(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006412102.tif 000371
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ１は、それらが結合している環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよく；
Ｒ２は、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよく；
Ｒ３は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；および
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個のＲ４置換基で置換されていてもよい）
もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；および２個のＲ１が、それらが結合している環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよく；およびＲ１が、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、フェニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリジニル、
【化２】
0006412102.tif 000372
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロ、メチルスルホニル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルスルファモイル、スルファモイル、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、ピラゾリルカルバモイルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル、イロプロピルスルファモイル、ベンジルスルファモイル、（シクロプロピルメチル）スルファモイル、エチルスルホモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、トリアゾリルメチル、ピロリジニルカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、モルホリニルメチル、１−ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ（メチルプロピル）、１−ヒドロキシ（メチルプロピル）、ヒドロキシプロピル、エチルヒドロキシ、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノメチル、ジオキソラニル、メチルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノメチル、（エチル）アミノメチル、ピロリジニルスルホニルメチル、トリフルオロエチル、（２，２，２，−トリフルオロエチル）、カルボキシ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、１−（メチルアミノ）エチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、アミノエチル、１−アミノエチル、ピロリジニル、メチルエチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルファニルメチル、３−ヒドロキシ（ジメチルプロピル）、トリアゾリルメチル、３−ヒドロキシ−２，２，−ジメチルプロピル、およびメトキシエチルから選択され；Ｒ１が、１、２、３または４個のＲ３置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩの化合物：
【化３】
0006412102.tif 000373
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１ａは、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ１ａは、それらが結合している環原子と一緒になって、３から６員環を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および２個のＲ２ａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、１、２、３または４個のＲ３ａ置換基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、および
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
オキソ（＝Ｏ）、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２
およびＮＨ２から選択される１、２または３個のＲ４ａ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、
水素、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
Ｒ２ｂは、
水素、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、１、２または３個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキル．ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３ｂは、１、２または３個のＲ４ｂ置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択される）
もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１ｂが、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ２ｂが、水素、：ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、およびヒドロキシから選択され；ならびにＲ１ｂおよびＲ２ｂが、各々独立して、１、２、３または４個のＲ３ｂ置換基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリル；
５−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
（２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（３−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−フルオロベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−フルオロベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛３−［（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
６−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−（ジメチルスルファモイル）ベンジル］アセトアミド；
２−［３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−｛［１−（５−シアノスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（アミノメチル）−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
６−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル；
２−（３−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸；
２−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミド；
２−（３−｛［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［ピロリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−（（４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
３−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸エチル；
３−（４−（（１−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸イソプロピル；
２−（３−（（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（１’−ヒドロキシ−１’−（トリフルオロメチル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−インデン］−５’−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（５−（（１−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛２−［１，２−ジメチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛２−［（５−ピペリジン−１−イルピラジン−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−｛３−［（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
６−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸イソプロピル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［１−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘプチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−｛１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，４’−ピラン］−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸；
４−（５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（４−（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−（（２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，４’−ピラン］−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘプタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；および
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
ＪＡＫ媒介疾患の処置のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容されるものを含む医薬組成物。
【請求項１０】
関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、および癌から選択される、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害により改善され得る哺乳動物における状態を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記状態が関節炎である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記状態が、自己免疫疾患または自己免疫障害である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
喘息の処置のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
関節炎の処置のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用。
【請求項１９】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質の活性をタンパク質基質へのリン酸基の付加により調節する酵素の一群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞恒常性およびシグナル伝達をはじめとする多くの生理的過程において不可欠な役割を果たす。キナーゼは、それらの標的によりセリン／トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼにさらに分けることができる。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼにさらに分けられる。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーは、非受容体チロシンキナーゼである。
【０００２】
ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２という４メンバーを有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現されるが、ＪＡＫ３発現はｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０を超える異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインはそれらの細胞表面受容体に結合し、その結果、受容体二量体化およびその後のＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化が生ずる。ＪＡＫは、受容体と構成的に会合しているか、またはサイトカイン結合に基づいて動員される。次いで、その受容体上の特定のチロシン残基が活性化ＪＡＫによってリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のためのドッキング部位としての役割を果たす。ＳＴＡＴは、ＪＡＫによってリン酸化され、二量体化し、次いで核に転位置し、そこでそれらは特定のＤＮＡ要素を結合し、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１は、すべてのＪＡＫアイソフォームと協力してサイトカイン依存的にシグナルを伝達する。
【０００３】
ＪＡＫは、複数の生理機能に不可欠である。これは、特定のＪＡＫが欠乏している遺伝子改変マウスモデルを使用して実証されている。Ｊａｋ１−／−マウスは周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは、ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｓｉｓ不全を有し、Ｅ１２日辺りに死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞での欠乏を伴うＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは、高ＩｇＥ症候群の特徴を呈示する。これらの表現型は、インビボでのＪＡＫ活性の不可欠かつ非冗長的役割を明示する（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９））。
【０００４】
さらに、ＪＡＫ酵素の突然変異は、ヒトの疾患と関連付けられている。ＪＡＫ３（またはコグネイト共通γ鎖サイトカイン受容体）の不活性化突然変異は、重度ＳＣＩＤ表現型の原因となる（Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染リスク増加をもたらす（Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６））。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠乏マウスが生存可能でないことを明示するマウスからのデータと一致して、ＪＡＫ１についてもＪＡＫ２についても不活性化突然変異は報告されていない。しかし、構成的活性ＪＡＫ２をもたらす幾つかの突然変異が同定されており、これらの突然変異は、骨髄増殖性疾患をもたらし、ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓにおけるＪＡＫ２の中心的役割を確証する（Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、重要なｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃサイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。
【０００５】
自己免疫疾患、ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓおよび腫瘍におけるＪＡＫキナーゼ活性についての中心的役割を明示する大量のマウスおよびヒト遺伝子データが、自己免疫疾患および新生物の臨床試験での汎ＪＡＫ阻害剤の使用によって裏付けられている（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）を参照されたい）。
【０００６】
高増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ側索硬化症および多発性硬化症をはじめとする様々な疾患および障害にＪａｋ／ＳＴＡＴ経路を関連付ける、相当大量の文献が蓄積されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）
【非特許文献３】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）
【非特許文献４】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）
【非特許文献５】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献６】Ａ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記新規化合物を使用する、および前記化合物を含有する医薬組成物を使用する、ＪＡＫ媒介疾患および障害の処置および予防方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
0006412102.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ１は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；
Ｒ２は、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよく；
Ｒ３は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；および
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個のＲ４置換基で置換されていてもよい）
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体を提供する。
【００１１】
本発明の代表的化合物としては、これらに限定されるものではないが、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられる：
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリル；
５−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−アゼチジン−１−イル−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
（２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］ピリミジン−２−カルボキサミド；
２−（３−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−フルオロベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−フルオロベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛３−［（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［３−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（３−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
６−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−（ジメチルスルファモイル）ベンジル］アセトアミド；
２−［３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−｛［１−（５−シアノスピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（アミノメチル）−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
６−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル；
２−（３−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［（ピロリジン−１−イルスルホニル）メチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸；
２−｛３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（ジメチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミド；
２−（３−｛［３−メチル−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［ピロリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−｛１−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロプロピルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−オキソ−３−（（４−（プロパン−２−イルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（メチルスルホンイミドイル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロペンチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（エチルアミノ）−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
３−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸エチル；
３−（４−（（１−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸イソプロピル；
２−（３−（（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（１’−ヒドロキシ−１’−（トリフルオロメチル）−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，２’−インデン］−５’−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２，３−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２−（２，５−ジメチルモルホリノ）キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（５−（（１−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［３−（｛４−［１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−［３−（｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛２−［１，２−ジメチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛２−［（５−ピペリジン−１−イルピラジン−２−イル）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
３−［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［５−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−｛３−［（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−イソオキサゾール−３−イルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；
６−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）キノリン−２−カルボン酸イソプロピル；
２−（４−オキソ−３−｛［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛４−オキソ−３−［（４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［１−（ジフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［１−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（２−シクロヘキシル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［２−メチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［３−（｛３−メチル−４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
４−（５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛１−［２−シアノシクロヘプチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛３−［（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−（３−｛［１，１−ジオキシド−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
２−［３−（｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル｝アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−｛１−［４−（｛１−［２−シアノシクロヘキシル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（４−オキソ−３−｛［１−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−｛［３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，４’−ピラン］−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル；
４−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸；
４−（５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−（４−（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
５−（（１−（２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（３−（（２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（１，１−ジオキシド−３Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，１’−シクロヘキサン］−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
２−｛３−［（１，１−ジオキシド−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−２，４’−ピラン］−５−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−２−（３−｛［３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘプタンカルボニトリル；
２−［４−オキソ−３−（｛４−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタンカルボニトリル；
２−（３−｛［２−（４，４−ジフルオロ−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；および
２−［４−オキソ−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル。
【００１２】
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を含有する医薬組成物も、および式ＩまたはＩＩの化合物を使用するＪＡＫ媒介疾患の処置または予防方法も包含する。
【００１３】
別段の指示がない限り、以下の定義を用いて本発明を記載する。
【００１４】
本明細書において用いる場合、断り書きがある場合を除き、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図したものである。アルキル基について一般に用いられる略語を本明細書を通して用いており、例えば、メチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３によって表すこともあり、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すこともあり、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すこともあり、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すこともある、等々。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。
【００１５】
用語「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有し、かつ２つの末端鎖結合要素を有する、すべての異性体を含む、分岐鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、用語「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、酸素橋によって結合された指定数の炭素原子の線状または分岐状アルキル基を表す。
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（ここでのＲは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール  ヘテロアリールなどである）を意味する。
【００１８】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（ここでのＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、およびＲ’は、本明細書中で定義するとおりのアシルである）を意味する。
【００１９】
用語「アルキル」は、直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、アルキル基を指す。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは１つの炭素対炭素二重結合を含有し、４つ以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖状であってもよいし分岐していてもよく、かつ指定数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルが挙げられる。
【００２３】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりである、アルキル−Ｏ−基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００２４】
「アルコキシアルキル」は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が挙げられる。
【００２５】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いる場合の用語「Ｃ０」は直接共有結合を意味し；またはこの用語が置換基の末端で見られる場合、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基内のある一定の数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、それに隣接する原子が結合によって直接接続されていることを意味する。例えば、構造
【化２】
0006412102.tif 000003
【００２７】
（ここでのｓは、ゼロ、１または２である整数である）の場合、この構造は、ｓがゼロであるときには
【化３】
0006412102.tif 000004
【００２８】
である。
【００２９】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカンの環を（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などは、類似の意味を有する。
【００３０】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（代替的にフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）とも呼ばれる）を指す。
【００３１】
用語「アリール」は、多環系内の個々の炭素環式環が互いに縮合しているか、または単結合によって結合している、芳香族単および多炭素環式環構造を指す。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書において用いる場合の用語「炭素環」（およびその語尾変化形、例えば「炭素環式」または「カルボシクリル」）は、別段の指示がない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式、飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式、飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）の場合の各環は、他の環から独立しているか、または他の環に縮合しており、および各環は、飽和されているか不飽和である。炭素環は、結果的に安定した化合物になる任意の炭素原子でその分子の残部に結合していてよい。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、Ｃ７からＣ１０二環式環系であって、各環が飽和されているか不飽和であり、および２個の隣接する炭素原子が、該環系内の環の各々によって共有されている、Ｃ７からＣ１０二環式環系を一般に指す。一方の環が飽和されており、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が飽和されている縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環系である。一方の環がベンゼンであり、かつ他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。別段の断り書きがない限り、炭素環は、非置換であるか、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、かつ他方の環が飽和されているか不飽和であり、任意の炭素原子による結合が安定した化合物をもたらす、二環式炭素環である。このサブセットの代表例としては次のものが挙げられる：
【化４】
0006412102.tif 000005
【００３３】
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環式環系であって、（ａ）ベンゼンもしくは部分不飽和炭素環に縮合していてもよい単環式飽和炭素環であってもよいし、または（ｂ）二環式飽和炭素環であってもよい、環系を意味する。（ａ）または（ｂ）のいずれかの範囲内の二環式の系についての環は、２個の隣接する環炭素原子（例えばデカリン）を渡って１個の環炭素原子で縮合している（例えば、スピロ［２．２］ペンタン）か、または架橋された基（例えば、ノルボルナン）である。上の意味の範囲内の追加例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「ハロアルキル」は、全水素原子のハロ基での完全置換まで、１個以上の（特に１から５個の）水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例えば、Ｃ１−６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などが挙げられる。
【００３６】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が（飽和または部分不飽和）非芳香族であり、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式３〜１２員環系を表す。二環式環系の場合、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、および分子の残部への（１つまたは複数の）結合点は、いずれの環上にあってもよい。二環式の系については、環は、２個の隣接する環原子（例えばキノリン）を渡って１個の環炭素原子で縮合していることがあり（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）、または架橋された基（例えば、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル）である。したがって、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールはもちろん、そのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体も含む。ヘテロシクリル置換基の結合が炭素原子を介してまたはヘテロ原子を介して存在する場合もある。
【００３７】
複素環（ヘテロシクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
飽和複素環式は、複素環のサブセットを構成する；すなわち、用語「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル」は、（単環式であろうと、多環式であろうと）全環系が飽和されている、上で定義したとおりの複素環を一般に指す。用語「飽和複素環式環」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、４から８員飽和単環式環または安定した７から１２員二環式環系を指す。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニルが挙げられる
ヘテロ芳香族は、複素環のもう別のサブセットを構成する；すなわち、用語「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）は、（単環式であろうと、多環式であろうと）全環系が芳香族環系である、上で定義したとおりの複素環を一般に指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、５もしくは６員単環式芳香族環または７から１２員の二環式のものを指す。二環式ヘテロアリールについては、それらの環の一方だけはヘテロ芳香族である必要があり、第二の環はヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であってよく、および分子の残部への（１つまたは複数の）結合点はいずれの環上にあってもよい。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、そのような置換は、Ｎ−オキシド形成をもたらすものであることができる。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
二環式複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化５】
0006412102.tif 000006
【００４０】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち
【化６】
0006412102.tif 000007
【００４１】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化７】
0006412102.tif 000008
【００４２】
）が挙げられる。本明細書中のある一定の文脈では、
【化８】
0006412102.tif 000009
【００４３】
を、２個の隣接する炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代替的に呼ぶ。
【００４４】
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、イソインドリノン、イソインドリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド、および２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の（特に１から３個の）水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられている、上記のアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が挙げられる。
【００４６】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基（これらの各々は上で定義したとおりである）からの１個の水素原子の除去によって得られる二価ラジカルを指す。
【００４７】
相反する明確な記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキサン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００４８】
相反する明確な記述がない限り、本明細書に列挙するすべての範囲は包含的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。
【００４９】
任意の可変要素が、任意の構成要素中にまたは本発明の化合物を図示および記載する任意の式中に１回より多く出現するとき、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００５０】
用語「スルファモイル」は、スルファミドから誘導されるラジカル、例えば、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ１）を示すための接尾語である。
【００５１】
用語「スルホンイミドイル」は、ラジカル
【化９】
0006412102.tif 000010
【００５２】
を示す接尾語であり、ここでのＲは、Ｃ（１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど、例えば、メチル、エチル、イソプロピ．およびプロピルなどである、
用語「置換されている」（例えば「１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」の場合ような）は、指名されている置換基による単および多置換を、そのような単および多置換（同じ部位での多置換を含む）が化学的に許される範囲内で含む。
【００５３】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５４】
任意の可変要素（例えばＲ２、Ｒ３など）が、任意の置換基内にまたは式Ｉもしくは式ＩＩ中に１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００５５】
本開示を通して用いる標準命名法のもとでは、示される側鎖の末端位置が先ず記載され、その後、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【化１０】
0006412102.tif 000011
【００５６】
と等価である。
【００５７】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３などを周知の化学構造結合性原理に準拠して選択すべきであることは、当業者には分かるであろう。
【００５８】
置換基から環系の中に引かれた線は、示されている結合を任意の置換可能な環原子に付けることができることを示す。環系が多環式である場合、近接する環上の任意の好適な炭素原子に結合がもっぱら付いていることを意図している。
【００５９】
化学的に安定しており、下に示す方法ばかりでなく当分野において公知の技法によっても容易に合成することができる化合物を得るために、容易に入手される出発原料から当業者が本発明の化合物に関する置換基および置換パターンを選択できることは理解される。置換基自体が１個より多くの基で置換されている場合、これらの複数の基は、結果として安定した構造になるのであれば、同じ炭素上または異なる炭素上にあることができることは理解される。「１個以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という句と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、１つの実施形態は、０から３個の置換基を有することになる。
【００６０】
メチル基を末端に持つ置換基を有する化合物の構造表現は、記号「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を用いるか、またはメチル基の存在を表す直線、例えば
【化１１】
0006412102.tif 000012
【００６１】
を用いて末端メチル基を表示することがあり、すなわち、
【化１２】
0006412102.tif 000013
【００６２】
は、等価の意味を有する。
【００６３】
反復項を有する項、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（ここでのｒは整数２であり、Ｒｉは被定義可変要素であり、およびＲｊは被定義可変要素である）を含有する可変要素定義について、Ｒｉの値は、それが出現する場合ごとに異なってよく、およびＲｉの値は、それが出現する場合ごとに異なってよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１３】
0006412102.tif 000014
【００６４】
であることができる。
【００６５】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００６６】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を意味する。
【００６７】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により捜し求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起することになる薬または医薬品の量を意味する。
【００６８】
用語「処置」または「処置すること」は、疾患または障害に関連した徴候および症状を緩和すること、改善すること、軽減することまたは別様に低減させることを含む。
【００６９】
医薬組成物の場合のような、用語「組成物」は、（１つもしくは複数の）活性成分と、担体を構成する（１つもしくは複数の）成分（医薬的に許容される賦形剤）とを含む生成物はもちろん、前記成分のいずれか２つ以上についての組み合わせ、複合体化もしくは凝集から、または前記成分の１つ以上についての解離から、または前記成分の１つ以上についての他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物も包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式ＩまたはＩＩの化合物と医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００７０】
用語「置換されていてもよい」は、「非置換のまたは置換されている」を意味し、したがって、本明細書に記載する一般構造式は、指定する任意選択の置換基を含有する化合物はもちろん、その任意選択の置換基を含有しない化合物も包含する。
【００７１】
各可変要素は、それが出現する各々のときに一般構造式定義の範囲内で独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールに１つより多くの置換基があるとき、各置換基は、各出現時に独立して選択され、各置換基は、（１つまたは複数の）他のものと同じであることができ、または異なることができる。別の例として、基−（ＣＲ３Ｒ３）２−について、２個のＲ３基の各出現は、同じであってもよいし、または異なってもよい。本明細書において用いる場合、相反する明確な記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、（１つまたは複数の）前記化合物はもちろん、それらの医薬的に許容される塩も含むことを意図している。
【００７２】
本発明の１つの実施形態において、Ａは、フェニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリジニル、
【化１４】
0006412102.tif 000015
0006412102.tif 000016
【００７３】
、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ベンゾタゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルから選択される。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、ｐは、２、３または４である。この実施形態の変形では、ｐは、３または４である。さらに別の実施形態では、Ｐは、２である。
【００７５】
本発明の１つの実施形態において、ｍは、１、２、３または４である。別の実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。さらに別の実施形態において、ｍは、４である。
【００７６】
本発明の１つの実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。この実施形態の変形では、ｎは、０、１または２である。
【００７７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘ
テロアルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、（Ｃ１−６アルキル）シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；２個のＲ１は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく、およびＲ１は、１、２、３または４個のＲ３置換基で置換されていてもよい。
【００７８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；および２個のＲ１は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ１は、１、２、３または４個のＲ３置換基で
各々置換されていてもよい。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ１は、アミノメチル、１−アミノエチル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、メチル、ピロリジニルカルボニル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、フルオロ、メチルカルボニル、メチルチオメチル、トリアゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、ジメチルスルファモイル、シクロペンチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルアミノメチル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル、メトキシ、ジフルオロメチル、エトキシカルボニルジメチルエタ−２イル、（イソプロポキシ）カルボニルジメチルエタ−２イル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、クロロ、オキセタニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピペリジニルカルボニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、イソプロピルカルボキシ、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、モルホリニル、プロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、ヒドロキシメチル、ピラゾリルアミノカルボニルメチル、１，３−オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニル、ピロリジニルスルホニルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルファモイル、フェニルメチルスルファモイル、（シクロプロピルメチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、１，２，３−トリアゾリルメチル、モルホリニルメチル、ジオキソラニル、トリフルオロエチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、トリフルオロメチル、トリアゾリルイソプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルエタ−２−イル、ピラジニルカルボニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエチル、チアゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリルイソブチル、テトラヒドロチオピラニル、エトキシカルボニル、イソプロピルスルホンイミドイル、メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、メトキシイソプロピル、および４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルから選択され；および２個のＲ１は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ１は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよい。
【００８０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよい。
【００８１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、およびヒドロキシから選択され；２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよい。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、フルオロ、ヒドロキシ、１−シクロプロピルエチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、エチルアミノ、メチルから選択され；２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；およびＲ３は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個のＲ４置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、ピペリジニル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシエチル、シアノ、メトキシ、フルオロ、アミノ、フェニル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、１−ヒドロキシメチルエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、シアノエチル、オキソ、イソプロピルおよびトリフルオロエチルから独立して選択される。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、および（Ｃ１−６）アルキルである。この実施形態の変形では、Ｒ４は水素である。
【００８７】
本発明の１つの実施形態には、Ａが、アリールおよびヘテロアリールから選択され；ｎが、０、１、２、３または４であり；ｍが、０、１、２、３または４であり；ｐが、０、１、２、３または４であり；Ｒ１が、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立
して選択され；および２個のＲ１が、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ１が、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよく；
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、およびヒドロキシから選択され；２個のＲ２が、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；Ｒ１およびＲ２が、１、２、３または４個のＲ３置換基で各々置換されていてもよく；ならびにＲ３が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される、式Ｉの化合物がある。
【００８８】
本発明の１つの実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、チオクロマネニル、２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，３ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルから選択され；Ｒ１は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、Ｃ０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ０−１０アルキル、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；Ｒ１は、１、２、３または４個のＲ３置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
本発明のこの実施形態の変形では、Ｒ１は、フルオロ、メチルスルホニル、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルスルファモイル、スルファモイル、ヒドロキシエチル、トリフルオロエチル、ピラゾリルカルバモイルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、アミノメチル、イロプロピルスルファモイル、ベンジルスルファモイル、（シクロプロピルメチル）スルファモイル、エチルスルホモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、トリアゾリルメチル、ピロリジニルカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、モルホリニルメチル、１−ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ（メチルプロピル）、１−ヒドロキシ（メチルプロピル）、ヒドロキシプロピル、エチルヒドロキシ、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノメチル、ジオキソラニル、メチルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ｔｅｒｔ−ブチル）スルフィニルアミノメチル、（エチル）アミノメチル、ピロリジニルスルホニルメチル、トリフルオロエチル、（２，２，２，−トリフルオロエチル）、カルボキシ、シクロプロピルメチル、ジメチルアミノメチル、シクロペンチルメチル、メチルアミノエチル、１−（メチルアミノ）エチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルカルバモイル、モルホリニルカルボニル、シクロプロピル、アミノエチル、１−アミノエチル、ピロリジニル、メチルエチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、メチルスルファニルメチル、３−ヒドロキシ（ジメチルプロピル）、トリアゾリルメチル、３−ヒドロキシ−２，２，−ジメチルプロピル、およびメトキシエチルから選択され；Ｒ１は、１、２、３または４個のＲ３置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、シクロプロピルエチルアミノ、１−シクロプロピルエチルアミノ、ヒドロキシ、アゼチジニル、ジメチルアミノ、トリフルオロエチル、メチル、エチルから選択され；２個のＲ２は、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；およびＲ２は、１、２、３または４個のＲ３置換基で置換されていてもよく．ならびにＲ３は、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシ、イソプロピル、エチルから独立して選択され；Ｒ３は、１、２または３個のＲ４置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化１５】
0006412102.tif 000017
【００９１】
（式中、
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１ａは、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および
２個のＲ１ａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；および２個のＲ２ａは、各々が結合している環原子と一緒になって、３から６員飽和環を形成していてもよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、１、２、３または４個のＲ３ａ置換基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、および
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
オキソ（＝Ｏ）、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、アミノスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個のＲ４ａ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、
水素、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルスルフィニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルスルフィニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
Ｒ２ｂは、
水素、
ハロゲン、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
ヒドロキシ、
−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
（Ｃ１−６アルキル）シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、１、２または３個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）シアノ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキル．ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；Ｒ３ｂは、１、２または３個のＲ４ｂ置換基で置換されていてもよく；および
Ｒ４ｂは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択される）
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体から選択される。
【００９２】
式ＩＩの本発明の実施形態において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルホニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルスルファモイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホンイミドイルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）２、ヒドロキシ、−（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；およびこの場合のＲ１ｂは、１、２、３または４個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよい。
【００９３】
式ＩＩの本発明の別の実施形態において、Ｒ１ｂは、アミノメチル、１−アミノエチル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、メチル、ピロリジニルカルボニル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、フルオロ、メチルカルボニル、メチルチオメチル、トリアゾリルメチル、オキソ、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル、ジメチルスルファモイル、シクロペンチルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルアミノメチル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニル、メトキシ、ジフルオロメチル、エトキシカルボニルジメチルエタ−２イル、（イソプロポキシ）カルボニルジメチルエタ−２イル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、クロロ、オキセタニル、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピペリジニルカルボニル、イソオキサゾリル、ピロリジニル、イソプロピルカルボキシ、シクロプロピル、トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、モルホリニル、プロピル、シクロブチル、カルボキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、ヒドロキシメチル、ピラゾリルアミノカルボニルメチル、１，３−オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニル、ピロリジニルスルホニルメチル、ピラゾリルカルボニルアミノメチル、オキサゾリルカルボニルアミノメチル、ピリミジニルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルファモイル、フェニルメチルスルファモイル、（シクロプロピルメチル）スルファモイル、エチルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、１，２，３−トリアゾリルメチル、モルホリニルメチル、ジオキソラニル、トリフルオロエチルアミノメチル、メチルスルホニル、メチルカルボニルアミノメチル、ピラゾリルメチル、イミダゾリルメチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、トリフルオロメチル、トリアゾリルイソプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジメチルエタ−２−イル、ピラジニルカルボニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエチル、チアゾリル、１，３−チアゾリル、トリアゾリルイソブチル、テトラヒドロチオピラニル、エトキシカルボニル、イソプロピルスルホンイミドイル、メチルスルホンイミドイル、ヒドロキシ、シアノ、メトキシイソプロピル、および４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルから選択され；およびこの場合のＲ１ｂは、１、２、３または４個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよい。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２ｂは水素から選択され、：本発明の別の実施形態では、Ｒ２ｂは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、およびヒドロキシから選択され；およびこの場合のＲ２ｂは、１、２、３または４個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよい。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２ｂは、フッ素、ヒドロキシ、１−シクロプロピルエチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、エチルアミノ、メチルから選択され；この場合のＲ２ｂは、１、２、３または４個のＲ３ｂ置換基で各々置換されていてもよい。
【００９６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２ａは、水素、メチルおよびフルオロから選択される。
【００９７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１ａは、水素、オキソ、メチル、フルオロ、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シクロプロピル、（メチルチオ）メチル、イソプロピル、メチルスルホニル、クロロ、プロピル、およびエチルから選択される。
【００９８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３ａは、オキソ、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、エチル、シクロプロピル、（メチルスルファニル）メチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、クロロ、アミノメチル、ジフルオロメチル、および（メチルカルボニル）アミノメチルから選択される。
【００９９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、オキソ、トリフルオロメチル、メトキシ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、およびエチルから選択される。
【０１００】
式ＩＩの本発明の１つの実施形態において、Ｒ３ｂは、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、ピペリジニル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシエチル、シアノ、メトキシ、フルオロ、アミノ、フェニル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、１−ヒドロキシメチルエチル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノ、シアノエチル、オキソ、イソプロピル、およびトリフルオロエチルから独立して選択される。
【０１０１】
任意選択の異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生ずることができる。本発明は、本発明の化合物のすべてのそのような異性体型を単一種またはそれらの混合物のいずれかとして包含することを意図したものである。
【０１０２】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、および別段の指定がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。
【０１０３】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、それらは互変異性体と呼ばれる。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノール型であり得る。個々の互変異性体はもちろんそれらの混合物も、式Ｉまたは式ＩＩの化合物とともに包含される。
【０１０４】
本発明の特定の実施形態は、本明細書における実施例の対象化合物から成る群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、１つより多くの不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む、「立体異性体」として生ずることができる。分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる不斉中心が存在することもある。各々のそのような不斉中心が独立して２つの光学異性体を生成することになり、混合物でのおよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としてのすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーを本発明の範囲内に含めることを意図している。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような立体異性体型を包含することを意図したものである。キラル炭素への結合が本発明の式中に直線で描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置の両方、それ故、それらのエナンチオマーと混合物の両方が前記式の範囲内に包含されると解される。例えば、式Ｉは、化合物のクラスの構造を特定の立体化学なしで示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーと、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物の両方を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、複数の不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体型で存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体型はもちろん、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成することを意図している。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型両方および混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１０７】
ジアステレオマー混合物を、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などにより、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化させ、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解する）ことによって、エナンチオマーを分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体型で存在することがあることもあり得、すべてのそのような型が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１０９】
本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素がない場合でも存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在することがあるものが、本発明の範囲内で企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方および混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン型が本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことがあり、または例えばラセミ体として、またはすべての他のもしくは他の選択された立体異性体と、混合されていることがある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されたとおりのＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図したものである。
【０１１０】
本出願において、立体異性体の呼称の中で「および」を用いて特定の立体異性体化合物を指名する場合、例えば１−ブロモ−４−（（ＳおよびＲ）−プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンゼンの場合、この「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を示す。すなわち、個々のエナンチオマーを個々に単離しなかった。
【０１１１】
立体異性体命名法が「または」を含む場合、例えば（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリルの場合、この「または」は、ラセミ体の個々のエナンチオマーへのキラル分割を遂行したが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性をｎｅｓｓｉｓｓａｒｉｌｙ決定しなかったことを示す。
【０１１２】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離を、本明細書に開示する方法論の適切な変更によって当分野において公知であるように果たしてもよい。それらの絶対立体化学を、既知絶対立体配置の不斉中心を有する試薬で必要に応じて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。所望される場合には、個々のエナンチオマーを単離するために前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当分野において周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、その後、分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離することにより行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させてもよい。キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、前記方法は当分野において周知である。あるいは、当分野において周知の方法による、既知立体配置の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【０１１３】
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、トレオニン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から塩を調製してもよい。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（キシナホ酸塩）などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【０１１５】
別段の指定がない限り、式Ｉの化合物そのサブセット、その実施形態、および特定の化合物への言及がその医薬的に許容される塩および立体異性体も含むことを意図したものであることは、理解されるであろう。
【０１１６】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は、多形として存在することがあり、そのようなすべての形態を本発明に含むことを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（水和物）をまたは一般有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１１７】
標識化合物
一般式Ｉの化合物中の原子は、それらの天然の同位体存在度を呈示することがあり、または前記原子の１個以上は、同じ原子番号を有するが自然界で主として見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていることもある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体変化を含むことを意図したものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムが自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、インビボ半減期の増加もしくは投薬要求量の低減などのある一定の治療的利点をもたらすこともあり、または生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物をもたらすこともある。一般式Ｉの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度な実験なしに、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書のスキームおよび実施例に記載するものに類似した手順により、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用して調製することができる。
【０１１８】
有用性
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の阻害により改善され得る疾患または障害を処置または予防することができる。そのような状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（１）関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む、関節炎；（２）慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）（気腫を含む）を含む、喘息および他の閉塞性気道疾患；（３）単一器官または単一細胞タイプ自己免疫障害と言われるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性目炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば全身性ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）ベースである場合もありまたはＴ細胞ベースである場合もあるさらなる自己免疫疾患（コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎を含む）を含む、自己免疫疾患または障害；（４）消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む）、乳腺および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、および血管新生関連障害（充実性腫瘍を含む）を含む、癌または腫瘍；（５）Ｉ型糖尿病を含む糖尿病、および糖尿病からの合併症；（６）眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ぶどう膜炎（ベーチェット病関連ぶどう膜炎および水晶体起因性ぶどう膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、コニカル角膜炎、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼ｐｒｅｍｐｈｉｇｕｓ、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼血管新生を含む、眼の疾患、障害または状態；（７）クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、小児性脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症を含む、腸の炎症、アレルギーまたは状態；（８）運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または（外傷性損傷、打撃、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素；脳卒中の際の虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症、ならびに血小板凝集に起因する）神経変性疾患を含む、神経変性疾患；（９）アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒症および他の掻痒状態を含む、皮膚の疾患、状態または障害；（１０）アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、���たは虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応；（１１）膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの、臓器および細胞移植拒絶反応を含む、移植拒絶反応。
【０１１９】
したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介疾患または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、そのような疾患は、喘息および関節リウマチを含む。別の実施形態において、そのような疾患は、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞肺疾患（ＣＯＰＤ）、または閉塞性気道疾患を含む。この実施形態の変形では、前記疾患はＣＯＰＤである。
【０１２０】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用に備えている。
【０１２１】
本発明の１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の選択的阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体の使用である。
【０１２２】
本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１およびＪＡＫ２の選択的阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。
【０１２３】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度で、ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路で変わるだろう。それは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、薬の組み合わせおよび個々の患者の応答をはじめとする、様々な因子によっても変わるだろう。一般に、哺乳動物の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはｋｇあたり０．０１ｍｇから約１０ｍｇの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量を使用する必要があることもある。
【０１２４】
単一剤形を生じさせるために担体材料と併せてよい活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与方式に依存して変わるであろう。例えば、ヒトの経口投与を意図した製剤は、全組成物の約５から約９９．９５パーセントまで様々であってよい適切かつ適便な量の担体材料を伴う０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有してよい。場合によっては、前記投薬単位形は、約０．０５から約３ｇの活性成分を含有してよい。投薬単位形は、一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの間、典型的には、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの活性成分を含有するであろう。
【０１２５】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド媒介疾患の処置のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸投与してよい。本明細書において用いる場合の用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
【０１２６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用を意図した組成物を当分野に公知の任意の医薬組成物製造方法に従って調製してよく、そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤をコーティングしなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすために公知の技法によってコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用してもよい。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技法によって錠剤をコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠を形成してもよい。
【０１２７】
経口使用のための錠剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして提供してもよいし、あるいは活性成分が水不混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１２８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存薬、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有してよい。
【０１２９】
活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって、油性懸濁液を製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。味のよい経口調製物を提供するために甘味剤、例えば上に記載したもの、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物をアスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により保存してもよい。
【０１３０】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上で既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、着香および着色剤も存在してよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記エマルションは、甘味および着香剤も含有してよい。
【０１３２】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いてシロップおよびエリキシルを製剤してもよい。そのような製剤は、緩和剤、保存薬および着香および着色剤も含有してよい。前記医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。上で述べた好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従ってこの懸濁液を製剤してよい。前記滅菌注射用調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩溶液などがある。補助溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールも使用してよい。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激固定油を利用してよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
【０１３３】
吸入投与のための剤形をエアロゾルまたは乾燥粉末として適便に製剤してよい。吸入投与に好適なおよび／または適応した組成物については、活性物質が粒径縮小形であることが好ましく、およびさらに好ましくは、前記粒径縮小形は微粒子化によって得られるか、得ることができる。
【０１３４】
１つの実施形態において、前記医用調製物は、各作動時に定量の薬物を放出する加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）での使用に適応している。ｐＭＤＩ用の製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であることができる。ｐＭＤＩで使用されている噴射剤のタイプは、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても公知のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。詳細には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）が幾つかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。前記組成物は、吸入使用のために他の医薬的に許容される賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含んでもよい。
【０１３５】
加圧式ＭＤＩは、典型的に２つの構成要素を有する。第一に、薬粒子を圧力下で懸濁液または溶液形態で保管するキャニスター構成要素がある。第二に、そのキャニスターを保持し、作動させるために使用するレセプタクル構成要素がある。典型的に、キャニスターは、複数回用量の製剤を収容することになるが、単回用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター構成要素は、そのキャニスターの内容物を放出することができる出口弁を典型的に備えている。キャニスター構成要素に力をかけてそれをレセプタクル要素に押し込み、それによって出口弁を開け、レセプタクル要素を通して出口弁から薬物粒子を搬送し、レセプタクルの出口から放出させることにより、ｐＭＤＩからエアロゾル薬物を投薬する。キャニスターから放出されると、薬物粒子は「霧化」されてエアロゾルになる。薬物粒子が患者の呼吸の流れに同伴され、肺に運ばれるように、患者がエアロゾル化された薬物の放出と彼または彼女の吸入を調整することを意図している。典型的に、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧するためにおよびレセプタクル構成要素の出口から外に薬物粒子を進ませるために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩの場合、製剤は液体または懸濁液形態で供給され、噴射剤と一緒にその容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとることができる。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含むことができる。
【０１３６】
別の実施形態では、医薬調製物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での使用に適応している。ＤＩＰでの使用に好適な吸入組成物は、典型的に活性成分の粒子、および医薬的に許容される担体の粒子を含む。活性材料の粒径は、約０．１μｍから約１０μｍまで様々であってよいが、末梢肺への有効な送達のために、活性薬剤粒子の少なくとも９５％は５μｍ以下である。活性薬剤の各々は、０．０１〜９９％の濃度で存在することができる。しかし、典型的には、活性薬剤の各々は、組成物の全重量の約０．０５から５０％、さらに典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１３７】
上で述べたように、活性成分に加えて、吸入可能粉末は、医薬的に許容される担体を好ましくは含み、この医薬的に許容される担体は、吸入に許容される薬理学的に不活性な任意の材料または材料の組み合わせから成ってよい。有利には、担体粒子は、１つ以上の結晶糖から成り；前記担体粒子は、１つ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ってもよい。好ましくは、前記担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、とりわけラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えば、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを利用する本発明の実施形態において、担体粒子の粒径は、約１０マイクロメートルから約１０００マイクロメートルの範囲であってよい。これらの実施形態の幾つかにおいて、担体粒子の粒径は、約２０マイクロメートルから約１２０マイクロメートルの範囲であってよい。ある一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％の粒径は、１０００マイクロメートル未満であり、好ましくは６０マイクロメートルと１０００マイクロメートルの間に存する。これらの担体粒子の比較的大きい粒径が良好な流動および環境特性をもたらす。存在する場合、担体粒子の量は、粉末の全重量に基づき、一般に９５重量％以下、例えば９０重量％以下、有利には８０重量％以下および好ましくは５０重量％以下になる。任意の微細賦形剤材料の量は、存在する場合、粉末の全重量に基づき、５０重量％以下、および有利には３０重量％以下、とりわけ２０重量％以下であってよい。前記粉末は、性能向上剤、例えばＬ−ロイシンもしくは他のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有してもよい。
【０１３８】
式Ｉの化合物を薬の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬と、周囲温度で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬を放出することになる好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１３９】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などを利用する。（本出願のために、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含むものとする）。局所製剤は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透増進剤、保存薬系および皮膚軟化薬から成ってよい。
【０１４０】
他の薬との組み合わせ
ＪＡＫ媒介疾患の処置または予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と併用投与してもよい。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と１つ以上の他の治療薬とを含む、ＪＡＫ媒介疾患を処置するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患  関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Ｉの化合物を薬剤、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標））；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチラート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポオキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジロートン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト、（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩およびエチルノルエピネフリン塩酸塩；（１０）抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロール、またはメチルキサンタニン（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む）、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（１３）全身性副作用が低減された吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンと併用してもよい。
【０１４１】
合成方法
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略語は、以下の表にまとめた意味を有する。下の表にまとめていない略語は、特に別段の記述がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
【表１】
0006412102.tif 000018
0006412102.tif 000019
0006412102.tif 000020
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【表２】
0006412102.tif 000022
【０１４２】
合成方法
適切な材料を使用して下記の一般スキームに従って本発明の化合物を合成することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明と考えられる唯一の類を構成するものと解釈すべきではない。したがって、下の例証的実施例は、列挙する化合物によっても、例証を目的として用いる任意の特定の置換基によっても限定されない。スキームに示すような置換基の番号付けは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、また多くの場合、明瞭にするために、本明細書における上記の本発明の定義のもとで複数の置換基が許される場合に単一置換基が化合物に付いているように示す。
【０１４３】
下記の調製手順の条件およびプロセスの公知変形形態を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。さて、下記の非限定的実施例で本発明を例証することにする。これらの実施例では、別段の記述がない限り：
すべての反応は、特に別段の記述がない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌（機械的に、撹拌棒／撹拌プレート、または振盪）し、行った。
【０１４４】
本明細書に記載する中間体および最終化合物を調製するために使用したすべての出発原料は、商業的売主から入手し、受け取ったときのまま使用した。
【０１４５】
すべての温度は、別段の断り書きがない限り摂氏度（℃）である。
【０１４６】
周囲温度は、１５〜２５℃である。
【０１４７】
大部分の化合物を逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、ＳＦＣ、再結晶および／またはスウィッシュ（溶媒への懸濁、その後の固形物の濾過）によって精製した。
【０１４８】
反応過程の後に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲを行った。反応時間は、単に説明を目的として与えるものである。
【０１４９】
すべての最終生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１５０】
方法１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１に記載する。適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中、適切な塩基、例えばＤＢＵを２５〜１００℃の間の温度で使用することによっても、保護ピラゾロピリドン１Ａ（ＰＧ＝好適な保護基）を、置換されていてもよいニトリル１Ｂに共役付加させて、本発明の実施例の合成における中間体である付加体１Ｃを、典型的には光学異性体の混合物として得ることができる。適切なクロマトグラフ法（アキラルおよび／またはキラル）を用いて中間体１Ｃの異性体をそのそれぞれの個々の光学異性体に分離することができる。適切な触媒パラジウム／配位子系、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ４ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、またはメタンスルホン酸［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）を使用して、中間体１Ｃを置換アリールおよびヘテロアリールハライド１Ｄに交差カップリングさせる。典型的な条件は、１：２から１：２．５の適切なＰｄ：配位子比を用いて、１０〜２５％Ｐｄプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して１〜２当量のアリール／ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、２−プロパノールまたはｔ−アミルアルコール溶媒のいずれかと、１〜３．１当量の間のＫＯＡｃまたはＫ２ＰＯ４塩基とを使用して行う。反応を典型的には６５〜８０℃の間で行って、本発明の中間体１Ｅを得た。中間体１Ｅを、水素化分解条件（Ｈ２ガス、Ｐｄ／Ｃ、好適な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用）を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例１Ｆを得ることができる。あるいは、中間体１Ｃを、水素化分解条件（Ｈ２ガス、Ｐｄ／Ｃ、好適な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用）を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、中間体１Ｇを得ることができる。適切な触媒パラジウム／配位子系、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓ）またはジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（Ｍｅ４ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ）、または２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、またはメタンスルホン酸［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホス���ィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）を使用して、中間体１Ｇを置換アリールおよびヘテロアリールハライド１Ｄに交差カップリングさせる。典型的な条件は、１：２から１：２．５の適切なＰｄ：配位子比を用いて、１０〜２５％Ｐｄプレ触媒負荷量で、ピラゾロピリミジンに対して１〜２当量のアリール／ヘテロアリールハライドを用いる。典型的に、交差カップリングは、２−プロパノールまたはｔ−アミルアルコール溶媒のいずれかと、１〜３．１当量の間のＫＯＡｃまたはＫ２ＰＯ４塩基とを使用して行う。反応を典型的には６５〜８０℃の間で行って、本発明の実施例１Ｆを得た。
【化１６】
0006412102.tif 000023
【０１５１】
方法２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２に記載する。好適な溶媒、例えばＤＭＳＯまたはアセトン中、適切な酸化剤、例えばＩＢＸまたはジョーンズ試薬を使用して０〜５０℃の温度でピラゾロ−ピリドン２Ａを酸化してケトン２Ｂを得る。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／ＡｃＯＨなどの好適な溶媒系中、ＮａＢＨ３ＣＮなどのボロヒドリドを使用して、還元アミノ化条件下でケトン２Ｂを置換アミンとさらに反応させて、本発明の実施例２Ｃを得ることができる。あるいは、ケトン２ＢをＤＣＭなどの好適な溶媒中、０℃の温度でＢＡＳＴと反応させて中間体２Ｄを得ることができる。中間体２Ｄを、水素化分解条件（Ｈ２ガス、Ｐｄ／Ｃ、好適な溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ中、もしくはこれらの溶媒の組み合わせを使用）を用いて脱保護して、または好適な酸によって促進して、本発明の実施例２Ｅを得ることができる。
【化１７】
0006412102.tif 000024
【０１５２】
方法３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム３に記載する。ピラゾロ−ピリドン３Ａをほぼ周囲温度で適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ中の好適な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで処理して、本発明の対応するアミン含有実施例３Ｂを得ることができる。あるいは、保護中間体３Ｃを同様に反応させて本発明の実施例３Ｂを得てもよい。
【化１８】
0006412102.tif 000025
【０１５３】
方法４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム４に記載する。中間体４Ｂをチタンイソプロポキシドなどのルイス酸の存在下、続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（または別の好適なアンモニア代用物）で処理して、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中の酸源（例えばＨＣｌ）の存在下での水素化分解後に実施例４Ａを得ることができる。あるいは、類似の条件を用いて中間体４Ｂを適切に置換されたアミンで処理して、本発明の実施例４Ｃを得ることができる。中間体４ＢをＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、その後、標準的な水素化分解を行って、本発明のアルコール含有実施例４Ｄを得ることもできる。
【化１９】
0006412102.tif 000026
【０１５４】
方法５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム５に記載する。中間体５Ａを含有するジオキソランを溶媒（ＴＨＦ）中の好適な酸、例えばＨＣｌで処理して、本発明のジオール含有実施例５Ｂを得ることができる。
【化２０】
0006412102.tif 000027
【０１５５】
方法６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム６に記載する。エステル含有中間体６Ａを周囲温度でＭｅＯＨ／水などの溶媒系中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基で処理して、水素化分解後に本発明の実施例６Ｂを得ることができる。
【化２１】
0006412102.tif 000028
【０１５６】
方法７
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム７に記載する。ラクトン中間体７Ａを三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、８０℃でまたは８０℃付近でアミンと反応させて対応するアミド中間体７Ｂを得、次いで、それをＴＨＦ／ＮＭＰなどの好適な溶媒系中のｉ−ＰｒＭｇＣｌで、続いて還流温度でビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロリドでさらに処理して、本発明の中間体７Ｃを得ることができる。
【化２２】
0006412102.tif 000029
【０１５７】
方法８
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム８に記載する。好適な溶媒（アセトンなど）中、炭酸カリウムなどの塩基とヨウ化カリウムなどの添加剤の存在下、還流温度で、中間体８Ａを適切に置換された複素環で処理して、本発明の実施例８Ｅを得ることができる。あるいは、先ず、ＤＭＳＯなどの溶媒中で中間体８Ａをアジ化ナトリウムと反応させて中間体アジドを得、銅塩（例えば、硫酸銅・五水和物）およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下でそれを適切に置換されたアルキン８Ｂとさらに反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するトリアゾール中間体８Ｃを得ることができる。あるいは、中間体８Ａを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下、適切に置換されたアミン８Ｆと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体８Ｇを得ることができる。
【化２３】
0006412102.tif 000030
【０１５８】
方法９
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム９に記載する。トリフルオロメチルケトン含有中間体９ＡをＭｅＯＨなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元して、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアルコール中間体９Ｂを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応するジアステレオマー／エナンチオマーを得てもよい。あるいは、中間体９ＡをＬｉＨＭＤＳと反応させ、続いてボラン−ＴＨＦ錯体などの還元剤と反応させて、対応するアミン中間体９Ｃを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、本発明の実施例の合成において中間体として使用するための対応するジアステレオマー／エナンチオマーを得てもよい。
【化２４】
0006412102.tif 000031
【０１５９】
方法１０
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１０に記載する。アミン含有中間体１０Ａを、ＤＣＭなどの溶媒中、アミドカップリング試薬（例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ）の存在下、適切に置換されたカルボン酸１０Ｂと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するための対応するアミド中間体１０Ｃを得ることができる。あるいは、中間体１０ＡをＥｔＯＨまたはＤＣＭなどの溶媒中でＢＯＣ２Ｏと反応させて、本発明の実施例の合成において使用するためのカルバマート中間体１０Ｄを得ることができる。
【化２５】
0006412102.tif 000032
【０１６０】
方法１１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１１に記載する。塩化スルホニル中間体１１Ａを、ＤＣＭなどの溶媒中、好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１１Ｂを得ることができる。
【化２６】
0006412102.tif 000033
【０１６１】
方法１２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１２に記載する。カルボン酸中間体１２Ａを、ＥＤＣもしくはＨＯＢｔなどの試薬を使用してアミドカップリング条件下で反応させて、または別法として塩化チオニルなどの試薬を使用して対応する酸塩化物に転化させて、本発明の実施例の合成において使用することができるアミド中間体１２Ｃを得ることができる。
【化２７】
0006412102.tif 000034
【０１６２】
方法１３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１３に記載する。アミン中間体１３Ａまたは１３Ｂを適切な無水物と（または好適なアミドカップリング条件下で）反応させて中間体アミドを得ることができ、おおよそ７５℃でボラン−ジメチルスルフィド錯体などの還元剤を使用してそれをさらに還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１３Ｃまたは１３Ｄを得ることができる。
【化２８】
0006412102.tif 000035
【０１６３】
方法１４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１４に記載する。アミン中間体１４Ａを、好適な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切に置換されたアルデヒドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１４Ｂを得ることができる。あるいは、中間体１４Ａを、ＤＭＦ溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１４Ｃを得ることができる。
【化２９】
0006412102.tif 000036
【０１６４】
方法１５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１５に記載する。適切に置換されたアルデヒド１５Ａを、還流温度でＴＨＦなどの溶媒中、チタンエトキシドなどのルイス酸の存在下、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ラセミ体または光学的に純粋なエナンチオマーを使用してもよい）と反応させて、対応する中間体１５Ｂを得ることができ、それをトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびフッ化物源、例えばＴＢＡＦでさらに処理して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１５Ｃを得ることができる。適切なキラルクロマトグラフ法を用いて光学異性体をさらに分離して、対応する個々のジアステレオマー／エナンチオマーを得てもよい。
【化３０】
0006412102.tif 000037
【０１６５】
方法１６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１６に記載する。塩化スルホニル１６Ａを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、適切に置換されたアミンと反応させて、スルホンアミド中間体１６Ｂを得ることができる。分子内環化に作用するような酸化性条件で中間体１６Ｂを処理して中間体１６Ｃまたは１６Ｅを得ることができる（過ヨウ素酸と三酸化クロムおよび酢酸；または二酢酸ヨードベンゼンおよびヨウ素などのプロトコルを用いることができる）。好適な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して中間体１６Ｃを還元して、本発明の実施例の合成において使用することができる中間体１６Ｄを得ることができる。あるいは、中間体１６Ｅを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適切に置換されたアルキルハライドと反応させて、ボラン−テトラヒドロフランまたはボラン−ジメチルスルフィド錯体いずれかでの還元後に中間体１６Ｄを得ることができる。
【化３１】
0006412102.tif 000038
【０１６６】
中間体
下記の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。これらの例示手順は、単に説明を目的としたものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１６７】
中間体１
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
【化３２】
0006412102.tif 000039
【０１６８】
工程１：２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル
【化３３】
0006412102.tif 000040
【０１６９】
トルエン（８００ｍＬ）中の３−シアノ−２−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン（４０．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸銀（９２．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（５７．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過して無機固形物を除去し、そのフィルターケーキをＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。石油エーテル（１００ｍＬ）をその粗製残留物に添加し、研和固形物を濾過によって回収して、２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４１，実測値：２４１．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
ヒドラジン水和物（２１０ｍＬ）と無水エタノール（４２０ｍＬ）の溶媒混合物中の２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル（６３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を加熱しておおよそ１１０℃で還流させた。反応物を３日間還流させた。次いで、その混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）によって精製して、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４１，実測値２４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），δ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．
中間体２
（シス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
【化３４】
0006412102.tif 000041
【０１７０】
封管の中のエタノール（０．２ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；１５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に１−シアノシクロヘキサン（０．０７０ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１９ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、９０℃で２４時間加熱した。次いで、その反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。最初に溶離する生成物が副次的（トランス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリルであり、二番目に溶離する生成物が主（シス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）である。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，実測値３４８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ）．
中間体３
（トランス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
【化３５】
0006412102.tif 000042
【０１７１】
４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；２０．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を肉厚反応フラスコ（５００ｍＬ）に入れ、続いてアセトニトリル（１６７ｍＬ）、シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（７１．０ｇ、０．６７０ｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２５．０ｇ、０．１７０ｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、１２０℃で４日間加熱した。４日後、主トランス異性体へのほぼ約８０％転化が起こり、少量のシス生成物が検出された。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／（１％ＤＣＭが負荷されたＥｔＯＡｃ））によって精製して、生成物（トランス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，実測値３４８；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）．
中間体４および５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化３６】
0006412102.tif 000043
【０１７２】
標題化合物、Ｉ−４およびＩ−５を下記の手順に従ってラセミ混合物から分離した：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ  ２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭ。
【０１７３】
移動相：２８％／７２％  ２−プロパノール／ＣＯ２（他の変性剤なし）。
【０１７４】
流量：６５ｍＬ／分、実行時間８分、不純物で１０分。
【０１７５】
波長：２２０ｎｍ。
【０１７６】
注入液調製：７グラムのラセミ体をメタノール／ＤＭＦ、３：１（８０ｍＬ）に溶解し、濾過して一切の微粒子を除去した。０．３０ｍＬの注入を行い、個々のエナンチオマーの溶離が４．９７分（１Ｒ，２Ｒ；Ｉ−４  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，実測値３４）および６．０２分（１Ｓ，２Ｓ；Ｉ−５  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，実測値３４８）で観察された。
【０１７７】
中間体６および７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル
【化３７】
0006412102.tif 000044
【０１７８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；２５０ｇ、１．０４ｍｏｌ）、エタノール（３０００ｍＬ）、シクロペンタ−１−エン−１−カルボニトリル（３００ｇ、３．２２ｍｏｌ）およびＤＢＵ（３１７ｇ、２．０８ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して還流させ、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）で溶離して、ラセミ−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリルを得た。
【０１７９】
ラセミ２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリル（１００ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、下記の条件でＣｈｉｒａｌ  Ｐｒｅｐ−ＳＦＣを用いて精製した：
使用したカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ。
【０１８０】
移動相：ＣＯ２（８０％）、０．１％ＤＥＡを含有するメタノール（２０％）。
【０１８１】
波長：ＵＶ２５４ｎｍ。
【０１８２】
ピークＡ、Ｉ−６：（１Ｒ，２Ｒ）−  ２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリル  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４，実測値３３４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６−６．８４（ｍ，７Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．０１（ｍ，６Ｈ）．
ピークＢ、Ｉ−７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロペンタン−１−カルボニトリル  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４，実測値３３４。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６−６．８４（ｍ，７Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．０１（ｍ，６Ｈ）．
中間体８および９
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
【化３８】
0006412102.tif 000045
【０１８３】
フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン、（Ｉ−１；６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシシクロヘキス−１−エンカルボニトリル（９．２３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７．５３ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８５℃で５０時間加熱し、次いで、冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ＤＣＭ）に付して、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルと（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルのラセミ混合物として主ジアステレオマーを得た。下記の条件を用いて分取キラルＳＦＣによって個々のエナンチオマーを分離して２つのエナンチオマーを得た：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＺ−Ｈ  ２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭ。
【０１８４】
移動相：２９％／７１％  メタノール／ＣＯ２
流量：６３ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ。
【０１８５】
ピークＡ、Ｉ−８：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４，実測値３６４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
ピークＢ、Ｉ−９：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４，実測値３６４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
中間体１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化３９】
0006412102.tif 000046
【０１８６】
炭素担持１０％パラジウム（２１３ｍｇ、１０重量％）を室温でＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−５；６９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。フラスコを密封し、排気により脱気して水素を再充填し（３ｘ）、水素バルーン下、室温で２時間撹拌した。その混合物を２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で研和し、濾過によって固形物を回収して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５８，実測値２５８。
【０１８７】
表１は、中間体７を出発原料として使用して中間体１０のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表３】
0006412102.tif 000047
【０１８８】
中間体１２
２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル
【化４０】
0006412102.tif 000048
【０１８９】
工程１：１−（（トリメチルシリル）オキシ）シクロヘプタンカルボニトリル
【化４１】
0006412102.tif 000049
【０１９０】
５００ｍＬ丸底フラスコにジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のシクロペンタノン（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。ジヨード亜鉛（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシラン−カルボニトリル（２１．２１ｇ、２１３．８ｍｍｏｌ）を０℃でそれぞれ添加した。得られた溶液を１時間、周囲温度で撹拌し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗製標題化合物を得た。
【０１９１】
工程２：シクロヘプタ−１−エンカルボニトリル
【化４２】
0006412102.tif 000050
【０１９２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘプタン−１−カルボニトリル（３５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホロイル（１２７ｇ、８２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間、１００℃で撹拌した。氷水（５００ｍＬ）により反応を失活させ、得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水（３ｘ２００ｍＬ）およびブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ１１Ｎ［Ｍ］＋についての計算値：１２１、実測値１２１。
【０１９３】
工程３：２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、シクロヘプタ−１−エン−１−カルボニトリル（２．０２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２．６５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間、８０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水（３ｘ２００ｍＬ）およびブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６２，実測値３６２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，０．３Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，１．７Ｈ），２．０６−１．６１（ｍ，９Ｈ）．
中間体１３および１４
（シス）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル（ラセミ）および（トランス）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル（ラセミ）
0006412102.tif 000051
【０１９４】
中間体１０について上で説明したのと同様の手順で脱保護を進めた。ジアステレオマーを質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ；３５〜６０％ＡＣＮ／（０．０５％ＴＦＡを含有する水））によって分離して標題化合物を得た。
【０１９５】
ピークＡ（Ｉ−１３）：（シス）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル（ラセミ）。Ｔｒ＝１１．２分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２，実測値２７２。
【０１９６】
ピークＢ（Ｉ−１４）：（トランス）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル（ラセミ）。Ｔｒ＝１２．５分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２，実測値２７２。
【０１９７】
中間体１５および１６
（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリルおよび（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル
【化４３】
0006412102.tif 000052
【０１９８】
ラセミ混合物（トランス）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル（Ｉ−１４）から下記の手順に従ってＣｈｉｒａｌ  Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより標題化合物を分離した：
使用したカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、２ｘ２５ｃｍ、５μＭ
移動相：ヘキサン中の４０％ＥｔＯＨ
ピークＡ（Ｉ−１５）：（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル。Ｔｒ＝８．０分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２，実測値２７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
ピークＢ（Ｉ−１６）：（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘプタンカルボニトリル。Ｔｒ＝１１．０分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２，実測値２７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
中間体１７
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン
【化４４】
0006412102.tif 000053
【０１９９】
工程１：４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化４５】
0006412102.tif 000054
【０２００】
アルゴン下、０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の塩化アルミニウム（８．１４ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２，２，２−トリフルオロエタナミン（６．０８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８０℃で一晩加熱した。氷水（１５０ｍＬ）により反応を注意深く失活させ、氷が溶けるまで撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカのパッドに通して濾過し、そのパッドを追加のＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２，３１４（１：１），実測値３１２、３１４（１：１）。
【０２０１】
工程２：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−１−オン
アルゴン下、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（４０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（６．７９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（５℃に冷却したもの）に、温度を１０℃より下に保つようにゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を１０℃未満の温度で１時間撹拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５℃に冷却し、ビス（ジメチルアミノ）ホスホリルクロリド（４．１９ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を還流させながら２４時間加熱し、次いで真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４，実測値２９４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ  １Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ）．
中間体１８
２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−オール
【化４６】
0006412102.tif 000055
【０２０２】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させておき、その後、それを水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をｔ−ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）および水（３９ｍＬ）に溶解し、この混合物に２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水（１０ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて水（８ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌させておき、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６，２９８（１：１），実測値：２９６，２９８（１：１）．
表２は、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを出発原料として使用して中間体１８のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表４】
0006412102.tif 000056
【０２０３】
中間体２０および２１
（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールおよび（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化４７】
0006412102.tif 000057
【０２０４】
４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（３．００ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃のＭｅＯＨ（６６ｍＬ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７４８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を放置して周囲温度に温めた。混合物を３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物のラセミ混合物を得た。下記の方法を用いるＣｈｉｒａｌ  ＳＦＣ精製によってそのラセミ残留物を分割した：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭ
移動相：５％イソプロピルアルコール／ＣＯ２
ピークＡ、Ｉ−１９：（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
ピークＢ、Ｉ−２０：（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
中間体２２
Ｎ−（３−ブロモベンジル）オキサゾール−５−カルボキサミド
【化４８】
0006412102.tif 000058
【０２０５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタナミン（８２０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水とＤＣＭとで分配した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（１：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
表３は、中間体２２のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表５】
0006412102.tif 000059
【０２０６】
中間体２５
４−ブロモベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
0006412102.tif 000060
【０２０７】
エタノール（２０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタナミン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：４／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して４−ブロモベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６，実測値２８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
表４は、中間体２５のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表６】
0006412102.tif 000061
【０２０８】
中間体２８
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0006412102.tif 000062
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（１６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：２０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
表５は、中間体２８のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。ある一定の事例では、ＤＩＰＥＡ不在で、その代わりに過剰なアミンカップリングパートナー（１．７５〜５当量）を使用して、スルホニル化を行った。
【表７】
0006412102.tif 000063
【０２１０】
中間体３６および３７
１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび２−（３−ブロモベンジル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化５１】
0006412102.tif 000064
【０２１１】
Ｎ２下、アセトン（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間還流させ、次いで、それをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をＫＯＨ水溶液（１０％、５０ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：５０：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ）ａｎｄ  ２−（３−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）−２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｅ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
表６は、中間体３６および３７のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表８】
0006412102.tif 000065
0006412102.tif 000066
【０２１２】
中間体４４
１−（３−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化５２】
0006412102.tif 000067
【０２１３】
工程１：１−（アジドメチル）−３−ブロモベンゼン
【化５３】
0006412102.tif 000068
【０２１４】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩、室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応を失活させ、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（アジドメチル）−３−ブロモベンゼンを得、それをさらに精製せずに進めた。
【０２１５】
工程２：１−（３−ブロモベンジル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（アジドメチル）−３−ブロモベンゼン（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ−１−イン−１−イル）シラン（１．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ）．
中間体４５
（４−ブロモフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化５４】
0006412102.tif 000069
【０２１６】
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピロリジン（５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、次いでその混合物にＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水に注入し、希ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：３：１）で精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５４、実測値：２５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３  （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
表７は、中間体４５のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表９】
0006412102.tif 000070
【０２１７】
中間体４７
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルベンズアミド
【化５５】
0006412102.tif 000071
【０２１８】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（氷／水浴）。ジメチルアミン（ガス）で反応溶液を５分間バブリングした。得られた溶液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して４−ブロモ−２−メチル−Ｎ，Ｎ，ジメチルベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
表８は、中間体４７のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表１０】
0006412102.tif 000072
【０２１９】
中間体４９
４−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化５６】
0006412102.tif 000073
【０２２０】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬシュレンク管に、２−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中１００℃で３時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．６４（ｍ，２Ｈ）．
中間体５０
（±）１−（３−ブロモフェニル）エタノール
【化５７】
0006412102.tif 000074
【０２２１】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（４７０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）でのクロマトグラフィーによって精製して、（±）１−（３−ブロモフェニル）エタノールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０１，実測値２０１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）．
表９は、中間体５０のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表１１】
0006412102.tif 000075
【０２２２】
中間体５２
４−（３−ブロモベンジル）モルホリン
【化５８】
0006412102.tif 000076
【０２２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（５３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（２００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で８時間撹拌した。次いで、水（３５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：５／１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５５，実測値２５５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ）．
中間体５３
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン
【化５９】
0006412102.tif 000077
【０２２４】
２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（７９０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）中の１，３−ジブロモ−ベンゼン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０〜５０℃で１０時間撹拌した。次いで、その混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６８，実測値２６８。
【０２２５】
表１０は、中間体５３のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表１２】
0006412102.tif 000078
【０２２６】
中間体５５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン
【化６０】
0006412102.tif 000079
【０２２７】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６１】
0006412102.tif 000080
【０２２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタナミン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡＡ（３．７８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間、２０℃で撹拌し、次いで水の添加により失活させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間、７５℃で撹拌した。その混合物を氷／水（５０ｍＬ）混合物に注意深く注入し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
表１１は、中間体５５について説明したものと同様の手法で調製した中間体を開示するものである。
【表１３】
0006412102.tif 000081
【０２２９】
中間体５７
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン
【化６２】
0006412102.tif 000082
【０２３０】
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．２３ｇ、水中４０％、７．６０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、１５℃で撹拌し、次いでジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１２，２１４（１：１），実測値２１２、２１４（１：１）。
【０２３１】
中間体５８
５−ブロモ−２−エチルイソインドリン
【化６３】
0006412102.tif 000083
【０２３２】
工程１：１−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）エタノン
【化６４】
0006412102.tif 000084
【０２３３】
５０ｍＬ三つ口フラスコに、５−ブロモイソインドリン塩酸塩（０．２３４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）および無水酢酸（０．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その溶液を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２〜５０％酢酸エチル）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−エチルイソインドリン
５０ｍＬ三つ口フラスコに、１−（５−ブロモイソインドリン−２−イル）エタノン（０．１７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびボランジメチルスルフィド錯体（０．３５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を入れた。その溶液を２時間、還流させながら加熱し、次いで２０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を注意深く滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その溶液を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
表１２は、中間体５８について説明したものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表１４】
0006412102.tif 000085
【０２３４】
中間体６３
５−ブロモ−２−イソプロピルイソインドリン
【化６５】
0006412102.tif 000086
【０２３５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩（２．００ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。水素化ナトリウム（０．８５ｇ、鉱油中６０％、２１ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、得られた反応混合物を４５分間、２０℃で撹拌した。２−ヨードプロパン（２．１７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、次いで、得られた溶液を油浴中５０℃で１６時間撹拌した。その反応物を周囲温度に冷却し、次いで水（８０ｍＬ）添加によって注意深く失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４０、実測値：２４０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
表１３は、適切なアルキル化剤を使用して、中間体６３について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、１．０〜２．５当量のＴＥＡまたはＮａＨ塩基、および溶媒としてＤＣＭまたはＤＭＦを代替的に用いた。
【表１５】
0006412102.tif 000087
【０２３６】
中間体６５
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６６】
0006412102.tif 000088
【０２３７】
工程１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６７】
0006412102.tif 000089
【０２３８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にチタンエトキシド（３．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して５時間還流させ、次いでそれを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１から１０：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８８，実測値：２８８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に−５５℃でＴＭＳＣＦ３（０．８４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をブライン（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それを分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１により溶離）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＦ３ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８，実測値３５８。
【０２３９】
表１４は、中間体６５について説明したものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して代替ジアステレオマーを得た。
【表１６】
0006412102.tif 000090
【０２４０】
中間体６９および７０
（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンおよび（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン
【化６８】
0006412102.tif 000091
【０２４１】
室温でトルエン（１４ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いでＢＨ３・ＴＨＦ（７．９０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、おおよそ５分かけて水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ；５．９３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で注意深く失活させた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ラセミ１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミンを得た。下記の条件を用いて分取キラルＳＦＣにより個々のエナンチオマーを分離して２つのエナンチオマーを得た：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ
ＵＶ波長：２２０ｎｍ
流量：７０ｍＬ／分
変性剤：ＭｅＯＨ（７％）
ピークＡ（Ｉ−６９）：（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５４，２５６（１：１），実測値：２５４，２５６（１：１）．
ピークＢ（Ｉ−７０）：（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタナミン；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５４，２５６（１：１）の計算値；実測値：２５４，２５６（１：１）．
中間体７１
Ｎ−（５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）アセトアミド
【化６９】
0006412102.tif 000092
【０２４２】
工程１：Ｎ−（３−ブロモベンジル）アセトアミド
【化７０】
0006412102.tif 000093
【０２４３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモフェニル）メタナミン（５．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＡｃＣｌ（２．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、次いでそれを水（２０ｍＬ）で失活させ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１、５５ｍＬ）から再結晶させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２−（アセトアミドメチル）−４−ブロモベンゼン−２−スルホニルクロリド
【化７１】
0006412102.tif 000094
【０２４４】
ＣｌＳＯ３Ｈ（１．６４ｇ、１４ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−ブロモベンジル）アセトアミド（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の注意深い添加によって反応の混合物を失活させ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／Ｈｅｘ（１／２５、１００ｍＬ）で研和して、濾過後に標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４５】
工程３：Ｎ−（５−ブロモ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンジル）アセトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（アセトアミドメチル）−４−ブロモベンゼン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。そのＤＣＭ溶液をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）．
中間体７２
５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７２】
0006412102.tif 000095
【０２４６】
工程１：４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７３】
0006412102.tif 000096
【０２４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−２−アミン（０．６５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（０．１Ｍ、１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化７４】
0006412102.tif 000097
【０２４８】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＨ５ＩＯ６（５．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＣｒＯ３（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、それに４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を放置して室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空下での濃縮後、残留物をシリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２−８．１４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（２４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。室温に冷却した後、ＨＣｌ（２．０Ｍ、１５ｍＬ）で反応を失活させ、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
あるいは、上の工程３を、還元剤としてＢＨ３−ＴＨＦ錯体を使用して（および約７５℃に加熱して）行って、（中間体７２、工程２について説明したような）カルボニル還元を果たすことができる。
【０２４９】
表１５は、中間体７２について開示したものに類似した手法で調製した中間体を含む。
【表１７】
0006412102.tif 000098
【０２５０】
中間体７４
５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７５】
0006412102.tif 000099
【０２５１】
工程１：４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
0006412102.tif 000100
【０２５２】
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と、エタナミン（７００ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０．５時間、２５℃で撹拌した。その混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（５：１  石油エーテル／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化７７】
0006412102.tif 000101
【０２５３】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に二酢酸ヨードベンゼン（３．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＩ２（９００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間、６０℃で撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて５：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｓ（Ｍｅ）２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間、７０℃で撹拌し、次いで氷水（３０ｍＬ）の添加により失活させた。次いで、その混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７６，実測値２７６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
表１６に記載する中間体を、中間体７４について開示したものに類似した手法で調製した。
【表１８】
0006412102.tif 000102
【０２５４】
中間体７８
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化７８】
0006412102.tif 000103
【０２５５】
工程１：４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0006412102.tif 000104
【０２５６】
Ｉ−７４ａの製造プロセスの工程１に関して説明したのに類似した手法で、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミドの形成を行った。
【０２５７】
工程２：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化８０】
0006412102.tif 000105
【０２５８】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の過ヨウ素酸（１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６３ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、三酸化クロム（９．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して８３℃で２時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（５１５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物にＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を封管の中で一晩、７５℃で加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、氷水とＤＣＭの混合物へのその反応物の注意深い添加によって失活させた。得られた二相混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した（ｘ３）。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５〜３０％）によって精製して不純な所望の生成物を得た。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜２０％）によって再精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ  ７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体７９
５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化８１】
0006412102.tif 000106
【０２５９】
工程１：５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化８２】
0006412102.tif 000107
【０２６０】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間、１３０℃で撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，３５０（１：１），実測値：３４８，３５０（１：１）．
工程２：５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール１，１−ジオン
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をボランジメチルスルフィドの溶液（１．４０ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を２時間、７５℃で撹拌した。氷／水（１０ｍＬ）の注意深い添加により反応を失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４，３３６（１：１），実測値３３４、３３６（１：１）。
【０２６１】
表１７は、中間体７９について上で説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
【表１９】
0006412102.tif 000108
【０２６２】
中間体８１
５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化８３】
0006412102.tif 000109
【０２６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間、５０℃で撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）により失活させた。その混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で併せ、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶離することにより残留物を精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０６，実測値  ３０６。
【０２６４】
表１８は、適切なベンゾチアゾールまたはブロモイソインドリノンおよびアルキル化剤で出発して、中間体８１について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、１．０〜１．５当量のＣｓＣＯ３またはＮａＨ塩基を代替的に用いた。
【表２０】
0006412102.tif 000110
0006412102.tif 000111
0006412102.tif 000112
【０２６５】
中間体８９
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化８４】
0006412102.tif 000113
【０２６６】
工程１：３−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）−３−メチルブタン酸エチル
【化８５】
0006412102.tif 000114
【０２６７】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．００ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）に、３−アミノ−３−メチルブタン酸エチル塩酸塩（１．６２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間、周囲温度で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）によって精製して標題化合物を得た。
【０２６８】
工程２：３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸エチル
【化８６】
0006412102.tif 000115
【０２６９】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）−３−メチルブタン酸エチル（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、過ヨウ素酸（２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および三酸化クロム（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間、周囲温度で撹拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１／１）で溶離することにより残留物を精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸エチル（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ボラン−メチルスルフィド錯体（０．２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１０Ｍ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間、５０℃で撹拌し、氷・水（１０ｍＬ）によって注意深く失活させた。その混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３４，３３６（１：１），実測値：３３４，３３６（１：１）．
表１９は、中間体８９について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
【表２１】
0006412102.tif 000116
【０２７０】
中間体９１
２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
0006412102.tif 000117
【０２７１】
工程１：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
0006412102.tif 000118
【０２７２】
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（３．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．７４ｇ、３７．０ｍｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を４時間、周囲温度で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離することにより残留物を精製して、２−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９２，３９４（１：１），実測値３９２、３９４（１：１）。
【０２７３】
工程２：２−（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
0006412102.tif 000119
【０２７４】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、四塩化炭素（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メチルフェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。得られた溶液を２４時間、８０℃で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｂｒ２ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７０，４７２（１：１），実測値４７０、４７２（１：１）。
【０２７５】
工程３：２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル／水（５：１、３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルスルホンアミド）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．０７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、７５℃で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離することにより残留物を精製して、２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９０，３９２（１：１），実測値３９０，３９２（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
表２０は、適切なアミンを使用して中間体９１についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表２２】
0006412102.tif 000120
【０２７６】
中間体９５
３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
0006412102.tif 000121
【０２７７】
工程１：３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
【化９１】
0006412102.tif 000122
【０２７８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソ−チアゾール１，１−ジオキシド（Ｉ−８９；０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。ジョーンズ試薬（０．６０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間、−５℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１：３）で溶離することにより残留物を精製して、３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，３５０（１：１），実測値３４８、３５０（１：１）。
【０２７９】
工程２：３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（０．２８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。その混合物を７２時間、周囲温度で撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）により失活させた。その混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１：５）で溶離することにより残留物を精製して、３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０４，４０６（１：１），実測値４０４、４０６（１：１）。
【０２８０】
中間体９６
５−ブロモ−２−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【化９２】
0006412102.tif 000123
【０２８１】
１００ｍＬ丸底フラスコの中で、５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール−１，１−ジオン（Ｉ−７９；０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を周囲温度でＤＣＭ（４０ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と併せた。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。シリカを用いてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４８，３５０（１：１），実測値３４８、３５０（１：１）。
【０２８２】
表２１は、中間体９６について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
【表２３】
0006412102.tif 000124
【０２８３】
中間体９９
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド
【化９３】
0006412102.tif 000125
【０２８４】
０℃でエタノール（１４ｍＬ）中の５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）で失活させた。その混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）．
中間体１００
１−（（４−ブロモベンジル）スルホニル）ピロリジン
【化９４】
0006412102.tif 000126
【０２８５】
工程１：（４−ブロモフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム
【化９５】
0006412102.tif 000127
【０２８６】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２００ｇ、０．８ｍｏｌ）の沸騰溶液に６０分かけてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１０１ｇ、０．８０ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を還流させながら２時間撹拌し、次いで混合物を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド
【化９６】
0006412102.tif 000128
【０２８７】
−１０℃でＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム（１６７ｇ、０．６１１ｍｏｌ）の強撹拌懸濁液に二塩化チオニル（１６２ｍＬ、２．２３ｍｏｌ）を滴下した。得られた反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで強撹拌しながら氷に注入した。その混合物を濾過し、得られた固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．
工程３：１−（（４−ブロモベンジル）スルホニル）ピロリジン
−１０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（７４．８ｇ、０．５４２ｍｏｌ）の撹拌混合物にピロリジン（２１．２ｇ、０．２９８ｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンスルホニルクロリド（７３．０ｇ、０．２７１ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間、室温で撹拌した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
中間体１０１
（±）４−（３−ブロモフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン
【化９７】
0006412102.tif 000129
【０２８８】
工程１：１−ブロモ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン
【化９８】
0006412102.tif 000130
【０２８９】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（２１．４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（６．７２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物に０℃で１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンを得た。
【０２９０】
工程２：２−（３−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール
【化９９】
0006412102.tif 000131
【０２９１】
０℃で１−ブロモ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（９３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（８３．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）の添加により反応を失活させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物のラセミ体を得た。
【０２９２】
工程３：４−（３−ブロモフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン
トルエン（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）プロパン−１，２−ジオール（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（６ｍＬ）およびＴｓＯＨ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩、室温で撹拌した。その混合物をＨ２Ｏで失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物のラセミ体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１０２
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
0006412102.tif 000132
【０２９３】
工程１：４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
0006412102.tif 000133
【０２９４】
クロロスルホン酸（６３．０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−メチルベンゼン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の冷溶液（０℃）にゆっくりと添加した。その反応物を０℃で２時間、撹拌させておいた。その反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注意深く注入し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでその溶液にＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２５％、１５０ｍＬ）を添加した。その混合物を同じ温度で４時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出し、併せた有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
工程２：Ｎ−（（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル）アセトアミド
【化１０２】
0006412102.tif 000134
【０２９５】
ピリジン（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（７．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃ２Ｏ（５．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間、室温で撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏで失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機層をＨＣｌ（１．０Ｍ、３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをＥｔＯＡｃから再結晶させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
ＫＭｎＯ４（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２４ｍＬ）中のＮ−（（４−ブロモ−２−メチルフェニル）スルホニル）アセトアミド（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１６時間撹拌しながら８０℃で反応を進行させた。アセトンで反応を失活させた。得られた不溶性材料を濾過によって除去し、濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）を使用してｐＨ＝３に酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−５−ブロモ安息香酸を得、それをさらに精製せずに還元に進めた。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−スルファモイル安息香酸（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、次いでｐＨ＝３までＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ）で注意深く失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１０３
４−（ベンジルオキシ）−２−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−２−オール
【化１０３】
0006412102.tif 000135
【０２９６】
工程１：（２−ブロモ−４−クロロフェニル）（メチル）スルファン
【化１０４】
0006412102.tif 000136
【０２９７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１．４５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら水（２０ｍＬ）に添加し、その水性混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，３Ｈ）．
工程２：４−（ベンジルオキシ）−２−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ブタン−２−オール
【化１０５】
0006412102.tif 000137
【０２９８】
オーブン乾燥させたバイアルの中のイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化チタン錯体のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２．４３ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、０℃で（２−ブロモ−４−クロロフェニル）（メチル）スルファン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ；ニート硫酸マグネシウムのプラグに通すことにより乾燥させたもの）を滴下した。氷浴を取り外し、バイアルを放置して室温に温め、２時間撹拌した。４−（ベンジルオキシ）ブタン−２−オール（１．１２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をその冷却反応混合物に滴下した。得られた反応物を室温で一晩撹拌させておき、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４−（ベンジルオキシ）−２−（５−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−２−オール
氷浴で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）ブタン−２−オール（２９７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：２０〜３０％）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９，実測値３６９。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
表２２は、中間体１０３のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表２４】
0006412102.tif 000138
0006412102.tif 000139
【０２９９】
中間体１０５
６−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）チオクロマン１，１−ジオキシド
【化１０６】
0006412102.tif 000140
【０３００】
工程１：６−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）チオクロマン１，１−ジオキシド
【化１０７】
0006412102.tif 000141
【０３０１】
三つ口丸底フラスコに、急速なＮ２流のもとでヒートガンを用いて乾燥させた削り状マグネシウム（７１．１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を投入した。室温に冷却した後、Ｎ２の流速を低下させ、乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）チオクロマン１，１−ジオキシド（４７０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液のうちの１ｍＬおよび２滴の１，２−ジブロモエタン（２．０μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で撹拌し、数分以内に発熱反応が開始した。残りの溶液を室温でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６−クロロチオクロマン−４−オン１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、次いで一晩、室温に温めた。得られた混合物を塩化アンモニウム溶液（１０％水溶液）で失活させ、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次に進めた。
【０３０２】
工程２：６−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）チオクロマン１，１−ジオキシド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヒドロキシ−４−（（イソプロポキシジメチルシリル）メチル）チオクロマン１，１−ジオキシド（３９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６２．７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の粗製混合物に室温でハイドロゲンペリオキシド（３０％；０．２９ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた濁った溶液を５０℃未満および室温で２時間の撹拌を維持するように保持した。チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を失活させ、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。シリカを用いて０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ）（注：１つのヒドロキシルプロトンを指定できなかった；溶媒ピークとのオーバーラップに起因する可能性が高い）。
【０３０３】
中間体１０６
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
【化１０８】
0006412102.tif 000142
【０３０４】
工程１：６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
【化１０９】
0006412102.tif 000143
【０３０５】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。水素化ナトリウム（０．３８ｇ、鉱油中６０％、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸ジメチル（０．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間、５０℃で撹拌し、次いで塩酸（２０ｍＬ、１．０Ｍ）の添加によって失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６９，２７１（１：１），実測値２６９、２７１（１：１）．
工程２：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル（０．７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。トリエチルシラン（４ｍＬ）を０℃で滴下し、得られた溶液を１８時間、１０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＯ２［Ｍ］＋についての計算値：２５４、実測値２５４。
【０３０６】
中間体１０７
１−（［３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１１０】
0006412102.tif 000144
【０３０７】
工程１：１−ブロモ３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
【化１１１】
0006412102.tif 000145
【０３０８】
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡＩＢＮ（０．０４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７．２０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間、８０℃で撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）の添加により失活させた。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／１００）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ）．
工程２：（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンジル）（メチル）スルファン
【化１１２】
0006412102.tif 000146
【０３０９】
１−ブロモ３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（０．５００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（メチルスルファニル）ナトリウム（０．１０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を併せ、得られた溶液を１時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、それを一切のさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０３１０】
工程３：１−（［３−ブロモ−５−［（メチルスルファニル）メチル］フェニル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンジル）（メチル）スルファン（０．５００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４４２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）の添加により反応を失活させ、得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を併せ、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１：２）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
中間体１０８
１，１’−（（５−ブロモ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−ピラゾール）
【化１１３】
0006412102.tif 000147
【０３１１】
工程１：１−ブロモ−３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（代替合成）
【化１１４】
0006412102.tif 000148
【０３１２】
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．２０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（８０ｍＬ）を窒素雰囲気下、フラスコの中で併せた。得られた溶液を１時間、８０℃で撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ）．
工程２：１，１’−（（５−ブロモ−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１Ｈ−ピラゾール）
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（１．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、２５℃で撹拌し、次いで１−ブロモ−３，５−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（３．００ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１６時間、２５℃で撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を失活させ、その混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて酢酸エチル／石油（１／１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１７，実測値３１７．
中間体１０９
４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１１５】
0006412102.tif 000149
【０３１３】
工程１：４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１１６】
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【０３１４】
封管内で、｛［（３Ｅ）−４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（５．６５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．９１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（９．６７ｍＬ）中で併せ、加熱して還流させ、１６時間撹拌させておいた。次いで、その反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を真空下で濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ；２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９．７ｍＬ）の混合物に入れて撹拌した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて０〜５０％ヘキサン／アセトンで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔｑ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
−７８℃でＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（４８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間、−７８℃で撹拌させておいた後、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を２０分間撹拌し、次いで放置して周囲温度に温めた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
中間体１１０
４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
0006412102.tif 000151
【０３１５】
工程１：８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
【化１１８】
0006412102.tif 000152
【０３１６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３ＣＨ３Ｂｒ（１７．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でｔ−ＢｕＯＮａ（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いでこの混合物にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によって失活させた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：スピロ［２．５］オクタン−６−オンエチレンケトン
【化１１９】
0006412102.tif 000153
【０３１７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（５６．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、室温でＺｎ（Ｅｔ）２（１．０Ｍ、１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５時間、同じ温度で撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、１５０ｍＬ）の注意深い添加によって反応を失活させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：３０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．９６（ｓ，４Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），０．２７（ｓ，４Ｈ）．
工程３：スピロ［２．５］オクタン−６−オン
【化１２０】
0006412102.tif 000154
【０３１８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オンエチレンケトン（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１．０Ｍ；１００ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を石油エーテルで希釈した。層を分離し、有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ２．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），０．４６（ｓ，４Ｈ）．
工程４：６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
【化１２１】
0006412102.tif 000155
【０３１９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ（ｉ−Ｐｒ）２（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、その反応物に−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン−６−オン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、この混合物を−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣＮ（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間撹拌した。濃水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で注意深く反応を失活させ、その混合物を室温に温め、次いでＨＣｌ（１．０Ｍ）で酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
工程５：（トランス）−６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ）
【化１２２】
0006412102.tif 000156
【０３２０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＨ４（１．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ；４０ｍＬ）の注意深い添加によって失活させ、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（トランス）−６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ４．４６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．８−０．７３（ｍ，２Ｈ）．
工程６：スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−カルボニトリル
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（トランス）−６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ）（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＢＵ（６．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ；２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８０／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、スピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
中間体１１１
１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゼン
【化１２３】
0006412102.tif 000157
【０３２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファン（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｍ−ＣＰＢＡ（２．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、最大７７重量％）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａ２ＣＯ３溶液の添加によって失活させた。水性相をＤＣＭで抽出し（ｘ３）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
中間体１１２
１−ブロモ−４−（（ＳおよびＲ）−プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンゼン
【化１２４】
0006412102.tif 000158
【０３２２】
工程１：（４−ブロモフェニル）（イソプロピル）スルファン
【化１２５】
0006412102.tif 000159
【０３２３】
４−ブロモチオフェノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１７．６ｍＬ）を添加し、次いでＮａＨ（２３３ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を添加し、その反応物を０℃で１時間撹拌した後、２−ブロモプロパン（１．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。次いで、シリカを用いて２〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより残留物を精製して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程２：１−ブロモ−４−（イソプロピルスルフィニル）ベンゼン
【化１２６】
0006412102.tif 000160
【０３２４】
（４−ブロモフェニル）（イソプロピル）スルファン（１．２５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍＬ）、次いでｍ−ＣＰＢＡ（１．２１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、最大７７重量％）を添加した。その反応物を一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および亜硫酸ナトリウム溶液の添加により失活させた。次いで、その溶液を１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し（ｘ３）、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて２〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによりその粗製生成物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８１（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程３：４−メチル−Ｎ−［（ＲおよびＳ）−イソプロピルオキシド−（４−ブロモフェニル）−λ４−スルファニリデン］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0006412102.tif 000161
【０３２５】
脱気したトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１７．２ｍＬ）を１−ブロモ−４−（イソプロピルスルフィニル）ベンゼン（１７５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）とともにアルゴン下で１０分間撹拌した後、［Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミノ］フェニルヨージナン（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を２５℃で一晩、次いで５０℃で７時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカを用いて０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することにより精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３Ｓ２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１６，実測値４１６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
工程４：１−ブロモ−４−（（ＳおよびＲ）−プロパン−２−イルスルホンイミドイル）ベンゼン
４−メチル−Ｎ−［（ＲおよびＳ）−イソプロピルオキシド−（４−ブロモフェニル）−λ４−スルファニリデン］−ベンゼンスルホンアミド（１．３９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）に０℃で濃硫酸（２０ｍＬ）を添加し、その反応物をこの温度で４５分間撹拌した後、１５分にわたって放置して室温に温めた。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液のゆっくりとした添加によって失活させた。次いで、その中和された溶液をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）、次いでＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中５〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカでの精製によって標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
中間体１１３
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタナミン
【化１２８】
0006412102.tif 000162
【０３２６】
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化１２９】
0006412102.tif 000163
【０３２７】
１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．７３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２８５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、その反応物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の画分を真空下で濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル
【化１３０】
0006412102.tif 000164
【０３２８】
ＤＣＥ（１２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．１０ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃に冷却し、トリフル酸無水物（８．８２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＤＣＭ中）を滴下した。その反応物を−１５℃と室温の間で１時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ＨＣｌ（１Ｎ）、およびブラインで洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ）．
工程３：１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタナミン
トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（１０ｍＬ）およびエチルアミン（３．８８ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ中）に溶解し、粉砕し乾燥させた炭酸カリウム（０．７１４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）（６０℃で１時間、真空を用いて乾燥させたもの）を添加した。その反応物を７５℃に加熱し、一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−２，２，２−トリフルオロエタナミンを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８２，２８４（１：１），実測値２８２、２８４（１：１）。
【０３２９】
上の中間体１１３について概説したものに類似した方法論に従って、表２３の下記中間体を合成した。選択ケースでは、その一般手順を変更して、代替的に０．１当量のＤＭＡＰを用いた。
【表２５】
0006412102.tif 000165
【０３３０】
中間体１１５
３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸エチル
【化１３１】
0006412102.tif 000166
【０３３１】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、イソ酪酸エチル（６８９ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を投入した。その溶液を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（３．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加した。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１〜２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって失活させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブタン酸エチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７０，実測値３７０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
表２４は、中間体１１５のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表２６】
0006412102.tif 000167
【０３３２】
中間体１１７
５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化１３２】
0006412102.tif 000168
【０３３３】
工程１：５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１３３】
0006412102.tif 000169
【０３３４】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７．５ｍＬ）を投入した。その溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２３７ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．３７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１〜２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４０，実測値２４０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．２６−１．２４（ｓ，６Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）を投入した。その溶液を０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。この後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１１．９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をゆっくりと（発熱）添加した。その反応混合物を１〜２時間かけて室温に温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を失活させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．
表２５は、中間体１１７のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表２７】
0006412102.tif 000170
【０３３５】
中間体１１９
（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン
【化１３４】
0006412102.tif 000171
【０３３６】
工程１：（ＲまたはＳ）２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールおよび（ＲまたはＳ）２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化１３５】
0006412102.tif 000172
【０３３７】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３ｍＬ）を投入した。その溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（１７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）を添加した。その反応混合物を１〜２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．５％／９５％（メタノール／ＣＯ２）溶媒系を用いて７０ｍＬ／分でＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＺ−Ｈ  ２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭカラムを使用するＳＦＣ精製によってエナンチオマーの分割を果たした。
【０３３８】
保持時間は、中間体１１９ａ（ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６９，実測値２６９）については２．５５分であり、中間体１１９ｂ（ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６９，実測値２６９）については３．１９分であった。
【０３３９】
工程２：（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（Ｉ−１１９ａ；３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）を投入した。その溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。その反応混合物を３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１〜２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（ＲまたはＳ）１−ブロモ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
中間体１２０
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン
【化１３６】
0006412102.tif 000173
【０３４０】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メチル安息香酸（７５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ＨＡＴＵ）（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン（８４０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた反応混合物を１２〜１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
中間体１２１
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリン
【化１３７】
0006412102.tif 000174
【０３４１】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−２−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（０．４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルモルホリン（４７５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を投入した。その反応混合物を１２〜１６時間、９０℃に加熱し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−４−（６−ブロモキノリン−２−イル）−２，５−ジメチルモルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，６Ｈ）．
表２６は、中間体１２１のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表２８】
0006412102.tif 000175
【０３４２】
中間体１２４
４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
0006412102.tif 000176
【０３４３】
Ｎ２雰囲気下、磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥丸底フラスコに、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を投入した。その反応混合物を加熱して１２〜１６時間還流させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，５Ｈ）．
表２７は、適切なアミンを使用して、中間体１２４について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を、溶媒としてトルエンを使用することにより変更した。
【表２９】
0006412102.tif 000177
0006412102.tif 000178
【０３４４】
中間体１３１
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
0006412102.tif 000179
【０３４５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−３５；１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９４６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でヨウ化メチル（０．４２８ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製して、４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
中間体１３２
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１４０】
0006412102.tif 000180
【０３４６】
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．０３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せ、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍｌ）に溶解した。バイアルを密封し、アルゴンでフラッシュした。反応物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、バイアルを室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。次いで、その溶液を濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、所望の画分を真空下で濃縮して、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−メチル−Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７１，実測値２７１。
【０３４７】
表２８は、中間体１３２のものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表３０】
0006412102.tif 000181
【０３４８】
中間体１３４
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１４１】
0006412102.tif 000182
【０３４９】
４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール（１５０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８７６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアルの中で併せ、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解した。次いで、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２５３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩６０℃で撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（ｘ２）。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８１，実測値２８１。
【０３５０】
中間体１３５
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１４２】
0006412102.tif 000183
【０３５１】
４−ピラゾールカルボン酸エチル（２０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードトルエン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ，Ｎ１Ｅ，Ｎ２Ｅ）−Ｎ１，Ｎ２−ビス（ピリジン−２−イルメチレン）シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せ、アセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解した。その反応物を８２℃で一晩撹拌した。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、そのセライトを酢酸エチルですすいだ。その溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０９，実測値３０９。
【０３５２】
中間体１３６
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸イソプロピル
【化１４３】
0006412102.tif 000184
【０３５３】
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアルの中でＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、５分間、室温で撹拌させておいた。次いで、その反応物にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−プロパノール（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、大量の水で洗浄した。次いで、ＭｇＳＯ４を使用して有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−ブロモキノリン−２−カルボン酸イソプロピルを得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４，実測値２９４。
【０３５４】
中間体１３７
ブロモ−４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼン
【化１４４】
0006412102.tif 000185
【０３５５】
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１４５】
0006412102.tif 000186
【０３５６】
窒素雰囲気下、０〜４℃で冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（９．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５８．４ｍＬ）を添加した。反応を同じ温度で３０分間維持し、次いで周囲温度まで温め、４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。その失活した反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：１−ブロモ−４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼン
臭化水素酸（４８％、４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いでヘキサン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
表２９は、中間体１３７について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
【表３１】
0006412102.tif 000187
【０３５７】
中間体１３９および１４０
２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１４６】
0006412102.tif 000188
【０３５８】
工程１：１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン
【化１４７】
0006412102.tif 000189
【０３５９】
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、クロロホルム（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチルベンゼン（５．１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．８９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を３時間還流させながら加熱し、周囲温度に冷却した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコの中で１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（４．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）と併せ、次いで、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．０４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を８０℃で５時間加熱し、次いで水（１００ｍＬ）に注入した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた固形物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３、１０ｍＬ）で研和し、濾過して、２つの標題化合物を得た。
【０３６０】
２−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｉ−１３９）：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５２，２５４（１：１），実測値２５２，２５４（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
１−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（Ｉ−１４０）：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５２，２５４（１：１），実測値２５２，２５４（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
表３０は、１−ブロモ−４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼン（中間体１３７）または４−ブロモ−１−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）−２−メチルベンゼン（中間体１３８）を使用して、中間体１３９、工程２についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
【表３２】
0006412102.tif 000190
【０３６１】
中間体１４５
１−（１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１４８】
0006412102.tif 000191
【０３６２】
工程１：１−（１−アジド−２−メチルプロピル）−４−ブロモベンゼン
【化１４９】
0006412102.tif 000192
【０３６３】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼン（Ｉ−１３７；１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（０．４５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５４，２５６（１：１），実測値２５４，２５６（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．
工程２：１−（１−アジド−２−メチルプロピル）−４−ブロモベンゼン
水（３．０ｍＬ）およびｎ−ブタノール（３．００ｍＬ）中の１−（１−アジド−２−メチルプロピル）−４−ブロモベンゼン（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、その混合物を飽和水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いてＤＣＭ／石油エーテル（１：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３６，３３８（１：１），実測値３３６，３３８（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）．
表３１は、プロピオール酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、中間体１４５についてのものに類似した手順で調製した中間体を開示するものである。
【表３３】
0006412102.tif 000193
【０３６４】
中間体１４７
５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【化１５０】
0006412102.tif 000194
【０３６５】
工程１：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（３−メチルブタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１５１】
0006412102.tif 000195
【０３６６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（５．４０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（２．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９．２０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５時間、１１０℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ２［Ｍ］＋の計算値：２９５，２９７（１：１），実測値２９５、２９７（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
５００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液と、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を４８時間、８０℃で撹拌した。次いで、反応を塩酸（３．０Ｍ、１００ｍＬ）によって失活させ、得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離することにより残留物を精製して、５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６８，２７０（１：１），実測値２６８、２７０（１：１）。
【０３６７】
表３２は、（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに（Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミンを使用して、中間体１４７について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。
【表３４】
0006412102.tif 000196
【０３６８】
中間体１４９
３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
0006412102.tif 000197
【０３６９】
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。その混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離することにより残留物を精製して、３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６，３７８（１：１），実測値３７６、３７８（１：１）。
【０３７０】
表３３は、適切なベンゾチアゾールまたはブロモイソインドリノンで出発して、中間体１４９について説明したのと同様の手順を用いて調製した中間体を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、３．０〜４．０当量の間のＫ２ＣＯ３またはＴＥＡ塩基、および溶媒としてＤＭＦまたはｔ−ＢｕＯＨを代替的に用いた。
【表３５】
0006412102.tif 000198
【０３７１】
中間体１５１
（５−ブロモイソインドリン−２−イル）（５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）メタノン
【化１５３】
0006412102.tif 000199
【０３７２】
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（１．５７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２．８８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソインドリンＨＣｌ塩（１．１８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８７，３８９（１：１），実測値３８７，３８９（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，６Ｈ）．
中間体１５２
（５−ブロモイソインドリン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１５４】
0006412102.tif 000200
【０３７３】
５００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−ブロモイソインドリン塩酸塩（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．７２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を入れた。トリホスゲン（３．１６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いでピペリジン（２．７２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を０℃のその溶液に添加し、４０分間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３ｘ１５００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１９：１）で溶離することにより残留物を精製して、（５−ブロモイソインドリン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０９，３１１（１：１），実測値３０９，３１１（１：１）．
中間体１５３
５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イソインドリンＨＣｌ塩
【化１５５】
0006412102.tif 000201
【０３７４】
工程１：（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール
【化１５６】
0006412102.tif 000202
【０３７５】
１Ｌ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード安息香酸（１５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液を投入し、次いでボラン−テトラヒドロフラン（４５９ｍＬ、０．４６０ｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下した。その反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）の添加により失活させた。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）．
工程２：（５−ブロモ−２−ヨードベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化１５７】
0006412102.tif 000203
【０３７６】
１Ｌ三つ口丸底フラスコの中で（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタノール（１４．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（６．０９ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と併せた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０．１ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を０〜４℃で滴下した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中５〜１０％酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
工程３：１−（４−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
【化１５８】
0006412102.tif 000204
【０３７７】
２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに窒素下でテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の（（５−ブロモ−２−ヨードベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１２．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。ブチルリチウム（１１．２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）を−７８℃で１時間かけて滴下し、次いで２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．２３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で失活させた。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．１３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ）．
工程４：Ｎ−（１−（４−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１５９】
0006412102.tif 000205
【０３７８】
５００ｍＬ丸底フラスコに、周囲温度で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、１−（４−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（１２．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を投入した。その反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３．０１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その失活した反応物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ３３ＢｒＦ２ＮＯ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４，４８６（１：１），実測値４８４，４８６（１：１）．
工程５：Ｎ−（１−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１６０】
0006412102.tif 000206
【０３７９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−（４−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．００ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を投入した。その反応物を周囲温度で２時間維持し、次いで水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いてジクロロメタン／メタノール（２００：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ２ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７０，３７２（１：１），実測値３７０，３７２（１：１）．
工程６：５−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イソインドリンＨＣｌ塩
Ｎ−（１−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．４１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を周囲温度でジクロロメタン（５ｍＬ）と併せた。その反応物を同じ温度で５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ、５．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解した。次いで、その得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。分離した有機層を濃塩酸（１２．０Ｍ、０．２ｍＬ）で処理し、沈殿が生じた。固形分を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４８，２５０（１：１），実測値２４８，２５０（１：１）．
中間体１５４
５−ブロモ−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
0006412102.tif 000207
【０３８０】
工程１：３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン
【化１６２】
0006412102.tif 000208
【０３８１】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のイソインドリン−１，３−ジオン（１０．００ｇ、６８．０３ｍｍｏｌ）を入れた。氷水浴の中でこの溶液にメチルマグネシウムヨージド（１００ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ、０．２００ｍｏｌ）を滴下した。５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）により反応を失活させた。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３−メチルイソインドリン−１−オン
【化１６３】
0006412102.tif 000209
【０３８２】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルイソインドリン−１−オン（５．７０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。トリエチルシラン（４０．６ｇ、０．３５０ｍｏｌ）およびトリフルオロボランエーテル錯体（２８ｍＬ）を−１５℃でそれぞれ滴下した。得られた溶液を１８時間、周囲温度で撹拌した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して、３−メチルイソインドリン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：６−ブロモ−３−メチルイソインドリン−１−オン
【化１６４】
0006412102.tif 000210
【０３８３】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、三塩化アルミニウム（４．９８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）と、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の３−メチルイソインドリン−１−オン（２．２０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。臭素（１．００ｍＬ、１９．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を１５時間還流させた。周囲温度に冷却した後、反応を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）によって失活させた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離することにより残留物を精製した。その残留物をエーテルで研和して６−ブロモ−３−メチルイソインドリン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：５−ブロモ−１−メチルイソインドリン
【化１６５】
0006412102.tif 000211
【０３８４】
１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−３−メチルイソインドリン−１−オン（０．８０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。氷／水浴の中でトリフルオロボランエーテル錯体（６．０２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を１６時間、７０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、水（８０ｍＬ）で反応を失活させた。水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ）を添加してｐＨ＝１０に調整した。その混合物をジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を塩酸（６．０Ｍ、６０ｍＬ）に溶解し、その後、トルエン（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を１０分間還流させ、周囲温度に冷却した。水性層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ）でｐＨを１０に調整し、次いでジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、５−ブロモ−１−メチルイソインドリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：５−ブロモ−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１−メチルイソインドリン（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を１８時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離することにより残留物を精製して、５−ブロモ−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１２Ｈ）．
中間体１５５
３−（４−ブロモフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６６】
0006412102.tif 000212
【０３８５】
工程１：３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６７】
0006412102.tif 000213
【０３８６】
２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９．５１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。その混合物をさらに１６時間、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（５：１００）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３ＮＯ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８，実測値３５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．０８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を投入した。その混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６５，３６７（１：１），実測値３６５，３６７（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
中間体１５６
４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６８】
0006412102.tif 000214
【０３８７】
工程１：４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６９】
0006412102.tif 000215
【０３８８】
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（２．１２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を９０℃で１６時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（４．０Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＯＨ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、続いてブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
工程２：４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
0006412102.tif 000216
【０３８９】
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコの中で、窒素雰囲気下、周囲温度でＤＣＭ（２０ｍＬ）と併せた。その混合物を１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
工程３：４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
８ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）およびベンゼン（０．５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、カリウム−２−メチルプロパン−２−オラート（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トシルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた。その反応物を１００℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（５：１  石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３０，４３２（１：１）実測値４３０，４３２（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
表３４は、中間体１５６についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表３６】
0006412102.tif 000217
【０３９０】
中間体１５８および１５９
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７１】
0006412102.tif 000218
【０３９１】
工程１：４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
【化１７２】
0006412102.tif 000219
【０３９２】
エタノール（８０ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液に水（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．５８ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（４．０Ｍ）でｐＨ＝１〜３に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１１Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１４３，実測値１４３。
【０３９３】
工程２：４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７３】
0006412102.tif 000220
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（８．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．８８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１２時間加熱した。その混合物を冷却し、真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１５：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１９Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９９，実測値１９９。
【０３９５】
工程３：４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃で冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（８．４８ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を５分にわたって滴下した。その反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃でさらに１時間維持し、次いで水（１０ｍＬ）で失活させた。その失活した反応物を酢酸エチル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶離することにより残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８；３８〜７０％アセトニトリル／（０．０５％アンモニアを含有する水））によってジアステレオマーを分離して標題化合物４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１５６）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５，３５７（１：１），実測値３５５，３５７（１：１）；１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）および４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１５７）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５５，３５７（１：１），実測値３５５，３５７（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）を得た。
【０３９６】
表３５は、中間体１５８および１５９についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表３７】
0006412102.tif 000221
【０３９７】
中間体１６２
ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チオフェン−１，１−ジオキシド
【化１７４】
0006412102.tif 000222
【０３９８】
工程１：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸メチル
【化１７５】
0006412102.tif 000223
【０３９９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモベンゼンチオール（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモアセタート（６．０７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３７ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）を入れた。その混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ２Ｓ［Ｍ］＋についての計算値：２６０、２６２（１：１）、実測値２６０、２６２（１：１）。
【０４００】
工程２：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸
【化１７６】
0006412102.tif 000224
【０４０１】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸メチル（７．４０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）と、メタノール（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．２６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）と、水（２０ｍＬ）を入れた。その混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、次いで塩酸（６．０Ｍ）をｐＨ＝５まで添加した。その混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗製標題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ２Ｓ［Ｍ］＋についての計算値：２４６、２４８（１：１）、実測値２４６、２４８（１：１）。
【０４０２】
工程３：２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセチルクロリド
【化１７７】
0006412102.tif 000225
【０４０３】
塩化チオニル（１５０ｍＬ）中の２−（（４−ブロモフェニル）チオ）酢酸（６．２０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させながら加熱し、次いで真空下で濃縮して粗製標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。
【０４０４】
工程４：５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン
【化１７８】
0006412102.tif 000226
【０４０５】
２−（（４−ブロモフェニル）チオ）アセチルクロリド（２１ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０〜４℃で１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１３．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。その混合物を温め、周囲温度で１６時間維持した。その反応混合物を塩酸（１．５Ｍ、１５０ｍＬ）に添加し、次いで１，２−ジクロロエタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）．
工程５：５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化１７９】
0006412102.tif 000227
【０４０６】
５００ｍＬ丸底フラスコに、０〜４℃で１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、続いて３−クロロベンゾペルオキシ酸（２２．６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を入れた。その反応物を周囲温度で５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を１，２−ジクロロエタン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
工程６：５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
【化１８０】
0006412102.tif 000228
【０４０７】
５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．６９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（０．７３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＧＣＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＯ３Ｓ［Ｍ］＋についての計算値：２８８、２９０（１：１）、実測値２８８、２９０（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．
工程７：ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−１，１−ジオキシド
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を入れ、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．４５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）により失活させた。その混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８５−７．８０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
表３６は、適切な求電子試薬を使用して、中間体１６２についてのものに類似した手法で調製した中間体を開示するものである。
【表３８】
0006412102.tif 000229
【０４０８】
中間体１６５
（ＲおよびＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
【化１８１】
0006412102.tif 000230
【０４０９】
工程１：３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン
【化１８２】
0006412102.tif 000231
【０４１０】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２６ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の１−ビニルピロリジン−２−オン（６．２０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸メチル（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加し、塩酸（１．０Ｍ）でｐＨを７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４，２９６（１：１），実測値２９４，２９６（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）．
工程２：５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化１８３】
0006412102.tif 000232
【０４１１】
ＨＣｌ（８．０Ｍ、２０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中の３−（４−ブロモベンゾイル）−１−ビニルピロリジン−２−オン（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６時間還流させながら加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＯＨ（１５％水溶液）でｐＨ＝１３に塩基性化し、ＤＣＭ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２４，２２６（１：１），実測値２２４，２２６（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）．
工程３：（ＳおよびＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（０．８０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（０．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（０．８４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．０８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。その混合物を周囲温度に温め、４８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＞７まで添加した。その溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中の０〜２０％ＤＣＭで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４，２９６（１：１），実測値２９４，２９６（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１６６および１６７
（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンおよび（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
【化１８４】
0006412102.tif 000233
【０４１２】
工程１：４−ブロモベンゾイルクロリド
【化１８５】
0006412102.tif 000234
【０４１３】
亜硫酸ジクロリド（５９ｇ、０．５０ｍｏｌ）中の４−ブロモ安息香酸（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、その混合物を真空下で濃縮して標題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。
【０４１４】
工程２：３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８６】
0006412102.tif 000235
【０４１５】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで４−ブロモベンゾイルクロリド（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。その失活した反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中０〜１％ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して、３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８２，３８４（１：１），実測値３８２，３８４（１：１）．
工程３：６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン
【化１８７】
0006412102.tif 000236
【０４１６】
３−（４−ブロモベンゾイル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を周囲温度でＨＣｌ（８．０Ｍ、４３．６ｍＬ、０．５２０ｍｏｌ）と併せた。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いでその反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中の０〜１％ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８，２４０（１：１），実測値２３８，２４０（１：１）．
工程４：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジンおよび（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜４℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（３．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、フッ化水素カリウム（３．９４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．９７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を失活させ、その後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いて石油エーテル中０〜１％ＤＣＭで溶離することによりその残留物を精製して、ラセミ標題化合物を得た。次いで、それらの標題化合物を下記の手順に従ってＣｈｒａｌ  ＳＦＣにより分離した：
使用したカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２ｘ２５ｃｍ
移動相：ＣＯ２中１５％ｉＰｒＯＨ
ピークＡ（Ｉ−１６６）：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン。Ｔｒ＝４．７４分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）．
ピークＢ（Ｉ−１６７）：（ＲまたはＳ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン。Ｔｒ＝５．４８分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０８，３１０（１：１），実測値３０８，３１０（１：１）．
［実施例１−１］
（シス）−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
【化１８８】
0006412102.tif 000237
【０４１７】
工程１：シス−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ）
【化１８９】
0006412102.tif 000238
【０４１８】
バイアルに（シス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−２；２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を投入した。２−プロパノール（０．７５ｍＬ）および４−ブロモフルオロベンゼン（１９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２でパージした。次いで、バイアルを密封し、８５℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、その後、分取薄層クロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）によってさらに精製して標題化合物（ラセミ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２，実測値４４２。
【０４１９】
工程２：（シス）−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
窒素下、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のシス−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ）（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その反応物をＨ２（バルーン）雰囲気下に置き、２時間、室温で強撹拌した。Ｈ２のバルーンを取り外し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。その混合物を数分間、超音波処理し、次いで濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡを含有する水））によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物（ラセミ体）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２，実測値３５２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２−１］
（トランス）−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
【化１９０】
0006412102.tif 000239
【０４２０】
工程１：（トランス）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ）
【化１９１】
0006412102.tif 000240
【０４２１】
バイアルに（トランス）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−３；３６．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を投入した。２−プロパノール（１．０ｍＬ）および４−ブロモフルオロベンゼン（２８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＮ２でパージした。次いで、バイアルを密封し、８５℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって標題化合物（ラセミ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２，実測値４４２。
【０４２２】
工程２：（トランス）−２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ体）
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（トランス）−２−（４−ベンジルオキシ）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ラセミ）（４５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（１ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その反応物をＨ２（バルーン）雰囲気下に置き、２時間、室温で強撹拌した。Ｈ２のバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡを含有する水））によって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物（ラセミ体）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５２，実測値３５２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）．
［実施例３−１］
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
【化１９２】
0006412102.tif 000241
【０４２３】
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化１９３】
0006412102.tif 000242
【０４２４】
バイアルに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−４；２８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３６．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を投入した。２−プロパノール（１．０ｍＬ）を添加し、その混合物をＮ２でパージした。次いで、バイアルを密封し、８５℃で２．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製、続いての分取薄層クロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン）によるさらなる精製によって標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３，実測値４４３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝シクロヘキサンカルボニトリル
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その反応物をＨ２（バルーン）雰囲気下に置き、２時間、室温で強撹拌した。次いで、Ｈ２のバルーンを取り外し、濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５３，実測値３５３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）．
表３７は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルで出発して、実施例３−１と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、一般手順を変更して、１．７５〜２．７当量の間のＫ２ＰＯ４もしくはＫＯＡｃ塩基および／または０．１１ｍｏｌ％メタンスルホン酸［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）、および／またはｔ−アミルアルコール中おおよそ０．１Ｍで１．２〜１．４当量のアリールブロミドカップリングパートナーを７０〜９０℃で代替的に用いた。選択ケースでは、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦを溶媒として使用して水素化分解反応を行った。
【表３９】
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【０４２５】
［実施例３−５］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化１９４】
0006412102.tif 000279
【０４２６】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化１９５】
0006412102.tif 000280
【０４２７】
２−プロパノール（７０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−５；６．２４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（８．４４ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（テトラメチル−ｔＢｕ−Ｘｐｈｏｓ；２．５９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、密封した。その混合物をアルゴンで１０分間フラッシュし、次いで８５℃で２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２８Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：５０２；実測値５０２。
【０４２８】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（８．５８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％；０．８５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をフラスコの中で併せ、窒素下に置いた。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を真空下で排気してＨ２を再充填した（３ｘ）。その反応混合物を室温、水素（バルーン圧）下で一晩撹拌した。反応混合物のセライトによる濾過によって触媒を除去し、そのセライトをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた濾液を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ＭｅＯＨで研和して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１２，実測値４１２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）．
表３８は、実施例４および５の化合物の合成の際に用いた中間体を開示するものである。中間体Ｉ−１６８からＩ−１７０は、中間体Ｉ−８およびＩ−９の製造の際に用いたものに類似した手順を用いて、かつ実施例３−１への一般手順を用いて製造した。
【表４０】
0006412102.tif 000281
【０４２９】
［実施例４−１、４−２、４−３および４−４］
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（４−１）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（４−２）
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（４−３）
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（４−４）
【化１９６】
0006412102.tif 000282
【０４３０】
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−オキソシクロヘキサンカルボニトリルおよび
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化１９７】
0006412102.tif 000283
【０４３１】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の（ラセミ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−１６８；７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（安定化したもの、４５重量％；３１２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３とともに３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製ケトン、（４ａおよび４ｂ）を精製せずに次の工程に使用した。
【０４３２】
工程２：標題化合物４−１、４−２、４−３および４−４
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の、前の工程からの粗製ケトン（７０．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、（ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミン（１５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（８４．０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＣＮＢＨ４（２８．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ドライローディング、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２つのジアステレオマーを各々が含有する２つの混合物を得た。それら２つの混合物を別々にキラル分離に付して４つのジアステレオマーを得た：
使用したカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−４  ＩＣ、２．１ｘ２５ｃｍ、５μＭ。
【０４３３】
移動相：３９％／６１％ＭｅＯＨ／ＣＯ２（２５％ジメチルアミン変性剤含有）
流量：６２ｍＬ／分、実行時間７分
波長：２２０ｎｍ。
【０４３４】
ジアステレオマー１；実施例４−１：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５１，実測値４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．１８−０．２３（ｍ，１Ｈ）．
ジアステレオマー２：実施例４−２：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５１，実測値４５１。
【０４３５】
ジアステレオマー３；実施例４−３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５１，実測値４５１。
【０４３６】
ジアステレオマー４；実施例４−４：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５１，実測値４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２６（ｍ，５Ｈ），１．２６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．１０−０．１７（ｍ，１Ｈ）．
［実施例５−１および５−２］
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（５−１）および
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（５−２）
【化１９８】
0006412102.tif 000284
【０４３７】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化１９９】
0006412102.tif 000285
【０４３８】
ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−１７０；０．５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（安定化したもの、４５重量％；２．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で加熱し、２．５時間保持した。その反応物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物で希釈し、２０分間、強撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４００，実測値４００。
【０４３９】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（５−１）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（５−２）
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）の混合物中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルアミン（０．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物をさらに１８時間、室温で撹拌させておいた。その反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４４０】
ピークＡ、実施例５−１．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９，実測値４２９。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
ピークＢを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８；アセトニトリル／（０．１％ＴＦＡを含有する水））によってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して実施例５−２を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９，実測値４２９。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１Ｈ）．
表３９は、適切に置換されたヒドロキシ含有中間体およびアミンで出発して、逐次的酸化および還元アミノ化反応により、実施例５−１および５−２のものに類似した様式で調製した実施例５−３から５−２８を含む。
【表４１】
0006412102.tif 000286
0006412102.tif 000287
0006412102.tif 000288
0006412102.tif 000289
0006412102.tif 000290
【０４４１】
［実施例６−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２００】
0006412102.tif 000291
【０４４２】
実施例３−１６（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）が入っているフラスコにＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ＨＣｌ塩）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６３，実測値３６３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
表４０は、実施例６−１のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
【表４２】
0006412102.tif 000292
【０４４３】
［実施例７−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（３−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルｅカルボニトリル
【化２０１】
0006412102.tif 000293
【０４４４】
ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（１．０Ｍ、１．５ｍＬ）に（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例３−５５；１２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（計器：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ、カラム：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ−１８  １５０ｘ３０ｍｍ；５μＭ、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１，実測値４３１。
【０４４５】
表４１は、実施例７−１に類似した手法で調製した実施例を開示するものである。
【表４３】
0006412102.tif 000294
【０４４６】
［実施例８−１］
２−（アミノメチル）−４−（（１−（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化２０２】
0006412102.tif 000295
【０４４７】
ＨＣｌ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中の実施例３−４０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させた。溶媒の除去後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して２−（アミノメチル）−４−（（１−（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７０，実測値４７０。
【０４４８】
［実施例９−１および９−２］
（ＳまたはＲ）−２−（１−（３−（４−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリルおよび
（ＲまたはＳ）−２−（１−（３−（４−（１−アミノ（−２，２−ジフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
【化２０３】
0006412102.tif 000296
【０４４９】
工程１：１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
【化２０４】
0006412102.tif 000297
【０４５０】
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その溶液を窒素下に置き、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．４ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下し、得られた溶液を３０分間、同じ温度で撹拌した。２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下し、得られた溶液をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。塩酸（２．０ｍＬ、１．０Ｍ）の注意深い添加によって反応を失活させた。その混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オンを得た。ＧＣＭＳ  Ｃ８Ｈ５ＢｒＦ２Ｏ［Ｍ］＋についての計算値：２３４、実測値２３４。
【０４５１】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（２，２−ジフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２０５】
0006412102.tif 000298
【０４５２】
１００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］シクロヘキサン−１−カルボニトリル（Ｉ−７；０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）２，２−ジフルオロエタン−１−オン（０．６７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１６時間、８０℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１：１０）によって精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２，実測値５０２。
【０４５３】
工程３：Ｎ−（１−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化２０６】
0006412102.tif 000299
【０４５４】
窒素でパージした１００ｍＬ丸底フラスコに（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（２，２−ジフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた。その混合物を４時間、８０℃で撹拌し、周囲温度に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を３時間、周囲温度で撹拌し、水（５０ｍＬ）によって失活させた。固形物を濾別し、得られた濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＲＭＳ．（ＥＳＩ）  Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０７，実測値６０７。
【０４５５】
工程４：（ＳまたはＲ）−２−（１−（３−（４−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリルおよび（ＳまたはＲ）−２−（１−（３−（４−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（１−（４−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ジアステレオマー混合物）（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（０．２０ｇ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および塩酸（１ｍＬ、１Ｍ）を入れた。得られた混合物を５時間、周囲温度で、水素（２気圧）下で撹拌した。固形物を濾過によって除去した。濾液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−［［４−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニル］アミノ］−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボニル（ジアステレオマーの混合物）を得た。その固形物を次の条件でＣｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２ｘ２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ヘキサンおよびエタノール（３０分間、４０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、（ＳまたはＲ）−２−（１−（３−（４−（１−アミノ−２，２−ジフルオロエチル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル（９−１）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１３，実測値４１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．３３（ｍ，３Ｈ）ａｎｄ（Ｓ  ｏｒ  Ｒ）−２−（１−（３−（４−（１−Ａｍｉｎｏ−２，２−ｄｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−４−ｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（９−２）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１３，実測値４１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．３３（ｍ，���Ｈ）を得た。
【０４５６】
表４２は、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの代わりにジメチルアミンを使用して、実施例９−１および９−２に関して上で説明したのと同様の手順で調製した化合物を明らかにするものである。
【表４４】
0006412102.tif 000300
【０４５７】
［実施例１０−１］
ラセミ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２０７】
0006412102.tif 000301
【０４５８】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ジアステレオマーの混合物）
【化２０８】
0006412102.tif 000302
【０４５９】
１００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中の実施例９ｂ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、その混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、標題化合物のラセミ混合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０４，実測値５０４。
【０４６０】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ジアステレオマーの混合物）
実施例３−１について上で説明したのと同様の手順で脱保護を進めて１０−１のジアステレオマー混合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１４，実測値４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１−５．８２（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．１３（ｍ，６Ｈ）．
［実施例１１−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（３−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ジアステレオマーの混合物）
【化２０９】
0006412102.tif 000303
【０４６１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−オキソ−３−［３−（２，２，４−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−フェニルアミノ］−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−シクロヘキサンカルボニトリル（実施例３−３８のジアステレオマー混合物；１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＣｌ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で８時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（下記の方法）によって精製して標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０８，実測値４０８。
【０４６２】
計器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５
カラム：ＡＳＢ  Ｃ−１８、１５０ｘ２５ｍｍ、５μＭ
移動相Ａ：水（０．０１ｍｏｌ／Ｌ  重炭酸アンモニウム）
移動相Ｂ：アセトニトリル（中性）
［実施例１２−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（イソインドリン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（ＴＦＡ塩）
【化２１０】
0006412102.tif 000304
【０４６３】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）イソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３−１６について記載したのと類似の手法で調製したもの；３５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温でおおよそ３時間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮して粗製残留物を得、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、質量トリガー逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥により標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７５、実測値３７５。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（水ピークとオーバーラップしているｍ，１Ｈ）２．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
表４３は、実施例１２−１のものに類似した手法で調製した実施例を含む。
【表４５】
0006412102.tif 000305
0006412102.tif 000306
【０４６４】
［実施例１３−１］
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２１１】
0006412102.tif 000307
【０４６５】
工程１：５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチル（ジアステレオマーの混合物）
【化２１２】
0006412102.tif 000308
【０４６６】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｉ−３（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｉ−１０６（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）−クロロホルム（０．７０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６時間、８０℃で撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／３）によって精製して標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２２，実測値５２２。
【０４６７】
工程２：５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
【化２１３】
0006412102.tif 000309
【０４６８】
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、１３−１ａ（ジアステレオマーの混合物；０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（５０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３時間、１５℃で撹拌し、次いで酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３０Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０８，実測値５０８。
【０４６９】
工程３：５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）
５−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（ジアステレオマーの混合物）を得るために、実施例３−１について説明したのと同様の脱保護。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１８，実測値４１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，３Ｈ）．
［実施例１４−１］
ラセミ−トランス−６−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
【化２１４】
0006412102.tif 000310
【０４７０】
工程１：シスおよびトランス−６−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ）
【化２１５】
0006412102.tif 000311
【０４７１】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタ−５−エン−６−カルボニトリル（Ｉ−１１０；１．３８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を密封ベッセルの中で７日間、１００℃で撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ）の個々のシス／トランス異性体を得た。
【０４７２】
トランス異性体１４−１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，１Ｈ），０．１６−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．００（ｍ，２Ｈ）．
シス異性体１４−１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ，２Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．３１（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ラセミ−トランス−６−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
【化２１６】
0006412102.tif 000312
【０４７３】
ｉ−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中のトランス−６−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（ラセミ；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、１時間、マイクロ波照射を用いて１０５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を分取ＴＬＣ（シリカゲル、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、ラセミ−トランス−６−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２８；実測値５２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４７（ｍ，４Ｈ）．
工程３：ラセミ−トランス−６−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、１／１）中のラセミ１４−１ｃ（３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を室温、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ、続いてＴＨＦで洗浄して、ラセミ−トランス−６−（３−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）スピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３８，実測値４３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
表４４は、適切な中間体を使用して、実施例１４−１について説明したものに類似した手法で調製した実施例を開示するものである。
【表４６】
0006412102.tif 000313
0006412102.tif 000314
【０４７４】
［実施例１５］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２１７】
0006412102.tif 000315
【０４７５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−１０；５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）オキサゾール（５３．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ−ＸＰｈｏｓ（２０．４ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３９．３ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２．５０ｍＬ）をバイアルに添加し、そのバイアルを密封し、排気／アルゴン再充填によって脱気した。得られた混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ変性剤を含有する水中の５％〜５０％アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥させて標題化合物（ＴＦＡ塩）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０１，実測値４０１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ）．
表４５は、適切なエナンチオピュアなカルボニトリルピリドンおよびブロミドで出発して、実施例１５−１と類似に調製した実施例を開示するものである。選択ケースでは、その一般手順を変更して、７０〜９０℃で、溶媒としてのＤＭＦまたはＤＭＦと２−プロパノールの混合物中のＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３を代替的に用いた。実施例１５−３３、１５−３７および１５−３８については、水（ＮＨ４ＨＣＯ３含有）中１０％ＡＣＮの移動相での陰イオンモードＬＲＭＳを分析に使用した。
【表４７】
0006412102.tif 000316
0006412102.tif 000317
0006412102.tif 000318
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【０４７６】
［実施例１６−１］
４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸・ＨＣｌ
【化２１８】
0006412102.tif 000336
【０４７７】
工程１：４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１９】
0006412102.tif 000337
【０４７８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−１０；１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３３．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中で併せ、２−プロパノール（２ｍＬ）に溶解した。アルゴンで１０分間バブリングし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．６ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルを密封し、さらなるアルゴンでフラッシュした。反応物を８５℃で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、ヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下で濃縮して、４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３４，実測値４３４。
【０４７９】
工程２：４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸（ＨＣｌ塩）
４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を塩酸（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。その反応物を真空下で濃縮して、４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸（ＨＣｌ塩）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８，実測値３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
表４６は、実施例１６−１のものに類似した手法で調製した実施例を含む。選択ケースでは、その一般手順を変更して、酸としてＨＣｌまたはＴＦＡを、および溶媒としてＤＣＭまたはジオキサンを代替的に用いた。
【表４８】
0006412102.tif 000338
【０４８０】
［実施例１７−１］
（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
【化２２０】
0006412102.tif 000339
【０４８１】
工程１：４−（４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−エチル
【化２２１】
0006412102.tif 000340
【０４８２】
Ｉ−１６１から、４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１６−１ａ）について説明したのと同様の手順で、４−（４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−エチルを合成した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３５Ｈ４０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９４，実測値５９４。
【０４８３】
工程２：（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−（４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−エチル（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム（９．０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を４時間、周囲温度で撹拌し、次いで０．０６７Ｍリン酸水素二ナトリウムと０．０６７Ｍ一塩基性リン酸カリウムの１：１９緩衝溶液でｐＨを６に調整した。その溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８；４０〜５６％アセトニトリル／水）によって精製して、（１Ｒ，４Ｓおよび１Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７６，実測値４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，１４Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
表４７は、実施例１７について説明したのと同様の方法で調製した実施例を開示するものである。
【表４９】
0006412102.tif 000341
【０４８４】
［実施例１８−１］
５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
0006412102.tif 000342
【０４８５】
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−｛［（１Ｓおよび１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例１２−３；７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。その混合物を５０分間、周囲温度で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−１−メチルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８９，実測値４８９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．４１（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
［実施例１９−１および１９−２］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（（ＳまたはＲ）−２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（（ＳまたはＲ）−２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２２３】
0006412102.tif 000343
【０４８６】
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコの中で（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−｛［（１Ｓおよび１Ｒ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例１２−３；０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）およびプロパン−２−オン（２．０ｍＬ）に溶解した。その混合物を４０分間、周囲温度で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。その混合物をさらに１６時間、周囲温度で撹拌した。水（１０ｍＬ）で反応を失活させ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカを用いてＤＣＭ中２〜１０％ＭｅＯＨで溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。次の条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、移動相、ヘキサン（０．２％イソプロパノール含有）およびイソプロパノール（１５％、ヘキサンを１２分間保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いて、Ｃｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより、このラセミ生成物を分離して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（（ＳまたはＲ）−２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（（ＲまたはＳ）−２−イソプロピル−１−メチルイソインドリン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。
【０４８７】
ピークＡ（１９−１）：Ｔｒ＝９．７２分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１，実測値４３１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ピークＢ（１９−２）：Ｔｒ＝１２．７４分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３１，実測値４３１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
［実施例２０−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩
【化２２４】
0006412102.tif 000344
【０４８８】
２５ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（４−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３−１６６；２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解した。塩化水素ガスでその溶液をバブリングして飽和溶液を得、次いでその混合物を２時間、０℃で撹拌した。その反応物を濾過し、固形物をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（４−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル塩酸塩を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３，実測値４４３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．５１（ｍ，１５Ｈ）．
表４８は、実施例３−１６５で出発して、実施例２０−１と類似に調製した実施例を開示するものである。
【表５０】
0006412102.tif 000345
【０４８９】
［実施例２１−１］
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２２５】
0006412102.tif 000346
【０４９０】
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２２６】
0006412102.tif 000347
【０４９１】
１００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸カリウム（５６．５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’４’６−トリイソプロピルビフェニル（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（７５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，２−ジメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（Ｉ−１６２ｆ；０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｉ−１；０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を４時間、８０℃で、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を冷却し、固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５６，実測値５５６。
【０４９２】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２２７】
0006412102.tif 000348
【０４９３】
５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）により失活させ、次いで酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８，実測値５５８。
【０４９４】
工程３：Ｏ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート
【化２２８】
0006412102.tif 000349
【０４９５】
２５ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、続いて４−ジメチルアミノピリジン（８７ｍｇ、７．２μｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（９．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間、周囲温度で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離する分取ＴＬＣによって残留物を精製して、Ｏ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアートを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ３４Ｎ７Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６６８，実測値６６８。
【０４９６】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
【化２２９】
0006412102.tif 000350
【０４９７】
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、トルエン（２０ｍＬ）中の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（５−（（４−（ベンジルオキシ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアート（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。その溶液を１時間、１１０℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカを用いて酢酸エチルで溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４２，実測値５４２。
【０４９８】
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベン（ゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコに、炭素担持パラジウム（８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１０重量％）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加した。その混合物を１６時間、周囲温度で、水素雰囲気（１．５気圧）下で撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（２，２−ジメチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベン（ゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５２，実測値４５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
表４９は、適切なチオフェン中間体で出発して、実施例２１−１のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
【表５１】
0006412102.tif 000351
【０４９９】
［実施例２２−１および２２−２］
（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
【化２３０】
0006412102.tif 000352
【０５００】
工程１：（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル
【化２３１】
0006412102.tif 000353
【０５０１】
２５ｍＬ丸底フラスコに、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロペンタ−１−エンカルボニトリル（３４．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ｉ−１；１．５０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７ｍＬ）を入れた。その混合物を６時間、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（２：３）で溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５０，実測値３５０）および（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５０，実測値３５０）を、各々、ＲヒドロキシジアステレオマーとＳヒドロキシジアステレオマー両方のラセミ混合物として得た。
【０５０２】
工程２：（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル
【化２３２】
0006412102.tif 000354
【０５０３】
５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸カリウム（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）ベンゼン（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を入れた。その混合物を窒素で脱気し（ｘ３）、次いで６時間、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル中１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルをＲヒドロキシジアステレオマーとＳヒドロキシジアステレオマー両方のラセミ混合物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４６，実測値５４６。
【０５０４】
工程３：（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−オキソシクロペンタンカルボニトリル
【化２３３】
0006412102.tif 000355
【０５０５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（０．４６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジョーンズ試薬（希硫酸中１．８Ｍ、３．０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を１０分間、０℃で撹拌した。混合物を冷却し、イソプロパノール（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間、０℃で撹拌し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（１．５：１）で溶離することにより残留物を精製して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４４，実測値５４４。
【０５０６】
工程４：（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
【化２３４】
0006412102.tif 000356
【０５０７】
１００ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。その混合物を窒素で脱気し（ｘ３）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その混合物を４時間、０℃で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカを用いて石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で溶離することにより残留物を精製して、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６，実測値５６６。
【０５０８】
工程５：（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルおよび（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。その混合物を６時間、周囲温度で撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残留物を質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８；３０〜６０％アセトニトリル／（０．０５％重炭酸アンモニウムを含有する水））によって精製して、（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリルを得た。次の条件を用いてＣｈｉｒａｌ−Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによりこのラセミ生成物を分離した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／エタノール（０．１％ＤＥＡ）（２：１、１７分間）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。
【０５０９】
ピークＡ（２２−１）：（１Ｒ，２Ｓまたは１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル。Ｔｒ＝１５分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７６，実測値４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
ピークＢ（２２−２）：（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）アミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロペンタンカルボニトリル。Ｔｒ＝１８分。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７６，実測値４７６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
表５０は、２−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルの適切なジアステレオマーおよびアリールブロミドで出発して、実施例２２−１および２２−２のものに類似した様式で調製した実施例を含む。
【表５２】
0006412102.tif 000357
0006412102.tif 000358
0006412102.tif 000359
【０５１０】
生物学的アッセイ
Ｊａｋ生化学ＨＴＲＦアッセイプロトコル
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を、各酵素についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＪＡＫ１  ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２  ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ３  ＃Ｍ４２９０、Ｔｙｋ２  ＃Ｍ４２９０）を使用して、ＨＴＲＦ形式生化学アッセイで測定した。これらの反応は、共通ペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本アッセイプロトコルは次のとおりである：先ず、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサーを使用してＤＭＳＯ中の希釈化合物（２５０ｎＬ）を乾燥３８５ウェルＢｌａｃｋプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０７６）のウェルに分配した。続いての試薬添加は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏを用いた。次に、１Ｘアッセイバッファー（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎキナーゼバッファー＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１基質（１８μＬ）をウェルに添加し、振盪し、次いで、３０分間室温でプレインキュベートして化合物結合を平衡させた。平衡後、１Ｘアッセイバッファー中の１０Ｘ  ＡＴＰ（２μＬ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振盪し、次いで室温で１２０分間インキュベートした。インキュベーション終了時に、２０μＬの２Ｘ停止バッファー（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ  ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ  ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳ、およびＴｒｉｔｏｎ）を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、次いで６０分間、室温でインキュベートし、次いでＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μｓ）で読み取った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００＊６６５ｎｍ  読み取り／６１５ｎｍ  読み取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害率を算出した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを４パラメータ用量反応方程式とフィッティングして、ＩＣ５０値を算出した。
【０５１１】
最終反応条件は、次のとおりであった：
【表５３】
0006412102.tif 000360
【０５１２】
試験した化合物濃度は、１．２５％残留ＤＭＳＯを伴う、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであった。
【０５１３】
生物学的データ
本発明の実施例をＪＡＫ１およびＪＡＫ２インビトロ結合アッセイで評価した。次の表は、ＪＡＫ１  ＩＣ５０およびＪＡＫ２  ＩＣ５０値として本発明について開示する生物学的データを表にしたものである。
【表５４】
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