溶媒の存在下で１種類以上の追加の成分と混合し、溶媒を混合物から除去することを含む。一部の態様において、その除去工程は噴霧乾燥を含む。一部のさらなる態様において、その除去工程は加熱された環境内（例えば流動床内またはトレー内）での乾燥を含む。
【０００９】
別の観点において、本発明はＧＫ活性化剤および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む固体組成物を用いる方法を提供する。一部の態様において、その方法には以下の方法の１つ以上が含まれるが、それらに限定されない：２型糖尿病を処置する方法、１型糖尿病を処置する方法、血糖制御を向上させる方法、血糖を低下させる方法、グルコースのリン酸化を増進する方法、インスリン感受性を向上させる方法等。
【００１０】
別の観点において、本発明は、ＧＫ活性化剤および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む固体組成物を含む固体剤形を提供する。一部の態様において、その固体剤形はカプセルである。一部の態様において、その固体剤形は錠剤である。他の態様において、その固体剤形は粉末である（例えば液体内で懸濁された、小袋内に封入された、等）。さらに他の態様において、その固体剤形は適切な医薬用コーティング材料またはマトリックス材料中にカプセル封入されており（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）、またはマイクロカプセル封入されており（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）、またはナノカプセル封入されており（ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）、ここでそのようなコーティング材料またはマトリックス材料には持続放出材料、制御放出材料、腸溶材料、急速溶解材料等が含まれ得るが、それらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、Ｃｕ−Ｋα線を用いて収集した微粒子化されていない結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する試料のＰＸＲＤ分析からのディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、Ｃｕ−Ｋα線を用いて収集した微粒子化された結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する試料のＰＸＲＤ分析からのディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
２型糖尿病を有する患者は彼らの膵臓の食後の血糖値を制御するために十分なインスリンを分泌する能力の低下を示し得る。初期には、２型糖尿病患者は低い血糖指数を有する食物の消費のような食事制限に従うことにより疾患の進行を制御することができる可能性がある。しかし、疾患が進行するにつれて、食事のみでは血糖値を制御するのに不十分になる。従って、医療介入が必要になる。この段階において（またはこの段階より前においてさえも）、医師は血糖制御を助けるための経口抗糖尿病剤を処方することができる。一般的な経口抗糖尿病剤には、スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、およびビグアニド類、例えばメトホルミンが含まれる。
【００１３】
これらの一般的な抗糖尿病薬はしばしば多くの患者集団において望ましくない副作用を有し、しばしば望ましいレベルの血糖制御を提供することができない。従って、科学者はこれらの一般的な抗糖尿病薬の使用に置き換わる、またはそれを補うことができる化合物を捜し求め続けてきた。グルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤は１つのそのようなクラスの化合物である。
【００１４】
ＧＫは、取り分けグルコースのグルコース−６−リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物において、ＧＫに媒介されるリン酸化は一般に肝臓、膵臓、腸、および脳中の細胞において起こる。これらの器官のそれぞれにおいて、ＧＫはグルコースセンサーとして作用し、上昇および／または低下する血糖値に応答して代謝または細胞機能におけるシフトを誘発することにより、炭水化物代謝の制御において役割を果たしている可能性がある。
【００１５】
小分子ＧＫ活性化剤は、それらはグルコースリン酸化の速度を高め、それにより血中のグルコースの量を低減することができるため、２型糖尿病の処置において有用である。従って、ＧＫ活性化剤は特に食物の摂取後の身体のインスリンに関する要求を低下させる。このように、ＧＫ活性化剤は、そうでなければ有効な血糖制御を達成するのが困難であり得る２型糖尿病患者に代替の処置選択肢を提供する。
【００１６】
様々なＧＫ活性化剤が既知である。例えば、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸はＧＫ活性化剤である。この分子およびその医薬的に許容できる塩類の調製および医薬的使用が国際公開第２００５／０６６１４５号において記載されている。
【００１７】
ＧＫ活性化剤の療法的半減期は化合物ごとに異なり得る。しかし、一般にそのような薬物は１日に数回まで投与されるであろうと予想される。この投与頻度のため、ＧＫ活性化剤を経口で投与することが好都合である可能性がある。従って、本発明は、ＧＫ活性化剤、特に｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸および／またはその医薬的に許容できる塩類（ＵＤ１）の経口送達における使用に適した新規固体組成物に向けられている。
【００１８】
そのような固体組成物の調製は、有効化合物の化学的および物理的特性に応じて異なり得るいくつかの技術的問題を与える。例えば、結果として得られる配合物は医薬包装プロセスに耐えるためおよび貯蔵の間に組成の完全性を維持するために十分な安定性を有していなければならない。さらに、組成物は（例えば小腸の上部における）有効な吸収を可能にするために薬物をＧＩ管（例えば胃）中に放出することができなければならない。
【００１９】
遊離酸としての｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（“ＵＤ１−ＦＡ”と呼ばれる）はその医薬的に許容できる塩類の一部と比較してより大きい安定性を有することが発見された。増大した安定性は高められた貯蔵寿命をもたらす可能性があり、取り扱いおよび包装における困難を低減し得るため、ＵＤ１−ＦＡを用いた固体組成物を有することが望ましい。加えて、固体組成物はそれがＧＫ活性化剤を胃および／または小腸の上部内の溶液中に放出するようなものでなければならない。そうでなければ、吸収が実質的な程度まで起こらない可能性がある。従って、少なくとも１観点において、本発明は、固体組成物中のＵＤ１−ＦＡが低ｐＨ媒体中で生物学的に利用可能であるようなＵＤ１−ＦＡを含む固体組成物に向けられている。水溶性界面活性剤を固体組成物中にＵＤ１−ＦＡと共に含ませることによりそのような固体組成物を作製することができることが発見された。
【００２０】
ＵＤ１−ＦＡ
ＵＤ１−ＦＡは非晶質および結晶の形態の両方で存在することができる。本発明の様々な態様において、ＵＤ１−ＦＡは非晶質もしくは結晶の形態のどちらでも、または非晶質および結晶形態の混合物として存在することができる。本明細書で用いられる際、用語“非晶質”は、ＵＤ１−ＦＡに関連して用いられる場合、固体内の原子の位置において一切の長距離秩序が存在しないことにより特性付けられるＵＤ１−ＦＡの固体状態形態を指し、ここで“長距離秩序”は分子内の典型的な原子間距離の約５〜１０倍より大きい尺度における秩序を指す。さらに、用語“結晶の（結晶性、結晶質、ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）”は、ＵＤ１−ＦＡに関連して用いられる場合、固体内の原子の位置において長距離秩序を有するものとして特性付けられるＵＤ１−ＦＡの固体状態形態を指す。そのような結晶性固体は排他的にＵＤ１−ＦＡ分子からなる必要はなく、ＵＤ１−ＦＡの溶媒和物または水和物を形成するように溶媒分子を結晶格子中に組み込んでいてもよい。
【００２１】
本発明の一部の態様において、固体組成物は非晶質形態のＵＤ１−ＦＡを含む。さらに本発明の一部の態様において、固体組成物は１種類以上の結晶の形態のＵＤ１−ＦＡを含む。さらに、一部の態様において、固体組成物は非晶質形態のＵＤ１−ＦＡおよび１種類以上の結晶の形態のＵＤ１−ＦＡを含む。固体組成物中の非晶質形態の結晶の形態に対する相対量は、固体組成物を作製する手段、固体組成物中の他の構成要素の同一性および相対量、固体組成物が剤形中に包装されているか否か、ならびに完成した剤形中に包装されている場合は包装プロセスおよび剤形の性質が含まれるがそれらに限定されない様々な要因に依存するであろう。例えば、固体組成物内のＵＤ１−ＦＡは非晶質化剤の添加後により低い程度の結晶度を有することができる。一部の態様において、固体組成物は１種類以上の結晶の形態のＵＤ１−ＦＡを含み、ここで固体組成物中のＵＤ１−ＦＡの少なくとも５０％、または少なくとも７０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％が１種類以上の結晶の形態で存在する。
【００２２】
ＵＤ１−ＦＡが固体組成物中に結晶の形態で存在する一部の態様において、その結晶の形態は含まれた溶媒分子を実質的に含まない。例えば、一部のそのような態様において、ＵＤ１の結晶の形態は少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％、または少なくとも約９９．５重量％ＵＤ１−ＦＡである。
【００２３】
本発明は、固体医薬組成物における使用に適しているあらゆる粒径を有するＵＤ１−ＦＡを用いることができる。一部の態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が３００ｎｍ〜１ｍｍの粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が５００ｎｍ〜５００μｍの粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が８００ｎｍ〜３００μｍの粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が１μｍ〜１００μｍの粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも９０％が０．１μｍより大きい粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも９５％が１０μｍより小さい粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも７５％が５μｍより小さい粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物は（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも９５％が０．１μｍ〜１００μｍ、または９０％が０．１μｍ〜１０μｍ、または８５％が０．４μｍ〜６μｍの粒径を有するようにＵＤ１−ＦＡ粒子を含む。
【００２４】
一部の態様において、固体組成物は微粒子化されたＵＤ１−ＦＡを含み、これは（組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の総重量に基づいて）組成物中のＵＤ１−ＦＡ粒子の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％が１μｍ〜１００μｍの粒径を有することを意味する。
【００２５】
本発明の一部の態様において、固体組成物は本明細書において“形態Ａ”と呼ばれるＵＤ１−ＦＡの特定の結晶形態を含む。図１は、微粒子化されていない形態Ａの試料の粉末ｘ線回折（Ｃｕ  Ｋα、２５℃）に関するディフラクトグラムを示す。表１（下記）は、図１において示したディフラクトグラムに関する測定された２θ値および対応するｄ値を示す。図２は、微粒子化された形態Ａの試料の粉末ｘ線回折（Ｃｕ  Ｋα、２５℃）に関するディフラクトグラムを示す。表２（下記）は、図２において示したディフラクトグラムに関する測定された２θ値および対応するｄ値を示す。ＵＤ１−ＦＡの形態Ａは特に安定であり、従って経口療法薬のような製品において有益に用いることができることが決定されている。
【００２６】
表１および２において示したデータに基づいて、形態Ａは以下の面間隔（単位はÅ）：１０．３０、９．５４、７．３３、７．２０、５．２６、５．１０、４．７６、４．６４、４．４１、および／または４．０９のいくつかを有するＵＤ１−ＦＡの結晶形態と記載することができる。測定条件および試料を調製する方法に依存して、これらの値は０．０２Åまで、または０．０１Åまで異なり得る。形態Ａを同定するために列挙した面間隔の１０個全部を用いる必要はない可能性がある。従って、一部の態様において、１０個の列挙したピークのより小さい部分集合を用いて形態Ａの存在を道程することができる。例えば、形態Ａが他の材料と共に固体組成物中で用いられる場合、形態Ａのいくつかのｘ線回折ピークを賦形剤のｘ線回折ピークと区別することが不可能である可能性がある。そのような場合、本発明の固体組成物中の形態Ａの存在を同定するために１０個の上記で列挙したピークの部分集合に頼ることは十分であり得る。本発明の一部の態様において、固体組成物はＵＤ１−ＦＡの形態Ａを含む。一部のそのような態様において、固体組成物は少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のＵＤ１−ＦＡの形態Ａを含む。
【００２７】
本発明の態様において、固体組成物はＵＤ１を遊離酸（ＵＤ１−ＦＡ）として含む。しかし、本発明はある量のＵＤ１−ＦＡの塩を含む固体組成物を排除しない。本発明の一部の態様において、固体組成物はＵＤ１−ＦＡおよびＵＤ１−ＦＡの塩（例えばＵＤ１−ＦＡの医薬的に許容できる塩）を含む。一部のそのような態様において、ＵＤ１−ＦＡの塩は固体組成物中に存在する（まとめて遊離酸および塩としての）ＵＤ１の総重量の約３０％未満、または約２０％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約３％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．２％未満である。
【００２８】
本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる塩”は、生物学的に望ましくなくなく、一般に遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製される遊離酸または遊離塩基の塩類を指す。その用語は（遊離酸または遊離塩基の官能性を有する）ＧＫ活性化剤が含まれるあらゆる化合物に関連して用いることができる。代表的な塩類には以下の塩類が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（Ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（Ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（Ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（Ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（Ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。酸性置換基、例えば−ＣＯＯＨが（例えばＧＫ活性化剤中に）存在する場合、剤形としての使用のためにアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等が形成されることができる。塩基性基、例えばアミノまたは塩基性ヘテロアリール基、例えばピリジルが（例えばＧＫ活性化剤中に）存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が形成され、それにはStephen M. Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Science,  Vol. 66(1), pp. 1-19 (1977)において列挙されている医薬的に許容できる塩類に関連する酸が含まれる。
【００２９】
固体組成物
少なくとも１つの観点において、本発明はＵＤ１および水溶性界面活性剤を含む固体組成物を提供する。そのような固体組成物には上記で列挙した態様のいずれかに従う（例えばＵＤ１−ＦＡとしての）ＵＤ１が含まれ得る。
【００３０】
本明細書で用いられる際、用語“固体組成物”は、固体の医薬剤形である、または固体の医薬剤形へと作製することができる固体状態の組成物を指す。従って、本発明の一部の態様において、固体組成物はＵＤ１−ＦＡを含むバルク粉末である。しかし、他の態様において、固体組成物は対象への経口投与に適した剤形、例えばカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、錠剤、懸濁液、小袋等中にある。さらに、用語“固体”は必ずしも液体または気体媒体の完全な非存在を意味しない。例えば、固体は様々な間隙を有する可能性があり、それは部分的または完全に他の気体および／または液体媒体で満たされていてよい。従って、本発明には、液体媒体、例えばシロップ、エリキシル剤等中で懸濁されている（すなわち、実質的にではなくても少なくとも部分的に不溶性のままである）固体組成物が含まれる。
【００３１】
本発明の固体組成物にはあらゆる適切な量のＵＤ１−ＦＡが含まれていてよい。一部の態様において、ＵＤ１−ＦＡは療法上有効量で存在する。本明細書で用いられる際、用語“療法上有効量”は、研究者、獣医、医師、患者または他の臨床医により求められている組織、系、または対象における生物学的または医薬的応答を引き出すＵＤ１−ＦＡの量を指し、それには処置されている疾患の症状の低減または軽減が含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられる際、用語“対象”には、例えばウマ、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、および霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、およびヒトが含まれる。一部の態様において、対象はヒトである。一部の態様において、対象はグルコキナーゼの活性化を必要とするヒトである。
【００３３】
例えばいずれかの特定の対象の処置に必要なＵＤ１−ＦＡの実際の量は、以下の要因が含まれる様々な要因に依存するであろう：処置されている障害；その重症度；用いられる特定の固体組成物；対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；投与の方式；投与の時間；投与の経路；療法剤の排出の速度；処置の期間；療法剤との組み合わせで、または療法剤と同時に用いられるあらゆる薬物；ならびに当業者に周知の他のそのような要因。様々な態様において、例えば、その固体組成物は１ｍｇ以上、５ｍｇ以上、１０ｍｇ以上、２０ｍｇ以上、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、１００ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、または５００ｍｇ以上のＵＤ１−ＦＡを所与の剤形中に含有していてよい。一部の態様において、例えば、その固体組成物は４００ｍｇ未満のＵＤ１−ＦＡ、または８００ｍｇ未満のＵＤ１−ＦＡを所与の剤形中に含有していてよい。一部のさらなる態様において、その固体組成物は約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを所与の剤形中に含有していてよい。
【００３４】
（上記の態様のいずれかに従う）ＵＤ１は、グルコキナーゼの活性化が有益である様々な疾患または病気を処置するために有用であり得る。従って、本発明の固体組成物は、対象に例えば療法上有効量で投与された場合に、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、他の心血管疾患、高血圧、ＧＫの活性化が有益である代謝障害、または神経障害、網膜症、腎症、および創傷治癒障害が含まれるがそれらに限定されない糖尿病の結果としてもたらされる、もしくは糖尿病と関係する合併症を処置するために有用である。
【００３５】
水溶性界面活性剤
本発明の一部の態様において、固体組成物は（上記の態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含み、さらに水溶性界面活性剤を含む。界面活性剤は一般に当該技術において既知である。水溶性界面活性剤は、望ましい濃度で用いた際に水中で溶解する界面活性剤である。水溶性界面活性剤はクラスとして当該技術で周知である。水溶性界面活性剤は、以下の界面活性剤が含まれるがそれらに限定されないあらゆる適切な界面活性剤から選択することができる：硫酸アルキルエステル塩類、例えばラウリル硫酸ナトリウム；胆汁酸塩類、例えばタウロコール酸ナトリウムおよびグリココール酸ナトリウム；プロピレングリコール脂肪酸モノまたはジエステル類、例えば商品名ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０（Ｓａｓｏｌ  Ｏｌｅｆｉｎｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、米国テキサス州ヒューストン）の下で販売されているプロピレングリコール脂肪酸モノまたはジエステル類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えばポリエチレングリコールモノオレエートおよびポリエチレングリコールモノステアレート；ポリソルベート類、例えば商品名ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ  ４０（登録商標）、およびＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、米国カリフォルニア州ガーデナ）の下で販売されているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー界面活性剤、例えばポロキサマー１８８、ポロキサマー２３５、ポロキサマー４０４、およびポロキサマー４０７、ならびに商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ８７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｐ１２３、およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｐ８５（ＢＡＳＦ、米国ニュージャージー州マウントオリーブ）の下で販売されているポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー界面活性剤；天然油および蝋のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、例えば商品名ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＲＨ４０およびＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ、米国ニュージャージー州マウントオリーブ）の下で販売されているポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；トコフェロール類またはトコトリエノール類のポリオキシエチレン誘導体、例えばビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）；ならびにソルビタン脂肪酸エステル類、例えばそれぞれ商品名ＳＰＡＮ（登録商標）８０、ＳＰＡＮ（登録商標）６０、ＳＰＡＮ（登録商標）４０、ＳＰＡＮ（登録商標）２０、およびＳＥＦＳＯＬ（登録商標）４１８（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ、英国、グール）の下で販売されているソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノラウレート、およびソルビタンモノカプリレート。水溶性界面活性剤の選択および量は、部分的にその固体組成物中の他の成分との適合性、ＵＤ１−ＦＡの量、ＵＤ１−ＦＡの形態（例えば結晶等）、およびその界面活性剤を含有する固体組成物が典型的な投与量で投与された際にその水溶性界面活性剤が一般にヒトの対象に有害ではないという考慮に基づくことができる。一部の態様において、水溶性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリソルベート８０である。一部の態様において、水溶性界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。一部の態様において、水溶性界面活性剤はビタミンＥ  ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である。一部の態様において、水溶性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、またはビタミンＥ  ＴＰＧＳの１つ以上の混合物である。
【００３６】
本明細書で用いられる際、用語“の混合物”または“それらの混合物”は、それぞれその句の後に続く、またはその句に先行するリスト内に包含されるであろう２以上の物質および／または組成物のあらゆる混合物を指す。その句がいずれかの特定のタイプの混合物を指すことは一切ない。従って、“混合物”は必ずしも密接な混合物、均質な混合物等ではない。さらに、“混合物”はリスト中のそれぞれの要素の代表を含有する必要はない。例えば、組成物が“Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの混合物”を含む場合、その用語はＡおよびＢの混合物（Ｃは存在しない）、ＢおよびＣの混合物（Ａは存在しない）、ＡおよびＣの混合物（Ｂは存在しない）、ならびにＡ、ＢおよびＣの混合物を意図している。さらなる説明として、Ａ、ＢまたはＣが総称的なカテゴリー（例えばポリソルベート）を定義しており、ここで例えばＡ１およびＡ２は属Ａにより包含される種または亜属であると仮定する。その例では、組成物が“Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの混合物”を含む場合、その用語はＡ１およびＡ２の混合物（ここでＢおよびＣはその混合物中に存在しない）も意図している。
【００３７】
水溶性界面活性剤が固体組成物中にＧＫ活性化剤（例えばＵＤ１−ＦＡ）と共に存在することは、固体組成物が対象に投与された後の結果としてもたらされるＧＫ活性化剤の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを驚くほど向上させることができることが発見された。一部の態様において、固体組成物は固体組成物の総重量に基づいて０．１重量％〜１０重量％、または０．１重量％〜７重量％、または０．３重量％〜５重量％、または０．５重量％〜３．５重量％、または１．０重量％〜３．０重量％、または１．５重量％〜２．５重量％の水溶性界面活性剤を含む。一部の態様において、固体組成物は固体組成物の総重量に基づいて約０．５重量％、または約１重量％、または約１．５重量％、または約２重量％、または約２．５重量％、または約３重量％、または約３．５重量％、または約４重量％、または約５重量％の水溶性界面活性剤を含む。一部のさらなる態様において、固体組成物中のＵＤ１の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比は、１０：１から１００：１まで、または１５：１から６０：１まで、または１８：１から５０：１まで、または２２：１から４０：１まで、または２７：１から３５：１までの範囲である。一部の態様において、固体組成物中のＵＤ１の水溶性界面活性剤に対する重量／重量比は、約２０：１、または約２５：１、または約３０：１、または約３５：１、または約４０：１である。
【００３８】
下記で特筆するように、一部の態様において、固体組成物は蒸発残留物を含む。一部のそのような態様において、その蒸発残留物は（上記の態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤を含む。
【００３９】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤
本発明の一部の態様において、固体組成物はＵＤ１および（上記の態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤を含み、さらに医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む。本明細書で用いられる際、用語“医薬的に許容できる塩基性賦形剤”はブレンステッドまたはルイスのどちらかの意味における塩基性特性を示す酸のあらゆる金属塩を指し、それは全てのプロトンが一価または多価金属イオンで置き換えられている塩類を含み、プロトンを含有するがかなりの量の水の中で溶解させた際に７より大きいｐＨを有する水溶液をもたらすであろう酸の金属塩類に及ぶ。多くのそのような塩類、特に無機酸および多くの有機酸の塩類は水溶性であり得る。しかし、水溶性は塩基性賦形剤の選択における制限要因ではない。界面活性剤の金属塩類も、水溶性であれ水分散性であれ、本明細書で定義されたような塩基性賦形剤の範囲内である。本発明の医薬的に許容できる塩基性賦形剤は一般に少なくとも用いられる投与量においては安全とみなされている。
【００４０】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、無機酸、単鎖モノ、ジ、もしくはトリカルボン酸の塩類、または様々な長鎖脂肪酸もしくはスルホン化された脂肪酸の塩類およびアルコール類および関連する界面活性剤の全てが含まれるが、それらに限定されない。選択される塩類は、それら自体はその剤形が投与される対象に有害または不都合な薬理学的作用を示すことが一切予想または意図されないであろうという意味において、不活性であるべきである。
【００４１】
無機酸の医薬的に許容できる塩基性賦形剤には、例えば以下のものが含まれる：リン酸の塩基性アルカリ金属塩類、例えばリン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、およびリン酸カルシウム；オルトリン酸、次リン酸、およびピロリン酸の塩基性アルカリ金属塩類、例えばオルトリン酸の二および三ナトリウム形態、オルトリン酸二および三カリウム、オルトリン酸マグネシウム、ならびにピロリン酸マグネシウム、次リン酸ナトリウムまたはカリウム、ピロリン酸ナトリウムまたはカリウム、次リン酸カルシウムおよびオルトリン酸カルシウム（一、二および三カルシウム形態が含まれる）、ピロリン酸カルシウム、ならびにこれらの様々なリン酸塩類の混合されたアルカリ金属塩類；硝酸のアルカリ金属塩類、例えば硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウム、および硝酸マグネシウム；硫酸のアルカリ金属塩類、例えば硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、および硫酸カルシウム、ならびにホウ酸のアルカリ金属塩類、例えばホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウム。
【００４２】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤にはさらに様々なモノ、ジ、またはトリカルボン酸の塩基性アルカリ金属塩類が含まれ、例えばカルボン酸のアルカリ金属塩類、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムカリウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムを本明細書において用いることができる。
【００４３】
医薬的に許容できる塩基性賦形剤にはさらに有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、およびマンデル酸のアルカリ金属塩類およびアルカリ土類金属塩類が含まれる。
【００４４】
上記で特筆したように、本発明はＵＤ１−ＦＡおよび（上記で列挙した態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤および少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む固体組成物を提供する。一部のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤はリン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、またはそれらの混合物から選択される。他のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの混合物である。一部の他のそのような態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は炭酸ナトリウムである。
【００４５】
様々な態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤は、医薬的に許容できる塩基性賦形剤の（遊離酸および／または医薬的に許容できる塩としての）ＵＤ１に対する相対量がＵＤ１の胃および／または小腸の上部中での有効な溶解を可能にするのに適しているような量で固体組成物中に存在する。ＵＤ１の医薬的に許容できる塩基性賦形剤（単数または複数）の総量に対する適切な比率は、以下の要因が含まれるがそれらに限定されない様々な要因に依存し得る：固体組成物中の他の賦形剤の存在または非存在（およびそれらの相対量）；固体組成物が包装されている剤形；医薬的に許容できる塩基性賦形剤（単数または複数）の化学的同一性（ｐＫｂ値（単数または複数）が含まれる）；固体組成物を調製するためのプロセス；および剤形中に存在するＵＤ１の総量。一部の態様において、ＵＤ１の医薬的に許容できる塩基性賦形剤全体に対する重量／重量比は、１：３から２５：１まで、または１：２から２０：１まで、または１：１から１７：１まで、または２：１から１５：１までの範囲である。例えば、一部の態様において、前記の比は約１：２、または約２：３、または約１：１、または約２：１、または約５：１、または約７：１、または約１０：１、または約１２：１、または約１５：１である。一部の態様において、ＵＤ１の医薬的に許容できる塩基性賦形剤全体に対する重量／重量比は１：１から３：１までの範囲である。一部の他の態様において、ＵＤ１の医薬的に許容できる塩基性賦形剤全体に対する重量／重量比は１：１から１：３までの範囲である。医薬的に許容できる塩基性賦形剤の量は、部分的に選択された特定の塩基性賦形剤に応じても異なり得る。
【００４６】
結合剤
本発明の一部の態様において、固体組成物はＵＤ１および（上記の態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤を含み、さらに結合剤を含む。適切な結合剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースアセテート、ポリアクリレート類、メチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００４７】
一部の態様において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の態様において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。一部の態様において、結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。一部の態様において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００４８】
本発明の一部の態様において、固体組成物中に存在する結合剤の量は、ＵＤ１の結合剤に対する重量／重量比が２５：１から４００：１まで、または３５：１から３００：１まで、または５０：１から２５０：１まで、または６５：１から２００：１まで、または７５：１から１５０：１までの範囲であるような量である。一部の態様において、ＵＤ１の結合剤に対する重量／重量比は約５０：１、または約７５：１、または約１００：１、または約１２５：１、または約１５０：１、または約２００：１である。本発明の固体組成物中の結合剤の量は部分的にＵＤ１の量が含まれる固体組成物の特定の特徴に依存して変動し得る。
【００４９】
蒸発残留物
本発明の一部の態様において、固体組成物は蒸発残留物を含み、それは（上記で列挙した態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含む。一部のそのような態様において、蒸発残留物はさらに他の賦形剤を含む。一部のそのような態様において、蒸発残留物はＵＤ１および（上記で列挙した態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤を含む。一部のさらなるそのような態様において、蒸発残留物はＵＤ１、水溶性界面活性剤、ならびに（それぞれ上記で列挙した態様のいずれかに従う）医薬的に許容できる塩基性賦形剤および／または結合剤の一方または両方を含む。他の態様において、蒸発残留物はＵＤ１を含むが、実質的な量の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を一切含有しない（例えば、蒸発残留物の総重量の５重量％未満、または３重量％未満、または１重量％未満、または０．５重量％未満）。
【００５０】
本明細書で用いられる際、用語“蒸発残留物”は、ＵＤ１を単独または他の構成要素との組み合わせで含む溶液および／または懸濁液からの溶媒の実質的な除去後に残る固体を指す。例えば、蒸発残留物は蒸発残留物の総重量に基づいて１重量％未満、または０．５重量％未満、または０．２重量％未満の溶媒を含有する。一部の態様において、溶液または懸濁液からの溶媒の除去は、その溶液または懸濁液を噴霧乾燥して粉末を形成させることを含む。他の態様において、溶液を蒸発により、例えばロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）または平台型（ｆｌａｔ−ｂｅｄ）乾燥機を用いることにより除去して蒸発残留物を形成させる。
【００５１】
追加の成分
本発明の一部の態様において、固体組成物はさらに少なくとも１種類の追加の医薬成分を含む。本明細書で用いられる際、用語“追加の医薬成分”は、その材料が一般にその固体組成物が投与量で投与された際にヒトの対象に有害ではない限り、粉末状の医薬的に許容できるキャリヤー以外の構成要素または賦形剤を指す。追加の成分の限定的でない例には以下の成分が含まれる：
ａ）滑剤および潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム；
ｂ）崩壊および可溶化剤、例えば寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン類、アルファ化デンプン類、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、および特定のシリケート類；
ｃ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばポリマー、例えば生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルパラフィンの架橋または両親媒性ブロックコポリマー、ならびに蝋、例えばパラフィン；
ｄ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；
ｅ）吸収剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム
ｆ）増量剤、例えば無水ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファ化デンプン、およびスクロース。
【００５２】
少なくとも１種類の追加の医薬成分および前記の追加の成分の量を選択することは当業者の能力の範囲内である。少なくとも１種類の追加の医薬成分の選択および量は、部分的に、その配合物中の他の成分との適合性、ＵＤ１の量、および固体組成物が投与量で投与された際にそれが一般にヒトの対象に有害ではないという考慮に基づく。
【００５３】
固体組成物を作製する方法
本発明の固体組成物は、医薬配合の技術分野で既知の様々な手段により作製することができる。適切な方法には以下の方法が含まれるが、それらに限定されない：標準的な湿式造粒技法および専門化された湿式造粒技法、例えば高剪断混合造粒、流動床造粒、押し出し成型、および球状化、噴霧造粒（例えば噴霧乾燥造粒）等が含まれる湿式造粒法；標準的な乾式造粒および専門化された乾式造粒技法、例えばスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、ローラー圧縮等が含まれる乾式造粒技法；蒸気造粒技法；融解造粒技法、例えば熱可塑性融解造粒；水分活性化乾式造粒技法（ＭＡＤＧ）；湿性造粒（ｍｏｉｓｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）技法（ＭＧＴ）；熱接着造粒プロセス（ＴＡＧＰ）；発泡造粒技法；等。本発明の一部の態様において、湿式造粒技法を用いて（上記で列挙した態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含む固体組成物を作製する。一部の態様において、流動床湿式造粒技法を用いて（上記で列挙した態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含む固体組成物を作製する。一部の態様において、噴霧造粒技法を用いて（上記で列挙した態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含む固体組成物を作製する。
【００５４】
前記の造粒技法は、（上記で列挙した態様のいずれかに従う）ＵＤ１を含有する顆粒を含む固体組成物を生成することができる。顆粒の粒径および粒径の分布を既知の技法に従って調節して放出プロフィール、溶解等を達成することができる。一部のそのような態様において、前記の顆粒の（重量により）少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は１μｍ〜１ｍｍである粒径を有する。さらに、一部のそのような態様において、前記の顆粒の（重量により）少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％は１μｍ〜５００μｍである粒径を有する。
【００５５】
湿式造粒
上記で特筆したように、一部の態様において、ＵＤ１を含む固体組成物を作製するために湿式造粒技法が用いられる。一般に、湿式造粒は液体結合剤溶液の使用を含み、それを粉末と混合してその粉末を軽度に集塊させ、それにより顆粒を形成させる。顆粒形成後、その顆粒を典型的には乾燥させて（例えばメッシュスクリーンを用いて）大きさに従って分ける。一部の場合において、所望の大きさを達成するようにその顆粒を粉砕することができる。低剪断および高剪断混合設備の両方が適切である。
【００５６】
湿式造粒は典型的には結合剤溶液の使用を必要とする。適切な結合剤は当該技術で周知であり、それにはトウモロコシデンプン、様々な天然ガム類、例えばアカシア、様々なセルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびヒプロメロース、ゼラチン、ポビドン等が含まれるが、それらに限定されない。結合剤溶液は界面活性剤、例えば上記の界面活性剤も含有することができる。結合剤溶液の量は、乾燥成分の組成、結合剤溶液の組成および濃度、混合速度等が含まれるがそれらに限定されない当業者に既知の様々な要因に応じて異なるであろう。
【００５７】
湿式造粒は単相で、または多相で行うことができる。典型的な単相プロセスでは、全ての乾燥成分を（例えば流動床乾燥機における）乾燥の前に結合剤溶液と混合する。この方法では、得られた顆粒は全体にわたって比較的均一な組成を有する。しかし、多相プロセス、例えば２相プロセスでは、第１の混合工程が存在し、続いて乾燥工程が存在する。次いで得られた顆粒に対して（少なくとも１種類の他の乾燥成分との）別の混合工程を施し、次いでその後に第２の乾燥工程を行う。そのような２相プロセスは、（第１の混合工程および第２の混合工程は異なる固体成分および／または異なる量の固体成分を含有し得るため）必ずしも全体にわたって均一な組成を有しない顆粒をもたらし得る。
【００５８】
噴霧乾燥造粒
上記で特筆したように、一部の態様において、噴霧乾燥造粒技法を用いてＵＤ１を含む固体組成物を作製する。一般に、噴霧乾燥造粒は液体溶液を固体粉末上に噴霧することを含み、それは典型的には粉末粒子を軽度に集塊させる。ほとんどの場合、乾燥は集塊プロセスの間に起こるが、一部の場合では得られた顆粒を（例えば流動床において）乾燥させて残留する水分を追い出すことが望ましい可能性がある。顆粒形成後、その顆粒を（例えばメッシュスクリーンを用いて）大きさに従って分けることができる。一部の場合において、所望の大きさを達成するようにその顆粒を粉砕する。
【００５９】
噴霧乾燥造粒技法は結合剤溶液または懸濁液を用いることができ、それは固体粒子上に噴霧される。結合剤溶液または懸濁液は溶媒中で溶解または懸濁させた結合剤材料および他の材料を含有する。一度溶媒が蒸発したら、結合剤溶液または懸濁液中の残っている構成要素が上記のような蒸発残留物を形成する。許容可能な溶媒には、水または他の極性溶媒、例えばアルコール類、例えばエタノールおよびイソプロパノール、ケトン類、例えばアセトン、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。様々な態様において、溶媒は水、エタノール、アセトンまたはそれらの混合物から選択される。一部の態様において、溶媒は水である。他の態様において、溶媒はより極性の低い溶媒、例えばＴＨＦである。
【００６０】
結合剤溶液または懸濁液は結合剤を含んでいてよい。一部の態様において、結合剤溶液または懸濁液はＵＤ１も含む。一部のそのような態様において、結合剤溶液または懸濁液はさらに他の賦形剤、例えば医薬的に許容できる塩基性賦形剤を含む。他の態様において、結合剤溶液または懸濁液はＵＤ１を含むが、実質的な量の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を一切含有しない（例えば、蒸発残留物の総重量の５重量％未満、または３重量％未満、または１重量％未満、または０．５重量％未満）。一部のさらなる態様において、前記の態様のいずれかの蒸発残留物はさらに結合剤を含んでいてもいなくてもよい。
【００６１】
上記で特筆したように、結合剤にはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースアセテート、ポリアクリレート類、メチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、エチルアクリレートメタクリル酸コポリマー類、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｏｘ）、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【００６２】
一部の態様において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の態様において、結合剤はＨＰＭＣＡＳである。他の態様において、結合剤はＰＶＰである。他の態様において、結合剤はＨＰＭＣである。
【００６３】
一部の態様において、噴霧乾燥造粒プロセスは溶液または懸濁液を固体の医薬的に許容できるキャリヤー上に噴霧することを含む。本明細書で用いられる際、そして当該技術において既知であるように、用語“医薬的に許容できるキャリヤー”は本明細書で記載されたような医薬的に許容できる塩基性賦形剤、医薬的に許容できる不活性キャリヤー、および／またはそれらの混合物を指す。本明細書で用いられる際、そして当該技術において既知であるように、用語“医薬的に許容できる不活性キャリヤー”は、生理的に無害であり、塩基性賦形剤ではない無機性および有機性キャリヤーを指す。上記で列挙した医薬的に許容できる塩基性賦形剤に加えて、固体の医薬的に許容できるキャリヤーには食用炭水化物、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、およびマンニトール、ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、クロスポビドン、およびカオリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
一部の態様において、固体組成物は医薬的に許容できる塩基性賦形剤を粉末状の医薬的に許容できるキャリヤーと混合し、その上にＵＤ１および場合により結合剤を含有する溶液または懸濁液を噴霧することにより形成される。蒸発残留物が粉末状の医薬的に許容できるキャリヤー上で形成され、それと混合され、それを医薬的に許容できる塩基性賦形剤と予め混合することができ、または噴霧乾燥工程後に混合することもできる。
【００６５】
さらに他の態様において、医薬的に許容できる塩基性賦形剤をＵＤ１を含有する蒸発残留物および場合により結合剤と混合する。
剤形
本発明はさらに、例えば別個の単位、例えばカプセルまたは錠剤としての、経口投与のための形態の固体組成物を提供する。経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は、医薬的にエレガントかつ口に合う製剤を提供するための医薬的に許容できる追加の成分の上記で列挙した群からの選択を含め、当業者の能力の範囲内である。例えば、本発明の固体組成物は医薬配合の技術分野において既知の方法により調製することができ、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、(Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1990)を参照。
【００６６】
様々な態様において、カプセルは例えばＵＤ１および（上記の態様のいずれかに従う）水溶性界面活性剤を含む粉末混合物を調製し、その粉末をゼラチンまたは何らかの他の適切なシェル材料を用いてカプセル封入することにより調製することができる。追加の成分、例えば上記で述べた、滑剤および潤滑剤ならびに崩壊および可溶化剤が含まれる追加の成分をカプセル封入の前に粉末に添加することができる。
【００６７】
様々な他の態様において、錠剤は例えば粉末混合物、例えば上記で様々な態様において記載した粉末混合物を調製し、その混合物を圧縮して錠剤にすることにより調製することができる。追加の成分、例えば上記で述べた、滑剤および潤滑剤、崩壊および可溶化剤、結合剤、溶液遅延剤、ならびに吸収剤が含まれる追加の成分を、圧縮して錠剤にする前に粉末に添加することができる。その粉末混合物を、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液と共に湿式造粒し、スクリーンを押し通すことができる。または、他の態様において、粉末混合物を錠剤機を通して運転し、スラッグ（ｓｌｕｇ）を製造し、分割して顆粒にすることができる。次いで顆粒を潤滑し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。さらなる態様において、粉末混合物を造粒またはスラッギングを用いずに直接圧縮して錠剤にすることができる。
【００６８】
本発明の一部の態様において、錠剤は多部分（ｍｕｌｔｉｐａｒｔ）または多層錠剤である。例えば、水溶性界面活性剤および少なくとも１種類の追加の成分と混合したＵＤ１を圧縮して多部分または多層錠剤の１つの部分または１つの層を形成させる。少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩基性賦形剤を圧縮して多部分または多層錠剤の別の部分または別の層を形成させる。少なくとも１態様において、ＵＤ１の部分または層および塩基性賦形剤の部分または層を組み合わせて多部分または多層錠剤を形成させる。さらなる態様において、ＵＤ１の部分または層および塩基性賦形剤の部分または層は追加の成分、例えばＵＤ１またはメトホルミンと反応するであろう成分を含む追加の部分または層により隔てられている。
【００６９】
本発明の錠剤はコートされていなくてもコートされていてもよい。様々な態様において、錠剤を透明または不透明な保護コーティングでコートし、それは例えばシェラックのシーリングコート、糖もしくはポリマー性材料のコーティング、および／または蝋の光沢コーティングを含み得る。様々な態様において、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによりより長期間にわたる持続性の作用を提供するために錠剤をコートする。そのようなコーティングはモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含むことができる。加えて、異なる単位投与量を識別するために染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【００７０】
本発明の固体組成物は、対象への投与の際に、ＵＤ１および水溶性界面活性剤が含まれない固体組成物と比較して向上したＵＤ１の生物学的利用能を示すことができる。
本明細書で用いられる際、用語“向上した生物学的利用能”は、本発明の固体組成物中で送達されるＵＤ１の生物学的利用能が増大しており、従来の組成物の生物学的利用能と比較しておおよそ少なくとも１．３倍、または１．５倍、または２倍、例えば従来の組成物の生物学的利用能の少なくとも３倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍であり得ることを意味する。当該技術で一般に受け入れられている方法を用いて化合物または組成物の生物学的利用能を決定することは当業者の能力の範囲内である。例えば、血漿中のＵＤ１の最大濃度（Ｃｍａｘ）または投与後の血漿中のＵＤ１の全体量、例えば曲線下面積（ＡＵＣ）を比較のために用いることができる。これらの薬物動態学的測定は従来の技法により決定することができる。例えば、様々な態様において、血漿中のＵＤ１の濃度をアセトニトリルによるタンパク質沈殿工程の後ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定することができる。追加の態様において、薬物動態分析を米国カリフォルニア州マウンテンビューのＰｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．から入手可能であるＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェアプログラムを用いて実施することができる。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を最初の時点（０分）から測定可能な薬物濃度を有する最後の時点まで計算することができる。ＡＵＣ０−ｉｎｆはＡＵＣ０−ｔおよびＣｐｒｅｄ／λｚの合計として計算することができ、ここでＣｐｒｅｄは最後の定量化可能な濃度の時点における予測された濃度であった。
【００７１】
一部の態様において、生物学的利用能における向上は、部分的に、少なくとも１種類の水溶性界面活性剤および任意の医薬的に許容できる塩基性賦形剤または結合剤の少なくとも１種類の選択および量に基づく可能性がある。
【００７２】
処置の方法
本発明はさらに、本発明の固体組成物のいずれか１種類を用いて２型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関する。例えば、少なくとも１観点において、本発明は２型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関し、ここでその方法は対象（例えばヒト）に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む。
【００７３】
本発明はさらに、本発明の固体組成物のいずれか１種類を用いて１型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関する。例えば、少なくとも１観点において、本発明は１型糖尿病または高い血糖値を処置する方法に関し、ここでその方法は対象（例えばヒト）に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む。
【００７４】
本発明は、対象（例えばヒト）に本発明の固体組成物のいずれか１種類を投与することを含む、対象において血中グルコース濃度を低下させる方法にも関する。例えば、本発明は、対象に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む、対象において血中グルコース濃度を低下させる方法に関する。さらなる態様において、その方法は対象において空腹時の血中グルコース濃度を低下させる。別の態様において、その方法は対象において食後の血中グルコース濃度を低下させる。別の態様において、その対象は２型糖尿病を患っている。
【００７５】
本発明は、対象（例えばヒト）に本発明の固体組成物のいずれか１種類を投与することを含む、対象においてグルコキナーゼを活性化する方法にも関する。例えば、本発明は、対象に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む、対象においてグルコキナーゼを活性化する方法に関する。様々な態様において、その対象は２型糖尿病を患っている。
【００７６】
本発明はさらに、対象（例えばヒト）に本発明の固体組成物のいずれか１種類を投与することを含む、対象において肝臓グルコキナーゼを活性化する方法に関する。例えば、本発明は、対象に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む、対象において肝臓グルコキナーゼを活性化する方法に関する。様々な態様において、その対象は２型糖尿病を患っている。
【００７７】
本発明は、対象（例えばヒト）に本発明の固体組成物のいずれか１種類を投与することを含む、対象において肝臓のグルコース使用を増大させる方法にも関する。例えば、本発明は、対象に療法上有効量のＵＤ１を含む固体組成物を投与することを含む、対象において肝臓のグルコース使用を増大させる方法に関する。様々な態様において、その対象は２型糖尿病を患っている。
【００７８】
本発明は、対象（例えばヒト）に本発明の固体組成物のいずれか１種類を投与することを含む、疾患、障害、または病気を処置する方法にも関し、ここでその疾患、障害、または病気はメタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、他の心血管疾患、高血圧、ＧＫの活性化が有益である代謝障害、または神経障害、網膜症、腎症、および創傷治癒障害が含まれるがそれらに限定されない糖尿病の結果としてもたらされる、もしくは糖尿病と関係する合併症から選択される。
【００７９】
本発明のこれらの方法において投与される固体組成物は様々な態様において同じものであり、上記で論じた態様のような同じ好ましい態様を有する。従って、上記の方法のいずれかの１態様において、固体組成物を投与することができ、ここでその固体組成物はＵＤ１および結合剤、ならびに場合により医薬的に許容できる塩基性賦形剤または水溶性界面活性剤の少なくとも一方を含む。
【００８０】
上記の処置の方法のいずれかの別の態様において、固体組成物を投与することができ、ここでその固体組成物は少なくとも１種類の医薬的に許容できる塩基性賦形剤およびＵＤ１を含む蒸発残留物を含む。さらなる態様において、蒸発残留物はさらに少なくとも１種類の結合剤を含むことができる。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は本発明の説明としてのみ提供されており、特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。特許請求の範囲は本発明の文言上の範囲を記載し、それに対してあらゆる均等物が比較されるべき要素を提供する。
【００８２】
以下の商業的に入手可能な材料を下記の実施例において用いた：
信越化学工業株式会社（日本、東京）から入手可能なＨＰＭＣＡＳポリマー性結合剤（ＡＱＯＡＴ、ＭＧおよびＬＧ型）；
ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ（米国デラウェア州ニューアーク）から入手可能なＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、微結晶性セルロース；
米国イリノイ州タスコーラのＣａｂｏｔから入手可能なＣａｂｏｓｉｌ、ヒュームドシリカ；
米国カリフォルニア州ガーデナのＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９−３２、ポリビニルピロリドン；
米国ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、ポロキサマー界面活性剤；および
米国カリフォルニア州ガーデナのＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）界面活性剤。
【００８３】
実施例Ａ−微粒子化されていないＵＤ１のＰＸＲＤ
結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する試料を、Ｃｕ−Ｋα線を入射放射として用いる粉末ｘ線回折により分析した。分析の前に試料を微粒子化しなかった。ｘ線ディフラクトグラムを記録し、そのデータを標準的なデータ分析ソフトウェアを用いて分析した。表１は記録された回折角、その試料における対応する格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇｓ）、およびディフラクトグラム中のピークの相対強度を列挙している。
【００８４】
【表１−１】
0006441829.tif 000002
【００８５】
【表１−２】
0006441829.tif 000003
【００８６】
実施例Ｂ−微粒子化されたＵＤ１のＰＸＲＤ
結晶の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する試料を、Ｃｕ−Ｋα線を入射放射として用いる粉末Ｘ線回折により分析した。分析の前に試料を空気ジェットを用いて微粒子化した。空気ジェット微粒子化は典型的には大きさが約１から約１００μｍまでの範囲である粒子をもたらす。微粒子化された試料に関するｘ線ディフラクトグラムを記録し、そのデータを標準的なデータ分析ソフトウェアを用いて分析した。表２は記録された回折角、その試料における対応する格子面間隔、およびディフラクトグラム中のピークの相対強度を列挙している。
【００８７】
【表２−１】
0006441829.tif 000004
【００８８】
【表２−２】
0006441829.tif 000005
【００８９】
実施例１
０．５１ｇのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ３  ＬＶ、ＵＳＰ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、米国ミシガン州ミッドランド）および０．４１ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１０１．１ｇの水中で溶解させた。１８．０ｇのＵＤ１−ＦＡをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ、Ｇｌｅｎｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．）を用いて１．５時間粉砕した。１．０ｇのＴＷＥＥＮ８０を６７．０ｇの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を６．０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、６．０ｇのラクトース、２．８ｇのクロスポビドン、および２．０ｇのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。１６．６ｇのこの粉末を３．６ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１．８ｇのアルファ化デンプン、１．８ｇのクロスポビドン、および０．１１ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。この最終的なブレンドをＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は４５１ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９０】
実施例２
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．０８ｇのＴＷＥＥＮ８０、および０．０８ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトースＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。２．５５ｇのこの粉末を０．６２ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．３３ｇのクロスポビドン、０．３３ｇのトウモロコシデンプン、０．０４ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．１０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、および０．０２ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は４００ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９１】
実施例３
１５．０ｇのＵＤ１−ＦＡ、４５．０ｇのＨＰＭＣＡＳ、ＭＧグレード、および０．３０ｇのＴＷＥＥＮ８０を６００ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ噴霧乾燥機）中で噴霧乾燥し、乾燥させて微細な粉末を得た。２．４２ｇのその粉末を０．２４ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．２４ｇのクロスポビドン、０．２４ｇのアルファ化デンプン、０．２４ｇのトウモロコシデンプン、および０．０１ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。その粉末を打錠機中で圧縮し、粉砕し、＃３０メッシュスクリーンを通過させた。次いでその粉末を０．１９ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．１１ｇのアルファ化デンプン、０．２１ｇのトウモロコシデンプン、０．２１ｇのクロスポビドン、０．０４ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．１０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、および０．０１ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は７１０ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９２】
実施例４
５７．６ｇのＴＷＥＥＮ８０および１４．４ｇのＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶを１１００ｍＬの水中で溶解させた。１６００．０ｇのＵＤ１−ＦＡ、２８０．０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、２９９．２ｇのラクトース一水和物、および１８４．０ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを高剪断造粒機に移した。その粉末をチョッパーをオフにして２５０ｒｐｍで２分間ブレンドした。次いで、２５０ｒｐｍのインペラー速度および１０００ｒｐｍのチョッパー速度で１〜２分間混合しながらＨＰＭＣ／ＴＷＥＥＮ８０溶液をポンプで造粒機中に入れた。追加の水を添加して造粒を完了させた。その湿った顆粒をＶｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍｕｌｔｉ−３流動床乾燥機に移し、顆粒を５０〜６０℃の入口温度を用いて３．０％未満のＬＯＤまで乾燥させた。乾燥した顆粒を＃３０メッシュスクリーンを通過させた。２１８９．４ｇの湿式造粒物を１２８．０２ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１２９．４６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、１２９．４６ｇのアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）、および１２．９５ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。次いで得られた混合物をＳｗｅｄｉｓｈ橙色不透明カプセル中にカプセル封入機設備を用いて充填した。それぞれのカプセルは３６０ｍｇの重量であり、２００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９３】
実施例５
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．４４ｇのＴＷＥＥＮ８０、１．４４ｇのＶｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、および０．３５ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトース  ＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。２．７３ｇのこの粉末を０．５９ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．３３ｇのクロスポビドン、０．３３ｇのトウモロコシデンプン、０．０４ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．１０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、および０．０２ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は４１５ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９４】
実施例６
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．０８ｇのＴＷＥＥＮ８０、および０．０８ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトース  ＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。２．５５ｇのこの粉末を０．２３ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．１６ｇのクロスポビドン、０．３８ｇのトウモロコシデンプン、０．０５ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．１４ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１．５０ｇの無水炭酸ナトリウム、０．５０ｇの無水重炭酸ナトリウム、および０．０３ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は５５５ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９５】
実施例７
０．５１ｇのＨＰＭＣ  Ｅ３および０．４１ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１０１．１ｇの水中で溶解させた。１８．０ｇのＵＤ１−ＦＡをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ、Ｇｌｅｎｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．）を用いて１．５時間粉砕した。１．０ｇのＴＷＥＥＮ８０を６７．０ｇの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を６．０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、６．０ｇのラクトース、２．８ｇのクロスポビドン、および２．０ｇのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。１．７１ｇのこの粉末を０．６３ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．３１ｇのアルファ化デンプン、０．３１ｇのクロスポビドン、０．９０ｇの無水炭酸ナトリウム、０．３０ｇの無水重炭酸ナトリウム、および０．０２ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。この最終的なブレンドをＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は６９７ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９６】
実施例８
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．４４ｇのＴＷＥＥＮ８０、１．４４ｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳ、および０．３５ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトース  ＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥させた。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。２．７３ｇのこの粉末を０．２６ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．１６ｇのクロスポビドン、０．３７ｇのトウモロコシデンプン、０．０６ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．１４ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１．５０ｇの無水炭酸ナトリウム、０．５０ｇの無水重炭酸ナトリウム、および０．０３ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は５７５ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９７】
実施例９
０．３６ｇのＴＷＥＥＮ８０および０．０９ｇのＨＰＭＣ  Ｅ３を８ｍＬの水中で溶解させた。１０．１２ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．７５ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１．７５ｇのラクトース  ＳＤ、および１．１５ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬをブレンダー（Ｖａｒｉａｃ）に移した。それらを低速で１分間混合し（５０％設定のＶａｒｉａｃ）、全ての接着している粉末をブレンダーの側面から落とした（ｓｃｒａｐｐｅｄ）。次いでＨＰＭＣ／ＴＷＥＥＮ８０溶液をブレンダーに低速（６０〜７０％設定）で２分間混合しながら添加した。その溶液を完全に添加した後、それをさらに１分間混合した。造粒を完了させるために追加の水をそれに添加し（目標１５ｍＬ）、さらに１分間混合した。次いでその湿った顆粒を流動床乾燥機に移し、その顆粒を７０℃の入口温度を用いて３．０％未満のＬＯＤまで乾燥させた。その乾燥した顆粒を＃３０メッシュスクリーンを通過させた。１２．１７ｇの湿式造粒を２．５５ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、２．５６ｇのアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭ）、２．５６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、１．２０ｇのトウモロコシデンプン、０．２４ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ、１．２０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１２．０ｇの無水炭酸ナトリウム、４．０ｇの無水重炭酸ナトリウム、および０．２３ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は４８４ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９８】
実施例１０
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．０８ｇのＴＷＥＥＮ８０、および０．０８ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトースＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥させた。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。１．２８ｇのこの粉末を０．１１ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．０８ｇのクロスポビドン、０．１９ｇのトウモロコシデンプン、０．０３ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．０７ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０．７５ｇの無水炭酸カリウム、０．２５ｇの無水重炭酸カリウム、および０．０１ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は５５５ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【００９９】
実施例１１
０．５１ｇのＨＰＭＣ  Ｅ３および０．４１ｇのラウリル硫酸ナトリウムを１０１．１ｇの水中で溶解させた。１８．０ｇのＵＤ１−ＦＡをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ、Ｇｌｅｎｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．）を用いて１．５時間粉砕した。１．０ｇのＴＷＥＥＮ８０を６７．０ｇの調製したナノ懸濁液中で溶解させた。次いで得られたナノ懸濁液を６．０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、６．０ｇのラクトース、２．８ｇのクロスポビドン、および２．０ｇのアルファ化デンプンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥して微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。２．８５ｇのその粉末を１．０４ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．５２ｇのアルファ化デンプン、０．５２ｇのクロスポビドン、１．５０ｇの無水炭酸カリウム、０．５０ｇの無水重炭酸カリウム、および０．０４ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は６９７ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１００】
実施例１２
１２．１４ｇのＵＤ１−ＦＡ、１．４４ｇのＴＷＥＥＮ８０、１．４４ｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳ、および０．３５ｇのＨＰＭＣＡＳを４８５ｍＬのＴＨＦ中で溶解させた。その溶液を７．２０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、７．２０ｇのラクトース  ＤＴ、および３．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｉｃｒｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ）設備を用いて噴霧乾燥した。その顆粒を＃６０メッシュスクリーンを通過させて微細な粉末および小さい顆粒の混合物を得た。１５．０２ｇのこの粉末を１．４２ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．８８ｇのクロスポビドン、２．０４ｇのトウモロコシデンプン、０．３２ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０．７９ｇのラウリル硫酸ナトリウム、８．２５ｇの無水炭酸カリウム、２．７５ｇの無水重炭酸カリウム、および０．１６ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は５７５ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０１】
実施例１３
０．９０ｇの実施例４の固体組成物を０．１１ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、０．１１ｇのアルファ化デンプン、０．１１ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．０８ｇのトウモロコシデンプン、０．０２ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ、０．０８ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０．７５ｇの炭酸カリウム、０．２５ｇの重炭酸カリウム、および０．０１ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は４８４ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０２】
実施例１４
９０．０ｇのＴＷＥＥＮ８０および２７．０ｇのＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｋ２９／３２を９８７０．０ｇの水中で溶解させた。９００．０ｇのＵＤ１−ＦＡをこの溶液に添加して懸濁液を形成させた。この懸濁液をビーズミル（Ｄｙｎｏ−Ｍｉｌｌ）を用いて粉砕した。次いで得られたナノ懸濁液を＃４０メッシュスクリーンを通過させた。１０３９６．０ｇのそのナノ懸濁液を４９６．８ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、４９５．９ｇのラクトースＤＴ、および１１７．０ｇのクロスポビドンの混合物上に流動床造粒設備を用いて噴霧乾燥した。次いで乾燥した顆粒を＃４０メッシュスクリーンを通過させた。２１２６．７ｇのその顆粒を５５．８ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、５５．８ｇのラクトース  ＤＴ、および１１．７ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。得られた混合物を“Ｂ”型打錠機を用いて圧縮して錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの錠剤は２５０ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０３】
実施例１５
これは実施例４の固体組成物を用いて調製した二層錠剤配合物である。１．８０ｇの実施例４の固体組成物を０．２３ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、０．２３ｇのアルファ化デンプン、０．２３ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．１５ｇのトウモロコシデンプン、０．０３ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５Ｐ、０．１５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、および０．０２ｇのステアリン酸マグネシウムと完全にブレンドした。これは薬物層のためのブレンドを形成する。１．５０ｇの炭酸カリウム、０．５０ｇの重炭酸カリウム、０．２０ｇのクロスポビドン、０．２０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．４０ｇのトウモロコシデンプン、および０．０３ｇのステアリン酸マグネシウムを完全にブレンドした。これは炭酸塩層のためのブレンドを形成する。次いで薬物を含有するブレンドおよび炭酸塩を含有するブレンドの両方をＫｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＳＣ−２シングルステーション打錠機を用いて圧縮して二層錠剤にし；それぞれの錠剤は８〜１２Ｋｐの硬度を有していた。それぞれの二層錠剤は５６７ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０４】
実施例１６
０．２４ｇのＴＷＥＥＮ８０および０．０６ｇのＨＰＭＣ  Ｅ３  ＬＶを２ｍＬの水中で溶解させた。ＵＤ１−ＦＡを乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、＃６０メッシュスクリーンを通過させた。６．３９ｇのＵＤ１−ＦＡを量り分け、ブレンダー中で１．１１ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、１．１１ｇのラクトース一水和物および０．７３ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬと混合した。次いでＨＰＭＣ／ＴＷＥＥＮ８０溶液を１〜２分間混合しながらブレンダーに添加した。造粒を完了させるために追加の水を添加した。その湿式造粒をオーブン中で５０℃において乾燥するまで乾燥させた。その乾燥した顆粒を＃３０メッシュスクリーンを通過させ、０．６ｇ  ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、０．６ｇアルファ化デンプンおよび１．１１ｇ  ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１と１５分間混合した。０．０６ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間混合した。次いで得られた混合物をＳｗｅｄｉｓｈ橙色不透明カプセル中に充填した。それぞれのカプセルは１９０ｍｇの重量であり、１００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０５】
実施例１７
ＵＤ１−ＦＡを乳鉢および乳棒を用いて粉砕し、＃６０メッシュスクリーンを通過させた。６．３９ｇのＵＤ１−ＦＡを量り分け、ブレンダー中で２．３０ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．７２ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、０．３ｇのラウリル硫酸ナトリウム、０．０６ｇのコロイド状二酸化ケイ素、０．６ｇのアルファ化デンプン、および０．０４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。その混合物を圧縮して錠剤にした（スラッグ）。その錠剤を＃０５０Ｒスクリーンを備えたＣｏＭｉｌを用いて粉砕した。粉砕した材料を＃３０メッシュスクリーンおよび＃６０メッシュスクリーンを通過させた。＃３０メッシュスクリーン上に保持された材料を＃０３２Ｒスクリーンを備えたＣｏＭｉｌを通して再度粉砕し、＃３０メッシュスクリーンおよび＃６０メッシュスクリーンを通過させた。６０メッシュスクリーンを通過した全ての材料を前記のように再度スラッグにし、粉砕した。全ての粉砕し篩にかけた材料（乾式造粒）をブレンダー中で０．６ｇのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０１、０．３６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、０．６ｇのアルファ化デンプン、および０．０３ｇのステアリン酸マグネシウムと１５分間混合した。次いで得られた混合物をＳｗｅｄｉｓｈ橙色不透明カプセル中に充填した。それぞれのカプセルは３８０ｍｇの重量であり、２００ｍｇのＵＤ１−ＦＡを含有していた。
【０１０６】
実施例１８
実施例１〜１７の製品をイヌ（オス、ビーグル犬（ｎ＝３）、体重６．５〜９．０ｋｇ）および／またはラット（ｎ＝３、体重３００〜４００ｇ）を用いてそれぞれインビボでの生物学的利用能に関して分析した。ラットにおいて試験した製品は、マイクロカプセル（ＰＣｃａｐｓ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ、米国サウスカロライナ州グリーンウッド）において投与するか、または粉末ブレンドとして投与するかのどちらかであった。用量を絶食状態（飼料を一夜与えないでおいた）の動物に経口投与した。投与後、薬物動態評価のための血液試料を投与前（ｔ＝０）に、そして投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、および２４時間の時点でそれぞれの動物から採取した。血液はヘパリンリチウム処理したチューブ中に採取された。それぞれの時点の後、全ての血液試料を集め、処理し、約−７９℃で凍結させた。
【０１０７】
ラットおよび／またはイヌの血漿中の化合物の濃度を、アセトニトリルによるタンパク質沈殿工程後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定した。薬物動態分析をＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェアプログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて実施した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を最初の時点（０分）から測定可能な薬物濃度を有する最後の時点まで計算する。ＡＵＣ０−ｉｎｆはＡＵＣ０−ｔおよびＣｐｒｅｄ／λｚの合計として計算され、ここでＣｐｒｅｄは最後の定量化可能な濃度の時点における予測された濃度であった。
【０１０８】
ラットにおける実施例１〜１３の固体組成物の薬物動態分析の結果を下記で表３において示す。イヌにおける実施例３、４、６、７、１１、１４〜１７の固体組成物の薬物動態分析の結果を下記で表４において示す。
【０１０９】
【表３】
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【０１１０】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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