(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低鉄血症の治療において患者に舌下吸収を通して投与することにより使用するための二価鉄化合物を含有する製剤であって、前記投与の際は、前記二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、前記二価鉄化合物を含有する製剤を舌下腔内に置いてから少なくとも３０秒の期間飲み込まないよう患者に対する指示がなされ、前記使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む、二価鉄化合物を含有する製剤。
【請求項２】
前記二価鉄化合物を含有する製剤は、（ｉ）セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良の治療において、または（ｉｉ）失血により生じる慢性鉄欠乏性貧血の治療において、または（ｉｉｉ）失血により生じる慢性鉄欠乏性貧血を原因とする再帰性の貧血状態の治療またはセリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患により生じる鉄の吸収不良を原因とする再帰性の貧血状態の治療において、患者における請求項１に記載の舌下吸収を通した投与により使用するためのものであり、前記再帰性の貧血状態は、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていたものであり、前記使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、３０〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む、請求項１に記載の二価鉄化合物を含有する製剤。
【請求項３】
前記使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、４５〜６５ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む、請求項２に記載の使用のための二価鉄化合物を含有する製剤。
【請求項４】
前記使用は、１日当たり１〜６回の投与により１日の用量を満たすようにする治療計画を含む、請求項１〜３のうちのいずれか一項に記載の使用のための二価鉄化合物を含有する製剤。
【請求項５】
前記治療計画は１日当たり１〜３回の投与の計画である、請求項４に記載の二価鉄化合物を含有する製剤。
【請求項６】
舌下吸収用の二価鉄製剤であって、二価鉄化合物が、舌下吸収を通した投与のために薬学的に許容可能なｐＨ値で可溶である二価鉄の塩または錯体で構成され、前記製剤は、患者における低鉄血症の治療において使用する、一回当たりの二価鉄の用量が、０．５〜３０ｍｇの範囲に含まれるように調製され、治療における投与の際は、前記二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、前記二価鉄化合物を含有する製剤を舌下腔内に置いてから少なくとも３０秒の期間飲み込まないよう患者に対する指示がなされる、二価鉄製剤。
【請求項７】
前記二価鉄化合物は、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄、アスコルビン酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グリシン酸第一鉄、およびグルコン酸第一鉄からなる群より選択される、請求項６に記載の使用のための製剤。
【請求項８】
前記化合物はアスコルビン酸第一鉄である、請求項７に記載の使用のための製剤。
【請求項９】
舌下錠剤、経口薬ストリップ（すなわち舌下フィルム）、ウェハース（すなわち舌下平坦要素）、粒状または粉末状材料、飛沫、泡、ジェル、および舌下ペーストからなる群より選択される投与形態の、請求項６〜８に記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
緩衝および／または還元賦形剤を、患者の口腔内におけるｐＨとして２．０と６．５の間のｐＨを得るようにされた量だけ含む、請求項６〜９のうちの一項に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
緩衝および／または還元賦形剤を、患者の口腔内におけるｐＨとして２．５と４．５の間のｐＨを得るようにされた量だけ含む、請求項１０に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
前記製剤が追加の活性成分を含むことを特徴とする、請求項６〜１１のうちの一項に記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
前記追加の活性成分は葉酸である、請求項１２に記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
前記二価鉄化合物を含有する製剤は再帰性の貧血状態の治療において使用するためのものであり、前記再発性貧血状態は、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていたものである、請求項１に記載の使用のための二価鉄化合物を含有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、低鉄血症の治療のための二価鉄の新たな投与方法および新たな投与計画に関し、かつ、鉄を口腔内吸収、好ましくは舌下吸収のために放出するのに適した二価鉄化合物を含有する新たな製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄代謝の特殊性は、鉄代謝が排出ではなく吸収によって制御される点にある。鉄は主として粘膜細胞および皮膚細胞の損失を通して失われる（１日当たり約１ｍｇ）。我々の体内の鉄の総貯蔵量は約４，０００ｍｇであり、そのうち、２，０００ｍｇを少し上回る量が赤血球およびその前駆体内にあり１，６００〜１，８００ｍｇが沈殿物の形態であり、一方、血清において見出すことができる鉄の量は約４ｍｇである。
【０００３】
鉄欠乏症または低鉄血症は、その原因が腸レベルでの吸収不良だけでないことが多く、小児または成人において発現する貧血の形態の最大の原因のうちの１つである。世界中で約７億５０００万人がこの栄養不足の影響を受けていると計算されており（Umbreit J., Am. J. Hematol. 2005; 78:225-231; Killip S., Bennet J.M., Chambers M.D., Am. Fam. Physician 2007; 75:671-678）、特に小児の場合、鉄欠乏症は重度の認識障害を引起す可能性がある、または、妊娠可能なもしくは妊娠している女性の場合、鉄欠乏症は早産および出生前の胎児の死亡の原因となる可能性がある。この鉄欠乏症は通常、二価または三価鉄の投与によって治療される。二価鉄は、塩または錯体の形態で一般的には経口投与される（すなわち胃腸レベルでの吸収のため）のに対し、三価鉄は、錯体の形態でのみ、経口投与（すなわち胃腸レベルでの吸収のため）も非経口投与も行なわれる。
【０００４】
二価鉄を用いた治療
二価鉄（すなわちＦｅ（ＩＩ）、Ｆｅ２＋またはＦｅ＋＋）の塩または錯体を用いた経口による抗低鉄血症治療（すなわち胃腸レベルでの吸収のための治療）は、通常は有効であるにもかかわらず、その使用を厳しく制限する可能性があるいくつかの副作用を特徴とする。硫酸第一鉄、アスコビル酸第一鉄、またはグルコン酸第一鉄もしくはクエン酸第一鉄等のその他の塩／錯体の経口投与には、胃のレベルでの不耐性という第１の負の効果があり、これは、吐き気、嘔吐、上腹部の痛みを引起し、そのため、患者が治療を拒否することになる場合が多い。また、二価鉄は、十二指腸‐空腸の腸部分において酸化し易い（中性‐塩基性環境において、鉄の最も安定した酸化状態は三価状態である）ので、吸収が大幅に減少し、それは投与量を増すことで埋め合わされる。そうすると、胃のレベルでの負の効果が大きくなる。それだけでなく、実際、より深刻な障害につながる、すなわち全身レベルでの有毒性である。鉄欠乏性貧血、特に慢性鉄欠乏性貧血の治療において、特に投与間隔が長期、たとえば２週間から６ヶ月の場合に、経口投与できる二価鉄の最大量は、この疾患の重症度および使用する薬剤の種類に応じて、１日当たり１５０ｍｇと４５０ｍｇの間で変動する。吸収された鉄は通常、タンパク質によって運搬され鉄が欠乏している細胞内に沈着させられる（トランスフェリンは主な鉄キャリアの１つである）。しかしながら、吸収された鉄の量が、トランスフェリンを飽和させるような量であり（または吸収がトランスフェリンの錯体形成速度よりも速い場合）、かつ、三価鉄のようにイオン化した形態で血液内で循環するような量である場合、毒性状態が発生する可能性がある。この非トランスフェリン結合過剰（いわゆる遊離鉄または「ＮＴＢＩ」‐非トランスフェリン結合鉄）は、活性酸素ベースの化合物の形成を生じさせることでその毒性を示す。そのような化合物は、たとえば、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−−）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）またはヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）であり、これらはすべて、タンパク質、脂質、およびＤＮＡ自体を酸化させることによって細胞に損傷を与えることができる（Gutteridge J.M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin. Chem. 1995; 41:1819-1828; Stadtman E.R., Berlett B.S. Reactive oxygen-mediated protein oxidation in aging and disease. Chem. Res. Toxicol. 1997; 10:485-494; Dean R.T., Fu S., Stocker R. et al. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. Biochem. J. 1997; 324(Pt 1): 1-18; Henle E.S., Linn S. Formation, prevention, and repair of DNA damage by iron/hydrogen peroxide. J. Biol. Chem. 1997; 272:19095-19098; Toyokuni S. Iron and carcinogenesis: from Fenton reaction to target genes. Redox Rep. 2002; 7: 189-197）。
【０００５】
この二価鉄の毒性は、成人および小児いずれにおいても生じる可能性があり、その結果は致死的である可能性さえある。
【０００６】
したがって、こういった場合、患者は速やかに所望のレベルよりも高い血清鉄レベルに達し、高鉄血症の状態になる。このような状態の患者は、血液の鉄レベルが高いため、酸化ストレスにさらされる［Al-Rashid, Rashid A, (1971) Clinical Toxicology, 4:4, 571-578; Witzleben C.L. and Buck B.E. (1971) Clinical Toxicolog y 4:4, 579-583; K.R. Reissmann and T.J. Coleman, (1955)10: 46-51］。長年にわたり、注目すべき数の小児が、硫酸鉄またはその他の二価鉄塩の経口投与後に、高鉄血症により死亡している。残念ながら、これらの死は、二価鉄の経口投与の治療濃度域の決定が多大な困難を伴うことを示している（Reissmann K.R, Coleman T.J, Budai B.S. and L.R. Moriarty,(1955) 10:35-45; Editorial: Acute iron poisoning in children. Canad. M. A. J. 66: 278, 1952.; Swift, S.C., Cefalu, V., and Rubell, E.B.: Ferrous sulfate poisoning. J. Pediat. 40: 6, 1952; Duffy, T.L., and Diehl, A.M.: Ferrous sulfate poisoning. J. Pediat. 40: 1, 1952). Part of the toxicity of the Fe++ administered orally is attributed in many publications to its direct action on intestinal mucosa, which is necrotized, with severe hemorrhagic events (Spencer, I.O.B.: Ferrous sulfate poisoning in children. Brit. M. J. 2: 1112, 1951）。
【０００７】
三価鉄を用いた治療
三価鉄（すなわちＦｅ（ＩＩＩ）、Ｆｅ３＋またはＦｅ＋＋＋）は、還元鉄と異なり、２．０よりも明らかに低い、極端な酸性ｐＨレベルでしか吸収されることができない。なぜなら、このような条件でのみ、カチオンとして安定であり沈殿しないからである。これが理由で、三価鉄塩の経口投与（すなわち胃腸レベルでの吸収用）は適用できない。なぜなら、鉄を吸収する役割が与えられた部分である十二指腸‐空腸の腸管の、中性に近いｐＨが、鉄の沈殿を生じさせて吸収を不可能にするからである。代わりに、三価鉄の経口投与は、クエン酸アニオン、ＥＤＴＡその他‐または単糖類および二糖類といった、錯化剤を用いることで可能になっている。これらはまた、錯体形成によって、オキシ水酸化物の形態の三価鉄（ＦｅＯＯＨ）でさえ可溶にすることができる。したがって、このような状態で、上記錯体に含まれる三価鉄は、十二指腸‐空腸の腸管レベルで沈殿せずに、胃腸吸収のために生物学的に利用できる状態を保ち、よって、経口投与に使用できる。
【０００８】
加えて、経口投与されるこれら三価鉄錯体は、二価鉄塩の副作用を生じさせない。
しかしながら、これら錯体の開発において観察された欠点は、健康なボランティアの人々における薬物動態の研究が困難であることに関連がある。実際、これら化合物の吸収の度合いは、個人がどれだけ鉄レベルを高めることを必要としているかによって決まると思われる（W. Forth and S.G. Schaefer, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.37(I), Nr 1a: 96-99 (1987); P. Geisser and A. Mueller, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.37(I), Nr 1a: 100-104 (1987); P. Geisser and A. Mueller, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.34(II), Nr 11: 1560-1569 (1984); W. Schneider, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.37(I), Nr 1a: 92-95 (1987); P. Jacobs, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.37(I), Nr 1a: 113-116 (1987); E. Werner and J.P. Kaltwasser, Arzneim.-Forsch./Drug. Res.37(I), Nr 1a: 116-121 (1987)）。
【０００９】
貧血患者に対して行なわれた研究で得られた結果は、（たとえばマルトデキストリンを用いて）錯体化された硫酸鉄またはオキシ水素化鉄の経口投与後に観察された血清鉄レベルが、全体的に比較可能であることを示していると思われる。いずれにせよ、この問題は依然として議論の中心にある。なぜなら、経口摂取された識別されない三価鉄錯体を用いて行なわれてきたさまざまな薬物動態学は、曖昧な結果を示しているからである。その原因は、さまざまな合成法によって得られた鉄‐マルトデキストリン（いわゆる鉄ポリマルトース）の錯体が、さまざまな安定性特性および物理化学特性を示してきたことにもあるようである。したがって、薬物動態学研究で得られたデータは、比較可能ではないことが多い。経口治療における使用について研究されてきた三価鉄錯体のうち、現在市場で入手できるのは鉄ポリマルトースのみである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
そこで、二価および三価のＦｅベースの化合物の経口投与に関連する負の側面を評価した結果、消化器系を迂回することができるがそれでも非経口経路に頼らない、別の投与方法を使用することが考えられている。この方法は、たとえば炎症性腸疾患（たとえばＩＢＤまたはセリアック病）を患っている患者に対してであっても、より高額で重大な副作用を特徴とする静脈内経路に頼らないで、容易な抗貧血治療を可能にするために、行なわれる。
【００１１】
文献では、鉄を含むさまざまな物質を、胃腸経路または非経口経路と異なる経路で投与できるようにする試みについて報告されている。しかしながら、低鉄血症の治療に関しては、現在市場で入手可能な薬剤は、経口経路または非経口経路用に予め設定されている。
【００１２】
したがって、これまでの説明に鑑みると、低鉄血症の、またはその最も深刻な状態、たとえば、セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良または失血を原因とする鉄欠乏性貧血の、治療、好ましくは長期治療のための、管理し易く望ましくない重大な効果とは無関係である鉄の製剤が、今のところまだないことは、明らかであると思われる。
【００１３】
ゆえに、本発明の目的は、低鉄血症またはそのより深刻な状態の治療において、二価鉄の塩または三価鉄の錯体の胃腸投与に関連する欠点を好都合に回避する、非経口用ではなく、典型的な経口すなわち胃腸投与に代わる、鉄の化合物および新たな鉄の製剤を提供することである。これらの製剤の開発により、たとえば慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはセリアック病を患っている患者等、経口治療（すなわち胃腸レベルでの吸収による）が不可能な患者の貧血状態の治療を容易にすることが可能にもなり、よって非経口治療は回避される。
【００１４】
本発明の他の目的は、非経口用でなく、経口投与される二価鉄の典型的な製剤に関連する毒性が低下していることを示す、新たな鉄の製剤を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患によって生じる鉄の吸収不良を原因とする、または、失血によって生じる慢性鉄欠乏性貧血を原因とする貧血状態の治療に有効であり、現在市場で入手可能な経口薬（すなわち胃腸吸収用）よりも計画投薬量が少ないことで、治療のリスク／ベネフィット比を好適に低下させる、二価鉄の新たな製剤を提供することである。
【００１６】
発明の概要
本願の発明者らによって現在行なわれている一連の研究は、上記目的に適した投与方法が、二価鉄塩の口腔内、より好ましくは舌下吸収に関連したものであることを示した。本明細書に記載の目的のための口腔内吸収は、今までまだ考察されておらず研究されていなかった。このことは以下の概要から明らかである。
【００１７】
ＵＳ４０５８６２１は一般的に、哺乳類に投与するための鉄を含むガラクツロン酸塩またはグロクロン酸塩の錯体に関する。しかしながら、ＵＳ４０５８６２１は、二価鉄を上記錯体によりヒトに投与することは記載していない。とりわけ、ＵＳ４０５８６２１は、口腔内または舌下投与は教示しておらず、ましてや胃腸投与に関して遊離鉄の発生を減じるこの種の投与は教示していない。
【００１８】
実際、ＵＳ４０５８６２１は、遊離鉄の毒性の問題を提起しているのではなく、むしろ、この文献によると（硫酸鉄（ＩＩ）の）経口半数致死量（ＬＤ５０）に関して一定の安全マージンを設けて活性成分を投与することを教示している。経口半数致死量を基準とし、ＵＳ４０５８６２１は、経口投与の形態としてチューインガム形態の製剤を考察していると思われる（チュアブル錠に関する下記コメントも参照のこと）。実際、ＵＳ４０５８６２１には、口腔内投与、もしあればその有効性、および／または薬理活性とそこから生じ得る副作用との関係の、起こり得る（負のまたは正の）影響に関する、インビトロまたはインビボ研究は含まれていない。したがって、ＵＳ４０５８６２１が報告する投与量は、口腔内投与について記載されたものではない。
【００１９】
Brumpt et al. “Comparison between the buccal and rectal routes of administration of ferrous salts...”, Bulletin de la Societe de Pathologie Exotique et ses Filiales, Vol. 50, no. 1, Jan. 1957, p. 75-78には、硫酸／グルコン酸第一鉄の直腸投与（座薬）と経口（胃腸）投与との比較が記載されている。特に、著者らは、ヘモグロビンレベルの上昇がより速くより大きいことから、経口投与が腸投与よりも有効であることを示している。著者らは、胃腸吸収のために口を介して（＝経口）投与することを説明するために、「口内（buccal）」という用語を使用している。このことは、この刊行物の結論で強調されており、著者らは、腸経路に対し、口内投与の結果がより優れていることは、当時、鉄吸収が十二指腸のレベルで生じることが既にわかっていたことに鑑みると、それほど驚くべきこととは考えられないと指摘している。したがって、著者らが、「口内」投与として、口腔内（intrabuccal）投与すなわち口腔粘膜を通した投与を意図していないことは、明らかである。
【００２０】
Celeketic et al. “Treatment of iron-deficiency anemia with ferrous gluconate”, Blood Reviews, Churchill Livingstone, Amsterdam, NL, vol. 21, August 1, 2007 page S117に記載のTot'hema薬剤は、５０ｍｇの鉄を含む飲用液剤であって、ガラスビンの形態で市販されている。このガラスビンの中身は飲料で希釈して患者に投与される。例として、http://www.innotech.lv/index.php?cat_id=2&prod_id=23&t=eng/prod参照。したがって、Tot'hemaの吸収は胃腸レベルで生じる。
【００２１】
背景技術では、鉄塩を含みチュアブル錠の形態で利用できるようにされた製品が知られている。この種の製品の例は、「子供用チュアブルマルチビタミン」（２０１２年６月にインターネット上で広告されMintel GNPDデータベースにアクセス番号１８２７４５８で登録されたBayer社の「Penta-Vite」）、「フレッシュ＆フルーティーマルチビタミン」（２０１２年１２月にインターネット上で広告されMintel GNPDデータベースにアクセス番号１９４４９５２で登録されたPfizer社の「Centrum」）、または、「マルチビタミンフルーツ＆ベジ」（２０１３年５月にインターネット上で広告されMintel GNPDデータベースにアクセス番号２０７８２１８で登録されたSanofi-Aventis社の「Cenovis Kids Vita Tingles」）である。これら製剤に関して、チュアブル錠は、経口すなわち胃腸吸収用の薬剤形態であると考えられるべきである。チュアブル錠は、典型的な錠剤のように直接飲み込むことができることに加えて、患者、特に小児または老人の患者が、錠剤全体を飲み込む必要はなく、水なしでも容易に摂取できる。したがって、チュアブル錠では、他に具体的な指示がない場合、必ずしも口腔内吸収は生じない。とりわけ、具体的な指示がない場合、チュアブル錠では、口腔組織における一定のまたは繰返し可能な経粘膜吸収は生じない。
【００２２】
このことは先に述べたＵＳ４０５８６２１で考察されているチューインガムにも当てはまることを強調しておく必要がある。そうなる理由は、噛むことが、唾液分泌を刺激し、そうすると飲み込むことが増えるので、この場合も、具体的な指示がない場合、製剤が放出する活性成分は胃腸吸収されることにある。
【００２３】
ＵＳ２００３／０８２１０７は、化学的および薬理的に全く種類が異なる大量の活性成分について提案された口腔内製剤に関する。これは、そのうちの硫酸第一鉄にも言及しているが、ＵＳ２００３／０８２１０７において、硫酸第一鉄は、抗貧血剤として示されているのではなく、解毒剤として、すなわち中毒と対比させるために示されている。また、ＵＳ２００３／０８２１０７には、どの具体的な活性成分についても口腔内投与の有効性に関するデータ（インビトロまたはインビボ）がない。ましてや、ＵＳ２００３／０８２１０７は、所与の活性成分について、求められている薬理効果と副作用との関係に対し、口腔内投与が如何に影響し得るかについて調査しているのではない。
【００２４】
よって、上記概要は、抗貧血を目的とした二価鉄の口腔内投与が、背景技術では説明も考慮もされていなかったことを示している。また、適応された投薬量は、認識可能な薬理効果を生む訳ではなく、ましてや胃腸投与に関する副作用を減じる訳でもないことがわかっている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
代わりに、本願の発明者らによって初めて行なわれたインビトロおよびインビボ研究は、二価鉄化合物を、口の粘膜（すなわちいわゆる口腔内投与）、特に舌下粘膜によって吸収することが、生理学的レベルで有効であることを示しただけでなく、この口腔内または舌下投与が、典型的な胃腸吸収よりも効果的であることを示した。胃腸吸収では、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに、遊離鉄に関連する毒性がより生じ易いのである。したがって、この発見に鑑み、上記目標‐他の目的は以下で明らかになる‐を達成するために、本発明は、その非排他的な実施形態において、低鉄血症の治療において患者に口腔内吸収を通して投与することにより使用するための二価鉄化合物を提供する。投与の際は、二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、この二価鉄化合物を含有する製剤を口腔内に置いてから少なくとも３０秒の期間飲み込まないよう患者に対する指示がなされる。上記使用は、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【００２６】
本発明は、他の非排他的な実施形態において、口腔内吸収用の二価鉄製剤を提供する。二価鉄化合物が、好ましくは、口腔内吸収を通した投与のために薬学的に許容可能なｐＨ値で可溶である二価鉄の塩または錯体で構成され、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために、上記製剤は、患者における低鉄血症の治療において使用する、一回当たりの二価鉄の用量が、０．５〜３０ｍｇの範囲に含まれるように予め設定され、治療における投与の際は、二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、この二価鉄化合物を含有する製剤を口腔内に置いてから少なくとも３０秒の期間飲み込まないよう患者に対する指示がなされる。
【発明の効果】
【００２７】
このようにされる理由は、以下で明らかになるように、本願の発明者らが、本発明に従う二価鉄化合物の口腔内吸収、好ましくは舌下吸収を通した投与により、患者のトランスフェリン飽和度の増加が得られることを発見したことにある。この投与によるトランスフェリン飽和度の増加は、胃腸投与で生じるトランスフェリン飽和度の増加に匹敵するが、胃腸投与と比較して、（ｉ）少なくとも５０％減じられた用量であり、（ｉｉ）非トランスフェリン結合鉄の発生が少なくとも７５％減じられている。
【００２８】
上記実施形態の範囲の中で、低鉄血症の最も深刻な状態の治療、たとえばセリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良または失血を原因とする鉄欠乏性貧血の治療における使用は、患者の口腔内吸収、好ましくは舌下吸収を通した投与によって行なわれる。上記使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１０〜９０ｍｇ、好ましくは３０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０〜９０ｍｇ、さらに好ましくは４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。上記用量は、先に述べた低鉄血症の深刻な状態に対して通常処方される用量（胃腸吸収用）よりも少なく、したがって、これら低減された用量の提供は、それ自体、本発明の目的である。加えて、本発明の他の局面に従うと、これら用量は、好ましくは、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために使用される。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた再帰性貧血状態の治療に使用する二価鉄化合物を提供する。この使用は、患者に二価鉄化合物を口腔内吸収、好ましくは舌下吸収を通して投与することを含む。
【００３０】
他の実施形態において、本発明は、口腔内吸収、好ましくは舌下吸収のために放出される抗低鉄血症医薬組成物を提供する。この組成物は、治療において、ヒトの患者に対する１日当たり二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇ、好ましくは１〜６０ｍｇ、より好ましくは４〜４０ｍｇ、さらに好ましくは５〜３０ｍｇの範囲に含まれる用量として使用される二価鉄を含む。
【００３１】
本願に記載の用量の範囲はすべて、ヒトの成人患者に適用される。しかしながら、当業者は、本明細書において与えられている指示に基づいて、実際に使用される用量として、小児の場合の条件および／または症状の重度に合わせて、状況に従い、示されている範囲の下限または上限に近い値を選択すればよい。
【００３２】
好ましくは、口腔内吸収用、好ましくは舌下吸収用の二価鉄をベースにした上記抗低鉄血症医薬組成物は、一回当たりの二価鉄の用量が予め設定されており、設定されている用量の範囲は、０．５〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より好ましくは３〜１０ｍｇである。その他の実施形態およびそのこの好ましい変形を以下で説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本明細書に記載のインビトロ実験で使用されるフランツセルの概略図である。
【図２】フランツセルにおいて得られた、アスコルビン酸がある場合とない場合のアスコビル酸鉄（ＩＩ）の溶液の浸透チャートを示し、縦軸は浸透した二価鉄を（膜１平方センチメートル当たりのマイクログラムで）示し、横軸は時間を（時間で）示す。
【００３４】
５０ｍｇ／ｍｌのアスコビル酸鉄（ＩＩ）についてアスコルビン酸の存在下で記録された曲線は、３時間後に１５０マイクログラム／平方センチメートルを上回る値に達し、４時間後に約２００マイクログラム／平方センチメートルという値に達している（薄青色の正方形参照）。
【００３５】
３５０ｍｇ／ｍｌのアスコビル酸鉄（ＩＩ）についてアスコルビン酸の存在下で記録された曲線は、３時間後に１５０マイクログラム／平方センチメートルの真下の値に達し、４時間後に約２００マイクログラム／平方センチメートルという値に達している（紫色の正方形参照）。
【００３６】
４００ｍｇ／ｍｌのアスコビル酸鉄（ＩＩ）についてアスコルビン酸の非存在下で記録された曲線は、３時間後に１００マイクログラム／平方センチメートルの直上の値に達し、６時間後に約１５０マイクログラム／平方センチメートルという値に達している（紫色の菱形参照）。
【００３７】
６００ｍｇ／ｍｌのアスコビル酸鉄（ＩＩ）についてアスコルビン酸の非存在下で記録された曲線は、３時間後に１００マイクログラム／平方センチメートルの直上の値に達し、６時間後に約１２５マイクログラム／平方センチメートルという値に達している（赤色の正方形参照）。
【００３８】
１０００ｍｇ／ｍｌのアスコビル酸鉄（ＩＩ）についてアスコルビン酸の非存在下で記録された曲線は、３時間後に５０マイクログラム／平方センチメートルという値に達し、５時間後に約１００マイクログラム／平方センチメートルという値に達している（緑色の三角形参照）。
【図３】フランツセルにおいて得られたクエン酸鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ＋＋＋）の溶液の浸透チャートであり、縦軸は浸透した三価鉄を（膜１平方センチメートル当たりのマイクログラムで）示し、横軸は時間を（時間で）示す。４時間後、１平方センチメートル当たり１１マイクログラムを少し下回る三価鉄が浸透していた。
【図４】本発明に従う二価鉄３０ｍｇの舌下投与後の時間（分）に対し、トランスフェリンの飽和度を（左側の縦軸上の百分率で）示し、遊離の非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）を（右側の縦軸上のマイクロモル／リットルで）示す。
【図５】Dresow et al., Biometals (2008), 21, 273-276に従う二価鉄１００ｍｇの経口（胃腸）投与後の時間（時間）に対し、トランスフェリン飽和度を（右側の縦軸上の百分率で）示し、遊離の非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）を（左側の縦軸上のマイクロモル／リットルで）示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
上記概要で示したように、本願の発明者らは、驚くべきことに、本発明の上述の目標および目的が、二価鉄化合物の口腔内吸収、好ましくは舌下吸収用の新たな製剤を提供することにより達成されることを見出した。
【００４０】
本発明に従う口腔内投与、または好ましくは舌下投与は、患者の口腔内、好ましくは舌下に適応製剤を投与することによって行なわれ、投与の際は、二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、この二価鉄化合物を含有する製剤を口腔、好ましくは舌の下に置いてから、少なくとも３０秒、好ましくは少なくとも１分、より好ましくは少なくとも２分、さらに好ましくは少なくとも４分の期間、飲み込まないよう、患者に対する指示がなされる。
【００４１】
本発明の目的のために用いることができる二価鉄の化合物はすべて、投与部位の生理的ｐＨ、すなわちヒト患者の口腔内ｐＨまたは口腔内投与部位において許容可能なｐＨの値、たとえば、ｐＨ２．０〜８．０、好ましくはｐＨ２．０〜６．５、より好ましくはｐＨ２．５〜４．５で、可溶である、二価鉄の薬学的に許容可能なアニオンを有する塩および錯体を含む化合物であると理解される。二価鉄化合物の好ましいが排他的ではない例はしたがって、たとえば、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄、アスコビル酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グリシナート第一鉄、グルコン酸第一鉄他からなる群を含む、典型的な口腔治療において現在既に使用されている、二価鉄の塩および錯体である。本発明によって考慮される二価化合物のうち、好ましいのはアスコルビン酸第一鉄である。
【００４２】
「口腔内製剤」という表現は、活性成分が口腔内粘膜を通して、好ましくは舌下粘膜を通して吸収されるよう、活性成分を放出するように予め設定され指示されているすべての製剤を指していると理解され、たとえば、例示にすぎないが、口腔内錠剤、舌下錠剤、いわゆる経口薬ストリップ（すなわち口腔内または舌下フィルム）、いわゆるウェハース（すなわち口腔内または舌下平坦要素）、粒状または粉末状材料、飛沫、泡、ジェル、口腔内ペーストである。好ましくは、錠剤、ストリップ（フィルム）、およびウェハース（平坦要素）は、フィルム形態で調製される。
【００４３】
「フィルム形態」は、本発明に従う錠剤、フィルム、または平坦要素が、たとえば従来の錠剤と異なり、厚みが減じられていることを特徴とし好ましくは可撓性を有することを意味する。加えて、これらは、好ましくは、水分を吸収した後に、たとえば口蓋または舌下または歯肉領域といった口腔粘膜に適合するように予め設定されている。（投与前の）フィルム形態の総厚さは、好ましくは０．０５〜３ｍｍ、より好ましくは０．１〜１ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５ｍｍである。フィルム形態は、円形、楕円形、三角形、四角形、または多角形領域形状でもよい。これらの面積は、好ましくは０．５〜２０ｃｍ２、好ましくは１〜１０ｃｍ２である。
【００４４】
加えて、これらフィルム形態（フィルム形態に限られないが）は、実際に舌下または口蓋領域において正しく吸収されるよう粘膜付着性を有していてもよく、数秒から数分の間で変動し得る時間で二価鉄を完全に放出することができる。好ましくは、本発明に従う固形製剤は、水性環境において、好ましくは唾液の中で、好ましくは１０秒〜５分以内、より好ましくは３０秒から３分以内、さらに好ましくは１および２分以内に、素早く崩壊して二価鉄化合物全体を放出することを特徴とする。素早く崩壊する錠剤（いわゆる「急速溶解」錠剤）および即時放出または遅延放出フィルムまたはストリップ双方を含み得る、口蓋にまたは舌下領域に適用される／付着させるフィルム形態を、（そうでなければ錠剤が呑みこまれるようにするために加えられる）液体をさらに加えることなく、簡単で人目につかず安全なやり方で投与することにより、優れた患者コンプライアンスを得られることが、好都合である。
【００４５】
本願の発明者らによって発見された二価鉄化合物の口腔粘膜を通した吸収の特徴に鑑みると、上記二価鉄製剤は、実際、高用量に頼ることなく、繰返し可能で品質および所要時間という点で不変である、二価鉄化合物の口腔内吸収、好ましくは舌下吸収を確実にするのに適していると考えられる。
【００４６】
口腔内レベル、より好ましくは舌下レベルでの二価鉄化合物の吸収度が高いため、口腔内吸収用、好ましくは舌下吸収用に放出される、二価鉄を含有する新たな抗鉄血症医薬組成物を提供することが可能になり、よって、これらは、さまざまな重症度の鉄および／またはヘモグロビンの病理学的欠乏症の治療に供される。
【００４７】
ある場合、低鉄血症は、鉄欠乏症によって生じ、これはたとえば、慢性もしくは急性失血、妊娠、出産、幼児成長、精神運動発達、重度の子宮出血、月経、慢性再発性喀血、寄生虫病、慢性腎臓疾患および透析、外科手術処置もしくは急性の外傷、慢性的なアルコールもしくはステロイドの摂取、ＮＳＡ（非ステロイド性の抗炎症剤）の慢性的な摂取、または、赤血球生成刺激剤の慢性的な摂取に関連する貧血である。他の場合、低鉄血症は、他の疾患に関連する貧血であることがある。それはたとえば、関節リウマチ、癌、ホジキン白血病、非ホジキン白血病、抗癌性化学療法、腸炎症（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、甲状腺炎、肝炎、全身性エリテマトーデス、リューマチの多発性筋痛、強皮症、結合組織病、シューグレン症候群、うっ血性心不全／心筋症、または老人特発性貧血他の疾患に関連する貧血である。また他の場合、低鉄血症は、鉄の吸収障害が原因であることがあり、たとえば、クローン病、胃の手術、鉄吸収を阻害する薬剤の摂取、または常習的なカルシウム摂取に関連する貧血である。
【００４８】
本発明に従う抗低鉄血症医薬組成物は、好ましくは、二価鉄の口腔内好ましくは舌下吸収を通した投与用として指示され、二価鉄の用量は、ヒトの患者に対し１日当たり１〜９０ｍｇの範囲、好ましくはヒトの患者に対し１日当たり１〜６０ｍｇの範囲、より好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４〜４０ｍｇの範囲、さらに好ましくはヒトの患者に対し１日当たり５〜３０ｍｇの範囲に含まれ、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために、低鉄血症を患っている患者の生物学的レベルを回復させることを目的とする。
【００４９】
本発明に従うと、上記用量を、好ましくは、（ｉ）セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良、または（ｉｉ）失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血といった、重症の低鉄血症の場合、変更することができる。失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血は、以下の現象と関連がある。
【００５０】
‐月経周期中の過度の失血。加えて、妊娠可能な年齢の女性においては、妊娠および産褥によってさらなる必要が生じる。
【００５１】
-消化管レベルでの失血。通常、この経路を通して１日に失われる血液は１ｍｌ未満であるが、病状によっては、１日に失われる血液が１０〜２０ｍｌ以上になる場合がある。西洋諸国では、これら失血の最も一般的な原因は、重要度の順に、痔疾、消化性潰瘍、アセチルサリチル酸および他の種類のＦＡＮＳの常習的使用、裂孔ヘルニア、結腸憩室症、および腸腫瘍である。開発途上国において、主な原因は、腸寄生虫症によって構成される。
【００５２】
重症の低鉄血症（ｉ）および（ｉｉ）の場合、二価鉄の用量は、好ましくは、ヒトの患者に対し１日当たり１０〜９０ｍｇの範囲、好ましくはヒトの患者に対し１日当たり３０〜９０ｍｇの範囲、より好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４０〜９０ｍｇの範囲、さらに好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる。二価鉄の用量は、ヒトの患者に対し１日当たり４５〜６５ｍｇの範囲であることが特に好ましい。重症の疾患に対し上記のような用量を定めることは、新しく、かつ、本明細書に記載の組成物の、トランスフェリン飽和の効率がより高いことによることを、強調する必要がある。
【００５３】
本明細書に記載の新たな組成物の能力に鑑みると、本発明に従う抗低鉄血症医薬組成物はまた、以前は二価もしくは三価の鉄の化合物を用いた胃腸療法で治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法で治療されていた再帰性貧血状態の治療において、指示される。これらの場合、用量は、以前の療法よりも少なくすることができる。再帰性貧血状態の治療は、好ましくは、再帰性貧血状態を患っている患者の生物学的レベルを回復させることを目的として、二価鉄の用量を、ヒトの患者に対し１日当たり１〜９０ｍｇの範囲、好ましくはヒトの患者に対し１日当たり１〜６０ｍｇの範囲、より好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４〜４０ｍｇの範囲、さらに好ましくはヒトの患者に対し１日当たり５〜３０ｍｇの範囲に含まれる用量として、行なうことができる。
【００５４】
（ｉ）セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良、または（ｉｉ）失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血によって生じた重症の慢性貧血の場合、適用される用量は一般的により多く、好ましくは、二価鉄の用量は、ヒトの患者に対し１日当たり１０〜９０ｍｇの範囲、好ましくはヒトの患者に対し１日当たり３０〜９０ｍｇの範囲、より好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４０〜９０ｍｇの範囲、さらに好ましくはヒトの患者に対し１日当たり４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる。また、舌下治療の範囲において、（ｉ）および（ｉｉ）の場合、二価鉄の用量は、ヒトの患者に対し１日当たり４５〜６５ｍｇの範囲に含まれることが特に好ましい。
【００５５】
上記用量は、本願の発明者らによって行なわれた、二価鉄の口腔内／舌下吸収の評価を目的とする研究から得られたものである。驚くべきことに、ブタの食道上皮（口腔内および／または舌下粘膜組織を通した吸収のインビトロ研究において科学的に認められているモデル）と接触するように置かれた、試験用の二価鉄化合物は、上皮を貫通でき、したがって吸収されることが可能であることを示すことが発見された。逆に、同じ機能条件で配置された、従来の経口治療で既に使用されているオキシ水酸化鉄とマルトデキストリンの錯体は、吸収されなかった。代わりに、クエン酸第二鉄の場合、吸収は、より少ないままであり、非常に低いｐＨ値でのみ認められた。好ましい実施形態に従うと、本発明者らによって発見された、口腔内吸収、好ましくは舌下吸収用の、抗低鉄血症製剤は、好ましくは舌下領域における投与された二価化合物の可溶性を保証する目的で、緩衝賦形剤および／または還元賦形剤を含めることにより、調製することができる。このようにすると、典型的な経口治療の場合に生じ得るものと異なり、薬剤の有効な吸収のために高用量の薬剤を投与する必要はない。
【００５６】
特に、検討された溶液中の鉄塩の濃度、溶液自体のｐＨ等のいくつかの機能パラメータを変化させることにより、使用された実験モデルで発明者らによって行なわれたインビトロ研究において、場合によっては濃度が二価鉄の舌下吸収に反比例で影響を与えると思われる一方、検討された溶液のｐＨは、好ましくは緩衝剤の存在および／または還元剤（酸化防止剤）の存在によって維持され、二価鉄のほとんどすべての安定性に影響することが、注目された。
【００５７】
三価鉄塩については、代わりに、インビトロモデルにおいて、三価鉄塩を含有する溶液のｐＨが、明らかに２．０よりも低く、好ましくは１．５より低い場合にのみ、口腔内吸収、好ましくは舌下吸収がある。その理由はおそらく、ｐＨがこのしきい値よりも低いときにのみ、認識可能な量の三価鉄が可溶カチオン形態であることにある。この極端なｐＨ条件においてのみ、三価塩の吸収が認められる。上記極端なｐＨ条件は、三価鉄塩（Ｆｅ＋＋＋）の仮定の口腔内投与において、吸収の全期間において維持しなければならないことも、考慮する必要がある。そうすると、唾液分泌（ヒトの唾液のｐＨは６．５と６．９の間であり分泌刺激後には７．２まで上昇する可能性がある）にもかかわらず口腔におけるｐＨが明らかに２．０よりも低く、好ましくは１．５よりも低いことを保証するのに十分な緩衝能力を有する緩衝系を口腔内製剤に含めることが必要になるであろう。
【００５８】
これに対し、代わりに１．５と１０の間に含まれるすべてのｐＨ値で可溶である三価鉄の錯体、たとえば鉄（ＩＩＩ）ポリマルトースでは、使用された実験モデルにおいて示されたように、過剰に高い分子量が口腔粘膜を通る経路を阻害することが、代わりに見出された。
【００５９】
逆に、本発明に従う製剤で使用される二価鉄化合物、特に本発明において好ましい第一鉄塩／錯体は、実際２．０と８．０の間に含まれるすべてのｐＨ値で可溶なイオン形態の鉄を含む化合物であり、したがって、口腔内経路、好ましくは舌下経路用に、より簡単に製剤し吸収させることができる。
【００６０】
発明者らは、このようにして、口腔内投与により、二価鉄が胃粘膜と接触することで生じる副作用を回避できると考える。加えて、抗低鉄血症の治療の場合、好ましくは二価鉄の一回の用量を少なくすることで実現できる、１日の用量の相対的な低減により、循環するトランスフェリンの飽和を原因とする毒性との相関関係があることが多い高い吸収ピークを回避することができる。二価鉄は、一旦舌下経路を通して吸収されると、セルロプラスミンまたはフェロオキシダーゼを含む血液タンパク質と素早く接触し（Osaki, S., Kinetic Studies of Ferrous Ion Oxidation with Crystalline Human Ferroxidase (Ceruloplasmin). J. Biol. Chem, 241, 5053 (1966); Osaki, S., Johnson, D.A., and Ieden, E., J. Biol. Chem., 241, 2746 (1966)）、直ちに酸化して三価鉄（Ｆｅ＋＋＋）になり、これはトランスフェリンによって捕獲され使用部位まで運搬されるかまたは運搬されて蓄積される。
【００６１】
本願の発明者らによって行なわれた臨床研究は実際、本発明に従う二価鉄の舌下投与が、少なくした用量（たとえば同じ二価鉄化合物の典型的な経口投与と比較して少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％少なくした用量）を用いて、たとえば、投与後二時間で、飽和度の増加量を実質的に同等とすることができ、それと同時に、関連するリスクを下げ（遊離の非トランスフェリン結合鉄は、同じ二価鉄化合物の典型的な経口投与と比較して、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％減少）、それによって低鉄血症の治療に関連するリスク／ベネフィット比を大幅に改善できることを、示している。
【００６２】
加えて、口腔内投与、好ましくは舌下投与の分野において、二価鉄を、好ましくは適合させた緩衝系を加えて吸収のためのｐＨを最適にして投与することが可能である。これは、口腔内に製剤を置いた後の初期段階中において、好ましくは１０秒〜５分、より好ましくは１５秒〜３分、さらに好ましくは２０秒〜２分の間、患者の口腔内の２．０と６．５の間、好ましくは２．５と４．５の間のｐＨを得るのに適した量を、製剤における薬理学上許容できる緩衝系に含めることによって、可能である。
【００６３】
上記特徴が本発明に従う製剤に現われるようにするために、口腔内好ましくは舌下吸収用の製剤は、患者の抗低鉄血症の治療で使用される、二価鉄の一回の用量を、０．５〜３０ｍｇの範囲、好ましくは３〜２０ｍｇの範囲、より好ましくは３〜１０ｍｇの範囲に予め設定して、得られる。
【００６４】
二価鉄化合物に加え、本発明に従う製剤は、たとえば葉酸等の追加の活性成分も含み得る。
【００６５】
以下本発明を、非限定的な意味で下記実施例において詳細に説明する。
実施例１
二価鉄化合物の舌下吸収を、図１に例示されるフランツセルを用いたインビトロ浸透実験によって評価した。ブタの食道上皮をメンブレンとして用いた。この実験モデルは、薬剤の舌下吸収の評価において有効で信頼性があるものと認められる［I. Diaz Del Consuelo, G.P. Pizzolato, F. Falsom, R.H. Guy, and Y. Jacques.: Evaluation of pig esophageal mucosa as a permeability barrier model for buccosal tissue. J. Pharm. Sci. 94: 2777-88(2005); I. Diaz Del Consuelo, Y. Jacques, G.P. Pizzolato, R.H. Guy, and F. Falsom: Comparison of the lipid composition of porcine buccal and esophageal permeability barriers. Arch. Oral Biol. 50: 981-7 (2005); I. Diaz Del Consuelo, F. Folsom, R.H. Guy, and Y. Jacques: Transport of fentanyl through pig buccal and esophageal epithelia in vitro: influence of concentration and vehicle pH. Pharm. Res. 22: 1525-9 (2005)]。本明細書に記載の方法に従いメンブレンを調製した。食道は動物から屠殺後１時間以内に採取した。粘膜を筋肉組織からランセットを用いて分離した。上皮を分離するために、粘膜を６０℃の蒸留水に２分浸した後、上皮を下にある組織からスパチュラを用いて取除いた。このようにして調製した組織は、使用時まで−２０℃で保管し、使用時になると、図１に概略図が示されるフランツタイプの縦型拡散セル上に置く前に、室温まで解凍した。食道上皮は、内腔側を上にして再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）上に置き、フランツセルのドナーコンパートメントとレセプタコンパートメントの間に配置した。このフィルタは支持体として機能するだけであり活性成分の浸透には干渉しない。露出した面は０．６ｃｍ２であった。レセプタコンパートメントを、約４ｍｌの生理溶液（０．９％ＮａＣｌｗ／ｖ）で充填し、実験の期間全体に亘って一定の磁気撹拌を続けた。システム全体はサーモスタット制御で３７℃にした。レセプタコンパートメントのサンプリングは、２００μｌのレセプタ溶液を入れて行ない、これを直ちに同じ体積の新鮮な生理溶液に置換えた。サンプルは予め設定された時間間隔、好ましくは０、１、２、３、４、５、および６時間の間隔で採取した。
【００６６】
実施例２
濃度が異なるアスコルビン酸第一鉄の溶液を、アスコルビン酸を加えておよび加えずに調製し、実施例１に従うフランツセルにおいて測定した。
【００６７】
‐４００ｍｇ／ｍｌ溶液
４ｇの粉末を、１０ｍｌの生理溶液に懸濁させ、１５分間撹拌下で放置した後、この溶液を、再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）で濾過した。アスコルビン酸第一鉄の濃度は、３９７．９２±２５．７８ｍｇ／ｍｌであることがわかった。ｐＨは４．４に等しかった。
【００６８】
‐６００ｍｇ／ｍｌ溶液
６ｇの粉末を、１０ｍｌの生理溶液に懸濁させた。懸濁液を、２５分間磁気撹拌下で放置した後、再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）で濾過した。アスコルビン酸第一鉄の濃度は、６３８．８４ｍｇ／ｍｌであることがわかった。ｐＨは４．４に等しかった。
【００６９】
‐１０００ｍｇ／ｍｌ溶液
７ｇの粉末を、６ｍｌの生理溶液に懸濁させた。懸濁液を、１時間磁気撹拌下で放置し、その最後に再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）で濾過した。アスコルビン酸第一鉄の濃度は、９８４．７２±７４．４７ｍｇ／ｍｌであることがわかった。ｐＨは４．４に等しかった。
【００７０】
‐アスコルビン酸を加えたｐＨ２．６の５０ｍｇ／ｍｌ溶液
２５０ｍｇのアスコルビン酸第一鉄を５ｍｌの生理溶液に溶かした。過剰量のアスコルビン酸（２ｇ）をこの溶液に加えた。懸濁液を、３０分間磁気撹拌下で放置し、再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）による濾過後そのまま使用した。溶液のｐＨは２．６であった。
【００７１】
‐アスコルビン酸を加えた３５０ｍｇ／ｍｌ溶液
１．０５ｇのアスコルビン酸第一鉄を３ｍｌの生理溶液に溶かした。溶液には、過剰量のアスコルビン酸（５２５ｍｇ）を加え、溶液のｐＨは、ＮａＯＨを５Ｎを用いて４．４という初期値に戻した。溶液のタイター（titer）は３５０．８９ｍｇ／ｍｌであることがわかった。
【００７２】
実施例１に従う拡散セルを用いた吸収試験を受けたこれら溶液から得られたデータは図２に示される。
【００７３】
実施例３
実施例１のフランツセルで測定された、ＦｅＯＯＨとマルトデキストリンとの錯体（Ｆｅ＋＋＋‐ポリマルトース、分子量３００，０００Ｄａ）をＦｅ＋＋＋として用いた。４ｇの粉末を１０ｍｌの生理溶液に懸濁させた。懸濁液を、１５時間磁気撹拌下で放置し、その最後に、再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）で濾過した。溶解度に相当するＦｅ＋＋＋濃度は、２７０．２３±１４．４７ｍｇ／ｍｌであることがわかった。実施例１に従う実験設計を用いたところ、ポリマルトース第一鉄は浸透レベルを示さず、その溶解度にもかかわらず、舌下経路を通して投与した場合生物学的に利用不能であることを示した。
【００７４】
実施例４
実施例１と同様の吸収試験で使用したＦｅ＋＋＋のもう１つの化合物はクエン酸第二鉄であった。過剰量の粉末を１０ｍｌの生理溶液に懸濁させた。懸濁液を１５時間磁気撹拌下で放置し、その最後に再生セルロースフィルタ（孔直径０．４５μｍ）で濾過した。溶解度に対応するクエン酸第二鉄の濃度は２８０ｍｇ／ｍｌであることがわかった。溶液のｐＨは１．２であった。吸収チャートは図３に示される。
【００７５】
Ｆｅ＋＋＋の吸収は、専ら２よりも低いｐＨ値で生じ、ｐＨがそれよりも高い場合、Ｆｅ＋＋＋は沈殿するので利用できない。
【００７６】
実施例５
‐舌下錠剤
３６．３５ｋｇのアスコルビン酸鉄（Ｆｅ＋＋５ｋｇに等しい）、６０．００ｋｇのマルトデキストリン、２０．００ｋｇのアスコルビン酸を、円錐形のミキサに加える。１５分混合した後、１．５０ｋｇのステアリン酸マグネシウム、２５．００ｋｇのポリビニルピロリドン、および３．００ｋｇのレモン香料を順に加える。さらに１５分混合した後、粉末を直径７．０ｍｍのキャンバーパンチを用いて圧縮し、平均重量１４５．８５ｍｇの錠剤（一錠あたりＦｅ＋＋５ｍｇに等しい）を得た。
【００７７】
‐舌下粉末
アスコルビン酸鉄３６．３５ｋｇ（Ｆｅ＋＋５ｋｇに等しい）、６０．００ｋｇのマルトデキストリン、２０．００ｋｇのアスコルビン酸を、円錐形のミキサに加える。１５分の混合後、４７．３９ｋｇのフルクトースおよび３．００ｋｇのレモン香料を順に加える。さらに１５分混合した後、粉末を、４５．７５ｍｇ含む小袋（１袋当たりＦｅ＋＋５ｍｇに等しい）に分けた。
【００７８】
実施例６
代替の舌下粉末（混合粉末を含む１袋の内容物）
アスコルビン酸第一鉄４０ｍｇ（５ｍｇのＦｅ＋＋に等しい）、フルクトース６０ｍｇ、アスコルビン酸１０ｍｇ、レモン香料５ｍｇ。
【００７９】
実施例７
Ｆｅ２＋アスコルビン酸としてＦｅ２＋３０ｍｇを舌下投与
本発明に従う新たな組成物のインビボバイオアベイラビリティを調べるために、ランダム化臨床研究を健康なボランティアの患者に対して実施し（ｎ＝２）、患者には、毎日３０ｍｇのＦｅ２＋を本明細書に記載の組成物の形態（上記実施例６に従う４０ｍｇのＦｅ２＋アスコルビン酸を含む６つの小袋）で投与した。
【００８０】
より具体的には、この臨床研究に参加した患者（健康な男性ボランティア、年齢１８〜５５歳、肥満指数１８．５と３０ｋｇ／ｍ２の間）に、１つずつ順次摂取する、６つの小袋に分割された舌下製剤の形態の３０ｍｇの量のＦｅ２＋を、少なくとも４分間はこの製剤および／または唾液を飲み込まないよう指示して、投与した。
【００８１】
参加者は、投与の前に、翌日まで２日間入院させ、医療観察下に置いた。
血液サンプルを、投与の２４時間前と２２時間前、投与時（０．０時間）、投与後０．０３３（２分）、０．１０（６分）、０．２０（１２分）、０．３３（２０分）、０．５０（３０分）、０．７５（４５分）、１．００（６０分）、１．２５（１時間１５分）、１．５０（１時間３０分）、１．７５（１時間４５分）、および２．００（２時間）の時点で、採取した。
【００８２】
次いで、サンプルの解析を、時間の経過に伴うさまざまな指標の（平均）濃度の傾向に関して行なった。
【００８３】
検出値：
マイクログラム／ｄｌで測定した鉄総量（ＩＣＰ−ＭＳ）
マイクロモル／リットルで測定した限外濾過による遊離鉄（＝ＮＴＢＩ）（ＩＣＰ−ＭＳ）
マイクログラム／ｄｌで測定した総鉄結合能（カラム分離、ビトロス（Vitros）解析器）
％で測定したトランスフェリン飽和度（ＰＴＳ）
マイクログラム／ｄｌで測定した血清鉄（ＳＩ）、比色法（ビトロス解析器）
結果：
【００８４】
【表１】
0006347832.tif 000002
【００８５】
【表２】
0006347832.tif 000003
【００８６】
【表３】
0006347832.tif 000004
【００８７】
【表４】
0006347832.tif 000005
【００８８】
上記最後の表に示される結果は図４においてグラフで示されており、図４において、横軸は時間を示し、左側の縦軸はＮＴＢＩを示し、右側の縦軸は飽和度を示す。
【００８９】
上記表および図４は、本発明によって説明される舌下経路を通して３０ｍｇの（アスコルビン酸塩としての）Ｆｅ２＋を投与してから２時間後に、トランスフェリン飽和度（ＰＴＳ、投与時は約２４％）の増加が４２．５％に達し（絶対飽和度６５．５％）、一方、遊離鉄（ＮＴＢＩ）は０から０．３４マイクロモル／リットルに推移していることを、示している。
【００９０】
逆に、図５に再現されている、Dresow et al., Biometals (2008), 21, 273-276の図１に示されるように、（アスコルビン酸塩としての）Ｆｅ２＋を１００ｍｇ、健康なボランティアに対して典型的な経口投与によって経口投与すると、その結果、２時間後のトランスフェリン飽和度の増加は約４５％であり（すなわち投与時は３０％、２時間後の絶対飽和度が７５％‐白の正方形参照）、一方、遊離鉄（ＮＴＢＩ）は、同じ２時間で０から６．７マイクロモル／リットルに推移する‐黒の正方形参照。
【００９１】
よって、本発明に従う製剤および用量で得られた結果と、最近文献（Dresow et al.）で発表されたデータとの比較において、特に、比較的少ない用量（１日当たり３０ｍｇのＦｅ２＋は、二価鉄を１日当たり１００ｍｇという典型的な経口用量の３分の１をやや下回る）の投与後に、トランスフェリン飽和度が十分なレベルに達していることに鑑みると、典型的な経口（胃腸）療法との比較で舌下投与が特に有効であることは、顕著である。この少ない用量は同時に、遊離鉄（「ＮＴＢＩ」、非トランスフェリン結合鉄）の低い指数と相関関係があるが、遊離鉄はむしろ鉄の投与に関連する高い危険因子である。
【００９２】
このように、本発明に従うＦｅ２＋の口腔内投与、好ましくは舌下投与により、（典型的な経口投与と比較して）減じられた用量でトランスフェリンを飽和させることができ、同等な飽和度の効果が得られ、これは同時に関連するリスクの顕著な低下を伴い、よって、二価鉄の典型的な経口（胃腸）投与と比較して二価鉄の投与のリスク／ベネフィット比が大幅に改善される。
【００９３】
本発明の好ましい実施形態
以下、これまでの章の教示に鑑み、本発明のいくつかの好ましいが排他的ではない実施形態について説明する。
【００９４】
第１の実施形態：
低鉄血症の治療において患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する二価鉄化合物であり、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇ、好ましくは１〜６０ｍｇ、より好ましくは４〜４０ｍｇ、さらに好ましくは５〜３０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含み、それにより、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じる。
【００９５】
第２の実施形態：
好ましくは第１の実施形態に従う、セリアック病または慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良の治療において、患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する二価鉄化合物であり、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１０〜９０ｍｇ、好ましくは３０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０〜９０ｍｇ、さらに好ましくは４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【００９６】
第３の実施形態：
第２の実施形態に従う、セリアック病または慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良の治療において、患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する二価鉄化合物であり、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を４５〜６５ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【００９７】
第４の実施形態：
好ましくは第１の実施形態に従う、失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血の治療において、患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する二価鉄化合物であり、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１０〜９０ｍｇ、好ましくは３０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０〜９０ｍｇ、さらに好ましくは４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【００９８】
第５の実施形態：
第４の実施形態に従う、失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血の治療において、患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する二価鉄化合物であり、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、４５〜６５ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【００９９】
第６の実施形態：
以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた再帰性貧血状態の治療において使用する二価鉄化合物であり、この使用は、胃腸投与と比較して、トランスフェリン飽和度の増加量が同等であるのに対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために、患者に二価鉄化合物を口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与することを含む。
【０１００】
第７の実施形態：
第６の実施形態に従う、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた再帰性貧血状態の治療において使用する二価鉄化合物であり、この使用は、二価鉄を、患者に、口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇ、好ましくは１〜６０ｍｇ、より好ましくは４〜４０ｍｇ、さらに好ましくは５〜３０ｍｇの範囲に含まれる用量として、投与することを含む。
【０１０１】
第８の実施形態：
好ましくは第７の実施形態に従う、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた、失血による慢性鉄欠乏性貧血を原因とする再帰性貧血状態の治療、または、セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患による鉄の吸収不良を原因とする再帰性貧血状態の治療において使用する二価鉄化合物であり、この使用は、二価鉄を、患者に、口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１０〜９０ｍｇ、好ましくは３０〜９０ｍｇ、より好ましくは４０〜９０ｍｇ、さらに好ましくは４５〜９０ｍｇの範囲に含まれる用量として、投与することを含む。
【０１０２】
第９の実施形態：
第８の実施形態に従う、以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた、失血による慢性鉄欠乏性貧血を原因とする再帰性貧血状態の治療、または、セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患による鉄の吸収不良を原因とする再帰性貧血状態の治療において使用する二価鉄化合物であり、この使用は、二価鉄を、患者に、口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を４５〜６５ｍｇの範囲に含まれる用量として、投与することを含む。
【０１０３】
第１０の実施形態：
第１〜第９の実施形態のうちの１つ以上に従う二価鉄化合物であって、その使用は、１日当たり１〜６回、好ましくは１〜３回の投与により、第１〜第９の実施形態に従う１日の用量を満たすようにする治療計画を含む。
【０１０４】
第１１の実施形態：
第１〜第１０の実施形態のうちの１つ以上に従う使用のための、第１〜第１０の実施形態のうちの１つ以上に従う二価鉄化合物であって、その投与は舌下吸収を通して行なわれる。
【０１０５】
第１２の実施形態：
第１〜第１１の実施形態のうちの１つ以上に従う使用のための、第１１の実施形態に従う二価鉄化合物であって、投与の際は、二価鉄化合物を含有する製剤および／または唾液を、この二価鉄化合物を含有する製剤を口腔、好ましくは舌の下に置いてから、少なくとも３０秒、好ましくは少なくとも１分、より好ましくは少なくとも２分、さらに好ましくは少なくとも４分の期間、飲み込まないよう、患者に対する指示がなされる。
【０１０６】
第１３の実施形態：
胃腸投与との比較で、トランスフェリン飽和度の同等の増加量に対し、遊離の非トランスフェリン結合鉄の発生を減じるために、患者における低鉄血症の治療において使用する、一回当たりの二価鉄の用量が、０．５〜３０ｍｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ、より好ましくは３〜１０ｍｇの範囲に含まれるように調製された、口腔内吸収、好ましくは舌下吸収用の二価鉄製剤。
【０１０７】
第１４の実施形態：
以前は二価もしくは三価鉄の化合物を用いた胃腸療法によって治療されていた、または、以前は三価鉄化合物を用いた非経口療法によって治療されていた、セリアック病もしくは慢性炎症性腸疾患を原因とする鉄の吸収不良の治療、失血を原因とする慢性鉄欠乏性貧血の治療、または、再帰性貧血状態の治療に使用する、第１３の実施形態に従う二価鉄製剤。
【０１０８】
第１５の実施形態：
口腔内錠剤、舌下錠剤、経口薬ストリップ（すなわち口腔内または舌下フィルム）、ウェハース（すなわち口腔内または舌下平坦要素）、粒状または粉末状材料、飛沫、泡、ジェル、および口腔内ペーストからなる群より選択される投与形態の、第１３または第１４の実施形態に従う製剤。
【０１０９】
第１６の実施形態：
第１５の実施形態に従う製剤であって、口腔内錠剤、舌下錠剤、経口薬ストリップ（すなわち口腔内または舌下フィルム）、またはウェハース（すなわち口腔内または舌下平坦要素）は、フィルム状の形状を有し、特に、総厚さが０．０５〜３ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５ｍｍであり、面積が好ましくは０．５〜２０ｃｍ２、好ましくは１〜１０ｃｍ２である。
【０１１０】
第１７の実施形態：
舌下吸収用の第１３〜第１６の実施形態に従う製剤。
【０１１１】
第１８の実施形態：
低鉄血症の治療において患者に口腔内吸収を通して、好ましくは舌下吸収を通して投与するために使用する、第１３〜第１７の実施形態のうちの１つ以上に従う製剤であって、この使用は、ヒトの患者に対する１日当たりの二価鉄の用量を、１〜９０ｍｇ、好ましくは１〜６０ｍｇ、より好ましくは４〜４０ｍｇ、さらに好ましくは５〜３０ｍｇの範囲に含まれる用量として、二価鉄を投与することを含む。
【０１１２】
第１９の実施形態：
第１３〜第１８の実施形態のうちの１つ以上に従う二価鉄製剤、または、第１〜第１２の実施形態のうちの１つ以上に従う二価鉄化合物であって、二価鉄化合物は、口腔内吸収を通した投与のために薬学的に許容可能なｐＨ値で可溶である二価鉄の塩または錯体で構成される。
【０１１３】
第２０の実施形態：
第１９の実施形態に従う製剤または化合物であって、二価鉄化合物は、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄、アスコルビン酸第一鉄、フマル酸第一鉄、グリシン酸第一鉄、およびグルコン酸第一鉄からなる群より選択され、上記化合物は好ましくはアスコルビン酸第一鉄である。
【０１１４】
第２１の実施形態：
第１３〜第２０の実施形態のうちの１つ以上に従う製剤であって、緩衝および／または還元賦形剤、好ましくはアスコルビン酸／アスコルビン酸塩を、患者の口腔内におけるｐＨとして２．０と６．５の間、好ましくは２．５と４．５の間のｐＨを得るようにされた量だけ、含む。
【０１１５】
第２２の実施形態：
第１３〜第２１の実施形態のうちの１つ以上に従う製剤であって、製剤全体のうち、１０〜９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０〜７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２０〜５０％（ｗ／ｗ）を構成する少なくとも１つの高分子相を含む。
【０１１６】
第２３の実施形態：
第１３〜第２２の実施形態のうちの１つ以上に従う製剤であって、粘膜付着性であることまたは少なくとも１つの粘膜付着面を示すことを特徴とする。
【０１１７】
第２４の実施形態：
第１３〜第２３の実施形態のうちの１つ以上に従う固形製剤であって、水性環境において、好ましくは唾液の中で、好ましくは１０秒〜５分以内、より好ましくは３０秒〜３分以内、さらに好ましくは１分から２分以内に、素早く崩壊して二価鉄化合物全体を放出することを特徴とする。
【０１１８】
第２５の実施形態：
第１３〜第２４の実施形態のうちの１つ以上に従う製剤であって、この製剤がたとえば葉酸等の追加の活性成分を含むことを特徴とする。
【０１１９】
本願が優先権を主張する基礎となる出願であるイタリア特許出願ＭＩ２０１３Ａ００１１４７を、本明細書に引用により援用する。
【０１２０】
いずれかの請求項に記載の技術的特徴に続いて参照符号が示されている場合、これら参照符号は、請求項のわかり易さを高めることのみを目的として含まれているものであり、したがって、このような参照符号は、このような参照符号によって例示される各要素の解釈に対して何の限定的効果もない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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