(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
0006441910.tif 000243
［式中：
Xは、S又はOであり；Qは、C又はNであり；
R1は、水素、重水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され；
R2は、水素、重水素、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5及びC1〜C12アルキルからなる群から選択され；
（R3）kは、複素環に結合した水素が、k個のR3で置換されることを示し、各R3は、互いに同じであるか又は異なってもよく、重水素及びC1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はR3の任意の2つが、単結合、C1〜C6アルキレン、又は一つ以上のCH2基がO、NH、又はSで置き換えられたC1〜C6アルキレンにより連結されてもよく；
Cyは、以下：
【化２】
0006441910.tif 000244
からなる群から選択される複素環であり；
Aは、CR4aであり；
Dは、N又はCR4dであり；
Eは、CR4eであり；
Gは、CR4gであり；
Zは、CR4であり；
Z’は、CR4’であり；
R4a、R4d、R4e及びR4’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキル、アルコキシ、-NR5C(O)R6、-NR7S(O)2R5及び-NR5’S(O)2NR5R6から選択され；
R4g’は、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6又はC(O)R5であり；
R4とR4gは、それらに結合した原子とともに、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の5員又は6員複素環を形成し、前記5員又は6員複素環の中には、一つのみのヘテロ原子があり、前記ヘテロ原子は、O、N、Sからなる群から選択され、前記5員又は6員複素環は、A、D、E、Z及びGを含む6員環に縮合しており；
R5、R5’、R6、R7及びR7’は、それぞれ独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、C6〜C20アリール、C1〜C20ヘテロアリールであり、或は、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6複素環とスピロ環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6炭素環とスピロ環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と縮合環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と架橋環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6芳香環と縮合環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6炭素環と縮合環を形成し、又はR5とR6は、それらに直接結合している窒素とともに、オキソ、-(CH2)mOR7、-NR7R7’、重水素、ハロゲン、-SO2R7、-C(=O)R7、-NR7C(=Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(=Y)NR7R7’、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、ヒドロキシ、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、メチルスルホニル、C3〜C20ヘテロシクロアルケニル、C6〜C20アリール、C1〜C20ヘテロアリール、アミノ、
【化３】
0006441910.tif 000245
及び置換又は非置換のC1〜C3アミド基からなる群から選択される置換基で、任意に置換された複素環を形成し、R12は、非置換のC1〜C4アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル、シアノで置換されたC1〜C4アルキル、ピロリジニル、ヒドロキシで置換されたC1〜C4アルキル、非置換のC1〜C4アルコキシ又は非置換のC3〜C6飽和炭素環基であり；前記非置換のC1〜C3アミド基は、−Ｎ（非置換のC1〜C3アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈを意味し、前記置換C1〜C3アミド基は、−Ｎ（非置換のC1〜C3アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（非置換のC1〜C6アルキル）を意味し；
（CR8R9）mは、m個のCR8R9が連結していることを示し、ここで、各R8及びR9は同じでも互いに異なってもよく、かつ、独立して、水素又は重水素であり；
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、−CN、-CF3、-NO2、オキソ、R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、OR5、C3〜C12炭素環及びC2〜C20複素環からなる群から選択される置換基で、任意に置換されてもよく；
Yは、O又はSであり；
m及びkは、独立して0、1又は2である］
で表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２】
R1が、水素又はアルキルであり；R1が、アルキルである場合、前記アルキルが、非置換のC1〜C6アルキルである、請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３】
R1が、非置換のC1〜C6アルキルである場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項２に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項４】
R2が、C1〜C12アルキルである場合、前記C1〜C12アルキルが、置換又は非置換のC1〜C4アルキルであり、ここで前記置換又は非置換のC1〜C4アルキルの中で、前記置換は、置換又は非置換のアリールで置換されることを意味し、前記置換又は非置換のアリールの中で、前記置換は、ハロゲン及び／又は非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する；及び／又は、
kが、0である、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項５】
前記置換又は非置換のアリールの中で、前記置換が、ハロゲン及び／又は非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する場合、前記ハロゲンが、フッ素、塩素又は臭素であり、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はt-ブチルであり；及び／又は、
前記置換又は非置換のアリールの中で、前記アリールが、フェニルである、
請求項４に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項６】
R2が、置換又は非置換のC1〜C4アルキルである場合、前記置換又は非置換のC1〜C4アルキルの中で、前記C1〜C4アルキルが、メチルである、請求項４に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項７】
R4g’が、-S(O)2R5である場合、前記-S(O)2R5が、
【化４】
0006441910.tif 000246
であり；
R4g’が、-S(O)2NR5R6である場合、前記-S(O)2NR5R6が、
【化５】
0006441910.tif 000247
であり；
R4とR4gが、それらに結合している原子とともに、不飽和、又は部分的に不飽和の5員又は6員複素環を形成し、前記5員又は6員複素環の中には、一つのみのヘテロ原子があり、前記ヘテロ原子が、O、N、Sからなる群から選択され、前記5員又は6員複素環が、A、D、E、Z及びGを含む6員環に縮合する場合、前記Cyが、
【化６】
0006441910.tif 000248
である、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項８】
R5、R5’、R6、R7及びR7’が、それぞれ独立して、C1〜C12アルキルである場合、前記C1〜C12アルキルが、置換又は非置換のC1〜C5アルキルであり、ここで前記置換又は非置換のC1〜C5アルキルの中で、前記置換は、ヒドロキシ及び／又は非置換のC1〜C3アルコキシ基で置換されることを意味し；及び／又は、
R5、R5’、R6、R7及びR7’が、それぞれ独立して、C2〜C8アルケニルである場合、前記C2〜C8アルケニルが、置換又は非置換のC2〜C4アルケニルであり、ここで前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記置換は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する、
請求項1に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項９】
前記置換又は非置換のC1〜C5アルキルの中で、前記C1〜C5アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルであり；
前記置換又は非置換のC1〜C5アルキルの中で、前記置換が、ヒドロキシ及び／又は非置換のC1〜C3アルコキシ基で置換される場合、前記非置換のC1〜C3アルコキシ基が、メトキシ基であり；
前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記置換が、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換される場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルである、
請求項８に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１０】
前記置換のC1〜C5アルキルが、
【化７】
0006441910.tif 000249
であり；
前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記置換が、エチルで置換されることを意味する場合、前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルが、
【化８】
0006441910.tif 000250
である、
請求項９に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１１】
R5、R5’、R6、R7及びR7’が、それぞれ独立して、C3〜C12炭素環である場合、前記C3〜C12炭素環が、置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環であり；前記置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環の中で、前記置換は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキル及び／又はヘテロ原子が酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC3〜C6複素環で置換されることを意味し；
R5、R5’、R6、R7及びR7’が、それぞれ独立して、C2〜C20複素環である場合、前記C2〜C20複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環であり；前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換は、非置換のC1〜C6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシで置換されたアルキル、及びヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C4複素環からなる群から選択される置換基により置換されることを意味する、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１２】
前記置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環の中で、前記置換が、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する場合、前記非置換のC1〜C6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであり；
前記置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環の中で、前記置換が、ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC3〜C6複素環で置換されることを意味する場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC3〜C6複素環は、ヘテロ原子が、窒素原子で、ヘテロ原子数が、1であるC5〜C6複素環であり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ハロゲンで置換されることを意味する場合、前記ハロゲンが、フッ素、塩素又は臭素であり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ハロゲンで置換されたアルキルで置換されることを意味する場合、前記ハロゲンで置換されたアルキルが、トリフルオロメチルであり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ヒドロキシで置換されたアルキルで置換されることを意味する場合、前記ヒドロキシで置換されたアルキルが、ヒドロキシメチル、又は
【化９】
0006441910.tif 000251
であり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C4複素環で置換されることを意味する場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C4複素環が、C3複素環である、
請求項１１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１３】
前記置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環の中で、前記置換が、メチル及び／又はエチルで置換されることを意味する場合、前記置換のC3〜C6飽和炭素環が、
【化１０】
0006441910.tif 000252
であり；
前記置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環の中で、前記置換が、ヘテロ原子が、窒素原子で、ヘテロ原子数が、1であるC5〜C6複素環で置換されることを意味する場合、前記ヘテロ原子が、窒素原子で、ヘテロ原子数が、1であるC5〜C6複素環は、ピペリジニルであり；
前記置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、C3複素環で置換されることを意味する場合、前記C3複素環が、オキセタニルである、
請求項１２に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１４】
前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環である、請求項１１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１５】
前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環である場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環が、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基、置換又は非置換のモルホリノ、置換又は非置換のピロリジニル、又は置換又は非置換のピペリジニルである、請求項１４に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１６】
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環が、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基である場合、前記非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基が、
【化１１】
0006441910.tif 000253
であり、前記置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基が、
【化１２】
0006441910.tif 000254
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環が、置換又は非置換のモルホリノである場合、前記置換のモルホリノが、
【化１３】
0006441910.tif 000255
であり、前記非置換のモルホリノが、
【化１４】
0006441910.tif 000256
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環が、置換又は非置換のピロリジニルである場合、前記置換のピロリジニルが、
【化１５】
0006441910.tif 000257
であり、前記非置換のピロリジニルが、
【化１６】
0006441910.tif 000258
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環が、置換又は非置換のピペリジニルである場合、前記置換のピペリジニルが、
【化１７】
0006441910.tif 000259
である、
請求項１５に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１７】
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6複素環とスピロを形成する場合、前記C2〜C6複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6複素環であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6複素環とスピロを形成する場合、前記スピロが、
【化１８】
0006441910.tif 000260
であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と縮合環を形成する場合、前記C2〜C6ヘテロ芳香環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6ヘテロ芳香環であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と架橋環を形成する場合、前記C2〜C6ヘテロ芳香環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6ヘテロ芳香環であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6芳香環と縮合環を形成する場合、前記C2〜C6芳香環が、ベンゼン環であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6炭素環と縮合環を形成する場合、前記縮合環が、
【化１９】
0006441910.tif 000261
である、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１８】
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6複素環とスピロを形成する場合、前記スピロが、
【化２０】
0006441910.tif 000262
であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と縮合環を形成する場合、前記縮合環が、
【化２１】
0006441910.tif 000263
であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6ヘテロ芳香環と架橋環を形成する場合、前記架橋環が、
【化２２】
0006441910.tif 000264
であり；
R5とR6が、それらに直接結合している窒素とともに、複素環を形成した後、C2〜C6芳香環と縮合環を形成する場合、前記縮合環が、
【化２３】
0006441910.tif 000265
である、
請求項１７に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項１９】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、-(CH2)mOR7で置換される場合、前記-(CH2)mOR7が、
【化２４】
0006441910.tif 000266
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、-NR7R7で置換される場合、前記-NR7R7’が、
【化２５】
0006441910.tif 000267
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ハロゲンで置換される場合、前記ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素又はヨードであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、-SO2R7で置換される場合、前記-SO2R7が、
【化２６】
0006441910.tif 000268
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C1〜C12アルキルで置換される場合、前記C1〜C12アルキルが、置換又は非置換のC1〜C6アルキルであり、前記置換又は非置換のC1〜C6アルキルの中で、前記置換が、ヒドロキシ、
【化２７】
0006441910.tif 000269
フッ素及びC2〜C6複素環からなる群から選択される置換基で置換されることを意味し；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C2〜C8アルケニルで置換され、前記C2〜C8アルケニルが、置換又は非置換のC2〜C4アルケニルである場合、前記置換は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味し；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C3〜C12炭素環で置換される場合、前記C3〜C12炭素環が、非置換のC3〜C6飽和炭素環であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C2〜C20複素環で置換され、前記C2〜C20複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択される置換基で置換され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環である場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択される置換基で置換され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、非置換のC1〜C6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、オキソ及びヒドロキシで置換されたアルキルからなる群から選択される置換基で置換されることを意味する、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２０】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、置換又は非置換のC1〜C6アルキルで置換されて、前記置換又は非置換のC1〜C6アルキルの中で、前記置換が、C2〜C6複素環で置換されることを意味する場合、前記C2〜C6複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6複素環であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、置換又は非置換のC2〜C4アルケニルで置換され、前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記置換が、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、非置換のC3〜C6飽和炭素環で置換される場合、前記非置換のC3〜C6飽和炭素環が、シクロプロピルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味する場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ハロゲンで置換されることを意味する場合、前記ハロゲンが、フッ素、塩素又は臭素であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ハロゲンで置換されたアルキルで置換されることを意味する場合、前記ハロゲンで置換されたアルキルが、トリフルオロメチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環の中で、前記置換が、ヒドロキシで置換されたアルキルで置換されることを意味する場合、前記ヒドロキシで置換されたアルキルが、ヒドロキシメチル、又は
【化２８】
0006441910.tif 000270
である、
請求項１９に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２１】
前記C2〜C6複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6複素環である場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2であるC2〜C6複素環が、テトラヒドロ-2H-ピラン基であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C2〜C4アルケニルで置換される場合、前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記非置換のC2〜C4アルケニルが、
【化２９】
0006441910.tif 000271
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C2〜C4アルケニルで置換される場合、前記置換又は非置換のC2〜C4アルケニルの中で、前記置換のC2〜C4アルケニルが、
【化３０】
0006441910.tif 000272
である、
請求項２０に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２２】
前記C1〜C12アルキルが、置換又は非置換のC1〜C6アルキルである場合、前記置換のC1〜C6アルキルが、トリフルオロメチル、
【化３１】
0006441910.tif 000273
トリフルオロエチル、
【化３２】
0006441910.tif 000274
であり；
前記C1〜C12アルキルが、非置換のC1〜C6アルキルである場合、前記非置換のC1〜C6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルである、
請求項１９に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２３】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環である、請求項２０に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２４】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環で置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基、置換又は非置換のオキセタニル、置換又は非置換のモルホリノ、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、又は置換又は非置換のシクロブチルアミノ基である、請求項２３に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２５】
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基である場合、前記置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基が、
【化３３】
0006441910.tif 000275
であり、前記非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基が、
【化３４】
0006441910.tif 000276
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のオキセタニルである場合、前記非置換のオキセタニルが、
【化３５】
0006441910.tif 000277
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のモルホリンである場合、前記置換のモルホリノが、
【化３６】
0006441910.tif 000278
であり、前記非置換のモルホリノが、
【化３７】
0006441910.tif 000279
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のピロリジニルである場合、前記置換のピロリジニルが、
【化３８】
0006441910.tif 000280
であり、前記非置換のピロリジニルが、
【化３９】
0006441910.tif 000281
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のピペリジニルである場合、前記置換のピペリジニルが、
【化４０】
0006441910.tif 000282
であり、前記非置換のピペリジニルが、
【化４１】
0006441910.tif 000283
であり；
前記ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環が、置換又は非置換のシクロブチルアミノである場合、前記置換のシクロブチルアミノが、
【化４２】
0006441910.tif 000284
である、
請求項２４に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２６】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、メチルスルホニルで置換される場合、前記メチルスルホニルが、
【化４３】
0006441910.tif 000285
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C3〜C20ヘテロシクロアルケニルで置換される場合、前記C3〜C20ヘテロシクロアルケニルが、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子からなる群から選択され、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC3〜C5ヘテロシクロアルケニルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、C1〜C20ヘテロアリールで置換される場合、前記C1〜C20ヘテロアリールが、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、1〜2である置換又は非置換のC2〜C6ヘテロアリールであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、アミノで置換される場合、前記アミノが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル及びt-ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されたアミノであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化４４】
0006441910.tif 000286
で置換され、前記R12が、非置換のC1〜C4アルキルである場合、前記非置換のC1〜C4アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化４５】
0006441910.tif 000287
で置換され、前記R12が、ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキルである場合、前記ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキルが、トリフルオロメチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化４６】
0006441910.tif 000288
で置換され、前記R12が、シアノで置換されたC1〜C4アルキルである場合、前記シアノで置換されたC1〜C4アルキルが、
【化４７】
0006441910.tif 000289
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化４８】
0006441910.tif 000290
で置換され、前記R12が、ヒドロキシで置換されたC1〜C4アルキルである場合、前記ヒドロキシで置換されたC1〜C4アルキルが、ヒドロキシエチルであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化４９】
0006441910.tif 000291
で置換され、前記R12が、非置換のC1〜C4アルキルである場合、前記非置換のC1〜C4アルキルが、メトキシ又はt-ブトキシであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、
【化５０】
0006441910.tif 000292
で置換され、前記R12が、非置換のC3〜C6飽和炭素環基である場合、前記非置換のC3〜C6飽和炭素環基が、シクロプロピル又はシクロヘキシルである、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２７】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、置換又は非置換のC1〜C3アミド基で置換される場合、前記置換又は非置換のC1〜C3アミド基の中で、前記置換が、非置換のC1〜C6アルコキシで置換されることを意味する場合、前記非置換のC1〜C6アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はt-ブトキシであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、１〜２であるC3〜C5ヘテロシクロアルケニルで置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、１〜２であるC3〜C5ヘテロシクロアルケニルが、
【化５１】
0006441910.tif 000293
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、１〜２であるC2〜C6ヘテロアリールで置換される場合、前記ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、１〜２であるC2〜C6ヘテロアリールが、ヘテロ原子が、イオウ原子及び／又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、２つであるC3ヘテロアリールであり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル及びt-ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されたアミノで置換される場合、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル及びt-ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されたアミノが、
【化５２】
0006441910.tif 000294
であり；
前記
【化５３】
0006441910.tif 000295
が、
【化５４】
0006441910.tif 000296
である、
請求項２６に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２８】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、置換又は非置換のC1〜C3アミド基で置換され、前記置換又は非置換のC1〜C3アミド基の中で、前記置換が、t-ブトキシで置換されることを意味する場合、前記置換のC1〜C3アミド基が、
【化５５】
0006441910.tif 000297
であり；
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、ヘテロ原子が、イオウ原子及び／又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、２つであるC3ヘテロアリールで置換される場合、前記ヘテロ原子が、イオウ原子及び／又は窒素原子で、ヘテロ原子数が、２つであるC3ヘテロアリールが、置換のチアゾリルである、
請求項２７に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項２９】
R5とR6、及びそれらに直接結合している窒素とともに形成される複素環が、置換のチアゾリルで置換される場合、前記置換のチアゾリルが、
【化５６】
0006441910.tif 000298
である、
請求項２８に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３０】
R8及びR9が、水素である、
請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３１】
前記式Iで表される縮合ピリミジン化合物が、以下の式2、3、4又は5：
【化５７】
0006441910.tif 000299
で表される化合物である、請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３２】
前記式2又は3で表される化合物において、Cyが、以下の任意の置換基：
【化５８】
0006441910.tif 000300
である、請求項３１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３３】
前記式4又は5で表される化合物において、Cyが、以下の置換基：
【化５９】
0006441910.tif 000301
である、請求項３１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３４】
前記化合物Iが、以下：
【化６０】
0006441910.tif 000302
【化６１】
0006441910.tif 000303
【化６２】
0006441910.tif 000304
【化６３】
0006441910.tif 000305
【化６４】
0006441910.tif 000306
【化６５】
0006441910.tif 000307
【化６６】
0006441910.tif 000308
【化６７】
0006441910.tif 000309
【化６８】
0006441910.tif 000310
【化６９】
0006441910.tif 000311
からなる群から任意に選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物の調製方法であって、以下の方法１である、方法：
方法1：化合物I-aを、R2BF3K、R2B(OR10)2、R2ZnX1又はR2MgX1と、以下で示すカップリング反応：
【化７０】
0006441910.tif 000312
を行って、化合物Iを得る
［ここで、R10は、水素、C1〜C6アルキルであるか、又は2つのOR10基は、これらが結合しているホウ素原子とともに以下に示すピナコールボロン酸エステル基：
【化７１】
0006441910.tif 000313
を形成し； 
ここで、X1は、Cl、Br又はヨウ素であり；R1の定義は、請求項1、2、3、31又は34に記載されたものと同じであり；R2の定義は、請求項1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31又は34に記載されたものと同じであり；R3の定義は、請求項1又は34に記載されたものと同じであり；Cyの定義は、請求項1、7、32、33又は34に記載されたものと同じであり；Xの定義は、請求項1に記載されたものと同じであり；kの定義は、請求項1、4又は34に記載されたものと同じであり；Qの定義は、請求項1に記載されたものと同じである。］
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物の調製方法であって、以下の方法２である、方法：
方法2：化合物Iをさらに修飾し、すなわち−CO2t-Buを脱保護し、或は、脱保護した後、当業者に公知のN-アルキル化、N-アリール化、還元アミノ化、又はN-アシル化反応により、標的化合物Ｉを得る
［化合物Iの一般式は、以下：
【化７２】
0006441910.tif 000314
であり、
ここで、化合物Ｉが出発材料である場合、R2は、以下で示す基：
【化７３】
0006441910.tif 000315
であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2であり；
化合物Ｉが、生成物である場合、R2は、以下で示す基：
【化７４】
0006441910.tif 000316
であり；
Zaは、水素、-C(=Y)R5、-C(=Y)NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、C1〜C12アルキル、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロアリールであり；R5又はR6の定義は、請求項1、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は34に記載されたものと同じであり；Qの定義は、請求項1に記載されたものと同じである。］
【請求項３７】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物の調製方法であって、以下の方法３である、方法：
方法3：化合物Iをさらに修飾し、すなわち当業者に公知の還元又は還元アミノ化反応により、標的化合物Ｉを得る
［化合物Iの一般式は、以下：
【化７５】
0006441910.tif 000317
であり、
ここで、化合物Ｉが、出発材料である場合、R2は、以下で示す基：
【化７６】
0006441910.tif 000318
であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2であり；
化合物Ｉが、生成物である場合、R2は、以下で示す基：
【化７７】
0006441910.tif 000319
であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2であり；
R5又はR6の定義は、請求項1、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は34に記載されたものと同じであり；Qの定義は、請求項1に記載されたものと同じである。］
【請求項３８】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Ｉで表される縮合ピリミジン化合物の調製方法であって、以下の方法４である、方法：
方法4：化合物I-aに、パラジウム触媒によるヒドロキシル化反応を行い、フェノール中間体I-a’を得て、その後、I-a’を、R5-OTs、R5-Oms又はR5-X1と、当業者に公知の求核置換反応を行って、標的化合物Ｉを得る
【化７８】
0006441910.tif 000320
［ここで、R2は、-(CR8R9)mOR5であり、mは、0であり；X1は、Cl、Br又はヨウ素であり； R1の定義は、請求項1、2、3、31又は34に記載されたものと同じであり；R3の定義は、請求項1又は34に記載されたものと同じであり；Cyの定義は、請求項1、7、32、33又は34に記載されたものと同じであり；Xの定義は、請求項1に記載されたものと同じであり；kの定義は、請求項1、4又は34に記載されたものと同じであり；Qの定義は、請求項1に記載されたものと同じであり；R5は、C1〜C12アルキル、C3〜C12炭素環基又はC2〜C20複素環基であり、R5において、ヘテロ原子のα位以外の炭素原子で、-(CR8R9)mOR5中の酸素原子と結合する。］
【請求項３９】
以下の構造式：
【化７９】
0006441910.tif 000321
［ここで、Qは、Nであり；R1の定義は、請求項1、2、3、31又は34に記載されたものと同じであり；R3の定義は、請求項1又は34に記載されたものと同じであり；Cyの定義は、請求項1、7、32、33又は34に記載されたものと同じであり；Xの定義は、請求項1に記載されたものと同じであり；kの定義は、請求項1、4又は34に記載されたものと同じである］
で表される、化合物I-a、I-c又は152-a。
【請求項４０】
前記化合物I- aが、以下からなる群から任意に選択される具体的な化合物：
【化８０】
0006441910.tif 000322
であり；
前記化合物I-cが、以下からなる群から任意に選択される具体的な化合物：
【化８１】
0006441910.tif 000323
である、請求項３９に記載の化合物I-a又はI-c。
【請求項４１】
キナーゼ阻害用組成物であって、請求項1〜34のいずれか１項に記載の式Iで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体を含む、組成物。
【請求項４２】
キナーゼに係る疾患を治療する及び／又は予防するための組成物であって、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の式Iで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体を含む、組成物。
【請求項４３】
前記キナーゼが、PI3キナーゼである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記PI3キナーゼが、PI3キナーゼのp110 δサブタイプである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記キナーゼに係る疾患が、癌、免疫障害、代謝及び／又は内分泌障害、心血管疾患、ウイルス感染及び炎症、並びに神経学的障害からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記免疫障害が、リウマチ性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され；前記心血管疾患が、血液癌を含み；前記ウイルス感染及び炎症が、喘息及び／又はアトピー性皮膚炎を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
治療的に有効な量の請求項１〜３４のいずれか１項に記載の式Iで表される縮合ピリミジン化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物若しくは光学異性体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
キナーゼに係る疾患を治療する及び／又は予防するために使用される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願日が2013年9月30日である中国特許出願20130461133.4の優先権を主張する。本願は前述の中国特許出願の全部を参照することにより援用される。
【０００２】
本発明は、縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）は、ホスファチジルイノシトールの３位のヒドロキシル基のリン酸化を触媒することができる細胞内ホスファチジルイノシトールキナーゼの一種である。PI3Kは、I類、II類、III類に分類することができ、最も広く研究されているのは、細胞表面受容体により活性化することができるI類のPI3Kである。哺乳動物細胞中のI類のPI3Kは、その構造と受容体によって、さらにIa類とIb類に分類され、これはそれぞれチロシンキナーゼ共役受容体とＧタンパク質共役受容体からのシグナルを伝達する。Ia類のPI3Kは、PI3Kα、PI3KβとPI3Kδサブタイプを含み、Ib類のPI3Kは、PI3Kγサブタイプを含む（Trends Biochem. Sci., 1997, 22, 267-272）。Ia類のPI3Kは、触媒サブユニットp110と制御サブユニットp85とのダイマーであり、脂質キナーゼとプロテインキナーゼとの２重の活性を有するので（Nat.Rev.Cancer 2002, 2, 489-501）、細胞増殖と癌の発生、免疫障害と炎症を係る疾患に関係があると考えられている。
【０００４】
例えば、WO2008064093、WO2007044729、WO2008127594、WO2007127183、WO2007129161、US20040266780、WO2007072163、WO2009147187、WO2009147190、WO2010120987、WO2010120994、WO2010091808、WO2011101429、WO2011041399、WO2012040634、WO2012037226、WO2012032065、WO2012007493、WO2012135160などの先行技術が、PI3K阻害剤として多くの化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
今までのところ、PI3Kδに選択的な小分子は、市場に出ていない。本発明の目的は、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患の治療のための、PI3Kδ選択的な阻害剤の効果的な低毒性薬剤を提供することである。
【０００６】
本発明で解決すべき技術的課題は、先行技術とは完全に異なる縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用を提供することである。本発明の縮合ピリミジン化合物は、PI3Kδ選択的阻害剤であり、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患などの細胞増殖性疾患を予防する及び／又は治療する薬剤の製造に使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の式I：
【０００８】
【化１】
0006441910.tif 000002
【０００９】
［上記式中、
Xは、S又はOであり；Qは、C又はNであり；
R1は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル（例えば、非置換のC1〜C6アルキルであり；前記非置換のC1〜C6アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましい）、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素又はアルキル（例えば、C1〜C6非置換のアルキルであり、前記C1〜C6非置換のアルキルはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましい）が好ましい；
R2は、水素、重水素、ハロゲン、CN、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(=Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-C(=Y)NR7OR5、-C(=O)NR7S(O)2R5、-C(=O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(=Y)R6、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、C1〜C12アルキル（例えば、置換又は非置換のC1〜C4アルキルであり；前記「C1〜C4アルキル」は、メチルが好ましく、前記「置換」は、置換又は非置換のアリールで置換されることを意味し、前記「置換又は非置換のアリール」の中で、前記「置換」はハロゲン（フッ素、塩素又は臭素が好ましい、塩素がより好ましい）及び／又は非置換のC1〜C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はt-ブチルでありえる）で置換されてもよいことを意味し；前記「置換又は非置換のアリール」の中で、前記アリールは、フェニルが好ましく、前記「置換のアリール」は、例えば、以下：
【００１０】
【化２】
0006441910.tif 000003
【００１１】
が挙げられ、前記「置換のC1〜C4アルキル」は、例えば、以下：
【００１２】
【化３】
0006441910.tif 000004
【００１３】
が挙げられる）、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、C6〜C20アリール、C1〜C20ヘテロアリールからなる群から選択され；
（R3）kは複素環に結合した水素が、0〜k個のR3で置換されることを示し、各のR3は互いに同じであるか又は異なってもよく、水素、重水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はR3の任意の2つが、単結合、C1〜C 6アルキル、又は一つ以上のヘテロ原子で置換されたC1〜C6アルキレンにより連結されてもよい、前記ヘテロ原子は、O、N、又はSであり；kは、0が好ましい；
Cyは、複素環であり、以下：
【００１４】
【化４】
0006441910.tif 000005
【００１５】
からなる群から選択され；
Aは、N又はCR4aであり；
Dは、N又はCR4dであり；
Eは、N又はCR4eであり；
Gは、N又はCR4gであり；
Zは、N又はCR4であり；
Z’は、N又はCR4’であり；
A、D、E、Z及びGは同時にNではなく；
R4a、R4d、R4e及びR4’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CN、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5’C(O)NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O) 2NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR5’S(O)2NR5R6、-C(=O)OR5又は-C(=O)NR5R6であり；
R4g’は、-S(O)R5、-S(O)2R5：
【００１６】
【化５】
0006441910.tif 000006
【００１７】
-S(O)2NR5R6：
【００１８】
【化６】
0006441910.tif 000007
【００１９】
又はC(O)R5であり；
R4とR4gは、それらが結合した原子とともに、飽和、不飽和、又は部分的に不飽和の5員又は6員複素環を形成し、前記5員又は6員複素環の環原子の一つのみが、ヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、O、N、Sからなる群から選択され、前記5員又は6員複素環は、A、D、E、Z及びGを含む6員環：
【００２０】
【化７】
0006441910.tif 000008
【００２１】
に縮合しており；
R5、R5’、R6、R7及びR7’は、それぞれ独立して、水素、C1〜C12アルキル（置換又は非置換のC1〜C5アルキルが好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「非置換」は、アルキル以外の置換基で置換されないことを意味し；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「C1〜C5アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが好ましい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチルがより好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「置換」は、ヒドロキシ及び／又は非置換のC1〜C3アルコキシ基で置換されてもよいことを意味し；前記「非置換のC1〜C3アルコキシ基」は、例としてメトキシ基であり、前記「置換のC1〜C5アルキル」は、例として、以下：
【００２２】
【化８】
0006441910.tif 000009
【００２３】
である）、C2〜C8アルケニル（置換又は非置換のC2〜C4アルケニルが好ましい、前記「置換又は非置換のC2〜C4アルケニル」の中で、前記「置換」は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味し、前記「非置換のC1〜C6アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであることができ；前記「置換又は非置換のC2〜C4アルケニル」の中で、前記「置換」が、エチルで置換されることである場合では、前記「置換又は非置換のC2〜C4アルケニル」が、以下：
【００２４】
【化９】
0006441910.tif 000010
【００２５】
でありえる）、C2〜C8アルキニル、C3〜C12炭素環（置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環が好ましい、前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキル及び／又は「ヘテロ原子が酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC3〜C6複素環」で置換されることであり、前記「非置換のC1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであることができ、前記「ヘテロ原子が酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC3〜C6複素環」は「ヘテロ原子が窒素原子で、ヘテロ原子数が1であるC5〜C6複素環」であることができ、前記「ヘテロ原子が窒素原子で、ヘテロ原子数が1であるC5〜C6複素環」は、ピペリジニルであることができ、前記「ピペリジニル」は、以下：
【００２６】
【化１０】
0006441910.tif 000011
【００２７】
であることができ；前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」が、メチル及び／又はエチルで置換されることである場合では、前記「置換のC3〜C6飽和炭素環」は、以下：
【００２８】
【化１１】
0006441910.tif 000012
【００２９】
が好ましく；前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」が、以下：
【００３０】
【化１２】
0006441910.tif 000013
【００３１】
で置換されることである場合では、前記「置換のC3〜C6飽和炭素環」は、以下：
【化１３】
0006441910.tif 000014
【００３２】
が好ましい）、C2〜C20複素環（ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C9複素環」の中で、前記「置換」は、非置換のC1〜C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルが好ましい）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素である）、ハロゲンで置換されたアルキル（例として、トリフルオロメチルが挙げられる）、ヒドロキシで置換されたアルキル（例として、ヒドロキシメチル又は以下：
【００３３】
【化１４】
0006441910.tif 000015
【００３４】
が挙げられる）、及び「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」（前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」の中で、前記「C2〜C4複素環」はC3複素環が好ましく；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」は「ヘテロ原子が、酸素原子で、ヘテロ原子数が1であるC3複素環」が好ましい、前記「ヘテロ原子が、酸素原子で、ヘテロ原子数が1であるC3複素環」はオキセタニルが好ましい、前記「オキセタニル」は、以下：
【００３５】
【化１５】
0006441910.tif 000016
【００３６】
でありえる）の中に少なくとも一つで置換されることが好ましい；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環」は「ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環」がより好ましい、例として、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基（前記「非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は例として、以下：
【００３７】
【化１６】
0006441910.tif 000017
【００３８】
が挙げられ、前記「置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は例として、以下：
【００３９】
【化１７】
0006441910.tif 000018
【００４０】
が挙げられる）、置換又は非置換のモルホリノ（前記置換のモルホリノは、以下：
【００４１】
【化１８】
0006441910.tif 000019
【００４２】
が好ましく、前記非置換のモルホリノは、以下：
【００４３】
【化１９】
0006441910.tif 000020
【００４４】
でありえる）、置換又は非置換のピロリジニル（前記置換のピロリジニルは、以下：
【００４５】
【化２０】
0006441910.tif 000021
【００４６】
が好ましく、前記非置換のピロリジニルは、以下：
【００４７】
【化２１】
0006441910.tif 000022
【００４８】
でありえる）、置換又は非置換のピペリジニル（前記「置換のピペリジニル」は、以下：
【００４９】
【化２２】
0006441910.tif 000023
【００５０】
が好ましい）が挙げられる）、C6〜C20アリール、C1〜C20ヘテロアリールであり、或は、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成し、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6複素環とスピロを形成し（前記「C2〜C6複素環」は「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C6複素環」が好ましい、例として、以下：
【００５１】
【化２３】
0006441910.tif 000024
【００５２】
が挙げられる）、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6炭素環とスピロを形成し（例として、以下：
【００５３】
【化２４】
0006441910.tif 000025
【００５４】
が挙げられる）、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6ヘテロ芳香環と縮合環を形成し（前記「C2〜C6ヘテロ芳香環」は「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C6ヘテロ芳香環」が好ましい、前記「R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環に形成する後、再びC2〜C6ヘテロ芳香環と縮合環を形成する」は、例として、以下：
【００５５】
【化２５】
0006441910.tif 000026
【００５６】
が挙げられる）、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6ヘテロ芳香環と架橋環を形成し（前記「C2〜C6ヘテロ芳香環」は「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C6ヘテロ芳香環」が好ましく、前記「R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環に形成する後、再びC2〜C6ヘテロ芳香環と架橋環を形成する」は、例として、
【００５７】
【化２６】
0006441910.tif 000027
【００５８】
が挙げられる）、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6芳香環と縮合環を形成し（前記「C2〜C6芳香環」はベンゼン環が好ましい、前記「R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6芳香環と縮合環を形成する」は、例として、以下：
【００５９】
【化２７】
0006441910.tif 000028
【００６０】
が挙げられる）、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、複素環を形成した後、再びC2〜C6炭素環と縮合環を形成し（例として、以下：
【００６１】
【化２８】
0006441910.tif 000029
【００６２】
が挙げられる）、或は、R5とR6は、それらに直接結合した窒素とともに、オキソ、-(CH2)mOR7（例として、以下：
【００６３】
【化２９】
0006441910.tif 000030
【００６４】
が挙げられる）、-NR7R7’（例として、以下：
【００６５】
【化３０】
0006441910.tif 000031
【００６６】
が挙げられる）、重水素、ハロゲン（例として、フッ素、塩素、臭素又はヨードが挙げられ、フッ素が好ましい）、-SO2R7（例として、以下：
【００６７】
【化３１】
0006441910.tif 000032
【００６８】
が挙げられる）、-C(=O)R7、-NR7C(=Y)R7’、-NR7S(O)2R7’、-C(=Y)NR7R7’、C1〜C12アルキル（置換又は非置換のC1〜C6アルキルが好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C6アルキル」の中で、前記「非置換」はアルキル以外の置換基で置換されないことを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが好ましい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルがより好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C6アルキル」の中で、前記「置換」は、ヒドロキシ、
【００６９】
【化３２】
0006441910.tif 000033
【００７０】
フッ素及びC2〜C6複素環からなる群から選択された置換基で置換されてもよいことを意味し；前記「C2〜C6複素環」は、ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C6複素環であり、テトラヒドロ-2H-ピラン基が好ましい；置換のC1〜C6アルキルは、トリフルオロメチル、
【００７１】
【化３３】
0006441910.tif 000034
【００７２】
トリフルオロエチル、
【００７３】
【化３４】
0006441910.tif 000035
【００７４】
が好ましい）、C2〜C8アルケニル（置換又は非置換のC2〜C4アルケニルが好ましい、前記「置換又は非置換のC2〜C4アルケニル」の中で、前記「置換」は一つ以上の非置換のC1〜C6アルキルで置換されることを意味し、前記「非置換のC1〜C6アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルが好ましい、前記「非置換のC2〜C4アルケニル」は、例として、以下：
【００７５】
【化３５】
0006441910.tif 000036
【００７６】
が挙げられ、前記「置換のC2〜C4アルケニル」は、例として、以下：
【００７７】
【化３６】
0006441910.tif 000037
【００７８】
が挙げられる）、C2〜C8アルキニル、ヒドロキシ、C3〜C12炭素環（非置換のC3〜C6飽和炭素環が好ましい、例として、シクロプロピルが挙げられる）、C2〜C20複素環（ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が好ましい；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環」の中で、前記「置換」は、非置換のC1〜C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルが好ましい）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素である）、ハロゲンで置換されたアルキル（例えばトリフルオロメチルである）、オキソ及びヒドロキシで置換されたアルキル（例えばヒドロキシメチル又は、以下：
【００７９】
【化３７】
0006441910.tif 000038
【００８０】
である）の中の少なくとも一つで置換され；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環」は「ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2である置換又は非置換のC3〜C5複素環」が好ましい、例として、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基（前記「非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は例として、以下：
【００８１】
【化３８】
0006441910.tif 000039
【００８２】
が挙げられ、前記「置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は例として、以下：
【００８３】
【化３９】
0006441910.tif 000040
【００８４】
が挙げられる）、置換又は非置換のオキセタニル（前記「非置換のオキセタニル」は例として、以下：
【００８５】
【化４０】
0006441910.tif 000041
【００８６】
が挙げられる）、置換又は非置換のモルホリノ（前記非置換のモルホリノは、以下：
【００８７】
【化４１】
0006441910.tif 000042
【００８８】
が好ましく、前記置換のモルホリノは、以下：
【００８９】
【化４２】
0006441910.tif 000043
【００９０】
が好ましい）、置換又は非置換のピロリジニル（前記置換のピロリジニルは、以下：
【００９１】
【化４３】
0006441910.tif 000044
【００９２】
が好ましく、前記非置換のピロリジニルは、以下：
【００９３】
【化４４】
0006441910.tif 000045
【００９４】
でありえる）、置換又は非置換のピペリジニル（前記置換のピペリジニルは、以下：
【００９５】
【化４５】
0006441910.tif 000046
【００９６】
が好ましく、前記非置換のピペリジニルは、以下：
【００９７】
【化４６】
0006441910.tif 000047
【００９８】
でありえる）、置換又は非置換のシクロブチルアミノ（前記置換のシクロブチルアミノは例として、以下：
【００９９】
【化４７】
0006441910.tif 000048
【０１００】
が挙げられる）が挙げられる）、メチルスルホニル：
【０１０１】
【化４８】
0006441910.tif 000049
【０１０２】
C3〜C20ヘテロシクロアルケニル（ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が一つ又は二つである置換又は非置換のC3〜C5ヘテロシクロアルケニルが好ましい、前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が一つ又は二つである置換又は非置換のC3〜C5ヘテロシクロアルケニル」は、以下：
【０１０３】
【化４９】
0006441910.tif 000050
【０１０４】
が好ましい）、C6〜C20アリール、C1〜C20ヘテロアリール（ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が一つ又は二つである置換又は非置換のC2〜C6ヘテロアリールが好ましい、ここで、前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が一つ又は二つである置換又は非置換のC2〜C6ヘテロアリール」の中で、前記置換は、メチル、エチル及びプロピルの中の少なくとも一つで置換されることを意味し；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が一つ又は二つである置換又は非置換のC2〜C6ヘテロアリール」は、ヘテロ原子がイオウ原子及び／又は窒素原子で、ヘテロ原子数が二つであるC3ヘテロアリールが好ましい；前記「ヘテロ原子が、イオウ原子及び／又は窒素原子で、ヘテロ原子数が二つであるC3ヘテロアリール」は置換のチアゾリルが好ましい、前記「置換のチアゾリル」は、例として、以下：
【０１０５】
【化５０】
0006441910.tif 000051
【０１０６】
が挙げられる）、アミノ（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル及びt-ブトキシカルボニルで置換されることができるアミノであり、前記「メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル及びt-ブトキシカルボニルで置換されることができるアミノ」は、以下：
【０１０７】
【化５１】
0006441910.tif 000052
【０１０８】
が好ましい）、
【０１０９】
【化５２】
0006441910.tif 000053
【０１１０】
（ここで、前記R12は、非置換のC1〜C4アルキル（例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチルが挙げられる）、ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル（例として、トリフルオロメチルが挙げられる）、シアノで置換されたC1〜C4アルキル（例として、以下：
【０１１１】
【化５３】
0006441910.tif 000054
【０１１２】
が挙げられる）、ピロリジニル、ヒドロキシで置換されたC1〜C4アルキル（例として、ヒドロキシエチルが挙げられる）、非置換のC1〜C4アルコキシ（例として、メトキシ又はt-ブトキシが挙げられる）又は非置換のC3〜C6飽和炭素環基（例として、シクロプロピル又はシクロヘキシルが挙げられる）が好ましく、前記
【０１１３】
【化５４】
0006441910.tif 000055
【０１１４】
【化５５】
0006441910.tif 000056
【０１１５】
が好ましい）又は置換又は非置換のC1〜C3アミド基（前記「置換又は非置換のC1〜C3アミド基」の中で、前記置換は、非置換のC1〜C6アルコキシで置換されることであり、前記「非置換のC1〜C6アルコキシ」は、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はt-ブトキシが挙げられ；前記「置換のC1〜C3アミド基」は、例として、以下：
【０１１６】
【化５６】
0006441910.tif 000057
【０１１７】
が挙げられる）からなる群から選択される置換基により、任意に置換された複素環を形成し；
R8とR9は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、-CN、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、C1〜C12アルキル（非置換のC1〜C6アルキルが好ましい、前記「非置換のC1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが好ましい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルがより好ましい）、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員のヘテロシクロアルキル又は5〜12員のヘテロアリールであり、水素又はC1〜C12アルキル（非置換のC1〜C6アルキルが好ましい、前記「非置換のC1〜C6アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが好ましい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルがより好ましい）が好ましい；
（CR8R9）mは、m個のCR8R9が連結していることを示し、ここで、各R8及びR9は同じでも互いに異なってもよい、かつ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、C6〜C12アリール、3〜12員ヘテロシクロアルキル又は5〜12員ヘテロアリールから選択され；又はR8、R9は、それらが結合している原子とともに、飽和又は部分的に不飽和のC3〜C12炭素環もしくはC2〜C20複素環を形成し；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、−CN、-CF3、-NO2、オキソ、R5、-C(=Y)R5、-C(=Y)OR5、-C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(=Y)R5、-NR7C(=Y)OR6、-NR7C(=Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、=NR7、OR5、-OC(=Y)R5、-OC(=Y)OR5、-OC(=Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(=Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(=Y)R5、-SC(=Y)OR5、-SC(=Y)NR5R6、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、C6〜C20アリール或C1〜C12ヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、任意に置換され；
Yは、O、S、又はNR7であり；
m及びkは、独立して0、1、2、3、4、5又は6であり、kは0が好ましい。
【０１１８】
本発明において、前記式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その光学異性体又はそのプロドラッグは、式2、3、4又は5で表される化合物：
【０１１９】
【化５７】
0006441910.tif 000058
【０１２０】
が好ましい。
【０１２１】
式2又は3で表される化合物において、Cyは以下の任意の置換基：
【０１２２】
【化５８】
0006441910.tif 000059
【０１２３】
であることが好ましい。
【０１２４】
式4又は5で表される化合物において、Cyは、以下：
【０１２５】
【化５９】
0006441910.tif 000060
【０１２６】
の置換基でありえる。
【０１２７】
本発明において、前記化合物Iは、以下：
【０１２８】
【化６０】
0006441910.tif 000061
【０１２９】
【化６１】
0006441910.tif 000062
【０１３０】
【化６２】
0006441910.tif 000063
【０１３１】
【化６３】
0006441910.tif 000064
【０１３２】
【化６４】
0006441910.tif 000065
【０１３３】
【化６５】
0006441910.tif 000066
【０１３４】
【化６６】
0006441910.tif 000067
【０１３５】
【化６７】
0006441910.tif 000068
【０１３６】
【化６８】
0006441910.tif 000069
【０１３７】
【化６９】
0006441910.tif 000070
【０１３８】
また、本発明は、以下の任意の一つである、化合物Iを調製するための方法を提供する：
方法1：化合物I-aは、R2BF3K、R2B(OR10)2、R2ZnX1又はR2MgX1との間で、以下で示すカップリング反応を行って、化合物Iを得る：
【０１３９】
【化７０】
0006441910.tif 000071
【０１４０】
ここで、R10は水素、C1〜C6アルキルであるか、又は2つのOR10基は、これらが結合しているホウ素原子とともに以下に示すピナコールボロン酸エステル基：
【０１４１】
【化７１】
0006441910.tif 000072
【０１４２】
を形成し；R1、R2、R3、Cy、Q、X及びkは、上記した意味を有する。
【０１４３】
ここで、このカップリング反応は、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献Org. Lett., 2006, 8 (10), 2031-2034；又はJ. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769；又はTetrahedron 63 (2007) 3623-3658；又はChem. Rev. 2008, 108, 288-325；又はChem. Rev. 1995, 95,2457-2483；又はTetrahedron 54 (1998) 8275-8319中のカップリング反応法に従って実施することができる。
【０１４４】
方法2：化合物Iをさらに修飾し、すなわち−CO2t-Buを脱保護し、或は、脱保護した後、当業者に公知のN-アルキル化、N-アリール化、還元アミノ化、又はN-アシル化反応により、標的化合物Ｉを得る；
化合物Iの一般式は、以下のように示される：
【０１４５】
【化７２】
0006441910.tif 000073
【０１４６】
ここで、化合物Ｉが出発材料である場合で、R2は以下で示す基であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2である：
【０１４７】
【化７３】
0006441910.tif 000074
【０１４８】
化合物Ｉが生成物である場合で、R2は以下で示す基である：
【０１４９】
【化７４】
0006441910.tif 000075
【０１５０】
Zaは水素、-C(=Y)R5、-C(=Y)NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、C1〜C12アルキル、C3〜C12炭素環、C2〜C20複素環、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロアリールであり；R1、R2、R3、Cy、Q、X、k、R5及びR6は、上記した意味を有する。
【０１５１】
方法3：化合物Iをさらに修飾され、すなわち当業者に公知の還元又は還元アミノ化反応により、標的化合物Ｉを得る；
化合物Iの一般式は、以下のように示される：
【０１５２】
【化７５】
0006441910.tif 000076
【０１５３】
ここで、化合物Ｉが出発材料である場合で、R2は以下で示す基：
【０１５４】
【化７６】
0006441910.tif 000077
【０１５５】
であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2である：化合物Ｉが生成物である場合、R2は以下で示す基：
【０１５６】
【化７７】
0006441910.tif 000078
【０１５７】
であり、ｎ1とｎ2は、それぞれ、独立して、0、1又は2であり、R1、R2、R3、Cy、Q、X、k、R5及びR6は、上記した意味を有する。
【０１５８】
方法4：化合物I-aが、パラジウム触媒によるヒドロキシル化反応を行って、フェノール中間体I-a’を得て、その後、I-a’は、R5-OTs、R5-Oms又はR5-X1との間で、当業者に公知の求核置換反応を行って、標的化合物Ｉを得る；
【０１５９】
【化７８】
0006441910.tif 000079
【０１６０】
ここで、R2は、-(CR8R9)mOR5であり、mが0であり；X1は、Cl、Br又はヨウ素であり；R1、R3、Cy、Q、X及びkは、上記した意味を有し；R5は、C1〜C12アルキル（置換又は非置換のC1〜C5アルキルが好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「非置換」は、アルキル以外の置換基で置換されないことを意味し；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「C1〜C5アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル又はネオペンチルが好ましい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はt-ブチルがより好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C5アルキル」の中で、前記「置換」は、ヒドロキシ及び／又は非置換のC1〜C3アルコキシ基で置換されることができ；前記「非置換のC1〜C3アルコキシ基」は例としてメトキシ基であり、前記「置換のC1〜C5アルキル」は例として、以下：
【０１６１】
【化７９】
0006441910.tif 000080
【０１６２】
である）、C3〜C12炭素環（置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環が好ましい、前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」は、一つ以上の非置換のC1〜C6アルキル及び／又は「ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC3〜C6複素環」で置換されることを意味し、前記「非置換のC1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルであることができ、前記「ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC3〜C6複素環」は、「ヘテロ原子が、窒素原子で、ヘテロ原子数が1であるC5〜C6複素環」であることができ、前記「ヘテロ原子が窒素原子で、ヘテロ原子数が1であるC5〜C6複素環」は、ピペリジニルであることができ、前記「ピペリジニル」は、以下：
【０１６３】
【化８０】
0006441910.tif 000081
【０１６４】
であることができ；前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」が、メチル及び／又はエチルで置換されることである場合では、前記「置換のC3〜C6飽和炭素環」は、以下：
【０１６５】
【化８１】
0006441910.tif 000082
【０１６６】
が好ましい；前記「置換又は非置換のC3〜C6飽和炭素環」の中で、前記「置換」が、以下：
【０１６７】
【化８２】
0006441910.tif 000083
【０１６８】
で置換されることである場合では、前記「置換のC3〜C6飽和炭素環」は、以下：
【０１６９】
【化８３】
0006441910.tif 000084
【０１７０】
が好ましい）又はC2〜C20複素環（ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環が好ましい；前記「置換又は非置換のC1〜C9複素環」の中で、前記「置換」は、非置換のC1〜C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はt-ブチルが好ましい）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素である）、ハロゲンで置換されたアルキル（例として、トリフルオロメチルが挙げられる）、ヒドロキシで置換されたアルキル（例として、ヒドロキシメチル又は、以下：
【０１７１】
【化８４】
0006441910.tif 000085
【０１７２】
が挙げられる）、及び「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」（前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」の中で、前記「C2〜C4複素環」は、C3複素環が好ましい；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2であるC2〜C4複素環」は「ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が1であるC3複素環」が好ましい、前記「ヘテロ原子が、酸素原子で、ヘテロ原子数が1であるC3複素環」は、オキセタニルが好ましい、前記「オキセタニル」は、以下：
【０１７３】
【化８５】
0006441910.tif 000086
【０１７４】
でありえる）の中の少なくとも一つで置換されることが好ましい；前記「ヘテロ原子が、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子の中の少なくとも一つで、ヘテロ原子数が1〜3である置換又は非置換のC1〜C9複素環」は、「ヘテロ原子が、酸素原子又は窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2である置換又は非置換のC4〜C5複素環」がより好ましい、例として、置換又は非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基（前記「非置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は、例として以下：
【０１７５】
【化８６】
0006441910.tif 000087
【０１７６】
が挙げられ、前記「置換のテトラヒドロ-2H-ピラン基」は、例として以下：
【０１７７】
【化８７】
0006441910.tif 000088
【０１７８】
が挙げられる）、置換又は非置換のピロリジニル（前記置換のピロリジニルは、以下：
【０１７９】
【化８８】
0006441910.tif 000089
【０１８０】
であることができ、前記非置換のピロリジニルは、以下：
【０１８１】
【化８９】
0006441910.tif 000090
【０１８２】
でありえる）、置換又は非置換のピペリジニル（前記「ピペリジニル」は、以下：
【０１８３】
【化９０】
0006441910.tif 000091
【０１８４】
が好ましい）が挙げられる）である。R5において、ヘテロ原子のα位以外の炭素原子は、「-(CR8R9)mOR5」中の酸素原子と結合する。
【０１８５】
ここで、前記パラジウム触媒によるヒドロキシル化反応は、文献Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7595 -7599の方法に従って実施することができる。
【０１８６】
本発明において、前記化合物I-aは、以下の方法により調製することができる：化合物I-cと化合物I-bとの間で求核置換反応を行って、化合物I-aを得る：
【０１８７】
【化９１】
0006441910.tif 000092
【０１８８】
ここで、Qは、Nであり；R1、R2、R3、Cy、X及びkは、上記した意味を有する。
ここで、前記求核置換反応は、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2920-2923；又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2924-2929中の求核置換反応法に従って実施することができる。
【０１８９】
本発明において、前記化合物I-cは、以下の方法により調製することができる：化合物I-eと化合物I-dとの間でカップリング反応を行い、又は、化合物I-eとNHを含むCyとの間で求核置換反応を行う：
【０１９０】
【化９２】
0006441910.tif 000093
【０１９１】
ここで、R10は、水素又はC1〜C6アルキルであるか、又は2つのOR10基は、これらが結合しているホウ素原子とともにピナコールボロン酸エステル基：
【０１９２】
【化９３】
0006441910.tif 000094
【０１９３】
を形成し；他の基及び文字は、上記した意味を有する。
【０１９４】
ここで、前記カップリング反応は、、当業者に公知の有機化学反応であり、従って、この反応は、文献：Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483；又はTetrahedron 68 (2012) 329-339；又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2920-2923；又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 2924-2929中のカップリング反応法に従って実施することができる。
【０１９５】
従って、本発明において、化合物Ｉを調製するための好適な反応経路は以下の通りである：
【０１９６】
【化９４】
0006441910.tif 000095
【０１９７】
ここで、QはNであり；R1、R2、R3、Cy、X及びkは、上記した意味を有する。
【０１９８】
ここで、この経路は、化合物I-eを出発材料として使用し、化合物I-eと化合物I-dとの間でカップリング反応を行って、又は、化合物I-eとNHを含むCyとの間で選択的に求核置換反応を行って、化合物I-cを得る；化合物I-cと化合物I-bとの間で求核置換反応を行って、化合物I-aを得る；化合物I-aはカップリング反応を行って、化合物Iを得る；或は、化合物I-aが、パラジウム触媒によるヒドロキシル化反応を行って、化合物I-a’を得て、その後、化合物I-a’は、求核置換反応を行って、一般Ｉの合物を得る。
【０１９９】
ここで、カップリング反応と求核置換反応は、当業者に公知の有機反応である。
ここで、前記出発材料である化合物I-e（R1＝H）は、文献（Tetrahedron 2007, 63, 3608-3614）を参照して調整することができる；化合物I-e（R1≠H）は、以下の方法により調製することができる：化合物I-fは以下のように、臭素化反応を行う：
【０２００】
【化９５】
0006441910.tif 000096
【０２０１】
ここで、R1は、水素を除いて、上記した意味を有し、Xは上記した意味を有する。
【０２０２】
ここで、臭素化反応の方法と条件は、当該分野においてこの反応に通常使用できるものであるが、本発明には以下の方法と条件が好適である：溶媒中で、ルイス酸の存在下で、化合物I-fと臭素との反応を行う。ここで、溶媒は、酢酸又はプロピオン酸が好ましく、酢酸がより好ましい。溶媒の量は好ましくは、化合物I-fの質量に対して2mL/g〜20mL/gの範囲である。前記ルイス酸は好ましくは、三塩化アルミニウム、四塩化チタン及び塩化スズの中の少なくとも一つであり、さらに好ましくは、三塩化アルミニウムである。前記臭素の用量は、化合物I-fのモル量に対して、1〜6倍が好ましいが、化合物I-fのモル量に対して2〜4倍がより好ましい。前記反応の温度は、0〜120℃が好ましいが、20〜100℃がより好ましい。前記反応は好ましくは、完了が検出された時に停止され、これは一般に3時間〜20時間かかる。
【０２０３】
ここで、化合物I-fは、有機化学分野で公知の方法を使用して、例えば文献（WO2007/023382号；CN101675053号）に記載の方法を参照して調製することができる。
【０２０４】
本発明に開示された上記調製法によると、当業者は、これと同じ原理及び方法を使用して、本発明の一般式Iに係る具体的な化合物を調製することができる。
【０２０５】
特に断りのない限り、又は、調製方法を提供ない限り、本発明の化合物又は中間体を調製するために使用する材料は当該技術分野で公知であるか、又は商業的に入手可能であることである。
【０２０６】
また、本発明は以下からなる群から任意に選択されて、上記化合物Iを調製するために使用される以下の中間体化合物：
【０２０７】
【化９６】
0006441910.tif 000097
【０２０８】
を提供する。ここで、QはNであり；R1、R3、Cy、X及びkは、上記した意味を有する。
【０２０９】
本発明において、前記中間体化合物I-aは、好ましくは、以下からなる群から任意に選択される具体的な化合物である：
【０２１０】
【化９７】
0006441910.tif 000098
【０２１１】
本発明において、前記中間体化合物I-cは、好ましくは、以下からなる群から任意に選択される具体的な化合物である：
【０２１２】
【化９８】
0006441910.tif 000099
【０２１３】
本発明に係る一般化学式は、互変異性、構造異性、及び立体異性を示してもよい。本発明は、任意の互変異性体、又は構造異性体、又は立体異性体、又はこれらの混合物を含み、これらは、キナーゼ活性を調節する能力を有し、この能力は、特定の型の異性体又はその混合物に限定されない。
【０２１４】
本発明は、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その光学異性体又はそのプロドラッグが、キナーゼ阻害剤の製造に使用することを提供する。
【０２１５】
さらに、本発明は、式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その光学異性体又はそのプロドラッグが、キナーゼに係る疾患を治療する及び／又は予防する薬剤の製造に使用することを提供する。
【０２１６】
本発明において、前記キナーゼはPI3キナーゼ(PI3K)が好ましいが、PI3キナーゼ(PI3K)のp110 δサブタイプがより好ましい。
【０２１７】
また、本発明は、治療的に有効な量の式Iで表される縮合ピリミジン化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、その光学異性体又はそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２１８】
本発明において、前記「治療的に有効な量」は、（i）本出願に記載される具体的な疾患又は障害を予防又は治療するために必要な本発明の化合物の量；（ii）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の少なくとも一つの症状を軽減、改善、又は排除するために必要な本発明の化合物の量；又は（iii）本出願に記載される具体的な疾患又は障害の少なくとも一つの症状の発症を予防するか又は遅延させるために必要な本発明の化合物の量、を表示する。ヒト患者を治療するための量は、0.0001mg/kg〜50mg/kgの範囲でもよく、典型的な量は、0.001mg/kg〜10mg/kg体重の範囲、例えば0.01mg/kg〜1mg/kgの範囲でもよい。このような量は、例えば1日1〜5回投与してもよい。
【０２１９】
また、本発明は、前記医薬組成物がキナーゼ阻害剤の製造に使用することを提供する。
【０２２０】
また、本発明は、前記医薬組成物が、キナーゼに係る疾患を治療する及び／又は予防する薬剤の製造に使用することを提供する。
【０２２１】
本発明において、前記「キナーゼに係る疾患」の中で、キナーゼはPI3キナーゼが好ましい。
【０２２２】
本発明において、前記「キナーゼに係る疾患」は、特に限定されないが、癌、免疫障害、代謝及び／又は内分泌障害、心血管疾患、ウイルス感染と炎症、及び神経学的障害の中の少なくとも一種を包含するが、癌及び／又は免疫障害が好ましい。前記免疫障害は、特に限定されないが、リウマチ性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病及び全身性エリテマトーデスの中の少なくとも一種を包含し；前記心血管疾患は、特に限定されないが、血液癌を包含し；前記ウイルス感染と炎症は、特に限定されないが、喘息及び／又はアトピー性皮膚炎を包含する。
【０２２３】
また、本発明は、キナーゼに係る疾患を治療する及び／又は予防する方法を提供する、即ち、患者に治療的に有効な量の前記医薬組成物を投与する。
【０２２４】
特に断りのない限り、以下の用語は、本発明の明細書と特許請求の範囲で使用される時、以下の意味を有する。
【０２２５】
本発明において、用語「アルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、1〜20の炭素原子、好ましくは1〜12の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子を有するる飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルである、例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、4、4−ジメチルペンチル、2、2、4−トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びこれらの種々の異性体が挙げられる；並びに、重水素、ハロゲン（F、Br、Cl又はIが好ましい）、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールで置換されたアリール又はジアリール、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、任意に置換されたアミノ（例えば、1〜2個の非置換のC1〜C3アルキル基で置換されたアミノ、又は上記した-NR7C(=Y)R5）、ヒドロキシル、アシル、アルデヒド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、C2〜C20複素環、ニトロ、ニトリル、チオール、及びアルキルチオからなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換された前記アルキルも包含する。本発明において、前記特定された炭素原子数の範囲を有する「Cx1〜CY1」アルキル（x1とy1は整数である）、例えば「C1〜C12アルキル」は、このセクションで定義される「アルキル」の炭素原子数の範囲とは異なることを除いて、「アルキル」という用語と同じである。
【０２２６】
本発明において、用語「アルキレン」（単独で又は他の基の一部として）は、1〜20の炭素原子、好ましくは1〜12の炭素原子、より好ましくは1〜6の炭素原子を有する亜飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族ヒドロカルビルである、例として、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン基、n-ブチレン基、t-ブチレン、イソブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、4,4-ジメチルペンチレン、2,2,4-トリメチルペンチレン、ウンデシレン、ドデシルアルキレン及びこれらの種々の異性体が挙げられる；並びに、重水素、ハロゲン（F、Br、Cl又はIが好ましい）、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールで置換されたアリール又はジアリール、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、任意に置換されたアミノ（例えば、1〜2個の非置換のC1〜C3アルキル基に置換されたアミノ）、ヒドロキシル、アシル、アルデヒド、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、ニトリル、チオール、及びアルキルチオからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換された前記アルキレンも包含し；上記した基から選択される少なくとも一つの置換基は、アルキレン基とともに環を形成することもでき、こうして、スピロ環又は縮合環を形成する。
【０２２７】
用語「アリシクリル」、「炭素環（カルボシクリル（carbocyclyl））」、又は「シクロアルキル」（単独で又は他の基の一部として）は、1〜3個の環を含有する、環を形成する場合全部で3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜12個の炭素原子を有する、単環式アルキル、2環式アルキル、及び3環式アルキルを含む、飽和又は部分的に不飽和（1又は2個の2重結合を含有する）の環状炭化水素基を包含する、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカンとシクロドデシル、シクロヘキセニルを挙げられる；シクロアルキルは、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、酸素、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ナイトロ、ニトリル、チオール、及びアルキルチオからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されることができる。さらに、任意のシクロアルキル環が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮合して、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成することができる。
【０２２８】
用語「アルコキシ」は、記載された数の炭素原子を含有する、酸素架橋を介して結合する環状又は非環状アルキルを指す。従って「アルコキシ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
【０２２９】
用語「アルケニル」は、記載された数の炭素原子を含有する、及び少なくとも1個の炭素−炭素2重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状非芳香族ヒドロカルビルを指す。好ましくは、一つの炭素−炭素2重結合があり、最大4つの非芳香族炭素−炭素２重結合を有する。従って、「C2〜C12アルケニル」は、2〜12個の炭素原子を有するアルケニルを指す。「C2〜C6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルケニルを指し、エテニル、プロペニル、ブテニル、2-メチル-ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環状部分に２重結合が位置してもよく、かつ、置換されたアルケニルを明記すると、アルケニル基は置換されてもよい。
【０２３０】
用語「アルキニル」は、記載された数の炭素原子を含有する、及び少なくとも1個の炭素−炭素3重結合を有する、直鎖、分枝鎖、又は環状ヒドロカルビルを指す。これは、最大3つの炭素−炭素3重結合を有することができる。従って、「C2〜C12アルキニル」は2〜12個の炭素原子を有するアルキニルを指す。「C2〜C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニル及び3-メチルブイニルを含む。
【０２３１】
本発明において、用語「アリール」は各環内に最大7つの原子を含む、少なくとも一つの環が芳香環である任意の安定な単環式又は2環式炭素環を指す。上記アリールは、例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が、一つの非芳香環を有する2環置換基である場合、結合は、芳香環を介して行うことが考えられる。上記アリールは、重水素、ハロゲン（F、Br、Cl又はI）、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ジアリール、アラルキル、アラルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、任意に置換されたアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルデヒド基、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロサイクリックアルコキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、ニトリル、メルカプト、ハロアルキル、トリハロメチル、及びアルキルチオからなる群から選択される、少なくとも一つの置換基で置換されることができる。
【０２３２】
用語「アルキルチオ」は、記載された数の炭素原子を含有する、硫黄架橋を介して結合する環状又は非環状アルキル基を指す。従って、「アルキルチオ」は、上記「アルキル」及び「シクロアルキル」の定義を含む。
【０２３３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はアスタチンを指す。
【０２３４】
用語「ハロアルキル」は、任意の位置でハロゲンにより置換されたアルキルを指す。従って「ハロアルキル」は、「ハロゲン」及び「アルキル」の定義を含む。
【０２３５】
用語「アリールオキシ」は、記載された数の炭素原子を含有する、酸素架橋を介して結合するアリールを指す。従って「アリールオキシ」は、上記アリールの定義を含む。
【０２３６】
本発明において、用語「ヘテロアリール」又は「アリールヘテロ」は、各環内に最大7つの原子を含む、少なくとも一つの環が芳香環である、O、N及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、安定な単環式又は2環式炭素環を指す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、特に限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾール、プリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下で定義される複素環のように、「ヘテロアリール」は、窒素を含有する任意のヘテロ芳香族基を含む、N−オキシド誘導体であることが考えられる。ヘテロアリール置換基が、ヘテロ原子の無い又は一つの非芳香環を有する2環置換基である場合、結合は、芳香環又は環内に含まれるヘテロ原子を介して行うことが考えられる。ヘテロアリールは、重水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、ニトリル、メルカプト、及びアルキルチオからなる群から選択される1〜4個の任意の置換基に置換されることができる。
【０２３７】
本発明において、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、O、N、及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族もしくは非芳香族の複素環を指し、２環基も含まれる。従って、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール及びそのジヒドロ又はテトラヒドロ類似体を含む。「ヘテロシクリル」の他の例としては、特に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フリル、イミダゾリル、ジヒドロインドリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、シュードインドリル、イソキノリン、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレンピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1、4−ジオキサニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びこれらのN−オキシドが挙げられる。複素環置換基は、その炭素原子又はヘテロ原子を介して、他の基と結合することができる。C2〜C20複素環は、飽和のC2〜C8複素環が好ましいが、ヘテロ原子が、N、O又はSである飽和のC4〜C5複素環がより好ましく、ヘテロ原子数が二つである飽和のC4〜C5複素環、例えば、ピペラジニル又はピペリジニルがさらに好ましい。前記C2〜C20複素環では、ヘテロ原子数が一つであると、好ましくは、置換は炭素原子又はヘテロ原子で行う；ヘテロ原子数が二つ以上であると、好ましくは、置換はヘテロ原子で行う。
【０２３８】
用語「ヘテロアリシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、本発明において、単独で又は他の基の一部とする場合に、1〜4個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、及び／又は硫黄）を含む4〜12員の飽和又は部分的に不飽和の環を指す。ヘテロシクロアルキルは、少なくとも一つの置換基、例えばアルキル、ハロゲン、オキソ、及び上記したアルキル置換基などを含んでもよい。また、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルに縮合させて、縮合環、架橋環、又はスピロ環を形成することができる。ヘテロシクロアルキル置換基は、その炭素原子又はヘテロ原子を介して他の基の結合することができる。
【０２３９】
本分野の常識に矛盾しないことに基づいて、上記の好適な条件は任意の方法で組合せて、本発明の好適な態様を提供することができる。
【０２４０】
本発明で使用される材料と試薬は、すべて市販されている。
【０２４１】
本発明に記載の室温は10℃〜35℃である。
【発明の効果】
【０２４２】
本発明の好適な効果は、以下の通りである：本発明の縮合ピリミジン化合物Iは、効率的な低毒性のPI3キナーゼ（特にPI3Kδ選択性がある）阻害剤であり、癌、感染症、炎症、及び自己免疫疾患などの細胞増殖疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０２４３】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下の実施例の中では、実験の具体的な条件を示すものではない場合、通常、従来の方法と条件、又は製品マニュアルに従っている。
【０２４４】
化合物1の合成経路
【０２４５】
【化９９】
0006441910.tif 000100
【０２４６】
化合物1-cの合成
窒素雰囲気で、化合物1-d（文献Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 5887-5900の方法に従って調製した）(338 mg)と、化合物1-e（文献Tetrahedron 2007, 63, 3608-3614の方法に従って調製した）(540 mg)と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(139 mg, 0.12 mmol)と、炭酸セシウム(782 mg, 2.4 mmol)と、ジオキサン(25 mL)と、水(10 mL)との混合物を、一晩100℃に加熱した。反応液を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、順に水及び食塩水で洗浄して、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル=6/1）で精製して、化合物1-cを得た（98 mg, 21%）。LC-MS (ESI)：m/z = 382 (M+H)+。
【０２４７】
化合物1-bの合成
反応フラスコに、1-c (98 mg)と、モルホリノ(90 mg)と、N、N-ジメチルアセトアミド(DMAC)(5 mL)を添加した。反応液を、窒素雰囲気で保護して、95℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、順に水及び食塩水で洗浄して、分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC（展開系：石油エーテル/酢酸エチル＝2/1）で精製して、化合物1-bを得る（63 mg, 47%）。LC-MS (ESI): m/z = 433 (M+H)+。
【０２４８】
化合物1-aの合成
密封管に、化合物1-f（文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の方法に従って調製した）（5.5 g, 35.17 mmol）と、1-メタンスルホニル-ピペラジン（5.67 g, 34.52 mmol）と、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）（26 mL）と、t-ブタノール（9 mL）を添加した。反応液は、窒素雰囲気で保護して、110℃で一晩撹拌した。反応物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物に、アセトン（100 mL）を添加して還流して、濾過によって塩化カリウムを除去した。濾液を濃縮した後、残留物をアセトン(50 mL)に溶解して、エチルエーテル（80 mL）をゆっくり添加して沈澱を析出させ、エーテル（250mL）を補充した。濾過して、ろ過ケークを乾燥することによって、化合物1-aを得た（7 g, 収率62%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.94 (1H, brs), 3.51-3.69 (2H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 2.97 (3H ,s), 2.03 (2H, q, J = 5.0 Hz)。
【０２４９】
化合物1の合成
窒素雰囲気で、化合物1-b (63 mg, 0.145 mmol)と、化合物1-a (46 mg, 0.189 mmol)と、酢酸パラジウム(10 mg)と、X-Phos (4 mg)と、炭酸セシウム(142 mg, 0.435 mmol)と、テトラヒドロフラン(1.2 mL)と、水(0.3 mL)との混合物を80℃まで加熱して一晩撹拌した。反応物を冷却して、テトラヒドロフランで希釈して、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をHPLCで精製して、化合物1を得た（16 mg, 21%）。LC-MS (ESI): m/z = 531 (M+H)+; 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 3.5Hz, 8.5Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.93 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。
【０２５０】
化合物2の合成経路
【０２５１】
【化１００】
0006441910.tif 000101
【０２５２】
化合物2-aの合成
反応フラスコに、市販の化合物2-c（200 mg, 0.77 mmol）、市販の化合物2-b（144 mg, 0.7 mmol）、PdCl2(dppf) (26 mg, 0.035 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（1.05 mL）、及び1,4-ジオキサン（10 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。混合物を冷却して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 3/1）により精製して、化合物2-aを得る(184 mg, 69%)。LC-MS (ESI): m/z = 304 (M+H)+。
【０２５３】
化合物2の合成
化合物2-a (184 mg, 0.48 mmol）、モルホリン（209 mg, 2.4 mmol）、及びN, N−ジメチルアセトアミド(10 mL)の混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈してかつ飽和炭酸ナトリウムで中和して、有機相を順に水及び食塩水で洗浄して、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 2/1）により精製して、化合物2を得た(110 mg, 65%)。LC-MS (ESI): m/z = 449.0, 451.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.62 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.76-7.73 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.10-7.03 (2H, m), 3.97 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (4H, t, J = 5.2 Hz)。
【０２５４】
化合物3の合成経路
【０２５５】
【化１０１】
0006441910.tif 000102
【０２５６】
化合物3-bの合成
反応フラスコに、化合物2-c（997 mg, 3.8 mmol）、化合物1-e（994 mg, 3.5 mmol）、PdCl2(dppf) (128 mg, 0.175 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（5.3 mL）、及び1, 4-ジオキサン（30 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで希釈して、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 10/1）により精製して、3-bを得た(885 mg, 66%)。LC-MS (ESI): m/z = 382 (M+H)+。
【０２５７】
化合物3-aの合成
化合物3-b (885 mg, 2.31 mmol）と、モルホリン（1000 mg, 11.55 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド(20 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を、室温まで冷却して濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸ナトリウムで中和した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 10/1〜8/1）により精製して、化合物3-aを得た(498 mg, 50%)。LC-MS (ESI): m/z = 433 (M+H)+。
【０２５８】
化合物3の合成
マイクロ波管に、化合物3-a（100 mg, 0.23 mmol）、モルホリン（120 mg, 0.69 mmol）、Pd2dba3（21 mg, 0.023 mmol）、X-Phos（33 mg, 0.069 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド（132 mg, 1.38 mmol）、テトラヒドロフラン(1.0 mL)、及びトルエン（1.0 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、100℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体により精製して、化合物3を得た(23 mg, 23%)。LC-MS (ESI): m/z = 440 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.74 (1H, s), 7.74 (1H, q, J = 4.8, 8.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.06-6.99 (2H, m), 6.80 (1H, s), 3.99 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.93 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.43 (4H, t, J = 4.4 Hz)。
【０２５９】
化合物4の合成経路
【０２６０】
【化１０２】
0006441910.tif 000103
【０２６１】
化合物4-dの合成
反応管に、化合物1-f（0.5 g, 3.2 mmol）、2-（4-ピペリジニル）-2-プロパノール（0.46 g, 3.23 mmol）、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）（2.1 mL）、及びt-アミルアルコール（0.7 mL）を添加した。反応液を、窒素の保護で、110℃で一晩撹拌した。反応物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にアセトン（6 mL）を追加して還流して、エチルエーテル（10 mL）をゆっくり添加して、沈澱を析出させ、エーテル（90 mL）を補充した。混合物を室温まで冷却して、濾過した。ろ過ケークを乾燥させることによって、化合物4-dを得た（0.77 g, 収率100%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.38 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.02 ( s, 6H)。
【０２６２】
化合物4-bの合成
反応フラスコに、市販の化合物4-c（1.0 g, 4.11 mmol）、化合物1-e（1.06g, 3.74 mmol）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (137 mg, 0.187 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（5.6 mL）、及び1, 4-ジオキサン（25 mL）を添加した。反応液を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解した。セライトを通して濾過した後、有機相を順に水及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/石油エーテル=4/1）により精製して、化合物4-bを得た(658 mg, 52%)。
【０２６３】
化合物4-aの合成
化合物4-b (658 mg, 1.8 mmol）と、モルホリン（790 mg, 9.1 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド(12 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を室温まで冷却して濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、アンモニア水で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル = 8/1）により精製して、化合物4-a を得た(500 mg, 46%)。LC-MS (ESI): m/z = 415 (M+H)+。
【０２６４】
化合物4の合成
マイクロ波管に、化合物4-a（100 mg, 0.24 mmol）、化合物4-d（127 mg, 0.48 mmol）、炭酸セシウム（235 mg, 0.72 mmol）、X-Phos（23 mg, 0.048 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.024 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1 v/v, 2 mL）を添加した。反応液を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、濾過して、ろ過ケークをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体により精製して、化合物4を得た(36 mg, 30%)。LC-MS (ESI): m/z = 492.3 (M+H)+。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.38 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz),  7.68 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.90-3.92 (4H, m), 3.77-3.79 (6H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.04 (2H, t, J = 11.5Hz), 1.69 (2H, d, J = 12.0 Hz),1.35-1.40 (2H, m), 1.23-1.25 (1H, m), 1.11 (6H, s)。
【０２６５】
化合物5の合成経路
【０２６６】
【化１０３】
0006441910.tif 000104
【０２６７】
化合物5-aの合成
化合物4-a (100 mg, 0.24 mmol）をトリフルオロ酢酸塩(2.5 mL)に溶解した。溶液にトリエチルシラン（46 mg, 0.63 mmol）をゆっくりドロップして、混合物を窒素の保護で、50℃まで加熱して三時間反応させた。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー(展開系：ジクロロメタン/テトラヒドロフラン = 100/3)により精製して、5-aを得た(90 mg, 75%)。LC-MS (ESI): m/z = 419 (M+H)+。
【０２６８】
化合物5の合成
マイクロ波管に、化合物5-a（95 mg, 0.23 mmol）、化合物4-d（120 mg, 0.46 mmol）、炭酸セシウム（225 mg, 0.69 mmol）、X-Phos（22 mg, 0.046 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.023 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1、 v/v, 2 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物5を得た(20 mg, 18%)。LC-MS (ESI): m/z = 494.2 (M+H)+。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.84 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.82-3.85 (6H, m), 3.74-3.76 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.13 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.14 (2H, t, J = 11.5Hz), 1.71 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.44-1.51 (2H, m), 1.23-1.28 (1H, m), 1.11 (6H, s)。
【０２６９】
化合物6の合成経路
【０２７０】
【化１０４】
0006441910.tif 000105
【０２７１】
化合物6-bの合成
反応フラスコに、市販の化合物6-c（300 mg, 1.16 mmol）、化合物1-e（331 mg, 1.16 mmol）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (42 mg, 0.058 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（1.74 mL）、及び1, 4-ジオキサン（8 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで溶解して、セライトを通じて濾過した。濾液を順に水、及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/酢酸エチル/石油エーテル =1/1/2）により精製して、化合物6-bを得た(220 mg, 50%)。LC-MS (ESI): m/z = 379 (M+H)+。
【０２７２】
化合物6-aの合成
化合物6-b (220 mg, 0.58 mmol）と、モルホリン（254 mg, 2.92 mmol）と、N, N−ジメチルアセトアミド(6 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、アンモニア水で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取プレートクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 3/2）により精製して、化合物6-aを得た(85 mg, 33.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 429.0 (M+H)+。
【０２７３】
化合物6の合成
マイクロ波管に、化合物6-a（88 mg, 0.20 mmol）、化合物4-d（108 mg, 0.41 mmol）、炭酸セシウム（196 mg, 0.60mmol）、X-Phos（20mg, 0.041 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.020 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1、v/v, 1.1 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、濾過した。ろ過ケークをTHFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物6を得た(76 mg, 73%)。LC-MS (ESI): m/z = 506.2 (M+H)+。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 8.03 (1H, s), 7.65-7.67 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 3.90-3.92 (4H, m), 3.77-3.79 (6H, m), 3.07 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.41 (3H, s), 2.03 (2H, t, J = 10.5 Hz), 1.68 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.34-1.40 (2H, m), 1.22-1.25 (1H, m), 1.11 (6H, s)。
【０２７４】
化合物7の合成経路
【０２７５】
【化１０５】
0006441910.tif 000106
【０２７６】
化合物7-aの合成
密封管に、化合物1-f（1.26 g, 8.07 mmol）、化合物7-b (1.05 g, 8.07 mmol)、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）(24 mL)、t-アミルアルコール（8 mL）を添加した。反応液を、窒素の保護で、110℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にアセトンを追加して還流して、エーテルをゆっくり添加して、沈殿を析出させ、濾過した。ろ過ケークを乾燥して、次の反応に直接に使用することができる化合物7-aを得た1.04 g, 45%）。
【０２７７】
化合物7の合成
マイクロ波管に、化合物4-a（100 mg, 0.24 mmol）、化合物7-a（102 mg, 0.48 mmol）、炭酸セシウム（235 mg, 0.72 mmol）、X-Phos（23 mg, 0.048 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.024 mmol）、THF(0.9 mL)、及び水（0.09 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物7を得た(17 mg, 15%)。LC-MS (ESI): m/z = 479 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.58 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.04 (1H, s), 3.98 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.87-3.84 (6H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.67-2.55 (10H, m)。
【０２７８】
化合物8の合成経路
【０２７９】
【化１０６】
0006441910.tif 000107
【０２８０】
化合物8-fの合成
常温で、8-g（特許WO 2007/023382 A2の方法に従って調製した）（1.984 g, 9.2 mmol）と三塩化アルミニウム（2.46 g, 18.4 mmol）の酢酸（30 mL）溶液に、臭素（1.44 mL, 27.6 mmol）の酢酸（10 mL）溶液をゆっくりドロップした。ドロップの終了で、80℃まで加熱して六時間反応させた。反応混合液を冷却して、酢酸エチル（80 mL）と水（80 mL）の間で、分配した。有機層を分離して、5%のチオ硫酸ナトリウム溶液（2x80 mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（x2）で抽出した。合併した有機相を、順に飽和重炭酸ナトリウム溶液（200 mL）で洗浄して、飽和食塩水（400 mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した、標的化合物8-fを淡黄色の固体として得た(1.035 g、収率76%)。LC-MS (ESI): m/z 296.9 (M+H)+。
【０２８１】
化合物8-eの合成
反応フラスコに、化合物4-c（400 mg, 1.65 mmol）、化合物8-f（344 mg, 1.155 mmol）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (60 mg, 0.0825 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（2.48 mL）、及び1, 4-ジオキサン（8 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮した後、再び酢酸エチルに溶解した。セライトを通じて濾過して、有機相を順に水、及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー(展開系：ジクロロメタン/酢酸エチル=100/1)により精製して、化合物8-eを得た(260 mg, 59.7%)。LC-MS (ESI): m/z =379.9 (M+H)+。
【０２８２】
化合物8-cの合成
化合物8-e (260 mg, 0.688 mmol）と、モルホリン（299 mg, 3.44 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド(6 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を室温まで冷却して、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、アンモニア水で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー(展開系：ジクロロメタン/酢酸エチル= 100/1)により精製して、化合物8-cを得た(206 mg, 70.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 429 (M+H)+。
【０２８３】
化合物8-bの合成
マイクロ波管に、化合物8-c（105 mg, 0.245 mmol）、化合物8-d（文献J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の方法に従って調製した）（0.49 mmol）、炭酸セシウム（240 mg, 0.735 mmol）、X-Phos（24 mg, 0.049 mmol）、酢酸パラジウム（ 5.5 mg, 0.0245 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1, v/v, 1.1 mL）を添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：石油エーテル/酢酸エチル= 2/3）により精製して、化合物8-bを得た(90 mg, 67%)。LC-MS (ESI): m/z = 549.3 (M+H)+。
【０２８４】
化合物8-aの合成
化合物8-b (90 mg, 0.164 mmol)をジクロロメタン(1.1 mL)に溶解して、それに、トリフルオロ酢酸塩（187 mg, 1.64 mmol）をゆっくりドロップした。反応液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を飽和重炭酸ナトリウム(50 mL)で中和して、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した、化合物8-aを得た(70 mg, 95%)。LC-MS (ESI): m/z = 449.2 (M+H)+。
【０２８５】
化合物8の合成
化合物8-a (90 mg, 0.164 mmol)、グリコール酸(14mg, 0.188 mmol)、及びNMM (0.052 mL, 0.468 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解して、その混合液にHOBt(32 mg, 0.234 mmol)、EDCI(45 mg, 0.234 mmol)を追加して、反応液は室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物8を得た(36 mg, 46%)。LC-MS (ESI): m/z = 507.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.46 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.34 (2H, m), 7.05 (1H, s), 4.14 (2H, s), 3.93-3.95 (4H, m), 3.84-3.86 (4H, m), 3.80 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.25 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.61 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz)。
【０２８６】
化合物9の合成経路
【０２８７】
【化１０７】
0006441910.tif 000108
【０２８８】
化合物9-aの合成
密封管に、市販の化合物9-b (1.377 g, 8.1 mmol)、化合物1-f (1.248 g, 8.0 mmol)、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）(15 mL)、及びt-アミルアルコール（5 mL）を添加した。反応液を窒素の保護で、110℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にアセトンを添加して還流して、エーテルをゆっくり添加して、沈殿を析出させ、濾過した。ろ過ケークを乾燥して、化合物9-aを得た(2.16 g, 100%)。
【０２８９】
化合物9の合成
マイクロ波管に、化合物4-a（207 mg, 0.5 mmol）、化合物9-a（416 mg, 1.65 mmol）、炭酸セシウム（489 mg, 1.5 mmol）、X-Phos（48 mg, 0.1 mmol）、酢酸パラジウム（11 mg, 0.05 mmol）、THF(1.8 mL)、及び水（0.18 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温に冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物9を得た(33 mg, 13%)。LC-MS (ESI): m/z = 519 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.41 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.06 (1H, s), 3.98 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.86-3.85 (6H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.11 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.56 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.25-2.12 (3H, m), 1.84 (2H, d, J = 12 Hz), 1.34-1.26 (2H, m)。
【０２９０】
化合物10の合成経路
【０２９１】
【化１０８】
0006441910.tif 000109
【０２９２】
化合物10-bの合成
マイクロ波管に、化合物4-a（400 mg, 0.97 mmol）、化合物8-d（1.94 mmol）、炭酸セシウム（632 mg, 1.94 mmol）、X-Phos（94 mg, 0.194 mmol）、酢酸パラジウム（22 mg, 0.097 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1, v/v, 4.4 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル= 4/1〜1/1）で分離することで精製して、化合物10-bを得た（400 mg, 78%）。LC-MS (ESI): m/z = 535.2 (M+H)+。
【０２９３】
化合物10-aの合成
化合物10-b (400 mg, 0.94 mmol)をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解して、それにトリフルオロ酢酸塩（2.0 mL）をゆっくりドロップした。反応液を室温で二時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を飽和重炭酸ナトリウム（150 mL）で中和して、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物10-aを得た(300 mg, 92%)。LC-MS (ESI): m/z = 435.2 (M+H)+。
【０２９４】
化合物10の合成
THFと、メタノール及び酢酸の混合液（5/5/1、v/v/v, 3 mL）に、化合物10-a (60 mg, 0.14 mmol)、4-オキサシクロシクロヘキサノン(98 mg, 0.98 mmol)を溶解して、その混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62 mg, 0.98 mmol)をゆっくり添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム（30.0 mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物10を得た(28 mg, 39%)。LC-MS (ESI): m/z = 519.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.30 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.68 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.90-3.97 (6H, m), 3.76-3.80 (6H, m), 3.30 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.57 (8H, brs), 2.30-2.37 (1H, m), 1.71 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.44-1.49 (2H, m)。
【０２９５】
化合物11の合成経路
【０２９６】
【化１０９】
0006441910.tif 000110
【０２９７】
化合物11の合成
THFと、メタノール及び酢酸の混合液（5/5/1、v/v/v, 3 mL）に、化合物10-a (60 mg, 0.14 mmol)、3-オキセタノン(70 mg, 0.98 mmol)を溶解して、混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62 mg, 0.98 mmol)をゆっくり添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム（30.0 mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物11を得た(12 mg, 18%)。LC-MS (ESI): m/z = 491.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.46 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.36 (2H, m), 7.04 (1H, s), 4.60-4.68 (4H, m), 3.97-3.99 (4H, m), 3.89 (s, 2H), 8.84-3.86 (4H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 2.70 (4H, s), 2.42 (4H, s)。
【０２９８】
化合物12の合成経路
【０２９９】
【化１１０】
0006441910.tif 000111
【０３００】
化合物12の合成
化合物10-a (47 mg, 0.108 mmol)、グリコール酸(10 mg, 0.13 mmol)、NMM (0.036 mL, 0.324 mmol)をDMF (2.0 mL)に溶解して、混合液にHOBt (22 mg, 0.16 mmol)、EDCI (31 mg, 0.16 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物12を得た(30 mg, 57%)。LC-MS (ESI): m/z = 493.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.32 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.50 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 6.98 (1H, s), 4.08 (2H, s), 3.89-3.92 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.77-3.79 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.52-2.57 (4H, m), 1.25 (1H, brs)。
【０３０１】
化合物13の合成経路
【０３０２】
【化１１１】
0006441910.tif 000112
【０３０３】
化合物13の合成
メタノールと水の混合液（1/1、v/v、5 mL）に、化合物10-a (77 mg, 0.177 mmol)を溶解して、その溶液に炭酸ナトリウム(28 mg, 0.266 mmol)及び1-クロロ-2-メチル-プロパン-2-オール(28 mg, 0.266 mmol)を添加した。反応液を800Cで一晩撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈して、水層を酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物13を得た(35 mg, 39%)。LC-MS (ESI): m/z = 507.3(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.32 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.68(1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.91 (4H, d, J = 4.8Hz), 3.77-3.90 (6H, m), 2.58-2.64 (8H, m), 2.27 (2H, s), 1.09 (6H, s)。
【０３０４】
化合物14の合成経路
【０３０５】
【化１１２】
0006441910.tif 000113
【０３０６】
化合物14の合成
化合物10-a (77 mg, 0.177 mmol)、トリエチルアミン(0.123 mL, 0.885 mmol)をジクロロメタン（5 mL）に溶解して、氷浴で、混合液に塩化アセチル(42 mg, 0.531 mmol)をゆっくり添加した。反応液は室温で二時間攪拌して、飽和重炭酸ナトリウム(30.0 mL)で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー(展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により分離して精製して、化合物14を得た（40 mg, 48%）。LC-MS (ESI): m/z = 477.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.31 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.26-7.30 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.91 (4H, t, J = 4.8 Hz ), 3.77-3.81 (6H, m), 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.52 (4H, s), 2.01 (3H, s)。
【０３０７】
化合物15の合成経路
【０３０８】
【化１１３】
0006441910.tif 000114
【０３０９】
化合物15-aの合成
密封管に、市販の化合物15-b (1.15 g, 8.1 mmol)、化合物1-f (1.248 g, 8.0 mmol)、シクロペンチルメチルエーテル（CPME）(15 mL)、及びt-アミルアルコール（5 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、110℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にアセトン添加して還流して、エーテルをゆっくり添加して、沈殿を析出させて、濾過した。ろ過ケークを乾燥して、化合物15-aを得た(1.37 g, 76%)。
【０３１０】
化合物15の合成
マイクロ波管に、化合物4-a（120 mg, 0.289 mmol）、化合物15-a（259 mg, 1.156 mmol）、炭酸セシウム（283 mg, 0.867 mmol）、X-Phos (28 mg, 0.0578 mmol)、酢酸パラジウム（7 mg, 0.029 mmol）、THF(1 mL)、及び水（0.1 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル/メタノール= 6/1）により分離して精製して、化合物15を得た(85 mg, 60%)。LC-MS (ESI): m/z = 491 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.44 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36-7.33 (2H, m), 7.04 (1H, s), 3.98 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.91 (2H, s), 3.85 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.83 (8H, brs), 1.18 (9H, s)。
【０３１１】
化合物16の合成経路
【０３１２】
【化１１４】
0006441910.tif 000115
【０３１３】
化合物16-fの合成
16-g（2.89 g, 21.91 mmol）をテトラヒドロフランに（80 mL）溶解した溶液を、5℃まで冷却し、それにNBS（4.68 g, 26.29 mmol）をゆっくり追加した。反応液を常温で一晩反応させて、チオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル(80 mLx3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出した）により精製して、化合物16-fを無色液体として得た(2.57 g、収率56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3-MeOD) : δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
【０３１４】
化合物16-eの合成
乾燥の250 mLフラスコに、16-f（3.25 g, 15.4 mmol）、ピナコールボレートエステル（4.3 g, 16.9 mmol）、PdCl2(dppf).CH2Cl2（629 mg, 0.77 mmol）、KOAc（4.53 g, 46.2 mmol）、及び1,4-ジオキサン（100 mL）を添加した。反応液を窒素の保護で、115℃で一晩還流した。反応液を室温まで冷却して、酢酸エチル（200 mL）を追加して濾過した。濾液を、相次いで、水で洗浄して（100 mLx2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルで溶出した)により精製して、化合物16-eを淡黄色の固体として得た(893 mg、収率23%)。LC-MS (ESI): m/z 259.1 (M+H) +。
【０３１５】
化合物16-dの合成
1-e (328 mg, 1.16 mmol)、Pd(OAc)2 (27 mg, 0.116 mmol)、及びトリフェニルホスフィン（61 mg, 0.232 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解して、常温で五分間攪拌した後、16-e (600 mg, 2.32 mmol)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(2.0 mL)を追加した。混合物を窒素の保護で、90℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過した。ろ過ケークを、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（40 mL）に溶解して、相次いで、水で洗浄して（20 mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物16-dを暗紅色の固体として得た(560 mg、収率100%)。LC-MS (ESI): m/z 378.9 (M+H) +。
【０３１６】
化合物16-cの合成
16-d (560 mg, 1.48 mmol)とモルホリン(286 ul, 3.26 mmol)を、DMAC(6 mL)に溶解した。混合物を窒素の保護で、94℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水(12 mL)を追加して、固形物を沈殿させて、濾過して、水で洗浄した。ろ過ケークをジクロロメタン (50 mL)に溶解して、水で洗浄して（25 mLx2）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物16-cを黄色の固体として得た(512 mg、収率81%)。LC-MS (ESI): m/z 430.0 (M+H) +。
【０３１７】
化合物16-bの合成
マイクロ波管に、16-c (512 mg, 1.19 mmol)、8-d (480 mg, 1.79 mmol)、酢酸パラジウム(627 mg, 0.119 mmol)、X-Phos (57 mg, 0.119 mmol)、炭酸セシウム(1.163 g, 3.57 mmol)、THF(6.0 mL)、及び水(0.6 mL)を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー(展開系：ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製して、標的化合物16-bを黄色の固体として得た（133 mg、収率20%）。LC-MS (ESI): m/z 550.2 (M+H)+。
【０３１８】
化合物16-aの合成
化合物16-b (153 mg, 0.28 mmol)のジクロロメタン(8 mL)溶液に、CF3COOH (2 mL) をゆっくりドロップした。反応混合液を常温で一時間攪拌して、反応液を濃縮して、残留物を炭酸ナトリウムの飽和溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離して、水層をジクロロメタン(x2)で抽出した。有機相を合併して、食塩水（x2）で洗浄して、乾燥して（Na2SO4）、減圧下で濃縮して、標的化合物16-aを黄色の固体として得た(125 mg、収率100%)。LC-MS (ESI): m/z 450.2 (M+H) +。
【０３１９】
化合物16の合成μ
16-a (65 mg, 0.145 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリエチルアミン(60 μl, 0.435 mmol)をドロップして、反応液を0℃まで冷却して、塩化イソブチリル (30 ul, 0.29 mmol)をゆっくり追加した。反応液を常温まで昇温させて、一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物16を淡黄色の固体として得た(66 mg、収率88%)。LC-MS (ESI): m/z 520.2 (M+H) +。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.93 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.84 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (t, 4H, J = 3.5 Hz), 1.12 (d, 6H, J = 6.5 Hz)。
【０３２０】
化合物17の合成経路
【０３２１】
【化１１５】
0006441910.tif 000116
【０３２２】
化合物17-bの合成
反応フラスコに、化合物1-e(140 mg, 0.497 mmol)、市販の化合物17-c (146 mg, 0.596 mmol)、PdCl2(dppf) (33 mg, 0.0398 mmol)、リン酸カリウム(317 mg, 1.461 mmol)、ジオキサン(20 mL)、及び水（2.5 mL）を添加した。反応液を窒素の保護で、90℃で三時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を水(100 mL)と酢酸エチル(100 mL)の間で分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。合併した有機相を、相次いで、水（300 mL）、食塩水（300 mL）で洗浄して、乾燥（Na2SO4）して、減圧下で濃縮して、標的化合物17-bを淡黄色の固体として得た(176 mg、収率97%)。LC-MS (ESI): m/z 364.9 (M+H) +。
【０３２３】
化合物17-aの合成
化合物17-b (176 mg, 0.48 mmol）と、モルホリン（1.45 mmol）と、N, N−ジメチルアセトアミド(6 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応混合物を冷却して、水(15 mL)と酢酸エチル(15 mL)の間で分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×15 mL)で抽出した。有機相を合併して、食塩水（2x30 mL）で洗浄して、乾燥（Na2SO4）して、減圧下で濃縮して、標的化合物17-aを淡黄色の固体として得た(177 mg, 88%)。LC-MS (ESI): m/z 416.0 (M+H) +。
【０３２４】
化合物17の合成
マイクロ波管に、化合物17-a（89 mg, 0.22 mmol）、化合物4-d（0.44 mmol）、炭酸セシウム（215 mg, 0.66 mmol）、X-Phos（10mg, 0.022 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.022 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1、v/v、1.1 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、得化合物17を淡黄色の固体として得た (12 mg, 12%)。LC-MS (ESI): m/z 493.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.15 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.99 (t, 6H, J = 5.6 Hz), 3.86 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.24 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.26 (t, 2H, J = 11.2 Hz), 1.81 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.61 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.19 (s, 6H)。
【０３２５】
化合物18の合成経路
【０３２６】
【化１１６】
0006441910.tif 000117
【０３２７】
化合物18-dの合成
反応フラスコに、化合物18-e（350 mg, 1.68 mmol）、化合物1-e（477 mg, 1.68 mmol）、PdCl2(dppf) (61 mg, 0.084 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（2.52 mL）、及び1, 4-ジオキサン（10 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過した。ろ過ケークを1,4-ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、次の反応に直接に使用することができる化合物18-dを得た。LC-MS (ESI): m/z 330 (M+H) +。
【０３２８】
化合物18-cの合成
前記粗生成物18-dと、モルホリン（731 mg）と、N、N-ジメチルアセトアミド(5 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO3と食塩洗水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン = 4/1/1）により精製して、化合物18-cを得た(214 mg, ツーステップの収率：34%)。LC-MS (ESI): m/z = 380 (M+H)+。
【０３２９】
化合物18-bの合成
反応フラスコに、化合物18-c（272 mg, 0.72 mmol）、化合物8-d（2.87 mmol）、炭酸セシウム（704 mg, 2.16 mmol）、X-Phos（69 mg, 0.144 mmol）、酢酸パラジウム（16 mg, 0.072 mmol）、THF（2.60 mL）、及び水（0.26 mL）を添加した。混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、酢酸エチルとテトラヒドロフランで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル= 1/1）により精製して、化合物18-b を得た(322 mg, 89%)。LC-MS (ESI): m/z =500 (M+H)+。
【０３３０】
化合物18-aの合成
化合物18-b (322 mg, 0.64 mmol）と、CF3COOH（2 mL）と、ジクロロメタン(10 mL)との混合物を常温で一晩反応させて、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Na2CO3で中和して、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物18-aを得た(219 mg, 86%)。LC-MS (ESI): m/z = 400 (M+H)+。
【０３３１】
化合物18の合成
化合物18-a (73 mg, 0.18 mmol）と、プロピオン酸クロライド（0.063 mL, 0.72 mmol）と、トリエチルアミン（0.10 mL, 0.72 mmol）と、ジクロロメタン(5 mL)との混合物を常温で1.5時間反応して、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Na2CO3及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル/メタノール = 30/1）により精製して、化合物18を得た(67 mg, 82%)。LC-MS (ESI): m/z =456 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.68 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.88 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.81-3.79 (6H, m), 3.64-3.61 (2H, m), 3.46-3.44 (2H, m), 2.53-2.51 (4H, m), 2.29 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
【０３３２】
化合物19の合成経路
【０３３３】
【化１１７】
0006441910.tif 000118
【０３３４】
化合物19の合成
化合物18-a (73 mg, 0.18 mmol）と、塩化イソブチリル（0.075 mL, 0.72 mmol）と、トリエチルアミン（0.10 mL, 0.72 mmol）と、ジクロロメタン(5 mL)との混合物を常温で1.5時間反応させて、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和Na2CO3及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル/メタノール = 30/1）により精製して、化合物19を得た(61 mg, 72%)。LC-MS (ESI): m/z = 470 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.89 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.82-3.80 (6H, m), 3.65 (2H, s), 3.53 (2H, s), 2.78-2.69 (1H, m), 2.56-2.55 (4H, m), 1.09 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０３３５】
化合物20の合成経路
【０３３６】
【化１１８】
0006441910.tif 000119
【０３３７】
化合物20-dの合成
2, 4-ジメチルイミダゾール（1.58 g, 16.45 mmol）を、N,N-ジメチルアミン(60 mL)に溶解した。氷浴で、溶液に水素化ナトリウム(60% in mineral oil)（1.05 g, 26.3 mmol）をゆっくり追加した。氷浴で、反応混合物を30分間反応させた。そして、氷浴で、化合物1-e（5.0 g, 17.6 mmol）のN、N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に、反応溶液をゆっくりドロップした。反応混合物を0oCで十分間反応させて、酢酸エチル(300 mL)で希釈した。有機層を分離して、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮したことよって、20-d を得た(4.0 g, 71.0%)。LC-MS (ESI): m/z = 342.9, 344.9 (M+H)+ 。
【０３３８】
化合物20-cの合成
化合物20-d (4.0 g, 11.69 mmol）と、モルホリン（5.09 g, 58.48 mmol）と、N、N-ジメチルアセトアミド(20 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を酢酸エチル（400 mL）で希釈した。有機層を分離して、順に飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーで分離して（溶出系：酢酸エチル/ジクロロメタン = 1/4）精製して、化合物20-cを得た(2.1 g, 46.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 394.0 (M+H)+。
【０３３９】
化合物20-bの合成
マイクロ波管に、化合物20-c（1.9 g, 4.82 mmol）、化合物8-d（14.46 mmol）、炭酸セシウム（4.71 g, 14.46 mmol）、X-Phos（459 mg, 0.964 mmol）、酢酸パラジウム（108 mg, 0.482 mmol）、及びTHFと水の混合液（10/1、v/v、20 mL）を添加した。反応混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、水(80 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーで分離して（溶出系：酢酸エチル/石油エーテル = 3/1〜1/1）精製して、化合物20-bを得た(2.0 g, 81%)。 LC-MS (ESI): m/z = 514.3 (M+H)+。
【０３４０】
化合物20-aの合成
化合物20-b (2.0 g, 3.90 mmol)のジクロロメタン(36.0 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸塩(9.0 mL)をゆっくりドロップした。その混合物を室温で一晩撹拌した。そして、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を飽和重炭酸ナトリウム(80 mL)で中和して、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物20-aを得た(1.23 g, 76.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 414.2 (M+H)+。
【０３４１】
化合物20の合成
氷-水浴で、化合物20-a（0.21 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、順にトリエチルアミン（0.15 mL, 1.05 mmol）と塩化イソブチリル（40 μL, 0.38 mmol）を添加した。そして、反応液を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して、有機層を順に飽和重炭酸ナトリウム、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、化合物20を淡黄色の固体として得た（50 mg、ツーステップの収率：48%）。LC-MS (ESI): m/z = 484.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (1H, s), 7.22 (1H, s), 3.80-3.90 (4H, m), 3.71-3.80 (6H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.46-2.58 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz )。
【０３４２】
化合物21の合成経路
【０３４３】
【化１１９】
0006441910.tif 000120
【０３４４】
化合物21-dの合成
反応フラスコに、化合物21-e（263 mg, 1.0 mmol）、化合物1-e（284 mg, 1.0 mmol）、PdCl2(dppf) (36.6 mg, 0.05 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（1.5 mL）、及び1, 4-ジオキサン（8 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークを1, 4-ジオキサンで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/酢酸エチル=6/1)により精製して、化合物21-dを得た(130 mg, 36.5%)。LC-MS (ESI): m/z =357 (M+H)+。
【０３４５】
化合物21-cの合成
化合物21-d（130 mg, 0.365 mmol)と、モルホリン（159 mg、1.82 mmol）と、N、N-ジメチルアセトアミド(8 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル（3/1、v/v、8 mL）で洗浄して、化合物21-cを得た(110 mg, 74%)。LC-MS (ESI): m/z = 408.0 (M+H)+。
【０３４６】
化合物21-bの合成
反応フラスコに、化合物21-c（110 mg, 0.27 mmol）、化合物8-d（0.81 mmol）、炭酸セシウム（264 mg, 0.81 mmol）、X-Phos（26 mg, 0.054 mmol）、酢酸パラジウム（6 mg, 0.027 mmol）、THF（1.0 mL）、及び水（0.1 mL）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、酢酸エチルとテトラヒドロフランで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：酢酸エチル）により精製して、化合物21-bを得た(110 mg, 77.5%)。LC-MS (ESI): m/z =528.3 (M+H)+。
【０３４７】
化合物21-aの合成
化合物21-b (98 mg, 0.186 mmol）と、CF3COOH（2 mL）と、ジクロロメタン(6 mL)との混合物を常温で一晩反応して、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO3で中和して、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物21-aを得た(77 mg, 96.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 428.3 (M+H)+。
【０３４８】
化合物21の合成
化合物21-a (77 mg, 0.18 mmol）と、塩化イソブチリル（0.54 mmol）と、トリエチルアミン（0.10 mL, 0.72 mmol）と、ジクロロメタン(5 mL)との混合物を常温で二時間反応させて、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物21を得た(35 mg, 39%)。LC-MS (ESI): m/z =498.2 (M+H)+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.71 (1H, s), 3.87-3.89 (4H, m), 3.79-3.82 (9H, m), 3.66 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 2.58 (4H, s), 2.31 (6H, d, J = 2.0 Hz), 1.11 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
【０３４９】
化合物22の合成経路
【０３５０】
【化１２０】
0006441910.tif 000121
【０３５１】
化合物22の合成
DMF (5 mL)に化合物20-a (80 mg, 0.194 mmol)を溶解して、その溶液に順に炭酸セシウム(190 mg, 0.582 mmol)と4-ブロモメチルテトラヒドロピラン(45 mg, 0.252 mmol)を追加した。反応混合物を700Cまで加熱して、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却して、酢酸エチル(50 mL)で希釈して、水(2×50 mL)で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物22を得た(24 mg, 24%)。LC-MS (ESI): m/z = 512.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (1H, s), 7.25 (1H, s), 3.93-3.97 (2H, m), 3.86-3.88 (4H, m), 3.80-3.82 (6H, m), 3.37 (2H, J = 7.2 Hz, t), 2.65 (3H, s), 2.60 (4H, s), 2.47 (4H, s), 2.28 (3H, s), 2.20 (2H, J = 7.2 Hz, d), 1.71-1.74 (1H, m), 1.66 (1H, s), 1.63 (1H, s), 1.21-1.31(2H, m)。
【０３５２】
化合物23の合成
2-メチル-4-クロロイミダゾール（WO 2003/87088 A2の方法に従って調整した）を用いて、化合物20の調製方法に従って調製し、化合物23を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 504.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.87 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.82 (t, 6H, J = 5.2 Hz), 3.66 (s, 2H), 3.55 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (s, 4H), 1.12 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０３５３】
化合物24の合成
2,5-ジメチルピラゾールを用いて、化合物20の調製方法に従って調製した。化合物24を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 484.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.77 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.83 (s, 8H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 2.77-2.74 (m, 4H), 2.55 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.11 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。
【０３５４】
化合物25の合成経路
【０３５５】
【化１２１】
0006441910.tif 000122
【０３５６】
化合物25-cの合成
DCE (10 mL)に3-オキセタノン(480 mg, 6.66 mmol) とN-ベンジルオキシカルボニルホモピペラジン(520 mg, 2.22 mmol)溶解して、それに酢酸(66 mg, 1.11 mmol)をドロップした。反応液を常温で2時間攪拌して、NaBH(OAc)3（1.41 g, 6.66 mmol）を追加して、常温で48時間反応させた。反応液をジクロロメタン（20 mL）で希釈して、順に飽和重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）と食塩水で（2×20 mL）洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー (溶出系：ジクロロエタン/メタノール = 50/1〜20/1)により精製して、標的化合物25-cを無色液体として得た(650 mg、収率100%)。LC-MS (ESI): m/z 291.1 (M+H) +。
【０３５７】
化合物25-bの合成
メタノール (6 mL)に化合物25-c (650 mg, 2.24 mmol)を溶解して、Pd/C (65 mg)を追加した。反応混合物を、水素の雰囲気で、常温で一晩反応させた。そして、セライトを通じて濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標的化合物25-bを淡黄色の液体として得た(359 mg、収率100%)。LC-MS (ESI): m/z 157.2 (M+H) +。
【０３５８】
化合物25-aの合成
マイクロ波管に、化合物25-c (359 mg, 2.30 mmol)、1-f (300 mg, 1.92 mmol)、テトラヒドロフラン（1.83 mL）、及びt-ブタノール（0.83mL）を添加した。反応混合物を窒素の保護で、80℃で一晩反応させた。反応液を濃縮して、次の反応に直接に使用することができる標的化合物25-aの粗生成物を得た。
【０３５９】
化合物25の合成
マイクロ波管に、化合物20-c (100 mg, 0.25 mmol)、前記25-a粗生成物(595 mg, 2.5 mmol)、酢酸パラジウム(6 mg, 0.025 mmol)、X-Phos (12 mg, 0.025 mmol)、炭酸セシウム(245 mg, 0.75 mmol)、THF(1.0 mL)、及び水(0.1 mL)を添加した。窒素の保護で、マイクロ波を利用して、120℃で1時間反応させた。反応混合物を、セライトを通じて濾過して、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー (溶出系：ジクロロエタン/メタノール = 50/1〜10/1)により精製して、標的化合物25 を淡黄色の固体として得た(30 mg、収率25%)。LC-MS (ESI): m/z 484.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.81 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.66 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.94 (s, 2H), 3.88 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.82 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.89 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.57 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H)。
【０３６０】
化合物26の合成経路
【０３６１】
【化１２２】
0006441910.tif 000123
【０３６２】
化合物26の合成
マイクロ波管に、化合物20-a (100 mg, 0.242 mmol)、2-ブロモ-4-メチルチアゾール(87 mg, 0.484 mmol)、Pd2(dba)3 (11 mg, 0.0121 mmol)、Me4t-butylPhos (12 mg, 0.0242 mmol)、炭酸セシウム(237 mg, 0.726 mmol)、及び1, 4-ジオキサン(1.0 mL)を添加した。窒素の保護で、マイクロ波中に、120℃で1時間反応して、反応混合物を、セライトを通じて濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物26を黄色の固体として得た(63 mg、収率51%)。LC-MS (ESI): m/z 511.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.81 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.84 (s, 2H), 3.82 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.48 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.70 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０３６３】
化合物27の合成経路
【０３６４】
【化１２３】
0006441910.tif 000124
【０３６５】
化合物27-dの合成
(2S, 6R)-2, 6-ジメチルモルホリンを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物27-dを白色固体として得た（4 g, 74%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.04 (1H, brs), 3.73-3.91 (2H, m), 3.26 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 1.09 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
【０３６６】
化合物27-bの合成
反応フラスコに、化合物1-e (1.5 g, 6.09 mmol)、化合物27-c（WO 2012/032067 A1の方法に従って調製した）(2 g, 6.09 mmol)、無水炭酸ナトリウム（1.94 g, 18.27 mmol）、ジオキサン/水（20 mL/20 mL）、及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (500 mg, 0.6 mmol)を添加した。反応混合物を窒素の保護で、80℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（50 mL）と水（50 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物27-bを淡褐色固体として得た(1.05g, 44.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 449 (M+H)+。
【０３６７】
化合物27-aの合成
化合物27-b (1.05 g, 2.35 mmol) をN、N-ジメチルアセトアミド (15 mL) に溶解して、モルホリン（1 mL）を追加した。反応混合物を90℃まで加熱して5時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物27-aを淡黄色の固体として得た(520 mg, 44.5%)。LC-MS (ESI): m/z = 500 (M+H)+。
【０３６８】
化合物27の合成
THF(2.0 mL)と水(0.2 mL)を有するマイクロ波管に、化合物27-a (70 mg, 0.14 mmol)、27-d (55 mg, 0.28 mmol)、酢酸パラジウム(5 mg, 0.03 mmol)、X-Phos (10 mg, 0.037 mmol)、及び炭酸セシウム(137 mg, 0.42 mmol)を添加した。窒素の保護で、80℃で一晩反応させた。反応混合物をセライトを通じて濾過して、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物27を黄色の固体として得た(15 mg、収率20%)。LC-MS (ESI): m/z 549 (M+H) +。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93-3.95 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 6H), 3.71 (br,2H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０３６９】
化合物28の合成経路
【０３７０】
【化１２４】
0006441910.tif 000125
【０３７１】
化合物28の合成
THF(10 mL)を有するマイクロ波管に、化合物27-a (420 mg, 1.68 mmol)、8-d (905 mg, 3.37 mmol)、酢酸パラジウム(42 mg, 0.18 mmol)、X-Phos (82 mg, 0.18 mmol)、及び炭酸セシウム(1.65 g, 2.52 mmol)を添加した。その混合物を窒素の保護で、マイクロ波で、85℃まで加熱して30分間反応させた。反応混合物をセライトを通じて濾過して、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで洗脱)により精製して、標的化合物28を黄色の固体として得た(430 mg、収率70%)。LC-MS (ESI): m/z 620 (M+H) +。
【０３７２】
化合物29の合成経路
【０３７３】
【化１２５】
0006441910.tif 000126
【０３７４】
化合物29-aの合成
化合物28 (200 mg, 0.33 mmol)のジクロロメタン（3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸塩（0.5 mL）をドロップして、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタン（50 mL）と飽和炭酸ナトリウム（5 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物29-aを淡黄色固体として得た(160 mg、収率95%)。LC-MS (ESI): m/z 520 (M+H) +。
【０３７５】
化合物29の合成
ジクロロメタン（5 mL）に、化合物29-a (70 mg, 0.135 mmol)、3-オキセタノン（195 mg, 2.69 mmol）を溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（570 mg, 2.69 mmol）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（50 mL）と水（10 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物29を黄色の固体として得た (23 mg, 30%)。LC-MS (ESI): m/z 576 (M+H) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.59-4.67 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.82-3.88 (m, 6H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.65 (br, 4H), 2.39 (br, 4H)。
【０３７６】
化合物30の合成
2-トリフルオロメチルイミダゾールを用いて、化合物20の調製方法に従って調整した。化合物30を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z = 524.2 [M+H]+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.32 (1H, s), 3.84-3.93 (4H, m), 3.73-3.83 (6H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 2.46-2.62 (4H, m), 1.11 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０３７７】
化合物31の合成経路
【０３７８】
【化１２６】
0006441910.tif 000127
【０３７９】
化合物31-fの合成
5-ブロモ-3-アミノピリジン（2.12 g, 11.84 mmol）をジクロロメタン（100.0 mL）とピリジン（20.0 mL）との混合溶媒に溶解した。氷浴で溶液を冷却して、それに塩化メタンスルホニル（0.9 mL, 11.84 mmol）をゆっくりドロップした。反応液を室温で一晩撹拌して、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物31-fを得た(2.9 g, 97.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 250.9 (M+H)+。
【０３８０】
化合物31-eの合成
反応フラスコに、化合物31-f (867 mg, 3.44 mmol)、PdCl2(dppf) (126 mg, 0.172 mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（961 g, 3.78 mmol）、酢酸カリウム（1.01 g, 10.32 mmol）、及び1, 4-ジオキサン（87 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、115℃で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（250 mL）に溶解して、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、31-eを得た(1.6 g)。その粗生成品は精製せずに、次の反応に直接に使用することができる。LC-MS (ESI): m/z = 299.1 (M+H)+。
【０３８１】
化合物31-dの合成
反応フラスコに、化合物1-e (977 mg, 3.44 mmol）、化合物31-e (1.6 g, 3.44 mmol）、PdCl2(dppf) (126 mg, 0.172 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（5.2 mL ,10.32 mmol）、及び1, 4-ジオキサン（25 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（20 mL）とジクロロメタン（100 mL）との混合溶媒に溶解して、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して(溶出系：ジクロロメタン/酢酸エチル = 1/1)精製して、化合物31-dを得た(820 mg, 56.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 420.9 (M+H)+。
【０３８２】
化合物31-cの合成
化合物31-d (800 mg, 1.89 mmol）と、モルホリン（825 mg, 9.48 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド（8 mL）との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈して、アンモニア水で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物31-cを得た(100 mg, 11.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 470.0 (M+H)+。
【０３８３】
化合物31-bの合成
マイクロ波管に、化合物31-c (100 mg, 0.213 mmol）、化合物8-d (130 mg, 0.426 mmol）、炭酸セシウム（208 mg, 0.693 mmol）、X-Phos (20 mg, 0.0426 mmol）、酢酸パラジウム（5 mg, 0.0213 mmol）、THF（2.0 mL）、及び水（0.2 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過した。ろ過ケークを、THFで溶出した。濾液の減圧下で濃縮した残留物を、シリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）により精製して、化合物31-bを得た(37 mg, 29.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 590.2 (M+H)+。
【０３８４】
化合物31-aの合成
ジクロロメタン（3.0 mL）に、化合物31-b (37 mg, 0.0628 mmol)を溶解して、トリクロロ酢酸（1.0 mL）をゆっくりドロップした。反応液を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（3 mL）に、残留物を溶解して、氷浴で冷却すると同時に、トリエチルアミン（31 mg, 0.307 mmol）と塩化イソブチリル（20 mg, 0.184 mmol）を順にドロップした。反応液を室温で2時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム（20.0 mL）で希釈して、ジクロロメタン（2x20.0 mL）で抽出した。有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物31-aを得た(38 mg, 98%)。LC-MS (ESI): m/z = 630.3 (M+H)+。
【０３８５】
化合物31の合成
テトラヒドロフラン（4 mL）に、化合物31-a (38 mg, 0.06 mmol)を溶解して、その溶液に40％水酸化ナトリウム溶液（0.1 mL）ゆっくり追加した。反応液を室温で一晩撹拌した。そして溶液を、1 N塩酸で酸性まで調整して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（5 mL）と水（15 mL）を追加して、ジクロロメタン（2x）で抽出した。有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物31を得た(13 mg, 50.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 560.3 (M+H)+。 1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 9.13 (1H, J = 1.5 Hz, d), 8.54 (1H, J = 2.5 Hz, d), 8.38 (1H, J = 2.5 Hz, t), 7.47 (1H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.76-3.81 (6H, m), 3.60 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.68-2.74 (1H, m), 2.50 (4H, s), 1.05 (6H, J = 6.0 Hz, d)。
【０３８６】
化合物32の合成経路
【０３８７】
【化１２７】
0006441910.tif 000128
【０３８８】
化合物32の合成
化合物29-a (50 mg, 0.096 mmol)のジクロロメタン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン（30μL）をドロップした。反応液を0℃まで冷却して、塩化アセチル（10 mg, 0.115 mmol）をドロップした。反応混合物を30分間攪拌して、水（5 mL）でクエンチして、ジクロロメタン（15 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物32を黄色固体として得た(13 mg, 24%)。LC-MS (ESI): m/z 562 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 6H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。
【０３８９】
化合物33の合成経路
【０３９０】
【化１２８】
0006441910.tif 000129
【０３９１】
化合物33の合成
ジクロロメタン（10 mL）に、化合物29-a (100 mg, 0.193 mmol)、及び4-オキソ-テトラヒドロ-ピラノン（385 mg, 3.85 mmol）を溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（818 mg, 3.85 mmol）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ジクロロメタン（50 mL）で希釈して、水（10 mL）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物33を黄色固体として得た(28 mg, 24%)。LC-MS (ESI): m/z 604 (M+H) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (br, 8H), 2.40-2.44 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 2H)。
【０３９２】
化合物34の合成経路
【０３９３】
【化１２９】
0006441910.tif 000130
【０３９４】
化合物34の合成
マイクロ波管に、化合物27-a（60 mg, 0.12 mmol）、化合物15-a（54 mg, 0.24 mmol）、炭酸セシウム（117 mg, 0.36 mmol）、X-Phos (10 mg, 0.04 mmol)、酢酸パラジウム（5 mg, 0.02 mmol）、THF(1 mL)、及び水（0.1 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物34を黄色固体として得た(10 mg, 15%)。LC-MS (ESI): m/z 576 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.71 (br, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (br, 8H), 1.07 (s, 9H)。
【０３９５】
化合物35の合成経路
【０３９６】
【化１３０】
0006441910.tif 000131
【０３９７】
化合物35の合成
マイクロ波管に、化合物27-a（300 mg, 0.6 mmol）、化合物4-d（360 mg, 1.6 mmol）、炭酸セシウム（600 mg, 1.84 mmol）、X-Phos (120 mg, 0.26 mmol)、酢酸パラジウム（60 mg, 0.26 mmol）、THF(10 mL)、及び水（1 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物35を黄色固体として得た(23 mg, 7%)。LC-MS (ESI): m/z 578 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.29-1.32 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)。
【０３９８】
化合物36の合成経路
【０３９９】
【化１３１】
0006441910.tif 000132
【０４００】
化合物36の合成
マイクロ波管に、化合物27-a（100 mg, 0.2 mmol）、化合物36-a（文献：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の方法に従って調製した）（68 mg, 0.4 mmol）、炭酸セシウム（200 mg, 0.61 mmol）、X-Phos (20 mg, 0.1 mmol)、酢酸パラジウム（10 mg, 0.05 mmol）、THF(3 mL)、及び水（0.3 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトを通じて濾過して、ろ過ケークをTHFで洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物36を黄色固体として得た(24 mg, 23%)。LC-MS (ESI): m/z 521 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.85 (br, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (s, 4H)。
【０４０１】
化合物37の合成経路
【０４０２】
【化１３２】
0006441910.tif 000133
【０４０３】
化合物37の合成
氷水浴で、化合物20-a（98 mg, 0.237 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、順にトリエチルアミン（1.18 mmol）とシクロプロピル塩化カルボキシアミド（0.712 mmol）を添加した。そして、反応液を室温まで昇温させて、2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈して、有機層を順に飽和重炭酸ナトリウム、水で洗って、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物37を得た(65 mg, 57%)。LC-MS (ESI): m/z = 482.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz,CDCl3) : δ 7.72 (1H, s), 7.18 (1H, s), 3.79-3.82 (4H, m), 3.72-3.76 (6H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.49-2.54 (4H, m), 2.21 (3H, s), 1.62-1.68 (1H, m), 0.89-0.93 (2H, m), 0.66-0.70 (2H, m)。
【０４０４】
化合物38の合成経路
【０４０５】
【化１３３】
0006441910.tif 000134
【０４０６】
化合物38-aの合成
反応フラスコに、化合物27-c（36 mg, 0.106 mmol）、化合物38-b（特許：WO 2011/079230 A2の方法に従って調製した）（20 mg、0.106 mmol）、PdCl2(dppf) (4 mg, 0.005 mmol）、2 N炭酸ナトリウム水溶液（0.16 mL , 0.32 mmol, 3.0 equiv.）、及び1, 4-ジオキサン（1 mL）を添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、水（15 mL）とジクロロメタン（20 mL）との間で分配した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮することによって、化合物38-aを得た(40 mg)。LC-MS(ESI): m/z = 354.7 (M+H)+。
【０４０７】
化合物38の合成
化合物38-a (40 mg, 0.113 mmol）と、モルホリン（98 mg, 1.13 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド(2 mL)との混合物を、94℃まで加熱して一晩反応させた。反応物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物38を得た(4 mg, 9.0%)。LC-MS (ESI): m/z = 405.8 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.00 (2H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.05 (3H, s), 3.75-3.83 (8H, m), 2.99 (3H, s)。
【０４０８】
化合物39の合成経路
【０４０９】
【化１３４】
0006441910.tif 000135
【０４１０】
化合物39の合成
ジクロロメタン（5 mL）に、化合物29-a (70 mg, 0.135 mmol)とN-メチル-4-ピペリドン（305 mg, 2.69 mmol）を溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（570 mg, 2.69 mmol）を追加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ジクロロメタン（50 mL）で希釈して、水（10 mL）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物39を黄色固体として得た(15 mg, 18%)。LC-MS (ESI): m/z 617 (M+H) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H),3.82-3.84 (m, H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 (br, 8H), 2.17 (s, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H)。
【０４１１】
化合物40の合成経路
【０４１２】
【化１３５】
0006441910.tif 000136
【０４１３】
化合物40の合成
化合物29-a(70 mg, 0.135 mmol)のジクロロメタン（1 mL）溶液にトリエチルアミン（40μL）をドロップした。反応液を0℃まで冷却して、シクロヘキシル塩化アシル（30 mg, 0.203 mmol）をドロップした。反応混合物を、30分間攪拌して、水（5 mL）でクエンチして、ジクロロメタン（15 mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物40を黄色固体として得た(12 mg, 14%)。LC-MS (ESI): m/z 630 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.84 (m, 6H), 3.65 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.57 (brs , 4H), 2.43-2.50 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 5H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 3H)。
【０４１４】
化合物41の合成経路
【０４１５】
【化１３６】
0006441910.tif 000137
【０４１６】
化合物41-bの合成
反応フラスコに、化合物1-e(318 mg, 1.1 mmol)、化合物41-c（特許：WO 2012/037108 A1の方法に従って調製した）(400 mg, 1.0 mmol)、PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol)、Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol)、ジオキサン(10 mL)、及び水（1 mL）を添加した。反応液を窒素の保護で、80℃で一晩反応させた。そして、反応混合物を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。得た残留物を、水(20 mL)と酢酸エチル(30 mL)との間で分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2x30 mL)で抽出した。有機相を合併して、乾燥（Na2SO4）して、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル = 2/1）により精製して、標的化合物41-bを黄色固体として得た(250 mg、収率49%)。LC-MS (ESI): m/z 512 (M+H) +。
【０４１７】
化合物41-aの合成
化合物41-b (200 mg, 0.4 mmol）と、モルホリン（2.0 mmol）と、エチレングリコールジメチルエーテル(15 mL)との混合物を80℃まで加熱して2時間反応させた。反応混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル = 2/1）により精製して、標的化合物41-a を得た(80 mg, 36%)。LC-MS (ESI): m/z 562 (M+H) +。
【０４１８】
化合物41の合成
化合物41-a（80 mg, 0.14 mmol）、化合物4-d（0.42 mmol）、炭酸セシウム（137 mg, 0.42 mmol）、X-Phos（13mg, 0.028 mmol）、酢酸パラジウム（3 mg, 0.014 mmol）、及びジオキサンと水の混合液（10/1、v/v、1.1 mL）をマイクロ波管に添加した。混合物を窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水(10 mL)と酢酸エチル(20 mL)との間で分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2x10 mL)で抽出した。有機相を合併して、乾燥（Na2SO4）して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物41 を黄色固体として得た(10 mg, 11%)。LC-MS (ESI): m/z 639 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.70(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 3H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 13H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.27-1.38 (m, 3H), 1.18(s, 6H)。
【０４１９】
化合物42の合成経路
【０４２０】
【化１３７】
0006441910.tif 000138
【０４２１】
化合物42-cの合成
N-Cbz-ピペリジン-4-カルボン酸（3.19 g, 12.1 mmol）、2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1g, 10.1mmol）、HATU (7.68 g, 20.2mmol)、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（3.5 mL, 20.2 mmol）、及びジクロロメタン（15 mL）を反応フラスコに添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解して、順に水、及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物42-cを得た(2 g, 58%)。LC-MS (ESI): m/z = 344.9 (M+H)+。
【０４２２】
化合物42-bの合成
水素の雰囲気で、化合物42-c（600 mg、1.74 mmol）と、炭素上のパラジウム（60 mg）と、メタノール（10 mL）との混合物を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮して、無色の油状物、即ち化合物42-b を得た(300 mg, 82%)。LC-MS (ESI): m/z = 210.9 (M+H)+。
【０４２３】
化合物42-aの合成
化合物42-b (300 mg, 1.43 mmol)、1-f（221 mg, 1.41 mmol）、シクロペンチルメチルエーテル（3 mL）、及びt-アミルアルコール（1 mL）を密封管に添加して、窒素の保護で、110℃の温度で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物にアセトン添加して還流して、エーテルをゆっくり添加して沈殿を析出させて、濾過した。ろ過ケークを乾燥して、化合物42-a を得た(280 mg, 68% )。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.28-2.97 (m, 1H), 2.78-2.80 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.00-1.72 (m, 6H)。
【０４２４】
化合物42の合成
化合物42-a (70 mg, 0.24 mmol）と、27-a (40 mg, 0.08 mmol) と、酢酸パラジウム（0.52 mg, 0.0024 mmol）と、X-Phos (2.28 mg, 0.0048mmol) と、炭酸セシウム（80 mg, 0.24 mmol）と、テトラヒドロフラン（6 mL）と、水（0.6 mL）との混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水(10 mL)と酢酸エチル(20 mL)との間で分配した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2x10 mL)で抽出した。有機相を合併して、乾燥（Na2SO4）して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物42を得た(20 mg, 39%)。LC-MS (ESI): m/z = 643.9 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 4.05-3.73 (m, 11H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.33-2.09 (m, 4H)。
【０４２５】
化合物43と化合物52の合成経路
【０４２６】
【化１３８】
0006441910.tif 000139
【０４２７】
化合物43-bの合成
化合物43-c (500 mg, 2.34 mmol)と、化合物1-f (365 mg, 2.34 mmol)と、メチルシクロペンチルメチルエーテル（3 mL）と、t-アミルアルコール（3 mL）との混合物を110℃まで加熱して、一晩反応して、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（2x10 mL）で洗浄して、真空で乾燥させて、化合物43-bを得た（370 mg, 54%）。
【０４２８】
化合物52の合成
THF (2.0 mL) と水（0.2 mL）を有するマイクロ波管に、化合物43-b (118 mg, 0.40 mmol)、化合物27-a (100 mg, 0.20 mmol)、酢酸パラジウム（5 mg, 0.03 mmol）、X-Phos (10 mg, 0.03 mmol) 、及び炭酸セシウム（196 mg, 0.6 mmol）を添加した。反応化合物を窒素の保護で、80℃で一晩反応させた。反応混合物を冷却して、濾過して、THFで洗浄した。濾液と洗浄液を合併して、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー (溶出系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製して、標的化合物52を黄色固体として得た(67 mg, 52%)。LC-MS (ESI): m/z 648 (M+H) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 6H), 3.03-3.09 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 5H)。
【０４２９】
化合物43-aの合成
化合物52 (67 mg, 0.33 mmol) をジクロロメタン（1 mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸塩（0.5 mL）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌して、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（50 mL）と飽和炭酸ナトリウム（5 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物43-aを淡黄色固体として得た(38 mg、収率67%)。LC-MS (ESI): m/z 548 (M+H) +。
【０４３０】
化合物43の合成
化合物43-a (38 mg, 0.069 mmol）と37%ホルムアルデヒド（3 mL, 1.39mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（295 mg, 1.39mmol）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（50 mL）と水（10 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物43を黄色固体として得た(7 mg, 18%)。LC-MS (ESI): m/z 562 (M+H) +。  1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.7 8 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93-3.95 (m, 4H), 3.84-3.85 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.11-2.17 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H)。
【０４３１】
化合物44の合成経路
【０４３２】
【化１３９】
0006441910.tif 000140
【０４３３】
化合物44-bの合成
化合物44-c（WO 2010/139731 A1の方法に従って調製した）（2.1 g, 7.19 mmol）、化合物1-e（1.84 g, 6.5 mmol）、Pd(dppf)2Cl2 (533 mg, 0.70 mmol）、炭酸ナトリウム（2.2 g, 21 mmol）、ジオキサン（40 mL）、及び水（8 mL）を、100 mL丸底フラスコに添加した。混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解して、セライトで濾過した。濾液を、順に水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：酢酸エチル/石油エーテル =1/3〜1/1）により精製して、化合物44-bを黄色固体として得た(0.8 g, 27%)。LC-MS (ESI): m/z = 412.9 (M+H)+。
【０４３４】
化合物44-aの合成
化合物44-b (0.8 g, 1.94 mmol)、モルホリノ（8.44 g, 9.7 mmol）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（30 mL）を100 mL丸底フラスコに添加した。混合物を90oCまで加熱して4時間攪拌した。反応液を冷却して、濾過して、ろ過ケークをメタノールと水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物44-aを黄色固体として得た(0.6 g , 67%)。LC-MS (ESI): m/z = 463.9 (M+H)+。
【０４３５】
化合物44の合成
化合物44-a (93 mg, 0.2 mmol）、化合物4-d (113 mg, 0.5 mmol）、 酢酸パラジウム（4.5 mg, 0.02 mmol）、X-Phos (9.5 mg, 0.02 mmol)、炭酸セシウム（163 mmol, 0.6 mmol）、THF (20 mL) 、及び水（2 mL）を、50 mL丸底フラスコに添加した。混合物を窒素の保護で、80oCで一晩反応させた。反応液を冷却して、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物44 を得た(25 mg, 23%）。LC-MS (ESI): m/z = 541.1 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (t, J = 4.4H, 4H), 3.84 (d, J = 5.6 HZ, 6H), 3.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)。
【０４３６】
化合物45の合成経路
【０４３７】
【化１４０】
0006441910.tif 000141
【０４３８】
化合物45-bの合成
化合物45-cを用いて、化合物43-bの調製方法に従って調製した。化合物45-bを白色固体として得た（890 mg, 89.5%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9.08 (1H, brs), 4.77 (1H, brs), 4.53 (1H, brs), 4.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.14 (1H, s), 4.00 (1H, brs), 3.70 (1H, brs), 2.89 (1H, brs), 2.41 (1H, brs), 2.21 (9H, s), 2.06 (3H, s), 1.94 (3H, s)。
【０４３９】
化合物45の合成
化合物45-bを用いて、化合物52の調製方法に従って調製した。化合物45を黄色固体として得た（25 mg, 25%）。LC-MS (ESI): m/z = 648.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.71(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H,s), 4.05 (3H, s), 3.85-3.88 (4H, m), 3.75-3.78 (4H, m), 3.68 (2H, s), 3.36 (2H, s), 3.16 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.52 (2H, s), 1.40 (9H, s), 1.09 (6H, brs)。 
【０４４０】
化合物46の合成
塩化イソバレリルを用いて、化合物40の調製方法に従って調製した。化合物46を黄色固体として得た（33 mg, 47.8%）。LC-MS (ESI): m/z = 604.2 (M+H）+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, s), 6.76 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.76 (6H, t, J = 4.4 Hz), 3.61 (4H, s), 3.02 (3H, s), 2.50 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.20 (9H, s)。
【０４４１】
化合物47の合成
塩化イソブチリルを用いて、化合物40の調製方法に従って調製した。化合物47を黄色固体として得た（22 mg, 28%）。LC-MS (ESI): m/z = 590 (M+H）+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.88 (m, 6H), 3.53-3.66 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.57 (br, 4H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０４４２】
化合物48の合成経路
【０４４３】
【化１４１】
0006441910.tif 000142
【０４４４】
化合物48-cの合成
化合物48-dを用いｔｗ、化合物43-bの調製方法に従って調製した。化合物48-cを白色固体として得た（1.78 g, 99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 4.25 (s, 1H), 2.69 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.36-1.51 (m, 4H), 1.02 (s, 9H)。
【０４４５】
化合物48-bの合成
化合物48-cを用いて、化合物52の調製方法に従って調製した。化合物48-bを黄色固体として得た（80 mg, 32%）。LC-MS (ESI): m/z = 631.8(M+H)+。 
【０４４６】
化合物48-aの合成
化合物48-bを用いて、化合物29-aの調製方法に従って調製した。化合物48-aを黄色固体として得た（60 mg, 90%）。LC-MS (ESI): m/z = 531.8(M+H)+。 
【０４４７】
化合物48の合成
化合物48-aを用いて、化合物29の調製方法に従って調製した。化合物48を得た（20 mg, 36%)。LC-MS (ESI): m/z = 588(M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.58-4.77 (m, 3H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 5H), 3.89-3.71 (m, 5H), 3.46 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.68 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。 
【０４４８】
化合物49の合成経路
【０４４９】
【化１４２】
0006441910.tif 000143
【０４５０】
化合物49の合成
化合物29-a (40 mg, 0.077 mmol)、1-ピロリジン塩化カルボニル（15 mg, 0.013 mL, 0.115 mmol）、ピリジン（0.019 mL, 0.231mmol）、及びジクロロメタン（5 mL）を反応フラスコに添加した。反応混合物を常温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物49を黄色固体として得た(20 mg, 42%)。LC-MS (ESI): m/z = 617.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.35 (s, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.01 (s, 2H), 1.81 (t, J = 6.5 Hz, 4H)。
【０４５１】
化合物50の合成経路
【０４５２】
【化１４３】
0006441910.tif 000144
【０４５３】
化合物50-bの合成
化合物50-c（WO 2012/037108 A1の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物50-bを黄色固体として得た（300 mg, 45%）。LC-MS (ESI): m/z = 476(M+H)+。
【０４５４】
化合物50-aの合成
化合物50-bを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物50-aを黄色固体として得た（120 mg, 37%）。LC-MS (ESI): m/z = 526(M+H)+。
【０４５５】
化合物50の合成
化合物50-aを用いて、化合物35の調製方法に従って調製した。化合物50を黄色固体として得た（20 mg, 28%）。LC-MS (ESI): m/z = 603(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2 .0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.11(s, 3H), 3.93-3.95(m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.07 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H),1.25-1.50 (m, 5H), 1.18 (s, 6H), 0.99-1.02 (m, 2H)。
【０４５６】
化合物51の合成経路
【０４５７】
【化１４４】
0006441910.tif 000145
【０４５８】
化合物51の合成
化合物29-a (38 mg, 0.073 mmol)と、37%ホルムアルデヒド（3 mL, 1.39mmol）とをジクロロメタン（5 mL）に溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（295 mg, 1.39 mmol）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌して、ジクロロメタン（50 mL）で希釈して、水（10 mL）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物51を黄色固体として得た(28 mg, 24%)。LC-MS (ESI): m/z 534 (M+H) +。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (br, 4H), 2.54 (br, 4H), 2.33 (s, 3H)。
【０４５９】
化合物53の合成経路
【０４６０】
【化１４５】
0006441910.tif 000146
【０４６１】
化合物53-cの合成
化合物53-d（3.23 g, 15 mmol）と乾燥したTHF (60 mL)を100 mL三つ口フラスコに添加した。混合物を-78oCまで冷却して、メチル臭化マグネシウム（35 mmol）のテトラヒドロフラン溶液をドロップして、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出（3x40 mL）した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、53-cを無色固体として得た(3.0 g , 93%)。LC-MS (ESI): m/z = 238 (M+Na )+。
【０４６２】
化合物53-bの合成
化合物53-c（3.0 g, 14 mmol）と塩酸のジオキサン溶液（4 M, 25 mL）との混合物を、室温で5時間、攪拌した。反応混合物を濾過して、ろ過ケークをジオキサンで洗浄して、真空で乾燥させて、化合物53-b を白色固体の塩酸塩として得た(1.7 g , 81%)。LC-MS (ESI): m/z = 116.1 (M+H)+。
【０４６３】
化合物53-aの合成
化合物53-b塩酸塩(300 mg, 2.0 mmol)、水酸化ナトリウム（100 mg, 2.5 mmol）、アセトニトリル（15 mL）、及び水（3 mL）は50 mL丸底フラスコに添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物と、化合物1-f（310 mg, 2.0 mmol）と、シクロペンチルメチルエーテル（CPME、2.0 mL）と、t-アミルアルコール（0.7 mL）との混合物を、密封で110 oCまで加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を25 mLアセトンに1時間還流して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物53-aを得た(300 mg , 76%)。
【０４６４】
化合物53の合成
化合物27-a（100 mg, 0.2 mmol）、53-a（200 mg, 1.0 mmol）、酢酸パラジウム（4.5 mg, 0.02 mmol）、X-Phos (9.5 mg, 0.02 mmol)、炭酸セシウム（163 mg, 0.5 mmol）、THF (20 mL) 、及び水（2 mL）は50 mL丸底フラスコに添加して、窒素の保護で、80 oCで一晩反応させた。反応液を濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル = 1/1 〜 0/1、そして、ジクロロメタン/メタノール = 10/1）、化合物53を黄色固体として得た(18 mg, 15%)。LC-MS (ESI): m/z = 549.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.17-4.16 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)。
【０４６５】
化合物54の合成経路
【０４６６】
【化１４６】
0006441910.tif 000147
【０４６７】
化合物54-dの合成
N-Cbz-4-ピペリジンギ酸メチル（3.86 g, 13.935 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液を、-78oCまで冷却して、それにメチル臭化マグネシウムのグリニャール試薬（14 mL, 3.0 M in THF）をゆっくりドロップして、2時間攪拌して、室温まで自然に昇温させて、1時間攪拌し続けた。反応液を1 M塩酸（100 mL）でクエンチして、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した（3x100 mL）。有機相は合併して、用飽和食塩水洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物54-d を得た(3.56 g, 92%)。LC-MS (ESI): m/z = 278.1 (M+H)+。
【０４６８】
化合物54-cの合成
化合物54-d（3.56 g, 12.852 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）に、NaH（0.77 g, 19.278 mmol）とヨードメタン（2.7 g, 19.278 mmol）をいくつかの組に分けて添加して、50oCまで加熱して一日攪拌して反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出した（3x40 mL）。有機相を合併して、飽和食塩水洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶出系：ジクロロメタン/メタノール = 50/1 ）精製して、化合物54-cを得た (2.0 g, 53%)。LC-MS (ESI): m/z = 292.2 (M+H)+。
【０４６９】
化合物54-bの合成
水素の雰囲気で、化合物54-c（1.0 g, 3.44 mmol）と、10% Pd-C（150 mg）とのメタノール（15 mL）懸濁液を、室温で一晩攪拌して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、産物54-b を得た(0.54 g, 100%)。LC-MS (ESI): m/z = 158.3 (M+H)+。
【０４７０】
化合物54-aの合成
化合物54-b (0.54 g, 3.44 mmol)と化合物1-f（0.71 g, 4.586 mmol）とのメトキシシクロペンチルエーテルとt-アミルアルコール（60 mL, 2/1）懸濁液（10 mL）を、12時間加熱して還流した。そして、減圧下で濃縮して、残留物にテトラヒドロフランを添加して、濾過により不溶物を除去した。濾液をエーテルで希釈して、固形物、即ち産物54-aを沈殿させた(0.5 g, 52%)。
【０４７１】
化合物54の合成
化合物27-a (80 mg, 0.147 mmol)、化合物54-a (65 mg, 0.295 mmol)、Pd(OAc)2 (5 mg)、炭酸セシウム（145 mg , 0.444 mmol）、X-Phos (10 mg, 0.021 mmol)、テトラヒドロフラン（2 mL）、及び水（0.3 mL）をマイクロ波管に添加して、混合物を窒素の雰囲気で、90℃で2時間、マイクロ波攪拌して反応させた。反応混合液をセライトにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 20/1）により精製して、化合物54 を得た(10 mg, 11%)。LC-MS (ESI): m/z = 591.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.75-3.89(m, 10 H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.35-1.37 (m, 3H), 1.03 (s, 6H)。
【０４７２】
化合物55の合成経路
【０４７３】
【化１４７】
0006441910.tif 000148
【０４７４】
化合物55-cの合成
2, 6-ジメチルモルホリン（1.15 g, 10.0 mmol）とN-Cbz-ピペリジン-4-オン（2.34 g, 10.0 mmol）のエタノール（15 mL）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（5.68 g, 20.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、水素化ホウ素ナトリウム（0.42 g, 11.0 mmol）をゆっくり添加して、2時間攪拌し続けた。濾過により不溶物を除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して精製して、化合物55-c を得た(2.49 g, 75%)。LC-MS (ESI): m/z = 333.3 (M+H)+。
【０４７５】
化合物55-bの合成
水素の雰囲気で、化合物55-c（1.77 g, 5.331 mmol）と10% Pd-C (180 mg)とのメタノール（15 mL）懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物55-bを得た(1.0 g, 100%)。LC-MS (ESI): m/z = 199.2 (M+H)+。
【０４７６】
化合物55-aの合成
化合物55-b (1.0 g, 5.051 mmol)と、化合物1-f（0.58 g, 3.718 mmol）とのメトキシシクロペンチルエーテルとt-アミルアルコール（60 mL, 2/1）懸濁液（10 mL）を12時間加熱して還流した。減圧下で濃縮して、残留物にアセトン（50 mL）を追加して加熱して攪拌して還流した。熱濾過して、固形物、即ち産物55-aを得た(1.1 g, 52%)。
【０４７７】
化合物55の合成
化合物27-a (80 mg, 0.147 mmol)、化合物55-a (115 mg, 0.444 mmol)、Pd(OAc)2 (5 mg)、炭酸セシウム（145 mg , 0.444 mmol）、X-Phos (10 mg, 0.021 mmol)、テトラヒドロフラン（2 mL）、及び水（0.3 mL）をマイクロ波管に添加して、混合物を窒素の雰囲気で、90℃で2時間、マイクロ波攪拌して反応させた。反応混合液をセライトにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 20/1）により精製して、化合物55 を得た(21 mg, 21%)。LC-MS (ESI): m/z = 632.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.88 (m, 10H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.01-2.18 (m, 3H), 1.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０４７８】
化合物56の合成
アセトアルデヒドを用いて、化合物43の調製方法に従って調製した。化合物56を黄色固体として得た(15 mg, 41%)。LC-MS (ESI): m/z 576.0 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.07 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 1.52-1.77 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０４７９】
化合物57の合成経路
【０４８０】
【化１４８】
0006441910.tif 000149
【０４８１】
化合物57-bの合成
化合物27-a (300 mg, 0.6 mmol) のジクロロメタン（10 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.25 mL, 1.79 mmol）と塩化アセチル（0.085 mL, 1.19 mmol）を相次いで添加した。反応液を常温で一晩撹拌して、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離して、順に重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物57-bを得た(320 mg, 98%)。LC-MS (ESI): m/z = 543 (M+H)+。
【０４８２】
化合物57-eの合成
1-Cbzピペラジン(1 g, 4.55 mmol)と、2-ブロモ-2-メチルプロパンアミド(751 mg, 4.55 mmol)と、炭酸カリウム（942 mg, 6.83 mmol）と、アセトニトリル（10 mL）との混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、57-eを得た（1.05 g, 76%）。LC-MS (ESI): m/z 306.3 (M+H) +。
【０４８３】
化合物57-dの合成
水素の雰囲気で、化合物57-e（1.05 g, 3.44 mmol）と10% Pd-C (150 mg)とのエタノール（15 mL）懸濁液を、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、化合物57-dを得た(1.0 g, 100%)。LC-MS (ESI): m/z = 172 (M+H)+。
【０４８４】
化合物57-cの合成
化合物57-dを用いて、化合物4-dの調製方法に従って調製した。化合物57-cを白色固体として得た（520 mg, 90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.48 (1H, brs), 7.29 (1H, s), 7.01 (1H, s), 3.23-3.33 (2H, m), 2.95 (2H, q, J = 10.0 Hz), 2.72 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.37-2.50 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 4.8 Hz), 1.06 (6H, s)。
【０４８５】
化合物57-aの合成
化合物57-c (93 mg, 0.369 mmol）、化合物57-b (100 mg, 0.184 mmol）、炭酸セシウム（177 mg, 0.54 mmol）、X-Phos (18 mg, 0.0369 mmol）、酢酸パラジウム（4 mg, 0.0184 mmol）、テトラヒドロフラン（1 mL）、及び水（0.1 mL）を、マイクロ波管に添加して、混合物を窒素の雰囲気で80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物57-aを得た(110 mg, 92.4%)。その粗生成物は精製せずに、次の反応に直接に使用することができる。LC-MS (ESI): m/z = 649.3 (M+H)+。
【０４８６】
化合物57の合成
化合物57-a (110 mg, 0.170 mmol）と、メタノール（4.0 mL）と、10％炭酸カリウム水溶液（2.0 mL）との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応液を、水（20 mL）で希釈して、溶液のpHを、1 N塩酸で7〜8の間に調整して、ジクロロメタン（2x20 mL）で抽出した。有機相を合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物57を得た(25 mg, 24.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 605.3 (M+H)+。 1H NMR (400M Hz, CDCl3) : δ 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.05 (3H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.76-3.78 (6H, m), 3.02 (3H, s), 2.51 (8H, s), 1.14 (6H, s)。
【０４８７】
化合物58の合成
アセトンを用いて、化合物43の調製方法に従って調製した。化合物58を黄色固体として得た(10 mg, 17%)。LC-MS (ESI): m/z 590 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)、 4.12 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.04-3.06 (m, 3H)、2.22 (s, 3H）、2.09-2.15 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０４８８】
化合物59の合成経路
【０４８９】
【化１４９】
0006441910.tif 000150
【０４９０】
化合物59-bの合成
化合物59-c（WO 2012/037108 A1の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物59-bを黄色固体として得た（100 mg, 15%）。LC-MS (ESI): m/z 478 (M+H) +。
【０４９１】
化合物59-aの合成
化合物59-bを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物59-aを黄色固体として得た（100 mg, 91%）。LC-MS (ESI): m/z 528 (M+H) +。
【０４９２】
化合物59の合成
化合物59-aを用いて、化合物35の調製方法に従って調製した。化合物59を黄色固体として得た（8 mg, 8%）。LC-MS (ESI): m/z 605 (M+H) +。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.50-5.60 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 6H), 3.07-3.11 (m, 5H), 2.07 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.42-1.48 (m, 8H), 1.17 (s, 6H)。
【０４９３】
化合物60の合成経路
【０４９４】
【化１５０】
0006441910.tif 000151
【０４９５】
化合物60-cの合成
化合物27-c(1.3 g, 3.96 mmol)とトリエチルアミン（5 mL）とのジクロロメタン（15 mL）溶液に、塩化アセチル（0.62 g, 7.93 mmol）をドロップした。反応液を室温で十分間攪拌して、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄して、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（20 mL）に溶解して、そのメタノール溶液にジフルオロ水素カリウム（0.78 g, 10.06 mmol）と1 mLの水を追加した。混合物を60oCまで加熱して、一時間攪拌した。反応混合物を冷却して、濾過して、得られたろ過ケークをジクロロメタンで、数回洗浄した。ろ過ケークを乾燥させて、化合物60-cを得た(1.99 g)。その粗生成物は精製せずに、次の反応に直接に使用することができる。LC-MS (ESI): m/z = 293.0 (M+H)+。
【０４９６】
化合物60-bの合成
化合物60-c（1.5 g）、化合物8-f (0. 8 g, 2.68 mmol)、重炭酸ナトリウム（0.9 g, 10.72 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.14 g, 0.536 mmol）、酢酸パラジウム（62 mg, 0.277 mmol）、テトラヒドロフラン（9 mL）、及び水（1 mL）を、マイクロ波管に添加した。混合物を、窒素の雰囲気で、90℃で2時間、マイクロ波攪拌して反応させた。反応混合液を、短いシリカゲルカラムにより濾過して、石油エーテル/酢酸エチル（1:1）で溶出して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物と、モルホリン（0.32 g, 3.678 mmol）と、N, N-ジメチルアセトアミド（2 mL）との混合物を、90oCで半時間攪拌した。反応混合液を冷却して、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル=1:1）精製して、化合物60-bを得た（0.65 g, 47%）。LC-MS (ESI): m/z = 513.8 (M+H)+。
【０４９７】
化合物60-aの合成
化合物60-b(0.65 g, 1.267 mmol)とトリエチルアミン（1 mL）とのジクロロメタン（20 mL）溶液に、塩化アセチル（0.20 g, 2.534 mmol）をドロップした。反応液を室温で十分間攪拌して、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物60-a を得た(0.69 g、98%)。LC-MS (ESI): m/z = 555.9 (M+H)+。
【０４９８】
化合物60の合成
化合物60-a (100 mg, 0.180 mmol)、化合物4-d (76 mg, 0.289 mmol)、Pd(OAc)2 (4 mg, 0.180 mmol)、炭酸セシウム（176 mg , 0.540 mmol）、X-Phos (17 mg, 0.036 mmol)、テトラヒドロフラン（5 mL）、及び水（0.5 mL）を、マイクロ波管に添加した。混合物を、窒素の雰囲気で、90℃で2時間、マイクロ波攪拌して反応させた。反応混合液をセライトにより濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーにより分離して（展開系：ジクロロメタン/メタノール=20/1）精製して、化合物60を得た(30 mg, 28%)。 LC-MS (ESI): m/z = 591.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.86 (m, 8H), 3.69 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.18-1.20 (m, 1H), 1.09 (s, 6H)。
【０４９９】
化合物61の合成経路
【０５００】
【化１５１】
0006441910.tif 000152
【０５０１】
化合物61の合成
化合物1-aを用いて、化合物60の調製方法に従って調製した。化合物61を黄色固体として得た（10 mg, 30%）。LC-MS (ESI): m/z 611.9 (M+H) +。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 3.12-3.15(m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.57 (m, 7H)。
【０５０２】
化合物62の合成経路
【０５０３】
【化１５２】
0006441910.tif 000153
【０５０４】
化合物62の合成
化合物29-a (80 mg, 0.154 mmol）、トリフルオロアセチル無水物（0.024 mL, 0.169 mmol）、ピリジン（0.062 mL, 0.77 mmol）、及びジクロロメタン（5 mL）を、反応フラスコに添加した。混合物を常温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物62を黄色固体として得た(60 mg, 63%)。LC-MS (ESI): m/z = 616.0 (M+H)+。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93-3.77 (m, 8H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.95 (s, 3H)。
【０５０５】
化合物63の合成経路
【０５０６】
【化１５３】
0006441910.tif 000154
【０５０７】
化合物63の合成
氷水浴で冷却した反応フラスコに、テトラヒドロフラン（4 mL）、トリホスゲン（52 mg, 0.173 mmol）、2, 2, 2-トリフルオロエチルアミン（0.041 mL, 0.52mmol）、及びトリエチルアミン（0.072 mL, 0.52 mmol）を添加した。混合物を、室温まで昇温させて、1時間攪拌して、化合物29-a (30 mg, 0.058 mmol）を追加した。反応液を室温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮して、化合物63を得た(15mg, 41%)。LC-MS (ESI): m/z = 644.9 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.91-3.78 (m, 8H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 4H)。
【０５０８】
化合物64の合成経路
【０５０９】
【化１５４】
0006441910.tif 000155
【０５１０】
化合物64の合成
化合物62 (20 mg, 0.032 mmol)と、1 Mアニリンボランのテトラヒドロフラン溶液（0.324 mL, 0.324 mmol）と、テトラヒドロフラン（3 mL）との混合物を、50oCで一晩攪拌して反応して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物64を黄色固体として得た(6 mg, 30%)。LC-MS (ESI): m/z = 602.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.07 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.66 (s, 4H)。
【０５１１】
化合物65の合成経路
【０５１２】
【化１５５】
0006441910.tif 000156
【０５１３】
化合物65の合成
化合物65-a（文献：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の方法に従って調製した）を用いて、化合物60の調製方法に従って調製した。化合物65を黄色固体として得た（33 mg, 33%）。LC-MS (ESI): m/z 548.2 (M+H) +。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 11H), 2.30 (s, 3H)。
【０５１４】
化合物66の合成経路
【０５１５】
【化１５６】
0006441910.tif 000157
【０５１６】
化合物66-cの合成
化合物27-aを用いて、化合物60-aの調製方法に従って調製した。化合物66-cを黄色固体として得た（320 mg, 98%）。LC-MS (ESI): m/z 543 (M+H) +。
【０５１７】
化合物66-aの合成
化合物66-c (200 mg, 0.37 mmol）、THF(1.5 mL）、66-bのTHF溶液（文献：Chemical Communication, 2008、5824-5826の方法に従って調製した）(0.5 M, 1.5 mL, 0.75 mmol)、及びPdCl2(PPh3)2 (20 mg)を、5 mLマイクロ波管に添加した。反応液を、窒素の保護で、60℃で15分間、マイクロ波反応させた。反応液を、そのpHを1 M塩酸溶液で7付近に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物66-aを得た(145 mg, 67%)。LC-MS (ESI): m/z 588 (M+H) +。
【０５１８】
化合物66の合成
化合物66-a (135 mg, 0.23 mmol)のメタノール（7 mL）溶液に、10%炭酸カリウム水溶液(4 mL)をドロップして、反応液を25℃で一晩撹拌した。反応液を、そのpHを1 M塩酸溶液で7付近に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して、順に水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物66を黄色固体として得た(31 mg, 25%)。LC-MS (ESI): m/z = 546.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.48 (3H, m), 7.12-7.24 (2H, m), 6.84 (1H, s), 4.29 (2H, s), 4.11 (3H, s), 3.89-4.02 (4H, m), 3.72-3.88 (4H, m), 3.07 (3H, s)。
【０５１９】
化合物67の合成経路
【０５２０】
【化１５７】
0006441910.tif 000158
【０５２１】
化合物67の合成
化合物50-a (100 mg, 0.19 mmol）と、化合物15-a (128 mg, 0.57 mmol)と、Cs2CO3 (185 mg, 0.57 mmol)と、Pd(OAc)2 (4 mg, 0.019mmol)と、X-Phos (18 mg, 0.038 mmol）と、ジオキサンと(10 mL)、水（1 mL）との混合物を、80℃で一晩反応させた。反応混合物を室温まで冷却して、水（10 mL）を追加して希釈して、酢酸エチルで抽出する（3x20 mL）。有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物67を黄色固体として得た(20 mg, 18%)。LC-MS (ESI): m/z = 602 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 2.70-2.88 (m, 8H), 2.56-2.60 (m, 1H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.00-1.01 (m, 2H)。
【０５２２】
化合物68の合成経路
【０５２３】
【化１５８】
0006441910.tif 000159
【０５２４】
化合物68-bの合成
化合物68-c（WO 2012/037108 A1の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物68-bを黄色固体として得た（400 mg, 54%）。LC-MS (ESI): m/z = 548 (M+H)+ 。
【０５２５】
化合物68-aの合成
化合物68-bを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物68-aを黄色固体として得た（90 mg, 79%）。LC-MS (ESI): m/z = 598 (M+H)+ 。
【０５２６】
化合物68の合成
化合物68-aと化合物65-aを用いて、化合物27の調製方法に従って調製した。化合物68を黄色固体として得た（10 mg, 10%）。LC-MS (ESI): m/z = 632 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.93 (m, 4H), 3.82 - 3.86 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 5H), 2.23 (s, 3H)。
【０５２７】
化合物69の合成経路
【０５２８】
【化１５９】
0006441910.tif 000160
【０５２９】
化合物69の合成
化合物65-aを用いて、化合物50の調製方法に従って調製した。化合物69を黄色固体として得た（10 mg, 18%）。LC-MS (ESI): m/z = 560(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 6H), 2.52-2.66 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 3H), 0.99-1.01 (m, 2H)。
【０５３０】
合物70の合成経路
【０５３１】
【化１６０】
0006441910.tif 000161
【０５３２】
化合物70-cの合成
化合物70-d（WO 2009/147187 A1の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物70-cを黄色固体として得た（1.0 g, 27%）。LC-MS (ESI): m/z = 370.9(M+H)+。
【０５３３】
化合物70-bの合成
化合物70-cを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物70-bを黄色固体として得た（0.9 g, 79%）。LC-MS (ESI): m/z = 422(M+H)+。
【０５３４】
化合物70-aの合成
50 mL丸底フラスコに、化合物70-b（0.25 mmol）、エチル塩化スルフリル（1.0 mmol）、ピリジン（5 mL）、及びジクロロメタン（10 mL）を添加した。反応混合物を、25oCまで加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（石油エーテル/酢酸エチル = 5/1 〜 2/1）精製して、得化合物70-aを黄色固体として得た（65 mg, 51%）。LC-MS (ESI): m/z = 513.8 (M+H)+。
【０５３５】
化合物70の合成
化合物70-aと化合物65-aを用いて、化合物27の調製方法に従って調製した。化合物70を黄色固体として得た（26 mg, 25%）。LC-MS (ESI): m/z = 548 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 6H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (brs, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５３６】
化合物71と化合物96の合成経路
【０５３７】
【化１６１】
0006441910.tif 000162
【０５３８】
化合物71-eの合成
化合物8-f (2.0 g, 6.71 mmol)と、70-d (1.68 g, 6.72 mmol)と、トリフェニルホスフィン（0.4 g, 1.52 mmol）と、酢酸パラジウム（0.18 g, 0.80 mmol）と、THF (40 mL)と、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（4 mL）との混合物を、窒素の保護で、90℃で一晩撹拌した。そして反応混合物を、室温まで冷却して、THFで希釈して、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶出系：石油エーテル/酢酸エチル = 3/1〜1/1）精製して、化合物71-eを得た(1.19 g, 46%)。LC-MS (ESI): m/z = 384.9 (M+H)+。
【０５３９】
化合物71-dの合成
化合物71-e (1.32 g, 3.42 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(DMAC) (30 mL)溶液に、モルホリン（1 mL, 11.36 mmol）を添加して、その反応液を、94℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、水（60 mL）で希釈した。沈殿した固体を、濾過して、順に水とメタノールで洗浄して、乾燥して、化合物71-dを得た(1.30 g, 87%)。LC-MS (ESI): m/z = 436.0 (M+H)+。
【０５４０】
化合物71-cの合成
化合物71-d (1.1 g, 2.5 mmol)、塩化メタンスルホニル（1.1 g, 10 mmol）、ピリジン（4 mL）、N,N-ジメチルアミンピリジン（DMAP）(153 mg, 1.25 mmol) 、及びジクロロメタン（50 mL）を、50 mL丸底フラスコに添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離して、水で一回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン/メタノール = 50/1）精製して、化合物71-cを黄色固体として得た（1.0 g, 77%）。LC-MS (ESI): m/z = 514.0 (M+H)+。
【０５４１】
化合物71-bの合成
化合物71-cを用いて、化合物28の調製方法に従って調製した。化合物71-bを黄色固体として得た（585 mg, 55%）。LC-MS (ESI): m/z = 634 (M+H)+。
【０５４２】
化合物96の合成
化合物71-bを用いて、化合物29-aの調製方法に従って調製した。化合物96を黄色固体として得た（164 mg, 93%）。LC-MS (ESI): m/z = 534 (M+H)+。
【０５４３】
化合物71の合成
化合物96 (10 mg, 0.018 mmol）と、グリコール酸（15 mg, 0.197 mmol）と、ジイソプロピルエチルアミン(0.1 mL)とのDMF溶液（1 mL）に、2-（7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート（HATU）(20 mg, 0.053 mmol)を添加した。反応液を室温で１時間攪拌して、ジクロロメタン（20 mL）で希釈した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルプレートクロマトグラフィーにより分離して精製して、化合物71を黄色固体として得た(5 mg, 47%)。LC-MS (ESI): m/z = 592.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 4H)。
【０５４４】
化合物72の合成経路
【０５４５】
【化１６２】
0006441910.tif 000163
【０５４６】
化合物72-aの合成
ジメチルアミノ塩化スルフリルを用いて、化合物70-aの調製方法に従って調製した。化合物72-aを黄色固体として得た（55 mg, 42%）。LC-MS (ESI): m/z = 528.8 (M+H)+。
【０５４７】
化合物72の合成
化合物72-aと化合物65-aを用いて、化合物27の調製方法に従って調製した。化合物72を黄色固体として得た（21.4 mg, 20%）。LC-MS (ESI): m/z = 563.1 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.90 (s, 6H), 2.63 (brs, 8H), 2.35 (s, 3H)。
【０５４８】
化合物73の合成
D-乳酸を用いて、化合物71の調製方法に従って調製した。化合物73を黄色固体として得た（5.2 mg, 48%）。LC-MS (ESI): m/z = 606.3 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 8H), 3.71(s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５４９】
化合物74の合成
L-乳酸を用いて、化合物71の調製方法に従って調製した。化合物74を黄色固体として得た（5.5 mg, 51%）。LC-MS (ESI): m/z = 606.3 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.42-2.48(m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０５５０】
化合物75の合成経路
【０５５１】
【化１６３】
0006441910.tif 000164
【０５５２】
化合物75の合成
化合物65-aを用いて、化合物31-bの調製方法に従って調製した。化合物75を黄色固体として得た（19 mg, 31%）。LC-MS (ESI): m/z = 504.1 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 9.03 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H, s), 3.85-4.01 (4H, m), 3.82 (2H, s), 3.69-3.82 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.41-2.85 (8H, m), 2.31 (3H, s)。
【０５５３】
化合物76の合成経路
【０５５４】
【化１６４】
0006441910.tif 000165
【０５５５】
化合物76-aの合成
市販の化合物76-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物76-aを白色固体として得た（170 mg, 59%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.78 (s, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０５５６】
化合物76の合成
化合物76-aを用いて、化合物27の調製方法に従って調製した。化合物76を黄色固体として得た（19 mg, 27%）。LC-MS (ESI): m/z = 590.3 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 1.78 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０５５７】
化合物77の合成経路
【０５５８】
【化１６５】
0006441910.tif 000166
【０５５９】
化合物77の合成
化合物2,6-ジメチルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを用いて、化合物33の調製方法に従って調製した。化合物77を黄色固体として得た（7 mg, 36%）。LC-MS (ESI): m/z = 632 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)、 4.12 (s, 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 6H), 3.43-3.47 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (br, 8H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.08-1.17 (m, 2H)。
【０５６０】
化合物78の合成経路
【０５６１】
【化１６６】
0006441910.tif 000167
【０５６２】
化合物78の合成
化合物71-cを用いて、化合物54の調製方法に従って調製した。化合物78を黄色固体として得た（33 mg, 30%）。LC-MS (ESI): m/z = 605.3 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 10H), 3.18 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54-1.57(m, 2H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.08 (s, 6H)。
【０５６３】
化合物79の合成経路
【０５６４】
【化１６７】
0006441910.tif 000168
【０５６５】
化合物79-aの合成
化合物71-d (1.11 g, 2.54 mmol)と、ピリジン（20 mL）と、DMAP (50 mg)との混合物に、シクロプロピルスルホニルクロリド（1 mL）をドロップして、その反応液を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離して、水で一回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（ジクロロメタン/メタノール = 50/1）精製して、化合物79-aを黄色固体として得た（0.9 g, 66%）。LC-MS (ESI): m/z = 539.9 (M+H)+。
【０５６６】
化合物79の合成
化合物79-aを用いて、化合物4の調製方法に従って調製した。化合物79を黄色固体として得た（20 mg, 18%）。LC-MS (ESI): m/z = 617.3 (M+H)+ 。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.11 (3H, s), 3.87-3.96 (4H, m), 3.78-3.87 (4H, m), 3.75 ( 2H, s), 3.01 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.65 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 1.98-2.14 (2H, m), 1.69 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.29-1.44 (2H, m), 1.18-1.29 (4H, m), 1.15 (6H, s), 0.93-1.05 (2H, m)。
【０５６７】
化合物80の合成経路
【０５６８】
【化１６８】
0006441910.tif 000169
【０５６９】
化合物80-cの合成
化合物54-d (1.05 g, 3.79 mmol)のジクロロメタン（30 mL）溶液をドライアイス浴で冷却して、窒素の保護で、その溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）（1.22 g, 7.58 mmol）をゆっくりドロップして、ドライアイス浴の冷却で、45分間反応し続けて、室温までゆっくり昇温させた。反応液を水（50 mL）で希釈して、ジクロロメタン（2x50 mL）で抽出した。有機層を合併して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーにより分離して（展開系：石油エーテル/酢酸エチル = 4/1）精製して、化合物80-cを得た(770 mg, 68.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 280.1 (M+H)+、302.0 (M+Na)+。
【０５７０】
化合物80-bの合成
化合物80-cを用いて、化合物54-bの調製方法に従って調製した。化合物80-bを得た(285 mg, 71.3%)。LC-MS (ESI): m/z = 146.1 (M+H)+ 。
【０５７１】
化合物80-aの合成
化合物80-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物80-aを白色固体として得た（440 mg, 98.6%）。1H NMR (400 MHz, D2O) : δ 3.48 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12.0 Hz),2.10 (2H, s),1.72-1.90 (3H, s), 1.45-1.54 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.17 (3H, s)。
【０５７２】
化合物80の合成
化合物80-a (84 mg, 0.37 mmol)、化合物79-a (100 mg, 0.185 mmol)、炭酸セシウム（182 mg, 0.56 mmol）、X-Phos (18 mg, 0.037 mmol)、酢酸パラジウム（4 mg, 0.0185 mmol）、テトラヒドロフラン（1 mL）、及び水（0.1 mL）を、マイクロ波管に添加して、その混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、セライトにより濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物80を得た(18 mg, 15.8%）。LC-MS (ESI): m/z = 619.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.04 (3H, s), 3.84-3.85 (4H, m), 3.70-3.77 (6H, m), 2.95 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.58 (3H, s), 2.46-2.50 (1H, m), 2.02 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.60 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.31-1.40 (3H, m), 1.24 (3H, m ), 1.18-1.21 (5H, m ), 0.90-094 (2H, m )。
【０５７３】
化合物81の合成経路
【０５７４】
【化１６９】
0006441910.tif 000170
【０５７５】
化合物81-aの合成
市販の4-メトキシピペリジンを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物81-aを白色固体として得た（800 mg, 78%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.48 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.92 (d, J = 4.9Hz, 4H), 1.86 (s, 2H)。
【０５７６】
化合物81の合成
化合物81-aを用いて、化合物80の調製方法に従って調製した。化合物81を黄色固体として得た（27 mg, 50%）。LC-MS (ESI): m/z = 589.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 1H), 0.97 (dd, J = 7.3, 3.5 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H)。
【０５７７】
化合物82の合成経路
【０５７８】
【化１７０】
0006441910.tif 000171
【０５７９】
化合物82-bの合成
化合物8-d (193 mg, 0.72 mmol)、化合物79-a (130 mg, 0.24 mmol)、炭酸セシウム（234 mg, 0.72 mmol）、X-Phos (18 mg, 0.037 mmol)、酢酸パラジウム（16 mg, 0.072 mmol）、テトラヒドロフラン（7 mL）、及び水（0.7 mL）を反応フラスコに添加して、混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離して、順に水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶出系：ジクロロメタン：メタノール=10:1）精製して、標的化合物82-bを黄色固体として得た(150 mg, 69%)。LC-MS (ESI): m/z = 660.2 (M+H)+。
【０５８０】
化合物82-aの合成
化合物82-b (140 mg, 0.212 mmol)と、トリフルオロ酢酸塩（1 mL）と、ジクロロメタン（3 mL）との混合物を、室温で一晩撹拌して、水を追加して希釈して、ジクロロメタン（3x10 mL）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物82-aを得た(110 mg, 70%)。LC-MS (ESI): m/z = 560.2 (M+H)+。
【０５８１】
化合物82の合成
化合物82-a (80 mg, 0.14 mmol)と、トリフルオロアセチル無水物（0.024 mL, 0.17 mmol）と、ピリジン（0.057 mL, 0.7 mmol）と、ジクロロメタン（3 mL）との混合物を、常温で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物82を得た(28 mg, 30%)。LC-MS (ESI): m/z = 656.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94-3.89 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 4H), 1.26 (dd, J = 7.7, 3.5 Hz, 4H), 1.00 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 2H)。
【０５８２】
化合物83の合成経路
【０５８３】
【化１７１】
0006441910.tif 000172
【０５８４】
化合物83の合成
化合物71-c (140 mg, 0.27 mmol)、化合物81-a (161 mg, 0.82 mmol)、酢酸パラジウム（18 mg, 0.082 mmol）、X-Phos (39 mg, 0.082 mmol)、 炭酸セシウム（266 mg, 0.82 mmol）、テトラヒドロフラン（10 mL）、及び水（1 mL）を反応フラスコに添加して、混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離して、順に水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物83を得た(21 mg, 14%)。LC-MS (ESI): m/z = 563.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.15 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 4H) 。
【０５８５】
化合物84の合成経路
【０５８６】
【化１７２】
0006441910.tif 000173
【０５８７】
化合物84の合成
化合物82-a (40 mg, 0.07 mmol)と、2, 2, 2-トリフルオロエチルトリフラート（0.021 mL, 0.14 mmol）と、N, N-ジイソプロピルエチルアミン（0.036 mL, 0.21 mmol）と、テトラヒドロフラン（3 mL）との混合物を、50℃で一晩撹拌して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物84を得た(16 mg, 35%)。LC-MS (ESI): m/z = 642.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.92 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.15 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.87 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 2H)。
【０５８８】
化合物85の合成経路
【０５８９】
【化１７３】
0006441910.tif 000174
【０５９０】
化合物85の合成
化合物71-cを用いて、化合物80の調製方法に従って調製した。化合物85を得た(43 mg, 37.4%)。LC-MS (ESI): m/z = 593.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (2H, s), 3.90-3.92 (3H, m), 3.82-3.84 (5H, m), 3.48 (2H, s), 3.08 (4H, s), 2.67 (3H, s), 2.12-2.25 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 1.67-1.70 (2H, m), 1.40-1.51 (3H, m), 1.26-1.31 (6H, m)。
【０５９１】
化合物86の合成経路
【０５９２】
【化１７４】
0006441910.tif 000175
【０５９３】
化合物86の合成
化合物86-a（文献：J. Org. Chem. 2011, 76, 2762-2769の方法に従って調製した）を用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物86を得た (80 mg, 51.3%）。LC-MS (ESI): m/z = 533.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.11 (3H, s), 3.90-3.92 (4H, m), 3.82-3.84 (6H, m), 3.08 (3H, m), 2.67 (3H, s), 2.52 (4H, s), 1.60 (4H, s), 1.42 (2H, s)。
【０５９４】
化合物87の合成経路
【０５９５】
【化１７５】
0006441910.tif 000176
【０５９６】
化合物87の合成
化合物96を用いて、化合物84の調製方法に従って調製した。化合物87を得た(15mg, 25%)。LC-MS (ESI): m/z = 616.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.83-3.85 (4H, m), 3.75-3.77 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 2.57-2.60 (7H, m ), 2.50 (4H, s)。
【０５９７】
化合物88の合成経路
【０５９８】
【化１７６】
0006441910.tif 000177
【０５９９】
化合物88-aの合成
市販の化合物88-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物88-aを白色固体として得た（800 mg, 87.9%）。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.48 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.08-2.13 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.29-1.39 (3H, m), 0.78 (6H, d, J = 10.8 Hz)。
【０６００】
化合物88の合成
化合物88-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物88を黄色固体として得た (120 mg, 67%）。LC-MS (ESI): m/z = 575.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.0  Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (3H, s), 3.90-3.93 (4H, m), 3.82-3.84 (6H, m), 3.08 (5H, s), 2.68 (3H, s), 2.04 (2H, brs), 1.64 (3H, d, J = 12.4 Hz), 1.37-1.43 (1H, m), 1.25-1.26 (1H, m), 0.97 (2H, brs ), 0.85 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０６０１】
化合物89の合成経路
【０６０２】
【化１７７】
0006441910.tif 000178
【０６０３】
化合物89の合成
化合物15-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物89を黄色固体として得た(20 mg, 18%）。LC-MS (ESI): m/z = 590.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.00 (3H, s), 3.85-3.94 (4H, m), 3.74-3.85 (6H, m), 3.07 (3H, s), 2.66-2.97 (8H, m), 2.62 (3H, s), 1.21 (9H, s)。
【０６０４】
化合物90の合成経路
【０６０５】
【化１７８】
0006441910.tif 000179
【０６０６】
化合物90の合成
化合物96を用いて、化合物82の調製方法に従って調製した。化合物90を黄色固体として得た(18 mg, 26.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 630.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.83-3.85 (4H, m), 3.71-3.77 (6H, m), 3.60 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.01 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.50 (4H, s)。
【０６０７】
化合物91の合成経路
【０６０８】
【化１７９】
0006441910.tif 000180
【０６０９】
化合物91の合成
化合物96 (55 mg, 0.103 mmol)と、アセトン（60 mg, 1.03 mmol)と、 1, 2-ジクロロエタン（3 mL）と、酢酸（3 mg, 0.0515 mmol）との混合液に、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（109 mg, 0.515 mmol）をゆっくり添加した。その反応液を、室温で一晩撹拌して、水（10 mL）をゆっくり追加してクエンチして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（10 mL）を追加して希釈して、酢酸エチル（2x30.0 mL）で抽出した。有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標的化合物91を黄色固体として得た(12 mg, 36%)。LC-MS (ESI): m/z = 576.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.03 (3H, s), 3.82-3.85 (4H, m), 3.71-3.76 (6H, m), 3.01 (3H, s), 2.47-2.57 (11H, m), 1.19 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.67 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０６１０】
化合物92と化合物93の合成経路
【０６１１】
【化１８０】
0006441910.tif 000181
【０６１２】
化合物92-aの合成
化合物71-cを用いて、化合物52の調製方法に従って調製した。化合物92-aを黄色固体として得た(18 mg, 26.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 662.3 (M+H)+。
【０６１３】
化合物92の合成
化合物92-aを用いて、化合物43-aの調製方法に従って調製した。化合物92を黄色固体として得た(279 mg, 94%）。LC-MS (ESI): m/z = 562.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.00 (3H, s), 3.72-3.82 (4H, m), 3.61-3.72 (6H, m), 2.82-3.02 (6H, m), 2.54 (6H, d, J = 12.0 Hz), 2.09-2.22 (2H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 1.42-1.58 (2H, m)。
【０６１４】
化合物93の合成
化合物92を用いて、化合物43の調製方法に従って調製した。化合物93を黄色固体として得た(10 mg, 34%）。LC-MS (ESI): m/z = 576.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (3H, s), 3.87-3.96 (4H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.98 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.64 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.19-2.29 (1H, m), 2.12 (2H, t, J = 12.0 Hz), 1.81 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.45-1.62 (2H, m)。
【０６１５】
化合物94と化合物97の合成経路
【０６１６】
【化１８１】
0006441910.tif 000182
【０６１７】
化合物94-aの合成
ジメチルアミンを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物94-aを白色固体として得た（0.8 g, 50%）。
【０６１８】
化合物94と化合物97の合成
化合物71-c (150 mg, 0.29 mmol)、化合物94-a (220 mg, 1.73 mmol)、酢酸パラジウム（25 mg, 0.11 mmol）、X-Phos (50 mg, 0.11 mmol)、 炭酸セシウム（285 mg, 0.88 mmol）、テトラヒドロフラン（20 mL）、及び水（2 mL）を反応フラスコに添加して、その混合物を、窒素の保護で、80℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離して、順に水と飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物94 (30 mg, 21%)と化合物97 (10 mg, 8%)を得た。
化合物94：LC-MS (ESI): m/z = 493.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (s, 6H)。
化合物97：LC-MS (ESI): m/z = 436.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.63 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０６１９】
化合物95の合成経路
【０６２０】
【化１８２】
0006441910.tif 000183
【０６２１】
化合物95の合成
化合物92 (104 mg, 0.19 mmol）とアセトン（5 mL）を、1,2-ジクロロエタン（5 mL）に溶解して、1滴の酢酸と三酢酸水素化ホウ素ナトリウム（2 g, 9.44 mmol）を追加して、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン（50 mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）との間で分配した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物95を黄色固体として得た(33 mg, 30%)。LC-MS (ESI): m/z 604.3 (M+H) +。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73 (1H, brs), 4.10 (3H, s), 3.86-3.96 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.88-3.02 (3H, m), 2.64 (3H, s), 2.33-2.47 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.08 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.64-1.78 (2H, m), 1.46-1.64 (2H, m), 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz)。
【０６２２】
化合物98の合成経路
【０６２３】
【化１８３】
0006441910.tif 000184
【０６２４】
化合物98の合成
化合物36-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物98を黄色固体として得た(32 mg, 61.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 535.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.69-3.78 (m, 6H), 3.62 (brs, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.46 (brs, 4H)。
【０６２５】
化合物99の合成経路
【０６２６】
【化１８４】
0006441910.tif 000185
【０６２７】
化合物99-aの合成
市販の化合物99-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物99-aを得た（100 mg, 58%）。
【０６２８】
化合物99の合成
化合物99-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物99を黄色固体として得た(11 mg, 44%）。LC-MS (ESI): m/z = 561.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.15 (2H, s), 4.11 (3H, s), 3.86-3.95 (4H, m), 3.73-3.86 (4H, m), 3.08 (3H, s), 2.80-3.00 (4H, m), 2.78 (3H, s), 1.47-1.80 (4H, m), 0.95 (6H, s)。
【０６２９】
化合物100の合成経路
【０６３０】
【化１８５】
0006441910.tif 000186
【０６３１】
化合物100の合成
化合物96 (20 mg, 0.0375 mmol)、シアノ酢酸（3.4 mg, 0.045 mmol）、HOBt (7.6 mg, 0.0562 mmol)、N-メチルモルホリン（0.0125 mL, 0.112 mmol）、EDCI.HCl (10.8 mg, 0.0562 mmol) を、N, N-ジメチルホルムアミド（2 mL）に溶解して、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（20 mL）で希釈して、有機相を水（20 mLx2）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物のメタノール（30 mL）での再結晶により、化合物100を得た(15 mg, 68%)。LC-MS (ESI): m/z 601.2 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.57 (s,3H), 2.45-2.51 (m, 4H)。
【０６３２】
化合物101の合成経路
【０６３３】
【化１８６】
0006441910.tif 000187
【０６３４】
化合物101-aの合成
市販の化合物101-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物101-aを得た（120 mg, 85%）。
【０６３５】
化合物101の合成
化合物101-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物101を得た (17 mg, 26.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 547.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 10H), 3.05-3.08 (m, 5H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.64 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
【０６３６】
化合物102の合成経路
【０６３７】
【化１８７】
0006441910.tif 000188
【０６３８】
化合物102-aの合成
市販の化合物102-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物102-aを得た（500 mg, 80%）。
【０６３９】
化合物102の合成
化合物102-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物102を黄色固体として得た(27 mg, 20.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 519.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.70-3.72 (m, 4H), 2.95-3.02 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 1.87 (brs, 4H)。
【０６４０】
化合物103の合成経路
【０６４１】
【化１８８】
0006441910.tif 000189
【０６４２】
化合物103-aの合成
市販の化合物103-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物103-aを得た（810 mg, 64%）。
【０６４３】
化合物103の合成
化合物103-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物103を黄色固体として得た(29 mg, 26%）。LC-MS (ESI): m/z = 577.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 2H), 3.51 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 8.4, 4.4 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.82 (d, 2H, J = 11.2 Hz ), 2.64 (s, 3H), 2.24 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J = 6.8 Hz)。
【０６４４】
化合物104の合成経路
【０６４５】
【化１８９】
0006441910.tif 000190
【０６４６】
化合物104-aの合成
市販の化合物104-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物104-aを得た（7.5 g, 76.5%）。 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 3.98 (s, 4H), 3.48 (brs, 1H), 3.45 (brs, 1H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 1.92-1.94 (m, 4H)。
【０６４７】
化合物104の合成
化合物104-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィー（溶出系：ジクロロメタン/メタノール = 60/1）により精製して、化合物104を黄色固体として得た(975 mg, 76.4%）。LC-MS (ESI): m/z = 591.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.83 (m, 8H), 3.72-3.74 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.49-2.51 (m, 4H), 1.57-1.59 (m, 4H)。
【０６４８】
化合物105の合成経路
【０６４９】
【化１９０】
0006441910.tif 000191
【０６５０】
化合物105-aの合成
市販の化合物105-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物105-aを得た（125 mg, 42%）。
【０６５１】
化合物105の合成
化合物105-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物105を黄色固体として得た(30 mg, 28%）。LC-MS (ESI): m/z = 551.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.51-4.77 (1H, m), 4.10 (3H, s), 3.86-3.94 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.76 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.64-2.72 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.36-2.52 (2H, m), 1.72-1.97 (4H, m)。
【０６５２】
化合物106の合成経路
【０６５３】
【化１９１】
0006441910.tif 000192
【０６５４】
化合物106-bの合成
市販の化合物106-cを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物106-bを得た（900 mg, 85%）。
【０６５５】
化合物106-aの合成
化合物106-bを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物106-aを黄色固体として得た(57 mg, 44%）。LC-MS (ESI): m/z = 674.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.94 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.86 (t, 6H, J = 4.4 Hz), 3.30 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 3.11 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.43 (s, 9H)。
【０６５６】
化合物106の合成
化合物106-aを用いて、化合物43-aの調製方法に従って調製した。化合物106を黄色固体として得た(25 mg, 58%）。LC-MS (ESI): m/z = 574.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.84 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 2.99 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.66 (t, 4H, J = 5.6 Hz)。
【０６５７】
化合物107と化合物108の合成経路
【０６５８】
【化１９２】
0006441910.tif 000193
【０６５９】
化合物107の合成
常温で、化合物104 (174 mg, 0.30 mmol) のテトラヒドロフラン（4 mL）懸濁液に、1 M塩酸溶液（4 mL）をドロップした。その反応混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応液を冷却して、その混合液を、重炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）により精製して、化合物107を得た(59 mg, 37%)。LC-MS (ESI): m/z = 547.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1H, brs), 4.11 (3H, s), 3.85-3.95 (6H, m), 3.77-3.85 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.76-2.92 (4H, m), 2.69 (3H, s), 2.35-2.53 (4H, m)。
【０６６０】
化合物108の合成
常温で、化合物107 (43 mg, 0.08 mmol)のメタノール（3 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（10 mg, 0.26 mmol）を添加して、1時間攪拌した。そして、その反応液に1 M塩酸溶液（3 mL）を追加して、10分間攪拌した。その混合液を、重炭酸ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に調整して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）により精製して、化合物108を得た(40 mg, 93%)。LC-MS (ESI): m/z = 549.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.95 (2H, s), 3.83-3.90 (4H, m), 3.68-3.83 (5H, m), 3.06 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 1.58-1.76 (2H, m)。
【０６６１】
化合物109の合成経路
【０６６２】
【化１９３】
0006441910.tif 000194
【０６６３】
化合物109の合成
化合物15-aを用いて、化合物80の調製方法に従って調製した。化合物109を黄色固体として得た（27 mg, 33.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 616.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (m, 8H), 1.26 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H)。
【０６６４】
化合物110の合成経路
【０６６５】
【化１９４】
0006441910.tif 000195
【０６６６】
化合物110の合成
化合物107 (50 mg, 0.092 mmol)と、ジエチルアミン（67 mg, 0.92 mmol）と、ジクロロエタン（5.0 mL）と、酢酸（0.02 mL）との反応混合液を、室温で３０分間攪拌して、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（97.5 mg, 0.46 mmol）をゆっくり追加して、室温で一晩撹拌した。その反応混合液を、飽和炭酸ナトリウム溶液（25 mL）で希釈して、水相をジクロロメタン（25 mLx2）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、得化合物110を黄色固体として得た（8 mg, 14.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 604.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49-2.60 (m, 5H), 2.06-2.11(m, 2H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０６６７】
化合物111の合成経路
【０６６８】
【化１９５】
0006441910.tif 000196
【０６６９】
化合物111-aの合成
市販の化合物111-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物111-aを得た（750 mg, 33%）。
【０６７０】
化合物111の合成
化合物111-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物111を黄色固体として得た(65 mg, 19%）。LC-MS (ESI): m/z = 591.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.10 (3H, s), 3.87-3.95 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.07 (3H, s), 2.80-2.96 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 1.61-1.79 (2H, m)。
【０６７１】
化合物112の合成経路
【０６７２】
【化１９６】
0006441910.tif 000197
【０６７３】
化合物112の合成
ピロリジンを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物112を黄色固体として得た(25 mg, 36.2%）。LC-MS (ESI): m/z = 602.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.54-2.64 (m, 7H), 1.98-2.13 (m, 3H), 1.79-1.86 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 2H)。
【０６７４】
化合物113の合成経路
【０６７５】
【化１９７】
0006441910.tif 000198
【０６７６】
化合物113-aの合成
市販の化合物113-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物113-aを得た（950 mg, 86%）。
【０６７７】
化合物113の合成
化合物113-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物113を黄色固体として得た(23 mg, 21%）。LC-MS (ESI): m/z = 583.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (t, 6H, J = 4.4 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.07 (s, 11H), 2.64 (s, 3H)。
【０６７８】
化合物114の合成経路
【０６７９】
【化１９８】
0006441910.tif 000199
【０６８０】
化合物114の合成
化合物96 (45 mg, 0.084 mmol)と、クロロギ酸メチル（8 mg, 0.084 mmol）と、ピリジン(0.033 mL, 0.42 mmol)と、ジクロロメタン（3 mL）との混合物を、室温で4時間攪拌して反応させた。反応液をジクロロメタン（20 mL）で希釈して、有機相を水（10 mLx2）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）により精製して、化合物114を得た(20 mg, 40%)。LC-MS (ESI): m/z = 592.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 4H)。
【０６８１】
化合物115の合成経路
【０６８２】
【化１９９】
0006441910.tif 000200
【０６８３】
化合物115-aの合成
市販の化合物115-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物115-aを得た（220 mg, 95%）。
【０６８４】
化合物115の合成
化合物115-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物115を黄色固体として得た(22 mg, 20%）。LC-MS (ESI): m/z = 575.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.39 (4H, s), 4.10 (3H, s), 3.86-3.94 (4H, m), 3.77-3.86 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.27-2.48 (4H, m), 1.75-1.91 (4H, m)。
【０６８５】
化合物116の合成経路
【０６８６】
【化２００】
0006441910.tif 000201
【０６８７】
化合物116-aの合成
市販の化合物116-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物116-aを得た（390 mg, 71%）。
【０６８８】
化合物116の合成
化合物116-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物116を黄色固体として得た(11 mg, 48%）。LC-MS (ESI): m/z = 572.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.08 (1H, s), 4.10 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.97 (2H, s), 3.91 (2H, s), 3.85-3.91 (4H, m), 3.75-3.85 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.64 (3H, s)。
【０６８９】
化合物117の合成経路
【０６９０】
【化２０１】
0006441910.tif 000202
【０６９１】
化合物117の合成
-20℃のテトラヒドロリチウムアルミニウム（18 mg, 0.46 mmol）とテトラヒドロフラン（2 mL）との混合液に、化合物111 (27 mg, 0.046 mmol)のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液をドロップして、氷水浴で1時間攪拌した。少量の硫酸ナトリウム十水和物を添加して反応をクエンチした。反応液を、順に塩酸／1, 4-ジオキサン溶液で酸性に調整して、固体の重炭酸ナトリウムでアルカリ性に調整した。その混合液をジクロロメタン（20 mL）で希釈して、有機相を水（10 mLx2）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）により精製して、化合物117 を得た(25 mg, 95%)。LC-MS (ESI): m/z = 563.2 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.10 (3H, s), 3.85-3.96 (4H, m), 3.84 (2H, s), 3.70-3.82 (4H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 11.2 Hz), 1.65-1.87 (2H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 1.21-1.35 (2H, m)。
【０６９２】
化合物118の合成経路
【０６９３】
【化２０２】
0006441910.tif 000203
【０６９４】
化合物118-bの合成
化合物8-f及び化合物118-c（WO 2012/037108 A1の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物118-bを黄色固体として得た（244 mg, 75%）。LC-MS (ESI): m/z = 516.9(M+H)+。
【０６９５】
化合物118-aの合成
化合物118-bを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物118-aを黄色の油状物として得た（250 mg, 93%）。LC-MS (ESI): m/z = 568(M+H)+。
【０６９６】
化合物118の合成
化合物118-aを用いて、化合物35の調製方法に従って調製した。化合物118を得た（20 mg, 22%）。LC-MS (ESI): m/z = 645.1(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.31 (1H, s), 3.86-3.78 (7H, m), 3.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58-3.54 (2H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 1.87-1.81 (2H, m), 1.50-1.45 (3H, m), 1.03 (6H, s)。
【０６９７】
化合物119の合成経路
【０６９８】
【化２０３】
0006441910.tif 000204
【０６９９】
化合物119-aの合成
化合物96 (50 mg, 0.094 mmol.)と、化合物α-ブロモイソ酸メチルエステル（25 mg, 0.14 mmol）、炭酸セシウム（92 mg, 0.282 mmol）と、N, N-ジメチルホルムアミド（3 mL）との混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィー（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 20/1）により精製して、化合物119-aを得た(77 mg, 52%)。LC-MS (ESI): m/z = 634.3 (M+H)+。
【０７００】
化合物119の合成
化合物119-aを用いて、化合物117の調製方法に従って調製した。残留物を分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物119を得た（12 mg, 18%）。LC-MS (ESI): m/z = 606.3(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 8H), 1.01 (s, 6H)。
【０７０１】
化合物120の合成経路
【０７０２】
【化２０４】
0006441910.tif 000205
【０７０３】
化合物120-bの合成
化合物8-f及び化合物120-c（WO 2010/008847 A2の方法に従って調製した）を用いて、化合物27-bの調製方法に従って調製した。化合物120-bを得た（1.36 g, 59%）。LC-MS (ESI): m/z = 468(M+H)+。
【０７０４】
化合物120-aの合成
化合物120-bを用いて、化合物27-aの調製方法に従って調製した。化合物120-aを得た（1.03 g, 83%）。LC-MS (ESI): m/z = 519(M+H)+。
【０７０５】
化合物120の合成
化合物120-aを用いて、化合物35の調製方法に従って調製した。化合物120を得た（8 mg, 16%）。LC-MS (ESI): m/z = 595.2(M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.15 (s, 6H)。
【０７０６】
化合物121の合成経路
【０７０７】
【化２０５】
0006441910.tif 000206
【０７０８】
化合物121-cの合成
市販の化合物121-dを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物121-cを得た（450 mg, 95%）。
【０７０９】
化合物121-bの合成
化合物121-cを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物121-bを得た(208 mg, 91%）。LC-MS (ESI): m/z = 634.2 (M+H)+。
【０７１０】
化合物121-aの合成
化合物121-bを用いて、化合物43-aの調製方法に従って調製した。化合物121-aを得た(175 mg, 100%）。LC-MS (ESI): m/z = 534.2 (M+H)+。
【０７１１】
化合物121の合成
化合物121-aを用いて、化合物43の調製方法に従って調製した。化合物121を得た(80 mg, 49%）。LC-MS (ESI): m/z = 548.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 12.1, 7.0 Hz, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.09 (s, 6H)。
【０７１２】
化合物122の合成経路
【０７１３】
【化２０６】
0006441910.tif 000207
【０７１４】
化合物122-aの合成
市販の化合物122-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物122-aを得た（402 mg, 85%）。
【０７１５】
化合物122の合成
化合物122-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物122を黄色固体として得た(21 mg, 21%）。LC-MS (ESI): m/z = 576.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.10 (3H, s), 3.87-3.97 (4H, m), 3.76-3.86 (6H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3137-3.29 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.46 (4H, q, J = 7.2 Hz), 0.96 (6H, t, J = 7.2 Hz)。
【０７１６】
化合物123の合成経路
【０７１７】
【化２０７】
0006441910.tif 000208
【０７１８】
化合物123-cの合成
市販の化合物123-d (370 mg, 1.57 mmol)と、ピロリジン（240 mg, 3.14 mmol）と、1, 2-ジクロロエタン（20 mL）と、酢酸（0.05 mL）との反応混合液を、室温で30分間攪拌して、酢酸水素化ホウ素ナトリウム（1.6 g, 7.85 mmol）をゆっくり追加して、室温で一晩撹拌した。反応混合液を水（10 mL）で希釈して、ジクロロメタン（30 mLx3）で抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶出系：用石油エーテル/酢酸エチル=1:1）精製して、化合物123-cを得た（350 mg, 76.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 291.3 (M+H)+。
【０７１９】
化合物123-bの合成
化合物123-c (350 mg, 1.2 mmol)と、ジクロロメタン（10 mL）と、トリフルオロ酢酸塩（10 mL）との反応混合液を、室温で2時間攪拌して、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（30 mL）と酢酸エチル（50 mL）との間で分配した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、化合物123-bを得た（88 mg, 35.9%）。LC-MS (ESI): m/z = 191.2 (M+H)+。
【０７２０】
化合物123-aの合成
化合物123-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物123-aを得た（110 mg, 88.4%）。
【０７２１】
化合物123の合成
化合物123-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物123を得た(10 mg, 10.9%）。LC-MS (ESI): m/z = 638.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (3H, s), 3.93-3.90 (4H, m), 3.85-3.82 (6H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.65 (3H, s), 1.77-1.60 (6H, m), 1.38-1.29 (8H, m)。
【０７２２】
化合物124の合成経路
【０７２３】
【化２０８】
0006441910.tif 000209
【０７２４】
化合物124の合成
市販の124-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物124を黄色固体として得た(30 mg, 55%）。LC-MS (ESI): m/z = 670.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.01 (3H, s), 3.86-3.97 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.23-3.43 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.89-3.03 (3H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.51-2.62 (1H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 1.69-1.89 (4H, m), 1.47-1.69 (3H, m)。
【０７２５】
化合物125の合成経路
【０７２６】
【化２０９】
0006441910.tif 000210
【０７２７】
化合物125の合成
市販の125-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物125を黄色固体として得た(19 mg, 49%）。LC-MS (ESI): m/z = 616.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.86-3.96 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.41-2.58 (2H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 1.57-1.80 (5H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.32-1.45 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz)。
【０７２８】
化合物126の合成経路
【０７２９】
【化２１０】
0006441910.tif 000211
【０７３０】
化合物126の合成
市販の126-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物126を黄色固体として得た(22 mg, 42.3%）。LC-MS (ESI): m/z = 632.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (3H, s), 3.92 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.74 (2H, s), 3.58-3.55 (1H, m), 3.42-3.40 (1H, m), 3.08 (5H, s), 2.98 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.64 (5H, s), 2.15-2.06 (2H, m), 1.86-1.69 (6H, m), 1.66-1.57 (2H, m)。
【０７３１】
化合物127の合成経路
【０７３２】
【化２１１】
0006441910.tif 000212
【０７３３】
化合物127の合成
市販の127-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物127を黄色固体として得た(20 mg, 42.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 616.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89-3.93 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98-3.00 (m, 4H), 2.60-2.69 (m, 5H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 3H), 1.51-1.76 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７３４】
化合物128の合成経路
【０７３５】
【化２１２】
0006441910.tif 000213
【０７３６】
化合物128-aの合成
市販の化合物128-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物128-aを得た（340 mg, 82%）。
【０７３７】
化合物128の合成
化合物128-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物128を黄色固体として得た(34 mg, 26.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 633.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H),4.04 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.57-2.63 (m, 5H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.18-2.37 (m, 1H), 2.02 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.77-1.86 (m, 4H),1.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H)。
【０７３８】
化合物129の合成経路
【０７３９】
【化２１３】
0006441910.tif 000214
【０７４０】
化合物129-aの合成
市販の化合物129-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物129-aを得た（1.5 g, 95%）。
【０７４１】
化合物129の合成
化合物129-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物129を黄色固体として得た（41 mg, 39%）。LC-MS (ESI): m/z = 588.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.83 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J = 8.8, 7.2 Hz), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.62 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.50-2.41 (m, 5H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 5H)。
【０７４２】
化合物130の合成経路
【０７４３】
【化２１４】
0006441910.tif 000215
【０７４４】
化合物130-aの合成
市販の化合物130-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物130-aを得た（1.63 g, 93%）。
【０７４５】
化合物130の合成
化合物130-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物130を黄色固体として得た（27 mg, 26%）。LC-MS (ESI): m/z = 588.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.86 (s, 2H), 3.83 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J = 8.8, 7.2 Hz), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 2.50-2.42 (m, 5H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 5H)。
【０７４６】
化合物131の合成経路
【０７４７】
【化２１５】
0006441910.tif 000216
【０７４８】
化合物131-aの合成
市販の化合物131-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物131-aを得た（300 mg, 92%）。
【０７４９】
化合物131の合成
化合物131-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物131を得た(10 mg, 18%）。LC-MS (ESI): m/z = 573.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.10 (3H, s), 3.87-3.97 (4H, m), 3.77-3.86 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.83-2.98 (2H, m), 2.65 (3H, s), 1.94-2.08 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 0.39-0.56 (2H, m), 0.30-0.39 (2H, m), 0.03-0.05 (2H, m)。
【０７５０】
化合物132の合成経路
【０７５１】
【化２１６】
0006441910.tif 000217
【０７５２】
化合物132の合成
市販の化合物132-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物132を得た(22 mg, 16%）。LC-MS (ESI): m/z = 634.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.84-2.87 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.05-2.30 (m, 3H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H)。
【０７５３】
化合物133の合成経路
【０７５４】
【化２１７】
0006441910.tif 000218
【０７５５】
化合物133-aの合成
市販の化合物133-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物133-aを得た（732 mg, 95%）。
【０７５６】
化合物133の合成
化合物133-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物133を黄色固体として得た（15 mg, 14%）。LC-MS (ESI): m/z = 602.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 6H), 3.83 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.97 (dd, 1H, J = 9.2, 7.2 Hz), 2.83-2.82 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。
【０７５７】
化合物134の合成経路
【０７５８】
【化２１８】
0006441910.tif 000219
【０７５９】
化合物134-aの合成
市販の化合物134-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物134-aを得た（830 mg, 93%）。
【０７６０】
化合物134の合成
化合物134-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物134を黄色固体として得た（19 mg, 20%）。LC-MS (ESI): m/z = 602.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.85-3.80 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 6H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 4H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6.0 Hz)。
【０７６１】
化合物135の合成経路
【０７６２】
【化２１９】
0006441910.tif 000220
【０７６３】
化合物135-cの合成
化合物71-c (452 mg, 0.88 mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル（0.186 mL, 1.06 mmol）、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (36 mg, 0.44 mmol)、炭酸カリウム（365 mg, 2.64 mmol）、1, 4-ジオキサン (4.0 mL) 、及び水（1.0 mL）を、マイクロ波管に添加した。窒素の保護で、マイクロ波加熱して（110℃）半時間反応させた。反応液を冷却して、濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタン（50 mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（50 mL）との間で分配して、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水（50 mL）により洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCプレートクロマトグラフィーにより分離して（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 50/1）精製して、化合物135-cを淡黄色固体として得た(323 mg, 80%)。LC-MS (ESI): m/z 462.1 (M+H) +。
【０７６４】
化合物135-bの合成
氷浴と窒素の保護で、1 M BH3/THF（1.45 mL, 1.45 mmol）に、化合物135-c (223 mg, 0.48 mmol) のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を添加した。反応液を、室温までゆっくり昇温させて、3時間攪拌して、過酸化水素（3 mL) と20%水酸化ナトリウム溶液（3 mL）を追加して、一晩撹拌した。反応液を、1N HClで中和して、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて弱アルカリ性に調整して、ジクロロメタンで抽出（3x20 mL）した。有機層を合併して、飽和食塩水（50 mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCプレートクロマトグラフィーにより分離して（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）精製して、化合物135-bを淡黄色固体として得た(72 mg, 31%)。LC-MS (ESI): m/z 480.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 10H), 3.08-3.05 (m, 5H), 2.55 (s, 3H)。
【０７６５】
化合物135-aの合成
氷浴で、化合物135-b (32 mg, 0.067 mmol)のジクロロメタン溶液（5 mL）に、ピリジン（1 mL）を添加して、その反応液に塩化メタンスルホニル（16 uL, 0.201 mmol）を、ゆっくり追加した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタン（20 mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（10 mL）との間で分配して、有機相を分離した。有機相を、飽和食塩水（10 mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、次の反応に直接使用できる化合物135-aの粗生成物を黄色の油状物として得た(40 mg, >100%)。LC-MS (ESI): m/z 558.1 (M+H) +。
【０７６６】
化合物135の合成
化合物135-a (40 mg, 0.072 mmol)とピペリジン（1.5 mL）を、マイクロ波管に添加して、マイクロ波加熱して（90℃）15分間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタン（20 mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（10 mL）との間で分配して、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水（10 mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLCプレートクロマトグラフィーにより分離して（展開系：ジクロロメタン/メタノール = 10/1）精製して、化合物135を淡黄色固体として得た(27 mg,ツーステップ75%)。LC-MS (ESI): m/z 547.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.10 (s, 3H), 3.93 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.07 (s, 3H), 3.04 -2.99 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 9H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.49-1.48 (m, 2H)。
【０７６７】
化合物136の合成経路
【０７６８】
【化２２０】
0006441910.tif 000221
【０７６９】
化合物136-aの合成
市販の化合物136-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物115-aを得た（450 mg, 98%）。
【０７７０】
化合物136の合成
化合物136-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物136を得た(40 mg, 59%）。LC-MS (ESI): m/z = 545.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.63 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.91 (4H, t, J = 4.0 Hz), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.53 (4H, t, J = 5.6 Hz), 2.22 (4H, t, J = 5.6 Hz)。
【０７７１】
化合物137の合成経路
【０７７２】
【化２２１】
0006441910.tif 000222
【０７７３】
化合物137-aの合成
市販の化合物137-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物137-aを得た（620 mg, 92%）。
【０７７４】
化合物137の合成
化合物137-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物137を得た(25 mg, 23%）。LC-MS (ESI): m/z = 559.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.11 (3H, s), 2.87-2.97 (4H, m), 3.81-3.87 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.44-2.59 (4H, m), 1.21-1.55 (4H, m), 0.24 (4H, s)。
【０７７５】
化合物138の合成経路
【０７７６】
【化２２２】
0006441910.tif 000223
【０７７７】
化合物138-aの合成
市販の化合物138-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物138-aを得た（600 mg, 45.1%）。
【０７７８】
化合物138の合成
化合物138-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物138を得た(38 mg, 33.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 581.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 6H), 3.76-3.84 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 2.71 (s, 3H)。
【０７７９】
化合物139の合成経路
【０７８０】
【化２２３】
0006441910.tif 000224
【０７８１】
化合物139-aの合成
市販の化合物139-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物139-aを得た（126 mg, 32%）。
【０７８２】
化合物139の合成
化合物139-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物139を淡黄色固体として得た(20 mg, 28%）。LC-MS (ESI): m/z = 611.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.86 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.08 (s, 5H), 2.81 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 2H)。
【０７８３】
化合物140の合成経路
【０７８４】
【化２２４】
0006441910.tif 000225
【０７８５】
化合物140-aの合成
市販の化合物140-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物140-aを得た（516 mg, 95%）。
【０７８６】
化合物140の合成
化合物140-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物140を淡黄色固体として得た(23 mg, 21%）。LC-MS (ESI): m/z = 562.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.84 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.30 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.21 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.64 (s, 3H)。
【０７８７】
化合物141の合成経路
【０７８８】
【化２２５】
0006441910.tif 000226
【０７８９】
化合物141-aの合成
市販の化合物141-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物141-aを得た（1.0 g, 96%）。
【０７９０】
化合物141の合成
化合物141-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物141を得た(40 mg, 25.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 531.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.85 (m, 10H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 0.61-0.64(m, 1H), 0.21-0.25 (m, 1H)。
【０７９１】
化合物142の合成経路
【０７９２】
【化２２６】
0006441910.tif 000227
【０７９３】
化合物142の合成
化合物96を用いて、化合物13の調製方法に従って調製した。化合物142を得た(28 mg, 25%)。LC-MS (ESI): m/z = 606.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (s, 7H), 2.55 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.14 (s, 6H)。
【０７９４】
化合物143の合成経路
【０７９５】
【化２２７】
0006441910.tif 000228
【０７９６】
化合物143-aの合成
市販の化合物143-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物143-aを得た（700 mg, 90%）。
【０７９７】
化合物143の合成
化合物143-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物143を得た(70 mg, 74.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 587.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (brs, 2H), 3.90-3.94 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 3.68 (brs, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (brs, 4H), 2.70 (s, 3H)。
【０７９８】
化合物144の合成経路
【０７９９】
【化２２８】
0006441910.tif 000229
【０８００】
化合物144-aの合成
市販の化合物144-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物144-aを得た（260 mg, 93%）。
【０８０１】
化合物144の合成
化合物144-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物144を得た(50 mg, 45%）。LC-MS (ESI): m/z = 571 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (brs, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.83-3.95 (m, 14H), 3.08 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66 (s, 3H)。
【０８０２】
化合物145の合成経路
【０８０３】
【化２２９】
0006441910.tif 000230
【０８０４】
化合物145-aの合成
市販の化合物145-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物145-aを得た（800 mg, 94%）。
【０８０５】
化合物145の合成
化合物145-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物145を得た(15 mg, 15%）。LC-MS (ESI): m/z = 591.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.39 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H)。
【０８０６】
化合物146の合成経路
【０８０７】
【化２３０】
0006441910.tif 000231
【０８０８】
化合物146の合成
市販の化合物146-aを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物146を得た(40 mg, 43.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 624.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.10 (3H, s), 3.86-3.96 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 3.75 (2H, s), 3.52 (4H, t, J = 12.0 Hz), 3.07 (3H, s), 2.76-2.89 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.02-2.21 (3H, m), 1.54-1.70 (2H, m), 1.28-1.45 (2H, m)。
【０８０９】
化合物147の合成経路
【０８１０】
【化２３１】
0006441910.tif 000232
【０８１１】
化合物147の合成
ピペリジンを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物147を得た(44 mg, 48.6%）。LC-MS (ESI): m/z = 616.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.85-3.97 (4H, m), 3.70-3.85 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.62 (3H, s), 2.42-2.55 (4H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.48-1.64 (6H, m), 1.35-1.47 (2H, m)。
【０８１２】
化合物148の合成経路
【０８１３】
【化２３２】
0006441910.tif 000233
【０８１４】
化合物148の合成
アゼチジンを用いて、化合物110の調製方法に従って調製した。化合物148を得た(30 mg, 57%）。LC-MS (ESI): m/z = 588.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.90 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.83 (t, 4H, J = 4.0 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.17 (t, 4H, J = 6.8 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.85 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 5H), 1.64 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.28-1.26 (m, 2H)。
【０８１５】
化合物149の合成経路
【０８１６】
【化２３３】
0006441910.tif 000234
【０８１７】
化合物149-hの合成
市販の化合物149-iを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物149-hを得た（700 mg, 89%）。
【０８１８】
化合物149-eの合成
常温で、市販の化合物149-f（2.69 g, 20.67 mmol）のアセトニトリル（70 mL）溶液に、N-メチルモルホリン（4.55 mL, 41.34 mmol）とクロロギ酸イソプロピル（3.3 mL, 23.77 mmol）を添加した。その混合物を氷水浴で冷却して、市販の化合物149-g（4.88 g, 20.67 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液を、ゆっくり追加した。その反応混合液を、室温で一晩撹拌して、水の追加で反応をクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。合併した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物149-eを得た（1.1 g, 16%）。
【０８１９】
化合物149-dの合成
マイクロ波管に、化合物149-e（1.1 g, 3.16 mmol）と7 Mアンモニアのメタノール溶液（5 mL）を混合して、100℃で三日攪拌した。反応液を濃縮して、残留物に酢酸エチルを添加して、加熱し還流して、濾過し、化合物149-dを白色固体として得た（0.92 g, 92%）。LC-MS (ESI): m/z = 315.0 (M+H)+。
【０８２０】
化合物149-cの合成
化合物149-d（0.92 g, 2.92 mmol）と、オキシ塩化リン（10 mL）との混合物を、110℃で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物149-cを白色固体として得た（0.7 g, 72%）。LC-MS (ESI): m/z = 333.0 (M+H)+。
【０８２１】
化合物149-b の合成
化合物149-c（100 mg, 0.3 mmol）、化合物70-d（83 mg, 0.33 mmol）、リン酸カリウム（95 mg, 0.45 mmol）、ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウム（10 mg）、DMF（1.1 mL）、水（0.05 mL）を、5 mLマイクロ波管に添加した。その混合物を、窒素の保護で、マイクロ波加熱して（150W、100℃）1時間反応させた。反応混合液を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタンに溶解して、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を分取TLCにより精製して、化合物149-bを得た（12 mg, 9.5%）。LC-MS (ESI): m/z = 421.0 (M+H)+。
【０８２２】
化合物149-a の合成
常温で、化合物149-b（10 mg, 0.02 mmol）のピリジン溶液（2 mL）に、塩化メタンスルホニル（50μL, 0.65 mmol）を添加して、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、残留物をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物149-aを得た（10 mg, 84%）。LC-MS (ESI): m/z = 499.0 (M+H)+。
【０８２３】
化合物149の合成
化合物149-a (10 mg, 0.02 mmol)、化合物149-h (30 mg, 0.12 mmol)、炭酸セシウム（25 mg, 0.08 mmol）、X-Phos (10 mg, 0.02 mmol)、Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol)、THF (1.0 mL)、及び水（0.1 mL）を、5 mLマイクロ波管に添加した。その混合物を、窒素の保護で、マイクロ波加熱して（150W、90℃）1時間反応させた。反応混合液を、セライトにより濾過して、THFで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、化合物149を得た(3 mg, 25%)。LC-MS (ESI): m/z = 601.3 （M+H）+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, s), 4.06-4.20 (5H, m), 3.97 (2H, s), 3.55-3.69 (2H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.11 (3H, s), 2.58-3.03 (4H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.11-2.14 (1H, m), 1.99-2.11 (5H, m), 1.76-1.98 (8H, m)。
【０８２４】
化合物150の合成経路
【０８２５】
【化２３４】
0006441910.tif 000235
【０８２６】
化合物150-aの合成
市販の化合物150-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物150-aを白色固体として得た（420 mg, 76%）。
【０８２７】
化合物150の合成
化合物150-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物150を得た（30 mg, 40.8%）。LC-MS (ESI): m/z = 630.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56(d, J = 2.4Hz, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97(d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37-2.40 (m, 2H), 2.27(d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.74-1.75 (m, 6H) ), 1.54-1.57 (m, 2H)。
【０８２８】
化合物151の合成経路
【０８２９】
【化２３５】
0006441910.tif 000236
【０８３０】
化合物151-aの合成
市販の化合物151-bを用いて、化合物1-aの調製方法に従って調製した。化合物150-aを白色固体として得た（176 mg, 75%）。
【０８３１】
化合物151の合成
化合物151-aを用いて、化合物83の調製方法に従って調製した。化合物151を得た（69 mg, 57%）。LC-MS (ESI): m/z = 563.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.09 (s, 3H), 3.95 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.85 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.28 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.13 (s, 6H)。
【０８３２】
化合物152の合成経路
【０８３３】
【化２３６】
0006441910.tif 000237
【０８３４】
化合物152-aの合成
化合物71-c (1 g, 1.94 mmol)、Pd2(dba)3 (175 mg, 0.19 mmol）、Me4-tBuXPhos (100 mg, 0.21 mmol) 、水酸化カリウム（1.09 g, 19.43 mmol）、1, 4-ジオキサン (25 mL) 、及び水（15 mL）を、マイクロ波管に添加した。窒素の保護で、95℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却して、1 N HCl溶液で酸性化して、PH>7まで飽和重炭酸ナトリウム溶液を追加して中和した。混合液をジクロロメタンで抽出（50*3 mL）した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して（DCM/MeOH = 10/1）精製して、化合物152-aを得た(333 mg, 38%)。LC-MS (ESI): m/z = 452.0 (M+H)+。
【０８３５】
化合物152の合成
室温で、化合物152-a (50 mg, 0.11 mmol) と炭酸セシウム（30 mg, 0.22 mmol）とのDMF (4 mL)溶液を１０分間攪拌して、化合物152-b (35 mg, 0.17 mmol)を追加した。反応液を70℃で一晩撹拌した。反応液を、水（20 mL）でクエンチして、酢酸エチル（20 mL）で抽出して、飽和食塩水（3*20 mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、Prep-HPLCにより分離して精製して、化合物152を得た（7 mg, 12%）。LC-MS (ESI): m/z = 536.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, s), 4.87-4.97 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.01-4.09 (2H, m), 3.86-3.94 (4H, m), 3.79-3.86 (4H, m), 3.53 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 3.08 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m)。
【０８３６】
化合物153の合成経路
【０８３７】
【化２３７】
0006441910.tif 000238
【０８３８】
化合物153-aの合成
市販の化合物153-bを用いて、化合物152の調製方法に従って調製した。化合物153-aを得た（30 mg, 6.7%）。LC-MS (ESI): m/z = 548.2 (M+H)+。
【０８３９】
化合物153の合成
反応フラスコに、化合物153-a(30 mg, 0.055 mmol)、ピペリジン(0.15 mL, 1.52 mmol)、NaBH(OAc)3 (400 mg, 1.89 mmol)、氷酢酸（2滴）、及び1,2-ジクロロエタン（5 mL）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌して、水（5 mL）を追加して、ジクロロメタン（10 mL）で三回抽出した。有機相を合併して、乾燥して、濃縮した。残留物をPrep-HPLCにより分離して精製して、化合物153を得た（5 mg, 15%）。LC-MS (ESI): m/z = 617.3 (M+H)+。
【０８４０】
効果の実施例1  PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、及びPI3Kγ酵素阻害のIC50評価試験
1. 緩衝液調製：50 mM HEPES、pH 7.5，3 mM MgCl2，1 mM EGTA，100 mM NaCl，0.03% CHAPS。
2. 化合物を100%DMSOに濃度勾配で調製して、384ウェルプレートに入れて、最終DMSO濃度を1%にした。
3. PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、及びPI3Kγ酵素を、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：50 mM HEPES、pH 7.5，3 mM MgCl2，1 mM EGTA，100 mM NaCl，0.03% CHAPS，2 mM DTT。384ウェルプレートに移して、化合物と一定時間インキュベートした。
4. 基質を、以下の緩衝液で最適濃度に希釈した：50 mM HEPES、pH 7.5，3 mM MgCl2，1 mM EGTA，100 mM NaCl，0.03% CHAPS，2 mM DTT，50 μM PIP2，25 μM ATP。その後、384ウェルプレートに添加し、反応を開始した。反応は、PI3Kα、PI3Kβ、及びPI3Kγについて、室温で1時間行い、PI3Kδについて、室温で2時間行った。PI3KβとPI3Kγに関して、10μL ADP-Glo Detection Reagentを追加して、室温で30分間平衡化することが必要である。
5. 発光を、FlexStationで読み取って、2回の試験の平均値として阻害率を計算した。
【０８４１】
表1は、PI3Kδ活性に代表的な化合物のIC50値とα/δ選択性を示す。表2は、代表的な化合物のβ/δ及び／又はγ/δ選択性値を示す。
【０８４２】
【表１】
0006441910.tif 000239
【０８４３】
【表２】
0006441910.tif 000240
【０８４４】
【表３】
0006441910.tif 000241
【０８４５】
効果の実施例2  ヒトIgMで誘導されたヒトRaji細胞のTNF- α生成を阻害する薬物のスクリーニング試験
1. Raji細胞株を使用した（ヒトBurkitt’sリンパ腫から）。
2. 1X105 /ウェルのRaji 細胞を、96-ウェル細胞培養プレート上に播種した。
3. スクリーニングする化合物を、対応の試験濃度に希釈して、そしてIgM刺激の30分間前に、細胞培養系に添加した。
4. 10μg/ml IgMモノクローナル抗体を、細胞培養系に添加して、TNF- αを生成するように細胞を刺激した。
5. 24時間後、細胞培養系により生成されたTNF- α 量を、ELISA法で測定した。
6. 各化合物濃度での阻害率を計算し、そしてプロットして50%阻害率（IC50）を計算した。詳しい結果を、表3に示す。
【０８４６】
【表４】
0006441910.tif 000242
【０８４７】
前記実験の結果から、本発明の化合物は、PI3Kδに対して選択的な、優れた阻害作用を有し、当該化合物の一部の効果は、陽性対照化合物CAL-101（idelalisib）（PI3Kδに対する阻害作用がPI3Kαに対する阻害作用よりはるかに強い選択的阻害剤の一種である）より優れており、PI3Kα阻害作用に基づくインスリン抵抗性を引き起こさない優れた免疫抑制剤であり、そして様々な臓器の移植における拒絶反応、アレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎など）、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデスなど）、及び血液癌などの予防又は治療薬として使用されてもよい。
【０８４８】
なお、本発明の特定の実施形態を上記の内容において説明したが、例示を目的として、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の改変が行われる場合があることは、当業者に容易に理解されるであろう。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきである。