(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分及び、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、安定な透明液体医薬組成物であって、
前記医薬活性成分が、プロゲステロン、ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン（Ｔｅｓｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルエチステロンエナンテート、１７βエストラジオール、フルベストラント、アルテメテル、アルテテル、ハロペリドール、ビタミンＤ3、アリルエストレノール、エトリコキシブ、フィロコキシブ、マバコキシブ、ロベナコキシブ、シミコキシブ、チルマコキシブ、セレコキシブ、ウンデシレン酸ボルデノン、プロピオン酸ドロスタノロン、酢酸トレンボロン、トレンボロンエナンテート、エナント酸メテノロン、メチルテストステロン（Ｔｅｓｔｅｓｔｅｒｏｎｅ）、シクロスポリン、パクリタキセル、ピロキシカム、クロナゼパム、ジアゼパム、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、カルボプロスト、アルテスネート、アルテスニン酸ナトリウム、マレイン酸エルゴタミン、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、フルコナゾール、エナラプリル、メトカルバモール、リグノカイン、アジスロマイシン、ジゴキシン、ジサイクロミン、ジサイクロミン及びジクロフェナク配合物、パラセタモール、ペンタゾシン、フェンタニル（Ｆｅｎａｔｙｌ）、クエン酸フェンタニル（Ｆｅｎａｔｙｌ）、プロスタグランジンＥ1、オメプラゾール及びオメプラゾールの金属塩、ラベプラゾール及びラベプラゾールの金属塩、パントプラゾール（Ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ）及びパントプラゾールの金属塩、ロルノキシカム、エトポシド、ドセタキセル、ロイプロリド、クラリスロマイシン、ボリコナゾール、ベクロニウム、アトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ツボクラリン、ピペクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリウム、イブプロフェン、プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｅｎ）、メチルプレドニゾロン、メチル酢酸プレドニゾロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、トリアムシノロンアセトニド、スタノゾロール、プロポフォール、酪酸クレビジピン、ビタミンＫ、ビタミンＫ1、ビタミンＫ2、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル及びサルサレート、フェノプロフェン、フルリプロフェン（Ｆｌｕｒｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アセクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、エトドラク、ケトロラク、エチニルエストラジオール、テルビナフィン、ロキシスロマイシン、スピロノラクトン、エプレレノン、ベシル酸アムロジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、ニフェジピン、シルニジピン（Ｃｌｉｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ダロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピンカプトプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、リシノプリル、塩酸イソクスプリン、ブリンゾラミド、ジフプレナート（Ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ベシフロキサシン、ロテプレドノール及びトブラマイシン配合物、ブリモニジン及びブリンゾラミド配合物、リメキソロン、スルファセタミド、スルファセタミド及び酢酸プレドニゾロン配合物、トブラマイシン及びデキサメタゾン配合物、硫酸ネオマイシン及びデキサメタゾン配合物、ネパフェナク、塩酸ベタキソロール、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン及びデキサメタゾン配合物、タダラフィル、ビンポセチン、イトラコナゾール、ニモジピン、エゼチミブ、バルプロ酸、ベキサロテン、トレチノイン、ロペラミド、メルファラン、ロキサピン、アミスルプリド、タクロリムス、ドキソルビシン、オランザピン、プロピオン酸フルチカゾン、プリロカイン並びにチオコナゾールから成る群から選択され、
前記ジエチレングリコールモノエチルエーテルのアルキル誘導体が、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−イソ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−イソ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルであり、
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与及び眼投与から成る群から選択される非経口投与のための、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬活性成分が使用前に製粉又は微粒子化されない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体が、前記医薬活性成分に対して１体積％〜１００体積％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が緩衝剤をさらに含み、ここで前記緩衝剤が、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、酢酸、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、Ｌ−アルギニン、トリス緩衝液、コール酸、及びアミノ酸から成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物が保存剤をさらに含み、ここで前記保存剤が、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チチオメロサール（Ｔｈｉｏｍｅｒｏｓｏｌ）、フェニル水銀塩（酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀）、クロロブタノール又はメタクレゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記保存剤が前記組成物に対して０．００１重量％〜２重量％の量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が抗酸化剤をさらに含み、ここで前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオグリセロール及びチオグリセロールの誘導体、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、アスコルビン酸エステル、ブチル化ヒドロキシトルエン又はトコフェロールから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗酸化剤が、組成物に対して０．００４重量％〜２重量％の量で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物がキレート化剤をさらに含み、ここで前記キレート化剤が、組成物に対して０．０１重量％〜０．０７５重量％の量のエチレンジアミン四酢酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が安定化剤をさらに含み、ここで前記安定剤がマレイン酸であるか、又はリンゴ酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル若しくは他のそのアルキル誘導体を主要な媒体として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物、及び／又は、そのような医薬組成物の調製でジエチレングリコールモノエチルエーテル若しくは他のそのアルキル誘導体を主要な媒体若しくは溶媒系として使用する医薬組成物に関する。本発明は特に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル若しくは他のそのアルキル誘導体を主要な媒体として含む親油性及び親水性活性成分の医薬組成物、並びに／又は、そのような医薬組成物の調製でジエチレングリコールモノエチルエーテル若しくは他のそのアルキル誘導体を主要な媒体若しくは溶媒系として使用する医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、安全で、非毒性であり、そのような医薬活性成分を含む従来の製剤と比較して強化された物理的安定性を示し、また、静脈内及び筋肉内投与のための注射剤としての使用、並びに、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、ジェル、局所薬、液体経口剤形及び他の剤形への充填、及び、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、ジェル、局所薬、液体経口剤形及び他の剤形の調製のために前もって形成した溶液／液体としての使用に適切である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
様々な医薬活性成分、特に親油性活性成分の製剤化には問題があり、なぜなら、そのような活性成分の多くは不十分な溶解性のために可溶化が難しく；そのような活性成分を含む製剤の多くは不十分な安定性を有し、したがって、製造が難しく、多くの場合でそのような製剤は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅ）又は凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｉｅｄ）される必要があり；及び、そのような活性成分を含む製剤の多くは乳濁液として製剤化される必要があり、したがって、製造しにくいからである。これは、そのような活性成分が注射剤、カプセル、うがい薬、溶液等及び他の剤形の形態である製剤に関して特にあてはまる。可溶性透明中の水／他の溶媒に対して溶解性が不十分又は不溶性である様々な親油性薬剤の調製は、当該技術分野で継続中の問題である。
【０００３】
様々な疾患状態のために引き起こされる病態を緩和するために様々な生理学的状態で役立つそのような医薬活性成分の例としては次のものが挙げられるが、これらは制限的ではなく、当業者は前述のカテゴリーに分類される他の化合物を選択してもよい：
Ｉ）ステロイド及びホルモン；
ＩＩ）抗マラリア剤；
ＩＩＩ）プロトンポンプ阻害剤；
ＩＶ）鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ及び麻薬性鎮痛剤）；
Ｖ）ＣＯＸ２阻害剤；
ＶＩ）催眠剤；
ＶＩＩ）抗真菌物剤；
ＶＩＩＩ）オキシカム；
ＩＸ）ＡＣＥ阻害剤；
Ｘ）筋弛緩剤；
ＸＩ）抗生物質；
ＸＩＩ）アルドステロン受容体アンタゴニスト；
ＸＩＩＩ）心臓血管作用剤；
ＸＩＶ）カルシウムチャネル遮断剤；
ＸＶ）抗不整脈剤；
ＸＶＩ）ＣＶＳに関連する強心配糖体及び他の薬剤；
ＸＶＩＩ）抗精神病薬；
ＸＶＩＩＩ）抗痙攣薬；
ＸＩＸ）利尿剤；
ＸＸ）抗癌剤；
ＸＸＩ）免疫抑制剤；
ＸＸＩＩ）ビタミン及びミネラル；
並びにＸＸＩＩＩ）ペプチド
【０００４】
様々なカテゴリーの薬剤を可溶化するために、数多くの剤が過去に用いられてきた。アセトン、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ヘキサン等といった有機溶媒の使用は、その次に続く経口又は注射剤（筋肉内又は静脈内）のいずれかとして使用に関して、禁止されている。
【０００５】
油及びその誘導体の使用には、油及びその誘導体がゴマ油、綿実油等といった植物由来であるために制限があり、油及びその誘導体の質が季節によって変化するため安定性の問題を提起し、不安定化／酸敗し得、並びに、油及びその誘導体のかさばった粘稠性の性質は、注射部位での適用の際に疼痛及びさらなる合併症につながる。
【０００６】
油及びその誘導体を用いる注射剤の製造はまた、品質管理の観点からも問題につながる。油の質における季節の変化（酸敗）及び色の変化の傾向は、製造化学者が遭遇する問題であった。天然由来の油の残留農薬は、注射用形態に関して可能性のあるリスク要因である。さらに、滅菌及び濾過の際の難しさは追加される第２の問題である。
【０００７】
様々な薬剤を可溶化するための乳濁液の使用もまた試みがなされた。しかし、乳濁液の安定性、粒径及び無菌性は大きな製造コストにつながった。さらに、注射用形態での投与のために様々な技術が発達しており、注射部位の疼痛という問題も提起される。
【０００８】
上記の要因は、様々なカテゴリーの活性薬剤の調製のための可溶化剤としての油及び油／水乳濁液の使用を制限する。さらに、いくつかの油の誘導体は、アナフィラキーショック及びヒスタミン遊離を引き起こし、したがって、前記いくつかの油の誘導体の使用を縮小する。
【０００９】
脂肪酸及び脂肪酸の誘導体の使用も特別な品質管理を必要とし、したがって、これらの経口及び注射用形態における治療上の使用は制限される。ポリエチレングリコール誘導体の使用は非常に高いが、特定の量までしか投与できず、それよりも高い量では有毒性であるため、その使用には制限がある。したがって、ポリエチレングリコール誘導体は、経口又は局所適用のいずれかに特異性になり、その使用は注射剤に制限される。
【００１０】
さらに、油ベースの注射剤に関する問題は多く、例えば、実際の投与前の少量の試験量は通常、活性成分及び油性媒体の双方の耐性を確認する必要があり；注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こし；注射部位で小結節の形成につながり；不適切に与えられた、又は、投与された場合、神経、動脈又は静脈への損傷のリスクに関わり；副作用が起こった場合、血漿濃度が低下するまで副作用が引き延ばされ、したがって、試験量の必要性があり；血漿濃度が安定した状態に到達するまで数週間かかり得；注射技術の適格性、評価及び熟練が必要であり；採用される患者に投与するための物流上の困難があり；油性注射剤の安定性を維持するためにそのような製剤により多くの量の安定剤及び保存剤が必要であり；何人かはそのような注射剤の針の疼痛に対して嫌悪又は恐怖症抱き；人材及び医薬保管問題があり得；何人かは不名誉及び強制的であると見なす、等といったことである。
【００１１】
凍結乾燥形態で使用可能な薬剤がいくつかあり、医師／内科医は投与前に再構成する他のパックの溶媒を必要とすることが分かっている。凍結乾燥の技術はコストのかかるプロセスであり、実行可能ではなく、患者にとって経済的ではない多くの薬剤をもたらす。
【００１２】
油溶性である多くの薬剤は筋肉内投与のみであり、眼投与又は静脈内投与の目的のためには使用されないという限られた適用を有する。
【００１３】
筋肉内注射に関連する合併症も多く、筋肉内注射は皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎を引き起こし；感染症のプロセスに関与し得、膿瘍又は壊疽を引き起こし得るといったことである。
【００１４】
懸濁液／乳濁液の形態で「点眼剤」として適用するために使用される薬剤の製剤化は、水性媒体での薬剤の制限された溶解性のために制限される。そのような乳濁液及び懸濁液のための安定性、微粒子状物質、粒径等といった品質管理特質は、「点眼剤」としてのこれらの調製及び適用の時に化学者が遭遇する問題である。
【００１５】
非経口懸濁液製剤に関する問題も多く、非経口懸濁液製剤は、通常、懸濁剤、粘度誘導剤、湿潤剤及び保存剤として非経口的に許容可能である成分を選択する際に配合者に制限を課し；製造が難しく、そのような結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌条件を維持するために特別な施設が必要であり；多くの場合で固体の沈殿、固化につながり、再分散の困難を引き起こす製造と使用との間の期間の製剤の安定性；物理的安定性の維持における困難；投与の際の用量の不均一性；使用前に均一性のために振るバイアル；注射器内に吸引する前に懸濁液の凝集又は顆粒の出現を確認又は除去する必要性；吸引後、注射器内で沈殿し始める前に可能な限り早く注射剤が適用されることといったことであり、結果として問題全体が医師／内科医にとって課題であり得る。
【００１６】
可溶化のための多くの薬剤は、可溶化剤での溶解性を高めるために、製粉又は微粒子化を必要とする。例えば、ステロイドは油若しくは油の誘導体又は共溶媒で可溶化するために微粒子化を必要とする。油タイプの製品で共溶媒又は他の添加剤を使用することは、粘度による投与の困難性を加え、特に非経口調製物に関しては、身体で適切な許容可能な濃度で使用されない場合、溶血を引き起こし得る。
【００１７】
このように、治療のための透明な溶液の薬剤の製剤化は、透明な溶液を提供する可溶化剤の必要性と共に、常に課題である。
【００１８】
多くの薬剤の可溶化のために、調製の際にエタノールが最大５０〜６０％の様々な量でしばしば使用されることが知られている。しかし、静脈内、筋肉内を介して、又は、経口送達のために、濃縮して治療上の適用に関して使用される場合、中毒につながり、制限につながり得る。
【００１９】
プロピレングリコールも制限される。プロピレングリコールの非経口適用に関する安全性は、最大４０％のみであり、また筋肉内経路を介してであり、より高い濃度では中枢神経系に溶血性及び毒性と見なされる。３０％の使用されるプロピレングリコールを含む製剤は、ヒトに溶血を引き起こすと知られている。溶血、ＣＮＳ抑制、高浸透圧性及び乳酸性アシドーシスがプロピレングリコールのＩ．Ｖ．投与後に報告されている［ＮＴＰ−ＣＥＲＨＲ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ（Ｍａｒｃｈ  ２００４）ＮＩＨ  Ｐｕｂ．Ｎｏ．０４−４４８２  ページＩＩ−３０］。プロピレングリコールは５８．１ｃｐｓの粘度を有する粘稠性であり、したがって、ＩＭ／ＩＶ製剤での使用が制限され、静脈内投与のためには知られていない（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ｄｒ．Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、ページＮｏ．４４３）。
【００２０】
親油性化合物の複合化のプロセスによって可溶化するために、シクロデキストリン及びその高度（ａｄｖａｎｃｅｄ）誘導体が製剤に使用される。シクロデキストリン及びその高度誘導体の毒性のためにその使用は制限される。投与される時、シクロデキストリン及びその高度誘導体は未代謝であり、不溶性のコレステロールが複合化するにつれて腎臓に蓄積して重度の腎毒性につながり、したがって、主に経口目的のために使用されてきた。シクロデキストリン誘導体が非経口投与される場合は安全性に関する問題がいつも生じる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ｄｒ．Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ、ページＮｏ．１６５）。また、β−シクロデキストリンの分子量は１０００超であり、したがって、投与後、腎臓又は身体の器官のいずれかの機能に損傷を引き起こそうとも引き起こさずとも、排泄の問題につながり得る。
【００２１】
グリコフロールは、静脈内又は筋肉内注射に関して、最大５０％ｖ／ｖの濃度で非経口製品の可溶剤溶媒として最近用いられている環状グリコール誘導体である。８〜１８Ｃｐｓの粘度を有し、水に混和する時のむらの原因でもあり得る。グリコフロールは未希釈で用いられると刺激性であり；耐性はプロピレングリコールとおよそ同じである。グリコフロールは肝臓の機能に影響を有することが分かっている（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ、第５版、ページＮｏ．３１３）。静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射によって提供された時には中枢神経系の毒性も観察された。筋肉内（Ｉ．Ｍ．）に提供された時は、組織の壊疽までも観察された。
【００２２】
界面活性剤であるクレムフォール（Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ）Ｅｌ（登録商標）（ポリオキシ−エチレンヒマシ油誘導体の商標）も用いて不十分な可溶性の薬剤を可溶化し、これは、静脈内融合（ｆｕｓｉｏｎ）の開始後に急性アナフィラキシー様応答を有することが分かった。これは、この媒体の非経口物での不適切な混合による結果であり、したがって、異なる混合技術を用いて溶液中のクレムフォールＥＬの分布に対する混合技術の効果を評価した。このことは、この可溶化剤を有する様々な活性成分の非経口製剤における問題につながり、安全ではない毒性プロファイルを伴う非経口物での使用を制限するこの可溶化剤の混合の適切な技術を開発する時間が必要である。安全上の問題により、クレムフォールＥＬは、薬剤可溶化剤として例外使用及び最後の手段として慎重に用いられる（例えば、利便性のバランスにより、アナフィラキシーに対して、がんの終末治療のためにその使用が提案されるパクリタキセル（Ｐａｃｌｔａｘｅｌ）注射剤）。
【００２３】
筋肉内及び皮下投与を意図した特定の非経口調製物での媒体として、オレイン酸エチル／オレイン酸エチルエステルが親油性化合物及びステロイドに関して最近用いられている。２５℃で３．９Ｃｐｓの粘度を有する油性液体であり、不揮発性油よりも粘度が小さい。５℃では透明のままだが、静止の場合に色が濃くなることが分かっているので、抗酸化剤を頻繁に添加して有効期間を延長する。このように、光から保護するために、抗酸化剤のグループの添加及び琥珀色のボトルの使用が必要となる。これは、包装、安定性の上記要因を管理することにより製剤化のコストを増大する（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ、第５版ページＮｏ．２７４）。
【００２４】
米国特許第４，６２８，０５３号明細書は、プロピレングリコール、エタノール及び水が非経口投与のための溶媒として使用され、粘稠性であり、注射部位で疼痛を伴い得る、ピロキシカムの安定化注射剤に関する。
【００２５】
米国特許第４，８２４，８４１号明細書は、経口、トピック又は非経口投与に適した水和形態へのピロキシカムの変換のプロセスに関連する。
【００２６】
米国特許第４，９４２，１６７号明細書は、透明な溶液ではない、媒体としてグリシン中に凍結乾燥したピロキシカムを含む水性医薬製剤を開示しており、安定性が問題であり得る。
【００２７】
米国特許第５，４２０，１２４（Ａ）号明細書は、溶媒及び安定剤としてトリエチレングリコールを含む注射用ピロキシカムカリウム組成物に関する。
【００２８】
国際公開第１９９６／０４１６４６号は、非経口投与又は眼投与のための、水溶液の形態、又は、水溶液としての再構成のための製品の形態であり、ロルノキシカム又はその薬剤的に許容可能な塩及びアルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリンのヒドロキシプロピル化又はスルホアルキル化誘導体から成る群から選択されるシクロデキストリンを含む医薬組成物を開示している。
【００２９】
中国特許第１０１３２７１９３号明細書は、ロルノキシカム凍結乾燥粉末注射剤及びその調製方法に関する。凍結乾燥粉末注射剤は、ロルノキシカム、マンニット、トロメタミン、ＥＤＴＡ及びｐＨ制御因子を含む。
【００３０】
上記の制限全てから、安全で非毒性であり、経済的なプロセスを通して哺乳動物を治療するのに有益である能率的な方法での医薬組成物の調製のために媒体として使用できる溶媒の必要性が明らかである。
【００３１】
本発明者らは、驚くことに、様々な医薬活性成分、特に親油性活性成分の従来の製剤に関する制限／問題／懸念の全てではないにしても、そのほとんどが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体をそのような医薬活性成分を含む医薬組成物の製剤中の主要な媒体又は溶媒として用いることで克服され得ることを発見した。ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は様々な薬剤送達系の使用のために媒体として許容可能であるのに充分な融通性を有する。その安全性及びその毒性が試験されており、様々な投与経路を通して治療上の使用に関して安全であることが報告される。現在エチル誘導体が注目されているが、メチル又はいずれかの他のアルキル誘導体の使用が用いられてもよい。
【００３２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルの構造は以下の通りである：
【００３３】
【化１】
0006272454.tif 000002
【００３４】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは粘度がより小さく、安全である。約３．１１ｃｐｓのインヘレント粘度を有する。水溶性である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルの密度は０．９８５〜０．９９１である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは水よりも密度が小さいため、したがって、簡単に流動性になる。化合物はより小さい粘度を有するため、注射器に入れやすい組成物の調製のために用いられ得、このように、公衆衛生従事がバイアル又はアンプルから吸引するのに有利である。さらに、同じ利点は、医師により小さい疼痛の衝撃を提供し、非経口経路を介して治療濃度の薬剤製品に関して、より小さい体積の液体が投与され得る。
【００３５】
米国特許第５，８３７，７１４号明細書は、ＳＲ４８６９２又はナプロキセン、キシリトール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルとして不十分な可溶性の薬剤物質を含む固体医薬分散液、並びに、不十分な可溶性の薬剤物質をジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解し、溶液をキシリトールに添加する工程を含むそのような分散液の調製方法を開示している。分散液は、良好な医薬特性並びに不純物及び分解産物の低下した量を示す。
【００３６】
米国特許出願公開第２０１０００５６９８２（Ａ１）号明細書は、尋常性ざ瘡の光力学的な治療を教示している。方法は、レムテポルフィン（Ｌｅｍｕｔｅｐｏｒｆｉｎ）といった疎水性緑色ポルフィリン、ポリエチレングリコール及びオレイルアルコール及びトランスキトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（商標）といった皮膚浸透エンハンサーを含む光増感剤組成物の、ざ瘡の影響を受ける皮膚へ局所投与すること、及び、次にその皮膚を当該光増感剤を作用化させる波長のエネルギーに曝露することに関わる。
【００３７】
米国特許出願公開第２０１０００１００５９（Ａ１）号明細書は、Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−２−［１−（３−メチルイソキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミドを含む経口製剤が、予想に反して化合物の生物学的利用率を強化するという発見に部分的に基づいて教示している。１つの態様では、この発明はｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（「ＴＰＧＳ」）、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（「トランスキトール」）；及び有効量の式の化合物を含む抗がん製剤を特徴とする。
【００３８】
国際公開第９７／０３６９８号は、バッキングフィルムを有し、ホルモン含有量及び吸収促進剤含有量を有する及びアクリレートベースの圧感接着剤、並びに、保護フィルムを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、当該ホルモン含有量がエストロゲン及び／又はゲスターゲン及び／又はアンドロゲン含有量によって提供され、当該吸収促進剤はオレイン酸及び２−（２−エトキシエトキシ）−エタノールの２つの物質である、経皮治療システム（ＴＴＳ）を教示している。
【００３９】
米国特許第５，５５２，１５３号明細書は、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピンアンタゴニスト；エタノール；カプリル酸；並びにオレイン酸から選択される活性成分の有効量を含む経皮送達に関する医薬組成物を教示している。さらに、組成物は、シリコン流体、ベンジルアルコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル又はジメチルスルホキシドを含み得る。
【００４０】
米国特許第５，９９８，３９２号明細書は、過酸化ベンゾイルの改善された組成物及び過酸化ベンゾイルを処理する方法について教示している。さらに具体的には、発明は、トランスキトールＲＴＭといった組成物の使用に関する。水性媒体と混同して新しい過酸化ベンゾイル綿状沈殿組成物を作製し得る、新規の過酸化ベンゾイル予混合物を作製するための処理補助としてのジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００４１】
米国特許第５，７４１，５１２号明細書は、シクロスポリン、例えば、「マイクロエマルション前濃縮物（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）」及びマイクロエマルション形態としてのシクロスポリンを含む医薬組成物を教示している。組成物は通常、低分子量のモノ−又はポリ−オキシ−アルカンジオール、例えばトランスキトール又はグリコフロールのＣ1-5アルキル又はテトラヒドロフルフリルジ又は部分エーテルを、親水性成分として含む。組成物はまた、シクロスポリン、及び、適切に、サッカライドモノエステル、例えばラフィノース又はモノラウリン酸サッカロースも含んで提供される。剤形としては、局所製剤及び特に経口剤形が挙げられる。
【発明の概要】
【００４２】
発明の目的
本発明の１つの目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００４３】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として含む親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００４４】
本発明のさらに別の目的は、様々な医薬活性成分を含む医薬組成物の調製における主要な媒体又は溶媒としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用を提供することである。
【００４５】
本発明のさらに別の目的は、様々な親油性及び親水性活性成分を含む医薬組成物の調製における主要な媒体又は溶媒としてのジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用を提供することである。
【００４６】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくい医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００４７】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくい親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００４８】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を水相と配合した場合に不安定性を示す医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００４９】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を水相と配合した場合に不安定性を示す親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５０】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくく、油性注射剤として製剤化される必要がある医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５１】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくく、油性注射剤として製剤化される必要がある親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５２】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくく、乳濁液として製剤化される必要がある医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５３】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくく、乳濁液として製剤化される必要がある親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５４】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、油及び関連物質を含まない医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５５】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、油及び関連物質を含まない親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００５６】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することであり、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤よりも粘度が小さく、密度が小さく、及び、より透明である。
【００５７】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を親油性及び親水性活性物質の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することであり、そのような親油性活性成分を含む油性注射剤よりも粘度が小さく、密度が小さく、及び、より透明である。
【００５８】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することであり、このことは、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤の投与によってもたらされる疼痛に比べて注射された時の疼痛が小さいことにつながる。
【００５９】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することであり、このことは、そのような親油性活性成分を含む油性注射剤の投与によってもたらされる疼痛に比べて注射された時の疼痛が小さいことにつながる。
【００６０】
本発明のさらに別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、医師／内科医／看護師によって容易に投与され得る医薬活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００６１】
本発明の別の目的は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を、医師／内科医／看護師によって容易に投与され得る親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒として使用することである。
【００６２】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒として、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、製造が容易であり、時間がかかり単調な製造工程に一切関与せず、実行可能及び経済的である。
【００６３】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、製造が容易であり、時間がかかり単調な製造工程に一切関与せず、実行可能及び経済的である。
【００６４】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、副作用を引き起こさず；注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こさず；神経、動脈又は静脈に損傷を引き起こさず；及び、実際の投与の前に患者へ与える試験量を必要としない。
【００６５】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、副作用を引き起こさず；注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こさず；神経、動脈又は静脈に損傷を引き起こさず；及び、実際の投与の前に患者へ与える試験量を必要としない。
【００６６】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、使用中の患者に投与する時に物流に関する困難を引き起こさず；人材及び医薬保管問題を有さず；並びに、患者にとって不名誉又は強制的ではない。
【００６７】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、使用中の患者に投与する時に物流に関する困難を引き起こさず；人材及び医薬保管問題を有さず；並びに、患者にとって不名誉又は強制的ではない。
【００６８】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、組成物の安定性を維持するための大量の安定剤又は保存剤を含まない。
【００６９】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、組成物の安定性を維持するための大量の安定剤又は保存剤を含まない。
【００７０】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、筋肉内に投与された時に、皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎；並びに膿瘍又は壊疽を引き起こさない。
【００７１】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、筋肉内に投与された時に、皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎；並びに膿瘍又は壊疽を引き起こさない。
【００７２】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌状態を維持するために特別な施設を必要としない。
【００７３】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌状態を維持するために特別な施設を必要としない。
【００７４】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、製造と使用との間の期間の組成物の安定性は、固体の沈殿、固化、再分散の困難にはつながらない。
【００７５】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、製造と使用との間の期間の組成物の安定性は、固体の沈殿、固化、再分散の困難にはつながらない。
【００７６】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、投与の時には用量は均一であり、使用前に均一性のためにバイアルを振る必要はない。
【００７７】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、投与の時には用量は均一であり、使用前に均一性のためにバイアルを振る必要はない。
【００７８】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、注射器内での沈殿を避けるために可能な限り早く適用される必要はなく、医師／内科医／看護師にとって問題を引き起こさない。
【００７９】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、注射器内での沈殿を避けるために可能な限り早く適用される必要はなく、医師／内科医／看護師にとって問題を引き起こさない。
【００８０】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む従来の組成物と比較して物理的な安定性の強化を示す。
【００８１】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、そのような親油性及び親水性活性成分を含む従来の組成物と比較して物理的な安定性の強化を示す。
【００８２】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、様々な薬剤送達系での使用のための媒体として許容されるのに充分な融通性を有する。
【００８３】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、様々な薬剤送達系での使用のための媒体として許容されるのに充分な融通性を有する。
【００８４】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、様々な投与経路に関して安全及び非毒性である。
【００８５】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、様々な投与経路に関して安全及び非毒性である。
【００８６】
本発明のさらに別の目的は、非経口、経口、経皮、経鼻及び他の剤形での使用のために、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００８７】
本発明のさらに別の目的は、非経口、経口、経皮、経鼻及び他の剤形での使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００８８】
本発明の別の目的は、Ｉ．Ｍ及び／又はＩ．Ｖ経路を介した投与、経口投与、経皮投与、経鼻投与、眼投与及び他の経路の投与の使用のために、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００８９】
本発明のさらに別の目的は、Ｉ．Ｍ及び／又はＩ．Ｖ経路を介した投与、経口投与、経皮投与、経鼻投与、眼投与及び他の経路の投与の使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することである。
【００９０】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、浸透強化剤の機能も適用する。
【００９１】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、浸透強化剤の機能も適用する。
【００９２】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、前記医薬活性成分の適用しやすさ、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ経路を介した注射部位で比較的軽減した疼痛を提供する。
【００９３】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、前記親油性及び親水性活性成分の適用しやすさ、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ経路を介した注射部位で比較的軽減した疼痛を提供する。
【００９４】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、所望する品質管理を伴う異なる剤形で存在し、特に、溶媒のために起こる毒性問題を有さない。
【００９５】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、所望する品質管理を伴う異なる剤形で存在し、特に、溶媒のために起こる治療用量の毒性問題を有さない。
【００９６】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚ジェル及びその他といった異なる剤形に製剤化され得、さらに、可溶性の透明な溶液に作製され得る。
【００９７】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚ジェル及びその他といった異なる剤形に製剤化され得、さらに、可溶性の透明な溶液に作製され得る。
【００９８】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、比較的毒性がより小さく、同時に、いずれかの器官、特に腎臓に損傷を引き起こすことなく容易に排泄され、身体のいずれの部分にも蓄積されないだろう。
【００９９】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は非毒性であり、同時に、いずれかの器官、特に腎臓に損傷を引き起こすことなく容易に排泄され、並びに、身体のいずれの部分にも蓄積されない。
【０１００】
本発明の別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、透明であり、粘度がより小さい非経口溶液を提供する。
【０１０１】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、透明であり、粘度がより小さい非経口溶液を提供する。
【０１０２】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む従来の組成物と比較して、より良好な生物学的利用率を示す。
【０１０３】
本発明の別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、そのような親油性及び親水性活性成分を含む従来の組成物と比較して、より良好な生物学的利用率を示す。
【０１０４】
本発明のさらに別の目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、前記医薬活性成分は、製粉又は微粒子化されない。
【０１０５】
本発明のさらに別の目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、前記親油性及び親水性活性成分は、製粉又は微粒子化されない。
【０１０６】
本発明のさらなる目的は、主要の媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、好ましくは医薬組成物のｐＨを維持するために保存剤及び緩衝液を含む。
【０１０７】
本発明のさらなる目的は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供することであり、当該医薬組成物は、好ましくは医薬組成物のｐＨを維持するために保存剤及び緩衝液を含む。
【０１０８】
発明の概要
多様な薬理学及び治療上のクラスに属する医薬活性成分、特に親油性及び親水性活性成分を含む医薬組成物の製剤化及び調製に関して安全及び非毒性であり、また、経済的なプロセスを通して哺乳動物を治療するのに有益である能率的な方法で製造され得、さらに、そのような医薬活性成分の従来の製剤に関した制限／問題／懸念の全てではないにしてもそのほとんどの心配がない媒体又は溶媒の必要性に従って、本発明者らは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体、特に前者が選択される媒体又は溶媒であることを発見した。
【０１０９】
本発明者らは、別で２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＣＡＲＢＩＴＯＬ（商標）、ＤＥ溶媒、ジエチルグリコールエチルエーテル、エチルジグリコール又はトランスキトールとしても知られ、次に示す構造
【０１１０】
【化２】
0006272454.tif 000003
を有するジエチレングリコールモノエチルエーテルは、様々な薬剤送達系での使用のための媒体として許容可能であるのに充分な融通性を有することを発見した。ジエチレングリコールモノエチルエーテルの安全性及びその毒性は試験されており、様々な投与経路を通して治療上の使用に関して安全であることが報告されている。現在エチル誘導体が注目されているが、メチル又はいずれかの他のアルキル誘導体の使用が、安全評価後に用いられてもよい。
【０１１１】
多様な薬理学及び治療上のカテゴリーに属する医薬活性成分、特に親油性活性成分の医薬組成物の製剤化又は製造における、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用は、多くの利点をもたらし：
（ａ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、高い可溶化力を有し、本明細書の背景技術のセクションで説明したカテゴリー（Ｉ）〜（ＸＸＩＩ）に列挙する多様な薬理学及び治療上のクラスの属する様々な医薬活性成分を容易に可溶化でき、このことは当該技術分野で公知の他の溶媒／媒体は完全には可能ではなく；
（ｂ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、特に注射剤、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚ジェル等として非経口（筋肉内及び静脈内の双方）、経口投与、経皮投与、経鼻投与、眼（ｏｐｔｉｃ）投与、眼（ｏｃｕｌａｒ）投与、及び経耳投与の他の投与経路での使用に関する様々な薬剤送達系での使用のための媒体又は溶媒として許容可能であるのに充分な融通性を有し；
（ｃ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、可溶化しにくく、油性注射剤又は乳濁液として製剤化される必要があり、又は、水相と配合すると不安定性を示す医薬活性成分、特に親油性活性成分の製剤化のための融通性の高い媒体又は溶媒であり；
（ｄ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、様々な投与経路に関して安全であり、毒性及び当該技術分野の他の溶媒が遭遇する品質管理問題からの毒性が小さく；
（ｅ）媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む従来の組成物と比較してより強化した物理的安定性を示し；
（ｆ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の媒体又は溶媒としての使用は、製造が容易であり；時間がかかり単調な製造工程に関与せず；実行可能及び経済的であり；結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌条件を維持するための特別な施設を必要しない；医薬活性成分の医薬組成物の製剤化につながり、
（ｇ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の媒体又は溶媒としての使用は、より良好な生物学的利用率を有する医薬活性成分の医薬組成物の製剤化につながり；
（ｈ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の媒体又は溶媒としての使用は、医薬活性成分の医薬組成物の製剤化につながり、当該医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤よりも透明で、粘度が低く、及び、密度が小さく、可溶性透明溶液に作製し得；
（ｉ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、油性及び好ましくない／問題となる物質を含まず、したがって、より安定であり；
（ｊ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤の注射が引き起こす疼痛に比べて、注射された際により小さい疼痛を引き起こし；
（ｋ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、投与が容易であり、したがって、医師／内科医／看護師にとって有益であり；
（ｌ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、従来の製剤が関わる副作用を含まず、最も重要なことに実際の投与の前に患者へ与える試験用量を必要とせず；
（ｍ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こさず；神経、動脈又は静脈に損傷を引き起こさず；皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎；膿瘍又は壊疽を引き起こさず；人材及び医薬保管問題を有さず；患者にとって不名誉又は強制的でなく；採用される患者に投与する物流上の困難を引き起こさず；
（ｎ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、製造と使用との間の期間に不安定性を示さず；固体の沈殿、固化、再分散の困難等につながらず；投与の際の用量の不均一性につながらず、バイアルを使用前に均一性のために振る必要がなく；
（о）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体浸透強化剤としても機能し、
（ｐ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を媒体又は溶媒として含む様々な医薬活性成分の医薬組成物は、組成物の安定性を維持するために大量の安定剤又は保存剤を必要とせず；並びに、
（ｑ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、いずれかの器官、特に腎臓に損傷を引き起こすことなく容易に排泄され、並びに、身体のいずれの部分にも蓄積されず；並びに、
（ｒ）ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用は、使用前に医薬活性成分又は親油性活性成分を製粉又は微粒子化する必要性を取り除くといったことである。
【０１１２】
通常、本発明の範囲に包含される医薬又は親油性活性成分は、非制限として解釈されるべきだが、次の３つのカテゴリーに分類し得、すなわち、
１）可溶化しにくく可溶化のためにしばしば毒性媒体を必要とし、適切な剤形への製剤化のために所望しない賦形剤をさらに必要とし得るもの
２）安定性の問題を有し、そのような活性成分を適切な安定した剤形へ製剤化するためにしばしば複雑でコストのかかる技術を必要とするもの；及び、
３）懸濁液の形態で利用可能であり、溶液形態へ可溶化するのが大変難しいものである。
【０１１３】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供することが必要な時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤として有用であり得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、点眼、経耳、経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は比較して強化された安定性及びより小さい毒性を示し得る。
【０１１４】
上記に従うと：
１つの実施形態では、本発明はジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として含む様々な活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として含む親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、様々な医薬活性成分を含む医薬組成物の調製において主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、様々な親油性及び親水性活性成分を含む医薬組成物の調製において主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくい医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で可溶化しにくい親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、水相と配合すると不安定性を示す医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、水相と配合すると不安定性を示す親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で溶解しにくく、油性注射剤として製剤化される必要がある医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で溶解しにくく、油性注射剤として製剤化される必要がある親油性及び親水性活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で溶解しにくく、乳濁液として製剤化される必要がある医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１２５】
さらに別の実施形態では、本発明ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、医薬活性成分に対して１体積％〜１００体積％の量で使用される。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、生理学的に許容可能な溶媒で溶解しにくく、乳濁液として製剤化される必要がある親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、油及び関連物質を含まない医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、油及び関連物質を含まない親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関する。
【０１２９】
さらに別の実施形態では、本発明は、医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関し、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤よりも粘度が小さく、密度が小さく、及びより透明である。
【０１３０】
さらに別の実施形態では、本発明は、親油性及び親水性活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関し、そのような親油性及び親水性活性成分を含む油性注射剤よりも粘度が小さく、密度が小さく、及びより透明である。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関し、このことは、そのような医薬活性成分を含む油性注射剤の投与によってもたらされる疼痛に比べて注射された時の疼痛が小さいことにつながる。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、本発明は、親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関し、このことは、そのような親油性及び親水性活性成分を含む油性注射剤の投与によってもたらされる疼痛に比べて注射された時の疼痛が小さいことにつながる。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、本発明は、医薬活性成分の製剤化のためにジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することに関し、医師／内科医／看護師によって容易に投与され得る。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、親油性及び親水性活性成分の製剤化のために主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することに関し、医師／内科医／看護師によって容易に投与され得る。
【０１３５】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、製造が容易であり、時間がかかり単調な製造工程に一切関与せず、実行可能及び経済的である。
【０１３６】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、製造が容易であり、時間がかかり単調な製造工程に一切関与せず、実行可能及び経済的である。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、副作用を引き起こさず；注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こさず；神経、動脈又は静脈に損傷を引き起こさず；及び、実際の投与の前に患者へ与える試験量を必要としない。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、副作用を引き起こさず；注射部位に疼痛、紅斑、腫れを引き起こさず；神経、動脈又は静脈に損傷を引き起こさず；及び、実際の投与の前に患者へ与える試験量を必要としない。
【０１３９】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、使用中の患者に投与する時に物流に関する困難を引き起こさず；人材及び医薬保管問題を有さず；並びに、患者にとって不名誉又は強制的ではない。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、使用中の患者に投与する時に物流に関する困難を引き起こさず；人材及び医薬保管問題を有さず；並びに、患者にとって不名誉又は強制的ではない。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、組成物の安定性を維持するための大量の安定剤又は保存剤を含まない。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、組成物の安定性を維持するための大量の安定剤又は保存剤を含まない。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、筋肉内に投与された時に、皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎；並びに膿瘍又は壊疽を引き起こさない。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、筋肉内に投与された時に、皮膚及び組織の外傷；筋線維症及び筋拘縮；神経麻痺；麻痺；アナフィラキシーショック；静脈内の血栓の形成；血栓静脈炎；並びに膿瘍又は壊疽を引き起こさない。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌状態を維持するために特別な施設を必要としない。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、結晶化、微粉化、湿潤化、滅菌等といった製造のための無菌状態を維持するために特別な施設を必要としない。
【０１４７】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、製造と使用との間の期間の組成物の安定性は、固体の沈殿、固化、再分散の困難等につながらない。
【０１４８】
さらに別では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、製造と使用との間の期間の組成物の安定性は、固体の沈殿、固化、再分散の困難等につながらない。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、用量は投与の時に均一であり、使用前に均一性のためにバイアルを振る必要はない。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、用量は投与の時に均一であり、使用前に均一性のためにバイアルを振る必要はない。
【０１５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、注射器内での沈殿を避けるために可能な限り早く適用される必要はなく、医師／内科医／看護師にとって問題を引き起こさない。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、注射器内での沈殿を避けるために可能な限り早く適用される必要はなく、医師／内科医／看護師にとって問題を引き起こさない。
【０１５３】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む従来の組成物と比較して物理的な安定性の強化を示す。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、そのような親油性及び親水性活性成分を含む従来の組成物と比較して物理的な安定性の強化を示す。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、様々な薬剤送達系での使用のための媒体として許容されるのに充分な融通性を有する。
【０１５６】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、様々な薬剤送達系での使用のための媒体として許容されるのに充分な融通性を有する。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は様々な投与経路に関して安全であり毒性がより小さい。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を適用し、当該医薬組成物は様々な投与経路に関する所望する用量において安全であり非毒性である。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、本発明は、非経口、経口、経皮、経鼻及び他の剤形での使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１６０】
さらに別の実施形態では、本発明は、非経口、経口、経皮、経鼻及び他の剤形での使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、Ｉ．Ｍ及び／又はＩ．Ｖ経路を介した投与、経口投与、経皮投与、経鼻投与、眼投与及び他の経路の投与の使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｉ．Ｍ及び／又はＩ．Ｖ経路を介した投与、経口投与、経皮投与、経鼻投与、眼投与及び他の経路の投与の使用のために、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供する。
【０１６３】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、浸透強化剤の機能も適用する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、浸透強化剤の機能も適用する。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、前記医薬活性成分の適用のしやすさ、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ経路を介した注射部位での比較的軽減した疼痛を提供する。
【０１６６】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、前記親油性及び親水性活性成分の適用のしやすさ、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ経路を介した注射部位での比較的軽減した疼痛を提供する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、所望する品質管理を伴う異なる剤形で存在し、特に、溶媒のために起こる毒性問題を有さない。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、所望する品質管理を伴う異なる剤形で存在し、特に、溶媒のために起こる治療用量の毒性問題を有さない。
【０１６９】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚ジェル及びその他といった異なる剤形に製剤化され得、さらに、可溶性の透明な溶液に作製され得る。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、カプセル、経鼻眼、経耳送達、うがい薬、皮膚ジェル及びその他といった異なる剤形に製剤化され得、さらに、可溶性の透明な溶液に作製され得る。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、比較的毒性がより小さく、同時に、いずれかの器官、特に腎臓に損傷を引き起こすことなく容易に排泄され、身体のいずれの部分にも蓄積されない。
【０１７２】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、当該医薬組成物は非毒性であり、同時に、いずれかの器官、特に腎臓に損傷を引き起こすことなく容易に排泄され、並びに、身体のいずれの部分にも蓄積されないだろう。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、透明であり、粘度がより小さい非経口溶液を提供する。
【０１７４】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、透明であり、粘度がより小さい非経口溶液を提供する。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、そのような医薬活性成分を含む従来の組成物と比較して、より良好な生物学的利用率を示す。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、そのような親油性及び親水性活性成分を含む従来の組成物と比較して、より良好な生物学的利用率を示す。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、前記医薬活性成分は、製粉又は微粒子化されない。
【０１７８】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、前記親油性及び親水性活性成分は、製粉又は微粒子化されない。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する医薬活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、好ましくは医薬組成物のｐＨを維持するために保存剤及び緩衝液を含む。
【０１８０】
さらに別の実施形態では、本発明は、主要な媒体又は溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を含む、又は、使用する親油性及び親水性活性成分の医薬組成物を提供し、当該医薬組成物は、好ましくは医薬組成物のｐＨを維持するために保存剤及び緩衝液を含む。
【発明を実施するための形態】
【０１８１】
発明の詳細な説明
前述の通り、本発明の主な目的及び実施形態は、医薬又は親油性／親水性活性成分の医薬組成物を、所望する透明で清澄な溶液形態で、様々な剤形の製剤における使用のために提供することにあり、当該剤形としては、筋肉内及び／又は静脈内投与としての使用のための非経口／注射用形態、並びに、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、点眼送達、経耳送達適用及び他の剤形への充填、及び、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、点眼送達、経耳送達適用及び他の剤形の調製のために前もって形成した溶液／液体としての使用が挙げられる。
【０１８２】
さらに、前述の通り、本発明の主な目的及び実施形態は、そのような医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物の製剤化において、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することで達成される。
【０１８３】
定義上、本明細書で言及される医薬活性成分（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）は、生物学的に活性な物質である。通常、医薬活性成分（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）、原薬又は原体活性成分とも呼ばれる。医薬活性成分は、そのような活性成分の医薬組成物又は薬剤製品の製剤化で使用される活性成分である。
【０１８４】
定義上、本明細書で言及される親油性活性成分は、「親油性」を示す化合物であり、親油性は、そのような化合物が脂肪、油、脂質及びヘキサン又はトルエンといった非極性溶媒に溶解する能力を意味する。そのような化合物は概して水に難溶性又は不溶性であり、したがって、「疎水性」である。少数の例外を除いて、「親油性」及び「疎水性」という語は、類似語である。
【０１８５】
定義上、本明細書で言及される親水性活性成分は、「親水性」を示す化合物であり、親水性は、そのような化合物が水及び極性溶媒に溶解する能力を意味する。
【０１８６】
本発明の医薬及び／又は親油性／親水性活性成分は、様々な薬理学又は治療上のクラスに属する薬剤物質である。非制限的であり、本発明を制限するものとして解釈されるべきではないが、例示として、そのような薬理学又は治療上のクラスは次のものから選択され得る：
１．胃腸及び肝胆嚢系薬剤：
制酸剤、抗逆流剤、抗潰瘍剤（Ａｎｔｉｕｌｃｅｒａｎｔ）、ＧＩＴ制御因子、整腸剤、抗炎症剤、抗痙攣薬、止痢剤、緩下剤、下剤、消化剤、利胆剤、胆石溶解剤、肝臓保護剤、肛門直腸製剤、制吐剤及び他の胃腸薬が挙げられ得る。
２．心血管及び造血系薬剤：
心臓薬剤、抗狭心症薬剤、ＡＣＥ阻害剤／直接的レニン阻害剤、ベータ遮断剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿剤、抗利尿剤、末梢血管拡張薬及び大脳活性剤、血管収縮剤、脂質異常症剤、止血剤、抗凝血剤、他の血圧降下薬及び他の心血管治療薬が挙げられ得る。
３．呼吸器系薬剤
喘息治療薬及びＣＯＰＤ製剤、咳及び風邪の製剤、鼻腔うっ血除去薬及び他の呼吸器系薬が挙げられ得る。
４．中枢神経系（ＣＮＳ）薬剤：
抗不安薬、催眠薬及び鎮静剤、抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬剤、鎮痛薬（オピオイド及び非オピオイド）及び解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び他のＣＮＳ薬剤が挙げられ得る。
５．筋骨格系薬剤
６．ホルモン、ステロイド及び避妊薬
７．抗感染薬剤：
全身性の抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗原虫剤、抗結核薬、抗菌性配合剤、マクロライド及び他の抗感染薬が挙げられ得る。
８．腫瘍学の薬剤
９．尿生殖器薬剤
１０．内分泌及び代謝系薬剤
１１．ビタミン及びミネラル
１２．栄養薬剤
１３．眼（目）薬剤
１４．眼、鼻及び口／喉のための薬剤
１５．皮膚病薬
１６．麻酔−局所及び全身性
１７．アレルギー及び免疫系薬剤
１８．解毒薬、物質依存で用いられる解毒剤及び薬剤
１９．静脈内及び他の滅菌溶液
２０．種々薬剤及び化合物
【０１８７】
本発明の実施形態に従うと、非制限的であって本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないが、様々な薬理学又は治療上のクラスに属する次の医薬及び／又は親油性活性成分又は薬剤又は化合物を、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体で可溶化でき、良好な物理的安定性を示す医薬組成物を提供できる。
【０１８８】
１．胃腸及び肝胆嚢系薬剤：
ａ）制酸剤、抗逆流剤及び抗潰瘍剤：ファモチジン、ミソプロストール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドンペリドン、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール等
ｂ）ＧＩＴ制御因子、整腸剤及び抗炎症剤：メサラジン、メトクロプロミド、モサプリド等
ｃ）抗痙攣薬：ドロタベリン
ｄ）止痢剤：ロペラミド
ｅ）緩下剤及び下剤：ビサコジル
ｆ）利胆剤、胆石溶解剤及び肝臓保護剤：メタドキシン
ｇ）制吐剤：ドンペリドン
ｈ）他の胃腸薬：トリフルオペラジン
２．心血管及び造血系薬剤：
ａ）心臓薬剤：アデノシン、ジゴキシン、リドカイン、プロパフェノン等
ｂ）抗狭心症薬剤：ジルチアゼムＨＣｌ、ニコランジル、ニフェジピン等
ｃ）ＡＣＥ阻害剤／直接的レニン阻害剤：カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ロサルタン、ラミプリル等
ｄ）ベータ遮断剤：ラベテロール、ソタロール、ネビボロール、アムロジピン（Ａｍｐｌｏｄｉｐｉｎｅ）等
ｅ）カルシウムアンタゴニスト：ベシル酸アムロジピン（Ａｍｐｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン
ｆ）利尿剤：アセタゾルアミド、スピロノラクトン、トラセミド等
ｇ）末梢血管拡張薬及び大脳活性剤：イソクスプリン、ニモジピン等
ｈ）脂質異常症剤：ベザフィブレート、アトルバスタチン、ベザフィブレート、ロスバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ソマトスタチン等
ｉ）抗凝血剤：シロスタゾール
ｊ）他の血圧降下薬及び他の心血管治療薬：ドキサゾシン、プラゾシン、レセルピン等
３．呼吸器系薬剤：
ａ）喘息治療薬及びＣＯＰＤ製剤：ベクロメタゾン、ベクロネタゾン（Ｂｅｃｌｏｎｅｔａｓｏｎｅ）、ブデソニド、フルチカゾン、臭化イプラトミウム等
ｂ）咳及び風邪の製剤：コデイン、デキストロメトルファン、メスナ等
ｃ）鼻腔うっ血除去薬及び他の呼吸器系薬：オキシメタゾリン
４．中枢神経系（ＣＮＳ）薬剤：
ａ）抗不安薬：アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキサイド、クロバゼム（Ｃｌｏｂａｚｅｍ）、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、ヒドロキシジン、プレガバリン等
ｂ）催眠薬及び鎮静剤：ミダゾラム、ニトラゼパム等
ｃ）抗うつ薬：塩酸ビュープロピオン、クロミプラミン、ドキセピン、フルオキセチン、ミアンセリン等
ｄ）抗精神病薬：クロザピン、ラモトリジン、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸等
ｅ）抗痙攣薬：カルバマゼピン、クロナゼパム、クロバザム、ジアゼパム、ラモトリジン、レベチラセタムフェニトイン、プレガバリン、ジメンヒドリナート等
ｆ）鎮痛薬（オピオイド及び非オピオイド）及び解熱剤：ブプレノルフィン、ペンタゾシン等
ｇ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：ブプレノルフィン、ペンタゾシン、アセクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、ニメスリド、ピロキシカム、テノキシカム、フルナリジン、シチコリン、メコバラミン、ピリチノール、ピラセタム、レフルノミド、セレコキシブ、エテロコキシブ（Ｅｔｅｒｏｃｏｘｉｂ）、チルマコキシブ、アセトアミノフェン、レボスルピリド等
５．筋骨格系薬剤：クロロキン、アロプリノール、バクロフェン、臭化グリコピロニウム、チオコルチコシド、チザニジン、ネオスチグミン、ジアセレイン、トルペリゾン、エペリゾン等
６．ホルモン、ステロイド及び避妊薬：テストステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メステロロン、アリルエストレノール、エストラジオール、カプロン酸ヒドロキシ−プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、プロゲステロン、ベータメタゾン、ヒドロコーチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロミフェン、オクトレオチド、ナンドロロン、レボノルゲストレル等
７．抗感染薬剤：
全身性の抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗原虫剤、抗結核薬、抗菌性配合剤、マクロライド及び他の抗感染薬：フルコナゾール、ボリコナゾールトブラマイシン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフプロジル、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、オルニダゾール、リファンピシン、バンコマイシン、シクロセリン、プロチオナミド、イソニアジド、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、ケトコナゾール、テルビナフィン、ケトコナゾール、アシクロビル、ガンシクロビル、レバミソール、メベンダゾール、アルテメテル、アルテスネート、ヒドロキシ−クロロキン、メフロキン、メトロニダゾール、フラゾリジン、アルテスネート、アルテテル、アルテメテル等
８．腫瘍学の薬剤：ダカルバジン、アドリアマイシン、硫酸ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、メルファラン、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、アミホスチン、アナストロゾール、リュープロリド等
９．尿生殖器薬剤：ミコナゾール、メチルエルゴメトリン、タダラフィル、タムスロシン、カルシトリオール等
１０．内分泌及び代謝系薬剤：オルリスタット、アルファカルシドール等
１１．ビタミン及びミネラル：ビタミンＫ、コレカルシフェロール、レチノール、他のビタミンＡ、Ｄ及びＥ
１２．各種薬剤及び化合物：アルドステロン受容体アンタゴニスト−エプレレノン、スピロノラクトン等
【０１８９】
前述の通り、前述の医薬又は親油性活性成分はジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体に可溶化され、清澄で透明な安定した液体溶液を提供し得、当該溶液は、非経口送達のための注射剤の製剤化のためにそのまま直接使用され得；又は、薬剤的に許容可能な助剤と一緒に、経口投与のためタブレット形態へのマトリクス化（matrix）し得；又はそうでなければ、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、点眼、経耳及び他の剤形への充填、及び、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、点眼、経耳及び他の剤形の調製のために前もって形成した溶液／液体として使用され得る。そのような場合、清澄及び透明で安定な液体溶液は、単一の薬剤製剤として使用されるか、必要な薬理作用のための他の適切な薬剤と組合せて与えられ得るかのいずれかである。
【０１９０】
本発明は、別で２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＣＡＲＢＩＴＯＬ（商標）、ＤＥ溶媒、ジエチルグリコールエチルエーテル、エチルジグリコール又はトランスキトールとしても知られ、次に示す構造
【０１９１】
【化３】
0006272454.tif 000004
を有するジエチレングリコールモノエチルエーテルに関して主に例示されるが、一方で、他のアルキル誘導体も同様に本発明で使用され得、当業者であれば、前記他のアルキル誘導体を、本発明の実施のために包含するのに一切苦労はしないだろう。他のアルキル誘導体の典型的な例としては、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−イソ−プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−イソ−ブツル（ｂｕｔｕｌ）エーテル及びジエチレングリコールモノ−ｎ−ヘキシルエーテルが挙げられる。
【０１９２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルは粘度がより小さく、より安全である。約３．１１ｃｐｓのインヘレント粘度を有する。水に可溶性である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルの密度は０．９８５〜０．９９１である。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは水よりも密度が小さいため、したがって、簡単に流動性になる。化合物はより小さい粘度を有するため、注射器に入れやすい組成物の調製のために用いられ得、このように、公衆衛生従事がバイアル又はアンプルから引き出すのに有利である。さらに、同じ利点は、医師により小さい疼痛の衝撃を提供し、非経口経路を介して治療濃度の薬剤製品に関して、より小さい体積の液体が投与され得る。
【０１９３】
親油性活性成分を包含する前述の医薬活性成分及び水に難溶性の薬剤及びステロイドを可溶化するための、様々な有機溶媒、油及び油−水混合物を包含する当該技術分野では公知の様々な媒体のうち、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、医薬組成物の製剤化に関する当該技術分野では公知の前記媒体の使用に関する制限／問題／懸念の全てではないにしてもそのほとんどを回避できる、効率的な可溶化活性及び薬剤浸透活性を提供する。
【０１９４】
前述の通り、幅広い範囲の医薬又は親油性活性成分、すなわち、次のもの−制酸剤、抗逆流剤及び抗潰瘍剤、ＧＩＴ制御因子、整腸剤、抗炎症剤、抗痙攣薬、止痢剤、緩下剤、下剤、利胆剤、胆石溶解剤、肝臓保護剤、肛門直腸製剤、制吐剤及び他の胃腸薬；心臓薬剤、抗狭心症薬剤、ＡＣＥ阻害剤／直接的レニン阻害剤、ベータ遮断剤、カルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、他の血圧降下薬、利尿剤、抗利尿剤、末梢血管拡張薬及び大脳活性剤、血管収縮剤、脂質異常症剤、止血剤、抗凝血剤及び他の心血管治療薬；喘息治療薬及びＣＯＰＤ製剤、咳及び風邪の製剤、鼻腔うっ血除去薬及び他の呼吸器系薬；抗不安薬、催眠薬及び鎮静剤、抗うつ薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、抗パーキンソン病薬剤、鎮痛薬（オピオイド及び非オピオイド）及び解熱剤、ＮＳＡＩＤ及び他のＣＮＳ剤、筋骨格系薬剤、ホルモン、ステロイド及び避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗原虫剤、抗結核薬、抗菌性配合剤、マクロライド及び他の抗感染薬、腫瘍学の薬剤、尿生殖器に関連する薬剤、内分泌及び代謝系の薬剤、ビタミン及びミネラル、眼、鼻及び口／喉に属する栄養薬剤、皮膚病薬、麻酔−局所及び全身性、アレルギー及び免疫系に属する薬剤、解毒薬、物質依存で用いられる解毒剤及び薬剤、静脈内及び他の滅菌溶液並びに様々な種々の治療上のカテゴリーの薬剤−が、媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体で、非常に選択的な溶解性を示した。
【０１９５】
選択性媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は通常、前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物の重量で２５％〜３０％の量で使用される。ジエチレングリコールモノエチルエーテルの浸透性兼可溶化活性は、そのような医薬組成物が治療上の使用に関して用いられる時に大変効果的である。ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を含む医薬組成物は、前記組成物により良好な化学的及び生物学的安定を提供することが分かっている。
【０１９６】
前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又はアルキル誘導体に加えて、ｐＨの維持のために緩衝液を含み得る。使用され得る適切な緩衝液の例としては、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、酢酸、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、Ｌ−アルギニン、トリス緩衝液、コール酸誘導体、アミノ酸誘導体等が挙げられる。
【０１９７】
前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体に加えて、通常組成物に対して０．００１重量％〜２重量％の量で使用される保存剤を含み得る。使用され得る保存剤の例としては、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、チオメロソール（Ｔｈｉｏｍｅｒｏｓｏｌ）、フェニル水銀塩（酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀）、クロロブタノール、メタクレゾール等が挙げられる。通常、ベンジルアルコールは、組成物に対して０．０１重量％〜２重量％の量で使用され、メチルパラベンは組成物に対して０．１８重量％〜０．２重量％の量で使用され、プロピルパラベンは組成物に対して０．０１重量％〜０．０２重量％の量で使用され、及び、チオメロソールは組成物に対して０．００１重量％〜０．０１重量％の量で使用される。保存剤は組成物の安定性の維持にも役立つ。
【０１９８】
前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体に加えて、抗酸化剤又はキレート化剤又は安定剤を含み得る。使用され得る抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、チオグリセロール及びその誘導体、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ尿素、アスコルビン酸エステル、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシルトルエン）、トコフェロール等がある。通常、アスコルビン酸は組成物に対して０．０２重量％〜０．１重量％の量で使用され、アスコルビン酸パルミテートは組成物に対して０．５重量％〜２重量％の量で使用され、重硫酸ナトリウムは組成物に対して０．１重量％〜０．１５重量％の量で使用され、メタ重亜硫酸ナトリウムは組成物に対して０．１重量％〜０．１５重量％の量で使用され、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムは組成物に対して０．１重量％〜０．１５重量％の量で使用され、チオ尿素は組成物に対して０．００４重量％〜０．００５重量％の量で使用され、アスコルビン酸エステルは組成物に対して０．１重量％〜０．１５重量％の量で使用され、ＢＨＴは組成物に対して０．００５重量％〜０．０２重量％の量で使用され、及びトコフェロールは組成物に対して０．０５重量％〜０．０７５重量％の量で使用される。エチレンジアミン四酢酸といった組成物に対して０．０１重量％〜０．０７５重量％の量であるキレート化剤が通常使用され、マレイン酸又はリンゴ酸塩といった安定剤が用いられ得る。
【０１９９】
前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体に加えて、剤形をもとに他の適切な助剤又は賦形剤を含み得る。
【０２００】
前述の医薬又は親油性活性成分を含む医薬組成物は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体に加えて、他の薬剤的に許容可能な共溶媒を含み得る。また、水も最小限の量で添加し、組成物をより流体にし得る。
【０２０１】
選択性可溶化剤であるジエチレングリコールモノエチルエーテル及び類似の溶媒の融通性は、親油性活性成分の製剤を可能し、当該製剤は、静脈内及び筋肉内使用の双方での注射剤として使用され得、並びに、様々な医薬用量組成物での適用に関して使用され得、したがって、多様な疾患を治療し、哺乳動物の病気を効果的に緩和するためのこの薬剤の多様な適用を提供する。
【０２０２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体によって効果的に可溶化され得、適切な医薬組成物又は剤形に製剤化され得る薬剤の幅広い範囲は、本発明の範囲に関しては非制限的なものであるが、次の通りである。
【０２０３】
クラスＩ：可溶化しにくい医薬活性成分又は薬剤
前述の通り、可溶化しにくく、可溶化のために毒性媒体をしばしば必要とし、適切な剤形への製剤化のために所望しない賦形剤をさらに必要とし得る、特定の医薬活性成分又は薬剤が存在する。
【０２０４】
そのような医薬活性成分又は薬剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することによって効果的に可溶化され得、前記媒体又は溶媒中の前記医薬活性成分又は薬剤の清澄、透明で、かすんでいない溶液を提供し、当該溶液は、粘度がさらにより小さく、Ｉ．Ｖ．、Ｉ．Ｍ．若しくは他の注射経路を介した非経口投与のために「使用準備済み」であり、又は、例えばカプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、ジェル、点眼、経耳、液体経口剤形胃及び他の剤形といった医薬活性成分又は薬剤の多様な他の形態の製剤化のために使用され得る。さらに、非経口投与される場合、溶液は容易に流動性を有し、注射器に入れやすく、注射しやすく、注射部位で引き起こされる疼痛がより小さく、したがって、患者にとってだけでなく、医師／内科医／看護師にとっても有益である。さらに、医薬組成物は、様々な経路を介して投与される場合、特に非経口投与される場合に安全であり、毒性がより小さい。加えて、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用は、医薬活性成分又は薬剤の化学的及び生物学的安定性を強化し、そのような活性成分又は薬剤のより良好な浸透ももたらす。
【０２０５】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体は、非経口経路で投与される場合、比較的より小さい粘度（組成物で単独で使用される場合は７〜８ｃｐｓ未満であり、少数の実施例で共溶媒として使用される場合は１５ｃｐｓ未満）を提供する。
【０２０６】
このクラスに属する様々な医薬活性成分又は薬剤は、いくつか例を挙げると次の通りであり、もう一度繰り返すが、本発明の範囲に関しては非制限なものである。
【０２０７】
Ｉ．１）プロゲステロン（ステロイド及びホルモン）
【０２０８】
Ｐ４（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）としても知られるプロゲステロンは、女性の月経周期、妊娠（懐胎を支える）並びにヒト及び他の種の胚形成に関わるＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンは、プロゲストゲンというホルモンのクラスに属し、自然に存在する主要なヒトのプロゲストゲンである。プロゲステロンの分子構造は次の通りである：
【０２０９】
【化４】
0006272454.tif 000005
【０２１０】
プロゲステロンは、水に不溶性の白色の結晶質粉末である。プロゲステロンの水に対する溶解性プロファイルは１９℃で０．１ｇ／１００ｍｌ未満である。無水アルコールに自由に可溶性であり、植物油及びアセトンにやや可溶性である。ＵＳＰに従って、ゴマ油中で調製された油性筋肉内注射として微粉化形態で利用可能であり、これは本来粘稠性であり、注射部位で疼痛を伴い得る。プロゲステロンは、注射の場所で刺激性である点で通常使用される他のステロイドとは異なる。
【０２１１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供することが必要な時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ注射剤として有用であり得、カプセル、ジェル、局所ジェル、膣坐剤、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化に関して使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２１２】
Ｉ．２A）デカン酸ナンドロロン（ステロイド及びホルモン）
ナンドロロン（１９−ノルテストステロン、Ｉ．２）は、ヒトの身体に自然に存在し得るアナボリックステロイドである。ナンドロロンは、そのデカン酸エステル又はプロピオン酸フェニルとして最も通常的に市販されている。
【０２１３】
デカン酸ナンドロロン（Ｄ１）は、腎不全の貧血の管理に使用されるテストステロンの合成誘導体であり、ヘモグロビン及び赤血球の質量を増大することが示されている。デカン酸ナンドロロンの化学式は、エストル−４−エン−３−オン，１７−［（１オキソデシル）オキシ］−，（１７ｂ）−．１７ｂ−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オンデカノエートである。デカン酸エステルの分子式はＣ28Ｈ44Ｏ3であり、その分子構造は次の通りである：
【０２１４】
【化５】
0006272454.tif 000006
【０２１５】
デカン酸ナンドロロン（Ｃ28Ｈ44Ｏ3）は、細かい、白色から乳白色の結晶質粉末として生じる。無臭であり、又は、かすかな臭いを有し得る。デカン酸ナンドロロンはクロロホルム、アルコール、アセトン及び植物油に可溶性である。水にほぼ不溶性である。デカン酸ナンドロロンは、ゴマ油を投与した滅菌油性溶液として利用可能である。最大１０％のベンジルアルコールが安定剤及び保存剤として使用される１００ｍｇ／ｍｌの用量で利用可能である。ベンジルアルコールは非経口物で２％〜４％で使用され得る一方で、１０％の濃度では、麻酔効果を示す。ゴマ油が注射剤をより粘稠性にする一方で、これは、注射部位では疼痛を伴い得る。
【０２１６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のために、Ｉ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２１７】
Ｉ．２B）フェニルプロピオン酸ナンドロロン（ステロイド及びホルモン）
フェニルプロピオン酸ナンドロロンは、アナボリックステロイドナンドロロンのＩ．Ｍ．注射用形態である。化学的には１７ｂ−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン１７−（３−フェニルプロピオネート）と表され、化学構造は次の通りである：
【０２１８】
【化６】
0006272454.tif 000007
【０２１９】
フェニルプロピオン酸ナンドロロンは白色から乳白色の結晶質粉末であり、水にほぼ不溶性である。フェニルプロピオン酸ナンドロロンは、約１週間活性である。エステル化ステロイドは遊離ステロイドよりも極性が小さく、注射の領域からよりゆっくりと吸収される。血流に入ると、エステルが取り除かれて、遊離（活性）４１アフタ４１オールを得る。エステル化ステロイドは、投与後の治療効果の「窓」を広げるように設計され、遊離（非エステル化）ステロイドの注射と比較して頻度がより低い注射スケジュールが可能になる。ナンドロロンはＣ−１７アルファアルキル化ではなく、健康な対象において肝毒性効果を有するとは知られていない。フェニルプロピオン酸ナンドロロンは、油に溶解した２５ｍｇ／ｍＬ又は５０ｍｇ／ＭＬのステロイドを含む組成物又は製剤で、選択されたヒトヒト薬剤市場で利用可能である。
【０２２０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供することが必要な時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ注射剤として有用であり得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤に関して使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２２１】
Ｉ．３、Ｉ．３A、Ｉ．３B）テストステロン及びテストステロンの塩形態、すなわち、エナント酸テストステロン及びシピオン酸テストステロン（ステロイド及びホルモン）
【０２２２】
テストステロンは、骨祖鬆症の予防にも使用されるアナボリックステロイドホルモンである。分子式はＣ19Ｈ28Ｏ2（Ｍ．Ｗ＝２８８．４）であり、次の構造を有する：
【０２２３】
【化７】
0006272454.tif 000008
【０２２４】
テストステロンは白色の結晶又は黄色のような白色の結晶であり、水及び脂肪油にほぼ不溶性である。２〜４時間の半減期を有する低い生物学的利用率を有し、代謝は肝臓、精巣及び前立腺で起こる。男性の性機能低下障害におけるテストステロン補充療法で役に立ち、２型糖尿病も改善する。
【０２２５】
エナント酸テストステロンは、筋肉内投与のための、主要な内因性アンドロゲンテストステロンの誘導体である。活性形態では、アンドロゲンは１７−ベータ−ヒドロキシ基を有する。１７−ベータ−ヒドロキシ基のエステル化は、テストステロンの作用の継続期間を増大し；遊離テストステロンへの加水分解がインビボで起こる。
【０２２６】
【化８】
0006272454.tif 000009
【０２２７】
エナント酸テストステロン（Ｃ26Ｈ40Ｏ3）（Ｍ．Ｗ．４００．６０）は、白色又は乳白色の結晶質粉末である。無臭であるか、又は、ヘプタン酸に特有の微臭を有する。水に不溶性であり、エーテルに極めて可溶性であり、植物油に可溶性である。エナント酸テストステロン注射剤は、筋肉内使用のための、エナント酸テストステロンの透明で無色から淡黄色の滅菌油性溶液である。１ｍＬは：充分量のゴマ油中、エナント酸テストステロン２００ｍｇ、クロロブタノール（クロラール誘導体）０．５％を含んでいる。
【０２２８】
シピオン酸テストステロンは、アンドロゲンのホルモンテストステロンの親油性活性成分である１７（ベータ）−シクロペンチルプロピオネートエステルである。白色又は乳白色の結晶質粉末であり、エーテルに自由に可溶性であり、化学式はアンドロスタ−４−エン−３−オン，１７−（３−シクロペンチル−１−オキソプロポキシ）−，（１７β）−である。分子式はＣ27Ｈ40Ｏ3であり、分子量は４１２．６１である。
【０２２９】
構造式は以下のように表される：
【０２３０】
【化９】
0006272454.tif 000010
【０２３１】
２つの強度、１００ｍｇ／ｍｌ及び２００ｍｇ／ｍｌで、非経口形態で利用可能である。最大限の結果のために、毎７〜１２日後に殿部に薬剤を注射するのが推奨される。一度で、全テストステロンがタンパク質に結合したままである一方で、２％のみが利用可能で、血液に分泌される。内因性テストステロンの欠乏又は不在の症状に関する状態である男性の補充療法のために使用される。
【０２３２】
エステル形態が、ゴマ油又は綿実油が用いられる油ベースのデポータイプ非経口調製物として利用可能であり、これは、疼痛とともにアレルギー応答を引き起こし得る。これは、膿瘍形成、潰瘍及び多少の皮膚感染につながり得る。さらに、単一の部位が毎回の注射のために使用できない。かさの大きい／粘稠性の性質のために、注射するのが難しい可能性がある。
【０２３３】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２３４】
Ｉ．４）ノルエチステロンエナンテート（ステロイド及びホルモン）
【０２３５】
ノルエチステロンエナンテートは、合成プロゲスチンであり、２００ｍｇ／ｍｌの強度の単一注射剤として殿筋内経路を介して通常与えられる避妊薬である。ノルエチステロンエナンテートは、８週間（２ヶ月）の期間にわたって血流内へプロゲスチンを放出する。必要な場合、２回目及び最終の注射を、１回目の注射から８週間後に与えてもよい。ノルエチステロンエナンテートは、特定の状況での避妊の短期方法として使用されるのみである。
【０２３６】
化学的には１７アルファ−エチニル−１９−ノルテストステロン１７−ヘプタノエートと表され、分子構造は次の通りである：
【０２３７】
【化１０】
0006272454.tif 000011
【０２３８】
白色から乳白色の結晶質粉末であり、水にほぼ不溶性であり；アセトン、メタノール、無水エタノール、ジオキサン及びエーテルに自由に可溶性であり；石油エーテルにかすかに可溶性である。米国特許第７，０２５，９７９号明細書によると、発明は、プロゲスチンを含み、エストロゲン及びアンドロゲンの双方の特性を保有する男性の避妊のための製剤が、男性の精子形成抑制に非常に効果的であることを示している。充分な用量でのプロゲスチンノルエチステロン（ＮＥＴ）、特にその誘導体である酢酸ノルエチステロン及びノルエチステロンエナンテートは、男性の精子減少症又は無精子症を誘導する。
【０２３９】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２４０】
Ｉ．５）１７βエストラジオール（ステロイド及びホルモン）
【０２４１】
エストラジオール（Ｅ２又は１７β−エストラジオール）は、その分子構造に２つのヒドロキシル基を有するためＥ２と省略される性ホルモンである。この親油性活性成分の化学名は、（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールであり、分子式及び分子構造は次の通りである：
【０２４２】
【化１１】
0006272454.tif 000012
【０２４３】
エストラジオールは、炎症、アレルギー、コラーゲン病、喘息、副腎皮質機能不全、ショック及びいくつかの腫瘍性状態の治療で、注射又は局所的のいずれかで使用される。このホルモンは、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、吉草酸エストラジオールといった塩形態として利用可能であり、女性の性機能低下症（ｈｙｐｏｇａｎｄｉｓｍ）の治療に使用される。これら塩は、ゴマ油といった油にやや可溶性であり、安定性問題の可能性があり得る。
【０２４４】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、経皮ディスク、膣内リング、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２４５】
Ｉ．６）フルベストラント（ステロイド及びホルモン）
【０２４６】
フルベストラントは、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後の女性のホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療のための薬剤としてのエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０２４７】
化学名は７−アルファ−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）のニル］エストラ−１，３，５−（１０）−トリエン−３，１７ベータ−ジオールである。分子式はＣ32Ｈ47Ｆ5Ｏ3Ｓであり、構造式は次の通りである：
【０２４８】
【化１２】
0006272454.tif 000013
【０２４９】
フルベストラントは、６０６．７７の分子量である白色粉末である。筋肉内投与の注射剤として利用可能である。注射の溶液は透明、無色から黄色で、粘稠性のある液体である。フルベストラントは、エタノール、ＤＳＭＯ、ジメチルホルムアミドに可溶性であり、水にほぼ不溶性である。
【０２５０】
この注射剤は、麻酔量として作用し得る最大１０％のベンジルアルコールを含み、一方で、ヒマシ油ＵＳＰが放出速度調節因子として使用され、これは粘稠性であり得、注射の際に疼痛を伴い得、溶液は黄色のような色に見える可能性もある。ＦＤＡ薬剤承認の要約に従うと、注射部位の応答及びほてりが観察された。
【０２５１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２５２】
同様の方法で、ウンデシレン酸ボルデノン、プロピオン酸ドロスタノロン、酢酸トレンボロン、トレンボロンエナンテート、エナント酸メテノロン、メチルテストステロンアナボリックステロイドエナンといったアナボリックステロイドもまた、本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用して透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液を得ることで、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射用形態として調製され得る。
【０２５３】
Ｉ．７）アルテメテル（抗マラリア剤）
【０２５４】
アルテメテルは、中国の抗マラリア植物であるクソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ａｎｎｕａ）から単離した過酸化ラクトンである、アルテミシニンのメチルエーテル誘導体である。ジヒドロアルテミシニンメチルエーテルとしても知られるが、正しい化学的な学名は、（＋）−（３−アルファ，５ａ−ベータ，６−ベータ，８ａ−ベータ，９−アルファ，１２−ベータ，１２ａＲ）−デカヒドロ−１０−メトキシ−３，６，９−トリメチル−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ（４，３−ｊ）−１，２−ベンゾジオキセピンであり、分子構造は次の通りである。
【０２５５】
【化１３】
0006272454.tif 000014
【０２５６】
苦みを伴う白色の結晶質粉末であり；水にほぼ不溶性であり、クロロホルム、アセトン及びアルコール類に可溶性である。比較的に、親油性であり不安定な薬剤である。アルテメテルは、マラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）及び三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の双方の血液シゾントに対して非常に効果的である。その独特の特徴は、次の通りである：
【０２５７】
他の多くの抗マラリア剤と違って、窒素含有ヘテロ環状環系が欠如しており、重度のマラリアの治療においてキニーネと同じくらい効果的であり；脳マラリアの治療においてキニーネと同じくらい効果的である。
【０２５８】
成人で８０ｍｇ／ｍｌの用量で、Ｉ．Ｍ注射用形態として利用可能であり、小児患者に関してはＷＨＯによって２０ｍｇ／ｍｌとして認可されている。市販されている製品は、粘度は低い可能性があるが、注射部位で刺激性である中鎖トリグリセリド油、ミグリコール（ｍｉｇｌｙｃｏｌ）で調製される。
【０２５９】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでいない溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供することが必要な時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ注射剤として有用であり得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は、カプセル、ジェル、パッチ、液体剤形等といった他の剤形の製剤化のためにも使用され得る。
【０２６０】
Ｉ．８）アルテテル（抗マラリア剤）
【０２６１】
アルテテルは、中国の植物クソニンジンの自然産物である、アルテミシニンのエチルエーテル誘導体である。現在は、赤血球段階の熱帯熱マラリア原虫のための、素早く作用する血液殺シゾント剤として、重度な場合のマラリアで第２選択薬剤として用いられるだけである。分子式はＣ17Ｈ28Ｏ5であり、分子量は３１２．４である。アルテテルの分子式は、１０−エトキシデカヒドロ−３，６，９−トリメチル−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジオキセピンであり、分子構造は次の通りである：
【０２６２】
【化１４】
0006272454.tif 000015
【０２６３】
アルテテルは水に極めて不溶性であるが、様々な有機溶媒に極めて可溶性である。市場では１５０ｍｇ／２ｍｌの用量で筋肉内適用として注射用形態で利用可能である。
【０２６４】
市販されている非経口製剤の１つで、アルテテルは、黄色の液体であるオレイン酸エチルの取組み、コストの高い製品及び注射部位で刺激性になり得る粘稠性の製剤をもたらすアルコール類エチルアルコール、ベンジルアルコール並びに保存剤のグループの添加によって製造される。この問題は、本発明の選択溶媒を用いてＩ．Ｖ．非経口物を調製することで、解決され得る。
【０２６５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液は１５０ｍｇ／ｍｌ又は７５ｍｇ／ｍｌの濃度で調製され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液はカプセルといった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０２６６】
Ｉ．９）ハロペリドール（抗精神病薬）
【０２６７】
ハロペリドールは、主要な抗精神病薬のブチロフェノンシリーズの第１のものである。化学的名称は４−［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−４’−フルオロブチロフェノンであり、次の構造式を有する：
【０２６８】
【化１５】
0006272454.tif 000016
【０２６９】
製品は水に対してかなり低い溶解性（１．４ｍｇ／１００ｍｌ）を有するが、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、アセトン及び希酸に自由に可溶性である。加熱を伴って０．１Ｎの塩酸に可溶性である（３ｍｇ／ｍｌ）。
【０２７０】
ハロペリドールは、筋肉内注射剤のための滅菌非経口形態として利用可能である。注射剤は、５ｍｇのハロペリドール（ラクテートとして）及び３．０と３．６との間のｐＨ調整のための乳酸を提供する。ハロペリドール注射は、筋肉内投与のみが推奨される。この非経口物の使用によって皮膚の発疹及び注射部位の応答が発見された。
【０２７１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る、透明でかすんでおらず粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、注射部位の発疹も予防される。溶液はまた、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２７２】
Ｉ．１０）ビタミンＤ3（ビタミン及びミネラル）
【０２７３】
現在、コレカルシフェロール（ビタミンＤ3）は投与の時には疼痛を伴う油性で粘稠性の注射剤として利用可能であり、粘度がより小さく、疼痛のない注射剤に変える必要がある。
【０２７４】
【化１６】
0006272454.tif 000017
【０２７５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ．注射剤［１ｍｌ当たり６，００，０００ＩＵで、保存剤及び抗酸化剤を含んでいてもよい］として役に立ち得る。溶媒は、現在市販されている油性注射によって引き起こされる注射部位の組織損傷及び疼痛を予防できる。同一のものの安全性が確立されているため、Ｉ．Ｖ．点滴も可能である。溶液は簡単に注射器に入れやすく、水を用いてカルシウム塩と組合せ得、又は、均一化後に併用療法のために共溶媒と混合し得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２７６】
Ａ２）酢酸メドロキシプロゲステロン
【０２７７】
１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプロゲステロンアセテートとしても知られる、通常ＭＰＡと省略される酢酸メドロキシプロゲステロンは、ヒトホルモンプロゲステロンの合成変異体であるステロイド性プロゲスチンである。ホルモン補充療法で避妊薬として使用され、子宮内膜症及び他の複数の徴候の治療のために使用される。化学的には１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンアセテートと表され、分子構造は次である：
【０２７８】
【化１７】
0006272454.tif 000018
【０２７９】
ＭＰＡは、その親化合物のメドロキシプロゲステロンよりも強力な誘導体である。白色から灰色がかった白色の、無臭の結晶質粉末であり、空気中で安定しており、２００℃と２１０℃との間で融解する。クロロホルムに自由に可溶性であり、アセトン及びジオキサンに可溶性であり、アルコール及びメタノールにやや可溶性であり、エーテルにかすかに可溶性であり、水に不溶性である。非経口及び経口経路の投与によって水性懸濁液活性成分として利用可能である。１ｍｌが４００ｍｇ／ｍｌのＭＰＡから成る筋肉内注射剤として利用可能である。非経口溶媒として使用される媒体は、ＰＥＧ３３５０である。
【０２８０】
ＰＥＧ３３５０の粘度は約８３〜１３０ｃｐｓであり、これは、粘度がより大きく、注射の時には患者は疼痛を伴い得る。懸濁液形態で利用可能であるので、安定性、粒径及び製品の保管が取扱いには重要な要因となる。
【０２８１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供することが必要な時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ注射剤として有用であり得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２８２】
Ｉ．１１）アリルエストレノール（ステロイド及びホルモン）
【０２８３】
アリルエストレノールは、切迫流産、反復性妊娠損失及び早産を予防するために使用されるプロゲステロンの活性を有する合成プロゲストゲンである。男性では、良性前立腺肥大の治療として、有望な結果を伴って研究されている。化学的には（１７β）−１７−（プロプ−２−エン−１−イル）エストル−４−エン−１７−オールと表され、分子構造は、次の通りである：
【０２８４】
【化１８】
0006272454.tif 000019
【０２８５】
アリルエストレノールは、水にほぼ不溶性である。米国特許第６，６９６，４３３号明細書に従うと、この性ステロイドはベータシクロデキストリンを用いてその溶解性を改善させることで、注射用形態で調製された。
【０２８６】
アリルエストレノールは、２５０ｍｇ／ｍｌの用量の注射用形態、及び、タブレット１つ当たり５ｍｇの用量の経口用量として市販されている。本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２８７】
Ｉ．１２、１．１２A）エトリコキシブ及びチルマコキシブ（Ｃｏｘ−２阻害剤）
【０２８８】
他のいずれかのＣＯＸ−２選択阻害剤のように、エテロコキシブ（Ｅｔｅｒｏｃｏｘｉｂ）は、酵素シクロオキシゲナーゼのイソ型２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害する。これは、アラキドン酸からのプロスタグランジン（ＰＧ）の生産を低下する。エトリコキシブの化学名は、５−クロロ−６’−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３’−ビピリジンであり、分子構造は次である：
【０２８９】
【化１９】
0006272454.tif 000020
【０２９０】
約３．３ｍｇ／Ｌの水に対してかなり低い可溶性を示す。印国特許第１４６６７４号によると、発明は、選択性シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤（ＣＯＸ  ２）、好ましくは疼痛及び炎症の治療のための非経口形態である阻害剤の透明で安定な新規医薬調製物に関連した。この発明では、適用の部位で刺激性であることが分かったジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が用いられ、並びに、長期保管の間、液体中に薬剤の可能性のある結晶形成があった。
【０２９１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、ジェル、パッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２９２】
獣医学で使用されるフィロコキシブ、マバコキシブ、ロベナコキシブ、シミコキシブといったこのカテゴリー下の他の薬剤もまた、本発明の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用によって非経口調製物に配合され得る。
【０２９３】
ラットの実験的な肝線維症に対する効果的な化学予防剤であることが分かったチルマコキシブ（Ｉ．１２A）のような、このカテゴリーのより新しい薬剤もまた、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いることで非経口剤形として調製され得る。チルマコキシブの化学名は４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２フルオロベンゼンスルホンアミドであり、分子構造は次の通りである：
【０２９４】
【化２０】
0006272454.tif 000021
【０２９５】
チルマコキシブは、いずれの用量調製物も市販されていない、まだ新しい活性成分である。
【０２９６】
ここでも、本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、ジェル、パッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０２９７】
Ｉ．１３）シクロスポリン（免疫抑制剤）
【０２９８】
シクロスポリンは、拒絶を予防するために臓器移植で広く用いられる免疫抑制薬剤である。Ｔ細胞の活性及び成長に干渉することで、免疫系の活性を低下させる。シクロスポリンは１１個アミノ酸から成る環状ポリペプチド免疫抑制剤である。化学的に（Ｅ）−１４，１７，２６，３２−テトラブチル−５−エチル−８−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘクス−４−エニル）−１，３，９，１２，１５，１８，２０，２３，２７−ノナメチル−１１，２９−ジプロピル−１，３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−ウンデカアザシクロドトリアコンタン−２，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカオンと表され、分子構造は次の通りである：
【０２９９】
【化２１】
0006272454.tif 000022
【０３００】
薬剤は水に対してかなりの難溶解性を示し、そのため、薬剤の懸濁液及び乳濁液形態は、経口投与及び注射用に開発されている。シクロスポリン注射剤、ＵＳＰは、Ｉ．Ｖ．投与に関して５ｍＬの滅菌アンプルで利用可能であり、１ｍＬは：シクロスポリン，ＵＳＰ５０ｍｇ、クレムフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）６５０ｍｇ、体積で約３２．９％のアルコールを含み、これは、使用前に、０．９％の塩化ナトリウム注入又は５％のブドウ糖注入でさらに希釈されていなくてはいけない。前述の通り、クレムフォール（登録商標）ＥＬは、急性アナフィラキシー様応答を有することがわかっており、注射の前に抗ヒスタミン剤の投与が必要であり、したがって、二回の注射は患者に不快感を与える。
【０３０１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、クレムフォール（登録商標）ＥＬに関する安全性及び毒性問題も有さない。溶液は、２５ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で調製され得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３０２】
Ｉ．１４）パクリタキセル（抗がん剤）
【０３０３】
パクリタキセルはがんの化学療法で使用される有糸分裂阻害剤である。ブリストル・マイヤーズスクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）（ＢＭＳ）によって商業的に開発された時、一般名がパクリタキセルに変えられ、ＢＭＳ化合物はブランド名タキソール（登録商標）で販売される。この製剤では、パクリタキセルをクレムフォールＥＬ及びエタノールに送達剤として溶解する。パクリタキセルがアルブミンと結合している他の製剤は、商品名アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標）として販売され、ナノ技術、及び、したがってコストの高い技術を用いて調製される。パクリタキセルを用いて、肺癌、卵巣癌、乳癌、頭頚部癌及びカポジ肉腫の進行形態を有する患者を治療する。パクリタキセルはまた、再狭窄の予防にも用いられる。
【０３０４】
パクリタキセルは化学的に、（２α，４α，５β，７β，１０β，１３α）−４，１０−ｂｉｓ（アセチロキシ）−１３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，７−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエートと表され、分子構造は次の通りである：
【０３０５】
【化２２】
0006272454.tif 000023
【０３０６】
パクリタキセルの命名は、四環系１７−炭素（ヘプタデカン）骨格をもとに構成される。パクリタキセルは、白色から灰色がかった白色結晶質粉末であり、実験式はＣ47Ｈ51ＮＯ14であり、８５３．９の分子量である。親油性が高く、水に不溶性であり、２１６〜２１７℃で融解する。
【０３０７】
パクリタキセル注射剤は、微かに黄色の粘稠性の溶液である。静脈内点滴の前に適切な非経口流体での希釈が意図された非水溶液として提供される。３０ｍｇ（５ｍＬ）、１００ｍｇ（１６．７ｍＬ）及び３００ｍｇ（５０ｍＬ）の多回投与用バイアルで利用可能である。滅菌非発熱性溶液１ｍＬは６ｍｇのパクリタキセル、５２７ｍｇの精製クレムフォール（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）及び４９．７％（ｖ／ｖ）無水アルコール、ＵＳＰを含んでいる。上記の配合から、がん患者に投与する際に注射がどれだけの疼痛を伴うかを推測するのは簡単である。この親油性の高い活性成分の注射剤を、クレムフォール（登録商標）ＥＬによって生じる可能性があり得るいずれかの応答を伴わずに、本浸透エンハンサーに可溶化することで調製することは、驚くほど利点であり得る。
【０３０８】
現在、アルブミン複合体として、結合体として利用可能であり、市販されている。同一のものを調製する技術はコストが高く、非経済的であり、貧者の必要性を満たさない。がんは世界人口の大多数の様々な国で蔓延している。
【０３０９】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなくクレムフォール（登録商標）ＥＬに関する安全性及び毒性問題も有さず、並びに、アルブミン系複合体を作製するのに関わる複雑及び費用のかかる技術に関与しない。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３１０】
Ｉ．１５）ピロキシカム（筋骨格系のための抗リウマチ活性成分−オキシカム）
【０３１１】
オキシカムは、血漿タンパク質に密接に結合するＮＳＡＩＤのクラスのメンバーである。多くのオキシカムは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の非選択性阻害剤であり、ピロキシカムを包含する。オキシカムの抗炎症効力は、インドメタシンに類似しており、鎮痛作用は、アスピリンよりも大きい。オキシカムは有用な解熱特性を有する。ピロキシカムは化学的に（８Ｅ）−８−［ヒドロキシ−（ピリジン−２−イルアミノイ）メチリデン］−９−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０λ６−チア−９−アザビシクロ［４．４．０］デカ−１，３，５−トリエン−７−オンと表され、分子構造は次の通りである：
【０３１２】
【化２３】
0006272454.tif 000024
【０３１３】
白色の結晶質粉末であり；水（２２℃で２３ｍｇ／Ｌ）、希酸及び有機溶媒にやや可溶性であり；アルコール類及び水性アルカリ類にかすかに可溶性である。２０ｍｇ／２ｍｌの用量の注射剤として利用可能である。
【０３１４】
米国特許第４，６２８，０５３号明細書で；発明は、プロピレングリコール、エタノール及び水が非経口投与のための溶媒として使用され、粘稠性で注射部位で疼痛を伴い得る、ピロキシカムの安定化注射剤に関する。
【０３１５】
米国特許第４，８２４，８４１号明細書では、発明は経口、トピック又は非経口投与に適した水和形態へのピロキシカムの変換のプロセスに関連する。
【０３１６】
米国特許第４，９４２，１６７号明細書では、媒体としてグリシン中に凍結乾燥したピロキシカムを含む水性医薬製剤であり、これは、透明な溶液でなく、安定性が問題であり得る。
【０３１７】
米国特許第５，４２０，１２４（Ａ）号明細書では、発明は、溶媒及び安定剤としてトリエチレングリコールを含む注射用ピロキシカムカリウム組成物に関する。
【０３１８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口用量といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。
【０３１９】
Ｉ．１６）クロナゼパム（抗痙攣薬）
【０３２０】
クロナゼパムは、抗不安薬、抗痙攣薬、筋弛緩剤、鎮静剤及び催眠特性を有するベンゾジアゼピン薬剤である。
【０３２１】
クロナゼパムは、高い効力のベンゾジアゼピンとして分類される。クロナゼパムはニトラゼパムの塩素付加誘導体である。淡黄色の結晶質粉末である。３１５．７２の分子量を有する。化学的に５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと表され、分子構造は次の通りである：
【０３２２】
【化２４】
0006272454.tif 000025
【０３２３】
水に不溶性である淡黄色の結晶質粉末であり、アセトン及びクロロホルムにやや可溶性であり、アルコールにかすかに可溶性である。３１５．７２の分子量である。クロナゼパムは、米国でジェネリック薬剤として１９９７年に承認され、現在、複数の会社が製造及び販売している。クロナゼパムは、タブレット及び口腔内崩壊タブレット（オブラート）、経口溶液（滴剤）、並びに注射剤又は静脈内点滴のための溶液として利用可能である。この注射剤は、かすかに緑色のような黄色の溶液のように見える。
【０３２４】
パニック性障害に関しては、最初の推奨用量は、１日２回で０．２５ｍｇである。この用量は、３日ごとに、１日２回の０．１２５〜０．２５ｍｇの増加量で増加し得る。パニック性障害の標的用量は、１日１．０ｍｇであるが、１日最大４ｍｇの用量から効果を得る人もいる。クロナゼパムの服用をやめるときは、薬剤を、３日ごとに、１日２回０．１２５ｍｇずつ用量を減らすことで、段々とやめるべきである。
【０３２５】
クロナゼパムは心的外傷後ストレス障害の治療のためにはＦＤＡ承認ではないが、１日０．２５〜３ｍｇの範囲の用量は、この障害の症状を治療するのに役立つようである。対人恐怖症の治療のための１日用量は、１．０〜２．５ｍｇの範囲であり、一方で、躁病を制御する用量は、１日１０ｍｇもの多さである。
【０３２６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３２７】
Ｉ．１７）ジアゼパム（抗痙攣薬）
【０３２８】
ジアゼパムは、化学的に７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと表されるベンゾジアゼピン誘導体である。無色の結晶化合物であり、水に不溶性であり、次の分子構造を有する：
【０３２９】
【化２５】
0006272454.tif 000026
【０３３０】
ジアゼパム注射剤、ＵＳＰは、筋肉内又は静脈内投与を意図した滅菌非発熱性溶液である。１ミリリットル（ｍＬ）は、５ｍｇのジアゼパム；４０％のプロピレングリコール；１０％のアルコール；緩衝液として添加される５％の安息香酸ナトリウム及び安息香酸；並びに、保存剤として添加される１．５％のベンジルアルコールを含んでいる。ｐＨは６．６（６．２〜６．９）である。溶液は淡黄色に見え得る。ジアゼパム注射剤は、麻薬取締局によって、スケジュールＩＶの規制物質として分類される。年長児及び成人における通常の推奨用量は徴候及び重症度によって、２ｍｇ〜２０ｍｇのＩＭ又はＩＶの範囲である。ジアゼパム注射剤は、筋肉内に深く注射される一方で、Ｉ．Ｍ．及びＩ．Ｖ．を介して与えられる場合、溶液はゆっくりと注射してもよく、投与する各５ｍｇ（１ｍＬ）に少なくとも１分間かける。これは、その粘稠性のためであり得る。
【０３３１】
このように、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて、粘度がより小さく、透明で実行可能な注射剤を作製することが可能である。
【０３３２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る。溶液は粘度がより小さいため、無菌での濾過が容易であり得、注射器に入れやすい。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３３３】
クラスＩＩ：安定性の問題を有する医薬活性成分又は薬剤
【０３３４】
前述の通り、特定の医薬活性成分又は薬剤は、固有の安定性の問題、すなわち不安定性を有し、しばしば、そのような活性成分を適切な安定剤形へ製剤化するために複雑で費用の高い技術を必要とする。
【０３３５】
典型的な例は、凍結乾燥粉末又は乾燥充填粉末として市販されている医薬活性成分又は薬剤の例であり、患者に注射する際に再構成が必要である。診療での再構成のプロセスは、医師及び公衆衛生従事者が、未可溶化として残っている粒子の痕跡を残さないで透明の液体を注射することを意識しているために、多くの場合面倒である。さらに、再構成した透明の液体を棚で保管する場合、通常、薬剤は不安定性のために分解し、又は、保管の間に生物汚染度を増大させ得る。さらに、そのような医薬活性成分又は薬剤を含む組成物は、プロセスが時間のかかる単調な技術に関わるので、製造のコストが高い。同じ理由で、法外な費用がかかり、患者には利点をもたらさない。
【０３３６】
そのような医薬活性成分又は薬剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することで効果的に安定化し得、前記媒体又は溶媒中の医薬活性成分又は薬剤の清澄及び透明で、かすんでいない溶液を提供し、当該溶液は、粘度がさらにより小さく、Ｉ．Ｖ．、Ｉ．Ｍ．又は他の注射経路を介した非経口投与のために「使用準備済み」であり、又は、例えば、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、ジェル、局所薬、液体経口剤形及び他の剤形といった医薬活性成分又は薬剤の様々な他の剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液は製造が容易で、時間がかかって単調な製造プロセスを含まず、したがって、経済的、実行可能であり、そのため患者にも有益である。さらに、非経口投与の場合、溶液は容易に流動性を有し、注射器に入れやすく、注射が容易で注射部位に引き起こされる疼痛がより小さく、したがって、患者だけでなく、医師／内科医／看護師にも有益である。さらに、医薬組成物は、投与される際に、安全で毒性がより小さい。
【０３３７】
このクラスに属する様々な医薬活性成分又は薬剤は、いくつか例を挙げると次の通りであり、もう一度繰り返すが、本発明の範囲に関しては非制限なものである。
【０３３８】
ＩＩ．１）酢酸ヒドロコルチゾン（ステロイド及びホルモン）
【０３３９】
ヒドロコルチゾンは、副腎皮質によって分泌される主なグルココルチコイドである。その合成的な対照物である酢酸ヒドロコルチゾンは、関節の問題（例えば、関節炎、滑液包炎）による局所の疼痛及び腫れ（炎症）又は皮膚の状態（例えば、ケロイド、乾癬）の治療に使用されるホルモンである。酢酸コルチゾンの化学名は、プレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン，２１−（アセチロキシ）−１７−ヒドロキシであり、分子量は４０２．４９である。構造式は次のように表される：
【０３４０】
【化２６】
0006272454.tif 000027
【０３４１】
白色又はほぼ白色の結晶質粉末であり；無臭で水にほぼ不溶性であり；エタノールにかすかに可溶性である（約７５０ｇ／ｌ）。水に不溶性であるの分子であるため、たいていは、５ｍｇ又は１０ｍｇの強度のタブレット、並びに、Ｉ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤のために市販溶液用の粉末として利用可能である。
【０３４２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、及び、カプセル、ジェル、クリームパッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３４３】
ＩＩ．２）１５−ｍｅ−ＰＧＦ2α：カルボプロスト（ステロイド及びホルモン）
【０３４４】
１５−ｍｅ−ＰＧＦ２アルファは、妊娠のかなりの初期で堕胎を誘導する際に、天然のＰＧＦ２アルファと同じくらい効果的である。カルボプロストは収縮を誘発し、妊娠初期で堕胎を引き起こし得る。産後出血も低減する。化学的に（Ｚ）−７−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルオクト−１−エニル］シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸と表され、化学構造は次の通りである：
【０３４５】
【化２７】
0006272454.tif 000028
【０３４６】
カルボプロストは、灰色がかった白色の固体である。カルボプロストは、分娩誘発特性を有するＰＧＦ２αの合成プロスタグランジン類似体（特に、１５−メチル−ＰＧＦ２α）である。
【０３４７】
カルボプロストは、筋肉内投与に適した溶液中の、天然プロスタグランジンＦ２αの（１５Ｓ）−１５メチル類似体のトロメタミン塩の形態で市販されている。カルボプロストは溶媒として塩化ナトリウム及びベンジルアルコールを含み、これは、過敏症を引き起こし得る。また、アナフィラキシー応答、アナフィラキーショック、アナフィラキシー様応答及び血管浮腫が患者で報告されている。さらに、この滅菌溶液中で最大量のベンジルアルコールの使用は、早熟な患者において、生死に関わる「あえぎ症候群（Ｇａｓｐｉｎｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」と関係がある。
【０３４８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、スポンジバー、坐剤といった膣内送達、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３４９】
ＩＩ．３）アルテスネート（抗マラリア剤）
【０３５０】
アルテスネートは、抗マラリア活性を有するアルテミシニン誘導体であり、次の分子構造を有する（Ｃ19Ｈ28Ｏ8、分子量３８４．４）：
【０３５１】
【化２８】
0006272454.tif 000029
【０３５２】
この薬剤のＩＵＰＡＣ名は：（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，−１２Ｒ，１２ａＲ）−デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ−［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジオキセピン−１０−オール水素スクシネートである。白色の結晶質粉末であり、水にかすかに可溶性である。
【０３５３】
ＷＨＯの推奨に従うと、アルテスネートは、重症の熱帯熱マラリアの非経口治療に関して第１の選択肢であり、用量は、静脈内又は筋肉内に２．４ｍｇ／ｋｇであり、１２及び２４時間後に繰り返し、次いで、その後は１日１回である。
【０３５４】
アルテスネートの水に対する不十分な溶解性を克服するために、複数の剤形及び経路が試されてきた。
【０３５５】
より適切な医薬特性を有する複数の強力な誘導体が開発されており、当該誘導体では、ヘミコハク酸エステルのナトリウム塩、すなわち、アルテスニン酸ナトリウムは水に可溶性であるが、水溶液で不十分は安定性を有する。
【０３５６】
アルテスネートは、経口製剤、筋肉内製剤、静脈内製剤及び坐薬の形態で利用可能である。炭酸水素ナトリウム及び水を用いて再構成され、６ｍｇ／ｍｌの液体を調製する乾燥フリー（ｆｒｅｅ）粉末として利用可能である。これは、炭酸水素ナトリウムで適切に再構成されないと、医薬活性成分又は薬剤が高度に純粋でない場合、微粒子状物質及びかすかな乳白色を残してしまうため、逆応答の問題を引き起こし得る。
【０３５７】
全身の検査によって、筋肉内アルテスネートは、特にアジアで、重症のマラリアを有する成人において選択する薬剤であるべきであることが示唆される。
【０３５８】
アルテスニン酸ナトリウムはまた、住血吸虫の制御で使用されることも分かった。水に可溶性であるが、水溶液で不十分な安定性を有する。本製品の制限は、組成物を炭酸水素ナトリウムといったアルカリ化剤を用いて調製する時の当該製品の不安定性である。
【０３５９】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液はまた、カプセルといった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０３６０】
ＩＩ．４）マレイン酸エルゴタミン（分娩誘発剤）
【０３６１】
マレイン酸エルゴタミンは、出産後の出血及び出産を誘発又は亢進する際に用いられる医薬である。出産を誘発する時には、注射アンプルで、エルゴメトリン５００マイクログラム／１ｍｌ溶液として利用可能である。本来は親油性である。製剤は不溶性であり、効力の低下が観察されると共に、液体の着色にしばしばつながる。抗酸化剤で安定化させる必要がある。
【０３６２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３６３】
ＩＩ．５、ＩＩ．５A）ランソプラゾール及びデクスランソプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）
【０３６４】
ランソプラゾール（ＩＩ．５）は、オメプラゾールと同じ薬理学上のクラスにあるプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。３０ｍｇの経鼻胃管投与として利用可能であり、胃内のｐＨを効果的に制御し、固形用量剤形を飲み込むことができない患者におけるＩ．Ｖ．パントプラゾールの代替物である。ランソプラゾールは、ラセミ体［１：１−鏡像異性体デクスランソプラゾール及びレボランソプラゾール］である。
【０３６５】
デクスランソプラゾール（ＩＩ．５A）は、「鏡像異性体の移行」の結果による、市販の薬剤の鏡像異的に純粋な活性成分である。デクスランソプラゾールは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２００９年１月３０日に承認された。化学名は（Ｒ）−（＋）２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾールであり、分子構造は次の通りである：
【０３６６】
【化２９】
0006272454.tif 000030
【０３６７】
デクスランソプラゾールは、白色からほぼ白色の結晶質粉末であり、１４０℃で分解を伴って融解する。デクスランソプラゾールは、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、エタノール及び酢酸エチルに自由に可溶性であり；アセトニトリルに可溶性であり、エーテルにかすかに可溶性であり；及び、水に極めてかすかに可溶性であり；ヘキサンにほぼ不溶性である。
【０３６８】
デクスランソプラゾールは、光にさらされている時は安定している。デクスランソプラゾールは、酸性条件よりも中性及びアルカリ性条件でより安定している。
【０３６９】
米国特許出願公開第２０１１／００２８５１８Ａ１号明細書に従うと、デクスランソプラゾールの調製のためのプロセス、デクスランソプラゾールのアモルファス形態、アモルファスデクスランソプラゾールの固体分散体及び薬剤的に許容可能な担体、及びこれらの調製のためのプロセスがなされる。デクスランソプラゾールは、３０ｍｇ及び６０ｍｇのカプセルで、固体剤形として利用可能である。
【０３７０】
使用準備済みの投与のためのナトリウム塩の溶液は、本来不安定である。これは、溶液を酸性化して遊離酸形態に変換し、次いで、当該遊離酸形態をジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体に可溶化させ、透明で、かすんでいない溶液を得ることで克服され、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は良好な安定性を示し、非経口使用のために直接用いられ得、金属塩が用いられる時に凍結乾燥の必要性を除去する。溶液はまた、カプセル、タブレット等といった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０３７１】
ＩＩ．６）フルコナゾール（抗真菌剤）
【０３７２】
Ｄｉｆｌｕｃａｎ（登録商標）としても知られるフルコナゾールは、米国特許第２０９９８１８号明細書（ファイザー株式会社（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ））で初めて開示されたトリアゾール抗真菌剤である。Ｃａｎｄｉｄａ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ及び他の日和見酵母菌又は真菌による感染症の治療のために世界規模で用いられる。薬剤は、タブレット（５０、１００又は２００ｍｇ）、経口懸濁液、及び、静脈内製剤（２００又は４００ｍｇ）として利用可能である。例えば血流感染、深部組織部位又は他の正常な滅菌部位の感染といった侵襲性カンジダ症の治療で使用する場合、フルコナゾールは、８００ｍｇの初回負荷投与量（経口又は静脈内）として投与され、４００ｍｇの毎日の維持量（経口又は静脈内）が続く。フルコナゾールは化学的に２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ｂｉｓ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールであり、実験式はＣ13Ｈ12Ｆ2Ｎ6Ｏであり、分子量は３０６．３である。構造式は次の通りである：
【０３７３】
【化３０】
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【０３７４】
原薬粉末の形態では、白色の結晶質粉末のように見え、水に極めてかすかに可溶性であり、アルコールに可溶性である。
【０３７５】
静脈内点滴として投与される、０．９％ＮａＣｌ中のフルコナゾール注射剤、ＵＳＰは、２ｍｇ／ｍｌのフルコナゾールを含む等浸透圧性溶液である。負荷投与量として、初回は倍加線量で投与され、より早く血漿の定常状態を得る。このように、本技術によって、これは、Ｉ．Ｖ．ボーラス注射剤として製剤を作製することで解決し得、これは、負荷投与量を増やすことなく血漿の定常状態の濃度をより早く提供し得る。保存剤を含まないため、Ｉ．Ｖ．点滴において沈殿又は濁った溶液の形成の可能性もあるが、製品の安定性を維持する適切な保存剤及び緩衝液を用いた新しい製剤によって予防し得る。Ｉ．Ｖ．点滴は、プラスチック容器に包装されるので、プラスチック浸出のために、空気塞栓又は湿気の可能性も生じ得る。
【０３７６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、上記の問題全てが解決されるだけでなく、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形、経耳送達系等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３７７】
ＩＩ．７）エナラプリル（ＡＣＥ阻害剤）
【０３７８】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤クラスの薬物に属するプロドラッグである。化学的に（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］ピロリジン−２−カルボン酸と表され、化学式はＣ20Ｈ28Ｎ2Ｏ5であり、分子構造は次の通りである：
【０３７９】
【化３１】
0006272454.tif 000032
【０３８０】
エナラプリラート（マレイン酸エナラプリル）注射剤として利用可能であり、Ｉ．Ｖボーラス又は点滴として、１ｍＬ当たり１．２５ｍｇである。
【０３８１】
心不全
成人
ＰＯ初回投与量は、１日２回２．５ｍｇである。通常の投与量は、１日当たり、２回の分割用量で２．５〜２０ｍｇ（１日当たり最大４０ｍｇ）である。数日又は数週間の期間を超えて耐性がつくにつれて、滴定用量は増加する。最大の１日用量は、分割用量で４０ｍｇである。
【０３８２】
高血圧
成人
ＰＯ初回投与量は１日当たり２．５ｍｇ（利尿剤を服用する患者）〜５ｍｇ（利尿剤を服用していない患者）である。所望するＢＰ調節まで滴定する。通常の維持量は、単一用量又は２回の分割用量で１０〜４０ｍｇ／日である。
【０３８３】
６時間ごとに、５分間にわたる１．２５ｍｇのＩＶである。過度の高血圧のリスクが高い患者に関しては、開始用量は０．６２５ｍｇ以下であるべきであり、５分間以上及び好ましくはそれより長い（最大１時間）の期間の間、ＩＶ投与するべきである。
【０３８４】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３８５】
ＩＩ．８）メトカルバモール（ＣＮＳ抗うつ薬）
【０３８６】
メトカルバモールは、グアイフェネシンのカルバメート誘導体であり、鎮静及び筋骨格弛緩特性を有する中枢神経系（ＣＮＳ）抗うつ剤である。メトカルバモールは白色の粉末であり、水及びクロロホルムにやや可溶性であり、アルコール（加熱を伴ってのみ）及びプロピレングリコールに可溶性であり、並びに、ベンゼン及びｎ−ヘキサンに不溶性である。ヒトの用量として承認される利用可能な用量は、メトカルバモールタブレットで５００ｍｇ、７５０ｍｇ、メトカルバモール注射剤で１０ｍｌのバイアル中１００ｍｇ／ｍｌである。筋肉内又は静脈内投与を意図した、無菌で、発熱物質を含まない溶液である。
【０３８７】
１ｍＬは：メトカルバモール、ＵＳＰ１００ｍｇ、ポリエチレングリコール３００、ＮＦ０．５ｍＬ、注射用水、ＵＳＰ充分量を含む。必要な場合、ｐＨは塩酸及び／又は水酸化ナトリウムで調整される。メトカルバモールの化学名は、３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール−１−カルバメートであり、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ５の実験式を有する。分子量は２４１．２４である。構造式は以下のように示される：
【０３８８】
【化３２】
0006272454.tif 000033
【０３８９】
この注射剤は、溶媒としてポリエチレングリコール３００を含む。ポリエチレングリコール３００は、腎機能障害を有するヒトにおいて既存のアシドーシス及び尿維持を増大することが留意されている。ＩＶ点滴のために調製される溶液は、沈殿物が形成し得るため、冷蔵すべきではない。濁り又は沈殿物が形成し得るため、希釈した静脈内溶液は全て、投与の前に物理的に検査するべきである。
【０３９０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、上記の安定性問題が解決されるだけでなく、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、先行技術に関連する腎毒性も回避される。溶液は冷蔵条件下でもいずれの沈殿物もないまま透明のままである。溶液は患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形、経耳送達系等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３９１】
ＩＩ．９）リグノカイン（抗不整脈薬剤）
【０３９２】
リグノカイン注射剤は、局所麻酔及び抗不整脈薬剤として知られる２つのグループの医薬に属する。歯科用麻酔又は小手術の局所麻酔として注射され、心室性不整脈の治療のために静脈内で使用される。
【０３９３】
リグノカインは、白色の結晶質粉末であり、水にほぼ不溶性であり、エーテルに自由に可溶性である。リグノカインは、化学的に２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドとして知られ、分子構造は次の通りである：
【０３９４】
【化３３】
0006272454.tif 000034
【０３９５】
市販されている注射剤の１つは、活性成分として塩酸リグノカインを１％又は２％、塩化ナトリウム及び注射用水を賦形剤として含んでいる。保存剤は含んでいない。ＰＶＣ容器に詰められる点滴用のリドカインは、プラスチックへの依存性吸着による結果から、より少ない含有量のリドカインを有することが分かっている。
【０３９６】
リドカインは、ＨＣｌ形態の形態で注射され、本発明の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体によって、リドカイン遊離塩基をそのようなものとして使用することが可能である。
【０３９７】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０３９８】
ＩＩ．１０）アジスロマイシン（抗生物質）
【０３９９】
アジスロマイシンは、マクロライド系抗生物質のサブクラスであるアザライドである。アジスロマイシンは、世界で一番良く売れている抗生物質の１つである。エリスロマイシンから誘導され、メチル置換水素原子がラクトン環に組込まれており、したがって、ラクトン環が１５員環になる。この親油性活性成分は、化学的に（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１４−エチル−１２，１３−ジヒドロキシ−４−｛［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルオキサン−２−イル］オキシ｝−７−メトキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサム−エチル−１−オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオンとして示され、分子構造は次の通りである：
【０４００】
【化３４】
0006272454.tif 000035
【０４０１】
水にほぼ不溶性であり、塩化メチレン及びエタノールに自由に可溶性である。経口（カプセル又は懸濁液）、静脈、点眼剤形で利用可能である。非経口投与に関しては、アジスロマイシン（無水）が、滅菌注射用水での再構成のために滅菌フリー（ｆｒｅｅ）乾燥粉末（５００ｍｇ）として利用可能である。
【０４０２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４０３】
ＩＩ．１１）強心配糖体：ジゴキシン（抗不整脈薬剤）
【０４０４】
ジゴキシンは、キツネテブクロ植物であるＤｉｇｉｔａｌｉｓ  ｌａｎａｔａから抽出した精製強心配糖体である。ジゴキシンの対応するアグリコンはジゴキシゲニンであり、ジゴキシンのアセチル誘導体は、アセチルジゴキシンである。ジゴキシンは様々な心臓状態、すなわち、心房細動、心房粗動及び時折他の医薬では制御できない心不全の治療で広く使用される。タブレット形態として利用可能であり、また、０．０５ｍｇ／ｍｌの経口溶液及び０．２５ｍｇ／ｍｌ又は０．５ｍｇ／ｍｌの注射剤としても利用可能である。
【０４０５】
ジゴキシンは、化学的に（３β，５β，１２β）−３−［（Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ヘキソピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ヘキソピラノシル−（１→４）−２，６−ジデオキシ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１２，１４−ジヒドロキシ−カルダ−２０（２２）−エノリドとして表される。分子式はＣ41Ｈ64Ｏ14であり、分子量は７８０．９５、構造式は次の通りである：
【０４０６】
【化３５】
0006272454.tif 000036
【０４０７】
ジゴキシンは水にほぼ不溶性であり、同量の塩化メチレン及びメタノールに自由に可溶性であり、エタノールにかすかに可溶性である。
【０４０８】
Ｉ．Ｖ．療法は、耐性がより高い可能性があり（吐き気がより小さい）；ジゴキシンは、心臓組織内への非常に長い分布相半減期を有し、これは、作用の開始を数時間遅らせる。半減期は約３６時間であり；ジゴキシンは１日１回投与し、通常１２５μｇ又は２５０μｇの用量である。ジゴキシンは通常、口で服用され、緊急の状態では、Ｉ．Ｖ．注射によって服用してもよい。静脈内又は筋肉内注射のためにジゴキシンの滅菌溶液として利用可能である。媒体は、４０％のプロピレングリコール及び１０％のアルコールを含む。注射剤を、０．１７％第二リン酸ナトリウム及び０．０８％無水クエン酸で、６．８〜７．２のｐＨまで緩衝する。２ｍＬのアンプルはそれぞれ、５００ｍｃｇ（０．５ｍｇ）ジゴキシン（１ｍＬ当たり２５０ｍｃｇ［０．２５ｍｇ］）を含む。希釈は必要ではない。
【０４０９】
ジゴキシンの筋肉内注射は極めて痛く、他の投与経路が禁忌されない限りは利点は一切ない。したがって、この疼痛を、浸透エンハンサーとしても作用し、作用の開始も増大する本選択溶媒を用いてＩ．Ｍ／Ｉ．Ｖのための非経口物を調製することで、防止できる。
【０４１０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、注射部位の疼痛も防止する。溶液はまた、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４１１】
ＩＩ．１２）ジサイクロミン（胃腸管系）
ジサイクロミンは、腸運動過剰及び過敏性腸症候群の症状を治療するのに用いられる。
【０４１２】
【化３６】
0006272454.tif 000037
【０４１３】
塩酸ジサイクロミンは、苦みを有し、細かくて白色の結晶質であり、ほとんど無臭の粉末である。水に可溶性であり、アルコール及びクロロホルムに自由に可溶性であり、エーテルに極めてかすかに可溶性である。
【０４１４】
本発明の媒体におけるジサイクロミンの溶解性は、１〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲で観察される。
【０４１５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役に立ち得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、注射部位の疼痛を防止する。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。他の薬剤と組合せて調製及び投与されてもよい。同様に、ジクロフェナクといった薬剤のとジサイクロミンとの異なる薬剤の組合せもまた、必要な用量で、治療上の使用のために溶液媒体で調製され得る。
【０４１６】
ＩＩ．１３）パラセタモール／アセトアミノフェン（鎮痛剤及び解熱剤）
【０４１７】
パラセタモール又はアセトアミノフェンは、鎮痛及び解熱特性並びに弱い抗炎症活性を有し、中程度の疼痛及び熱の対症的管理で使用される。クラス３ＢＣＳ薬剤に属する。パラセタモールの構造式は次の通りである：
【０４１８】
【化３７】
0006272454.tif 000038
【０４１９】
白色の結晶質粉末である。アセトアミノフェンは、ｐ−アミノフェノールから誘導された、合成の非アヘン性で中枢作用性鎮痛剤である。全化学式は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノールである。２５℃で４と７との間のｐＨで安定である。ｉ．ｖボーラス、ｉ．ｖ点滴としての注射剤、タブレット、シロップ、坐剤及び経口懸濁液として利用可能である。
【０４２０】
米国特許出願公開第２００４／０２４７６２７Ａ１号明細書に従うと、この発明は、使用準備済みで高安定性のパラセタモール注射剤について言及し、当該溶液は、パラセタモール、水、プロピレングリコール及びクエン酸塩緩衝剤（ｐＨ４．５〜６．５）を混合し、前記溶液を前もって決めた条件下で加熱することによって調製される。この注射剤は、約２０％のプロピレングリコールのみの共溶媒から成り、これは注射剤の高粘稠性の性質を示し、使用に関して疼痛を伴い得る。長期間の保管では、溶液に色を与え、分解のために使用に関して安全ではないパラセタモールポリマー又はベンゾキノンイミンの形成がある。
【０４２１】
米国特許出願第２００９０２１５９０３号明細書では、パラセタモールの水溶液を、４．５〜６．０の間のｐＨで、灌流の使用のために、調製する。この製剤では、副産物の硫酸、グルコン酸又はフルフラールイオンが、同一製剤中の抗酸化剤の存在下でも、溶液で発見され得る。
【０４２２】
パラセタモール注射剤に用いられるベンジルアルコールといった保存剤の使用により、新生児の死亡が報告されている。
【０４２３】
このように、上記問題は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて、時間の経過による所望しない溶液の色の発生を防止し、上記のいずれかの副産物の形成を防止する代替安定注射剤を提供することで、取り除かれ得る。
【０４２４】
点滴溶液としてパラセタモールで現在使用される他の媒体と一緒に組合せて配合しながら他の賦形剤を添加することが可能であり、高粘稠性、安定性及び不純物関連事項の様々な問題を防止する。
【０４２５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．及びＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、注射部位の疼痛を防止する。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤、経口懸濁液、坐剤、口腔送達系、スプレー等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。他の薬剤と組合せて調製及び投与されてもよい。
【０４２６】
濃度範囲及び充填体積は次のようになり得る：
アンプルとして５０ｍｇ／０．５ｍｌ、１００ｍｇ／０．５ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／２ｍｌ、６００ｍｇ／３ｍｌ、１０００ｍｇ／５ｍｌのパラセタモールが充填され、同様に、２００ｍｇ／ｍｌの用量のパラセタモールを含む５ｍｌのバイアル、１００ｍｇ／ｍｌの用量のパラセタモールを含む１０ｍｌバイアル、５０ｍｇ／ｍｌの用量のパラセタモールを含む２０ｍｌバイアル、２０ｍｇ／ｍｌの用量のパラセタモールを含む５０ｍｌバイアル、１０ｍｇ／ｍｌの用量のパラセタモールを含む１００ｍｌバイアルが医師の便利な使用のために充填され得る。このアンプル及びバイアル形態は、患者の要求に従って用量の融通性を提供できるので、医療専門家に使用に関しての融通性を提供し得る。これらの形態は、生理食塩水でオンラインで希釈し得、点滴として投与され得る。５０ｍｇ／０．５ｍｌの低用量は、新生児において、熱がある場合に温度の低下及びモニタリングのための使用に関して役に立ち得る。このように、本発明の安定剤は、新生児、小児及び成人患者での使用における静脈内及び筋肉内使用のために、アンプル、バイアル、ブローフィルアンプル、プレフィルド注射器に充填したパラセタモールの、油を含まず疼痛の伴わない低粘稠性注射剤を提供し得る。
【０４２７】
ＩＩ．１４）ペンタゾシン（鎮痛剤）
【０４２８】
ペンタゾシンは、中程度からやや重度の疼痛を治療するのに用いられるオピオイドのベンゾモルファンクラスの、合成的に調製されるプロトタイプの混合アゴニスト−アンタゴニスト麻薬性（オピオイド性鎮痛）薬剤である。ペンタゾシンは水にやや可溶性である。その塩形態ペンタゾシンＨＣｌ及び乳酸ペンタゾシンも水にやや可溶性である。乳酸塩はＵＳＰ及びＢＰに従って注射剤として調製される。化学的に、乳酸ペンタゾシンは１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１−ジメチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−８−オールラクテートであり、酸性水溶液に可溶性である白色で結晶質の物質である。ペンタゾシンの分子構造は次の通りである。
【０４２９】
【化３８】
0006272454.tif 000039
【０４３０】
水にほぼ不溶性である白色粉末であり；塩化メチレンに自由に可溶性であり、エタノールに可溶性である（ほぼ９６％）。
【０４３１】
推奨される単一非経口用量は、筋肉内、皮下又は静脈内経路で３０ｍｇである。これは、３〜４時間ごとに繰り返され得る。１日用量の合計は３６０ｍｇを超えるべきではない。単一筋肉内の３０ｍｇ用量が最も通常的に投与されている。重症の注射部位壊疽及び敗血症が、乳酸ペンタゾシンの複数の注射と共に生じている。
【０４３２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、ジェル、パッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４３３】
ＩＩ．１５、ＩＩ．１５A）フェンタニル及びクエン酸フェンタニル（鎮痛剤）
【０４３４】
フェンタニルは、作用の迅速な開始及び短い継続期間の作用を伴う強力な合成麻酔性鎮痛剤である。μ−オピオイド受容体における強力なアゴニストである。フェンタニルはモルフィンよりもおよそ１００倍強力である。静脈内フェンタニルは麻酔及び鎮痛のために、多くの場合、手術室及び集中治療ユニットで広く使用される。化学的にはＮ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミドと表され、分子構造は次の通りである：
【０４３５】
【化３９】
0006272454.tif 000040
【０４３６】
クエン酸フェンタニル注射剤、ＵＳＰは、注射用水中のクエン酸フェンタニルの滅菌非発熱性溶液である。クエン酸フェンタニルは、静脈内又は筋肉内経路の注射によってのみ投与される強力な麻酔性鎮痛剤である。１ミリリットルはフェンタニル（シトレートとして）５０ｍｃｇ（０．０５ｍｇ）を含む。ｐＨ調整のために水酸化ナトリウム及び／又は塩酸を含んでいてもよい。ｐＨは４．７（４．０〜７．５）である。単一用量注射剤としての使用のみが意図される。
【０４３７】
水にやや可溶性である白色粉末のクエン酸フェンタニルは、化学的にＮ−（１−フェネチル−４−ピペリジル）プロピオンアニリドシトレート（１：１）として表される。分子式はＣ22Ｈ28Ｎ2Ｏ・Ｃ6Ｈ8Ｏ7であり、分子量は５２８．６０である。クエン酸フェンタニルは次の構造式を有する：
【０４３８】
【化４０】
0006272454.tif 000041
【０４３９】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、ジェル、パッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４４０】
ＩＩ．１６）プロスタグランジンＥ１／アルプロスタジル（ステロイド及びホルモン）
プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）の天然の形態としてのアルプロスタジルは、化学的に（１１α，１３Ｅ，１５Ｓ）−１１，１５−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−１３−エン−１−酸と表される。分子量は３５４．４９である。
【０４４１】
アルプロスタジルは、１１５℃と１１６℃との間で融解点を有する白色から灰色がかった白色の結晶質粉末である。３５℃での溶解性は、１００ミリリットルの再蒸留水当たり８０００マイクログラムである。
【０４４２】
アルプロスタジルの構造式は次の通りである：
【０４４３】
【化４１】
0006272454.tif 000042
【０４４４】
滅菌凍結乾燥粉末として陰茎海綿体内使用のために４つのサイズで市販されており：バイアル１つ当たり５、１０、２０及び４０マイクログラムである。指示通りに、双方ともベンジルアルコールで保存された１ミリリットルの静菌性注射用水又は滅菌水で再構成すると、１．１３ミリリットルの再構成溶液を得る。この注射剤１ミリリットルは、バイアルの強度次第で、５．４、１０．５、２０．５又は４１．１マイクログラムのアルプロスタジル、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びベンジルアルコールを含んでいる。アルプロスタジルの送達可能量は、１ミリリットル当たり５、１０、２０又は４０マイクログラムであり、なぜなら、５マイクログラム強度に関してはおよそ０．４マイクログラム、１０及び２０マイクログラム強度に関しては０．５マイクログラム、並びに、４０マイクログラム強度に関しては１．１マイクログラムが、バイアル及び注射器への吸着によって失われるからである。必要な場合は、注射のためのアルプロスタジルのｐＨを、塩酸及び／又は水酸化ナトリウムで、凍結乾燥前に調整する。
【０４４５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでいない溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。バイアル及び注射器からの薬剤の損失が一切ないため、溶液はＦＦＳ又はガラス製使い捨て注射器に充填してもよい。
【０４４６】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）
【０４４７】
概して、ＰＰＩは全て金属塩として製造され、その理由は、凍結乾燥金属塩として、又は、適切な安定剤と複合して分解を避けることで製剤化される準備ができている適切な結晶形態の形成のためである。本発明者らは、ＰＰＩの酸形態を製造の際に単離すると、同一の酸形態がジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体に可溶化し得、透明かつ安定な溶液を得ることを発見し、当該溶液は、注射剤として直接用いられ得、又は、経口投与に適切な他の剤形の調製のために用いられ得る。
【０４４８】
次の例は、上記の発見を例示するが、非制限的なものとして解釈されるべきであり、及び、同一又は異なるクラスに属し、類似した安定性の制限を有する他の薬剤又は化合物に関しても適用可能なものとして解釈されるべきである。
【０４４９】
ＩＩ．１７）オメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）
【０４５０】
オメプラゾールは、消化不良、消化性潰瘍疾患（ＰＵＤ）、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ／ＧＥＲＤ）、咽喉頭の逆流（ＬＰＲ）及ゾリンジャー・エリソン症候群の治療においてプロトンポンプ阻害剤として国際的にもっとも広く処方されている薬剤の１つである。この薬剤の化学名は、（ＲＳ）−２−（［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾールであり、分子構造は次の通りである：
【０４５１】
【化４２】
0006272454.tif 000043
【０４５２】
オメプラゾールは、約１５５℃で分解を伴って融解する白色から灰色がかった白色の結晶質粉末である。弱塩基性であり、エタノール及びメタノールに自由に可溶性であり、アセトン及びイソプロパノールにかすかに可溶性であり、水に極めてかすかに可溶性である。オメプラゾールの安定性はｐＨの関数であり；酸媒体では迅速に分解するが、アルカリ性条件下では許容可能な安定性を有する。
【０４５３】
オメプラゾールは、欧州では注射用形態（Ｉ．Ｖ．）での使用で利用可能であるが、米国ではそうではない。注射パックは、バイアル及び再構成溶液の分離アンプルから成る組合せパックである。１０ｍｌの透明なガラス製バイアルはそれぞれ、４０ｍｇのオメプラゾールに相当するオメプラゾールナトリウム４２．６ｍｇから成る白色から灰色がかった白色の凍結乾燥粉末を含んでいる。
【０４５４】
ＫＰ１０１９９３０００９７９１号明細書に従うと、オメプラゾール注射剤は、（ａ）オメプラゾール又は非経口投与オメプラゾール塩及び他の添加剤を蒸留水に溶解すること；（ｂ）安定にするために、Ｎ−メチルグルカミン若しくは２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールといった緩衝液、又は、Ｎ−メチルグルカミン及び燐酸カリウムの混合物でｐＨを８．５〜９．５に調整することによって作成される。
【０４５５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでいない溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は良好な安定性を示し、非経口使用のために直接用いられ得、金属塩が用いられる時に凍結乾燥の必要性を除去する。溶液はまた、カプセル、タブレット等といった他の剤形の剤形形態のためにも用いられ得る。
【０４５６】
ＩＩ．１８）ラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）
【０４５７】
ラベプラゾールは、十二指腸潰瘍及びびらん性又は潰瘍性胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治癒及び徴候の軽減における短期治療で使用される抗潰瘍剤である。この親油性活性成分の化学名は、（ＲＳ）−２−（［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾールであり、水に不溶性であるようにする次の複雑な分子構造を有する：
【０４５８】
【化４３】
0006272454.tif 000044
【０４５９】
ラベプラゾールは、２０ｍｇ及び１０ｍｇの用量で腸溶コーティングしたタブレット剤形で最も市販されている。生物学的利用率はたったの５１％であり、これは、Ｉ．Ｖ製剤でラベプラゾールの非経口調製物を調製することで増大し得る。利用可能なＩ．Ｖ調製物は、５ｍｌの滅菌水で再構成するための凍結乾燥粉末であるラベプラゾールナトリウムを含んでいる。この利用可能な製品は、プロセスの時間がかかり、コストが高い可能性がある。よって、この塩を、我々の選択溶媒ジエチレングリコールモノエチルエーテルに、溶液での安定性を維持するためにｐＨをアルカリ性の性質付近に維持する好ましい保存剤及びトリス緩衝剤と一緒に溶解することで、より簡単にＩ．Ｖ．非経口調製物を作製することが可能であり得る。
【０４６０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでいない溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は良好な安定性を示し、非経口使用のために直接用いられ得、金属塩が用いられる時に凍結乾燥の必要性を除去する。溶液はまた、カプセル−軟及び硬ゲル化タイプ、タブレット、使用準備済みの滴剤、シロップ、口腔内送達系、経口液体等といった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０４６１】
ＩＩ．１９）パントプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）
【０４６２】
パントプラゾールは、オメプラゾールのものに類似した作用及び使用を有するＰＰＩである。
【０４６３】
パントプラゾールはナトリウム塩として投与されるが、用量は、塩基の面から表される。この薬剤の分子名はＣ16Ｈ14Ｆ2Ｎ3ＮａＯ4Ｓであり、分子構造は次の通りである：
【０４６４】
【化４４】
0006272454.tif 000045
【０４６５】
パントプラゾールナトリウム１１．２８ｍｇは約１０ｍｇのパントプラゾールに相当する。ゆっくりとした注射又は短期点滴のいずれかで、２〜１５分間にわたって、ナトリウム塩として静脈内投与される。消化性潰瘍又は胃食道逆流に関しては、推奨用量は１日４０ｍｇである。このナトリウム塩形態は、ほぼ灰色がかった白色の凍結乾燥非経口物の形態で利用可能である。
【０４６６】
使用準備済み投与のためのナトリウム塩の溶液は、本来不安定である。これは、溶液を酸性化して遊離酸形態に変換し、次いで、同一のものをジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体に可溶化し、透明で、かすんでいない溶液を得ることで克服され、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は良好な安定性を示し、非経口使用のために直接用いられ得、金属塩が用いられる時に凍結乾燥の必要性を除去する。溶液はまた、カプセルカプセル−軟及び硬ゲル化タイプ、タブレット、使用準備済みの滴剤、シロップ、口腔内送達系、経口液体等といった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０４６７】
ＩＩ．２０）ロルノキシカム（筋骨格系のための抗リウマチ活性成分−オキシカム）
【０４６８】
ロルノキシカムは、鎮痛（疼痛軽減）、抗炎症及び解熱（熱低下）特性を有する非ステロイド性抗炎症薬剤（オキシカムのＮＳＡＩＤ）クラスである。経口及び非経口製剤で利用可能である。化学的には（３Ｅ）−６−クロロ−３−［ヒドロキシ  （ピリジン−２−イルアミノ）メチレン］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−４−オン１，１−ジオキシドと表され、分子構造は次の通りである：
【０４６９】
【化４５】
0006272454.tif 000046
【０４７０】
ロルノキシカムはかすかに黄色の結晶質粉末であり、水にほぼ不溶性であり、クロロホルム及びメタノールにかすかに可溶性であり、メタノール及びアセトニトリルに極めてかすかに可溶性であり、ＤＭＳＯに可溶性である。
【０４７１】
ＰＣＴ出願第ＷＯ／１９９６／０４１６４６号は、非経口投与又は眼投与のための、水溶液の形態、又は、水溶液としての再構成のための製品の形態である医薬組成物を開示し、当該医薬組成物は、ロルノキシカム又はロルノキシカムの薬剤的に許容可能な塩及びアルファ、ベータ又はガンマシクロデキストリンのヒドロキシプロピル化又はスルホアルキル化誘導体から成る群から選択されるシクロデキストリンを含む。
【０４７２】
中国特許第ＣＮ１０１３２７１９３Ａ号明細書では、発明は、ロルノキシカム凍結乾燥粉末注射剤及びその調製方法に関する。凍結乾燥粉末注射剤は、ロルノキシカム、マンニット、トロメタミン、ＥＤＴＡ及びｐＨ制御因子を含む。
【０４７３】
市販の１つのバイアル組成物は、推奨される通りに水で再構成する際に１ｍｌ当たり４ｍｇのロルノキシカムを提供する８ｍｇのロルノキシカムを含んでいる。マンニトール、トロメタモル、エデト酸２ナトリウムを含む。粉末充填物の製造はコストのかかるプロセスであり、再構成は医師にとって単調であり、やりやすいプロセスではない。
【０４７４】
凍結乾燥製品は、非経口溶液に再構成する製品の安定性のために、特別なケアの保管を必要とする。ロルノキシカムをシクロデキストリンに封入することは、プロセスの観点からはコストがかかり得、腎毒性であり得る。
【０４７５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、上記の問題全てが解決されるだけでなく、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形、経耳送達系等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４７６】
ＩＩ．２１）エトポシド（抗がん剤）
【０４７７】
エトポシドは、特定の腫瘍性疾患での治療で用いられるポドフィロトキシンの半合成誘導体である。４’−デメチルエピポドフィロトキシ９−［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］である。メタノール及びクロロホルムに極めて可溶性であり、エタノールにかすかに可溶性であり、水及びエーテルにやや可溶性である。有機溶媒を用いると水により混和性になる。５８８．５８の分子量を有し、Ｃ29Ｈ32Ｏ13の分子式を有し、分子構造は次の通りである：
【０４７８】
【化４６】
0006272454.tif 000047
【０４７９】
エトポシド注射剤ＵＳＰは、１００ｍｇ（５ｍＬ）、５００ｍｇ（２５ｍＬ）及び１ｇ（５０ｍＬ）の滅菌多回投与用バイアル中の２０ｍｇ／ｍＬ溶液として、静脈内使用のために利用可能である。透明で、ほぼ無色から黄色のこの液体のｐＨは、３〜４である。１ｍＬは、２０ｍｇのエトポシドＵＳＰ、２ｍｇのクエン酸、３０ｍｇのベンジルアルコール及び８０ｍｇの修飾ポリソルベート８０／ｔｗｅｅｎ８０、６５０ｍｇのポリエチレングリコール３００及び３０．５パーセント（ｖ／ｖ）のアルコールを含んでいる。市販されているエトポシド注射剤は、５％のブドウ糖注射剤又は０．９％の塩化ナトリウム注射剤のいずれかで使用前に希釈されており、０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得る。溶液が０．４ｍｇ／ｍＬ超の濃度で調製される場合、沈殿が生じ得る。注射剤は粘稠性であり、注射部位に疼痛を引き起こす。さらに、毒性であるＰＥＧ及びポリソルベート８０といった賦形剤のカクテルを用いる。
【０４８０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役に立ち得る、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られるだけでなく、注射部位に疼痛をもたらさない。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４８１】
ＩＩ．２２）ドセタキセル（抗がん剤）
【０４８２】
ドセタキセルは、稀な太平洋沿岸のイチイの木であるセイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮からの抽出物である、パクリタキセル（タキソール）の半合成類似体である。ドセタキセルは、臨床で良く確立された抗有糸分裂化学療法医薬である。乳癌、卵巣癌、前立腺癌及び非小細胞肺癌の治療で主に使用される。
【０４８３】
ドセタキセルは化学的に１，７β，１０β−トリヒドロキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート｝と表され、分子構造は次の通りである：
【０４８４】
【化４７】
0006272454.tif 000048
【０４８５】
雑誌、Ｄｒｕｇｓの２００５年の記事によると、ドセタキセルは、概して１０回のサイクルこのコースにわたって、３週間ごとの１時間の点滴として投与され、ドセタキセルはドキソルビシン、パクリタキセル及びフルオロウラシルよりも、細胞傷害性微小管阻害剤としてより効果的と見なされる。
【０４８６】
ドセタキセルは、白色からほぼ白色の粉末であり、実験式はＣ43Ｈ53ＮＯ14・３Ｈ2Ｏであり、８６１．９の分子量を有する。非常に親油性が高く、水にほぼ不溶性である。
【０４８７】
ドセタキセルは白色の粉末であり、ポリソルベート８０中の濃縮無水ドセタキセルの２０ｍｇ及び８０ｍｇタキソテール単一用量バイアルで利用可能な活性成分である。２０ｍｇ／ｍＬの濃度で淡黄色から茶色っぽい黄色の溶液である。１ｍＬは、０．５４グラムのポリソルベート８０及び０．３９５グラムの無水アルコール溶液中２０ｍｇのドセタキセル（無水）を含んでいる。
【０４８８】
他の利用可能になった製剤は、エタノールの量が減った点以外は上記の全ての組成のままである１つのバイアル調製物から成る。
【０４８９】
上記の市販製剤から、高濃度のアルコール及びポリソルベート８０を依然として含んでいることが分かる。上記の毒性媒体の使用を取り除くために、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製した溶液を適切な濃度で調製し得、点滴療法を実施しながら所望する濃度まで希釈し得る。
【０４９０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４９１】
ＩＩ．２３）ロイプロリド（抗がん剤）
【０４９２】
リュープロレリン又は酢酸ロイプロリドは、ＧｎＲＨ類似体である。ロイプロリドは、下垂体のＧｎＲＨ受容体でのアゴニストとして作用する。ロイプロリドは、前立腺癌又は乳癌といったホルモン感受性がん、エストロゲン依存状態の治療で用いられ得、思春期早発症を治療、及び、体外受精（ＩＶＦ）で卵巣刺激を制御する。
【０４９３】
化学名は５オキソ−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミドアセテート（塩）であり、分子構造は次の通りである：
【０４９４】
【化４８】
0006272454.tif 000049
【０４９５】
徐放性インプラント又は皮下／筋肉内注射剤として利用可能である。希釈剤と混合すると月に１回の筋肉内注射剤として意図される懸濁液になる、滅菌凍結乾燥マイクロスフェアを含んでいるプレフィルド二重チャンバー注射器で利用可能である。酢酸ロイプロリドは、天然のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ又はＬＨ−ＲＨ）の合成ナノペプチド類似体である。
【０４９６】
この懸濁液は、疼痛も伴い得る粘度に関する安定性問題を有し得る。
【０４９７】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０４９８】
ＩＩ．２４）クラリスロマイシン（抗生物質）
クラリスロマイシンは、幅広い範囲のグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して効果的である。気道感染及び軟組織感染を治療するのに使用される。オメプラゾールと組合せて、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染に関する十二指腸潰瘍を治療するのに用いられる。クラリスロマイシンのよくある特徴の１つは、酸に対する安定性のようである。胃酸から保護されないで、組織及び食細胞内に容易に吸収及び分散される。クラリスロマイシンは、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａｅ）といった特定のグラム陰性細菌に対して、エリスロマイシンよりも効果的である。
【０４９９】
この親油性活性成分は、化学的に（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−４−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−ａ−Ｌ−ｒｉｂｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−１４−エチル−１２，１３−ジヒドロキシ−７−メトキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−ｂ−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオン（６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ）と表され、分子構造は次の通りである：
【０５００】
【化４９】
0006272454.tif 000050
【０５０１】
クラリスロマイシンは、白色から灰色がかった白色の結晶質粉末であり；水に不溶性であり；アセトンに可溶性であり、アルコール及びアセトニトリルにかすかに可溶性であり；経口投与される。
【０５０２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５０３】
ＩＩ．２５）ボリコナゾール（抗真菌剤）
【０５０４】
ボリコナゾールは、概して深刻な侵襲性真菌感染症を治療するのに用いられるトリアゾール抗真菌医薬であり、アロジェニックＢＭＴ、他の血液のがん及び実質臓器移植を包含する、免疫無防備患者に起こり得る侵襲性アスペルギルス症の治療での新しい標準的なケアとなっている。この薬剤の系統名は、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールであり、分子構造は次の通りである：
【０５０５】
【化５０】
0006272454.tif 000051
【０５０６】
静脈内点滴用の溶液のための凍結乾燥粉末、経口投与のためのフィルムコーティングしたタブレット、及び、経口懸濁液のための粉末として利用可能である。３０ｍＬのタイプＩの透明ガラス製バイアル中に名目上２００ｍｇのボリコナゾール及びスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリンナトリウムを含む白色凍結乾燥粉末を含む、Ｉ．Ｖ．非経口物として利用可能である。
【０５０７】
ベータ−シクロデキストリン誘導体は腎毒性である。したがって、本製剤には制限がある。製剤は、凍結乾燥のためにコストがかかる製造技術を必要とし、再構成を必要とする。再構成の実施は、保健専門家にとって厄介である。さらに、溶液の安定性が問題である。
【０５０８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５０９】
ＩＩ．２６）神経筋遮断剤
【０５１０】
ベクロニウム、シサトラクリウムのようなアトラクリウム異性体、ドキサクリウム、ツボクラリン、ピペクロニウム、ロクロニウム、パンクロニウム等といった様々な神経筋作用剤が、凍結乾燥製品並びに使用準備済み注射剤として市販されいている。
【０５１１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５１２】
ＩＩ．２７）イブプロフェン（抗炎症剤）
【０５１３】
現在イブプロフェン注射剤は、２００ｍｇ／２ｍｌ及び４００ｍｇ／４ｍｌとして、アルギニンが複合した薬剤として利用可能である。
【０５１４】
アルギニンの使用は大変高く、薬剤のアルギニンに対する比は、１：１であり、これは、製造のコスト及び密接なモニタリング並びにその治療効果を高める。
【０５１５】
臨床治験での使用後、筋肉静脈炎が観察される。
【０５１６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。注射剤は、２００ｍｇ及び４００ｍｇ／ｍｌの所望する強度で調製され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５１７】
クラスＩＩＩ：懸濁液の形態で利用可能であり、溶液形態に極めて可溶化しにくい薬剤の医薬成分
【０５１８】
前述の通り、特定の医薬活性成分又は薬剤は、溶液形態に極めて可溶化しにくく、さらに、安定性の問題、すなわち不安定性を有し、しばしば、そのような活性成分を適切な安定剤形、特に懸濁液形態へ製剤化するために複雑で費用の高い技術を必要とする。
【０５１９】
油性又は水性液体形態に存在する薬剤は、製剤に組込まれる時に、溶解性の問題並びに様々な物理的及び化学的な問題を有する。また、難しい製造プロセスを用いて調製される。そのような製剤は、相分離に加えて、静止の場合に固化することが分かっており、これは、懸濁液形態のよくある問題である。乳濁液製剤の安定化は、薬学者にとって一貫した問題及び課題である。
【０５２０】
現在市販されている製剤は、以下に記述の多数の問題と関係がある。
【０５２１】
１）コストのかかる技術：
製剤の調製に関連するプロセスは、製剤を懸濁形態に維持するために、複雑な技術を用いる。したがって、製剤の製造及び製剤の粘りを維持するのが困難である。
【０５２２】
製造の際の懸濁液は、調製物の粒径の均一性を維持するため、及び、最終使用の際の意図した形態のための安定性のためのプロセス制御及び確認を必要とする。
【０５２３】
２）製造問題：懸濁液を安定化させる際の難しさ
【０５２４】
懸濁液は、保管の際に均一性を保っているべきである。懸濁液はしばしば、凝集を引き起こし、したがって、不均一になる。
【０５２５】
乳濁液は、医師にとっては利用が容易ではない。保健専門家は常に、非経口投与用に透明な溶液を好む。
【０５２６】
そのような医薬活性成分又は薬剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を主要な媒体又は溶媒として使用することで効果的に安定化され得、前記媒体又は溶媒中の前記医薬活性成分又は薬剤の清澄で透明なかすんでいない溶液を提供し得、当該溶液はさらに、粘度がより小さく、Ｉ．Ｖ．、Ｉ．Ｍ．又は他の注射経路を介した非経口投与の「使用準備済み」であり、又は、例えば、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、皮膚適用、ジェル、局所薬、液体経口剤形及び他の剤形といった医薬活性成分又は薬剤の様々な他の剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液は製造が容易で、時間がかかって単調な製造プロセスを含まず、したがって、経済的、実行可能であり、そのため患者にも有益である。さらに、非経口投与の場合、溶液は容易に流動性を有し、注射器に入れやすく、注射が容易で注射部位に引き起こされる疼痛がより小さく、したがって、患者だけでなく、医師／内科医／看護師にも有益である。さらに、医薬組成物は、投与される際に、安全で毒性がより小さい。
【０５２７】
このクラスに属する様々な医薬活性成分又は薬剤は、いくつか例を挙げると次の通りであり、もう一度繰り返すが、本発明の範囲に関しては非制限なものである。
【０５２８】
ＩＩＩ．１、ＩＩＩ．１A）プレドニゾロン及び酢酸プレドニゾロン（ステロイド及びホルモン）
【０５２９】
プレドニゾロンは、コルチゾールの誘導体である合成グルココルチコイドである。様々な炎症及び自己免疫状態を治療するのに使用される。薬剤プレドニゾンの活性代謝物である。
【０５３０】
プレドニゾロンは、白色で、吸湿性の結晶質粉末であり、多形性を示す。水に極めてかすかに可溶性であり、アルコールに可溶性であり、アセトンにやや可溶性である。この薬剤のＩＵＰＡＣ名は、（１１β）−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン及びその化学構造は次の通りである：
【０５３１】
【化５１】
0006272454.tif 000052
【０５３２】
プレドニゾロンは、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸２ナトリウムプレドニゾロン、テブト酸プレドニゾロンとして様々な塩形態で利用可能である。酢酸プレドニゾロンが注射用懸濁液として市販されている。
【０５３３】
酢酸プレドニゾロンは、白色の結晶質粉末である。水にほぼ不溶性であり、アルコールにかすかに可溶性である。この塩の化学名は１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテートであり、化学構造は次の通りである：
【０５３４】
【化５２】
0006272454.tif 000053
【０５３５】
酢酸プレドニゾロンは、注射用水、注射用塩化ナトリウム、ベンジルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０を、ｐＨ調整物としての水酸化ナトリウム又は塩酸と一緒に含んでいる、注射用の２５ｍｇ／ｍｌの白色の水性懸濁液として市販されている。
【０５３６】
この懸濁液は、薬剤の良好な微粒子化を必要とし（こうして粒径を維持する）、したがって、特に低温度での保管の際に固化する可能性が高い。さらに、長期保管では相分離も生じ得る。また、コストがかかる方法を用いて調製され得る。
【０５３７】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでいない溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。溶液は良好な安定性を示し、非経口使用のために直接用いられ得、金属塩が用いられる時に凍結乾燥の必要性を除去する。溶液は、カプセル、タブレット、点眼剤、点耳剤等といった他の剤形の製剤化のためにも用いられ得る。
【０５３８】
ＩＩＩ．２）メチルプレドニゾロン（ステロイド及びホルモン）
【０５３９】
メチルプレドニゾロンは、合成グルココルチコイド又は副腎皮質ステロイド薬剤である。メチルプレドニゾロンは、Ｂ環の炭素６でメチル化したプレドニゾロンの変異形である。この親油性活性成分の分子構造は次の通りである：
【０５４０】
【化５３】
0006272454.tif 000054
【０５４１】
メチルプレドニゾロンは、メチルプレドニゾロンの抗炎症性効果のために通常用いられる。メチルプレドニゾロンは白色からほとんど白色の、無臭結晶質粉末として生じる。アルコール、ジオキサン及びメタノールにやや可溶性であり、アセトン及びクロロホルムにかすかに可溶性であり、エーテルに極めてかすかに可溶性である。水にほぼ不溶性である。
【０５４２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５４３】
ＩＩＩ．２A）メチル酢酸プレドニゾロン（ステロイド及びホルモン）
【０５４４】
メチル酢酸プレドニゾロンは、筋肉内、関節内、軟組織又は病巣内注射剤として利用可能な抗炎症性グルココルチコイドである。３つの強度：２０ｍｇ／Ｍｌ；４０ｍｇ／ｍｌ；８０ｍｇ／ｍｌで利用可能である。メチル酢酸プレドニゾロンの化学名はプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１（アセチロキシ）−１１，１７−ジヒドロキシ−６−メチル−，（６α，１１β）−であり、分子量は４１６．５１である。構造式は次のように表される：
【０５４５】
【化５４】
0006272454.tif 000055
【０５４６】
メチル酢酸プレドニゾロンは、滅菌水性懸濁液として利用可能であるので、そのような製品の安定性は長期保管の際に問題になり得る。製品で使用されるポリエチレングリコールは、製剤の粘度を増大し（Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ、ページＮｏ．１１７）、これは、適用の部位で患者にとって疼痛の問題になり得る。
【０５４７】
メチル酢酸プレドニゾロンは、懸濁液形態で利用可能なため、製品の安定性、粒径及び保管は取扱いに関して重要な要因となる。本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤としての使用に役に立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５４８】
ＩＩＩ．３）酢酸メドロキシプロゲステロン（ステロイド及びホルモン）
【０５４９】
１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプロゲステロンアセテートとしても知られ、通常ＭＰＡと省略される酢酸メドロキシプロゲステロンは、ヒトホルモンプロゲステロンの合成変異体であるステロイド性プロゲスチンである。避妊薬として、ホルモン補充療法並びに子宮内膜症及び他の徴候の治療のために使用される。化学的に１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンアセテートと表され、分子構造は次の通りである：
【０５５０】
【化５５】
0006272454.tif 000056
【０５５１】
ＭＰＡは、その親化合物であるメドロキシプロゲステロンの、より強力な誘導体である。白色から灰色がかった白色の無臭結晶質粉末であり、空気中で安定しており、２００℃と２１０℃との間で融解する。クロロホルムに自由に可溶性であり、アセトン及びジオキサンに可溶性であり、アルコール及びメタノールにやや可溶性であり、エーテルにかすかに可溶性であり、水に不溶性である。非経口及び経口経路の投与によって水性懸濁液活性成分として利用可能である。１ｍｌが４００ｍｇ／ｍｌのＭＰＡを含む筋肉内注射剤として利用可能である。非経口溶媒として用いられる媒体は、ＰＥＧ３３５０である。
【０５５２】
ＰＥＧ３３５０の粘度は約８３〜１３０ｃｐｓであり、これは粘度がより大きく、注射部位で患者は疼痛を伴う。懸濁液形態で利用可能なため、製品の安定性、粒径、保管がモニターされる必要がある。
【０５５３】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤としての使用に役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５５４】
ＩＩＩ．４）トリアムシノロンアセトニド（ステロイド及びホルモン）
【０５５５】
トリアムシノロンアセトニドは、顕著な抗炎症性作用を有する合成グルココルチコイド副腎皮質ステロイドであるトリアムシノロンのエステル形態である。トリアムシノロンアセトニドの化学名は９−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環状１６，１７アセタールとアセトンである。構造式は次の通りである：
【０５５６】
【化５６】
0006272454.tif 000057
【０５５７】
トリアムシノロンアセトニドは白色から灰色がかった白色の結晶質粉末であり、水にほぼ不溶性であるが、アルコール及びクロロホルムに可溶性である。筋肉内適用のために４０ｍｇ用量の滅菌水性懸濁液形態で市販されている。この製品の投与の際には、注意が極めて必要である。使用前に、バイアルを振って均一な懸濁液であることを確実にする。注射に入れる時には、注射器内に吸引する前に懸濁液の凝集又は顆粒の出現を除去する必要がある。吸引後、注射器内で沈殿し始める前に可能な限り早く注射剤が適用される。この問題全体が内科医にとっていつも課題である。
【０５５８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５５９】
ＩＩＩ．５）スタノゾロール（ステロイド及びホルモン）
【０５６０】
スタノゾロールは、ジヒドロテストステロンから誘導された合成アナボリックステロイドである。ヒトでの使用がＦＤＡによって承認されている。多くの注射用アナボリックステロイドと違って、２８アフタ２８オールはエステル化されておらず、水性懸濁液として、又は、経口タブレット形態で販売される。このように、この水性懸濁液は、本技術の溶媒を用いて、透明で実行可能なＩ．Ｍ注射用調製物として調製され得る。化学的に１Ｓ，３Ａｓ，３Ｂｒ，５Ａｓ，１０Ａｓ，１０Ｂｓ，１２Ａｓ）−１，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，５ａ，６，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ヘキサデカヒドロシクロペンタ［５，６］８８アフタ［１，２−ｆ］インダゾール−１−オールと表され、化学構造は次の通りである：
【０５６１】
【化５７】
0006272454.tif 000058
【０５６２】
スタノゾロールは、白色の血漿であり、水にほぼ不溶性であり；アルコール中１／４１、クロロホルム中１／７４、及び、エーテル中１／３７０；ジメチルホルムアミドに可溶性であり；アセトン及び酢酸エチルにかすかに可溶性である。
【０５６３】
スタノゾロールは懸濁液として利用可能である。５０ｍｇ／ｍＬの注射剤又は５ｍｇのタブレットとしてもっともよく提供される。しかし、最近は、１００ｍｇ／ｍＬのバージョンが利用可能になった。通常の用量は、経口で１日当たり１０〜２５ｍｇ及び毎日の注射で２５〜５０ｍｇであり得る。懸濁液は、長期保管に関して安定性関連問題を有し得；粒径の維持も必要である。
【０５６４】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｍ及びＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。同一の溶液は、例えばカプセル形態といった他の剤形にも用いられ得る。
【０５６５】
ＩＩＩ．６）プロポフォール（催眠剤）
【０５６６】
プロポフォールは、短時間作用性の静脈内投与催眠剤である。プロポフォールの使用としては、全身麻酔、機械で人工呼吸される成人用の鎮静及び手順上の鎮静の誘導及び維持が挙げられる。プロポフォールの化学名は、２，６−ジイソプロピルフェノールであり、分子構造は次の通りである：
【０５６７】
【化５８】
0006272454.tif 000059
【０５６８】
淡黄色の液体であり、水に極めてかすかに可溶性であり、ヘキサン及びメタノールに混和性である。
【０５６９】
プロポフォールは、プロポフォールの静脈内調製物のミルクのような外観のために、「記憶喪失ミルク（ｍｉｌｋ  ｏｆ  ａｍｎｅｓｉａ）」と呼ばれる。現在利用可能な調製物は、１％のプロポフォール、１０％のダイズ油及び乳化剤として１．２％の精製卵リン脂質（ＬＩＰＯＶＡ−Ｅ１２０といった）と、緊張性調整剤として２．２５％のグリセロール、及び、ｐＨを調整する水酸化ナトリウムである。また、通常のキレート化剤であり、単独でも作用（いくつかの細菌に対して静菌的に）し、及び、いくつかの他の抗菌剤と一緒に相乗的に作用するＥＤＴＡも含んでいる。より新しいジェネリック製剤は、抗菌剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム又はベンジルアルコールを含んでいる。プロポフォール乳濁液は、プロポフォール乳濁液が含んでいる小さな（約１５０ｎｍ）油滴からの光の散乱のために、極めて不透明な白色の流体である。このように、上記の問題から、薬剤の凍結乾燥を一切含まない効率的なプロセスと一緒に好ましい保存剤及び緩衝液を用いて本発明の溶媒を使用して、コストの効率が高い製品を作製することによって、記憶喪失ミルクとしての状態は除去され得る。
【０５７０】
静脈に直接注射するいずれかの異質物質を避けるために、医師は常に透明な液体を好む。現在利用可能な注射剤は、粒径を維持するのが難しく、また、組成物が細菌の成長を支持する窒素が豊富であるために、多数の使用に関して禁止されている。
【０５７１】
乳濁液製剤の上記問題は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを強度１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｍｌで用いて薬剤を製剤化することで克服され得、適切な助剤を伴って投与され得、適切に修正した後、点滴の袋に直接注入し、修正された薬剤送達系が発達され得る。
【０５７２】
プロポフォールの粘度は５ｃｐｓ未満である。
【０５７３】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５７４】
ＩＩＩ．７）酪酸クレビジピン（カルシウムチャネル遮断剤）
【０５７５】
酪酸クレビジピンは、ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャンネル遮断薬である。血圧の所望する低下を達成するために用いられる。化学的にＯ３−（ブタノイルオキシメチル）Ｏ５−メチル（４Ｒ）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５ジカルボキシレートと表され、分子構造は次の通りである。
【０５７６】
【化５９】
0006272454.tif 000060
【０５７７】
クレビジピンは水にほぼ不溶性であり、概して、水中油乳濁液で製剤化される。酪酸クレビジピンは素早く分布及び代謝され、極めて短い半減期につながる。よって、Ｉ．Ｖ注射剤の形態で調製される。しかし、市販の製品は、中枢又は末梢への点滴としての静脈内使用のための、０．５ｍｇ／ｍＬの酪酸クレビジピンを含む、バイアル中の滅菌で乳白色の不透明な乳濁液である。最大推奨用量は、３２ｍｇ／時間である。リン脂質を含む単一使用の非経口製品であり、微生物の成長を支持し得る。したがって、長期保管される際はそのような乳濁液の混入及び安定性の問題の可能性がある。常時、粒径、細菌負荷量、固化及び相分離に対する品質確認が必要である。
【０５７８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５７９】
ＩＩＩ．８）ビタミンＫ（ビタミン及びミネラル）
【０５８０】
ビタミンＫは、血液凝固に必要な特定のタンパク質の翻訳後修飾のために、並びに、骨及び他の組織の代謝経路でヒトの身体が必要な、構造的に類似した脂溶性のビタミンのグループに属する。２−メチル−１，４−ナフトキノン（３−）誘導体である。このグループのビタミンとしては、２つの天然ビタミンが挙げられる：ビタミンＫ1（フィトメナジオン）及びビタミンＫ2（メナキノン）である。ビタミンＫ1は、Ｉ．Ｖ．、Ｉ．Ｍ．及びＳ．Ｃ．（皮下）を介した注射用乳濁液として市販されており、一方で、ビタミンＫ2（ＭＫ）型は、天然の食事源によって、哺乳動物に経口的に利用可能になる。
【０５８１】
ビタミンＫ1：フィトメナジオンは、透明で、黄色から琥珀色の、粘稠性で無臭又はほぼ無臭の液体であるビタミンである。水に不溶性であり、クロロホルムに可溶性であり、エタノールにかすかに可溶性である。４５０．７０の分子量を有する。
【０５８２】
フィトメナジオンは、２−メチル−３−フィチル−１，４−ナフトキノンである。実験式は、Ｃ31Ｈ46Ｏ2であり、構造式は次の通りである：
【０５８３】
【化６０】
0006272454.tif 000061
【０５８４】
ビタミンＫ１注射剤（フィトメナジオン注射用乳濁液、ＵＳＰ）は、静脈内、筋肉内及び皮下経路での注射で利用可能な黄色の滅菌非発熱性水性分散液である。１ミリリットルは２又は１０ｍｇのフィトメナジオン、ポリオキシエチル化脂肪酸、ブドウ糖、注射用水に含水、を含み；ベンジルアルコールが保存剤として添加されている。ｐＨ調整のために塩酸を含んでいてもよい。ｐＨは６．３（５．０〜７．０の範囲）である。
【０５８５】
黄色の利用可能な乳濁液である一方で所望する粒径の分散液を提供するプロセスのコストが高い可能性があり、したがって、安定性が問題であり得る。よって、本発明の溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテルを、適切な保存剤、及び、フィトメナジオンは酸素に感受性を有するため抗酸化剤を添加して用いることで、清澄で透明な非経口溶液を調製し得る。
【０５８６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５８７】
鎮痛剤：（ＮＳＡＩＤ並びに麻酔性鎮痛剤）
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は幅広い範囲であり、非処方及び処方様式の双方で利用可能である。本発明の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を使用した非経口Ｉ．Ｖボーラス並びにＩ．Ｍ調製物を調製するために用いられ得る主要なグループのＮＳＡＩＤは以下の通りである：
【０５８８】
サリチル酸グループ：アスピリン（アセチルサリチル酸）；コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサル及びサルサレート；プロピオン酸グループ：フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン及びオキサプロジン；酢・酸性のグループ：アセクロフェナク、インドメタシン、スリンダク及びトルメチン；フルフェナム酸グループ：メクロフェナム酸及びメフェナム酸；ナフチルアルケノン（Ｎａｐｔｈｙｌａｌｋｅｎｏｎｅ）グループ：ナブメトン；ピレンカルボン酸グループ：エトドラク；ピロールグループ：ケトロラク。
【０５８９】
ＮＳＡＩＤの注射剤は、単独で調製され得、又は、治療目的の他の薬剤と組合せて調製され得、すなわち、現在承認される薬剤が他の組合された薬剤と組合せて利用可能になり得、色の変化、結晶の形成等といったいずれかの物理的な変化を引き起こさずに、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが完全に体積で最大１００％、又は様々な濃度のいずれかで他の共溶媒と一緒に用いられ得る透明な注射剤を製造し得る。
【０５９０】
注射用形態は、化合物の経口形態よりも利点が多く、なぜなら、薬剤の腸内代謝のために経口ＮＳＡＩＤの血清濃度がより小さいからである。乾燥粉末注射剤ＮＳＡＩＤは、凍結乾燥され、次いで、使用前に再構成される必要がある。プロセスはコストがかかり、厄介である。よって、本技術は上記の困難を取り除く透明な非経口物を提供するのに役立つ。
【０５９１】
ＩＩＩ．９）アセクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）
【０５９２】
アセクロフェナクは、関節リウマチ、骨関節炎及び強直性脊椎炎の疼痛及び炎症の軽減のために用いられる非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）である。アセクロフェナクは、ジクロフェナクのグリコール酸エステルである。このＮＳＡＩＤの系統名は２−［２−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル］アセチル］オキシ酢酸であり、分子構造は次の通りである。
【０５９３】
【化６１】
0006272454.tif 000062
【０５９４】
アセクロフェナクは、水にほぼ不溶性であり、アセトンに自由に可溶性でありアルコールに可溶性である白色の結晶質粉末である。
【０５９５】
アセクロフェナクは、ポリエチレングリコール、ＴＣＬＳ０１溶媒、凍結乾燥活性成分のためのアルギニン溶液といった媒体が用いられる、１ｍｌ当たり１５０ｍｇの用量のＩ．Ｖボーラスとして市販されている。
【０５９６】
ＷＯ２００６０５４３１５Ｂ１号では、発明は、本来粘稠性であり（５８．１ｃｐｓ）、注射部位で疼痛を伴い得るプロピレングリコールが注射用媒体として用いられた、ナノ水性液体非経口アセクロフェナク製剤に関する。
【０５９７】
印国特許出願第６７／ＢＯＭ／９９号明細書では、アセクロフェナク注射剤における非経口溶媒としてのジメチルイソソルビドの使用が刺激性であり、注射部位で疼痛を伴うことが分かった。
【０５９８】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、鼻腔スプレー、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０５９９】
ＩＩＩ．１０）エチニルエストラジオール（ステロイド及びホルモン）
【０６００】
エチニルエストラジオールは、ヒトの主要な内因性エストロゲンである１７β−エストラジオール（Ｅ２）の誘導体である。配合経口避妊ピルの多くの製剤で用いられる、経口的に生理活性なエストロゲンである。エチニルエストラジオールは、この目的でもっともよく使われる医薬の１つである。
【０６０１】
化学的に１９−ｎｏｒ−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオールと表され、分子構造は次の通りである：
【０６０２】
【化６２】
0006272454.tif 000063
【０６０３】
白色からかすかに黄色っぽい白色の結晶質粉末であり；無臭で、水にほぼ不溶性であり、エタノールに自由に可溶性であり（約７５０ｇ／ｌ）ＴＳ；アセトン及びジオキサンに可溶性である。
【０６０４】
エチニルエストラジオールは、０．５ｍｇ及び１ｍｇのエチニルエストラジオール経口タブレットとして市販されている。今日の配合産児制限ピルの多くは、２０ｍｃｇ（低用量ピル）と３０／３５ｍｃｇの間のエチニルエストラジオールを含んでいる。
【０６０５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、並びに、カプセル、液体経口剤形等といった製剤のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６０６】
ＩＩＩ．１１）テルビナフィン（抗真菌剤）
【０６０７】
塩酸テルビナフィンは、合成アリルアミン抗真菌剤である。本来親油性が非常に高い。塩酸テルビナフィンはスクアレンからラノステロールへの転換を阻止し、エルゴステロールが合成され得ない。これは細胞膜の浸透性を変化し；真菌細胞溶解を引き起こすと考えられる。塩酸テルビナフィンはメタノール及びジクロロメタンに自由に可溶性であり、エタノールに可溶性であり、水にかすかに可溶性である白色の細かい結晶質粉末である。化学的に［（２Ｅ）−６，６−ジメチルヘプト−２−エン−４−イン−１−イル］（メチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミンと表され、分子構造は次の通りである：
【０６０８】
【化６３】
0006272454.tif 000064
【０６０９】
１％のクリーム又は粉末として、表皮感染症のために用いられる。皮膚糸状菌の爪白癬による足指の爪又は指の爪の爪真菌症の治療のために、経口の２５０ｍｇタブレットがしばしば処方される。ゲルとしても利用可能である。摂取又は皮膚適用の後に薬剤は皮膚の組織及び爪の中に蓄積し、局所効果を有する。本技術によって、作用の迅速な開始のための非経口Ｉ．Ｖボーラスを製剤化するのが可能であり得る。
【０６１０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤として役に立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６１１】
ＩＩＩ．１２）ロキシスロマイシン（抗生物質）
【０６１２】
ロキシスロマイシンは、半合成マクロライド系抗生物質である。気道、泌尿器及び軟組織感染症を治療するために用いられる。
【０６１３】
この親油性活性成分は、化学的に、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−６−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−ｄ−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−４−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルオキサン−２−イル］オキシ−１０−（２−メトキシエトキシメトキシイミノ）−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−１−オキサシクロテトラデカン−２−オンと表され、分子構造は次の通りである：
【０６１４】
【化６４】
0006272454.tif 000065
【０６１５】
エタノール及びアセトンに可溶性であり、メタノール及びエチルエーテル溶解であり、水にほとんど不溶性；２、水への溶解性：３０ｍｌの水に０．１ｇが溶解する。
【０６１６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６１７】
ＩＩＩ．１３）スピロノラクトン（アルドステロン受容体アンタゴニスト）
【０６１８】
スピロノラクトンは、身体が塩を吸収しすぎるのを阻止し、カリウム濃度が低くなり過ぎないように保つカリウム保持性利尿薬（利尿剤（ｗａｔｅｒ  ｐｉｌｌ））である。水にほぼ不溶性であり、２５℃で約２２ｍｇ／Ｌである。スピロノラクトンを用いて、身体にアルドステロンがありすぎる状態を診断又は治療する。化学的には１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸，γ−ラクトンアセテートと表され、分子構造は次の通りである：
【０６１９】
【化６５】
0006272454.tif 000066
【０６２０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６２１】
ＩＩＩ．１４）エプレレノン（アルドステロン受容体アンタゴニスト）
【０６２２】
エプレレノンは、慢性心不全の管理において補助剤 (adjunct)として使用されるアルドステロンアンタゴニストである。利尿剤スピロノラクトンと類似しているが、比較するとミネラルコルチコイド受容体に対してより選択的であり（すなわち、抗アンドロゲン、プロゲストゲン又はエストロゲン効果を一切有さない）、心筋梗塞後の患者の心血管リスクを低下するために特に市販されている。化学的にプレグナ−４−エン−７，２１−ジカルボン酸，９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ，γ−ラクトン，メチルエステル（７α，１１α，１７α）と表され、分子構造は次の通りである：
【０６２３】
【化６６】
0006272454.tif 000067
【０６２４】
エプレレノンは、無色で白色から灰色がかった白色の結晶質粉末である。水に極めてかすかに可溶性であり、溶解性は本質的にｐＨに依存している。エプレレノンのオクタノール／水分配係数はｐＨ７．０でおよそ７．１である。これらの薬剤はほとんど経口タブレットとして市販されている。この双方の活性成分を、無意識の患者のために非経口物として製剤化することが可能である。
【０６２５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として有用であり得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６２６】
ＩＩＩ．１５）ベシル酸アムロジピン（カルシウムチャネル遮断薬）
【０６２７】
ベシル酸アムロジピンは、長時間作用型カルシウムチャネル遮断薬である。ベシル酸アムロジピン、ＵＳＰは化学的に３−エチル−５−メチル（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート，モノベンゼンスルフォネートと表される。分子式はＣ20Ｈ25ＣＩＮ2Ｏ5・Ｃ6Ｈ6Ｏ3Ｓであり、構造式は次の通りである：
【０６２８】
【化６７】
0006272454.tif 000068
【０６２９】
ベシル酸アムロジピンは水にかすかに可溶性である。２．５、５及び１０ｍｇの用量である経口タブレットとして、及び、ＵＳＰに従ったカプセルとして利用可能である。ＦＤＡの１４の報告書によると、注射部位で腫れを有することが分かっており、これは、粘稠性溶媒の使用のためであり得る。
【０６３０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はさらに注射部位での腫れを回避する。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６３１】
ＩＩＩ．１６）塩酸バルニジピン（カルシウムチャネル遮断薬）
【０６３２】
塩酸バルニジピンは、患者に低血圧効果を提供するのに用いられるより安全な血圧降下剤であることが分かっている。化学的に３−（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル５−メチル２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートと表され、分子構造は、次の通りである
【０６３３】
【化６８】
0006272454.tif 000069
【０６３４】
塩酸バルニジピンは、淡黄色の結晶質粉末であり、ＤＭＳＯ及びメタノールに可溶性である一方で、水に不溶性である。この製品は５、１０、１５ｍｇの用量強度（ｄｏｓｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のカプセル形態で利用可能である。
【０６３５】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６３６】
ＩＩＩ．１７）塩酸ベニジピン（カルシウムチャネル遮断薬）
【０６３７】
塩酸ベニジピンは、新しい昇圧剤、すなわち、高血圧の治療のためのジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬であり、日本で経口投与に関して許可されている。化学的にＯ５−メチルＯ３−［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）ピペリジン−３−イル］２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートと知られ、分子構造は次の通りである：
【０６３８】
【化６９】
0006272454.tif 000070
【０６３９】
塩酸ベニジピンは、黄色の結晶質粉末として生じる。ギ酸に極めて可溶性であり、メタノールに可溶性であり、エタノールにやや可溶性であり、水にほぼ不溶性である。
【０６４０】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６４１】
ＩＩＩ．１８）ニフェジピン（カルシウムチャネル遮断薬）
【０６４２】
ニフェジピンは、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬である。主な使用は抗狭心症薬及び抗血圧降下薬としてである。化学的にジメチル２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートとして表され、分子構造は次の通りである。
【０６４３】
【化７０】
0006272454.tif 000071
【０６４４】
ニフェジピンは３４６．３の分子量であり、水にほぼ不溶性である。経口投与用に軟ゼラチンカプセルとして製剤化されたカプセルとして利用可能であり、それぞれのカプセルは、１０ｍｇのニフェジピンを含んでおり、グリセリン及びＰＥＧが不活性賦形剤として使用される。
【０６４５】
中国特許第９４１１０１３９号明細書に従うと、発明は、カルシウムアンタゴニストに属したニフェジピン注射剤に関する。ニフェジピン、ポリビニルピロリドン、アルコールを、必要とされる製剤化の割合で注射剤用に含むことで調製され、製品を得る。
【０６４６】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６４７】
ＩＩＩ．１９）シルニジピン（カルシウムチャネル遮断薬）
【０６４８】
シルニジピンは、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネル遮断機能を有する新規のカルシウムアンタゴニストである。Ｎ型カルシウムチャネル遮断特性のために、シルニジピンは、従来のカルシウムチャネル遮断薬と比較して利点が多い。シルニジピンは、他のカルシウムチャネル遮断薬の主要な有害作用の１つである足部浮腫の発生率がより低い。シルニジピンは、アムロジピンと比較すると、類似した血圧低下効力を有する。この活性成分の化学名は、Ｏ３−（２−メトキシエチル）Ｏ５−［（Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エニル］２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、分子構造は次の通りである：
【０６４９】
【化７１】
0006272454.tif 000072
【０６５０】
シルニジピンは、５ｍｇ、１０ｍｇ及び４０ｍｇの用量で経口タブレットとして市販されている。この医薬は、アンジオテンシン受容体の作用を阻害し、それによって高血圧を制御する手助けを行うことで、機能する。
【０６５１】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６５２】
ダロジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニカルジピン及びイスラジピンといった他のカルシウムチャネル遮断薬もまた、本発明の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を用いて、Ｉ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤のための清澄で透明な溶液に製剤化し得る。
【０６５３】
ＩＩＩ．２０）カプトプリル
【０６５４】
カプトプリルは、高血圧及びいくつかの種類のうっ血性心不全の治療のために使用されるアンジオテンシン変換（ＡＣＥ）阻害剤である。カプトプリルは、初めて開発されたＡＣＥ阻害剤であった。化学的に（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−メチル−３−スルファニルプロパノイル］ピロリジン−２−カルボン酸と表され、分子構造は次の通りである：
【０６５５】
【化７２】
0006272454.tif 000073
【０６５６】
カプトプリルは水に容易に可溶性であるが、塩形態に変換され得るので、今までＩ．Ｖ形態がまだ開発されていない可能性がある。カプトプリルの小さな静脈内ボーラス注射剤は迅速に効果を発するようであり、中程度から重度の本態性高血圧で良好な許容性を有し得る。短期間静脈内投与は、長期経口カプトプリル療法に対する応答を予測するようである。このように、本技術によって、まずこの活性成分を酸形態に変換し、次いで当該酸形態をジエチレングリコールモノエチルエーテルに可溶化することで、Ｉ．Ｖボーラス非経口物が調製され得る。
【０６５７】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形、経耳送達系等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６５８】
ラミプリル、フォシノプリル、ゾフェノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、リシノプリル等といった、本来親油性である他の市販のＡＣＥ阻害剤もまた、本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで製剤化され得、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．ボーラス注射剤又はデポーＩ．Ｍ．注射剤として役に立ち得、カプセル、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形、経耳送達系等といった異なる剤形の製剤化のためにも用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６５９】
ＩＩＩ．２１）セレコキシブ
【０６６０】
セレコキシブは、骨関節炎、関節リウマチ及び急性痛の治療で使用されるスルホンアミドＮＳＡＩＤ及び選択性ＣＯＸ−２阻害剤である。セレコキシブの化学名は、次の分子構造を有する：
【０６６１】
【化７３】
0006272454.tif 000074
【０６６２】
セレコキシブはＤＭＳＯに２００ｍｇ／ｍＬで可溶性であり；エタノールに１００ｍｇ／ｍＬで可溶性であり；水には極めて不十分に可溶性であり；セレコキシブは、カプセル形態及びＩ．Ｖボーラス非経口物で処方されて市販されている。セレコキシブがもたらす疼痛の緩和は、パラセタモールがもたらすものに類似している。
【０６６３】
先行技術は、そのような注射剤は部位で疼痛を伴うジメチルイソソルビドを用いて調製及び市販されていると開示している。
【０６６４】
セレコキシブは、ジエチレングリコールモノエーテルジメチル及びイソソルビドといった最小量の他の共溶媒に可溶性である。
【０６６５】
注射部位での疼痛及び刺激性の問題を克服するために、エトリコキシブ及びセレコキシブのＩ．Ｖ／Ｉ．Ｍ注射剤を、６０、９０、１２０ｍｇ／ｍｌ溶液及び１００ｍｇ／ｍｌ／２００ｍｇ／ｍｌをそれぞれ抗酸化剤及び保存剤と一緒にジエチレングリコールモノエチルエーテルに溶解することで調製する。
【０６６６】
セレコキシブは、疼痛がより小さく、粘度がより小さい、易流動性の注射器にいれやすい液体といった利点をもたらす。作用の迅速な開始をもたらす。
【０６６７】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．注射剤として役立ち得、カプセル、ジェル、パッチ、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６６８】
ＩＩＩ．２２）塩酸イソクスプリン（抗不整脈薬剤）
【０６６９】
塩酸イソクスプリンは、子宮及び血管平滑筋の直接的な弛緩を引き起こすベータアドレナリンアゴニストである。塩酸イソクスプリンの血管拡張性作用は、皮膚に供給する動脈上よりも、骨格筋に提供する動脈上での方が大きい。末梢血管疾患及び早産の治療で使用される。この親油性活性成分の化学名は４−［１−ヒドロキシ−２−（１−フェノキシプロパン−２−イルアミノ）プロピル］フェノールハイドロクロライドである。塩酸イソクスプリンは、白色で無臭の結晶質粉末として生じ、苦みを有し、次の構造式を有する：
【０６７０】
【化７４】
0006272454.tif 000075
【０６７１】
塩酸イソクスプリンは、２０ｍｇの用量強度のタブレット形態並びに５ｍｇ／ｍｌの非経口点滴及びＩ．Ｍ非経口物として市販されている。静脈内点滴は、適切な量の５％ブドウ糖注射剤、０．４５％塩化ナトリウム中５％ブドウ糖注射剤、又は０．２３％塩化ナトリウム中５％ブドウ糖注射剤で注射剤を希釈することで調製される。０．９％塩化ナトリウム注射剤での希釈は、肺水腫のリスクのために推奨されない。低血圧及び頻拍症のリスクのために、１０ｍｇ超の単一筋肉内用量は推奨されない。
【０６７２】
本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、透明で、かすんでおらず、及び粘度がより小さい溶液が得られ、当該溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に、作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得、並びに、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、うがい薬、ジェル、局所薬、液体経口剤形等といった異なる剤形の製剤化のために用いられ得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６７３】
ＩＩＩ．２３）眼科用懸濁液（眼用）及び耳用懸濁液に関する薬剤
【０６７４】
眼科用及び耳用懸濁液のために調製される薬剤もまた、清澄で透明な溶液として製剤化され得、当該溶液は、本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用によって、さらに透明でかすんでおらず、粘度がより小さい。
【０６７５】
先行技術の製剤では、懸濁液中の粒子は沈降及び凝集の傾向を有する。組織に投与される場合、刺激作用及び塞栓症にしばしばつながる（例えば、懸濁粒子を有する点眼剤は、眼の粘膜に刺激作用を引き起こし得、患者にとって疼痛を伴い不快であり、塞栓症はＩ．Ｖとして点滴される粒子のために引き起こされる）。
【０６７６】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を用いた調製物は、清澄で透んでおり、微粒子状物質を含まず粒子凝集がない。
【０６７７】
表−Ｉは、清澄で透明な溶液としても製剤化され得、当該溶液は本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体の使用によってさらに透明でかすんでおらず、粘度がより小さい、異なる薬理学又は治療上のクラスに属する薬剤を提供する。
【０６７８】
【表１】
0006272454.tif 000076
【化７５】
0006272454.tif 000077
【化７６】
0006272454.tif 000078
【化７７】
0006272454.tif 000079
【化７８】
0006272454.tif 000080
【０６７９】
クラスＩＶ：他の治療上のカテゴリーに属する薬剤
表−ＩＩは、清澄で透明な溶液としても製剤化され得、当該溶液は本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体の使用によってさらに透明でかすんでおらず、粘度がより小さい、異なる薬理学又は治療上のクラスに属する薬剤を提供する。溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のためのＩ．Ｖ．又はＩ．Ｍ．注射剤として役立ち得るが、また、クレムフォール（登録商標）ＥＬに関連する安全性及び毒性問題を有さない。溶液はまた、カプセル、タブレット、液体経口剤形等といった異なる形態の製剤形態のために使用され得る。溶液はｐＨ維持のために保存剤及び緩衝液を追加で含んでいてもよい。
【０６８０】
【表２】
0006272454.tif 000081
【表３】
0006272454.tif 000082
【表４】
0006272454.tif 000083
【表５】
0006272454.tif 000084
【表６】
0006272454.tif 000085
【０６８１】
上記に加え、ＡＩＤＳ、稀な疾患、結核、マラリア等といったなおざりにされている疾患を治療する他の様々な薬剤もまた、本発明の溶媒の媒体又は溶媒であるジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のそのアルキル誘導体を使用することで、清澄で透明な、かすんでいない溶液へ作製し得る。そのような溶液は、患者へ最も早い結果を提供する必要がある時に作用の迅速な開始のための注射剤として役に立ち得る。溶液はまた、カプセル、タブレット、鼻腔スプレー、ジェル、トピック、液体経口剤形等といった異なる剤形の調製かのためにも用いられ得る。溶液はまた、ナノ溶液の調製のためにも用いられ得る。
【実施例】
【０６８２】
以下の実施例は本発明の詳細な説明であり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０６８３】
実施例１：溶解性
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の、上記で参照された３つのクラスに属する種々の医薬活性成分の溶解性を、表ＩＩＩに要約する。
【０６８４】
【表７】
0006272454.tif 000086
【表８】
0006272454.tif 000087
【表９】
0006272454.tif 000088
【０６８５】
実施例２：プロゲステロン（Ｉ．１）
【０６８６】
【表１０】
0006272454.tif 000089
【０６８７】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のプロゲステロンの最大溶解度は０．１〜５０ｍｇ／ｍｌであることが分かり、一方、ベンジルアルコール中のプロゲステロンの溶解度は最大１００ｍｇ／ｍｌであることが分かった。プロゲステロンを２０％ベンジルアルコール溶液に溶解することで清澄液を得て、一定の撹拌と共にジエチレングリコールモノエチルエーテルを添加し、ジエチレングリコールモノエチルエーテルで体積を１００ｍｌにする。この清澄な無色の液体は３．８６ｃｐｓの粘度を有する。この溶液を３ｍｌ透明ガラスバイアル内に充填する。
【０６８８】
同様に、２ｇ〜１２ｇの薬剤を１００ｍｌジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して、非経口型として治療濃度で使用される清澄溶液を得る。前記清澄溶液はバイアル又はアンプル、ＰＦＳ内に充填してもよい。
【０６８９】
所望により、前記清澄溶液は、多回投与用容器内への充填のために、約２％〜４％の範囲の、ベンジルアルコールのような保存剤と混合することができ、あるいは、前記調製液は、適切な賦形剤と首尾良くマトリクス化する（matrixing）ことにより、経腟分娩用の膣坐剤の調製に使用することができる。
【０６９０】
他の助剤 (adjuvant)を所望により充分量の水と共に使用することで、前記溶液を、透明に且つ物理的及び化学的に安定に保つことができる。
【０６９１】
前記非水溶液はカプセル内に充填することができ、又は、他の経口的送達系でのそれらの使用のために、水性若しくは非水性の液体を使用することができる。
【０６９２】
【表１１】
0006272454.tif 000090
【０６９３】
１００ｍｇ／ｍｌプロゲステロンを含有し、妥当性が確認された方法（ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ）によって試験されたこの製剤の安定性試験は、満足のいくものであることが分かった。
【０６９４】
コンパレーター（商標）（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ  ｂｒａｎｄ）の粘度は４．９ｃｐｓである。
【０６９５】
実施例３：デカン酸ナンドロロン（Ｎａｎｄｒａｌｏｎｅ  Ｄｅｃａｎｏａｔｅ）（Ｉ．２A）
ジエチレングリコールモノエチルエーテルとのデカン酸ナンドロロン（Ｎａｎｄｒｏｌｏｌ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）の溶解性プロファイルは、約１〜１００ｍｇ／ｍｌである。
【０６９６】
【表１２】
0006272454.tif 000091
【０６９７】
冷暗所にてデカン酸ナンドロロンを正確に秤量し、透明容器を取る。これにジエチレングリコールモノエチルエーテルを加え、清澄溶液が得られるまで、激しく撹拌してデカン酸ナンドロロンを溶解させる。ＢＨＡ、ＢＨＴ及び酢酸ビタミンＥを加え、激しく撹拌してジエチレングリコールモノエチルエーテル中にそれを溶解させる。
【０６９８】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて、体積を１００ｍｌにメスアップする。溶液を０．４５ミクロンフィルター０．２２μで濾過し、窒素フラッシング及び安定性と共に、１ｍｌ透明ガラスアンプルに充填する。
【０６９９】
得られた溶液により、ある濃度のデカン酸ナンドロロンが得られる。
【０７００】
１９ｃｐｓ．より高い粘度を有する注射剤のみと比較して、３．４８５ｃｐｓ．の粘度を有する、２５ｍｇ及び１００ｍｇ／ｍｌの濃度のデカン酸ナンドロロンの安定溶液を調製することができる。新たな組成物溶液は、組織内投与の間、ペイレス（ｐａｉｌｅｓｓ）である。
【０７０１】
デカン酸ナンドロロンの１００ｍｇ／ｍｌ注射剤又は２５ｍｇ／ｍｌ注射剤の清澄溶液が得られる。この最終溶液の粘度は約３．４８５ｃｐｓであることが分かった。
【０７０２】
デカン酸ナンドロロン（Ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  Ｄｅｃｏａｎａｔｅ）はホルモン薬剤であり、光、水分、及び温度に感受性が高いことから、調剤及び製造過程は冷暗所で完了されるべきである。
【０７０３】
したがって、１ｍｇ〜１００ｍｇの薬剤注射剤を、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製することができ、アンプル又はバイアル内に充填してもよい。
【０７０４】
添加されるベンジルアルコールのような保存剤、可溶化剤及び抗酸化剤は、溶液を透明に、物理的及び化学的に安定に維持する。
【０７０５】
【表１３】
0006272454.tif 000092
【０７０６】
【表１４】
0006272454.tif 000093
【０７０７】
用量強度２５ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍｇ／ｍｌの両方のデカン酸ナンドロロン注射剤の安定性試験は、許容可能な範囲であることが分かる。
【０７０８】
実施例４：シピオン酸テストステロン（Ｉ．３B）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のシピオン酸テストステロンの溶解性は、７ｃｐｓ未満の粘度を有する、５０ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０７０９】
２．５ｇ〜５ｇの薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、清澄溶液が得られる。
【０７１０】
この安定な注射剤を、使用し易いアンプル又はバイアル又はＰＦＳ内に充填する。
【０７１１】
最終濃度は、非経口適用のための、医師に対する治療的適用のための、アンプル及びバイアル内に充填した後に、医師に与えられ得る。
【０７１２】
前記溶液は、所望により、経口送達のための、又はゲルとして適用するための組成物を調製するためのカプセル（ｃａｐｓ）内に、所望の濃度で充填してもよい。
【０７１３】
前記液体は、所望により、約２％〜６％の濃度のベンジルアルコールのような保存剤を含有していてもよく、ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｎｉｓｏｌｅ）又はブチルヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｂｙｄｒｏｘｙ  ｔｏｌｕｅｎｅ）中の抗酸化剤を加えてもよく、これは、溶液を透明に且つ物理的及び化学的に安定に保つ。
【０７１４】
実施例５：アルテメテル（（Ｉ．７）
【０７１５】
【表１５】
0006272454.tif 000094
【０７１６】
アルテメテル注射剤８０ｍｇ／ｍｌの最終溶液の粘度は、約３．３２２ｃｐｓであることが分かった。
【０７１７】
４ｇ〜１０ｇの薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、清澄溶液が得られる。
【０７１８】
ブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｎｉｓｏｌｅ）、ブチルヒドロキシトルエン（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｔｏｌｕｅｎｅ）、酢酸トコフェロール及びベンジルアルコールのような必要な抗酸化剤及び保存剤を添加する。前記溶液は安定であると考えられ、所望の治療目的のために、筋肉内経路又は静脈内経路で容易に投与することができる。
【０７１９】
達成された濃縮物は、医師による使用のためにアンプル、ＰＦＳ又はバイアル内に充填されてもよい。
【０７２０】
適切な、ベンジルアルコールのような保存剤並びにチオグリセロール及びアスコルビン酸パルミテートのような抗酸化剤を所望により添加してもよく、これにより、溶液は透明に且つ物理的及び化学的に安定に保たれる。
【０７２１】
最終的な清澄溶液は、５ｍｌ容積の透明ガラスバイアル内に充填され、さらに、アンプル又はプレフィルドシリンジ内に充填することができる。
【０７２２】
【表１６】
0006272454.tif 000095
【０７２３】
前記注射剤は、筋肉内経路又は静脈内経路を介して投与することができる。
【０７２４】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｅｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）溶媒を用いて調製したアルテメテル注射剤の安定性データは、許容可能な範囲であることが分かった。
【０７２５】
実施例６：アルテエーテル（Ｉ．８）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のα，β−アルテエーテルの溶解性範囲は、約１〜７６．７４ｍｇ／ｍｌであることが認められた。
【０７２６】
【表１７】
0006272454.tif 000096
【０７２７】
７．５ｇの薬剤をフラスコ内に入れて、１００ｍｌジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、治療に適した保存剤が得られ、抗酸化剤を加えることで、注射剤として使用するためのアンプル又はバイアル中の、無菌（ａｓｅｐｅｃｔｉｌｙ）濾過後の、組成物として使用準備済みの、清澄溶液が得られ、この清澄溶液は、筋肉内及び静脈内を介して投与することができる。３９ｃｐｓより高い粘度を有する油性注射剤と比較して、前記液体の粘度は２．８５ｃｐｓであることが分かる。
【０７２８】
所望により、酢酸ビタミンＥ、ＢＨＡ、ＢＨＴのような抗酸化剤及び他の利用可能な抗酸化剤を許容可能な範囲で添加すると共に、１％〜１０％の濃度のベンジルアルコールのような保存剤を添加してもよい。
【０７２９】
さらに、直接的に、又は適切な経口送達組成物を得るのに適した賦形剤（exepient）中にマトリクス化（matrixing）することにより、助剤を薬剤的に許容できる濃度で添加することで、前記液体をその使用のために安定化させてもよい。
【０７３０】
α，βアルテエーテル７５ｍｇ／ｍｌ注射剤の最終溶液は、約２．８５ｃｐｓの粘度を有する。前記最終溶液は、治療濃度で、且つ所望の体積で、バイアル又は２ｍｌアンプル又はプレフィルドシリンジ内に充填することができる。
【０７３１】
粘度がより小さいため、前記最終溶液は、３５ｃｐｓより高い粘度を有する現在利用可能な油性注射剤と比較して、いかなる痛みも無しに、安全に投与することができる。
【０７３２】
【表１８】
0006272454.tif 000097
【０７３３】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製されたα，βアルテエーテル７５ｍｇ／ｍｌ注射剤の安定性試験は、ＩＣＨガイドラインに従って実行され、全ての試験が許容可能な基準内であることが分かった。
【０７３４】
実施例７：エトリコキシブ（Ｉ．１２）
エトリコキシブが、１〜２００ｍｇ／ｍｌの範囲で、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で可溶性であることが分かった。
【０７３５】
【表１９】
0006272454.tif 000098
【０７３６】
エトリコキシブは、新規の送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）であり、注射剤としては市販されていない。
【０７３７】
１ｇ〜２０ｇの薬剤を１００ｍｌジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、清澄溶液が得られる。様々な濃度のベンジルアルコールのような保存剤を添加することができる。
【０７３８】
ここでは、治療濃度の薬剤が、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で９０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製される。前記薬剤は粘度３．７０ｃｐｓを有する。前記注射剤は、低粘稠性で注射器に入れやすく（ｓｙｒｉｎｇａｂｌｅ）、筋肉内経路又は静脈内経路を介して組織内に容易に投与することができる。
【０７３９】
達成された濃縮物は、アンプル、ＰＦＳ内に充填された注射剤としてのその適用において有用であり、及び／又は、硬カプセル剤／軟質ゲル中に充填され、若しくはロールオン式（Ｒｏｌｌ  Ｏｎ）組成物として若しくは経皮送達用に適切に配合されることで、安定な製剤が得られ得る。緩衝剤を含有する水性液及びトリス緩衝液のようなｐＨ調整緩衝液（酸又はアルカリ）中での組合せにより、錠剤としての、又は経口液剤のための、前記濃縮物を組込むために、他の添加剤を添加してもよい。
【０７４０】
【表２０】
0006272454.tif 000099
【０７４１】
エトリコキシブ注射剤９０ｍｇ／ｍｌの安定性試験を行ったところ、許容可能で満足のいくものであることが分かった。アッセイ範囲が検出され、不純物は検出されなかった。したがって、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のエトリコキシブ注射剤９０ｍｇ／ｍｌの新規製剤の試験によって、前記溶液が、安定で且つ治療のために使用準備済みであることが示される。
【０７４２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製された前記液体の粘度は、３．７０ｃｐｓであることが分かる。
【０７４３】
エトリコキシブゲルを、皮膚適用のために、以下のような組成で調製する。
【０７４４】
【表２１】
0006272454.tif 000100
【０７４５】
【表２２】
0006272454.tif 000101
【０７４６】
実施例８：ピロキシカム（Ｉ．１５）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のピロキシカムの溶解性は、約０．１〜３５ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０７４７】
【表２３】
0006272454.tif 000102
【０７４８】
【表２４】
0006272454.tif 000103
【０７４９】
１ｇ〜５ｇの薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して清澄溶液を得て、３．３６５ｃｐｓの粘度を有する１０ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌのピロキシカムを得た。
【０７５０】
さらに、アルカリ化薬を用いて前記溶液のｐＨをアルカリ性側に変化させることができる。
【０７５１】
前記溶液は、０．２２μ1)フィルターを用いた無菌濾過後に注射剤として使用してもよく、治療上の必要に応じてアンプル又はバイアル内に充填してもよい。
【０７５２】
硬力カプセル又は軟ゼラチンカプセルは、経口送達に適した濃度で充填することができ、又は、ゲル剤の形態での経皮送達に、若しくは噴霧剤としての使用に適するように製剤化することができる。
【０７５３】
【表２５】
0006272454.tif 000104
【０７５４】
用量強度２０ｍｇ／ｍｌの新規ピロキシカム注射剤について安定性試験を行った。安定性試験は許容可能な範囲であることが分かり、前記製剤は試験された促進条件において安定であった。
【０７５５】
実施例９：ビタミンＤ3（Ｉ．１０）
ビタミンＤ3の溶解性は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で最大０．１〜３３．３３ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０７５６】
【表２６】
0006272454.tif 000105
【０７５７】
１５ｍｇのビタミンＤ３を正確に秤量し、透明な１００ｍｌガラス容器内に加える。前記薬剤を、所望により酢酸ビタミンＥ、ＢＨＡ及びＢＨＴを追加して、ジエチレングリコール中に溶解する。
【０７５８】
薬剤が溶解するまで前記溶液を混合して、最終溶液を得る。前記最終溶液を０．２２μフィルターを通して無菌的に充填（filled aspecticvally）し、筋肉内経路又は静脈内経路を介した治療用途のために、注射器、ＰＦＳ又はバイアル内に無菌的に充填した。
【０７５９】
このように調製された溶液は、注射剤として利用可能となり、さらに、他の賦形剤及び助剤とマトリクス化される場合のカプセル中への充填のような、他の剤形の調製に使用することができる。
【０７６０】
【表２７】
0006272454.tif 000106
【０７６１】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製されたビタミンＤ３注射剤１５ｍｇ／ｍｌを、安定性試験のために維持した。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の前記注射剤の粘度は、３．１３ｃｐｓである。この結果は満足のいくものであった。
【０７６２】
実施例１０：パクリタキセル（Ｉ．１４）
【０７６３】
【表２８】
0006272454.tif 000107
【０７６４】
３００ｍｇ〜１２００ｍｇのパクリタキセルを１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、清澄溶液が得られる。
【０７６５】
前記溶液は安定であり、アンプル又はバイアル内に充填することにより、注射剤型としてその治療目的のために直接投与することができる。
【０７６６】
前記溶液は６ｍｇ／ｍｌの濃度に調製することもでき、この濃度は、前記組成を用いる、治療上推奨される濃度である。前記溶液は透明で澄んでいる。前記溶液は窒素下でさらに処理を受けて、０．２２μ膜を通して無菌的に濾過され、点滴で使用するための多回適用用にアンプル又はバイアル、ＰＦＳ内に適切に充填される。
【０７６７】
前記溶液はボーラス又は緩徐点滴として投与することができる。
【０７６８】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製されたパクリタキセル注射剤の試験は、安定性試験のために維持され、前記製剤は安定であることが分かった。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の前記注射剤の粘度は、２．９６７ｃｐｓであることが分かった。
【０７６９】
実施例１１：アーテスネート（ＩＩ．３）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のアーテスネートの溶解性は、１〜１００ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０７７０】
【表２９】
0006272454.tif 000108
【０７７１】
酸形態で５ｇ〜８ｇの前記薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解することで、清澄な、治療的に許容可能な濃度の溶液が得られる。ベンジルアルコールのような保存剤を、ビタミンＥ誘導体のような抗酸化剤と共に添加することができ、チオグリセロール又はアスコルビン酸パルミテートを所望により添加することができ、これにより、前記溶液が透明に、且つ物理的及び化学的に安定に保たれる。前記溶液を、窒素下で、０．２２μフィルターを通じて無菌的に（ａｓｐｅｃｔｉｃａｌｌｙ）濾過し、治療上の必要及びさらなる用途に応じて、アンプル、ＰＦＳ又はバイアル内に充填する。
【０７７２】
前記注射剤は、安全な、静脈内の、治療効果を目的とした使用のために、緩徐点滴として、又はボーラスとして投与することができる。
【０７７３】
治療量である６０ｍｇ／ｍｌのアーテスネート溶液を、２％ベンジルアルコールと混合することにより、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）を用いて、調製する。調製した６０ｍｇ／ｍｌのこの溶液は、約３．４６６ｃｐｓの粘度を有している。
【０７７４】
【表３０】
0006272454.tif 000109
【０７７５】
市販注射剤及びアーテスネート注射剤６０ｍｇ／ｍｌの安定性データを比較したところ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製された新規製剤が安定であることが分かった。
【０７７６】
実施例１２：パラセタモール（ＩＩ．１３）
パラセタモールの溶解性は約１〜６６．６ｍｇ／ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル溶媒であることが分かり、助溶剤と混合する場合、前記溶解性は、１ｍｇ／ｍｌ及び２２５ｍｇ／ｍｌのパラセタモール注射剤について、治療量のパラセタモール注射剤の調製において、２００ｍｇ／ｍｌに増加する。
【０７７７】
【表３１】
0006272454.tif 000110
【０７７８】
通し番号１及び２について：
適切な容器内で、必要量のパラセタモールをジエチレングリコールモノエチルエーテル中に、同時に撹拌しながら溶解する。別のビーカー内で、塩化ナトリウムを注射用蒸留水中に添加する。次に、両溶液を混合し、最終体積を注射用蒸留水でメスアップして、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌ及び２０ｍｇ／ｍｌの最終溶液を得る。用量強度１０ｍｇ／ｍｌを含有する最終溶液のｐＨは５．７８であり、用量強度２０ｍｇ／ｍｌを含有する最終溶液のｐＨは５．６７である。
【０７７９】
粘度が非常に低いため、前記溶液はゆっくりと注入され得る。
【０７８０】
１ｇ〜２０ｇのパラセタモールを１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解し、ベンジルアルコールのような適切な保存剤を添加し、トリス緩衝液のような適切な緩衝剤でｐＨを調整して、清澄溶液を得る。
【０７８１】
通し番号３について：
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを適切な容器内で８０℃まで加熱し、トリス緩衝液を加え、清澄溶液が得られるまで撹拌する。次に、ＰＥＧ４００を前記溶液中に添加し、同時にパラセタモール薬剤を溶解する。温度を８０〜８５℃に維持し、清澄溶液を得る。次に、溶液を冷却し、最終体積を充分量のジエチレングリコールモノエチルエーテルでメスアップして、２００ｍｇ／ｍｌの薬剤の最終溶液を得る。０．２２μフィルターで前記溶液を濾過し、２ｍｌ透明アンプル、５ｍｌ透明アンプル、５ｍｌ透明バイアル内に充填し、同様に、プレフィルドシリンジ又は多回投与用バイアル内に充填することができる。
【０７８２】
同様に、上記で与えられた通りに、１００ｍｇ／ｍｌ及び１５０ｍｇ／ｍｌの最終溶液も調製することができる。
【０７８３】
１５０ｍｇ／ｍｌを含有するパラセタモールの最終溶液は約７．３４ｃｐｓの粘度を有する。この溶液は、２ｍｌ透明アンプル、ＰＦＳ又は多回投与用バイアル内に充填することができる。
【０７８４】
前記溶液は、静脈内ボーラス若しくは点滴として非経口用に、又はアンプル、バイアル若しくはカプセル形態に充填した後に経口用に、使用することができる。
【０７８５】
【表３２】
0006272454.tif 000111
【０７８６】
パラセタモール注射剤１５０ｍｇ／ｍｌの安定性試験を行ったところ、許容可能な範囲であることがわかり、これは、同じ用量強度の利用可能な市販の製品と比較した場合、満足のいくものである。
【０７８７】
実施例１３：塩酸ジサイクロミン（ＩＩ．１２）＋ジクロフェナクナトリウム注射剤
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の、ジサイクロミンの溶解性は約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌであり、ジクロフェナクの溶解性は最大０．１〜１３３ｍｇ／ｍｌであった。
【０７８８】
安定な注射剤を与える本発明のプロセスを用いて、２０ｍｇの塩酸ジサイクロミンと５０ｍｇのジクロフェナクナトリウムとの組合せを試験するために、以下の実施例を言及する。前記組合せは、容易に注射器に入れやすく、痛みを引き起こすことなく組織内に投与される。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の前記溶液の粘度は５．０２２ｃｐｓである。
【０７８９】
【表３３】
0006272454.tif 000112
【０７９０】
ジクロフェナク（５０ｍｇ）＋塩酸ジサイクロミン（２０ｍｇ）注射剤についての以下に提供される安定性試験データは、最適化された実施例番号２及び３のものである。
【０７９１】
【表３４】
0006272454.tif 000113
【０７９２】
ジクロフェナク（５０ｍｇ）及び塩酸ジサイクロミン（２０ｍｇ）を組合せた注射剤は、ＩＣＨガイドラインに従って安定性試験のために維持され、安定であることが分かり、全ての試験が許容可能な基準であった。
【０７９３】
実施例１４：パントプラゾールナトリウム注射剤（ＩＩ．１９）
パントプラゾールナトリウムはジエチレングリコールモノエチルエーテル中で１〜８０ｍｇ／ｍｌで可溶性である。
【０７９４】
【表３５】
0006272454.tif 000114
【０７９５】
本実施例では、１００ｍｌ容器内のジエチレングリコールモノエチルエーテル及びベンジルアルコールの混合物中に、好ましくはナトリウム又はその酸塩を溶解することにより、４ｇの前記薬剤を入れることにより、４０ｍｇ／ｍｌのパントプラゾールナトリウム安定注射剤を調製する。ＢＨＡ（すなわちブチルヒドロキシアニソール）（実施例１）、又はＢＨＡ及びＢＨＴ（すなわちブチルヒドロキシトルエン（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｔｏｕｌｅｎｅ））（実施例２及び３において抗酸化剤／保存剤として添加され得る）若しくはチオグリセロールの組合せを、この混合物中に添加する。そして、総体積を充分量のジエチレングリコールモノエチルエーテルでメスアップして、清澄な無色の溶液を得て、これを濾過し、バイアル、ＰＦＳ又はアンプル内に充填する。
【０７９６】
前記液体を窒素に通し、窒素下で満たすことが好ましい。パントプラゾールナトリウム注射剤４０ｍｇ／ｍｌの粘度は３．８１６ｃｐｓであることがわかった。
【０７９７】
同様に、１ｇ〜１０ｇの酸形態薬剤（パントプラゾールナトリウム（Ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ  Ｓｏｄｉｕｍ））を、１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解し清澄溶液を得て、上記と同様に配合する。
【０７９８】
０．２２μを通す無菌濾過及び適切な抗酸化剤及び保存剤の充填が前記液体に加えられた後に、直接使用のために、治療濃度をアンプル、ＰＦＳ又はバイアル内に適切に充填する。
【０７９９】
あるいは、充分量の注射用蒸留水及び２〜４％のベンジルアルコールのような保存剤、緩衝剤を所望により加えることで、ｐＨを８より高く、すなわち９．５〜１１．５に維持してもよく、これにより、前記溶液は透明に、物理的及び化学的に安定に保たれる。
【０８００】
【表３６】
0006272454.tif 000115
【０８０１】
パントプラゾールナトリウム（Ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）注射剤４０ｍｇ／ｍｌの安定性試験は満足のいくものであることが分かった。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の前記溶液の粘度は３．８１６ｃｐｓである。
【０８０２】
実施例１５：ボリコナゾール（ＩＩ．２５）
ボリコナゾールの溶解性プロファイルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で０．１〜８３ｍｇ／ｍｌであることが分かる。
【０８０３】
【表３７】
0006272454.tif 000116
【０８０４】
１ｇ〜１０ｇの薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して、物理的に清澄な溶液を得る。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の前記溶液の粘度は２．９７７ｃｐｓである。
【０８０５】
最終的に達成された治療濃度は、緩徐点滴としての非経口用に使用してもよく、又は、そのように好ましい溶液は、治療を目的とする哺乳類の治療のために助剤、添加剤及び保存剤と適切に配合された経口送達（ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を調製するために使用することができる。
【０８０６】
実施例１６：イブプロフェン（ＩＩ．２７）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のイブプロフェンの溶解性は約５００ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０８０７】
以下の製剤はジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製することができる：
【０８０８】
【表３８】
0006272454.tif 000117
【０８０９】
１０ｇ〜５０ｇのイブプロフェンを容器内に取り、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して最終溶液を得る。治療利用可能な市販の４００ｍｇ／ｍｌ及び２００ｍｇ／ｍｌのイブプロフェン注射剤を、本発明の溶媒を用いて調製した。前記注射剤は、無色、且つ性質において物理的に安定であることが分かった。ジエチレングリコールモノエチルエーテル中の粘度はそれぞれ６．７６ｃｐｓ及び４．５１ｃｐｓである。
【０８１０】
実施例１７：メチルプレドニゾロン（ＩＩＩ．２）
メチルプレドニゾロンの溶解性は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で約１〜３０ｍｇ／ｍｌ、及びベンジルアルコール中で約１３０ｍｇ／ｍｌであることが分かった。したがって、助溶剤を用いて製剤を調製した。
【０８１１】
【表３９】
0006272454.tif 000118
【０８１２】
例１：
容器内のジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコール及びジメチルイソソルビドの混合物中に、メチルプレドニゾロンを溶解し、充分に撹拌して清澄な無色の溶液を得る。最終体積をジエチレングリコールモノエチルエーテルでメスアップする。
【０８１３】
例２／３：
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ベンジルアルコール及びジメチルイソソルビドの混合物を容器内で調製する。メチルプレドニゾロンを溶解し、充分に撹拌して清澄な無色の溶液を得る。次に、実施例２のビタミンＥ及び実施例３のＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）をそれぞれ前記溶液に加え、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて最終体積をメスアップする。
【０８１４】
メチルプレドニゾロン注射剤４０ｍｇ／ｍｌの粘度は約３．７０ｃｐｓと測定されたが、これは、利用可能な市販の製品よりも低い。
【０８１５】
同様に、２ｇ〜１０ｇの薬剤を１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して、注射剤として治療に使用するための清澄溶液を得る。２〜１０％のベンジルアルコールのような保存剤をチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤と共に添加してもよく、トコフェロールを所望の濃度で添加して、物理的及び化学的に安定な清澄で透明な液体を得る。
【０８１６】
所望の強度に向けて体積を変えた後、前記液体を０．２２μフィルターに通して無菌濾過し、窒素バブリングと共に、アンプル、ＰＦＳ、バイアル内に充填する。
【０８１７】
上記溶液は、安定であることがわかり、痛みを引き起こすことなく組織内に容易に投与できる、楽に注射器に入れることが可能で低粘度の溶液をもたらす。
【０８１８】
【表４０】
0006272454.tif 000119
【０８１９】
メチルプレドニゾロン注射剤４０ｍｇ／ｍｌの安定性試験を行ったところ、許容可能な範囲の結果が得られた。
【０８２０】
実施例１８：トリアムシノロンアセトニド（ＩＩＩ．４）
トリアムシノロンアセトニドの溶解性は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で最大１〜１５ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０８２１】
【表４１】
0006272454.tif 000120
【０８２２】
注射剤の調製の間、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びベンジルアルコールを適切な容器内で充分に混合する。トリアムシノロンアセトニドを必要な用量強度（すなわち１ｇｍ〜５ｇｍ）で添加し、清澄溶液が得られるまで撹拌する。この溶液の最終体積をジエチレングリコールモノエチルエーテルでメスアップする。前記溶液を０．２２μフィルターに通して無菌濾過し、アンプル、ＰＦＳ及びバイアル内に充填する。所望により、前記溶液を透明に且つ物理的及び化学的に安定に保つベンジルアルコールを加えることができる。
【０８２３】
トリアムシノロン注射剤２０ｍｇ／ｍｌの粘度は約３．０３６ｃｐｓと測定された。
【０８２４】
【表４２】
0006272454.tif 000121
【０８２５】
【表４３】
0006272454.tif 000122
【０８２６】
用量強度１０ｍｇ／ｍｌ及び２０ｍｇ／ｍｌのトリアムシノロンアセトニド注射剤の両方の安定性試験は、ＩＣＨガイドラインに従って、満足のいくものであることが分かった。
【０８２７】
実施例１９：アセクロフェナク（ＩＩＩ．９）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のアセクロフェナクの溶解性プロファイルは、最大１〜１６０ｍｇ／ｍｌであることが認められた。
【０８２８】
【表４４】
0006272454.tif 000123
【０８２９】
【表４５】
0006272454.tif 000124
【０８３０】
５ｇ〜１６ｇの薬剤を上記のような他の賦形剤と共に１００ｍｌのジエチレングリコールモノエチルエーテル中に溶解して、治療的に許容可能な安定な清澄溶液を得る。
【０８３１】
前記溶液は、無菌的に（ａｓｐｅｔｉｃａｌｌｙ）濾過し、適切な保存剤、並びにベンジルアルコール、他のアルコール類及びブチルヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｎｉｓｏｌｅ）、メタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｌｕｐｈｉｔｅ）、チオアセトアミドのような抗酸化剤の使用と共に、アンプル、ＰＦＳ又はバイアル内に充填した後に、治療に使用することができる。
【０８３２】
あるいは水性注射剤のために、前記溶液を透明に、物理的及び化学的に安定に保つ、２〜４％のベンジルアルコールのような保存剤、緩衝剤及びＮａＯＨ又はＨＣｌのようなｐＨ調整剤を添加してもよい。アセクロフェナク１５０ｍｇ／ｍｌを含有する最終溶液の粘度は約５．１１ｃｐｓであることが分かった。
【０８３３】
【表４６】
0006272454.tif 000125
【０８３４】
アセクロフェナク注射剤１５０ｍｇ／ｍｌの安定性試験は許容可能な基準内であることが分かった。用量強度１５０ｍｇ／ｍｌのアセクロフェナクの注射用製剤は安定であることが分かった。前記液体の粘度はより低いため、前記液体は注射器に入れやすく、痛み無しに組織内に投与される。
【０８３５】
実施例２０：ネパフェナク点眼剤０．１％（ＩＩＩ．２３L）
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中のネパフェナクの溶解性は最大２ｍｇ／ｍｌであることが分かった。
【０８３６】
【表４７】
0006272454.tif 000126
【０８３７】
ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製されたネパフェナク点眼剤の粘度は４．１３７ｃｐｓであることが分かった。前記点眼剤を、安定性試験のために４０℃に維持した。
【０８３８】
【表４８】
0006272454.tif 000127
【０８３９】
本明細書に記載される、溶媒としてジエチレングリコールモノエチルエーテルを含有する製剤例は、経口送達系の調製、ロールオン式（ｒｏｌｌ  ｏｎ）のゲル剤若しくはクリーム剤（ｃｒｗｅｍａｓ）として充填することによる経皮送達系の調製、及び滴剤のような経耳（ｏｔｉｃ）送達系の調製、又は経直腸送達若しくは本明細書に記載される他の送達系のためのカプセル剤内への充填による送達系の調製のような、他の薬剤送達（ｄｒｙｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の調製に使用することもできる。
【０８４０】
バンドシール（ｂａｎｄ  ｓｅａｌｉｎｇ）を用いて、前記液体を硬カプセル（Ｈａｒｄ  ｆｉｌｌ  ｃａｐｓｕｌｅ）内に直接充填するような経口送達。例えば（Ｅｇ）、ＨＦＣ内に充填された３０ｍｇ〜１２０ｍｇのエトリコキシブ。
【０８４１】
前記液体はＰＥＧ及び油と混合することもでき、又は、前記液体は軟質ゼラチンカプセル内への充填のために誘導体化する。
【０８４２】
ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｅｙｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中で調製されたパラセタモール液、ジクロフェナク（Ｄｉｌｃｏｆｅｎｅａｃ）液、アセクロフェナク（Ａｃｅｌｃｏｆｅｎａｃ）液は、経直腸送達用の軟質ゼラチンカプセル内への充填のために使用することができる。
【０８４３】
アゾール誘導体、フルコナゾール（Ｆｌｕｃａｎｚｏｌｅ）、チオコナゾール（Ｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）のような抗真菌剤（ａｎｔｉｆｕｎａｇａｌ  ａｇｅｎｔ）の液体ゲルを、経膣送達用に調製することができる。
【０８４４】
リグノカイン、プリロカインのような薬剤はジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製することができ、勃起不全の治療のために、スプレー送達系に組み入れることができる。
【０８４５】
アムロジピン、ニフェジピンのような薬剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中に可溶化することができ、デンプン、ラクトース、ステアリン酸塩を含有する錠剤マトリクス（tablet matrix）の造粒において噴霧することができ、錠剤に圧縮することができる。
【０８４６】
エトリコキシブのようなゲル剤の経皮送達を他のゲルマトリックスと共に調製することにより、薬理作用をより速く開始させるための皮膚適用のためのゲル剤が調製される。
【０８４７】
経皮送達用のロールオン式を調製するために、ジエチレングリコールモノエチルエーテル中で調製されたアセクロフェナク溶液のような薬剤溶液を調製することもできる。
【０８４８】
前記溶液はさらに、疼痛管理における皮膚適用のために、前記薬剤溶液を、羊毛脂のような蝋上に噴霧された種々のＰＥＧ、ＰＥＧ４０００、６０００等と適切に混合することにより、チュール（Ｔｕｌｌｅ）の作製に使用することができる（例えば、アセクロフェナク、ＮＳＡＩＤ、Ｃｏｘ２阻害剤等）。
【０８４９】
チオコナゾールゲル６．５％
【０８５０】
【表４９】
0006272454.tif 000128
【０８５１】
噴霧剤：
リグノカイン・・・・・８．８２％
プリロカイン・・・・・２．９４％
ＨＦＡ噴射剤・・・・・５８．８３％
ジエチレングリコールモノエチルエーテル・・・・・２９．４１％
【０８５２】
ウサギにおけるジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスキトールＨＰ（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ  ＨＰ））の急性眼刺激／腐食試験
試験品：トランスキトールＨＰ
希釈剤：注射用蒸留水
試験系：ウサギ（ニュージーランドホワイト系）
動物の総数：初期試験に対し６匹の動物
確認試験に対し１２匹の動物
群数：０６
【０８５３】
試験デザイン：
【０８５４】
【表５０】
0006272454.tif 000129
【０８５５】
概要：
初期試験：
１群当たり１匹の動物を使用して初期試験を実施した。投与後、１、２４、４８、及び７２時間の時点で、動物を刺激作用について観察した。
【０８５６】
最初の３つの群の全ての動物において、最初の１時間は、試験品に関する作用は観察されなかった。第４群及び第５群の動物において、軽度の刺激作用が観察された。第６群の動物は、第４群及び第５群の動物と比較して、中程度の刺激作用及びより高い重症度を示した。
【０８５７】
処置の２４時間後に洗浄を行い、毒性の症状について動物を再度観察した。
【０８５８】
２４時間の観察の間、結膜水腫及び流涙を含む軽度の刺激作用を示した第６群の動物を除いて、全ての動物が正常に見える。軽度の結膜炎も観察された。
【０８５９】
初期試験でなされた観察によれば、腐食作用が観察されなかったため、確認試験に進んだ。
【０８６０】
確認試験：
１群当たり２匹の動物を使用して確認試験を行った。投与後、１、２４、４８、及び７２時間の時点において、毒性について動物を観察した。
【０８６１】
投与法及び洗浄手順は、初期試験で述べられたものと同じであり、観察によって以下のことが分かった：
【０８６２】
１時間の観察の間、最初の３つの群の全ての動物において試験品に関する作用は観察されなかった。
【０８６３】
第４群及び第５群の動物において軽度の刺激作用が観察された。
【０８６４】
投与の１時間後に観察した際、第６群の１匹の動物が重度の刺激作用を示した。その他の動物も刺激作用を示したが、上記の動物と比較して重症度はより低かった。
【０８６５】
２４時間の観察の間、第１群〜第３群の動物は正常であり、全ての動物において刺激作用は観察されなかった。
【０８６６】
第４群及び第５群の動物は、結膜水腫、流涙及び軽度の縮瞳を含む、軽度の刺激作用を示した。
【０８６７】
第６群の動物は重度の刺激作用を被り、その症状には結膜水腫、流涙、結膜炎、縮瞳が含まれる。角膜反射及び虹彩は全ての動物において正常であった。
【０８６８】
上記観察は４８時間持続した。
【０８６９】
要約：
要約すると、全ての上記の観察、トランスキトール試験品は、最大８０％の濃度まで、いかなる眼毒性も示していない。しかし、トランスキトール試験品は、眼内投与された場合、１００％の濃度においては、腐食性ではないが、刺激性であり得る。さらに、筋肉内試験、静脈内試験及び眼内試験を行った際、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは安全且つ無毒性であることが分かった。
【０８７０】
プロトコル：
疼痛評価モデル試験：
静脈内経路及び筋肉内経路によるウィスター系ラットの注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
適用に応じて調製された各クラスからの２つの代表的な薬剤に対して、疼痛評価モデル試験を行った。本溶媒により調製された注射剤が無痛性であり、参照としてのそれぞれの市販品と比較した場合により低粘稠性であることを証明するために、この試験を行った。
【０８７１】
以下の手順を実行して、市販品に対する新規製剤の疼痛評価を調べた：
【０８７２】
目的：
加圧測定法（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）及び対照との比較により、注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）を評価するため。試験注射剤：様々な注射用製剤（クラスＩ、ＩＩ及びＩＩＩの各グループから２つの薬剤）
参照注射剤：クラスＩ、ＩＩ及びＩＩＩの各グループに関する市販製剤
試験に使用された種：ウィスター系ラット
筋肉内及び静脈内の異なる経路のそれぞれにおいて使用された動物の数：総数１８匹の動物が１群当たり６匹の動物（雄３＋雌３）を含有する３つの群に分けられる。
【０８７３】
試験デザイン：
以下の表は、静脈内経路及び筋肉内経路を介した疼痛評価試験としての試験デザインとして与えられる。
【０８７４】
【表５１】
0006272454.tif 000130
【０８７５】
【表５２】
0006272454.tif 000131
【０８７６】
試験の原理：
加圧測定（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ：ＰＡＭ）装置は、げっ歯類の実験的疼痛過敏症モデルにおいて機械的疼痛閾値を測定するための、新規の取り扱いが容易な道具である。
【０８７７】
ＰＡＭは、注射部位の直接刺激及び動物応答の自動読み取りのために数量化可能な力を加える。
【０８７８】
操作者は、以下の図に示されるように、単に、親指に特殊な力覚センサを装着し、動物応答（通常、肢の引っ込み）を誘発する力を測定する：
【０８７９】
【表５３】
0006272454.tif 000132
【０８８０】
実験手順：
静脈内経路／筋肉内経路による負の対照、参照品及び試験品の投与の後、トランスデューサー／アプリケーターを使用して疼痛感受性が毎回同じ部位で測定されるように、注射部位にマークを付ける。
【０８８１】
注射部位に配置され、ピーク力での圧力を徐々に増加させるトランスデューサーは、動物応答を誘発し、トランスデューサー／アプリケーターは、動物応答（通常、肢の引っ込み）を誘発する力を測定する。
【０８８２】
力センサは作動力のシグナルを送り、引き抜き力及び注射部位に適用された最高ピーク力の持続時間が小型ＰＡＭコントローラに記録される。
【０８８３】
即時（注射後１分以内）、注射の５分後、１０分後、２０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後及び２４時間後に、対照群、参照群及び試験群において疼痛感受性が測定される。
【０８８４】
対照群において疼痛感受性が測定され、参照群及び処置群が比較され、ＳＡＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  ８．２を用いて差異が算出される。
【０８８５】
結果：以下のパラメーターを観察して、試験品及び参照品について、疼痛評価値を求める：
体重；
疼痛感受性の性質、重症度及び持続時間（可逆的か否か）；
以下の通りの、適切な場合の、結果の、対照、参照品及び試験品の統計的処理の、疼痛感受性ポテンシャル
適切な動物モデルにおいて疼痛を評価するために、別のモデルも採用される。
結果は、動物における疼痛の減少はそれほど有意なものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製された注射剤が、以下の参照注射剤に対し比較的より少ない疼痛を示すことを示した。
同様の注射剤がヒト組織内に注射された場合、動物と比較して、ヒトにおいては、広い体表によって、疼痛の知覚はより少なくなるため、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いて調製された注射剤は非経口用途に有用（ｂｅｎｆｉｃａｌ）であるということを、慎重な科学的判断により論理的に結論付けることができる。
【０８８６】
概要：
ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｅｌｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中で調製された種々の製剤についての粘度の試験から、前記製剤が、注射器内で容易に引き出し可能（ｄｒａｗａｂｌｅ）であり、注射部位において疼痛を引き起こすことなく必要量で組織内に容易に投与可能であることは、差し迫った（ｉｍｍｉｎｅｎｔ）ことである。
１．  以下の注射剤が市販の配合物に対して試験される：
２．  ファブリニール（Ｆａｂｒｉｎｉｌ）に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｅｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中で調製されたパラセタモール注射剤
３．  ケナコルト（Ｋｅｎａｃｏｒｔ）に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｅｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中のトリアムシノロンアセトニド注射剤。
４．  デポ・メドロール（Ｄｅｐｏ  Ｍｅｄｒｏｌ）に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｅｌｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中の酢酸メチルプレドニゾロン注射剤。
５．  デカデュラボリン（Ｄｅｃａ  Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ）に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｅｌｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中のデカン酸ナンドロロン注射剤。
６．  Ｓｕｓｔｅｎ１００に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｅｌｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中のプロゲステロン注射剤。
７．  ペントデック（Ｐｅｎｔｏｄｅｃ）に対して、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｅｌｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｍｏｎｏｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）中のパントプラゾールナトリウム（Ｐａｎｔａｐｒａｚｏｌｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）注射剤。
【０８８７】
筋肉内経路によるウィスター系ラットのトリアムシノロンアセトニド注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
本試験の目的は、トリアムシノロンアセトニド注射部位における疼痛感受性の評価及び参照との比較である。
【０８８８】
【表５４】
0006272454.tif 000133
【０８８９】
試験デザイン：
【０８９０】
【表５５】
0006272454.tif 000134
【０８９１】
実験手順：筋肉内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを付ける。
【０８９２】
結果：１５分、３０分、１、２、４時間の時点において、ケナコルトと比較して、トリアムシノロンアセトニド注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されなかった。ケナコルトを注射された動物は、トリアムシノロンアセトニド注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。
【０８９３】
筋肉内経路によるウィスター系ラットのプロゲステロン注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
本試験の目的は、プロゲステロン注射部位における疼痛感受性の評価及び参照との比較である。
【０８９４】
【表５６】
0006272454.tif 000135
【０８９５】
試験デザイン：
【０８９６】
【表５７】
0006272454.tif 000136
【０８９７】
実験手順：筋肉内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを付ける。
【０８９８】
結果：１５分、３０分、１、２、４時間の時点において、ＳＵＳＴＥＮ１００と比較して、プロゲステロン注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されなかった。ＳＵＳＴＥＮ１００を注射された動物は、プロゲステロン注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。
【０８９９】
筋肉内経路によるウィスター系ラットのデカン酸ナンドロロン注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
本試験の目的は、デカン酸ナンドロロン注射部位における疼痛感受性の評価及び参照との比較（ｃｏｐａｒａｉｓｏｎ）である。
【０９００】
【表５８】
0006272454.tif 000137
【０９０１】
試験デザイン：
【０９０２】
【表５９】
0006272454.tif 000138
【０９０３】
実験手順：筋肉内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを付ける。
【０９０４】
結果：結果：１５分、３０分、１、２、４時間の時点において、デカデュラボリンと比較して、デカン酸ナンドロロン注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されなかった。デカデュラボリンを注射された動物は、プロゲステロン注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。
【０９０５】
筋肉内経路によるウィスター系ラットのメチルプレドニゾロン注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
本試験の目的は、メチルプレドニゾロン注射部位における疼痛感受性の評価及び参照との比較である。
【０９０６】
【表６０】
0006272454.tif 000139
【０９０７】
試験デザイン：
【０９０８】
【表６１】
0006272454.tif 000140
【０９０９】
実験手順：筋肉内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを付ける。
【０９１０】
結果：１５分、３０分、１、２、４時間の時点において、デポ・メドロールと比較して、メチルプレドニゾロン注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されなかった。デポ・メドロールを注射された動物は、メチルプレドニゾロン注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。
【０９１１】
筋肉内経路によるウィスター系ラットのパラセタモール注射部位における疼痛感受性の測定
本試験の目的は、パラセタモール注射部位における疼痛感受性の評価及び参照との比較である。
【０９１２】
【表６２】
0006272454.tif 000141
【０９１３】
試験デザイン：
【０９１４】
【表６３】
0006272454.tif 000142
【０９１５】
実験手順：筋肉内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを全て付ける。
【０９１６】
結果：１５．３０分、１、２、４時間の時点において、フェブリニル（Febrinil）と比較して、パラセタモール注射剤１５０ｍｇ／ｍｌ注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されず、フェブリニル（Febrinil）を注射された動物は、パラセタモール注射剤１５０ｍｇ／ｍＬ注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。
【０９１７】
静脈内経路によるウィスター系ラットのパントプラゾール注射部位における疼痛感受性（疼痛閾値）の測定
【０９１８】
【表６４】
0006272454.tif 000143
【０９１９】
試験デザイン：
【０９２０】
【表６５】
0006272454.tif 000144
【０９２１】
実験手順：静脈内経路による試験品及び参照品の投与後、疼痛感受性が毎回同じ部位で観察されるように、注射部位にマークを全て付ける。
【０９２２】
結果：１５．３０分、１、２、４時間の時点において、静脈内パントダック（Ｐａｎｔｏｄａｃ  ｉ．ｖ）と比較して、パントプラゾール注射部位において、有意な疼痛感受性は観察されず、静脈内パントダック（Ｐａｎｔｏｄａｃ  ｉ．ｖ）を注射された動物は、パントプラゾール注射剤と比較して、わずかにより大きな疼痛が観察された。