(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−5g/100mL〜40g/100mLの1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体；
−0.05g/100mL〜3.0g/100mLの1種以上の水溶性防腐剤；
−0.2g/100mL〜2.0g/100mLの少なくとも1種の水溶性抗酸化剤；
−0.01g/100mL〜0.75g/100mLの少なくとも1種の水溶性ポリマー；
及び
−0.01g/100mL〜1g/100mLの少なくとも1種の医薬的に活性な化合物であって、
置換ベンズイミダゾール又はその医薬的に許容できる塩の形態にある化合物、好ましくはチアベンダゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、カンベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール、ノコダゾール、アステミソール若しくはピモベンダン、又はその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくはピモベンダン又はその医薬的に許容できる塩；
或いは置換オキシカム又はその医薬的に許容できる塩の形態にある化合物、好ましくはアンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びメロキシカム、又はその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくはメロキシカム又はその医薬的に許容できる塩；
或いは置換イミダゾリノン又はその医薬的に許容できる塩の形態にある化合物、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)又はその医薬的に許容できる塩；
或いは置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体又はその医薬的に許容できる塩の形態にある化合物、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩、ここで、前記医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは前記1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである；
を含んでなる防腐液体水性医薬組成物。
【請求項２】
前記1種以上の水溶性防腐剤が、ソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され；さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
前記少なくとも1種の水溶性抗酸化剤が、アスコルビン酸若しくはその医薬的に許容できる塩、特にアスコルビン酸ナトリウム；クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくはクエン酸ナトリウム；エリトルビン酸；フマル酸；リンゴ酸；モノチオグリセロール；リン酸；メタ重亜硫酸ナトリウム；メタ重亜硫酸カリウム；プロピオン酸；亜硫酸水素ナトリウム；亜硫酸ナトリウム；又はその組合せ、最も好ましくはアスコルビン酸若しくはその医薬的に許容できる塩、クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその医薬的に許容できる塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、又はメタ重亜硫酸カリウムから成る群より選択される、請求項１又は２に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
前記1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体が、α-、β-、及びγ-シクロデキストリンエーテル、好ましくは下記化学式I
【化１】
0006272475.tif 000014
(I),
（式中、残基Rは、互いに独立にヒドロキシアルキル基であり、残基Rの一部は任意に互いに独立にアルキル基であってよい）
を有するエーテル化β-シクロデキストリンから成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
前記1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項４に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも1種の水溶性ポリマーが、5,000〜500,000g/モル、好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース、HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタート並びにその組合せ又はコポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
前記水溶性防腐剤と抗酸化剤の比が0.1〜10、特に0.1〜1.5、最も好ましくは0.2〜0.8である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、
a)0.1g/100mL〜0.25g/100mLのピモベンダン又はその医薬的に許容できる塩；或いはメロキシカム又はその医薬的に許容できる塩；或いは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)又はその医薬的に許容できる塩；或いは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩；ここで、前記医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは前記1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである；
b)20g/100mL〜35g/100mLのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン；
c)0.05g/100mL〜0.30g/100mLのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)；d)0.20g/100mL〜0.40g/100mLの水溶性防腐剤、好ましくはソルビン酸又はその塩；
e)0.3g/100mL〜1.0g/100mLの抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸又はその塩
を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物のpHが2〜10、好ましくは3〜10、さらに好ましくは3〜8、さらに好ましくは3〜7、さらに好ましくは2.5〜5、さらに好ましくは3〜5、さらに好ましくは3.4〜5、最も好ましくは3.4〜4である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、経口及び／又は非経口投与用、好ましくは経口投与用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
治療が必要な対象、好ましくは動物、特にコンパニオンアニマル、さらに好ましくはウマ、イヌ又はネコ、モルモット、ハムスター、ウシ、ヤギ、ヒツジ、特にネコ又はイヌの、下記適応症：心疾患、特に肥大型心筋症、さらに特に心不全(HF)、うっ血性心不全(CHF)、急性CHF、非代償性心内膜症(DCE)、拡張型心筋症(DCM)、無症候性(潜在性)CHF、無症候性DCM、肥大型心筋症(HCM)、拘束型心筋症(RCM)、並びにHCM、RCM、DCM及び／又はUCMに起因する心不全の中から選択される疾患の治療方法で使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
−少なくとも1種の医薬的に活性な化合物、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、1種以上の抗酸化剤及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを水に添加し、撹拌しながら混合する工程、
−pH調整剤を用いてpH値を調整する工程、
を含み、好ましくは、前記少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の添加後に前記1種以上の水溶性防腐剤を添加する、方法。
【請求項１３】
a)請求項１〜１０のいずれか１項に記載の防腐液体水性医薬組成物；及び
b)心疾患、好ましくは心不全及び／又は肥大型心筋症の予防及び／又は治療のため、該予防又は治療が必要な対象に前記医薬組成物を使用すべきという情報を含む添付文書
を含む、パーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医学、特に獣医学の分野に関する。特に、本発明は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤及び少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を含んでなる新規の防腐液体水性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
シクロデキストリンは、6、7又は8個の(α-1,4)結合D-グルコピラノシド単位を含有し、結果としてアルファ(α)-、ベータ(β)-及びガンマ(γ)-シクロデキストリンとなる環状オリゴ糖である。一般に、シクロデキストリンは、水溶性薬物-シクロデキストリン錯体の形成を通じて種々の難溶性薬物／分子を可溶化できる医薬品賦形剤である(Loftsson T et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 2012, 101(9): 3019-3032)。さらに詳細には、水溶液中のシクロデキストリンは、水不溶性又は水難溶性薬物分子の凍結乾燥成分を、疎水性であるシクロデキストリンの空洞中に取り込むことによって、該薬物と包接錯体を形成する(Brewster ME et al., Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59: 645-666)。しかしながら、非包接薬物-シクロデキストリン錯体が形成されることもある。シクロデキストリン濃度が高くなるほど、シクロデキストリン分子の凝集体及び自己組織化錯体の形成が増える。シクロデキストリン含有医薬組成物に伴うさらなる態様は自己組織化錯体の形成及び／又は凝集体の形成である(Messner M et al., International Journal of Pharmaceutics 2011, 408: 235-247)。該凝集体を可溶化及び安定化する賦形剤には、小イオン化分子、例えば有機酸及び塩基の塩がある。
シクロデキストリンを含む医薬組成物に伴う実質的な問題は、微生物の成長に備えて防腐される医薬組成物を製造することである。該防腐組成物は、複数回投与組成物を含有する容器の貯蔵に特に重要である。典型的な防腐剤を含む組成物は、標準的防腐剤有効性試験(例えばUSP <51>又はPharm. Eur. 5.1.3) に対処又は合格できないので、該防腐剤は該組成物中で通常濃度では相対的に有効でない。防腐剤はシクロデキストリンと錯体を形成し、結果として無効状態にされるか又は防腐剤としての有効性が減じると考えられる。従って、防腐剤は錯体形成によってその完全な活性を失う。防腐剤とシクロデキストリンとの間のこれらの錯体の形成は活性薬物の可溶性をさらに減じる(Loftsson T et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1992, 18(13): 1477-1484)。
【０００３】
特定のエーテル化β-シクロデキストリン誘導体は、難溶性薬物の溶解性を改善することが知られている(WO 85/02767参照)。しかしながら、WO 85/02767には、10%濃度までのエーテル化β-シクロデキストリン誘導体の使用が記載されているだけである。薬物とエーテル化β-シクロデキストリン誘導体のモル比は1:6〜4:1が企図された。上記比内でのフルベンダゾールの溶解度は30だけ増加した。しかしながら、当該処方は、ピモベンダン等の置換ベンズイミダゾール誘導体を含む医薬組成物の調製には適さない。
【０００４】
さらなる従来技術は以下の通りである。
US 2004/152664は、シクロデキストリン誘導体とプレドニゾロンを含む組成物に関する。
WO 2004/089418は、4〜7のpHの水性製剤を含むフルオロキノロンを扱う。
EP 1 920 785は、ピモベンダンとシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤を開示する。
Brewster ME at al.(Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59(7): 645-666)は、医薬可溶化剤としてのシクロデキストリンを記述する。
Bassani VL et al.(Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 1996, 25(1-3): 149-152)は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン錯体形成によるアルベンダゾールの水溶性の向上に言及する。
Piel Gと共同研究者らの論文(Sciences Techniques et Pratiques STP Pharma Pratiques 1999, 9(3): 257-260)は、アルベンダゾールとシクロデキストリンの非経口及び経口製剤の開発を対象にする。
これは非経口用医薬組成物の開発を可能にするが、非防腐組成物の短い有効期間のため、それは経口用の複数回投与医薬組成物の開発は不可能である。厳しい耐性問題のリスクのため、また注射後の皮下組織の炎症が肉腫の発症の危険因子であると考えられるペットオーナーによる心配のためにも、経口医薬組成物の開発が非常に要望されている。
経口投与することができ、かつ動物が許容し、結果として動物、特にイヌ、ネコ及びウマ等のコンパニオンアニマルに対して薬物を使用しやすくする薬物(十分に良い食味)を調製することは、一部の動物の強い味覚のため特に困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の根底にある目的は、上述したように従来技術の問題を克服する医薬組成物を提供することである。特に、美味なpH値(例えば≧pH3)で水難溶性医薬活性化合物を含有する医薬組成物を提供して、それが必要な対象に妥当な形で投与すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
従って、
−1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体；
−1種以上の水溶性防腐剤
（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、
さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される）；
及び
−水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物
（好ましくは、15〜25℃の範囲の水中での少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の溶解性は以下：
少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、化合物を可溶化するために化合物1グラム当たり100mLより多くの水を使用しなければならない場合は水難溶性であり；化合物1グラム当たり1000mLより多くの水を使用しなければならない場合は非常に水難溶性であり；化合物1グラム当たり10,000mLより多くの水を使用しなければならない場合は水不溶性である；のように定義され；かつ
好ましくはコルチコステロイド、特にプレドニゾロンとそのプロドラッグ酢酸プレドニゾロン(US 2004/152664参照)、及びフルオロキノロン、特にシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、ゲミフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン等(WO 2004/089418参照)を互いに独立に、水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物から除外することを条件とする）
を含んでなる防腐液体水性医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明は、治療が必要な対象、好ましくは動物、特にコンパニオンアニマル、さらに好ましくはウマ、イヌ又はネコ、モルモット、ハムスター、ウシ、ヤギ、ヒツジ、特にネコ又はイヌの、下記適応症：心疾患、特に肥大型心筋症、さらに特に心不全(HF)、うっ血性心不全(CHF)、急性CHF、非代償性心内膜症(DCE)、拡張型心筋症(DCM)、無症候性(潜在性)CHF、無症候性DCM、肥大型心筋症(HCM)、拘束型心筋症(RCM)、並びにHCM、RCM、DCM及び／又はUCMに起因する心不全の中から選択される疾患の治療方法で使用するための液体医薬組成物にも関する。
【０００８】
医薬組成物の製造方法であって、
−少なくとも1種の医薬的に活性な化合物、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、任意で1種以上の抗酸化剤及び任意で少なくとも1種の水溶性ポリマーを水に添加し、撹拌しながら混合する工程、
−pH調整剤を用いてpH値を調整する工程
（好ましくは、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の添加後に1種以上の水溶性防腐剤を添加する）
を含んでなる方法にも関する。
本発明の対象は、
a)本発明の防腐液体水性医薬組成物；
及び
b)心疾患、好ましくは心不全及び／又は肥大型心筋症の予防及び／又は治療のため、該予防又は治療が必要な対象に医薬組成物を使用すべきという情報を含む添付文書
を含む、パーツのキットでもある。
【０００９】
本発明の医薬組成物が従来技術の欠点を克服できることは全く予想外である。ピモベンダン等の従来技術から知られている水に難溶性又は不溶性の医薬的に活性な化合物を含んでなる経口投与用の液体水性医薬組成物は、普通に達成される医薬的に活性な化合物の低濃度のため通常は好適でない。
既知の医薬的に活性な化合物は、参照によってその内容全体をここに援用するEP 0 008 391に開示されているピモベンダン(4,5-ジヒドロ-6-[2-(4-メトキシフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]-5-メチル-3(2H)-ピリダジノン)であり、下記式を有する。
【００１０】
【化１】
0006272475.tif 000002
【００１１】
ピモベンダンは、動物、特にイヌにおいて例えば拡張型心筋症(DCM)又は非代償性心内膜症(DCE)に由来するうっ血性心不全(CHF)の治療用の周知化合物である(WO 2005/092343)。さらに、ピモベンダンはネコの肥大型心筋症の治療にも使用される(WO 2010/060874)。ピモベンダンは、ヒトの心血管治療用薬物製品としても認可されている。
EP 0 439 030及びWO 2005/08467に既に記載されているように、ピモベンダン薬物は水に溶けない：1gの薬物は10,000mLより多くの水に溶ける。pH7では、ピモベンダンは溶解度は、100mL当たりたった0.1mgである。
水溶液中のピモベンダンの溶解度は、pHに左右される。ピモベンダンの溶解度は、pH1〜2.5では、さらに高いpH値(pH≧3.0)よりかなり高い。しかしながら、該製剤の局所耐性及び食味並びに化学的安定性は許容できない。これは、約2.5以下のpHによってしか達成できない溶液中の薬物濃度を目標用量が必要とするという事実のためである。しかしながら、動物が嚥下しなければならない低体積とするためには、単純な水溶液中pH≧3.0で可能であるより濃度が相当高くなければならない。従って、1.5mg/mLまでのピモベンダンを含むピモベンダン製剤は、pH7での溶解度を、経口投与用の従来技術の製剤では今まで達成されなかった約1000〜1500倍に高める必要がある。
【００１２】
それどころか、水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を含んでなる本発明の防腐液体水性医薬組成物は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体の助けを借りて、ピモベンダン等の医薬的に活性な化合物の水溶液中での許容できる溶解度をもたらす。それによって、経口投与形の使用を可能にする、医薬的に活性な化合物の許容できる濃度が存在する。
さらに、存在する1種以上の水溶性防腐剤は、本発明の医薬組成物の所要の有効期間にわたって微生物防腐の許容できる効力を保証する。
さらに、かつ絶対的に予想外に、上記水溶性防腐剤は、エーテル化シクロデキストリン誘導体の存在下でそれらの有効性を保持する。すなわち、含まれる水溶性防腐剤は、シクロデキストリン成分の存在下で実質的な防腐効力を有する。
本発明の防腐液体医薬組成物は、経口投与用に製剤化し得るので、注射後の皮下組織の炎症のような非経口投与の欠点である副作用を回避することができる。さらに、本組成物は、非経口投与の場合のように、獣医が投与しなくてよい。
また本発明の医薬組成物中に存在する高濃度の十分美味なエーテル化シクロデキストリン誘導体のため、動物患者に投与する場合の食味が良いらしいことが分かる。
さらに、水溶性ポリマー及び／又は抗酸化剤等のいくつかの賦形剤の添加は、使用できる医薬的に活性な化合物の濃度をさらに高め及び／又は水溶性防腐剤の防腐有効性を妨げることなく液体医薬組成物をさらに安定化するために有利であることが分かった。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の実施形態をさらに詳細に述べる前に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、明白にそうでないと指示していない限り、複数の言及を包含する。
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者が普通に理解するのと同じ意味を有する。全ての所与の範囲及び値は、特に指定しないか又は当業者が知らない限り1〜5%変動し得るので、通常は説明及び請求項から用語「約」を省略した。ここに記載のものと同様又は等価ないずれの方法及び材料をも本発明の実施又は試験で使用できるが、今は好ましい方法、装置、及び材料を記載する。本明細書に記載の全ての出版物は、本発明に関連して使用できる物質、賦形剤、担体、及び方法論を該出版物に報告されたように説明及び開示する目的で参照することによってここに援用される。ここに記載のいずれも、本発明が先行発明の理由で該開示に先行する権利を与えられないとの承認と解釈すべきでない。
本発明は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体及び少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を含んでなる医薬組成物が、上記欠点が生じることなく、防腐可能であり、特に含まれる水溶性防腐剤がシクロデキストリン成分の存在下で実質的な防腐効力を有するという驚くべき予想外の観察に基づいている。
【００１４】
本発明によれば、防腐液体水性医薬組成物が提供される。用語「水性」は、医薬組成物が溶媒として水を含有し、それによって1種以上の追加溶媒が任意に存在してもよいという意味に理解するものとする。好ましい一実施形態によれば、水は該医薬組成物の唯一の溶媒である。
液体水性医薬組成物は、水難溶性、 非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を含む。欧州薬局方によれば、15〜25℃の範囲の水中の化合物の溶解性は以下のように定義される。
化合物1グラム当たりの溶媒(mL)
非常に容易に溶ける      ＜1
容易に溶ける            1〜10
可溶性                  ＞10〜30
ほとんど溶けない        ＞30〜100
難溶性                  ＞100〜1,000
非常に難溶性            ＞1,000〜10,000
水不溶性                ＞10,000
【００１５】
従って、本発明によれば、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である。好ましくは、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、化合物を可溶化するために化合物1グラム当たり100mLより多くの水を使用しなければならない場合は水難溶性であり；化合物1グラム当たり1,000mLより多くの水を使用しなければならない場合は非常に水難溶性であり；化合物1グラム当たり10,000mLより多くの水を使用しなければならない場合は水不溶性である。
少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、好ましくはベンズイミダゾール誘導体である。ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは置換ベンズイミダゾールである。本明細書で使用する用語「置換ベンズイミダゾール」は、限定するものではないが、チアベンダゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、カンベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール、ノコダゾール、アステミソール(astemisol)及びピモベンダン、その医薬的に許容できる塩、誘導体、代謝物又はプロドラッグを意味する。最も好ましくは、本明細書で使用する用語ベンズイミダゾール誘導体は、ピモベンダン、又はその任意の医薬的に許容できる塩を意味する。
【００１６】
別の態様では、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、好ましくはオキシカム誘導体である。オキシカム誘導体は、好ましくは置換オキシカムである。本明細書で使用する用語「置換オキシカム」は、限定するものではないが、アンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びメロキシカム、その医薬的に許容できる塩、誘導体、代謝物又はプロドラッグを意味する。最も好ましくは、本明細書で使用する用語オキシカム誘導体は、メロキシカム、又はその任意の医薬的に許容できる塩を意味する。
別の態様では、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、好ましくはイミダゾリノン誘導体である。イミダゾリノン誘導体は、好ましくは置換イミダゾリノンである。本明細書で使用する用語「置換イミダゾリノン」は、限定するものではないが、1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)、その医薬的に許容できる塩、誘導体、代謝物又はプロドラッグを意味する。最も好ましくは、本明細書で使用する用語イミダゾリノン誘導体は、1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)、又はその任意の医薬的に許容できる塩を意味する。
別の態様では、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物は、好ましくはグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、好ましくは置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。本明細書で使用する用語「置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体」は、限定するものではないが、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、その医薬的に許容できる塩、誘導体、代謝物又はプロドラッグを意味する。最も好ましくは、本明細書で使用する用語グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩を意味し、この医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである。
【００１７】
本発明の液体水性医薬組成物は、ここに開示する少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を、特に置換ベンズイミダゾール、さらに特にピモベンダンの形態で、好ましくは0.01g/100mL〜1g/100mL、さらに好ましくは0.05g/100mL〜0.5g/100mL、最も好ましくは0.1g/100mL〜0.25g/100mLの範囲で含有する。
経口医薬組成物に許容できるpH値では、ここに開示する医薬的に活性な化合物、好ましくはピモベンダン等の置換ベンズイミダゾールの低い水溶性のため、製剤に1種以上の可溶化賦形剤を添加する必要がある。
本発明では該可溶化賦形剤は1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体である。
本発明の液体水性医薬組成物は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体を、1種のエーテル化シクロデキストリン誘導体当たり好ましくは5g/100mL〜40g/100mL、さらに好ましくは10g/100mL〜35g/100mL、最も好ましくは20g/100mL〜35g/100mLの範囲で含有する。
本明細書で使用する用語「エーテル化シクロデキストリン誘導体」としては、限定するものではないが、α-、β-又はγ-シクロデキストリンエーテルが挙げられる。好ましくは、本明細書で使用する1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体は、エーテル化β-シクロデキストリン、さらに好ましくは下記化学式Iのエーテル化β-シクロデキストリンを意味する。
【００１８】
【化２】
0006272475.tif 000003
(I),
【００１９】
式中、残基Rは、互いに独立にヒドロキシアルキル基であり、残基Rの一部は任意に互いに独立にアルキル基であってよい。好ましくは、残基Rが互いに独立にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はジヒドロキシプロピル基である、式Iの部分的エーテル化β-シクロデキストリンを使用する。任意に、残基Rの一部が例えばメチル又はエチル基であってよい。
β-シクロデキストリン分子に7〜14個のメチル基を有する部分的メチル化β-シクロデキストリンは、DE 31 18 218から知られているので、その使用は本発明に該当しない。
例えばメチル、エチル等のアルキル基のみを含むβ-シクロデキストリンの部分的エーテルは、好ましくは以下に定義するように0.05〜0.2という低い置換度を有する場合に特に本発明に適し得る。
さらに好ましくは、本明細書で使用する1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチル-エーテル-β-シクロデキストリンである。
最も好ましくは、本明細書で使用する1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体は、欧州薬局方ではヒドロキシプロピルベータデクスと呼ばれるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)である。医薬品グレードのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)は、例えば商標Cavasol(登録商標)W7 HP Pharmaで市販され、Wacker, Germanyから注文可能である。
【００２０】
β-シクロデキストリンは、7個のアンヒドログルコース単位から成る環構造を有する化合物であり；それはシクロヘプタアミロースとも呼ばれる。7個の各グルコース環は、2、3、及び6位に、エーテル化していてもよい3個のヒドロキシ基を含有する。本発明に従って用いられる部分的にエーテル化された1種以上のβ-シクロデキストリン誘導体では、これらのヒドロキシ基の部分のみがヒドロキシアルキル基でエーテル化され、任意でさらにアルキル基でエーテル化される。対応するアルキレンオキシドとの反応によって遂行できるヒドロキシアルキル基でエーテル化するときには、置換度はモル置換(MS)として、すなわち、アンヒドログルコース単位当たりのアルキレンオキシドのモルで表現される(米国特許第3,459,731号、4段と比較せよ)。本発明により使用するβ-シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルでは、モル置換は好ましくは0.05〜10、さらに好ましくは0.2〜2である。約0.40〜約1.50のモル置換が特に好ましい。アルキル基によるエーテル化は、グルコース単位当たりの置換度(DS)として直接表現することができ、上述したように完全置換では3である。本発明の範囲内では、好ましくは、ヒドロキシアルキル基に加えて、アルキル基、特にメチル又はエチル基をも0.05〜2.0、さらに好ましくは0.2〜1.5の置換度まで含む部分的エーテル化β-シクロデキストリンを使用する。最も好ましくは、アルキル基による置換度は約0.5〜約1.2である。
可溶化賦形剤としてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)は非常に有利な効果を示し、結果としてピモベンダン又はその医薬的に許容できる塩等の使用すべき医薬的に活性な化合物の溶解度の最大の増加をもたらした。
【００２１】
使用期間中の溶液中の微生物の成長を防止するため、1種以上の水溶性防腐剤を液体水性医薬組成物に添加する。従って、本発明の液体水性医薬組成物は1種以上の水溶性防腐剤を含む。1種以上の水溶性防腐剤は、好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは 安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される。さらに好ましい実施形態では、1種以上の水溶性防腐剤は、ソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される。ソルビン酸若しくはその塩が特に好ましい。
【００２２】
本発明の液体水性医薬組成物は、好ましくは0.05g/100mL〜3.0g/100mL、さらに好ましくは0.10g/100mL〜1.0g/100mL、最も好ましくは0.20g/100mL〜0.40g/100mLの範囲で1種以上の水溶性防腐剤を含有する。
上記水溶性防腐剤は、シクロデキストリン錯体から医薬的に活性な化合物を追い出さない。さらに、かつ絶対的に予想外に、エーテル化シクロデキストリン誘導体の存在下で上記水溶性防腐剤はそれらの有効性を保持する。
従って、上述した水溶性防腐剤は、特に獣医学で経口及び／又は非経口使用、好ましくは経口使用に適した防腐シクロデキストリン含有医薬組成物の提供を可能にする。
従って、一態様によれば、本発明は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、及びここに開示する少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（特に置換ベンズイミダゾール、さらに特にピモベンダンの形態）を含んでなり、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体が、α-、β-、及び／又はγ-シクロデキストリンエーテルから成る群より選択される、防腐液体水性医薬組成物に関する。
さらなる態様によれば、本発明は、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、及びここに開示する少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（特に置換ベンズイミダゾール、さらに特にピモベンダンの形態）を含んでなり、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体がエーテル化β-シクロデキストリンである、上述した通りの防腐液体水性医薬組成物に関する。好ましくは、当該エーテル化β-シクロデキストリンはヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、又はジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである。さらに好ましくは、当該エーテル化β-シクロデキストリンは、欧州薬局方でヒドロキシプロピルベータデクスと呼ばれるヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)である。
本発明の防腐液体水性医薬組成物は、1種以上の賦形剤を含んでよい。1種以上の賦形剤は、抗酸化剤、水溶性ポリマー、緩衝剤、pH調整剤、着色剤又は香料を含めた矯味成分から成る群より選択可能である。
好ましくは少なくとも1種の水溶性抗酸化剤及び／又は少なくとも1種の水溶性ポリマーを使用してよい。さらに好ましくは、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを賦形剤として添加する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明の液体水性医薬組成物は、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤及び／又は少なくとも1種の水溶性ポリマー、さらに好ましくは少なくとも1種の水溶性抗酸化剤及び少なくとも1種の水溶性ポリマーを含む。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、下記
−1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、
−1種以上の水溶性防腐剤
（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、
さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくは ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される）；
−水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物 （好ましくはコルチコステロイド、特にプレドニゾロンとそのプロドラッグ酢酸プレドニゾロン(US 2004/152664参照)、及びフルオロキノロン、特にシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、ゲミフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン等(WO 2004/089418参照)を、互いに独立に、水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である医薬的に活性な化合物から除外することを条件とする）；及び
−少なくとも1種の水溶性抗酸化剤
を含んでなる防腐液体水性医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明によれば、水溶性防腐剤を安定化するためには水溶性防腐剤と抗酸化剤の組合せが特に好ましいので、液体水性医薬組成物が少なくとも1種の水溶性抗酸化剤を含むのが好ましい。水溶性である抗酸化剤は少数しか知られておらず、フリーラジカルスカベンジャー、還元剤及び／又はキレート剤のように問題になる。使用可能な水溶性抗酸化剤は、アスコルビン酸若しくはその医薬的に許容できる塩、特にアスコルビン酸ナトリウム；クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその医薬的に許容できる塩、特にクエン酸ナトリウム；エリトルビン酸；フマル酸;リンゴ酸；モノチオグリセロール；リン酸；メタ重亜硫酸ナトリウム；メタ重亜硫酸カリウム；プロピオン酸；亜硫酸水素ナトリウム；亜硫酸ナトリウム；レスベラトロール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸誘導体、特に没食子酸プロピル、又はその組合せ、好ましくはアスコルビン酸若しくはその医薬的に許容できる塩、クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその医薬的に許容できる塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、又はメタ重亜硫酸カリウムを含む。アスコルビン酸又はその医薬的に許容できる塩が特に好ましい。
【００２５】
1種以上の水溶性防腐剤を含む防腐剤系は、好ましくは酸又はその塩の形態であり、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤は、医薬組成物中の医薬的に活性な化合物の濃度に悪影響を与えることなく、上記液体水性医薬組成物を防腐するのに特に有効であることが分かった。従って、好ましい実施形態では、本発明の液体水性医薬組成物は1種以上の水溶性防腐剤及び少なくとも1種の水溶性抗酸化剤を含む。
特にソルビン酸又はその塩は有利な特性を示し、シクロデキストリンを含有しない溶液中より高濃度ではあるが、液体水性医薬組成物を十分に防腐することが分かった。抗菌防腐の観点から、2.5〜4.5、特に3.5のpH範囲は、(1)酸性範囲内である点(防腐剤がなくても向上した抗菌活性)及び(2)ソルビン酸について4.75の酸解離定数(pKa)値より大きく下回っている点で有利である。pKa値未満のpH値でのみ、ほとんどのソルビン酸が、細菌及び真菌の細胞膜を通る拡散に必要なプロトン化(無電荷)状態で存在する。
さらに、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤の存在は、本発明の医薬組成物にプラス効果を及ぼす。
水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸又はその塩は、製剤中の1種以上の水溶性防腐剤、例えばソルビン酸又はその塩を化学的に安定化することが分かった。さらに、1種以上の水溶性防腐剤の溶解度は、少なくとも1種の抗酸化剤が存在すれば高められる。試験は、アスコルビン酸の添加によって約0.25%(m/V)だけソルビン酸の溶解度が増すことを示した。
さらに、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム等の一部の水溶性防腐剤は、酸化に感受性なので、好ましくは少なくとも1種の抗酸化剤を添加すべきである。
少量の抗酸化剤は本発明の医薬組成物に有益であり得る。
さらなる態様では、本発明の液体水性医薬組成物は、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤を好ましくは0.2g/100mL〜2.0g/100mL、特に0.3g/100mL〜1.0g/100mLの範囲で含む。
さらなる態様では、本発明の液体水性医薬組成物は、好ましくは0.1〜10,7、特に0.1〜1.5、最も好ましくは0.2〜0.8である、水溶性防腐剤と抗酸化剤の比を含む。
【００２６】
本発明によれば、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体の助けを借りて溶解する医薬的に活性な化合物の濃度が、少なくとも1種の水溶性ポリマーの添加によってさらに上昇し得ることが分かった。
水溶性ポリマーは防腐剤の有効性に影響を与えないことが分かった。さらに、上記自己組織化錯体の形成及び／又は凝集体の形成は、該凝集体を可溶化及び安定感する賦形剤、例えばセルロース誘導体等の水溶性ポリマーによって、さらに低減され、或いは完全に防止され得る。
さらに、製剤に該水溶性ポリマーを含めて、経口溶液の粘度を例えばプラスチックシリンジからの容易な投与に最適化することができる。
本発明によれば、少なくとも1種の水溶性ポリマーは、好ましくは5,000〜500,000g/モル、さらに好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有する。前記水溶性ポリマーの例はヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース,HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタート並びにその組合せ又はポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)である。
【００２７】
本発明の液体水性医薬組成物は、任意で少なくとも1種の水溶性ポリマーを好ましくは0.01g/100mL〜0.75g/100mL、さらに好ましくは0.02g/100mL〜0.50g/100mL、最も好ましくは0.05g/100mL〜0.30g/100mLの範囲で含有する。
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、下記
−1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体；
−1種以上の水溶性防腐剤
（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくは ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、
さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから選択される）；
−水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物
（好ましくはコルチコステロイド、特にプレドニゾロンとそのプロドラッグ酢酸プレドニゾロン(US 2004/152664参照)、及びフルオロキノロン、特にシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、ゲミフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン等(WO 2004/089418参照)を、互いに独立に、水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である医薬的に活性な化合物から除外することを条件とする）；
−少なくとも1種の水溶性ポリマー
を含んでなる防腐液体水性医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明によれば、経口用医薬組成物のpHは、好ましくは2〜10、さらに好ましくは3〜10、さらに好ましくは3〜8、さらに好ましくは3.1〜8、さらに好ましくは3〜7、さらに好ましくは3.2〜7、さらに好ましくは2.5〜5、最も好ましくは3〜5のpH値を有する。3.3〜6、特に3.4〜5、特に3.4〜4のpHが特に好ましい。最低の好ましいが、まだ許容できるpH値を利用することによって、ここに開示する医薬的に活性な化合物、例えばピモベンダン等の溶解度をより高いpH値における溶解度に比べてさらに高めることができる。より高いpH値に比べた医薬的に活性な化合物のより良い溶解性に加えて、より低いpH値範囲は、防腐剤効力の改善というさらなる利点を有する。防腐剤効力の改善の結果、十分な防腐剤効果を達成するのに必要とされる、所与の防腐剤の濃度をより低くする。
【００２９】
さらなる好ましい実施形態によれば、本発明は、下記
−1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体；
−1種以上の水溶性防腐剤
（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、
さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択される）；
−水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である少なくとも1種の医薬的に活性な化合物
（好ましくはコルチコステロイド、特にプレドニゾロンとそのプロドラッグ酢酸プレドニゾロン(US 2004/152664参照)、及びフルオロキノロン、特にシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ロメフロキサシン、グレパフロキサシン、ゲミフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン等(WO 2004/089418参照)を、互いに独立に、水難溶性、非常に水難溶性又は水不溶性である医薬的に活性な化合物から除外することを条件とする）；
−少なくとも1種の水溶性抗酸化剤；及び
−少なくとも1種の水溶性ポリマー
を含んでなる防腐液体水性医薬組成物に関する。
【００３０】
さらなる態様によれば、本発明は、少なくとも1種の置換ベンズイミダゾール若しくはその医薬的に許容できる塩又は置換オキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩又は置換イミダゾリノン若しくはその医薬的に許容できる塩又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体若しくはその医薬的に許容できる形及び／若しくは塩の形態の少なくとも1種の医薬的に活性な化合物と、エーテル化β-シクロデキストリンの形態の1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体と、1種以上の水溶性防腐剤と、任意で少なくとも1種の水溶性ポリマーと、任意で少なくとも1種の水溶性抗酸化剤とを含んでなる、上述した通りの液体水性医薬組成物に関する。
従って、本発明は、好ましくは下記
a)少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（置換ベンズイミダゾール若しくはその医薬的に許容できる塩の形態、好ましくはチアベンダゾール、フベリダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、カンベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、アルベンダゾール、オクスフェンダゾール、ノコダゾール、アステミソール若しくはピモベンダン、又はその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくはピモベンダン若しくはその医薬的に許容できる塩）；
b)1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体（エーテル化β-シクロデキストリンの形態、好ましくはヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、さらに好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)）;
c)1種以上の水溶性防腐剤（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、安息香酸若しくはその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム; 又はその組合せから成る群より選択され、さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、最も好ましくはソルビン酸若しくはその塩）;
d)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸若しくはその塩；クエン酸(無水及び／又は一水和物若しくはその塩；メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム又はレスベラトロール；及び
e)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性ポリマー（5,000〜500,000g/モル、好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はメチルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)）
を含んでなる、上述した通りの液体水性医薬組成物に関する。
【００３１】
従って、本発明は、好ましくは下記
a)少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（置換オキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩の形態、好ましくはアンピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びメロキシカム、若しくはその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくはメロキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩）；
b)1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体（エーテル化β-シクロデキストリンの形態、好ましくはヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、さらに好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)）;
c)1種以上の水溶性防腐剤（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、安息香酸若しくはその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、最も好ましくはソルビン酸若しくはその塩）；
d)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸若しくはその塩；クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその塩；メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム又はレスベラトロール；及び
e)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性ポリマー（5,000〜500,000g/モル、好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はメチルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)）
を含んでなる、上述した通りの液体水性医薬組成物に関する。
【００３２】
従って、本発明は、好ましくは下記
a)少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（置換イミダゾリノン若しくはその医薬的に許容できる塩の形態、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)若しくはその医薬的に許容できる塩）；
b)1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体（エーテル化β-シクロデキストリンの形態、好ましくはヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、さらに好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)）；
c)1種以上の水溶性防腐剤（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、安息香酸若しくはその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、最も好ましくはソルビン酸若しくはその塩）；
d)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸若しくはその塩；クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその塩；メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム又はレスベラトロール；及び
e) 任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性ポリマー（5,000〜500,000g/モル、好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はメチルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)）
を含んでなる、上述した通りの液体水性医薬組成物に関する。
【００３３】
従って、本発明は、好ましくは下記
a)少なくとも1種の医薬的に活性な化合物（置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体若しくはその医薬的に許容できる塩の形態、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、若しくはその医薬的に許容できる塩、さらに好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩、ここで、医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）；
b)1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体（エーテル化β-シクロデキストリンの形態、好ましくはヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、さらに好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)）；
c)1種以上の水溶性防腐剤（好ましくはソルビン酸若しくはその塩、安息香酸若しくはその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム；パラベン及びその塩、好ましくはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチルパラベンナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、さらに好ましくはソルビン酸若しくはその塩、好ましくはソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム；安息香酸若しくはその塩、好ましくは安息香酸ナトリウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化セチルピリジニウム；メタ重亜硫酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；又はその組合せから成る群より選択され、最も好ましくはソルビン酸若しくはその塩）；
d)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸若しくはその塩；クエン酸(無水及び／又は一水和物)若しくはその塩；メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム又はレスベラトロール；及び
e)任意であるが、好ましい実施形態によれば、少なくとも1種の水溶性ポリマー（5,000〜500,000g/モル、好ましくは10,000〜300,000g/モル、さらに好ましくは15,000〜200,000g/モル、さらに好ましくは20,000〜200,000g/モルのモル質量を有し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又はメチルセルロース、さらに好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)）
を含んでなる、上述した通りの液体水性医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明の液体水性医薬組成物は、好ましくは下記：
a)0.01g/100mL〜1g/100mLの置換ベンズイミダゾール若しくはその医薬的に許容できる塩、好ましくはピモベンダン若しくはその医薬的に許容できる塩、又は置換オキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩、好ましくはメロキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩、又は置換イミダゾリノン若しくはその医薬的に許容できる塩、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)若しくはその医薬的に許容できる塩、又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体又はその医薬的に許容できる形及び／若しくは塩、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩（ここで、医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）;
b)5g/100mL〜40g/100mLの1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、好ましくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン；
c)0.05g/100mL〜3.0g/100mLの少なくとも1種の水溶性防腐剤、好ましくはソルビン酸又はその塩；
d)任意であるが、好ましい実施形態によれば、0.2g/100mL〜2.0g/100mLの少なくとも1種の水溶性抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸又はその塩；及び
e)任意であるが、好ましい実施形態によれば、0.01g/100mL〜0.75g/100mLの少なくとも1種の水溶性ポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)
を含む。
【００３５】
別の態様によれば、本発明の液体水性医薬組成物は好ましくは下記：
a)0.1g/100mL〜0.25g/100mLのピモベンダン若しくはその医薬的に許容できる塩又はメロキシカム若しくはその医薬的に許容できる塩又は1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)若しくはその医薬的に許容できる塩又は1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩（ここで、医薬的に許容できる形は、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）；
b)20g/100mL〜35g/100mLのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン；
c)0.05g/100mL〜0.30g/100mLのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)；
d)0.20g/100mL〜0.40g/100mLの水溶性防腐剤、好ましくはソルビン酸又はその塩；
e)0.3g/100mL〜1.0g/100mLの抗酸化剤、好ましくはアスコルビン酸又はその塩
を含み、
任意に、組成物のpHは、2〜10、好ましくは3〜10、さらに好ましくは3〜8、さらに好ましくは3〜7、さらに好ましくは2.5〜5、さらに好ましくは3〜5、さらに好ましくは3.4〜5、最も好ましくは3.4〜4である。
動物患者に投与する場合の食味に関しては、本液体水性医薬組成物は良く許容される。
【００３６】
液体水性医薬組成物は、ここに開示する通りのピモベンダン等の医薬的に活性な化合物の水溶液中における許容できる溶解性を与え、これにより最小濃度の医薬的に活性な化合物が存在して経口投与形での使用を可能にする。例えば、ピモベンダンの最小濃度は、好ましくは1.5mg/mL=0.15%(m/V)である。さらに、貯蔵期間中、たとえあったとしても、医薬的に活性な化合物の結晶の成長は無視できるほどしかない。さらに、存在する1種以上の水溶性防腐剤は、抗菌防腐の許容できる効力を保証する。さらに、3.0≦pH≦6.0の範囲の加速安定性試験によれば、活性成分の長期の化学的安定性が良いことが分かった。
当業者は、ここに開示する通りのベンズイミダゾール誘導体、特にピモベンダン等の医薬的に活性な化合物の有効な薬用量を知っており、それが必要な動物患者等の患者に投与すべきこの薬用量を容易に調整することができる。これに関連して一般的ガイダンスを有するため、一般的治療に有効な目標用量は、特にネコのHCMの治療では、動物の体重1kg当たり1日2回約0.1mg〜0.5mgのピモベンダン、好ましくは動物の体重1kg当たり1日2回約0.3mgのピモベンダンである。
本発明の液体水性医薬組成物は、経口及び／又は非経口投与を意図し、特に経口溶液を提供し得る。
本発明の好ましい実施形態によれば、液体水性医薬組成物は医薬的に活性な化合物（置換ベンズイミダゾール、好ましくはピモベンダン、又は置換オキシカム、好ましくはメロキシカム、又は置換イミダゾリノン、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩の形態、ここで、医薬的に許容できる形は好ましくは、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）を、5mg/mLまで、好ましくは1.5〜4mg/mL、さらに好ましくは1.5〜3mg/mLの治療的に有効な量で含む。
【００３７】
さらなる態様によれば、本発明は、強心、降圧、抗炎症及び抗血栓物質が治療効果を有する疾患の治療及び／又は予防方法、好ましくは心疾患、特に肥大型心筋症を患う対象に向けた方法であって、該治療が必要な該対象に、治療的に有効な量の、ここに記載する任意の液体水性医薬組成物を投与する工程を含んでなる方法にも関する。
好ましくは、本発明の液体水性医薬組成物は、動物の体重1kg当たり約0.075mg〜約0.5mgの治療的に有効な量で、置換ベンズイミダゾール誘導体、好ましくはピモベンダン、又は置換オキシカム、好ましくはメロキシカム、又は置換イミダゾリノン、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩の形態（ここで、医薬的に許容できる形は好ましくは、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）で投与され、さらに好ましくは動物の体重1kg当たり約0.2mg〜約0.4mgの医薬的に活性な化合物（置換ベンズイミダゾール誘導体、好ましくはピモベンダン、又は置換オキシカム、好ましくはメロキシカム、又は置換イミダゾリノン、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン(イメピトイン)又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩の形態、ここで、医薬的に許容できる形は好ましくは、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）、なおさらに好ましくは動物の体重1kg当たり1日2回約0.3mgの医薬的に活性な化合物（置換ベンズイミダゾール誘導体、好ましくはピモベンダン、又は置換オキシカム、好ましくはメロキシカム、又は置換イミダゾリノン、好ましくは1-(4-クロロフェニル)-4-(4-モルホリニル)-2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-オン (イメピトイン)又は置換グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、好ましくは1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼン、又はその任意の医薬的に許容できる形及び／若しくは塩、ここで、医薬的に許容できる形は好ましくは、1-シアノ-2-(4-シクロプロピル-ベンジル)-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-ベンゼンと1種以上のアミノ酸との間の結晶性錯体であり、好ましくは1種以上のアミノ酸はプロリン、さらに好ましくはL-プロリンである）が投与される。好ましくは、1日当たり2回の用量を投与すべきである(1日2回投与)。
【００３８】
上記の任意の該治療が必要な対象／患者は哺乳動物、好ましくはコンパニオンアニマルである。本明細書で使用する用語「動物」には、限定するものではないが、イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等のコンパニオンアニマルが含まれる。好ましくは、該治療が必要な対象は、イヌ、ウマ又はネコ、最も好ましくはネコ又はイヌである。
本発明の液体水性医薬組成物は、好ましくは下記適応症：心不全(HF)、うっ血性心不全(CHF)、急性CHF、非代償性心内膜症(DCE)、拡張型心筋症(DCM)、無症候性(潜在性)CHF、無症候性DCM、肥大型心筋症(HCM)、拘束型心筋症(RCM)、並びにHCM、RCM、DCM及び／又はUCMに起因する心不全の中から選択される疾患の治療が必要な患者の治療方法用である。
さらに好ましくは、本発明の液体水性医薬組成物は、下記適応症：心不全(HF)、うっ血性心不全(CHF)、急性CHF、非代償性心内膜症(DCE)、拡張型心筋症(DCM)、無症候性(潜在性)CHF、無症候性DCM、肥大型心筋症(HCM)、拘束型心筋症(RCM)、並びにHCM、RCM、DCM及び／又はUCMに起因する心不全の中から選択される疾患の治療が必要な対象、好ましくは動物、特にコンパニオンアニマル、さらに好ましくはウマ、イヌ又はネコ、モルモット、ハムスター、ウシ、ヤギ、ヒツジ、特にネコ又はイヌの治療方法用である。
【００３９】
本発明は、上記定義通りの液体水性医薬組成物の、好ましくは上記適応症の中から選択される疾患の治療が必要な対象の疾患の治療又は予防用医薬組成物を調製するための使用にも関する。
好ましい実施形態では、上記方法用の上記定義通りの液体水性医薬組成物は、経口及び／又は非経口投与、好ましくは経口投与用である。
本発明の対象は、下記：
a)上記防腐液体水性医薬組成物；及び
b)心疾患、好ましくは心不全及び／又は肥大型心筋症の予防及び／又は治療のため、該予防又は治療が必要な対象に医薬組成物を使用すべきという情報を含む添付文書
を含むパーツのキットでもある。
生成中、驚くべきことに、ここに開示する通りの少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の添加後に1種以上の水溶性防腐剤を添加するのが好ましいことが分かった。少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の前にシクロデキストリン混合物に1種以上の水溶性防腐剤を添加する場合、溶液は濁ってくるこがある。1種以上の水溶性防腐剤を少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の後に添加すると、生成溶液は清澄なままである。
【００４０】
さらなる態様によれば、本発明は、ここに記載の液体水性医薬組成物の生成のための製造方法にも関する。医薬組成物の製造方法は下記工程：
−少なくとも1種の医薬的に活性な化合物、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、任意で1種以上の抗酸化剤及び任意で少なくとも1種の水溶性ポリマーを水に添加し、撹拌しながら混合する工程、
−pH調整剤を用いてpH値を調整する工程
（好ましくは少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の添加後に1種以上の水溶性防腐剤を添加する）
を含む。
【００４１】
この点で、製造方法は、従来技術から知られている液体医薬組成物の製造方法から随意に選択できるが、但し、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物の添加後に1種以上の水溶性防腐剤を添加することを考慮すべきである。
以下、代表的方法について述べるが、本発明を限定するものと解釈すべきでない。
まず最初に、水を秤量する。任意に、少なくとも1種の水溶性ポリマーを、好ましくは少しずつ水に、少なくとも1種の水溶性ポリマーが溶解するまで撹拌しながら添加して、第1液体混合物(1a)を得る。或いは、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体を水に撹拌しながら添加して第1液体混合物(1b)を得る。或いはかつ任意に、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体を、少なくとも1種の水溶性ポリマーを含有する第1液体混合物(1a)に、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体が溶解するまで撹拌しながら添加して第1液体混合物(1c)を得る。次に、好ましくは撹拌しながら該第1液体混合物(1b)又は(1c)の超音波処理を任意で行なってよい。得られた第1液体混合物(1b)又は(1c)を室温で、好ましくは撹拌せずに、1分以上インキュベートする。その後、少なくとも1種の医薬的に活性な化合物を、好ましくは少しずつ、それが溶解するまで撹拌しながら添加して第2液体混合物(2)を得る。引き続き、得られた第2液体混合物(2)に、1種以上の水溶性防腐剤を好ましくは少しずつ、それらが溶解するまで撹拌しながら添加して第3液体混合物(3)を得る。任意で、所望により、1種以上の抗酸化剤並びにさらなる賦形剤を、好ましくは少しずつ第3液体混合物(3)に撹拌しながら添加して第4液体混合物(4)を得る。次に、第4液体混合物(4)の超音波処理を、好ましくは撹拌しながら、任意で行なう。得られた第4液体混合物(4)を、室温で、好ましくは撹拌せずに、1分以上インキュベートする。引き続き、得られた第4液体混合物(4)のpH値を判定し、必要ならば、pH調整剤を用いて所望のpH値に調整して本発明の液体水性医薬組成物を得る。
【００４２】
少なくとも1種の医薬的に活性な化合物、1種以上のエーテル化シクロデキストリン誘導体、1種以上の水溶性防腐剤、並びに1種以上の抗酸化剤及び少なくとも1種の水溶性ポリマーは、上記で既に説明した通りのものである。pH調整剤は、好ましくは塩酸及び／又は水酸化ナトリウムである。
使用量は、使用する少なくとも1種の医薬的に活性な化合物並びに意図した治療、投与経路及び治療すべき患者によって決まる。当業者は、自らの一般知識によって所要量を容易に選択及び調整することができる。
以下、上記発明を図によって説明する。しかしながら、図面は単に例示として意図され、本発明を限定するものとみなすべきでないことを明白に指摘する。
以下に示す図面から本発明のさらなる利点、特徴、特性及び態様が明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ピモベンダンの溶解度を25%(m/V)のシクロデキストリンを含有する溶液中の防腐剤、シクロデキストリンのタイプ及びpH値の関数として示す概略図である。
【図２】ピモベンダンの溶解度をポリマー、塩又は錯体形成剤のタイプ及び濃度の関数として示す概略図である。
【図３】ピモベンダンの溶解度をヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの濃度並びにソルビン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の存在の関数として示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
図1は、水溶性防腐剤であるそれぞれ塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸、及び安息香酸ナトリウムの関数としてピモベンダンの溶解度を表示する概略図を示す。最後の列は参照コントロールを表し、防腐剤を含まない(“無”)それぞれの溶液である。
“β”と略記したヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと共に3.5、4.5、5.5、7、及び9のpH値で各水溶性防腐剤を使用し、“γ”と略記したヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンと共に、3.5、4.5、5.5、及び7のpH値で各水溶性防腐剤を使用した。溶液は25%(m/V)のシクロデキストリンを含有する。図中の各列は、防腐剤、シクロデキストリンのタイプ及びpH値の関数として決定されたピモベンダンの溶解度を示す。
図1では、ピモベンダンの最高溶解度はpH=3.5で生じることが分かる。さらに、ピモベンダンは、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンよりヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンでよく溶ける。最高ピモベンダン溶解度はソルビン酸ナトリウムで達成され、溶解度は、防腐剤が存在しない参照コントロールの結果と比べて有意に高い。
【００４５】
図2は、ピモベンダンの溶解度をポリマー、塩又は錯体形成剤のタイプ及び濃度の関数として示す概略図である。錯体形成度を判定するため、ピモベンダンの溶解度に関して3種の異なるポリマー、3種の異なる塩及び1種のキレート剤を試験した。
溶液のpHは4.5だった。メトローズ(Metolose)はヒドロキシプロピルメチルセルロース=HPMC=ヒプロメロースである。Klucel ELFはヒドロキシプロピルセルロース=HPCである。化学名の後の数は%(m/V)での添加濃度を表す。
参照値の一貫性[例えば“ソルビン酸ナトリウム”対“ソルビン酸ナトリウム(反復)”]は、異なる試行間で結果が一致し、妥当性チェックとして役立つことを示している。
図2では、HPMCの添加がピモベンダンの溶解度の有意な増加をもたらすことが分かる。塩又はエデト酸二ナトリウムの添加は、ピモベンダンの溶解度を有意には高めない。
【００４６】
図3は、ピモベンダンの溶解度をヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの濃度並びにソルビン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の存在の関数として示す概略図である。従って、図3は、ソルビン酸ナトリウム及びHPMCがピモベンダンの溶解度に及ぼす効果、並びにピモベンダン溶解度に及ぼすヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの濃度の効果をも示した。1.0%(m/V)の濃度のソルビン酸ナトリウム及び0.1%(m/V)のHPMCを使用した。全ての溶液で塩酸を用いてpH値を4.5に設定した。
図3では、結果は、ソルビン酸ナトリウムがピモベンダンの溶解度を有意に高めることを確証することが分かる。さらに、結果は、HPMCがピモベンダンの溶解度を有意に高めることをも確証する。HPMCとソルビン酸ナトリウムの両方の使用は、ピモベンダンの溶解度を有意に高める。
以下、記載の発明を実施例で実証する。しかしながら、実施例及び説明は単に例示として意図されるもので、本発明を限定するものとみなすべきでないことを明白に指摘する。以下に本発明を例示医薬組成物の形で説明する。しかしながら、本発明は、記載の組成物に限定されず、他の成分、量及び添加剤が可能である。
【実施例】
【００４７】
実施例1
製造方法
下表1では、本発明の例示医薬組成物を詳細に示す。
【００４８】
【表１】
0006272475.tif 000004
【００４９】
目標pH値3.5の単一小スケールバッチ(100mL)用の本発明の例示医薬組成物の作製手順は一般的説明書の形では以下の通りである。
精製水を秤量する。マグネチックスターラーを加える。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を秤量し、少しずつ精製水に撹拌しながら加える。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを100mLのガラス瓶に量り入れ、HPMC溶液を、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが溶解するまで撹拌しながら加える。
室温で撹拌せずに10分間インキュベートさせる。
ピモベンダンを秤量し、ピモベンダンが溶解するまで撹拌しながら少しずつ加える。
ソルビン酸を秤量し、ソルビン酸が溶解するまで撹拌しながら少しずつ加える。
アスコルビン酸及び任意でフリーラジカルスカベンジャー(例えばBHA又は没食子酸プロピル)を秤量し、アスコルビン酸及び任意のフリーラジカルスカベンジャーが溶解するまで撹拌しながら窒素雰囲気下で少しずつ加える。
室温で撹拌せずに10分間インキュベートさせる。
pHを判定し、必要ならば、3.50に調整する。
【００５０】
実施例2
抗菌効力
適用した試験基準は、Pharm. Eur. 7(14日及び28日で試験)に従う経口製剤用の抗菌活性の評価に対する基準である。Ph. Eur. 7, Method 5.1.3 "Efficacy of Antimicrobial Preservation" USP 34, and Method <51> Antimicrobial Effectiveness Testingの合否基準を下表2に列挙する。
【００５１】
【表２】
0006272475.tif 000005
1)Ph. Eurについて：増加せず＝数が増加せず
2)USPについて：増加せず＝参照値より0.5 log10単位以下高い
【００５２】
試行で試験した製剤を下表3に示す。
下記微生物を試験した：緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、黄色ブドウ球菌(Straphylococcus aureus)、大腸菌(Escherichia coli)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、アスペルギルス・ブラシリエンシス(Aspergillus brasiliensis)、チゴサッカロミセス・ルーキシィ(Zygosaccharomyces rouxi)。
【００５３】
【表３】
0006272475.tif 000006
【００５４】
行なった試験では、表2に示したように、USP 34 Method <51> 基準は、全ての微生物に対して全ての溶液で満たされることが分かった。
【００５５】
実施例3
下表4に示す組成を用いて製剤例を作製した。
【００５６】
【表４】
0006272475.tif 000007
【００５７】
下記手順を利用してサンプルを調製した。
1.全量の水を容器に量り入れる。
2.全量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)をビーカーに量り入れ、撹拌水にゆっくり加える。完全に溶解するまで撹拌する。
3.全量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)をビーカーに量り入れ、撹拌混合物にゆっくり加える。完全に溶解するまで撹拌する。
4.少なくとも10分間溶液を放置する。
5.全量の薬物をビーカーに量り入れ、撹拌混合物にゆっくり加える。完全に溶解するまで撹拌する。
6.全量のソルビン酸をビーカーに量り入れ、撹拌混合物にゆっくり加える。完全に溶解するまで撹拌する。
7.溶液を少なくとも10分間放置する。
8.HCl又はNaOHでpHを目標値に調整する。
9.溶液を一晩放置し、HCl又はNaOHでpHを目標値に再調整する。
溶液は下記密度及び外観を有することが分かった。
【００５８】
【表５】
0006272475.tif 000008
【００５９】
【表６】
0006272475.tif 000009
1)濾過と試験開始の間の急速な微生物の成長のため試験を開始できなかった
2)高カウントのため結果は信頼できない
【００６０】
【表７】
0006272475.tif 000010
1)濾過と試験開始の間の急速な微生物の成長のため試験を開始できなかった
【００６１】
表6及び7の結果から、水溶性防腐剤としてのソルビン酸の使用によって良い抗菌効力が達成されることが分かる。水溶性防腐剤を含まない溶液(番号2及び5)は、Ph. Eur.に従う抗菌活性の評価基準を満たさない。メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む溶液(番号8及び9)は、微生物の成長が非常に速かったので、抗菌効力の試験をできなかった。
【００６２】
実施例4：
少量の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸は、驚くべきことに抗菌防腐効力の向上をもたらした：
【００６３】
【表８】
0006272475.tif 000011
【００６４】
【表９】
0006272475.tif 000012
コード：a：<LOQ CFU/mL、b：LOQ-1000 CFU/mL、c：>1000-10 000 CFU/mL、
ここで、CFU=コロニー形成単位、LOQ=定量下限
【００６５】
上記結果はアスコルビン酸等の抗酸化剤の濃度上昇に伴う防腐効力の上昇を実証する。
実施例5：
EP 1 920 785、段落[0067]に記載の製剤を作製した(表10参照)。
【００６６】
表10
【表１０】
0006272475.tif 000013
【００６７】
両製剤は清澄、無色であり、粒子を示さなかった。製剤#1は、8.2の測定pHを有する。製剤#2は、7.6の測定pHを有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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