(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせて、活性物質として、構造式I：
【化１】
0006441795.tif 000140
（式中、m1,1およびm2,1は0または1に等しい整数であり、
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも１つは1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、
特に、構造式I-1：
【化２】
0006441795.tif 000141
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I-2：
【化３】
0006441795.tif 000142
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1は1に等しく、m2,1は0に等しい)、具体的には式II：
【化４】
0006441795.tif 000143
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III：
【化５】
0006441795.tif 000144
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III-2：
【化６】
0006441795.tif 000145
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV：
【化７】
0006441795.tif 000146
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2：
【化８】
0006441795.tif 000147
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式V：
【化９】
0006441795.tif 000148
（式中、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の少なくとも１つは1に等しい）
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項２】
構造式VI：
【化１０】
0006441795.tif 000149
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも１つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも１つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む請求項１に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII：
【化１１】
0006441795.tif 000150
（式中、r、p、q、s、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VIII：
【化１２】
0006441795.tif 000151
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式IX：
【化１３】
0006441795.tif 000152
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式X：
【化１４】
0006441795.tif 000153
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式XI：
【化１５】
0006441795.tif 000154
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XII：
【化１６】
0006441795.tif 000155
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XIII：
【化１７】
0006441795.tif 000156
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XIV：
【化１８】
0006441795.tif 000157
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項３】
構造式VI-2：
【化１９】
0006441795.tif 000158
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しく、そして/または
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えばmj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しく、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む、請求項１に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII-2：
【化２０】
0006441795.tif 000159
（式中、r、p、s、q、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VIII-2：
【化２１】
0006441795.tif 000160
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式IX-2：
【化２２】
0006441795.tif 000161
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式X-2：
【化２３】
0006441795.tif 000162
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式XI-2：
【化２４】
0006441795.tif 000163
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2：
【化２５】
0006441795.tif 000164
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XIII-2：
【化２６】
0006441795.tif 000165
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XIV-2：
【化２７】
0006441795.tif 000166
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物。
【請求項４】
【化２８】
0006441795.tif 000167
【化２９】
0006441795.tif 000168
【化３０】
0006441795.tif 000169
【化３１】
0006441795.tif 000170
を含む群から選択される、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む、請求項１または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
構造式XV：
【化３２】
0006441795.tif 000171
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、１つのiが存在し、例えばmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の１つは１に等しく、そして/または
- q > 0であり、１つのjが存在し、例えばmj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の１つは１に等しい）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカン、または構造式XVのモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む、請求項１に記載の医薬組成物、
特に、構造式XVのハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI：
【化３３】
0006441795.tif 000172
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式XVのハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVII：
【化３４】
0006441795.tif 000173
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物である、または、
特に、構造式XVのハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVIII
：
【化３５】
0006441795.tif 000174
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項６】
次の式：
【化３６】
0006441795.tif 000175
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む、請求項１または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
次の：
【化３７】
0006441795.tif 000176
【化３８】
0006441795.tif 000177
【化３９】
0006441795.tif 000178
【化４０】
0006441795.tif 000179
を含む群から選択される構造式のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む、請求項１または５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約10 mg/kg〜約200 mg/kg体重を含む用量で経口により投与可能であるか、または約5 
μg/kg〜約50 mg/kgを含む用量で静脈内経路により投与可能である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に規定された、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを互
いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するための抗付着剤として使用するための組成物。
【請求項１０】
ヘリコバクター  ピロリ種の細菌によって引き起こされる、
- 胃の感染
- 消化不良
- 胃炎
- 潰瘍、特に胃または十二指腸の潰瘍
を含む群に属する感染症を治療するために抗付着剤として使用するための、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
構造式I-3：
【化４１】
0006441795.tif 000180
（式中、Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- Hex1がGlcであるとき、Hex2はGalであり、
- Hex1がGalであるとき、Hex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV：
【化４２】
0006441795.tif 000181
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2：
【化４３】
0006441795.tif 000182
の少なくとも1つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む
医薬組成物、または、
特に、構造式V：
【化４４】
0006441795.tif 000183
（式中、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、
・m1,1およびm1,2の少なくとも１つは1に等しく、
・m2,1およびm2,2の少なくとも１つは1に等しい）
の少なくとも１つのモチーフを含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１２】
構造式VI：
【化４５】
0006441795.tif 000184
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも１つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも１つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・少なくとも１つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・少なくとも１つのiが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む、請求項１１に記載の組成物、
特に、構造式VII：
【化４６】
0006441795.tif 000185
（式中、r、p、q、s、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式IX：
【化４７】
0006441795.tif 000186
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式X：
【化４８】
0006441795.tif 000187
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式XI：
【化４９】
0006441795.tif 000188
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式VI、具体的には次の式XII：
【化５０】
0006441795.tif 000189
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１３】
構造式VI-2：
【化５１】
0006441795.tif 000190
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも１つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも１つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mj,2,1、mj,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・少なくとも１つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4少なくとも１つは1に等しく、かつ
・少なくとも１つのiが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しい）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む、請求項１１に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII-2：
【化５２】
0006441795.tif 000191
（式中、r、p、s、q、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または、
特に、構造式IX-2：
【化５３】
0006441795.tif 000192
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式X-2：
【化５４】
0006441795.tif 000193
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式XI-2：
【化５５】
0006441795.tif 000194
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2：
【化５６】
0006441795.tif 000195
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物。
【請求項１４】
構造式XV：
【化５７】
0006441795.tif 000196
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも１つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも１つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも１つは1に等しく、かつ
・少なくとも１つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4少なくとも１つは1に等しい、かつ
・少なくとも１つのjが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つは1に等しい）
のハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカン、または構造式XVのモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む、請求項１１に記載の医薬組成物、
特に、構造式XVのハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI：
【化５８】
0006441795.tif 000197
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１５】
以下の群：
【化５９】
0006441795.tif 000198
【化６０】
0006441795.tif 000199
【化６１】
0006441795.tif 000200
【化６２】
0006441795.tif 000201
【化６３】
0006441795.tif 000202
から選択されるモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア  ロレツィから単離された少なくとも２つの糖ペプチドを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリカン組成物、その製造方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘリコバクター  ピロリ（Helicobacter pylori）は胃感染を引き起こし得る微好気性のグラム陰性細菌である。この感染は消化不良（上部消化管の痛み）、胃炎（胃の炎症）、ならびに、胃および十二指腸の潰瘍などの疾患の発症に関与する。通常、H. ピロリは、胃上皮(そこは、外からの害から保護されている)の裏打ちの保護的な粘膜層内に棲む。さらに、これは裏打ちの胃細胞に付着する長い糸状のものを産生する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
実際、これらの細菌は胃細胞に侵入しないが、上皮表面から有害な作用を発揮する。H. ピロリ感染によって誘導される最も一般的な疾患である胃および十二指腸の潰瘍は、感染患者の5〜10％に見られる。これは、おそらく、胃の保護的な粘膜層が弱くなり、酸の浸透を許し、裏打ちの胃細胞を傷つけた結果である。また、H. ピロリは、胃細胞に直接影響し得る数種の生体活性因子を産生し、放出することができる。しかしながら、H. ピロリは、十二指腸および胃の潰瘍、胃癌、胃のリンパ腫を含むより重篤な病態の原因となり得る。H. ピロリ感染に関連付けられる、穿孔性胃潰瘍および胃癌等の感染合併症の死亡率は低いと思われる（すなわち全感染者の約2〜4％）が、この感染に関連付けられる罹患率は極めて高い。
【０００４】
H. ピロリ感染の治療は、抗生物質と、胃の酸性度を低減するように設計された医薬、実質的にはプロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール）とを併用することによって達成される。典型的には、根治療法は、10〜14日間のオメプラゾール、アモキシシリンおよびクラリスロマイシン（DAC）の併用；14日間のビスマススブサリチレート、メトロニダゾールおよびテトラサイクリン（BMT）の併用によって例示される３剤療法からなる。全ての根治療法は、ある種の悪影響（例えば、吐き気、金属味、皮疹、下痢）の発生率が高い。H. ピロリの治療中、最大50％の患者に副作用が出る。通常、副作用は軽度であるが、10％足らずの患者は副作用のために治療を止める。
【０００５】
一般的に、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンなどの2つの抗生物質を併用する上記のプロトンポンプ阻害剤（PPI）ベースの3剤治療が10年以上に亘って第一選択治療として用いられている。近年、薬剤耐性微生物の増加が、標準的な治療での根治率低下をもたらしている。H. ピロリ感染患者の最大30％は、最初の治療単位完了後に治癒しない。特に、クラリスロマイシン耐性率は殆どのヨーロッパ諸国（北欧を除く）で20％を超えている。さらには、二次的な、すなわちこの薬剤を含む治療の失敗後におけるクラリスロマイシン耐性率は、最大60％と極めて高い。そして、途上国におけるメトロニダゾールに対する耐性は約35％であり、途上国ではより高い。
【０００６】
ハロシンチア  ロレツィ(Halocynthia roretzi)は、韓国と日本で消費されている食用ホヤ類である。ハロシンチア  ロレツィは1984年から、韓国と北海道で食品業者により養殖されている。2006年におけるハロシンチア  ロレツィの世界的生産量は約21,000トンで、すべてヒトの消費用であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の1つの目的は、汎用の治療と比較して、副作用のない代替法としての、H. ピロリ感染を治療するためのグリカン組成物の提供である。
本発明の別の目的は、H. ピロリ感染治療時の抗生物質摂取の低減を可能にするグリカン組成物の提供である。
本発明の別の目的は、H. ピロリ感染のアジュバント治療を構成するためのグリカン組成物の提供である。
本発明の別の目的は、特にH. ピロリに対する抗付着剤として使用するためのグリカン組成物の提供である。
本発明のさらに別の目的は、安全で容易に入手可能な供給源から、特にハロシンチア  ロレツィから単離されたグリカン組成物の提供である。
【０００８】
本発明は、構造式I：
【化１】
0006441795.tif 000002
（式中、m1,1およびm2,1は0または1に等しい整数であり、
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つは1に等しく、
- Hex1がGlcのときHex2はGalであり、
- Hex1がGalのときHex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０００９】
Hex1がGalであり、Hex2がGlcであるとき、構造式Iは、構造式I-1：
【化２】
0006441795.tif 000003
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
に相当する。
【００１０】
Hex1がGlcであり、Hex2がGalであるとき、構造式Iは、構造式I-2：
【化３】
0006441795.tif 000004
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
に相当する。
【００１１】
「抗付着剤」とは、病原性生物の付着を阻害する医薬を意味する。
「グリカン」とは、多糖またはオリゴ糖を意味する。
「糖ペプチド」とは、ペプチドの側鎖または単一のアミノ酸に共有結合した１以上のグリカンを含むペプチドを意味する。
略語「Fuc」はフコースを指す。
略語「Glc」はグルコースを指す。
略語「Gal」はガラクトースを指す。
略語「GlcNAc」はN‐アセチルグルコサミンを指す。
略語「GalNAc」はN‐アセチルガラクトサミンを指す。
構造式Iの少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、上記の少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドは、分離した形態、すなわち互いに共有結合していない異なった構造である。
【００１２】
興味深いことに、本発明者らは、本発明のグリカンまたは糖ペプチド組成物がH. ピロリの上皮細胞付着を阻害することを見出した。この阻害はグリカンおよび糖ペプチドの両方で見られる。
【００１３】
驚くべきことに、本発明者らは、
-  ハロシンチア  ロレツィから抽出したグリカンおよび糖ペプチドの殆どが構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含むこと、
-  特定の構造 [Fuc]GalNAc[Fuc]GlcNAcの構造式Iのモチーフは、現在のところ、グリカンまたは糖ペプチド組成物において記載されていないこと、
-  構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含むグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物、特に構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含むグリカンまたは糖ペプチドにより構成される組成物がH. ピロリの上皮細胞付着を阻害すること
を見出した。
【００１４】
１つの四糖から7,602,176の組合せおよび１つの八糖から1.1017の組合せが生じ得ること（Roger A. Laine, Glycobiology 1994, Glyco-Forum section, 759）から、本発明の組成物はグリカンまたは糖ペプチド組成物の無作為な選択ではないことが特記される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図1は、H. ロレツィの生殖腺からのグリココンジュゲート精製の一般的スキームを表す。
【図２】図2は、薄層クロマトグラフィーおよびオルシノール硫酸染色により分析された、還元的β‐脱離によって生殖腺から遊離したO-グリカンのゲル濾過カラム（Biogel P6）での分離を表す。
【図３】図3は、アセトニトリル中の水およびリン酸カリウム勾配(ACN/H2O/H2PO4K 80:20:0〜ACN/H2O/H2PO4K 50:0:50、60分)中での順相カラムHPLC（Supercosil LC-NH2 25ｘ4,6cm 5μm）による、NMR分析前の還元的-β-脱離により生殖腺から遊離したO-グリカンの分離を示す。
【図４】図4は、H. ロレツィの生殖腺の糖タンパク質画分から単離されたパーメチル化N-グリカンのMALDI-TOF MS分析の例を表す。白四角、N-アセチルグルコサミン；黒四角、N- アセチルガラクトサミン；白丸、マンノース；黒三角、フコース。
【図５】図5は、還元的-β-脱離により生殖腺から遊離した全O-グリカンのMALDI-TOFMS分析の例を表す。白四角、N-アセチルグルコサミン；黒四角、N- アセチルガラクトサミン；黒三角、フコース。
【図６】図6は、順相カラムHPLCによる分離後、還元的-β-脱離により生殖腺から遊離したGalNAc(β1-4)[Fuc(α1-3)]GlcNAcモチーフを含むモノフコシル化O-グリカンのMS/MS (A) および1H 1D NMR (B)分析の例を表す。オリゴ糖は、パーメチル化誘導体として、MS/MSによって分析した。
【図７】図7は、順相カラムHPLCによる分離後、還元的-β-脱離により生殖腺から遊離したFuc(α1-4)GalNAc(β1-4)[Fuc(α1-3)]GlcNAcモチーフを含むジフコシル化O-グリカンのMS/MS (A) および1H/1H COSY NMR(B)分析の例を表す。オリゴ糖は、パーメチル化誘導体として、MS/MSによって分析した。
【図８】図8は、FSC対SSCのドットプロットを表す。非常に高いかまたは低いFSCまたはSSC特性を有する細胞凝集体または破片を除外(gate out)した。各単一細胞についてFITCチャネルで発せられたPKH2色素の蛍光を測定した。
【図９】図9は、感染した単一細胞の平均蛍光強度を表す。非標識細菌に感染した細胞を表す実線は、細胞の基底の蛍光を示す。H. ロレツィ抽出物の非存在下において標識された細菌に感染した細胞を表す破線は、付着の陽性コントロール(100％)として用いている。H. ロレツィ抽出物の存在下において感染した細胞を表す影付きの線は、蛍光の減少を表す。
【図１０】図10は、薄層クロマトグラフィー（ブタノール/酢酸/水（2：1：1.5）中のSilicaGel60）およびオルシノール硫酸染色により分析された、水で濡らしたゲル濾過カラム（Biogel P6）での還元的-β-脱離によりハロシンチア  ロレツィの生殖腺から遊離したO-グリカンの分離を表す。O-グリカン画分「OG P6-2」を阻害アッセイに用いた。
【図１１】図11は、未処理細胞と比較した、漸増濃度のフコシル化O-グリカンと共にインキュベートされたヒト胃上皮細胞への標識された細菌の相対的付着(％)を表す。
【図１２】図12は、ハロシンチア  ロレツィの生殖腺のタンパク質から生じ精製された糖ペプチド画分の単糖組成(％)を表す。
【図１３】図13は、O-グリカンと共にインキュベートされた細胞および未処理細胞と比較した、漸増濃度の全糖ペプチドと共にインキュベートされたヒト胃上皮細胞への標識された細菌の相対的付着(％)を表す。
【図１４】図14は、フコシル化されたそれら各々のカウンターパートと共にインキュベートされた細胞および未処理細胞と比較した、漸増濃度の脱フコシル化（defuc）O-グリカンおよび脱フコシル化糖ペプチドと共にインキュベートされたヒト胃上皮細胞への標識された細菌の相対的付着(％)を表す。
【図１５】図15は、糖ペプチド産生の一般的なスキームを表す。抽出物中の生体活性カーボハイドレートの最終濃度で還元および凍結乾燥の影響を評価した。
【００１６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-1：
【化４】
0006441795.tif 000005
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００１７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-2：
【化５】
0006441795.tif 000006
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００１８】
有利な実施態様では、本発明は、フコシル化されたエピトープをリガンドとして用いることが公知の細菌またはウイルス、特にヘリコバクター  ピロリ種の細菌、ブルクホルデリア(Burkholderia)属細菌、ロタウィルスおよびノタウイルスによって引き起こされる感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００１９】
有利な実施態様では、本発明は、ヘリコバクター  ピロリ種の細菌によって引き起こされる感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は1に等しく、m2,1は0に等しい)、具体的には式II：
【化６】
0006441795.tif 000007
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III：
【化７】
0006441795.tif 000008
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III-2：
【化８】
0006441795.tif 000009
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV：
【化９】
0006441795.tif 000010
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2：
【化１０】
0006441795.tif 000011
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式V：
【化１１】
0006441795.tif 000012
（式中、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい）
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化１２】
0006441795.tif 000013
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００２６】
用語「3/6」とは、末端GalNacの2つの置換基が、それぞれ3位および6位で、または、6位および3位で、当該GalNacを置換することを意味する。結果として、構造式VIの化合物は、次の２つの式：
【化１３】
0006441795.tif 000014
および
【化１４】
0006441795.tif 000015
（これらの式中、r、p、s、q、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のうちの1つである。
【００２７】
pが1に等しいとき、パターン：
【化１５】
0006441795.tif 000016
が１回存在する(i=１に対応)。
pが2に等しいとき、上記のパターンがp=2回存在する（i=1に対応するパターンと、i=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している）。
【００２８】
同様に、qが1に等しいとき、パターン：
【化１６】
0006441795.tif 000017
が１回存在する(j=１に対応)。
qが2に等しいとき、上記のパターンがq=2回存在する(j=1に対応するパターンと、j=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
【００２９】
例えば、pが2に等しく、かつ、q、rおよびsが0に等しいとき、上記の構造式VIの少なくとも2つの糖ペプチドは、次の具体的構造式：
【化１７】
0006441795.tif 000018
のものである。
【００３０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化１８】
0006441795.tif 000019
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII：
【化１９】
0006441795.tif 000020
（式中、r、p、q、s、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIII：
【化２０】
0006441795.tif 000021
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX：
【化２１】
0006441795.tif 000022
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X：
【化２２】
0006441795.tif 000023
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI：
【化２３】
0006441795.tif 000024
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化２４】
0006441795.tif 000025
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも１つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも１つは1に等しい）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３７】
略語「GalNAc-ol」は、N‐アセチルガラクトサミニトールを指す。
構造式VI-1のグリカンはO‐グリカンである：これらは、グリカン部分が酸素原子を含む共有結合によってペプチドに結合している糖ペプチドに由来する。
【００３８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化２５】
0006441795.tif 000026
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００３９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII-2：
【化２６】
0006441795.tif 000027
（式中、r、p、s、q、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIII-2：
【化２７】
0006441795.tif 000028
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX-2：
【化２８】
0006441795.tif 000029
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X-2：
【化２９】
0006441795.tif 000030
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI-2：
【化３０】
0006441795.tif 000031
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XII：
【化３１】
0006441795.tif 000032
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XII‐2：
【化３２】
0006441795.tif 000033
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XIII：
【化３３】
0006441795.tif 000034
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XIII-2：
【化３４】
0006441795.tif 000035
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XIV：
【化３５】
0006441795.tif 000036
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００４９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XIV‐2：
【化３６】
0006441795.tif 000037
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XV：
【化３７】
0006441795.tif 000038
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2が1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2が1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
の少なくとも２つのグリカンまたは構造式XVのモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５１】
略語「Man」はマンノースを指す。
pが1に等しいとき、対応するパターンが１回存在する(i=１に対応)。
pが2に等しいとき、対応するパターンがp=2回存在する（i=１に対応するパターンとi=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している）。
同様に、qが1に等しいとき、対応するパターンが１回存在する(j=１に対応)。
qが2に等しいとき、対応するパターンがq=2回存在する(j=１に対応するパターンとj=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
【００５２】
構造式VIIのグリカンは、N‐グリカンである：これらは、グリカン部分が窒素原子を含む共有結合によってペプチドに結合している糖ペプチドに由来する。
【００５３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XV：
【化３８】
0006441795.tif 000039
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する）
の少なくとも２つのグリカンまたは構造式XVのモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には以下の構造式XVI： 
【化３９】
0006441795.tif 000040
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には次の構造式XVII：
【化４０】
0006441795.tif 000041
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には次の構造式XVIII：
【化４１】
0006441795.tif 000042
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５７】
有利な実施態様では、本発明は、Fuc、GalNAcおよびGlcNAcの総含有量(モルパーセンテージ)が次のとおりである、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する：
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25；
GalNac:5〜15；
GlcNAc:30〜50。
【００５８】
有利な実施態様では、本発明は、グリカンおよび/または糖ペプチドがハロシンチア  ロレツィから単離されている、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、ヘリコバクター  ピロリ種の細菌によって引き起こされる、
-胃の感染
-消化不良
-胃炎
-潰瘍、特に胃または十二指腸の潰瘍
を含む群に属する感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００５９】
有利な実施態様では、本発明は、上記の疾患の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、以下に記載する組成物と、β‐ラクタミン、テトラサイクリン、マクロライド、フルオロキノロン、リファマイシンおよびニトロイミダゾールを含む群から選択される抗生物質との組合せに関する。
抗生物質の例は、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンである。
【００６０】
有利な実施態様では、本発明は、上記の疾患の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、以下に記載する組成物と、胃の酸性度を低減する医薬、特にプロトンポンプ阻害剤との組合せに関する。
プロトンポンプ阻害剤の例は、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールである。
【００６１】
有利な実施態様では、本発明は、上記の疾患の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、以下に記載する組成物と、β‐ラクタム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、グリシルサイクリン、マクロライド、アザリド、ケトリド、シナージスチン、リンコサニド、フルオロキノロン、フェニコール、リファマイシン、スルファミド、トリメトプリム、糖ペプチド、オキサゾリジノンおよびリポペプチドを含む群から選択される抗生物質と、胃の酸性度を低減する医薬、特にプロトンポンプ阻害剤との組合せに関する。
【００６２】
有利な実施態様では、本発明は、
【化４２】
0006441795.tif 000043
【化４３】
0006441795.tif 000044
【化４４】
0006441795.tif 000045
を含む群から選択される構造式のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００６３】
有利な実施態様では、本発明は、
【化４５】
0006441795.tif 000046
【化４６】
0006441795.tif 000047
【化４７】
0006441795.tif 000048
【化４８】
0006441795.tif 000049
を含む群から選択される、少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００６４】
有利な実施態様では、本発明は、次の化合物：
【化４９】
0006441795.tif 000050
【化５０】
0006441795.tif 000051
の２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてから本質的になるか、またはそれらを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００６５】
有利な実施態様では、本発明は、
【化５１】
0006441795.tif 000052
を含む群から選択されるモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００６６】
有利な実施態様では、本発明は、次の式：
【化５２】
0006441795.tif 000053
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【００６７】
別の観点では、本発明は、医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせて、活性物質として、構造式I：
【化５３】
0006441795.tif 000054
（式中、m1,1およびm2,1は0または1に等しい整数であり、
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つが1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００６８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-1：
【化５４】
0006441795.tif 000055
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-2：
【化５５】
0006441795.tif 000056
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は1に等しく、m2,1は0に等しい)、具体的には式II：
【化５６】
0006441795.tif 000057
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III：
【化５７】
0006441795.tif 000058
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III-2：
【化５８】
0006441795.tif 000059
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV：
【化５９】
0006441795.tif 000060
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2：
【化６０】
0006441795.tif 000061
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式V：
【化６１】
0006441795.tif 000062
（式中、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の1つは1に等しい）
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化６２】
0006441795.tif 000063
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも１つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも１つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化６３】
0006441795.tif 000064
VI
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII：
【化６４】
0006441795.tif 000065
（式中、r、p、q、s、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００７９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIII：
【化６５】
0006441795.tif 000066
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００８０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX：
【化６６】
0006441795.tif 000067
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００８１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X：
【化６７】
0006441795.tif 000068
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００８２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI：
【化６８】
0006441795.tif 000069
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００８３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化６９】
0006441795.tif 000070
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化７０】
0006441795.tif 000071
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII-2：
【化７１】
0006441795.tif 000072
（式中、r、p、s、q、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIII-2：
【化７２】
0006441795.tif 000073
（式中、r、p、s、q、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX-2：
【化７３】
0006441795.tif 000074
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X-2：
【化７４】
0006441795.tif 000075
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００８９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI-2：
【化７５】
0006441795.tif 000076
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００９０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XII：
【化７６】
0006441795.tif 000077
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2：
【化７７】
0006441795.tif 000078
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００９２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XIII：
【化７８】
0006441795.tif 000079
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XIII-2：
【化７９】
0006441795.tif 000080
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００９４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XIV：
【化８０】
0006441795.tif 000081
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XIV-2：
【化８１】
0006441795.tif 000082
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【００９６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIIのグリカンまたは構造式XV： 
【化８２】
0006441795.tif 000083
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI：
【化８３】
0006441795.tif 000084
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVII：
【化８４】
0006441795.tif 000085
（式中、p、q、mi,1,1およびmj,1,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【００９９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVIII：
【化８５】
0006441795.tif 000086
（式中、p、q、mi,2,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【０１００】
有利な実施態様では、本発明は、上記の活性物質中のFuc、GalNAcおよびGlcNAcの総含有量(モルパーセンテージ)が次のとおりである医薬組成物に関する：
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25；
GalNac:5〜15；
GlcNAc:30〜50。
【０１０１】
有利な実施態様では、本発明は、グリカンがハロシンチア  ロレツィから単離されている医薬組成物に関する。
表現「医薬的に許容されるビヒクル」とは、特にセルロース、デンプン、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、キサンタンガム、グアー、アルギネート、コロイド状シリカを指す。
【０１０２】
本発明の組成物は、経口、非経口、局所もしくは直腸経路により、または、エアロゾル中で用いることができる。
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル剤、散剤または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物において、本発明の活性成分は、サッカロース、ラクトースまたはデンプンのような１以上の不活性な希釈剤またはアジュバントと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤または放出制御を意図するコーティングを含んでいてもよい。
【０１０３】
経口投与用の液体組成物としては、水またはパラフィン油のような不活性な希釈剤を含む医薬的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を用いることができる。また、これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤または着香剤を含んでいてもよい。
非経口投与用の組成物は、滅菌された液剤または乳剤であり得る。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(特にオリーブオイル)、注入可能な有機エステル(例えばオレイン酸エチル)を用いることができる。また、これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌フィルタを用いて、放射線照射によって、または加熱によって、行うことができる。また、これらの方法は、使用時に滅菌水またはその他の注入可能な滅菌媒体中に溶解し得る滅菌固体組成物の剤形で製造されてもよい。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはエアロゾルであり得る。
直腸投与用の組成物は、活性成分に加えてココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐剤または直腸カプセル剤である。
【０１０５】
また、組成物は、エアロゾルであってもよい。
液体エアロゾルの剤形で用いる場合、組成物は、使用時に発熱物質を含まない滅菌水、血清または医薬的に許容されるビヒクル中に溶解する安定な滅菌された液剤または固体組成物であり得る。直接的な吸入を意図するドライエアロゾルの剤形で用いる場合、活性成分は細分化されており、希釈剤または水溶性の固体ビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わせられている。
【０１０６】
有利な実施態様では、本発明は、約10 mg/kg〜約200mg/kg体重を含む用量で経口により投与可能である医薬組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、経口によって投与可能である、100 mg〜1500 mg、特に100 mg〜1000 mg、特に100〜500 mgを含む単回用量の剤形にある上記で定義した医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物は、1日1〜4回、好ましくは1日2または3回投与することができる。
【０１０７】
有利な実施態様では、本発明は、約5 μg/kg〜約50 mg/kgを含む用量で静脈内経路により投与可能である医薬組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、静脈内経路によって投与可能である、0.1 mg〜1000 mg、特に10 mg〜1000 mg、特に10〜500 mg、特に10〜100 mgを含む単回用量の剤形にある上記で定義した医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物は、1日1〜4回、好ましくは1日2または3回投与することができる。
【０１０８】
有利な実施態様では、本発明は、
【化８６】
0006441795.tif 000087
【化８７】
0006441795.tif 000088
【化８８】
0006441795.tif 000089
【化８９】
0006441795.tif 000090
を含む群から選択される構造式のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【０１０９】
有利な実施態様では、本発明は、
【化９０】
0006441795.tif 000091
【化９１】
0006441795.tif 000092
【化９２】
0006441795.tif 000093
【化９３】
0006441795.tif 000094
を含む群から選択される少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
有利な実施態様では、本発明は、次の化合物：
【化９４】
0006441795.tif 000095
【化９５】
0006441795.tif 000096
の２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてから本質的になるか、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
【０１１１】
有利な実施態様では、本発明は、
【化９６】
0006441795.tif 000097
を含む群から選択されるモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
【０１１２】
有利な実施態様では、本発明は、次の式：
【化９７】
0006441795.tif 000098
から選択される少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【０１１３】
別の観点では、本発明は、構造式I-3：
【化９８】
0006441795.tif 000099
（式中、Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物に関する。
構造式I-3の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物は新規である。
【０１１４】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IV：
【化９９】
0006441795.tif 000100
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１１５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IV-2：
【化１００】
0006441795.tif 000101
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１１６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式V：
【化１０１】
0006441795.tif 000102
（式中、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、
・m1,1およびm1,2の少なくとも1つは1に等しく、
・m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい）
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１１７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化１０２】
0006441795.tif 000103
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しく、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのjが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１１８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI：
【化１０３】
0006441795.tif 000104
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
-pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
-pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
-pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
-qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
-qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
-qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0でり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１１９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII：
【化１０４】
0006441795.tif 000105
（式中、r、p、q、s、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１２０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX：
【化１０５】
0006441795.tif 000106
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１２１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X：
【化１０６】
0006441795.tif 000107
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１２２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI：
【化１０７】
0006441795.tif 000108
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１２３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化１０８】
0006441795.tif 000109
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【０１２４】
略語「GalNAc-ol」は、N-アセチルガラクトサミニトールを指す。
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2：
【化１０９】
0006441795.tif 000110
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１２５】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VII-2：
【化１１０】
0006441795.tif 000111
（式中、r、p、s、q、mi,2,1、mi,2,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物に関する。
【０１２６】
有利な実施態様では、本発明は、構造式IX-2：
【化１１１】
0006441795.tif 000112
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物に関する。
【０１２７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式X-2：
【化１１２】
0006441795.tif 000113
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物に関する。
【０１２８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XI-2：
【化１１３】
0006441795.tif 000114
（式中、r、p、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1およびn2は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物に関する。
【０１２９】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI、具体的には次の式XII：
【化１１４】
0006441795.tif 000115
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１３０】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2：
【化１１５】
0006441795.tif 000116
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも２つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
【０１３１】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIIの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV：
【化１１６】
0006441795.tif 000117
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１３２】
有利な実施態様では、本発明は、構造式VIIの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV：
【化１１７】
0006441795.tif 000118
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１３３】
有利な実施態様では、本発明は、構造式XVの少なくとも２つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI：
【化１１８】
0006441795.tif 000119
（式中、p、q、mi,1,1、mi,2,1、mj,1,1およびmj,2,1は上記の意味を有する）
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１３４】
有利な実施態様では、本発明は、Fuc、GalNAcおよびGlcNAcの総含有量(モルパーセンテージ)が以下のとおりである組成物に関する：
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25；
GalNAc:5〜15；
GlcNAc:30〜50。
有利な実施態様では、本発明は、グリカンがハロシンチア  ロレツィから単離されている組成物に関する。
【０１３５】
有利な実施態様では、本発明は、
【化１１９】
0006441795.tif 000120
【化１２０】
0006441795.tif 000121
を含む群から選択される構造式のモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
【０１３６】
有利な実施態様では、本発明は、
【化１２１】
0006441795.tif 000122
【化１２２】
0006441795.tif 000123
【化１２３】
0006441795.tif 000124
を含む群から選択される少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１３７】
有利な実施態様では、本発明は、次の化合物：
【化１２４】
0006441795.tif 000125
【化１２５】
0006441795.tif 000126
の２つ、３つ、４つまたはすべてから本質的になるか、またはそれらを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１３８】
有利な実施態様では、本発明は、
【化１２６】
0006441795.tif 000127
を含む群から選択されるモチーフを互いに独立して含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１３９】
有利な実施態様では、本発明は、次の式：
【化１２７】
0006441795.tif 000128
の少なくとも２つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
【０１４０】
本発明は、
- 特にハロシンチア  ロレツィの生殖腺から、糖タンパク質を抽出し、糖タンパク質組成物を得る工程と；
- 上記の糖タンパク質組成物をプロテアーゼによって消化し、消化タンパク質組成物を得る工程と；
- 上記の消化タンパク質組成物を精製し、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物を得る工程とを含む、
構造式I：
【化１２８】
0006441795.tif 000129
（式中、m1,1およびm2,1は0または1に等しい整数であり、
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つが1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである）
の少なくとも１つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
【０１４１】
特にハロシンチア  ロレツィの生殖腺からの糖タンパク質の抽出は、当業者に公知の技術によって行うことができる。
例えば、生殖腺を細断し、緩衝水溶液中に懸濁する。上記の溶液に溶解した可溶性の化合物を、例えば最初の遠心分離によって、不溶性の化合物から分離する。有機溶媒または少なくとも1つの有機溶媒を含む混合物を加え、上記の水溶液から可溶性糖タンパク質を沈殿させる。上記の可溶性糖タンパク質を、例えば2回目の遠心分離によって、遊離したグリカンを含む上清から分離する。有機溶媒または少なくとも1つの有機溶媒を含む混合物を用いて、細断および懸濁後に得られた不溶性の化合物を少なくとも1回抽出する。得られた有機溶媒抽出物は糖脂質を含んでおり、それゆえ廃棄される。残渣の固体は不溶性の糖タンパク質を含む。全糖タンパク質画分は水溶性および不溶性の糖タンパク質に相当する。
【０１４２】
「プロテアーゼによる消化」とは、1つまたはいくつかのオリゴ糖に結合した水溶性ポリペプチド、または、単一のオリゴ糖に結合した単一のアミノ酸を得ることを意味する。オリゴ糖は、N-アセチルグルコサミンとアスパラギンとの間のN-グリコシド結合、またはN- アセチルガラクトサミンとスレオニンもしくはセリンとの間のO-グリコシド結合のいずれかによって、担持アミノ酸骨格に共有結合していてもよい。
【０１４３】
プロテアーゼの例は、ストレプトマイセス  グリセウス（Streptomyces griseus）由来のプロナーゼ（登録商標）（Roche Applied Science）およびトリチラチウム  アルブム(Tritirachium album)由来のプロテアーゼK（Sigma-Aldrich）である。
上記の精製は、糖ペプチドおよびプロテアーゼに加えてアミノ酸および/またはペプチドを含む上記の消化タンパク質組成物から上記の糖ペプチドを分離することを可能にする。
上記の精製は、当業者に公知の技術、具体的にはエタノール沈殿、ゲル濾過クロマトグラフィーおよびアニオン交換クロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１４４】
有利な実施態様では、本発明は、
- 特にハロシンチア  ロレツィの生殖腺から、糖タンパク質を抽出し、糖タンパク質組成物を得る工程と；
- 上記の糖タンパク質組成物を還元し、その後アルキル化し、還元されアルキル化された糖タンパク質組成物を得る工程と；
- 上記の還元されアルキル化された糖タンパク質組成物をプロテアーゼによって消化し、消化タンパク質組成物を得る工程と；
- 上記の消化タンパク質組成物を精製し、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物を得る工程と
を含む、製造方法に関する。
【０１４５】
上記の還元およびアルキル化工程を含む本発明の製造方法によって得られた糖ペプチド組成物は、還元およびアルキル化工程を含まない製造方法よりも、糖ペプチドが少なくとも約4倍豊富である。
上記の還元およびアルキル化工程を含む本発明の製造方法によって得られた糖ペプチド組成物は、還元およびアルキル化工程の後に凍結乾燥工程が行われないとき、還元およびアルキル化工程を含まない製造方法よりも、糖ペプチドが少なくとも約8倍豊富である。
【０１４６】
糖タンパク質組成物の還元されアルキル化される部分は、具体的には、上記の糖タンパク質のタンパク質部分のシステインである。
糖タンパク質は、当業者に公知の技術によって、具体的にはジチオトレイトールを用いて、より具体的にはグアニジニウムクロリド中のジチオトレイトールを用いて還元することができる。
還元された糖タンパク質組成物は、当業者に公知に技術によって、具体的にはヨードアセトアミドを用いてアルキル化することができる。
【０１４７】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-1：
【化１２９】
0006441795.tif 000130
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
【０１４８】
有利な実施態様では、本発明は、構造式I-2：
【化１３０】
0006441795.tif 000131
（式中、m1,1およびm2,1は上記の意味を有する）
の少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
【０１４９】
有利な実施態様では、本発明は、上記の抽出、消化および精製の後に、
・構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む上記の組成物から、特に当該少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物をヒドラジン分解(hydrazinolysis)し、その後再度N- アセチル化することによって、構造式VIの少なくとも２つのグリカンを含む組成物を放出する工程を含む、
構造式VI-1：
【化１３１】
0006441795.tif 000132
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも１つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物の製造方法に関する。
【０１５０】
上記の構造式VIのグリカンは、O-グリカンである：これは、カーボハイドレート部分が酸素原子を含む結合によってペプチドに結合している糖ペプチドから放出される。
「放出」とは、グリカン部分と上記糖ペプチドのペプチド側鎖との共有結合が開裂することを意味する。
N-グリカンは、当業者に公知の技術、具体的にはヒドラジン分解し、その後N‐アセチルヘキソサミン残基を再度N-アセチル化すること、アルカリ分解（alkalynolysis）、エリザベスキンギア  メニンゴセプティカ(Elizabethkingia meningoseptica)、エリザベスキンギア  ミリコラ(Elizabethkingia miricola)およびアーモンド由来のペプチド-N(4)-(N-アセチル-β-グルコサミニル)アスパラギンアミダーゼ(PNGase FおよびPNgas A, EC 3.5.1.52)、ならびに、ストレプトマイセス  プリカタス(Streptomyces plicatus)とストレプトマイセス  グリセウス(Streptomyces griseus)由来のエンドグリコシダーゼ（EC 3.2.96）を用いる酵素的消化によって、対応する糖ペプチドから放出することができる。
ヒドラジン分解は、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む、少なくとも２つの糖ペプチドを含む上記の組成物を、80℃〜120℃、好ましくは90℃〜110℃、より好ましくは95℃〜105℃の温度で、無水ヒドラジンで処理することによって行うことができる。
【０１５１】
有利な実施態様では、本発明は、上記の抽出および精製の後に、
- 特に少なくとも２つの糖ペプチドを含む組成物の還元的-β-脱離(reductive β-elimination)によって、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む糖ペプチドを少なくとも含む組成物から、構造式VIIの少なくとも２つのグリカンを含む組成物を放出する工程を含む、
構造式VII：
【化１３２】
0006441795.tif 000133
（式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2が1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2が1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、少なくとも1つのmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4は1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、少なくとも1つのmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4は1に等しい）
の少なくとも２つのグリカンを含む組成物の製造方法に関する。
【０１５２】
構造式VIIのグリカンは、N-グリカンである：これは、カーボハイドレート部分が窒素原子を含む結合によってペプチドに結合している糖ペプチドから単離される。
O-グリカンは、当業者に公知の技術、具体的には還元的-β-脱離または穏やかなヒドラジン分解によって、対応する糖ペプチドから単離することができる。
【０１５３】
還元的β‐脱離は、構造式Iの少なくとも１つのモチーフを含む少なくとも２つの糖ペプチドを含む上記の組成物を、10℃〜60℃、好ましくは20℃〜50℃、より好ましくは37℃〜45℃の温度で、還元剤、例えばホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素カリウムで処理することによって行うことができる。
上記の還元剤は、少なくとも２つの糖ペプチドを含む上記の組成物にアルカリ性溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に用いることができる。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：糖ペプチドを含む組成物の調製
生殖腺は、採取された新鮮なハロシンチア  ロレツィから回収した。１またはいくつかの動物からの生殖腺を切断し、Tris/HCl 10 mM pH8中に懸濁し、ポリトロンで細断した。懸濁液を35000 RPMで3回遠心分離し、上清(Sup1)およびペレット（Pellets1）を得た。冷70％エタノールを用いてSup1を一晩沈殿させ、遠心分離し、Sup2およびPellets2を得た。Pellets1はクロロホルム／メタノール（2：1）およびクロロホルム／メタノール（1：2）を用いて逐次的に抽出し、遠心分離した。有機画分をプール（Sup3）し、ペレット（Pellets3）を乾燥させた。一緒にプールされたPellets2およびPellets3は、全タンパク質画分に相当する。図1にプロトコル（procole）をまとめた。
【０１５５】
全タンパク質を酢酸カルシウム0.01 M中に溶解させ、希釈したNaOH溶液を用いてpHを8に調整した。溶液に、乾燥させたプロナーゼを1:50のプロナーゼ／タンパク質比で加えた。撹拌下に溶液を37℃でインキュベートした。プロナーゼ（1：50 w/w）を6hおよび12h後に加え、pHを調整した。pH 4となるまで酢酸を加えることによってタンパク質分解を止めた。回転式エバポレータで溶液を濃縮し、遠心分離した。上清を10容量の冷エタノールと混合し、一晩沈殿させ、溶液を遠心分離した。不溶性の糖ペプチドをペレットとして回収した。水中の5%トリクロロ酢酸にペレットを溶解し、遠心分離した。上清を回収し、水で濡らしたBiogel P6（Biorad）ゲル濾過カラムで糖ペプチドを分離した。溶出した糖ペプチドをオルシノール硫酸染色により可視化し、一緒に回収し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１５６】
実施例２：N-グリカンを含む組成物の調製
全タンパク質抽出物をヒドラジン分解に付した。テフロンキャップされた容器中で、凍結乾燥されたタンパク質の粉末を無水ヒドラジンで覆い、100℃で14時間加熱した。窒素気流下に、トルエン存在下で繰り返し蒸発させることによって、過剰なヒドラジンを除去し、次いでH2SO4を用いる真空乾燥によって完全に除去した。水で濡らしたBiogel P4 (Biorad）ゲル濾過カラムで、放出されたN-グリカンを精製した。溶出したN-グリカンをオルシノール硫酸染色により可視化し、一緒に回収し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１５７】
実施例３：O-グリカンを含む組成物の調製
O-グリカンは、還元的-β-脱離により全タンパク質抽出物から放出した。1.0 Mホウ化水素ナトリウムを含む100 mM NaOH中で乾燥したタンパク質を37℃で72時間インキュベートした。pH 6.5に達するまで4℃でDowex 50×8カチオン交換樹脂（25-50メッシュ、H+型）加えることによって反応を止め、乾燥するまで蒸発させた後、メタノール存在下でホウ酸を蒸留し、メチルエステルとした。次いで、全ての物質を、Dowex 50×2カラム（200-400メッシュ、H+型）を用いるカチオン交換クロマトグラフィーに付し、残渣のペプチドを得た。水で濡らしたBiogel P2ゲル濾過カラム（Biorad）で放出されたO-グリカンを精製した。溶出したO-グリカンをオルシノール硫酸染色により可視化し、一緒に回収し、凍結乾燥により乾燥させた（図２）。
【０１５８】
実施例４：O-グリカンまたはN-グリカンを含む組成物の分析
4.1  全糖タンパク質分析のためのN-およびO-グリカンの調製
0.1 M Tris/HCl, pH 8中の6 Mグアニジニウムクロリドおよび5 mM EDTA溶液にタンパク質画分のアリコート（50mg）を再懸濁し、4℃で4 h撹拌した。次いで、20 mMの最終濃度までジチオトレイトールを加え、37℃で5 hインキュベートし、その後50 mMの最終濃度までヨードアセトアミドを加え、暗中に室温で一晩さらにインキュベートした。還元/アルキル化された試料を4℃で3日間水で透析し、凍結乾燥した。次いで、50 mM重炭酸アンモニウム緩衝液pH 8.4中で、TPCKで処理したトリプシンにより37℃で一晩、回収したタンパク質試料を消化した。同じ溶媒中での広範囲の洗浄によって、５％酢酸中で平衡化されたC18  Sep-Pakカートリッジ (Waters）を用いて親水性成分から粗ペプチド画分を分離し、５％酢酸中の20％、40％および60％プロパン‐1‐オールの段階勾配で溶出した。プールしたプロパン‐1‐オール画分を乾燥させ、50 mM重炭酸アンモニウム緩衝液pH 8.4中で、37℃で一晩N-グリコシダーゼF (Roche）で消化した。上記と同一のC18  Sep-Pak手順を用いて、ペプチドから、放出されたN-グリカンを分離した。O-グリカンを遊離させるために、1.0 Mホウ化水素ナトリウムを含む100 mMのNaOH中で、37℃で72時間、C18  Sep-Pakからの保持されたペプチド画分をアルカリ還元的-β-脱離に付した。pH 6.5になるまで4℃でDowex 50×8カチオン交換樹脂（25-50メッシュ、H+型）を加えることによって反応を止め、乾燥するまで蒸発させた後、メタノール存在下にホウ酸を蒸留し、メチルエステルとした。次いで、全ての物質を、Dowex 50×2カラム（200-400メッシュ、H+型）を用いるカチオン交換クロマトグラフィーに付し、残渣のペプチドを除去した。
【０１５９】
4.2  質量分析
質量分析のために、天然およびパーメチル化誘導体としてグリカン試料を分析した。NaOH/ジメチルスルホキシド法を用いてグリカンをパーメチル化した。10％ (v/v) ICH3が添加されたDMSO中のNaOH懸濁液(10 mg/ml)中で乾燥させたグリカンを可溶化した。20分間の超音波処理後、氷上で３容量の水を加えることによって反応を止めた。次いで、クロロホルム中でパーメチル化誘導体を抽出し、水で繰り返し洗浄した。アセトニトリル中のパーメチル化誘導体と、2,5-ジヒドロキシ安息香酸（DHB）マトリクス（アセトニトリル中10 mg/ml）とを1:1で混合し、標的プレートにスポットし、必要な場合には空気乾燥させ、エタノールを用いてプレート上で再結晶化させた。MS分析のために、voyager Elite DE-STR質量分析計(Perspective Biosystems, Framingham, MA)を用いてグリカンを分析した。パーメチル化および天然オリゴ糖のMS/MSによる配列解析をProteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, USA)質量分析計およびQ-Tof Ultima MALDI instrument (Micromass)を用いて行った。
【０１６０】
4.3  単糖のアッセイ
表１、２および３は、それぞれ、糖タンパク質を含む組成物、O-グリカンを含む組成物およびN-グリカンを含む組成物の単糖組成を表す（Fuc、フコース; Gal、ガラクトース; Man、マンノース; Glc、グルコース; GalNAc、N―アセチルグルコサミン; GalNAc、N-アセチルガラクトサミン; Xyl、キシロース; Rha、ラムノース）。
【０１６１】
【表１】
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【０１６２】
【表２】
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【０１６３】
【表３】
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【０１６４】
4.4  単糖組成分析
単糖組成は、パー- ヘプタ- フルオロブチル化(per-hepta-fluorobutyrylated)誘導体としてGC-MS分析によって測定した。 0.5 MのMetOH/HCl (500 μl)中で80℃で16時間、試料をメタノールシアル化した。窒素気流下に試薬を除去し、メチルグリコシド(methyglycosides)を200μlの乾燥アセトニトリルおよび25μlのヘプタ-フルオロブチリル無水物(heptafluobutyryl-anhydride)を加えることによってパー-ヘプタ-フルオロブチリル化し、100℃で30分間インキュベートした。冷却後、窒素気流下に試薬を除去し、GC/MSにおける注入前に200μlのアセトニトリルに化合物を可溶化した。GC分離は、25 m x 0.32 mm CP-Sil5 CB Low bleed/MSキャピラリーカラム、0.25 mの膜相(Chrompack France, Les Ullis, France)を備えたCarlo Erbaガスクロマトグラフを用いて行った。インジェクタの温度を280℃とし、以下の温度プログラムを用いて試料を分析した：90℃で3分間、次いで260℃まで5℃/分。カラムは、ルーチン分析用のFinnigan Automass II質量分析計に取り付けた。
【０１６５】
表４に、ヒドラジン分解により生殖腺から遊離した、MSに基づいて同定されたN-グリカンをまとめる：Permeth、パーメチル化オリゴ糖の[M+Na]+付加物のm/z値；HN、N‐アセチルヘキソサミン；F、フコース；M、マンノース。
【表４】
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【０１６６】
表５は、還元的-β-脱離により生殖腺から遊離した、MSに基づいて同定されたO-グリカンをまとめた：natif、天然オリゴ糖の[M+Na]+付加物のm/z値；permethylated、パーメチル化オリゴ糖の[M+Na]+付加物のm/z値；GlcN、N-アセチルグルコサミン；GN、N-アセチルガラクトサミン；F、フコース。
【表５】
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【０１６７】
4.5  核磁気共鳴分析
1Hが400.33MHｚで共鳴する9.4 T Avance Bruker（登録商標）スペクトロメータを用いて液体NMR実験を行った。実験は、Broad Band Inverse自己シールドz-gradientプローブヘッドを用いて行った。スペクトルを2H2O (Euriso-top, Gif-sur-Yvette, France)を用いる２つの化学的交換後に、D2O中300Kで記録した。時間およびパワーレベルは各実験で最適化した。試料をスピンさせずにスペクトルを記録した。化学シフトは、2.225 ppmの内部アセトン1Hシグナルからのダウンフィールド(ppm)で表した。
【０１６８】
実施例５：ハロシンチア  ロレツィからのO- グリカンはヘリコバクター  ピロリの上皮細胞付着を阻害する
5.1  細菌培養および標識化
ヘリコバクター  ピロリJ99株を、微好気条件下で、ヒト血液（10％ v/v）および抗生物質（10 μg/mlのバンコマイシン、10 μg/mlのセフスロジン、5 μg/mlのトリメトプリムおよび10 μg/mlのアムホテリシンB）を補ったWilkins-Chalgrenアガープレートで培養した。共培養実験のために、H. ピロリ株を37℃で24h成長させ、PBSに再懸濁し、感染前にPBS中でOD600nm= 1 (2x108 CFU/mlに対応)に調整した。500μlの細菌懸濁液を4,000 rpmで10分間スピンした。細菌ペレットを500μlの希釈剤Aに再懸濁し、1 μlのPKH2色素を加えた(PKH2 green fluorescent kit, Sigma)。2分30秒後、色素溶液を1 mlの胎児ウシ血清(FCS)で希釈した。2分後、2 mlのF12K培地を加えた。懸濁液を4000 rpmで10分間スピンした。ペレットを1 mlのPBSで2回洗浄し、再度スピンした。最後の洗浄後、ペレットを500 μlのF12K培地に再懸濁した。
【０１６９】
5.2  ヒト細胞の培養
10％FCS、2 mMグルタミン、100 U/mlのペニシリンおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補ったF12K培地でヒト胃上皮細胞株AGSを培養した。共培養実験のために、抗生物質の非存在下で細胞を成長させた。感染前日に、100 μl中の40,000細胞を96ウェルプレートに置いた。
【０１７０】
5.3  感染および刺激
感染前に、細胞をPBSで2回洗浄し、新鮮な培地を加えた。10分間予めインキュベートした10 μlの細菌懸濁液(2.106細菌に相当)および対応する容量のハロシンチア  ロレツィ抽出物の混合物で細胞を刺激した。感染の75分後、細胞をPBSで2回洗浄し、付着しなかった細菌を棄て、トリプシン溶液を用いて回収した。細胞を2,000 rpmで5分間スピンし、得られたペレットを150 μlのPBSに再懸濁した。
【０１７１】
5.4  蛍光分析
FacsCANTOフローサイトメータを用いて蛍光を分析した。まず、破片および凝集体を排除するために、光散乱を用いて細胞を分析した。光散乱は、細胞の体積（前方散乱またはFSC）および内部構造（側方散乱またはSSC）と相関しており、単一細胞集団を考慮(gate)することを可能とする(図８)。
各条件について5,000細胞をカウントし、結果をヒストグラムで表した(図９)。平均蛍光強度（MFI）は付着細菌数と相関する。コントロールとして、感染していない細胞の蛍光、標識されていないH. ピロリ感染細胞またはH. ピロリ単独も測定した。各条件について３回同じ分析を行い、その他の化合物の非存在下におけるH. ピロリのMFIと比較した、H. ロレツィ抽出物存在下におけるH. ピロリの相対的MFIとして結果を示した。
【０１７２】
5.5  組成分析
阻害アッセイに用いたO-グリカンを、全タンパク質画分のβ-脱離によって、ハロシンチア  ロレツィの生殖腺から単離した。単離されたO-グリカンを水で濡らしたbiogel P6（Biorad）カラムで分離し、オルシノール硫酸染色による薄層クロマトグラフィー（ブタノール/酢酸/水（2：1：1.5）中のSilicaGel60でラン）で分析した。「OG P6-2」と称する画分(図10)中に回収されたO-グリカンを阻害アッセイに用いた。
【０１７３】
上記の画分の組成は、Fuc(α1-4)GalNAc(β1-4)[(Fuc)0-1Fuc(α1-3)]GlcNAcエピトープにより置換される高フコシル化O-グリカンの混合物としての天然およびパーメチル化オリゴ糖のMALDI-MS分析およびMALDI-Q/TOF MS/MSフラグメンテーション分析の組合せによって確定した。確定された主成分の配列を表６にまとめる（HN、N-アセチル化ヘキソサミン；F、フコース）。
【表６】
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【０１７４】
5.6  結果
還元的-β-脱離により全タンパク質から放出され精製されたO-グリカンは、96ウェルプレート(40000細胞/ウェル)中で培養したヒト胃上皮細胞へのヘリコバクター  ピロリ付着に対して強力な阻害活性を発揮する。図11に見られるように、細胞と、標識ヘリコバクター  ピロリ(J99株）および漸増濃度の還元されたオリゴ糖とのコインキュベーションは、未処理細胞（positif）と比較して付着細菌の有意な低減を誘導した。細胞の感染前に細菌およびオリゴ糖を10分間インキュベートする。次いで、細胞を、細菌およびオリゴ糖と共に75分間インキュベートし、PBSで洗浄し、FACSにより細胞に付着した細菌をカウントする。1 mg/mlのオリゴ糖から、細菌付着の40％の低減が観察される。
【０１７５】
実施例６：  ハロシンチア  ロレツィからの全糖ペプチドはヘリコバクター  ピロリの上皮細胞付着を阻害する
パラグラフ5.1〜5.4がここでも当てはまる。
ハロシンチア  ロレツィの生殖腺から抽出した全タンパク質画分を、プロナーゼタンパク質分解により消化した。残渣のペプチドおよびアミノ酸から、糖ペプチドを、水中のBiogel P6（Biorad）ゲル濾過により分離した。糖ペプチド画分の単糖分析により、N-グリカンおよびO-グリカンを構成する組成に従って、フコース、マンノース、ガラクトース、glcNAcおよびgalNAcを含む40％のカーボハイドレート(w/w）により構成されていることが確定された(図12)。
【０１７６】
ヒト胃上皮細胞および標識されたヘリコバクター  ピロリと共にコインキュベートされた糖ペプチドは、ハロシンチア  ロレツィの生殖腺から精製されたO-グリカンに非常に類似した、細菌付着阻害効果を発揮した。同一濃度では(1 mg/ml）、全糖ペプチドおよびO-グリカン画分は、未処理細胞と比較して40％〜50％の細菌付着阻害効果を示す（図13）。
糖ペプチドおよび(ペプチド部分でない)O-グリカンが非常に類似した活性を示すことから、この結果は、上記の糖ペプチドのペプチド部分が、上記の生体活性を担っていないことを示す。
【０１７７】
実施例７：ハロシンチア  ロレツィからの糖ペプチドおよびO-グリカンのフコシル化がヘリコバクター  ピロリの上皮細胞付着阻害のために必要とされる
糖ペプチドおよびO-グリカンを化学的に脱フコシル化（Met/HCl 0.05M、65℃、45分）し、水で洗浄したC18  Sepak-カートリッジ(Waters)を用いる、アセトニトリル/水（25：75）により溶出する固相抽出およびBiogel P2カラム（Biorad）でのゲル濾過により、それぞれ精製した。脱フコシル化の程度を質量分析および組成分析により評価した。得られた脱フコシル化糖ペプチドおよびO-グリカンのヒト胃上皮細胞への細菌付着阻害能力を、それぞれのフコシル化カウンターパートと比較した。図14に示すように、脱フコシル化はO-グリカン（1 mg/mlで40％）および糖ペプチド（1 mg/mlで20％）の両方の阻害能力低減を誘導した。
【０１７８】
実施例８：生体活性分子精製の収率改善
O-グリカンまたは糖ペプチドのいずれかの生体活性分子の産生を最適化するために、生体適合性および効率について、いくつかのプロトコルのプロセスおよび収率を比較した。ホウ化水素ナトリウムにより誘導されたピーリング反応(すなわち、カーボハイドレート分解）からグリカン配列を保護するためには、糖タンパク質足場からのO-グリカン放出にホウ化水素塩を用いることが必要とされる。潜在的な毒性の低さと併せて類似の抗付着活性を示す糖ペプチドの産生をさらに研究した。生体活性カーボハイドレート中の全タンパク質抽出物の初期含有量は、ガスクロマトグラフィーによって2.6％(w/w)と見積もられた。この出発物質から、タンパク質分解プロトコルの最終画分中の糖ペプチドの産生量および純度を確定した。タンパク質還元の最終収率および還元後の乾燥に対する影響を評価した。
【０１７９】
全タンパク質の還元は、6 Mグアニジニウムクロリド、0.1 M Tris、0.1M EDTA, pH 8中で1時間、次いで20 mM DTT中、37℃で5時間インキュベートすることにより行った。最後に、室温で一晩50 mMヨードアセトアミドでタンパク質をアルキル化し、脱イオン水で３日間透析した。全タンパク質の遠心分離後、ペレットを真空下に一晩凍結乾燥させた。
【０１８０】
全タンパク質および糖ペプチド画分の収率および純度を、還元および凍結乾燥をするか、またはせずに確定させた。カーボハイドレートに乏しい糖ペプチド画分(４％ w/w)中に生じ、凍結乾燥された非還元の糖タンパク質のタンパク質分解は、タンパク質分解酵素が乾燥タンパク質に対して低い活性を示すことを示した。還元および透析後、カーボハイドレート中の全タンパク質画分の含有量は2.6〜4.4％(w/w)に増大し、このステップにおいて糖タンパク質画分が予め精製されたことを示した。次いで、還元され凍結乾燥されたタンパク質のタンパク質分解により、カーボハイドレートがより豊富な糖ペプチド画分(17％ w/w）が生じた。最後に、事前に凍結乾燥されていない還元されたタンパク質のタンパク質分解により、カーボハイドレートが豊富な糖ペプチド画分(34％ w/w）が生じた。この糖ペプチド画分からのO-グリカンの遊離およびMALDI-MSによる分析により、全糖タンパク質および精製された糖ペプチド画分のグリカン含有量が同一であることを確定した。よって、タンパク質分解のための出発物質として還元タンパク質を用いることおよび乾燥工程の省略によって、カーボハイドレートが豊富な糖ペプチド画分(このグリコシル化は全タンパク質の代表であり、抗付着アッセイに用いることができる)が得られる。
【０１８１】
実施例９：マウスにおけるインビボアッセイ
これらの実験により、ハロシンチア  ロレツィからの半合成糖誘導体での処理による、胃粘膜におけるH. ピロリの付着およびその結果としての炎症の阻害に対する影響についてのインビボ評価が可能となる。これを達成するために、H. ピロリ感染時に胃の炎症を生じるC57B1/6マウスをH. ピロリSS1株に感染させる。マウスは、H. ロレツィの生殖腺からの全タンパク質抽出物のプロテアーゼ消化から生じた糖ペプチドを経口投与されるか、またはされない。
【０１８２】
1- 抗付着アッセイ
4週齢のマウスを購入する。6週目に、給餌によりH. ピロリSS1の懸濁液を３回接種させる。治療を12週齢で開始する。糖ペプチドは0.1 mg/mlで飲用水に溶解する。
-  0.1 mg/mLの糖ペプチドで3週間治療した10匹の感染マウス
-  0.1 mg/mLの糖ペプチドで6週間治療した10匹の感染マウス
-  3週間治療しなかった5匹の感染マウス
-  6週間治療しなかった5匹の感染マウス
-  0.1 mg/mLの糖ペプチドで6週間治療した5匹の非感染マウス
-  治療しなかった5匹の非感染マウス
【０１８３】
治療後、
-  定量的培養およびPCRによって確定する胃中H. ピロリ量
-  組織学的染色後の顕微鏡観察による胃の炎症
についてマウスを調べる。
【０１８４】
2- 抗生物質の相乗作用
H. ピロリ感染は、粘膜層に存在する細菌での粘膜感染であり、細胞に強力に付着し、この付着は抗生物質に対する細菌の感受性を強く変更する。この状況において、抗付着分子および抗生分子（アモキシシリン、テトラサイクリンおよびクラリスロマイシン）の両方の併用により感染マウスを治療することにより更なるインビボアッセイを行い、H. ピロリ量および胃の炎症を、抗生物質のみで治療した感染マウスと比較する。推奨される薬量学の抗生物質を飲用水に加えて、抗付着アッセイと類似の実験条件を用いる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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