(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）
【化１】
0006433809.tif 000014
で表わされるピリジンカルボン酸化合物の還元によって得られた下記式（１）
【化２】
0006433809.tif 000015
で表わされるピリジンメタノール化合物を酢酸イソプロピルと炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いて晶析することを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法。
【請求項２】
前記炭化水素系溶媒として、ヘキサン及び／又はヘプタンを使用する請求項１に記載のピリジンメタノール化合物の製造方法。
【請求項３】
ピリジンメタノール化合物１質量部に対し、３質量部〜１０質量部の酢酸イソプロピルにピリジンメタノール化合物を加熱溶解し、３質量部〜１０質量部の炭化水素系溶媒を加えた後、冷却を行い、ピリジンメタノール化合物の結晶を得る請求項１記載のピリジンメタノール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下、「ピリジンメタノール化合物」ともいう。）は医農薬中間体、電子材料等の重要な中間体である。
【０００３】
【化１】
0006433809.tif 000002
【０００４】
特に、抗精神薬として用いられているミルタザピン、即ち、下記式（２）で示される（１４ｂＲＳ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチルピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピン（以下「ミルタザピン」ともいう。）の有用な中間体である。
【０００５】
【化２】
0006433809.tif 000003
【０００６】
従来、ピリジンメタノール化合物は、下記式（３）で示される１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン（以下「ピリジンカルボン酸化合物」ともいう。）のカルボン酸を還元剤存在下で水酸基に変換後、後処理操作を行い、次いで、再結晶操作により精製し製造されている。
【０００７】
【化３】
0006433809.tif 000004
【０００８】
例えば、特許文献１には、ピリジンカルボン酸化合物を水素化リチウムアルミニウムにて還元し、反応終了後に水でクエンチし、生成した無機塩をろ過し、濾液を濃縮、最後にエーテルによる晶析によりピリジンメタノール化合物を取得する方法が述べられている。
【０００９】
また、特許文献２には、ピリジンカルボン酸化合物のカリウム塩をＴＨＦ中、水素化リチウムアルミニウムにて還元し、反応終了後に水でクエンチし、アルカリ水溶液で中和し、中和により生じた塩をろ過後、ＴＨＦを留去する。これにヘプタンを４８℃付近で加えて結晶を析出させ、０〜５℃で１時間冷却、ろ過し、ピリジンメタノール化合物を取得する方法が述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特公昭５９−４２６７８号公報
【特許文献２】特許第３９３０７３６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、特許文献１に記載の方法ではエーテルを用いていることから、その引火性のため、工業的な大量合成に用いるのは、極めて困難である。また、特許文献２に記載の方法は、ピリジンカルボン酸化合物の還元反応及び晶析を通して、収率が７０〜７９％程度であり、更なる収率向上の余地がある。また、本発明者等が特許文献２の追試実験を実施した結果、晶析時にヘプタンを用いているため、静電気によると思われるスケーリングが生じて、反応容器に結晶が多量に付着することで結晶を回収しにくいという欠点があることを確認した。
【００１２】
さらに、取得したピリジンメタノール化合物及び該ピリジンメタノール化合物を用いて製造したミルタザピンについて高速液体クロマトグラフィーにより純度を分析したところ、ピリジンメタノール化合物中には引用文献１又は２に記載の方法では除去が困難であり、最終的にミルタザピンにも含まれてくる不純物（以下、「特定不純物」ともいう）が存在することが判明した。
【００１３】
従って、ミルタザピンの重要中間体であるピリジンメタノール化合物を安全で高純度、且つ高収率で製造できる製法の開発が求められている。
【００１４】
本発明は、前記従来技術の課題に鑑みてなされたものであり、ピリジンカルボン酸化合物からピリジンメタノール化合物を高純度且つ高収率で製造しうる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いて、粗ピリジンメタノール化合物の晶析を実施することにより、スケーリングを生じさせず、収率も向上させることができ、さらに特定不純物を大幅に低減でき、高純度のピリジンメタノール化合物を取得できることを見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は、下記式（３）
【００１７】
【化４】
0006433809.tif 000005
【００１８】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物の還元によって得られた式（１）
【００１９】
【化５】
0006433809.tif 000006
【００２０】
で表わされるピリジンメタノール化合物を酢酸イソプロピルと炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いて晶析することを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、工業的に安全に使用できる溶媒を用いて、ピリジンメタノール化合物の粗体から、特許文献１又は２に記載の方法よりも高収率でピリジンメタノール化合物を取得することができる。また、特許文献２に記載の方法で生じるスケーリングを抑制することができる。さらに、特許文献１又は２に記載の精製方法によっては低減が困難な特定不純物を低減することで、高純度のピリジンメタノール化合物を取得することができる。本発明により製造されたピリジンメタノール化合物を原料として製造されたミルタザピンは、特定不純物の含有量が極めて少なく、医薬品として好適に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、ピリジンカルボン酸化合物を還元して得られたピリジンメタノール化合物をエステル系溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いて晶析する結晶化工程を含むことを特徴とするピリジンメタノール化合物の製造方法である。
【００２３】
＜ピリジンメタノール化合物＞
下記式（１）
【００２４】
【化６】
0006433809.tif 000007
【００２５】
で表わされるピリジンメタノール化合物は、下記式（３）
【００２６】
【化７】
0006433809.tif 000008
【００２７】
で表わされるピリジンカルボン酸化合物を出発物質として使用し、有機溶媒中、還元剤によりカルボキシル基をヒドロキシル基へ変換することで得ることができる。
【００２８】
ピリジンメタノール化合物を得るための出発物質であるピリジンカルボン酸化合物は公知の化合物であり、例えば、前述の特許文献１等に記載されている方法で製造することができる。具体的には、下記式（４）
【００２９】
【化８】
0006433809.tif 000009
【００３０】
で表わされるピリジンシアノ化合物を水酸化カリウムを含むエタノール溶液中で反応させることにより製造することができる。
【００３１】
ピリジンカルボン酸化合物を還元してピリジンメタノール化合物とする方法としては、特許文献１又は２等に記載されている公知の方法を用いることができる。具体的にはピリジンカルボン酸化合物を含む有機溶媒中に金属水素化物を添加し、還元する。
【００３２】
ピリジンカルボン酸化合物を還元するための金属水素化物としては、目的の反応を進行させるものであれば、公知の金属水素化物を制限無く使用することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートがあげられる。これらの還元剤の中では、大量合成時の取扱い易さの観点より、ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートが好ましい。
【００３３】
金属水素化物の量は、反応を速やかに進行させるために、ピリジンカルボン酸化合物１モルに対して１〜２０モルとするのが好ましく、１〜１０モルとするのがより好ましく、１〜５モルとするのが特に好ましい。
【００３４】
反応温度は、特に限定されないが、反応を速やかに進行させるために、１０〜５０℃が好ましく、１５〜４５℃がより好ましく、２０〜４０℃が特に好ましい。
【００３５】
反応時間は、液体クロマトグラフィー等によりピリジンメタノール化合物の生成割合を確認して決定すれば良い。用いる還元剤の当量数、反応温度等により反応性が異なるため、一概に言うことはできないが、通常、０．５〜１０時間、特に１〜６時間とするのが好適である。
【００３６】
有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの混合溶媒の使用が好適である。
【００３７】
有機溶媒の量は、特に限定はないが、ピリジンカルボン酸化合物１質量部に対して１〜１０００質量部とするのが好ましく、２〜１００質量部とするのがより好ましく、３〜５０質量部とするのが特に好ましい。
【００３８】
得られたピリジンメタノール化合物は、還元反応の反応溶液から公知の方法で後処理を実施し、分離すれば良い。例えば特許文献１に記載されている様に、反応終了の溶液に水を添加し、還元剤を分解し、生じた無機塩をろ過した後、溶媒を濃縮し、粗体のピリジンメタノール化合物を得ることができる。また、分解した還元剤と錯体を形成させ、分液操作により取り除くために、還元後の反応溶液に対し、ロッシェル塩水溶液あるいは酒石酸ナトリウム水溶液を滴下しても良い。該水溶液を滴下後、分液操作により有機層を取り出し、得られた有機層を濃縮し、ピリジンメタノール化合物の粗体を得ることができる。上記方法で分離されたピリジンメタノール化合物の粗体には、特定不純物が、通常、０．１％〜３．０％程度含まれる。
【００３９】
なお、特定不純物の濃度は、下記の実施例で説明する条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した時の、全ピークの面積値の合計に対する特定不純物のピーク面積値の割合で示した値である。また、ピリジンメタノール化合物の純度も、上記と同様にしてＨＰＬＣで測定した時の、全ピークの面積値の合計に対するピリジンメタノール化合物のピーク面積値の割合として表すことができる。
【００４０】
＜結晶化工程＞
得られたピリジンメタノール化合物はエステル系溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒を用いて晶析することによって、精製されたピリジンメタノール化合物を製造する。
【００４１】
具体的には、得られたピリジンメタノール化合物をエステル系溶媒に加熱溶解し、その後、炭化水素系溶媒を加えて結晶を析出させるのが好ましい。
【００４２】
エステル系溶媒としては、下記式（５）
【００４３】
【化９】
0006433809.tif 000010
【００４４】
（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基である。）
で示されるエステル系溶媒を用いることができる。前記式（５）で示されるエステル系溶媒において、Ｒ１のアルキル基としては特に限定されないが、一般的には炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。またＲ２のアルキル基についても特に限定されないが、一般的には炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【００４５】
上記式（５）で示されるエステル系溶媒のなかでも、エステル系溶媒として工業的な製造において汎用されている下記式（６）
【００４６】
【化１０】
0006433809.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。）
で示されるエステル系溶媒を用いることが好ましい。
【００４８】
前記式（６）で示されるエステル系溶媒において、Ｒ３のアルキル基として好適なアルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも不純物除去、収率向上の観点及び医薬品製造において汎用されている観点から、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基が好ましい。
【００４９】
エステル系溶媒の量は、特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物の精製効果及び収率向上を考慮した場合、ピリジンメタノール化合物１質量部に対して、１〜３０質量部が好ましく、２〜２０質量部がより好ましく、３〜１０質量部が特に好ましい。
【００５０】
エステル系溶媒を加えた後、ピリジンメタノール化合物を加熱溶解させる温度は特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物が溶媒に完全に溶解し、且つ、加えるエステル溶媒の沸点以下が好ましい。具体的には５０℃〜７０℃で溶解させることが好ましい。
【００５１】
ピリジンメタノール化合物にエステル系溶媒を加えて加熱溶解し、ピリジンメタノール化合物溶液とした後、炭化水素系溶媒を添加し、結晶を析出させ、ピリジンメタノール化合物を製造する。
【００５２】
炭化水素系溶媒としてはｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ヘプタン、イソオクタン、トルエン、キシレンを用いることができる。これらの中でも、不純物除去及び収率向上の観点より、ヘプタン、ｎ−ヘキサンを用いることが好ましい。
【００５３】
エステル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合比率としては、特に限定はないが、ピリジンメタノール化合物の精製効果及び収率を考慮した場合、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒を１：１〜１：１０の比率（質量比）で混合することが望ましく、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒を１：１〜１：５の比率で混合することがより望ましく、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒を１：１〜１：３の比率で混合することが特に望ましい。
【００５４】
ピリジンメタノール化合物溶液への炭化水素系溶媒の添加は、ピリジンメタノール化合物溶液に炭化水素系溶媒を滴下することで行えば良い。炭化水素系溶媒は、ピリジンメタノール化合物溶液を温度４０℃以上に保ちながら滴下することが好ましい。炭化水素系溶媒の滴下により結晶が析出する。結晶の析出においては、炭化水素系溶媒の添加終了後、結晶が析出したスラリー溶液を冷却、熟成させることが望ましい。熟成温度としては、特に限定されるものではないが、−１５℃〜３５℃が好ましく、−１０℃〜３０℃がより好ましく、０℃〜２５℃が特に好ましい。
【００５５】
また、スラリー溶液を熟成させる時間としては、収率向上及び操作効率の観点より、１時間〜２４時間が好ましく、１時間〜１０時間がより好ましく、１時間〜５時間が特に好ましい。
【００５６】
その後、スラリー溶液をろ過し、洗浄を行う。ろ過温度は特に限定されるものではないが、−１５〜４５℃が好ましく、−１０〜３５℃がより好ましく、０〜２５℃が特に好ましい。
【００５７】
洗浄溶媒としてはヘプタン或いはｎ−ヘキサン単独、ヘプタン或いはｎ−ヘキサンとエステル系溶媒の混合溶媒を用いて行うことができる。洗浄溶媒の温度は、−１５〜４５℃が好ましく、−１０〜３５℃がより好ましく、０〜２５℃が特に好ましい。洗浄溶媒の量は、特に限定されるものではないが、ピリジンメタノール化合物１質量部に対して、１〜３質量部であることが好ましい。
【００５８】
ピリジンメタノール化合物はろ過後、０．５〜５ｋｐａの減圧下、４０〜５０℃で乾燥することが好ましい。
【００５９】
かくして、晶析操作においてスケーリングを生じさせずに、高収率且つ、特定不純物の少ない高純度なピリジンメタノール化合物を得ることができる。
【００６０】
得られたピリジンメタノール化合物を用いることにより、特定不純物の含有量が極めて少ないミルタザピンを製造することができる。ミルタザピンは、特許文献２等に記載の公知の方法で製造すればよい。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。なお、実施例及び比較例における各種測定および評価方法は以下の通りである。
【００６２】
（ピリジンメタノール化合物及びミルタザピンの純度及び特定不純物の濃度評価）
製造したピリジンメタノール化合物及び該ピリジンメタノール化合物から製造したミルタザピンの純度及び特定不純物量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣ測定に使用した装置、測定の条件は、下記の装置、条件を採用した。なお、該条件によるＨＰＬＣ分析では特定不純物は６つ検出され、ピリジンメタノール化合物の保持時間は７．５分付近、ミルタザピンの保持時間２５分付近であり、６つの特定不純物の保持時間はそれぞれ２分、２．４分、２．６分、３分、６．７分及び９．３分付近である（以下、保持時間２分付近のものを「特定不純物Ａ」、保持時間２．４分付近のものを「特定不純物Ｂ」、保持時間２．６分付近のものを「特定不純物Ｃ」、保持時間３分付近のものを「特定不純物Ｄ」、６．７分付近のものを「特定不純物Ｅ」、保持時間９．３分付近のものを「特定不純物Ｆ」ともいう。）。
【００６３】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリカゲルが充填されたもの。
移動相及び送液方法：以下に示す移動相Ａ及びＢを用い、試料注入後の経過時間に従い、両者の混合比を下記表１に示す様に制御し、送液した。
移動相Ａ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水３０００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。
移動相Ｂ：ペンタンスルホン酸ナトリウム３ｇを水９００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９ｍＬを加えた後、リン酸を加えてｐＨ２．５とした。これにアセトニトリル１０５０ｍＬ及びメタノール１０５０ｍＬを加えた。
流量：毎分１．５ｍＬ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
【００６４】
【表１】
0006433809.tif 000012
【００６５】
実施例１（ピリジンメタノール化合物の製造）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中でピリジンカルボン酸化合物６０ｇ、（２０１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２７０ｍＬに懸濁し、１０℃に冷却した。窒素気流下にて７０％ソジウムジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミネートのトルエン溶液２４０ｇ（７０６．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、４０℃で５時間反応させた。反応終了後、３５ｗｔ％ロッシェル塩溶液２７５ｍＬを加えた後、有機層と水層を分液した。有機層に２５ｗｔ％食塩水１２０ｍＬを加えて洗浄後、分液を行い、得られた有機層を減圧下、濃縮した。得られた残査にトルエン２４０ｍＬを加えた後、６０〜６５℃に加熱し、不溶物を濾別した。トルエン層を減圧濃縮した後にピリジンメタノール化合物の粗体５７ｇを得た。（粗収率９９％、特定不純物Ａ  ０．２％、特定不純物Ｂ  ０．１％、特定不純物Ｃ  ０．２％、特定不純物Ｄ  ０．２％、特定不純物Ｅ０．１％、特定不純物Ｆ  ０．４％）。
【００６６】
ピリジンメタノール化合物の粗体に対し、酢酸イソプロピル４２０ｇを加え、６０℃に加熱し、該粗体を溶解させた後、ヘプタン４２０ｇを内温５０℃以上で滴下した。該溶液を５℃まで冷却をおこない、ピリジンメタノール化合物のスラリー液を５℃付近で２時間程熟成した。熟成後、該スラリー溶液をろ過し、得られた白色結晶を４０℃で５時間減圧乾燥し、白色結晶としてピリジンメタノール化合物５１．０ｇ（１８１．７ｍｏｌ）を得た（収率８９％、ＨＰＬＣ純度９９．９％、特定不純物Ａ  未検出、特定不純物Ｂ  未検出、特定不純物Ｃ  未検出、特定不純物Ｄ  未検出、特定不純物Ｅ  未検出、特定不純物Ｆ  未検出）。また、晶析時の反応容器壁面へのスケーリングは認められなかった。
【００６７】
実施例２〜１４（ピリジンメタノール化合物の製造）
実施例１に示した方法でピリジンカルボン酸化合物４５０ｇ（１．５１ｍｏｌ）より、ピリジンメタノール化合物の粗体４２８ｇを得た。（粗収率９９％、特定不純物Ａ  ０．２％、特定不純物Ｂ  ０．１％、特定不純物Ｃ  ０．２％、特定不純物Ｄ  ０．２％、特定不純物Ｅ０．１％、特定不純物Ｆ  ０．４％）。
【００６８】
該ピリジンメタノール化合物の粗体各２８．５ｇに対し、実施例１の晶析に使用する溶媒の種類及びその量を表２に示す様に変えた以外は実施例１と同様の方法でピリジンメタノール化合物を得た。
【００６９】
【表２】
0006433809.tif 000013
【００７０】
実施例１５
特許文献２に記載の方法に準じて、ピリジンメタノール化合物からミルタザピンを得た。
【００７１】
撹拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの三口フラスコに、濃硫酸２４ｇ（２４７ｍｍｏｌ）を加え、実施例１で得られたピリジンメタノール化合物  ７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、４０℃で８時間反応した。反応終了後、０℃に冷却し、蒸留水５０ｍＬを滴下した。２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液６６．４ｇ（３９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、活性炭０．３ｇを加え３０分間撹拌した。活性炭をろ過した後、ろ液にトルエン１５ｍＬ及び２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１３．５ｇ（８５ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエン層を分液した。トルエンを減圧下にて濃縮後、得られた残渣にトルエン１１ｍＬを加え、６０℃で加熱溶解し、ヘプタン１１ｍＬを滴下した。該溶液を冷却し、スラリー溶液とした後、０℃で２時間撹拌した後、ろ過をおこない、ろ物をトルエン７ｍＬ及びヘプタン７ｍＬの混合溶媒で洗浄した。得られたミルタザピンの湿体を６０℃で乾燥しミルタザピン５．３ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８０％、ＨＰＬＣ純度９９．８％、特定不純物Ａ  未検出、特定不純物Ｂ  未検出、特定不純物Ｃ  未検出、特定不純物Ｄ  未検出、特定不純物Ｅ  未検出、特定不純物Ｆ  未検出）。
【００７２】
実施例１６
実施例１１で得られたピリジンメタノール化合物を用いた以外は実施例１５と同様の方法でミルタザピン５．４ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を得た（収率８２％、ＨＰＬＣ純度９９．７％、特定不純物Ａ  未検出、特定不純物Ｂ  未検出、特定不純物Ｃ  未検出、特定不純物Ｄ  未検出、特定不純物Ｅ  未検出、特定不純物Ｆ  未検出）。
【００７３】
比較例１（特許文献１に記載された方法）
撹拌翼、温度計を取り付けた１Ｌの三口フラスコ中で、ピリジンカルボン酸化合物２０．３ｇ、（６８．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、１時間撹拌を続けながら、窒素気流下にて、還流した水素化リチウムアルミニウム２０．３ｇ（５３４．９ｍｍｏｌ）の６００ｍＬ無水テトラヒドロフランに徐々に加え、加熱還流下、４時間反応した。反応終了後、０℃まで冷却し、蒸留水８１．６ｍＬを序々に滴下した後、室温にて１時間撹拌し、析出した無機塩をろ過により分離した。ろ過物を減圧下、濃縮し、１８．２ｇのピリジンメタノール化合物の粗体を得た（粗収率９９％、特定不純物Ａ  ０．３％、特定不純物Ｂ  ０．２％、特定不純物Ｃ  ０．２％、特定不純物Ｄ  ０．２％、特定不純物Ｅ０．１％、特定不純物Ｆ  ０．４％）。
【００７４】
該粗体に、ジエチルエーテル４００ｍＬを加えて、４０℃に加熱した後、５℃まで冷却して再結晶をおこない、ピリジンメタノール化合物１４．５ｇ（５１．１ｍｍｏｌ）を得た（収率７６％、ＨＰＬＣ純度９７．７％、特定不純物Ａ  ０．２％、特定不純物Ｂ  ０．１％、特定不純物Ｃ  ０．１％、特定不純物Ｄ  ０．１％、特定不純物Ｅ０．０６％、特定不純物Ｆ  ０．２％）。晶析時の反応容器壁面へのスケーリングは認められなかった。
【００７５】
比較例２
比較例１で得られたピリジンメタノール化合物を用いた以外は実施例１５と同様の方法でミルタザピン５．２ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％、ＨＰＬＣ純度９８．４％、特定不純物Ａ  ０．１％、特定不純物Ｂ  ０．０６％、特定不純物Ｃ  ０．０６％、特定不純物Ｄ０．０４％、特定不純物Ｅ  ０．０２％、特定不純物Ｆ  ０．１％）。
【００７６】
比較例３（特許文献２に記載された方法）
ピリジンカルボン酸化合物のカリウム塩３６．４ｇ、（１０８．６ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン８９ｇを添加し、テトラヒドロフラン溶液を得た。無水テトラヒドロフラン２３５ｇに水素化リチウムアルミニウム１２．５ｇ（３２９．３  ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、２０〜３０℃で前記テトラヒドロフラン溶液を３０分間かけて滴下し、同温度で３時間３０分間攪拌した。反応終了後、２５℃で水１２．３ｇを滴下し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｇ、次いで水３８ｇを加えて２０〜２５℃で、１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、テトラヒドロフラン４５ｇで洗浄し、常圧下、１１０℃までの温度でテトラヒドロフラン及び水合わせて約３８０ｇを留去した後、ピリジンメタノール化合物の粗体３０ｇを含むＴＨＦ溶液８２ｇを得た（特定不純物Ａ  ０．２％、特定不純物Ｂ  ０．２％、特定不純物Ｃ  ０．２％、特定不純物Ｄ  ０．２％、特定不純物Ｅ０．１％、特定不純物Ｆ  ０．４％）。
【００７７】
該粗体溶液に、ヘプタン４２ｇを攪拌しながら４８〜４９℃で３０分間かけて滴下した。０〜５℃に冷却後、１時間攪拌し、同温度でろ過し、トルエン４３ｇとヘプタン３４ｇの混合液で洗浄し、乾燥後、ピリジンメタノール化合物２１．５ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）得た（収率７０％、ＨＰＬＣ純度９８．１％、特定不純物Ａ  ０．１％、特定不純物Ｂ  ０．１％、特定不純物Ｃ  ０．２％、特定不純物Ｄ  ０．２％、特定不純物Ｅ０．１％、特定不純物Ｆ  ０．３％）。
【００７８】
比較例４
比較例３で得られたピリジンメタノール化合物を用いた以外は実施例１５と同様の方法でミルタザピン５．３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％、ＨＰＬＣ純度９９．３％、特定不純物Ａ  ０．１％、特定不純物Ｂ  ０．１％、特定不純物Ｃ  ０．０８％、特定不純物Ｄ０．０６％、特定不純物Ｅ  ０．０２％、特定不純物Ｆ  ０．０５％）。