(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化５５】
0006272888.tif 000083
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
該プロセスは、式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化５６】
0006272888.tif 000084
を含み、
ここにおいて工程Ｂが、式３Ａの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式４Ａの化合物を形成することを含み、該反応が、−１０℃から１０℃までの温度で遂行される、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記化合物が、
【化５７】
0006272888.tif 000085
から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化５８】
0006272888.tif 000086
をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
工程Ｄが、式５Ａの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの化合物を形成することを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程：
【化５９】
0006272888.tif 000087
をさらに含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項７】
工程Ｃが、式４Ａの化合物を還元剤と反応させて式５Ａの化合物を形成することを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
工程Ａ：式ＩＩの化合物を式３Ａの化合物に変換する工程：
【化６０】
0006272888.tif 000088
をさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６１】
0006272888.tif 000089
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程：
【化６２】
0006272888.tif 000090
（ここにおいて工程４が、式Ｖの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式ＶＩの化合物を形成することを含み、該反応が、−１０℃から１０℃までの温度で遂行される）
および
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化２８】
0006272888.tif 000091
を含む、プロセス。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化６３】
0006272888.tif 000092
から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化６４】
0006272888.tif 000093
をさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程６が、式ＶＩＩの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの塩を形成することを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
工程１：式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程と：
【化６６】
0006272888.tif 000094
工程２：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程と：
【化６７】
0006272888.tif 000095
工程３：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換する工程と：
【化６８】
0006272888.tif 000096
をさらに含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１５】
以下の構造の化合物：
【化７３】
0006272888.tif 000097
。
【請求項１６】
前記式５の化合物が、請求項６に記載のプロセスに従って調製される、あるいは、前記式ＶＩＩＡの化合物が、請求項９に記載のプロセスに従って調製される、請求項１５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
この出願は、２０１２年１０月２６日に出願された米国出願第６１／７１８，９６６号に基づく優先権を主張し、そしてこれの利益を主張し、これの内容全体が参考として本明細書中に援用される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化１】
0006272888.tif 000002
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるプロセスに関連する。
【０００３】
別に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾の場合、定義を含め本明細書が管理する。本明細書において、文脈が明らかにそうでないと述べない限り、単数形は複数形も含む。本明細書中に記載されるものと同様または同等の方法および材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は以下に記載される。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許およびその他の参照は参考として援用される。本明細書中で引用される参照は、本発明に対する先行技術であると認められない。さらに、材料、方法および実施例は、ただの例証であり、そして限定的であることは意図されない。
【０００４】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求から明らかであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化５５】
0006272888.tif 000003
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
該プロセスは、
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化５６】
0006272888.tif 000004
を含み、
ここにおいて工程Ｂが、式３Ａの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２）
Ｒ１がエチルである、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記化合物が、
【化５７】
0006272888.tif 000005
から選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目４）
工程Ｂが式３Ａの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、項目１に記載のプロセス。
（項目５）
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化５８】
0006272888.tif 000006
をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
工程Ｄが、式５Ａの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの化合物を形成することを含む、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程：
【化５９】
0006272888.tif 000007
をさらに含む、項目５に記載のプロセス。
（項目８）
工程Ｃが、式４Ａの化合物を還元剤と反応させて式５Ａの化合物を形成することを含む、項目７に記載のプロセス。
（項目９）
工程Ａ：式ＩＩの化合物を式３Ａの化合物に変換する工程：
【化６０】
0006272888.tif 000008
をさらに含む、項目７に記載のプロセス。
（項目１０）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６１】
0006272888.tif 000009
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程：
【化６２】
0006272888.tif 000010
を含み、
ここにおいて工程４が、式Ｖの化合物をＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させて式ＶＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目１１）
Ｒ１がエチルである、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記化合物が、
【化６３】
0006272888.tif 000011
から選択される、項目１０に記載のプロセス。
（項目１３）
工程４が式Ｖの化合物をＮａＩＯ４と反応させることを含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１４）
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程：
【化６４】
0006272888.tif 000012
をさらに含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１５）
工程６が、式ＶＩＩの化合物をスルホン化剤と反応させて式Ｉ−Ｎａの塩を形成することを含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化６５】
0006272888.tif 000013
をさらに含む、項目１４に記載のプロセス。
（項目１７）
工程５が、式ＶＩの化合物を還元剤と反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することを含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１８）
工程１：式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程と：
【化６６】
0006272888.tif 000014
工程２：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程と：
【化６７】
0006272888.tif 000015
工程３：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換する工程と：
【化６８】
0006272888.tif 000016
をさらに含む、項目１６に記載のプロセス。
（項目１９）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化６９】
0006272888.tif 000017
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程ＢＸ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化７０】
0006272888.tif 000018
を含み、
ここにおいて工程ＢＸが、式３Ａの化合物をＯ３ガスと反応させて式４Ａの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２０）
式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化７１】
0006272888.tif 000019
ここにおいて、
７位の該破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
該プロセスは、
工程４Ｘ：式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化７２】
0006272888.tif 000020
を含み、
ここにおいて工程４Ｘが、式Ｖの化合物をＯ３ガスと反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することを含む、プロセス。
（項目２１）
以下の構造の化合物：
【化７３】
0006272888.tif 000021
。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１：実施例２から取得された化合物ＶＩＩＡのＨＰＬＣクロマトグラム
【０００６】
【図２】図２：実施例２から取得された化合物ＶＩＩＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化２】
0006272888.tif 000022
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるプロセスに関連する。
【０００８】
一つの局面において、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物は、４工程のプロセスにおいて式ＩＩの化合物から出発して調製され得る。スキーム１を参照のこと。出発物質６α−エチル−５β−コラン酸の調製は、欧州特許第１３９２７１４号および欧州特許第１５６８７０６号中に開示されている。
【化３】
0006272888.tif 000023
【０００９】
工程Ａは、式ＩＩの化合物のＣ３およびＣ７位のヒドロキシ基の保護であり、そして式３Ａの化合物を形成するためのグリニャール反応である。工程Ｂは、式３Ａの化合物の二重結合の酸化的開裂であって式４Ａの化合物を与える。工程Ｃは、式４Ａの化合物のＣ２３カルボン酸の還元であって式５Ａの化合物を与える。工程Ｄは、式５Ａの化合物のＣ２３ヒドロキシ基のスルホン化であって式Ｉ−Ｎａの塩を与える。式Ｉ−Ｎａの塩は、遊離形態（すなわち、式Ｉの化合物）またはその他の塩の形態（たとえば、式Ｉ−（Ｅｔ）３ＮＨの塩）に変換され得る。
【００１０】
一つの局面において、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物は、６工程のプロセスにおいて式ＩＩの化合物から出発して調製され得る。スキーム２を参照のこと。
【化４】
0006272888.tif 000024
【００１１】
工程１は、式ＩＩの化合物のエステル化であって式ＩＩＩの化合物を取得する。工程２は、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を形成するグリニャール反応である。工程３は、式ＩＶの化合物のＣ３位のヒドロキシ基の保護であって式Ｖの化合物を与える。工程４は、式Ｖの化合物の二重結合の酸化的開裂およびＣ７ヒドロキシの酸化であって式ＶＩの化合物を与える。工程５は、式ＶＩの化合物のＣ２３カルボン酸およびＣ７カルボニル基の還元であって式ＶＩＩの化合物を与える。工程６は、式ＶＩＩの化合物のＣ２３ヒドロキシ基のスルホン化であって式Ｉ−Ｎａの塩を与える。式Ｉ−Ｎａの塩は、これの遊離形態（すなわち、式Ｉの化合物）またはその他の塩の形態（例えば、式Ｉ−（Ｅｔ）３ＮＨの塩）に変換され得る。
【００１２】
スキーム２の工程４において、Ｃ７のケト基は酸化的開裂の間に（たとえば、ルテニウムを用いて）形成され、これは競合的副反応である。この競合的副反応は、ジクロロメタン中でＡｃ２ＯおよびＢｉ（ＯＴｆ）３を使用してスキーム２の工程３においてＣ３のヒドロキシ基とともにＣ７ヒドロキシ基を保護することによって回避され得る。
【００１３】
化合物ＩＡ：
【化５】
0006272888.tif 000025
を合成するプロセスは、米国特許第７，９３２，２４４号（本明細書において‘２４４特許として言及される）において開示されている。スキーム３を参照のこと。
【化６】
0006272888.tif 000026
【００１４】
化合物ＩＡは‘２４４特許（スキーム３における化合物１０に対応する）のプロセスに従って調製され得るが、より効率の良い合成経路が、商業規模の生産のためには必要である。本発明のプロセスは、式Ｉの化合物（たとえば、化合物ＩＡ）を生成するためのより効率の良い商業規模の生産を可能とする経路を開示する。本発明のプロセス（スキーム１またはスキーム２）は、‘２４４特許において開示されるような公知のプロセス（スキーム３）にとって有利である。‘２４４特許は８工程のプロセスを開示するが、本発明は、ただのスキーム１に従う４工程のプロセスまたはスキーム２に従う６工程のプロセスである。本発明のプロセスの全体収率は、化合物ＩＡについてスキーム２に従って少なくとも４６％であり、そしてスキーム１に従って４５％であるが、‘２４４特許の収率はおよそ７％である。本プロセスは、より少ない工程数しか要求せず、そして実質的により高い収率を与え、これは式Ｉの化合物の大工業規模の合成を可能とする。本発明のプロセスは‘２４４特許のものとは異なる方法論ならびに異なる結合切断および形成工程を利用する。
【００１５】
スキーム１のプロセス
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化７】
0006272888.tif 000027
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程Ａ：式ＩＩの化合物を式３Ａの化合物に変換する工程と：
【化８】
0006272888.tif 000028
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程と：
【化９】
0006272888.tif 000029
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程と：
【化１０】
0006272888.tif 000030
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程と：
【化１１】
0006272888.tif 000031
を含むプロセスに関連する。
【００１６】
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここにおいてＲがヒドロキシであるプロセスに関連する。別の局面において、Ｒは水素である。一つの局面において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。一つの局面において、Ｒ１はメチルである。別の局面において、Ｒ１はエチルである。別の局面において、Ｒ１はプロピルである。別の局面において、Ｒは水素であり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の局面において、Ｒはヒドロキシルであり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の局面において、Ｒは水素であり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の局面において、Ｒはヒドロキシルであり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここにおいてこの塩が、
【化１２】
0006272888.tif 000032
から選択されるプロセスに関連する。
【００１８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここにおいてこの塩が、
【化１３】
0006272888.tif 000033
から選択されるプロセスに関連する。
【００１９】
工程Ｂ
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化１４】
0006272888.tif 000034
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化１５】
0006272888.tif 000035
を含むプロセスに関連する。
【００２０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、式３Ａの化合物が、ＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させられて式４Ａの化合物を形成するプロセスに関連する。
【００２１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、式３Ａの化合物のＲｕＣｌ３に対するモル比が約１８：１から約２２：１までであるプロセスに関連する。別の局面において、このモル比は約１９：１から約２１：１までである。別の局面において、このモル比は約２０：１である。  
【００２２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、酸がＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ４またはＨＩＯ４であるプロセスに関連する。別の局面において、この酸は２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４である。別の局面において、この酸は２Ｎ  ＨＣｌである。
【００２３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、式３Ａの化合物の酸に対するモル比が約１：１から約４：１までであるプロセスに関連する。別の局面において、このモル比は約１：１から約３：１までである。別の局面において、このモル比は約２：１である。
【００２４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、反応が溶媒の混合物中で遂行されるプロセスに関連する。１つの局面において、この溶媒の混合物は、１種類の極性プロトン性溶媒および２種類の極性非プロトン性溶媒を含む。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏである。１つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルおよび酢酸エチルである。１つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルおよびクロロホルムである。１つの局面において、この溶媒の混合物はＨ２Ｏ／酢酸エチル／アセトニトリルまたはＨ２Ｏ／クロロホルム／アセトニトリルである。
【００２５】
１つの局面において、Ｈ２Ｏ対酢酸エチル対アセトニトリルの比は、容積で約１：１：１から約１：３：２までである。別の局面において、この比は容積で約１：１．５：１から約１：２．５：１．５までである。１つの局面において、この比は容積で約１：２：１．５である。
【００２６】
１つの局面において、溶媒の混合物は、１種類の極性プロトン性溶媒および１種類の極性非プロトン性溶媒を含む。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏである。１つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はクロロホルム、アセトニトリルまたはアセトンである。１つの局面において、この溶媒の混合物は、Ｈ２Ｏ／クロロホルム、Ｈ２Ｏ／アセトニトリルまたはＨ２Ｏ／アセトンである。
【００２７】
１つの局面において、溶媒の混合物は、２種類の極性プロトン性溶媒を含む。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏおよびｔ−ブタノールである。
【００２８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｂにおいて、反応が約−１０℃から約１０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。１つの局面において、この温度は約−５℃から約５℃までである。１つの局面において、この温度は約０℃である。
【００２９】
工程ＢＸ
１つの局面において、工程ＢＸは、スキーム１における工程Ｂと置き換わる。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化１６】
0006272888.tif 000036
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程ＢＸ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程：
【化１７】
0006272888.tif 000037
を含むプロセスに関連する。
【００３０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程ＢＸにおいて、式３Ａの化合物が、Ｏ３ガスと反応させられて式４Ａの化合物を形成するプロセスに関連する。１つの局面において、このＯ３ガスはＯ２ガスもまた含む。
【００３１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程ＢＸにおいて、ガスが、約４ｐｓｉ〜約１５ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされるプロセスに関連する。別の実施形態において、このガスは、約１０ｐｓｉ〜約１５ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされる。別の実施形態において、このガスは、約１２ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされる。
【００３２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程ＢＸにおいて、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。１つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
【００３３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程ＢＸにおいて、反応が約−７３℃から約−７８℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。
【００３４】
工程Ｄ  
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって；
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程と：
【化１８】
0006272888.tif 000038
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程と：
【化１９】
0006272888.tif 000039
を含むプロセスに関連する。
【００３５】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｄにおいて、式５Ａの化合物がスルホン化剤と反応させられて式Ｉ−Ｎａの塩を形成するプロセスに関連する。一つの局面において、このスルホン化剤は三酸化硫黄、クロロスルホン酸またはスルファミン酸である。別の局面において、このスルホン化剤は三酸化硫黄の錯体である。別の局面において、この三酸化硫黄の錯体は、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄ジオキサンおよび三酸化硫黄トリメチルアミンから選択される。別の局面において、この三酸化硫黄の錯体は三酸化硫黄ピリジンである。
【００３６】
１つの局面において、スルホン化剤の式５Ａの化合物に対するモル比は約４：１から約１：１までである。別の局面において、このモル比は約３：１から約１．５：１までである。別の局面において、このモル比は約２：１である。
【００３７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｄにおいて、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。別の局面において、この極性非プロトン性溶媒はピリジンである。
【００３８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｄにおいて、反応が約１０℃から約３０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。１つの局面において、この温度は約１５℃から約２５℃までである。別の局面において、この温度は約２０℃から約２３℃までである。
【００３９】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｄにおいて、反応混合物が不活性雰囲気下に置かれるプロセスに関連する。別の局面において、この不活性化雰囲気は窒素雰囲気である。
【００４０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｄにおいて、ワークアップの間、反応混合物からの残留物が、塩基および極性プロトン性溶媒で処理されるプロセスに関連する。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールである。１つの局面において、極性プロトン性溶媒はＣ１−Ｃ３アルコールである。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＣＨ３ＯＨである。１つの局面において、この塩基はＮａＯＨである。１つの局面において、この塩基はＣＨ３ＯＨ中のＮａＯＨの１０％（ｗ／ｗ）溶液である。
【００４１】
工程Ｃ
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、
工程Ｂ：式３Ａの化合物を式４Ａの化合物に変換する工程と：
【化２０】
0006272888.tif 000040
工程Ｃ：式４Ａの化合物を式５Ａの化合物に変換する工程と：
【化２１】
0006272888.tif 000041
工程Ｄ：式５Ａの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程と：
【化２２】
0006272888.tif 000042
を含むプロセスに関連する。
【００４２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、式４Ａの化合物が、還元剤と反応させられて式５Ａの化合物を形成するプロセスに関連する。
【００４３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程Ｃにおいて、式４Ａの化合物を試薬と反応させて式４Ａの化合物の無水物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００４４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程Ｃにおいて、式４Ａの化合物をクロロギ酸試薬および塩基と反応させて式４Ａの化合物の無水物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００４５】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程Ｃにおいて、式４Ａの化合物の無水物を試薬と反応させて式５Ａの化合物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００４６】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程Ｃにおいて、式４Ａの化合物の無水物を水素化物と反応させて式５Ａの化合物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００４７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、水素化物がＮａＢＨ４、Ｎａ／ｔ−ＢｕＯＨ、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３）２またはＬｉＢＨ４であるプロセスに関連する。別の局面において、この水素化物はＮａＢＨ４である。
【００４８】
１つの局面において、ＮａＢＨ４の式４Ａの化合物に対するモル比は約５０：１から約６０：１までである。別の局面において、このモル比は約５４：１から約５７：１までである。別の局面において、このモル比は約５６：１である。
【００４９】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、クロロギ酸試薬がクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルまたはクロロギ酸ｔ−ブチルであるプロセスに関連する。一つの局面において、このクロロギ酸試薬はクロロギ酸イソブチルである。
【００５０】
一つの局面において、クロロギ酸イソブチルの式４Ａの化合物に対するモル比は約１：１から約１．５：１までである。別の局面において、モル比は約１．１：１から約１．３：１までである。一つの局面において、このモル比は約１．２：１である。
【００５１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、塩基がトリエチルアミンであるプロセスに関連する。一つの局面において、トリエチルアミンの式４Ａの化合物に対するモル比は約１：１から約２：１までである。別の局面において、このモル比は約１．１：１から約１．７：１までである。別の局面において、このモル比は約１．３：１である。
【００５２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【００５３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、反応が約−１０℃から約１０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この温度は約−５℃から約５℃までである。別の局面において、この温度は約０℃である。
【００５４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程Ｃにおいて、ワークアップの間、反応混合物が、Ｈ２Ｏによってクエンチされ、そしてその後酸によって酸性にさせられるプロセスに関連する。一つの局面において、この酸はＨＣｌである。
【００５５】
スキーム２のプロセス
１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化２３】
0006272888.tif 000043
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程１：式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する工程と：
【化２４】
0006272888.tif 000044
工程２：式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換する工程と：
【化２５】
0006272888.tif 000045
工程３：式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物に変換する工程と：
【化２６】
0006272888.tif 000046
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程と：
【化２７】
0006272888.tif 000047
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
【化２８】
0006272888.tif 000048
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの化合物に変換する工程と：
【化２９】
0006272888.tif 000049
を含むプロセスに関連する。
【００５６】
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここにおいてＲがヒドロキシであるプロセスに関連する。別の局面において、Ｒは水素である。一つの局面において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。一つの局面において、Ｒ１はメチルである。別の局面において、Ｒ１はエチルである。別の局面において、Ｒ１はプロピルである。別の局面において、Ｒは水素であり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の局面において、Ｒはヒドロキシルであり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の局面において、Ｒは水素であり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。別の局面において、Ｒはヒドロキシルであり、そしてＲ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５７】
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここにおいてこの塩が、
【化３０】
0006272888.tif 000050
から選択されるプロセスに関連する。
【００５８】
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここにおいてこの塩が、
【化３１】
0006272888.tif 000051
から選択されるプロセスに関連する。
【００５９】
工程４
一つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化３２】
0006272888.tif 000052
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程：
【化３３】
0006272888.tif 000053
を含むプロセスに関連する。
【００６０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、式Ｖの化合物がＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４および酸と反応させられて式ＶＩの化合物を形成するプロセスに関連する。
【００６１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、式Ｖの化合物のＲｕＣｌ３に対するモル比が約１８：１から約２２：１までであるプロセスに関連する。一つの局面において、このモル比は約１９：１から約２１：１までである。別の局面において、このモル比は約２０：１である。
【００６２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、酸がＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＣｌＯ４またはＨＩＯ４であるプロセスに関連する。一つの局面において、この酸は２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４である。別の局面において、この酸は２Ｎ  ＨＣｌである。
【００６３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、式Ｖの化合物の酸に対するモル比が約２：１から約６：１までであるプロセスに関連する。一つの局面において、このモル比は約５：１から約３：１までである。別の局面において、このモル比は約４：１である。
【００６４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、反応が溶媒の混合物中で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この溶媒の混合物は１種類の極性プロトン性溶媒および２種類の極性非プロトン性溶媒を含む。一つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏである。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルおよび酢酸エチルである。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルおよびクロロホルムである。一つの局面において、この溶媒の混合物はＨ２Ｏ／酢酸エチル／アセトニトリルまたはＨ２Ｏ／クロロホルム／アセトニトリルである。
【００６５】
一つの局面において、Ｈ２Ｏ対酢酸エチル対アセトニトリルの比は容積で約１：１：１から約１：３：２までである。別の局面において、この比は容積で約１：１．５：１から約１：２．５：１．５までである。別の局面において、この比は容積で約１：２：１．５である。  
【００６６】
一つの局面において、溶媒の混合物は１種類の極性プロトン性溶媒および１種類の極性非プロトン性溶媒を含む。別の局面において、この極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏである。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はクロロホルム、アセトニトリルまたはアセトンである。一つの局面において、この溶媒の混合物はＨ２Ｏ／クロロホルム、Ｈ２Ｏ／アセトニトリルまたはＨ２Ｏ／アセトンである。
【００６７】
一つの局面において、溶媒の混合物は２種類の極性プロトン性溶媒を含む。一つの局面において、極性プロトン性溶媒はＨ２Ｏおよびｔ−ブタノールである。
【００６８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４において、反応が約−１０℃から約１０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。別の局面において、この温度は約−５℃から約５℃までである。別の局面において、この温度は約０℃である。
【００６９】
工程４Ｘ
本発明の１つの局面において、工程４Ｘはスキーム２における工程４と置き換わる。１つの局面において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤのいずれか一つ）もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって：
【化３４】
0006272888.tif 000054
ここにおいて、
７位の破線の結合（−−−−）は置換基がαまたはβの立体化学にあることを示し；
Ｒは水素またはヒドロキシであり；そして
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
工程４Ｘ：式Ｖの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程：
【化３５】
0006272888.tif 000055
を含むプロセスに関連する。
【００７０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４Ｘにおいて、式Ｖの化合物が、Ｏ３ガスと反応させられて式ＶＩＩの化合物を形成するプロセスに関連する。１つの局面において、このＯ３ガスはＯ２ガスもまた含む。
【００７１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４Ｘにおいて、ガスが、約４ｐｓｉ〜約１５ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされるプロセスに関連する。１つの局面において、このガスは、約１０ｐｓｉ〜約１５ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされる。別の局面において、このガスは、約１２ｐｓｉで反応混合物を通してバブリングされる。
【００７２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４Ｘにおいて、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。１つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
【００７３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４Ｘにおいて、反応が約−７３℃から約−７８℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。
【００７４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程４Ｘにおいて、不活性雰囲気中で式Ｖの化合物をＮａＢＨ４と反応させることをさらに含むプロセスに関連する。
【００７５】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここにおいて式Ｖの化合物のＮａＢＨ４に対するモル比が約１：２から約１：４までであるプロセスに関連する。１つの局面において、式Ｖの化合物のＮａＢＨ４に対するモル比は約１：３である。
【００７６】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程４Ｘにおいて、反応混合物に極性プロトン性溶媒を添加することをさらに含むプロセスに関連する。１つの局面において、非極性プロトン性溶媒はメタノールおよびエタノールから選択される。
【００７７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここにおいて不活性雰囲気が窒素雰囲気であるプロセスに関連する。
【００７８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程４Ｘにおいて、ワークアップの間、酸が反応混合物に添加されるプロセスに関連する。１つの局面において、この酸はＨＣｌである。
【００７９】
工程６
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって；
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程と：
【化３６】
0006272888.tif 000056
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの塩に変換する工程と：
【００８０】
【化３７】
0006272888.tif 000057
を含むプロセスに関連する。
【００８１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程６において、式ＶＩＩの化合物がスルホン化剤と反応させられて式Ｉ−Ｎａの塩を形成するプロセスに関連する。一つの局面において、このスルホン化剤は三酸化硫黄、クロロスルホン酸またはスルファミン酸である。一つの局面において、このスルホン化剤は三酸化硫黄の錯体である。一つの局面において、この三酸化硫黄の錯体は、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄ジオキサンおよび三酸化硫黄トリメチルアミンから選択される。一つの局面において、この三酸化硫黄の錯体は三酸化硫黄ピリジンである。
【００８２】
１つの局面において、スルホン化剤の式ＶＩＩの化合物に対するモル比は約２：１から約１：１までである。別の局面において、このモル比は約１．５：１から約１．２：１までである。別の局面において、このモル比は約１．４：１である。別の局面において、このモル比は約１．３５：１である。
【００８３】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程６において、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はピリジンである。
【００８４】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程６において、反応が約１０℃から約３０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。別の局面において、この温度は約１５℃から約２５℃までである。別の局面において、この温度は約２０℃から約２３℃までである。
【００８５】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程６において、反応が不活性雰囲気下であるプロセスに関連する。別の局面において、この不活性化雰囲気は窒素雰囲気である。
【００８６】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程６において、ワークアップの間、反応混合物からの残留物が、塩基および極性プロトン性溶媒で処理されるプロセスに関連する。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールである。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＣ１−Ｃ３アルコールである。１つの局面において、この極性プロトン性溶媒はＣＨ３ＯＨである。１つの局面において、この塩基はＮａＯＨである。１つの局面において、この塩基はＣＨ３ＯＨ中のＮａＯＨの１０％（ｗ／ｗ）溶液である。
【００８７】
工程５
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって；
工程４：式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物に変換する工程と：
【化３８】
0006272888.tif 000058
工程５：式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
【化３９】
0006272888.tif 000059
工程６：式ＶＩＩの化合物を式Ｉ−Ｎａの塩に変換する工程と：
【化４０】
0006272888.tif 000060
を含むプロセスに関連する。
【００８８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、式ＶＩの化合物が、還元剤と反応させられて式ＶＩＩの化合物を形成するプロセスに関連する。
【００８９】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程５において、式ＶＩの化合物を試薬と反応させて式ＶＩの化合物の無水物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００９０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程５において、式ＶＩの化合物をクロロギ酸試薬および塩基と反応させて式ＶＩの化合物の無水物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００９１】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程５において、式ＶＩの化合物の無水物を試薬と反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００９２】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、工程５において、式ＶＩの化合物の無水物を水素化物と反応させて式ＶＩＩの化合物を形成することをさらに含むプロセスに関連する。
【００９３】
１つの局面において、式ＶＩＩの化合物の７位のヒドロキシ基はα位にある。別の局面において、式ＶＩＩの化合物の７位のヒドロキシ基はβ位にある。
【００９４】
１つの局面において、水素化物はＮａＢＨ４、Ｎａ／ｔ−ＢｕＯＨ、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ２（ＯＣ２Ｈ４ＯＣＨ３）２またはＬｉＢＨ４である。別の局面において、この水素化物はＮａＢＨ４である。１つの局面において、ＮａＢＨ４の式ＶＩの化合物に対するモル比は約８：１から約１２：１までである。別の局面において、このモル比は約９：１から約１１：１までである。別の局面において、このモル比は約１０：１である。
【００９５】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、クロロギ酸試薬がクロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルまたはクロロギ酸ｔ−ブチルであるプロセスに関連する。一つの局面において、このクロロギ酸試薬はクロロギ酸イソブチルである。
【００９６】
一つの局面において、クロロギ酸イソブチルの式ＶＩの化合物に対するモル比は約１：１から約１．５：１までである。一つの局面において、このモル比は約１．１：１から約１．３：１までである。一つの局面において、このモル比は約１．２：１である。
【００９７】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、塩基がトリエチルアミンであるプロセスに関連する。一つの局面において、トリエチルアミンの式ＶＩの化合物に対するモル比は約１：１から約２：１までである。別の局面において、モル比は約１．３：１から約１．７：１までである。別の局面において、このモル比は約１．５：１である。
【００９８】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、反応が極性非プロトン性溶媒中で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【００９９】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、反応が約−１０℃から約１０℃までの温度で遂行されるプロセスに関連する。一つの局面において、この温度は約−５℃から約５℃までである。別の局面において、この温度は約０℃である。
【０１００】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣもしくはＩＤＤの化合物または薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスであって、ここで工程５において、ワークアップの間、反応混合物が、Ｈ２Ｏによってクエンチされ、そしてその後酸によって酸性にさせられるプロセスに関連する。一つの局面において、この酸はＨＣｌである。
【０１０１】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付される特許請求において使用される特定の用語はここに収集される。
【０１０２】
疑念の回避のため、用語”本発明の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）”は、本明細書中に開示される化合物を言い、例えば、本発明の化合物は式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤの化合物を含む。この用語が本発明の文脈中で使用されるときはいつでも、この言及は、そのようなものがその状況下で可能でありそして／または適切である条件下で、遊離形態と、対応する薬学的に受容可能な塩および溶媒和物との両方に対して設けられているということが理解されるべきである。
【０１０３】
本明細書中で使用されるとき、用語”薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）”は、十分な医学的な判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスクの比率と釣り合った、人間および動物の組織との接触における使用のために適している化合物、材料、組成物、担体および／または剤形を言う。
【０１０４】
本明細書中で使用されるとき、化合物についての用語”薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）”は、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。
【０１０５】
本明細書中で使用されるとき、用語”本発明のプロセス（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）”は、本明細書中に記載されるような本発明の化合物を調製するための方法を言い、ここにおいてこの方法は、スキーム１またはスキーム２において記載される工程の任意の一つまたはそれ以上を含む。
【０１０６】
本明細書中で使用されるとき、用語”モル比（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ）”は、Ｘのモルにおける当量のＹのモルにおける当量に対する比を言い、ここで例えば、ＸおよびＹは反応混合物中の試薬であり得る。
【０１０７】
原子または化学物質の部分が下付きの数の範囲によって随伴された（例えば、Ｃ１−６）とき、本発明は、その範囲内のそれぞれの数およびすべての中間の範囲を包含することが意味される。例えば、”Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６  ａｌｋｙｌ）”は、１、２、３、４、５、６、１−６、１−５、１−４、１−３、１−２、２−６、２−５、２−４、２−３、３−６、３−５、３−４、４−６、４−５および５−６個の炭素を有するアルキル基を含むことが意味される。本明細書中で使用されるとき、“アルキル（ａｌｋｙｌ）”または“Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル（Ｃ１，  Ｃ２，  Ｃ３，  Ｃ４，  Ｃ５，  ｏｒ  Ｃ６  ａｌｋｙｌ）”もしくは“Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６  ａｌｋｙｌ）”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭水基およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分枝飽和脂肪族炭水基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書中で使用されるとき、用語”Ａｃ”はアセチルを意味する。
【０１０９】
本明細書中で使用されるとき、用語”ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを意味する。
【０１１０】
本明細書中で使用されるとき、用語”ＤＣＭ”はジクロロメタンまたは塩化メチレンを意味する。
【０１１１】
本明細書中で使用されるとき、用語”ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを意味する。
【０１１２】
本明細書中で使用されるとき、用語”ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１１３】
本明細書中で使用されるとき、用語”破線の結合（−−−−）（ｄａｓｈｅｄ  ｂｏｎｄ  （−−−−））”は、破線の結合が接続されている置換基の箇所で２つの可能な位置を言う。例えば、式Ｉの７位がαの立体化学にあるとき、この構造は次のとおりである：  
【化４１】
0006272888.tif 000061
式Ｉの７位がβであるとき、この構造は次のとおりである：
【化４２】
0006272888.tif 000062
【０１１４】
従って、そうではないと示されない限り、不斉炭素原子から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）は本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離技術によっておよび立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態において取得され得る。さらに、本出願において議論される構造ならびにその他の化合物および部分はこれらの互変異性体もまた含む。本発明の化合物および合成中間体は、立体異性体の形態において存在し得、したがって個々の立体異性体としてか、または混合物として生産され得る。
【０１１５】
本明細書中で使用されるとき、用語”式ＶＩの化合物の無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  ＶＩ）”は：
【化４３】
0006272888.tif 000063
の構造を有する化合物を言い、ここにおいてＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである。
【０１１６】
本発明は、一つまたはそれより多くの原子が、天然において最も一般的にみられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を別にすれば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＡＡ、ＩＢＢ、ＩＣＣおよびＩＤＤにおいて記載されるものと同一である同位体標識された本発明の化合物もまた含む。本発明の化合物の中に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられ、例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃである。
【０１１７】
同位体標識された本発明の化合物は一般的に、容易に利用可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本発明のスキームおよび／または実施例において開示される手順を遂行することによって調製され得る。一つの局面において、本発明の化合物は同位体標識されていない。
【０１１８】
”溶媒和物（Ｓｏｌｖａｔｅｓ）”は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。本発明の化合物は、結晶固体の状態において固定されたモル比の溶媒分子を捕捉することにより溶媒和物を形成する傾向を有し得る。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物は水和物であり；溶媒がアルコールのときは、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つまたはそれより多くの水の分子と、その中で水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する物質の一つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは一つまたはそれより多くの水和物を形成し得る。さらに、本発明の化合物（例えば、化合物の塩）は、水和されたかまたは水和されていない（無水物）かのいずれかの形態において、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例として一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としてエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０１１９】
”互変異性体（Ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）”は、その構造が明らかに原子の配置において異なるが、容易かつ迅速な平衡において存在する化合物を言う。本発明の化合物は異なる互変異性体として表現され得ることが理解されるべきである。本発明の化合物または本発明の合成中間体が互変異性体の形態を有するとき、全ての互変異性体の形態が本発明の範囲内であることが意図されており、そして本発明の化合物の命名は任意の互変異性体形態を除外しないこともまた理解されるべきである。本発明の化合物および本発明の合成中間体は、ケト−エノールを含むいくつかの互変異性体の形態において存在し得る。例えば、ケト−エノール互変異性化において、電子および水素原子の同時シフトが生じる。互変異性体は溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体の形態において、通常は一つの互変異性体が主である。一つの互変異性体が記載され得るが、本発明は、本発明の化合物の全ての互変異性体を含む。
【０１２０】
本発明は現在、記述された記載の方法によって記載されているが、当業者は、本発明は様々な実施形態において実施され得、そして上記の記載および以下の実施例は例示の目的のためであり、そして後続する特許請求の範囲に対する限定ではないことを認識するであろう。
【０１２１】
本明細書において、文脈が明らかにそうでないと述べない限り、単数形は複数形もまたは含む。別に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾の場合、本明細書が管理する。
【０１２２】
そうでないと示されない限り、本明細書において使用される全ての百分率および比率は重量によるものである。
【実施例】
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、融点は、Ｂｕｃｈｉ  ５３５電熱器によって決定された。そして補正されていない。ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ２００ＭＨｚまたは４００ＭＨＺスペクトロメーターによって取得された。そして化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告される。使用される略語は以下のとおりである：ｓ、シングレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｍ、マルチプレット。  フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４０から０．０６３ｍｍ）を使用して実行された。そしてそこにおいてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１  ＨＰＣＦ分離モジュールを使用したことを示す。２５＋Ｍ（２５ｍｍｘ１５．０ｃｍ、４０ｇ）カートリッジが使用された。ＴＬＣは、シリカゲル６０  Ｆ−２５４（Ｍｅｒｃｋ）を用いてプレコーティングされたＴＬＣプレート上で遂行された。スポットは、ホスホモリブデート試薬（ＥｔＯＨ中の５％溶液）によって着色し、そして温めることによって可視化された。
【０１２４】
実施例１−  ３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩の調製
工程１ａ：３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸メチル（ＩＩＩＡ）の調製
【化４４】
0006272888.tif 000064
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）は、メタノール（５００ｍＬ）中のＩＩＡ（４０ｇ，９５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加され、そして反応混合物は、出発物質ＩＩＡの完全な消失まで超音波処理され（ＴＬＣによって確認された）、これはおよそ３時間かかった。溶媒は真空下で蒸発させられ、そしてＩＩＩＡを含む結果として得られた残留物は塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶解させられ，そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。ＩＩＩＡを含む有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、そしてその後溶媒は真空下で蒸発させられた。
【０１２５】
工程２ａ：３α−アセトキシ−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（ＩＶＡ）の調製
【化４５】
0006272888.tif 000065
３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸メチル（ＩＩＩＡ）は、新たに蒸留されたＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させられ、そして結果として得られた混合物は、窒素雰囲気下で撹拌しながら５０℃まで温められた。ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のフェニルマグネシウムブロミド  １Ｍがその後滴状で添加され、そして結果として得られた反応混合液は一晩同じ温度で撹拌された。反応混合物は室温まで冷却され、そしてシクロヘキサン（２５ｍＬ）が添加された。反応混合物は濾過され、そしてガム状固体の（ｇｕｍ−ｓｏｌｉｄ）残留物は、３Ｎ  塩酸溶液（８００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物中に溶解させられた（慎重に）。結果として得られた混合物は３０分撹拌された。ＩＶＡを含む有機相が分離され、そして水相はＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出された。ＩＶＡを含む合わせられた有機層は、食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして溶媒は真空下で蒸発させられた。ＩＶＡを含む粗残留物はＤＣＭ（５００ｍＬ）中に取り込まれ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）によって洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、そして減圧中濃縮された。取得された残留物（ＩＶＡを含む）は、さらなる精製をされずに次の工程のために使用された。  
【０１２６】
工程３ａ：３α−アセトキシ−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（ＶＡ）の調製
【化４６】
0006272888.tif 000066
無水酢酸（９．９２ｍＬ、１０５．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ．６．５５ｍｍｏｌ）が、新たに蒸留されたＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（ＩＶＡ）（９５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加された。反応混合物は一晩室温で維持された。反応混合物は水（１００ｍＬ）で希釈され、そしてＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、そして溶媒は蒸発させられた。ＶＡを含む残留物はさらなる精製をされずに次の工程のために使用された。
【０１２７】
【数１】
0006272888.tif 000067
【０１２８】
工程４ａ：３α−アセトキシ−６α−エチル−７−ケト−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（ＶＩＡ）の調製
【化４７】
0006272888.tif 000068
ＮａＩＯ４（１３．２ｇ、６１．８６ｍｍｏｌ）は、１３ｍＬのＨ２Ｏおよび２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１．７ｍＬ）中で撹拌された。１５分後、結果として得られた反応混合物は０℃まで冷却され、そしてＲｕＣｌ３（７１．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は、色が明るい黄色に変化するまで撹拌された。酢酸エチル（２７ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）が添加され、そして結果として得られた反応混合物は５分間撹拌された。ＶＡ（４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）が０℃で反応混合物に添加され、そして全てのＶＡが消費されるまで（ＴＬＣによって確認された）撹拌された。反応混合物は濾過され、Ｈ２Ｏの中へ注がれ、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わせられたＶＩＡを含む有機層は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして真空下で濃縮された。結果として得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて白色純粋固体としてＶＩＡを与えた（２．７３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ、８９％収率）。
【０１２９】
【数２】
0006272888.tif 000069
【０１３０】
工程５ａ：３α−アセトキシ−７α−ヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オーロ（ＶＩＩＡ）の調製
【化４８】
0006272888.tif 000070
トリエチルアミン（６．６７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＶＩＡ（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３．５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に添加された。１時間後、反応混合物は、アルゴン雰囲気下、真空下で濾過された。結果として得られた溶液は、０℃で１時間水素化ホウ素ナトリウム（８４７ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）によって処理され、これは少しずつ添加された。反応混合物はＨ２Ｏ（３ｍＬ）によってクエンチされ、室温でさらに２時間撹拌され、３Ｎ  塩酸（５０ｍＬ）で酸性にさせられ、そして酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機抽出物は食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして真空下で濃縮された。ＶＩＩＡ（９５０ｍｇ）は、さらなる精製をされずに次の工程のために使用された。
【０１３１】
【数３】
0006272888.tif 000071
【０１３２】
工程６ａ：３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（ＩＡ）の調製
【化４９】
0006272888.tif 000072
ＶＩＩＡ（８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）は、乾燥ピリジン（６０ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（３．９５ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加され、そして２４時間窒素雰囲気下室温で反応させられた。溶媒は蒸発させられ、そして結果として得られた残留物は  メタノール（５０ｍＬ）中に溶解させられ、そしてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨの１０％（ｗ／ｗ）溶液で処理された。反応混合物は一晩還流された。溶媒は蒸発させられ、そして結果として得られた白色固体はＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液（１：１、ｖ：ｖ）の３０ｍＬ中に溶解させられ、そしてＮａＯＨ活性化Ｄｏｗｅｘレジン（ｈ＝１５ｃｍ、φ＝８ｃｍ）を通過させられ、最初はＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で、そしてその後Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ：ｖ）の溶液（３００ｍＬ）で溶出された。ＩＡを含む画分はエバポレートして乾固させられ、そして結果として得られた固体は、移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物を使用する逆相カラムＲＰ−１８（Ｌｏｂａｒ  Ｃ）によって精製された。ＩＡ（５ｇ、５６％収率）は白色の純粋固体として取得された。
融点：１８３−１８４℃。
【０１３３】
【数４】
0006272888.tif 000073
【０１３４】
実施例２：ＶＡからの化合物ＶＩＩＡの調製
【化５０】
0006272888.tif 000074
粗ＶＡ（６７２．０ｇ、１．１５３ｍｏｌ）はジクロロメタン（３．０Ｌ）中に溶解させられた。試料は、粗ＶＡが完全に溶解されるまで約２時間ロータリーエバポレーター上で回転させられた。ＶＡを含む溶液は、メカニカルスターラー、バブラーの外側（ｏｕｔｅｒ）、サーモカップル、およびＯ３／Ｏ２注入口が備え付けられた三つ口１２リットル丸底フラスコに移動させられた。ジクロロメタン（２．３７６Ｌ）がＶＡを含む溶液に添加された。ＶＡを含む溶液は、約−７３℃〜約−７８℃まで冷却された。Ｏ３／Ｏ２ガスの混合物（約４ｐｓｉから約１５ｐｓｉまでで、または約１２ｐｓｉで）は、反応混合物が青／緑色に変化し、そしてＴＬＣが出発物質の存在しないことを裏付けるまで約２時間半の間ＶＡの撹拌溶液を通過させられた。Ｏ３／Ｏ２ガスの注入口は閉じられ、そしてＮ２が約４０分間反応混合物中を通過させられた。Ｎ２を通過させながら約−５０℃から約−７５℃までで反応混合物に、ＮａＢＨ４（１３１．０ｇ、３．４５７ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．４Ｌ）が添加された。反応混合物は、約２０分間約−５０℃〜約−５５℃で撹拌された、このとき、反応混合物は室温まで温められ、そしてその後Ｎ２下で一晩撹拌された。ＴＬＣが、反応が完全であることを確認するために実行された。
【０１３５】
反応混合物は約１時間をかけて約−５℃〜約−１０℃まで（または約−６℃まで）冷却された。ＨＣｌ（１Ｎ、３．１Ｌ）が、約２時間半かけてゆっくりと反応混合物に添加された。結果として得られた反応混合物のｐＨは約３であった。反応混合物は１時間かけて室温まで温められ、そしてその後ＥｔＯＡｃ（６．５Ｌ）が添加された。結果として得られた混合物はよく撹拌された。有機層と水層とが分離された。水層はＥｔＯＡｃで抽出された。ＶＩＩＡを含む有機層は合わせられ、そして水（５．５Ｌ）、食塩水（２回、それぞれ１．３Ｌで）で洗浄され、そしてその後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられた。有機層が濾過され、そして結果として得られた溶液は濃縮されて乾固され、６６６．０ｇの粗ＶＩＩＡを与えた。
【０１３６】
化合物ＶＩＩは、以下に記載される手順に従って精製され得る。上記で取得された化合物ＶＩＩＡはジクロロメタン（２．０Ｌ、０．６Ｌを用いてすすがれた）中に溶解させられた。ＢｉｏｔａｇｅカラムはＴＨＦ（３回、それぞれ２０Ｌ）でフラッシュされた。Ｂｉｏｔａｇｅカラムは、ＴＬＣによってきれいであることが裏付けられた。Ｂｉｏｔａｇｅカラムはヘキサン（２０Ｌ）によって平衡化された。ジクロロメタン中のＶＩＩＡがカラムに注がれた。カラムは初め１００Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いて溶出され、その後２００Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８．５：１．５）、そしてその後１００Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶出された。精製されたＶＩＩＡを含む画分は濃縮されて乾固させられ、２５５．０ｇ（ＶＡから５０．９％収率）を与えた。  
【０１３７】
初めの精製からの化合物ＶＩＩＡは、以下の手順に従って再び精製され得る。Ｂｉｏｔａｇｅカラムは、ＴＬＣがカラムがきれいであることを確認するまでＴＨＦでフラッシュされた。化合物ＶＩＩＡ（２４１．５ｇ）はジクロロメタン（０．４８０Ｌ、０．４８０Ｌを用いてすすがれた）中に溶解させられ、そしてカラムに注がれた。カラムは、５０Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）、５０Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８．５：１．５）、１００Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）、そしてその後２００Ｌのヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いて溶出された。純粋なＶＩＩＡを含む画分は濃縮されて乾固させられ、１６９．０ｇを与えた。精製されたＶＩＩＡのＨＰＬＣのクロマトグラムについては図１を、そして精製されたＶＩＩＡの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについては図２を参照のこと。
【０１３８】
実施例３：３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩の調製
工程Ａａ：３α，７α−ジアセトキシ−６α−エチル−５β−ビスノルコラニルジフェニルエチレン（３）
【化５１】
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化合物２（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液とメタノール（２０ｍＬ）中のＡｍｂｅｒｌｉｓｔ  Ａ−１５とが、出発物質の完全な消失（ＴＬＣによって確認された）まで反応させられた（４時間）。反応混合物は濾過され、Ａ−１５はＭｅＯＨで洗浄され、そして溶媒は真空下で除去された。このように形成されたメチルエステル（１．１ｇ）は、新たに蒸留されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解させられ、そして混合物はマグネティックスターラーによる撹拌下および窒素雰囲気下で５０℃まで温められた。Ｅｔ２Ｏ（３．８３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中のフェニルマグネシウムブロミド  ３Ｍがその後滴状で添加され、そして結果として得られた混合物はさらに４時間同じ温度で撹拌された。溶液は室温で冷却され、そしてシクロヘキサン（２５ｍＬ）が添加された。結果として得られた懸濁液は濾過され、そしてガム状固体の残留物は、３Ｎ  塩化水素溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）との混合物中に溶解させられた。混合物は３０分間撹拌された。有機相が分離され、そして水相はジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして濃縮された。粗反応混合物はジクロロメタン（３０ｍＬ）中に再溶解させられ、そして３時間室温でＢｉ（ＯＴｆ）３（１５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の存在下で無水酢酸（０．７２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）と反応させられた。混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過され、水中のＮａＯＨ  １Ｍ（５０ｍＬ）によって処理され、そしてジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は食塩水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥させられ、そして濃縮された。シリカゲルパッド上での濾過の後、化合物３は、９２％収率（１．１５ｇ）で白色固体として取得された。
【０１３９】
【数５】
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【０１４０】
工程Ｂａ：３α，７α−ジアセトキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−酸（４）
【化５２】
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ＮａＩＯ４（１．３２ｇ、６．１８６ｍｍｏｌ）は、１．３ｍＬのＨ２Ｏおよび２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（０．１７ｍＬ）中で撹拌された。１５分後、溶液は０℃で冷却され、そしてＲｕＣｌ３（７．１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）が添加された。この混合物は、色が明るい黄色に変化するまで撹拌された。酢酸エチル（２．７ｍＬ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）が添加され、そして結果として得られた混合物は５分間撹拌された。化合物３（４００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）が０℃で添加され、そして混合物は、化合物２出発物質が消費されるまで撹拌された。混合物は濾過され、Ｈ２Ｏに注がれ、そして酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして減圧下で濃縮された。結果として得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィーによって精製されて化合物４（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ、８９％収率）を与えた。
【０１４１】
【数６】
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【０１４２】
工程Ｃ：３α，７α−ジアセトキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−オーロ（５）
【化５３】
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新たに蒸留されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌された氷冷溶液は１時間反応させられた。反応混合物はその後アルゴン雰囲気中真空下で濾過された。この粗材料は０℃で冷却され、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ  ３３．６ｍｍｏｌ）が少しずつ添加された。結果として得られた混合物は１時間撹拌され、そしてＨ２Ｏ（３ｍＬ）がその後添加された。反応混合物は室温でさらに２時間撹拌され、そしてその後３Ｎ  塩酸（５０ｍＬ）で酸性にさせられ、そして酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機抽出物は食塩水（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させられ、そして減圧下で濃縮されて化合物５（３００ｍｇ）を与え、これはさらなる精製をされずに次の工程のために使用された。
【０１４３】
【数７】
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【０１４４】
工程Ｄ：３α，７α，２３−トリヒドロキシ−６α−エチル−２４−ノル−５β−コラン−２３−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（ＩＡ）
【化５４】
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乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物５が添加され、そして結果として得られた混合物は２４時間窒素雰囲気下で撹拌された。溶媒が除去され、そして残留物はメタノール（５ｍＬ）中に溶解され、そしてＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮａＯＨの１０％（ｗ／ｗ）溶液を用いて一晩還流された。溶媒が蒸発させられ、そして結果として得られた白色固体は５ｍＬのＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）の溶液中に溶解させられ、そしてＮａＯＨ活性化Ｄｏｗｅｘレジンを通過させられ、初めはＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いて、そしてその後Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）（３０ｍＬ）を用いて溶出した。化合物を含む画分はエバポレートされて乾固させられ、そして結果として得られた固体は移動相としてＨ２Ｏ／ＭｅＯＨの溶液を使用する逆相カラムＲＰ−１８（Ｌｏｂａｒ  Ｃ）によって精製された。化合物ＩＡは５５％収率で取得された。
【０１４５】
【数８】
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【０１４６】
均等論
当業者は、本明細書中に記載される特定の実施形態および方法の多くの均等物を、認識するであろうし、またはただのありふれた実験法を使用して確認することができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲によって包含されることが意図される。
【０１４７】
本明細書中で引用される全ての特許、特許出願、および文献の参照はここで明確に参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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