(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iaのホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩を調製するための製法であって、
【化１】
0006305464.tif 000006
(1)  式IIのホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）塩の溶液を酸とともに処理して式Ｉのホスアプレピタントを生成し、
【化２】
0006305464.tif 000007
(2)  式ＩのホスアプレピタントとＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを溶媒に溶解して式Iaのホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩を生成し、
(3)  式Iaのホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩を単離する、
製法。
【請求項２】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、およびこれらの混合物からなる群より選ばれ、前記式Iaのホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩を単離するステップは、任意に第二の溶媒を加えるステップを含む請求項１に記載の製法。
【請求項３】
前記第二の溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、およびこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項２に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩の製法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)は、静脈内投与用の制吐剤である。それはＭｅｒｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって注射用のＥＭＥＮＤという商品名で、バイアル中に密封された無菌の、凍結乾燥された粉末として提供される。
【０００３】
注射用のＥＭＥＮＤのバイアルは個々に、１５０ｍのホスアプレピタント遊離酸と等量である２４５．３ｍｇのホスアプレピタントジメグルミンと、下記の不活性成分：エデト酸二ナトリウム（１８．８ｍｇ）、ポリソルベート８０（７５ｍｇ）、無水ラクトース（３７５ｍｇ）、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸（ｐＨ調整用）とを含んでいる。
【０００４】
ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)は分子量１０００４．８３の、白ないしオフホワイトの非晶質粉末である。それは水に易溶であり、水性の静脈内投与に特に適している。
【０００５】
活性成分であるホスアプレピタントは、化学的には{３−[２(Ｒ)−[(１Ｒ)−１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]メチル]−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]−トリアゾール−１−イル}ホスホン酸（式Ｉ、以下「Ｉ」）として知られている。ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)およびホスアプレピタント遊離酸(Ｉ)の構造は下記のとおり。
【０００６】
【化１】
0006305464.tif 000002
【０００７】
【化２】
0006305464.tif 000003
ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)およびホスアプレピタント遊離酸(Ｉ)はともに、下記の構造を有するアプレピタント（式III、以下「III」）のプロドラッグである。
【０００８】
【化３】
0006305464.tif 000004
注射用のＥＭＥＮＤが静脈への点滴によって投与されると、ホスアプレピタントは体内で急速にアプレピタントに転化する。アプレピタントは、人のサブスタンスＰ／ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体に対して選択的に高い親和性の拮抗薬である。他の制吐剤と併用された注射用のＥＭＥＮＤは成人の、高用量シスプラチンを併用した催吐性の高いがん化学療法（ＨＥＣ）の初回および反復コースに伴う急性および遅発性の吐き気および嘔吐の防止のために、ならびに催吐性が中程度のがん化学療法（ＭＥＣ）の初回および反復コースに伴う急性および遅発性の吐き気および嘔吐の防止のために必要とされる。
【０００９】
特許文献１は、ホスアプレピタントジメグルミンを調製するための製法を開示している。この特許の全内容はここに援用される。特許された製法は、モノベンジル{３−[２(Ｒ)−[(１Ｒ)−１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]メチル]−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]−トリアゾール−１−イル}ホスホン酸（以下「モノベンジルホスアプレピタント」）を単離するステップを含み、続いてホスアプレピタントジメグルミンを生成させるためにモノベンジルホスアプレピタントをメタノールと水の共溶媒系中、パラジウム炭素およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在下で水素添加している。
【００１０】
特許文献２は、ホスアプレピタントジメグルミンを調製するための他の製法を開示しており、この特許の全内容はここに援用される。この特許によれば(1)  ジベンジル{３−[２(Ｒ)−[(１Ｒ)−１−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]−３(Ｓ)−(４−フルオロフェニル)モルホリン−４−イル]メチル]−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]−トリアゾール−１−イル}ホスホン酸（以下「ジベンジルホスアプレピタント」）を単離し、(2)  ジベンジルホスアプレピタントをメタノールと水の溶媒系中、パラジウム炭素およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの存在下で水素添加して未精製のホスアプレピタントジメグルミンを得、そして(3)  未精製のホスアプレピタントジメグルミンを精製することによってホスアプレピタントジメグルミンを調製できる。
【００１１】
特許文献３は、特許文献２とは少し違うホスアプレピタントジメグルミンを調製するための製法を開示している。この特許の全内容はここに援用される。この公報によれば、ジベンジルホスアプレピタントをメタノールの溶媒系中、パラジウム炭素、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびシリアボンド（ＳｉｌｉａＢｏｎｄ）金属スカベンジャーの存在下で水素添加してホスアプレピタントジメグルミンを調製できる。シリアボンド金属スカベンジャーを使用することで、ホスアプレピタントジメグルミンの生成物は、パラジウムの含有量が低くなることが報告されている。
【００１２】
ホスアプレピタントジメグルミン塩は本質的に吸湿性が高いため、ホスアプレピタントジメグルミンを大規模に精製（例えば結晶化）するのは難しい。ところが先行技術の製法で生成されたホスアプレピタントジメグルミンの前駆体（例えば中間体）の精製は、理想的でも現実的でもない。例えば、ジベンジルホスアプレピタントはさほど安定ではなく、瞬間的にモノベンジルホスアプレピタントに転化してしまいやすい。モノベンジルホスアプレピタントはジベンジルホスアプレピタントより安定だが、しかしモノベンジルホスアプレピタントから合成による不純物、および未使用の試薬を全て除去するのは難しい。加えてホスアプレピタントは、先行技術に開示のようにジベンジルホスアプレピタントまたはモノベンジルホスアプレピタントを、パラジウム（Ｐｄ）炭素を触媒として、触媒水素添加して調製される。Ｐｄ触媒は、医薬用途に適した製品を得るため、水素添加後にホスアプレピタントから除去する必要がある。しかしホスアプレピタントの安定性の低さは、Ｐｄ触媒の除去を非常に困難にする。
【００１３】
したがって、商業規模での合成に適して高純度のホスアプレピタントジメグルミンを調製できる、改善された製法を提供する産業上の要求が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，９１５，４０７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，６２３，８４４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１４０１０７３３７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、医薬的に許容されるホスアプレピタントジメグルミンを、新規な中間体または前駆体を使用して、新規でかつ産業規模で調製するための製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記の目的は、通常の精製技術で簡単に単離でき、結晶性で融点が高く、かつ安定した固体であるホスアプレピタントのジシクロヘキシルアミン塩（ホスアプレピタントＤＣＨＡ、式II）結晶体の使用によって達成される。ホスアプレピタントのジシクロヘキシルアミン塩は、個々のホスアプレピタント分子ごとに２分子ずつのジシクロヘキシルアミンを含んでいる。したがってそれはホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）とも呼ぶことができる。本出願では用語として、ホスアプレピタントのジシクロヘキシルアミン塩、ホスアプレピタントＤＣＨＡ、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩、ホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）、ホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）塩、ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン、およびホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩を互換可能に用いる。式IIの構造は下記のとおり。
【００１７】
【化４】
0006305464.tif 000005
先行技術の製法と異なり、ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)結晶体の製造および精製は、ホスアプレピタントジメグルミンの製造過程において、触媒水素添加ステップの後により遅い段階で生じ、それによって高純度でかつ高収率でのホスアプレピタントジメグルミンの調製が可能となる。
【００１８】
ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)結晶体の製法は、塩基と溶媒の存在下、アプレピタント(III)をテトラベンジルピロホスフェートと反応させてジベンジルホスアプレピタントを合成し；当該ジベンジルホスアプレピタントを、１０％Ｐｄ／Ｃ、ジシクロヘキシルアミン、および溶媒系の存在下で水素添加してホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を形成したのち、当該ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を単離するステップを含む。他の態様では、反応混合物に塩基性アルミナが添加される。
【００１９】
調製されるホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)は、ＨＰＬＣ純度が９９．０％以上、好ましくは９９．５％以上、さらに好ましくは９９．８５％以上、特に好ましくは９９．９％以上である。
【００２０】
他の態様として、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)は４．５２、８．２９、１３．１７、１７．２３、１８．３１および２２．５１±０．２°２θ付近にピークがある粉末Ｘ線回折パターンを有している結晶体として提供される。
【００２１】
他の態様として、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)は１０６１、１１３３、１１７０、１２８１、１４５０、１５０９、１６７８、２５２５、２８５８、２９３７、および３３９５ｃｍ−１付近に吸収を示すフーリエ変換ＩＲスペクトルを有している結晶体として提供される。
【００２２】
本発明はかかるホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を中間体として用いることにより、有機および無機の不純物を含まないか実質的に含まず、特にパラジウムのような重金属を含まないホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製できる、改善された製法を提供する。かかる製法は、前述したようにホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を調製し；当該ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を酸で処理してホスアプレピタント(I)を得；ホスアプレピタント(I)とＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを溶媒に溶解してホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩(Ia)を得；そしてホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩(Ia)を単離するステップを含む。
【００２３】
上記本発明の製法で調製されたホスアプレピタントジ（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩(Ia)は、ＨＰＬＣ純度が９９．０％以上、好ましくは９９．５％以上、さらに好ましくは９９．８５％以上、特に好ましくは９９．９％以上である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の一実施形態における、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を中間体として用いてホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製する過程を示す反応式である。
【図２】本発明の一実施形態における、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)の粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。
【図３】本発明の一実施形態における、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)のフーリエ変換ＩＲスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図１は、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を調製し、当該ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を前駆体として用いてホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製する過程を示す反応式である。
【００２６】
図１を参照して、ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製するための製法は、アプレピタント(III)から始まる。塩基と適当な溶媒の存在下での、アプレピタント(III)とテトラベンジルピロホスフェート（ＴＢＰＰ）との反応により、ジベンジルホスアプレピタント（式IV、以下「IV」）が得られる。ジベンジルホスアプレピタント(IV)は、ジシクロヘキシルアミン、溶媒系の存在下、加圧水素中で、１０％Ｐｄ／Ｃによって脱ベンジル化されて、高融点のホスアプレピタントのジシクロヘキシルアミン塩(II)が得られる。他の態様では、水素添加の反応混合物に、触媒の活性を加減するために塩基性アルミナが添加される。
【００２７】
当業者に知られているように脱ベンジル化反応は、水素添加反応とも呼ばれる場合がある。ジベンジルホスアプレピタント(IV)をホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)に転化する反応には、水素添加反応に適した種々の、公知の溶媒系が使用可能である。水素添加または脱ベンジル化反応のための溶媒系としては、有機溶媒と水の混合物が好ましく、かかる溶媒系としては、メタノールと水の混合物が特に好ましい。１０％Ｐｄ／Ｃに加えて、反応には、脱ベンジル化に適した種々の触媒が使用可能である。
【００２８】
他の態様によれば、脱ベンジル化反応は下記のステップを含んでいる：
１．例えば酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メタノール、イソプロパノール、または類似の溶媒、もしくはこれら溶媒の混合物等の非プロトン性の、またはプロトン性の溶媒中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤品）とともに、塩基性アルミナ、ジシクロヘキシルアミン、および水の存在下、加圧水素中でジベンジルホスアプレピタント(IV)を触媒還元し；
２．加圧水素中、約１５℃ないし約５０℃、好ましくは約２５℃ないし約３５℃の温度でおよそ１〜１２時間、好ましくはおよそ２〜３時間、ステップ１の反応マスを維持したのちろ過により触媒およびアルミナを除去して、ろ液中にホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)を生成させ；
３．ステップ２のろ液を約２５℃ないし約３５℃の温度で濃縮（例えばエバポレーションまたはその他公知の方法による）したのち、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはこれら溶媒の２種以上の混合物等の他の適当な溶媒系を加え、ろ過してホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)を単離し；そして
４．ステップ３で得られた化合物、ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)を任意に再結晶化する。
【００２９】
ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)は、約２５℃ないし約６０℃の温度で、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールその他、あるいはこれら溶媒の混合物等の適当な溶媒に溶解し、次いで冷却、溶液からの部分的または完全な溶媒の除去、貧溶媒の添加、シード添加、またはこれらの組み合わせ等の常法によって結晶化、および固体を単離することで再結晶化してもよい。またホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)をさらに精製するため、任意に、当該ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)の第２、第３の再結晶化をしてもよい。
【００３０】
調製されるホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)は、ＨＰＬＣによって測定される純度（以下「ＨＰＬＣ純度」）が９９．０％以上である。それは１種以上の不純物を少量含んでもよい。ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)のＨＰＬＣ純度は、好ましくは９９．５％以上（すなわち不純物が約０．５％以下）、より好ましくは９９．８５％以上（すなわち不純物が約０．１５％以下）、そしてさらに好ましくは９９．９％（すなわち不純物が約０．１％以下）である。ここでＨＰＬＣは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ８  ２５０ｍｍのカラム、そしてリン酸塩バッファ（ｐＨ３．５）とアセトニトリルのグラジエントである溶離剤を用いた逆相ＨＰＬＣである。フローレートは１ｍｌ／分、ＵＶ検出器の波長は２１０ｎｍに設定される。
【００３１】
したがって、図１に記載のようにアプレピタント(III)から、高純度のホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン(II)結晶体を調製できる。他の態様によれば、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩結晶体の粉末Ｘ線回折パターンは、図２に示すとおりである。この粉末Ｘ線回折パターンは４．５２、８．２９、１３．１７、１７．２３、１８．３１および２２．５１±０．２°２θ付近にピークを示す。Ｘ線は、０．０５ずつの増加量で５ないし５０の範囲で２シータを走査する。
【００３２】
また他の態様によれば、ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩結晶体のフーリエ変換ＩＲスペクトルは、図３に示すとおり１０６１、１１３３、１１７０、１２８１、１４５０、１５０９、１６７８、２５２５、２８５８、２９３７、および３３９５ｃｍ−１付近に吸収を示す。ＩＲスペクトルはＫＢｒパレットを使用して、６５０〜３８００ｃｍ−１の範囲で測定される。
【００３３】
図１に戻って、ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)はその後、有機溶媒の存在下でＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させてホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)を合成するためのホスアプレピタント(I)を得るために、プロトン性の、または非プロトン性の有機溶媒の存在下、水性のまたはアルコール性の塩酸によって処理してもよい。
【００３４】
これらの態様によれば、ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)のホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)への転化は、下記のステップを含んでいる：
１．ホスアプレピタントジシクロヘキシルアミン塩(II)をアルコール系の溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコール、あるいはこれら溶媒の２種以上の混合物に加えて溶液を形成し；
２．水性のＨＣｌ、メタノール性のＨＣｌ、エタノール性のＨＣｌ、またはイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）のＨＣｌを約０℃ないし約２５℃、好ましくは約５℃ないし約１５℃の温度でステップ１の溶液に添加して；
３．約０℃ないし約２５℃、好ましくは約５℃ないし約１５℃の温度で、ステップ２の反応混合物のｐＨをおよそ１．０〜３．０、好ましくはおよそ１．５〜２．５のｐＨ値まで調整し；
４．ステップ３で得られたホスアプレピタント(I)をろ過し；
５．ステップ４の固体をアルコール性の溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、またはこれら溶媒の２種以上の混合物に加えて溶液を形成し；
６．ステップ５の溶液に約１０℃ないし約５０℃、好ましくは約２０℃ないし約３５℃の温度でＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを加え、次いで同じ温度でおよそ２０〜８０分間、好ましくはおよそ３０〜４５分間、反応マスを維持し；
７．任意に、ホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)を得るためにステップ６の混合物をろ過し；そして
８．ステップ７のホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)の溶液を約１０℃ないし約４０℃、好ましくは約２０℃ないし約３０℃の温度で第二の溶媒、好ましくはイソプロピルアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、またはこれら溶媒の２種以上の混合物に加えてホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)を形成したのち、当該ホスアプレピタントジメグルミン塩(Ia)を単離する。
【００３５】
上記本発明の製法で調製されたホスアプレピタントジメグルミン(Ia)は、ＨＰＬＣによって測定される純度が９９．０％以上である。それは１種以上の不純物のレベルが著しく低い。ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)は、ＨＰＬＣによって測定される、好ましくは約０．５％以下の不純物、より好ましくは約０．１５％以下の不純物、そしてさらに好ましくは約０．１％以下の不純物を含んでいる。言い換えればホスアプレピタントジメグルミン(Ia)は、ＨＰＬＣ純度が好ましくは９９．５％以上、より好ましくは９９．８５％以上、そしてさらに好ましくは９９．９％以上である。
【００３６】
前述したようにホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)は安定で、精製しやすい固体である。ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)は、結晶化によって精製できる。純粋な固体を得るために結晶化が効果的で効率的な方法であることは、当業者であれば理解できよう。結晶状態の固体は同種の非晶質の固体よりも一般的に高い融点と高い純度を有し、そして安定である。例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー法などの一般的な精製方法と比較して、結晶化法によれば、溶媒とシリカゲルの消費量を大いに抑制できる。結晶化精製は産業規模での合成に適合する。ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)の結晶化が、不純物を含まないか実質的に含まない固体に効果的に導くことは指摘される。
【００３７】
いくつかの態様では、ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)は、たとえ１回の結晶化でも原子吸光分光法、または誘導結合プラズマ発光分光分析法によって測定されるパラジウムレベルが１０ｐｐｍ以下である。複数回の結晶化工程は、ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)中のパラジウムレベルをさらに減少できる。
【００３８】
ホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）塩(II)からホスアプレピタントジメグルミン(Ia)への転化は溶媒、酸、および塩基の添加を必要とし、そして副生物としての塩基（すなわちジシクロヘキシルアミン）と水の生成を伴う。過剰の溶媒および試薬、そして副生物は全て水溶性であるため、ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)から簡単かつ完全にろ過、抽出、そして洗浄除去できる。そのためホスアプレピタントジ（ジシクロヘキシルアミン）塩(II)の高い純度が維持されて、新たな不純物が取り込まれることなしに、ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)とされる。用語「不純物」は過剰の試薬、副生物、溶媒などを意味する。
【００３９】
これに対し先行技術の製法では、ジベンジルエステルおよびモノベンジルエステルの中間体を効率的に精製する方法が欠けている。中間体中の不純物は、脱ベンジル化を通過して、生成物としてのホスアプレピタントジメグルミンに移行する。さらに、Ｐｄ炭素のような触媒も、脱ベンジル化の間に反応混合物にもたらされる。触媒は、完全に除去されないと不純物となる。ホスアプレピタントまたはホスアプレピタントジメグルミンを精製するのが容易でないので、Ｐｄ炭素はホスアプレピタントやそのジメグルミン塩中に残るかもしれない。
【００４０】
ジ（ジシクロヘキシルアミン塩）を調製するのに必要な材料（すなわちジシクロヘキシルアミン）は安価で、そして容易に入手できる。ジ（ジシクロヘキシルアミン）塩(II)からジメグルミン塩(Ia)への転化はワンポット中で簡単にできる。図１を参照して、ジ（ジシクロヘキシルアミン）塩(II)は遊離酸(I)に転化され；そして遊離酸(I)を単離させずに、当該遊離酸(I)はジメグルミン塩(Ia)に転化される。図１中の角カッコは、次の反応ステップに用いる遊離酸(I)を任意に、単離、精製できることを示している。ワンポット反応によれば単離および精製による収率のロスを大いに回避できること、そしてワンポット反応が産業上の大規模な合成に適していることは、当業者であれば理解できよう。いくつかの態様では、規模は１０ｋｇ以上、他の態様では、規模は２０〜３０ｋｇである。しかし、好適な反応の規模は、これらの規模には限定されない。本発明が、小さい実験室規模から大きな産業規模まで、種々の規模での合成に適していることも、当業者であれば理解できよう。
【００４１】
したがって、本発明によるホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製するための製法はシンプルで、対費用効果に優れ、そして産業規模での使用に適している。
【００４２】
本出願は、さらに下記の実施例によって詳細に説明されるが、これらはどのような形でも、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４３】
実施例１：ホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)の合成
ジベンジルホスアプレピタント（アプレピタントから先行技術の製法によって調製されたもの）の酢酸エチル溶液（１０００ｍＬ）に、ジシクロヘキシルアミン（７４．６４ｇ、０．４１モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤品）（２５ｇ）、塩基性アルミナ（２０ｇ）、および２０ｍＬの水が添加され、加圧水素中、約２５℃ないし約３０℃の温度で反応完了までかく拌された。反応マスはハイフロ（Ｈｙｆｌｏ、登録商標）を通してろ過され、ろ過された溶液は蒸留された。アセトン（１０００ｍＬ）が、固体のホスアプレピタントＤＣＨＡ塩(II)を沈殿させるために加えられた。当該固体はろ過および乾燥され（１４０ｇ、収率７５．６％）、ＨＰＬＣ純度は９９．０％であった。
【００４４】
実施例２：ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)の合成
ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)（１４０ｇ）が、１０００ｍＬのメタノールに溶解された。水性のＨＣｌが、ｐＨをおよそ２．０とするために加えられ、固体のホスアプレピタント(I)を沈殿させるために撹拌された。固体はろ過され、４００ｍＬのメタノールに加えられ、さらにＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（７０ｇ、０．３５８モル）が加えられた。反応混合物はおよそ２０〜３０分間かく拌され、当該混合物はろ過された。ろ液は、ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を結晶化させるために、アセトニトリル（３５００ｍＬ）とイソプロピルアルコール（１７００ｍＬ）の混合物に加えられた。ホスアプレピタントジメグルミンはろ過され、真空中で２５℃ないし３５℃で乾燥されて、ＨＰＬＣ純度９９．９％のホスアプレピタントジメグルミン(Ia)（１１０ｇ、収率５８．５％）が得られた。
【００４５】
実施例３：ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)の合成
ジベンジルホスアプレピタント（先行技術の製法によって調製されたもの）の酢酸エチル溶液（１０００ｍＬ）に、ジシクロヘキシルアミン（７４．６４ｇ、０．４１モル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿潤品）（２５ｇ）、塩基性アルミナ（２０ｇ）、および２０ｍＬの水が添加され、加圧水素中、約２５℃ないし約３０℃の温度で反応完了までかく拌された。反応マスはハイフロを通してろ過され、ろ液から蒸留によって溶媒が除去されてホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)が残留物として得られた。当該残留物は、１０００ｍＬのメタノールに溶解された。水性のＨＣｌが、ｐＨをおよそ２．０とするために加えられ、固体のホスアプレピタント(I)を沈殿させるために撹拌された。ホスアプレピタントの固体はろ過され、４００ｍＬのメタノールに加えられ、さらにＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（７０ｇ、０．３５８モル）が加えられた。結果の反応混合物はおよそ２０〜３０分間かく拌され、ろ過された。ろ液は、ホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を結晶化させるために、アセトニトリル（３５００ｍＬ）とイソプロピルアルコール（１７００ｍＬ）の混合物に加えられた。ホスアプレピタントジメグルミンはろ過され、真空中で２５℃ないし３５℃で乾燥されて、ＨＰＬＣ純度９９．５％のホスアプレピタントジメグルミン(Ia)（１２５ｇ、収率６６．４８％）が得られた。
【００４６】
実施例３は、製法の途中で形成されたホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)を、実施例１のように単離したり結晶化したりする必要がないことを示している。実施例３は、ホスアプレピタントＤＣＨＡ(II)を経由してホスアプレピタントジメグルミン(Ia)を調製する効果的な、ワンポット内での製法を示している。
【００４７】
本発明の広範な態様が、詳細な説明、代表的な組成、方法、および製法、ならびに好適な態様、好適な方法と関連して記述された実施例によって限定されないことは指摘されるべきである。部分的な改変および等価物は、この技術に熟達した専門家にとっては明白であろうし、添付のクレームの意図および範囲内に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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