(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に有用な成分を含む素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、第１の腸溶性基剤層と、第２の腸溶性基剤層とを、この順に被覆してなり、
前記アンダーコート層におけるアンダーコート基剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記大腸崩壊性基剤層における大腸崩壊性基剤が、キトサンであり、
前記第１の腸溶性基剤層における第１の腸溶性基剤が、ゼインであり、
前記第２の腸溶性基剤層における第２の腸溶性基剤が、水性シェラックであることを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【請求項２】
生体に有用な成分が、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分である請求項１に記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【請求項３】
アンダーコート層の厚みが、素錠の質量に対して１質量％〜１０質量％に相当する厚みである請求項１から２のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【請求項４】
大腸崩壊性基剤層の厚みが、アンダーコート層が形成された素錠の質量に対して、０．１質量％〜５質量％に相当する厚みである請求項１から３のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【請求項５】
第１の腸溶性基剤層の厚みが、アンダーコート層及び大腸崩壊性基剤層が形成された素錠の質量に対して、０．５質量％〜１５質量％に相当する厚みである請求項１から４のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【請求項６】
第２の腸溶性基剤層の厚みが、アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層が形成された素錠の質量に対して、０．３質量％〜１５質量％に相当する厚みである請求項１から５のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体に有用な成分を大腸に送達することができる大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
大腸内の環境は、健康と関わりが強く、大腸環境を改善することは、疾病予防や寿命の伸長等に有効であることが明らかになりつつある。
前記大腸環境の改善に有用な成分としては、例えば、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分が知られており、前記成分を含有する腸内のポリアミン濃度の増強剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。前記ポリアミンの生成を促進することにより、腸内変異原活性の低下、腸内バリア機能の充実、アトピー性皮膚炎の軽減、寿命の伸長などの効果が得られる。また、大腸組織の疾病、例えば、炎症性腸疾患や大腸ガンに直接的に効果を発揮する薬剤や、更に大腸から吸収されて効果を発揮する薬剤の開発も進んでいる。
前記大腸環境の改善に有用な成分が有効に機能するためには、胃や小腸で分解乃至吸収されずに大腸に送達されることが求められる。
【０００３】
これまでに、大腸に有効成分を送達可能とする大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤として、素錠表面に、キトサン皮膜と、腸溶性コーティング皮膜とを有する大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
前記提案によれば、有効成分を大腸に送達することが可能であるものの、錠剤間における大腸での崩壊時間のバラつきなどの点で、更なる改善が求められている。
【０００４】
また、耐胃酸性及び腸液崩壊性のコーティングとして、複数の腸溶性基剤層を設ける技術が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
しかしながら、前記提案は、有効成分を小腸へ送達することを目的とするものであり、大腸へ有効成分を送達するものではない。
【０００５】
したがって、生体に有用な成分の胃及び小腸での溶出を抑制することができ、また、大腸における崩壊時間のバラつきをも抑制することが可能な大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−１０２０５４号公報
【特許文献２】特許第５３８６１７６号公報
【特許文献３】特許第３６３４３４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、生体に有用な成分の胃及び小腸での溶出を抑制することができ、また、大腸における崩壊時間のバラつきをも抑制することが可能な大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  生体に有用な成分を含む素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、第１の腸溶性基剤層と、第２の腸溶性基剤層とを、この順に被覆してなり、
前記第１の腸溶性基剤層が、ゼインを含み、
前記第２の腸溶性基剤層が、シェラックを含むことを特徴とする大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤である。
＜２＞  シェラックが、水性シェラックである前記＜１＞に記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤である。
＜３＞  アンダーコート層が、セルロース系ポリマーを含む前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤である。
＜４＞  大腸崩壊性基剤層が、キトサンを含む前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤である。
＜５＞  生体に有用な成分が、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、生体に有用な成分の胃及び小腸での溶出を抑制することができ、また、大腸における崩壊時間のバラつきをも抑制することが可能な大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、試験例１における水を垂らした際の配合例１の素錠の表面の様子の一例を示す図である。
【図２】図２は、試験例１におけるエタノールを垂らした際の配合例１の素錠の表面の様子の一例を示す図である。
【図３】図３は、試験例２の、配合例１の素錠の表面に、大腸崩壊性基剤層を被覆した錠剤の表面の様子の一例を示す図である。
【図４】図４は、試験例２の、配合例１の素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層とをこの順に被覆した錠剤の表面の様子の一例を示す図である。
【図５】図５は、試験例８における食事を説明する図である。
【図６】図６は、試験例８における糞便中のプトレッシン濃度を測定した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤）
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤は、生体に有用な成分を含む素錠の表面に、少なくとも、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、第１の腸溶性基剤層と、第２の腸溶性基剤層とを、この順に被覆してなり、必要に応じて更にその他の層を含む。
【００１２】
＜生体に有用な成分を含む素錠＞
前記生体に有用な成分を含む素錠（以下、「素錠」と称することがある）は、生体に有用な成分を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。本発明における素錠とは、コーティングを施されていない状態のものを指す。
【００１３】
＜＜生体に有用な成分＞＞
前記生体に有用な成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、腸内細菌によるポリアミンの生成を促進する成分（以下、「ポリアミン濃度増強剤」と称することがある）が好ましい。
前記生体に有用な成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
−ポリアミン濃度増強剤−
前記ポリアミン濃度増強剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アルギニン、アラニン、セリン、プロリン、リシン、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、リンゴ酸、アスパラギン酸、イソロイシン、チロシン、バリン、ロイシン、アデニン、ウラシル、イノシン、フマル酸、ニコチン酸、及びヒポキサンチンからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、アルギニンがより好ましい。
前記ポリアミン濃度増強剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１５】
前記ポリアミンとは、アミンを２個以上有する塩基性物質をいう。前記ポリアミンとしては、例えば、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンなどが挙げられる。
【００１６】
前記腸内細菌とは、動物の腸内に存在する菌をいう。
前記腸内細菌としては、例えば、ファーミキューテス門、バクテロイデス門、プロテオバクテリア門、アクチノバクテリア門などが挙げられる。
【００１７】
前記生体に有用な成分は、市販品を用いることができる。
【００１８】
前記生体に有用な成分の前記素錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２０質量％〜６０質量％などが挙げられる。
【００１９】
＜＜その他の成分＞＞
前記素錠におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｐＨ調整剤、添加剤などが挙げられる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
−ｐＨ調整剤−
前記ｐＨ調整剤は、ポリアミン濃度増強剤としてアルギニン等のアミノ酸を用いた際にｐＨを調整するために用いられる。前記ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、クエン酸が好ましい。前記ｐＨ調整剤の前記素錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、使用するアミノ酸に相対して調整する必要がある。例えば、５質量％〜２５質量％などが挙げられる。
【００２１】
−添加剤−
前記添加剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖、糖アルコール、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩、水不溶性成分などが挙げられる。
前記添加剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
前記糖としては、例えば、蔗糖、乳糖などが挙げられる。
【００２３】
前記糖アルコールとしては、例えば、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、イソマルトなどが挙げられる。
【００２４】
前記高分子化合物としては、例えば、セルロース誘導体、デンプン類、合成高分子などが挙げられる。
前記セルロース誘導体としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。
前記デンプン類としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンなどのほか、デンプングリコール酸ナトリウム等の誘導体などが挙げられる。
【００２５】
前記無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。
【００２６】
前記ワックスとしては、例えば、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油などが挙げられる。
【００２７】
前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。
前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどが挙げられる。
【００２８】
前記水不溶性成分としては、２０℃の水への溶解性が「１ｇ／１０，０００ｍＬ以下」であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、高分子化合物、無機化合物、ワックス、炭素数１０以上の有機酸の金属塩などが挙げられる。前記水不溶性成分は、ある程度水を吸水し、膨潤する成分であってもよい。
前記水不溶性成分は、水に溶解しないので、濃度勾配による錠剤内から錠剤外への溶出の流れが増長されない。そのため、たとえ水不溶性成分が吸水して膨張したとしても、生体に有用な成分が錠剤外へ溶出することはなく、また、水不溶性成分の膨張も大腸崩壊性基剤層を破壊する前には飽和してしまうので、錠剤が崩壊してしまうことがない。
【００２９】
前記水不溶性成分である高分子化合物としては、例えば、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００３０】
前記水不溶性成分である無機化合物としては、例えば、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素などが挙げられる。
【００３１】
前記水不溶性成分であるワックスとしては、例えば、硬化ナタネ油、硬化大豆油、硬化綿実油などが挙げられる。
【００３２】
前記水不溶性成分である炭素数１０以上の有機酸の金属塩における炭素数１０以上の有機酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。
前記炭素数１０以上の有機酸の金属塩における金属としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどが挙げられる。
【００３３】
前記添加剤の前記素錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０質量％〜９９質量％などが挙げられる。
【００３４】
前記素錠におけるその他の成分は、市販品を用いることができる。
【００３５】
前記素錠の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円盤型、ペレット型、ラグビーボール型、三角型などが挙げられる。
前記素錠の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
前記素錠の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、任意の成分を混合した粉体混合物を造粒し、顆粒として打錠する方法、任意の成分を混合した粉体混合物を直接打錠し、錠剤とする方法などが挙げられる。
【００３７】
前記混合に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、透視型ミクロＶ型混合機（筒井理化学器械株式会社製）などが挙げられる。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３８】
前記造粒に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、湿式造粒機、乾式造粒機などが挙げられる。
前記湿式造粒機の具体例としては、攪拌造粒機（グラニュマイスト：フロイント産業株式会社製）、流動層造粒コーティング装置（フローコーター：フロイント産業株式会社製）、遠心転動造粒コーティング装置（ＣＦグラニュレーター、グラニュレックス：フロイント産業株式会社製）、複合型造粒コーティング装置（スパイラフロー：フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
前記乾式造粒機の具体例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３９】
前記打錠に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
前記錠剤の硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４１】
＜アンダーコート層＞
前記アンダーコート層は、アンダーコート基剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記アンダーコート層は、前記素錠の表面に、アンダーコート層用コーティング液を塗布したり、噴霧したりするなどにより、形成することができる。
前記アンダーコート層を設けることにより、前記素錠の表面が水分により溶解することを抑制することができる。
【００４２】
＜＜アンダーコート層用コーティング液＞＞
前記アンダーコート層用コーティング液は、アンダーコート基剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００４３】
−溶媒−
前記アンダーコート層用コーティング液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記素錠の表面を溶解しないように溶剤系を用いることが好ましい。
前記溶剤系の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、エタノールが好ましい。
【００４４】
−アンダーコート基剤−
前記アンダーコート基剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、セルロース系ポリマーが好ましい。
【００４５】
−−セルロース系ポリマー−−
前記セルロース系ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。これらの中でも、エタノールへの溶解性が高いという点で、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
前記セルロース系ポリマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
前記アンダーコート基剤は、市販品を用いることができる。
【００４７】
前記アンダーコート基剤のアンダーコート層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．５質量％〜２０質量％などが挙げられるが、さらに好ましくは５質量％〜１５質量％である。
【００４８】
−その他の成分−
前記アンダーコート層用コーティング液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４９】
前記アンダーコート層コーティング液におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５０】
前記アンダーコート層用コーティング液におけるその他の成分は、市販品を用いることができる。
【００５１】
前記アンダーコート層用コーティング液の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記アンダーコート層用コーティング液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５２】
＜＜アンダーコート層の形成＞＞
前記素錠の表面にアンダーコート層を形成するために用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、全自動フィルムコーティング装置（ハイコーター：フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
前記アンダーコート層を形成する際の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
＜＜厚み＞＞
前記アンダーコート層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記素錠の質量に対して、１質量％〜１０質量％に相当する厚みが好ましく、２質量％〜９質量％に相当する厚みがより好ましく、５質量％〜８質量％に相当する厚みが特に好ましい。
【００５４】
＜大腸崩壊性基剤層＞
前記大腸崩壊性基剤層は、大腸崩壊性基剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記大腸崩壊性基剤層は、アンダーコート層が形成された前記素錠の表面に、大腸崩壊性基剤層用コーティング液を塗布したり、噴霧したりするなどにより、形成することができる。
【００５５】
＜＜大腸崩壊性基剤層用コーティング液＞＞
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液は、大腸崩壊性基剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００５６】
−大腸崩壊性基剤−
前記大腸崩壊性基剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンが好ましい。
【００５７】
−−キトサン−−
前記キトサンの脱アセチル化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、有機酸への溶解性やコーティング法への適性の点で、７０モル％以上が好ましい。
前記キトサンの分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５８】
前記大腸崩壊性基剤は、市販品を用いることができる。
【００５９】
前記大腸崩壊性基剤の大腸崩壊性基剤層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００６０】
−溶媒−
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水などが挙げられる。
【００６１】
−その他の成分−
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機酸、界面活性剤、可塑剤などが挙げられる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６２】
−−有機酸−−
前記有機酸を前記キトサンと共存させることにより、前記キトサンを水に容易に溶解させることができる。
前記有機酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、常圧において十分な揮発性を有する点で、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸が好ましい。これらの中でも、経済性、取り扱い性、安全性の点で、酢酸がより好ましい。
前記有機酸は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記有機酸の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、キトサンのアミノ基当たり０．８モル当量〜２．０モル当量が好ましい。前記有機酸の使用量が、０．８モル当量未満であると、キトサンの溶解性が低く、２．０モル当量を超えると、酸の除去が効率良く行えず、耐水性を示すキトサン皮膜を得ることが困難となることがある。
【００６３】
−−界面活性剤−−
前記界面活性剤としては、食品に使用可能なものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ステアロイル乳酸カルシウム、レシチン、サポニンなどが挙げられる。これらの中でも、前記有機酸を効率良く除去することができる点で、グリセリン脂肪酸エステルが好ましい。
前記界面活性剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記界面活性剤の大腸崩壊性基剤層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００６４】
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトールなどが挙げられる。
前記可塑剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記可塑剤の大腸崩壊性基剤層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、０．１質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００６５】
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液におけるその他の成分は、市販品を用いることができる。
【００６６】
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６７】
前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液は、市販品を用いてもよい。前記市販品としては、例えば、キトコート（フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
また、前記大腸崩壊性基剤層用コーティング液は、特許第５３８６１７６号公報の記載に従って調製することもできる。
【００６８】
＜＜大腸崩壊性基剤層の形成＞＞
アンダーコート層が形成された前記素錠の表面に大腸崩壊性基剤層を形成するために用いる装置としては、特に制限はなく、上記アンダーコート層の形成の項目に記載したものと同様のものを用いることができる。
前記大腸崩壊性基剤層を形成するための条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００６９】
＜＜厚み＞＞
前記大腸崩壊性基剤層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アンダーコート層が形成された前記素錠の質量に対して、０．１質量％〜５質量％に相当する厚みが好ましく、０．５質量％〜３質量％に相当する厚みがより好ましく、０．８質量％〜２．５質量％に相当する厚みが特に好ましい。
【００７０】
＜第１の腸溶性基剤層＞
前記第１の腸溶性基剤層は、ゼインを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記第１の腸溶性基剤層は、アンダーコート層及び大腸崩壊性基剤層が形成された前記素錠の表面に、第１の腸溶性基剤層用コーティング液を塗布したり、噴霧したりするなどにより、形成することができる。
【００７１】
＜＜第１の腸溶性基剤層用コーティング液＞＞
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液は、ゼインを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００７２】
−ゼイン−
前記ゼインとしては、特に制限はなく、市販品を適宜選択して用いることができる。
前記市販品としては、例えば、小林ツェイン（小林香料株式会社製）などが挙げられる。
【００７３】
前記ゼインの第１の腸溶性基剤層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００７４】
−溶媒−
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水とアルコールとの混合溶媒などが挙げられる。
【００７５】
−その他の成分−
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、界面活性剤などが挙げられる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００７６】
−−界面活性剤−−
前記界面活性剤及びその含有量としては、上記大腸崩壊性基剤層用コーティング液におけるその他の成分の界面活性剤の項目に記載したものと同様のものが挙げられる。
【００７７】
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液におけるその他の成分は、市販品を用いることができる。
【００７８】
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記第１の腸溶性基剤層用コーティング液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００７９】
＜＜第１の腸溶性基剤層の形成＞＞
アンダーコート層及び大腸崩壊性基剤層が形成された前記素錠の表面に第１の腸溶性基剤層を形成するために用いる装置としては、特に制限はなく、上記アンダーコート層の形成の項目に記載したものと同様のものを用いることができる。
前記第１の腸溶性基剤層を形成するための条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００８０】
＜＜厚み＞＞
前記第１の腸溶性基剤層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アンダーコート層及び大腸崩壊性基剤層が形成された前記素錠の質量に対して、０．５質量％〜１５質量％に相当する厚みが好ましく、１質量％〜５質量％に相当する厚みがより好ましく、２質量％〜４質量％に相当する厚みが特に好ましい。
【００８１】
＜第２の腸溶性基剤層＞
前記第２の腸溶性基剤層は、シェラック（「セラック」と称することもある）を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記第２の腸溶性基剤層は、アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層が形成された前記素錠の表面に、第２の腸溶性基剤層用コーティング液を塗布したり、噴霧したりするなどにより、形成することができる。
【００８２】
＜＜第２の腸溶性基剤層用コーティング液＞＞
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液は、シェラックを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００８３】
−シェラック−
前記シェラックは、アルコール性シェラックであってもよいし、水性シェラックであってもよいが、大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤を高温、高湿下で長期間保管した場合においても、胃及び小腸での崩壊を抑制し、大腸での崩壊時間のバラつきを抑制することができる点で、水性シェラックが好ましい。
前記アルコール性シェラックとは、エタノールなどのアルコールに溶解させて用いるシェラックをいう。
前記水性シェラックとは、シェラックに、塩基性アミノ酸及び／又は塩基性リン酸塩を含有させ、水に溶解又は分散させたものをいう。
【００８４】
前記シェラックは、市販品を用いることができる。
例えば、ＰＥＡＲＬ−Ｎ５（株式会社岐阜セラツク製造所製）などが挙げられ、これをアルコールに溶解してアルコール性シェラックとして用いることができる。
前記水性シェラックの市販品としては、例えば、ＡＱｓｈｅｌａｘ（フロイント産業株式会社製）などが挙げられる。
また、前記水性シェラックは、特許第３６３４３４０号公報の記載を参考に調製してもよい。
【００８５】
前記シェラックの第２の腸溶性基剤層用コーティング液における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５質量％〜２０質量％などが挙げられる。
【００８６】
−溶媒−
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水とアルコールとの混合溶媒などが挙げられる。
【００８７】
−その他の成分−
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、界面活性剤、可塑剤などが挙げられる。
前記その他の成分は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００８８】
−−界面活性剤−−
前記界面活性剤及びその含有量としては、上記大腸崩壊性基剤層用コーティング液におけるその他の成分の界面活性剤の項目に記載したものと同様のものが挙げられる。
【００８９】
−−可塑剤−−
前記可塑剤及びその含有量としては、上記大腸崩壊性基剤層用コーティング液におけるその他の成分の可塑剤の項目に記載したものと同様のものが挙げられる。
【００９０】
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液におけるその他の成分は、市販品を用いることができる。
【００９１】
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液の調製方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記第２の腸溶性基剤層用コーティング液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００９２】
＜＜第２の腸溶性基剤層の形成＞＞
アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層が形成された前記素錠の表面に第２の腸溶性基剤層を形成するために用いる装置としては、特に制限はなく、上記アンダーコート層の形成の項目に記載したものと同様のものを用いることができる。
前記第２の腸溶性基剤層を形成するための条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００９３】
＜＜厚み＞＞
前記第２の腸溶性基剤層の厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層が形成された前記素錠の質量に対して、０．３質量％〜１５質量％に相当する厚みが好ましく、０．５質量％〜５質量％に相当する厚みがより好ましく、１．５質量％〜３質量％に相当する厚みが特に好ましい。
【００９４】
＜その他の層＞
前記その他の層としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、蜜蝋、カルナウバロウなどを基剤とする被覆層などが挙げられる。
前記被覆層は、例えば、前記第２の腸溶性基剤層の表面に、蜜蝋、カルナウバロウなどを含有する被覆液を、塗布したり、噴霧したりするなどして、形成することができる。
前記被覆液の調製は、例えば、エタノールなどの有機溶媒に蜜蝋、カルナウバロウなどを溶解して行うことができる。
アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、第１の腸溶性基剤層、及び第２の腸溶性基剤層が形成された前記素錠の表面に被覆層を形成するために用いる装置としては、特に制限はなく、上記アンダーコート層の形成の項目に記載したものと同様のものを用いることができる。
前記被覆層を形成するための条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００９５】
本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤は、有効成分の胃や小腸での分解や吸収を抑制し、大腸まで送達することができる。また、本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤は、大腸での崩壊性に優れるため、大腸内で崩壊せずに体外へ排出されることがほとんどない。
【実施例】
【００９６】
以下、本発明の試験例を説明するが、本発明は、これらの試験例に何ら限定されるものではない。
【００９７】
（試験例１：アンダーコート層の検討−１）
＜素錠の製造＞
生体に有用な成分を含む素錠として、下記表１に記載の処方の素錠を以下のようにして製造した。
【００９８】
−混合−
透視型ミクロＶ型混合機（筒井理化学器械株式会社製）を用い、Ｌ−アルギニン、クエン酸、結晶セルロース、及び微粒二酸化ケイ素を１０分間混合した（回転数：３０回転／分間）。次いで、ステアリン酸カルシウムを加え、３分間混合した（回転数：３０回転／分間）。
【００９９】
−打錠−
ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用い（操作条件：３０回転／分間）、素錠（重量：２５０ｍｇ／錠、剤形：８ｍｍφ−１０Ｒ、硬度：９０Ｎ）を製造した。
なお、前記素錠の硬度は、シュロイニゲル錠剤硬度計  ８Ｍ型（フロイント産業株式会社製）で測定した。
【０１００】
【表１】
0006435179.tif 000002
【０１０１】
＜素錠の表面の様子＞
水、又はエタノールを前記配合例１の素錠の表面に垂らした際の様子を図１及び図２に示す。
図１は、水を垂らした際の配合例１の素錠の表面の様子を示し、図２は、エタノールを垂らした際の配合例１の素錠の表面の様子を示す。
図１及び図２の結果から、水を垂らした場合には、配合例１の素錠の表面の溶解が生じたが、エタノールを垂らした場合には、溶解は生じなかった。また、配合例２の素錠及び配合例３の素錠も同様の結果となった。
また、前記配合例１から配合例３の素錠において、Ｌ−アルギニン、及びクエン酸を配合しなかったプラセボ錠では、水を垂らした場合に、表面の溶解は生じなかった。
そのため、水を垂らした場合に生じた素錠の表面の溶解には、アルギニンやクエン酸といった吸湿性の高い成分が影響していると考えられた。
【０１０２】
以上の結果から、生体に有用な成分を含む素錠を用いる本発明の大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤では、前記素錠の表面に直接大腸崩壊性基剤層を形成すると、前記素錠の表面に凹凸が生じ、大腸崩壊性基剤層や腸溶性基剤層の形成に支障が生じると考えられることから、生体に有用な成分を含む素錠と、大腸崩壊性基剤層との間に、アンダーコート層が必要であると考えられた。
【０１０３】
（試験例２：アンダーコート層の検討−２）
＜素錠の製造＞
前記試験例１と同様にして、前記表１に記載の処方の素錠を製造した。
【０１０４】
＜アンダーコート層の形成＞
前記素錠の表面を、下記処方のアンダーコート層用コーティング液を用いてコーティングし、前記素錠の質量に対して、２質量％に相当する厚みのアンダーコート層を形成した。
前記コーティングには、コーティング装置として、ハイコーターＬａｂｏ（ＨＣ−Ｌａｂｏ）（フロイント産業株式会社製）を用い、下記アンダーコート層用コーティング液の仕込み量は、３００ｇとした。
−アンダーコート層用コーティング液−
・  ヒドロキシプロピルセルロース                            ・・・  １０質量％
（セルニーＳＬ、日本曹達株式会社製）
・  エタノール                                              ・・・  ９０質量％
（トレーサブル９９  １級、日本アルコール産業株式会社製）
【０１０５】
＜大腸崩壊性基剤層の形成＞
前記アンダーコート層を形成した素錠、又は前記アンダーコート層を形成していない素錠の表面を、下記処方の大腸崩壊性基剤層用コーティング液を用いてコーティングし、前記アンダーコート層を形成した素錠、又は前記アンダーコート層を形成していない素錠の質量に対して、３質量％に相当する厚みの大腸崩壊性基剤層を形成した。
前記コーティングは、コーティング液を下記大腸崩壊性基剤層用コーティング液とした以外は、前記アンダーコート層の形成と同様にして行った。
−大腸崩壊性基剤層用コーティング液−
・  キトコート（フロイント産業株式会社製）                ・・・  １００質量％
なお、前記キトコートは、キトサン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、酢酸、及び水を含む。
【０１０６】
＜錠剤の表面の様子＞
配合例１の素錠の表面に、直接大腸崩壊性基剤層を被覆した錠剤の表面の様子を図３に示し、配合例１の素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層とをこの順に被覆した錠剤の表面の様子を図４に示す。
図３及び図４の結果から、アンダーコート層を形成しなかった錠剤では、錠剤表面に穴があいていたが、溶媒がエタノールであるアンダーコート層用コーティング液を用いてアンダーコート層を形成した錠剤では、錠剤の表面状態が良好となることが示された。また、配合例２の素錠及び配合例３の素錠も同様の結果となった。
【０１０７】
（試験例３：腸溶性基剤層の検討−１）
＜素錠の製造＞
前記試験例１と同様にして、前記表１に記載の配合例１の素錠を製造した。
【０１０８】
＜アンダーコート層の形成＞
前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして、前記素錠の質量に対して、２質量％に相当する厚みのアンダーコート層を形成した。
【０１０９】
＜大腸崩壊性基剤層の形成＞
大腸崩壊性基剤層の厚みを、（１）前記アンダーコート層を形成していない素錠の質量に対して、３質量％に相当する厚み、（２）前記アンダーコート層を形成した素錠の質量に対して、３質量％に相当する厚み、又は（３）前記アンダーコート層を形成した素錠の質量に対して、２．５質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例２の大腸崩壊性基剤層の形成と同様にして、大腸崩壊性基剤層を形成した。
【０１１０】
＜腸溶性基剤層の形成＞
前記大腸崩壊性基剤層を形成した錠剤の表面を、下記処方の腸溶性基剤層用コーティング溶液−１を用いてコーティングした。
前記腸溶性基剤層の厚みは、（１）前記アンダーコート層を形成せず、大腸崩壊性基剤層を形成した錠剤の質量に対して、１１質量％に相当する厚み、（２）前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：３質量％）を形成した錠剤の質量に対して、１１質量％に相当する厚み、又は（３）前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：２．５質量％）を形成した錠剤の質量に対して、１０質量％に相当する厚みとした。
前記コーティングは、コーティング液を下記腸溶性基剤層用コーティング溶液−１とした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして行った。
−腸溶性基剤層用コーティング溶液−１−
・  ゼイン                                            ・・・    ８質量％
（小林ツェイン、小林香料株式会社製）
・  グリセリン脂肪酸エステル                          ・・・    ０．８質量％
（マイバセット  ９−４５Ｋ、Ｋｅｒｒｙ社製）
・  エタノール                                        ・・・  ７２．９６質量％
（トレーサブル９９  １級、日本アルコール産業株式会社製）
・  水                                                ・・・  １８．２４質量％
（精製水、正起薬品工業株式会社製）
【０１１１】
＜崩壊試験−１＞
各錠剤について、日本薬局方崩壊試験法に準じて試験を行った。
具体的には、崩壊試験第１液へ２時間浸漬し（ディスク無し）、次いで崩壊試験第２液へ２時間浸漬し（ディスク有り）、各錠剤の第１液及び第２液に対する耐性を調べた。
前記崩壊試験の装置には、ＤＴ１１０（フロイント産業株式会社製）を用いた。
結果を表２に示す。
【０１１２】
【表２】
0006435179.tif 000003
【０１１３】
表２の結果から、素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、腸溶性基剤層とを、この順に被覆することにより、崩壊試験第１液（胃を想定）、及び崩壊試験第２液（小腸を想定）に対する耐性を有する錠剤が得られることが確認された。
一方、アンダーコート層を有さない錠剤では、崩壊する錠剤もあれば、崩壊しない錠剤もあり、バラつきが見られた。
【０１１４】
（試験例４：腸溶性基剤層の検討−２）
＜素錠の製造＞
前記試験例１と同様にして、前記表１に記載の配合例１の素錠を製造した。
【０１１５】
＜アンダーコート層の形成＞
前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして、前記素錠の質量に対して、２質量％に相当する厚みのアンダーコート層を形成した。
【０１１６】
＜大腸崩壊性基剤層の形成＞
大腸崩壊性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成した素錠の質量に対して、２．５質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例２の大腸崩壊性基剤層の形成と同様にして、大腸崩壊性基剤層を形成した。
【０１１７】
＜腸溶性基剤層の形成＞
腸溶性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：２．５質量％）を形成した錠剤の質量に対して、１０質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例３の腸溶性基剤層の形成と同様にして、腸溶性基剤層を形成した。
【０１１８】
＜崩壊試験−２＞
前記錠剤について、日本薬局方崩壊試験法に準じて試験を行った。
具体的には、崩壊試験第１液へ２時間浸漬し（ディスク無し）、次いで崩壊試験第２液へ２時間浸漬し（ディスク有り）、次いで大腸想定液へ浸漬し（ディスク有り）、錠剤が崩壊する時間を調べた。
前記大腸想定液には、ｐＨ３．５の酢酸緩衝液（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓの緩衝液）を使用した。
前記崩壊試験の装置には、ＤＴ１１０（フロイント産業株式会社製）を用いた。
結果を表３に示す。
【０１１９】
【表３】
0006435179.tif 000004
【０１２０】
表３の結果から、素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、腸溶性基剤層とを、この順に被覆することにより、崩壊試験第１液、及び崩壊試験第２液に対する耐性を有する錠剤が得られるものの、大腸想定液での崩壊時間に大きなバラつきが生じてしまうことが判明した。
また、大腸想定液において、崩壊時間が３時間以上となってしまうと、消化器において錠剤の崩壊が起こらず、そのまま排出されてしまう可能性が高くなると考えられる。
【０１２１】
（試験例５：腸溶性基剤層の検討−３）
＜素錠の製造＞
前記試験例１と同様にして、前記表１に記載の配合例１の素錠を製造した。
【０１２２】
＜アンダーコート層の形成＞
前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして、前記素錠の質量に対して、２質量％に相当する厚みのアンダーコート層を形成した。
【０１２３】
＜大腸崩壊性基剤層の形成＞
大腸崩壊性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成した素錠の質量に対して、２．５質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例２の大腸崩壊性基剤層の形成と同様にして、大腸崩壊性基剤層を形成した。
【０１２４】
＜第１の腸溶性基剤層の形成＞
＜＜錠剤５Ａ＞＞
第１の腸溶性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：２．５質量％）を形成した錠剤の質量に対して、１．２質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例３の腸溶性基剤層の形成と同様にして、第１の腸溶性基剤層を形成した。
【０１２５】
＜＜錠剤５Ｂ＞＞
前記大腸崩壊性基剤層を形成した錠剤の表面を、下記処方の腸溶性基剤層用コーティング溶液−２を用いてコーティングした。
前記第１の腸溶性基剤層の厚みは、前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：２．５質量％）を形成した錠剤の質量に対して、１．０質量％に相当する厚みとした。
前記コーティングは、コーティング液を下記腸溶性基剤層用コーティング溶液−２とした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして行った。
−腸溶性基剤層用コーティング溶液−２−
・  シェラック                                        ・・・    ９．９５質量％
（ＰＥＡＲＬ−Ｎ５、株式会社岐阜セラツク製造所製、エタノールで溶解する。）
・  グリセリン脂肪酸エステル                          ・・・    ０．５０質量％
（マイバセット  ９−４５Ｋ、Ｋｅｒｒｙ社製）
・  エタノール                                        ・・・  ８２．９２質量％
（トレーサブル９９  １級、日本アルコール産業株式会社製）
・  水                                                ・・・    ６．６３質量％
（精製水、正起薬品工業株式会社製）
【０１２６】
＜第２の腸溶性基剤層の形成＞
＜＜錠剤５Ａ＞＞
前記第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤５Ａの表面を、前記腸溶性基剤層用コーティング溶液−２を用いてコーティングした。
前記第２の腸溶性基剤層の厚みは、前記アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤の質量に対して、０．８質量％に相当する厚みとした。
前記コーティングは、コーティング液を前記腸溶性基剤層用コーティング溶液−２とした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして行った。
【０１２７】
＜＜錠剤５Ｂ＞＞
前記第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤５Ｂの表面を、前記腸溶性基剤層用コーティング溶液−１を用いてコーティングした。
前記第２の腸溶性基剤層の厚みは、前記アンダーコート層、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤の質量に対して、１．２質量％に相当する厚みとした。
前記コーティングは、コーティング液を前記腸溶性基剤層用コーティング溶液−１とした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして行った。
【０１２８】
＜崩壊試験−１＞
前記錠剤５Ａ及び５Ｂについて、前記試験例３の崩壊試験−１と同様にして、崩壊試験を行った。結果を表４に示す。
【０１２９】
【表４】
0006435179.tif 000005
【０１３０】
表４の結果から、第１の腸溶性基剤層がゼインを含み、第２の腸溶性基剤層がシェラックを含む構成とすることにより、崩壊試験第１液、及び崩壊試験第２液に対する耐性を有する錠剤が得られることが確認された。
一方、第１の腸溶性基剤層がシェラックを含み、第２の腸溶性基剤層がゼインを含む構成とした場合には、崩壊する錠剤もあれば、崩壊しない錠剤もあり、崩壊試験第１液、及び崩壊試験第２液に対する耐性にバラつきが見られた。
【０１３１】
＜アルギニン残存量＞
前記崩壊試験後の錠剤５Ａについて、食品添加物公定書に準じて、アルギニン残存量を調べた。
具体的には、前記崩壊試験後の錠剤５Ａをギ酸で溶解させ、酢酸、指示薬(クリスタルバイオレット)を加え、試験液とした。０．１ｍｏｌ／Ｌの過塩素酸（酢酸溶媒）（和光純薬工業株式会社製）で滴定し、呈色反応によって終点を決定した。使用液量から、アルギニン量を換算した。
その結果、崩壊試験後の前記錠剤５Ａにおけるアルギニン残存量は、９５％程度で良好であった。
【０１３２】
（試験例６：腸溶性基剤層の検討−４）
前記試験例５で製造した錠剤５Ａについて、製造時（以下、「イニシャル」と称することがある）、及び１ヶ月保管後の崩壊性を調べた。
前記保管は、前記錠剤５Ａをシリカゲル入りのプラスチックボトルに充填し、３５℃、相対湿度７５％（恒湿塩：ＮａＣｌ）の環境下で保管した。
前記崩壊性の試験は、前記試験例４の崩壊性試験−２と同様にして行った。
結果を表５に示す。表５中、数値は、崩壊した錠剤の割合を示す。
【０１３３】
【表５】
0006435179.tif 000006
【０１３４】
表５の結果から、イニシャルでは、第１の腸溶性基剤層がゼインを含み、第２の腸溶性基剤層がシェラックを含む構成とした錠剤５Ａは、試験例４の錠剤と比較して、大腸想定液での崩壊時間のバラつきを抑制できることが示された。即ち、生体に有用な成分を含む素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、ゼインを含む第１の腸溶性基剤層と、シェラックを含む第２の腸溶性基剤層とを、この順に被覆することにより、生体に有用な成分を高い確率で大腸まで送達することができ、大腸における崩壊時間のバラつきをも抑制することができることが示された。
ただし、１ヶ月保管後では、大腸想定液での崩壊に４時間以上を要する錠剤の割合が増加した。
【０１３５】
（試験例７：腸溶性基剤層の検討−５）
＜素錠の製造＞
前記試験例１と同様にして、前記表１に記載の配合例１の素錠を製造した。
【０１３６】
＜アンダーコート層の形成＞
アンダーコート層の厚みを、前記素錠の質量に対して、７質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして、アンダーコート層を形成した。
【０１３７】
＜大腸崩壊性基剤層の形成＞
大腸崩壊性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成した素錠の質量に対して、２質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例２の大腸崩壊性基剤層の形成と同様にして、大腸崩壊性基剤層を形成した。
【０１３８】
＜第１の腸溶性基剤層の形成＞
第１の腸溶性基剤層の厚みを、前記アンダーコート層を形成し、大腸崩壊性基剤層（厚み：２質量％）を形成した錠剤の質量に対して、３質量％に相当する厚みとした以外は、前記試験例５の錠剤５Ａの第１の腸溶性基剤層の形成と同様にして、第１の腸溶性基剤層を形成した。
【０１３９】
＜第２の腸溶性基剤層の形成＞
前記第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤の表面を、下記処方の腸溶性基剤層用コーティング溶液−３を用いてコーティングした。
前記第２の腸溶性基剤層の厚みは、前記アンダーコート、大腸崩壊性基剤層、及び第１の腸溶性基剤層を形成した錠剤の質量に対して、２質量％に相当する厚みとした。
前記コーティングは、コーティング液を下記腸溶性基剤層用コーティング溶液−３とした以外は、前記試験例２のアンダーコート層の形成と同様にして行った。
−腸溶性基剤層用コーティング溶液−３−
・  ＡＱｓｈｅｌａｘ                                    ・・・  ９６．６質量％
（水性シェラック、フロイント産業株式会社製）
・  ショ糖脂肪酸エステル                                ・・・    １．９質量％
（ＤＫエステル  Ｆ−７０  ＨＬＢ８、第一工業製薬株式会社製）
・  ソルビトール                                        ・・・    １．５質量％
（ＦＰ−５０Ｍ、物産フードサイエンス株式会社製）
【０１４０】
＜崩壊性試験＞
前記錠剤について、製造時、及び１ヶ月保管後に、前記試験例４の崩壊性試験−２と同様にして、崩壊性試験を行った。
なお、前記１ヶ月保管の条件は、前記試験例６と同様とした。
結果を表６に示す。表６中、数値は、崩壊した錠剤の割合を示す。
【０１４１】
【表６】
0006435179.tif 000007
【０１４２】
表６の結果から、水で溶解するシェラックを用いた本試験例の錠剤では、１ヶ月保管後であっても、大腸想定液での崩壊遅延が見られなかった。また、前記配合例１の素錠に代えて、前記配合例２の素錠又は前記配合例３の素錠を用いた場合にも、同様の崩壊性を示す結果が得られた。
したがって、アルコール性シェラックではなく、水で溶解する水性シェラックを用いることにより、より優れた崩壊性能を有する大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤が得られることが示された。
【０１４３】
（試験例８：大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤服用試験）
前記試験例７と同様にして、前記表１に記載の配合例１の素錠の表面に、アンダーコート層と、大腸崩壊性基剤層と、第１の腸溶性基剤層と、第２の腸溶性基剤層とを、この順に被覆してなる大腸ドラッグデリバリーシステム錠剤（以下、「アルギニン含有錠剤」と称することがある）を製造し、該錠剤の服用試験を以下のようにして行った。
【０１４４】
＜試験方法＞
−被験者−
健常成人１０名（２６歳〜４５歳、男性８名、女性２名）が被験者として参加した。なお、糞便中にヒジキが確認されなかった１名を除いたため、データは９名分となった。
【０１４５】
−試験スケジュール−
食事由来のポリアミン及びアルギニンを考慮して、糞便提出１日前の食事は、全ての被験者が同一の食事（以下、「統一食」と称することがある）を摂取した。具体的には、朝食をブリ大根セット（株式会社ファンデリー製）、ごはん、味噌汁とし、昼食をカニクリームコロッケセット（株式会社ファンデリー製、メニューにヒジキあり）、ごはん、味噌汁、シュークリームとし、夕食を牛すき焼きセット（株式会社ファンデリー製）、ごはん、味噌汁とし、水の摂取量は、２Ｌ未満とした（図５参照）。
（１）  アルギニン含有錠剤服用前
糞便提出１日前に前記統一食を摂取し、次の日に、採便シートを用いて糞便を回収し、直ちに冷凍保存した。なお、複数回の排便があった場合は、その都度同様にして糞便を回収し、冷凍保存した。
（２）  アルギニン含有錠剤服用後
前記（１）において、統一食を摂取した１週間後に、同じ統一食を摂取し、また、毎食後、前記アルギニン含有錠剤を２錠服用した。次の日に、前記（１）と同様にして糞便を回収し、冷凍保存した。
【０１４６】
−ポリアミンの測定−
前記統一食の昼食には、殆ど消化されず糞便に排出されるヒジキが含まれる。そこで、ヒジキを含む糞便（原材料が同じ糞便）を対象として、解析を行った。
前記ポリアミンの測定は、前記糞便を９倍量の生理的リン酸緩衝液で撹拌後、遠心分離（１２０００×ｇ、１０分間、４℃）した上清を調製し、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジル−６−アミノキノイルカルバミン酸（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ−６−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｏｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ）にて蛍光標識し、Ａｃｑｕｉｔｙ  ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ  （ＵＰＬＣ）  ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）にて定量する方法（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２０１４  Ａｐｒ  １；４：４５４８参照）で実施した。
【０１４７】
前記ポリアミンを測定した結果を図６に示す。
図６中、縦軸は、糞便中のプトレッシン濃度を示し、横軸は、各被験者を示す。また、各被験者の項目における左側は、前記（１）アルギニン含有錠剤服用前の結果を示し、右側は、前記（２）アルギニン含有錠剤服用後の結果を示す。
１０名中１名の糞便からはヒジキが確認されなかったためデータから除外した。糞便中のプトレッシン濃度は１名に変動がなかったが、９名中８名で上昇し、アルギニン含有錠剤の服用により、腸内プトレッシン濃度が上昇傾向を示す結果が得られた（ｐ＝０．０７８）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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