(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006402179.tif 000134
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ２の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄの群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびに−ＮＲ５ｘＲ５ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｘおよびＲ５ｙは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ３は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それらが結合している窒素原子とともにＨｅｔ４基を形成しており（但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜６アルキル、１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、１つのＨｅｔ５置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂの群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつＲ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙ基から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル基もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１〜４アルキル基、Ｒ６ｙはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｅは、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ８は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、および
Ｈｅｔ２の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄの群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびに−ＮＲ５ｘＲ５ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｘおよびＲ５ｙは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ３は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それらが結合している窒素原子とともにＨｅｔ４基を形成しており（但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜６アルキル、１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、１つのＨｅｔ５置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂの群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつＲ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙ基から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル基もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１〜４アルキル基、Ｒ６ｙはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｅは、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ８は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれ１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、
Ｒ９は水素原子またはＣ１〜４アルキル基である
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基の群から選択され、
Ｒ９は水素原子である
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＯＲ８ｆ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＯＲ８ｆおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ７は、水素原子である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９は水素原子である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化２】
0006402179.tif 000135
から選択される請求項１に記載の化合物、
その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌の予防または治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌の予防または治療に使用するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
細胞増殖性疾患を治療または予防するための請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびに、そのような化合物および医薬組成物の、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の予防または治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は哺乳動物における治療および／または予防に有用な医薬品、特に、癌および炎症性疾患などの病気の治療に有用なＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られている）阻害剤に関する。核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、アポトーシス、および発癌に関係する各種遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化反応およびタンパク質分解を含む連続事象により厳密に制御されるシグナル伝達経路である。ＮＩＫはＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／スレオニンキナーゼである。古典的および非古典的の２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路がある。ＮＩＫは両方で役割を有するが、ＩＫＫαをリン酸化する非古典的シグナル伝達経路では不可欠なものであり、ｐ１００を部分タンパク質分解し、ｐ５２を遊離させる。これは、その後、ＲｅｌＢとヘテロ二量体化し、核内に移動し、遺伝子を発現させる。非古典的経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンフォトキシンβ受容体リガンド、およびＴＮＦ関連のアポトーシスの弱い誘導因子（ＴＷＥＡＫ）などの少数のリガンドのみによって活性化され、これらのリガンドによる経路の活性化にＮＩＫが必要であることが示されている。その重要な役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に調節されている。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質濃度は非常に低い。これは、ユビキチンリガーゼであって、ＮＩＫ分解作用を有する、ある範囲のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）とＮＩＫタンパク質との相互作用のためである。非古典的経路がリガンドにより刺激されると、活性化受容体がＴＲＡＦを得ようとして、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分解し、それによってＮＩＫ濃度が上昇すると考えられている（Ｔｈｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３−２２６）。
【０００３】
癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル伝達経路をブロックすることにより、細胞の増殖を停止させ、死に至らしめ、他の抗癌治療作用に対する感受性を高められることが、研究により明らかとなった。悪性血液疾患および固形腫瘍の両方の発症におけるＮＩＫの役割が明らかとなった。
【０００４】
ＮＦ−κＢ経路は、多発性骨髄腫では、種々多様な遺伝子異常のために調節不全であり、そのため古典的および非古典的経路に向かうこととなる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，１１５−１３０；Ｋｅａｔｓ，ｅｔ  ａｌ．ｉｂｉｄ  ２００７，１２，１３１−１４４；Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０，１１５，３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルはしばしばＮＩＫ活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、（ＴＲＡＦ結合ドメインが喪失したＮＩＫタンパク質を生じさせる）転座、（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）突然変異、またはＴＲＡＦ機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がＮＩＫに依存しており、ＮＩＫ活性能がｓｈＲＮＡまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、ＮＦ−κＢシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示した（Ａｎｎｕｚｉａｔａ  ２００７）。
【０００５】
同様に、ＴＲＡＦの突然変異およびＮＩＫ濃度の上昇もまた、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者からのサンプルで見られた。ＨＬ患者から得られた細胞株の増殖もまた、ｓｈＲＮＡおよび化合物の両方によるＮＩＫ作用に敏感である（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｉｒｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｐａｐｅｒ，２０１２，ＤＯＩ  １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。
【０００６】
ＮＩＫ濃度は、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞でも増加し、ｓｈＲＮＡでＮＩＫを標的とすると、インビボでＡＴＬの増殖を抑えた（Ｓａｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００８，１１１，５１１８−５１２９）。
粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫において、再発性転座ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）によって作られたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質が、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のアルギニン３２５位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。ＮＩＫの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解（ＴＲＡＦ結合領域の欠損による）に抵抗するＣ末端ＮＩＫフラグメントが生じる。この切断されたＮＩＫの存在は、構成的な非古典的ＮＦ−κＢシグナル伝達、強化されたＢ細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、ＮＩＫ粗害剤は、難治性のｔ（１１；１８）陽性ＭＡＬＴリンパ腫に対する新しい治療法となるであろう（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１１，３３１，４６８−４７２）。
【０００７】
ＮＩＫは、構成的なＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）により、自己由来Ｂリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用を介して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞中に異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株および患者の腫瘍細胞中におけるＮＩＫの蓄積から、構成的なＮＩＫキナーゼの活性化は、異常なリンパ腫細胞の増殖に関与する重要なシグナル伝達機構である可能性が高いことが示唆された。増殖アッセイによれば、ＧＣＢ−およびＡＢＣ−様ＤＬＢＣＬ細胞中で、ＮＩＫキナーゼタンパク質の発現を阻害するようｓｈＲＮＡを使用すると、インビトロでＮＩＫ誘導ＮＦ−κＢ経路の活性化がＤＬＢＣＬの増殖に重大な役割を有していることを暗示している（Ｐｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１１，１１７，２００−２１０）。
【０００８】
先に述べたように、腫瘍細胞の増殖におけるＮＩＫの役割は血液細胞に限らず、報告によればある種の膵臓癌細胞株でＮＩＫタンパク質濃度が安定化し、血液細胞で見られたように、これらの膵臓癌細胞株の増殖はＮＩＫのｓｉＲＮＡ処理に敏感であるとされている（Ｎｉｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏ．２００９，３８８，９６−１０１）。ＮＦ−κＢの構成的な活性化は、基底様サブタイプの乳癌細胞株の増殖に優先的に関係し、特定株のＮＩＫタンパク質濃度を増大させる（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．２０１０．１０１，２３９１−２３９７）。ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ解析により、良性組織と比べると、メラノーマ腫瘍では統計的に優位なＮＩＫ発現の亢進があることが明らかになった。さらに、ＮＩＫをノックダウンするのにｓｈＲＮＡ手法が使用され、そうして得られたＮＩＫ枯渇メラノーマ細胞株は、異種移植片マウスモデルで、増殖の減退、アポトーシスの亢進、細胞周期進行の遅延および腫瘍増殖の減退を示した（Ｔｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１１，１−１３）。豊富な証拠によりＮＦ−κＢは、非小細胞肺癌組織標本および細胞株で、しばしば構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉでＮＩＫを枯渇させると、アポトーシスが誘発され、足場非依存性ＮＳＣＬＣ細胞増殖の効率に影響を及ぼした。
【０００９】
さらに、研究により、ＮＦ−κＢは炎症に関係する多くの遺伝子の発現を制御することが示され、また、ＮＦ−κＢシグナル伝達は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、ＮＩＫを阻害し、そのことによってＮＦ−κＢのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。
【００１０】
調節不全によるＮＦ−κＢの活性化は結腸炎および結腸癌と関連しており、Ｎｌｒｐ１２欠損マウスは大腸炎および大腸炎関連結腸癌に非常に罹りやすいことが示されている。これに関して、ＮＬＲＰ１２は、ＮＩＫおよびＴＲＡＦ３との相互作用およびそれらの調節を介してＮＦ−κＢ経路の負の調節剤として機能すること、また炎症および炎症関連腫瘍形成に対するクリティカルパスのチェックポイントとして機能することが研究で示された（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１２，３６，７４２−７５４）。
【００１１】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチおよび炎症性腸疾患などの病気で、炎症性刺激に応答して分泌する。結腸上皮細胞およびマウスの線維芽細胞における実験シリーズでは、ＴＮＦ−αはＮＦ−κＢ活性化の非古典的経路を介して炎症カスケードを刺激し、核内のＲｅｌＢおよびｐ５２を増加させて、アポトーシスおよび炎症の両方を仲介する。ＴＮＦ−αはＮＩＫと相互作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘導し、リン酸化ＮＩＫの濃度の増加をもたらした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２８５，３９５１１−３９５２２）。
【００１２】
炎症応答は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の重要な構成要素であるので、グラム陰性菌の分類不能のヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）菌への感染後に病気を悪化させる点においてＮＩＫが重要な役割を有することが示されている（Ｓｈｕｔｏ  ｅｔ  ａ．ｌ  ＰＮＡＳ  ２００１，９８，８７７４−８７７９）。同様に煙草の煙（ＣＳ）は、ＣＯＰＤおよび肺癌などの慢性炎症性肺疾患の最も重要な発症原因のいくつかであると癌が得られる、多くの反応性酸素／窒素化学種、反応性アルデヒドおよびキノンを含有する。ＮＩＫおよびｐ−ＩＫＫα濃度の増加は、喫煙者およびＣＯＰＤ患者の肺抹消部で観察されている。さらに、ＣＳまたはＴＮＦαに応答して、内因性ＮＩＫは炎症促進性遺伝子のプロモータ部位に補充され、ヒストンの翻訳後修飾を誘導し、そのことにより、遺伝子の発現プロファイルを修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。ストレスｉインビトロモデル（ＣＯＰＤのモデルとして）でｓｈＲＮＡスクリーンを使用し、ヒト用の新薬の開発につながるようなゲノムのｓｉＲＮＡライブラリーを調べた。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮アポトーシスを調節することに可能性を有する、新規の治療標的としてこのスクリーンで同定された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ  ｅｔ  ａ．ｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ２０１０，２４，３１０−３１８）。
【００１３】
糖尿病患者は、炎症関連の、様々な追加的な症状の発現に悩まされることがある。そのような余病の１つは心血管疾患であり、糖尿病の大動脈組織でｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／βおよびｐ−ＩκＢ−α濃度が増加することが示されている（Ｂｉｔａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２０１０，８６，８４４−８５３）。同様にＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を伴うメカニズムを介して、腎近位尿細管上皮細胞の炎症促進性応答を調節することが示されている。このことは、腎臓尿細管上皮における糖尿病誘発性の炎症を調節する際に、ＮＦ−κＢの非古典的経路の活性化が果たす役割を示唆するものである（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．２０１１，１−９）。同じグループは、非古典的ＮＦ−κＢ経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にＮＩＫが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、ＮＩＫが肥満および２型糖尿病における炎症関連インスリン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，１５２，３６２２−３６２７）。
【００１４】
ＮＦ−κＢは自己免疫および関節リウマチ（ＲＡ）骨破壊の両方において重要な成分である。機能性ＮＩＫ欠損マウスは抹消リンパ節、欠陥ＢおよびＴ細胞ならびにＮＦ−κＢリガンドの損傷した受容体活性化因子を有しない―刺激された破骨細胞形成。Ａｙａら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを用いて、炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋コントロールと同程度の炎症であったが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的にＮｉｋ−／−マウスは抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Ｎｉｋ＋／＋脾臓細胞またはＴ細胞のＲａｇ２−／−マウスへの移入はＡＩＡへの感受性を与えたが、Ｎｉｋ−／−細胞の移入ではそうではなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ  Ｔ細胞受容体およびＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）欠損ＮＩＫのＯＣ−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、ＮＩＫの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１０，５，１−９，ｅ１５３８３）。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でＮＩＫは重要であり、これらの病気に対して見込みのある治療標的を代表するものであると結論した。
【００１５】
Ｔ細胞のＮＩＫ濃度を操作することは治療上の価値を有し得るという仮説も提出されている。Ｔ細胞のＮＩＫの活性を減退させると、古典的ＮＦ−κＢ活性化阻害剤のように免疫系を厳しく無力化することはせずに、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）および移植拒絶反応のような自己免疫およびアロレスポンスを顕著に改善する。
【００１６】
国際公開第２０１０／０４２３３７号パンフレットには新規の、ＮＩＫ阻害活性を有する６−アザインドールアミノピリミジン誘導体の記載がある。
【００１７】
国際公開第２００９／１５８０１１号パンフレットには、キナーゼ阻害剤としてアルキニルアルコールの記載がある。
【００１８】
米国特許出願公開第２０１２／２１４７６２号明細書には、ＮＩＫ阻害剤として６，５−ヘテロサイクリックプロパルギルアルコール化合物の記載がある。
【００１９】
国際公開第２００７／０５８８５０号パンフレットには、ある特定のイミダゾピリジン、および癌を治療するためのその使用が記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006402179.tif 000002
の新規な化合物、ならびにその互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ２の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄの群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびに−ＮＲ５ｘＲ５ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｘおよびＲ５ｙは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ３は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それらが結合している窒素原子とともにＨｅｔ４基を形成しており（但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜６アルキル、１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、１つのＨｅｔ５置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂの群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつＲ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙ基から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル基もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１〜４アルキル基、Ｒ６ｙはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｅは、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ８は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００２１】
本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、ならびに、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、および代謝異常（糖尿病および肥満など）の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物に関する。
【００２３】
特定の実施形態においては、発明は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物に関する。
【００２４】
特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【００２５】
本発明はまた、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、および代謝異常（糖尿病および肥満など）の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物の、追加の医薬品と組み合わせた使用に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物と密に混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、および代謝異常（糖尿病および肥満など）の治療または予防に、同時に、個別に、または連続的に使用するための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、および追加の医薬品を含む製品に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、本明細書で定義された通りの有効量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、または本明細書で定義された通りの医薬組成物もしくは組み合わせを前記動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３０】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用されるとき、所与の基中の炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。
【００３１】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを示す。
【００３２】
「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、Ｃ１〜４アルキルで定義された基、およびｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００３３】
「Ｃ２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖の飽和した炭化水素基、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルブチル基などを示す。
【００３４】
「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有し、かつ任意の位置に二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素基、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−エテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などを示す。
【００３５】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルコキシ」または「Ｃ１〜６アルキルオキシ」という用語は、式−ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１〜６アルキル基である）を有する基を指す。好適なアルキルオキシ基の非限定的な例としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、およびヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００３６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルコキシ」または「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキル基である）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシ基の非限定的な例としては、メチルオキシ基（メトキシ基とも称する）、エチルオキシ基（エトキシ基とも称する）、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
基または基の一部としての「Ｃ２〜４アルキルオキシ」という用語は、式−ＯＲｄ（式中、ＲｄはＣ２〜４アルキル基である）を有する基を指す。好適なＣ２〜４アルキルオキシ基の非限定的な例としては、エチルオキシ基（エトキシ基とも称する）、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００３８】
「Ｃ３〜６シクロアルキル基」という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、３〜６個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などを示す。
【００３９】
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物が生成される場合のみ許容される。「安定な化合物」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、そして治療薬に製剤化しても、それに十分に耐えるだけの安定性を有する化合物を示すことを意味する。
【００４０】
１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、という用語は、本明細書で基または基の一部として使用されるとき、本明細書で定義された通りの、１つもしくは複数の水素原子が他の基で置き換えられたＣ１〜６アルキル基を指す。したがって、その用語には、一置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれ、また多置換Ｃ１〜６アルキル基が含まれる。１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の水素原子が置換基で置き換えられてよく、したがって、完全または部分置換のＣ１〜６アルキル基は、１つ、２つ、３つもしくはそれ以上の置換基を有し得る。置換基が例えばフッ素原子であるそのような基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフオロメチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【００４１】
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１つ以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３つの水素、より好ましくは１つの水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００４２】
置換されていてもよいという用語は、例えば、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基またはＣ２〜６アルケニル基で使用されているように、他に示されていないか、または本文脈から明らかでなければ、基は置換されていないか、または１つ以上、例えば１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることを意味する。
【００４３】
特定の実施形態において、「Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」という表現は、「１つのＨｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基」に限定される。
【００４４】
Ｃ（Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を示す。
【００４５】
Ｓ（Ｏ）２またはＳＯ２はスルホニル部分を示す。
【００４６】
「Ｈｅｔｘ」、「ヘテロシクリル基」または「ヘテロアリール基」という用語によって包含される置換基は、他に特定されていなければ、必要に応じて任意の利用可能な環の炭素原子またはヘテロ原子によって式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合されていてもよい。
【００４７】
当業者であれば、例えば、Ｒ６ｂの定義において存在している基「Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基」が、Ｃ２〜４アルキル基、すなわち−Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることを理解するであろう。同様に、例えば、Ｒ６ｂの定義において存在しているＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙは、Ｃ２〜４アルキル基、すなわち−Ｃ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙを介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。
【００４８】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。
【００４９】
任意の変数が、任意の構成要素に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００５０】
任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に複数回出現する場合、各定義は、独立している。
【００５１】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用するとき、治療、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、猫、犬、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００５２】
「治療に有効な量」という用語は、本明細書で使用するとき、治療される疾患または障害の症状の緩和もしくは好転を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００５３】
「組成物」という用語は、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００５４】
「治療」という用語は、本明細書で使用するとき、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００５５】
「本発明の化合物」という用語は、本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００５６】
本明細書で使用するとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれにあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
【００５７】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むものとする。
【００５８】
上記または下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００５９】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００６０】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００６１】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ）は、大きな立体障害のため、単結合の周りの回転が制限されることにより生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体の形態は、本発明の範囲に含まれるように意図されている。
【００６２】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。
【００６３】
二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
【００６４】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００６５】
その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００６６】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が知られてない分割立体異性体は、それらの平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、それらの平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。
【００６７】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６８】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６９】
したがって、１つの化合物が、立体異性体および互変異性体の両方の形態で存在し得ることになる。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ２の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄの群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびに−ＮＲ５ｘＲ５ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｘおよびＲ５ｙは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ３は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それらが結合している窒素原子とともにＨｅｔ４基を形成しており（但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜６アルキル、１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、１つのＨｅｔ５置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂの群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつＲ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙ基から選択され、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル基もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１〜４アルキル基、Ｒ６ｙはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｅは、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ８は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、シアノ基、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、およびＨｅｔ２の群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ｃＲ５ｄの群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それぞれ独立に水素原子、Ｈｅｔ３で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびに−ＮＲ５ｘＲ５ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ５ｘおよびＲ５ｙは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ２は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ３は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
または、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、それらが結合している窒素原子とともにＨｅｔ４基を形成しており（但し、Ｈｅｔ４は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜６アルキル、１つ以上のフルオロ置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、１つのＨｅｔ５置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＲ６ｃＲ６ｄ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルの群から選択される１つの置換基で置換された−ＯＣ１〜６アルキル、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂの群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつＲ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルＮＲ６ｘＲ６ｙ基から選択され、
またはＲ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子とともに、それぞれ１つのＣ１〜４アルキル基もしくは１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ６ｘは水素原子またはＣ１〜４アルキル基、Ｒ６ｙはＣ１〜４アルキル基であり、
Ｈｅｔ５は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｄは、−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキルおよびＨｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、ならびにＣ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｅは、Ｈｅｔ８から選択される１つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、ならびに−ＮＲ８ｘＲ８ｙ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜４アルキルから選択される１つの置換基で置換されたＣ２〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ８ｘおよびＲ８ｙは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ７は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｈｅｔ８は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、
Ｒ９は、水素原子である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびピラジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ならびにフッ素原子、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基、およびＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に水素原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびシアノ基の群から選択され、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜６アルキル基、および−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Ｈｅｔ６は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜６アルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびテトラヒドロピラニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Ｈｅｔ６は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、特にメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、特にメチル基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２】
0006402179.tif 000003
から選択され、
Ｒ９は、水素原子である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基の群から選択され、
Ｒ９は、水素原子である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化３】
0006402179.tif 000004
から選択され、
Ｒ９は、水素原子である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化４】
0006402179.tif 000005
から選択され、
Ｒ９は、水素原子である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、
Ｈｅｔ１は、それぞれ１つもしくは２つのＣ１〜４置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１−６アルキル基およびＣ２−６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１−６アルキル基およびＣ２−６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００８２】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上、好ましくは全てが当てはまる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関する。
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、
（ｂ）Ｈｅｔ１は、チアゾリル基である、
（ｃ）Ｒ３は、水素原子である、
（ｄ）Ｒ４は、水素原子である、
（ｅ）Ｒ５は、水素原子である、
（ｆ）Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択される、
（ｇ）Ｒ７は、水素原子である、
（ｈ）Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択される、
（ｊ）Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、特には、Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル基である、
（ｋ）Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
【００８３】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上、好ましくは全てが当てはまる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関する。
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、
（ｂ）Ｈｅｔ１は、それぞれ１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基およびイソキサゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である、
（ｃ）Ｒ３は、水素原子である、
（ｄ）Ｒ４は、水素原子である、
（ｅ）Ｒ５は、水素原子である、
（ｆ）Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択される、
（ｇ）Ｒ７は、水素原子である、
（ｈ）Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択される、
（ｊ）Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択され、特には、Ｈｅｔ６は、フッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基である、
（ｋ）Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上、好ましくは全てが当てはまる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関する
（ａ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、およびＨｅｔ１の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成する、
（ｂ）Ｈｅｔ１は、１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル基である、
（ｃ）Ｒ３は、水素原子である、
（ｄ）Ｒ４は、水素原子である、
（ｅ）Ｒ５は、水素原子である、
（ｆ）Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子である、
（ｇ）Ｒ７は、水素原子である、
（ｈ）Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化５】
0006402179.tif 000006
から選択される、
（ｉ）Ｒ９は、水素原子である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、メチル基およびチアゾール−２−イル基の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、Ｃｌ、Ｆおよびメチル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｃ２〜６アルケニル基はシアノ基で置換されている）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジン−４−イル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはメチル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、１つの−ＯＨで置換されたＣ１〜４アルキル基、−Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、−ＯＣ１〜４アルキル、および１つの−ＯＨもしくは−ＯＣ１〜４アルキルで置換された−ＯＣ２〜４アルキルの群から選択され、
Ｒ６ａは、水素原子およびＣ１〜４アルキル基から選択され、かつ
Ｒ６ｂは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基およびＣ２〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル基から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、または
Ｒ６は、水素原子であり、かつ
Ｒ７は、水素原子、シアノ基、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルの群から選択される。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され（但し
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Ｈｅｔ１は、チアゾリル基である）、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群からそれぞれ独立に選択される）、
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され（但し、
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基、ピラゾリル基およびイミダゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、特には、Ｈｅｔ１は、チアゾリル基である）、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１〜４アルキル基の群から選択され、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｆは、それぞれ独立に、水素原子およびＣ１〜６アルキル基の群から選択され、
Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基およびアゼチジニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、特には、Ｈｅｔ６は、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、ベンジル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基であり
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である］、
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびチアゾリル基の群から選択され、特にはメチル基およびチアゾリル基の群から選択され、より特にはチアゾリル基である。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ２はメチル基である。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基およびＨｅｔ１の群から選択される。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択される。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３〜６シクロアルキル基を形成している。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基の群から選択される。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基の群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ１はＣ１〜４アルキル基で、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但しＲ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ７が水素原子である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ１は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、チアゾリル基であり、かつ
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、かつ
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されたピペリジニル基である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、かつ
Ｈｅｔ６は、１つのＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成している。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜６アルキル基である。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、特にメチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基、特にメチル基であり、
Ｒ３は、水素原子であり、
Ｒ４は、水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ９は、水素原子である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、但し、Ｒ６が水素原子またはフッ素原子である。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、それぞれ炭素原子を介して分子の残りの部分に結合している、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり、かつＨｅｔ６の窒素原子は、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選択される１つの置換基で置換されている。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキル基で置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＯＲ８ｆ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、−ＮＲ８ａＲ８ｂおよび−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、１つ以上の−ＯＲ８ｆ置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ８ｆは、Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｈｅｔ６は、フッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、４−ピペリジニル基であり、
Ｒ９は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基である。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化６】
0006402179.tif 000007
から選択される。より特には、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化７】
0006402179.tif 000008
から選択される。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＮ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化８】
0006402179.tif 000009
から選択される。より特には、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化９】
0006402179.tif 000010
から選択される。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１０】
0006402179.tif 000011
から選択される。より特には、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１１】
0006402179.tif 000012
から選択される。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化１２】
0006402179.tif 000013
から選択される。より特には、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化１３】
0006402179.tif 000014
から選択される。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１４】
0006402179.tif 000015
から選択される。より特には、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１５】
0006402179.tif 000016
から選択される。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化１６】
0006402179.tif 000017
から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１７】
0006402179.tif 000018
から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１８】
0006402179.tif 000019
から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化１９】
0006402179.tif 000020
から選択される。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２０】
0006402179.tif 000021
から選択される。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２１】
0006402179.tif 000022
から選択される。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２２】
0006402179.tif 000023
から選択される。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化２３】
0006402179.tif 000024
から選択される。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２４】
0006402179.tif 000025
から選択される。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、メチル基であり、
Ｒ２は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２５】
0006402179.tif 000026
から選択される。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子以外である。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａＲ８ｂ以外である。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ９は、水素原子である。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、フッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基であり、特には、Ｈｅｔ６は、フッ素原子、ベンジル基、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、４−ピペリジニル基である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、
【化２６】
0006402179.tif 000027
である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｈｅｔ１は、チアゾリル基であり、
Ｈｅｔ６は、
【化２７】
0006402179.tif 000028
である。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、それぞれフッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｈｅｔ６は、フッ素原子、Ｃ１〜４アルキル基、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル基、１つの−ＯＣ１〜４アルキルで置換されたＣ１〜４アルキル基、および１つ以上のフルオロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキル基から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基である。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、特には、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびチアゾリル基の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、
【化２８】
0006402179.tif 000029
から選択される。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびＨｅｔ１の群から選択され、特には、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基およびチアゾリル基の群から選択され、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ５は、水素原子であり、Ｒ７は、水素原子であり、
Ｒ８は、水素原子、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＮ、−（ＣＨ２）２−ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＮ、
【化２９】
0006402179.tif 000030
から選択される。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかの部分群に関し、但し、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
特には、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ８ｄ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＣ（＝Ｏ）ＯＲ８ｅ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＮＲ８ｃＳ（＝Ｏ）２Ｒ８ｄ、−ＯＲ８ｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａＲ８ｂおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
より特には、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＯＲ８ｆ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基、−ＯＲ８ｆおよびＨｅｔ７の群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
さらに特には、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、フッ素原子、シアノ基、−ＯＲ８ｆ、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択され（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、フッ素原子、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）、
またさらに特には、Ｒ８は、水素原子、Ｈｅｔ６、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基の群から選択される（但し、Ｃ１〜６アルキル基およびＣ２〜６アルケニル基は、シアノ基および−ＯＲ８ｆの群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
【０１３６】
本発明の具体的な化合物としては、
【化３０】
0006402179.tif 000031
【化３１】
0006402179.tif 000032
【化３２】
0006402179.tif 000033
ならびに、薬学的に許容されるそのような化合物の塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１３７】
本発明の具体的な化合物としては、
【化３３】
0006402179.tif 000034
【化３４】
0006402179.tif 000035
【化３５】
0006402179.tif 000036
【化３６】
0006402179.tif 000037
その互変異性体および立体異性体型、
ならびに、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１３８】
本発明のより具体的な化合物としては、
【化３７】
0006402179.tif 000038
ならびに、薬学的に許容されるそのような化合物の塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１３９】
本発明のより具体的な化合物としては、
【化３８】
0006402179.tif 000039
その互変異性体および立体異性体型、
ならびに、薬学的に許容されるその塩および溶媒和物が挙げられる。
【０１４０】
医薬に使用される場合、本発明の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容される塩」を指す。しかし、他の塩も、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造に有用な場合がある。本化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩が挙げられる。
【０１４１】
逆に、前記塩の形態を適当な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変えることができる。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機配位子と共に形成された塩、例えば、四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【０１４３】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（Ｄ−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、ベータ−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
薬学的に許容される塩の製造に使用され得る代表的な塩基としては、以下：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、および水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
逆に、前記塩の形態を適当な塩基で処理することにより、遊離塩基の形態に変えることができる。
【０１４６】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る溶媒付加形態およびその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【０１４７】
本出願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）による化合物に関連して記載される場合、天然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで、天然のまたは合成的に生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物を本発明の範囲に含むことを意図している。
【０１４８】
合成方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであって、決して本発明を限定することを意図したものではない。
【０１４９】
本明細書において、「Ｍｅ」という用語はメチル基を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ｉＰｒ」はイソプロピル基を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＣｕＩ」はヨウ化銅（Ｉ）を意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＤＣＣ」はジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「ＢｕＯＨ」はｎ−ブタノールを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「ＢＯＣ」または「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を意味し、「ＴＦＡ」はトリフオロ酢酸を意味する。
【０１５０】
【化３９】
0006402179.tif 000040
スキーム１は式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ９は式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式１のアザインドール（式中、Ｘはハロゲン原子、例えば塩素原子または臭素原子などの適切な脱離基である）を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎなどの塩基を用いて、式２のアルキンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式２のアルキンは商業的に入手可能であり、また既知の方法で調製することもできる。
【０１５１】
【化４０】
0006402179.tif 000041
スキーム２は式１の中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ９は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｘは前に定義された通りである］の調製方法を示す。式３のアザインドールを、例えば、ジオキサン中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒下、加熱しながら、適当な式４の４−クロロピリミジンと反応させることにより、式１のアミノピリミジンを得ることができる。あるいは、式３のアザインドールを、例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基触媒下、加熱しながら、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、ＮａＨなどの塩基触媒下、式４の４−クロロピリミジンと反応させることにより、式１のアミノピリミジンを得ることができる。式４の４−クロロピリミジンは商業的に入手可能であり、また既知の方法で調製することもできる。
【０１５２】
式１の付加的中間体は、式１の他の中間体から、存在する官能基を処理することにより調製することができる。そのような処理としては、限定はされないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アミド化および脱水などが挙げられる。そのような変換には、保護基が必要になる場合がある。
【０１５３】
【化４１】
0006402179.tif 000042
スキーム３は式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１〜Ｒ９は式（Ｉ）で定義された通りである］の代替の調製方法を示す。式３のアザインドールを、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎなどの塩基を用いて、式２のアルキンと反応させることにより、式５のアルコールを得ることができる。式５のアルコールを、例えば、ＮＭＰ中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基触媒下、加熱しながら、式４の４−クロロピリミジンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１５４】
【化４２】
0006402179.tif 000043
スキーム４は式３ａの中間体［式中、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通り、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルである］の調製方法を示す。式６のアザインドールを、塩基性条件下、例えば、ＭｅＯＨ（メタノール）などの適当な溶媒中、水酸化カリウムを用い、加熱しながら、Ｎ−メチルピペリジノンでアルキル化することにより、式７のアルケンを得ることができる。その後、式７のアルケンを、水素雰囲気下、ＥｔＯＨ（エタノール）などの適当な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を用いて、水素化することにより、式３ａの中間体を得ることができる。
【０１５５】
【化４３】
0006402179.tif 000044
スキーム５は式３ｂの中間体［式中、Ｒ８は式（Ｉ）で定義された通り、（ＣＨ２）２ＯＨである］の調製方法を示す。式６のアザインドールを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適当な溶媒中、ルイス酸触媒下、塩化アルミニウムを使用し、クロロオキソ酢酸エチルで処理することによりアシル化し、その後、ＭｅＯＨを添加することにより、式８のケトエステルを得ることができる。式８のケトエステルを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適当な溶媒中、任意選択により加熱しながら、還元剤（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用）と反応させることにより、式３ｂの中間体を得ることができる。
【０１５６】
【化４４】
0006402179.tif 000045
スキーム６は式３ｃの中間体［式中、Ｒ８は式（Ｉ）で定義された通り、ｉＰｒである］の調製方法を示す。式９の３−ヨード−５−アザインドールを、例えば、ｐ−トルエンスルホニル基などの適当な保護基で保護することにより、式１０のアザインドールを得ることができる。式１０のアザインドールのヨード基を、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、加熱しながら、ジオキサンなどの適当な溶媒中、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて、２−（１−メチルエテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることにより、式３ｃの中間体を得ることができる。
【０１５７】
【化４５】
0006402179.tif 000046
スキーム７は式３ｄおよび３ｅの中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは式（Ｉ）で定義された通りである］の調製方法を示す。式９の３−ヨード−５−アザインドールを、パラジウムを触媒としてカルボニル化すると、式１１のカルボン酸が得られる。式１１のカルボン酸は、通常のアミドを調製する方法、例えば、アシルハロゲン化物に変換し、次いで、アミンと反応させるか、または、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）もしくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカップリング剤を使用してアミンと直接カップリングさせることにより、式３ｄの中間体に変換することができる。式３ｄ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素原子である）のアミドを、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの適当な塩基とともに、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、式３ｅのニトリルを得ることができる。
【０１５８】
【化４６】
0006402179.tif 000047
スキーム８は式３ｆおよび３ｇの中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、ＲｆおよびＲｅは水素原子またはアルキル基（請求の範囲の範囲内）である］の調製方法を示す。式６の５−アザインドールは、アシルハロゲン化物もしくは無水物と反応させることにより、式１２のアリールケトンに変換することができる。式１２のアリールケトンをホスホニウムイリド／ホスホン酸イリドと反応させることにより、式３ｆのアルケンを得ることができる。その後、式３ｆのアルケンを、水素雰囲気下、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式３ｇのアルカンを得ることができる。
【０１５９】
【化４７】
0006402179.tif 000048
スキーム９は式３ｈおよび３ｉの中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒｇは水素原子またはアルキル基（請求の範囲の範囲内）である］の調製方法を示す。式１２の中間体を、例えば、酸性条件下、例えば、ＴＦＡとともに、還元剤（例えば、トリエチルシラン使用）と反応させ、その後、アンモニアを添加することにより、式３ｈのアザインドールを得ることができる。また、式１２の中間体を、ＴＨＦおよび／またはトルエンなどの適当な溶媒中、グリニャール試薬（例えば、臭化メチルマグネシウムを使用）と反応させることにより、式３ｉのアルコールを得ることができる。
【０１６０】
【化４８】
0006402179.tif 000049
スキーム１０は式３ｊの中間体［式中、Ｒ３〜Ｒ５は式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒｈは、例えば、シアノ基またはＯＲ８ｆである］の調製方法を示す。式６の６−ブロモ−５−アザインドールを、ＢｕＯＨ（ｎ−ブタノール）などの適当な溶媒中、加熱しながら、ジメチルアミン塩酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させることにより、式１３のアザインドールを得ることができる。溶媒に求核性溶媒、例えば、ＭｅＯＨおよびＢｕＯＨを使用した場合、式６の６−ブロモ−５−アザインドールから式３ｊのアザインドールを直接得ることができる。式１３のジメチルアミンを、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルと反応させることにより、式１４の第四級アンモニウム塩を得ることができる。その後、式１４のアザインドールを、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、種々の求核試薬、例えば、シアン化ナトリウムと反応させることにより、式３ｊのアザインドールを得ることができる。
【０１６１】
式３の付加的中間体は、式３の他の中間体から、存在する官能基を処理することにより調製することができる。そのような処理としては、限定はされないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アミド化および脱水などが挙げられる。
【０１６２】
適当な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、またはその調製に使用する中間体は、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、１つ以上の標準合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得るものであり、これらの鏡像異性体は、当技術分野で知られた分割手順によって、互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こるなら、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。
【０１６４】
本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級もしくは第二級アミン）を保護することは必要であり得る。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件によって変わってくるであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
【０１６５】
本発明の化合物は、本明細書に示した一般的な方法により、商業的に入手可能な出発材料から調製することができる。
【０１６６】
薬理
本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ−ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）。本発明の化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常（肥満および糖尿病など）、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、悪性血液疾患または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記悪性血液疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択される。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
【０１６７】
治療（または抑止）し得る癌の例としては、上皮癌、例えば、膀胱癌、乳癌、大腸癌、（例えば、結腸線癌、結腸線腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、（例えば、膵外分泌癌）、胃癌、消化管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）癌（胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌としても知られる）（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉由来の腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
したがって、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関する。
【０１６９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の、薬剤を製造するための使用に関する。
【０１７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、発症する危険性の制御または低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物に関する。
【０１７１】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼの機能不全に関係する障害の治療、予防（これらはＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害によって影響され、または促進される）、改善、発症する危険性の制御または低減に使用する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物の使用に関する。
【０１７２】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１７３】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１７４】
本発明はまた、前述の病態のいずれか１つを治療または予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【０１７５】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法を提供する。
【０１７７】
前記方法は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０１７８】
したがって、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療する方法であって、本発明の化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【０１７９】
当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量は、十分な治療活性を有するだけの量であること、そしてこの量は、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、および患者の状態に応じて変わってくることを認識しているであろう。一般に、本明細書中に言及した疾患を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。
【０１８０】
そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重になるであろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明の化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに治療する特定の疾患または疾病に応じて変化するであろう。治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよい。これらの治療方法で、本発明の化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られた容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１８１】
本発明はまた、本明細書で言及した疾患を予防または治療するための組成物を提供する。前記組成物は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む。
【０１８２】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明に係る化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（特に、第８部を参照のこと）：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載の方法などを用いて調製することができる。有効成分としての、塩基形態または付加塩形態における治療に有効な量の特定の化合物は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る、薬学的に許容される担体との密接な混合物で組み合わされる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に適した単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなど；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体担体などの、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然採用される。非経腸組成物については、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液を調製してもよい。注射用縣濁液も調製でき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に適した組成物では、担体は、皮膚への著しい有害作用を引き起こさない、少量の任意の性質の適切な添加剤と任意に組み合わせた、浸透促進剤および／または適切な展着剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、または軟膏として投与することができる。
【０１８４】
投与し易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で上記の医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書および本明細書中の特許請求の範囲において使用される投与単位形態は、単一の投薬量として好適な物理的に分かれた単位を指し、各単位は、所要の医薬担体に関連する所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。このような投与単位形態の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【０１８５】
これらの医薬組成物は、経口、経皮または非経口投与などの全身投与；あるいは吸入による、鼻用スプレー、点眼剤またはクリーム、ジェル、シャンプーなどによる局所投与に使用することができる。化合物は、経口投与が好ましい。正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の症状、治療される症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。
【０１８６】
本発明の化合物は、単独で、または１種以上の追加の治療薬と組み合わされて投与されてもよい。併用療法としては、本発明の化合物と１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与、および本発明の化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物と治療薬を錠剤もしくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与してもよく、または各薬剤を個別の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１８７】
上記疾患の治療に、本発明の化合物は、他の１種以上の薬剤と組み合わせて、より特には、他の抗癌剤または癌治療の補助剤と組み合わせて使用することが有利であり得る。抗癌剤または補助剤（治療をサポートする薬剤）の例としては、限定はされないが、
−  白金配位化合物、例えば、アミフォスチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチンと任意選択により併用されるシスプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物などのトポイソメラーザＩ阻害薬、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーザＩＩ阻害薬、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−  抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビンオレルビン；
−  抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−  ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−  抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドクシル、イダルビシン、ミトキサントローン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的にする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−  エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレータまたはエストロゲン合成阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデクス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテインなどの分化誘導薬；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−  抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−  代謝拮抗物質、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド、またはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤；
−  ツブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン、コルチシンまたはノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばナトリウムブチレート、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、クイジノスタット、トリコスタンチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−  組替えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−  ＭＡＰＫ阻害剤；
−  レチノイド、例えばアレトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−  三酸化砒素；
−  アスパラギナーゼ；
−  ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、メガストロールアセテート、ナンドロロン（デカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−  ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−  サリドマイド、レナリドマイド；
−  メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
−  ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−７３７；
−  ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−  コロニー−刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−  ステロイドシトクロームＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７、２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
【０１８８】
したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患した患者の治療に同時に、個別に、もしくは逐次に使用するための組み合わせ製剤としての、第１の有効成分として本発明の化合物を含み、さらなる有効成分として１種以上の抗癌剤を含む製品に関する。
【０１８９】
１種以上の他の薬剤と本発明の化合物は、同時に（例えば、個別の組成物で、または単一の組成物で）または逐次にいかなる順序でも投与することができる。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果、または相乗効果が得られるのを十分に保証する期間内であって、かつ量および方法で投与されるであろう。投与の好ましい方法と順序、それぞれの投与量、および組み合わせた各成分の投与計画は、投与される特定の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍、ならびに治療される特定の宿主に依存することは認識されているであろう。投与の最適の方法と順序、投与量、および投与計画は、当業者であれば、従来の方法を用い、かつ本明細書に記載の情報を考慮して、容易に決定することができる。
【０１９０】
組合せとして与えられる場合、本発明の化合物と他の１種以上の抗癌剤との重量比は、当業者であれば決定し得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される本発明の特定の化合物および他の抗癌剤、治療される特定の疾患、治療される疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与する時間および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、有効１日量が、治療される被験体の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と他の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲をとり得る。
【０１９１】
白金配位化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカルボプラチンでは約３００Ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９２】
タキサン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり５０〜４００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、パクリタキセルでは約１７５〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、またドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９３】
カンプトテシン化合物は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり０．１〜４００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、イリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、またトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９４】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり３０〜３００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、エトポシドでは約３５〜１００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、またテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９５】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり２〜３０Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、具体的には、ビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、またビノレルビンでは約１０〜３０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、投与されることが有利である。
【０１９６】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり２００〜２５００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、５−ＦＵでは２００〜５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、またカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、投与されることが有利である。
【０１９７】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアなどのアルキル化剤は、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１００〜５００Ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、シクロホスアミドでは約１００〜５００Ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルマスティンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量、またロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９８】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体では、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０Ｍｇ／ｍ２の投与量で、具体的には、ドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、またイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
【０１９９】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤と治療される疾患に依存し、１日当たり約１〜１００Ｍｇの投与量で投与されることが有利である。タモキシフェンは、１日に２回、経口により、５〜５０Ｍｇ、好ましくは１０〜２０Ｍｇの投与量で投与され、治療効果が得られ、かつ維持されるのに十分な時間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日に１回、経口により、約６０Ｍｇの投与量で投与され、治療効果が得られ、かつ維持されるのに十分な時間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、１日に１回、経口により、約１ｍｇの投与量で投与されることが有利である。ドロロキシフェンは、１日に１回、経口により、約２０〜１００Ｍｇの投与量で投与されることが有利である。ラロキシフェンは、１日に１回、経口により、約６０ｍｇの投与量で投与されることが有利である。エキセメスタン、１日に１回、経口により、約２５ｍｇの投与量で投与されることが有利である。
【０２００】
抗体は、体表面積の１平方メール当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または、それと異なるならば、当技術分野で知られているように、投与されることが有利である。トラスツズマブは、１治療コースで、体表面積の１平方メール当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には、２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることが有利である。
これらの投与量は、１治療コースにつき、例えば、１回、２回もしくはそれ以上、投与され得、それは例えば７日、１４日、２１日または２８日繰り返され得る。
【０２０１】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【実施例】
【０２０２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例において説明する。特に断りのない限り、全ての出発材料は、商業的な供給業者から入手し、それ以上精製せずに使用した。
【０２０３】
本明細書において、「Ａｃ」という用語はアセチル基を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＡＴＵ」は（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＢｔ」はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチル−２−ピロリドンを意味し、「Ｒｔ」は保持時間を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＵＰＬＣ」は超高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣ」は液体クロマトグラフィーを意味し、「ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥ」はＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）シリカプロピルスルホン酸強カチオン交換カラムを意味し、「ＢＥＨ」は架橋型エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は珪藻土を意味し、そして「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味する。
【０２０４】
中間体および本発明の化合物の構造において、重水素（２Ｈ）は、元素記号Ｄで示す。
【０２０５】
下記の実施例で、中間体または化合物が完全に記述された実施例の反応手順にしたがって調製されたとき、これは中間体または化合物が、参照された実施例に類似した反応手順で調製されたことを意味する（しかし必ずしも同一ではない）。
【０２０６】
中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化４９】
0006402179.tif 000050
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）懸濁液を、ＨＡＴＵ（０．９５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ、７．２４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間の撹拌後、７．０Ｍのアンモニア・メタノール溶液（０．９０ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、クリーム色の固体として所期の生成物（０．２１ｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０／２４２
【０２０７】
適当な出発材料を用い、中間体１（実施例Ａ１）の反応手順に従って中間体２〜３を調製した（表１）。
【０２０８】
【表１】
0006402179.tif 000051
【０２０９】
実施例Ａ２
ａ）中間体４および５の調製
【化５０】
0006402179.tif 000052
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（０．５０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（１０ｍｌ）溶液を、パラホルムアルデヒド（０．０８４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄後、２．０Ｍのアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：４）で溶出して、白色固体として中間体４（０．２３ｇ、３５％）を、また白色固体として中間体５（０．３７ｇ、５１％）を得た。
中間体４：ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４／２５６
中間体５：ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．８５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３／２８５
【０２１０】
適当な出発材料を用い、実施例Ａ２の反応手順に従って中間体６を調製した（表２）。
【０２１１】
【表２】
0006402179.tif 000053
【０２１２】
実施例Ａ３
ａ）中間体７の調製
【化５１】
0006402179.tif 000054
周囲温度で、撹拌した中間体４（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、ヨードメタン（１０８μｌ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間の撹拌後、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として所期の生成物（０．２４ｇ、１００％）を得た。
【０２１３】
ｂ）中間体８の調製
【化５２】
0006402179.tif 000055
周囲温度で、撹拌した中間体７（０．２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）溶液を、シアン化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。この混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、メタノールで洗浄後、２．０Ｍのアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して、茶色固体として所期の生成物（０．１３ｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６／２３８
【０２１４】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の調製
【化５３】
0006402179.tif 000056
周囲温度で、撹拌した１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−エタノン（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．２８ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルシラン（０．４４ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１９時間撹拌した。この混合物をさらに一定量のトリエチルシラン（８０μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理し、７時間撹拌した。この混合物を水で希釈後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：４）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．０２４ｇ、４２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．８７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５／２２７
【０２１５】
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の調製
【化５４】
0006402179.tif 000057
０℃で、撹拌した６−クロロ−３−ヨード−５−アザインドール（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１０時間撹拌後、混合物をｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．７５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、周囲温度にまで３０分間かけて加温した。水を添加することによって反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃと希釈重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜６：４）で溶出して、白色固体として所期の生成物（１．１８ｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３／４３５
【０２１６】
ｂ）中間体１１の調製
【化５５】
0006402179.tif 000058
撹拌した中間体１０（０．４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−（１−メチルエテニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中の懸濁液を、１００℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜４：６）で溶出して、淡黄色泡状物質として所期の生成物（０．２６ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７／３４９
【０２１７】
ｃ）中間体１２の調製
【化５６】
0006402179.tif 000059
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体１１（０．２６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に溶解した溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮して、茶色の油として所期の生成物（０．２６ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９／３５１
【０２１８】
ｄ）中間体１３の調製
【化５７】
0006402179.tif 000060
周囲温度で、中間体１２（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶解した溶液を、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、０．８６ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。１．０ＭＨＣｌ水溶液を添加することによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．１５ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５／１９７
【０２１９】
実施例Ａ６
ａ）中間体１４の調製
【化５８】
0006402179.tif 000061
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液を、粉末の水酸化カリウム（３．４１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間の撹拌後、混合物をＮ−メチルピペリジノン（３．４５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、白色固体として所期の生成物（２．４０ｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２／２９４
【０２２０】
適当な出発材料を用い、中間体１４の反応手順に従って中間体６１〜６３および９６を調製した（表３）。
【０２２１】
【表３】
0006402179.tif 000062
【０２２２】
ｂ）中間体１５の調製
【化５９】
0006402179.tif 000063
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体１４（２．４０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を、白金（活性炭担持５％、０．２５ｇ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：２０）で溶出して、無色の油として所期の生成物（１．６３ｇ、６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４／２９６
【０２２３】
実施例Ａ７
ａ）中間体１６の調製
【化６０】
0006402179.tif 000064
周囲温度で、窒素下、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（０．６０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液を、塩化アルミニウム（２．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、混合物をクロロオキソ酢酸エチル（１．７ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）の滴下により処理し、周囲温度で２時間撹拌した。その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：５０）で溶出して、無色の油として所期の生成物（０．２７ｇ、３２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３／２８５
【０２２４】
ｂ）中間体１７の調製
【化６１】
0006402179.tif 000065
周囲温度で、中間体１６（０．２７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を２．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．９ｍｌ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄後、２．０Ｍのアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．０７ｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝０．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１／２４３
【０２２５】
実施例Ａ８
ａ）中間体１８の調製
【化６２】
0006402179.tif 000066
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１５．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、混合物をｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にまで１時間かけて加温した。水を添加することによって反応を停止させ、得られた沈殿物を濾過により回収し、その後、水およびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、ベージュ色の固体として所期の生成物（２２．７ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９／３８１
【０２２６】
ｂ）中間体１９の調製
【化６３】
0006402179.tif 000067
窒素下、−６０℃で、撹拌した（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．２７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（２．３ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を−６０℃にまで冷却し、中間体１８（０．７０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を周囲温度にまで２時間かけて加温し、塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜６：４）で溶出して、淡黄色固体として所期の生成物（０．４０ｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝４．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７／４０９
【０２２７】
ｃ）中間体２０の調製
【化６４】
0006402179.tif 000068
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体１９（０．３６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中懸濁液を、白金（活性炭担持５％、０．１７ｇ）で処理し、得られた混合物を３６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して、無色の油として所期の生成物（０．２０ｇ、５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９／４１１
【０２２８】
ｄ）中間体２１の調製
【化６５】
0006402179.tif 000069
周囲温度で、撹拌した中間体２０（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．０ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．１２ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５／２５７
【０２２９】
実施例Ａ９
ａ）中間体２２の調製
【化６６】
0006402179.tif 000070
周囲温度で、撹拌した中間体１８（１．７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）懸濁液を（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１．８３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜１：３）で溶出して、白色固体として所期の生成物（１．８２ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５／４３７
【０２３０】
ｂ）中間体２３の調製
【化６７】
0006402179.tif 000071
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体２２（２．１１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中懸濁液を、白金（活性炭担持５％、０．６０ｇ）で処理し、得られた混合物を１６時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．１９５ｇ、５３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９
【０２３１】
ｃ）中間体２４の調製
【化６８】
0006402179.tif 000072
周囲温度で、撹拌した中間体２３（０．５８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍｌ）およびＴＨＦ（７．０ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、３．１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．３３ｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３／２８５
【０２３２】
ｄ）中間体２５の調製
【化６９】
0006402179.tif 000073
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体２４（０．３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、２．０Ｍのリチウムテトラボロヒドリド・ＴＨＦ溶液（２．３４ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で３６時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１０）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．１１ｇ、３６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５／２５７
【０２３３】
実施例Ａ１０
ａ）中間体２６の調製
【化７０】
0006402179.tif 000074
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した中間体２３（０．２８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液を、１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムのＴＨＦおよびトルエン混合溶液（２．３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分かけて周囲温度にまで加温した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、無色の油として所期の生成物（０．２６ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７／４３９
【０２３４】
ｂ）中間体２７の調製
【化７１】
0006402179.tif 000075
周囲温度で、撹拌した中間体２６（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．３ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．１７ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．９０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３／２８５
【０２３５】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２８の調製
【化７２】
0006402179.tif 000076
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）懸濁液を、シアノメチルホスホン酸ジエチル（０．３４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液で処理した。１０分間撹拌後、混合物を中間体１８（０．５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、得られた混合物を１時間かけて周囲温度にまで加温した。混合物を０℃にまで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．６７ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２／４０４
【０２３６】
適当な出発材料を用い、中間体２８の反応手順に従って中間体７７を調製した（表４）。
【０２３７】
【表４】
0006402179.tif 000077
【０２３８】
ｂ）中間体２９の調製
【化７３】
0006402179.tif 000078
中間体２８（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）およびＴＨＦ（６．０ｍｌ）に懸濁した懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、淡黄色の固体として所期の生成物（０．０９３ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８／２５０
【０２３９】
適当な出発材料を用い、中間体２９の反応手順に従って中間体６４および６５を調製した（表５）。
【０２４０】
【表５】
0006402179.tif 000079
【０２４１】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３０の調製
【化７４】
0006402179.tif 000080
水素雰囲気下（２ｂａｒ）、周囲温度で、中間体２９（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、白金（活性炭担持５％、０．０１ｇ）およびＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）の混合物を６４時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、白色固体として所期の生成物（０．１３４ｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０／２５２
【０２４２】
適当な出発材料を用い、中間体３０の反応手順に従って中間体６６を調製した（表６）。
【０２４３】
【表６】
0006402179.tif 000081
【０２４４】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３１の調製
【化７５】
0006402179.tif 000082
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した３−アセチル−６−ブロモ−５−アザインドール（０．７２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭとＥｔＯＡｃとの混合物（体積で０：１〜８：２）で溶出して、ベージュ色の固体として所期の生成物（１．０６ｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３／３９５
【０２４５】
適当な出発材料を用い、中間体３１の反応手順に従って中間体６８を調製した（表７）。
【０２４６】
【表７】
0006402179.tif 000083
【０２４７】
ｂ）中間体３２の調製
【化７６】
0006402179.tif 000084
窒素雰囲気下、−７８℃で、撹拌した２−（トリメチルシリル）エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．８６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２．５ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．３ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を０℃にまで加温し、中間体３１（０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌後、水および塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭで溶出して、黄色の油として所期の生成物（０．４１ｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７／５０９
【０２４８】
ｃ）中間体３３の調製
【化７７】
0006402179.tif 000085
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体３２（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中懸濁液を、白金（活性炭担持５％、０．０９ｇ）で処理し、得られた混合物を７２時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜３：７）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．１３ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝５．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９／５１１
【０２４９】
ｄ）中間体３４の調製
【化７８】
0006402179.tif 000086
周囲温度で、中間体３３（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．６０ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍｌ）中溶液を３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物（０．０９２ｇ、９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．８３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５／３５７
【０２５０】
適当な出発材料を用い、中間体３４の反応手順に従って中間体６９を調製した（表８）。
【０２５１】
【表８】
0006402179.tif 000087
【０２５２】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３５の調製
【化７９】
0006402179.tif 000088
撹拌した中間体１（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により１２５℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出した。Ｅｔ２Ｏとともに粉砕することによってさらに精製し、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．１４ｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３／３３５
【０２５３】
適当な出発材料を用い、中間体３５の反応手順に従って中間体３６〜４１、４３〜５８、７０および７１を調製した（表９）。
【０２５４】
【表９】
0006402179.tif 000089
【０２５５】
【表１０】
0006402179.tif 000090
【０２５６】
【表１１】
0006402179.tif 000091
【０２５７】
【表１２】
0006402179.tif 000092
【０２５８】
実施例Ａ１５
ａ）中間体５９の調製
【化８０】
0006402179.tif 000093
窒素雰囲気下、０℃で、撹拌した中間体３５（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、無水トリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で処理し、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して、淡褐色固体として所期の生成物（０．０８２ｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５／３１７
【０２５９】
実施例Ａ１６
ａ）中間体６０の調製
【化８１】
0006402179.tif 000094
中間体５８（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１２ＭのＨＣｌ水溶液（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解した溶液を、１．５時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して、淡褐色固体として所期の生成物（０．０７８ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８／３５０
【０２６０】
実施例Ａ１７
ａ）中間体４２の調製
【化８２】
0006402179.tif 000095
撹拌した、中間体３（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．０３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（１０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄した後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出して、茶色の固体として所期の生成物（０．０６６ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
【０２６１】
実施例Ａ１８
ａ）中間体７４の調製
【化８３】
0006402179.tif 000096
撹拌した中間体６１（１．６３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．６９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭとともに粉砕することによって精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．９６ｇ、４７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１／４６３
【０２６２】
適当な出発材料を用い、中間体７４の反応手順に従って中間体７３、７５、７６および９７を調製した（表１０）。
【０２６３】
【表１３】
0006402179.tif 000097
【０２６４】
実施例Ａ１９
ａ）中間体７８の調製
【化８４】
0006402179.tif 000098
中間体６４（０．４７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、白金（活性炭担持１０％、０．０９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気（３．５ｂａｒ）下、４５℃で１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨとＤＣＭの混合物とともに粉砕することによって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜１：１）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．０７ｇ、６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４／２６６
【０２６５】
実施例Ａ２０
ａ）中間体７９の調製
【化８５】
0006402179.tif 000099
周囲温度で、撹拌した６−ブロモ−５−アザインドール（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、粉末の水酸化カリウム（３．４２ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間の撹拌後、ヨウ素（４．２５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と共に粉砕して、クリーム色の固体として所期の生成物（５．０６ｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２／３２４  
【０２６６】
ｂ）中間体６７の調製
【化８６】
0006402179.tif 000100
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体７９（４．９２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．８２ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．４７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭで溶出して、白色固体として所期の生成物（５．８７ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７／４７９
【０２６７】
ｃ）中間体８０の調製
【化８７】
0006402179.tif 000101
撹拌した、中間体６７（０．７５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−プロピン（０．１３ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０９ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で０．５時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとペンタンとの混合物（体積で０：１〜２：３）で溶出して、所期の生成物（０．５４ｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９／４２１
【０２６８】
実施例Ａ２１
ａ）中間体８１の調製
【化８８】
0006402179.tif 000102
中間体６８（３．６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、白金（活性炭担持１０％、０．８ｇ）、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気（３．５ｂａｒ）下、周囲温度で７２時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：４９）で溶出して、白色固体として所期の生成物（０．６３ｇ、１７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４／５３６
【０２６９】
ｂ）中間体８４の調製
【化８９】
0006402179.tif 000103
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体８１（０．６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍｌ）溶液を、トリフオロ酢酸（３．０ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出した。さらに、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することによって精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色固体として所期の生成物（０．４３ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４／４３６
【０２７０】
適当な出発材料を用い、中間体８４の反応手順に従って中間体８３および９８を調製した（表１１）。
【０２７１】
【表１４】
0006402179.tif 000104
【０２７２】
ｃ）中間体８５の調製
【化９０】
0006402179.tif 000105
周囲温度で、撹拌した中間体８４（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍｌ）の混合物を、１−フルオロ−２−ヨード−エタン（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．２２ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０／４８２
【０２７３】
適当な出発材料を用い、中間体８５の反応手順に従って中間体８６、８７、９９および１００を調製した（表１２）。
【０２７４】
【表１５】
0006402179.tif 000106
【０２７５】
実施例Ａ２２
ａ）中間体８８の調製
【化９１】
0006402179.tif 000107
周囲温度で、撹拌した中間体７４（０．９６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．０ｍｌ）の混合物を、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５５ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）の滴下により処理し、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．２９ｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３／４６５
【０２７６】
ｂ）中間体８２の調製
【化９２】
0006402179.tif 000108
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体８８（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）溶液を、トリフオロ酢酸（０．２６ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜９：１）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．２０ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３／３６５
【０２７７】
ｃ）中間体８９の調製
【化９３】
0006402179.tif 000109
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体８２（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）および酢酸（２．５ｍｌ）の混合物中溶液を、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．４８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間の撹拌後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で１．０時間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、真空中で濃縮し、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．０９ｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３／４０５
【０２７８】
適当な出発材料を用い、中間体８９の反応手順に従って中間体９０を調製した（表１３）。
【０２７９】
【表１６】
0006402179.tif 000110
【０２８０】
実施例Ａ２３
ａ）中間体９１の調製
【化９４】
0006402179.tif 000111
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体６２（２．０８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．６９ｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０／３８２
【０２８１】
ｂ）中間体７２の調製
【化９５】
0006402179.tif 000112
撹拌した中間体９１（０．６９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．２３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により１１０℃で４０分間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．５２ｇ、６１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３／４７５
【０２８２】
ｃ）中間体９２の調製
【化９６】
0006402179.tif 000113
４．０ＭＨＣｌ溶液中の中間体７２（０．５２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．０ｍｌ）溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することによって精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．３２ｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３．１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３／３７５
【０２８３】
実施例Ａ２４
ａ）中間体９３の調製
【化９７】
0006402179.tif 000114
水素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体６３（０．３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：１９）で溶出して、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．６９ｇ、３３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０／３２２
【０２８４】
適当な出発材料を用い、中間体９３の反応手順に従って中間体１０１を調製した（表１４）。
【０２８５】
【表１７】
0006402179.tif 000115
【０２８６】
実施例Ａ２５
ａ）中間体９４の調製
【化９８】
0006402179.tif 000116
−７８℃のアルゴン雰囲気下、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（２．０ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（６．２５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間の撹拌後、混合物をアセトン−ｄ６（０．７９ｍｌ、１０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて急冷し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃとシクロヘキサンとの混合物（体積で０：１〜３：７）で溶出して、無色の油として所期の生成物（２．５１ｇ、９６％）を得た。
【０２８７】
実施例Ａ２６
ａ）中間体９５の調製
【化９９】
0006402179.tif 000117
−７８℃のアルゴン雰囲気下、撹拌した（メチルジフェニルシリル）アセチレン（８０．０ｇ、３５９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２００ｍｌ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２３．５ｍｌ、３６７ｍｍｏｌ）で、温度を−７０℃未満に維持しながら処理した。１時間の撹拌後、混合物を１−シクロプロピル−エタノン（３６．３ｇ、４３２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物に水を加えて急冷し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をキラル分取ＳＦＣにより下記条件で精製した：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相、ＣＯ２（９０％）と、ヘプタンおよびイソプロパノールの混合液（体積で１：１）（１０％）；流量２００ｍｌ／分、背圧１００ｂａｒ；検出器、ＵＶ  ２２０ｎｍ；カラム温度３８℃。第１の溶出鏡像異性体がオフホワイト色の固体（２０．２ｇ、４７．５％）として単離された。第２の溶出鏡像異性体（中間体９５；ＲまたはＳ鏡像異性体）がオフホワイト色の固体（２０．２ｇ、４７．５％）として単離された。
【０２８８】
実施例Ａ２７
ａ）中間体１０２の調製
【化１００】
0006402179.tif 000118
周囲温度で、撹拌した中間体９２（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド−ｄ２（０．１７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メタノール−ｄ４（６．０ｍｌ）および１，２−ジクロロメタン（３．５ｍｌ）の混合物を、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨと２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液との混合物（体積で１：０〜０：１）で溶出した。さらに、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することによって精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物（０．１９ｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０／３９２
【０２８９】
化合物の調製
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲの積分により決定されたものであり、１Ｈ  ＮＭＲの結果と共に報告されている。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
【０２９０】
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化１０１】
0006402179.tif 000119
撹拌した、中間体３６（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロペンタノール（０．１７ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物（体積で１：１９〜１：９）で溶出した。さらに、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することによって精製し、ベージュ色の固体として所期の生成物（０．０３０ｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
【０２９１】
適当な出発材料を用い、実施例Ｂ１の反応手順に従って化合物３〜４４、ならびに５４および５６を調製した（表１５）。
【０２９２】
【表１８】
0006402179.tif 000120
【０２９３】
【表１９】
0006402179.tif 000121
【０２９４】
【表２０】
0006402179.tif 000122
【０２９５】
【表２１】
0006402179.tif 000123
【０２９６】
【表２２】
0006402179.tif 000124
【０２９７】
【表２３】
0006402179.tif 000125
【０２９８】
【表２４】
0006402179.tif 000126
【０２９９】
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製
【化１０２】
0006402179.tif 000127
撹拌した、中間体４２（０．０６６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍｌ）懸濁液を、マイクロ波照射により１２５℃で１時間加熱した。この混合物をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２  ＳＰＥカラム（２０ｇ）で精製し、ＭｅＯＨで洗浄後、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液で溶出した。さらに、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕することによって精製した後、Ｃ１８カラムによるＨＰＬＣによって精製し、水と０．１％のギ酸を含むアセトニトリルとの混合物（体積で９：１〜１：１９）で溶出して、もみ皮色の固体として所期の生成物（０．０２１ｇ、２４％、０．７当量のギ酸を含有）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，０．７Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０３００】
実施例Ｂ３
ａ）化合物４５の調製
【化１０３】
0006402179.tif 000128
脱ガスした、中間体７５（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、中間体９４（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２．０ｍｌ）の混合物を、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、２．０Ｍアンモニア・ＭｅＯＨ溶液とＤＣＭとの混合物（体積で０：１〜１：９）で溶出した。さらに、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリルと０．１％の水酸化アンモニウムを含む水との混合物（体積で１：１９〜４：１、２０分かけて）で溶出して、所期の生成物（０．０３４ｇ、３３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，３Ｈ），０．４８−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３
【０３０１】
適当な出発材料を用い、実施例Ｂ３の反応手順に従って化合物４６〜５３を調製した（表１６）。
【０３０２】
【表２５】
0006402179.tif 000129
【０３０３】
【表２６】
0006402179.tif 000130
【０３０４】
分析の部
ＬＣＭＳ
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ１５２５  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．５分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０３０５】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．３分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０３０６】
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ８５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．５分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０３０７】
方法Ｄ：クォータナリーポンプとＰＤＡ検出器を具備したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００  ＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。Ｓｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いて、追加検出を行った。ＬＣは、３ミクロンの３０×４．６ｍｍＣ１８Ｌｕｎａカラムを用い、２ｍＬ／分の流量で行った。初期溶媒系は、最初の０．３分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）５％とし、その後の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに１分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０３０８】
方法Ｅ：ＰＤＡ  ＵＶ検出器を具備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムと連結した、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計で実験を実施した。質量分析計は、陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するものであった。ＬＣはＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ１．７ミクロンＣ１８カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ１．７ミクロンＲＰ１８カラムまたはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＴ１．８ミクロンカラムを使用して行った。各カラムは、１００×２．１ｍｍの寸法を有しており、流量０．４ｍＬ／分で４０℃に維持した。初期溶媒系は、最初の０．４分間を０．１％ギ酸含有水（溶媒Ａ）９５％と、０．１％ギ酸含有アセトニトリル（溶媒Ｂ）５％とし、その後の５．２分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの勾配とした。さらに０．８分間、最終の溶媒系を一定に保持した。
【０３０９】
ＮＭＲデータ
本明細書のＮＭＲ実験は、周囲温度において４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａスペクトロメータを用いて行った。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０３１０】
本明細書で与えられる化合物中の酸含有量（例えば、ギ酸または酢酸）の値は、実験的に得られたものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、１Ｈ  ＮＭＲの積分により決定したものである。酸含有量が０．５当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
【０３１１】
化合物３（ギ酸０．５当量）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４
【０３１２】
化合物４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２
【０３１３】
化合物５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３
【０３１４】
化合物６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８
【０３１５】
化合物７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８／３３０
【０３１６】
化合物８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），０．９８−０．９３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６／３２８
【０３１７】
化合物９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４／３５６
【０３１８】
化合物１０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７／３９９
【０３１９】
化合物１１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８
【０３２０】
化合物１２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２
【０３２１】
化合物１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８
【０３２２】
化合物１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７
【０３２３】
化合物１５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１ｓ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
【０３２４】
化合物１６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２
【０３２５】
化合物１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０
【０３２６】
化合物１８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８
【０３２７】
化合物１９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９
【０３２８】
化合物２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３
【０３２９】
化合物２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２
【０３３０】
化合物２２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６
【０３３１】
化合物２３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
第２のバッチを単離したところ、１．０当量のギ酸が存在した。
【０３３２】
化合物２４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７
【０３３３】
化合物２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９
【０３３４】
化合物２６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８
【０３３５】
化合物２７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２
【０３３６】
化合物２８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２
【０３３７】
化合物２９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０
【０３３８】
化合物３０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．５７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６
【０３３９】
化合物３１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０
【０３４０】
化合物３２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
【０３４１】
化合物３３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８
【０３４２】
化合物３４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．８８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４
【０３４３】
化合物３５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．２０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５
【０３４４】
化合物３６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７
【０３４５】
化合物３７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
【０３４６】
化合物３８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．６６ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０３４７】
化合物３９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４
【０３４８】
化合物４０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１
【０３４９】
化合物４１（ギ酸１．０当量）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．３８（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７
【０３５０】
化合物４２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，３Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．３５（ｍ，４Ｈ），０．３１−０．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
【０３５１】
化合物４３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．３６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
【０３５２】
化合物４４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３６（ｍ，４Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３
【０３５３】
化合物４６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
【０３５４】
化合物４７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２
【０３５５】
化合物４８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７
【０３５６】
化合物４９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７
【０３５７】
化合物５０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９
【０３５８】
化合物５１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
【０３５９】
化合物５２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３
【０３６０】
化合物５３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．６９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００
【０３６１】
化合物５４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．９７ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８
【０３６２】
化合物５６
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．９１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０
【０３６３】
薬理の部
生物学的アッセイＡ
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害
アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）でコーティングされ、非特異的なタンパク質の結合を防ぐよう牛血清アルブミンでブロックされた、３８４ウェルＭｅｓｏｓｃａｌｅ高結合プレート中で行った。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。インキュベーションは、化合物（コントロールおよびブランクのウェルでは１％ＤＭＳＯ）、２５μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および１０ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４置換酵素から構成され、緩ブランクのウェルには緩衝液を入れた。インキュベーションは、２５℃で１時間行い、その後、洗浄し、ウサギａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＭＢＰおよびａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  Ｉｇ  Ｓｕｌｆｏｔａｇ抗体で順次インキュベーションを行い、結合したＳｕｌｆｏｔａｇをＭｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙで読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０３６４】
生物学的アッセイＡ２
組み換えヒトＮＦ−ｋａｐｐａＢ−誘導キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αスクリーン）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含有するｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓとした。アッセイは、３８４ウェルＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で行った。インキュベーションは、化合物、２５マイクロＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）および０．２ｎＭ  ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４から構成された。インキュベーションは、ＧＳＴ−タグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加により開始させ、２５℃で１時間行ない、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＫＫ  Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインＡ受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてＩＣ５０を決定した。
【０３６５】
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３細胞中のＰ−ＩＫＫαに対する化合物の効果
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。ＧｌｕｔａＭａｘおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を培養した細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、型通りの方法で１ｍｌ当たり０．２ｘ１０６細胞〜１ｍｌ当たり１ｘ１０６細胞の密度に維持した。細胞は週に２回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、ウェル当たり７５μｌの体積の培養液および２５μｌの１μｇ／ｍｌ濃度組み換えヒトＢ−細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）の１ｍｌ当たり２ｘ１０６個の割合で、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ  １６７００８）に播いた。播いた細胞を、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気で２４時間インキュベートした。薬剤および／または溶媒（２０μｌ）を加えて最終体積を１２０μｌにした。２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、３０μｌの５ｘ溶解緩衝液を加え、続いてプレート振盪機により４℃で１０分間振盪することにより細胞の溶解を行った。このインキュベーションの終わりに、溶解した細胞を４℃で２０分間、８００ｘｇで遠心分離し、Ｐ−ＩＫＫα値について、ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ抗体コーティングＭｅｓｏｓｃａｌｅプレート中で行ったサンドイッチ方式免疫アッセイにより溶解液を評価した。実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、８点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して化合物を試験した。各試験で、コントロール（ＭＧ１３２およびＢＡＦＦを含むが、試験用薬剤は含まない）およびブランクのインキュベーション（ＭＧ１３２、ＢＡＦＦおよび１０μＭ  ＡＤＳ１２５１１７を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度）も並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランクのインキュベーション値を減じた。ＩＣ５０を決定するために、コントロールのＰ−ＩＫＫα値の％阻害対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
【０３６６】
生物学的アッセイＣ
ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞に対する抗増殖活性の決定
試験した全化合物は、ＤＭＳＯに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のＤＭＳＯ濃度は０．３％（体積／体積）であった。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）で補強したＲＰＭＩ１６４０培養液で、ＬＰ−１、Ｌ−３６３およびＪＪＮ−３細胞（ＤＳＭＺ）を培養した。細胞は、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、型通りの方法で懸濁細胞として維持した。細胞は週に２回、０．２ｘ１０６／ｍｌの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に細胞を播いた。播種に用いた密度は、全体積７５μｌの培養液中へ、ウェル当たり２，０００〜６，０００細胞の範囲であった。２４時間後、薬剤および／または溶媒（２５μｌ）を加えて最終体積を１００μｌにした。７２時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約１０分間室温と平衡化させ、各ウェルに１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ｒｅａｇｅｎｔを加えてカバー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｓｅａｌ）をし、プレート振盪機で１０分間振盪した。ＨＴＳ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）実験では、各処理の結果は２つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は９点希釈曲線（連続１：３希釈）を使用して試験した。各実験でコントロール（薬剤不含）およびブランクインキュベーション（化合物の添加時に読み取られる細胞を含有）を並行して試験した。全てのコントロールおよび試験値からブランク値を減じた。各試料について細胞成長の平均値（相対的な光の単位で）は、コントロールの細胞成長の平均値に対する百分率で表した。
【０３６７】
上記アッセイにおける本発明の化合物のデータは、表１７に示されている（表１６の値は、その化合物の全バッチに対する全測定の平均値である）。
【０３６８】
【表２７】
0006402179.tif 000131
【０３６９】
【表２８】
0006402179.tif 000132
【０３７０】
【表２９】
0006402179.tif 000133
【０３７１】
予測的な組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
【０３７２】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分                    ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム          ２０ｍｇ
ラクトース                  ３０ｍｇ
タルク                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    ５ｍｇ
ジャガイモデンプン          全量を２００ｍｇに
【０３７３】
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールを含有し、水を加えて１ｍｌとなるように調製する。
【０３７４】
３．注射剤
非経腸組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０３７５】
４．軟膏剤
有効成分                    ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール        ３ｇ
ラノリン                    ５ｇ
白色ワセリン                １５ｇ
水                          全量を１００ｇに
【０３７６】
この例では、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。