(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞外基質シート材料を含む、頂部側と底部側とを有するシート移植片材料と；
前記シート移植片材料に取付けられる複数の薬剤貯蔵部とを含み、
前記シート移植片材料は繊維網によって形成される多孔質基質を有し、前記多孔質基質は細孔が前記網の繊維間に形成され；
前記薬剤貯蔵部は、各々、ポリマーの担体と薬剤とを含む固形の堆積物を含み、前記固形の堆積物は、各々、前記多孔質基質の細孔に浸透する第１の部分と、前記多孔質基質の外部の第２の部分とを含む、移植可能な装置。
【請求項２】
前記薬剤は抗生剤である、請求項１に記載の移植可能な装置。
【請求項３】
前記薬剤はゲンタマイシンである、請求項１または２に記載の移植可能な装置。
【請求項４】
前記装置が３７℃で６６．７ｍＭの燐酸塩緩衝食塩水に浸漬させられる場合、前記貯蔵部は約７２時間より長い期間にわたって前記薬剤を溶出することができる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５】
前記貯蔵部は前記シート移植片材料の頂部側に取付けられ、前記貯蔵部は、組み合わせ状態で、前記シート材料の頂部側の表面積の約５０％未満を覆う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項６】
２〜約１２０個の、前記シート移植片に取付けられる前記薬剤貯蔵部を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項７】
前記シート移植片材料は、頂部表面と底部表面との間において延在する厚みを有し；
前記薬剤貯蔵部の前記第１の部分は、前記シート移植片材料の厚みを部分的にのみ通って延在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項８】
各前記薬剤貯蔵部は、前記シート移植片材料の対応する貯蔵部担持部分を覆い、好ましくは各貯蔵部担持部分は、前記シート移植片材料の頂部表面の表面積の約０．５％〜約１５％を構成する表面積を有し、より好ましくは各貯蔵部担持部分は、前記シート移植片材料の頂部表面の表面積の約２％〜約１０％を構成する表面積を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項９】
各前記薬剤貯蔵部は、前記貯蔵部によって覆われる前記シート移植片材料の前記対応する貯蔵部担持部分の最大厚みより大きい最大厚みを有する、請求項８に記載の移植可能な装置。
【請求項１０】
前記シート移植片材料の各前記貯蔵部担持部分は、前記貯蔵部担持部分間に生じる、前記シート移植片材料の、貯蔵部がない部分より薄い、請求項８または９に記載の移植可能な装置。
【請求項１１】
前記シート移植片材料の各前記貯蔵部担持部分は、前記貯蔵部担持部分間に生じる、前記シート移植片材料の、貯蔵部がない部分より稠密である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項１２】
前記シート移植片材料の各前記貯蔵部担持部分は、前記貯蔵部担持部分間に生じる、前記シート移植片材料の、貯蔵部がない部分ほど多孔質でない、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項１３】
前記薬剤貯蔵部は、
担体ポリマーと少なくとも１つの薬剤とを含む流動可能な材料を前記シート移植片材料の頂部側の上に配置して、複数の配置された材料部分を形成することと；
前記配置された材料部分を硬化させることとを含むプロセスによって形成される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の記載の移植可能な装置。
【請求項１４】
前記シート移植片材料は、温血の脊椎動物の供給源組織から採取され脱細胞化された１つ以上の膜様組織層を含み、前記１つ以上の膜様組織層は、各々、コラーゲン繊維網で構成される多孔質基質を有し、前記コラーゲン繊維網は、前記供給源組織から固有の網状構造を保持する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項１５】
前記１つ以上の膜様組織層は、対象に移植されると前記対象の細胞で浸透されるようになるのに有効である、請求項１４に記載の移植可能な装置。
【請求項１６】
前記１つ以上の膜様組織層は、対象に移植されると前記対象の組織によって置換されるようになるのに有効である、請求項１４または１５に記載の移植可能な装置。
【請求項１７】
前記１つ以上の膜様組織層は、前記供給源組織から固有のコラーゲンおよび固有のエラスチンを保持する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項１８】
前記１つ以上の膜様組織層は、前記供給源組織から、固有のグリコサミノグリカン、固有のプロテオグリカンおよび固有の増殖因子のうちの少なくとも１つを保持する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項１９】
前記１つ以上の膜様組織層は、前記供給源組織から、固有のグリコサミノグリカン、固有のプロテオグリカンおよび固有の増殖因子を保持する、請求項１８に記載の移植可能な装置。
【請求項２０】
前記シート移植片材料は複数の前記膜様組織層を含むラミネート構造を含む、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項２１】
前記膜様組織層は互いに接合される、請求項２０に記載の移植可能な装置。
【請求項２２】
前記膜様組織層は互いに脱水熱接合される、請求項２１に記載の移植可能な装置。
【請求項２３】
前記膜様組織層は化学架橋剤との接触によって架橋されていない、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項２４】
前記膜様組織層はそれらの固有の架橋レベルを実質的に保持する、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２５】
前記シート移植片材料の底部側には薬剤貯蔵部がない、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項２６】
前記シート移植片材料の底部側は、温血の脊椎動物の供給源組織から採取され脱細胞化された１つ以上の膜様組織層によって与えられる表面を有し、前記１つ以上の膜様組織層は、各々、コラーゲン繊維網で構成される多孔質基質を有し、前記コラーゲン繊維網は、前記供給源組織から固有の網状構造を保持する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項２７】
医療用移植片を製造する方法であって：
薬剤を含む、複数の互いに分離した流動可能な材料の塊を、細胞外基質シート材料および多孔質基質を含む移植片材料の、複数の互いに分離した領域上に配置することと；
前記流動可能な材料を硬化させて、各々がポリマーの担体と薬剤とを含む固形の堆積物を含む、複数の薬剤貯蔵部を形成することとを含み、
前記固形の堆積物は、各々、前記多孔質基質の細孔に浸透する第１の部分と、前記多孔質基質の外部の第２の部分とを含む、方法。
【請求項２８】
前記方法は、さらに、前記流動可能な材料の少なくとも一部を前記少なくとも１つの領域において前記多孔質基質の細孔に浸透させることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記移植片材料は、温血の脊椎動物の供給源組織から採取され脱細胞化された１つ以上の膜様組織層を含み、前記１つ以上の膜様組織層は、各々、コラーゲン繊維網で構成される多孔質基質を有する、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記配置することは、前記移植片材料の複数の別個の領域上に、複数の別個の前記流動可能な材料の塊を配置することを含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬剤は抗菌剤である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記硬化させることは前記流動可能な材料から溶剤を取り除くことを含む、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数の互いに分離した領域は、前記移植片材料に形成されるリザーバを含む、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記硬化させることは、硬化された材料を形成し、前記方法は、さらに、前記硬化された材料の形状を変えることを含む、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記形状を変えることは、前記硬化された材料の厚みを低減することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記形状を変えることは、前記硬化された材料の上側表面を平滑にすることを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記硬化された材料は細孔を含み、前記形状を変えることは前記細孔を潰すことを含む、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記形状を変えることは、前記硬化された材料を表面に対して圧することを含む、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記移植片材料は可撓性のあるシート移植片材料である、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記流動可能な材料から複数の薬剤貯蔵部ウェハを形成するように行なわれ、前記薬剤貯蔵部ウェハは前記移植片材料に取付けられる、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記医療用移植片は前記薬剤の総用量を有し、前記複数の薬剤貯蔵部ウェハは前記薬剤の総用量の少なくとも５０％を組込む２〜１００個の薬剤貯蔵部ウェハを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記複数の薬剤貯蔵部ウェハは前記薬剤の総用量の少なくとも８０％を組込む１０〜約６０個の薬剤貯蔵部ウェハを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記移植片材料はシート移植片材料であり、前記方法は前記流動可能な材料から複数の別個の薬剤貯蔵部を形成するように行なわれ、前記薬剤貯蔵部は、全体で見て、前記シート移植片材料の頂部表面によって規定される表面積の５０％未満である表面積を規定する頂部表面を有する、請求項２７〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
移植可能な装置であって、
繊維網によって形成される多孔質基質を有する移植片材料を含み、前記多孔質基質は細孔が前記網の繊維間に形成され；前記移植可能な装置はさらに、
ポリマーの担体と薬剤とを含む１つ以上の薬剤貯蔵部を含み、前記１つ以上の薬剤貯蔵部は、前記多孔質基質の細孔に浸透する第１の部分と、前記多孔質基質の外部の第２の部分とを含み、
前記多孔質基質は、該多孔質基質を通る、溶解された、溶出された量の薬剤の拡散によって、前記移植片材料のうちの貯蔵部がない領域への薬剤の分配を容易にし、
前記シート移植片材料の各前記貯蔵部担持部分は、前記貯蔵部担持部分間に生じる、前記シート移植片材料の、貯蔵部がない部分より薄い、移植可能な装置。
【請求項４５】
前記移植片材料は細胞外基質材料を含む、請求項４４に記載の移植可能な装置。
【請求項４６】
前記薬剤は抗生剤である、請求項４４または４５に記載の移植可能な装置。
【請求項４７】
前記薬剤はゲンタマイシンである、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項４８】
前記装置が３７℃で燐酸塩緩衝食塩水に浸漬させられる場合、前記１つ以上の薬剤貯蔵部は少なくとも約７２時間の時間期間にわたって前記薬剤を溶出することができる、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項４９】
前記１つ以上の貯蔵部は前記移植片材料の頂部側に取付けられ、前記貯蔵部は、組み合わせ状態で、前記移植片材料の頂部側の表面積の約５０％未満を覆う、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５０】
２個から１００個までの前記薬剤貯蔵部が前記装置上の前記薬剤の総用量の少なくとも５０％を組込む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５１】
５個から約８０個の前記薬剤貯蔵部が前記装置上の前記薬剤の総用量の少なくとも８０％を組込む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５２】
１０個から約６０個の前記薬剤貯蔵部が前記装置上の前記薬剤の総用量の少なくとも９９％を組込む、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５３】
前記１つ以上の薬剤貯蔵部の前記第１の部分は、前記移植片材料の厚みを部分的にのみ通って延在する、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５４】
前記移植片材料は、は、複数の細胞外基質層のラミネートを含む、請求項４４〜５３のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５５】
前記細胞外基質層は、前記細胞外基質層のために動物源組織から固有のコラーゲン構築を有する、請求項５４に記載の移植可能な装置。
【請求項５６】
前記細胞外基質層は、前記細胞外基質層のために動物源組織から少なくとも１つの固有の増殖因子を保持する、請求項５４または５５に記載の移植可能な装置。
【請求項５７】
前記移植片材料は、合成のポリマーのメッシュと、少なくとも１つの細胞外基質シートとを含む、請求項１〜２６または４４〜５６のいずれか１項に記載の移植可能な装置。
【請求項５８】
前記移植片材料は、第１の細胞外基質シートと第２の細胞外基質シートとの間に挟まれる前記合成のポリマーのメッシュを含む、請求項５７に記載の移植可能な装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
この出願は、２０１３年３月１５日に提出された米国仮出願連続番号第６１／７９９，０８０号の非仮出願であり、その全体をここに引用により援用する。
【０００２】
背景
この発明は、一般に医療技術に関し、特定の局面においては、薬剤を溶出する能力を有する医療用移植片構築物に関する。
【背景技術】
【０００３】
さらなる背景として、さまざまな材料が、移植物、移植片および他の医療用構築物を形成するために使用されてきた。これらの材料は天然由来の材料および非天然由来の材料の両方を含む。ある場合には、再造形可能な細胞外基質（ＥＣＭ）材料を含む生体再造形可能な材料が使用されてきた。再造形可能なＥＣＭ材料は、たとえば温血の脊椎動物からの好適な組織源から分離された材料によって、たとえば哺乳動物の粘膜下組織、真皮組織、または他の組織から、提供することができる。そのような分離された組織、たとえば小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）は、生体再造形可能な特性を有し、かつ細胞の侵入および内方成長を促進するように処理することができる。例として、シート形状ＳＩＳ材料は、ヘルニア修復移植片および他の医療製品を形成するよう示唆および使用されてきた。これらの移植片のうちのいくつかは、強度および／または補強を与えるために複数層構成を呈する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
改善された、および／または代替的な、医療用材料および構築物、ならびにそれを調製および利用する方法に対するニーズが存在する。この発明はそれらのニーズに対応する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
この発明は、ある局面において、シート材料によって担持される薬剤貯蔵部を含む製品を提供する。薬剤貯蔵部は、ここにおける実施の形態においては、製品に適用される薬剤の総用量の実質的な割合、たとえば少なくとも５０重量％を組込む限定された数の貯蔵部を含み得る。
【０００６】
ある実施の形態では、提供されるのは、頂部側と底部側とを有するシート移植片材料と、そのシート移植片材料に取付けられる複数の薬剤貯蔵部とを含む、移植可能な装置である。シート移植片材料は、細胞外基質シート材料を含み得、繊維網から形成される多孔質基質を有し得、多孔質基質は、細孔が繊維網の繊維間に形成される。薬剤貯蔵部は、ポリマーの担体と薬剤とを含む固形の堆積物を含み得る。シート移植片材料が多孔質基質を有する場合、そのような固形の堆積物は、多孔質基質の細孔に浸透する第１の部分と、多孔質基質外の第２の部分を含み得、および／または多孔質基質は、多孔質基質を通る、溶解された、溶出された量の薬剤の拡散によって、移植片材料のうちの貯蔵部がない領域への薬剤の分配を容易にし得る。薬剤は、抗生剤、たとえばゲンタマイシンであり得る。薬剤貯蔵部は、移植可能な装置が３７℃で燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）などのような水性媒体に浸漬された際に薬剤を少なくとも約７２時間、または少なくとも約９６時間にわたって溶出させる能力を有するように構築および構成され得る。ＰＢＳは、たとえば以下の実施例１に記載されるように調製される６６．７ｍＭの燐酸緩衝食塩水であり得る。移植可能な装置は、薬剤の総用量の少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または本質的にすべて（少なくとも９９％）を、装置上において、シート移植片材料に取付けられる２〜約１２０個の貯蔵部、好ましくは約５〜約８０個の貯蔵部、およびより好ましくは約１０〜約６０個の貯蔵部内に組込み得る。これらの特定の貯蔵部は、各々、ウェハまたは他の材料層から構成され得、それは、一部の形態では、約２ｍｍを超える少なくとも１つの幅寸法を有し、および／または少なくとも約１０ｍｍ2の表面積を占める。
【０００７】
この発明のさらなるシート移植片の実施形態が提供され、すぐ上の段落において論じられた実施の形態の特徴が、以下に見られる詳細な記載に記載される１つ以上の特徴と組合せられる。詳細な記載に述べられる具体的な実施の形態と関連して記載される特徴は、明確にそうではないと示されないかぎり、他の実施の形態への一般化が可能であるものとして企図されることが理解される。
【０００８】
ここにおけるさらなる実施の形態は、移植片材料上に１つ以上の貯蔵部を調製するための方法に関する。ある局面では、そのような方法は、移植片材料上に、薬剤を含む流動可能な材料の少なくとも１つの塊、およびあるモードでは複数個の塊を配置することと、流動可能な材料を硬化させることとを含む。好ましい局面では、シート移植片材料は多孔質基質を含み、流動可能な材料の一部は多孔質基質に浸透し、より好ましくは、シート移植片材料の厚みを部分的にのみ通って浸透する。浸透した材料は、硬化ステップ中に硬化され、シート材料の多孔質基質とハイブリッド基質を形成し、それによって、薬剤貯蔵部のシート移植片材料に対する取付を容易にし得る。そのような取付けられた薬剤貯蔵部は、浸透した貯蔵部材料に加えて、多孔質基質の外側にあるさらなる貯蔵部材料を含み得、それは、たとえば、貯蔵部によって占められるシート移植片材料の領域の表面より上を延在し得る。
【０００９】
ここにおけるさらなる実施の形態は、患者を治療する方法に関し、それは、ここに記載される移植可能なシート移植片装置を患者に移植することを含む。あるモードでは、シート移植片材料は、患者の軟組織を支持するよう構成され、軟組織を支持するように移植される。いくつかの好ましい方法では、シート移植片装置は、患者の腹壁または他の部位におけるヘルニアなどのような体壁異常の付近の組織を支持するよう移植される。
【００１０】
この発明のさらなる目的、実施の形態、形式、特徴、利点、局面および恩恵はここに含まれる詳細な記載および図面から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】この発明の一実施の形態に従う医療用シート移植片装置の上面図である。
【図２】図１の装置の側面図である。
【図３】薬剤貯蔵部を含む、図１および図２の装置の、ある領域の拡大断面図である。
【図３Ａ】別の実施の形態における、薬剤貯蔵部を含む、図１および図２の装置の、ある領域の拡大断面図である。
【図４】シート移植片装置の、製造の一段階中における部分側面図である。
【図５】図４の医療製品の、次の製造段階における部分側面図である。
【図６】この発明の一実施の形態に従う医療製品の斜視図である。
【図７】図６の製品の、図６に示される線７−７に沿った断面図である。
【図８】別のシート移植片装置の実施の形態の上面図である。
【図９】図８の製品の、図８に示される線９−９に沿った部分断面図である。
【図１０】別のシート移植片装置の実施の形態の破断側面図である。
【図１１】別のシート移植片装置の実施の形態の破断側面図である。
【図１２】別のシート移植片装置の実施の形態の破断側面図である。
【図１３】別のシート移植片装置の実施の形態の上面図である。
【図１４】図１３の実施の形態の、図１３に示される線１４−１４に沿った部分断面図である。
【図１５】別のシート移植片装置の実施の形態の部分的に切取られた上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な記載
この発明は、多くの異なる形態で実施されてもよいが、この発明の原理の理解を促進する目的で、図面に示される実施の形態をここで参照し、具体的な文言を用いてそれらを説明する。しかしながら、この発明の範囲の限定はそれらによっては意図されないことが理解される。記載される実施の形態およびここに記載されるこの発明の原理のさらなる適用例におけるいかなる変更およびさらなる修正も、この発明が関する当業者にとっては通常想起されるように企図される。
【００１３】
上に開示されるように、この発明のある局面は、移植片製品であって、その中および／または上に複数の薬剤貯蔵部を組込む移植片製品に向けられる。これらの製品は、ある形態では、シート移植片材料を含み、たとえば、細胞外基質シートのような、吸収可能であるかまたは再造形可能なシート材料を含む。シート移植片材料は、シートの外側表面に沿って分布する複数の薬剤貯蔵部を有し得る。ある好ましい実施の形態では、薬剤貯蔵部は、原位置でシートの頂部側および／または底部側上に形成されており、かつシートの厚みの少なくとも一部、および好ましくは厚みの一部のみに浸透し得る、硬化された堆積物である。薬剤貯蔵部は、（少なくとも１つの）薬剤を組込み、その薬剤を溶出させることができ得る。薬剤貯蔵部は、望ましくは、層体または規則的もしくは不規則な形状であり、たとえば、円形、卵形、または多角形のウェハの形態をとる。望ましくは、薬剤貯蔵部は、薬剤を、延長された時間期間にわたって溶出させるよう構築および構成される。貯蔵部は、装置が（たとえば実施例１に記載されるように）燐酸塩緩衝食塩水に浸漬された際に、薬剤を、少なくとも７２時間、または少なくとも９６時間、または少なくとも１６８時間の時間期間にわたって溶出させるよう構築および構成され得る。これらの同じ最小溶出時間は、移植片装置の目標移植位置、たとえば皮下移植部位において、または脱出組織のような損傷組織を修復するよう腹壁などのような体壁に移植される際に、達成されてもよい。溶出は、たとえば、さまざまな量の薬剤が溶解するように、体液が薬剤貯蔵部と接触する際に生じ得、薬剤は、次いで、貯蔵部から溶出する。硬化された堆積物の形態をとる場合、薬剤貯蔵部は、生体吸収可能なポリマーの材料と薬剤とを含む、乾燥させた組成物であり得る。いくつかの好ましい局面では、薬剤貯蔵部は、シート移植片材料の頂部表面上に位置決めされ、全体で見ると、シートの頂部表面の約５０％未満を占め、たとえば、ある好ましい形態では、頂部表面の少なくとも約５％であるが、約３０％未満を占める。一部の形態では、薬剤貯蔵部は、規則的に、たとえば繰返しパターンで、シートの頂部表面に沿って位置されることになる。これらおよび他の形態では、穴またはスリットのような複数の貫通開口部が、薬剤貯蔵部によって占められない領域において、シート移植片材料を通って形成され得る。そのような貫通開口部は、流体がシート移植片材料を一方側から他方側に通過することを可能にし得る。さらに、この発明のさらなる局面は、貯蔵部担持移植片構築物を調製および使用するための方法、ならびに、ここに記載される構築物を含む、無菌状態でパッケージング内に封じられる医療製品を提供する。
【００１４】
ここで図１〜図３を参照して、この発明のシート移植片構築物２０を示す。構築物２０は、頂部表面２２と底部表面２３とを有するシート移植片材料２１を含む。構築物２０は、さらに、シート移植片材料２１の対応の貯蔵部担持領域２５に取付けられる複数の薬剤貯蔵部２４を含み、それらは、シート移植片材料２１の、貯蔵部のない領域２６によって取囲まれる。図示される構築物２０においては、薬剤貯蔵部２４の材料の一部は、シート移植片材料２１の、多孔質の繊維質基質の繊維間の細孔内に浸透して位置し、薬剤貯蔵部２４の材料内に連行される多孔質の繊維質基質の繊維を含むハイブリッド基質領域２７を形成する。この態様で、薬剤貯蔵部２４とシート移植片材料２１との間における取付が形成される。図示される構築物２０は、第１の縁部２８と、対応する第２の対向する縁部２９と、第３の縁部３０と、対応する第４の対向する縁部３１とを有する、概ね矩形である。構築物に対する他の形状も、この発明内において好適であることが理解される。構築物２０は、さらに、複数の貫通開口部３２を、概ね円形の断面の穿孔の形で含み、流体が構築物２０を一方側から他方側に通過することを可能にする。図示されるように、好ましい装置では、貫通開口部３２は、シート移植片材料２１の、貯蔵部のない領域に位置する。
【００１５】
構築物２０は、さらに、縫合糸のような、周囲織込要素３３を含み、それは、シート移植片材料の外側縁部によって規定され、かつたとえば約０．１ｃｍ〜約１ｃｍの距離によってそれらの縁部から内方向に離間される経路に沿って延在する。構築物２０は、さらに、交差する織込線のパターンを与える縫合糸のような内部織込要素３４を含み、それは、図示される実施の形態では、シート移植片材料２１を横断して概ね矩形（および特にここでは正方形）の形状を形成する。シート移植片材料２１が、複数の層を含むラミネートからなる場合には、織込要素３３および３４は、移植片材料２１を横断して提供および分布されて、層の層間剥離に対する抵抗を与えることができる。縫合糸または他の織込要素３３および３４は、たとえば、これらの目的のために層を縫い合せるロックステッチを与えることができる。薬剤貯蔵部２４は織込要素３４によって与えられる各矩形の形状内に位置する。
【００１６】
ある好ましい局面では、構築物２０のシート移植片材料は、複数のＥＣＭ層（たとえば２〜１０層またはそれ以上）を含み、それらは、望ましくは、ここに記載されるようにともにラミネートされ、より望ましくはラミネートのＥＣＭ層間において脱水熱接合が行なわれ、たとえば、ここに記載される脱水熱接合技術のうちの任意のものを用いる。織込構成要素は、望ましくは、生体吸収可能な縫合糸である。加えて、そのような構築物２０は、本明細書の他の部分で記載されるように、１つ以上の合成メッシュ層を、ＥＣＭ層のうちの任意のものより上または下に、たとえば、ラミネートまたは他の複数層構築物の任意の２つのＥＣＭ層間において組込み得る。
【００１７】
一般的に、薬剤貯蔵部２４の頂部表面によって規定される総表面積は、全体で見ると、シート移植片材料２１の頂部表面の総表面積未満であることになる。好ましい実施の形態では、薬剤貯蔵部の頂部表面によって規定される総表面積は全体で見ると、シート移植片材料２４の頂部表面の総表面積の５０％未満、より好ましくは約３５％未満、さらにより好ましくは約２５％未満であることになる。ある実施の形態では、薬剤貯蔵部の頂部表面によって規定される総表面積は、全体で見て、シート移植片材料の頂部表面の総表面積の約３％〜約５０％の範囲であり、より好ましくは約５％〜約３５％の範囲であり、さらにより好ましくは約８％〜約２５％の範囲であることになる。再び、薬剤貯蔵部がシート移植片材料と関連付けられるとき、それらは、シート移植片材料の頂部側および／もしくは底部側に沿って位置決めされ得、ならびに／またはシート移植片材料内において（たとえばラミネート化された構築物の層間において）埋込まれ得る。したがって、いくつかの実施の形態では、貯蔵部のいくつかはシート材料の頂部および／または底部上に位置され得、一方、他のものはシート移植片材料内に埋込まれ、他の実施の形態では、貯蔵部のすべてがシート移植片材料の外側の露出した表面（つまり頂部および／または底部）上にあり得る。この発明に従って貯蔵部を取付けたシート移植片の実施の形態は、したがって、貯蔵部間に貯蔵部のない面積または領域を含むことになり、それは、移植の際に、修正されていないシート移植片材料を患者の身体に対して有利に呈することを可能にする。シート移植片材料が、ＥＣＭ材料、もしくは細胞侵入に対して受容性がある他の多孔質材料からなるかまたはそのような材料である場合には、そのような侵入は、固形の貯蔵部材料によって影響を受けていない、貯蔵部のない領域において生じ得る。
【００１８】
シート移植片材料に取付けられる薬剤貯蔵部の総数は変動し得る。シート移植片装置上における薬剤の総用量のうちの少なくとも実質的な割合が相対的に数少ない薬剤貯蔵部によって担持されることが望ましい。いくつかの局面では、装置上における薬剤の総用量の少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、またはすべてもしくは本質的にすべてが、２〜約１２０個の薬剤貯蔵部、好ましくは約５〜約８０個の薬剤貯蔵部、より好ましくは約１０〜約６０個の薬剤貯蔵部、さらにより好ましくは約２０〜約５０個の薬剤貯蔵部内に組込まれることになる。いくつかの実施の形態では、これらの薬剤貯蔵部の数は、装置上における薬剤貯蔵部の総数を構成する。
【００１９】
薬剤貯蔵部は、互いと実質的に同じサイズを有し得（たとえば互いの約２０％内の表面積を有する頂部表面を有し）、またはサイズにおいて変動してもよく、薬剤貯蔵部は、いくつかの実施の形態では、互いから完全に個別であり得る。貯蔵部が形成される同じ材料によって互いに接続されない、完全に個別の貯蔵部が好まれる一方で、他の形態では、貯蔵部は、装置上における貯蔵部材料の質量の大半が貯蔵部内にある（たとえば８０重量％または９０重量％よりも大きい）ように、貯蔵部材料の、より小さな体積または質量によって、互いに接続されるかもしれないことが理解される。たとえば、帯状または糸状の貯蔵部材料が、ここに記載されるように、よりコンパクトであるかまたは形状化された貯蔵部ウェハまたは層間にわたってもよい。これらの実施の形態は、それにもかかわらず、薬剤を貯蔵部領域において放出されるよう集中させ得、一方、装置の、全体の貯蔵部材料は、依然として、シート移植片装置全体の表面積のうちのあるパーセンテージ、たとえば上に示したパーセンテージを占めるに過ぎない。
【００２０】
上記の薬剤貯蔵部の少なくともいくつか（たとえば２つ以上、５つ以上、もしくは１０個以上）、または上記の薬剤貯蔵部のすべては、少なくとも約１０ｍｍ2、少なくとも約２０ｍｍ2、または少なくとも約５０ｍｍ2の表面積を有する頂部表面を、典型的には約１０ｍｍ2〜約１０００ｍｍ2の範囲において、より典型的には約５０ｍｍ2〜約５００ｍｍ2の範囲内において有する材料層であり得る。加えて、または代替的に、上記の薬剤貯蔵部の少なくともいくつか（たとえば２つ以上、５つ以上、または１０個以上）は、少なくとも約２ｍｍ、より好ましくは少なくとも約４ｍｍ、の少なくとも１つの幅寸法を、典型的には約４ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲において有する材料層であり得、および／または薬剤貯蔵部は、平面または実質的に平面の材料層であり得、たとえば、円形、卵形、多角形または他の形状のウェハであり、それらは、材料層の面において考えると、第１の軸に沿って、第１の軸に垂直でありかつ第１の軸上に中心が位置する軸上でとられる第２の幅の約３倍以下である第１の最大幅を有する。そのような特性は、貯蔵部の、好ましい、相対的にコンパクトな形状に貢献し得る。
【００２１】
シート移植片構築物上の上記の薬剤貯蔵部の総数を考慮することに加えて、またはそれに代わって（それらの薬剤貯蔵部は、示されるように、装置上において、薬剤の総用量のすべてまたは実質的な部分のいずれを組込んでもよい）、上記の薬剤貯蔵部の各々に組込まれる、構築物上の薬剤の総用量のパーセンテージが考慮の対象であることも可能である。ある実施の形態では、上記の薬剤貯蔵部の各々は、構築物上における薬剤の総用量の少なくとも約０．５％、好ましくは少なくとも約１％を組込む。
【００２２】
薬剤貯蔵部は、シート移植片材料上において、特定の医療適用例に対して必要とされるさまざまな態様で、空間的に構成され得る。薬剤貯蔵部は、たとえば図１に示されるような規則的なパターン、または所望される場合にはランダムもしくは不規則なパターンで配置され得る。いくつかの実施の形態は、薬剤貯蔵部の列または線を含むことになる。薬剤貯蔵部は、表面、たとえばシート移植片材料の頂部側のすべての部分にわたって位置してもしなくてもよい。加えて、薬剤貯蔵部は、移植されると、薬剤貯蔵部からの溶出された薬剤が拡散してシート移植片材料全体を含浸するように、シート移植片材料上に分布され得る。シート移植片材料にわたる薬剤貯蔵部の実質的に一様な分布は、これらの目的のために用いることができ、および／またはシート移植片材料に組込まれる多孔質基質はこの分布を容易にし得る。
【００２３】
いくつかの実施の形態では、少なくともいくつかの薬剤貯蔵部、およびおそらくはすべての薬剤貯蔵部の最大厚みは、シート移植片材料の最大厚みの少なくとも約２５％、またはシート移植片材料の最大厚みの少なくとも約１００％を、典型的にはシート移植片材料の最大厚みの約２５％〜約５００％の範囲に有することになる。加えて、または代替的に、少なくともいくつかの薬剤貯蔵部、およびおそらくはすべての薬剤貯蔵部の平均厚みは、シート移植片材料の平均厚みの少なくとも約２５％、またはシート移植片材料の平均厚みの少なくとも約５０％を、典型的にはシート移植片材料の平均厚みの約２５％〜約５００％の範囲において有することになる。さらに、ある実施の形態では、図１〜図３に示されるそれのように、薬剤貯蔵部は、シート移植片材料の表面において露出され、シート移植片材料の貯蔵部担持部分上に位置することになる。そのような実施の形態では、薬剤貯蔵部は、（貯蔵部の任意の浸透した部分の厚みを含む）シート移植片材料の対応の貯蔵部担持部分の平均厚みよりも大きい平均厚みを有し得る。たとえば、薬剤貯蔵部は、対応の貯蔵部担持部分の平均厚みの少なくとも１００％の平均厚みを、典型的には対応の貯蔵部担持部分の平均厚みの約１００％〜１０００％の範囲において有し得る。たとえばここに具体的に示されるような、相対的に厚みの大きい薬剤貯蔵部は、貯蔵部からの薬剤の有益な延長された放出の提供を容易にする。
【００２４】
図３Ａは、ここに記載される実施の形態の貯蔵部に組込まれ得る他の薬剤貯蔵部構築物を示す。図３Ａの構築物は、図３に示されるものと同様であるが、ただし、薬剤貯蔵部２４の頂部表面は、薬剤貯蔵部２４に近接するシート移植片材料２１の頂部表面と面一であるか、または少なくとも実質的に面一である（たとえば、約２ｍｍ以下、または約１ｍｍ以下、または約０．５ｍｍ以下だけ上または下に変動する）。この好ましい構成は、いくつかの実施の形態では、実質的に滑らかな頂部表面を移植片装置（たとえば装置２０）全体に与え得る。
【００２５】
特に、図３および図３Ａに示されるように、シート移植片材料が多孔質基質を有する場合、形成された薬剤貯蔵部の材料は、浸透して、多孔質基質と結合して、ハイブリッド基質を形成し得る。図４および図５を参照して、示されるのは、そのような構造物が調製され得る方法の一実施の形態である。図４に示されるように、流動可能な材料４０が、分配供給ノズル４１から放出されて、シート移植片材料２１によって支持されるある堆積された量の材料４２を形成している。流動可能な材料４０は、移植可能な製品における利用可能性のための１つ以上の薬剤と、典型的には合成のポリマーの材料などのような担体材料とを組込む。まだ流動可能な間に、流動可能な材料４０の少なくとも一部がシート移植片材料２１の多孔質基質内に浸透する。これは、重力によって引起される圧力下であり得、または材料４０に圧力をかける他の手段を、おそらくは多孔質基質の吸上げ作用と組合せて用いてもよい。しかしながら、上に論じられるように、好ましい実施の形態では、貯蔵部の材料の浸透はシート移植片材料２１の厚みをほんの部分的に通る。貫通のレベルの制御は、たとえば、配置された流動可能な材料の粘度、流動可能な材料が上に配置されるシート移植片材料の貯蔵部担持領域の孔隙率の程度、配置された材料にかけられる圧力の程度、硬化前のシート移植片材料上の流動可能な材料の滞留時間などを含む、さまざまな要因を考慮することにより達成され得る。この発明のいくつかの実施モードでは、配置された流動可能な材料は、シート移植片材料内を、シート移植片材料の対応の貯蔵部担持領域の厚みの少なくとも約１％、または少なくとも約２％に等しい距離を、典型的にはシートの対応の貯蔵部担持領域の厚みの約１％〜約７５％の範囲、好ましくは約１％〜約５０％の範囲、より好ましくは約１％〜約２０％の範囲において浸透し得る。さらに、上で論じたように、この発明のいくつかの形態では、シート移植片材料の貯蔵部担持領域は、シート移植片材料の近接領域よりも稠密および／またはより多孔質でない。これは、シート移植片材料を通る配置された流動可能な材料の所望されない貫通レベルを防ぐのを助け得る。
【００２６】
図５は、例示的な次の製造段階を示し、流動可能な材料は非流動可能な固形の塊４３に硬化しており、その下側部分は、浸透して、シート２１の多孔質基質と結合している。流動可能な材料の硬化は任意の好適なメカニズムによって引起され得る。ある実施の形態では、そのような硬化は、少なくとも一部、およびおそらくは完全に、たとえば蒸発による、液体溶剤材料の流動可能な材料からの除去によって引起される。これは、たとえば、大気圧および／または真空下（減圧下）での乾燥を含む、任意の好適な乾燥技術によって達成され得る。水および／または有機溶剤材料がこれらの目的のために用いられてもよく、揮発性有機溶剤、たとえばアセトンは、いくつかの方法において有益であることがわかっている。いくつかのモードでは、貯蔵部を形成するよう用いられるポリマーの担体は、選択された液体溶剤において可溶であることになり、一方、薬剤は可溶ではなく、したがって、流動可能な材料において、懸濁された固形粒子状物質として存在する。さらに、いくつかの変形例では、配置された流動可能な材料の硬化は、硬化した塊４３内において閉じ込められた気泡の形成を引起こし、そこに細孔を形成することになる。さらに、いくつかの実施モードでは、貯蔵部の形成は、非流動可能な固形塊４３を加圧するさらなるステップを含む。これは塊４３を変形させて形状を変え得る。たとえば、これは、より滑らかな上側表面を塊４３および形成された貯蔵部に与え得、および／または塊４３および形成された貯蔵部の厚みを低減し得、および／または塊４３が上記のように細孔を取込む場合には、薬剤貯蔵部の形成においてそれらの細孔を潰して、おそらくは塊４３の密度を高め得る。さらに、そのような加圧中またはそのような加圧後において、塊４３は、たとえば真空下および／または加熱でさらに乾燥されて、さらなる量の溶剤を除去し得る。そのようなプロセスは、薬剤貯蔵部の所望の溶出特性に貢献し得る。
【００２７】
図５を続けて参照して、複数の薬剤貯蔵部材料の塊が、上で論じたように、シート移植片材料の貯蔵部担持領域内に少なくとも部分的に浸透し得るが、好ましい実施の形態では、形成された薬剤貯蔵部は、さらに、シート移植片材料の貯蔵部担持領域外にあり、それを超えて延在する、ある量の薬剤貯蔵部材料を含む。
【００２８】
貯蔵部形成は、上に注記したように、溶剤蒸発または他の除去を含み得るが、貯蔵部を移植片材料上における原位置において、または別に形成するためのさらなる他の方法を用いることができる。たとえば、これらの他の方法は、冷却で硬化する溶融された混合物の配置、乾燥粉末材料の加熱圧縮鋳造、または他の好適な方法を含む。
【００２９】
ある有利な実施の形態では、シート移植片材料は、貯蔵部を形成するように流動可能な薬剤含有材料が配置されるリザーバを含むことになる。これらのリザーバは、シート移植片材料が最初に調製されているときに形成され得るか、またはシート移植片材料が調製された後にシート移植片材料に形成され得るか、またはその両方であり、少なくとも約０．５ｍｍ、または少なくとも約１ｍｍの深さを有し得る。このように形成されたリザーバは底部壁と側壁とを有し得る。いくつかの形態では、多孔質基質を有するシート移植片材料を、シート移植片材料の選択された領域を加圧するよう処理することにより、これらのリザーバを形成する。そのような加圧は、下にあり、リザーバの底部表面を形成するシート移植片材料の密度を高め、その孔隙率を低減し得る。これらの低減された孔隙率は、ある実施の形態では、本明細書において他の部分に記載されるように、貯蔵部を形成するようシート移植片材料上に配置される流動可能な薬剤含有材料の浸透の深さを少なくとも部分的に制御する。１つの例示的なリザーバ形成プロセスでは、望ましくはシート移植片材料が濡れた状態であるときに、リザーバに対応する突起を有する抜き型子を、シート移植片材料の多孔質材料内に圧し得る。抜き型子を継続的に圧することで、シート移植片材料を乾燥させることができる。かくして、リザーバはシート移植片材料内に安定して型取りされ、鋳型または型が取除かれた後も残る。リザーバを形成するそのような処理は、ここに記載されるように、細胞外基質シート移植片材料を用いる特定の利点に対して行なわれている。
【００３０】
上に注記したようにリザーバを形成した後、貯蔵部形成材料をリザーバ内に配置することができる。貯蔵部形成材料はリザーバを少なくとも部分的に満たし得、いくつかの実施の形態では、リザーバを完全に満たすことになり、おそらくは、一部の材料がリザーバを満たすのに必要なそれを超えて与えられることになる。配置された材料は、リザーバの底部壁および側壁と接触し得、それは、配置された材料をリザーバの形状に維持する傾向があることになる。さらに、シート移植片材料が多孔質基質を含む場合には、貯蔵部形成材料の多孔質基質への浸透のため、多孔質材料と貯蔵部材料とを含むハイブリッド基質が、いくつかの実施の形態においては、上で論じられるようにリザーバの底部壁近くの領域においてのみならず、側壁付近の領域にも形成され得る。貯蔵部形成材料をリザーバに配置した後、貯蔵部形成材料は、たとえばここにおいて記載されるように、好適に処理されて、硬化した薬剤貯蔵部を形成し得る。
【００３１】
図１〜図３に示されるもののような外側に露出した薬剤貯蔵部を伴う製品は、この発明のある局面においては非常に有用であるが、そのような製品は、他の実施の形態においては、他の医療製品のための構築ブロック内に組込まれるかまたはそのようなブロックを提供し得ることが理解される。たとえば、複数層化された構築物は、複数の薬剤溶出貯蔵部を構築物の任意の外側表面上に含み得、および／または複数の貯蔵部を構築物の任意の２つの層の間に埋込み得る。例示的に、図１〜図３の構築物を組込む製品は、たとえば、組織内方成長受容性材料の１つ以上のさらなる層を、シート材料２１の頂部側上において、および薬剤貯蔵部２４上において含んで、本体を被覆し得る。追加された層は、次いで、薬剤貯蔵部２４および／またはシート移植片材料２１に接着されるかまたは他の態様で固定され得る。
【００３２】
図４および図５に関連して記載される図１〜図３の製品は、薬剤貯蔵部がシート移植片材料上への材料の固形堆積物として形成される実施の形態の例示であるが、他の実施の形態では、薬剤貯蔵部は、別個の物として形成され、次いで、シート移植片材料に取付けられ得る。図１〜図３に示される貯蔵部２４は、別途形成され、シート移植片材料に取付けられることにより、ここにおけるシート移植片の実施の形態を形成し得る。別の例として、図６および図７は、この発明の一実施の形態に従う他のシート移植片医療製品５０を示す。この特定の製品は、シート移植片材料５１を含み、複数の別個の薬剤貯蔵部５２がシートの頂部側５３に沿って位置している。シート移植片材料５１は任意の好適な材料から形成されることができ、たとえばここに記載されるもののような、患者の身体内または上における移植で組織内移植に対して受容性のある材料が好ましい。いくつかの特定の好ましい実施の形態においては、シート移植片材料は、ここに記載されるもののうちの任意のものを含む、再造形可能な細胞外基質材料のような再造形可能な材料であるか、またはそれを組込むことになる。
【００３３】
続けて図６および図７を参照して、薬剤貯蔵部５２は、この例示的な実施の形態においては、円形の断面形状を有する概ね円板状の部材であるが、薬剤貯蔵部は、たとえば、ランダムに形状化される本体を含みさえする、さまざまな形状および構成を呈し得る。貯蔵部は、シート材料から別に形成され、次いでそのあと、たとえば接着剤、好ましくは生分解性接着剤でシートに接着されるかまたは他の態様で固定され、その接着剤はそれ自体がオプションとして薬剤を充填され得る。薬剤貯蔵部は、サイズ、形状および組成において本質的に互いと同一であり得るが、この種の一様性は、もちろん、ここにおけるすべての実施の形態において必要ではない。
【００３４】
薬剤貯蔵部５２またはここにおいて用いられるべき他の薬剤貯蔵部は、たとえば生体吸収可能な材料および／または非生体吸収可能な材料を含む、１つ以上の生体適合性のある材料とともに形成され得、それらは、任意の好適な態様で構築され得る。好適な形成技術は、数例を挙げるだけで、押出、手による形成、除去可能な裏材層もしくは他の基板上における配置、鋳型もしくは型内もしくは上における形成、および／またはそれらの組合せもしくは変形を含むが、それらに限定はされない。１つ以上の薬剤は、そのような本体内に、たとえば、表面処理（たとえば噴霧、浸漬コーティングなど）によって、および／または既に形成された本体の含浸（たとえば液浸など）によって、またはある場合には、１つ以上の薬剤を製造ステップ中に貯蔵部形成材料内に混入することによることを含む、任意の好適な態様で組込まれ得、それらは、その後、乾燥、硬化、架橋、重合または他の手段によって硬化され得る。
【００３５】
シート移植片装置５０は、さらに、シート内に形成される複数のスリット５５を含むが、これらのスリットは他の実施の形態においてはなくてもよい。スリット５５は、シート移植片材料５１上に繰返しパターンで配置され、薬剤貯蔵部５２からはずれており、つまり貯蔵部によって占められない領域にあるようにされる。ここで論じられるように、これらの特定のスリットに加えて、さまざまな他のスリットおよび非スリット貫通開口部をシート移植片材料に形成し得る。
【００３６】
いくつかの実施の形態では、シート移植片材料は、ここでは、細胞外基質シート材料と、再吸収可能または非再吸収可能な合成ポリマーシート移植片材料、たとえば合成ポリマーメッシュまたは他の合成ポリマー層とを含むことになる。図８および図９は、この発明のある局面に従って、合成ポリマーメッシュシートを複数の細胞外基質層と組合せる実施の形態を示す。シート移植片構築物６０は、コラーゲンを含有する細胞外基質材料からなる第１のシート６１と第２のシート６２とを含む。第１または頂部シート６１の一部は、図８においては切断されており、２つの層６０と６１との間に配置される合成メッシュ材料６３（たとえばポリプロピレンメッシュ）を露わにしている。合成メッシュは複数のメッシュ開口部６４を含み、図９に示されるように、頂部シート６１および底部シート６２は、複数のメッシュ開口部６４を通して互いと接触して、シート６１と６２との対向する面間において対応の複数の接触領域６５を設けている。
【００３７】
この実施の形態のより広い局面にとっては必要ではないが、この例示的な構築物では、頂部シート６１および底部シート６２は、さらに、領域６５において互いに接合されて、複数の接合された領域６６を設けている。頂部シートと底部シートとを、この態様において、メッシュ材料の周縁部の周りで接合することによって、合成メッシュは周囲のＥＣＭシート内において封止される。ＥＣＭシートは、頂部シートまたは底部シートのどちらでも、単一のＥＣＭ層または複数層ＥＣＭ構築物、たとえば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたはそれより多い個々のＥＣＭ層を組込むシートで形成されるかもしれない。加えて、または代替的に、接着剤（たとえば薬剤を充填された接着剤）を用いて、頂部シートと底部シートとをメッシュ開口部を通して接合し、ならびに／または頂部シートおよび／もしくは底部シートを合成ポリマーメッシュに直接接合し得る。
【００３８】
好適なメッシュ材料は、非常にさまざまなメッシュまたはメッシュ状構造物を含む。したがって、図８において示されるものに対して、好適なメッシュは、特に、メッシュ６３とは異なる数の開口部を有し得、ならびに／または開口部の形状、サイズおよび相対的な間隔を所望のように調整して、特定の医療適用例に合わせることができる。そのような特徴は、メッシュ構造におけるボイド空間の全体の割合を変更するよう用いることができる。例示的に、あるメッシュ開口部は、円形、卵形、正方形、矩形または任意の他の好適な形状であるかもしれない。
【００３９】
この発明の移植片に組込まれると、メッシュ構造は、ある実施の形態では、互いと相互接続されるかまたは他の態様で関連付けられる多数の小さなフィラメント、撚線または他のより小さな材料片から形成されて、たとえば開口部６４のようなメッシュ開口部を伴う実質的に一体型の構造物を形成することになる。利用の際、これらのより小さな材料片は互いに対して接合または直接接続されてもされなくてもよい。代替的な形態では、あるメッシュは、本質的に一体型の構造を呈するように（たとえば押出によって、鋳型または型においてなど）製造される材料であるか、またはその材料を含んでもよい。メッシュ構造は、全体または部分的に、可撓性またはコンプライアンスを呈し得、またはメッシュ構造は本質的に非可撓性またはコンプライアンスを有さない状態であり得る。メッシュ構造は緩和された状態において本質的に平坦であり得、またはメッシュ構造は湾曲および／または他の非平面的特徴を呈し得、たとえば、凹凸または他の３次元形状を呈し得る。あるメッシュ構造は、ある局面においては、複数の材料層を含むことになる。メッシュ構造が複数層化される場合、個々の層は互いに対して接合されるかまたは他の態様で接続されてもされなくてもよい。いくつかの実施の形態では、この発明の移植片はコーティングされたメッシュ構造を組込み（たとえば、数例を挙げただけで、薬剤とポリマーの材料とを含む組成物でコーティングされるか、または薬剤でコーティングされ、その後別個のポリマー層でコーティングされることになる）。
【００４０】
続けて図９を参照して、接触領域６５において生じるように、対向するコラーゲン含有表面が互いと接触すると、ある種の有利な接合または融合がそれらの表面間において生じ得る。そのような表面間の接触の程度およびタイプは、たとえば、メッシュ材料における開口部の総数、サイズ決めおよび相対的な間隔によって変動し得るが、ある形態では、より相互接続された移植片体を形成するよう、表面を融合または接合することが望ましいことになる。
【００４１】
ある実施の形態では、これらの接触するコラーゲン性の表面は、望ましくは、互いに対して押圧される間に乾燥されることによって互いに対する取付を形成するような性質のものとなる。たとえば、これらの層の、互いに対する強制的な接触における脱水は、接合を達成するための他の作用剤がない状態であっても、それらの表面を互いに対して効果的に接合し得るが、そのような作用剤を、脱水誘導接合を少なくとも一部利用しながら用いることもできる。そのような十分な加圧および脱水で、２つのコラーゲン性の表面は概ね一体型のコラーゲン性構造物を形成するようにされ得る。真空押圧動作、およびそれらの動作がコラーゲン含有材料に特徴的に与える緊密に接合された性質は、非常に有利であり、この発明のこれらの局面において好まれる。ＥＣＭ材料を脱水接合するいくつかの特に有用な方法は、凍結乾燥、たとえば凍結乾燥状態および蒸発冷却状態を含む。
【００４２】
薬剤貯蔵部はシート移植片構築物５０内に組込まれ得る。たとえば、そのような貯蔵部は、ここに開示されるもののうちの任意のもの、たとえば、図６および図７と関連して記載されるもののような独立して形成された本体、および／または図１〜図３および図４〜図５と関連して記載されるようにシート移植片材料上において原位置に形成される薬剤貯蔵部であり得る。そのような薬剤貯蔵部は、細胞外基質シート６１と６２との間において、おそらくは合成メッシュ材料６３と接触した状態で、および／または構築物５０の頂部表面および／または底部表面に沿って１つ以上の貯蔵部を配置することにより、配置または形成され得る。
【００４３】
このように、図８および図９に示されるような挟まれるかまたは埋込まれたメッシュを伴う製品は、この発明の他の医療製品の構成要素内に組込まれるかまたはそのような構成要素を与え得る。例示的に、図１０は、この発明の別の実施の形態に従った医療製品７０の破断側面図を示す。再吸収可能または再吸収可能でない合成ポリマーメッシュ６３（たとえばポリプロピレンメッシュ）が第１の細胞外基質シート６１と第２の細胞外基質シート６２との間に位置され、オプションの薬剤含有接着層７１がメッシュ６３と第２の細胞外基質シート６２との間に生じる。複数の薬剤貯蔵部７２が、第１の細胞外基質シート６１より上に、つまり合成ポリマーメッシュ６３と対向して位置し、貯蔵部７２は、どのような他のシートまたは層によっても被覆されず、したがって、製品７０の外部に露出されたままである。注記されるように、シート６１が製品７０の全体のシート内に組込まれる前または後に、薬剤貯蔵部７２は、シート材料とは別に形成され、次いでその後、それに、たとえば薬剤含有接着剤または他の接着剤で固定することができ、またはここに記載される特徴として、およびそのような特徴を含んで、細胞外基質シート６１上において原位置に形成されてもよい。
【００４４】
続けて図１０を参照して、オプションの接着層７１が省略される実施の形態においては、本明細書において他の部分で論じられるような脱水接合および／または他の接合技術を用いて、ＥＣＭシート６１と６２とをポリマーメッシュ６３の開口部を通して接合し、および／またはＥＣＭシートをポリマーメッシュ６３に直接接合することができる。層７１のような接着層が存在する場合には、それはさまざまな層の間における接合の一部またはすべてを与えることができる。図１０に示される実施の形態、およびここに開示される、複数の構成要素片から形成されるすべての他の実施の形態に関して、さまざまな構成要素片が任意の好適な順序または態様で合わせられ得ることが理解される。製品７０に対する例示的な製造方法では、ポリマーメッシュおよび接着層は対向する脱水されたＥＣＭ層間に置かれ、この構造全体を、次いで、脱水条件下において加圧する。その後、薬剤溶出体を、乾燥されたハイブリッド構造体の頂部表面上に原位置において接着するかまたは形成する。オプションとして、製品７０それ自体は、この発明の他の医療製品のための構築ブロック内に組込まれるかまたは構築ブロックを与え得る。たとえば、ある代替的実施の形態においては、第２の合成ポリマー層（たとえば再吸収可能であるかまたは再吸収可能でないポリマーメッシュ）は、第１のＥＣＭシート６１と薬剤貯蔵部７２との間に位置決めされ得、および／または第３のＥＣＭシートが薬剤溶出体７２上に位置決めされ得る。オプションとして、これらの実施の形態のうちの任意のものにおいては、第２のグループの薬剤溶出体を第２のＥＣＭシート６２より下に位置させ、それに取付け得る。
【００４５】
図１１は、この発明の別の実施の形態に従うシート移植片医療製品８０の破断側面図である。合成ポリマーメッシュ６３は第１の細胞外基質シート６１と第２の細胞外基質シート６２との間に位置される。加えて、第１のグループの薬剤溶出体８１が第１の細胞外基質シート６１と第３の細胞外基質シート８２との間に位置され、第２のグループの薬剤溶出体８３は第２の細胞外基質シート６２と第４の細胞外基質シート８４との間に位置される。再び、さまざまな例示的な構成要素が、ここに記載されるものを含む任意の好適な態様でともに接合されるかまたは他の態様で固定され得、製品８０それ自体は、この発明の他の医療製品のための構成要素内に組込まれるか、またはその構成要素を提供し得る。
【００４６】
図１２は、この発明の別の実施の形態に従う医療製品９０の破断側面図である。別個の薬剤含有接着層９１が合成ポリマーメッシュ６３と細胞外基質シート６２との間に位置する。加えて、複数の薬剤溶出体９２が、合成ポリマーメッシュ６３より上に、つまり細胞外基質シート６２に対向して位置し、薬剤溶出体９２は、いかなる他のシートまたは層によっても被覆されず、したがって、製品の外部に露出されたままである。オプションとして、製品９０それ自体は、この発明の数多くの他の医療製品のための構築ブロック内に組込まれるかまたはその構築ブロックを提供し得る。ある代替的実施の形態では、第２のグループの薬剤溶出体がＥＣＭシート６２より下に位置され得、および／または第２のＥＣＭシートが薬剤溶出体９２上に位置決めされ得る。
【００４７】
図１３および図１４は、たとえば図９に示されるものと同様の、合成メッシュ材料６３を組込む例示的な移植片構築物１００を示す。この実施の形態では、合成メッシュ６３は、頂部ＥＣＭ層６１と底部ＥＣＭ層６２との間において、それらの層内に完全に封じ込められる。封じ込められたメッシュの実際の材料は完成した構築物においては見えないが、構築物の外部表面の輪郭は、開口部内における凹みと、メッシュ要素上における隆起とを形成する。これは、メッシュ開口部の位置を見分けることを可能にし、そこを通して、対向するＥＣＭ層は接合された領域６６を形成するよう接合されている。しかしながら、接合された領域の形状は下にある合成メッシュ開口部の形状と対応する必要はないが、これは、一般的には、ＥＣＭシートが、合成メッシュの周りにおいて非常に近くで押圧され、メッシュにおける開口部を通して接合される場合であることを理解されたい。さらに、合成メッシュはＥＣＭシートよりも面積がわずかに小さいため、対向するＥＣＭ層を完全に接合し合わせることは、合成メッシュの全周囲の周りに、接合された材料の帯１０１を形成する。この帯は、合成メッシュ材料のない、複数層化された接合されたＥＣＭ領域である。
【００４８】
複数の別個の薬剤貯蔵部１０２は、移植片の頂部上に直接形成されている。この発明のより広い局面にとっては必要ではないが、この実施の形態では、各貯蔵部１０２は、接合された領域６６の１つ上に位置決めされる。加えて、この特定の設計で、単一の通路１０３が、貯蔵部１０２によって被覆される接合された領域を除く、接合された領域のすべてを通って延在するが、通路は貯蔵部１０２によって被覆される接合された領域の位置に置かれることもあり得る。通路１０３は、ＥＣＭ合成メッシュ組合せの全厚みを横断する通路壁１０４を含む。図１３において見られるように、各通路は、概ね、対応する接合された領域内に中心が置かれ、接合された領域６６の面積は通路１０３の直径よりもかなり大きく、上から見ると、接合された領域の面積は、通路を横方向に超え、かつ通路の完全に周りにおいて延在する。各々の概ね円筒形の通路はメッシュの態様の開口部を通って延在するが、通路の合成メッシュ開口部に対する１：１の比は必要ではない。ある特定の合成メッシュ開口部または接合された領域は、それと関連付けられる２つ以上の通路を有するかもしれず、または全く有さないかもしれない。
【００４９】
頂部ＥＣＭシートと底部ＥＣＭシートとの間において、これらのシートが通路壁１０４に沿って出会うところで十分に接合することで、通路は合成メッシュ６３の材料から実質的に隔絶され得る。これは、たとえば、体液および他の物質が、合成材料６３と直接接触できることなく、または移植後少なくともある時間期間の間そうすることなく、移植片の一方側から他方側に、より容易に通過することを可能にし得る。ここに論じられるさまざまな接合技術を用いることにより、ＥＣＭシートは、通路を合成メッシュから本質的に封止する点まで、接合され得る。加えて、所望の場合には、通路壁１０４はさまざまな物質、たとえばワックス、油、またはＰＬＧＡなどのような吸収可能なポリマーによってライニングされるかまたはコーティングされて、通路を合成メッシュ６３からさらに分離または遮断することを助けることができる。
【００５０】
図１５は、頂部シート６１と底部シート６２との間に配置されるオプションの合成ポリマーメッシュ６３を組込むこの発明の移植片構築物１１０を示す。頂部シート６１および底部シート６２は、各々、複数のＥＣＭ層、たとえば２〜１０またはそれより多い個々のＥＣＭ層から構築される。薬剤貯蔵部１１１は、頂部シート６１上に原位置において形成されるか、または他の態様で取付けられている。複数のそのような薬剤貯蔵部が、本明細書において他の部分で論じられるように、移植片構築物の頂部および／または底部に、さまざまな位置で取付けられ得る。オプションの織合わせ部材１１２（たとえば生体吸収可能な縫合糸など）が頂部シートと底部シートとを固定し合わせ、頂部シートと底部シートとがともにラミネート化される例では、それらの時期尚早の層間剥離を防ぐのを助ける機能を与え得る。この種の１つ以上の織合わせ部材は、ここに開示される実施の形態の任意のものに組込まれ得る。たとえば、ここにその全体を引用により援用する、２０１１年１２月６日に提出された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６３５８８（Cook Biotech Incorporated）に示されるもののような織合わせ部材を、ここに開示されるこの発明の製品の任意のもの内に組込んで、なんらかのレベルの固定を製品内の任意の２つ以上の構成要素間に与えることができる。さらに、本明細書において他の部分に記載されるように、任意の好適な数およびタイプのスリットならびに非スリット開口部を、製品内に、製品の任意の層を完全にまたは部分的に通って延在するように形成し得る。
【００５１】
続けて図１５を参照して、この特定の実施の形態を製造する例示的な方法においては、合成メッシュ６３は、（たとえば任意のラミネーションが、頂部シートと底部シートとの間において、ならびに／または頂部シートおよび底部シートの各々内における個々のＥＣＭ層間において生ずる前に）頂部シート６１と底部シート６２との間に挟まれ、次いで、個々のＥＣＭ層のすべてが、合成メッシュ６３が内部にある状態で、ラミネート化し合わされる。含まれる場合には、織合わせ部材１１２によって、ラミネート化されたＥＣＭ層のさらなる固定が与えられる。代替的に、頂部シート６１および底部シート６２は、それらの個々のＥＣＭ層を脱水熱接合するかまたは他の態様でラミネート化することより、別途、調製され得、含まれる場合には、メッシュ６３が、次いで、予め調製されたシート間に挿入され得る。その後の頂部シートと底部シートとの接合（たとえば脱水熱接合、接着剤の使用、および他の技術による）および／または１つ以上の織合わせ部材の設置が、次いで行なわれ得る。
【００５２】
好ましい形態では、シート移植片材料は、ここにおいては、特に濡れているときに、治療される患者の組織構造または領域に適合するように、コンプライアンスを呈することになる。シート移植片材料は、ここにおいては、緩和状態において本質的に平面であり得、またはそれらは湾曲および／もしくは他の非平面的特徴を呈し得、たとえば、湾曲された、凸状の、もしくは他の３次元構成を呈し得る。
【００５３】
あるシート移植片材料は、ある実施の形態では、複数の材料層、たとえばある形態では２〜２０の材料層、または２〜１０の材料層から形成されるラミネートとなる。あるラミネートシートでは、その構成要素層はすべて同一であってもよく、またはいずれかの層が他のいずれかの層とその構築材料および／または任意の他の特性に関して同じかまたは異なってもよい。例示的に、好適なラミネート構造は、複数の接合されたＥＣＭ層、複数の接合された非ＥＣＭ層（たとえば生分解性もしくは非生分解性合成ポリマー層）、または接合される１つ以上のＥＣＭ層と１つ以上の非ＥＣＭ層との組合せを含み得る。例示的に、２つ以上のＥＣＭシートは、脱水条件下における化学架橋または真空押圧などの接合技術を用いて接合され得る。接着剤、のりまたは他の作用剤を、材料層間の接合を達成する際に用いてもよい。好適な接合剤は、たとえば、コラーゲンゲルもしくはペースト、ゼラチン、またはたとえばシアノアクリレート接着剤のような反応性モノマーまたはポリマーを含む他の作用剤を含んでもよい。これらの１つ以上と脱水誘導接合との組合せを用いてＥＣＭ材料層を互いに接合してもよい。
【００５４】
薬剤貯蔵部に組込まれる薬剤は、幅広くさまざまな公知の有用な薬剤のうちの任意のものであり得る。薬剤は抗菌剤であり得る。例示的な抗菌物質は、たとえば、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびセファロスポリンのような抗生物質を含む。セファロスポリンの例はセファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキシチン、セファクロル、セフロキシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム、モキサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアキソンおよびセフォペラゾン、ならびにスルファジアジン銀、クロルヘキシジン、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物および塩素化合物のような防腐剤（一般に非特異的な態様で微生物の成長または活動を防ぐか抑える物質）を含む。さらに他の薬剤は、薬剤貯蔵部に、単独で、または抗菌剤もしくは互いと組み合わせて、組み入れることができる。他のそのような薬剤は、たとえば、反凝固剤（たとえばヘパリン）、抗炎症剤、反増殖剤（たとえばパクリタキセルのようなタキソール誘導体）、組織付着阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（エヌセイド）およびその他を含んでもよい。
【００５５】
ここで、本明細書において他の部分で論じられるような、この発明において利用できる材料のより詳細な議論に目を向けて、この発明の構築物は、天然由来の材料および／または非天然由来の材料を組込むことができる。この点において、この発明の構築物の１つ以上の構成要素（たとえばいくつかを挙げると、シート、層、メッシュ、薬剤溶出貯蔵部）は、生体再吸収可能および／または非生体再吸収可能なプラスチックを含むが、それらに限定はされない、さまざまな合成のポリマーの材料のうちの１つ以上を含んでもよい。使用されてもよい生体再吸収可能または生体吸収可能なポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリ（ハイドロキシブチレート、ポリ（ハイドロキシブチレート−ｃｏ−吉草酸塩、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート、ポリ（イミノカーボネート、（コポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、シュウ酸ポリアルキレンおよびポリホスファゼンを含むがそれらに制限されない。これらまたは他の生体再吸収可能な材料は、たとえば、一時的な機能または存在のみが所望される場合において、および／または生体再吸収可能な材料による一時的な関与のみが所望される場合に非生体再吸収可能な材料との組合せにおいて、用いられてもよい。上記において識別されるもののような生体吸収可能なポリマーは、ここにおいて薬剤貯蔵部のための担体として供されるのに好まれる材料であり、および／または、ある実施の形態においては、ここにおける実施の形態において用いられる生体吸収可能な合成ポリマーメッシュを形成するのに用いられてもよい。
【００５６】
用いられてもよい非生体再吸収可能または生体安定性のあるポリマーは、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィン共重合体などのような、しかしそれらに限定されない、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）（拡張されたＰＴＦＥを含む）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステル、および他の重合体；アクリル重合体および共重合体、ポリ塩化ビニルのようなビニルハライド重合体および共重合体；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンのようなポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；エチレンメチルメタクリレート共重合体、アクリロニトリルスチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂およびエチレン酢酸ビニル共重合体のような、ビニル単量体の互いとの、およびオレフィンとの、共重合体；ナイロン６６およびポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；ポリプロピレン；レーヨン；ならびにレーヨントリアセテートを含むが、それらに限定はされない。ある実施の形態では、生体安定性のあるポリマーは、本明細書における実施の形態において組込まれる薬剤貯蔵部および／またはメッシュにおける担体として用いることができる。
【００５７】
上で論じられるように、ある実施の形態では、シート移植片材料は再造形可能な材料を含むことになる。特定の利点が、再造形可能な材料を組込む装置によって与えられ得る。そのような再造形可能な材料は、たとえば、温血脊椎動物および特に哺乳動物から分離されるコラーゲン性の膜層材料によって提供され得る。そのような分離されたコラーゲン性膜材料は、再造形可能性、血管新生性を有し、かつ細胞侵入および内方成長を促進するように処理されることができる。再造形可能材料は、この文脈では、発明の装置が植込まれるかまたは植付けられる身体の領域の上、その付近、および／またはその中での細胞成長を促進するように用いられてもよい。
【００５８】
ここにおける実施の形態の任意のものにおける組込みに対して好適な再造形可能材料は、コラーゲン性の細胞外基質（ＥＣＭ）材料によって提供可能である。たとえば、好適なコラーゲン性材料は、粘膜下組織、副腎膜、真皮コラーゲン、硬膜、心膜、大腿筋膜、漿膜、腹膜、または肝臓基底膜を含む基底膜層を含むものなどのＥＣＭ材料を含む。これらの目的のための好適な粘膜下組織材料は、たとえば、小腸粘膜下組織を含む腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織、および子宮粘膜下組織を含む。これらまたは他のＥＣＭ材料は供給源組織から採取され脱細胞化された膜様組織層として特徴付けられ得る。これらの膜様組織層は、コラーゲン繊維網からなる多孔質基質を有し得、コラーゲン繊維網は、供給源組織からの固有の網状構造を保持している。特定の局面では、この発明で有用な粘膜下組織を（潜在的に他の関連の組織とともに）含むコラーゲン性基質は、そのような組織源を採取して、組織源に発生する平滑筋層、粘膜層、および／または他の層から粘膜下組織含有基質を層状に剥離し、そのような剥離の前または後に基質を脱細胞化することによって得ることができる。この発明で有用な材料のいくつかならびにそれらの分離および処理に関する付加的な情報については、たとえば、米国特許第４，９０２，５０８号、第５，５５４，３８９号、第５，９９３，８４４号、第６，２０６，９３１号、および第６，０９９，５６７号を参照することができる。
【００５９】
この発明で用いられるとき、粘膜下組織含有または他のＥＣＭ組織は好ましくは、たとえば、Cook et al.に対する米国特許第６，２０６，９３１号に記載のように高度に精製される。このように、好ましいＥＣＭ材料は、グラム当たり約１２エンドトキシン単位（ＥＵ）未満、より好ましくはグラム当たり約５ＥＵ未満、最も好ましくはグラム当たり約１ＥＵ未満のエンドトキシンレベルを呈することになる。付加的に好ましくは、粘膜下組織および他のＥＣＭ材料は、グラム当たり約１コロニー形成単位（ＣＦＵ）未満、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵ未満のバイオバーデンを有してもよい。菌レベルは、望ましくは同様に低く、たとえばグラム当たり約１ＣＦＵ未満、より好ましくはグラム当たり約０．５ＣＦＵ未満である。核酸レベルは、好ましくは約５μｇ／ｍｇ未満、より好ましくは約２μｇ／ｍｇ未満であり、ウイルスレベルは、好ましくはグラム当たり約５０プラーク形成単位（ＰＦＵ）未満、より好ましくはグラム当たり約５ＰＦＵ未満である。米国特許第６，２０６，９３１号で教示される粘膜下組織または他のＥＣＭ組織のこれらおよび付加的な性質は、この発明で用いられる任意のＥＣＭ組織の特性であってもよい。
【００６０】
粘膜下組織を含有するかまたは他の再造形可能ＥＣＭ組織材料は、塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−２）、形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、軟骨由来成長因子（ＣＤＧＦ）、および／または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）などの、しかしそれらに限定されない、組織材料のための供給源組織に固有の１つ以上の成長因子を保持してもよい。また、この発明で用いられる際、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、およびグリコサミノグリカンなどの、しかしそれらに限定されない、他の固有の生理活性剤を保持してもよい。たとえば、ＥＣＭ材料は、固有のヘパリン、固有のヘパリン硫酸、固有のヒアルロン酸、固有のフィブロネクチン、固有のサイトカインなどを含んでもよい。このように、一般的に述べると、粘膜下組織または他のＥＣＭ材料は、細胞形態、増殖、成長、タンパク質、または遺伝子発現の変化などの細胞応答を直接または間接に誘導する１つ以上の固有の生理活性成分を保持してもよい。
【００６１】
粘膜下組織含有または他のＥＣＭ材料は、通常は結合組織を含有する源である任意の好適な器官または他の組織源に由来することができる。この発明で用いるために処理されるＥＣＭ材料は典型的に、最も一般的には乾燥重量ベースで少なくとも約８０重量％のコラーゲンからなる豊富なコラーゲンを含む膜様組織層となる。そのような天然由来ＥＣＭ材料は、大部分が、たとえばほぼ一軸にまたは多軸であるが規則的に配向される繊維として発生する非ランダム配向コラーゲン繊維を含むことになる。固有の生理活性因子を保持するように処理されると、ＥＣＭ材料は、それらの因子を、コラーゲン繊維間、コラーゲン繊維上、および／またはコラーゲン繊維中に固形物として散在させて保持することができる。この発明で用いるための特に望ましい天然由来ＥＣＭ材料は、適切な染色によって光学顕微鏡による観察下で容易に確かめることができる、有意な量のそのような散在した非コラーゲン性固形物を含むことになる。そのような非コラーゲン性固形物は、この発明のさまざまな実施形態ではたとえば少なくとも約１重量％、少なくとも約３重量％、および少なくとも約５重量％などの、発明のある実施形態ではＥＣＭ材料の乾燥重量の有意な割合を構成することができる。
【００６２】
この発明で用いられる粘膜下組織含有または他のＥＣＭ材料は血管新生特徴を呈し、そのため材料を植付けられる宿主中で血管新生を誘導するのに有効であることもある。この点で、血管新生とは、体が新しい血管を作って組織への増大した血液供給を生じさせるプロセスである。このように、血管新生材料は、宿主の組織と接触すると、材料の中への新しい血管の形成を促進または助長する。生体適合物質の植込に応答したインビボ血管新生を測定するための方法が最近開発された。たとえば、１つのそのような方法は、皮下植込モデルを用いて材料の血管新生特徴を判断する。C. Heeschen et al., Nature Medicine 7 (2001), No. 7, 833-839を参照。蛍光ミクロ血管造影技術と組合せると、このモデルは、生体適合物質への血管新生の定量的尺度および定性的尺度の両方を与えることができる。C. Johnson et al., Circulation Research 94 (2004), No. 2, 262-268。
【００６３】
さらに、そのような固有の生理活性成分を含むことに加えて、またはその代替策として、組換技術または他の方法（たとえばＤＮＡなどの遺伝材料）によって合成的に産生されるものなどの非固有の生理活性成分がＥＣＭ材料に組入れられてもよい。これらの非固有の生理活性成分は、ＥＣＭ組織の中で固有に発生するものに対応するが恐らくは異なる種のものである天然由来または組換産生タンパク質であってもよい。これらの非固有の生理活性成分は薬物であってもよい。材料に添加してもよい例示的な薬物はたとえば、たとえば、ヘパリンなどの抗凝固剤、抗生物質、抗炎症剤、たとえばトロンビン、フィブリノゲンなどの血液凝固因子などの血栓促進物質、およびたとえばパクリタクセルなどのタクソール（登録商標）誘導体などの増殖抑制剤を含む。そのような非固有の生理活性成分は、たとえば、二、三例を挙げるだけでも、表面処理（たとえば噴霧）および／または含浸（たとえば液浸）による任意の好適な態様で、ＥＣＭ材料の中におよび／またはその上に組入れられることができる。また、これらの物質は、予製造ステップにおいて、手順の直前に（たとえばセファゾリンなどの好適な抗生物質を含有する溶液の中に材料を液浸することによって）、または材料の患者への植付けの間もしくはその後に、ＥＣＭ材料に適用されてもよい。
【００６４】
ある形態では、発明の装置は、組織の内方成長を受容する材料を含む。この発明に従うそのような装置を展開すると、患者からの細胞が材料に浸透して、たとえば装置の上、付近、および／または中での新しい組織の成長に至り得る。いくつかの実施形態では、装置は再造形可能材料を備える。これらの実施形態では、再造形可能材料は、新しい組織の形成を促進および／または容易にするとともに、分解されて新しい組織によって置換されることができる。相対的により開いた基質構造（すなわちより高い多孔性）を有する再造形可能ＥＣＭ材料は、相対的により閉じたまたは崩壊した基質構造を有するものとは異なる材料性質を呈することができる。たとえば、相対的により開いた基質構造を有するＥＣＭ材料は、相対的により閉じた基質構造を有するものよりも、一般的により軟らかく、より容易に植込部位に適合する。また、再造形可能材料の中および／またはその付近での組織の成長の速度および量は、線維芽細胞などの患者の組織形成成分の注入および支持のために材料の基質構造の中で利用できる開いた空間の量を含む多数の要因によって影響される可能性がある。したがって、より開いた基質構造は、再造形可能材料の中および／またはその付近での患者の組織のより迅速な、かつ潜在的により多くの成長を与えることができ、これは次に患者の組織によるより迅速な材料の再造形をもたらすことができる。ある局面では、細胞外基質層または多層シート（たとえばラミネート）は、層またはシートの凍結乾燥によって形成された、開いた基質構造を含む。
【００６５】
ある実施の形態では、シート移植片材料は、ＥＣＭ材料からなる２つ以上の個々の層（たとえば接合された２つ以上の層）を含み得る。そのようなシートの全体の厚みは、約２００ミクロン〜約４，０００ミクロンの範囲、たとえば約４００ミクロンより大きいか、約６００ミクロンより大きいか、約８００ミクロンより大きいか、約１，０００ミクロンより大きいか、約１，２００ミクロンより大きいか、または約１，５００ミクロンより大きくあり得るが、典型的には、約２，０００ミクロン未満であり得る。ある局面では、ＥＣＭ材料からなる２〜約２０の層、より好ましくはＥＣＭ材料からなる２〜約１０の層が、シート移植片材料として、またはシート移植片材料において、用いるために、ラミネート状に接合される。
【００６６】
ここに記載される構築物は広い適用範囲を有する。ある局面では、この発明の製品は、さまざまな他の医療製品またはそれらの組合せを後で形成するための前駆体材料としての使用を見出す。既に市場で入手可能な医療用移植片および材料も、同様に、この発明に従って修正され得る。ある実施の形態では、この発明の製品は、病変した、または他の態様で損傷されたかもしくは欠陥のある患者組織を置換、増幅、支持、修復および／または他の態様で好適に処置する手順において有用である。ここに記載される例示的な構築物のいくつかは、たとえば、腹壁または他の体壁における脱出した組織のような体壁異常を治療する際に有用となるが、この発明の構築物および材料は数多くの他の医療的な文脈において展開および用いることが可能である。この点に関し、医療用移植片として用いられるとき、この発明の構築物は、身体構造に対する移植片の適用が患者にとって有益である任意の手順において用いられ得る。
【００６７】
この発明は、さらに、ある局面においては、ここに記載される移植片構築物を含む医療製品を、封止された医療用パッケージにおいて提供する。この発明のある形態においては、そのような医療製品は、医療用パッケージング内において、無菌状態で封じられた移植片構築物を含む。例示的に、そのような医療製品は、医療用パッケージングにおいて従来的であるように、圧力接着の境界で合わせられる裏材層と前側フィルム層とを含むパッケージングを有し得、パッケージングの内容物は裏材層と前側フィルム層との間に封止される。そのような医療製品の滅菌は、たとえば、放射線照射、エチレンオキサイドガス、または任意の他の好適な滅菌技術によって達成されてもよく、医療用パッケージングの材料および他の特性はそれに従って選択されることになる。医療用パッケージングは他の局面においては、さらに、防湿剤を含む外側パッケージを含み得、それは、内側パッケージがいくぶん蒸気透過性である場合に内側パッケージ内において構築物の乾燥状態を維持するよう作用し得る。
【００６８】
この発明の局面ならびにその特徴および利点をさらに理解することを促進するために、以下の具体的な実施例が与えられる。これらの実施例は例示的であり、この発明を限定しないことが理解される。
【００６９】
実施例１
分布貯蔵部ＥＣＭ構築物の調製
Ａ．リザーバを伴うＥＣＭラミネートの調製
８層の、層状化された凍結乾燥されたＳＩＳシートが調製された。シートは、隆起した壁部を伴う約１２ｍｍ直径の円形のクレーターを有し、エンボス型をＳＩＳ層の８つの層に対し、凍結乾燥中にさまざまな条件下で押付けることにより、それらの層を互いに対して脱水熱接合することによって形成された。各クレーターは、１２ｍｍ〜１３ｍｍの直径を有し、クレーターの底部から周囲壁部の頂部までの深さが約１〜２ｍｍであるように形成されている。クレーターの下のＥＣＭ材料は、乾燥中にクレーターの下の材料を圧迫したため、周囲の領域におけるＥＣＭ材料よりも稠密であり、より多孔性でない。形成されたＳＩＳラミネートシートは、穿孔され（１．５ｍｍ直径の開いた穿孔）、図１において概して示されるパターンにおける４ｍｍの刺し縫い間隔で、６−０生体吸収可能ポリグリコール酸（ＰＧＡ）スレッドで刺し縫いされ、適切なテンプレートまたはダイでサイズ決めされるよう切断される。
【００７０】
Ｂ．貯蔵部堆積物の原位置形成
アセトンにおけるポリ−ＤＬ−ラクチド−Ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）（５０：５０  ＰＬ：ＧＡ）の２０％ｗ／ｖの溶液が調製され、全固形分（ＰＬＧＡ＋硫酸ゲンタマイシン粉末）に対する１５．６８％ｗ／ｗ硫酸ゲンタマイシン粉末（１０．２３２％ｗ／ｗゲンタマイシン遊離塩基と等価）が、アセトン溶液において懸濁される。ある制御された量のこの溶液を、ＳＩＳラミネートシート上の各クレーター内に、クレーターごとに２４０μＬの量で配置して、各貯蔵部を形成した。貯蔵部はＳＩＳラミネートシート上において２段階プロセスで乾燥させる。配置された材料は、まず、室温での空気乾燥で乾燥されて、気泡を連行する凝固した貯蔵部材料を形成した。第２の乾燥ステップでは、配置された材料は、シートを２つの多孔質の不活性のポリマーのシート間に挟み、その挟まれた構築物を真空炉内に置いて真空下および熱（７０℃）で４日間乾燥させることにより、さらに乾燥された。この挟んで乾燥させるプロセスは貯蔵部材料を圧縮し、気泡を潰して貯蔵部の厚みを低減した。
【００７１】
実施例２
ゲンタマイシン貯蔵部溶出試験
Ａ．被験物の収集
この研究について、（図１に示されるように）実施例１におけるように３３個の貯蔵部を伴って調製される複数の１３×２２ｃｍの装置の全体を、各々、若い４５Ｋｇの家畜豚の腹腔内に移植することは困難であったため、ＳＩＳラミネートシートの貯蔵部領域を１５ｍｍ直径のダイで切出した。すべてのそのような貯蔵部／ＥＣＭサンプルを、調製された６〜７つのラミネートシート装置から収集し、無作為抽出するためにプールした。これらを被験物とした。被験物は、小グループにパッケージングされ、ラベル付され、ＥＴＯ滅菌された。
【００７２】
Ｂ．インビトロ溶出研究
燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１０００ｍＬの水に１．６５ｇの一塩基性リン酸カリウムおよび１４．６３ｇの二塩基性リン酸ナトリウム七水化物を溶解することによって調製された６６．７ｍＭの燐酸緩衝液）５ｍＬにおいて、３７℃で規定時間の間各被験物を液浸することによって行なわれた。次いで、この被験物を新しいＰＢＳのガラス瓶に移し、３７℃で次の時間点期間の間、トレーサビリティを全体を通して維持しながら液浸した。このようにして収集された液浸溶液を、ＵＳＢゲンタマイシンの含有量について、公知の手順を用いて、比色定量処理にＨＰＬＣおよびＵＶ検出を続けて行うことにより、アッセイした。ゲンタマイシンを表す３〜４つの大きなピークを積分することにより、溶液中に存在するゲンタマイシンの総量を推定した。１０ｍｃｇ／ｍＬから５００ｍｃｇ／ｍＬまでの５点較正を、装置を製造するのに使用した供給業者からの同じゲンタマイシンからのロットから形成されるすべてのバッチで実行した。このようにして得られた溶出プロファイルグラフを図１６に提示する。
【００７３】
Ｃ．インビボ溶出研究
上記のように収集された被験物を豚の腹腔内に移植することにより、インビボ溶出研究を行った。被験物は、移植物内に存在するゲンタマイシン遊離塩基の総用量が、１日に１回注入する治療法において最も高い、典拠を示された静脈内用量の７ｍｇ／ｋｇ体重の１．５倍以上であるように、家畜豚の腹腔内の腹部空間に移植された。血清ゲンタマイシンレベルは、有効とされたＬＣＭＳアッセイを用いて、移植後０時間（移植前直前）、４時間、２４時間、４８時間、７２時間、１２０時間、２９０時間で試験された。肉眼的剖検を２９０時間時点後に行なって、移植物から何が残ったかを観察し収集した。同じロットからの未移植の被験物を、平均ゲンタマイシン含有量およびインビトロ溶出プロファイルを判断するためにＨＰＬＣ／ＵＶによってゲンタマイシンアッセイの上記の比色定量ＵＳＢ含有量を用いることによって試験した。外植された被験物に対する、未移植の貯蔵部に存在するゲンタマイシンの同様の含有量を、液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣＭＳ）を用いて行なった。
【００７４】
より具体的には、未移植の被験物を、高純度水（ＨＰＷ）を含むガラス瓶において、被験物につき５ｍＬの割合で液浸した。得られた、外植された被験物は、互いに付着している場合には分離され、ドロッパによって、２〜３ｍＬのＨＰＷで素早くすすいで、既に溶出しているゲンタマイシンおよび存在する過剰な血液があればそれらを除去した。外植されたサンプルを、次いで、被験物につき５ｍＬでＨＰＷを含むガラス瓶に配置した。
【００７５】
被験物を含むガラス瓶を閉じ、８０℃で、４６時間の間２００ｒｐｍの軌道振動でインキュベートして、加速された加水分解を介してポリマーを劣化させることによってＰＬＧＡ内に捉えられたゲンタマイシンの大半を抽出した。冷却後、徹底的な抽出物溶液を、上に記載されるようにゲンタマイシンの含有量についてアッセイした。これらの研究からのデータの評価により、各被験物は、当初、４．５２２±０．３０６ｍｇのゲンタマイシン遊離塩基を充填されていたことが示された。豚に移植された被験物の数（１１０）に基づいて、移植されたゲンタマイシンの総用量は４９７．４２±３３．６６ｍｇゲンタマイシン遊離塩基であった。これは、豚の１１．０５±０．７５ｍｇ／Ｋｇ  ｂｗの用量として推定され、それは、ヒトに対して１日１回静脈を介して与えられるゲンタマイシンの最大用量より約１．６倍大きいものである。
【００７６】
豚におけるゲンタマイシンの、測定された血清レベルを図１７に示す。さらに、１２個の無作為に選択された未移植の被験物および１２個の無作為に選択された外植された被験物の分析に基づいて、当初存在したゲンタマイシンの推定された１６％が（インビボ移植の２９０時間後において）外植された被験物に残っていた。
【００７７】
この明細書に引用されるすべての刊行物および特許出願は、ここにおいて、あたかも各個々の刊行物または特許出願が引用により援用されるよう具体的かつ個々に示されるがごとく、引用により援用される。さらに、ここに述べられるいかなる理論、動作メカニズム、証明または知見も、この発明の理解をさらに高めるよう意味され、この発明をいかようにもそのような理論、動作メカニズム、証明または知見に限定するよう意図されるものではない。この発明は図面および前述の記載において詳細に図示され記載されたが、それは性質において例示的なものとして考えられ、限定的であるものとしては考えられず、選択された実施の形態のみが図示され記載されており、本明細書または特許請求の範囲に規定されるこの発明の精神内に入るすべての均等物、変更および修正が保護されるよう所望されることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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