(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ロクロニウム塩である第四級アンモニウム神経筋遮断薬、及び
（ｉｉ）D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、及びその混合物の中から選択される賦形剤、
を含む水性組成物。
【請求項２】
前記賦形剤は、D−グルコン酸及びその分子内ラクトンの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
緩衝剤をさらに含み、
前記緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はその組合せに基づく緩衝液であることを特徴とする請求項１又は２に記載の水性組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の水性組成物を含む又はから成る液体医薬品組成物。
【請求項５】
麻酔又は筋肉弛緩のために使用されることを特徴とする請求項４に記載の液体医薬品組成物。
【請求項６】
ａ）任意で凍結乾燥させた、ロクロニウム塩である第四級アンモニウム神経筋遮断薬を準備するステップと、
ｂ）任意で凍結乾燥させた、D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、及びその混合物の中から選択される賦形剤を準備する
ステップと、
ｃ）ステップａ）の前記第四級アンモニウム神経筋遮断薬とステップｂ）の前記賦形剤とを水中で混合して水性組成物を得るステップと、
を含む請求項１乃至３の何れか一項に記載の水性組成物の製造方法。
【請求項７】
前記第四級アンモニウム神経筋遮断薬の濃度は、水性組成物の全体積に対し、1〜100mg/mLの範囲内であり、前記賦形剤の濃度は、水性組成物の全体積に対し、1〜100mg／mLの範囲内であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
緩衝剤を添加すること、
前記水性組成物のpH値を2.0以上7.0以下の範囲に調整すること、
前記水性組成物のオスモル濃度を270〜340mOsm/kgの範囲内に調整すること、
をさらに含む請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記賦形剤はD−グルコノ−δ−ラクトンであることを特徴とする請求項６乃至８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
有機ポリマー又はガラスから作られる、請求項１乃至３の何れか一項に記載の水性組成物、或は請求項４又は５に記載の液体医薬品組成物を含む容器。
【請求項１１】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の水性組成物、或は請求項４又は５に記載の液体医薬品組成物と、
付加的な麻痺薬、全身麻酔薬、局所麻酔薬、鎮静剤、催眠薬及び／又は鎮痛剤を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は第四級アンモニウム遮断薬及びポリヒドロキシ酸系賦形剤（polyhydroxy acid based excipient）を含む水性組成物、及び前記組成物の製造方法に関する。さらに、本発明は前記水性組成物を含む液体医薬品組成物に関するものである。本発明の組成物は、ガラス又は有機ポリマーでできている容器に更に含まれることができる。また、本発明は、本発明の組成物を含む製薬キットに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
麻酔は、一般的に、診断又は外科処置を耐えられるようにするための患者の特定の身体機能の除去と定義される。伝統的に、麻酔は、痛みの軽減（鎮痛）、意識喪失（催眠）、植物性機能の損失と筋弛緩（麻痺）の要素を含む。これらの効果は、単独で効果の正しい組合せを提供する一つの薬、又は結果の非常に特異的な組合せを達成する薬（例えば、催眠薬、鎮静剤、麻痺剤及び鎮痛剤）の組合せから得ることができる。
【０００３】
一般的に、骨格筋の弛緩を得るために、神経筋遮断薬は使用される。それらの速やかな発現と短時間作用性の挙動は、これらの薬の成功への鍵となる特徴である。例えば、手術の間に制御されない患者の動きを除外するための一般的な骨格筋の緩和に加えて、神経筋遮断薬は、気管挿管ができるように声帯を麻痺させる、又は自発呼吸（spontaneous ventilation）を阻害するために用いられることができる。
【０００４】
最先端の神経筋遮断薬の化学構造、立体配座及び作用上の総説は、C. Lee, Br. J. Anaesth. 2001, 87 (5), 755-769から入手可能である。
【０００５】
現在利用可能な神経筋遮断薬の大部分は、第四級アンモニウム構造を有する。このような構造は、シナプス後ニコチン性アセチルコリン受容体（postsynaptical nicotinic acetylcholine receptor）と結合することができ、アセチルコリンの前記受容体への結合を抑制、又は阻害し、最終的に筋弛緩に至らせる。
【０００６】
一般的に、神経筋遮断薬は静脈注射によって投与される。これは、活性成分及び賦形剤を含む、主に凍結乾燥させた粉末を注射用水と任意の共溶媒とを含む溶媒に溶解させることを必要とする。近年では、すでに溶解されており、すぐに使用できる製品を提供する新しい剤形が開発されている。医薬品を含んでいるこれらの予め希釈された製品は、しかしながら非常に不安定であり、クールチェーン輸送及びと保存を必要とする。これは非常に不便であり、且つ高いコストがかかる。
【０００７】
溶液における神経筋遮断薬の安定性は、従来から検討されてきた。例えば、EP-B-0707853は、有効量の神経筋遮断薬及び0.01〜30％の少なくとも1つの両性イオン物質を安定剤として含んでいる医薬品組成物を記載している。そのような適切な両性イオン物質の例は、等イオン点が7以下のアミノ酸、特に、グリシン、セリン、メチオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、チロシン、バリン及びシステインを含む。
【０００８】
EP-A-1874319は、少なくとも6つの炭素原子を有し、且つ、4.0未満のpKaを有する一つ以上の有機アニオンと結合されるとき、加水分解の低下の傾向を示し、長期保存しても安定な一つ以上の第四級アンモニウム神経筋遮断薬を含む筋弛緩薬製剤を記載している。有機アニオンは、ゲンチシン酸、サッカリン、グリココール酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、N−アセチルトリプトファン、及びジミリストイルホスファチジルグリセロールからなる群から選択されることができる。
【０００９】
WO2008/065142は、十分な保存期間を維持しながらも、常温で及び／又はより高いpHで保管することができる、ロクロニウム及びスルホアルキルエーテル−β−シクロデクストリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む非経口投与用の水溶液の形態の医薬品組成物を記載している。
【００１０】
CN 1864667 Bは、臭化ロクロニウム及びマンニトールを含む凍結乾燥された医薬品組成物を開示している。しかしながら、そこから形成される水性製剤は、高温での長期安定性がまだ不十分であるという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、室温で安定であり、環境持続可能性の上昇、容易な取扱い、減少された販売費及び仕入原価の低減につながる輸送や保管に要求される許容される保存期間（約18〜24か月）を提供する神経筋遮断薬を含む製剤が常に必要とされている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】異なる賦形剤を含んでいる溶液における加水分解されたロクロニウムの経時的な濃度を示している図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特に明記しない限り、mg/mL単位の濃度は水性組成物の全体積に対し、%単位の濃度はそれぞれの組成物の総重量に対する重量パーセント（wt%）に対応する。
【００１４】
本説明の一般式全体を通じて、“Me”はメチル基を参照する。
【００１５】
第四級アンモニウム神経筋遮断薬
本発明の水性組成物は、第四級アンモニウム神経筋遮断薬を含む。
【００１６】
好ましくは、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、ステロイド性神経筋遮断薬類から選択される。
【００１７】
ステロイド性神経筋遮断薬は、アセチルコリンの構造に似ている置換基を有する硬質なバルクステロイド構造（以下の一般式を参照）に由来する、すなわち、ステロイド性構造は、一般的に、一つ以上の第四級アンモニウム基及び一つ以上のカルボン酸塩で置換される。
ステロイド化合物の基本的な構造：
【化１】
0006347784.tif 000002
アセチルコリン：
【化２】
0006347784.tif 000003
【００１８】
一実施形態において、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、以下のステロイド構造に由来する：
【化３】
0006347784.tif 000004
【００１９】
好ましい実施形態において、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、以下の一般式の化合物である：
【化４】
0006347784.tif 000005
R1とR3はそれぞれ独立に第三級アミン及び第四級アンモニウム基から選択され、好ましくは、R1及びR3はそれぞれ独立に環状第三級アミン及び環状第四級アンモニウム基から選択され、環は、さらに任意で窒素、酸素または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含み（即ち、環における一つ以上のCH2基は、任意で置換されたヘテロ原子によって置換される）、より好ましくは、R1とR3は以下の一般式の置換基である：
【化５】
0006347784.tif 000006
mは1〜5の整数、XはCH2、NR7、N+R7R8、O又はS（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基であり、好ましくはH又はMe）であり、R5はC1〜C10のアルキル基又はC2〜C10のアルケニル基であり；好ましくは、mは1又は2であり、XはCH2、NR7、N+R7R8又はO（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基、好ましくはH又はMe）であり、R5はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基又はブテニル基である。
【００２０】
好ましい実施形態において、R1は以下から選択され、
【化６】
0006347784.tif 000007
R3は以下から選択され、
【化７】
0006347784.tif 000008
R2及びR4はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は
【化８】
0006347784.tif 000009
から選択され、R6はC1〜C10のアルキル基であり、好ましくはC1〜C4のアルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、ここでR2又はR4の少なくとも一つは、
【化９】
0006347784.tif 000010
である。
【００２１】
例えば、本発明の第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、パンクロニウム（Pancuronium）、ベクロニウム（Vecuronium）、ロクロニウム（Rocuronium）、ラパクロニウム（Rapacuronium）及びピペクロニウム（Pipecuronium）である（表１）。
【表１】
0006347784.tif 000011
【００２２】
最も好ましい実施形態において、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、ロクロニウム塩である。
【００２３】
その構造から明らかであるように、上記神経筋遮断薬は、アンモニウム塩と同じように存在してもよい。薬学的に許容される対アニオンは、塩化物、臭化物及びヨウ化物等のハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、トシレート、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩などを含む。最も好ましくはハロゲン化物である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態において、第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、臭化ロクロニウムである。
【００２５】
水性組成物のpH値に応じて、第四級アンモニウム神経筋遮断薬はプロトン化又は脱プロトン化されることができる。例えば、約6以下のpHでロクロニウムは主にプロトン化された状態で存在し、12を超えるpHでロクロニウムは、脱プロトン化されることができる。
【化１０】
0006347784.tif 000012
【００２６】
したがって、本明細書全体を通じて、第四級アンモニウム神経筋遮断薬を参照するときは、プロトン化された状態及び脱プロトン化された状態のいずれもが含まれる。
【００２７】
第四級アンモニウム神経筋遮断薬の濃度は、水性組成物の全体積に対し、好ましくは、約1〜約100mg/mLの範囲内であり、より好ましくは、約5〜約50mg/mLの範囲内であり、最も好ましくは、約5〜約15mg/mLである。
【００２８】
室温（25°C）での第四級アンモニウム神経筋遮断薬の水溶液の保存期間は、加水分解生成物の生成によって著しく減少する。特に、カルボン酸塩部分は、対応するカルボン酸とアルコールとに容易に加水分解される（以下のロクロニウムの一般的な加水分解を参照）。
酸性条件下で、加水分解は可逆的である。しかしながら、過剰の水と一緒（例えば水溶液中）では、平衡はほぼ完全に加水分解生成物の側である。塩基性条件下では、加水分解はほぼ不可逆的（鹸化）である。第四級アンモニウム神経筋遮断薬の加水分解を抑制するために、溶液は一般的に冷却される。しかしながら、そのような冷却は、環境的及び経済的な観点から不利である。
【００２９】
一般的なロクロニウムの加水分解：
【化１１】
0006347784.tif 000013
【００３０】
ポリヒドロキシ酸及び対応するラクトン
加水分解が抑制されるという点において、ポリヒドロキシ酸、その対応するラクトン、又はそれら両方の組合せから選択される賦形剤の添加が第四級アンモニウム神経筋遮断薬の水溶液を有意に安定させることが驚くべきことに発見された。
【００３１】
溶液の安定化は製剤の冷却を余分にするだけでなく、加熱滅菌処理法（例えば、加圧蒸気滅菌器で）も考慮に入れることができる。賦形剤の存在による溶液の熱安定性のため、そのような加熱滅菌処理法は、製品の安定性プロフィールに悪影響を及ぼさない。
【００３２】
したがって、本発明の水性組成物は、以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは1〜8までの整数）のポリヒドロキシ酸、その分子内ラクトン又はその両方の混合物から選択される賦形剤を含む。
【００３３】
好ましくは、nは2〜6までの整数であり、より好ましくは、nは3〜5までの整数であり、最も好ましくは、nは4である。
【００３４】
本発明のポリヒドロキシ酸は、好ましくは、アルドン酸、即ち、アルドースの酸化（アルドースのアルデヒド基がカルボン酸に酸化される）から得られるポリヒドロキシ酸である。アルドン酸は、Ｄ体又はＬ体それぞれで存在することができる。経済的な観点から、自然に生じるＤ体が好ましい。
【００３５】
好ましくは、本発明のポリヒドロキシ酸は、エリスロース、トレオースといったアルドテトロース（n=2）;アラビノース、リキソース、リボース、キシロース等のアルドペントース（n=3）;アロース、アルトロース、ブドウ糖、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース等のアルドヘキソース（n=4）;又はアルドヘプトース（n=5）に対応するアルドン酸である。より好ましくは、本発明のポリヒドロキシ酸はアルドヘキソースに対応するアルドン酸であり、最も好ましいポリヒドロキシ酸はD−グルコン酸である。
【００３６】
水性組成物のpH値に応じて、ポリヒドロキシ酸は、それぞれのアニオン形態（カルボン酸塩及び／又はアルコキシド）で存在することができる。したがって、本明細書全体を通じて、ポリヒドロキシ酸を参照するときは、プロトン化された状態又は脱プロトン化された状態のいずれもが含まれる。好ましい対カチオンは、ナトリウム、カルシウム及びカリウムである。例えば、pHが約4の水中で、D−グルコン酸は、D−グルコン酸とD−グルコン酸塩との比が約2:3の混合物として存在する。
【００３７】
ポリヒドロキシ酸と対応するカルボン酸塩との比率は、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲内、より好ましくは約50：1〜約1：50の範囲内、さらに好ましくは約20：1〜約1：20の範囲内、最も好ましくは約5：1〜約1：5の範囲内である。
【００３８】
あるいは、本発明の水性組成物は、上述されたポリヒドロキシ酸のラクトンを含む。ラクトンは環状エステルであり、同一分子内のアルコール基-OHとカルボキシル基-COOHとの縮合物とみなすことができる。ラクトンの最も安定な構造は、５員環−γ−ラクトン及び6員環−δ−ラクトンであり、これは全ての有機環状化合物においてそうであるように、5員環及び6員環が結合角のひずみを最小化するためである。
【００３９】
好ましくは、本発明の水性組成物は、アルドヘキソース（n=4）のアルドン酸のδ−ラクトンを含み、好ましくはD−グルコノ−δ−ラクトンを含む。
【００４０】
水溶液において、ラクトンは、恒常的な平衡で混合物を生成している対応するヒドロキシ酸に加水分解されることができる。このプロセスは、溶液の温度と同様に濃度にも影響を受け得る。したがって、本発明の更なる実施形態において、水性組成物は、ポリヒドロキシ酸及びその分子内ラクトンを含む。好ましくは、本発明の水様組成物は、D−グルコン酸及びD−グルコノ−δ−ラクトンの混合物混を含む。
【００４１】
ポリヒドロキシ酸の対応するラクトンに対する比率は、好ましくは約100：1〜約1：100の範囲内であり、より好ましくは約50：1〜約1：50の範囲内であり、さらに好ましくは約20：1〜約1：20の範囲内であり、最も好ましくは約5：1〜約1：5の範囲内である。
【００４２】
賦形剤の濃度は、水性組成物の全体積に対し、好ましくは約1〜約100mg／mLの範囲内であり、より好ましくは約5〜約50mg/mLの範囲内であり、最も好ましくは約15〜約30mg/mLである。
【００４３】
最良の実施形態
一実施形態において、本発明は、
（ｉ）以下の一般式： 
【化１２】
0006347784.tif 000014
で表わされ、R1及びR3はそれぞれ独立に
【化１３】
0006347784.tif 000015
のいずれかから選択され、mは1又は2であり、Xは、CH2，NR7，N+R7R8又はO（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基である）であり、R5はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル、イソブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基、又はブテニル基であり、R2及びR4はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は
【化１４】
0006347784.tif 000016
から選択され、R6はC1〜C10のアルキル基であり、ここでR2又はR4の少なくとも一つは、
【化１５】
0006347784.tif 000017
である第四級アンモニウム神経筋遮断薬、及び
（ｉｉ）以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは3〜5までの整数）のポリヒドロキシ酸、前記ポリヒドロキシ酸の分子内ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を含む水性組成物に関する。
【００４４】
更なる実施形態において、本発明は、
（ｉ）ロクロニウム塩；及び、
（ｉｉ）以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは3〜5までの整数）のポリヒドロキシ酸、前記ポリヒドロキシ酸の分子内ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を含む水性組成物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、
（ｉ）以下の一般式：
【化１６】
0006347784.tif 000018
で表わされ、R1及びR3はそれぞれ独立に
【化１７】
0006347784.tif 000019
のいずれかから選択され、mは1又は2であり、Xは、CH2，NR7，N+R7R8又はO（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基である）であり、R5はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル、イソブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基、又はブテニル基であり、R2及びR4はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は
【化１８】
0006347784.tif 000020
から選択され、R6はC1〜C10のアルキル基であり、ここでR2又はR4の少なくとも一つは、
【化１９】
0006347784.tif 000021
である第四級アンモニウム神経筋遮断薬、及び
（ｉｉ）D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、好ましくはD−グルコノ−δ−ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を含む水性組成物に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、
（ｉ）ロクロニウム塩；及び、
（ｉｉ）D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、好ましくはD−グルコノ−δ−ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を含む水性組成物に関する。
【００４７】
溶媒
本発明の水性組成物の主な溶媒は水である。さらに、共溶媒は水に追加して存在することができる。
【００４８】
非経口投与のための適切な共溶媒は、安息香酸ベンジル、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール等のグリコール及びポリエチレングリコール（特にPEG 300及びPEG 3350）である。
【００４９】
好ましい実施形態において、溶媒中の水の量は、溶媒の総重量に対し、少なくとも50wt.%、より好ましくは少なくとも80wt.%、特に少なくとも95wt.%である。最も好ましくは、水は本発明の水性組成物に存在する唯一の溶剤である。
【００５０】
緩衝剤
さらに、本発明の水性組成物は、任意の緩衝剤を含む。緩衝剤は、一般的に弱酸とその共役塩基、又は、弱塩基とその共役酸を含む。好ましくは、本発明の緩衝剤は、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩又はその組合せに基づく緩衝液である。より好ましくは、本発明の緩衝剤は、クエン酸塩及び酢酸塩に基づく緩衝液である。
【００５１】
本発明の水性組成物は、pH値が中性から酸性、好ましくはpH値が7以下又は6以下のような酸性に調整されるときに、更に安定することができることが分かった。好ましくは、本発明の水性組成物のpH値は、約2.0以上約7.0以下、より好ましくは約3.0以上約5.0以下、最も好ましくは約3.8以上約4.0以下の範囲である。
【００５２】
当業者に知られているように、組成物のpH値は適切な酸及び塩基、例えば、酢酸及び水酸化ナトリウムの添加によって調整されることができる。
【００５３】
追加の賦形剤
油、防腐剤、可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤又は増粘剤、キレー化剤、抗酸化剤及び還元剤、抗菌性保存剤、充填剤、保護剤、等張化剤、及び特別な賦形剤などを含む技術的に通常であり薬学的に適切なさらなる賦形剤が、本発明の組成物中に含まれることができる。好ましくは、前記賦形剤は、非経口投与に適切である。
【００５４】
適切な油は、例えば、ピーナッツ（落花生）オイル、綿実油、大豆油及び胡麻油である。
【００５５】
適切な可溶化剤、懸濁化剤、乳化剤又は増粘剤は、例えば、アラビアゴム（アカシア・ゴム）、アルミニウム・ステアリン酸塩、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、デオキシコール酸ナトリウム、レシチン、加水分解コラーゲン、ポリオキシエチル化脂肪酸（polyoxyethylated fatty acids）、ポリオキシエチル化ヒマシ油（polyoxyethylated castor oil）、ポリソルベート80及び20、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）及びソルビトールである。
【００５６】
適切なキレート化剤は、例えば、さまざまなEDTA塩類である。
【００５７】
適切な抗酸化剤及びと還元剤は、例えば、アスコルビン酸塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）及びシステインである。
【００５８】
適切な防腐剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール（chorobutanol）、パラベン、フェノール、２‐フェノキシエタノール及びチオメルサール（チメロサール）である。
【００５９】
適切な充填剤、保護剤、又は等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム及び塩化カルシウム等の塩類、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン及びヒスチジン等のアミノ酸、及びアルブミン、加水分解コラーゲン、グルコース、スクロース、マンニトール、イノシトール、ソルビトール、ラクトース、クエン酸、イミダゾール、PEG 3350、PVP、及びポリソルベート80である。
【００６０】
特別な賦形剤は、例えば、γ−シクロデキストリン、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、ポリ乳酸（PLA）、乳酸−グリコール酸共重合体（PLGA）、シリカ、亜鉛、プロタミン及びサッカリン・ナトリウムである。
【００６１】
好ましくは、追加の賦形剤の量は、通常、全組成物に対して、10wt.%未満であり、より好ましくは5wt.%未満であり、特に1wt.%未満である。
【００６２】
調製
本発明の組成物は、容易に調製することができる。
【００６３】
本発明の水性組成物の調整方法は、
−任意で凍結乾燥され得る第四級アンモニウム神経筋遮断薬を準備すること、
−任意で凍結乾燥させた、以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは1〜8までの整数）のポリヒドロキシ酸、前記ポリヒドロキシ酸の分子内ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を準備すること、
−第四級アンモニウム神経筋遮断薬と賦形剤とを水（好ましくは、注射用水）中で混合して水性組成物（好ましくは、溶液）を得ること、
を含む。
【００６４】
第四級アンモニウム神経筋遮断薬及び賦形剤に関する好ましい実施形態は、上で詳細に述べられている。
【００６５】
凍結乾燥は、非常に敏感な（特に温度に敏感な）第四級アンモニウム神経筋遮断薬及び賦形剤の保存に特に有効である。
【００６６】
第四級アンモニウム神経筋遮断薬は、組成物の全体積対し、好ましくは、約1〜約100mg/mL、より好ましくは約5〜約50mg/mL、最も好ましくは約5〜約15mg/mLの濃度で加えられる。賦形剤は、好ましくは約1〜約100mg/mL、より好ましくは約5〜約50mg/mL、最も好ましくは約15〜約30mg/mLの濃度で加えられる。
【００６７】
賦形剤に対する第四級アンモニウム神経筋遮断薬の重量比率は、好ましくは約0.5：1〜約1：5の範囲内であり、より好ましくは1：1〜約1：4の範囲内であり、最も好ましくは約1：2〜約1：3の範囲内である。
【００６８】
任意で、クエン酸ナトリウムと酢酸ナトリウムとの混合物のような緩衝剤が加えられることができる。緩衝液の濃度は、水性組成物の全体積に対し、好ましくは約0.5〜約50mg/mLの範囲内であり、より好ましくは約1〜約25mg/mLであり、最も好ましくは約5〜約10mg/mLである。組成物は、好ましくは約2.0以上約7.0以下、より好ましくは約3.0以上約5.0以下、最も好ましくは約3.8以上約4.0以下に調整される。組成物のpH値は、適切な酸と塩基、例えば、酢酸と水酸化ナトリウムの添加によって調整されることができる。
【００６９】
さらに、組成物のオスモル濃度は、任意で調整されることができる。例えば、前記調整は、賦形剤の濃度の調整、及び／又はNaCl等の等張化剤のさらなる添加によって行われることができる。水性組成物のオスモル濃度は、好ましくは約270〜約340mOsm/kgの範囲内であり、より好ましくは約285〜約315mOsm/kgの範囲内である。
【００７０】
組成物の調製の間の温度は、好ましくは約5〜約50°Cの範囲内であり、より好ましくは約15〜約50°Cの範囲内であり、さらに好ましくは約18〜約30°Cの範囲内である。
【００７１】
最良の実施形態
特に好ましい実施形態において、本発明の水性組成物の調製方法は、
−以下の一般式：
【化２０】
0006347784.tif 000022
で表わされ、R1及びR3はそれぞれ独立に
【化２１】
0006347784.tif 000023
のいずれかから選択され、mは1又は2であり、Xは、CH2，NR7，N+R7R8又はO（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基である）であり、R5はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル、イソブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基、又はブテニル基であり、R2及びR4はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は
【化２２】
0006347784.tif 000024
から選択され、R6はC1〜C10のアルキル基であり、ここでR2又はR4の少なくとも一つは、
【化２３】
0006347784.tif 000025
である第四級アンモニウム神経筋遮断薬を準備すること；
−以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは3〜5までの整数）のポリヒドロキシ酸、前記ポリヒドロキシ酸の分子内ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を準備すること；
−第四級アンモニウム神経筋遮断薬と賦形剤とを注射用水中で混合して水性組成物（好ましくは、溶液）を得ること、を含み、
水性組成物の全組成に対し、第四級アンモニウム神経筋遮断薬の濃度は約1〜約100mg/mLの範囲内であり、賦形剤の濃度は約1〜約100mg/mLの範囲内である。
【００７２】
さらなる実施形態において、本発明の水性組成物の調製方法は、
−以下の一般式：
【化２４】
0006347784.tif 000026
で表わされ、R1及びR3はそれぞれ独立に
【化２５】
0006347784.tif 000027
のいずれかから選択され、mは1又は2であり、Xは、CH2，NR7，N+R7R8又はO（R7及びR8はそれぞれ独立にH又はC1〜C4のアルキル基である）であり、R5はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル、イソブチル基、tert−ブチル基、ビニル基、アリル基、又はブテニル基であり、R2及びR4はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は
【化２６】
0006347784.tif 000028
から選択され、R6はC1〜C10のアルキル基であり、ここでR2又はR4の少なくとも一つは、
【化２７】
0006347784.tif 000029
である第四級アンモニウム神経筋遮断薬を準備すること；
−D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、好ましくはD−グルコノ−δ−ラクトン、又はその混合物から選択される賦形剤を準備すること；
−第四級アンモニウム神経筋遮断薬と賦形剤とを注射用水中で混合して水性組成物（好ましくは、溶液）を得ること、を含み、
水性組成物の全体積に対し、第四級アンモニウム神経筋遮断薬の濃度は約1〜約100mg/mLの範囲内であり、賦形剤の濃度は約5〜約50mg/mLの範囲内である。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の水性組成物の調製方法は、
−ロクロニウム塩を準備すること；
−以下の一般式：HO-CH2-［CH（OH）］n-COOH（nは3〜5までの整数）のポリヒドロキシ酸、前記ポリヒドロキシ酸の分子内ラクトン又はその混合物から選択される賦形剤を準備すること；
−ロクロニウム塩と賦形剤とを注射用水中で混合して水性組成物（好ましくは、溶液）を得ること、を含み、
水性組成物の全体積に対し、ロクロニウム塩の濃度は約5〜約50mg/mLの範囲内であり、賦形剤の濃度は約1〜約100mg/mLの範囲内である。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明の水性組成物の調製方法は、
−ロクロニウム塩を準備すること；
−D−グルコン酸、D−グルコン酸の分子内ラクトン、好ましくはD−グルコノ−δ−ラクトン、又はその混合物から選択される賦形剤を準備すること；
−ロクロニウム塩と賦形剤とを注射用水中で混合して水性組成物（好ましくは、溶液）を得ること、を含み、
水性組成物の全体積に対し、ロクロニウム塩の濃度は約5〜約50mg/mLの範囲内であり、賦形剤の濃度は約5〜約50mg/mLの範囲内である。
【００７５】
医薬品組成物
本発明の水性組成物は、医薬品組成物として使用されるために適している。したがって、本発明のさらなる実施形態は、本発明の水性組成物を含む又はから成る液体医薬品組成物に関するものである。薬学的応用のために、本発明の水性組成物は、好ましくは溶液及び注射剤であり、特に、医薬品組成物は、非経口的に投与されることができる。さらに、水性組成物のオスモル濃度は、好ましくは約270〜約340mOsm/kgの範囲内であり、より好ましい水性組成物のオスモル濃度は、約285〜約315mOsm/kgの範囲内である。
【００７６】
医薬品組成物は麻酔、特に、例えば、手術又は人工呼吸の間、又は気管内挿管を容易にするために必要とされる骨格筋の弛緩に使用されることができる。しかしながら、患者が筋肉の完全な弛緩の後にまだ痛みを感じているとき、全身麻酔及び／又は鎮痛薬が麻酔覚醒を防止するために患者に与えられなければならない。
【００７７】
特に好ましい実施形態において、本発明は、非経口投与のための液体医薬品組成物に関するものであり、液体医薬品組成物の全体積に対し、5-20mg/mLの臭化ロクロニウムと、15-35mg/mLのD−グルコン酸及びそのそれぞれのラクトンの混合物と、酢酸塩及びクエン酸塩を含む1-10mg/mLの緩衝剤と、を含み、水中において、組成物のpHが3.8〜4.0の範囲内にあり、オスモル濃度が285〜315mOsm/kgの範囲内にある。
【００７８】
医薬品組成物は、例えば、注射又は点滴によって投与されることができる。
【００７９】
さらに、本発明の水性組成物は、臨床使用の準備ができている医療キットの一部であることができる。そのようなキットは、一般的に、必需品と、任意で直接の臨床使用のための備品とを含んでいる2つ以上のコンパートメントを含む。本発明のキットは、例えば、付加的な麻痺薬、全身麻酔薬、局所麻酔薬、鎮静剤、催眠薬及び／又は鎮痛剤を含む追加的な関連する薬物を含むことができる。
【００８０】
容器
本発明の水性組成物は、ガラス又はポリエチレン及び／又はポリプロピレン等の酸素を透過させ得る有機ポリマーからできている容器に含まれることができる。バイアル又はアンプル等の有機ポリマーでできた容器は、破損せず、取扱いがより容易であるため有利である。好ましくは、有機ポリマーは酸素に対して半透過性である。
【００８１】
好ましくは、容器は、PVC（ポリ塩化ビニル）、DEHP（フタル酸ビス（2-エチルヘキシル））及びラテックス（天然ゴム）を含まない。適切な容器は、例えば、商品名ミニ−プラスコ（Mini-Plasco（登録商標））（ビーブラウン メルズンゲン、ドイツ）を利用できる。
【実施例】
【００８２】
材料：
以下の材料は、商業的な供給業者から入手したものであり、いかなる追加的な処理なしで入手した状態で使用した：
臭ロクロニウム化：Farmahispania S.A社、スペイン、注射可能な等級、
酢酸ナトリウム三水和物：Verdugt B.V社.、ドイツ
水酸化ナトリウム：1mol/l（1N）SV、PANREAC QUIMICA S.L.U.社、スペイン、
酢酸（氷酢酸）：（Reag. Ph.Eur.）PA-ACS-ISO、PANREAC QUIMICA S.L.U.社、スペイン、
塩化ナトリウム：Esco France S.A.S.社、フランス、
D−グルコース一水和物：Cargill S.L.U.社、スペイン、
D−マンニトール：Roquette社、フランス、
D−(+)−グルコノ−δ−ラクトン：Sigma-Aldrich Quimica SA社、スペイン、
グリセロリン酸ナトリウム五水和物：Dr. Paul Lohmann GmbH KG社、ドイツ、
L−セリン：99%PS、PANREAC QUIMICA S.L.U.社、スペイン、
グリシン：（RFE、USP、BP、Ph. Eur.）PRS-CODEX、PANREAC QUIMICA S.L.U.社、スペイン、
ヒドロキシエチル澱粉（HES）：BBraun Crissier（スイス）、モル置換度0.55、平均分子量（Mn）70,000、C2/C6比2〜7。
ソルトール（登録商標）HS15及びコリドン（登録商標）12PFは、BASF社（ドイツ）から得た。
可溶化剤ソルトール（登録商標）HS15（ポリエチレングリコール660−12−ヒドロキシステアレート）は、12−ヒドロキシステアリン酸とエチレンオキシドから作られる非イオン界面活性剤である。
コリドン（登録商標）12PFは、可溶性ポリビニルピロリドンを含む。
注射用水（WFI）は、BBraun Rubi社（スペイン）から入手した。
【００８３】
実施例１
ロクロニウムの加水分解（48日、40°C/55°C）
20mLの無色のガラスバイアルにおいて、臭化ロクロニウム（10mg/mL）、賦形剤（表1を参照）、及び酢酸ナトリウム三水和物（2.0mg/mL）を水に溶解させた。HES、ソルトール（登録商標）及びコリドン（登録商標）の場合、0.33%のNaClを等張化剤として溶液に加えた。溶液のpH値は、酢酸（50% v/v）又は水酸化ナトリウム（1.0M）を添加することによって、4.0に調整した。次に、製剤をオーバーキル滅菌サイクル（121°C、15分）を使用して加圧滅菌器で処理した。次に、サンプルを安定性試験チャンバーに40±2°C及び55±3°Cで保存し、その後、製剤を6日後、17日後、33日後及び48日後に分析した。溶液の安定性評価は、溶液の外観、pH値、オスモル濃度、ロクロニウムとその加水分解生成物（Des-17-Acetyl-Rocuronium）のHPLCで測定（臭化ロクロニウムに適応する方法（イギリス薬局方2008））された量に基づいてなされた。
【００８４】
48日後のサンプルの相対的な安定性の結果は、表1に示される。
【表２】
0006347784.tif 000030
【００８５】
保存期間の推定（25℃）
サンプルの25℃での保存可能期間（10%の効能損失）は、臭化ロクロニウムの48日後の加水分解検査からのデータに基づきアレニウス・モデルを生成することによって推定された（表2を参照）。
【００８６】
保存期間の大まかな推定は、特徴的な運動プロット（characteristic kinetics plots）でなされる。実験的に、加水分解反応が進行するにつれて、ロクロニウムの濃度がどのように変化するかが測定される。この方法は近似であって、実験データにはランダム誤差があり、且つ、製剤の第1のスクリーニングではいくつかの温度で検査されない。
【００８７】
各温度での速度定数は、時間の散布図に対する０次反応（kinetic zero order reaction）によるロクロニウム濃度及び１次反応（kinetic first order reaction）とその積分速度則とによるロクロニウム濃度の自然対数を使用して決定される。
【表３】
0006347784.tif 000031
【００８８】
アレニウスプロットから、A及びEの値を決定することが可能である。これらのパラメータを利用して、アレニウスの式を用いていかなる温度ででも速度定数を推定することができる。
【００８９】
一旦所望の温度（例えば25℃）の速度定数が得られると、保存期間はそれぞれの反応次数（kinetic reaction order）を通して推定される。
【００９０】
【表４】
0006347784.tif 000032
【００９１】
実施例２
ロクロニウムの加水分解（9週、55℃）
5mLのミニ−プラスコバイアルにおいて、臭化ロクロニウム（10mg/mL）、賦形剤（表3を参照）、及び酢酸ナトリウム三水和物（2.0mg/mL）を水に溶解させた。溶液のpH値は、酢酸（50% v/v）又は水酸化ナトリウム（1.0M）の添加によって調整した。次に、製剤をそのフォーマットに最適化されたサイクルを使用して加圧滅菌器で処理し、55±3℃の温度の安定性試験チャンバーに入れた。製剤を7日後、18日後、20日後、32日後、33日後、46日後、47日後及び61日後に分析した。溶液の安定性評価は、溶液の外観、pH値、オスモル濃度、ロクロニウムとその加水分解生成物（Des-17-Acetyl-Rocuronium）のHPLCで測定（臭化ロクロニウムに適応する方法（イギリス薬局方2008））された量に基づいてなされた。
【００９２】
【表５】
0006347784.tif 000033
【００９３】
HPLCによって測定された個々のサンプルにおける加水分解されたロクロニウム（Des−17−アセチル−ロクロニウム）の濃度は図１に示される。図１から明らかなように、D−グルコノ−δ−ラクトンを含んでいるロクロニウム溶液は加水分解に対して他の賦形剤を含んでいる溶液より有意に安定である。
【００９４】
実施例３
一般的に賦形剤として用いられるマンニトールとD−グルコノ−δ−ラクトンとを同じ濃度レベルで比較した：
【００９５】
10mLのミニ−プラスコバイアルにおいて、臭化ロクロニウム（10mg/mL）、賦形剤（表4を参照）、及び酢酸ナトリウム三水和物（2.0mg/mL）を水に溶解させた。次に、製剤をそのフォーマットのために最適化されたサイクルを使用して加圧滅菌器で処理し、25±2℃／60±5％RH、40±2℃／75±5％RH、及び55±3℃の温度の安定性試験チャンバーに入れた。製剤を0日後、7日後、19日後及び33日後に分析した。溶液の安定性評価は、溶液の外観、pH値、オスモル濃度、ロクロニウムとその加水分解生成物（Des-17-Acetyl-Rocuronium）のHPLCで測定（臭化ロクロニウムに適応する方法（イギリス薬局方2008））された量に基づいてなされた。
【００９６】
【表６】
0006347784.tif 000034
【００９７】
HPLCによって測定された個々のサンプルにおける加水分解されたロクロニウム（Des−17−アセチル−ロクロニウム）の濃度は図2に示される。図2から明らかであるように、D−グルコノ−δ−ラクトンを含んでいるロクロニウム溶液は加水分解に対してマンニトールを含んでいる溶液より有意に安定である。
【図１】
0006347784.tif 000035
【図２】
0006347784.tif 000036