(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体堆積システムであって：
液体源に流体連結された液体ポートを有する第１の端部、および先端を有する第２の端部を含む側壁と、先端で開き、液体ポートに流体連結された流路とを有する分注プローブを含む液体送達アセンブリと；
ガスノズル、ノズル開口部、および加圧ガス源に流体連結されたガスポートを有するマニホルドを含み、ガスノズルは、実質的に層流のガス流が進行経路を通って進むようにノズル開口部を通して実質的に層流のガス流を射出するように構成され、マニホルドは、分注プローブの先端が少なくとも部分的に進行経路内に延びるように位置する、ガス注入アセンブリと；
進行経路と交差するように先端の下方に幾らか離れて位置するターゲット開口部を有する低温冷却されたターゲット容器と；
先端とターゲット開口部との間の距離が調節可能であるようにマニホルドを可動で支持する支持体と
を含み、
ある体積の液体が流路を通って流れるときに少なくとも１つの微小滴が先端に形成されるように、液体送達アセンブリが構成され、層流のガス流が、少なくとも１つの微小滴を先端から引き離し、進行経路を通して少なくとも１つの微小滴を搬送するように、ガス注入アセンブリが構成されており、
分注プローブ内の液体および／または先端に形成される微小滴が凍結しないように、先端とターゲット開口部との間の距離が支持体を用いて調節されていることを特徴とする
液体堆積システム。
【請求項２】
分注プローブは、少なくとも部分的に、ガスノズルを通って、およびノズル開口部を通って延びる請求項１に記載の液体堆積システム。
【請求項３】
ガスノズルは略円筒形であり、分注プローブは、ガスノズルと略同軸にガスノズルを通って延びる請求項２に記載の液体堆積システム。
【請求項４】
先端は、実質的に層流のガス流が側壁と略平行であるように進行経路内に位置する請求項１から３までのいずれか１項に記載の液体堆積システム。
【請求項５】
進行経路は、ターゲット開口部内に少なくとも部分的に延びる請求項１から４までのいずれか１項に記載の液体堆積システム。
【請求項６】
先端から分離された少なくとも１つの微小滴は、層流のガス流によってターゲット開口部内に注入される請求項１から５までのいずれか１項に記載の液体堆積システム。
【請求項７】
無接触微小滴ディスペンサであって：
支持体と；
弁と；
ガス流が進行経路を通って進むようにガス流を射出するように構成されたガスノズルおよびノズル開口部を有するガスマニホルド；ならびに
ガスノズルに流体連結され、弁によって制御される加圧ガス供給ライン：
を含む、支持体によって支持されたガス注入アセンブリと；
支持体によって支持される液体マニホルド；
進行経路内に位置する先端を有する分注プローブ
を含む液体送達アセンブリと；
弁に動作可能に連結された制御装置と；
該制御装置に動作可能に連結され、分注プローブに流体連結され、少なくとも１つの微小滴が先端に形成されるようにある体積の液体を分注プローブに送達するように構成された液体ポンプと；
進行経路と交差するように先端の下方に幾らか離れて位置するターゲット開口部を有する低温冷却されたターゲット容器と
を含み、
ガス流は、先端に関連付けられる微小滴に下方向の力を及ぼし、それにより、微小滴は、先端から引き離れ、実質的に層流のガス流によって進行経路を通してターゲット開口部内に搬送されるように、ガス注入アセンブリが構成されており、
分注プローブ内の液体および／または先端に形成される微小滴が凍結しないように、先端とターゲット開口部との間の距離が支持体を用いて調節されていることを特徴とする
無接触微小滴ディスペンサ。
【請求項８】
ターゲット容器内部の温度を所定の温度に調整する温度制御システムをさらに含む請求項７に記載の無接触微小滴ディスペンサ。
【請求項９】
温度制御システムは、ターゲット容器内部の温度を、室温よりも上または下の少なくとも一方に調整する請求項８に記載の無接触微小滴ディスペンサ。
【請求項１０】
ターゲット容器は、試験管、バイアル、カートリッジ、マイクロタイタプレートのウェル、およびマイクロ流体デバイスからなる群から選択される請求項７、８、または９に記載の無接触微小滴ディスペンサ。
【請求項１１】
請求項７から１０のいずれか１項に記載の無接触微小滴ディスペンサを使用して液体試薬微小滴を分注する方法であって：
少なくとも１つの液体試薬微小滴を分注プローブの先端に形成する工程と；
試薬微小滴を先端から引き離すために、試薬微小滴を分注プローブの外部のガス流と接触させる工程と
を含む方法。
【請求項１２】
無接触微小滴ディスペンサであって：
複数の液体堆積システムを含み、該液体堆積システムの少なくとも２つは：
液体ポンプアセンブリと；
弁アセンブリと；
液体ポートを有する第１の端部、および先端を有する第２の端部を含む側壁と、先端で開き、液体ポンプに流体連結された流路とを有する１つまたはそれ以上の分注プローブを含む液体送達アセンブリと；
ガスノズル、ノズル開口部、および弁に連結されたガスポートを有する１つまたはそれ以上のマニホルドを含み、ガスノズルは、実質的に層流のガス流が進行経路を通って進むようにノズル開口部を通して実質的に層流のガス流を射出するように構成され、１つまたはそれ以上のマニホルドは、１つまたはそれ以上の分注プローブの先端が少なくとも部分的に進行経路内に延びるように位置するガス注入アセンブリと；
ある体積の液体が流路を通って流れるときに液体ポンプが少なくとも１つの微小滴を先端に形成することができるように、少なくとも２つの液体堆積システムの液体ポンプアセンブリおよび弁アセンブリを制御し、また、層流のガス流が先端から少なくとも１つの微小滴を引き離して、進行経路を通して少なくとも１つの微小滴を搬送することができるように、弁を制御する制御装置と；
進行経路と交差するように先端の下方に幾らか離れて位置するターゲット開口部を有する低温冷却されたターゲット容器と
を含み、
分注プローブ内の液体および／または先端に形成される微小滴が凍結しないように、先端とターゲット開口部との間の距離が調節されていることを特徴とする
無接触微小滴ディスペンサ。
【請求項１３】
制御装置は、少なくとも２つの液体堆積システムのうちの１つの液体堆積システムの液体ポンプおよび弁を、少なくとも２つの液体堆積システムのうちの別の液体堆積システムの液体ポンプおよび弁から独立して制御するように構成される請求項１２に記載の無接触微小滴ディスペンサ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年４月１９日出願の米国仮特許出願第６１／８１３，７００号の利益を主張するものである。上記の出願の内容全体を明示的に参照によって本明細書に組み入れる。
【０００２】
本明細書で開示する発明概念は、液体の無接触分注に関し、より詳細には、無接触微小滴ディスペンサおよびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
診断、特にポイントオブケア検査の進歩は、１つまたはそれ以上の試薬を含む小型化された試験機器および１回使用の使い捨て試験デバイスの商用化および使用の大きな可能性を示している。幾つかの小型化された試験機器および１回使用の使い捨て試験デバイスでは、アッセイ試薬が、周囲温度での試薬安定性および寿命の大幅な改良を提供する乾燥試薬微小球の形態でマイクロ流体チャネル内に組み込まれる。
【０００４】
そのために、凍結乾燥試薬微小球の（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）製造で使用されるデバイスおよび方法が、凍結乾燥試薬微小球に対する要求が高まるにつれてますます重要になる。凍結乾燥試薬微小球を製造するための１つの手法は、マイクロリットル未満から数マイクロリットルの体積範囲内にある液体試薬の微小滴を液体窒素含有容器内に、または液体窒素で冷却された固体表面上に分注して、試薬小滴を瞬時に凍結して試薬微小球にするというものである。凍結された試薬微小球は、次いで凍結乾燥され、またはフリーズドライおよび／またはさらに処理され、その後、例えばマイクロ流体チャネルまたはチャンバ内に詰めることによって販売され、および／または小型化された試験デバイスと共に使用される。
【０００５】
液体の小滴を表面上に堆積するために使用される現在既存のデバイスの例は、一般に、２つの大まかなカテゴリを含み、すなわち接触型と無接触型である。接触デバイスおよび方法の場合、液体の小滴を搬送する分注プローブとターゲット容器または表面との物理的接触が、分注プローブから液体の小滴をターゲット表面上にまたは容器内に輸送するために使用される。そのような接触デバイスの例は、可動の細長いピンを含み、ピンは、液体中に浸漬され、液体の小滴は、毛細管作用によって、および／または重力下で接触面に輸送される。
【０００６】
無接触デバイスおよび方法の場合、分注デバイスとターゲット表面との物理的接触がなされず、代わりに、例えば、シリンジベースの液体ディスペンサ、圧電インクジェットタイプのディスペンサ、またはソレノイドベースの液体ディスペンサなどによる容積式の小滴分注が利用され、これらのディスペンサは、ターゲット表面の上方に幾らか離れて位置し、表面上に試薬小滴を堆積するために使用される。無接触分注デバイスの例は、圧電インクジェットタイプのデバイス、および気泡を使用して試薬の小滴を分離するシリンジベースのデバイスを含む。
【０００７】
しかし、試薬小滴を低温冷却された（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ  ｃｏｏｌｅｄ）容器内または低温冷却された表面上に分注するために既存の接触および無接触ディスペンサを使用する試みが行われるとき、当技術分野で幾つかの問題がある。例えば、液体窒素は、液体窒素に接触する試薬をほぼ瞬時に凍結するので、小滴を液体窒素内または液体窒素で冷却された表面上に分注する接触デバイスおよび方法は実用的でない。なぜなら、試薬が分注デバイスの内部で凍結し、不具合を引き起こす傾向があるからである。さらに、圧電インクジェットタイプの無接触デバイスでは、インクジェットノズルは、典型的には、試薬小滴を確実に分注するためにターゲット表面の比較的近くに位置し、その結果、試薬および／またはインクジェットノズルが液体窒素によって凍結され、それにより、そのようなデバイスは、液体窒素で冷却された容器および／または表面での使用には実用的なものでなくなり、確実なものでなくなる。
【０００８】
これらの問題を解決するために多くの試みが行われているが、どれも不十分である。例えば、（特許文献１）は、凍結乾燥試薬ペレットを低温冷却された疎水性プレート上に形成するための方法であって、液体を分注先端内に導入する工程と；先端を表面の近傍に位置する工程と；先端から表面上に小滴を分注（接触分注）する工程と；先端を表面から取り除き、それにより小滴を表面に接触させたままにする工程と；小滴を、凍結された小滴を形成するために、小滴が凍結する程度の時間にわたって表面と接触させて保つ工程とを含む方法を述べている。この方法は、接触分注方法であり、分注プローブまたはノズルが液体窒素に近いため凍結されるという問題に対処していない。
【０００９】
別の例として、（特許文献２）は、液体試薬とガス流体を交互に経路内に吸入し、隣接する試薬小滴間に空気ギャップを生成する、無接触分注装置を述べている。分注時、この装置は、装填された経路に対して、所定の幅を有する高速の圧力パルスを加え、流体によって空気ギャップを実質的に押し潰すことなく液体を分注する。しかし、本発明の発明概念の発明者は、この方法を試験し、液体窒素および特定の試薬と共に使用されるときに最適には動作しないことを見出した。空気ギャップは、液体小滴を分注オリフィスから常には引き離すことができない；幾つかの場合には、空気ギャップからのガスが、液体試薬小滴内に吹き付けられ、小滴と共に凍結される気泡を形成し、これは、凍結された試薬小滴の最適でない形成、凍結された小滴同士の異なる試薬量、ならびに凍結された小滴の形状およびサイズのばらつきをもたらす。
【００１０】
さらに、様々な試薬が、様々な組成の蛋白質、酵素、および抗体を含み、粘性および表面張力が異なるので、試薬小滴は、様々な大きさの接着力で、分注プローブまたはノズルの先端に付着する傾向がある。従来技術によって適切に対処されていない課題は、様々な試薬を取り扱い、微小滴をプローブの先端から正確に引き離し、微小滴を液体窒素容器内または液体窒素で冷却された表面上に確実に注入する（ｉｎｊｅｃｔ）ように構成されたディスペンサを設計することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２５９３４８号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１７０９０３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、微小滴を低温冷却された容器内または低温冷却された表面上に分注するように構成された無接触試薬微小滴ディスペンサおよび方法が当技術分野で求められている。本明細書で開示する発明概念の実施形態は、そのような無接触試薬微小滴ディスペンサおよびその使用法を対象としている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様では、本明細書で開示する発明概念は、液体ポートを有する第１の端部、および先端を有する第２の端部を含む側壁と、先端で開き、液体ポートに流体連結された流路とを有する分注プローブを含む液体堆積システム（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を対象とする。また、システムは、ガスノズル、ノズル開口部、およびガスポートを有するマニホルドを含み、実質的に層流のガス流（ｌａｍｉｎａｒ  ｇａｓ  ｓｔｒｅａｍ）が進行経路を通って進むようにノズル開口部を通して実質的に層流のガス流を射出するように構成され、マニホルドは、分注プローブの先端が少なくとも部分的に進行経路内に延びるように位置する、ガス注入アセンブリを有する。液体ポートは、液体源に流体連結可能であり、ガスポートは、加圧ガス源に流体連結可能であり、それにより、ある体積の液体が流路を通って流れるときに少なくとも１つの微小滴が先端に形成され、層流のガス流が、少なくとも１つの微小滴を先端から引き離し、進行経路を通して少なくとも１つの微小滴を搬送する。
【００１４】
幾つかの実施形態では、分注プローブは、少なくとも部分的に、ガスノズルを通って、およびノズル開口部を通って延びることができる。ガスノズルは略円筒形でよく、分注プローブは、ガスノズルと略同軸にガスノズルを通って延びることができる。先端は、実質的に層流のガス流が側壁と略平行であるように進行経路内に位置する。低温冷却されたターゲット容器は、進行経路と交差するように先端の下方に幾らか離れて位置するターゲット開口部を有することができる。進行経路は、ターゲット開口部内に少なくとも部分的に延びることができる。幾つかの実施形態では、先端から分離された少なくとも１つの微小滴は、層流のガス流によってターゲット開口部内に注入され、幾つかの実施形態では、支持体は、マニホルドを可動に支持することができ、それにより、先端とターゲット開口部との間の距離が調節可能である。
【００１５】
さらなる態様では、本明細書で開示する発明概念は、支持体と弁を含む無接触微小滴ディスペンサを対象とする。さらに、ディスペンサは、ガス流が進行経路を通って進むようにガス流を射出するように構成されたガスノズルおよびノズル開口部を有するガスマニホルドと、ガスノズルに流体連結され、弁によって制御される加圧ガス供給ラインとを含む、支持体によって支持されたガス注入アセンブリを含むことがある。また、ディスペンサは、支持体によって支持された液体マニホルドを含む液体送達アセンブリと、進行経路内に位置する先端を有する分注プローブと、弁に動作可能に連結された制御装置と、制御装置に動作可能に連結され、分注プローブに流体連結され、少なくとも１つの微小滴が先端に形成されるようにある体積の液体を分注プローブに送達するように構成された液体ポンプとを含むことができる。ガス流は、先端に関連付けられる微小滴に下方向の力を及ぼすことができ、それにより、微小滴は、先端から引き離れ、ガス流によって進行経路を通して搬送される。
【００１６】
幾つかの実施形態では、分注プローブは、ガスノズルを通って延びることができ、それにより、先端は、進行経路内に位置するようにノズル開口部を越えてある距離だけ延びる。さらに、ターゲット容器は、先端の下方に幾らか離れて位置し、進行経路に交差するように位置するターゲット開口部を有することがあり、それにより、微小滴は、実質的に層流のガス流によってターゲット開口部内に注入される。幾つかの実施形態では、温度制御システムは、ターゲット容器内部の温度を所定温度、例えば室温よりも上または下の少なくとも一方に調整することができる。幾つかの実施形態では、ターゲット容器は、試験管、バイアル（ｖｉａｌ）、カートリッジ、マイクロタイタプレートのウェル、およびマイクロ流体デバイスからなる群から選択され、および／または先端とターゲット容器との間の距離は調節可能である。幾つかの実施形態では、ターゲット表面は、先端の下方に幾らか離れて位置し、進行経路に交差することがあり、微小滴は、実質的に層流のガス流によってターゲット表面上に配置される。温度制御システムは、ターゲット表面内部の温度を所定温度、例えば室温よりも上または下の少なくとも一方に調整することができる。ターゲット表面は、例えば、半導体ウェハ、電子デバイス、チップ、ガラススライド、プラスチック基板、センサ、バイオセンサ、およびマイクロアレイからなる群から選択されるデバイスの一部でよい。先端とターゲット表面との間の距離は、調節可能である。
【００１７】
さらに別の態様では、本明細書で開示する発明概念は、（ａ）少なくとも１つの液体試薬微小滴を分注プローブの先端に形成する工程と；（ｂ）試薬微小滴を先端から引き離すために、試薬微小滴を分注プローブの外部のガス流と接触させる工程とを含む、液体試薬微小滴を分注する方法を対象とする。
【００１８】
さらなる態様では、本明細書で開示する発明概念は、（１）複数の液体堆積システムを含み、液体堆積システムの少なくとも２つは、（ａ）液体ポンプアセンブリと；（ｂ）弁アセンブリと；（ｃ）液体ポートを有する第１の端部、および先端を有する第２の端部を含む側壁と、先端で開き、液体ポンプに流体連結された流路とを有する１つまたはそれ以上の分注プローブを含む液体送達アセンブリと；（ｄ）ガスノズル、ノズル開口部、および弁に連結されたガスポートを有する１つまたはそれ以上のマニホルドを含み、ガスノズルは、実質的に層流のガス流が進行経路を通って進むようにノズル開口部を通して実質的に層流のガス流を射出するように構成され、１つまたはそれ以上のマニホルドは、１つまたはそれ以上の分注プローブの先端が少なくとも部分的に進行経路内に延びるように位置するガス注入アセンブリと；（ｅ）ある体積の液体が流路を通って流れるときに液体ポンプが少なくとも１つの微小滴を先端に形成することができるように、少なくとも２つの液体堆積システムの液体ポンプアセンブリおよび弁アセンブリを制御し、また、層流のガス流が先端から少なくとも１つの微小滴を引き離して、進行経路を通して少なくとも１つの微小滴を搬送することができるように、弁を制御する制御装置とを含む無接触微小滴ディスペンサを対象とする。制御装置は、少なくとも２つの液体堆積システムのうちの１つの液体堆積システムの液体ポンプおよび弁を、少なくとも２つの液体堆積システムのうちの別の液体堆積システムの液体ポンプおよび弁から独立して制御するように構成される。
【００１９】
本明細書で開示する発明概念を当業者が作成および使用するのを支援するために、添付図面および概略図を参照する。これらの図面は、正確な縮尺で描かれることを意図されておらず、また図面中、一貫性のために、同様の参照番号は同一または同様の要素を表すことを意図される。見やすくするために、あらゆる図面においてあらゆる構成要素に符号を付してはいない。図面の幾つかの特徴および幾つかの図は、明瞭および簡明にするために誇張されて、正確でない縮尺で、または概略的に図示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本明細書で開示する発明概念による無接触試薬微小滴ディスペンサの実施形態の斜視図である。
【図２】図１の無接触試薬微小滴ディスペンサの側面図である。
【図３】図２の線３−３に沿って取った断面図である。
【図４】図３の線４に沿って取った拡大部分断面図である。
【図５】図４の線５に沿って取った拡大部分断面図である。
【図６】本明細書で開示する発明概念によるマルチチャネル無接触試薬微小滴ディスペンサの実施形態を示す図である。
【図７】本明細書で開示する発明概念による無接触試薬微小滴分注の方法の実施形態を示す図である。
【図８】本明細書で開示する発明概念による凍結試薬微小球の実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で開示する発明概念の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、発明概念は、以下の説明に記載される、または図面に示される構成要素または工程または方法の構成の詳細および配置にそれらの用途を限定されないことを理解されたい。本明細書で開示する発明概念は、他の実施形態も可能であり、または様々な様式で実践もしくは実施することが可能である。また、本明細書で採用される語句および用語は、説明の目的のものであり、本願に開示されて特許請求される発明概念を制限するものとみなすべきでないことを理解されたい。
【００２２】
発明概念の実施形態の以下の詳細な説明において、幾つかの具体的な詳細が、発明概念をより完全に理解できるように記載される。しかし、本明細書で開示する発明概念を、これらの具体的な詳細を伴わずに実施することもできることを当業者は理解されよう。なお、よく知られている特徴は、本開示を不要に複雑化するのを避けるために、詳細には述べていない。
【００２３】
本明細書で使用する際、用語「備える」、「含む」、「有する」、またはそれらの任意の他の語形変化は、非排他的な包含を網羅することが意図される。例えば、要素の列挙を含むプロセス、方法、物品、または装置は、それらの要素のみに必ずしも限定されず、明示的に列挙されていない、またはそこに本来的に存在する他の要素を含むこともある。
【００２４】
明示的に異なると述べられていない限り、「または」は、包含的「ＯＲ」を表し、排他的「ＯＲ」ではない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれかによって満たされる：Ａが真（または存在する）かつＢが偽（または存在しない）、Ａが偽（または存在しない）かつＢが真（または存在する）、およびＡとＢの両方が真（または存在する）。
【００２５】
さらに、「ａ」または「ａｎ」の使用は、本発明における実施形態の要素および構成要素を表すために採用される。これは、単に便宜上、発明概念の全般的な意味を与えるために採用されるものである。そのような記述は、「１つ」または「少なくとも１つ」を含むものとして読まれるべきであり、単数形はまた、そうでないことが意図されていることが明らかでない限り、複数も含む。
【００２６】
さらに、本明細書で使用する際、「一実施形態」への任意の言及は、その実施形態に関連して説明される特定の要素、特徴、構造、または特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。本明細書中の様々な箇所における「一実施形態では」という語句の出現が、必ずしも全て同じ実施形態を表すわけではない。
【００２７】
最後に、本明細書で使用する際、「約」、「ほぼ」、および「実質的に」などの修飾語句は、修飾されている項目が、指定された正確な値に限定されず、例えば測定誤差、製造公差、様々な部品に及ぼされる応力、摩耗および破断、ならびにそれらの組合せによって引き起こされるそこからの幾らかのわずかな変動または偏差を含むことを表すことが意図される。
【００２８】
本明細書で開示する発明概念の実施形態は、一般に、表面などのターゲット上への、またはコンテナ（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）やバイアル内への液体（例えば、試薬）微小滴の無接触、高精度、およびマイクロリットルスケールの分注のための方法および装置を対象とする。例えば、コンテナは、低温冷却された容器（例えば液体窒素を含む容器）でよく、表面は、低温冷却された（例えば液体窒素で冷却された）剛性または軟性表面でよい。本明細書で開示する発明概念は、半導体デバイス製造で使用することができ、この例では、表面は、ウェハの一部でよい。本明細書で開示する発明概念はまた、センサ、バイオセンサ、またはマイクロアレイ上への小滴の無接触分注を提供するための診断機器に組み込むこともできる。表面は、半導体ウェハ、電子デバイス、チップ、ガラス基板、例えばガラススライド、またはプラスチック基板の一部でよい。コンテナは、試験管、バイアル、カートリッジ、マイクロタイタプレートのウェル、またはマイクロ流体デバイスでよい。
【００２９】
実施形態では、本明細書で開示する発明概念による微小滴ディスペンサおよび分注方法は、進行経路を通って進むパルスおよび層流のガス流を提供するためのガスノズルと、進行経路内に位置する先端を有する分注プローブとを利用することができ、それにより、層流のガス流が、分注プローブの先端に付着する液体試薬微小滴に下方向への力を加えて、微小滴を先端から引き離し、分離された微小滴を、低温冷却されたターゲット容器に注入する。本明細書で使用する際、層流のガス流は、実質的に直線の進行経路を通って進むガスまたはガス混合物を含む。本明細書で開示する発明概念は、表面またはターゲット容器内部の温度を調整するために適切なハードウェア／ソフトウェアを提供されて、表面またはターゲット容器内部の温度を室温よりも高く、室温で、または室温未満で保つ。例えば、温度制御システムが使用される。温度制御システムは、例えば、表面またはターゲット容器に関連付けられた１つまたはそれ以上の熱交換器と、表面またはターゲット容器内部の温度を決定するための１つまたはそれ以上の温度センサと、１つまたはそれ以上の温度センサからの入力に基づいて１つまたはそれ以上の熱交換器を調整するための制御装置とを有することができる。
【００３０】
幾つかの実施形態では、分注プローブは、ガスノズルを通って延びることができ、それにより分注プローブの先端は、ガスノズルの外部で、進行経路内に位置する。例えば、分注プローブの先端は、ガスノズルを少なくとも１〜２ミリメートル越えて位置し、それでも層流のガス流の一部の中にあり、微小滴を先端から引き離すのに十分な力を微小滴に加える。さらに、低温冷却された容器内に、または低温冷却された表面上に微小滴を分注するために分注プローブが利用されるとき、先端は、低温冷却された容器のターゲット開口部の上方に幾らか離れて位置し、例えば分注プローブ内の液体（例えば試薬）が凍結するのを防止すべきである。幾つかの実施形態では、分注プローブおよびガスノズルは、低温冷却されたターゲット容器の上方に可動に支持され（例えば、互いに可動、および／またはターゲット容器に対して可動）、それにより、進行経路内のプローブの先端の位置は、先端からの微小滴の分離を最適化するためにノズル開口部に対して調節され、また、先端とターゲット容器のターゲット開口部との間の距離は、例えば、先端でのまたは分注プローブ内部での液体試薬の凍結を防止するように調節される。微小滴は、進行経路を通って進む層流のガス流によってターゲット容器内に案内または注入される。本明細書で開示する発明概念に従って生成される凍結試薬微小球は、サイズおよび形状が実質的に均一であり、当業者によって理解されるように、凍結乾燥されて、および／または他の方法で処理されて、試験デバイス内に組み込まれる。
【００３１】
次に図面を参照し、特に図１〜５を参照すると、本明細書で開示する発明概念による無接触微小滴ディスペンサ１００の実施形態が、液体堆積システム１０１と、制御装置１０６と、液体堆積システム１０１をターゲット容器１１０の上方に幾らか離して支持する任意選択の支持体１０８とを含むことができる。凍結乾燥試薬微小球を形成するための無接触微小滴ディスペンサ１００を本明細書で述べる。しかし、無接触微小滴ディスペンサ１００を、液体の小滴の多くの他のタイプの高精度無接触分注のために使用することができることを理解されたい。例えば、無接触微小滴ディスペンサ１００は、表面上またはバイアル内への微小滴の無接触分注のために使用することができる。さらに、無接触微小滴ディスペンサ１００によって分注される液体は、試薬を含まなくてもよい。例えば、無接触微小滴ディスペンサ１００によって分注される液体は、水性有機溶剤ベースの化学物質、ポリマー液体、生物学的液体、液体薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ  ｌｉｑｕｉｄ）、およびそれらの混合物でよい。
【００３２】
液体堆積システム１０１は、ガス注入アセンブリ１０２と、液体送達アセンブリ１０４とを含む。
【００３３】
ガス注入アセンブリ１０２は、ガスノズル１１４を有するガスマニホルド１１２を含むことができる（図５参照）。加圧ガス供給ライン１１６が、ガスノズル１１４に流体連結される。
【００３４】
ガスマニホルド１１２は、任意の所望の様式で支持体１０８と可動に関連付けられ、それにより、支持体１０８は、ガスマニホルド１１２を、ターゲット容器１１０の上方に幾らか離して支持することができ、ガスマニホルド１１２とターゲット容器１１０との間の距離は、望むように垂直方向で調節される。例えば、細長いスロット１１５が支持体１０８に形成され、１組のねじ１１８が、スロット１１５を通して、ガスマニホルド１１２に形成されたねじ付き開口部（図示せず）内に挿入され、それにより、ガスマニホルド１１２は、支持体１０８とターゲット容器１１０に対して摺動可能に可動であり、ガスマニホルド１１２は、止めねじ１１８を締めることによって、ターゲット容器１１０の上方で任意の所望の高さで固定される。ガスマニホルド１１２は、任意の所望の支持体、例えば支持体１０８と関連付けられ、それにより、ガスマニホルド１１２の位置は、例えば伸縮式の支持体（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｎｇ  ｓｕｐｐｏｒｔ）、サーボ、水圧もしくは油圧アーム、ねじ付きガイドロッド、またはそれらの組合せなどによって、ターゲット容器１１０に対して垂直またはＺ方向で調節される。幾つかの実施形態では、例えば２次元、または３次元、またはそれよりも多くの次元で移動するように構成されたロボットアームまたは可動アームとして支持体１０８を実装することによって、ガスマニホルド１１２の位置を３次元全てで調節可能にすることができることを理解されたい。
【００３５】
ガスマニホルド１１２は、以下で述べるように、加圧ガスのパルスを受け取り、加圧ガスのパルスを方向付けるのに十分な強度および耐久性を有する任意の所望の材料から構成される。例示的な材料は、プラスチック、金属、合金、非金属、樹脂、およびそれらの組合せを含む。
【００３６】
ガスノズル１１４は、任意の所望の様式でガスマニホルド１１２に形成され、ノズル開口部１２０を含むことができ、ノズル開口部１２０は、ガスマニホルド１１２の底面１２２に交差する（図５）。また、ガスノズル１１４は、以下に述べるように液体送達アセンブリ１０４の分注プローブを摺動可能に受け入れるように構成された開口部（図示せず）を含むこともでき、例えば、任意選択の止めねじ１１９を使用して任意の所望の位置に分注プローブを固定することができる。
【００３７】
ガスノズル１１４は略円筒形状として示されているが、圧縮ガスの流れを平行化して（ｃｏｌｌｉｍａｔｅ）、ノズル開口部１２０から層流のガス流を射出または放出し、それにより層流のガス流が進行経路１２４を通って進み、望ましくは進行経路１２４に沿って最小限にのみ分散するように構成されているという条件の下で、任意の所望の形状、サイズ、断面、および寸法を有することができることを理解されたい。例えば、進行経路１２４は、ノズル開口部１２０とターゲット容器１１０の間の距離を少なくとも部分的にまたは実質的に完全にまたぐことができ、および／または以下に述べるようにターゲット容器１１０のターゲット開口部に交差することもできる。
【００３８】
加圧ガス供給ライン１１６は、ノズル開口部１２０の上方の任意の点にあるガスノズル１１４に流体連絡するガスポート１２６を介してガスノズル１１４に流体連絡することができ、それにより、圧縮ガスが、ガスノズル１１４内に注入または他の形で導入される。例えば、ガスポート１２６は、加圧ガス供給ライン１１６に流体連結され、ガスポート１２６を通る加圧ガスの流れは、弁１２８（図１）によって制御される。例えば、弁１２８は、選択的に、ある体積の加圧ガスがガスノズル１１４内に導入されるように開かれ、ガスノズル１１４内への加圧ガスの供給を切断するように閉じられる。幾つかの実施形態では、弁１２８は、制御ライン１２５を介して制御装置１０６に動作可能に連結され、それにより、制御装置１０６は、望むように（例えば、所定の時間量にわたって、または所定の持続時間もしくはパルスにわたって弁１２８に制御信号を提供することによって）弁１２８を開閉することができる。弁１２８は、例えば、ソレノイド、ボール弁、もしくはゲートとして、または任意の他の所望の様式で実装される。
【００３９】
加圧ガス供給ライン１１６は、例えば、加圧容器もしくはタンク、または圧縮機など、任意の所望の加圧ガス源（図示せず）に流体連結可能である。加圧ガス供給ライン１１６を介してガスノズル１１４に供給される加圧ガスは、例えば、窒素、アルゴン、大気、またはそれらの組合せなど、微小滴ディスペンサ１００によって分注される特定の液体または試薬に対して実質的に不活性の任意の所望のガス（またはガスの混合物）でよい。以下に述べるように、任意の所望の体積の圧縮ガスが、１つまたはそれ以上の液体微小滴を引き離してターゲット容器１１０内に注入するために層流のガス流を生成するのに十分な圧力でガスノズル１１４に供給される。１つまたはそれ以上の圧力調整器（図示せず）または他のデバイスが、例えば、弁１２８の上流または下流で加圧ガス供給ライン１１６に流体連結される。
【００４０】
液体送達アセンブリ１０４は、液体ポンプ１３４（図２）に流体連結可能な液体マニホルド１３０（図２）および分注プローブ１３２（図２）を含むことができる。
【００４１】
液体マニホルド１３０は、ガスマニホルド１１２と同様に実装され、ガスマニホルド１１２の上方に支持体１０８によって調節可能に支持され、それにより、図４に示されるように、分注プローブ１３２は、少なくとも部分的にガスノズル１１４を通って、少なくとも部分的に進行経路１２４内に（例えば摺動可能に）延びる。液体マニホルド１３０は、ガスマニホルド１１２から幾らか離れて位置し、それにより、液体マニホルド１３０とガスマニホルド１１２との間の距離は、以下に詳細に述べるように、ターゲット容器１１０内への微小滴の注入を最適化するように望むように調節される。さらに、幾つかの実施形態では、液体マニホルド１３０とガスマニホルド１１２は、一体構成要素として実装される。
【００４２】
液体マニホルド１３０は、ガスマニホルド１１２と同様に支持体１０８に可動に関連付けられ、それにより、液体マニホルド１３０の位置は、支持体１０８および／またはターゲット容器１１０に対して垂直またはＺ方向で調節される。例えば、液体マニホルド１３０は、支持体１０８に形成された細長いスロット１１５を通して、および液体マニホルド１３０に形成されたねじ付き開口部（図示せず）を通して挿入される止めねじ１３６によって、支持体１０８に可動に関連付けられて、垂直方向で液体マニホルド１３０の位置を調節し、止めねじ１３６を締めることによって任意の所望の位置で液体マニホルド１３０を固定することを可能にする。幾つかの実施形態では、液体マニホルド１３０は、例えば、上述したように、ガスマニホルド１１２と同様に３次元全てで調節可能である。
【００４３】
分注プローブ１３２は、第１の端部１３８と、第２の端部１４０と、第１の端部１３８から第２の端部１４０に延びる側壁１４２とを有することがあり、また、例えば、分注プローブ１３２を通って実質的に第１の端部１３８から第２の端部１４０に延びる流路１４６（図５）を有することがある。例えば、第２の端部１４０は、先端１４４で終端することがあり、流路１４６は、第２の端部１４０の先端１４４で開いていることがある。
【００４４】
分注プローブ１３２は、（例えば、１８〜２９の間で変化するゲージを有する）ステンレス鋼ニードル、ステンレス鋼管、ポリテトラフルオロエチレンニードルもしくは管、またはポリテトラフルオロエチレンライニングステンレス鋼管（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｌｉｎｅｄ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ  ｔｕｂｅ）として実装され、または、例えば、微小滴ディスペンサ１００と共に使用される試薬に関して実質的に不活性の任意の他の適切な材料から構成される。幾つかの実施形態では、分注プローブ１３２の表面張力および／または他の特性を変更するために、分注プローブ１３２、流路１４６、側壁１４２、および／または先端１４４は、１つまたはそれ以上の材料または物質でライニングまたはコーティングされる。
【００４５】
第１の端部１３８は、任意の所望の様式で液体マニホルド１３０に関連付けられ、流路１４６に流体連絡することができる。第１の端部は、試薬取込みライン（ｒｅａｇｅｎｔ  ｉｎｔａｋｅ  ｌｉｎｅ）１４８（図２）を介して液体ポンプ１３４に流体連結可能であり、それにより、以下に述べるように、ある体積の液体が、液体ポンプ１３４によって流路１４６を通してポンプされる。幾つかの実施形態では、任意選択の取付具（ｆｉｔｔｉｎｇ）または液体ポート（符号なし）を使用して、試薬取込みライン１４８を第１の端部１３８に流体連結することができる。
【００４６】
側壁１４２は、例えば約０．０５０インチ（または１．２７ｍｍ）〜約０．１３２５インチ（または０．３３６６ｍｍ）の間の外径など、任意の所望の外径を有することができる。さらに、側壁１４２は、例えば約０．００８５インチ（または０．２１６ｍｍ）〜約０．００３インチ（または０．０７６２ｍｍ）の間の厚さなど、任意の所望の厚さを有することができる。流路１４６は、実質的に円筒形または任意の他の所望の断面を有することができ、例えば約０．１３６インチ（または３．４２９ｍｍ）〜約０．００７２５インチ（または０．１８４ｍｍ）の間の内径など、任意の所望の内径を有することができる。
【００４７】
分注プローブ１３２によって画定される流路１４６は、先端１４４で開いていることがあり、したがって、液体試薬などの液体が流路１４６を通って流れるときに、少なくとも１つの微小滴１５０が先端１４４で生じる。少なくとも１つの微小滴１５０が、液体（例えば試薬）の表面張力や、少なくとも１つの微小滴１５０と流路１４６、先端１４４、および／または側壁１４２との間の接着タイプの力など、任意の所望の様式で先端１４４と関連付けられる。微小滴１５０は、例えば、実質的に球形を有することがあり、約０．３マイクロリットル〜約３マイクロリットルの間の体積など、任意の所望の体積を有することがある。当業者には理解されるように、側壁１４２の厚さが小さければ小さいほど、微小滴ディスペンサ１００の精度は高くなる（例えば、微小滴１５０の体積をより正確に調節することができる）。
【００４８】
さらに、先端１４４が実質的に平坦な先端１４４（側壁１４２に対して垂直に延びる）として示されているが、本明細書で開示する発明概念の幾つかの実施形態では、先端１４４は、側壁１４２に対して垂直でない角度で延びることがあり、または、第１の角度を有する第１の部分と、第１の部分に交差する第２の角度を有する第２の部分とを有することがある。本開示の利益を有する当業者によって理解されるように、側壁１４２に対する先端１４４の形状および／または角度は、様々な液体および／または試薬に応じて変えることができる。
【００４９】
当業者には理解されるように、先端１４４の形状および角度、側壁１４２の厚さおよび外径、流路１４６の内径、ならびに分注プローブ１３２が構成される材料は、使用される液体試薬の化学的組成、密度、および表面張力、ならびに重力と相俟って、微小滴１５０と先端１４４を関連付ける接着剤の量および／または表面張力を決定することにより、微小滴１５０の体積および形状に個別のおよび／または複合の効果を及ぼすことがある。幾つかの実施形態では、微小滴１５０の体積および形状の信頼性および一貫性に関する最適な結果は、微小滴１５０と先端１４４の接触面積を最小にすることによって実現され、これは、上記の因子の１つまたは複数を操作することによって実現される。例えば、側壁１４２の厚さ、先端１４４の形状、流路１４６の内径、流路１４６の表面張力、および／または使用される試薬の１つまたは複数を変えることができる。
【００５０】
分注プローブ１３２は、ガスノズル１１４を通って少なくとも部分的に、または実質的に完全に延びることができ、それにより、第２の端部１４０は、ノズル開口部１２０を越えて延び、先端１４４は、少なくとも部分的に進行経路１２４内に位置し、したがって、進行経路１２４を通って進む層流のガス流が、先端１４４に関連付けられる、または付着する微小滴１５０（図５）に対して下方向の力を及ぼして、微小滴１５０を先端１４４から引き離す。先端１４４は、ターゲット容器１１０の上方で、約１ｃｍ〜約３ｃｍの間（それらの間の任意の範囲および部分範囲を含む）の距離、または約２ｃｍの距離など、幾らか離れて位置する。当業者には理解されるように、先端１４４とターゲット容器１１０の間の任意の距離が実現され、それにより、分注プローブ１３２内部の液体試薬および／または先端１４４に関連付けられる微小滴１５０は凍結せず、また、微小滴１５０は、例えば、先端１４４とターゲット容器１１０の間の進行経路１２４を通って進むときに、実質的に球形に安定する。
【００５１】
図１〜５に示される実施形態では、分注プローブ１３２は、ガスノズル１１４と実質的に同軸に、および実質的に平行に延びるものとして図示され、したがって、進行経路１２４は、分注プローブ１３２の側壁１４２と実質的に平行であり、また、層流のガス流は、分注プローブ１３２および先端１４４に実質的に平行に移動する。幾つかの実施形態では、先端１４４がノズル開口部１２０の下に少なくとも部分的に延びる、および／または層流のガス流の進行経路１２４内に少なくとも部分的に位置するという条件の下で、分注プローブ１３２は、ガスノズル１１４と同軸でなく、および／またはガスノズル１１４に対して任意の所望の角度に角度を付けることを理解されたい。
【００５２】
液体ポンプ１３４は、例えば、シリンジポンプまたは高精度蠕動ポンプなど高精度マイクロリットルスケールポンプとして実装され、分注プローブ１３２の流路１４６に所望の液体体積を送達するように構成される。液体ポンプ１３４は、試薬取込みライン１４８を介して分注プローブ１３２の第１の端部１３８に流体連結可能であり、制御ライン１２５ａを介して制御装置１０６に動作可能に連結されるように構成され、それにより、制御装置１０６は、１つまたはそれ以上の制御および／またはパワー信号を液体ポンプ１３４に供給することができる。幾つかの実施形態では、制御装置１０６は、所定の持続時間を有する制御信号またはパルスを液体ポンプ１３４に提供することができ、望むように液体ポンプ１３４をオンおよびオフに切り替える。さらに、幾つかの実施形態では、制御装置１０６は、第１の期間には第１の速度または出力体積で液体ポンプ１３４を操作することができ、次いで第２の期間には第２の速度または出力体積で液体ポンプ１３４を操作することができ、第１の速度または出力体積は、第２の速度または出力体積よりも実質的に大きい。これらの実施形態では、制御装置１０６は、好ましくは、液体ポンプ１３４が第２の速度で動作される間に弁１２８が開かれるように、液体ポンプ１３４を通した液体の分注を弁１２８の動作と同期させるように構成される。
【００５３】
液体ポンプ１３４はまた、液体リザーバまたはタンク（図示せず）など任意の所望の液体源に流体連結され、それにより、液体ポンプ１３４は、液体源から、ある体積の任意の所望の液体試薬または他の液体を引き出し、少なくとも１つの微小滴１５０を先端１４４に形成することによって分注プローブ１３２を通して液体体積を分注することができる。
【００５４】
制御装置１０６は、液体ポンプ１３４などの液体ポンプと制御ライン１２５ａを介して動作可能に連結されるように構成される。さらに、制御装置１０６は、制御ライン１２５を介して弁１２８に動作可能に連結されるように構成され、それにより、制御装置１０６は、例えば弁１２８と液体ポンプ１３４の動作を制御することによって、微小滴ディスペンサ１００の動作を制御することができる。制御装置１０６は、任意の所望のアナログまたはデジタルデバイスとして実装され、協働してまたは独立して機能する１つまたはそれ以上の処理装置を含むことができ、幾つかの実施形態では、少なくとも１つの処理装置に動作可能に連結された１つまたはそれ以上の非一時的なコンピュータ媒体に記憶された処理装置実行可能コードを実行する。さらに、幾つかの実施形態では、制御装置１０６は、フィールドプログラマブルゲートアレイ、特定用途向け集積回路、デスクトップコンピュータ、ワークステーション、ラップトップ、ポータブルワイヤレスデバイス、スマートフォン、およびそれらの組合せなど、ハードウェアデバイスとして実装され、および／または、コンピュータネットワークを介してデータおよび／または１つまたはそれ以上の信号を交換することによって液体ポンプ１３４および／または弁１２８と通信することができる。
【００５５】
ターゲット容器１１０は、低温冷却されたコンテナ、例えば真空フラスコまたはデュワー瓶などとして実装され、蓋１５２と、低温クーラントチャンバ１５４とを有することがある。ターゲット容器１１０は、支持体１０８と関連付けられ、またはガス注入アセンブリ１０２がターゲット容器１１０の上方に位置するという条件の下で支持体１０８とは別個でもよく、それにより、進行経路１２４は、例えばガス注入アセンブリ１０２とターゲット容器１１０の間に延びる。
【００５６】
図１に示されるように、蓋１５２は、ターゲット開口部１５６と、任意選択の通気孔１５８とを含むことがある。ターゲット開口部１５６は、任意の所望のサイズおよび形状を有することができ、先端１４４の下方に位置し、先端１４４から幾らか離れて位置し、それにより、例えば、ターゲット開口部１５６は進行経路１２４（図４）に交差する。幾つかの実施形態では、進行経路１２４を通って進む層流のガス流は、少なくとも１つの微小滴１５０をターゲット開口部１５６を通して低温クーラントチャンバ１５４内に向ける、または注入することができる。幾つかの実施形態では、進行経路１２４は、ターゲット容器１１０および／またはターゲット開口部１５６内に少なくとも部分的に延びることができる。さらに、幾つかの実施形態では、進行経路１２４は、ターゲット開口部１５６で、またはターゲット容器１１０の上方で幾らか離れて終端してもよい。
【００５７】
任意選択の通気孔１５８は、任意の所望の形状およびサイズを有することができ、例えば、低温クーラントチャンバ１５４からの任意の蒸発された低温クーラントおよび／またはターゲット開口部１５６を通ってターゲット容器１１０に入る層流のガス流からの任意のガスを換気するように構成される。幾つかの実施形態では、通気孔１５８を省略することができ、ターゲット開口部１５６が通気孔として機能することができる。
【００５８】
低温クーラントチャンバ１５４は、任意の所望の体積の液体窒素または任意の他の所望の低温クーラントを含むように構成され、当業者には理解されるように、任意のサイズおよび断面を有することができる。幾つかの実施形態では、低温クーラントチャンバ１５４は、実質的に凹形の底部１５９を有することができ、微小滴ディスペンサ１００によって低温クーラントチャンバ１５４内に注入される微小滴１５０の凍結を最適化する。
【００５９】
任意選択の温度制御システム（図示せず）が、ターゲット容器１１０に動作可能に連結され、それにより、温度制御システムは、ターゲット容器１１０内部の温度を制御することができ、例えば、そのような温度を室温よりも高く、室温で、または室温未満で保つことができる。温度制御システムは、例えば、ターゲット容器１１０内部で、ターゲット開口部１５６で、および／またはターゲット開口部１５６のすぐ上で、およびそれらの組合せでの温度を検出するように位置する１つまたはそれ以上の温度センサ（図示せず）を有することができる。
【００６０】
本明細書で開示する発明概念の幾つかの実施形態では、ターゲット容器１１０を省略することができ、液体窒素で冷却された固体表面、または他の低温冷却された固体表面が代わりに実装され、その表面上に、微小滴１５０が微小滴ディスペンサ１００によって分注されることを理解されたい。さらに、微小滴ディスペンサ１００を使用して、テストデバイス（図示せず）上に微小滴１５０を分注することができる。
【００６１】
動作時、微小滴ディスペンサ１００は、一般に以下のように動作することができる。液体試薬など任意の所望の液体を液体ポンプ１３４に供給することができる。液体ポンプ１３４は、流路１４６に流体連結され、制御装置１０６によって起動されて、所定の体積の液体試薬を分注プローブ１３２内にポンプし、それにより、所定の体積を有する液体試薬微小滴１５０が先端１４４に生成され、先端１４４に付着または他の形で関連付けられる。
【００６２】
制御装置１０６は、液体ポンプ１３４を停止することができる。微小滴１５０を先端１４４で安定させるのに十分な所定の時間量、例えば１、２、３、４、または５ミリ秒の後、制御装置１０６は、弁１２８に制御信号を提供して、ある体積の加圧ガスをガスノズル１１４を通してパルスすることができ、それにより、ガスノズル１１４は、ガスの流れを平行化し、ノズル開口部１２０を通して、および進行経路１２４を通して層流のガス流を射出する。所定の時間量は、液体の粘性、ならびに分注プローブ１３２および／または先端１４４のパラメータに依存する。所定の時間量は、上記の例示的な範囲よりも大きいことも小さいこともある。幾つかの実施形態では、進行経路１２４を通って進む層流のガス流は、実質的に側壁１４２に平行に進み、先端１４４にある微小滴１５０に下方向の力を加える。力の量は、微小滴１５０を先端１４４から引き離すのに十分なものであり、また、層流のガス流によってターゲット容器１１０のターゲット開口部１５６内に微小滴１５０を搬送または注入するのに十分なものである。微小滴１５０は、例えば、ターゲット容器１１０内に注入される前に、進行経路１２４を通って進むときに実質的に球形で安定することができる。
【００６３】
微小滴１５０がターゲット容器１１０の低温クーラントチャンバ１５４に入ると、微小滴１５０は、実質的に瞬時に凍結して、試薬微小球１６０（図８）となる。このようにして、複数の液体試薬微小滴１５０が凍結されて、試薬微小球１６０を形成することができる。所望の数の凍結した試薬微小球１６０が形成されたとき、試薬微小球１６０は、例えば、ターゲット容器１１０から取り出され、フリーズドライされ、試験デバイスと共に実装される。
【００６４】
当業者には理解されるように、先端１４４とターゲット容器１１０を離隔する距離、および先端１４４とノズル開口部１２０を離隔する距離は、先端１４４での微小滴１５０の生成を最適化するように、および凍結試薬微小球１６０のサイズおよび形状を最適化するように調節され、したがって、凍結試薬微小球１６０は、サイズおよび形状が実質的に均一であり、それと同時に、ディスペンサプローブ１３２内部で液体試薬が凍結するのを防止する。さらに、ガスノズル１１４に供給される加圧ガスの体積および／または圧力も同様に、例えば、先端１４４からの微小滴１５０の分離、およびターゲット容器１１０のターゲット開口部１５６内への微小滴１５０の注入を最適化するように調節される。
【００６５】
次に図６を参照すると、幾つかの実施形態では、本明細書で開示する発明概念による液体微小滴ディスペンサ１００ａは、複数の液体堆積システム１０１と共に実装され、より高いスループットのために複数プローブ（または複数チャネル）ディスペンサ（例えば４プローブディスペンサ）を形成する。これは、例えば、当業者によって理解されるように、２つ以上のポンプ（本明細書では液体ポンプアセンブリとも呼ぶ）１３４、弁（本明細書では弁アセンブリとも呼ぶ）１２８、および／または複数の分注プローブ１３２ａ〜ｎを含む２つ以上の液体堆積システム１０１を含み、所与の時間内に生成される微小滴１５０の数を増加させることによって行われる。液体微小滴ディスペンサ１００ａは、上で論じたようにポンプ１３４と弁１２８を同時に制御するための共通の制御装置１０６を含むことができ、ポンプ１３４および／または弁１２８は、一体にスレーブされる（例えば共通の制御ライン）、または個別の制御ラインを独立して使用する。例えば、液体微小滴ディスペンサ１００ａは、凍結乾燥試薬微小球の生成機能を高めるために使用することができる。この実施形態では、各分注プローブ１３２ａ〜ｎまたは分注プローブ１３２ａ〜ｎのグループを同時に、または独立して動作させることができる。例えば、ポンプ１３４および弁１２８は、微小滴１５０毎に異なる液体体積を提供するように操作することができ、または異なるタイプの液体を同時に分注することもできる。
【００６６】
当業者には理解されるように、本明細書で開示する発明概念による微小滴ディスペンサ１００または１００ａは、単一の分注プローブ１３２、２つ以上の分注プローブ１３２ａ、または複数の分注プローブ１３２など、任意の所望の数の分注プローブ１３２（またはチャネル）と共に実装される。例えば、各分注プローブ１３２は、液体ポンプ１３４など別個の液体ポンプに連結可能でよくもしくは連結されてよく、同じ液体試薬小滴を分注することができ、または２つ以上の分注プローブ１３２が、２つ以上の液体ポンプに連結可能でよくもしくは連結されてよく、および／または同じもしくは異なるターゲット容器内に２つ以上の異なる試薬小滴を分注することができる。
【００６７】
次に図７を参照して、本明細書で開示する発明概念による凍結試薬微小球１６０を製造するために微小滴ディスペンサ１００を使用する例示的な方法１７０を述べる。
【００６８】
工程１７２で、制御装置１０６は、液体ポンプ１３４を起動させることができ、それにより、所定の体積の液体試薬がディスペンサプローブ１３２内にポンプされ、少なくとも１つの微小滴１５０が先端１４４に生成される。
【００６９】
工程１７４で、制御装置１０６は、液体ポンプ１３４を停止させることができる。幾つかの実施形態では、液体ポンプ１３４を停止するのではなく、制御装置は、例えば液体ポンプ１３４をより低速で動作させることができることを理解されたい。
【００７０】
工程１７６で、制御装置は、上述したように液体ポンプ１３４を停止した後に所定の時間量待機することができ、それにより、微小滴１５０が先端１４４で安定することができる。
【００７１】
工程１７８で、制御装置１０６は、所定の時間量にわたって弁１２８を開放することができ、それにより、加圧ガスのパルスがガスノズル１１４に供給され、層流のガス流としてノズル開口部１２０から射出される。層流のガス流は、微小滴１５０を先端１４４から射出する、吹き飛ばす、取り外す、または他の方法で分離させることができる。加圧ガスのパルスは、１、２、３、４、５、または６ミリ秒にわたって供給され、微小滴１５０を先端１４４から解放するように調節される。層流のガス流は、例えば、分離された微小滴１５０をターゲット容器１１０のターゲット開口部１５６内に案内または注入することができる。
【００７２】
微小滴１５０がターゲット容器１１０内に注入された後、制御装置は、工程１７２〜１７８を１回または複数回繰り返すことができ、それにより、所望の数の微小滴１５０がターゲット容器１１０内に注入され、所望の数の凍結試薬微小球１６０がターゲット容器１１０内で生成される。凍結試薬微小球１６０は、ターゲット容器１１０から望むように取り出され、例えば、フリーズドライされるおよび／またはさらに処理される。
【００７３】
本明細書で開示する工程は、同時に、または任意の所望の順序で実施することができ、例えば、人間によって、または機械によって、およびそれらの組合せで実施することができることを理解されたい。例えば、本明細書で開示する工程の１つまたは複数を省略することができ、１つまたはそれ以上の工程を１つまたはそれ以上のサブ工程にさらに分割することができ、２つ以上の工程またはサブ工程を単一の工程に組み合わせることもできる。さらに、幾つかの実施形態では、１つまたはそれ以上の工程を１回または複数回繰り返すことができ、そのような繰返しは、順次に行われても、他の工程またはサブ工程を間に挟んでもよい。さらに、１つまたはそれ以上の工程またはサブ工程を、例えば、本明細書で開示する工程の前、後、または間に実施することもできる。
【００７４】
当業者には理解されるように、本明細書で開示する発明概念による微小滴ディスペンサの適用は、液体の取扱いに関わる任意の分野に及ぶことができる。例えば、本明細書で開示する発明概念による無接触液体微小滴ディスペンサを使用して、マイクロタイタプレートのウェル内に試薬および／または試料を正確に送達することができる。理解されるように、本明細書で開示する発明概念による無接触液体微小滴ディスペンサのディスペンサプローブは、典型的には、複数のウェル内に同じ試薬または試料を堆積する前には洗浄されない。なぜなら、無接触分注が、ディスペンサプローブの汚染を回避するからである。
【００７５】
以上の説明から、本明細書で開示する発明概念が、上記の目的を実現し、本明細書で述べた利点、ならびに本明細書で開示する発明概念に固有の利点を達成するのによく適用されていることが明らかである。本明細書で開示する発明概念の実施形態を本開示の目的で説明してきたが、多くの変更を施すことができ、それらは、当業者には容易に想到され、本明細書で開示し、添付の特許請求の範囲で定義する発明概念の範囲内で達成されることが理解されよう。
【図１】
0006433982.tif 000002
【図２】
0006433982.tif 000003
【図３】
0006433982.tif 000004
【図４】
0006433982.tif 000005
【図５】
0006433982.tif 000006
【図６】
0006433982.tif 000007
【図７】
0006433982.tif 000008
【図８】
0006433982.tif 000009