(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔用組成物であって、
ｉ．次式：
【化１】
0006441241.tif 000013
のポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤であって、
式中、「ｘ」は、ポリエチレンオキシド単位の平均数を表し、１０〜１００の整数であり；「ｙ」は、ポリプロピレンオキシド単位の平均数を表し、３０以下の整数であり；「ｘ」の「ｙ」に対する比は、４：１以下である、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤と、
ｉｉ．２超のｌｏｇ  Ｐを有する１種又は２種以上の非アニオン性生物活性剤と、
ｉｉｉ．少なくとも１つの経口的に許容し得る溶媒と、を含み、
前記１種又は２種以上の非アニオン性生物活性剤が、チモール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、ならびに、チモール、ユーカリプトール、メントールおよびサリチル酸メチルの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される生物活性精油の成分であり、
前記口腔用組成物が、前記成分以外のいかなる非アニオン性生物活性剤も含まず、
前記口腔用組成物がアニオン性界面活性剤を含まず、
前記口腔用組成物のｐＨが５未満である、口腔用組成物。
【請求項２】
ｘが、１０〜８０の整数である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項３】
ｘが、１６〜８０の整数である、請求項２に記載の口腔用組成物。
【請求項４】
ｙが、１６〜３０の整数である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項５】
「ｘ」の「ｙ」に対する比が、３：１以下である、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項６】
「ｘ」の「ｙ」に対する比が、２．８：１以下である、請求項５に記載の口腔用組成物。
【請求項７】
「ｘ」の「ｙ」に対する比が、２．７：１である、請求項６に記載の口腔用組成物。
【請求項８】
「ｘ」の「ｙ」に対する比が、１：１である、請求項６に記載の口腔用組成物。
【請求項９】
前記ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤が、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、又はこれらの混合物からなる群から選択されるポロキサマーを含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１０】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、請求項９に記載の口腔用組成物。
【請求項１１】
前記生物活性精油が、チモール、ユーカリプトール、メントール、及びサリチル酸メチルの混合物を含む、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１２】
前記口腔用組成物が、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールを本質的に含まない、請求項１に記載の口腔用組成物。
【請求項１３】
前記口腔用組成物が、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールを含まない、請求項１２に記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤を含む口腔用組成物に関する。また、この組成物を使用する方法についても開示する。
【背景技術】
【０００２】
コロイド分散系の形成及び安定化は、広範囲にわたって研究されてきた。これら系の安定性は、表面活性剤又は界面活性剤を添加して、系の成分間の界面相互作用を調節することによって強化することができる。このような系のための界面活性剤の選択においては、従来、界面活性剤の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が、考慮されている。ＨＬＢの目盛は、界面活性剤分子における親水性基と親油性基との相対比率に基づいている。例えば、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションは、分子を水に可溶化するために高ＨＬＢ値（例えば、１０〜１８）を必要とする。しかし、ＨＬＢの目盛自体が、特定の界面活性剤が活性成分の送達剤として有効であるかどうかを示すことはできない。コロイド分散系が活性成分を含むこのような状況では、界面活性剤分子の構造も考慮しなければならない。
【０００３】
存在している場合、コロイド分散系中のミセルは、界面活性剤が連続相とミセル相との間で交換される（又は移動する）速度が界面活性剤分子の構造に依存して変化する、動的平衡で存在する。次いで、この速度は、活性成分の、ミセルに／ミセルから拡散する能力に影響を与える。理論に縛られるものではないが、活性成分の有効性は、活性成分のミセルから拡散する能力に関連していると考えられ、より具体的には、界面活性剤の疎水性鎖（油中水型系の場合）又は親水性鎖（水中油型系の場合）のサイズが、ミセルのコアに可溶化している活性成分の、ミセルへ又はミセルから拡散する能力を制御すると考えられる。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１２／０００３１６３  Ａ１号には、ポロキサマーが、活性成分として用いられる精油のバイオアベイラビリティに負の影響を与えることが教示されている。この負の影響についての非限定的な理論は、このようなポロキサマー中のブロック単位の数、及びポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ブロックとポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）ブロックとの比に関連しており、即ち、より多数のＰＰＯブロック及び３０単位（ブロック）を超えるコポリマー長さを有するポロキサマーは、ＰＰＯブロックと活性成分との間に強力な結合を生じさせ（又は結合の強度を高め）、活性成分をミセルのコアに閉じ込め、バイオアベイラビリティを低下させる。
【０００５】
活性成分のバイオアベイラビリティに対するこのような負の影響のために、典型的に、ポロキサマーの代わりにラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）等のアニオン性界面活性剤が用いられる。このようなアニオン性界面活性剤は、精油に対して乳化剤ではなく分散剤として機能することから、バイオアベイラビリティに対する効果が低くなるので、活性成分のバイオアベイラビリティに対してわずかな影響しか与えない。しかし、特定の状況では、ＳＬＳの使用は、その皮膚／粘膜刺激性を考慮して制限されることがある。他方、ポロキサマーは、皮膚又は粘膜表面に対して刺激性ではない。したがって、精油等の活性成分のバイオアベイラビリティを高めるか又は改善するポロキサマーが依然として必要とされている。
【０００６】
本発明者らは、ＰＥＯブロックのＰＰＯブロックに対する比が４：１超であり、３０単位未満のコポリマー長さを有するＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーが、ＰＰＯブロックと活性成分との間の結合を低減し、バイオアベイラビリティを改善することを見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前述の目的は、本明細書に提供される組成物によって達成できることが見出された。１つの実施形態では、本発明は、口腔用組成物であって、
ｉ．次式：
【化１】
0006441241.tif 000002
のポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤であって、式中、「ｘ」は、ＰＥＯ単位の平均数を表し、１０〜１００の整数であり；「ｙ」は、ＰＰＯ単位の平均数を表し、３０以下の整数であり；「ｘ」の「ｙ」に対する比は、４：１以下（又は約４：１）である、のポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤と、
ｉｉ．約２超のｌｏｇＰを有する１種又は２種以上の非アニオン性生物活性剤と、
ｉｉｉ．少なくとも１つの経口的に許容し得る溶媒と、を含む、口腔用組成物を提供する。
【０００８】
更なる実施形態では、本発明は、歯垢、歯肉炎、歯周病、又は口臭を治療する方法であって、う歯の軽減若しくは予防、及び／又は歯垢、歯肉炎、若しくは歯周病に関連する症状の軽減若しくは予防に有効な量の本発明の口腔用組成物を、このような治療を必要としている哺乳類の口腔の組織（例えば、軟質及び硬質）に塗布する工程を含む、方法に関する。
【０００９】
また更なる実施形態では、本発明は、炎症組織に関連する症状を治療又は軽減する方法であって、炎症に関連する症状を軽減するのに有効な量の本発明の組成物を、このような治療を必要としている哺乳類の組織に塗布する工程を含む、方法に関する。
【００１０】
尚更なる実施形態では、本発明は、歯垢、歯肉炎、歯周病、又は口臭の原因となる口腔微生物の数を低減する方法であって、このような口腔微生物の数を低減するのに有効な量の本発明の組成物を、このような微生物を有する哺乳類の口腔の組織に塗布する工程を含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の必須要素及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意の成分、構成要素、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。本明細書において使用される用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含有する（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」の排他的な意味では使われない。
【００１２】
本明細書で使用される用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。
【００１３】
特に指示がない限り、引用される全ての文献は、その関連部分について参照により本明細書に援用されるが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認と解釈されるべきではない。更に、全体が参照により本明細書に援用される全ての文献は、これらが本明細書に矛盾しない範囲においてのみ本明細書に組み込まれる。
【００１４】
語句「経口的に許容し得る」とは、担体が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応等なしに、口腔の表面に塗布されるのに、又は哺乳類及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない生物によって摂取されるのに好適であることを意味する。
【００１５】
「口腔ケア組成物」とは、通常の使用過程において、特定の治療剤の全身投与の目的のために意図的に嚥下されるのではなく、経口作用の目的のために歯科表面及び／又は口腔組織の実質的に全てに接触するのに十分な時間口腔内で保持される製品を意味する。口腔ケア組成物は、練り歯磨き、歯磨き剤、歯用ジェル、歯肉下用ジェル、口内洗浄剤、溶液、ムース、フォーム、入れ歯ケア製品、口内スプレー、ロゼンジ、又は咀嚼錠を含む様々な形態であってよい。また、口腔ケア組成物は、口腔表面に直接塗布又は付着させるためにフロス、ストリップ、又はフィルムに組み込まれてもよく、あるいは歯ブラシ又はロールオン等の装置又は塗布器と一体化させてもよい。このような塗布器は、単回使用用であっても複数回使用用であってもよい。
【００１６】
語句「低レベル」のアルコール又はアルコールを「本質的に含まない」とは、全組成物の体積の１０％  ｖ／ｖ以下（又は約１０％  ｖ／ｖ）、任意で５％  ｖ／ｖ以下（又は約５％  ｖ／ｖ）、任意で１．０％  ｖ／ｖ以下（又は約１．０％  ｖ／ｖ）、任意で０．１％  ｖ／ｖ以下（又は約０．１％  ｖ／ｖ）の量のＣ２〜Ｃ４の一価アルコールを意味する。任意で、本発明の組成物は、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールを含まない。
【００１７】
用語「分配係数」とは、オクタノール・水分配係数（ＫＯＷ）を意味する。ＫＯＷは、二相のオクタノール及び水系について、平衡及び特定の温度におけるオクタノール相中の油又は油状成分の重量濃度の、水相中の油又は油状成分の重量濃度に対する比である。ＫＯＷの対数は、ｌｏｇ  Ｐと呼ばれる。ＫＯＷを計算するために用いられる実験値は、典型的に、２０℃〜２５℃の温度で測定される。
【００１８】
あるいは、ｌｏｇＰ値は、Ｄａｙｌｉｇｈｔ  ＣＩＳからも入手可能な「Ｃ  ＬＯＧ  Ｐ」プログラムによって便利に計算される。また、このプログラムは、Ｐｏｍｏｎａ  ９２データベースで入手可能である場合、ｌｏｇ  Ｐの実験値を収載している。「ｌｏｇ  Ｐの計算値」（Ｃ  ｌｏｇ  Ｐ）は、Ｈａｎｓｃｈ及びＬｅｏのフラグメントアプローチによって決定される（参照により本明細書に援用されるＡ．Ｌｅｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４，Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ，Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｎｓ，Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｒａｍｓｄｅｎ，Ｅｄｓ．，ｐ．２９５，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０を参照）。フラグメントアプローチは、各油又は油状成分の化学構造に基づいており、原子の数及び種類、原子の結合性、並びに化学結合を考慮する。信頼性があるとみなされており、この物理化学的特性を推定するために広く用いられているＣ  ｌｏｇ  Ｐ値を、ｌｏｇ  Ｐ値を測定するための実験ＫＯＷ法の代わりに用いてもよい。特定の実施形態では、ｌｏｇ  Ｐの計算値は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｍ．Ｈａｎｓｅｎ、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａｂｂｏｔｔ、及びＨｉｒｏｓｈｉ  Ｙａｍａｍｏｔｏによって著され、「ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈａｎｓｅｎ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ？ｉｄ＝１６」でオンライン検索用に利用可能であるＨａｎｓｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＨＳＰｉＰ）ソフトウェア第３版（ｖ３．１．２０）を用いて得られる。このソフトウェアは、分子を官能基（即ち、メチル又はカルボニル）に分解してｌｏｇ  Ｐ値を推定するＹａｍａｍｏｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒｅａｋ（Ｙ−ＭＢ）法を用いて、ｌｏｇ  Ｐ値を計算する。
【００１９】
化合物又は成分（例えば、非アニオン性生物活性剤）のｌｏｇＰが高いほど、この化合物又は成分の疎水性の程度も高くなる。
【００２０】
用語「非アニオン性」とは、本明細書で使用するとき、生物活性剤が負に帯電している部分を含まないことを意味する。
【００２１】
百分率、部及び比率は全て、特に指定しない限り、本発明の組成物の総重量に基づいている。列挙された成分に関連するこのような重量は全て、記載する特定の成分のレベルに基づいているので、特に指定しない限り、市販の物質に含まれることがある担体又は副産物を含まない。
【００２２】
本発明の組成物は、洗口剤、口内洗浄剤、歯磨き剤、練り歯磨き、ジェル、溶液、又はストリップ、例えば、非ペルオキシド歯ホワイトニングストリップ等の形態であってよい。
【００２３】
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤
ポロキサマーは、ポリエチレンオキシドの２本の親水性鎖に隣接する中央のポリプロピレンオキシドの疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。また、ポロキサマーは、商標名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（ＢＡＳＦ，Ｆｌｏｒｈａｍ  Ｐａｒｋ，Ｎ．Ｊ．）によっても知られている。
【００２４】
本発明の組成物は、次式：
【化２】
0006441241.tif 000003
のポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤であって、式中、「ｘ」は、ＰＥＯ単位の平均数を表し、１０〜１００、任意で１０〜８０、又は任意で１６〜８０の整数であり；「ｙ」は、ＰＰＯ単位の平均数を表し、３０以下、又は任意で１６〜３０の整数であり；「ｘ」の「ｙ」に対する比は、４：１（又は約４：１）、任意で３：１（又は約３：１）、任意で２．８：１（又は約２．８：１）、任意で２：１（又は約２：１）、又は任意で１：１（又は約１：１）以下であるが、「ｘ」の「ｙ」に対する比は、少なくとも０．５：１（又は約０．５：１）又は任意で０．８：１（又は約０．８：１）である、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤を含む。特定の実施形態では、「ｘ」の「ｙ」に対する比は、２．７：１（又は約２．７：１）である。特定の実施形態では、「ｘ」の「ｙ」に対する比は、１：１（又は約１：１）である。
【００２５】
これら生成物は、様々な程度のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドを含む、広範な分子量（１，１００〜１４，０００）で生成されるコポリマーの複雑な混合物である。ブロックポリマーは、制御された方法でプロピレンオキシドを重合させて所望の重量を得、次いで、エチレンオキシドでエトキシ化することによって調製される。有用なポロキサマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００２６】
【表１】
0006441241.tif 000004
【００２７】
ポロキサマーについての更なる考察は、以下に見出すことができる：Ｂａｔｒａｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕ．２００３，３０４，ｐｐ．８４５〜８５４；米国特許第６２１８４３８号（Ａｌａｋｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．）；同第６８４９５９８号（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊｒ．）；Ｋａｂａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９５，２８，ｐｐ．２３０３〜２３１４；Ｖａｒｓｈｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ  ２００４，１２６，ｐｐ．５１０８〜５１１２；及びＣｈｉａｐｐｅｔｔａ  ａｎｄ  Ｓｏｓｎｉｋ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２００７，６６，ｐｐ．３００３〜３０１７（米国特許第６２１８４３８号及び同第６８４９５９８号は、それぞれ、参照により全文が本明細書に援用される）。
【００２８】
特定の実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、又はこれらの混合物からなる群から選択される。更に他の実施形態では、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８である。
【００２９】
ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー界面活性剤は、０．００１％〜１５％、任意で０．０１％〜１０％、任意で０．０５％〜５％、又は任意で０．１％〜３％の濃度で存在し得る。
【００３０】
非アニオン性生物活性剤
また、本発明の組成物は、非アニオン性生物活性剤を含む。抗う触、歯垢防止、歯肉炎防止、又は歯周病の治療（又は症状の軽減）の有効性、安全性、及び配合を考慮したときに有用な、このような剤の典型的な例は、以下の通りである：
Ｉ．以下のような抗菌非アニオン性生物活性剤：
ハロゲン化ジフェニルエーテル類
２’，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシ−ジフェニルエーテル（トリクロサン）
２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモ−ジフェニルエーテル。
【００３１】
ハロゲン化サリチルアニリド類
４’５−ジブロモサリチルアニリド
３，４’，５−トリクロロサリチルアニリド
３，４’，５−トリブロモサリチルアニリド
２，３，３’，５−テトラクロロサリチルアニリド
３，３’，５−テトラクロロサリチルアニリド
３，５−ジブロモ−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド
５−ｎ−オクタノイル−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド
３，５−ジブロモ−４’−トリフルオロメチルサリチルアニリド
３，５−ジブロモ−３’−トリフルオロメチルサリチルアニリド（フルロフェン）。
【００３２】
安息香酸エステル類
メチル−−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
エチル−−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
プロピル−−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
ブチル−−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル。
【００３３】
ハロゲン化カルバニリド類
３，４，４’−トリクロロカルバニリド
３−トリフルオロメチル−４，４’−ジクロロカルバニリド
３，３’，４−トリクロロカルバニリド。
【００３４】
フェノール化合物（フェノール及びその同族体、モノ及びポリアルキル並びに芳香族ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）フェノール、レゾルシノール、並びにカテコール及びその誘導体、並びにビスフェノール化合物を含む）。このようなフェノール化合物としては、特に、以下が挙げられる：
フェノール及びその同族体
フェノール
２メチル−−フェノール
３メチル−−フェノール
４メチル−−フェノール
４エチル−−フェノール
２，４−ジメチル−−フェノール
２，５−ジメチル−−フェノール
３，４−ジメチル−−フェノール
２，６−ジメチル−−フェノール
４−ｎ−プロピル−−フェノール
４−ｎ−ブチル−−フェノール
４−ｎ−アミル−−フェノール
４−ｔｅｒｔ−アミル−−フェノール
４−ｎ−ヘキシル−−フェノール
４−ｎ−ヘプチル−−フェノール
２−メトキシ−４−（２−プロペニル）−フェノール（オイゲノール）
モノ及びポリアルキル並びにアラルキルハロフェノール類
メチル−−ｐ−クロロフェノール
エチル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−プロピル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−ブチル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−アミル−−ｐ−クロロフェノール
ｓｅｃ−アミル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−ヘキシル−−ｐ−クロロフェノール
シクロヘキシル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−ヘプチル−−ｐ−クロロフェノール
ｎ−オクチル−−ｐ−クロロフェノール
Ｏ−クロロフェノール
メチル−−ｏ−クロロフェノール
エチル−−ｏ−クロロフェノール
ｎ−プロピル−−ｏ−クロロフェノール
ｎ−ブチル−−ｏ−クロロフェノール
ｎ−アミル−−ｏ−クロロフェノール
ｔｅｒｔ−アミル−−ｏ−クロロフェノール
ｎ−ヘキシル−−ｏ−クロロフェノール
ｎ−ヘプチル−−ｏ−クロロフェノール
ｐ−クロロフェノール
ｏ−ベンジル−−ｐ−クロロフェノール
ｏ−ベンジル−ｍ−メチル−−ｐ−クロロフェノール
ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
ｏ−フェニルエチル−−ｐ−クロロフェノール
ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチル−−ｐ−クロロフェノール
３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
３，５−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
６−エチル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
６−ｎ−プロピル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
６−イソ−プロピル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
２−エチル−３，５−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
６−ｓｅｃブチル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
２−イソ−プロピル−３，５−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
６−ジエチルメチル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
６−イソ−プロピル−２−エチル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
２−ｓｅｃアミル−３，５−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
２−ジエチルメチル−３，５−ジメチル−−ｐ−クロロフェノール
６−ｓｅｃオクチル−３−メチル−−ｐ−クロロフェノール
ｐ−ブロモフェノール
メチル−−ｐ−ブロモフェノール
エチル−−ｐ−ブロモフェノール
ｎ−プロピル−−ｐ−ブロモフェノール
ｎ−ブチル−−ｐ−ブロモフェノール
ｎ−アミル−−ｐ−ブロモフェノール
ｓｅｃ−アミル−−ｐ−ブロモフェノール
ｎ−ヘキシル−−ｐ−ブロモフェノール
シクロヘキシル−−ｐ−ブロモフェノール
ｏ−ブロモフェノール
ｔｅｒｔ−アミル−−ｏ−ブロモフェノール
ｎ−ヘキシル−−ｏ−ブロモフェノール
ｎ−プロピル−ｍ，ｍ−ジメチル−−ｏ−ブロモフェノール
２−フェニルフェノール
４−クロロ−２−メチルフェノール
４−クロロ−３−メチルフェノール
４−クロロ−３，５−ジメチルフェノール
２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール
３，４，５，６−テトラブロモ−２−メチルフェノール
５−メチル−２−ペンチルフェノール
４−イソプロピル−３−メチルフェノール
５−クロロ−２−ヒドロキシジフェニルメタン。
【００３５】
レゾルシノール及びその誘導体
レゾルシノール
メチル−−レゾルシノール
エチル−−レゾルシノール
ｎ−プロピル−−レゾルシノール
ｎ−ブチル−−レゾルシノール
ｎ−アミル−−レゾルシノール
ｎ−ヘキシル−−レゾルシノール
ｎ−ヘプチル−−レゾルシノール
ｎ−オクチル−−レゾルシノール
ｎ−ノニル−−レゾルシノール
フェニル−−レゾルシノール
ベンジル−−レゾルシノール
フェニルエチル−−レゾルシノール
フェニルプロピル−−レゾルシノール
ｐ−クロロベンジル−−レゾルシノール
５−クロロ−−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン
４’−クロロ−−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン
５−ブロモ−−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン
４’−ブロモ−−２，４−ジヒドロキシジフェニルメタン。
【００３６】
ビスフェノール化合物
ビスフェノールＡ
２，２’−メチレンビス（４−クロロフェノール）
２，２’−メチレンビス（３，４，６−トリクロロフェノール）（ヘキサクロロフェン）
２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）
ビス（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル）スルフィド
ビス（２−ヒドロキシ−５−クロロベンジル）スルフィド。
【００３７】
他の抗菌非アニオン性生物活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヘキセチジン；脂肪酸化合物（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、リノエライジン酸、アラキドン酸、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩、アピゲニン、及びこれらの混合物等）；参照により全文が本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１１０１２３４６２号（Ｍｏｒｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されているような長鎖脂肪族アルコール（その例としては、１−デセン−３−オール；ｃｉｓ−４−デセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−デセン−１−オール、ｃｉｓ−２−ノネン−１−オール、ｃｉｓ−４−デセナール、ｔｒａｎｓ−２−デセナール、ｃｉｓ−７−デセナール、ｃｉｓ−５−オクテン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−オクテン−１−オール、１−オクテン−３−オール、ｃｉｓ−３−ノネン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ノネン−１−オール、ｃｉｓ−６−ノネン−１−オール、９−デセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ウンデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−ドデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−オクテナール、ｔｒａｎｓ−２−ノネナール、６−ノネナール、ｃｉｓ−２−デセナール、ｔｒａｎｓ−２−ウンデセナール、ｔｒａｎｓ−２−ドデセナール、ｃｉｓ−３−オクテン−１−オール、３−オクテン−２−オール、１０−ウンデセン−１−オール、ｔｒａｎｓ−２−トリデセン−１−オール、これらの立体異性体及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）；参照により全文が本明細書に援用される米国特許第５，８７４，０６８号（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されているようなＮα−アルキル−Ｌ−アルギニンアルキルエステル（例えば、ラウロイルアルギニンエチルエステル）及び塩類；並びに塩化セチルピリジニウム、クロルヘキセジン、及びこれらの混合物等のカチオン性界面活性剤を含む界面活性剤。ハッカ油及びセージ油等の油も本発明において有用である。
【００３８】
また、１種又は２種以上の生物活性精油又はこれらの混合物も抗菌非アニオン性生物活性剤として有用である。このような精油の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
チモール［（ＣＨ３）２ＣＨＣ６Ｈ３（ＣＨ３）ＯＨ、イソプロピル−ｍ−クレゾールとしても知られている］は、水にわずかに可溶性であるが、アルコールには可溶性である。
【００３９】
サリチル酸メチル、［Ｃ６Ｈ４ＯＨＣＯＯＣＨ３、冬緑油としても知られている］は、その抗菌機能とともに香りを更に提供する。
【００４０】
ユーカリプトール（Ｃ１０Ｈ１８Ｏ、シネオールとしても知られている）は、テルペンエーテルであり、清涼感のあるピリッとした味を与える。ユーカリプトールは、特定の製剤において、必要に応じてチモールの代わりに同量使用してもよい。
【００４１】
メントール（ＣＨ３Ｃ６Ｈ９（Ｃ３Ｈ７）ＯＨ、ヘキサヒドロチモールとしても知られている）も、アルコールにわずかに可溶性であり、かなり揮発性である。メントールは、いくらかの消毒特性に加えて、清涼感、ヒリヒリ感を提供する。
【００４２】
ＩＩ．以下のような抗炎症性非アニオン性生物活性剤：
ＮＦｋＢ阻害剤、例えば、置換レゾルシノール（例えば、４ーヘキシルレゾルシノール及び４−オクチルレゾルシノール）、（Ｅ）−３−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−プロペンニトリル（例えば、「Ｂａｙ  １１−７０８２」、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から市販）、テトラヒドロクルクミノイド（例えば、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ  ＣＧ、Ｓａｂｉｎｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）から入手可能）、桐（Paulownia tomentosa）の木の抽出物、及びこれらの組み合わせ；キハダ（phellodendron amurense）樹皮抽出物（PCE）、ナツシロギク（Tanacetum parthenium）、ショウガ（Zingiber officinale）、イチョウ（Ginko Biloba）、ハグマノキ（Cotinus coggygria）、クコ（Lycium barbarum）、オオアザミ抽出物（Silybum marianum）、ハニーサックル（Lonicera japonica）、ペルーバルサムノキ（Myroxylon pereirae）、セージ（Salvia officinalis）、クランベリー抽出物（Vaccinium oxycoccos）、アマランス油（Amaranthus cruentus）、ザクロ（Punica granatum）、イェルバ・マテ（Ｉｌｅｘ  ｐａｒａｇｕａｒｉｅｎｓｉｓ葉抽出物）、ホワイトリリー花抽出物（Lilium Candidum）、オリーブ葉抽出物（Olea europaea）、フロレチン（リンゴ抽出物）、リフェノール（lifenol）（ホップ：Humulus lupulus）抽出物、リコカルコン（リコリス：カンゾウ（Glycyrrhiza inflate）抽出物成分）、シムレリーフ（symrelief）（ビサボロール及びショウガ抽出物）、マグノロール（コウボク［Magnolia officinalis］の樹皮の抽出物）、ホノキオール（タイサンボク［Magnolia grandifloris］の球果、樹皮、及び葉の抽出物）、及びこれらの混合物；非ステロイド抗炎症剤、例えば、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン）、パラミノフェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、インドール、及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、及びエトダラク（etodalac））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプレン、オキサプロジン）、アントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、エノール酸（enolic acids）（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンテトラゾン（oxyphenthatrazone））、並びにこれらの混合物。
【００４３】
他の有用な非アニオン性生物活性剤は、それぞれ参照により全文が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００７／０１９００８０号（Ｄｏｒｏｎ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ）及び同第２０１２０００３１６２号（Ｍｏｒｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．）に見出すことができる。
【００４４】
任意で、上述の化合物のうちのいずれかの混合物を非アニオン性生物活性剤として用いてもよい。
【００４５】
非アニオン性生物活性剤は、抗炎症、鎮痛、抗う触、歯垢防止、歯肉炎防止、又は歯周病の症状の軽減等の生物活性を得るのに有効な量で口腔用組成物中に存在する。ｉ）炎症、又は歯周病の他の症状を治療又は軽減するため、あるいはｉｉ）鎮痛、抗う触、歯垢防止、歯肉炎防止を提供するための非アニオン性生物活性剤の有効量は、全組成物の約０．０１重量％、任意で約０．０１重量％〜約５重量％、任意で約０．０３重量％〜約１重量％、又は任意で約０．０３重量％〜約０．５重量％の範囲である。特定の実施形態では、非アニオン性生物活性剤は、水不溶性であるか、又は実質的に水不溶性である、即ち、その溶解度は、２５℃の水において約１重量％未満、又は任意で約０．１重量％未満である。他の実施形態では、非アニオン性生物活性剤は、非アニオン性生物活性剤の分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）によって測定したとき、生物活性剤の疎水性の程度の観点で定義される。特定の実施形態では、生物活性剤は、２超（又は約２）、任意で３超（又は約３）、又は任意で３．５超（又は約３．５）であるが、任意で９未満（又は約９）、又は任意で７未満（又は約７）のｌｏｇ  Ｐを有する。
【００４６】
選択非アニオン性生物活性剤、及びＨＳＰｉＰソフトウェア（ｖ３．１．２０）を用いたそのｌｏｇ  Ｐの計算値を表１に記載する。
【００４７】
【表２】
0006441241.tif 000005
【００４８】
特定の実施形態では、生物活性精油は、口腔内に抗菌活性を提供するのに有効な量で使用される。特定の実施形態では、生物活性精油は、口腔内に鎮痛又は抗炎症活性を提供するのに有効な量で使用される。具体的な実施形態では、開示する組成物中に存在する生物活性精油の総量は、組成物の０．００１％（又は約０．００１％）〜０．３５％（又は約０．３５％）ｗ／ｖ、又は任意で０．１６％（又は約０．１６％）〜０．２８％（又は約０．２８％）ｗ／ｖであり得る。
【００４９】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、チモール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、又は／及びこれらの混合物からなる群から選択される生物活性精油を含有する。特定の実施形態では、組成物は、これら生物活性精油の４つ全てを含有する。
【００５０】
特定の実施形態では、チモールは、組成物の０．００１％（又は約０．００１％）〜０．２５％（又は約０．２５％）ｗ／ｖ、又は任意で０．０４％（又は約０．０４％）〜０．０７％（又は約０．０７％）ｗ／ｖの量、使用される。特定の実施形態では、オイカリプトールは、組成物の０．００１％（又は約０．００１％）〜０．１１％（又は約０．１１％）ｗ／ｖ、又は任意で０．０８５％（又は約０．０８５％）〜０．１０％（又は約０．１０％）ｗ／ｖの量、使用され得る。特定の実施形態では、メントールは、組成物の０．００１％（又は約０．００１％）〜０．２５％（又は約０．２５％）ｗ／ｖ、又は任意で０．０３５％（又は約０．０３５％）〜０．０５％（又は約０．０５％）ｗ／ｖの量、使用される。特定の実施形態では、サリチル酸メチルは、組成物の０．００１％（又は約０．００１％）〜０．０８％（又は約０．０８％）ｗ／ｖ、又は任意で０．０４％（又は約０．０４）〜０．０７％（又は約０．０７％）ｗ／ｖの量、使用される。
【００５１】
経口的に許容し得る溶媒
本発明の組成物は、経口的に許容し得る溶媒を更に含む。経口的に許容し得る溶媒としては、水、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコール、プロピレングリコール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。存在している場合、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールは、低レベルで存在する。
【００５２】
任意成分
特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．５（又は約０．５）、任意で１．０（又は約１．０）、任意で２．０（又は約２．０）、又は任意で３．０（又は約３．０）を超えるＭ−ファクターで測定される、高レベルの抗菌活性を示し、「Ｍ−ファクター」は、陰性対照として使用される水のｌｏｇ  ＲＬＵ（相対光単位）値から、試験する口内洗浄剤組成物のｌｏｇ  ＲＬＵ値を引いた値に等しい。更に他の実施形態では、本発明の経口口内洗浄剤組成物は、（ヒトの肉眼で）透明であり、審美的に魅力のある製品である。
【００５３】
本発明の組成物は、非限定的な例とともに以下の段落に記載される任意成分（経口的に許容し得る担体又は賦形剤と総称する）を更に含んでよい。これら経口的に許容し得る担体物質としては、局所経口投与に好適な１種又は２種以上の適合性の固体又は液体の賦形剤又は希釈剤が挙げられる。「適合性」とは、組成物の成分が、組成物の安定性及び／又は効果を実質的に低減するように相互作用することなく混合され得ることを意味する。好適な担体又は賦形剤は、当該技術分野において周知である。これらの選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性等の補助的考慮事項に依存する。任意成分の総目録を以下に提供するが、好適な任意成分（賦形剤及び担体を含む）のより詳細な考察は、それぞれ参照により全文が本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１１００８９０７３号（Ｂａｉｇ  ｅｔ  ａｌ．）；米国特許第５，５９９，５２７号（Ｈｓｕ  ｅｔ  ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２０１２０００３１６３号（Ｍｏｒｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．）に見出すことができる。
【００５４】
追加の界面活性剤
特定の実施形態では、本発明は、存在している場合、精油の可溶化に役立つように、式ＩのＰＥＯ−ＰＰＯブロックポリマー界面活性剤に加えて界面活性剤を含有するが、但し、このような追加の界面活性剤は、精油のバイオアベイラビリティに影響を与えない。好適な例としては、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５５】
本明細書において有用なアニオン性界面活性剤としては、サルコシン型界面活性剤又はサルコシネート；ココイルメチルタウリン酸ナトリウム等のタウレート；トリデセス硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルサルフェート；ラウリルスルホ酢酸ナトリウム；ラウロイルイセチオン酸ナトリウム；ラウレスカルボン酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。多くの好適なアニオン性界面活性剤は、参照により全文が本明細書に援用される米国特許第３，９５９，４５８号（Ａｇｒｉｃｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【００５６】
本発明の組成物において用いることができる非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシド基（本質的に親水性）と、本質的に脂肪族又はアルキル芳香族であり得る有機疎水性化合物との縮合によって生成される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非イオン性界面活性剤の例としては、アルキルポリグルコシド；例えば商品名ＣＲＯＤＵＲＥＴ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）として市販されているエトキシ化水素添加ヒマシ油、及び／又は脂肪族アルコールエトキシレート；アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物；エチレンオキシドと、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物との縮合に由来する生成物；脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物；長鎖三級アミンオキシド；長鎖三級ホスフィンオキシド；長鎖ジアルキルスルホキシド；及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明において有用な両性界面活性剤としては、脂肪族ラジカルが直鎖又は分枝状であり得、また脂肪族置換基のうちの１つが約８〜約１８個の炭素原子を含有し、１つがアニオン性水可溶化基、例えばカルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、又はホスホネートを含有する、脂肪族第二級及び第三級アミンの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適な両性界面活性剤の例としては、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンホグリシネート（モノ又はジ）、アルキルアンホプロピオネート（モノ又はジ）、アルキルアンホアセテート（モノ又はジ）、Ｎ−アルキルβ−アミノプロピオン酸、アルキルポリアミノカルボキシレート、リン酸化イミダゾリン、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルタイン、アルキルアミドスルタイン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、両性界面活性剤は、アルキルアミドプロピルベタイン、ラウロアンホアセテートナトリウム等のアンホアセテート、及びこれらの混合物からなる群から選択される。上記界面活性剤のうちのいずれかの混合物を使用してもよい。アニオン性、非イオン性、及び両性界面活性剤のより詳細な考察は、それぞれ参照により全文が本明細書に援用される米国特許第７，０８７，６５０号（Ｌｅｎｎｏｎ）、同第７，０８４，１０４号（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，１９０，７４７号（Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）、及び同第４，０５１，２３４号（Ｇｉｅｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ．）に見出すことができる。
【００５８】
また、本発明の組成物は、増粘剤、保湿剤、キレート化剤、ホワイトニング剤、及び着色剤又は染料、風味剤、保存剤、ｐＨ調整剤等の添加剤を非限定的に含む１種又は２種以上の任意成分を含んでよい。本発明の組成物のｐＨは、任意で５未満（又は約５）、任意で４．５未満（又は約４．５）、又は任意で４．４（又は約４．４）〜３（又は約３）、又は任意で３．５（又は約３．５）〜４．２（又は約４．２）の範囲で維持される。
【００５９】
組成物に適切な粘度を付与することができる市販の増粘剤が、本発明において用いるのに好適である。好適な増粘剤の非限定的な例としては、１）式：ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨ（式中、ｚは、約３〜約２００の整数である）のポリエチレングリコール；及び２）約１６〜約２２個の炭素原子を含有する脂肪酸；エトキシ化ポリオールの脂肪酸エステル；脂肪酸及びグリセリンのモノ及びジエステルのエトキシ化誘導体；ヒドロキシアルキルセルロール；アルキルセルロール；ヒドロキシアルキルアルキルセルロール；並びにこれらの混合物が挙げられる。好ましい増粘剤としては、ポリエチレングリコールエステルが挙げられ、より好ましくは、Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から又はＣｏｍｉｅｌ，Ｓ．ｐ．Ａ．（Ｂｏｌｏｇｎａ，Ｉｔａｌｙ）から商標名「ＰＥＧ  ６０００  ＤＳ」として入手可能なＰＥＧ−１５０ジステアレートが挙げられる。
【００６０】
市販の保湿剤が、本発明において用いるのに好適である。保湿剤は、組成物の総重量に基づいて、約０％〜約２０％、任意で約０．５％〜約１５％、又は任意で約０．５％〜約１０％の量で存在してよい。好適な保湿剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：１）ソルビトール（sorbital）、グリセリン、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、及びこれらの混合物を含むか又はこれらの混合物からなる群から選択される水溶性液体ポリオール；２）式ＨＯ−（Ｒ”Ｏ）ｂ−Ｈ（式中、Ｒ”は、約２〜約３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、ｂは、約２〜約１０の整数である）のポリアルキレングリコール；３）式：ＣＨ３−Ｃ６Ｈ１０Ｏ５−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｃ−ＯＨ（式中、ｃは、約５〜約２５の整数である）のメチルグルコースのポリエチレングリコールエーテル；４）尿素；並びに５）これらの混合物。特定の実施形態では、保湿剤は、ソルビトールとポリエチレングリコールとの混合物である。
【００６１】
好適なキレート化剤の例としては、本発明の組成物を保護し、保存することができるものが挙げられる。好ましくは、キレート化剤は、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）であり、より好ましくは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から商標名「Ｖｅｒｓｅｎｅ  １００ＸＬ」として市販されているＥＤＴＡ四ナトリウムであり、組成物の総重量に基づいて、約０〜約０．５％、好ましくは約０．０５％〜約０．２５％の量で存在する。
【００６２】
好適な保存剤としては、安息香酸ナトリウム及びポリソルベートが挙げられ、組成物の総重量に基づいて、約０〜約０．２％、好ましくは約０．０５％〜約０．１０％の量で組成物中に存在する。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、バイオアベイラビリティに影響を与える化合物を含まないか、又は本質的に含まない。本明細書で使用するとき、「バイオアベイラビリティに影響を与える化合物」とは、例えば、精油と結合することにより、又は別の方法で精油を不活性化することにより、任意の組み込まれる精油のバイオアベイラビリティに負の影響を与える化合物を意味する。バイオアベイラビリティに影響を与える化合物に関連して使用されるとき、「本質的に含まない」とは、全組成物の重量（ｗ／ｖ）の５％（又は約５％）、任意で３％（又は約３％）、任意で１％（又は約１％）、又は任意で０．１、又は任意で０．０１％（又は約０．０１％）未満の量のバイオアベイラビリティに影響を与える化合物しか有しない製剤と定義される。特定の実施形態では、バイオアベイラビリティに影響を与える化合物としては、（上記）式Ｉの範囲外であるポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー、シクロデキストリン、ツイーン（Tweens）等のポリソルベート、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
上記組成物は、好適な容器内で所望の成分を合わせ、例えば、機械的に撹拌されるプロペラ、パドル等によって、また当該技術分野において周知の技術を含む従来の混合技術を用いて周囲条件下でそれらを混合することによって、調製することができる。混合の順序は重要ではない。
【００６５】
本明細書において解説的に開示された本発明は、好適には、本明細書において具体的には開示されていない任意の構成要素、成分、又は工程がなくても実行することができる。本発明の性質及びその実施方法を更に説明するために幾つかの実施例を以下に記載する。しかし、本発明がこれらの詳細に限定されると見なすべきではない。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、従来の混合技術を用いて形成され、説明のためのみのものであり、決して本発明を限定するものとして解釈すべきではない。当業者は、添付の請求項の趣旨及び範囲内において変更が可能であることを理解するであろう。
【００６７】
様々なポロキサマーサンプルを評価するために、疎水性ＰＰＯ単位の寄与（即ち、数）に基づいてポロキサマーサンプルの濃度を正規化する。理論に縛られるものではないが、疎水性ＰＰＯ単位のセグメントは、それを乳化及び分散した状態で保つために本発明の非アニオン性生物活性剤（例えば、精油）と相互作用し、この相互作用の強度（又は相互作用するＰＰＯ単位の数）が、非アニオン性生物活性剤が不活化される（即ち、結合）か又は有効なまま保持される（即ち、未結合又は実質的に未結合）かを決定すると考えられる。したがって、製剤当たりの全てのポロキサマーサンプルの濃度は、約１．５重量％のポロキサマーＦ６８の疎水性と等しい疎水性が得られるように調整され、これによって、ポロキサマーＦ６８の効果と同様の効果（即ち、精油の相互作用）を達成するのに必要な様々なポロキサマーの相対量を比較することが可能になる。このポロキサマーＦ６８の１．５重量％の濃度は、このような濃度のポロキサマーＦ６８を含有する製剤が良好な効果を示すので、標準的な製剤濃度として選択された（結果の実施例Ｉを参照）。
【００６８】
（実施例Ｉ）
【表３】
0006441241.tif 000006
【００６９】
実施例１の製剤を混合する手順は、以下の通りである。
【００７０】
好適な容器に、水、サッカリン、スクラロース、及び安息香酸ナトリウムを添加することによって水相を調製し、成分が溶解し、溶液が均一且つ均質になるまで混合する。次に、ソルビトール溶液を添加し、溶液が均一且つ均質になるまで混合する。
【００７１】
別の好適な容器に、プロピレングリコール、安息香酸、メントール、及びチモールを、溶解するまで混合しながらそれぞれ別個に添加することによってグリコール溶液を調製する。次に、サリチル酸メチル及びユーカリプトールを添加し、５分間又は溶液が均一且つ均質になるまで混合する。
【００７２】
水相に、溶液が均一且つ均質になるまで混合しながらポロキサマーを添加する。次に、溶液が均一且つ均質になるまで混合しながらグリコール溶液を添加する。適切な濃度にするための適量に必要な追加水を添加する。必要に応じて、最低量のＨＣｌ又はＮａＯＨを用いてｐＨを４．２±０．１に調整する。各製剤Ａ〜Ｈの濁度は、Ｈａｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｏｖｅｌａｎｄ，ＣＯ）のＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２１００Ｎを使用して測定する。
【００７３】
また、インビトロ単独種Ｓ．ｍｕｔａｎｓバイオフィルムモデルを使用して製剤Ａ〜Ｈを試験する。２２時間Ｓ．ｍｕｔａｎｓバイオフィルムを成長させ（Ｎ＝９６）、３０秒間陽性及び陰性対照に加えて製剤に曝露する。減菌水を陰性対照として使用した。処理後、バイオフィルムを中和し、すすぐ。Ｍｉｓｏｎｉｘ  ＸＬ−２０００超音波処理装置（Ｑｓｏｎｉｃａ，ＬＬＣ，Ｎｅｗｔｏｗｎ，ＣＴ）を使用して、超音波によりバイオフィルムを採取する。Ｃｅｌｓｉｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＲａｐｉＳｃｒｅｅｎキット（Ｃｅｌｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，Ｃｈｉｃａｇｏ）を使用して、Ｃｅｌｓｉｓ  Ｌｕｍｉｎｅｘで細菌を溶解させ、バイオルミネッセンスマーカＣｅｌｓｉｓ  ＬｕｍｉｎＡＴＥを用いて、細菌由来のＡＴＰを測定した。ｌｏｇ  ＲＬＵ（相対光単位）の低下は、処理後に生存している細菌がより少ないことを示す。滅菌水を陰性対照として用い、上記方法を用いて、Ｌｏｇ  ＲＬＵは７．７４と決定された。
【００７４】
【表４】
0006441241.tif 000007
【００７５】
（実施例ＩＩ）
【００７６】
【表５】
0006441241.tif 000008
【００７７】
実施例ＩＩの練り歯磨き製剤を混合する手順は、以下の通りである：
好適な容器に、混合しながら以下の成分：サリチル酸メチル、香料、チモール、及びメントールを添加することによって香料ブレンドを調製する。香料の喪失を防ぐために容器に蓋をする。移動直前に、ユーカリプトールを添加し、溶液が均一且つ均質になるまでブレンドを混合する。
【００７８】
好適な容器に、混合しながら以下の成分：グリセリン及びナトリウムＣＭＣを添加することによって保湿剤相を調製する。均一且つ均質になるまで保湿剤相を混合する。次に、キサンタンガムを添加し、相混合物が均一且つ均質になるまで混合する。
【００７９】
好適な容器に、混合しながら以下の成分：精製水、ＰＬＵＲＯＮＩＣ、及びソルビトールを添加することによって水相を調製する。均一且つ均質になるまで水相を混合する。次に、モノフルオロリン酸ナトリウムＵＳＰ、サッカリンナトリウム、（第一）リン酸ナトリウム（無水物）、（第二）リン酸ナトリウム（無水物）、ポリエチレングリコール３２ＮＦ、安息香酸ＵＳＰを添加し、相混合物が均一且つ均質になるまで約１０分間混合する。リン酸を添加し、相混合物が均一且つ均質になるまで混合する。
【００８０】
水相を収容している容器に、均一且つ均質になるまで混合しながら保湿剤相を添加する。二酸化チタンを混合物に添加し、混合物が均一且つ白色になるまで混合する。混合物をＲｏｓｓミキサー（モデル番号：ＤＰＭ−１ＱＴ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ［Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］）に移し、Ｚｅｏｓｙｌ  ２００を添加する。粉末が湿潤するまで、混合物を約２分間１５ＲＰＭで混合する。次いで、混合物を真空下で約５分間４０〜５０ＲＰＭで混合する。ｓｙｌｏｄｅｎｔ  ７５０を添加し、粉末が湿潤するまで、混合物を約２分間１５ＲＰＭで混合する。次いで、混合物を真空下で約５分間４０〜５０ＲＰＭで混合する。香料ブレンドを混合物に添加し、香料が均一に分散するまで、約２分間２５ＲＰＭで混合する。混合物を真空下に置き、ペーストが適切な稠度になるまで約１５〜約２０分間混合を続ける。一旦調度が得られたら、混合を停止し、真空を除去し、練り歯磨きを一次包装チューブに分注する。
【００８１】
実施例ＩＩの練り歯磨き製剤における様々なポロキサマーの抗菌効果を評価するために、従来の試験方法を用いてエキソビボ殺菌動態アッセイを実施する。このアッセイは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７とＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８との差を理解するために、３０秒間及び１分間の曝露時間、エキソビボでプールされているヒトの唾液に対して実施例ＩＩの練り歯磨き製剤を試験することを含んでいた。市販の精油練り歯磨きは、このアッセイにおいて陽性対照として含まれる。この試験では、滅菌水を陰性対照として用いた。
【００８２】
方法：
・３つのガラスビーズを収容している滅菌試験管にサンプルを量り入れる。
・プールされているヒトの唾液を試験管に添加し、３０及び６０秒間ボルテックスし、
・アリコートを取り、中和して、抗菌剤の活性を停止させ、
・連続希釈液を調製し、合計微生物数についてはビタミンＫ−ヘミン、及び悪臭微生物数についてはＯｒａｌ  Ｏｒｇａｎｉｓｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｓｕｌｆｉｄｅ（ＯＯＰｓ）ＩＩＩ寒天を添加した、５％ヒツジ血を含むトリプシンソイ寒天（ＴＳＡ）にプレーティングする。
・インキュベート後、合計回復可能コロニーを計数し、陰性対照群におけるコロニー形成単位と比較する。
・サンプルを三連で試験し、結果は、３回の平均を表す。
【００８３】
エキソビボ殺菌動態アッセイの結果を表２に示す（滅菌水からの減少率％として）。
【００８４】
【表６】
0006441241.tif 000009
【００８５】
（実施例ＩＩＩ）
非アニオン性生物活性剤に対する有効なインサイチュ送達剤として機能する非イオン性界面活性剤の能力を支配する原理を実証するために、更なる洗口剤試験を実施した。以下の結果は、３０単位未満のポリプロピレンオキシドブロックを有するポロキサマーの効果を示す。表３は、ＳＬＳを含まない及び／又は本質的に含まない、抗菌的に有効な量の１種又は２種以上の精油生物活性剤を含有する製剤の改善された性能を示す。
【００８６】
【表７】
0006441241.tif 000010
【００８７】
（実施例ＩＶ）
口内洗浄剤の実施例Ｏ〜Ｒは、本発明（即ち、上記の通り選択非アニオン性生物活性剤とポロキサマーとを含有する組成物）を更に例証し、以下を含む：
【００８８】
【表８】
0006441241.tif 000011
【００８９】
また、非アニオン性生物活性剤、塩化セチルピリジニウム及びラウロイルアルギニンエチルエステルは、一般的に非アニオン性生物活性剤について上に示した濃度範囲でこのような製剤（又は類似の製剤）に配合され得る。
【００９０】
〔実施の態様〕
（１）  組成物であって、
ｉ．次式：
【化３】
0006441241.tif 000012
のポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤であって、
式中、「ｘ」は、ポリエチレンオキシド単位の平均数を表し、１０〜１００の整数であり；「ｙ」は、ポリプロピレンオキシド単位の平均数を表し、３０以下の整数であり；「ｘ」の「ｙ」に対する比は、約４：１以下である、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックポリマー界面活性剤と、
ｉｉ．約２超のｌｏｇ  Ｐを有する１種又は２種以上の非アニオン性生物活性剤と、
ｉｉｉ．少なくとも１つの経口的に許容し得る溶媒と、を含む、組成物。
（２）  ｘが、１０〜８０の整数である、実施態様１に記載の組成物。
（３）  ｘが、１６〜８０の整数である、実施態様２に記載の組成物。
（４）  ｙが、１６〜３０の整数である、実施態様１に記載の組成物。
（５）  「ｘ」の「ｙ」に対する比が、約３：１以下である、実施態様１に記載の組成物。
【００９１】
（６）  「ｘ」の「ｙ」に対する比が、約２．８：１以下である、実施態様５に記載の組成物。
（７）  「ｘ」の「ｙ」に対する比が、約２．７：１である、実施態様６に記載の組成物。
（８）  「ｘ」の「ｙ」に対する比が、約１：１である、実施態様６に記載の組成物。
（９）  ポロキサマーは、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、又はこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（１０）  前記ポロキサマーが、ポロキサマー１８８である、実施態様９に記載の組成物。
【００９２】
（１１）  前記１種又は２種以上の非アニオン性生物活性剤が、生物活性精油である、実施態様１に記載の組成物。
（１２）  前記生物活性精油が、チモール、ユーカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、及びこれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１１に記載の組成物。
（１３）  前記生物活性精油が、チモール、ユーカリプトール、メントール、及びサリチル酸メチルの混合物である、実施態様１２に記載の組成物。
（１４）  前記組成物が、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールを本質的に含まない、実施態様１に記載の組成物。
（１５）  前記組成物が、Ｃ２〜Ｃ４の一価アルコールを含まない、実施態様１４に記載の組成物。
【００９３】
（１６）  前記組成物が、口腔用組成物である、実施態様１に記載の組成物。
（１７）  歯垢、歯肉炎、歯周病、又は口臭を治療する方法であって、歯垢、歯肉炎、歯周病、又は口臭に関連する症状を軽減するのに有効な量の実施態様１に記載の組成物を、このような治療を必要としている哺乳類の口腔の組織に塗布する工程を含む、方法。
（１８）  歯垢、歯肉炎、歯周病、又は口臭の原因となる口腔微生物の数を低減する方法であって、このような口腔微生物の数を低減するのに有効な量の実施態様１に記載の組成物を、このような微生物を有する哺乳類の口腔の組織に塗布する工程を含む、方法。
（１９）  前記組成物の塗布により、約０．５超のＭ−ファクターが得られる、実施態様１８に記載の方法。