(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【化１】
0006441928.tif 000085
I
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されている第２の環が形成されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基により炭素原子においてさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘは、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2、−ＣＨ2−および−Ｓ−からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり、
Ｒ1aは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2、およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−
（列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−オキシ、Ｃ1-4−アルキル−オキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルファニル、Ｃ1-4−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ3-6−シクロアルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている）
からなる群から選択され、
Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群から互いに独立に選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
前記任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）
【請求項２】
Ｒ1が、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基により炭素原子においてさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）
からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、  ｍが、１および２から選択される整数であり、
ｎが、０および１から選択される整数であり、好ましくはｎが０であり、
Ｒ1aが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｒ1bが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲMが、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ2-3−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1aが、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群から選択され、
前記環が、Ｒ1bから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子が、ＲMによって置き換えられている、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2が、ｍが２または３である場合には、同じでも異なっていてもよく、
Ｘが、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2、および−ＣＨ2−からなる群から選択される、
請求項１、２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、列挙されている基のうちの各アルキルおよびシクロアルキル基ならびに各アルキルおよびシクロアルキルサブ基が、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘが、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2、および−ＣＨ2−からなる群から選択される、
請求項１、２、３または４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式Ｉ．１またはＩ．２に示す立体化学を有する、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物またはその塩。
【化２】
0006441928.tif 000086
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含有する、ＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患または状態を治療又は予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０、遊離脂肪酸受容体ＦＦＡＲ１としても公知）の作動薬である新規なインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸、これらの調製方法、これらの化合物を含有している医薬組成物、およびＧＰＲ４０の機能を調節することによって影響を受け得る疾患を予防し、および／または治療するためのそれらの医療用途に関する。特に、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む状態の予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は、異常代謝過程によって引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常に起因して先天性の場合があり、あるいは内分泌臓器の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な臓器の不全に起因して後天性の場合もある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する病態または過程であり、臓器が受けた損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。糖尿病は、その病因に応じて、絶対的な事象（インスリン分泌の欠乏または低下）に起因するか、またはインスリンの相対的な欠乏に起因する、いくつかの形態の糖尿病に区別される。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の青年に生じる。Ｉ型真性糖尿病は、自己免疫的病因を有し、それによって膵島炎が生じると共に、後に、インスリン合成に関与するランゲルハンス島のベータ細胞が破壊されると想定されている。さらに、成人における潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ；Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、ベータ細胞は、自己免疫攻撃に起因して破壊される。残りの膵島細胞によって産生されるインスリンの量が非常に少なくなり、その結果、血糖レベルが上昇する（高血糖症）。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で生じる。ＩＩ型真性糖尿病は、とりわけ、肝臓および骨格筋におけるインスリン抵抗性だけでなく、ランゲルハンス島の欠陥にも関連している。同じく、高血糖レベル（および高血中脂質レベル）によって、ベータ細胞機能の機能障害が生じ、ベータ細胞のアポトーシスが増大する。
持続的な高血糖症または不適切に制御された高血糖症は、広範な病理に関連する。現在の一般的な抗糖尿病薬物は、血糖レベルの上昇および低下の発生を完全に防止するのに十分には血糖レベルを制御しないので、糖尿病は、身体に大きな障害をもたらす疾患である。血糖レベルが範囲外になると、毒性が生じ、長期間の合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患が引き起こされる。糖尿病を有するヒトが実質的に危険に曝される、肥満、高血圧、脳卒中、心疾患および高脂血症などの多くの関連状態も存在する。
【０００３】
肥満は、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症などのその後の疾患に罹患する危険性の増大、および死亡率の増大に関連する。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、「メタボリック症候群」の一部であり、これはいくつかの疾患に関連すると定義されている（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）。これらは、しばしば同じ患者に生じ、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびメタボリック症候群の他の発症を治療するには、脂質レベルおよびグルコースレベルの制御が必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002参照）。
遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ、ＦＦＡＲ１、またはＦＦＡ１とも呼ばれる）は、細胞表面受容体であり、Ｇタンパク質共役受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、当初は、対応するタンパク質における７つの推定上の膜貫通領域が存在すると推定されたことに基づいて、いわゆるオーファン受容体、すなわち公知の配位子が見つからない受容体と識別された（Sawzdargo et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547）。ＧＰＲ４０は、いくつかの特定の細胞型、すなわち膵臓β細胞およびインスリン分泌細胞株、ならびに腸内分泌細胞、味覚細胞に高度に発現することが見出されており、免疫細胞、脾細胞、ならびにヒトおよびサルの脳内に発現することが報告されている。一方、Ｇｓタンパク質およびＧｉタンパク質の活性化は、ｃＡＭＰの細胞内レベルを調節することも報告されているが、様々な鎖長の脂肪酸がＧＰＲ４０の内因性リガンドになると考えられ、その脂肪酸の活性化は、主に、細胞内シグナル伝達Ｇタンパク質のＧｑファミリーの調節、およびそれに付随する高カルシウムレベルの誘発に関連する。ＧＰＲ４０は、特に長鎖ＦＦＡ、特にオレイン酸、ならびにＰＰＡＲガンマ作動薬であるロシグリタゾンによって活性化される。
【０００４】
ＧＰＲ４０の活性化因子として働く脂肪酸は、インスリン分泌細胞に発現するＧＰＲ４０受容体を介して、インスリンの血漿グルコース誘発性分泌の上昇を増大すると認識されている（Itoh et al. (2003) Nature 422: 173-176；Briscoe et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311；Kotarsky et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410）。当初の議論にかかわらず、ＧＰＲ４０作動薬の使用は、糖尿病の治療のためにインスリン放出を増大するのに適していると思われる（例えばDiabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807参照）。典型的に、長期の糖尿病治療によって、島活性が次第に低下するので、２型糖尿病患者は、長期間の治療が終了した後も、その代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。ＧＰＲ４０作動薬は、島機能を修復または保存する潜在的な可能性を有することができ、したがって、ＧＰＲ４０作動薬は、２型糖尿病患者の島機能の低下および喪失を遅延または防止できるという点でも有益となり得る。
【０００５】
インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド；胃抑制ペプチドとしても公知）は、インスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活化されることが十分に確立されている。これらのペプチジルホルモンは、小腸上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞は、消化管腔内のグルコース濃度の増大を感知すると、インクレチン放出の誘発因子として作用する。インクレチンは、膵臓のベータ細胞への循環を介して運ばれ、食事の消化から生じる血糖の増大に関与して、より多量のインスリンをベータ細胞に分泌させる。さらに、ＣＣＫ、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹおよび可能な他のペプチドを含めた、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出に対するＧＰＲ４０調節因子の役割を示す研究によって、ＧＰＲ４０調節因子は、例えばインスリン放出に対するＧＬＰ−１と可能なＧＩＰの相乗効果によって、間接的に膵ベータ細胞からのインスリンの放出が増強されることに寄与することもでき、他のインクレチン放出は、代謝性疾患に対するＧＰＲ４０の調節の全体的に有益な貢献にも寄与し得ることが示唆されている。インクレチン血漿レベルの上昇を介する、インスリン放出に対するＧＰＲ４０の調節の間接的な貢献は、ＤＰＰ−４の阻害剤などのインクレチン分解に関与する酵素の阻害剤を併用投与することによって、さらに増強することができる。
インスリン不均衡は、重篤な代謝性疾患であるＩＩ型真性糖尿病などの状態をもたらす。インスリン分泌を調節するＧＰＲ４０機能の調節は、ＧＰＲ４０機能を調節することができる治療剤が、糖尿病、ならびにその疾患に関連する、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患および脂質異常症を含む状態などの障害を治療するのに有用となり得ることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に関して活性な、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬である、式Ｉの化合物と以下に記載される新しい化合物、特に新しい２，３−インダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、特に、代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満を治療するのに有効なＧＰＲ４０作動薬を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる一目的は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる一目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤の組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書で先および以下に記載する説明、ならびに例によって当業者に明らかになる。
【０００８】
ＧＰＲ４０調節因子、例えば国際公開第２００４０４１２６６号（欧州特許第１５５９４２２号）、国際公開第２００７０３３００２号および国際公開第２００９１５７４１８号に開示の化合物が、当技術分野で公知である。本発明のインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸は、増強された効力、高い代謝的および／または化学的安定性、高い選択性および耐用性、増強された可溶性、ならびに安定な塩を形成する可能性などのいくつかの利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式の化合物
【００１０】
【化１】
0006441928.tif 000002
I
【００１１】
（式中、
Ｒ1は、フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（第２の環は、前記フェニル環または前記５員もしくは６員の芳香族複素環に縮合環化されていてもよく、前記第２の環は、５員または６員の不飽和または芳香族であり、＝Ｎ−、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ−から互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、ただしヘテロ原子の２つまでのみが、ＯおよびＳであり、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳおよびＳ−Ｏ結合は形成されず、前記第２の環において、ヘテロ原子の存在とは独立に、１つまたは２つのＣＨ2基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
【００１２】
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、および縮合環化した５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基により炭素原子においてさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員もしくは６員の芳香族複素環、縮合環化したフェニル環、または縮合環化した５員もしくは６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
【００１３】
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキルオキシ、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよく、
【００１４】
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ１から選択され、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
Ｘは、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2、−ＣＨ2−および−Ｓ−からなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２および３から選択される整数であり、
ｎは、０、１および２から選択される整数であり、
【００１５】
Ｒ1aは、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2、およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−
（列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−オキシ、Ｃ1-4−アルキル−オキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルファニル、Ｃ1-4−アルキル−スルフィニル、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−もしくはＣ3-6−シクロアルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１つもしくは複数のＦ原子で置換されていてもよい）、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている）
からなる群Ｒ1a−Ｇ１から選択され、
【００１６】
Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群Ｒ1b−Ｇ１から選択され、
列挙されている基に含まれる任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
【００１７】
ＲMは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ2-4−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ１から互いに独立に選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよく、
本明細書で先に言及した任意の定義において、別段指定されない限り、任意のアルキル基またはサブ基は、直鎖または分岐であってよい）、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物および塩、特に無機もしくは有機酸もしくは塩基との生理的に許容されるその塩、またはそれらの組合せに関する。
【００１８】
定義内で使用される拡張文字−Ｇｎは、それぞれの置換基の種数ｎを識別することを意味する。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の種数１を定義する。
「１つまたは複数のＦ原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基またはサブ部分の炭素原子に結合した１つから逐次的にすべてのＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを意味し、好ましくは１〜５個のＨ原子、またはより好ましくは１〜３個のＨ原子が、Ｆ原子によって置き換えられていてもよい。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの１つもしくは複数の化合物、または本発明による１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を活性化することによって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の糖尿病、脂質異常症および／または肥満などの代謝性疾患または障害を治療する方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法のための医薬を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載する治療方法で使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特にＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍおよびｎは、先および以下に定義の通りである。残基、置換基または基が化合物中に数回生じる場合、それらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、以下に記載する。これらの定義は、どれもそれぞれ互いに組み合わせることができる。
【００２２】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１、２または３個の＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
（前記フェニル環、テトラゾリル環および５員または６員の芳香族複素環は、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環は、Ｒ1bから独立に選択される１〜３個の基において炭素原子においてさらに置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環、５員または６員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択される。
【００２３】
Ｒ1−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、
【００２４】
【化２】
0006441928.tif 000003
【００２５】
からなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
先に特定されているフェニル環、６員の芳香族複素環および縮合二環式芳香族複素環のいずれかは、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基により炭素原子においてさらに置換されていてもよく、Ｎ−原子に結合しているＨ原子は、基ＲMによって置き換えられていてもよい。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２７】
【化３】
0006441928.tif 000004
【００２８】
からなる群Ｒ1−Ｇ４ａから選択され、
フェニルおよびピリジル環は、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基により炭素原子においてさらに置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００２９】
【化４】
0006441928.tif 000005
【００３０】
からなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、
先に特定されている縮合二環式芳香族複素環のいずれかは、１つの基Ｒ1aにより炭素原子において置換されていてもよく、
Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基により炭素原子においてさらに置換されていてもよく、Ｎ−原子に結合しているＨ原子は、基ＲMによって置き換えられていてもよい。
【００３１】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【００３２】
【化５】
0006441928.tif 000006
【００３３】
（フェニル環は、１つの基Ｒ1aにより置換されており、Ｒ1bから独立に選択される１つまたは２つの基によりさらに置換されていてもよい）
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
【００３４】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ2−Ｇ１から選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキルオキシからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよい。
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＮＣ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択され、
複数のＲ2は、ｍが２または３である場合には同じでも異なっていてもよい。
【００３５】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
基Ｒ3は、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ3−Ｇ１から選択される。
Ｒ3−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ２から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒ3−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＣ−、Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ３から選択され、
列挙されている基に含まれる各アルキル基および各アルキルサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ3−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ４から選択される。
Ｒ3−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ3−Ｇ５から選択される。
【００３７】
Ｘ：
Ｘ−Ｇ１：
基Ｘは、好ましくは本明細書で先に定義の通り、群Ｘ−Ｇ１から選択される。
Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｘは、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）2および−ＣＨ2−からなる群Ｘ−Ｇ２から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｘは、−Ｏ−、＞Ｓ＝Ｏおよび＞Ｓ（＝Ｏ）2からなる群Ｘ−Ｇ３から選択される。
Ｘ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｘは、−Ｏ−からからなる群Ｘ−Ｇ４から選択される。
ｍは、好ましくは０、１または２を示し、特に好ましくは０または１である。
ｎは、好ましくは０または１を示す。
【００３８】
Ｒ1a−Ｇ１：
基Ｒ1aは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ1a−Ｇ１から選択される。
【００３９】
Ｒ1a−Ｇ２ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、−ＮＨＲN、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ２ａから選択され、
列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（ＲM）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ1a−Ｇ２ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ２ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
【００４１】
Ｒ1a−Ｇ３ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-4−アルキル、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ３ａから選択され、
列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−もしくは−Ｎ（ＲM）−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニル、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−もしくは（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４２】
Ｒ1a−Ｇ３ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環、
１つの＝Ｎ−原子を含有する６員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ３ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
【００４３】
Ｒ1a−Ｇ４ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ４ａから選択され、
列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基および各シクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニルもしくはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４４】
Ｒ1a−Ｇ４ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基を含有する５員の芳香族複素環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ４ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つの基により置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
【００４５】
Ｒ1a−Ｇ５ａ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、ＨＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＲM−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-5−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1a−Ｇ５ａから選択され、
列挙されている基のうちのＣ4-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの−ＣＨ2−部分は、−ＮＲN−、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ2）−によって置き換えられていてもよく、または
列挙されている基のうちのＣ5-6−シクロアルキル−基もしくはサブ基のうちの＞ＣＨ−ＣＨ2−部分は、＞Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
列挙されている基のうちの各アルキル基および各シクロアルキル基ならびに各アルキルサブ基およびシクロアルキルサブ基は、ＨＯ−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−オキシ、Ｃ1-3−アルキル−スルホニルもしくはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、および／または１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1a−Ｇ５ｂ：
一実施形態によれば、基Ｒ1aは、
フェニル環、テトラゾリル環、
１つの−ＮＨ−または−Ｏ−基およびさらに１つまたは２つの＝Ｎ−原子を含有する５員の芳香族複素環
からなる群Ｒ1a−Ｇ５ｂから選択され、
前記環は、Ｒ1bから選択される１つの基により置換されていてもよく、
前記テトラゾリル環または５員の芳香族複素環に存在する１つまたは複数のＮＨ基中のＨ−原子は、ＲMによって置き換えられている。
【００４６】
Ｒ1b−Ｇ１：
基Ｒ1bは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群Ｒ1b−Ｇ１から選択される。
Ｒ1b−Ｇ２：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1b−Ｇ３：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1b−Ｇ３から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基およびシクロアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４７】
Ｒ1b−Ｇ４：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｆ、ＣｌおよびＣ1-3−アルキルからなる群Ｒ1b−Ｇ４から選択され、
Ｃ1-3−アルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
Ｒ1b−Ｇ５：
一実施形態によれば、基Ｒ1bは、Ｃ1-3−アルキル、好ましくはＨ3Ｃ−からなる群Ｒ1b−Ｇ５から選択される。
【００４８】
ＲN−Ｇ１：
基ＲNは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲN−Ｇ３：
一実施形態によれば、基ＲNは、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−からなる群ＲN−Ｇ３から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００４９】
ＲM−Ｇ１：
基ＲMは、好ましくは、本明細書で先に定義されている通り群ＲM−Ｇ１から選択される。
ＲM−Ｇ２：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ2-3−アルキル−（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、Ｏ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ２から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜５個のＦ原子で置換されていてもよい。
ＲM−Ｇ３：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、−ＣＨ3、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）、およびＨ3Ｃ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−からなる群ＲM−Ｇ３から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００５０】
ＲM−Ｇ４：
一実施形態によれば、基ＲMは、Ｈ、−ＣＨ3、ＨＯ−Ｃ2-4−アルキル（ただし、少なくとも２つの炭素原子が、ＨＯ−基とＮＨの間にある）からなる群ＲM−Ｇ４から選択され、
列挙されている基のうちの任意のアルキル基またはサブ基は、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
好ましくは、ｍは、１および２から選択される整数である。
好ましくは、ｎは、０および１から選択される整数であり、最も好ましくは、ｎは０である。
【００５１】
以下の式Ｉの化合物の好ましい実施形態を、一般式Ｉ．１およびＩ．２を使用して説明する。その任意の互変異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含される。
【００５２】
【化６】
0006441928.tif 000007
【００５３】
本発明による好ましい亜属実施形態（Ｅ）の例を、以下の表１に示す。各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉ、Ｉ．１およびＩ．２のすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。例えば、列Ｒ1−のＥ１行にある項目−Ｇ１は、実施形態Ｅ１において、置換基Ｒ1が、Ｒ1−Ｇ１と指定される定義から選択されることを意味する。同じことが、一般式に組み込まれた他の可変基に同様に適用される。
【００５４】
【表１】
0006441928.tif 000008
0006441928.tif 000009
【００５５】
特に好ましい化合物、ならびにそれらの互変異性体および立体異性体、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物を、以下の実験部分に記載する。
【００５６】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【００５７】
本発明による化合物およびそれらの中間体は、有機合成の文献に記載の、当業者に公知の合成方法を使用して、例えば「Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition」、Richard C. Larock, Wiley-VCH, 2009.、および「March’s Advanced Organic Chemistry, 6th edition」、Michael B. Smith, Jerry March, Wiley Interscience, 2007に記載されている方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、特に実験部分に記載の通り、以下により完全に説明される調製方法と同様にして得られる。ある場合には、反応スキームを実施するのに採用される順序は、変えることができる。当業者には公知であるが、ここでは詳説されていないこれらの反応の変形形態を使用することもできる。本発明による化合物を調製するための一般的な方法は、以下のスキームを研究することによって当業者には明らかになろう。出発化合物は市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または類似のもしくは同様の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物における任意の対応する官能基を、通常の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、文献に記載の、例えば「Protecting Groups, 3rd Edition」、Philip J. Kocienski, Theime, 2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition」、Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載の、当業者に周知の方法を使用して、反応順序における適切な段階で、再び切断することができる。
【００５８】
本発明の化合物Ｉは、好ましくはスキーム１に概説した通り、保護形態または遮蔽形態のカルボン酸官能基を担持する前駆体ＩＩから得られる。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾールまたはチアゾールであり得る。これらすべての基は、有機化学文献に記載されている当業者に公知の異なる手段によって、カルボン酸官能基に変形されている。好ましい前駆体基は、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルカルボキシラートであり、これらのそれぞれは、フッ素、メチルおよび／またはメトキシでさらに一置換または多置換されていてもよい。これらのエステル基を、塩酸もしくは硫酸などの酸、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解すると、カルボン酸官能基を得ることができる。加水分解は、好ましくは、水性溶媒、例えば水およびテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノール、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１２０℃において実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好ましくは、酸性条件下で、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で切断される。ベンジルエステルは、有利には、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で水素を使用して切断される。芳香環上にメトキシ基などの電子供与基を担持しているベンジルエステルは、酸化条件下で除去することもできる。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノキノン（ＤＤＱ）は、共にこの手法で一般に使用される試薬である。
【００５９】
スキーム１：本発明の化合物を得るためのカルボン酸官能基の遊離
【００６０】
【化７】
0006441928.tif 000010
【００６１】
同様に、化合物ＩＩは、脱離基を担持しているインダンＩＩＩ、およびカルボン酸前駆体基で修飾されているフェノールＩＶから得ることができる（スキーム２）。スキーム２のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ＩＩＩにおける脱離基ＬＧは、求核置換を介してＩＶにおけるＯで置き換えられる。適切なＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ、およびトリフルオロメチルスルホニルオキシであり得る。反応は、通常、塩基の存在下で、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、炭酸塩、例えばＬｉ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3およびＣｓ2ＣＯ3、水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、アルコラート、例えばＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔおよびＫＯｔＢｕ、水素化物、例えばＮａＨおよびＫＨ、アミド、例えばＮａＮＨ2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2およびＬｉＮ（ｉＰｒ）2、ならびに酸化物、例えばＣａＯおよびＡｇ2Ｏの存在下で実施される。添加剤、例えば銀塩、例えばＡｇＮＯ3、ＡｇＯＳＯ2ＣＦ3およびＡｇ2ＣＯ3、クラウンエーテル、例えば１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、ならびに１，３−ジメチル−３，４，５，６−ジヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）は、反応が進行するのに有益な場合があり、または必須の場合もある。好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水、またはその混合物であるが、これらの溶媒のすべてを、先に列挙した各添加剤および塩基と組み合わせられるわけではない。適切な反応温度は、−２０〜１４０℃の範囲である。
【００６２】
スキーム２：前駆体ＩＩの調製
【００６３】
【化８】
0006441928.tif 000011
【００６４】
構成成分ＩＩＩおよびＩＶを組み合わせるための代替の反応が、光延反応またはその変形形態である（スキーム３）。スキーム３のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。反応は、通常、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアミドを用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンまたはその混合物中、−３０〜１００℃で実施される。しばしば使用されるホスフィンは、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンであり、これらは一般に、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ビス−（ジメチルアミド）、アゾジカルボン酸ジピペリジド、またはアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
【００６５】
スキーム３：前駆体ＩＩを得るための光延反応
【００６６】
【化９】
0006441928.tif 000012
【００６７】
中間体ＩＩＩ’は、好都合には、インダノンＶから得られ、インダノンＶは、フェニルプロピオン酸誘導体ＶＩから調製することができる（スキーム４）。スキーム４のＲ1、Ｒ2およびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。分子内アシル化（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化）、ＶＩ→Ｖについては、相当多数の手法が報告されている。反応は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物もしくはカルボン酸フッ化物、またはニトリルで出発して、触媒としてルイス酸を使用して実施することができる。以下のルイス酸は、より頻繁に使用されるルイス酸のいくつかである。臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ4Ｏ10、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＣｌＳＯ3Ｈ、Ｓｃ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、Ｔｂ（ＯＳＯ2ＣＦ3）3、ＳｎＣｌ4、ＦｅＣｌ3、ＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＺｎＣｌ2、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ3、およびＰＣｌ5。反応は、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、その混合物中で、または追加の溶媒なしに過剰のルイス酸中で、０〜１８０℃において実施することができる。カルボン酸は、好ましくはポリリン酸中で０〜１２０℃において反応するが、カルボン酸塩化物は、好ましくはジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中、０〜８０℃においてＡｌＣｌ3と反応する。
【００６８】
スキーム４におけるケト基のその後の還元は、有機合成では標準的な変換であり、これは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成することができる。水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液またはアルコール溶液中で０〜６０℃において用いられるが、列挙した他の還元剤は、好ましくは、不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびトルエン中で−８０〜６０℃において使用される。ケト基の還元を、立体選択的な方式で実施して、鏡像異性的に濃縮された形態または純粋な形態のアルコールを提供することもできる。適切な不斉還元剤は、鏡像異性的に純粋な遷移金属触媒の存在下で、鏡像異性的に純粋な［１，３，２］オキサザボロール（コーリー−バクシ−柴田反応またはコーリー−Ｉｔｓｕｎｏ反応）またはギ酸、ギ酸塩、水素もしくはシランと組み合わされたボランである。先の手法に典型的な反応条件は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物中、０〜６０℃における、ボラン（例えばジメチルスルフィドと錯体を形成する）および（Ｒ）−または（Ｓ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピローロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールである。不斉遷移金属触媒、例えばルテニウム錯体、例えばクロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）−アミド｝−（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）を使用すると、例えば、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタン中、−２０〜６０℃においてギ酸を使用して、高い鏡像異性体過剰率でヒドロキシ化合物を得ることができる。
【００６９】
スキーム４：中間体ＩＩＩ’の調製
【００７０】
【化１０】
0006441928.tif 000013
【００７１】
あるいは、インダノンＶは、スキーム５に記載の通り合成することができる。Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよびｍは、本明細書で先および以下に定義の意味を有する。ベンゼンＶＩＩおよび３−ハロ−プロピオン酸もしくはその誘導体またはアクリル酸もしくはその誘導体で出発すると、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化およびアシル化反応を組み合わせることによって、ワンポットまたは２つの別個の反応で、必要なインダノンＶを得ることができる（式１）。これらの反応は、ルイス酸、例えばトリフル酸、硫酸、リン酸、ＡｌＣｌ3、ＺｎＣｌ2および五酸化リンによって触媒され、好ましくは追加の溶媒なしに、過剰のルイス酸、またはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、シクロヘキサンもしくは二硫化炭素中で、０〜１４０℃において実施される。好ましい組合せは、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｅ）中、２０〜８０℃で化合物ＶＩ、３−クロロ−プロピオニルクロリドおよびＡｌＣｌ3を含む。
エチニルベンゼンＶＩＩＩで出発すると、一酸化炭素との遷移金属触媒型反応によって、インダノンＶを得ることができる（式２）。ロジウムが好ましい触媒ベースであり、これは、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わされ、溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、高い一酸化炭素圧力、好ましくは５０〜１５０バールで、１５０〜２００℃において使用される（例えばJ. Org. Chem. 1993, 58, 5386-92参照）。
【００７２】
また、遷移金属の存在下で、２−ハロまたは擬ハロで置換されているスチレンＩＸと一酸化炭素を組み合わせると、インダノンＶを調製することができる（式３）。パラジウム触媒が好ましく、これは、一酸化炭素または一酸化炭素供給源としてのモリブデンヘキサカルボニルと併用される。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、および１，４−ジオキサンであり、これらは好ましくは、通常の加熱またはマイクロ波照射によって２０〜１５０℃で用いられる。この変換では、ピリジンおよび塩化テトラブチルアンモニウムが好ましい添加剤である（例えばJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4804-7およびJ. Org. Chem. 2005, 70, 346-9参照）。
【００７３】
スキーム５：中間体Ｖの調製
【００７４】
【化１１】
0006441928.tif 000014
【００７５】
Ｒ3およびｎが、本明細書で先および以下に定義の意味を有し、ＣＰが、適切なカルボン酸エステル基である一般構造ＩＶの化合物は、スキーム６に概説した通り合成することができる。
１つの置換基が適切な保護基で保護された４−オキシ基である置換ケイ皮酸エステルＸを、合成メチレン等価物と反応させると、シクロプロピルエステルＸＩが得られる。この変換に適した試薬には、二酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒の存在下でのジアゾメタン（例えば、国際公開第２０１１／９４８９０号）、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でのトリメチルオキソスルホニウムハロゲン化物（例えば、国際公開第２００５／１０３０３２号）、ならびに銅および亜鉛の存在下でのジヨードメタン（例えば、米国特許第６２８４７６号）が含まれる。一般に、これらの反応でトランス−ケイ皮酸エステルを使用すると、主にトランス置換シクロプロピルエステルが形成される。
このタイプのエナンチオ選択的反応は、ジアゾメタンおよび中程度の鏡像体過剰率のキラル銅錯体を使用して実施することができる（例えば、Charette et. al.; Tet. Asymmetry, 2003, 14, 867-872）。
【００７６】
次に、保護基を適切な条件下で除去すると、ＩＶが得られる。
あるいは、１つの置換基が適切な保護基で保護された４−オキシ基である置換スチレンＸＩＩを、遷移金属触媒の存在下でジアゾ酢酸エステルＸＩＩＩと反応させると、シクロプロピルエステルＸＩが得られる。この変換に適した触媒系には、二酢酸パラジウム（例えば、国際公開第２００７／１０４７１７号）、ポルフィリンコバルト（ＩＩ）（例えば、国際公開第２００６／１０３５０３号）、ロジウム錯体（例えば、国際公開第２００６／８７１６９号）、および銅錯体（例えば、国際公開第２０１０／５１８１９号）等が含まれる。シスおよびトランス−シクロプロピルエステルの混合物は、一般にトランス系が優勢になり、使用される触媒系および基材に応じた比率で一般に形成される。
このタイプのエナンチオ選択的反応は、良好な鏡像体過剰率から優れた鏡像体過剰率のキラル銅錯体を使用して、Ｅｖａｎｓらの方法（J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728）およびその変形形態に従って実施することができる
【００７７】
次に、保護基を適切な条件下で除去すると、ＩＶが得られる。
【００７８】
【化１２】
0006441928.tif 000015
【００７９】
鏡像体過剰率が高い本発明の化合物Ｉの立体選択的な合成では、中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂが、特に有用であり、これらの中間体は、スキーム７に示す通りに調製することができる。
【００８０】
銅トリフラートと（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）との錯体の存在下で、４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシスチレンをジアゾ酢酸エステルと反応させると、中間体ＸＩＶａが形成される。好ましくは、ジアゾ酢酸エステルは、ジアゾ酢酸エチルであり、好ましくは反応は、低温で、適切には０℃以下、より好ましくは−１０℃〜−２０℃の範囲で実施され、この手段によって生成物が高い鏡像体過剰率で好都合に得られる。ｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去するのに適した方法は、トリフルオロ酢酸を用いた処理による方法であり、これにより、鏡像体過剰率が喪失されずに中間体ＸＶａが得られる。（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）を使用すると、鏡像異性体ＸＩＶｂおよびＸＶｂが得られる。
【００８１】
スキーム７：中間体ＸＩＶａ、ＸＩＶｂおよびＸＶａ、ＸＶｂの立体選択的合成
注記：絶対立体化学は、Ｅｖａｎｓ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，  １９９１，  １１３，  ７２６−７２８と同様にして割り当てた。
【００８２】
【化１３】
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【００８３】
また、Ｘが−Ｏ−基である本発明の化合物Ｉでは、式ＩＩの化合物は、スキーム８に示す通りに調製することができる。前述の方法によって、または対応するボロン酸エステルの酸化的切断によって合成された式ＸＶＩの中間体は、文献に記載の当業者に公知の方法を使用して、適切な試薬、例えばアリールまたはヘテロアリールボロン酸、アリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールまたはヘテロアリールヨウ化物等と、銅またはパラジウム触媒型クロスカップリング反応（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ、ウルマンまたは関連反応）で反応させることができる。
あるいは、式ＸＶＩの中間体を、文献に記載の当業者に公知の方法に従って、塩基の存在下で、適切な活性化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール試薬または類似の試薬と反応させることができる。
【００８４】
スキーム８：エーテル形成による前駆体ＩＩの調製
【００８５】
【化１４】
0006441928.tif 000017
【００８６】
提示の合成経路は、保護基を利用することができる。例えば、存在する潜在的な反応基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノは、反応中は通常の保護基によって保護することができ、その保護基は、反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば「Protecting Groups, 3rd Edition」、Philip J. Kocienski, Theime, 2005または「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition」、Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
【００８７】
一般式Ｉの化合物は、先に言及した通り、それらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学的対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用してそれらのジアステレオマーに分割することができる。その後得られた化合物がラセミ体である場合、それらは、前述の通りエナンチオマーに分割することができる。
【００８８】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相によるカラムクロマトグラフィーによって、または光学的に活性な溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、例えばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば可溶性の差異を利用することによって実現することができ、遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的で一般に使用される光学的に活性な酸、ならびに補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、特に製薬上の使用に合った塩、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
また本発明による化合物は、有利には、以下の例に記載の方法を使用して得ることができ、これらの方法は、この目的のために、文献から当業者に公知の方法と組み合わせることもできる。
【００８９】
用語および定義
本明細書で特に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるはずの意味を与えられるべきである。しかし、本明細書で使用される場合、矛盾が特定されない限り、以下の用語は示されている意味を有し、以下の慣習が順守される。
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含むこのような化合物の溶媒和物および水和物を含めた、本発明による式（Ｉ）の化合物を指す。
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的治療の両方を網羅する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法であってよく、あるいは徴候の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因療法であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間の治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００９０】
本発明は、治療を必要としている患者に言及する場合、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、緩和もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「調節された」または「調節」または「調節する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化を指す。
用語「媒介された」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の防止を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減衰、緩和もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、原子の通常の原子価を超えず、置換によって容認できるほど安定な化合物が得られる限り、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１つまたは複数の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。
【００９１】
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先行して特定されており、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブ基を含む基では、最後に指名されたサブ基がラジカルの付着点であり、例えば置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル基は、その置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態でも式としても図示されている場合に、任意の矛盾がある場合には、式が優先するものとする。
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
置換基の原子の記数は、置換基が付着しているコアまたは基の最も近くにある原子から出発する。
【００９２】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基を表し、
【００９３】
【化１５】
0006441928.tif 000018
【００９４】
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に付着している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００９５】
【化１６】
0006441928.tif 000019
【００９６】
アスタリスクは、下位式において、定義されているコア分子に接続している結合を示すために使用することができる。
【００９７】
基の定義において、用語「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基は、置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義されている通り置換されていてもよいことを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義されている通りＬexで置換されていてもよいことを意味する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または先の形態のいずれかの混合物を網羅するものとし、ここで、このような異性体およびエナンチオマー、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などが存在する。
【００９８】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、先に列挙されているもの以外の他の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００９９】
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、以下のラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えばＣ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１００】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して、前記基の炭素原子の少なくとも２つが三重結合によって互いに結合している場合に使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【０１０１】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、単独でまたは別のラジカルと組み合わさって、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であり得る。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
前述の用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【０１０２】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトムまたは白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない、またはＬｉＣｌを５０ｎＭ含む、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５または１０％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）またはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１０３】
【表２】
0006441928.tif 000020
【０１０４】
対応する塩を含めた本発明による一般式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性、特に作動活性を調節するそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介されるあらゆる疾患または状態の治療に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに本発明は、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物を、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態の治療および／または防止のために使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、哺乳動物におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１０５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症を治療するのに特に適している。
また、本発明の化合物および医薬組成物は、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を防止するのに適している。また、本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数および大きさを増大するのにも適している。
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、および／または代謝性疾患を治療し、特に糖血症制御および／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病の合併症および関連する病理的状態の進行を防止、遅延、緩徐し、および／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【０１０６】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−代謝性疾患、例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（例えば、骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症）などの進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−糖血症制御を改善し、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低下する方法、
−耐糖能障害、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が、２型糖尿病に進行するのを防止、遅延、緩徐または逆転する方法、
−糖尿病の合併症の中でも、例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などから選択される状態または疾患の進行を防止、遅延、緩徐し、またはそれらを治療する方法、
−体重を低下し、または体重増加を防止し、または体重減少を補助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を防止もしくは治療し、および／または膵ベータ細胞の機能を改善かつ／もしくは修復し、および／または膵臓インスリン分泌の機能を修復する方法、
−インスリン感受性を維持し、かつ／もしくは改善し、および／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を防止もしくは治療する方法。
【０１０７】
特に、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型真性糖尿病）および／または糖尿病の合併症（例えば網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明による化合物は、特に２型真性糖尿病を治療するのに最も適している。
【０１０８】
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、当業者に公知の因子、例えば患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度によって変わることになる。いずれの場合も、化合物および組成物は、患者の独特の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明による化合物、１つまたは複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む本発明による組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１０９】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に固体形態、例えば錠剤またはカプセル剤などが好ましい。薬学的に活性な化合物の含量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者の専門知識に基づいて当業者に明らかになろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明による調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば本発明による式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の賦形剤、担体および／または希釈剤と混合または組み合わせるなどによって、調製することができる。
【０１１０】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、代謝性疾患または状態、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などに関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。このような組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば列挙した徴候の１つに関する１つもしくは複数の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１つもしくは複数の活性物質の投与量を低減できるものが含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１１１】
抗糖尿病剤は、例えばメトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体もしくはアミリンおよびアミリン類似体、シクロセット、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓内グルコース産生の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤など、グルカゴン受容体拮抗薬、およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤、アルファ２−拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子である。１つまたは複数の脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬もしくは調節因子、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤もしくはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１制御因子なども、組合せパートナーとして適している。
【０１１２】
体重過多および／または肥満を治療するための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはそれらの組合せが適している。好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または防止のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が使用される。
前述の組合せパートナーの投与量は、通常は、普通に推奨される最低用量の１／５から、普通に推奨される用量の１／１までである。
【０１１３】
好ましくは、本発明の化合物、および／または１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事とあわせて投与される。
したがって別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって影響を受け得るか、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載の疾患または状態を治療するために、本発明による化合物を、本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
【０１１４】
さらに別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、治療を必要としている患者、好ましくはヒトに投与するステップを含む、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明による化合物と追加の治療剤の併用は、同時にまたは時間差を設けて行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば１つの錠剤もしくはカプセル剤として一緒に存在していてもよく、または２つの同一のもしくは異なる製剤で別個に、例えばいわゆるパーツキットとして存在していてもよい。
結果的に、別の態様では、本発明は、本発明による化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下により詳細に記載する例から明らかになろう。
【０１１５】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
ＩＰＯｎｅアッセイ系を使用するＩＰ1蓄積測定−ヒトＧＰＲ４０受容体を安定に発現する１３２１Ｎ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ベルギー）を、コラーゲンでコーティングした黒色クリアボトムまたは白色３８４ウェルプレート中、１０％ＦＣＳ、１％ピルビン酸Ｎａおよび４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地に、アッセイを開始する２４時間前に播種する。ＩＰ1を、製造者の説明に従ってアッセイする（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、フランス）。手短には、アッセイを、ＬｉＣｌを含まない、またはＬｉＣｌを５０ｎＭ含む、刺激緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＣａＣｌ2、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2、４．２ｍＭのＫＣｌ、１４６ｍＭのＮａＣｌおよび５．５ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）によって培地を置換することによって開始する。ＬｉＣｌを入れて最終的なＬｉＣｌ濃度を５０ｍＭにした刺激緩衝液で希釈した化合物を添加することによって、細胞を３７℃、５％または１０％ＣＯ2で１時間刺激する。アッセイを、製造者によって提供されたＨＴＲＦ−コンジュゲート（ＩＰ１−ｄ２および抗ＩＰ１クリプタートＴｂ）および溶解緩衝液を添加することによって停止する。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒを使用して測定する。次に、６６５／６１５ｎＭで得られた蛍光比を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ、ＵＳＡ）またはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３ソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．）を使用し、ＩＰ1基準曲線を使用する補間およびその後のＳ字型曲線適合により可変ヒル勾配を得ることによってｐＥＣ50値を算出する。
本発明による化合物は、典型的に、約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎｍ未満のＥＣ50値を有する。
本発明による化合物のＥＣ50値を、以下の表に示す。化合物の番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【０１１６】
【表３】
0006441928.tif 000021
【０１１７】
実施例／序文
用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
原則として、調製した化合物について1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。
分析方法
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ（５００ＭＨｚ）分光計またはＶａｒｉａｎ（４００ＭＨｚ）分光計で２５℃において記録した。
ＧＣ（方法１）：
機器：ＧＣ／ＭＳ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＴＲＡＣＥ  ＧＣ  ＵＬＴＲＡ、ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＢ−５ＭＳ、２５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ
キャリアガス：ヘリウム、１ｍＬ／分の一定流
オーブンプログラム：１０℃／分で５０℃から１００℃まで、２０℃／分で２００℃まで、３０℃／分で３２０℃まで（１０分間保持）。
検出：ＤＳＱ  ＩＩ  ＭＳシングル四重極
イオン供給源：ＥＩ
走査範囲：５０〜４５０ａｍｕ
ＬＣ（方法２）：
【０１１８】
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ１０ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ９０％＋Ｈ２Ｏ１０％＋ＮＨ４ＣＯＯＨ１０ｍＭ
【０１１９】
【表４】
0006441928.tif 000022
【０１２０】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
Ｓｃａｎ範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法３）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
【０１２１】
【表５】
0006441928.tif 000023
【０１２２】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
【０１２３】
ＬＣ（方法４）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
【０１２４】
【表６】
0006441928.tif 000024
【０１２５】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法５）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
【０１２６】
【表７】
0006441928.tif 000025
【０１２７】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法６）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、ＳＱＤシングル四重極
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
【０１２８】
【表８】
0006441928.tif 000026
【０１２９】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：ＳＱＤ、シングル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋／ＥＳ−
走査範囲：９０〜９００ａｍｕ
【０１３０】
ＬＣ（方法７）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
【０１３１】
【表９】
0006441928.tif 000027
【０１３２】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１２０〜９００ａｍｕ
【０１３３】
ＬＣ（方法８）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５μｍ  ４，６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＣＦ3ＣＯＯＨ０．０５％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ
【０１３４】
【表１０】
0006441928.tif 000028
【０１３５】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：９０〜１０００ａｍｕ
【０１３６】
ＬＣ（方法９）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μｍ  ３×３０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＨＣＯ3５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋１０％Ｈ2Ｏ
【０１３７】
【表１１】
0006441928.tif 000029
【０１３８】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：９０〜１０００ａｍｕ
ＬＣ（方法１０）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５μｍ、４，５×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０，１％
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ９０％＋Ｈ２Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０，１％
【０１３９】
【表１２】
0006441928.tif 000030
【０１４０】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法１１）
機器：ＬＣ／ＭＳ：ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＬＣＱＦｌｅｅｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
カラム：Ｓｉｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８、５μｍ、４，５×１５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋１０％ＣＨ3ＣＮ＋ＨＣＯＯＨ０．１％
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％＋ＨＣＯＯＨ０．１％
【０１４１】
【表１３】
0006441928.tif 000031
【０１４２】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｌｅｅｔ、Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法１２）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ９０％＋ＣＨ３ＣＮ１０％＋ＮＨ４ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ９０％＋Ｈ２Ｏ１０％
【０１４３】
【表１４】
0006441928.tif 000032
【０１４４】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
【０１４５】
ＬＣ（方法１３）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＨＰＬＣ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ、ＭＳＱシングル四重極
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ９０％＋ＣＨ３ＣＮ１０％＋ＮＨ４ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ９０％＋Ｈ２Ｏ１０％
【０１４６】
【表１５】
0006441928.tif 000033
【０１４７】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ、シングル四重極
イオン供給源：ＡＰＣＩ＋／ＡＰＣＩ−
走査範囲：１００〜９００ａｍｕ
ＬＣ（方法１４）：
機器：ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＡＤ、Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ９０％＋ＣＨ3ＣＮ１０％＋ＮＨ4ＣＯＯＨ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ９０％＋Ｈ2Ｏ１０％
【０１４８】
【表１６】
0006441928.tif 000034
【０１４９】
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
検出：Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極
イオン供給源：ＥＳ＋
走査範囲：１２０〜９００ａｍｕ
【０１５０】
中間体の合成
中間体１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
注記：絶対立体化学は、Evans et. al.、J. Am. Chem Soc., 1991, 113, 726-728と同様にして割り当てた。
【０１５１】
【化１７】
0006441928.tif 000035
【０１５２】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
磁気撹拌棒、アルコール温度計、窒素導入口およびｓｕｂａ  ｓｅａｌで封止された添加用注入口を備えた１リットルの三つ口フラスコ中、（Ｒ，Ｒ）−２，２’−イソプロピリデンビス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン）（４１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（７１４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、脱気したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ2下で１５分間撹拌する。４−ｔｅｒｔ−ブトキシスチレン（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ2の下で−１０℃（内部温度）に冷却する。
【０１５３】
ジアゾ酢酸エチル（２４．７５ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍＬに溶解させ、得られた溶液５ｍＬを、シリンジポンプを使用して３０分かけて冷却しながら滴加する。次に、添加を停止し、反応が開始するまで（沸騰および変色）混合物を−１０℃で撹拌する。
反応が開始したら、混合物を−２０℃に冷却し、残りの溶液を、−２０℃の温度を維持しながらシリンジポンプを使用して３時間かけて滴加する。添加が終了したら、混合物を室温にゆっくり温め、終夜撹拌する。
反応試料のＮＭＲは、約３０％の未反応出発材料を示し、したがって混合物を−２０℃に冷却し、さらに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬ中ジアゾ酢酸エチル１４．１ｇを９０分間かけて滴加し、−２０℃で１時間撹拌し、次に室温に温める。
溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量２９．７ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝１１．４７分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝９．８７（９．１３）分
【０１５４】
ステップ２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）に溶解させ、５分間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、次にジクロロメタンから５回再蒸発させる。残渣を沸騰シクロヘキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に冷却する。シクロヘキサン層をデカントし、操作を反復する。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物を得る（収量６．５１ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝１１．０４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝１４．１７（１３．１１）分
【０１５５】
中間体２
（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール
注記：絶対立体化学は、Noyori et. al.、J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(28), pp 7562-7563と同様にして割り当てた。
【０１５６】
【化１８】
0006441928.tif 000036
【０１５７】
トリエチルアミン（２６．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次にギ酸（７．９６ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴加する。４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オン（欧州特許第２０４２４８０号、１３．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン流で脱気する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）錯体（３７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温において終夜撹拌する。水を添加し、混合物を振とうし、各相を分離する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１３．１ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝９．３５分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２９、２３１［Ｍ］＋、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．１００％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝９．８７分。
【０１５８】
中間体３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１５９】
【化１９】
0006441928.tif 000037
【０１６０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１、６．５１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−オール（中間体２、７．２９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．１１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（８．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量８．２３ｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝８．７２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９６％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール８０：２０、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝４．９６（４．６３）分。
【０１６１】
中間体４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１６２】
【化２０】
0006441928.tif 000038
【０１６３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体３、８．２３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６．４８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１．４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で組み合わせ、アルゴン流で１０分間脱気する。混合物を、アルゴン下において１００℃で８時間加熱し、次に室温に冷却する。溶媒を蒸発させ、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。混合有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量５．９１ｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝９．３１分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
中間体５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１６５】
【化２１】
0006441928.tif 000039
【０１６６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体４、１．３１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍＬ）に懸濁させ、過酸化水素溶液（水中３５％、０．９７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間撹拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を真空下で乾燥させて、標題化合物を得る（収量０．９５ｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．５７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
中間体６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１６８】
【化２２】
0006441928.tif 000040
【０１６９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体５、０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３０６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Å分子ふるい（３ｇ）を、ジクロロメタンに懸濁させ、酸素雰囲気下で週末にかけて撹拌する。混合物をセライトプラグで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。有機相を、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量０．７６ｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
中間体７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１７１】
【化２３】
0006441928.tif 000041
【０１７２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体６、０．７６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１：１ＭｅＯＨ／酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％炭素担持パラジウムを触媒として使用して、２バールで１時間水素化する。混合物をセライトで濾過し、真空中で溶媒を除去して、標題化合物を得る（収量０．６０ｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．６４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
中間体８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１７４】
【化２４】
0006441928.tif 000042
【０１７５】
標題化合物を、中間体６について記載した方式と類似の方式で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体５、０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（２．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から調製する（収量０．８ｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
中間体９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１７７】
【化２５】
0006441928.tif 000043
【０１７８】
標題化合物を、中間体７について記載した方式と類似の方式で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体８、０．８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から調製した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）（収量０．６ｇ）。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝４．４３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
中間体１０
トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル
【０１８０】
【化２６】
0006441928.tif 000044
【０１８１】
３−メチル−１，３−ブタンジオール（１．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（１．２４ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、４−トルエンスルホニルクロリド（２．６８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に１Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量９７０ｍｇ）。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝５．６７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
中間体１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１８３】
【化２７】
0006441928.tif 000045
【０１８４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体７、４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル（中間体１０、５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、終夜撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配）、標題化合物を得る（収量６０ｍｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の表の中間体を、中間体１１の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
【０１８５】
【化２８】
0006441928.tif 000046
0006441928.tif 000047
【０１８６】
中間体２１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化２９】
0006441928.tif 000048
【０１８８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体７、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１７５ｍｇ、含量５５％）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．５７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
中間体２２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−７−フルオロ−４−［３−フルオロ−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェノキシ］−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１９０】
【化３０】
0006441928.tif 000049
【０１９１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体９、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−メチルチオプロパノール（０．０４４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、終夜撹拌する。さらなる量の３−メチルチオプロパノール（０．０４４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配）、残渣を得、それをテトラヒドロフランおよび水（４ｍＬ）の１：１混合物に懸濁させ、オキソンを添加する（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）。混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量５０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
中間体２３
４−｛（Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−フェノキシ］−７−フルオロ−インダン−４−イルオキシ｝−安息香酸
【０１９３】
【化３１】
0006441928.tif 000050
【０１９４】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体５、１．２０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（４６０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁させ、１２０℃で１０時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルを得る（収量１．６０ｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
ステップ２：ステップ１の生成物を、水（７２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、２−メチル−２−ブテン（３０．２ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を添加した後、リン酸二水素ナトリウムを添加する（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）。混合物を氷浴中で冷却し、亜塩素酸ナトリウム（１．３５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で終夜撹拌する。混合物を飽和ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（均一溶媒のジクロロメタン／メタノール／酢酸９：０．０５：０．０５）、標題化合物を得る（収量１．１８ｇ）。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
中間体２４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛（Ｒ）−４−［４−（メチル−カルバモイル）−フェノキシ］−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０１９７】
【化３２】
0006441928.tif 000051
【０１９８】
４−｛（Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−シクロプロピル）−フェノキシ］−７−フルオロ−インダン−４−イルオキシ｝−安息香酸（中間体２３、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で組み合わせ、終夜撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量９８ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
以下の表の中間体を、中間体２４の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
【０２００】
【化３３】
0006441928.tif 000052
0006441928.tif 000053
【０２０１】
中間体３１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２０２】
【化３４】
0006441928.tif 000054
【０２０３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体５、１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で３時間撹拌した後、室温で終夜撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量６２ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
中間体３２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２０５】
【化３５】
0006441928.tif 000055
【０２０６】
標題化合物を、中間体３１と同様にして、４−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを使用し、１００℃で１６時間加熱して合成した（収量４６ｍｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
中間体３３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２０８】
【化３６】
0006441928.tif 000056
【０２０９】
標題化合物を、中間体３１と同様にして、４−フルオロベンゾニトリルの代わりに３，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用し、１００℃で３時間加熱して合成した（収量１１０ｍｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
中間体３４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−３−メトキシ−フェノキシ）−７−フルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２１１】
【化３７】
0006441928.tif 000057
【０２１２】
標題化合物を、中間体３１と同様にして、４−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルを使用し、マイクロ波照射の下で１３０℃において３時間加熱して合成した（収量：２５０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４９分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
中間体３５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２１４】
【化３８】
0006441928.tif 000058
【０２１５】
ステップ１：メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート
１，２−ジブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（４．５ｇ）、３，３−ジメトキシプロパ−１−エン（５．１ｍＬ）、テトラブチルアンモニウム塩化物（４．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を、窒素で２０分間パージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１１ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱する。混合物を冷却した後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）水溶液とジエチルエーテルに分け、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル９８：２→８０：２０）、標題化合物を得る（収量３．６ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝９．３６分。
【０２１６】
ステップ２：３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１３．５ｍＬ）および２−プロパノール（３０ｍＬ）中、メチル３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパノアート（ステップ１に記載の通り調製した、４．３ｇ）を、５０℃で２時間加熱する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、濃ＨＣｌ水溶液を添加することによってｐＨ約５の酸性にし、ジエチルエーテルで２回抽出する。酸性にした混合物の合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、揮発物を減圧下で蒸発させる。得られた材料（収量３．６ｇ）を、次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９９分。
【０２１７】
ステップ３：４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−インダン−１−オン
３−（２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（ステップ２から、３．０ｇ）を、クロロスルホン酸（１０ｍＬ）と共に周囲温度で２時間撹拌する。次に、混合物を、激しく撹拌した水および氷の混合物（２００ｍＬ）に滴加し、１５分間さらに撹拌する。ジエチルエーテルで抽出し、その後、有機層を水、ＮａＯＨ（０．２Ｍ）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物（収量２．７ｇ）を得、それを次のステップでさらなる精製なしに使用する。
ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分。
【０２１８】
ステップ４：（Ｓ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
中間体２の調製と同様にして実施する（収量２．４５ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝９．３３分。キラルＨＰＬＣｔR＝９．３３分（カラムＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ；２５０×４．６ｍｍ  ５ｍｍ；ヘキサン：ＥｔＯＨ９５：５；１ｍＬ／分；２５℃）。
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
中間体３の調製と同様にして実施する。
ＬＣ（方法２）：ｔR＝９．０３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３７／４３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
ステップ６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
中間体４の調製と同様にして実施し、１００℃で２日間加熱し、次にマイクロ波照射の下で１３０℃において３時間加熱する。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
ステップ７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
中間体５と同様にして調製する（収量：４０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２２０】
中間体３６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（４−シアノ−フェノキシ）−５，７−ジフルオロ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２２１】
【化３９】
0006441928.tif 000059
【０２２２】
標題化合物を、中間体３１と同様にして、中間体３５（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から合成し、１３０℃で１時間加熱した（収量：４０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４９分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
中間体３７
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
【０２２４】
【化４０】
0006441928.tif 000060
【０２２５】
３−イソプロピルピラゾール（５８８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１５．１１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５７０ｕＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で組み合わせ、窒素雰囲気下で１００℃において３時間加熱する。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中３０％ジクロロメタン）、標題化合物（収量１．３７ｇ）を得る。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
中間体３８
４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−ブタン−２−オール
【０２２７】
【化４１】
0006441928.tif 000061
【０２２８】
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルエステル（中間体１０、２．８３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で組み合わせ、８０℃で２４時間加熱する。混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量２．００ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝１１．２６分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６／２８８［Ｍ］+。
【０２２９】
中間体３９
４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルボロン酸
【０２３０】
【化４２】
0006441928.tif 000062
【０２３１】
ステップ１：５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサンに懸濁させ、窒素流で脱気し、マイクロ波照射の下で１１０℃において１時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、ボロン酸エステルを得る（収量０．４５ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝１２．６４分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ］+。
【０２３２】
ステップ２：ステップ１の材料を、水およびアセトンの混合物（１：１、１６ｍＬ）に懸濁させ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．５４ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜撹拌し、次に濾過して、溶解しなかった固体を除去し、アセトンを真空下で蒸発させる。残渣を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで洗浄する。水相を１ＭのＨＣｌ溶液で酸性に、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を粗製生成物として得る（収量２２５ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
以下の表の中間体を、中間体３７の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
【０２３４】
【化４３】
0006441928.tif 000063
【０２３５】
中間体４４
４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニルボロン酸
【０２３６】
【化４４】
0006441928.tif 000064
【０２３７】
ステップ１：水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２９．１ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）で希釈し、窒素中０℃で冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中アセトンシアノヒドリン（３．７０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を、滴加し、次に混合物を４時間加熱還流させる。
混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させる。少量の水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し抽出する。混合有機抽出物を蒸発させて、粗製２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミンを得る（収量１．０ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝２．０６分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝８９［Ｍ］+。
【０２３８】
ステップ２：４−カルボキシフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）に懸濁させ、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴加する。混合物を３時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去する。ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン（ステップ１、８００ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、混合物を３０分間撹拌する。混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、各相を分離する。水層を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を除去して、標題化合物を粗製生成物として得る。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．５５分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
以下の表の中間体を、中間体６の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
【０２４０】
【化４５】
0006441928.tif 000065
0006441928.tif 000066
【０２４１】
中間体５６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２４２】
【化４６】
0006441928.tif 000067
【０２４３】
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル
化合物を、中間体２の調製と同様にして、４−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−カルボニトリル（２．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から合成する（収量１．３０ｇ）。
ＧＣ（方法１）：ｔR＝１１．５９分；質量スペクトル（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ］+、キラルＨＰＬＣによりｅ．ｅ．９８％（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの移動相：ヘキサン：エタノール９５：５、１ｍＬ／分、２５℃）ｔR＝３７．５２分。
【０２４４】
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル（０．９０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．８０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、室温で３時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得、それを次のステップで直接使用する（収量１．２０ｇ）。
【０２４５】
ステップ３：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−インダン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−５−カルボニトリル（粗製、１．２０ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁させ、（２−クロロ−５−ピリジン）メチル塩化亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２２．９ｍＬ、１１．４４ｍＬ）を添加する。混合物を窒素流で脱気し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ））パラジウム（０）を添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌する。
溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量０．１４ｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．０１分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
ステップ４：（Ｓ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−インダン−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却する。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温め、３時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。有機相を蒸発させて、粗製標題化合物を得、それを次のステップで直接的に使用する（収量１４３ｍｇ）。
ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．４７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
ステップ５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
標題化合物を、中間体３の調製で使用した手順と同様にして、（Ｓ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−ヒドロキシ−インダン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１、１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製する。生成物を、不純混合物として得た（収量３１５ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
中間体５７
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２４９】
【化４７】
0006441928.tif 000068
【０２５０】
ステップ１：２−（４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１４．１５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルスルホキシド（１２６ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０分間撹拌し、次に４−メトキシケイ皮酸エチルエステル（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルスルホキシド（６４ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を、相分離器を通過させることによって乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量１．４３ｇ）。
ＬＣ（方法１１）：ｔR＝７．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
ステップ２：２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２−（４−メトキシ−フェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．４３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、７．８１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴加し、次に混合物を−２０℃に温め、−２０℃で終夜撹拌する。エタノール（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈する。各相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、相分離器によって乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０％酢酸エチル）、次にシクロヘキサン中１０％酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を得る（収量０．５８ｇ）。
ＬＣ（方法１１）：ｔR＝６．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］+。
【０２５２】
中間体５８
（Ｓ）−４−ベンゼンスルホニル−インダン−１−オール
【０２５３】
【化４８】
0006441928.tif 000069
【０２５４】
ステップ１：４−フェニルスルファニル−インダン−１−オン
４−ブロモ−１−インダノン（０．３０ｇ）、チオフェノール（０．１５ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１３ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０８２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｍＬ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中で２時間、マイクロ波照射の下で１２０℃において撹拌する。溶媒を真空下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル６：４）、所望の材料を得た（０．３４ｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．２８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
ステップ２：４−ベンゼンスルホニル−インダン−１−オン
ステップ１の材料（０．３４ｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で３−クロロペルオキシ安息香酸（０．７３ｇ）と撹拌下で１時間反応させる。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、１０分間激しく撹拌する。各相を分離し、有機相をＮａＯＨ溶液（０．２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、所望の材料を得る（０．３９ｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２５６】
ステップ３：（Ｓ）−４−ベンゼンスルホニル−インダン−１−オール
窒素中で、ステップ２の材料（０．３９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、撹拌したギ酸（０．２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ）の混合物に、氷浴中で冷却しながら滴加する。クロロ（［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド）（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌する。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル勾配１００：０〜５０：５０）、所望の材料を得る（０．３９ｇ）。
ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０２５７】
中間体５９
（Ｓ）−４−（２，６−ジメチルベンゼンスルホニル）−インダン−１−オール
【０２５８】
【化４９】
0006441928.tif 000070
【０２５９】
標題化合物を、中間体５８の調製と同様にして、ステップ１において２，６−ジメチルチオフェノールを使用して調製する。ステップ２の生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ］+。
【０２６０】
中間体６０
（Ｓ）−４−ベンゼンスルフィニル−インダン−１−オール
【０２６１】
【化５０】
0006441928.tif 000071
【０２６２】
ステップ１：４−ベンゼンスルフィニル−インダン−１−オン
標題化合物を、中間体５８の調製のステップ２と同様にして、ただし１モル当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を使用して調製する。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
ステップ２：（Ｓ）−４−ベンゼンスルフィニル−インダン−１−オール
標題化合物を、中間体５８の調製のステップ３と同様にして調製する。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
中間体６１
４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−インダン−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
【０２６５】
【化５１】
0006441928.tif 000072
【０２６６】
ステップ１：４−メルカプト−インダン−１−オン
４−ブロモ−インダノン（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（５４１ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させる。混合物をＮ2で脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射の下で１２０℃において２時間加熱する。溶液を真空下で濃縮する。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０〜８０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量：２１０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ−Ｈ］-。
【０２６７】
ステップ２：３，５−ジメチル−４−（１−オキソ−インダン−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
４−メルカプト−インダン−１−オン（ステップ１、２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（２６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解する。混合物をＮ2で脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射の下で１２０℃において２時間加熱する。溶液を真空下で濃縮する。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０〜８０％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量：３３０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
ステップ３：３，５−ジメチル−４−（１−オキソ−インダン−４−スルホニル）−ベンゾニトリル
中間体５８の調製のステップ２と同様にして実施する（収量１５０ｍｇ）。
ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
ステップ４：４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−インダン−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
中間体５８の調製のステップ３と同様にして実施する（収量９０ｍｇ）。
ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０２７０】
以下の表の中間体を、中間体３の調製で使用した手順と同様にして、記載の出発中間体から調製する。
【０２７１】
【化５２】
0006441928.tif 000073
【０２７２】
例の合成
一般手順：
エステル中間体から対応するカルボン酸への加水分解
【０２７３】
【化５３】
0006441928.tif 000074
【０２７４】
エステル中間体を適切な溶媒に懸濁させ、水溶液中の水酸化塩基で処理する。混合物を、加水分解が完了するまで撹拌し、次に真空下で濃縮し、希酸水溶液（例えば１ＭのＨＣｌまたは１０％クエン酸）で酸性にし、生成物を濾過によって収集し、または酢酸エチルもしくはジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。必要に応じて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーおよび／または逆相（Ｃ１８）もしくは分取ＨＰＬＣもしくは分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得る。
各例の調製に関するさらなる詳細を、以下の表に示す。
【０２７５】
【化５４】
0006441928.tif 000075
0006441928.tif 000076
0006441928.tif 000077
0006441928.tif 000078
0006441928.tif 000079
0006441928.tif 000080
0006441928.tif 000081
0006441928.tif 000082
【０２７６】
（例４５）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−フェノキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸
【０２７７】
【化５５】
0006441928.tif 000083
【０２７８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（（Ｒ）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−インダン−１−イルオキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体５、１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（乾燥；０．１３３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（３０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、４Å分子ふるいおよび酢酸銅（ＩＩ）（１５３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を酸素雰囲気下で室温において２０時間撹拌する。ＮＨ4ＯＨ（２Ｍ水溶液、２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（シクロヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル）、標題化合物を得る（収量：４０ｍｇ）。
ＬＣ（方法９）：ｔR＝２．５２分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
（例４６）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
【０２８０】
【化５６】
0006441928.tif 000084
【０２８１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［（Ｒ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−シアノ−インダン−１−イルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（例４０、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。６時間後に、９０℃でナトリウムメトキシド（１３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）、標題化合物を得る（収量：１３ｍｇ）。
ＬＣ（方法３）：ｔR＝４．０４分；質量スペクトル（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］+。