(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程Ａ：式（ＩＩ−１）
0006435907.tif 000017
で示される化合物、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである溶媒の存在下で混合して、式（Ｉ−１）
0006435907.tif 000018
で示される化合物を含む溶液を得る工程、
工程Ｂ：工程Ａで得られた溶液に２−プロパノールを混合して、式（Ｉ−１）で示される化合物を析出させる工程、及び
工程Ｃ：工程Ｂで析出させた式（Ｉ−１）で示される化合物をろ過により取り出す工程
を含む、式（Ｉ−１）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
工程Ｄ１：式（ＩＩ−０）
0006435907.tif 000019
で示される化合物、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属及びキャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属からなる群より選ばれる微生物を起源とする１以上の酵素、並びに酢酸ビニルを混合して、式（ＩＩ−１）
0006435907.tif 000020
で示される化合物と式（ＩＩＩ−２）
0006435907.tif 000021
で示される化合物とを含む混合物を得る工程、
工程Ａ１：工程Ｄ１で得られた混合物、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである溶媒の存在下で混合して、式（Ｉ−１）
0006435907.tif 000022
で示される化合物を含む溶液を得る工程、
工程Ｂ１：工程Ａ１で得られた溶液に２−プロパノールを混合して、式（Ｉ−１）で示される化合物を析出させる工程、及び
工程Ｃ１：工程Ｂ１で析出させた式（Ｉ−１）で示される化合物をろ過により取り出す工程
を含む、式（Ｉ−１）で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
酵素が、バークホルデリア  セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）及びキャンディダ  アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からなる群より選ばれる微生物を起源とする１以上の酵素である請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗エイズ薬である化合物（特許文献１等参照）の製造中間体として有用なヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ−１）
0006435907.tif 000002
で示される化合物（以下、化合物（Ｉ−１）とも記す）は、抗エイズ薬である化合物の製造中間体として有用であり（特許文献１参照）、特許文献１には、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、トリエチルアミン及びアセトニトリルを混合し、クエンチした後に塩化メチレンを用いて抽出し、濃縮後にシリカゲルカラムにより精製して化合物（Ｉ−１）を得る方法が記載されている。
一方、特許文献２には、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、トリエチルアミン及びアセトニトリルを混合し、クエンチした後に酢酸エチルを用いて抽出し、濃縮後にメタノールを加えて化合物（Ｉ−１）を析出させる方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９９／６７４１７号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０９２６８７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、化合物（Ｉ−１）の新たな製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討した結果、後述の式（ＩＩ−１）で示される化合物、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、エーテル類及び酢酸エステル類からなる群より選ばれる１以上の溶媒の存在下で混合して、化合物（Ｉ−１）を含む溶液を得たのち、得られた溶液に２−プロパノールを混合して化合物（Ｉ−１）を析出させて、析出した化合物（Ｉ−１）をろ過することにより化合物（Ｉ−１）を製造する方法を見出した。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  工程Ａ：式（ＩＩ−１）
0006435907.tif 000003
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−１）とも記す）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、エーテル類及び酢酸エステル類からなる群より選ばれる１以上の溶媒の存在下で反応させて、式（Ｉ−１）
0006435907.tif 000004
で示される化合物を含む溶液を得る工程、
工程Ｂ：工程Ａで得られた溶液に２−プロパノールを混合して、式（Ｉ−１）で示される化合物を析出させる工程、及び
工程Ｃ：工程Ｂで析出させた式（Ｉ−１）で示される化合物をろ過により取り出す工程
を含む、式（Ｉ−１）で示される化合物の製造方法。
［２］  工程Ａにおける溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである［１］に記載の製造方法。
［３］  工程Ｄ１：式（ＩＩ−０）
0006435907.tif 000005
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−０）とも記す）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属及びキャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属からなる群より選ばれる微生物を起源とする１以上の酵素、並びに酢酸ビニルを混合して、式（ＩＩ−１）
0006435907.tif 000006
で示される化合物と式（ＩＩＩ−２）
0006435907.tif 000007
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−２）とも記す）とを含む混合物を得る工程、
工程Ａ１：工程Ｄ１で得られた混合物、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、エーテル類及び酢酸エステル類からなる群より選ばれる１以上の溶媒の存在下で反応させて、式（Ｉ−１）
0006435907.tif 000008
で示される化合物を含む溶液を得る工程、
工程Ｂ１：工程Ａ１で得られた溶液に２−プロパノールを混合して、式（Ｉ−１）で示される化合物を析出させる工程、及び
工程Ｃ１：工程Ｂ１で析出させた式（Ｉ−１）で示される化合物をろ過により取り出す工程
を含む、式（Ｉ−１）で示される化合物の製造方法。
［４］  酵素が、バークホルデリア  セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）及びキャンディダ  アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からなる群より選ばれる微生物を起源とする１以上の酵素である［３］に記載の製造方法。
［５］  工程Ａ１における溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである［３］又は［４］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により化合物（Ｉ−１）を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
化合物（ＩＩ−０）は、国際公開第２０１４／０２４８９８号に記載の方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ−１）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９５，  ３６，  ５０５．に記載の方法により製造することができる。
【０００８】
まず、工程Ａについて記載する。
工程Ａでは、化合物（ＩＩ−１）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）及び塩基を、エーテル類及び酢酸エステル類からなる群より選ばれる１以上の溶媒の存在下で混合する。
炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）の使用量は、通常、化合物（ＩＩ−１）１モルに対して１．１５〜１．２５モルである。
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等が挙げられる。
塩基の使用量は、通常、化合物（ＩＩ−１）１モルに対して０．５〜１．４モルである。
使用される溶媒は、エーテル類及び酢酸エステル類からなる群より選ばれる１以上の溶媒である。
エーテル類としては、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦとも記す）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテル等が挙げられる。
酢酸エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び酢酸イソブチル等が挙げられる。
使用される溶媒としては、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
溶媒の使用量は、少ない場合には攪拌が困難となり、多すぎる場合には収率が低下することから、通常化合物（ＩＩ−１）１重量部に対して１．０〜５．０重量部、好ましくは１．０〜３．０重量部、より好ましくは１．５〜１．８重量部である。
混合温度は通常３５℃〜４５℃であり、混合時間は通常３〜２４時間である。
化合物（Ｉ−１）の生成は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等により確認することができる。
【０００９】
工程Ｂについて記載する。
工程Ｂでは、工程Ａで得られた溶液に２−プロパノールを混合することにより、化合物（Ｉ−１）を析出させる。
混合は、化合物（Ｉ−１）を含む溶液に２−プロパノールを滴下するのが好ましい。
２−プロパノールの使用量は、工程Ａで得られた溶液中の溶媒量の１〜３０重量倍であり、好ましくは２〜７重量倍である。
混合温度は通常５〜４５℃であるが、１５〜２５℃で混合するのが好ましい。
混合時間は通常０．５〜２時間である。
混合終了後は、通常０℃〜５℃に冷却して、１〜２４時間同温度で撹拌を行う。
【００１０】
工程Ｃについて記載する。
工程Ｃでは、工程Ｂで析出した化合物（Ｉ−１）をろ過により取り出す。
ろ過としては、加圧ろ過器、減圧ろ過器、遠心ろ過器等を用いるろ過が挙げられ、ろ過後の化合物（Ｉ−１）は、メタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはトルエン等で洗浄し、乾燥してもよい。また、得られた化合物（Ｉ−１）は、さらに精製してもよい。
【００１１】
工程Ｄ１について記載する。
工程Ｄ１では、化合物（ＩＩ−０）、バークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属及びキャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属からなる群より選ばれる微生物を起源とする１以上の酵素、並びに酢酸ビニルを混合して、化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ−２）とを含む混合物を得る。
酵素はバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属及びキャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属からなる群より選ばれる微生物を起源とし、バークホルデリア  セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）及びキャンディダ  アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からなる群より選ばれる微生物を起源とするのが好ましい。
該酵素は市販のものを使用すればよく、バークホルデリア属由来の微生物を起源とする酵素としては、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ  Ａｍａｎｏ  ＳＤ、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｄ  Ａｍａｎｏ  Ｉ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｏｎ  Ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ  Ｅａｒｔｈ、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ  Ａｍａｎｏ  Ｉ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｃｅｒａｍｉｃ、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ  Ａｍａｎｏ  ＩＩ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｃｅｒａｍｉｃ、
リパーゼＰＳ「アマノ」ＩＭ
（以上、天野エンザイム社製）が挙げられ、キャンディダ属由来の微生物を起源とする酵素としては、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２  ＣＢ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−３  ＣＲ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−５  ＣＡ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２  Ｌｙｏ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ３  Ｌｙｏ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ，−ｆ  Ｌｙｏ
（以上、ロシュ・ダイアグノスティックス製）が挙げられる。
操作を行いやすい点で、バークホルデリア  セパシア及びキャンディダ  アンタークティカからなる群より選ばれる微生物を起源とする固定化酵素が好ましく、具体的には
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｄ  Ａｍａｎｏ  Ｉ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｏｎ  Ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ  Ｅａｒｔｈ、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ  Ａｍａｎｏ  Ｉ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｃｅｒａｍｉｃ、
Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ  Ａｍａｎｏ  ＩＩ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎ  ｃｅｒａｍｉｃ、
リパーゼＰＳ「アマノ」ＩＭ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ２  Ｌｙｏ、
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ−ｆ，Ｃ３  Ｌｙｏ、及び
ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ  Ｌ−２，ｃ，−ｆ  Ｌｙｏ
が好ましい。
酵素の使用量は、通常化合物（ＩＩ−０）１重量部に対して０．０３〜０．０５重量部である。
酢酸ビニルの使用量は、通常化合物（ＩＩ−０）１モルに対して０．２５〜０．５０モルである。
混合に用いられる溶媒としてはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、及び塩化メチレン等があげられ、効率性の点で、次工程で用いることのできるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびＴＨＦが好ましい。
混合温度は通常２０〜４０℃であり、好ましくは２０〜３０℃である。
混合時間は、通常２４〜７２時間である。
混合終了後は酵素をろ過により除去する。また、ろ液を濃縮して次工程に用いてもよい。
【００１２】
工程Ａ１は、工程Ａに記載の方法に準じて行われる。
工程Ｂ１は、工程Ｂに記載の方法に準じて行われる。
工程Ｃ１は、工程Ｃに記載の方法に準じて行われる。
【実施例】
【００１３】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
なお、ジアステレオマー比は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いた面積百分率法により決定した。
ＧＣ条件：カラム：ＤＢ−１７（３０ｍ×０．２５ｍｍ，０．２５μｍ），Ｉｎｊ．温度１８０℃，カラム温度１１０℃（１５ｍｉｎ）→１０℃／ｍｉｎ→２８０℃（８ｍｉｎ），Ｄｅｔ．温度３００℃（ＦＩＤ）。
また、エナンチオマー過剰率は、高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いた方法により決定した。
ＬＣ条件（エナンチオマー過剰率）：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，３μｍ），移動相：［Ａ］ヘキサン，［Ｂ］０．０１％トリフルオロ酢酸／ＴＨＦ，流量:０．５ｍｌ/ｍｉｎ，検出器：ＵＶ２２５ｎｍ。
【００１４】
実施例１
0006435907.tif 000009
ＴＨＦ１３．２ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）２１．１８ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）、及び参考例１と同様にして得られた１０．５０ｇの化合物（ＩＩ−１）（ジアステレオマーを含む含量８４．０％、化合物（ＩＩ−１）と（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（以下、３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とも記す）とのジアステレオマー比：９１．３／８．７）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン７．１８ｇ（９０．３ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、４０℃で１０時間撹拌した。この溶液全量にＴＨＦ２．６４ｇを加え、４０℃のまま、２０℃に調節した２−プロパノール８８．１６ｇに滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させた。滴下終了後、０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で２５時間撹拌した。析出した化合物（Ｉ−１）をろ過し、洗浄することにより、化合物（Ｉ−１）を１６．６５ｇを得た。
ジアステレオマーを含む含量９９．２％、化合物（Ｉ−１）の収率９０％。
化合物（Ｉ−１）と１−[[[[（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル］オキシ］カルボニル］オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（以下、３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＮ体とも記す）とのジアステレオマー比：９３．４／６．６。
【００１５】
実施例２
0006435907.tif 000010
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３０．０ｇ、１１．８７ｇの化合物（ＩＩ−０）（ジアステレオマーを含む含量８４．３％、化合物（ＩＩ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とのジアステレオマー比：９１．１／８．９）および酵素（ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ（登録商標）  Ｌ−２  ｃ，−ｆｌｙｏ、ロシュ・ダイアグノスティックス製）０．５０ｇを混合した。この混合物に２５℃で酢酸ビニル３．３１ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で４０時間撹拌した後、不溶物をろ過した。このろ液を濃縮し、化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ−２）とを含む混合物１２．７３ｇを得た（化合物（ＩＩ−１）の収率９０％、化合物（ＩＩ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とのジアステレオマー比：１００．０／０．０）。
【００１６】
実施例３
0006435907.tif 000011
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２６．３ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）３５．０９ｇ（１３５ｍｍｏｌ）、及び実施例２と同様にして得られた化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ−２）とを含む混合物２０．００ｇ（化合物（ＩＩ−１）の含量７３．０％、）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン１１．８９ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、４０℃で２２時間撹拌した。この溶液全量を２０℃に冷却し、２０℃で２−プロパノール７３．０ｇを滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させて、０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１９時間撹拌した。析出した化合物（Ｉ−１）をろ過し、洗浄することにより、化合物（Ｉ−１）２７．８３ｇを得た（含量９７．８％、収率９０％、化合物（Ｉ−１）のエナンチオマー過剰率＞９９．９％ｅｅ）。
【００１７】
実施例４
ＴＨＦ１３．７ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）１８．３３ｇ（７０．４ｍｍｏｌ）、及び実施例２と同様にして得られた化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ−２）とを含む混合物１０．００ｇ（化合物（ＩＩ−１）の含量７６．３％）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン６．２１４ｇ（７８．２ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、４０℃で２３時間撹拌した。この溶液全量を２０℃に冷却し、２０℃で２−プロパノール７６．３ｇを滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させて、続いて０〜５℃に冷却した後、０〜５℃１６時間撹拌した。析出した化合物（Ｉ−１）をろ過し、洗浄することにより、化合物（Ｉ−１）１４．３２ｇを得た。（含量９８．８％、収率９０％、化合物（Ｉ−１）のエナンチオマー過剰率＞９９．９％ｅｅ）。
【００１８】
実施例５
酢酸エチル７．５０ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）１２．３２ｇ（４７．３ｍｍｏｌ）、及び参考例１と同様にして得られた５．７４ｇの化合物（ＩＩ−１）（ジアステレオマーを含む含量８７．１％、化合物（IＩ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とのジアステレオマー比：９１．４／８．６）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン４．１５ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、４０℃で４時間撹拌した。この溶液全量に酢酸エチル１．５０ｇを加えて、２−プロパノール２５．０ｇに２０℃で滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させて、続いて０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で２８時間撹拌した。析出した化合物（Ｉ−１）をろ過し、洗浄することにより、化合物（Ｉ−１）８．１９ｇを得た（ジアステレオマーを含む含量１００％、収率８１％、化合物（Ｉ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＮ体とのジアステレオマー比９４．９／５．１）。
【００１９】
実施例６〜１２
0006435907.tif 000012
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル０．７３９ｇ、参考例１と同様にして得られた０．０４５ｇの化合物（ＩＩ−０）（ジアステレオマーを含む含量８８．６％、化合物（IＩ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とのジアステレオマー比：９２．２／７．８）および［表１］のいずれかに示す酵素０．０２０ｇを混合した。この混合物に２５℃で酢酸ビニル０．０２０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物のジアステレオマー比の結果を［表２］に示した。
【００２０】
【表１】
0006435907.tif 000013
【００２１】
【表２】
0006435907.tif 000014
なお［表２］における「化合物（ＩＩ−１）残存率」及び「３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体残存率」は、下式に従い求めた。
化合物（ＩＩ−１）残存率＝化合物（ＩＩ−１）の面積値／（化合物（ＩＩ−１）の面積値＋化合物（ＩＩＩ−１）の面積値）
３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体残存率＝３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体の面積値／（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体の面積値＋化合物（ＩＩＩ−２）の面積値）
上記式における面積値は、ＧＣにより求めた。
なお、化合物（ＩＩＩ−１）とは、式（ＩＩＩ−１）
0006435907.tif 000015
で示される化合物を表す。
【００２２】
参考例１
国際公開第２０１４／０２４８９８号の実施例１２に記載の方法に準じて（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを製造した（ジアステレオマーを含む収率９１．１％、ジアステレオマーを含む含量９０．０％、化合物（Ｉ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体とのジアステレオマー比：９２．４／７．６）。
【００２３】
参考例２
0006435907.tif 000016
アセトニトリル２．５３ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）２．７４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）、及び１．０ｇの化合物（ＩＩ−１）（ジアステレオマーを含む含量１００％、化合物（ＩＩ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＨ体との９８．４／１．６ジアステレオマー比の混合物）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン０．９３ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、同温で３時間撹拌した。この溶液をＧＣにより分析したところ、化合物（Ｉ−１）を収率９４％で得た。次にこの溶液を５℃に冷却し、５℃の水１．０ｇを加えたところ懸濁した。この懸濁液を５℃で２４時間撹拌した後、ＧＣを用いた内部標準法により測定したところ、化合物（Ｉ−１）の収率は６８％であり、化合物（ＩＩ−１）の収率は１１％であった。
【００２４】
参考例３
ＴＨＦ１３．３ｇ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）１７．２４ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）、及び実施例２と同様にして得られた化合物（ＩＩ−１）と化合物（ＩＩＩ−２）とを含む混合物１０．００ｇ（化合物（ＩＩ−１）の含量７３．９％）を室温で混合し、４０℃に昇温した。得られた溶液にピリジン５．９１８ｇ（７４．５ｍｍｏｌ）を４０℃で滴下し、４０℃で２３時間撹拌した。この溶液を２０℃に冷却し、２０℃でメタノール７３．９ｇを滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させて、続いて０〜５℃に冷却した後、０〜５℃で１６時間撹拌し、ろ過および洗浄を行うことにより、化合物（Ｉ−１）８．８８ｇを得た（含量９９．７％、収率５８．８％、化合物（Ｉ−１）のエナンチオマー過剰率＞９９．９％ｅｅ）。
【００２５】
参考例４
アセトン１４．５ｇに、実施例１と同様にして得られた６．００ｇの化合物（Ｉ−１）（ジアステレオマーを含む含量９８．６％、化合物（Ｉ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＮ体とのジアステレオマー比：９５．２／４．８）を室温で加え、４５℃に昇温して溶解させた。この溶液を４０℃に冷却し、４０℃でヘプタン１４．５ｇを滴下して化合物（Ｉ−１）を析出させて、続いて３０℃に冷却し、３０℃で１３時間撹拌した後、析出した化合物（Ｉ−１）をろ過し、洗浄することにより、化合物（Ｉ−１）を４．５４ｇを得た。
ジアステレオマーを含む含量９９．６％、化合物（Ｉ−１）の収率８３％。
化合物（Ｉ−１）と３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ−ＯＮ体とのジアステレオマー比：９９．９６／０．０４。
化合物（Ｉ−１）のエナンチオマー過剰率＞９９．９％ｅｅ）。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明によれば、抗エイズ薬である化合物の製造中間体として有用なヘキサヒドロフロフラノール誘導体を製造することができる。