(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した1.25μg±３５％または2.5μg±１５％の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと同等の用量を提供する、医薬組成物。
【請求項２】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.81〜1.69μg、好ましくは0.93〜1.57μg、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、2.12〜2.88μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μg、好ましくは0.82〜1.38μg、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.95〜2.65μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.29〜0.61μg、好ましくは0.33〜0.57μg、最も好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量であって、５μm未満の空気力学的粒子直径を有する遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量であって、５μm未満の空気力学的粒子直径を有する遊離塩基のアベジテロールを提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の単回用量のアベジテロールを含む、単回用量の乾燥粉末形態の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれかに記載の用量のアベジテロールを提供するように較正した複数用量乾燥粉末吸入器で投与するための、複数用量の乾燥粉末製剤の形態の医薬組成物。
【請求項１０】
上述の薬学的に許容される塩がヘミナパジシル酸塩である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上述の薬学的に許容される担体がラクトース粒子である、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アベジテロールの担体に対する重量比が1:1000〜1:40000である、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アベジテロールの担体に対する重量比が1:2000〜1:20000である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
有効成分としてのアベジテロールの平均粒子直径が、1.5〜5μmである、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
担体粒子が、90〜160μmのd10、170〜270μmのd50および290〜400μmのd90を示す、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該担体粒子が、2〜4μmのd10、7〜10μmのd50、および15〜24μmのd90を示す付加的なラクトース粒子と混合されている、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
M3拮抗剤、PDE IV阻害剤およびコルチコステロイドから選択される１つ以上の付加的な有効剤を有効量にてさらに含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
上述の付加的な有効剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、チオトロピウム、アクリジニウム、モメタゾン、フルチカゾンおよびロフルミラストから選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
付加的な有効成分が、Genuair（登録商標）吸入器で投与した50〜900μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２０】
フロ酸モメタゾンが、定量名目用量につき70μgの量で存在する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フロ酸モメタゾンが、定量名目用量につき85μgの量で存在する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
フロ酸モメタゾンが、定量名目用量につき170μgの量で存在する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フロ酸モメタゾンが、定量名目用量につき340μgの量で存在する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２４】
患者における喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸器症状の処置のための請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物を含む医薬の製造における、アベジテロールの使用。
【請求項２５】
請求項１７〜２３のいずれかに記載の１つ以上の付加的な有効剤と併用することを特徴する医薬の製造における、請求項２４に記載のアベジテロールの使用。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物の製造における、アベジテロールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アベジテロールの新規の投与ならびに、アベジテロールを用いた、哺乳類における呼吸器疾患、特に喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置用の新規の方法および製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アベジテロール [5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1(R)-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン]は国際公開第2006/122788号、国際公開第2008/095720号および国際公開第2010/072354号に記載されている。アベジテロールは、以下に示す構造を有する。
【化１】
0006272836.tif 000002
【０００３】
アベジテロールは、呼吸器疾患、特に喘息およびＣＯＰＤの処置用の、吸入投与を意図した、強力な、長期間作用する選択的なβ2アドレナリン受容体作動薬であり、現在は臨床試験が行われている。
【０００４】
乾燥粉末吸入器は、薬学的に有効な薬剤を呼吸器に投与するためのよく知られたデバイスである。それらは特に、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは肺気腫などの処置における有効剤の投与に適している。
【０００５】
Genuair（登録商標）吸入器は、種々の種類の吸入用薬物の効果的な送達用にデザインされた新しい呼気浮遊性の複数用量の乾燥粉末吸入器である(Greguletz et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, 179,:A4578)。この吸入器は、Novolizer（登録商標）吸入器 (国際公開第97/000703号) を発展させたものであり、流速および粒子動態の改善を含む技術的な進歩が取り込まれており、吸入している間の粉末の浮遊および吸入の流速および体積が低い場合であっても、吸入粉末が適当なエアロゾルに効果的に粉砕されることを確実にするものである(国際公開第03/000325号および国際公開第2006/008027号)。さらに、該Genuair（登録商標）吸入器は、単独療法および組み合わせ療法の両方で、種々の種類の薬物を確実に送達するための臨床試験に用いられている(H. Chrystyn et al., Int. J. Clinical Practice, 66, 3, 309-317, 2012, H. Magnussen et at. Respiratory Medicine (2009) 103, 1832-1837.).
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2006/122788号
【特許文献２】国際公開第2008/095720号
【特許文献３】国際公開第2010/072354号
【特許文献４】国際公開第97/000703号
【特許文献５】国際公開第03/000325号
【特許文献６】国際公開第2006/008027号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Greguletz et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009, 179
【非特許文献２】H. Chrystyn et al., Int. J. Clinical Practice, 66, 3, 309-317, 2012
【非特許文献３】H. Magnussen et at. Respiratory Medicine (2009) 103, 1832-1837
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ヒトにおける呼吸器障害、特に喘息およびCOPDの処置について、アベジテロールは、Genuair（登録商標）吸入器で投与した遊離塩基の約1.25または約2.5μgの定量名目用量と同等の用量で吸入した場合に最も効果的であることが明らかとなった。
【０００９】
Genuair（登録商標）吸入器で投与した場合の、遊離塩基のアベジテロールの約1.25μgという定量名目用量は、約1.1μgの送達用量(delivered dose)および約0.45μgの微粒子用量(fine particle dose)と同等である。
【００１０】
同様に、Genuair（登録商標）吸入器により投与された遊離塩基のアベジテロール約2.5μgという定量名目用量は、約2.3μgの送達用量および約1.0μgの微粒子用量と同等である。
【００１１】
したがって、本発明は、第一の態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時にGenuair（登録商標）吸入器で投与した約1.25μgまたは約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００１２】
他の態様において、本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、約1.25μgまたは約2.5μgの定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００１３】
この医薬組成物は、単回用量の製剤としてもまたは複数用量の製剤として提供されてもよい。いずれの場合においても、該吸入デバイスは、Genuair（登録商標）吸入器で投与した約1.25μgまたは約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを提供するよう較正されている。この組成物は、1日に1回以上、好ましくは1日に1回または2回、最も好ましくは1日に1回投与し得る。
【００１４】
本発明はまた、かかる処置を必要としている患者における呼吸器の症状、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される症状の処置方法であって、医薬組成物を上述の段落にしたがって投与することおよび、Genuair（登録商標）吸入器で投与した遊離塩基のアベジテロール約1.25または約2.5μgの定量名目用量と同等の用量のアベジテロールを提供することを含む、処置方法を提供する。本発明はさらに、上述の段落に記載したような、前述の方法に用いるための医薬組成物の製造におけるアベジテロールの使用を提供する。
【００１５】
アベジテロールは、単独療法として投与しても、または1つ以上の付加的な抗炎症剤および／または気管支拡張剤、例えばコルチコステロイド、例えばブデソニド、モメタゾンまたはフルチカゾン、PDE IV阻害剤、例えばロフルミラストまたはシロミラストおよびM3抗ムスカリン剤、例えばグリコピロニウム、チオトロピウムまたはアクリジニウムと組み合わせて投与してもよい。本発明はさらに、かかる付加的な薬剤をさらに含む上述の医薬組成物ならびにこれらの組成物を投与することを含む呼吸器障害の処置方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
典型的に、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時にGenuair（登録商標）吸入器で投与した約1.25μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００１７】
典型的に、本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００１８】
「治療上有効量」という語は、処置を必要とする患者に投与した場合に処置が効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００１９】
「定量名目用量(metered nominal dose)」という語は、送達デバイスの定量チャンバーに含まれる薬剤物質の量であり、通常、1回の吸入あたりの量として表される。
【００２０】
デバイスを作動させると、該薬剤物質は該デバイスを離れ、所謂「送達用量(delivered dose)」として患者に利用可能になり、該用量は、通常、該デバイスのメカニクスにより定量名目用量よりも少量である。したがって、該送達用量は、吸入時に口腔部で利用可能な薬物の量である。該送達用量は、当業者に公知の標準的な技術を用いて定量し得る。
【００２１】
「微粒子用量」という語は、送達用量中の、５μmという空気力学的閾値のカットオフを下回る薬物の量、すなわち、空気力学的な粒子直径が、肺への沈着に有用な５μmよりも小さい送達用量を指す。該微粒子用量は、当業者に公知の標準的な技術を用いて定量し得る。
【００２２】
有効成分の用量について、本明細書で用いる「約」という語は、欧州および合衆国の薬局方により規定された、±３５％という許容される変動、または好ましくは、現在の最も厳密な要件である、合衆国のＦＤＡの吸入器についてのドラフトガイダンスにて規定された±２５％の許容される変動、またはCHMPの吸入および経鼻製品の医薬品品質についてのガイドラインにて規定される、±１５％の許容される変動の通常の限度内であることを意味する。
【００２３】
したがって、「約1.1μg」という送達量は、目的とする送達用量が、0.71〜1.49μg、好ましくは0.82〜1.38μg、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約2.3μg」という送達用量は、目的とする送達用量が、1.49〜3.11μg、好ましくは1.72〜2.88μg、より好ましくは1.95〜2.65μgの範囲にあることを意味する。
【００２４】
同様に、微粒子用量は、同じように変動し、送達用量に比例する。したがって、「約1.1μg」という送達量は、「約0.45μg」という微粒子用量、すなわち、0.29〜0.61μg、好ましくは0.33〜0.57μg、より好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量に相当する。「約2.3μg」という送達用量は、約1.0μgの微粒子用量、すなわち、0.65〜1.35μg、好ましくは0.75〜1.25μg、より好ましくは0.85〜1.15μgの微粒子用量に相当する。
【００２５】
同様に、「約2.5μg」という定量名目用量は、目的とする定量名目用量が、1.62〜3.38μg、好ましくは1.87〜3.13μg、より好ましくは2.12〜2.88μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約1.25μg」という定量名目用量は、目的とする定量名目用量が、0.81〜1.69μg、好ましくは0.93〜1.57μg、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲にあることを意味する。
【００２６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μg、好ましくは0.82〜1.38μg、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.49〜3.11μg、好ましくは1.72〜2.88μg、より好ましくは1.95〜2.65の範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００２８】
さらなる他の態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に0.29〜0.61μg、好ましくは0.33〜0.57μg、最も好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、さらなる態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.65〜1.35μg、好ましくは0.75〜1.25μg、最も好ましくは0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に0.81〜1.69μg、好ましくは0.93〜1.57μg、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.62〜3.38μg、好ましくは1.87〜3.13μg、より好ましくは2.12〜2.88μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、Genuair（登録商標）吸入器で投与した約0.625μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。驚くべきことに、アベジテロール0.625μgという用量は、他のβ２アドレナリン受容体作動薬化合物、例えばサルブタモールおよびインダカテロールと同等の治療効果を有する、最小量であることが明らかになっている。
【００３３】
なおさらなる態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、約0.625μgの定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００３４】
Genuair（登録商標）吸入器で投与した場合、遊離塩基のアベジテロール約0.625μgの定量名目用量は、約0.562μgの送達用量および約0.22μgの微粒子用量と同等である。
【００３５】
上述したように、送達用量は、上で定義した、通常の許容される限度内で変動する。したがって、「約0.562μg」という送達用量は、目的とする送達用量が、0.365〜0.759μg、好ましくは0.421〜0.703μg、より好ましくは0.477〜0.647μgの範囲にあることを意味する。
【００３６】
同様に、「約0.22μg」という微粒子用量は、目的とする用量が、0.14〜0.30μg、好ましくは0.16〜0.28μg、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲にあることを意味する。
【００３７】
同様に、「約0.625μg」の定量名目用量もまた、上で規定したのと同じ限度内で変動し、したがって、「約0.625μg」の定量名目用量は、目的とする名目用量が、0.406〜0.844μg、好ましくは0.468〜0.782μg、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲にあることを意味する。
【００３８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に0.365〜0.759μg、好ましくは0.421〜0.703μg、より好ましくは0.477〜0.647μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００３９】
他の態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.14〜0.30μg、好ましくは0.16〜0.28μg、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する医薬組成物を提供する。
【００４０】
さらなる他の態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む吸入用の乾燥粉末形態の医薬組成物であって、吸入時に0.406〜0.844μg、好ましくは0.468〜0.782μg、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲の名目用量の遊離塩基のアベジテロールを提供する、医薬組成物を提供する。
【００４１】
これらの医薬組成物は、単回用量の製剤として提供しても、複数用量の製剤として提供してもよい。いずれの場合においても、吸入デバイスは、Genuair（登録商標）吸入器で、上で定義した用量の遊離塩基のアベジテロールを提供するように較正される。
【００４２】
本明細書中で、「処置」という語は、患者における疾患または医学的な症状の処置を指し: 
(a) 該疾患または医学的症状が発症するのを予防すること、すなわち患者の予防的処置; 
(b) 該疾患または医学的症状の改善、すなわち患者において該疾患または医学的症状の退行を引き起こすこと; 
(c) 該疾患または医学的症状を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的症状の進行を遅延化させること; または
(d) 患者における該疾患または医学的症状の症候の緩和
を含む。
【００４３】
典型的には、アベジテロールは、薬学的に許容される酸から得られる塩の形態で投与され、該酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸 (ナパジシル酸)、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、キシナホ酸(xinafoic) (1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)が挙げられる。特に好ましい塩は、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸から得られる塩である。最も好ましいのは、メタンスルホン酸およびナフタレン-1,5-ジスルホン酸から得られる塩である。
【００４４】
ナフタレン-1,5-ジスルホン酸から得られる塩は、典型的には、モノナパジシル酸塩またはヘミナパジシル酸塩およびその薬学的に許容される溶媒和物である。アベジテロールは、以下の化学構造を有するヘミナパジシル酸塩の形態で投与されるのが好ましい:
【化２】
0006272836.tif 000003
【００４５】
本明細書に記載する、アベジテロールの用量の全ての値は、遊離塩基としてのアベジテロールの用量に関するものであり、そのため、相当する塩の量を考慮しなければならないことは理解されるべきである。したがって、用いる塩が、ヘミナパジシル酸塩である場合、本明細書に記載する、遊離塩基のアベジテロール1.25μgという定量名目用量は、アベジテロールヘミナパジシル酸塩 約1.64μgの定量名目用量に相当する。同様に、本明細書に記載する、2.5μgという定量名目用量は、アベジテロールヘミナパジシル酸塩 約3.28μgの定量名目用量に相当し、本明細書に記載する、0.625μgという定量名目用量は、アベジテロール ヘミナパジシル酸塩 約0.82μgという定量名目用量に相当する。
【００４６】
用いる塩がメシル酸塩である場合、本明細書に記載する、遊離塩基のアベジテロール1.25μgという定量名目用量は、アベジテロールメシル酸塩約1.51μgの定量名目用量に相当する。同様に、本明細書にて上述する、2.5μgの定量名目用量は、アベジテロールメシル酸塩の約3.02μgの定量名目用量に相当し、本明細書に上述する、0.625μgの定量名目用量は、アベジテロールメシル酸塩 約0.755μgの定量名目用量に相当する。
【００４７】
好ましくは、アベジテロールは、薬学的に許容される塩の乾燥粉末の形態で、例えば吸入に適当なラクトース粉末のような担体と混合して投与するのが好ましい。例えば、該アベジテロールは、ラクトース粉末と混合したアベジテロールヘミナパジシル酸塩である。
【００４８】
本発明の製剤および方法で処置する呼吸器疾患または症状は、典型的には喘息、急性もしくは慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、気管支過敏症または鼻炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)である。
【００４９】
典型的に、本発明の医薬組成物は、吸入による投与に適当であり、本明細書に記載する治療有効量の１つ以上の他の治療剤をさらに含んでいてよい。しかし、局所用、非経口もしくは経口投与用の他の任意の形態も可能である。吸入剤形の適用は、本発明の、特に肺の疾患または障害の治療における好ましい態様である。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって製造してよい。全ての方法が、有効成分を担体と混和させる工程を含む。一般的に、本医薬組成物は、有効成分を液体担体または細かく粉砕された固体担体またはその両方に均一および密接に混和させ、その後、必要であれば該生成物を所望の製剤に成形することにより製造する。
【００５１】
乾燥粉末形態の医薬組成物用の担体は、典型的には、デンプンまたは薬学的に許容される糖、例えばラクトースもしくはグルコースから選択される。ラクトースが好ましい。
【００５２】
さらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に記載されている。
【００５３】
吸入用の医薬組成物は、吸入器、例えば乾燥粉末吸入器、エアロゾルまたはネブライザーを用いて送達される。該吸入器は、典型的に、作動させると、本明細書に記載する１つ以上の他の治療剤を治療有効量で送達するように設計されている。
【００５４】
吸入器中の本発明の化合物の包装は、単位用量または複数用量の送達に適したものであってよい。複数用量送達の場合、本発明の化合物は、先に計量しても、使用時に計量してもよい。乾燥粉末吸入器は３つの群に分類される： (a) 単回用量、(b) 複数単位用量および(c) 複数用量のデバイス。
【００５５】
第一の種類(a)の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどが硬ゼラチンカプセルである小さい容器に入れられている。カプセルは、別々の箱または容器から取られ、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(a) 外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、(b) 該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および(c) カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている。
【００５６】
カプセル吸入器には、国際公開第92/03175号に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、該チャンバー中で穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気路に沿って回転式マガジンが運ばれるカプセルチャンバーを有するものもある(例えば国際公開第91/02558号および独国特許第2242134号)。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量の、ブリスター吸入器とともに複数単位用量の型の吸入器(b)が含まれる。
【００５７】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも医薬の湿度からの保護において優れている。カバーならびにブリスターホイルに穿孔処理をするかまたはカバーホイルを剥ぐことにより、粉末に近づくことができる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量の数は増加し得るが、患者が空のストリップを置きかえるのが不便である。したがって、かかるデバイスは、該ストリップを輸送し、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、組み込まれた用量システムとともに、使い捨てであることがしばしばである。
【００５８】
複数用量デバイス(c)は、予め計量した量の、粉末を含む医薬を含まない。それらは、比較的大きい容器と、患者が操作しなければならない、用量を計量する仕組みからなる。該容器は、容積測定置換により、大量の粉末から個々に単離される複数の用量を有する。回転可能な膜(例えば欧州特許第0069715号) またはディスク(例えば英国特許第2041763号; 欧州特許第 0424790号; 独国特許第4239402号および欧州特許第0674533号)、回転可能なシリンダー (例えば欧州特許第0166294号; 英国特許第2165159号および国際公開第92/09322号) および回転可能な円錐台形構造 (例えば国際公開第92/00771号)を含む、種々の用量計量用の仕組みが存在し、これらは全て、容器からの粉末で満たさなければならない空洞を有する。他の複数用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定プランジャーを持つ (例えば欧州特許第0505321号、国際公開第92/04068号および国際公開第92/04928号)か、または測定スライドを持つもの、例えば、Genuair(登録商標)としても知られている、Novolizer SD2FL（例えばSofotec）が上述されている。
【００５９】
再現性良く用量を測定することは、複数用量デバイスの主要な懸念事項の１つである。
【００６０】
用量測定用のカップもしくは空洞の充填は、殆どの場合重力の影響下で行われるため、粉末製剤は、安定性が優れた流動性を示すことが必要である。再充填単回用量吸入器および複数単位用量吸入器については、用量測定の正確性および再現性は、製造者が保証し得る。その一方で、複数用量吸入器は、より多数の用量を含んでいてよく、用量をはかりとる操作の数は一般的に低くなる。
【００６１】
複数用量デバイスの呼気の気流は、用量測定用空洞に沿って直線的であることがしばしばであり、複数用量吸入器の大容量の厳密な用量測定系は、この呼気の気流によって撹拌され得ないため、該粉末塊は、単純に空洞から浮遊しており、放出の間に粉砕されることもほとんどない。
【００６２】
したがって、別途粉砕する方法が必要でとなる。しかし、実際には、それらは、必ずしも吸入器の設計の問題であるわけではない。複数用量デバイスは用量数が多いため、空気路の内壁への粉末の付着および粉砕手段は最小化されなければならず、および／またはこれらの部分を、デバイスの残存用量に影響を与えずに定期的に除去することが可能でなければならない。複数用量吸入器には、一定数の用量の使用後は置きかえることのできる使い捨て容器を持つものもある(例えば、国際公開第97/000703号)。このような、使い捨て薬物容器を持つ半永久的な複数用量吸入器については、薬物の堆積を防ぐための必要な条件はさらに厳しくなる。
【００６３】
他の態様において、アベジテロールは、単回用量乾燥粉末吸入器、例えば国際公開第2005/113042号または欧州特許第1270034号に記載のデバイスを用いて投与してもよい。これらのデバイスは、抵抗性の低い単位剤形吸入器である。該乾燥粉末製剤の単位剤形は、典型的にはゼラチンまたは合成ポリマー、好ましくは、ヒプロメロースとしても知られるヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)でできたカプセル剤である。該ヒプロメロースカプセル剤は、ブリスターに包装されていることが好ましい。該ブリスターは、患者がその中に保存されているカプセル剤を損傷させずに取り出すことができ、製品の安定性を最適化することが可能であるピールホイルブリスターであることが好ましい。
【００６４】
乾燥粉末吸入器での適用とは異なり、本発明の組成物は、噴霧ガスを用いて、または所謂アトマイザーもしくはネブライザーによって操作するエアロゾルで投与してよく、それによって、薬理学的に有効な物質の液剤もしくは懸濁剤を、吸入可能な粒子のミストが生じるように高圧下で噴霧してよい。
【００６５】
吸入による投与用の医薬は、制御された粒子サイズを有していることが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常、1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。一般的に、20μmを超えるサイズの粒子は、大きすぎて、吸入時に小気道に到達することができない。これらの粒子サイズを達成するために、有効成分の粒子は、製造時に、慣用的な方法、例えば微粒子化もしくは超臨界流体技術によりサイズを低下させてよい。所望の画分は、空気分級およびふるいにかけることによって分離し得る。該粒子は結晶性であることが好ましい。
【００６６】
微粒子化した粉末は、流動性が低く、凝集傾向がきわめて高いため、高用量で高い再現性を達成することが困難である。乾燥粉末組成物の有効性を改善するために、粒子は、吸入器の中にある間は大きいが、気管に放出されたときには小さいことが必要である。したがって、賦形剤、例えば、単糖、二糖、もしくは多糖または糖アルコール、例えばラクトース、マンニトール、もしくはグルコースが通常用いられる。賦形剤の粒子サイズは、本発明の吸入される医薬よりもはるかに大きいことが一般的である。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、ラクトース粒子、好ましくは、結晶性のαラクトース一水和物として存在し、例えば20〜1000μm、好ましくは90〜150μmの範囲の平均粒子サイズを有する。該平均粒子サイズは、当業者には公知の標準的な技術を用いて測定し得る。
【００６７】
中央値粒子サイズ(median particle size)は、ほぼ平均値に相当し、該粒子の50質量％が、それよりも大きい等価直径を持ち、残りの50質量％がそれより小さい等価直径を持つ、直径である。該平均粒子サイズは、当該分野では、一般的に等価d50と称される。粒子サイズの分布は、流動性、単位容積質量などに影響を与え得る。したがって、粒子サイズ直径を特徴づけるため、d50に加えて、他の等価直径、例えばd10およびd90を使用してもよい。d10は、粒子の10質量%が、それよりも小さい直径を持つ (したがって残り90%はそれより粗い)等価直径である。d90は、粒子の90質量%がそれよりも小さい直径を持つ、等価直径である。態様の一において、本発明の製剤に用いるラクトース粒子は、90〜160μmのd10、170〜270μmのd50および290〜400μmのd90を有する。該d10、d50およびd90の値は、当業者に公知の標準的な技術を用いて測定し得る。
【００６８】
本発明で使用する適当なラクトース物質は市販されており、例えば、DMV International (Respitose GR-001、Respitose SV-001、Respitose SV-003またはその混合物)、Meggle (Capsulac 60、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac 230、Capsulac 60 INH、Sorbolac 400またはその混合物)および Borculo Domo (Lactohale 100-200、Lactohale 200-300およびLactohale 100-300またはその混合物)がある。
【００６９】
他の態様において、用いる担体は、粒子サイズの異なる、異なる種類の担体の混合物の形態であってよい。例えば、細かい担体および粗い担体の混合物が製剤中に存在していてもよく、ここで、細かい担体の平均粒子サイズは、粗い担体の平均粒子サイズよりも低い。好ましくは、細かい担体は、平均粒子サイズが1〜50μm、好ましくは2〜20μm、より好ましくは5〜15μmであってよい。粗い担体は、平均粒子サイズが20〜1000μm、好ましくは50〜500μm、より好ましくは90〜400μm、最も好ましくは150〜300μmであってよい。細かい担体の粗い担体に対する含有量は、粗い担体の総重量に対して1%〜10%で変動してよく、好ましくは3%〜6%、例えば5%である。
【００７０】
態様の一において、本発明の製剤に用いるラクトース粒子は、90〜160μmのd10、170〜270μmのd50および290〜400μmのd90を持つ粗いラクトースと、2〜4μmのd10、7〜10μmのd50および15〜24μmのd90を持つ細かいラクトースの混合物である。
【００７１】
ラクトース粒子とアベジテロールの重量比率は、用いる吸入器によるが、典型的には、例えば1000:1〜40000:1、例えば2000:1〜20000:1、例えば4000〜10000:1である。
【００７２】
好ましい態様において、アベジテロールは、ラクトースとの混合物として、有効成分のラクトースに対する重量比率が、乾燥粉末吸入器での投与に適当な1:20000〜1:2000で、薬学的に許容される塩の乾燥粉末の形態で投与され、ここで、該有効成分の粒子は、直径が1.5〜5μm、例えば直径が3μmより小さい粒子サイズを持ち、ラクトース粒子は、90〜160μmのd10、170〜270μmのd50、および290〜400μmのd90を有する。該ラクトース粒子は、2〜4μmのd10、7〜10μmのd50および15〜24μmのd90の粒子サイズを持つ細かいラクトースと混合してもよい。
【００７３】
付加的な有効剤、例えばM3拮抗剤 (抗コリン剤)、PDE IV阻害剤、コルチコステロイド、ロイコトリエンD4拮抗剤、egfrキナーゼ阻害剤、p38キナーゼ阻害剤またはNK1受容体作動薬を、本発明の方法および製剤で用いてもよい。例えば、本発明は、有効量の付加的な有効剤をさらに含む、例えば有効量のM3拮抗剤、PDE IV阻害剤またはコルチコステロイドをさらに含む、本明細書に記載のアベジテロール製剤を提供する。本発明はまた、本明細書に上述する呼吸器症状、例えば喘息またはCOPDの処置方法であって、本明細書に記載のアベジテロール製剤を投与することを含み、上述の付加的な有効剤を有効量にて同時に投与することをさらに含む、例えば有効量のM3拮抗剤、PDE IV阻害剤またはコルチコステロイドをさらに含む、処置方法を提供する。
【００７４】
アベジテロールと組合せ得る適当なM3拮抗剤 (抗コリン剤) の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロパート、臭化ダロトロピウム(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-ヒドロキシ-2,2-ビス(2-チエニル)アセトキシ]-1-(3-フェノキシプロピル)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩 (特にアクリジニウム塩、より好ましくは臭化アクリジニウム)、1-(2-フェニルエチル)-3-(9H-キサンテン-9-イルカルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン塩、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-3-カルボン酸 エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルエステル塩 (DAU-5884)、3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-シクロブチル-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-オン (NPC-14695)、N-[1-(6-アミノピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-2(R)-[3,3-ジフルオロ-1(R)-シクロペンチル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド (J-104135)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-N-[1-[4(S)-メチルヘキシル]ピペリジン-4-イル]-2-フェニルアセトアミド (J-106366)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-N-[1-(4-メチル-3-ペンテニル)-4-ピペリジニル]-2-フェニルアセトアミド (J-104129)、1-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-2(R)-[3,3-ジフルオロシクロペンタ-1(R)-イル]-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタン-1-オン (Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-3(R)-イルメチル]カルバモイル]エチル]カルバモイルメチル]-3,3,3-トリフェニルプロピオンアミド (Banyu CPTP)、2(R)-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸 4-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-ブチニル エステル (Ranbaxy 364057)、3(R)-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-[2-オキソ-2-(3-チエニル)エチル]ピロリジニウム アイオダイド、N-[1-(3-ヒドロキシベンジル)-1-メチルピペリジニウム-3(S)-イル]-N-[N-[4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル]カルバモイル]-L-チロシンアミド トリフルオロアセテート、UCB-101333、OrM3 (Merck)、7-エンド-(2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニルアセトキシ)-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0(2,4)]ノナン塩、3(R)-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-(2-フェニルエチル)ピロリジニウム アイオダイド、trans-4-[2-[ヒドロキシ-2,2-(ジチエン-2-イル)アセトキシ]-1-メチル-1-(2-フェノキシエチル)ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、7-(2,2-ジフェニルプロピオニルオキシ)-7,9,9-トリメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0＊2,4＊]ノナン塩、7-ヒドロキシ-7,9,9-トリメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.0＊2,4＊]ノナン 9-メチル-9H-フルオレン-9-カルボン酸エステル塩であり、これらはすべて、場合により、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物の形態であってよく、その薬理学的に適合する酸付加塩の形態であってよい。塩の中では、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００７５】
アベジテロールと組合せ得る適当なコルチコステロイドおよび糖質コルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RS-85095、CGP-13774、GW-250495、デルタエコルチゾン、NO-プレドニゾロン、NO-ブデソニド、エチプレドノールジクロアセテート、QAE-397、7β-OH-EPIA、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21-クロロ-11ベータ−ヒドロキシ-17アルファ−[2-(メチルスルファニル)アセトキシ]-4-プレグネン-3,20-ジオン、des-イソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびヒドロコルチゾン プロブテート(probutate)、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。
【００７６】
アベジテロールと組合せ得る適当なPDE4阻害剤の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト、ティペルカスト、トフィミラスト、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、レバミラスト(revamilast)、ロノミラスト(ronomilast)、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン ヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド ヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3'-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸、MK-0873、CDC-801、GSK-356278、TA-7906、CP-80633、RPL-554、NIK-616、GPD-1116、D4396、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557)ならびにPCT特許出願、国際公開第03/097613号、国際公開第2004/058729号、国際公開第2005/049581号、国際公開第2005/123693号、国際公開第2005/123692号および国際公開第2010/069504号にて特許請求されている化合物である。
【００７７】
特に好ましい付加的な治療剤は、チオトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム、1-(2-フェニルエチル)-3-(9H-キサンテン-9-イルカルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、モメタゾン、ブデソニド、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラストからなる群から選択され、より好ましくは、チオトロピウム、アクリジニウム、モメタゾン、フルチカゾンおよびロフルミラストであり、遊離形態であっても薬学的に許容される塩形態であってもよい。
【００７８】
例えば、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約1.25μgまたは約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約50〜900μg (例えば50、70、80、85、100、110、150、170、200、220、300、330、340、350、400、440、800、880または900μg)の定量名目用量と同等の用量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態のモメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００７９】
したがって、好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約1.25μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約85μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明はまた、好ましい態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約1.25μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約170μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８１】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約1.25μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約340μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８２】
同様に、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約85μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明はまた、好ましい態様において、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約170μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８４】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩とフロ酸モメタゾンを薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって吸入時に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールを、約340μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンとともに提供する、医薬組成物を提供する。
【００８５】
Genuair（登録商標）吸入器で投与した場合、フロ酸モメタゾンの約85μgの定量名目用量は、約76μgの送達用量および約30μgの微粒子用量と同等である。同様に、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、フロ酸モメタゾンの約170μgの定量名目用量は、約150μgの送達用量および約65μgの微粒子用量と同等である。さらに、Genuair（登録商標）吸入器で投与した、フロ酸モメタゾンの約340μgの定量名目用量は、約300μgの送達用量および約130μgの微粒子用量と同等である。
【００８６】
上述したように、フロ酸モメタゾンの送達用量もまた、欧州および合衆国の薬局方の規定による、同じ許容される限度内で変動する。したがって、「約76μg」の送達用量は、目的とする送達用量が、49.40〜102.60μg (±35%)、好ましくは57〜95μg (±25%)、より好ましくは64.6〜87.4μg (±15%)の範囲にあることを意味する。同様に、「約150μg」の送達用量は、目的とする送達用量が、97.50〜202.50μg、好ましくは112.50〜187.50μg、より好ましくは127.50〜172.50μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約300μg」の送達用量は、目的とする送達用量が、195〜405μg、好ましくは225〜375μg、より好ましくは255〜345μgの範囲にあることを意味する。
【００８７】
上述したように、微粒子用量は、送達用量中の、５μmという空気力学的閾値のカットオフを下回る薬物の量であり、同様に、欧州および合衆国の薬局方により規定される、同じ許容される限度内で変動し、送達用量に比例する。
【００８８】
したがって、「30μg」の微粒子用量は、目的とする微粒子用量が19.50〜40.5μg、好ましくは22.5〜37.5μg、より好ましくは25.5〜34.5μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約65μg」の微粒子用量は、目的とする微粒子用量が42.25〜87.75μg、好ましくは48.75〜81.25μg、より好ましくは55.25〜74.75μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約130μg」の微粒子用量は、目的とする微粒子用量が84.5〜175.5μg、好ましくは97.5〜162.5μgより好ましくは110.5〜149.50μgの範囲にあることを意味する。
【００８９】
同様に、「約85μg」という定量名目用量は、目的とする定量名目用量が、55.25〜114.75μg、好ましくは63.75〜106.25μg、より好ましくは72.25〜97.75μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約170μg」の定量名目用量は、目的とする定量名目用量が、110.50〜229.50μg、好ましくは127.50〜212.50μg、より好ましくは144.50〜195.50μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約340μg」の定量名目用量は、目的とする定量名目用量が221〜459μg、好ましくは255〜425μg、より好ましくは289〜391μgの範囲にあることを意味する。
【００９０】
したがって、好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.365〜0.759μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと、49.40〜102.60μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.421〜0.703μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと57〜95μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは、0.477〜0.647μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと64.6〜87.4μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９１】
典型的に、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.365〜0.759μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと97.50〜202.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは0.421〜0.703μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと112.50〜187.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは、0.477〜0.647μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜172.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９２】
典型的には、本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.365〜0.759μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと195〜405μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.421〜0.703μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと225〜375μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.477〜0.647μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと255〜345μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９３】
好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと49.40〜102.60μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.82〜1.38μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと57〜95μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと64.6〜87.4μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９４】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと97.50〜202.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.82〜1.38μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと112.50〜187.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜172.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９５】
典型的には、本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、ル0.71〜1.49μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテローと195〜405μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.82〜1.38μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと225〜375μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと255〜345μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９６】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.49〜3.11μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと49.40〜102.60μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.72〜2.88μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと57〜95μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.95〜2.65μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと64.6〜87.4μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９７】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.49〜3.11μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと97.50〜202.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.72〜2.88μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと112.50〜187.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.95〜2.65μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜172.50μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９８】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.49〜3.11μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと195〜405μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.72〜2.88μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと225〜375μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.95〜2.65μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと255〜345μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【００９９】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.14〜0.30μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと19.50〜40.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.16〜0.28μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと22.5〜37.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと25.5〜34.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１００】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.14〜0.30μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと42.25〜87.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.16〜0.28μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと48.75〜81.25μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜74.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０１】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.14〜0.30μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと84.5〜175.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.16〜0.28μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと97.5〜162.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと110.5〜149.50μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０２】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.29〜0.61μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと19.50〜40.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.33〜0.57μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと22.5〜37.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと25.5〜34.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０３】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.29〜0.61μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと42.25〜87.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.33〜0.57μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと48.75〜81.25μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜74.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０４】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.29〜0.61μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと84.5〜175.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.33〜0.57μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと97.5〜162.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと110.5〜149.50μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０５】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.65〜1.35μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと19.50〜40.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.75〜1.25μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと22.5〜37.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと25.5〜34.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０６】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.65〜1.35μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと42.25〜87.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.75〜1.25μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと48.75〜81.25μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜74.75μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０７】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.65〜1.35μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと84.5〜175.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.75〜1.25μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと97.5〜162.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと110.5〜149.50μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０８】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.406〜0.844μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜114.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.468〜0.782μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと63.75〜106.25μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと72.25〜97.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１０９】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.406〜0.844μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと110.50〜229.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.468〜0.782μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜212.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと144.50〜195.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１０】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.406〜0.844μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと221〜459μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.468〜0.782μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと255〜425μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと289〜391μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１１】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.4μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜114.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.93〜1.57μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと63.75〜106.25μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと72.25〜97.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１２】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.81〜1.69μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと110.50〜229.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.93〜1.57μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜212.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと144.50〜195.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１３】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.81〜1.69μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと221〜459μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.93〜1.57μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと255〜425μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと289〜391μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１４】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.62〜3.38μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと55.25〜114.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.87〜3.13μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと63.75〜106.25μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは2.12〜2.88μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと72.25〜97.75μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１５】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.62〜3.38μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと110.50〜229.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.87〜3.13μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜212.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは2.12〜2.87μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと144.50〜195.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１６】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.62〜3.38μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと110.50〜229.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.87〜3.13μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと127.50〜212.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは2.12〜2.87μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと144.50〜195.50μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１７】
他の態様において、本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）で投与した、約1.25μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールと、約70μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）で投与した、約2.5μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールと、約70μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。本発明はまた、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、Genuair（登録商標）で投与した、約0.625μgの定量名目用量と同等の用量の遊離塩基のアベジテロールと約70μgの定量名目用量と同等の用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１１８】
Genuair（登録商標）で投与した場合、フロ酸モメタゾンの約70μgの定量名目用量は、約62μgの送達用量および約22μgの微粒子用量と同等である。
【０１１９】
上述したように、フロ酸モメタゾンの用量もまた、欧州および合衆国の薬局方により規定された、同じ許容される限度内で変動する。したがって、「約62μg」の送達用量は、目的とする送達用量が、40.3〜83.7μg (±35%)、好ましくは46.5〜77.5μg (±25%)、より好ましくは52.7〜71.3μg (±15%)の範囲にあることを意味する。したがって、「27μg」の微粒子用量は、目的とする微粒子用量が、14.3〜29.7μg、好ましくは16.5〜27.5μg、より好ましくは18.7〜25.3μgの範囲にあることを意味する。同様に、「約70μg」の定量名目用量は、目的とする定量名目用量が、45.5〜94.5μg、好ましくは52.5〜87.5μg、より好ましくは59.5〜80.5μgの範囲にあることを意味する。
【０１２０】
したがって、好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、ル0.365〜0.759μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテローと40.3〜83.7μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.421〜0.703μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと46.5〜77.5μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.477〜0.647μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと52.7〜71.3μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２１】
さらなる好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと40.3〜83.7μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.82〜1.38μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと46.5〜77.5μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.93〜1.27μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと52.7〜71.3μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２２】
さらなる好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.49〜3.11μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと40.3〜83.7μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.72〜2.88μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと46.5〜77.5μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.95〜2.65μgの範囲の送達用量の遊離塩基のアベジテロールと52.7〜71.3μgの範囲の送達用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２３】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.14〜0.30μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと14.3〜29.7μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.16〜0.28μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと16.5〜27.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.18〜0.26μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと18.7〜25.3μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２４】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.29〜0.61μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと14.3〜29.7μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.33〜0.57μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと16.5〜27.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.38〜0.52μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと18.7〜25.3μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２５】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.65〜1.35μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと14.3〜29.7μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.75〜1.25μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと16.5〜27.5μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.85〜1.15μgの範囲の微粒子用量の遊離塩基のアベジテロールと18.7〜25.3μgの範囲の微粒子用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２６】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.406〜0.844μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと45.5〜94.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.468〜0.782μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと52.5〜87.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは0.531〜0.719μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと59.6〜80.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２７】
他の好ましい態様において、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、0.71〜1.49μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと45.5〜94.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、0.93〜1.57μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと52.5〜87.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは1.06〜1.44μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと59.6〜80.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２８】
典型的には、本発明は、アベジテロールまたはその薬学的に許容される塩と、フロ酸モメタゾンを、薬学的に許容される担体と混合して含む、吸入用乾燥粉末の形態の医薬組成物であって、吸入時に、1.62〜3.38μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと45.5〜94.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、好ましくは、1.87〜3.13μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと52.5〜87.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾン、より好ましくは2.12〜2.88μgの範囲の定量名目用量の遊離塩基のアベジテロールと59.6〜80.5μgの範囲の定量名目用量のフロ酸モメタゾンを提供する、医薬組成物を提供する。
【０１２９】
これらの態様において、典型的には、本医薬組成物は１日に１回投与される。かかる１日に１回の投与は、午前中であっても午後であってもよいが、午前中が好ましい。
【０１３０】
本発明はまた、アベジテロール、上述のコルチコステロイドおよび上述の抗コリン剤を含む医薬組成物を提供する。最も好ましいコルチコステロイドは、上述するようにフロ酸モメタゾンである。最も好ましい抗コリン剤は、上述の臭化アクリジニウムである。これらの３つの組み合わせ剤は、１日に１回もしくは２回、好ましくは１回の投与に適当である。
【実施例】
【０１３１】
実施例1
アベジテロール ヘミナパジシル酸塩と担体とを含む吸入用医薬組成物
本発明の吸入可能な粉末製剤の製造には以下の機器を用いた:
【表１】
0006272836.tif 000004
【０１３２】
アベジテロール ヘミナパジシル酸塩と、担体としてαラクトース一水和物(例えば、d10: 90〜160μm、d50: 170〜270μm、d90: 290〜400μm)を含む、医薬組成物を３kgのバッチサイズにて製造する方法は以下の通りである:
１．担体として用いるラクトースの20重量%を、アベジテロール ヘミナパジシル酸塩と混合した。生じた混合物をふるいにかけて再度混合した。
２．残存する80重量%のラクトースをふるいにかけ、工程１の混合物に添加した。混合物全体を混合し、ふるいにかけて再び混合し、最終的な吸入用粉末混合物を得た。
【０１３３】
２つの異なる種類のラクトース、例えば上述の粗いラクトースと細かいラクトース(例えば、d10 ：2〜4μm、d50：7〜10μmおよびd90：15〜24μm)を用いる場合、これらのラクトースは、アベジテロール ヘミナパジシル酸塩を上述のように添加する前に、予め両者を混合する。
【０１３４】
１用量あたり遊離塩基のアベジテロール1.25μg (すなわち、アベジテロール ヘミナパジシル酸塩1.641μg)を調製するために、成分を以下の量で使用する: 
【表２】
0006272836.tif 000005
【０１３５】
同様に、１用量あたり遊離塩基のアベジテロール2.5μg (すなわち、アベジテロール ヘミナパジシル酸塩3.283μg)を調製するために、成分を以下の量で使用する:
【表３】
0006272836.tif 000006
【０１３６】
Genuair（登録商標） (H. Chrystyn et al., 2009) カートリッジを、該組成物で充填した。該Genuair（登録商標）カートリッジを、30または60定量を供給するように較正する。該Genuair（登録商標） を１回作動させるごとに、該組成物が、12mgの定量で提供される。
【０１３７】
実施例1.2. 送達用量の測定
送達用量の測定は、「回収チューブ(collection tube)」装置(CT)を用いて、Ph. Eur. Chapter 2.9.18およびUSP <601>に基づいて行う。このために、Genuair(登録商標)吸入器を、アダプターを介して回収チューブに取り付け、該Genuair（登録商標）吸入器の投与キー(dosage key)を押して放出した後、該吸入器と回収チューブを通して空気2Lまたは4Lを吸引する(4KPaの圧力低下における、該吸引器を通した吸引流速は約65L/分であった)。続いて、回収チューブに送達された吸入粉末を、溶媒で抽出し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)機器を用いて解析する。
【０１３８】
本発明によれば、遊離塩基のアベジテロール2.5μgの定量名目用量につき、１用量あたり遊離塩基のアベジテロール約2.3μgが送達される。CHMPの吸入および経鼻製品の医薬品品質についてのガイドラインの規定により許容される変動は、遊離塩基のアベジテロール1.95〜2.65μgであった。
【０１３９】
同様に、遊離塩基のアベジテロール約1.25μgの定量名目用量につき、１用量あたり遊離塩基のアベジテロール約1.1μgが送達される。CHMPの吸入および経鼻製品の医薬品品質についてのガイドラインの規定により許容される変動は、遊離塩基のアベジテロール0.93〜1.26μgであった。
【０１４０】
実施例1.3. 微粒子用量 (FPD)の測定
本吸入粉末組成物の微粒子用量 (FPD＜5μm) の空気力学的評価の試験は、Genuair（登録商標）吸入器と組み合わせて行う。遊離塩基のアベジテロールの細粒分は、現行の欧州薬局方(Ph. Eur. Chapter 2.9.18) およびUSP <601>に基づいて、改変したAnderson Cascade Impactor (ACI)を、プレセパレーター、ステージ−１、０およびステージ１〜７（フィルターステージ）を含む60L/分の設定で用いた、空気力学的なインパクター解析により算出した。該インパクターの各ステージにおける有効成分の含量を、HPLCを用いて決定する。
【０１４１】
微粒子用量 (FPD＜5μm)を、１用量あたりのポイント間の補間によって、Ph. Eur. Chapter 2.9.18およびUSP <601>に基づいて算出する。5μmの基準を含む、相当する有効なカットオフ直径を用いて、ポイント間の線形的な補間をステージ間で行う。
【０１４２】
微粒子用量を得るために、データプロットの直線が、５μmの基準と交差する累積率の値 (y値) を決定する。微粒子用量（＜5μm、単位μg）を得るためには、得られた累積百分率に、ステージ-1〜ステージ 7 (フィルター) における、１用量あたりの有効成分の質量の合計を乗じなければならない。
【化３】
0006272836.tif 000007
FPD =  １用量あたりの有効成分の微粒子用量(＜5μm) [μg]
yFPD =  ポイント間の線形補間により評価した、粒子サイズ５μmにおける質量の累積率のy値
F =  １用量あたりのステージ１〜ステージ７（フィルター）の質量の合計[μg]
【０１４３】
本発明によれば、遊離塩基のアベジテロール2.5μgの定量名目用量により、１用量あたり約1.0μgのFPDが提供される。CHMPの吸入および経鼻製品の医薬品品質についてのガイドラインの規定により許容される変動は、遊離塩基のアベジテロール0.85〜1.15μgであった。
【０１４４】
同様に、遊離塩基のアベジテロール1.25μg定量名目用量により、１用量あたり約0.45μgのFPDが提供される。CHMPの吸入および経鼻製品の医薬品品質についてのガイドラインの規定により許容される変動は、遊離塩基のアベジテロール0.38〜0.52μgであった。
【０１４５】
実施例2
臨床試験フェーズIIa: 無作為化した、単回用量の、二重盲検ダブルダミー 6元(6 way)完全クロスオーバーの、制御したプラシーボ・実薬対照試験により、吸入により１日に１回投与した単回用量のアベジテロールの安全性および認容性を、持続性の喘息患者におけるプラシーボ・実薬対照試験と比較して評価する
方法: 2011 GINAガイドラインの規定により、スクリーニングの少なくとも６ヶ月前に持続型喘息と臨床診断された、予測正常値の61〜85%のFEV1 (Quanjer et al. 1993による)を示す、患者６２人(成人男性および女性、年齢18〜70歳)を、無作為化して、単回用量のアベジテロールの投与 (Genuair（登録商標）デバイスにて定量名目用量0.313、0.625、1.25および2.5μg)、サルブタモールの１回の投与(Ventolin Evohaler（登録商標）デバイスにて定量名目用量400μg (100μg x 4回噴射)) およびプラシーボ (Genuair(登録商標)およびVentolin Evohaler（登録商標）の両方で投与) を含む一連の処理を行い、これらは全て乾燥粉末吸入器を用いて投与した。各投与間の洗い出し期間は、少なくとも７日間であった。
【０１４６】
結果: １日目において、全ての用量のアベジテロールについて、FEV1のピークは投与後４時間以内に達成された。アベジテロールは、１日目におけるFEV1のピークを用量依存的に上昇させた (表1)。
【０１４７】
【表４】
0006272836.tif 000008
【０１４８】
全ての用量について、アベジテロールは、プラシーボと比較して明らかにFEV1の平均ピークを上昇させる。1.25および2.5μgの用量において、アベジテロールは、サルブタモールと比較して、気管支拡張性効果を上昇させた。さらに、アベジテロールは、ＥＣＧ、臨床検査値または有害事象に用量依存的な影響を与えることなく、高い耐容性を示した。
【０１４９】
実施例３
臨床試験フェーズIIa: 無作為化した、単回用量の、二重盲検ダブルダミー 6元完全クロスオーバーの、制御したプラシーボ・実薬対照試験により、吸入により１日に１回投与した単回用量のアベジテロールの安全性および耐容性を、安定性の中程度から重度の慢性閉塞性肺疾患 (COPD)患者におけるプラシーボ・実薬対照試験と比較して評価する。
方法: 2011 GOLDガイドラインの規定により、安定性の中程度から重度のCOPDと臨床診断された、試し受診(screening visit)前６週間以内に、悪化の症候を示さず、予測正常値の30〜80%のFEV1 (Quanjer et al. 1993による)を示す、患者６３人(男性および女性、年齢40歳以上)を、無作為化して、単回用量のアベジテロールの投与 (Genuair（登録商標）デバイスにて定量名目用量0.625、1.25、2.5、5および10μg)、インダカテロールの１回の投与(Onbrez Breezhaler（登録商標）デバイスにて定量名目用量150μg)およびプラシーボ (Genuair(登録商標)およびOnbrez Breezhaler（登録商標）の両方で投与) を含む一連の処理を行った。各投与間の洗い出し期間は、少なくとも７日間であった。肺機能の測定には、(スパイロメトリーによる)トラフFEV1も含まれていた。トラフFEV1は（治験薬Investigational Medicinal Product） (IMP)投与の２３〜２４時間後の主なFEV1値と定義される。
【０１５０】
結果: １日目において、アベジテロールは、用量依存的にトラフFEV1を上昇させた (表2)。
【０１５１】
【表５】
0006272836.tif 000009
【０１５２】
アベジテロールは、プラシーボと比較して、平均トラフFEV1を有意に上昇させる。FEV1の上昇は、全ての用量について、２４時間後の時点で統計学的に有意である。2.5、5および10μgの用量において、アベジテロールは、用量150μgのインダカテロールよりも、トラフFEV1を上昇させる。トラフFEV1の上昇は、インダカテロールと比較して、際だって統計学的に有意である。これら全ての用量において、アベジテロールは、ＥＣＧ、臨床検査値または有害事象に用量依存的な影響を与えることなく、高い耐容性を示した。インダカテロール150μgと比較して、より高い気管支拡張性の効果をもたらす治療上有効な最小の用量として、2.5μgを選択した。
【０１５３】
結論: アベジテロールは、試験した全ての用量レベルにおいて、気管支拡張作用を長時間維持してもたらし、効果は２４時間よりも長く続いた。0.625μgの用量において、アベジテロールは、サルブタモールおよびインダカテロールと同等のレベルの気管支拡張作用を達成する。1.25および2.5μgの用量において、アベジテロールは、サルブタモールと比較して、気管支拡張効果が上昇している。さらに、2.5μgの用量において、アベジテロールは、インダカテロール150μgと比較して、より高い気管支拡張効果を示す。アベジテロールは、試験した全ての用量において、安全性評価(HR、QTcF、グルコースおよびカリウムイオン)について、臨床的に意味のある変化を全体的に及ぼさず、優れた安全性および耐容性プロファイルを示す。かかる有効性および耐容性のデータに基づき、アベジテロール 1.25および2.5μgを、喘息およびCOPDの患者に対する将来の長期間の臨床試験のための治験用の用量として選択した。サルブタモールおよびインダカテロールと同様の効果をもたらす最小の用量であるため、アベジテロール0.625μgの用量もまた、望ましいものである。