(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はＳ若しくはＲエナンチオマーのうちの１つが富化された混合物としての一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006402120.tif 000025
（式中、
Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、であり、
Ｒ１〜４＝独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
Ｒ５＝−ＮＣＳ、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ３（Ｘ＝Ｏ又はＳ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ２Ｚ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨＺ２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＺ３（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｒ７＝Ｈ）、環構成原子として１〜３個のＮ原子を含む５員ヘテロアリールである）。
【請求項２】
Ｒがメチル又はエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４置換基のうちの少なくとも１つがフッ素原子であり、その他がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３トリアゾール−１−イル。
の中から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２であり、ＲがＣＨ３である
化合物の中から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
下表の化合物の中から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【表１−１】
0006402120.tif 000026
【表１−２】
0006402120.tif 000027
【表１−３】
0006402120.tif 000028
【表１−４】
0006402120.tif 000029
【表１−５】
0006402120.tif 000030
【表１−６】
0006402120.tif 000031
【表１−７】
0006402120.tif 000032
【請求項７】
純粋なＳエナンチオマー又は前記Ｓエナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はＳ若しくはＲエナンチオマーのうちの１つが富化された混合物としての、一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬組成物：
【化２】
0006402120.tif 000033
（式中、
Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、であり、
Ｒ１〜４＝独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
Ｒ５＝−ＮＣＳ、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ３（Ｘ＝Ｏ又はＳ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ２Ｚ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨＺ２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＺ３（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｒ７＝Ｈ）、環構成原子として１〜３個のＮ原子を含む５員ヘテロアリールである）。
【請求項９】
Ｒがメチル又はエチル基である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの少なくとも１つがフッ素原子であり、その他がＨである、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３トリアゾール−１−イル。
から選択される、請求項８から１０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２であり、ＲがＣＨ３である
化合物を含有する、請求項８から１１までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、下表の化合物から選択される、請求項８から１２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【表２−１】
0006402120.tif 000034
【表２−２】
0006402120.tif 000035
【表２−３】
0006402120.tif 000036
【表２−４】
0006402120.tif 000037
【表２−５】
0006402120.tif 000038
【表２−６】
0006402120.tif 000039
【表２−７】
0006402120.tif 000040
【請求項１４】
当該表に記載の化合物１〜１２６及び１３４〜１４７が、Ｓ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
当該表に記載の化合物１２７〜１３３及び１４８〜１６１が、Ｒ−エナンチオマー又はＲ−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤の形態での経口使用のための、又は水性若しくは油性の液剤若しくは乳剤の形態での非経口使用のための、又は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、Ｏ／Ｗ若しくはＷ／Ｏ乳剤、懸濁乳剤、懸濁剤の形態での局所的使用のための、又は液剤、乳剤若しくは分散液の形態での吸入による、請求項８から１５までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記懸濁剤が、ナノ粒子、ナノカプセル及び／又はリポソームを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ナノ粒子が、ネブライザーを介する投与に適合している固体脂質ナノ粒子である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
グラム陽性細菌または多抗生物質耐性細菌による感染症の治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物又は請求項８から１８までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記感染症がブドウ球菌属（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、エンテロコッカス属（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、ストレプトコッカス属（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、または多抗生物質耐性細菌により引き起こされる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
下記スキームに示されているステップを含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
【化３】
0006402120.tif 000041
【請求項２２】
下記スキームに示されているステップを含む、請求項２１に記載の方法。
【化４】
0006402120.tif 000042
【請求項２３】
エナンチオマーＳとＲの分離のステップ又はエナンチオマーのうちの１つのラセミ混合物の富化のステップを含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗菌剤の使用及び乱用が、薬物の化学的分類又は分子標的に関係なく、臨床使用におけるすべての抗生物質に対する菌耐性をもたらす結果となった。多耐性グラム陽性球菌（ｃｏｃｃｉ）、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（ＶＲＥ）及びペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＮＳＳＰ）などにより引き起こされる感染症は、世界中の病院と社会環境の両方において、主要な公衆衛生の懸案事項として出現した。新規抗生物質に対する必要性は、この難題に取り組んで、２０２０年までに１０種の新規抗生物質を開発するよう米国感染症学会（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）（ＩＤＳＡ）を促した。
【０００２】
オキサゾリジノンは、様々なグラム陽性病原菌に対して活性を示し、多剤耐性のある細菌に対して極めて強力な、１つのクラスの抗菌剤である。特に、オキサゾリジノンは、黄色ブドウ球菌及び連鎖球菌株により引き起こされる皮膚及び呼吸器の感染症を治療するために使用され、並びにバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）に対して活性がある。臨床使用のために認可された最初のオキサゾリジノン抗生物質であるリネゾリド（図１）は、５０Ｓリボソームサブユニットに結合することによって、細菌内においてタンパク質合成の開始段階で翻訳を阻害することが示されている。しかし２００１年以来、リネゾリド耐性が黄色ブドウ球菌及びエンテロコッカス・フェシウム臨床分離株において出現し始め、その使用と共に、特に腸球菌及び表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）株の間で、耐性の比率が上昇した。［１〜４］加えて、リネゾリド療法は、可逆的骨髄抑制及びモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害などの副作用が伴う。
【０００３】
菌耐性の問題に対していくつかの解決策が可能である。成功した戦略として、既存の抗菌剤を他の薬物と組み合わせること、並びに原因である病原菌の迅速な特定をもたらし、狭い範囲の活性を有する抗菌剤の使用を可能にし得る改善された診断手順を開発することが挙げられる。別の戦略は、新規の作用機序を介して作用する新規のクラスの抗菌剤の発見である。しかし、最も一般的な手法であり、依然として最も前途有望な手法は、既存のクラスの抗菌剤を修飾して、改善された活性を有する新規類似体を提供することであるが、新規類似体の活性及び毒性は容易に予想することはできない。
【０００４】
この状況において、多くの研究者が、抗菌作用を改善させるためにリネゾリドの構造を修飾しようと試みてきたが、新規分子の使用の承認につながるような結果を得てさえもいない。修飾の箇所を合理化するために、オキサゾリジノン抗菌薬の命名法に従いリネゾリドの構造を正式に４つの部分に分割することができる［５］：ｉ）Ａ環、オキサゾリジノンの中央の複素環からなる；ｉｉ）Ｂ環、オキサゾリジノン窒素に連結したＮ−アリール部分からなる；ｉｉｉ）Ｃ環、カルボ−複素環式官能基からなり、必ずしも芳香族ではない；ｉｖ）側鎖、オキサゾリジノンＣ（５）に連結している又は一般タイプのＡ環に対して等配電子の位置にある任意の官能基からなる（図１）。
【化１】
0006402120.tif 000002
【０００５】
異なるタイプの修飾が文献において報告されている。最も一般的な修飾はＣ環に関し、Ａ環に対してはわずかしか修飾が報告されておらず、一部のケースでは良好な活性が保持された。［６〜７］
【０００６】
本発明者らのグループは、オキサゾリジノン（Ａ環）を等配電子の１，２，４−オキサジアゾールヘテロ芳香族環と置き換えた結果、活性が欠如する結果となったことを以前に報告した。［８］したがって、これらの化合物は、実質的なスクリーニング手法において不活性なリネゾリド様化合物に対する基準として選ばれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、特に耐性株に対する抗菌作用、及び無害性という点で、従来技術の分子の限界及び欠点を上回る医薬品として適切な新規分子を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、リネゾリド様分子のＣ環を、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員の複素環式環（同様に置換されている）で置換することが、Ｂ環及びオキサゾリジノン核のＣ（５）側鎖におけるさらなる修飾の存在により調節可能な活性を有する新規オキサゾリジノン抗生物質の取得に対して有効であるという発見に基づく。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はＳ若しくはＲエナンチオマーのうちの１つが富化された混合物としての、一般式（Ｉ）を有する新規化合物、及び好ましくはグラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療のためのこれらの使用である
【化２】
0006402120.tif 000003
（式中、
Ｒ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６（Ｒ６＝（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ４）アシル）であり、
Ｒ１〜４＝独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、
Ｒ５＝−ＮＨ２；−Ｉ；−Ｎ３；−ＯＨ；−ＮＣＳ、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ３（Ｘ＝Ｏ又はＳ）；−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ２Ｚ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）；−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨＺ２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）；−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＺ３（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）；−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｒ７＝Ｈ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ３）アシルである）。
【００１０】
本発明の特定の実施形態は、Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルである一般式（Ｉ）を有する化合物、
又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３若しくはＲ４のうちの少なくとも１つがフッ素原子であり、その他がＨである一般式（Ｉ）を有する化合物
又はＲ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３−トリアゾール−１−イル；
の間から選択される一般式（Ｉ）を有する化合物
又はＲがメチルであり、Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３−トリアゾール−１−イル；
の間から選択される一般式（Ｉ）を有する化合物
又はＲ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｒがメチルであり、Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３トリアゾール−１−イル
の間から選択される一般式（Ｉ）を有する化合物からなる。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態では、上で示されたすべての化合物は、純粋なＳエナンチオマーである又はＳエナンチオマーが富化された混合物である。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態では、特許請求された化合物は、グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療、好ましくは多抗生物質耐性の（多耐性とも呼ばれる）グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療、例えば、ブドウ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、エンテロコッカス属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）により引き起こされる感染症、特に、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌により引き起こされる感染症の治療における使用を意図する。特に、抗生物質メチシリン、バンコマイシン、ペニシリン、マクロライド、フルオロキノロン及びリネゾリドのうちの１種又は複数に耐性がある場合。
【００１３】
本発明の第２の目的は、活性成分としての本発明の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物である。
【００１４】
このような組成物は、多耐性株を含めたグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方による感染症の治療における使用を意図する。
【００１５】
本発明の第３の目的は、ダイアグラム１、２及び３に示されているステップを含む、本発明の化合物を調製するための方法である。
【００１６】
本発明の一実施形態では、方法は、エナンチオマーＳ及びＲの分離、又はエナンチオマーのうちの１つ、好ましくはラセミ混合物のＳエナンチオマーにおける富化の１つ又は複数のステップを含む。
【００１７】
本発明の第４の目的は、活性成分を薬理学的に許容される添加剤と混合するステップを含む医薬組成物の調製のための方法である。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、多耐性グラム陽性株による感染症の治療のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用である。
【００１９】
本発明により提供される利点は、リネゾリド感受性菌種に対するリネゾリドの活性と同等の又はこれに匹敵する活性を有し、しかもリネゾリド及び／又は他の抗生物質に耐性がある菌種に対してリネゾリドより高い有効性を有する新規の抗生物質化合物を得ることにある。加えて、これらの物質の一部は、リネゾリドの細胞傷害性レベルに匹敵する又はこれより低い細胞傷害性レベルを保有する。最後に、リネゾリドのモルホリン環を、本明細書に記載されているオキサジアゾール環と置き換えることにより、環の開環及び不活性代謝物、例えば、ＰＮＵ−１４２５８６及びＰＮＵ−１４２３００などの形成を阻止する。
本発明を以下に示す。
［発明１］
グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はＳ若しくはＲエナンチオマーのうちの１つが富化された混合物としての一般式（Ｉ）の化合物：
0006402120.tif 000004
（式中、
Ｒ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６（Ｒ６＝Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アシル）であり、
Ｒ１〜４＝独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＣＳ、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ３（Ｘ＝Ｏ又はＳ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ２Ｚ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨＺ２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＺ３（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｒ７＝Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３−アシルである）。
［発明２］
Ｒがメチル、エチル又はフェニル基である、発明１に記載の化合物。
［発明３］
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４置換基のうちの少なくとも１つがフッ素原子であり、その他がＨである、発明１又は２に記載の化合物。
［発明４］
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３トリアゾール−１−イル。
の中から選択される、発明１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
［発明５］
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５が−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２であり、ＲがＣＨ３である
化合物の中から選択される、発明１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
［発明６］
表１の化合物の中から選択される、発明１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
［発明７］
純粋なＳエナンチオマー又は前記Ｓエナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
［発明８］
グラム陽性細菌により引き起こされる感染症の治療における使用のための、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー又はＳ若しくはＲエナンチオマーのうちの１つが富化された混合物としての、一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する医薬組成物：
0006402120.tif 000005
（式中、
Ｒ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロ−アルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６（Ｒ６＝Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アシル）であり、
Ｒ１〜４＝独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、
Ｒ５＝−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＣＳ、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ３（Ｘ＝Ｏ又はＳ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨ２Ｚ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＨＺ２（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＣＺ３（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ）、−ＮＨＣ（Ｘ）ＮＨＲ７（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、Ｒ７＝Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ３−アシルである）。
［発明９］
Ｒがメチル、エチル又はフェニル基である、発明８に記載の医薬組成物。
［発明１０］
前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの少なくとも１つがフッ素原子であり、その他がＨである、発明８又は９に記載の医薬組成物。
［発明１１］
Ｒ５が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＣＳ；１，２，３トリアゾール−１−イル。
から選択される、発明８から１０までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［発明１２］
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲがＣＨ３である、
Ｒ５がＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２であり、ＲがＣＨ３である
化合物を含有する、発明８から１１までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［発明１３］
前記化合物が、表１の化合物から選択される、発明８から１２までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［発明１４］
化合物１〜１２６及び１３４〜１４７が、Ｓ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明８から１３までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［発明１５］
化合物１２７〜１３３及び１４８〜１６１が、Ｒ−エナンチオマー又はＲ−エナンチオマーが富化された混合物の形態である、発明１３に記載の医薬組成物。
［発明１６］
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤の形態での経口使用のための、又は水性若しくは油性の液剤若しくは乳剤の形態での非経口使用のための、又は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、Ｏ／Ｗ若しくはＷ／Ｏ乳剤、懸濁乳剤、懸濁剤の形態での局所的使用のための、又は液剤、乳剤若しくは分散液の形態での吸入による、発明８から１５までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［発明１７］
前記懸濁剤が、ナノ粒子、ナノカプセル及び／又はリポソームを含む、発明１６に記載の医薬組成物。
［発明１８］
ナノ粒子が、ネブライザーを介する投与に適合している固体脂質ナノ粒子である、発明１７に記載の医薬組成物。
［発明１９］
グラム陽性細菌また多抗生物質耐性細菌による感染症の療法的治療の方法であって、患者に、発明８から１８までのいずれか一項に記載の組成物の薬学的活性量を投与することを含む、上記方法。
［発明２０］
ブドウ球菌属（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、エンテロコッカス属（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）、ストレプトコッカス属（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ）により引き起こされ、また抗生物質に耐性がある感染症の治療における、発明１９に記載の治療の方法。
［発明２１］
スキーム１に示されているステップを含む、発明１から７までのいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法。
［発明２２］
スキーム２に示されているステップを含む、発明２１に記載の方法。
［発明２３］
エナンチオマーＳとＲの分離のステップ又はエナンチオマーのうちの１つのラセミ混合物の富化のステップを含む、発明２１又は２２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】リネゾリドを構成する構造要素及び命名法と共に、リネゾリドの式を示している図である。
【図２】Ａ４ｂ化合物（表１の化合物２３）及びリネゾリドで処理したＰＫ１５細胞に対する細胞生存度アッセイの結果を示す図である。有意性の限界：＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１。
【図３】Ａ４ｂ化合物（表１の化合物２３）及びリネゾリドで処理したＨａＣａＴ細胞に対する細胞生存度アッセイの結果を示す図である。有意性の限界：＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１。
【図４】Ａ４ｂ化合物（表１の化合物２３）及びリネゾリドで処理したＨｅｐＧ２細胞に対する細胞生存度の結果を示す図である。有意性の限界：＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１。
【図５】それぞれのエナンチオマー形態のＢ４ａ及びＢ４ｂ化合物（表１の化合物１０６及び１０７）で処理したＨｅｐＧ２細胞に対する細胞生存度の結果を示す図である。
【図６】それぞれのＳエナンチオマー形態のＡ４ａＳ及びＡ４ｂＳ化合物（表１の化合物２２及び２３）で処理したＨｅｐＧ２細胞に対するＯＸＰＨＯＳアッセイの結果を示す図である。
【図７】化合物１〜５及びＡ１のスキーム１の化学合成の図である。
【図８】化合物Ａ及びＢのスキーム２の化学合成の図である。
【図９】対象となる化合物Ａ及びＢのスキーム３の化学合成の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
化合物：
本発明の化合物［式（Ｉ）］の化学構造は、オキサゾリジノン環（環Ａ）、フェニル環（環Ｂ）、オキサジアゾール環（環Ｃ）及びオキサゾリジノン（Ｃ５連結側鎖）のＣ５位に連結している側鎖からなる。
【表１】
0006402120.tif 000006
【００２２】
環Ｃ
環Ｃは、Ｃ（５）を介して環Ｂに連結している１，２，４−オキサジアゾール複素環である。環Ｃ上のＲ置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（シクロブチル）、ＮＨ（シクロペンチル）、ＮＨ（シクロヘキシル）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｏｎ−プロピル、Ｏｉ−プロピル、−ＳＨ、ＳＣＨ３
の中から選ばれる置換基であってよい。
【００２３】
環Ｂ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４基は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３である。これらのうちの少なくとも１つは、ハロゲン原子であり、例えばＲ１はＦ、Ｃｌ、若しくはＢｒであるか、又はＲ１及びＲ２はＦ、Ｃｌ、若しくはＢｒであるか、又はＲ１、Ｒ２、及びＲ３はＦ若しくはＣｌである。特定の実施形態では、ハロゲン原子はＦであり、残りのＲ基は水素原子である。好ましい式では、Ｒ１又はＲ２のいずれかはＦであり、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００２４】
Ｃ５側鎖
オキサゾリジノン核の５位で連結しているＣ５側鎖内のＲ５置換基は、以下の基：Ｉ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨ２Ｂｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨＦ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＣｌ２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨＣｌ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＢｒ２、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＨＢｒ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＣｌ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＢｒ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＣＢｒ３，−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ｎＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−ｎＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ｉＣ３Ｈ７、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−ｉＣ３Ｈ７、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロブチル、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロペンチル、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＣＳ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル
を含む群内選ばれる。
【００２５】
上記に示されているようなチオ基を含む化合物は、より良い溶解性及び生体膜を横断するより高い能力を提示しているようであることが観察された。
【００２６】
環Ａの５位の炭素原子の非対称的構成を考慮すると、上記に特定されたすべての化合物は光学活性がある。したがって、本発明は以下に関係する：これらの化合物のラセミ混合物、エナンチオマーのいずれか１つ、及び単離したエナンチオマーのいずれか１つが富化された混合物。本発明の範囲については、ラセミ混合物とは２つのＲ及びＳエナンチオマーの５０％：５０％混合物であると理解される。エナンチオマーのうちの１つが富化された混合物とは、１種のエナンチオマー（Ｓ又はＲのいずれか）を５０％超、例えば５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又はこれ以上含有する混合物であると理解される。単離したエナンチオマーとは、純粋なエナンチオマー、すなわち１００％であるか、又はそのエナンチオマーが高度に富化されている、例えば９８％、９５％、９３％、９０％、８８％、８５％、８０％の混合物であると理解される。
【００２７】
本発明の特定の形態の実施形態では、Ｓエナンチオマーからなる化合物又は富化された混合物又は純粋なエナンチオマーのいずれかとしてＳエナンチオマーを含む組成物を意味する。本発明の第２の特定の形態の実施形態は、Ｒ／Ｓラセミ混合物からなる化合物又はＲ／Ｓラセミ混合物を含む組成物を含む。特定の実施形態のさらなる形態は、あまり好ましくないが、Ｒエナンチオマーが富化された混合物を意味する。
【００２８】
一般式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、以下の表１に列挙されている。
【化３】
0006402120.tif 000007
【表２−１】
0006402120.tif 000008
【表２−２】
0006402120.tif 000009
【表２−３】
0006402120.tif 000010
【表２−４】
0006402120.tif 000011
【表２−５】
0006402120.tif 000012
【表２−６】
0006402120.tif 000013
【表２−７】
0006402120.tif 000014
【００２９】
上に特定された各化合物は、Ｓエナンチオマー並びにＳエナンチオマーが富化された混合物又はラセミ混合物であることが意図されている。化合物１２７〜１３３及び１４８〜１６１については、Ｒ−エナンチオマーが富化された混合物と同様にに純粋であるＲ−エナンチオマーが好ましいことが理解される。
【００３０】
発明化合物の調製
対象となる化合物Ａ及びＢ並びに対応する中間体の合成が以下に記載されている。発明化合物は、［９］に報告されているような従来のアミドオキシム経路（スキーム１）に従い１，２，４−オキサジアゾール環の構造体から出発して合成した。したがって、アミドオキシム１を対応する塩化ベンゾイル２と反応させて、１，２，４−オキサジアゾール３を生成した。後者の化合物では、パラ位が活性化して芳香族求核置換が行われるが［１０〜１３］、これにアリルアミンを用いて化合物４を生成した。ジ−（ｔ−ブチル）−ジカルボナートとの反応、及びそれに続く、得られた誘導体５の環化［１４］により、さらなる側鎖の修飾に理想的な前駆体として対象となるオキサゾリジノンＡ１を生成した。
【化４】
0006402120.tif 000015
【００３１】
それに続く側鎖（スキーム２）の官能化は、アセトアミドメチル部分Ａ３、並びに対応するチオアミドＡ４、チオウレアＢ４及びアゾール誘導体Ａ５〜７、Ｂ１を含んだ。
【００３２】
アジド前駆体Ａ２を化合物Ａ１とアジド供給源との反応により得た。これらのそれに続く還元により対応するアミノ誘導体６を生成した［１５］。アミノ誘導体６を塩化アセチル又は無水酢酸と容易に反応させて、化合物Ａ３を得た。アセトアミドメチル誘導体Ａ３を硫化試薬（すなわちローソン試薬又はＰ２Ｓ５）と反応させて、チオアミド誘導体Ａ４を生成した（スキーム２）。
【００３３】
ヨード誘導体Ａ１から出発して求核置換を用いてアゾール誘導体Ａ５〜７、Ｂ１を得た一方で、アミン６とイソ（チオ）シアン酸の反応を介して（チオ）ウレアＢ４を得た（スキーム２）。
【化５】
0006402120.tif 000016
【００３４】
ラセミ混合物として合成された、こうして得た化合物を、キラル固定相を使用することによるＨＰＬＣ分離を介して、対応するエナンチオマー（Ｓ又はＲ）に分解した。
【００３５】
医薬組成物
本発明の化合物の投与に適切な医薬組成物は、経口、非経口又は局所的使用のために設計されている組成物である。
【００３６】
経口組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤の形態であってよい。非経口組成物は、例えば、水性若しくは油性の液剤又は乳剤の形態であってよい。局所的組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、Ｏ／Ｗ若しくはＷ／Ｏ乳剤、又は懸濁剤の形態であってよい。
【００３７】
特定の実施形態では、組成物は吸入を介して投与される。
【００３８】
医薬組成物の調製において、１つ又は複数の本発明の化合物は、固体、液体又はペースト状の組成物に対して適切な様々な療法的に許容される添加剤と混合する。
【００３９】
懸濁剤／乳剤は、これらの投与経路に関わらず、医薬品のビヒクル又は担体としてナノ粒子及び／又はリポソームを含んでもよい。
【００４０】
一部の持続性肺感染症は多くの場合、一つには薬物の選択性がないため、一つには、特に全身投与した場合これらのバイオアベイラビリティーが低いため、従来の療法に対して低い応答率を示すので、本明細書に記載されている化合物の非侵襲性全身送達の代替として、本発明の範囲内での気管内吸入による投与経路に特定の注目が集まっている。
【００４１】
したがって、本発明の特定の実施形態は、好ましくはナノ粒子内に封入された薬物の気管内吸入による投与を含む。
【００４２】
実際に、薬物のナノ封入及びこれらの肺への放出は、肺内での薬物のより高い蓄積及び保持率を促進する。この製剤及び投与経路の主要な利点は、その区域に関与している薬物の高用量の投与を可能にし、低い全身毒性で、したがって全身性副作用を引き起こす確率を低下させながら、局所的に区分化された疾患、例えば、肺又は気管支内の疾患などを治療することができることである。
【００４３】
ナノ粒子担体に基づく製剤は、細菌の外膜などの生体膜の横断を改善し、グラム陰性細菌に対しても活性のある薬物の作用範囲を拡大するというさらなる利点を提供する。
【００４４】
特に、本発明の抗微生物剤の放出のための、ネブライザーに適合した固体脂質ナノ粒子（ネブライザーに適合した固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ））を本発明者らは開発した。ＳＬＮは抗微生物薬物の肺放出又は気管支放出のためのビヒクルとして使用することができ、肺内での安定性並びにインビボでの保持時間を改善し、したがってより高いバイオアベイラビリティーが得られる。
【００４５】
ＳＬＮの薬動学及び生体内分布についての研究は、肺胞マクロファージと比較して、血液循環とより密接に接触している肺間質マクロファージがＳＬＮの取り込みに有意に貢献することを示した。さらに、より長い血液循環時間、腎臓レベルでの薬物の曝露の低下及び肺組織内への堆積の著しい増加などの要因が、ベータラクタム耐性細菌（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））により引き起こされる肺炎の治療にも有効な抗微生物化合物に対する重要な特徴であることがわかった。
【００４６】
療法による用途
特許請求された化合物は、グラム陽性細菌が本質的に極めて高い耐性を持つ、細菌により引き起こされる感染症の治療における使用を意図する新規抗生物質である。例えば、これらに限定されないが、ブドウ球菌属、エンテロコッカス属、ストレプトコッカス属、特に、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）により引き起こされる感染症の治療において。本発明の化合物は、他の抗生物質に耐性がある、又は対照化合物、リネゾリドに耐性がある細菌に対しても活性があることが立証された。有利には、本発明の化合物は、２種以上の抗生物質、例えば、メチシリン、バンコマイシン、ペニシリン、マクロライド、フルオロキノロン又はリネゾリドから選択される２種以上の抗生物質に対して耐性がある細菌に対して、多耐性細菌に対してさえ有効である。
【００４７】
さらに、本発明の新規の化合物は、公知の抗生物質に対して感受性のある細菌又は（多）耐性のある細菌の両方に対する阻害活性又は殺菌活性を、完全に許容される毒性又は対照化合物であるリネゾリドの毒性よりもさらに低い毒性と合わせ、したがって完全に有利な臨床用／療法的プロファイルを提供する。
【００４８】
本発明を一部の特定の科学的理論と連結することなく、細菌感染症、特に他の抗生物質にも耐性がある細菌により引き起こされる細菌感染症の治療における本発明の化合物の有効性は、細菌性タンパク質合成及び／又は活性の調節及び／又は阻害を含む作用機序に基づくようである。本発明の分子の有効性は、理論的には、細菌により生み出された耐性機序に関与しているタンパク質、例えば、ＰＢＰ２ａ  ＭＲＳＡ株（黄色ブドウ球菌メチシリン耐性）により発現するタンパク質などとの相互作用ばかりでなく、本発明の化合物とリボソームのタンパク質合成の機序との相互作用にも連結しているようである。
【実施例】
【００４９】
実験セクション
薬理学的活性の評価
微生物学的アッセイ
（ｉ）菌種
抗生物質感受性に対してよく特徴づけられたいくつかの表現型黄色ブドウ球菌分離株を使用して、研究した化合物のインビトロの抗菌作用を判定した。特に、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３標準株及び黄色ブドウ球菌Ｍ９２３（収集株）をＭＳＳＡ株として使用した。ＭＲＳＡの中でも、黄色ブドウ球菌ＭＵ５０（ＡＴＣＣ  ７００６９９）標準株及び２つの収集株（４３３及びＦ５１１）を感受性アッセイに使用した。
【００５０】
特に、１１種のリネゾリド耐性コアグラーゼ陰性のブドウ球菌（ＣｏＮＳ）（１０種の表皮ブドウ球菌及び１種のＳ．ホミニス）を調査した。２０１０年〜２０１１年の間にいくつかの病院環境において、１１種のリネゾリド耐性株を陽性の血液培養物から単離した。異なる化合物の抗菌活性の比較のため、嚢胞性線維症の患者から最近単離した、異なるクラスの抗微生物薬に対して異なるプロファイルの多耐性を示す、４０種のリネゾリド感受性ＭＲＳＡの一群を使用した（表４及び５）。
【００５１】
（ｉｉ）最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の判定
米国臨床検査標準協議会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従い培養液の微量希釈法を用いてこれらの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を判定することによって、新規薬剤のインビトロの抗菌作用を研究した。［１６］簡単に説明すると、９６ウェルを有するマイクロタイタープレート中のカチオン調整したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培養液（ＣＡＭＨＢ）を使用して、各化合物の連続的２倍希釈物を作製した。すべての合成された化合物に対して溶媒としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用した。０．０５ｍＬの連続的抗生物質希釈物を含有するマイクロタイタープレート上の各ウェルに、等量の菌接種材料（１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ）を加えた。次いで、マイクロタイタープレートを３７℃で１８〜２４時間インキュベートし、その後各ウェルを細菌性増殖の存在について分析した。ＭＩＣは、培養培地の濁りがないことにより示されるような細菌性増殖の阻害を引き起こすことができる抗微生物剤の最も低い濃度として定義した。新規リネゾリド様１，２，４−オキサジアゾールのインビトロの抗菌活性を試験し、臨床使用における基準オキサゾリジノン：リネゾリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のものと比較した。最終ＤＭＳＯ濃度もまたすべての生物学的アッセイにおいて考慮に入れた。
【００５２】
最小発育阻止濃度試験
以下に示されているラセミ混合物（Ａ群）中の１４種の新規化合物を、メチシリン感受性（ＭＳＳＡ）又はメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）の両方の標準株及び臨床株に関して、黄色ブドウ球菌株に対するこれらの抗菌作用について分析した。
【化６】
0006402120.tif 000017
【００５３】
表２に要約された抗菌活性は、米国臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）（実験のセクションを参照されたい）が推奨する培養液の微量希釈法の「判断基準」により判定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値をμｇ／ｍＬで表現し、細胞生存度試験を実施して、最も活性のある化合物の抗菌薬の選択的毒性を評価した。リネゾリドを基準抗生物質として使用した。詳しくは、以下の菌種を試験した：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｍ９２３）、黄色ブドウ球菌ＭＵ５０（メチシリン耐性−ＭＲＳＡ）の臨床株、及び２種のメチシリン耐性臨床株、４３３及びＦ５１１。試験したすべての株はリネゾリド感受性があることが判明した。これらの分子の中で、最も活性のあるものは、ラセミ体で、Ａ４ａ及びＡ４ｂ化合物であることが立証された。
【表３】
0006402120.tif 000018
【００５４】
化合物Ａ３ａ、Ａ３ｂ、Ａ４ａ、Ａ４ｂ、Ａ１ａ、Ａ１ｂは、表１の化合物１５、１６、２２、２３、１４８及び１４９に対応する。
【００５５】
試験した１４種の化合物のうち４種（表２を参照されたい）が、ＭＳＳＡとＭＲＳＡ株の両方に対して、リネゾリドの効力に匹敵する又はこれより優れた効力で、ＭＩＣ値を示した。さらに、リネゾリドと比較して、ＭＳＳＡ及びＭＲＳＡ株に対するより良い活性が硫黄Ａ４ａ及びＡ４ｂを含有する誘導体により示され、その一方で化合物Ａ３ａ、及びＡ３ｂは、ＭＲＳＡ株４３３を除いて、リネゾリドよりも活性がないことが示された。リネゾリドとの比較は、試験した化合物は、ラセミ混合物として使用され、よって、Ａ３ａ、Ａ３ｂ、Ａ４ａ及びＡ４ｂの抗菌作用は、純粋な、より活性のあるエナンチオマーと比較して過小評価されることが推定されるという事実を考慮に入れるべきである。
【００５６】
以下に示す他の化合物（Ｂ群）の中では、ラセミ混合物とＳ及びＲエナンチオマーの両方の活性が評価された。
【化７】
0006402120.tif 000019
【００５７】
表３で要約された抗菌活性は、米国臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）（実験のセクションを参照されたい）が推奨する培養液微量希釈法の「判断基準」により判定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値をμｇ／ｍＬで表現した。リネゾリドを基準抗生物質として使用した。詳しくは、以下の菌種を試験した：黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ  ２９２１３、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｍ９２３）、黄色ブドウ球菌ＭＵ５０（メチシリン耐性ＭＲＳＡ）株の臨床株、及び２種のメチシリン耐性臨床株、４３３及びＦ５１１。試験したすべての株は、リネゾリド感受性があることが判明した。試験した新規分子の中で、最も活性のあるものは、ラセミ体で、Ｂ４ａ及びＢ４ｂ化合物であり、続いてかなりの量の活性を保有するＢ１ａ及びＢ１ｂであることが立証された（表３）。
【表４】
0006402120.tif 000020
【００５８】
これらの中でも、Ｂ４ａ及びＢ４ｂ化合物（表１の化合物１０６及び１０７に対応する）は、リネゾリド感受性黄色ブドウ球菌株に対するリネゾリドの抗菌作用と極めて同様の抗菌作用を示した。
【００５９】
完全に驚くような方式で、それらのエナンチオマーへと分解された同じ化合物は、リネゾリド耐性ブドウ球菌属株に対してリネゾリドより８〜３２倍高い効能を実証した。結果は表４及び５に報告されている。あるケースでは（Ａ４ｂＳ）、リネゾリドに対する耐性がかなり完全に逆転して感受性になっている。これらの分子のうちで、エナンチオマーの分離は、Ｓエナンチオマーへ力を与えることを可能とし、その一方でＲは不活性であることが立証された（表４を参照されたい）。
【００６０】
化合物Ｂ４ａ及びＢ４ｂは、２種の化合物Ｂ４ａとＢ４ｂのラセミ混合物に対応し、化合物Ｂ４ｂＳとＢ４ｂＲ並びにＢ４ａＳとＢ４ａＲは、それぞれ分解されたＳ及びＲエナンチオマーである。
【表５】
0006402120.tif 000021
【表６】
0006402120.tif 000022
【００６１】
細胞生存度（細胞毒性アッセイ）
細菌性細胞に対して示されている作用が、選択された毒性又はより一般的な毒性作用に関係し得るか否かを評価するため、本発明者らは、第１のレベルのアッセイを異なるタイプの真核細胞系で実施して、これらの一般的な細胞傷害活性について新規化合物をスクリーニングした。
【００６２】
細胞生存度
細胞生存度に対するＡ４ｂ、（表１の化合物２３）及びリネゾリドの作用を、ＰＫ１５（ブタの腎臓上皮）、ＨａＣａＴ（ヒトケラチノサイト）、及びＨｅｐＧ２（ヒト肝癌）細胞系で、インビトロで研究した。［１７〜１９］ＨｅｐＧ２及びＨａＣａｔ細胞をダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）内で増殖させたのに対して、ＰＫ１５をＤＭＥＭ／Ｍ１９９（１：１）内で増殖させた。すべての培地に、１０％熱不活化したウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気内で、３７℃で維持した。細胞培養物に対するすべての試薬はＥｕｒｏｃｌｏｎｅ（Ｐｅｒｏ、Ｉｔａｌｙ）製のものであった。
【００６３】
細胞生存度をＭＴＴアッセイで測定した。［２０］簡単に説明すると、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］保存液（５ｍｇ／ｍＬ）を、各ウェルに最終濃度１．２ｍＭになるまで加え、細胞を３７℃で１時間と３０分間インキュベートした。ＭＴＴ溶液の除去後、９０％エタノールを加えることにより反応を停止した。再懸濁させた細胞を８００×ｇで１０分間遠心分離した。マルチラベル  Ｖｉｃｔｏｒ３分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて、波長５７０ｎｍで吸光度を測定した。データは、３回重複して実施した３つの別個の実験の平均値±Ｓ．Ｅ．である。
【００６４】
統計分析
統計的有意性は、対照＊＝Ｐ＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．００１との比較において、スチューデントのｔ検定を用いて得た。データは３回重複して実施した３つの別個の実験の平均値±Ｓ．Ｅ．である。
【００６５】
すべての試験した細胞系は、増加する濃度（５〜４００μｇ／ｍＬ）のＡ４ａ、及び対照化合物としてのリネゾリドで処理した。別の対照は、溶媒として使用したＤＭＳＯであった。
【００６６】
Ａ４ｂ分子はＰＫ１５細胞系において生存率の中程度の低下（１０％未満）を誘発させ、それぞれ濃度２５（Ｐ＜０．０１）、５０（Ｐ＜０．０５）及び２００□ｇ／ｍＬ（Ｐ＜０．０５）では統計的有意性を有した（図２）。この傾向は同じ濃度のリネゾリドから得られるものに匹敵する。
【００６７】
Ａ４ｂ分子により引き起こされる細胞生存度の低下は、ＨａＣａＴ細胞系においてわずかにより明らかであり、リネゾリドでは濃度４００□ｇ／ｍＬ（Ｐ＜０．０１；図３）においてのみ得られた値と比較して、統計学的に有意な致死率のレベルに到達している。
【００６８】
ＨｅｐＧ２細胞は、５０□ｇ／ｍＬのＡ４ｂ化合物から生存率の低下を示した（図４）。
【００６９】
次いで、ヒト肝癌細胞系、ＨｅｐＧ２上での細胞生存度に対するＢ４ａ及びＢ４ｂ分子の作用についてインビトロでこれらを評価し、リネゾリド（陰性対照）により誘発させた細胞傷害性との比較を行った。
【００７０】
細胞を、１０％熱不活化したウシ胎児血清（ＦＢＳ）、最終濃度２ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００マイクログラム／ｍＬのストレプトマイシンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）内で培養した。細胞は、５％のＣＯ２雰囲気内、３７℃で維持した。
【００７１】
細胞毒性処理：４０，０００細胞／ｃｍ２の密度でプレーティングし、２日間培養物中で維持した細胞を増加する濃度（２５〜１００□ｇ／ｍｌ）のＢ４ａとＢ４ｂ物質の両エナンチオマーで４８時間処理した。
【００７２】
細胞が生存して、代謝活性のある場合、細胞に浸透し、還元力を利用するレサズリンを含有する溶液である、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）の細胞生存度試薬アッセイで細胞生存度を評価した。簡単に説明すると、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）溶液は、製品を供給した製造業者の使用説明書に従い培養物中の細胞の培地に直接投与する。細胞を３７℃で１時間インキュベートし、この時点で生細胞により代謝されたＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）溶液は、青色から赤色へと染色が変化する。Ｖｉｃｔｏｒ３多機能分光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して、波長５７０ｎｍで吸光度を測定する。得られた、及びグラフに表された結果は、３回重複して実施した独立した実験の平均値±ＳＥに対応する。
【００７３】
ＨｅｐＧ２細胞系を、増加する濃度（２５〜１００μｇ／ｍＬ）のＢ４ａとＢ４ｂ分子の両エナンチオマーでの処理に曝した。リネゾリドは、最終濃度１００マイクログラム／ｍＬのみで対照分子として使用する。さらに、さらなる対照として、物質の溶媒として使用した０．９％ＤＭＳＯでも細胞を処理した。
【００７４】
Ｂ４ｂ分子の両エナンチオマーは、ＨｅｐＧ２細胞系において、試験したすべての濃度で生存率の中程度の低下（≦１２％）を誘発させた（図５）。
【００７５】
Ｂ４ａ分子のＳエナンチオマーは、ＨｅｐＧ２細胞においてわずかな、濃度に依存しない細胞毒性作用（２５マイクログラム／ｍＬにおいてのみ明らか）を有する一方で、Ｒエナンチオマーは、細胞生存度の明らかな低下を測定しない。予想されたようにＨｅｐＧ２細胞は、１００マイクログラム／ｍＬのリネゾリドで処理後、致死率２０％となる。
【００７６】
酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）アッセイ
このアッセイ（Ｎａｄａｃｉｖａ  Ｓ．ら、２０１０年）を使用して、真核細胞の酸化的リン酸化プロセスにおける一部の主要タンパク質のミトコンドリアタンパク質合成レベルをモニターし、これを、核のＤＮＡによってコードされているミトコンドリアのタンパク質の合成レベルと比較する。この研究は、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）によってコードされているタンパク質に対するＡ４ｂＳの作用の分析を可能にする。
【００７７】
図６に示されている結果は、リネゾリド（１００□ｇ／ｍＬ）がミトコンドリアタンパク質合成に対して負に作用することを裏付けている。実際に、複合体Ｉ、ＩＩＩ（コア２）及びＩＶ（ｍｔＤＮＡにより合成）のタンパク質には、リネゾリドでの処理後、有意な低減が起こっている。並行して、対照（未処理の細胞）に対して、リネゾリドとして、複合体Ｉ及びＩＶのタンパク質の合成の低下を引き起こしているＡ４ｂＳ分子（１０〜１００μｇ／ｍＬ）を比較することができる。しかし、化合物Ａ４ｂＳにより誘発されるタンパク質合成の低減は、リネゾリドにより誘発されるものより低い実体のものであり、このような作用は、可逆的骨髄抑制に関連する副作用の低減を強調するものであることに注目されたい。図６で報告された結果は、以下のように得られた：ミトコンドリアのリボソーム（複合体ＩＶ、複合体Ｉ）上で合成されたミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）によってコードされたタンパク質のレベル及びサイトゾル（複合体ＩＩサブユニットαＶ複合体）内のリボソーム上で合成された核のＤＮＡによってコードされ、ミトコンドリア中に取り込まれたタンパク質のレベルを、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝癌細胞）の化合物Ａ４ｂＳでの処理後、ＭｉｔｏＰｒｏｆｉｌｅ（登録商標）Ｔｏｔａｌ  ＯＸＰＨＯＳヒトＷＢ抗体で分析した。データは、３回重複して実施した３つの別個の実験の平均値±ＳＥＭを表している。統計的有意性は、化合物と比較してスチューデント検定により得られる。
＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１。
【００７８】
化学合成
融点をＲｅｉｃｈａｒｔ−Ｔｈｅｒｍｏｖａｒ加熱ステージ装置上で判定し、修正しなかった。ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）をＳｈｉｍａｄｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００機器で求めた；内部標準としてＴＭＳを使用して、Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ３００  Ａｖａｎｃｅ分光器で記録した。シリカゲル（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）及び酢酸エチルと石油エーテル（４０〜６０℃の範囲で沸騰する画分）の様々な比の混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施した。全てのケースで９５％より高い化合物の純度は、ＮＭＲ及びＨＰＬＣ分析の両方でチェックされる。キラル固定相（Ｄａｉｃｅｌ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ）を有するＨＰＬＣを用いて、移動相としてヘキサン−ｉＰｒＯＨ（７０：３０）、及び１ｍＬ／分フラックスを使用することによって、ラセミ体の分離を実施した。すべてのケースで、ｅｅ＞９９％を得た。
【００７９】
最も興味深い化合物：
Ａ１ａ（化合物１４８、表１）、Ａ１ｂ（化合物１４９、表１）、Ａ３ａ（化合物１５、表１）、Ａ３ｂ（化合物１６、表１）、Ａ４ａ（化合物２２、表１）、Ａ４ｂ（化合物２３、表１）、Ｂ１ａ（化合物１５５、表１）、Ｂ１ｂ（化合物１５６、表１）、Ｂ４ａ（化合物１０６、表１）、Ｂ４ｂ（化合物１０７、表１）、表２（Ａ群）及び表３（Ｂ群）で報告されたもの並びに対応する中間体１〜６は、以下に示された仕様に従い、スキーム１及び２、並びにスキーム３に報告された一般的方法に応じて得た。
【化８】
0006402120.tif 000023
【００８０】
化合物３ａ、ｂの調製のための一般的手順
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．５７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を１５ｍＬのＣＨ３ＣＮに加えた（約１５分で）。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールで処理した。得られた懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、１．６５９ｇのアセトアミドオキシム１（７７％）を生成した。次いで、４−フルオロベンゾイル（２ａ）クロリド又は２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２ｂ）のいずれか（１４．８ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）も含有する１（１．００ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で約９０分間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で処理し、固体沈殿物を濾取した。任意のさらなる精製なしに、得られたＯ−アシルアミドオキシムを、封管内で、約１３０℃で９０分間加熱した。得られた残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する１，２，４−オキサジアゾール３ａ及び３ｂを生成した。
【００８１】
３−メチル−５−（４’−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ）：収率（７２％）；ｍｐ８０．０〜８１．０℃；1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 2.45 (s, 3H, Me); 7.16-7.23 (m, 2H, Ar); 8.08-8.14 (m, 2H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C9H7FN2O (%): C, 60.65 (60.67); H, 3.90 (3.96); N, 15.70 (15.72).
【００８２】
３−メチル−５−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ｂ）：収率（７２％）；ｍｐ５７．０〜６０．０℃；1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 2.46 (s, 3H, Me); 6.95-7.07 (m, 2H, Ar); 8.04-8.14 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C9H6F2N2O (%): C, 55.15 (55.11); H, 3.10 (3.08); N, 14.25 (14.28).
【００８３】
Ｎ−アリル−４−（３’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’−イル）−アニリン（４ａ）の調製
化合物３ａ（０．６１ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）を、アリルアミン（３．０ｍＬ；２．２８ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）と共に約６０℃で８日間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物３ａを生成した：収率（５４％）；ｍｐ６３．９〜６５．５℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３３５（ＮＨ）、１６０７（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H, Me); 3.76-3.79 (m, 2H, CH2); 5.12 (dd, 1H, J1 = 10.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.22 (dd, 1H, J1 = 17.1 Hz, J2 = 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.82-5.93 (m, 1H, -CH=CH2); 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH, D2Oと交換); 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C12H13N3O (%): C, 66.95 (66.96); H, 6.10 (6.09); N, 19.45 (19.52).
【００８４】
Ｎ−アリル−３−フルオロ−４−（３’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’−イル）−アニリン（４ｂ）の調製
３ｂ（０．８６ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、アリルアミン（１．６４ｍＬ；１．２５ｇ；２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、この後、溶液を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、化合物４ｂを生成した：収率（４９％）；ｍｐ５７．９〜５９．９℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３３５（ＮＨ）、１６２６（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H, Me); 3.77-3.81 (m, 2H, CH2); 5.13 (dd, 1H, J1 = 13.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, -CH=CH2); 5.23 (dd, 1H, J1 = 17.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, -CH=CH2); 5.81-5.93 (m, 1H, -CH=CH2); 6.46 (dd, 1H, J1 = 14.4 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 6.56 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 7.17-7.21 (bs, 1H, NH, D2Oと交換); 7.72-7.77 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C12H12FN3O (%): C, 61.80 (61.79); H, 5.10 (5.19); N, 18.15 (18.02).
【００８５】
化合物５ａ、ｂの調製のための一般的手順
化合物４ａ又は４ｂのいずれか（２．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に溶解した；ジ−（ｔ−ブチル）−ジカルボナート（０．５１ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間又は２．５時間それぞれ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物５ａ及び５ｂを生成した。
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−（４−（３’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’−イル）−フェニル）−カルバマート（５ａ）：油；収率（７３％）；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１１（ＮＣＯ２）、１６１４（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 1.27 (s, 9H, t-Bu); 2.25 (s, 3H, Me); 4.10 (d, 2H, J = 5.1 Hz, CH2); 4.95-4.97 (m, 1H, -CH=CH2); 4.99-5.01 (m, 1H, -CH=CH2); 5.67-5.78 (m, 1H, -CH=CH2); 7.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 7.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C17H21N3O3 (%): C, 64.70 (64.74); H, 6.80 (6.71); N, 13.35 (13.32).
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−（３−フルオロ−４−（３’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’−イル）−フェニル）−カルバマート（５ｂ）：油；収率（７２％）；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１３（ＮＣＯ２）、１６１５（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ 1.53 (s, 9H, t-Bu); 2.53 (s, 3H, Me); 4.36 (d, 2H, J = 5.1 Hz, CH2); 5.21-5.28 (m, 2H, -CH=CH2); 5.91-6.02 (m, 1H, -CH=CH2); 7.28-7.36 (m, 2H, Ar); 8.02-8.08 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C17H20FN3O3(%): C, 61.25 (61.25); H, 6.10 (6.05); N, 12.65 (12.61).
【００８８】
化合物Ａ１ａ、ｂの調製のための一般的手順
１．７０ｍｍｏｌの化合物５ａ又は５ｂのいずれかのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、Ｉ２昇華物（１．２９ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間撹拌し、この後、反応物をＮａ２ＳＯ３溶液で処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ａ１ａ及びＡ１ｂを生成した。
【００８９】
３−（４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’’−イル）−フェニル）−５−（ヨードメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ａ）：収率（８９％）；ｍｐ１４５．０〜１４７．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７６３（ＮＣＯ２）、１６１８（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H, Me); 3.62-3.73 (m, 2H, CH2-I); 3.80 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.0 Hz, C4-H); 4.34 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 9.0 Hz, C4-H); 4.81-4.90 (m, 1H, C5-H); 7.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H12IN3O3 (%): C, 40.55 (40.54); H, 3.15 (3.14); N, 10.85 (10.91).
【００９０】
３−（３’−フルオロ−４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５’’−イル）−フェニル）−５−（ヨードメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１ｂ）：収率（７６％）；ｍｐ１４８．０〜１４９．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７４３（ＮＣＯ２）、１６３７（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H, Me); 3.61-3.72 (m, 2H, CH2-I); 3.81 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, C4-H); 4.33 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 9.0 Hz, C4-H); 4.83-4.93 (m, 1H, C5-H); 7.68 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, Ar); 7.80 (dd, 1H, J1 = 13.8 Hz, J2 = 2.1 Hz, Ar); 8.16 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 8.5 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H11FIN3O3(%): C, 38.75 (38.73); H, 2.55 (2.75); N, 10.35 (10.42).
【００９１】
化合物Ａ２ａ、ｂの調製のための一般的手順
０．７５ｍｍｏｌの化合物Ａ１ａ又はＡ１ｂのＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０．３９ｇ；６．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間撹拌し、この後、反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ａ２ａ及びＡ２ｂを生成した。
【００９２】
３−（４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２ａ）：収率（９４％）；ｍｐ１３３．９〜１３５．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）２０９５（Ｎ３）、１７６５（ＮＣＯ２）、１７２７（ＮＣＯ２）、１６１８（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.46 (s, 3H, Me); 3.75-3.88 (m, 2H, CH2-N3); 3.92 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.0 Hz, C4-H); 4.28 (t, 1H, J = 9.3 Hz, C4-H); 4.96-5.03 (m, 1H, C5-H); 7.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.16 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H12N6O3(%): C, 52.05 (52.00); H, 4.10 (4.03); N, 27.85 (27.99).
【００９３】
３−（３’−フルオロ−４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２ｂ）：収率（９９％）；ｍｐ１２６．２〜１２７．７℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）２１０７（Ｎ３）、１７５８（ＮＣＯ２）、１７４３（ＮＣＯ２）、１６３０（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H, Me); 3.69-3.82 (m, 2H, CH2-N3); 3.86 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.0 Hz, C4-H); 4.21 (t, 1H, J = 9.3 Hz, C4-H); 4.91-4.99 (m, 1H, C5-H); 7.60 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 7.72 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 8.08-8.14 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H11FN6O3 (%): C, 49.10 (49.06); H, 3.50 (3.48); N, 26.45 (26.41).
【００９４】
化合物６ａ、ｂの調製のための一般的手順
０．４５ｍｍｏｌの化合物Ａ２ａ又はＡ２ｂのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（０．１６ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を約９０分間撹拌し、この後、１００μｌの蒸留水を加え、得られた混合物を４時間還流させた。ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた残渣を塩酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮａＯＨ溶液（ｐＨ約９）を水相に加え、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、対応する化合物６ａ及び６ｂを生成した。
【００９５】
３−（４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（６ａ）：収率（６６％）；ｍｐ１３９．３〜１４１．３℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３９０（ＮＨ）、３３６１（ＮＨ）、１７４８（ＮＣＯ２）、１６１６（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.22 (bs, 2H, NH2, D2Oと交換); 2.39 (s, 3H, Me); 2.77-2.91 (m, 2H, CH2-NH2); 3.94 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 6.3 Hz, C4-H); 4.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.61-4.70 (m, 1H, C5-H); 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H14N4O3(%): C, 56.90 (56.93); H, 5.15 (5.14); N, 20.45 (20.43).
【００９６】
３−（３’−フルオロ−４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（アミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（６ｂ）：収率（８８％）；ｍｐ１３７．０〜１４０．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７２（ＮＨ）、１７４３（ＮＣＯ２）、１６３０（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 2.21 (bs, 2H, NH2, D2Oと交換); 2.41 (s, 3H, Me); 2.77-2.91 (m, 2H, CH2-NH2); 3.93 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.3 Hz, C4-H); 4.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.63-4.71 (m, 1H, C5-H); 7.60 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.1 Hz, Ar); 7.73 (dd, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.1 Hz, Ar); 8.08-8.14 (m, 1H, Ar). 元素分析:実測値(計算値)C13H13FN4O3 (%): C, 53.40 (53.42); H, 4.45 (4.48); N, 19.25 (19.17).
【００９７】
化合物Ａ３ａ、ｂの調製のための一般的手順。
塩化アセチル（４０μｌ；４４ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ；０．９７ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）も含有する、化合物Ａ３ａ又はＡ３ｂのいずれか（０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を３０分間撹拌し、この後、溶媒を除去し、残渣をＨＣｌ  １Ｍ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ａ３ａ及びＡ３ｂを生成した。
【００９８】
３−（４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ３ａ）：収率（５８％）；ｍｐ２１４．０〜２１６．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２５７（ＮＨ）、１７５１（ＮＣＯ２）、１６４６（アミド）、１６１６（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H, COMe); 2.46 (s, 3H, Me); 3.50 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2-NHCOMe); 3.88 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 6.6 Hz, C4-H); 4.25 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.79-4.87 (m, 1H, C5-H); 7.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar); 8.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar); 8.32 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH, D2Oと交換); 13C-NMR (75 MHz; DMSO-d6) δ 11.4, 22.6, 41.5, 47.2, 72.0, 118.1 (重複したシグナル), 128.9, 142.6, 154.1, 167.7, 170.2, 174.5. 元素分析:実測値(計算値)C15H16N4O4 (%): C, 56.95 (56.96); H, 5.05 (5.10); N, 17.85 (17.71).
【００９９】
３−（３’−フルオロ−４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ３ｂ）：収率（６２％）；ｍｐ１８４．０〜１８６．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３４３（ＮＨ）、１７５１（ＮＣＯ２）、１６６６（アミド）、１６２８（Ｃ＝Ｎ）ｃｍ−１；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H, COMe); 2.48 (s, 3H, Me); 3.50 (t, 2H, J = 5.4 Hz, CH2-NHCOMe); 3.88 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.3 Hz, C4-H); 4.25 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.81-4.88 (m, 1H, C5-H); 7.64 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 7.77 (dd, 1H, J1 = 13.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 8.15-8.21 (m, 1H, Ar), 8.31 (m, 1H, NH, D2Oと交換); 13C-NMR (75 MHz; DMSO-d6) δ 11.32, 22.6, 41.5, 47.3, 72.2, 105.7 (d, JC-F = 32 Hz), 106.2 (d, JC-F = 14 Hz), 114.1, 131.4, 144.3 (d, JC-F = 14 Hz), 153.9, 160.4 (d, JC-F = 305 Hz), 167.5, 170.2, 171.6. 元素分析：実測値（計算値）C15H15FN4O4(%): C, 53.90 (53.89); H, 4.65 (4.52); N, 16.65 (16.76).
【０１００】
化合物Ａ４ａ、ｂの調製のための一般的手順
ローソン試薬（０．２ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）をＡ３ａ又はＡ３ｂのいずれか（０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２時間還流させて、この後で溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ａ４ａ及びＡ４ｂを生成した。
【０１０１】
３−（４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（Ｎ−チオアセチルアミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ４ａ）：収率（７７％）；ｍｐ１９９．４〜２０１．０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２１７（ＮＨ）、１７２１（ＮＣＯ２）、１６１８（チオアミド）ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz; DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H, Me); 2.51 (s, 3H, CSMe); 3.95-4.03 (m, 3H, 重複したシグナル); 4.28-4.34 (m, 1H, C4-H); 5.01-5.11 (m, 1H, C5-H); 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.18 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 10.45 (bs, 1H, NH, D2Oと交換). 元素分析:実測値(計算値)C15H16N4O3S (%): C, 54.15 (54.20); H, 4.85 (4.85); N, 16.90 (16.86).
【０１０２】
３−（３’−フルオロ−４’−（３’’−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）−５−（Ｎ−チオアセチルアミノメチル）−オキサゾリジン−２−オン（Ａ４ｂ）：収率（９３％）；ｍｐ１６６．５〜１６７．７℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２６２（ＮＨ）、１７４６（ＮＣＯ２）、１６３３（チオアミド）ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz; DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H, Me); 2.51 (s, 3H, CSMe); 3.94-4.00 (m, 3H, 重複したシグナル); 4.28-4.34 (m, 1H, C4-H); 5.04-5.12 (m, 1H, C5-H); 7.65 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 7.78 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, Ar); 8.16-8.22 (m, 1H, Ar); 10.45 (bs, 1H, NH D2Oと交換). 元素分析:実測値(計算値)C15H14FN4O3S (%): C, 51.35 (51.42); H, 4.30 (4.32); N, 16.05 (15.99).
【０１０３】
化合物Ｂ１ａ、ｂの調製のための一般的手順
ガラス管内で、０．４５ｍｍｏｌの化合物Ａ１ａ又はＡ１ｂに、１，２，３−トリアゾール（０．１２４ｇ；１．８ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の完全な消費がＴＬＣでモニターされるまで混合物を加熱した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ｂ１ａ及びＢ１ｂを生成した。
【０１０４】
（（３−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｂ１ａ）：収率（７３％）；ｍｐ２０８〜２１０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５１ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 4.03 (dd, J1 = 6.3 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.82-4.83 (m, 2H), 5.08-5.14 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 元素分析:実測値(計算値)C15H14N6O3(%): C, 55.30 (55.21); H, 4.39 (4.32); N, 25.69 (25.75).
【０１０５】
（（３−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｂ１ｂ）：収率（６４％）；ｍｐ１７６．２〜１７７．８℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７５１ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2.48 (s, 3H), 4.03 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 4.82-4.83 (m, 2H), 5.15-5.30 (m,1H), 7.27 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J1 = 12.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 元素分析:実測値(計算値)C15H13FN6O3(%): C, 52.37 (52.33); H, 3.85 (3.81); N, 24.47 (24.41).
【０１０６】
化合物Ｂ４ａ、ｂの調製のための一般的手順
０．５５ｍｍｏｌの化合物６ａ又は６ｂのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＮＣＳ（０．０４１ｍＬ；０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ；０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィーにかけて、対応する化合物Ｂ４ａ及びＢ４ｂを生成した。
【０１０７】
１−（（３−（４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル）−３−メチルチオウレア（Ｂ４ａ）：収率（８０％）；ｍｐ１８９．４〜１９１．８℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３６４、１７３２ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 2.82 (bs, 3H), 3.82-4.00 (m, 3H), 4.20 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (bs, 1H), 7.77-7.80 (m, 3H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 元素分析:実測値(計算値)C15H17N5O3S (%): C, 51.91 (51.86); H, 5.00 (4.93); N, 20.20 (20.16).
【０１０８】
１−（（３−（３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−オキサゾリジン−２−オン−５−イル）メチル）−３−メチルチオウレア（Ｂ４ｂ）：収率（８８％）；ｍｐ１７０．７〜１７２．４℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３７０、１７３９ｃｍ−１；1H-NMR (300MHz, DMSO) δ 2.48 (s, 3H), 2.89 (bs, 3H), 3.89-4.07 (m, 3H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.89 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J1 = 13.5 Hz, J2 = 2.1 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 9.0 Hz, 2H); 元素分析:実測値(計算値)C15H16FN5O3S (%): C, 49.21 (49.31); H, 4.35 (4.41); N, 19.10 (19.17).
【０１０９】
（参考文献）
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【図１】
0006402120.tif 000043
【図２】
0006402120.tif 000044
【図３】
0006402120.tif 000045
【図４】
0006402120.tif 000046
【図５】
0006402120.tif 000047
【図６】
0006402120.tif 000048
【図７】
0006402120.tif 000049
【図８】
0006402120.tif 000050
【図９】
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