(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
0006272897.tif 000197
［式中、
各環頂点Ｘa、Ｘb及びＸcは、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＣＨ及びＣ（Ｒ2）から成る群から独立して選択され；
下付き文字ｎは、０、１又は２であり；
Ｚは、以下：
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで、前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有し、そして前記アリール及びヘテロアリール基は任意には、１〜５個のＲ5置換基により置換される）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択される、単環式の４−、５−、６−又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロを環員として有し、そして各前記単環式Ｚ環は任意には、１〜３個のＲ5置換基により置換される）から成る群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ及びＣ1-8アルキルから成る群から選択されるメンバーであり、ここで前記アルキル部分は任意には、ハロゲン、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa及び−ＣＯＮＲaＲbで置換される；
各Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−Ｃ０2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb及び−Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから成る群から独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb及び−Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから成る群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ4は、存在する場合、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−Ｃ０2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb 及び−Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
各Ｒ5は、ハロゲン、ＣＮ、−Ｘ−ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ3-5スピロシクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５− 又は ６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員の複素環から成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここでヘテロアリール及び複素環式環の環頂点として存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ5のアリール、ヘテロアリール及び複素環部分はさらに任意には、１〜３個のＲaで置換され；
各Ｒa及びＲbは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジＣ1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルから成る群から独立して選択され；
各Ｘは、Ｃ1-4アルキレン結合基又は式−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）p−（式中、下付文字ｍ及びｐは０〜５の整数であり、そしてｍ＋ｐは０〜６である）を有する結合基であり、ここでＸのメチレン部分のいずれかは、１又は２個のメチル基で任意に置換される］
を有する化合物、その医薬的に許容できる塩、水和物、又は同位体的に富化された若しくは鏡像異性体的に富化された化合物。
【請求項２】
Ｚが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環員として有する、単環式又は縮合二環式へテロアリールであり；そして前記へテロアリール基が、任意には、１〜５個のＲ5置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及びキナゾリンから成る群から選択される単環式又は縮合二環式へテロアリールであり、個々が任意には、１〜２個のＲ5置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ2が、Ｈ及びＣ1-4アルキルから成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｈ、ＣＨ2ＯＨ及びＣ（Ｏ）ＮＨ2から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記構造：
【化２】
0006272897.tif 000198
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分が、下記式：
【化３】
0006272897.tif 000199
から成る群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環から選択される１つのＲ5基で、及び任意には、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル及びＣＨ2ＣＮから選択される２個までの追加のＲ5基で置換される５員のヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、下記式：
【化４】
0006272897.tif 000200
から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、下記式：
【化５】
0006272897.tif 000201
［式中、各Ｑは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｒ5）から成る群から独立して選択される］
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式：
【化６】
0006272897.tif 000202
を有する、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒaが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルから成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、Ｈ及びＣ1-4アルキルから成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒaが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルから成る群から選択され；そしてＲ2が、Ｈ及びＣ1-4アルキルから成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物：
【化７】
0006272897.tif 000203
【化８】
0006272897.tif 000204
【化９】
0006272897.tif 000205
【化１０】
0006272897.tif 000206
【化１１】
0006272897.tif 000207
【化１２】
0006272897.tif 000208
【化１３】
0006272897.tif 000209
【化１４】
0006272897.tif 000210
【化１５】
0006272897.tif 000211
【化１６】
0006272897.tif 000212
【化１７】
0006272897.tif 000213
【化１８】
0006272897.tif 000214
【化１９】
0006272897.tif 000215
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩、水和物、又は同位体的に富化された若しくは鏡像異性体的に富化された化合物。
【請求項１８】
以下の構造：
【化２０】
0006272897.tif 000216
を有する、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容できる塩、水和物、又は同位体的に富化された若しくは鏡像異性体的に富化された化合物。
【請求項１９】
以下の構造：
【化２１】
0006272897.tif 000217
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１７〜１９のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳類における疾患又は障害を処置するための、請求項２０又は２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が、癌、炎症及び神経又は前駆／幹細胞障害から成る群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記癌が、頭頸部癌である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記癌が、神経膠芽腫である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＸＣＲ７受容体へのケモカインＩ‐ＴＡＣ又はＳＤＦ‐１の結合を阻害するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が請求項１に記載の化合物を含有し、前記阻害が、前記医薬組成物と、ＣＸＣＲ７受容体を発現する細胞とを、前記ＣＸＣＲ７受容体への前記ケモカインの結合を阻害するのに十分な時間、接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
腫瘍、器官又は組織をイメージングするための組成物であって、前記組成物が放射性標識された又は検出可能な形態の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含有し、前記イメージングが、以下の工程：
（ａ）前記組成物を、そのようなイメージングの必要な対象に投与し；そして
（ｂ）前記化合物を検出して、前記化合物が前記対象において濃縮される場所を決定する
ことを含む、組成物。
【請求項２９】
前記化合物が放射性標識される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
サンプル中の上昇したＣＸＣＲ７のレベルの検出のための組成物であって、前記組成物が放射性標識された又は検出可能な形態の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含有し、前記検出が、以下の工程：
（ａ）上昇したＣＸＣＲ７のレベルを有する疑いのあるサンプルと、前記組成物とを接触させ；
（ｂ）前記サンプルに存在するＣＸＣＲ７に結合される化合物のレベルを決定して、
前記サンプルに存在するＣＸＣＲ７のレベルを決定し；そして
（ｃ）工程（ｂ）で決定されたレベルと対照サンプルとを比較して、上昇したＣＸＣＲ７のレベルが前記サンプルに存在するかどうかを決定する
ことを含む、組成物。
【請求項３１】
前記化合物が放射性標識される、請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１２年１１月２９日に提出された米国特許仮出願第６１／７３１，４６３号に対する優先権の利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし
【０００３】
「配列表」、表又はコンパクトディスクで提供されるコンピュータープログラムリストの付録の参照
以下に添付される。
【０００４】
本発明は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ７へのＳＤＦ−１ケモカイン（また、ＣＸＣＬ１２ケモカインとして知られている）又はＩ−ＴＡＣ（また、ＣＸＣＬ１１としても知られている）の結合を阻害する新規化合物及び医薬組成物を対象とする。それらの化合物は、腫瘍細胞増殖、腫瘍形成、腫瘍血管新生、炎症性疾患、例えば関節炎、腎炎症性疾患及び多発性硬化症（但し、それらだけには限定されない）、不適切な血管形成の状態の予防、例えば創傷治癒、ＨＩＶ感染の治療、及び幹細胞分化及び動員障害の治療（但し、それらだけには限定されない）において有用である（また、同時系属ＵＳＳＮ １０／９１２，６３８号、１１／４０７，７２９号及び１１／０５０，３４５号も参照のこと）。
【０００５】
ケモカインは、細胞骨格再構成、内皮細胞への強固な接着、及び方向性のある移動を誘発し、そしてまた、細胞活性化及び増殖をもたらすことができる小サイトカイン様タンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインは、細胞表面タンパク質と協調して、種々のサブセットの細胞の特定解剖学的部位への特定ホーミングを導くように作用する。
【０００６】
多くのグループによる初期研究努力は、転移及び腫瘍増殖におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割を示してきた。Ｍｕｌｌｅｒら、“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，” Ｎａｔｕｒｅ，４１０：５０‐５６（２００１）は、乳房腫瘍細胞がケモカイン介在性機構、例えば転移工程の間、それらの規制性白血球動態を用いることを実証している。腫瘍細胞は、機能的活性ケモカイン受容体の明確な非ランダムパターンを発現する。ＣＸＣＲ４を介してのシグナル伝達が、乳癌細胞におけるアクチン重合及び仮足形成を媒介し、そして走化性及び侵襲性応答を誘発する。さらに、乳癌転移の主要部位を示す器官（例えば、リンパ節、骨髄及び肺）は、ＣＸＣＲ４受容体に対するリガンドの最も富んだ供給源である。
【０００７】
免疫不全マウスを用いて、Ｍｕｌｌｅｒらは、ＣＸＣＲ４を結合することが知られている抗体によりマウスを処置することにより、注入されたヒト乳癌細胞の転移を減少させる成功した。それらの発見は、乳癌転移がＣＸＣＲ４アンタゴニストにより患者を処置することにより低められ得たことを示唆する。
【０００８】
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、“ＣＸＣＲ４ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ, ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｎｏｎ‐Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：３１０６‐３１１２（２００２）は、抗−ＣＸＣＲ４抗体により処置されたヒトリンパ腫細胞を注入された免疫不生マウスの腫瘍体積の減少及び生存期間の延長を示した。彼らは、腫瘍体積がＣＸＣＲ４アンタゴニストにより患者を処置することにより低められたことを意味することを彼らの発見から解釈した。
【０００９】
より最近の研究は、別のケモカイン受容体ＣＸＣＲ７がまた、癌の治療において標的と成り得ることを示唆している。ＣＸＣＲ７は、多くのヒト癌における検出可能な発現を伴って、正常細胞よりも形質転換された細胞において優先的に発現される。インビトロ研究は、ＣＸＣＲ７発現細胞の増殖がＣＸＣＲ７のアンタゴニストにより阻害され得ることを示唆する。マウスにおけるインビボ研究は、ＣＸＣＲ７アンタゴニストが腫瘍形成及び腫瘍増殖を阻害できることを示唆している。
【００１０】
ＣＸＣＲ７の可能性ある重要性が、Ｂｅｒｔａｌｉｎｉらにより見出された腫瘍体積の減少の別の解釈により示されている。この減少は明らかに、抗体介在性クリアランスの結果であり得、そして元来信じられている抗‐ＣＸＣＲ４抗体の結果ではない。抗体介在性クリアランスにおいては、リンパ腫細胞の細胞表面上のタンパク質を認識する任意の抗体は、抗‐ＣＸＣＲ４抗体に奇与する効果と同じ効果を有したであろう。不運なことには、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉらの研究は、観察された腫瘍応答が抗体介在性クリアランス又はＣＸＣＲ４との相互作用によるものであったかどうかについて決定的なものではない。
【００１１】
しかしながら、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉらにより使用されたリンパ種細胞が、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ７の両者を発現することは現在知られている。ＳＤＦ‐１は、ＣＸＣＲ４に対する唯一のリガンドである。ＳＤＦ‐１及びＩ‐ＴＡＣの両者は、ＣＸＣＲ７を結合する。抗‐ＳＤＦ‐１抗体を用いて、ＣＸＣＲ７のアンタゴニストが腫瘍負荷の軽減及び高められた生存率を担当できることは、現在知られている。ＳＤＦ‐１はＣＸＣＲ４のための唯一のリガンドであるので、抗‐ＳＤＦ‐１抗体によるＳＤＦ‐１の中和が抗‐ＣＸＣＲ４抗体によるＣＸＣＲ４の中和に相当することが予測される。しかしながら、抗‐ＳＤＦ‐１抗体を用いての実験は、腫瘍負荷の部分的軽減及び高められた生存率のみを実証している。その結果、継続的活性は、ＣＸＣＲ７と、第二リガンドＩ‐ＴＡＣとの相互作用に起因して現れるので、ＣＸＣＲ７が標的であろう。
【００１２】
最近まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍増殖及び転移におけるＣＸＣＲ７の可能性のある重要性は未知である。現在、癌の増殖及び拡散、及び発現パターンを阻止する特定のＣＸＣＲ７アンタゴニストの能力を示す証拠が、腫瘍形成に相関するＣＸＣＲ７受容体に関する限定された組織分布を示している。
【００１３】
さらに、ＣＸＣＲ７は、特定の遺伝的発散性ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）及びサル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）、特にＨＩＶ‐２‐ＲＯＤ、Ｘ４‐指向性（ｔｒｏｐｉｃ）単離体のための共受容体として作用することができる（Ｓｈｉｍｉｚｕ, Ｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，（２０００） ７４：６１９‐６２６；Ｂａｌａｂａｎｉａｎ， Ｋら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ ｐｒｅｓｓ；原稿Ｍ５０８２３４２００として、２００５年８月１７日に公開された）。
【００１４】
またさらに、ＳＤＦ‐１は、造血前駆体細胞及び幹細胞の動員において役割を有することが記載されており、そして特に、特定造血組織、及び骨髄からのＣＸＣＲ４受容体担持のそれらの細胞の動員が記載されている（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋら、Blood,（２０００）９７：３３５４‐３３６０；国際公開第２００５／０００３３３号、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）。より最近の研究は、ＣＸＣＲ７受容体がまた、幹細胞動員工程において一部、役割を果たしていることを示唆している。
【００１５】
上記観点から、ＣＸＣＲ７受容体に対して特異的に結合できる化合物が、そのような相互作用から利益を得ることができる疾患及び他の生物学的状態の処置のために有用であることは明白である。本発明は、そのような化合物、並びに医薬組成物、及び関連する処置方法を提供する。
【発明の概要】
【００１６】
１つの態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
0006272897.tif 000002
【００１８】
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物又はＮ‐酸化物を提供する。種々の基（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ及び下付文字ｎ）が発明の詳細な記載されている。
【００１９】
本明細書に提供される化合物は、ＣＸＣＲ７への結合のために、及びＣＸＣＲ７活性に少なくとも一部、依存する疾患の治療のために有用である。従って、さらなる態様によれば、本発明は、１又は２以上の上記化合物及び医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２０】
さらなる別の態様によれば、本発明は、治療的有効量の上記式化合物を、治療の必要な対象に、疾患を治療するのに十分な期間、投与することを含んで成る、本明細書にさらに論じられる種々の疾患の治療方法を提供する。
【００２１】
さらに別の態様によれば、本発明は、個人における疾患の診断方法を提供する。それらの方法においては、本明細書に提供される化合物は、標識された形で対象に投与され、続いて、ＣＸＣＲ７の有無を決定するために画像診断される。関連する態様によれば、疾患の診断方法は、組織又は血液サンプルと、本明細書に提供されるような標識された化合物とを接触せしめ、そしてサンプル中のＣＸＣＲ７の存在、不在又は量を決定することにより実施される。
【００２２】
いくつかの実施態様によれば、一定量の化学療法剤又は放射線が、本発明の化合物の前、続いて、又は組み合わせて、対象に投与される。いくつかの実施態様によれば、その量は、化学療法剤又は放射線が単独で投与される場合、治療量以下である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．略語及び定義
用語「アルキル」（ａｌｋｙｌ）とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、指定される炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n-ペンチル、n−ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、及び同様のものを挙げることができる。用語「アルケニル」（ａｌｋｅｎｙｌ）とは、１又は２以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。同様に、用語「アルキニル」（ａｌｋｙｎｙｌ）とは、１又は２以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２、４−ペンタジエニル、３−（１、４−ペンタジエニル)、エチニル、１− 及び ３−プロピニル、 ３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を挙げることができる。用語「シクロアルキル」（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）とは、示される数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、そして十分に飽和されているか、又は環頂点間にわずか１つの二重結合を有する炭化水素環を言及する。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、等を意味する。用語「シクロアルケニル」（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）とは、環頂点間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを挙げることができる。用語「スピロシクロアルキル」（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）とは、単一の環頂点が分子の２つの他の非水素部分に結合されているシクロアルキル基を意味する。スピロシクロアルキル置換基は、アルキレン鎖の２つの炭素原子（典型的には、アルキレン鎖の末端）が分子の残りにおける同じ炭素原子に結合されている置換基である。用語「ヘテロシクロアルキル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を言及し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非制限的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4 - ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S、S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3 - ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、及び同様のものを挙げることができる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。
【００２４】
用語「アルキレン」（ａｌｋｙｌｅｎｅ）とは、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、そして１０又はそれよりも少ない炭素原を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」（lower alkyl）又は「低級アルキレン」（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌｅｎｅ）とは、一般的には４又はそれよりも少ない炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）及び「アルキニレン」（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ）とは、それぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形を言及する。
【００２５】
本明細書において使用される場合、本明細書において示される何れかの化学構造内の単一、二重又は三重結合を交差する波線：
【００２６】
【化２】
0006272897.tif 000003
【００２７】
は、分子の残部への単一、二重又は三重結合の点連結を表す。
【００２８】
用語「アルコキシ」（ａｌｋｏｘｙ）、「アルキルアミノ」（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）及び「アルキルチオ」（ａｌｋｙｌｔｉｏ）（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されるそれらのアルキル基を言及する。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてまた、それぞれ結合される窒素原子と共に３−７員環を形成するために結合され得る。従って、ジアルキルアミノ又は−ＮＲaＲbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル及び同様のものを含むことが意図されている。
【００２９】
用語「ハロ」（ｈａｌｏ）又は「ハロゲン」（ｈａｌｏｇｅｎ）とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に断らない限り、弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）とは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」（Ｃ1-4ｈａｌｏａｌｋｙｌ）とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル及び同様のものを包含することを意味する。
【００３０】
用語「アリール」（ａｌｙｌ）とは、特に断らない限り、一緒に融合されるか又は共有結合される単環又は多環（３環までの）であり得る多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：フェニル、ナフチル及びビフェニル、そしてヘテロアリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジ、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジ、チエノピリジニル、チエノ、ピラゾロ、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル及び同様のもの。上記に示される各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記に記載される許容できる置換基群から選択される。
【００３１】
用語「アリールアルキル」（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）とは、アリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル及び同様のもの）を包含することを意味する。同様に、用語「ヘテロアリール−アルキル」（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ａｌｋｙｌ）とは、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチル及び同様のもの）を包含することを意味する。
【００３２】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）とは、幾つかの実施態様によれば、示される基の置換及び非置換形の両者を列挙するであろう。各タイプの基についての好ましい置換基は、下記に提供される。
【００３３】
アルキル基のための置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する）は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’はそのような基における炭素原子の合計数である）の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、 −ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)=ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)=ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ2から選択された種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていないＣ1-8アルキル、置換されていないアリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、置換されていないＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は置換されていないアリール−Ｃ1-4アルキル基を言及する。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成するために、窒素原子と組み合され得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することを意味する。
【００３４】
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、０〜芳香族環系上の開放原子価の合計数の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)=ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、及びペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ 1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ1-4アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１−４個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。
【００３５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は単結合であり、そしてｑは０〜２の整数である）の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意には、式−Ａ−（ＣＨ2）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’―又は単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である）の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の１つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意には、式−（ＣＨ2）ｓ−Ｘ−（ＣＨ2）ｔ−（式中、ｓ及びｔは独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である）の置換基により置換され得る。−ＮＲ′−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′−における置換基Ｒ’は、水素又は置換されていないＣ1-6アルキルから選択される。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び珪素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００３７】
本明細書において使用される場合、用語「前躯体細胞」（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）及び「幹細胞」（ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ）は、交換可能的に使用される。「前躯体細胞」及び「幹細胞」とは、特定の刺激に応答して、分化された細胞系統、例えば造血、間葉、上皮、神経、腎臓又は骨髄細胞（但し、それらだけには限定されない）を形成できる細胞を意味する。前躯体／幹細胞の存在は、種々のタイプのコロニー形成単位、例えばＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位、顆粒球 −マクロファージ）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位、多能性）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト形成単位、赤血球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖能コロニー形成細胞）；既知プロトコルを用いて培養下で得られる他のタイプの分化されたコロニーを形成する、サンプル中の細胞の能力により評価され得る。造血前躯体／幹細胞はしばしば、ＣＤ３４に対して陽性である。しかしながら、いくつかの幹細胞は、このマーカーを含まない。それらのＣＤ３４＋細胞は、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）を用いてアッセイされ得、そして従って、それらの存在は、この技法を用いて、サンプルにおいて評価され得る。他方では、そのような細胞は、ｃ−ｋｉｔ受容体（ＣＤ１１７）の存在、系統特異的マーカー（例えば、マウスにおけるＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＮＫ１．１、Ｂ２２０、ＴＥＲ−１１９及びＧｒ−1、及びヒトにおけるＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ５６の不在についてＦＡＣＳによりアッセイされ得る。
【００３８】
用語「医薬的に許容できる塩」（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）とは、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様のものの塩を包含する。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩としては、第一、第ニ及び第三アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン、及び同様のもの、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2 - ジエチルアミノエタノール、2 - ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同様のものの塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同様のものに由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン、及び同様のものに由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸及び同様のものの塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同様のものを包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１‐１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への転換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。
【００３９】
化合物の中性形は、塩と塩基又は酸とを接触させ、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形とは異なるが、しかし他方では、その塩は本発明のための化合物の親形と同様である。
【００４０】
塩形の他に、本発明は、プロドラッグ形で存在する化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり転換され得る。
【００４１】
本発明のある化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形、例えば水和化形で存在することができる。一般的に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形は、本発明により企画される使用に関して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００４２】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施態様によれば、本発明の化合物は、鏡像異性体的に富化された形で存在し、ここで特定の鏡像異性体についての鏡像異性体過剰量は既知方法により計算される。鏡像異性体的に富化された形の調製はまた、当業界において良く知られており、そして例えばクロマトグラフィー又はキラル塩形成を介してキラル分割を用いて達成され得る。さらに、異なった配座異性体は、本発明と同様に、異なった回転異性体により意図される。配座異性体は、１又は２以上のσ結合の周りの回転により異なることができる立体配座異性体である。回転異性体は、単一のσ結合の周りの回転により異なる配座異性体である。またさらに、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は２以上の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。従って、いくつかの実施態様によれば、本発明の化合物は、同位体的に富化された形で存在する。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子１００％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）、又は非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）又は炭素−１３（13Ｃ）を組み込むことができる。そのような同位体変形は、別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断及び／又はイメージング試薬として、又は細胞毒性／放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４３】
「ＣＸＣＲ７」はまた、「ＲＤＣ１」としても言及され、又は「ＣＣＸＣＫＲ２」は、７−トランスメンブレンドメイン推定のＧ−タンパク質共役受容体（ｓｅｖｅｎ‐ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｏｍａｉｎ ｐｒｅｓｕｍｅｄ Ｇ‐ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）(ＧＰＣＲ)を言及する。ＣＸＣＲ７イヌホルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）は、元来、１９９１年に同定されている。Ｌｉｂｅｒｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：５６９‐５７２（１９８９）を参照のこと。イヌ配列は、Ｌｉｂｅｒｔら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１８（７）：１９１７（１９９０）に記載されている。マウス配列は、例えばＨｅｅｓｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ４７：３６４‐３７０（１９９８）に記載されている。ヒト配列は、例えばＳｒｅｅｄｈａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８８：４９８６‐４９９０（１９９１）に記載されており、それによれば、誤って、血管作動性腸管ペプチドの受容体としてタンパク質を記載している。「ＣＸＣＲ７」は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９又は配列番号１０に実質的に類似するか、又は保存的に修飾された変異体である配列を含む。
【００４４】
ＩＩ．一般
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ７受容体へのリガンドの結合を阻害でき、そして種々の疾患、例えば癌、特に固形腫瘍癌及びリンパ腫の治療に有用である。さらに最近、ＣＸＣＲ７へのリガンド結合の阻害は、動物モデルにおける関節リウマチの重症度を低めることが認められている。
【００４５】
当業者は、ＣＣＸ−ＣＫＲ２活性（ＣＸＣＲ７活性）を調節する剤が、治療レジメンにおいて、他の抗‐血管形成剤及び／又は化学療法剤、又は放射線及び／又は他の抗‐関節炎剤と組み合わされ得ることを理解しているであろう。いくつかの場合、化学療法剤又は放射線の量は、抗‐血管形成剤と組み合わされないで提供される場合、治療以下である量である。当業者は、「組み合わせ」は、治療における組み合せを含むことができることを理解するであろう（すなわち、複数の薬物が、混合物として、又は少なくとも同時に投与されるか、又は異なった時間で対象中に少なくとも導入されるが、しかし両者は同時に対象の血流中に存在する）。さらに、本発明の組成物は、第２治療レジメンの前又はそれに続いて、例えば一定用量の化学療法又は照射の前又はそれに続いて、投与され得る。
【００４６】
ＩＩＩ．発明の実施態様
Ａ．化合物
１つの態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）
【００４７】
【化３】
0006272897.tif 000004
【００４８】
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、Ｎ‐酸化物、同位体的に富化された又は鏡像異性体的に富化されたバージョン、又は回転異性体を提供する。式Ｉにおいて、各環頂点Ｘa、Ｘb及びＸcは、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ2）、Ｏ、ＣＨ及びＣ（Ｒ2）から成る群から独立して選択される。さらに、下付き文字ｎは、０、１又は２である。文字Ｚは、以下：
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで、前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を環員として有し、そして前記アリール及びヘテロアリール基は任意には、１〜５個のＲ5置換基により置換される）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択された、単環式の４−、５−、６−又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロを環員として有し、そして各前記単環式Ｚ環は任意には、１〜３個のＲ5置換基により置換される）から選択された群を表す。
【００４９】
Ｒ1は、Ｈ及びＣ1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり、ここで前記アルキル部分は任意には、ハロゲン、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa及び −ＣＯＮＲaＲbにより置換される。
【００５０】
各Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb及び −Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから成る群から独立して選択される。
【００５１】
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＣＯＮＲaＲb及び−Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから選択され。
【００５２】
各Ｒ4は、存在する場合、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa −Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb及び −Ｘ−ＣＯＮＲaＲbから成る群か独立して選択され。
【００５３】
各Ｒ5は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ3-5スピロシクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｘ−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、−Ｘ−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５− 又は ６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５− 又は６−員の複素環から成る群から独立して選択され、ここでヘテロアリール及び複素環式環の環頂点として存在するヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ5のアリール、ヘテロアリール及び複素環式部分はさらに任意には、１〜３個のＲaにより置換される。
【００５４】
各Ｒa及びＲbは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジＣ1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルから独立して選択される。
【００５５】
各Ｘは、Ｃ1-4アルキレン結合基又は式−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）p−（式中、下付文字ｍ及びｐは０〜５の整数であり、そしてｍ＋ｐは０〜６である）を有する結合基であり、ここでＸのメチレン部分の何れかは、１又は２個のメチル基により任意に置換される。１つの実施態様の基によれば、各Ｘは、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2− 及び−ＣＨ2ＣＨ2−から独立して選択される。別の実施態様の基によれば、各Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2− 及び−ＣＨ2ＣＨ2−から選択される。
【００５６】
多くの実施態様が、本発明に提供される：
（Ａ）１つの実施態様の基によれば、Ｚは、Ｎ，Ｏ及びＳから選択された環員として１−３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式へテロアリールであり；そして前記へテロアリール基は任意には、１〜５個のＲ5置換基により置換される。
【００５７】
（Ｂ）別の実施態様の基によれば、Ｚは、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及びキナゾリンから成る群から選択された単環式又は縮合二環式へテロアリールであり、それらの個々は任意には、１〜２個のＲ5置換基により置換される。
【００５８】
（Ｃ）さらに別の実施態様の基によれば、Ｚは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環から選択された１つのＲ5基、及び任意には、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル及びＣＨ2ＣＨから選択される２つまでの追加のＲ5基により置換される５員のヘテロアリール基である。
【００５９】
（Ｄ）他の実施態様によれば、Ｚは、下記：
【００６０】
【化４】
0006272897.tif 000005
【００６１】
から選択され、ここでＲ5は、上記式Ｉを参照して提供される意味を有する。
（Ｅ）さらに別の実施態様の基によれば、式Ｉの化合物は、Ｚが下記式：
【００６２】
【化５】
0006272897.tif 000006
【００６３】
であるそれらであり、ここで各Ｑは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｒ5）から成る群から独立して選択され、そしてＲ5は上記式Ｉを参照して提供される意味を有する。
【００６４】
（Ａ）〜（Ｅ）で提供される実施態様の何れかの範囲内で又は式Ｉを参照して、他の選択された実施態様は下記の通りである。
【００６５】
（１）１つの実施態様の基によれば、ｎは０である。
【００６６】
（２）別の実施態様の基によれば、Ｒ1はＨである。
【００６７】
別の実施態様の基によれば、式Ｉの化合物は、下記式：
【００６８】
【化６】
0006272897.tif 000007
【００６９】
により表される。
式Ｉａの選択された実施態様は、上記（Ａ）〜（Ｅ）で同定された、Ｚについての各実施態様を含む。
【００７０】
式Ｉ又はＩａの１つの特定の基の実施態様によれば、
（Ｆ）環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分は、下記：
【００７１】
【化７】
0006272897.tif 000008
【００７２】
から選択される。
式Ｉａの別の特定の基の実施態様によれば、
（Ｇ）環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分は、下記：
【００７３】
【化８】
0006272897.tif 000009
【００７４】
から選択される。
式Ｉａのさらに別の特定の基の実施態様によれば、
（Ｈ）環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分は、下記：
【００７５】
【化９】
0006272897.tif 000010
【００７６】
から選択される。
式Ｉａの１つの特定の基の実施態様によれば、
（Ｉ）環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分は、下記：
【００７７】
【化１０】
0006272897.tif 000011
【００７８】
から選択される。
式Ｉａの別の特定の基の実施態様によれば、
（Ｊ）環頂点としてＸa、Ｘb及びＸcを有する二環式部分は、下記
【００７９】
【化１１】
0006272897.tif 000012
【００８０】
から選択される。
特定の選択された実施態様によれば、式Ｉａの化合物、及び（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）及び（Ｊ）として同定される実施態様は、Ｚが上記（Ａ）〜（Ｅ）として同定される実施態様から選択される化合物、特にＺが任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環から選択された１つのＲ5基により、及び任意には、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル及びＣＨ2ＣＮから選択される２つまでの追加のＲ5基により置換された５員のヘテロアリール基であるそれらの化合物である。
【００８１】
さらに別の特定の基の実施態様によれば、式Ｉ又はＩａ、及び（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）及び（Ｊ）として同定される実施態様に関して、Ｚは、下記：
【００８２】
【化１２】
0006272897.tif 000013
【００８３】
から成る群から選択され、ここでＲ5は、上記式Ｉを参照して提供される意味を有する。
さらなる別の特定の基の実施態様によれば、式Ｉ又はＩａ、及び（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）及び（Ｊ）として同定される実施態様を参照して、Ｚは、下記：
【００８４】
【化１３】
0006272897.tif 000014
【００８５】
を有し、ここで各Ｑは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｒ5）から成る群から独立して選択される。
1つの特定の基の実施態様によれば、化合物は、下記式：
【００８６】
【化１４】
0006272897.tif 000015
【００８７】
を有し、ここでＲa及び各Ｒ2は、式Ｉを参照して提供される意味を有する。
（Ａ）〜（Ｊ）で提供される実施態様、及び組み合せである実施態様（例えば、（Ａ）及び（Ｆ）；（Ｂ）及び（Ｇ）；（Ａ）及び（Ｈ）、及び同様のもの）の何れか内で、さらに他の選択された実施態様が存在する：
（ａ）ここで、下付文字ｎは０であり；
（ｂ）ここで、ｎは０であり、そしてＲ1はＨ又はメチルであり；
（ｃ）ここで、ｎは０であり、そしてＲ1はＨ又はメチルであり、そしてＲ2はＨ又はＣ1-8アルキルであり、そしてＲ3は水素であり；
（ｄ）ここで、ｎは０であり、そして各Ｒ2及びＲ3は水素であり；
（ｅ）ここで、ｎは０であり、各Ｒ2は水素であり、そしてＲ3は、メチル、エチル、−ＣＯＮＨ2及び−ＣＨ2ＯＨから成る群から選択され；
（ｆ）ここで、各Ｒ2は水素である。
【００８８】
当業者は、発明の特定の実施態様が式Ｉ又はＩａの化合物であることを理解しており、ここで化物の特徴はさらに、実施態様の組み合わせ、例えば（Ａ） ＋ （Ｆ）; （Ａ） ＋ （Ｇ）; （Ａ） ＋ （Ｈ）; （Ａ） ＋ （Ｉ）;及び（Ａ） ＋ （Ｊ）により定義され；それらの個々は、さらなる選択された実施態様においては、選択された実施態様（ａ）〜（ｆ）の個々と、独立して組み合される。同様に、式Ｉ又はＩａの選択された化合物は、化合物の特徴が、実施態様の組み合せ、例えば（Ｂ） ＋ （Ｆ）; （Ｂ） ＋ （Ｇ）; （Ｂ） ＋ （Ｈ）; （Ｂ） ＋ （Ｉ）; 及び（Ｂ） ＋ （Ｊ）により、さらに定義されるそれらの化合物であり；それらの個々は、さらなる選択された実施態様においては、選択された実施態様（ａ）〜（ｆ）の個々と独立して組み合わされる。さらに、式Ｉ又はＩａの他の選択された化合物は、化合物の特徴が、実施態様の組み合せ、例えば（Ｃ） ＋ （Ｆ）; （Ｃ） ＋ （Ｇ）; （Ｃ） ＋ （Ｈ）; （Ｃ） ＋ （Ｉ）;及び（Ｃ） ＋ （Ｊ）により、さらに定義されるそれらの化合物であり；それらの個々は、さらなる選択された実施態様においては、選択された実施態様（ａ）〜（ｆ）の個々と独立して組み合わされる。式Ｉ又はＩａの他の選択された化合物は、化合物の特徴が、実施態様の組み合せ、例えば（Ｄ） ＋ （Ｆ）; （Ｄ） ＋ （Ｇ）; （Ｄ） ＋ （Ｈ）; （Ｄ） ＋ （Ｉ）;及び（Ｄ） ＋ （Ｊ）により、さらに定義されるそれらの化合物であり；それらの個々は、さらなる選択された実施態様においては、選択された実施態様（ａ）〜（ｆ）の個々と独立して組み合わされる。式Ｉ又はＩａのさらなる他の選択された化合物は、化合物の特徴が、実施態様の組み合わせ、例えば（Ｅ） ＋ （Ｆ）; （Ｅ） ＋ （Ｇ）; （Ｅ） ＋ （Ｈ）; （Ｅ） ＋ （Ｉ）; 及び（Ｅ） ＋ （Ｊ）により、さらに定義されるそれらの化合物であり；それらの個々は、さらなる選択された実施態様においては、選択された実施態様（ａ）〜（ｆ）の個々と独立して組み合わされる。
【００８９】
１つの選択された基の実施態様によれば、化合物は、下記実施例、又は表１に提供されるそれらから選択される。
【００９０】
各選択された実施態様によれば、注目される化合物は、医薬的に許容できる塩又は水和物形で存在することができる。
【００９１】
またさらに、立体化学なしに上記に示されるそれらの化合物に関しては、本発明はまた、各化合物のキラル形、及び注目の化合物の鏡像異性体的に富化された形も対象とする。鏡像異性体的に富化された形は、当業界において実施される、よく知られている方法に従って、キラルクロマトグラフィーを用いて、又は例えばキラル塩形によるキラル分割により調製され得る。いくつかの実施態様によれば、鏡像異性体的に富化された形についての鏡像異性体過剰率は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％又はそれ以上である。さらに実施態様によれば、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％又はそれ以上である鏡像異性体的に富化された形で提供される。
【００９２】
化合物の調製
本発明の特定化合物は、本明細書の実施例部分に記載されるような方法論に従って調製され得る。さらに、本発明の化合物の調製において有用である特定の中間体化合物の合成がまた記載されている。
【００９３】
Ｂ．組成物
上記に提供される化合物の他に、ヒト及び動物においてＣＸＣＲ７活性を調節するための組成物は典型的には、医薬的担体又は希釈剤を含むであろう。
【００９４】
用語「組成物」（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）とは、本明細書において使用される場合、特定成分を、特定量で含んで成る生成物、及び特定量での特定成分の組み合わせに、直接的又は間接的に起因する何れかの生成物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、そしてその受容者に有害であるべきではない。
【００９５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は便利には、単位剤形で存在することができ、そして薬学及び薬物送達の技術的分野で公知の任意の方法により調製され得る。すべての方法は、１又は２以上の補助成分を構成する担体と、活性成分とを会合する工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分と、液体担体又は微粉固体担体又は両者とを、均等に且つ密接に会合し、そして次に、必要なら、その生成物を所望する製剤に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾病の工程又は状態に対する所望する効果を得るための十分な量で含まれる。
【００９６】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許出願第２００２‐００１２６８０号に記載されるエマルジョン及び自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔内パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼可能錠剤、発泡性粉末及び発泡性錠剤として、経口使用のために適切な形で存在することができる。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について公知の何れかの方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され、且つ口当たりのより製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤から成る群から選択された１又は２以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切な非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化珪素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース；ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていないか、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延するために既知方法により、腸溶性的に又は他の手段で被覆され、そしてそれにより、長期間にわたる持続作用を提供する。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２及び第４，２６５，８７４号に記載される技法によっても被覆され得る。
【００９７】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。さらに、エマルジョンが、非水混和性成分、例えば油により調製され、そして界面活性剤、例えばモノ‐ジグリセリド、ＰＥＧエステル及び同様のものにより安定化され得る。
【００９８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチレン又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の風味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンも含むことができる。
【００９９】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【０１００】
水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒状物は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在することができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン形でも存在することができる。油相は、植物油、例えばオローブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【０１０２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、滑剤、保存剤、及び風味及び着色剤を含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組み合わせて調製され得る。
【０１０３】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に言及されるそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液としても存在できる。使用され得る許容できるビヒクル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、任意のブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの化合物は、薬物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調整され得、そして従って、直腸において溶融し、薬物が放出される。適切な材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン浸透バッチ及び同様のものにより達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用とはまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての適切なポリマーである担体にカップリングされ得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基により置換されるポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の調節された放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋されたか、又は両親媒性ブロックコポリマーである担体にカップリングされ得る。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスは、造形品、例えば弁、ステント、管、補綴及び同様のものに形成され得る。
【０１０６】
Ｃ．使用法
いかなる特定の理論に縛られることを所望しないが、本発明の化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ７受容体へのＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害することにより治療効果を提供すると思われる。従って、本発明の化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ７受容体へのＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣの結合の阻害が治療効果を提供する哺乳類における疾患又は障害の治療又は予防に使用され得る。
【０１０７】
１つの実施態様によれば、ＣＸＣＲ７受容体へのケモカインＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣの結合を阻害する好ましい方法は、１又は２以上の前述の化合物と、ＣＸＣＲ７受容体を発現する細胞とを、ＣＸＣＲ７受容体へのそれらのケモカインの結合を阻害するために十分な時間、接触せしめることを包含する。
【０１０８】
いくつかの実施態様によれば、本発明の化合物及び組成物は、癌を有する対象に投与される。ある場合、ＣＸＣＲ７モジュレーターが、癌、例えば、癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病(急性リンパ性白血病を含む)、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、及びバーキットリンパ腫、頭頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸癌、直腸癌、腎臓癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵臓内分泌癌、カルチノイド癌、骨肉腫、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(追加の癌については、ＣＡＮＣＥＲ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ （ＤｅＶｉｔａ，Ｖ.Ｔ.らｅｄｓ １９９７）を参照のこと)；並びに脳及び神経機能障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患; 高血圧性障害、例えば肺動脈性肺高血圧症; 腎臓機能障害; 腎機能障害; リウマチ性関節炎; 同種移植の拒絶反応;アテローム性動脈硬化症(及び上昇したコレステロールレベル); 喘息;糸球体腎炎;接触性皮膚炎; 炎症性腸疾患;大腸炎;乾癬;再灌流障害; 並びに本明細書に記載される他の障害及び疾患を治療するために投与される。いくつかの実施態様によれば、対象は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病又はＡＩＤＳ関連原発性滲出液リンパ腫を有さない。
【０１０９】
本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を投与することにより、それを必要とする何れかの対象における血管形成を低めることも包含する。例えば、ＣＸＣＲ７と本発明の化合物とを接触することにより、ＣＸＣＲ７活性を低め、それにより、血管形成を低めることが、腫瘍、特に固形腫瘍の形成、増殖及び／又は転移を阻害するために有用である。調節されたＣＸＣＲ７及び血管形成に関する実施態様の記載は、例えば米国特許出現番号第１１／０５０，３４５号に記載されている。
【０１１０】
不要な又は問題のある血管形成に関与する他の障害は、リウマチ性関節炎;乾癬;眼の血管新生疾患、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス; Ｏｓｉｅｒ‐Ｗｅｂｂｅｒ症候群; 心筋血管新生;プラーク血管新生; 毛細血管拡張症;血友病関節;血管線維腫を包含し；内皮細胞の過剰又は異常な刺激の疾患、例えば腸の癒着、クローン病、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、創傷顆粒化及び肥厚性瘢痕、すなわち、ケロイド、及び病理学的な結果として血管新生を有する疾患、例えばネコ引っ掻き病及び潰瘍(ヘリコバクター・ピロリ)はまた、本発明の抗体により治療され得る。血管形成阻害剤は、癒着、特に腹腔内又は骨盤癒着、例えば開腹又は腹腔鏡手術後にもたらされるそれらの癒着、及び熱傷収縮を予防するか又は阻害するために使用され得る。血管形成阻害剤を用いて有益に治療されるべき他の状態は、移植に続く瘢痕、肝硬変、急性呼吸窮迫症候群に続く肺線維症又は新生児の他の肺線維症、一時的な補綴の移植、及び脳と硬膜との間の手術後の癒着の予防を包含する。子宮内膜症、ポリープ、心肥大、並びに肥満もまた、血管形成の阻害により治療され得る。それらの阻害は、他のタイプの正常組織のサイズ上昇又は増殖、子宮筋腫、前立腺肥大、及びアミロイド症を包含することができる。本発明の化合物及び組成物は、本明細書に記載される何れかの障害又は疾患に対して予防的に又は治療的に使用され得る。
【０１１１】
本発明の化合物及び組成物によるＣＸＣＲ７活性の低減はまた、障害の宿主を効果的に治療するために新生血管形成の予防にも使用され得る。従って、例えば、血管形成の低減は、血管の障害（例えば、アテローム性動脈硬化プラーク内血管腫及び毛細血管増殖）、筋肉疾患(例えば、心筋血管形成、心筋梗塞又は平滑筋内の血管新生)、関節（例えば、関節炎、血友病関節、等）、及び血管形成に関連する他の障害の治療の一部として使用される。血管形成の促進もまた、種々の生理学的工程の促進、及び高められた血管形成を必要とする疾患の治療、例えば創傷、骨折、及び火傷、炎症性疾患、虚血性心臓及び末梢血管疾患の治療の助けになることができる。本発明の化合物はまた、正常な血流が制限される状態、例えば肺高血圧症においても有益である。
【０１１２】
本発明の化合物及び組成物はまた、創傷治療を早めるためにも使用され得る。特定の作用機構に本発明を限定するものではないが、ＣＸＣＲ７の拮抗作用は、代わりに、低親和性受容体への内因性リガンドの結合を可能にし、それにより、早められた創傷治療を誘発する。例えば、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ７及びＣＸＣＲ４の両者に結合するが、しかしＣＸＣＲ４に対しては、低い親和性で結合する。同様に、Ｉ−ＴＡＣは、Ｉ−ＴＡＣがＣＸＣＲ７に結合するよりも低い親和性でＣＸＣＲ３に結合する。ＣＸＣＲ７へのそれらのリガンドの結合を妨げることにより、ＣＸＣＲ７アンタゴニストは、他の受容体へのリガンドの結合を可能にし、それにより、創傷の治療を促進する。従って、創傷治療を促進するＣＸＣＲ７の拮抗作用は、アゴニストによりＣＸＣＲ７活性を刺激することにより創傷治療を早めるよりも異なった機構により媒介され得る。
【０１１３】
新生血管形成に関連する障害及び症状を治療することを除いて、血管形成の阻害は、新生血管形成に関連する正常な生理学的状態の発生を調節するか又は妨げるために使用され得る。従って、例えば、化合物及び組成物は、避妊剤として使用され得る。本発明によれば、卵巣又は子宮内膜内でのＣＸＣＲ７活性の低減は、排卵、胚の着床、胎盤形成、等に関連する新生血管形成を減衰することができる。
【０１１４】
血管形成の阻害剤は、さらに他の治療用途を有する。例えば、本発明の化合物及び組成物は、以下のために使用され得る：
（ａ）肥満症の脂肪組織切除及び治療。Ｋｏｌｏｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（６)：６２５‐６３２（２００４）を参照のこと；
（ｂ）子癇前症の治療。Ｌｅｖｉｎｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（７）:
６７２‐６８３（２０４）；Ｍａｙｎａｒｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（５）: ６４９‐６５８（２００３）を参照のこと；及び
（ｃ）心臓血管疾患の治療。例えば、Ｍａｒｃｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７：Ｈ４５８‐Ｈ４６３（２００４）；Ｒｅｈｍａｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０９：１２９２‐１２９８（２００４）を参照のこと。
【０１１５】
癌の治療法
より特定には、本発明はまた、癌の治療法も提供する。癌の好ましい治療法は、治療的有効量の前述の化合物（又はその塩）を、癌患者に、癌を治療するのに十分な期間、投与することを包含する。
【０１１６】
治療に関しては、本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与され得、そして各投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に配合され得る。
【０１１７】
いくつかの実施態様によれば、本発明のＣＸＣＲ７モジュレーターは、他の適切な治療剤、例えば化学療法剤、放射線、等と組み合わせて投与され得る。そのような投与は、第２治療剤の前、それに続いて、又は同時に行われ、結果的に、第２治療剤の治療効果は、ＣＸＣＲ７モジュレーターの不在下で第２剤の投与に比較して、増強されることが理解される。併用療法での使用のための適切な剤の選択は、従来の医薬原理に従って、当業者により実施され得る。治療剤の組み合わせは、種々の障害、例えば癌、創傷、腎機能障害、脳機能障害又は神経機能障害の治療又は予防を達成するために作用することができる。このアプローチを用いて、各剤の低い投与量で治療効果を達成することができ、従って、有害な副作用の可能性を低くすることができる。
【０１１８】
霊長類、例えばヒトに加えて、種々の他の哺乳類が、本発明の方法に従って治療され得る。例えば、哺乳類、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類又はマウス種（但し、それらだけには限定されない）が治療され得る。しかしながら、前記方法はまた、他の種、例えば鳥類（例えば、ニワトリ）においても実施され得る。
【０１１９】
本発明の組成物が癌の治療のために有用であることを示す標準インビボアッセイは、以下に記載されるそれらのアッセイを包含する：Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｆら、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ａｎ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ，ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ａｎｔｉ‐ＣＤ２０ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ＮＯＤ／ＳＣＩＤ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｉｇｈ‐ｇｒａｄｅ ｎｏｎ‐Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，Ｎｏ．１，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２８２‐８７（１ Ｊｕｌｙ ２０００）；Ｐｅｎｇｎｉａｎ， Ｌ．，Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ‐ｓｐｅｃｉｆｌｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ Ｔｉｅ２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．８８２９‐３４（Ｊｕｌｙ １９９８）;及びＰｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ａｕｒｅｕｓ Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ Ｂ Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ，Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｃｌａｓｓ ＩＩ，ａｎｄ ＣＤ８０ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ iｎ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｏｄｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．２７１０‐１５（Ｍａｙ １５，２０００）。
【０１２０】
ケモカイン受容体調節を要する状態の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であり、これは単一又は複数用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．９ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調節のためには、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、 １０．０、 １５．０、２０．０、 ２５．０、 ５０．０、 ７５．０、 １００．０、 1５０．０、 ２００．０、 ２５０．０、 ３００．０、 ４００．０、 ５００．０、 ６００．０、 ７５０．０、 ８００．０、 ９００．０、及び １０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は、１日当たり１〜４度、好ましくは１日当たり１又は２度のレジメンに基づいて投与され得る。
【０１２１】
しかしながら、何れかの特定患者のための特定用量レベル及び投与の頻度は変えることができ、そして種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性及び長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特性、一般的健康、性別及び食生活、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組み合わせ、及び治療を受ける対象のための特定状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ７シグナル伝達に関連する癌及び疾患又は状態を予防し、そして治療するための関連有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。そのような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続的に投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は治療剤もまた含むそれらを包含する。別々に又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキサート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５ −フルオロウラシル、及びシタラビン。本発明の化合物：第ニ活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第ニ抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第ニの剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１２３】
炎症の治療方法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、炎症の治療のために有用であり、そして本発明の化合物による癌又は炎症の治療の前、後又は同時に、治療を必要とする治療上有用な他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。従って、組み合わせ方法及び組成物はまた、興味ある状態又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、状態及び疾患、例えば炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息、及び上記に示されるそれらの病状を予防し、そして治療するための本発明の部分でもある。
【０１２４】
例えば、炎症又は自己免疫性、又は例えば関節炎関連の骨損失の治療又は予防においては、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症又は鎮痛剤、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポオキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキしゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害、ＭＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤、又は酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併合して、又はアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、及び同様のもののような化合物と併合して使用され得る。同様に、本発明の化合物及び組成物は、上記に列挙される鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ジュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタベンタイン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【０１２５】
指摘されるように、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である、疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物は、通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は医薬剤をまた含むそれらを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組み合わされ得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（ａ）ＶＬＡ４アンタゴニスト；（ｂ）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール;（ｃ）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））及び他のＦＫ５０６型免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））;（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニル、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンのピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、及び同様のもの；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザフィルルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）; （ｆ）非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤｓ)、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）; （ｇ）シクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ２）阻害剤、例えばセレコキシブ(Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）)及びロフェコキシブ(Ｖｉｏｘｘ（登録商標）); （ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶの阻害剤(ＰＤＥ ＩＶ);（ｉ）金化合物、例えばオーラノフィン及びチオグルコース、（ｊ）エタネルセプト(Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）)、（ｋ）抗体療法、例えばオルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ(Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標）)、 バシリキシマブ(Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）)、及びインフリキシマブ(Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）)、（ｌ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ3ＣＲ１及びＣＸＣＲ６;（ｍ）潤滑剤又は皮膚軟化薬、例えばワセリン及びラノリン、（ｎ）角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（ｏ）ビタミンＤ3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール(Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）)、（ｐ）ＰＵＶＡ、 (ｑ)アントラリン(Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標）)、（ｒ）エトレチナート(Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標）)及びイソトレチノイン、及び（ｓ）多発性硬化症の治療薬、例えばインターフェロンβ‐１β (Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）)、 インターフェロン(β‐１α(Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）)、アザチオプリン (Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、 Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）)、 酢酸グラチラマー(Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標）)、 グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミド、(ｔ)ＤＭＡＲＤＳ、例えばメトトレキサート、（ｕ）他の化合物、例えば5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ; ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン; 代謝拮抗剤，例えばアザチオプリン、6−メルカプトプリン及びメトトレキサート; ＤＮＡ合成阻害剤、例えばヒドロキシウレア及び微小管破壊剤、例えばコルヒチン。本発明の化合物：第二活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第二抗癌剤と組み合わされる場合、本発明の化合物：第ニの剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組み合わせはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【０１２６】
前駆体／幹細胞可動化の誘発法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、国際公開第０５／０００３３３号（そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる）に記載のような方法及びプロトコルに従って、任意には、本発明の化合物を用いて、前駆体／幹細胞を動員するために、及び従って、前駆体／幹細胞動員が、有効であるか又は所望される障害又は状態を治療するか又は改善するために有用である。改善され得るか、又は他方では、有益である状態は、例えば造血障害、例えば再生不良性貧血、白血病、薬物−誘発性貧血、及び化学療法又は放射線治療法からの造血欠陥を包含する。さらに、本発明の化合物及び組成物は、免疫抑制治療の間、及びそれに続いて、移植の成功の強化に、及びより効果的な創傷治療及び細菌感染の治療をもたらすことに使用され得る。さらに、本発明の化合物及び組成物は、国際公開第０５／０００３３３号（そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる）に記載のような方法及びプロトコルに従って、任意には、本発明の化合物を用いて、前駆体／幹細胞を動員するために、及び従って、前駆体／幹細胞動員が、有効であるか又は所望される障害又は状態を治療するか又は改善するために有用である。改善され得るか、又は他方では、有益である状態は、例えば造血障害、例えば再生不良性貧血、白血病、薬物−誘発性貧血、及び化学療法又は放射線治療法からの造血欠陥を包含する。さらに、本発明の化合物及び組成物は、免疫抑制治療の間、及びそれに続いて、移植の成功の強化に、及びより効果的な創傷治療及び細菌感染の治療をもたらすことに使用され得る。任意には、本発明の化合物の投与に続いて、及び前駆体／幹細胞動員に続いて、動員された細胞を含む血液が集められ、そして任意には、動員された細胞が精製され、そして任意には、拡張され、そして所望により、同じ個人又は第２の個人（例えば、適合ドナー）中に再導入される。
【０１２７】
多くの異なったタイプの細胞が、所望により、動員され得る。いくつかの実施態様によれば、造血前駆体細胞（ＨＳＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与に従って動員され、そして任意には、収穫され、そして他の血液成分から精製される。任意には、ＨＳＣ可動化は、１又は２以上の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）又はＡＭＤ３１００（１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン］オクトヒドロブロミド二水和物）又はその塩、ラセミ体又は異性体と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を投与することにより誘発される。
【０１２８】
いくつかの実施態様によれば、内皮前駆体細胞（ＥＰＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与に従って動員され、そして任意には、収穫され、そして他の血液成分から精製される。任意には、ＥＰＣ動員は、１又は２以上の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦアゴニスト（ＶＥＧＦアゴニスト抗体を包含するが、但しそれだけには限定されない）又はＡＭＤ３１００又はその塩、ラセミ体又は異性体と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を投与することにより誘発される。
【０１２９】
いくつかの実施態様によれば、間葉幹細胞（ＭＳＣ）又は間質前駆細胞（ＳＰＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与に従って動員され、そして任意には、収穫され、そして他の血液成分から精製される。任意には、そのような動員は、１又は２以上のＧ−ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦアゴニスト（ＶＥＧＦアゴニスト抗体を包含するが、但しそれだけには限定されない）、又はＡＭＤ３１００、又はその塩、ラセミ体又は異性体と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を投与することにより誘発される。
【０１３０】
前駆体又は幹細胞を固定化するためには、適切な投与量レベルが一般的に、単一又は複数用量で投与され得る。役０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であろう。化合物は、単回静脈内投与量として、経時的投与量として、又は経皮投与として、又は複数回投与量として投与され得る。本発明の化合物は、次に対象の血液細胞を補充するために使用される細胞培養物を調製するためにｅｘ ｖｉｖｏ治療プロトコルで使用され得る。ｅｘ ｖｉｖｏ治療は、末梢血液又は骨髄から収穫される自己細胞、又は適合ドナーからの同種移植片から収穫される自己細胞に対して行われる。
【０１３１】
本発明の化合物は、前駆体／幹細胞の活性化、増殖又は動員を誘発する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。上記のそれらの他に、それらはＦｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド（Ｆｌｔ３リガンド）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン２０（ＩＬ−２０）、スチール因子（ＳＦ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（但し、それらだけには限定されない）を包含し、そして前駆体／幹細胞の可動化の前、その後、又は同時に、必要とするか又は治療から利益を得ることができる治療上の有用性を提供することができる。従って、併用法及び組成物もまた、目的の状態又は疾患を予防し、そして治療するための本発明の構成要素でもある。さらに、本発明の化合物は、幹細胞可動化の調節不全が役割を果たすことができる状態、例えば心疾患及び肺高血圧症に利益をもたらすことができる。
【０１３２】
ＣＸＣＲ７に関連する疾患及び障害の診断法
またさらに、本発明の化合物及び組成物は、ＣＸＣＲ７に関連する疾患及び障害の診断のために有用である。特に、本発明の化合物は、標識された形（例えば、放射性標識された）で調製され得、そして例えば癌の診断のために使用され得る。ＣＸＣＲ７（例えば、アンタゴニスト又はアゴニスト）に結合する本発明の標識された化合物は、哺乳類対象におけるＣＸＣＲ７のレベルを決定するために使用され得る。いくつかの実施態様によれば、ＣＸＣＲ７モジュレーターが、癌を有する対象に投与される。いくつかの実施態様によれば、標識された化合物は、進行性癌、例えば癌腫、神経膠腫、中皮腫、黒色腫、リンパ腫、白血病(急性リンパ性白血病を含む)、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、及びバーキットリンパ腫、頭頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸癌、直腸癌、腎臓癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、精巣癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、膵臓内分泌癌、カルチノイド癌、骨肉腫、皮膚癌、網膜芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(追加の癌については、ＣＡＮＣＥＲ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ (ＤｅＶｉｔａ、Ｖ.Ｔらeds １９９７)を参照のこと); 並びに脳及び神経機能障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び脱髄疾患; 高血圧性障害、例えば肺動脈性肺高血圧症; 腎臓機能障害; 腎機能障害; リウマチ性関節炎; 同種移植の拒絶反応;アテローム性動脈硬化症(及び上昇したコレステロールレベル); 喘息;糸球体腎炎;接触性皮膚炎; 炎症性腸疾患;大腸炎;乾癬;再灌流障害; 並びに本明細書に記載される他の障害及び疾患を検出するために投与される。いくつかの実施態様によれば、対象は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病又はAIDS関連原発性滲出液リンパ腫を有さない。ＣＸＣＲ７はしばしば、癌細胞において発現されるが、しかし非癌細胞においては発現されないので、典型的には、ＣＸＣＲ７のアンタゴニストを、癌を有する危険性のある対象に投与することが所望される。
【０１３３】
種々のイメージング及び検出方法が、癌の検出のために使用され得る。いくつかの実施態様によれば、直接的方法、例えば磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）、陽電子放射断層撮影法（「ＰＥＴ」）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（「ＳＰＥＣＴ」）が、身体中のＣＸＣＲ７生体分布を評価するために利用できる。それらの方法の個々は、身体内の適切に標識された化合物（一般的には、ＣＸＣＲ７に結合されるような）の分布を、その化合物が適切な核性質を有する原子を含む場合、検出することができる。ＭＲＩは常磁性核を検出し；ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは、放射性核種の崩壊からの粒子の放出を検出する。
【０１３４】
ＰＥＴを含む方法に関しては、適切な陽電子放出性放射性核種を組み込むことが必要である。治療剤を標識するのに適切である比較的少数の陽電子放出性同位体が存在する。炭素同位体11Ｃは、ＰＥＴのために使用されて来たが、しかし２０．５分の短い半減期を有する。従って合成及び使用のための施設は、前駆体11Ｃ出発物質が生成されるサイクロトロンに一般的に近い。別の有用な同位体18Ｆは、１１０分の半減期を有する。これは、放射性標識されたトレーサー中への組み込みのために、精製のために、及びヒト又は動物対象中への投与のために十分な時間を可能にする。他の同位体は、さらに短い半減期を有する。13Ｎは１０分の半減期を有し、そして15Ｏは２分のさらに短い半減期を有する。しかしながら、両者の放射性は11Ｃのそれよりも強く、そしてＰＥＴ研究がそれらの同位体により実施されて来た（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｏｓｂｙ Ｙｅａｒ Ｂｏｏｋ, １９９２，ｋ. Ｆ. Ｈｕｂｎｅｒら、Ｃｈａｐｔｅｒ ２を参照のこと）。
【０１３５】
ＳＰＥＣＴイメージングは、γ−エミッターである同位体トレーサーを用いる。有用な同位体の範囲はＰＥＴについてよりも大きいが、ＳＰＥＣＴによるイメージングは低い三次元分解能を提供する。しかしながら、いくつかの場合、ＳＰＥＣＴは、化合物結合、局在化及びクリアランス速度についての臨床学的に有意な情報を得るために使用される。ＳＰＥＣＴイメージングのための１つの有用な同位体は、１３．３時間の半減期を有するγ−エミッターである。123Ｉにより標識された化合物は、製造所から約１０００マイルまで輸送され得、又は同位体自体は、敷地内合成のために輸送され得る。同位体の放射の８５％は、１５９ＫｅＶ光子であり、これは現在使用中のＳＰＥＣＴ計器により容易に測定される。他のハロゲン同位体は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングのために、又は従来のトレーサー標識のために機能することができる。それらは、使用可能な半減期及び放射特性を有するものとして、75Ｂｒ、76Ｂｒ、 77Ｂｒ及び 82Ｂｒを有する。
【０１３６】
上記の観点から、本発明は、
（ａ）放射性標識された又は検出可能形の式Ｉの化合物を、そのようなイメ−ジングの必要な対象に投与し；そして
（ｂ）前記化合物が前記対象において濃縮される場合を決定するために、前記化合物を検出することを含んで成る、腫瘍、器官又は組織をイメ−ジングするための方法を提供する。
【０１３７】
さらに、本発明は、
（ａ）高められたレベルのＣＸＣＲ７を有する疑いのあるサンプルと、放射性標識された又は検出可能形の式Ｉの化合物とを接触させ；
（ｂ）前記サンプルに存在するＣＸＣＲ７のレベルを決定するために、前記サンプルに存在するＣＸＣＲ７に結合される化合物のレベルを決定し；そして
（ｃ）高レベルのＣＸＣＲ７が前記サンプルに存在するかどうかを決定するために、工程（ｂ）で決定されたレベルと、対照サンプルとを比較することを含んで成る、サンプル中のＣＸＣＲ７の上昇レベルの検出方法を提供する。
【０１３８】
本明細書に記載される治療法と同様に、標識された化合物の投与は、評価されるべき組織との最終的な接触へ化合物を導入するために通常使用される何れかの経路によってであり、そして当業者に良く知られている。複数の経路が特定の組成物を投与するために使用され得るが、特定の経路はしばしば、他の経路よりも迅速且つ効果的な診断を提供することができる。
【０１３９】
併用療法
ＣＸＣＲ７の阻害剤は、単独で、又は１又は２以上の他の薬物と共に供給され得る。可能な併用パターンは、例えば追加の抗血管新生因子及び/又は化学療法剤（例えば、細胞毒性剤）又は放射線，癌ワクチン、免疫調節剤、抗血管剤，シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、又はアポトーシス誘導剤を包含することができる。
【０１４０】
ＩＶ．実施例
次の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【０１４１】
下記で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ. (Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ, Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ, ＵＳＡ)から得られる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で記録された。有意なピークがＴＭＳを基準に表され、そして順番に表化した：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、多重度）及びプロトン数。質量分析結果が、電荷に対する質量の比として、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として記録される。実施例においては、単一ｍ／ｅ値が、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、示される場合、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、すべての場合、予測される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光分析が、サンプル送達のためのＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計上で行われた。通常、分析物が０．１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解され、そしてその１μlが、質量分析計中に送達溶媒と共に注入され、１００〜１５００ダルトンで走査された。すべての化合物は、送達溶媒として、１％蟻酸を含むアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析された。下記に提供される化合物はまた、送達溶媒として、アセトニトリル／水中、２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析され得た。
【０１４２】
次の略語が、実施例において、及び本発明の記載を通して使用される：ｒｔ、室温；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳＤ、液体クロマトグラフィー／質量選択検出器；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分光計；Ｐｄ2ｄｂａ3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ、カリウムヘキサメチルジシラザン；ＥＳ、エレクトロスプレー；sat., 飽和。
【０１４３】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている種々の反応を用いて、下記のようにして合成され得る。当業者はまた、別な方法が本発明の標的化合物を合成するために使用され得、そしてこの文書の本文内に記載されるアプローチは完全ではないが、しかし興味ある化合物への広く適用でき、且つ実際的経路を提供することも理解しているであろう。
【０１４４】
この特許に記載される特定の分子は、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形で存在することができ、そしてそれらの化合物のすべてのそのような変異体が請求項に記載される。
【０１４５】
このテキストにおいてキー化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、及びそれらに関連する構造的表現により記載される分子を導く。
【０１４６】
当業者は、有機化学の標準の作業手順の間、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は時々、それらが、本特許内に記載される実験手順の間、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、生成される。
【実施例】
【０１４７】
実施例１：エチル １−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−3−カルボキシレ−トの合成
【化１５】
0006272897.tif 000016
【０１４８】
４−フルオロアニリン（２．８ｇ、２６ｍＭ）を、１０％ＨＣｌに溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、１０ｍｌの水に溶解されたＮａＮＯ2（１．８ｇ、２６ｍＭ）を注意して添加した。別のフラスコにおいて、ＮａＯＡｃ（１３ｇ、９６ｍＭ）及び水（２５ｍｌ）を、メタノール（８０ｍｌ）中、エチルイソシアノアセテート（２．０ｇ、１８ｍＭ）の溶液に添加した。この溶液を０℃に冷却し、そして４−フルオロアニリンのジアゾニウム塩を、１５分間にわたって注意して添加した。攪拌を、０℃でさらに１５分間、続け、この後、フラスコを氷浴から除き、そして攪拌をさらに２時間、続けた。次に、反応混合物を、５００ｍｌの水に添加し、そして得られる褐色の沈殿物を濾過により集め、そして真空下で乾燥し、３．８ｇ（９０％の収率）の所望するエステルを得た。
【０１４９】
実施例２：１−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−3−カルボン酸の合成
【化１６】
0006272897.tif 000017
【０１５０】
１．８４ｇ（７．８３ｍＭ）のエチル １−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−3−カルボキシレ−トを、１１０ｍｌの水中、０．６３ｇの水酸化ナトリウム（２当量）の溶液に懸濁した。その混合物を激しく攪拌し、そしてゆっくり５０℃まで上げ、それにより、すべての固形物は溶解した。溶液を室温に冷却し、そして水により希釈し、合計体積を４００ｍｌにした。１．３１ｍｌの濃ＨＣｌ（２当量）を、混合物を激しく攪拌しながら、添加した。攪拌を１５分間、続け、すべての固形物を、均等に分散した。白色固形物を濾過し、そして１５ｍｌの水により漏斗上で十分に洗浄し、そして次に、真空オーブン下で、５０℃で乾燥し、１．６ｇ（９９％の収率）の酸生成物を、白色粉末として得た。
【０１５１】
実施例３：１−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−アセチルクロライドの合成
【化１７】
0006272897.tif 000018
【０１５２】
１．７１ｇ（８．２４ｍＭ）の１−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−3−カルボン酸を、１５ｍｌの１．２−ジクロロエタンに懸濁し、そして次に、１．２４ｍｌ（１２．４ｍＭ）の塩化オキサリルを室温で、続いて１．６μＭ（０．０２１ｍＭ）のＤＭＦを滴下した。混合物を室温で攪拌し、そして次に、６０℃までゆっくり上げた。別の１．６μｌの部分のＤＭＦを添加し、５分後、材料の十分な溶解をもたらした。その溶液を真空下で濃縮し、１．８６ｇ（１００％の収率）の所望する生成物を、淡黄色の固形物として得た。この生成物を、精製しないで、続く工程に使用した。
【０１５３】
実施例４：エチル １−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−トの合成
【化１８】
0006272897.tif 000019
【０１５４】
５０ｍｌのフラスコを、３．００ｇ（１．５ｍＭ）の４−クロロ−３−フルオロベンゼンブロミド、１．４０ｇ（１０ｍＭ）のエチル１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、４００ｍｇ（２．０ｍＭ）のＣｕＩ、４．５ｇ（３．３ｍＭ）のＫ2ＣＯ3及び０．９ｍｌ（２．０ｍＭ）のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサイルジアミンにより充填した。得られる混合物を、１４０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、それを２００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、そして次に、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物（１．２ｇ、５０％）を得た。
【０１５５】
実施例５：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１９】
0006272897.tif 000020
【０１５６】
ＴＨＦ中、エチル １−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−ト（２６８ｍｇ、１ｍＭ）の溶液に、３．０ｍｌ（３．０ｍＭ）の１．０ＭのＬｉＯＨを添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌し、この時点で、１．０ＭのＨＣｌを添加し、ｐＨを１．０に調節した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、続いてＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、白色固形物（２３０ｍｇ、９６％）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１５７】
実施例６：エチル １−(４−クロロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−トの合成
【化２０】
0006272897.tif 000021
【０１５８】
５０ｍｌのフラスコを、２．８７ｇ（１５ｍＭ）の４−クロロベンゼンブロミド、１．４０ｇ（１０ｍＭ）のエチル１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、４００ｍｇ（２．０ｍＭ）のＣｕＩ、４．５ｇ（３．３ｍＭ）のＫ2ＣＯ3及び０．９ｍｌ（２．０ｍＭ）のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサイルジアミンにより充填した。得られる混合物を、１４０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、それを２００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、そして次に、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物（１．２５ｇ、５０％）を得た。
【０１５９】
実施例７：１−(４−クロロフェニル)ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化２１】
0006272897.tif 000022
【０１６０】
ＴＨＦ中、エチル １−(４−クロロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−ト（２５０ｍｇ、１ｍＭ）の溶液に、３．０ｍｌ（３．０ｍＭ）の１．０ＭのＬｉＯＨを添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌し、この時点で、１．０ＭのＨＣｌを添加し、ｐＨを１．０に調節した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、続いてＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、白色固形物（２１３ｍｇ、９６％）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１６１】
実施例８：エチル １−(３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−トの合成
【化２２】
0006272897.tif 000023
【０１６２】
５０ｍｌのフラスコを、２．６２ｇ（１５ｍＭ）の３−フルオロベンゼンブロミド、１．４０ｇ（１０ｍＭ）のエチル１−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、４００ｍｇ（２．０ｍＭ）のＣｕＩ、４．５ｇ（３．３ｍＭ）のＫ2ＣＯ3及び０．９ｍｌ（２．０ｍＭ）のトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサイルジアミンにより充填した。得られる混合物を、１４０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、それを２００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、そして次に、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物（１．１７ｇ、５０％）を得た。
【０１６３】
実施例９：１−(３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化２３】
0006272897.tif 000024
【０１６４】
ＴＨＦ中、エチル １−(３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−ト（２３４ｍｇ、１ｍＭ）の溶液に、３．０ｍｌ（３．０ｍＭ）の１．０ＭのＬｉＯＨを添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌し、この時点で、１．０ＭのＨＣｌを添加し、ｐＨを１．０に調節した。有機物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、続いてＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、白色固形物（１９８ｍｇ、９６％）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１６５】
実施例１０：エチル １−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−５−メチル−３−カルボキシレ−トの合成
【化２４】
0006272897.tif 000025
【０１６６】
４−フルオロヒドラジン塩酸塩（１２．８ｇ、７．７ｍＭ）及びエチルチオオキサメート（１０ｇ、７．７ｍＭ）を、水（８０ｍｌ）に懸濁し、そして次に、その混合物を０℃に冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（１０．７７ｍｌ、７．７ｍＭ）を滴下した。得られる混合物を、室温で２時間、攪拌した。次に、濾過された固形物を、水（２×２００ｍｌ）により洗浄し、黄色の固形物（１３．８ｇ、６．１ｍＭ）を得た。１１．２５ｇ（５０ｍＭ）のこの黄色の固形物を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及び４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）に溶解し、続いてオルト酢酸トリエチル（８．９ｇ、５５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、８０℃で２時間、加熱し、そして固形物（１０ｇ、８５％）を、室温に冷却した後、集めた。
【０１６７】
実施例１１：１−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−５−メチル−３−カルボン酸の合成
【化２５】
0006272897.tif 000026
【０１６８】
１．９４ｇ（７．８３ｍＭ）のエチル １−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−５−メチル−３−カルボキシレ−トを、１１０ｍｌの水中、０．６３ｇの水酸化ナトリウム（２当量）の溶液に懸濁した。その混合物を激しく攪拌し、そしてゆっくり５０℃まで上げ、それにより、すべての固形物は溶解した。溶液を室温に冷却し、そして水により希釈し、合計体積を４００ｍｌにした。１．３１ｍｌの濃ＨＣｌ（２当量）を、混合物を激しく攪拌しながら、添加した。攪拌を１５分間、続けた。次に、白色固形物を濾過し、そして１５ｍｌの水により十分に洗浄し、そして次に、真空オーブン下で、５０℃で乾燥し、１．７ｇ（９９％の収率）の所望の酸生成物を、白色粉末として得た。
【０１６９】
実施例１２：エチル ２−ピロリジンチアゾール−４−カルボキシレ−トの合成
【化２６】
0006272897.tif 000027
【０１７０】
ｐ−ジオキサン（５ｍｌ）中、エチル２−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６ｍＭ）、ピロリジン（２１０ｍｇ、２．９８ｍＭ）及びジエチルイソプロピルアミン（１ｍｌ）の混合物を、６０℃に２時間、加熱した。室温に冷却した後、その溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する化合物（４００ｍｇ、６８％の収率）を、発泡体として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 227.1 (M+H+)。
【０１７１】
実施例１３：２−ピロリジンチアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２７】
0006272897.tif 000028
【０１７２】
上記エステル（４００ｍｇ、１．８ｍＭ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＩ  Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（２１０ｍｇ、５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。混合物を、氷水により希釈し、１ＮのＨＣｌによりｐＨを３に調節し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中、２０％ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物（３００ｍｇ、８９％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z 199.1 (M+H+)。
【０１７３】
実施例１４：２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２８】
0006272897.tif 000029
【０１７４】
ａ）フラスコを、４−ヒドロキシピペリジン（２３６ｍｇ、２．３３ｍＭ）、エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１２ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3（８７９ｍｇ、６．３６ｍＭ）及びＮ−メチルピロリジン（２．５ｍｌ）により充填した。反応混合物を、９０℃に加熱し、そして一晩、攪拌した。次に、反応を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）により希釈し、そして水（５×３０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、シリカゲル（９５；５〜２０：８０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上で精製し、２当量のＮ−メチルピロリジン（８８３ｍｇ）と共に混合された生成物を、透明無色の油状物として得た。
【０１７５】
ｂ）工程ａからの２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。これに、ＮａＯＨ（２Ｍ，５，００ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩、攪拌し、次に１ＭのＮａＨＳＯ4（３０ｍｌ）により希釈した。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出し、そして組み合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、生成物（４３３ｍｇ、１．９０ｍＭ、９０％）を、白色固形物として得た。
【０１７６】
実施例１５：２−(ピロリジン−１−イル)チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化２９】
0006272897.tif 000030
【０１７７】
ａ）ｐ−ジオキサン（５ｍｌ）中、エチル２−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６ｍＭ）、ピロリジン（２１０ｍｇ、２．９８ｍＭ）及びジエチルイソプロピルアミン（１ｍｌ）の混合物を、６０℃に２時間、加熱した。室温に冷却した後、その溶液を真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する化合物（４００ｍｇ、６８％の収率）を、発泡体として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 227.1 (M+H+)。
【０１７８】
ｂ）上記エステル（４００ｍｇ、１．８ｍＭ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＩ Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（２１０ｍｇ、５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。混合物を、氷水により希釈し、１ＮのＨＣｌによりｐＨを３に調節し、そしてその溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2中、２０％ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物（３００ｍｇ、８９％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z 199.1 (M+H+)。
【０１７９】
実施例１６：メチル １−(o−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキシレ−トの合成
【化３０】
0006272897.tif 000031
【０１８０】
ａ）１０ｍｌのＤＭＦ中、メチル１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、７．９ｍＭ）の溶液に、o−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、７．９ｍＭ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．６ｇ、８．８ｍＭ）及びピリジン（０．７０ｍｌ、８．７ｍＭ）を添加した。その混合物を、９０℃の油浴に配置し、そして３．５時間、激しく攪拌した。その後、その混合物を、１００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、濾過し、そして１：３（v/v）の濃ＮＨ4ＯＨ：飽和ＮＨ4Ｃｌにより洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２８０ｍｇ（１６％の収率）の白色粉末を得た。
【０１８１】
ｂ）４ｍｌのＭｅＯＨに溶解された工程ａからのエステル（２８０ｍｇ、１．５ｍＭ）の溶液に、２．５ｍｌの１．０ＭのＮａＯＨを添加した。１５分間の攪拌の後、６．０ＭのＨＣｌ（０．４２ｍｌ、２．５ｍＭ）を添加し、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして白色沈殿物を、沈殿により集め、そして真空下で乾燥し、１５０ｍｇ（５７％の収率）の所望する酸を得た。
【０１８２】
実施例１７：１−(o−トリル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸の合成
【化３１】
0006272897.tif 000032
【０１８３】
３ｍｌのＴＨＦ中、エチル１−（o−トリル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７モル）の溶液に、４ＭのＬｉＯＨ（２ｍｌ、８ｍＭ）、続いてＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で５分間、攪拌し、その後、ｐＨを濃ＨＣｌの添加により４に調節した。抽出、乾燥（ＭｇＳＯ4），濾過、及び減圧下での乾燥の後、４３ｇ（１２％）の残渣を回収し、そしてさらに精製しないで、続く工程に使用した。
【０１８４】
実施例１８：１−(p−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸の合成
【化３２】
0006272897.tif 000033
【０１８５】
４−フルオロアニリン（２．８ｇ、２６ｍＭ）を、１０％ＨＣｌに溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、１０ｍｌの水に溶解されたＮａＮＯ2（１．８ｇ、２６ｍＭ）を注意して添加した。別のフラスコにおいて、ＮａＯＡｃ（１３ｇ、９６ｍＭ）及びん水（２５ｍｌ）を、メタノール（８０ｍｌ）中、エチルイソシアノアセテート（２．０ｇ、１８ｍＭ）の溶液に添加した。この溶液を０℃に冷却し、そして４−フルオロアニリンのジアゾニウム塩を、１５分間にわたって注意して添加した。攪拌を、０℃でさらに１５分間、続け、この後、フラスコを氷浴から除き、そして攪拌をさらに２時間、続けた。次に、反応混合物を、５００ｍｌの水に添加し、そして得られる褐色の沈殿物を濾過により集め、そして真空下で乾燥し、３．８ｇ（９０％の収率）の所望するエステルを得た。
【０１８６】
実施例１９：N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−２−フェニル−チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化３３】
0006272897.tif 000034
【０１８７】
ａ）エチル３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．４５ｇ、１６．０ｍＭ）を、８ｍｌのＮＭＰ及び２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３．２３ｍｌ、２０．８ｍＭ）の混合液に溶解した。６０％水素化ナトリウム（０．７７ｇ、１９．２ｍＭ）を、室温で少しずつ添加した。得られる溶液を、１３０℃に５時間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。次に、その溶液を、１００ｍｌの水により希釈し、そして得られる混合物を、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ×１）により抽出した。有機層を真空下で蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．９０ｇ（４４％の収率）の所望の化合物を、無色の油状物（４４％の収率）として得た。
【０１８８】
ｂ）１．９０ｇ（７．０６ｍＭ）のエチル１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（上記工程ａで調製された）を、４０ｍｌのエタノール−水混合液（１：１）に溶解した。１．４８ｇ（３５．３ｍＭ）の水酸化リチウム・一水和物の添加に続いて、その混合物を７５℃に８時間、加熱した。冷却の後、大部分のエタノールを、真空下で蒸発した。得られる溶液を、３０ｍｌの水により希釈し、そして２．３３ｇ（３８．８ｍＭ）の酢酸により中和し、次にジクロロメタン（２×３０ｍｌ）により抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、１．６８ｇ（９９％の収率）の無色の固形物を得た。
【０１８９】
ｃ）１．６８ｇ（６．９７ｍＭ）の１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（上記工程ｂで調製された）を、１５ｍｌのＮＭＰ、及びジオキサン中、アンモニアガスの０．５Ｍ溶液（４５ｍｌ）の混合液に溶解した。３．１８ｇのＨＡＴＵ（８．２６ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、攪拌した。この混合物に、１０ｍｌのＮＭＰを添加し、そしてジオキサンを真空下で蒸発した。別の部分のＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１８ｍＭ）を添加し、そしてアンモニアガスを、その混合を通して、及び反応の進行が観察されなくなるまで、泡立てた。次に、その混合物を、３００ｍｌのブラインにより希釈し、そしてＭＴＢＥ（１×１５０ｍｌ）により抽出した。有機層を真空下で蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製、１．２６ｇ（７５％の収率）の所望する化合物を、無色の油状物として得た。
【０１９０】
ｄ）１．２５ｇ（５．２１ｍＭ）の１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（上記工程ｃで調製された）を、３０ｍｌの氷酢酸に溶解し、そして１０５℃に４時間、加熱し、次に真空下で蒸発乾燥した。残渣を、温ジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、次にほとんどのジクロロメタンを蒸発しながら、３０ｍｌのヘキサンにより希釈した。固形物を濾過し、５ｍｌのヘキサンにより洗浄し、そして乾燥し、７３０ｍｇ（９５％の収率）の所望の純粋化合物を、黄褐色の粉末として得た。
【０１９１】
ｅ）７２５ｍｇ（４．９０ｍＭ）の８−メチル−２Ｈ−ピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−オン（上記工程ｄで調製された）を、７ｍｌの塩化ホスホリルに懸濁し、そして室温で一晩、攪拌し、続いて３５℃に４時間、加熱した。次に、得られる溶液を、真空下で蒸発乾燥した。残渣を、１０ｍｌのジクロロメタン及び１０ｍｌの水性炭酸水素ナトリウムの混合物に取り、そしてガス発生が止まるまで、攪拌した。分離された有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を９ｍｌの温ｎ−ヘプタンに溶解した。その溶液をデカントし、不溶性黒色タールを除き、そして真空下で濃縮し、７７４ｍｇ（９５％の収率）の所望する生成物を、オフホワイト色の固形物として得た。
【０１９２】
ｆ）６４６ｍｇ（３．８７ｍＭ）の１−クロロ−８−メチル−ピロロ［1，2−ａ］ピラジン（上記工程ｅで調製された）、２．１６ｇ（１１．６ｍＭ）の（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン、１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１ｍｌのＮＭＰを組み合わせ、そして１２０℃に１時間、加熱した。その混合物を冷却し、５０ｍｌの水により希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。固体炭酸水素ナトリウムを、水性層に添加し、そしてそれを、５０ｍｌの酢酸エチルにより再び抽出した。組み合わされた有機層を、水性炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、真空下で蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、８７２ｍｇ（７１％の収率）の所望する化合物を、無色の油状物として得た。
【０１９３】
ｇ）８７２ｍｇ（２．７５ｍＭ）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−（８−メチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（上記工程ｆで調製された）を、３．５ｍｌのジオキサンに溶解した。この溶液に、ジオキサン（４Ｍ）中、３．５ｍｌの塩化溶液を添加し、そしてその混合物を６０℃で１時間、攪拌し、この間、無色の固形物の沈殿を観察した。揮発物を真空下で除き、７３９ｍｇ（９３％の収率）の所望する化合物を、さらに精製しないで得た。
【０１９４】
ｈ）３９ｍｇ（０．１３５ｍＭ）の（３Ｓ）−１−（８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミンニ塩酸塩（上記工程ｇで調製された）及び２８ｍｇ（０．１３５ｍＭ）の２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を、０．５ｍｌのＮＭＰに溶解した。この混合物に、７７ｍｇ（０．２０３ｍＭ）のＨＡＴＵ及び０．１１７ｍｌ（０．６７５ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を室温で１時間、攪拌し、次に３ｍｌのＤＨＳＯにより希釈し、そして逆相分取用ＨＰＬＣシステム（５−６０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）上に直接、注入した。純粋な画分を、真空下で濃縮し、６６ｍｇ（９５％の収率）の所望する生成物を、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.75-4.65 (m, 1 H), 4.20-3.60 (m, 4 H), 2.48 (s, 3 H), 2.40-2.20 (m, 2 H); C22H21N5OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 404.2、実測値404。
【０１９５】
実施例２０：１−(４−クロロフェニル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３４】
0006272897.tif 000035
【０１９６】
４０ｍｇ（０．１３８ｍＭ）の（３Ｓ）−１−（８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩、及び３１ｍｇ（０．１３８ｍＭ）の１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸を、０．５ｍｌのＮＭＰに溶解した。この混合物に、７９ｍｇ（０．２０７ｍＭ）のＨＡＴＵ及び０．１２０ｍｌ（０．６９０ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を室温で１時間、攪拌し、次に３ｍｌのＤＨＳＯにより希釈し、そして逆相セミ分取用ＨＰＬＣシステム（５−６０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）上に直接、注入した。純粋な画分を、真空下で濃縮し、１ｍｌのメタノールに溶解し、そして炭酸水素樹脂カートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ ５００ ｍｇ／６ ｍＬ）に通した。得られる溶液に、１５ｍｌの濃塩酸を添加し、そして揮発物を真空下で除去し、４９ｍｇ（７８％の収率）の所望する生成物を、ＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.0, 2 H), 7.81 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.70-4.65 (m, 1 H), 4.18-3.80 (m, 4 H), 2.48 (s, 3 H), 2.38-2.18 (m, 2 H); C22H21ClN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 421.2、実測値421。
【０１９７】
実施例２１：６−メチル−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]キナゾリン−２−カルボキサミドの合成
【化３５】
0006272897.tif 000036
【０１９８】
４３ｍｇ（０．１５６ｍＭ）の（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩及び３３ｍｇ（０．１５６ｍＭ）の６−メチルキナゾリン−２−カルボン酸塩酸塩を、０．４ｍｌのＮＭＰに溶解した。この混合物に、８５ｍｇ（０．２２４ｍＭ）のＨＡＴＵ及び１５５μｌ（０．８９２ｍＭ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を室温で３０分間、攪拌し、次に３ｍｌのＤＨＳＯにより希釈し、そして逆相セミ分取用ＨＰＬＣシステム（５−４０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）上に直接、注入した。純粋な画分を、真空下で濃縮し、３９ｍｇ（５１％の収率）の所望する生成物を、ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.49 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-3.70 (m, 5 H), 3.30 (s, 3 H), 2.60-2.30 (m, 2 H); C21H20N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 373.2、実測値373。
【０１９９】
実施例２２：１−(４−クロロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３６】
0006272897.tif 000037
【０２００】
０．８０ｍｌのＤＭＳＯ中、１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸（４９ｍｇ、０．２２ｍＭ）の溶液に、（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（７４ｍｇ、０．２７ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍＭ）及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を、１ｍｌの水により希釈し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２２−３６％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 2.5, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.6, 7.0 Hz, 1 H ), 6.84 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.70-3.70 (br, 4 H), 2.60-2.30 (m, 2 H). MS: (ES) 407.2 (M+H+)。
【０２０１】
実施例２３：１−(o−トリル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３７】
0006272897.tif 000038
【０２０２】
０．８０ｍｌのＤＭＳＯ中、１−（o−トリル）ピラゾール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１７ｍＭ）の溶液に、（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（４６ｍｇ、０．１７ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７０ｍＭ）及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍＭ）を添加した。１時間後、反応混合物を、７０ｍｌのジクロロメタンにより希釈し、２０ｍｌ水により洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−４０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 2.58-2.30 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H).  MS: (ES) 387.2 (M+H+)。
【０２０３】
実施例２４：１−(o−トリル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３８】
0006272897.tif 000039
【０２０４】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、１−（o−トリル）−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸（４３ｍｇ、０．２１ｍＭ）の溶液に、（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８９ｍＭ）及びＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍＭ）を添加した。２０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−４０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望の生成物（２０ｍｇ、１０％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.73 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.50-7.32 (m, 4 H), 6.92 (dd, J =2.5, 4.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.70-3.70 (br, 5 H), 2.60-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H). MS: (ES) 388.2 (M+H+)。
【０２０５】
実施例２５：N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−５−フェニル−ピリミジン−２−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３９】
0006272897.tif 000040
【０２０６】
ａ）０．８０ｍｌのＤＭＳＯ中、１−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２０ｍＭ）の溶液に、（３Ｓ）−１−（８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６１ｍｇ、０．２１ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８９ｍＭ）及びＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍＭ）を添加した。２０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、２％７Ｍ ＮＨ3）により精製した。MS: (ES) 402.2 (M+H+)。
【０２０７】
ｂ）４ｍｌのバイアルにおいて、工程ａからの生成物を、フェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．２ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ、０．０２０ｍＭ）、脱気されたトルエン（２ｍｌ）及び脱気された２ＭのＫ2ＣＯ3（０３ｍｌ、０．６ｍＭ）と共に組み合わした。バイアルを密封し、そして反応混合物を、１００℃で１時間、予熱されたホットプレート上で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.18 (s, 2 H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.57-7.48 (m, 3 H), 6.76-6.72 (m, 2 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 1 H), 4.10-3.90 (m, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.50-2.35 (m, 2 H). MS: (ES) 389.2 (M+H+)。
【０２０８】
実施例２６：N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−１−(o−トリル)ピラゾール−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４０】
0006272897.tif 000041
【０２０９】
０．６０ｍｌのＤＭＳＯ中、１−（o−トリル）−ピラゾール−３−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１３ｍＭ）の溶液に、(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３アミン二塩酸塩（３９ｍｇ、０．１３ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ、０．５８ｍＭ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍＭ）を添加した。１５分後、酢酸（０．０６０ｍｌ、１ｍＭ）、続いてＣＨ3ＯＨ（０．６０ｍｌ）及び水（０．７０ｍｌ）を、反応混合物に添加した。その混合物を、濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−４０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.87 (s, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.40-7.28 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 6.74-6.70 (m, 2 H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.30-4.20 (m, 1 H), 4.10-3.85 (m, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.50-2.35 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). MS: (ES) 401.2 (M+H+)。
【０２１０】
実施例２７：N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４１】
0006272897.tif 000042
【０２１１】
０．５０ｍｌのＤＭＳＯ中、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１３ｍＭ）の溶液に、(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３アミン二塩酸塩（４１ｍｇ、０．１４ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ、０．５８ｍＭ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍＭ）を添加した。１５分後、酢酸（０．０６０ｍｌ、１ｍＭ）、続いてＣＨ3ＯＨ（０．６０ｍｌ）及び水（０．７０ｍｌ）を、反応混合物に添加した。その混合物を、濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−４０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.52 (m, 3 H), 6.76-6.73 (m, 2 H), 4.85-4.75 (m, 1 H), 4.30-4.22 (m, 1 H), 4.10-3.90 (m, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.55-2.35 (m, 2 H).  MS: (ES) 388.2 (M+H+)。
【０２１２】
実施例２８：５−フェニル−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピリミジン−２−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４２】
0006272897.tif 000043
【０２１３】
ａ）２．０ｍｌのＤＭＳＯ中、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５９ｍＭ）の溶液に、（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５８ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．３０ｍｌ、２．２ｍＭ）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍＭ）を添加した。一晩の撹拌の後、反応混合物を、１０ｍｌの水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、２％７Ｍ ＮＨ3）により精製した。MS: (ES) 388.2 (M+H+)。
【０２１４】
ｂ）４ｍｌのバイアルにおいて、工程ａからの生成物(８０ ｍｇ、 ０．２１ ｍＭ)を、フェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５ｍｇ、０．０２１ｍＭ）、脱気されたトルエン（２ｍｌ）及び脱気された２ＭのＫ2ＣＯ3（０３５ｍｌ、０．７ｍＭ）と共に組み合わせた。バイアルを密封し、そして反応混合物を、１００℃で１時間、予熱されたホットプレート上で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−４０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.42 (d, J = 7.0 Hz, 0.8 H ), 9.18 (s, 2 H), 7.77-7.70 (m, 4 H), 7.58-7.48 (m, 4 H), 6.93 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-3.65 (br, 5 H), 2.65-2.40 (m, 2 H). MS: (ES) 385.1 (M+H+)。
【０２１５】
実施例２９：５−フェニル−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]−４H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４３】
0006272897.tif 000044
【０２１６】
０．７０ｍｌのＤＭＳＯ中、５−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキシレートナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍＭ）の溶液に、(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（８０ｍｇ、０．２９ｍＭ）、続いてトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍＭ）及びＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍＭ）を添加した。反応混合物を一晩、撹拌した後、それを、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.40 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.60-7.40 (m, 4 H), 7.00-6.90 (m, 2 H), 4.85-3.50 (br, 5 H), 2.45-2.20 (m, 2 H). MS: (ES) 374.2 (M+H+)。
【０２１７】
実施例３０：５−(ジメチルアミノ)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピリミジン−２−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４４】
0006272897.tif 000045
【０２１８】
４ｍｌのバイアルにおいて、４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル］ベンズアミド（５７ｍｇ、０．１５ｍＭ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ、２ｍＭ）下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２３ｍＭ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「Ｘ−Ｐｈｏｓ」、４９ｍｇ、０．１０ｍＭ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５０ｍｇ，０．７７ｍＭ）、脱気されたトルエン（１．０ｍｌ）、及び２Ｍのジメチルアミンと共に組み合わした。バイアルを密封し、そして反応混合物を、１００℃で２２時間、撹拌した。それを、シリカゲル上に吸着し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、２−５％７Ｍ ＮＨ3）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２２０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.27 (s, 2 H), 7.75 (t, J = 1.1, 1 H), 7.70 (d, J = 5.5, 1 H),  7.55 (s, 1 H), 6.91 (dt, J = 1.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.65-3.70 (br, 4 H), 3.10 (s, 6 H), 2.60-2.30 (m, 2 H).  MS: (ES) 352.2 (M + H+)。
【０２１９】
実施例３１：５−(１−ヒドロキシエチル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピリミジン−２−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４５】
0006272897.tif 000046
【０２２０】
ａ）１５ｍｌの重壁圧力容器に、４−ブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル］ベンズアミド（２８９ｍｇ、０．７４７ｍＭ）、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）錫（０．３５ｍｌ、１．０ｍＭ）、ジクロロビズ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０４２ｍＭ）及び脱気されたジオキサン（４ｍｌ）を添加した。容器を密封し、そして予熱された（１４０℃）油浴中に浸した。２５分後、容器を油浴から除き、室温に冷却し、そして６ＭのＨＣｌ（０．４０ｍｌ、２．４ｍＭ）により処理し、そして一晩、攪拌した。反応混合物を、２００ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌの水により希釈した。有機層を分離し、そして確保し、そして水性相を、ＮａＯＨにより塩基性にし、そしてジクロロメタンにより抽出した。組み合わされた有機層を、減圧下で濃縮し、そして残存する残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２−５％ＣＨ3ＯＨ／ジクロロメタン）により精製し、２０９ｍｇの所望する化合物（８０％の収率）を得た。MS: (ES) 351.2 (M+H+)。
【０２２１】
ｂ）工程ａで調製されたケトン（５６ｍｇ、０．１６ｍＭ）を、５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして氷浴上で０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加し、そして反応を０℃で２０分間、攪拌した。反応を６ＭのＨＣｌにより停止し、減圧下で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの２０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により直接、精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.93 (s, 2 H), 7.79 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.02-4.95 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.80-3.60 (br, 5 H), 2.62-2.38 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). MS: (ES) 353.2 (M + H+)。
【０２２２】
実施例３２：N−[(３R)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−フェニル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化４６】
0006272897.tif 000047
【０２２３】
１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１．２ｇ、６．３ｍＭ）、（３Ｒ）−１−イミダゾ［1，2−ａ］ピラジン−８−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（２．０ｇ、７．４ｍＭ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｌ、７５ｍＭ）を、５０ｍｌのＤＭＦ下で一緒に組み合わした。この混合物と、ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍＭ）を添加した。３分間の攪拌の後、アリコートのＬＣＭＳは、反応が完結したことを示した。ＤＩＰＥＡ及びほとんどのＤＭＦを、減圧下で除去した。残渣を４００ｍｌのＥｔＯＡｃに希釈し、そして５０ｍｌの飽和Ｎａ2Ｈ2ＰＯ4により洗浄した。多量の所望する生成物が有機相に存在することが決定され、したがって、それを４００ｍｌの１０体積％のｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ3により抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２−５％ＭｅＯＨ/ジクロロメタン）により精製し、９３６ｍｇ（３９％の収率）の所望する生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.54 (s, 1 H), 7.74 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 2 H), 7.56-7.48 (m, 4 H), 7.47-7.40 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-4.35 (br, 1 H), 4.30-4.15 (br, 3 H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 1 H). MS: (ES) 375.2 (M+H+)。
【０２２４】
実施例３３：N−[(３S)−１−(３−エチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−１−フェニル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４７】
0006272897.tif 000048
【０２２５】
ａ）５ｍｌのアセトン中、２−（トリクロロアセチル）ピロール（３８０ｍｇ、１．７９ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（７８０ｍｇ、５．７ｍＭ）のスラリーに、２ｍｌのアセトン中、１−ブロモ−２−ブタモン（４００ｍｇ、２．７ｍＭ）の溶液を添加した。その混合物を、室温で１９時間、攪拌し、その後、濾過し、そして減圧下で濃縮し、３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（２９８ｍｇ、定量的）を得、これを精製しないで、次の工程に使用した。
【０２２６】
ｂ）１５０ｍｇの重壁ガラス圧力容器に、工程ａからのラクトン、３−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（２．６ｇ、１６ｍＭ）、ＮＨ4ＯＡｃ（６．０ｇ、７８ｍＭ）及び酢酸（４０ｍｌ）を添加した。容器を密封し、１６０℃に設定された、予熱された油浴に浸し、そして３時間、攪拌した。その後、酢酸を減圧下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％ＭｅＯＨ/ジクロロメタン）により精製し、３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、２９％の収率）を得た。MS: (ES) 163.1 (M+H+)。
【０２２７】
ｃ）工程ｂからの３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−（２Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、４．７ｍＭ）を、ＰＯＣｌ3（２０ｍｌ）と共に組み合わせ、そして８０℃で２０分間、攪拌した。ＰＯＣｌ3を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウムにより２度、洗浄した。その後、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、精製しないで、次の工程に使用した。
【０２２８】
ｄ）２０ｍｌのバイアルにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（６１０ｍｇ、３．３ｍＭ）、工程ｃからの１−クロロ−３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン（４７０ｍｇ、２．６ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、１１ｍＭ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１００ｍｇ、０．４ｍＭ）を組み合わせ、そしてその混合物を１１０℃で４５分間、加熱した。１−メチルピロリジノン（１ｍｌ）、続いて追加のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ、１，１ｍＭ）を添加し、そして反応を１１０℃で、さらに１時間、攪拌した。次に、追加の４００ｍｇ（２．２ｍＭ）のアミノピロリジンを添加し、そしてその混合物を、１１０℃でさらに２０分間、攪拌した。反応混合物を、真空下で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、２％７Ｍ ＮＨ3）により精製した。所望のＢｏｃ−保護された中間体を、乾燥後、得た。残渣を、最少量のメタノール及びジクロロメタンに取り、そしてジオキサン中、４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ、１２モル）により処理した。その混合物を５０℃で加熱し、そして３０分間、攪拌し、その後、フラスコを加熱から除き、室温に冷却し、そしてエーテルを添加した。得られる褐色の沈殿物、（３Ｓ）−１−（３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、濾過により集め、そして真空下で乾燥した；６３４ｍｇ、８６％の収率。
【０２２９】
ｅ）１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミンニ塩酸塩（６３ｍｇ、０．２１ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍＭ）を、１ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を４０分間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.14 (s, 1 H), 9.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60-7.46 (m, 5 H), 6.89 (dd, J = 2.8, 4.7 Hz, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.78-3.80 (br, 4 H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.60-2.40 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS: (ES) 402.2 (M+H+)。
【０２３０】
実施例３４：N−[(３S)−１−(３−エチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−１−(４−フルオロフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４８】
0006272897.tif 000049
【０２３１】
１−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１７ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２０ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍＭ）を、１ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を５０分間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.10 (s, 1 H), 7.92-7.88 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.53 (s, 2 H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 2.4, 4.7 Hz, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.78-3.80 (br, 4 H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.60-2.35 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS: (ES) 420.2 (M+H+)。
【０２３２】
実施例３５：N−[(３S)−１−(３−エチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)チアゾール−４−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化４９】
0006272897.tif 000050
【０２３３】
２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）チアゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２０ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−エチルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２０ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍＭ）を、１ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を４０分間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 2.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.95-4.78 (m, 2 H), 4.60-3.70 (br, 4 H), 3.95-3.80 (m, 2 H), 3.36-3.20 (m, 2 H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.60-2.30 (m, 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.62-1.55 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS: (ES) 441.2 (M+H+)。
【０２３４】
実施例３６：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３R)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化５０】
0006272897.tif 000051
【０２３５】
１−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４ｍＭ）、（３Ｒ）−１−ピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（４００ｍｇ、１．４ｍＭ）、及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１ｍＭ）を、８ｍｌのＤＭＦ下で組み合わせた。その混合物を、３０分間、攪拌し、その後、ＨＡＴＵ（５７６ｍｇ、１．５ｍＭ）を添加し、そして次に、その混合物を６０℃で１時間、攪拌した。その混合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）処理した。フラッシュクロマトグラフィー処理から回収された残渣の一部を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして減圧下で濃縮し、７０ｍｇの所望する化合物のＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩を、それを、飽和ＮａＣｌ（１ｍｌ）に懸濁し、１ＭのＮａＯＨ（０．６ｍｌ、０．６ｍＭ）を添加し、そしてジクロロメタンにより抽出することにより、その遊離塩基に転換した。ジクロロメタンの除去により、ガラス状の残渣を得た。サンプルを、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、白色粉末（２８ｍｇ、５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.31 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.92-7.85 (m, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.65-4.50 (m, 1 H), 4.48-3.65 (br, 4 H), 2.30-2.05 (m, 2 H).  MS: (ES) 393.2 (M+H+)。
【０２３６】
実施例３７：N−[(３S)−１−(３−イソプロピルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−１−フェニル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５１】
0006272897.tif 000052
【０２３７】
ａ）１００ｍｌのアセトン中、２−（トリクロロアセチル）ピロール（５．３ｇ、２５ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（１１ｇ、７６ｍＭ）のスラリーに、３０ｍｌのアセトン中、１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（４．５ｇ、２７ｍＭ）の溶液を添加した。その混合物を、５０℃で１時間、攪拌し、その後、濾過し、そして減圧下で濃縮し、３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（４．１ｇ、９３％）を得、これを、精製しないで、次の工程に使用した。
【０２３８】
ｂ）１５０ｍｇの重壁ガラス圧力管に、工程ａからのラクトン、３−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（４．１ｇ、２３ｍＭ）、ＮＨ4ＯＡｃ（９．４ｇ、１２２ｍＭ）及び酢酸（２５ｍｌ）を添加した。管をテフロンブッシュにより密封し、１６０℃に設定された、予熱された油浴に浸し、そしてこの温度で９時間、攪拌した。管を浴から除き、追加の１０ｇ（１３０ｍＭ）のＮＨ4ＯＡｃを添加し、そして反応を、さらに３時間、１６０℃で攪拌した。その後、酢酸を減圧下で除去し、そして残渣を１５０ｍｌのＤＣＭ及び３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3に取った。セライトを通しての濾過の後、水性相を分離し、そして捨て、有機相を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１％ＭｅＯＨ/ジクロロメタン）により精製し、２．０ｇ（４９％の収率）の３−イソプロピルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オンを得た。MS: (ES) 177.2 (M+H+)。
【０２３９】
ｃ）工程ｂからの３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１．６ｇ、４．７ｍＭ）を、ＰＯＣｌ3（２０ｍｌ）と共に組み合わせ、そして７０℃で２０分間、攪拌した。ＰＯＣｌ3を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに取り、そして飽和炭酸水素ナトリウムにより２度、洗浄した。その後、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５−１０％ＭＴＢＥ／ヘキサン）により精製し、クロロ−３−イソプロピルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．０９ｇ、６２％ｂの収率）を得た。
【０２４０】
ｄ）２０ｍｌのバイアルにおいて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート（２．０６ｇ、１１．１ｍＭ）、工程ｃからの１−クロロ−３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン（１．０９ｇ、５．６ｍＭ）、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、２３ｍＭ）及び１−メチルピロリジノン（１ｍｇ）を組み合わせ、そしてその混合物を１１０℃で１時間、撹拌下で加熱した。温度を９０℃に下げ、そして反応を、さらに１６時間、攪拌した。その後、有機反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に希釈し、水（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、２％７Ｍ ＮＨ3）により精製した。所望のＢｏｃ−保護された中間体を、乾燥後、得た。これを、最少量のメタノール及びジクロロメタンに取り、そしてジオキサン中、４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ、１６モル）により処理した。その混合物を５０℃で加熱し、そして２０分間、攪拌し、その後、フラスコを加熱から除き、室温に冷却し、そしてジオキサンを添加した。得られる白色の沈殿物、（３Ｓ）−１−（３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミンニ塩酸塩を、濾過により集め、そして真空下で乾燥した；９２５ｍｇ、５２％の収率。
【０２４１】
ｅ）１−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２９ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（９８ｍｇ、０．３１ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．２ｍＭ）を、１ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を４１時間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.14 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60-7.46 (m, 5 H), 6.90 (dd, J = 2.7, 4.3 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.85 (br, 4 H), 3.05-2.95 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS: (ES) 416.2 (M+H+)。
【０２４２】
実施例３８：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−(３−イソプロピルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５２】
0006272897.tif 000053
【０２４３】
１−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５３ｍｇ、０．２６ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミンニ塩酸塩（９１ｍｇ、０．２９ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１５ｍＭ）を、０．６ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を１時間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.10 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 4.7, 7.0 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.91 (dd, J = 2.7, 4.3 Hz, 1 H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.60-3.65 (br, 4 H), 3.05-2.95 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6 H). MS: (ES) 434.2 (M+H+)。
【０２４４】
実施例３９：２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)−N−[(３S)−１−(３−イソプロピルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]チアゾール−４−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５３】
0006272897.tif 000054
【０２４５】
２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）チアゾール−４−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２４ｍＭ）、（３Ｓ）−１−（３−イソプロピルピロロ［1，2−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（８１ｍｇ、０．２６ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｍＭ）を、０．６ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を２５分間、攪拌した。ＤＭＳＯを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.90-6.87 (m, 1 H), 4.95-4.70 (m, 2 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 3.95-3.80 (m, 2 H), 3.36-3.20 (m, 2 H), 3.05-2.95 (m, 1 H), 2.60-2.30 (m, 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.62-1.55 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS: (ES) 455.2 (M+H+)。
【０２４６】
実施例４０：１−(２−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５４】
0006272897.tif 000055
【０２４７】
１−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２０ｍＭ）、（３Ｓ）−１−イミダゾ［1，2−ａ］ピラジン−８−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６９ｍｇ、０．２５ｍＭ）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８０ｍＭ）を、０．５ｍｌのＤＭＳＯ下で組み合わせた。ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を１０分間、攪拌した。これに続いて、酢酸（０．１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）及び（１ｍｌ）を添加し、濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、４０ｍｇ（４０％の収率）の所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.96 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95-7.82 (m, 3 H), 7.56-7.38 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-3.65 (br, 5 H), 2.60-2.38 (m, 2 H). MS: (ES) 393.2 (M+H+)。
【０２４８】
実施例４１：N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−(４−メチルスルホニルフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５５】
0006272897.tif 000056
【０２４９】
ａ）１００ｍｌのフラスコを、メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２．８ｇ、１６ｍＭ）、４−ヨードフェニルボロン酸（４．０ｇ、１６ｍＭ）、Ｃｕ（ＯＡＣ）2（３．３ｇ、１８ｍＭ）、ピリジン（１．５ｍｌ、１９ｍＭ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）により充填した。その混合物を、９０℃に設定された、予熱された油浴上で３０分間、攪拌し、この間、溶液は、深青色から淡緑色に変化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に希釈し、濾過し、そして３：１（v/v）の飽和ＮＨ4Ｃｌ：３０％ＮＨ4ＯＨにより洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、そして得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、メチル１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの白色粉末（８３０ｍｇ、１６％の収率）を得た。
【０２５０】
ｂ）メチル１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（８３０ｍｇ、２．５ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。１ＭのＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。追加の１ＭのＮａＯＨ（２．５ｍｌ、２．５ｍＭ）を添加し、そして反応を５０℃に３０分間、加熱した。室温に冷却した後、ｐＨを、６ＭのＨＣｌの添加により４に調節し、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを減圧下で除去し、そして得られる白色沈殿物を、濾過により集め、そして真空下で乾燥し、６８０ｍｇ（８６％の収率）の１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を得た。
【０２５１】
ｃ）１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中、１−（４−ヨードフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６８０ｍｇ、２．１５ｍＭ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．３０ｍｌ、３．４ｍＭ）、続いてＤＭＦ（０．０２０ｍｌ、０．２６ｍＭ）を添加した。その混合物を、５０℃の油浴において５分間、攪拌し、そしてその後、減圧下で濃縮し、そして真空下で乾燥した。得られる残渣を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁し、そしてこれに、（３Ｓ）−１−イミダゾ［1，2−ａ］ピラジン−８−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（６５０ｍｇ、２．３６ｍＭ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．６ｍＭ）を添加した。この混合物を、攪拌し、すぐに沸騰され、熱源から除き、そして２０分間、攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％ＭｅＯＨ/ジクロロメタン）により精製し、白色の発泡体（８８６ｍｇ、８２％の収率）を得た。
【０２５２】
ｄ）工程ｃからのN−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−(４−ヨードフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１５ｍＭ）、ナトリウムメタンスルフィネート（３１ｍｇ、０．３０ｍＭ）、ＣｕＩ（５．４ｍｇ、０．０２８ｍＭ）、プロリン（６．８ｍｇ、０．０５９ｍＭ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２３ｍｇ、０．７０ｍＭ）及びＤＭＳＯ（０．４０ｍｌ）を、４ｍｌのバイアルにおいて、一緒に組み合わせ、そして１２０℃で３時間、攪拌した、反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 9.31 (s, 1 H), 9.15 (d, J = 7.0 Hz, 0.5 H), 8.20-8.10 (m, 4 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.00-3.65 (br, 5 H), 3.18 (s, 3 H), 2.60-2.38 (m, 2 H). MS: (ES) 453.2 (M+H+)。
【０２５３】
実施例４２：N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−(p−トリル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５６】
0006272897.tif 000057
【０２５４】
４ｍｌののバイアルにおいて、N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−(４−ヨードフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１３ｍ）、メチルボロン酸（３２ｍｇ、０．５３ｍＭ）、（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリド（９．５ｍｇ、０．０１３ｍＭ）、ＣｓＦ（６７ｍｇ、０．４４ｍＭ）及び脱気されたジオキサン（０．８０ｍｌ）を組み合わせた。バイアルを密封し、そして９０℃で２時間、攪拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.07 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.00-3.65 (br, 5 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.41 (s, 1 H). MS: (ES) 389.2 (M+H+)。
【０２５５】
実施例４３：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド ・ トリフルオロ酢酸塩の合成
【化５７】
0006272897.tif 000058
【０２５６】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニルクロリド（７０ｍｇ、０．３１ｍＭ）の懸濁液に、（３Ｓ）−１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（１０４ｍｇ、０．３８ｍＭ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、４．０ｍＭ）を添加した。その反応混合物を、１０分間、攪拌し、減圧下で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの１０−３０％勾配、０．１％ＴＦＡ改質剤を含む）により精製し、そして乾燥し（凍結乾燥機）、所望する化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.10 (s, 1 H), 7.91-7.88 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.95 (dd, J = 2.8, 4.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.80-3.65 (br, 4 H), 2.60-2.38 (m, 2 H). MS: (ES) 392.2 (M+H+)。
【０２５７】
実施例４４：１−(４−シアノフェニル)−N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化５８】
0006272897.tif 000059
【０２５８】
４ｍｌのバイアルに、N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−１−(４−ヨードフェニル)−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１６ｍＭ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２４ｍｇ、０．２０ｍＭ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２０ｍＭ）及び脱気されたＤＭＦを添加した。バイアルを密封し、そしてその混合物を８０℃で１時間、攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ/ジクロロメタン中、７Ｍ ＮＨ3）により精製し、４８ｍｇの白色粉末の所望する生成物（７４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.64 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.50-4.35 (br, 1 H), 4.30-4.15 (br, 3 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 1 H). MS: (ES) 400.1 (M+H+)。
【０２５９】
実施例４５：１−(４−クロロフェニル)−N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化５９】
0006272897.tif 000060
【０２６０】
ａ）１（１．０ｇ、４．６ｍＭ）及び２（５８０ｍｇ、３．８ｍＭ）の混合物にヒューニッヒ塩基（１．７ｍｌ、９．５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、１３０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、２００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）を添加し、そして有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する生成物３を、褐色の粉末（７００ｍｇ、４６％）として得た。
【０２６１】
ｂ）ジオキサン（１２ｍＭ）中、３（３３２ｍｇ、１．０ｍＭ）及び３ｍｌの４．０ＭのＨＣｌ（１２ｍＭ）の混合物を、５０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、褐色の粉末（３００ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２６２】
ｃ）１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ２（９２ｍｇ、０．４１７ｍＭ）、中間体Ｂ１（１２２ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（１０５ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J = 2.2, 6.9 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02-3.88 (m, 4 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.45-2.36 (m, 1 H); C22H21ClN6O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 437.2、実測値437。
【０２６３】
実施例４６：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６０】
0006272897.tif 000061
【０２６４】
１０ｍｌのバイアルに、中間体Ａ３（８３ｍｇ、０．４１７ｍＭ）、中間体Ｂ１（１２２ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦを充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（１２０ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.86-7.82 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.21 (dt, J = 2.2, 8.4 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 2.5, 4.0 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.02-3.88 (m, 4 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.45-2.36 (m, 1 H); C22H21FN6O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 421.2、実測値421。
【０２６５】
実施例４７：N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル]−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化６１】
0006272897.tif 000062
【０２６６】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（９０ｍｇ、０．３９５ｍＭ）、中間体Ｂ１（１２２ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（８５ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.07 (s, 1 H), 7.80-7.76 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.80-4.60 (br, 1 H), 4.50-4.20 (br, 2 H), 4.02-3.80 (m, 4 H), 3.35-3.25 (m, 4 H), 2.78-2.66 (m, 1 H), 2.56-2.45 (m, 1 H), 1.98-1.88 (m, 2 H), 1.64-1.52 (m, 2 H); C21H26N6O3S [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 443.2、実測値443。
【０２６７】
実施例４８：N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル]−１−フェニル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化６２】
0006272897.tif 000063
【０２６８】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ５（７６ｍｇ、０．４０ｍＭ）、中間体Ｂ１（１２２ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（１１０ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.12 (s, 1 H), 7.85 (td, J = 1.5, 7.4 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 4.02 (s, 2 H), 2.82-2.70 (m, 1 H), 2.58-2.48 (m, 1 H); C21H21N7O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 404.2、実測値404。
【０２６９】
実施例４９：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６３】
0006272897.tif 000064
【０２７０】
ａ）１（１．０ｇ、４．６ｍＭ）及び２（５８０ｍｇ、３．８ｍＭ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（１．７ｍｌ、９．５ｍＭ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、２００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）を添加し、そして有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する生成物３を、褐色の粉末（９００ｍｇ、５８％）として得た。
【０２７１】
ｂ）ジオキサン（１２ｍＭ）中、３（３３２ｍｇ、１．０ｍＭ）及び３ｍｌの４．０ＭのＨＣｌ（１２ｍＭ）の混合物を、５０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、褐色の粉末（３００ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２７２】
ｃ）１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ３（８６ｍｇ、０．４１７ｍＭ）、中間体Ｂ２（１２０ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（１１８ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.86-7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), ), 4.60-3.80 (br, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 2.80-2.70 (m, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H); C21H20FN7O2 [M + H]+ について計算された MS: (ES) m/z 422.2、実測値422。
【０２７３】
実施例５０：N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル]−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化６４】
0006272897.tif 000065
【０２７４】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（９０ｍｇ、０．３９５ｍＭ）、中間体Ｂ２（１２０ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、取用ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（８１ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 3.94 (s, 2 H), 3.90-3.80 (m, 3 H), 3.32-3.20 (m, 2 H), 2.75-2.65 (m, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 1.97-1.87 (m, 2 H), 1.64-1.50 (m, 2 H); C20H25N7O3S[M + H]+ について計算された MS: (ES) m/z 444.2、実測値444。
【０２７５】
実施例５１：N−[(３S)−３−(ヒドロキシメチル)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル]−１−フェニル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化６５】
0006272897.tif 000066
【０２７６】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ５（７６ｍｇ、０．４０ｍＭ）、中間体Ｂ２（１２０ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３７ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１４６ｍｇ、１．１２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（１１０ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.12 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 2 H),  7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1 H),  7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 2.80-2.70 (m, 1 H), 2.58-2.48 (m, 1 H); C20H20N8O2 [M + H]+ について計算された MS: (ES) m/z 405.2、実測値405。
【０２７７】
実施例５２：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３R,４S)−４−ヒドロキシ−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６６】
0006272897.tif 000067
【０２７８】
ａ）１（１２０ｍｇ、０．５９ｍＭ）及び２（９０ｍｇ、０．５９ｍＭ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（１．０ｍｌ、５．５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、１３０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、２００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）を添加し、そして有機物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する生成物３を、褐色の粉末（１５０ｍｇ、７９％）として得た。
【０２７９】
ｂ）ジオキサン（８．０ｍＭ）中、３（１５０ｍｇ、０．４７ｍＭ）及び２ｍｌの４．０ＭのＨＣｌ（８．０ｍＭ）の混合物を、５０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、褐色の粉末（１３０ｍｇ、９５％）を得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２８０】
ｃ）１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ３（４３ｍｇ、０．２０９ｍＭ）、中間体Ｂ２（６０ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７３ｍｇ、０．５６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（５４ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.29 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2 H),  6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 4.70-3.60 (br, 4 H); C21H19FN6O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 407.2、実測値407。
【０２８１】
実施例５３：中間体Ａ１の合成
【化６７】
0006272897.tif 000068
【０２８２】
ａ）５０ｍｌのフラスコを、出発材料１（１．８９ｇ、１５ｍＭ）、出発材料２（１．９６ｇ、１０ｍＭ）、ＣｕＩ（４００ｍｇ、２．０ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3（４．５ｇ、３．３ｍＭ）及びトランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサイルジアミン（０．９ｍｌ、２．０ｍＭ）により充填した。得られた混合物を、１４０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、そして有機物を、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物３（１．２ｇ、５０％）を得た。
【０２８３】
ｂ）ＴＨＦ中、エステル３（２４０ｍｇ、１ｍＭ）の溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍｌ、３．０ｍＭ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間、攪拌した。１．０ＭのＨＣｌを添加し、ｐＨ２を１．０に調節し、そして有機物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、続いてＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下での濃縮により、生成物を、白色固形物（２１７ｍｇ、９６％）として得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２８４】
実施例５４：１−[２−(シアノメチル)フェニル]−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６８】
0006272897.tif 000069
【０２８５】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ１（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ４（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７３ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（５６ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.60-7.48 (m, 5 H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 3.93 (s, 2 H), 2.55-2.30 (m, 2 H); C23H21N7O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 412.2、実測値412。
【０２８６】
実施例５５：１−[２−(シアノメチル)フェニル]−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６９】
0006272897.tif 000070
【０２８７】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ１（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ５（５８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（６０ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.65-7.57 (m, 3 H), 7.54-7.46 (m, 3 H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.75-6.72 (m, 2 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.28-4.24 (m, 1 H), 4.08-4.00 (m, 1 H), 3.98-3.90 (m, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.52-2.30 (m, 2 H); C24H23N7O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 426.2、実測値426。
【０２８８】
実施例５６：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド 及び １−(３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７０】
0006272897.tif 000071
【０２８９】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ６（４８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ５（５８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、クロロフルオロ（４０ｍｇ、４６％）及びフルオロ（５ｍｇ、６％）生成物を得た。１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.6, 10.3 Hz, 1 H ), 7.72-7.64 (m, 3 H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.77-6.73 (m, 2 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.30-4.24 (m, 1 H), 4.08-3.92 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.52-2.30 (m, 2 H); C22H20ClFN6O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 439.2、実測値439。１−(３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.76-7.64 (m, 3 H), 7.53 (dt, J = 6.2, 8.4 Hz, 2 H), 7.13 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.77-6.73 (m, 2 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.30-4.24 (m, 1 H), 4.08-3.92 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.52-2.30 (m, 2 H); C22H21FN6O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 405.2、実測値405。
【０２９０】
実施例５７：２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)−N−[(３S)−１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル]チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７１】
0006272897.tif 000072
【０２９１】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ５（５８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（３５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68-7.65 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.76-6.74 (m, 2 H), 4.75-4.65 (m, 1 H), 4.25-4.15 (m, 1 H), 4.06-3.80 (m, 5 H), 3.35-3.20 (m, 3 H), 2.62 (s, 1 H), 2.50-2.30 (m, 2 H), 1.98-1.90 (m, 2 H), 1.65-1.52 (m, 2 H); C21H26N6O2S[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 427.2、実測値427。
【０２９２】
実施例５８：１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド 及び １−(３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
0006272897.tif 000073
【０２９３】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ６（４８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ６（５８ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−３−フルオロ生成物（３８ｍｇ、４５％）及びフ３−ルオロ生成物（８ｍｇ、１０％）を得た。１−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.6, 10.3 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.71-7.68 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.95-3.70 (br, 5 H), 2.60-2.36 (m, 2 H); C21H18ClFN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 425.2、 実測値425。１−(３−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.80 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.79-7.68 (m, 4 H), 7.59-7.48 (m, 2 H), 7.14 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-3.70 (br, 5 H), 2.60-2.36 (m, 2 H); C21H19FN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 391.2、実測値391。
【０２９４】
実施例５９：２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７３】
0006272897.tif 000074
【０２９５】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ６（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（６５ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.76 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1H ), 7.53 (dd, J = 2.5, 4.0 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.70-3.60 (br, 4 H), 3.90-3.80 (m, 2 H), 3.40-3.20 (m, 3 H), 2.52-2.30 (m, 2 H), 1.96-1.90 (m, 2 H), 1.65-1.52 (m, 2 H); C20H24FN6O2S[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 413.2、実測値413。
【０２９６】
実施例６０：１−(５−クロロ−２−ピリジル)−N−[(３S)−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イルピロリジン−３−イル]ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７４】
0006272897.tif 000075
【０２９７】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ７（４５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、中間体Ｂ６（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（７８ｍｇ、０．６ｍＭ）及び２ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（４５ｍｇ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.61 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-3.65 (br, 5 H), 2.60-2.30 (m, 2 H); C20H18ClN7O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 408.2、実測値 408。
【０２９８】
実施例６１：２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)−N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７５】
0006272897.tif 000076
【０２９９】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（９０ｍｇ、０．４０ｍＭ）、中間体Ｂ７（１００ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１５６ｍｇ、１．２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（８０ｍｇ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.74 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.76-4.65 (m, 1 H), 4.40-4.30 (m, 1 H), 4.20-3.75 (m, 4 H), 3.40-3.20 (m, 4 H), 2.42-2.10 (m, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.65-1.50 (m, 2 H); C19H23N7O2S[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 414.2、実測値414。
【０３００】
実施例６２：１−(４−フルオロフェニル)−N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]−５−メチル−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化７６】
0006272897.tif 000077
【０３０１】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ８（８２ｍｇ、０．３０ｍＭ）、中間体Ｂ７（８２ｍｇ、０．３０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１６０ｍｇ、１．２３ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（６５ｍｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.95 (d, J = 6.3 Hz, 0.2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.80-3.65 (br, 4 H), 2.51 (s, 3 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C20H19FN8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 407.2、実測値 407。
【０３０２】
実施例６３：２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)−N−[(３S)−１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イルピロリジン−３−イル]チアゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７７】
0006272897.tif 000078
【０３０３】
１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ４（９０ｍｇ、０．４０ｍＭ）、中間体Ｂ８（１００ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４０ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（１５６ｍｇ、１．２ｍＭ）及び４ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）により希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望する生成物（７５ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.06 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.73-4.68 (m, 1 H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 3.96-3.80 (m, 3 H), 3.35-3.20 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.30-2.18 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 2 H); C18H22N8O2S[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 415.2、実測値415。
【０３０４】
実施例６４：３−[[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボニル]アミノ]−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−カルボン酸 及び N−３−カルバモイル−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル −１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化７８】
0006272897.tif 000079
【０３０５】
ａ）a（２４８ｍｇ、１．０ｍＭ）及びb（１５２ｍｇ、１．０ｍＭ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（２．０ｍｌ、９．５ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、１３０℃で３時間、攪拌した。混合物を室温に冷却した後、１００ｍｌのイソプロパノール／クロロホルム（１：２）を添加し、そして次に、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する生成物３を、褐色の粉末（２５０ｍｇ、６７％）として得た。
【０３０６】
ｂ）ジオキサン（８．０ｍＭ）中、c（２５０ｍｇ、０．６７ｍＭ）及び２ｍｌの４．０ＭのＨＣｌ（８．０ｍＭ）の混合物を、５０℃で１時間、攪拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、褐色の粉末（２２８ｍｇ、９８％）を得、これを、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０３０７】
ｃ）１０ｍｌのバイアルを、中間体Ａ３（１３６ｍｇ、０．６６ｍＭ）、中間体Ｂ９（２２８ｍｇ、０．６６ｍＭ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍＭ）、ヒューニッヒ塩基（２５７ｍｇ、１．９８ｍＭ）及び５ｍｌのＤＭＦにより充填した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物ｄ（２２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０３０８】
ｄ）１０ｍｌのバイアルを、ｄ（２３０ｍｇ、０．５０ｍＭ）、１ＮのＬｉＯＨ（３ｍｌ）及び３ｍｌのＭｅＯＨにより充填した。その混合物を室温で１時間、攪拌し、そして次に、ｐＨ３．０に調節した。次に混合物を、１００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物（２０５ｍｇ、９５％）を得た。３−[[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボニル]アミノ]−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−カルボン酸：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 4.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 2.90-2.82 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H);  C22H19FN6O3 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 435.2、実測値 435。
【０３０９】
ｅ）１０ｍｌのバイアルを、３−[[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボニル]アミノ]−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍＭ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍＭ）、ＤＣＭ中、飽和ＮＨ3（２ｍｌ）及び５ｍｌのＤＭＦにより充填した。その混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、１００ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈し、続いて水（２×２０ｍｌ）及びブライン（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望する生成物（７５ｍｇ、６９％）を得た。N−３−カルバモイル−１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル −１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2 H), 7.78 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.7, 4.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.60-3.80 (br, 4 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.78-2.68 (m, 1 H); MS:  C22H20FN7O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 434.2、実測値 434。
【０３１０】
実施例６５：エチル ２−フェニル−２H−テトラゾール−５−カルボキシレ−トの合成
【化７９】
0006272897.tif 000080
【０３１１】
０℃での９．２ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）中、アニリン（０．５８ｇ、６．２ｍＭ）の溶液に、２．３ｍｌの濃ＨＣｌ、続いてＮａＮＯ2（０．４７ｇ、６．８ｍＭ、１．１当量）を添加した。その混合物を、０℃で３０分間、攪拌した。３ｍｌのＥｔＯＨ中、エチルグリオキサレート（１．７４ｇ、１７ｍＭ、３．１当量）の別の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．０ｇ、５．４ｍＭ、１当量）を添加した。混合物を室温で３０分間、攪拌し、次に濃縮した。残渣を、３４ｍｌのピリジンに再溶解し、そして０℃に冷却した。この冷却された溶液に、予備形成されたジアゾニウム塩を添加した。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、そして次に、Ｈ2Ｏにより急冷した。内容物を、酢酸エチルにより抽出し、そして有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔｏＡｃ９：１）による精製により、エチル２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（０．８４ｇ、３．９ｍＭ、７％）を得た。
【０３１２】
実施例６６：２−フェニル−２H−テトラゾール−５−カルボン酸の合成
【化８０】
0006272897.tif 000081
【０３１３】
７．６ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．５：１）中、エチル２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（０．８４ｇ、３．９ｍＭ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．３１ｇ、７．８ｍＭ、２当量）を添加した。反応混合物を、６０℃で３０分間、加熱し、そして次に、０．６５ｍｌの濃ＨＣｌにより急冷した。内容物を濾過し、そしてＭｅＯＨにより洗浄し、そして濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔｏＡｃ）による精製により、２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（０．４１ｇ、２．２ｍＭ、５５％）を得た。
【０３１４】
実施例６７：(S)−tert−ブチル (１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメートの合成
【化８１】
0006272897.tif 000082
【０３１５】
７５ｍｌのジイソプロピルアミン及び３４ｍｌのＮＭＰ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（８０．２ｇ、０．４３モル、１．１当量）の溶液に、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６０ｇ、０．３９モル、１当量）を、少しずつ添加した。反応混合物を、１００℃で４時間、加熱し、そして次に、１．２Ｌの酢酸エチルにより希釈した。有機層を、Ｈ2Ｏ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮し、(S)−tert−ブチル (１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（１１１．７ｇ、０．３７モル、９４％）を得た。
【０３１６】
実施例６８：(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミンの合成
【化８２】
0006272897.tif 000083
【０３１７】
０℃での２９０ｍｌのＭｅＯＨ中、塩化アセチル（１１４ｍｌ、１．６モル）の溶液に、４５０ｍｌのＭｅＯＨ中、(S)−tert−ブチル (１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（１１１．７ｇ、０．３７モル）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、次に６０℃で３０分間、加熱した。生成物を濾過し、２００ｍｌのＭｅＯＨにより洗浄し、そして真空オーブン下で乾燥し、(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（１０１．２ｇ、１．６モル、１００％）を得た。
【０３１８】
実施例６９：(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−２−フェニル−２H−テトラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８３】
0006272897.tif 000084
【０３１９】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（０．１０ｇ、０．５３ｍＭ、１当量）及び(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（０．１５ｇ、０．５３ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、０．５８ｍＭ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍＭ、３当量）を添加した。混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−２−フェニル−２H−テトラゾール−５−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２６ｍＭ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.19 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.70-7.58 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-3.80 (br, 4 H), 2.62-2.38 (m, 2 H); C18H17N9O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 376.2、実測値 376。
【０３２０】
実施例７０：メチル ６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボキシレ−トの合成
【化８４】
0006272897.tif 000085
【０３２１】
１１ｍｌのＳＯＣｌ2中、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（０．５０ｇ、３．２ｍＭ）の溶液を、７５℃で２時間、加熱し、そして次に、濃縮し、そして５ｍｌのＭｅＯＨに再溶解した。この溶液に、ＭｅＯＨ中、ナトリウムメトキシド（０．７５ｍｌ、３．５ｍＭ、１．１当量）の２５％溶液を添加した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌し、そして次に、Ｈ2Ｏにより急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０：１０）処理により、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸及び６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸の２：１混合物（０．１６０ｇ）を得た。１．９ｍｌのｐ−ジオキサン中、エステル及びクロリドの混合物の溶液に、４−ヒドロキシピペリジン（０．０９４ｇ、９３ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｌ、２．８ｍＭ）を添加した。その混合物を、１００℃で２０時間、加熱し、次に濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチル６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、６３ｍＭ）を得た。
【０３２２】
実施例７１：６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸の合成
【化８５】
0006272897.tif 000086
【０３２３】
２．５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．５：１）中、エステル（０．１５ｇ、０．６３ｍＭ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０８ｇ、１．９ｍＭ、３当量）を添加した。反応混合物を、５０℃で１時間、加熱し、そして次に、０．１６ｍｌの濃ＨＣｌにより急冷した。内容物を濾過し、そしてＭｅＯＨにより洗浄し、そして濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸を得た。
【０３２４】
実施例７２：(S)−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)ピリダジン−３−カルボキサミドの合成
【化８６】
0006272897.tif 000087
【０３２５】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)ピリダジン−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４５ｍＭ、１当量）及び(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．４４ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、０．４９ｍＭ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍＭ、３当量）を添加した。混合物を、室温で３０分間、攪拌し、そして次に、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−６−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)ピリダジン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．２９ｍＭ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.05 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.5 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.98-4.80 (m, 1 H), 4.80-3.80 (br, 4 H), 4.20-4.10 (m, 2 H), 4.00-3.90 (m, 1 H), 3.55-3.45 (m, 2 H), 2.60-2.35 (m, 2 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.68-1.55 (m, 2 H); C20H24N8O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 409.2、実測値409。
【０３２６】
実施例７３：エチル １−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキシレ−トの合成
【化８７】
0006272897.tif 000088
【０３２７】
０℃での５．４ｍｌのＨ2Ｏ中、３，４−ジフルオロアニリン（１ｍｌ、１０ｍＭ）の溶液に、２．８ｍｌの濃ＨＣｌ、続いてＮａＮＯ2（１．０ｇ、１５ｍＭ、１．５当量）を添加した。その混合物を、０℃で３０分間、攪拌した。追加の量のＮａＮＯ2（０．３５ｇ、５ｍＭ、０．５当量）を添加し、そしてその混合物を０℃で１時間、攪拌した。１３ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１２：１）中、ＮａＯＡｃ（８．９ｇ、１０８ｍＭ、１１当量）の別の溶液に、エチル−２−イソシアノアセテート（１．１ｍｌ、１０ｍＭ、１当量）を添加した。混合物の０℃に冷却し、そしてジアゾニウム塩混合物を滴下した。１時間の攪拌の後、反応をＨ2Ｏにより急冷し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔｏＡｃ １：１）による精製により、エチル １−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキシレ−ト（０．３０ｇ、１．３ｍＭ、１３％）を得た。
【０３２８】
実施例７４：１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸の合成
【化８８】
0006272897.tif 000089
【０３２９】
５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．５：１）中、エチル １−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキシレ−ト（０．３０ｇ、１．２ｍＭ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．０９５ｇ、２．４ｍＭ、２当量）を添加した。反応混合物を、５０℃で１時間、加熱し、そして次に、０．２０ｍｌの濃ＨＣｌにより急冷した。内容物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ、次にＭｅＯＨにより洗浄し、そしてＭｅＯＨ濾液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸（０．２２ｇ、０．９８ｍＭ、８４％）を得た。
【０３３０】
実施例７５：(S)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化８９】
0006272897.tif 000090
【０３３１】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、１−(３,４−ジフルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸（０．１０ｇ、０．４４ｍＭ、１当量）及び(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．４４ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、０．４９ｍＭ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍＭ、３当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−１−(３,４−ジフルオロフェニル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド（０．０４６ｇ、０．１１ｍＭ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96-7.88 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.52 (q, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.98-4.80 (m, 1 H), 4.80-3.80 (br, 4 H), 2.62-2.40 (m, 2 H); C19H16F2N8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 411.2、実測値411。
【０３３２】
実施例７６：(S)−tert−ブチル (１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメートの合成
【化９０】
0006272897.tif 000091
【０３３３】
０．２ｍｌのＮＭＰ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．５０ｇ、２．７ｍＭ、１当量）及びジイソプロピルアミン（０．６６ｍｌ、３．８ｍＭ、１．４当量）の溶液に、４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．４７ｍｌ、３．１ｍＭ、１．１当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、(S)−tert−ブチル (１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（０．７４０ｇ、２．４ｍＭ、９１％）を得た。
【０３３４】
実施例７７：(S)−１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−アミンの合成
【化９１】
0006272897.tif 000092
【０３３５】
３ｍｌのジオキサン中、(S)−tert−ブチル (１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（０．７４ｇ、２．４ｍＭ、１当量）の溶液に、ジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ（３ｍｌ、２０ｍＭ、４当量）の溶液を添加した。６０℃での３時間の加熱の後、混合物を濃縮し、(S)−１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−アミン（０．６７０ｇ、２．４ｍＭ、１００％）を得た。
【０３３６】
実施例７８：(S)−１−フェニル−N−(１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化９２】
0006272897.tif 000093
【０３３７】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、１−フェニル−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸（０．０９３ｇ、０．４９ｍＭ、１．４当量）及び(S)−１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．３６ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．４ｍＭ、２．６当量）及びＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５５ｍＭ、１．５当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−１−フェニル−N−(１−(ピラゾロ[１,５−a]ピラジン−４−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミド（０．０９５ｇ、０．２５ｍＭ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.13 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.60-7.46 (m, 4 H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-4.80 (m, 1 H), 4.78-3.80 (br, 4 H), 2.62-2.40 (m, 2 H); C19H18N8O [M + H]+ について計算された MS: (ES) m/z 375.2、実測値 375。
【０３３８】
実施例７９：(S)−tert−ブチル N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメートの合成
【化９３】
0006272897.tif 000094
【０３３９】
２．６ｍｌのＤＩＰＥＡ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．９１ｇ、４．６ｍＭ、１当量）の溶液に、１−クロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．７５ｇ、４．９モル、１当量）及び１滴の１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートを添加した。１１０℃での３時間の加熱の後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、(S)−tert−ブチル N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（０．８８ｇ、２．９ｍＭ、５９％）を得た。
【０３４０】
実施例８０：(S)−１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−アミンの合成
【化９４】
0006272897.tif 000095
【０３４１】
３．６ｍｌのジオキサン中、(S)−tert−ブチル N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)カルバメート（０．８８ｇ、２．９ｍＭ、１当量）の溶液に、ジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ（３．６ｍｌ、１４．５ｍＭ、５当量）の溶液を添加した。６０℃での１時間の加熱の後、混合物を濃縮し、(S)−１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−アミン（０．７９ｇ、２．９ｍＭ、１００％）を得た。
【０３４２】
実施例８１：(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化９５】
0006272897.tif 000096
【０３４３】
２０ｍｌのＤＭＳＯ中、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、９．９ｍＭ、１当量）及び(S)−１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−アミン（２．７ｇ、９．９ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（５．４ｍｌ、３９ｍＭ、３．９当量）及びＨＡＴＵ（４．１ｇ、１１ｍＭ、１．１当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ２：３）により精製し、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（５．０ｇ、１．３ｍＭ、１３％）を得た。
【０３４４】
実施例８２：(S)−５−(シクロペント−１−エン−１−イル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化９６】
0006272897.tif 000097
【０３４５】
１．８ｍｌのＤＭＦ中、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２７ｍＭ、１当量）の溶液に、２−（シクロペント−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５ｇ、０．７７ｍＭ、２．８当量）、続いて０．２ｍｌのＨ2Ｏ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１８ｇ、１．３ｍＭ、４．８当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０３ｍＭ、０．０９当量）を添加した。１２０℃での１時間の加熱の後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １：１）、続いてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−(シクロペント−１−エン−１−イル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１９ｍＭ、６９％）を得た。
【０３４６】
実施例８３：(S)−５−シクロペントイル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化９７】
0006272897.tif 000098
【０３４７】
１ｍｌのＭｅＯＨ中、(S)−５−(シクロペント−１−エン−１−イル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．１９ｍＭ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、０．０２ｍＭ、０．１当量）を添加した。反応混合物に、Ｈ2バルーンを装備し、そして室温で３時間、攪拌した。内容物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−シクロペントイル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．００５ｇ、０．０１３ｍＭ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.83 (s, 2 H), 7.78 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1 H),  7.57 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.38 (br, 1 H), 2.22-2.12 (m, 2 H), 1.95-1.60 (m, 6 H); C21H24N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 377.2、実測値377。
【０３４８】
実施例８４：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−６−メチルキナゾリン−２−カルボキサミドの合成
【化９８】
0006272897.tif 000099
【０３４９】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、６−メチルキナゾリン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．２１ｍＭ、１．２当量）及び(S)−１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（０．４９ｇ、０．１８ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７ｍＭ、４当量）及びＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．２０ｍＭ、１．１当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−６−メチルキナゾリン−２−カルボキサミド（０．０２８ｇ、０．０７ｍＭ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.62 (s, 1 H), 9.31 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.08-8.00 (m, 2 H), 8.00-7.92 (m, 1 H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.70-3.60 (br, 4 H), 2.56 (s, 3H), 2.40-2.20 (br, 2 H); C19H18N8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 375.2、 実測値375。
【０３５０】
実施例８５：(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−６−メチルキナゾリン−２−カルボキサミドの合成
【化９９】
0006272897.tif 000100
【０３５１】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、６−メチルキナゾリン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．２１ｍＭ、１．２当量）及び(S)−１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−アミン（０．４９ｇ、０．１８ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７ｍＭ、４当量）及びＨＡＴＵ（０．０７５ｇ、０．２０ｍＭ、１．１当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−６−メチルキナゾリン−２−カルボキサミド（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.48 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 7.98-7.88 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.00-3.80 (br, 4 H), 2.60 (s, 3H), 2.65-2.40 (br, 2 H); C20H19N7O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 374.2、実測値374。
【０３５２】
実施例８６：エチル ２−(４−クロロ−２−ホルミル−アニリノ)−２−オキソ−アセテートの合成
【化１００】
0006272897.tif 000101
【０３５３】
０℃での１．６ｍｌのＤＣＭ中、２−アミノ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．６５ｍＭ、１当量）の溶液に、エチルクロロアセテート（０．０９ｍｌ、０．８５ｍＭ、１．３当量）及びピリジン（０．１６ｍｌ、２．０ｍＭ、３当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応をＨ2Ｏにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、１０％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ3により洗浄し、次に、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔｏＡｃ ３：２）上で精製し、エチル ２−(４−クロロ−２−ホルミル−アニリノ)−２−オキソ−アセテート（０．１４ｇ、０．５５ｍＭ、８４％）を得た。
【０３５４】
実施例８７：エチル ６−クロロキナゾリン−２−カルボキシレ−トの合成
【化１０１】
0006272897.tif 000102
【０３５５】
５．５ｍｌの酢酸中、エチル ２−(４−クロロ−２−ホルミル−アニリノ)−２−オキソ−アセテート（０．１４ｇ、０．５５ｍＭ、１当量）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．４２ｇ、５．４ｍＭ、１０当量）を添加した。１１５℃での１時間の攪拌の後、混合物を濃縮し、次にＨ2Ｏにより希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、濃縮し、そして残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔｏＡｃ ３：２）上で精製し、エチル ６−クロロキナゾリン−２−カルボキシレ−ト（０．１１ｇ、０．４８ｍＭ、８８％）を得た。
【０３５６】
実施例８８：(S)−tert−ブチル ３−(６−クロロキナゾリン−２−carboxamido)ピロリジン−１−カルボキシレ−トの合成
【化１０２】
0006272897.tif 000103
【０３５７】
０．４２ｍｌのＮＭＰ中、エチル ６−クロロキナゾリン−２−カルボキシレ−ト（０．２００ｇ、０．８５ｍＭ、１当量）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミンピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．８６ｍＭ、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．４ｍＭ、４当量）を添加した。１５０℃での２０時間の攪拌の後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)−tert−ブチル ３−(６−クロロキナゾリン−２−カルボキサミド)ピロリジン−１−カルボキシレ−ト（０．０８ｇ、０．２１ｍＭ、２５％）を得た。
【０３５８】
実施例８９：(S)−６−クロロ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)キナゾリン−２−カルボキサミドの合成
【化１０３】
0006272897.tif 000104
【０３５９】
１ｍｌのｐ−ジオキサン中、(S)−tert−ブチル ３−(６−クロロキナゾリン−２−カルボキサミド)ピロリジン−１−カルボキシレ−ト（０．０８６ｇ、０．２３ｍＭ、１当量）の溶液に、ジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ（０．２９ｍｌ、１．２ｍＭ、５当量）の溶液を添加した。６０℃での１時間の攪拌の後、混合物を濃縮し、（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−カルボキサミドを得、これをさらに精製しないで用いた。
【０３６０】
０．１６ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中、粗アミンの溶液に、１−クロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．０４７ｇ、０．３１ｍＭ）、続いて１滴の１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートを添加した。反応を９０℃で２時間、加熱した。ＨＰＬＣによる残渣の精製により、(S)−６−クロロ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)キナゾリン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．０１３ｍＭ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.60 (s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 1.8, 9.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 5.8 Hz, 1 H),  7.57 (s, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.06-4.84 (m, 1 H), 4.82-3.60 (br, 4 H), 2.65-2.40 (br, 2 H); C20H17ClN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 393.2、実測値 393。
【０３６１】
実施例９０：(S)−５−メチル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０４】
0006272897.tif 000105
【０３６２】
１ｍｌのＤＭＳＯ中、５−メチルピリミジン−２−カルボン酸（０．０３ｇ、０．２２ｍＭ、１当量）及び(S)−１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−アミン（０．０６０ｇ、０．２２ｍＭ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍＭ、４当量）及びＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２４ｍＭ、１．１当量）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、混合物を、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−メチル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０２９ｇ、０．０９ｍＭ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.75 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.00 -3.60 (br, 5 H), 2.65-2.30 (br, 2 H), 2.40 (s, 3 H); C17H18N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 323.2、実測値 323。
【０３６３】
実施例９１：(S)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−５−ビニルピリミジン２−カルボキサミドの合成
【化１０５】
0006272897.tif 000106
【０３６４】
１．８ｍｌのＤＭＦ中、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２６ｍＭ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３ｇ、０．８４ｍＭ、３．２当量）、続いて０．２ｍｌのＨ2Ｏ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１８ｇ、１．３ｍＭ、５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２ｇ、０．０３ｍＭ、０．１当量）を添加した。１２０℃での１時間の加熱の後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １：１）、続いてＨＰＬＣにより精製し、(S)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−５−ビニルピリミジン２−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．１２ｍＭ、４６％）を得た。
【０３６５】
実施例９２：(S)−５−エチル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０６】
0006272897.tif 000107
【０３６６】
１ｍｌのＭｅＯＨ中、(S)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−５−ビニルピリミジン２−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１２ｍＭ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１３ｇ、０．０１ｍＭ、０．１当量）を添加した。反応混合物に、Ｈ2バルーンを装備し、そして室温で１時間、攪拌した。内容物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−エチル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．００９ｇ、０．２５ｍＭ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.80 (s, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.92 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00 -3.60 (br, 5 H), 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.65-2.30 (br, 2 H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); C17H18N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 337.2、実測値337。
【０３６７】
実施例９３：(S)−５−シクロプロピル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０７】
0006272897.tif 000108
【０３６８】
２ｍｌのトルエン中、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．６５ｍＭ、１当量）の溶液に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０．１６ｇ、１．８６ｍＭ、２．８当量）、続いてＰＣｙ3（０．０３３ｇ、０．１１ｍＭ、０．２当量）、０．１ｍｌのＨ2Ｏ中、Ｋ3ＰＯ4（０．４８ｇ、２．３ｍＭ、３．５当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０１３ｇ、０．０６ｍＭ、０．１当量）を添加した。１２０℃での１時間の加熱の後、混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−シクロプロピル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．００９ｇ、０．０２６ｍＭ、４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.64 (s, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.92 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00 -3.60 (br, 5 H), 2.65-2.30 (br, 2 H), 2.07-2.02 (m, 1 H), 1.23-1.18 (m, 2 H), 0.96-0.91 (m, 2 H); C19H20N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 349.2、 実測値 349。
【０３６９】
実施例９４：(S)−５−(４−フルオロフェニル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０８】
0006272897.tif 000109
【０３７０】
１．８ｍｌのＤＭＦ中、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０３６ｇ、０．０９３ｍＭ、１当量）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１０ｇ、０．７１ｍＭ、７．７当量）、続いて０．２ｍｌのＨ2Ｏ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１８ｇ、１．３ｍＭ、１４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２ｇ、０．０３ｍＭ、０．３当量）を添加した。１２０℃での１時間の加熱の後、混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−(４−フルオロフェニル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０１４ｇ、０．０３５ｍＭ、３７％）を得た。-1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.17 (s, 2 H), 7.83 (m, 3 H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00 -3.60 (br, 5 H), 2.65-2.30 (br, 2 H); MS: (ES) m/z calculated for C22H19FN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 403.2、実測値403。
【０３７１】
実施例９５：(S)−５−(プロプ−１−エン−２−イル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１０９】
0006272897.tif 000110
【０３７２】
１．８ｍｌのＤＭＦ中、(S)−５−ブロモ−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０７５ｇ、０．１９ｍＭ、１当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０ｇ、０．６ｍＭ、３当量）、続いて０．２ｍｌのＨ2Ｏ中、Ｋ2ＣＯ3（０．１４ｇ、０．９９ｍＭ、５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２ｇ、０．０２ｍＭ、０．１当量）を添加した。１２０℃での２時間の加熱の後、混合物を濾過し、濃縮し、そして次の工程に使用した。
【０３７３】
実施例９６：(S)−５−イソプロピル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１０】
0006272897.tif 000111
【０３７４】
１ｍｌのＭｅＯＨ中、(S)−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．２６ｍＭ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２７ｇ、０．０３ｍＭ、０．１当量）を添加した。反応混合物に、Ｈ2バルーンを装備し、そして室温で１時間、攪拌した。内容物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−５−イソプロピル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)ピリミジン−２−カルボキサミド（０．０４８ｇ、０．１４ｍＭ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.81 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00 -3.60 (br, 5 H), 3.18-3.00 (m, 1 H), 2.65-2.30 (br, 2 H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); C19H22N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 351.2、実測値351。
【０３７５】
実施例９７：エチル １−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−トの合成
【化１１１】
0006272897.tif 000112
【０３７６】
１５ｍｌのトルエン中、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１，４７ｇ、６．６ｍＭ、１．３当量）及びエチル１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．７１ｇ、５．１ｍＭ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（０．１９ｇ、１．０ｍＭ、０．２当量）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミン（０．４ｍｌ、２．５ｍＭ、０．２当量）及び炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍＭ、２当量）を添加した。反応混合物を、１１０℃で２日間、加熱し、次に濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（hex：ＥｔｏＡｃ ４：１）により精製し、エチル １−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−ト（０．９２ｇ、３．９ｍＭ、７７％）を得た。
【０３７７】
実施例９８：１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１１２】
0006272897.tif 000113
【０３７８】
１８ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１．５；１）中、エチル １−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキシレ−ト（０．９２ｇ、３．９ｍＭ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４７ｇ、１１．８ｍＭ、３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間、加熱し、次にＨ2Ｏにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡｃ：ＭｅＯＨ ３：１）により精製し、１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボン酸（０．４２ｇ、２．０ｍＭ、５２％）を得た。
【０３７９】
実施例９９：(S)−１−(４−フルオロフェニル)−N−(１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１３】
0006272897.tif 000114
【０３８０】
１ｍｌのＤＣＭ中、１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０４ｇ、０．１９ｍＭ、１．５当量）の溶液に、（Ｓ）−１−（８−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン（０．０３６ｇ、０．１３ｍＭ、１当量）、プロピルホスホン酸無水物（０．３ｍｌ、０．４７ｍＭ、２．５当量）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．３６ｍＭ、１０．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間、攪拌し、次にＨ2Ｏにより急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機層を濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製し、(S)−１−(４−フルオロフェニル)−N−(１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７４ｍＭ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCCl3) δ7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 3 H), 7.00 (m, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.90-3.56 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H), 2.42-2.38 (m, 1 H), 2.02-1.80 (m, 1 H); C22H21FN6O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 405.2、実測値405。
【０３８１】
実施例１００：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−フェニル−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１１４】
0006272897.tif 000115
【０３８２】
ａ）ジエチルイソプロピルアミン（３ｍｌ）中、８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（６２０ｍｇ、４．０ｍＭ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ピロリジン−３−イルカルバメート（１．２ｇ、６．５ｍＭ）の混合物を、１２０℃に２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、ＥｔＯＡｃ中、１０％ＭｅＯＨにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインイより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する化合物を、発泡体（１．１５ｇ、９５％の収率）として得、これを、次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 305.2 (M+H+)。
【０３８３】
ｂ）上記Ｂｏｃ−アミンを、室温でＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、続いてジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（９ｍｌ、３６ｍＭ）を添加した。その混合物を、室温で２時間、攪拌した。得られる懸濁液を、ＥｔＯＡｃにより希釈した。濾過及び空気乾燥により、所望する化合物を、オフホワイト色の固形物（１．０５ｇ、定量的）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 205.1 (M+H+)。
【０３８４】
ｃ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３２ｍＭ）、１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３０ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、６ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２３ｇ（２０％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.10-2.38 (2組のm, 2H), 3.50-4.60 (br, 4 H), 4.65 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 9.00 (d, J = 7.0 H, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H). C18H17N9O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 376.2、実測値 376.2。
【０３８５】
実施例１０１：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１１５】
0006272897.tif 000116
【０３８６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２３ｍＭ）、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、３２ｍｇ（４０％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 394.2。
【０３８７】
実施例１０２：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１６】
0006272897.tif 000117
【０３８８】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（９４ｍｇ、０．３４ｍＭ）、及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６３ｍｇ、０．３ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、５０ｍｇ（４２％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 393.2。
【０３８９】
実施例１０３：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−フェニル−１H−イミダゾle−４−カルボキサミドの合成
【化１１７】
0006272897.tif 000118
【０３９０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４ｍＭ）、及び１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．４ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、１００ｍｇ（６７％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 375.1。
【０３９１】
実施例１０４；(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−５−イソプロピルピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１８】
0006272897.tif 000119
【０３９２】
ａ）ＤＭＦ（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中、エチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、３ｍＭ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、９ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（２．１ｇ、１５ｍＭ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆＣｌ2）（２５０ｍｇ、０．３ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、２分間、脱気し、そして次に、１２０℃に１時間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、ＭｅＯＨにより希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z 165.2 (M+H+)。
【０３９３】
ｂ）上記濾液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、３００ｍｇ）を添加し、そしてその混合物を、Ｈ2−バルーン下で一晩、攪拌した。固形物を濾過した。濾液を、ＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、そして１ＮのＨＣｌ及びブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、３００ｍｇ（６０％の収率）の標記化合物を、明褐色の固形物として得た。MS: (ES) m/z 167.2 (M+H+)。
【０３９４】
ｃ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３４ｍＭ）、及び５−イソプロピルピリミジン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．３ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、６ｍｇ（５％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 353.1。
【０３９５】
実施例１０５：(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−５−イソプロピルピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１１９】
0006272897.tif 000120
【０３９６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３ｍＭ）、及び５−イソプロピルピリミジン−２−カルボン酸（８５ｍｇ、０．５ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、３５ｍｇ（３２％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 352.1。
【０３９７】
実施例１０６：(±)−N−(３−(ヒドロキシメチル)−１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−５−イソプロピルピリミジン−２−カルボキサミドの合成
【化１２０】
0006272897.tif 000121
【０３９８】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、(±)−（３−アミノ−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（６２ｍｇ、０．２ｍＭ）、及び５−イソプロピルピリミジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２５ｍｇ（３２％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 381.1。
【０３９９】
実施例１０７：(S)−N−(１−([１,２,４]トリアゾロ[１,５−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２１】
0006272897.tif 000122
【０４００】
ａ）トルエン中、２−アミノピラジン（１．９ｇ、２０ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６２ｇ、２２ｍＭ）の混合物を、６時間、加熱還流した。溶媒を蒸発し、そして残渣を次の工程に直接、使用した。
【０４０１】
ｂ）氷浴に冷却されたＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中、上記の溶液に、ＮａＯＡｃ三水和物（３．６５ｇ、２５ｍＭ）を添加し、続いてＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１．７４ｇ、２５ｍＭ）をゆっくり添加した。その混合物を、６時間にわたって室温にゆっくり暖め、そして次に、ＤＣＭ、及びＭｅＯＨ中、２０％の７Ｎアンモニア溶液により希釈した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＨと共に粉砕した。濾過及び空気乾燥により、所望する化合物を、オフホワイト色の固形物として得た。MS: (ES) m/z 139.1 (M+H+)。
【０４０２】
ｃ）上記固形物（１．９ｇ、１３．８ｍＭ）及びＰＰＡ（１５ｍｌ）の混合物を、９０℃に６時間、加熱し、そして次に、氷水により希釈し、そしてｐＨを、アンモニア水溶液及びＮａＨＣＯ3により８に調節した。次に、その混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中、１０％ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を、オフホワイト色の固形物（１．２ｇ、７５％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 121.1 (M+H+)。
【０４０３】
ｄ）ＡｃＯＨ中、上記固形物（６００ｍｇ、５ｍｍＭ）の混合物に、室温で、３０％Ｈ2Ｏ2水溶液（１．８ｍｌ、１９ｍＭ）を、ゆっくり添加した。得られる混合物を、９０℃に６時間、加熱し、そして次に、氷水中に注ぎ、そしてｐＨを、１ＮのＮａＯＨにより８に調節した。その混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2中、１０％ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を、発泡体（１２０ｍｇ、１７％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 137.2.1 (M+H+)。
【０４０４】
ｅ）上記発泡体（１２０ｍｇ、０．９ｍＭ）及びＰＯＣｌ3（５ｍｌ）の混合物を、１２０℃に６時間、加熱し、そして次に真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3により洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を、黄褐色の固形物（５０ｍｇ、３６％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 155.0 (M+H+)。
【０４０５】
ｆ）ジエチルイソプロピルアミン（２ｍｌ）中、上記８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．３２ｍＭ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．５３ｍＭ）の混合物を、１２０℃に２時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、ＥｔＯＡｃ中、１０％ＭｅＯＨにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２−５％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する化合物を、発泡体（８０ｍｇ、８２％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 305.2 (M+H+)。
【０４０６】
ｇ）上記Ｂｏｃ−アミンを、室温でＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、続いてジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（４ｍｌ、１６ｍＭ）を添加した。その混合物を、室温で２時間、攪拌し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を、淡黄色の固形物（７２ｍｇ、定量的）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 205.1 (M+H+)。
【０４０７】
ｈ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２−５％ＭｅＯＨ）続いて逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２８ｇ（３２％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ2.05-2.38 (2組のm, 2H), 3.60-4.58 (br, 4 H), 4.63 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.97-7.92 (m, 2 H) (check F-coupling),  8.13 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), ・ 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 1 H). C19H17FN8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 393.2、実測値393。
【０４０８】
実施例１０８：(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１−フェニル−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１２２】
0006272897.tif 000123
【０４０９】
ａ）ジエチルイソプロピルアミン（３ｍｌ）中、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、３．２５ｍＭ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、５．３８ｍＭ）の混合物を、１２０℃に３時間、加熱した。室温への冷却の後、混合物を、ＥｔＯＡｃ中、１０％ＭｅＯＨにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインイより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、所望する化合物を、発泡体（９８５ｍｇ、定量的）として得、これを、次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 304.1 (M+H+)。
【０４１０】
ｂ）上記Ｂｏｃ−アミンを、室温でＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、続いてジオキサン中、４ＮのＨＣｌ（９ｍｌ、１６ｍＭ）を添加した。その混合物を、室温で２時間、攪拌した。得られる懸濁液を、ＥｔＯＡｃにより希釈した。濾過及び空気乾燥により、所望する化合物を、オフホワイト色の固形物（８９５ｍｇ、定量的）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 204.1 (M+H+)。
【０４１１】
ｃ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３ｍＭ）及び１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．３ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２〜５％ＭｅＯＨ）、続いて逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、６０ｍｇ（５４％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。C19H18N8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 375.2、 実測値375.2。
【０４１２】
実施例１０９：(S)−１−(４−フルオロフェニル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１２３】
0006272897.tif 000124
【０４１３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２ｍＭ）及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、４５ｍｇ（５７％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 393.1。
【０４１４】
実施例１１０：(S)−１−(３−フルオロフェニル)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１２４】
0006272897.tif 000125
【０４１５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３ｍＭ）及び１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６３ｍｇ、０．３ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、８８ｍｇ（７５％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 393.1。
【０４１６】
実施例１１１：(S)−N−(１−(イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル)ピロリジン−３−イル)−５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２５】
0006272897.tif 000126
【０４１７】
ａ）−１５℃でのＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中、エチル２−オキシイミノキサメート（１．３２ｇ、１０ｍＭ）及びジエチルイソプロピルアミン（４ｍｌ、２３ｍＭ）の混合物に、塩化ベンゾイル（１，４１ｇ、１０ｍＭ）をゆっくり）添加した。その混合物を、５時間にわたって室温にゆっくり暖め、そして次に、氷水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮し、所望する化合物を、白色固形物（２．３６ｇ、定量的）として得、これを次の工程に直接、使用した。
【０４１８】
ｂ）上記固形物（１．２ｇ、５ｍＭ）及びピリジン（６ｍｌ）の混合物を、１２０℃で１０時間、加熱した。溶媒の蒸発の後、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン中、１０−２５％ＥｔＯAc）により精製し、所望する化合物を、オフホワイト色の固形物（９００ｍｇ、８３％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 219.1 (M+H+)。
【０４１９】
ｃ）上記エステル（９００ｍｇ、４．１ｍＭ）、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＩ Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・一水和物（４２０ｍｇ、１０ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌した。次に、混合物を、氷水により希釈し、１ＮのＨＣｌによりｐＨを３に調節し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中、１０％ＭｅＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物（９００ｍｇ、８３％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z 219.1 (M+H+)。
【０４２０】
ｄ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍＭ）及び（Ｓ）−１−（［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２６ｍｇ（２３％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 376.2。
【０４２１】
実施例１１２：(S)−１−(４−クロロフェニル)−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【化１２６】
0006272897.tif 000127
【０４２２】
ａ）−５℃でのＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中、４−クロロアニリン（２．５６ｇ、２０ｍＭ）及び濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物に、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）中、ＮａＮＯ2（１．３８ｇ、２０ｍＭ）の溶液を滴下し、次に０℃で１０分間、攪拌し、ジアゾニウム塩を形成した。
【０４２３】
ｂ）上記混合物を、氷浴下でＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中、エチルイソシアノアセテート（２．２６ｇ、２０ｍＭ）の溶液にゆっくり添加した。その混合物を、室温に５時間にわたってゆっくり暖め、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中、１０％ＭｅＯＨにより希釈し、そしてＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を、乾燥し、（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し、所望する化合物を、黄色の固形物（１．５ｇ、２９％の収率）として得、これを次の工程に直接、使用した。MS: (ES) m/z 252.2 (M+H+)。
【０４２４】
ｃ）上記エステル（１．５ｇ、６ｍＭ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＤＩ Ｈ2Ｏ（１５ｍｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・一水和物（２．５ｇ、６０ｍＭ）を添加した。得られる混合物を、室温で３時間、攪拌した。次に、混合物を、氷水により希釈し、１ＮのＨＣｌによりｐＨを３に調節し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中、１５％iＰｒＯＨにより抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物（９００ｍｇ、８３％の収率）を、オフホワイト色の固形物として得、これを、次の工程に直接使用した。MS: (ES) m/z 219.1 (M+H+)。
【０４２５】
ｄ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍＭ）及び（Ｓ）−１−（［１,２,４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３２ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、２６ｍｇ（２３％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 376.2。
【０４２６】
実施例１１３：(S)−５−フェニル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２７】
0006272897.tif 000128
【０４２７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、上記（Ｓ）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３２ｍＭ）及び５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中、２−５％ＭｅＯＨ）により精製し、１５ｍｇ（１８％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 374.1。
実施例１１４：(S)−１−フェニル−N−(１−(ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)ピロリジン−３−イル)−１H−１,２,４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドの合成
【０４２８】
【化１２８】
0006272897.tif 000129
【０４２９】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍＭ）及び１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の懸濁液に、ジエチルイソプロピルアミン（６５０ｍｇ、５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍＭ）を添加した。得られる溶液を、室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてＫＨ2ＰＯ4及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、続いてブラインにより洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤としての０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、１５ｍｇ（１８％の収率）の標記化合物を、白色固形物として得た。MS: (ES) m/z 実測値 374.1。
【０４３０】
実施例１１５：１−(４−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１２９】
0006272897.tif 000130
【０４３１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２０ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．８０ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、次に、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（９．５ｍｇ、０．０２ｍＭ、９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.26 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 2.58-2.30 (m, 2 H); C21H19FN6O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 391.2、実測値 391。
【０４３２】
実施例１１６：２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸の合成
【化１３０】
0006272897.tif 000131
【０４３３】
２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．３０ｍＭ）を、ＴＨＦ（２．３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２．３ｍｌ）の混合液に溶解した。これに、ＮａＯＨ（１０％水性、２．３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間、攪拌し、そして次に、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１ＮのＨＣｌにより洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして組み合わされた有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固形物として生成物（３６６ｍｇ、８４％）を得た。
【０４３４】
実施例１１７：２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３１】
0006272897.tif 000132
【０４３５】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．８０ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗材料を得た。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（２７ｍｇ、０．０６ｍＭ、２８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.76 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.10-8.06 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.59-7.50 (m, 4 H), 6.95 (dd, J = 2.7, 4.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 2.60-2.30 (m, 2 H); C21H19N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 374.2、実測値 374。
【０４３６】
実施例１１８：２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３２】
0006272897.tif 000133
【０４３７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．２０ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０ｍＭ）の混合物に添加した。この混合物に、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ、０．８０ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（３４ｍｇ、０．０７ｍＭ、３４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.87 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.07-8.01 (m, 2 H), 7.79 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.51-7.46 (m, 3 H), 6.95 (dd, J = 2.3, 4.4 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C21H19N5OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 390.2、実測値390。
【０４３８】
実施例１１９：１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３３】
0006272897.tif 000134
【０４３９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０７ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（１９ｍｇ、０．０７ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（１２ｍｇ、０．０２ｍＭ、３４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.6, 4.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.95-3.65 (br, 5 H), 2.58-2.30 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H); C22H22N6O[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 387.2、実測値 387。
【０４４０】
実施例１２０：２−(４−フルオロフェニル)−チアゾール−４−カルボン酸 [１−(８−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１３４】
0006272897.tif 000135
【０４４１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍＭ）及び１−（８−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍＭ）の混合物に添加した。この混合物に、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５６ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた画分を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に取り、ＮａＨＣＯ3により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次に、得られる油状物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１−９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ 勾配）により精製した。組み合わされた生成物画分を、濃縮し、そしてＭｅＣＮ及び１Ｍ のＨＣｌの混合物から凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０．０６ｍＭ、４３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.22 (s, 1 H), 8.09 (dd, J = 5.1, 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.85-4.75 (m, 1 H), 4.30-4.22 (m, 1 H), 4.10-3.90 (m, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.55-2.35 (m, 2 H) ; C22H20FN5OS[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 422.2、実測値422。
【０４４２】
実施例１２１：２−(４−フルオロフェニル)−チアゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３５】
0006272897.tif 000136
【０４４３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２５ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミンニ塩酸塩（７０ｍｇ、０．２５ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、１．０ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（６７ｍｇ、０．１３ｍＭ、５１％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.85 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.09-8.05 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.5, 4.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-3.60 (m, 5 H), 2.60-2.35 (m, 2 H) ; C21H18FN5OS[M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 408.2、 実測値408。
【０４４４】
実施例１２２：１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１３６】
0006272897.tif 000137
【０４４５】
ａ）フラスコを、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（３．００ｇ、２９．４ｍＭ）、メタンスルホニルクロリド（２．３９ｍｌ、３０．９ｍＭ）、トリエチルアミン（８．２０ｍｌ、５８．８ｍＭ）及びＣＨ2Ｃｌ2により充填した。得られる混合物を、室温で一晩、攪拌した。次に、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
【０４４６】
ｂ）バイアルを、エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３．７４ｇ、２６．７ｍＭ）、粗メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（２９．４ｍＭ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１７．４ｇ、５３．４ｍＭ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）により充填した。反応混合物を、８０℃に加熱し、そして一晩、攪拌した。次に、反応を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）との間に分割し、そして有機層を、水（５×２５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。２種の位置異性体を含む粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５−５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして後で溶出する異性体を単離した。これを、シリカゲル（８５：１５−６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上で再度精製し、所望する純正生成物（１．１４ｇ、１９％）を得た。
【０４４７】
ｃ）１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１４ｇ、５．０９ｍＭ）を、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）の混合液に溶解した。これに、ＮａＯＨ（２０％水性、５．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、攪拌し、そして次に、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ4により洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、そして組み合わされた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、生成物を、白色固形物（８０２ｍｇ、８０％）として得た。
【０４４８】
実施例１２３：１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３７】
0006272897.tif 000138
【０４４９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１６ｍＭ）及び１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．１６ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０８９ｍｌ、０．６４ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（２９ｍｇ、０．０６ｍＭ、３７％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.48 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.78-7.70 (m, 3 H), 7.55 (s, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.5, 4.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H),6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.00-3.60 (m, 8 H), 3.55 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 2 H), 2.60-2.39 (m, 2 H), 2.20-1.95 (m, 4 H); C20H24N6O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 381.2、実測値381。
【０４５０】
実施例１２４：１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３８】
0006272897.tif 000139
【０４５１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍＭ）及び１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７２ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ、０．０３ｍＭ、１８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.25 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1 H),7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.00-3.60 (m, 8 H), 3.55 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 2 H), 2.60-2.39 (m, 2 H), 2.20-1.95 (m, 4 H); C18H22N8O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 383.2、 実測値383。
【０４５２】
実施例１２５：１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１３９】
0006272897.tif 000140
【０４５３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍＭ）及び１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．１８ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７２ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、淡黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（３５ｍｇ、０．０７ｍＭ、３９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.00-3.70 (m, 8 H), 3.55 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 2 H), 2.60-2.30 (m, 2 H), 2.20-1.95 (m, 4 H); C19H23N7O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 382.2、実測値382。
【０４５４】
実施例１２６：２−o−トリルオキサゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４０】
0006272897.tif 000141
【０４５５】
ａ）フラスコを、エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８５ｍＭ）、２−メチルベンゼンボロン酸（３８７ｍｇ、２．８５ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３２ｍｇ、０．１１４ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3（７８７ｍｇ、５．７ｍＭ）、及びトルエン（２９ｍｌ）により充填した。反応混合物を、Ｎ2流下で脱気し、そして次に、９０℃に１時間、加熱した。次に、反応を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１Ｍの水性ＮａＯＨにより洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物：エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレートの２：１混合物（３６０ｍｇ）を得、これをさらに精製しないで使用した。
【０４５６】
ｂ）２−o−トリル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル：エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレートの２：１混合物（３６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）の混合液に溶解した。これに、ＮａＯＨ（２０％水性、１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、攪拌し、そして次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ4（５０ｍｌ）により洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）により抽出し、そして組み合わされた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、生成物：２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸の２：１混合物（３６０ｍｇ）を得た。
【０４５７】
ｃ）工程ｂからの酸（３７ｍｇ）の２：１混合物を、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解し、そして１−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍＭ）を添加した。これに、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７２ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（２６ｍｇ、０．０５ｍＭ、２９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.61 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.40-7.26 (m, 3 H), 6.92 (dt, J = 1.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-3.60 (m, 5 H), 2.66 (s, 3 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C22H21N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 388.2、実測値388。
【０４５８】
実施例１２７：２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸 (１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４１】
0006272897.tif 000142
【０４５９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（６２ｍｇ、０．１３ｍＭ、５８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.71 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.06-8.02 (m, 3 H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-3.80 (m, 5 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C20H18N6O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 375.2、実測値375。
【０４６０】
実施例１２８：２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸 (１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４２】
0006272897.tif 000143
【０４６１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（５８ｍｇ、０．１２ｍＭ、５４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.26 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 5.9 Hz, 0.5 H), 8.45 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-3.80 (m, 5 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C19H17N7O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 376.2、実測値376。
【０４６２】
実施例１２９：２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸 (１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４３】
0006272897.tif 000144
【０４６３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、淡黄色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（７４ｍｇ、０．１５ｍＭ、６７％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.82 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.03-8.01 (m, 3 H), 7.92-7.90 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.98-3.80 (m, 5 H), 2.60-2.40 (m, 2 H); C20H18N6OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 391.2、実測値 391。
【０４６４】
実施例１３０：２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸 (１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４４】
0006272897.tif 000145
【０４６５】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタンにより希釈し、水（３×）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、ＭｅＣＮと共に粉砕し、濾過し、そして固形物を、ＭｅＣＮにより洗浄した。得られる固形物を、ＭｅＣＮ及び１ＭのＨＣｌに取り、次に凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＨＣｌ塩（１７ｍｇ、０．０４ｍＭ、１８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.31 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 3 H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.00-3.80 (m, 5 H), 2.60-2.40 (m, 2 H); C19H17N7OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 392.2、実測値392。
【０４６６】
実施例１３１：１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１４５】
0006272897.tif 000146
【０４６７】
a）フラスコを、２−ヨードトルエン（０．９６４ｍｌ、７．５７ｍＭ）、エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ、７．１４ｍＭ）、ＣｕＩ（２７２ｍｇ、１．４３ｍＭ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４５１ｍｌ、２．８６ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（３．１５ｇ、２２．８ｍＭ）により充填した。次に、反応混合物を、１４０℃に３時間、加熱した。次に、反応を、ＣＨ2Ｃｌ2と、飽和水性ＮＨ4Ｃｌとの間に分割し、そして分離した。有機層を、水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０−７０：３０のヘキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、無色の油状物として生成物（２３８ｍｇ、１．０３ｍＭ、１４％）を得た。
【０４６８】
ｂ）１−o−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２３８ｍｇ、１．０３ｍＭ）を、ＴＨＦ（2．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（2．０ｍｌ）の混合液に溶解した。これに、ＮａＯＨ（２０％水性、１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、攪拌し、そして次に、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１ＭのＨＣｌにより洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃにより抽出し、そして組み合わされた有機物を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、生成物を、白色固形物（１６４ｍｇ、０．８１ｍＭ、７９％）として得た。
【０４６９】
実施例１３２；１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４６】
0006272897.tif 000147
【０４７０】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（２９ｍｇ、０．０６ｍＭ、２６％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.58 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.92-7.87 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.40-7.28 (m, 4 H), 7.12 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.94-3.80 (m, 5 H), 2.56-2.32 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H); C21H21N7O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 388.2、 実測値388。
【０４７１】
実施例１３３：１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 (１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４７】
0006272897.tif 000148
【０４７２】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−o−トリル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタンにより希釈し、水（３×）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、ＭｅＣＮと共に粉砕し、濾過し、そして固形物を、ＭｅＣＮにより洗浄した。得られる固形物を、ＭｅＣＮ及び１ＭのＨＣｌに取り、次に凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＨＣｌ塩（１７３ｍｇ、０．０３ｍＭ、１２％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.30 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.40-7.28 (m, 4 H), 7.17 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.94-4.70 (m, 4 H), 4.24-3.84 (m, 3 H), 2.62-2.38 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H); C20H20N8O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 389.2、実測値389。
【０４７３】
実施例１３４：２−o−トリル−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化１４８】
0006272897.tif 000149
【０４７４】
ａ）フラスコを、２−メチルベンゼンボロン酸（５００ｍｇ、３．６８ｍＭ）、エチル−２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（８６９ｍｇ、３．６８ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７３ｍｇ、０．１５０ｍＭ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍの水性、３．６８ｍｌ、７．３６ｍＭ）、及びトルエン（３７ｍｌ）により充填した。反応混合物を、Ｎ2流下で脱気し、次に、９０℃に加熱し、そして一晩、撹拌した。次に、反応を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そして１Ｍの水性ＮａＯＨにより洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、そして組み合された有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５−７０：３０のヘキサン:ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物（５５０ｍｇ、２．２２ｍＭ、６０％））を、淡黄色の油状物として得た。
【０４７５】
ｂ）２−o−トリル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、２．２２ｍＭ）を、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）の混合液に溶解した。これに、ＮａＯＨ（２０％水性、０．４４４ｍｌ）を添加した。反応混合物を、一晩、攪拌し、そして次に、ＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、そして１ＭのＮａＨＳＯ4により洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍｌ）により抽出し、次に組み合わされた有機層を、水（１×３０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、生成物を、白色固形物（４３４ｍｇ、１．９８ｍＭ、８９％）として得た。
【０４７６】
実施例１３５：２−o−トリルチアゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１４９】
0006272897.tif 000150
【０４７７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−o−トリルチアゾール−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０．０２ｍＭ、９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.74 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.76-7.70 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.42-7.26 (m, 3 H), 6.93 (dd, J =2.8, 4.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 5.9 Hz, 1 H),  5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 2.60-2.36 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H); C22H21N5OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 404.2、 実測値404。
【０４７８】
実施例１３６：２−o−トリルチアゾール−４−カルボン酸 (１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１５０】
0006272897.tif 000151
【０４７９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−o−トリルチアゾール−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−イミダゾ[１,２−a]ピラジン−８−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物含有材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＴＦＡ塩（５８ｍｇ、０．１１ｍＭ、５１％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.33 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J =1.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.26 (m, 3 H),  7.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H),  5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H); C21H20N6OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 405.2、実測値405。
【０４８０】
実施例１３７：１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン 二塩酸塩の合成
【化１５１】
0006272897.tif 000152
【０４８１】
ａ）アセトン（５０ｍｌ）中、クロロアセトン（２．８１ｍｌ、３５．３ｍＭ）の溶液を、２−（トリクロロアセチル）ピロール（５，００ｇ、２３．５ｍＭ）、アセトン（７０ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3（９．７４ｇ、７０．５ｍＭ）のスラリーに滴下した。その混合物を、室温で一晩、攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして固形物をアセトンにより洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間に分割した。層と分離し、そして水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出した。組み合わされた有機層を、水（３×１００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物（２，３５ｇ、１５．８ｍＭ、６７％）を得た。
【０４８２】
ｂ）３−メチル−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１−オン（２．３５ｇ、１５．８ｍＭ）、ＮＨ4ＯＡｃ（５．３２ｇ、６９．０ｍＭ）及びＡｃＯＨ（１３．８ｍｌ）の混合物を、密封されたバイアルにおいて１６０℃に４８時間、加熱した。溶媒を真空下で除去し、そして粗材料をＣＨ2Ｃｌ2に取った。これを、飽和ＮａＨＣＯ3により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いてのシリカゲル）による精製により、生成物（７１０ｍｇ、４．７９ｍＭ、３５％）を得た。
【０４８３】
ｃ）ＰＯＣｌ3（２ｍｌ）を、３−メチル−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン（７１０ｍｇ、４．７９ｍＭ）に添加し、そしてその溶液を１０５℃に３時間、加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮した。得られた油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2に取り、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3、次に水により洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５−７０：３０ ヘキサン:ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（７９８ｍｇ、４．７９ｍＭ、定量的収率）を得た。
【０４８４】
ｄ）バイアルを、１−クロロ−３−メチルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（７９８ｍｇ、４．７９ｍＭ）、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（９０１ｍｇ、４．８４ｍＭ）、ｉＰｒ2ＮＥｔ（２．５２ｍｌ、１４．５２ｍＭ）及び１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラフルオロボレート（触媒性）により充填し、そして１１０℃に１５時間、過熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５−７０：３０ ヘキサン:ＭｅＯＨ）による精製により、生成物（９６５ｍｇ、３．０５ｍＭ、６４％）を得た。
【０４８５】
ｅ）ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ、３.８０ｍｌ、１５．２ｍＭ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、［１−（３−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６５ｍｇ、３．０４ｍＭ）に添加した。これを一晩、攪拌し、次に濃縮し、白色固形物として、生成物（８６０ｍｇ、２．９７ｍＭ、９８％）を得た。
【０４８６】
実施例１３８：１−(４−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５２】
0006272897.tif 000153
【０４８７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−(４−フルオロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６９ｍｇ、０．２９ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色固形物として生成物のＴＦＡ塩（３１ｍｇ、０．０６ｍＭ、２５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (m, 2 H), 7.68 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.7, 4.3 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C22H21FN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 405.2、実測値405。
【０４８８】
実施例１３９：１−フェニル−１H−[１,２,４]トリアゾ−ル−３−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５３】
0006272897.tif 000154
【０４８９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−フェニル−１H−[１,２,４]トリアゾ−ル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（７４ｍｇ、０．２６ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１４５ｍｌ、１．０４ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、褐色固形物として生成物のＴＦＡ塩（６６ｍｇ、０．１３ｍＭ、５１％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.14 (s, 1 H), 7.88 (td, J = 1.2, 6.2 Hz, 2 H), 7.68 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62-7.44 (m, 6 H), 6.88 (dd, J = 2.3, 4.3 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C21H21N7O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 388.2、実測値388。
【０４９０】
実施例１４０：１−フェニル−１H−イミダゾール−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１５４】
0006272897.tif 000155
【０４９１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−フェニル−１H−イミダゾール−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍＭ）及び１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１８ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ、０．７２ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、淡黄色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（４９ｍｇ、０．１０ｍＭ、５６％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1 H),  7.79 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.64-7.52 (m, 5 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.3, 4.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.35 (br, 1 H); calculated for C21H20N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 373.2、実測値373。
【０４９２】
実施例１４１：２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−チアゾール−４−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５５】
0006272897.tif 000156
【０４９３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−チアゾール−４−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２１ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１１７ｍｌ、０．８４ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、その後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた画分を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に取り、ＮａＨＣＯ3により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。次に、得られる油状物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１−９０：１０のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ 勾配）により精製した。組み合わされた生成物画分を、濃縮し、そしてＭｅＣＮ及び１Ｍ のＨＣｌの混合物から凍結乾燥し、黄色固形物として生成物のＨＣｌ塩（２２ｍｇ、０．０４ｍＭ、１９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.37 (s, 1 H), 7.28 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 2.7, 4.3 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 4.70-4.60 (m, 1 H), 4.22-3.78 (m, 8 H), 3.28-3.10 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.22-2.12 (m, 4 H), 1.96-1.88 (m, 2 H); 1.62-1.52 (m, 2 H); C21H26N6O2S [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 427.2、実測値427。
【０４９４】
実施例１４２：１−フェニル−１H−イミダゾle−４−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５６】
0006272897.tif 000157
【０４９５】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−フェニル−１H−イミダゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１７ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．６８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、淡褐色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（３３ｍｇ、０．０７ｍＭ、３９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62-7.45 (m, 6 H), 6.88 (q, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.60-3.60 (br, 4 H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.38 (br, 1 H), 2.30 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C22H22N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 387.2、 実測値387。
【０４９６】
実施例１４３：１−(４−クロロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５７】
0006272897.tif 000158
【０４９７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−(４−クロロフェニル)−１H−ピラゾール−３−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１７ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．６８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ − ９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、白色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．０９ｍＭ、５５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.78 (d, J = 7.0 Hz, 0.5 H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (td, J = 2.4, 9.0 Hz, 2 H), 7.67 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (td, J = 3.1, 9.0 Hz, 4 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.87 (q, J = 2.8, 1.9 Hz, 1 H), 4.50-3.50 (br, 5 H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.38 (br, 1 H), 2.30 (d, J = 0.7 Hz, 3 H); calculated for C22H21ClN6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 421.2、実測値421。
【０４９８】
実施例１４４：２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５８】
0006272897.tif 000159
【０４９９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１７ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．６８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、赤みがかった固形物として生成物のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０４ｍＭ、２３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67 (dd, J = 1.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.7, 4.7 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 3.50-3.40 (m, 3H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.38 (br, 1 H), 2.30 (d, J = 0.7 Hz, 3 H), 2.10-2.00 (m, 4H); C20H24N6OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 397.2、実測値397。
【０５００】
実施例１４５：２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１５９】
0006272897.tif 000160
【０５０１】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（３２ｍｇ、０．１７ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．６８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、明褐色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（４２ｍｇ、０．０８ｍＭ、４９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.74 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.10-8.06 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.57-7.50 (m, 4 H), 6.88 (dd, J = 2.7, 4.7 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 2.58-2.48 (m, 1 H), 2.48-2.38 (br, 1 H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C22H21N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 388.2、実測値 388。
【０５０２】
実施例１４６：２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１６０】
0006272897.tif 000161
【０５０３】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（４３ｍｇ、０．２１ｍＭ）及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１１７ｍｌ、０．８４ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、灰色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、０．０６ｍＭ、２８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.87 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.54-7.45 (m, 5 H), 6.88 (dd, J = 2.4, 6.7 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 2.60-2.40 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C22H21N5OS [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 404.2、実測値404。
【０５０４】
実施例１４７：１−(４−フルオロフェニル)−１H−[１,２,４]トリアゾ−ル−３−カルボン酸 [１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イル]−アミドの合成
【化１６１】
0006272897.tif 000162
【０５０５】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−(４−フルオロフェニル)−１H−[１,２,４]トリアゾ−ル−３−カルボン酸、及び１−(３−メチルピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル)−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２１ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１５０ｍｌ、１．０５ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、黄色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（１１ｍｇ、０．０２ｍＭ、１０％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.10 (s, 1 H), 9.07 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.92-7.88 (m, 2 H), 7.68 (dd, J = 1.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 2.60-2.40 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); calculated for C21H20FN7O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 406.2、実測値406。
【０５０６】
実施例１４８：６−メチルキナゾリン−２−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１６２】
0006272897.tif 000163
【０５０７】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、６−メチルキナゾリン−２−カルボン酸・ＨＣｌ（２７ｍｇ、０．１２ｍＭ）及び１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（３３ｍｇ、０．１２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、赤みがかった固形物として生成物のＴＦＡ塩（１３ｍｇ、０．０３ｍＭ、２２％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.55 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 2.3, 4.8 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.50-3.50 (br, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 2.60-2.40 (m, 2 H), 2.31 (d, J = 1.1 Hz, 3 H); C22H22N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 387.2、実測値387。
【０５０８】
実施例１４９：１−フェニル−１H−[１,２,３]トリアゾ−ル−４−カルボン酸 (１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イル)−アミドの合成
【化１６３】
0006272897.tif 000164
【０５０９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を、１−フェニル−１H−[１,２,３]トリアゾ−ル−４−カルボン酸（４２ｍｇ、０．２２ｍＭ）及び１−ピロロ[１,２−a]ピラジン−１−イル−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．２２ｍＭ）の混合物に添加した。これに、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８ｍＭ）、続いてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍＭ）を添加した。この混合物を、３０分間、攪拌し、この後、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）により希釈し、水（３×１．０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、逆相ＨＰＬＣ (１０：９０ −９５：５ ＭｅＣＮ:Ｈ2Ｏ ＋ ０．１％ ＴＦＡ)により精製した。組み合わされた生成物画分を凍結乾燥し、淡黄色の固形物として生成物のＴＦＡ塩（６８ｍｇ、０．１４ｍＭ、６３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.03 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J = 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.65-7.50 (m, 4 H), 6.95 (dd, J = 2.8, 4.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.70-3.70 (br, 4 H), 2.60-2.38 (m, 2 H); C20H19N7O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 374.2、実測値374。
【０５１０】
実施例１５０
下記表における化合物を、上記のようにして調製した。特性データ（ＮＭＲ）が、個々のために提供される。
【０５１１】
【表１】
0006272897.tif 000165
【０５１２】
【表２】
0006272897.tif 000166
【０５１３】
【表３】
0006272897.tif 000167
【０５１４】
【表４】
0006272897.tif 000168
【０５１５】
【表５】
0006272897.tif 000169
【０５１６】
【表６】
0006272897.tif 000170
【０５１７】
【表７】
0006272897.tif 000171
【０５１８】
【表８】
0006272897.tif 000172
【０５１９】
【表９】
0006272897.tif 000173
【０５２０】
【表１０】
0006272897.tif 000174
【０５２１】
【表１１】
0006272897.tif 000175
【０５２２】
【表１２】
0006272897.tif 000176
【０５２３】
【表１３】
0006272897.tif 000177
【０５２４】
【表１４】
0006272897.tif 000178
【０５２５】
【表１５】
0006272897.tif 000179
【０５２６】
【表１６】
0006272897.tif 000180
【０５２７】
【表１７】
0006272897.tif 000181
【０５２８】
【表１８】
0006272897.tif 000182
【０５２９】
【表１９】
0006272897.tif 000183
【０５３０】
【表２０】
0006272897.tif 000184
【０５３１】
【表２１】
0006272897.tif 000185
【０５３２】
【表２２】
0006272897.tif 000186
【０５３３】
【表２３】
0006272897.tif 000187
【０５３４】
【表２４】
0006272897.tif 000188
【０５３５】
【表２５】
0006272897.tif 000189
【０５３６】
【表２６】
0006272897.tif 000190
【０５３７】
【表２７】
0006272897.tif 000191
【０５３８】
【表２８】
0006272897.tif 000192
【０５３９】
【表２９】
0006272897.tif 000193
【０５４０】
【表３０】
0006272897.tif 000194
【０５４１】
【表３１】
0006272897.tif 000195
【０５４２】
【表３２】
0006272897.tif 000196
【０５４３】
生物学的実施例１
上記に記載される化合物がＣＸＣＲ７に結合するケモカインのために有用なモジュレーターであることを実証するために、化合物をインビトロでスクリーンし、複数濃度でＣＸＣＲ７受容体からＳＤＦ−１を置換するそれらの能力を決定した。化合物を、ＩＣ50値、試薬及び細胞の決定（下記参照のこと）に詳細されるように、125Ｉ−標識されたＳＤＦ−１ケモカインの存在下でＣＸＣＲ７受容体を発現する細胞（例えば、ＭＣＦ細胞、又はＣＸＣＲ７を発現するようトランスフェクトされた細胞）と組み合わせた。次に、複数濃度でＣＸＣＲ７受容体部位から、標識されたケモカインを置換する化合物の能力を、スクリーニング工程により決定した。
【０５４４】
効果的モジュレーターと見なされる化合物は、１５μＭで又はそれ以下、但し＞２５００ｎＭ（＋）の濃度で；及びより好ましくは、＞５００ｎＭ〜≦２５００ｎＭ（＋＋）の濃度でＣＸＣＲ７受容体からのＳＤＦ−１の少なくとも５０％を置換できた。現在、特に好ましい化合物は、５００ｎＭで又はそれ以下（＋＋＋）での濃度でＣＸＣＲ７受容体からＳＤＦ−１の少なくとも５０％を置換することができる。それらの基準を満たす典型的な化合物が、上記表１及び実施例に再現されている。表１においては、Avg Bind IC50とは、下記に記載される緩衝液結合分析を意味し、そしてAvg Ser IC50とは、下記に記載される血清結合分析を意味する。すべての化合物は、上記実施例に記載されるようにして、又は容易に入手できる出発材料を置換する関連方法により調製された。
【０５４５】
１．ＩＣ50値の測定
試薬及び細胞。125Ｉにより標識されたＳＤＦ−１を、Ｐｅｒｋｉｎ‐Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入した。ＭＣＦ−７（腺癌；乳腺）細胞系を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ (ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ)から入手し、そして５％ＣＯ2／空気混合物下で、加熱インキュベーターにおいて３７℃で、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＣ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及びウシインスリン（０．０１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）により補充されたＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）において培養した。ＣＸＣＲ７をトランスフェクトされたＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓを、下記のようにして生成した。ＭＤＡ−ＢＭ−４３５Ｓヒト乳癌系を、ＡＴＣＣから購入し、そしてＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培養において培養した。ＣＸＣＲ７（別名、ＣＣＸＣＫＲ２、ｈＲＤＣ１）をコードする遺伝子の完全なコード配列を、μＭＡＣｓ ｍＲＮＡ 単離キット (Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ａｕｂｕｒｎ, ＣＡ)を用いて、ＭＣＦ−７細胞から単離した。ＤＮＡ汚染を、ＲＮｅａｓｙカラム(Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ)を介してＤＮａｓｅ消化により除去し、そしてｃＤＮＡを、ＧｅｎｅＡｍｐ ＲＮＡ ＰＣＲ Ｃｏｒｅ Ｋｉｔ (Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ)を用いて生成した。ｃＤＮＡサンプルのＰＣＲを、Ｔａｑ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ キット (Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．)、及び５’及び３’ＮｏｔＩ部位を有するｈＲＤＣ１プライマー（ＨＲＤＣ１Ｆ ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＡＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＴＣＧＡＣＴ−３’、ｈＲＤＣ１Ｒ ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＴＴＴＧＧＴＧＣＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＧ−３’）を用いて実施した。ＮｏｔＩにより消化されたＰＣＲ生成物を、Ｎｏｔ１消化されたｐｃＤＮＡ３．１（＋）(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ)中に連結し、そして確認される配向及び配列についてスクリーンした。次に、プラスミドＤＮＡを、Ｍａｘｉｐｒｅｐ (Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．)により、一晩の細菌培養物から単離した。プラスミドＤＮＡ（１０μｇ）を、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ細胞に付加し、そして細胞を、Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ (Ｂｉｏｒａｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ)によりエレクトロポレートした（０．２２ｋＶ、９６０ｕＦ）。４８時間のエレクトロポレーションの後、細胞を、選択培地（６００μｇ／ｍｌのＧ４１８）に移した。
【０５４６】
緩衝液結合分析。標的化合物を、ＭＣＦ−７ 及び/又は ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ ＣＸＣＲ７トランスフェクトされた細胞上のＣＸＣＲ７部位と結合するそれらの能力を決定するために試験することができる。Ｄａｉｒａｇｈｉ ＤＪら、ＨＨＶ８‐ｅｎｃｏｄｅｄ ｖＭＩＰ‐Ｉ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｇａｇｅｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９ Ｊｕｌ３０；２７４（３１）：２１５６９‐７４ ａｎｄ Ｇｏｓｌｉｎｇ Ｊら、Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ‐ ａｎｄ ｔ ｃｅｌｌ‐ａｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＥＬＣ，ＳＬＣ，ａｎｄ ＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００ Ｍａｒ １５；１６４（６）：２８５１‐６に記載されるような濾過プロトコルを用いての効率−最大化放射性リガンド結合を用いた。
【０５４７】
それらのアッセイにおいては、ＭＣＦ−７及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞を、Ｄａｉｒａｇｈｉ及びＧｏｓｌｉｎｇに記載されるプロトコルを用いて、標的化合物、及び評価される125I放射性標識されたＳＤＦ−１を置換するそれらの化合物の能力について調査する。標的化合物を、示される濃度でプレートに添加し、そして次に、次の結合培地（２５ ｍＭ のＨＥＰＥＳ、１４０ ｍＭ のＮａＣｌ、１ ｍＭ のＣａＣｌ2、５ ｍＭの ＭｇＣｌ2、0.2％ウシ血清アルブミン、ｐＨ ７．１に調節された）において４℃で３時間、細胞と共にインキュベートし、続いて放射性標識されたケモカイン（125Ｉ ＳＤＦ−１）を添加した。次に、すべてのアッセイを、穏やかな攪拌下で、４℃で３時間インキュベートする。すべての結合アッセイにおけるインキュベーションに続いて、反応を、細胞ハーベスター（Packard）を用いて、ＰＥＩ−処理されたＧＦ／Ｂガラスフィルター（Packard）上に吸引し、そして２度、洗浄した（２５ ｍＭ のＨＥＰＥＳ、５００ ｍＭ のＮａＣｌ、１ ｍＭ のＣａＣｌ2、５ ｍＭの ＭｇＣｌ2、ｐＨ ７．１に調節された）。シンチラント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ １０，Ｐａｃｋａｒｄ）を、ウェルに添加し、そしてフィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにより計数する。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ （ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ)を用いて、分析し、そしてプロットする。
【０５４８】
血清結合アッセイ。化合物の結合効率をより正確に評価するために、放射性リガンド結合アッセイを、インビボ環境に、より正確に影響を及ぼす１００％ヒト血清の存在下で実施した。観察されるＩＣ50値は典型的には、緩衝液結合アッセイについて報告されるそれらの値よりも低いが、化合物の有効性のランク付けのためのアッセイの関連性が向上される。標的化合物を、ＭＣＦ−７ 及び/又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ ＣＸＣＲ７トランスフェクト細胞上のＣＸＣＲ７部位と結合するそれらの能力を決定するために試験した。Ｄａｉｒａｇｈｉ ＤＪら、ＨＨＶ８‐ｅｎｃｏｄｅｄ ｖＭＩＰ‐Ｉ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｅｎｇａｇｅｓ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９ Ｊｕｌ ３０；２７４（３１）：２１５６９‐７４ ａｎｄ Ｇｏｓｌｉｎｇ Ｊら、Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｂｉｎｄｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ‐ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ‐ａｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ＥＬＣ，ＳＬＣ，ａｎｄ ＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００ Ｍａｒ １５；１６４（６）：２８５１‐６に記載のような濾過プロトコルを用いての効率最大化放射性リガンド結合を使用した。
【０５４９】
経内皮移動アッセイ：本発明の化合物を、経内皮移動アッセイにおいて細胞の移動を阻害するそれらの能力により、さらにアッセイすることができる。このアッセイにおいては、ケモカイン源に対して内皮細胞層を通して移動する細胞の能力を分析する。このアッセイの１つの例によれば、１００，０００のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｌｏｎｚａから入手できる）を、５μＭのフィルター孔サイズを有するトランスウェル培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）の上部チャンバー中にプレートする。培地を添加し、そしてプレートを、５％ＣＯ2下で３７℃でのインキュベーターに一晩、配置する。ＨＵＶＥＣが一晩、フィルターに接着し、単層を形成した後、ケモカイン（例えば、ＳＤＦ−１、最終濃度１０ｎＭ）を含む培地を、下部チャンバーに添加する。次に、５００，０００のＮＣ−３７細胞（ＡＴＣＣから入手できる）を、試験化合物の存在下又は非存在下で上部チャンバーに添加し、そしてプレートを、３時間〜一晩、インキュベーターに戻す。種々の濃度の化合物を、異なったホイールに添加し、用量応答性を創造する。このインキュベーションの最後で、上部チャンバーを除き、そして下部チャンバー中の細胞を定量化する。細胞を、蛍光色素、例えばＣｙｑｕａｎｔ（登録商標）(Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ)により標識し、そして次に、適切なプレートリーダー上で蛍光を定量化することにより、定量化することができる。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ (ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ)を用いて、分析し、そしてプロットすることができる。化合物の有効性を、下部チャンバーへのそれらの細胞の移動を阻害するその能力として測定する。
【０５５０】
インビボ有効性
ａ）破壊的関節炎症のウサギモデル
ウサギＬＰＳ研究を、Ｐｏｄｏｌｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９（１１）：６４３５‐６４４４（２００２）に記載のようにして、実質的に実施した。雌のニュージーランドウサギ（約２ｋｇ）を、ＬＰＳ（１０ｎｇ）により両膝の関節内処理した。目的の化合物、例えば、１．０１６（１％メトセルで処方された）又はビヒクル（１％メトセル）を、２度（関節内ＬＰＳ注入の２時間前、及び関節ＬＰＳ注入の４時間後）、５ｍｌ／ｋｇの用量体積で経口投与した。ＬＰＳ注入の１６時間後、膝を洗浄し、そして細胞計算を行った。治療の有益な効果を、膝関節の炎症滑液にリクルートされる炎症性細胞の数の低下により決定した。目的の化合物による治療は、リクルートされた炎症性細胞の有意な低下をもたらした。
【０５５１】
ｂ）コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける目的の化合物の評価
１７日の進行性II型コラーゲン関節炎研究を行い、関節炎誘発された臨床学的足首の腫脹に対する目的の化合物の効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、多数の抗−関節炎剤の前臨床試験のために広く使用されて来た多発性関節炎の実験モデルである（Ｔｒｅｎｔｈａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４６（３）：８５７‐８６８ （１９７７），Ｂｅｎｄｅｌｅら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌ．２７：１３４‐１４２ （１９９９），Ｂｅｎｄｅｌｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４２：４９８‐５０６ （１９９９）を参照のこと）。このモデルの特徴は、堅固で容易に測定できる多関節炎症、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、及び軽度〜中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖の信頼できる発症及び進行である。
【０５５２】
雌ルイスラット（約０．２ｋｇ）を、イソフランにより麻酔し、そして２ｍｇ／ｍｌのウシII型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを、この１７日の研究の０及び６日で、尾の付け根及び背面の２つの部位に注入する。目的の化合物を、有効用量で０日から１７日まで皮下方法で毎日、投与する。足首関節の直径をノギスにより計測し、そして低められた関節腫脹を、有効性の尺度として取る。
【０５５３】
（ｃ）創傷治癒のマウスモデルにおける目的の化合物の評価
創傷治癒研究において、ＩＣＲ由来の雄マウス（２４±２ｇ）を使用する。試験期間中、動物を単独で個別のケージに収容する。ヘキソバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）麻酔下で各動物の肩及び背部を剃り毛する。鋭いパンチ（ＩＤ １２ｍｍ）を適応し、皮筋層及び接着組織を包含する皮膚を除去する。試験化合物又はビヒクルを、毎日１回１０日間連続して、皮膚損傷後にすぐに、それぞれ局部投与する。陽性対照、例えばＡ２アデノシン受容体アゴニスト（ＣＧＳ−２１６８０；１０μｇ／マウス）を、実験の間、毎日、局部投与することができる。透明なプラスチックシート状にトレースされる創傷領域を、１，３，５，７，９及び１１日目、Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ (Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｖｉｓｔａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０)の使用により測定する。創傷の％閉鎖率を計算し、そして創傷半閉鎖時間（ＣＴ５０）を決定し、そしてＧｒａｐｈ‐Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ (Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ)を用いて、線状回帰により分析する。片側スチューデント検定を、各測定時点で試験されたグループとビヒクルグループとの間の比較のために適用することができる。差異は、Ｐ＜０．０５レベルで統計学的有意であると思われる。
【０５５４】
（ｄ）肺癌のマウスモデルにおける目的の化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルは、当業界において知られており、そして本発明の化合物を評価するために使用され得る。例えば、肺癌異種移植片研究において、Ａ５４９腫瘍断片（３０〜４０ｍｇ）を、ヌードマウスの皮下空間に移植する。腫瘍を、約１５０ｍｇのサイズ（１００〜２００ｍｇ）になるまで、増殖させ、この時点で、マウスを研究に登録し、そして治療を開始する。マウスを、目的の化合物又はビヒクル対照により治療する。メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）が、陽性対照（９ｍｐｋ／用量、ｉｐ投与、Ｑ４Ｄｘ３）として包含され得る。腫瘍を、カリパスにより週２度、二次元的に測定し、そして長楕円形状についての式（ａ×ｂ2／２）（ここで、ａは長い方の寸法であり、そしてｂは短い方の寸法である）を用いて、及び単位密度（１ｍｍ3＝１ｍｇ）を仮定して、腫瘍質量に転換する。体重をまた、週２度、測定し、化合物投与の何れかの悪影響を評価する。抗腫瘍活性を、ビークル処理された対照グループに比較して処理されたグループの腫瘍増殖の遅延により評価する。
【０５５５】
（ｅ）実験的自己免疫性脳脊髄炎の齧歯動物養子移入
齧歯動物ＥＡＥは、再発性寛解及び進行性ＭＳの治療のための多数の剤の前臨床試験のために広く使用されて来た多発性硬化症（ＭＳ）の実験モデルである。このモデルの特徴は、堅固で容易に測定できる尾及び手足の麻酔、神経炎症、神経抗原に対応しての著しい脱髄の信頼できる発症及び進行である。
【０５５６】
マウスに、０日で完全フロイントアジュバント中、適切な神経抗原（例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質）を注射した。免疫細胞を、ＣＦＡ／抗原注入の後、採取し、そしてサイトカイン及び神経抗原によりエクスビボ刺激し、神経抗原のための特異性を有するＴ細胞系を生成する。次に、それらの細胞を、受容マウスに移す。目的の化合物を、０日から、研究の最後まで、有効用量で、皮下、腹腔内又は経口方法で毎日投与する。麻酔の程度の毎日の観察が、有効性の尺度として採用される。
【０５５７】
（ｆ）グリア芽腫のマウスモデルにおける目的の化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルは、当該技術分野において周知であり、そして目的の化合物を評価するために使用され得る。例えば、マウスグリア芽腫モデルにおいて、１×１０6固のＵ２５１ＭＧ細胞を、ヌードマウスの脳内に、定位注射により注入する。２０日後、腫瘍を、１−１５Ｇｙの放射線により照射する。照射に続いて、マウスを、化合物又はビークル対照により処理し（皮下、腹腔内、経口、非経口又は他の経路による）、そして腫瘍を進行させる。腫瘍増殖及び／又は死亡率を、研究の残りの間、モニターする。腫瘍を、カリパスにより週２度、二次元的に測定し、そして長楕円形状についての式（ａ×ｂ2／２）（ここで、ａは長い方の寸法であり、そしてｂは短い方の寸法である）を用いて、及び単位密度（１ｍｍ3＝１ｍｇ）を仮定して、腫瘍質量に転換する。体重をまた、週２度、測定し、化合物投与の何れかの悪影響を評価する。抗腫瘍活性を、ビヒクル処理された対照グループに比較して処理されたグループの腫瘍増殖の遅延により評価する。
【０５５８】
（ｇ）グリア芽腫のラットモデルにおける目的の化合物の評価
動物における多くの腫瘍モデルは、当該技術分野において周知であり、そして目的の化合物を評価するために使用され得る。例えば、ラットＣ６モデルにおいて、１×１０6固のＣ６細胞を、Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットの脳内に、定位注射により注入する。７日後、腫瘍を、５−２０Ｇｙの放射線により照射する。照射に続いて、ラットを、化合物又はビヒクル対照により処理し（皮下、腹腔内、経口、非経口又は他の経路による）、そして腫瘍を進行させる。動物を、死亡まで、又は２０％以上の体重の低下まで追跡するか、又は適切な規制及び基準に従って、腫瘍誘導性神経障害、例えば発作及び不動性のために除いた。化合物活性を、生存性のカプラン・マイヤー分析により決定し、そして表１における化合物１．０９０は、ビークル処理された対照グループに比較して、処理されたグループの腫瘍増殖の遅延により評価されるように、強い抗腫瘍活性を有した。
【０５５９】
（ｈ）高血圧症のマウスモデルにおける目的の化合物の評価
動物における肺機能不全及び高血圧症の多くのモデルは、当該技術分野において周知であり、そして本発明の化合物を評価するために使用され得る。たとえば、慢性低酸素誘導性高血圧症モデルにおいて、新生マウス（ＦＶＢ／ＮＪ）を、２週間、基準気圧の正常酸素（ルームエアコン（ＲＡ））、又は低酸素（ＨＡ）（ＦｉＯ２＝０．１２）にランダムに暴露する。１週間のＲＡ又はＨＡの後、マウスを、生後７日目から１４日目まで、ビークル又は目的の化合物の毎日の皮下注射により処理する。肺高血圧症の程度を、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を測定することにより決定することができる。手短には、開胸を実施し、そして圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＯＨ）を連結された２５ゲージ針を、右心室に挿入し、そしてＲＳＶＰを記録する。ＲＶＳＰ測定のすぐ後、マウスを屠殺し、心臓を取り出し、そして解剖する。右心室肥大（ＲＶＨ）を、右心室／左心室＋隔壁（ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ）の比率により評価する。ＲＳＶＰ及びＲＶＨの測定値改善は、候補化合物が治療能力を有することを示唆する。
【０５６０】
検証
最初に、上記スクリーニング方法の何れかにより興味あるものとして同定された化合物をさらに、インビボで見掛け活性を検証するために試験することができる。好ましくは、そのような研究は、適切な動物モデルにより行われる。そのような方法の基本的形式は、ヒトのための疾患モデルとして役立つ動物への、初期スクリーニングの間、同定されたリード化合物の投与、及び次に、疾患（例えば、癌、心筋梗塞、創傷治療、炎症性疾患、又はＣＸＣＲ７に関連するための疾患）が実際、変更され、そして／又は疾患又は状態が改善されるかどうかの決定を包含する。検証研究に使用される動物モデルは一般的に、何れの種類の動物でもあり得る。適切な動物の特定の例としては、霊長類、マウス、ラット及びゼブラフィッシュを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【０５６１】
配列表
配列番号１ ＣＸＣＲ７コード配列
ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTGGCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAACAAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGATTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCACTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGGGTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACACACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCGGCAGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGACCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGCCGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACTACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGAGCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCCGTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCAGTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGTCTGCTGGCTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATCCCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGTCGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTACGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATCGATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCTGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA
配列番号２ ＣＸＣＲ７アミノ酸配列
MDLHLFDYSEPGNFSDISWPCNSSDCIVVDTVMCPNMPNKSVLLYTLSFIYIFIFVIGMIANSVVVWVNIQAKTTGYDTHCYILNLAIADLWVVLTIPVWVVSLVQHNQWPMGELTCKVTHLIFSINLFGSIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSRKKMVRRVVCILVWLLAFCVSLPDTYYLKTVTSASNNETYCRSFYPEHSIKEWLIGMELVSVVLGFAVPFSIIAVFYFLLARAISASSDQEKHSSRKIIFSYVVVFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHVTQCLSLVHCCVNPVLYSFINRNYRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQSTK
配列番号３ ＣＸＣＲ７．２コード配列
ATGGATCTGCACCTCTTCGACTACGCCGAGCCAGGCAACTTCTCGGACATCAGCTGGCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAACAAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGATTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCACTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGGGTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACACACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCAGCGGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGACCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGCCGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACTACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGAGCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCCGTTCCCTTCTCCATTATCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCAGTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGTCTGCTGGCTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATCCCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGTCGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTACGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATCGATGCCTCCAGAGTGTCGGAGACGGAGTACTCCGCCTTGGAGCAAAACGCCAAGTGA
配列番号４ ＣＸＣＲ７．２アミノ酸配列
MDLHLFDYAEPGNFSDISWPCNSSDCIVVDTVMCPNMPNKSVLLYTLSFIYIFIFVIGMIANSVVVWVNIQAKTTGYDTHCYILNLAIADLWVVLTIPVWVVSLVQHNQWPMGELTCKVTHLIFSINLFSGIFFLTCMSVDRYLSITYFTNTPSSRKKMVRRVVCILVWLLAFCVSLPDTYYLKTVTSASNNETYCRSFYPEHSIKEWLIGMELVSVVLGFAVPFSIIAVFYFLLARAISASSDQEKHSSRKIIFSYVVVFLVCWLPYHVAVLLDIFSILHYIPFTCRLEHALFTALHVTQCLSLVHCCVNPVLYSFINRNYRYELMKAFIFKYSAKTGLTKLIDASRVSETEYSALEQNAK
配列番号５ ＣＸＣＲ７．３コード配列 
ATGGATCTGCATCTCTTCGACTACTCAGAGCCAGGGAACTTCTCGGACATCAGCTGGCCATGCAACAGCAGCGACTGCATCGTGGTGGACACGGTGATGTGTCCCAACATGCCCAACAAAAGCGTCCTGCTCTACACGCTCTCCTTCATTTACATTTTCATCTTCGTCATCGGCATGATTGCCAACTCCGTGGTGGTCTGGGTGAATATCCAGGCCAAGACCACAGGCTATGACACGCACTGCTACATCTTGAACCTGGCCATTGCCGACCTGTGGGTTGTCCTCACCATCCCAGTCTGGGTGGTCAGTCTCGTGCAGCACAACCAGTGGCCCATGGGCGAGCTCACGTGCAAAGTCACACACCTCATCTTCTCCATCAACCTCTTCGGCAGCATTTTCTTCCTCACGTGCATGAGCGTGGACCGCTACCTCTCCATCACCTACTTCACCAACACCCCCAGCAGCAGGAAGAAGATGGTACGCCGTGTCGTCTGCATCCTGGTGTGGCTGCTGGCCTTCTGCGTGTCTCTGCCTGACACCTACTACCTGAAGACCGTCACGTCTGCGTCCAACAATGAGACCTACTGCCGGTCCTTCTACCCCGAGCACAGCATCAAGGAGTGGCTGATCGGCATGGAGCTGGTCTCCGTTGTCTTGGGCTTTGCCGTTCCCTTCTCCATTGTCGCTGTCTTCTACTTCCTGCTGGCCAGAGCCATCTCGGCGTCCAGTGACCAGGAGAAGCACAGCAGCCGGAAGATCATCTTCTCCTACGTGGTGGTCTTCCTTGTCTGCTGGTTGCCCTACCACGTGGCGGTGCTGCTGGACATCTTCTCCATCCTGCACTACATCCCTTTCACCTGCCGGCTGGAGCACGCCCTCTTCACGGCCCTGCATGTCACACAGTGCCTGTCGCTGGTGCACTGCTGCGTCAACCCTGTCCTCTACAGCTTCATCAATCGCAACTACAGGTACGAGCTGATGAAGGCCTTCATCTTCAAGTACTCGGCCAAAACAGGGCTCACCAAGCTCATCGATGCCTCCAGAGTCTCAGAGACGGAGTACTCTGCCTTGGAGCAGAGCACCAAATGA
【０５６２】
当業者は、提供される説明、図面及び実施例から、修飾及び変更が以下の特許請求の範囲及びそれらの同当物により定義される発明の範囲から逸脱することなく、本発明の種々の実施態様に対して行われ得ることを認識するであろう。
【０５６３】
本明細書に言及されるすべての特許、特許出願、出版物及び発表は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に引用される任意の参照と、本明細書の教示との間の矛盾は後者を優先して解決されるべきである。同様に、用語又は句の当核技術分野で認識される定義と、本明細書に提供されるような用語又は句の定義との間の矛盾は、後者を優先して解決されるべきである。
【配列表】
0006272897000001.app
0006272897000002.xml