(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、発作性睡眠における脱力発作、又は、発作性睡眠における日中の過剰な眠気を治療するための医薬組成物であって、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており；
当該医薬組成物は、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与によって生ずる作用を相殺するために、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に使用されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記GHB又はその塩の1日投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間少なくとも15％低減される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、又は夜間ミオクロヌスを治療するための医薬組成物であって、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており、
当該医薬組成物は、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与によって生ずる作用を相殺するために、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に使用されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記GHB又はその塩の1日投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間少なくとも15%低減される、請求項3記載の医薬組成物。
【請求項５】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間約10%〜30%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、請求項2又は4記載の医薬組成物。
【請求項６】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間約15%〜25%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、請求項2又は4記載の医薬組成物。
【請求項７】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与の間約20%低減されるGHB又はその塩の1日投与量での投与用に調製されている、請求項2又は4記載の医薬組成物。
【請求項８】
ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に一般に使用されるGHB又はその塩の1日投与量が4.5 gである、請求項2又は4記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記GHB又はその塩の濃度が350〜750mg／mLである製剤として調製されている、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記GHB又はその塩の濃度が450〜550mg／mLである製剤として調製されている、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
6〜10の間のpHを有する製剤として調製されている、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
6.5〜8の間のpHを有する製剤として調製されている、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記塩が、γ−ヒドロキシブチラートのナトリウム塩（Na・GHB）、γ−ヒドロキシブチラートのカリウム塩（K・GHB）、γ−ヒドロキシブチラートのマグネシウム塩（Mg・（GHB）2）、及びγ−ヒドロキシブチラートのカルシウム塩（Ca・（GHB）2）からなる群から選択されるGHBの塩の単一物又は混合物を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、現在GHB又はその塩を服用している患者の、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、又は夜間ミオクロヌスを治療するための医薬組成物であって、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており、当該医薬組成物は、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与によって生ずる作用を相殺するために、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に使用されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて低減されるGHB又はその塩の1日投与量での経口投与用に調製されている、前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記1日投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に当該患者に与えられる前記GHB又はその塩の1日投与量の少なくとも15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％低減されている、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、患者の発作性睡眠を治療するための医薬組成物であって、当該患者は併用用量のジバルプロエクス・ナトリウムを服用しており、かつ、当該医薬組成物は、前記GHB又はその塩の低減された1日投与量での経口投与用に調製されており、当該1日投与量が、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に当該患者に投与されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて約15％〜25％の範囲の間で低減されている、前記医薬組成物。
【請求項１７】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩を含む、患者の発作性睡眠を治療するための医薬組成物であって、当該患者はGHB又はその塩を処方されており、当該患者は、ジバルプロエクス・ナトリウムを同時に投与されており、かつ、当該医薬組成物において提供されるGHB又はその塩の1日投与量が、該ジバルプロエクス・ナトリウムによって生ずる作用を相殺するために、ジバルプロエクス・ナトリウムの同時投与がない場合に当該患者に投与されるGHB又はその塩の4.5 g〜9 gの1日投与量と比べて少なくとも65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、又は15％低減されている、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  相互参照
本出願は、２０１３年３月１日に出願された米国仮出願第６１／７７１，５５７号及び２０１３年３月１２日に出願された米国仮出願第６１／７７７，８７３号の利益を要求しており、これらの出願の内容は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
２．  背景
本出願は、治療目的で、γ−ヒドロキシブチラート（GHB）を一又は二以上の他のモノカルボキシラート輸送体（MCT）阻害剤と共に安全に投与する方法に関する。例としての輸送体阻害剤は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、並びにそれらの組合せである。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一の実施態様は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−ヒドロキシブチラート（GHB）又はその塩で治療する方法であって：当該患者がバルプロアートの同時投与を受けている際には、調節された投与量のGHBの塩を治療が必要な当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量の少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％低減されている。ある種の実施態様において、GHBの量は、通常投与量の少なくとも約１０％及び約３０％低減されており、且つ、GHB塩の一日投与量は、１gと１０gとの間である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至２０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至４５％、又は約４５％若しくは５０％の範囲の間で低減されている。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５０％、約１％乃至４５％、約１％乃至４０％、約１％乃至３５％、約１％乃至３０％、約１％乃至２５％、約１％乃至２０％、約１％乃至１５％、約１％乃至１０％、約１％乃至５％、約５％乃至５０％、約５％乃至４５％、約５％乃至４０％、約５％乃至３５％、約５％乃至３０％、約５％乃至２５％、約５％乃至２０％、約５％乃至１５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至５０％、約１０％乃至４５％、約１０％乃至４０％、約１０％乃至３５％、約１０％乃至３０％、約１０％乃至２５％、約１０％乃至２０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至５０％、約１５％乃至４５％、約１５％乃至４０％、約１５％乃至３５％、約１５％乃至３０％、約１５％乃至２５％、約１５％乃至２０％、約１５％乃至１５％、約１５％乃至１０％、約２０％乃至５０％、約２０％乃至４５％、約２０％乃至４０％、約２０％乃至３５％、約２０％乃至３０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至５０％、約２５％乃至４５％、約２５％乃至４０％、約２５％乃至３５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至５０％、約３０％乃至４５％、約３０％乃至４０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至５０％、約３５％乃至４５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至５０％の範囲の間で低減されている。
【０００４】
本発明の他の実施態様は、ヒト患者における日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスのためにGHB又はその塩を安全に投与する方法であって：当該患者が併用用量のバルプロアートを服用しているか又は服用するようになるか否かを決定し；バルプロアートと共に投与された際にGHB又はGHB塩の相加効果を低減するために、通常の用量と比べて低減された量のGHB又はGHB塩を当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。GHBの量は、通常投与量の、少なくとも１０％乃至３０％低減されているか、又は少なくとも＋１５％である。
【０００５】
本発明の一の実施態様は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をGHB又はその塩で治療する方法であって：当該患者がジクロフェナクの同時投与を受けている際には、調節された投与量のGHBの塩を治療が必要な当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量よりも、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％多い。ある種の実施態様において、GHBの増加された量は、通常投与量よりも少なくとも約１５％多く、且つ、GHB塩の一日投与量は、１gと１０gとの間である。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至２０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至４５％、又は約４５％若しくは５０％の範囲の間で増加されている。ある種の実施態様において、当該調節された量は、通常当該患者に与えられるGHBの塩の通常用量と比べて、約１％乃至５０％、約１％乃至４５％、約１％乃至４０％、約１％乃至３５％、約１％乃至３０％、約１％乃至２５％、約１％乃至２０％、約１％乃至１５％、約１％乃至１０％、約１％乃至５％、約５％乃至５０％、約５％乃至４５％、約５％乃至４０％、約５％乃至３５％、約５％乃至３０％、約５％乃至２５％、約５％乃至２０％、約５％乃至１５％、約５％乃至１０％、約１０％乃至５０％、約１０％乃至４５％、約１０％乃至４０％、約１０％乃至３５％、約１０％乃至３０％、約１０％乃至２５％、約１０％乃至２０％、約１０％乃至１５％、約１５％乃至５０％、約１５％乃至４５％、約１５％乃至４０％、約１５％乃至３５％、約１５％乃至３０％、約１５％乃至２５％、約１５％乃至２０％、約１５％乃至１５％、約１５％乃至１０％、約２０％乃至５０％、約２０％乃至４５％、約２０％乃至４０％、約２０％乃至３５％、約２０％乃至３０％、約２０％乃至２５％、約２５％乃至５０％、約２５％乃至４５％、約２５％乃至４０％、約２５％乃至３５％、約２５％乃至３０％、約３０％乃至５０％、約３０％乃至４５％、約３０％乃至４０％、約３０％乃至３５％、約３５％乃至５０％、約３５％乃至４５％、約３５％乃至４０％、約４０％乃至５０％の範囲の間で増加されている。ジャズ・ファーマシュティカルズによって販売されたようなGHBの通常用量範囲のための製品添付文書（Jazz Pharmaceuticals, Inc., “XYREM（登録商標）（ナトリウム・オキシベート）経口溶液  規定されている情報,”  http://www.xyrem.com/xyrem-pi.pdfにおいて入手可能なXYREM（登録商標）米国パッケージ添付文書）を参照されたい。GHBは、Xyrem（登録商標）として、商業的に知られている。
【０００６】
他の実施態様において、本発明は、ヒト患者における日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスのためにGHB塩を安全に投与する方法であって：当該患者が併用用量のジクロフェナクを服用しているか又は服用するようになるか否かを決定し；同時投与された際における、GHB塩に対するジクロフェナクの作用を相殺するために、増加された量のGHB塩を当該患者に経口投与することを含む、前記方法である。
【０００７】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって、当該患者は、現在GHB又はその塩を服用しているか又はこれまでに処方されており、当該患者がバルプロアート又はジクロフェナクも服用しているか又は処方されたか否かを決定し；且つ、バルプロアート又はジクロフェナクによって生ずる作用を相殺するために、GHB又はGHB塩の用量を調節することを含む、前記方法である。ある種の実施態様において、当該方法は、加えて、調節された用量を当該患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明の他の実施態様は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠（ナルコレプシー）、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−GHBの塩で治療する方法であって、当該患者はバルプロアート又はジクロフェナクでも治療されており：当該患者にGHB塩の１日用量を投与することを含み、ここで、当該１日用量は、相加効果を低減するか又は除去するのに充分な量で投与される、前記方法である。
【０００９】
本発明の当該実施態様は、GHBを１g／日と４．５g／日との間の、又は、６g／日と１０g／日との間の量で投与することができる。製剤の濃度は、３５０乃至７５０mg／mL又は４５０乃至５５０mg／mLの間であることができ、且つ、６乃至１０又は６．５乃至８の間のpHであることができる。
【００１０】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって：GHBの塩若しくはその塩を患者に投与するか、又は、当該患者が現在GHB剤投与方式に従っているか否かを決定し；当該患者がイブプロフェンも投与されているか否かを決定し、且つ、患者にイブプロフェンの投与を止めるか又は止めていることを助言することを含む、前記方法である。いくつかの実施態様において、この指導から恩恵を受ける患者は、当該患者が有する際には腎臓機能障害を有するであろう。
【００１１】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって：GHB又はその塩を含む製剤の治療有効量を、４５０mg／mLと５５０mg／mLとの間の濃度で且つ６と８との間のpHで患者に投与し、当該製剤は、就寝前及びその１乃至２時間後に投与され；当該患者がバルプロアートも投与されることになっているか否かを決定し；バルプロアートとGHBとの組み合わせによる、可能性のある薬物／薬物相互作用を警告し；且つ、バルプロアートによって生ずる作用を相殺するために、GHB又はGHB塩の用量を少なくとも１５％低減することを含む、前記方法である。本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者を治療する方法であって：GHB又はその塩を含む製剤の治療有効量を、４５０mg／mLと５５０mg／mLとの間の濃度で且つ６と８との間のpHで患者に投与し、当該製剤は、就寝前及びその１乃至２時間後に投与され；当該患者がジクロフェナクも投与されることになっているか否かを決定し；ジクロフェナクとGHB塩との組み合わせによる、可能性のある薬物／薬物相互作用を警告し；且つ、ジクロフェナクによって生ずる作用を相殺するために、GHB塩の用量を少なくとも１５％増加することを含む、前記方法である。
【００１２】
本発明の実施態様の各々において、前記方法は、GHBを、１g／日と４．５g／日との間又は６g／日と１０g／日との間で、且つ、３５０乃至７５０mg／mL又は４５０乃至５５０mg／mLの間の濃度で、且つ、６乃至１０の間又は６．５乃至８の間のpHで投与することを包含する。さらなる実施態様において、バルプロアート又はジクロフェナクは、GHBの投与の（前又は後）３日以内に、１又は２週間以内に投与される。他の実施態様において、本発明は、患者に、特にバルプロアートと共に、アスピリンも投与される方法である。
【００１３】
さらなる実施態様において、前記方法は、GHBを、ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（Na・GHB）、γ−ヒドロキシ酪酸のカリウム塩（K・GHB）、γ−ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩（Mg・（GHB）2）、及びγ−ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩（Ca・（GHB）2）からなる群から選択される単一の塩として又はGHBの塩の混合物として投与することを包含することができる。
【００１４】
さらなる実施態様において、前記方法は、日中の過剰な眠気に罹患している患者にGHBを投与することを包含することができ：当該方法は、当該患者に治療有効量のGHBを投与し；当該患者がMCT阻害剤の同時投与を受けているか否かを決定し；且つ、GHBの作用を維持するために、GHB用量を調節するか又はMCT阻害剤の投与を止めることを含む。
【００１５】
本発明のバージョンのいずれかにおいて、前記方法は、任意に、患者にアスピリンを投与することをさらに包含する。
【００１６】
さらなる実施態様において、GHBをそれが必要な患者に投与する方法は、ジクロフェナク又はバルプロアートの併用を避けつつ、当該患者に治療有効量のGHBを投与することを含む。
【００１７】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者にGHB又はその塩を投与する方法であって、当該患者はジクロフェナクも必要としており、ジクロフェナクの同時投与を避けつつ、当該患者に１日当たり６gと１０gとの間のGHB又はGHB塩の一日用量を投与することと、次のいずれか一つ又は二つ以上とを含む前記方法を含む：（a）ジクロフェナクは避けられ又は中断されるべきであることを当該患者に助言する、（b）GHBとMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（c）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（d）ジクロフェナクで治療されている患者におけるGHBの使用は禁忌であることを当該患者に助言する、（e）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBへの曝露の低減をもたらしたことを当該患者に助言する、又は（ｆ）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきであることを当該患者に助言する。
【００１８】
本発明の他の実施態様は、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患している患者にGHBを投与することを含み、当該患者はバルプロアートも必要としており、バルプロアートの同時投与を避けつつ、当該患者に、１日当たり６gと１０gとの間の１日用量のGHBを投与することと、次のいずれか一つ又は二つ以上とを含む：（a）バルプロアートは避けられ又は中断されるべきであることを当該患者に助言する、（b）GHBとMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（c）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得ることを当該患者に助言する、（d）バルプロアートで治療されている患者におけるGHBの使用は禁忌であることを当該患者に助言する、（e）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBへの曝露の増加をもたらしたことを当該患者に助言する、又は（ｆ）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきであることを当該患者に助言する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、GHB又はその塩を含む薬物を認可薬局へ流通させる方法であって、当該方法は：前記薬物が処方されている患者に、前記薬物と同時にMCT阻害剤を摂取することに関連したリスクに関する情報を与えるための確立された管理システムを有する認可薬局を特定し；前記薬局に当該リスクに関連する前記情報を提供し；且つ、前記薬物の前記薬局への流通を許可し、ここで、前記薬物のための処方箋で薬を調合する際には、前記薬局は前記情報と共に当該薬物を与えることを含む。当該方法は、処方箋で薬を調合する際には、前記薬物と共に前記情報を与えるための、被雇用者に対する当該リスクを説明することができる電子又は文書の警告を包含することも含むことができる。また、当該情報は、患者が前記処方薬を補充するときに与えられ得る。警告は、上に列挙されたとおりであろう。
【００２０】
本発明の方法は、GHBが患者に悪影響を与えないことがかなり信頼できるようになるまで、自動車又は飛行機を包含する危険な機械を運転しないようにとの、及び、GHBの２回目の毎晩用量の服用後少なくとも６、７、８又は９時間は、機械もしくは自動車を運転するような又は飛行機を飛ばすような、完全な精神的敏捷性又は運動協調性を必要とする危険な仕事又は活動に従事しないようにとの、患者への警告を包含し得る。前記薬物と共に与えられた何らかの情報は、前記患者がバルプロアートも服用しているならば、前記薬物の高められた効能について、その可能性のある患者に助言を与え、又は、前記患者がジクロフェナクも服用しているならば、前記薬物の低減された効能について、その可能性のある患者に助言を与える。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、GHBをそれが必要な患者に投与する方法であって、ジクロフェナク又はバルプロアートの同時投与を避けつつ、当該患者に治療有効量のGHBを投与することを含む前記方法である。
【００２２】
本発明は、GHB毒性の影響をそれが必要な患者において低減する方法であって、GHBの毒作用が低減されるように、前記患者に有効量のジクロフェナクを投与することを含む前記方法も含み得る。それは、GHBの有益な作用をそれが必要な患者において高める方法であって、GHBの有益な作用が増加されるように、前記患者に有効量のバルプロアートを同時投与することを含む前記方法も含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
４．  図面の簡単な説明
【図１】図１は、注意力（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PDコンプリター集団）。処置A＝ジクロフェナク偽薬＋Xyrem（登録商標）。処置B=ジクロフェナク＋Xyrem（登録商標）。処置C＝ジクロフェナク＋Xyrem（登録商標）偽薬。
【００２４】
【図２】図２は、ディジット・ビジランス（Digit Vigilance）精度（％）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PDコンプリター集団）。
【００２５】
【図３】図３は、ディジット・ビジランス平均反応時間（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PDコンプリター集団）。
【００２６】
【図４】図４は、選択反応時間平均（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PDコンプリター集団）。
【００２７】
【図５】図５は、注意継続性（＃）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。処置A＝Xyrem（登録商標）。処置B=Xyrem（登録商標）偽薬。処置C＝バルプロアート。
【００２８】
【図６】図６は、単純反応時間平均（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。
【００２９】
【図７】図７は、ディジット・ビジランス精度（％）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。
【００３０】
【図８】図８は、目標からの追跡距離（mm）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。
【００３１】
【図９】図９は、数値作業記憶感度指数（＃）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。
【００３２】
【図１０】図１０は、数値業記憶平均反応時間（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示す（PD集団）。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
５．  発明の詳細な説明
次の特許及び出願は、参照により、すべての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる：米国特許第６，４７２，４３１号、同第６，７８０，８８９号、同第７，２６２，２１９号、同第７，８５１，５０６号、同第８，２６３，６５０号、同第８，３２４，２７５号、同第７，８９５，０５９号、同第７，７９７，１７１号、同第７，６６８，７３０号、同第７，７６５，１０６号、同第７，７６５，１０７号；米国特許出願第６１／３１７，２１２号、同第１３／０７１３６９号、同第１３／７３９，８８６号、同第１２／２６４，７０９号；国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３５７２号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６１３１２号；並びに米国特許公開第２００９／０１３７５６５号及び同第２０１２／００７６８６５号。次の特許も、参照によって組み込まれる：米国特許第５，３８０，９３７号；米国特許第４，３９３，２３６号；ドイツ特許ＤＤ２３７，３０９Ａ１；及びイギリス特許第９２２，０２９号。
【００３４】
本明細書に記載された方法及び組成物の目的、特長及び利点は、次の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、当業者には、この詳細な説明から、本発明の精神及び範囲内において様々な変更及び修飾が明らかとなるであろうから、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施態様を示しているけれども、例としてのみ与えられていることが理解されるべきである。
【００３５】
次の参照文献は、本明細書において説明されたものを補足するために、それらが例となる手順又は他の詳細を提供するという限度において、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００３６】
【化１】
0006433440.tif 000002
【００３７】
【化２】
0006433440.tif 000003
【００３８】
【化３】
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【００３９】
【化４】
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【００４０】
【化５】
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【００４１】
【化６】
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【００４２】
【化７】
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【００４３】
【化８】
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【００４４】
【化９】
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【００４５】
【化１０】
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【００４６】
【化１１】
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【００４７】
【化１２】
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【００４８】
【化１３】
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【００４９】
【化１４】
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【００５０】
【化１５】
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【００５１】
【化１６】
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【００５２】
【化１７】
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【００５３】
【化１８】
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【００５４】
【化１９】
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【００５５】
【化２０】
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【００５６】
【化２１】
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【００５７】
【化２２】
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【００５８】
【化２３】
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【００５９】
【化２４】
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【００６０】
【化２５】
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【００６１】
【化２６】
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【００６２】
【化２７】
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【００６３】
【化２８】
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【００６４】
【化２９】
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【００６５】
【化３０】
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【００６６】
【化３１】
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【００６７】
【化３２】
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【００６８】
【化３３】
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【００６９】
【化３４】
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【００７０】
【化３５】
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【００７１】
【化３６】
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【００７２】
【化３７】
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【００７３】
【化３８】
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【００７４】
【化３９】
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【００７５】
【化４０】
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【００７６】
【化４１】
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【００７７】
【化４２】
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【００７８】
【化４３】
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【００７９】
【化４４】
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【００８０】
明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、次の意味を有するように定義されるであろう多くの用語について、言及がなされるであろう。
【００８１】
用語「エイ（a）」及び「エイエヌ（an）」は、数量の限定を意味せず、むしろ、言及された品目（アイテム）の少なくとも一つの存在を意味する。用語「又は」は、「及び／又は」を意味する。用語「含む」、「有する」、「包含する」、及び「含有する」は、非制限用語として理解されることとなっている（即ち、「包含するが制限されない」を意味する）。
【００８２】
本明細書において使用される場合、「同時」及び「同時に」は、最初に投与された薬物の作用が患者において未だ効き目がある時間以内における、少なくとも二つの薬物の、後で、同時、又はその結果としての患者への投与を表す。したがって、仮に、最初の薬物が、例えばXyrem（登録商標）、又はGHBであり、且つ、第二の薬物がバルプロアートであるならば、第二の薬物の同時投与は、最初の薬物の投与の前又は後、２週間以内、好ましくは１週間以内若しくは３日以内にさえ生じる。
【００８３】
「投与量」は、一定時間内、通常は１日間に（即ち、毎日）服用されるのに適切な薬物の量を意味する。
【００８４】
「経口投与に適合された投与量」は、特定された状況の下で、特定の患者に安全且つ有効であると考えられる量の投与量を意味する。本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、この投与量は、米国食品医薬品局によって承認された、薬物の製造業者の処方情報の提案に従って決定される。
【００８５】
「投与方式」は、患者によって最初に服用される薬物の用量及び間隔（時間又は症状の）、並びに当該薬物の何らかのその後の用量が患者によって服用される際の投与量を意味する。各用量は、同じ又は異なる投与量であることができる。
【００８６】
「用量」は、患者によって一度に服用される、ある薬物の測定された量を意味する。
【００８７】
「患者」は、治療が必要なヒトを意味する。一の実施態様において、治療は、疾患又は病気などの存在する状態の治療、予防的（prophylactic）若しくは予防的（preventative）処置、又は診断治療を包含することができる。他の実施態様において、治療は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスを治療するための投与も包含することができる。
【００８８】
「提供する」は、与える、投与する、販売する、流通させる、譲渡する（利益のためであるか否かに関わらず）、製造する、配合する、又は投薬するを意味する。
【００８９】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、確認された疾患又は状態を治療する、改善する、若しくは予防するのに、又は検出可能な治療、予防、若しくは阻害効果を示すのに充分な、ある化合物の量を表す。当該効果は、例えば、臨床症状の改善、又は症状の低減によって検出され得る。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康；状態の性質及び程度；及び投与のために選択される治療又は治療の組合せに依存するであろう。ある薬物が、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている場合には、「治療有効量」は、確認された疾患若しくは状況の治療のために、FDA又はそれに対応する外国の機関によって承認された用量を表す。
【００９０】
「副作用」は、ある薬物を服用することによってもたらされる第二の作用を意味する。第二の作用は、良くない（好ましくない）作用（即ち、有害な副作用）又は有益な（好ましい）作用であり得る。
【００９１】
本明細書において言及されている薬物動態パラメータは、経時における薬物（又は代謝産物又は当該薬物の代理マーカー）のイン・ビボ特性を示す。これらは、血漿濃度（C）、並びにCmax、Cn、C24、Tmax、及びAUCを包含する。用語Tmaxは、薬物の投与からCmaxに到達するまでの時間を表す。「AUC」は、一の時間点から他の時間点まで測定された、時間に対する活性薬剤の測定された血漿濃度のグラフの曲線下の面積である。例えば、AUC0-tは、時間０から時間tまでの時間に対する血漿濃度曲線下の面積であり、ここで、時間０は、当該薬物の最初の投与の時間である。時間tは、個々の製剤のための、測定可能な血漿濃度を伴う最後の時間点であることができる。AUC0−.infin.又はAUC0−INFは、時間０乃至時間無限大の時間に対する血漿濃度曲線下の計算された面積である。定常状態研究においては、AUC0−.tau.は、投与間隔にわたる（即ち、時間０乃至時間.τ.（タウ）、ここで、τは投与間隔の長さである、血漿濃度曲線下の面積である。
【００９２】
本発明の方法に薬局管理システムを組み込むことは、有利であり得る。薬局管理システムは、処方箋を管理し且つ患者に投与されることとなっている薬物に関する警告及びガイドラインを薬局及び医療関係者に提供するために商業薬局によって使用される、コンピューターに基づくシステムである。そのようなシステムは、特定の患者に危険を及ぼすかもしれない薬物が処方されると、医療サービス提供者と患者のいずれか又は両者に、一般的には警告を提供する。例えば、そのようなシステムは、患者が処方された薬物にアレルギーを有している又は処方された薬物と危険な相互作用を有し得る薬物の同時投与を受けている、ということを警告する通知を提供することができる。米国特許第７，８９５，０５９号、同第７，７９７，１７１号、同第７，６６８，７３０号、同第７，７６５，１０６号、同第７，７６５，１０７号、同第５，７５８，０９５号、同第５，８３３，５９９号、同第５，８４５，２５５号、同第６，０１４，６３１号、同第６，０６７，５２４号、同第６，１１２，１８２号、同第６，３１７，７１９号、同第６，３５６，８７３号、及び同第７，０７２，８４０号は、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれるが、様々な薬局管理システム及びその態様を開示している。実例としての薬局管理システム、例えば、ビー・ディー・エム情報システムズ社（BDM Information Systems Ltd.）からの中心性（CENTRICITY）薬局、ウィスコンシン州ウォーキシャのジェネラル・エレクトリック・ヘルスケア、フロリダ州オコイーの取引データシステムズ社（Transaction Data Systems, Inc.）からのRx30薬局システムズ、カンザス州レネックサのデジタル・シンプリスティクス社（Digital Simplistics, Inc.）からのSPEED SCRIPT、及びニューヨーク州ホーポージのOPUS-ISMからの様々な薬局管理システムが、現在、市販されている。
【００９３】
いくつかの実施態様において、薬局管理システムは、薬物流通プログラムの一部として、要求され得又は好まれ得る。例えば、本発明は、GHB又はその塩を含有する薬物を認可薬局へ流通させる方法であって、当該方法は：（１）前記薬物が処方されている患者に、前記薬物と同時にMCT阻害剤を摂取することに関連したリスクに関する情報を与えるための確立された管理システムを有する認可薬局を特定し；（２）前記薬局に当該リスクに関連する前記情報を提供し；そして（３）前記薬物の前記薬局への流通を許可し、ここで、前記薬物のための処方箋で薬を調合する際には、前記薬局は前記情報と共に当該薬物を与えることを含む、前記方法を包含する。確立された管理システムは、処方箋にしたがって薬が調合された際の、前記薬物と共に前記情報を与えるための被雇用者への電子警報を包含し得る。そのような情報は文書で、例えば、GHBと、ジクロフェナク、バルプロアート、若しくはイブプロフェン又はそれらの組合せのようなMCT阻害剤との同時摂取のリスクを説明しているパンフレットにおいて、与えられ得る。例えば、GHBと共に与えられた情報は、前記患者がバルプロアートをも服用しているならば、GHBの高められた効能について、その可能性のある患者に助言を与え得る。代わりに、又は加えて、GHBと共に与えられた情報は、前記患者がジクロフェナクも服用しているならば、GHBの低減された効能について、その可能性のある患者に助言を与え得る。そのような情報は、口頭でも与えられ得る。販売者は、相加効果について助言された患者にのみGHBが投薬されることをさらに保証するために、認可薬局の名簿を、例えばコンピューターで読み取り可能な保存媒体中において保持し得る。
【００９４】
加えて、当該システムは、当該患者がGHBと同時にバルプロアート又はジクロフェナクを服用していないか又は服用するようにならないという、きちんとした検査又は確認が得られるまで、GHB又はその塩の投薬を防止し得る。代わりに、当該患者は、副作用を警告され得、且つ、バルプロアート又はジクロフェナクによるGHBの増加した又は低減された作用を調整するためにGHBの用量を修飾するように指示され得る。
【００９５】
本発明の薬局管理システムは、米国特許第７，８９５，０５９号、同第７，７９７，１７１号、及び同第７，６６８，７３０号に示されているREMSシステムであることができ、且つ、ジクロフェナク、バルプロアート、又はイブプロフェン、又はそれらの組合せの同時使用を監視することをも包含する。警告は、上記特許に記載されているように、存在する薬局管理システムを使って施され得る。
【００９６】
本発明の一の実施態様は、理論において制限されることなく、GHBの効能又は安全プロファイルのいずれか又は両者を変える、薬物相互作用の発見である。三種の化合物は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、又はそれらの組合せである。上記利益を達成するために、バルプロアートのような第二の化合物がGHBと同時投与される際には、本発明のGHBは、低減された量で投与され得る。ジクロフェナクの何らかの影響を克服するために、本発明のGHBは、増加された量においても投与され得る。当該化合物は、安全ではない同時投与を防止するために、忌避され得又は中断され得もする。
【００９７】
本発明の一の実施態様において、GHBと他の薬剤との同時投与は監視され、且つ、GHBの用量の可能性のある変更がなされ、又は、他の化合物の投与における変更がなされる。本発明の一の実施態様において、GHBがイブプロフェンと同時投与された際には、一つのカルボキシ基を持つ輸送体（MCT）阻害と一致する薬物動態（PK）の変化があり、GHBの腎臓排泄は二倍（統計的に有意）になった。血漿レベルは約５％低く、これは統計的に有意であった。本発明の他の実施態様において、GHBとジクロフェナクが同時投与される際、PD作用は有意に低減された。本発明の他の実施態様において、GHBとジバルプロアートが同時投与された際、PKは、MCT及びGHB脱水素酵素阻害の両者を示し、ここで後者が優位であった。MCT阻害は、腎臓クリアランスの（統計的に有意な）３０％の増加を生じさせた。GHB脱水素酵素阻害は、全身曝露（血漿AUC）の２６％の増加を生じさせた。両者の測定値は統計的に有意であり、且つFDAの「等価ウィンドウ」の外側である。PDは、同時投与でより顕著な作用を示す。
【００９８】
一の実施態様は、治療有効量のGHBを、発作性睡眠（ナルコレプシー）に罹患しているような治療を必要としている患者に投与する方法であって、本発明は、GHBの有効性に影響を及ぼす化合物の投与を避けるか又は中断することと、治療有効量のGHBを投与することとを含む改良を提供する。当該化合物は、ジクロフェナク又はバルプロアートであることができ、且つ、それらは、GHBの治療効果又は有害反応プロファイルを変更し得る。
【００９９】
γ−ヒドロキシブチラート（GHB）
【０１００】
GHB（オキシソルベート又はオキシベートとも呼称される）は、アメリカ合衆国（US）において、日中の過剰な眠気（EDS）の治療及び脱力発作の治療のために、共に発作性睡眠に罹患している患者において承認されている。GHBは、ジャズ・ファーマシュティカルズ（Jazz Pharmaceuticals）によって、Xyrem（登録商標）ナトリウム・オキシベートとして市販されている。ナトリウム・オキシベートは、内因性神経伝達物質γ−ヒドロキシブチラート（GHB）のナトリウム塩であり、それは、体の多くの組織において見出されている。「GHB」、オキシベート、GHB塩又はXyrem（登録商標）は、これらの活性型を示すために使用されるであろう。それは、ナトリウム、カルシウム、カリウム、又はマグネシウム塩として使用され得る。米国特許出願第１３／７３９，８８６号を参照されたい。
【０１０１】
GHBは、例えば、哺乳類の脳及び他の組織中に存在する。脳において、最高GHB濃度は、視床下部及び脳幹神経節に見出されており、且つ、GHBは、神経伝達物質として作用すると仮定されている。GHBの神経薬理学的作用は、脳アセチルコリンの増加、脳ドーパミンの増加、GABA−ケトグルタラート・アミノ基転移酵素の阻害及び脳における酸素消費ではなくグルコース利用の低下を包含する。GHBは、クレブス回路を介してスクシナートに転換され、その後代謝される。臨床試験は、GHBがデルタ睡眠を増加させ且つ睡眠の継続性を改善することを示している（例えば、ラボリット（Laborit）、１９７３；ラピエール（Lapierre）ら、１９８８；ラピエール（Lapierre）ら、１９９０；ヤマダ（Yamada）ら、１９６７；シャルフ（Scharf）ら、１９８５を参照されたい）。
【０１０２】
GHB治療は、発作性睡眠の兆候及び症状、即ち、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスを実質的に低減する。加えて、GHBは総睡眠時間及びレム睡眠を増加させ、並びに、GHBは、レム潜時を減少させ（例えば、マメラク（Mamelak）ら、１９７３；ヤマダ（Yamada）ら、１９６７；ベダード（Bedard）ら、１９８９を参照されたい）、睡眠時無呼吸を低減し（例えば、スクリマ（Scrima）ら、１９８７を参照されたい）、及び全身麻酔を改善する（例えば、ハセンボス（Hasenbos）ら、１９８５を参照されたい）。
【０１０３】
GHBは、発作性睡眠及び睡眠障害以外に、いくつかの臨床適用を有している。GHBは、患者におけるアルコールへの渇望、消費された毎日の酒の数、及びアルコール離脱の症状を低減することが報告されている（例えば、ガリムベルチ（Gallimberti）ら、１９８９；  ガリムベルチ（Gallimberti）ら、１９９２；ゲッサ（Gessa）ら、１９９２を参照されたい）。GHBは、ヘロイン及びメタドンの両者の離脱を包含して、アヘン製剤離脱の症状を減少するために使用されている（例えば、ガリムベルチ（Gallimberti）ら、１９９３；  ガリムベルチ（Gallimberti）ら、１９９４を参照されたい）。GHBは、それを鎮痛薬として適するようにさせる鎮痛効果を有する（例えば、米国特許第４，３９３，２３６号を参照されたい）。GHBの静脈内投与は、患者において頭蓋内圧を低減させると報告されている（例えば、ストロング（Strong）、１９８４を参照されたい）。また、GHBの投与は、患者において成長ホルモンレベルを増加させると報告された（例えば、ゲッラ（Gerra）ら、１９９４を参照されたい）。
【０１０４】
発作性睡眠の治療のために長期にわたって使用された際の、GHB摂取のための良好で安全なプロファイルが報告されている。患者は、耐性の発現なしに、GHBで長年にわたって安全に治療されている（例えば、シャルフ（Scharf）ら、１９８５を参照されたい）。多くの患者において一定期間ごとに実施された臨床検査は、臓器又は他の毒性を示さなかった（例えば、ランマーズ（Lammers）ら、１９９３；スクリマ（Scrima）ら、１９９０；シャルフ（Scharf）ら、１９８５；マメラク（Mamelak）ら、１９７７；マメラク（Mamelak）ら、１９７９；ゲッサ（Gessa）ら、１９９２を参照されたい）。GHB治療の副作用は、当該副作用は、夢遊病、夜尿症、頭痛、悪心及び目まいを包含するが、発生率及び重症度において最小とされている（例えば、マメラク（Mamelak）ら、１９７９；マメラク（Mamelak）ら、１９８１；マメラク（Mamelak）ら、１９７７；スクリマ（Scrima）ら、１９８９；スクリマ（Scrima）ら、１９９０；シャルフ（Scharf）ら、１９８５を参照されたい）。それゆえ、GHBの明確な安全プロファイルを維持するために、有害な薬物―薬物相互作用を同定することが極めて重要である。
【０１０５】
GHBの薬理学
【０１０６】
GHBは、中枢神経系において、少なくとも二つの区別できる結合部位を有している（例えば、ウー（Wu）ら、２００４を参照されたい）。GHBは、GHB受容体において作動薬であり、それは興奮性であり（例えば、キャッシュ（Cash）ら、１９９９を参照されたい）、且つ、GABAB受容体において弱い作動薬であり、それは抑制性である。GHBは、哺乳類の脳においていくつかの神経伝達物質と同じように作動し且つおそらくはGABA性ニューロンにおいてGABAから合成され、そしてニューロンが興奮すると放出される。経口服用するならば、GABA自体は、血液脳関門を効果的に横断しない（例えば、クリヤマ（Kuriyama）ら、１９７１を参照されたい）。
【０１０７】
GHBは、おそらくは血液−脳関門を横断するトリプトファン輸送を増加させることにより、細胞外空間においてトリプトファンの誘導体又はトリプトファン自体の蓄積を誘導する。トリプトファンを含む、ある種の中性アミノ酸の血中含有量もまた、末梢GHB投与によって増加される。組織セロトニン代謝回転のGHB誘導刺激は、脳へのトリプトファン輸送及びセロトニン作動性細胞によるその取込みの増加のためであり得る。セロトニン作動性システムは、睡眠、気分、及び不安の制御に包含され得るので、高用量のGHBによるこのシステムの刺激は、GHB投与によって誘導されたある種の神経薬理学的事象に包含され得る。
【０１０８】
しかしながら、治療用量において、GHBは、脳中ではるかにより高い濃度に到達し且つGABAB受容体を活性化し、これは、主としてその鎮静作用の原因である。（例えば、ディミトリジェビック（Dimitrijetic）ら、２００５を参照されたい）。GHBの鎮静作用は、GABAB拮抗薬によって妨げられる。
【０１０９】
GHBによって誘導された行動的影響におけるGHB受容体の役割は、より複雑である。GHB受容体は、大脳皮質及び海馬を含む脳の多くの領域において密に発現されており、且つ、これらは、GHBが最も高い親和性を見せる受容体である。しかしながら、GHB受容体へのいくらか限定された研究があり；一部の脳領域におけるGHB受容体の活性化は、重要な興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸塩もしくはエステルの放出をもたらすという証拠がある。GHB受容体を選択的に活性化する薬物は、高用量において、GHB及びGABA（B）作動薬が為すように、欠神発作を引き起こす（例えば、バネルジー（Banerjee）ら、１９９５を参照されたい）。
【０１１０】
GHB受容体とGABA(B)の両者の活性化は、GHBの中毒性プロファイルの原因である。ドーパミン放出におけるGHBの作用は、二相性である（例えば、ヘックラー（Hechler）ら、１９９１を参照されたい）。低濃度は、GHB受容体を介してドーパミン放出を刺激する（例えば、マイトレ（Maitre）ら、１９９０を参照されたい）。より高濃度は、バクロフェン及びフェニバットのような他のGABA（B）作動薬が為すように、GABA（B）受容体を介してドーパミン放出を阻害する（例えば、スモルダーズ（Smolders）ら、１９９５を参照されたい）。阻害の第一相の後、ドーパミン放出は、その後、GHB受容体を介して増加される。GHBによるドーパミン放出の阻害と増加の両者は、ナロクソン及びナルトレクソンのようなオピオイド拮抗薬によって阻害される。ジノルフィンは、κ−オピオイド受容体を介したドーパミン放出の阻害において、役割を果たし得る（例えば、マメラク（Mamelak）、１９８９を参照されたい）。
【０１１１】
これは、GHBの鎮静及び刺激特性の矛盾した混合も、当該個々人がGHBに誘導された熟睡の数時間後に突然目覚めるという、睡眠剤としてGHBを使用している個々人によって経験されたいわゆる「リバウンド」作用も説明し得る。換言すると、時間と共に、当該系中におけるGHBの濃度は、意味のあるGABAB受容体活性化のための閾値未満まで低下し、且つ、主にGHB受容体を活性化し、覚醒状態を導く。しかしながら、本発明の一の実施態様は、薬物が、GHBの作用及び安全性プロファイルを変更するように、GHBのPDプロファイルを変えるという予想外の発見である。例としての薬物は、バルプロアート及びジクロフェナクを包含する。有効性、安全性の目的のために、GHBの作用は首尾一貫して維持され、且つ、他の薬物の作用のために変動に曝されないことが重要である。
【０１１２】
GHBのために示された代謝分解経路の両者は、含有されている物質の濃度により、いずれかの方向に進み、したがって、体は、それ自体のGHBをGABAから又はコハク酸セミアルデヒドから作ることができる。通常の生理的状況下においては、体内におけるGHBの濃度はむしろ低く、且つ、当該経路は、内因性GHBの産生のためにここに示されている方向とは反対の方向に進んだであろう。しかしながら、休養又は健康促進の目的のためにGHBが消費されると、体内におけるその濃度は通常よりもかなり高くなり、これは酵素反応速度を変更し、その結果、これらの経路がGHBを産生するよりはむしろ代謝するよう作動する。
【０１１３】
GHBの薬物動態は、アルコール依存性患者において（フェーララ（Ferrara）ら、「単一の及び度重なる経口投与後における、アルコール依存性患者でのγ−ヒドロキシ酪酸の薬物動態（Pharmacokinetics of Gamma-hydroxybutyric Acid in Alcohol Dependent Patients after Single and Repeated Oral Doses）」、Br. J. Clin. Pharmacol.、３４（３）：２３１−５、１９９２（「フェーララ（Ferrara）ら、１９９２」））及び正常で健康な雄において（パルチニ（Palatini）ら、「健康なボランティアにおけるγ−ヒドロキシ酪酸の用量依存的吸収及び排泄（Dose-Dependent Absorption and Elimination of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Healthy Volunteers）」、Eur. J. Clin. Pharmacol.、４５：３５３−３５６、１９９３（「パルチニ（Palatini）ら、１９９３」））、経口投与後に研究されている。GHBは、急激な発生及び短い薬理作用を有している（フェーララ（Ferrara）ら、１９９２；パラチニ（Palatini）ら、１９９３；レッチエリ（Lettieri）ら、１９７８；アレーナ（Arena）ら、１９８０；ロス（Roth）ら、１９６６a；ロス（Roth）ら、１９６６b；ビッカース、１９６９；リー（Lee）、１９７７）。アルコール依存性患者において、GHBの、体循環への吸収及び体循環からの排泄は、速いプロセスであった。実際上、変化していない薬物は、尿中に回収され得なかった。GHBの薬物動態が非線形又は用量依存的であったかもしれない（フェーララ（Ferrara）ら、１９９２）という、予備的兆候があった。健康なボランティアにおける研究において、三種の上昇するGHB用量（１２．５、２５、及び５０mg／kg）の薬物動態が研究された。これらの研究結果は、GHBの経口吸収プロセス及び排泄プロセスの両者が、用量依存性の程度は緩やかであったけれども、容量限定的であったことを示している（パラチニ（Palatini）ら、１９９３）。
【０１１４】
GHB塩の製造方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，３９３，２３６号及び米国特許出願第１３／７３９，８８６号に記載されている。
【０１１５】
GHBと、他の病気のために頻繁に処方される一般的な薬物との間に、予期されない薬物―薬物相互作用（DDI）があることが発見されている。それらの相互作用がGHBの安全プロファイルに影響を与え得るときを通知することが、本発明の一つの目的である。本発明の一の実施態様において、GHB投与に影響を与え得る薬物は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェン、並びにそれらの組合せを包含する。
【０１１６】
GHBは、中枢神経系（CNS）抑制薬である。アルコール及び催眠鎮静薬は、GHBを使用している患者において、禁忌とされている。GHBと、オピオイド鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、鎮静作用のある抗うつ薬又は抗精神病薬、全身麻酔薬、筋弛緩薬、及び／又は違法なCNS抑制薬を包含するがそれらに限定されない他のCNS抑制薬との併用は、呼吸抑制、低血圧、深い鎮静作用、失神、及び死のリスクを増加させ得る。GHBとの組み合わせにおけるこれらのCNS抑制薬の使用が必要とされるならば、一又は二以上のCNS抑制薬（GHBを包含する）の用量低減又は中断が考慮されるべきである。加えて、オピオイドの短時間の（例えば、手術後又は手術前の）使用が必要とされるならば、GHBでの治療の中断が考慮されるべきである。Xyrem（登録商標）のパッケージの添付文書を参照されたい。
【０１１７】
GHBは、特に、他の薬物及びアルコールとの相互作用に関連付けられた過剰摂取では、呼吸ドライブを弱め得る。バルプロアートはGHBの作用を増加し得るので、本明細書に記載されているように、バルプロアートとGHBとの何らかの使用には、警告が加えられるべきである。警告は、例えばアルコール又はアスピリンのような、GHBの作用をさらに高め得る追加の薬物の使用に対処すべきである。
【０１１８】
医療サービス提供者は、GHBが患者に悪影響（例えば、判断力、思考力、又は運動能力の低下）を与えないことを患者がかなり信頼できるようになるまで、自動車又は飛行機を包含する危険な機械を運転することについて、患者に警告すべきである。GHBの２回目の毎晩用量の服用後少なくとも６、７、８又は９時間は、機械若しくは自動車を運転すること又は飛行機を飛ばすことのような完全な精神的敏捷性又は運動協調性を必要とする危険な仕事又は活動には、患者は従事すべきでない。患者は、GHB治療の開始の際及びその後定期的に、日中の過剰な眠気のような可能性のある副作用、CNS抑制関連事象、その他諸々について、質問されるべきである。これらの質問は、例えばジクロフェナク及びバルプロアートのような追加の医薬に関する情報を包含すべきである。Xyrem（登録商標）のパッケージの添付文書を参照されたい。
【０１１９】
本明細書に記載された一の実施態様において、患者は、GHBとバルプロアートとの組み合わせが、血漿レベルを増加させ得且つGHBの活性を高め得且つGHBに関連するすべての作用及び有害事象を増幅させ得ることについて警告される。これらの作用は、眠気、鎮静状態及び睡眠の意図された作用、並びに、特に、弱められた呼吸、CNS抑制、過剰な眠気、肝障害、及びうつ病のような一般的には意図されなかった事象を包含する。
【０１２０】
他の実施態様において、ジクロフェナクは、GHBの薬力学的効果を和らげ且つ保護する。しかしながら、GHBとジクロフェナクとの混合物は、眠気に影響を与えず、且つ、患者をより注意深くさせない。理論によって縛られることを望むわけではないが、当該作用は、MCT阻害活性の代わりの、ジクロフェナクとGHB受容体との間の相互作用のためであり得る。
【０１２１】
GHB製剤の一般的な濃度は、例えば、米国特許第８，２６３，６５０号及び同第８，３２４，２７５号に示されている。それらは、１５０mg／mL乃至４５０mg／mL（１０mg／mLの増分で）から始まる最小濃度と、最大値としての６００mg／mL乃至７５０mg／mL（１０mg／mLの増分で）への増加を包含する。したがって、広い範囲は、１５０−７５０mg／mLと、１０mg／mLの増分を使用する当該広い範囲内のいずれかの範囲を包含するであろう。本発明の一の実施態様は、GHBが３５０乃至７５０mg／mLの範囲であり、他は、４５０乃至５５０mg／mLの範囲である。本発明の一の実施態様は、６−１０のpH範囲を有するGHB製剤を使用し、他は、６．５−８の間のpH範囲を使用する。例えば、最小濃度が３５０、３６０、３７０、３８０mg／mL等を包含し、少なくとも７３０、７４０、及び７５０mg／mLまで、及び（それらの間で１０mg／mLの増分で測定された）すべての濃度を包含する。
【０１２２】
pH調整剤は、酸、塩基及び米国特許第８，２６３，６５０号中に見出された化合物の多くを包含し得る。いくつかの実施態様において、pH調整剤は、酢酸、アセチルサリチル酸、バルビタール、バルビツール酸、安息香酸、ベンジル・ペニシリン、ホウ酸、カフェイン、炭酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、蟻酸、グリセロリン酸、グリシン、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、モノクロロ酢酸、シュウ酸、フェノバルビタール、フェノール、ピクリン酸、プロピオン酸、サッカリン、サリチル酸、リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファピリジン、スルファチアゾール、酒石酸、トリクロロ酢酸等、又は塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸等のような無機酸からなる群から選択される酸である。
【０１２３】
GHBは、ナトリウム塩として市場で入手可能であるが、しかし、上記のように、参照によって組み込まれている米国特許出願第１３／７３９，８８６号に示されているように、塩の混合物としても製剤化され得る。例えば、混合物は、ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（Na・GHB）、γ−ヒドロキシ酪酸のカリウム塩（K・GHB）、γ−ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩（Mg・（GHB）2）、及びγ−ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩（Ca・（GHB）2）からなる群から選択された一、二、又は三若しくは四以上の塩を含む。異なる塩は、異なるパーセンテージで存在し得る。例えば、ある種の実施態様において、医薬組成物は、Na・GHB、K・GHB、及びCa・（GHB）2を含む。ある種の実施態様において、Na・GHB塩は、約５％乃至約４０％の重量／重量％で存在し、K・GHB塩は、約１０％乃至約４０％の重量／重量％で存在し、且つCa・（GHB）2塩は、約２０％乃至約８０％の重量／重量％で存在する。ある種の実施態様において、Na・GHB塩、K・GHB塩、及びCa・（GHB）2塩は、それぞれ、約１１％：３９％：５０％の重量／重量％比で存在する。
【０１２４】
バルプロ酸
【０１２５】
酸性化合物であるバルプロ酸（VPA、バルプロアート又はジバルプロエクスとも呼称される）は、主としててんかん、双極性障害の、及び一般的ではないが大鬱病の治療において、抗けいれん薬及び気分安定化薬としての臨床用途が見出されている。例えば、ローゼンバーグ・ジー（Rosenberg, G.）、「精神神経疾患におけるバルプロアートの作用のメカニズム：我々は、木を見て森を見ることができるか？（The Mechanisms of Action of Valproate in Neuropsychiatric Disorders: Can We See the Forest for the Trees?）」、Cel. Mol. Life SCi.、６４（１６）：２０９０−２１０３、２００７（「ローゼンバーグ（Rosenberg）、２００７」）を参照されたい。バルプロ酸は、片頭痛及び統合失調症を治療するためにも使用される。バルプロアートの一般的な用量は、症状によって多様である。発作のための用量は、５乃至１０mg／kg／日の増加の可能性を伴って、１０乃至１５mg／kg／日の間である。VPAは、室温で液体であり、しかし、水酸化ナトリウムのような塩基と反応され得、固体である塩、バルプロ酸ナトリウムを形成する。酸、塩基、又は二つの混合物（バルプロ酸セミナトリウム、ジバルプロアート）は、様々なブランド名、デパコート（Depakote）、デパコート・イー・アール（Depakote ER）、デパケン（Depakene）、デパケン・クロノ（Depakene Crono）（スペインにおいて発売が延期された）、デパコン（Depacon）、デパキン（Depakine）、バルパリン（Valparin）及びスタブゾール（Stavzor）、の下に市販されている。
【０１２６】
バルプロアートは、双極性障害の治療において、それをリチウム塩の代替物とすることにより、ヒトの脳内において神経伝達物質であるGABAの作用に影響を及ぼすと信じられている。その作用メカニズムは、（GABAを破壊するGABAアミノ基転移酵素を阻害することによって）高められたGABAの神経伝達を包含する。しかしながら、精神神経疾患における作用のいくつかの他のメカニズムが、近年、バルプロ酸のために提案されている（例えば、ローゼンバーグ（Rosenberg）、２００７を参照されたい）。
【０１２７】
バルプロ酸は、また、電位依存性のナトリウム・チャンネル及びT型カルシウム・チャンネルをブロックする。これらのメカニズムが、バルプロ酸を、広域スペクトル抗けいれん薬としている。バルプロ酸は、酵素、ヒストン脱アセチル化酵素１（HDAC1）の阻害剤であり、したがって、それは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。バルプロアートがミクロソームのエポキシド加水分解酵素（mEH）、カルバマゼピン−１０，１１エポキシド（カルバマゼピンの主たる活性代謝産物）を不活性な代謝産物に破壊するための原因である酵素、を阻害しながら、バルプロ酸がカルバマゼピンと相互に作用し得る。（例えば、ゴンザレッツ（Gonzalez）ら、Goodman及びGilmanの治療の薬理学的根拠（The Pharmacological Basis of Therapeutics）（第１１版）中の「薬物代謝（Drug Metabolism）」、ブラントン（Brunton）ら編、ニューヨーク：マグロウヒル、７１−９１頁、２００６を参照されたい。）mEHを阻害することにより、バルプロ酸は、活性代謝産物の蓄積、カルバマゼピンの作用の長期化、及びその排泄の遅延を引き起こす。バルプロ酸は、アミトリプチリン及びノルトリプチリンのクリアランスを低減させもする。
【０１２８】
アスピリンは、バルプロ酸のクリアランスを低減させ、抗けいれん薬の意図された血清中濃度よりも高濃度を導く。また、バルプロ酸をベンゾジアゼピン・クロナゼパムと組み合わせることは、深い鎮静作用を導き得、且つ、それらに敏感な患者において、欠神発作のリスクを増加させ得る。
【０１２９】
バルプロ酸及びバルプロ酸ナトリウムは、ラモトリジン（ラミクタール）の見掛けのクリアランスを低減させる。大部分の患者において、バルプロアートとの同時投与のためのラモトリジンの用量は、単剤治療の用量の半分に低減されなければならない。
【０１３０】
バルプロ酸は、妊娠期間において禁忌とされている。バルプロ酸が、フォレート（葉酸）の腸管再吸収を減少させ、これが神経管欠損症を導くからである。フォレートの減少のために、巨赤芽球性貧血ももたらされ得る。フェニトインもまた、フォレートの吸収を減少させ、これがバルプロ酸と同様の副作用を導き得る。
【０１３１】
バルプロ酸、２−プロピル吉草酸は、２モルの臭化プロピルを用いたシアノ酢酸エステルのアルキル化によって合成され、ジプロピルシアノ酢酸エステルを与える。加水分解及びカルボエトキシ基の脱カルボキシル化が、ジプロピルアセトニトリルを与え、これは加水分解されてバルプロ酸となる。米国特許第３，３２５，３６１号及び同第４，１５５，９２９号、並びに英国特許第９８０２７９号及び同第１５２２４５０号を参照されたい。また、ヘンリー・ティー・アール（Henry, T. R.）、「臨床神経科学におけるジバルプロエクスの歴史（The History of Divalproex in Clinical Neuroscience）」、Psychopharmacology Bulletin、３７（補遺２）：５−１６、２００３を参照されたい。
【０１３２】
ジクロフェナク
【０１３３】
ジクロフェナクは、炎症を鎮めるため及びある状態における痛みの低減用鎮痛薬として服用される、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。ジクロフェナクは、痛み、炎症性疾患、及び月経困難症を治療するために使用され、且つ一般的に使用されているNSAIDである。これらの両者が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、アウラー（Auler）ら、「ジクロフェナク血漿タンパク質結合：  心肺バイパス法に供された心臓病患者における薬物動態−薬理のモデル化（Dicrofenac Plasma Protein Binding: PK-PD Modelling in Cardiac Patients Submitted to Cardiopulmonary Bypass）」、Braz. J. Med. Bio. Res.、３０：３６９−３７４、１９９７及びハサン（Hasan）ら、「正常男性におけるジクロフェナク・ナトリウムの薬物動態（Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man”、Pakistan Jour. Pharmaceutical Science）」、１８（１）：１８−２４、２００５を参照されたい。
【０１３４】
名称は、その化学名：２−（２，６−ジクロルアニリノ）フェニル酢酸に由来し、それは、ナトリウム塩又はカリウム塩として供給され得る。ジクロフェナクは、関節に局所適用されるジクロフェナク・ジエチルアンモニウムを包含して、多数の製剤中において後発医薬品として入手可能である。小さな痛み及び鋭い痛み、並びに通常の感染に関連付けられた発熱のために、いくつかの国において、処方箋なしで購入できる（OTC）という用途が承認されている。
【０１３５】
ジクロフェナクは一般的には容易に吸収されるが、吸収は、食品を伴う投与では遅延される。その半減期は、２５mgの１回服用の２時間後における約０．５ug／mL乃至１．０ug／mLの平均ピーク血漿レベルを伴って、１乃至３時間で多様である。ジクロフェナクは、ヒト血清タンパク質、具体的にはアルブミンに結合する。（例えば、ハサン（Hasan）ら、「正常男性におけるジクロフェナク・ナトリウムの薬物動態（Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man）」、Pakistan Jour. Pharmaceutical Science、１８（１）：１８−２４、２００５を参照されたい。）
【０１３６】
イブプロフェン
【０１３７】
イブプロフェン（イソ−ブチル−プロパン−フェノール酸に由来）は、痛みの緩和、発熱低減、及び腫れのために広く処方されている、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）である。イブプロフェンは、プロパン酸から誘導された。当初はブルフェン（Brufen）として市販されたイブプロフェンは、モトリン（Motrin）、ニューロフェン（Nurofen）、アドビル（Advil）、及びヌプリン（Nuprin）を包含する様々なよく知られている商標の下で入手可能である。イブプロフェンは、主として、発熱、痛み、月経困難症及びリウマチ性関節炎のような炎症性疾患のために使用される。イブプロフェンは、心膜炎及び動脈管開存症のためにも使用される。イブプロフェンは、処方箋なしで商業的に入手可能な、一般的に使用されている薬物である。
【０１３８】
イブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬は、アラキドン酸をプロスタグランジンH2（PGH2）に変換する酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することによって作用する。PGH2は、順に、他の酵素によって、いくつかの他のプロスタグランジン（これは、痛み、炎症、及び発熱のメディエーターである）及びトロンボキサンA2（これは、血小板凝集を促進し、血栓の形成を導く）に変換される。
【０１３９】
アスピリン及びインドメタシンのように、イブプロフェンは、非選択性のCOX阻害剤であり、当該阻害剤の中で、イブプロフェンは、シクロオキシゲナーゼの二つのイソ体、COX-1及びCOX-2を阻害する。NSAIDsの鎮痛、解熱、及び抗炎症活性は、主としてCOX-2の阻害を通じて働くように見え、一方、COX-1の阻害は、消化管における望ましくない作用の原因であるようである。しかしながら、NSAIDsの鎮痛、抗炎症、及び胃損傷作用における個々のCOXイソ体の役割は不確かであり、且つ、異なる化合物が、鎮痛及び胃損傷を異なる程度で引き起こす。
【０１４０】
この化合物の合成は、イソブチルベンゼンのフリーデル−クラフツのアセチル化で始まる６工程からなる。クロロ酢酸エチルを用いる反応（ダルツェン反応）は、α，β−エポキシ・エステルを与え、このエステルは、加水分解され且つカルボキシ基が除去されてアルデヒドとなった。ヒドロキシルアミンを用いる反応は、オキシムを与え、このオキシムは、ニトリルに変換され、その後に加水分解されて所望の酸となった。米国特許第３，３８５，８８６号を参照されたい。
【０１４１】
BHCによる改良された合成は、３工程のみを必要とした。同じ様なアセチル化の後、ラネーニッケルを用いる水素添加がアルコールを与え、これはパラジウムで触媒されたカルボニル化を受けた。
【０１４２】
バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブプロフェンは、モノカルボキシラート輸送体阻害剤である。本出願の一の実施態様は、これらの化合物とGHBとの組み合わせを監視することにより、安全性を改善する方法である。
【０１４３】
モノカルボキシラート輸送体
【０１４４】
モノカルボキシラート輸送体、又はMCTsは、ラクタートやピルベートのような一つのカルボキシラート基を有する分子（モノカルボキシラート）を生体膜を横断して運ぶ、プロトン結合した細胞膜輸送体のファミリーを構成している。例えば、ハレストラップ（Halestrap）ら、「SLC16遺伝子ファミリー−モノカルボキシラート輸送体（MCTs）から芳香族アミノ酸輸送体及びその先へ（The SLC16 Gene Family-From Monocarboxylate Transporters (MCTs) to Aromatic Amino Acid Transporters and Beyond）」、Pflugers ArCh.、４４７（５）：６１９−６２８、２００４を参照されたい。
【０１４５】
MCTsは、腎臓、血液／脳関門、腸その他のような体の組織において、化学物質を移動させる一連の輸送体である。それらは、血中において尿中よりもより高い濃度を生ずるために、尿から戻すように化学物質を輸送することができる。それらは、ある化合物の過剰摂取を処理するために又は排泄を防止するために、使用され得る。それらはまた、脳若しくは消化管への吸収若しくは輸送、又は尿を介する排泄を防止するためにも使用され得る。例としてのMCT阻害剤は、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブブロフェンを包含する。
【０１４６】
GHBの同時投与及び薬物−薬物相互作用
【０１４７】
本発明の一の実施態様において、バルプロアート、ジクロフェナク、又はイブプロフェンのいずれかのようなMCT阻害剤とGHBとの同時投与は、GHBのレベル又は活性に影響し得、且つ、GHBの安全性及び有効性プロファイルを変えて安全ではない状況を生じ得る。例えば、バルプロアートは、GHBの作用を増加又は延長し得、且つ、ジクロフェナクは、GHBの作用を低減又は短縮し得る。例えば、仮に作用が増加されたなら、その後、GHBが多すぎることに関連した有害事象の増加が存在し得た。また、GHBの作用が延長され得ることは、日中の過剰な眠気（EDS）のような日中持続する副作用を引き起こす。作用の延長は、GHBを提供する目的を無効にすることとなり、且つ、注意を怠らないことを望み且つむしろ危険な活動に従事し得る患者にとって、安全ではない状態を生じ得た。この同時投与は、GHBのそうでなければ安全な用量を、安全性に対して懸念のある用量に変え得る。それは、患者にとっては健康上のリスクであり、且つ、医療従事者にとっては医療の挑戦である。
【０１４８】
薬物−薬物相互作用は、また、GHBの血中レベル又はその他を変えることにより、GHBの作用を低減し得た。GHBレベルの低減は、また、日中の過剰な眠気のために、安全ではない状況を提供し得る。GHBが増加され、減少され又は過剰に除去される各状態において、GHBの用量を調節するため又は他の化合物の使用を中断するために、それらの薬物―薬物相互作用が医療従事者に確認される必要がある。
【０１４９】
Xyrem（登録商標）の製品添付文書に挙げられているように、医療サービス提供者は、GHBが患者に悪影響（例えば、判断力、思考力、又は運動能力の低下）を与えないことがかなり信頼できるようになるまで、自動車又は飛行機を包含する危険な機械の運転について、患者に警告すべきである。患者は、GHBの２回目の毎晩用量の服用後少なくとも６、７、８又は９時間は、機械もしくは自動車を運転するような又は飛行機を飛ばすような、完全な精神的敏捷性又は運動協調性を必要とする危険な仕事又は活動に従事すべきでない。
【０１５０】
不都合な薬物相互作用を避けるために、ジクロフェナク又はバルプロアートが中断されるいくつかの実施態様において、GHB療法の開始の前又は後の少なくとも３日間、それらは中断される。様々な実施態様において、GHB療法の開始の前又は後、少なくとも４日間、又は少なくとも５日間、又は少なくとも６日間、又は少なくとも７日間（又は１週間）、又は少なくとも８日間、又は少なくとも９日間、又は少なくとも１０日間、又は少なくとも１１日間、又は少なくとも１２日間、又は少なくとも１３日間、又は少なくとも１４日間（又は２週間）、又は少なくとも１５日間、又は少なくとも１６日間、又は少なくとも１７日間、又は少なくとも１８日間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２１日間（又は３週間）、ジクロフェナク又はバルプロアートは中断される。いくつかの実施態様において、GHB療法の開始の２週間又は１週間前までに、ジクロフェナク又はバルプロアートは中断される。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、バルプロアートが提供されるときに、GHB療法を最適化する方法は、患者に投与されるGHBの用量を、当該患者において従前投与された用量と比べて徐々に減量することを含み、その結果、当該用量は、GHBへの曝露の増大をもたらさない。いくつかの実施態様において、ジクロフェナクが提供されるときに、GHB療法を最適化する方法は、患者に投与されるGHBの用量を、当該患者において従前投与された用量と比べて徐々に増量することを含み、その結果、当該用量は、GHBへの有効な曝露をもたらす。
【０１５２】
したがって、本発明は、日中の過剰な眠気、脱力発作、睡眠まひ、無呼吸、発作性睡眠、睡眠時間障害、入眠時幻覚、睡眠覚醒、不眠症、及び夜間ミオクロヌスに罹患している患者をγ−ヒドロキシブチラート（GHB）の塩で治療する方法であって、当該患者はバルプロアート又はジクロフェナクでも治療されており：当該患者にGHB塩の１日用量を投与することを含み、ここで、当該１日用量は、そのような相加効果を低減するか又は除去するのに充分な量で投与される方法を包含する。
【０１５３】
本発明の一の実施態様において、バルプロアートと同時投与されるとき、低減された量のGHBが患者に投与される。本発明の他の実施態様において、ジクロフェナクと同時投与されるとき、増加された量のGHBが患者に投与される。
【０１５４】
バルプロアートがGHBと同時投与されるとき、GHBの量は、GHBの通常用量の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、低減され得る。例えば、通常用量が９g／日であれば、その場合、通常用量の１５％を減らすように調節される用量は７．６５g／日である。GHB用量の低減は、一又は多数のGHB投薬のために取り入れられ得る。例えば、GHBは、発作性睡眠のために、一晩当たり２回投薬で投与され得る。GHBの一般的な成人の用量範囲は、２回投薬に分割されて、最小値としての４．５又は６gと最大値としての８又は１０g／日との間である。パッケージの添付文書において推奨されており、FDAによって承認されている用量は、４．５と９．０g／日の間である。GHBの一般的な例示としての小児の１日用量は、０乃至６歳の小児の患者について、１gと６g／日の間である。GHBの一般的な例示としての小児の１日用量は、７乃至１７歳の小児の患者について、１gと９g／日の間である。しかしながら、これらの範囲は絶対的ではなく、且つ、いずれかの方向に、１乃至２g増加又は減少され得る。１服目は、一般的には就寝（夜間の睡眠）前に投与され、そして、他の服用は、１乃至２時間後に投与される。Xyrem（登録商標）のパッケージの添付文書（Xyrem（登録商標）は、ジャズ・ファーマシュティカルズ・ピーエルシー（Jazz Pharmaceuticals plc）又はその子会社の登録商標である）を参照されたい。より安全な投与プロファイルを提供するために、多数の投薬のいずれか又は両者が低減され得る。例えば、上で言及された数字によって最初の用量が低減され得、又は、２回目が同じパーセンテージによって低減され得、又は両者が低減され得る。さらに、１回当たり又は１日当たりのGHBの絶対量は、少なくとも０．５g、１g、１．５g、２．０g、２．５g、３．０g、３．５g、又は４g、低減され得る。成人の用量における低減の例は、最大用量を８．５、８、７．５、７、６．５、６、５．５、５、４．５、４、３．５、３g／日未満などに低減するというものであろう。最少用量は、それに応じて、４、３．５、３、２．５、２などに低減されるであろう。
【０１５５】
本発明の一の実施態様において、ジクロフェナクは、同時投与の間、患者に対するGHBの作用を抑制又は遅延し得る。一の実施態様において、当該患者に投与されるGHBの量を増加することは有用であり得る。例えば、GHBは、GHBの通常用量の少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％、増加され得る。例えば、通常用量が１０g／日であれば、その場合、通常用量の１５％を増やすように調節される用量は、１１．５g／日である。GHB用量の増加は、一又は多数のGHB投薬のために取り入れられ得る。例えば、GHBは、発作性睡眠のために、一晩当たり２回投薬で投与され得る。より安全な投与プロファイルを提供するために、多数の投薬のいずれか又は両者が増加され得る。例えば、上で言及された数字によって最初の用量が増加され得、又は、２回目が同じパーセンテージによって増加され得、又は両者が増加され得る。さらに、１回当たり又は１日当たりのGHBの絶対量は、少なくとも０．５g、１g、１．５g、２．０g、２．５g、３．０g、３．５g、又は４g、増加され得る。成人の用量における減少の例は、最小用量を５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５g／日などに増加するというものであろう。最大用量の増加は、少なくとも９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４g／日などであろう。
【０１５６】
他の態様において、任意に容器に入ったGHBと、次の情報又は助言のいずれか一つ、二つ、三つ若しくは四つ以上を包含するパッケージの添付文書、パッケージのラベル、取扱い説明書又は他のラベル表示を含む、パッケージ又はキットが提供される：（a）ジクロフェナク又はバルプロアートの使用は避けられ又は中断されるべきである、（b）GHBと、ジクロフェナク又はバルプロアートのようなMCT阻害剤である薬物との同時投与は、GHBの治療効果又は副作用プロファイルを変更し得る、（c）GHBとバルプロアートとの同時投与は、GHBへの曝露の増加をもたらした、（d）GHBとジクロフェナクとの同時投与は、GHBへの曝露の減少をもたらした、及び／又は（e）GHBを服用している患者においては、GHBクリアランスの増加の可能性のために、MCT阻害剤は注意して使用されるべきである。
【０１５７】
代わって、ジクロフェナクは、上記の数字で表した関連性の反対を使用して、GHB毒性の影響を弱めるために投与され得る。同様に、バルプロアートは、より高い量のGHBを服用できない患者において、GHBの作用を増加するために使用され得る。この点について、本発明は、GHB毒性の影響を、その低減が必要な患者において低減するための方法であって、GHBの潜在的毒性の作用が低減されるように、前記患者に有効量のジクロフェナクを投与することを含む方法を包含する。本発明はまた、GHBの有益な作用をそれが必要な患者において高めるための方法であって、当該GHBの有益な作用が増加されるように、前記患者に有効量のバルプロアートを同時投与することを含む方法も包含する。
【０１５８】
以下の実施例は、健康な成人における薬物相互作用の研究を示しているが、GHBと、試験化合物であるジクロフェナク、バルプロアート、又はイブプロフェンのいずれかとの間の差異を示したそれらの実例、試験条件又は測定基準を明らかとした。加えて、健康な成人における薬物相互作用の研究は、GHBとジクロフェナク又はバルプロアートとの間の薬物動態又は臨床的に有意な薬理学の相互作用を明らかとした。
【実施例】
【０１５９】
実施例１
【０１６０】
この研究は、ジクロフェナクの同時投与を伴う及び伴わない、Xyrem（登録商標）オキシソルベート酸ナトリウム（GHB）の薬物動態（PK）及び薬理学（PD）の評価項目を比較するために設計された。単独で及びジクロフェナクとの組み合わせで服用されたXyrem（登録商標）のPK及びPDについて、被験者内比較を行わせるために、クロスオーバー計画が採用された。ジクロフェナクのPK及びPDの作用へのXyrem（登録商標）のPK及びPDの作用も研究された。
【０１６１】
PDパラメータは、CDRシステムに由来する注意、情報処理、作業記憶及び調整技能の自動化試験の選択を包含していた。（ラペポート（Rapeport）ら、１９９６ab；ウィリアムズ（Williams）ら、１９９６）。（ウェスネス（Wesnes）ら、１９９７）。（ウェスネス（Wesnes）ら、２０００）（モディ（Modi）ら、２００７）。
【０１６２】
方法
【０１６３】
これは、健康な被験者における、第１相、無作為化された、二重盲検、プラセボ対照、３期間のクロスオーバー試験であった。１８名の被験者が当該試験を終了することを確実にするため、２４名の被験者が採用された。スクリーニング及びベースライン手順の後に、適格な被験者が試験に参加し、且つ、無作為化された順序で、各期間において、次の処置の一つを受けた。
【０１６４】
ジクロフェナク偽薬は、１カプセルを１日４回（用量は、１日の間に４時間毎に分けられた、例えば、およそ午前８時、午後１２時、午後４時、及び午後８時）として、同時投与日の前２日間、投与した。同時投与の日、ジクロフェナク偽薬１カプセルは、−１時間及び３時間の時に投与し、３gのXyrem（登録商標）は、０時間及び４時間の時に投与した。
【０１６５】
ジクロフェナクは、５０mgの即時放出（IR）錠剤（オーバーカプセル化）を１日４回（用量は、１日の間に４時間毎に分けられた、例えば、およそ午前８時、午後１２時、午後４時、及び午後８時）として、同時投与日の前２日間、投与した。同時投与の日、５０mgのジクロフェナクは、−１時間及び３時間の時に投与し、３gのXyrem（登録商標）は、０時間及び４時間の時に投与した。
【０１６６】
ジクロフェナクは、５０mgのIR錠剤（オーバーカプセル化）を１日４回（用量は、１日の間に４時間毎に分けられた、例えば、およそ午前８時、午後１２時、午後４時、及び午後８時）として、同時投与日の前２日間、投与した。同時投与の日、５０mgのジクロフェナクは、−１時間及び３時間の時に投与し、Xyrem（登録商標）の偽薬（３gのXyrem（登録商標）経口溶液と同等の容量）は、０時間及び４時間の時に投与した。
【０１６７】
被験者は、第１日における上記処置の一つに対して無作為化され、第６日の他の処置に対して交差（クロスオーバー）され、且つ、第１１日における残りの処置に対して再度交差された（表１）。被験者は、１２人までのグループ中において投薬された。２日間の洗浄期間が、各処置期間の後に続いた。処置は、次の通りであった：A=ジクロフェナク偽薬（その期間の第１日と第２日は、４時間開けて１日４回、且つ第３日は２回投薬）＋Xyrem（登録商標）、その期間の第３日に４時間開けて３g投薬を２回。B=ジクロフェナク（その期間の第１日と第２日は、４時間開けて５０mgを１日４回、且つ第３日は２回投薬）＋Xyrem（登録商標）、その期間の第３日に４時間開けて３g投薬を２回。C=ジクロフェナク（その期間の第１日と第２日は、４時間開けて５０mgを１日４回、且つ第３日は２回投薬）＋Xyrem（登録商標）の偽薬、その期間の第３日に４時間開けて２回投薬。PDパラメータは、次のものを包含する:認知薬物研究（CDR）システム・タスク：カロリンスカ眠気尺度（KSS）、単純反応時間（SRT）、ディジット・ビジランス（DV）、選択反応時間（CRT）、追跡及び数値作業記憶（NWM）。
【０１６８】
結果
【０１６９】
注意力−焦点があてられている注意及び情報処理のこの測定において、Xyrem（登録商標）は、ジクロフェナクと共に服用されたとき、０．５時間において、Xyrem（登録商標）単独よりも有意に少ない障害を生じ；一方、１時間及び４．５時間において、その組合せでのそのより小さい障害は、僅差で有意性を失った。Xyrem（登録商標）はまた、ジクロフェナクと共に服用されたとき、ジクロフェナク単独と比べて二つの時点で（６．５時間では有意差があり、８時間ではその傾向の）障害ももたらした。注意力（ms）についてベースラインの数値からの変化（９５％CIを伴うLS平均）を示している図１を参照されたい（PDコンプリター集団）。
【０１７０】
ディジット・ビジランス精度−焦点があてられている注意のこの測定において、Xyrem（登録商標）は、ジクロフェナクと共に服用されたとき、１及び２．５時間において、Xyrem（登録商標）単独よりも有意に少ない障害を生じた。ディジット・ビジランス精度（％）についてベースラインの数値からの変化（９５％CIを伴うLS平均）を示している図２を参照されたい（PDコンプリター集団）。
【０１７１】
ディジット・ビジランス平均反応時間−焦点があてられている注意のこの測定において、Xyrem（登録商標）は、ジクロフェナクと共に服用されたとき、１及び２．５時間において、Xyrem（登録商標）単独よりも有意に少ない障害を生じた。ディジット・ビジランス平均反応時間（ms）についてベースラインの数値からの変化（９５％CIを伴うLS平均）を示している図３を参照されたい（PDコンプリター集団）。
【０１７２】
選択反応時間平均−注意及び情報処理のこの測定に対する障害は、ジクロフェナクと共に服用されたとき、Xyrem（登録商標）の最初の服用後の時間を通じて、Xyrem（登録商標）単独よりも有意に小さかった。選択反応時間平均（ms）についてベースラインの数値からの変化（９５％CIを伴うLS平均）を示している図４を参照されたい（PDコンプリター集団）。
【０１７３】
ジクロフェナク単独は、眠気又は認知機能に影響しなかったが、Xyrem（登録商標）と共に服用されたとき、ジクロフェナクは、注意力並びに貢献スコア、単純かつ選択反応時間の二つにおいて、当該化合物の作用を有意に低減させ；これらの作用は、Xyrem（登録商標）の最初の服用後の時間を通じて見られた。一方、二つの化合物が共に服用されたとき、何らかの基準のより大きな認知機能障害又は眠気の証拠はなかった。
【０１７４】
注意に焦点をあて且つ効率的に情報を処理する能力に対する障害における低減の程度は、かなり注目に値するものであり、且つ、臨床的関連性があるように思われた。ジクロフェナクの保護作用は、覚醒の評価の被験者には見られなかったことが興味深く、そのような乖離は、従前には、健康な高齢のボランティアにおいてハロペリドールを使用した時に見られていた（ベウザン（Beuzan）ら、１９９１）。
【０１７５】
結論として、この試験において、試験を行った日のXyrem（登録商標）の最初の服用後の時間を通じて、相互作用の証拠が見られ、ジクロフェナクがXyrem（登録商標）と共に服用されたときには、障害は著しくより小さかった。しかしながら、被験者の眠気の感触において、相互作用はなかった。
【０１７６】
実施例２
【０１７７】
この試験は、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の同時投与を伴う及び伴わない、Xyrem（登録商標）の薬物動態（PK）及び薬理学（PD）の評価項目を比較するために設計された。クロスオーバー計画が、単独で及びジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤との組み合わせで服用されたXyrem（登録商標）のPK及びPDの被験者内比較を行わせる。PDパラメータは、次のものを包含する：認知薬物研究（CDR）システム・タスク：カロリンスカ眠気尺度（KSS）、単純反応時間（SRT）、ディジット・ビジランス（DV）、選択反応時間（CRT）、追跡及び数値作業記憶（NWM）。
【０１７８】
本試験の目的は、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤と同時投与されたXyrem（登録商標）のPK及びPDを評価すること、並びに、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の同時投与を伴う及び伴わない場合のXyrem（登録商標）の安全性及び忍容性を評価及び比較することであった。
【０１７９】
これは、健康な男性被験者における、第１相、無作為化された、二重盲検、プラセボ対照、５期間のクロスオーバー試験であった。当該試験は、１６名の被験者を確実に終了させるため、およそ２４名の健康な被験者において実施された。スクリーニング及びベースライン手順の後に、適格な被験者は、期間１及び２においてクロスオーバー方法で、Xyrem（登録商標）及びXyrem（登録商標）偽薬を服用するように無作為化され；期間３において連続１０日間、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤が投与され；且つ、期間４及び５において、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の服用を継続しつつ、クロスオーバー方法で、Xyrem（登録商標）及びXyrem（登録商標）偽薬を服用するように無作為化された（表１）。
【０１８０】
期間１及び２：
【０１８１】
被験者は、第１日目及び第３日目のおよそ午前９時（最初の投薬）及び午後１時（２回目の投薬）にクロスオーバー方法で４時間開けて、３g用量のXyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬を２回服用するために無作為化され、PK及びPDパラメータが、投与後２４時間評価された。
【０１８２】
投与前と、第１日目及び第３日目のXyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬の最初の投薬の後１２時間までの特定の時点において、オキシベート・ナトリウム濃度のために、血液試料（４mL）が採取された。カロリンスカ眠気尺度、単純反応時間タスク、ディジット・ビジランス・タスク、選択反応時間タスク、追跡タスク、及び数値作業記憶タスクを包含するPDバッテリーが、最初の投薬の後X時間（２回目の投薬の後X時間）までの計画された時点において行われ、且つ、その期間中ずっとのみならず第１日目及び第３日目の特定の時点においても、安全性が監視された。
【０１８３】
期間３：
【０１８４】
すべての被験者は、第５日目乃至第１４日目のおよそ午前８時に、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤１２５０mgを服用した。第１３日目及び第１４日目に、（定常状態の評価のための底値濃度を決定するために）ジバルプロエクス・ナトリウム投与前に、バルプロ酸濃度のために血液試料（４mL）が採取された。安全性は、その期間中ずっとのみならず、特定の時点においても監視された。
【０１８５】
期間４及び５：
【０１８６】
被験者は、第１５日目乃至第１８日目のおよそ午前８時における、１２５０mgのジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の服用を継続した。被験者はまた、第１５日目及び第１８日目のおよそ午前９時（最初の投薬）及び午後１時（２回目の投薬）に、クロスオーバー方法で、３g用量のXyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬を２回服用するために無作為化された。Xyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬の最初の用量は、ジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の服用のおよそ１時間後に服用され、且つ、Xyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬の２回目の用量は、最初のXyrem（登録商標）／Xyrem（登録商標）偽薬投薬の４時間後に服用された。
【０１８７】
血漿オキシベート・ナトリウム濃度を測定するための血液試料（４mL）は、Xyrem（登録商標）／Xyrem（登録商標）偽薬投薬の前と、第１５日目及び第１８日目の最初のXyrem（登録商標）又はXyrem（登録商標）偽薬投薬の後の特定の時点で採取された。血漿バルプロ酸濃度を測定するための血液試料（４mL）は、ジバルプロエクス・ナトリウム投薬の前と、第１５日目及び第１８日目のジバルプロエクス・ナトリウム徐放性錠剤の投薬後の特定の時点で採取された。
【０１８８】
PDバッテリーが、第１５日目及び第１８日目に行われ、且つ、その期間中ずっとのみならず第１５日目及び第１８日目の特定の時点においても、安全性が監視された。
【０１８９】
処置は、次の通りであった：A= Xyrem（登録商標）、３g用量２回、およそ午前９時（最初の投薬）と午後１時（２回目の投薬）で４時間離れていた；B= Xyrem（登録商標）の偽薬、２回投薬、４時間離れていた；及びC=ジバルプロエクス・ナトリウム１２５０mg、およそ午前８時に１日１回
【０１９０】
結果
【０１９１】
以下の結果は、GHB投与が、バルプロアート、ジクロフェナク、及びイブブロフェンのような三種のMCT阻害剤のいずれかの同時投与によって影響を受けた試験を示している。
【０１９２】
注意の継続
【０１９３】
Xyrem（登録商標）単独（A）と比べたとき、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せ（A+C）は、当該組合せのために、４時間及び８時間において若干遅延した回復を示した。注意の継続（＃）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している図５を参照されたい（PD集団）。
【０１９４】
単純反応時間平均
【０１９５】
１時間及び４時間において、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せは、Xyrem（登録商標）単独よりも統計的に確実により大きな障害を生じた。図６を参照されたい。これは、単純反応時間平均（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している（PD集団）。
【０１９６】
ディジット・ビジランス精度
【０１９７】
２．５時間及び４時間において、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せは、Xyrem（登録商標）単独に対して統計的に確実に異なるより大きな障害を生じた。図７を参照されたい。これは、ディジット・ビジラアンス精度（％）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している（PD集団）。
【０１９８】
標的からの追跡距離
【０１９９】
Xyrem（登録商標）単独（A）と比べたとき、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せ（A+C）は、４時間及び８時間において、当該組合せのための若干遅延した回復により、統計的に有意な相違を示した。標的からの追跡距離（mm）のベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している図８を参照されたい（PD集団）。
【０２００】
数値作業記憶感度指標
【０２０１】
Xyrem（登録商標）単独（A）と比べたとき、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せ（A+C）は、４．５時間乃至８時間において、相違を示した。図９を参照されたい。これは、数値作業記憶感度指標（＃）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している（PD集団）。
【０２０２】
数値作業記憶平均反応時間
【０２０３】
Xyrem（登録商標）単独（A）と比べたとき、Xyrem（登録商標）及びジバルプロエクス・ナトリウムの組合せ（A+C）は、当該組合せがより大きな障害を生じた２．５時間、５時間及び８時間において、統計的に有意な相違を示した。図１０を参照されたい。これは、数値作業記憶平均反応時間（ms）についてのベースライン・データからの変化（９５％信頼区間（CI）を伴うLS平均）を示している（PD集団）。
【０２０４】
加えて、GHBの腎臓からの排泄が、バルプロアートの同時投与の際に３０％増加することが観察された。
【０２０５】
我々は、また、GHB脱水素酵素の阻害と一致したPK変化を見出した。この作用は、被験者へのGHBの曝露を増加させ、且つ、Cmax及びAUCを約１５％増加するであろう。
【０２０６】
ジバルプロエクス・ナトリウムと共に投薬されたXyrem（登録商標）の組合せが、ジバルプロエクス・ナトリウム単独と比較され、その組み合わせで、同時投与の影響がそれらが現れた際には障害が増加する方向にあったことを示して、時間とともに、Xyrem（登録商標）がその偽薬と比較された際よりもさらに一貫性のある統計的に有意な障害が示された。
【０２０７】
前に示されたように、Xyrem（登録商標）は、健康なボランティアにおいて、睡眠を誘導し、且つ、追跡タスクにおける注意、作業記憶及びパーフォーマンスの障害を生じる。ジバルプロエクス・ナトリウム単独は、認識機能又は睡眠に、一貫性のある又は目立った作用を示さなかった。Xyrem（登録商標）とジバルプロエクス・ナトリウムとの同時投与が、Xyrem（登録商標）単独よりもより大きな欠点を生じたとき、根拠があった。さらに、当該組合せはまた、Xyrem（登録商標）がその偽薬と比較された際に生じたよりも、ジバルプロエクス・ナトリウム単独と比較された際に、より一貫性のある障害を生じた。したがって、この研究は、Xyrem（登録商標）とジバルプロエクスとの同時投与が、認識機能及び睡眠に対して、Xyrem（登録商標）単独で見られたよりもよりに大きな障害を生じるという証拠を見出した。
【０２０８】
実施例３
【０２０９】
上記と同様のやり方で、Xyrem（登録商標）と組み合わされた時のイブプロフェンの作用が評価された。カロリンスカ眠気尺度（KSS）及び次のCDRシステム・タスク：単純反応時間、ディジット・ビジランス、選択反応時間、追跡及び数値作業記憶のための上記基準を使用して、相違は見られなかった。しかしながら、イブプロフェンとXyrem（登録商標）との同時投与でXyrem（登録商標）の腎臓からの排泄が二倍となったことが観察された。
【０２１０】
この明細書において引用されたすべての刊行物及び特許出願は、各々の単一の刊行物又は特許出願が、具体的且つ個々に、参照によって組み込まれることが示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。上述のものは、理解を明瞭にする目的で、例及び実施例として少し詳しく記載されているけれども、明細書の教示に照らして、付加された特許請求の範囲の精神及び範囲から離れることなくある種の変更及び修飾がそれらに為され得ることが、当業者には容易に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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