(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物であって、該ナノ粒子が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩、１種類以上の再分散剤、１種類以上のポリマー性安定化剤、および１種類以上の界面活性剤安定化剤を含み、該ナノ粒子が約２００ｎｍ〜約４００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．３００の多分散指数を有し、前記医薬組成物の微小環境のｐＨが６より大きい、前記医薬組成物。
【請求項２】
１種類以上のアルカリ化剤がメグルミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１種類以上のアルカリ化剤がメグルミンである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１種類以上の再分散剤がマンニトール、トレハロース、キシリトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、ラクチトール、マルチトール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ベロミトール、イソマルト、イヌリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ナノ粒子が以下：
（ａ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩、
（ｂ）１種類以上の界面活性剤安定化剤、
（ｃ）１種類以上のポリマー性安定化剤、
（ｄ）１種類以上の再分散剤、および
（ｅ）１種類以上の溶媒
を含むナノ粒子懸濁液から溶媒を除去することにより形成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１種類以上の溶媒が水、メタノール、ヘプタン、プロパノール、イソプロパノール、酢酸、アセトン、酢酸エチル、エタノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ナノ粒子懸濁液が約３０ｍＶより大きい、または約−３０ｍＶ未満のゼータ電位を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤またはそれらの混合物の１以上を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が約８００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含み、以下：
（ｉ）約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい平均ＡＵＣ０−∞、および
（ｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むインビボ血漿プロフィールを提供する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
平均ＡＵＣ０−∞が約７５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を、それを必要とする患者への配合物の投与後最初の１５分以内に該薬物の約８０％より多くの速度で放出する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を、それを必要とする患者への配合物の投与後最初の６０分以内に該薬物の約８０％より多くの速度で放出する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与に適したグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤を含む安定な医薬組成物に関する。本発明は、そのような医薬組成物を作製および使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（例えば米国特許第７，８５１，６３６号において開示されている）はグルコキナーゼ（ＧＫ）センサー系を感作するＧＫ活性化剤である。ＧＫはヘキソキナーゼのファミリーに属する酵素であり、それはグルコースの代謝における第１段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。ＧＫは、グルコースセンサーとして作用し、変動する血糖値に応答して代謝または細胞機能におけるシフトを引き起こすことにより、炭水化物代謝の制御において役割を果たしている可能性がある。ＧＫは膵臓、肝臓、腸および脳においてグルコースセンサーとして機能している。｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸はグルコースの存在下で膵臓によるインスリン分泌を増大させない肝臓選択的ＧＫ活性化剤である。
【０００３】
理想的な経口投与のための薬物は中程度から高い水溶性および膜透過性を有し、それはその薬物を胃腸液中で急速に溶解させ、血流中への急速な吸収も可能にする。しかし、かなりの量の薬物候補は可溶性が乏しく、経口送達に関する主なハードルを与える。乏しい可溶性はしばしば不完全または不規則な吸収、乏しい生物学的利用能、作用の遅い開始、患者間のＰＫの変動性、強い食物作用（ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ）および高い用量の要求に関する理由である。
【０００４】
非晶質薬物の固体分散物、液体を充填したカプセルの形成、および粒径の低減が含まれる、低可溶性薬物の可溶性を向上させるための配合戦略が探究されてきた。粒径の低減にはより大きい薬物粒子を低減してより小さいナノ粒子を形成することが含まれる。しかし、薬物ナノ粒子の形成はその難題を有する。例えば、ナノ粒子を凝集から安定化することは、特にそれらを固体剤形中に配合する場合、難しい。粒子分散物の固体形態への変換の間に形成される条件は、粒子の凝集をもたらす、粒径を増大させる、または安定化剤の結晶化を誘発する可能性があり、それはナノ粒子の大きさおよび安定性の維持において大きな難題を与える。さらに、粒子凝集体の形成は典型的には不可逆的であり、ここで集塊物は一度それらが分散媒中で再構成されると個々に分散した粒子に戻ることはできない。
【０００５】
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸が含まれる特定のＧＫ活性化剤は可溶性が乏しく、それは高い用量の要求、高いＰＫ可変性および強い食物作用につながる。従って、そのような薬剤を含有する医薬組成物の可溶性および安定性を向上させる安定な配合物に関する必要性が存在する。出願者はここでそのような可溶性、安定かつ生物学的に利用可能な配合物を開発しており、それを本明細書において開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，８５１，６３６号
【発明の概要】
【０００７】
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］ナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物であって、該ナノ粒子が約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
［２］ナノ粒子がさらに１種類以上の再分散剤を含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］ナノ粒子が約２００ｎｍ〜約４００ｎｍの平均直径を有する、［１］に記載の医薬組成物。
［４］ナノ粒子が約０．００１〜約０．３００の多分散指数を有する、［３］に記載の医薬組成物。
［５］１種類以上のアルカリ化剤がメグルミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、［１］に記載の医薬組成物。
［６］１種類以上のアルカリ化剤がメグルミンである、［５］に記載の医薬組成物。
［７］１種類以上の再分散剤がマンニトール、トレハロース、キシリトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、ラクチトール、マルチトール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ベロミトール、イソマルト、イヌリンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、［２］に記載の医薬組成物。
［８］ナノ粒子が以下：
（ａ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩、
（ｂ）１種類以上の安定化剤、
（ｃ）１種類以上の再分散剤、および
（ｄ）１種類以上の溶媒
を含むナノ粒子懸濁液から溶媒を除去することにより形成される、［１］に記載の医薬組成物。
［９］１種類以上の溶媒が水、メタノール、ヘプタン、プロパノール、イソプロパノール、酢酸、アセトン、酢酸エチル、エタノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、［８］に記載の医薬組成物。
［１０］１種類以上の安定化剤がポリマー性安定化剤、界面活性剤安定化剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、［８］に記載の医薬組成物。
［１１］ナノ粒子懸濁液が約３０ｍＶより大きい、または約−３０ｍＶ未満のゼータ電位を有する、［８］に記載の医薬組成物。
［１２］さらに結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤またはそれらの混合物の１以上を含む、［１］に記載の医薬組成物。
［１３］組成物が約８００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含み、以下：
（ｉ）約６０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘ
（ｉｉ）約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい平均ＡＵＣ０−∞、および
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むインビボ血漿プロフィールを提供する、［１］に記載の医薬組成物。
［１４］平均ＡＵＣ０−∞が約７５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］医薬組成物が｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を、それを必要とする患者への配合物の投与後最初の１５分以内に該薬物の約８０％より多くの速度で放出する、［１］に記載の医薬組成物。
［１６］ナノ粒子、１種類以上のアルカリ化剤および１種類以上の再分散剤を含む医薬組成物であって、該ナノ粒子が約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む、前記医薬組成物。
［１７］それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含むＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、該ナノ粒子が約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む、前記方法。
［１８］組成物が約８００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含み、以下：
（ｉ）約６０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘ
（ｉｉ）約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい平均ＡＵＣ０−∞、および
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むインビボ血漿プロフィールを提供する、［１７］に記載の方法。
［１９］平均ＡＵＣ０−∞が約７５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい、［１８］に記載の方法。
［２０］血糖制御を向上させる方法であって、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含み、該ナノ粒子が約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む、前記方法。
［２１］組成物が約８００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含み、以下：
（ｉ）約６０００ｎｇ／ｍＬ未満の平均Ｃｍａｘ
（ｉｉ）約５０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい平均ＡＵＣ０−∞、および
（ｉｉｉ）約１時間以上の平均Ｔｍａｘ
を含むインビボ血漿プロフィールを提供する、［２０］に記載の方法。
［２２］平均ＡＵＣ０−∞が約７５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬより大きい、［２１］に記載の方法。
本発明は、経口投与に適したグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤を含む安定な医薬組成物に関する。本発明は、そのような医薬組成物を作製および使用する方法にも関する。
１観点において、本発明はナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【０００８】
一部の態様において、本発明はナノ粒子、１種類以上のアルカリ化剤および１種類以上の再分散剤（ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を含む医薬組成物に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【０００９】
別の観点において、本発明は様々な障害をＧＫ活性化剤を投与することにより処置する方法に関する。一部の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含むＩＩ型糖尿病の処置に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【００１０】
他の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含む血糖制御を向上させる方法に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１．ナノサイズ化した｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。“Ａ”はナノサイズにする前の凍結乾燥された薬物懸濁液に関する回折パターンである。“Ｂ”はナノサイズ化した後の凍結乾燥された薬物懸濁液に関する回折パターンである。
【図２】図２．微小流体化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）によりナノサイズ化する前およびナノサイズ化した後の薬物懸濁液の凍結乾燥から得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフ。“Ａ”はナノサイズ化する前の凍結乾燥された薬物懸濁液に関するＤＳＣグラフである。“Ｂ”はナノサイズ化した後の凍結乾燥された薬物懸濁液に関するＤＳＣグラフである。
【図３】図３．｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の噴霧乾燥されたナノ粒子のＸＰＲＤパターン。
【図４】図４．｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の噴霧乾燥されたナノ粒子のゼラチンカプセルおよびナノ顆粒化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のゼラチンカプセルの溶解。
【図５】図５．ｉ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する噴霧乾燥されたナノ粒子カプセルおよびｉｉ）｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸ナノ顆粒のカプセルの、ｉｉｉ）水溶液中の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸およびｉｖ）微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を配合した顆粒を含有するカプセル（参照カプセル）と比較した、ビーグル犬におけるインビボ曝露。
【図６】図６．ｉ）実施例３９において調製された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する噴霧乾燥されたナノ粒子カプセルおよびｉｉ）実施例４０において調製された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸ナノ顆粒のカプセルの、微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を配合した顆粒を含有するカプセル（参照カプセル）と比較した、ヒトにおけるインビボ曝露（ＡＵＣ）。
【図７】図７．ｉ）実施例３９において調製された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する噴霧乾燥されたナノ粒子カプセルおよびｉｉ）実施例４０において調製された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸ナノ顆粒のカプセルの、微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を配合した顆粒を含有するカプセル（参照カプセル）と比較した、ヒトにおけるインビボ曝露（Ｃｍａｘ）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の新規の安定な医薬組成物、これらの医薬組成物を用いる処置の方法、およびこれらの医薬組成物を調製するための方法が本明細書において提供される。
【００１３】
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸は生物薬剤学分類系（ＢＣＳ）の下でクラスＩＶ薬物であり、低い可溶性および低い透過性を有する。結果として、クラスＩＶ薬物は乏しい生物学的利用能を有し、通常は十分に吸収されない一方で高い変動性を有する。しかし、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含有する安定な生物学的に利用可能な組成物を調製することは一筋縄ではいかない。そのような組成物は高められた安定性を示す可能性があり、高度に生物学的に利用可能であり、胃の環境中で、例えばｐＨ１〜４において有効成分をすぐに放出し、望ましい溶解プロフィールを有する。
【００１４】
１観点において、本発明は固体の安定化された粒子および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここでその固体の安定化された粒子は療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。一部の態様において、その固体の安定化された粒子はさらに１種類以上のアルカリ化剤を含む。他の態様において、その固体の安定化された粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。さらに他の態様において、その固体の安定化された粒子はさらに１種類以上の再分散剤および１種類以上のアルカリ化剤を含む。一部の態様において、本発明はナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、本発明は、ナノ粒子、１種類以上のアルカリ化剤および１種類以上の再分散剤を含む医薬組成物に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。その固体の安定化された粒子は約１％から約８０％ｗ／ｗまでの量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。一部の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩は約２．５％から約６５％ｗ／ｗまでの量で存在する。他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩は約５％から約６０％ｗ／ｗまでの量で存在する。
【００１５】
適切なアルカリ化剤には、例えばメグルミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、またはそれらの組み合わせが含まれる、経口投与に適しているあらゆる塩基性化合物が含まれる。アルカリ化剤は約０．１％〜約９０％ｗ／ｗの量で存在することができる。
【００１６】
一部の態様において、アルカリ化剤の有効成分に対する比率は約２：１〜約１：５０である。他の態様において、アルカリ化剤の有効成分に対する比率は約２：１〜約１：２である。特定の態様において、医薬組成物の微小環境のｐＨは約６より大きく、例えば約８より大きく、約９より大きく、約１０より大きく、または約１１より大きい。理論により束縛されることを望むわけではないが、出願者はその医薬組成物の微小環境のｐＨは分解に対する有効薬剤の安定性を高め、有効成分の溶解も増進すると信じている。
【００１７】
適切な再分散剤は、優れた水溶性を有する薬剤であり、非吸湿性であり、容易に薬物粒子と水素結合を形成することができる。一部の態様において、その再分散剤は糖アルコールである。再分散剤には、例えばマンニトール、トレハロース、キシリトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、ラクチトール、マルチトール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ベロミトール（ｖｅｌｏｍｉｔｏｌ）、イソマルト、イヌリンまたはそれらの混合物が含まれる。いずれかの理論により束縛されるわけではないが、再分散剤は、乾燥プロセスの間に再分散剤分子（例えば糖アルコール類）がその粒子の周囲の水分子と置き換わって再分散剤分子および粒子の間に水素結合を形成し、それにより粒子を固定し、凝集をもたらす粒子間相互作用を制限する機序により、微粒子および／またはナノ粒子を安定化することができる。
【００１８】
固体の安定な粒子の調製
本発明の安定な医薬組成物は安定な固体粒子を含む。安定な固体粒子は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩および溶媒を含む粒子懸濁液を用いて出発し、次いで溶媒をその懸濁液から除去して安定な固体粒子を形成して調製することができる。粒子懸濁液には、マイクロ懸濁液（ｍｉｃｒｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）、すなわち約１μｍ〜約１００μｍのマイクロメートルの大きさの範囲の粒子を含む懸濁液、またはナノ懸濁液、すなわち約０．５ｎｍから約１０００ｎｍまでのナノメートルの大きさの範囲の粒子を含む懸濁液、またはそれらの混合物が含まれる。典型的な態様において、粒子懸濁液はナノ粒子を含む。
【００１９】
粒子懸濁液から溶媒を除去するための適切なプロセスには、例えば造粒、凍結乾燥、真空乾燥、炉乾燥、乾燥剤乾燥および噴霧乾燥が含まれる。粒子懸濁液に関する適切な溶媒には、規制当局、例えば米国食品医薬品局により一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）あらゆる溶媒が含まれ、それは薬物物質と適合性であり、薬物製品に対して最小限の可溶性を提供するべきである。そのような溶媒には、水性および有機性溶媒、例えば水、メタノール、ヘプタン、プロパノール、イソプロパノール、酢酸、アセトン、酢酸エチル、エタノール、およびそれらの混合物が含まれる。典型的な粒子懸濁液は水を含む。
【００２０】
粒子懸濁液は様々な方法により調製することができ、それは２つのカテゴリー：トップダウン法およびボトムアップ法に分類することができる。トップダウン法はバルク材料を用いて出発し、それらを機械的、化学的または電気的エネルギーを用いることにより破壊してマイクロまたはナノサイズ化された粒子にする。特定の態様において、サイズ低減法は薬物物質の結晶度／多形性および安定性の維持にほとんどまたは全く影響を及ぼさずに粒径の低減を可能にする。結果として生じる粒子懸濁液は配合における柔軟性を可能にする。一部の態様において、粒子懸濁液は経口投与のために直接用いることができ、または（例えば噴霧乾燥、造粒または凍結乾燥により）さらに処理して固体形態にすることができ、固体剤形、例えば錠剤およびカプセル等へと製造することもできる。本明細書で記載されるそのような配合物の経口投与は有効に薬物の可溶性を向上させ、投与量を低減し、溶解速度を増大させ、生物学的利用能を向上させ、ＰＫの変動性を低減し、食物作用を軽減することができる。
【００２１】
本明細書で記載される粒子懸濁液は化学的安定性も示し、促進条件下でさえも薬物製品の分解産物への分解をほとんどまたは全く示さない。
トップダウン法では、より大きい粒子を分解してより小さいマイクロサイズ化またはナノサイズ化された粒子を形成させる。トップダウン法には、例えば微小流体化、湿式粉砕、媒体粉砕、自転−公転（ｒｏｔａｔｉｏｎ−ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、ジェット粉砕、ボール粉砕、微粒子化またはホモジナイゼーション（例えば高剪断ホモジナイゼーション）が含まれる。粉砕法は様々なセラミック媒体、例えばセラミックすり潰しビーズ（例えば約５μｍ〜約５００μｍのビーズの大きさを有するジルコニウム粉砕ビーズ）を利用することができる。
【００２２】
一方でボトムアップ法は微粒子またはナノ粒子を厳密に選択された条件下で化学反応または物理的プロセスにより原子または分子レベルから合成する。ボトムアップ法には、例えば急速蒸発、脱溶媒和、噴霧乾燥、凍結乾燥、沈殿、化学的方法または超臨界流体処理が含まれる。
【００２３】
粒子懸濁液は１種類以上の安定化剤を含むことができる。一部の態様において、その安定化剤は少なくとも１種類のポリマー性安定化剤、少なくとも１種類の界面活性剤安定化剤またはそれらの組み合わせを含む。ポリマー性安定化剤には、例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニル硫酸、ポロキサマー（例えばポロキサマー−１８８、ポロキサマー−２３７、ポロキサマー−３３８、ポロキサマー−４０７および他の適切なグレードのポロキサマーを用いることができる）、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル類、グルコシドアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル類、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル類、グリセロールアルキルエーテル類、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類、ソルビタンアルキルエステル類、コカミドモノエタノールアミン、コカミドジエタノールアミン、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化獣脂アミン、ゼラチン、アルブミン、グアーガム、寒天またはそれらのコポリマーが含まれる。一部の態様において、粒子懸濁液は約０．０１％ｗ／ｖ〜約４０％ｗ／ｖの量の１種類以上のポリマー性安定化剤を含む。
【００２４】
界面活性剤安定化剤には、例えば硫酸アルキルエステル塩類（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、スルホコハク酸ジオクチル塩類（例えばドキュセートナトリウム）、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレンヒマシ油、ポリソルベート類、ポリオキシレンステアレート類、ポリオキシルグリセリド類（ｐｏｌｙｏｘｙｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、リン脂質、トコフェロール誘導体、胆汁酸塩類、プロピレングリコール脂肪酸モノまたはジエステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、天然油および蝋のポリオキシエチレン誘導体、ならびにソルビタン脂肪酸エステル類またはそれらの混合物が含まれる。他の態様において、粒子懸濁液は約０．０１％ｗ／ｖから約８０％ｗ／ｖまでの界面活性剤安定化剤を含む。
【００２５】
本明細書で記載される粒子懸濁液は十分に制御されており、比較的狭い／均一な平均粒径分布を有し、それは多分散指数（ＰＤＩ）を測定することにより特性付けることができる。多分散指数は、動的光散乱分析から得られる微粒子またはナノ粒子の粒径分布を定めるための無次元のパラメーターである。一般に、より低いＰＤＩ値はより大きい粒径の均一性を示す。一部の態様において、粒子懸濁液は０．４００未満のＰＤＩを有する粒子（すなわち微粒子またはナノ粒子）を含む。他の態様において、粒子懸濁液は約０．００１〜約０．４００、約０．００１〜約０．３００、０．００１〜約０．２５０、約０．００１〜約０．２００、約０．００１〜約０．１９０、約０．００１〜約０．１８０、約０．００１〜約０．１７０、約０．００１〜約０．１６０、および約０．００１〜約０．１５０のＰＤＩを有する粒子を含む。
【００２６】
粒子懸濁液はゼータ電位を測定することにより特性付けることもできる。ゼータ電位は分散媒および分散した粒子に付着した流体の静止層（ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｌａｙｅｒ）の間の電位の差を反映する。ゼータ電位はさらに、分散状態の隣接する同様に荷電した粒子間の反発の程度を示し、コロイド安定性、すなわち粒子凝集に対する耐性の有用な指標である。一部の態様において、本明細書で記載される粒子懸濁液は３０より大きい絶対値を有する、例えば約３０ｍＶより大きい、または約−３０ｍＶより小さいゼータ電位を有する。他の態様において、その粒子懸濁液は約５０ｍＶより大きい、または約−５０ｍＶより小さいゼータ電位を有する。さらに他の態様において、その粒子懸濁液は約６０ｍＶより大きい、または約−６０ｍＶより小さいゼータ電位を有する。他の態様において、その粒子懸濁液は約８０ｍＶより大きい、または約−８０ｍＶより小さいゼータ電位を有する。他の態様において、その粒子懸濁液は約１００ｍＶより大きい、または約−１００ｍＶより小さいゼータ電位を有する。さらに他の態様において、その粒子懸濁液は約−３０ｍＶ〜約−１００ｍＶまたは約３０ｍＶ〜約１００ｍＶのゼータ電位を有する。
【００２７】
一部の態様において、本明細書で記載される粒子懸濁液は約０．５％〜約８０％ｗ／ｖの固体濃度を有する。他の態様において、粒子懸濁液は約０．５ｃｐｓ〜約６００ｃｐｓの粘度を有する。
【００２８】
トップダウンおよびボトムアップ技法は、妥協されない物理的安定性を有する、例えば時間の経過にわたる粒径変化がほとんどない、または無視できる、薬物製品の分解がほとんどない、または無視できる、結晶度／多形性における変化がほとんどない、または無視できる懸濁状態の薬物微粒子および／またはナノ粒子を形成することができる。しかし、粒子懸濁液を固体形態に変換する際に難題が生じ、ここで安定性を維持する、例えば粒子の凝集を回避する一方で粒径を維持する、および多形形態間の相互変換を回避することは困難である。安定な固体微粒子および／またはナノ粒子は、粒子懸濁液を固体形態に変換する前に１種類以上の再分散剤を粒子懸濁液と混合することにより提供される。
【００２９】
一部の態様において、粒子懸濁液は約０．１％〜約９０％ｗ／ｗの量の１種類以上の再分散剤を含む。他の態様において、再分散剤は約１％から約８０％ｗ／ｗまでまたは約５％から約７０％ｗ／ｗまで存在することができる。一部の態様において、再分散剤は約２．５％から約１０％ｗ／ｗまで存在することができる。他の態様において、再分散剤は約２５％から約４０％ｗ／ｗまで存在することができる。
【００３０】
固体の安定化された粒子は、本明細書で記載された粒子懸濁液から、例えば噴霧乾燥、湿式造粒、乾式造粒、蒸気造粒技法、融解造粒技法、水分活性化乾式造粒技法（ＭＡＤＧ）、湿性造粒（ｍｏｉｓｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）技法（ＭＧＴ）、熱接着造粒プロセス（ＴＡＧＰ）、発泡造粒技法、凍結乾燥、真空乾燥、炉乾燥、乾燥剤乾燥等が含まれる様々な既知の方法を用いて形成することができる。
【００３１】
一部の態様において、固体粒子の平均粒径は約１μｍ〜約１００μｍである。他の態様において、固体粒子の平均粒径は約２μｍ〜約９０μｍである。さらに他の態様において、固体粒子の平均粒径は約５μｍ〜約８０μｍである。他の態様において、固体粒子の平均粒径は約１０μｍ〜約７０μｍである。
【００３２】
さらなる態様において、固体粒子の平均粒径は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍである。他の態様において、固体ナノ粒子の平均粒径は約９００ｎｍ未満である。他の態様において、固体ナノ粒子の平均粒径は約０．５ｎｍ〜約８００ｎｍである。さらに他の態様において、固体ナノ粒子の平均粒径は約２００ｎｍ〜約４００ｎｍである。
【００３３】
本明細書で記載される粒子懸濁液から形成される固体の安定化された粒子はまた、十分に制御された比較的狭い平均粒径分布を有する。いずれかの理論に束縛されるわけではないが、狭い平均粒径分布はより小さいＰＫの変動性を有する一貫した薬物送達を有する高度に生物学的に利用可能な医薬組成物を提供することができる。一部の態様において、本明細書で記載される粒子懸濁液から形成される固体の安定化された粒子は０．４００未満の多分散指数（ＰＤＩ）を有する。他の態様において、本明細書で記載される粒子懸濁液から形成される固体の安定化された粒子は約０．００１〜約０．４００、０．００１〜約０．３００、０．００１〜約０．２５０、約０．００１〜約０．２００、約０．００１〜約０．１９０、約０．００１〜約０．１８０、約０．００１〜約０．１７０、約０．００１〜約０．１６０、および約０．００１〜約０．１５０のＰＤＩを有する。
【００３４】
一部の態様において、噴霧乾燥を用いて｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む固体の安定化された粒子を作製する。他の態様において、噴霧乾燥された固体の安定化された粒子を固体剤形として直接用いることができ、またはさらに固体剤形、例えば錠剤等の中に配合することができる。
【００３５】
他の態様において、湿式造粒を用いて｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む固体の安定化された粒子を作製する。湿式造粒法には、例えば標準的な湿式造粒技法および専門化された湿式造粒技法、例えば高剪断混合造粒、流動床造粒、押し出し成型、球状化凍結乾燥、噴霧乾燥造粒等が含まれる。特定の態様において、流動床造粒または噴霧乾燥造粒を用いて｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む固体の安定化された粒子を作製する。乾式造粒法には、標準的な乾式造粒および専門化された乾式造粒技法、例えばスラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）、ローラー圧縮等が含まれる。融解造粒法には熱可塑性融解造粒等が含まれる。
【００３６】
湿式造粒法は１種類以上の結合剤を含む液体結合剤溶液の使用を含む。液体結合剤溶液は粉末と混合してその粉末を軽度に集塊させ、それにより顆粒を形成することができる。一部の態様において、１種類以上の再分散剤を液体結合剤溶液に添加し、次いでそれを造粒前に本発明の粒子懸濁液に添加する。顆粒形成後、その顆粒を典型的には乾燥させて（例えばメッシュスクリーンを用いて）大きさに従って分ける。一部の態様において、その顆粒を粉砕して所望の粒径を達成することができる。低剪断および高剪断混合設備の両方を利用することができる。
【００３７】
適切な結合剤には、セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート等）、単糖類（例えばデキストロース等）、多糖類／オリゴ糖類（例えばデキストリン、マルトデキストリン、ペクチン、マルトース、ポリデキストロース、デンプン等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルカプロラクタム、カルボマー、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ゼラチン、天然ガム類（例えばグアーガム、アカシア、カラギーナン、寒天、アルギン酸、アラビアガム等）、ポロキサマー、ポリカルボフィルまたはそれらの混合物が含まれる。結合剤は約０．０１％から約２０％ｗ／ｗ乾燥重量までの量で存在することができる。
【００３８】
結合剤溶液には１種類以上の増量剤、希釈剤、崩壊剤またはそれらの混合物も含まれることができる。適切な増量剤／希釈剤には、例えば微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、デンプン、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒプロメロース、アルファ化デンプン、デキストリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、トレハロース、キシリトール、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ベロミトール、イソマルトまたはそれらの混合物が含まれる。増量剤／希釈剤は約０．１％から約９９％ｗ／ｗ乾燥重量までの量で存在することができる。
【００３９】
適切な崩壊剤には、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、キトサン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；メチルセルロース、グアーガムまたはそれらの混合物が含まれる。崩壊剤は約０．０１％から約３０％ｗ／ｗ乾燥重量までの量で存在することができる。
【００４０】
剤形
本発明はさらに、経口投与のための形態の医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物は化学的安定性を示し、薬物製品の分解産物への分解をほとんどまたは全く示さない。医薬組成物は固体または液体形態であることができる。１態様において、その医薬組成物は固体組成物である。医薬組成物は本明細書で記載された固体の安定化された粒子を含む。
【００４１】
１観点において、本発明の医薬組成物は組成物の微小環境のｐＨを制御することにより調製することができる。従って、１態様において、本発明は、固体の安定化された粒子および組成物のｐＨ環境を調節する化合物（例えばアルカリ化剤）を含む医薬組成物（例えば固体経口剤形）に関し、ここでその固体の安定化された粒子は療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【００４２】
一部の態様において、医薬組成物は約０．５ｍｇ〜約１２００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、医薬組成物は約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇまたは約１２００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。
【００４３】
本発明の固体経口組成物は、ＦＤＡの指針（“Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms”、8/1997発行、節IV-A）により参照されるような即時放出プロフィールを有するように配合することができる。即時放出プロフィールに関する溶解試験の指針において、溶液中で最初の３０〜６０分間に少なくとも８０％溶解する物質が即時放出プロフィールとして認定される。従って、１態様において、固体経口組成物はほとんどまたは全部の有効成分を短い期間、例えば６０分以下の期間をかけて放出し、薬物の急速な吸収を可能にする。他の態様において、固体経口組成物は薬物の約８０％を約１５分間かけて放出する。
【００４４】
本発明の一部の態様において、その固体組成物はさらに少なくとも１種類の追加の医薬成分を含む。追加の医薬成分には、粉末状の医薬的に許容可能なキャリヤー以外のあらゆる構成要素または賦形剤が、固体組成物が投与量で投与された際にその物質が一般にヒトの対象に有害ではない限り含まれる。追加の成分の限定的でない例には以下の成分が含まれる：滑剤および潤滑剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、固体オレエート、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウム；可溶化剤、例えば寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプン類、アルファ化デンプン類、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸、および特定のシリケート類；溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばポリマー、例えば生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルパラフィンの架橋または両親媒性ブロックコポリマー、ならびに蝋、例えばパラフィン；再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；吸収剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム。
【００４５】
本発明の医薬組成物は様々な手段により調製することができる。そのような組成物は固体の安定化された粒子を含む。一部の態様において、固体の安定化された粒子は粉末として提供される。
【００４６】
一部の態様において、カプセルを例えば本明細書で記載される｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含有する固体の安定化された粒子を得て、その固体の安定化された粒子をゼラチンまたは別の適切なシェル材料を用いて封入する（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）ことにより調製することができる。一部の態様において、固体の安定化された粒子は粉末として提供される。アルカリ化剤、結合剤、増量剤、希釈剤、滑剤、潤滑剤、崩壊剤、可溶化剤、またはそれらの混合物が含まれる追加の成分、例えば本明細書で記載される成分を封入前に固体の安定化された粒子と組み合わせることができる。
【００４７】
他の態様において、錠剤を例えば本明細書で記載される｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含有する固体の安定化された粒子を得て、その固体の安定化された粒子を従来法を用いて圧縮して錠剤にすることにより調製することができる。一部の態様において、固体の安定化された粒子は粉末として提供される。結合剤、増量剤、希釈剤、滑剤、潤滑剤、崩壊剤、可溶化剤、溶液遅延剤、吸収剤、またはそれらの混合物が含まれる追加の成分、例えば本明細書で記載される成分を錠剤への圧縮の前に固体の安定化された粒子に添加することができる。
【００４８】
本明細書で記載される錠剤はコートされていなくてもコートされていてもよい。様々な態様において、錠剤を透明または不透明な保護用コーティングでコートし、それは例えばシェラックのシーリングコート、糖もしくはポリマー性材料のコーティング、および／または蝋の光沢コーティングを含み得る。様々な態様において、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによりより長期間にわたる持続性の作用を提供するために錠剤をコートする。そのようなコーティングはモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含むことができる。加えて、異なる単位投与量を識別するために染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【００４９】
本発明の医薬組成物の投与量は、症状、所望される処置、対象の年齢および体重、処置されるべき障害の性質および重症度、投与の経路ならびに有効成分の薬物動態に応じて変動するであろう。示した用量の頻度も所望される処置および示された障害により変動するであろう。
【００５０】
１態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩は療法的作用を達成するために十分な量で投与される。｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩に関する投与量の範囲は、１回以上の投与において１日あたり約０．５ｍｇから約２４００ｍｇまでであることができる。他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩は１回以上の投与において１日あたり約５ｍｇから約１２００ｍｇまで、または１日あたり約１０ｍｇから約８００ｍｇまでの量で投与することができる。一部の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩は約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇまたは約２４００ｍｇの総１日量に関して１回以上の投与で投与することができる。
【００５１】
一部の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩の投与量は１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量であることができる。他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩の投与量は１日あたり約０．００３ｍｇ／ｋｇ体重から１日あたり約６０ｍｇ／ｋｇ体重までの量であることができる。さらに他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸または医薬的に許容できる塩の投与量は１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約４０ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量であることができる。当業者は、投与される用量は適切なヒト相当用量に変換することができることを理解するであろう。
【００５２】
本明細書で記載される医薬組成物は、対象への投与の際に、本明細書で記載される固体の安定化された粒子を含まない参照組成物と比較して｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の向上した生物学的利用能を示すことができる。
【００５３】
使用の方法：
本発明は、それを必要とする患者に本明細書で記載される安定な医薬組成物を投与することにより、対象（例えば哺乳類、例えばヒト）においてグルコキナーゼを活性化することにより管理することができる疾患、障害または病気を処置するための方法も提供する。そのような方法には、例えば、Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病を処置すること；血糖値を正常化する、もしくは低下させること；耐糖能を向上させること；血糖制御を向上させること；空腹時血漿グルコースを低減すること；食後の血漿グルコースを低減すること；グリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減すること；糖尿病の合併症、例えば糖尿病性腎症、網膜症、神経障害または心血管疾患の進行を遅くすること、それを遅らせる、もしくは処置すること；体重を低減すること、もしくは体重の増加を予防すること、もしくは体重の低減を促進すること；膵臓ベータ細胞の変性を処置すること；膵臓ベータ細胞の機能性を向上させる、および／または修復すること；膵臓インスリン分泌の機能性を刺激および／または修復すること；グルコースのリン酸化を増進すること；またはインスリン感受性を維持する、および／または向上させること；および／または高インスリン血症および／またはインスリン耐性を処置もしくは予防することが含まれる。
【００５４】
１態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含むＩＩ型糖尿病の処置に関し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００５５】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによる血糖値の正常化および耐糖能の向上を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００５６】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによる血糖制御の向上；および／または空腹時血漿グルコースの低減、食後の血漿グルコースの低減、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００５７】
一部の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の投与はそれを必要とする対象においてＨｂＡ１Ｃのレベルを低減することができる。他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の投与はそれを必要とする対象においてＨｂＡ１Ｃの量を少なくとも０．１パーセントポイント、または０．２パーセントポイント、または０．３パーセントポイント、または０．４パーセントポイント、または０．５パーセントポイント、または０．６パーセントポイント、または０．７パーセントポイント、または０．８パーセントポイント、または０．９パーセントポイント、または１パーセントポイント低減することができる。さらに他の態様において、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の投与はそれを必要とする対象においてＨｂＡ１Ｃのレベルを７％未満まで低減することができる。他の態様において、ＨｂＡ１Ｃのレベルを５〜６．５％のレベルまで低減することができる。
【００５８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することにより合併症（例えば糖尿病性腎症、網膜症、神経障害または心血管疾患）の進行を遅くすること、それを遅らせる、または処置することを提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００５９】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによる体重の低減または体重の増加の予防または体重の低減の促進を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００６０】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによる膵臓ベータ細胞の変性の処置；および／または膵臓ベータ細胞の機能性の向上および／または修復；および／または膵臓インスリン分泌の機能性の刺激および／または修復を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００６１】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによるインスリン感受性の維持および／または向上；および／または高インスリン血症および／またはインスリン耐性の処置もしくは予防を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００６２】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することによるインスリンの１日量の減少を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含む。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００６３】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする患者にナノ粒子および１種類以上のアルカリ化剤を含む医薬組成物を投与することを含む対象における病気の処置を提供し、ここでそのナノ粒子は約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍの平均直径を有し、約０．００１〜約０．４００の多分散指数を有し、療法上有効量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩を含み、ここでその病気は代謝障害（メタボリックシンドロームが含まれる）、グルコース不耐性、前糖尿病状態、インスリン耐性、血糖値低下、高血糖症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、Ｘ症候群、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＧＴがＩＩ型糖尿病になるのを遅らせること、非インスリン依存型ＩＩ型糖尿病のインスリン依存型ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせること、脂質異常症、高脂血症、高リポタンパク血症、高血圧、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、糖尿病の結果としてもたらされる、または糖尿病と関係する合併症（腎症、網膜症、神経障害、創傷治癒障害が含まれる）、心血管疾患（動脈硬化、アテローム性動脈硬化が含まれる）、食物摂取の低下、食欲制御、肥満、摂食行動の制御、および腸インクレチン類（ｅｎｔｅｒｏｉｎｃｒｅｔｉｎｓ）の分泌の増進から選択される。他の態様において、そのナノ粒子はさらに１種類以上の再分散剤を含む。
【００６４】
他の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病またはＩ型糖尿病を有する対象における食事および運動に対する補助としての本明細書で記載される処置の方法を提供する。
定義
用語“医薬的に許容できる”は動物またはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的または薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは連邦もしくは州政府の規制当局により認可されていることまたは米国薬局方もしくは動物における、より詳細にはヒトにおける使用に関する他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６５】
用語“処置すること”、“処置”、および“処置する”は、疾患、病気または障害を管理または制御することを指す。これには疾患、障害もしくは病気またはその少なくとも１種類の症状をその疾患、障害、または病気およびその特徴的な症状の性質に応じて軽減する、緩和する、改善する、遅らせる、低減する、逆行させる、向上させることが含まれる。
【００６６】
用語“対象”は動物を意味する。対象は試験またはスクリーニングまたは活性実験の文脈においてあらゆる動物であることができる。従って、当業者にはすぐに理解され得るように、本発明の方法、化合物、および配合物は、ヒト、飼育動物、例えばネコまたはイヌの対象、家畜、例えばウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタの対象、野生動物、研究用動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等、獣医学的使用のためのトリの種が含まれるがそれらに限定されないあらゆる動物、特に哺乳類への投与に特に適している。
【００６７】
用語“有効量”および“療法的に有効な”は、結果としてそれを必要とする組織、系、または対象において所望の生物学的または療法的応答をもたらすために十分である化合物または医薬配合物の量（ａｍｏｕｎｔ  ｏｒ  ｑｕａｎｔｉｔｙ）を指す。例えば、用語“有効量”および“療法上有効量”は、対象への投与の際に有効な応答をもたらすために十分である｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸またはその医薬的に許容できる塩の量を指す。“療法上有効量”は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置されるべき対象の年齢、体重、健康状態および応答性に応じて変動するであろう。
【００６８】
用語“約”または“おおよそ”は、当業者により決定されるような特定の値に関する許容可能な誤差の範囲内を意味し、それは部分的にどのようにその値が測定または決定されるか、すなわちその測定系の限界に依存するであろう。例えば、“約”は当該技術における実施につき１標準偏差以内または１標準偏差より大きい値を意味し得る。あるいは、配合物に関する“約”は、プラスまたはマイナス３０％まで、２０％まで、１０％まで、さらには５％までの範囲を意味し得る。
【００６９】
本明細書で記載される薬物動態パラメーターには、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔおよびＡＵＣ０−∞）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）が含まれる。最大濃度の時間ＴｍａｘはＣｍａｘに対応する時間として決定される。最後の測定可能な濃度に対応する時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、次のような線形台形規則を用いる数値積分法により計算され：
【００７０】
【化１】
0006441828.tif 000002
【００７１】
式中、Ｃｉは対応する試料採取時点ｔｉにおける｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の血漿濃度であり、ｎは最後の定量化可能な濃度まで（最後の定量化可能な濃度を含む）の時点の数である。
【００７２】
時間ゼロから無限大までの血漿濃度−時間曲線下面積は次の式に従って計算され：
【００７３】
【化２】
0006441828.tif 000003
【００７４】
式中、Ｃｌａｓｔは最後の測定可能な濃度である。
以下の実施例は単に本発明を説明するだけのものであり、本発明の範囲を何らかの方法で限定するものと解釈されるべきでない。当業者には本開示を読んだ際に本発明に包含される多くの変更および均等物が容易に明らかになるであろう。
【実施例】
【００７５】
粒子懸濁液の調製
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（薬物成分）のマイクロ懸濁液またはナノ懸濁液を調製するための一般的な実験手順
ポリマー性安定化剤（１０ｇ、１％ｗ／ｖ）を１Ｌの精製水に、透明な溶液が得られるまで混合しながら添加した。界面活性剤安定化剤（５ｇ、０．５％ｗ／ｖ）をその溶液に、透明な溶液が得られるまで混合しながら添加した。次いで｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（１００ｇ、１０％ｗ／ｖ）を均一な懸濁液が得られるまで混合しながら段階的に添加した。その懸濁液を、２００ミクロンの混合チャンバーを備えたＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ  Ｍ−１１０ＥＨおよび約２０，０００〜約３０，０００ｐｓｉの粉砕圧力における８０ミクロンの相互作用を用いて、さらなる粒径の低減がなくなるまで微小流体化した。結果として得られた粒子懸濁液を集めた。
【００７６】
実施例１
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２２５．６ｎｍの平均粒径、０．１４５の多分散指数および−５７．６ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００７７】
そのナノ懸濁液の物理的安定性を下記の表１において示し、ここで室温で６〜４８時間および５℃で１．５ヶ月間の貯蔵後に集塊は観察されなかった。
【００７８】
【表１】
0006441828.tif 000004
【００７９】
図１は微小流体化によるナノサイズ化の前（“Ａ”）およびナノサイズ化の後（“Ｂ”）の薬物懸濁液の凍結乾燥から得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結晶構造はナノサイズ化の間に変化していなかった。
【００８０】
図２は微小流体化によるナノサイズ化の前（“Ａ”）およびナノサイズ化の後（“Ｂ”）の薬物懸濁液の凍結乾燥から得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の示差走査熱量測定のグラフを示す。ナノサイズ化の前および後の薬物懸濁液の化学的安定性（ナノサイズ化プロセスにより誘発される薬物の分解を監視することによる）を下記の表２において示す。
【００８１】
【表２】
0006441828.tif 000005
【００８２】
冷凍条件下で保管されたナノ懸濁液の化学的安定性を下記の表３において示す。
【００８３】
【表３】
0006441828.tif 000006
【００８４】
実施例２
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２５２．２ｎｍの平均粒径、０．１７１の多分散指数および−５５．６ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００８５】
実施例３
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はポロキサマー１８８であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２６０．４ｎｍの平均粒径、０．１８３の多分散指数および−５４．４ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００８６】
実施例４
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はポリビニルアルコールであり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２６１．４ｎｍの平均粒径、０．１６６の多分散指数および−５７．３ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００８７】
実施例５
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２５２．２ｎｍの平均粒径、０．１７１の多分散指数および−５５．６ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００８８】
実施例６
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はポリビニルピロリドンであり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であった。得られたナノ懸濁液は１０％固形分、２５８．７ｎｍの平均粒径、０．１５４の多分散指数および−５８．３ｍＶのゼータ電位を有していた。
【００８９】
実施例７
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はポリビニル硫酸であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００９０】
実施例８
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はポリエチレングリコール−ポリ乳酸（ＰＥＧ−ＰＬＡ）であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００９１】
実施例９
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はゼラチンであり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００９２】
実施例１０
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤は寒天であり、界面活性剤安定化剤はラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。
【００９３】
実施例１１
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、界面活性剤安定化剤はポリソルベート８０である。
【００９４】
実施例１２
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、界面活性剤安定化剤はドキュセートナトリウムである。
【００９５】
実施例１３
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、界面活性剤安定化剤はデオキシコール酸ナトリウムである。
【００９６】
実施例１４
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液を上記の方法を用いて調製し、ここでポリマー性安定化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、界面活性剤安定化剤はビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートである。
【００９７】
Ｂ．ナノ顆粒の調製
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（薬物成分）のナノ顆粒を調製するための一般的な実験手順：
溶媒を実施例１から得られたナノ懸濁液からナノ懸濁液が１０％ｗ／ｗの固形分で１０００ｇの総重量を有するまで除去した。再分散剤（５０ｇ、５％ｗ／ｗ）をナノ懸濁液に添加し、その混合物を再分散剤が完全に溶解するまで撹拌した。流動床を約６０℃に温め、結合剤（８００ｇ、８０％ｗ／ｗ）および増量剤（５ｇ、５％ｗ／ｗ）を流動床に添加した。賦形剤を流動床中で流動化して混合した。ナノ懸濁液を、約４０℃の製品温度を維持しながら流動床においてトップスプレーした（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｅｄ）。トップスプレーが完了した後、得られた顆粒を、その顆粒の３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで４０℃で乾燥させた。
【００９８】
実施例１５
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【００９９】
造粒後のナノ粒子の粒径を下記の表４において再分散剤を用いたおよび用いない粒径の比較と共に示す。
【０１００】
【表４】
0006441828.tif 000007
【０１０１】
実施例１６
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はトレハロースであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０２】
実施例１７
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はソルビトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０３】
実施例１８
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はラクトースであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０４】
実施例１９
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はスクロースであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０５】
実施例２０
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はイソマルトであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０６】
実施例２１
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はイヌリンであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０７】
実施例２２
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はデキストランであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１０８】
実施例２３
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はリン酸二カルシウムである。
【０１０９】
実施例２４
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はイソマルトである。
【０１１０】
実施例２５
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はラクトースである。
【０１１１】
実施例２６
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はマンニトールである。
【０１１２】
実施例２７
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はデンプンである。
【０１１３】
実施例２８
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はトレハロースである。
【０１１４】
実施例２９
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は炭酸ナトリウムである。
【０１１５】
実施例３０
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はグルコースである。
【０１１６】
実施例３１
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１１７】
実施例３２
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１１８】
実施例３３
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はポリビニルピロリドンであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１１９】
実施例３４
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はポリビニルアルコールであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１２０】
実施例３５
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はポリビニルカプロラクタムであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１２１】
実施例３６
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はゼラチンであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１２２】
実施例３７
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を上記の一般法を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであり、結合剤はアルファ化デンプンであり、増量剤は微結晶性セルロースである。
【０１２３】
Ｃ．噴霧乾燥したナノ粒子の調製
｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（薬物成分）の噴霧乾燥されたナノ粒子を調製するための一般的な実験手順：
溶媒を実施例１から得られたナノ懸濁液からナノ懸濁液が１０％ｗ／ｗの固形分で１０００ｇの総重量を有するまで除去した。再分散剤（５０ｇ、５％ｗ／ｗ）をナノ懸濁液に添加し、その混合物を再分散剤が完全に溶解するまで撹拌した。そのナノ懸濁液を、噴霧乾燥機を用いて、９０±１０℃の入口温度および５０±１０℃の出口温度で噴霧乾燥した。ナノ懸濁液の全部を噴霧乾燥した後、乾燥したナノ粒子を噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０，Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，スイス、フラヴィル）のサイクロンから集めた。得られた噴霧乾燥されたナノ粒子のＴＧＡ分析は約０．１％の含水量を示した。噴霧乾燥されたナノ粒子の粒径をＭｅｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＺＳ（Ｍｏｄｅｌ  Ｚｅｎ３６００、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ．、英国ウスターシャーによる）を用いて特性付けた。
【０１２４】
実施例３８
噴霧乾燥されたナノ粒子を上記の一般的手順を用いて調製し、ここで再分散剤はマンニトールであった。表５は噴霧乾燥の前および後の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ粒子の粒径を示す。
【０１２５】
【表５】
0006441828.tif 000008
【０１２６】
図３は、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸および｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の噴霧乾燥されたナノ粒子のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の結晶構造は噴霧乾燥の間に変化していなかった。
【０１２７】
噴霧乾燥を施した後の有効成分の安定性を下記の表６において示す。噴霧乾燥は結果として有効成分の有意な分解をもたらさなかった。
【０１２８】
【表６】
0006441828.tif 000009
【０１２９】
Ｄ．｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の固体剤形
実施例３９
噴霧乾燥されたナノ粒子を含有するカプセルの調製
実施例３８において調製された噴霧乾燥されたナノ粒子（４２４ｍｇ、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸０．４７ｇ／ｇを含有する）をＶ−ブレンダー中でメグルミン（１００ｍｇ）と１５分間ブレンドし、次いでブレンドの均一性に関して試験した。次いでそのブレンドをカプセル充填機の粉末ステーション中に装填した。カプセル充填重量を組成に基づいて調節した後、ブレンドをゼラチンカプセル中に充填した。
【０１３０】
実施例４０
ナノ顆粒を含有するカプセルの調製：
イソマルト（１０６ｍｇ、Ｇａｌｅｎ  ＩＱ  ８００）、ポリビニルピロリドン（２０ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０）およびメグルミン（１５０ｍｇ）の混合物を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけた。篩にかけた混合物を５０℃に加熱した流動床造粒機に添加し、実施例１で得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液（約２２２４ｇ）をその支持体上にトップスプレーした。造粒の間生成物の温度を４０℃で維持した。造粒が完了した後、そのナノ顆粒を含水量が３％未満になるまで乾燥させた。ナノ顆粒を取り出し、次いで冷凍機中で少なくとも１２時間保管し、次いで室温に戻した。次いでそのナノ顆粒（５００ｍｇ）をカプセル充填機の粉末ステーション中に装填した。カプセル充填重量を組成に基づいて調節した後、ナノ顆粒をゼラチンカプセル中に充填した(大きさＡＡ  ＥＬ、Ｇｒｅｙ  Ｏｐａｑｕｅ）。
【０１３１】
図４は以下のものの溶解を示す：微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のみを含有するカプセル（ＡＰＩ  Ｃａｐ）；
微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を用いて配合された顆粒を含有するカプセル（参照カプセル）
実施例３９から得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の噴霧乾燥されたナノ粒子を含有するカプセル、および
実施例４０から得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ顆粒を含有するカプセル。
【０１３２】
溶解を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中０．３％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウム（ｐＨ２）の水性媒体中でペダル法（ｐｅｄａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）、５０ｒｐｍで実施した。溶解を３７℃で６０分間まで実施し、溶解試料採取を１５、３０、４５および６０分の時点で実施した。薬物放出をＨＰＬＣを用いて分析した。
【０１３３】
実施例４１
ナノ顆粒を含有する錠剤の調製
イソマルト（１０６ｍｇ、Ｇａｌｅｎ  ＩＱ  ８００）、ポリビニルピロリドン（２０ｍｇ、ＰＶＰ  Ｋ３０）およびメグルミン（１５０ｍｇ）の混合物を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけた。篩にかけた混合物を５０℃に加熱した流動床造粒機に添加し、実施例１で得られた｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のナノ懸濁液（約２２２４ｇ）をその支持体上にトップスプレーした。造粒の間生成物の温度を４０℃で維持した。造粒が完了した後、そのナノ顆粒を含水量が３％未満になるまで乾燥させた。ナノ顆粒を取り出し、次いで冷凍機中で保管した。
【０１３４】
そのナノ顆粒を室温に戻し、次いで均一な粒径が得られるように粉砕した。粉砕した顆粒（５００ｍｇ）を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけ、次いでＶ−ブレンダーに添加した。クロスカルメロースナトリウム（１８ｍｇ）、イソマルト（７４ｍｇ）の混合物を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけ、Ｖ−ブレンダーに添加した。その混合物を約１５分間ブレンドした。タルク（５ｍｇ）を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけ、次いでＶ−ブレンダーに添加した。その混合物を約５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ）を２０メッシュハンドスクリーンを通して篩にかけ、Ｖ−ブレンダーに添加した。その混合物を５分間ブレンドした。次いでそのブレンドされた混合物を取り出した。そのブレンドされた混合物を打錠機のホッパー中に入れ、圧縮して６００ｍｇの重量および８〜１２キロポンド（ｋｐ）の硬度を有する錠剤を形成した。
【０１３５】
実施例４２
オスのビーグル犬において実施された１回量試験
様々な１００ｍｇ｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸経口配合物を１回量でオスのビーグル犬に１日目および１１日目に投与した。測定可能な血漿試料を０．５時間〜２４時間の時点で得て、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の濃度に関して検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイ（内部標準：重水素化化合物；試料調製：液体抽出；試料体積：１ｍＬ；較正範囲：１．００〜１．０００ｎｇ／ｍＬ；イオン化：Ｔｕｒｂｏ  ＩｏｎＳｐｒａｙ）により分析した。
【０１３６】
試験における対象に以下の配合物を投与した：
Ａ．１０ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸および１％メグルミンの水溶液
Ｂ．１００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を有するナノ顆粒を含有するカプセル、
Ｃ．１００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を含有する噴霧乾燥されたナノ粒子、および
Ｄ．１００ｍｇの微粒子化された｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸を用いて配合された顆粒を含有するカプセル（参照カプセル）。
【０１３７】
上記の配合物の１回量の投与後に観察された平均薬物動態パラメーターを下記で表７において示す。
【０１３８】
【表７】
0006441828.tif 000010
【０１３９】
図５はビーグル犬におけるこれらの様々な配合物のインビボ曝露（ＡＵＣ０−∞）を示す。
実施例４３
健康な対象において実施された１回量試験
健康な対象を、７日間の休薬期間を有する単一センター、ランダム化、オープンラベル、４期クロスオーバー試験において、ランダムに異なる群（Ａ、ＢおよびＣ）に分けた。測定可能な血漿試料を１時間〜２４時間の時点で得て、｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の濃度に関して検証されたアッセイにより分析した。
【０１４０】
対象に以下の配合物を絶食条件下で水を用いて投与した：
Ａ．４×２００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸のカプセル（参照）
Ｂ．４×２００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸の噴霧乾燥したナノ粒子のカプセル
Ｃ．４×２００ｍｇの｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸ナノ粒子のカプセル。
【０１４１】
配合物Ａ（参照）：
配合物Ａの微小顆粒を以下の成分を用いて調製した：
【０１４２】
【表８】
0006441828.tif 000011
【０１４３】
次いで以下の成分を有するマスターブレンドを微小顆粒から調製した：
【０１４４】
【表９】
0006441828.tif 000012
【０１４５】
次いでカプセル（ゼラチンカプセル、サイズ０、灰色不透明、９６ｍｇ）に１８０ｍｇの有効成分マスターブレンド、２００ｍｇ／３６０ｍｇを充填した。
配合物Ｂ（噴霧乾燥されたナノ粒子を有するカプセル）：
１０％固体を有するナノ粒子懸濁液組成物を、それぞれの成分に関して以下の修正された量を用いたことを除いて、実施例２において記載したように調製した。
【０１４６】
【表１０】
0006441828.tif 000013
【０１４７】
実施例３８の手順を用いて、ナノ粒子懸濁液を噴霧乾燥して噴霧乾燥されたナノ粒子を形成し、ここで再分散剤は９０ｇ（９％ｗ／ｗ）の修正された量のマンニトールであった。得られた噴霧乾燥されたナノ粒子は１グラムの総乾燥重量あたり０．４７ｇの有効成分を含有していた。次いでマスターブレンドを、噴霧乾燥されたナノ粒子（８０．９％）をメグルミン（１９．１％）と組み合わせて５２４ｍｇの総乾燥重量あたり２００ｍｇの有効成分を有するマスターブレンドを形成することにより形成した。次いでカプセル（ゼラチンカプセル、大きさＡＡ  ＥＬ、灰色不透明、１６８ｍｇ）に５２４ｍｇの有効成分マスターブレンド、２００ｍｇ／５２４ｍｇを充填した。
【０１４８】
配合物Ｃ（ナノ顆粒を有するカプセル）
ナノ粒子顆粒を、ナノ粒子懸濁液を上記の配合物Ｂにおいて得て、それぞれの成分の量を以下のように修正したことを除いて、実施例４０における一般的な手順を用いて調製した：
【０１４９】
【表１１】
0006441828.tif 000014
【０１５０】
次いでカプセル（ゼラチンカプセル、大きさＡＡ  ＥＬ、灰色不透明、１６８ｍｇ）に５００ｍｇのナノ粒子顆粒、２００ｍｇ／５００ｍｇを充填した。
上記の配合物の１回量の投与後に観察された平均薬物動態パラメーターを下記で表８において示す。
【０１５１】
【表１２】
0006441828.tif 000015
【０１５２】
図６および７は、３つの群におけるインビボ曝露（それぞれＡＵＣおよびＣｍａｘ）を示す。
実施例４４
２型糖尿病を有する患者における多数回用量試験
２型糖尿病を有する患者を、多数センター、ランダム化、二重盲検、並行群、多数回用量試験において、ランダムに異なる群（Ａ、ＢおよびＣ）に分けた。患者に以下の配合物を投与した：
Ａ．１日目に１回経口用量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（１×２００ｍｇカプセル）、続いて１日２回（ＢＩＤ）の多数回経口用量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（１×２００ｍｇカプセル）（参照）。
【０１５３】
Ｂ．１日目に１回経口用量の８００ｍｇ｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（４×２００ｍｇカプセル）、続いて１日１回（ＱＤ）の多数回経口用量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸８００ｍｇ（４×２００ｍｇカプセル）。
【０１５４】
Ｃ．１日目に１回経口用量の８００ｍｇ｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸（４×２００ｍｇカプセル）、続いて１日２回（ＢＩＤ）の多数回経口用量の｛２−［３−シクロヘキシル−３−（トランス−４−プロポキシ−シクロヘキシル）−ウレイド］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸８００ｍｇ（４×２００ｍｇカプセル）。
【０１５５】
上記の配合物の１回量の投与後に観察された平均薬物動態パラメーターを下記で表９において示す。
【０１５６】
【表１３】
0006441828.tif 000016
【図１】
0006441828.tif 000017
【図２】
0006441828.tif 000018
【図３】
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【図４】
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【図５】
0006441828.tif 000021
【図６】
0006441828.tif 000022
【図７】
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