(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族アミノ酸及び１８Ｆ−ＦＤＯＰＡからなる群から選択される１８Ｆ放射標識芳香族アミノ酸誘導体の合成に使用される低温の放射合成中間体をベータ及びガンマ線によって起こされる分解に対して安定化するための方法であって、１８Ｆの開始放射能が、０．５〜１５Ｃｉ／ｍｌの放射能濃度について１〜３０Ｃｉの範囲であり、前記合成は、少なくとも以下の工程を含み：
−  低温の芳香族前駆体を準備する；
−  前記低温の芳香族前駆体を１８Ｆでフッ素化して１８Ｆ放射合成中間体を得て、前記１８Ｆ放射合成中間体を改変するか、又は前記低温の芳香族前駆体を改変して低温の芳香族中間体を得て、前記低温の芳香族中間体を１８Ｆでフッ素化し、両方の場合において、改変された１８Ｆ放射合成中間体を得る；
−  前記改変された１８Ｆ放射合成中間体を脱保護及び／又は加水分解して、前記１８Ｆ放射標識芳香族アミノ酸誘導体を得る、
ただし、前記低温の芳香族前駆体、前記低温の芳香族中間体、及び前記改変された又は改変されていない１８Ｆ放射合成中間体は、下記一般構造を有し：
0006435317.tif 000015
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びＲ４は、Ｈ，ＯＨ，ＯＭｅ，ＯＢｎ，及びＯａｌｌｙｌからなる群から選択され；
低温の芳香族前駆体又は低温の芳香族中間体の場合、Ｌは、以下のものからなる群から選択され：
ＮＯ２，ＮＭｅ３＋，Ｆ，ＩＯ２，
0006435317.tif 000016
改変された又は改変されていない１８Ｆ放射合成中間体の場合、Ｌは、１８Ｆであり；
Ｒ５は、以下のものからなる群から選択され：
ＯＨ，Ｉ，Ｂｒ，Ｃｌ，
0006435317.tif 000017
式中、Ｒは、ＣＯＣＨ３，ＣＯＣＦ３，ＣＨ２Ｐｈ，ＢＯＣ，又はＣＯＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ６は、Ｍｅ又はＰｈであり、Ｒ７はＨ又はＣＨ３であり、
前記安定化するための方法は、前記低温の芳香族前駆体、前記低温の芳香族中間体、及び前記改変された又は改変されていない１８Ｆ放射合成中間体を、ＨＩ、ＨＢｒ、及びＨＢｒ／ＫＩからなる群から選択される一種以上の化合物と接触させる安定化工程を含む、方法。
【請求項２】
安定化のために使用される化合物がまた、試薬として又は溶媒として放射合成工程に関与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＩが低温の放射合成中間体の安定化工程のため及び試薬としての両方に使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＨＩがハロゲン化工程及び／又は脱保護及び／又は加水分解工程において使用される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
安定化工程が、前記低温の芳香族前駆体及び前記低温の芳香族中間体を１８Ｆでフッ素化する工程の後に行なわれるか、及び／又は前記１８Ｆ放射合成中間体を改変する工程の後に行なわれるか、及び／又は前記改変された１８Ｆ放射合成中間体を脱保護及び／又は加水分解する工程の間に行なわれる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１８Ｆ放射標識芳香族アミノ酸誘導体の合成のための方法、特に前記方法に使用される放射合成中間体をベータ及びガンマ線によって起こされる分解に対して安定化するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポジトロン放出断層写真
ポジトロン放出断層写真（ＰＥＴ）は、体内の生理学的方法の定量的な分子的及び生化学的情報を得るための画像形成法である。今日使用されている最も一般的なＰＥＴ放射性トレーサーは、［１８Ｆ］−フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）であり、放射標識グルコース分子である。［１８Ｆ］−ＦＤＧでのＰＥＴ画像形成は、グルコース代謝を視覚化し、かつ広い範囲の臨床的適応を有する。他のＰＥＴ放射性トレーサーは、臨床用途に入ろうとしているところである。ポジトロン放射体のうち、１８Ｆは、臨床環境において今日最も広く使用されている。
【０００３】
放射化学物質の分解−放射線分解
放射性トレーサーは、単一又は複数の工程の有機合成後に得られ、それらのうち放射合成中間体の１８Ｆ−フッ化物によるフッ素化が一般的にかかる放射合成に関与する。これらの放射合成中間体は、高レベルの放射能と高い線量率にさらされ、それは、一般的に放射線分解と称される分解工程をもたらしうる。これらの副反応は、それらの放射合成中間体を消費するか、又は１８Ｆ−フッ化物と反応することができ、高い放射化学的収率を持つことに対して有害である。放射合成中間体が分解する態様及びそれらの対応する制御方法は、１９６０年に分類された（Ｂａｙｌｙ，Ｒ．Ｊ．及びＷｅｉｇｅｌ，Ｈ．，Ｓｅｌｆ−ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｉｓｏｔｏｐｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ，１８８，３８４−３８７（１９６０））。（以下の表Ｉ参照）。
0006435317.tif 000002
【０００４】
化合物自体及び／又はその中間包囲物は、放射線からエネルギーを吸収するだろう。このエネルギーは分子を励起し、それは崩壊するか、又は他の種もしくは化合物と反応しうる。励起分子断片はまた、不純物を生成する他の標識化合物と反応するかもしれない。中間包囲物（主に溶媒）によって吸収されるエネルギーはまた、反応種（しばしばフリーラジカル）を生成し、それは続いて放射標識化合物の分子の破壊を起こしうる。これが起こっている間、化学分解が同様に起こることが多い。なぜならこれらの反応は、化学的安定性がより一層限定されていることが知られている溶液中で起こるからである。
【０００５】
二次分解
これは、一般的に放射性化学物質の分解のための最も重要な経路であり、それは、例えば放射線エネルギーによって作られたフリーラジカルと、放射標識分子を含む包囲分子との相互作用から起こる。それは、制御することがはるかに最も難しい分解の態様であり、それは、環境条件に対する小さな変化によって容易に影響される。特に高い特定の放射能での放射標識化合物の低い化学含有量は、かかる問題を増幅する。
【０００６】
水溶液における二次分解
水に対するイオン化放射線の作用は、十分に文書で記録されている（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｋ．，Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１０３−１９８（１９６９））。イオン化は、「スパー（ｓｐｕｒｓ）」として知られる離散区画におけるベータ粒子の経路に沿って起こることが知られている（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ，Ｅ．及びＳｗａｌｌｏｗ，Ａ．Ｊ．，Ｔｈｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，９，３１１−３２７（１９５５））。形成されると思われる反応種の最も多い損傷は、ヒドロキシラジカルであると考えられている（Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａ．，Ｔｒｉｔｉｕｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．６４２−７８２（１９７４））。これは、チロシン及びジヒドロキシフェニルアラニンを生成するための、炭素−１４又はトリチウム標識フェニルアラニンのヒドロキシル化反応によって支持された（Ｗａｌｄｅｃｋ，Ｂ．，［３Ｈ］Ｄｏｐａ  ｉｎ  ［３Ｈ］ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３，６４−６５（１９７１））。分解を減少するためには、損傷ラジカルと、放射標識分子を含む包囲分子との間の相互作用を回避又は減少することが必要である。これは、温度を低下し、放射能濃度を低下することによって、そしてラジカル捕捉剤を添加することによって達成されることができる。エタノールは、一般的なラジカル捕捉剤である（典型的には水における２％溶液として）。
【０００７】
有機溶媒における二次分解
有機溶媒における放射性化学物質の分解の詳細な機構は、十分に知られておらず、複雑であることが予想される。有機溶媒に対する放射エネルギーの影響は、水性媒体のそれとはかなり異なることが予想され、反応種の異なる形態を生成するだろう。溶媒の化学的純度は、確かに臨界的パラメーターであり、十分に精製されるか又は極めて高い品質の購入溶媒が使用されるべきである。溶液中の過酸化物の存在は、放射標識分子を含む包囲分子の全面破壊を起こすかもしれない。
【０００８】
［１８Ｆ］−放射標識芳香族アミノ酸
１８Ｆ−ＦＤＯＰＡ，１８Ｆ−ＦＴＹＲ，１８Ｆ−ＦｍＴＹＲなどの放射標識芳香族アミノ酸誘導体は、ドーパミン作動系における代謝を監視するために使用されることが多い。これらの放射性トレーサーは、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、及び幾つかの神経変性病を監視するために表示されることができる。これらの放射性トレーサーはまた、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の医療画像形成における重要性を示した。
【０００９】
放射標識芳香族アミノ酸誘導体は、例えば以下のような様々な方法又は経路に従って合成されることができる。
0006435317.tif 000003
0006435317.tif 000004
0006435317.tif 000005
【００１０】
しかしながら、これらの合成のほとんどは、ベンジル又はフェノール放射合成中間体の不安定性のために高レベルの放射能で放射化学的収率の低下を示す。
【００１１】
ベンジル及びフェノール放射合成中間体
放射能、特にベータ及びガンマ放射線に対する不安定性は、芳香族環の存在に起因するかもしれない（上記のヒドロキシルラジカルに対する放射能を参照）が、放射標識芳香族アミノ酸合成のために選択された（上記で示したような）合成経路がどのようなものであれ存在するベンジル又はフェノール位にも起因しうる。
【００１２】
これらの反応部位は、続く化学工程のために利用できなくなる、放射標識される前駆体のような低温中間体を含む放射合成中間体を消費する副反応を受けることができる。これは、開始放射能が１〜３０Ｃｉ、即ち０．５〜１５Ｃｉ／ｍｌの放射能濃度の範囲である放射性薬品の高い放射合成収率を持つことに対して有害である。
【００１３】
文献ＷＯ２００５／０６１４１５Ａ１は、樹脂結合ベンジル中間体の製造を開示する（実施例１３）。この化合物は、１８Ｆ標識ＦＤＯＰＡの合成における中間体として使用される（実施例１１）。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシダニル（ＴＥＭＰＯ）が安定化剤として使用される。この文脈においてアスコルビン酸塩もまた、フリーラジカル工程であることが知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、放射化学合成の重大な工程中のラジカル捕捉剤又は還元剤又は抗酸化剤の使用によって１８Ｆ標識芳香族アミノ酸の合成に使用される放射合成中間体の高い放射能濃度から生じる分解反応、即ち放射線分解を避けることを目的とする。換言すれば、本発明は、使用される出発放射能のレベルがどのようなものであれ芳香族アミノ酸の放射化学合成の放射化学的収率を安定化することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、高い放射能濃度が関与する工程中にラジカル捕捉剤又は還元剤又は抗酸化剤の使用によって、放射標識される前駆体のような低温中間体を含む放射合成中間体の放射線分解に対する安定化に関する。分解は、水が存在するときに特に重要であり、そこでは高い反応性ヒドロキシラジカルの存在は放射合成中間体を分解する。
【００１６】
本発明は、これらの合成に関与するベンジル及びフェノール種及び芳香族環の不安定性のため、放射標識される前駆体のような低温分子を含む、１８Ｆ放射標識芳香族アミノ酸誘導体の合成に関与する放射合成中間体に焦点を当てている。
【００１７】
本発明の文脈において安定化される必要がある放射合成中間体の一般的な構造は、以下の通りであることができる：
0006435317.tif 000006
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＬは以下の通りである：
0006435317.tif 000007
【００１８】
放射合成中間体の分解時に関与する副反応のため、本発明による放射合成工程時に使用される「安定化剤」は、以下のいずれかであることができる：
−  ラジカル捕捉剤種；
−  還元剤種；
−  抗酸化剤種；
−  上記の特性のうちの一つより多くを有する種。
【００１９】
本発明のある好ましい実施形態では、カーボネート（ＣＯ３２−）、ニトライト、チオサルフェート、チオサルファイト、ホスフェート、ホスファイト、又はハイポホスファイトが放射合成中間体の安定化のために使用される。
【００２０】
本発明のある好ましい実施形態では、亜リン酸が放射合成中間体の安定化のために使用される。
【００２１】
本発明のある好ましい実施形態では、Ｆｅ（ＩＩ）誘導体又はＳｎ（ＩＩ）誘導体が放射合成中間体の安定化のために使用される。
【００２２】
本発明のある好ましい実施形態では、フェノール誘導体が放射合成中間体の安定化のために使用される。
【００２３】
本発明のある好ましい実施形態では、ヨウ化物が放射合成中間体の安定化のために使用される。
【００２４】
本発明のある好ましい実施形態では、安定化のために使用される化合物がまた、試薬として又は溶媒として放射合成工程に関与する。
【００２５】
本発明のある好ましい実施形態では、ＨＩは、放射合成中間体の安定化のために使用されるが、試薬としても使用され、ハロゲン化又は加水分解／脱保護のような化学反応に関与することができる。
【００２６】
本発明のある好ましい実施形態では、トルエンが放射合成中間体の安定化のための溶媒として使用される。
【００２７】
本発明のある好ましい実施形態では、ジクロロメタンが放射合成中間体の安定化のための溶媒として使用される。
【実施例】
【００２８】
これらの実施例では、どのようにして添加剤及び試薬の正しい選択が開始放射能を増大することに対して収率を安定化することを可能にするかが示されるだろう。
実施例１：Ｌｅｍａｉｒｅ他の方法及び重大な工程におけるＨＩの除去による［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000008
【００２９】
ＨＩは、ハロゲン化のために使用され、オンカートリッジ工程時のＫＯＨ＋水のリンス工程によって除去された。ＨＩはまた、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜１００ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：３０％（ｎ＝１８）
高放射能（〜６Ｃｉ）収率ＥＯＳ：３％（ｎ＝６）
【００３０】
実施例２：ＨＩを用いたＬｅｍａｉｒｅ他の方法による［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000009
【００３１】
ＨＩは、ハロゲン化のために使用され、オンカートリッジ工程中ずっと存在したままであった。ＨＩはまた、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜１００ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：２５％（ｎ＝２０）
高放射能（〜６Ｃｉ）収率ＥＯＳ：２５％（ｎ＝１０）
【００３２】
実施例３：重大な工程におけるＨＢｒでのＨＩの代替を有するＬｅｍａｉｒｅ他の方法による［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000010
【００３３】
ＨＢｒは、ハロゲン化のために使用され、ＨＩは、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜１００ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：２０％（ｎ＝３）
高放射能（〜３Ｃｉ）収率ＥＯＳ：１２％（ｎ＝２）
【００３４】
実施例４：重大な工程におけるＨＢｒ／ＫＩでのＨＩの代替を有するＬｅｍａｉｒｅ他の方法による［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡの合成
0006435317.tif 000011
【００３５】
ＨＢｒは、ＫＩとの混合物におけるハロゲン化のために使用された。ＨＩは、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜１００ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：２１％（ｎ＝３）
高放射能（〜３Ｃｉ）収率ＥＯＳ：１９％（ｎ＝２）
【００３６】
実施例５：Ｄｉ  Ｍａｇｎｏ他の方法及びＨＢｒによる［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000012
【００３７】
ＨＢｒは、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜１００ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：１８％（ｎ＝２）
高放射能（〜１．５Ｃｉ）収率ＥＯＳ：９％（ｎ＝１）
【００３８】
実施例６：Ｃｏｅｎｅｎ他の方法及びＨＢｒによる［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000013
【００３９】
ＨＢｒは、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜６０ｍＣｉ）収率ＥＯＳ：１５％（ｎ＝１）
高放射能（〜３Ｃｉ）収率ＥＯＳ：８％（ｎ＝１）
【００４０】
実施例７：Ｃｏｅｎｅｎ他の方法及びＨＢｒ／ＫＩによる［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ合成
0006435317.tif 000014
【００４１】
ＨＢｒ／ＫＩは、脱保護／加水分解工程時に使用された。
低放射能（〜５０ｍＣｉ）収率：１２％（ｎ＝１）
高放射能（〜３Ｃｉ）収率：１１％（ｎ＝１）