(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
中心部と外被とからなり、前記中心部がフィブロイン糸であり、前記外被がヒアルロン酸またはその塩、あるいはヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩との高分子電解質複合体を含有する、多成分メソスレッド。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸の塩が、テトラアルキルアンモニウム, リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、亜鉛、アルミニウム、銅、金またはその混合の塩、およびヒアルロン酸の酸性塩の中から選ばれる、請求項１に記載の多成分メソスレッド。
【請求項３】
脱アセチル度が50％を超えるキトサンをキトサン源として使用し、キトサン酢酸塩、塩化キトサンまたはキトサン乳酸塩をキトサン塩として使用する、請求項１に記載の多成分メソスレッド。
【請求項４】
前記中心部および／または前記外被に可塑剤が添加されている、請求項１に記載の多成分メソスレッド。
【請求項５】
ポリビニルアルコールが前記可塑剤として使用される、請求項１に記載の多成分メソスレッド。
【請求項６】
前記外被が、抗感染剤および／または防腐剤および／または抗生物質を含む、請求項１に記載の多成分メソスレッド。
【請求項７】
前記抗感染剤としてベータ-(5-ニトロフリル-2)アクロレインが使用される、請求項６に記載の多成分メソスレッド。
【請求項８】
前記防腐剤としてベンジルジメチル[3-（ミリストイルアミノ）-プロピル]-アンモニウムクロリド-水和物が使用される、請求項６に記載の多成分メソスレッド。  
【請求項９】
前記外被が更にシール剤を含有し、前記シール剤はエチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グルタルアルデヒド、ゲニピンの中から選択する、請求項１に記載の多成分メソスレッド。 
【請求項１０】
中心部と外被からなる多成分メソスレッドであって、前記中心部がフィブロイン糸であり、前記外被がヒアルロン酸またはその塩、あるいはヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩との高分子電解質複合体、およびポリビニルアルコールを可塑剤として含有する、多成分メソスレッド。
【請求項１１】
フィブロイン製の糸である中心部とヒアルロン酸またはその塩を含む外被とからなる多成分メソスレッドの製造方法であって、前記方法は、第一にヒアルロン酸またはその塩の成形溶液を次のように調製し、そのためにヒアルロン酸またはその塩を予め水膨潤させ、水に溶かした後、10-40wt％のエタノールを溶液に入れ；出来上がった溶液が完成し脱気するまで22±2 時間22±2°Cの温度で保存し；次いでフィブロインの糸をヒアルロン酸またはその塩の成形溶液と較正ノズルに通し乾燥させる、多成分メソスレッドの製造方法。
【請求項１２】
中心部がフィブロイン製の糸であり、外被がヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩とからなる高分子電解質複合体を含んでいる多成分メソスレッドの製造方法であって、第一にヒアルロン酸またはその塩の成形溶液を次のように調製する：そのためにヒアルロン酸またはその塩を予め水膨潤させ、水に溶かした後、10-40wt％のエタノールを溶液に入れ；出来上がった溶液が完成し脱気するまで22±2 時間22±2°Cの温度で保存し；次いでキトサンまたはその塩の成形溶液を次のように調製する：そのためにキトサンまたはその塩を予め水膨潤させ、水に溶かし、それをキトサンと同量の濃縮酢酸を徐々に混合し；キトサンが溶けた後10-40wt％のエタノールを入れ；出来上がった溶液が完成するまで22±2 時間、22±2℃の温度で保存し；第一段階ではフィブロインの糸をキトサンまたはその塩あるいはヒアルロン酸またはその塩の成形溶液及び較正ノズルに通し乾燥させ；第二段階では第一段階で得た糸を、ヒアルロン酸またはその塩のレイヤーとキトサンまたはその塩のレイヤーとが交合になることによってヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩との高分子電解質複合体が形成されるようにヒアルロン酸またはその塩の成形溶液及びキトサンまたはその塩の成形溶液に通し；最後に、前記糸を、較正ノズルに通し乾燥させ；前記第二段階はn 回繰り返す、メソスレッドの製造方法。 
【請求項１３】
ヒアルロン酸の成形溶液および／またはキトサンの成形溶液にシール剤が添加され、前記シール剤は、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グルタルアルデヒド、ゲニピンの中から選択する、請求項１２に記載の多成分メソスレッドの製造方法。
【請求項１４】
ヒアルロン酸の前記成形溶液および／またはキトサンの前記成形溶液に可塑剤が添加され、前記可塑剤はポリビニルアルコールである、請求項１２に記載の多成分メソスレッドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一群の発明はエステ、 整形、形成の美容・医療分野に属しており、具体的には形状的変形及び加齢による皮膚の変化を正すために使われるメソセラピー用のスレッドおよびその製造方法である。
【背景技術】
【０００２】
（先行技術）
今日、美容や形成外科用の材料製造における傾向の一つは、メソセラピー用のスレッド（マイクロスレッド、3Dスレッド）の開発と製造である。美容用のスレッドは、最少侵襲性のスレッドリフト技術に使用されている。本方法は、以前治療できなかった顔及び身体の部位を含む身体全体の組織を形成できる生分解性メソスレッドで顔の組織を強化し下垂を解除するためにメソスレッドを皮下に注射することにある。メソスレッドとは、顔及び体の輪郭の3Dモデリング、傷跡のある組織の結合又は上皮化に使用する糸である。メソスレッドは、皮下に挿入された糸の圧縮効果により皮膚のきめを滑らかにすることができる。臨床効果を示すバイオ補強のための必要条件は、柔組織のはっきりとした、長続きするリフトを確実にする縦材の作製である。 
【０００３】
メソスレッドは 、モノフィラメント構造、高い生体適合性、最適な物理的・力学的性質（永久性、歪特性、スレッドの「記憶効果」）、及び感染への抵抗力のある糸から作られる。メソスレッドは、その機能を発揮し正常な丈夫な傷跡を形成した後、メソスレッドは完全に分解し、その分解生成物は身体に害を与えず代謝に回る。すなわち、スレッドリフトは可逆的（効果は0.5〜2年間持続する）であり、他のアンチエイジング技術と併用できる。 
【０００４】
現在様々な素材を使用したメソスレッドが知られている。エステ治療では肌のリフトに金の糸が使われている（例えば特許公開KR 1020140071885、2014年6月12日）。この方法は効果的であるが、欠点も否定できない。具体的には、金のスレッドが生分解しないため、金属が入っていることによりアレルギーを起こしやすくなるのである。金のスレッドで皮膚のリフトアップを受けた患者には一生ほとんどの機器を使った理学療法や形成外科が禁じられている。
【０００５】
メソスレッドの製造に最適な素材は生分解性重合体である。その中で現在広く使用されているのはポリジオキサノン（PDO）である。ポリジオキサノン製の糸は著しい生体適合性を有し、8ヶ月で分解し、弾力が高く、「のこぎり」効果がなく肌を傷付けない。
【０００６】
先行技術では2014年にロシア連邦の特許権2524610（試作品）が発表された。当特許権は、形状的変形、加齢による変化の対策に使用され、中心部がポリジオキサノン製、外側がポリグリコール酸製である多成分メソスレッドを提案する。
【０００７】
PDO製のメソスレッドには次のような欠点がある。このような糸は4〜8ヶ月以内で体内で加水分解により分解される。加水分解の中間生成物はメソスレッドが挿入された部位に集中する。PDO製のメソスレッドの加水分解による生成物は酸性であるためpH環境の局所的な低下の結果、組織の反応が強くない（弱〜中程度）。今までそれを避けることが不可能と考えられる。なぜならば、PDOが、酸性環境が自動触媒性効果を発動しPDOの分解をさらに速める加水分解によってのみ分解されるためである。先行研究によると、PDOはある程度マクロファージの付着を妨げ、挿入部位で局所的免疫抑制の効果を引き起こす。その結果、体液性免疫と細胞性免疫の双方が低下し、主にナチュラルキラーリンパ球の減少がみられる。
【発明の概要】
【０００８】
（発明の開示）
一群の発明の課題は、自然重合体からなり、人体の組織に生体適合し、外被の厚さに依存して0.5〜2年で分解する丈夫なメソスレッドを製造することである。
【０００９】
技術的結果は、人体の組織に対してより生体適合性があり、これにより組織の反応、浸潤、アレルギー、血腫のリスクを回避できるメソスレッドを得ることにある。
この組織を扱って技術結果を確保するために、中心部と外被からなる多成分メソスレッドを提案する。中心部はフィブロイン製の糸であり、外被はヒアルロン酸（HA）またはその塩、あるいはヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩とからなる高分子電解質複合体（PEC）を含んでいる。
【００１０】
ヒアルロン酸の塩は、テトラアルキルアンモニウム塩, リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、亜鉛、アルミニウム、銅、金の塩、またはその混合塩およびヒアルロン酸の酸性塩の中から選択できる。 
【００１１】
キトサンは、脱アセチル化度50%を超えるものを使用することを奨める。キトサンの塩は、酢酸キトサン、塩化キトサン、または乳酸キトサンを使用することを奨める。
中心部および／または外被は、可塑剤を含有することが可能である。可塑剤は、特にポリビニルアルコールであるとよい。
【００１２】
外被にはさらに抗感染および／または防腐剤および／または抗生物質を添加してもよい。抗感染剤は例えばβ-(-5-ニトロ-2-フリル)アクロレインを使用するかもしれない。防腐剤としてベンジルジメチル［3-（ミリストイルアミノ）-プロピル］-アンモニウムクロリド-水和物が使われている。 
【００１３】
外被にはエチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、ゲニピンの中から選択したシール剤を添加することができる。
【００１４】
また、我々は、中心部と外被とからなる多成分メソスレッドを提案する。中心部はフィブロイン製の糸であり、外被はヒアルロン酸またはその塩、あるいはヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩とからなる高分子電解質複合体とともに、可塑剤としてポリビニルアルコールを含むものである。
【００１５】
我々は、フィブロイン製の糸の中心部とヒアルロン酸またはその塩を含む外被とからなる多成分メソスレッドの製造方法を提案する。この方法は、第一にヒアルロン酸またはその塩の成形溶液の調製を含み、そのためにヒアルロン酸またはその塩を予め水膨潤させ、水に溶かした後、10-40wt%のエタノールを溶液に入れる。出来上がった溶液が完成し脱気するまで22±2 時間22±2°Cの温度で保存する。次いでフィブロインの糸を、ヒアルロン酸またはその塩の成形溶液と較正ノズルに通し乾燥させる。
【００１６】
また、我々は、フィブロイン製の糸からなる中心部と、ヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩とからなる高分子電解質複合体を含む外被とからなる多成分メソスレッドの製造方法を提案する。この方法は、第一にヒアルロン酸またはその塩の成形溶液を次のように調製すると理解される。そのためにヒアルロン酸またはその塩を予め水膨潤させ、水に溶かした後、10-40wt%のエタノールを溶液に入れる。出来上がった溶液が完成し脱気するまで22±2 時間22±2°Cの温度で保存する。次いでキトサンまたはその塩の成形溶液を次のように調製する。そのためにキトサンまたはその塩を予め水膨潤させ、それにキトサンと同量の濃縮酢酸を徐々に混ぜながら入れる。キトサンが溶けた後10-40wt%のエタノールを入れる。出来上がった溶液が完成し脱気するまで22±2 時間22±2°Cの温度で保存する。第一段階ではフィブロインの糸をヒアルロン酸またはその塩の成形溶液及び較正ノズルに通し乾燥させる。第二段階では第一段階で得た糸を、ヒアルロン酸またはその塩のレイヤーがキトサンまたはその塩のレイヤーと交合になるように、キトサンまたはその塩の成形溶液、あるいはヒアルロン酸またはその塩の成形溶液に通す。最後に、糸を較正ノズルに通し乾燥させる。第二段階はn 回繰り返す。 
【００１７】
ヒアルロン酸の成形溶液および／またはキトサンの成形溶液は、シール剤を添加する（重合体重量の10wt％まで）。シール剤は、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,6-ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、グルタルアルデヒド、ゲニピンの中から選択する。
【００１８】
ヒアルロン酸の成形溶液またはキトサンの成形溶液にシール剤（ポリビニルアルコール）を添加する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
フィブロイン（シルクフィブロインが望ましい）から作られた糸は高い吸湿性を持ち、キトサンとヒアルロン酸の双方の高分子に粘着しやすい。フィブロインの糸としてコーティングのない、９９％を超えるフィブロインを含有する外科用の絹糸が使える。
【００２０】
キトサンは、高い生体適合性を持ち、抗菌性、創傷治癒性、止血性および防腐性のカチオン性線状多糖類である。ヒトの体内において、キトサンはリゾチームでD-グルコサミンに代謝される。ヒアルロン酸は、線状アニオン性多糖類である。ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスの成分の1つであり、高い吸水能力および保水能力を有し、細胞の増殖および遊走に重要な役割を果たす。
【００２１】
多糖類は、凝集エネルギーが非常に高いため、そのほとんどは非溶融性であり、融解温度が分解温度よりも高い。多糖類は、溶液を通してのみ、糸を含む生成物に加工することができる。
【００２２】
ヒアルロン酸を含有する糸を得る技術的に安易な方法は、繊維素材を重合体（または重合体組成物）の溶液でしみ込ませ、溶媒を蒸発させることである。コーティングの硬化は、溶剤または分散環境の蒸発、ならびに硬化剤または沈殿剤との化学反応を介して行われる。技術的プロセスが、医療材料としての完成品のスレッドに適用される要件によって決定されることに留意すべきである。
【００２３】
各基本単位にキトサン高分子遊離アミノ基（ヒアルロン酸にはカルボキシル基）が存在すると、それらに高分子電解質、ポリ塩基およびポリ酸の特性が与えられる。したがって、層ごとにつけたキトサンまたはその塩およびヒアルロン酸またはその塩は、高分子電解質単分子膜（PEM）の形態の高分子電解質複合体（PEC）を形成する。層が塗布されるたびに少量の高分子電解質が吸着され、表面電荷が回復する。このアプローチでは、徐々にプロセスを制御しながら、静電封止されたフィルム形のポリカチオン-ポリアニオン層を形成することができる。PEC外被の糸の主な利点は、追加でシール剤を配合する必要がないことである。ヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体は水不溶性であり、生体内では別々の成分よりも生分解が遅い。
【００２４】
ポリビニルアルコール（PVA）を成形溶液に添加すると、その表面張力が低下し、紡糸性が高まる。PVA可塑剤を含むメソスレッドは、より滑らかな表面を有し、高い弾力性を持ち、生体内での生分解性はより長い時間がかかる。可塑剤としては、脱アセチル化度が99％を超え、分子量5〜100kDaのPVAが用いられる。 PVA水溶液は、88±2℃の温度の水浴中で調製される。PVAが完全に溶解した後、20wt％までエタノールが溶液中に導入される。PVAは、PVAの含有量がキトサンまたはヒアルロン酸に対して0.1〜20wt％となるように、溶液の形で添加される。
【００２５】
メソスレッドを作るために使用されるヒアルロン酸の分子量は、2〜2,000kDaの範囲にある。
メソスレッドの製造に使用されるキトサンの分子量は、1〜1,000kDaである。
【００２６】
場合によっては、よい抗感染特性を与えるために糸の構造に防腐剤を導入することが勧められる。防腐剤としては、例えばミラミスチン（ベンジルジメチル[3-（ミリストイルアミノ）プロピル]アンモニウムクロライド−水和物）、クロルヘキシジン、またはブリリアントグリーンを使うことができる。
【００２７】
キトサン、ヒアルロン酸およびフィブロインにとって最適なシール剤は、ゲニピンである。ゲニピンは、クチナシ果実エキスに含まれる化合物であり、タンパク質及びキトサンのために優れたシール剤になる。それは、シール剤の中で最も毒性が低い。ゲニピンはスレッドを紫に色づける。ゲニピンを加えることにより、作業場で糸が見やすくなり、そのため、糸の成分に染料を添加する必要はない。スレッドが劣化すると、紫色は消える。ゲニピンは優れた抗炎症性質を持つ。
【００２８】
糸内のシール剤は、水を糸の中に溜め、糸の弾性を高め、より長い時間（組織が復元するために必要な時間）糸を組織内に保ち、これによって糸の生分解期間を制御することを可能にする。
【００２９】
本発明を以下の実施例を使って例示する。
すべての溶液について、重合体の湿度をも考慮し、溶液の一定の容量および濃度に基づいて重合体の重量を計算した。
【００３０】
実施例1 
仮番号10/0（真の直径0.020-0.029mm）の外科用絹糸はヒアルロン酸（HA濃度は1.0wt％、HA分子量は1,000kDa）の溶液および直径0.7mmの較正ノズルに通す。次いで、糸は、100〜120℃に暖まった加熱炉および高さ1.5mのクエンチダクト（60〜80℃）を通過し、乾燥する。成形速度は3m/分である。得られたメソスレッドは、ヒアルロン酸からなる厚さ4μmの外被がある。ヒアルロン酸の含有量は3％である。糸の相対破断強度は15cN/texであり、破断伸度は18.0％、弾性率は6ｈPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」であり、4、6ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、2〜3ヶ月で低下する。スレッドは４〜ヶ月以内に完全に分解する。
【００３１】
実施例2
仮番号8/0（真の直径0.040〜0.049mm）の外科用絹糸をヒアルロン酸（HA濃度は0.5wt％、HA分子量は1,000kDa）の溶液および直径0.7mmの較正ノズルに通す。次いで、糸は、100〜120℃に温まった加熱炉および高さ1.5mのクエンチダクト（60〜80℃）を通過し乾燥する。成形速度は5m /分である。得られた糸には、ヒアルロン酸からなる厚さ3μmのコーティングがつく。ヒアルロン酸の含有量は2％である。糸の相対破断強度は20cN/texであり、破断伸度は18.5％、弾性率は5.8ｈPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「中程度」、4、6ヶ月後には「低い〜中程度」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、2〜3ヶ月で低下する。スレッドは10ヶ月以内に完全に分解する。
【００３２】
実施例3
仮番号3/0（真の直径0.20〜0.29mm）の外科用絹糸をヒアルロン酸（HA濃度は2wt％、HA分子量は1,000kDa）の溶液および直径1.5mmの較正ノズルに通す。次いで、糸は、110〜130℃に温まった加熱炉および高さ1.5mのクエンチダクト（80〜100℃）を通過し乾燥する。成形速度は2m/分である。得られた糸は、ヒアルロン酸からなる厚さ15μmのコーティングを有する。ヒアルロン酸の含有量は18％である。糸の相対破断強度は33 cN/texであり、破断伸度は17.0％、弾性率は7.1 hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、4、6ヶ月後には「低い」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のついた絹糸の強度は、3〜4ヶ月で低下する。スレッドは12ヶ月以内に完全に分解する。本スレッドは、生体内へのその挿入に対する最適な組織反応とともに、優れた伸縮、変形性質を有する。
【００３３】
実施例4
実施例1と異なり、糸はヒアルロン酸の溶液（HA濃度は8.0wt％、HA分子量は30kDa）に通す。得られた糸には、ヒアルロン酸からなる厚さ73μmの外被がある。ヒアルロン酸の含有量は82％である。糸の相対破断強度は15cN/texであり、破断伸度は15.1％、弾性率は8.4 hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路を有さず、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日後には「低い」、4ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のある絹糸の強度は、1ヶ月で低下する。スレッドは5ヶ月以内に完全に分解する。低分子量の濃縮HA溶液からできた、外被を有するフィブロイン糸は、糸条の相対強度を維持しながら、線維症の痕跡がなく、自然条件下で網状結合組織の迅速な血管新生を促進する。糸は弾性率が高いため優れた「記憶効果」を示す。その特長は、その厚さが実際に体の組織と接触するHAの多糖層によるものであるということである。
【００３４】
実施例5
実施例4とは異なり、ヒアルロン酸の成形溶液にシール剤の1,4-ブタンジオールジグリシジル（BDDE）および消毒剤のミラミスチンを添加する。 BDDEの添加は、ヒアルロン酸の重量の1％であり、弾性率は6.4hPaである。得られる糸には、水溶性ではないが水中で膨潤するHA含有外被がつく。外被の厚さは39 μmである。ヒアルロン酸の含有量は54％である。糸の相対破断強度は19cN/texであり、破断伸度は25.5％である。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目では「低い」、4ヶ月後では「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、2〜3ヶ月で低下する。スレッドは6〜7ヶ月以内に完全に分解する。HAが低分子量で化学的にシールされた（水不溶性）HA外被のあるフィブロイン糸は、糸の相対的強度を維持しながら、線維症の痕跡がなく自然条件下で網状結合組織の迅速な血管新生を促進する。スレッドが膨らんでいるとき、弾性率と弾性との最適な結び合いが表れる。糸の水を溜める能力によって透過性が強まってしまうが、スレッドの成分にミラミスチン（消毒剤）が入ると炎症を防ぐことになる。
【００３５】
実施例6
仮番号11/0（真の直径0.010〜0.19mm）の外科用絹糸はキトサン（キトサンの濃度1.0wt％、酢酸の濃度1.0wt％）の溶液および直径1mmの較正ノズルに通す。次いで、糸は、100〜120℃に温まった加熱炉および高さ1.5mのクエンチダクト（60〜80℃）を通過し乾燥する。成形速度は3m/分である。次いで、糸をヒアルロン酸の溶液（HA濃度は1.0 wt％）及び直径1mmの較正ノズルに通し、100〜120℃に温まった加熱炉および高1.0mのクエンチダクト（60〜80℃）を通過し乾燥する。成形速度は3m/分である。設定条件および塗布パラメータ（オーブンおよびクエンチダクト内の温度、ノズルの直径、成形速度、キトサンおよびヒアルロン酸の濃度、溶液の粘度）で得られた糸は、ヒアルロン酸およびキトサンの高分子電解質複合体（厚さ18μm）からなる外被を有する。PEC  のヒアルロン酸とキトサンの含量は10％である。糸の相対破断強度は16cN/texであり、破断伸度は16.0％、弾性率は6.8hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の総合評価は、注射後2日目には「低い」、15日目には「低い」、3ヶ月後には「低い」になっている。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、2ヶ月で低下する。スレッドは4〜5か月以内に完全に分解する。ヒアルロン酸とキトサンのPECからなる外被のあるフィブロイン糸は、止血性、抗菌性であり、傷跡を残すことなく自然条件下で網状結合組織の血管形成を促進する。
【００３６】
実施例7 
実施例6とは異なり、仮番号9/0（真の直径0.030-0.039mm）の絹糸が使用されているため、得られた糸には、ヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる、厚さ20μmの外被がつく。ヒアルロン酸とキトサンのPEC含量は16％である。糸の相対破断強度は26cN/texであり、破断伸度は16.0％、弾性率は7.3hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後2日目には「低中度」、15日目は「低い」、5ヶ月後は「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、5ヶ月で低下する。スレッドは7〜8ヶ月以内に完全に分解する。ヒアルロン酸とキトサンのPECからなる外被のあるフィブロイン糸は、止血性、抗菌性であり、傷跡を残すことなく自然条件下で網状結合組織の血管形成を促進する。
【００３７】
実施例8
実施例6とは異なり、仮番号4/0（真の直径0.15〜0.19mm）の絹糸が使用されているため、得られた糸は、ヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる、厚さ26μmの外被をつけている。 PECの総含量は21％である。糸の相対破断強度は20cN/texであり、破断伸度は16.5％、弾性率は7.9hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のある絹糸の強度は、6ヶ月で低下する。スレッドは10〜12ヶ月以内に完全に分解する。ヒアルロン酸とキトサンのPECからなる外被がついたフィブロイン糸は、止血性、抗菌性であり、傷跡を残すことなく自然条件下で網状結合組織の血管形成を促進する。この糸は、その高い弾性率が特徴的である。皮下に挿入された後のメソスレッドは拡張しようとすることによって顔の皺を滑らかにする。
【００３８】
実施例9
実施例6とは異なり、成形溶液のキトサンの濃度は2％であり、成形溶液のヒアルロン酸の濃度は3％であるため、得られた糸はヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる外被をつけ、その厚さは20 μm である。PECの総含量は23％である。糸の相対破断強度は19cN/texであり、破断伸度は15.5％、弾性率は9.1hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、4ヶ月で低下する。スレッドは8〜9ヶ月以内に完全に分解する。本スレッドは、「記憶効果」を示す高い弾性率や、その厚さ（多くの高分子電解質層のおかげで体の組織と接触できるようになる）が特徴的である。
【００３９】
実施例10
実施例9とは異なり、成形速度は2m/分であり、ノズルの直径は1.5mmである。したがって、得られた糸はヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる、厚さ22μmの外被がつく。PECの総合含量は28％である。糸の相対破断強度は19cN/texであり、破断伸度は16.0％、弾性率は10.2hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のある絹糸の強度は、4ヶ月で低下する。スレッドは8ヶ月以内に完全に分解する。本スレッドは、当該スレッドに「記憶効果」を付与する高い弾性率や、その厚さ（多くの高分子電解質層のおかげで体の組織と接触できるようになる）が特徴的である。
【００４０】
実施例11
実施例6とは異なり、成形溶液中のキトサンの濃度は0.5％であり、成形溶液中のヒアルロン酸の濃度は3％であり、糸がキトサンとヒアルロン酸の溶液の成形溶液を通る回数（n）は3である。得られた糸は、ヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる、厚さ23μmの外被がつく。 PECの総合含量は30％である。糸の相対破断強度は21cN/texであり、破断伸度は14.0％、弾性率は11.4hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜 中程度」であり、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のある絹糸の強度は、5ヶ月で低下する。スレッドは6〜7ヶ月以内に完全に分解する。本スレッドは、当該スレッドに「記憶効果」を付与する高い弾性率や、その厚さ（多くの高分子電解質層のおかげで体の組織と接触できるようになる）が特徴的である。
【００４１】
実施例12
実施例11とは異なり、キトサンとヒアルロン酸の成形溶液に可塑化剤としてポリビニルアルコール溶液が添加される。 PVAの添加は、キトサンおよびヒアルロン酸の双方について、成形溶液の質量の20％を占める。得られた糸は、ヒアルロン酸とキトサンとの高分子電解質複合体からなる厚さ47μmの外被をつけている。 PECの総合含量は62％である。糸の相対破断強度は28cN/texであり、破断伸度は27.0％であり、弾性率は6.4hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目には「低い」、10ヶ月後、14ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被のある絹糸の強度は、6ヶ月で低下する。スレッドは14〜16ヶ月以内に完全に分解する。糸は、絹（フィブロイン）糸上の外被ポリマーの高い含量と共にその相対的な弾性が特徴的であり、糸の表面の滑らかさは傷付けないことを意味する。
【００４２】
実施例13
実施例11とは異なり、ヒアルロン酸とPVAの成形溶液を別に調製する。ヒアルロン酸の濃度は8％であり、PVAの濃度は0.3％である。HA溶液を調製するために、分子量30kDaのHAと分子量2kDaのPVAを用いることが推奨される。糸は成形溶液および乾燥室を3回通過した後、直径2mmのノズルが設置される。4回目の通過でキトサン - ヒアルロン酸の外被がついてできた糸は、HA-PVA溶液に通す。得られた糸は、ヒアルロン酸とキトサンの高分子電解質複合体からなる厚さ96μmの外被を有する。重合体の含量は115％である。糸の相対破断強度は14cN/texであり、破断伸度は10.0％、弾性率は15.6hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑モノスレッドである。組織反応の全体的評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、8ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、8ヶ月で低下する。スレッドは14〜15ヶ月以内に完全に分解する。本スレッドは、当該スレッドに「記憶効果」を付与する高い弾性率や、その厚さ（多くの高分子電解質層のおかげで体の組織と接触できるようになる）が特徴的である。
【００４３】
実施例14
実施例13とは異なり、キトサン乳酸塩溶液（キトサン1.0wt％、乳酸塩2.0wt％）を調製し、ヒアルロン酸形成液にはシール剤のゲニピン（重合体キトサン質量の0.01％）を配合する。得られた糸は、ヒアルロン酸とキトサン乳酸の高分子電解質複合体からなる厚さ105 μmの外被を持つ。ポリマー含量は130％である。糸の相対破断強度は18cN/texであり、破断伸度は16.0％、弾性率は12.1hPaである。得られた糸は、フィラメント間に毛管路がなく、体組織との適合性が高い疑似モノフィラメントスレッドである。組織反応の全体的な評価は、注射後15日目に「低い〜中程度」、8日目には「低い〜中程度」、12ヶ月後には「低い」である。生体に挿入された後、外被がついた絹糸の強度は、6ヶ月で低下する。スレッドは10〜12ヶ月以内に完全に分解する。当スレッドの特徴として、当該スレッドに「記憶効果」を付与する中程度の弾力率、糸に粗い表面がないこと、その厚さ（多くの高分子電解質層のおかげで体の組織と接触できるようになる）、そして保水能力が挙げられる。スレッドの処方に入っている乳酸（乳酸塩）の治療量は血液循環を改善することで新しい組織の形成も改善できる。ゲニピンを加えることによって、作業場で糸がより見やすくなるため、糸成分に染料を配合する必要がなくなる。スレッドが分解するとともに、紫色は消えていく。ゲニピンは優れた抗炎症性を持っている。
【００４４】
ヒアルロン酸またはその塩、またはヒアルロン酸とキトサンまたはその塩との高分子電解質複合体からなるコーティングの最大量は、100-130％までの重量増加をもたらすかもしれない。このように中心部−外被の構造を持つ多成分スレッドが得られる。
実施例から分かるように提案されたメソスレッドは次のような特徴がある。 
【００４５】
・表面が滑らかで平であり、従って非外傷性である。
・パンチチャンネルを吸収せず、その壁にくっつかない。
・人体組織との生体適合性が高い。
【００４６】
・浸潤、アレルギー、血腫のリスクを回避する。
・そのような糸の加水分解生成物は体内に蓄積せず、組織反応を引き起こさず、細胞および組織の修復に関与する。
【００４７】
糸はモノフィラメントであり、水不溶性であり、糸の最初の形状を保つ「記憶効果」を示す。スレッドは常にまっすぐになろうとする。その「糸の記憶」効果は、メソスレッドの主な機能の一つである。メソスレッドが皮下に挿入された後、糸は拡張しようとし、それによって顔の皺を滑らかにする。
【要約】
ヒアルロン酸を含む多成分メソスレッド及びその製造方法（説明）
分野：医療。物質：一群の発明は医療に関し、特にエステ、 整形、形成の美容に関し、エステ及び加齢による皮膚の変化を正す意図である。多成分のメソスレッドは、中心部及び外被からなる。中心部はフィブロイン製の糸であり、外被はヒアルロン酸（HA）またはその塩、あるいはヒアルロン酸またはその塩とキトサンまたはその塩とからなる高分子電解質複合体（PEC）を含んでいる。他の実施形態では、多成分メソスレッドは、さらに可塑剤としてポリビニルアルコールを含む。本発明は前記メソスレッドの製造方法を提供する。一群の発明を使用することによって、人体組織に対して高い生体適合性を有し、組織反応がなく、浸透の危険、アレルギー及び血腫のないメソスレッドを製造することができる。