(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス（１）であって：
−  長手方向軸を有するハウジング（２）と、
−  ピストンロッド（３）と、
−  薬物投薬動作中に該ピストンロッド（３）を案内する少なくとも１つの弾性案内部材（４）と、
−  カートリッジ（６）を受けるカートリッジホルダ（５）とを含み、
−  ここで、該カートリッジホルダ（５）は、該弾性案内部材（４）と機械的に相互作用するように構成された少なくとも１つの傾斜面（５１）を含み、
−  該弾性案内部材（４）は、該カートリッジホルダ（５）の少なくとも１つの傾斜面（５１）と機械的に相互作用するように構成された少なくとも１つの傾斜面（４１）を含み、
−  該カートリッジホルダ（５）は、該ハウジング（２）から取り外し可能であり、
−  該薬物送達デバイス（１）は、該カートリッジホルダ（５）が該ハウジング（２）から取り外されるとき、該弾性案内部材（４）が該ピストンロッド（３）から係合解除されるよう該弾性案内部材（４）が弛緩することが可能にされるように構成され、
−  該ピストンロッド（３）は、該弾性案内部材（４）にねじ係合可能であり、
−  該カートリッジホルダ（５）が該ハウジング（２）に取り付けられるとき、該ピストンロッド（３）が該弾性案内部材（４）にねじ係合されるよう、該弾性案内部材（４）がその弾力に逆らって該ピストンロッド（３）に向かって押されるように構成され、
−  該ピストンロッド（３）は、該薬物送達デバイスから薬剤を投薬するとき、軸方向運動と回転運動の組合せを実施するように構成される、前記薬物送達デバイス。
【請求項２】
案内部材（４）は、ハウジング（２）の一体部材を形成する、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
ピストンロッド（３）は、ねじ付セクション（３１）を含む、請求項１または２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
案内部材（４）は、ピストンロッド（３）に係合するように構成された少なくとも１つのフィンガ（４０１）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
少なくとも１つのフィンガ（４０１）は、ねじ山（４１１）の一部分を含む、請求項４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
案内部材（４）は、ピストンロッド（３）にねじ係合可能な複数のフィンガ（４０１、４０２、４０３）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
カートリッジホルダ（５）は、カートリッジホルダ（５）がハウジング（２）に取り付けられているとき、案内部材（４）と直接相互作用する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
カートリッジホルダ（５）の取り外し後、ピストンロッド（３）が開始位置（８１）に向かって近位方向（９１）に戻されることが有効にされるように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、カートリッジ内に収容された量の医薬品がペンの複数の動作によって排出された後、カートリッジを取り外して満杯のカートリッジに交換することができる、再利用可能な注射ペンについて記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ０３／００８０２３Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、改善されたリセット機能を提供する薬物送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、独立請求項に記載の薬物送達デバイスによって実現することができる。さらなる特徴、利点、および便法は、従属請求項の主題である。
【０００６】
一態様によれば、薬物送達デバイスは、長手方向軸を有するハウジングと、ピストンロッドとを含む。
【０００７】
薬物送達デバイスは、注射デバイス、好ましくはペン型注射デバイスとすることができる。好ましくは、デバイスは、薬剤を収容するカートリッジを交換することができるような再利用可能なデバイスである。「ハウジング」という用語は、好ましくは、特有の構成要素の近位運動を防止するために単方向の軸方向の結合を有することができる任意の外部ハウジング（「主ハウジング」、「本体」、「シェル」）または内部ハウジング（「インサート」、「内側本体」）を意味するものとする。ハウジングは、医薬品送達デバイスまたはその機構のあらゆる部分の安全、正確、かつ快適な取扱いを有効にするように設計することができる。通常、ハウジングは、好ましくは液体、ほこり、ちりなどの汚染物質への露出を制限することによって、医薬品送達デバイスの内側構成要素（たとえば、駆動機構、カートリッジ、ピストン、ピストンロッド）をいずれも収容、固定、保護、案内、および／または係合するように設計される。一般に、ハウジングは、管状または管状以外の形状の単体または複部構成の構成要素とすることができる。
【０００８】
ピストンロッドは、ハウジングに対して開始位置を有することができ、開始位置へリセット可能とすることができる。たとえば、ピストンロッドは、医薬品を保持するカートリッジの交換後にリセット可能とすることができる。好ましくは、それによって、カートリッジから医薬品の第１の用量を投薬するように薬物送達デバイスがリセットされる。
【０００９】
ここで、「ピストンロッド」という用語は、薬物送達デバイスの投薬端へ向かう動きを実施することによってデバイスから薬剤を投薬する薬物送達デバイスの構成要素に対して使用される。特に、ピストンロッドは、薬剤容器、たとえばカートリッジ内のピストンまたは栓に作用して、容器から薬剤を投薬することができる。ピストンロッドは、軸方向運動と回転運動の組合せを実施するように構成することができる。一例として、ピストンロッドは、簡単なロッド、または薬物送達デバイスの対応する部材に係合するためのねじ山を有する親ねじとすることができる。ピストンロッドは、単体または複部構成の構造とすることができる。
【００１０】
一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、薬物投薬動作中にピストンロッドを案内する少なくとも１つの弾性案内部材をさらに含む。案内部材は、好ましくは、少なくとも薬物投薬動作中に案内部材とハウジングとの間の相対的な動きが生じないように、ハウジングに固定される。
【００１１】
一実施形態によれば、ピストンロッドは、案内部材にねじ係合可能である。「ねじ係合可能」という用語は、特に、構成要素の１つまたはそれ以上のねじ山の連動能力を意味するものとする。「ねじ山」という用語は、好ましくは、完全または部分的なねじ山、たとえば薬物送達デバイスの構成要素の内面および／または外面上に位置する円筒形の渦巻きリブまたは溝を意味するものとする。たとえば、案内部材は、用量投薬動作中にピストンロッドにねじ係合されたねじ付ナットを含み、または形成することができ、ねじ付ナットは、ピストンロッドが、たとえばねじ付ナットを通って回転することによって、薬物送達デバイスの投薬端に向かって遠位方向に前進することを可能にするように構成される。さらに、薬物送達デバイスは、ピストンロッドに作用して用量投薬動作中にピストンロッドをデバイスの遠位方向に駆動する駆動部材を含むことができる。
【００１２】
好ましくは、薬物送達デバイスは、カートリッジを受けるカートリッジホルダをさらに含む。特に、カートリッジホルダは、ハウジングから取り外し可能とすることができ、取り外し後、ハウジングに再び取り付けられるように構成することができる。有利には、これは、たとえば空のカートリッジを満杯のカートリッジに交換するために、カートリッジホルダ内に配置されたカートリッジの交換を可能にする。
【００１３】
一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、カートリッジホルダがハウジングから取り外されるとき、弾性案内部材が弛緩することが可能にされるように構成される。
【００１４】
たとえば、案内部材は、「弛緩」位置を含むことができ、案内部材に作用する力の印加によって、その「弛緩」位置から動かし、または変位させることができる。そのような力が弾性案内部材に作用するのを止めたとき、案内部材は、その弾力によって「弛緩」位置へ戻る。案内部材を「弛緩」位置から離すそのような力は、たとえば、カートリッジホルダがデバイスのハウジングに取り付けられるときにカートリッジホルダによって案内部材に印加することができる。有利には、案内部材は、カートリッジホルダがハウジングに取り付けられるとき、ピストンロッドに係合される。特に、案内部材は、弾性変形してピストンロッドに係合することができる。有利には、案内部材およびピストンロッドの係合解除は、カートリッジホルダがハウジングから取り外されるときに行うことができる。
【００１５】
一実施形態によれば、案内部材は、ハウジングの一体部材を形成する。特に、案内部材は、たとえば外側ハウジング部材からハウジングの内部へ突出する１つまたはそれ以上の要素を含むことができる。
【００１６】
一実施形態によれば、ピストンロッドは、ねじ付セクション（ｔｈｒｅａｄｅｄ  ｓｅｃｔｉｏｎ）を含む。ピストンロッドは、１つまたは複数のねじ付セクションを含むことができる。好ましくは、ピストンロッドは、外部ねじ山を有する親ねじを含む。好ましくは、親ねじは、薬物送達デバイスの用量投薬動作中に案内部材にねじ係合される。
【００１７】
一実施形態によれば、案内部材は、ピストンロッドに係合するように構成された少なくとも１つのフィンガを含む。特に、フィンガは、ピストンロッドの１つまたはそれ以上のねじ付セクションに係合するのに適したねじ山部分を含むことができる。
【００１８】
一実施形態によれば、案内部材は、ピストンロッドにねじ係合可能な複数のフィンガを含む。たとえば、案内部材は、カートリッジホルダがハウジングに取り付けられるときにピストンロッドに係合するように構成された２つ、３つ、またはそれ以上のフィンガを含むことができる。好ましくは、フィンガは各々、ピストンロッドの１つまたはそれ以上のねじ付セクションに係合することができる少なくとも１つのねじ山部分を含む。有利には、フィンガは、ピストンロッドの異なる側でピストンロッドに係合することができ、その結果、ピストンロッドの特定の確実な案内を得ることができる。
【００１９】
一実施形態によれば、カートリッジホルダは、カートリッジホルダがハウジングに取り付けられているとき、案内部材と直接相互作用する。たとえば、カートリッジホルダは、案内部材または案内部材の一部を直接押すことができ、それによってカートリッジホルダが取り外されるときのその弛緩位置とは異なる位置へ、特に案内部材がピストンロッドに係合される位置へ、案内部材またはその一部を動かすことができる。
【００２０】
一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、カートリッジホルダがハウジングから取り外されるとき、案内部材がピストンロッドから係合解除されるように構成される。好ましくは、案内部材は、カートリッジホルダがまだ取り付けられていないときに位置したその弛緩位置へ戻る。
【００２１】
一実施形態によれば、カートリッジホルダは、案内部材と機械的に相互作用するように構成された少なくとも１つの傾斜面を含む。たとえば、カートリッジホルダの１つまたはそれ以上の傾斜面は、案内部材および／またはそのフィンガをピストンロッドに向かって押すように構成することができる。好ましくは、案内部材は、カートリッジホルダの少なくとも１つの傾斜面と機械的に相互作用するように構成された少なくとも１つの傾斜面を含む。好ましくは、カートリッジホルダの傾斜面および案内部材の形状および寸法は、互いに容易に相互作用することができるように形成される。さらに、傾斜面は、軸方向に作用する力を径方向に作用する力に少なくとも部分的に変換することができる。
【００２２】
一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、カートリッジホルダの取り外し後、ピストンロッドが開始位置に向かって近位方向に戻されることが有効にされるように構成される。たとえば、ピストンロッドは、近位方向に押し戻し、または巻き戻すことができる。したがって、ピストンロッドは、案内部材のねじ山または案内部材によって形成されるねじ付ナットによって妨げられることなく、その開始位置へリセットすることができる。有利には、薬物送達デバイスは、ピストンロッドが案内部材に関して係合解除された物体になるため、ピストンロッドをその開始位置へ押し戻すのに必要とされるリセット力が非常に軽くなるように構成される。したがって、デバイスをリセットするために必要とされる力を著しく小さくすることができる。
【００２３】
一実施形態によれば、薬物送達デバイスは、カートリッジホルダがハウジングに取り付けられるとき、案内部材がその弾力に逆らってピストンロッドに向かって押されるように構成される。好ましくは、カートリッジホルダ、たとえばカートリッジホルダの傾斜面は、案内部材、特に案内部材の１つまたはそれ以上のフィンガを、ピストンロッドに向かって押して、案内部材および／またはフィンガを「弛緩」位置から強制的に離すことができる。それによって、案内部材の１つまたはそれ以上のフィンガは、たとえばフィンガのねじ山とピストンロッドのねじ付セクションとの連動によって、ピストンロッドに係合することができる。
【００２４】
有利には、薬物送達デバイスは、非常に直感的に使用することができることを特徴とする。加えて、デバイスのカートリッジを交換するために必要とされる工程は非常に少ない。特に、デバイスのカートリッジを交換するためにカートリッジホルダをハウジングから取り外した後、使用者は、ピストンロッドを戻して新しいカートリッジを収容するカートリッジホルダを再び取り付けるだけでよく、案内部材からのピストンロッドの係合解除に関するいかなる追加の動作もとる必要はない。デバイスのハウジングにカートリッジホルダを再び取り付けることによって、案内部材をピストンロッドに自動的に係合することができ、この場合も、デバイスの使用者のいかなる追加の動作も必要としない。さらに、好ましくは、カートリッジホルダを取り外すために案内部材から係合解除した後にピストンロッドを押し戻すことによる薬物送達デバイスのリセットは、薬物送達デバイスまたはその機構のいかなる他の内部部材も妨げない。
【００２５】
本明細書で使用する用語「医薬品」または「薬物」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００２６】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００２７】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００２８】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００２９】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００３０】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００３１】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００３２】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００３３】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００３４】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００３５】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００３６】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００３７】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００３８】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００３９】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００４０】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００４１】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００４２】
さらなる特徴、改良、および便法は、図に関連する例示的な実施形態の以下の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】薬物送達デバイスの概略的な斜視側面図である。
【図２】図１の薬物送達デバイスの一部の概略的な断面側面図である。
【図３】ＡおよびＢは、薬物送達デバイスのハウジングの一部の概略的な斜視図である。
【図４】ＡおよびＢは、弾性案内部材の概略的な断面側面図である。
【図５】ＡおよびＢは、弾性案内部材の概略的な断面側面図である。
【図６】Ａ〜Ｄは、デバイスのリセットの異なる段階における図１の薬物送達デバイスの概略的な斜視側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
同様の要素、同じ種類の要素、および同一に作用する要素には、図の中で同じ参照番号を提供することができる。
【００４５】
図１は、ハウジング２と、ハウジング２に取り付けられたカートリッジホルダ５とを含む薬物送達デバイス１の一実施形態を示す。好ましくは、カートリッジホルダ５は、医薬品を収容することができるカートリッジ６を保持するのに適している。ハウジング２、カートリッジホルダ５、および／またはカートリッジ６は、管状の形状を有することができる。薬物送達デバイス１は、医薬品の用量を設定および投薬する用量ボタン７を含む。薬物送達デバイス１は、用量を設定するには用量ボタン７がハウジング２から引っ張られ、用量を投薬するにはハウジング２に向かって押されるようなプルプッシュデバイスとすることができる。
【００４６】
カートリッジ６内に保持された医薬品は、好ましくは、液体の医薬品である。カートリッジ６は、好ましくは、医薬品の複数の用量を含む。医薬品は、たとえば、インスリン、ヘパリン、または成長ホルモンを含むことができる。カートリッジ６は、その遠位端に出口を有する。医薬品は、カートリッジからその出口を通って投薬することができる。デバイス１は、ペン型デバイス、特にペン型注射器とすることができる。デバイス１は、再利用可能なデバイスとすることができる。デバイス１は、医薬品の固定または可変の用量、好ましくは使用者が設定可能な用量を投薬するように構成されたデバイスとすることができる。デバイス１は、針ベースまたは針のないデバイスとすることができる。デバイス１は、注射デバイスとすることができる。
【００４７】
医薬品送達デバイス１またはその構成要素の「遠位端」という用語は、デバイスまたは構成要素のうちデバイス１の投薬端に最も近い端部を指すことができる。医薬品送達デバイス１またはその構成要素の「近位端」という用語は、デバイスまたは構成要素のうちデバイスの投薬端から最も遠い端部を指すことができる。図１では、デバイス１の遠位端には参照番号９０２が割り当てられ、デバイスの近位端には参照番号９０１が割り当てられる。矢印９１および９２を使用して、近位方向および遠位方向、すなわち近位端９０１に向かう方向および遠位端９０２に向かう方向を示す。
【００４８】
カートリッジ６内に、ピストン８が保持される。ピストン８は、カートリッジ６に対して可動である。ピストン８は、カートリッジ６内に医薬品を封止することができる。ピストン８は、便宜的に、カートリッジ６の内部を近位側で封止する。デバイス１の動作中、遠位方向におけるカートリッジ６に対するピストン８の動きにより、カートリッジ６からその出口を通って医薬品が投薬される。
【００４９】
薬物送達デバイス１は、ピストンロッド３をさらに含む。ピストンロッド３は、ピストン８へ力を伝達し、それによってカートリッジ６に対して遠位方向９２にピストンを変位させるように構成することができる。ピストンロッド３の遠位端面は、ピストン８の近位端面に当接するように配置することができる。
【００５０】
薬物送達デバイス１は、用量ボタン７からの力をピストンロッド３へ伝達し、それによって用量投薬動作中にピストンロッド３の変位を引き起こす駆動部材（この図には図示せず）を含むことができる。さらに、薬物送達デバイス１は、用量投薬動作中にピストンロッド３を案内する案内部材（この図には図示せず）を含むことができる。
【００５１】
ピストンロッド３は、可撓性とすることができ、または可撓性のないものとすることができる。ピストンロッド３は、簡単なロッド、親ねじ、ラックアンドピニオンシステム、ウォームギアシステムなどとすることができる。ピストンロッド３は、円形または円形以外の断面を有することができる。ピストンロッド３は、当業者には周知の任意の適した材料から作ることができ、単体または複部構成の構造とすることができる。
【００５２】
薬物送達デバイス１は、手動で、特に非電気的に駆動されるデバイスとすることができる。
【００５３】
図２は、カートリッジホルダ５がハウジング２から取り外された状態にある図１の薬物送達デバイス１の一部の断面側面図を概略的に示す。ハウジング２は、デバイス１の用量設定および投薬動作中にピストンロッド３に係合するように構成された２つの可撓性フィンガ４０１、４０２を含む弾性案内部材４を含む。可撓性フィンガ４０１、４０２は、弛緩状態で、ピストンロッド３から係合解除される。好ましくは、案内部材４および／またはフィンガ４０１、４０２は、ハウジング２の一体部材を形成する。ピストンロッド３は、ねじ付セクション３１を含む親ねじである。用量投薬動作中、親ねじは、フィンガ４０１、４０２のねじ山４１１を通って回転することによって前進することができる。
【００５４】
さらに、カートリッジホルダ５は、弾性案内部材４のフィンガ４０１、４０２の傾斜面４１に係合するように構成された傾斜面５１を含む。図２では、薬物送達デバイスの近位方向を指す２つの矢印９８を使用して、カートリッジホルダ５がハウジング２に取り付けられていることを示す。カートリッジホルダ５が取り付けられている間、カートリッジホルダ５の傾斜面５１は、フィンガ４０１、４０２をそれらの弾力に逆らって矢印９９によって示される方向に押し、その後、フィンガ４０１、４０２のねじ山４１１が親ねじのねじ付セクション３１に強制的に係合される。それによって、傾斜面５１は、軸方向の力を径方向の力に少なくとも部分的に変換することができる。
【００５５】
医薬品カートリッジ６の交換のために、カートリッジホルダ５は、ハウジング２から取り外され、弾性案内部材４のフィンガ４０１、４０２が弛緩することを可能にする。したがって、フィンガ４０１、４０２は、親ねじから係合解除され、特に、フィンガ４０１、４０２のねじ山４１１は、親ねじのねじ付セクション３１から外れる。これは、ねじ付セクション３１のねじ山によって妨げられることなく、親ねじをハウジング２内へ戻すことを可能にする。したがって、薬物送達デバイスは、たとえばその開始位置に向かう親ねじの回転運動および／または並進運動によって、効果的にリセットすることができる。
【００５６】
図３Ａ〜５Ｂは、図１および図２の薬物送達デバイス１のハウジング２の一部の斜視および断面側面図を概略的に示す。図３Ａおよび図３Ｂは、案内部材４が見えるようなハウジング２の遠位端の斜視図を示す。図４Ａ〜５Ｂは、ハウジング２およびハウジング２内に位置する案内部材４の一部の断面側面図を示す。見やすいように、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａ、および図４Ｂにはピストンロッド３は示さない。弾性案内部材４は、ピストンロッドが開口部４０を通って動くことができるように構成された開口部４０を形成する３つの可撓性フィンガ４０１、４０２、４０３を含む。フィンガ４０１、４０２、４０３は、ピストンロッド３の１つまたはそれ以上のねじ付セクション３１に係合するように構成される。好ましくは、フィンガ４０１、４０２、４０３は、カートリッジホルダ５がハウジングに取り付けられたときにピストンロッド３のねじ付セクション３１に係合するように構成されたねじ山４１１の１つまたはそれ以上の部分を含む。
【００５７】
図３Ａ、図４Ａ、および図５Ａで、カートリッジホルダ５は、ハウジング２から取り外され、フィンガ４０１、４０２、４０３が弛緩することを可能にする。その結果、フィンガ４０１、４０２、４０３によって形成される開口部４０の直径は増大し、フィンガ４０１、４０２、４０３は、ピストンロッド３から係合解除され、すなわちフィンガ４０１、４０２、４０３のねじ山４１１の部分は、ピストンロッド３のねじ付セクション３１から係合解除される。したがって、薬物送達デバイス１のリセットのために、ピストンロッド３を近位方向９１に押し戻し、または巻き戻すことができる。
【００５８】
図３Ｂ、図４Ｂ、および図５Ｂで、カートリッジホルダ５は、ハウジング２に取り付けられる（図３Ｂおよび図４Ｂにはカートリッジホルダ５は図示せず）。カートリッジホルダ５を取り付けた結果、可撓性フィンガ４０１、４０２、４０３は、ピストンロッド３上へ旋回することによって弾性的に変形し、それによってねじ付ナットとピストンロッドのねじ付セクション３１との係合を形成する。特に、カートリッジホルダ５をハウジング２に取り付けたとき、カートリッジホルダ５は、案内部材４をその弾力に逆らって近位方向に押し、その後、案内部材４のフィンガ４０１、４０２、４０３のねじ山４１１が、ピストンロッド３のねじ付セクション３１に係合する。その結果、フィンガ４０１、４０２、４０３によって形成される開口部４０の直径は減少し、それにより案内部材４は、ピストンロッド３に対するねじ付ナットとして機能することができるようになる。
【００５９】
図６Ａ〜６Ｄは、図１のデバイス１のリセットの異なる段階における薬物送達デバイス１の斜視側面図を概略的に示す。
【００６０】
図６Ａで、カートリッジホルダ５は、薬物送達デバイス１のハウジング２に取り付けられる。図２〜５Ｂに関連して記載したように、案内部材４は、ピストンロッド３に対するねじ付ナットを形成し、それによって用量投薬動作中にピストンロッド３を案内する。
【００６１】
図６Ｂは、カートリッジホルダ５を取り外した後のデバイス１を示す。図３Ａ、図４Ａ、および図５Ａに示すように、案内部材４のフィンガ４０１、４０２、４０３は弛緩し、ピストンロッドから係合解除される。この状態で、ピストンロッド３は、案内部材４によって妨げられることなく、近位方向９１に再びその開始位置へ押し戻されることが有効にされる。
【００６２】
図６Ｃは、ピストンロッド３がその開始位置へ押し戻された後の薬物送達デバイス１を示す。
【００６３】
最後に、図６Ｄに示すように、カートリッジ６を交換することができ、カートリッジホルダ５をハウジング２に再び取り付けることができ、それによって案内部材４をピストンロッド３に係合することができる。この状態で、デバイス１は、新しい用量設定および投薬動作に対する準備ができている。
【００６４】
本発明は、例示的な実施形態に基づく説明によって制限されない。むしろ、本発明は、この特徴またはこの組合せ自体が特許請求の範囲または例示的な実施形態に明示的に指定されていない場合でも、特に特許請求の範囲内の特徴のあらゆる組合せを含む、あらゆる新しい特徴および特徴の組合せを包含する。
【符号の説明】
【００６５】
１  薬物送達デバイス
２  ハウジング
３  ピストンロッド
３１  ねじ付セクション
４  案内部材
４０  開口部
４０１、４０２、４０３  フィンガ
４１１  ねじ山
５  カートリッジホルダ
４１、５１  傾斜面
６  カートリッジ
７  用量ボタン
８  ピストン
９１  近位方向
９２  遠位方向
９０１  近位端
９０２  遠位端
９８、９９  矢印
【図１】
0006412939.tif 000002
【図２】
0006412939.tif 000003
【図３Ａ】
0006412939.tif 000004
【図３Ｂ】
0006412939.tif 000005
【図４Ａ】
0006412939.tif 000006
【図４Ｂ】
0006412939.tif 000007
【図５Ａ】
0006412939.tif 000008
【図５Ｂ】
0006412939.tif 000009
【図６Ａ】
0006412939.tif 000010
【図６Ｂ】
0006412939.tif 000011
【図６Ｃ】
0006412939.tif 000012
【図６Ｄ】
0006412939.tif 000013