(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための薬剤であって、
ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、及びそれらの混合物から選択され、
前記治療又は予防が、リファキシミンと、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とを組み合わせて投与することを含み、
薬剤が、胃抵抗性型であるか又は胃抵抗性細粒の形態であるリファキシミンを含み、かつ
リファキシミンが、１日あたり２０ｍｇ〜３３００ｍｇの量で経口投与される、薬剤。
【請求項２】
個体が、さらなる抗生物質で併用治療可能である、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、請求項１又は２記載の薬剤。
【請求項４】
胃酸分泌抑制剤が、プロトンポンプ阻害薬である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
リファキシミンが、２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回もしくはそれより多い頻度で投与される、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
リファキシミンが、８００ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回もしくはそれより多い頻度で投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
胃酸分泌抑制剤が、１日あたり５〜２０００ｍｇの量で投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
リファキシミンと少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とが、ＮＳＡＩＤと、同時投与又は逐次投与される、請求項１〜７のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本開示は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）投与並びに関連する組成物、方法及びシステム（キットなど）に関する。特に、本開示は、ＮＳＡＩＤ投与に伴う有害作用の治療及び／又は予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在している急性又は慢性の病態を治療するために必要とされている。癌（特に、結腸直腸癌）にも関連するいくつかの疾患の予防、アルツハイマー認知症の予防、及び他の病態（心血管疾患など）の治療の可能性に向けて、研究が続けられている。
【０００３】
しかし、ＮＳＡＩＤの投与に伴う有益な効果にもかかわらず、特に胃腸管のレベルでの有害な薬物事象を最小化することは、なおも困難なことである。
【発明の概要】
【０００４】
（概要）
本明細書には、個体におけるＮＳＡＩＤ投与、特に、ＮＳＡＩＤの長期投与に伴う有害作用（有害な胃腸作用など）を低減あるいは最小化するために用いることができる実施形態のいくつかを含む、方法、システム及び関連する組成物が提供される。
【０００５】
第１の態様によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体においてＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防する方法及びシステムが記載されている。前記方法は、個体に、ＮＳＡＩＤ投与と組み合わせて、リファキシミンの有効量と、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の有効量、抗生物質の有効量及び／又は少なくとも１つのプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）アゴニストの有効量とを併用投与することを含む。前記システムは、本明細書に記載の関連する方法において同時使用、併用又は逐次使用のために、リファキシミンを含み、必要に応じて１もしくは複数の胃酸分泌抑制剤及び／又は１もしくは複数の抗生物質を含んでもよい。したがって、本明細書に記載のリファキシミン、並びに必要に応じて用いてもよい、１もしくは複数の胃酸分泌抑制剤、１もしくは複数の抗生物質及び／又は１もしくは複数のＰＸＲアゴニストは、個体において、ＮＳＡＩＤ腸症、特に、ＮＳＡＩＤ胃腸症を治療するために用いられる。
【０００６】
第２の態様によると、疼痛及び／又は炎症が存在している個体の病態を治療及び／又は予防する方法が提供される。前記方法は、個体に、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量を、個体において腸症を治療及び／又は予防するために有効な量でリファキシミン並びに必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤、少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストと併用投与することを含む。前記システムは、本明細書に記載の関連する方法において同時使用、併用又は逐次使用のために、ＮＳＡＩＤと、リファキシミンとを含み、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤、１又は複数の抗生物質及び／又は１又は複数のＰＸＲアゴニストとを含んでもよい。したがって、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン、並びに必要に応じて用いてもよい、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤、少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストは、疼痛及び／又は炎症が存在している個体の病態を治療及び／又は予防するために用いられる。
【０００７】
第３の態様によると、医薬組成物が提供され、この組成物は、リファキシミンと、必要に応じて用いてもよい、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤、少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストとを、個体においてＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防するために薬学的に有効な量で含む。
【０００８】
第４の態様によると、個体において疼痛及び／又は炎症が存在している病態を治療及び／又は予防する医薬組成物が提供され、この組成物は、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの薬学的に有効な量と、リファキシミンと、必要に応じて用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤、少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストとを、個体において疼痛及び／又は炎症が存在している病態を治療及び／又は予防するために薬学的に有効な量で含む。
なお、本発明は、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と組み合わせて非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための薬剤も含む。この薬剤は、リファキシミンを含み、リファキシミンが、１日あたり２０ｍｇ〜３３００ｍｇの量で経口投与できる。前記ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、インドメタシン及びそれらの混合物（特に、ジクロフェナク）であってもよい。前記胃酸分泌抑制剤は、プロトンポンプ阻害薬であってもよく、プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、イラプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体もしくは多形から選択されてもよい。前記胃酸分泌抑制剤は、オメプラゾールであってもよい。前記リファキシミンは、２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回もしくはそれより多い頻度で投与してもよい。前記リファキシミンは、胃抵抗性型であるか又は胃抵抗性細粒の形態であってもよい。前記リファキシミンは、粗リファキシミン、多形リファキシミンもしくは無定形リファキシミン又はそれらの混合物であってもよい。前記胃酸分泌抑制剤は、１日あたり５〜２０００ｍｇの量で投与されてもよい。前記リファキシミンと前記少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とは、同時投与、又は逐次投与してもよい。前記リファキシミンと前記少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とは、ＮＳＡＩＤと、同時投与又は逐次投与してもよい。前記薬剤は、さらなる抗生物質と組み合わせて投与してもよい。
さらに、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための医薬製剤のキットも含み、前記医薬製剤のキットは、リファキシミンを含む医薬製剤と、胃酸分泌抑制剤を含む医薬製剤とを含み、リファキシミンの経口投与量は、１日あたり２０ｍｇ〜３３００ｍｇであってもよい。前記医薬製剤のキットは、さらに、抗生物質を含む医薬製剤を含んでもよい。前記医薬製剤のキットは、さらに、ＮＳＡＩＤを含む医薬製剤を含んでもよい。
【０００９】
本明細書に記載の方法、システム及び関連する組成物は、個体へのＮＳＡＩＤ投与に伴う有害事象、特に、胃腸管（好ましくは腸管）の有害事象の最小化が望まれる用途に関して使用される。
【００１０】
適当な代表的な用途は、広範囲の病態においてすべてのグレード（grades）の疼痛及び／又は炎症の軽減が望まれる医療用途（特に、臨床用途）を含み、特に、（ｉ）関節炎病態：慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、急性痛風、（ｉｉ）急性筋骨格障害（関節周囲炎、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎など）、（ｉｉｉ）外傷に起因する他の疼痛病態［骨折、腰痛、捻挫、挫傷、脱臼、整形外科、歯科及び他の小手術、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、横断性脊髄炎及び坐骨神経痛）及び慢性筋膜痛を含む］、（ｉｖ）及び／又は心血管疾患などの病態に関連する医療用途（特に、臨床用途）を含む。ＮＳＡＩＤで治療される疼痛及び／又は炎症が関与するさらなる病態は、当業者に理解されるように種々の心血管疾患を含む。
【００１１】
さらなる適当な医療用途は、少なくとも１週間の長期ＮＳＡＩＤ療法が望まれる用途に特に関連しており、当業者によって特定可能であろう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、方法及びシステムは、重篤な腸症及び／又は個体における、少なくとも１０日の長期ＮＳＡＩＤ治療に伴う腸症の治療及び／又は予防に有用である。
【００１２】
本開示の１又は複数の実施形態の詳細は、以下の明細書に記載されている。他の特徴、目的及び効果は、明細書及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
添付の図面は、本明細書に組み入れられて本明細書の一部を構成するものであり、本開示の１又は複数の実施形態を例示し、そして実施例の記載とともに本開示の原理及び実施を説明する役割を果たす。
【００１４】
【図１】図１は、インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回（ＢＩＤ）で、１４日間処置したラットの空腸及び回腸における１型、２型及び３型病変の外観の標本写真を示す。
【図２】図２は、ベヒクル（対照）で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回単独で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回を、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇを１日２回、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回もしくはリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回とのいずれかの組み合わせで、１４日間処置したラットから得られた空腸のサンプルにおける腸損傷の顕微鏡評価の結果を説明する図を示す。各列上部の数字は、各処置群において認められた病変ラットの割合（頻度）及びそれぞれのパーセンテージを示す。各列は、５〜７匹の動物の平均値±平均値の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を表し、＊Ｐ＜０．０５は対照に対する有意差、ａＰ＜０．０５はインドメタシンに対する有意差である。
【図３】図３は、ベヒクル（対照）で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回単独で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回を、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇを１日２回、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回もしくはリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回とのいずれかの組み合わせで、１４日間処置したラットから得られた回腸のサンプルにおける腸損傷の顕微鏡評価の結果を説明する図を示す。各列上部の数字は、各処置群において認められた病変ラットの割合（頻度）及びそれぞれのパーセンテージを示す。各列は、５〜７匹の動物の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表し、＊Ｐ＜０．０５は対照に対する有意差、ａＰ＜０．０５はインドメタシンに対する有意差である。
【図４】図４は、ベヒクル（対照）で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回単独で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回を、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇを１日２回、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇを１日２回もしくはα５０ｍｇ／ｋｇを１日２回とのいずれかの組み合わせで、１４日間処置したラットから得られた空腸及び回腸のサンプルにおけるミエロペルオキシダーゼレベルを説明する図を示す。各列は、５〜７匹の動物の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表し、＊Ｐ＜０．０５は対照に対する有意差、ａＰ＜０．０５はインドメタシンに対する有意差である。
【図５】図５は、ベヒクル（対照）で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回単独で、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回を、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇを１日２回、５０ｍｇ／ｋｇを１日２回もしくはリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回とのいずれかの組み合わせで、１４日間処置したラットにおける血液ヘモグロビンレベルの結果を説明する図を示す。各列は、５〜７匹の動物の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表し、＊Ｐ＜０．０５は対照に対する有意差である。
【図６Ａ】図６Ａは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットにおける血液ヘモグロビンレベルの結果を説明する図を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットにおける血液ヘモグロビンレベルの結果を説明する図を示す。各列は、８〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図７Ａ】図７Ａ及び図７Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、又はジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂ及び図７Ｄは、同様に処置したラットの回腸（Ｂ、Ｄ）における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。各列は、８〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図７Ｃ】図７Ａ及び図７Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、又はジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。
【図７Ｄ】図７Ｂ及び図７Ｄは、同様に処置したラットの回腸（Ｂ、Ｄ）における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。各列は、８〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図８Ａ】図８Ａ及び図８Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）レベルの結果を説明する図を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂ及び図７Ｄは、同様に処置したラットの回腸（Ｂ、Ｄ）における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。各列は、８〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図８Ｃ】図８Ａ及び図８Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）レベルの結果を説明する図を示す。
【図８Ｄ】図８Ｂ及び図７Ｄは、同様に処置したラットの回腸（Ｂ、Ｄ）における腸内ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を説明する図を示す。各列は、８〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図９Ａ】図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図９Ａは１型病変に関し、図９Ｂは２型病変に関し、図９Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図９Ｂ】図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図９Ａは１型病変に関し、図９Ｂは２型病変に関し、図９Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図９Ｃ】図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図９Ａは１型病変に関し、図９Ｂは２型病変に関し、図９Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ、図１０Ｂ及び図１０Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１０Ａは１型病変に関し、図１０Ｂは２型病変に関し、図１０Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ、図１０Ｂ及び図１０Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１０Ａは１型病変に関し、図１０Ｂは２型病変に関し、図１０Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ、図１０Ｂ及び図１０Ｃは、ベヒクル（対照）、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回、又はインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋オメプラゾールを０．７ｍｇ／ｋｇ／日、又は胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）を１週間投与後インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はインドメタシン＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１０Ａは１型病変に関し、図１０Ｂは２型病変に関し、図１０Ｃは３型病変に関する。各列は、１０〜１４匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａ、図１１Ｂ及び図１１Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１１Ａは１型病変に関し、図１１Ｂは２型病変に関し、図１１Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ａ、図１１Ｂ及び図１１Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１１Ａは１型病変に関し、図１１Ｂは２型病変に関し、図１１Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ａ、図１１Ｂ及び図１１Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの空腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１１Ａは１型病変に関し、図１１Ｂは２型病変に関し、図１１Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１２Ａ】図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１２Ａは１型病変に関し、図１２Ｂは２型病変に関し、図１２Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１２Ｂ】図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１２Ａは１型病変に関し、図１２Ｂは２型病変に関し、図１２Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【図１２Ｃ】図１２Ａ、図１２Ｂ及び図１２Ｃは、ベヒクル（対照）、又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ／日）、ジクロフェナク＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（４ｍｇ／ｋｇを１日２回＋０．７ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミン（０．７ｍｇ／ｋｇを毎日＋５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラットの回腸における損傷の顕微鏡分析の結果を説明する図を示す。図１２Ａは１型病変に関し、図１２Ｂは２型病変に関し、図１２Ｃは３型病変に関する。各列は、８〜１２匹の動物から得られた平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。各列の上部に記載した数字は、処置期間の終了時に試験された動物の数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
本開示は、個体においてＮＳＡＩＤ投与に伴う有害作用を治療及び／又は予防する方法、システム、キット及び関連する組成物に関する。
【００１６】
ＮＳＡＩＤ又は他の薬物に関連して、本明細書において用いられる用語「有害作用」又は「有害反応」は、薬物の投与に起因する好ましくない病態を表す。用語「病態」は、個体にとっての完全な身体的、精神的及び社会的健康（幸福）状態によってもたらされる標準的な身体状態に一致しない個体の身体（全体又はその１もしくは複数の部分、例えば、身体系など）の身体的状態を表す。本明細書に記載される病態としては、障害及び疾患が挙げられるがこれらに限定されない。用語「障害」は、身体又はその任意の一部が機能性異常を伴う生存個体の病態を表し、用語「疾患」は、身体又はその任意の一部が正常に機能することを害し、かつ典型的には個体の徴候又は症状を識別することによって明らかにされる、生存個体の病態を表す。
【００１７】
治療（又は処置）の文脈で、本明細書において用いられる用語「個体」又は「被験体」又は「患者」としては、個々の動物、特に、高等動物（特に哺乳類、特にヒトなどの脊椎動物）が挙げられる。一般に、本開示による「個体」は、胃腸（本明細書においてＧＩとも称する）系を有し、かつ胃及び腸の潰瘍形成を受けやすい動物を表す。
【００１８】
特に、本開示の実施形態において、ＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防する方法及びシステムが記載され、ここで、ＮＳＡＩＤ腸症は、個体へのＮＳＡＩＤ投与に伴う胃腸系の有害作用を表す。
【００１９】
本明細書において用いられる用語「治療」（又は「処置」）は、医学的に又は外科的に、病態に施す医療的ケアの一部であるか又は病態に対処する、任意の活動を表す。用語「治療する（こと）」（又は「処置する（こと）」）及び「治療」（又は「処置」）とは、症状の重篤度及び／又は頻度の低減、症状及び／又は根本的な原因の除去、症状及び／又はそれらの根本的な原因の発生の予防、並びに損傷の改善又は矯正をいう。したがって、例えば、患者を「治療する」には、罹患しやすい個体における症状又は有害な生理学的事象を予防すること、並びに障害もしくは疾患を阻害するか又は後退させることによって臨床的に症候性の個体の状態をモジュレーション（modulation）及び／又は回復（amelioration）することが含まれる。
【００２０】
病態に関連して、本明細書において用いられる用語「予防」は、個体における病態に由来する死亡率又は罹病率の負担（burden）を低減する任意の活動を表す。予防は、一次、二次及び三次予防レベルで行われ、（ａ）一次予防は、疾患の発生を回避し、（ｂ）二次予防活動は、初期の疾患の治療を目的とし、それによって疾患の進行及び症状の出現を予防するための介入の機会を増やし、そして（ｃ）三次予防は、機能の回復及び疾患に関連する合併症の低減によって、すでに定着した疾患の悪影響を低減する。
【００２１】
本明細書において用いられる用語「腸症」は、個体の胃腸系の病態に関し、特に、腸の病態に言及できる。一般に、本開示による腸症は、上部管及び／又は下部管のいずれかにおいて胃腸障害を呈する胃腸管の障害又は疾患によって確認される。典型的な腸症は、例えば、腸内毒素症及び／又は胃酸分泌抑制剤の使用によって悪化した腸病変、特に、小腸での腸病変を含む。胃酸分泌抑制剤は、ＮＳＡＩＤの使用に伴う場合、ＮＳＡＩＤ投与によって誘発される小腸損傷への感受性増大に対する主な寄与因子の１つである。ＮＳＡＩＤ投与に伴う典型的な腸症は、Allison MCらによる「Gastrointestinal damage associated with the use of non steroidal anti-inflammatory drugs」、N. Engl. J. Med 1992; 327: 749-54；Lengelingらによる「Ulcerative ileitis encountered at ileo-colonscopy: likely role of nonsteroidal agents」、Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 1:160-9；及びGraham DYらによる「Visible small-intestinal-mucosal injury in chronic NSAID users」、Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 5-9、Scarpignato C.らによる「NSAID-induced intestinal damage: are luminal bacteria the therapeutic target?」、Gut February 2008 Vol. 57 No 2、Wallace JLらによるGastroenterol. 2011, 141; p. 1314及びThomas J.らによるClin. Rheumatol. (2006) 25 (Suppl): S22-S29に記載された病態である。
【００２３】
用語「ＮＳＡＩＤ」又は「非ステロイド性抗炎症薬」とは、１又は複数の非ステロイド性活性剤をいい、個体に投与されると、鎮痛作用、解熱作用及び抗炎症作用、又は上記作用の任意の組み合わせを発揮する。
【００２４】
「ＮＳＡＩＤ投与」とは、１又は複数のＮＳＡＩＤを単独で、又は互いに及びさらなる有効成分との併用で投与することによる個体の治療（又は処置）をいい、ここで、用語「投与」とは、目的の機能を果たすために化合物又は組成物を個体に導入する経路をいい、全身投与又は局所的に作用する局所投与を含む。
【００２５】
本明細書において用いられる表現「全身投与」は、望ましい効果が、炎症及び／又は一般には疾患（例えば、心血管疾患）を生じる特定の組織に必ずしも限定されないように、有効成分を個体の体と接触させる投与の経路を表す。全身投与としては、経腸的及び非経口的投与が挙げられる。経腸的投与は、物質が消化管を介して与えられる全身投与経路であり、経口投与、経胃栄養管による投与、十二指腸栄養管による投与、胃瘻造設、経腸栄養摂取及び直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。非経口的投与は、物質が消化管以外の経路によって与えられる全身経路投与であり、静脈内投与、動脈内投与、筋内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与及び膀胱内注入が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において用いられる表現「局所投与」は、通常適切な処方物中に含まれる活性剤を、作用が望まれる場所に直接的に投与する経路に関する。局所投与としては、皮膚上投与、吸入投与（例えば、喘息薬投薬での投与）、浣腸、点眼（例えば、結膜上への点眼）、点耳、鼻内経路（例えば、うっ血除去用鼻内噴霧）、並びに非吸収薬剤の膣投与、直腸投与及び経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
特に、本開示によるＮＳＡＩＤ投与は、１又は複数のＮＳＡＩＤが、典型的には経口投与後に個体の胃腸管と接触する投与の経路に関し、この投与において、持続性の局所作用は、化合物の腸肝循環及びその吸収後になされる全身的な効果に起因する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与は、疼痛及び／又は炎症が存在している個体の病態（上記症状を呈する急性又は慢性の病態を含む）を治療及び／又は予防するために実施された１又は複数のＮＳＡＩＤの投与に関する。本明細書において用いられる用語「疼痛」は、実際のもしくは潜在的な組織損傷と関連するか、又はこのような損傷の観点から説明される、不快な感覚的及び感情的体験を表す。本明細書において用いられる用語「炎症」及び「炎症反応」は、病原体、損傷した細胞又は刺激物などの有害な刺激に対する個体の組織（脈管組織を含む）の複雑な生物反応を表し、プロスタグランジン、サイトカイン及びより詳細には炎症誘発性サイトカイン、すなわち、活性化された免疫細胞（例えば、小膠細胞）などによって優勢に産生されて炎症反応の増幅に関与するサイトカインの分泌を含む。典型的な炎症誘発性サイトカインは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３及びＴＧＦ−βを含む。典型的な炎症としては、急性炎症及び慢性炎症が挙げられる。本明細書において用いられる表現「急性炎症」は、血漿及び白血球による組織の浸潤に起因する炎症の典型的な徴候（腫脹、発赤、疼痛、熱及び機能低下）によって特徴付けられる短期間のプロセスを表す。急性炎症は、典型的には有害な刺激が存在する限り生じ、一旦刺激が除去され、抑圧され、又は瘢痕化（線維増多）により囲まれると終わる。本明細書において用いられる表現「慢性炎症」は、同時に起こる活性な炎症、組織破壊及び修復への試みによって特徴付けられる病態を表す。慢性炎症は、上記に列挙された急性炎症の典型的な徴候によって特徴付けられない。その代わりとして、慢性的に炎症を起こした組織は、単核免疫細胞（単球、マクロファージ、リンパ球及び形質細胞）の浸潤、組織破壊、並びに脈管形成及び線維増多を含む治癒への試みによって特徴付けられる。炎症病態は、個体において炎症と関連する複雑な生物学的反応を成す事象のうちのいずれか１つに影響を及ぼす（特に、阻害する）ことによって、本開示により制御できる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ投与は、１週間から２か月又はそれ以上までの期間（又は持続期間）実施されてもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態において、疼痛及び／又は炎症が存在している個体の病態は、心血管疾患、特に、急性又は慢性心血管疾患である。本明細書において用いられる用語「心血管疾患」は、心臓、血管（動脈、毛細血管及び静脈）又その両方に関係する疾患の種類を表す。したがって、心血管疾患とは、心血管系に影響を及ぼす任意の疾患、主に、心臓疾患、脳及び腎臓の血管疾患、並びに末梢動脈疾患をいう。特に、炎症及び／又は疼痛は、心臓疾患及び心臓発作の患者に多く見られ、これらの患者において炎症は、ある場合には、アテローム発生応答の徴候であると考えられる。ＮＳＡＩＤ投与によって治療される典型的な心血管疾患は、冠動脈疾患（冠動脈性心臓疾患及び虚血性心臓疾患としても知られる）、心筋症（心筋の疾患）、高血圧性心臓疾患（高血圧に次いで起こる心臓の疾患）、心不全、心律動異常（心拍リズムの異常）、炎症性心臓疾患［心内膜炎（心臓の内層、すなわち、心内膜の炎症であり、最も関与する組織は心臓弁である）、炎症性心臓肥大及び心筋炎（心筋層、すなわち、心臓の筋肉部の炎症）など］、脳血管性疾患（発作などの脳に血液を供給する血管の疾患）、及び末梢動脈疾患（腕及び脚に血液を供給する血管の疾患）を含む。より詳細には、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤは、血小板凝集、不安定狭心症、疑わしい又は診断された急性心筋梗塞の治療又は予防、繰り返される心筋梗塞の予防、血管手術（例えば、ＰＴＣＡ、ＣＡＢＧ）後の病態、初期症状期間における一過性脳虚血発作及び発作の予防、冠動脈血栓症の予防のために、複数の（複合的な）危険因子を有する患者に投与される。
【００２９】
本開示において用いられる表現「〜（し）てもよい（may）」は、用語「〜できる（can）」と交換可能に使用され、関連文脈に従い、参照項目の実施可能性、参照項目が１又は複数の機能及び／もしくは活性を発揮する能力、並びに／又は参照項目が本開示の範囲に包含されていることを表し、このことは本開示を読めば当業者に理解される。
【００３０】
本開示の方法及びシステムのいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与は、リファキシミンと必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質との投与と併用実施され、この併用投与は、疼痛及び／又は炎症の治療、特に、個体の心血管疾患の治療及び／又は予防のために必要とされるＮＳＡＩＤの繰り返し投与に伴う上部及び／又は下部胃腸管における胃腸障害を治療及び／又は予防するために実施される。
【００３１】
本開示の方法及びシステムのいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与は、別個の又は単一の組成物中でＮＳＡＩＤと一緒に、リファキシミンと必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質との投与と併用実施され、この併用投与は、ＮＳＡＩＤの繰り返し投与に伴う上部及び／又は下部胃腸管における胃腸障害を治療及び／又は予防するために実施される。
【００３２】
本明細書において用いられる用語「リファキシミン」は、リファンピシンのクラスに属する半合成抗生物質を表し、より正確には、リファキシミンは、ピリド−イミダゾリファマイシン（ＩＮＮ、メルクインデックス第１３版（The Merck Index, XIII ed.）, 8304, CAS No. 80621-81-4を参照のこと）、ＩＵＰＡＣ命名法（２Ｓ，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２６Ｓ，２７Ｓ，２８Ｅ）−５，６，２１，２３，２５  ペンタヒドロキシ−２７−メトキシ−２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６−オクタメチル−２，７−（エポキシペンタデカ−（１，１１，１３）トリエンイミノ）ベンゾフロ（４，５−ｅ）ピリド（１，２，−ａ ベンズイミダゾール−１，１５（２Ｈ）ジオン，２５−アセテート）である。リファキシミンは、現在、商標Normix（ノルミックス）（登録商標）、商標Rifacol（リファコール）（登録商標）及び商標Xifaxan（キシファクサン）（登録商標）で入手できる（イタリア国特許第１１５４６５５号及び欧州特許第０１６１５３４号も参照のこと。後者の文献には、特に、リファマイシンＯ（メルトインデックス第１３版（The Merck Index XIII ed.）, 8301)を出発物質とする製造方法が記載されている）。
【００３３】
本開示の意味において「リファキシミン」には、溶媒和物及び多形形態が含まれる。多形としては、例えば、α形、β形、γ形、δ形、ε形、ζ形、η形、ι形、β−１形、β−２形、ε−乾燥形、メシラート形、無定形及びそれらの任意の混合物が挙げられる。イタリア国特許第１３４９６５４号には、α形、β形及びγ形が開示されており；欧州特許第１６９８６３０号には、δ形及びε形が開示されており；ＷＯ２００８／０３５１０９、ＷＯ２００８／１５５７２８、米国特許第７，７０９，６３４号には、無定形が開示されており；ＷＯ２００９／１０８７３０には、ζ形、γ−１形、η形、ι（イオタ）形、β−１形、β−２形及び無定形が開示されており；ＷＯ２０１１／１５６８９７には、ＡＰＯ−Ｉ形及びＡＰＯ−ＩＩ形が開示されており；ＷＯ２０１１／１５３４４４には、カッパ（κ）形及びシータ（θ）形が開示されており；ＷＯ２０１１／１０３１２０には、ζ形、η形、ι（イオタ）形、ι−乾燥形及びＢ形が開示されており；ＷＯ２０１２／１５５９８１には、疑結晶形が開示されており；ＷＯ２０１２／１５６９５１には、Ｋ形が開示されており；ＷＯ２０１２／１５０５６１には、ジメチルホルムアミド溶媒和物が開示されており、これらの文献はすべて、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる。リファキシミンの種々の多形は、米国特許第７，０４５，６２０号（α形、β形、γ形，）、同第８，２１７，０５４号（安定化β形）、同第８，１９３，１９６号（δ形及びε形）、同第８，０６７，４２９号（ζ形、η形、α−乾燥形、ι形及び無定形）、及び同第８，２２７，４８２号（Ｍｕ形、Ｐｉ形、オミクロン（ο）形、Ｘｉ形、ゼータ（ζ）形、エータ（η）形及びイオタ（ι）形）に開示されており、これらの文献はすべて、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる。
【００３４】
本明細書において用いられる用語「多形」、「多形形態」又は「多形性」とは、別個の水和又は溶媒和状態における単一の化合物の様々な結晶形の発生（例えば、いくつかの化合物及び複合体の特性）をいう。したがって、多形は同じ分子式を共有する別個の固体であり、さらに、各多形は別個の物性を有することができる。それゆえに、単一の化合物は様々な多形形態を生じることができ、各形態は、異なる別個の物性（溶解度プロファイル、融点、吸湿性、粒子の形、密度、流動性、相溶性（compatibility）及び／又はＸ線回折ピークなど）を有する。各多形の溶解度は多様であり得るので、薬学的多形の存在を同定することは、予測可能な溶解度プロファイルを有する医薬品を提供するために不可欠である。すべての多形形態を含む、薬物のすべての固体形態を調査すること、並びに各多形形態の安定性、分解性及び流動性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、Ｘ線回折分光法及び他の方法（赤外分光分析など）によって実験室で区別できる。多形の一般的なレビュー及び多形の医薬用途については、G.M.Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986)；J. K. Haleblian及びW. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969)；及びJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照のこと。これらの文献はすべて、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる。本明細書において、用語「多形」は、リファキシミンの形態に関する一般的な用語として用いられてもよく、当該用語は文脈の中で、本明細書において開示されるように、塩、水和物、多形及び無定形を含む。この使用は文脈に応じ、当業者に明らかであろう。本明細書に記載の組成物、方法及びシステムに使用できる抗生物質リファキシミンのさらなる特徴は、本開示を読めば当業者によって特定可能であろう。本明細書において用いられるように、用語「抗生物質」及び「抗菌性」は交換可能であり、細菌増殖を阻害する（静菌性を有する）か又は細菌を殺傷する（殺菌性を有する）１又は複数の活性剤をいう。
【００３６】
本明細書において用いられる用語「胃酸分泌抑制剤」とは、胃の酸量を低減するか又は胃内で酸の産生を阻害する作用を有する任意の化合物をいう。
【００３７】
本明細書に記載の実施形態において、１又は複数のＮＳＡＩＤと、リファキシミンと、必要に応じて少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とを併用投与して、疼痛及び／又は炎症を呈する病態を治療（特に、心血管疾患を治療）しながらＮＳＡＩＤ投与に伴う有害作用（特に、胃腸管における有害作用）を治療及び／又は予防する。ここで、本開示によると、ある治療剤の「併用投与」（又は「組み合わせ投与」）、又は治療剤と１又は複数のさらなる治療剤との「併用」（又は「組み合わせ」）投与は、言及した活性剤（ＮＳＡＩＤ、抗生物質及び／又は胃酸分泌抑制剤）の同時（simultaneous、concurrent）及び連続（逐次）投与を含み、これらは任意の順序で実施される。
【００３８】
ＮＳＡＩＤ腸症並びに／又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する病態の治療及び／又は予防が望まれる場合に、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質の有効量を、少なくとも１週間、１０日間、２週間又は２週間より長い期間、例えば、２か月までから選択される期間、個体に、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と併用投与してもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤと、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と、少なくとも１つの抗生物質とを、２週間又はそれ以上の間併用投与してもよい。
【００３９】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質と、適宜用いてもよい胃酸分泌抑制剤との投与は、個体において重篤な腸症の発生を伴うＮＳＡＩＤ治療に関して実施することができる。
【００４０】
本開示が意味するところの重篤な腸症は、罹患者が普通の日常生活を送る能力に深刻な影響を及ぼし得る徴候及び症状と関連する腸症（小腸病変を４つのカテゴリーに割り当てるGraham DYらのClin Gastr. Hepatol. 2005, 3, 55によって与えられるＮＳＡＩＤ腸症についてのカテゴリー化に準じるカテゴリー（３）及び（４）の小腸病変の存在と関連する腸症など）である。上記４つのカテゴリーは、下記の通りである。（１）赤色斑：絨毛パターン（villous patter）を維持している境界のある（demarcated）通常１〜３ｍｍの円形領域の深紅色粘膜として規定される；（２）潰瘍形成／びらん：明確な縁を有する直径５ｍｍ未満の病変領域を横切る、明らかに絨毛が損失している赤色斑として規定される；（３）潰瘍：５ｍｍより大きい直径を有する粘膜の穿通性病変として規定される；及びカテゴリー（４）大きなびらん性潰瘍。参照は、実施例の項目、特に、本開示に従うリファキシミンの使用が重篤な腸症の治療及び／又は予防に関して特に効果的であると証明した典型的な実施形態を示す実施例１８及び１９に対してなされる。特に、重篤な腸症は、典型的には、当業者によって理解されるように、少なくとも２週間、少なくとも２か月、２〜６か月、又は慢性投与及び一生の治療を含む１年及びそれ以上のＮＳＡＩＤによる長期治療に付随して起こる。
【００４１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ治療の間、ＮＳＡＩＤは、当業者によって理解されるように、選択されたＮＳＡＩＤに応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜１５００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００４２】
腸症を治療及び／又は予防するためのリファキシミン投与のタイミング及び投薬量は、当業者によって理解されるように、治療される個体、達成すべき効果（腸症の治療及び／又は予防）及び腸症の重篤度に応じて変更できる。
【００４３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、当業者によって理解されるように、選択された抗生物質に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり２０〜３３００ｍｇ又は１日あたり２０〜２４００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００４４】
特定の実施形態において、リファキシミンは、当業者によって理解されるように、選択された抗生物質に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり２００〜３３００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００４５】
より詳細には、いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ又はそれ以上を含む範囲の１日投薬量で投与されてもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり５０ｍｇ以上（１００ｍｇ以上、１５０ｍｇ以上）２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり１００ｍｇ以上（２００ｍｇ以上、３００ｍｇ以上）４００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２００ｍｇ以上（４００ｍｇ以上、６００ｍｇ以上）８００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり４００ｍｇ以上（８００ｍｇ以上、１２００ｍｇ以上）１６００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり５５０ｍｇ以上（１１００ｍｇ以上、１６５０ｍｇ以上）２２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００５１】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり６００ｍｇ以上（１２００ｍｇ以上、１８００ｍｇ以上）２４００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００５２】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり８００ｍｇ以上（１６００ｍｇ以上、２４００ｍｇ以上）３２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回又はそれより多い頻度で、１日あたり１１００ｍｇ以上（２２００ｍｇ以上）３３００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態において、１又は複数の胃酸分泌抑制剤もまた、当業者によって理解されるように、選択された胃酸分泌抑制剤に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜２０００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態において、リファキシミン及び必要に応じて用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用使用及び併用投与のタイミング及び投薬量を、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体のＮＳＡＩＤ胃腸障害を予防するために有効なリファキシミン及び適宜用いてもよい胃酸分泌抑制剤の量がその個体に与えられるように選択してもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法では、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び適宜用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用使用及び併用投与を提供して、個体においてリウマチ性の病態並びに／又は他の疼痛病態及び／もしくは炎症病態（心血管疾患又は外傷性病態など）を治療及び／又は予防できる。ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び胃酸分泌抑制剤の各々は、その作用の種類に特異的な治療効果を発揮するために、薬物の各種類に適した投薬量及び時間間隔で投与される。特に、本明細書に記載の実施形態において、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び胃酸分泌抑制剤の各々は、少なくとも１日１回、１日の任意の時間に併用投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び胃酸分泌抑制剤は、１日１回夕方に併用投与されてもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ及びリファキシミンは、１日２回、例えば、投与間隔をおよそ１２時間あけて併用実施される、第１の投与及び第２の投与で併用投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ投与及びリファキシミン投与は、１日１回投与される胃酸分泌抑制剤との併用で、１日１回、１日２回又は１日３回実施されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、併用投与される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び／又は少なくとも１つの抗生物質の第１の投与は午前中に実施されてもよく、併用投与される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び／又はリファキシミンの第２の投与は夕方に実施されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、胃酸分泌抑制剤もまた、夕方に、ＮＳＡＩＤ及び必要に応じてリファキシミンと併用投与されてもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、少なくとも１日２回個体に投与されてもよく、前記投与は、ＮＳＡＩＤと第１のリファキシミン又は１もしくは複数の胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与すること、及びＮＳＡＩＤと第２のリファキシミンと１又は複数の胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与することを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、抗生物質及びＮＳＡＩＤは、単一剤形［例えば、単一錠剤もしくはカプセル剤中のリファキシミン及びＮＳＡＩＤ、又は単一ベヒクル中の抗生物質及びＮＳＡＩＤ（水に溶解したリファキシミン及びＮＳＡＩＤ顆粒など）］において同時に併用投与されてもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態において、リファキシミン及びＮＳＡＩＤは、別々の剤形において同時に又は異なる時間で投与されてもよく、抗生物質は、ＮＳＡＩＤの前又は後に投与されてもよい。
【００６０】
特に、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、リファキシミンは、ＮＳＡＩＤが投与される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間もしくはそれ以上前又は後のいずれかに投与されてもよい。本明細書に記載の実施形態による３つの活性剤の投薬レジメン（dosages and regimens）に関して、典型的な投薬レジメンを以下に例示する。
【００６１】
【表１】
0006433980.tif 000002
【００６２】
特に、表１に例示される典型的な実施形態のいくつかにおいて、胃酸分泌抑制剤は、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）であってもよい。抗生物質がリファキシミンである場合のＮＳＡＩＤ及びリファキシミンについての典型的な投薬量は、表１に記載されている。当業者は、本開示を読めば、投与のタイミングに関連してさらなる投薬量を理解できるであろう。
【００６３】
例えば、いくつかの実施形態において、関節炎病態及び／又は急性筋骨格障害及び／又は他の疼痛病態及び／又は心血管疾患のための典型的なＮＳＡＩＤの利用は、少なくとも１週間〜２か月又はそれ以上までの期間、１日投薬量２０〜１５００ｍｇを含むＮＳＡＩＤ投与により治療又は予防される。
【００６４】
ＮＳＡＩＤ、胃酸分泌抑制剤、好ましくはプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、及びリファキシミンのさらなる投薬量及び投与のタイミングは、当業者によって理解されるように、選択されるＮＳＡＩＤ、胃酸分泌抑制剤及びリファキシミン並びに治療される特定の１又は複数の病態に基づいて、当業者によって特定可能であろう。同様に、本明細書に開示される情報に基づいて、ＮＳＡＩＤ、胃酸分泌抑制剤及びリファキシミンの特定の処方物もまた、選択されるＮＳＡＩＤ、胃酸分泌抑制剤及びリファキシミン並びに治療される特定の１又は複数の病態に基づいて、当業者によって決定されてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び／又は胃酸分泌抑制剤の投与は、別々の剤形、又はＮＳＡＩＤ及びリファキシミンを含む単一統合剤形（single unified dosage form）、又はＮＳＡＩＤ、抗生物質及び胃酸分泌抑制剤を含む単一統合剤形において実施されてもよい。ＮＳＡＩＤは、選択されたＮＳＡＩＤに応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜１５００ｍｇを含む投薬量で投与されてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態において、投与されるＮＳＡＩＤは、例えば、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリラート、コリン、サリチル酸マグネシウム、ジフニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びそれらの混合物からなる群より選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤは、選択されるＮＳＡＩＤに応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜１５００ｍｇの投薬量で投与される。リファキシミンは、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり２０〜３３００ｍｇ及び１日あたり２０〜２４００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００６７】
胃酸分泌抑制剤は、選択される胃酸分泌抑制剤に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜２０００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態において、胃酸分泌抑制剤は、ＰＰＩ及びランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体などから選択できる。
【００６９】
種々の実施形態において、１日あたりのＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び胃酸分泌抑制剤の用量は、毎日同時に１回もしくは複数回、又は毎日異なる時間に１回もしくは複数回与えられてもよい。
【００７０】
さらなる投薬量を用いて、本開示の関連する実施形態に従って治療的に有効な量又は予防的に有効な量を個体に与えてもよい。特に、用語「有効（な）量」の１又は複数の有効成分とは、望ましい効果を与えるための無毒であるが十分な量の１又は複数の薬物をいう。例えば、疼痛及び／又は炎症が存在している個体における病態を少なくとも１つのＮＳＡＩＤによって治療及び／又は予防することに関する「有効量」（本明細書において、「治療的に有効な量」又は「薬学的に有効な量」とも称する）とは、その個体におけるこのような病態の治療及び／又は予防を提供するための少なくとも１つのＮＳＡＩＤの無毒であるが十分な量をいう。別の例として、個体におけるＮＳＡＩＤ腸症の治療及び／又は予防をもたらす、少なくとも１つの抗生物質及び／又は胃酸分泌抑制剤の「有効量」とは、個体におけるＮＳＡＩＤ腸症の治療及び／又は予防を提供するための少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の無毒であるが十分な量をいう。
【００７１】
したがって、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質及び／又は少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の治療的に有効な量は、個体における胃腸障害を治療及び／又は予防可能な量を表す。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの治療的に有効な量は、個体において疼痛及び／又は炎症が存在している病態を治療及び／又は予防可能な量を表す。したがって、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の治療的に有効な量は、例えば、いかなる療法にも適用できる合理的なベネフィット・リスク比で、個体における、本明細書で列挙された病態（特に、関節炎又は他の疼痛病態及び／又は炎症病態）を治療及び／又は予防しながらＮＳＡＩＤ使用に伴う胃腸障害を治療及び／又は予防するために必要な投薬量及び処方物を（例えば、有効成分を含む１又は複数の医薬組成物において）構成する。
【００７２】
典型的な実施形態において、抗生物質の治療的に有効な量は、ＮＳＡＩＤによる治療の終了まで、２０〜８００ｍｇ、１日１回、１日２回，１日３回、１日４回であってもよい。いくつかの実施形態において、抗生物質は、ＮＳＡＩＤ治療の終了後の治療期間、例えば、少なくとも１週間又は少なくとも２週間、投与できる。
【００７３】
本明細書に記載の方法及びシステムのいくつかの実施形態において、リファキシミンは、少なくとも１つの抗生物質と併用投与され、適宜ＮＳＡＩＤ及び／又は少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と併用投与されてもよい。特に、いくつかの実施形態において、抗生物質は、胃腸管に効果がある抗生物質及び／又は全身性吸収の低い抗生物質の１又は複数であってもよい。低い全身性吸収としては、例えば、吸収１０％未満、吸収５％未満、吸収１％未満及び吸収０．５％未満が挙げられる。低い全身性吸収としてはまた、例えば、吸収約０．０１〜約１％、吸収約０．０５〜約１％、吸収約０．１〜約１％、吸収約１〜約１０％、又は吸収約５〜約２０％が挙げられる。
【００７４】
より詳細には、いくつかの実施形態において、抗生物質は、１又は複数の「ＧＩ特異的抗生物質」及び「ＧＩ抗生物質」であり、本明細書において用いられるように、これらの用語には、ＧＩ疾患に影響を及ぼすことが知られているか又は決定されている抗生物質を含む。例えば、リファマイシン系抗生物質（例えば、リファキシミン）、ネオマイシン、メトロニダゾール、テイコプラニン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オーグメンチン、セファレキシン、ペニシリン、アンピシリン、カナマイシン、リファマイシン、バンコマイシン及びそれらの組み合わせは、有用なＧＩ特異的抗生物質である。一実施形態において、抗生物質は、吸収性の低いＧＩ特異的抗生物質であってもよい。
【００７５】
本明細書に記載の実施形態において、抗生物質は、その作用の種類に特異的な治療効果を発揮するために、薬物の各種類に適した投薬量及び時間間隔で投与される。特に、本明細書に記載の実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、少なくとも１日１回、１日の任意の時間に、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び胃酸分泌抑制剤の各々と併用投与できる。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン、胃酸分泌抑制剤及び少なくとも１つの抗生物質は、１日１回夕方に併用投与されてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、選択された抗生物質に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり２０〜３３００ｍｇ及び／又は１日あたり２０〜２４００ｍｇの投薬量で投与されてもよい。
【００７７】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、例えば、リファマイシン系抗生物質、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセファム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン系抗生物質、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキサート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、リファマイシン、バンコマイシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン類及びセファロスポリン類からなる群より選択できる。フルオロキノロン抗生物質は、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペルフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン及びトスフロキサシンからなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。セファロスポリン抗生物質は、セファセトリル、セファクロメジン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロラム、セファロリジン、セファロチン、セファパロール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカネル、セフカペン、セフクリジン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェピム、セフェタメト、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフィキシム、セフルプレナム、セフマチレン、セフメノキシム、セフメピジウム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォベシン、セフォキサゾール、セフォキシチン、セフォゾラン、セフピミゾール、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロチル、セフロキサジン、セフスミド、セフタロリン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチオキシド、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフラセチム、セフロキシム、セフゾナム及びロラカルベフからなる群より選択される少なくとも１つであってもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、抗生物質は、経腸的に又は非経口的に、１日１回又は１日２回投与でき、その際の投薬量及びスケジュールは、胃腸管（特に、腸管）の病態の治療及び／又は予防の望ましい効果に関する本開示を読めば当業者によって特定可能である。
【００７８】
より詳細には、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ又はそれ以上を含む範囲の１日投薬量で投与されてもよい。
【００７９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり５０ｍｇ以上（１００ｍｇ以上、１５０ｍｇ以上）２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり１００ｍｇ以上（２００ｍｇ以上、３００ｍｇ以上）４００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２００ｍｇ以上（４００ｍｇ以上、６００ｍｇ以上）８００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり４００ｍｇ以上（８００ｍｇ以上、１２００ｍｇ以上）１６００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８３】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり５５０ｍｇ以上（１１００ｍｇ以上、１６５０ｍｇ以上）２２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり６００ｍｇ以上（１２００ｍｇ以上、１８００ｍｇ以上）２４００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり８００ｍｇ以上（１６００ｍｇ以上、２４００ｍｇ以上）３２００ｍｇ以下又それ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８６】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、１日１回、１日２回、１日３回又はそれより多い頻度で、１日あたり１１００ｍｇ以上（２２００ｍｇ以上）３３００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【００８７】
１より多い抗生物質が投与される実施形態において、投与された抗生物質は、その作用の種類に特異的な治療効果を発揮するように同定された薬物の種類並びに関連する投薬量及び時間間隔の各々に応じて、同時に又は異なる時間で投与できる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質は、本明細書に記載の種々の実施形態のリファキシミンのレジメン（regimen）に従って、リファキシミンと一緒に投与されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの抗生物質の投薬レジメンに関する、典型的な投薬レジメンは、表１の例示においてリファキシミンについて例示されたものと同じであり、表１は、少なくとも１つの抗生物質に対しても同様に適用できる。
【００８８】
腸内細菌及びサイトカインはともに、ＮＳＡＩＤ起因性腸症の病態生理学において役割を果たす。小腸において、ＮＳＡＩＤは、腸浸透性を増強して粘膜の炎症を誘発する。粘膜関門が一旦ＮＳＡＩＤによって崩壊すると、管腔のグラム陰性菌が細胞に侵入してＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）４を活性化するおそれがある。ＴＬＲ４は、グラム陰性菌の主な細胞壁成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）を認識し、結果として炎症性カスケードの活性化をもたらす。核内因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）は、ＴＬＲ４シグナル伝達経路の最終的なエフェクター分子である。ＮＦ−κＢは、多くの腸疾患の発生を促進し、また、炎症メディエーターの翻訳及び転写において極めて重要な役割を果たす。
【００８９】
胃腸系において、ＰＸＲは、腸の粘膜関門における炎症のモジュレーターとしての役割を有する。ＰＸＲは、生体異物代謝並びに限られた抗生物質沈着及び解毒に関与する遺伝子を調節する核内受容体である。腸の炎症におけるＰＸＲ活性化の保護効果の機序は、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）シグナル伝達の減弱に一部起因するものであり、結果として、炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる。例えば、リファキシミンは、その抗菌性に加えて、腸特異的ＰＸＲアゴニストであり、ＮＦ−κＢ調節遺伝子の発現を抑制し、かつヒト腸における炎症及び免疫応答の負のレギュレーターである。
【００９０】
したがって、本明細書に記載の方法、システム（特に、キット）のいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与は、リファキシミンと組み合わせ、適宜少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質と組み合わせてもよい併用投与で実施され、この併用投与は、個体における疼痛及び／もしくは炎症並びに／又は関連する病態の治療に必要なＮＳＡＩＤの繰り返し投与に伴う上部及び／又は下部胃腸管における胃腸障害を治療及び／又は予防するために実施される。これらの実施形態において、少なくともＰＸＲは、リファキシミンとともに治療効果を増大させて、個体における腸症を治療又は予防することが期待される。いくつかの実施形態において、ＰＸＲアゴニストは、抗生物質である。
【００９１】
本明細書において、用語「ＰＸＲアゴニスト」とは、プレグナンＸ受容体（「ＰＸＲ」）を活性化できる１又は複数の活性剤をいう。ＰＸＲの活性化により、腸並びに関連する組織及び器官の炎症を阻害、低減又は予防することができる。典型的なＰＸＲアゴニストは、ＰＣＮ、リファンピシン、ＲＵ４８６、ＳＲ１２８１３、タキソール、ハイパフォリン、５β−プレグナン−３，２０−ジオン、リトコール酸、メチラポン、クロトリマゾール、フェノバルビタール、スピロノラクトン、ｔｒａｎｓ−ノナクロル、ニフェジピン、リトナビル、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トログリタゾン、ロバスタチン、グルテチミド、ビスフェノールＡ、ジエチルヘキシルフタレート、ノニルフェノール、プレグネノロン、プレグネノロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、プロゲステロン、プロゲステロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、エストラジオール及びコルチコステロンを含む。他のＰＸＲアゴニストは、当業者によって特定可能であろう。
【００９２】
本明細書に記載の実施形態において、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト、胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質を併用投与して、疼痛及び／又は炎症を呈する病態（例えば、関節炎病態、急性筋骨格障害、並びに外傷、慢性筋膜痛及び心血管疾患から生じる病態）を治療しながら、ＮＳＡＩＤ投与に伴う有害作用（特に、胃腸管における有害作用）を治療及び／又は予防する。ここで、本開示によると、ある治療剤の「併用投与」、又は治療剤と１又は複数のさらなる治療剤との「併用」投与は、任意の順序で実施される言及した成分の同時及び連続投与を含む。したがって、本開示による使用のための種々の治療剤を任意の順序で投与してもよく、すなわち、適切な組み合わせの抗生物質及び胃酸分泌抑制剤（これらを別々に又は互いに一緒に用いてもよい）並びにＮＳＡＩＤを投与することによって、１又は複数のＮＳＡＩＤ投与で根本的な病態の治療又は予防を達成し、かつＮＳＡＩＤに起因する腸症の発生を最小化し又はその腸症を治療することができる。
【００９３】
ＮＳＡＩＤ腸症並びに／又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する病態の治療及び／又は予防が望まれる、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストと組み合わせられるリファキシミンの有効量は、個体に、少なくとも１週間、１０日間、２週間又は２週間より長くから２か月以上までから選択される期間、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と併用投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び少なくとも１つのＰＸＲアゴニストは、２週間又はそれ以上の間併用投与されてもよい。
【００９４】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、当業者によって理解されるように、選択されたＮＳＡＩＤに応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜１５００ｍｇを含む投薬量で投与されてもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストは、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、ＰＸＲ活性を活性化させるのに十分な投薬量で投与されてもよい。ＰＸＲ活性を活性化させるのに十分な投薬量は、選択されたＰＸＲアゴニストに応じて異なり、当業者によって理解されるであろう。例えば、十分な投薬量は、１日あたり２０ｍｇ〜５０００ｍｇ又は１日あたり１００〜２５００ｍｇを含んでもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態において、１又は複数の胃酸分泌抑制剤は、当業者によって理解されるように、選択された胃酸分泌抑制剤に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜２０００ｍｇを含む投薬量で投与されてもよい。
【００９７】
特に、本明細書に記載の実施形態において、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン、ＰＸＲアゴニスト、胃酸分泌抑制剤及び抗生物質の各々は、少なくとも１日１回、１日の任意の時間に併用投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン、ＰＸＲアゴニスト、胃酸分泌抑制剤及び抗生物質は、１日１回夕方に併用投与されてもよい。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ、リファキシミン及びＰＸＲアゴニストは、１日２回、例えば、投与間隔をおよそ１２時間あけて併用実施される第１の投与及び第２の投与で併用投与されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤ投与並びにリファキシミン及びＰＸＲアゴニスト投与は、１日１回投与される胃酸分泌抑制剤との併用で、１日１回、１日２回又は１日３回実施されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、併用投与される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストの第１の投与は午前中に実施されてもよく、併用投与される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン及び／又は少なくとも１つのＰＸＲアゴニストの第２の投与は夕方に実施されてもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、胃酸分泌抑制剤もまた、夕方に、ＮＳＡＩＤ並びに必要に応じてリファキシミン及び／又はＰＸＲアゴニストと併用投与されてもよい。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、少なくとも１日２回個体に投与されてもよく、前記投与は、ＮＳＡＩＤ及び第１のリファキシミンと、１もしくは複数のＰＸＲアゴニスト又は１もしくは複数の胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回併用投与すること、及びＮＳＡＩＤ及び第２のリファキシミンと、１もしくは複数のＰＸＲアゴニスト及び１もしくは複数の胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回併用投与することを含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、リファキシミン、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤは、単一剤形［例えば、単一錠剤もしくはカプセル剤中のリファキシミン、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤ、又は単一ベヒクル中のリファキシミン、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤ（水に溶解したＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤ顆粒など）］において同時に併用投与されてもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、リファキシミン、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤは、別々の剤形において同じ又は異なる時間で投与されてもよく、ＰＸＲアゴニストは、ＮＳＡＩＤの前又は後に投与されてもよい。
【０１０２】
特に、本明細書に記載のいくつかの実施形態において、ＰＸＲアゴニストは、ＮＳＡＩＤが投与される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２時間もしくはそれ以上前又は後のいずれかに投与されてもよい。
【０１０３】
当業者に容易に明らかなように、投与されるべき有用なin vivo投薬量及び投与の詳細な方法（モード）は、年齢、体重及び治療される哺乳類の種類、用いられる特定の化合物、並びに／又はこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なるものである。有効な投薬量レベル（すなわち、望ましい結果を達成するのに必要な投薬量レベル）の決定は、通常の薬理学的方法を用いて当業者によって達成され得る。典型的には、製品のヒト臨床用途はより低い投薬量レベルで開始され、望ましい効果及び応答の持続性が（例えば、治療効果が求められる臨床実務、又は所定の効果に関連する用量の選択が求められる用量範囲確認のための臨床試験において）達成されるまで投薬量レベルを増やす。
【０１０４】
本明細書において、「応答の持続性」としては、例えば、治療を除いた後に症状が十分軽減すること、治療を除いた後に症状が持続的に十分軽減すること、又はプラシーボ（プラセボ）応答より大きいもしくはより優れた応答が挙げられる。この応答は、例えば、被験体による症状の主観的評価、又は医療サービス提供者もしくは世話人による被験体の症状の評価を含む、以下に概説される方法の１又は複数を用いて測定できる。
【０１０５】
ある実施形態において、１又は複数のＮＳＡＩＤは、１又は複数のリファキシミン並びに必要に応じて抗生物質、ＰＸＲアゴニスト及び／又は胃酸分泌抑制剤とともに周期的に投与されてもよい。サイクリング療法は、ある期間の第１の療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、続いてある期間の第２の療法（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与、必要に応じて、続いてある期間の第３の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与などを含み、これらの療法の一つに対する抵抗性の発生を低減するため、これらの療法の一つの副作用を回避もしくは低減するため、及び／又はこれらの療法の有効性を改善するために、この逐次投与（例えば、サイクル）を繰り返す。特に、いくつかの実施形態において、第１の予防剤又は治療剤は、１又は複数のＮＳＡＩＤを含んでいてもよく、第２の予防剤又は治療剤は、１又は複数の抗生物質、特に、リファキシミンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の予防剤又は治療剤は、リファキシミンを、必要に応じて１又は複数の抗生物質と組み合わせて含んでいてもよく、第２の予防剤又は治療剤は、１又は複数のＮＳＡＩＤであってもよい。いくつかの実施形態において、第１の予防剤又は治療剤は、１又は複数のＮＳＡＩＤを含んでいてもよく、及び第２の予防剤又は治療剤は、リファキシミンを、必要に応じて１又は複数のＰＸＲアゴニストと組み合わせて含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の予防剤又は治療剤は、リファキシミンを、必要に応じて１又は複数のＰＸＲアゴニストと組み合わせて含んでいてもよく、第２の予防剤又は治療剤は、１又は複数のＮＳＡＩＤであってもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、第３の予防剤又は治療剤は、胃酸分泌抑制剤を含んでもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、第１の予防剤又は治療剤及び第２の予防剤又は治療剤は、同時に又は異なる時間で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、第１及び第２の予防剤又は治療剤は、単一統合剤形において投与されてもよい。いくつかの実施形態において、第１及び第２の予防剤又は治療剤は、別々の剤形において投与されてもよい。いくつかの実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、これらの投与は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間又は少なくとも約２４週間離れていてもよい。
【０１０６】
他の医薬品と同様に、本開示の１又は複数の医薬組成物の毎日の総使用量は、患者の治療をする医師によって正しい医学判断の範囲内で決定されるものである。各患者についての特定の治療的に有効な又は予防的に有効な用量レベルは様々な要因に依存するものであり、その要因としては、治療される障害及び障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食生活；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路及び排泄率；治療の期間；使用される特定の化合物と併用又は同時使用される薬物；並びに医療分野の当業者に公知の他の要因が挙げられる。
【０１０７】
本開示の方法及びシステムのいくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与は、別々の又は単一の組成物において、ＮＳＡＩＤと一緒に、リファキシミンを含み、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質を含んでもよい併用投与で実施され、この併用投与は、年配の患者におけるＮＳＡＩＤの繰り返し投与に伴う上部及び／又は下部胃腸管の胃腸障害を治療及び／又は予防するために実施される。
【０１０８】
したがって、「有効」である薬物量は、個体の年齢及び全身状態、各薬物（単数又は複数）などに応じて、被験体ごとに異なるものであり、任意の個体の場合における適切な「治療的に有効な量」又は「予防的に有効な量」は、当業者によって決定できる。
【０１０９】
本明細書に記載の方法、システム及びキットのいくつかの実施形態において、リファキシミン及び／又は抗生物質及び／又はＰＸＲアゴニスト及び／又は胃酸分泌抑制剤と併用されるＮＳＡＩＤ投与は、好ましくは、関連する有効成分の経口及び非経口投与によって実施されてもよく、有効成分は、必要に応じて、当業者によって理解される適切な処方物及びキットに含まれてもよい。
【０１１０】
本明細書に記載の実施形態において、ＮＳＡＩＤ及び／又は胃酸分泌抑制剤と併用されるリファキシミン投与は、特に、関連する有効成分の経口及び非経口投与によって実施されてもよく、有効成分は、必要に応じて、当業者によって理解される適切な処方物に含まれてもよい。
【０１１１】
本明細書に記載の実施形態において、リファキシミンと、胃酸分泌抑制剤と、ＮＳＡＩＤ及び／又は抗生物質との併用投与は、特に、関連する有効成分の経口及び非経口投与によって実施されてもよく、有効成分は、必要に応じて、当業者によって理解される適切な処方物に含まれてもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ＰＰＩによって誘発した腸内毒素症により悪化した様々なＮＳＡＩＤに起因する腸病変は、ＮＳＡＩＤ使用に伴う下部胃腸病変を低減及び治癒するための抗菌療法の有効な標的であってもよい。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンが下部胃腸病変を予防、低減及び治癒できる一方で、胃酸分泌抑制剤の投与により、十分に認知されている、ＮＳＡＩＤ起因性の損傷から上部胃腸管の粘膜を保護する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、リファキシミン、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用投与は、ＮＳＡＩＤによる長期療法を必要とするリウマチ性（rheumatological）疾患などの疼痛及び／又は炎症を呈する病態を患う被験体に首尾よい治療をもたらすことが期待される。
【０１１５】
本明細書に記載の実施形態において、リファキシミンと、ＮＳＡＩＤ並びに必要に応じて用いてもよい胃酸分泌抑制剤及び／又はＰＸＲアゴニストとの併用投与は、関連する有効成分の経口及び非経口投与によって実施されてもよく、有効成分は、必要に応じて、当業者によって理解される適切な処方物に含まれてもよい。
【０１１６】
本明細書に記載の実施形態において、胃酸分泌抑制剤と、ＮＳＡＩＤ及び必要に応じて用いてもよいＰＸＲアゴニストとの併用投与は、関連する有効成分の経口及び非経口投与によって実施されてもよく、有効成分は、必要に応じて、当業者によって理解される適切な処方物に含まれてもよい。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＰＰＩによって誘発した腸内毒素症により悪化した様々なＮＳＡＩＤに起因する腸病変は、ＮＳＡＩＤ使用に伴う下部胃腸病変を低減及び治癒するためのＰＸＲ活性化の有効な標的であってもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＰＸＲアゴニストが下部胃腸病変を予防、低減及び治癒できる一方で、胃酸分泌抑制剤の投与により、十分に認知されている、ＮＳＡＩＤ起因性の損傷から上部胃腸管の粘膜を保護する。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用投与は、ＮＳＡＩＤによる長期療法を必要とするリウマチ性（rheumatological）疾患又は心血管疾患などの疼痛及び／又は炎症を呈する病態を患う被験体に首尾よい治療をもたらすことができる。特に、いくつかの実施形態において、併用投与は、少なくとも１０日、特に、少なくとも１か月、１〜６か月、少なくとも１年及び／又は一生の治療までの長期治療のＮＳＡＩＤ療法に関連して使用できる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、リファキシミン、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用投与は、疼痛及び／又は炎症と呈する病態を患う年配の被験体である個体において、特に心血管疾患の治療のために実施できる。
【０１２１】
したがって、本明細書に記載のいくつかの実施形態の方法において、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体においてＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防することは、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体にリファキシミンを投与することを含み、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は抗生物質及び／又はＰＸＲ剤と併用投与することを含み、ここで、リファキシミンは、投与されたリファキシミンの生体接着性、胃抵抗性及び／又は徐放性の１又は複数を与えるか又は増大させるために、１又は複数のポリマー材料でコーティング（又は被覆）され、好ましくは、多層組成物にアレンジ（調製）される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、リファキシミンを生体接着性ポリマー材料によってコーティングして、リファキシミン処方物に生体接着性を与えるか又は生体接着性を増大させることができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、生体接着性ポリマー材料は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（KLUCEL（クルーセル）（登録商標）、Hercules Corp.）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（METHOCEL（メトセル）（登録商標）、Dow Chemical Corp.）、ポリビニルピロリドン（AVICEL（アビセル）（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び当業者によって特定可能なさらなるポリマーであってもよい。
【０１２３】
特に、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、腸の粘膜に接着させるために生体接着性又は粘膜接着性を有していてもよい。
【０１２４】
生体接着性を与えることができるポリマー、オリゴマー又はそれらの混合物の例は、ペクチン、ゼイン、カゼイン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、キトサン、オリゴ糖及び多糖（例えば、セルロース、デキストラン、タマリンド種子由来の多糖、キサンタンガム、アラビアガム、ヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなど）を含む群において選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、生体接着性ポリマーは合成ポリマーであり、このポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、ポリラクチド、ポリバルビツール酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル及びそれらの混合物から選択される。
【０１２６】
本発明における使用に適した他のポリマーとしては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアクリル酸オクタデシル、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルフェノール及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
生体接着性を得るのに有用なポリマーの別の群は、少なくとも１つの結合した疎水性基を持つ分枝を有するポリマーであり、ここで、疎水性基は一般に非極性基である。前記疎水性基の例は、アルキル、アルケニル及びアルキル基を含む。好ましくは、疎水性基は、ポリマーの生体接着性を増大させるように選択される。他のポリマーは、カルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸、中性及び正電荷を有するアミン、アミド及びイミンなどの少なくとも１つの親水性基を有する疎水性分枝によって特徴付けられ、このポリマーにおいて、親水性基はポリマーの生体接着性を増大させるものである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、リファキシミンを、ｐＨ値１．５〜４．０において不溶でありかつｐＨ値５．０〜７．５において可溶である腸溶性ポリマー材料でコーティングして、リファキシミン処方物に胃抵抗性を与えることができる。特に、いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマー材料は、アクリルポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルを有するメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、及びメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸のコポリマー［メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマーなど］、メタクリル酸とアクリル酸エステル又はメタクリル酸エステルとのコポリマー［メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル（１：２）コポリマーなど］、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びセルロースアセテートフタレート、市販品［例えば、商標KOLLICOAT（コリコート）（登録商標）、商標EUDRAGIT（オイドラギット）（登録商標）、商標AQUATERIC（アクアテリック）（登録商標）、商標AQOAT（アコート）（登録商標）；商標AQUAGOLD（アクアゴールド）（登録商標）（シュラック２５％）で市販されている天然ポリマー様シュラック及びエチルセルロース］から選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、リファキシミンを、例えば腸溶性ポリマー材料の上から水半透過性（water semipermeable）ポリマーでコーティングして、リファキシミン処方物においてリファキシミンを徐放（又は放出制御）できる。この実施形態のいくつかにおいて、水半透過性ポリマーは、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、脂肪酸及びそれらのエステル、蝋、ゼイン、EUDRAGIT RS及びRL 30D、EUDRAGIT（登録商標）NE 30D、EUDRAGIT（登録商標）40、AQUACOAT（登録商標）、SURELEASE（シュアリース）（登録商標）、並びにセルロースアセテートラテックスの１又は複数から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、水半透過性ポリマーは、１又は複数の親水性ポリマーと組み合わせることができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、１又は複数の親水性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、１又は複数の親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、生体接着性ポリマー材料、腸溶性ポリマー材料及び水半透過性材料は多層組成物にアレンジ（調製）でき、ここで、コーティングされたリファキシミンは腸溶性ポリマー材料によってコーティングされ、腸溶性ポリマー材料は水半透過性ポリマーによってコーティングされ、そして水半透過性材料は生体接着性ポリマー材料によってコーティングされる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、希釈剤、可塑剤、凝集防止剤、付着防止剤、流動促進剤（glidant）、消泡剤及び着色物質の１又は複数を含むリファキシミン系混合物である。いくつかの実施形態において、可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、グリコール酸ブチルフタリルブチル、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリコール酸エチルフタリルエチル、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリアセチン、トリアセチン、トリプロピオニン（tripropinoin）、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（epoxydised tallate）、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−１−オクチル、フタル酸ジ−１−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル及びそれらの混合物からなる群より選択できる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、リファキシミンの１又は複数の多形形態、リファキシミンの未精製形態又はそれらの組み合わせを、少なくとも１つの賦形剤とともに含む。
【０１３４】
コーティングされたリファキシミンが多層組成物である実施形態のいくつかにおいて、複数の層は、さらに、バリアコーティング層の上にフィルムコーティング層を含み、このフィルムコーティング層は、セルロース及びその置換体（ヒドロプロピルセルロース、ヒドロメチルセルロース、ヒドロプロピル−エチルセルロースなど）の１又は複数を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体においてＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防するために本明細書において記載されるシステムは、本明細書に記載の方法及びシステムにおける同時使用、併用又は逐次使用のために、リファキシミン、特に、コーティングされたリファキシミンと、下記（ｉ）及び（ｉｉ）の少なくとも１つとを含む：（ｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、（ｉｉ）少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤及び／又は少なくとも１つの抗生物質。いくつかの実施形態において、腸症は腸管の病態である。いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ治療は、少なくとも１週間、少なくとも１０日又は少なくとも２週間の期間を有する。いくつかの実施形態において、リファキシミンは胃抵抗性型である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、リファキシミン、特に、コーティングされたリファキシミンは、顆粒、特にコーティングされた顆粒、より詳細にはコーティングされた胃抵抗性細粒、又は胃抵抗性細粒［例えば、米国特許第８，５６８，７８２号（この文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の腸徐放性（ＥＩＲ）リファキシミン（実施例２及び１２も参照のこと）］を含む固体組成物に処方できる。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、顆粒剤、細粒剤（microgranules）、錠剤又は多層錠は、コーティング剤、乳白剤（opacifer）、安定剤、可塑剤、染料、甘味料、疎水化剤及び風味遮蔽剤を含んでもよいフィルムコーティングでコーティングできる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、商品名NORMIX（ノルミックス）（登録商標）、FLONORM（フロノルム）（登録商標）、XIFAXAN（キシファクサン）（登録商標）及びRIFACOL（リファコール）（登録商標）の名前で販売されている市販品であってもよい。
【０１３８】
一実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、１日投薬量２０〜３３００ｍｇで投与される。一実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、胃抵抗性リファキシミンである。一実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、１日投薬量２０〜２４００ｍｇで投与される。
【０１３９】
より詳細には、いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１６００ｍｇ、２４００ｍｇ、３３００ｍｇ又はそれ以上を含む範囲の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇの剤形で投与されてもよい。いくつかの胃抵抗性リファキシミンの実施形態において、リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり２０ｍｇ〜３３００ｍｇ又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり４００ｍｇ以上（８００ｍｇ以上、１２００ｍｇ以上）１６００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり５５０ｍｇ以上（１１００ｍｇ以上、１６５０ｍｇ以上）２２００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり６００ｍｇ以上（１２００ｍｇ以上、１８００ｍｇ以上、２４００ｍｇ以上）３３００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又はそれより多い頻度で、１日あたり８００ｍｇ以上（１６００ｍｇ以上、２４００ｍｇ以上）３３００ｍｇ以下又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンは、１日１回、１日２回、１日３回又はそれより多い頻度で、１日あたり１１００ｍｇ、２２００ｍｇ、３３００ｍｇ又はそれ以上の１日投薬量で投与されてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、コーティングされたリファキシミンは、他の抗生物質とともに投与できる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、胃酸分泌抑制剤は、１又は複数の「プロトンポンプ阻害薬」及び／又はミソプロストールであってもよい。本明細書において用いられる用語「プロトンポンプ阻害薬」又はＰＰＩは、本明細書において交換可能であり、Ｈ／Ｋ−ＡＴＰアーゼの阻害薬として薬理活性を有する任意の酸性の不安定な活性剤をいう。
【０１４８】
ＰＰＩは、必要であれば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、プロドラッグ、多形、誘導体などの形態であってもよいが、ただし、遊離塩基、塩、エステル、水和物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、プロドラッグ又は任意の他の薬理学的に適切な誘導体は、治療的に活性であるか又は体の内部又は外部で治療的に活性な形態に変換される。
【０１４９】
本開示のいくつかの実施形態において、本開示において使用できるＰＰＩは、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体からなる群より選択される１又は複数である。
【０１５０】
プロトンポンプ阻害薬の「薬学的に許容可能な塩」又は「塩」としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシル−アミノスルホン酸、アルギン酸、Ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製されたプロトンポンプ阻害薬の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
プロトンポンプ阻害薬の酸添加塩（acid addition salts）は、例えば、遊離塩基と適切な酸との反応を含む慣用の方法を用いて遊離塩基形態から調製できる。酸添加塩を調製するために適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）のみならず無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）が挙げられる。酸添加塩は、適切な塩基による処理によって遊離塩基に再変換できる。それに関して、ハロゲン化物でありかつ塩酸又は臭化水素酸を用いて調製できるプロトンポンプ阻害薬の酸添加塩もまた、本明細書において考慮される。さらに、塩基性塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）であってもよい。
【０１５２】
プロトンポンプ阻害薬の塩形態としては、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムなどのナトリウム塩形態；又はエソメプラゾールマグネシウム又はオメプラゾールマグネシウムなどのマグネシウム塩形態；カルシウム塩形態；又はエソメプラゾールのカリウム塩などのカリウム塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
プロトンポンプ阻害薬のエステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキシル及び／又はカルボキシル基を官能基化することを含む。あるいは、エステルは、遊離のアルコール基のアシル置換誘導体、例えば、式ＲＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１は、低級アルキル基である）で表される、カルボン酸に由来する基である。低級アルキル基は、炭素数が２０個未満、好ましくは１０個又は５個未満であってもよい。エステルは、必要であれば、水素化分解又は加水分解などの慣用の手順を用いて遊離酸に再変換できる。
【０１５４】
「アミド」又はプロトンポンプ阻害薬は、当業者に公知の技術又は適切な文献に記載の技術を用いて調製できる。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いてエステルから調製してもよく、アンモニアもしくは低級アルキルアミンなどのアミン基との反応によって無水物又は酸塩化物から調製してもよい。
【０１５５】
置換された二環式アリール−イミダゾールの「互変体」としては、例えば、オメプラゾールの互変体などが挙げられる。置換された二環式アリール−イミダゾールの「異性体」の例は、オメプラゾールの異性体である。
【０１５６】
本明細書において用いられるように、「ミソプロストール」は、ＮＳＡＩＤ起因性胃潰瘍の予防のために用いられる合成プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）アナログである。ミソプロストールは胃壁細胞に作用して、アデニル酸シクラーゼのＧ−タンパク質結合受容体性阻害を介して胃酸の分泌を阻害し、それにより、細胞内環状ＡＭＰレベルを減少させて、胃壁細胞の先端表面でプロトンポンプ活性を減少させる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ、抗生物質及び／又は胃酸分泌抑制剤の投与は、ヒト及び非ヒト動物などの、リファマイシン系抗生物質（例えば、リファキシミン）によって治療可能な腸疾患もしくは他の障害を患うか、そのおそれがあるか、又はそのリスクのある個体に対して、あるいは本明細書に記載のリファマイシン系抗生物質（例えば、リファキシミン）の投与から別の恩恵（ベネフィット）を得ることができる個体に対して実施できる。特に、ヒト動物としては、「個体」、「人間」又は「患者」などのヒト被験体が挙げられる。本開示の用語「非ヒト動物」としては、例えば、齧歯動物（例えば、マウス）、霊長目の非ヒト動物、ヒツジ、イヌ、ウシなどの哺乳類、及び鳥類（例えば、ニワトリ）、両生類、爬虫類などの非哺乳類などの脊椎動物を含むすべての他の動物が挙げられる。
【０１５８】
文言「細菌感染のリスクがある」は、感染を発症するリスクのある被験体、又は感染が軽減している人間もしくは再発のおそれのある人間（例えば、免疫抑制を患う被験体、細菌感染に曝されている被験体、医師、看護師、旅行者下痢症を引き起こす細菌の存在が知られている遠隔地へ旅行する被験体、高齢者、肝臓が損傷している個体、及び当業者によって特定可能なさらなる個体など）を含むように意図される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤと、リファキシミンと、必要に応じて用いてもよい抗生物質及び／又はＰＸＲ阻害剤とは、非経口的に、経腸的に、好ましくは経口的に投与できる。胃酸分泌抑制剤、特に、ＰＰＩは、経口的に又は非経口的に、例えば、経口的に１日３回、又は経口的に１日１回及び非経口的に１日２回投与できる。リファキシミンが経口的に又は直腸的に（rectally）投与できる実施形態において、ＰＰＩは経口的に投与でき、及びＮＳＡＩＤは非経口的に投与できる。
【０１６０】
リファキシミンが経口的に又は直腸的に投与できる実施形態において、ＰＰＩは経口的に又は非経口的に投与でき、及びＮＳＡＩＤは経口的に又は非経口的に又は直腸的に投与できる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、投与されたＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン及びイブプロフェンの１又は複数である。いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、顆粒（実施例７）に処方でき、及び速放性顆粒（実施例５〜６）にも処方できる。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、胃酸分泌抑制剤は、オメプラゾール及び／又はミソプロストールである。いくつかの実施形態において、胃酸分泌抑制剤、特に、オメプラゾールは、胃抵抗性顆粒（実施例３及び４）に処方できる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、本明細書においてＥＩＲとも表される腸徐放性リファキシミンであり、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１１０２０号の開示に基づき記載される任意の組成物であってもよい。本明細書に記載の方法及びシステムのいくつかの実施形態において、ＥＩＲリファキシミンは、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり２０〜３３００ｍｇ、特に、１日あたり２０〜１２００ｍｇ及び１日あたり２０〜２４００ｍｇの投薬量で投与される。より好ましくは、いくつかの実施形態において、投薬量１００以上（２００以上、４００以上、５５０以上、６００以上、８００以上）１１００ｍｇまで、特に、１００、２００、４００、５５０、６００、８００ｍｇ又はそれ以上のＥＩＲリファキシミンが、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回投与でき、又は１１００ｍｇのＥＩＲリファキシミンが、１日１回、１日２回、１日３回又は必要に応じてそれより多い頻度で投与されてもよい。
【０１６４】
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＮＳＡＩＤは、選択されたＮＳＡＩＤに応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜１５００ｍｇを含む投薬量で投与されてもよい。
【０１６５】
いくつかのこれらの実施形態において、胃酸分泌抑制剤は、選択された胃酸分泌抑制剤に応じて、１日１回（ＯＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＤＳ）又は必要に応じてそれより多い頻度で、１日あたり５〜２０００ｍｇを含む投薬量で投与されてもよい。
【０１６６】
これらの実施形態のいくつかにおいて、疼痛又は炎症を呈する病態を治療する方法は、胃抵抗性リファキシミン（ＥＩＲリファキシミン）及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤの第１の投与を実施すること；並びにリファキシミン、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つのＰＰＩ又はミソプロストールの第２の投与を実施することを含む。
【０１６７】
リファキシミンが投与される本明細書に記載の実施形態において、胃抵抗性リファキシミンは、２０〜１２００ｍｇ／日の量で投与されてもよく、ＮＳＡＩＤは、選択されたＮＳＡＩＤに応じた量で投与される。実施形態において、ＥＩＲリファキシミン及びＮＳＡＩＤが１日１回投与される場合、ＥＩＲリファキシミン及びＮＳＡＩＤは、任意の時間に投与でき、投与が１日２回である場合、午前中及び夕方の投与が選択できる。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、少なくとも１週間から２か月までの期間、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、少なくとも１つのＰＰＩとともに胃抵抗性リファキシミンの有効量を投与することを含み、この投与は、別々の剤形、又はＮＳＡＩＤ及び胃抵抗性リファキシミンを含む単一統合剤形、又はＮＳＡＩＤ、胃抵抗性リファキシミン及びＰＰＩを含む統合剤形において実施できる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、リファキシミン及びＮＳＡＩＤの投与を少なくとも１日１回実施して、炎症及び／又は疼痛が存在している病態（例えば、関節炎又は心血管疾患）を患う被験体を治療することを含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、１又は複数の胃酸分泌抑制剤はリファキシミン及びＮＳＡＩＤの投与と一緒に行われ、これらの薬剤は１日１回投与される。一実施形態において、リファキシミン、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩは夕方に投与される。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、有効成分、リファキシミン、ＮＳＡＩＤ及び胃酸分泌抑制剤は、別々の剤形（dose）、例えば、３つの別々の錠剤もしくはカプセル剤もしくはサシェ（sachets）で、又はＮＳＡＩＤ、リファキシミン及びＰＰＩを含む１つの統合剤形で投与できる。さらなる実施形態において、少なくとも２つの有効成分が統合剤形で投与され、残りの成分が別の剤形（dose）で投与される。
【０１７２】
リファキシミンは、錠剤又は懸濁液用の顆粒剤の形態でも投与できる。胃抵抗性リファキシミンは、腸におけるリファキシミンの定量的な放出が望まれる実施形態において使用できる。
【０１７３】
一実施形態において、本開示は、リファキシミンと少なくとも１つのＮＳＡＩＤとを投与することによって、被験体におけるリウマチ性疾患を治療する方法を提供する。
【０１７４】
一実施形態において、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ナプロキセン、アスピリン及びイブプロフェンを含む群より選択される。
【０１７５】
一実施形態において、本開示は、リファキシミンと、少なくとも１つのＮＳＡＩＤと、少なくとも１つのＰＰＩとを投与することによって、被験体におけるリウマチ性疾患を治療する方法を提供する。
【０１７６】
一実施形態において、ＰＰＩは、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール及びパントプラゾールを含む群より選択される。
【０１７７】
一実施形態は、ジクロフェナク、ナプロキセン、アスピリン及びイブプロフェンの群より選択されるＮＳＡＩＤの有効量とリファキシミンの有効量とを投与することを含む方法である。
【０１７８】
一実施形態は、ジクロフェナク、ナプロキセン、アスピリン及びイブプロフェンの群より選択されるＮＳＡＩＤの有効量と、リファキシミンの有効量及びＰＰＩの有効量とを投与することを含む方法である。
【０１７９】
ＰＰＩは、好ましくは、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール及びパントプラゾールからなる群より選択され、ジクロフェナク、ナプロキセン、アスピリン及びイブプロフェンのうちの１つ並びにリファキシミン又はオメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール及びパントプラゾールのうちの少なくとも１つを投与する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、リファキシミンは、粗リファキシミンもしくは多形リファキシミンもしくは無定形リファキシミン又はそれらの混合物であってもよい。いくつかの実施形態において、リファキシミンは、胃抵抗性リファキシミン、特に、前記胃抵抗性リファキシミン（ＥＩＲリファキシミン）である。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ジクロフェナクと、リファキシミンと、オメプラゾールとを投与すること；及びジクロフェナクと、リファキシミン又はオメプラゾールのうちの少なくとも１つとを投与することを含む。
【０１８２】
本開示のさらなる実施形態は、ジクロフェナクと、リファキシミンと、オメプラゾールとを投与すること；及びジクロフェナクと少なくともリファキシミンとを投与することを含む方法であり、この方法において、リファキシミンは、胃抵抗性リファキシミン、特に、米国特許第８，５６８，７８２号（この文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載の胃抵抗性顆粒のリファキシミン（実施例２も参照のこと）及び任意のさらなる形態の胃抵抗性リファキシミン（例えば、ＥＩＲリファキシミン）である。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、（ｉ）関節炎病態：慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、急性痛風、（ｉｉ）急性筋骨格障害［関節周囲炎（例えば、有痛性肩拘縮症）、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎など］、（ｉｉｉ）外傷に起因する他の疼痛病態［骨折、腰痛、捻挫、挫傷、脱臼、整形外科、歯科及び他の小手術、心血管疾患、神経障害性疼痛（糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、横断性脊髄炎、坐骨神経痛）、慢性筋膜痛、筋肉痛を含む］を含む広範囲の病態においてすべてのグレードの疼痛及び炎症を患う被験体であって、長期療法、例えば、少なくとも１週間の長期療法を必要とする被験体に、ＮＳＡＩＤと、少なくとも１つの抗生物質と、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とを投与することを含み、また、ＮＳＡＩＤと抗生物質及びＰＰＩのうちの少なくとも１つとを投与することを含む。さらなる病態は、種々の心血管疾患を含み、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤが、長期療法の間、特に、少なくとも２週間の治療期間、疾患の治療又は予防［例えば、複数の危険因子を有する患者において、血小板凝集、不安定狭心症、疑わしい又は診断された急性心筋梗塞、繰り返される心筋梗塞の予防、血管手術（例えば、ＰＴＣＡ、ＣＡＢＧ）後の病態、初期症状期間における一過性脳虚血発作及び発作の予防、冠動脈血栓症の予防］のために投与される。本明細書に記載の方法及びシステムは、特に、特定の腸症を引き起こす疾患を治療するためにＮＳＡＩＤが長期間投与されるＮＳＡＩＤ投与に伴う腸症を予防又は治療するために有用である。特に、本明細書に記載の方法及びシステムは、典型的に長期ＮＳＡＩＤ投与に伴う腸症の治療又は予防に有用であり得る。
【０１８４】
腸損傷の治療又は予防が望まれる特定の実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、ＥＩＲリファキシミンと、ＮＳＡＩＤ及び適宜用いてもよい胃酸分泌抑制剤との併用投与を含んでもよい。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、（ｉ）関節炎病態：慢性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、急性痛風、（ｉｉ）急性筋骨格障害［関節周囲炎（例えば、有痛性肩拘縮症）、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎など］、（ｉｉｉ）外傷に起因する他の疼痛病態［骨折、腰痛、捻挫、挫傷、脱臼、整形外科、歯科及び他の小手術、神経障害性疼痛（糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、横断性脊髄炎、坐骨神経痛）、慢性筋膜痛、筋肉痛を含む］を含む広範囲の病態においてすべてのグレードの疼痛及び炎症を患う被験体であって、長期療法、例えば、少なくとも１週間の長期療法を必要とする被験体に、ＮＳＡＩＤと、リファキシミンと、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストと、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤とを投与することを含み、またＮＳＡＩＤと、リファキシミンと、ＰＸＲアゴニスト及びＰＰＩのうちの少なくとも１つを投与することを含む。さらなる病態は、種々の心血管疾患を含み、アセチルサリチル酸などのＮＳＡＩＤが、長期療法の間、特に、少なくとも２週間の治療期間、疾患の治療又は予防［例えば、複数の危険因子を有する患者において、血小板凝集、不安定狭心症、疑わしい又は診断された急性心筋梗塞、繰り返される心筋梗塞の予防、血管手術（例えば、ＰＴＣＡ、ＣＡＢＧ）後の病態、初期症状期間における一過性脳虚血発作及び発作の予防、冠動脈血栓症の予防］のために投与される。
【０１８６】
特に、いくつかの実施形態において、関節炎又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する別の病態を治療する方法は、１日投薬量２０〜３３００ｍｇ又は２０〜２４００ｍｇのリファキシミンとともに、ジクロフェナク１日投薬量５〜３００ｍｇ又はナプロキセン１日投薬量１００ｍｇ〜１０００ｍｇ又はイブプロフェン１日投薬量２００〜２４００ｍｇ又はアスピリン１日投薬量２５〜３０００ｍｇと、オメプラゾール１日投薬量５〜１００ｍｇ又はランソプラゾール１日投薬量５〜１００ｍｇ又はエソメプラゾール１日投薬量５〜１００ｍｇ又はパントプラゾール１日投薬量５〜１００ｍｇとを、少なくとも１週間〜１か月、２か月又はＮＳＡＩＤによる治療が必要とされるすべての期間、投与することを含む。１日あたりの投薬量は、治療が行われる任意の２日間で同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０１８７】
特に、これらの実施形態のいくつかにおいて、リウマチ性疾患又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する別の病態を治療する方法は、ジクロフェナク１日投薬量５〜２００ｍｇ；リファキシミン１日投薬量２０〜３３００ｍｇ、必要に応じて２０〜２０００ｍｇであってもよく；及びオメプラゾール１日投薬量５〜１００ｍｇを、少なくとも１週間〜１か月、２か月又はＮＳＡＩＤによる治療が必要とされるすべての期間、投与することを含む。特に、これらの実施形態のいくつかにおいて、リウマチ性疾患又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する別の病態を治療する方法は、１００、２００、４００、５５０、６００、８００及び１１００ｍｇのリファキシミン、より詳細には、２００、４００、５５０、６００、８００ｍｇから選択される量を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回及び１１００ｍｇのリファキシミンを１日１回、１日２回、１日３回又は必要に応じてそれより多い頻度で投与することを含んでもよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、リファキシミン及びジクロフェナク又は他のＮＳＡＩＤは、単一剤形において同時に併用投与されてもよく、あるいは別々の剤形において同時に又は異なる時間で投与されてもよい。１日あたりの投薬量は、治療が行われる任意の２日間で同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【０１８８】
特定の実施形態において、リファキシミン、特に、ＥＩＲリファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールは、周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間の第１の療法（例えば、第１の予防剤又は治療剤）の投与、続いてある期間の第２の療法（例えば、第２の予防剤又は治療剤）の投与、必要に応じて、続いてある期間の第３の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与などを含み、これらの療法の一つに対する抵抗性の発生を低減するため、これらの療法の一つの副作用を回避もしくは低減するため、及び／又はこれらの療法の有効性を改善するために、この逐次投与（例えば、サイクル）を繰り返す。
【０１８９】
ある実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、この投与は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、又は少なくとも２４週間離れていてもよい。特に、これらの実施形態のいくつかにおいて、関節炎又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する別の病態及び／又は心血管疾患を治療する方法は、ジクロフェナクを１日２回、オメプラゾールを１日１回、及びリファキシミンを１日２回、１週間〜２か月の期間投与することを含む。
【０１９０】
特に、これらの実施形態のいくつかにおいて、リウマチ性疾患又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する別の病態（特に、心血管疾患）を治療する方法は、リファキシミン１日投薬量２０〜３３００ｍｇを、ＮＳＡＩＤ及び胃酸分泌抑制剤の投与と同時に又は投与の前に投与することを含み、この方法において、リファキシミンは、ＮＳＡＩＤ治療期間に対応する期間、及びＮＳＡＩＤ治療の終了の１〜１０日後の期間にも投与される。一実施形態において、組成物は胃抵抗性組成物中にリファキシミン（例えば、ＥＩＲリファキシミン）を含み、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクであり、及び胃酸分泌抑制剤はオメプラゾールである。特定の実施形態において、１週間〜２か月の期間、ジクロフェナクは１日投薬量５〜２００ｍｇで投与でき；オメプラゾールは１日投薬量５〜１００ｍｇで投与でき；及びリファキシミンは１日投薬量２０〜２０００ｍｇで投与できる。
【０１９１】
一実施形態は、錠剤、カプセル剤、又はサシェ中の細粒剤の形態でリファキシミンを２０〜１２００ｍｇの量及びジクロフェナクを５〜７５ｍｇの量で含む固体組成物における、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンを含む組成物の使用である。
【０１９２】
別の実施形態は、錠剤、カプセル剤、又はサシェ中の細粒剤の形態でリファキシミンを２０〜１２００ｍｇの量、ジクロフェナクを５〜７５ｍｇの量及びオメプラゾールを５〜２５ｍｇの量で含む固体組成物における、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンを含む組成物の使用である。別の実施形態は、慢性関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、痛風又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する他の病態（心血管疾患など）を治療する方法であり、いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤジクロフェナク７５ｍｇの１投薬量を１日２回（１２時間ごと）；オメプラゾール２０ｍｇの１投薬量を１日１回（すなわち、２４時間）；及びリファキシミン４００ｍｇの２投薬量を１日２回（１２時間ごと）、１週間〜２か月までの期間投与することを含んでもよい。
【０１９３】
あるいは、午前中及び夕方に投与されると決められた薬物の組み合わせの投薬量は、１日２回、約１２時間離して投与されてもよい。
【０１９４】
別の実施形態は、慢性関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、痛風又は疼痛及び／もしくは炎症を呈する他の病態、及び／又は心血管疾患を治療するための独特な組成物における、リファキシミン及びＮＳＡＩＤを含む組成物の使用である。これらの実施形態のいくつかにおいて、リファキシミンは、ＥＩＲリファキシミンとして胃抵抗性組成物中にある。
【０１９５】
別の実施形態において、ＮＳＡＩＤジクロフェナク７５ｍｇの１投薬量を１日２回（１２時間ごと）又は１日３回（８時間ごと）とともに、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンは、２０〜４００ｍｇの１投薬量を１日２回（１２時間ごと）又は１日３回（８時間ごと）投与され、リファキシミン及びジクロフェナクは、オメプラゾール２０ｍｇ量１日１回（すなわち、２４時間）と一緒に、独特な固体形態又は別々の形態で投与できる。別の実施形態は、アスピリン及び胃酸分泌抑制剤の投薬量とともにリファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンを含む組成物の使用であり、ここで、リファキシミンは、アスピリン投与の間中ずっと投与される。
【０１９６】
別の実施形態は、１週間〜２か月の期間、
午前中に、ジクロフェナク５〜７５ｍｇの１投薬量、オメプラゾール５〜２０ｍｇの１投薬量及びリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミン２０〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の２投薬量を投与し（ここで、リファキシミン及びジクロフェナクは単一のサシェ、錠剤もしくはカプセル剤又は別々の剤形で一緒に投与できる）；かつ
夕方に、ジクロフェナク５〜７５ｍｇの１投薬量及びリファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミン２０〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の２投薬量を投与する（ここで、リファキシミン及びジクロフェナクは単一のサシェ、錠剤もしくはカプセル剤又は別々の剤形で一緒に投与できる）
形態を含む方法である。
【０１９７】
特定の実施形態は、１週間〜２か月の期間、
午前中に、ジクロフェナク７５ｍｇの１投薬量、オメプラゾール２０ｍｇの１投薬量及びリファキシミン４００ｍｇの２投薬量を投与し（ここで、リファキシミン、オメプラゾール及びジクロフェナクは単一のサシェ、錠剤又はカプセル剤で投与される）；かつ
夕方に、ジクロフェナク７５ｍｇの１投薬量及びリファキシミン４００ｍｇの２投薬量を投与する（ここで、リファキシミン及びジクロフェナクは単一のサシェ、錠剤、カプセル剤又は別々の剤形で一緒に投与できる）
形態を含む。
【０１９８】
特定の実施形態において、組成物は、顆粒又は胃抵抗性顆粒のリファキシミン、胃抵抗性顆粒のオメプラゾール及び顆粒のジクロフェナクを含み、ジクロフェナクは、速放性のように放出制御できる。
【０１９９】
リファキシミン、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩの投与は、他の並行療法（concomitant therapies）と一緒に投与できる。
【０２００】
別の実施形態において、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミン投薬量２０〜６００ｍｇ、ジクロフェナク５〜７５ｍｇ及びオメプラゾールを含む医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの長期投与が必要とされる病状の治療に関して使用できる。
【０２０１】
一実施形態において、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンは、ＮＳＡＩＤ投与によって引き起こされる腸症の治療に有用であり得る。リファキシミン及び胃抵抗性リファキシミンは、ヘモグロビン減少及び貧血を引き起こす病変や潰瘍形成を予防し、ヘモグロビン減少及び貧血を引き起こす出血を低減させる。
【０２０２】
ＮＳＡＩＤ投与（特に、ＮＳＡＩＤによる療法がＰＰＩ療法と併用されているＮＳＡＩＤ投与）を受けている個体における、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミン投与の有効性は、動物における前臨床試験（実施例１６及び１７）及びヒトにおける臨床試験（実施例１８及び１９を参照のこと）において証明されている。
【０２０３】
特に、実施例１６及び１７に示される動物における前臨床試験の結果は、ＮＳＡＩＤ投与に起因する腸症におけるリファキシミン及び胃抵抗性リファキシミンの有効性を証明する。
【０２０４】
腸組織１ｍｇあたりのＭＰＯ（ｎｇ）として表される結果及びＭＰＯのレベルは、リファキシミン多形αを投与された動物において、リファキシミンを投与されなかった動物に対して約２２％低下し、胃抵抗性リファキシミンを投与された動物においては、ＭＰＯは約５０％低下した。
【０２０５】
インドメタシンのみで処置したラットは死亡率４０％であったが、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンを投与したラットは死ななかった。
【０２０６】
ヘモグロビン分析は、治療期間（１４日）の終了時に採集したラット血液サンプルで実施し、得られたデータから、対照に対して、インドメタシンのみを投与されたラットはヘモグロビン値が約２０％減少し、リファキシミンを投与されたラットはヘモグロビンが１２％減少した一方、胃抵抗性リファキシミンを投与されたラットはヘモグロビン値が変わらなかったことが明らかとなった。
【０２０７】
また、図２及び図３は、リファキシミン及び胃抵抗性リファキシミンをＮＳＡＩＤとともに投与する場合の、腸損傷の顕微鏡評価に関する報告を説明する。特に、胃抵抗性リファキシミンは、インドメタシン単独と比較して、２型病変を有意に低減した。
【０２０８】
本開示は、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇ又はリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇによる１日２回の処置が、回腸及び空腸における病変、特に、１型及び２型の病変を低減するのに効果的であることを証明する。
【０２０９】
上記データは、リファキシミンが、ＮＳＡＩＤ投与によって引き起こされる腸症に、より効果的であること、特に、胃抵抗性リファキシミン（ＥＩＲリファキシミン）の実施形態が、ＮＳＡＩＤ腸損傷の治療又は予防において、胃抵抗性でないリファキシミンよりも有効であることを示す。
【０２１０】
動物モデルにおいて使用される有効用量のリファキシミン（１６ｍｇ／ｋｇ）は、ヒト等価用量に換算すると、損傷並びに炎症及び／又は心血管疾患の指標として、回腸及び空腸での組織学的結果及びヘモグロビンレベル及びＭＰＯの結果の点からヒトにおいて類似の結果が得られる実験で、臨床試験において使用される用量（２７ｍｇ／ｋｇ）よりも少ない。
【０２１１】
したがって、ラットにおける上記データから、リファキシミンが、特に、実施例１６及び１７に記載の試験でのラットにおける３型病変の検出、ラットの組織１ｍｇあたり２０ｎｇ以上の量のＭＰＯ検出、及び／又は１３．５ｇ／ｄｌ以下の量のＨＢＯ検出を伴う重篤な腸症に関して有効であることが明らかとなる。
【０２１２】
リファキシミン、特に、胃抵抗性リファキシミンの有効性は、実施例１９及び２０の臨床試験において示されている。そこで報告された手順によると、後期第２相（phase 2b）二重盲検無作為化試験において、健常な志願者に、リファキシミン８００ｍｇを１日２回与えるか又は与えないで、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇを１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇを１日１回１４日間投与して、多施設カプセル内視鏡（ＶＣＥ）を用いて腸を分析した。
【０２１３】
この試験は、およそ５週間の期間で行い、臨床調査及び検査室検査を実施するための被験体候補者のスクリーニング来院、その後の来院２（２回目の来院）でのベースラインＶＣＥを含むスクリーニング期間から構成された。
【０２１４】
最終来院は最終薬物投与の３６時間後以内に実施され、ＶＣＥ、臨床評価及び検査室検査を含む。主要有効性評価項目（primary efficacy endpoint）の基準は、最終来院において少なくとも１つの粘膜障害を発症する被験体のパーセンテージであり、ＶＣＥによって評価され、かつ０〜４で示される有効スコアリングシステムに従って査定された。
【０２１５】
副次的有効性評価項目（secondary efficacy endpoint）は、小腸における粘膜病変の数のベースラインから最終来院までの変化、及び出血（外出血（visible blood））を伴う／伴わない小腸における粘膜病変の数のベースラインから最終来院までの変化であった。
【０２１６】
考慮される安全性パラメータは、有害事象（ＡＥ）、血液検査、臨床化学検査及び尿検査などの臨床検査パラメータ、並びに生命徴候であった。ジクロフェナク＋オメプラゾールによる２週間の治療の終了時、小腸に少なくとも１つの粘膜病変が現れた被験体の割合は、プラシーボ群において２倍であり、リファキシミン群の６名の被験体（２０％に相当）に対して１３名の被験体（４３．３％に相当）であった。特に、［病変が現れた被験体の割合］対［病変が現れなかった被験体の割合］は、プラシーボ群における４３．３％対５６．７％よりも、リファキシミン群においては２０％対８０％とはるかに低かった。このことは、１４日間の治療の間ジクロフェナクによって引き起こされた粘膜損傷に対するリファキシミンの保護作用を強く示唆するものである。
【０２１７】
病変の総数におけるベースラインからの変化は、リファキシミン群よりもプラシーボ群のほうがより高かった。最終評価で認められたすべての粘膜病変は、出血を伴わない病変であった。出血を伴う病変は認められなかった（表３０）。負の２項回帰による統計分析の結果により、病変の総数及び出血を伴わない病変におけるベースラインからの平均変化に対するリファキシミンの保護効果がはっきりと示された。この効果は、全病変及び出血を伴わない病変のそれぞれについて統計的に有意であった。
【０２１８】
最終来院における２週間の治療の終了時、大きなびらん／潰瘍（カテゴリー４）は、プラシーボ群の２０％より高い値に相当する被験体においてのみ認められた。胃抵抗性リファキシミン群において、大きなびらん／病変は認められなかった。
【０２１９】
プラシーボ群において、びらんは潰瘍として分類できる。
【０２２０】
臨床試験によって、ジクロフェナク起因性粘膜病変に対するリファキシミンの保護効果が明らかに認められる。主要有効性の結果が示すところによると、この試験の間に小腸に少なくとも１つの粘膜病変が現れたのは、プラシーボ群よりもリファキシミン群の被験体のほうが少なかった。一方、ベースラインからの変化に対する副次的分析の結果から、病変の総数及び出血を伴わない病変において統計的に有意差がはっきりと示され、これにより、ジクロフェナク起因性胃腸障害に対するリファキシミンの保護作用が確認された。
【０２２１】
特に、いくつかの実施形態において、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンの使用は、ＮＳＡＩＤを用いるＰＰＩ併用療法によって悪化した腸症を治療するのに有用である。
【０２２２】
リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンがＮＳＡＩＤ及び／又はＮＳＡＩＤ＋ＰＰＩとの併用療法において投与される場合、リファキシミンを用いないプラシーボに対して、出血、貧血などの腸病変は低減した。併用ＮＳＡＩＤ療法におけるリファキシミンの投与は、炎症病態を軽減させる。炎症は、ＰＰＩがＮＳＡＩＤと併用投与される場合にも軽減される（例えば、実施例１６〜１９を参照のこと）。
【０２２３】
一実施形態において、本開示の組成物は、常習的なＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において粘膜障害を予防するために有用である。本開示の組成物は、常習的なＮＳＡＩＤ投与を受けている被験体において粘膜障害を治療するために有用である。一実施形態において、粘膜障害は点状出血斑（petichiae spot）である。別の実施形態において、びらんは１〜４を含む。別の実施形態において、びらんは４より高い。
【０２２４】
さらなる実施形態は、ジクロフェナク７５ｍｇ１錠、オメプラゾール２０ｍｇ１カプセル及び胃抵抗性リファキシミン４００ｍｇ２錠を午前中に、そしてジクロフェナク７５ｍｇ１錠及び胃抵抗性リファキシミン４００ｍｇ２錠を夕方に投与することを含む方法である。
【０２２５】
別の実施形態は、個体の一生の間、アスピリンの１投薬量、胃酸分泌抑制剤及びリファキシミン（いくつかの実施形態において、ＥＩＲリファキシミンを含んでもよい）の１投薬量を投与することを含む心血管疾患の治療方法である。いくつかの実施形態において、アスピリン投薬量は、３０〜３２５ｍｇ／日の範囲内であってもよい。
【０２２６】
ある実施形態において、リファキシミン（いくつかの実施形態において、ＥＩＲリファキシミンであってもよい）、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩの１又は複数は、周期的に投与される。サイクリング療法は、ある期間の第１の療法の投与、続いてある期間の第２の療法の投与、必要に応じて、ある期間の第３の療法の投与を含み、関節炎を低減するために、この逐次投与（すなわち、サイクル）を繰り返す。
【０２２７】
本開示はまた、抗生物質、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩを、薬学的に許容可能なベヒクルとともに含む医薬組成物に関する。特に、抗生物質、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩを含む組成物は、熱溶着バッグ（thermo welded bags）（実施例８及び１１）、錠剤（実施例９、１３及び１４）及びカプセル剤（実施例１０及び１５）に調製できる。
【０２２８】
本開示は、抗生物質、ＮＳＡＩＤを、薬学的に許容可能なベヒクルとともに含む医薬組成物にも関する。例えば、胃抵抗性錠剤は、ＮＳＡＩＤ及び抗生物質を含む組成物から作製できる（リファキシミン及びジクロフェナクナトリウム塩を記載する実施例１４を参照のこと）。本開示は、ＰＸＲアゴニスト、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩを、薬学的に許容可能なベヒクルとともに含む医薬組成物にも関する。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の方法に従ってＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防するために薬学的に有効な量において、少なくとも１つの抗生物質及び／又はＰＸＲアゴニストを含み、並びに必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、腸症は腸管の病態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、個体において疼痛及び／又は炎症が存在している病態を治療及び／又は予防しながら個体の腸症を治療及び／又は予防するために、（ｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤの薬学的に有効な量及び（ｉｉ）少なくとも１つの抗生物質及び／又はＰＸＲアゴニストの薬学的に有効な量を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、疼痛及び／又は炎症である病態を治療及び／又は予防しながら、個体の腸症（特に、重篤な腸症）を治療及び／又は予防するために有効な量において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの薬学的に有効な量、少なくとも１つの抗生物質及び／又はＰＸＲアゴニストを含み、並びに必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に処方される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、疼痛及び／又は炎症が存在している病態を治療及び／又は予防しながら、個体の腸症（特に、重篤な腸症）を治療及び／又は予防するために有効な量において、下記（ｉ）及び（ｉｉ）の少なくとも１つの薬学的に有効な量を含んでもよい：（ｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び（ｉｉ）必要に応じて用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤。いくつかの実施形態において、リファキシミンは胃抵抗性型である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、疼痛及び／又は炎症である病態を治療及び／又は予防するために有効な量において、水性懸濁液のための顆粒もしくは細粒又は多層固体組成物の形態で、ＥＩＲリファキシミンの薬学的に有効な量と、下記（ｉ）及び（ｉｉ）の少なくとも１つの薬学的に有効な量とを含んでもよい：（ｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び（ｉｉ）必要に応じて用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤。本明細書において用いられるように、用語「薬学的に許容可能な」は、正しい医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び低級動物の組織と接触する使用に適しており、かつ合理的なベネフィット・リスク比に見合う部位又は化合物を含む。
【０２３４】
医薬品は、各投与経路に適した形態によって与えることができる。例えば、これらの医薬品は、錠剤又はカプセル剤の形態で；注射剤、吸入剤、洗眼剤、点眼剤、軟膏剤、坐剤及び当業者によって特定可能なさらなる剤形によって；注射、注入（点滴）又は吸入による投与；ローション剤又は軟膏剤により局所的に；並びに坐剤により直腸に投与される。注射は、ボーラス注入であってもよく、連続注入であってもよい。投与の経路に依存して、ＧＩ特異的抗生物質は、その目的の機能を果たす能力に有害な影響を及ぼすおそれのある自然状態から保護するために、選択された材料でコーティング又は処理してもよい。ＧＩ特異的抗生物質は、単独で、あるいは上記の別の薬剤（単数又は複数）もしくは薬学的に許容可能な担体のいずれか又はその両方とともに投与できる。ＧＩ特異的抗生物質は、他の薬剤の投与の前に、他の薬剤と同時に、又は他の薬剤の投与の後に投与できる。さらに、ＧＩ特異的抗生物質は、その活性な代謝物質に変換されるプロドラッグ、又はin vivoでより活性な代謝物質で投与することもできる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、１又は複数の抗生物質及び１又は複数のＮＳＡＩＤを含む医薬組成物が記載されている。組成物は、１又は複数の胃酸分泌抑制剤をさらに含んでもよい。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、１又は複数のＰＸＲアゴニスト及び１又は複数のＮＳＡＩＤを含む医薬組成物が記載されている。組成物は、さらに、１又は複数の胃酸分泌抑制剤を含んでもよい。
【０２３７】
組成物は、単一の医薬処方物又は剤形（本明細書において、マルチ投与用組成物（multi dosage compositions）とも称される）のようであってもよい。これらの組成物は、有効成分が互いに相互作用する状況を回避し、それにより分解を回避できるように調製される。
【０２３８】
本開示による組成物は経口組成物であってもよく、特に、腸で有効成分を放出する経口組成物も本開示の範囲内に包含される。一実施形態において、本開示の有効成分は、多層錠、発泡錠、粉剤、ペレット剤、顆粒剤、複数のビーズを含む硬及び軟ゼラチンカプセル剤、カプセル内カプセル剤（capsules within a capsule）（カプセル中でリファキシミン、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩが物理的に離れている）として処方される。液剤、乳剤、泡剤及び懸濁剤などの液体剤形もまた、本開示の組成物、方法及びシステムを用いる使用に適している。
【０２３９】
本開示の一実施形態によると、固体剤形は、２０〜１２００ｍｇの投薬量のリファキシミンと、１又は複数のＮＳＡＩＤとを含む。
【０２４０】
本開示の一実施形態において、固体剤形は、２０〜１２００ｍｇの投薬量のリファキシミンと、１又は複数のＮＳＡＩＤと、ＰＰＩとを含む。一実施形態において、リファキシミンは、胃抵抗性リファキシミンである。本開示の一実施形態において、固体剤形は、２０〜１２００ｍｇの投薬量のリファキシミンと、１又は複数のＮＳＡＩＤとを含み、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン及びアスピリンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナクである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、固体剤形は、２０〜１２００ｍｇに投薬量のリファキシミンと、ＮＳＡＩＤと、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾールからなる群より選択されるＰＰＩとを含む。いくつかの実施形態において、ＰＰＩは、オメプラゾールである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、固体組成物は、４００ｍｇのリファキシミン及び７５ｍｇのジクロフェナクを含む。いくつかの実施形態において、固体組成物は、４００ｍｇのリファキシミン、７５ｍｇのジクロフェナク及び２０ｍｇのオメプラゾールを含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、固体組成物は、熱溶着バッグ中にある。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、固体組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルポリピロリドン、（クロスポビドン）、デンプン、アルファー化デンプン、及びシリカなど］；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリド、安息香酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物など）；希釈剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、カオリン、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、ラクトース、サッカロース、グルコース、ソルビトール及びマンニトールなど）；結合剤（セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、ガム（gums）、合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、アルギン酸、アルギン酸塩、糖など）；流動促進剤（コロイダル二酸化ケイ素、タルク（tal）など）；流動化剤（例えば、シリカ又はヒュームドシリカなど）として含んでもよい。着色料、不透明化剤（乳白剤）、矯味剤、酸化防止剤及び甘味料もまた、必要に応じて、処方物に添加されてもよい。
【０２４５】
懸濁液は、活性化合物（例えば、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、少なくとも１つのＰＰＩ又はそれらの任意の組み合わせ）に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はそれらの物質の混合物など）を含んでもよい。
【０２４６】
本発明の一実施形態は、リファキシミン又は胃抵抗性リファキシミンとＮＳＡＩＤとを含み、必要に応じて胃酸分泌抑制剤を含んでもよい組成物を得るためのプロセスである。
【０２４７】
別の実施形態は、有効な投薬量のリファキシミン又は胃抵抗性リファキシミン及び有効な投薬量のＮＳＡＩＤ（特に、ジクロフェナク）を、錠剤又は熱溶着バッグの形態で含む組成物を得るためのプロセスである。
【０２４８】
別の実施形態は、有効な投薬量のリファキシミン又は胃抵抗性リファキシミン、有効な投薬量のＮＳＡＩＤ（特に、ジクロフェナク）及び胃酸分泌抑制剤（特に、オメプラゾール）を、熱溶着バッグの形態で含む組成物を得るためのプロセスであって、このプロセスにおいて、薬剤は、顆粒もしくは細粒状又は胃抵抗性顆粒もしくは細粒状である。
【０２４９】
リファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールは、細粒状、顆粒状及び／又は胃抵抗性顆粒もしくは細粒状に処方でき、ここで有効成分は薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含まれる。リファキシミンの胃抵抗性細粒は、米国特許第８，５６８，７８２号に従って調製できる。
【０２５０】
オメプラゾールは、有効成分が不活性賦形剤のコア（中心）に充填され、次いで胃抵抗性材料でコーティングされる胃抵抗性顆粒状に処方できる。オメプラゾールの胃抵抗性顆粒は、限定されないが希釈剤、結合剤、流動促進剤及び流動化剤とともに、１％〜２０％（ｗ／ｗ）のオメプラゾール量を含んでもよい。
【０２５１】
ジクロフェナクは、賦形剤とともにジクロフェナクを含む速放性顆粒状に処方されてもよく、ここで、ジクロフェナク顆粒の量は５０％〜９０％（ｗ／ｗ）である。
【０２５２】
一実施形態において、組成物は、熱溶着バッグの形態であり、リファキシミン胃抵抗性細粒（リファキシミン量２０ｍｇ〜８００ｍｇ）とジクロフェナク速放性顆粒（ジクロフェナク量５〜７５ｍｇ）とを含み、必要に応じてオメプラゾール胃抵抗性顆粒（オメプラゾール量５〜２０ｍｇ）を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２５３】
一実施形態において、組成物は、熱溶着バッグの形態であり、リファキシミン胃抵抗性細粒（リファキシミン量１０％〜３０％）と５４％〜６０％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク速放性顆粒とを含み、必要に応じて５％〜１２％（ｗ／ｗ）ｍｇ量のオメプラゾール胃抵抗性顆粒を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２５４】
別の実施形態において、組成物は、熱溶着バッグの形態であり、胃抵抗性細粒の形態である２０〜１２００ｍｇ量のリファキシミンと５〜７５ｍｇ量のジクロフェナクとを含み、必要に応じてオメプラゾール胃抵抗性顆粒（オメプラゾール量５〜２０ｍｇ）を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２５５】
別の実施形態において、組成物は、熱溶着バッグの形態であり、胃抵抗性顆粒状である２０〜８００ｍｇ量のリファキシミンと５〜７５ｍｇ量のジクロフェナク粉末とを含み、必要に応じて５〜２０ｍｇのオメプラゾール胃抵抗性顆粒を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２５６】
一実施形態において、組成物は、錠剤の形態であり、５０％〜６０％（ｗ／ｗ）量のリファキシミン顆粒と２．５％〜５％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク粉末とを含み、必要に応じて０．１％〜２％（ｗ／ｗ）量のオメプラゾール粉末を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含み、得られた錠剤は胃抵抗性材料でコーティングされる。
【０２５７】
一実施形態において、組成物は、錠剤の形態であり、５０％〜６０％（ｗ／ｗ）量のリファキシミン顆粒と２．５％〜５％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク粉末とを含み、必要に応じて０．１％〜２％（ｗ／ｗ）量のオメプラゾール粉末を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含み（ここで、賦形剤は３％〜６％量の崩壊剤、０．５％〜１．５％（ｗ／ｗ）量の滑沢剤、１．５％〜３％（ｗ／ｗ）量の結合剤及び４５％〜６０％（ｗ／ｗ）量の希釈剤を含み）、得られた錠剤は５％〜７％（ｗ／ｗ）量の胃抵抗性材料でコーティングされる。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、錠剤は、リファキシミンの層を有するジクロフェナクのコアによって形成でき、得られた錠剤は、胃抵抗性層でコーティングできる。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、錠剤は、ジクロフェナクの層及びリファキシミンの層によって形成できる。一実施形態において、組成物は、カプセル剤の形態であり、顆粒の重量に対して、５０％〜６５％（ｗ／ｗ）量のリファキシミン粉末と６％〜１２％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク粉末とを含み、必要に応じて１５％〜２５％（ｗ／ｗ）量のオメプラゾールの胃抵抗性顆粒を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２６０】
別の実施形態において、組成物は、カプセル剤の形態であり、６０％〜７５％（ｗ／ｗ）量のリファキシミン胃抵抗性細粒と６％〜１２％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク粉末とを含み、必要に応じて１５％〜２５％（ｗ／ｗ）量のオメプラゾールの胃抵抗性顆粒を含んでもよく、これらとともに薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０２６１】
一実施形態において、リファキシミン胃抵抗性細粒は、実施例２に記載のように調製される。細粒のコーティングは、好ましくはｐＨ値約１．５〜４．０において不溶でありかつｐＨ値５．０〜７．５において可溶であるポリマー材料を含む。一般に、胃抵抗性コーティングは、ｐＨ範囲１．５〜４．０において不溶でありかつより高いｐＨ値、好ましくはｐＨ値５．０〜７．５において可溶である任意の材料から作製される。本明細書に記載の方法、システム及び組成物の使用に適した具体的なポリマーの例は、アクリル酸のコポリマー［メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル（１：２）コポリマーなど］、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、市販品、例えば、商標Kollicoat（登録商標）、商標Eudragit（登録商標）、商標Aquateric（登録商標）、商標Aqoat（登録商標）などから選択される。
【０２６２】
本明細書に記載の方法及びシステム並びに関連する組成物に用いるための細粒を作製するために使用される胃抵抗性材料の量は、胃抵抗性顆粒の総重量に対して、約１０％〜６０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０％〜４０％（ｗ／ｗ）である。細粒状の有効成分に塗布される胃抵抗性コーティングは、必要に応じて、可塑剤、希釈剤、接着防止剤、凝集防止剤、流動促進剤、消泡剤、着色料及び酸化防止剤を含むこともできる。
【０２６３】
細粒をコーティングするために使用される成分は、有機溶媒を用いて安定化されてもよく、水性懸濁液中に保存されてもよい。コーティング材料の溶液又は懸濁液は、塗布（適用）プロセスの間、流動床（流動層）装置のコーティングパン又はエアサスペンション中で動き続ける粉末又は顆粒又は細粒に、ネブライゼーション（噴霧）によって塗布される。
【０２６４】
コーティング材料を安定化させるために使用できる有機溶媒の例は以下に限定されないが、塩化メチレン、メチル酸（methyl acid）、イソプロピルアルコール、酢酸トリエチル及びエチルアルコールである。
【０２６５】
前記に代えて、胃抵抗性ポリマー材料は水性懸濁液として塗布（適用）できる。この方法は、関係する毒性及び安全性が懸念される溶媒の使用を必要としないので、好ましい技術である。
【０２６６】
胃抵抗性細粒は、医薬分野の当業者に公知の他のプロセスを用いて調製することもできる。このような技術としては、例えば、有効成分リファキシミンを希釈剤、流動促進剤及びリガンドと一緒に粒状にし、そして乾燥して篩い分けした細粒を、後続の胃抵抗性コーティング剤によるコーティングプロセスに供する技術が挙げられる。
【０２６７】
細粒の調製に使用できる他のシステムは、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、ガム、合成ガム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、アルギン酸、アルギン酸塩、糖及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるリガンド化合物を用い、リファキシミンを直径約１００〜２００ミクロンの微結晶セルロース顆粒に塗布し、得られた細粒を、後続の胃抵抗性フィルムによるコーティングプロセスに供することを含む。
【０２６８】
オメプラゾール胃抵抗性顆粒は、顆粒の重量に対して、６４％〜９７．５％（ｗ／ｗ）量の不活性コア上に、５％〜２０％（ｗ／ｗ）量のオメプラゾール、０．０１％〜１％（ｗ／ｗ）量の流動化剤、１％〜１０％（ｗ／ｗ）量の流動促進剤、０．５％〜５％（ｗ／ｗ）量の結合剤を含む。オメプラゾール顆粒は、顆粒の重量に対して、２０％〜５０％量の胃抵抗性コーティングでコーティングされる。特定の実施形態において、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、流動化剤はヒュームドシリカであり、流動促進剤はタルクであり、不活性コアは微結晶コアである。オメプラゾール顆粒を調製するために有用な胃抵抗性ポリマーは、アクリル酸のコポリマー［メタクリル酸−アクリル酸エチル（１：１）コポリマー及びメタクリル酸−メタクリル酸メチル（１：２）コポリマーなど］、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、市販品、例えば、商標Kollicoat（登録商標）、商標Eudragit（登録商標）、商標Aquateric（登録商標）、商標Aqoat（登録商標）、及び天然ポリマーから選択される。
【０２６９】
ジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤは、顆粒又は速放性顆粒の形態であってもよい。ジクロフェナク速放性顆粒は、顆粒の重量に対して、１％〜５％（ｗ／ｗ）量に相当するジクロフェナク２５ｍｇ又は７５ｍｇ、０．５〜５％（ｗ／ｗ）量の崩壊剤（disgregants）及び９０％〜９８．５％（ｗ／ｗ）量の希釈剤を含んでもよい。ジクロフェナク顆粒は、顆粒の総重量に対して、１０％〜８０％（ｗ／ｗ）量のジクロフェナク、１０％〜７０％（ｗ／ｗ）量の希釈剤、１％〜１０％（ｗ／ｗ）量の崩壊剤を含んでもよい。胃抵抗性顆粒状のリファキシミンとジクロフェナク顆粒又は速放性顆粒状のジクロフェナクとを含み、必要に応じてオメプラゾール胃抵抗性顆粒を含んでもよい医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む熱溶着バッグの形態であってもよい。
【０２７０】
特定の実施形態において、熱溶着バッグは胃抵抗性リファキシミン（ＥＩＲリファキシミン）を含み、このバッグにおいて、リファキシミンは４００ｍｇ量であり、速放性顆粒状のジクロフェナクは７５ｍｇ量である。熱溶着バッグはまた、甘味料、矯味剤、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。熱溶着バッグは、水に懸濁できる。
【０２７１】
固体組成物は錠剤の形態であってもよく、この錠剤は、多層錠の形態であってもよく、リファキシミン顆粒又はリファキシミン胃抵抗性顆粒とジクロフェナク顆粒又はジクロフェナク速放性顆粒とを含み、必要に応じて胃抵抗性顆粒状のオメプラゾール及び薬学的な賦形剤を含んでもよい。この錠剤は、フィルムコーティング又は胃抵抗性コーティングでコーティングされていてもよい。特定の実施形態において、錠剤は、２０〜６００ｍｇ量のリファキシミン及び５ｍｇ〜７５ｍｇのジクロフェナクを含んでもよい。
【０２７２】
固体組成物はゼラチンカプセル剤の形態であってもよく、このカプセル剤は、リファキシミン、ジクロフェナク顆粒又はジクロフェナク速放性顆粒、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。このカプセル剤は、２０〜６００ｍｇ量のリファキシミン及び５ｍｇ〜７５ｍｇのジクロフェナクを含んでもよい。
【０２７３】
別の実施形態によると、オメプラゾール胃抵抗性顆粒を調製するためのプロセスには、５％〜２５％（ｗ／ｗ）量の結合剤の水溶液を、１０％〜４０％（ｗ／ｗ）のオメプラゾール、２％〜５０％（ｗ／ｗ）の結合剤及び５％〜２０％（ｗ／ｗ）の流動促進剤を含む水性懸濁液に添加する工程が含まれる。得られた混合物を、温度３０℃〜８０℃で流動床において空気量（flow air）１０〜６０ｍ３／ｈで不活性コアに噴霧（スプレー）する。乾燥されたオメプラゾール顆粒を、引き続き、空気量３０〜７０ｍ３／ｈで温度５０℃〜８０℃の流動床装置において、１０％〜３０％（ｗ／ｗ）量のＨＰＭＣの水性懸濁液でコーティングする。乾燥された顆粒を、引き続き、同じ装置において胃抵抗性ポリマーでコーティングし、胃抵抗性顆粒を乾燥する。このプロセスの収率は、８５％より高い。
【０２７４】
別の実施形態によると、ジクロフェナク速放性顆粒を得るためのプロセスが記載され、このプロセスにおいて、１０％〜５０％（ｗ／ｖ）のジクロフェナク、５％〜１０％（ｗ／ｖ）の崩壊剤及び４０％〜８５％（ｗ／ｖ）の希釈剤を含む水溶液を流動床装置において噴霧し、顆粒を一定の重量になるまで乾燥する。
【０２７５】
別の実施形態によると、ジクロフェナク顆粒を得るためのプロセスが記載され、このプロセスにおいて、１０％〜８０％（ｗ／ｗ）のジクロフェナク粉末、１０％〜７０％量の希釈剤、５％〜１０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤を混合し、この混合物を粒状にする。この顆粒を乾燥して、約１〜１．５ｍｍの篩で篩い分けする。
【０２７６】
別の実施形態によると、熱溶着バッグを得るためのプロセスが記載され、このプロセスにおいて、５〜７５ｍｇの単位量を含むジクロフェナク顆粒又は速放性顆粒を、リファキシミンが２０ｍｇ〜６００ｍｇであるリファキシミン顆粒又は胃抵抗性リファキシミン顆粒及び賦形剤（賦形剤は、例えば、希釈剤、滑沢剤を用い、必要に応じて甘味料、矯味剤、防腐剤を用いてもよい）と混合する。この混合物に胃抵抗性顆粒状のオメプラゾールを添加でき、オメプラゾールの量に比例して希釈剤の重量を低減させる。別の実施形態によると、リファキシミン顆粒又はリファキシミン胃抵抗性顆粒とジクロフェナク顆粒又はジクロフェナク速放性顆粒とを含み、必要に応じて胃抵抗性顆粒状のオメプラゾール及び薬学的な賦形剤を含んでもよい錠剤を得るためのプロセスが記載され、このプロセスにおいて、成分をＶ型ミキサーで１０〜３０分間混合し、混合物を打錠機で圧縮する。錠剤は、フィルムコーティング又は胃抵抗性フィルムコーティングでコーティングでき、得られた錠剤を一定重量になるまで乾燥する。
【０２７７】
別の実施形態によると、ゼラチンカプセル剤を得るためのプロセスが記載され、このプロセスにおいて、リファキシミン顆粒及びジクロフェナクと賦形剤とを混合し、混合物をプレフィルド（prefilled）ゼラチンカプセルに入れる。必要に応じて、オメプラゾールを混合物に添加でき、それに比例して希釈剤の量を低減させる。
【０２７８】
本開示の有効成分はまた、システムとして提供される別々の剤形に処方されてもよく、このシステムは、本明細書に記載の有効成分のいずれか及び処方物のいずれかを含む、一部のキット（a kit of parts）の形態であってもよい。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、システムは、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体においてＮＳＡＩＤ腸症を治療及び／又は予防するために、本明細書に記載の関連する方法において、同時使用、併用又は逐次使用するための、抗生物質及び胃酸分泌抑制剤を含む。いくつかの実施形態において、腸症は、腸管の病態である。いくつかの実施形態において、ＮＳＡＩＤ投与の期間は、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のシステムは、個体に適時投与して個体のＮＳＡＩＤ胃腸障害又は腸症を予防できる投薬量で、少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、システムは、疼痛及び／又は炎症が存在している個体の病態を治療及び／又は予防するために、本明細書に記載の関連する方法において同時使用、併用又は逐次使用するための、ＮＳＡＩＤと少なくとも１つの抗生物質とを含み、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量は、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間実施できる。特に、ＮＳＡＩＤ投与は、少なくとも２週間実施できる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のシステムは、適時投与して個体のリウマチ性の病態並びに／又は他の疼痛病態及び／もしくは炎症病態を治療及び／又は予防できる投薬量で、ＮＳＡＩＤと、抗生物質及び胃酸分泌抑制剤の少なくとも１つとを含む。
【０２８１】
特定の実施形態において、キットとしては、それぞれ個別に包装もしくは処方された単回もしくは多回用量の１もしくは複数の有効成分、又は組み合わせて包装もしくは処方された単回もしくは多回用量の２以上の有効成分が挙げられる。したがって、１又は複数の有効成分は第１の容器中に存在していてもよく、キットは、必要に応じて、第２の容器中に１又は複数の有効成分を含んでもよい。容器（単数又は複数）はパッケージの中に入れられ、パッケージは、必要に応じて、パッケージ上のラベルの形態又はキットのパッケージング（包装）に含まれる挿入物の形態で、投与又は投薬量の説明書を含んでもよい。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、有効成分として、（ｉ）リファキシミン、（ｉｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（単数又は複数）の治療的に有効な量を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、有効成分として、（ｉ）リファキシミン、（ｉｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（単数又は複数）の治療的に有効な量を含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、本開示のキットは、有効成分として、（ｉ）ＰＸＲアゴニスト、（ｉｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（単数又は複数）；及び（ｉｉｉ）少なくとも１つのＰＰＩの治療的に有効な量を含む。
【０２８５】
本開示の典型的なキットの実施形態において、抗生物質、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及びＰＰＩは、別々の独立した剤形として提供される（例えば、少なくとも３つの剤形などが挙げられるがこれに限定されない）。あるいは、リファキシミン、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩは、単一統合剤形に統合される。あるいは、胃抵抗性リファキシミン（特に、ＥＩＲリファキシミン）、ＮＳＡＩＤ及びＰＰＩは、単一統合剤形に統合される。
【０２８６】
固体剤形は、カプセル剤、錠剤、多層錠、粉剤、顆粒剤及びサシェからなる群より選択される。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、抗生物質及びＮＳＡＩＤは、単一統合剤形に統合され、少なくとも１つのＰＰＩは、別の独立した剤形として提供される。キットとしては、医薬組成物を含むための容器又はパッケージングが挙げられ、分割瓶（divided bottle）又は分割ホイル小包（divided foil packet）などの分割容器も挙げられる。
【０２８８】
容器は、例えば、紙又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックの瓶又は広口瓶（jar）、（例えば、別の容器に移すために錠剤の「詰め替え品」を入れるための）再封可能な（re-sealable）バッグ、又は治療スケジュールに従って個々の用量をパックから押し出すブリスターパックであってもよい。単一剤形を販売するために、１より多い容器を単一パッケージ中で一緒に用いることは可能である。例えば、錠剤を瓶に入れて、その瓶を箱の中に入れてもよい。
【０２８９】
キットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）のパッケージングのために広範に使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートからなる。パッケージングプロセスの間に、プラスチックホイルに凹部を形成する。凹部は、包装される個々の錠剤又はカプセル剤の大きさ及び形状を有しており、包装される複数の錠剤及び／又はカプセル剤を収容するための大きさ及び形状を有していてもよい。次に、錠剤又はカプセル剤を適宜凹部の中に入れ、凹部を形成した方向と反対側のプラスチックホイルの面を比較的硬い材料のシートで密封する。その結果、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部の中に、所望どおりに個々に密封されるか又は集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を加えることによって凹部の所でシートに穴が開いて、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤を取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤又はカプセル剤を、この穴から取り出してもよい。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、薬物が服用される場合について、医師、薬剤師又は被験体のための情報及び／又は説明書を含む書面による記憶補助手段（written memory aid）が含まれてもよい。「１日用量」は、所定の１日に服用される一錠の錠剤もしくはカプセル剤又は数錠の錠剤もしくはカプセル剤であってもよい。
【０２９１】
キットは、意図した使用の順に一つずつ１日用量を投与するために設計されたディスペンサーの形態をとってもよい。ディスペンサーは、レジメンの遵守をさらに容易にするために、記憶補助手段を備えていてもよい。このような記憶補助手段の一例は、投与された１日用量の数を表示する機械式計数器である。このような記憶補助手段の別の例は、液晶読み出し情報又は可聴式催促信号（例えば、最後に１日用量が投与されたデータを読み上げて、次の用量が投与されるときにそれを思い出させる可聴式催促信号）と一体の電池式マイクロチップメモリである。
【０２９２】
本開示のキットは、治療（例えば、関節炎の治療）において本明細書に記載の方法で使用されてもよい。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステム並びに関連する組成物は、治療された病態をモジュレート及び／又は回復することが期待される。
【０２９４】
用語「回復する（ameliorate）」、「回復（amelioration）」、「改善（improvement）」などは、例えば、ある被験体又は少なくとも少数の被験体において、例えば、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％又はこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲で見出される改善と一致する、検出可能な改善又は検出可能な変化をいう。このような改善又は変化は、リファキシミンで治療されていない被験体と比較して、治療された被験体において認めることができ、ここで、被験体は、同じ又は類似の疾患、病態、症状などを患うか又は発症しつつある被験体である。疾患、病態、症状又はアッセイパラメータの回復は、例えば、個体による自己評価により、臨床医の評価により、又は適切なアッセイもしくは測定の実施（例えば、生活の質評価、病態の進行の遅延、病態の重篤度の低下、又は生体分子、細胞のレベルもしくは活性についての適切なアッセイを含む）により、又は被験体におけるＢＤ（腸疾患）エピソードの検出により、主観的に又は客観的に判定できる。回復は、一過性、持続性又は永続性であってもよく、あるいは回復は、ＧＩ特異的抗生物質を被験体に投与するか又は本明細書もしくは引用文献に記載のアッセイもしくは他の方法において使用する間又はその後の適切な時点で変化し得るものであってもよく、例えば、後述する時間枠内に、または、ＧＩ特異的抗生物質の投与又は使用の約１時間後〜個体がこのような治療を受けてから約７日、２週間、２８日、もしくは１、３、６、９か月又はそれ以上後に、変化し得るものであってもよい。
【０２９５】
症状、分子のレベル又は生物学的活性などの「モジュレーション（modulation）」は、例えば、症状又は活性などが検出可能に増大又は減少することをいう。このような増大又は減少は、ＧＩ特異的抗生物質で治療されていない被験体と比較して、治療された被験体において認めることができ、ここで、被験体は、同じ又は類似の疾患、病態、症状などを患うか又は発症しつつある被験体である。このような増大又は減少は、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、１０００％もしくはそれ以上又はこれらの値のうちの任意の２つの間の範囲内であってもよい。モジュレーションは、例えば、個体の自己評価により、臨床医の評価により、又は適切なアッセイ若しくは測定の実施（例えば、生活の質評価、又は被験体内の分子のレベルもしくは活性についての適切なアッセイを含む）により、主観的に又は客観的に判定できる。モジュレーションは、一過性、持続性又は永続性であってもよく、あるいはモジュレーションは、ＧＩ特異的抗生物質を被験体に投与するか又は本明細書もしくは引用文献に記載のアッセイもしくは他の方法において使用する間又はその後の適切な時点で変化し得るものであってもよく、例えば、後述する時間内に、または、ＧＩ特異的抗生物質の投与又は使用の約１時間〜個体にＧＩ特異的抗生物質を投与してから約２週間、２８日、３、６、９か月又はそれ以上後に、変化し得るものであってもよい。
【０２９６】
用語「モジュレートする（modulate）」は、ＧＩ特異的抗生物質への曝露に応答した細胞の活性における増大又は減少、例えば、所望の最終結果が達成されるような、動物における細胞の少なくとも亜集団の増殖阻害及び／又は分化誘導をいう場合もある。例えば、治療のために使用されたＧＩ特異的抗生物質の治療結果は、特定の治療クールの間に増大又は低減してもよい。
【０２９７】
本開示のさらなる効果及び特徴は、以下の詳細に開示された内容（実験項を例示する目的のみで開示された内容）から、より明らかとなるであろう。
【実施例】
【０２９８】
本明細書に記載の組成物、方法及びシステムは、以下の実施例においてさらに説明されるが、これらの実施例は、例示の目的で提供されるものであって、限定を意図するものではない。
【０２９９】
特に、以下の実施例は、本開示の典型的な組成物並びに関連する方法及びシステムを説明する。当業者が認識するであろうことだが、本開示の実施形態に従って当業者は、本項に詳細に記載される特徴を、さらなる組成物、方法及びシステムに適合させるために、適用及び必要な変更をすることができる。
【０３００】
実施例１には、臨床の無作為化多施設臨床試験が記載される。この試験は、健常な志願者において、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇ１日１回に起因する小腸病変の予防に際し、胃抵抗性細粒状のリファキシミン８００ｍｇ錠剤１日２回の有効性及び安全性を評価するために設計される。
【０３０１】
（実施例１：二重盲検臨床試験）
６０名の健常な志願者が登録される無作為化臨床試験を、以下の記載に従って実施する。この試験は、リファキシミン８００ｍｇを１日２回与えるか又は与えないで、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇを１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇを１日１回与えて、治療した後の小腸の所見を比較する多施設カプセル内視鏡（ＶＣＥ）試験である。
【０３０２】
この試験の志願者を登録するための主な選択基準は、
・１８歳〜６５歳の、男性又は妊娠も授乳もしていない女性被験体；
・身体検査及び検査室評価について正常な所見；
・ベースラインＶＣＥでせいぜい１つの粘膜障害；
・被験体が署名した、書面によるインフォームドコンセント
を含む。
【０３０３】
主な除外基準は、
・スクリーニング前４週間以内及びスクリーニング中の経口及び全身性のステロイド、他のＮＳＡＩＤ（低用量アスピリン及びアミノサリチレートを含む）、生物製剤、スルファサラジン、ミソプロストール及び他の粘膜保護化合物、ビスホスホネートの使用；
・スクリーニング前８週間以内及びスクリーニング中のプロバイオティクス、プレバイオティクス、リファキシミン及び他の抗菌薬の使用；
・スクリーニング前２週間以内及びスクリーニング中の運動促進薬の使用；
・アルコールの乱用；
・十分な避妊をしない妊娠のリスク；
・活性な十二指腸及び／又は胃潰瘍、憩室炎、感染性胃腸炎、腸の狭窄又は閉塞の科学的根拠（evidence）；
・治験責任医師の見解で試験への参加が排除される重大な病状
を含む。
【０３０４】
最大６０名までの志願者を、以下のとおり無作為に２つの治療群に分けた：
グループ１：経口経路によって、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１錠を１２時間ごと＋オメプラゾール２０ｍｇ１カプセルを１日１回＋プラシーボリファキシミン４００ｍｇ２錠を１２時間ごとに投与する。
【０３０５】
グループ２：経口経路によって、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１錠を１２時間ごと＋オメプラゾール２０ｍｇ１カプセルを１日１回＋リファキシミン胃抵抗性細粒４００ｍｇ２錠（リファキシミンＥＩＲ）を１２時間ごとに投与する。
【０３０６】
被験体１名につき試験完了までの合計期間は１か月を想定しており、この期間は、以下からなる：
スクリーニング期間：被験体候補者は、スクリーニング来院（Ｖ１）して臨床データ及び検査室検査に対する調査を実施し、次いで来院２（Ｖ２）でベースラインＶＣＥを実施する
治療期間：適格な被験体を無作為化来院（Ｖ３）で無作為に２つの治療群に分けた。１４日間の治療期間中の各日、各被験体に、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１カプセルを１２時間ごと＋オメプラゾール２０ｍｇ１錠を１日１回＋治験薬（リファキシミン−ＥＩＲ又は対応プラシーボ）２錠を１２時間ごとに投与した。最終来院（Ｖ１７）を、最終薬物投与のわずか３６時間後に行い、第２のＶＣＥ並びに臨床評価及び検査室検査評価を盛り込んだ。
【０３０７】
主要有効性評価項目基準は、最終来院において少なくとも１つの粘膜障害を発症する被験体のパーセンテージであり、ＶＣＥによって評価され、かつ有効スコアリングシステムに従って査定される。
【０３０８】
副次的有効性評価項目は、小腸における粘膜病変の数のベースラインから最終来院までの変化、及び出血（外出血）を伴う／伴わない小腸における粘膜病変のベースラインから最終来院までの変化である。
【０３０９】
考慮される安全性パラメータは、有害事象（ＡＥ）、臨床検査パラメータ（血液検査、臨床化学検査及び尿検査）、生命徴候である。
【０３１０】
この試験の期待される結果は、６０名の無作為に分けられた健常な志願者（１群あたり３０名の被験体）が、片側有意水準０．０５で、ベースラインから最終来院までに小腸に粘膜障害を有する被験体の割合において、ジクロフェナク＋オメプラゾール＋リファキシミン群がジクロフェナク＋オメプラゾール群に対しておよそ５５％低下することを８０％の検出力で与えるというものであり、その際に、ジクロフェナク＋オメプラゾールで治療された群の５８％及び評価不能な被験体が１０％であると推定される。
【０３１１】
（実施例２：胃抵抗性顆粒状のリファキシミンの調製：腸徐放性（ＥＩＲ）リファキシミン）
リファキシミン細粒を、米国特許出願第１１／８１４，６２８号（この文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる）に記載されるように調製した。１．８ｍｍスプレージェットを有する１８インチのワースター（Wurster）システムを備えた流動床装置Glatt GPC 30に、リファキシミン粉末２５０００ｇ及び流動化剤（fluidiser）としてのAerosil（アエロジル）１２５ｇを入れた。同時に、攪拌下のミキサー中で、脱塩水４８１０７ｇ、商標Kollicoat（登録商標）MAE100Pの名で販売されているメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー９２８１ｇ、１，２−プロパンジオール１３９２ｇ、タルク２４７５ｇ、二酸化チタンＦＵ５５７ｇ及び６２ｇの酸化鉄Ｅ１７２を用いて懸濁液を調製した。懸濁液の固体成分を、高速ホモジナイザー（Ultra Turrax）を用いて脱塩水中で均質に混合した。調製した懸濁液を、蠕動ポンプを用いてワースター型装置に充填し、圧力１．０〜１．５ｂａｒで１．８ｍｍノズルから、温風流によって流動床中で懸濁状のまま維持されたリファキシミン粉末とAerosil（登録商標）２００との混合物にネブライズ（噴霧）した。
【０３１２】
適用した条件を、表２に記載する。
【０３１３】
【表２】
0006433980.tif 000003
【０３１４】
得られた細粒を、マルバーンマスターサイザー（Malvern Mastersizer）２０００装置を用いる光散乱技術によって粒度分布分析した結果、９１％より多い細粒が、３００ミクロン未満の大きさを有していた。
【０３１５】
リファキシミンを含む細粒の組成を、表３に記載する。
【０３１６】
【表３】
0006433980.tif 000004
【０３１７】
得られた細粒を、Ｘ線回折によって分析した。回折図から、リファキシミンが、Crist. Eng. Comm. 10, 1074-1081 (2008)で同定されたような、β形のピーク特徴を有することが分かる。
【０３１８】
（実施例３：胃抵抗性顆粒状のオメプラゾールの調製）
オメプラゾール胃抵抗性顆粒を調製するためのプロセスは、３つの工程を含んでいた：
・流動床装置中で、オメプラゾールを含む懸濁液を、微結晶セルロースコアにスプレーする工程；
・オメプラゾール担持コアを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフィルムコーティングでコーティングする工程；
・流動床装置中で、胃抵抗性フィルム−コーティングの水性懸濁液を、オメプラゾール顆粒にスプレーする工程。
【０３１９】
水性懸濁液を、水７００ｍｌ中でオメプラゾール６００ｇ、ヒュームドシリカ１．２０ｇ及びタルク６０．０ｇを混合することによって調製し、この溶液を、成分が可溶化するまで攪拌下で６０℃で保持し、次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１３１２ｇを添加した。得られた懸濁液を流動床中でスプレーした。
【０３２０】
微結晶セルロースコア１１９２．６４ｇを、ボトムスプレーシステム（bottom spray system）を備えた流動床装置ＧＰＣＧ２型に入れ、３００ｒｐｍで攪拌される配合懸濁液で覆った。コアのコーティングを、以下の表４の条件で実施した。
【０３２１】
【表４】
0006433980.tif 000005
【０３２２】
スプレー工程後、顆粒を５５℃で１０分間乾燥し、次いで、空気吸入温度を３６℃に設定して、塊状物を３６℃以下の温度に放冷してからプロセスを停止し、生成物を取り込んだ。
【０３２３】
第１の工程から得られたオメプラゾール担持コアの組成を、表５に示す。
【０３２４】
【表５】
0006433980.tif 000006
【０３２５】
得られた吸湿性の高い生成物を速やかに包装し、密封容器中に保管した。
【０３２６】
第２の工程は、流動床装置中のオメプラゾール担持コアをヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングする工程を含んでいた。
【０３２７】
水７９２ｇ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース８８ｇを含む懸濁液を、ボトムスプレーシステムを備え、懸濁液が２００ｒｐｍで攪拌する流動床装置ＧＰＣＧ２型中で、工程１から得られた顆粒８００ｇに塗布した。
【０３２８】
プロセスパラメータを、表６に示す。
【０３２９】
【表６】
0006433980.tif 000007
【０３３０】
顆粒を、６５℃の温度で３０分間乾燥した。
【０３３１】
第２の工程後の単位顆粒組成（unitary granule composition）を、表７に示す。
【０３３２】
【表７】
0006433980.tif 000008
【０３３３】
第３の工程は、オメプラゾール顆粒剤を胃抵抗性フィルムでコーティングする工程を含んでいた。胃抵抗性コーティングの懸濁液を、水２８８０ｍｌ中に９６０ｇのAcryl-Eze 93F 19255を混合して調製し、５００μｍ篩で濾過し、流動床装置中で工程２の顆粒８００ｇにスプレーした。このプロセスパラメータを、表８に示す。
【０３３４】
【表８】
0006433980.tif 000009
【０３３５】
スプレー工程後、オメプラゾール顆粒を４４℃で１０分間維持し、次いで、３６℃に維持して、塊状物を約３６℃の温度に放冷した。得られた生成物を、静的ヒーター（static heater）において４０℃で１２時間維持した。
【０３３６】
オメプラゾール胃抵抗性顆粒の組成を、表９に示す。
【０３３７】
【表９】
0006433980.tif 000010
【０３３８】
胃抵抗性コーティングは、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、タルク、マクロゴール８００、無水コロイダルシリカ、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいた。
【０３３９】
（実施例４：胃抵抗性顆粒状のオメプラゾールの調製）
オメプラゾール胃抵抗性顆粒を調製するためのプロセスは、３つの工程を含んでいた：
ａ．オメプラゾール担持コアを調製する工程；
ｂ．コーティングされたオメプラゾール顆粒を調製する工程；
ｃ．オメプラゾール顆粒を胃抵抗性ポリマーでコーティングする工程。
【０３４０】
あらかじめ６０℃に加熱した水１７０ｍｌにＨＰＭＣ１４ｇを添加して水溶液を調製し、この水溶液に、攪拌下で水５００ｍｌ、オメプラゾール８０ｇ、シリカ２０ｇ及びタルク６０ｇを添加して調製した水性懸濁液を添加し、最終懸濁液を攪拌下で１．５時間保持した。
【０３４１】
この懸濁液を、ボトムスプレーシステムを備えた流動床装置ＧＰＣＧ２型中で微結晶セルロースコア１１９２．６４ｇにスプレーした。このスプレーは、空気量４５ｍ３／時間、及び入口での空気温度６５℃で行った。得られた顆粒を５５℃の温度で約１時間乾燥した。このプロセスの収率は９６％であり、乾燥減量（ＬＯＤ）は２．１０％であった。
【０３４２】
オメプラゾール担持コアの単位組成を、表１０に示す。
【０３４３】
【表１０】
0006433980.tif 000011
【０３４４】
第２の工程は、オメプラゾールをヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングする工程を含んでおり、この工程において、水７９２ｍｌ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース８８ｇを混合することによって調製された懸濁液を、流動床装置ＧＰＣＧ２型中で、第１の工程から得られた顆粒８００ｇにスプレーした。このスプレー工程は、入口での空気量４５ｍ３／時間及び入口での空気温度６５℃で行い、得られた顆粒を２５℃の温度で３０分間乾燥した。第２の工程後の顆粒の組成を、表１１に示す。
【０３４５】
【表１１】
0006433980.tif 000012
【０３４６】
第３の工程は、オメプラゾール顆粒を胃抵抗性フィルムコーティングでコーティングする工程を含んでいた。水２３４０ｍｌ中に６６０ｇのAcryl-Eze（登録商標）93F19255を含む懸濁液を、流動床装置中、入口での空気量５０ｍ３／時間及び入口での空気温度７０℃で、工程（ｂ）の顆粒５５０ｇにスプレーし、得られたオメプラゾール顆粒を、２５℃で通気しながら３０分間乾燥した。
【０３４７】
オメプラゾール胃抵抗性顆粒の単位組成を、表１２に示す。
【０３４８】
【表１２】
0006433980.tif 000013
【０３４９】
最終プロセスの収率は、８９．２％であった。
【０３５０】
（実施例５：ジクロフェナク速放性顆粒の調製）
速放性ジクロフェナク顆粒を、流動床装置中で調製した。水１７５０ｇ、ポビドン１２６ｇ及びソルビトール３４７８ｇ中にジクロフェナク２７０ｇを含む溶液を、ソルビトール１００００ｇがあらかじめ充填された流動床にスプレーした。顆粒を、乾燥減量（ＬＯＤ）が約２％になるまで乾燥した。
【０３５１】
ジクロフェナクを含む顆粒の組成を、表１３に示す。
【０３５２】
【表１３】
0006433980.tif 000014
【０３５３】
（実施例６：ジクロフェナク速放性顆粒の調製）
ジクロフェナク酸（acid diclofenac）２０ｇ及びソルビトール１１６５ｇの混合物をあらかじめ１ｍｍメッシュの篩にかけ、トップスプレーシステム（top spray system）を備えた流動床装置に入れた。この粉末を、ソルビトール１３３ｇ及びＰＶＰ２５ｇを含む水溶液１６６ｍｌを用いて、入口での空気量６０ｍ３／時間及び入口での空気温度４５℃で造粒した。
【０３５４】
得られた顆粒を、４５℃の温度で１０分間乾燥した。
【０３５５】
ジクロフェナク顆粒の単位組成を、表１４に示す。
【０３５６】
【表１４】
0006433980.tif 000015
【０３５７】
（実施例７：ジクロフェナク顆粒の調製）
ジクロフェナク７５ｇを、Hi Shear Mixer中で微結晶セルロース１６ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース７ｇと混合し、この固体混合物に水２００ｍｌを添加し、この塊状物を４分間造粒した。顆粒を、１．１４ｍｍ篩を備えた揺動篩で篩にかけた。顆粒を、乾燥減量（ＬＯＤ）が約１％以下になるまで流動床装置中で乾燥した。ジクロフェナク顆粒の組成を、表１５に示す。
【０３５８】
【表１５】
0006433980.tif 000016
【０３５９】
（実施例８：熱溶着バッグ中にリファキシミン及びジクロフェナクを含む組成物並びに熱溶着バッグ中にリファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールを含む組成物の調製）
表１６は、熱溶着バッグ中に顆粒でリファキシミン、ジクロフェナク及びリファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールを含む経口懸濁液の組成物を示す。
【０３６０】
【表１６】
0006433980.tif 000017
【０３６１】
オメプラゾールを含まず、それに比例してソルビトールの量を増やした熱溶着バッグを調製した。
【０３６２】
（実施例９：オメプラゾール、リファキシミン及びジクロフェナクを含む錠剤並びにリファキシミン及びジクロフェナクを含む錠剤の調製）
Ｖ型ミキサー中で表１７に記載されるすべての成分を混合して錠剤組成物１〜１０を得て、この混合物を打錠機で圧縮した。錠剤をコーティングフィルム又は胃抵抗性コーティングフィルムでコーティングし、コーティングした錠剤を、乾燥減量が約５％になるまで乾燥した。単位錠剤組成を、表１７に示す。
【０３６３】
【表１７】
0006433980.tif 000018
【０３６４】
組成物１〜４及び７〜１０はオメプラゾールを含まず、それに比例して微結晶セルロースの量を増やした錠剤組成物を調製した。
【０３６５】
（実施例１０：オメプラゾール、ジクロフェナク及びリファキシミンを含むカプセル剤並びにリファキシミン及びジクロフェナクを含むカプセル剤の調製）
表１８は、オメプラゾール、ジクロフェナク及びリファキシミンを含むゼラチンカプセル剤並びにリファキシミン及びジクロフェナクを含むカプセル剤の組成を示す。この表において、組成物３及び４は胃抵抗性顆粒中にリファキシミン４００ｍｇを含み、組成物５及び６は胃抵抗性顆粒中にリファキシミン２００ｍｇを含む。
【０３６６】
【表１８】
0006433980.tif 000019
【０３６７】
すべての成分をＶ型ミキサー中で２０分間混合し、混合した粉末をゼラチンカプセルに入れた。
【０３６８】
（実施例１１：熱溶着バッグ中にリファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールを含む組成物の調製）
胃抵抗性顆粒状又粉末状のリファキシミンを、Ｖ型ミキサーで、速放性顆粒状のジクロフェナク又はジクロフェナク粉末又はジクロフェナク顆粒と、オメプラゾール胃抵抗性顆粒と、賦形剤とを混合した。すべての成分は、あらかじめ０．５ｍｍの篩目（メッシュ）の篩にかけておいた。
【０３６９】
得られた混合物を６．５グラムずつ分けて熱溶着バッグに入れた。ここで、リファキシミンは４００ｍｇである。以下の表１９において、リファキシミン、ジクロフェナク及びオメプラゾールを含む経口懸濁液の組成を示す。
【０３７０】
【表１９】
0006433980.tif 000020
【０３７１】
リファキシミン８００ｍｇ又は胃抵抗性顆粒状のリファキシミン１２４４．６ｍｇを含み、それに比例してカルボキシメチルセルロースナトリウムを減らした熱溶着バッグも調製した。オメプラゾールを含まず、それに比例してカルボキシメチルセルロースナトリウムの量を増やした熱溶着バッグも調製した。
【０３７２】
（実施例１２：リファキシミン顆粒の調製）
リファキシミン２６６９．５ｇ、パルミトステアリン酸グリセリル１６０．２ｇ、タルク８．８ｇ、微結晶セルロース１１６１．２ｇの混合物を、あらかじめ１ｍｍメッシュの篩にかけておき、Ｖ型ミキサー中１４ｒｐｍで１０分間混合した。
【０３７３】
この混合物を、３．１５〜１．４５ｍｍのメッシュを備えた乾式造粒機で造粒した。
【０３７４】
（実施例１３：オメプラゾール、リファキシミン及びジクロフェナクを含む錠剤の調製）
コアを調製する第１の工程及びコアを胃抵抗性フィルムコーティングでコーティングする第２の工程を含むプロセスを用いて、錠剤を調製した。
【０３７５】
（Ａ）錠剤コアの調製
オメプラゾール２０ｇ、ジクロフェナクナトリウム７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム８０ｇ、パルミトステアリン酸グリセリル２０ｇ、コポビドン５０ｇ及び微結晶セルロース５５６．３ｇ又はリン酸二水素カルシウム５５６．３ｇの混合物を０．８ｍｍメッシュの篩にかけ、リファキシミン顆粒１１９８．８ｇと混合し、Ｖ型ミキサー中１６ｒｐｍで２０分間実施例６のように調製し、次いで３９４ｍｍのプレ圧縮（precompression）及び２８０ｍｍの圧縮によって圧縮した。
【０３７６】
（Ｂ）フィルムコーティングによる錠剤のコーティング
得られた錠剤をパン（pan）に入れ、Acryl-EZEの２０％（ｗ／ｖ）水溶液を用いて、入口での空気温度５６℃、入口での空気圧２００ｍ３／時間及びノズル距離（distance nozzle）２１ｃｍでコーティングを行った。
【０３７７】
錠剤組成を、表２０に示す。
【０３７８】
【表２０】
0006433980.tif 000021
【０３７９】
（実施例１４：リファキシミン及びジクロフェナクナトリウム塩を含む胃抵抗性錠剤の調製）
オメプラゾールを除外して、実施例８と同じ条件で錠剤を調製した。
【０３８０】
（Ａ）錠剤コアの調製
ジクロフェナクナトリウム７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム８０ｇ、パルミトステアリン酸グリセリル２０ｇ、コポビドン５０ｇ及び微結晶セルロース５７６．３ｇ又は第二リン酸カルシウム５７６．３ｇの混合物を０．８ｍｍメッシュの篩にかけ、実施例６のように調製されたリファキシミン顆粒１１９８．８ｇと混合した。この混合物を、Ｖ型ミキサー中１６ｒｐｍで２０分間保持した。
【０３８１】
得られた混合物を、３９４ｍｍのプレ圧縮及び２８０ｍｍの圧縮によって圧縮する。
【０３８２】
（Ｂ）フィルムコーティングによる錠剤のコーティング
得られた錠剤をパンに入れ、Acryl-EZEの２０％（ｗ／ｖ）水溶液を用いて、入口での空気温度５６℃、入口での空気圧２００ｍ３／ｈ及びノズル距離２１ｃｍでコーティングを行った。錠剤組成物３及び４を、表２１に示す。
【０３８３】
【表２１】
0006433980.tif 000022
【０３８４】
同様の錠剤組成物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、エデト酸二ナトリウム、プロピレングリコール及び弁柄Ｅ１７２を含むフィルムコーティングを用いて調製した。
【０３８５】
（実施例１５：リファキシミン、オメプラゾール及びジクロフェナクを含むカプセル剤の調製）
オメプラゾール、ジクロフェナク及びリファキシミンを含むゼラチンカプセル剤並びにリファキシミン及びジクロフェナクを含むカプセル剤を、すべての成分をＶ型ブレンダー中で２０分間混合し、混合した粉末をゼラチンカプセルに入れるプロセスによって調製した。
【０３８６】
表２２は、単位カプセル剤組成を示す。
【０３８７】
【表２２】
0006433980.tif 000023
【０３８８】
（実施例１６：ラットのインドメタシン起因性腸症における、リファキシミン及び胃抵抗性リファキシミンの効果）
ＮＳＡＩＤ投与に起因する腸症における、リファキシミン及び胃抵抗性リファキシミンの有効性を、動物における前臨床試験で評価した。
【０３８９】
体重５００〜６００ｇ（４０週齢）の雄性Albino Sprague Dawleyラット合計３６匹を評価した。
【０３９０】
３１匹の雄性Albino Sprague Dawleyラットにインドメタシンを用いて腸症を誘発させた。実験群を以下のように用意した：
・グループ１：薬物ベヒクルで１４日間処置した動物５匹（正常対照）
・グループ２：インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回、１４日間処置した動物１０匹（インドメタシンにより潰瘍形成した対照）
・グループ３：胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇで１日２回と一緒に、潰瘍形成させるインドメタシンを１４日間、併用処置した動物７匹
・グループ４：胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇで１日２回と一緒に、潰瘍形成させるインドメタシンを１４日間、併用処置した動物７匹
・グループ５：リファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇで１日２回と一緒に、潰瘍形成させるインドメタシンを１４日間、併用処置した動物７匹。
【０３９１】
詳細には、グループ１〜５は以下のように処置した：
・グループ１には、１％メトセル（methocel）（０．２５ｍｌ／ラット）及び１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）を１４日間与えた
・グループ２は、１％メトセル中に懸濁して０．２５ｍｌ／ラットの容量で投与されるインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回、胃内経路によって１４日間処置した
・グループ３には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁し、１日２回、インドメタシン投与の１時間前に投与される胃抵抗性リファキシミン（２５ｍｇ／ｋｇ；ラット７匹／群）を与えた
・グループ４には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁し、１日２回、インドメタシン投与の１時間前に投与される胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット７匹／群）を与えた
・グループ５には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁し、１日２回、インドメタシン投与の１時間前に投与されるリファキシミン多形α（５０ｍｇ／ｋｇ、ラット７匹／群）を与えた。
【０３９２】
最終用量の２４時間後、ラットを安楽死させ、ヘモグロビンレベルの評価のために血液サンプルを採集した。
【０３９３】
全腸管を取り出して、空腸及び回腸における組織のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの評価及び腸損傷の組織学的分析のために処理した。
【０３９４】
腸損傷の組織学的評価は、Anthony Aら、「Early histological features of small intestinal injury induced by indomethacin」、Aliment. Pharmacol. Ther. 1993; 7:29-39に記載されるように実施した。取り出してすぐ、全腸管に１０％ホルマリンを速やかに注入して、同じ固定液中に放置した。３０分後、全腸管を反腸間膜縁に沿って開いて糞便分を取り除き、１０％ホルマリン中で２４時間固定した。組織サンプルを、以下に記載のように得て、小腸の全長を測定した。
【０３９５】
詳細には、以下の組織サンプルを得た：
・回腸：回盲弁に近いほうの組織１ｃｍを捨て、この端で（at this edge）、並びに第１の回腸サンプルから５ｃｍ離れたところで、回腸の１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た
・近位空腸：小腸全長の３７．５％の近位端及び遠位端のそれぞれから５ｃｍ離れたところで、１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た
・遠位空腸：小腸全長の８１％の近位端及び遠位端のそれぞれから５ｃｍ離れたところで、１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た。
【０３９６】
固定後、組織をパラフィンブロックに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色するために一連の３μｍの連続切片に切断した。この処置を知らない２名の観察者によって、組織学的損傷を評価した。各切片に病変のスコア（１型〜３型）を与えた（表２３）。
【０３９７】
組織学的損傷の量的評価は、組織切片の全長に対する病変の全長のパーセンテージとして表した。
【０３９８】
図１に、空腸及び回腸における１型、２型及び３型病変の組織学的所見を示す標本写真を表す。
【０３９９】
【表２３】
0006433980.tif 000024
【０４００】
組織のミエロペルオキシダーゼレベル（ＭＰＯ）を、多形核細胞による粘膜浸潤の程度、そしてそれによりインドメタシンに誘発された腸症の重篤度を推定するための量的指標と仮定した。腸組織の試料（３０ｍｇ）を、０．６ｍＬの氷冷溶解緩衝液（２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０％グリセリン、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン及び２８μｇ／ｍｌアプロチニン（ｐＨ７．４））中で、ポリトロンホモジナイザー（QIAGEN、イタリア国ミラノ）を用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、４℃、１５分間、１．５００ｇで２回遠心分離した。上澄みを１：５の比率で希釈して、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Hycult Biotech、オランダ国ウーデン）によってＭＰＯ濃度を決定するために使用した。すべてのサンプルは、採集の２日後以内に評価した。結果は、腸組織１ｍｇあたりのＭＰＯ（ｎｇ）として表した。
【０４０１】
ヘモグロビン分析は、Quantichrom Hemoglobinアッセイキット（Bioassay Systems、米国カリフォルニア州ヘーワード）を用いて、上記のように採集したラット血液サンプルに対して実施し、ｇ／ｄＬとして表した。
【０４０２】
処置期間（１４日）の終了時、インドメタシン処置群（グループ２）において４匹のラットが死亡したので、４０％死亡率を示した。これに対して、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇ又はリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇ１日２回とインドメタシンとの同時投与は、死に結びつかなかった。ベヒクル対照群（グループ１）においても、１００％の生存率を記録した。
【０４０３】
図２及び図３に、腸損傷の顕微鏡評価の結果を示す。対照動物（グループ１）から得られた空腸試料において、顕微鏡検査では１型、２型及び３型のいずれの病変も認められなかった（図２）。インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）の１４日間の投与は、様々な程度の１型、２型及び３型病変の発生を引き起こした（図２）。
【０４０４】
胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇ又はリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回与えると、１型病変の程度は低減したが、平均値に関して、インドメタシン群において評価された値と有意差があるとはいえなかった。これに対して、リファキシミンは、インドメタシン単独と比較して、２型病変を有意に低減させた。３型病変に関しては、リファキシミンで処置した実験群とインドメタシン単独とを比較した場合に、有意差が認められなかった（図２）。
【０４０５】
回腸において、インドメタシン投与は、対照動物と比較して、１型及び２型病変の発生を引き起こす一方、３型病変の発生については有意差が認められなかった（図３）。胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇ又はリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇで１日２回の処置は、１型病変の有意な低減を導く一方、２型病変の発生について有意差は認識されなかった（図３）。３型病変に関して、対照と他の薬物処置群とを比較しても有意差があるとはいえなかった（図３）。
【０４０６】
組織のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの結果を図４に示す。インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置したラット由来の空腸試料において検出された組織のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルは、対照と比較して有意に増大した（図４）。インドメタシンの存在下、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇを１日２回与えるとＭＰＯレベルが有意に低下する一方、リファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回与えると、いかなる関連する効果も奏さなかった（図４）。回腸において、インドメタシンは組織のＭＰＯレベルの有意な増大も引き起こし、この増大は、胃抵抗性リファキシミン２５ｍｇ／ｋｇ、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇ又はリファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇを１日２回与えることによって抑えられた（図４）。
【０４０７】
血中ヘモグロビンの結果を、図５に示す。インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置した動物は、血中ヘモグロビン濃度の有意な低下を示した。胃抵抗性リファキシミンで処置した動物はいずれの用量においても、ヘモグロビンレベルが、対照動物で記録されたレベルと有意に異ならない一方で、リファキシミン多形α５０ｍｇ／ｋｇで１日２回処置したラットにおいては、ヘモグロビンレベルが低下した（図５）。
【０４０８】
表２４は、死亡率、血中ヘモグロビン及び組織のミエロペルオキシダーゼレベルに対するインドメタシン単独の効果、又はインドメタシンを、胃抵抗性リファキシミンもしくはリファキシミン多形αと組み合わせた効果を示す。
【０４０９】
【表２４】
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【０４１０】
上記の結果から見て、常習的なインドメタシン投与は、腸損傷、組織多形核細胞浸潤物及び消化血液損失の発生を引き起こした。
【０４１１】
胃抵抗性リファキシミンを２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇで１日２回投与すると、いずれも、インドメタシンで処置したラット（死亡率：４０％）に対する死亡率の低下（死亡率：０％）、インドメタシンで処置した動物に対する組織のＭＰＯレベルの有意な低下、及び組織学的損傷の全般的な改善を引き起こしたが、回腸及び空腸において記載される損傷の各型（１型、２型及び３型）については有意な効果がない場合もあった。
【０４１２】
胃抵抗性リファキシミン（ＥＩＲリファキシミン）の投与は、結果として、ＮＳＡＩＤ腸損傷の治療又は予防において、胃抵抗性でないリファキシミンよりも有効であった。
【０４１３】
リファキシミンが存在すると、対照（リファキシミンが存在しない）よりも効果的である。インドメタシン起因性腸症の抑制において、リファキシミンαは、胃抵抗性リファキシミンよりも効果が低いようである。
【０４１４】
胃抵抗性リファキシミンはインドメタシン起因性損傷の予防に効果的であり、ヒトと対比して動物において使用される合計１日用量、又はヒト等価用量補正因子を用いて用量（ｍｇ／ｋｇ）を比較することが可能である。例えば、胃抵抗性リファキシミン（ヒト等価用量０．５ｍｇ／ｋｇに相当する１日３ｍｇ／ｋｇを１４日間）の場合、ヒト等価用量は８ｍｇ／ｋｇ〜１６ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【０４１５】
ヒト等価用量に換算して、動物モデルにおいて投与された有効リファキシミン投薬量は、臨床試験において使用された用量（２７ｍｇ／ｋｇ）よりも低い（８ｍｇ／ｋｇ）か又はわずかに低く（１６ｍｇ／ｋｇ）、たとえヘモグロビンレベル、ＭＰＯ及び組織学的損傷がヒトにおいて評価されたとしても、同様の結果が期待される。
【０４１６】
（実施例１７：ラットのインドメタシン及びジクロフェナク起因性腸症における、胃抵抗性リファキシミンの効果）
体重５００〜６００ｇ（４０週齢）の雄性Albino Sprague Dawleyラット合計１４２匹を評価した。
【０４１７】
オメプラゾールの存在下又は非存在下で、６６匹の雄性Albino Sprague Dawleyラットにインドメタシンを用いて腸症を誘発させ、５４匹の雄性Albino Sprague Dawleyラットにジクロフェナクを用いて腸症を誘発させた。
【０４１８】
インドメタシンを用いて腸症を誘発させた動物を、以下のようにグループ１〜７において用意した：
グループ１：薬物ベヒクルで１４日間処置した動物１０匹（正常対照）
グループ２：インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回、１４日間処置した動物１５匹（インドメタシンにより潰瘍形成した対照）
グループ３：オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇで１日１回と一緒に、インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回を１４日間、併用処置した動物１５匹（インドメタシン＋オメプラゾールにより潰瘍形成した対照）
グループ４：胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒に、インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回を１４日間、併用処置した動物１２匹
グループ５：胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒に、インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）及びオメプラゾール（０．７ｍｇ／ｋｇ／日）を１４日間、併用処置した動物１２匹
グループ６：胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒に、オメプラゾールを１４日間、併用処置した動物１２匹（オメプラゾール対照）
グループ７：胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇで１日２回の前処置を１週間行い、次いで胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒にインドメタシンを１４日間、併用処置した動物１２匹。
【０４１９】
ジクロフェナクを用いて腸症を誘発させた動物を、以下のようにグループ８〜１１において用意した：
グループ８：ジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇで１日２回処置した動物１５匹（ジクロフェナクにより潰瘍形成した対照）
グループ９：ジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇで１日２回及びオメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇで１日１回処置した動物１５匹（ジクロフェナク及びオメプラゾールにより潰瘍形成した対照）
グループ１０：胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒に、ジクロフェナクを１４日間、併用処置した動物１２匹
グループ１１：胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇを１日２回）と一緒に、ジクロフェナク及びオメプラゾールを１４日間、併用処置した動物１２匹。
【０４２０】
より具体的には、グループ１〜１１を、以下のように処置した：
グループ１には、１％メチルセルロース（０．３ｍｌ／ラット）及び１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）を１４日間与えた
グループ２の空腹でないラットは、１％メチルセルロース中に懸濁して０．３ｍｌ／ラットの容量で投与されるインドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回を、胃内経路によって１４日間処置した
グループ３の空腹でないラットは、１％メチルセルロース中に懸濁して０．３ｍｌ／ラットの容量で投与される、インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇで１日２回＋オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇで１日１回を、胃内経路によって１４日間処置した
グループ４には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁した胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット１２匹／群）を１日２回、インドメタシン投与の１時間前に与えた
グループ５には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁した胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット１２匹／群）を１日２回、インドメタシン投与＋オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇ１日１回の１時間前に与えた
グループ６には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁した胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット１２匹／群）を１日２回、オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇ１日１回の１時間前に与えた
グループ７は、胃抵抗性リファキシミン５０ｍｇ／ｋｇで１日２回の前処置を１週間行い、次いでインドメタシンと、インドメタシン投与の１時間前の胃抵抗性リファキシミンとを１４日間、併用処置した
グループ８の空腹でないラットは、１％メチルセルロース中に懸濁して０．３ｍｌ／ラットの容量で投与されるジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇで１日２回を、胃内経路によって１４日間処置した
グループ９の空腹でないラットは、１％メチルセルロース中に懸濁して０．３ｍｌ／ラットの容量で投与される、ジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇで１日２回＋オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇで１日１回を、胃内経路によって１４日間処置した
グループ１０には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁した胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット１２匹／群）を１日２回、ジクロフェナク投与の１時間前に与えた
グループ１１には、１％メチルセルロース（１ｍｌ／ラット）中に懸濁した胃抵抗性リファキシミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ラット１２匹／群）を１日２回、ジクロフェナク投与＋オメプラゾール０．７ｍｇ／ｋｇ１日１回の１時間前に与えた。
【０４２１】
最終用量の２４時間後、ラットを安楽死させ、ヘモグロビンレベルの評価のために血液サンプルを採集した。
【０４２２】
全腸管を取り出して、腸組織試料を、空腸及び回腸における組織のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルの評価、組織の好中球浸潤の指標、組織のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）レベルの評価、脂質過酸化反応の指標、及び腸損傷の組織学的分析のために処理した。
【０４２３】
ヘモグロビン分析は、Quantichrom Hemoglobinアッセイキット（Bioassay Systems、米国カリフォルニア州ヘーワード）を用いて、上記のように採集した血液サンプルに対して実施し、ｇ／ｄＬとして表した。
【０４２４】
ＭＰＯは、Fornaiら、NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same, J Pharmacol Exp Ther January 2014 348: 86-95に記載されるように評価し、多形核細胞による腸壁浸潤の程度を推定するための量的指標と仮定した。
【０４２５】
腸組織の試料３０ｍｇを、ｐＨ７．４で２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０％グリセリン、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、１μｇ／ｍｌロイペプチン及び２８μｇ／ｍｌアプロチニンからなる０．６ｍＬの氷冷溶解緩衝液中で、ポリトロンホモジナイザー（QIAGEN、イタリア国ミラノ）を用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、４１ｍＭで１５分間、１．５００ｇで２回遠心分離した。上澄みを１：５の比率で希釈して、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Hycult Biotech、オランダ国ウーデン）によってＭＰＯ濃度を決定するために使用した。すべてのサンプルは、実施例１５に記載のように評価した。結果は、腸組織１ｍｇあたりのＭＰＯ（ｎｇ）として表した。
【０４２６】
腸組織中のＭＤＡ濃度を、Fornaiら、NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348: 86-95に記載されるように膜脂質過酸化反応の量的推定を得るために測定した。この目的のために、腸組織を切除し、重量を量り、ピンセットで細かく刻み、ポリトロンホモジナイザー（QIAGEN、イタリア国ミラノ）を用いてＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ２０ｍＭ（ｐＨ７．４）からなる２ｍｌの冷緩衝液中でホモジナイズし、そして１，５００ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。次いで、上澄みのアリコートを、続くアッセイ手順のために使用した。粘膜ＭＤＡ濃度を、比色アッセイキット（Cayman Chemical、米国ミシガン州アナーバー）を用いて推定した。結果は、腸組織１ｍｇあたりのＭＤＡ（ｎｇ）として表した。
【０４２７】
腸損傷の組織学的評価は、前述のFornaiら、NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348: 86-95のように実施した。
【０４２８】
取り出してすぐ、全腸管に１０％ホルマリンを速やかに注入して、同じ固定液中に放置した。３０分後、全腸管を反腸間膜縁に沿って開いて糞便分を取り除き、１０％ホルマリンで２４時間固定した。組織サンプルを、偏りを除外するために以下に記載のように得た：
小腸の全長を測定した。詳細には：
・近位空腸：小腸全長の３７．５％の近位端及び遠位端のそれぞれから５ｃｍ離れたところで、１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た
・遠位空腸：小腸全長の８１％の近位端及び遠位端のそれぞれから５ｃｍ離れたところで、１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た
・回腸：回盲弁に近いほうの組織１ｃｍを捨て、この端で、並びに第１の回腸サンプルから５ｃｍ離れたところで、回腸の１．５〜２ｃｍの２つの試料を得た。
【０４２９】
空腸及び回腸の断片をパラフィンブロックに包埋し、３連の７〜８μｍ連続切片に切断した。これらの薄片を、ブロックの２つの異なるポイントで切断した：表面上の２つ及びより深い場所で３つ。各薄片を、ヘマトキシリン及びエオシンで染色するためにスライド上に置いた。この処置を知らない２名の観察者によって、Fornai ら、NSAID-Induced Enteropathy: Are the Currently Available Selective COX-2 Inhibitors All the Same? J Pharmacol Exp Ther January 2014 348: 86-95によって提案されたスコアシステムに従って組織学的損傷を評価した。
【０４３０】
腸損傷を、表２７に記載のように分類した。この表では、図１の写真について空腸及び回腸の１型、２型及び３型病変の組織学的所見に対して言及がなされる。
【０４３１】
結果を、平均値±平均値の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表した。データの統計的有意性を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、次いでStudent-Newman-Keulsテストによる事後解析によって評価し、０．０５未満のＰ値を有意であるとみなした。すべての統計的手順は、GraphPad Prism 3.0ソフトウェア（GraphPad Prism、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて実施した。
【０４３２】
処置期間の終了時、表２５及び表２６に示されるように、インドメタシンで処置した群は、死亡率１３．３％を示した。インドメタシン＋オメプラゾールで処置した群（グループ３）、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ４）において、死亡率はより低く、それぞれ６．７％、８．３％及び８．３％であり、一方、表２６に示されるように、インドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ５）又はオメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ６）では死亡が認められなかった。表２５及び表２６に示されるように、４６．７％に相当する最も顕著な死亡率が、ジクロフェナクで処置した動物（グループ８）において認められた。ジクロフェナク及びオメプラゾールで処置した動物（グループ９）又はジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ１０）において、死亡率は、ジクロフェナク単独で処置した動物と比較して有意に低く、それぞれ、６．７％及び１３．３％であり、一方、ジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ１１）はすべて生存した（表２６）。
【０４３３】
【表２５】
0006433980.tif 000026
【０４３４】
【表２６】
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【０４３５】
インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置した動物は、血中ヘモグロビン濃度において有意な低下を示した（表２５）。
【０４３６】
オメプラゾールの併用投与は、図６に表されるように、ヘモグロビン濃度の低下に影響を及ぼさなかった。
【０４３７】
図６Ａ及び図６Ｂに示されるように、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ５）において、ヘモグロビンレベルは、インドメタシン＋オメプラゾール（グループ３）と比較して有意に増大し、同時に、インドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラットにおいて、ヘモグロビンレベルは、インドメタシン単独で処置した群とも有意に異なっていた。同様に、ジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミン（グループ１０）又はジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミン（グループ１１）で処置した動物において、ヘモグロビンの濃度は、図６に表されるように、ジクロフェナク単独と比較して高かった。オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ６）において、血液ヘモグロビンレベルにおける有意な変化は見られなかった（図６Ａ及び図６Ｂ）。
【０４３８】
対照ラットから切除した空腸試料におけるＭＰＯレベルは、表２５に示されるように、９．７４ｎｇ／ｍｇ組織に相当した。表２５に示されるように、インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置した動物におけるＭＰＯレベルは、それぞれ、２４．８４ｎｇ／ｍｇ組織及び２０．３７ｎｇ／ｍｇ組織まで増大し、これは対照と比較して有意な増大であった。回腸において、対照動物におけるＭＰＯ濃度は、７．４８ｎｇ／ｍｇ組織であった。
【０４３９】
インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回又はジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇを１日２回の１４日間の投与によって、表２５に示されるように、それぞれ、ＭＰＯが２１．４２ｎｇ／ｍｇ組織及び１９．３５ｎｇ／ｍｇ組織まで増大し、これは対照と比較して有意な増大であった。
【０４４０】
インドメタシン＋オメプラゾールで処置したラットの空腸において、ＭＰＯレベルは、インドメタシン単独よりも低かったが、これらの値は、対照値と比較すると有意に高かった。
【０４４１】
図７Ａに表されるように、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ５）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置した動物は、空腸のＭＰＯレベルが、対照ラットにおいて観察されたＭＰＯレベルと類似していた。
【０４４２】
図７Ｂに表されるように、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ５）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置したラットの回腸において、インドメタシン単独で処置した動物と比較して、ＭＰＯ濃度における有意な減少がみられた。図７Ｃに表されるように、ジクロフェナクで処置したラットにおいて、オメプラゾールとの併用投与は、空腸のＭＰＯレベルにおける有意な変化をもたらさなかったが、一方、ジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミン、ジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミン、又はオメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物において、ＭＰＯ濃度は、対照動物で観測された濃度と類似していた。図７Ｄに表されるように、回腸においても、ＭＰＯレベルの類似のパターンが認められた。
【０４４３】
対照ラットの空腸において、表２６に示されるように、ＭＤＡ濃度は２８．２３ｎｍｏｌ／ｍｇ組織であった。インドメタシン（１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回）又はジクロフェナク（４ｍｇ／ｋｇを１日２回）で１４日間処置した動物は、表２６に示されるように、それぞれ、６６．１５ｎｍｏｌ／ｍｇ組織及び６９．４４ｎｍｏｌ／ｍｇ組織の空腸ＭＤＡレベル増分を示し、これは対照と比較して有意な増分であった。
【０４４４】
回腸において、対照動物のＭＤＡレベルは、表２６に示されるように、２０．６３ｎｍｏｌ／ｍｇ組織であった。インドメタシン又はジクロフェナクによる処置によって、表２６に示されるように、それぞれ、ＭＤＡレベルは５４．４７ｎｍｏｌ／ｍｇ組織及び６７．１ｎｍｏｌ／ｍｇ組織まで増大し、これは対照と比較して有意な増大であった。
【０４４５】
インドメタシンで処置したラットにおいて、オメプラゾールとの併用投与は、空腸及び回腸のいずれにおいてもＭＤＡレベルに影響を与えなかった（図８Ａ及び図８Ｂ）。図８Ａ及び図８Ｂに表されるように、空腸及び回腸の両方において、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ５）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置した動物では、ＭＤＡレベルの有意な低下が認められ、対照動物由来の腸組織で観測されたものと類似の値に到達した。
【０４４６】
ジクロフェナク＋オメプラゾールで処置したラットの空腸及び回腸において観測されたＭＤＡレベルは、図８Ｃ及び図８Ｄに表されるように、ジクロフェナク単独で処置した動物において観測されたレベルと類似していた。図８Ｃ及び図８Ｄに表されるように、ジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミン、並びにジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラットにおいて、空腸及び回腸におけるＭＤＡ濃度は、ジクロフェナクで処置した群において得られた値と比較して低下したものの、対照ラットの値よりは有意に高かった。
【０４４７】
対照動物から得られた空腸及び回腸において、表２７に示されるように、顕微鏡検査からは１型、２型及び３型のいかなる病変も現れなかった。インドメタシン１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回又はジクロフェナク４ｍｇ／ｋｇを１日２回で１４日間投与することによって、表２７に示されるように、空腸及び回腸の両方において様々な程度の１型、２型及び３型病変が発生した。
【０４４８】
インドメタシンで処置したラットの空腸において、オメプラゾールとの併用投与は、１型、２型及び３型病変のいずれにおいても有意な低減を引き起こした。
【０４４９】
図９に表されるように、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ５）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置した動物（グループ６）において、空腸病変はインドメタシン単独で処置した群と比較して有意に低減したか又は空腸病変そのものが存在しなかった。
【０４５０】
インドメタシン＋オメプラゾールで処置したラット由来の回腸において、１型、２型及び３型病変の割合は、インドメタシン単独で処置した動物において観測された割合と類似していた。
【０４５１】
図１０に表されるように、胃抵抗性リファキシミンによる１週間の前処置をしてからインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ７）、又はインドメタシン及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ４）、又はインドメタシン＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ５）、又はオメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置したラット（グループ６）において、回腸における病変はインドメタシン単独で処置した群と比較して有意に低減したか又は病変そのものが存在しなかった。
【０４５２】
ジクロフェナク単独で処置した動物と比較すると、ジクロフェナク＋オメプラゾールで処置したラットでは、空腸の２型病変が有意に高い一方、１型及び３型病変については差異が認められなかった。
【０４５３】
図１１に表されるように、ジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ１０）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ１１）において、すべての型の病変が、ジクロフェナク単独で処置したラットと比較して有意に低減した一方、オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置した動物の空腸においては病変が認められなかった。
【０４５４】
ジクロフェナク＋オメプラゾールで処置した動物（グループ９）から切除された回腸は、ジクロフェナク単独で処置した動物において認められた１型、２型及び３型病変の割合と類似の割合を示した。
【０４５５】
図１２に表されるように、ジクロフェナク及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ１０）、又はジクロフェナク＋オメプラゾール及び胃抵抗性リファキシミンで処置した群（グループ１１）において、すべての型の病変は、ジクロフェナク単独で処置したラットにおいて認められたものと比較して有意に低減し、オメプラゾール＋胃抵抗性リファキシミンで処置した動物由来の回腸に至っては、病変が観測されなかった。
【０４５６】
【表２７】
0006433980.tif 000028
【０４５７】
用量５０ｍｇ／ｋｇで１日２回の胃抵抗性リファキシミンの投与は、ＮＳＡＩＤ単独又はＮＳＡＩＤとＰＰＩとの併用によって引き起こされる、組織の炎症性及び酸化的ストレスパラメータ並びに組織学的損傷スコアの顕著な改善をもたらした。
【０４５８】
使用された胃抵抗性リファキシミンの用量は、１日１６ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量に相当し、実施例１８において使用された２７ｍｇ／ｋｇのヒト用量と同等である。
【０４５９】
損傷を誘発させるためにラットの実験において使用されたジクロフェナク及びオメプラゾールの用量は、それぞれ、１．２９ｍｇ／ｋｇ及び０．１１ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量に相当し、２．５ｍｇ／ｋｇ及び０．３３ｍｇ／ｋｇのヒト用量と同等である。
【０４６０】
これらの結果が示すところによると、胃抵抗性リファキシミンの投与（１日１６ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量に相当する５０ｍｇ／ｋｇ）は、ＮＳＡＩＤ投与開始の１週間前（この場合、ＰＰＩ非存在）からＮＳＡＩＤの各１日用量の１時間前までに投与されると、インドメタシンによって引き起こされる、組織の炎症性及び酸化的ストレスパラメータ並びに組織学的損傷スコアの顕著な改善をもたらす。臨床試験において、リファキシミンは、ジクロフェナク又はジクロフェナク＋オメプラゾールと併用投与された。
【０４６１】
実施例１８において使用されたリファキシミンの有効な用量は、ヒト等価用量に換算して、臨床試験において使用された用量（２７ｍｇ／ｋｇ）に対してわずかに低い（１６ｍｇ／ｋｇ）だけなので、回腸及び空腸における組織学的結果並びにヘモグロビンレベル及びＭＰＯの結果に関してのラット試験結果は、ヒトに対する損傷並びに炎症及び／又は心血管疾患の尺度として使用できるので、これらの試験が臨床試験においても実施された場合、類似の結果が得られることが期待される。
【０４６２】
最近、Watanabeら（2013）は、ＰＰＩが、ＮＳＡＩＤを長期間投与する慢性関節リウマチの患者において小腸損傷を悪化させることを報告した。また、重篤な損傷を有する患者は、ラットにおいても認められたように、損傷のない患者よりもヘモグロビンレベルが有意に低く、ラットでは、ジクロフェナク又はジクロフェナク＋ＰＰＩを使用することによって、対照群に対してヘモグロビンレベルを低減させることができる。本発明は、胃抵抗性リファキシミンが、１４日間のＮＳＡＩＤの投与と、腸損傷を悪化させるおそれさえあるＰＰＩとの併用によって誘発された粘膜損傷の予防に有効であることを初めて証明した。実施例１７におけるオメプラゾールとＮＳＡＩＤとの併用投与は、ほとんど例外なく、腸損傷の評価パラメータに影響を及ぼさないようである。
【０４６３】
（実施例１８：健常な志願者においてジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ錠剤１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇカプセル剤１日１回（ＯＤ）によって引き起こされる小腸病変の予防におけるリファキシミンの有効性）
６０名の健常な志願者を無作為化単一施設臨床試験に登録して、健常な志願者において、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ錠剤１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇカプセル剤１日１回（ＯＤ）によって引き起こされる小腸病変の予防におけるリファキシミン胃抵抗性細粒８００ｍｇ（２ｘ４００ｍｇ錠剤）１日２回（ＢＩＤ）の有効性及び安全性を評価した。小腸の所見は、カプセル内視鏡（ＶＣＥ）によって評価した。登録された志願者の人口統計学的特性（demography）及び他のベースライン・データを表２８に示す。
【０４６４】
【表２８】
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【０４６５】
この試験の志願者を登録するための主な選択基準は、
・１８歳〜６４歳（１８歳も６４歳も含めて）の、男性又は妊娠も授乳もしていない女性被験体； 
・身体検査及び検査室評価について正常な所見；
・ベースラインＶＣＥでせいぜい１つの粘膜障害；
・被験体が署名した、書面によるインフォームドコンセント
を含んでいた。
【０４６６】
主な除外基準は、
・スクリーニング前４週間以内及びスクリーニング中の経口及び全身性のステロイド、他のＮＳＡＩＤ（低用量アスピリン及びアミノサリチレートを含む）、生物製剤、スルファサラジン、ミソプロストール及び他の粘膜保護化合物、ビスホスホネートの使用；
・スクリーニング前８週間以内及びスクリーニング中のプロバイオティクス、プレバイオティクス、リファキシミン及び他の抗菌薬の使用；
・スクリーニング前２週間以内及びスクリーニング中の運動促進薬の使用；
・アルコールの乱用；
・十分な避妊をしない妊娠のリスク；
・活性な十二指腸及び／又は胃潰瘍、憩室炎、感染性胃腸炎、腸の狭窄又は閉塞の科学的根拠；
・治験責任医師の見解で試験への参加が排除される重大な病状
を含んでいた。
【０４６７】
３０名の健常な被験体を、無作為に２つの治療群に分けた：
グループ１：１４日間、経口経路によって、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１錠を１２時間ごと＋オメプラゾール２０ｍｇ１カプセルを１日１回＋リファキシミンに対応するプラシーボ２錠を１２時間ごと。
【０４６８】
グループ２：１４日間、経口経路によって、ジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ１錠を１２時間ごと＋オメプラゾール２０ｍｇ１カプセルを１日１回＋リファキシミン胃抵抗性細粒剤４００ｍｇ２錠を１２時間ごと。
【０４６９】
この試験は、以下からなるおよそ５週間の期間を有した：
スクリーニング期間：被験体候補者に臨床調査及び検査室検査を実施するためのスクリーニング来院、次いで来院２でのベースラインＶＣＥの実施を含む
治療期間：適格な被験体を無作為化来院で無作為に２つの治療群に分けた。１４日間の治療期間の各日、各被験体に、ジクロフェナク及びオメプラゾールと、リファキシミン又はリファキシミンに対応するプラシーボとを投与した
最終来院：最終薬物投与の３６時間後以内に実施し、ＶＣＥ、臨床評価及び検査室検査を盛り込んだ。
【０４７０】
電話による追加調査を、最終来院の１週間後に実施した。
【０４７１】
主要有効性評価項目基準は、最終来院において少なくとも１つの粘膜障害を発症する被験体のパーセンテージであり、ＶＣＥによって評価され、かつ表２９に記載の有効スコアリングシステムに従って査定された。
【０４７２】
【表２９】
0006433980.tif 000030
【０４７３】
副次的有効性評価項目は、小腸における粘膜病変の数のベースラインから最終来院までの変化、及び出血（外出血）を伴う／伴わない小腸における粘膜病変の数のベースラインから最終来院までの変化であった。
【０４７４】
考慮される安全性パラメータは、有害事象（ＡＥ）、血液検査、臨床化学検査及び尿検査などの臨床検査パラメータ、並びに生命徴候であった。
【０４７５】
ジクロフェナク＋オメプラゾールによる２週間の治療の終了時、小腸に少なくとも１つの粘膜病変が現れた被験体の割合は、プラシーボ群においてリファキシミン群の２倍であり、具体的には、リファキシミン群の６名の被験体（２０％に相当）に対してプラシーボ群では１３名の被験体（４３．３％に相当）で小腸に少なくとも１つの粘膜病変が現れた。特に、［病変が現れた被験体の割合］対［病変が現れなかった被験体の割合］は、プラシーボ群における４３．３％対５６．７％よりも、リファキシミン群においては２０％対８０％とはるかに低かった。このことは、表３０に示されるように、１４日間の治療の間ジクロフェナクによって引き起こされた粘膜損傷に対するリファキシミンの保護作用を強く示唆するものである。
【０４７６】
【表３０】
0006433980.tif 000031
【０４７７】
ロジスティック回帰分析により、０．３２６９［９５％  ＣＩ  ０．１０３５、１．０３２２］（カイ配列  ｐ値＝０．０５６６）のオッズ比（ＯＲ）で、ジクロフェナク起因性粘膜病変に対するリファキシミン保護の傾向があることを確認した。性別を固定効果（fixed effect）及び年齢を共変量（covariate）として含む部分群分析において、治療間の差異は統計的に有意であった（ＯＲ  ０．３０７４［９５％  ＣＩ  ０．０９５０、０．９９４８］；ｐ値＝０．０４９０）。
【０４７８】
病変の総数におけるベースラインからの変化は、リファキシミン群よりもプラシーボ群のほうがより高かった（１．２±２．３ ｖｓ. ０．３±０．７）。最終評価で認められた粘膜病変はすべて、出血を伴わない病変であった。出血を伴う病変は認められなかった（表３１）。負の２項回帰による統計分析の結果により、病変の総数（治療効果ＯＲ  −１．４１３７［９５％  ＣＩ  −２．４９３５、−０．３３３９］）及び出血を伴わない病変（治療効果  ＯＲ  −１．４４０４［９５％  ＣＩ  −２．５２６６、−０．３５４１］）におけるベースラインからの平均変化に対するリファキシミンの保護効果がはっきりと示された。この効果は統計的に有意であった（全病変及び出血を伴わない病変それぞれについて、ｐ値＝０．０１０３及び０．００９４）。
【０４７９】
【表３１】
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【０４８０】
とりわけ、最終来院での２週間の治療の終了時、大きなびらん／潰瘍（カテゴリー４）は、プラシーボ群の３０％に相当する９名の被験体においてのみ認められた。リファキシミン群において大きなびらん／病変は認められなかった。プラシーボ群において認められた大きなびらん／潰瘍はすべて、出血を伴わない病変であった。
【０４８１】
【表３２】
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【０４８２】
この試験において、ジクロフェナク起因性粘膜病変に対するリファキシミンの保護効果は、はっきりと認められた。主要有効性の結果が示すところによると、この試験の間を通じて小腸に少なくとも１つの粘膜病変が現れた被験体の数は、プラシーボ群よりもリファキシミン群のほうが少なかった。一方、ベースラインからの変化に対する副次的分析の結果から、病変の総数において統計的に有意な差がはっきりと示されかつ出血を伴わない病変の総数において統計的に有意な差がはっきりと示され、これにより、ジクロフェナク起因性胃腸障害に対するリファキシミンの保護作用が確認された。
【０４８３】
（実施例１９：健常な志願者にジクロフェナクＳＲ７５ｍｇ錠剤１日２回＋オメプラゾール２０ｍｇカプセル剤１日１回とを併用投与したリファキシミン胃抵抗性細粒のリファキシミンの安全性）
胃腸障害に対するリファキシミンの保護効果への傾向は、試験の間にリファキシミン群及びプラシーボ群において示された、「治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）」の数にも反映された。実際、プラシーボ群と比較して、リファキシミン群において起こったＴＥＡＥの数はわずかに少なかった。
【０４８４】
全体で９７のＴＥＡＥが報告されたのだが、４４のＴＥＡＥは、リファキシミン群において６７．７％に相当する２１名の被験体で生じ、５３のＴＥＡＥは、プラシーボ群において７３．３％に相当する２２名の被験体で生じた。報告されたＴＥＡＥのうち６６（リファキシミン群の１４名の被験体において２６、及びプラシーボ群の１８名の被験体において４０）は、治験責任医師によって治療に関連するものであると考えられ、表３３に示される。特に、胃腸障害は、ＴＥＡＥについて最も多く関連する器官別大分類（system organ class）であり、リファキシミン群において３５．５％に相当する１１名の被験体によって報告され、プラシーボ群では５３．３％に相当する１６名の被験体によって報告された。最も多く関連するＴＥＡＥ（＞５％）は、悪心（吐気）、上部腹痛、下痢及び腹部膨満であった。頭痛は、リファキシミン群においてのみ３１名の被験体のうち３名によって報告された。腹痛、消化不良及びアラニンアミノトランスフェラーゼの増加は、頻度５％未満でプラシーボ群においてのみ報告された。この試験の間に死亡又は重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかった。生命徴候又は検査室パラメータにおける臨床的に有意な変化は認められなかった。
【０４８５】
【表３３】
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【０４８６】
胃腸障害に対するリファキシミンの保護への傾向は、この試験の間に報告された、治療中に発生した有害事象の数にも反映された。特に、胃腸障害は、リファキシミン群よりもプラシーボ群において、より高い頻度で生じた。全体的に、安全性の結果により、治験薬の好ましい耐容性プロファイルが確認される。
【０４８７】
上記の実施例は、本開示の材料、組成物、システム及び方法の実施形態の作製方法及び使用方法を当業者に完全に開示し説明するために提供されるものであり、これらの開示は、本発明者らによる発明の範囲を限定する意図ではない。
【０４８８】
これに関連して、要約すれば、第１の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための方法であって、ＮＳＡＩＤ投与との併用で、少なくとも１つの抗生物質の有効量及び必要に応じて用いてもよい少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の有効量を個体に投与することを含む方法が記載される。
【０４８９】
第２の実施形態によると、腸症が腸管の病態である、第１の実施形態の方法が記載される。
【０４９０】
第３の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与が少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間の期間を有する、第１の実施形態又は第２の実施形態の方法が記載される。
【０４９１】
第４の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用投与のタイミング及び投薬量が、個体において、ＮＳＡＩＤ腸症を予防するために有効な量の抗生物質及び／又は胃酸分泌抑制剤を提供できるように選択される、第１〜第３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９２】
第５の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリラート、コリン、サリチル酸マグネシウム、ジフニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、ＡＳＡ（アミノサリチル酸）、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及び混合物の１又は複数のである、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９３】
第６の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン及びそれらの混合物の１又は複数である、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９４】
第７の実施形態によると、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９５】
第８の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質が、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセファム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン系抗生物質、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキサート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン類及びセファロスポリン類、リファマイシン抗生物質並びにリファキシミンから選択される、第１〜第７の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９６】
第９の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質がリファキシミンを含む、第１〜第７の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９７】
第１０の実施形態によると、リファキシミンが胃抵抗性リファキシミンである、第９の実施形態の方法が記載される。
【０４９８】
第１１の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬であり、かつプロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体から選択される、第１〜第１０の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０４９９】
第１２の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第１〜第１０の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５００】
第１３の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質がリファキシミンであり、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクであり、かつ少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０１】
第１４の実施形態によると、抗生物質及びＮＳＡＩＤが１日２回投与される、第１〜第１３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０２】
第１５の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤が１日１回投与される、第１〜第１４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０３】
第１６の実施形態によると、投与が、リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回又は２回；及びオメプラゾール５ｍｇ〜５０ｍｇを１日１回又は２回投与することを含む、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０４】
第１７の実施形態によると、リファキシミンの量が、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１１００ｍｇである、第１６の実施形態の方法が記載される。
【０５０５】
第１８の実施形態によると、投与が、リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与することを含む、第１〜第４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０６】
第１９の実施形態によると、リファキシミンの量が、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１１００ｍｇから選択される、第１８の実施形態の方法が記載される。
【０５０７】
第２０の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与が、少なくとも１週間〜１か月若しくは２か月の治療期間又はＮＳＡＩＤによる治療が必要とされる全ての期間実施される、第１〜第１９の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５０８】
第２１の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するためのシステムであって、第１〜第２０の実施形態のいずれか一つに記載の方法において、少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を同時使用、併用又は逐次使用するために含むシステムが記載される。
【０５０９】
第２２の実施形態によると、抗生物質が吸収性の低い抗生物質である、第２１の実施形態のシステムが記載される。
【０５１０】
第２３の実施形態によると、抗生物質が、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセファム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン系抗生物質、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキサート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン類及びセファロスポリン類、リファマイシン抗生物質又はリファキシミンから選択される１又は複数である、第２１の実施形態のシステムが記載される。
【０５１１】
第２４の実施形態によると、抗生物質がリファキシミンである、第２１の実施形態のシステムが記載される。
【０５１２】
第２５の実施形態によると、リファキシミンが胃抵抗性リファキシミンである、第２４の実施形態のシステムが記載される。
【０５１３】
第２６の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬又はミソプロストールである、第１〜第２６の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５１４】
第２７の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬であり、かつプロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体の１又は複数である、第２１〜第２５の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５１５】
第２８の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第２１〜第２５の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５１６】
第２９の実施形態によると、抗生物質及び胃酸分泌抑制剤が、サシェ、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤及び／又は錠剤などのマルチ投与用組成物（multidosage composition）において投与される、第２１〜第２８の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５１７】
第３０の実施形態によると、治療又は予防が必要とされる個体において、疼痛又は炎症を治療又は予防するための方法であって、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量を、少なくとも１つの抗生物質の有効量及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の有効量と併用して個体に投与することを含む方法が記載される。
【０５１８】
第３１の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量の投与が、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間実施される、第３０の実施形態の方法が記載される。
【０５１９】
第３２の実施形態によると、投与が、ＮＳＡＩＤを個体に少なくとも１日２回投与することによって実施され、この投与が、ＮＳＡＩＤと第１の抗生物質又は胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与すること、及びＮＳＡＩＤと第２の抗生物質又は胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与することを含む、第３０又は第３１の実施形態の方法が記載される。
【０５２０】
第３３の実施形態によると、第１の抗生物質又は第２の抗生物質又はその両方が非吸収抗生物質である、第３２の実施形態の方法が記載される。
【０５２１】
第３４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン及びそれらの混合物の１又は複数である、第３０〜第３３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５２２】
第３５の実施形態によると、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、第３０〜第３４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５２３】
第３６の実施形態によると、第１の抗生物質又は第２の抗生物質又はその両方がリファキシミンである、第３０〜第３５の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５２４】
第３７の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第３０〜第３６の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５２５】
第３８の実施形態によると、投与が、
・リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回又は２回；
・ジクロフェナクを５０ｍｇ〜１００ｍｇの量で１日１回又は２回及び
・オメプラゾール１０ｍｇ〜４０ｍｇを１日１回又は２回
投与することを含む、第３０〜第３７の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５２６】
第３９の実施形態によると、疼痛又は炎症を治療又は予防するシステムであって、第３０〜第３８の実施形態のいずれか一つの方法において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量と、抗生物質及び胃酸分泌抑制剤の少なくとも１つの有効量とを同時使用、併用又は逐次使用するために含むシステムが記載される。
【０５２７】
第４０の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤと、抗生物質又は胃酸分泌抑制剤の少なくとも１つの有効量とが、マルチ投与用組成物において投与される、第３９の実施形態のシステムが記載される。
【０５２８】
第４１の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ、少なくとも１つの抗生物質及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤が、サシェ、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤又は錠剤から選択される形態のマルチ投与用組成物において投与される、第３４の実施形態のシステムが記載される。
【０５２９】
第４２の実施形態によると、治療又は予防が必要とされる個体において、疼痛又は炎症を治療又は予防するための医薬組成物であって、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量及び少なくとも１つの抗生物質の有効量を含む医薬組成物が記載される。
【０５３０】
第４３の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤をさらに含む、第４２の実施形態の医薬組成物が記載される。
【０５３１】
第４４の実施形態によると、経口投与用に処方される、第４２〜第４３の実施形態のいずれか一つの医薬組成物が記載される。
【０５３２】
第４５の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための方法であって、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体に、リファキシミンの有効量を、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と併用投与することを含む方法が記載される。
【０５３３】
第４６の実施形態によると、リファキシミンの有効量が１日あたり２０ｍｇ〜３３００ｍｇである、第４５の実施形態の方法が記載される。
【０５３４】
第４７の実施形態によると、投与が、リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与することによって実施される、第４５又は第４６の実施形態の方法が記載される。
【０５３５】
第４８の実施形態によると、リファキシミンが、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１１００ｍｇから選択される量である、第４７の実施形態の方法が記載される。
【０５３６】
第４９の実施形態によると、投与が、リファキシミンを１００ｍｇ〜１１００ｍｇの量で１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回もしくはそれより多い頻度で投与することによって実施される、第４５〜第４８の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５３７】
第５０の実施形態によると、投与が、リファキシミンを４００ｍｇ〜８００ｍｇの量で１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回もしくはそれより多い頻度で投与することによって実施される、第４５〜第４９の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５３８】
第５１の実施形態によると、リファキシミンが胃抵抗性型である、第４５〜第５０の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５３９】
第５２の実施形態によると、オメプラゾールを１０ｍｇ〜４０ｍｇの量で１日１回又は２回投与することをさらに含む、第４５〜第５１の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５４０】
第５３の実施形態によると、腸症が腸管の病態である、第３８〜第４５の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５４１】
第５４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤの投与が、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間の期間を有する、第４５〜第５３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５４２】
第５５の実施形態によると、第４５〜第５４の実施形態のいずれか一つの方法において、リファキシミンの有効量と、少なくとも１つの、ＮＳＡＩＤの有効量及び胃酸分泌抑制剤の有効量とを同時使用、併用又は逐次使用するために含む、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するためのシステムが記載される。
【０５４３】
第５６の実施形態によると、リファキシミン及びＮＳＡＩＤが単一統合剤形に含まれる、第５５の実施形態のシステムが記載される。
【０５４４】
第５７の実施形態によると、リファキシミン及びＮＳＡＩＤが別々の剤形に含まれる、第５５の実施形態のシステムが記載される。
【０５４５】
第５８の実施形態によると、リファキシミンが、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１１００ｍｇの１又は複数の投薬量に含まれる、第５５〜第５７の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５４６】
第５９の実施形態によると、リファキシミンが胃抵抗性型である、第５５〜第５８の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５４７】
第６０の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤが、５〜１５００ｍｇの投薬量に含まれる、第５５〜第５９の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５４８】
第６１の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールを１０ｍｇ〜４０ｍｇの１又は複数の投薬量に含み、この投薬量が１日１回又は２回投与される、第５５〜第６０の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５４９】
第６２の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための方法であって、ＮＳＡＩＤ投与との併用で、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストの有効量及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の有効量を個体に投与することを含む方法が記載される。
【０５５０】
第６３の実施形態によると、腸症が腸管の病態である、第６２の実施形態の方法が記載される。
【０５５１】
第６４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与が、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間の期間を有する、第６２又は第６３の実施形態の方法が記載される。
【０５５２】
第６５の実施形態によると、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の併用投与のタイミング及び投薬量が、個体において、ＮＳＡＩＤ腸症を予防するために有効な量のＰＸＲアゴニスト及び／又は胃酸分泌抑制剤を提供できるように選択される、第６２〜第６４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５３】
第６６の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリラート、コリン、サリチル酸マグネシウム、ジフニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、ＡＳＡ（アミノサリチル酸）、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤及びそれらの薬学的に許容可能な塩の１又は複数である、第６２〜第６５の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５４】
第６７の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン及びそれらの混合物の１又は複数である、第６２〜第６６の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５５】
第６８の実施形態によると、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、第６２〜第６７の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５６】
第６９の実施形態によると、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストが、ＰＣＮ、リファンピシン、リファキシミン、ＲＵ４８６、ＳＲ１２８１３、タキソール、ハイパフォリン、５β−プレグナン−３，２０−ジオン、リトコール酸、メチラポン、クロトリマゾール、フェノバルビタール、スピロノラクトン、ｔｒａｎｓ−ノナクロル、ニフェジピン、リトナビル、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トログリタゾン、ロバスタチン、グルテチミド、ビスフェノールＡ、ジエチルヘキシルフタレート、ノニルフェノール、プレグネノロン、プレグネノロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、プロゲステロン、プロゲステロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、エストラジオール及びコルチコステロンから選択される、第６２〜第６８の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５７】
第７０の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬であり、かつプロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体から選択される、第６２〜第６９の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５８】
第７１の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第６２〜第７０の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５５９】
第７２の実施形態によると、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤが１日２回投与される、第６２〜第７１の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５６０】
第７３の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤が１日１回投与される、第６２〜第７２の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５６１】
第７４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与が１週間〜２か月の治療期間で実施される、第６２〜第７３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５６２】
第７５の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するためのシステムであって、第６１〜第７３の実施形態のいずれか一つに記載の方法において、少なくとも１つのＰＸＲアゴニスト及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤を、同時使用、併用、又は逐次使用するために含むシステムが記載される。
【０５６３】
第７６の実施形態によると、ＰＸＲアゴニストが、ＰＣＮ、リファンピシン、リファキシミン、ＲＵ４８６、ＳＲ１２８１３、タキソール、ハイパフォリン、５β−プレグナン−３，２０−ジオン、リトコール酸、メチラポン、クロトリマゾール、フェノバルビタール、スピロノラクトン、ｔｒａｎｓ−ノナクロル、ニフェジピン、リトナビル、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トログリタゾン、ロバスタチン、グルテチミド、ビスフェノールＡ、ジエチルヘキシルフタレート、ノニルフェノール、プレグネノロン、プレグネノロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、プロゲステロン、プロゲステロンの１７α−ヒドロキシル化誘導体、エストラジオール及びコルチコステロンから選択される１又は複数である、第７５の実施形態のシステムが記載される。
【０５６４】
第７７の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬又はミソプロストールである、第７４又は第７５の実施形態のシステムが記載される。
【０５６５】
第７８の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がプロトンポンプ阻害薬であり、かつプロトンポンプ阻害薬がランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体の１又は複数である、第７５〜第７７の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５６６】
第７９の実施形態によると、胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第７５〜第７８の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５６７】
第８０の実施形態によると、ＰＸＲアゴニスト及び胃酸分泌抑制剤が、サシェ、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤及び／又は錠剤などのマルチ投与用組成物において投与される、第７５〜第７９の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５６８】
第８１の実施形態によると、治療又は予防が必要とされる個体において、疼痛又は炎症を治療又は予防するための方法であって、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量を、少なくとも１つのＰＸＲアゴニストの有効量及び少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の有効量と併用して個体に投与することを含む方法が記載される。
【０５６９】
第８２の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量の投与が、少なくとも１週間、少なくとも１０日間又は少なくとも２週間実施される、第８１の実施形態の方法が記載される。
【０５７０】
第８３の実施形態によると、投与が、ＮＳＡＩＤを個体に少なくとも１日２回投与することによって実施され、この投与が、ＮＳＡＩＤと第１のＰＸＲアゴニスト又は胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与すること、及びＮＳＡＩＤと第２のＰＸＲアゴニスト及び胃酸分泌抑制剤とを少なくとも１日１回投与することを含む、第８１又は第８２の実施形態の方法が記載される。
【０５７１】
第８４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン及びそれらの混合物の１又は複数である、第８１〜第８３の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５７２】
第８５の実施形態によると、ＮＳＡＩＤがジクロフェナクである、第８１〜第８４の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５７３】
第８６の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第８１〜第８５の実施形態のいずれか一つの方法が記載される。
【０５７４】
第８７の実施形態によると、疼痛又は炎症を治療又は予防するシステムであって、第８１〜第８６の実施形態のいずれか一つの方法において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量と、ＰＸＲアゴニスト及び胃酸分泌抑制剤の少なくとも１つの有効量とを同時使用、併用又は逐次使用するために含むシステムが記載される。
【０５７５】
第８８の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤと、ＰＸＲアゴニスト又は胃酸分泌抑制剤の少なくとも１つの有効量とが、マルチ投与用組成物において投与される、第８７の実施形態のシステムが記載される。
【０５７６】
第８９の実施形態によると、マルチ投与用組成物が、サシェ、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤又は錠剤から選択される形態である、第８７又は第８８の実施形態のシステムが記載される。
【０５７７】
第９０の実施形態によると、治療又は予防が必要とされる個体において、疼痛又は炎症を治療又は予防するための医薬組成物であって、少なくとも１つのＮＳＡＩＤの有効量及び少なくとも１つのＰＸＲアゴニストの有効量を含む医薬組成物が記載される。
【０５７８】
第９１の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤をさらに含む、第９０の実施形態の医薬組成物が記載される。
【０５７９】
第９２の実施形態によると、経口投与用に処方される、第９０又は第９１の実施形態の医薬組成物が記載される。
【０５８０】
第９３の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するための方法であって、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体に、ＰＸＲアゴニストの有効量を、必要に応じて少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤と併用投与することを含む方法が記載される。
【０５８１】
第９４の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するためのシステムであって、第９３の実施形態の方法において、ＰＸＲアゴニストと、少なくとも１つの、ＮＳＡＩＤの有効量及び胃酸分泌抑制剤の有効量とを同時使用、併用又は逐次使用するために含むシステムが記載される。
【０５８２】
第９５の実施形態によると、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤが単一統合剤形に含まれる、第９４の実施形態のシステムが記載される。
【０５８３】
第９６の実施形態によると、ＰＸＲアゴニスト及びＮＳＡＩＤが別々の剤形に含まれる、第９４の実施形態のシステムが記載される。
【０５８４】
第９７の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤが５〜１５００ｍｇの投薬量に含まれる、第９４〜第９６の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５８５】
第９８の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールを１０ｍｇ〜４０ｍｇの１又は複数の投薬量に含み、この投薬量が１日１回又は２回投与される、第９４〜第９７の実施形態のいずれか一つのシステムが記載される。
【０５８６】
第９９の実施形態によると、ＮＳＡＩＤ投与を受けている個体において腸症を治療又は予防するためのキットであって、（ｉ）少なくとも１つの抗生物質の治療的に有効な量、（ｉｉ）少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤の治療的に有効な量及び（ｉｉｉ）少なくとも１つのＮＳＡＩＤの治療的に有効な量を含む１又は複数の投薬量を含むキットが記載される。
【０５８７】
第１００の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤが、アセトアミノフェン、アモキシプリン、ベノリラート、コリン、サリチル酸マグネシウム、ジフニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、ＡＳＡ（アミノサリチル酸）、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、インドメタシン、ＣＯＸ−２阻害剤及びそれらの薬学的に許容可能な塩の１又は複数である、第９９の実施形態のキットが記載される。
【０５８８】
第１０１の実施形態によると、ＮＳＡＩＤが、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナプロキセン及びイブプロフェンの１又は複数である、第９９又は第１００の実施形態のキットが記載される。
【０５８９】
第１０２の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質が、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β−ラクタム、カルバペネム、セファマイシン、モノバクタム、オキサセファム、リンコサミド、マクロライド、ポリペプチド、テトラサイクリン、２，４−ジアミノピリミジン系抗生物質、ペニシリン、ネオマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、パロモマイシン、チミダゾール、クラリスロマイシン、アモキシシリン、スルファサラジン；オルサラジン；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキサート、アンピシリン、クリンダマイシン、リファンピシン、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、フルオロキノロン類及びセファロスポリン類、リファマイシン抗生物質並びにリファキシミンから選択される、第９９又は第１０１の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９０】
第１０３の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質がリファキシミンを含む、第９９〜第１０２の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９１】
第１０４の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤が、ランソプラゾール、イラプラゾール、オメプラゾール、テナトプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールもしくはネパプラゾール又はそれらの遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変体、多形、プロドラッグもしくは任意の誘導体から選択されるプロトンポンプ阻害薬である、第９９〜第１０３の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９２】
第１０５の実施形態によると、少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第９９〜第１０４の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９３】
第１０６の実施形態によると、少なくとも１つの抗生物質がリファキシミンであり、少なくとも１つのＮＳＡＩＤがジクロフェナクであり、かつ少なくとも１つの胃酸分泌抑制剤がオメプラゾールである、第９９〜第１０５の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９４】
第１０７の実施形態によると、キットが、１又は複数の投薬量を同時に又は逐次に投与するための説明書をさらに含む、第９９〜第１０６の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９５】
第１０８の実施形態によると、説明書が、抗生物質及びＮＳＡＩＤを１日２回投与することを指示する、第１０７の実施形態のキットが記載される。
【０５９６】
第１０９の実施形態によると、説明書が、胃酸分泌抑制剤を１日１回投与することを指示する、第１０７又は第１０８の実施形態のキットが記載される。
【０５９７】
第１１０の実施形態によると、説明書が、リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回又は２回；及びオメプラゾールを５ｍｇ〜５０ｍｇで１日１回又は２回投与することを含む投与を指示する、第１０７又は第１０９の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９８】
第１１１の実施形態によると、抗生物質がリファキシミンであって、リファキシミンが２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ及び１１００ｍｇからなる群より選択される量を含む剤形である、第１０７又は第１０９の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０５９９】
第１１２の実施形態によると、説明書が、リファキシミンを２０ｍｇ〜１２００ｍｇの量で１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与することを指示する、第１０７又は第１１１の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０６００】
第１１３の実施形態によると、リファキシミンの量が、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１１００ｍｇから選択される、第１１２の実施形態のキットが記載される。
【０６０１】
第１１４の実施形態によると、抗生物質、ＮＳＡＩＤ及び胃酸分泌抑制剤が、別の独立した剤形として提供される、第１０７〜第１１３の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０６０２】
第１１５の実施形態によると、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ及び少なくとも１つのＰＰＩが、単一剤形として提供される、第１０７〜第１１３の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０６０３】
第１１６の実施形態によると、剤形が、カプセル剤、錠剤、多層錠、粉剤、顆粒剤及びサシェからなる群より選択される固体剤形である、第１０７〜第１１５の実施形態のいずれか一つのキットが記載される。
【０６０４】
本明細書に記載のすべての特許及び公報は、本開示の属する当業者のレベルを示している。
【０６０５】
背景、概要、詳細な説明及び実施例で引用された各文献（特許、特許出願、雑誌、要約、実験マニュアル、書籍又は他の開示を含む）の全体の開示は、参照することによりその全体が本明細書に組み入れられる。本開示において引用されたすべての文献は、あたかも各文献が個々に参照されることによりその全体が組み入れられているのと同じ程度に、参照されることにより組み入れられる。しかし、引用された文献と本開示との間で矛盾が生じる場合は、本開示が優先される。
【０６０６】
本明細書において使用されている用語及び表現は、限定用語ではなく記述用語として用いられ、このような用語及び表現の使用には、表示及び記載された特徴又はその一部の任意の等価物を除外する意図はないが、特許請求の範囲の開示の範囲内で種々の修正が可能であることが認められる。それゆえ、理解されるべきことは、本開示は実施形態によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された典型的な実施形態並びに概念の任意の特徴、修正及び変更が当業者によって講じられてもよいこと、並びにこのような修正及び変更が添付の特許請求の範囲に規定される本開示の範囲内にあると考えられることである。
【０６０７】
本明細書において使用される用語は、個々の実施形態を説明するためのものであって、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。文脈において特に明らかに規定されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には複数の指示物も含まれる。文脈において特に明らかに規定されない限り、用語「複数」には、２又はそれ以上の指示物が含まれる。特に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示の属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０６０８】
マーカッシュ群又は他の群分けが本明細書において使用される場合、その群のすべての個々の要素並びにその群のすべての組み合わせ及び可能なサブコンビネーションが独立して、本開示に含まれることが意図される。特に記載されない限り、本明細書に記載又は例示の成分又は材料のあらゆる組み合わせを用いて本開示を実施してもよい。当業者は、具体的に例示された以外の方法、デバイス要素（device element）及び材料を、過度の実験を講じることなく、本開示の実施において用いてもよい。任意のこのような方法、デバイス要素及び材料の当該分野で公知の等価物はすべて、本開示に含まれることが意図される。本明細書において範囲（例えば、温度範囲、頻度範囲、時間範囲又は組成物範囲）が与えられるときは常に、与えられた範囲に含まれるすべての中間範囲及びすべての部分的範囲並びに全ての個々の値が本開示に含まれることが意図される。本明細書に開示される範囲又は群の任意の１又は複数の個々の要素は、本開示の請求から除外されるかもしれない。本明細書に例示を挙げて適切に記載された本開示は、所望の要素（単数又は複数）又は限定（単数又は複数）が存在しない場合［本明細書に具体的に開示されていない任意の要素（単数又は複数）又は限定（単数又は複数）が存在する場合］においても実施されてよい。
【０６０９】
本開示の多くの実施形態が記載されている。本明細書に提供された具体的な実施形態は、本発明の有用な実施形態の例であり、本開示が、本明細書に記載のデバイス、デバイス成分、方法、工程の多数の変更を用いて実施できることは当業者に明らかであろう。当業者に明らかなように、本発明の方法に有用な方法及びデバイスは、多数の任意の組成物及びプロセス要素及び工程を含んでもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006433980.tif 000041
【図７Ａ】
0006433980.tif 000042
【図７Ｂ】
0006433980.tif 000043
【図７Ｃ】
0006433980.tif 000044
【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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