(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
0006435001.tif 000323
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、
Ａ２は、任意に置換されるアリールであり、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１及び−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化２】
0006435001.tif 000324
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａは、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素であるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化３】
0006435001.tif 000325
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ａ）
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−であるか、またはＸは不在である、または、
Ｂ）
Ａ１は、任意に置換されるシクロアルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、またはＸは不在である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化４】
0006435001.tif 000326
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化５】
0006435001.tif 000327
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａは、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素であるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化６】
0006435001.tif 000328
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ａ）
Ｒ２７ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミド、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７ｂは、（ヘテロシクロ）アルキル及びハロからなる群から選択される、または、
Ｂ）
Ｒ２７ａは、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、及びカルボキシアミドからなる群から選択され、
Ｒ２７ｂは、水素である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａ１は、
【化７】
0006435001.tif 000329
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
Ｒ２８ｃは、水素、ヘテロアリール、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４は、
【化８】
0006435001.tif 000330
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４は、
【化９】
0006435001.tif 000331
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（メトキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚血に続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈の治療、または哺乳動物における局所麻酔の提供のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が、疼痛を治療するためである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、疼痛の先制的または一時緩和的治療のためである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学の分野内である。本発明は、新規な置換ピリミジン化合物、及び電
位開口型ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤としてのこれらの化合物の使用を提供す
る。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、全ての興奮性細胞内で見出される。中
枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞内で、ナトリウムチャネルは、
活動電位の急速な立ち上がりの生成に主に関与する。このようにして、ナトリウムチャネ
ルは、神経系における電気信号の開始及び伝播に必須である。したがって、ナトリウムチ
ャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナト
リウムチャネル機能は、多様な医的障害の根底にあると考えられ（遺伝性イオンチャネル
障害の概要については、Ｈｕｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１
１：２４３５−２４４５（２００２）を参照）、これにはてんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒ
ｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ５：５８９−６０２（２００４）
）、不整脈（Ｎｏｂｌｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：５７
５５−５７５６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５７
：７７２−７７９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｂｉｏｌ．，６１：５５−７１（２００４））が含まれる。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルのコアを形成し、電位依存性開口及びイオン透過に関与する、１
つのα−サブユニット、ならびにいくつかの補助β−サブユニットからなる（例えば、Ｃ
ｈａｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８（２００８）ａｎｄ  Ｋｙｌｅ  
ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５８８（２００７）を
参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインからなる巨大タンパク質である。各ド
メインは、６つのα−らせん状膜貫通セグメントを含む。現在、電位開口型ナトリウムチ
ャネルα−サブユニットのファミリーには、９つの既知のメンバーがある。このファミリ
ーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが含まれる（下の表１を参照）
。ＶＧＳＣファミリーは、２つのサブファミリーＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）
及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に系統発生的に分類されている。Ｎａｖ１．ｘサブファ
ミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ
−ｓ）及びテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ
−ｒ）の２つの群に機能的に細分され得る。
【０００４】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルのサブグループには、３つのメンバーがある。ＳＣＮ
５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５、Ｈｌ）は、ほぼ心組織内のみで発現され、多様な不整脈
及び他の伝導障害の根底にあることが示された（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３：１７３−１７９（２００３））。結果として、Ｎａ
ｖ１．５の遮断剤には、そのような障害の治療における臨床的有用性が見出された（Ｓｒ
ｉｖａｔｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．４：４０１−４１０
（２００２））。残りのＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルＮａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、
ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系
内で発現され、一次侵害受容ニューロン内で優先的発現を示す。これらのチャネルのヒト
遺伝的変異体は、いずれの遺伝性臨床的障害とも関連付けられていなかった。しかしなが
ら、Ｎａｖ１．８の異常発現は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、及び
またＭＳの齧歯類モデルにおいても見出された（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：１１５９８−１１５６０２（２０００））
。侵害受容への関与の証拠は、連合性（侵害受容ニューロン内の優先的発現）及び直接的
（遺伝子ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８−ヌルマウスは、急性侵害刺激に反
応して典型的な侵害受容挙動を呈したが、関連痛及び痛覚過敏が著しく欠如していた（Ｌ
ａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：８３５２−８３５６（２００２
））。
【表１】
0006435001.tif 000002
【０００５】
Ｎａｖ１．７（ＰＮｌ、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受
性であり、末梢交感神経及び感覚ニューロン内で優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子
は、ヒト、ラット、及びウサギを含むいくつかの種からクローン化されており、ヒト遺伝
子とラット遺伝子との間に約９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１５２７−１５
３２（１９９７））。
【０００６】
Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛を含む、様々な疼痛状
態において重要な役割を果たすことを、益々多くの証拠が示唆している。マウスの侵害受
容ニューロン内のＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的及び熱的疼痛の閾値の増加、ならび
に炎症性疼痛反応の低減または消失につながった（Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２７０６−１２７１１（２００４
））。
【０００７】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告
され、局所麻酔として（例えば、リドカイン及びブピバカイン）、ならびに不整脈（例え
ば、プロパフェノン及びアミオダロン）及びてんかん（例えば、ラモトリジン、フェニト
イン、及びカルバマゼピン）の治療における特定の用途が見出された（Ｃｌａｒｅ  ｅｔ
ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：５０６−５１０（２０００
）、Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．
４４：３７１−３９７（２００４）、Ａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．４４：１１５−１３７（２００１）、及びＣａｔｔｅｒａｌｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの薬剤のそれぞれは、ナ
トリウムイオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。
【０００８】
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジン等の他のナトリウムチャネル遮断剤は、全脳及び局
所脳虚血の動物モデルにおいて神経保護的であることが示された（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１９９
４）、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：
１４２５−１４３２（１９９５））。
【０００９】
ナトリウムチャネル遮断剤は、急性、慢性、炎症性、神経障害性、及び他の種類の疼痛
を含む疼痛、例えば、発作性激痛障害と典型的に関連する直腸、眼部、及び顎下疼痛の治
療（例えば、Ｋｙｌｅ  ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３
−２５８８（２００７）、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：５
５−７１（２００４）、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２：２７−３１（２００１）、及びＬａｉ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １
３：２９１−２９７（２００３）を参照）、神経障害、例えば、てんかん、発作、熱性発
作を伴うてんかん、良性の家族性新生児小児発作を伴うてんかん、遺伝性疼痛障害（例え
ば、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛障害）、家族性片まひ性偏頭痛、及び運動障害の治
療、ならびに自閉症、小脳萎縮、運動失調、及び精神遅滞等の他の精神疾患の治療（例え
ば、Ｃｈａｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８（２００８）及びＭｅｉｓ
ｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：２０１０−２
０１７（２００５）を参照）において有用であり得ることも報告された。上述の臨床的用
途に加えて、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、及び他の形態の神経損傷等による神経障害
性疼痛を治療するために、カルバマゼピン、リドカイン、及びフェニトインが使用される
（Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ
．１６：３０９−３１６（１９９５））。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの
類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７−５８５（１９９
７）、Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））、耳
鳴りは、慢性痛覚の形態として見なされるべきであると提案された（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｔｉｐ．２０：１２−１８（１９９９））。実際に、リドカイン及びカルバ
マゼピンは、耳鳴りを治療する際に有効であることが示された（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５−１８０（１９８３）、
Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５１（１９８１）
）。
【００１０】
急性疼痛障害または慢性疼痛障害のいずれかを有する多くの患者は、現在の疼痛治療に
ほとんど反応せず、鎮静剤に対する耐性または不感受性の発達が一般的である。加えて、
現在使用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【００１１】
現在使用可能な薬剤の限られた有効性及び／または許容されない副作用を考慮して、ナ
トリウムチャネルを遮断することによって作用する、より効果的かつ安全な鎮痛剤の差し
迫った必要性がある。
【発明の概要】
【００１２】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ−ＶＩＩＩ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（
Ａ）、及びＶ（Ａ）によって表される置換ピリミジン化合物、ならびにその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を提供し、本明細書において集合的に「本開示の化合物」と称され
る。
【００１３】
別の態様において、本開示は、１つ以上のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤とし
ての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、１つ以上のナトリウムチャネルの遮
断に反応する障害を治療するための方法を提供し、該方法は、有効量の本開示の化合物を
哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
別の態様において、本開示は、疼痛（例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、
及び炎症性疼痛を含むが、それらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛）を治療
するための方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の
本開示の化合物を投与することを含む。具体的には、本開示は、疼痛の先制的または一時
緩和的治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投与することによる、そ
のような治療のための方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作
、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に
続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運
動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病
、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、筋緊
張症、運動障害、または不整脈を治療する、あるいは局所麻酔を提供するための方法を提
供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投
与することを含む。
【００１７】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療
するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と
の混合物中に有効量の本開示の化合物を含む。
【００１９】
別の態様において、本開示は、哺乳動物においてナトリウムチャネルを調節する方法を
提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を哺乳動物に投与すること
を含む。
【００２０】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、疼痛、例えば、急性疼痛、神経障害
性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手
術上の疼痛を治療する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２２】
別の態様において、本開示は、放射標識された本開示の化合物、及び任意の適切に選択
される競合結合アッセイ及びスクリーニング手法における放射性リガンドとしてのそのよ
うな化合物の使用を提供する。それ故に、本開示は、放射標識された本開示の化合物を使
用して、候補化合物を、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結
合するその能力についてスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形
態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競合結合ア
ッセイは、任意の適切に選択される手法を使用して行うことができる。一実施形態におい
て、スクリーニング方法は、ｉ）固定濃度の放射標識化合物を、可溶性または膜関連ナト
リウムチャネル、サブユニット、または断片を含むインビトロ調製物に、放射標識化合物
がチャネル、サブユニット、または断片にそれぞれ結合して複合体を形成するのを可能に
する条件下で導入することと、ｉｉ）複合体を候補化合物で滴定することと、ｉｉｉ）候
補化合物が放射標識化合物を該チャネル、サブユニット、または断片から外す能力を判定
することと、を含む。
【００２３】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において疼痛を治療するための医薬品の製造に
使用するための本開示の化合物を提供する。一実施形態において、本開示は、急性疼痛、
慢性疼痛、または手術上の疼痛等の疼痛の一時緩和的または先制的治療のための医薬品の
製造における本開示の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
するための医薬品の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２５】
本開示の追加の実施形態及び利点は、以下の説明に一部記載され、その説明に由来する
か、または本開示の実践によって学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、添付
の特許請求の範囲内で特に指定される要素及び組合せによって認識され、達成されるであ
ろう。
【００２６】
前述の要約及び以下の詳細な説明の両方が単に例示的かつ説明的であり、特許請求され
る本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本開示の一態様は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの阻害剤としての本開示の化合物の
使用に基づく。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮
断に反応する障害を治療するために有用である。
【００２８】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ
【化１】
0006435001.tif 000003
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、
式中、
【００２９】
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であるか、または
Ｗ１及びＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＲ３であるか、または
Ｗ２及びＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＲ３であり、
【００３０】
Ａ１は、
ａ）任意に置換されるアリール、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）任意に置換されるシクロアルキル、
ｄ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｅ）アラルキルからなる群から選択され、
【００３１】
Ｘは、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−ＳＯ−、
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−、
ｆ）−ＮＲ８−、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−、
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−、及び
ｉ）Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、
【００３２】
同一であり得るかまたは異なり得る各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、及び
ｃ）アルキルからなる群から選択されるか、または
【００３３】
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意
に置換されるシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成
し、
【００３４】
ｍは、０、１、２、または３であり、
【００３５】
Ｒ８は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
【００３６】
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
【００３７】
Ａ２は、
ａ）任意に置換されるアリール、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｄ）任意に置換されるシクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【００３８】
Ａ２は不在であり、
【００３９】
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）アルコキシ、及び
ｃ）−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、
【００４０】
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００４１】
Ｒ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
【００４２】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成し、
【００４３】
Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）ニトロ、
ｄ）シアノ、
ｅ）ヒドロキシ、
ｆ）アミノ、
ｇ）アルキルアミノ、
ｈ）ジアルキルアミノ、
ｉ）ハロアルキル、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）アルコキシ、
ｌ）ハロアルコキシ、及び
ｍ）アルコキシアルキルからなる群から選択され、
【００４４】
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
【００４５】
Ｒ４は、
【化２】
0006435001.tif 000004
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル、及び
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
【００４６】
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、及びＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）任意に置換されるアルキル、
ｄ）アラルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｇ）（アミノ）アルキル、
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｊ）（カルボキサミド）アルキル、
ｋ）（シアノ）アルキル、
ｌ）アルコキシアルキル、
ｍ）ヒドロキシアルキル、
ｎ）ヘテロアルキル、
ｏ）任意に置換されるシクロアルキル、
ｐ）任意に置換されるアリール、
ｑ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｒ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
【００４７】
各Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の
任意に置換されるシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを
形成し、
【００４８】
ｒは、１、２、または３であり、
【００４９】
ｓは、１、２、または３であり、
【００５０】
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）アルコキシ、及び
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａからなる群から選択され、
【００５１】
Ｒ１ａは、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００５２】
Ｒ２ａは、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
【００５３】
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に
置換されるヘテロシクロを形成し、
【００５４】
Ｒ１２は、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるアルキル、
ｃ）（アミノ）アルキル、
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（カルボキサミド）アルキル、
ｇ）（シアノ）アルキル、
ｈ）アルコキシアルキル
ｉ）ヒドロキシアルキル、及び
ｊ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００５５】
Ｒ５は、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、及び
ｄ）アルキルスルホニルからなる群から選択されるか、または
【００５６】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成する。
【００５７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（Ａ）
【化３】
0006435001.tif 000005
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、
式中、
【００５８】
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ３であるか、または
Ｗ１及びＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＲ３であるか、または
Ｗ２及びＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＲ３であり、
【００５９】
Ａ１は、
ａ）任意に置換されるアリール、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）任意に置換されるシクロアルキル、
ｄ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｅ）アラルキルからなる群から選択され、
【００６０】
Ｘは、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−Ｓ−、
ｃ）−ＳＯ−、
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−、
ｆ）−ＮＲ８−、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ９−、
ｈ）−ＮＲ９ＳＯ２−、及び
ｉ）Ｃ＝Ｏからなる群から選択され、
【００６１】
同一であり得るかまたは異なり得る各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）ヒドロキシ、及び
ｄ）アルキルからなる群から選択されるか、または
【００６２】
各Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の任意
に置換されるシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成
し、
【００６３】
ｍは、０、１、２、または３であり、
【００６４】
Ｒ８は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
【００６５】
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され、
【００６６】
Ａ２は、
ａ）任意に置換されるアリール、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｄ）任意に置換されるシクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【００６７】
Ａ２は不在であり、
【００６８】
Ｅは、
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）アルコキシ、及び
ｃ）−ＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され、
【００６９】
Ｒ１は、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００７０】
Ｒ２は、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
【００７１】
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成し、
【００７２】
Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）ニトロ、
ｄ）シアノ、
ｅ）ヒドロキシ、
ｆ）アミノ、
ｇ）アルキルアミノ、
ｈ）ジアルキルアミノ、
ｉ）ハロアルキル、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）アルコキシ、
ｌ）ハロアルコキシ、及び
ｍ）アルコキシアルキルからなる群から選択され、
【００７３】
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
【００７４】
Ｒ４は、
【化４】
0006435001.tif 000006
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、及び
ｆ）（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
【００７５】
各Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、及びＲ１０ｄは、独立して、
ａ）水素、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）任意に置換されるアルキル、
ｄ）アラルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｇ）（アミノ）アルキル、
ｈ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｊ）（カルボキサミド）アルキル、
ｋ）（シアノ）アルキル、
ｌ）アルコキシアルキル、
ｍ）ヒドロキシアルキル、
ｎ）ヘテロアルキル、
ｏ）任意に置換されるシクロアルキル、
ｐ）任意に置換されるアリール、
ｑ）任意に置換されるヘテロシクロ、及び
ｒ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
【００７６】
各Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員〜８員の
任意に置換されるシクロアルキルもしくは３員〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを
形成し、
【００７７】
ｒは、１、２、または３であり、
【００７８】
ｓは、１、２、または３であり、
【００７９】
Ｒ１１は、
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）アルコキシ、及び
ｃ）−ＮＲ１ａＲ２ａからなる群から選択され、
【００８０】
Ｒ１ａは、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００８１】
Ｒ２ａは、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
【００８２】
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に
置換されるヘテロシクロを形成し、
【００８３】
Ｒ１２は、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるアルキル、
ｃ）（アミノ）アルキル、
ｄ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（カルボキサミド）アルキル、
ｇ）（シアノ）アルキル、
ｈ）アルコキシアルキル
ｉ）ヒドロキシアルキル、及び
ｊ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
【００８４】
Ｒ５は、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、及び
ｄ）アルキルスルホニルからなる群から選択されるか、または
【００８５】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成するが、
【００８６】
ただし、式Ｉ（Ａ）の該化合物が、化合物番号１〜１０３（以下の表２に提示される）
のいずれの１つも含まないことを条件とする。別の実施形態において、本開示の化合物は
、式ＩＩ
【化５】
0006435001.tif 000007
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【００８７】
Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであるか、または
【００８８】
Ｗ２はＣＨであり、Ｗ３はＮであり、
【００８９】
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換さ
れるシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
【００９０】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、また
はＸは不在であり、
【００９１】
Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロシクロからなる群から
選択されるか、またはＡ２は不在であるが、
【００９２】
ただし、
【００９３】
ａ）Ｘが不在である場合、Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘ
テロシクロからなる群から選択され、
【００９４】
ｂ）Ａ２が不在である場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からな
る群から選択されることを条件とし、
【００９５】
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１及び−ＯＨからなる群から選択され、
【００９６】
Ｒ１は、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
【００９７】
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
【００９８】
Ｒ４は、
【化６】
0006435001.tif 000008
からなる群から選択され、
【００９９】
Ｒ１ａは、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
【０１００】
Ｒ１０ａは、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
【０１０１】
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択
され、
【０１０２】
Ｒ５は、水素であるか、または
【０１０３】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化７】
0006435001.tif 000009
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
【０１０４】
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【０１０５】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の表２に提示される化合物番号１〜１０
３のいずれの１つも含まない。好ましくは、式ＩＩの化合物は、以下の表２に提示される
化合物番号１、３、４、５、７、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２７、３５、３
７、３８、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６６、６８
、６９、７０、７１、７２、７５、７６、７７、７８、８１、８２、８３、８４、８５、
８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９６、９７、９８、９９、１００、
または１０１のうちのいずれの１つも含まない。
【０１０６】
さらに、本開示は、式ＩＩ（Ａ）
【化８】
0006435001.tif 000010
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、
【０１０７】
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであるか、または
Ｗ１及びＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＨであるか、または
Ｗ２及びＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＨであり、
【０１０８】
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換さ
れるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、アラルキル、及び任意に置換され
る（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−か
らなる群から選択されるか、またはＸは不在であり、
【０１０９】
Ａ２は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及び任意に置
換されるヘテロシクロからなる群から選択されるか、またはＡ２は不在であるが、
【０１１０】
ただし、
【０１１１】
ａ）Ｘが不在である場合、Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘ
テロシクロからなる群から選択され、
【０１１２】
ｂ）Ａ２が不在である場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からな
る群から選択されることを条件とし、
【０１１３】
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１及び−ＯＨからなる群から選択され、
【０１１４】
Ｒ１は、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
【０１１５】
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
【０１１６】
Ｒ４は、任意に置換される（ヘテロアリール）アルキル、任意に置換されるアラルキル
、
【化９】
0006435001.tif 000011
からなる群から選択され、
【０１１７】
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択
され、
【０１１８】
Ｒ１０ａは、それぞれ独立して、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択
され、
【０１１９】
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択
され、
【０１２０】
Ｒ５は、水素であるか、または
【０１２１】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化１０】
0006435001.tif 000012
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
【０１２２】
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるが、
【０１２３】
ただし、式ＩＩ（Ａ）の該化合物が、化合物番号１〜１０３（以下の表２に提示される
）のうちのいずれの１つも含まないことを条件とする。
【０１２４】
一実施形態において、式ＩＩ（Ａ）の化合物は、以下の表２に提示される化合物番号１
、３、４、５、７、１１、１２、１３、１４、２１、２２、２７、２８、３５、３７、３
８、４０、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６６
、６８、６９、７０、７１、７２、７５、７６、７７、７８、８１、８２、８３、８４、
８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９６、９７、９８、９９、１
００、１０１、１０２、または１０３のうちのいずれの１つも含まない。
【０１２５】
式Ｉ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ、及びＩＩ（Ａ）のいずれか１つによる一実施形態は、Ｘが−Ｏ
−であることを条件とする。
【０１２６】
式Ｉ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ、及びＩＩ（Ａ）のうちのいずれか１つの別の実施形態において
、Ｘは、不在である（すなわち、Ｘは、式ＩまたはＩ（Ａ）において−（ＣＲ７ａＲ７ｂ
）ｍ−であり、ｍは０である）。
【０１２７】
式Ｉ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ、及びＩＩ（Ａ）のいずれか１つの式の別の実施形態において、
Ｘは、−ＣＨ２−）である（すなわち、Ｘは、式ＩまたはＩ（Ａ）において−（ＣＲ７ａ
Ｒ７ｂ）ｍ−であり、ｍは１であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのいずれもが水素である）。
【０１２８】
式Ｉ（Ａ）またはＩＩ（Ａ）の別の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）−である
（すなわち、Ｘは、式ＩまたはＩ（Ａ）において−（ＣＲ７ａＲ７ｂ）ｍ−であり、ｍは
１であり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂのうちの一方が水素であり、他方がヒドロキシである）。
【０１２９】
式Ｉ（Ａ）またはＩＩ（Ａ）のある特定の実施形態において、Ｗ２及びＷ３はＮであり
、Ｗ１はＣＨである。
【０１３０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｗ２はＮであり、Ｗ３は
ＣＨであり、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｅ、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して
定義される通りである。さらなる実施形態において、ＥはＮＨ２である。さらなる実施形
態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ
【化１１】
0006435001.tif 000013
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７
ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキサミド、（ヘテロシク
ロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルか
らなる群から選択され、Ｒ２７ｂは、水素、（ヘテロシクロ）アルキル、及びハロからな
る群から選択され、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩに関連して定義される通りである。さ
らなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−
Ｏ−である。
【０１３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩを有する化合物、またはその薬学
的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａは、（ヘテロシクロ）アルキル、
（シクロアルキルアミノ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選
択され、Ｒ２７ｂは、水素であり、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩに関連して定義される
通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態に
おいて、Ｚは−Ｏ−である。
【０１３３】
本開示の化合物はまた、式ＩＩＩ（Ａ）
【化１２】
0006435001.tif 000014
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含み、
【０１３４】
式中、Ｒ２７ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキサミド
、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロアリール）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、及び任意に置換されるヘテロアリールからな
る群から選択され、
【０１３５】
Ｒ２７ｂは、水素、（ヘテロシクロ）アルキル、アミノ、及びハロからなる群から選択
され、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである
。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩ（Ａ）の該化合物は、化合物番号１〜１０３（
以下の表２に提示される）のうちのいずれの１つも含まない。
【０１３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａは水素であ
り、Ｒ２７ｂは（ヘテロシクロ）アルキルであり、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたは
ＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ
）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１３８】
別個の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化
合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａは（ヘテ
ロシクロ）アルキルであり、Ｒ２７ｂは水素であり、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまた
はＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（
Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。別の実施形態において、
本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に
許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは水素であり、Ａ１は任
意に置換されるアリールであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義
される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施
形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａ及びＲ２７
ｂは水素であり、Ａ１は任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩ
またはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−
Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ２７ａ及びＲ２７
ｂは水素であり、Ａ１は任意に置換されるシクロアルキルであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩ
またはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−
Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１４１】
一実施形態は、式ＩＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及
び溶媒和物を提供し、式中、Ｒ２７ａは、（ジアルキルアミノ）アルキルであり、Ｒ２７
ｂは水素であり、Ａ１は任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）であり、Ｚ及び
Ｒ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態に
おいて、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１４２】
別の実施形態は、式ＩＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物を提供し、式中、Ｒ２７ａは任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ２
７ｂは水素であり、Ａ１は任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）であり、Ｚ及
びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。ある特定の事例に
おいて、Ｒ２７ａは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され
る１個〜３個の置換基によって任意に置換される５員または６員のヘテロアリールである
。一実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ
−である。
【０１４３】
別の実施形態は、式ＩＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物を提供し、式中、Ｒ２７ａは水素であり、Ｒ２７ｂはアミノであり、Ａ１は
任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）であり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩ
Ｉ（Ａ）に関連して定義される通りである。一実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−であ
る。別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１４４】
さらに、本開示は、式ＩＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される
塩及び溶媒和物を提供し、式中、Ｒ２７ａ及びＲ２７ｂは水素であり、Ａ１は任意に置換
されるヘテロシクロであり、Ｚ及びＲ４は式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される
通りである。一実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において
、Ｚは−Ｏ−である。
【０１４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ２は任意に置換される
ヘテロシクロであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ａ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｅ、Ｚ、及びＲ４は、式Ｉ
ＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｗ２
はＮであり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施形態において、ＥはＮＨ２である。さらな
る実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−
である。
【０１４６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ２は任意に置換される
ヘテロシクロであり、Ｘは不在であり、Ａ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｅ、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩ
またはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｗ２は
Ｎであり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施形態において、ＥはＮＨ２である。さらなる
実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−で
ある。
【０１４７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ
−Ａ２−は、
【化１３】
0006435001.tif 000015
からなる群から選択され、
Ａ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通り
である。さらなる実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施
形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である
。
【０１４８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ
−Ａ２−は、
【化１４】
0006435001.tif 000016
からなる群から選択され、
Ａ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通り
である。さらなる実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施
形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である
。
【０１４９】
さらに、本開示は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的に許
容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ−Ａ２−は、
【化１５】
0006435001.tif 000017
からなる群から選択され、
Ａ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通り
である。
【０１５０】
別の実施形態において、本開示は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびに
その薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、
【化１６】
0006435001.tif 000018
からなる群から選択され、式中、
【０１５１】
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
【０１５２】
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【０１５３】
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員
のシクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
Ｒ２８ｃは、水素、ヘテロアリール、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択
され、Ｘ、Ａ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義
される通りである。
さらなる実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施形態に
おいて、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１５４】
別の実施形態本開示は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物を提供し、式中、Ａ１は、
【化１７】
0006435001.tif 000019
からなる群から選択され、
式中、
【０１５５】
Ｒ２９ａは、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ）、シアノ、Ｃ１−４ハ
ロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、及
び（Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、
【０１５６】
Ｒ２９ｂは、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
【０１５７】
Ｘ、Ａ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義され
る通りである。一実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態におい
て、Ｚは−Ｏ−である。
【０１５８】
式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）の別個の実施形態において、Ａ１は、
【化１８】
0006435001.tif 000020
であり、式中、Ｒ３０ａ及びＲ３０ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、（ジアルキルアミノ）
アルキル、任意に置換される３員〜８員のヘテロシクロ（例えば、
【化１９】
0006435001.tif 000021
ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択さ
れる。ある特定の事例において、該３員〜８員のヘテロシクロは、１つ、２つ、または３
つの同じかまたは異なるＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、及びプロピル）
によって任意に置換される。
【０１５９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、Ａ１−１、
Ａ１−２、Ａ１−３、Ａ１−４、及びＡ１−５（これらの基は上に定義される通りである
）からなる群から選択され、Ｘ、Ａ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ
（Ａ）に関連して定義される通りである。一実施形態において、Ａ１はＡ１−１である。
別の実施形態において、Ａ１はＡ１−２であり、さらなる実施形態において、Ｗ２はＮで
あり、Ｗ３はＣＨである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらな
る実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１６０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ（Ａ）を有する化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、Ａ１−６、
Ａ１−７、Ａ１−８、Ａ１−９、Ａ１−１０、Ａ１−１１、及びＡ１−１２（これらの基
は上に定義される通りである）からなる群から選択され、Ｘ、Ａ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｚ、及
びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。一実施形態におい
て、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１６１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１
−２、Ａ１−３、Ａ１−４、及びＡ１−５（これらの基は上に定義される通りである）か
らなる群から選択され、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ−Ａ２−は、
【化２０】
0006435001.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して
定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる
実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１６２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１
−２、Ａ１−３、Ａ１−４、及びＡ１−５（これらの基は上に定義される通りである）か
らなる群から選択され、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ−Ａ２−は、
【化２１】
0006435001.tif 000023
からなる群から選択され、
Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して
定義される通りである。別の実施形態において、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである。さ
らなる実施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−
Ｏ−である。
【０１６３】
別個の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）を有する化合物
、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、Ａ１−１、Ａ
１−２、Ａ１−３、Ａ１−４、及びＡ１−５（これらの基は上に定義される通りである）
からなる群から選択され、ＥはＮＨ２であり、−Ｘ−Ａ２−は
【化２２】
0006435001.tif 000024
であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に
関連して定義される通りである。
【０１６４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ
【化２３】
0006435001.tif 000025
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【０１６５】
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
【０１６６】
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【０１６７】
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員
のシクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
【０１６８】
Ｒ２８ｃは、水素、ヘテロアリール、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選
択され、
【０１６９】
Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ｒ２８ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである。さらなる実施形態におい
て、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１７０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶを有する化合物、ならびにその薬学
的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【０１７１】
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−
Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
【０１７２】
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、及びＣ１−４ハロアルキルからなる群
から選択され、
【０１７３】
Ｒ２８ｃは、水素であり、
【０１７４】
Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であ
る。
【０１７５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ
【化２４】
0006435001.tif 000026
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１、
Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１−２、Ａ１−３、及びＡ１−４（これらの基は
上に定義される通りである）からなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｚ
は−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１７６】
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ（Ａ）
【化２５】
0006435001.tif 000027
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１、
Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１−２、Ａ１−３、Ａ１−４、及びＡ１−１２（
これらの基は上に定義される通りである）からなる群から選択される。さらなる実施形態
において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１７７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ
【化２６】
0006435001.tif 000028
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【０１７８】
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
【０１７９】
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【０１８０】
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員
のシクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
【０１８１】
Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であ
る。
【０１８２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩ
【化２７】
0006435001.tif 000029
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【０１８３】
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
【０１８４】
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
【０１８５】
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員
のシクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
【０１８６】
Ｚ及びＲ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実
施形態において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であ
る。
【０１８７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ
【化２８】
0006435001.tif 000030
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｘは、
−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択され、Ａ１、Ｚ、及びＲ４は、式ＩＩまたは
ＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。さらなる実施形態において、Ｘは−Ｏ−で
ある。さらなる実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において
、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。さらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１８８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩを有する化合物、ならびにその
薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ａ１は、
【化２９】
0006435001.tif 000031
Ｒ２８ｄは、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシからなる群から選択され、Ｚ及び
Ｒ４は、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ）に関連して定義される通りである。別の実施形態におい
て、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態
において、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である。別の実施形態においてＺは−Ｏ−である。
【０１８９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ（Ａ）、
ＩＩＩ（Ａ）、及びＶ（Ａ）のうちのいずれか１つを有する化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ４は、
【化３０】
0006435001.tif 000032
さらなる実施形態において、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキルである。
【０１９０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ（Ａ）、
ＩＩＩ（Ａ）、及びＶ（Ａ）のうちのいずれか１つを有する化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
【化３１】
0006435001.tif 000033
さらなる実施形態において、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキルである。
【０１９１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ（Ａ）、
ＩＩＩ（Ａ）、及びＶ（Ａ）のうちのいずれか１つを有する化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ４は、
【化３２】
0006435001.tif 000034
【０１９２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、Ｉ（Ａ）、ＩＩ（Ａ）、
ＩＩＩ（Ａ）、及びＶ（Ａ）のうちのいずれか１つを有する化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ４は、
【化３３】
0006435001.tif 000035
【０１９３】
さらに、本開示は、表２の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物も
提供する。
【表２】
0006435001.tif 000036
0006435001.tif 000037
0006435001.tif 000038
0006435001.tif 000039
0006435001.tif 000040
0006435001.tif 000041
0006435001.tif 000042
0006435001.tif 000043
0006435001.tif 000044
0006435001.tif 000045
0006435001.tif 000046
0006435001.tif 000047
0006435001.tif 000048
0006435001.tif 000049
0006435001.tif 000050
0006435001.tif 000051
0006435001.tif 000052
0006435001.tif 000053
0006435001.tif 000054
【０１９４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表３の化合物、ならびにその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物である。
【表３】
0006435001.tif 000055
0006435001.tif 000056
0006435001.tif 000057
0006435001.tif 000058
0006435001.tif 000059
0006435001.tif 000060
0006435001.tif 000061
0006435001.tif 000062
0006435001.tif 000063
0006435001.tif 000064
0006435001.tif 000065
0006435001.tif 000066
0006435001.tif 000067
【０１９５】
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、表４の化合物、ならびにその薬学的
に許容される塩及び溶媒和物である。
【表４】
0006435001.tif 000068
0006435001.tif 000069
0006435001.tif 000070
0006435001.tif 000071
0006435001.tif 000072
0006435001.tif 000073
0006435001.tif 000074
0006435001.tif 000075
0006435001.tif 000076
0006435001.tif 000077
0006435001.tif 000078
0006435001.tif 000079
【０１９６】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、ＷＯ２０１３／０３０６６５に開示
される任意の個々の化合物を含まないことがさらに理解される。
【０１９７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキル」という用
語は、１個〜１２個、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９
個、１０個、１１個、もしくは１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）また
は指定された数の炭素原子（すなわち、メチル等のＣ１アルキル、エチル等のＣ２アルキ
ル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ３アルキル）を含有する、直鎖または分岐鎖脂
肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−１０アルキル基か
ら選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−１０アルキル基から
選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基から選択さ
れる。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される
。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される。別の
実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。別の実施
形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。非
限定の例示的なＣ１−１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。非限定の例示的なＣ１−４
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルが挙げられる。
【０１９８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハ
ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウ
レイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル等から独立して
選択される、１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを
意味する。一実施形態において、任意に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換され
る。別の実施形態において、任意に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。
非限定の例示的な任意に置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ
６Ｈ１１等が挙げられる。
【０１９９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキル」と
いう用語は、３個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）または指
定された数の炭素を有する１〜３つの環を含む、飽和及び部分的に不飽和（１つもしくは
２つの二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキ
ル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有す
る。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つまたは２つの環、好ましくは１つの
環を含み、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個
の炭素原子を有する飽和環式脂肪族炭化水素である。別の実施形態において、シクロアル
キル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロア
ルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される。非限定の例示的なシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニ
ル等が挙げられる。
【０２００】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるシ
クロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）ア
ルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、
２つ、または３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態
において、任意に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形
態において、任意に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定の
例示的な任意に置換されるシクロアルキル基としては、
【化３４】
0006435001.tif 000080
【０２０１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルケニル」
という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態に
おいて、シクロアルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態におい
て、シクロアルケニル基は、４個、５個、個、６個、７個、または８個の炭素原子を有す
るＣ４−８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基としては、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【０２０２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるシ
クロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、
またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホ
ンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコ
キシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アル
キル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキ
ルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるかのいずれかで
あることを意味する。一実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、２つ
の置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、
１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは、非置換である
。
【０２０３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルケニル」という
用語は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含む、上に定義されるアルキル
基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、２個、３個、４個、５個、または６個
の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アル
ケニル基は、２個、３個、または４個の炭素原子を有するＣ２−４アルケニル基から選択
される。非限定の例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニ
ル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【０２０４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルケニル」という用語は、上に定義されるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオ
キシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つ、また
は３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。
【０２０５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキニル」という
用語は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含む、上に定義されるアルキル基を指す。一実
施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態におい
て、アルキニル基は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するＣ２−６
アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、２個、３個、ま
たは４個の炭素原子を有するＣ２−４アルキニル基から選択される。非限定の例示的なア
ルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及
びヘキシニル基が挙げられる。
【０２０６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルキニル」という用語は、上に定義されるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオ
キシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つ、また
は３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。
【０２０７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ハロアルキル」とい
う用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨード原子によって置換された
アルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ
素及び／または塩素原子によって置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は
、Ｃ１−４ハロアルキル基から選択される。非限定の例示的なハロアルキル基としては、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，
１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、及びトリクロロ
メチル基が挙げられる。
【０２０８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル
」という用語は、１つ以上、例えば、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で置換され
たアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシア
ルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、
ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ
基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１−４ヒドロキシ
アルキル基から選択される。非限定の例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基、例えば、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒド
ロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチ
ル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル
が挙げられる。
【０２０９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シクロアルキル）
アルキル」という用語は、少なくとも１つの任意に置換されるシクロアルキル基で置換さ
れたアルキル基を指す。非限定の例示的な（シクロアルキル）アルキル基としては、
【化３５】
0006435001.tif 000081
【０２１０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシ（シクロ
アルキル）アルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換される（シク
ロアルキル）アルキル基を指す。ヒドロキシ基（複数可）は、任意の使用可能な位置にあ
り得る。非限定の例示的なヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル基としては、
【化３６】
0006435001.tif 000082
【０２１１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシ」という
用語は、末端酸素原子に結合した、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロ
アルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニルを指す。一
実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される。別の実施形
態において、アルコキシ基は、末端酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒ
ｔ−ブトキシに結合したＣ１−４アルキルから選択される。
【０２１２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルチオ」とい
う用語は、任意に置換されるアルキル基によって置換された硫黄原子を指す。一実施形態
において、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ基から選択される。非限定の例示的
なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０２１３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル
」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアルコ
キシアルキルとしては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシ
ブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポ
キシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキ
シメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、
及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２１４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」と
いう用語は、１個〜１０個、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８
個、９個、または１０個の炭素原子、及びＯ、Ｎ、またはＳから選択される、同じまたは
異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子を含有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジ
カルを指し、１）窒素原子（複数可）及び硫黄原子（複数可）が任意に酸化され得る、及
び／または２）窒素原子（複数可）が任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアル
キル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合される位置に置か
れ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定
の例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ
Ｈ２、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０２１５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」と
いう用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定の例示的なハロアルコ
キシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び
２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２１６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリール」という用
語は、６個〜１４個、すなわち、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１
３個、または１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６−Ｃ１４アリール）を有する、単環式ま
たは二環式芳香族環系を指す。非限定の例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ
」と省略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル
、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において
、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
【０２１７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
リール」という用語は、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオ
キシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、
グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミ
ノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキル
アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアル
キル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４ハ
ロアルコキシ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１
〜５つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、
任意に置換されるアリールは、任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、
任意に置換されるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置
換されるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換される
フェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニル
は、１つの置換基を有する。非限定の例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモ
フェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−ク
ロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−
フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−
クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニ
ル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル  ３，５−ジ−メチ
ルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェ
ニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。任意に置換されるアリール
という用語は、縮合した任意に置換されるシクロアルキル及び縮合した任意に置換される
ヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。例としては、
【化３７】
0006435001.tif 000083
【０２１８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールオキシ」と
いう用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるアリールを指す。非限定の例示的
なアリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０２１９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアリールオキ
シ」という用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるヘテロアリールを指す。非
限定の例示的なヘテロアリールオキシ基としては、
【化３８】
0006435001.tif 000084
【０２２０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」
という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を指す。非限定の例示的なアラルキ
ルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０２２１】
本開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５個、６
個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個の環原子（すな
わち、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール）、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択
される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する単環式及び２環式芳香族環系
を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施
形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、
ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは
、Ｃ５ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロア
リールである。非限定の例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チ
エニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラ
ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピ
ロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナ
ントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナンジニル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェ
ノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば
、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリ
ル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、
イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル
、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジ
ン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イ
ル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾ
ール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル
（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール
−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イ
ル、及びオキサゾール−５−イル）、ならびにイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール
−３−イル、イソキサゾール−４−イル、及びイソキサゾール−５−イル）から選択され
る。「ヘテロアリール」という用語は、可能性のあるＮ−オキシドを含むことも意味する
。例示的なＮ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシド等を含む。
【０２２２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるヘ
テロアリール」という用語は、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）ア
ルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４
つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意
味する。一実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有す
る。一実施形態において、任意に置換されるは、任意に置換されるピリジル、すなわち、
２−、３−、または４−ピリジルである。任意の使用可能な炭素原子または窒素原子は、
置換され得る。別の実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、任意に置換
されるインドールである。
【０２２３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘ
テロシクロ」という用語は、３個〜１４個の環構成員（すなわち、３員、４員、５員、６
員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、または１４員ヘテロシクロ）
を有する１つ、２つ、または３つの環、及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和
及び部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含む）環式基を指す。各ヘ
テロ原子は、四級化され得る、酸素、硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）、ならび
に／または窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロ」という用語は
、２−イミダゾリジノン等の環式ウレイド基、ならびβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−
ラクタム、及びε−ラクタム等の環式アミド基を含むことを意味する。「ヘテロシクロ」
という用語は、縮合した任意に置換されるアリール基を有する基、例えば、インドリニル
を含むことも意味する。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１つまた
は２つの酸素及び／または窒素原子を含有する、５員または６員環式基から選択される。
ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に任意に結合され得る。非
限定の例示的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダ
ゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリ
ニルが挙げられる。
【０２２４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるヘ
テロシクロ」という用語は、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハ
ロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキ
ルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリ
ールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カ
ルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、
ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキ
ル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロ
シクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキル等から独立して選択される、１〜４
つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な
炭素原子または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。非限定の例示的な任意に
置換されるヘテロシクロ基としては、
【化３９】
0006435001.tif 000085
好ましくは、「任意に置換されるヘテロシクロ」という用語はまた、縮合ベンゾ基（この
ベンゾ基は１個以上のハロゲン原子で任意に置換される）をさらに含み、かつオキソ（＝
Ｏ）をさらに含む、上に列挙される置換基から独立して選択される１〜４つの置換基で置
換される、複素環も含む。
【０２２５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アミノ」という用語
は、−ＮＨ２を指す。
【０２２６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」と
いう用語は、−ＮＨＲ１５を指し、式中、Ｒ１５がアルキルである。
【０２２７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ジアルキルアミノ」
という用語は、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂを指し、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、それぞれ
独立してアルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂが一緒になって、３員〜８員の
任意に置換されるヘテロシクロを形成する。
【０２２８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル
アミノ」という用語は、−ＮＨＲ１７を指し、式中、Ｒ１７が、ヒドロキシアルキルであ
る。
【０２２９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールアミノ」と
いう用語は、−ＮＲ１８ａＲ１８ｂを指し、式中、Ｒ１８ａが、任意に置換されるアリー
ルであり、Ｒ１８ｂが、水素またはアルキルである。
【０２３０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキルアミ
ノ」という用語は、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを指し、式中、Ｒ１９ａが、任意に置換される
シクロアルキルであり、Ｒ１９ｂが、水素またはアルキルである。
【０２３１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアリールアミ
ノ」という用語は、−ＮＲ２０ａＲ２０ｂを指し、式中、Ｒ２０ａが、任意に置換される
ヘテロアリールであり、Ｒ２０ｂが、水素またはアルキルである。
【０２３２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロシクロアミノ
」という用語は、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂを指し、式中、Ｒ２１ａが、任意に置換されるヘ
テロシクロであり、Ｒ２１ｂが、水素またはアルキルである。
【０２３３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アミノ）アルキル
」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアミノアル
キル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が挙げられる。
【０２３４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ジアミノアルキル」
という用語は、２つのアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なジアミ
ノアルキルとしては、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０２３５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アルキルアミノ）
アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例
示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０２３６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ジアルキルアミノ
）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で
ある。
【０２３７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シクロアルキルア
ミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す
。非限定の例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シ
クロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが
挙げられる。
【０２３８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（Ｃ１−Ｃ４ハロア
ルコキシ）アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基で置換されたアルキル
基を指す。非限定の例示的な（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル基としては、−ＣＨ
２ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＣＦ３が挙げられる。
【０２３９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シアノ）アルキル
」という用語は、１つ以上のシアノ、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０２４０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキサミド」と
いう用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ２４ａ及び
Ｒ２４ｂが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるア
リール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２４ａ及びＲ２４
ｂが、それらが結合する窒素と一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員、もしくは
８員ヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞ
れ独立して、水素または任意に置換されるアルキルである。非限定の例示的なカルボキサ
ミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及びＣＯ
Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０２４１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（カルボキサミド）
アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例
示的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３
−ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０２４２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「スルホンアミド」と
いう用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ２３ａ及びＲ２
３ｂが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、もしくは任意に置換され
るアリールであるか、またはＲ２３ａ及びＲ２３ｂが、それらが結合する窒素と一緒にな
って、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なスルホンアミド基として
は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる
。
【０２４３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル
」という用語は、アルキル基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）
−を指す。非限定の例示的なアルキルカルボニル基は、−ＣＯＣＨ３である。
【０２４４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールカルボニル
」という用語は、任意に置換されるアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち、−
Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定の例示的なアリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０２４５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル
」という用語は、上述の任意に置換されるアルキル基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定の例示的なアルキルスルホニル基
は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２４６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールスルホニル
」という用語は、上述の任意に置換されるアリール基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定の例示的なアリールスルホニル基
は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０２４７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル
」という用語は、−ＳＨ基によって置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す
。
【０２４８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキシ」という
用語は、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【０２４９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル
」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非
限定の例示的なカルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０２５０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニ
ル」という用語は、アルコキシ基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝
Ｏ）−を指す。非限定の例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅ及び−ＣＯ２
Ｅｔである。
【０２５１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アラルキル」という
用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるアリール基で置換されたアルキル基
を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意に置換されるアリール基で置
換されたＣ１−４アルキルである。非限定の例示的なアラルキル基としては、ベンジル、
フェネチル、−ＣＨＰｈ２、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０２５２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ウレイド」という用
語は、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカルを指し、式中、Ｒ２
２ａは、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２
２ｃが、それぞれ独立して、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールである
か、またはＲ２２ｂ及びＲ２２ｃが、それらが結合する窒素と一緒になって、４員、５員
、６員、７員、もしくは８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なウレイド基と
しては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げら
れる。
【０２５３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「グアニジノ」という
用語は、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ２６）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃのラジカルを指し、式
中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、及びＲ２５ｃが、それぞれ独立して、水素、アルキル、または
任意に置換されるアリールであり、Ｒ２６が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホ
ニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。非限定の例
示的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）
−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３等が挙げられる。
【０２５４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アジド」という用語
は、式−Ｎ３のラジカルを指す。
【０２５５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）ア
ルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるヘテロシクロ基で置
換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの
任意に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１−４アルキルである。非限定の例示的
な（ヘテロシクロ）アルキル基としては、
【化４０】
0006435001.tif 000086
【０２５６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロアリール）
アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるヘテロアリール基
で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は
、１つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。非限
定の例示的な（ヘテロアリール）アルキル基としては、
【化４１】
0006435001.tif 000087
【０２５７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル
アミノ」という用語は、アミノに結合したアルキルカルボニル基を指す。非限定の例示的
なアルキルカルボニルアミノ基は、−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０２５８】
本開示は、１つ以上の原子を異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換さ
せることにより同位体標識された（すなわち、放射標識された）、本開示の化合物のうち
のいずれをも包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭
素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１
Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び
３６Ｃｌ（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃ）が挙げられる。同位体標識された本開示
の化合物は、当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。
【０２５９】
本開示は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された本開示の化合物、及びナトリウ
ムチャネルに結合する能力のための放射性リガンドとしての任意のそのような化合物の使
用を包含する。例えば、本開示の標識化合物の１つの用途は、特定の受容体結合の特性評
価である。標識された本開示の化合物の別の用途は、構造−活性関係の評価のための動物
試験の代替手段である。例えば、受容体アッセイは、固定濃度の標識された本開示の化合
物において行うことができ、競合アッセイでは漸増濃度の試験化合物において行うことが
できる。例えば、トリチウム化された本開示の化合物は、トリチウムを特定の化合物に導
入することによって、例えば、トリチウムを用いる触媒脱ハロゲン化によって調製され得
る。この方法は、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体を、適切な触媒、例えば、Ｐ
ｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下でトリチウムガスと反応させることを含み
得る。トリチウム化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐ
ｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔ
ｅｒ  ６（１９８７）において見出され得る。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する
出発物質を用いることによって調製され得る。
【０２６０】
本開示の化合物のうちのいくつかは、１つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、
エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全ての
そのような可能性のある形態の使用、ならびにそれらのラセミ体と分離体、及びそれらの
混合物を包含することが意図される。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮し、当該技
術分野において既知の方法に従って分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレ
フィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、特に指定がない限り、それ
らはＥ及びＺ幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に
、本開示によって包含されることが意図される。
【０２６１】
本明細書において使用されるとき、「立体異性体」という用語は、空間中のそれらの原
子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、互い
の鏡像ではない複数のキラル中心を持つ化合物のエナンチオマー及び異性体を含む（ジア
ステレオマー）。
【０２６２】
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
【０２６３】
「エナンチオマー」及び「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重畳されるこ
とができないため、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光平面をある
方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光平面を反対方向に回転させる。
【０２６４】
「ラセミ」という用語は、等量部のエナンチオマーの混合物を指し、その混合物は、光
学的に不活性である。
【０２６５】
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、また
は濃縮または減少することを指す。
【０２６６】
「１つの（ａ及びａｎ）」という用語は、１つ以上を指す。
【０２６７】
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、回復または治癒の目
的で、本開示の化合物を対象に投与することを包含することが意図され、先制的及び一時
緩和的治療を含む。一実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治
療」という用語は、回復または治癒の目的で、本開示の化合物を対象に投与することを包
含することが意図される。
【０２６８】
「約」という用語は、測定した量との関連で本明細書において使用されるとき、測定を
行い、測定の目的及び測定装置の正確性に見合うレベルに注意を払う当業者によって予想
される、その測定した量における正常変動を指す。
【０２６９】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、本開示の化合物の塩の調製及び使用
を包含する。薬学的に許容される付加塩の例としては、無機酸及び有機酸付加塩ならびに
塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、金属塩（ナトリウム塩、カリウ
ム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機ア
ミン塩（トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩
等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸塩（クエン酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、オキサル酸塩、ギ酸塩等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、及びアミン酸塩（アルギニ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０２７０】
酸付加塩は、特定の本開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の酸、例えば
、塩化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸
、リン酸、オキサル酸、ジクロロ酢酸等の溶液と混合することによって形成され得る。塩
基性塩は、本開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の塩基、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の溶液と混合することに
よって形成され得る。
【０２７１】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的
に、化合物の生理活性または毒性を著しく変化させず、それ自体は薬理学的等価物として
機能することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用されるとき、
本開示の化合物と溶媒分子、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物との複
合、物理的会合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞ
れ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む、異
なる程度のイオン結合及び二価結合を必要とする。ある特定の事例において、溶媒和物は
、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離され得
る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包
含する。本開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、メタノール、エタノ
ール等との溶媒和形態として提示され得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非
溶媒和形態の両方を含むことが意図される。一種類の溶媒和物は、水和物である。「水和
物」は、溶媒分子が水である、特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、典
型的に、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当該技術分野
において既知である。例えば、酢酸エチル及び水を用いるフルコナゾールの溶媒和物の調
製について説明している、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓ
ｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和
物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及
びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（
２００１）に記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定のプロセスは、本開示
の化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、２０℃超〜約２５℃
の温度で溶解すること、次にその溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却すること
、及び結晶を既知の方法、例えば、濾過によって単離することを必要とする。赤外線分光
法等の分析技法を使用し、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０２７２】
本開示の化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイ
オン流入によって媒介されるいくつかの疾患及び状態が、これらの化合物を用いることに
よって治療され得る。したがって、本開示は、概して、該障害を患うか、または患う危険
性のある動物においてナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するための方法を
対象とし、該方法は、有効量の１つ以上の本開示の化合物をその動物に投与することを含
む。
【０２７３】
本開示はさらに、ナトリウムチャネルを調節する方法を必要とする動物において、ナト
リウムチャネルを調節する方法を対象とし、該方法は、調節有効量の少なくとも１つの本
開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０２７４】
より具体的には、本開示は、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、全脳及
び局所脳虚血に続くニューロン欠損、疼痛（例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼
痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛）、
神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパ
ーキンソン病）、偏頭痛、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療
する、あるいは局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本開示は、疼
痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は、慢性疼痛である。
別の実施形態において、疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。別の実施形態において、
疼痛の種類は、術後疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、炎症性疼痛であ
る。別の実施形態において、疼痛の種類は、手術上の疼痛である。別の実施形態において
、疼痛の種類は、急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛（例えば、神経障害性疼
痛、術後疼痛、もしくは炎症性疼痛等の慢性疼痛、急性疼痛、または手術上の疼痛）の治
療は、先制的である。別の実施形態において、疼痛の治療は、一時緩和的である。各事例
において、そのような治療の方法は、そのような治療を必要とする動物に、該治療を達成
する際に治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを必要とする。一実施形態にお
いて、そのような化合物の量は、ナトリウムチャネルをインビトロで遮断するために有効
な量である。一実施形態において、そのような化合物の量は、ナトリウムチャネルをイン
ビボで遮断するために有効な量である。
【０２７５】
慢性疼痛には、炎症性疼痛、術後疼痛、癌疼痛、転移癌に伴う骨関節炎性疼痛、三叉神
経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離
、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、通風、幻肢痛、火傷痛、な
らびに他の形態の神経痛性、神経障害性、及び特発性疼痛症候群が含まれるが、これらに
限定されない。
【０２７６】
慢性体性痛は、一般に、神経絞扼、外科手術、癌または関節炎等の組織損傷に対する炎
症反応から生じる（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８：
３８７−３９１（２０００））。
【０２７７】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的
及び細胞的事象である（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔ
ｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ  ｅｄｓ．，３ｒ
ｄ  ｅｄ．，１９９４）。炎症は、多くの場合、損傷組織または異物の部位において起こ
り、組織修復及び治癒の過程に寄与する。炎症の基本的な徴候には、紅斑（赤み）、熱、
浮腫（腫れ）、疼痛、及び機能喪失（同上）が含まれる。炎症性疼痛の患者の大半は、継
続的に疼痛を経験しないが、むしろ炎症部位が動かされるか、または触られるときに増強
した疼痛を経験する。炎症性疼痛には、骨関節炎及び関節リウマチに伴うものが含まれる
が、これらに限定されない。
【０２７８】
慢性神経障害性疼痛は、原因不明の異質性疾患状態である。慢性神経障害性疼痛におい
て、疼痛は、複数の機序によって媒介され得る。この種類の疼痛は、一般に、末梢神経組
織または中枢神経組織への損傷から生じる。これらの症候群には、脊髄損傷、多発性硬化
症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、及び反射性交感神経性ジストロフ
ィーに伴う疼痛、ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、患者が、自発痛、継続的表在灼
熱痛、及び／または深くうずく痛みとして説明され得る異常な痛覚を患うという点におい
て、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する痛覚過敏によ
って、または、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する異痛症によって誘発され得る。
【０２７９】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。それに
は、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、四肢
切断、及び脈管炎からの疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、
慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、または
ビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）及び脊
髄損傷も神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連の神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接
した神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。さらに、化学療法及び放射線治療を含む癌
治療もまた、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛には、例えば、糖尿病患者が患
う疼痛等の神経損傷によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これに限定されない。
【０２８０】
本開示は、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害（例えば、上に列挙される障害の
うちのいずれか）を、該障害を患う動物において治療するための医薬品の製造における本
開示の化合物の使用も対象とする。
【０２８１】
化合物の一般合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に既知の方法を使用して調製される。例え
ば、本開示の化合物は、一般スキーム１〜１０に従って調製され得る。
【化４２】
0006435001.tif 000088
【０２８２】
簡単に言うと、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（化合物Ａ）を
アミンＨ２ＮＲ１と反応させて、２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド、す
なわち化合物Ｂを得る。化合物ＢをＲ４Ｚ−Ｈ、例えば、（Ｓ）−メチル２−アミノプロ
パン酸塩、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパン酸塩、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパン酸塩と反応させて、化合物Ｃ
を得る。化合物Ｃをジオキサボロラン（化合物Ｄ）と反応させて、式ＩＩまたはＩＩ（Ａ
）（式中、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであり、ＥはＮ（Ｈ）Ｒ１である）を得る。式Ｉ
ＩまたはＩＩ（Ａ）の化合物（式中、Ｗ３はＮであり、Ｗ２はＣＨであり、ＥはＮ（Ｈ）
Ｒ１である）を、４，６−ジクロロピリミジン−２−カルボニルクロリドから開始して類
似の様式で調製する。
【化４３】
0006435001.tif 000089
【０２８３】
簡単に言うと、化合物Ａ’（式中、Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換さ
れるヘテロアリール、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ
、またはアラルキルであり、Ｘは、ハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩、または他の好適
な脱離基である）を、ＤＭＰ等の好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で
、好適なフェノール、例えば、化合物Ｂ’（式中、Ｙはハロゲンである）と反応させるこ
とによって、化合物Ｃ’に変換させる。
【化４４】
0006435001.tif 000090
【０２８４】
簡単に言うと、化合物Ａ’を、光延条件下で（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．Ｏｒｇ
．Ｐｒｅｐ．１９９６，２８，１２７）、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、（Ｐｈ）３Ｐ及びＤ
ＩＡＤ等の好適な試薬を使用して、化合物Ｄ’（式中、Ｙはハロゲンである）との反応さ
せることによって、化合物Ｅに変換させる。
【化４５】
0006435001.tif 000091
【０２８５】
簡単に言うと、化合物Ｆ（式中、ＷはＯＭｅ、Ｃｌ、またはＮＭｅ（ＯＭｅ）等の好適
な脱離基である）を、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、好適な有機金属化合物Ｇ（式中、Ｍはマ
グネシウムまたはリチウム等の好適な金属であり、Ｙはハロゲンである）と反応させて、
化合物Ｈを得る。
【化４６】
0006435001.tif 000092
【０２８６】
簡単に言うと、化合物Ｃ’を、ジオキサン等の好適な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な
塩基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の好適な触媒の存在下において、化合物Ｋ等
の好適なホウ素試薬と反応させることによって、化合物Ｌに変換させる。化合物Ｅ及びＨ
を、類似の様式で好適なホウ素試薬と反応させてもよい。
【化４７】
0006435001.tif 000093
【０２８７】
簡単に言うと、化合物Ｍを、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存
在下で、好適なアミン、例えばＨ２ＮＲ４、またはアルコール、例えばＨＯＲ４と反応さ
せることによって、化合物Ｎ（式中、Ｚは−Ｎ（Ｈ）−または−Ｏ−である）に変換させ
る。
【化４８】
0006435001.tif 000094
【０２８８】
簡単に言うと、化合物Ｎを、ジオキサン等の好適な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩
基の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の好適な触媒下において、化合物ＬまたはＯ等
の好適なホウ素試薬と反応させることによって、化合物Ｐに変換させる。
【化４９】
0006435001.tif 000095
【０２８９】
簡単に言うと、化合物Ａ’’を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基
の存在下で化合物Ｎとカップリングさせて、化合物Ｑを得る。
【化５０】
0006435001.tif 000096
【０２９０】
簡単に言うと、化合物Ａ’を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、ＮａＨ等の好適な塩基の存在
下で、化合物Ｒ（式中、Ｊは不在である、または及びアルキル結合、例えば、−ＣＨ２−
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等であり、Ｐはアミン保護基である）とカ
ップリングさせて、化合物Ｓを得る。化合物Ｓにおける保護基の除去を、文献の手順（例
えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）に従
って達成して、化合物Ｔを得、これを、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適
な塩基の存在下で化合物Ｎとカップリングさせて、化合物Ｕを得る。
【化５１】
0006435001.tif 000097
【０２９１】
簡単に言うと、化合物Ｖ（式中、Ｘはハロゲンである）を、四塩化炭素等の好適な溶媒
中、過酸化ベンゾイル等のラジカル触媒の存在下で、ＮＢＳ等の好適なハロゲン化試薬で
処理することによってハロゲン化して、化合物Ｗを得、これを、ＡＣＮ等の好適な溶媒中
、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、アミン、例えばピロリジンと反応させて、化
合物Ｘを得る。化合物Ｘを、ジオキサン等の好適な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３等の好適な塩基
の存在下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２等の好適な触媒の存在下において、化合物Ｋ等の好
適なホウ素試薬と反応させることによって、化合物Ｙに変換させる。化合物Ｙを、次いで
、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で化合物Ｎとカップリ
ングさせて、化合物Ｚを得る。
【０２９２】
化合物の試験
本開示の化合物を、ナトリウム動員及び／または電気生理学的アッセイによって、ナト
リウムチャネル遮断剤の活性について評価した。本開示の一態様は、ナトリウムチャネル
遮断剤としての本開示の化合物の使用に基づいている。この特性に基づいて、本開示の化
合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する状態及び障害、例えば、脳卒中、頭
部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミ
オクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン欠損、偏頭痛、家族性原発性
肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症
、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくは
パーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか
、または局所麻酔を提供する際に有用であると考えられる。本開示の化合物は、疼痛、例
えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定さ
れない慢性疼痛、または手術上の疼痛を治療する際にも有効であると予想される。
【０２９３】
より具体的には、本開示は、ナトリウムチャネルの遮断剤である本開示の化合物を対象
とする。本開示によれば、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有するそれらの化合物は
、ナトリウム動員及び／または電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下、例え
ば、約５０μＭ以下、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、または約１μＭ
以下のＮａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａ
ｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、及び／またはＮａｖ１．９に対してＩＣ５０を
呈する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１００μＭ以下、約５０μＭ以下
、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約０．５μＭ以下、
約０．１μＭ以下、約０．０５μＭ以下、または約０．０１μＭ以下のＮａｖ１．７に対
してＩＣ５０を呈する。本開示の化合物は、当該技術分野において既知の方法を使用し、
以下の蛍光撮像及び電気生理学的インビトロアッセイ及び／またはインビボアッセイによ
って、それらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０２９４】
一実施形態において、本開示の化合物は、哺乳動物においてＣＮＳ血液脳関門の透過を
実質的に示さない。そのような化合物は、それらのＰＮＳ対ＣＮＳ組織選択性を指定する
手段として「末梢に制限された」と称される。
【０２９５】
一実施形態において、末梢に制限された本開示の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約
５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１、約２５０：
１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１、またはそ
れ以上である。本開示の化合物は、当該技術分野において既知のインビトロ及びインビボ
方法を使用して、それらの中枢神経系を透過する能力について試験することができる。
【０２９６】
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換えＮａｖ１．７細胞株。ヒトＮａＶ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のαサ
ブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコードするｃＤＮＡを発現す
る組換え細胞株において、インビトロアッセイを行った。この細胞株は、イェール大学の
研究者によって提供された（Ｃｕｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８
（２３）：９６０７−９６１９（１９９８））。Ｎａｖ１．７を発現するクローンの優性
選択の場合、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を共発現した。ＣＭＶ主要後期
プロモータの影響下で、ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３において細胞株を構築し、
限界希釈クローニング、及びネオマイシン類似体Ｇ４１８を使用する抗生物質の選択を使
用して、安定なクローンを選択した。組換えβ及びγサブユニットは、この細胞株に導入
されなかった。他の種からクローニングされた組換えＮａｖ１．７を発現する追加の細胞
株を、単独で、または様々なβサブユニット、γサブユニット、もしくはシャペロンとと
もに使用することもできる。
【０２９７】
天然のＮａｖ１．７を発現する非組換え細胞株。代替として、天然の非組換えＮａｖ１
．７、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎか
ら入手可能なＮＤ７マウス神経芽細胞腫Ｘラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞
株ＮＤ７／２３を発現する細胞株において、インビトロアッセイを行うことができる（カ
タログ番号９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）。様々な種からの天然の非組換えＮａｖ１．７を発現する他の細胞株
において、または様々な種から単離された後根神経節（ＤＲＧ）細胞等の新鮮な感覚神経
もしくは保存された感覚神経の培養物中でアッセイを行うこともできる。他の電位開口型
ナトリウムチャネルの一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングを行うことも
でき、細胞株は、当該技術分野において既知の方法を使用して構築され得るか、共同研究
者または民間組織から購入することができ、それらは組換えチャネルまたは天然チャネル
のいずれかを発現し得る。一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞内で
発現された中枢ニューロン性ナトリウムチャネル、ＮａＶ１．２（ｒＢＩＩａ）のうちの
１つに対するものである（Ｉｌｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１４４：８０１−８１２（２００５））。これらのカウンタースクリーニングのための薬
理学的プロファイリングは、下記の一次または代替Ｎａｖ１．７アッセイと同様の条件下
で行われる。
【０２９８】
細胞の維持。特に断りのない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｈｅｒｎｄ
ｏｎ，ＶＡ）から購入された。組換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞は、１０％ウシ胎
仔血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ））を含有するダルベッコ最小必須培地、１００Ｕ／ｍＬペニシリン
、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２〜４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５００ｍｇ
／ｍＬ  Ｇ４１８からなる増殖培地内で日常的に培養された。天然の非組換え細胞株の場
合、選択用抗生物質は省略され、必要に応じて追加の培地配合物が適用され得る。
【０２９９】
アッセイ緩衝液。アッセイ緩衝液は、１Ｌ瓶の新鮮な滅菌ｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃ
ｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）から１２０ｍＬを取り除き、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋（Ｇｉ
ｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有しない１００
ｍＬの１０Ｘ  ＨＢＳＳ、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓ
ｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＢＰ２９９−１００）を添加することによって配合され
た。最終緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、１．２６１ｍＭ  ＣａＣｌ２
、０．４９３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ  ＫＣ
ｌ、０．４４１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ  Ｎａ２Ｈ
ＰＯ４、及び０．５５６ｍＭ  Ｄ−グルコースで構成され（Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．７１：１９６（１９４９））、簡易配合
物は、アッセイ全体（すなわち、全ての洗浄及び添加ステップ）を通して、典型的に塩基
性緩衝液であった。
【０３００】
一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ  Ｎａ＋染料。一次蛍光
アッセイにおいて使用される蛍光指示薬は、細胞透過性バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標
）グリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ
，ＯＲ）、蛍光範囲内で発光する染料であった（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（３２）：１９４５８−１９４６７（１９８９））。
波長範囲ではなく、この発光の強度は、染料がＮａ＋イオンに曝露されると増加し、それ
が部位選択性と結合し得る。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞
は、蛍光アッセイの直前にＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン染料を担持し、次に作動薬刺激
の後、Ｎａ＋イオンが細胞外液から活性化ナトリウムチャネル孔を通じて細胞質に流入す
ると、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次に
細胞担持手順の直前に製造者の指示に従って、アリコートをＤＭＳＯ中１０ｍＭのストッ
ク濃度まで溶解した。次に、アッセイ緩衝液中で４倍濃縮標準溶液に希釈し、細胞担持緩
衝液中の染料の最終濃度を５μＭにした。
【０３０１】
代替蛍光アッセイのための膜電位染料。代替蛍光アッセイにおいて使用され得る蛍光指
示薬は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，
Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であり、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料であ
る。蛍光の増加は、作動薬刺激が膜電位の変化を誘発する場合に予想される。Ｎａｖ１．
７を発現する細胞または他のナトリウムチャネルは、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜
電位染料とともにインキュベートされる。このアッセイのＫＣｌ予備刺激バージョンの場
合、染料及び全ての他の成分がアッセイの直前に洗い落とされ、次に染料が置換される。
ＫＣｌ予備刺激を欠失するバージョンにおいて、染料は細胞上に残留し、洗い落とされな
いか、または置換されない。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次にアリコートを
アッセイ緩衝液に溶解して、数週間使用できる２０倍濃縮ストック溶液を形成する。
【０３０２】
作動薬。蛍光アッセイにおいて、２つの作動薬、つまり１）ベラトリジン及び２）黄色
サソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）の毒を
複合して使用した。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによってチャネル開口の捕
捉を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、電位開口型ナトリウムチャネルの
異なるサブセットに選択的なペプチド毒素を含む、天然調製物である。これらのサソリ毒
は、それらの同族標的チャネルの速い不活性化を阻害する。作動薬のストック溶液を、Ｄ
ＭＳＯ（ベラトリジン）中４０ｍＭ及びｄＨ２Ｏ（サソリ毒）中１ｍｇ／ｍＬに調製し、
次に希釈してアッセイ緩衝液中の４倍または２倍ストック（特定アッセイに応じて）を作
製し、最終濃度は１００μＭ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）であった
。両方の作動薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し
た。
【０３０３】
試験化合物。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭのストック溶液を産生した。
ストック溶液を、１０個のポイントを有する１：３連続希釈ステップにおいて、ＤＭＳＯ
を使用してさらに希釈した（１０，０００μＭ、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７
０μＭ、１２３μＭ、４１μＭ、１４μＭ、４．６μＭ、１．５μＭ、及び０．５μＭ）
。０．８％のＤＭＳＯ濃度を有する４倍ストック連続希釈として、アッセイ緩衝液（１：
１２５）中でストック溶液をさらに希釈し（このアッセイでは、化合物成分からの最終［
ＤＭＳＯ］＝０．２％）、アッセイにおける化合物の最終濃度を、２０μＭ、６．７μＭ
、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、及び０．０８μＭ、０．０３μＭ、０．０
１μＭ、０．００３μＭ、及び０．００１μＭにした。特定の試験物品が特に有力である
と考えられる場合、より関連する濃度範囲内で用量反応を行うために、例えば、１０倍低
い濃度に濃度曲線を調整する。染料担持及び予備刺激ステップの間、次に蛍光アッセイ中
に再度、及び動的リードの早期に、化合物希釈液を添加した。化合物希釈液を、９６ウェ
ルプレートの中央の８０ウェルに渡って重複行で添加し、一方で完全に刺激された対照及
び完全に阻害された対照（陽性及び陰性）を、アッセイプレートの左側及び右側の上部４
つの側方ウェル及び下部４つの側方ウェルにそれぞれ配置した。
【０３０４】
データ分析。当業者に既知の方法に従って、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）プリ
ズムプログラム、バージョン４．０以上（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）を使用してデータを分析し、試験物品のＩＣ５０値を
決定した。少なくとも１つの標準参照化合物を、各実験中に評価した。
【０３０５】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いるＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、ま
たは組換えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞
を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトムの
ＰＤＬでコーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度でプ
レーティングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例
してより少ない細胞及びより少ない培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェ
ルフォーマットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生
物質を含むか、または含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でイ
ンキュベートした。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場
合、手順は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特
定の細胞株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
【０３０６】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄し、次に試験物品、Ｃｏ
ｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭナトリウム染料（細胞担持の場合）、及びＫＣｌ（全細胞
集団におけるチャネルの再極性化及び同期の場合）でプレインキュベートした。この染料
担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄ステップの後直ちに成分を次のように添加した。
１）最初に、化合物希釈液及び対照を、アッセイ緩衝液中４倍濃度として１ウェル当たり
５０μＬで添加した、２）ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ染料を、ストック溶液から
アッセイ緩衝液中２０μＭ（４倍濃縮）に希釈し、１ウェル当たり５０μＬでプレートに
添加した、３）最後に、２Ｍストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８
０ｍＭ  ＫＣｌの溶液（２倍）を調製し、溶液を１ウェル当たり１００μＬで細胞に添加
した。細胞を、それらの蛍光を測定する前に３０分間、暗所において２５℃でインキュベ
ートした。
【０３０７】
次に、染料担持細胞を含むプレートを振り払ってプレインキュベーション成分を除去し
、１ウェル当たり１００μＬのアッセイ緩衝液で１回洗浄した。１ウェル当たり１００μ
Ｌのアッセイ緩衝液のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始
した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８
４（登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，
ＣＡ）を使用して、細胞の蛍光を測定した。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源のいずれか
によって励起し（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）、発光をフィルター処理する（発光波
長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞に基づく中〜高スループットアッセイにおける化合
物及びチャネル活性化剤の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位
として表される）を１秒〜３秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示
し、保存した。一般に、１５秒のベースラインがあり、１．５秒毎にカメラ撮影を行った
後、試験化合物を添加し、次にさらに１２０秒のベースラインを行って３秒毎にカメラ撮
影を行い、最後に作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）を添加した。Ｎａ
＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン染料との結合に起因する蛍光増加の振幅を、そ
の後約１８０秒間捕捉した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間
の最大信号を使用するか、または作動薬刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または
全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０３０８】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験された。
【０３０９】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いるＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、または組換
えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独
で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトムのＰＤＬで
コーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度でプレーティ
ングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例してより
少ない細胞及び培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルフォーマットに適
合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含むか、また
は含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートする（
例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ  １０（４
）：３６５−３７３（２００５）を参照）。他の電位開口型ナトリウムチャネルのスクリ
ーニング及びカウンタースクリーニングの場合、アッセイプロトコルは非常に類似してい
るが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、試験される特定の細胞株または
ナトリウムチャネルアイソフォームに対して微調整され得る。
【０３１０】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄し、次に試験物品、膜電
位染料（細胞担持の場合）、及びＫＣｌ（全細胞集団におけるチャネルの再極性化及び同
期の場合）でプレインキュベートした。この染料担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄
ステップの後直ちに成分を次のように添加する。１）最初に、化合物希釈液及び対照を、
アッセイ緩衝液中４倍濃度として１ウェル当たり５０μＬで添加する、２）膜電位染料を
、ストック溶液からアッセイ緩衝液（４倍濃縮）に希釈し、１ウェル当たり５０μＬでプ
レートに添加する、３）最後に、２Ｍストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによ
って１８０ｍＭ  ＫＣｌの溶液（２倍）を調製し、溶液を１ウェル当たり１００μＬで細
胞に添加する。細胞を、それらの蛍光を測定する前に３０分〜６０分間、暗所において３
７℃でインキュベートする。
【０３１１】
次に、染料担持細胞を含有するプレートを振り払ってプレインキュベーション成分を除
去し、１ウェル当たり５０μＬのアッセイ緩衝液で１回洗浄する。１ウェル当たり５０μ
Ｌの膜電位染料のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始する
。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（
登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ
）を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源のいずれかによ
って励起し（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィルター処理する（発光波長＝
５６５〜６２５ｎＭ）。これにおける化合物（最初）及びチャネル活性化剤（後次）の添
加は、蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、
１秒〜３秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般
に、１５秒のベースラインがあり、１．５秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添
加し、次にさらに１２０秒のベースラインを行って３秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作
動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）を添加する。膜電位変化の検出に起因
する蛍光増加の振幅を、その後約１２０秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）
で表され、刺激の後半の間の最大信号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小
値を引くか、または全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０３１２】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
【０３１３】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いないＦＬＩＰＲ（登録商標）または
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、
または組換えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細
胞を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトム
のＰＤＬでコーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度で
プレーティングすることによって細胞を調製する。このアッセイは、所望される場合、比
例してより少ない細胞及び培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルフォー
マットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含
むか、または含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベ
ートする。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場合、手順
は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特定の細胞
株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
【０３１４】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄する。次に、アッセイ緩
衝液中のストック（ここでは４倍濃縮）の新たに希釈された試料から、膜電位染料を９６
ウェルプレートの各ウェルに添加する（１ウェル当たり５０μＬ）。細胞を、それらの蛍
光を測定する前に３０分〜６０分間、暗所において３７℃でインキュベートする。
【０３１５】
この標準膜電位アッセイにおいて、次に、染料担持細胞を含有する９６ウェルプレート
を、染料溶液を吸引することなく、または細胞の任意のさらなる洗浄なしにプレートリー
ダーの上に直接装填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ま
たはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓ
ｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたはＰ
ＭＴ光源のいずれかによって励起し（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィルタ
ー処理する（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動的アッセイにおける化合物（最初
、４倍ストックプレートから１ウェル当たり５０μＬ）及びチャネル活性化剤（後次、２
倍ストック溶液から１ウェル当たり１００μＬ）の添加は、蛍光プレートリーダー上で行
い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、１秒〜３秒毎のカメラ撮影によって
捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般に、１５秒のベースラインがあり、
１．５秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添加し、次にさらに１２０秒のベース
ラインを行って３秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ
毒を含有する）を添加する。膜電位変化の検出に起因する蛍光増加の振幅を、その後約１
２０秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間の最大信
号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または全刺激期間の曲
線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０３１６】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
【０３１７】
電気生理学的アッセイ
細胞。ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を、標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅ
ｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中のポリ−Ｄ−リシンで前コーティ
ングされた３５ｍｍ培養皿上に置き、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でイン
キュベートする。培養された細胞を、プレーティングの約１２時間〜４８時間後に使用す
る。
【０３１８】
電気生理学。実験の日に、新鮮な記録培地で培養皿を継続的に潅流する潅流システムを
備える倒立顕微鏡の台に３５ｍｍ皿を置く。重力駆動表面過融解システムを使用し、試験
溶液を評価段階にある細胞に直接適用した。このシステムは、電動水平変換器に接続され
た一連のガラスピペットグラスで構成される。シューターの出口は、関心対象の細胞から
約１００μｍに位置した。
【０３１９】
Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、
及びｐＣｌａｍｐソフトウェア（バージョン８、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を
使用する全細胞パッチクランプ構成を使用して、全細胞電流を記録し、ＰＣに保存した。
ギガシールが形成され、全細胞構成が電圧固定モードで確立され、ｈＮａｖ１．７によっ
て生成された膜電流がギャップフリーモードで記録された。ホウケイ酸塩ガラスピペット
は、ピペット溶液で充填されるとき、１．５〜２．０ＭΩの抵抗値を有し、直列抵抗（＜
５ＭΩ）は、７５〜８０％補償された。信号は、５０ｋＨｚで試料採取され、３ｋＨｚで
ローパスフィルター処理された。
【０３２０】
電圧プロトコル。全細胞構成を電圧固定モードで確立した後、２つの電圧プロトコルを
実行し、各細胞に対して１）保持電位及び２）試験電位を確立した。
【０３２１】
静止遮断。チャネルの大半が静止状態にある膜電位を決定するために、標準定常状態不
活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを、１００ｍｓプレパルスｘ１０ｍＶ脱分極ステップを使
用して実行した。静止遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、不活性化プロトコル
を用いて不活性化が観察される最初の電位よりも２０ｍＶ多く過分極された。
【０３２２】
この保持電位から、標準Ｉ−Ｖプロトコルを実行し、最大電流（Ｉｍａｘ）が励起され
た電位を決定した。この電位は、試験電位（Ｖｔ）であった。
【０３２３】
化合物試験プロトコルは、１０秒〜１５秒毎に繰り返されるＶｈ１（ＳＳＩＮから決定
される）からＶｔ（Ｉ〜Ｖプロトコルから決定される）までの一連の１０ｍｓ脱分極化で
あった。安定なベースラインが確立された後、高濃度の試験化合物（最高濃度溶解度が許
すか、または約５０％の遮断を提供するもの）が適用され、電流の遮断が評価された。い
ったん定常状態の遮断が観察されると、対照溶液と過融解することによって化合物の洗い
出しを試みた。部分的反応は、以下の通り計算された。
ＦＲ＝Ｉ（薬剤後）／Ｉ（対照）、
式中、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断解離定数Ｋｒを推定するために使用され、
Ｋｒ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
式中、［薬剤］は、薬剤の濃度である。
【０３２４】
不活性化チャネルの遮断。不活性化チャネルの遮断を評価するために、保持電位を脱分
極化し、上記と同じＶｔにパルスされるとき、電流振幅の２０〜５０％が低減された。こ
の脱分極化の大きさは、初期電流振れ幅、及び緩徐な不活性化に起因する電流損失率に依
存する。これは、第２の保持電位（Ｖｈ２）であった。電流減少を記録し、この電位（ｈ
）において利用可能なチャネルの部分を決定した。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ
【０３２５】
この膜電圧において、チャネルの一部は不活性化状態にあり、したがって、遮断剤によ
る阻害は、静止チャネル及び不活性化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０３２６】
不活性化チャネル上の試験化合物の電位を決定するために、一連の電流は、Ｖｈ２から
Ｖｔまでの１０ｍｓ電圧ステップによって１０秒〜１５秒毎に励起された。安定なベース
ラインを確立した後、低濃度の化合物が適用された。電流の４０〜６０％を遮断する濃度
を特定するために、多重累積濃度を適用する必要があり得る。ベースラインを再確立する
ために、洗い出しを試みた。予測ベースラインに関して部分的反応を測定し、Ｋａｐｐを
決定した。
Ｋａｐｐ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
式中、［薬剤］は、薬剤の濃度である。
【０３２７】
このＫａｐｐ値を、計算されたＫｒ及びｈ値とともに使用し、以下の等式を使用して、
不活性化チャネルに対する化合物の親和性を計算した（Ｋｉ）。
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））
【０３２８】
溶液及び化学物質。電気生理学的記録の場合、外部溶液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐ
ＨがＮａＯＨで７．３４に調整され、オスモル濃度が３２０に調整された）を補充した標
準ＤＭＥＭ、または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨがＮａＯＨで７．４に調整され、オスモ
ル濃度が３２０に調整された）を補充したタイロード塩溶液（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）のい
ずれかであった。内部ピペット溶液は、ＮａＣｌ（１０ｍＭ）、ＣｓＦ（１４０ｍＭ）、
ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１
０ｍＭ：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、ＤＭＳＯ中の一連のスト
ック溶液として最初に調製された後、外部溶液に溶解され、最終希釈液中のＤＭＳＯ含有
量は、０．３％を超えなかった。この濃度において、ＤＭＳＯは、ナトリウム電流に影響
を及ぼさなかった。ベースラインを確立するために使用されるビヒクル溶液も、０．３％
ＤＭＳＯに接触していた。
【０３２９】
データ分析。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（商標）ソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ、バージョン８、
Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、データをオフラインで分析し、Ｇｒａ
ｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（登録商標）（バージョン４．０以上）ソフトウェアを使用して
グラフ化した。
【０３３０】
疼痛のインビボアッセイ
本開示の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載されるホルマリンモデルにおけるそれら
の抗侵害受容作用について試験され得る。雄スイスウェブスターＮＩＨマウス（２０〜３
０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）が、全ての実験において使用され得る
。実験の日に食餌離脱される。マウスをプレキシガラス瓶に入れ、少なくとも１時間環境
に順応させる。順応期間に続いて、マウスを計量し、関心対象の化合物を腹腔内もしくは
経口のいずれかで、または適量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０もしくは０
．９％生理食塩水、及び他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として付与する。腹腔
内投薬後１５分及び経口投薬後３０分に、右後足の背面にホルマリン（生理食塩水中２０
μμＬの５％ホルムアルデヒド溶液）をマウスに注入する。マウスをプレキシガラス瓶に
移し、注入された足を舐めるか、または噛んで過ごした時間の量について監視する。ホル
マリン注入後１時間の間、舐める期間及び噛む期間を５分間隔で記録する。全ての実験は
、明周期中に盲検で行われる。ホルマリン反応の早期段階は、０〜５分の間舐めている／
噛んでいると測定され、後期段階は、１５〜５０分の間と測定される。ビヒクル群と薬剤
治療群との差異は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析され得る。Ｐ値＜０．
０５が有意と見なされる。化合物は、それらがホルマリンに誘導された足を舐める活動の
早期段階及び第２段階の両方を遮断する際に活性を有する場合、急性疼痛及び慢性疼痛を
治療するために適正であると考えられる。
【０３３１】
炎症性疼痛または神経障害性疼痛のインビボアッセイ
試験動物。各実験には、実験の開始時に体重２００ｇ〜２６０ｇのラットを使用する。
これらのラットはグループで収容され、投薬前の１６時間、食餌が除去される試験化合物
の経口投与前を除いて、食餌及び水にいつでも自由にアクセスできる。対照群は、本開示
の化合物で治療されたラットとの比較となる。対照群には、試験化合物に使用される担体
が投与される。対照群に投与される担体の量は、試験群に投与される担体及び試験化合物
の量と同じである。
【０３３２】
炎症性疼痛。炎症性疼痛の治療に対する本開示の化合物の作用を評価するために、炎症
性疼痛のフロイントの完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルが使用される。ラット後足
のＦＣＡ誘導性炎症は、持続的な炎症性機械的痛覚過敏及び温熱性痛覚過敏の進行と関連
付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼性ある予測を提供する（Ｂａｒ
ｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅ
ｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。損傷前に、動
物は、下記の通り逃避閾値（ＰＷＴ）を決定することによって、有害な機械刺激に対する
反応について評価されるか、または逃避潜時（ＰＷＬ）を決定することによって、有害な
熱刺激に対する反応について評価される（ベースラインＰＷＴもしくはＰＷＬ）。次に、
各動物の左後足に５０μＬの５０％ＦＣＡ足底注入を投与する。注入の２４時間後にＰＷ
ＴまたはＰＷＬを再度評価する（投与前ＰＷＴまたはＰＷＬ）。次に、試験化合物または
３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの単回注入をラ
ットに投与する。次に、有害な機械刺激または熱刺激に対する反応を、投与後１時間、３
時間、５時間、及び２４時間に決定する（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）。各動物の痛覚過
敏の好転率は、次の通り定義される。
【数１】
0006435001.tif 000098
【０３３３】
神経障害性疼痛。神経障害性疼痛の治療のための試験化合物の作用を評価するために、
ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルが使用され得る。
【０３３４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の坐骨神経部分結紮モデルを使用し、
ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を生じさせる（Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａ
ｉｎ  ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／
Ｏ２吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、ラットの左太腿を剃毛し、小さな切開
を通して太腿の高さレベルで坐骨神経を露出して、後方二頭筋の半腱様筋神経が共通の坐
骨神経から分岐する点に対して直遠位側の転子近くの部位において、周囲の結合組織を慎
重に取り除く。３／８先曲、逆角極小針を用いて、７〜０シルク縫合糸を神経に挿入し、
神経厚さの背部３分の１〜２分の１が結紮糸内に保持されるように堅く結紮する。単一筋
肉縫合糸（４〜０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びＶｅｔｂｏｎｄ組織糊で創傷を閉じる
。手術に続いて、創傷領域に抗生物質粉末を振りかける。偽治療されるラットは、脊髄神
経が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受ける。手術に続いて、動物を計量し
、それらが麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、
動物をそれらのホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、次に動物の同側（損傷側
）後足に対する薬剤またはビヒクルのいずれかの投与の直前及び投与の１時間、３時間、
及び５時間後に、下記の通りＰＷＴを決定することによって、有害な機械刺激に対する反
応について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の好転率は、次の通り定義される。
【数２】
0006435001.tif 000099
【０３３５】
Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用し
、ラットにおいて機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び触覚異痛症を生じさせる。手術
は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、３ｃｍ切開し、Ｌ
４〜Ｓ２レベルで左傍脊椎筋を棘突起から分離する。Ｌ６横突起を、小ロンジュールで慎
重に除去し、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を視覚的に特定する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊
髄神経（複数可）を単離し、シルク糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合
糸またはステンレス鋼ステープル等の非吸収性縫合糸を使用して創傷を縫合する。偽治療
されるラットは、脊髄神経（複数可）が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受
ける。手術に続いて、動物を計量し、生理食塩水またはリンゲル乳酸塩の皮下（ｓ．ｃ．
）注入を投与して、創傷領域に抗生物質粉末を振りかけ、麻酔から回復するまで動物を温
パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をそれらのホームケージに戻す
。手術前（ベースライン）、次に動物の左後足に対する本開示の化合物またはビヒクルを
投与する直前及び投与してから１時間、３時間、及び５時間後に、下記の通りＰＷＴを決
定することによって、有害な機械刺激に対する反応について動物を評価する。有害な熱刺
激に対する反応について、または触覚異痛症について、下記の通り動物を評価することも
できる。神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ５０
（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載されている。
【０３３６】
触覚異痛症。無害の機械刺激に対する感受性を動物において測定し、触覚異痛症を評価
することができる。ワイヤメッシュ床を有する高架式試験ケージにラットを移し、５分〜
１０分間順応させる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の底面に適用し、
動物の逃避閾値を決定する。使用される第１のフィラメントは、９．１グラム（０．９６
ログ値）の座屈重量を有し、最大５回適用して、それが逃避反応を引き出すかどうかを見
る。動物が逃避反応を有する場合、シリーズの中で次の最軽量フィラメントを最大５回適
用し、それも反応を引き出すかどうかを決定する。反応がなくなり、反応を引き出す最軽
量フィラメントの識別が記録されるまで、後次のより少ないフィラメントを用いてこの手
順を繰り返す。動物が初期９．１グラムフィラメントからの逃避反応を有しない場合、フ
ィラメントが反応を引き出し、このフィラメントの識別が記録されるまで、増加重量の後
次フィラメントを適用する。各動物に対して、全ての時点で３回の測定を行い、平均逃避
閾値を作成する。投薬前、ならびに投薬後１時間、２時間、４時間、及び２４時間に試験
が行われ得る。
【０３３７】
機械的痛覚過敏症。代表的な本開示の化合物は、ラットのＳＮＬ誘導性機械的痛覚過敏
症モデルにおいて試験された。動物において足加圧試験を使用して、有害な機械刺激に対
する感受性を測定し、機械的痛覚過敏症を評価した。ラットにおいて、有害な機械刺激に
反応する、グラムで測定される後足逃避閾値（「ＰＷＴ」）は、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：４５１−４５５（１９８８））に記載の
通り、鎮痛作用測定装置（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙから市販
）を使用して決定された。ラットの足を小さな台の上に置き、点状おもりを最大２５０グ
ラムまで段階的に適用した。エンドポイントは、足が完全に逃避する重さと見なされた。
ＰＷＴは、各ラットに対して各時点で１回決定される。ＰＷＴは、損傷した足のみにおい
て、または損傷した足及び損傷していない足の両方において測定され得る。手術前にラッ
トを試験し、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定した。手術後２〜３週間、投薬前、
及び投薬後（例えば、１時間、３時間、５時間、及び２４時間）の異なる時点でラットを
再度試験した。投薬に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏症を低減するこ
とを示す。
【０３３８】
化合物実施例番号８４、９８、及び９９は、試験の１時間前に１００ｍｇ／ｋｇ（ビヒ
クル：０．５％メチルセルロース）で経口投薬したとき、ラットにおけるＳＮＬに誘導さ
れた機械的痛覚過敏を低減させた。
【０３３９】
抗けいれん作用のインビボアッセイ
本開示の化合物は、静脈内、経口、または腹腔内注入後のインビボ抗けいれん作用につ
いて、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む、多くの抗けいれん試験のうちのいず
れかをマウスまたはラットに使用して試験され得る。最大電気ショック発作は、体重１５
〜２０ｇの雄ＮＳＡマウス、及び体重２００〜２２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を使用す
る電流の印加によって誘導される（マウスの場合、５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミ
リ秒パルス幅、１秒持続、直流；ラットの場合、９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミ
リ秒パルス幅、２秒持続、直流）。マウスの背面上のたるんだ皮膚を把持することによっ
てマウスを拘束し、生理食塩水でコーティングされた角膜電極を２つの角膜に対して軽く
保持する。ラットをベンチ上で自由に移動させ、耳クリップ電極を使用する。電流を印加
し、最大３０秒間、緊張性後肢伸展反応の発生について動物を観察する。緊張性発作は、
身体の平面からの９０度を超える後肢の伸展として定義される。結果は、素量的様態で処
理され得る。
【０３４０】
医薬組成物
本開示の化合物は、任意の他の成分の存在なしに、原化学物質の形態で哺乳動物に投与
され得る。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有
する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る。そのような担体は、薬学的に許
容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
【０３４１】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が、１つ以上の薬学的に許容される担
体と複合される全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図
される治療目的を実現するために有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは異なり
得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的に
、本開示の化合物は、１日当たり経口的に哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜
約１５００ｍｇの用量で、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、
哺乳動物、例えば、ヒトに投与し、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与
される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５
〜約５０ｍｇ、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。筋肉内
注入の場合、用量は、典型的に経口用量の約半分である。
【０３４２】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ
〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．
０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用
量は、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または等量のその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を含有する、１つ以上の錠剤もしくはカプセルとして１日１
回以上投与され得る。
【０３４３】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動
物に投与され得る。そのような動物の中で筆頭は、哺乳動物、例えば、ヒト及び伴侶動物
であるが、本開示はそれに限定されることを意図しない。
【０３４４】
本開示の医薬組成物は、その目的を実現する任意の手段によって投与され得る。例えば
、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸
、膣内、もしくは口腔経路によって、または吸入によってであり得る。投与される用量及
び投与の経路は、特定対象の状況に応じて、またレシピエントの年齢、性別、健康、及び
体重、治療される状態または障害、現行治療の種類、もしあれば、治療の頻度、ならびに
所望される効果の性質等の要素を考慮して異なる。
【０３４５】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口的に投与され得、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、または経口液体調製物に配合される。一実施形態において、経口配合物は、本開
示の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０３４６】
代替として、本開示の医薬組成物は、直腸的に投与され得、坐薬に配合される。
【０３４７】
代替として、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０３４８】
代替として、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与され得る。
【０３４９】
代替として、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与
によって投与され得る。
【０３５０】
代替として、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０３５１】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、及び好ましくは約０．２５〜７５重
量％の活性化合物（複数可）を含有し得る。
【０３５２】
本開示の方法、例えば、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するため方法
を必要とする動物において、該方法は、第２の治療薬を、本開示の化合物とともに動物に
投与することをさらに含み得る。一実施形態において、他の治療薬が有効量で投与される
。
【０３５３】
有効量の他の治療薬は、当業者に既知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効
量範囲を決定することは、十分に熟練者の権限の範囲内である。
【０３５４】
本開示の化合物（すなわち、第１の治療薬）及び第２の治療薬は、相加的に、または一
実施形態では相乗的に作用し得る。代替として、第２の治療薬を使用し、第１の治療薬が
投与される障害または状態とは異なる障害または状態を治療することができ、この障害ま
たは状態は、本明細書に定義される状態もしくは障害であり得るか、またはそうでなくて
もよい。一実施形態において、本開示の化合物は、第２の治療薬と同時に投与され、例え
ば、有効量の本開示の化合物及び有効量の第２の治療薬の両方を含む単一組成物が投与さ
れ得る。したがって、本開示は、本開示の化合物、第２の治療薬、及び薬学的に許容され
る担体の複合を含む医薬組成物をさらに提供する。代替として、有効量の本開示の化合物
を含む第１の医薬組成物、及び有効量の第２の治療薬を含む第２の医薬組成物が同時に投
与され得る。別の実施形態において、有効量の本開示の化合物は、有効量の第２の治療薬
の投与前または後に投与される。この実施形態において、障害または状態を治療するため
に、本開示の化合物が投与される一方、第２の治療薬がその治療効果を発揮するか、また
は第２の治療薬が投与される一方、本開示の化合物がその治療効果を発揮する。
【０３５５】
第２の治療薬は、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、抗
偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−交感神経遮断薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗癌剤
、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療するため
の薬剤、不安症を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、発作を治療する
ための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療
するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、偏頭痛
を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動機能異常を治療するための薬剤
、もしくはうつ病を治療するための薬剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０３５６】
本開示の医薬組成物は、それ自体が本開示を考慮して知られる方法で、例えば、従来の
混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。
したがって、経口用途のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と複合することに
よって得ることができ、任意に結果として得られる混合物を粉砕し、所望される場合、ま
たは必要に応じて適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって錠
剤または糖衣錠コアを得る。
【０３５７】
適切な賦形剤には、充填剤、例えば、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニ
トール、もしくはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン
酸三カルシウム、もしくはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えば、デンプン
のり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、もしくはジャガイモ
デンプン）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン
が含まれる。所望される場合、１つ以上の崩壊剤、例えば、上述のデンプン及びカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギニン酸、もしくは
アルギニン酸ナトリウム等のその塩が添加され得る。
【０３５８】
補助剤は、典型的に、流れ調整剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸
、またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、
及びポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、胃液に対して抵抗性の適切なコー
ティングが提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好
適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。胃液に
対して抵抗性のコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース等の適切なセルロース調製物の溶液が使用さ
れ得る。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付
けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０３５９】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物の例には、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセ
ル、またはゼラチン及びグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、
密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結
合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意
に安定剤と混合され得る、顆粒の形態で、あるいは押出多粒子の形態で化合物を含有し得
る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油または流動パラフィン等の
適切な液体中で溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加され得る。
【０３６０】
直腸投与のための可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物と坐薬基剤
との複合からなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤には、特に天然及び合成トリグリセリ
ド、及びパラフィン族炭化水素が含まれる。活性化合物と基剤材料、例えば、液体トリグ
リセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素との複合からなるゼラ
チン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０３６１】
非経口投与に適した配合物には、水溶性形態の活性化合物の水性溶液、例えば、水溶性
塩、アルカリ溶液、または酸性溶液が含まれる。代替として、活性化合物の懸濁液は、油
性懸濁液として調製され得る。例えば、懸濁液に適した親油性溶媒または媒体には、脂性
油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセ
リド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥ
Ｇ−４００））が含まれ得る。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させるために、例えば
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを
含む、１つ以上の物質を含有してよい。懸濁液は、任意に安定剤を含有してもよい。
【０３６２】
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物、及び方法の例証であるが、限定的ではない
。臨床治療において通常遭遇し、本開示を考慮して当業者に明らかである、様々な状態及
びパラメータの適切な修正及び適合は、本開示の趣旨及び範囲内である。
【実施例】
【０３６３】
表５に記載の省略形は、以下の実施例で使用される。
【０３６４】
【表５】
0006435001.tif 000100
実施例１
２−フルオロ−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノキシ）ピリジンの調製
【化５２】
0006435001.tif 000101
【０３６５】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、２，６−ジフルオロピリジン（２．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（
ｄｉｘｏａｂｏｒｏｌａｎ）−２−イル）フェノール（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ
２ＣＯ３（７ｇ、２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を含有する密封耐圧ガラス容
器を、８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２００ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、回転式蒸発装置で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−フルオロ−６−（４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）
ピリジンを粘性の液体として得た（３．６ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６
，８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８Ｈｚ），１．３７（１２Ｈ，ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。別途示されない限り、本明細書に報告される
全ての１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、デルタ（δ）スケールで表す。
【０３６６】
以下のジオキサボロランを、類似の様式で調製した。
【０３６７】
５−フルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：
【化５３】
0006435001.tif 000102
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ
，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｍ），１．３２（
１２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
５−クロロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェノキシ）ピリジン：
【化５４】
0006435001.tif 000103
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
，７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８
Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
），１．２７（１２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【化５５】
0006435001.tif 000104
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，７．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７
．１９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３８（１２Ｈ，ｓ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【化５６】
0006435001.tif 000105
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
，７．９０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１６（３Ｈ，ｍ），１．３７（１
２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【化５７】
0006435001.tif 000106
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
，８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ），
１．３７（１２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン：
【化５８】
0006435001.tif 000107
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
，７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７
．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
），１．３８（１２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１）
の調製
【化５９】
0006435001.tif 000108
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド：
【０３７９】
オロト酸一水和物（３４．８２８ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１００
ｍＬ、１０９２ｍｍｏｌ）、及び２０滴のＤＭＦの混合物を、１１０℃で一晩加熱した。
冷却した後、暗色の混合物を５００ｍＬのヘキサンで希釈し、激しく撹拌した。ヘキサン
層を傾瀉し、水（１×１００ｍＬ）、次いでブライン（１×１００ｍＬ）ですぐに洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機物を濾過し、真空下で注意深く蒸発させて、２，６−
ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリドを薄い黄色の液体として得た（２６．１３
ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
７．９３（１Ｈ，ｓ）。
【化６０】
0006435001.tif 000109
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド：
【０３８０】
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（
２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（２
５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）をおおよ
そ５０分間にわたって滴下添加した。一晩撹拌した後、反応物を真空下で残渣まで濃縮し
て、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に供した。生成物画分を真空下で蒸発させ、結果として得られた固体残渣を１０ｍＬの１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾過して、２，６−ジクロロピリミジン−４−カル
ボキサミドをオレンジ色の結晶質固体として得た（９．７４３ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ、
収率４１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），
８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【化６１】
0006435001.tif 000110
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）
プロパン酸塩（Ａ）及び（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジ
ン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩（Ｂ）：
【０３８１】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド
（４．８００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパン
酸塩酸塩（３．５６５ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（９．６０ｍＬ、５
５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮した。
残渣を、ヘキサン中２０〜６０％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに供した。クロマトグラフィーにより２つの異性体を得た。溶出する第１の異性体は（
Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プ
ロパン酸塩（Ａ）であり、溶出する第２の異性体は（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモ
イル−６−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩（Ｂ）であった。別個に
、適切な生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−
２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸塩（Ａ）を淡い黄褐色の粉末とし
て得た（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５
９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロロピリミジン
−２−イル）アミノ）プロパン酸塩（Ｂ）を黄褐色の粉末として得た（０．６５２ｇ、２
．５２ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６２】
0006435001.tif 000111
（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸塩
【０３８２】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−クロロ
ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸塩（５．１３３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．８５８ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１９．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）
（０．８０９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、
密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで
希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、ヘキサン中２０〜６０％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに供した。生成物画分を単離し、真空下で蒸発させて、生成物（Ｓ）−メチル２−（（
６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
イル）アミノ）プロパン酸塩を黄色〜オレンジ色の固体として得た（４．１２８ｇ、１０
．０５ｍｍｏｌ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６３】
0006435001.tif 000112
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０３８３】
メタノール中７Ｍアンモニア（１００ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル２−
（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−
４−イル）アミノ）プロパン酸塩（４．１２８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、封管
中において５０℃で３日間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させた。残
渣を１５０ｍＬのメタノールで粉砕し、濾過して、第１のバッチの生成物を得た。濾液を
蒸発させ、ヘキサン中５０〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーに供した。生成物画分を単離し、真空下で蒸発させた。この残渣を４０ｍＬのメタ
ノールで粉砕し、濾過し、第２のバッチの生成物を得た。第１及び第２のバッチの生成物
を合わせ、１０ｍＬのメタノールでもう一度粉砕し、濾過し、真空下において５０℃で乾
燥させて、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施
例１）を淡い黄褐色〜灰色の粉末（２．６２０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、収率６６％）とし
て得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７
．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），
７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，
ｓ），７．０４〜６．９７（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．５１（１Ｈ，ｍ），１．３６（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
実施例３
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ
）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２７）の調製
【化６４】
0006435001.tif 000113
【０３８４】
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモ
イル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラ
ジン−１−カルボン酸塩（０．３６３ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の乳白色の懸濁液に、ジ
オキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応
物を真空下で濃縮した。固体残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃと２ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３
水溶液とに分割した。混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、８ｍＬの水、及び２５ｍＬのブラ
インで希釈した。有機層を分離し、水層を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせ
た有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を２ｍＬの１：
１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾過し、２ｍＬの１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
１回すすいだ。固体を真空下において４０℃で乾燥させて、生成物６−（２−カルバモイ
ルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミドを淡い黄褐色の粉末（０．２１２ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率
７２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１９〜７．０８（４Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６２〜３
．４７（２Ｈ，ｍ），３．１９〜３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸（化合物番号２８）の調製
【化６５】
0006435001.tif 000114
【０３８５】
５：１  ＴＨＦ／水（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（６−カルバモイル−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン酸
塩（０．１２３ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２５ｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．
６０ｍＬ）で反応停止処理を行った。混合物を真空下で蒸発させた後、水（＋０．１％Ｔ
ＦＡ）中４０〜１００％のアセトニトリルの勾配で逆相ＨＰＬＣを使用してクロマトグラ
フィーに供した。生成物画分をプールし、濃縮して、固体懸濁液を得た。冷却した後、固
体沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下において５０℃で乾燥させて、（Ｓ）−２−（（
６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
イル）アミノ）プロパン酸を白色の粉末（０．０４９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４１％
）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５７（１Ｈ，ｓ
），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．
１８〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）（化合物番号２９）
及び
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）（化合物番号３０）の調製
【化６６】
0006435001.tif 000115
【０３８６】
５：１  ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸塩（０．４３９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０
８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶
液（２．００ｍＬ）で反応停止処理を行った。混合物を真空下で蒸発させた後、水（＋０
．１％ＴＦＡ）中４０〜１００％のアセトニトリルの勾配で逆相ＨＰＣＬを使用してクロ
マトグラフィーに供した。溶出する最初の生成物は、（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロ
リジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボン酸（Ａ）であり、続いて（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（
Ｂ）であった。それとは別個に、各生成物の生成物画分をプールし、濃縮して、固体懸濁
液を得た。固体沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下において５０℃で乾燥させて、（Ｓ
）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）を薄い黄褐色の粉末（０．１７０ｇ、
０．４０２ｍｍｏｌ、収率４０％）として得、（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カ
ルボン酸（Ｂ）をオフホワイトの粉末（０．１２５ｇ、０．２９６ｇ、収率２９％）とし
て得た。（Ｓ）−６−（２−カルボキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（Ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：約８０：２０の比率の回転異性体として存在：１３．７１〜
１２．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．４３（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３７
（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．
１３（２Ｈ，ｍ），７．０９〜６．９９（２．８Ｈ，ｍ），６．７９（０．２Ｈ，ｓ），
４．６２〜４．５５（１Ｈ，ｍ），３．８７〜３．４８（２Ｈ，ｍ），２．３８〜２．２
９（１Ｈ，ｍ），２．２４〜１．９８（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．１［
Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：約８０：２０の比率の回転異性体として存在：１３．
０５（０．２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６０（０．８Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５７（０．４Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５１（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ
，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１３
（２Ｈ，ｍ），７．０８〜６．９７（２．８Ｈ，ｍ），６．７９（０．２Ｈ，ｓ），４．
６２〜４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６〜３．７２（０．４Ｈ，ｍ），３．６６〜３．５
５（１．６Ｈ，ｍ），２．４０〜２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２２〜１．９５（３Ｈ，ｍ
）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−
オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩の
調製
【化６７】
0006435001.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０３８７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（１．
０２６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０１ｍＬ、５．８０ｍｍ
ｏｌ）及びｔ−ブタノール（０．５１ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩
撹拌した後、ピリジン（０．３９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、もう一晩撹拌を継続
した。反応混合物を真空下で蒸発させ、結果として得られた残渣をヘキサン中０〜４０％
のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空
下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸塩を黄
色〜オレンジ色の蝋様固体（０．３１０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率２６％）として得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（１Ｈ，ｓ），１．５６（
９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化６８】
0006435001.tif 000117
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２
−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０３８８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カ
ルボン酸塩（０．３１０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノ
プロパン酸塩酸塩（０．１７７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４８ｍ
Ｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮した
。残渣をヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ
−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カ
ルボン酸塩を無色のガラス質（０．３４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率８９％）として産
出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），４．５６〜４．４７（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ
，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化６９】
0006435001.tif 000118
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（
１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩
（化合物番号３２）：
【０３８９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（（１−メト
キシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩（０．３
４７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４８ｇ、
１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）及
びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器
をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で２日間加熱した。冷却した後、反応混合物
を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上
でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩をオフホワイトの
泡状体（０．３１６ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１〜８．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２〜７．２
４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），４．６０〜４．５１（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ）
，１．５６（９Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７０】
0006435001.tif 000119
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
（化合物番号３３）：
【０３９０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボン酸塩（０．３１２ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５
ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、反応物を真空下で蒸発させ、残渣
をヘキサンで粉砕し、濾過し、窒素流下で乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−カルボン酸をトリフルオロ酢酸塩としてクリーム色の粉末（０．
３２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：８．３６〜８．２６（３Ｈ，ｍ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），
７．２０〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０３（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４．５
２（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（化合物番号３５）の
調製
【化７１】
0006435001.tif 000120
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ
）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０３９１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリミジン−４−
カルボン酸塩（０．６２６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパ
ンアミド塩酸塩（０．３１９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．９６ｍＬ
、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で６時間加熱した後、真空下で濃縮した
。残渣をヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（
（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−
カルボン酸塩をオフホワイトの泡状体（０．６２８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８３％）
として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７２】
0006435001.tif 000121
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ
）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸塩（
化合物番号３４）：
【０３９２】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキ
ソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩（０．６２
８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７９１ｇ、２
．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ
Ｃｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴ
ンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で
蒸発させ、残渣をヘキサン中５０〜９０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて残渣を得、これを５ｍＬの１：
１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。固体を濾過して取り出し、２ｍＬの１：１  Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（
（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸塩をクリーム色の粉末（０．５３７ｇ
、１．１９ｍｍｏｌ、収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（
２Ｈ，ｍ），７．０９〜６．９９（４Ｈ，ｍ），４．５９〜４．５０（１Ｈ，ｍ），１．
５５（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５
３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７３】
0006435001.tif 000122
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
【０３９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボン酸塩（０．４２６ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５
ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を真空下で蒸発させ、残渣を
３ｍＬのアセトニトリルで粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真空
下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２
−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボン酸をオフホワイトの粉末（０．３４３ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、収率９２％）と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３
２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．０７〜７．０１（３Ｈ，ｍ），４．６１〜４．５２（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号１４）の調製
【化７４】
0006435001.tif 000123
（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０３９４】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン
酸塩（５．１７５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロ
パン酸塩酸塩（３．４９７ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（９．６ｍＬ、
５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮した。
残渣をヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１
−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩を
濃厚な黄色〜オレンジ色の油（４．１９４ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、収率６１％）として
産出した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７５】
0006435001.tif 000124
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピ
リミジン−４−カルボキサミド：
【０３９５】
メタノール中７Ｍのアンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル２−
クロロ−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボン酸塩（３．７１９ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中において５０
℃で３日間加熱した。冷却した後、固体を濾過して取り出し、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で
すすいだ後、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを淡い
黄色の粉末（２．９４６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、収率８９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７６】
0006435001.tif 000125
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０３９６】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２
−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．２４４ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０３ｇ、
１．１１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及び
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を
アルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を
真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中５０〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させ、結果として得られた固
体を２ｍＬのＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、真空下において４２℃で乾燥させて、（Ｓ）−
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドをクリーム
色の粉末（０．２８３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１
（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８０〜７．７３（３Ｈ，ｍ
），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．１６（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），
７．０１（１Ｈ，ｓ），４．６２〜４．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（化合物番号４０）の調製
【化７７】
0006435001.tif 000126
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキ
シ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩（化合物番
号３９）：
【０３９７】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−クロロ−６−（（１−メトキシ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸塩（４．８２６ｇ、
１７．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．６５１ｇ、２１．
１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、及び
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをア
ルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃の油浴で３０分間加熱した。フラスコが破裂し
た。可能な限り多くの反応混合物をメタノールとヘキサンとに分割した。ヘキサンを除去
し、メタノール層を２回洗浄した。メタノールの画分を真空下で蒸発させ、ヘキサン中２
０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物
画分を単離し、真空下で蒸発させ、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカ
ゲル上で２回目のクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させ、結果と
して得られた固体を２ｍＬのＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ
、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−カルボン酸塩を黄色の粉末（０．１４０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率２
％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３４〜８．２５
（３Ｈ，ｍ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７
．１０（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０〜４．５２（１
Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化７８】
0006435001.tif 000127
（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸：
【０３９８】
５：１のＴＨＦ／水（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボン酸塩（０．１２５ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２日間にわ
たって、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。最後の
添加の後、反応物を２時間撹拌した後、５ｍＬの水で希釈し、０．７０ｍＬの１Ｎ  ＨＣ
ｌ水溶液で中和した。結果として得られた固体を濾過し、真空下において４０℃で乾燥さ
せ、２ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で粉砕した後、ヘキサンで粉砕し、濾過し
、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（（１−カルボキシエチル）アミノ
）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸を淡
い黄褐色の粉末（０．０９４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．６３（１Ｈ，
ｂｒｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０８（
１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５７〜４．４７（１Ｈ，ｍ）
，１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例１０
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モ
ルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４１）の調製
【化７９】
0006435001.tif 000128
２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド：
【０３９９】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（
０．３８４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩
（０．３１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン
中２５〜７５％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成
物画分を真空下で蒸発させて、２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ
）ピリミジン−４−カルボキサミドを淡い黄褐色の固体（０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏ
ｌ、収率９２％）として産出した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８０】
0006435001.tif 000129
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）モ
ルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４００】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ
）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．５０１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、２
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン（０．６３７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水
溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７８ｇ、０
．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃
で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中２５〜
７５％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。９７％未満で
異性体的に純粋な生成物画分を真空下で蒸発させ、結果として得られた固体を３ｍＬのア
セトンで粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトンですすいだ。この固体を、次いで、９７％を
上回って異性体的に純粋なクロマトグラフィーからの画分と合わせた。この合わせた材料
を５ｍＬのアセトンで粉砕し、濾過し、５ｍＬのアセトンで１回すすいだ。固体を真空下
において４０℃で乾燥させて、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−
（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−カルボキサミドをオフホワイ
トの粉末（０．３８４ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、収率４９％）として産出した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
３５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２２
（１Ｈ，ｓ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，非常に広域なｓ），４．
１４（１Ｈ，非常に広域なｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．９４（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ），３．７６〜３．６８（１Ｈ，ｍ），３．
５９〜３．４３（３Ｈ，ｍ），３．２５〜３．１３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝
４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシメチル）ピ
ペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４８）の調製
【化８１】
0006435001.tif 000130
【０４０１】
ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−カルバモイル−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル
）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．８４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキ
サン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を
真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬのアセトニトリルで粉砕し、濾過し、１０ｍＬのアセ
トニトリルですすいだ。固体を、次いで、連続的に懸濁させ、温かいアセトニトリルから
３回濾過した。固体残渣を、次いで、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと２ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ
３水溶液とに分割した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２５ｍＬの水で希釈し、有機
層を除去し、水性エマルジョンを５０ｍＬのＥｔＯＡｃでもう一度洗浄した。水性エマル
ジョンを濾過して取り出し、水ですすいだ。結果として得られたペースト状の固体を２ｍ
Ｌのアセトニトリルで粉砕し、濾過し、１ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、真空下で
乾燥させて、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキ
シメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを淡い黄褐色の粉末
（０．１９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，
ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．１２（
３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．７９
〜４．６０（１Ｈ，非常に広域なｓ），３．８３〜３．７４（１Ｈ，ｍ），３．５６（１
Ｈ，ｂｒｓ），３．１７〜３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０５〜２．９４（２Ｈ，ｍ），２
．７３〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６３〜２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４９〜２．３２
（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４９）の調製
【化８２】
0006435001.tif 000131
６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４０２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−
（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３
３３ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（０．２０１ｇ、０．８９７ｍｍ
ｏｌ、７７％固体）を添加した。２時間後に、さらなるｍＣＰＢＡを添加した（０．１９
８ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、７７％固体）。一晩撹拌した後、さらなるｍＣＰＢＡを添加
し（０．２０２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７７％固体）、反応物を加熱還流した。５時間
後に、さらなるｍＣＰＢＡを添加した（０．２００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、７７％固体
）。２時間後に、さらなるｍＣＰＢＡを添加し（０．２０２ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、７
７％固体）、還流を一晩継続した。冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈
し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、２５ｍＬのブラインで１回洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中
２５〜７５％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物
画分を真空下で蒸発させ、結果として得られた固体を１ｍＬのアセトンで粉砕し、濾過し
、０．５ｍＬのアセトンで１回すすぎ、真空下において４０℃で乾燥させて、６−（６−
オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドをオフホワイトの粉末（０
．０５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８３】
0006435001.tif 000132
６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４０３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の６−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−３−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％ＨＣ
ｌＯ４溶液（０．１ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物を５０℃で２日間加熱し
た。反応物を冷ました後、それに固体ＮａＨＣＯ３で反応停止処理を行い、真空下で蒸発
させた。残渣をヘキサン中５０〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマト
グラフィーに供した。生成物画分を蒸発させ、結果として得られた残渣を温めながら１ｍ
Ｌのアセトニトリル中に溶解した。冷めると固体が形成された。固体を濾過し、１ｍＬの
アセトニトリルで１回すすいだ。残りの固体を１ｍＬの温かいアセトニトリル中に懸濁さ
せ、濾過し、空気乾燥させて、６−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを微細
な結晶質の粉末（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１〜７
．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２２（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．１４〜４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０９〜４．０５（
１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．６３（３Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号５０）の調製
【化８４】
0006435001.tif 000133
（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩：
【０４０４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（０．９０
４ｇ）の氷冷懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を約２．５分間にわた
って添加した。添加した後、反応物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、反応物を真空下
で蒸発させた。ＭｅＯＨを添加し、混合物を真空下で再度蒸発させて、（Ｓ）−メチル３
−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸塩酸塩を無色の油として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（３Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），４．
３８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，８．
６Ｈｚ）。
【化８５】
0006435001.tif 000134
（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）
−２−ヒドロキシプロパン酸塩：
【０４０５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン
酸塩酸塩（０．３３３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジクロロピリミジン
−４−カルボキサミド（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７
７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、冷却した。沈
殿した固体を濾過して取り出し、２ｍＬのアセトニトリルで１回すすぎ、空気乾燥させて
、（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）−２−ヒドロキシプロパン酸塩を淡い桃色の粉末（０．４２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、
収率７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８６】
0006435001.tif 000135
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−ク
ロロピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４０６】
（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ
）−２−ヒドロキシプロパン酸塩（０．４２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ中の７
Ｍアンモニア（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）との混合物を、封管中において５０℃で一晩加
熱した。沈殿した固体を濾過して温かい反応混合物から取り出し、５ｍＬのＭｅＯＨで１
回すすぎ、空気乾燥させて、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソ
プロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを淡い黄褐色の粉末（
０．３７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率９４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６
０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化８７】
0006435001.tif 000136
（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４０７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−オキ
ソプロピル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３７２ｇ、１
．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９４ｇ、１．５７ｍ
ｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣ
ｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴ
ンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下
で蒸発させ、残渣を２５ｍＬのアセトンで粉砕した。不溶性の固体を濾過して取り出し、
水、ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、及びＭｅＯＨで連続的に洗浄した。固体を、次
いで、温めながら３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、１５ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。静置
した後、溶液から固体が沈殿し、これを濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで２回、２：１のアセ
トニトリル／ＤＭＳＯで１回すすいだ。残りの固体を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜
７０％のアセトニトリルの勾配を使用して、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
生成物画分をプールし、凍結乾燥させて、（Ｓ）−６−（（３−アミノ−２−ヒドロキシ
−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−カルボキサミドをクリーム色の粉末（０．１１５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ
、収率２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９１〜７．８４（１Ｈ，ｍ
），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３３〜７．２３（４Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２
Ｈ，ｍ），７．０８〜７．０１（３Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４〜
４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９２〜３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５３〜３．４５（１Ｈ，
ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（化合物番号５１）の調製
【化８８】
0006435001.tif 000137
【０４０８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−（（６−カルバモイル−２−クロロピ
リミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩（０．４０８ｇ、１．４９
ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ
）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）（０．０６６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフ
ラッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をアセトンで希
釈し、傾瀉した。水を不溶性残渣に添加して、懸濁液を作製した。固体を濾過し、水、ア
セトン、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いでＭｅＯＨで連続的に洗浄した。固体を真空下におい
て４０℃で乾燥させて、生成物（Ｓ）−３−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパ
ン酸を薄い黄褐色の粉末（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率９％）として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６１（１Ｈ，ｓ），８．５３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９９〜７．９３（１Ｈ，ｓ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，
ｍ），７．０８〜７．０１（３Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｓ）
，３．９０〜３．８０（１Ｈ，ｓ），３．６４〜３．５４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号５３）
の調製
【化８９】
0006435001.tif 000138
Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホン
アミド：
【０４０９】
ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メタンアミン（４．６１６ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．
９０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のメタンス
ルホニルクロリド（２．７５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたってア
ミン溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応物を２５ｍＬの水で１回洗浄した後、２５
ｍＬのブラインで２回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、残
渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、Ｎ−（（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミドをほぼ無色の
油（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１３〜４．０
６（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．６６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．０９〜２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９１
（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ）。
【化９０】
0006435001.tif 000139
メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０４１０】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル
）メチル）メタンスルホンアミド（０．８７５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中
の６０％ＮａＨ（０．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、メチル２
，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸塩（０．８７１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添
加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水に入れて希釈し、５０ｍＬの
ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬのブラインで１回洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、残渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中３０〜６０％のＥｔ
ＯＡｃを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で濃
縮させた。一晩撹拌した後、結晶質の固体が形成された。固体を傾瀉し、真空下で乾燥さ
せて、メチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボン酸塩をクリーム色の
粉末（０．９１１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率５７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９１】
0006435001.tif 000140
２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチ
ル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４１１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボ
ン酸塩（０．９１１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（
１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液として開始した後、溶解させ、次いで、沈
殿物を得た。３時間後、固体を濾過し、５ｍＬのＭｅＯＨで１回すすぎ、空気乾燥させて
、生成物２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の粉末（０
．７１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率８２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９２】
0006435001.tif 000141
６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルス
ルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号５２）：
【０４１２】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（０．３６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．
３７９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏ
ｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応
混合物を真空下で残渣まで蒸発させた。残渣をヘキサン中３０〜８０％のＥｔＯＡｃを用
いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を残渣まで蒸発させ、５
ｍＬの１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。固体を濾過して取り出し、１ｍＬの１
：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、真空下において４０℃で乾燥させて、６−（
Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホン
アミド）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミドを黄褐色〜オレンジ色の粉末（０．４１６ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、収率８０％）
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６１〜８．５５（３
Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９４〜７．９１（１Ｈ，ｍ），７．３３〜７．２
６（２Ｈ，ｍ），７．２３〜７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），４．４４〜４．３７（１Ｈ，ｍ），４．３５〜４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２２〜
４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ），３．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９３】
0006435001.tif 000142
６−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４１３】
８５：１５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−（Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．３０８ｇ、０．５９
６ｇ）の懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。１時間後に
水（０．５ｍＬ）を添加し、固体が形成された。１時間後に、固体を濾過し、２ｍＬのＤ
ＣＭで２回、１ｍＬのＭｅＯＨで２回、３ｍＬのＭｅＯＨで１回、及び１ｍＬのＤＣＭで
２回、連続的に洗浄した。固体を真空下において４０℃で乾燥させて、６−（Ｎ−（２，
３−ジヒドロキシプロピル）メチルスルホンアミド）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の粉末（０．２００ｇ、０．４
２０ｍｍｏｌ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）：８．６３〜８．５４（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），
７．３３〜７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２３〜７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３１〜４．２４（１Ｈ，ｍ），４．０５〜３．９６（１Ｈ，ｍ）
，３．８６〜３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．３５（２Ｈ
，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号５４
）の調製
【化９４】
0006435001.tif 000143
（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩：
【０４１４】
ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−クロ
ロピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩（０．６４２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の
混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８６１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液（２．５０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（
０．１０５ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、
密封し、８０℃で５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を
ヘキサン中２０〜６０％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し
た。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−メチル２−（（４−カルバモイル−６−
（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン
酸塩を黄褐色〜黄色のガラス質（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率８９％）として
得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９５】
0006435001.tif 000144
（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４１５】
メタノール（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中の（Ｓ）−メチル２−
（（４−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−
２−イル）アミノ）プロパン酸塩（０．９１１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中
において５０℃で４日間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を
ヘキサン中５０〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供
した。生成物画分を真空下で蒸発させ、結果として得られた固体を１０ｍＬの１：１アセ
トン／ヘキサンで粉砕した。固体を濾過し、５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンで１回す
すぎ、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−２−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミドを白色の粉末（０．７１３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８１％
）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．２１〜７．０８（４Ｈ，ｍ），７．０６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド（化合物番号５５
）の調製
【化９６】
0006435001.tif 000145
メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−
カルボン酸塩：
【０４１６】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−２−カルボン酸（１．９３
１ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニ
ル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．４５９ｇ、
１１．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）
、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４１３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応
容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で５時間加熱した。冷却した後、反応
物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと５０ｍＬの水とに分割した。いくつかの固体が形成され、
それを濾過して取り出した。有機層を分離し、２５ｍＬのブラインでもう一度洗浄し、そ
れによってさらなる固体が形成された。有機層と濾過した固体とを再び合わせ、真空下で
蒸発させた。この残渣に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を濃
縮した。混合物を２時間加熱還流した後、冷却し、固体ＮａＨＣＯ３の添加によって反応
停止処理を行った。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を蒸発させ、残渣
を１０ｍＬの１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。固体を濾過し、２ｍＬの１：１
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回すすぎ、空気乾燥させて、メチル４−クロロ−６−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボン酸塩を白色の粉末（１
．２４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９７】
0006435001.tif 000146
（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキ
シ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸塩：
【０４１７】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボン酸塩（０．７１９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパン酸塩酸塩（０．３１０ｇ、２．２２ｍｍｏ
ｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０
℃で６日間ではなく、５０℃で２時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を２０
〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した
。生成物画分を真空下で蒸発させて、（Ｓ）−メチル４−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリ
ミジン−２−カルボン酸塩を淡い黄褐色の油（０．４７９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率５
６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化９８】
0006435001.tif 000147
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミド：
【０４１８】
メタノール中の７Ｍアンモニア（７０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−メチル４−（４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イ
ル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸塩（０．４７９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液
を、封管中において５０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を、真空下で蒸発さ
せた。残渣を５ｍＬの１：１アセトン／ヘキサンで粉砕し、濾過し、５ｍＬの１：１アセ
トン／ヘキサンで１回すすぎ、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−４−（（１
−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−２−カルボキサミドを白色の粉末（０．３４４ｇ、０．８
７０ｍｍｏｌ、収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）：８．０８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３
２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１３〜７．０４（４
Ｈ，ｍ），４．６９〜４．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号５６
）の調製
【化９９】
0006435001.tif 000148
（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパン酸塩：
【０４１９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３８
５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパン酸塩（０．
２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ドライアイスアセトン浴で冷却し、
鉱油中の６０％ＮａＨ（０．０９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくり
と温め、２時間後に、２ｍＬの１０％クエン酸溶液で反応停止処理を行った。反応混合物
を５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬのブラインとに分割し、有機画分をＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン（０．６９１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液
（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９１ｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、１００℃で一晩
加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中１０〜５０％
のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下
で蒸発させて、（Ｓ）−エチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパン酸塩を淡い黄褐色の油（
０．７６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２
６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１００】
0006435001.tif 000149
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４２０】
メタノール（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニア中の（Ｓ）−エチル２−（
（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４
−イル）オキシ）プロパン酸塩（０．７６２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中に
おいて５０℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を、ヘ
キサン中２５〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し
た。生成物画分を真空下で蒸発させ、５ｍＬのＭｅＯＨで粉砕した。固体を濾過し、２ｍ
ＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。ＭｅＯＨの濾液及び洗浄液を真空下で蒸発させ、２ｍＬの
ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、１ｍＬのＭｅＯＨで再びすすいだ。第１及び第２のバッチの
固体を合わせ、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−
オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の粉末（０．２２０ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、
収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６９
（１Ｈ，ｓ），７．３３〜７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２３〜７
．１５（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７
．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド（化合物番号５７）の調製
【化１０１】
0006435001.tif 000150
【０４２１】
エチレングリコールジメチルエーテル（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（０
．５ｍＬ）の混合溶媒中の２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８
２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６−（１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピ
リミジン−４−カルボン酸アミド（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ
３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、
１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を含有する密封したガラスバイアルを、１００℃
で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、
回転式蒸発装置で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−
２−イル）アミノ）−２−（４−（（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体として得、これをさらに
メタノールで粉砕し、真空下で乾燥させた（５９ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
），７．７４（１Ｈ，ｂｓ），７．５７〜７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ），４．５９（１Ｈ，
ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例２０
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号６５）の調製
【化１０２】
0006435001.tif 000151
【０４２２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍ
ｏｌ）、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−クロロ−ピリミジン−
４−カルボン酸アミド（７．２５ｍｍｏｌ、１．７６ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（
Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５ｍｍｏｌ、０．３５６２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．２５ｍＬ、２
Ｍ水溶液）、及びジオキサン（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１６時
間で１００℃に加熱し、その時点で反応が完了した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣をＤＣＭ中の５０％ＭｅＯＨ中に懸濁させ、真空によって濾過し、濾過ケーキを廃棄し
た。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に懸濁させ、１時間撹拌し、真空濾過によって濾過
して、標題化合物を薄茶色の粉末（２ｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）８．２５〜８．０９（ｍ，２Ｈ），７．０９〜６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６
．７０（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．４０（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．３１（ｍ，３Ｈ
）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチルアミノ）−２−［４−（４−シアノ−フェノキ
シ）−フェニル］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号６６）の調製
【化１０３】
0006435001.tif 000152
【０４２３】
ネジ蓋セプタム付きの５０ｍＬのバイアルに、６−（（Ｓ）−１−カルバモイル−エチ
ルアミノ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（
１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾ−ニトリル（４０ｍｇ、０．３ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５ｍＬ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１６時間で１００℃に加熱し、そ
の時点で反応が完了した。混合物を、次いで、２０ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残渣を２０％メタノール／クロロホルム中に溶解し、シリカゲルの短いプラグを通過さ
せた。所望される材料を含有する画分を濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液中に懸
濁した。懸濁液を真空によって濾過して、空気を１時間ケーキに通させた。ケーキを、次
いで、シンチレーションバイアルに移し、粉状にし、真空下で１時間加熱して、標題化合
物を白色の固体（４４ｍｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８
．６６〜８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３５〜８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２〜７．９５
（ｍ，１Ｈ），７．９１〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９〜７．７０（ｓ，１Ｈ），７
．５９〜７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１４〜７．０８
（ｓ，１Ｈ），７．０５〜６．９７（ｓ，１Ｈ），４．６４〜４．４９（ｍ，１Ｈ），１
．４３〜１．３１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（
２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号６７）の調製
【化１０４】
0006435001.tif 000153
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール：
【０４２４】
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）中の４−クロロ−２−アミノピ
リジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２
ＣＯ３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の混合物を、Ａｒ
で１分間パージした後、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ
ＨＣｌを使用してそのｐＨを５に調節し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノールを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、２−（２−アミノ
ピリジン−４−イル）−４−クロロフェノールを黄色っぽい固体（１．８ｇ、収率８２％
）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、（ｍ／ｚ＋Ｈ）２２１。
【化１０５】
0006435001.tif 000154
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（
２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド：
【０４２５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノール
（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−
２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、
ジクロロメタンで後処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）に供
して、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−カル
ボキサミドを白色の固体（１８９ｍｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３
ＯＤ）：７．８２〜８．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．６（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ
），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｍ），４．２３〜４．１０（１Ｈ，ｍ），
１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
【化１０６】
0006435001.tif 000155
【０４２６】
ＤＭＦ中の２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェノール（２．６ｇ、９．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、４−（トリブチルスタンニル）ピラジン（３．５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）
及びＣｓＦ（２．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７８ｍｇ、０．９
４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンで１分間パージした後、混合物をＡｒ下において４５
℃で１４時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃで後処理を行った。ＥｔＯＡｃを除去した後
、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーを行って、２−（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
ールをわずかにピンク色の固体（１．０８ｇ、収率５０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（
４−フルオロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号６８）の調製
【化１０７】
0006435001.tif 000156
【０４２７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）
アミノ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、
及びＣｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応バイアルに
入れ、マイクロ波加熱炉において１６０℃で２０分間加熱した。反応物をＤＣＭで後処理
した後、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてアセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１
ＴＦＡを使用してＣ１８フラッシュクロマトグラフィーに供し、中和して、（Ｓ）−６
−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−（４−フルオ
ロフェノキシ）ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体（４
０ｍｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９０〜８．２１（
３Ｈ，ｍ），６．９０〜７．２（５Ｈ，ｍ），４．４（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（
４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号６９）の調製
【化１０８】
0006435001.tif 000157
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン：
【０４２８】
ＤＭＦ中の４−フルオロフェノール（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−
ヨードピリジン（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．８３ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃで後処理を行って
、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジンを得、これをさらなる精製
なしに次のステップで使用した（粗収率１００％、黄色っぽい固体）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
【化１０９】
0006435001.tif 000158
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，
２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン：
【０４３０】
ジオキサン中の２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−ヨード−ピリジン（６．７５
ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（５．４２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ＫＯ
Ａｃ（６．２６ｇ、６４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、Ａｒで２分間パージした。混合物をＡｒ下で１４時間撹拌し、ＥｔＯ
Ａｃで後処理を行った。ＥｔＯＡｃを除去した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを
無色の固体（４．５ｇ、収率６７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０４３１】
類似の様式で、化合物３９〜３及び３９〜７（実施例３９を参照されたい）から開始し
て、以下の化合物を調製した。
化合物２５〜１３の合成：
【化１１０】
0006435001.tif 000159
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５〜１４の合成：
【化１１１】
0006435001.tif 000160
【０４３３】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１２】
0006435001.tif 000161
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（
４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４３４】
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ／２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノ
キシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−
イル）ピリジン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オ
キソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２
１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで１分間パージし
た後、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭで後処理を行った。ＤＣＭを単
離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で除去した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタ
ン／メタノールを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（６−（４−フル
オロフェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを灰色の固体（
１００ｍｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３（１Ｈ
，ｓ），８．９（１Ｈ，ｍ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．７５（
１Ｈ，ｓ），７．５（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．４（４Ｈ，ｍ），６．９５〜７．１５（
２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．５（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号７０）の調製
【化１１３】
0006435001.tif 000162
【０４３５】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１１２ｍｇ、０
．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、
及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１４時間撹
拌した。反応物にＥｔＯＡｃで後処理を行い、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体（１９３ｍｇ、８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．９０〜７．１（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），
４．３（１Ｈ，ｍ），３．９８（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号７８）
の調製
【化１１４】
0006435001.tif 000163
（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン
−４−カルボン酸塩：
【０４３６】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸
塩（２．０７４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボ
キサミド（１．１５０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１．９２ｍＬ、１
１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩加熱した後、温かいうちに濾過し
た。濾過ケーキをアセトニトリル（１×１０ｍＬ）で洗浄した後、真空下において４０℃
で乾燥させて、第１のバッチの（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイルピロリジン−１−
イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩を黄褐色の固体（０．６７１ｇ、２．
３６ｍｍｏｌ、収率２４％）として得た。濾液及び洗浄液を真空下で蒸発させ、温かいア
セトニトリル（１０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、アセトニトリル（２×５ｍＬ）で
洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、第２のバッチの（Ｓ）−メチル６−（２−
カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩を固体
（０．８４９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率３０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２
８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１５】
0006435001.tif 000164
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−
カルボキサミド：
【０４３７】
ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（２−カルバモイ
ルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸塩（０．８４９ｇ、
２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをメ
タノール（１×２ｍＬ）で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（
２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
を白色の粉末（０．６１１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１６】
0006435001.tif 000165
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０４３８】
ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．２７２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合
物に、２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ
）（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュ
し、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残
渣をヘキサン中２５〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー
に供した。生成物画分を真空下で蒸発させ、残渣を、水（＋０．１％ＴＦＡ）中４０〜７
０％のアセトニトリルの勾配で逆相クロマトグラフィーを使用して、さらなるクロマトグ
ラフィーに供した。生成物画分をプールし、凍結乾燥させた。残渣をアセトニトリル（３
ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過して取り出し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）で洗浄し、
真空下において４０℃で乾燥させて、（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−
イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミドをオフホワイトの粉末（０．１５２ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、収率３３
％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：約７０：３０の比率
の回転異性体として存在：８．６０〜８．５２（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７
．８０（１Ｈ，ｓ），７．７３〜７．６７（１．３Ｈ，ｍ），７．５１（０．７Ｈ，ｓ）
，７．３８〜７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２３（０．３Ｈ，ｓ），７．０９（０．６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００〜６．９
４（１．４Ｈ，ｍ），６．７７（０．３Ｈ，ｓ），４．５８〜４．５２（０．７Ｈ，ｍ）
，４．３３〜４．２７（０．３Ｈ，ｍ），３．９０〜３．８１（０．３Ｈ，ｍ），３．７
９〜３．７０（０．３Ｈ，ｍ），３．７０〜３．６２（０．７Ｈ，ｍ），３．５６〜３．
４７（０．７Ｈ，ｍ），２．３８〜２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１１〜１．９１（３Ｈ，
ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号７９）
の調製
【化１１７】
0006435001.tif 000166
メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル
）ピリミジン−４−カルボン酸塩：
【０４３９】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸
塩（０．７７３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カル
ボン酸塩（１．０３８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２．００ｍＬ、１
１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ
、残渣をヘキサン中２５〜７５％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、メチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ
）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸塩を薄い
黄褐色の粉末（１．１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率８３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１８】
0006435001.tif 000167
２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド：
【０４４０】
ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１２ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ
）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸塩（１．
１３２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩放置した。反応混合物を真空下
で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取った。残渣をまず溶解させてから、す
ぐに固体が沈殿した。周囲温度まで冷ました後、沈殿した固体を濾過して除去し、次いで
、真空下において４０℃で乾燥させて、２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを黄褐色の粉末（０
．９６９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率９１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１１９】
0006435001.tif 000168
６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４４１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．２６１ｇ、１．０１ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０
．０４５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、密
封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をヘ
キサン中５０〜１００％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し
た。生成物画分を真空下で蒸発させ、残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）で粉砕した。固体
を濾過し、アセトニトリル（１×１ｍＬ）で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて
、６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドをクリーム色の粉
末（０．３０７ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ
，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１３
（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．１５〜
４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０９〜４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７７〜３．６２（３Ｈ，
ｍ），３．３５〜３．３０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
実施例２９
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
８１）の調製
【化１２０】
0006435001.tif 000169
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸塩：
【０４４２】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３
−ジカルボン酸塩（５．１３３ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）、メチル２，６−ジクロロピリ
ミジン−４−カルボン酸塩（４．３５４ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ
（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間加熱した。冷却した後、
反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中２０〜７０％のＥｔＯＡｃを用いてシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させて、１−ｔ
ｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸塩を非常に淡い黄色の粉末（６．６２６ｇ
、１５．９７ｍｍｏｌ、収率７６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【化１２１】
0006435001.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモイル−２−クロロピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
【０４４３】
ＭｅＯＨ中の７Ｍのアンモニア（２５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−メチル４−（２−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１，３−ジカルボン酸塩（６．６２６ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、
封管中において５０℃で３日間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ヘキサン中２
５〜７５％のアセトンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供した。生成物画
分を真空下で蒸発させて、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバ
モイル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩をクリーム色
の粉末（４．７４４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、収率７７％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１２２】
0006435001.tif 000171
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−
４−カルボキサミド：
【０４４４】
ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−（６−カルバモ
イル−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４．７４４ｇ
、１２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．０
ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、追加のジオキサン（２５ｍＬ）及びジオキサン
中の４Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）で希釈した。５時間後に、ＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）を添加した。一晩撹拌した後、さらなるＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。
もう一晩撹拌した後、反応物を真空下で蒸発させて、粗製６−（２−カルバモイルピペラ
ジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩を得た。粗製塩酸
塩をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。これに、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７．１０ｍＬ、４０
．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応
容器を密封し、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機物を単離し、保存した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を
水層に添加した後、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機物を単離
し、保存した。もう一度、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を水層に添加した後、それをＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を単離し、他のバッチの有機抽出物と合わせた。合わ
せた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。固体残渣をＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ＭｅＯＨ（１×２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下に
おいて４０℃で乾燥させて、６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル
）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドをクリーム色の粉末（０．９２４ｇ、３
．０９ｍｍｏｌ、収率２５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【化１２３】
0006435001.tif 000172
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド：
【０４４５】
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル
）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の
混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４０４ｇ、１．１１ｍｍｏ
ｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をアルゴンでフラ
ッシュし、密封し、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で蒸発さ
せ、残渣をアセトン中０〜２０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに供した。生成物画分を真空下で蒸発させ、残渣を１：１のアセトニトリル／ＭｅＯＨ
（５ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）で洗浄し、アセトニトリ
ル（１×１ｍＬ）で洗浄した。濾液の蒸発、１：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）
での残渣の粉砕、及びＭｅＯＨ（１×０．５ｍＬ）、続いてアセトニトリル（１×０．５
ｍＬ）での洗浄によって、追加のバッチの材料を得た。合わせた固体を真空下において４
０℃で乾燥させて、６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミドを非常に淡い黄褐色の粉末（０．２７１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、収率５４％）と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２１（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．６８〜５．
２３（１Ｈ，ｂｒ），４．４９〜３．９３（１Ｈ，ｂｒ），３．６５〜３．５４（１Ｈ，
ｍ），３．５１〜３．４３（１Ｈ，ｍ），３．００〜２．９３（１Ｈ，ｍ），２．４０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４．６Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
実施例３０
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（化合物番号８４）の調製
【化１２４】
0006435001.tif 000173
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリン：
【０４４６】
１５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、１０．２６ｇの４−トリフルオロメトキシフェノ
ール（５７．６ｍｍｏｌ）及び１当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．
６ｍｍｏｌ））を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。次いで、２当量の炭酸カリウム（
１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を１００℃で１６時間加
熱した。反応が完了した後、沈殿物を真空濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄した。
濾液を減圧下で残渣まで濃縮した後、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×
２００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶
離剤として１００％酢酸エチルを使用して短いシリカゲルのプラグに通した。濾液を真空
下で濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、化合物３０〜１が存在していたことを示した。
【０４４７】
５００ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物３０〜１を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解
させた。この溶液に、５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、ブライン／氷浴で冷却した。
ブライン／氷の冷却浴において２０℃未満に温度を保ちながら、固体ＮａＢＨ４（４ｇ）
を少量ずつ添加した。ＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣは、ＮａＢＨ４を添加した後に反応が完了し
たことを示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗
浄した。濾液を真空下で濃縮し、こげ茶色の４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノ
キシ）アニリンを、次の反応でそのまま使用した。
【化１２５】
0006435001.tif 000174
１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン：
【０４４８】
３００ｍＬの丸底フラスコにおいて、６．９２ｇ（２５．６３ｍｍｏｌ）の４−（４−
（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶解し、ブライ
ン／氷浴で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量のＨ２ＳＯ４水（１０Ｎ水溶
液）をＤＭＥ溶液にゆっくりと添加し、即座に塩懸濁液を作製した。懸濁液を０℃で１０
分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水中の１．５当量の亜硝酸ナトリウム（２．６５ｇ、
３８．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５℃未満に保ちながら懸濁液にゆっくりと滴下し
た。亜硝酸ナトリウムを添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、３当量
のヨウ化ナトリウム水溶液を混合物中にゆっくりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了
したことを示した。反応混合物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水、次
いで７００ｍＬの１Ｍ硫化水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残渣を、次いで、３３０グラムのシリカカラム及びヘキサン中
のＥｔＯＡｃ（最大１５％）の勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによるクロマトグラ
フィーに供して、６．５３ｇの１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェ
ノキシ）ベンゼン（６７％、白色の固体）を得た。ｍ／ｚ３８０，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣ
ｌ３）：７．６７〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４
〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８１〜６．７５（ｍ，２Ｈ）。
【化１２６】
0006435001.tif 000175
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ
）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０４４９】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、１−ヨード−４−（４−（トリフルオロメトキシ
）−フェノキシ）ベンゼン（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中に溶
解させ、１．１当量のビス−ボロラン（１．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カ
リウム（１．９６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、及び０．０７当量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊
ＣＨ２Ｃｌ２（３８１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージ
し、９０℃で１０時間加熱し、その時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで希釈し、真空によって濾過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を３３０グラムのシリカカラム及びヘ
キサン中の酢酸エチル（最大５％）の勾配を使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによるクロマ
トグラフィーに供して、９０５ｍｇ（収率３６％）の４，４，５，５−テトラメチル−２
−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキ
サボロランを薄茶色の油として得た。ｍ／ｚ３８０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：７．
８３〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．９５（
ｍ，４Ｈ），１．３６〜１．３２（ｓ，１２Ｈ）。
【化１２７】
0006435001.tif 000176
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
：
【０４５０】
ネジ蓋セプタム付きの５０ｍＬのバイアルに、２００ｍｇの４，４，５，５−テトラメ
チル−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−１，３，２
−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−
イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．０７当量のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ
３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び８ｍＬのジオキサンを充填した。バイアル
を窒素でパージし、６時間で１００℃に加熱し、その時点で反応が完了した。混合物を１
００ｍＬのＥｔＯＡで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（最大１００
％）で４０グラムのシリカカラムを使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによるクロマトグラフ
ィーに供して、７６ｍｇ（収率３１％）の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロ
パン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フ
ェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体として得た。ｍ／ｚ４６１、１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５６〜８．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．２７（ｍ，
２Ｈ），７．１７〜７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０９〜７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６４
〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５６〜１．４９（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号８５）の調製
【化１２８】
0006435001.tif 000177
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリン：
【０４５１】
１５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、７．９５ｇのセサモール（５７．６ｍｍｏｌ）及
び１当量の４−フルオロニトロベンゼン（８．１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ））を、５０ｍＬ
のＤＭＦ中に溶解させた。次いで、２当量の炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍ
ｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、
沈殿物を真空濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で残渣まで濃縮
した後、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を２×２００ｍＬの水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤として１００％酢酸エチ
ルを使用して短いシリカゲルのプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮した。５００ｍＬの
丸底フラスコにおいて、残渣を１００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。この溶液に、５０
ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、ブライン／氷浴で冷却した。ブライン／氷の冷却浴にお
いて２０℃未満に温度を保ちながら、固体ＮａＢＨ４（４ｇ）を少量ずつ添加した。ＬＣ
／ＭＳ及びＴＬＣは、ＮａＢＨ４を添加した後に反応が完了したことを示した。反応混合
物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃
縮し、こげ茶色の残渣を精製なしに次の反応で使用した。
【化１２９】
0006435001.tif 000178
５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール：
【０４５２】
３００ｍＬの丸底フラスコにおいて、５．２８ｇ（２２．９６ｍｍｏｌ）の４−（ベン
ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）アニリンを４０ｍＬのＤＭＥ中に溶
解させ、ブライン／氷浴で０℃に冷却した。滴下漏斗を使用して、１０当量のＨ２ＳＯ４
水（１０Ｎ水溶液）をＤＭＥ溶液にゆっくりと添加し、即座に塩懸濁液を作製した。懸濁
液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水中の１．５当量の亜硝酸ナトリウム
（２．３８ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保ちながら、懸濁液中にゆっ
くりと滴下した。亜硝酸ナトリウムを添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次
いで、３０ｍＬのヨウ化ナトリウム水溶液（１０．３２ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ）を混合
物中にゆっくりと滴下した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を４０
０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７００ｍＬの水で洗浄した後、７００ｍＬの１Ｍ重亜硫酸
ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣
を、３３０グラムのシリカカラム及びヘキサン中のＥｔＯＡｃ（最大１５％）の勾配を使
用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによるクロマトグラフィーに供して、６ｇの５−（４−ヨー
ドフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（７７％、薄茶色の油）を得た。ｍ
／ｚ３４０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：７．６１〜７．５４（ｍ，２Ｈ），６．７９
〜６．６８（ｍ，３Ｈ），６．５８〜６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５１〜６．４５（ｍ，
１Ｈ），６．００〜５．９６（ｓ，２Ｈ）。
【化１３０】
0006435001.tif 000179
２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０４５３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（４−ヨードフェノキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］
ジオキソール（３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、１．１当量
のビス−ボロラン（２．４６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、３当量の酢酸カリウム（２．６ｇ、
２６．４６ｍｍｏｌ）、及び０．０７当量のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊ＣＨ２Ｃｌ２（５０３
ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを窒素でパージし、９０℃で１０時間
加熱し、その時点で反応が完了した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾
過した。濾液を２×３００ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濃縮した。残渣を、３３０グラムのシリカカラム及びヘキサン中（最大５％）の勾配を使
用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによるクロマトグラフィーに供して、９０５ｍｇ（収率３０
％）の２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを薄茶色の油として得
た。ｍ／ｚ３４０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３）：７．７８〜７．７１（ｍ，２Ｈ），６
．９６〜６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７９〜６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６０〜６．５５
（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．４７（ｍ，１Ｈ），５．６０〜５．９５（ｓ，２Ｈ），１
．３６〜１．２９（ｓ，１２Ｈ）
【化１３１】
0006435001.tif 000180
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド：
【０４５４】
ネジ蓋セプタム付きの５０ｍＬのバイアルに、２００ｍｇの２−（４−（ベンゾ［ｄ］
［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン、１当量の（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプ
ロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（１．５３ｍ
ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１．５ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．０７当量のＰｄ
Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び８ｍＬのジオキサンを充填
した。バイアルを窒素でパージし、６時間で１００℃に加熱し、その時点で反応が完了し
た。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡで希釈し、１００ｍＬの水で２回洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（最
大１００％）の勾配で４０グラムのシリカカラムを使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる
クロマトグラフィーに供して、１０８ｍｇ（収率４３％）のＳ）−６−（（１−アミノ−
１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−５−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色の固体とし
て得た。ｍ／ｚ４２１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５１〜８．４１（ｍ，２Ｈ）
，７．１４〜７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．
７８（ｍ，１Ｈ），６．６４〜６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５７〜６．５０（ｍ，１Ｈ）
，６．０１〜５．９５（ｓ，２Ｈ），４．６１〜４．４９（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．
４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号９４）の調製
【化１３２】
0006435001.tif 000181
【０４５５】
化合物３２〜１（２７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の５ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３
中に懸濁し、室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣の固体を低温メタノールで洗
浄した。固体を乾燥させて純粋な化合物３２〜２を白色の固体（２４０ｍｇ、収率９３％
）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３３】
0006435001.tif 000182
【０４５６】
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ／４ｍＬ）中の２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン（３１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３２〜２（２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、アルゴンで１分間パージした後、アルゴン雰囲気下において１００℃で
１４時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを使用してそのｐＨを５に調節
した後、ＤＣＭで長時間抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＤＣ
Ｍを除去し、残渣を精製なしに次のステップに使用した。粗収率１００％。（ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１３４】
0006435001.tif 000183
【０４５７】
室温でＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３２〜３（２７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＥＤ
Ｃ（１９２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。２分後に、２−アミノエタノール（０．０４２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ
）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物にＥｔＯＡｃで後処理を行っ
た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に供して、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−（（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カ
ルボキサミドを白色の固体（１８４ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：８．４０（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．２０（ｍ，７Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ）
，３．４０〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２
０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号９７）の調製
【化１３５】
0006435001.tif 000184
【０４５８】
バイアル中の（４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（化合物３
３〜１）（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合物３３〜２（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及びエチルアルコ
ール（１ｍＬ）を添加した。バイアルを、次いで、アルゴンでブランクし、密封し、８０
℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、希釈したＨＣｌ水溶液でｐＨ１
．３まで酸性にした。形成された沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空下において５０℃で
１２時間乾燥させて、化合物３を得た。室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物３３〜
３、ＨＯＢＴ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカル
ボジイミドＨＣｌ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びプロトンスポンジ（２１４ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（４１μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で
２時間撹拌した。結果として得られる混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、ヘキサン中０〜
２０％の勾配のＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーによって精製して、化合物３３〜
４（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。化合物３３〜４（１２０ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３
（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。混合物を
６５℃で４日間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭ
ｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−メチル５−（
４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリ
ミジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸塩（６０ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
，８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ
），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０３（
２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
室温でエチルアルコール（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（４−（（１−アミノ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−カルバモイルピリミジン−２−イル）−２
−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
ａＢＨ４（２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｍ
ｅＯＨの添加により反応停止処理を行った。混合物をシリカゲルに注ぎ、ＣＨ２ＣＨ２中
０〜２０％のＭｅＯＨを用いてクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−６−（（
１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３０
ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４
，８．８Ｈｚ），７．０５〜６．９４（５Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
【０４６０】
実施例３４の化合物を、実施例１〜３３に記載される手法を使用して調製した。
【０４６１】
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２）：
【化１３６】
0006435001.tif 000185
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３
１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），
７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
【０４６３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）
−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号３）
【化１３７】
0006435001.tif 000186
【０４６４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３
１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），
７．０４〜６．９８（３Ｈ，ｍ），４．６５〜４．５７（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．６
６（１Ｈ，ｍ），１．６３〜１．５４（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４６５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミ
ノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（化合物番号４）
【化１３８】
0006435001.tif 000187
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３
１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），
７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．
６９〜４．６２（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０４６７】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号５）
【化１３９】
0006435001.tif 000188
【０４６８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：約７０：３０の種の比率として存在８．６０〜８．５１（２Ｈ，ｍ），８．
３５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７２（０．３Ｈ，ｓ），７．５２（０．
７Ｈ，ｓ），７．３３〜７．２２（２．３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１３（２Ｈ，ｍ），
７．０８〜６．９５（３．４Ｈ，ｍ），６．７７（０．３Ｈ，ｓ），４．５９〜４．５２
（０．７Ｈ，ｍ），４．３３〜４．２７（０．３Ｈ，ｍ），３．９１〜３．８２（０．３
Ｈ，ｍ），３．８０〜３．７１（０．３Ｈ，ｍ），３．７０〜３．６２（０．７Ｈ，ｍ）
，３．５６〜３．４６（０．７Ｈ，ｍ），２．２８〜２．１７（０．７Ｈ，ｍ），２．１
１〜１．９１（３．３Ｈ，ｍ）。
【０４６９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号６）
【化１４０】
0006435001.tif 000189
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６３〜７．５７（２Ｈ，ｍ
），７．３２〜７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０６（１
Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（
１Ｈ，ｓ），４．８３〜４．７６（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．０３〜２．
９６（１Ｈ，ｍ），２．９１〜２．８３（１Ｈ，ｍ）。
【０４７１】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロ
リジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号７）
【化１４１】
0006435001.tif 000190
【０４７２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３
２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），
７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７７〜４．６７（１Ｈ，ｍ），３．３３〜
３．２３（２Ｈ，ｍ），２．５８〜２．４３（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯピークと重複），２．
０６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）。
【０４７３】
６−（（１−カルバモイルシクロプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８）
【化１４２】
0006435001.tif 000191
【０４７４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：約１：１の比率の配座異性体として存在：８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），８．３９〜８．２３（２Ｈ，ｍ），７．８４（０．５Ｈ，ｓ），７．７５（０．
５Ｈ，ｓ），７．４６（０．５Ｈ，ｓ），７．３４〜７．２３（２．５Ｈ，ｍ），７．２
１〜７．１２（２．５Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（０
．５Ｈ，ｓ），６．９８〜６．９０（１Ｈ，ｍ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．０９
〜０．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０４７５】
６−（（１−カルバモイルシクロブチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号９）
【化１４３】
0006435001.tif 000192
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５〜８．２５（２Ｈ，ｍ）
，７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１１（２Ｈ
，ｍ），７．０６（２Ｈ，明白なｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７
３（１Ｈ，ｓ），２．７２〜２．６２（２Ｈ，ｍ），２．１７〜２．０７（２Ｈ，ｍ），
１．９６〜１．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０４７７】
６−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号１０）
【化１４４】
0006435001.tif 000193
【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８６
（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７
．１１（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
６．７８（１Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ）。
【０４７９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号１１）
【化１４５】
0006435001.tif 000194
【０４８０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７６（１
Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４１（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
３１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），４．６３〜４．５４（１Ｈ，ｍ），１．３８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４８１】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号１２）
【化１４６】
0006435001.tif 000195
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０４
〜７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ
），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．２
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），４．
６２〜４．５３（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４８３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１３）
【化１４７】
0006435001.tif 000196
【０４８４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：８．６３〜８．５８（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，
ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），４．６３〜４．５４（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４８５】
（Ｓ）−メチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸塩（化合物番号１５）
【化１４８】
0006435001.tif 000197
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：約９０：１０の比率の回転異性体と
して存在：８．５７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４５（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２４（２
Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０７〜７．０１（２．９Ｈ，ｍ），６
．７７（０．１Ｈ，ｓ），４．７６〜４．７０（０．１Ｈ，ｍ），４．６６〜４．６１（
０．９Ｈ，ｍ），３．７２〜３．５７（５Ｈ，ｍ），２．４０〜２．３０（１Ｈ，ｍ），
２．１２〜１．９７（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
（Ｓ）−エチル１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸塩（化合物番号１６）
【化１４９】
0006435001.tif 000198
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５５〜８．５０（２Ｈ，ｍ），８．
０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７〜７．３０（２Ｈ，ｍ），
７．２２〜７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０７（３Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ），４．２７〜４．１８（２Ｈ，ｍ），３．７２（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１１．４Ｈｚ），３．３１〜３．２４（１Ｈ，ｍ），１
．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
エチル１−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸塩（化合物番号１７）
【化１５０】
0006435001.tif 000199
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４〜８．４０（３Ｈ，ｍ），
８．３９〜８．２９（１Ｈ，ｍ），７．８７〜７．７５（１Ｈ，ｍ），７．３２〜７．２
４（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７〜６．９９（２．７Ｈ，ｍ
），６．９０（０．３Ｈ，ｓ），４．１３〜３．９９（２Ｈ，ｍ），１．６２〜１．５０
（２Ｈ，ｍ），１．３０〜１．０５（３Ｈ，ｍ），１．０４〜０．９８（２Ｈ，ｍ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
メチル２−（（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン酸塩（化合物番号１８）
【化１５１】
0006435001.tif 000200
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．３２
〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０５〜７．００（３Ｈ
，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），１．５３（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
６−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１９）
【化１５２】
0006435001.tif 000201
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９０〜７．８４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ）
，７．３６（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１２（２Ｈ
，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．８７（１
Ｈ，ｓ），３．７０〜３．５９（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）−
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化
合物番号２０）
【化１５３】
0006435001.tif 000202
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
，７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（
２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４０（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２
１）
【化１５４】
0006435001.tif 000203
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ
，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１２
（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０６〜６．９７（３Ｈ，ｍ），４．６１〜４
．５０（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フ
ルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２）
【化１５５】
0006435001.tif 000204
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ
，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１２
（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０５〜６．９７（３Ｈ，ｍ），４．６０〜４
．５１（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３
９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
６−（（４−アミノ−４−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２３）
【化１５６】
0006435001.tif 000205
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７５〜７．６６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ）
，７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．６３〜４
．５１（１Ｈ，ｍ），２．４８〜２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２９〜２．２０（１Ｈ，ｍ
），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０５０３】
６−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２４）
【化１５７】
0006435001.tif 000206
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３２
〜７．２１（３Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１９〜３．００
（２Ｈ，ｍ），２．３９〜２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９７〜１．８８（１Ｈ，ｍ），１
．８３〜１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５１〜１．３７（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−イル）モルホリン−３−カルボキサミド（化合物番号２５）
【化１５８】
0006435001.tif 000207
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３２
〜７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），５．２５（０．５Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），４．３
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．００〜４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ
，ｂｒｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ），３．５９〜３．
４５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
４−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド（化合物番号２６）
【化１５９】
0006435001.tif 000208
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４０
（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１９〜７
．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，非常に
広範なｓ），４．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０５〜３．９８（２Ｈ，ｍ），３．６６（
１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．３０〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．
１９〜３．０５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボン酸（化合物番号３１）
【化１６０】
0006435001.tif 000209
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．
６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７
．３８〜７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２５〜７．１６（２．５Ｈ，ｍ），７．１６〜７．
０８（２．５Ｈ，ｍ），７．０８〜７．０２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ
），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０５１１】
（Ｓ）−１−（６−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−イル）インドリン−２−カルボキサミド（化合物番号３６）
【化１６１】
0006435001.tif 000210
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
），８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４２〜
７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２５〜７．１６（２．５Ｈ，ｍ），７．１６〜７．０６（２
．５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），３．７２〜３．６１（１Ｈ，ｍ），３．１６〜６．０８（１Ｈ，ｍ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（化合物番号３７）
【化１６２】
0006435001.tif 000211
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），８．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．
７５（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１２
（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），４．６３〜４．５４（１Ｈ，ｍ），１．３８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号３８）
【化１６３】
0006435001.tif 000212
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ
，ｓ），７．５６〜７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３８〜７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１２
〜７．０６（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），４．６０〜４．５１（１Ｈ，ｍ），１
．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−ヒドロキシ
プロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４２）
【化１６４】
0006435001.tif 000213
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６６〜７．５９（１Ｈ，ｍ）
，７．３２〜７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），４．８４〜４．７７（１Ｈ，ｍ），４
．３４〜４．２３（１Ｈ，ｍ），３．５７〜３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４４〜３．３６
（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（２−（ヒドロキシ
メチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４３）
【化１６５】
0006435001.tif 000214
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８〜８．５２（２Ｈ，ｍ），
８．３３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．３３〜７．２５（２Ｈ，ｍ），７．
２１〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１１（０．４Ｈ，ｂｒｓ），７．０７〜７．０２（２
Ｈ，ｍ），６．９８（０．６Ｈ，ｂｒｓ），５．０２（０．４Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（
０．６Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（０．６Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（０．４Ｈ，ｂｒｓ），
３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６８〜３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４１〜３．３０（１
Ｈ，ｍ），２．１４〜１．８９（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０５２１】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４４）
【化１６６】
0006435001.tif 000215
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．７６〜７．６９（２Ｈ，ｍ），７．３１〜７．２４（
２Ｈ，ｍ），７．１８〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
），１．１４（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４５）
【化１６７】
0006435001.tif 000216
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．７４〜７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３１〜７．２４（
２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
），１．６２〜１．３３（９Ｈ，ｍ），１．２６〜１．１４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
（Ｓ）−６−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４６）
【化１６８】
0006435001.tif 000217
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，７．２１〜７．０８（５Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９９
〜３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８６〜３．７５（１Ｈ，ｍ），３．６６〜３．５５（３Ｈ
，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号４７）
【化１６９】
0006435001.tif 000218
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ），７．３２〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０８
〜７．０１（３Ｈ，ｍ），４．８４〜４．７０（２Ｈ，ｍ），４．３２〜４．２１（１Ｈ
，ｍ），３．６２〜３．５１（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５２９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号５８）
【化１７０】
0006435001.tif 000219
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ），８．３０（１
Ｈ，ｂｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ），７．５
６（１Ｈ，ｂｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，６．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ），４．５９（
１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０５３１】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号５９）
【化１７１】
0006435001.tif 000220
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ），８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
）７．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ），４．５９（１
Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０５３３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号６０）
【化１７２】
0006435001.tif 000221
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．９９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，
ｂｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．２
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ），４
．５９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号６１）
【化１７３】
0006435001.tif 000222
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ），８．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．２
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ），７
．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２．
４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号６２）
【化１７４】
0006435001.tif 000223
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．７
５（１Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ
），４．５９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（化合物番号６３）
【化１７５】
0006435001.tif 000224
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７
４（１Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｓ
），４．５９（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号６４）
【化１７６】
0006435001.tif 000225
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７４（１
Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｂｓ）
，７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（
１Ｈ，ｂｓ），４．５７（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号７１）
【化１７７】
0006435001.tif 000226
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．２０〜７．４（４Ｈ，ｍ），６．８５〜６．９５（
４Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｍ），３．６５〜３．７９（４Ｈ，
ｍ），２．１５〜２．３５（４Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（２−
（ピリダジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−
カルボキサミド（化合物番号７２）
【化１７８】
0006435001.tif 000227
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：９．０９〜９．５１（２Ｈ，ｍ），７．８２〜８．０５
（３Ｈ，ｍ），７．４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），４．０（１Ｈ，ｍ），１．
３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（１，
３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号７３）。
【化１７９】
0006435001.tif 000228
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．９５〜７．２０（ｍ，４Ｈ），６．３５（１Ｈ，ｓ
），４．６（２Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８８（ｍ，
２Ｈ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２
８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
６−（３−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号７４）
【化１８０】
0006435001.tif 000229
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
，７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２４〜７．２０（２Ｈ
，ｍ），７．１９〜７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９．０Ｈｚ），５
．０２〜３．７１（２Ｈ，ｂｒ），３．２７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．０２〜２．９４（１
Ｈ，ｂｒｍ），２．７８〜２．６５（２Ｈ，ｂｒｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２
−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
７５）
【化１８１】
0006435001.tif 000230
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ
，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ
），７．３８〜７．２８（２Ｈ，ｍ），７．０９〜７．０３（３Ｈ，ｍ），４．７５（１
Ｈ，ｍ），３．３２〜３．２３（２Ｈ，ｍ），２．５７〜２．４６（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ
ピークと重複），２．０６〜１．９３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．０［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（化合物番号７６）
【化１８２】
0006435001.tif 000231
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４７
〜７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２５〜７．１９（３Ｈ，ｍ），７
．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−シアノフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号７７
）
【化１８３】
0006435001.tif 000232
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．２４〜７．１９（３Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０５５７】
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８０
）
【化１８４】
0006435001.tif 000233
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
，７．３１〜７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ
），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．１４〜４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０
９〜４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．６２（３Ｈ，ｍ），３．３５〜３．３０（１
Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８２）
【化１８５】
0006435001.tif 000234
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
，７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１９〜７．０８（４Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），５．６５〜５．２４（１Ｈ，ｂｒ），４．４８〜３．９５（１Ｈ，ｂｒ）
，３．６４〜３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５０〜３．４２（１Ｈ，ｍ），２．９９〜２．
９２（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ），２．３３
（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
６−（２−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロ
ロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
８３）
【化１８６】
0006435001.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．
２９〜７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６４〜５．
２２（１Ｈ，ｂｒ），４．５０〜３．９２（１Ｈ，ｂｒ），３．６５〜３．５３（１Ｈ，
ｍ），３．５０〜３．４１（１Ｈ，ｍ），２．９９〜２．９２（１Ｈ，ｍ），２．４０（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ
，ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０５６２】
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８６）
【化１８７】
0006435001.tif 000236
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．２
５（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（
ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８５〜３．０（ｍ，２Ｈ），２．７
０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（５−クロロ−
２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８７
）
【化１８８】
0006435001.tif 000237
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（ｍ，２Ｈ），６．７５〜７．２０（ｍ，６Ｈ
），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．３５（ｍ
，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（（５−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号８８）
【化１８９】
0006435001.tif 000238
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１
５（ｍ，１Ｈ），６．９５〜７．２０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０〜
３．６０（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−シアノフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号８９）
【化１９０】
0006435001.tif 000239
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０
５（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０〜
２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニ
ル）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（化合物番号９０）
【化１９１】
0006435001.tif 000240
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（ｍ，２Ｈ），６．６０〜７．０５（ｍ，４Ｈ
），６．３０〜６．６０（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），
３．３０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号９
１）
【化１９２】
0006435001.tif 000241
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９
０〜７．０５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），
１．９０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号９２）
【化１９３】
0006435001.tif 000242
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ
），７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｍ
，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０５７６】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号９３）
【化１９４】
0006435001.tif 000243
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０
５〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８５〜６．９５（ｍ２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），１
．５０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−モルホリノ
−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号９５）
【化１９５】
0006435001.tif 000244
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４０（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．２０（ｍ，７Ｈ
），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．８５（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．
２０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（４−（トリフルオロメチルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド（化合物番号９８）
【化１９６】
0006435001.tif 000245
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２７〜７．２０（５Ｈ，
ｍ），５．３９（１Ｈ，ｍ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号９９）
【化１９７】
0006435001.tif 000246
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２〜８．５６（３Ｈ，ｍ）
，８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７
．３３〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），４．８２〜４．７１（１Ｈ，ｍ
），３．３５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），２．６１〜２．４９（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯピーク
と重複），２．０７〜１．９４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
実施例３５
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１０３）の調製
【化１９８】
0006435001.tif 000247
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５〜１）の合成
【０５８４】
５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＢＨ４（３７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（
１０ｍＬ）にゆっくりと添加した。添加した後、メタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（化合物３５〜１）を得、
これをさらなる精製なしに次のステップで使用した（１．５６ｇ、収率１００％）。
【化１９９】
0006435001.tif 000248
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５〜３）の
合成
【０５８５】
ＮａＨ（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−オール（化合物３５〜１）（７３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に添加し
た。結果として得られた混合物を６０℃で０．５時間撹拌した後、室温に冷却した。１−
フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物３５〜２）（８２０ｍｇ、５ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加し、反応混合物をマイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉ
ｔｉａｔｏｒ）において１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、次いで、室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。粗生成物を室温で２時間ＴＦＡ／ＤＣ
Ｍ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／４ｍＬ／０．６ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）
で抽出した。ＥｔＯＡｃを除去し、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し
てシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、４−（４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物３５〜３）を無色の油（０．５２ｇ、収率４０
％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２００】
0006435001.tif 000249
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，
１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（化合物３５
〜４）の合成
【０５８６】
ＬＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ）溶液を、アルゴン下におい
て−７８℃で４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサノン（化合物
３５〜３）（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に滴下添加し、添加が完了した後１
時間混合物を撹拌した。ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴
下添加し、反応混合物を２時間にわたって室温まで温めた。ＴＨＦを除去し、残渣を、溶
離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してフラッシュカラムに供して、４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３
，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（化合物３５〜４）を黄色の
油（０．８ｇ、収率７４％）として得た。
【化２０１】
0006435001.tif 000250
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）
シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５〜５
）の合成
【０５８７】
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１
，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（化合物３
５〜４）（０．８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（０．３８ｇ、１．４８
ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（
６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、３時間で７０
℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−
１，３，２−ジオキサボロラン（化合物３５〜５）を得、これをさらなる精製なしに次の
ステップで使用した（０．５ｇ、粗収率９４％）。
【化２０２】
0006435001.tif 000251
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１０３）の合成
【０５８８】
ホウ酸塩化合物３５〜５（２５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−（（１−アミ
ノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物３５〜６）（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（
２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．７ｍＬ）の混合
物を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＮ２でパージし、
１００℃で１４時間加熱した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）
で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発装置によって酢酸エチルを除去した後
、残渣を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーに供
して、６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１０３）を白色の固体（５０ｍｇ）として得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１
Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ）
，２．６０〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．４０〜２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．
１５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミドの調製
【化２０３】
0006435001.tif 000252
【０５８９】
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−
カルボキサミドを、実施例３５に記載される手法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＯＤ）δ７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，
１Ｈ），６．９５〜７．１０（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ
），３．２０〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，４Ｈ），２．３５〜２
．４０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜２．１５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３［
Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号１００）の調製
【化２０４】
0006435001.tif 000253
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ヒ
ドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７〜７）の
合成
【０５９０】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７〜６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−
ヒドロキシピペリジン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２
ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させ、７０℃で１時間撹拌し
、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発装置に
よって酢酸エチルを除去し、粗製（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２
−イル）アミノ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物３７〜７）をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【化２０５】
0006435001.tif 000254
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号１００）の合成
【０５９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、化合
物３７〜７（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）
の混合物を、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）において１６０℃
で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥させた。回転式蒸発装置によって酢酸エチルを除去した後、残渣を、溶離剤としてＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーに供して、Ｓ）−６−（（１−ア
ミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）
ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１００）を白色の
固体（１５０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５〜７．６５（ｍ
，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．
３０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ
），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例３８
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１０１）の調製
【化２０６】
0006435001.tif 000255
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８〜１０）の合成
【０５９２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のフェノール化合物３８〜８（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化
物化合物３８９（５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
、及びＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波対応バイアルに入
れて蓋をし、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）において１６０℃
で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを回転式蒸発下で除去し、残渣をＴＦＡ／ＤＣ
Ｍ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×
２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発によって酢酸エチルを除去
した後、粗製３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（化合物３８〜
１０）をさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【化２０７】
0006435001.tif 000256
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１０１）の合成
【０５９３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３７〜６）（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン（１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３
（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で１４
時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させた。回転式蒸発によって酢酸エチルを除去した後、残渣を、溶離剤と
してＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−６−
（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号１０１）を白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
）δ７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．０５（
ｍ，１Ｈ），３．９０〜４．４５（ｍ，５Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
化合物３９〜３の合成
【化２０８】
0006435001.tif 000257
【０５９４】
ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−シクロプロピルピリジン（化合物３９〜１
）（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（化合物３９〜２）（１３．５ｇ、
７８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する密封耐
圧ガラス容器を、１９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をブライン（
１４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転式蒸発装置で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化
合物３９〜３を白色の固体（１３ｇ）として得た。収率６８％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２
９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９〜７の合成
【化２０９】
0006435001.tif 000258
【０５９５】
ＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン（５３５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−トリフルオロメチルピリジン−２−カルボニルクロリド（化
合物３９〜４）（１．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、滴下添加し
た。混合物を０℃で３時間撹拌した。水を添加し、層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出し
た。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。濃縮した粗製油をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、化合物３９〜５を無色の油（９７０ｍｇ）として得た。収率８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（
６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．８５〜７．６６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，３Ｈ），３．４４（ｂ
ｒｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
ＴＨＦ（０．５Ｍ、５．２６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、Ｎｏｖｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）中の４−ブロモフェニルマグネシウムブロミド（化合物３９〜６
）の懸濁液を、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３９〜５（５６０ｍｇ、２．３
９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物
に２０％ＨＣｌで反応停止処理を行った。ＤＣＭ及び２０％ＨＣｌを添加した。水層をＤ
ＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。濃縮した粗製油
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって精製して、化合物３９〜７を白色の固体（３９０ｍｇ）として得た。収率４９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２２〜８．
１７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５
８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
化合物４０〜１９の合成
【化２１０】
0006435001.tif 000259
【０５９７】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（実施例
２を参照されたい）（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−アミノピ
ロリジン−２−オン（化合物４０〜１８）（２．５５ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５
０℃で一晩加熱した後、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、２０〜６０％のアセトン／ヘキサン）によって精製して、化合物４０〜１９を黄褐
色の固体（４．７９ｇ）として得た。収率７５％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
化合物４０〜２１の合成
【化２１１】
0006435001.tif 000260
【０５９８】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキサミド（実施例
２を参照されたい）（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノプ
ロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物４０〜２０）（３．１８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一
晩加熱した後、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２
０〜６０％のアセトン／ヘキサン）によって精製して、化合物４０〜２１を淡い黄褐色の
粉末（４．８１ｇ）として得た得た。収率７９％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
実施例４１
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化
合物番号１０５）の合成
【化２１２】
0006435001.tif 000261
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物４１〜２２（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、化合物４０〜２１（２４３．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで２分間パージした。混合物を１００℃で１４
時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで後処理を行った。ＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、回転式蒸発装置を使用して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に供して（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１
−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフ
ルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１０５）を白色の固体（
３００ｍｇ）として得た。収率７０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ７．９０〜８．２０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４５（ｍ
，６Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．
５０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−フ
ルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１０４）の合成
【化２１３】
0006435001.tif 000262
【０５９９】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物４２〜８（４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、化合物４０〜
２１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（４ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル
）アミノ）−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１０４）を白色の固体（２８ｍｇ）として得た。収率２１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ
），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４
Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），１．３７
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１５０）
【化２１４】
0006435001.tif 000263
【０６００】
１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（化合物４３〜２６）（０．６ｇ、３．４６ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１５２ｍｇ、３．
８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−フルオ
ロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物４３〜２５）（０．５７ｇ、３．４６
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、結果として得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合
物を室温に冷却し、水で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをＭｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、回転式蒸発装置で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し
、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させて、粗製化合物
４３〜２７を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６０１】
化合物４３〜２７（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、化合物４０〜１９（２０５ｍｇ、
０．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１５ｍ
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管において無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸
濁させた。混合物を１７０℃で２０分間マイクロ波処理し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで
後処理を行った。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ
２、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−６−（（２−オキソピ
ロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号１５０）を黄色の固体（４０ｍｇ）として得た。収率１１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ
），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．７０（ｍ，３Ｈ），
４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．
２０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
化合物４４〜３３の合成
【化２１５】
0006435001.tif 000264
【０６０２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−８−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン（化合物４４〜３０）（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａ
ｍｅｒｉｃａ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を、次いで、０℃に冷却し、ＤＭＦ（２
ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物４
４〜２９）（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を急速に添加した。混合物を８０℃で１時
間撹拌し、水の添加によって反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを
減圧下で除去して化合物４４〜３１を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用
した。
【０６０３】
化合物４４〜３１（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（
化合物４４〜３２）（１０９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３
１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混
合物を、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２．５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中に懸濁さ
せ、アルゴンで１分間パージした。混合物を８０℃で１４時間加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）
中に懸濁させた。室温で１４時間撹拌した後、２０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。結果とし
て得られた固体を濾過して、化合物４４〜３３をＨＣｌ塩（２００ｍｇ）として得た。収
率６５％。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
化合物４５〜３４の合成
【化２１６】
0006435001.tif 000265
【０６０４】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物４４〜３０（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、化
合物４２〜８（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ）３Ｐ（３９５ｍｇ、１．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液に、ＤＩＡＤ（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍ
ｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を
、次いで、真空下で濃縮し、結果として得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２、５％アセトン／ヘキサン）によって精製して、白色の固体（２００ｍｇ）を得
た。この材料を、室温で１４時間、ジオキサン（６ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。溶
媒を真空下で除去して、ＨＣｌ塩としての化合物４５〜３４を白色の固体として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
化合物４６〜３８の合成
【化２１７】
0006435001.tif 000266
【０６０５】
室温でＤＭＦ（４８ｍＬ）中の化合物４２〜８（１．６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液（０．６２ｇ）、１５．４７ｍｍｏｌ）を添加した
。３０分後に、室温で、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（化合物４６〜
３５）（２．００ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、水にゆっくりと注ぎ入れ、１６時間で約０℃に冷却し
た。結果として得られる固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物４
６〜３６を黄褐色の固体（３．１８ｇ）として得た。収率１００％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
化合物４６〜３６（３．１８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解
し、１０％パラジウム炭素（０．８０ｇ、湿潤粉末）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水
素で１．５時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、化合物４
６〜３７を油（２．７９ｇ）として得た。収率１００％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
室温でＡＣＮ（４９．２ｍＬ）中のＰＴＳＡ（７．３３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物４６〜３７（２．７９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の溶
液を添加した。反応混合物を約６℃に冷却し、水（７．８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（
１．７７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５．３３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を１
０分間の期間にわたって滴下添加した。結果として得られた茶色の混合物を１０℃で１０
分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。混合物を過剰なＮａＨＣＯ３及び２Ｍ  Ｎａ２Ｓ
２Ｏ３（２４ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し
て、コハク色のスラリーを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサ
ン）によって精製して、化合物４６〜３８を無色の油（２．４０ｇ）として得た。収率５
７％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６〜４２の合成
【０６０８】
類似の様式で、４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ヨード−２−メチルベンゼン（
化合物４６〜４２）を１−フルオロ−３−メチル−４−ニトロベンゼン（化合物４６〜３
９）から調製した。
【化２１８】
0006435001.tif 000267
【０６０９】
化合物４６〜４２  ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１４３）の合成
【化２１９】
0006435001.tif 000268
【０６１０】
ＣＣｌ４（４３．０ｍＬ）中の化合物４６〜３８（２．７０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮＢＳ（１．７６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．２０ｇ、
０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流で撹拌し、濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）によって精製して、化合物４７〜４３（１．７
９ｇ）を得た。収率５３％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
約０℃に冷却したＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の化合物４７〜４３（１．１０ｇ、２．７０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１．１５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。添加
が完了した後、混合物を室温に温め、１０分間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、
濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、化合物４７〜４４を無色の油（０．８９ｇ）として得た。収
率８０％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の化合物４７〜４４（０．８９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液
に、酢酸カリウム（０．６３７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（０．６９
ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８８ｇ、０．１０８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、冷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽
出した。有機層を濃縮して、化合物４７〜４５を暗色の油として得、これを次のステップ
で直接使用した（２．９８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
ＤＭＥ（３．０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の
化合物４７〜４５（０．８０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６
ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、化合物４０〜１９（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、及びＰ
ｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８
０℃で６時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、０〜
１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェ
ノキシ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリ
ジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１４３）（０．
２２４ｇ）を得た。収率２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６
８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．１３（ｍ，
３Ｈ），７．０９〜７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），
４．８９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４５（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６９〜２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，１Ｈ），１．
７０〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝
５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
化合物４８〜４８の合成
【化２２０】
0006435001.tif 000269
【０６１４】
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の化合物４６〜４２（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液
に、酢酸カリウム（０．９０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１．３２ｇ
、５．１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４９ｇ、０．３０５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣ
Ｍで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンの後、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精
製して、化合物４８〜４７を結晶質の固体（０．６５ｇ）として得た。収率６５％。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
ＣＣｌ４（４．６ｍＬ）中の化合物４８〜４７（０．４３０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＮＢＳ（０．２９２ｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０２１ｇ、０
．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、
残渣をヘキサン中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、化合物４８〜４８を
シロップ（０．６０ｇ）として得た。収率１００％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋
Ｈ］＋。
実施例４９
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１５８）の合成
【化２２１】
0006435001.tif 000270
【０６１６】
０℃に冷却したＡＣＮ（４．８ｍＬ）中の化合物４８〜４８（０．４７７ｇ、１．１７
２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．１００ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）を添加した後
、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３８２ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で
１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物４９〜４９を得、これを次のステッ
プで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
ＤＭＥ（１．８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）の混合物中の
化合物４９〜４９（０．４８１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７
６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、化合物４０〜１９（０．３６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、
及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０８２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を１２時間で８０℃に加熱し、室温に冷却した。ＤＭＥ及びＥｔＯＨを減圧下で除去し
、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、０〜２０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ、最終１５〜２０％（ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）によって精製して、（
Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フ
ェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号１５８）（０．０６２ｇ）を得た、収率１１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ
，Ｊ＝２．４２，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ）
，４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１〜３．７０（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝
３．５２，９．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．２
０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．０９〜１．９７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．４０〜１．３１（ｂ
ｒｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
類似の様式で、（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピロリジン−
１−イルメチル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１６０）を、ピペリジンではなくピロリジンを
使用して化合物４８〜４８から調製した。
【化２２２】
0006435001.tif 000271
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８〜８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１
Ｈ），７．０８〜７．００（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．５８Ｈｚ
，１Ｈ），６．０２〜５．９４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９〜４
．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．７４，９．
９０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．４０（ｂｒｓ，４
Ｈ），２．１１〜１．９８（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ），１．７１〜１．６５（ｍ，２Ｈ），１
．６４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
類似の様式で、（Ｓ）−２−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１６３）を、ピペリジンではなくシクロプ
ロピルアミンを使用して化合物４８〜４８から調製した。
【化２２３】
0006435001.tif 000272
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１
Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．
１０〜７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４２，８．５８Ｈｚ，１Ｈ），
６．０６〜５．９５（ｍ，２Ｈ），５．７２〜５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１〜４
．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，２Ｈ），２
．９７〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３〜０．３７
（ｍ，２Ｈ），０．３７〜０．３１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０６２２】
類似の様式で、（Ｓ）−２−（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン
−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１６４）を、ピペリ
ジンではなく１，２，４−トリアゾールを使用して化合物４８〜４８から調製した。
【化２２４】
0006435001.tif 000273
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１
Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
２２（ｓ，１Ｈ），７．０９〜７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９８（ｍ，２Ｈ）
，６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３５〜６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１７〜６．１４（
ｂｒｓ，１Ｈ），５．８３〜５．７２（ｍ，３Ｈ），４．６７〜４．５２（ｍ，１Ｈ），
３．４５〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０８〜２
．００（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
類似の様式で、（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１６７）を、ピペリジンではなくアゼチジンを
使用して化合物４８〜４８から調製した。
【化２２５】
0006435001.tif 000274
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０〜８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）
，７．９０〜７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２
３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９〜６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９１（
ｄｄ，Ｊ＝２．４２，８．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２〜５．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），５
．７５〜５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０〜４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００〜
３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７４，９．６８Ｈｚ，２Ｈ
），３．２７〜３．１５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９６〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１４
〜２．００（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
【０６２６】
以下の化合物を、一般スキーム１〜１０及び実施例１〜４９に記載される合成手法を使
用して調製した。
【０６２７】
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）
−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
（化合物番号１４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝
２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，
２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０
５（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６２８】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（５−（ト
リフルオロメチル）ピコリノイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１６２）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），
８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．
１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０
（ｓ，１Ｈ），４．７６〜４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３４（ｍ，２Ｈ），２
．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．１４（１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１４０）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），
６．８５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．５０〜４．
８０（ｍ，３Ｈ），３．３０〜３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）
，１．９０〜２．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（２−（ピ
リジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１５４）
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｍ
，１Ｈ），７．６２（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．
８５（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．７０（ｍ，３Ｈ），３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）
，２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１
．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−
（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号１５５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７
．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１
Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．３０
（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），
１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６３２】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
ン酸（化合物番号１５６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．７５（
ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７
．６０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１
Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３０〜４．７０（ｍ，３Ｈ），３．４５〜３．５０（
ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，
２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１５９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
；δ６．８５〜７．０５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７０〜４．８５（ｍ
，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５
（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−
（４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１６１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）；δ６．８５〜７．０５（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ
，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５〜２．１５（ｍ，５Ｈ），１．９０（ｍ，２
Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ
＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）
−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
（化合物番号１６５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル
）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１４５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５０３
．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
（Ｓ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−
（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合
物番号１３４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジ
ン−１−イル）エチル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
ル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１３７）。ＬＣ／
ＭＳ，ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド（化合物番号１４８）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０６４０】
【０６４１】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
ン酸（化合物番号１５７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
（Ｓ）−２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−６−（４−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
１２６）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−シアノフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号１２８）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（
トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１５２）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン
−２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル
）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１２１２７７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝
５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキ
シ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号１２１）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６４７】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド（化合物番号１５３）ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６４８】
（Ｓ）−６−（（１−アリル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４
−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
１２２）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号１０９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６５０】
６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
１１９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１１６）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２
−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
１１７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５３】
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号１１０）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１３１）
。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号１７１）ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
６−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１２７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド（化合物番号１２９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６５８】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルアゼチジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロ
フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１３２）。ＬＣ／
ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５９】
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフ
ルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
１２５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フル
オロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１０８）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリ
ジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１１３）。ＬＣ
／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニ
ル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号１１５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
（Ｒ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号１４９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号１１４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１５１）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６６６】
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロ
リジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１１８）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
６−（２−カルバモイル−４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４
−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１１２
）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１３３）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−
（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１４６）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６７０】
（Ｓ）−６−（（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ
）プロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１４７）
。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
６−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソピロリ
ジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１２３）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６７２】
６−（（（２Ｓ）−１−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル
）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１２４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６７３】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号１４１）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１４４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６７５】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−（（５−
（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１７２）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６７６】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物番号１７３）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フ
ェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号１７４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１７
５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
（Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリ
ジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１７６）、ＬＣ
／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
（Ｓ）−２−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１７７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
６−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１７８）：ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（４−フル
オロフェノキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１７９）：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）メチル）−アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番
号１８０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタ−２−エン−３−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル
）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１８１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１８２）：ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１８３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル
）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピリミジン−４−イル）オキ
シ）プロパン酸（化合物番号１８４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１８５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ
）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−
カルボキサミド（化合物番号１８６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（モルホリノメチル）フェニル
）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサ
ミド（化合物番号１８７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（２−メチルアジリジン−１−イル）
メチル）−フェニル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１８８）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル
）−フェニル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号１８９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６８１】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号１９０）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，
５Ｓ）−３−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号１９１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号１９２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
（Ｓ）−２−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イ
ル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１９３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（ピペ
リジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド（化合物番号１９４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物番号１９５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−メチル−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキ
サミド（化合物番号１９６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−
（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化
合物番号１９７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号１９８）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号１９９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
（Ｓ）−２−（２−（モルホリノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号２００）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０６８３】
（Ｓ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）−メチル）−４−（４−（トリフルオロメチ
ル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）−アミノ）
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（２−（ピペリジ
ン−１−イルメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
（Ｓ）−２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（４−（ト
リフルオロ−メチル）フェノキシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−
イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０３）：ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２
−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号
２０４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（３−（１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０５）：ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０６）：ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４
−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピ
ロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０７）：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）−メチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２０８）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（ピペリジ
ン−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号２０９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０６９２】
（Ｓ）−２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２１０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロ
メチル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ
）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２１１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５
６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（（４−フルオロ−フェニル）アミノ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド
（化合物番号２１２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−シクロヘキシル）ピリミジン−
４−カルボキサミド（化合物番号２１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；６．８０〜
７．００（ｍ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；５．１０〜５．５５（ｍ，１Ｈ）；３．
５５（ｍ，２Ｈ）；２．９０〜３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．１０
〜２．４０（ｍ，６Ｈ）；１．７０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６９５】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−
カルボキサミド（化合物番号２１４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２１５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３
１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）−メチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２１６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
（Ｓ）−２−（４−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−
（（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（
化合物番号２１７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９９】
（Ｓ）−２−（４−（１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−
３−イル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物番号２１８）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０７００】
（Ｓ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（４−（トリ
フルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル
）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２１９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
（Ｓ）−２−（４−（（５−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フ
ェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号２２０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
（Ｓ）−２−（４−（７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，
４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３
−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２１）：ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｆ］［１，４］オキサゼピン−
４（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２２）：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イ
ル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２２３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，
５Ｓ）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物
番号２２４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｓ
）−３−（４−（トリフルオロ−メチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号２２５）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０７０７】
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｒ
）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号２２６）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０７０８】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物番号２２７）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物番号２２８）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０７１０】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド（化合物番号２２９）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（２−（ピ
ロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２３０）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（２−（ピペリジ
ン−１−イルメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド（化合物番号２３１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
（Ｓ）−２−（２−（モルホリノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェ
ノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物番号２３２）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０７１４】
（Ｓ）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニ
ル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキ
サミド（化合物番号２３３）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１５】
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）
−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−ピリミジン−４−カルボキサミ
ド（化合物番号２３４）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
本開示の代表的な化合物を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（登録商
標）、及び／または電気生理学（ＥＰ）アッセイにおいて、上に詳述されるナトリウムチ
ャネル遮断活性に関して試験した。一次蛍光アッセイ及び／またはＥＰアッセイについて
はＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ  Ｎａ＋色素から得られた代表的な値を表６に
提示し、代替的な蛍光アッセイ及び／またはＥＰアッセイについては膜電位色素からの代
表的な値を表７に提示する。
【表６】
0006435001.tif 000275
0006435001.tif 000276
0006435001.tif 000277
0006435001.tif 000278
【表７】
0006435001.tif 000279
【０７１６】
ここまで本開示を完全に記述してきたが、それは、本開示またはその任意の実施形態の
範囲に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等の範囲の条件、製剤、及び他のパラメータ内
で実行され得ることが、当業者によって理解されるであろう。
【０７１７】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考慮及び本明細書に開示される本発明の実施から
、当業者に明らかとなろう。本明細書及び実施例は、例示的なものにすぎず、本発明の真
の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０７１８】
本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの全体が完全に組み
込まれる。
【０７１９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の項目に関する。
・  式（ＩＩ）
【化２２６】
0006435001.tif 000280
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであるか、または
Ｗ２はＣＨであり、Ｗ３はＮであり、
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換され
るシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択されるか、または
Ｘは不在であり、
Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘテロシクロからなる群から選
択されるか、またはＡ２は不在であるが、
ただし、
ａ）Ｘが不在である場合、Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘ
テロシクロからなる群から選択されるか、または
ｂ）Ａ２が不在である場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からな
る群から選択されることを条件とし、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１及び−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化２２７】
0006435001.tif 000281
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａは、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択さ
れ、
Ｒ５は、水素であるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化２２８】
0006435001.tif 000282
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
・  該化合物は、
【化２２９】
0006435001.tif 000283
0006435001.tif 000284
0006435001.tif 000285
0006435001.tif 000286
のいずれの１つでもない、項目１に記載の化合物。
３．Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである、項目１または２に記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
４．Ｅは−ＮＨ２である、項目１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｘは−Ｏ−または不在である、項目１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
６．式ＩＩＩ
【化２３０】
0006435001.tif 000287
を有し、式中、
Ｒ２７ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミド、（ヘ
テロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、及び（ヘテロアリール）ア
ルキルからなる群から選択され、
Ｒ２７ｂは、水素、（ヘテロシクロ）アルキル、及びハロからなる群から選択される、項
目１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。
７．Ｒ２７ａは、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、及び
（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２７ｂは水素である、項目６に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
８．Ｒ２７ａは水素であり、Ｒ２７ｂは（ヘテロシクロ）アルキルである、項目６に記載
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
９．Ａ２は任意に置換されるヘテロシクロであり、Ｘは−Ｏ−である、項目１〜５のいず
れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１０．Ａ２は任意に置換されるヘテロシクロであり、Ｘは不在である、項目１〜５のいず
れか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１．Ｅは、ＮＨ２であり、
−Ｘ−Ａ２−は、
【化２３１】
0006435001.tif 000288
からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２．−Ｘ−Ａ２−は、
【化２３２】
0006435001.tif 000289
からなる群から選択される、項目１〜５または１１のいずれか１つに記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１３．Ａ１は、
【化２３３】
0006435001.tif 000290
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の
シクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
Ｒ２８ｃは、水素、ヘテロアリール、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択
される、項目１〜１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
１４．式ＩＶ
【化２３４】
0006435001.tif 000291
を有する、項目１〜６または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物。
１５．Ｒ２８ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである、項目１４に記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１６．式Ｖ
【化２３５】
0006435001.tif 000292
を有する、項目１〜５、９、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１７．Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１−２、Ａ１−３、及びＡ１−４からなる群から選択される
、項目１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１８．式ＶＩ
【化２３６】
0006435001.tif 000293
を有する、項目１〜５、１０、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１９．式ＶＩＩ
【化２３７】
0006435001.tif 000294
を有する、項目１〜５、１０、または１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２０．式ＶＩＩＩ
【化２３８】
0006435001.tif 000295
を有し、式中、Ｘは、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される、項目１〜４ま
たは１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２１．Ａ１は、
【化２３９】
0006435001.tif 000296
Ｒ２８ｄは、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される、項目
２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２２．Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である、項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２３．Ｚは−Ｏ−である、項目１〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２４．Ｒ４は、
【化２４０】
0006435001.tif 000297
である、項目１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
２５．Ｒ４は、
【化２４１】
0006435001.tif 000298
である、項目１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
２６．Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキルである、項目２４または２５に
記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
２７．Ｒ４は、
【化２４２】
0006435001.tif 000299
である、項目１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
２８．Ｒ４は、
【化２４３】
0006435001.tif 000300
である、項目１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
２９．（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（
４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（
４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ベ
ンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−カ
ルバモイル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド、
６−（２−カルバモイル−４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル
）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−
オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリ
ジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−
２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ
）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アリル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
６−（（（２Ｓ）−１−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）
オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−６−（４−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）−２−（メトキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルアゼチジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（（
２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン
−１−イル）エチル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタ−２−エン−３−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（５−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）
プロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（ト
リフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（２−（ピリ
ジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（２−（ピリ
ジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン
酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８
−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（５−（トリ
フルオロメチル）ピコリノイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド
（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（ピロ
リジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フ
ェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドからなる群から選択される、項
目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
３０．項目１〜２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
３１．ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、該障害を患う哺乳動物において治療
する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１〜２９のい
ずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与す
ることを含む、方法。
３２．ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目３１に
記載の方法。
３３．ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目３１に
記載の方法。
３４．Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目３１に
記載の方法。
３５．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚血
に続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失
調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈
を治療するため、または哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法であって、その
ような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１〜２９のいずれか１つに定義される
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法
。
３６．該方法が、疼痛を治療するためである、項目３５に記載の方法。
３７．該方法が、疼痛の先制的または一時緩和的治療のためである、項目３５または３６
に記載の方法。
３８．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛
からなる群から選択される、項目３５〜３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．項目１〜２９のいずれか１つに定義される少なくとも１つの化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におい
てナトリウムチャネルを調節する方法。
４０．Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、項目３９に記載の方法。
４１．ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、項目１〜２９
のいずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む、医薬組成物。
４２．ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するための、
項目１〜２９のいずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物。
４３．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続
くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、少脳萎縮、運動
失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整
脈を治療するか、または局所麻酔を提供するのに使用するための項目１〜２９のいずれか
１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
４４．疼痛を治療するための、項目４３に定義される使用のための化合物。
４５．疼痛の先制的または一時緩和的治療のための、項目４３または４４に定義される使
用のための化合物。
４６．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛
からなる群から選択される、項目４３〜４５のいずれか１つに定義される使用のための化
合物。
４７．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続
くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、少脳萎縮、運動
失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整
脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための医薬品の製造のための項目１〜２９の
いずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用
。
４８．疼痛を治療するための、項目４７に記載の使用。
４９．疼痛の先制的または一時緩和的治療のための、項目４７または４８のいずれか１つ
に記載の使用。
５０．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛
からなる群から選択される、項目４７〜４９のいずれか１つに記載の使用。
５１．該化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、項目１〜２９のいずれ
か１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
５２．項目５１に記載の放射標識化合物を使用して、タンパク質上の結合部位に結合する
能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識化
合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質、またはその断片に導入して混合物を形成するこ
とと、ｂ）混合物を候補化合物で滴定することと、ｃ）候補化合物の該結合部位への結合
を決定することと、を含む、方法。
５３．治療有効量の項目１〜２９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、医薬組
成物を調製する方法。
本発明のさらなる実施形態は、以下の項目に関する。
１００．式ＩＩ（Ａ）
【化２４４】
0006435001.tif 000301
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｗ１及びＷ２はＮであり、Ｗ３はＣＨであるか、または
Ｗ１及びＷ３はＮであり、Ｗ２はＣＨであるか、または
Ｗ２及びＷ３はＮであり、Ｗ１はＣＨであり、
Ａ１は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換され
るシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクロ、アラルキル、及び任意に置換される
（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−から
なる群から選択されるか、またはＸは不在であり、
Ａ２は、任意に置換されるアリール、任意に置換されるシクロアルキル、及び任意に置換
されるヘテロシクロからなる群から選択されるか、またはＡ２は不在であるが、
ただし、
ａ）Ｘが不在である場合、Ａ２は、任意に置換されるアリール及び任意に置換されるヘ
テロシクロからなる群から選択されるか、または
ｂ）Ａ２が不在である場合、Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、及び−（Ｃ＝Ｏ）−からな
る群から選択されることを条件とし、
Ｅは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１及び−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｚは、−ＮＲ５−及び−Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化２４５】
0006435001.tif 000302
からなる群から選択され、
Ｒ１ａは、水素及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０ａは、アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択さ
れ、
Ｒ５は、水素であるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化２４６】
0006435001.tif 000303
からなる群から選択される任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ１４は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１０１．該化合物は、
【化２４７】
0006435001.tif 000304
0006435001.tif 000305
0006435001.tif 000306
0006435001.tif 000307
のいずれの１つでもない、項目１００に記載の化合物。
１０２．Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＨである、項目１００または１０１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１０３．Ｅは−ＮＨ２である、項目１００〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０４．Ｘは−Ｏ−または不在である、項目１００〜１０３のいずれか１つに記載の化合
物。
１０５．式ＩＩＩ（Ａ）
【化２４８】
0006435001.tif 000308
を有し、式中、
Ｒ２７ａは、水素、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、カルボキサミド、（ヘテ
ロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル
、（ジアルキルアミノ）アルキル、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から
選択され、
Ｒ２７ｂは、水素、（ヘテロシクロ）アルキル、アミノ、及びハロからなる群から選択さ
れる、項目１００〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
１０６．Ｒ２７ａは、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、
及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２７ｂは水素である、項目
１０５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１０７．Ｒ２７ａは水素であり、Ｒ２７ｂは（ヘテロシクロ）アルキルである、項目１０
５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１０８．Ａ２は任意に置換されるヘテロシクロであり、Ｘは−Ｏ−である、項目１００〜
１０４のいずれか１つに記載の化合物。
１０９．Ａ２は任意に置換されるヘテロシクロであり、Ｘは不在である、項目１００〜１
０４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。
１１０．Ｅは、ＮＨ２であり、
−Ｘ−Ａ２−は、
【化２４９】
0006435001.tif 000309
からなる群から選択される、項目１００〜１０４のいずれか１つに記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１１．−Ｘ−Ａ２−は、
【化２５０】
0006435001.tif 000310
からなる群から選択される、項目１００〜１０４、または１１０のいずれか１つに記載の
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１２．Ａ１は、
【化２５１】
0006435001.tif 000311
からなる群から選択され、式中、
Ｒ２８ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロア
ルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２８ｂは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロ
アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４
アルキル、及びＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２８ａ及びＲ２８ｂは、２つの隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の
シクロアルキルもしくはヘテロシクロを形成し、
Ｒ２８ｃは、水素、ヘテロアリール、及び（ヘテロシクロ）アルキルからなる群から選択
される、項目１００〜１１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１１３．式ＩＶ（Ａ）
【化２５２】
0006435001.tif 000312
を有する、項目１００〜１０５、または１１２のいずれか１つに記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１４．Ｒ２８ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである、項目１１３に記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１５．式Ｖ（Ａ）
【化２５３】
0006435001.tif 000313
を有する、項目１００〜１０４、１０８、または１１２のいずれか１つに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１６．Ａ１は、Ａ１−１、Ａ１−２、Ａ１−３、及びＡ１−４からなる群から選択され
る、項目１１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１７．式ＶＩ（Ａ）
【化２５４】
0006435001.tif 000314
を有する、項目１００〜１０４、１０９、または１１２のいずれか１つに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１８．式ＶＩＩ（Ａ）
【化２５５】
0006435001.tif 000315
を有する、項目１００〜１０４、１０９、または１１２のいずれか１つに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１１９．式ＶＩＩＩ（Ａ）
【化２５６】
0006435001.tif 000316
を有し、式中、Ｘは、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される、項目１００〜
１０３、または１１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物。
１２０．Ａ１は、
【化２５７】
0006435001.tif 000317
Ｒ２８ｄは、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシからなる群から選択される、項目
１１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２１．Ｚは−Ｎ（Ｈ）−である、項目１００〜１２０のいずれか１つに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２２．Ｚは−Ｏ−である、項目１００〜１２０のいずれか１つに記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２３．Ｒ４は、
【化２５８】
0006435001.tif 000318
である、項目１００〜１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１２４．Ｒ４は、
【化２５９】
0006435001.tif 000319
である、項目１００〜１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１２５．Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキルである、項目１２３または１
２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２６．Ｒ４は、
【化２６０】
0006435001.tif 000320
である、項目１００〜１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１２７．Ｒ４は、
【化２６１】
0006435001.tif 000321
である、項目１００〜１２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１２８．Ａ１は、任意に置換されるヘテロシクロ、及び任意に置換される（ヘテロアリー
ル）アルキルからなる群から選択される、項目１００〜１２７のいずれか１つに記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１２９．Ｘは、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択される、項目１００
〜１２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。
１３０．Ａ２は、任意に置換されるシクロアルキルである、項目１００〜１２９のいずれ
か１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１３１．Ｒ４は、
【化２６２】
0006435001.tif 000322
である、項目１００〜１３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
１３２．（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−
（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（
４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−ベ
ンジルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−カルバモイルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−クロロ−２−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−カ
ルバモイル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド、
６−（２−カルバモイル−４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−（４−（４−
フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）フェニル
）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミ
ド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（４−（トリ
フルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−
オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリ
ジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−
２−イル）オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ
）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アリル−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−
（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
６−（（（２Ｓ）−１−アミノ−３，４−ジヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）
オキシ）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−（４−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−６−（４−（４−（トリフル
オロメトキシ）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ）−２−（４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−フルオロフェノキシ）−２−（メトキシメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（２−カルバモイルアゼチジン−１−イル）−２−（４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（（
２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（５−（４−（トリ
フルオロメトキシ）ベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−
イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン
−１−イル）エチル）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタ−２−エン−３−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（５−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）
ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）
プロパン−２−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（ト
リフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（６−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（２−（ピリ
ジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（２−（ピリ
ジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン
酸、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８
−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（３−（
４−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（５−（トリ
フルオロメチル）ピコリノイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−
カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−（
４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド
（Ｓ）−２−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（ピロ
リジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミ
ジン−４−カルボキサミド、及び
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニ
ル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（４−（（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）フ
ェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
シクロペンチルオキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−２−（４−（４−フルオロフェノキ
シ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（４−フルオ
ロフェノキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（（１−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）メチル）−アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタ−２−エン−３−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン
−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，５
Ｓ）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（６−カルバモイル−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ
）プロパン酸、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）
フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カ
ルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（モルホリノメチル）フェニル）
−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミ
ド、
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（（２−メチルアジリジン−１−イル）メ
チル）−フェニル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
２−（４−（ヒドロキシ（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）
−フェニル）−６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５
Ｓ）−３−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル
）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（ピペ
リジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カ
ルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（５−メチル−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサ
ミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−メトキシピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（（
２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（モルホリノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（ジメチルアミノ）−メチル）−４−（４−（トリフルオロメチル
）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）−アミノ）ピ
リミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（２−（ピペリジン
−１−イルメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（４−（トリ
フルオロ−メチル）フェノキシ）−フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イ
ル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（（Ｓ）−２−
オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（３−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（２−（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−
イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロ
リジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）−メチル）−４−（トリフルオロメチル
）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３−（ピペリジン
−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピ
リミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメ
チル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）
−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（（４−フルオロ−フェニル）アミノ）フェニル）−６
−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−シクロヘキシル）ピリミジン−４
−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド、
（Ｒ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル
）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（ジエチルアミノ（ｄｉｅｔｈｙｌｌａｍｉｎｏ）メチル）−
４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン
−３−イル）オキシ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−アセチルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−６−（
（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（４−（トリフ
ルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）オキシ）フェ
ニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−２−（４−（７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４
］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−
イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
７−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４
（５Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル
）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，５
Ｓ）−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）
−３−（４−（トリフルオロ−メチル）フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
６−（（（Ｓ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（Ｒ）
−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（（５−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキ
サミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（４−（２−（ピロ
リジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−２−（２−（ピペリジン
−１−イルメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（モルホリノメチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェノ
キシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）フェニル
）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサ
ミド、及び
（Ｓ）−２−（４−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−
６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）−ピリミジン−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、項目１００に記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物。
１３３．項目１００〜１３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
１３４．ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、該障害を患う哺乳動物において治
療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１００〜１
３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を投与することを含む、方法。
１３５．ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目１３
４に記載の方法。
１３６．ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目１３
４に記載の方法。
１３７．Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、項目１３
４に記載の方法。
１３８．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚
血に続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動
失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整
脈を治療するため、または哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法であって、そ
のような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の項目１００〜１３２のいずれか１つに定
義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含
む、方法。
１３９．該方法が、疼痛を治療するためである、項目１３８に記載の方法。
１４０．該方法が、疼痛の先制的または一時緩和的治療のためである、項目１３８または
１３９に記載の方法。
１４１．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼
痛からなる群から選択される、項目１３８〜１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．項目１００〜１３２のいずれか１つに定義される少なくとも１つの化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動
物においてナトリウムチャネルを調節する方法。
１４３．Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、項目１４２に記載の方法。
１４４．ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、項目１００
〜１３２のいずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは
溶媒和物を含む、医薬組成物。
１４５．ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するための
、項目１００〜１３２のいずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
１４６．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に
続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、少脳萎縮、運
動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不
整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するのに使用するための項目１００〜１３２の
いずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
１４７．疼痛を治療するための、項目１４６に定義される使用のための化合物。
１４８．疼痛の先制的または一時緩和的治療のための、項目１４６または１４７に定義さ
れる使用のための化合物。
１４９．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼
痛からなる群から選択される、項目１４６〜１４８のいずれか１つに定義される使用のた
めの化合物。
１５０．脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に
続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、少脳萎縮、運
動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不
整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための医薬品の製造のための項目１００〜
１３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和
物の使用。
１５１．疼痛を治療するための、項目１５０に記載の使用。
１５２．疼痛の先制的または一時緩和的治療のための、項目１５０または１５１のいずれ
か１つに記載の使用。
１５３．該疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼
痛からなる群から選択される、項目１５０〜１５２のいずれか１つに記載の使用。
１５４．該化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、項目１００〜１３２
のいずれか１つに定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。
１５５．項目１５４に記載の放射標識化合物を使用して、タンパク質上の結合部位に結合
する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標
識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質、またはその断片に導入して混合物を形成す
ることと、ｂ）混合物を候補化合物で滴定することと、ｃ）候補化合物の該結合部位への
結合を決定することと、を含む、方法。
１５６．治療有効量の項目１００〜１３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む
、医薬組成物を調製する方法。