(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を得る工程、
得られた下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を、トルエン、キシレン、スチレン、ベンゼン、フェノール、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びジフェニルメタンから選ばれる少なくとも１種の芳香族系溶媒を用いて抽出する工程、
を含むアジドアミン誘導体の製造方法。
【化１】
0006350910.tif 000007
式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環残基を表す。該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。ｎは１〜１１の整数を表す。ｎが２以上である場合、複数のＲ３およびＲ４は各々同一でも異なっても良い。
【請求項２】
前記芳香族系溶媒がトルエンである請求項１に記載のアジドアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の中間体として有用なアジドアミン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジドアミン誘導体は医薬品等の中間体として重要であり、これまでに様々な製造方法が開発されてきた。一例として４−アジドブチルアミンの場合では、原料の１，４−ジブロモブタンをジアジド化し、次いで還元反応を行う方法（非特許文献１〜２）が知られている。これらの方法では、還元反応終了後溶媒に塩化メチレンを用い、目的物の塩酸塩をフリー化して分液抽出を行い、次いで濃縮を行っている。しかし、塩化メチレンを用いた場合、（ｉ）目的物が経時劣化を起こすこと、（ｉｉ）濃縮時に溶液が異常発熱し、その開始温度が約８２℃と低く、安全性に問題があること、（ｉｉｉ）塩化メチレンは発がん性があり人体に対して好ましくないこと、等の問題があった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】“Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ”、ｖｏｌ．４２、２００１年、２７０９−２７１１頁
【非特許文献２】“Ｐｏｌｙｍｅｒ”、ｖｏｌ．４７、２００６年、７４２−７５０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、経時劣化や安全性等の問題点を克服し、工業的規模での量産が実施可能なアジドアミン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、芳香族溶媒またはエーテル系溶媒を後処理時に用いることによって、目的物の経時劣化を抑制し、且つ濃縮時の発熱開始温度もより高温にシフトすることを見出し本発明を完成した。すなわち、本発明は以下によって達成される。
＜１＞
下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を得る工程、
得られた下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を、トルエン、キシレン、スチレン、ベンゼン、フェノール、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びジフェニルメタンから選ばれる少なくとも１種の芳香族系溶媒を用いて抽出する工程、
を含むアジドアミン誘導体の製造方法。
【化４】
0006350910.tif 000002
式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環残基を表す。該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。ｎは１〜１１の整数を表す。ｎが２以上である場合、複数のＲ３およびＲ４は各々同一でも異なっても良い。
＜２＞
前記芳香族系溶媒がトルエンである＜１＞に記載のアジドアミン誘導体の製造方法。
なお、本発明は上記＜１＞及び＜２＞に関するものであるが、以下その他の事項についても参考のため記載した。
【０００６】
［１］
下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を得る工程、
得られた下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を、芳香族系溶媒またはエーテル系溶媒を用いて抽出する工程、
を含むアジドアミン誘導体の製造方法。
【０００７】
【化１】
0006350910.tif 000003
【０００８】
式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環残基を表す。該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。
ｎは１〜１１の整数を表す。ｎが２以上である場合、複数のＲ３およびＲ４は各々同一でも異なっても良い。
［２］
前記芳香族系溶媒がトルエンである［１］に記載のアジドアミン誘導体の製造方法。
［３］
前記エーテル系溶媒がジイソプロピルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである［１］に記載のアジドアミン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、医薬品、農薬、感光性材料、エレクトロニクス素材等の中間体として重要なアジドアミン誘導体を、工業的スケールで容易に生産可能である。  
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例２、比較例１〜２の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明は、下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を得る工程、得られた下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を、芳香族系溶媒またはエーテル系溶媒を用いて抽出する工程、を含むアジドアミン誘導体の製造方法に関する。
下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を得る方法としては、特に限定されず、公知の方法を用いることができるが、好ましくは下記一般式(Ｉ)で表されるジアジド誘導体を還元して下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体とする方法が挙げられる。
また、得られた下記一般式(ＩＩ)で表されるアジドアミン誘導体を、芳香族系溶媒またはエーテル系溶媒を用いて抽出する工程の後に、濃縮を行うことが好ましい。濃縮の方法としては、特に限定されず、公知の方法を用いることができるが、たとえば、減圧蒸留などが好ましく挙げられる。
本発明で用いることができる原料の下記一般式(Ｉ)で表されるジアジド誘導体は、市販のジハロゲノアルカン化合物を公知の方法でジアジド化することにより調製することが可能である（例えば、実験化学講座（第４版）２０巻、第８章、丸善刊  等）。
【００１２】
【化２】
0006350910.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環残基を表し、該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。
ｎは１〜１１の整数を表す。ｎが２以上である場合、複数のＲ３およびＲ４は各々同一でも異なっても良い。
【００１４】
【化３】
0006350910.tif 000005
【００１５】
式中、Ｒ１〜Ｒ４は各々同一でも異なってもよく、水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロ環残基を表し、該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。
ｎは１〜１１の整数を表す。ｎが２以上である場合、複数のＲ３およびＲ４は各々同一でも異なっても良い。
【００１６】
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１〜Ｒ４が表すアルキル基としては、直鎖、分岐、環状の何れでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数１〜１２の直鎖、分岐または環状のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ４が表すアリール基としては、フェニル、ナフチル等の６〜１０員の単環式または二環式のアリール基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ４が表すヘテロ環残基としては、例えばイミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、フリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個以上含む５〜１０員の単環式または二環式ヘテロ環残基が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ４は好ましくは、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基であり、より好ましくは水素原子、炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくは水素原子である。
該アルキル基、該アリール基、又は該ヘテロ環残基は更に置換基を有していても良い。更なる置換基は副反応を起こすもので無ければ特に制限されないが、例えばアルキル基、アリール基、ヘテロ環残基が挙げられる。
ｎは１〜１１の整数を表す。好ましくは１〜７の整数であり、より好ましくは２〜５の整数であり、特に好ましくは３である。
【００１７】
ジアジド誘導体の還元方法も公知の方法で行うことができる（例えば、実験化学講座（第４版）２０巻、第６章、丸善刊  等）。
具体的には、白金、ラネーニッケル、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ルテニウム、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒等を用いる接触還元；トリフェニルホスフィン、ジボラン、スルフィド、水素化ホウ素ナトリウム等を用いる還元が挙げられる。還元方法は任意に選択することができるが、好ましくはトリフェニルホスフィンを用いる還元反応である。
トリフェニルホスフィンを用いる場合、その使用量はジアジド誘導体１ｍｏｌに対し、通常は０．９〜３．０ｍｏｌ、好ましくは１．０〜２．５ｍｏｌ、より好ましくは１．１〜２．０ｍｏｌである。
【００１８】
トリフェニルホスフィンによる還元反応では、有機溶媒と酸水溶液の二層系で行うことが好ましい。用いる有機溶媒は、基質を溶解し、非水溶性であって且つ反応を阻害するものでければ特に制限されない。具体的にはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、２−メチルドデカン、４−エチルウンデカン、テトラデカン、ペンタデカン、３，３−ジメチルトリデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、２−メチル−４−エチルテトラデカン等等の脂肪族系溶媒；トルエン、キシレン、スチレン、ベンゼン、フェノール、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ジフェニルメタン等の芳香族系溶媒；ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル等のエーテル系溶媒；エチレングリコールジアセテート、エチレングリコールジステアレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアセテート、ジエチレングリコールジアクリレート等のグリコール系溶剤；１，４−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、９，１０−ジヒドロアントラセン、９，１０−ジヒドロフェナントレン、４，５，９，１０−テトラヒドロピレン、１，２，３，６，７，８−ヘキサヒドロピレン、ドデカヒドロトリフェニレン等の水素化芳香族系溶媒が挙げられる。
これらの中でも好ましくは芳香族系溶媒、エーテル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
使用する溶媒の量は基質によって異なるが、通常ジアジド誘導体１ｇに対し４〜１０ｍｌ、好ましくは５〜８ｍｌである。
【００１９】
水溶液として用いる酸としては、付加塩を形成するものであれば特に制限はないが、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸であり、より好ましくは塩酸、硫酸である。
用いる酸の量は、ジアジド誘導体に対し、通常０．９〜２．７モル当量、好ましくは１．０〜２．５モル当量、より好ましくは１．２〜２．０モル当量である。
この反応では、上記の酸の他に系内に適量の水を加える。加える水の量は用いる有機溶媒１ｍｌに対し、０．１〜１．５ｍｌ、好ましくは０．２〜１．２ｍｌ、より好ましくは０．３〜１．０ｍｌである。  
反応温度は、通常０〜２０℃の範囲であり、好ましくは５〜１０℃である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合８〜２０時間で原料の消失が確認される。
【００２０】
還元反応終了後、得られた目的物は分液抽出、次いで濃縮の後処理を行うことが好ましい。この工程で用いる溶媒は前述した芳香族系溶媒またはエーテル系溶媒である。
芳香族系溶媒としては、トルエン、キシレン、スチレン、ベンゼン、フェノール、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ジフェニルメタン等が挙げられ、トルエンが特に好ましい。
エーテル系溶媒としては、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル等が挙げられ、ジイソプロピルエーテル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが特に好ましい。
還元反応時に用いる溶媒と後処理の溶媒は同一でも異なってもよいが、操作性およびコストの面から同一溶媒を用いるのが好ましい。
分液の回数は、通常２〜７回、好ましくは２〜５回である。１回の分液で用いる溶媒の量は、アジドアミン誘導体１ｇに対し１〜１０ｍｌ、好ましくは２〜５ｍｌである。    
【００２１】
分液抽出した有機層は合わせて、減圧濃縮を行うことが好ましい。濃縮の際の減圧度は、通常１．０〜２０ｐＫａ、好ましくは３．０〜７．０ｐＫａである。また、濃縮の際の温度は通常０〜６０℃、好ましくは５〜４０℃である。
【実施例】
【００２２】
次に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
目的物の反応追跡および収率はＨ１−ＮＭＲ（測定溶媒：ＤＭＳＯ）で、また不純物の有無については高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用い、ピーク面積の比率で含量を分析した。
ＨＰＬＣ測定条件は、カラム：ＯＤＳ−８０ＴＳ、溶離液：メタノール／水（Ｖ／Ｖ＝７／３）、緩衝剤：酢酸０．１％、検出器：ＲＩ、流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃で実施した。
なお、実施例３、６及び７は、それぞれ参考例３、６及び７と読み替えるものとする。
【００２３】
（実施例１  ４−アジドブチルアミンの合成）
１，４−ジブロモブタン１５０．０ｇ（６９４．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム１５０．０ｇ（２．３１ｍｏｌ）を水４５０ｍｌに溶解した水溶液をここに滴下し、内温８０〜８５℃で８時間攪拌した。反応終了後に内温を３０℃に冷却し、水３７５ｍｌとトルエン３００ｍｌを添加して、５分間攪拌した後分液した。水層をトルエン３００ｍｌで再度抽出し、得られた２つのトルエン層を合わせ、２０％塩化ナトリウム水溶液３４３．７ｇで洗浄し、１，４−ジアジドブタンのトルエン溶液を得た。
【００２４】
次に、この１，４−ジアジドブタンのトルエン溶液全量を内温５〜１０℃に冷却し、市販の塩酸１０７．０ｇ（１．０３ｍｏｌ）と水４１８ｍｌを加え、次いで窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン１９９．５ｇ（７６．１ｍｍｏｌ）とトルエン７５０ｍｌを添加し、窒素雰囲気下のまま１２時間反応（還元反応）した。反応液をろ過した後、分液し、得られた水層をトルエン３００ｍｌで２回洗浄した。次にこの水層を内温０〜５℃に冷却し、水酸化ナトリウム１５０．０ｇ（２６６．６ｍｍｏｌ）を水２２５ｍｌに溶解した水溶液を滴下し、２０分攪拌した。トルエン４５０ｍｌを加えて抽出、分液し、得られた有機層を６．７ｋＰａ以上、内温３５℃以下で減圧濃縮し、オイル状の目的物６５．８ｇを得た。ＮＭＲによる換算収率は８３％であった。
【００２５】
（実施例２）
実施例１で得られたオイル状の目的物（減圧濃縮液）を室温で保管し、不純物の生成率を測定した。
【００２６】
（比較例１〜２  ４−アジドブチルアミンの合成）
還元反応の反応溶媒及び還元反応後の抽出溶媒をトルエンからジクロロメタンに変更した他は実施例１と同じ方法で合成し、室温での保管（比較例１）および５℃以下の冷蔵保管（比較例２）を行い、実施例１と同様に不純物の生成率を測定した。
実施例２および比較例１〜２の結果を図１に示す。
【００２７】
図１に示す結果から、ジクロロメタンと比較して、トルエンは室温保存４週間目でもほとんど不純物が生じておらず、経時劣化抑制に効果があることは明らかである。
【００２８】
（実施例３）
還元反応の反応溶媒及び還元反応後の通出溶媒をトルエンからｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥと略す）に変更した他は実施例１と同じ方法で合成した。
【００２９】
（実施例４〜７、比較例３〜４）
実施例１、３および比較例１で得られた目的物を表１に示す濃度の溶液に調整し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で発熱量および発熱温度を測定した。
ＤＳＣ測定条件は、装置：エスアイアイ・ナノテクノロジー製ＤＳＣ６２００、温度プログラム：３０〜４００℃、容器：Ａｕめっきで実施した。
表１にその結果を示す。
【００３０】
【表１】
0006350910.tif 000006
【００３１】
ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを表す。
通常の化合物の場合、溶液としての濃度が高いほど爆発性や発熱といった危険性は上昇する。しかし、本発明のアジドアミン誘導体の場合、ジクロロメタン溶液では濃度が低い状態の方がより低い温度で発熱が開始する。これは、濃縮開始前の過剰量のジクロロメタンとアジドアミン誘導体とが反応し、不純物が生成しているためと考えられる。
【００３２】
濃度が低い状態で発熱開始温度が下がり、発熱量が上昇していることから、濃縮途中はかなり危険な状態であり、このことからも本発明の方法が危険を回避することが可能であることは明らかである。
本発明は、経時劣化抑制に効果を発揮し、且つ安全性の高いアジドアミンの製造方法であり、工業的スケールでも問題なく目的物を合成可能な、きわめて実用的な製造方法である。
【図１】
0006350910.tif 000008