(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006441315.tif 000075
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
（式中：
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく、かつＲ１およびＲ３はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基および−ＮＨ２からなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３が水素原子であるとき、Ｒ６はメチルではない）、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がフッ素原子またはメチルのいずれかから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化２】
0006441315.tif 000076
（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択される）
で示される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり、かつＲ２がフッ素原子である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が１個の酸素を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環を含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が１個の酸素を含有する４または５員の飽和環である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、１個以上のフッ素原子で任意選択で置換されてもよい分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下：
【化３】
0006441315.tif 000077
0006441315.tif 000078
から選択される化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
以下：
【化４】
0006441315.tif 000079
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下：
【化５】
0006441315.tif 000080
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下：
【化６】
0006441315.tif 000081
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
以下：
【化７】
0006441315.tif 000082
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
以下：
【化８】
0006441315.tif 000083
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
以下：
【化９】
0006441315.tif 000084
の化合物、または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳動物においてＨＢＶ感染を予防または治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＢＶ感染の治療に同時に、別々に、または順次使用する併用製剤として、（ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）他のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、他のＨＢＶ阻害剤と組み合わせて使用されるための、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ  ｆａｍｉｌｙ）（ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））に属し、エンベロープを有する、部分的に二本鎖のＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）のウイルスである。そのゲノムは４種類の重複するリーディングフレーム、すなわち、プレコア／コア遺伝子と；ポリメラーゼ遺伝子と；３種類のエンベロープタンパク質をコードするＬ、ＭおよびＳ遺伝子と；Ｘ遺伝子とを含有する。
【０００２】
感染すると、部分的に二本鎖のＤＮＡのゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスのｍＲＮＡが転写される。カプシド形成後、コアタンパク質およびＰｏｌもコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）は、逆転写のためのテンプレートとして機能し、これはヌクレオカプシド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
【０００３】
ＨＢＶは、アジアおよびアフリカの一部で流行を引き起こし、中国で流行している。ＨＢＶは、世界中でおよそ２０億人に感染しており、そのうち、およそ３億５千万人が慢性感染症を発症している。このウイルスはＢ型肝炎疾患を引き起こし、慢性感染症は、肝硬変および肝細胞癌の発症リスクと極めて高い相関がある。
【０００４】
Ｂ型肝炎ウイルスの伝播は、感染した血液または体液への曝露により起こり、ウイルスのＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿中に検出されている。
【０００５】
有効で忍容性の高いワクチンが存在するが、直接作用型の治療選択肢は、現在、インターフェロンおよび次の抗ウイルス剤、すなわち、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンに限定されている。
【０００６】
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養および動物モデルで、ＨＢＶ阻害剤の１種として確認された（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
【０００７】
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。
【０００８】
６月２６日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレットもまた、抗ＨＢＶ活性を有するスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。
【０００９】
さらに、２０１４年３月６日に公開された国際公開第２０１４／０３３１７０号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０３３１７６号パンフレットは、抗ＨＢＶ活性を有する他の化合物について記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＨＢＶ直接作用型抗ウイルス剤が直面し得る問題には、毒性、変異原性、選択性の欠如、有効性の低さ、バイオアベイラビリティの低さ、および合成が困難なことがある。
【００１１】
これらの欠点のうち少なくとも１つを克服し得る、または高い効力もしくは広い安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｗｉｎｄｏｗ）などのその他の利点を有するさらなるＨＢＶ阻害剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006441315.tif 000002
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
（式中：
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく、かつＲ１およびＲ３はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基および−ＮＨ２からなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３が水素原子であるとき、Ｒ６はメチルではない）、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明はまた、医薬品として使用するための、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と他のＨＢＶ阻害剤との併用に関する。
【００１６】
定義
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキルが別の基に結合している場合、それは式ＣｎＨ２ｎを指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を全て含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルなどを含む。
【００１７】
基または基の一部としてのＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜３アルキルについて定義された基、およびブチルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１８】
基または基の一部としてのＣ１〜６アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルについて定義された基、ならびにペンチル、へキシル、および２−メチルブチルなどの、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基と定義される。
【００１９】
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキルオキシ」という用語は、式−−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜３アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜３アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称される）、エチルオキシ（エトキシとも称される）、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「３〜７員の飽和環」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２１】
このような飽和環は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから、特にＮおよびＯから選択されるヘテロ原子で置き換えられるように、１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい。例としては、オキセタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオラン１、１−ジオキシド、およびピロリジニルが挙げられる。３個または４個の炭素原子と１個の酸素原子とを有する飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタン、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書全体を通して使用される定義には様々な複素環の異なる異性体が存在し得ることに留意されたい。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリルであっても、または２Ｈ−ピロリルであってもよい。
【００２３】
ハロ原子およびハロゲン原子という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子の総称である。好ましいハロゲン原子はフッ素原子および塩素原子である。
【００２４】
定義に使用されている任意の分子部分における基の位置は、化学的に安定である限り、そのような部分のどこであってもよいことにもまた留意されたい。例えば、ピリジルには、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００２５】
次の描画による表示
【化２】
0006441315.tif 000003
は、化学的に実現可能である限り、芳香族構造、または部分的芳香族構造において、単結合または二重結合を示す。したがって、本明細書で使用される場合、
【化３】
0006441315.tif 000004
は
【化４】
0006441315.tif 000005
を示す。
【００２６】
フェニルに関して示される位置（例えば、オルト、メタ、および／またはパラ）は、フェニルが主構造に結合する結合に対して示される。Ｒ１の位置に関する一例、すなわち、主構造に結合した窒素（＊）に対する任意の位置を示す：
【化５】
0006441315.tif 000006
任意の変数（例えば、ハロゲン原子またはＣ１〜４アルキル）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各定義は独立している。
【００２７】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的にまたは生理学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩も、例えば、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の製造または精製に使用することができる。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２８】
本発明の化合物が形成し得る、薬学的に許容される、または生理学的に認容される付加塩の形態は、適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；ヘミ硫酸、硝酸；およびリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸などを用いて簡便に製造することができる。
【００２９】
逆に、前記酸付加塩の形態は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００３０】
「塩」という用語は、本発明の化合物が形成し得る水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例には、例えば、水和物、およびアルコラートなどがある。
【００３１】
本化合物は、その互変異性体として存在する場合もある。例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は、本明細書に記載する構造式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００３２】
上記で使用した、本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、本発明の化合物が有し得る、同じ原子が同じ結合順で結合してなるが、交換不可能な異なる３次元構造を有する全ての可能な化合物と定義される。別段の言及または指示がない限り、化合物の化学名は前記化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本分子構造のジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを全て含有し得る。本発明の化合物の立体化学的異性体は全て、純粋な形態であってもまたは互いの混合物の形態であっても共に、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００３３】
本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％以上（すなわち、１種の異性体が最小９０％と他の可能な異性体が最大１０％）から立体異性体過剰率１００％（すなわち、１種の異性体が１００％で、他種の異性体を全く含まない）以下の化合物または中間体、より特定的には、立体異性体過剰率９０％から１００％まで、より一層特定的には立体異性体過剰率９４％から１００％まで、最も特定的には、立体異性体過剰率９７％から１００％までの化合物または中間体に関する。「エナチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。
【００３４】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。光学的に活性な酸の例としては、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化学的異性体はまた、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、好ましくは、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するのが有利であろう。
【００３５】
式（Ｉ）のジアステレオマーは、従来の方法で別々に得ることができる。有利に使用し得る適切な物理的分離方法としては、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
【００３６】
本発明はまた、本化合物に存在する原子の同位体を全て含むものとする。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定されるものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
「式（Ｉ）の化合物」
【化６】
0006441315.tif 000007
または「本化合物」という用語または類似の用語は、これ以降で使用する場合は常に、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）の化合物、その塩、立体異性体およびラセミ混合物、または任意のサブグループを含むものとする。
【００３８】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）
【化７】
0006441315.tif 000008
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、
（式中：
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく、かつＲ１およびＲ３はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基および−ＮＨ２からなる群から選択される）、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３９】
一実施形態においては、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３−が水素原子であるとき、Ｒ６はメチルではない。
【００４０】
他の一実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）（式中、
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環であり；
但し、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３−水素原子であるとき、Ｒ６がはメチルではない）、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体（式中、
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３−水素原子であるとき、Ｒ６はメチルではない）、
あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４２】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【化８】
0006441315.tif 000009
（式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され、他の置換基は本明細書に定義された通りである）
【００４３】
他の一実施形態では、式（Ｉ）（ＩＩ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【化９】
0006441315.tif 000010
（式中：
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、−ＣＮおよびメチルからなる群から選択され；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基および−ＮＨ２からなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、下記の制限の１つ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかに記載するそのサブグループに関する：
ａ）Ｒ１はフッ素原子またはメチルのいずれかから選択される。
ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはハロゲン原子である。別の一実施形態においては、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフッ素原子である。
ｃ）Ｒ６は、１個以上のフッ素原子で任意選択で置換されていてもよい分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキルである。
ｄ）Ｒ６は１個の酸素原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環であり、好ましくはＲ６は１個の酸素原子を含有する４員または５員の飽和環である。
【００４５】
下位実施形態または好ましい実施形態のいずれかの別の組み合わせも、本発明の範囲に入るものと考えられる。
【００４６】
本発明の好ましい化合物は、表１から選択される式を有する化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体である。
【００４７】
別の態様では、本発明は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。これに関する予防有効量とは、感染するリスクがある対象におけるＨＢＶ感染の予防に十分な量である。これに関する治療有効量とは、感染した対象におけるＨＢＶ感染の安定化、ＨＢＶ感染の低減、またはＨＢＶ感染の根絶に十分な量である。さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の製造方法に関し、本方法は、薬学的に許容される担体を、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを含む。
【００４８】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与するために様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用されるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経直腸投与、経皮投与、または非経口注射による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に製造する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体担体を使用し得る。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を補助する成分を含んでもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造してもよい。注射用縣濁剤もまた製造することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液状の製剤に変換されるように意図された固体状の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤が少量任意選択で配合されていてもよい浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択で含んでもよく、これらの添加剤は、皮膚に著しい悪影響を及ぼすものではない。本発明の化合物は、当該技術分野で既知の任意の送達システムを使用して、経口吸入または通気法により溶液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することもできる。
【００４９】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤小包、オブラート剤、および注射用の溶液剤または懸濁剤など、ならびにそれらを複数に分割したものがある。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製サイクルの阻害剤としての活性があり、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ関連疾患の治療および予防に使用することができる。ＨＢＶ関連疾患には進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、抗ウイルス特性、特に抗ＨＢＶ特性を有するため、ＨＢＶ複製サイクルの阻害に、特にＨＢＶに感染した温血動物、特にヒトの治療、およびＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、またはＨＢＶに感染するリスクがある温血動物、特にヒトを治療する方法に関し、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む。
【００５２】
したがって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、医薬として、特にＨＢＶ感染を治療または予防する医薬として使用することができる。前記医薬としての使用または治療方法は、ＨＢＶに感染した対象またはＨＢＶ易感染性の対象に、ＨＢＶ感染に伴う症状を抑制するのに有効な量またはＨＢＶ感染を予防するのに有効な量を全身投与することを含む。
【００５３】
本発明はまた、ＨＢＶ感染を治療または予防する医薬品の製造における本化合物の使用に関する。
【００５４】
一般に、有効な抗ウイルス一日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ、または約２〜約５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化し得る。
【００５５】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと、他の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。「併用」という用語は、ＨＢＶ感染の治療において同時に、別々に、または順次使用する併用剤として、（ａ）上記の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる他の少なくとも１種の化合物（本明細書では抗ＨＢＶ剤と称する）とを含有する製品またはキットに関連し得る。一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも２種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも３種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループと少なくとも４種の抗ＨＢＶ剤との併用に関する。
【００５６】
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペグ化インターフェロン−α、３ＴＣ、アデホビル、またはこれらの組み合わせなどの以前から知られている抗ＨＢＶ剤と、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループとの組み合わせを、併用療法における医薬として使用することができる。
【００５７】
一般的な合成：
この一般的な合成の項に記載される置換基には、当業者に過度の負担をかけることなく本発明の任意の置換基に変換するのに好適な任意の置換基または反応種が含まれるものとする。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物の考えられる合成をスキーム１および２に記載する。一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸クロリド（例えば、化合物１もしくは２の化学的プロセスにより、または５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルオボニルクロリドの合成で記載のようにして合成される）を一般式（ＩＶ）のアニリンと、例えば、アニリンＩＶを還流する化合物ＩＩＩのトルエン溶液にゆっくり加えることにより、選択に反応させることができ、これにより化合物Ｖが得られる。化合物Ｖ中の残りのスルホン酸クロリド官能基をさらに一般式（ＶＩ）のアミンと反応させ、これにより一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１０】
0006441315.tif 000011
【００５９】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されているように得てもよい。この場合、スルホン酸クロリドＶＩＩ（例えば、化合物２の化学的プロセスにより、または５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸ルクロリドで記載されているようにして合成される）を一般式（ＶＩ）のアミンと、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下で反応させる。得られた化合物ＶＩＩＩを、例えばＨＡＴＵのような活性化試薬およびトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのような有機塩基の存在下で、一般式（ＩＶ）のアニリンと結合させる。
【化１１】
0006441315.tif 000012
【００６０】
一般的手順ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、その他の検出器が含まれた（下の方法の表を参照）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えた質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の測定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
【００６１】
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ−Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【００６２】
ＬＣＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）は℃で表し；分析時間は分で表す）。
【００６３】
【表１】
0006441315.tif 000013
【００６４】
【表２】
0006441315.tif 000014
【実施例】
【００６５】
化合物１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化１２】
0006441315.tif 000015
オキサリルクロリド（４６７０ｍｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、軸ロロメタン（５０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸（１６６８ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５当量）に添加し、終夜撹拌した。この反応混合物を濃縮して、黄色樹脂として５−クロロスルホニルチオフェン−３−カルボニルクロリド（１８４５ｍｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。トルエン（１０ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−メチルアニリン（９３９ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中の５−クロロチオフェン−３−カルボニルクロリド（１．８４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）に、還流下、５分間かけて滴下した。この反応混合物を４５分間還流し、次いで室温にまで戻した。（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン  ｐ−トルエンスルホナート（２１４１ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．７５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を終夜撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。淡紫色の沈殿物を濾過した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ（２×）、水、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中５〜１０％ＣＨ３ＯＨの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物を２５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて精製した。この生成物画分を濃縮し乾燥して白色粉末として化合物１（１４３１ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．５２分。ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
化合物２：２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化１３】
0006441315.tif 000016
２−ブロモ−５−クロロスルホニル−チオフェン−３−カルボン酸の合成：２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸（５０００ｍｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中でクロロスルホン酸（８ｍＬ）に溶解し、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を慎重に氷／水（３００ｍＬ）混合液に滴下し、５分間撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させ、ベージュ色の粉末として２−ブロモ−５−クロロスルホニル−チオフェン−３−カルボン酸（５８５６ｍｇ）を得た。）５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸に代えて２−ブロモ−５−クロロスルホニル−チオフェン−３−カルボン酸を出発材料として、化合物１で記載したのと同様にして化合物２を合成した。合成後、その化合物を、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いたグラジエント溶離によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。粗化合物２（１１．４ｇ）の温メタノール（２００ｍＬ）溶液に水を加えて、得られた固体を再結晶化した。濾過後、真空下、５０℃で乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物２（９８５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９８分。ｍ／ｚ：４８２．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４６４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
化合物３：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化１４】
0006441315.tif 000017
５−クロロ−４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド
トルエン（５ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−メチルアニリン（２４６０ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５−クロロスルホニル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸からの５−クロロスルホニルチオフェン−３−カルボニルクロリドの合成で記載したのと同様にして、２−クロロ−５−クロロスルホニル−チオフェン−３−カルボン酸から調製、５４９２ｍｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、還流下、５分間かけて滴下した。この反応混合物を３０分間還流し、室温にまで戻した。室温で２時間撹拌後、生成した沈殿物を濾過し、固体を真空下、５５℃で乾燥して、オフホワイト色の粉末として５−クロロ−４−［（４−フリオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（５．９４ｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：３６５．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３６６．９。５−クロロ−４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、Ｄ−アラニノール（１２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６７９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色の粘着性のある残留物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で超音波処理し、白色固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、白色固体として化合物３（３５１ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９１分。ｍ／ｚ：４２４．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１２−３．３９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
化合物４：２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化１５】
0006441315.tif 000018
５−クロロ−４−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン  ｐ−トルエンスルホナート（１．９４ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．３９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２×４０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。両層を濾別し、得られた固体を水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で終夜乾燥して、白色固体として化合物４（７３９ｍｇ）を得た。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色の粘着性の油を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で超音波処理し、得られた白色固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、白色固体としてより多くの化合物４（８７３ｍｇ）を得た。濾液を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）を用いてさらに精製して、白色固体としてより多くの化合物４（８３０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９７分。ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。［α］２０Ｄ：＋５°（ｃ０．４４ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ）、ＤＳＣ：１０℃／分で３０℃から３００℃へ、ピーク：１５０℃。
【００６９】
化合物５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン２−（トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキサミド
【化１６】
0006441315.tif 000019
ヨウ化銅（Ｉ）（４４８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸メチルエステル（２０７３ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（１．２３ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合液に、化合物２（１０００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶解した。激しく撹拌しながら２時間７０℃で加熱した後、混合物を室温に戻した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。混合物を室温で週末の間保存した。固体を濾別し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）を用いて精製した。所望の画分を組み合わせ、５０ｍＬの溶媒を保つよう蒸発させた。生成した沈殿物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、白色固体として化合物５（１６８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４７０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００７０】
化合物６：２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化１７】
0006441315.tif 000020
１０ｍＬのマイクロ波管に撹拌子、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１９１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物４（３００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、水（３８８μＬ、２１．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３．７２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を負荷し、窒素ガスを１０分間バブリングした。炭酸セシウム（１６．２ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．２ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４１．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一緒に加え、反応混合物をマイクロ波を照射しながら１４０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に窒素ガスを１０分間バブリングし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．２ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４１．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を一緒に加え、反応混合物をマイクロ波炉内で１４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて褐色の残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中酢酸エチル１０〜１００％）を用いて精製して、オフホワイト色の固体として粗化合物６を得た。粗化合物６をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。５０ｍＬの溶媒が残るまで溶液を蒸発させた。生成した白色の沈殿物を濾別し、石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、白色粉末として化合物６（１７４ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分。ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７３−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
化合物７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン３−カルボキサミド
【化１８】
0006441315.tif 000021
化合物２（８３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（ＴＨＦ中５０％、５．３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１７５１ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、５分間、窒素をバブリングした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１４７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間で分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮し、真空下５０℃で終夜乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物７（２０８ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６８分。ｍ／ｚ：３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【００７２】
化合物８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン２−カルボキサミド
【化１９】
0006441315.tif 000022
５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸に代えて４−クロロスルホニルチオフェン−２−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅから販売、ＥＮ３００−４０９２７）を出発材料として、化合物１で記載したのと同様にして化合物８を合成した。合成後、得られた化合物８含有残留物を熱ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）から、水をゆっくり加え、終夜撹拌することによって結晶化した。暗紫色の結晶を濾別し、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮し、真空下、６０℃で乾燥して、ベージュ色の粉末として化合物８（３５２．７ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６２分。ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
化合物９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン２−カルボキサミド
【化２０】
0006441315.tif 000023
５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸に代えて４−クロロスルホニル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅから販売、ＥＮ３００−６９７５９）を出発材料として、化合物１で記載したのと同様にして化合物９を合成した。反応混合物の揮発性物質を減圧下で留去させ、、得られた化合物９含有残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配のグラジエント溶離によりシリカ上で精製した。生成物画分を蒸発乾固させ、粉末として化合物９（３８９ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９４分。ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
化合物１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルーフェニル）−５−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２１】
0006441315.tif 000024
（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン  ｐ−トルエンスルホナートに代えて３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）用いて、化合物９で記載したのと同様にして化合物１０を合成し、粉末として化合物１０（４２０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９５分。ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
【００７５】
化合物１１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２２】
0006441315.tif 000025
４−クロロスルホニル−５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸に代えて４−クロロスルホニル−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸を出発材料として、化合物９で記載したのと同様にして化合物１１を合成し、化合物１１（５２３ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：０．９０分。ｍ／ｚ：４１６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
化合物１２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２３】
0006441315.tif 000026
（Ｓ）−（−）−３−アミノテトラヒドロフラン  ｐ−トルエンスルホナートに代えて３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）を用いて、化合物１１で記載したのと同様にして化合物１２を合成し、化合物１２（４６２ｍｇ）得た。Ｂ法；Ｒｔ：０．９１分。ｍ／ｚ：４１６．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【００７７】
化合物１３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２４】
0006441315.tif 000027
５−（クロロスルホニル）−３−チオフェンカルボン酸に代えて５−（クロロスルホニル）−２−チオフェンカルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅから販売：ＥＮ３００−９５６６６）を出発材料として、化合物１で記載したのと同様にして化合物１３を合成した。反応混合物の揮発性物質を留去させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１ＭのＨＣＬ（２×１５０ｍＬ）および水（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層から化合物１３が沈殿し、それを濾別した。メタノール溶液（５０ｍＬ）にＨ２Ｏをゆっくり加えることによって化合物１３を再結晶化させた。結晶を濾別し、真空下、５０℃で乾燥して、ライトグレー色の粉末として化合物１３（７８１ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．６４分。ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３８４．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
化合物１４：２−エチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン３−カルボキサミド
【化２５】
0006441315.tif 000028
化合物４（１３６２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、テトラエチルスズ（０．９９３ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、５分間、窒素をバブリングした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３９０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。室温で、反応混合物に、５分間、窒素をバブリングし、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに反応混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱し、室温に戻した。反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、黒みがかった粘着性の残留物を得た。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）および酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて紫色の液体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル）。所望の画分を、真空下、溶媒の残りが約２０ｍＬになるまで蒸発させた。生成した固体を濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、白色固体として化合物１４（１１１ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．００分。ｍ／ｚ：４３０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４１２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
化合物１５：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルーフェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−ｙｌ）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化２６】
0006441315.tif 000029
２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１５ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつクロロスルホン酸（６０ｍＬ）に加え、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を１５分かけて冷却し、氷／水混合物（１５００ｍＬ）に３０分かけて滴下し、５分間撹拌した。褐色の沈殿物を濾別し、多量の水で洗滌し、週末の間真空炉内、５０℃で乾燥させ、５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（２０．１５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ  ２．８０（ｓ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（２０．１５ｇ、８３．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｇ）を添加した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したオキサリルクロリド（３５．４２ｍＬ、４１８．５９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を５時間撹拌し、真空下、５０℃で濃縮して、褐色残留物として５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２１．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．８４（ｓ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）。トルエン（１０ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−メチルアニリン（７１１．６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（１４７３．５ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に、還流しながら５分かけて滴下した。混合物を６０分間還流し、室温に戻した。３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（１：１）（７７３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下、濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌで２回（２×３００ｍＬ）、水で１回（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物画分を濃縮し、ヘプタンの添加により、得られた残留物を熱ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）から再結晶化した。白色の結晶を濾別し、真空下、５０℃で乾燥して、化合物１５（８０５ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７２分。ｍ／ｚ：３９６．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
【００８０】
化合物１６：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルテトラヒドロフラン−３−ｙｌ）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化２７】
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トルエン（１０ｍＬ）に溶解した４−フルオロ−３−メチルアニリン（３０４．９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（６３１．５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）溶液に、還流しながら５分かけて滴下した。混合物を６０分間還流し、室温に戻した。３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩（３６８．９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を添加し、その混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を再度精製し、白色樹脂として化合物１６を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．７８分。ｍ／ｚ：４１０．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．８１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）．ラセミＮ−（４−フルオロ−３−メチルーフェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルテトラヒドロフラン−３イル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド（３６６ｍｇ）を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２含有ＭｅＯＨ）を２つのエナンチオマーに分離し、所望の画分を集め、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させた。その後、これを真空炉内、５０℃で終夜乾燥させエナンチオマー１６ａ（１６６ｍｇ）およびエナンチオマー１６ｂ（１６２ｍｇ）を得た。カラム：ＡＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速：５ｍＬ／分、移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．２％  ｉＰｒＮＨ２含有）４．０保持、１分で５０％へ、そして５０％で２．０分間保持、Ｒｔ：１６ａ：１．８分、１６ｂ：３．４分。
【００８１】
化合物１７：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド
【化２８】
0006441315.tif 000031
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶解させ、還流する。３，４−ジフルオロアニリン（１．２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を２分で滴下した。滴下後、反応物を５時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成した沈澱物を濾別して、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２．１ｇ）を得た。濾過物を蒸発乾固させ、さらに別に、４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．２ｇ）を得た。この収穫物（１．２ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．９８ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカ上で精製し、白色粉末として化合物１７（４４０．５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：３８７．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３８８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．
【００８２】
化合物１８：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−［［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化２９】
0006441315.tif 000032
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に、（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（１６９．３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカ上で精製した。得られた画分をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカ上で再度精製し、白色粉末として化合物１８（２２５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：３８７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３８８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．
【００８３】
３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンの合成
３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１０１１ｍｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフェニルリン酸アジド（１４．７４ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を濃縮し、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中１０％ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＣＨ２Ｃｌ２で再度精製した。生成物画分を濃縮し、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（１０．６８ｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：２．０９分ｍ／ｚ：２６２．０（Ｍ−Ｈ）精密質量：２６３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。ＨＣｌ（６Ｍ、ｉＰｒＯＨ中）（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルｌＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（１０．６８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）に添加し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。白色固体残留物を１ＭのＮａＯＨでアルカリ性とした水（１００ｍＬ）に溶解し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、濾過し、濃縮して、無色の油として３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（６．５３ｇ）を得、これを窒素下、暗所で保管した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．５３（ｓ，２Ｈ），６．３４−６．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
化合物１９：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−ｙｌ）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化３０】
0006441315.tif 000033
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、還流した。３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン（１．５１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を２分で滴下した。添加後、反応物を５時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別して、４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２．５ｇ）を得た。
【００８５】
濾過物を蒸発乾固させ、さらに別に４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．１ｇ）を得た。
【００８６】
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ）を３−メチル−３−オキセタンアミン（２０１．７２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を減圧下で濃縮し、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製し、白色粉末として化合物１９（４０９ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分。ｍ／ｚ：４３５．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
化合物２０：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３１】
0006441315.tif 000034
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．１ｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。これをｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．９８ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を終夜撹拌した。減圧下、揮発性物質を留去させ、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として化合物２０（１６２ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２４分。ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２２．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【００８８】
化合物２１：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルフェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化３２】
0006441315.tif 000035
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２．４ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、還流した。３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．１５ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を２分で滴下した。添加後、反応物を２時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別し、５−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（２．８７ｇ）を得た。
【００８９】
濾過物を蒸発乾固させ、さらに別に５−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０．５ｇ）を得た。これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６７７．４ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残留物をヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた画分を減圧下で濃縮し、ヘプタンからＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製し、白色粉末として化合物２１（１９３ｍｇ）を得た。方法Ａ；Ｒｔ：１．９６分。ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】
化合物２２：２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化３３】
0006441315.tif 000036
５−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。３−メチル−３−オキセタンアミン（３４．０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、真空炉内、５０℃で乾燥させ、白色粉末として化合物２２（５８．５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０５分。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
３，４−ジフルオロ−５−メチルアニリンの合成
３，４−ジフルオロ−５−メチル安息香酸（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｈ３２３１３−０３、４．８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮＥｔ３（４．１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフェニルリン酸アジド（７．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜還流した。混合物を濃縮し、得られた残留物をヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を真空下、濃縮し、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）カルバメート（４．１５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−フェニル）カルバメート（４．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、ｉＰｒＯＨ中、１３．７ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。白色固体残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨでアルカリ化し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４により脱水し、濾過し、濃縮して、無色の油として３，４−ジフルオロ−５−メチルアニリンを得、これを窒素下、暗所で保管し、そのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
化合物２３：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−５メチルーフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３４】
0006441315.tif 000037
３，４−ジフルオロアニリンに代えて３，４−ジフルオロ−５−メチルアニリンを用いて化合物１７で記載したのと同様にして化合物２３（２２１ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【００９３】
化合物２４：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３５】
0006441315.tif 000038
３，４−ジフルオロ−５−メチルアニリンに代えて５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて化合物２３で記載したのと同様にして化合物２４（２２３ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０６分。ｍ／ｚ：３９４（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
化合物２５：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（４−フルオロ−３メチル−フェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３６】
0006441315.tif 000039
３，４−ジフルオロ−５−メチルアニリンに代えて４−フルオロ−３−メチル−アニリンを用いて化合物２３で記載したのと同様にして化合物２５（１５８ｍｇ）を調製した。ＭｅＯＨ：水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１１分。ｍ／ｚ：３８３（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
化合物２６：５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３７】
0006441315.tif 000040
３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて化合物２３で記載したのと同様にして化合物２６（３５８ｍｇ）を、調製した。ＭｅＯＨ：水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１７分。ｍ／ｚ：４０３（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４０４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
化合物２７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化３８】
0006441315.tif 000041
３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリンに代えて３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いて化合物２３で記載したのと同様にして化合物２７（２３７ｍｇ）を調製した。ＭｅＯＨ：水混合物から再結晶化し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１８分。ｍ／ｚ：４４７（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４８．０１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃）、ピーク：１９２．２℃。
【００９７】
化合物２８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化３９】
0006441315.tif 000042
３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンに代えて３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて化合物１９で記載したのと同様にして化合物２８（１４４ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０１分。ｍ／ｚ：４１７（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。ＤＳＣ：１０℃／分で３０〜３００℃、ピーク：２０９．９℃。
【００９８】
化合物２９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化４０】
0006441315.tif 000043
３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンに代えて３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いて化合物１９で記載したのと同様にして化合物２９（１４６ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
【００９９】
化合物３０：メチル  Ｎ−（｛４−［（３，４ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝スルホニル）−２−メチルアラニナート
【化４１】
0006441315.tif 000044
４−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。メチル２−アミノ−２−メチルプロパノエイト塩酸塩（１５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥させて、油を得、これをＲＰ−１８（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ）中、２０％〜６０％、ｖ／ｖ）による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物３０（４６．３ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：５．１８分。ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３２．１。
【０１００】
化合物３１：メチル  Ｎ−（｛４−［（４−フルオロ−３メチルフェニル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−２−イル｝スルホニル）−２−メチルアラニナート
【化４２】
0006441315.tif 000045
４−（（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−（（４−フルオロ−３メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物３０で記載したのと同様にして化合物３１を調製した。方法Ｃ；Ｒｔ：５．１７分。ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２８．１。
【０１０１】
化合物３２：５−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化４３】
0006441315.tif 000046
化合物３０（２５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。混合物のｐＨをＨＣｌで３〜４に調製し、水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を蒸発乾固して黄色の油（２００ｍｇ）を得た。この油（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液（アンモニアで飽和）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を蒸発乾固して黄色の油を得た。得られた残留物をＲＰ−１８（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中、２０％〜６０％、ｖ／ｖ）による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物３２（３５ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：４．６４分。ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１７．１。
【０１０２】
化合物３３：５−［（２−アミノｏ−１，１−ｄｉメチル−２−オキソエチル）スルファモイル］−Ｎ−（４−フルオロ−３メチル−フェニル）−２−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化４４】
0006441315.tif 000047
化合物３０に代えて化合物３１を出発材料として化合物３２で記載したのと同様にして化合物３３（６１ｍｇ）を、調製した。方法Ｃ；Ｒｔ：４．６４分。ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４（ｓ，６Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）７．０３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．０３（ｍ，２Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）
【０１０３】
化合物３４：Ｎ−（３，４ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−５−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化４５】
0006441315.tif 000048
４−（（３，４ジフルオロ−フェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を３０℃で１５分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマログラフィー（カラム：ＡＳＢＣ１８  １５０×２５ｍｍ。ＨＣｌ  水  Ｂ：ＭｅＣＮにより精製した。
【０１０４】
生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。画分を飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して化合物３４（３６ｍｇ）を得た。方法Ｃ；Ｒｔ：５．５１分。ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０６−１．３３（ｍ，４Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）７．３１−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）９．４３（ｓ，１Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
化合物３５：Ｎ−（４−フルオロ−３メチル−フェニル）−２−メチル−５−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化４６】
0006441315.tif 000049
４−（（３，４ジフルオロ−フェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物３４で記載したのと同様にして化合物３５（１５ｍｇ）を調製した。方法Ｄ；Ｒｔ：４．１７分。ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．３０（ｍ，４Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
化合物３６：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化４７】
0006441315.tif 000050
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製）アセトニトリル（１ｍＬ）に加え、モレキュラーシーブ４Ａ粉末で乾燥させた。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（５８５．６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌをアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ粉末で乾燥させた。溶液を一緒にして８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、白色粉末として化合物３６（３７２ｍｇ）を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
化合物３７：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化４８】
0006441315.tif 000051
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンに代えて（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン用いて化合物３６で記載したのと同様にして化合物３７（４８ｍｇ）を調製した。
方法Ｂ；Ｒｔ：１．１９分。ｍ／ｚ：４６１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
化合物３８：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化４９】
0006441315.tif 000052
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて、４−［（３−クロロ−４−フリオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、８０℃で終夜撹拌し、化合物３６で記載したのと同様にして化合物３８（２２３ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．１３分。ｍ／ｚ：４４３（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
化合物３９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−メチル−５−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］スルファモイル｝チオフェン−３−カルボキサミド
【化５０】
0006441315.tif 000053
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドを出発材料として、化合物３６で記載したのと同様にして化合物３９（１８ｍｇ）を、調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０９分。ｍ／ｚ：４２３（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
化合物４０：Ｎ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ｄｉメチル−エチル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化５１】
0006441315.tif 000054
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンに代えて２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミンを用い、８０℃で終夜撹拌し、さらに１５時間撹拌して、化合物３６で記載したのと同様にして化合物４０（３７ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．２４分。ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩の合成：
３−オキソテトラヒドロフラン（３０ｇ、３４８．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３９．２ｇ、３６５．８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２１ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の混合物を２８℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過物を真空で濃縮し、得られた残留物（６３．１ｇ）をそのまま次の工程に使用した。得られた残留物（６３ｇ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（４５ｇ、３９４ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（２２．５ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０°で１０分間撹拌した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７７ｇ、５４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加え、その混合物を５分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を２Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させた。得られた塩酸塩をＣＨ３ＣＮから結晶化してＮ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）を得た。Ｎ−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン（３０．５ｇ）、アルミナ上のパラジウム（１．５ｇ）およびＭｅＯＨの混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）雰囲気下、２８℃で１２時間撹拌した。
【０１１２】
この混合物を濾過し、濾過物を真空で濃縮し、３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２０．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２１−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．８３−４．１６（ｍ，４Ｈ）９．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０１１３】
化合物４１：２−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロ）フェニル］−５−［［３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化５２】
0006441315.tif 000055
５−メチル−４−［［３−（トリフルオロ）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をモレキュラーシーブ５Ａとともに１０分間、超音波処理した。３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−アミン（４２０ｍｇ）用液もまた、同様にしてモレキュラーシーブとともに処理した。両懸濁液をその後一緒にして８０℃で２４時間加熱した。この混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を高速液体クロマログラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０μｌ。Ａ：アルカリ水Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）により精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水層を凍結乾燥させて化合物４１（ラセミ体、２４．１ｍｇ）を得た。方法Ｆ；Ｒｔ：４．５９分。ｍ／ｚ：５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：５０２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
化合物４２：２−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）スルファモイル］−Ｎ−［３−（トリフルオロ）フェニル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化５３】
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３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−アミンに代えて３００ｍｇの５−メチル−４−［［３−（トリフルオロ）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドと２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のみを使用して、化合物４１で記載したのと同様にして化合物４２（２３．４ｍｇ）を調製した。高速液体クロマログラフィー（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ。Ａ：ＨＣｌ  水  Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）による精製。方法Ｄ；Ｒｔ：４．５４分。ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４７４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
化合物４３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−［［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］スルファモイル］−２−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド
【化５４】
0006441315.tif 000057
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）の溶解し、還流した。５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を２分で少量ずつ添加した。添加後、反応物を１時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、粗粉末（２．１ｇ）を得、そのまま使用した。４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。１，３−ジフルオロ−２−プロピルアミン塩酸塩（２０５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させ油を得た。残留物をＲＰ−１８（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ中（０．１％ＦＡ）、２０％〜６０％、ｖ／ｖ）による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、淡黄色の固体として化合物４３（１３３ｍｇ）を得た。方法Ｅ；Ｒｔ：５．２３分。ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルの合成
２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した硝酸カリウム（１３．５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の硫酸（２５０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、淡黄色の沈殿物を濾別し、真空炉内で乾燥して、粗２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１８ｇ）を得た。粗２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１８ｇ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で撹拌した。Ｆｅ粉末（１６．７ｇ）およびＨＣｌ（３６ｍＬ、５当量）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、その後、セライトにより濾過し、有機層を除去した後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ９に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾燥させて、黄色の油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体として５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（５．１ｇ）を得た。
【０１１７】
４−［（３−シアノ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドの合成。
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、還流した。５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応物を２時間還流した。反応混合物を真空で濃縮して粗粉末（４００ｍｇ）を得、そのまま使用した。
【０１１８】
化合物４４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化５５】
0006441315.tif 000058
４−［（３−シアノ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。３−メチルオキセタン−３−アミン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾燥させて油を得た。残留物をＲＰ−１８（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中、２０％〜６０％、ｖ／ｖ）による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物４４（５６．８ｍｇ）を得た。方法Ｇ；Ｒｔ：４．６３分。ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８８（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
化合物４５：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ｄｉメチル−エチル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化５６】
0006441315.tif 000059
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、還流した。トルエンに溶解した５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７９０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。添加後、混合物を１時間還流した。反応混合物を真空で濃縮して粗粉末を得、溶離液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．２ｇ）を得た。
【０１２０】
５−メチル−４−［［３−（トリフルオロ）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて１００ｍｇの４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−アミンに代えて２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物４１で記載したのと同様にして化合物４５（２８．９ｍｇ）を、調製した。高速液体クロマログラフィー（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ。Ａ：ＨＣｌ  水  Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）による精製。方法Ｅ；Ｒｔ：５．７５分。ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５３  （ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０１２１】
化合物４６：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化５７】
0006441315.tif 000060
４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を出発材料とし、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンに代えて（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４７３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３６で記載したのと同様にして化合物４６（４２２．７ｍｇ）を調製した。得られた濾過物を蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させ、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、乾燥して、白色粉末として化合物４６を得た。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
４−［（３，４ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドの合成。
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、還流した。トルエン（１ｍＬ）に溶解した３，４−ジフルオロアニリン（２．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を１分で滴下した。添加後、反応物を２時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、粗粉末として４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（６ｇ）を得、これをそのまま使用した。
【０１２３】
（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩の合成
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｇ、３０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、生成された沈殿物を濾別した。濾過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（３６ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、０oＣに冷却した。臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、ジエチルエーテル中、１４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色粉末としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２オキソ−プロピル］カルバメート（２２ｇ）を得た。冷却（−７８℃）したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１２ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（５．８ｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（５．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（ｇ）を３０分間バブリングし、その後、揮発性物質を減圧留去して（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２４】
化合物４７：５−［［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド。
【化５８】
0006441315.tif 000061
（Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（１１６．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を４−［（３，４ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、残留物を高速液体クロマログラフィーにより精製して化合物４７（２０６ｍｇ）を得た。方法Ｆ；Ｒｔ：４．３７分。ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｓ．，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
４−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドの合成
５−クロロスルホニル−２−メチル−チオフェン−３−カルボニルクロリド（１．６６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、還流した。３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１．２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分で添加した。添加後、反応物を２時間還流した。反応混合物を室温に戻し、生成された沈殿物を濾別して、褐色の粉末として４−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１．３９ｇ）を得た。
【０１２６】
化合物４８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化５９】
0006441315.tif 000062
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を出発材料として、化合物３６で記載したのと同様にして化合物４８（９９．８ｍｇ）を調製し、８０℃で終夜撹拌した。方法Ａ；Ｒｔ：２．０６分。ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
化合物４９：Ｎ−（３，４ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６０】
0006441315.tif 000063
５−メチル−４−［［３−（トリフルオロ）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて８００ｍｇの４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用し、かつ３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−アミン（４６０ｍｇ）を使用して、化合物４１で記載したのと同様にして化合物４９（２６．４ｍｇ）を調製した。高速液体クロマログラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０×２５ｍｍ×１０ｕｌ。Ａ：アルカリ水Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）による精製。方法Ｅ；Ｒｔ：５．６５分。ｍ／ｚ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４７０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，Ｊ＝２．３，７．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，Ｊ＝８．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２８】
化合物５０：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ｄｉメチル−エチル）スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６１】
0006441315.tif 000064
５−メチル−４−［［３−（トリフルオロ）フェニル］カルバモイル］チオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用い。かつ２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物４２で記載したのと同様にして化合物５０（６２．９ｍｇ）を調製した。方法Ｅ；Ｒｔ：５．９２分。ｍ／ｚ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
化合物５１：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６２】
0006441315.tif 000065
化合物５１（５２７．５ｍｇ）を、４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を出発材料とし、かつ（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（４７３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３６で記載したのと同様にして調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０３分。ｍ／ｚ：４３４（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
化合物５２：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］スルファモイル］−２−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６３】
0006441315.tif 000066
４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。１，３−ジフルオロ−２−プロピルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾燥させて油を得た。残留物を、ＲＰ−１８（溶離液：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）中、２０％〜６０％、ｖ／ｖ）による分取高速液体クロマログラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固して、白色固体として化合物５２（９７．１ｍｇ）を得た。方法Ｅ；Ｒｔ：５．３８分。ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
化合物５３：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［１−（トリフルオロ）シクロプロピル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６４】
0006441315.tif 000067
化合物５３（３９．６ｍｇ）を、４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および１−トリフルオロ−１−シクロプロピルアミン（１０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を出発材料とし、かつ１００oＣで１６時間の追加の加熱を行い、化合物３６で記載したのと同様にして調製した。方法Ａ；Ｒｔ：１．９０分。ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２−１．１８（ｍ，２ Ｈ），１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
化合物５４：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−５−［［３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６５】
0006441315.tif 000068
化合物５４（ラセミ体、４６．５ｍｇ）を、４−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロ）テトラヒドロフラン−３−アミン（４６０ｍｇ）を使用して、化合物４１で記載したのと同様にして調製した。高速液体クロマログラフィー（カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０×２０ｍｍ×５μｍ。Ａ：アルカリ水Ｂ：ＭｅＣＮ。流速（ｍＬ／分）：２５）による精製。方法Ｇ；Ｒｔ：４．５２分。ｍ／ｚ：４９５．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４７７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝４．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミンの合成
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（２８．９ｇ）を得た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメートをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、０oＣに冷却した。臭化メチルマグネシウム３．０ｍのジエチルエーテル（８５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１８．９ｇ）を得た。冷却（−７８oＣ）したｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル］カルバメート（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（１８．９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８oＣで２時間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を石油エーテルから石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）への勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（６．７７ｇ）を得た。Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］カルバメート（６．７７ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、高真空下、乾燥して、（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。
【０１３４】
化合物５５：５−［［（１Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピル］スルファモイル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド
【化６６】
0006441315.tif 000069
（２Ｓ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩に代えて（２Ｒ）−３，３−ジフルオロブタン−２−アミン塩酸塩を使用し、ＮＥｔ３に代えてＤＩＰＥＡを使用して、化合物４７で記載したのと同様にして化合物５５（１８６ｍｇ）を調製した。粗化合物を高速液体クロマログラフィー（カラム：ＡＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、１５０×２５×５μｍ、流速：３５ｍＬｌ／分、移動相Ａ：精製水（０．５％ＨＣｌ含有）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、勾配：５３〜８３％（％Ｂ）および超臨界流体クロマログラフィー（カラム：ＡＤ−２５０約３０ｍｍ、、流速：６０ｍＬ／分、移動相Ａ：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３。Ｈ２Ｏ）３０％）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ．，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｈ法；Ｒｔ：５．２３分。ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２４．１。
【０１３５】
化合物５６：Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−［［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］チオフェン−３−カルボキサミド。
【化６７】
0006441315.tif 000070
４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリドに代えて４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−５−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を出発材料とし、かつ（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（１２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物３６で記載したのと同様にして化合物５６（３９．６ｍｇ）を調製した。方法Ｂ；Ｒｔ：１．０８分。ｍ／ｚ：４２７（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
生物学的実施例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
トランスフェクションされた安定な細胞株ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、抗ＨＢＶ活性を測定した。この細胞株は、チンパンジーにおいて急性と慢性の両方の感染症および疾患を引き起こすことが分かっている、比較的一定した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記載された。
【０１３７】
抗ウイルスに関しては、連続的に希釈した化合物を用いて、アッセイ細胞を９６−ウェルプレート内にて３日間で２回、二重に処理した。６日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、分泌されたビリオンから精製ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１３８】
抗ＨＢＶ活性はまた、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ−ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、ＨＢＶ産生を誘導した安定な細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を使用して測定した。抗ウイルスアッセイを行うために、ＨＢＶ複製を誘導した後、連続的に希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート中で二重に行った。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲならびにＨＢＶ特異的プライマーセットおよびプローブを使用して、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡを定量することにより抗ウイルス活性を測定した。
【０１３９】
化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を使用して、化合物の細胞毒性を試験した。レサズリン試験を使用して、細胞の生存率を評価した。結果を表１に示す。
【０１４０】
【表３】
0006441315.tif 000071
【０１４１】
【表４】
0006441315.tif 000072
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
【化６８】
0006441315.tif 000073
の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体
（式中：
１つのＸはＳであり、他の２つのＸはＣＲ４を示し；
Ｒ２はフッ素原子もしくは水素原子であり；
Ｒ１およびＲ３は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＮおよびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子でなく、かつＲ１およびＲ３はオルトメチルでもオルト塩素原子でもなく；
１つのＲ４は水素原子であり、かつ他のＲ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ５は水素原子であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ７、ならびに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環からなる群から選択され、そのような３〜７員の飽和環またはＣ１〜Ｃ６アルキルは、水素原子、フッ素原子、ＯＨ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基で任意選択で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基および−ＮＨ２からなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチル、Ｒ２がフッ素原子で、かつＲ３が水素原子であるとき、Ｒ６はメチルではない）、
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
［２］
Ｒ１がフッ素原子またはメチルのいずれかから選択される上記［１］に記載の化合物。
［３］
式（ＩＩ）
【化６９】
0006441315.tif 000074
（式中、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＣＦ３からなる群から選択される）
で示される上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはハロゲン原子である上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
Ｒ１がメチルであり、かつＲ２がフッ素原子である上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
Ｒ６が１個の酸素を任意選択で含有してもよい３〜７員の飽和環を含有する上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ６が１個の酸素を含有する４または５員の飽和環である上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
Ｒ６が、１個以上のフッ素原子で任意選択で置換されてもよい分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルである上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防または治療に使用するための上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１１］
ＨＢＶ感染の治療に同時に、別々に、または順次使用する併用製剤として、（ａ）上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、（ｂ）他のＨＢＶ阻害剤とを含有する製品。