(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
【化１】
0006395850.tif 000085
式中、
AはＣであり、BとDはそれぞれ独立にCまたはNであり；
【化２】
0006395850.tif 000086
は単結合または二重結合を表し；
Eは、CH、NまたはCであり；EがCHまたはNである場合に、Eと繋がる
【化３】
0006395850.tif 000087
は単結合を表し；EがCである場合に、Eと繋がる
【化４】
0006395850.tif 000088
は二重結合を表し；
R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ(=O)、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、シアノ基、カルバモイル基(-CONH2)、またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、シアノ基、カルバモイル基(-CONH2)、またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり；
R3は、水素であり；
Lは存在しないか、またはC1〜C5アルキレン基であり；
G環は、双環式複素環基であり、前記双環式複素環基がベンゾ単環式複素環基、または単環式複素環基・単環式複素環基であり、前記単環式複素環基には、少なくともN、SとOからなる群から選ばれる1個のヘテロ原子が含まれ；
G環とLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり；
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく；
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基（alkynyloxy）、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基またはフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基であり；
上記C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基とフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシアミル基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく；
条件として以下の化合物が含まれなく、
１）１−［２−［４−（２−シアノ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラニル−６−ホルムアミド；
２）１−［２−［４−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−メチル−１−ピペラジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラニル−６−ホルムアミド；
３）７−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４）７−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
５）６−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６）６−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７）７−（３−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８）７−（４−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
９）７−（５−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ペンチル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【請求項２】
G環は、ベンゾ[3〜10員単環式複素環]、または[3〜10員単環式複素環]・[3〜10員単環式複素環]である
請求項１に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
G環は、ベンゾ[5〜7員単環式複素環]、または[5〜7員単環式複素環]・[5〜7員単環式複素環]である
請求項2に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
G環は、
【化５】
0006395850.tif 000089
【化６】
0006395850.tif 000090
【化７】
0006395850.tif 000091
【化８】
0006395850.tif 000092
【化９】
0006395850.tif 000093
である
請求項3に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1は、水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ(=O)、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、シアノ基、カルバモイル基(-CONH2)、またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、シアノ基、カルバモイル基(-CONH2)、またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり；
R3は、水素であり；
Lは存在しないか、またはC1〜C4アルキレン基であり；
G環とLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり；
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく；
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニルオキシ基、C2〜C4アルキニルオキシ基、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基またはフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基であり、
上記C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基とフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシアミル基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよい
請求項1-4のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R1は、水素、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、オキソ(=O)、メトキシ基、エトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シアノ基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、またはN,N-ジエチルカルバモイル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり、
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シアノ基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、またはN,N-ジエチルカルバモイル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり、
R3は、水素であり、
前記G環における置換基は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、アジド基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CN、-CH2CH2CN、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、-CH2OH、-CH2CH2OH、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CF3、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NEt2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe、-CH2CONMe2、-CH2CONHEt、-CH2CONEt2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CONHMe、-CH2CH2CONMe2、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONEt2、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-COPh、-COCH2Phまたは-CH2Ph(OMe)2である
請求項5に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
【化１０】
0006395850.tif 000094
は
【化１１】
0006395850.tif 000095
または
【化１２】
0006395850.tif 000096
である、
請求項1-6のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
【化１３】
0006395850.tif 000097
は
【化１４】
0006395850.tif 000098
である
請求項７に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式(I)に示された複素環式化合物は、以下の一般式に示された化合物からなる群から選ばれる
【化１５】
0006395850.tif 000099
【化１６】
0006395850.tif 000100
その中に、R1、R2、R3、LとG環は相応する請求項における定義と同じである
請求項1-6のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式(I)に示された複素環式化合物は、以下の一般式に示された化合物からなる群から選ばれる
【化１７】
0006395850.tif 000101
その中に、R3、LとG環は相応する請求項における定義と同じである
請求項９に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
複素環式化合物が、
（1）6-クロロ-5-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（2）3-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（3）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（4）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(4a)(+)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(4b)(-)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（5）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4,9-ジオン、
（6）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（7）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（8）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（9）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（10）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（11）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
（12）7-(5-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
（13）7-(5-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
（14）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
（15）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロインドリン-2-オン、
（16）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（17）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-(ベンジルオキシ)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（18）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（19）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（20）7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（21）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（22）6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
（23）7-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（24）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、
（25）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9,9-ジフルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（26）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
（27）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、
（28）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン、
（29）7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)キノリン-2(1H)-オン、
（30）6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
（31）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
（32）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（33）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-インドリン-2-オン、
（34）4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（35）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（36）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン、
（37）9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（38）6-クロロ-5-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（39）7-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（40）7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-2(1H)-オン、
（41）7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（42）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール、
（43）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（44）5-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)インドリン-2-オン、
（45）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン、
（46）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（47）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン、
（48）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（49）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-チオケトン、
（50）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-チオケトン、
（51）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（52）2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
（53）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール、
（54）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
（55）N-(7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（56）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
（57）N-(5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（58）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（59）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（60）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（61）7-(2-(4-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（62）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
（63）4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2(1H)-オン、
（64）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（65）7-(5-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
（66）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（67）1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-((2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン-2-イル)メチル)ピペラジン、
（68）6-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（69）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
（70）N-(6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（71）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
（72）6-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（73）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（74）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
（75）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,1-二オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,2]チアジン、
（76）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（77）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（78）5-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（79）7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（80）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
（81）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
（82）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
（83）6-(2-(4-(2-メトキシベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（84）3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（85）7-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（86）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（87）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
（88）6-フルオロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（89）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-フルオロインドリン-2-オン、
（90）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-ベンジル-3-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、
（91）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（92）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（93）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（94）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（95）5-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン、
（96）7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
（97）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-6,7-二メトキシ-4H-クロモン-4-オン、
（98）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（99）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドール、
（100）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1H-インドール、
（101）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1H-インドール、
（102）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（103）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（104）1-アセチル基-3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（105）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（106）5-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン、
（107）6-クロロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
（108）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（109）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（110）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
（111）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
（112）N-(5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（113）N-(7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（114）4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
（115）N-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（116）7-(2-(4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（117）3-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール、
（118）1-(3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-1-イル)アセトン、
（119）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（120）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
（121）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
（122）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
（123）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
（124）6-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
（125）3-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
（126）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（127）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-チオケトン、
（128）(3aR、4R、6aS)-4-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2(3H)-オン、
（129）(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アミルカルバミド、
（130）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル安息香酸エステル、
（131）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
（132）N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチルホルムアミド、
（133）N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
（134）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミンからなる群から選ばれる化合物である
請求項1-8のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
治療的有効量の請求項1-11のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、及び任意に選択される薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物。
【請求項１３】
請求項1-11のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体に混合することを含む
医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
中枢神経系疾患を予防及び/又は治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項1-11のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記中枢神経系疾患は、統合失調症、難治性、難処理性または慢性統合失調症、感情障害、精神障害、気分障害、双極性感情障害Ｉ型、双極性感情障害II型、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、難治性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、パニック発作、パニック障害、社会恐怖症、強迫性観念・行為障害、衝動性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、急性ストレス障害、ヒステリー、神経性無食欲症、睡眠障害、適応障害、認識障害、自閉症、神経因性頭痛、躁病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、各種認知症、記憶障害、過剰運動症候群、注意欠陥・多動性障害及びチック障害からなる群から選ばれる
請求項１４に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
方法1：反応式1に示されたように、式（II）に示された化合物またはその塩は式（III）に示された化合物またはその塩との反応が行われ、
【化１８】
0006395850.tif 000102
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3の定義は相応する請求項における定義と同じであり；
Xは、脱離基を表し、；
方法2：反応式2に示されたように、式（ＩV）に示された化合物またはその塩は式(V)に示された化合物またはその塩との反応が行われ、
【化１９】
0006395850.tif 000103
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3の定義は相応する請求項における定義と同じであり、E1は窒素原子を示し；
X1は、ハロゲンまたはトリフルオロメシルオキシ基を示し、
方法3：反応式3に示されたように、式(VＩ)に示された化合物またはその塩と式（III）に示された化合物またはその塩は、アミド化反応により式(VII)化合物またはその塩が得られ；式(VII)化合物またはその塩は還元剤処理により式(I)化合物が得られ、
【化２０】
0006395850.tif 000104
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3の定義は相応する請求項における定義と同じであり；
方法4：反応式4に示されたように、式(VIII)に示された化合物またはその塩と式（III）に示された化合物またはその塩は、還元的アミノ化反応により式(I)の化合物が得られ；
【化２１】
0006395850.tif 000105
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3の定義は相応する請求項における定義と同じであり；
方法5：方法1〜4で得られた式(I)の化合物は官能基変換により得られ；
からなる群から選ばれる一種の方法に従って行われる
請求項1〜11のいずれか一項に前記の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１７】
上記方法１において、
上記脱離基は、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、またはナフタレンスルホニルオキシ基を表し、
上記C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基とC1〜C6アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよい、
請求項１６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属する。具体的には、本発明は、一般式（I）で示される複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法、医薬組成物並びにそれらが中枢神経系疾患の薬剤の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神病は、主に行動、精神活動の障害を呈することを主にする神経系疾患のグループであり、その臨床症状は異常な精神活動であり、具体的には知覚、思考、注意力、記憶、感情、行動、知能や意識などにおける様々な強度の障害である。
【０００３】
中枢神経系の複雑さによって、既存の抗精神病薬はいまだそれぞれの制限がある。例えば、臨床上の大うつ病性障害（MDD）、不安障害を治療するための医薬品は、効果が出始めるのが遅く、有効性も低い。既存の抗精神病薬は陰性症状や認知機能障害に対してまだ良い改善効果が得られなく、または錐体外路症状（EPS）、代謝性疾患などの副作用がある。したがって、有効性が強く、副作用が少なく、治療域となる薬の幅が広いという新型の抗精神病薬が期待されている。
【０００４】
ドーパミン系は運動、感情、報酬、認知などの生理学的プロセスを調節し、セロトニン（5-HT）も例えば体温調節、感情活動、痛みの感覚、睡眠・覚醒などの様々な生理機能調節に関与している。したがって、既存の中枢神経系領域の医薬品の多くはドーパミン、5-HTなどの中枢神経系において神経伝達物質の調節に関与している。
【０００５】
D2拮抗薬は代表的な抗精神病薬であり、また不眠症の治療にも使用される。5-HT2A受容体拮抗作用によりEPSを低減することによって、陰性症状、認知障害、うつ病、不安障害、不眠症を改善する機能がある(European Journal of Pharmacology, 2000, 407:39-46)。しかし、純粋なD2拮抗薬またはD2拮抗・5-HT2A拮抗薬はまだ異なる程度の副作用がある。
【０００６】
5-HT1A受容体作動薬は大うつ病、不安障害、うつ病の治療、統合失調症患者の陰性症状や認識機能などの改善に良好な見通しを示した(CNSDrugs，2013Sep，27:703-16)。例えば、5-HT1A受容体作動薬であるBAY-3702は動物モデルにおいて神経保護作用、抗不安作用、抗うつ作用がある(European Journal of Pharmacology, 1998, 357:1-8)。ゲピロンは、大うつ病、内因性うつ病と非定型うつ病などのようなうつ病性障害（Primary depressive disorder）を緩和するために使用される。ブスピロンは、注意欠陥・多動性障害（ADHD）に関連する様々な症状を治療することができる。そして、D2受容体作動薬と5-HT1A受容体作動薬との組み合わせは、ADHD及びパーキンソン病の治療に有効である（WO200016777A）。イクサベピロンは、記憶力を改善させることにより、アルツハイマー病やパーキンソン病の認知機能低下の治療に有効である（US5824680）。
【０００７】
ドーパミン受容体の部分作動薬は、統合失調症の陽性症状、陰性症状、不安うつ病、認知障害を改善させることができ、D2拮抗薬による血清プロラクチンの増加、D2拮抗・5-HT2A拮抗薬による体重増加、代謝異常などの副作用が起こることがあまりなく、その安全性と忍容性が良好である。
【０００８】
従って、DA/5-HTマルチターゲット作用を有する医薬品は、脳内で様々な受容体のバランスの調節、DA/5-HTシステムの調節に対して有利であり、これにより中枢神経系疾患を治療することができる。本発明は、中枢神経系疾患、特にうつ病、双極性障害、統合失調症、不安障害、恐怖症、自閉症、アルツハイマー(Alzheimer)病、双極性感情障害、ヒステリー、強迫性障害、多動性障害などの疾患を治療するのに有用である、5-HT2A及び/又はD2受容体及び/又は5-HT1Aマルチターゲット作用を有する化合物を提供することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的として、5-ヒドロキシトリプタミン2A(5-HT2A)受容体に対して拮抗作用及び/又はドーパミンD2受容体及び/又は5-ヒドロキシトリプタミン1A(5-HT1A)受容体に対して何れも良好な活性を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的としては、一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明のさらに別の目的としては、本発明の化合物の製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的としては、一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の、中枢神経系疾患を予防及び/又は治療するための医薬品における応用を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的としては、治療的有効量の本発明にかかる前記の一般式(I)に示された化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一つの形態によれば、一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
【化１】
0006395850.tif 000002
【００１５】
式の中、
A、BとDそれぞれ独立にCまたはNであり、AがNである場合に、Dも同時にNであり；
【００１６】
【化２】
0006395850.tif 000003
【００１７】
は単結合または二重結合を表し；
Eは、CH、NまたはCであり；EがCHまたはNである場合に、Eと繋がり；
【００１８】
【化３】
0006395850.tif 000004
【００１９】
は単結合を表し；EがCである場合に、Eと繋がる
【００２０】
【化４】
0006395850.tif 000005
【００２１】
は二重結合を表し；
R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；好ましくは、R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；より好ましくは、R1は水素、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMeまたは-CH2CONMe2からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；
【００２２】
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり；好ましくは、R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、アミノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり；より好ましくは、R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メルカプト基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMeまたは-CH2CONMe2からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり；
【００２３】
R3は水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基またはC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；好ましくは、水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基またはC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；より好ましくは、水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基、メチル基またはエチル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり；
Lは存在しないか、またはC1〜C5アルキレン基（例えば、C1アルキレン基、C2アルキレン基、C3アルキレン基、C4アルキレン基、C5アルキレン基）であり、LがC1〜C5アルキレン基である場合に、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基（O=）からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく；好ましくは、Lは存在しないか、またはC1〜C4アルキレン基であり、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基（O=）からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく；
G環は、単環式複素環基または双環式複素環基であり、前記双環式複素環基がベンゾ単環式複素環基、シクロアルキル基・単環式複素環基または単環式複素環基・単環式複素環基であり、、前記単環式複素環基にはN、S、Oからなる群から選ばれる少なくとも一個のヘテロ原子が含まれ；好ましくは、3〜10員単環式複素環基、ベンゾ[3〜10員単環式複素環]、[C3〜C10シクロアルキル]・[3〜10員単環式複素環]及び[3〜10員単環式複素環]・[3〜10員単環式複素環]であり、さらに好ましくは、5〜7員単環式複素環基、ベンゾ[5〜7員単環式複素環]、[C5〜C7シクロアルキル]・[5〜7員単環式複素環]及び[5〜7員単環式複素環]・[5〜7員単環式複素環]であり、より好ましくは、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、
【００２４】
【化５】
0006395850.tif 000006
【００２５】
【化６】
0006395850.tif 000007
【００２６】
【化７】
0006395850.tif 000008
【００２７】
【化８】
0006395850.tif 000009
【００２８】
【化９】
0006395850.tif 000010
【００２９】
などであり；
G環はLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり；
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく；
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基またはフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基であり；上記C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基、フェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシアミル基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく；
【００３０】
好ましくは、前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニルオキシ基、C2〜C4アルキニルオキシ基、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基またはフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基であり、上記C3〜C7シクロアルキル基、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基とフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシアミル基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく；
【００３１】
より好ましくは、前記G環における置換基は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、アジド基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CN、-CH2CH2CN、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、-CH2OH、-CH2CH2OH、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CF3、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NEt2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe、-CH2CONMe2、-CH2CONHEt、-CH2CONEt2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CONHMe、-CH2CH2CONMe2、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONEt2、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-COPh、-COCH2Phまたは-CH2Ph(OMe)2であり、
【００３２】
条件として以下の化合物が含まれなく、
1）1-[2-[4-(2-シアノ-7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド；
2）1-[2-[4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド；
3）6-エチル-4-[4-[2-(2-チエニル)エチル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン；
4）6-[2-[4-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン；
5）6-エチル-4-[4-[3-[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン；
6）5,6-ジメチル-4-[4-[3-[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン。
【００３３】
理想的な実施形態では、本発明に記載の前記一般式(I)に示された複素環式化合物において、
【００３４】
【化１０】
0006395850.tif 000011
【００３５】
は、
【００３６】
【化１１】
0006395850.tif 000012
【００３７】
と
【００３８】
【化１２】
0006395850.tif 000013
【００３９】
である。
好ましくは、
【００４０】
【化１３】
0006395850.tif 000014
【００４１】
は
【００４２】
【化１４】
0006395850.tif 000015
【００４３】
である。
理想的な実施形態では、本発明に記載の一般式(I)に示された複素環式化合物は、以下の化合物からなる群から選ばれる：
【００４４】
【化１５】
0006395850.tif 000016
【００４５】
【化１６】
0006395850.tif 000017
【００４６】
より好ましくは、本発明に記載の一般式(I)に示された複素環式化合物は、以下の化合物からなる群から選ばれる。
【００４７】
【化１７】
0006395850.tif 000018
【００４８】
式中、R1、R2、R3、LとG環は、その定義と好ましくは上記と同様であり；
一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩においては、以下の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましいである。
【００４９】
（1）6-クロロ-5-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（2）3-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（3）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（4）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
(4a)(+)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
(4b)(-)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（5）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4,9-ジオン；
（6）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（7）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（8）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（9）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（10）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（11）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン；
（12）7-(5-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン；
（13）7-(5-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン；
（14）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン；
（15）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロインドリン-2-オン；
（16）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（17）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-(ベンジルオキシ)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（18）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（19）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（20）9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（21）2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（22）7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（23）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（24）6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン；
（25）7-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（26）1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)ピペラジン
（27）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン；
（28）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9,9-ジフルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（29）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン；
（30）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン；
【００５０】
（31）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン；
（32）7-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（33）7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)キノリン-2(1H)-オン；
（34）6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キナゾリン-4(3H)-オン；
（35）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン；
（36）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（37）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-インドリン-2-オン；
（38）4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（39）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（40）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン；
（41）9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（42）6-クロロ-5-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（43）7-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（44）7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-2(1H)-オン；
（45）7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（46）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール；
（47）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（48）5-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)インドリン-2-オン；
（49）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン；
（50）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（51）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン；
（52）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（53）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-チオケトン；
（54）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-チオケトン；
（55）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン；
（56）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4(3H)-オン；
（57）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（58）2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾイミダゾール；
（59）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール；
（60）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン；
【００５１】
（61）N-(7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（62）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン；
（63）N-(5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（64）7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（65）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（66）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（67）7-(2-(4-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（68）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン；
（69）4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2(1H)-オン；
（70）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（71）7-(5-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン；
（72）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（73）1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-((2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン-2-イル)メチル)ピペラジン
（74）6-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（75）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール；
（76）N-(6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（77）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（78）6-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（79）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（80）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン；
（81）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,1-二オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,2]チアジン；
（82）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（83）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（84）5-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（85）7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（86）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（87）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（88）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（89）6-(2-(4-(2-メトキシベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（90）3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
【００５２】
（91）7-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（92）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（93）5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（94）6-フルオロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（95）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-フルオロインドリン-2-オン；
（96）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-ベンジル基-3-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン；
（97）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（98）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（99）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（100）6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（101）5-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン；
（102）7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン；
（103）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-6,7-二メトキシ-4H-クロモン-4-オン；
（104）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（105）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドール；
（106）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1H-インドール；
（107）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1H-インドール；
（108）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（109）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（110）1-アセチル基-3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（111）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（112）5-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン；
（113）6-クロロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン；
（114）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（115）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（116）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン；
（117）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン；
（118）N-(5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（119）N-(7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（120）4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン；
【００５３】
（121）N-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（122）7-(2-(4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（123）3-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール；
（124）1-(3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-1-イル)アセトン；
（125）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（126）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル；
（127）3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール；
（128）3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール；
（129）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール；
（130）6-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（131）3-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン；
（132）2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（133）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-チオケトン；
（134）(3aR、4R、6aS)-4-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2(3H)-オン；
（135）(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アミルカルバミド；
（136）3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル安息香酸エステル；
（137）6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（138）1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブチル)ピペラジン
（139）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（140）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン；
【００５４】
（141）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（142）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-3(4H)-オン；
（143）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)インドリン-2-オン；
（144）8-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メトキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン；
（145）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン；
（146）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)ベンゾチアゾール-2(3H)-オン；
（147）5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン；
（148）7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（149）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)キノリン-2(1H)-オン；
（150）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（151）7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
（152）N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチルホルムアミド；
（153）N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド；
（154）6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン。
【００５５】
本発明は、以下のような方法1-5のいずれかの一つに従って行われる、一般式(I)に示された複素環式化合物の製造方法を提供する。
方法1: 反応式1に示されたように、式（II）に示された化合物またはその塩と式(III）に示された化合物またはその塩はN-アルキル基化反応が行われる。
【００５６】
【化１８】
0006395850.tif 000019
【００５７】
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3は、好ましくはその定義が上記と同様であり；
Xは、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基のような脱離基を表し、上記C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基でさらに置換されてもよく；好ましくは、Xはハロゲン、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、上記C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、必要に応じてハロゲン、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C4アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基でさらに置換されてもよく；最も好ましくは、Xは、塩素、臭素、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、アミノベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ブロモベンゼンスルホニルオキシ基とメトキシベンゼンスルホニルオキシ基である。
【００５８】
式(II)に示された化合物またはその塩と式(III)に示された化合物またはその塩との間のN-アルキル基化反応は、溶媒がない条件下で行われ、または塩基があるまたは塩基がない溶媒において行われる。前記溶媒は水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグリム、エチレングリコールジメチルエーテル等のようなエーテル系、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等のような芳香族炭化水素系、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、エチレングリコールのようなアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン等のようなケトン系、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のようなアミド系、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素などのようなハロカーボン系、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどのようなエステル系、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のような他の系、または上記溶媒の混合物を含む。
【００５９】
前記塩基は、無機塩基または有機塩基から選ばれ、無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素化物、カリウム、ナトリウムのようなアルカリ金属、ナトリウムアミド 、カリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような他系を含み、有機塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メトキシカリウム、カリウムエトキシド、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエチルアミン、ピリミジン、キノリン、ピペリジン、ピペラジニル、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)を含む。これらの塩基は単独または2種混合して使用することができる。
【００６０】
必要に応じて、上記反応は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を反応促進剤として添加して行うことができる。
上記反応は、通常、室温〜200℃下で行われ、好ましくは、室温〜150℃下で行われ、反応は、通常、約1〜30時間、好ましくは5〜20時間以内に完成される。
【００６１】
方法2：反応式2に示されたように、式（ＩV）に示された化合物またはその塩は、式(V)に示された化合物またはその塩とカップリング反応が行われる。
【００６２】
【化１９】
0006395850.tif 000020
【００６３】
反応式中、G環、L、A、B、D、R1、R2とR3は、好ましくはその定義が上記と同様であり；E1は窒素原子を表し；X1はハロゲンまたはトリフルオロメシルオキシ基を表示し、好ましくは、臭素、ヨウ素、塩素またはトリフルオロメシルオキシ基であり、
前記カップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われ、得られた式(Ia)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の特例の一つである。
【００６４】
前記パラジウム触媒は、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)ジクロリド ((Ph3P)2PdCl2)、ビス(ベンゾニトリル) クロロパラジウム((PhCN)2PdCl2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、ビス(トリフェニルホスフィン)酢酸パラジウム((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ) エタンパラジウム(II)ジクロリド((PdCl2(dppe)2))、ビス(1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ) エタン]パラジウム(0) (Pd(dppe)2)、ビス(ジベンジリデンアセトン) パラジウム(0) (Pd(dba)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(0) (Pd2(dba)3)、[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン] パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(dippp))と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] パラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)Cl2)であり；前記塩基は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムと炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種または複数種である。前記反応溶媒は特別に限定されなく、反応に干渉し合わなければよく、例えば、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなエーテル系、トルエン、キシレン等などのような芳香族炭化水素系、tert-ブタノール等などのようなアルコール系、アセトン等のようないケトン系、N,N-ジメチルホルムアミド等などのようなアミド系、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等のような他の系、あるいは上記溶媒の混合物を含む。必要に応じて、上記反応は、適切な配位子を反応促進剤として添加して行うことができる。適切な配位子は、2,2'-ジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(BINAP)、トリ-tert-ブチル基(P(t-Bu)3)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(x-phos)、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートとトリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(P(o-tolyl)3)である。
【００６５】
方法3：反応式3に示されたように、式(VＩ)に示された化合物またはその塩と式（III）に示された化合物またはその塩が、アミド化反応することにより式(VII)の化合物またはその塩が得られる。式(VII)の化合物またはその塩を還元剤処理することにより、式(I)の化合物が得られる。
【００６６】
【化２０】
0006395850.tif 000021
【００６７】
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3は、好ましくはその定義が上記と同様である。
前記のアミド化反応は二つの方法で行うことができる。
【００６８】
第一のアミド化方法は、触媒がある場合またはない場合に、式(VＩ)化合物のカルボキシル基は先に活性化し、また式（III）に示された化合物とアミノリシス反応が行われる。前記活性化剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、スルホキソニウムブロミド、りんトリクロリドオキシド、五塩化リン、ピバロイルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、カルボニルジイミダゾール (CDI)、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド等からなる群から選ばれる一種または複数種である。前記の触媒は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン等からなる群から選ばれる一種または複数種である。前記カルボキシル基を活性化させる反応溶媒は特別に限定されなく、反応に干渉し合わなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド 、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等からなる群から選ばれる一種または複数種であってもよい。前記のアミノリシス反応は、塩基の存在下で、適当な溶媒において行われる。前記の塩基は、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、キノリン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ブチルリチウム、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン-7(DBU)、N-メチルモルホリン、キノリン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムからなる群から選ばれる一種または複数種である。前記アミノリシス反応の反応溶媒は芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロカーボン系溶媒、他の溶媒及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。そのうちに、前記芳香族炭化水素系溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等からなる群から選ばれる一種または複数種であり；前記エーテル系溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、二エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサン等からなる群から選ばれる一種または複数種であり；前記ハロカーボン系溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等からなる群から選ばれる一種または複数種であり；前記他の溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、n-ヘキサン、シクロヘキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド (DMSO)、N-メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル等からなる群から選ばれる一種または複数種であるが、本発明は上記溶媒に限られていない。前記アミノリシス反応の反応温度は限られていないが、好ましくは-30℃〜150℃であり、より好ましくは-10℃〜120℃の間で���る。前記アミノリシス反応の反応時間は限られていないが、好ましくは10分間〜24時間の間である。
【００６９】
第二のアミド化方法は、縮合剤を用いて触媒がある場合またはない場合に、塩基がある場合にまたはない場合に行われる。前記の縮合剤は、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCl)、N、N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロ二ウムテトラフルオロボラート(TBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロ二ウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウロ二ウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(テトラヒドロピロリル) ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP) からなる群から選ばれる一種または複数種である。前記の触媒は、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBt)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等からなる群から選ばれる一種または複数種である。前記塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、キノリン、モルホリン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン-7(DBU)または1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン(DBN)等からなる群から選ばれる一種または複数種である。前記第二のアミド化方法の反応溶媒は、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような炭化水素系、テトラヒドロフラン、エーテル、プロピルエーテルまたは1,4-ジオキサンのようなエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド系、アセトニトリルのようなニトリル系、ジメチルスルホキシド等のような他系、及び上記溶媒の混合物からなる群から選ばれ、そのうちに、好ましい反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドである。前記第二のアミド化方法の反応温度は特に限定されなく、反応に干渉し合わなければよいが、好ましくは-20℃〜80℃であり、より好ましくは0℃〜50℃の間である。
【００７０】
前記還元剤は、ボラン、水素ガス/パラジウム炭素、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ジイソブチルアルミニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウムからなる群から選ばれる一種または複数種である。
【００７１】
方法4：反応式4に示されたように、式(VIII)に示された化合物またはその塩と、式（III）に示された化合物またはその塩は、還元的アミノ化反応により、式(I)の化合物が得られた。
【００７２】
【化２１】
0006395850.tif 000022
【００７３】
反応式中、G環、L、A、B、D、E、R1、R2とR3は、好ましくはその定義が上記と同様である。前記還元的アミノ化反応は、還元剤の存在下で行われ、前記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(OAc)3)、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドとシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を含むが、これらに限定されていない。
【００７４】
反応溶媒は水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグリム、エチレングリコールジメチルエーテルなどのようなエーテル系、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなどのような芳香族炭化水素系、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、エチレングリコールのようなアルコール系、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン等のようなケトン系、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等のようなアミド系、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロカーボン系、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルのようなエステル系、アセトニトリルのようなニトリル系、ジメチルスルホキシド等のような他の系または上記溶媒の混合物を含む前記溶媒からなる群から選ばれる。反応温度は特別に限定されていないが、通常には10〜100℃であり、好ましくは20〜50℃である。反応時間は、特に限定されていなく、通常には1〜30時間である。
【００７５】
方法5：
方法1〜4で得られた式(I)の化合物は官能基変換により得られ、例えば、酸化反応、グリニャール反応、加水分解反応、フッ素化反応、塩素化反応または加硫反応（thionation）等が挙げられる。
【００７６】
前記酸化反応は、酸化剤の存在下で行われ、前記酸化剤は、デス-マーチン（Dess-Martin）酸化剤、ジョーンズ試薬、Swern試薬(DMSOと塩化オキサリル)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)等を含むが、これらに限定されていない。
【００７７】
前記グリニャール反応は、グリニャール試薬の存在下で行われ、前記グリニャール試薬は、メチルクロロマグネシウム、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド及びエチルマグネシウムブロミドを含むが、これらに限定されていない。
【００７８】
前記加水分解反応は、酸または塩基の存在下で行われ、前記酸または塩基は、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等を含むが、これらに限定されていない。
前記フッ素化反応は、フッ素化試薬の存在下で行われ、前記フッ素化試薬は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、四フッ化硫黄及び五フッ化ヨウ素等を含むが、これらに限定されていない。
【００７９】
前記塩素化反応は、塩素化試薬の存在下で行われ、前記塩素化試薬は、塩化チオニル、五塩化リン及びN-クロロスクシンイミド (NCS)等を含むが、これらに限定されていない。
前記加硫反応は、チオキソ試薬の存在下で行われ、前記チオキソ試薬は、五硫化二リン及びローソン試薬等を含むが、これらに限定されていない。
【００８０】
式（II）、式（III）、式（IV）、式(V)、式(VI)、式(VIII)の化合物は市販で売られている化合物であり、または技術的に既存の方法または似ている化合物の合成方法に従って製造して得られたものである。
【００８１】
上記各反応式における使用する出発化合物は適当な塩であってもよく、前記適当な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩であり；有機塩基塩は、例えば、ピリジン塩、トリエチルアミン塩等が挙げられ；無機酸塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ；有機酸塩は、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられ；
また、上記各反応式における使用する出発化合物は、水和物、アルコール和物等のような溶媒和物形態を含む。
【００８２】
本発明の一般式(I)に示された複素環式化合物及びその立体異性体は、その水和物、アルコール和物等のようなその溶媒和物形態も同様に含み、そして前記の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【００８３】
本発明の一般式(I)に示された複素環式化合物及びその立体異性体の薬学的に許容される塩とは、一般式(I)に示された複素環式化合物またはその立体異性体は適当な酸で処理して、それらを治療活性化の非毒性の付加塩形態に転化する。前記の塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、過塩素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、グリコール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ピクリン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、カンファー酸塩またはカンファースルホン酸塩等が挙げられる。逆に、塩基処理により塩形態を遊離塩基形態に転化することもできる。
【００８４】
上記「薬学的に許容される塩」という用語はそれらの溶媒和物も含み、そして前記の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。溶媒和物の例として、例えば、水和物、アルコール和物等が挙げられる。
【００８５】
各反応式により得られた各目標化合物は、以下の方法により反応混合物から分離・精製され、例えば、反応混合物は冷却した後に、濾過し、抽出または濃縮等の方法により粗生成物が分離され、次に、カラムクロマトグラフィー、スラリー法または再結晶法などの従来の方法により精製する。
【００８６】
本発明は、さらに、本発明の一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の、中枢神経系疾患を予防及び/又は治療するための医薬品の製造における応用を提供する。
【００８７】
本発明は、さらに、人または動物に上記本発明の一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、中枢神経系疾患を予防及び/又は治療するための医薬品の製造方法を提供する。
【００８８】
本発明は、さらに、治療的有効量の上記一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩及びいずれかの一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、中枢神経系疾患を治療または予防するためのものである。
【００８９】
本発明は、さらに、上記一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体に混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９０】
本発明の医薬組成物において、一般的に治療目的に応じて錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散剤、坐剤、エアロゾル剤および注射剤等を含む複数種の医薬品製剤形態から選ばれる。
【００９１】
上記中枢神経系疾患は、統合失調症、難治性、難処理性または慢性統合失調症、感情障害、精神障害、気分障害、双極性感情障害Ｉ型、双極性感情障害II型、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、難治性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、パニック発作、パニック障害、社会恐怖症、強迫性観念・行為障害、衝動性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、急性ストレス障害、ヒステリー、神経性無食欲症、睡眠障害、適応障害、認識障害、自閉症、神経因性頭痛、躁病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、各種認知症、記憶障害、過剰運動症候群、注意欠陥・多動性障害及びチック障害からなる群から選ばれる。
【００９２】
一般式(I)における各基の定義は以下のようである。
ハロゲンという用語とは、通常に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは、フッ素または塩素であり；
C1〜C6アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1-エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基またはn-ヘキシル等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり；
ハロC1〜C6アルキル基とは、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロエチル基、ブロモプロピル基、2-クロロエチル基またはペンタフルオロエチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭素水素基の水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し；
C1〜C6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペンチル基、イソヘキシルオキシ基、3-メチルペントキシ基またはn-ヘキシルオキシ基等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基またはtert-ブトキシ基であり；
ハロC1〜C6アルコキシ基とは、-OCF3、-OCH2CH2Cl、-OCHBrCH2Clまたは-OCF2CF3等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し；
C1〜C6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基またはn-ヘキシルチオ基等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基またはtert-ブチルチオ基であり；
C2〜C6アルケニル基とは、ビニール基、1-アリル基、2-アリル基、1-メチル-1-アリル基、2-メチル-1-アリル基、2-メチル-2-アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、3,3-ジメチル-1-アリル基または2-エチル-1-アリル基等のようなシス配座またはトランス配座を含む、二重結合1〜3及び炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を含み；
C2〜C6アルキニル基とは、エチニル基、2-プロピオニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピオニル基、2-ペンチニル基、2-ペンチニル基または2-ヘキシニル基等のような炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基を意味し；
【００９３】
フェニルC1〜C6アルキル基とは、ベンジル基、フェネチル基またはフェニルプロピル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基の一個の炭素原子とフェニル基の炭素原子との繋がることによって得られた置換基を意味し；
フェニルC1〜C6アルコキシ基とは、ベンジルオキシ基、-OCH(CH3)Ph、フェニルエトキシ基（phenylethoxy group）またはフェニルプロポキシ基（phenylpropoxy group）等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基の一個の炭素原子とフェニル基の炭素原子との繋がることによって得られた置換基を意味し；
フェニルC1〜C6アルカノイル基とは、ベンゾイル基、フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基等などのような、炭素原子1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基の一個の炭素原子とフェニル基の炭素原子との繋がることによって得られた置換基を意味し；
C2〜C6アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ基、1-プロペニルオキシ基、1-メチル-1-プロペニルオキシ基、2-メチル-1-プロペニルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、1,3-ペンタジエニル基または2-ペンチルオキシ基等のような、二重結合1〜3及び炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状のアルケニルオキシ基を意味し；
C2〜C6アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-ペンチニルオキシ基または2-へキシニルオキシ基等のような、炭素原子2〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキニルオキシ基を意味し；
C1〜C6アルカノイル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル、tert-ブチリル基またはヘキサノイル基等などのような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し；
ハロC1〜C6アルカノイル基とは、トリフルオロアセチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し；
C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基とは、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)Et、-CONEt2または-CONMe2等のような、カルバモイル基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し；
ヒドロキシC1〜C6アルキル基とは、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OHまたは-CH2CH(CH3)CH2OH等のような、炭素原子1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とヒドロキシ基との繋がることによって得られた置換基を意味し；
アミノC1-C6アルキル基とは、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2または-CH2CH2CH2CH2NH2等などのような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とアミノ基との繋がることによって得られた置換基を意味し；
C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基とは、-CH2NHMeまたは-CH2CH2NEt2等のような、アミノ基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し；
カルバモイルC1〜C6アルキル基とは、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH(CONH2)CH3または-CH2CH2CH2CONH2等のような、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子1-6のアルキル基の一個の炭素原子とカルバモイル基のカルボニル炭素との繋がることによって得られた置換基を意味し；
C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基とは、-CH2CONHMe、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONMe2または-CH2CONEt2等のような、カルバモイルC1〜C6アルキル基におけるアミノ基の水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し；
【００９４】
シアノC1〜C6アルキル基とは、シアノメチル基、2-シアノエチル基、1-シアノエチル基、3-シアノプロピル基、4-シアノブチル基または5-シアノペンチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とシアノ基とが繋がることによって得られた置換基を意味し；
カルボキシルC1〜C6アルキル基とは、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、1-カルボキシエチル基、3-カルボキシプロピル基、4-カルボキシブチル基または5-カルボキシペンチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とカルボキシル基とが繋がることによって得られた置換基を意味し；
或いは、C1〜C6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニル等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し；
ハロC1〜C6アルキルスルホニル基とは、トリフルオロメチルスルホニル等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し；
C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基とは、-NHMeまたは-NEt2等のような、アミノ基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルカノイル基で置換された置換基を意味し；
C3〜C10シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロペンテニル基またはシクロペンタジエニル基等のような、炭素原子3-10の飽和または不飽和のシクロアルキル基を意味し；
3-10員単環式複素環基とは、オキシラニル基、アゼチジニル基、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、
【００９５】
【化２２】
0006395850.tif 000023
【００９６】
と
【００９７】
【化２３】
0006395850.tif 000024
【００９８】
等のような、N、SとOからなる群から選ばれる少なくとも一個のヘテロ原子の単環基を含む置換基を意味する。
本発明の化合物は以下の効果を有する。
【００９９】
1）本発明の化合物は、5-ヒドロキシトリプタミン1A(5-HT1A)受容体及び/又はドーパミンD2受容体及び/又は5-ヒドロキシトリプタミン2A(5-HT2A)受容体に対して良好な活性を有し；特に、5-HT1A受容体に対して高活性を有し、一部の化合物は、5-HT1A受容体作動作用のEC50は1〜0.1nMレベルほどに達する。
【０１００】
2）本発明の化合物はマルチターゲット作用の特性を有すると同時に、ドーパミン/5-ヒドロキシトリプタミン受容体の複数のサブタイプに作用し、即ち、同時にドーパミンD2受容体、5-HT1A受容体、5-HT2A受容体などの少なくとも三つのターゲットに対して高活性を有し；薬理試験の結果からみると、大部分の化合物は同時にD2拮抗/5-HT1A作動/5-HT2A拮抗作用、またはD2部分作動/5-HT1A作動/5-HT2A拮抗作用を有し；特に、一部の化合物は極めて高いD2拮抗/5-HT1A作動/5-HT2A拮抗作用を有し、各受容体に対する活性は10-9〜10-10Mレベルほどに達し；このマルチターゲット作用の特性は、脳内で受容体のバランスの調節、特に5-HT及びDA受容体が拮抗するバランス、DA/5-HT系の調節に有利であり、中枢神経系疾患に良い効果がある。
【０１０１】
3）本発明の化合物はマルチターゲット作用の特性を有する中枢神経系の受容体モジュレーターであるので、単一のD2拮抗剤またはD2拮抗/5-HT2A拮抗薬による、例えば錐体外路症状(EPS)、代謝異常の副作用などが低減または回避された。
【０１０２】
4）本発明の化合物は活性が強く経口投与が有効で、有効性が少量で中毒性・副作用が小さいという特徴を持ち、中枢神経系疾患に対して有効性があり；特に、大うつ病性障害(MDD)、不安障害、統合失調症の陰性症状、認識機能障害、パーキンソン病、多動性障害などの疾患に対して有効性がある。
【０１０３】
要するに、本発明の化合物は既存の抗精神病薬と比較して、マルチターゲット作用、有効性が少量で、より少ない中毒・副作用、より安全性および忍容性などの利点があり、良好な臨床応用の見通しがある。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
以下、製造例、実施例と薬理活性テスト実施例を用いて本発明をさらに説明するが、これらが本発明の範囲を限定するものではない。
製造例1   1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン塩酸塩の製造
【０１０５】
【化２４】
0006395850.tif 000025
【０１０６】
ステップ1:
2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド1-a(500mg,3.15mmol)、N-（tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(646mg,3.47mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、室温下にて炭酸カリウム(2.18g,15.77mmol)を加え、得られた混合物を80℃で4時間攪拌して、冷却濾過し、その中に水(20ml)を加え、酢酸エチル(5ml×3)で抽出し、1N塩酸(3ml)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得て、石油エーテル(50ml)で1時間スラリー化した後、濾過して淡黄色固体1-b（1.0g,収率:90%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.19(s,1H),7.52(t,1H),7.18(d,2H),3.46(t,4H),2.94(t,4H),1.39(s,9H)。
【０１０７】
ステップ2:
N2の保護下で、室温下にてN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に化合物1-b(5g,15.3mmol)、メルカプト酢酸エチル(1.8g,15.3mmol)、炭酸カリウム(6.2g,44.9mmol) を加え、得られた混合物を80℃で5時間攪拌し、冷却し、その中に酢酸エチル(50ml)を加え、濾過し、得られた濾液に水(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物を得て、固体まで放置し、石油エーテルでスラリー化し、濾過して固体1-c(5.9g,収率:98%)を得た。ESI-MS(m/z):391.4[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.10(s,1H),7.52(d,1H),7.37(t,1H),6.88(d,1H),4.40(q,2H),3.68(t,4H),3.10(t,4H),1.49(s,9H),1.41(t,3H)。
【０１０８】
ステップ3:
化合物1-c(1.0g,2.5mmol)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解させ、その中に4N水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml,7.2mmol)を加え、得られた混合物を80℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、その中に水(5ml)と酢酸エチル(10ml)を加え、水相を回収し、1N塩酸でpHが4.0まで調節し、固体を濾過し、乾燥し、淡黄色固体1-d(0.83g,収率:90%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm13.51(brs,1H),7.96(s,1H),7.65(d,1H),7.40(t,1H),6.95(d,1H),3.55(s,4H),3.00(s,4H),1.41(s,9H)。
【０１０９】
ステップ4:
化合物1-d(20g,54mmol)、ヨウ化銅(I)(1g)をキノリン(50ml)に溶解させ、それを140℃まで加熱し、一晩反応させ、冷却した後、濾過し、その中に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で弱酸性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して得られた固体を石油エーテルでスラリー化し、類白色固体1-e(10g)を得た。ESI-MS(m/z):319.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz、CDCl3):δppm7.57(d,1H),7.41(s,2H),7.27(t,1H),6.88(d,1H),3.66(t,4H),3.09(t,4H),1.50(s,9H)。
【０１１０】
ステップ5:
化合物1-e(1g,3.14mmol)に塩酸-メタノール溶液(5ml)を加え、50℃にて半時間反応させ、反応液を濃縮で乾燥し、アセトニトリルでスラリー化し、濾過し、オフホワイト固体(800mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):219.2[M+H]+。
【０１１１】
製造例2   5-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸ペンチルの製造
【０１１２】
【化２５】
0006395850.tif 000026
【０１１３】
ステップ1:
反応フラスコに7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン2-a(10g,61.3mmol)を投入し、その中にトリクロロメタン (100ml)とピリジン(10.6g,134mmol)を加え、室温下にて10分間攪拌し、温度を0℃以下まで下げ、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物(17.2g,60.99mmol)を滴下し、30分間攪拌し、氷浴を撤去し、室温にて1時間反応させ、濾過し、固体を得て、それぞれ1Mの硫酸水素カリウム水溶液と水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体2-b(12g,収率:67%)を得た。
【０１１４】
ステップ2：
反応フラスコに化合物2-b(18g,61.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(3.6g,5.12mmol)とヨウ化銅(I)(3.96g,20.8mmol)を投入し、窒素ガスで三回置換し、その中に4-ペンチン-1-オール(5g,59.5mmol)、トリエチルアミン(26g,25.7mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)を注入し、80℃にて一晩反応させた。反応液の温度を室温まで下げ、その中に酢酸エチル(300ml)を加え、濾過し、固体を得て、濾液を1N塩酸で2回洗浄し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体2-c(5.5g,収率:39%)を得た。
【０１１５】
ステップ3:
250mL単口フラスコ に化合物2-c(5.5g,24.0mmol)を投入し、その中にメタノール(55ml)を加え溶解させ、また10%のPd/C(1.2g)を投入し、水素ガスで3回置換し、温度を55℃まで昇温させ、15時間反応させた後、温度を下げ、濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体2-d(3.3g,収率:60%)を得た。ESI-MS(m/z):234.3[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm1.43(m,2H),1.64(m,4H),2.59(t,2H),2.65(t,2H),2.95(t,2H),3.67(t,2H),6.60(s,1H),6.83(d,1H),7.08(d,1H),8.01(brs,1H)。
【０１１６】
ステップ4:
化合物2-d(0.5g,2.14mmol)にジクロロメタン(5ml)、トリエチルアミン(0.6ml,4.28mmol)を加え、氷浴下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.2ml,2.56mmol)を注入し、15分間放置した後に、室温に放置し、2時間後に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体(0.6g,収率:90%)を得た。ESI-MS(m/z):312.1[M+H]+。
【０１１７】
製造例3   5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸ペンチルの製造
【０１１８】
【化２６】
0006395850.tif 000027
【０１１９】
製造例2の生成物(0.8g,2.57mmol)に1,4-ジオキサン(5ml)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(0.875mg,3.85mmol)を加え、95℃で加熱し3時間反応させ、反応液を冷却し、不溶物を濾過除去し、濾液にジクロロメタンを加え、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(0.6g,収率:75%)を得た。ESI-MS(m/z):310.1[M+H]+。
【０１２０】
製造例4   4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸ブチルの製造
【０１２１】
【化２７】
0006395850.tif 000028
【０１２２】
製造例2の方法を参照し、4-ペンチン-1-オールの代わりに3-ブチン-1-オールにして製造し、淡黄色油状物を得た。収率:34%。
ESI-MS(m/z):298.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.43(s,1H),7.07(d,1H),6.79(d,1H),6.60(s,1H),4.23(t,2H),3.00(s,3H),2.93(t,2H),2.62(m,4H),1.75(m,4H)。
【０１２３】
製造例5   4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル) メタンスルホン酸ブチルの製造
【０１２４】
【化２８】
0006395850.tif 000029
【０１２５】
製造例3の方法を参照し、製造例4の生成物を原料として製造し、灰色固体を得た。収率:61%。ESI-MS(m/z):296.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm12.37(s,1H),7.85(d,1H),7.52(d,1H),7.26(s,1H),7.09(d,1H),6.72(d,1H),4.25(t,2H),3.00(s,3H),2.78(t,2H),1.79(m,4H)。
【０１２６】
製造例6   2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル) メタンスルホン酸エチルの製造
【０１２７】
【化２９】
0006395850.tif 000030
【０１２８】
ステップ1:
溶媒として化合物2-b(20g,67.7mmol)に塩化リチウム(8.7g,203.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)ジクロリド(5.7g,8.12mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(200ml)を加えた。窒素ガスで置換した後に、トリブチルエチニルすず(21ml,74.4mmol)を注入し、100℃で加熱して一晩静置し、不溶物を濾過し、濾液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6-a(8.0g,収率:68%)を得た。
【０１２９】
ステップ2:
溶媒として化合物6-a(8g,46.2mmol)に過硫酸水素カリウム複和物(Oxone,43.6g,69.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(29.2g)、アセトン-水(400ml:400ml)を加えて、室温にて2時間攪拌し、不溶物を濾過除去し、濾液に水をいれ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物6-b(5.7g,収率:65%)を得た。ESI-MS(m/z):190.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.42(brs,1H),7.16(d,1H),6.94(dd,1H),6.71(d,1H),3.85(dd,1H),3.15(dd,1H),2.98(t,2H),2.78(dd,1H),2.66(t,2H)。
【０１３０】
ステップ3:
反応フラスコに化合物6-b(3.6g,19.0mmol)、ギ酸アンモニウム(3.0g,47.6mmol)、酢酸エチル(100ml)、メタノール(100ml)と10%Pd/C(460mg)を加え、窒素ガスの保護下で加熱還流し、一晩静置した。濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6-c(1.5g,収率:41%)を得た。ESI-MS(m/z):192.0[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.87(brs,1H),7.07(d,1H),6.84(d,1H),6.69(s,1H),3.84(t,2H),3.78(s,1H),2.90(t,2H),2.80(t,2H),2.59(t,2H)。
【０１３１】
ステップ4:
化合物6-c(1.5g,7.85mmol)をジクロロメタン(60ml)に溶解させ、攪拌しながらトリエチルアミン(3ml、23.55mmol)を加え、氷浴下にてメタンスルホニルクロリド(0.92ml,11.77mmol)を滴下した後に、室温へ移して3時間反応させた。適量な水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(1.3g,収率:61%)を得た。
1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.97(brs,1H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),6.69(d,1H),4.39(t,2H),3.00(t,2H),2.94(t,2H),2.93(s,3H),2.63(t,2H)。
【０１３２】
製造例7   2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０１３３】
【化３０】
0006395850.tif 000031
【０１３４】
製造例3の方法を参照し、製造例6の生成物を原料として製造し、白色固体を得た。収率:75%。ESI-MS(m/z):268.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz、DMSO-d6):δppm11.74(brs,1H),7.87(d,1H),7.61(d,1H),7.18(s,1H),7.12(d,1H),6.45(d,1H),4.44(t,2H),3.13(s,3H),3.07(t,2H)。
【０１３５】
製造例8   1-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジニルの製造
【０１３６】
【化３１】
0006395850.tif 000032
【０１３７】
ステップ1:
化合物1-e(1g,3.14mmol)に乾燥テトラヒドロフランを溶解させ、窒素ガスで置換した後に、-78℃にて30分間攪拌した後に、2.5M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.65ml,4.08mmol) を滴下し、3時間攪拌し、フルオロベンゼンスルホンイミド(1.5g,4.71mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)で溶解させ、それをゆっくりと反応系に滴下し、気温を-78℃で維持し、1時間反応させた後に、自然に昇温させ、攪拌しながら一晩にて反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ（quench）反応し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物8-a(600mg,収率:57%)を得た。
【０１３８】
ステップ2:
化合物8-a(600mg)にジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下にて1時間攪拌し、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)を入れ、析出した黄色固体を濾過し、乾燥し、淡黄色固体(400mg,収率95%)を得た。ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+。
【０１３９】
製造例9   1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジニルの製造
【０１４０】
【化３２】
0006395850.tif 000033
【０１４１】
ステップ1：
化合物1-e(900mg,2.83mmol)を乾燥の三口フラスコに入れ、窒素ガスの保護下でテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、温度を-78℃まで下げ、2.5M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.47ml,3.67mmol)を注入し、温度を-78℃で維持し、3時間反応させた。N-クロロスクシンイミド (677mg,5.09mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解させ、それをゆっくりと反応系に注入し、半時間後に室温下へ移して、一晩にて攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ（quench）反応し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物9-a(540mg,収率:54%)を得た。
【０１４２】
ステップ2：
化合物9-a(540mg,1.53mmol)にジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下にて3時間攪拌した。溶媒を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3ml)を加え、析出した固体を濾過し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(210mg,収率:54%)を得た。ESI-MS(m/z):253.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.19(brs,1H),7.46-7.68(m,2H),7.32(t,1H),6.98(d,1H),3.25(s,4H),3.16(s,4H)。
【０１４３】
製造例10  3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの製造
【０１４４】
【化３３】
0006395850.tif 000034
【０１４５】
ステップ1:
化合物10-a(1g,4.13mmol)にトリエチルアミン(0.85ml,6.19mmol)とジクロロメタン(10ml)を加え、氷浴下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.38ml,4.95mmol)を滴下した後に、室温下にて30分間反応させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物10-b(1.23g,収率:93%)を得た。
【０１４６】
ステップ2:
化合物10-b(520mg,1.62mmol)に臭化リチウム (418mg,4.86mmol)、炭酸リチウム(358mg,4.86mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、115℃で2時間加熱し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体(400mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):225.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm2.35(s,3H),2.54(m,2H),3.01(t,2H),3.76(t,2H),4.14(t,2H),6.35(dt,1H),6.64(m,1H)。
【０１４７】
製造例11   6-(5-クロロペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オンの製造
【０１４８】
【化３４】
0006395850.tif 000035
【０１４９】
ステップ1:
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸11-a(5g,24.8mmol)に水酸化カリウム(13.8g,248mmol)の水溶液(40ml)を加え、24時間加熱還流した。氷浴下にて濃塩酸でＰHを2まで調節し、析出した固体を濾過し、乾燥して白色固体11-b(4.1g,収率:90%)を得た。
【０１５０】
ステップ2:
化合物11-b(4.1g,22.4mmol)に塩化チオニル(26.8mmol)とメタノール(10ml)を加え、5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して目標物11-c(3.19g,収率:72%)を得た。
【０１５１】
ステップ3:
化合物11-c(2.66g,13.5mmol)にピリジン(67.5mmol)とジクロロメタン(10ml)を加えた。氷浴下でゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.2mmol)を滴下した後に、室温下にて6時間攪拌した。ジクロロメタン(100ml)で希釈し、1N塩酸(70ml)で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄褐色固体11-d(3.86g,収率:87%)を得た。
【０１５２】
ステップ4:
化合物11-d(2.83g,8.6mmol)に4-ペンチン-1-オール(789mg,9.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)ジクロリド(603mg,0.86mmol)、ヨウ化銅(I)(245mg,1.29mmol)、トリエチルアミン(5.9ml,43mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を混合し、室温下で攪拌し、一晩反応させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、希塩酸で2回洗浄し、有機相を乾燥濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物11-e(2.2g,収率:97%)を得た。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.88(d,1H),7.67(d,1H),7.57(dd,1H),3.92(s,3H),3.80(q,2H),2.58(t,2H),1.87(m,2H),1.49(t,1H)。
【０１５３】
ステップ5：
化合物11-e(1.04g,3.95mmol)にパラジウム炭素(150mg)とエタノール(5ml)を加え、50℃下にて攪拌しながら24時間反応させ、不溶物を濾過除去し、濾過ケークをメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮し、塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトン/メチルtert-ブチルエーテルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥し、黄色固体11-f(840mg,収率:89%)を得た。ESI-MS(m/z):238.1[M+H]+。
【０１５４】
ステップ6：
化合物11-f(455mg,1.91mmol)にアセトニトリル(3ml)と塩化水素/ジオキサン溶液(3ml)を加え、気密管で70℃一晩反応させた。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調製し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物(280mg,収率:55%)を得た。ESI-MS(m/z):265.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.11(brs,1H),7.86(d,1H),7.60(dd,1H),7.48(d,1H),3.61(t,2H),2.69(t,2H),2.32(s,3H),1.73(m,2H),1.62(m,2H),1.39(m,2H)。
【０１５５】
製造例12   1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン塩酸塩の製造
【０１５６】
【化３５】
0006395850.tif 000036
【０１５７】
ステップ1:
水素化アルミニウムリチウム(4.6g,121mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)が含まれるフラスコに加え、氷浴下で化合物12-a(10g,53.2mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、得られた溶液を上記反応液に滴下した後に、室温で20分間攪拌し、その後に加熱還流し、3時間後に反応を中止させ、泡が出なくなるまでゆっくりと硫酸ナトリウム十水和物を加え、吸引濾過し、濾液を乾燥し、濃縮した後に、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物12-b(7.8g,収率:85%)を得た。
【０１５８】
ステップ2:
化合物12-b(6.7g,38.5mmol)、トリエチルアミン(4.66g,46.2mmol)とジクロロメタン(80ml)をフラスコ中に加え、室温下でp-トルエンスルホニルクロリド(7.34g,38.5mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、得られたものを上記溶液に滴下し、反応が完了した後に1N塩酸と水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して生成物12-c(10g,収率:80%)を得た。
【０１５９】
ステップ3：
化合物12-c(10g,30.4mmol)、硫化ナトリウム九水和物(8.75g,36.4mmol)とN-メチルピロリドン(50ml)をフラスコ中に加え、150℃で4時間加熱し、水(100ml)を加え、メチルtert-ブチルエーテル(160ml)により2回で抽出し、有機相を飽和食塩水(200ml)で2回洗浄し、乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物12-d(1.8g,収率:35%)を得た。
【０１６０】
ステップ4：
化合物12-d(500mg,2.94mmol)、無水ピペラジン(379mg,4.41mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(423mg,4.41mmol)、2,2'-ビスジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(83mg,0.13mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.044mmol)と乾燥トルエン(10ml)をフラスコ中に加え、窒素ガスで3回置換し、115℃で24時間還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物がを得て、塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトニトリルでスラリー化して、白色固体(280mg,収率:43%)を得た。
ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+。
【０１６１】
製造例13   4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリジントリフルオロ酢酸塩の製造
【０１６２】
【化３６】
0006395850.tif 000037
【０１６３】
ステップ1：
2-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(2.0g,12.7mmol)をホルムアミド(60ml)に加え、攪拌し、190℃まで加熱し、4時間反応させ、冷却し、得られたものを水(200ml)に加え、n-ブタノール(50ml×4)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体13-b(1.2g, 収率:63%)を得た。ESI-MS(m/z):153.0[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm7.39(d,1H),7.57(d,1H),8.12(s,1H),12.49(brs,1H)。
【０１６４】
ステップ2：
りんトリクロリドオキシド(10ml)を化合物13-b(500mg,3.23mmol)に加え、攪拌し、一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、強く攪拌した氷水混合物に投入し、30分間攪拌し続けて、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体13-c(600mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):170.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.46(d,1H),7.64(d,1H),8.87(s,1H)。
【０１６５】
ステップ3：
化合物13-c(600mg,3.53mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に加え、攪拌し、その中にN-（tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(984mg,5.3mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(910mg,7.06mmol)を加え、2時間還流させ、反応液を室温まで冷却し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体13-d(900mg,収率:79.4%)を得た。ESI-MS(m/z):321.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm1.48(s,9H),3.61(m,4H),3.92(m,4H),7.32(m,2H),8.50(s,1H)。
【０１６６】
ステップ4：
化合物13-d(900mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた後に、室温で攪拌しながら一晩反応させた。反応液を乾燥まで減圧濃縮し、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(606mg,収率:98%)を得た。
【０１６７】
製造例14   4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
【０１６８】
【化３７】
0006395850.tif 000038
【０１６９】
ステップ1:
500mLの三口フラスコ に加入テトラヒドロフラン(250ml)とジイソプロピルアミン(28ml)を加え、N2の保護下で、-10℃〜0℃下でn-ブチルリチウム(78ml)を滴下した。滴下完了後、0℃で続いて30分間反応させ、-78℃まで冷却し、3-ブロモフルオロベンゼン(21ml)を滴下した後にこのまま続いて1時間反応させ、N,N-ジメチルホルムアミド(17ml)を滴下した後に、-78℃下で20分間反応させた後に、その中に素早く氷酢酸(28ml)と水(200ml)を加え、15℃まで昇温し、酢酸エチル(500ml×2)で抽出し、有機相を水(300ml×2)で洗浄した後に、飽和食塩水(200ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物14-b(32g,収率:81%)を得た。
【０１７０】
ステップ2:
三口フラスコ 中にN,N-ジメチルホルムアミド(250ml)と炭酸カリウム(51.5g,373mmol)を加え、N2の保護下で室温下にてメルカプト酢酸エチル(13.7ml)を滴下した。滴下完了後、その中に素早く化合物14-b(25.2g,124mmol)を加え、その後、60℃まで加熱し、一晩反応させ、反応が完了した後に、酢酸エチル(300ml)で希釈し、濾過し、濾液を水で1回洗浄し、また飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14-c(23g,収率:66%)を得た。
【０１７１】
ステップ3:
500mLの単口フラスコ 中に化合物14-c(20g,70.4mmol)、テトラヒドロフラン(120ml)と水(100ml)を加え、攪拌しながら4N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、その後に、70℃まで加熱し1時間反応させた。反応液を酢酸エチル(70ml×2)で抽出し、水相を濃塩酸でpH1〜2に酸性化して、析出した大量の固体を濾過し、濾過ケークを水で3回洗浄し、得られた個体を乾燥して、化合物14-d(16g,収率:88%)を得た。
【０１７２】
ステップ4:
25mLの単口フラスコ 中に化合物14-d(14g,54.6mmol)、ジメチルスルホキシド(140ml)を加え、そして攪拌しながら炭酸銀(15g,54.3mmol)と酢酸(163mg)を加えた後に、120℃まで加熱し、一晩反応させた後に、室温へ戻して、酢酸エチル(100ml)を加え、濾過し、濾液に適量な水を加え、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色透明の油状物14-e(11g,収率:95%)を得た。
【０１７３】
ステップ5:
窒素ガスの保護下で、削ったマグネシウム(113mg,4.7mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に加え、5分攪拌した後に、60℃まで加熱した。化合物14-e(1.0g,4.7mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液からの2mlを上記体系に滴下し、60℃で保温しながら攪拌して、色が淡青藍色となると、反応が始まることを示した。マイクロ還流のままで、残りの化合物14-eのテトラヒドロフラン溶液を滴下して、色が淡黄色となり、続いて還流し2時間反応させ、マグネシウム削りがなくなるまたはほぼなくなると、グリニャール試薬14-fの製造が完成したことを示す。
【０１７４】
ステップ6：
0℃で新規に製造したグリニャール試薬14-fにN-（tert-ブトキシカルボニル)ピペリドン(1.0g,5mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下した。滴下完了後、徐々に温度を室温まで昇温し、室温にて1時間攪拌した後に、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14-g(700mg,二段階のステップで収率44%)を得た。
【０１７５】
ステップ7：
化合物14-g(120mg,0.36mmol)をトルエン(5ml)と6N塩酸(5ml)に溶解させ、100℃まで加熱し、一晩反応させた後に、室温へ戻して、水相を回収し、0℃にて10%の水酸化ナトリウム水溶液でpHを9.0に調節し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して、酢酸エチルにおいて塩化水素-エタノール溶液により塩となり、濾過して、目標物(50mg,収率:65%)を得た。ESI-MS(m/z):216.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,MeOH-d4):δppm7.89(d,1H),7.64(d,1H),7.56(dd,1H),7.37(t,1H),7.28(dd,1H),5.96(m,1H),3.93(m,2H),3.55(t,2H),2.85(m,2H)。
【０１７６】
製造例15   5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オンの製造
【０１７７】
【化３８】
0006395850.tif 000039
【０１７８】
ステップ1:
インドリン-2-オン15-a(2g,15.03mmol)にジクロロメタン(10ml)、三塩化アルミニウム(7g,52.60mmol)を加え、氷浴下にてクロロアセチルクロリド (2.26ml,30.06mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液をゆっくりと反応液に滴下して、1時間後に氷浴を撤去し、2時間加熱還流し、冷却し、反応液を氷水に投入して、攪拌しながらpHを強酸性まで調節し、析出した大量の固体を吸引濾過し、乾燥して浅灰白色固体(2.811g,収率:90%)を得た。
【０１７９】
ステップ2:
化合物15-b(1g,4.78mmol)にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、氷浴下にてトリメチルシラン(1.5ml)を加え、10分間後氷浴を撤去し、室温下にて攪拌し、2時間後に反応液を水に投入して、酢酸エチルで2回抽出し、水相を捨て、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮してカーキ色の固体(0.9g,収率:96%)を得た。ESI-MS(m/z):195.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.69(brs,1H),7.10(s,1H),7.07(d,1H),6.80(d,1H),3.68(t,2H),3.52(s,2H),3.02(t,2H)。
【０１８０】
製造例16   2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０１８１】
【化３９】
0006395850.tif 000040
【０１８２】
製造例6の生成物(440mg,1.63mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)、N-クロロスクシンイミド (228mg,1.71mmol)を加え、100℃にて4時間加熱し、適量の水を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(330mg,収率:67%)を得た。ESI-MS(m/z):304.0[M+H]+。
【０１８３】
製造例17   3-(2-クロロエチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの製造
【０１８４】
【化４０】
0006395850.tif 000041
【０１８５】
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(500mg,2.06mmol)にジクロロメタン(10ml)に加え、氷浴の条件下で上記溶液中に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(0.32ml,2.47mmol)を含有するジクロロメタン溶液(8ml)を滴下して、室温下で3時間攪拌し、水でクエンチ（quench）反応し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性まで調整して、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶体(370mg,収率:74%)を得た。ESI-MS(m/z):245.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm1.92(m,2H),2.15(m,2H),2.29(s,3H),2.90(t,2H),3.55(m,1H),3.73(t,2H),4.00(dt,1H),5.26-5.47(dt,1H)。
【０１８６】
製造例18   5-(2-クロロエチル)-4-メチルチアゾールの製造
【０１８７】
【化４１】
0006395850.tif 000042
【０１８８】
2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エタノール18-a(500mg,3.49mmol)に塩化チオニル(4ml)に加え、3時間還流反応し、溶媒を減圧留去し、残液をトルエンで二回洗浄し、淡黄色固体(680mg,収率:98%)を得た。ESI-MS(m/z):162.0[M+H]+。
【０１８９】
製造例19   5-(2-クロロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オンの製造
【０１９０】
【化４２】
0006395850.tif 000043
【０１９１】
ステップ1:
1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン19-a(500mg,3.73mmol)に無水塩化アルミニウム(1.98g,14.9mmol)とテトラクロロエタン(3ml)を加える。さらにクロロアセチルクロリド(843mg,7.46mmol)をテトラクロロエタン(3ml)に溶解させ、得られたものを氷浴下で反応系に加えた後に、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、大量の黒いガム状物質が出てきて、その中に氷塊を入れ、析出した淡黄色固体に4N塩酸(20ml)を加え、6時間攪拌し、濾過し、イソプロパノールにおいて濾過ケークでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して灰白色固体19-b(730mg,収率:93%)を得た。EI-MS(m/z):210。
【０１９２】
ステップ2:
化合物19-b(350mg,1.67mmol)にトリフルオロ酢酸(5ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(0.66ml,4.17mmol)を滴下して、室温下で一晩反応させた。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して淡黄色固体(310mg,収率:95%)を得た。EI-MS(m/z):196。
【０１９３】
製造例20    6-(2-クロロエチル)ベンゾチアゾール-2(3H)-オンの製造
【０１９４】
【化４３】
0006395850.tif 000044
【０１９５】
ステップ1：
ベンゾチアゾール-2(3H)-オン20-a(500mg,3.307mmol)を二硫化炭素(8ml)に懸濁し、氷浴下で少しずつ無水塩化アルミニウム(2.65g,19.841mmol)を加え、またゆっくりとクロロアセチルクロリド(324ul,4.299mmol)を滴下した後に、得られたものを室温下で10分間攪拌し、また1.5時間還流した。反応液に少量の氷水を加えてクエンチ（quench）反応し、濃縮して二硫化炭素を除去し、残液に氷水(15ml)を加え、析出した大量のピンク色の固体に4N塩酸(10ml)を加え、室温下にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、濾過ケークを乾燥してピンク固体20-b(740mg,収率:98%)を得た。ESI-MS(m/z):227.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.35(s,1H),8.25(d,1H),7.89(dd,1H),7.20(d,1H),5.13(s,2H)。
【０１９６】
ステップ2：
化合物20-b(360mg,1.586mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(630ul,3.965mmol)を滴下した後に、10℃にて一晩反応させた。反応液を濃縮し、残液に水を加え、析出した固体をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粗生成物385mgをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物(280mg,収率:82.5%)を得た。
【０１９７】
製造例21   6-(2-クロロエチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンの製造
【０１９８】
【化４４】
0006395850.tif 000045
【０１９９】
ステップ1：
2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン21-a(500mg,3.356mmol)をジクロロメタン(8ml) に懸濁し、氷浴下で少しずつ無水塩化アルミニウム(895mg,6.712mmol)を加え、またゆっくりとクロロアセチルクロリド(330ul,4.363mmol)を滴下した後に、室温で10分間攪拌し、また5時間還流し、反応液に少量の氷水を加えてクエンチ（quench）反応し、濃縮してジクロロメタンを除去し、残液に氷水(10ml)を加え、4N塩酸(5ml)を加えて、室温にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、乾燥して淡黄色固体21-b(690mg,収率:91%)を得た。
【０２００】
ステップ2：
化合物21-b(370mg,1.637mmol)をトリフルオロ酢酸(4ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(640ul,4.093mmol)を滴下した後に、10℃にて一晩反応させた。反応液を濃縮して、残液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粗生成物375mgを石油エーテルにおいてスラリー化し、濾過し、乾燥して淡黄色固体(316mg,収率:91%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.68(brs,1H),6.86(d,1H),6.81(dd,1H),6.74(d,1H),4.51(s,2H),3.75(t,2H),2.90(t,2H)。
【０２０１】
製造例22   6-(2-クロロエチル)-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オンの製造
【０２０２】
【化４５】
0006395850.tif 000046
【０２０３】
ステップ1：
氷浴下で無水塩化アルミニウム(1.62g,12.15mmol)を少しずつクロロアセチルクロリド(912ul,12.11mmol)のジクロロメタン溶液(6ml)に加えた後に、氷浴下にて10分間攪拌し、また少しずつ2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン22-a(500mg,3.027mmol)を加えた後に、続いて反応液を氷浴下にて4時間攪拌し、室温へ移した後に一晩反応させた。反応液に氷水(10ml)を加え、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(10ml)を加え、室温下にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、乾燥して淡黄色固体22-b(700mg,収率:95.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.76(brs,1H),7.57(dd,1H),7.50(m,2H),5.11(s,2H),3.54(s,2H)。
【０２０４】
ステップ2：
化合物22-b(350mg,1.446mmol)をトリフルオロ酢酸(4ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(578ul,3.615mmol)を滴下した後に、反応液を30℃下で一晩反応させた。反応液を氷水に投入して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体(285mg,収率:86.8%)を得た。EI-MS(m/z):227。
【０２０５】
製造例23   5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メタンスルホン酸ペンチルの製造
【０２０６】
【化４６】
0006395850.tif 000047
【０２０７】
ステップ1：
製造例11の中間体11-f(395mg,1.66mmol)にギ酸アンモニウム(1.04g,16.6mmol)とホルムアミド(5ml)を加え、135℃にて60時間加熱し、反応液を氷水に投入して、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて、水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物23-a(150mg,収率:38%)を得た。ESI-MS(m/z):233.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.17(brs,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.65(dd,1H),7.57(d,1H),4.36(t,1H),3.37(m,2H),2.70(t,2H),1.60(m,2H),1.43(m,2H),1.30(m,2H)。
【０２０８】
ステップ2：
トリエチルアミン(125ul,0.87mmol)を化合物23-a(100mg,0.43mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に加え、上記反応系に氷浴下でメタンスルホニルクロリド(51ul,0.65mmol)を加え、室温で2時間反応させ、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(71mg,収率:53%)を得た。ESI-MS(m/z):311.1[M+H]+。
【０２０９】
製造例24    2-(2-クロロエチル)キナゾリン-4(3H)-オンの製造
【０２１０】
【化４７】
0006395850.tif 000048
【０２１１】
アントラニル酸エチル24-a(1.0g,6.62mmol)、アクリロニトリル(0.88ml,13.24mmol)をジオキサンに溶解させ、氷浴下にてゆっくりと塩化水素/ジオキサン(10ml)を加え、4時間攪拌し、気密管に80℃で一晩昇温させ、溶媒を乾燥まで蒸発し、水、ジクロロメタンを加え、アンモニア水でpHを7〜8に調節し、濾過し、固体が乾燥した後にメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥して淡黄色固体(660mg,収率:52%)を得た。ESI-MS(m/z):209.1[M+H]+。
【０２１２】
製造例25    5-(3-クロロプロピル)インドリン-2-オンの製造
【０２１３】
【化４８】
0006395850.tif 000049
【０２１４】
ステップ1：
氷浴下にて3-クロロプロピオニルクロリド (538ul,5.63mmol)を無水塩化アルミニウム(2g,15.02mmol)の二硫化炭素混濁液に滴下して、10分間攪拌し、インドリン-2-オン15-a(500mg,3.75mmol)を加え、室温下で15分間攪拌した後に3時間還流して反応させ、二硫化炭素を除去し、反応液に氷塊を加え、析出した大量の固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌して、濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して得られた粗生成物を酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、乾燥して淡いピンク色の固体25-a(777mg,収率:92.4%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.77(s,1H),7.86(d,1H),7.81(s,1H),6.89(d,1H),3.89(t,2H),3.54(s,2H),3.44(t,2H)。
【０２１５】
ステップ2：
トリメチルシラン(900ul,5.58mmol)を化合物25-a(500mg,2.32mmol)のトリフルオロ酢酸溶液に加え、30℃下にて一晩反応させた。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、石油エーテル:アセトン(30:1,体積比)の混合液においてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡いピンク色の固体(430mg,収率:92%)を得た。
【０２１６】
製造例26   4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジントリフルオロ酢酸塩の製造
【０２１７】
【化４９】
0006395850.tif 000050
【０２１８】
ステップ1：
ジイソプロピルアミン(2.4g,24.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で攪拌しながら0℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(9.6ml,24.0mml)を滴下した後に、30分間反応させ、無水テトラヒドロフラン(30ml)を加え、-78℃に冷却し、3,5-ジブロモピリジン26-a(4.7g,20mml)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下した後に、続いて30分間反応させ、ギ酸メチル(2.4g,40mml)を滴下し、30分間後に室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)に投入し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体26-b(4.0g,収率:75%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.06(s,1H),8.87(s,2H)。
【０２１９】
ステップ2：
化合物26-b(2.0g,7.5mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に加え、攪拌しながら0℃にてメルカプト酢酸エチル(0.68ml,7.5mmol)を加え、続いて1時間攪拌して反応させた後に、炭酸セシウム(2.46g,7.5mmol)を加え、室温で一晩攪拌して、反応液を濾過して、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体26-c(1.6g,収率:74%)を得た。ESI-MS(m/z):286.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.36(s,1H),8.71(s,1H),8.01(s,1H),4.39(q,2H),1.34(t,3H)。
【０２２０】
ステップ3：
化合物26-c(2.0g,7.0mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解させ、攪拌しながら水酸化リチウム一水和物(588mg,14.0mmol)とメタノール(5ml)を加えた後に、室温下で2時間反応し続けて、2N塩酸でpHを4に調節し、濃縮してテトラヒドロフランとメタノールを除去して、濾過して、濾過ケークを真空で乾燥して白色固体26-d(1.0g,収率:55%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.33(s,1H),8.69(s,1H),7.94(s,1H)。
【０２２１】
ステップ4：
化合物26-d(500mg,1.9mol)をジフェニルエーテル(6ml)に加え、230℃まで加熱し、2時間攪拌しながら反応させ、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ（adsorbed onto silica gel）、得られたモノをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体26-e(300mg,収率:73%)を得た。ESI-MS(m/z):213.8[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm9.10(s,1H),8.60(s,1H),7.89(d,1H),7.54(d,1H)。
【０２２２】
ステップ5：
化合物26-e(1.5g,7.0mmol)、N-（tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(2.6g,14.0mml)、2,2'-ビスジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(436mg,0.7mml)、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(320.3mg,0.35mmol)とナトリウムtert-ブトキシド(1.34g,14.0mml)を無水トルエン(50ml)に分散させ、窒素ガスで3回置換し、100℃で攪拌しながら一晩反応せ、反応液の温度を室温まで下げ、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体26-f(1.7g,収率:77%)を得た。ESI-MS(m/z):320.3[M+H]+。
【０２２３】
ステップ6：
化合物26-f(687mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(3.0ml)を加えた後に、室温で攪拌しながら一晩反応させた。反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(941mg,収率:98%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.90(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,1H),7.51(d,1H),3.68(t,4H),3.21(t,4H),1.49(s,9H)。
【０２２４】
製造例27   3-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸プロピルの製造
【０２２５】
【化５０】
0006395850.tif 000051
【０２２６】
ステップ1：
化合物2-b(10.0g,33.9mmol)、トリフェニルホスフィンジクロロパラジウム(1.2g,1.7mmol)、トリフェニルホスフィン(888.2mg,3.39mmol)、ヨウ化銅(I)(644mg,3.39mol)とジイソプロピルアミン(17.17g,170.0mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に分解させ、攪拌し、窒素ガスで3回置換し、80℃まで加熱し、プロパルギルアルコール(9.5g,170.0mmol)を滴下した後に、4時間反応し続けて、冷却し、濃縮してN,N-ジメチルホルムアミドを除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体(4.0g,収率:58%)を得た。ESI-MS(m/z):202.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.14(s,1H),7.14(d,1H),6.93(dd,1H),6.85(d,1H),5.30(t,1H),4.25(d,2H),2.85(t,2H),2.42(t,2H)。
【０２２７】
ステップ2：
化合物27-a(2.0g,10.0mmol)をメタノール(50ml)に溶解させ、攪拌し、10%Pd/C(200mg)を加え、水素ガスで3回置換し、水素を添加して一晩攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体27-b(1.2g,収率:58%)を得た。ESI-MS(m/z):206.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.98(s,1H),7.02(d,1H),6.71(dd,1H),6.64(d,1H),4.44(t,1H),3.37(q,2H),2.78(t,2H),2.49(t,2H),2.39(t,2H),1.63(m,2H)。
【０２２８】
ステップ3：
化合物27-b(600mg,2.93mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、攪拌し、トリエチルアミン(443.9mg,4.4mmol)を加え、氷浴下にてメタンスルホニルクロリド(404mg,3.51mmol)を滴下した後に、室温にて反応が2時間続き、反応液にジクロロメタン(100ml)を加え、有機相を分離して、順に1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(745mg,収率:90.5%)を得た。ESI-MS(m/z):284.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.76(s,1H),7.08(d,1H),6.81(d,1H),6.63(s,1H),4.21(t,2H),3.01(s,3H),2.93(t,2H),2.70(t,2H),2.63(t,2H),2.04(m,2H)。
【０２２９】
製造例28  3-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸プロピルの製造
【０２３０】
【化５１】
0006395850.tif 000052
【０２３１】
製造例3の方法を参照し、製造例27の生成物を原料として、灰色固体（収率37.5%）を得た。ESI-MS(m/z):282.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.67(s,1H),7.83(d,1H),7.56(d,1H),7.10(s,1H),7.04(d,1H),6.40(d,1H),4.19(t,2H),3.16(s,3H),2.71(t,2H),1.96(m,2H)。
【０２３２】
製造例29   7-(2-クロロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オンの製造
【０２３３】
【化５２】
0006395850.tif 000053
【０２３４】
ステップ1：
氷浴下にてクロロアセチルクロリド(470ul,6.20mmol)を無水塩化アルミニウム(2.48g,18.60mmol)の二硫化炭素混濁液に滴下して、10分間攪拌して、4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン29-a(500mg,3.10mmol)を加え、室温下にて15分間攪拌し、3時間還流し、二硫化炭素を除去して、反応液に氷塊を加え、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して得られた粗生成物780mgを水(11ml)-メタノール(11ml)で再結晶して黄褐色針状の結晶体(640mg,収率:86.7%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.84(dd,1H),7.07(d,1H),4.67(s,2H),2.88(t,2H),2.41(t,2H),2.29(m,2H)。
【０２３５】
ステップ2：
トリメチルシラン(840uL,5.25mmol)を化合物29-b(500mg,2.10mmol)のトリフルオロ酢酸(5ml)溶液に滴下して、50℃にて一晩反応させた。反応液を氷水に投入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルにスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(430mg,収率:91.4%)を得た。
【０２３６】
製造例30   2-(2-インドロン-6-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２３７】
【化５３】
0006395850.tif 000054
【０２３８】
ステップ1：
反応フラスコ中にp-フェニレン二酢酸30-a(9.2g,47.4mmol)とエタノール(50ml)を加え、攪拌しながらゆっくりと濃硫酸(5ml,94.8mmol)を滴下し、80℃まで昇温し、還流して一晩反応させ、減圧濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンを加え溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調節し、分液して、水相をジクロロメタンで1回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮して固体30-b(10.3g,収率:87%)を得た。ESI-MS(m/z):251.2[M+H]+。
【０２３９】
ステップ2：
反応フラスコ中に化合物30-b(10g,40mmol)と濃硫酸(30ml)を加え、攪拌しながら0℃で発煙硝酸(1.7ml,40.4mmol)を滴下した後に、室温にて1時間反応させ、反応液を氷水に投入して、析出した固体を濾過して、濾過ケークを水で中性まで洗浄し、乾燥して固体30-c(11g,収率:93%)を得た。
【０２４０】
ステップ3：
反応フラスコに化合物30-c(4.7g,15.9mmol)、エタノール(25ml)、10%Pd/C(850mg)を順に加え、40℃で水素添加して一晩反応させ、40℃にて熱時濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮して得られた粗生成物3.1gを石油エーテル:酢酸エチル(6:1,体積比)でスラリー化して、目標物30-d(2.4g,収率:71%)を得た。EI-MS(m/z):219.1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.80(brs,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.86(s,1H),4.17(q,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),1.28(t,3H)。
【０２４１】
ステップ4：
反応フラスコ中に化合物30-d(2.86g,13.0mmol)とテトラヒドロフラン(200ml)を加え、0℃で少しずつ水素化アルミニウムリチウム(2.5g,65.3mmol)を30分間加えた後に、0℃で反応が30分間続き、反応液に順にゆっくりと水(1.24ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.24ml)、水(3.72ml)を滴下して、濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、ジクロロメタンでスラリー化し、吸引濾過して得られた粗生成物1.28gを石油エーテル:ジクロロメタンでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥して白色固体30-e(1.17g,収率:50%)を得た。ESI-MS(m/z):178.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.31(brs,1H),7.07(d,1H),6.76(d,1H),6.68(s,1H),4.64(t,1H),3.57(q,2H),3.39(s,2H),2.67(t,2H)。
【０２４２】
ステップ5：
化合物30-e(200mg,1.1mmol)、ピリジン(0.24,3.3mmol)をジクロロメタンに懸濁させ、氷浴下にてゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.12ml,1.21mmol)を滴下した後に、氷浴を撤去して、室温下で攪拌しながら4時間反応させ、反応液を水に投入して、順に1N塩酸と飽和塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮して目標物(220mg,収率:76%)を得た。ESI-MS(m/z):256.0[M+H]+。
【０２４３】
製造例31   4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジントリフルオロ酢酸塩の製造
【０２４４】
【化５４】
0006395850.tif 000055
【０２４５】
ステップ1：
ジイソプロピルアミン(5.14g,50.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で攪拌し、0℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(20.3ml,50.8mml)を滴下した後に、30分間反応させ、反応液を-78℃に冷却し、3-ブロモフルオロベンゼン31-a(10.0g,42.4mml)の無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下した後に、反応が30分間続き、ギ酸メチル(7.63g,127.2mml)を滴下した後に、30分間反応させ、温度を室温まで昇温させ、反応液を1N塩酸(100ml)に投入して、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体31-b(8.0g,収率:93%)を得た。
【０２４６】
ステップ2：
化合物31-b(4.1g,20.4mmol)、ホウ酸塩(6.3g,20.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタンコンプレックス(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2,1.7g,2.04mmol)と炭酸カリウム(7.04g,51.0mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に分散させ、攪拌し、窒素ガスで3回置換し、80℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、水(200ml)に投入して、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物31-c(3.5g,収率:55.5%)を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm10.26(s,1H),7.50(m,1H),7.09(t,1H),7.03(d,1H),5.55(s,1H), 4.05(m,2H),3.67(m,2H),2.33(s,2H),1.49(s,9H)。
【０２４７】
ステップ3：
化合物31-c(3.5g,11.5mmol)を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、攪拌し、10%Pd/C(1.0g)を加え、水素ガスで3回置換し、室温下で5時間反応させ、濾過し、濾液を濃縮して無色油状物31-d(3.5g,100%)を得た。ESI-MS(m/z):310.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.26(dd,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),4.80(s,2H),4.24(d,2H),3.08(t,1H),2.82(t,2H),1.78(d,2H),1.72-1.53(m,4H),1.47(s,9H)。
【０２４８】
ステップ4：
化合物31-d(3.5g,11.5mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、攪拌し、室温下でクロロクロム酸ピリジニウム(PCC,3.0g,13.8mmol)を加え、1時間反応させた後、濾過し、濾液を濾過して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-e(3.0g,収率:85%)を得た。ESI-MS(m/z):308.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm10.54(s,1H),7.51(dd,1H),7.16(d,1H),7.02(t,1H),4.23(d,2H),3.78(t,1H),2.86(t,2H),1.78(d,2H),1.57(m,2H),1.47(s,9H)。
【０２４９】
ステップ5：
化合物31-e(3.0g,9.4mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解させ、攪拌しながら炭酸カリウム(1.95g,14.1mmol)とメルカプト酢酸エチル(0.85ml,9.4mmol)を加え、80℃で一晩反応させ、濾過し、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-f(3.3g,収率:90.1%)を得た。ESI-MS(m/z):390.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.20(s,1H),7.71(d,1H),7.41(t,1H),7.22(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.22(m,1H),2.90(t,2H),1.91(d,2H),1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.42(t,3H)。
【０２５０】
ステップ6：
化合物31-f(3.24g,8.3mmol)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解させ、攪拌しながら水酸化リチウム一水和物(698mg,16.6mmol)とメタノール(10ml)を加え、室温で5時間反応させ、反応液に1N塩酸でpHを4〜5に調節し、析出した固体を濾過して、濾過ケークを真空で乾燥して白色固体31-g(2.8g,収率:96.5%)を得た。
【０２５１】
ステップ7：
化合物31-g(2.44g,6.76mmol)をキノリン(30ml)に分解させ、攪拌し、ヨウ化銅(I)(966mg,0.676mml)を加え、140℃で5時間反応させ、温度を室温まで下げ、1N塩酸でpHを4〜5に調節し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-h(1.0g,収率:46.7%)を得た。ESI-MS(m/z):318.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.76(d,1H),7.47(s,2H),7.32(t,1H),7.19(d,1H),4.31(s,2H),3.20(t,1H),2.89(t,2H),1.93(d,2H),1.77(m,2H),1.49(s,9H)。
【０２５２】
ステップ8：
化合物31-h(400mg,1.26mmol)をジクロロメタン(1ml) に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下で一晩攪拌して、反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(219mg,収率:80%)を得た。ESI-MS(m/z):218.0[M+H]+。
【０２５３】
製造例32   2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２５４】
【化５５】
0006395850.tif 000056
【０２５５】
製造例16の生成物2-(6-クロロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)メタンスルホン酸エチル(330mg,1.09mmol)にジオキサン(5ml)と2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ,740mg,3.26mmol)を加え、一晩加熱還流した。反応した後に、ジオキサンを濃縮除去して、ジクロロメタン(25ml)を加え、順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (180mg,収率:55%)を得た。ESI-MS(m/z):301.9[M+H]+。
【０２５６】
製造例33   6-(2-クロロエチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オンの製造
【０２５７】
【化５６】
0006395850.tif 000057
【０２５８】
ステップ1:
氷浴下でクロロアセチルクロリド(460uL,6.16mmol)を無水塩化アルミニウム(1.03g,7.7mmol)の1,2-ジクロロエタン混濁液に滴下し、10分間攪拌し、3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン33-a(500mg,3.08mmol)を加え、室温下で続き15分間攪拌して、48℃まで昇温して3時間反応させ、加熱を停止して、反応液が室温に冷却した後、反応液を氷に投入して、析出した淡黄色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して淡黄色固体33-b(710mg,収率:97%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.72(s,1H),7.82-7.73(m,2H),6.84(d,1H),5.06(s,2H),4.47(s,2H),2.87(s,3H)。
【０２５９】
ステップ2:  トリメチルシラン(587ul,3.68mmol)を化合物33-b(350mg,1.47mmol)のトリフルオロ酢酸(4ml)溶液に滴下して、35℃で2.5時間反応させ、反応液を氷水に投入して、析出した固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して淡黄色固体(320mg,収率:97%)を得た。
【０２６０】
製造例34 2-(1H-インドール-3-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２６１】
【化５７】
0006395850.tif 000058
【０２６２】
化合物34-a(200mg,1.24mmol)をジクロロメタン(5ml) に溶解させ、トリエチルアミン(0.206ml,1.49mmol)を加え、氷浴の条件下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.105ml,1.36mmol)を滴下した後に、室温下で攪拌しながら3時間反応させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮して目標物(260mg,収率:87%)を得た。ESI-MS(m/z):240.0[M+H]+。
製造例35 6-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンの製造
【０２６３】
【化５８】
0006395850.tif 000059
【０２６４】
ステップ1：
氷浴下でクロロアセチルクロリド(640ul,8.49mmol)を無水塩化アルミニウム(2.72g,20.38mmol)の二硫化炭素(10ml)混濁液に滴下して、10分間攪拌して、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン35-a(500mg,3.40mmol)を加え、室温下で15分間攪拌した後に、9時間加熱還流し、二硫化炭素を捨て、氷塊を入れ、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌し、濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して得られた粗生成物730mgを酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、乾燥して灰白色固体(710mg,収率:93%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.46(s,1H),7.81(d,1H),7.78(dd,1H),6.92(d,1H),5.07(s,2H),2.93(t,2H),2.48(t,2H)。
【０２６５】
ステップ2：
トリエチルシラン(900uL,5.58mmol)を化合物35-b(500mg,2.32mmol)のトリフルオロ酢酸(5ml)溶液に滴下して、30℃で一晩反応させた。反応液を氷水に投入して、ジクロロメタン(15ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物を石油エーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して黄褐色固体(417mg,収率:89%)を得た。
【０２６６】
製造例36   2-(2-インドロン -4-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２６７】
【化５９】
0006395850.tif 000060
【０２６８】
4-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン36-a(500mg,2.822mmol)とジクロロメタン(15ml)を混合して、ピリジン(335mg,4.233mmol)を加え、氷浴で0℃まで冷却して、メタンスルホニルクロリド(356mg,3.104mmol)を滴下した後に、氷浴を撤去して、室温で攪拌しながら一晩反応させた。反応液にジクロロメタン(15ml)を加え、順に1N塩酸、水と飽和食塩水のそれぞれで1回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濾液を乾燥まで減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(460mg,収率:64%)を得た。ESI-MS(m/z):256.0[M+H]+。
【０２６９】
製造例37  2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,5-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２７０】
【化６０】
0006395850.tif 000061
【０２７１】
ステップ1:
化合物37-a(2.0g,16.3mmol)、2-エチル-3-オキソペンタン酸メチル 37-b(6.0g,19.5mmol)、炭酸カリウム(9.4g,48.9mmol)とエタノール(20ml)を混合して、15時間加熱還流し、冷却し、固体を濾過して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (198mg) を得た。ESI-MS(m/z):197.3[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.09(brs,1H),4.75(brs,1H),3.72(t,2H),2.61(t,2H),2.45(q,2H),2.37(q,2H),1.11(t,3H),0.98(t,3H)。
【０２７２】
ステップ2:
化合物37-c(250mg,1.32mmol)をテトラヒドロフラン(15ml) に懸濁し、二炭酸ジ-tert-ブチル(317mg,1.45mmol)を加え、反応液を25〜30℃で一晩反応させ、反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の油状物(494mg)を得た。
【０２７３】
ステップ3:
化合物37-d(494mg,1.667mmol)をジクロロメタン(20ml) に溶解させ、トリエチルアミン(253mg,2.5mmol)を加え、0〜5℃冷却して、メタンスルホニルクロリド(210mg,1.834mmol)を加えた後に、室温で1時間反応させた。反応液を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して、残りをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (520mg) を得た。ESI-MS(m/z):374.3[M+H]+。
【０２７４】
製造例38    2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)メタンスルホン酸エチルの製造
【０２７５】
【化６１】
0006395850.tif 000062
【０２７６】
製造例37の方法を参照して、2-エチル-3-オキソペンタン酸メチルの代わりにプロピオル酸エチルを用いて目標物を製造した。
ESI-MS(m/z):319.1[M+H]+。
【実施例】
【０２７７】
実施例1  6-クロロ-5-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン
6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(120mg,0.52mmol)、製造例12の生成物(115mg,0.52mmol)、炭酸カリウム(215mg,1.56mmol)、ヨウ化カリウム(86mg,0.52mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:56%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.42(brs,1H),7.21(s,1H),7.07(t,1H),6.90(d,1H),6.80(s,1H),6.69(d,1H),3.45(s,2H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.74-2.95(m,6H),2.59(brs,4H),2.50(t,2H)。
ESI-MS(m/z):414.2[M+H]+。
【０２７８】
実施例2  3-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(120mg,0.49mmol)、製造例12の生成物(109mg,0.49mmol)、炭酸カリウム(202mg,1.47mmol)、ヨウ化カリウム(81mg,0.49mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(120mg,収率:56%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.07(t,1H),6.89(d,1H),6.69(d,1H),5.68(d,1H),4.44(m,1H),3.89(m,1H),3.66(m,1H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.87(brt,4H),2.53-2.67(m,6H),2.39(t,2H),2.26(s,3H),1.73-2.06(m,4H).ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
【０２７９】
実施例3  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(120mg,0.53mmol)、製造例1の生成物(116mg,0.53mmol)、炭酸カリウム(219mg,1.59mmol)、ヨウ化カリウム(88mg,0.53mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:55%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),3.78(t,2H),3.07(brs,4H),2.75(t,2H),2.68(brs,4H),2.63(t,2H),2.42(t,2H),2.22(s,3H),1.85(m,2H),1.76(m,2H).ESI-MS(m/z):409.1[M+H]+。
【０２８０】
実施例4  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(1g,4.13mmol)、製造例1の生成物(1.05g,4.13mmol)、炭酸カリウム(1.7g,12.3mmol)、ヨウ化カリウム(0.68g,4.13mmol)及びアセトニトリル(10ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(1g,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),5.69(d,1H),4.44(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.08(brs,4H),2.69(brs,4H),2.66(t,2H),2.45(t,2H),2.28(s,3H),1.74-2.04(m,4H).ESI-MS(m/z):425.3[M+H]+。
【０２８１】
HPLC方法によりキラル分離し、それぞれ単一異性体4a、4bが得られ、保留時間はそれぞれ13.2分間と16.3分間である。クロマトグラム  タイプ（Column type）：AY-H4.6×250mm。移動相：エタノール:n-ヘキサン=30:70(V/V)。流速：1.0ml/min。検出波長：277nm。
【０２８２】
化合物4a：(+)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、比旋光度：+8.82°(C=0.17,CH2Cl2)。
【０２８３】
化合物4b：(-)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、比旋光度：-7.98°(C=0.17,CH2Cl2)。
【０２８４】
実施例5  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4,9-ジオン
実施例4の生成物(120mg,0.28mmol)をジクロロメタン(5ml) に溶解させ、室温で少しずつDess-Martin試薬(359mg,0.84mmol)を加え、室温で5時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2ml)とチオ硫酸ナトリウム溶液(1ml)を加え、10分間攪拌して、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(70mg,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.54(d,1H),7.39(m,2H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),4.20(t,2H),3.20(brs,4H),2.92-2.74(m,8H),2.62(t,2H),2.48(s,3H),2.33(m,2H).ESI-MS(m/z):423.2[M+H]+。
【０２８５】
実施例6  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
実施例5の生成物(120mg,0.28mmol)を乾燥のテトラヒドロフラン(3ml) に溶解させ、氷浴の条件下で上記溶液にメチルマグネシウムブロミド(2ml,1.99mmol, 1MinTHF)を滴下して、室温で3時間攪拌して、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトニトリルでスラリー化して淡黄色の固体(40mg,収率:32%)を得た。
1HNMR(300MHz,MeOH-d6):δppm7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.48(d,1H),7.31(t,1H),7.02(d,1H),4.37(d,1H),3.83(m,1H),3.66(m,3H),3.41(m,2H),3.19(m,4H),2.93-2.49(m,4H),2.22-1.60(m,6H),1.52(s,3H)。
【０２８６】
実施例7  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
製造例17の生成物(125mg,0.51mmol)、製造例1の生成物(112mg,0.51mmol)、炭酸カリウム(213mg,1.54mmol)、ヨウ化カリウム(85mg,0.51mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体(150mg,収率:68%)を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.54(d,1H),7.36-7.43(m,2H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),5.25-5.46(dt,1H),4.18(dt,1H),3.75(m,1H),3.21(brt,4H),2.82(m,6H),2.60(t,2H),2.30-2.46(m,1H),2.39(s,3H),1.96-2.25(m,3H).
ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
【０２８７】
実施例8  5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン
製造例15の生成物(79mg,0.40mmol)、製造例1の生成物(104mg,0.40mmol)、炭酸ナトリウム(108mg,0.81mmol)、ヨウ化ナトリウム(60mg,0.40mmol)及び水(3ml)をフラスコ中に加え、100℃一晩還流させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルでスラリー化して白色粉末(90mg,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δppm10.28(brs、1H)、7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.10(s,1H),7.04(d,1H),6.90(d,1H),6.72(d,1H),3.44(s,2H),3.07(brs,4H),2.72(t,2H),2.70(brs,4H),2.57(t,2H).ESI-MS(m/z):378.3[M+H]+。
【０２８８】
実施例9  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例7の生成物(440mg,1.64mmol)と製造例1の生成物(418mg,1.64mmol)、炭酸カリウム(682mg,4.94mmol)、ヨウ化カリウム(272mg,1.64mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を氷水に投入し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせて、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(200mg,収率:31%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.70(brs,1H),7.86(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.17(s,1H),7.09(dd,1H),6.90(d,1H),6.42(dd,1H),3.08(brs,4H),2.85(t,2H),2.71(brs,4H),2.64(t,2H).ESI-MS(m/z):390.2[M+H]+。
【０２８９】
実施例10  7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
製造例2の生成物(250mg,0.80mmol)、製造例1の生成物(140mg,0.80mmol)、炭酸カリウム(221mg,1.6mmol)、ヨウ化カリウム(132mg,0.80mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(270mg,収率:77%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.98(brs,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.38(d,1H),7.26(t,1H),7.04(d,1H),6.88(d,1H),6.74(d,1H),6.67(s,1H),3.05(brs,4H),2.80(t,2H),2.58(brs,4H),2.49(t,2H),2.40(t,2H),2.34(t,2H),1.51(m,4H),1.30(m,2H).ESI-MS(m/z):434.3[M+H]+。
【０２９０】
実施例11  7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例3の生成物(180mg,0.58mmol)、製造例1の生成物(148g,0.58mmol)、無水炭酸カリウム(241mg,1.74mmol)、ヨウ化カリウム(96mg,0.58mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(200mg,収率:79%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.65(s,1H),7.84(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.38(d,1H),7.26(t,1H),7.11(s,1H),7.03(dd,1H),6.87(d,1H),6.41(d,1H),3.03(brs,4H),2.65(t,2H),2.57(brs,4H),2.34(t,2H),1.62(m,2H),1.49(m,2H),1.33(m,2H).ESI-MS(m/z):432.3[M+H]+。
【０２９１】
実施例12  7-(5-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例3の生成物(108mg,0.35mmol)、製造例9の生成物(90mg,0.35mmol)、炭酸カリウム(147mg,1.07mmol)、ヨウ化カリウム(58mg,0.35mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(75mg,収率:45%)を得た。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm11.66(brs,1H),7.84(d,1H),7.55(m,2H),7.36(s,1H),7.29(t,1H),7.10(s,1H),7.03(d,1H),6.91(d,1H),6.41(d,1H),3.00(brs,4H),2.64(t,2H),2.56(brs,4H),2.33(t,2H),1.61(m,2H),1.49(m,2H),1.32(m,2H).ESI-MS(m/z):466.2[M+H]+。
【０２９２】
実施例13  7-(5-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
製造例3の生成物(104mg,0.33mmol)、製造例8の生成物(80mg,0.33mmol)、炭酸カリウム(140mg,1.01mmol)、ヨウ化カリウム(56mg,0.33mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、白色固体(95mg,収率:62%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.70(s,1H),10.67(brs,1H),7.85(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.31(t,1H),7.15(d,1H),7.12(s,1H),7.05(d,1H),7.01(d,1H),6.42(d,1H),3.55(d,1H),3.44(d,1H),3.05-3.29(m,6H),2.67(t,2H),1.77(m,2H),1.64(m,2H),1.35(m,2H).ESI-MS(m/z):450.2[M+H]+。
【０２９３】
実施例14  7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例3の生成物(114mg,0.37mmol)、製造例14の生成物(80mg,0.37mmol)、炭酸カリウム(154mg,1.11mmol)、ヨウ化カリウム(61mg,0.37mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末(66mg,収率:60%)を得た。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm11.65(brs,1H),7.88(d,1H),7.84(d,1H),7.73(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.04(d,1H),6.41(d,1H),5.86(s,1H),3.09(s,2H),2.65(m,4H)、2.49（t,2H）、2.40（t,2H）,1.63(m,2H),1.53(m,2H),1.35(m,2H).ESI-MS(m/z):429.3[M+H]+。
【０２９４】
実施例15  5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロインドリン-2-オン塩酸塩
6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(332mg,1.45mmol)、製造例1の生成物(370mg,1.45mmol)、炭酸ナトリウム(461mg,4.35mmol)、ヨウ化ナトリウム(216mg,1.45mmol)及び水(5ml)をフラスコ中に加え、24時間で還流反応させた。反応液を室温に冷却して、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、イソプロパノールでスラリー化し、濾過して淡黄色の固体(308mg,収率:51%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.04(brs,1H),10.55(s,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,1H),7.29(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),3.71(d,2H),3.57(d,2H),3.50(s,2H),3.38(m,4H),3.21(m,4H).ESI-MS(m/z):412.2[M+H]+。
【０２９５】
実施例16  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
製造例10の生成物(100mg,0.44mmol)、製造例1の生成物(113mg,0.44mmol)、炭酸カリウム(184mg,1.33mmol)、ヨウ化カリウム(74mg,0.44mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流させた。反応液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、イソプロパノールでスラリー化し、濾過して白色粉末(60mg,収率:33%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.34(brs,1H),7.77(d,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,1H),7.00(m,2H),6.60(d,1H),4.04(t,2H),3.71(d,2H),3.56(d,2H),3.14-3.47(m,6H),3.02(m,2H),2.61(m,2H),2.42(s,3H).ESI-MS(m/z):407.1[M+H]+。
【０２９６】
実施例17  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-(ベンジルオキシ)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
9-(ベンジルオキシ)-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(200mg,0.60mmol)、製造例1の生成物(155mg,0.60mmol)、炭酸カリウム(673mg,4.87mmol)、ヨウ化カリウム(101mg,0.60mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で24時間還流させた。反応液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩とし、濾過して白色粉末(200mg,収率:64%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.61(dd,1H),7.54(d,1H),7.24-7.49(m,8H),6.86-6.93(m,3H),5.39(s,2H),3.23(brs,4H),3.01(t,2H),2.87(brs,4H),2.69(t,2H),2.64(s,3H).ESI-MS(m/z):511.3[M+H]+。
【０２９７】
実施例18  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
実施例17の生成物(180mg,0.35mmol)を濃塩酸(5ml)に加え、80℃で2時間過熱した。反応液を冷却した後に、得られたものをイソプロパノール(5ml)に滴下して、析出した固体を濾過して、淡黄色固体(130mg,収率87%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.64(brs,1H),8.63(d,1H),7.88(m,1H),7.77(d,1H),7.69(d,1H),7.57(td,1H),7.50(d,1H),7.31(t,1H),6.96(d,1H),3.75(d,1H),3.56(d,1H),3.50-3.12(m,8H),2.70(s,3H).ESI-MS(m/z):421.2[M+H]+。
【０２９８】
実施例19  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
製造例6の生成物(100mg,0.37mmol)と製造例1の生成物(95mg,0.37mmol)、炭酸カリウム(153mg,1.11mmol)、ヨウ化カリウム(61mg,0.37mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(70mg,収率48%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.02(brs,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.28(t,1H),7.07(d,1H),6.91(d,1H),6.80(dd,1H),6.74(d,1H),3.08(brs,4H),2.82(t,2H),2.69(m,6H),2.58(t,2H),2.43(t,2H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+。
【０２９９】
実施例20    9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(73mg,0.30mmol)、製造例13の生成物(77mg,0.30mmol)、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)、ヨウ化カリウム(50mg,0.30mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(53mg,収率:41%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.40(s,1H),7.63(s,2H),5.71(d,1H),4.44(m,1H),3.87(brs,5H),3.66(m,1H),2.53-2.70(m,6H),2.39(t,2H),2.26(s,3H),1.73-2.06(m,4H).ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
【０３００】
実施例21  2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(82mg,0.36mmol)と製造例13の生成物(93mg,0.36mmol)、炭酸カリウム(173mg,1.26mmol)、ヨウ化カリウム(60mg,0.36mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(80mg,収率:54%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δpmm8.40(s,1H),7.62(s,2H)、3.87（brs,4H）,3.77(t,2H),2.74(t,2H),2.58(brs,6H),2.38(t,2H),1.84(m,2H),1.74(m,2H).ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+。
【０３０１】
実施例22  7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
製造例4の生成物(154mg,0.52mmol)、製造例1の生成物(133mg,0.52mmol)、炭酸カリウム(215mg,1.56mmol)とヨウ化カリウム(86mg,0.52mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(110mg,収率:50%)を得た。
【０３０２】
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.02（brs,1H）,7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.27(t,1H),7.05(d,1H),6.88(d,1H),6.74(d,1H),6.68(s,1H),3.05(brs,4H),2.81(t,2H),2.58(brs,4H),2.50(t,2H),2.41(t,4H),1.39-1.64(m,4H).ESI-MS(m/z):420.2[M+H]+。
【０３０３】
実施例23  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
製造例16の生成物(100mg,0.33mmol)、製造例1の生成物(84mg,0.33mmol)、炭酸カリウム(114mg,0.82mmol)、ヨウ化カリウム(55mg,0.33mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(45mg,収率:32%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.17(brs,1H),7.69(d,1H),7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.20-7.33(m,2H),6.90(d,1H),6.84(s,1H),3.08(brs,4H),2.83(m,4H),2.70(brs,4H),2.56(t,2H),2.42(t,2H).ESI-MS(m/z):426.3[M+H]+。
【０３０４】
実施例24  6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
製造例11の生成物(77mg,0.29mmol)、製造例1の生成物(74mg,0.29mmol)、炭酸カリウム(120mg,0.87mmol)、ヨウ化カリウム(48mg,0.29mmol)にアセトニトリル(3ml)を溶媒として加え、50時間還流して、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(35mg,収率:27%)を得た。
1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm10.84(brs,1H),8.05(s,1H),7.51-7.63(m,3H),7.38(m,2H),7.27(t,1H),6.91(d,1H),3.27(brs,4H),2.83(brs,4H),2.77(t,2H),2.57(t,2H),2.54(s,3H),1.72(m,4H),1.41(m,2H).ESI-MS(m/z):447.3[M+H]+。
【０３０５】
実施例25  7-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例12の生成物(85mg,0.38mmol)、製造例7の生成物(103mg,0.38mmol)、炭酸カリウム(157mg,1.14mmol)、ヨウ化カリウム(63mg,0.38mmol)とアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物をアセトニトリルでスラリー化して白色固体(70mg,収率:46%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.67(brs,1H),7.85(d,1H),7.56(d,1H),7.16(s,1H),7.07(m,2H),6.90(d,1H),6.69(d,1H),6.42(d,1H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.88(brs,4H),2.83(t,2H),2.61(m,6H).
ESI-MS(m/z):392.2[M+H]+。
【０３０６】
実施例26  1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)ピペラジン塩酸塩
製造例18の生成物(150mg,0.757mmol)、製造例1の生成物(154mg,0.529mmol)、炭酸カリウム(836mg,6.058mmol)、ヨウ化カリウム(87mg,0.529mmol)をアセトニトリル(6ml)に加え、一晩還流した。反応液を濃縮して、水とジクロロメタンを加え、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物140mgを塩化水素-エタノール溶液において塩にして、濾過し、濾過ケークを乾燥して白色固体(78mg,収率:39%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.79(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.91(d,1H),3.09(brs,4H),2.95(t,2H),2.70(brs,4H),2.60(t,2H),2.33(s,3H).ESI-MS(m/z):344.2[M+H]+。
【０３０７】
実施例27  5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン
製造例19の生成物(150mg,0.76mmol)、製造例1の生成物(178mg,0.61mmol)、炭酸カリウム(42mg,3.04mmol)、ヨウ化カリウム(126mg,0.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に加え、105℃で一晩加熱した。反応液を水に投入して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(59mg,収率:20%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.53(s,1H),10.49(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.90(d,1H),6.81(m,3H),3.08(brs,4H),2.75(t,2H),2.69(brs,4H),2.58(t,2H).ESI-MS(m/z):379.2[M+H]+。
【０３０８】
実施例28  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9,9-ジフルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
実施例5の生成物(120mg,0.28mmol)をジクロロメタン(3ml) に溶解させ、氷浴の条件下で上記溶液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(0.079ml,0.59mmol)を含有するジクロロメタン溶液(3ml)を滴下して、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液において塩となり、淡黄色の固体(50mg,収率:39%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.91(brs,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.51(d,1H),7.32(t,1H),6.98(d,1H),3.88(t,2H),3.73(d,2H),3.58(d,2H),3.40(m,2H),3.23(m,4H),3.02(m,2H),2.43(m,2H),2.40(s,3H),2.07(m,2H).ESI-MS(m/z):445.3[M+H]+。
【０３０９】
実施例29  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2(3H)-ベンゾチアゾロン塩酸塩
製造例1の生成物(228mg,0.784mmol)、製造例20の生成物(186mg,0.869mmol)、炭酸ナトリウム(333mg,3.142mmol)、ヨウ化ナトリウム(5mg)を4-メチル-2-ペンタノン(MIBK,6ml)に加え、窒素ガスの保護下で24時間還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた黄色油状物を塩化水素-エタノール溶液において塩とし、アセトン:イソプロピルエーテル(1:1,体積比)混合液においてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(58mg,収率:17%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm11.98(s,1H),11.05(brs,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.53(s,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.23(dd,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),3.68(d,2H),3.57(d,2H),3.39(m,4H),3.24(t,2H),3.14(m,2H).ESI-MS(m/z):396.2[M+H]+。
【０３１０】
実施例30  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン塩酸塩
製造例1の生成物(224mg,0.77mmol)、製造例21の生成物(196mg,0.925mmol)、炭酸ナトリウム(328mg,3.094mmol)、ヨウ化ナトリウム(5mg)をN-メチルピロリドン(NMP,6ml)に加え、窒素ガスの保護下で120℃で11時間加熱して、反応液を氷水に投入して攪拌し、析出した大量の赤褐色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、ジクロロメタン/メタノールで溶解させ、シリカゲルに吸着され、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物112mgを塩化水素-エタノール溶液において塩とし、アセトンでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色固体(105mg,収率:31.7%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.67(s,1H),7.69(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.90(d,1H),6.88-6.76(m,3H),4.52(s,2H),3.08(brt,4H),2.69(m,6H),2.56(t,2H).ESI-MS(m/z):394.3[M+H]+。
【０３１１】
実施例31  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン
製造例1の生成物(204mg,0.701mmol)、製造例22の生成物(200mg,0.881mmol)、炭酸ナトリウム(300mg,2.83mmol)、ヨウ化ナトリウム(132mg,0.881mmol)をN-メチルピロリドン(NMP,6ml) に加え、窒素ガスの保護下で120℃で一晩加熱した。反応液を氷水に投入攪拌し、析出した大量の黄褐色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、ジクロロメタン/メタノールで溶解させ、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物を酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色固体(43mg,収率:15%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.54(brs,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.43(d,1H),7.27(m,2H),6.90(m,3H),3.44(s,2H),3.11(brt,4H),2.74(m,6H),2.50(t,2H).ESI-MS(m/z):410.2[M+H]+。
【０３１２】
実施例32  7-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例7の生成物(40mg,0.15mmol)と製造例13の生成物(50mg,0.15mmol)、炭酸カリウム(41mg,0.3mmol)、ヨウ化カリウム(25mg,0.15mmol)を水(3ml)に懸濁し、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥して灰色固体(30mg,収率:51%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,1H),7.63(m,2H),7.56(d,1H),7.17(s,1H),7.08(d,1H),6.42(d,1H),3.89(brt,4H),2.84(t,2H),2.60(m,6H).ESI-MS(m/z):392.3[M+H]+。
【０３１３】
実施例33  7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例5の生成物(100mg,0.34mmol)、製造例1の生成物(87mg,0.34mmol)、炭酸カリウム(117mg,0.85mmol)、ヨウ化カリウム(56mg,0.34mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に懸濁させ、80℃まで加熱し一晩還流反応させた。反応液を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを回収し、乾燥して生産品としてオフホワイトの固体(40mg,収率:28%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.70(brs,1H),7.86(d,1H),7.73(d,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.44(d,1H),7.29(t,1H),7.12(s,1H),7.06(d,1H),6.93(d,1H),6.43(d,1H),3.33(t,2H),3.07(m,6H),2.70(brs,4H),1.64(m,4H).ESI-MS(m/z):418.4[M+H]+。
【０３１４】
実施例34  6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩
製造例1の生成物(60mg,0.206mmol)、製造例23の生成物(71mg,0.229mmol)、炭酸カリウム(95mg,0.688mmol)をアセトニトリル(3ml) に加え、一晩還流させた。反応液をシリカゲルに吸着され、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物60mgを塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、アセトンでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(55mg,収率:56.9%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.15(brs,1H),8.03(s,1H),7.93(d,1H),7.68(d,1H),7.66(d,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),7.27(t,1H),6.87(d,1H),3.03(brs,4H),2.74(t,2H),2.58(brs,4H),2.35(t,2H),1.65(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,2H).
ESI-MS(m/z):433.4[M+H]+。
【０３１５】
実施例35  2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン
製造例24の生成物(120mg,0.57mmol)、製造例1の生成物(145mg,0.57mmol)、炭酸カリウム(236mg,1.71mmol)、ヨウ化カリウム(95mg,0.57mmol)と水(10ml)をフラスコ中に加え、一晩還流反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(100mg、収率:44%)を得た。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm12.29(s,1H),8.09(dd,1H),7.79(td,1H),7.70(d,1H),7.62(d,2H),7.47(t,1H),7.41(d,1H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),3.07(brs,4H),2.87(m,4H),2.73(brs,4H).ESI-MS(m/z):391.3[M+H]+。
【０３１６】
実施例36  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(133mg,0.55mmol)、製造例31の生成物(120mg,0.55mmol)、炭酸カリウム(229mg,1.65mmol)、ヨウ化カリウム(92mg,0.55mmol)とアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、12時間還流し、反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(115mg,収率:49%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.33(t,1H),7.26(d,1H),5.71(d,1H),4.45(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.08(m,3H),2.65(m,2H),2.41(t,2H),2.28(s,3H),2.21(t,2H),2.06-1.70(m,8H).ESI-MS(m/z):424.4[M+H]+。
【０３１７】
実施例37  5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-インドリン-2-オン
製造例31の生成物(120mg,0.553mmol)、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(150mg,0.663mmol)、炭酸カリウム(230mg,1.66mmol)、ヨウ化カリウム(90mg,0.553mmol)と水(5ml)を反応フラスコ中に加え、105℃で12時間還流し、反応液を冷却して、吸引濾過、濾過ケークをアセトニトリルでスラリー化して、生成物(155mg,収率:58%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm10.43(s,1H),7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.33(t,1H),7.26(d,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),3.47(s,2H),3.08(d,3H),2.84(t,2H),2.51(m,2H),2.23(t,2H),1.79(m,4H).ESI-MS(m/z):411.3[M+H]+。
実施例38  4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン
製造例36の生成物(180mg,0.706mmol)、製造例1の生成物(180mg,0.706mmol)、炭酸カリウム(243mg,1.77mmol)、ヨウ化カリウム(176mg,1.06mmol)をアセトニトリル(7.5ml)中に加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(126mg,収率:47%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.35(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.10(t,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),6.66(d,1H),3.49(s,2H),3.07(brs,4H),2.70(m,6H),2.60(t,2H).ESI-MS(m/z):378.4[M+H]+。
【０３１８】
実施例39  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン塩酸塩
製造例30の生成物(110mg,0.412mmol)、製造例1の生成物(100mg,0.344mmol)、炭酸カリウム(200mg,1.376mmol)、ヨウ化カリウム(73mg,0.344mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、一晩加熱還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液にで塩とし、灰白色固体(100mg,収率:61%)を得た。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm11.05(brs,1H),10.52(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.19(d,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),6.77(d,1H),3.69(d,2H),3.58(d,2H),3.46(s,2H),3.38(m,4H),3.24(t,2H),3.09(m,2H).ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+。
【０３１９】
実施例40  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン
製造例32の生成物(24mg,0.079mmol)と製造例1の生成物(20mg,0.079mmol)、炭酸カリウム(22mg,0.158mmol)、ヨウ化カリウム(13mg)を水(3ml)に懸濁し、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、乾燥して灰色固体(23mg,収率:69%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.77(brs,1H),7.80(m,2H),7.67(d,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.26(m,2H),6.88(d,1H),6.48(d,1H),3.08(brs,4H),2.94(t,2H),2.71(brs,4H),2.63(t,2H).ESI-MS(m/z):424.2[M+H]+。
【０３２０】
実施例41  9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
製造例26の生成物(200mg,0.632mmol)と3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(158mg,0.695mmol)、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol、ヨウ化カリウム(157mg,0.948mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(125mg,収率:46.6%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.91(s,1H),8.06(m,2H),7.53(d,1H),5.71(d,1H),4.45(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.21(brs,4H),2.95-2.61(m,6H),2.50(t,2H),2.29(s,3H),2.10-1.70(m,4H).ESI-MS(m/z):426.3[M+H]+。
【０３２１】
実施例42  6-クロロ-5-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン
製造例26の生成物(200mg,0.632mmol)と6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(160mg,0.695mmol)、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol)、ヨウ化カリウム(157mg,0.948mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(25mg,収率:8.7%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.41(s,1H),8.89(s,1H),8.04(m,2H),7.51(d,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),3.46(s,2H),3.18(brs,4H),2.85(t,2H),2.71(brs,4H),2.56(t,2H).ESI-MS(m/z):413.3[M+H]+。
【０３２２】
実施例43  7-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン
製造例26の生成物(177mg,0.56mmol)と製造例の生成物(150mg,0.56mmol)、炭酸カリウム(271mg,1.96mmol)、ヨウ化カリウム(140mg,0.84mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(75mg,収率:34.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),8.90(s,1H),8.05(s,2H),7.85(d,1H),7.54(m,2H),7.18(s,1H),7.09(m,1H),6.42(d,1H),3.19(brs,4H),2.86(t,2H),2.74(brs,6H).ESI-MS(m/z):391.3[M+H]+。
【０３２３】
実施例44  7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-2(1H)-オン
製造例28の生成物(100mg,0.355mmol)と製造例1の生成物(91mg,0.355mmol)、炭酸カリウム(172mg,1.24mmol)、ヨウ化カリウム(88mg,0.53mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し、一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水(30ml)に投入して、析出した固体を濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(2.0ml)でスラリー化し、濾過し、乾燥してオフホワイトの固体(88mg,収率:61.5%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.38(d,1H),7.27(t,1H),7.14(s,1H),7.06(d,1H),6.89(d,1H),6.42(d,1H),3.07(brs,4H),2.69(t,2H),2.60(brs,4H),2.38(t,2H),1.79(m,2H).ESI-MS(m/z):404.4[M+H]+。
【０３２４】
実施例45  7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
製造例27の生成物(120mg,0.424mmol)と製造例1の生成物(108mg,0.424mmol)、炭酸カリウム(205mg,1.484mmol)、ヨウ化カリウム(106mg,0.636mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水(30ml)に加え、析出した固体を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル-酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、乾燥してオフホワイトの固体(58mg,収率:34%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6):δppm10.01(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.27(t,1H),7.05(d,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.70(s,1H),3.07(brs,4H),2.81(t,2H),2.59(brs,4H),2.54(t,2H),2.39(m,4H),1.72(m,2H).ESI-MS(m/z):406.3[M+H]+。
【０３２５】
実施例46  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール
製造例34の生成物(200mg,0.83mmol)と製造例1の生成物(182mg,0.83mmol)、炭酸カリウム(347mg,2.5mmol)、ヨウ化カリウム(139mg,0.83mmol)をアセトニトリル(5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm10.85(s,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.29(t,1H),7.20(s,1H),7.07(t,1H),6.98(t,1H),6.92(d,1H),3.16(brs,4H),3.04-2.63(m,8H).ESI-MS(m/z):362.1[M+H]+。
【０３２６】
実施例47  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩
製造例35の生成物(120mg,0.57mmol)、製造例1の生成物(163mg,0.56mmol)、炭酸ナトリウム(238mg,2.23mmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に加え、窒素ガスの保護下で120℃で9時間反応させた。反応液を氷水に投入して、析出した淡黄色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物を塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、アセトニトリル/メタノールにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄して、乾燥して淡黄色固体(80mg,収率:33%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.99(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.05(d,1H),7.01(d,1H),6.90(d,1H),6.76(d,1H),3.07(brt,4H),2.83(t,2H),2.69(m,6H),2.56(t,2H),2.42(t,2H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+。
【０３２７】
実施例48  5-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)インドリン-2-オン塩酸塩
製造例25の生成物(100mg,0.48mmol)、製造例1の生成物(136mg,0.47mmol)、炭酸ナトリウム(198mg,1.87mmol)、ヨウ化ナトリウム(71mg,0.48mmol)を水(4ml) に加え、窒素ガスの保護下で9時間還流して、反応液にジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチル/メタノールにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体(135mg,収率:68%)を得た。
【０３２８】
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.27(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.27(t,1H),7.07(s,1H),7.00(d,1H),6.89(d,1H),6.71(d,1H),3.43(s,2H),3.07(brs,4H),2.59(brs,4H),2.55(t,2H),2.37(t,2H),1.73(m,2H).ESI-MS(m/z):392.2[M+H]+。
【０３２９】
実施例49  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン塩酸塩
製造例29の生成物(100mg,0.45mmol)、製造例1の生成物(130mg,0.45mmol)、炭酸カリウム(246mg,1.79mmol)、ヨウ化カリウム(74mg,0.45mmol)をアセトニトリル(4ml)に加え、20時間還流し、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して淡黄色固体(90mg,収率:45.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.45(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.11(m,2H),6.89(m,2H),3.08(brs,4H),2.80-2.54(m,10H),2.11(m,4H).ESI-MS(m/z):406.3[M+H]+。
【０３３０】
実施例50  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(40mg,0.18mmol)、製造例1の生成物(50mg,0.17mmol)、炭酸カリウム(82mg,0.60mmol)、ヨウ化カリウム(2mg)をアセトニトリル(2ml) に加え、一晩還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチル-n-ヘキサンにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体(40mg,収率:49%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.89(d,1H),7.85(t,1H),7.69(d,1H),7.60(t,2H),7.42(d,1H),7.28(t,2H),6.91(d,1H),3.09(brs,4H),2.85(t,2H),2.73(brs,4H),2.54(t,2H),2.50(s,3H).ESI-MS(m/z):405.3[M+H]+。
【０３３１】
実施例51  6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン
製造例33の生成物(180mg,0.80mmol)、製造例1の生成物(230mg,0.79mmol)、炭酸ナトリウム(335mg,3.16mmol)、ヨウ化ナトリウム(4mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml) に加え、窒素ガスの保護下で120℃で16時間反応させ、反応液を氷水に投入して、析出した淡黄色の固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物110mgを酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して淡黄色固体(80mg,収率:25%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.12(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.00(d,1H),6.96(s,1H),6.89(d,1H),6.68(d,1H),4.36(s,2H),3.07(brs,4H),2.84(s,3H),2.67(m,6H),2.55(t,2H).ESI-MS(m/z):407.3[M+H]+。
【０３３２】
実施例52  3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
氷浴下で塩化チオニル(6.8ul,0.094mmol)のジクロロメタン溶液を実施例4の生成物(20mg,0.047mmol)のジクロロメタン溶液に滴下して、10℃で1時間反応させ、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機相を乾燥して、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (19mg,収率:91%)を得た。1H-NMR(300Hz,MeOH-d4):δppm7.66(d,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.03(d,1H),5.18(m,1H),4.30(m,1H),3.71(m,1H),3.49(brs,4H),3.41(brs,4H),3.21(t,2H),3.03(m,2H),2.43(s,3H),2.35(m,3H),2.14(m,1H).ESI-MS(m/z):443.3[M+H]+。
【０３３３】
実施例53  5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-チオケトン塩酸塩
実施例8の生成物(500mg,1.325mmol)をトルエン(15ml) に懸濁し、ローソン試薬(642mg,1.59mmol)を加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-メタノール溶液で塩とし、濾過し、濾過ケークをイソプロピルエーテル/メタノールの混合溶媒でスラリー化して黄色固体(40mg,収率:7.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.66(s,1H),10.96(brs,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.49(d,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),7.19(d,1H),6.99(d,1H),6.96(d,1H),4.06(s,2H),3.02-3.74(m,12H)。
【０３３４】
実施例54  7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-チオケトン
実施例9の生成物(200mg,0.51mmol）をトルエン(20ml)に懸濁させ、ローソン試薬(416mg、1.02mmol)を加え、80℃まで加熱し14時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(60mg,収率:28.8%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm13.64(s,1H),7.80(d,1H),7.72(m,2H),7.63(d,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.28(m,2H),7.21(d,1H),6.92(d,1H),3.14(brt,4H),2.64-3.06(m,8H).ESI-MS(m/z):406.2[M+H]+。
【０３３５】
実施例55  2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩
製造例37の生成物(270mg,0.72mmol)と製造例1の生成物(314mg,1.44mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、窒素ガスの保護下で一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物160mgをメタノール(5ml) に溶解させ、塩化水素-メタノール溶液(1.0ml)を加え、室温で3時間攪拌して、反応液を乾燥するまで濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目標物(35mg,収率:12.2%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.23(brs,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),3.05(brt,4H),2.61-2.86(m,8H),2.31-2.57(m,4H),1.13(t,3H),0.99(t,3H).ESI-MS(m/z):397.2[M+H]+。
【０３３６】
実施例56  2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩
実施例55の方法を参照し、製造例38の生成物と製造例1の生成物を原料として目標物を製造した。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.45(brs,1H),7.96(d,1H),7.77(d,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.31(t,1H),6.96(d,1H),6.36(d,1H),3.63(t,2H),3.17-3.57(m,10H).ESI-MS(m/z):341.0[M+H]+。
【０３３７】
下記の表に表示されたのは実施例57〜154の化合物であり、最終の生成物と対応する出発材料と中間体を使用する以外には、以上の実施例と相同の方法を用いて、これらの化合物を製造することが出来る。
【０３３８】
【表Ａ−１】
0006395850.tif 000063
【０３３９】
【表Ａ−２】
0006395850.tif 000064
【０３４０】
【表Ａ−３】
0006395850.tif 000065
【０３４１】
【表Ａ−４】
0006395850.tif 000066
【０３４２】
【表Ａ−５】
0006395850.tif 000067
【０３４３】
【表Ａ−６】
0006395850.tif 000068
【０３４４】
【表Ａ−７】
0006395850.tif 000069
【０３４５】
【表Ａ−８】
0006395850.tif 000070
【０３４６】
【表Ａ−９】
0006395850.tif 000071
【０３４７】
【表Ａ−１０】
0006395850.tif 000072
【０３４８】
【表Ａ−１１】
0006395850.tif 000073
【０３４９】
【表Ａ−１２】
0006395850.tif 000074
【０３５０】
【表Ａ−１３】
0006395850.tif 000075
【０３５１】
【表Ａ−１４】
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【０３５２】
【表Ａ−１５】
0006395850.tif 000077
【０３５３】
【表Ａ−１６】
0006395850.tif 000078
【０３５４】
薬理試験
1）5-HT1A作動活性テスト
化合物は、LANCETMcAMP384Kit（米国PerkinElmer会社の製品）を用いて、ヒト組換え5-HT1A受容体を発現するHEK293細胞で5-HT1A受容体に対する作動作用をテストした。化合物はHEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物の5-HT1A作動作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテストは0.1nM-10000nMの試験濃度で行われ、8-OH-DPATを陽性対照として、EC50はExcelfitソフトにより計算した。その結果を表1に示した。
【０３５５】
2）D2拮抗活性テスト
化合物は、LANCETMcAMP384Kit（米国PerkinElmer会社の製品）を用いて、ヒト組換えD2受容体を発現するHEK293細胞でD2受容体に対する拮抗作用をテストした。ドーパミンに対する拮抗化合物は、HEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物のD2拮抗作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度は0.1nM-10000nMであり、リスペリドンを陽性対照として、IC50がExcelfitソフトにより計算された。その結果を表1に示した。
【０３５６】
3）5-HT2A拮抗活性テスト
化合物は、FLIPR（登録商標）Calcium5AssayKit(米国Molecular DeVices社の製品)を用いて、ヒト組換え5-HT2A受容体を発現するCHO-K1細胞で5-HT2A受容体に対する拮抗作用をテストした。テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度は0.1nM-10000nMであり、リスペリドンを陽性対照としている。テストの方法は以下のようである。初日の種子細胞は、1400万/フラスコの密度で成長培養液25ml（F-12栄養混合物+10％FBS+1％ペニシリン/ストレプトマイシン+1.2％50mg/ml Geneticin）を含有するT-175フラスコ中に置き、37℃、5％CO2、加湿の条件下で、細胞を24時間培養した。翌日に種子細胞を384ウェル細胞培養プレートに接種し、各ウェルごとに2万個の細胞を接種し、50μLの成長培養液の代わりに検出培養液（F-12栄養混合物+1.5％活性炭処理したFBS）をテストした。37℃、5%CO2、加湿の条件下で、細胞を16時間培養した。三日目に培地を除去し、細胞培養プレートに1ウェルごとに24μLの新規なロード染料溶液（取扱説明書に記載の方法に従って調製したもの）を加え、プレートを培養箱に置き、37℃、5%CO2湿度条件下で、120分間インキュベーションした。調製した6μLのテスト化合物を分析プレートに移して、ゆっくりと1分間振盪し、37℃、5%CO2湿度の条件下で、30分間インキュベーションした。分析プレートに1ウェルごとに10μLの新規な1.2μMのα-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン溶液（α-メチル-5-ヒドロキシトリプタミンの最終濃度が300nMであるもの）を加え、Flipr(米国Molecular DeVices会社の製品)によりテスト・分析する。異なる濃度の化合物の抑制率を計算して、IC50がExcelfitソフトにより計算された。その結果を表1に示した。
【０３５７】
【表１−１】
0006395850.tif 000079
【０３５８】
【表１−２】
0006395850.tif 000080
【０３５９】
【表１−３】
0006395850.tif 000081
【０３６０】
4）D2作動活性テスト
化合物は、LANCETMcAMP384Kit（米国PerkinElmer会社の製品）を用いて、ヒト組換えD2受容体を発現するHEK293細胞でD2受容体に対する作動作用をテストした。化合物はHEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物のD2作動作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度が0.1nM-10000nMであり、ドーパミンを陽性対照として、IC50はExcelfitソフトにより計算された。その結果を表2に示した。
【０３６１】
【表２】
0006395850.tif 000082
【０３６２】
5）体内に有効性の試験（PCPによるマウス高い自発活性試験）
PCPを生理塩水に溶解させることによって、7mg/kgの用量の溶液を得た。アリピプラゾール用及び試験化合物用0.5%CMC-Na溶液を適当な濃度の溶液に調製した。使用のときに調製する。雄のICRマウス、18-22g。試験時にマウスをランダムに溶媒対照群、モデル対照群、陽性対照群及び各受験薬群に分けた。群ごとに8匹のマウスがある。各群のマウスにそれぞれ受験薬を経口投与した45分後、それぞれのマウスにPCP（7mg/kg）溶液を腹腔内注射した。自発でオープンフィールドのビデオ分析システムにより、試験薬または生理塩水を投与してから45分後のマウスの活動軌跡を記録した後に、PCPを投与してから75分内のマウスの活動軌跡を記録した。自発でオープンフィールドのビデオ分析システムにより、マウスの活動軌跡を分析し、各群のマウスの活動の総距離を統計した。その結果をmean±SDで表示した。結果を一元配置分散分析法で統計した。
【０３６３】
PCPモデリングした後に、マウスの自発活動は生理塩水群と比べて著しく増加した。受験化合物は、以下のいずれの用量(表3)でもPCPによるマウスでの高い自発活動を著しく低下した。モデル群と比べて著しい有意差を有する。
【０３６４】
【表３−１】
0006395850.tif 000083
【０３６５】
【表３−２】
0006395850.tif 000084