(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006441363.tif 000111
式中、
Ｒ１は、水素、またはハロゲンであり；  
Ｒ２は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
【化２】
0006441363.tif 000112
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され；  
Ｒｉは、ヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；  
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり；  
Ｒｉｉｉは、ヒドロキシであり；  
Ｒ３は、
【化３】
0006441363.tif 000113
であり；
Ｒａは、水素、またはＣ１−４アルコキシであり；  
Ｒｂは、水素、またはハロゲンであり；  
Ｒｃは、水素、またはＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１は、水素またはフルオロであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、
【化４】
0006441363.tif 000114
（ここで、Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され）、
【化５】
0006441363.tif 000115
（ここで、Ｒii はヒドロキシ、またはメトキシであり）、
【化６】
0006441363.tif 000116
（ここで、Ｒiii はヒドロキシであり）、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＣＨ３、およびＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２はフェニルであり、
前記フェニルは非置換されたり、または、
【化７】
0006441363.tif 000117
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｈ、  ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
Ｒｉはヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒｉｉはヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒｉｉｉはヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、ピリジニルであり、  前記ピリジニルは非置換されたり、または、
【化８】
0006441363.tif 000118
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒｉｉはヒドロキシであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２は、ピラゾリルであり、
前記ピラゾリルは非置換されたり、またはＣ１−４アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）またはピペリジニルで置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２は、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、  前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換されたことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒａは、水素、メトキシ、またはエトキシであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒｂは水素、またはフルオロであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒｃは水素、またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
下記化合物からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、    ２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、    ２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、  ３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、  ３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、
４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメート、
４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、  ５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、  ５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および
８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
タンパク質キナーゼの活性を阻害する医薬を製造するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、それに関連する疾病の予防または治療に有用に使用できる新規な化合物およびこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、他のタンパク質をリン酸化させ、タンパク質の活性、位置および機能を調節して様々な細胞内過程を制御する酵素である。このようなタンパク質キナーゼの制御機能の異常は、癌、免疫疾患、神経疾患、代謝性疾患、および感染症などの疾病メカニズムと密接に関連している。前記タンパク質キナーゼには、Ａｂｌ，  ＡＣＫ，  ＡＬＫ，  Ａｒｇ，  ＡＲＫ５，  Ａｕｒｏｒａ，  Ａｘｌ，  Ｂｍｘ，  ＢＴＫ，  ＣＤＫ，  ＣＨＫ，  ｃ−Ｋｉｔ，  ｃ−ＭＥＴ，  ｃ−ＲＡＦ，  ｃ−ＳＲＣ，  ＥＧＦＲ，  ＦＡＫ，  Ｆｅｓ，  ＦＧＦＲ，  Ｆｌｔ３，ｇＳＫ３，  ＩＧＦ，  ＩＫＫ，  ＪＡＫ，  Ｌｃｋ，  ＬＩＭＫ，  Ｌｙｎ，ｍＥＫ，ｍｅｒ，ｍＫ−２，  Ｐ３８ａｌｐｈａ，  ＰＤＧＦＲ，  ＰＤＫ，  Ｐｉｍ，  ＰＫＡ，  ＰＫＢ，  ＰＫＣＲ，  Ｐｌｋ−１／３，  Ｒｅｔ，  Ｒｏｎ，  Ｒｏｓ，  Ｒｓｅ，  Ｔｉｅ，  Ｔｒｋ，  Ｔｙｒｏ３，  ＶＥＧＦＲ，  ＹＥＳなどが含まれる。
【０００３】
ｃ−ＭＥＴは、胚発達と創傷治癒に必須の役割を果たす細胞膜受容体である。肝細胞増殖因子（hepatocyteｇrowth factor、ＨＧＦ）は、ｃ−ＭＥＴ受容体のリガンドであり、腫瘍の成長、血管形成、浸潤および転移を促進する(非特許文献１)。
【０００４】
癌細胞におけるｃ−ＭＥＴの異常な活性化は、抗癌治療の予後を悪化させることと密接に関係があり、ｃ−ＭＥＴの過剰発現および突然変異が非小細胞性肺癌などの種々の癌で観察された。腫瘍の浸潤および転移は、癌患者の主な死亡原因であるため、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達を阻害することは、癌の治療に有効であると期待される。
【０００５】
ＲＯＮ（Recepteur d'Origine receptor）は、ｃ−ＭＥＴ系列に属するタンパク質
受容体であり、肝臓から分泌され、大食細胞の作用を調節する血清タンパク質であるＭＳＰ（macrophage-stimulating protein）の受容体である(非特許文献２)。ＲＯＮの発現は、乳癌および大腸直腸癌において異常に調節され、特に大腸直腸癌の転移と密接に関連している。例えば、ＲＯＮに結合するモノクローナル抗体ＩＭＣ−４１Ａ１０が細胞転移と腫瘍形成を阻害することが報告されることにより、ＲＯＮ阻害剤が抗癌および癌転移に優れた効能を示すことができるだろう。
【０００６】
これに関連し、特許文献１大韓民国特許番号第１０−０９７９４３９号には、ピラゾールおよびベンゾオキサゾールで置換されたピリジン誘導体がタンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｍｅｔなどを抑制する効果がある化合物を記載しており、特許文献２大韓民国特許番号第１０−０８６９３９３号には、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼ阻害効能があるピラゾールに置換されたアミノヘテロアリール化合物を記載している。  
【０００７】
そこで、本発明者らは、タンパク質キナーゼ阻害剤として使用し得る新規な化合物の研究に鋭意努力を重ねた結果、本発明に記載されたピロロピリダジン誘導体がタンパク質キナーゼの活性を効果的に抑制し、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患などの予防または治療に有用に使用し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】韓国登録特許第１０−０９７９４３９号公報
【特許文献２】韓国登録特許第１０−０８６９３９３号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, CHan AM, Kmiecik TE, Vande WoudeｇF, Aaronson SA: Identification of the hepatocyteｇrowth factor receptor as theｍet proto-oncogene product. Science 1991, 251（4995), 802-804
【非特許文献２】Zhou YQ, He C, CHen YQ, Wang D, WangｍH : Altered expression of the RON receptor tyrosine kinase in primary human colorectal adenocarcinomas:ｇeneration of different splicing RON variants and their oncogenic potential. Oncogene 2003, 22(2):186-197
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾患の治療に有用に使用できる新規なピロロピリダジン誘導体およびこれを含む薬学的組成物を提供するためのものである。  
【００１１】
また、本発明は、新規なピロロピリダジン誘導体化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を使用し、タンパク質キナーゼ、好ましくはｃ−Ｍｅｔの活性を抑制する法方を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記課題を解決するために、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
0006441363.tif 000002
前記式中、  
Ｒ１は、水素、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、インドリル、フェニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、
前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換されたり、または、
【化２】
0006441363.tif 000003
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ  、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され；  
Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒii  はヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒiii は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、
【化３】
0006441363.tif 000004
であり；
Ｒａは、水素、またはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｂは、水素、またはハロゲンであり；  
Ｒｃは、水素、またはＣ１−４アルキルである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、水素またはフルオロである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ２のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、
【化４】
0006441363.tif 000005
（ここで、Ｒi はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され）、
【化５】
0006441363.tif 000006
（ここで、Ｒii はヒドロキシ、またはメトキシであり）、
【化６】
0006441363.tif 000007
（ここで、Ｒiii はヒドロキシであり）、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−ＣＨ３、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨＣＨ３、およびＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ２はフェニルであり、  
前記フェニルは、非置換されたり、または、
【化７】
0006441363.tif 000008
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｈ、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２−ＮＨ２、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、およびＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群からそれぞれ独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換され、
Ｒｉ はヒドロキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＯ−ＮＨ２、モルホリノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され、
Ｒii は、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシであり、
Ｒiii は、ヒドロキシである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は、ピリジニルであり、
前記ピリジニルは、非置換されたり、または、
【化８】
0006441363.tif 000009
Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ＮＨ−アセチル、ＣＯ−（Ｃ１−４アルキル）、モルホリノおよびピペラジニルからなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒii は、ヒドロキシである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、ピラゾリルであり、
前記ピラゾリルは、非置換されたり、または、Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２−（Ｃ１−４アルキル）またはピペリジニルで置換される。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２は、インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、
前記インドリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルまたはチエニルは非置換される。  
【００１９】
好ましくは、Ｒａは、水素、メトキシ、またはエトキシである。  
【００２０】
好ましくは、Ｒｂは、水素、またはフルオロである。  
【００２１】
好ましくは、Ｒｃは、水素、またはメチルである。  
【００２２】
前記一般式（１）で表される化合物の代表的な例は、次の通りである：
１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３３）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、
４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメート、
４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および
８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド 。
【００２３】
また、前記一般式（１）で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩には、薬学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、アジピン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。本発明に係る一般式（１）の化合物は、常法によりその塩に転換させることができる。
【００２４】
また、本発明に係る化合物は、非対称炭素中心を有することができるため、ＲまたはＳ異性体、ラセミ体、部分立体異性体の混合物および個々の部分立体異性体として存在することができ、これらすべての異性体および混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
また、本発明は、下記反応式１で示される化合物の製造方法を提供する：
【化９】
0006441363.tif 000010
【００２６】
前記反応式において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義は、先に定義した通りである。前記反応式１の具体的な反応は、以下の通りである。
【００２７】
前記ステップ１は、前記一般式（２）で表される化合物と前記一般式（３）で表される化合物を反応させて前記一般式（４）で表される化合物を製造するステップである。Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で反応させることが好ましく、溶媒はＤＭＦが好ましい。
【００２８】
前記ステップ２は、前記一般式（４）で表される化合物とＮＩＳ（Ｎ−Ｉｏｄｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）を反応させて前記一般式（５）で表される化合物を製造するステップである。溶媒は、ＣＨＣｌ３が好ましい。
【００２９】
前記ステップ３は、前記一般式（５）で表される化合物とＮＨ４Ｃｌを反応させて前記一般式（６）で表される化合物を製造するステップである。Ｆｅの存在下で反応させることが好ましく、エタノール／水を溶媒として使用することが好ましい。
【００３０】
前記ステップ４は、前記一般式（６）で表される化合物と前記一般式（７）で表される化合物を反応させて前記一般式（８）で表される化合物を製造するステップである。Ｅｔ３ＮおよびＳＯＣｌ２の存在下で反応させることが好ましく、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として使用することが好ましい。
【００３１】
前記ステップ５は、前記一般式（８）で表される化合物と前記一般式（９）で表される化合物を反応させて前記一般式（１）で表される化合物を製造するステップである。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ２ＣＯ３の存在下で反応させることが好ましく、ジオキサンを溶媒として使用することが好ましい。
【００３２】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むタンパク質キナーゼ関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。  
【００３３】
前記用語「タンパク質キナーゼ関連疾患」とは、タンパク質キナーゼの活性を抑制し、予防または治療が可能な疾患を意味し、具体的には、癌、乾癬、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または慢性閉塞性肺疾患を意味する。  
【００３４】
本発明で使用される用語「予防」とは、前記薬学的組成物の投与に前記疾患を抑制または遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明で使用される用語「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により前記疾患の症状が好転または完治するすべての行為を意味する。
【００３５】
前記薬学的組成物は、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な担体」とは、有機体に相当な刺激を惹起せず、投与される化合物の生物学的活性および性質を廃棄しない担体または希釈剤を意味する。また、本発明で使用される用語「薬剤学的に許容可能な賦形剤」とは、本発明の一般式（１）の化合物の投与をさらに容易にするために、薬学的組成物に添加される不活性物質を意味する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な類型の糖および澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールがあり、これに限定されない。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与、または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、および時間によって変わるが、当業者により適切に選択され得る。前記一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の１日の投与量は、好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり、必要に応じて１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明に係る化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、タンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、これに関連する疾病の予防または治療に有用に使用することができる。  
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をさらに容易に理解するために提供されるものに過ぎす、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
【００３９】
本発明の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販される場合は、供給先から購入して使用することができる。試薬供給先としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ−Ｊｕｎｇなどの会社が挙げられるが、これに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除き、市販されるすべての物質は、追加精製せずに使用した。
【００４０】
まず、以下の実施例において合成に使用される化合物を下記製造例の通り製造した。以下の製造例は、先の反応式１の一般式（７）で表される化合物の例であり、製造しようとする実施例の構造に相応し、適宜変更することができる。
【実施例】
【００４１】
製造例１）４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
ステップ１）エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１０】
0006441363.tif 000011
【００４２】
エチルシアノアセテート７０．５ｍＬ（０．６６ｍｏｌ）にオルト酢酸トリエチル２４９．６ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸１９．６ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）を入れた後、１２０℃で１２時間以上攪拌した。反応混合物の溶媒を濃縮し、ＤＭＦ−ＤＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール）１４１ｍＬ（０．５５ｍｏｌ）を添加した。７０℃で２時間以上攪拌した。反応混合物に酢酸５００ｍＬと蒸留水６０ｍＬを加え、１２時間以上還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と水を加えた。ジクロロメタンとメタノールを９：１の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過および減圧濃縮した。酢酸エチル１００ｍＬを加えて濃縮した。この時、生成された固体をろ過し、化合物エチル４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート３７ｇ（２６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｂｓ，１Ｈ），  ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），４．１４（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４３】
ステップ２）エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１１】
0006441363.tif 000012
【００４４】
セシウムカーボネート１１４ｇ（０．３５ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬを加え、窒素ガスを充填した。１０分間室温で撹拌し、混合物に８−ヒドロキシキノリノール１０．２ｇ（０．０７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬに溶かして加え、ヨウ化銅１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、４−フルオロ−ヨードベンゼン５８．３ｇ（０．２６ｍｏｌ）および前記ステップ１で得られた化合物３７ｇ（０．１７ｍｏｌ）を添加した。１１０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、室温に冷却した後、酢酸エチルを加え、１０分間攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で溶媒を除去した後、精製過程なしにで下記ステップ３において使用した。
【００４５】
ステップ３）４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１２】
0006441363.tif 000013
【００４６】
前記ステップ２の化合物をエタノール２００ｍＬに溶解し、３Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬを加えた。６０℃で２４時間攪拌した。生成された固体をろ過して４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２１ｇ（ステップ２の収率：４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）  
ＭＳ：２７６［Ｍ＋Ｈ］−
【００４７】
製造例２）４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１３】
0006441363.tif 000014
【００４８】
前記製造例１と同様の方法で製造するが、製造例１のステップ２で４−フルオロ−ヨードベンゼンの代わりにヨードベンゼンを使用し、前記化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，  ５Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
製造例３）１−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
ステップ１）メチル４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１４】
0006441363.tif 000015
【００５０】
エチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート０．３７ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を２８％のＮａＯＭｅ溶液で処理した後、常温で１０分間攪拌した。減圧濃縮で溶媒を除去した後、前記化合物０．２６ｇ（収率：７７％）を得た。
【００５１】
ステップ２）４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１５】
0006441363.tif 000016
【００５２】
前記ステップ１で製造したメチル４−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート０．３３ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬで処理した後、２．７５Ｎの塩酸溶液１０ｍＬを常温にて滴下した。６０℃で４時間撹拌した後、生成された固体をろ過して前記化合物０．１６ｇ（５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８９（ｂｓ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），
７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２
（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５３】
製造例４）４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１６】
0006441363.tif 000017
【００５４】
前記製造例２と同様の方法で製造するが、製造例２のステップ１でエチル４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの代わりに、製造例２で使用されたエチル４−エトキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを使用し、前記化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
製造例５）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
ステップ１）メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１７】
0006441363.tif 000018
【００５６】
メチル２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート５ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、４−フルオロアニリン３．６ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌しした。１− (３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド８．１ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、１０％の塩化水素水溶液を添加して抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％のｎ−ヘキサン）で精製して微白色固体であるメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを１．８ｇ（２２％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．８  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．８  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ
，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
ステップ２）１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１８】
0006441363.tif 000019
【００５８】
前記ステップ１で製造したメチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート１．８ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１１ｍＬを添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化し、ろ過して白色固体である１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を１．６ｇ（９４％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２３（ｓ，１Ｈ），
８．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ）,８．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
実施例１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
ステップ１）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【化１９】
0006441363.tif 000020
【００６０】
ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オール３．７ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３７ｍＬに溶解し、セシウムカーボネート１８．０ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）と１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン４．８３ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、３０〜４０℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に塩酸を添加してｐＨ３〜４に調節し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁し、ろ過して４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン６．７ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｍ，１Ｈ），
７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００６１】
ステップ２）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【化２０】
0006441363.tif 000021
【００６２】
前記ステップ１で製造した４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン２．０ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド１．８１ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）を添加して常温で３時間撹拌した。反応が完了したら、前記混合物に水を添加して洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）で精製して４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン９１０ｍｇ（３１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８５−５．８４（ｍ，１Ｈ）
【００６３】
ステップ３）３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリンの製造
【化２１】
0006441363.tif 000022
【００６４】
前記ステップ２で製造した４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン２．７ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）をメタノール/蒸留水＝２/１の溶液に溶解し、鉄１．１３ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム３．６２ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１．５時間攪拌した。反応が完了したら、前記混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加して２時間攪拌した後、セライトパッドを通過させろ液を得た。前記ろ液に水を加えて洗浄し、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物にイソプロピルエーテルを投入して懸濁化し、ろ過して３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリン２．２ｇ（８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−
６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）
【００６５】
ステップ４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２２】
0006441363.tif 000023
【００６６】
１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３．９４ｇ（０．０１４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れて攪拌した。ＳＯＣｌ２  ２．８１ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、ＤＭＦ２〜３滴を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物がすべて溶解した後、減圧下で濃縮した（反応容器Ａ）。
【００６７】
他の反応容器に、前記ステップ３で製造した３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）アニリン４．３７ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、ジクロロメタン溶媒５０ｍＬ、トリエチルアミン４．９６ｍＬ（０．０３６ｍｏｌ）を入れて、０．５時間攪拌した（反応容器Ｂ）。
【００６８】
反応容器Ａの濃縮された混合物にジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌し、反応容器Ｂにゆっくりと滴下した。室温で１２時間攪拌し、水、１Ｎ  ＨＣｌを添加して中性状態に調節する。
【００６９】
反応混合物をジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物に酢酸エチルを添加し、生成された固体をろ過して７．０６ｇ（９５％）を得た。  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
８．０１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【００７０】
ステップ５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２３】
0006441363.tif 000024
【００７１】
前記ステップ４で製造した４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ヨードピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、１２時間還流攪拌して混合物を形成した。前記混合物をジクロロメタンおよび水で抽出して有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して残留物を得た。前記残留物に対してｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）の方法を行い、目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０
（ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），
７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０３
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００７２】
以下、実施例２〜８６では、実施例１と同様の方法で製造するが、反応式１および製造しようとする化合物の構造を考慮し、適切な反応物を使用して製造した。
【００７３】
実施例２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２４】
0006441363.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），
８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，７  Ｈ），７．２４−７．２１
（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
実施例３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２５】
0006441363.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−
７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３４
（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−チアゾール−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２６】
0006441363.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），
８．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例５）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（ピラジン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２７】
0006441363.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４３
（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４
（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，
１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例６）４−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２８】
0006441363.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），
７．９５−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５
（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化２９】
0006441363.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），
８．５２−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−
７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３０】
0006441363.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
９．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．５３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３１】
0006441363.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），
８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），
７．９４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．４７−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例１０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３２】
0006441363.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．６７−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，
２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例１１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３３】
0006441363.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），
７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝
４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
実施例１２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３４】
0006441363.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），
７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８８
（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例１３）Ｎ−（４−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３５】
0006441363.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５１
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−
７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３７−６．３５
（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５８
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例１４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３６】
0006441363.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），
７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６−
７．００（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例１５）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（チオフェン−２−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３７】
0006441363.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），
７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
実施例１６）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３８】
0006441363.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），
８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２２
（ｍ，２Ｈ，７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例１７）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化３９】
0006441363.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），
７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７６
（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５
（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
実施例１８）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４０】
0006441363.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ）８．２１−
８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０
（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例１９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４１】
0006441363.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），
８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２）
Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，
４Ｈ，７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例２０）Ｎ−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４２】
0006441363.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，
２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例２１）Ｎ−（４−（（５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４３】
0006441363.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，４Ｈ），
７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３７
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例２２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（１−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４４】
0006441363.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），
７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５２
（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−
７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
４．２３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７
（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例２３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ホルミルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４５】
0006441363.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），
１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８
（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３
Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例２４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４６】
0006441363.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６−
７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３
（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例２５）Ｎ−（４−（（５−（６−アセトアミドピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４７】
0006441363.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），
８．５１−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１
（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例２６）Ｎ−（４−（（５−（２−アセチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４８】
0006441363.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），
８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９−
７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３
（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例２７）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化４９】
0006441363.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，
３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例２８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５０】
0006441363.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−
７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例２９）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ヒドロキシメチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５１】
0006441363.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），
８．７３−８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，
２Ｈ）
ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
実施例３０）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５２】
0006441363.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．１９
（ｔ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，
１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−
５．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），３．０４−２．９９
（ｑ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
実施例３１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５３】
0006441363.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２
（ｔ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），
７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３
（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），
６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），５．７５−５．７４（ｑ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），
２．９４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
実施例３２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−スルファモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５４】
0006441363.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７
（ｔ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，
１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例３３）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５５】
0006441363.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７
−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２
（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例３４）Ｎ−（４−（（５−（３−アセチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５６】
0006441363.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．６０−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：６２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例３５）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５７】
0006441363.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５（ｓ，１Ｈ），８．１４
（ｔ，１Ｈ），７．９３−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，
１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
実施例３６）Ｎ−（４−（（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５８】
0006441363.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６１
（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，
２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．７３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），
２．６０（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例３７）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（４−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化５９】
0006441363.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１
−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−
７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−
７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−
４．３４（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
実施例３８）Ｎ−（４−（（５−（４−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６０】
0006441363.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），
７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０
（ｄ，Ｊ＝  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２３
−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４（ｂｒ，２Ｈ），４．３７−
４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
実施例３９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６１】
0006441363.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），
７．９３−７．９０（ｄｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−
７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３５（ｑ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例４０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６２】
0006441363.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），
８．０９（ｄ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝  ２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝  ４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３４
（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１
（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７
−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
実施例４１）Ｎ−（４−（（５−（３−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６３】
0006441363.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−
７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
実施例４２）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化６４】
0006441363.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），
８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１
（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
実施例４３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６５】
0006441363.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），
７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２１
（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例４４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６６】
0006441363.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），
７．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），
７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），
７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．２（ｂｒ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例４５）３−（４−（４−（４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）−２−フルオロフェノキシ）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）ベンジルカルバメートの製造
【化６７】
0006441363.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝  ２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２６−
７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
５．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．３８−４．３５（ｑ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）
ＭＳ：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例４６）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６８】
0006441363.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），
７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６８（ｍ，
１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
実施例４７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化６９】
0006441363.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５
−８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４３−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例４８）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７０】
0006441363.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），７．９５
−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，
１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），
７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，
６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
実施例４９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリミジン−５−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７１】
0006441363.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），
９．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例５０）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７２】
0006441363.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），
７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，７Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例５１）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−モルホリノピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７３】
0006441363.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，
２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，２Ｈ），
６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．３９−４．３４（ｑ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例５２）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−ニトロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７４】
0006441363.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），
８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，４Ｈ），
７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），
７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），
６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
実施例５３）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７５】
0006441363.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４Ｈ），
７．６９−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），
６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４３（ｍ，２Ｈ），
５．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２５
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例５４）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−メトキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７６】
0006441363.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），
８．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７０−
７．３０（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４
（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例５５）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化７７】
0006441363.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），
８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８
（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．５３
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．８９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例５６）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７８】
0006441363.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），
７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６１
（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６６（ｍ，
１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），
２．１８（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
実施例５７）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
0006441363.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），
８．７６−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．９９−７．９５
（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５
（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７８（ｍ，
１Ｈ）
ＭＳ：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例５８）４−エトキシ−Ｎ−（４−（（５−（２−エトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）−オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８０】
0006441363.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ
２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２  ａｎｄ  １．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  １．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
実施例５９）４−エトキシ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
0006441363.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４  ａｎｄ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９
（ｄｄ，Ｊ＝１．２  ａｎｄ５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
１．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：  ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
実施例６０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８２】
0006441363.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），
８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），
７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），
５．７９−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：  ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例６１）Ｎ−（４−（（５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
0006441363.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），
７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），
７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例６２）Ｎ−（４−（（５−（２−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化８４】
0006441363.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），
８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），
７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
実施例６３）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化８５】
0006441363.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２
（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ），
１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例６４）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化８６】
0006441363.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），
８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
１．７９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例６５）Ｎ−（４−（（５−（３−アセトアミドフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化８７】
0006441363.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），
８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７
（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），
１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例６６）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化８８】
0006441363.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），
８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，
１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．６５−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例６７）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−５−シアノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化８９】
0006441363.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），
８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３
（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，
２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例６８）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂピリダジン−４−イル］オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化９０】
0006441363.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），
８．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ），
７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
実施例６９）Ｎ−（４−（（５−（３−カルバモイルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９１】
0006441363.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），
８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６６
（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例７０）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９２】
0006441363.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），
８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４３
（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，３Ｈ），
６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．３９−１．３２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例７１）Ｎ−（４−（（５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９３】
0006441363.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），
８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３
（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２
（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），
１．７４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例７２）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９４】
0006441363.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），
８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５１（ｍ，１Ｈ），
５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８
−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例７３）Ｎ−（４−（（５−（３−（エチルアミノ）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９５】
0006441363.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２３
（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，
１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，５Ｈ），
７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９０
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６４−
５．６２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝
２．４，３Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
実施例７４）Ｎ−（４−（（５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９６】
0006441363.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），
８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−
７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−
６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−
６．５１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−
１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例７５）Ｎ−（４−（（５−（２−クロロ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９７】
0006441363.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），
８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ，
１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６
（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），
７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．６９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），
２．２７（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｔ，２Ｈ），４．６０（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例７６）Ｎ−（４−（（５−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９８】
0006441363.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），
８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ
，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１１
（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ  １Ｈ），
３．５８（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．７４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例７７）Ｎ−（４−（（５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化９９】
0006441363.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），
８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例７８）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１００】
0006441363.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），
８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４０
（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．１８−６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０−
１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例７９）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−２−メチル）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０１】
0006441363.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），
８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５８
（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），
１．７１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例８０）Ｎ−（３−フルオロ−４−（（５−（３−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０２】
0006441363.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），
８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  ａｎｄ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７
（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），
７．０７（ｑ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），
１．７７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．６３
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例８１）Ｎ−（４−（（５−（３−（（エチルアミノ）メチル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０３】
0006441363.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），
８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ  ａｎｄ
１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．７５−１．７８
（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例８２）Ｎ−（４−（（５−（３−アミノ−４−メトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０４】
0006441363.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９
（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，
２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，６Ｈ），
６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），３．８４（ｓ，５Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５９−
１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例８３）Ｎ−（４−（（５−（５−アミノ−２−フルオロ）−５−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０５】
0006441363.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅＯＤ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，
１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），
７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６０
（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例８４）Ｎ−（４−（（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０６】
0006441363.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．７３
（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，
５Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），
７．０４−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９６（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例８５）Ｎ−（４−（（５−（３−シアノメチルフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドの製造
【化１０７】
0006441363.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４４
（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，
１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），
７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），
７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９
（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），
３．７４（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８
（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例８６）Ｎ−（４−（（５−３−アミノフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの製造
【化１０８】
0006441363.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），
８．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．１１
（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実験例）ｃ−ＭＥＴ活性抑制分析（ＡＤＰ−ＧｌｏTMｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ）
本発明に係る化合物のｃ−ＭＥＴ阻害効果を以下のように確認した。  
【０１５９】
具体的には、２ｎｇ/ｕＬのｃ−ＭＥＴ酵素の基質として作用する２５０ｕＭｇ４Ｙ１ペプチド、５０ｕＭ  ＡＴＰを反応バッファー（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭｍｇＣｌ２、０．１ｍｇ/ｍＬウシ血清アルブミン（bovine  serum  albumin）、５０ｕＭ  ＤＴＴ）内で酵素反応を行った。前記実施例で製造された化合物と比較例を様々な濃度で処理し、室温で１時間反応させた後、ＡＤＰ−ＧｌｏTMＲｅａｇｅｎｔおよびＫｉｎａｓｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔを順次追加し、室温でそれぞれ４０分および３０分間反応させた。
【０１６０】
その後、Ｗａｌｌａａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ２ＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４２０−０４２）を用いてルミネセンス（luminescence）を測定した。測定したＲＬＵ値でデータを分析してｃ−ＭＥＴ阻害剤の活性を検証した。化合物を処理していない試料のＲＬＵ値を１００％の対照群とし、試験しようとする濃度の化合物を処理した試料で、ｃ−ＭＥＴ酵素の残留活性の％としてｃ−ＭＥＴ阻害剤の活性を評価した。対照群に比べ５０％のｃ−ＭＥＴ酵素活性抑制が起こる化合物の濃度をｃ−ＭＥＴ阻害剤のＩＣ５０値（ｎＭ）に決定した。その結果を下記表１に示した。
【０１６１】
【表１】
0006441363.tif 000110
【０１６２】
前記表１に示すように、本発明の化合物は、ｃ−ＭＥＴ活性抑制効能に優れる。