(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で表される化合物を含有する口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤。
【化１】
0006294773.tif 000004
【請求項２】
さらに潰瘍治療剤を含む、
請求項１に記載の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔粘膜は、空洞器官である口腔の表面を被覆する軟組織であり、体表面として生体の防衛機構の重要な役割を果たしている。口腔粘膜疾患とは、広くこの粘膜に症状を呈する疾患を意味する。口腔粘膜疾患のうち、粘膜の滲出性炎は、口内炎と呼ばれている。口内炎は、主として通常アフタ性、カタル性、ウイルス性、口腔カンジダ症の４種類に大別される。
【０００３】
これらの口腔粘膜疾患の発症原因は不明であるが、免疫系のバランス異常が関与すると推測されている。また、疲労、ストレス、ウイルス、真菌、又は物理的刺激などの関与も示唆されている。口腔粘膜疾患は、びらん（粘膜の浅い欠損）を伴うこともあり、接触痛または疼痛のため食物の摂食障害や発語障害などの問題となるため、早期に治療することが必要である。
【０００４】
また、口腔粘膜疾患は、例えば、がんの化学療法、放射線療法の副作用の１つとして、口内炎を発症することが知られている。がん治療中に発症する口腔粘膜疾患は、がんの化学療法、放射線療法により発生するフリーラジカルよる直接作用やがんの化学療法、放射線療法により骨髄抑制が起こり、免疫力が低下するなどの間接作用により発症する。がん治療中に発症する口腔粘膜疾患は難治性であり、コンプライアンスが低下すると共に、がん治療の遅延や中止などのがんの治療方法に影響する。このため、がんの治療中における口腔粘膜疾患の治療は重要な問題となる。
【０００５】
口腔粘膜疾患の治療剤として、デキサメタゾン、トリアムロシノロンアセトニドなどのステロイド系炎症剤が軟膏、局所用錠剤、又は局所用噴霧剤の形態で使用されている（例えば、特許文献１参照）。また、胃炎又は胃潰瘍の治療効果を有するソファルコンを口腔粘膜治療に使用することが知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００６】
また、γグルタミントランスペプチダーゼ（以下、「ＧＧｓＴｏｐ」（登録商標）という）阻害物質である下記の化学式１で表される化合物が知られている。
【化１】
0006294773.tif 000002
【０００７】
上述の化合物は、ナールスゲン（登録商標）（一般名称：２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸，化粧品原料の国際命名法（「ＩＮＣＩ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）による名称：Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ  Ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ，その他の表記：カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）という物質であり、特許文献３においては、その総称的な化学物質が紹介されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００３−２２６６４４号公報
【特許文献２】特開２００９−１２６８１３号公報
【特許文献３】特開２０１０−２７０１１５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ステロイド系炎症剤を用いる口腔粘膜疾患の治療剤は、細菌性の口腔粘膜疾患の場合には症状を悪化させることがある。また、場合によっては、ステロイド系炎症剤を用いると、口腔内細菌等により口腔粘膜疾患をさらに悪化させるという問題が生じ得る。
【００１０】
また、胃炎又は胃潰瘍の治療効果を有する薬剤を用いる場合においても、全ての胃炎又は胃潰瘍の治療効果を有する薬剤が、必ずしも口腔粘膜疾患の治療に有効であるわけではない。従って、従来知られていない機能を有する優れた口腔粘膜疾患の治療剤が、強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、新規かつ有用な口腔粘膜疾患の治療剤を提供することに大きく貢献し得る。
【００１２】
本発明者らは、口腔粘膜疾患の治療のメカニズムとして、最初に粘膜下層が修復され、それに続いて上皮細胞の増殖が行われると考えた。このため、本発明者らは、コラーゲン、エラスチンの再生促進剤である上述のナールスゲンが口腔粘膜疾患の治療に有用であると考えた。そこで、該ナールスゲンが、口腔粘膜疾患の治療に寄与する可能性について本発明者らは鋭意研究及び分析を行った結果、本発明を完成した。本発明は、上述の視点に基づいて創出されたものである。
【００１３】
本発明の１つの口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤は、ナールスゲンを含有する。
【００１４】
また、本発明のもう１つの口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤は、ナールスゲンを含有するとともに、潰瘍治療剤を含む。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の１つの口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤は、ナールスゲンを含有する。そのため、このナールスゲンが、口腔粘膜疾患の治癒を促進する優れた効果を発揮する。従って、本発明によれば、新規な口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＴＡ投与群と、乳糖投与群と、無治療群とにおける潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。
【図２】ＴＡ投与群と、乳糖投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。
【図３】ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。
【図４】ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。
【図５】レバミピド単独投与群と、ナールスゲン単独投与群と、ナールスゲンとレバミピドの併用投与群と、無治療群とにおける潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。
【図６】ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本実施形態において使用する化合物は、下記の化学式１で表される化合物である。
【００１８】
【化１】
0006294773.tif 000003
【００１９】
上述の化合物は、ナールスゲン（登録商標）（化粧品原料の国際命名法（「ＩＮＣＩ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）による名称：Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ  Ａｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ，カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル，一般名称：２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸）と呼ばれる物質であり、特開２０１０−２７０１１５に記載されている。また、ナールスゲンは、前述の公報に記載されている方法又はそれに準じた公知の方法を用いて製造することができる。なお、本願においては、説明の便宜上、「ナールスゲン」という表現を用いて本実施形態、各実施例、及び各図を説明する。
【００２０】
本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の好ましい適用対象は、口腔粘膜疾患であり、さらに好ましい適用対象は口内炎である。
【００２１】
ナールスゲンを口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤として使用する場合、経口剤として投与することができる。なお、ナールスゲンを経口剤として投与する場合、チュアブル剤、トローチ、細粒剤、微粒剤などの固形製剤、液剤、ドライシロップ剤、ゲルあるいは軟膏またはクリーム剤、パッチ剤、含嗽剤、噴霧剤などの製剤として利用することができる。また、製剤の形態も、特に限定されることなく、幅広い形態とすることができる。そして、本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の経口製剤形態は、前述の各剤形及び各形態に限定されるものではない。
【００２２】
また、本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤には、ナールスゲン以外に、他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤を含有していてもよい。そのような場合は、他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の使用量は、本実施形態の効果を損なわない質的および量的範囲であれば採用することができる。
【００２３】
他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の例は、公知の他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤である。ここで、公知の他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の例は、デキサメタゾン、トリアムロシノロンアセトニドなどのステロイド炎症剤、上記する特許文献２に記載のソファルコン、レバミピドなどの胃炎、及び／又は胃潰瘍の治療効果を有する薬剤（潰瘍治療剤）である。しかしながら、公知の他の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の例は、前述の各例示に限定されるものではない。
【００２４】
また、本実施形態の効果を損なわない質的および量的範囲であれば、界面活性剤（アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ２など）、アミノ酸、保湿剤、動物あるいは植物、生薬の抽出物やエキス、微生物培養代謝物、α−ヒドロキシ酸、無機顔料、収斂剤、殺菌・消毒薬、香料、色素・着色剤、その他、ホルモン類、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、潤沢剤、防腐・防バイ剤、清涼剤、安定化剤、乳化剤、動・植物性タンパク質およびその分解物、動・植物性多糖類およびその分解物、動・植物性糖タンパク質およびその分解物、血流促進剤、消炎剤・抗アレルギー剤、細胞賦活剤、創傷治療剤、増粘剤、口腔用剤、調味料、及び／又は酵素なども利用可能である。
【００２５】
本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤におけるナールスゲンの配合量は、特に限定されない。配合する剤形の種類、性状、品質、期待する効果の程度によって異なるが、例えば、ナールスゲンの配合量は、０．００００１重量％〜５０．０重量％であることが好ましく、０．００００５重量％〜１０．０重量％であることがより好ましく、さらには０．０００５重量％〜１．０重量％が特に好ましい。特に、安全性と有効性の観点から言えば、０．００００１重量％〜０．００００５重量％であることが非常に好ましい。
【００２６】
また、本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤の投与の好適な一例は、１回あたり０．１μｍｏｌ〜２μｍｏｌ、好ましくは１回あたり０．５μｍｏｌ〜１．５μｍｏｌのナールスゲンを、１日１〜３回経口投与することである。また、この投与量は、製剤の剤型、年齢、性別、症状の重症度により適宜増減することも可能である。
【００２７】
また、本実施形態の口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、または食品として使用し得る。
【００２８】
［実施例］
以下、実施例を挙げて上述の実施形態を説明するが、本発明及び上述の実施形態は、下記の各実施例の記載内容に限定されるものではない。
【００２９】
（口内炎モデルマウスの作製）
ＩＣＲマウス（１０週齢、オス）を温度２３±１℃、湿度５５±５％、明暗サイクル（明期８〜２０時、暗期２０〜８時）で標準量の飼料と水を与え、１週間馴化させ、その後飼育開始とした。上記ＩＣＲマウスに、５−フルオロウラシル（以下、「５−ＦＵ」という）を８ｍｇ／ｍＬの５−ＦＵを生理食塩水に溶解したものを、ＩＣＲマウスに対して５０ｍｇ／ｋｇになるように、飼育開始から０、２日目、及び４日目に６．２５ｍＬ／ｋｇを腹腔内投与した。
【００３０】
飼育開始から５日目に、ＩＣＲマウスをイソフルランで麻酔した後、仰向けにして口を開けた状態で固定した。マウスの左頬口腔粘膜に酢酸１５μＬを注射して、口腔粘膜を刺激した。この酢酸投与の翌日（飼育開始から６日目）から口腔内に白い潰瘍を生じた。この潰瘍は、飼育開始から１１日目に最大の大きさになり、このときの潰瘍面積は約１４ｍｍ２であった。なお、潰瘍面積は、下記に示す方法によって測定した。
【００３１】
上述の方法を用いて作製した口内炎モデルマウスは、飼育開始から１１日目以降、潰瘍面積は徐々に小さくなっていった。しかしながら、潰瘍は飼育開始から２３日後まで存在した。
【００３２】
本実施例においては、潰瘍面積の評価、白血球測定、及び解析方法について、以下の方法を採用した。
【００３３】
（潰瘍面積の評価）
口内炎の評価として、潰瘍面積を測定した。具体的には、マウスをイソフルランで麻酔した後、上述と同様の方法により固定し、潰瘍部位の長径および短径を測定し、潰瘍面積の概算で算出した。
【００３４】
（白血球の測定）
２６Ｇの注射針を用いて、マウスの尾静脈に傷をつけた。出てきた血液を、ピペットを用いて２μＬを採取した。採取したこのマウスの血液２μＬを、チュルク染色液を３８μＬ入れたチューブ（１．５ｍＬ）に加えた。ボルテックスした後、１０μＬの液を血球計算盤に採り、顕微鏡下で白血球数をカウントした。カウントした白血球数から、マウスの血液中の白血球数を算出した。
【００３５】
なお、白血球の評価に関し、人の正常な白血球数は約４×１０３個／μＬ〜９×１０３個／μＬである。したがって、本実施例においては、白血球数が９×１０３個／μＬを超えたものを、炎症が起きている状態にあると判定した。
【００３６】
（解析方法）
本実施例において、作用効果の比較には、ダネット検定を用いた。データは、平均値±ＳＤ（標準偏差）で表し、有意水準５％未満を有意差ありと判定した。
【００３７】
（実施例１）
（口内炎治療モデルとしての適性評価）
酢酸注射日（飼育開始から５日目）の翌日（同６日目）から、口内炎治療剤であるトリアムシノロンアセトニド（以下、「ＴＡ」という）製剤を、上述の口内炎モデルマウス３匹に対して、１日１回、約５ｍｇ連日投与した。また、比較例として、乳糖を投与した乳糖投与群と、コントロールとして何も投与しない無治療群とを用いた。それらの結果を図１に示す。なお、図１において、「＊」印は無処理群に対して有意水準５％未満であることを意味する。
【００３８】
図１は、ＴＡ投与群と、乳糖投与群と、無治療群とにおける潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。図１において、横軸は、５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は潰瘍面積（ｍｍ２）を示す。酢酸刺激により発症した口内炎の潰瘍面積はマウスの口腔粘膜内に収まるほどの大きさであった。それぞれの日における棒グラフは、左から無治療群、乳糖投与群、ＴＡ投与群を示す。図１に示すように、ＴＡ投与群においては、乳糖投与群と無治療群と比較して１６日目以降から潰瘍面積が有意に減少していることが分かった。これらの結果から、上述の口内炎モデルマウスは、口内炎の治療効果を評価するために有効な指標となり得ることが明らかとなった。
【００３９】
また、図２は、ＴＡ投与群と、乳糖投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。図２において、横軸は５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は白血球数（×１０３個／μＬ）を示す。また、図２において、「＊」印は無処理群に対して有意水準５％未満であることを意味する。また、図２において、▲印はＴＡ投与群を、■印は乳糖投与群を、◆印は無治療群をそれぞれ意味する。
【００４０】
ところで、白血球が減少すると、身体の免疫力が減少し、細菌やウイルスが繁殖しやすくなる。図２に示すように、５−ＦＵを最初に投与した日から５日目に白血球数が正常値から約４０％減少していることが分かる。この結果から、上述の口内炎モデルマウスは、がん治療患者を含め、免疫力が低下して発症する口内炎のモデルにもなり得ることが明らかとなった。
【００４１】
また、酢酸刺激（５−ＦＵを最初に投与した日から６日目）以降から白血球数が増加し、口内炎による炎症を起こしていることが分かる。乳糖投与群と、無治療群とにおいては、２３日目にも９０００×１０３個／μＬを超えており、白血球数が増加する状態が継続していることが分かる。一方、ＴＡ投与群では、２１日目で白血球数が正常範囲に戻ることがわかった。このことから、白血球数を測定することにより、口内炎モデルマウスの炎症（口内炎）の治癒状態が、白血球数から評価できることが確認された。
【００４２】
（実施例２）
（ナールスゲンによる口内炎治療効果の評価）
ナールスゲンを精製水に溶解して、それぞれ６．８ｍｇ／ｍＬ及び１３．６ｍｇ／ｍＬの濃度の水溶液を作製した。上述の方法により得られた口内炎モデルマウスをイソフルランを用いて麻酔した後、仰向けにして口を開けた状態で固定した。Ｐ１００ピペットを用いて、上述の各濃度のナールスゲン水溶液２５μＬずつ（０．５μｍｏｌ、１．０μｍｏｌ）を口内炎部位に塗布投与した。
【００４３】
酢酸注射日（飼育開始から５日目）の翌日（同６日目）から、ナールスゲンを、上述の口内炎モデルマウス３〜４匹に対して、１日１回、連日それぞれ０．５μｍｏｌ、１．０μｍｏｌを塗布投与した。比較例として、コントロールとして何も投与しない無治療群とを用いた。実施例１と同様に、潰瘍面積の経時変化と白血球の経時変化とを測定した。それらの結果を図３及び図４に示す。なお、図３及び図４において、「＊」印は無処理群に対して有意水準５％未満であることを意味する。
【００４４】
図３は、ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。図３において、横軸は、５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は潰瘍面積（ｍｍ２）を示す。また、それぞれの日における棒グラフは、左から無治療群、ナールスゲン投与群（０．５μｍｏｌ）、ナールスゲン投与群（１．０μｍｏｌ）を示す。図３に示すように、ナールスゲンを口腔内潰瘍部位に塗布すると、無処理群に比べて１３日目、換言すれば、ナールスゲンを投与してから８日目から潰瘍面積が早く減少することが分かる。特に、ナールスゲンを１．０μｍｏｌ塗布投与した群では、有意に潰瘍面積が早く減少した。図３の結果から、ナールスゲンを少なくとも０．５μｍｏｌ以上１．０μｍｏｌ以下投与することは潰瘍面積の低減に貢献し得ることが確認された。
【００４５】
また、図４は、ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。図４において、横軸は、５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は、白血球数（×１０３個／μＬ）を示す。また、図４において、□印はナールスゲン投与群（０．５μｍｏｌ）を、△印はナールスゲン投与群（１．０μｍｏｌ）を、○印は無処理群を表す。
【００４６】
図４に示すように、ナールスゲンを口腔内潰瘍部位に塗布投与すると、最初に投与した日から１８日目には１．０μｍｏｌ投与群の白血球数が正常範囲に戻っていることが分かる。特に、最初に投与した日から２０日目以降は、０．５μｍｏｌ投与群、１．０μｍｏｌ投与群のいずれも、無処理群に比べて優位に白血球数が回復していることが分かる。また、無処理群の白血球数は、２０日目以降であっても正常に戻らなかった。図４の結果から、ナールスゲンを少なくとも０．５μｍｏｌ以上１．０μｍｏｌ以下投与することは白血球数の回復に貢献し得ることが確認された。
【００４７】
上述の各結果から、ナールスゲンは、既存の口内炎治療薬ＴＡよりも、口内炎の治癒、及び白血球数の正常時への回復に優れた機能を発揮することがわかった。
【００４８】
（実施例３）
（ナールスゲンとレバミピドの併用による口内炎治療効果の評価）
胃炎や胃潰瘍を治療するための薬剤であるレバミピドと、ナールスゲンとを併用して口内炎治療効果を評価した。具体的には、酢酸注射日（飼育開始から５日目）の翌日（同６日目）から、レバミピドを２．０μｍｏｌ、ナールスゲンを１．０μｍｏｌ、ナールスゲン１．０μｍｏｌとレバミピドとを２．０μｍｏｌを、それぞれ上述の口内炎モデルマウス各４匹に、１日１回連日塗布投与した。比較例として、コントロールとして何も投与しない無治療群とを用いた。実施例１と同様に、潰瘍面積の経時変化と白血球の経時変化とを測定した。結果を図５及び図６に示す。図５及び図６においては、「＊」印は無処理群に対して有意水準５％未満であることを意味する。
【００４９】
図５は、レバミピド単独投与群と、ナールスゲン単独投与群と、ナールスゲンとレバミピド併用投与群と、無治療群とにおける、潰瘍面積の経時変化を示すグラフである。図５において、横軸は、５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は潰瘍面積（ｍｍ２）を示す。また、それぞれの日における棒グラフは、左から無治療群、レバピミド投与群、ナールスゲン投与群、ナールスゲン及びレバピミド併用投与群を示す。図５に示すように、レバミピド単独投与群はその投与から６日目（飼育開始から１１日目）以降、ナールスゲンとレバミピド併用投与群はその投与から３日目（飼育開始から８日目）以降において、潰瘍面積が有意に減少していることが分かる。また、レバミピド単独投与群においては、その投与から６日目（飼育開始から１１日目）から有意に潰瘍面積が減少しているが、１１日目（飼育開始から１６日目）以降はナールスゲン単独投与群と差はなくなった。特に、ナールスゲンとレバミピド併用投与群においては、その投与から３日目（飼育開始から８日目）以降から潰瘍面積が急速に減少し、１５日目（飼育開始から２０日目）には完治していることが分かる。
【００５０】
図６は、ナールスゲン投与群と、無治療群とにおける白血球の経時変化を示すグラフである。図６において、横軸は、５−ＦＵを最初に投与した日からの経過日数を、縦軸は、白血球数（×１０３個／μＬ）を示す。また、図中、〇印は無治療群を、△印はレバピミド投与群を、□印はナールスゲン投与群を、◇印はナールスゲン及びレバピミド併用投与群をそれぞれ表す。
【００５１】
図６に示すように、ナールスゲンとレバミピド併用投与群においては、白血球の増加率が他の群に比べて若干低く、炎症の程度が少ないことが分かる。また、レバミピド単独投与群と、ナールスゲン単独投与群と、ナールスゲンとレバミピド併用投与群においては、１６日目以降、白血球数が正常範囲に戻っていることが分かる。
【００５２】
上述の結果から、ナールスゲンとレバミピドとを併用すると、ナールスゲンを単独で用いるよりも口内炎の治癒を非常に促進し得ることがわかった。これは、ナールスゲンが併存する状態であっても、レバミピドの粘液分泌増加作用による防御機構の回復作用が有効に機能していることを示していると考えられる。換言すれば、ナールスゲンによるコラーゲン、エラスチン産生促進作用が粘膜下層の肉芽組織の修復に貢献するとともに、レバミピドの前述の機能も発揮し得るために、口内炎の治癒がさらに促進されたといえる。
【００５３】
従って、上述の実施形態及び各実施例における口腔粘膜疾患の予防または治療用経口製剤は、５−ＦＵ投与した後に発症させた口内炎の治療に大きく貢献し得ることが確認されたことから、該経口製剤は、通常の発生原因による口内炎のみならず、がん治療中に発症する口内炎にも有効であると考えられる。
【００５４】
（実施例４）
（１．０μｍｏｌを超えるナールスゲンを投与した例）
上述の実施例２に示す方法と同様に、ナールスゲンの量が５．０μｍｏｌとなるナールスゲン水溶液を２５μＬずつ投与した結果、潰瘍面積の経時変化を調べると、１．０μｍｏｌの投与の場合と同様に、ナールスゲンを投与してから６日目から、顕著に治療効果が見られた。特筆すべきは、１．０μｍｏｌの投与の場合よりも早期に、該潰瘍に対する高い治療効果が発揮されている点である。同様に、ナールスゲンを投与してから８日目及びナールスゲンを投与してから１１日目についても、１．０μｍｏｌの投与の場合よりも該潰瘍に対する高い治療効果が発揮されていることが確認された。その後は、十分に潰瘍面積が低減されたため、５．０μｍｏｌの場合と１．０μｍｏｌの場合との差が殆どなくなった。上述のとおり、より多くの量のナールスゲンを投与することが早期の治療に貢献し得ることが確認された。
【００５５】
さらに、この例において白血球の経時変化を調べたところ、ナールスゲンの量が５．０μｍｏｌとなるナールスゲン水溶液を２５μＬずつ投与した結果、１．０μｍｏｌの投与の場合と同等以上の回復効果が確認された。
【００５６】
従って、これまでの結果を踏まえると、ナールスゲンを少なくとも０．５μｍｏｌ以上５．０μｍｏｌ以下投与することは口内炎の治癒、及び白血球数の正常時への回復に貢献し、特に、少なくとも１．０μｍｏｌ以上５．０μｍｏｌ以下投与することは口内炎の治癒、及び白血球数の正常時への回復に非常に大きく貢献し得ることが分かった。すなわち、少なくとも１．０μｍｏｌ以上５．０μｍｏｌ以下のナールスゲンを含有する経口製剤に相当する製剤を予め準備することは、口内炎の治癒、及び白血球数の正常時への回復に非常に大きく貢献し得る。
【００５７】
上述の実施形態又は実施例の開示は、該実施形態の説明のために記載したものであって、本発明を限定するために記載したものではない。加えて、上述の実施形態及び各実施例における他の組合せを含む本発明の範囲内に存在する変形例もまた、特許請求の範囲に含まれるものである。
【図１】
0006294773.tif 000005
【図２】
0006294773.tif 000006
【図３】
0006294773.tif 000007
【図４】
0006294773.tif 000008
【図５】
0006294773.tif 000009
【図６】
0006294773.tif 000010