(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩、ならびに
（ｂ）インスリングラルギンまたは／およびその医薬的に許容される塩
を含む、糖尿病２型の治療において使用するための医薬組成物であって、
化合物（ｂ）は、１００Ｕ／ｍＬの濃度で存在し、および化合物（ａ）は、５０μｇ／ｍＬの濃度で存在し、
ここで、前記医薬組成物は、メトホルミンまたは／およびその医薬的に許容される塩による治療へのアドオンとして投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
体重１ｋｇあたりインスリングラルギン０．２５〜１．５Ｕの用量を投与することによる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
体重１ｋｇあたりリキシセナチド０．０５〜０．５μｇの用量を投与することによる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
治療される対象は、組成物による治療開始時点で少なくとも７％、少なくとも８％、または少なくとも９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療される対象は、組成物による治療開始時点で少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿血糖濃度を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
治療される患者は、組成物による治療開始時点で少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの自己測定血漿血糖濃度を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療される対象は、組成物による治療開始時点で少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なく
とも１３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿血糖を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療される患者は、組成物による治療開始時点で少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５．５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿血糖変動幅を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療される患者はＧＬＰ−１受容体アゴニストまたは／およびインスリンを投与されていない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物は非経口的に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療される対象は少なくとも５０歳である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療される対象は、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも３１ｋｇ／ｍ２、少なくとも３２ｋｇ／ｍ２、または少なくとも３３ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンによる治療は２型糖尿病を十分にコントロールしない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物はオンサイトで混合される組成物ではないことを条件とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
容器入りで提供される、請求項１または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療のための医薬組成物を製造するための、
（ａ）リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩、ならびに
（ｂ）インスリングラルギンまたは／およびその医薬的に許容される塩
の組成物の使用であって、化合物（ｂ）は、１００Ｕ／ｍＬの濃度で、および化合物（ａ）は、５０μｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在し、
ここで、前記医薬組成物は、メトホルミンまたは／およびその医薬的に許容される塩による治療へのアドオンとして投与される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、（ａ）リキシセナチドまたは／およびその医薬的に許容される塩、ならびに（ｂ）インスリングラルギンまたは／およびその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、化合物（ｂ）および化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．６〜約２．４Ｕの比率で存在する、前記医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
健康なヒトにおいて、膵臓によるインスリンの放出は血糖濃度と完全に連動している。食後に現れる血糖値の増加は、インスリン分泌の各増加によって即座に相殺される。絶食状態では血漿インスリンレベルが、インスリン感受性の器官および組織に対してブドウ糖を確実に継続供給し、また肝臓のブドウ糖産生を夜間の低いレベルに保つのに十分な基底値（basal value）まで降下する。
【０００３】
１型糖尿病とは対照的に、２型糖尿病ではインスリンの欠乏は一般的に存在しないが、多くの症例、特に進行性の症例で、インスリンによる治療は、経口投与される抗糖尿病薬と組み合わせて必要とされる場合、最も好適な治療法とされている。
【０００４】
初期症状なく数年かけて増加した血糖値は、重大な健康上のリスクを示す。慢性的に増加した血糖値が糖尿病合併症の進行の主な理由であることが、米国における大規模ＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって明確に示されている。糖尿病合併性の例は微小血管および大血管損傷であり、これらは網膜症、腎症またはニューロパチーにおいて現れる可能性があり、失明、腎不全および四肢の損失につながり、心血管疾患のリスクの増加を伴う。したがって、糖尿病の改善された治療法は、主として血糖を生理的範囲になるべく近く保つことを目的としなければならないことが結論付けられる。
【０００５】
２型糖尿病に罹患している肥満の患者、例えば肥満指数（ＢＭＩ）３０以上の患者には特定のリスクが存在する。これらの患者において、糖尿病のリスクは肥満のリスクと重複し、例えば標準体重の２型糖尿病患者と比較して心血管疾患の増加などにつながる。したがって、これらの患者において、肥満を減少させつつ糖尿病を治療することが特に必要である。
【０００６】
メトホルミンは、食事改善に応答しない非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療において使用される、ビグアニド血糖降下薬である。メトホルミンはインスリン感受性を改善し、ブドウ糖の腸内吸収を減少させることで血糖コントロール（glycemic control）を改善する。メトホルミンは通常、経口投与される。しかし、メトホルミンによる肥満の患者における２型糖尿病のコントロールは不十分である可能性がある。したがって、これらの患者において２型糖尿病をコントロールするためのさらなる方法が必要でありうる。
【０００７】
化合物ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）はエキセンディン−４の誘導体である。リキシセナチドは特許文献１で配列番号：９３として開示される：
配列番号：１：リキシセナチド（４４アミノ酸）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ２
配列番号：２：エキセンディン−４（３９アミノ酸）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ２
【０００８】
エキセンディンは血糖濃度を低下させることが可能な一群のペプチドである。エキセンディンアナログリキシセナチドは、野生型のエキセンディン−４配列のＣ−末端切断（C-terminal truncation）を特徴とする。リキシセナチドは、エキセンディン−４に存在しない６つのＣ−末端リジン残基を含む。
【０００９】
本発明の文脈において、リキシセナチドはその医薬的に許容される塩を含む。当業者にとって、リキシセナチドの医薬的に許容される塩は公知である。本発明で使用される、好ましいリキシセナチドの医薬的に許容される塩は酢酸塩である。
【００１０】
インスリングラルギンはヒトインスリンのアナログである３１Ｂ−３２Ｂ−Ｄｉ−Ａｒｇヒトインスリンであり、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンでさらに置換されている。インスリングラルギンはＧｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）−ヒトインスリンとも呼ばれる。本発明において、インスリングラルギンはその医薬的に許容される塩を含む。
【００１１】
インスリングラルギンは特許文献２で開示される。
【００１２】
Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）は、１回用量を皮下注射した後に２４時間の基底インスリン供給（basal insulin supply）をもたらす、インスリングラルギンを含むインスリン製品である。
【００１３】
インスリングラルギン１００Ｕの用量にはＬａｎｔｕｓ（登録商標）Ｕ１００  １ｍＬの注射が必要であり、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）Ｕ１００  １ｍＬはインスリングラルギン１００Ｕを含む。インスリングラルギン１００Ｕはインスリングラルギン３．６３７８ｍｇに相当する。
【００１４】
特許文献３は、一定濃度のインスリングラルギン、および可変濃度のリキシセナチドを含むオンサイト混合物（on-site mixture）について開示している。この文献は、インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬ、およびリキシセナチド６６．６７μｇ／ｍＬ（すなわち８００／３００＊２５μｇ／ｍＬ）、リキシセナチド６０．６μｇ／ｍＬ（すなわち８００／３３０＊２５μｇ／ｍＬ）、リキシセナチド５５．５６μｇ／ｍＬ（すなわち８００／３６０＊２５μｇ／ｍＬ）、リキシセナチド５１．２８μｇ／ｍＬ（すなわちリキシセナチド８００／３９０＊２５μｇ／ｍＬ）、リキシセナチド４７．６２μｇ／ｍＬ（すなわち８００／４２０＊２５）、リキシセナチド４４．４４μｇ／ｍＬ（すなわち８００／４５０＊２５μｇ／ｍＬ）、リキシセナチド４１．６７μｇ／ｍＬ（すなわち８００／４８０＊２５μｇ／ｍＬ）、またはリキシセナチド３９．２２μｇ／ｍＬ（すなわち８００／５１０＊２５μｇ／ｍＬ）を含む、例示的なオンサイト混合製剤についても開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ０１／０４１５６
【特許文献２】米国特許第５６５６７２２号
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１４７９８０
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  （１９９３）  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２９、９７７〜９８６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の実施例１では、インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬおよびリキシセナチド５０μｇ／ｍＬを含む製剤の効能が、２型糖尿病患者において、インスリングラルギン１００Ｕ／ｍｌを含む製剤と比較して試験された。
【００１８】
空腹時自己測定血漿ブドウ糖濃度が８０以上１００ｍｇ／ｄＬ以下の間に達するように、組み合わせ群（インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤で治療）における治療期間終了時の最終１日用量が、製剤を投与される（receiving）群と比較して減少したことが実証された。組み合わせ群において、０％が６０Ｕ／３０μｇ超の用量を投与され、４２．２％が４０Ｕ／２０μｇ超６０Ｕ／３０μｇ以下の用量を投与された。対照群において、患者の２８．４％が４０Ｕ／２０μｇ超６０Ｕ／３０μｇ以下の用量を投与され、患者の１６．７％が６０Ｕ／３０μｇ超の用量を投与された。組み合わせ群において、患者の１４．３％が２０Ｕ／１０μｇ未満の用量を投与されたが、対照患者では９．９％のみがこの用量を投与された（表６）。
【００１９】
さらに、２時間ＰＰＧ評価および２時間ブドウ糖変動幅（glucose excursion）についての結果に示されるように、インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせによる治療は、インスリングラルギンと比較して食後血糖コントロールを有意に改善した。さらに、インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせにより治療された患者では、インスリングラルギンにより治療された患者と比較して、平均７ポイント自己測定血漿ブドウ糖（ＳＭＰＧ）プロファイルが統計上有意に大きく減少した。
【００２０】
ベースラインから２４週目までの体重変化において、統計上有意な差が２つの治療群間で見られた：インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ群では体重が減少し、インスリングラルギン群では増加した。
【００２１】
インスリングラルギン群と比較して、組み合わせ群でより高いパーセンテージの患者が、目標ＨｂＡ１ｃ６．５％以下（７１．９％対６４．６％）または７％未満（８４．４％対７８．３％）に達した（表８）。
【００２２】
要約すると、インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせは、インスリングラルギン単独と比較してインスリングラルギンの用量が減少することにより、血糖コントロールおよび体重の改善をもたらした。これは、インスリングラルギンに対するインスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせの優位性を実証している。
【００２３】
実施例２は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の患者における、メトホルミンに加えての本発明のインスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせの効能および安全性をインスリングラルギン単独およびリキシセナチド単独と比較する、ランダム化３０週実薬対照オープンラベル３治療アーム平行群多施設研究について記載している。
【００２４】
本発明の一態様は、
（ａ）リキシセナチド（ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンディン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２）または／およびその医薬的に許容される塩、ならびに
（ｂ）インスリングラルギンまたは／およびその医薬的に許容される塩
を含む医薬組成物であって、
化合物（ｂ）および化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．６〜約２．４Ｕの比率で存在する、前記医薬組成物である。
【００２５】
化合物（ｂ）および化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．８〜約２．２Ｕの比率でも存在しうる。化合物（ｂ）および化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約１．９〜約２．１Ｕの比率でも存在しうる。化合物（ｂ）および化合物（ａ）は、化合物（ａ）１μｇあたり化合物（ｂ）約２Ｕの比率でも存在しうる。
【００２６】
本発明の医薬組成物における化合物（ｂ）と化合物（ａ）との濃度比率は固定比率である。
【００２７】
本発明において、化合物（ａ）および化合物（ｂ）は所定の固定比率で、単一の組成物として提供される。また、本明細書で定義される固定比率で、本明細書で定義されるそれを必要とする患者に投与される２つの別々の組成物、つまり化合物（ａ）を含む第１の組成物および化合物（ｂ）を含む第２の組成物も、本発明の範囲内である。
【００２８】
本発明の組成物において、化合物（ａ）の濃度は４０〜６０μｇ／ｍｌの範囲でありうる。化合物（ａ）に対する化合物（ｂ）の濃度比率は１．６〜２．４Ｕ／μｇ、１．８〜２．２Ｕ／μｇ、１．９〜２．１Ｕ／μｇ、または約２Ｕ／μｇの範囲でありうる。
【００２９】
本発明の組成物において、化合物（ｂ）の濃度は６４〜１４４Ｕ／ｍｌ、７２〜１３２Ｕ／ｍｌ、７６〜１２６Ｕ／ｍｌ、または８０〜１２０Ｕ／ｍｌの範囲でありうる。
【００３０】
本発明の組成物において、化合物（ａ）の濃度は４０〜６０μｇ／ｍｌの範囲であり、化合物（ｂ）の濃度は６４〜１４４Ｕ／ｍｌ、７２〜１３２Ｕ／ｍｌ、７６〜１２６Ｕ／ｍｌ、または８０〜１２０Ｕ／ｍｌの範囲でありうる。
【００３１】
本発明の組成物において、化合物（ａ）の濃度は４５〜５５μｇ／ｍｌの範囲でありうる。化合物（ａ）に対する化合物（ｂ）の濃度比率は１．６〜２．４Ｕ／μｇ、１．８〜２．２Ｕ／μｇ、１．９〜２．１Ｕ／μｇまたは約２Ｕ／μｇの範囲でありうる。
【００３２】
本発明の組成物において、化合物（ｂ）の濃度は７２〜１３２Ｕ／ｍｌ、８１〜１２１Ｕ／ｍｌ、８５．５〜１１５．５Ｕ／ｍｌ、または９０〜１１０Ｕ／ｍｌの範囲でありうる。
【００３３】
本発明の組成物において、化合物（ａ）の濃度は４５〜５５μｇ／ｍｌの範囲であり、化合物（ｂ）の濃度は７２〜１３２Ｕ／ｍｌ、８１〜１２１Ｕ／ｍｌ、８５．５〜１１５．５Ｕ／ｍｌ、または９０〜１１０Ｕ／ｍｌの範囲でありうる。
【００３４】
本医薬組成物において、化合物（ａ）の濃度は約５０μｇ／ｍＬでもよい。化合物（ａ）に対する化合物（ｂ）の濃度比率は１．６〜２．４Ｕ／μｇ、１．８〜２．２Ｕ／μｇ、１．９〜２．１Ｕ／μｇ、または約２Ｕ／μｇの範囲でありうる。化合物（ｂ）の濃度は８０〜１２０Ｕ／ｍｌ、９０〜１１０Ｕ／ｍｌ、９５〜１０５Ｕ／ｍｌの範囲、または約１００Ｕ／ｍｌでありうる。
【００３５】
具体的には、本発明の組成物において、化合物（ａ）の濃度は約５０μｇ／ｍｌであり、化合物（ｂ）の濃度は約１００Ｕ／ｍｌである。
【００３６】
医薬組成物は、好ましくはオンサイト混合組成物または製剤ではない。オンサイト混合組成物または製剤は、「オンサイトで」例えば投与前に短時間で製造される。この文脈において、オンサイト混合組成物または製剤は、それぞれがリキシセナチドおよびインスリングラルギンのうち少なくとも１つを含む、少なくとも２つの別々の組成物から製造される組成物または製剤でありうる。具体的には、オンサイト混合製剤または組成物は、２つの別々の組成物、つまりリキシセナチドおよびインスリングラルギンを含む第１の組成物、ならびにインスリングラルギンを含む第２の組成物から製造される組成物である。より具体的には、オンサイト混合組成物または製剤は、一定体積の第１の組成物および可変体積の第２の組成物を含みうる。
【００３７】
医薬組成物が化合物（ａ）を４０〜６０μｇ／ｍｌの濃度範囲で含む場合、化合物（ａ）の濃度は、好ましくは５５．５６μｇ／ｍＬ、５１．２８μｇ／ｍＬ、４７．６２μｇ／ｍＬ、４４．４４μｇ／ｍＬ、および４１．６７μｇ／ｍＬから選択される濃度ではない。４０〜６０μｇ／ｍｌの濃度範囲において、化合物（ａ）の濃度は、好ましくは８００／３６０＊２５μｇ／ｍＬ、８００／３９０＊２５μｇ／ｍＬ、８００／４２０＊２５μｇ／ｍＬ、８００／４５０＊２５μｇ／ｍＬ、および８００／４８０＊２５μｇ／ｍＬから選択される濃度ではない。
【００３８】
医薬組成物が化合物（ａ）を４５〜５５μｇ／ｍｌの濃度範囲で含む場合、化合物（ａ）の濃度は、好ましくは５１．２８μｇ／ｍＬおよび４７．６２μｇ／ｍＬから選択される濃度ではない。４５〜５５μｇ／ｍｌの濃度範囲において、化合物（ａ）の濃度は、好ましくは８００／３９０＊２５μｇ／ｍＬおよび８００／４２０＊２５μｇ／ｍＬから選択される濃度ではない。
【００３９】
本発明の組成物は、１型もしくは／および２型糖尿病の患者の治療のために、または／ならびに１型もしくは／および２型糖尿病に関連する状態の治療のために使用可能である。
【００４０】
具体的には、本発明の組成物は、２型糖尿病の患者の治療のために、または／および２型糖尿病に関連する状態の治療のために使用可能である。このような状態は、例えば２型糖尿病に罹患していない人と比較した、耐糖能の低下、食後血漿ブドウ糖濃度の増加、空腹時血漿ブドウ糖濃度の増加、または／およびＨｂＡ１ｃ値の増加を含む。
【００４１】
本発明の組成物は、２型糖尿病患者における血糖コントロールに使用可能である。本発明の実施例１で実証されるように、本明細書に記載される組成物は、血糖コントロールを改善するために使用可能である。本発明において、「血糖コントロールの改善」または「血糖コントロール」は具体的に、耐糖能の改善、食後血漿ブドウ糖濃度の改善、空腹時血漿ブドウ糖濃度の改善、または／およびＨｂＡ１ｃ値の改善を指す。
【００４２】
具体的に、耐糖能の改善は、食後血漿ブドウ糖濃度の改善、食後血漿ブドウ糖変動幅の改善または／および空腹時血漿ブドウ糖濃度の改善を含む。より具体的には、耐糖能の改善は食後血漿ブドウ糖濃度の改善を含む。
【００４３】
具体的に、食後血漿ブドウ糖濃度の改善とは食後血漿ブドウ糖濃度の減少である。減少とは具体的に、血漿ブドウ糖濃度が正常血糖値に達する、または少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
【００４４】
具体的に、食後血漿ブドウ糖変動幅の改善とは食後血漿ブドウ糖変動幅の減少である。減少とは具体的に、血漿ブドウ糖変動幅が正常血糖値に達する、または少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
【００４５】
具体的に、空腹時血漿ブドウ糖濃度の改善とは空腹時血漿ブドウ糖濃度の減少である。減少とは具体的に、血漿ブドウ糖濃度が正常血糖値に達する、または少なくともこれらの値に近づくことを意味する。
【００４６】
具体的に、ＨｂＡ１ｃ値の改善とはＨｂＡ１ｃ値の減少である。ＨｂＡ１ｃ値の減少とは具体的に、例えば少なくとも１カ月間、少なくとも２カ月間、少なくとも３カ月間、少なくとも４カ月間、少なくとも５カ月間、少なくとも６カ月間、または少なくとも１年間の治療後にＨｂＡ１ｃ値が６．５％または７％を下回って減少することを意味する。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、メトホルミンまたは／およびその医薬的に許容される塩による治療へのアドオン（add-on）として投与可能である。メトホルミンは、国際一般名１，１−ジメチルビグアニド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）である。本発明において、「メトホルミン」という語はその任意の医薬的に許容される塩を含む。
【００４８】
本発明において、メトホルミンは経口投与可能である。当業者には、経口投与による２型糖尿病の治療に好適なメトホルミンの製剤は公知である。メトホルミンは、治療効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする患者に投与可能である。メトホルミンは少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与可能である。経口投与のために、メトホルミンは錠剤または丸剤などの固形剤形に製剤化可能である。メトホルミンは、好適な医薬的に許容される担体、アジュバント、または／および補助物質とともに製剤化可能である。
【００４９】
本発明において、「アドオン」、「アドオン治療」、「アドオン治療法（add-on therapy）」および「加えて」をいう語は、本明細書に記載される、メトホルミンおよび本発明の組成物による２型糖尿病の治療に関係する。本発明の組成物およびメトホルミンは、異なる投与経路で投与可能である。メトホルミンを経口投与してもよく、本発明の組成物を非経口的に投与してもよい。
【００５０】
本発明の組成物により治療される患者は、２型糖尿病に罹患している患者でありうる。
【００５１】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は、２型糖尿病がメトホルミン単独による治療、例えば、少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミン用量での、少なくとも２カ月間または少なくとも３カ月間のメトホルミンによる治療などで十分にコントロールされ（adequately controlled）ない２型糖尿病に罹患している患者でありうる。具体的に２型糖尿病は、本発明の組成物による治療の開始時点で、メトホルミン単独による治療では十分にコントロールされない。
【００５２】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は、２型糖尿病がインスリングラルギン単独による治療、例えば、少なくとも２カ月間または少なくとも３カ月間のインスリングラルギンによる治療で十分にコントロールされない２型糖尿病に罹患している患者でありうる。具体的に２型糖尿病は、本発明の組成物による治療の開始時点で、インスリングラルギン単独による治療では十分にコントロールされない。
【００５３】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は、２型糖尿病がリキシセナチド単独による治療、例えば、少なくとも２カ月間または少なくとも３カ月間のリキシセナチドによる治療で十分にコントロールされない２型糖尿病に罹患している患者でありうる。具体的に２型糖尿病は、本発明の組成物による治療の開始時点で、リキシセナチド単独による治療では十分にコントロールされない。
【００５４】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は、２型糖尿病がメトホルミンおよびインスリングラルギン単独、またはメトホルミンおよびリキシセナチド単独による治療、例えば、少なくとも２カ月間または少なくとも３カ月間の治療で十分にコントロールされない２型糖尿病に罹患している患者でありうる。具体的に２型糖尿病は、本発明の組成物による治療の開始時点で、メトホルミンおよびインスリングラルギン単独、またはメトホルミンおよびリキシセナチド単独による治療では十分にコントロールされない。
【００５５】
本発明において、血糖濃度（すなわち、ＨｂＡ１ｃ値、食後血漿ブドウ糖濃度、食後血漿ブドウ糖変動幅、または／および空腹時血漿ブドウ糖濃度）を表す少なくとも１つの生理的パラメーターが、本明細書に記載される正常血糖値を超える場合に、２型糖尿病患者は十分にコントロールされていない。具体的に、十分にコントロールされていない２型糖尿病患者は、
（ｉ）７％〜１０％もしくはさらに大きい範囲のＨｂＡ１ｃ値、
（ｉｉ）少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌの食後ブドウ糖変動幅、具体的に食後２時間血糖変動幅、
（ｉｉｉ）少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌの食後血漿ブドウ糖濃度、具体的に食後２時間ブドウ糖濃度、または／および
（ｉｖ）少なくとも７．０ｍｍｏｌ／Ｌもしくは８．０ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿ブドウ糖
を有しうる。
【００５６】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は肥満の患者であってよい。本発明において、肥満の患者は少なくとも３０ｋｇ／ｍ２、少なくとも３１ｋｇ／ｍ２、少なくとも３２ｋｇ／ｍ２、または少なくとも３３ｋｇ／ｍ２の肥満指数を有しうる。
【００５７】
２型糖尿病に罹患している、本発明の組成物により治療される患者は、正常な体重を有していてもよい。本発明において、正常な体重を有する患者は１７ｋｇ／ｍ２〜２５ｋｇ／ｍ２、１７ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満、または３０ｋｇ／ｍ２未満の範囲の肥満指数を有しうる。
【００５８】
本発明の組成物により治療される患者は、成人の患者でありうる。患者は、少なくとも１８歳である、または１８〜８０歳、１８〜５０歳、もしくは４０〜８０歳、もしくは５０〜６０歳の範囲の年齢でありうる。患者は少なくとも５０歳でありうる。患者は５０歳より若い年齢であってもよい。
【００５９】
本発明の組成物により治療される患者は、例えばインスリンもしくは／および関連化合物、メトホルミン、またはリキシセナチドなどのＧＬＰ−１アゴニストなどによる抗糖尿病治療を受けていない患者でありうる。具体的には、治療される患者はＧＬＰ−１受容体アゴニストまたは／およびインスリンを投与されていない。
【００６０】
本発明の組成物により治療される患者は、少なくとも１年間または少なくとも２年間、２型糖尿病を罹患していてよい。具体的には、２型糖尿病患者について、本発明の組成物による治療開始の少なくとも１年前または２年前に２型糖尿病が診断されている。
【００６１】
２型糖尿病患者は、組成物による治療の開始時点で少なくとも約９％、少なくとも８％、少なくとも約７．５％、または少なくとも７％のＨｂＡ１ｃ値を有していてよい。患者は、組成物による治療の開始時点で約７％〜約１０％のＨｂＡ１ｃ値を有していてもよい。本発明の実施例１は、リキシセナチドによる治療が糖尿病２型患者におけるＨｂＡ１ｃ値の減少をもたらすことを実証している。
【００６２】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者におけるＨｂＡ１ｃ値を改善するために使用可能である。
【００６３】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者における耐糖能を改善するために使用可能である。本発明の実施例１は、改善された２時間ブドウ糖変動幅を実証している。
【００６４】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者における食後血漿ブドウ糖濃度を改善するために使用可能である。本発明の実施例１は、改善された食後２時間ブドウ糖濃度を実証している。
【００６５】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者における食後血漿ブドウ糖変動幅、具体的には食後２時間ブドウ糖変動幅を改善するために使用可能である。
【００６６】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者における空腹時血漿ブドウ糖濃度を改善するために使用可能である。
【００６７】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、平均７ポイントＳＭＰＧプロファイル（average 7-point SMPG profile）を改善するために使用可能である。本発明の実施例１は、２型糖尿病患者に本発明の組成物を投与することにより、改善された平均７ポイントＳＭＰＧプロファイルを実証している。本明細書で使用される「自己測定血漿ブドウ糖（ＳＭＰＧ）」は、具体的には「７ポイント自己測定血漿ブドウ糖」である。「７ポイント自己測定血漿ブドウ糖」は具体的に、１日に７回血漿ブドウ糖を測定し、そこから平均血漿ブドウ糖濃度を算出することを指す。「７ポイント自己測定血漿ブドウ糖」値は具体的に、空腹時および食後状態を含む平均血漿ブドウ糖濃度である。具体的に、血漿ブドウ糖濃度の測定は、朝食前、朝食後（例えば朝食２時間後）、昼食前、昼食後（例えば昼食２時間後）、夕食前、夕食後（例えば夕食２時間後）、および就寝時に行われる（図３も参照のこと）。本明細書に記載される、本発明の組み合わせによる治療は、自己測定血漿ブドウ糖を改善しうる。
【００６８】
本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載される組成物は、本明細書に記載される、２型糖尿病に罹患している患者における体重を改善するために使用可能である。本発明の実施例１は、本発明の組成物の投与による体重の改善を実証している。
【００６９】
本発明において、正常血糖値は、具体的に６０〜１４０ｍｇ／ｄｌ（３．３〜７．８ｍＭ／Ｌに相当）の血糖濃度である。この範囲は具体的に、空腹状態または／および食後状態での血糖濃度を指す。
【００７０】
２型糖尿病患者は、本発明の組成物による治療の開始時点で、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１６ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿ブドウ糖濃度を有しうる。これらの血漿ブドウ糖濃度は正常血糖濃度を超えている。
【００７１】
２型糖尿病患者は、本発明の組成物による治療の開始時点で、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５．５ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６．５ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌの血糖変動幅（具体的には食後２時間ブドウ糖変動幅）を有しうる。本発明において、ブドウ糖変動幅は具体的に、食後２時間血漿ブドウ糖濃度および食事試験３０分前の血漿ブドウ糖濃度の差である。
【００７２】
「食後」は、糖尿病学における当業者に周知の語である。「食後」という語は具体的に、食事後または／および実験状態でのブドウ糖への曝露後の段階を表す。健康なヒトにおいては、この段階は血糖濃度が増加し、その後減少することが特徴である。「食後」または「食後の段階」という語は一般的に、食事後または／およびブドウ糖への曝露後最大２時間で終わる。
【００７３】
本明細書で開示される２型糖尿病患者は、本発明の組成物による治療の開始時点で、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿ブドウ糖濃度を有しうる。これらの血漿ブドウ糖濃度は、本発明の組成物による治療の開始時点で、正常血糖濃度を超えている。
【００７４】
本明細書で開示される２型糖尿病患者は、本発明の組成物による治療の開始時点で、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１１ｍｍｏｌ／Ｌの自己測定血漿ブドウ糖濃度を有しうる。
【００７５】
本発明において、本明細書に記載される組成物は、治療効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする患者に投与可能である。
【００７６】
本発明において、本明細書に記載される組成物は、好適な医薬的に許容される担体、アジュバント、または／および補助物質のうち少なくとも１つを含みうる。
【００７７】
本明細書に記載される組成物は、非経口的に、例えば注射によって（筋肉注射または皮下注射などによって）投与可能である。好適な注射器具、例えば活性成分を含むカートリッジおよび注射針を含む、いわゆる「ペン（pens）」が知られている。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、患者によって使用される、例えば本明細書に記載されるアンプル、バイアル、または「ペン」などの容器入りで提供可能である。例えば、液剤である医薬組成物はバイアル入りで提供可能である。このようなバイアルから、患者は必要用量をシリンジ（具体的には単回使用シリンジ）に吸い上げる（draw up）ことができる。
【００７９】
本明細書に記載される組成物は、好適な量で投与可能である。
【００８０】
本発明の組成物の用量は、投与される組成物の活性薬剤（active agent）のうちの１つにより、すなわちインスリングラルギンの量またはリキシセナチドの量により決定可能である。この場合、組成物の第２の活性薬剤は、組成物の一定の用量比率により決定される量で投与されると考えられる。
【００８１】
本発明の組成物の用量は、投与されるリキシセナチドの量により決定可能である。
【００８２】
本発明において、本明細書に記載される組成物は、１回用量あたりリキシセナチド１０〜１５μｇ、または１回用量あたりリキシセナチド１５〜２０μｇの範囲の量で投与可能である。
【００８３】
本発明において、本明細書に記載される組成物は、リキシセナチド１０〜２０μｇの範囲、リキシセナチド１０〜１５μｇの範囲、またはリキシセナチド１５〜２０μｇの範囲の１日用量で投与可能である。
【００８４】
本明細書に記載される組成物は、１日あたり１回の注射により投与可能である。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、体重１ｋｇあたりリキシセナチド０．０５〜０．５μｇの用量で投与可能である。
【００８６】
本発明の医薬組成物の用量は、必要なインスリングラルギンの量によっても決定可能である。例えば、注射されるインスリングラルギン用量は４０Ｕ以下、またはインスリングラルギン１０〜４０Ｕもしくはインスリングラルギン２０Ｕ〜４０Ｕの範囲であってよい。注射されるインスリングラルギン用量は６０Ｕ以下、またはインスリングラルギン１０Ｕ〜６０Ｕもしくはインスリングラルギン３０Ｕ〜６０Ｕの範囲であってもよい。注射されるインスリングラルギンの１日用量は４０Ｕ以下、またはインスリングラルギン１０〜４０Ｕもしくはインスリングラルギン２０Ｕ〜４０Ｕの範囲であってよい。注射されるインスリングラルギンの１日用量は６０Ｕ以下、またはインスリングラルギン１０Ｕ〜６０Ｕもしくはインスリングラルギン３０Ｕ〜６０Ｕの範囲であってもよい。
【００８７】
本発明の組成物は、体重１ｋｇあたりインスリングラルギン０．２５〜１．５Ｕの用量で投与可能である。
【００８８】
本発明において、本明細書に記載される組成物は液体組成物であってよい。当業者には、非経口投与に好適なリキシセナチドの液体組成物が公知である。当業者には、非経口投与に好適なインスリングラルギンの液体組成物も公知である。本発明の液体組成物は酸性または生理的ｐＨを有しうる。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、またはｐＨ３．５〜５の範囲である。生理的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、またはｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、医薬的に許容される希釈酸（一般的にＨＣｌ）または医薬的に許容される希釈塩基（一般的にＮａＯＨ）により調整可能である。
【００８９】
本発明の液体組成物は、好適な保存剤を含んでいてよい。好適な保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択可能である。好ましい保存剤はｍ−クレゾールである。
【００９０】
本発明の液体組成物は、等張化剤を含んでいてよい。好適な等張化剤は、グリセリン、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２などのカルシウムまたはマグネシウム含有化合物から選択可能である。グリセリン、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、およびブドウ糖の濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲でありうる。ＮａＣｌの濃度は最大１５０ｍＭでありうる。好ましい等張化剤はグリセリンである。
【００９１】
本発明の液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍｌ〜５μｇ／ｍｌのメチオニンを含んでいてよい。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。
【００９２】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載される、医学的症状、疾患または状態の治療方法に言及している。例えば、方法は本明細書に記載される組成物の投与を含みうる。方法は本明細書に記載される、２型糖尿病患者の治療方法、または／および２型糖尿病に関連する状態の治療方法でありうる。患者は本明細書で定義される患者でありうる。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者における血糖コントロールを改善する方法であって、本発明の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法である。本発明の方法において、患者は本明細書で定義される患者でありうる。
【００９４】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載される、医学的症状、疾患または状態の治療のための組成物を製造するための、本明細書に記載される組成物の使用に言及している。例えば、本発明の組成物は２型糖尿病患者の治療のための組成物、または／および２型糖尿病に関連する状態の治療のための組成物を製造するために使用可能である。具体的には、本発明の組成物は、血糖コントロールの改善、耐糖能の改善、食後血漿ブドウ糖濃度の改善、食後血漿ブドウ糖変動幅の改善、空腹時血漿ブドウ糖濃度の改善、または／およびＨｂＡ１ｃ値の改善のための組成物を製造するために使用可能である。患者は本明細書で定義される患者でありうる。
【００９５】
本発明は、以下の実施例および図によりさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】任意の理由による治療中止に対する時間についてのカプラン−マイヤー累積罹患率曲線−  ランダム化された対象集団（randomized population）。ＩＮＳ／ＬＩＸＩ＝インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ、ＩＮＳ＝インスリングラルギン。
【図２】来院ごとの平均ＨｂＡ１ｃ（％）のプロット−  ｍＩＴＴ対象集団。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越。注記：プロットには、救援治療の導入前、および被験医薬品の最終注射の１４日後までに得られた測定値を含めた。ＩＮＳ／ＬＩＸＩ＝インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ、ＩＮＳ＝インスリングラルギン。
【図３】ベースラインおよび２４週目（ＬＯＣＦ）での平均７ポイント自己測定血漿ブドウ糖（ＳＭＰＧ）プロファイル（ｍｍｏｌ／Ｌ）のプロット−  ｍＩＴＴ対象集団。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越。分析には、救援治療の導入前、および被験医薬品の最終注射の日付までに得られた測定値を含めた。ＩＮＳ／ＬＩＸＩ＝インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ、ＩＮＳ＝インスリングラルギン。
【図４】来院ごとの、ベースラインからの体重（ｋｇ）の平均変化のプロット−  ｍＩＴＴ対象集団。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越。分析には、救援治療の導入前、および被験医薬品の最終注射３日後までに得られた測定値を含めた。ＩＮＳ／ＬＩＸＩ＝インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ、ＩＮＳ＝インスリングラルギン。
【図５】来院ごとの平均１日インスリングラルギン用量（Ｕ）のプロット−  ｍＩＴＴ対象集団。ＬＯＣＦ＝最終観察繰越。分析には、救援治療の導入前、および被験医薬品の最終注射の日付までに得られた測定値を含めた。ＩＮＳ／ＬＩＸＩ＝インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせ、ＩＮＳ＝インスリングラルギン。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
〔実施例１〕
２型糖尿病患者における、メトホルミンに加えての、インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせの効能および安全性をインスリングラルギンと比較する、ランダム化２４週オープンラベル２アーム平行群多施設研究
【００９８】
１  略号
ＡＥ：有害事象
ＡＮＣＯＶＡ：共分散分析
ＢＭＩ：肥満指数
ＣＩ：信頼区間
ＣＭＨ：コクラン−マンテル−ヘンツェル
ＥＣＧ：心電図
ＦＰＧ：空腹時血漿ブドウ糖
ＧＦＲ：糸球体濾過率 
ＧＬＰ−１：グルカゴン様ペプチド−１
ＨＬＧＴ：高位グループ語
ＨＬＴ：高位語
ＩＭＰ：被験医薬品 
ＬＯＣＦ：最終観察繰越
ＬＳ：最小二乗
ＭＤＲＤ：（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｅｔ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）
ｍＩＴＴ：（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｉｎｔｅｎｔ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）
ＰＧ：血漿ブドウ糖
ＰＰＧ：食後血漿ブドウ糖
ＰＴ：基本語
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＭＰＧ：自己測定血漿ブドウ糖
ＳＯＣ：器官別大分類
ＴＥＡＥ：治療下で発現した有害事象
【００９９】
【表１】
0006438944.tif 000002
【０１００】
【表２】
0006438944.tif 000003
【０１０１】
【表３】
0006438944.tif 000004
【０１０２】
【表４】
0006438944.tif 000005
【０１０３】
【表５】
0006438944.tif 000006
【０１０４】
３  結果
３．１  研究患者
３．１．１  患者情報開示（patient accountability）
スクリーニングされた患者５２０人のうち患者３２３人（６２．１％）を、１３カ国（チリ、チェコ共和国、ドイツ、デンマーク、フランス、ハンガリー、リトアニア、メキシコ、ポーランド、ルーマニア、スロバキア、スウェーデン、およびアメリカ合衆国）に分布する６７の施設において、２つの治療群（組み合わせ群１６１人、インスリングラルギン群１６２人）のうち１つにランダム化した。スクリーニング不適格（screening failure）の主な理由は、スクリーニング来院時の、プロトコルで定義された範囲外のＨｂＡ１ｃ値であった（スクリーニングされた患者５２０人のうち１３３人［２５．６％］）。ランダム化された患者３２３人全員をオープンラベル治療に曝露し、効能分析のためｍＩＴＴ対象集団に含めた（表１）。
【０１０５】
【表６】
0006438944.tif 000007
【０１０６】
３．１．２  研究の内訳（study disposition）
表２は各治療群についての患者の内訳の概要を提示する。
【０１０７】
２４週の研究治療期間中、組み合わせにより治療された患者１１人（６．８％）が、インスリングラルギンにより治療された患者３人（１．９％）と比較して早期にＩＭＰを中止した。組み合わせにより治療された患者について、治療中止の最大の理由は「有害事象」（インスリングラルギン群の患者０人に対し、患者６人［３．７％］）、次いで「他の理由」（インスリングラルギン群の患者２人［１．２％］に対し、患者４人［２．５％］）であった。
【０１０８】
任意の理由による治療中止に対する時間を図１に示す。
【０１０９】
【表７】
0006438944.tif 000008
【０１１０】
３．１．３  人口統計学的およびベースライン特性
表３は、スクリーニング時点またはベースラインでの人口統計学的および患者特性の概要を提示する。人口統計学的および患者特性は、ランダム化された対象集団について、２つの治療群間で概ね同様であった。年齢中央値は５８歳であった。研究対象集団は主に白人であった（９８．５％）。
【０１１１】
【表８】
0006438944.tif 000009
【０１１２】
【表９】
0006438944.tif 000010
【０１１３】
表４に示すように、糖尿病歴および疾病特性は治療群間で概ね同等であった。メトホルミンの使用期間および平均１日用量は２つの治療群間で同様であった；ベースラインでは、平均用量はランダム化された対象集団について２０８４．７５ｍｇであった。ベースラインでの効能変数は２つの治療群間で同様であり、セクション３．２  効能において示される。
【０１１４】
【表１０】
0006438944.tif 000011
【０１１５】
【表１１】
0006438944.tif 000012
【０１１６】
【表１２】
0006438944.tif 000013
【０１１７】
３．１．４  用量および期間
治療曝露および最終インスリン用量を表５および６にまとめる。治療曝露期間の中央値は各治療群で１６９．０日であった。
【０１１８】
【表１３】
0006438944.tif 000014
【０１１９】
【表１４】
0006438944.tif 000015
【０１２０】
組み合わせ群において、治療期間終了時の最終１日用量は患者７０人（４３．５％）について２０Ｕ／１０μｇ超４０Ｕ／２０μｇ以下、患者６８人（４２．２％）について４０Ｕ／２０μｇ超６０Ｕ／３０μｇ以下であった。インスリングラルギン群（１６人［９．９％］）よりも、組み合わせ群でより多くの患者（２３人［１４．３％］）が２０Ｕ以下のカテゴリーの最終１日用量を投与された。組み合わせ群（プロトコルにより必要とされた患者０人）と比較して、インスリングラルギン群（２７人［１６．７％］）でより多くの患者が、６０Ｕ超の最終１日用量を投与された。
【０１２１】
【表１５】
0006438944.tif 000016
【０１２２】
３．２  効能
３．２．１  主要効能エンドポイント（primary efficacy endpoint）
主要分析（main analysis）
表７は、主要効能エンドポイント、つまり、欠測データが最終観察繰越（ＬＯＣＦ）法を使用して帰属されるＡＮＣＯＶＡ分析を使用した、ＨｂＡ１ｃのベースラインから２４週目までの変化の結果をまとめている。ＨｂＡ１ｃの、ベースラインから２４週目までの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、組み合わせ群で−１．８２％、インスリングラルギン群で−１．６４％であった（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−０．１７％、９５％ＣＩ：−０．３１２％〜−０．０３７％）。ＬＳ平均差の両側９５％ＣＩの上限が所定の非劣性マージン０．４％未満であったため、所定の主要分析に基づき、インスリングラルギン群と比較した組み合わせ群の非劣性が実証された。インスリングラルギンに対する組み合わせの統計上優位性も実証された（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−０．１７％、ｐ値＝０．０１３０）。
【０１２３】
図２は、２４週の治療期間中の経時的なＨｂＡ１ｃの平均（±ＳＥ）を示す。両治療群において、ＨｂＡ１ｃ平均の最大の減少が２４週目で観察された。
【０１２４】
【表１６】
0006438944.tif 000017
【０１２５】
【表１７】
0006438944.tif 000018
【０１２６】
表８は、それぞれ２４週目でのＨｂＡ１ｃ６．５％以下または７％未満の応答者の割合を提示する。割合の差の９５％ＣＩで示されるように、群間の差は統計上有意ではなかったが、インスリングラルギン群と比較して、組み合わせ群のより高いパーセンテージの患者が目標ＨｂＡ１ｃ６．５％以下（７１．９％対６４．６％）または７％未満（８４．４％対７８．３％）に達した。
【０１２７】
【表１８】
0006438944.tif 000019
【０１２８】
３．２．２  他の重要な効能エンドポイント
表９〜表１４は、２時間ＰＰＧ、ＰＧ変動幅、平均７ポイントＳＭＰＧプロファイル、体重、平均インスリン１日用量、およびＦＰＧそれぞれのＡＮＣＯＶＡ分析をまとめている。図３〜５は、治療期間中の経時的な平均７ポイントＳＭＰＧプロファイル、体重、および平均インスリン１日用量を示す。
【０１２９】
２時間ＰＰＧおよびＰＧ変動幅の結果に示されるように、組み合わせによる治療は、インスリングラルギンと比較して食後血糖コントロールを有意に改善した。２時間ＰＰＧについては（表９）、ベースラインから２４週目までのＬＳ平均変化が、組み合わせ群で−７．４９ｍｍｏｌ／Ｌ、インスリングラルギン群で−４．３３ｍｍｏｌ／Ｌであった（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−３．１７ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値．０００１未満）。２時間ＰＧ変動幅については（表１０）、ベースラインから２４週目までのＬＳ平均変化が、組み合わせ群で−３．９１ｍｍｏｌ／Ｌ、インスリングラルギン群で−０．６７ｍｍｏｌ／Ｌであった（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−３．２４ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値．０００１未満）。
【０１３０】
【表１９】
0006438944.tif 000020
【０１３１】
【表２０】
0006438944.tif 000021
【０１３２】
平均７ポイントＳＭＰＧについて（表１１）、組み合わせにより治療された患者ではインスリングラルギンにより治療された患者と比較して、統計上有意に大きく減少した（ＬＳ平均差−０．３０ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ値＝０．０１５４）。図３はベースラインおよび２４週目（ＬＯＣＦ）の各時点についての７ポイントＳＭＰＧを示す。
【０１３３】
【表２１】
0006438944.tif 000022
【０１３４】
ＬＳ平均体重は、組み合わせにより治療された患者ではベースラインから２４週目までに０．９７ｋｇ減少し、インスリングラルギンにより治療された患者では０．４８ｋｇ増加し（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−１．４４ｋｇ）、治療群間で統計上有意な差が観察された（ｐ値．０００１未満）（表１２）。
【０１３５】
【表２２】
0006438944.tif 000023
【０１３６】
２４週目での平均インスリングラルギン１日用量のＬＳ平均は、組み合わせ群で３６．０８Ｕ、インスリングラルギン群で３９．３２Ｕであり、治療群間の差はほぼ有意であった（インスリングラルギンに対するＬＳ平均差＝−３．２４Ｕ；ｐ値＝０．０５８３）（表１３）。
【０１３７】
【表２３】
0006438944.tif 000024
【０１３８】
ベースラインから２４週目までの平均変化ＦＰＧにおいて、同様の減少（ＬＳ平均：組み合わせ群で−３．３５ｍｍｏｌ／Ｌ；インスリングラルギン群で−３．５１ｍｍｏｌ／Ｌ）が観察された。
【０１３９】
２４週の治療期間中、インスリングラルギン群の患者１人にのみ救援治療が必要であった。
【０１４０】
【表２４】
0006438944.tif 000025
【０１４１】
３．３  安全性
症候性低血糖事象は、ＡＥ  ＣＲＦページではなく特定の低血糖事象フォーム（hypoglycemia event form）で文書化し、ゆえにＴＥＡＥ概要には含めなかった。それらはＴＥＡＥとは別にまとめる（セクション３．３．５を参照のこと）。
【０１４２】
３．３．１  治療下で発現した有害事象
表１５は、２４週のオープンラベル治療期間中に有害事象を有した患者の全般的な概要を提示する。インスリングラルギン群（８２人［５０．６％］）よりも、組み合わせ群（８６人［５３．４％］）でわずかに多くの患者がＴＥＡＥを報告し、これは主に胃腸障害ＳＯＣ事象の差によるものと考えられる（組み合わせ群で２５人［１５．５％］対インスリングラルギン群で１５人［９．３％］）。表１６に示されるように、組み合わせ群で最も高頻度で報告されたＴＥＡＥは悪心であり（インスリングラルギン群での０人に対し、１２人［７．５％］）、インスリングラルギン群では頭痛であった（組み合わせ群での８人［５．０％］に対し、１２人［７．４％］）。
【０１４３】
【表２５】
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【０１４４】
【表２６】
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【０１４５】
【表２７】
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【０１４６】
【表２８】
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【０１４７】
【表２９】
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【０１４８】
【表３０】
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【０１４９】
３．３．２  死亡、治療下で発現した重篤な有害事象
本研究で死亡は報告されなかった。治療下で発現したＳＡＥを有する患者数は、組み合わせ群で９人（５．６％）、インスリングラルギン群で６人（３．７％）であり、これらは任意の特定のＳＯＣにおいて著しく増加することなく、多様なＳＯＣに分布していた（表１７）。
【０１５０】
【表３１】
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【０１５１】
【表３２】
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【０１５２】
【表３３】
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【０１５３】
３．３．３  中止（withdrawal）につながる有害事象
インスリングラルギン群の０人と比較して、組み合わせ群の患者６人（３．７％）がＴＥＡＥのため治療を中止した（表１８）。これらの患者のうち２人について、治療中止につながったＴＥＡＥは、胃腸障害ＳＯＣ（悪心および／または嘔吐）によるものであった。悪心および嘔吐を有した患者１人、ならびに悪心および頭痛を有した患者１人が、６６日目および５３日目にＩＭＰを中止し、彼らの最終インスリン１日用量はそれぞれ、５２Ｕ（リキシセナチド２６μｇ）および１８Ｕ（リキシセナチド９μｇ）であった。
【０１５４】
過敏症を有した患者は初回の投与日にＩＭＰを中止した。この事象はＡＲＡＣによりアレルギー反応と明確に判定され（positively adjudicated）なかった。各患者における錯乱状態および浮動性めまいは、症候性低血糖と無関係であると確認された。
【０１５５】
【表３４】
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【０１５６】
【表３５】
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【０１５７】
３．３．４  他の重要な有害事象
合計６人の患者（組み合わせ群で患者５人、インスリングラルギン群で患者１人）が、注射部位反応を経験した（表１９）。これらの反応のいずれも、重篤もしくは重度でない、または治療中止につながらないと考えられた。
【０１５８】
【表３６】
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【０１５９】
合計２人の患者（各群で１人［０．６％］）が、アレルギー性鼻炎と同じ診断でのＡＲＡＣによりアレルギー反応と明確に判定される６つの事象を報告した。いずれもＩＭＰと関連している可能性があると判定されなかった（表２０）。
【０１６０】
【表３７】
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【０１６１】
プロトコルによると、反復測定で確認された、正常の範囲の上限（ＵＬＮ）の２倍超のアミラーゼおよび／もしくはリパーゼの、またはカルシトニン２０ｐｇ／ｍＬ以上の任意の増加は、測定し特定のＡＥフォームで文書化することになっていた。治療期間中、患者３人（組み合わせ群で２人［１．２％］、インスリングラルギン群で１人［０．６％］）がリパーゼ増加（２ＵＬＮ超）のＴＥＡＥを有し、患者１人（インスリングラルギン群）がアミラーゼ増加（２ＵＬＮ超）のＴＥＡＥを有し、これらを特定のＡＥフォームで報告した。カルシトニン増加（２０ｐｇ／ｍＬ以上）のＴＥＡＥを報告した患者はいなかった。
【０１６２】
治療期間中（on-treatment period）、３ＵＬＮ以上のリパーゼもしくはアミラーゼ値を少なくとも１つ有した、または２０ｐｇ／ｍｌ以上のカルシトニン値を少なくとも１つ有した患者数もまとめた。インスリングラルギン群の患者１人が３ＵＬＮ以上のアミラーゼ値を少なくとも１つ有し、患者５人（組み合わせ群で４人、インスリングラルギン群で１人）が３ＵＬＮ以上のリパーゼ値を少なくとも１つ有した。インスリングラルギン群の患者１人が２０ｐｇ／ｍｌ以上（ただし５０ｐｇ／ｍｌ未満）のカルシトニン値を１つ有したが、再試験した値は正常範囲内であった。
【０１６３】
組み合わせ群の患者１人およびインスリングラルギン群の患者１人がそれぞれ、心血管事象判定委員会（ＣＡＣ）により主要心血管事象と判定される、２つの事象（不安定狭心症および経皮的冠インターベンション（percutaneous coronary intervention）［ＰＣＩ］による入院）ならびに１つの事象（ＰＣＩ）を有した。
【０１６４】
３．３．５  他の安全性観察−  症候性低血糖
症候性低血糖事象（文書化される、推定の、および重度の症候性低血糖を含む）が、インスリングラルギンにより治療された患者４０人（２４．７％）と比較して、組み合わせにより治療された患者４０人（２４．８％）で報告された。患者年あたりの症候性低血糖事象数は両治療群で１．１１であった。どのグループでも重度症候性低血糖は報告されなかった（表２１）。
【０１６５】
血漿ブドウ糖７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）以下の、文書化される症候性低血糖の比率は両治療群で同様であった（組み合わせ群およびインスリングラルギン群でそれぞれ３５人［２１．７％］対３７人［２２．８％］）。血漿ブドウ糖６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の、文書化される症候性低血糖については、インスリングラルギン群に対して組み合わせ群で比率がより高かった［２０人（１２．４％）対９人（５．６％）］。
【０１６６】
【表３８】
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【０１６７】
【表３９】
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【０１６８】
〔実施例２〕
Ｔ２ＤＭの患者における、メトホルミンに加えての、インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせの効能および安全性を、インスリングラルギン単独、およびリキシセナチド単独と比較するランダム化３０週実薬対照オープンラベル３治療アーム平行群多施設研究。
【０１６９】
【表４０】
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【０１７０】
【表４１】
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【０１７１】
インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率組み合わせは、インスリングラルギン１００Ｕ／ｍＬおよびリキシセナチド５０μｇ／ｍＬを含んでいた。インスリングラルギン製剤（Ｌａｎｔｕｓ）はインスリングラルギン１００Ｕ／ｍｌを含んでいた。リキシセナチド製剤（Ｌｙｘｕｍｉａ）はリキシセナチド５０μｇ／ｍｌ（リキシセナチド１０μｇ用量の投与用）、またはリキシセナチド１００μｇ／ｍｌ（リキシセナチド２０μｇ用量の投与用）を含んでいた。メトホルミンは少なくとも１．０ｇ／日または少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与された。
【０１７２】
【表４２】
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【０１７３】
【表４３】
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【０１７４】
【表４４】
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【０１７５】
【表４５】
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【０１７６】
【表４６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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