(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌感染を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
【化１】
0006441229.tif 000029
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｒｔ１、−Ｏ−Ｒｔ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ３）（Ｒｔ４）、−ＳＯ２Ｒｔ５、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｔ６、−Ｎ（Ｒｔ７）（Ｒｔ８）またはアリール基もしくは複素環基（後の２つの基は、それら自身、任意選択により、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し；
Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４、Ｒｔ５、Ｒｔ６、Ｒｔ７およびＲｔ８は、独立して、
水素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｔ３とＲｔ４および／またはＲｔ７とＲｔ８は、それらが結合している窒素原子により互いに結合して３〜７員環（任意選択により１〜３個のさらなるヘテロ原子を含み、また、任意選択により１〜３個の二重結合を含む）
を形成してもよく；
ＺｘはＯまたはＳを表し；
ＸはＳまたはＯを表し；
環Ａは、
【化２】
0006441229.tif 000030
を表し；
Ｒｘは、水素原子、または任意選択によりフッ素原子、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｘ３から選択される１種以上の置換基により置換されたＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲｙ４、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表し；
Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表す）
を示す、医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される塩が、酸付加塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４、Ｒｔ５、Ｒｔ６、Ｒｔ７およびＲｔ８は、独立して、
水素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｔ３とＲｔ４および／またはＲｔ７とＲｔ８は、それらが結合している窒素原子により互いに結合して３〜７員環（任意選択により１個のさらなるヘテロ原子を含み、また、任意選択により１〜３個の二重結合を含む）を形成してもよい、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲｙ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
環Ａが、
【化３】
0006441229.tif 000031
を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒｙ１が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表し；Ｒｙ２が、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒｙ２が、−ＯＨ、メチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表す、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子を表し；
ＺｘがＯを表し；
ＸがＯまたはＳを表し；かつ／または
Ｒｘが水素原子を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または１つ以上のハロゲン置換基により置換されているＣ１〜６アルキル基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン置換基により置換されているＣ１〜６アルキル基を表し；
ただし、式Ｉの次の化合物：
ＸがＳを表し、ＺｘがＯを表し、Ｒ１およびＲ４がＨを表し、Ｒ２が−ＣＨ３を表し、環Ａが環（ｉｉ）（式中、Ｒｙ２およびＲｙ３はいずれも水素原子を表す）を表し、Ｒ３は水素原子または−ＣＨ３を表すもの
を除く、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または置換されていないＣ１〜６アルキル基を表す、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは２つがフッ素原子を表し、残りが水素原子を表し；または
Ｒ１〜Ｒ４の１つが−ＣＦ３を表し、残りが水素原子を表す、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
以下：
【化４】
0006441229.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩を含む、細菌感染を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
以下：
【化５】
0006441229.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩を含む、細菌感染を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
細菌感染の治療に使用するための組み合わせ医薬であって、（ｉ）請求項１〜１４のいずれか１項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）細菌感染の治療に使用するための他の治療薬を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１７】
医薬組成物が、細菌感染を治療するための他の治療薬と組み合わせて使用される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記細菌感染がマイコバクテリア感染である、請求項１〜１５および１７のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項１６に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１９】
前記マイコバクテリア感染が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項１８に記載の医薬組成物または組み合わせ医薬。
【請求項２０】
請求項１５に記載の組成物の製造方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、薬学的に許容される担体と均質に混合する方法。
【請求項２１】
請求項１０〜１２のいずれか一項に定義された化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化６】
0006441229.tif 000034
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義されたとおりである）と式（ＩＩＩ）で表される化合物
【化７】
0006441229.tif 000035
（式中、環ＡおよびＺｘは請求項１で定義されたとおりである）
との反応、
（ｉｉ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化８】
0006441229.tif 000036
（式中、ＬＧは適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺｘは請求項１で定義されたとおりである）と式（Ｖ）で表される化合物
【化９】
0006441229.tif 000037
（式中、環Ａは請求項１で定義されたとおりである）
との反応
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋したシクロアルキル基に結合した尿素部分で置換された、新規の置換ベンザゾール誘導体に関する。本発明はまた、医薬品として使用するためのそのような化合物に関し、さらに、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリア、または病原性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）もしくは連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする病気（これらに限定されない）を含む細菌性疾患の治療に使用するための、そのような化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００万を超える人々がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することになる。有効な化学療法の導入以来５０年が経過したが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳに次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を複雑化しているのは、多剤耐性株の増加と、ＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者が活動性ＴＢを発病する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍を超えて高く、世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。
【０００３】
結核治療に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメンは、イソニアジド、リファンピシン、およびピラジンアミドの２ヶ月間の併用と、それに続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４ヶ月間の併用である。これらの薬剤はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬剤が、この併用療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
【０００４】
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより、現行の治療を改善する、新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間のレジメン、および管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法である。治療による恩恵の大部分は、４種の併用薬剤が与えられ、細菌負荷が大きく減少し、患者の感染性がなくなる、最初の２か月以内の、集中段階すなわち殺菌段階で得られる。４〜６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階は、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスクを最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤があれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライアンスを容易にする薬剤もまた必要とされている。明らかに、治療の全期間および薬剤の投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
【０００５】
ＴＢの蔓延を複雑化するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ−ＴＢの発生の増加である。世界中のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ−ＴＢ、すなわち、最も有効な薬剤である４種標準薬剤、イソニアジド、およびリファンピンに耐性な菌株とみなされている。ＭＤＲ−ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療することができず、そのため、最大２年間の「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの薬剤は、多くの場合、毒性があり、高価で、かつ有効性もわずかである。有効な治療法がない状態で、感染性のＭＤＲ−ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ−ＴＢ株による新たな感染を生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対して活性を示す可能性のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
【０００６】
本明細書の上記または下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達させたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬剤または種々の薬剤に対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異によるものであり得る。ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（現在最も強力な２種の抗ＴＢ薬剤である）に対して耐性を有する細菌（他の薬剤に対する耐性を伴うかまたは伴わない）による特定の形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記または下記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
【０００７】
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因に、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年にわたる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、無症候性であるが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％は、一生の間に活動性ＴＢを発症するリスクを有している。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ−ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏性ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡の３２％を占める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を殺すことができる新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジンアミドの２〜３ヶ月のレジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、さらに、資源が限定されている環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を特定する必要性が大いにある。結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食される。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファージからなる。６〜８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死および特定の細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、および周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分は、これらの環境下で死滅するが少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これらの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸素分圧、限定された栄養源、および酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型的に耐性を有するようになると仮定されている。
【０００８】
ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が出現しつつある。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
【０００９】
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染した人の数が増加し、したがって、耐性菌感染に罹患するリスクに一般住民が曝される。病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌による感染が生じる。
【００１０】
抗菌薬による自己治療は、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は、不必要なこともあり、投薬が不十分なことも多く、活性薬剤を十分な量含有していないこともある。
【００１１】
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよくなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、または全コースを行うことができず、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれることがある。
【００１２】
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界中で医療制度に対する負担が増大している。
【００１３】
したがって、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイコバクテリア感染、さらに他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療するための新規な化合物に対する高い必要性が存在する。
【００１４】
国際公開第２００７／１４０４３９号パンフレットは、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る、種々の化合物を開示している。しかしながら、この文献は、「アゾール」部分が非芳香族性の縮合二環式化合物を開示しているのみである。
【００１５】
国際公開第２００５／０３７８４５号パンフレットは、アダマンチル基に結合した尿素で置換された、各種ベンゾチアゾールが開示している。しかしながら、この文献は、ユビキチンリガーゼ阻害剤としての化合物を開示しているのみである。
【００１６】
国際公開第２００４／１０５７５５号パンフレットは、各種ベンゾチアゾールを開示しているが、そのような化合物は、アデノシンＡ２Ａレセプターに関係する病気の治療に有用なものとして開示されているのみである。国際公開第２０００／０５６７２５号パンフレットは、各種ベンゾチアゾールを開示しているが、そのような化合物は、抗炎症剤および放射線増感剤としての使用のために開示されているのみである。国際公開第９９／２４０３５号パンフレットは、ベンゾチアゾールを開示しているが、そのような化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤として開示されているのみである。独国特許出願ＤＥ  １９７０−２００３８４１号明細書（および等価物）はある特定のベンズイミダゾールと三環式化合物を開示しているが、そのような化合物は、抗ウイルス性および免疫反応抑制に関連して開示されているのみである。
【００１７】
Ｄａ  Ｓｅｔｔｉｍｏらによる論文「Ｆａｒｍａｃｏ（１９９５），５０（５），３２１−６」と、ＰａｇｅｔらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９），１２（５），１０１０−１５および１０１６−１８」は全て、各種ベンズイミダゾールを開示しているが、そのような化合物は、抗ＨＩＶおよび抗腫瘍活性（または、一般に免疫抑制およびにウイルス阻害）のインビトロ研究に関連して開示されているのみである。
【００１８】
国際公開第２００５／０２３８１８号パンフレットは、医薬品として活性な薬剤として各種化合物の調製方法を開示している。しかしながら、この文献はベンザゾールを開示していない。
【００１９】
Ｂｒｏｗｎらによる論文、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９（２０１１）５５８５−５５９５は、尿素誘導体の構造と活性の関係を開示している。しかしながら、この文献は、縮合二環式複素芳香族構造を開示するものではなく、またはそれに関するものでもない。
【００２０】
ＣＡＳ登録データベースには、用途が不明な、他の化合物がいくつか、明確に開示されている。例えば、登録番号１０４５９２４−８１−９および８９２８２１−８１−７の化合物は、そのような用途が不明な化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、細菌、特に連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）またはマイコバクテリアの増殖の阻害に使用するための、したがって、細菌性疾患、特に肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（潜在的疾病を含み、また薬剤耐性結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性細菌を原因とする病気の治療に有用な化合物を提供することにある。そのような化合物はまた新規なものでもあり得る。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
ここで、細菌感染（例えば、マイコバクテリア感染）の治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容されるその塩（例えば酸付加塩）であって、式（Ｉ）で表される化合物が、
【化１】
0006441229.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｒｔ１、−Ｏ−Ｒｔ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ３）（Ｒｔ４）、−ＳＯ２Ｒｔ５、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｔ６、−Ｎ（Ｒｔ７）（Ｒｔ８）、またはアリール基もしくは複素環基（後の２つの基は、それら自身、任意選択により、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し；
Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４、Ｒｔ５、Ｒｔ６、Ｒｔ７およびＲｔ８は、独立して、水素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｔ３とＲｔ４および／またはＲｔ７とＲｔ８は、それらが結合している窒素原子により互いに結合して３〜７員環（任意選択により１〜３個（例えば１個）のさらなるヘテロ原子を含み、また、任意選択により１〜３個の二重結合を含む）を形成してもよく；
ＺｘはＯまたはＳを表し；
ＸはＳまたはＯを表し；
環Ａは、
【化２】
0006441229.tif 000003
を表し；
Ｒｘは、水素原子、または任意選択によりフッ素原子、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ３から選択される１種以上の置換基により置換されたＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素原子）、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲｙ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表し；
Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表す）
を示す化合物またはその塩が提供される。
【００２３】
上記式（Ｉ）の化合物（またはその塩）は、本明細書では「本発明の化合物」ということもある。そのような化合物を、細菌感染の治療に有用なものとして示す。しかしながら、上記化合物の中には、薬剤として有用なものもあり、また、新規なものもある。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
したがって、本発明のさらなる実施形態では、ここで定義されている、医薬品として使用するための式（Ｉ）で表される化合物がある。ただし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１〜６アルキル基（任意選択により１つ以上のハロゲン置換基により置換されている）を表す。そのような化合物はまた、医薬製剤／組成物に含有され／含まれることがある。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、新規な化合物それ自体が提供される。これに関しては、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物が提供される。ただし
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン置換基により置換されたＣ１〜６アルキル基（しかし、このアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子により置換されていることが好ましい）を表し；
例えば、
Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは２つがフッ素原子を表し、残りが水素原子を表し；
Ｒ１〜Ｒ４の１つが−ＣＦ３を表し、残りが水素原子を表す。
【００２６】
新規な化合物それ自体に関係する本発明の実施形態に関する限り、次の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物であって、ＸがＳを表し、ＺｘがＯを表し、Ｒ１およびＲ４がＨを表し、Ｒ２が−ＣＨ３を表し、環Ａが環（ｉｉ）（ここで、Ｒｙ２およびＲｙ３がいずれも水素原子を表し、かつＲ３が水素原子または−ＣＨ３を表すものは、範囲から除くことが好ましい。
【００２７】
（医薬品として、また新規な化合物それ自体として使用するための）本発明の上記実施形態は、本発明の他の好ましい特徴、例えば、以下に記載するものと組み合わせてもよい。
【００２８】
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量以上の適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、凍結乾燥による、または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、生成し得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００２９】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。
【００３０】
本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−酸化物および立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６〜２４時間（すなわち、１日１〜４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成される、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。
【００３２】
本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製し得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。
【００３３】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体およびＮ−マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
【００３４】
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。
【００３５】
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（または互変異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化）が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかのものの再編成による相互変換が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体は、従来の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割などの分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、調製し得る。
【００３７】
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔または破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。
【００３９】
本発明の化合物は非溶媒和形態および薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００４０】
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）および炭素−１４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可能性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、本明細書の下記のスキーム１および／または実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。
【００４１】
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個または３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ３〜ｑ−シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は、単環式または二環式であり得、かつさらに架橋されているものであり得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、かかる基はまた、部分的に環状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２〜ｑアルケニル基またはＣ２〜ｑアルキニル基を形成している）であり得る。
【００４２】
具体的に言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋されている（したがって、例えば、３個の縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成している）ものであり得る。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、または、１個以上の二重結合を含有している不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。さらに、十分な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、かかるシクロアルキル基はまた、部分的に環状でもあり得る。
【００４３】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４４】
本明細書で言及する場合、複素環基は、芳香族または非芳香族複素環基を含み、したがって、ヘテロシクロアルキル基およびヘテレオアリール基を包含し得る。
【００４５】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１〜４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総数が３〜２０個（例えば、３〜１０個（例えば、３〜８個（例えば、５〜８個）））である、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合および／または三重結合を含有し得、例えばＣ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限である）基を形成している。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基としては、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。適切な場合、ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であると明示的に述べられている。
【００４６】
言及され得るアリール基としては、Ｃ６〜１２（例えばＣ６〜１０）などのＣ６〜２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式または三環式であり、６〜１２個（例えば、６〜１０個）の環炭素原子を有し得、ここで、少なくとも１個の環は芳香族である。Ｃ６〜１０アリール基としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基などの、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子などの原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。本明細書において言及され得る最も好ましいアリール基は、「フェニル基」である。
【００４７】
特に断らない限り、本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」という用語は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５〜２０員（例えば、５〜１０）のものが含まれ、単環式、二環式または三環式であり得る（ただし、環の中の少なくとも１つは芳香族環である（したがって、例えば、単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。
【００４８】
しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル；すなわち非芳香環を介して結合しているヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルなど）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルなど）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルなど）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルなど）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または、好ましくは、１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルなど）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルなど）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルなど）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルなど）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系の任意の原子（ヘテロ原子など）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書において言及されるヘテロアリール基は、単環式または二環式であると明示的に述べられている。ヘテロアリール基が非芳香族環の存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されたものであり得る。本明細書で言及され得る最も好ましいヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄から選択されることが好ましい）を含有する、５または６員の芳香族基であり得る。
【００４９】
ヘテロアリール基が単環式または二環式であることは、明示的に述べられ得る。ヘテロアリールが二環式であると指定されている場合、それは、別の５員、６員または７員の環（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員または７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
【００５０】
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに、好ましくは、酸素、窒素および硫黄が挙げられる。
【００５１】
疑義を回避するために述べると、ある基が１種以上の置換基（例えば、Ｃ１〜６アルキル基から選択される）で置換され得ると本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、または異なる置換基（例えば、アルキル基）で置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、または本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそれらから独立して解釈され得る）。
【００５３】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。
【００５４】
言及され得る本発明の化合物（化合物自体、または本明細書で言及する任意の用途のもの）には、
好ましくは、Ｒ２が−Ｏ−Ｒｔ２表さず；
好ましくは、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｒｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ３）（Ｒｔ４）、−ＳＯ２Ｒｔ５、
−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｔ６、−Ｎ（Ｒｔ７）（Ｒｔ８）、またはアリール基もしくは複素環基（最後の２つの基は、任意選択により、それ自体がハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれも−Ｏ−Ｒｔ２；ならびに／または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｒｔ１、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ３）（Ｒｔ４）、−ＳＯ２Ｒｔ５、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｔ６、−Ｎ（Ｒｔ７）（Ｒｔ８）、またはアリール基もしくは複素環基（最後の２つの基は、任意選択によりそれ自体がハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表す
ものが含まれる。
【００５５】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアリール基を表すとき、そのアリール基は、好ましくはナフチル基、または特にフェニル基（この基は置換されていないことが好ましい）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が複素環基を表すとき、それは５員もしくは６員のヘテロアリール基、または３〜６員のヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、したがって例えば、フラニル基、イミダゾリル基など、および／またはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基などを形成している）であることが好ましく；
Ｒｔ３とＲｔ４および／またはＲｔ７とＲｔ８が結合しているとき、それらは、任意選択によりさらに１個のヘテロ原子（例えば、硫黄、または好ましくは酸素もしくは窒素）を含有する、好ましくは５員環または６員環を形成し、これらは好ましくは飽和されている（したがって、例えば、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基などを形成している）
ものが含まれる。
【００５６】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒｙ３が水素原子を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基（任意選択により、１個以上のハロゲン置換基により置換されている）、または−ＯＣ１〜６アルキル基（アルキル基部分が任意選択により１つ以上のハロゲン置換基により置換されている）を表し；
Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４、Ｒｔ５、Ｒｔ６、Ｒｔ７およびＲｔ８が、独立して、水素原子またはＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜３）アルキル基を表す
ものが含まれる。
【００５７】
本発明の一実施形態では、環Ａは
【化３】
0006441229.tif 000004
を表す。
【００５８】
本発明の他の実施形態（これは特に好ましいものであり得る）では、環Ａは
【化４】
0006441229.tif 000005
を表す。
【００５９】
本発明の好ましい他の化合物には、
Ｒｙ１がフッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６；かつＲｙ２が−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６）を表す
ものが含まれる。
【００６０】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲｔ３）（Ｒｔ４）、Ｃ１〜６アルキル基（任意選択により、１個以上のハロゲン置換基により置換されている）、例えば、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３または−ＣＨ３を表し；
好ましくは少なくとも１個のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４（例えば、Ｒ２）置換基が存在し、好ましくは１個の置換基（例えば、Ｒ２またはＲ３の位置で）または２個の置換基（例えば、Ｒ２とＲ３またはＲ２とＲ４）が存在し；
ＺｘがＯを表し；
ＸがＯまたはＳを表し；
Ｒｔ３およびＲｔ４が、独立して、水素原子、または好ましくはＣ１〜６（例えば、Ｃ１〜３）アルキル基（例えば、メチル基）を表し；
Ｒｘが水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｘ１およびＲｘ２が、独立して、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒｙ１およびＲｙ２が、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原）またはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６が、独立して、水素原子またはメチル基を表す
ものが含まれる。
【００６１】
本発明のさらに好ましい化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子または塩素原子）、Ｃ１〜２アルキル基（任意選択により、１個以上のフッ素原子により置換されており、したがって、例えばＣＨ３またはＣＦ３を形成している）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが、水素原子を表し、他が水素原子または本明細書で定義された置換基（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または好ましくはハロゲン原子および／もしくは−ＣＦ３）を表し得る
ものが含まれる。
【００６２】
本発明のまたさらに好ましい化合物には、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子または塩素原子）を表し；
ＸがＯを表し；
Ｒｘが水素原子を表し；
Ｒｘ１およびＲｘ２が、独立して、水素原子を表し；
Ｒｙ１およびＲｙ２が、独立して、水素原子を表し；
Ｒｙ３、Ｒｙ４およびＲｙ５が、独立して、水素原子を表す
ものが含まれる。
【００６３】
薬理学
本発明の化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含む）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、およびマイコバクテリウム・マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適していることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、特にマイコバクテリア感染を含む細菌感染の治療用薬剤として使用するための、上で定義した本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、またはそのＮ−酸化物形態に関する。
【００６４】
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染治療用薬剤の製造のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはそのＮ−酸化物形態、および後述するようなその医薬組成物のうちの任意のものの使用に関する。
【００６５】
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患しているか、またはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
マイコバクテリアに対する活性に加えて、本発明の化合物は他の細菌に対しても活性がある。一般に、病原菌は、グラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌のいずれかに分類することができる。グラム陽性病原菌およびグラム陰性病原菌の両方に対して活性を有する抗生物質は、一般に、広域スペクトルの活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌および／またはグラム陰性病原菌、特にグラム陽性病原菌に対して活性があるとみなされる。具体的には、本化合物は、少なくとも１種のグラム陽性菌に対して、好ましくは数種のグラム陽性菌に対して、より好ましくは１種もしくは複数のグラム陽性菌および／または１種もしくは複数のグラム陰性菌に対して活性を有する。
【００６７】
本化合物は殺菌活性または静菌活性を有する。
【００６８】
グラム陽性およびグラム陰性の好気性細菌および嫌気性細菌の例としては、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）；腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、例えばフェカリス菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ミュータンス菌（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌（Ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばモラクセラ・カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；およびエシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。
【００６９】
グラム陽性病原菌、例えばブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）は、一旦定着すると、治療することが困難であるばかりでなく、例えば病院環境から根絶することも困難になる耐性株が発生するため、特に重要である。そのような菌株の例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物は、耐性細菌株に対しても活性を示す。
【００７１】
本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などの耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）を含む黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対して、特に活性を有する。
【００７２】
したがって、本発明はまた、本明細書の後で述べるように、本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、またはそのＮ−酸化物形態、およびその医薬組成物の、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および／または連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染の治療用薬剤の製造のための使用に関する。
【００７３】
したがって、別の態様では、本発明は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および／または連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）を原因とする感染を含む細菌感染に罹患しているか、またはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７４】
いかなる理論にも拘束されるものではないが、本化合物の活性は、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の阻害、より具体的には、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃの阻害にあり、これによって、細菌の細胞ＡＴＰレベルが枯渇して細菌が死滅することが教示される。したがって、本発明の化合物は、特に、Ｆ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼが適切に機能することにその生存が依存する細菌に対して活性がある。
【００７５】
本化合物により治療することができる細菌感染としては、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、中耳感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞感染、眼感染、口腔感染、例えば歯、歯ぐきおよび粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、消化管感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節の感染、皮膚および皮膚組織の感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者への抗菌予防が挙げられる。
【００７６】
本明細書の上記または下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療することができるということは、その化合物が、１種または複数の細菌株による感染を治療することができることを意味する。
【００７７】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的に応じて種々の剤形に製剤化し得る。適切な組成物として、全身投与薬剤について通常使用される全組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容できる担体と共に緊密な混合物とする。この担体は、投与に所望される剤形に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与または非経口注入による投与に適した単位投与形態が望ましい。例えば、経口形態の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが使用され得る。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態製剤も含まれる。
【００７８】
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分を含み、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むであろう。（パーセンテージは組成物の全重量に対するものである）。
【００７９】
医薬組成物は、さらに、当該技術分野で知られた種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、または着色剤を含有し得る。
【００８０】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として適切な物理的に離散した単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁液など、およびそれらを複数に分割したものがある。
本発明の化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、所望される治療、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なるであろう。しかしながら、一般には、本発明の化合物１グラム以下を、例えば１０〜５０ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲を１日投与量として投与する場合に、十分な結果が得られるであろう。
【００８１】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であるならば、細菌感染を効果的に治療するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
【００８２】
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００８３】
本発明はまた、薬剤として使用するための、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
【００８４】
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成物の使用に関する。
【００８５】
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の（ａ）本発明の化合物および（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
【００８６】
組合せとして与えられる場合、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）他の抗菌薬との重量比は、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する本発明の特定の化合物と他の抗菌薬、治療する特定の症状、治療する症状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の全身健康状態、投与方法、ならびに個体が服用し得る他の薬剤に依存する。さらに、治療を受ける被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、１日の有効量を低減または増加することが可能であることは明白である。本発明の本化合物と他の抗菌薬との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、特には１／５〜５／１の範囲、さらに特には１／３〜３／１の範囲をとり得る。
【００８７】
本発明の化合物と、１種または複数の他の抗菌薬は、単一製剤中に一緒にしても、同時に、個別に、または逐次的に投与できるように、別々の製剤として製剤化してもよい。したがって、本発明はまた、細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用のための組合せ製剤として、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬を含有する製品に関する。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当該技術分野で知られた抗菌薬である。他の抗菌薬には、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタムなどのβ−ラクタムのグループ；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；Ｎ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジンＳなどのヌクレオシド；１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライドなどのマクロライド；アンサマイシン；ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシトラシン、ラクトン結合を有する大環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマイシン、カプレオマイシン、ディスタマイシン、エンデュラシジン、ミカマイシン、ネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、ビオマイシン、バージニアマイシンなどのペプチド；シクロヘキシミド；シクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン；クロラムフェニコール；ミトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エネジンの抗生物質が含まれる。
【００８９】
本発明の本化合物と組み合わせ得る特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシシリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログリシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロリジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、塩酸ベフォチアム、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウム、塩酸セフメノキシム、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セホキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、塩酸ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、硫酸カナマイシン、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パラモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンＡ、ヒグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、硫酸ネチルマイシン、塩酸スペクチノマイシン、硫酸アストロマイシン、バリダマイシン、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、リン酸オレアンドマイシン、トラセチロレアンドマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、チロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシトラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、サイクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、シッカニンである。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせ得る他のマイコバクテリア薬は、例えば、リファンピシン（＝リファンピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ−８２４；キノロン／フルオロキノロン、例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンなど；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、アモキシシリンとクラブラン酸など；リファマイシン；リファブチン；リファペンチン；国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに開示されている化合物である。
【００９１】
全般的調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている一連の工程により調製することができる。
【００９２】
例えば、式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物、
【化５】
0006441229.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前に定義したとおりである）と、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化６】
0006441229.tif 000007
（式中、環ＡおよびＺｘは前に定義したとおりである）との、当業者に知られている標準反応条件下、例えば、塩基（例えば、アミン塩基、例えばＥｔ３Ｎ）などの有機塩基）、および適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒）の存在下における反応；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物、
【化７】
0006441229.tif 000008
（式中、ＬＧは、イミダゾリル基または適切なクロロフォーメート基（例えば、４−ニトロフェニルクロロフォルメート基）などの適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺｘは前に定義したとおりである）と、式（Ｖ）の化合物、
【化８】
0006441229.tif 000009
（式中、環Ａは前に定義したとおりである）との、標準反応条件下、例えば、求核置換反応条件下で、適切な溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下に行われ得る反応
により調製し得る。
【００９３】
ＬＧがイミダゾリル基を表す式（ＩＶ）の化合物は、前に定義した式（ＩＩ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物、
【化９】
0006441229.tif 000010
など（式中、Ｚｘは前に定義したとおりである）との反応により調製し得る。
【００９４】
式（Ｖ）の化合物は、
（ｉ）式（ＶＩＩ）の化合物、
【化１０】
0006441229.tif 000011
（式中、環Ａは前に定義したとおりである）の、アンモニアまたはそのある形態のもの、および水素源（例えば、Ｈ２ガス）の存在下、標準の還元的アミノ化条件下における還元的アミノ化により調製し得る。式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｖ）の化合物を生成させるのに使用し得る試薬には、水酸化アンモニウム、アンモニアのメタノール溶液、ギ酸アンモニウム、ベンジルアミンなど、先行技術で知られているいくつかのものが含まれ、オキシム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，７６（１１），４４３２−４４３３）、またはＮ３を経て調製され得る；
（ｉｉ）環Ａが環（ｉ）を表す化合物、すなわち、Ｒｘが存在するが、これは任意選択により置換されたアルキル基（前に定義されている）を表す化合物の場合は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化１１】
0006441229.tif 000012
（式中、ＲｘｘはＣ１〜６アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基）を表し、環Ａは前に定義したとおりである）の、式（ＩＸ）の化合物、
Ｒｘ−Ｔｘ（ＩＸ）
（式中、Ｔｘは、例えば、リチウムなどの有機金属（これはその場で生成させてもよい）を表し、Ｒｘは前に定義したとおりである）による変換、続いてプロトン源（例えば水）による反応停止、および、例えば、加水分解（例えば、水性酸加水分解）などによる−Ｓ（Ｏ）−Ｒｘｘ部分の除去により調製され得る。
【００９５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、前に定義した式（ＶＩＩ）の化合物と、式（Ｘ）の化合物
Ｒｘｘ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ２（Ｘ）
（式中、Ｒｘｘは前に定義したとおりである）と、前に定義した式（Ｖ）の化合物との、例えば、当業者に知られている縮合反応条件下の反応により調製し得る。
【００９６】
官能基もまた、あるものから他のものへ変換することができ、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ４基は還元されて−ＣＨ２−Ｒｙ５基（式中、Ｒｙ４およびＲｙ５部分は同じもの、好ましくは同じアルキル基である）になり得る。
【実施例】
【００９７】
実験の部
化合物１の調製
【化１２】
0006441229.tif 000013
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１１９２５６−４０−５、０．２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−アダマンチルイソシアネート（０．４２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を撹拌し、６０℃で終夜加熱した。溶液を室温にまで冷却した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を分取ＬＣにより（乾式充填、２５ｇ＋５ｇ  １５〜４０μｍ  ｍｅｒｃｋ）上で精製した。移動相（９０％ヘプタン、１０％ＡｃＯＥｔから７０％ヘプタン、３０％ＡｃＯＥｔへの勾配）。純粋画分を集め、蒸発させて白色粉末０．１２５ｍｇを得た。その後、この化合物をアキラルＳＦＣにより、（ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）上で精製した。移動相（７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）。純粋画分を集め、蒸発させて白色粉末０．０９ｇを得た。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物１（０．０８４ｇ、２０％、ｍ．ｐ．＞２６０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．９０（ｍ，１４Ｈ）
【００９８】
化合物２の調製
【化１３】
0006441229.tif 000014
化合物１と同じ方法で、２−アミノ−５−クロロベンゾオキサゾール（６１−８０−３、０．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から化合物２を調製し、所期の化合物２（０．１６１ｇ、３９％、ｍ．ｐ．＞２５０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，９Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）
【００９９】
化合物３の調製
【化１４】
0006441229.tif 000015
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（３ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．８７ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末の中間体Ａ（２．４９ｇ、５５％）を得、そのまま次の工程で使用した。中間体Ａ（１．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、２−アミノアダマンタン塩酸塩（１．４７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。この溶液を室温にまで冷却した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。残渣を分取ＬＣにより（固定相：不揃いのＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３００ｇ、ＭＥＲＣＫ）、移動相：８０％ヘプタン、２０％ＡｃＯＥｔ）精製した。純粋画分を集め、溶媒を蒸発させて、白色粉末０．３３ｇを得た。この化合物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物３（０．２７１ｇ、１０％、ｍ．ｐ．＝２７２℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）
【０１００】
化合物４の調製
【化１５】
0006441229.tif 000016
２−アミノ−５−クロロベンゾオキサゾール（６１−８０−３、０．３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末の中間体Ａ（０．１９ｇ、４０％）を得、そのまま次の工程で使用した。中間体Ａ（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−アミノアダマンタン塩酸塩（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶液を室温にまで冷却した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル（４０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜７０／３０）上で行った。純粋画分を集め、溶媒を除去した。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物４（０．０８１ｇ、３３％、ｍ．ｐ．＞２５０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．９９（ｍ，１４Ｈ）
【０１０１】
化合物５の調製
【化１６】
0006441229.tif 000017
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾチアゾール（７７７−１２−８、０．３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末の中間体Ａ（０．２３１ｇ、５３％）を得、そのまま次の工程で使用した。中間体Ａ（０．２３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノアダマンタン塩酸塩（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶液を室温にまで冷却した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル（４０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜６０／４０）上で行った。純粋画分を集め、溶媒を除去した。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物５（０．１４１ｇ、４８％、ｍ．ｐ．＞２５０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，１３Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０１０２】
化合物６の調製
【化１７】
0006441229.tif 000018
２−アミノ−５，６−ジメチル−ベンゾチアゾール（２９９２７−０８−０、０．２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末の中間体Ａ（０．３５１ｇ、９３％）を得、そのまま次の工程で使用した。中間体Ａ（０．３５１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−アミノアダマンタン塩酸塩（０．２７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶液を室温にまで冷却した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル（４０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜７０／３０）上で行った。純粋画分を集め、溶媒を除去した。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別し、真空下、６０℃で乾燥させて、白色粉末の化合物６（０．０３８ｇ、８％、ｍ．ｐ．＞２６０℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，６Ｈ），１．５４−１．８９（ｍ，１４Ｈ）
【０１０３】
化合物７の調製
【化１８】
0006441229.tif 000019
２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして真空下、６０℃で乾燥させ、白色粉末の中間体Ａ（０．４２６ｇ、９７％）を得、そのまま次の工程で使用した。中間体Ａ（０．４２６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２−アミノアダマンタン塩酸塩（０．２９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶液を室温にまで冷却した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。残渣をアキラルＳＦＣ（固定相：ＤＩＥＴＨＹＬＡＭＩＮＯＰＲＯＰＹＬ  ５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋画分を集め、溶媒を除去し、白色粉末の中間体Ｂ（０．２３ｇ、４２％）を得た。
【０１０４】
水酸化リチウム一水和物（０．２２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、何回かに分けて、中間体Ｂ（０．２２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液に加えた。溶液を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、３ＮのＨＣｌで混合物を酸性化した。ＡｃｏＥｔを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．０８５ｇ、４０％を得た。この中間体（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．０２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。水とＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を抽出し、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル（１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＣＭＡ、１００／０／０〜９７／３／０．１）上で行った。純粋画分を集め、溶媒を除去して、白色粉末の化合物７（０．０３６ｇ、３９％、ｍ．ｐ．＝２２４℃）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．５４−１．９１（ｍ，１４Ｈ）
【０１０５】
分析方法
ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量を、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
【０１０６】
基本手順Ａ：
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えた、カラムを３０℃の温度に保持するＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は３．１５ｋＶであり、イオン源温度は、ＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ製のシンプル四重極Ｚｓｐｒａｙ（商標）質量分析装置）上で１１０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０１０７】
基本手順Ｂ
ＬＣ測定を、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実施した。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルを、０．０２秒のドゥエル・タイムを使用し、１００〜１０００の走査０．１８秒で行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、イオン源温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０１０８】
基本手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定を、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および下記の各方法で明記するカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからの流れを分割して、ＭＳスペクトロメーターに送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極の温度を１００℃に維持し、脱溶媒温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０１０９】
基本手順Ｄ
ＬＣ測定を、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えた、カラムを４０℃の温度に保持するＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度を、Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製のトリプル四重極型質量分析装置）上で１３０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ収集を行った。
【０１１０】
方法１
基本手順Ａに加えて：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上、初期流量０．８ｍｌ／分として逆相ＨＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、流量１．２ｍｌ／分で４分間、初期条件での再平衡化を３分間として、１００％Ａ（１分間の保持）から４分間で１００％Ｂとし、１００％Ｂに保持する勾配条件で操作した。注入量１０μＬを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．４秒で行うことにより取得した。
【０１１１】
方法２
基本手順Ａに加えて：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上、初期流量０．８ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：２５％、７ｍＭ酢酸アンモニウム＋５０％アセトニトリル＋２５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、流量１．２ｍｌ／分で４分間、初期条件での再平衡化を３分間として、１００％Ａ（１分間の保持）から４分間で１００％Ｂとし、１００％Ｂに保持する勾配条件で操作した）。注入量１０μＬを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．４秒で行うことにより取得した。
【０１１２】
方法３
基本手順Ｂに加えて：架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上、０．８ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中、０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を使用し、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分間で５％Ａおよび９５％Ｂとし、０．２分間保持する勾配条件で操作した。注入量０．５μＬを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖ、負イオン化モードで２０Ｖとした。
【０１１３】
方法４
基本手順Ｃに加えて：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）上、流量２．６ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを実施した。勾配操作としては、９５％の水および５％のアセトニトリルから７．３０分で９５％のアセトニトリルとし、１．２０分間保持する勾配を使用した。質量スペクトルは、１００〜１０００を走査することにより取得した。注入量は１０μｌとした。カラム温度は３５℃とした。
【０１１４】
方法５
基本手順Ａに加えて：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上、初期流量０．８ｍｌ／分で逆相ＨＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：３５％、６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、流量１．２ｍｌ／分で４分間、初期条件での再平衡化を３分間として、１００％Ａ（１分間の保持）から４分間で１００％Ｂとし、１００％Ｂに保持する勾配条件で操作した。注入量１０μＬを使用した。４つの異なるコーン電圧（２０、４０、５０、５５Ｖ）で正のイオン化モードを使用した。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．４秒で行うことにより取得した。
【０１１５】
方法６
一般的方法Ｄに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上、０．３５ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％、７ ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間の保持）から３．５分間で８％Ａおよび９２％Ｂとし、２分間保持し、０．５分間で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件で操作した。注入量２μＬを使用した。正のイオン化モードで、コーン電圧を、２０、３０、４５、６０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０１１６】
方法７
基本手順Ｄに加えて：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上、０．４０ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％、７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００ ％アセトニトリル）を使用し、７２％Ａおよび２８％Ｂ（０．５分間の保持）から３．５分間で８％Ａおよび９２％Ｂとし、２分間保持し、０．５分間で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件で操作した。注入量２μＬを使用した。正のイオン化モードで、コーン電圧を、２０、３０、４５、６０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０１１７】
方法８
基本手順Ｄに加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上、０．３５ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％、７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、７５％Ａおよび２５％Ｂ（０．５分間の保持）から３．５分間で８％Ａおよび９２％Ｂとし、２分間保持し、初期条件での再平衡化を２分間とする勾配条件で操作した。注入量２μＬを使用した。正のイオン化モードで、コーン電圧を、２０、３０、４５、６０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０１１８】
方法９
基本手順Ｄに加えて：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．１×１００ｍｍ）上、０．５０ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％、７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、４０％Ａおよび６０％Ｂ（０．５分間の保持）から３．５分間で５％Ａおよび９５％Ｂとし、２分間保持し、０．５分間で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件で操作した。注入量２μＬを使用した。正のイオン化モードで、コーン電圧を、２０、３０、４５、６０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得した。
【０１１９】
方法１０
基本手順Ａに加えて：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  Ｄｉｐｈｅｎｙｌカラム（５μｍ、４×１００ｍｍ）上、０．８ｍｌ／分の流量で逆相ＨＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：１００％、７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用し、８０％Ａ、２０％Ｂ（０．５分間の保持）から４．５分間で９０％Ｂとし、９０％Ｂで４分間、そして初期条件での再平衡化を３分間とする勾配条件で操作した。注入量１０μＬを使用した。正のイオン化モードで、コーン電圧を、２０、４０、５０、５５Ｖとした。質量スペクトルは、０．０５秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．３秒で行うことにより取得した。
【０１２０】
化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
【０１２１】
Ｄ．薬理学的実施例
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する試験化合物のＭＩＣ９０の測定。
プラスチック製滅菌平底９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス培地を満たした。続いて、１００μｌの培地を列２に追加した。化合物の原液（２００×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するそれらの効果を評価するために、列２の一連の複製ウェルに２μｌの容量を加えた。マルチピペットを使用し、列２〜１１のマイクロタイタープレート内で、直接、連続２倍希釈を行った。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈を３回行う度にピペットチップを交換した。各マイクロタイタープレートには、接種菌を含む（列１）および含まない（列１２）無処理対照試料が含まれた。１ウェル当たり約１００００ＣＦＵの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス培地中、１００μｌの容量で、列１２を除いて行Ａから行Ｈに加えた。同じ容量の、接種菌を含まないブロス培地を、行Ａ〜Ｈの列１２に加えた。加湿雰囲気下、３７℃で７日間、培養菌をインキュベートした（インキュベータは外気バルブを備えており、連続的に換気した）。７日目に、目視によりバクテリアの増殖を確認した。目視で細菌の増殖が認められない濃度を、９０％最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０）と決定した。
【０１２２】
タイム・キル・アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、液体希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測定することができる。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）のタイム・キル・アッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の出発接種量は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス中、１０６ＣＦＵ／ｍｌとする。抗菌化合物をＭＩＣ９０の０．１〜１０倍の濃度で使用する。抗菌薬を入れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含むチューブを３７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４および２１日間のインキュベーション後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９溶媒中での連続希釈（１０−１〜１０−６）およびＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μｌ）による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを、３７℃で２１時間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対してｌｏｇ１０（１ｍｌ当たりのＣＦＵ）をプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果があるとは、一般に、無処理接種菌と比較して、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数が３ｌｏｇ１０減少することと定義される。薬剤の持ち越し効果の可能性は、連続希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーのカウントにより除去される。
【０１２３】
【表１】
0006441229.tif 000020
【０１２４】
この実験はマイクロプレート中で行われ、乾燥粉末から出発した。
【０１２５】
【表２】
0006441229.tif 000021
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
細菌感染の治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容されるその塩（例えば酸付加塩）であって、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
【化１９】
0006441229.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｒｔ１、−Ｏ−Ｒｔ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ３）（Ｒｔ４）、−ＳＯ２Ｒｔ５、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒｔ６、−Ｎ（Ｒｔ７）（Ｒｔ８）またはアリール基もしくは複素環基（後の２つの基は、それら自身、任意選択により、ハロゲン原子およびＣ１〜６アルキル基から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し；
Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４、Ｒｔ５、Ｒｔ６、Ｒｔ７およびＲｔ８は、独立して、
水素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン原子で置換されているＣ１〜６アルキル基を表し、あるいは、Ｒｔ３とＲｔ４および／またはＲｔ７とＲｔ８は、それらが結合している窒素原子により互いに結合して３〜７員環（任意選択により１〜３個（例えば１個）のさらなるヘテロ原子を含み、また、任意選択により１〜３個の二重結合を含む）
を形成してもよく；
ＺｘはＯまたはＳを表し；
ＸはＳまたはＯを表し；
環Ａは、
【化２０】
0006441229.tif 000023
を表し；
Ｒｘは、水素原子、または任意選択によりフッ素原子、−ＣＮ、−ＯＲｘ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ２およびＣ（Ｏ）ＮＲｘ３から選択される１種以上の置換基により置換されたＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、独立して、水素原子、ハロゲン原子（例えばフッ素原子）、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＲｙ４、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表し；
Ｒｙ４、Ｒｙ５およびＲｙ６は、独立して、水素原子またはＣ１〜６アルキル基を表す）
を示す化合物またはその塩。
［２］
上記［１］に記載された使用のための化合物であって、環Ａが、
【化２１】
0006441229.tif 000024
を示す化合物。
［３］
上記［１］または［２］に記載された使用のための化合物であって、Ｒｙ１が、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１〜６アルキル基、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６を表し；Ｒｙ２が、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル基）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ５または−ＣＨ２−ＯＲｙ６）を表す化合物。
［４］
上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子を表し；
ＺｘがＯを表し；
ＸがＯまたはＳを表し；かつ／または
Ｒｘが水素原子を表す化合物。
［５］
医薬として使用するための式（Ｉ）で表される化合物であって、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物であるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または１つ以上のハロゲン置換基により置換されているＣ１〜６アルキル基を表す化合物。
［６］
上記［５］に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［７］
上記［１］〜［６］のいずれか１項で定義された式Ｉで表される化合物であるが、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または任意選択により１つ以上のハロゲン置換基により置換されている（が、置換されていないことが好ましい）Ｃ１〜６アルキル基を表し；
例えば、
Ｒ１〜Ｒ４の１つまたは２つがフッ素原子を表し、残りが水素原子を表し；
Ｒ１〜Ｒ４の１つが−ＣＦ３を表し、残りが水素原子を表す
化合物であって、ただし、式Ｉの次の化合物：
ＸがＳを表し、ＺｘがＯを表し、Ｒ１およびＲ４がＨを表し、Ｒ２が−ＣＨ３を表し、環Ａが環（ｉｉ）（ただし、Ｒｙ２およびＲｙ３はいずれも水素原子を表し、Ｒ３は水素原子または−ＣＨ３を表すもの
を除く化合物。
［８］
細菌感染の治療に使用するための組み合わせであって、（ｉ）上記［１］〜［７］のいずれか１項で定義された化合物、および（ｉｉ）細菌感染の治療に使用するための他の治療薬を含む組み合わせ。
［９］
上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載された使用のための化合物、または上記［８］に記載された使用のための組み合わせであって、前記細菌感染がマイコバクテリア感染である化合物または組み合わせ。
［１０］
上記［９］に記載された使用のための化合物または組み合わせであって、前記マイコバクテリア感染が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である化合物または組み合わせ。
［１１］
上記［６］に記載の組成物の製造方法であって、上記［５］に記載の化合物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と均質に混合する方法。
［１２］
上記［１］〜［４］のいずれか一項または上記［７］に定義された化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化２２】
0006441229.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記［１］で定義されたとおりである）と式（ＩＩＩ）で表される化合物
【化２３】
0006441229.tif 000026
（式中、環ＡおよびＺｘは上記［１］で定義されたとおりである）
との反応、
（ｉｉ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化２４】
0006441229.tif 000027
（式中、ＬＧは適切な脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺｘは上記［１］で定義されたとおりである）と式（Ｖ）で表される化合物
【化２５】
0006441229.tif 000028
（式中、環Ａは上記［１］で定義されたとおりである）
との反応
を含む方法。