(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）、
【化１】
0006433181.tif 000029
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は互いに同一であっても異なっていてもよい、フェノール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｘ１〜Ｘ３は水素原子又は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、ｍは０、１又は２の整数である）
で表される、エピカテキンの２〜５量体の反応性誘導体と、
下記式（２）、
【化２】
0006433181.tif 000030
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０は互いに同一であっても異なっていてもよい、フェノール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｙ１及びＹ２は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｚは脱離基であり、ｎは１である）
で表される、エピカテキンの２量体の反応性誘導体とを、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））又は亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させて、下記式（３）
【化３】
0006433181.tif 000031
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキンの４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（４）
【化４】
0006433181.tif 000032
（式中、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキンの４〜６量体化合物の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法であって、下記式（１−２）、
【化５】
0006433181.tif 000033
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ１〜Ｘ３及びｍは前記と同じ意味を持つ）で表される、エピカテキン２〜５量体の反応性誘導体と、
下記式（２−２）、                                                                            
【化６】
0006433181.tif 000034
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表される、エピカテキン単量体又は２量体の反応性誘導体とを、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させて、下記式（３−２）
【化７】
0006433181.tif 000035
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする
、下記式（４−２）
【化８】
0006433181.tif 000036
（式中、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項２に記載の製造方法であって、下記式（９）、
【化９】
0006433181.tif 000037
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２及びＸ１〜Ｘ３は前記と同じ意味を持ち、ｑは０又は１〜２の整数である）で表される、エピカテキン２〜４量体の反応性誘導体と、下記式（１０）、
【化１０】
0006433181.tif 000038
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前記と同じ意味を持つ）で表される、エピカテキン２量体の反応性誘導体とを反応させて、下記式（１１）
【化１１】
0006433181.tif 000039
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びｑは、前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（１２）                                                                          
【化１２】
0006433181.tif 000040
（式中、ｑは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法。
【請求項４】
式中のＲ１〜Ｒ２０がベンジル基、Ｘ１〜Ｘ３が水素原子であり、Ｙ１及びＹ２がアセチル基である、請求項２又は３に記載のエピカテキンの４〜６量体化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｚがエトキシエトキシ基である、請求項３に記載のエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテキン又はエピカテキンの４量体〜６量体を、光学選択的かつ効率的に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カテキン又はエピカテキン等のフラボノイドが２つ以上重合した化合物は、プロシアニジンと総称され、抗酸化作用や抗ウイルス作用、抗菌作用、抗腫瘍作用、動脈硬化抑制作用、胃潰瘍抑制作用、発ガン抑制作用、育毛活性作用、美白作用等の生理作用があり、健康食品や化粧品などの素材として広く利用されている。
プロシアニジンとしては、エピカテキン−（β４→８）−カテキンの構造を有するプロシアニジンＢ１、エピカテキン−（β４→８）−エピカテキンの構造を有するプロシアニジンＢ２、カテキン−（α４→８）−カテキンの構造を有するプロシアニジンＢ３、カテキン−（α４→８）−エピカテキンの構造を有するプロシアニジンＢ４、エピカテキン−（β４→６）−エピカテキンの構造を有するプロシアニジンＢ５などが知られている。
【０００３】
これまでに、カテキン等のフラボノイドからプロシアニジン類を製造する方法として幾つか開示されている。（例えば、非特許文献１、２参照）
非特許文献１には、カテキンを公知の方法により求電子体と求核体の２種の反応性誘導体に変換し、四塩化チタンを触媒として、低温条件下（例えば、−２０℃）に、１対４．５当量ずつ反応させて得られる２量体混合物から光学選択的にプロシアニジンＢ３誘導体を得る方法が開示されている。
また、非特許文献２には、同様にカテキンより変換された２種の反応性誘導体を、四塩化チタンを触媒として２対１で反応させることで、光学選択的に２量体誘導体に導く方法が開示されている。
【０００４】
前記のカテキン又はエピカテキン重合体の製造方法は、例えば、一方の製造原料を大過剰に使用することによる経済的な損失の問題、反応後の製造原料の残留による精製操作の煩雑さの問題等により著しく効率が悪いという問題があるものである。
さらに、例えば、低温条件（例えば、−２０℃）での反応が必須で、低温を維持するための設備を必要とするという欠点や、得られる生成物の光学純度も低いという欠点もある。このような問題からこれらの合成反応は産業的にほとんど利用されていない。
【０００５】
これらの課題を解決すべく、本発明者らは先に、カテキン又はエピカテキンの２量体の製造方法を検討し、報告した。（例えば特許文献１参照）
当該製造方法は、求電子体と求核体の比率が１：０．８〜１．２という、極めて効率的な方法であり、反応後の処理、精製操作も簡便な方法である。本発明者らは、当該製造方法について、カテキン又はエピカテキンの２量体以上の重合体の製造を試み、カテキン又はエピカテキンの３量体を効率的に製造できることを確認した。（例えば非特許文献３、４参照）しかしながら、当該製造方法は、３量体は効率的に製造可能であるものの、４量体〜６量体の製造は極めて低収率で、非効率な事が判明した。
【０００６】
当該特許出願の他に、エピカテキン４量体又は５量体の製造方法（非特許文献５参照）及びカテキン６量体の製造方法（非特許文献６参照）が報告されている。
しかしながら、非特許文献５記載のエピカテキン４量体又は５量体の製造方法は、非特許文献１、２に記載の方法と同様に、求電子体のエピカテキン単量体に対して、求核体のエピカテキン３量体又は４量体を大過剰使用する方法であり、極めて非効率な方法である。
【０００７】
また、非特許文献６記載のカテキン６量体の製造方法は、求電子体と求核体の比率の点では、１：１．２と効率的であるものの、求電子体の臭化物の製造及びカテキン６量体製造後の、当該臭化物の臭素の除去に手間を要するものであり、必ずしも効率的とは言えない方法である。
さらに、カテキン４量体及び５量体はこれまで製造されていない。
本発明の製造方法は、これらの課題を解決するものであり、極めて効率よく、簡便に、カテキン又はエピカテキンの４〜６量体を製造できるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開2007−84536号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】A. Saito et al., Tetrahedron, 2002, 58, 7829-7837
【非特許文献２】A. Saito et al., Tetrahedron, 2003, 44, 5449-5452
【非特許文献３】Y. Oizumi et al., Heterocycles, 2011, 83(4), 739-742
【非特許文献４】Y. Oizumi et al., Heterocycles, 2012, 85(9), 2241-2250
【非特許文献５】A. Saito et al., Tetrahedron, 2009, 65, 7422-7428
【非特許文献６】K. Ohmori et al., Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 4862-4867
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、カテキン又はエピカテキンの４〜６量体を、光学選択的かつ効率的に製
造するための合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは先に、カテキン又はエピカテキン重合体の光学選択的かつ効率的な製造方法を開発すべく研究を重ねた結果、カテキン又はエピカテキンより変換した求電子体と求核体の２種の反応性誘導体を、反応触媒として、イッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３）、インジウムトリフラート（Ｉｎ（ＣＦ３ＳＯ３）３）、カッパートリフラート（Ｃｕ（ＣＦ３ＳＯ３）２）、ランタントリフラート（Ｌａ（ＣＦ３ＳＯ３）３）又はスカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＣＦ３ＳＯ３）３）などの金属トリフラート若しくは四フッ素化ホウ素銀（ＡｇＢＦ４）又はトリス（ペンタフルオロフェニル）ボロン（Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３）などのホウ素化合物を用いて反応させることにより、効率的にプロシアニジンＢ１〜Ｂ４などのカテキン又はエピカテキンの２量体を合成することができることを見出し、特許出願を行った。（特許文献１）
なお、金属トリフラートとはトリフルオロメタンスルホン酸と金属との塩であり、前記式中の（ＣＦ３ＳＯ３）を「ＯＴｆ」と記載することもある。
【００１２】
本特許文献１記載の製造方法について、２量体以上のカテキン又はエピカテキンの重合体の製造を試みたところ、当該製造方法ではカテキン又はエピカテキンの３量体は効率的に製造できるものの（非特許文献３、４）、４量体以上の重合体の製造については極めて反応性が悪く、低収率で非効率である事が判明した。そこで、本発明者らは、カテキン又はエピカテキンの４量体以上の重合体を、光学選択的かつ効率的に製造できる合成方法について更に研究を進め、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によれば、カテキン又はエピカテキンの４〜６量体を、効率的に、且つ、光学純度よく製造することができる。
本発明の製造方法で得られる、カテキン又はエピカテキンの４〜６量体は、従来のプロシアニジンと同様に、抗酸化作用、抗ウイルス作用、抗菌作用、抗腫瘍作用、動脈硬化抑制作用、胃潰瘍抑制作用、発ガン抑制作用、育毛活性作用、美白作用等の生理作用を示すことが期待され、健康食品や化粧品などの素材として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明者らは、前記のとおり、先に、カテキン又はエピカテキンより誘導した、求電子体と求核体の２種のカテキン又はエピカテキンの反応性誘導体を、反応触媒として、イッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリフラート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、カッパートリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、ランタントリフラート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）又はスカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）などの金属トリフラート若しくは四フッ素化ホウ素銀（ＡｇＢＦ４）又はトリス（ペンタフルオロフェニル）ボロン（Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３）などのホウ素化合物を用いて反応させることにより、効率的にプロシアニジンＢ１〜Ｂ４などのカテキン又はエピカテキン２量体を合成することができることを見出し、特許出願を行った。（特許文献１）
【００１５】
当該特許文献１記載の製造方法では、反応触媒として、金属トリフラート、好ましくは、イッテルビウムトリフラート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリフラート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、カッパートリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）、ランタントリフラート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）又はスカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）若しくはホウ素化合物、好ましくは、四フッ素化ホウ素銀（ＡｇＢＦ４）又はトリス（ペンタフルオロフェニル）ボロン（Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３）の存在下、求電子体と求核体のカテキン又はエピカテキン単量体の反応性誘導体を反応させて、カテキン又はエピカテキンの２量体を製造している。
【００１６】
本発明者らは、当該製造方法に準じて、当該、上記、金属トリフラート、四フッ素化ホウ素銀（ＡｇＢＦ４）又はトリス（ペンタフルオロフェニル）ボロン（Ｂ（Ｃ６Ｆ５）３）を用いて、カテキン又はエピカテキンの４〜６量体の製造を試みたが、所望の収率及び純度で製造することが出来なかった。
【００１７】
そこで、種々の反応触媒及び使用比率等について鋭意検討を進めた結果、カテキン及びエピカテキンのそれぞれに対して、特定の反応触媒を組み合わせ、また、使用比率を限定することにより、特異的に製造できることを見出した。そして、これまでまだ製造が報告されていない、カテキン４量体および５量体を製造する事が出来た。
【００１８】
例えば、カテキン４量体は、求核体として、特許文献１記載の方法に準じて製造したカテキン３量体から誘導した反応性誘導体を用い、求電子体としてカテキン単量体の反応性誘導体を用いて、１．５当量の銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））の存在下に反応させることにより、効率よくカテキン４量体を製造することができる。さらに、カテキン５量体は、求核体として、上記で製造したカテキン４量体から誘導した反応性誘導体を用い、求電子体としてカテキン単量体の反応性誘導体を用いて、３当量の銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））の存在下に反応させることにより、効率よくカテキンの５量体を製造することができる。
【００１９】
一方、例えば、エピカテキン４量体は、カテキン４量体の製造方法と全く異なり、求核体として、特許文献１記載の方法で製造したエピカテキン２量体から誘導した反応性誘導体を用い、求電子体として、同じく特許文献１記載の方法で製造したエピカテキン２量体から誘導した反応性誘導体を用いて、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させることにより、効率よく、エピカテキン４量体を製造できる。
さらに、エピカテキン５量体は、求核体として、特許文献１記載の方法に準じ製造したエピカテキン３量体から誘導した反応性誘導体を用い、求電子体としては、エピカテキン４量体の製造と同じくエピカテキン２量体から誘導した反応性誘導体を用いて、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させることにより、効率よく、エピカテキン５量体を製造できる。
【００２０】
すなわち、本発明は、
［１］下記式（１）、
【化１３】
0006433181.tif 000002
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２は互いに同一であっても異なっていてもよい、フェノール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｘ１〜Ｘ３は水素原子又は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、ｍは０又は１〜３の整数である）
で表される、カテキン又はエピカテキンの２〜５量体の反応性誘導体と、
下記式（２）、
【化１４】
0006433181.tif 000003
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０は互いに同一であっても異なっていてもよい、フェノール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｙ１及びＹ２は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｚは脱離基であり、ｎは０又は１である）
で表される、カテキン又はエピカテキンの単量体又は２量体の反応性誘導体とを、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））又は亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させて、下記式（３）
【化１５】
0006433181.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）
で表されるカテキン又はエピカテキンの４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（４）
【化１６】
0006433181.tif 000005
（式中、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるカテキン又はエピカテキンの４〜６量体化合物の製造方法に関する。
【００２１】
また本発明は、
［２］［１］に記載の製造方法であって、下記式（１−１）、
【化１７】
0006433181.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ１〜Ｘ３及びｍは前記と同じ意味を持つ）で表される、カテキン２〜５量体の反応性誘導体と、
下記式（２−１）、
【化１８】
0006433181.tif 000007
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表される、カテキン単量体又は２量体の反応性誘導体とを、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））の存在下に反応させて、下記式（３−１）
【化１９】
0006433181.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を持つ）
で表されるカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（４−１）
【化２０】
0006433181.tif 000009
（式中、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるカテキン４〜６量体化合物の製造方法、
［３］［２］に記載の製造方法であって、下記式（５）、
【化２１】
0006433181.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２及びＸ１〜Ｘ３は前記と同じ意味を持ち、ｐは１〜３の整数である）で表される、カテキン３〜５量体の反応性誘導体と、下記式（６）、
【化２２】
0006433181.tif 000011
（式中、Ｒ１７〜Ｒ２０、Ｙ２及びＺは前記と同じ意味を持つ）で表される、カテキン単量体の反応性誘導体とを反応させて、下記式（７）
【化２３】
0006433181.tif 000012
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｒ１７〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ２及びｐは、前記と同じ意味を持つ）で表されるカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ１２及びＲ１７〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（８）
【化２４】
0006433181.tif 000013
（式中、ｐは前記と同じ意味を持つ）で表されるカテキン４〜６量体化合物の製造方法、
［４］式中のＲ１〜Ｒ２０がベンジル基、Ｘ１〜Ｘ３が水素原子であり、Ｙ１及びＹ２がアセチル基である、［２］又は［３］に記載のカテキン４〜６量体化合物の製造方法、及び、
［５］Ｚがメトキシ基である、［４］に記載のカテキン４〜６量体化合物の製造方法、に関する。
【００２２】
さらに本発明は、
［６］［３］〜［５］の何れかに記載の製造方法で製造されたことを特徴とする、下記式（８−１）、
【化２５】
0006433181.tif 000014
で表されるカテキン４量体化合物、
及び、
［７］［３］〜［５］の何れかに記載の製造方法で製造されたことを特徴とする、下記式（８−２）、
【化２６】
0006433181.tif 000015
で表されるカテキン５量体化合物に関する。
【００２３】
さらにまた本発明は、
［８］［１］に記載の製造方法であって、下記式（１−２）、
【化２７】
0006433181.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２、Ｘ１〜Ｘ３及びｍは前記と同じ意味を持つ）で表される、エピカテキン２〜５量体の反応性誘導体と、
下記式（２−２）、
【化２８】
0006433181.tif 000017
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表される、
エピカテキン単量体又は２量体の反応性誘導体とを、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に反応させて、下記式（３−２）
【化２９】
0006433181.tif 000018
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を持つ）
で表されるエピカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（４−２）
【化３０】
0006433181.tif 000019
（式中、ｍ及びｎは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法、
［９］［８］に記載の製造方法であって、下記式（９）、
【化３１】
0006433181.tif 000020
（式中、Ｒ１〜Ｒ１２及びＸ１〜Ｘ３は前記と同じ意味を持ち、ｑは０又は１〜２の整数である）で表される、エピカテキン２〜４量体の反応性誘導体と、下記式（１０）、
【化３２】
0006433181.tif 000021
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２０、Ｙ１、Ｙ２及びＺは前記と同じ意味を持つ）で表される、エピカテキン２量体の反応性誘導体とを反応させて、下記式（１１）
【化３３】
0006433181.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ２０、Ｘ１〜Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びｑは、前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体誘導体を製造する工程（工程１）と、これを必要に応じ、常法により、フェノール性水酸基の保護基のＲ１〜Ｒ２０並びにアルコール性水酸基の保護基のＸ１〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２を除去する工程（工程２）を含むことを特徴とする、下記式（１２）
【化３４】
0006433181.tif 000023
（式中、ｑは前記と同じ意味を持つ）で表されるエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法、
［１０］式中のＲ１〜Ｒ２０がベンジル基、Ｘ１〜Ｘ３が水素原子であり、Ｙ１及びＹ２がアセチル基である、［８］又は［９］に記載のエピカテキンの４〜６量体化合物の製造方法、
及び、
［１１］Ｚがエトキシエトキシ基である、［１０］に記載のエピカテキン４〜６量体化合物の製造方法、に関する。
【００２４】
本発明の、前記化学式（１）〜化学式（３）、化学式（１−１）〜化学式（３−１）、化学式（１−２）〜化学式（３−２）、化学式（５）〜化学式（７）及び化学式（９）〜化学式（１１）で表される化合物において、式中のＲ１〜Ｒ２０は、互いに同一であっても異なっていてもよい、フェノール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、好ましくは脂肪族又は芳香族の炭化水素基である。
【００２５】
好ましくは、アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリールアルキル、置換アリールアルキルなどを挙げることができ、より好ましくはアルキル又はベンジルであり、さらに好ましくはベンジルである。
「置換ベンジル」としては、それぞれ、独立して、例えば、アルキルで置換されたベンジルが挙げられ、「置換アリールアルキル」としては、それぞれ、独立して、例えば、アルキルで置換されたアリールアルキルが挙げられる。
これらのアルキル置換基は、炭素数１〜２０であることが好ましく、炭素数１〜１０であることがより好ましい。
【００２６】
上記、Ｒ１〜Ｒ２０のフェノール性水酸基の保護基は、それぞれ、互いに同一であっても異なってもよいが、同一であれば、その調製が容易になるという利点がある。
【００２７】
前記化学式（１）〜化学式（３）、化学式（１−１）〜化学式（３−１）、化学式（１−２）〜化学式（３−２）、化学式（５）〜化学式（７）及び化学式（９）〜化学式（１１）で表される化合物において、式中のＸ１〜Ｘ３は、水素原子又は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基であり、Ｙ１及びＹ２は互いに同一であっても異なっていてもよい、アルコール性水酸基の保護基として使用される基の中から選択される任意の保護基である。
【００２８】
アルコール性水酸基の保護基としては、好ましくは、アシル、置換アシル、ベンジル、置換ベンジル、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルを挙げることができる。
「アシル」としては、それぞれ、独立して、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸のアシルが挙げられる。
「置換アシル」としては、芳香族カルボン酸のアシルのアリールが置換されたアシルが挙げられ、具体的には、アリール（より具体的には例えば、フェニル）が、置換基、例えば、アルキルで置換されたアシルが挙げられる。
【００２９】
置換ベンジル及び置換アリールアルキルは、前記、フェノール性水酸基の保護基と同様に、「置換ベンジル」としては、それぞれ、独立して、例えば、アルキルで置換されたベンジルが挙げられ、「置換アリールアルキル」としては、それぞれ、独立して、例えば、アルキルで置換されたアリールアルキルが挙げられる。
これらのアルキル置換基は、炭素数１〜２０であることが好ましく、炭素数１〜１０であることがより好ましい。
【００３０】
前記化学式（２）、化学式（２−１）、化学式（２−２）、化学式（６）及び化学式（１０）で表される化合物の式中のＺは、化学式（１）、化学式（１−１）、化学式（１−２）、化学式（５）及び化学式（９）で表される化合物との反応の際に脱離する基であり、好ましくは、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキルオキシ基又はアリールアルキルオキシ基である。
【００３１】
アルキルオキシ基のアルキル基の大きさは、炭素数１〜２０であることが好ましく、炭素数１〜１０であることがより好ましい。
より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。さらに好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、アリルなどである。最も好ましくはメチルである。
【００３２】
アルキルオキシアルキルオキシ基のアルキルオキシ基の大きさは、それぞれ炭素数１〜１０であることが好ましく、炭素数１〜５であることがより好ましい。
好ましくは、メトキシメトキシ基などであり、最も好ましくはエトキシエトキシ基である。
【００３３】
アリールアルキルオキシ基の大きさは、炭素数７〜２０であることが好ましく、炭素数７〜１０であることがより好ましい。
より好ましくは、炭素数７〜１０のフェニルアルキルであり、最も好ましくはベンジルである。
【００３４】
本発明の製造方法に用いる製造原料のカテキン単量体の反応性誘導体としては、天然由来、合成由来を問わず、前記化学式に該当する限り、いずれのカテキンから誘導したものであっても用いることができる。また、公知の有機合成化学的方法により合成したものも用いることができる。
【００３５】
もう一方の製造原料のカテキン３量体の反応性誘導体は、特許文献１記載の方法で製造したカテキン２量体を用いて、当該特許文献１記載の製造方法に準じて製造したカテキン３量体から誘導することにより得ることができる。
【００３６】
本発明の製造方法に用いる製造原料のエピカテキン２量体の反応性誘導体は、前記、カテキン２量体の反応性誘導体と同様に、特許文献１記載の方法で製造したエピカテキン２量体から誘導することができる。
【００３７】
エピカテキン３量体の反応性誘導体は、前記、カテキン３量体の反応性誘導体と同様に、特許文献１記載の方法で製造したエピカテキン２量体を用いて、当該特許文献１記載の製造方法に準じて製造したエピカテキン３量体から誘導することにより得ることができる。
【００３８】
本発明の方法において反応触媒として用いるルイス酸としては、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））又は亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）が好ましい。
さらに、カテキン４〜６量体の場合、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））が好ましく、エピカテキン４〜６量体の場合、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）が好ましい。
【００３９】
これらの反応触媒の金属トリフラートは、市販されている試薬として入手できる。
使用される金属トリフラートの形態は、特に限定されず、粉末状態のものでも結晶化したものでもよいが、粉末状態のものが好ましい。
【００４０】
反応触媒として用いるルイス酸の添加量は、特に限定されないが、カテキン又はエピカテキンの種類及び４、５、６量体毎に好適な使用量が異なる。
例えば、カテキン４量体の製造においては、銀トリフラートの添加量は、約１．５当量程度が好ましく、３当量以上用いると大幅に収率が低下する。
一方、カテキン５量体の製造においては、銀トリフラートの添加量は、約３当量程度が好ましい。
【００４１】
本発明の製造方法は、製造原料の、求電子体と求核体の２種のカテキン又はエピカテキン反応性誘導体の使用比率がほぼ１：１である点に、大きな特徴点を有している。
従来の製造方法、例えば、非特許文献１〜３に記載の方法は、一方の製造原料を大過剰、例えば１：２〜１：４．５当量用いるものであり、非常に効率が悪く、反応後の精製処理にも手間を要する方法である。
本発明の製造方法は、求電子体と求核体の反応性誘導体の使用比率が、１：０．８〜１．２と極めて効率的な方法であり、また、保護基の除去及び残留原料の除去等の反応後の処理操作も極めて簡単な方法である。
【００４２】
本発明の製造方法の実施形態としては、以下の工程で行われる。
工程１：
化学式（１）、化学式（１−１）、化学式（１−２）、化学式（５）又は化学式（９）で表される化合物と、化学式（２）、化学式（２−１）、化学式（２−２）、化学式（６）又は化学式（１０）で表される化合物をカップリング反応させて、化学式（３）、化学式（３−１）、化学式（３−２）、化学式（７）又は化学式（１１）で表される化合物を製造する工程
工程２：
化学式（３）、化学式（３−１）、化学式（３−２）、化学式（７）又は化学式（１１）で表される化合物のフェノール性水酸基の保護基及びアルコール性水酸基の保護基を脱保護して、化学式（４）、化学式（４−１）、化学式（４−２）、化学式（８）又は化学式（１２）で表される化合物を製造する工程
【００４３】
工程１の製造原料として用いられる、化学式（１）、化学式（１−１）、化学式（１−２）、化学式（５）又は化学式（９）で表される化合物は、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体に置換基を導入することによって得られる。
すなわち、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体のフェノール性水酸基に、保護基のＲ１〜Ｒ１２を導入し、必要に応じて、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体のアルコール性水酸基に、保護基のＸ１〜Ｘ３を導入して製造する。
【００４４】
具体的には、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体のフェノール性水酸基に、Ｒ１〜Ｒ１２として、脂肪族又は芳香族の炭化水素基を、より好ましい具体例としては、ベンジル
基を導入する。
前記ベンジル基の導入手順としては、例えば、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体に臭化ベンジルを添加して反応させることにより行うことができる。
臭化ベンジルとの反応は、例えば、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いることにより好適に行うことができる。
【００４５】
工程１のもう一方の製造原料として用いられる、化学式（２）、化学式（２−１）、化学式（２−２）、化学式（６）又は化学式（１０）で表される化合物は、例えば、カテキン又はエピカテキンの単量体又は２量体に置換基を導入することによって得られる。
すなわち、カテキン又はエピカテキンの単量体又は２量体のフェノール性水酸基に、保護基のＲ１３〜Ｒ２０を導入し、次いで、アルコール性水酸基に、保護基のＹ１及びＹ２を導入し、さらに、脱離基Ｚを導入する。
【００４６】
具体的には、カテキン又はエピカテキン単量体又は２量体を用いて、以下のような手順で調整する。
（１）フェノール性水酸基に、保護基のＲ１３〜Ｒ２０を導入する手順、
（２）アルコール性水酸基に、保護基のＹ１及びＹ２を導入する手順、
（３）脱離基Ｚを導入する手順
好ましい具体例としては、例えば、以下の手順が行われる。
（１）フェノール性水酸基に、保護基のＲ１３〜Ｒ２０としてベンジル基を導入する手順、
（２）アルコール性水酸基に、保護基のＹ１及びＹ２としてアセチル基を導入する手順、
（３）カテキン反応性誘導体の脱離基Ｚとしてメトキシ基を導入する手順、又はエピカテキン反応性誘導体のＺとしてエトキシエトキシ基（ＯＥＥ）を導入する手順
【００４７】
（１）のベンジル基の導入は、例えば、カテキン又はエピカテキンの単量体又は２量体に臭化ベンジルを添加して反応させることにより行うことができる。
臭化ベンジルの添加は、前記、カテキン又はエピカテキンの３〜５量体の反応性誘導体の製造と同じく、例えば、溶媒としてＤＭＦを用いて行うことができる。
（２）のアセチル基の導入は、例えば、無水酢酸を添加して反応させることにより行うこ
とができる。無水酢酸の添加は、例えば、溶媒としてのピリジン中で行うことができる。
（３）のメトキシ基の導入は、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加して、メタノールと反応させることにより行うことができる。当該メトキシ基の導入は、例えば、溶媒としてのジクロロメタン中で行うことができる。
また、エトキシエトキシ基（ＯＥＥ）の導入は、例えば前述のメトキシ基と同様に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加して、エトキシエタノールと反応させることによって行うことが出来る。
【００４８】
前記（１）〜（３）の反応手順の順序としては、（１）フェノール性水酸基の保護基のＲ１３〜Ｒ２０の導入→（２）アルコール性水酸基の保護基のＹ１及びＹ２の導入→（３）脱離基Ｚの導入の順序、又は（１）フェノール性水酸基の保護基のＲ１３〜Ｒ２０の導入→（３）脱離基Ｚの導入→（２）アルコール性水酸基の保護基のＹ１及びＹ２の導入の順序で行うことが好ましい。
【００４９】
化学式（１）、化学式（１−１）、化学式（１−２）、化学式（５）又は化学式（９）で表される化合物と、化学式（２）、化学式（２−１）、化学式（２−２）、化学式（６）又は化学式（１０）で表される化合物とのカップリング反応工程は、具体的には、以下のような手順で行うことができる。
【００５０】
すなわち、カテキン４〜６量体の製造においては、銀トリフラート（Ａｇ（ＣＦ３ＳＯ３））の存在下に行うことが好ましく、エピカテキン４〜６量体の製造においては、亜鉛トリフラート（Ｚｎ（ＣＦ３ＳＯ３）２）の存在下に行うことが好ましい。
また、反応触媒の添加量もカテキン又はエピカテキンの種類及び４、５、６量体毎に好適な使用量が異なることから、製造原料の種類及び目的物の種類に応じて、適宜、調整した方がよい。
例えば、カテキン４量体の製造においては、銀トリフラートの使用量としては１．５当量が好ましく、カテキン５量体の製造においては、銀トリフラートの使用量としては３当量用が好ましい。
【００５１】
このカップリング反応に用いる溶媒は、反応に影響を及ぼさない溶媒であればいずれであっても良い。例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなどの溶媒を、単独もしくは混合して使用することができる。
これらの溶媒の中で、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、キシレン、四塩化炭素、塩化メチレンが好ましく、塩化メチレンが最も好ましい。
【００５２】
本発明の反応時間は特に制限されず、製造原料の種類及び目的物の種類に応じて、適宜、調整することができる。反応時間が短すぎる場合、反応が不十分であり未反応の原料が残り生産物の収率が低下する場合がある。また、反応時間が長すぎる場合、作業効率が悪化するだけでなく、生産物同士もしくは生産物と未反応原料が不規則に反応し目的以外の夾雑物が生産され、かえって反応効率が低下する場合がある。
具体的には、４量体の製造の場合、カテキン及びエピカテキンの４量体のいずれにおいても、約２４時間程度が好ましい。５量体では反応時間が長くなり、カテキン５量体の場合、約７２時間、エピカテキン５量体の場合、約４７時間程度が好ましい。
【００５３】
本発明の製造方法の特徴点として、反応温度が特に制限されない事が挙げられる。
従来の製造方法、例えば非特許文献１記載の方法は、低温条件（例えば、−２０℃）を要するものであるのに対して、本発明の方法はこのような低温条件を要しない。
また、本発明の方法における反応温度は特に制限されず、製造原料の種類及び目的物の種類に応じて、適宜、調整することができる。
具体的には、−１０℃以上であればよく、０℃以上である事が好ましく、より好ましくは１０℃以上であり、２０℃以上が特に好ましい。
また、最高温度としては、９０℃以下であることが好ましく、７０℃以下であることがより好ましく、５０℃以下であることがさらに好ましく、４０℃以下であることが特に好ましく、３０℃以下であることが最も好ましい。
【００５４】
本発明の製造方法の、前記工程１において用いる、化学式（１）、化学式（１−１）、化学式（１−２）、化学式（５）又は化学式（９）で表される化合物と、化学式（２）、化学式（２−１）、化学式（２−２）、化学式（６）又は化学式（１０）で表される化合物の使用比率は、１：１のモル比に近い配合とすることが好ましく、１対０．８〜１．２等量で反応させることが好ましい。
このように、添加割合をほぼ同量にすることで原料の過剰使用の無駄を防ぎ、さらに残留原料の除去等を含む精製操作を簡略化することもできる。
【００５５】
本発明の製造方法の、前記工程２の化学式（３）、化学式（３−１）、化学式（３−２）、化学式（７）又は化学式（１１）で表される化合物の脱保護工程における、脱保護の方法としては、公知の方法を用いることが可能である。
【００５６】
具体的には、例えば、アルコール性水酸基の保護基Ｘ1〜Ｘ３、Ｙ１及びＹ２としてアセチル基が存在する場合には、ナトリウムメトキシドを添加する方法などにより、アセチル基を脱離させることができる。この際の溶媒としては、例えば、メタノールを使用することができる。
【００５７】
また、例えば、フェノール性水酸基の保護基Ｒ１〜Ｒ２０としてベンジル基が存在する場合には、水素雰囲気下、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）を添加する方法などにより、ベンジル基を脱離させることができる。この際の溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、水の混合溶媒を使用することができる。
【実施例】
【００５８】
以下に、本発明の実施の態様について、実施例を挙げて説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。
なお、本発明の方法で製造したカテキン又はエピカテキンの４〜６量体の、エピカテキン４量体（cinnamtannin A2）及びエピカテキン５量体（cinnamtannin A3）並びにカテキン４量体及びカテキン５量体の化学式を以下に示す。
【化３５】
0006433181.tif 000024
【実施例１】
【００５９】
カテキン４量体の合成
特許文献１記載の方法に準じ、下記反応式（１）に従って、カテキン3量体の求核剤1を合成した。
次いで、この求核剤1と求電子体であるモノマー2を製造原料として用い、反応触媒としてAgOTfを1.5当量用いて、塩化メチレン中、室温下に２４時間反応させることにより、カテキン4量体の縮合物3を得た。（収率約53%）
この化合物3を用い、無水酢酸の添加による水酸基のアセチル化、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)の添加によるアセチル基の脱保護及び水素雰囲気下水酸化パラジウムの添加による脱ベンジル（2工程）を行って、カテキン4量体を製造した。（収率約68％）
［式１］
【００６０】
0006433181.tif 000025
【実施例２】
【００６１】
カテキン５量体の合成
実施例１で製造したカテキン4量体から、4量体の求核剤4を合成し、この4量体の求核剤4とモノマー2とを用い、下記反応式（２）に従って、反応触媒としてAgOTfを3当量用いて、塩化メチレン中、反応温度約20℃で、７２時間反応させることにより、収率約50%でカテキン5量体の縮合物5を得た。
この化合物5を用い、実施例１と同様な操作により、脱ベンジルを行って、カテキン5量体を製造した。（収率約73％）
［式２］
【００６２】
0006433181.tif 000026
【実施例３】
【００６３】
エピカテキンの４量体の合成
特許文献１記載の方法に準じて製造した、エピカテキン2量体の求核体6と2量体の求電子剤7を製造原料として用い、下記反応式（３）に従って、反応触媒としてZn(OTf)2を２．５当量用いて、塩化メチレン中、反応温度約20℃で、２４時間反応させることにより、収率約55%でエピカテキン4量体の縮合物8を得た。
この縮合物8から実施例１と同様な操作により、脱ベンジルを行って、エピカテキンの4量体であるcinnamtannin A2を製造した。（収率約63％）
［式３］
【００６４】
0006433181.tif 000027
【実施例４】
【００６５】
エピカテキンの５量体の合成
特許文献１記載の方法に準じて製造した、エピカテキン3量体の求核剤9と2量体の求電子体10を製造原料として用い、下記反応式（４）に従って、反応触媒としてZn(OTf)2を３当量用いて、塩化メチレン中、反応温度約20℃で、４７時間反応させることにより、収率約50%でエピカテキン5量体の縮合物11を得た。
この縮合物11から実施例１と同様な操作により、脱ベンジルを行って、エピカテキンの5量体であるcinnamtannin A3を製造した。（収率約78％）
［式４］
【００６６】
0006433181.tif 000028
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、反応触媒として、銀トリフラート又は亜鉛トリフラートを用いることにより、製造原料の、求電子体と求核体の２種のカテキン又はエピカテキン誘導体の使用比率を、約１：１（１：０．８〜１．２）としても、高収率で、光学選択的にカテキン又はエピカテキンの４量体〜６量体を製造することができる。
本発明の方法によれば、従来の製造方法の問題点であった、一方の製造原料を大過剰に使用することによる無駄を省き、効率的な製造ができる。また、反応後の残留原料の除去を含む精製工程の操作も簡略化でき、製造コストの低減化も可能となる。
さらに、本発明の方法によれば、目的の重合度以外の副生成オリゴマーの生成率を劇的に低減することが可能となり、選択的に目的の重合体を立体選択的に得ることが可能となる。