(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)
【化１】
0006301346.tif 000023
〔式中、Ｐｈｏｓは、式(１)を有する化合物が中性の正味荷電を有するように、
【化２】
0006301346.tif 000024
および
【化３】
0006301346.tif 000025
から選択されるリン酸基であり；そして
Ｘはマグネシウムカチオンおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物。
【請求項２】
Ｘが場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがイミダゾリウムカチオンまたはメチルイミダゾリウムカチオンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがマグネシウムカチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
セフタロリンフォサミルの製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項６】
(ｉ)式(２)
【化４】
0006301346.tif 000026
を有する化合物またはその塩と式(３)
【化５】
0006301346.tif 000027
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
を有する化合物を反応させ、そして
(ii)マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、
式(１)
【化６】
0006301346.tif 000028
〔式中、
Ｐｈｏｓは、式(１)を有する化合物が中性の正味荷電を有するように、
【化７】
0006301346.tif 000029
および
【化８】
0006301346.tif 000030
から選択されるリン酸基であり；そして
Ｘはマグネシウムカチオンおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項７】
(ａ)式(２)
【化９】
0006301346.tif 000031
を有する化合物またはその塩とシランを反応させて、式(５)
【化１０】
0006301346.tif 000032
〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択される。〕
を有する化合物を得て、
(ｂ)式(５)を有する化合物と式(３)
【化１１】
0006301346.tif 000033
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
を有する化合物を反応させ、そして
(ｃ)得られた化合物からシリル基−ＳｉＲ３を除去し、そして
(ｄ)マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、
式(１)
【化１２】
0006301346.tif 000034
〔式中、
Ｐｈｏｓは、式(１)を有する化合物が中性の正味荷電を有するように、
【化１３】
0006301346.tif 000035
および
【化１４】
0006301346.tif 000036
から選択されるリン酸基であり；そして
Ｘはマグネシウムカチオンおよび場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項８】
マグネシウム塩を酢酸マグネシウムおよびその水和物からなる群から選択する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
式(１)を有する化合物を式(４)
【化１５】
0006301346.tif 000037
〔式中、
ＹはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮであり；そして
ｎは０〜５である。〕
を有する化合物に変換する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はセフタロリンフォサミルの新規製造方法ならびに本方法の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
セフタロリンフォサミル((６Ｒ,７Ｒ)−７−[(２Ｚ)−２−エトキシイミノ−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−３−[４−(１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]スルファニル]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−２−カルボキシレート；テフラロ)は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌およびグラム陽性細菌に対して活性なセファロスポリン系抗生物質である。この一般式は
【化１】
0006301346.tif 000002
であり、これにより本化合物は一般にその酢酸溶媒和物の形態で提供される。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−１０４３３２７はある種のホスホノセフェム誘導体を記載している。
【化２】
0006301346.tif 000003
これらの化合物の塩も開示されている。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−１３１０５０２は、次の反応工程を含む、セフタロリンフォサミルの製造方法を開示する。
【化３】
0006301346.tif 000004
ある種のアルカリ金属塩、三級アミン類およびアルキレンオキシド類のようなスカベンジャーがこの工程で存在し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
要する反応工程が少ないセフタロリンフォサミルの改良製造方法を提供するのが本発明の目的であった。副産物の形成を減らせるセフタロリンフォサミルの改良製造方法を提供するのが本発明のさらなる目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要約
本発明は、式(１)
【化４】
0006301346.tif 000005
〔式中、
Ｐｈｏｓはリン酸基であり；そして
Ｘは場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンおよびマグネシウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物に関する。
【０００７】
本化合物は、薬学的に許容される溶媒和物の形態で提供され得る。
この化合物はセフタロリンフォサミルの製造に使用できる。
【０００８】
本発明はまた
(ｉ)式(２)
【化５】
0006301346.tif 000006
を有する化合物またはその塩と、式(３)
【化６】
0006301346.tif 000007
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
を有する化合物を反応させ；そして
【０００９】
(ii)マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、
式(１)
【化７】
0006301346.tif 000008
〔式中、
Ｐｈｏｓはリン酸基であり；そして
Ｘは場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンおよびマグネシウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物を得る工程を含む方法にも関する。
【００１０】
本発明はまた
(ａ)式(２)
【化８】
0006301346.tif 000009
を有する化合物またはその塩とシランを反応させて、式(５)
【化９】
0006301346.tif 000010
〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択される。〕
を有する化合物を得て；
【００１１】
(ｂ)式(５)を有する化合物と、式(３)
【化１０】
0006301346.tif 000011
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
を有する化合物を反応させ；そして
(ｃ)得られた化合物からシリル基−ＳｉＲ３を除去し；そして
【００１２】
(ｄ)マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、
式(１)
【化１１】
0006301346.tif 000012
〔式中、
Ｐｈｏｓはリン酸基であり；そして
Ｘは場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンおよびマグネシウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物を得る工程を含む方法にも関する。
【００１３】
式(１)を有する化合物は、式(４)
【化１２】
0006301346.tif 000013
〔式中、
ＹはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮであり；そして
ｎは０〜５である。〕
を有する化合物に変換できる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な記載
一つの態様において、本発明は、式(１)
【化１３】
0006301346.tif 000014
〔式中、
Ｐｈｏｓはリン酸基であり；そして
Ｘは場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンおよびマグネシウムカチオンからなる群から選択されるカチオンである。〕
を有する化合物ならびにその薬学的に許容される溶媒和物に関する。
【００１５】
カチオンの電荷およびリン酸基の電荷を、一般式(１)を有する化合物が中性の正味電荷を有するように選択することは理解される。例えばカチオンがイミダゾリウムカチオンであるならば、リン酸基は典型的に
【化１４】
0006301346.tif 000015
である。
【００１６】
他方で、カチオンがマグネシウムカチオンであるならば、リン酸基は典型的に
【化１５】
0006301346.tif 000016
である。
【００１７】
それゆえに、本発明による好ましい化合物は次のものを含む。
【化１６】
0006301346.tif 000017
【００１８】
２番目の式は、１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリウムカチオンの可能性のある一例を示す。本発明は、示した１−メチルイミダゾールカチオンを含むだけではなく、２−メチルイミダゾールカチオン、３−メチルイミダゾールカチオン、４−メチルイミダゾールカチオンおよび５−メチルイミダゾールカチオンならびに１個を超えるメチル基を有する各イミダゾールカチオンも含むことは理解されるべきである。さらに、本発明はＣ１−６アルキル基をメチルに限定するものではなく、イミダゾリウムカチオンがエチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む他の直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基で置換されている対応するカチオンも含む。エチルおよびメチルが好ましく、メチルがさらに好ましい。置換基の数に特定の制限はなく、例えば１〜５個、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個のＣ１−６アルキル基であり得る。
【００１９】
本発明の化合物は薬学的に許容される溶媒和物の形態で提供され得る。本発明の範囲は、例えば水との溶媒和物、例えば水和物、またはメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルのような有機溶媒または酢酸およびプロピオン酸のようなＣ１−４アルカン酸との溶媒和物を含む、あらゆる溶媒和された形態の化合物を含む。
【００２０】
本発明は
(ｉ)式(２)
【化１７】
0006301346.tif 000018
を有する化合物またはその塩と式(３)
【化１８】
0006301346.tif 000019
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
を有する化合物を反応させ；そして
【００２１】
(ii)マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、
式(１)
【化１９】
0006301346.tif 000020
を有する化合物を得る工程を含む方法に関する。
【００２２】
式(２)を有する化合物および式(３)を有する化合物は当分野で知られ、例えばＥＰ−Ａ−１３１０５０２またはＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０６７５５０に記載のとおり製造できる。
【００２３】
式(２)を有する化合物と式(３)を有する化合物を反応させる条件は特に限定されておらず、あらゆる反応条件を選択できる。一つの可能な態様において、式(２)を有する化合物を最初にシリル化し、その後アシル化する。他の態様において、式(２)を有する化合物および式(３)を有する化合物を直接アシル化する。
【００２４】
好ましい態様において、式(２)を有する化合物対式(３)を有する化合物の比は約(１〜３mol)：約(１mol)、好ましくは約(１〜１.２mol)：約(１mol)の範囲である。
【００２５】
本反応は、典型的に約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約１０℃で行う。
反応時間は特に限定されておらず、例えば約５分〜約２４時間、より好ましくは約２０分〜約２時間であり得る。
【００２６】
直接アシル化を選択したならば、好ましくは、反応中に産生される酸を捕捉する酸スカベンジャー存在下で反応を行う。適当な酸スカベンジャーの例は、塩(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムおよびリン酸ナトリウム)、三級アミン類(例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ−メチルモルホリン)、アルキレンオキシド類(例えばプロピレンオキシドおよびエピクロロヒドリン)およびこれらの混合物を含む。これらの中で、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムとトリエチルアミンの組み合わせが好ましく、特に炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムとトリエチルアミンの組み合わせがより好ましい。この態様において、溶媒は、通常反応に悪影響を及ぼさない任意の適当な溶媒である。可能な溶媒の例は、水、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフランのような溶媒を含み、これらの混合物を使用できる。
【００２７】
シリル化を行う別の態様において、シランを使用する。シランは特に限定されておらず、例えば式ＨａｌＳｉＲ３(ここでＨａｌはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩ、より好ましくはＩであり、ＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択され、好ましくはＣＨ３である)を有するシラン；式Ｒ３Ｓｉ−ＮＨ−ＳｉＲ３(ここでＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択され、好ましくはＣＨ３である)を有するシラザン、式Ｒ３Ｓｉ−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−ＳｉＲ３(ここでＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択され、好ましくはＣＨ３である)を有するシリルウレア化合物、式Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＳｉＲ３)２(ここでＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択され、好ましくはＣＨ３である)を有するシリルホルムアミドまたは式Ｒ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｏ−ＳｉＲ３もしくはＲ３Ｓｉ−Ｎ＝Ｃ(ＣＦ３)−Ｏ−ＳｉＲ３(ここでＲはＣ１−６アルキル基から独立して選択され、好ましくはＣＨ３である)を有するシリルアセトアミドであり得る。このシランは、式(２)を有する化合物のカルボン酸基をシリル化する。可能なシラン類の例は、Ｎ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルホルムアミド、ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ,Ｎ’−ビストリメチルシリルウレア、ヨウ化トリメチルシリル、ヘキサメチルジシラザンおよびこれらの混合物を含む。
【００２８】
シリル化反応は、典型的にニトリル溶媒(アセトニトリルを含む)またはアミド溶媒(ジメチルアセトアミドを含む)のような極性溶媒中で行う。反応温度は特に限定されておらず、例えば約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃の範囲であり得る。
【００２９】
式(５)を有するシリル化中間体を、次いで式(３)を有する化合物と反応させ得る。本反応は、通常シリル化反応に用いたのと同じ溶媒中で行う。反応温度は特に限定されておらず、例えば約−１０℃〜約１０℃の範囲で選択できる。シリル化中間体を式(３)を有する化合物と反応させるならば、典型的に酸スカベンジャーは必要ではない。この反応後、シリル基、すなわち−ＳｉＲ３を通常加水分解により除去する。加水分解反応は酸スカベンジャーの存在下でも非存在下でも実施できる。適当な酸スカベンジャーの例は、塩(例えば炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸マグネシウム)、三級アミン類(例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ−メチルモルホリン)、Amberlite LA 2(Ｎ−ドデシル−Ｎ−イソドデシルアミン)、アルキレンオキシド類(例えばプロピレンオキシドおよびエピクロロヒドリン)およびこれらの混合物を含む。
【００３０】
アシル化後、マグネシウム塩および場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムからなる群から選択される反応材を添加して、式(１)
【化２０】
0006301346.tif 000021
を有する化合物を得る。
【００３１】
本発明の化合物のマグネシウム塩を製造する態様において、マグネシウム塩を酸スカベンジャーとして使用し、そうして本発明の化合物をイン・サイチュで製造することも可能である。
【００３２】
マグネシウム塩は特に限定されておらず、例えば酢酸マグネシウム、ギ酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムおよびクエン酸マグネシウムのようなカルボン酸のマグネシウム塩、例えば３級アミン(例えばＣ１−４アルキルアミン、例えばトリブチルアミン)と組み合わせて使用できるメタンスルホン酸マグネシウムのようなスルホン酸のマグネシウム塩ならびに例えば３級アミン(例えばＣ１−４アルキルアミン、例えばトリブチルアミン)と組み合わせて使用できる塩化マグネシウムのような無機マグネシウム塩からなる群から選択できる。これらのマグネシウム塩の水和物も可能である。
【００３３】
マグネシウム塩対式(３)を有する化合物の比は好ましくは約(１〜６mol)：(１mol)、より好ましくは約(１.１〜３mol)：(１mol)である。
【００３４】
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない任意の適当な溶媒中で実施できる。可能な溶媒の例は、アルコール類(例えばＣ１−４アルコール類)、ニトリル類(例えばアセトニトリル)、アルコール類(例えばエタノール、イソプロパノール)、エーテル類(例えばテトラヒドロフラン)、アミド類(例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)、ケトン類(例えばアセトン)およびエステル類(例えば酢酸エチル)のような極性溶媒を含む。これらの溶媒の混合物も使用できる。
【００３５】
本反応は、典型的に約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−３０℃〜約−１０℃で行う。
反応時間は特に限定されておらず、例えば約３０分〜約２４時間、より好ましくは約３０分〜約４時間であり得る。
【００３６】
他の態様において、反応材は場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムである。その例は、イミダゾールおよびメチル−イミダゾールを含む。
【００３７】
場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウム対式(３)を有する化合物の比は、好ましくは約(１〜１０mol)：(１mol)、より好ましくは約(１.５〜８mol)：(１mol)である。
【００３８】
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない任意の適当な溶媒中で実施できる。可能な溶媒の例は、アルコール類(例えばＣ１−４アルコール類)、ニトリル類(例えばアセトニトリル)、エーテル類(例えばテトラヒドロフラン)、アミド類(例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド)、ケトン類(例えばアセトン)およびエステル類(例えば酢酸エチル)のような極性溶媒を含む。これらの溶媒の混合物も使用できる。
【００３９】
本反応は、典型的に約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約１０℃で行う。
反応時間は特に限定されておらず、例えば約１０分〜約２４時間、より好ましくは約３０分〜約４時間であり得る。
【００４０】
式(１)を有する化合物を、結晶化し、反応混合物から単離できる。所望により、単離し、例えば洗浄し、乾燥した後に、さらなる処理に付してよい。
【００４１】
所望により、式(１)を有する化合物を、式(４)
【化２１】
0006301346.tif 000022
〔式中、Ｙは好ましくはＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ３ＣＮ、より好ましくはＣＨ３ＣＯＯＨであり、
ｎは０〜５である。〕
を有する化合物に変換できる。
【００４２】
この変換反応は特に限定されておらず、Ｘがナトリウムカチオンである対応する化合物に関して先に用いられていた何れかの反応を用いることができる。一つの態様において、本変換反応を、酸の添加により実施できる。酸の例は、無機酸(例えば硫酸、リン酸および塩酸)ならびに有機酸(例えば４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびシュウ酸)を含む。反応混合物のｐＨは、例えば約２〜約０.５、好ましくは約０.８〜約０.６の範囲である。
【００４３】
本変換は、例えば約０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲の温度で実施する。
溶媒は特に限定されておらず、水、カルボン酸類(例えば酢酸)およびニトリル溶媒(例えばアセトニトリル)のような極性溶媒ならびにそれらの混合物であってよい。
【００４４】
所望の生成物は溶媒の除去により得ることができる。溶媒の除去方法は当分野で周知であり、蒸発ならびに溶液からの結晶化を含む。好ましい態様において、溶媒を水と酢酸の混合物中での結晶化により除去する。式(１)を有する化合物と式(２)を有する化合物の反応により形成される酸を、例えばトリ(Ｃ１−４アルキル)アミン、例えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンのような塩基の添加により中和できる。イミダゾリウム塩を製造するならば、イミダゾール自体を、酸を中和するための塩基として使用することが可能である。マグネシウム塩を製造するならば、酢酸マグネシウムを、酸を中和するための塩基として使用することが可能である。式(１)を有する化合物は水に可溶性である。水を溶媒としてまたは加水分解のために使用するならば、貧溶媒、例えばアセトニトリル、イソプロパノールまたはテトラヒドロフランを使用して、式(１)を有する化合物の結晶化および単離を改善できる。
【００４５】
以前は、例えばＥＰ−Ａ−１３１０５０２およびＥＰ−Ａ−１０４３３２７において、Ｘがナトリウムである式(１)を有する化合物が中間体として使用されていた。このナトリウム化合物は不安定であり、処理中に分解し、したがって副産物が形成され、これは、例えばカラムクロマトグラフィーにより除去しなければならなかった。本発明者らは、驚くべきことに、Ｘが場合により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよいイミダゾリウムカチオンおよびマグネシウムカチオンからなる群から選択されたカチオンであるならば、カラムクロマトグラフィーを行う必要なく、式(４)を有する化合物を同程度の純度で得ることができることを発見した。理論に縛られることを望まないが、本発明の化合物、特にイミダゾリウム化合物は、既知セフタロリン二ナトリウム塩よりも安定であることが想定される。それゆえに、本方法は、カラムクロマトグラフィー、または好ましくはあらゆるタイプのクロマトグラフィーのような他の精製工程を使用する必要なく実施できる。
【００４６】
典型的に、イミダゾリウム塩を介するセフタロリンフォサミルのＨＰＬＣ純度は最大９７.６面積％である。
【００４７】
本発明を次の非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例１：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩マグネシウム塩
３００mLのアセトニトリルと３０mLのジメチルアセトアミドの混合物に、１５.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウムクロライド塩酸塩(３１.３mmol)および２２.８ｇのＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド(３.６当量、１１２mmol)を添加した。４５分撹拌後、得られた溶液を０℃に冷却した。この温度で１１.２５ｇの２−(５−(ジクロロホスフィニル)アミノ]−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]−２(Ｚ)−エトキシイミノアセチルクロライド(１.０２当量、３２.０mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を３００mLの氷水に注加し、１時間、０℃で撹拌した。混合物に３００mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を添加した。１６時間、０℃で撹拌後、３.０ｇの活性炭を添加し、５分撹拌後、活性炭を濾過により除去した。約６２ｇのAmberlite LA 2(Ｎ−ドデシル−Ｎ−イソドデシルアミン)の添加により、濾液のｐＨを３.０に調節した。混合物に３００mLのヘプタンを添加した。５分撹拌後、層を分離し、有機層を廃棄した。水層をさらに１回１５０mLのヘプタンで抽出した。残った水層に８.２５ｇの酢酸マグネシウム四水和物(１.２当量、３８.５mmol)および３００mLのアセトニトリルを添加した。３０分、環境温度で撹拌後、懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。結晶を濾取し、９０mLのアセトニトリル水溶液(１／１)および２７０mLのアセトニトリルで洗浄した。減圧下、室温で乾燥後、２１.３ｇのセフタロリンフォサミルマグネシウム塩を結晶性粉末として得た。
ｍｐ：２５０℃(分解)
【００４９】
実施例２：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩イミダゾリウム塩
３００mLのアセトニトリルおよび３０mLのジメチルアセトアミドの混合物に、１５.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウムクロライド塩酸塩(３１.３mmol)および２２.８ｇのＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド(３.６当量、１１２mmol)を添加した。４５分撹拌後、得られた溶液を０℃に冷却した。この温度で１１.２５ｇの２−(５−(ジクロロホスフィニル)アミノ]−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]−２(Ｚ)−エトキシイミノアセチルクロライド(１.０２当量、３２.０mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を３００mLの氷水に注加した。この溶液に１５０mLのテトラヒドロフランを添加した。１６時間、０℃で撹拌後、この混合物に３.０ｇの活性炭を添加し、５分撹拌後、活性炭を濾過により除去した。濾液に１５.０ｇのイミダゾール(７.０当量、２２０mmol)を添加し、４５０mLのエタノールを３０分かけて滴下した。得られたスラリーを２時間、０℃で撹拌した。結晶を濾取し、２００mLのエタノールで洗浄した。減圧下、室温で乾燥後、１７.６ｇ(７４.８％)のイミダゾリウム塩を結晶性粉末として得た。
ｍｐ：１８４℃
【００５０】
実施例３：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩１−メチルイミダゾリウム塩
３００mLのアセトニトリルおよび３０mLのジメチルアセトアミドの混合物に、１５.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウムクロライド塩酸塩(３１.３mmol)および２２.８ｇのＮ,Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド(３.６当量、１１２mmol)を添加した。４５分撹拌後、得られた溶液を０℃に冷却した。この温度で１１.２５ｇの２−(５−(ジクロロホスフィニル)アミノ]−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]−２(Ｚ)−エトキシイミノアセチルクロライド(１.０２当量、３２.０mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を３００mLの氷水に注加し、１６時間、０℃で撹拌した。この混合物に３.０ｇの活性炭を添加し、５分撹拌後、活性炭を濾過により除去した。濾液に１８.０ｇの１−メチル−イミダゾール(７.０当量、２１９mmol)を添加し、９００mLのイソプロパノールを３０分かけて滴下した。得られたスラリーを２時間、０℃で撹拌した。結晶を濾取し、３００mLのイソプロパノールで洗浄した。減圧下、室温で乾燥後、１６.８ｇ(７０.１％)の１−メチルイミダゾリウム塩を結晶性粉末として得た。
ｍｐ：１９９℃
【００５１】
実施例４：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩マグネシウム塩
２４mlの脱イオン水に４.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウムクロライド塩酸塩(８.３mmol)を添加した。懸濁液を１０℃に冷却した。この温度で５.５mLの３Ｍ酢酸ナトリウムを添加し、約２.３mLのトリエチルアミンの添加により混合物のｐＨを８.５に調節した。得られた溶液を０℃に冷却した。この温度で５mLのトリエチルアミンおよび９.５mLのテトラヒドロフラン中３.５ｇの２−(５−(ジクロロホスフィニル)アミノ]−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]−２(Ｚ)−エトキシイミノアセチルクロライド(１.０２当量、３２.０mmol)の冷(−４０℃)溶液をそれに直ぐに添加した。反応混合物を２２℃に温め、約１.１mLのトリエチルアミンの添加によりｐＨを５.０に維持しながらこの温度で１時間撹拌した。１時間撹拌後、１.７８ｇの酢酸マグネシウム四水和物(１.０当量、８.３mmol)を添加した。混合物に９２mLのエタノールを添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。結晶を濾取した。ケーキを２０mLの冷エタノール／水(２／１)、４０mLの冷エタノールおよび４０mLのメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。湿った生成物を≦２０℃で減圧下に乾燥して、５.９８ｇの結晶性粉末を得た。
ｍｐ：２５０℃(分解)
【００５２】
実施例５：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩酢酸溶媒和物一水和物
３６.７ｇの水および４７.８ｇの酢酸中の２.６ｇのＤ−マンニトール溶液に、１６.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩マグネシウム塩(２２.６mmol)を添加した。スラリーに７.６mLの２.５Ｍ硫酸および０.８ｇの活性炭を添加した。５分撹拌後、活性炭を濾過により分離した。活性炭を５mLの酢酸／水(１／１)で洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、種晶を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間この温度で撹拌した。結晶を濾取し、２５mLの酢酸／水(１／１)、２５mLの酢酸／水(１／４)および２５mLのエタノール／酢酸(１／１)で洗浄し、減圧下に乾燥して、７.５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.91 (3H, s), 3.58, 3.95 (2H, ABq, J=17 Hz), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 4.34 (3H, s), 5.32 (1H, d, J=5 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 8.51 (2H, d, J=6 Hz), 8.99 (3H, m), 9.30 (1H, m), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
【００５３】
実施例６：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩アセトニトリル溶媒和物
２４９mLの水および２７０mLのアセトニトリルに、３６.５ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム、分子内塩、マグネシウム塩(５１.６mmol)を添加した。溶液に、室温で７.１mLの酢酸、２１.６mLの濃塩酸および２.２ｇの活性炭を添加した。５分撹拌後、活性炭を濾過により除去した。活性炭を４０mLのアセトニトリル／水(５／２)で洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、２７４mLのアセトニトリルを３０分かけて、室温で滴下した。懸濁液を０℃に冷却し、１時間、この温度で撹拌した。結晶を濾過により単離し、２５mLのアセトニトリル／水(２／１)および５０mLのアセトニトリルで洗浄し、減圧下に乾燥して、１４.５ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.07 (3H, s), 3.58, 3.95 (2H, ABq, J=17 Hz), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 4.33 (3H, s), 5.32 (1H, d, J=5 Hz), 5.91 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 8.51 (2H, d, J=6 Hz), 8.99 (3H, m), 9.34 (1H, m), 9.71 (1H, d, J=8 Hz)
【００５４】
実施例７：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチル−ピリジニウム分子内塩酢酸溶媒和物一水和物
８８mlの水および１５４mlの酢酸に、３８.０ｇの４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム、分子内塩、イミダゾリウム塩を添加した。得られた溶液に３ｇの活性炭を添加した。５分撹拌後、活性炭を濾過により除去した。活性炭を２０mLの水で洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、１５.７mLの２.５Ｍ硫酸および種晶の添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間、この温度で撹拌した。結晶を濾取し、２９０mLの酢酸／水(１／１)、１５０mLの酢酸／水(１／４)および１５０mLのエタノール／酢酸(１／１)で洗浄し、減圧下に乾燥して、２４.３ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): d 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.91 (3H, s), 3.58, 3.95 (2H, ABq, J=17 Hz), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 4.34 (3H, s), 5.32 (1H, d, J=5 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 8.51 (2H, d, J=6 Hz), 8.99 (3H, m), 9.30 (1H, m), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
【００５５】
比較例１：
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチル−ピリジニウム分子内塩二ナトリウム塩
４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウム分子内塩二ナトリウム塩を、ＥＰ１０４３３２７Ｂ１の実施例１に記載の方法に従い製造した。取得した二ナトリウム塩のＨＰＬＣ分析は、乾燥工程および−２０℃での保存中の副産物の混在を示した。これは、取得した二ナトリウム塩が極めて不安定であったことを示す。
【００５６】
出発物質である２−(５−(ジクロロホスフィニル)アミノ]−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]−２(Ｚ)−エトキシイミノアセチルクロライドおよび４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−７−アミノ−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４.２.０]オクト−２−エン−３−イル]チオ]−４−チアゾリル]−１−メチルピリジニウムクロライド塩酸塩一水和物は、ＥＰ−Ａ−１３１０５０２に記載の方法に従い製造した。