(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式１の化合物であって、
【化１】
0006413032.tif 000080
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
ＡがＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ及びＡのうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ１がＨまたはハロであり、
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−シクロプロピル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、
Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、
Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、
Ｒ７が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＭｅであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ７がＨであり、かつＸ及びＡの両方がＮであるとき、Ｌ−Ｒが、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣＨ３ではない、化合物、または
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｌが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び４−メチルピペラジニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、及びＣｌから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、−ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、−ＣＨ３、及び−ＮＨ２から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
以下の化合物、
【化２】
0006413032.tif 000081
もしくは
【化４】
0006413032.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いトリグリセリドレベルならびに脂質異常症及びアテロ−ム性動脈硬化症を含む心血管疾患を治療するために有用な治療法を提供し得る、ジアシルグリセロ−ル  Ｏ−アシルトランスフェラ−ゼ２（ＤＧＡＴ２）を阻害するのに有用な新規化合物を対象とする。本発明はまた、この新規化合物を調製する方法に関する。
【０００２】
人々、特に西半球の人口における、平均トリグリセリドレベルは、ここ３０年間に大変な率で上昇してきた。トリグリセリドレベルの上昇、すなわち高トリグリセリド血症は、脂質異常症及びアテロ−ム性動脈硬化症などの心血管疾患の高いリスクを含む、多数の疾患リスクと関連付けられている。トリグリセリドレベルの上昇はまた、肥満、インスリン抵抗性２型糖尿病、脂肪肝、非アルコ−ル性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコ−ル性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の劇的な上昇とも同時に起こっている。高いトリグリセリドレベル、すなわち高トリグリセリド血症は、種々の疾患及び状態に関連づけられるので、トリグリセリドのレベルのいずれかを管理することは、代謝性疾患のための実行可能な治療を提供し得る。
【０００３】
ジアシルグリセロ−ル  Ｏ−アシルトランスフェラ−ゼ２（ＤＧＡＴ２）は多くの組織において発現しているが、ＤＧＡＴ２は主に肝臓及び白色脂肪組織において発現している。ＤＧＡＴ２は、ＤＧＡＴ１とともに、トリグリセリド合成の最後の段階に関与している。トリグリセリドレベルの低下を導くＤＧＡＴ２活性の阻害は、ＡｐｏＢ分泌を介する産生またはそれら粒子の沈着のいずれかを管理することによって、低密度リポタンパク質コレステロ−ル（ＬＤＬ−ｃ）を抑制するであろう。両方の機構が、ヒトにおいて薬理学的に確証されている。アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）粒子の分泌を制限することは、ＬＤＬ−ｃ産生を減少させる。それゆえＤＧＡＴ２活性の減弱は、循環中のトリグリセリドレベル、ＬＤＬ−ｃ、ＡｐｏＢ、及びトリグリセリドリッチリポタンパク質濃度ならびに肝臓における脂質生合成に対して好ましい影響を有する。
【０００４】
国際公開第２０１３／１５０４１６号は、ＤＧＡＴ２阻害剤としての、プリン、ピリミジン、及びピラジン化合物の特定の誘導体、ならびにＤＧＡＴ２活性に関連する疾患を治療することにおけるそれらの使用を開示している。
【０００５】
高コレステロ−ル血症ならびに脂質異常症及びアテロ−ム性動脈硬化症などの心血管疾患の治療のためのさらなる薬物及び治療法についての要求が存在する。食事、生活習慣の変更、及び／またはスタチン療法を含む現在の治療方法は、心血管疾患のリスクがあるすべての患者のために十分にＬＤＬ−ｃレベルを低下させるものではない可能性がある。さらに、スタチン療法に対して不耐性であるか、または不耐性となる患者の部分集合が存在する。本発明は、心血管疾患の治療に好適で有り得る、代替の化合物及び治療方法を提供することにより、これら要求の１つまたは複数に取り組むものである。
【０００６】
本発明は、式１による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
0006413032.tif 000002
ＸがＣＨまたはＮであり、ＡがＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ及びＡのうちの少なくとも１つがＮであり、Ｌが
−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨまたはハロであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、−Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ７が、Ｈまたは−ＣＨ３であるが、但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＭｅであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ７がＨであり、かつＸ及びＡの両方がＮであるとき、Ｌ−Ｒが、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣＨ３ではない。
【０００７】
１つの形態において、本発明は、式１による化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ＸがＣＨまたはＮであり、ＡがＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ及びＡの少なくとも１つがＮであり、Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４−、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、
−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、かつＲ７がＨであり、但し、Ｒ２がＭｅであり、Ｒ３がＣｌであり、かつＸ及びＡの両方がＮであるとき、Ｌ−Ｒが、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２−ＮＨＣＨ３ではない。
【０００８】
１つの形態において、本発明は、ＡがＮである式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態において、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨまたはハロであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ７が、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０００９】
別の形態において、本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ＡがＮであり、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４及び−ＮＨ（ＳＯ）２Ｒ５から選択され、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルまたはＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＮＨ２であり、Ｒ７がＨである。
【００１０】
別の形態において、本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ＡがＮであり、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｌが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４及び−ＮＨ（ＳＯ）２Ｒ５から選択され、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルまたはＣｌであり、Ｒ４が−ＣＨ３であり、Ｒ５が−ＣＨ３または−ＮＨ２であり、Ｒ７がＨである。
【００１１】
別の形態において、本発明は、ＸがＮである式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、ＡがＣＨである。別の実施形態において、ＡがＮである。いずれかの実施形態について、Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨである。
【００１２】
１つの形態において、本発明は、ＸがＣＨである式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、ＡがＮである。この実施形態において、Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨまたはハロであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び
−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ７がＨまたは−ＣＨ３である。
【００１３】
別の形態において、本発明は、ＸがＮである式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。この形態の一実施形態において、ＡがＮであり、ＸがＣＨまたはＮであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、
−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択される。好ましくはＲが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。Ｒ１がＨである。Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、好ましくはＲ２がＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び４−メチルピペラジニルであり、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキルまたはＣｌであり、Ｒ４がＣＨ３またはＨであり、Ｒ５が、−ＣＨ３、または−ＮＨ２であり、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、及び−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅから選択され、Ｒ７がＨである。
【００１４】
別の形態において、本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４及び−ＮＨ（ＳＯ）２Ｒ５から選択される。一実施形態において、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、ハロ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択される。別の実施形態において、Ｒが−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４である。好ましくは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、Ｈ、
−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、
−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択される。
【００１５】
別の形態において、本発明は、Ｒ１がＨである式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましくは、ＸがＣＨまたはＮであり、ＡがＮであり、Ｌが−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及び
−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６から選択され、Ｒ１がＨまたはＣｌであり、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−シクロプロピル、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、Ｃｌ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択され、Ｒ７が、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００１６】
本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３−７が、上に提供されている通りである。好ましくはＲ２が、Ｈ、−ＣＨ３、
−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択される。Ｒが、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、またはＣｌから選択され、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ３から選択される。より好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び４−メチルピペラジニルから選択される。
【００１７】
本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３が、−Ｃ１−２アルキル、及びＣｌから選択され、Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４−７が、上に提供されている通りである。一実施形態において、Ｒ３がＣ１−２アルキルであり、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒが−ＮＨ（ＳＯ）２Ｒ５であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ５が、−ＣＨ３、または−ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ３がＣｌであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、ＲがＳ（Ｏ）２ＮＨＲ４であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＨまたは−ＣＨ３である。
【００１８】
本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４が、−ＣＨ３であり、Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１−３が、上に提供されている通りである。好ましくは、Ａ及びＸの両方がＮである。Ｒが−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４である。Ｒ１がＨである。Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１−２アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、４−メチルピペラジニル、及びモルホリニルから選択され、さらにより好ましくは、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、及び４−メチルピペラジニルから選択される。Ｒ３が、Ｃ１−２アルキル、及びＣｌから選択される。
【００１９】
本発明は、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ４がＨであり、Ａ、Ｘ、Ｌ、Ｒ、Ｒ１−３が、上に提供されている通りである。好ましくは、Ａ及びＸの両方がＮであり、Ｒが−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４であり、Ｒ１がＨである。
【００２０】
本発明はまた、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒが−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、Ｒ５が−ＣＨ３、または
−ＮＨ２である。好ましくは、Ｒ５が−ＣＨ３である。
【００２１】
本発明はまた、式１による化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒが−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ６であり、Ｒ６が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅから選択される。好ましくはＲ６が
−ＣＨ３から選択される。
【００２２】
本発明はまた、上に記載されている式１の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、
【化２】
0006413032.tif 000003
である式２の化合物
またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、式２の化合物は、中性の化合物として提供される。
【００２４】
本発明はまた、上に記載されている式２の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、
【化３】
0006413032.tif 000004
である式３の化合物
またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、式３の化合物は、中性の化合物として提供される。
【００２６】
本発明はまた、上に記載されている式３の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療を必要とする患者を治療する方法であって、上に記載されている、式１による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療を必要とする患者を治療する方法であって、上に記載されている、式２による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療を必要とする患者を治療する方法であって、上に記載されている、式３による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療を必要とする患者を治療する方法であって、上に記載されている、式１〜３のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、治療において使用するための式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。
【００３２】
本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療において使用するための式１〜３のいずれか１つによる化合物を提供する。一実施形態において、上に記載されている式１〜３のうちの１つの化合物は、心血管疾患の治療において使用するためのものである。別の実施形態において、上に記載されている式１〜３のうちの１つの化合物は、脂質異常症の治療において使用するためのものである。また別の実施形態において、上に記載されている式１〜３のうちの１つの化合物は、高トリグリセリド血症の治療において使用するためのものである。
【００３３】
本発明はまた、薬剤の製造において上に記載されている式１〜３のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、本発明はまた、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症を治療するための薬剤の製造において、上に記載されている式１〜３のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００３４】
本明細書に記載されている調製において、中間物（調製物）の合成及び実施例を容易にするために、アミンを保護することができる。様々なアミン保護官能基が知られており、Ｃ１−５アルキルカルバメ−ト、Ｃ３−６シクロアルキルカルバメ−ト、好ましくは、ｔ−ブチルカルバメ−ト（ＢＯＣ）またはベンジルカルバメ−ト（ＣＢＺ）などのカルバメ−ト；Ｃ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３ハロアルキルアミド、ホルムアミドまたはアセトアミド、クロロアセトアミド、トリフルオリドアセトアミドなどのアミド；及びベンジルアミンを含む。アミン保護官能基のさらなる例、保護アミンを調製する方法、及び保護アミンを脱保護する方法は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、３ｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９においてみることができる。アミノ基へと容易に変換することができる他の官能基を用いることができる。かかる官能基、これらの基の調製、及び変換は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”ｂｙ  Ｌａｒｏｃｋ．Ｒ．Ｃ，Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、６ｔｈ  Ｅｄ．２００７においてみることができる。
【００３５】
本明細書において用いられる、「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床及び／または獣医学用途に許容できると考えられる本発明の化合物の塩をいう。薬学的に許容される塩及びかかる塩を調製する一般的方法は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ”，ｂｙ  Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；及びＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７においてみることができる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、容易に入手できる成分を用いて既知の手順によって調製され得る。本明細書において用いられる「薬学的に許容される」という用語は、製剤内の他の成分と互換性があり、患者に有害でない１つまたは複数の担体、希釈剤、及び賦形剤をいう。医薬組成物及び医薬組成物の調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．１９ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）においてみることができる。薬学的に許容される担体及び希釈剤の非制限的な例としては、以下のものが挙げられる：デンプン、砂糖、マンニト−ル、及びシリア誘導体、カルボキシメチルセルロ−ス及び他のセルロ−ス誘導体などの結合剤、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドン、カオリン及びベントナイト、ポリエチルグリコ−ル。
【００３７】
好ましい医薬組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤、または溶液、または注射可能な溶液として処方することができる。錠剤、カプセル剤、または溶液は、好ましくは心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症の治療を必要とする患者を治療するために有効な量にて本発明の化合物を含むことができる。
【００３８】
本明細書において用いられる、「有効量」という用語は、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、または高トリグリセリド血症などの障害を治療することにおいて有効な量、すなわち用量をいう。主治医、獣医、または診断医であれば、患者を治療するための本発明の化合物の有効量を決定することができる。化合物の有効量または用量を決定する際、限定されないが、化合物、またはその塩のうちどの化合物またはその塩が投与されるか、使用される場合、他の薬剤の同時投与、哺乳類の種、哺乳類の大きさ、年齢、及び一般的健康状態、障害の合併症の程度もしくは重症度、個々の患者の応答、投与様式、投与される調製物の生物学的利用率特性、選択される投与計画、他の併用薬物療法の使用、ならびに他の関連する状況を含む、多くの因子が考慮される。
【００３９】
本明細書において用いられる、「治療する工程」、「治療すること」、または「治療」という用語は、心血管疾患、脂質異常症、アテロ−ム性動脈硬化症、及び高トリグリセリド血症を治療することを含むことができる、現存している症状、障害、状態、または疾患の、進行または重症度を、抑制すること、遅くすること、止めること、減らすこと、または逆戻りさせることを含む。本明細書において用いられる、治療はまた、心臓発作及び脳卒中などの大心血管イベントのリスクを減少させることを含むことができる。
【００４０】
本明細書において用いられる、「患者」という用語は、哺乳類、好ましくは、ヒトまたはイヌもしくはネコなどの伴侶哺乳類、またはウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、及びヤギなどの家畜動物をいう。
【００４１】
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくは複数のさらなる治療薬と組み合わせて使用することができる。例えば本発明の化合物は、ナイアシン、アスピリン、スタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、及びフィブラ−トなどの心血管疾患を治療するために使用されるさらなる治療薬と組み合わせることができる。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンが挙げられる。フィブラ−トの例としては、ベザフィブラ−ト、シプロフィブラ−ト、クロフィブラ−ト、ゲムフィブロジル、及びフェノフィブラ−トが挙げられる。
【００４２】
例証した化合物及びさらなる治療薬（複数の場合あり）は、単一の丸剤、カプセル剤、錠剤、または溶液などの同じ送達経路及びデバイスを介して一緒に投与することができ、または、別々の送達デバイスにて同時にもしくは逐次に別々に投与することができる。
【００４３】
一般化学
本明細書において用いられる、以下の用語は、示される意味を有する：「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドをいう；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドをいう；「ＥｔＯＨ」は、エタノ−ルをいう；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ−をいう；「ｈｒ」または「ｈｒｓ」は、時間または複数の時間をいう；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィ−質量分析法をいう；「ｍｉｎ」は、分間をいう；「ＭｅＯＨ」は、メタノ−ルをいう；「ＭＳ」は、質量分析をいう；「ＲＴ」は、室温をいう；「ＳＤ」は、標準偏差をいう。
【００４４】
本発明の化合物、またはその塩は、当該技術分野で知られている様々な手順により調製され得、そのうちのいくつかは、以下のスキ−ム、調製、及び実施例にて図示されている。本発明の化合物または塩を調整するために、経路の各々についての特定の合成段階を、異なる方法で、または異なるスキ−ムによる段階とともに、組み合わせ得る。以下のスキ−ムでの各段階の生成物を、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ−、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野で知られている従来の方法により収集することができる。以下のスキ−ムにおいて、別段の記載がない限り、すべての置換基が、あらかじめ定義されている通りである。試薬及び出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
スキ−ム１
【化４】
0006413032.tif 000005
スキ−ム２
【化５】
0006413032.tif 000006
【００４５】
スキ−ム１において、フェノ−ル（Ｂ）を、芳香族エ−テル（Ａ）の開裂により調製し得る。化合物（Ｄ）を提供するために、フェノ−ル（Ｂ）を、例えば、スキ−ム（２）にて図示されている方法により得られるか、または調製され得る、適宜置換したピリジンまたはピリミジン、（Ｃ）と結合させることができる。シアノ化反応（Ｄ）により、化合物（Ｅ）を得ることができる。代替的に、ニトリル置換基をすでに含有している化合物（Ｆ）とフェノ−ル（Ｂ）を結合させることにより、化合物（Ｅ）を得ることができる。さらなる反応において、化合物（Ｇ）を、化合物（Ｅ）のニトリル基の減少を介して調製し得る。化合物（Ｇ）とピリミジン（Ｈ）との間の芳香族求核置換反応が、式１の化合物を提供し得る。
【００４６】
代替的な調製を、スキ−ム３及び４に図示する。
スキ−ム３
【化６】
0006413032.tif 000007
【００４７】
スキ−ム３において、ワインレブアミド、（Ｉ）を、Ｎ−オキシド（Ｊ）に酸化し得る。好適なカップリング試薬、及びジイソプロピル（ＤＩＰＥＡ）またはトリメチルアミンなどの好適なアミン基Ｎ−オキシド（Ｊ）をフェノ−ル（Ｂ’）に結合させ得る。結果として生じる化合物（Ｋ）を、ケトン（Ｒ’＝アルキル）またはアルデヒド（Ｒ’＝Ｈ）に変換し得、次いで、化合物（Ｍ）による還元的アミノ化を被って式Ｉの化合物を生じ得る。
スキ−ム４
【化７】
0006413032.tif 000008
【００４８】
スキ−ム４において、適宜置換した化合物（置換基Ｑがハロゲンである、Ｎ）をアミン（Ｏ）と反応させることにより、化合物（Ｐ）を調製する。次いで、化合物（Ｐ）をＮ−オキシド化合物（Ｑ）に酸化し得る。スキ−ム３に記載されている結合条件と同様の結合条件下でのＮ−オキシド（Ｑ）の化合物（Ｂ）との結合が、式Ｉの化合物を生じる。
【００４９】
調製例１
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
ナトリウム２−（４−メトキシフェニル）−エタンスルホネ−ト（３．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、及び塩化チオニル（３２．１ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を組み合わせる。混合物を１００℃に２時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、引き続きモノメチルアミン（２９ｍＬ、５９ｍｍоｌ）を加えて、結果として生じる混合物を外界温度で３０分間撹拌する。水を加え、次に、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水及び塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、次いで、揮発性溶媒を減圧下で除去する。残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（１．１ｇ、２８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１）
【００５０】
調製例２
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド（１．１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６．３ｍＬ）に溶解する。混合物を−７８℃に冷却し、５分間撹拌する。撹拌しつつ、三臭化ほう素（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下する。冷却槽を除去し、オン号物を外界温度に温めることを可能にして、２時間撹拌する。混合物を５：１ジクロロメタン／エタノールでクエンチし、５分間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得る。残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル混合物を水、次いで塩水で洗浄する。結果として生じる溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を紫色固体として得る。（１．０４ｇ、９４．８％）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（Ｍ＋１）
【００５１】
調製例３
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバメート
４−（２−アミノプロピル）フェノ−ル（２．１７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（６．５２ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３８ｍＬ）に合わせる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出する．酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集する。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（２．２ｇ、９０％）を無色油として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（Ｍ−５５）
【００５２】
調製例４
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
１−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６７０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、メタノール（１２．７ｍＬ）及び１−クロロメチル４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（１．１６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を１７時間、８０℃に温める。生の１−クロロメチル４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（２７７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間、８０℃に温める。生の１−クロロメチル４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（２７７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１７時間、８０℃に温める。結果として生じる混合物を濾過して白色固体を除去し、固体をメタノールですすぐ。濾液を収集し、減圧下で濃縮して、茶色の残渣を得る。生成物を、０．１％トリフルオロ酢酸及び０．１％トリフルオロ酢酸／水を含む１０−１００％アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相クロマトグラフィ−を用いて単離する。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．２８ｇ、３７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋２３）
【００５３】
調製例５
２−メチルスルファニル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−カルボン酸
オキサル酢酸ジエチルナトリウム（３４．５５ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を水（１７０ｍＬ）に加える。水酸化ナトリウム（２Ｎ、１１７．１ｍＬ、２３４．３ｍｍｏｌ）、引き続き２−メチルチオプソイド尿素硫酸塩（１５ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度で２時間撹拌する。０℃に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、１９．５７ｍＬ、２３４．３ｍｍｏｌ）を滴下する。白色沈殿物を、濾過を用いて単離し、濾過ケーキを水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで、空気乾燥して、標題生成物を白色固体（１１．１ｇ、７５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ＋１）
【００５４】
調製例６
６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−カルボキサミド
ジエチルｂｕｔ−２−インジオエ−ト（２６．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解する。ホルムアジミン塩酸塩（１１．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（２０．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を混合物に加える。混合物を３日間、撹拌しつつ、還流させる。溶媒を減圧下で除去する。再度、残渣をアンモニア（メタノール中７Ｍ）（３００ｍＬ、２．１０ｍｏｌ）に懸濁し、外界温度で一晩撹拌する。混合物を氷槽中で冷却して、濾過する。濾過ケーキをメタノール、水、及びメチルｔｅｒｔ−ブチル  エーテルで洗浄し、次いで、固体を空気乾燥させて、標題化合物（６．７６ｇ、３３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０（Ｍ＋１）
【００５５】
調製例７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキサミド
２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却する。トリエチレンアミン（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルクロロホルメート（１Ｍ、７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を１０分超滴下する。混合物を−１０℃に冷却して、４５分間撹拌する。イソプロピルアミン（５１１ｍｇ、６．９９ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を外界温度に温める。反応を、ＬＣＭＳを用いて観察する。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解する。飽和水性クエン酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を茶色油（１．２１ｇ、９１．６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋１）
【００５６】
調製例８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルスルファニル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−カルボキサミド
調製例８の化合物を、適宜置換したピリミジ−４−ワン化合物及び適切なアミドカップリング試薬を用いて、本質的に調製例７の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋１）
【００５７】
調製例９
２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボニトリル
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボキサミド（９２．４ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（６８０ｍＬ）に加える。塩化ホスホリル（７６．７ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しつつ、１００℃に加熱する。反応を１００℃で２０時間撹拌し、次いで、さらに塩化ホスホリル（１７．４ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）を加える。さらに８時間撹拌しつつ、反応温度を１００℃に維持する。混合物を外界温度に冷却し、氷槽中であらかじめ冷却された２０％水性リン酸カリウム（二塩基の）溶液に注ぐ。混合物を２時間撹拌し、層を分離し、水層をトルエンで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（４７．７ｇ、８４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）
【００５８】
調製例１０
６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニトリル
調製例１０の化合物を、適宜置換したピリミジンを用いて、本質的に調製例９の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ＋１）
【００５９】
調製例１１
［４−［（４−シアン−２−ピリジル）オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド
【化８】
0006413032.tif 000009
２−フルオロピリジン−４−カルボニトリル（５．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７８ｍＬ）に溶解する。（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（７．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を溶液に加える。混合物を７５℃に加熱し、１７時間撹拌する。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得る。残渣を、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を白色固体（５．８ｇ、５１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）
【００６０】
【表１−１】
0006413032.tif 000010
【表１−２】
0006413032.tif 000011
【表１−３】
0006413032.tif 000012
【表１−４】
0006413032.tif 000013
【００６１】
調製例３７Ｂ
［４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化９】
0006413032.tif 000014
同じ手順を繰り返すことにより、２，４，６−トリクロロピリミジン（９１．６ｇ、０．４９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｇ、０．５９ｍｏｌ）をＤＭＦ（７００ｍＬ）に溶解する。（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（８５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に３０分超滴下する。懸濁液を、外界温度で１．５時間撹拌する。ワークアップ作業のために２つの反応混合物を合わせる。合わせた反応混合物を２Ｌの水に注ぎ、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせる。抽出物を塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、酢酸エチル（１０：１〜３：１）中石油エーテルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物（２３５ｇ、７７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）
【００６２】
調製例３７Ｃ
Ｎ−［２−［４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシフェニル］エチル］メタンスルホンアミド
【化１０】
0006413032.tif 000015
標題化合物を、本質的に調製例３７Ａの方法によって調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）
【００６３】
調製例３８
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メチルスルホニル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化１１】
0006413032.tif 000016
１−［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．４１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（５６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。反応を過剰の０．５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄する。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を橙色固体（３．０３ｇ、９９．４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋１）
【００６４】
【表２】
0006413032.tif 000017
【００６５】
調製例４４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（６−シアン−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メチルスルホニル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化１２】
0006413032.tif 000018
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メチルスルホニル］−Ｎ−メチルカルバメート（２．２４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を合わせる。混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌する。水及び水酸化ナトリウムでクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの０〜５５％グラジエントで溶出する８０ｇのシリカゲルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を収集し、溶媒を除去して、標題化合物を黄色油（１．２ｇ、８０．９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）
【００６６】
【表３】
0006413032.tif 000019
【００６７】
調製例５２
１−［４−［［４−（アミノメチル）−６−メトキシ−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１３】
0006413032.tif 000020
フラスコを窒素で洗い流し、炭素触媒（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）上１０％パラジウムをフラスコに充填する。触媒を被覆するために、十分な酢酸エチルを加える。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の１−［４−［［４−シアン−６−（メトキシ）−２−ピリジル］オキシ］フェニル］Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．３３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液、引き続きメタノール（２５ｍＬ）、次いでメタノール（２５ｍＬ  ２Ｍ）中のアンモニアを加える。混合物を水素バルーンの下に置き、水素雰囲気下で一晩撹拌する。懸濁液を珪藻土で濾過し、濾液を収集し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（０．２６４ｇ、７７．９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）。
【００６８】
【表４−１】
0006413032.tif 000021
【表４−２】
0006413032.tif 000022
【表４−３】
0006413032.tif 000023
【表４−４】
0006413032.tif 000024
【００６９】
調製例８０
［４−［［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］オキシ］−３−フルオロ−フェニル］メタンスルホンアミド
【化１４】
0006413032.tif 000025
［４−［（４−シアン−２−ピリジル）オキシ］−３−フルオロ−フェニル］メタンスルホンアミドの溶液（２３２ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を、外界温度のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）中で撹拌する。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３２９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、次いで、混合物を１時間撹拌する。反応を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝１にクエンチし、１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、エタノール中２Ｎアンモニアで溶出する強カチオン交換クロマトグラフィ−を用いて単離する。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（２１７ｍｇ、８６．９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋１）
【００７０】
調製例８１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−メチルスルファニル−６−［４−（スルファモイルメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバメート
【化１５】
0006413032.tif 000026
炭素上の５％パラジウム（１．１６ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）に懸濁する。［４−（６−シアン−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド（１．２１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、トリエチレンアミン（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７１６．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加える。圧力容器に６０ＰＳＩの水素を充填する。ＭＳにより観察されるように、反応の完了まで圧力容器を振盪する。結果として生じる懸濁液を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得る。残渣を、イソ−ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．８０ｇ、５７．７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋１）
【００７１】
調製例８２
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−メチルスルホニル−６−［４−（スルファモイルメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバメート
【化１６】
0006413032.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−メチルスルファニル−６−［４−（スルファモイルメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバメート（０．７３８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７６９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加える混合物を外界温度で２時間撹拌し、次いで、さらにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１４６．５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間、撹拌を続ける。反応を炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）でクエンチし、層を分離し、再度、水層をジクロロメタンで抽出する。有機画分を合わせ、炭酸ナトリウム（飽和、水性）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（６４４ｍｇ、８６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋２３）
【００７２】
調製例８３
１−［４−［６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１７】
0006413032.tif 000028
標題化合物８３を、本質的に調製例８２の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋１）
【００７３】
調製例８４
１−［４−［（４−シアン−６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１８】
0006413032.tif 000029
１−［４−［（６−クロロ−４−シアン−２−ピリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１．０２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリドン（９．０６ｍＬ）をマイクロ波反応容器に合わせる。トリエチレンアミン（１．２６ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）及び３０％  ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、８１５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加える。容器を密封し、マイクロ波を用いて１１０℃に加熱し、１時間保持する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得る、残渣を、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。画分を収集し、所望の物質と合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（３３５ｍｇ、３３．３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）
【００７４】
【表５−１】
0006413032.tif 000030
【表５−２】
0006413032.tif 000031
【００７５】
調製例９４
［４−（６−シアン−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化１９】
0006413032.tif 000032
［４−（２−クロロ−６−シアン−ピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４５０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を合わせる。１５ｍＬの１，４−ジオキサンを加え、アルゴン散布を用いて脱気する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、外界温度で３日間撹拌する。混合物を、珪藻土を用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標題生成物（１．３ｇ、９４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）
【００７６】
調製例９５
［４−［６−シアン−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化２０】
0006413032.tif 000033
標題化合物を、本質的に調製例９４の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋１）
【００７７】
代替調製例９５
同じ手順を繰り返すことにより、［４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド（１０３ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３３．９ｇ、３３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｇ、６１６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１７．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１Ｌ）を合わせる。懸濁液を脱気し、窒素でパージし、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を、窒素雰囲気下の外界温度で２時間撹拌する。ワークアップ作業のために、２つの反応混合物を合わせる。合わせた反応混合物を水（４Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を水（２Ｌ）に注ぎ、２時間撹拌し、沈殿物を形成する。固体を濾過により収集する。固体を減圧下で乾燥させて、中間固体（２４０ｇ）を得る。
【００７８】
中間固体を２つのロットに分離する。同じ手順を繰り返すことにより、中間固体（１２０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７０．８ｇ、６０３ｍｍｏｌ）及び８００ｍＬのＤＭＳＯを加える。反応を脱気し、窒素でパージし、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を１３０℃の窒素下で２時間撹拌する。溶液を外界温度に冷却し、ワークアップ作業のために、２つの反応混合物を合わせる。合わせた反応混合物を水（３．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水（８００ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ジクロロメタン：メタノール（３０：１〜１０：１）のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ−に曝し、標題化合物を黄色固体（１０５ｇ、４１％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．５５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．３５（ｍ、７Ｈ）
【００７９】
調製例９５Ａ
Ｎ−［２−［４−［６−シアン−２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］メタンスルホンアミド
【化２１】
0006413032.tif 000034
標題化合物を、本質的に調製例９５の方法によって調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．５２（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．９５（ｍ、５Ｈ）
【００８０】
調製例９６
［４−［６−（アミノメチル）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化２２】
0006413032.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−（メチルアミノ）−６−［４−（スルファモイルメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバメート（７２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解する。ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、外界温度で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）に溶解する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得る。粗生成物を、メタノール中７Ｎで溶出する強カチオン交換クロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色油（２９９ｍｇ、７６．８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋１）
【００８１】
【表６】
0006413032.tif 000036
【００８２】
調製例９９
［４−［６−［１−アミノエチル］−２−メチルピリミジン−４−イル］オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化２３】
0006413032.tif 000037
［４−（６−シアン−２−メチルピリミジン−４−イル）オキシフェニル］メタンスルホンアミド（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加える。反応が外界温度に温まることを可能にして、２時間撹拌する。混合物を、メタノール（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、外界温度で撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、粗標題生成物を白色固体として得る。（７１５ｍｇ、４５％）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋１）
【００８３】
調製例１００
２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリミジン
２−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、三酸化ジエチルアミノサルファー（５６７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１時間還流する。混合物を外界温度に冷却し、水でクエンチする。層を分離し、有機画分を水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（３２７ｍｇ、５１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７９（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝５５Ｈｚ、１Ｈ）
【００８４】
調製例１０１
５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−２−アミン
４−アミノメチルピリジン（１７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリミジン（３２５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を８０９  マイクロリットルのジメチルホルムアミドに溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸カリウム（４４７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応を水でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチル（３回）で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、水（３×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物（２３１ｍｇ、５７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７（Ｍ＋１）
【００８５】
【表７−１】
0006413032.tif 000038
【表７−２】
0006413032.tif 000039
【表８】
0006413032.tif 000040
【００８６】
調製例１１８
Ｎ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−４−ピリジル］メチル］−５−エチル−ピリミジン−２−アミン
【化２４】
0006413032.tif 000041
チューブに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［４−［［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］カルバメート（３．５３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリジン（１．１ｇ  ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（登録商標）（ジシクロヘキシル−［３，６−ジメトキシ−２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン、オードリッチ＃７１８７４２、３２．８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（登録商標）プレ触媒（クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）、オードリッチ＃７１８７５０、１５０ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（２５．７ｍＬ）を充填する。チューブを窒素で脱気し、チューブを密封し、混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ  ５Ｎ）を加え、２日間撹拌する。反応を水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２にクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を、３７６のさらなる精製なく使用できる黄色油（７００ｍｇ、２６．０％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋１））として得る。
【００８７】
調製例１１９
１−［４−［（４−ホルミル−２−ピリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２５】
0006413032.tif 000042
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル２−［４−（メチルスルファモイルメチル）フェノキシ］ピリジン−４−カルボキサミド（２２６ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．２ｍＬ）に溶解し、溶液を
窒素雰囲気下で−２０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）（１．０Ｍ、０．９２８ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を−２０℃に維持しつつ、撹拌する。２時間後、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ（登録商標）（１．０Ｍ、０．９２８ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加える。さらに１時間撹拌する。混合物を−６０℃に冷却し、混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液に注ぐ。結果として生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を無色油（１５６ｍｇ、８２．６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）
【００８８】
調製例１２０
５−クロロ−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ピリミジン−２−アミン（３６０ｇ、１．６３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３．６Ｌ）に溶解する。メチルトリオキソレニウム（１２．６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却する。過酸化水素（５０４ｍＬ、１５％、２．４８ｍｏｌ）を３．５時間超滴下し、次いで、温度を−１０〜５℃に維持しつつ、混合物を２．５時間撹拌する。石油エーテル（３６００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いで、濾過して、固体物質を収集する。固体をジクロロメタン（３Ｌ）に懸濁し、懸濁液を外界温度で３０分間撹拌し、濾過して固体を収集する。固体をアセトン（５４０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を外界温度で１．５時間撹拌する。標題化合物を濾過し、オフホワイト色の固体（２２５ｇ、５８．３％）として収集する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）
【００８９】
【表９】
0006413032.tif 000043
【００９０】
調製例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−１−メチルエチル］カルバメート
【化２６】
0006413032.tif 000044
５−クロロ−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（１．７ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバメート（２．１７ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解する。ジイソプロピルエチルアミン（４．７０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）及びブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（４．３５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を外界温度で一晩撹拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を透明な固体として得る。（１．９０ｇ、５６．３％）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）
【００９１】
【表１０】
0006413032.tif 000045
【００９２】
調製例１２７
Ｎ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−４−ピリジル］メチル］−５−クロロ−ピリミジン−２−アミン
【化２７】
0006413032.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］カルバメート（３．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、１７．４ｍＬ、６９．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出する強カチオン交換クロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（２．２６ｇ、９１．１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋１）
【００９３】
【表１１−１】
0006413032.tif 000047
【表１１−２】
0006413032.tif 000048
【００９４】
調製例１３８
１−［２−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］−３−メチルウレア
【化２８】
0006413032.tif 000049
Ｎ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−ピリジル］メチル］−５−クロロ−ピリミジン−２−アミン（３２５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、メチルアミノホルミルクロリド（６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びトリエチレンアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を合わせる。外界温度で１６時間、溶液を撹拌する。水を加え、濾過して、固体を収集する。残渣を、ジクロロメタン中２５〜１００％（ジクロロメタン中１０％２Ｍ  アンモニア／メタノール）のグラジエントで溶出する二酸化ケイ素上フラッシュカラムクロマトグラフィ−に曝す。適切な画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（２３０ｍｇ、６３．４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ＋１）
【００９５】
調製例１３９
５−エチル−２−［［２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−［４−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］フェノキシ］−４−ピリジル］メチルアミノ］ピリミジン
【化２９】
0006413032.tif 000050
Ｎ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−ピリジル］メチル］−５−エチル−ピリミジン−２−アミン（０．８４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸ジアミド（８６４ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２５．４ｍＬ）を合わせ、混合物を一晩還流させる。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを加える。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物（１．０ｇ  ｇ、３５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋１）
【００９６】
調製例１４０
ラセミ−５−エチル−２−［［２−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−６−［４−［２−（スルファモイルアミノ）プロピル］フェノキシ］−４−ピリジル］メチルアミノ］ピリミジン
【化３０】
0006413032.tif 000051
下記の化合物を、本質的に調製例１３９の方法によって調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋１）
【００９７】
実施例１
［４−［［４−［［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド
【化３１】
0006413032.tif 000052
ジメチルスルホキシド（２．２ｍＬ）中のフッ化カリウム（８１．８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、［４−［［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド（１６７ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（７９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２２時間、１００℃に加熱する。混合物を外界温度に冷却して、水でクエンチする。ジクロロメタン（３×）で抽出して、有機抽出物を合わせる。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。低ｐＨのＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物（１７９ｍｇ、７８．７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（Ｍ＋１）
【００９８】
【表１２−１】
0006413032.tif 000053
【表１２−２】
0006413032.tif 000054
【表１２−３】
0006413032.tif 000055
【表１２−４】
0006413032.tif 000056
【表１２−５】
0006413032.tif 000057
【００９９】
実施例２９
１−［４−［［４−［［（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３２】
0006413032.tif 000058
１−［４−［（４−ホルミル−２−ピリジル）オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１５４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びメタノール（３．３５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で合わせる。５−メトキシピリミジン−２−アミン（６９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びスカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を外界温度で１．５時間撹拌し、次いで、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、酢酸（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じる混合物を外界温度で一晩撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。生成物を逆相クロマトグラフィ−を用いて精製して、標題化合物（６３．７ｍｇ、２８．５％）をＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６（Ｍ＋１）
【０１００】
実施例３０
２−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
【化３３】
0006413032.tif 000059
５−クロロ−Ｎ−［（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）メチル］ピリミジン−２−アミン（４１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド（５１３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、及びブロモトリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（１．０５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥したジクロロメタン（５．２ｍＬ）に合わせる。混合物を、外界温度で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を得る。残渣を、メタノール中７Ｎアンモニアで溶出する強カチオン交換クロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、粗標題化合物を得る。標題化合物を、アセトニトリル中２３〜５７％の（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）のグラジエントで溶出する逆相ＨＰＬＣを用いて精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を固体として得る。（３６９ｍｇ、４６．６％）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋１）
【０１０１】
【表１３】
0006413032.tif 000060
＊実施例３２についてのキラル精製条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（１０μＭ、２×２５ｃｍ）カラム；溶出：メタノール＠１５ｍＬ／分中０．２％ジメチルエタノールアミン中のアイソクラチック
【０１０２】
実施例３３
（２Ｒ）−Ｎ−［２−［４−［［４−［［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド
【化３４】
0006413032.tif 000061
Ｄ−乳酸（６４．５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４７２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）及びＮ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−４−ピリジル］メチル］−５−エチル−ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４３ｍＬ）に合わせる。混合物を−２０℃に冷却し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４−５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェイト（２７７ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、冷却槽を除去し、反応が外界温度に温まるのを可能にし、次いで、一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、メタノール中７Ｎアンモニアを用いる強カチオン交換クロマトグラフィ−を用いて精製し、生成物を溶出する。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得る。残渣を、アセトニトリル中１０〜１００％［１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム（水溶液）のグラジエントで溶出する逆相調製ＨＰＣＬに曝す。適切な画分を収集し、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（６３．５ｍｇ、２３．８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋１）
【０１０３】
【表１４】
0006413032.tif 000062
【０１０４】
実施例３７
１−［２−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］エチル］−３−メチルウレア
【化３５】
0006413032.tif 000063
Ｎ−［［２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−４−ピリジル］メチル］−５−エチル−ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．０７７ｍＬ）をジクロロメタン（０．２２９ｍＬ）に合わせる。混合物を０℃に冷却し、メチルカルバモイルクロリド（６４．２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を外界温度に温めることを可能にして、２時間撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム（水性、飽和）でｐＨ＝８にクエンチする。ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得る。粗生成物を、２分超、１０〜１００％の［アセトニトリル中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（水溶液）］のグラジエントを用いた逆相ＨＰＬＣを用いて精製する。適切な画分を収集し、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（８０ｍｇ、４４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）
【０１０５】
実施例３８
２−アミノ−４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−６−［４−［２−（スルファモイルアミノ）エチル］フェノキシ］ピリミジン
【化３６】
0006413032.tif 000064
圧力チューブに４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−６−［［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ピリミジン−２−アミン（１８５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、酢酸ジアミド（２３９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）を充填する。チューブを密封し、７時間１００℃に加熱し、次いで、外界温度に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分ける。相を分離し、有機画分を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得る。残渣を、２分超、アセトニトリル中１０〜１００％の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（水溶液）のグラジエントで溶出する逆相ＨＰＬＣに曝す。適切な画分を収集し、合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（５７ｍｇ、２５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）
【０１０６】
【表１５】
0006413032.tif 000065
【０１０７】
実施例４３
Ｎ−［２−［４−［２−アミノ−６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］メタンスルホンアミド
【化３７】
0006413032.tif 000066
４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ピリミジン−２−アミン（２６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．６ｍＬ）に合わせる。混合物を０℃に冷却し、５分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８２．６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に維持しつつ、１０分間撹拌する。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、６分超、アセトニトリル中１０〜１００％の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（水溶液）のグラジエントで溶出する逆相調製ＨＰＬＣに曝す。適切な画分を収集し、合わせる。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（２７ｍｇ、１０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５０（Ｍ＋１）
【０１０８】
【表１６】
0006413032.tif 000067
【０１０９】
実施例４６
メチルＮ−［２−［４−［６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−メチルピリミジン−４−イル］オキシフェニル］エチル］アセトアミド
【化３８】
0006413032.tif 000068
Ｎ−［［６−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルピリミジン−４−イル］メチル］−５−クロロ−ピリミジン−２−アミン（３５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びトリエチレンアミン（１４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．４ｍＬ）に合わせる。混合物を０℃に冷却して、５分間撹拌する。アセチルクロリド（０．０６０５ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に維持しつつ、３０分間撹拌する。混合物が外界温度に温まることを可能にし、さらに２時間撹拌する。反応を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、濾液を濃縮して、残渣を得る。残渣を、アセトニトリル中１０〜１００％の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムのグラジエントで溶出する逆相ＨＰＬＣに曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（１８２ｍｇ、６２．３％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３（Ｍ＋１）
【０１１０】
【表１７】
0006413032.tif 000069
＊実施例４９についてのキラル精製条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム；溶出：二酸化炭素＠１３０ｍＬ／分中４０％（メタノール中０．２％ジメチルエタノールアミン）
【０１１１】
実施例５０
１−［４−［［６−アミノ−４−［［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３９】
0006413032.tif 000070
１−［４−［［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−６−［（４−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解し、８０℃で撹拌する。１時間後、外界温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去する。酢酸エチルを加え、溶液を炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄する。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を収集し、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン中−５−５０％（ジクロロメタン中１０％２Ｍのアンモニア／メタノール）のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ−に曝す。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体（１５７ｍｇ、８４．２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）
【０１１２】
【表１８】
0006413032.tif 000071
＊キラル［実施例５６についての精製条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（５μＭ、２＊２５ｃｍ）カラム、溶出：二酸化炭素＠６５ｍＬ／分中３０％（メタノール中０．２％ジメチルエタノールアミン）
【０１１３】
実施例５８
１−［４−［６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−シアン−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化４０】
0006413032.tif 000072
１−［４−［６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（６５．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に合わせる。結果として生じる混合物を外界温度で３０分間撹拌する。水でクエンチして、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を収集し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得る。残渣を、水性炭酸水素アンモニウム中２０〜９０％のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィ−（１００ｇ  Ｃ１８金カラム）に曝す。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物（０．１１６ｇ、５１．９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）
【０１１４】
実施例５９
１−［４−［２−アミノ−６−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化４１】
0006413032.tif 000073
０．５Ｍのアンモニア中の１−［４−［６−［［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．０２ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）に溶解し、外界温度で一晩撹拌する。さらにアンモニアをジオキサン（０．５Ｍ、１０ｍＬ）に加え、外界温度で１時間撹拌し、次いで、マイクロ波を用いて３０分間１２０℃で加熱し、引き続き１時間９０℃で、次いで、１時間１００℃で加熱する。生成物を溶出するために、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールのグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製する。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、標題生成物（１９６ｍｇ、７２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例６０
［４−［［６−アミノ−４−［［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド、塩酸塩
【化４２】
0006413032.tif 000074
［４−［［６−アミノ−４−［［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピリジル］オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる懸濁液を１時間撹拌する。濾過し、固体をさらに酢酸エチルですすぎ、次いで、減圧下の５０℃で乾燥させる。エタノール（５０ｍＬ）を加え、超音波処理で１０分間８０℃に加熱する。濾過し、濾紙を２５ｍＬの熱エタノールですすぐ。濾液を収集し、濾液が結晶形成まで室温で静置することを可能にする。固体物質を収集して、標題生成物を白色固体（１４０ｍｇ、３１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ−ＨＣｌ＋１）
【０１１６】
実施例６１
［４−［６−［［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］オキシフェニル］メタンスルホンアミド
【化４３】
0006413032.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［［（５クロロ−ピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］−６−［４−（スルファモイルメチル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬメタノールに溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．０９ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を外界温度で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解する。混合物からの生成物の沈殿まで、炭酸水素ナトリウム（水溶液、飽和）を加える。有機溶媒を減圧下で除去する。焼結ガラスファンネル上で濾過して、固体を収集する。固体を減圧下の６０℃で乾燥させて、標題生成物を白色粉末（０．９９０ｇ、８２．８％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋１）
【０１１７】
一般生物学
アテロ−ム硬化性血管疾患は、いまだに工業化社会における死亡及び疾病の主因の１つである。アテロ−ム硬化性血管疾患のよく理解されている危険因子の１つは、循環中の高濃度の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロ−ルである。主要な治療薬クラスであるスタチンを含む、ＬＤＬコレステロ−ルを低下させる多数のクラスの治療薬が入手可能であるにもかかわらず、大心血管イベントの発生率は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の患者において依然として高い。さらに、もっとも有効な治療であるスタチンに対して不耐性である患者の部分集合が存在する（Ｇｏｔｔｏ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｏｏｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，（２０１３）１０：５６０−５７０）。このクラスの化合物は、主にＬＤＬ受容体の発現上昇、及び引き続くＬＤＬの肝臓への再取り込みによって、ＬＤＬコレステロ−ルを低下させる。代替の、かつ潜在的に同等に有効である可能性がある方法は、最終的に循環中ＬＤＬに変換される、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の分泌を低下させることであろう。ともにＶＬＤＬの分泌を減少させる２つの新しいクラスの治療薬である、ミクロソ−ムトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤であるロミタピド、及びＡｐｏＢ合成阻害剤であるミポメルセンは、ＬＤＬコレステロ−ルを減少させることが示された。しかしながら、これらの薬剤はいずれも、それら薬剤の有用性を制限する有害イベントを伴う。特に、ロミタピドによる治療は、肝臓脂肪含有量の８倍の上昇を伴う。対照的に、ＤＧＡＴ２の阻害は、肝臓におけるトリグリセリドの産生を減少させ、次いでＶＬＤＬ分泌の低下及び引き続くＬＤＬコレステロ−ルの低下を導くであろう。さらに、米国心臓協会からの科学的声明は、残余心血管系疾患発症リスクを減少させる手段として、高いトリグリセリドの治療標的化を支持している（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０１１）１２３：２２９２−２３３３）。ＤＧＡＴ２の阻害は、循環しているトリグリセリドを低下させ、したがって心血管イベントからのさらなる保護を提供するであろう。
【０１１８】
ジアシルグリセロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ２（ＤＧＡＴ２）生化学的アッセイ
化合物のヒトＤＧＡＴ２に対するインビトロ阻害活性をこのアッセイにおいて評価する。アッセイでは、遺伝子改変昆虫ＳＦ９細胞において発現させ、アフィニティ−クロマトグラフィ−によって精製した、アミノ末端にＦＬＡＧタグを有する組換えヒトＤＧＡＴ２を使用する。
【０１１９】
ＤＧＡＴ２は、アシル補酵素Ａからジアシルグリセロ−ルへのアシル部分の転移を触媒し、トリアシルグリセロ−ルを形成させる。アッセイのこの特定の実施形態において、オレイン酸エステルを、転移されるアシル部分として使用する。すべての脂質成分の混和性を高めるために、アッセイに用いるすべての脂質はオレイル部分を唯一のアシル基として含有するものとする。
【０１２０】
アッセイを開始する前に、ジオレオイルグリセロ−ル（ＤＯＧ）及びジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）の３：７モル比の混合物を調製する。ホウケイ酸ガラス試験管中でクロロホルムに溶解した適切な量のＤＯＰＣ及びＤＯＧを混合する。アルゴン流下で溶媒を蒸発させ、脂質の薄膜を形成させる。その後、試験管を真空下に（＜１Ｔｏｒｒ）２時間置いて、残余の溶媒を除去する。適切な量の、ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５、１５０ｍＭ）、及びスクロ−ス（２５０ｍＭ）を含有するバッファ−を添加して、２０ｍＭの総脂質濃度を達成する。勢いよくボルテックスすることによって、脂質薄膜の完全な懸濁を保証する。水浴超音波処理器中、定常波条件下で、懸濁液が濁った状態から半透明に変わるまで、試験管の内容物を超音波処理し、リポソ−ムの小型単ラメラ小胞（ＳＵＶ）への変換を保証する。
【０１２１】
被験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯ中半対数増加率で段階希釈することによって、調製する。各濃度について、ＤＭＳＯ中の化合物溶液の、ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５、１５０ｍＭ）、及びスクロ−ス（２５０ｍＭ）を含有するバッファ−への１０倍段階希釈を行う。
【０１２２】
ＳＵＶ懸濁液及び化合物溶液と他のアッセイ成分を混合し、以下の個々の成分の濃度を達成し、ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５、１５０ｍＭ）、スクロ−ス（２５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ジチオスレイト−ル（ＤＴＴ）（０．５ｍＭ）、オレオイル補酵素Ａ（オレオイル−ＣｏＡ）（１２μＭ）、１−１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（オレイル−ＣｏＡ−１４Ｃ）（８μＭ）、ジオレオイルグリセロ−ル（ＤＯＧ）（０．６ｍＭ）、及びジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（１．４ｍＭ）、ＤＧＡＴ２タンパク質（０．５ｎＭ）、ＤＭＳＯ（１％、ｖ／ｖ）、そして、３０μｌ総容積中、被験化合物濃度は１ｎＭから１００μＭの範囲とする。反応をＲＴ（およそ２１℃）で１時間、３８４−ウェルプレ−トの個々のウェル中でインキュベ−トする。１時間後、イソプロパノ−ル：ＥｔＯＨ：ヘプタン：脱イオン水：１Ｎ水酸化ナトリウム（容積で、５９：１２．５：１５：１１：２．５）の混合物を含有する２３μｌの停止溶液を添加することによって、反応を停止させる。４２μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  Ｅを添加し、次いで混合物を一晩インキュベ−トして、トリグリセリドを、シンチラントを含有する有機溶媒層へと抽出する。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置を用いて放射能を測定する。反応についてのバックグラウンド測定値を、反応混合物中に酵素も被験化合物も含まない以外は上記と同じ手順を繰り返すことによって、確立する。ＤＧＡＴ２の阻害の程度を、各化合物について１０種類の異なる濃度にて放射能を測定することによって算出する。４パラメ−タロジスティック曲線の当てはめを用いて各化合物についてＩＣ５０を決定する。本明細書に列挙した実施例のすべての化合物が、１５００ｎＭ未満のＩＣ５０を表す。実施例７、１０、２４、及び５７の化合物についての算出したＩＣ５０値の幾何平均を表１８に列挙する。表１８に列挙したデータは、実施例７、１０、２４、及び５７の化合物が、インビトロバッファ−アッセイにおいてヒトＤＧＡＴ２を阻害することを実証する。
【表１９】
0006413032.tif 000076
【０１２３】
ジアシルグリセロ−ルアシルトランスフェラ−ゼ２（ＤＧＡＴ２）細胞ベースアッセイ
細胞環境における、ヒトＤＧＡＴ２に対する化合物の阻害活性をこのアッセイで評価する。このアッセイでは、ヒト肝細胞癌細胞株であるＨｅｐＧ２を、アシルトランスフェラ−ゼ活性の源として使用する。
【０１２４】
ＨｅｐＧ２細胞株は、インビボでヒト肝細胞において起こる代謝反応について一般的に使用されているモデルである。この細胞株におけるトリグリセリドの合成の後に、同位体標識したオレイン酸エステルのトリオレイン（３つのオレオイル部分を有するトリグリセリド）への取り込みの測定を行う。
【０１２５】
ポリ−Ｄ−リジンによってあらかじめ被覆しておいた９６−ウェルマイクロプレ−トに、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含む１００μＬの最小必須培地（ＭＥＭ）中５０，０００細胞／ウェルの量にてＨｅｐＧ２細胞を分注する。細胞を３７℃で１６時間インキュベ−トする。細胞培地を、２％ウシ血清アルブミンを含有するＭＥＭと交換する。被験化合物を０．５％ＤＭＳＯに溶解し、半対数増加率にて段階希釈を調製する。段階希釈した被験化合物を別々のウェルに添加する。３７℃で０．５時間インキュベ−トする。その後、細胞培地を、５０μの１３Ｃ１８−オレイン酸エステル及び３００μＭのヒドロプロピル（ｈｙｄｒｏプロピル）−β−シクロデキストリンを含む以外は同じ組成である培地と交換する。３７℃でさらに４時間インキュベ−トする。細胞培地をマイクロプレ−トをひっくり返すことにより捨て、それによってウェルをからにし、次いで残余の培地をウェルからペーパータオルを用いて吸い取る。マイクロプレ−トを外界温度で（約２１℃）１０分間乾燥させる。１２５μＬの溶媒のアリコ−ト（９０：１０：２．５：２．５ｖ／ｖ）、の比の、イソプロピルアルコ−ル：テトラヒドロフラン：メタノ−ル：クロロホルム）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）についての内部標準、及びトリアシルグリセロ−ル（ＴＧ）についての内部標準を各ウェルに添加する。プレ−トを密封し、外界温度で３０分間振盪する。各ウェルの上部相の１００μＬのアリコ−トを、ディ−プウェルプレ−ト（１ウェル当たり２ｍＬ）のウェルに移す。質量分析を用いてウェルの内容物を分析する。単一の１３Ｃ１８−オレイン酸エステル部分を有するトリオレイン及びＰＯＰＣの両方を、液体クロマトグラフィ−／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定する。１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）の濃度に対して標準化した、単一の１３Ｃ１８−オレイン酸エステル部分のトリオレインへの取り込みの程度をＤＧＡＴ２活性の測定値として使用する。
【０１２６】
各化合物についてのＩＣ５０を、４パラメ−タロジスティック曲線の当てはめを用いて決定する。実施例７、１０、２４、及び６６の化合物についての算出したＩＣ５０値の幾何平均を以下の表１９に列挙する。表１９に列挙するデータは、実施例７、１０、２４、及び５７の化合物が、細胞ベースアッセイにおいてヒトＤＧＡＴ２を阻害することを実証する。
【表２０】
0006413032.tif 000077
【０１２７】
インビボ薬力学アッセイ
このアッセイでは、媒体溶液のみで処理した対照動物と比較して、被験化合物で処理したマウスにおける血漿トリグリセリドの低下を測定することによって、化合物の効力を測定する。雄性Ｃ５７ＢＬ６マウス（１０〜１１週齢、それぞれおよそ体重２２ｇ）をこのアッセイに使用する。
【０１２８】
肝臓で合成されたトリグリセリドは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の成分として循環中へと分泌される。リポタンパク質リパ−ゼ（ＬＰＬ）による循環中のトリグリセリドの分解を防ぐために、このアッセイでは、ＬＰＬの活性を阻害する界面活性剤であるチロキサポ−ルのＩＶ注射を使用する。もう１つの酵素であるＤＧＡＴ１は、肝臓トリグリセリドの合成に関与するために、飽和用量のＤＧＡＴ１阻害剤（ナトリウム｛トランス−４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテ−ト、ＩＵＰＡＣ  ＡＣＤＬＡＢＳ命名規則、Ｄｏｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０１１）２１（２０），６１２２−６１２８を参照されたい）もこのアッセイにおいて使用する。
【０１２９】
好適な媒体中に、ＤＧＡＴ１阻害剤と混合した被験化合物（ＤＧＡＴ２阻害剤）の懸濁液を調製し、１０ｍＬ／ｋｇの化合物懸濁液及び３ｍｇ／ｋｇ用量のＤＧＡＴ１阻害剤の投薬を保証する。この実験のセットにおいて、媒体は精製水中の１％ヒドロキシエチルセルロ−ス、０．２５％ポリソルベ−ト８０、及び０．０５％アンチフォ−ムである。処理の前にマウスを４時間絶食させる。被験マウスに、経管栄養によって、被験化合物（ＤＧＡＴ２阻害剤）の懸濁液を０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲の５種類の用量で、３ｍｇ／ｋｇ用量のＤＧＡＴ１阻害剤とともに投与する。同様に、対照マウスのセットには媒体のみ（１０ｍＬ／ｇ）を投与する。３０分後に、各マウスに、後眼窩注射によって、４００ｍｇ／ｋｇ用量のチロキサポ−ルを投与する。さらに３０分後に、マウスを二酸化炭素により安楽死させる。
【０１３０】
血液を、心臓穿刺によって抗凝固薬であるＥＤＴＡを含有するチュ−ブに収集する。血液の３，０００ｇで１０分間の遠心分離の後に、血漿を収集する。血漿サンプルを分析するまで、血漿サンプルをドライアイス上で凍結させる。サンプルを、ウェットアイスを用いて解凍する。血漿中のトリグリセリドの濃度を、自動臨床化学分析機器を用いて決定する。対照マウスにおけるトリグリセリド濃度に対する被験マウスにおける総トリグリセリドの低下を算出する。実施例２４及び５７の化合物についての結果を以下の表２０に列挙する。表２０のデータは、実施例２４及び５７が血漿トリグリセリドの濃度を減少させることを実証する。
【表２１】
0006413032.tif 000078
【０１３１】
インビボ有効性モデル
本明細書に記載されている化合物を、インビボ有効性モデルにおいて評価することができる。このアッセイでは、低密度リポタンパク質コレステロ−ル（ＬＤＬ−ｃ）、超低密度リポタンパク質コレステロ−ル（ＶＬＤＬ−ｃ）、及びトリグリセリド（ＴＧ）の低下を測定することによって、化合物の効力を測定する。雄性ＬＤＬ受容体−欠損マウス（２９週齢、それぞれおよそ体重３０ｇ）をこのアッセイにおいて使用する。
【０１３２】
測定されるあらゆるＬＤＬコレステロ−ル低下が、ＬＤＬの肝臓へのＬＤＬ−受容体に媒介される取り込みとは独立に達成されることを実証するために、このアッセイのためにＬＤＬ受容体欠損マウスを選択する。
【０１３３】
投薬前２週間、マウスに標準マウス固形飼料を与える。アラビアゴムに０．３、１、及び３ｍｇ／ｍＬにて化合物を懸濁することにより、経口経管栄養のための被験溶液を調製する。マウスを試験群及び対照群に分ける。その後、３週間の第１日目に試験群におけるマウスに被験溶液を１４日間、１日２回投与する。同様に、対照群におけるマウスにはいずれの被験化合物も与えずに媒体のみを投与する。最後の投与の４時間後に、マウスを二酸化炭素で安楽死させた。直ちに血液を心臓穿刺により収集する。血清を単離し、個々のリポタンパク質画分における血清トリグリセリド及びコレステロ−ルを測定する。リポタンパク質画分を公知のＨＰＬＣ法によって分離する。各リポタンパク質画分に付随するコレステロ−ル濃度を、比色定量法（Ｒｏｃｈｅ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ／ＨＰ試薬１１８７５５４０）、によって、既知のコレステロ−ル濃度を有する単離したリポタンパク質画分を標準として用いて決定する。最高用量で得られた結果を、対照群におけるマウスの血清濃度と比較した試験群のマウスのＬＤＬ−ｃ、ＶＬＤＬ−ｃ及びＴＧ血清濃度の変化のパーセンテージとして表すことができる。
【０１３４】
３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回にて得られた実施例２４の化合物についての結果を表２１に列挙する。表２１のデータは、実施例２４が、ＬＤＬ−ｃ、ＶＬＤＬ−ｃ及びＴＧ血清濃度を有意に減少させることを実証する。
【表２２】
0006413032.tif 000079