(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006412920.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、２，６−ジクロロフェニル基であり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、式（ｃ）
【化２】
0006412920.tif 000060
［式中、
Ｚは、メチン基であり、
Ｒ３ａは、窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ３ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、
前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ３が、式（ｅ）
【化３】
0006412920.tif 000061
［式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、請求項1に記載の定義と同一の意味を有する］
で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｒ３ｂが、メトキシル基、又はヒドロキシル基及びアミノ基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキル基である、
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｒ３ｂが、メトキシル基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項５】
化合物が、
（７）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１３）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１８）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；及び
（２０）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（（メチルアミノ）メチル）−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
１種以上の薬学的に有効なさらなる薬剤を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
治療法で使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項６又は７に記載の医薬組成物を含む医薬。
【請求項９】
がんの治療又は予防で使用するための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
がんを治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒト又は動物患者におけるがんの治療又は予防のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、あるいは請求項６又は７に記載の医薬組成物を含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｗｅｅ−１キナーゼの活性の阻害薬として有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにがんの治療におけるこれらの化合物の使用方法、及びがんの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、日々継続的に攻撃されており、ＤＮＡに多様な損傷の形成をもたらしている。その損傷は、修復されないと、突然変異又は細胞死につながることがあり、そのため、損傷を検出し、ＤＮＡの完全性を維持するように修復することを保証する複雑なシグナル伝達ネットワークが存在する。
【０００３】
ＤＮＡ傷害の検出は、ゲノムを維持する上での鍵である一連の事象を開始する。細胞周期のチェックポイントは、細胞が有糸分裂を再開することを可能にする前に、細胞周期を停止し、損傷の修復を可能にするように設計されている。
【０００４】
２つの鍵となるチェックポイントが、１つはＧ１期の終末期において、もう１つはＧ２期において確認されており、それらは、協力して、すべての損傷が確認され、修復されることを保証するように機能する。ヒトのがんの５０％で、Ｇ１チェックポイントは、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３における突然変異のため、機能しない。しかし、Ｇ２チェックポイントは、めったに変異せず、がん細胞で活性化されていることがしばしば見出されている。がん細胞は、これを利用して、ＤＮＡ傷害剤及び放射線をはじめとする治療モダリティーに対して抵抗性を付与する。
【０００５】
３種のキナーゼ、すなわち、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２及びＷｅｅ−１が、Ｇ２チェックポイントの鍵となる調節因子として確認されている。キナーゼに対する阻害薬が、現在、臨床試験中である。
【０００６】
Ｗｅｅ−１は、核内チロシンキナーゼであり、Ｇ２／Ｍチェックポイントで、ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ複合体のリン酸化を触媒することによって、有糸分裂の開始を反対方向に調節する。リン酸化は、チロシン１５残基上で起こり、ｃｄｃ２／サイクリンＢ複合体の不活化につながり、最終的には有糸分裂を妨げる。Ｗｅｅ−１の機能は、セリン２１６上でのそれらのリン酸化及びｃｄｃ２５の不活化、並びにＣｈｋ１及び２によるＷｅｅ−１の活性化の報告により、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２のそれと密接に関連付けられる（非特許文献１）。
【０００７】
Ｗｅｅ−１は、Ｃｈｋファミリーの下流に存在し、損傷が検出されると、細胞が有糸分裂を開始することを防止するので、チェックポイントのシグナル伝達カスケードの決定的に重要な要素である。
【０００８】
一般的に投与される抗がん性化合物、例えば、代謝拮抗薬、白金、トポイソメラーゼ阻害薬、及びアルキル化剤は、ＤＮＡ傷害を誘発する。しかし、それらの有効性は、過大な毒性、抵抗性、及び腫瘍選択性の不足のため、限定される。腫瘍細胞中で、これらの薬剤と組み合わせてＤＮＡの修復を選択的に妨げるように機能する化合物は、極めて有益であろう。腫瘍抑制遺伝子ｐ５３は、腫瘍細胞株中で通例的に変異し、そのため、Ｇ２チェックポイントを無効にするＷｅｅ−１キナーゼ阻害薬の投与は、ＤＮＡ傷害剤に対する感受性の増加につながる可能性がある。これに関する可能性が報告されており、Ｗｅｅ−１活性を抑制することは、Ｇ２停止の無効化のため、ＨｅＬａ細胞をドキソルビシンに対して感受性にするのに十分であった。対照的に、完全補体ｐ５３を有する正常乳房上皮において、Ｗｅｅ−１機能の除去は、ドキソルビシン単独に比較して付加的効果をほとんど有さなかった（非特許文献２）。
【０００９】
腫瘍抑制遺伝子ｐ５３中に突然変異を含む細胞株は、Ｗｅｅ−１の小分子阻害薬と同時投与されると、ＤＮＡ傷害剤に対して増加した感受性を有することが報告されている。小分子阻害薬を、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン（非特許文献３）、シタラビン（非特許文献４）、及びＳｒｃ阻害薬（非特許文献５）と組み合わせた場合の、インビトロ及びインビボでの有効性が報告されている。単剤でのアポトーシス有効性が、ｐ５３の状態と独立に、肉腫細胞株及び患者に由来する肉腫標本において報告されている（非特許文献６）。
【００１０】
照射は、ｃｄｃ２のＴｒｙ１５及びＴｈｒ１４残基のリン酸化を増大させ、放射線抵抗性表現型につながることが知られている。小分子によるＷｅｅ−１活性の阻害（非特許文献２）は、リン酸化及び放射線増感効果の低下につながり、その効果はｐ５３突然変異細胞株においてより著しい。
【００１１】
キナーゼ阻害効果、例えばＷｅｅ−１キナーゼ阻害効果を有する化合物は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４及び特許文献５中に記載されている。
【００１２】
特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１及び非特許文献７には、キナーゼ阻害効果を有するジヒドロピリミドピリミジン及びピリドピリミジノン誘導体等の種々の化合物が記載されている。とりわけ、特許文献１０の化合物が、タンパク質キナーゼ阻害薬、とりわけＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害薬としての活性を示すといわれている。非特許文献７に記載の化合物は、Ｗｅｅ−１に比べて、１０〜１００倍より強力なｃ−Ｓｒｃの阻害薬であるといわれており、６−フェニル環上の置換基の変化は、この優先度を著しく変えることはない。２−アニリノ環から離れた置換基を可溶化することは、多くの場合、Ｗｅｅ−１活性を増大させ、この優先度を約１０分の１まで低下させるといわれている。５−アルキル置換類似体は、一般にＷｅｅ−１選択的であるが、絶対な有効性を犠牲にしているといわれている。
【００１３】
特許文献１２には、Ｗｅｅ−１等のキナーゼの阻害に及びがん等の疾患を治療する方法において有用であるといわれる、Ｗｅｅ−１キナーゼの阻害薬であるピリダジノ［４，５−ｄ］ピリミジン−（６Ｈ）−オンが記載されている。特許文献１２の開示範囲内の化合物は、環のカルボニル基に対して「３位」に窒素原子を有する。
【００１４】
特許文献１３には、Ｗｅｅ−１等のキナーゼを阻害するのに有用である種々の三環式２−スルホンアミド化合物、及びがん等の疾患の治療方法が記載されている。特許文献１３の開示範囲内の化合物は、環上の「１位」にスルホンアミド基を有し、且つ「３位」及び「４位」の原子は、縮合アリール又はヘテロアリール環（Ａ）の一部を形成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２６１２２号
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／００６３０２４号
【特許文献３】欧州特許第２，２１３，６７３号
【特許文献４】国際公開第２００８／１３３８６６号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０２５４８９２号
【特許文献６】国際公開第２０１０／０６７８８６号
【特許文献７】国際公開第２０１０／０６７８８８号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１１／０１３５６０１号
【特許文献９】欧州特許第２，１６８，９６６号
【特許文献１０】国際公開第２００５／０９０３４４号
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００９／００４８２７７号
【特許文献１２】国際公開第２０１３／０１３０３１号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１３／００１８０４５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ashwell et al., 2012, DNA Repair in Cancer Therapy, DOI:10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1
【非特許文献２】Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy, 3(3), 305-313
【非特許文献３】Hirai et al 2010, Cancer Biology & Therapy 9:7, 514-522
【非特許文献４】Tibes et al., 2012, Blood、119(12), 2863-2872
【非特許文献５】Cozzi et al., 2012, Cell Cycle 11(5), 1-11
【非特許文献６】Kreahling et al., 2012, Mol. Cancer Ther., 11(1), 174-182
【非特許文献７】Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の１つの目的は、従来技術の不利点の少なくとも一部を克服すること、又はそれに代わる商業的に有用な手段を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、既知の化合物又は組成物に比較して、Ｗｅｅ−１キナーゼに対して改善された選択性を有する化合物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、既知の化合物又は組成物に比較して、ヒトのミクロソーム、例えば、ヒトの肝臓ミクロソーム中で改善された安定性を有する化合物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、既知の化合物又は組成物に比較して、高められた又は類似のキナーゼ阻害効果を有する化合物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、既知の化合物又は組成物に比較して改善された有効性を有する化合物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、他の治療法と組み合わせて投与された場合に、既知の化合物又は組成物に比較して、改善された有効性及び忍容性を有する化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、既知の化合物又は組成物に比較して、改善された忍容性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２５】
【化１】
0006412920.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロ基、シアノ基、又は置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アミノもしくはアミド基であり、
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体を提供する。
【００２６】
本明細書中で規定されるような各態様又は実施形態は、そうでないことを明瞭に指摘しない限り、任意の他の１つもしくは複数の態様又は１つもしくは複数の実施形態と組み合わせることができる。とりわけ、好ましい又は好都合であると指摘されている任意の特徴は、好ましい又は好都合であると指摘されている他の任意の１つ又は複数の特徴と組み合わせることができる。
【００２７】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
第３の態様において、本発明は、治療法で使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、あるいは式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
第４の態様において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
第５の態様において、本発明は、がんの治療又は予防で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
第６の態様において、本発明は、がんを治療又は予防するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
第７の態様において、本発明は、がんを治療又は予防するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３３】
第８の態様において、本発明は、ヒト又は動物患者におけるがんの治療又は予防方法であって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
本発明による化合物の他の好ましい実施形態は、明細書中に、とりわけ実施例中に現れる。とりわけ好ましいのは、試験された場合に、より大きな活性を有するそれら指定の化合物である。より大きな活性を有する化合物は、より小さな活性を有するものと比較してより好ましい。
【００３５】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物が、Ｗｅｅ−１キナーゼに対して改善された選択性を示すことを見出した。好ましくは、とりわけ、本発明の化合物は、Ｓｒｃファミリーのキナーゼ、例えば、ＬＣＫ（リンパ球に特異的なタンパク質チロシンキナーゼ）及びｃ−Ｓｒｃのメンバーに比較して選択的である。予想外に、本発明の化合物は、また、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935に記載の代表的化合物（実施例参照）及び国際公開第２０１３／０１３０３１号及び米国特許出願公開第２０１３／００１８０４５号に記載の化合物に比べてより大きな選択性を示すと思われる。
【００３６】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物が、また、従来技術のキナーゼ阻害薬に比較して、低減された又は類似のｈＥＲＧ阻害、改善された又は類似のヒト肝臓ミクロソーム安定性、及び低減された又は類似のＣＶＳ毒性を示すことを見出した。
【００３７】
理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、少なくとも部分的には式（Ｉ）に示すようなカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、すなわち、Ｒ１が結合している窒素原子に隣接したカルボニル基の位置のために、他の非特異的（off-target）キナーゼに比較して、改善された選択性を示す傾向があると考えられる。
【００３８】
【化２】
0006412920.tif 000003
【００３９】
他の非特異的キナーゼに比較して改善された選択性、並びに改善されたｈＥＲＧ活性値、改善されたヒト肝臓ミクロソーム安定性、及び低減されたＣＶＳ毒性をもたらすさらなる因子としては、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、環上の「２位」のＮ−Ｒ１基、「３位」のＣ−Ｈ、及び「４位」のＣ−Ｒ２基の間の構造的関係が挙げられる。
【００４０】
例えば、本発明の代表的化合物は、驚くべきことに、環上の「３位」に窒素原子を有する国際公開第２０１３／０１３０３１号の範囲内の同等の化合物に比較して、低減されたｈＥＲＧ阻害及び低減されたＣＶＳ毒性を示すことが見出された。
【００４１】
【化３】
0006412920.tif 000004
【００４２】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物が、既知の化合物又は組成物に比較して、改善された又は類似のキナーゼ阻害効果を示すことを見出した。とりわけ、本発明の化合物は、好ましくは、既知の化合物又は組成物に比較して、改善された又は類似のＷｅｅ−１キナーゼ阻害効果を示す。
【００４３】
好ましくは、本発明の化合物は、既知の化合物又は組成物に比較して、ヒトのミクロソーム、例えば、ヒト肝臓ミクロソーム中で改善された安定性を、及び／又は改善された忍容性を、及び／又は低減されたｈＥＲＧ阻害を、及び／又は低減されたＣＶＳ毒性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書中で別途定義されない限り、本発明に関して使用される科学及び技術用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきであるが、任意の潜在的曖昧さが存在する場合、本明細書中で提供される定義が、任意の辞書的又は外来的定義に優先する。
【００４５】
明細書及び添付の特許請求の範囲中で使用する場合、そうでないと特記しない限り、次の用語は、指摘した意味を有する。
【００４６】
用語「アルキル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、典型的には１〜１５個の炭素原子、例えば、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。「Ｃｎアルキル」基は、ｎ個の炭素原子を含有する脂肪族基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含有する。アルキル基への結合は、炭素原子を介して行われる。このような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝又は非分枝）、ヘキシル（分枝又は非分枝）、ヘプチル（分枝又は非分枝）、オクチル（分枝又は非分枝）、ノニル（分枝又は非分枝）、及びデシル（分枝又は非分枝）が含まれる。
【００４７】
用語「アルケニル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、１つ以上の二重結合、及び典型的には２〜１５個の炭素原子、例えば、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、１つ以上の三重結合、及び典型的には２〜１５個の炭素原子、例えば、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが含まれる。
【００４９】
用語「カルボシクリル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、３〜１４個の環炭素原子（「環原子」は、互いに結合されて環式置換基の１つ又は複数の環を形成している原子である）を含有する、飽和環式（すなわち、「シクロアルキル」）、部分飽和環式（すなわち、「シクロアルケニル」）、又は完全不飽和（すなわち、「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単一環（単環式）の構造でも、多環式の環構造でもよい。カルボシクリルは、典型的には３〜８個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、より典型的には５〜６個の環原子を含有する単一環構造であってもよい。このような単一環カルボシクリルの例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルが含まれる。あるいは、カルボシクリルは、多環式であってもよい（すなわち、１つを超える環を含有することができる）。多環式カルボシクリルの例には、架橋、縮合、及びスピロ環式カルボシクリルが含まれる。スピロ環式カルボシクリルにおいて、１個の原子は２つの異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの一例が、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、及びアダマンタニルが含まれる。縮合環カルボシクリル系において、２つ以上の環は、２つの環が１つの共通の結合を共有するように互いに縮合されていることができる。２つ又は３つの縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、及びでデカリニルが含まれる。
【００５０】
用語「シクロアルキル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、３〜１４個の環炭素原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３〜８個の炭素環原子、より典型的には３〜６個の環原子を含有する、炭素の単一環であってもよい。シクロアルキル基への結合は、シクロアルキル基の環原子を経由すると解される。単一環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。あるいは、シクロアルキルは、多環式でもよく、又は１つを超える環を含有することもできる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合、及びスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
【００５１】
用語「アリール基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、６〜１４個の環炭素原子、又は３〜８個、３〜６個、もしくは５〜６個の環炭素原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式でも多環式でもよい（すなわち、１つを超える環を含有することができる）。多環式芳香族環の場合、多環式系中で不飽和であることを要求される環は１つだけであり、残りの１つ又は複数の環は、飽和、部分飽和、又は不飽和であることができる。アリール基への結合は、環に含有される炭素原子を介して行われる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アクリジニル、チエニル、インデニル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、全部で３〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子が炭素原子である、飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」）、又は完全不飽和（すなわち、「ヘテロアリール」）の環構造を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクリル基への結合は、環に含有される炭素原子及び／又は１個以上のヘテロ原子を介して行われることができる。ヘテロシクリルは、単一環（単環式）の構造でも多環式の環構造でもよい。
【００５３】
ヘテロシクリル基は、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらにより典型的には５〜６個の環原子を含有する、単一環であってもよい。単一環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）、又は１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル又は１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル又は１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）又はピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル及び１，２，３−トリアジニルを含む）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル又は１，４−オキサジニルを含む）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニル又は１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニル又は１，３，５−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニルが含まれる。
【００５４】
あるいは、ヘテロシクリル基は多環式であってもよい（すなわち、１つを超える環を含有することができる）。多環式ヘテロシクリル基の例には、架橋、縮合、及びスピロ環式ヘテロシクリル基が含まれる。スピロ環式ヘテロシクリル基において、１個の原子は、２つの異なる環に共通である。架橋ヘテロシクリル基において、環は、少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基において、２つ以上の環は、２つの環が１つの共通結合を共有するように互いに縮合することができる。２つ又は３つの環を含有する縮合環ヘテロシクリル基の例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、及びプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリル基のその他の例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えば、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンズピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）又はイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）又はキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む）、ベンゾピラニル（クロマニル又はイソクロマニルを含む）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル又は３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、及びベンズイソキサジニル（１，２−ベンズイソキサジニル又は１，４−ベンズイソキサジニルを含む）が含まれる。
【００５５】
用語「ヘテロシクロアルキル基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５６】
用語「ヘテロアリール基」（単独、又は別の１つもしくは複数の用語との組合せで）は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単一環でも、２又は３つの縮合環でもよい。ヘテロアリール置換基の例には、６員環置換基、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及び１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、５員環置換基、例えば、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、及びイソチアゾリル、６／５員縮合環置換基、例えば、ベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニル、及びアントラニリル、並びに６／６員縮合環置換基、例えば、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及びベンゾキサジニルが含まれる。
【００５７】
用語「窒素含有ヘテロシクリル基」は、少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式又は二環式のヘテロシクリル基を指し、ここで、各環は、３〜７個の環原子を含み、窒素原子に加えてゼロ、１、２個又はそれ以上の同一又は異なるヘテロ原子を、しかし好ましくは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるゼロ又は１個のヘテロ原子を含有していてもよく、該ヘテロシクリル基は、飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」）又は完全不飽和（すなわち、「ヘテロアリール」）であることができる。二環式ヘテロシクリル基は、その２つの環が、１個の同一環原子を共有するスピロ構造を有することができるか、その環が、２個以上の環原子を共有するビシクロ構造を有することができる。窒素含有ヘテロシクリル基の例には、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノニル基、２，７−ジアザスピロ［４．５］デシル基、又は２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基、３，６−ジアザビシクロ［３．３．０］オクチル基が含まれる。
【００５８】
窒素含有ヘテロシクリル基は、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよい（「置換されている窒素含有ヘテロシクリル基」）。
【００５９】
用語「アミノ基」は、−ＮＨ２基を指す。アミノ基は、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよい（「置換されているアミノ」）。アミノ基の置換基は、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール、及び／又はヘテロシクリル基であることができる。
【００６０】
用語「アミド基」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−基を指す。結合は、炭素及び／又は窒素原子を介することができる。例えば、アミド基は、炭素原子のみを介して置換基として結合されることができ、この場合、窒素原子には２つのＲ基が結合されている（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２）。アミド基は、窒素原子のみによって結合されることができ、この場合、炭素原子には、Ｒ基が結合されている（−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ）。
【００６１】
用語「アルコキシ基」は、アルキル−Ｏ基を指す。アルコキシ基は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル、及びペントキシルをはじめとする、直鎖、分枝鎖、又は環式の飽和又は非飽和のオキソ−炭化水素鎖を指すことができる。アルコキシ基は、１つ以上のアルコキシ基置換基で置換されていてもよい（「置換されているアルコキシ」）。
【００６２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００６３】
用語「アルカノイル基」（すなわち、アシル基）は、カルボキシル基の−ＯＨが、別の置換基で置き換えられている有機酸基を指す。したがって、アルカノイル基は、式ＲＣ（＝Ｏ）−で表すことができ、ここで、Ｒとしては、限定はされないが、１つ以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、アラルキル、又はアリール基が挙げられる。アルカノイル基の例には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、及びピバロイル基が含まれる。
【００６４】
用語「スルホニル基」は、スルホニル基の−ＯＨが、別の置換基で置き換えられているスルホン酸基を指す。例えば、置換基は、アルキル基であってもよい（「アルキルスルホニル基」）。アルキルスルホニル基は、式ＲＳ（Ｏ）２−で表され、ここで、Ｒは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基である。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、及びイソヘキシルスルホニル基が含まれる。
【００６５】
用語「スルフィニル基」は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
【００６６】
用語「オキソ基」は、（＝Ｏ）基、すなわち、二重結合によって別の原子に連結された置換基である酸素原子を指す。
【００６７】
用語「ハロ基」は、塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素から選択される基を指す。
【００６８】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、カルボシクリル（シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールを含む）、ヘテロシクリル（ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを含む）、スルホニル、スルフィニル、及び窒素含有ヘテロシクリル基は、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又は窒素含有ヘテロシクリル基中の炭素原子及び／又はヘテロ原子を介して結合されていてよい。用語「置換基」（又は「ラジカル」）は、限定はされないが、アルキル、置換されているアルキル、アラルキル、置換されているアラルキル、アルケニル、置換されているアルケニル、アルキニル、置換されているアルキニル、ハロ、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されているシクロアルケニル、アリール、置換されているアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボニル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルを包含する。基、例えばアルキル基が、「置換されていてもよい」なら、その基は、結合された１つ以上の置換基を有するか（置換）、結合されている置換基をまったく有さない（非置換）と解される。
【００６９】
完全性のため、本明細書中で使用される特定の化学式が、非局在系をも定義していることに留意されたい。この定義は、当技術分野において、芳香族性の定義として公知であり、例えば、（４ｎ＋２）個（ｎは整数）の電子を含有する単環、二環又は三環系の存在を指摘している可能性がある。換言すれば、これらの系は、ヒュッケルの芳香族性を示すことができる。
【００７０】
いかなる態様においても、本発明の化合物は、立体化学の一部の態様を所持することができる。例えば、化合物は、キラル中心、並びに／又は対称面及び／もしくは対称軸を所持することができる。かくして、化合物は、単一の立体異性体、単一のジアステレオマー、立体異性体の混合物として、又はラセミ混合物として提供され得る。立体異性体は、同一の分子式及び結合原子の配列を有するが、それらの原子及び／又は基の空間的配向を異にする分子であることが、当技術分野で知られている。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、互変異性を有することができる。それぞれの互変異性形は、本発明の範囲に包含されるものと意図される。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、一般に、インビボで、ある形態から本明細書に記載の薬物の活性形態に変換される。例えば、プロドラッグは、Ｒ３が結合されている−Ｎ−Ｈ基を、加水分解により−ＮＨを生じる加水分解性基で保護することによって形成することができる。
【００７３】
別法として又は付加的に、化合物内の任意の−ＮＨ基を、生理的に加水分解できるアミドとして保護することができる。
【００７４】
さらに、本明細書に記載の元素は、普通の同位体（common isotope）、又は普通の同位体以外の同位体であってもよいと解される。例えば、水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）であることができる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で、又は共結晶として提供することができる。例えば、化合物は、プロトン化されたアミン基を有して提供することができる。
【００７６】
用語「薬学的に許容される塩」は、塩基に酸を付加することによって形成されるイオン性化合物を指す。該用語は、患者と例えばインビボで接触して使用するのに適していると当技術分野で考えられるような塩を指し、薬学的に許容される塩は、一般に、それらの非毒性、非刺激性特性を求めて選択される。
【００７７】
用語「共結晶」は、非イオン性相互作用を含むことのできる、多成分分子結晶を指す。
【００７８】
薬学的に許容される塩及び共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーによって、又は遊離の塩基もしくは酸形態の化合物を、１種以上の適切な溶媒中で、所望の塩を形成する化学量論的量もしくは過剰の無機もしくは有機の酸もしくは塩基と反応させることによって、又は化合物を、共結晶を形成する能力のある別の薬学的に許容される化合物と混合することによって調製することができる。
【００７９】
患者と接触して使用するのに一般的に適していることが当技術分野で公知の塩としては、無機及び／又は有機酸から誘導される塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムを含むことができる。さらに、薬学的に許容される適切な塩について概説しているいくつかの出典、例えば、ＩＵＰＡＣにより出版された薬学的塩に関するハンドブックが参照される。
【００８０】
さらに、本発明の化合物は、時には双性イオンとして存在することができ、双性イオンも本発明の一部と見なされる。
【００８１】
本発明者らは、本発明の化合物が、限定はされないが、がん、とりわけ、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３中の突然変異に関連するがんをはじめとする、異常な細胞増殖に関連する医学的状態の治療で有用であることを発見した。
【００８２】
例えば、がんとしては、心臓がん、肺がん、消化器がん、尿生殖路がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、皮膚がん、及び副腎がんが挙げられる。
【００８３】
例えば、がんとしては、副腎腫瘍、胆管、膀胱、血液、骨及び結合組織、脳及び中枢神経系、乳房、頸部、結腸及び直腸（結腸直腸）、子宮内膜、食道、胆嚢、頭頸部、ホジキンリンパ腫、下咽頭、腎臓、喉頭、白血病、肝臓、肺、リンパ腫、縦隔腫瘍、黒色腫（悪性黒色腫）、中皮腫、多発性骨髄腫、鼻腔、鼻咽頭、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫、口腔、食道、口咽頭、卵巣、膵臓、副鼻腔、副甲状腺、陰茎、下垂体腫瘍、前立腺、唾液腺、肉腫、皮膚、脊椎、胃、精巣、甲状腺、尿道、子宮、膣、及び外陰が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物は、また、上記疾患、とりわけ、がんを治療するのに有用である医薬を調製するのに有用である。
【００８５】
本発明は、さらに、薬学的有効量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、Ｗｅｅ−１活性の阻害方法を対象とする。
【００８６】
本発明の化合物は、ヒトをはじめとする哺乳動物に、単独で、又は医薬組成物中で薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と標準的な薬学的慣行に従って組み合わせて投与することができる。化合物は、経口で、又は静脈内、筋内、腹腔内、皮下、直腸、及び局所による投与経路をはじめとする非経口で投与することができる。
【００８７】
本発明は、また、その範囲内に、がんの治療における、第２の又はさらなる薬物と組み合わせた本発明の化合物の使用を包含する。第２の又はさらなる薬物は、がんの治療の技術分野で既知である薬物であることができる。
【００８８】
本発明は、また、放射線療法のステップを含む治療方式における本発明の化合物の使用を包含する。放射線療法は、Ｘ線、γ線、中性子、プロトン、又は電子線照射による、通常の治療方法であることができる。本発明に含まれる化合物の同時投与は、放射線療法の増強につながる可能性があり、したがって、それらの化合物を放射線増感剤として分類する。
【００８９】
とりわけ、がんは、しばしば、治療法に対して抵抗性になる。例えば、ＤＮＡ傷害剤又は放射線療法に対して抵抗性であることが知られているがんにおいて、耐性の進行を、本発明の化合物を含む薬物の組合せを投与することによって遅延又は克服することができる。
【００９０】
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬物は、本発明の化合物によって標的とされる経路と同一もしくは類似した生物学的経路を標的にすることができるか、又は異なるもしくは関係しない経路で作用することができる。
【００９１】
治療すべき疾患に応じて、種々の組合せパートナーを、本発明の化合物と同時投与することができる。第２有効成分としては、限定はされないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソウレア及びベンダムスチンをはじめとするアルキル化剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びサトラプラチンをはじめとする白金誘導体、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビノレルビン及びビンブラスチン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、エポチロンをはじめとする有糸分裂阻害薬並びにオーロラ及びポロキナーゼをはじめとする分裂期キナーゼの阻害薬、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシン及びカンプトテシン類似体をはじめとするトポイソメラーゼ阻害薬、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサート及びプレメトレキセドをはじめとする代謝拮抗薬、イマチニブ、ゲフィチニチブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ及びラパチニブをはじめとするタンパク質キナーゼ阻害薬、ボルテゾミブをはじめとするプロテオソーム阻害薬、バルプロエート及びＳＡＨＡをはじめとするヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ベバシズマブをはじめとする血管新生阻害薬、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブをはじめとするモノクロナール抗体、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブチウキセタンをはじめとするモノクロナール抗体複合体、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストラゾール、レトロゾール、エキサメスタン）、抗アンドロゲン薬（フルタミド、ビカルタミド）及び黄体ホルモン類似体又はアンタゴニストをはじめとするホルモン療法薬を挙げることができる。
【００９２】
組合せ療法に関して、本発明の化合物は、別々に、逐次的に、同時に、一緒に投与することができ、又は上で言及したもののいずれかのような１種以上の標準的治療薬と時間的にずらすことができる。
【００９３】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）
【００９４】
【化４】
0006412920.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロ基、シアノ基、又は置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アミノもしくはアミド基であり、
Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル基である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体を提供する。
【００９５】
好ましくは、Ｒ１は、置換されているアリール又はヘテロアリール基である。
【００９６】
好ましくは、Ｒ１は、式（ａ）又は（ｈ）
【００９７】
【化５】
0006412920.tif 000006
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択される］
で表される基である。
【００９８】
好ましくは、Ｒ１は、式（ｂ）又は（ｉ）
【００９９】
【化６】
0006412920.tif 000007
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択される］
で表される基である。
【０１００】
好ましくは、式（ａ）、（ｈ）、（ｂ）及び／又は（ｉ）で表される基において、Ｒ１ａは、水素原子、ハロ基、シアノ基、メチル基、又はメトキシ基であり、Ｒ１ｂはハロ基である。より好ましくは、Ｒ１ａは、水素原子又はハロ基であり、Ｒ１ｂはハロ基である。さらにより好ましくは、Ｒ１ａは、水素原子又はクロロ基であり、Ｒ１ｂはクロロ基である。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ１は、２−クロロフェニル基又は２，６−ジクロロフェニル基であり、最も好ましくは、２，６−ジクロロフェニル基である。
【０１０２】
あるいは、Ｒ１は、式（ｊ）
【０１０３】
【化７】
0006412920.tif 000008
で表される基である。
【０１０４】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロ基、シアノ基、又は置換されていてもよいアリール、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ２〜Ｃ３アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アミノもしくはアミド基である。用語ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール基を包含すると解される。より好ましくは、Ｒ２は、水素原子、ハロ基、メチル基、又は置換されていてもよいアミド、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、フェニル、ピリジル、もしくはピラゾリル基である。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、メチル基、ブロモ基、又は置換されているアミドもしくはＣ３−アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはピラゾリル基である。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ２は、メチル基で置換されているアミド基である。あるいは、好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシル又はアミノ基で置換されているＣ３アルキニル基である。より好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
【０１０７】
あるいは、好ましくは、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はピラゾリル基である。好ましくは、Ｒ２は、非置換のフェニル又はピリジル基である。あるいは、好ましくは、Ｒ２は、置換されているアルキル基、例えば、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキル基で置換されているフェニル又はピリジル基である（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、又はＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルもしくはアルキニル基であるか、あるいはそれらは一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル又はアルケニル基を形成していてもよい（すなわち、窒素原子、Ｒ１０及びＲ１１は、同一環の一部であることができる）。好ましくは、−ＮＲ１０Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＮＨＥｔ、−ＮＭｅＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）２、又はピペラジニルもしくはモルホリニル基である。
【０１０８】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基であり、ここで、ヘテロシクリル基は、１個のヘテロ原子を含有し、１つ以上の環中の残りの原子のそれぞれは、炭素原子である。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基であり、ここで、ヘテロシクリル基は、窒素及び酸素原子からなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、１つ以上の環中の残りの原子のそれぞれは、炭素原子である。
【０１１０】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキル基である。
【０１１１】
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はシクロアルケニル基である。
【０１１２】
好ましくは、Ｒ３は、式（ｃ）
【０１１３】
【化８】
0006412920.tif 000009
［式中、
Ｚは、窒素原子又は置換されていてもよいメチン基であり、
Ｒ３ａは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、又はハロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、１つ、２つもしくはそれ以上のオキソ基及び置換されていてもよいアミノ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、
あるいは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、式（ｄ）
【０１１４】
【化９】
0006412920.tif 000010
の基の隣接環原子上に存在する場合、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂ並びにそれらが結合している環原子は、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基を形成していてもよく、ここで、Ｃ３〜Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基を構成している１つもしくは２つのメチレン基は、それぞれ独立に、酸素原子もしくはＮ（Ｒ４ａ）−の基で置き換えられていてもよく、Ｃ３〜Ｃ７アルキルもしくはアルケニル基は、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ並びにそれらが結合している環原子は、一緒になって、スピロ環もしくはビシクロ環を形成して、５員〜７員の脂肪族環及び任意の他の３員〜７員の脂肪族環から形成されていてもよく、ここで、スピロ環もしくはビシクロ環を構成している１つ、２つもしくはそれ以上のメチレン基は、それぞれ独立に、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、オキソ基もしくはＮ（Ｒ４ｂ）−の基で置き換えられていてもよく、スピロ環もしくはビシクロ環は、それぞれ独立に、ハロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立に、水素原子であるか、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、置換されているアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基である］
で表される基である。
【０１１５】
好ましくは、Ｚは、置換されていてもよいメチン基である。
【０１１６】
好ましくは、Ｒ３は、式（ｅ）
【０１１７】
【化１０】
0006412920.tif 000011
［式中、
Ｒ３ａは、水素原子、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であるか、又はハロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、１つ、２つもしくはそれ以上のオキソ基及び−Ｑ１−Ｎ（Ｒ４ｃ）Ｒ４ｄの基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、はシアノ基であり、
Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ独立に、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基であるか、あるいはそれらは一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル又はアルケニル基を形成していてもよく、
Ｑ１は、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ２〜Ｃ３アルケニルもしくはアルキニル基である］
で表される基である。
【０１１８】
好ましくは、式（ｃ）及び／又は（ｅ）で表される基において、Ｒ３ａは、置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基、又は２つのオキソ基及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、メトキシル基、又はヒドロキシル基及びアミノ基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【０１１９】
好ましくは、式（ｃ）及び／又は（ｅ）で表される基において、Ｒ３ａは、置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ基、置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基、又は２つのオキソ基及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される置換基を有する窒素含有ヘテロシクリル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、メトキシル基、又はヒドロキシル基及びアミノ基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ３ａが、置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である場合、置換基は、１つ又は２つのメチル基で置換されているアミノ基である。
【０１２１】
好ましくは、Ｒ３ａが、置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基、好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基である場合、置換基は、ヒドロキシル基、又は１つもしくは２つのメチル基で置換されているアミノ基である。
【０１２２】
好ましくは、Ｒ３ａは、非置換の窒素含有ヘテロシクリル基である。
【０１２３】
あるいは、Ｒ３ａは、好ましくは、２つのオキソ基及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される置換基で置換されている窒素含有ヘテロシクリル基である。好ましくは、Ｒ３ａが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換されている窒素含有ヘテロシクリル基である場合、該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基は、オキソ基で置換されているエチル基、メチル基、エチル基、及びイソプロピル基からなる群から選択される。好ましくは、窒素含有ヘテロシクリル基が、２つのオキソ基で置換されている場合、該窒素含有ヘテロシクリル基は、１個の硫黄原子を含有し、２つのオキソ基は、双方とも、それぞれの二重結合によって硫黄原子に結合されている。
【０１２４】
好ましくは、Ｒ３は、式（ｆ）
【０１２５】
【化１１】
0006412920.tif 000012
［式中、Ｒ４ｅは、水素原子、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ２〜Ｃ６アルケニル基からなる群から選択される］
で表される基である。より好ましくは、Ｒ４ｅは、水素原子及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４ｅは、水素原子及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４ｅが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基である場合、該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基は、オキソ基で置換されているエチル基、オキソ及びヒドロキシル基で置換されているエチル基（すなわち、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、メチル基、エチル基、並びにイソプロピル基からなる群から選択される。好ましくは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基は、メチル基である。あるいは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基は、オキソ及びヒドロキシル基で置換されているエチル基（すなわち、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）である。
【０１２６】
好ましくは、Ｚは、置換されていてもよいメチン基である。
【０１２７】
あるいは、好ましくは、Ｒ３は、式（ｇ）
【０１２８】
【化１２】
0006412920.tif 000013
［式中、Ｒ４ｅは、水素原子、置換されていてもよいアルカノイル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基及びＣ２〜Ｃ６アルケニル基からなる群から選択される］
で表される基である。好ましくは、Ｒ４ｅは、水素原子及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４ｅが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基である場合、該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基は、メチル基である。
【０１２９】
あるいは、好ましくは、Ｒ３は、式（ｋ）
【０１３０】
【化１３】
0006412920.tif 000014
［式中、Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である］
で表される基である。好ましくは、Ｒ３ｂは、水素原子、又は−ＮＨＭｅで置換されているメチル基である。
【０１３１】
あるいは、好ましくは、Ｒ３は、式（ｍ）
【０１３２】
【化１４】
0006412920.tif 000015
［式中、Ｒ３ｂは、水素原子、ハロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはアルキニル基又は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である］
で表される基である。好ましくは、Ｒ３ｂは、水素原子、又は−ＮＨＭｅで置換されているメチル基である。
【０１３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、ハロ基、置換されているアミドもしくはＣ３−アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはピラゾリル基であり、Ｒ３は、置換されていてもよいアリール基である。
【０１３４】
より好ましくは、Ｒ１は、前に定義したような式（ａ）又は（ｈ）で表される基であり、且つ／あるいはＲ２は、水素原子、メチル基、ブロモ基、置換されているアミドもしくはＣ３−アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニル、ピリジルもしくはピラゾリル基であり、且つ／あるいはＲ３は、前に定義したような式（ｃ）で表される基である。
【０１３５】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、前に定義したような式（ｂ）又は（ｉ）で表される基であり、且つ／あるいはＲ２は、水素原子、メチル基、ブロモ基、置換されているアミドもしくはＣ３−アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニルもしくはピリジル基であり、且つ／あるいはＲ３は、前に定義したような式（ｅ）で表される基である。
【０１３６】
さらにより好ましくは、Ｒ１は、２−クロロフェニル基又は２，６−ジクロロフェニル基であり、Ｒ２は、水素原子、メチル基、置換されているＣ３−アルキニル基、又は置換されていてもよいフェニルもしくはピリジル基であり、且つ／あるいはＲ３は、前に定義したような式（ｆ）、（ｇ）、（ｋ）又は（ｍ）で表される基である。
【０１３７】
最も好ましくは、Ｒ１は、２，６−ジクロロフェニル基であり、且つ／又はＲ２は、水素原子であり、且つ／又はＲ３は、前に定義したような式（ｆ）もしくは（ｇ）で表される基である。
【０１３８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
（１）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（３）  ６−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（４）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（５）  ２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（６）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（７）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（８）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（９）  ８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１０）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１１）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１２）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１３）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１４）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１５）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１６）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１７）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１８）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（１９）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２０）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（（メチルアミノ）メチル）−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２１）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２２）  ８−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２３）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−（ピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２４）  ６−（２−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２５）  ２−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２６）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２７）  ２−（（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（２８）  Ｎ−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアミド；
（２９）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピラミジン−５（６Ｈ）−オン；
（３０）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（３１）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
（３２）  ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；及び
（３３）  ２−（４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸。
【０１３９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が提供される。
【０１４０】
薬学的に許容される適切な賦形剤は、当業者によって公知であり、例えば、脂肪、水、生理食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤化剤、安定剤、乳化剤、分散化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、調味剤又は芳香剤、濃厚化剤、希釈剤、緩衝性物質、溶媒又は可溶化剤、貯蔵効果を達成するための化学物質、浸透圧を修正するための塩、被覆剤又は酸化防止剤、乳糖又はブドウ糖等の糖類、トウモロコシ、小麦又は米のデンプン、ステアリン酸等の脂肪酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水リン酸カルシウム等の無機塩、ポリビニルピロリドン又はポリアルキレングリコール等の合成ポリマー、ステアリルアルコール又はベンジルアルコール等のアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、並びにゼラチン、タルク、植物油及びアラビアゴム等のその他の従来から使用されている添加剤である。
【０１４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含み、１種以上の薬学的に有効なさらなる薬剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
好ましくは、治療法で使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、あるいは式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
好ましくは、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１４５】
がんの治療又は予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１４６】
好ましくは、医薬として使用するための、及び／又はがんの治療もしくは予防で使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド誘導体、あるいは式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
好ましくは、がんを治療又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０１４８】
好ましくは、ヒト又は動物患者におけるがんの治療又は予防方法であって、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１４９】
好ましくは、本発明の化合物は、Ｗｅｅ−１キナーゼに関して約１ｎＭ〜約１，０００ｎＭ、より好ましくは約１ｎＭ〜約５００ｎＭ、又は約１ｎＭ〜約３００ｎＭ、又は約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、又は約１ｎＭ〜約５０ｎＭ、又は約１ｎＭ〜３０ｎＭ、又は約１ｎＭ〜約１５ｎＭ、又は約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。化合物のＷｅｅ−１キナーゼに関するＩＣ５０値を求めるための方法は、後で説明される（実施例参照）。
【０１５０】
本開示又はその好ましい１つもしくは複数の実施形態の要素を紹介する場合、定冠詞「a」、「an」、「the」及び「前記（said）」は、１つ以上の要素が存在することを意味するものと意図される。用語「含む（comprising）」、「包含する（including）」及び「有する（having）」は、挙げられた要素以外のさらなる要素が存在できることを包括し意味するものと意図される。
【０１５１】
前述の詳細な記述は、説明及び例示のために提供され、添付の特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。本明細書中で例示される現在のところ好ましい実施形態の多くの変形形態は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価形態の範囲内に留まる。
【０１５２】
次の非限定的実施例は、本発明をさらに例示する。
【実施例】
【０１５３】
本発明を、これより、いくつかの実施例に関して説明する。
【０１５４】
実施例１〜３３を、後に記載の方法により合成した。後記のように測定されたＩＣ５０値を、次表に示す。
【０１５５】
【表１】
0006412920.tif 000016
【０１５６】
表１
表１中の代表的な実施例に関して、Ｗｅｅ−１、ＨＴ２９  ｐＣＤＣ２、ＨＬＭ、及びｈＥＲＧ活性は次のように分類される：
【０１５７】
【表２】
0006412920.tif 000017
【０１５８】
化合物を、Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅでＩｏｎＷｏｒｋｓパッチクランプ電気生理学を利用して、ヒトｅａｇ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）Ｋ＋チャネルの阻害について試験した。化合物のｈＥＲＧ電流に対する効果に関する混合前シグナル（pre-compound signal）の百分率としての８点濃度−応答曲線を、１１μＭからの３倍段階希釈を使用して作出し、結果をＩＣ５０（μＭ）として報告する。
【０１５９】
実施例化合物１〜３３のすべてが、また、ヒト肝臓ミクロソーム中で改善された安定性を示し、４０未満のＣＬｉｎｔを有する。
【０１６０】
本発明の化合物は、ヒト及び／又はラットの肝細胞のインキュベーションおいて良好な安定性を有する。とりわけ、代表的な実施例７、８、１３、１８、２０は、ヒト肝細胞アッセイにおいて２０μＬ／分／１０６細胞未満の、及び／又はラット肝細胞アッセイにおいて４０μＬ／分／１０６細胞未満のＣＬｉｎｔを有する。
【０１６１】
本発明の化合物は、経口で生物学的に利用可能である。とりわけ、代表的な実施例７、１３及び２０は、ラットにおいて２５％を超える経口バイオアベイラビリティーを有する。
【０１６２】
本発明の化合物は、時間依存性のＣＹＰ阻害を有さない。とりわけ、代表的な実施例１３及び２０は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９又はＣＹＰ２Ｄ６の時間依存性阻害を示さない（３０分の予備インキュベーション±ＮＡＤＰＨに続く、予備インキュベーションなしでの直接阻害ＩＣ５０に対するＩＣ５０の２倍未満の移行）。
【０１６３】
実験の部
略語
ａｑ：水性、ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化、ｈ：時間、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ：液体クロマトグラフィー、ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法、Ｍ：モル濃度、ｍ／ｚ：質量／電荷比、ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸、ＭｅＯＨ：メタノール、ｍｉｎ：分、ＭＳ：質量分析法、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＲ：核磁気共鳴、ＲＴ：保持時間、ＲＴ：室温、ＳＭ：出発原料、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０１６４】
一般的実験条件
溶媒及び試薬
反応中に使用された一般的有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びメタノール）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）からＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）瓶中の無水物の状態で購入し、窒素下で適切に取り扱った。水は、Ｅｌｇａ  ＰＵＲＥＬＡＢ  Ｏｐｔｉｏｎ−Ｑを使用して脱イオン化した。使用される（すなわち、後処理及び精製のための）その他のすべての溶媒は、一般にＨＰＬＣ級とし、種々の商業的供給源から供給されたままで使用した。特記しない限り、すべての出発原料は、商業的供給業者から購入し、供給されたままで使用した。
【０１６５】
マイクロ波合成
特記しない限り、マイクロ波実験は、Ｓｙｎｅｒｇｙ  １．５ソフトウェアで制御されるＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）／Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ２４（商標）装置を使用して実行した。別の事例では、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｅｉｇｈｔを使用した。双方の機械とも、良好な再現性を与え、６０〜２５０℃の範囲の温度、及び最大で２０バールまでの圧力に制御する。
【０１６６】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ装置を使用して達成された。特記しない限り、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジカラム（１０〜３４０ｇ）を、化合物の極性に応じた指定の溶媒系及び適切な溶媒グラジエントと一緒に使用した。より極性及び塩基性の化合物の場合、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰカートリッジカラム（１１ｇ）を使用した。
【０１６７】
ＮＭＲ分析
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光計を使用して外界温度で記録された。すべての化学シフト（δ）は、ｐｐｍで表現される。残留溶媒のシグナルを内部標準として利用し、特徴的な溶媒ピークを、J. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515中に概説されている参照データに対して補正し、別の事例では、ＮＭＲ用溶媒にテトラメチルシランを含有しており、それを内部標準として使用した。
【０１６８】
高速液体クロマトグラフィー
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを測定するための液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）実験は、次の方法の１つを使用して実施した。
【０１６９】
方法Ａ：装置は、ダイオードアレイＵＶ検出器及びオートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ装置に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０シングル四重極質量分析計から構成される。分析計は、正及び負イオン方式で作動するマルチモードイオン化源（エレクトロスプレー及び常圧化学イオン化）から構成される。ＬＣＭＳ実験は、提出された各サンプルに関して、次の条件を使用して実施した：ＬＣカラム：４０℃で維持されたＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ＲＲＨＤ  １．８μｍ  ５０×２．１ｍｍ。移動相：Ａ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸／水、Ｂ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸／アセトニトリル。
【０１７０】
【表３】
0006412920.tif 000018
【０１７１】
方法Ｂ：装置は、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣ装置及び２００箇所オートサンプラーを備えたＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ質量分析計から構成された。ＬＣ装置は、インラインＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＤＡＤ検出器並びに正及び負イオン方式で作動するＥＳＩ源に連結された。ＬＣＭＳ実験は、提出された各サンプルに関して、次の条件を使用して実施した：ＬＣカラム：Ｌｕｎａ  ３μｍ  Ｃ１８  ５０×２ｍｍ。移動相：Ａ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸／水、Ｂ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸／アセトニトリル。
【０１７２】
【表４】
0006412920.tif 000019
【０１７３】
分取高速液体クロマトグラフィー
装置は、多波長検出器及びオートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００分取ＬＣ装置に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１２０シングル四重極質量分析計から構成された。質量分析計は、正及び負イオン方式で作動するマルチモードイオン化源（エレクトロスプレー及び常圧化学イオン化）を使用した。画分の収集は、質量でトリガーされた（マルチモードの正及び負イオン）。精製実験は、特記しない限り、塩基性条件下で、典型的にはＨＰＬＣの方法Ａを使用して見出された保持時間によって決められた適切な溶媒グラジエントで実施した。塩基性条件が不成功であった場合には、酸性条件を採用した。
【０１７４】
塩基性条件：ＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭ  １９×５０ｍｍカラム、室温。移動相：Ａ）０．１％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム／水、Ｂ）水酸化アンモニウムを０．１％（ｖ／ｖ）含有する９５：５のアセトニトリル／水。実験の総時間は、約１０分であり、実施例の方法を示す：
【０１７５】
【表５】
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【０１７６】
酸性条件：ＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭ  １９×５０ｍｍカラム、室温。移動相：Ａ）０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸／水、Ｂ）ギ酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する９５：５のアセトニトリル／水。実験の総時間は、約１０分であり、実施例の方法を示す：
【０１７７】
【表６】
0006412920.tif 000021
【０１７８】
純粋な画分を合わせ、特記しない限り、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２  Ｅｌｉｔｅを使用して濃縮した。
【０１７９】
命名
特記しない限り、構造の命名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の「Ｃｏｎｖｅｒｔ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ」機能を使用して決定した。
【０１８０】
実施例１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１８１】
【化１５】
0006412920.tif 000022
ステップ１：Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド：４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）［市販品］と２，６−ジクロロアニリン（４．４０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）との撹拌されたクロロベンゼン（１００ｍＬ）中溶液に、三塩化リン（２．３７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を、窒素下に１３５℃で添加した。３時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと２Ｍ炭酸ナトリウム（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去して、淡黄色固体として標題化合物（６．８６ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝３２８、３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（５．０８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４９ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。反応混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、反応が完結していないので、さらにＤＭＦ−ＤＭＡ（１．０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応が完結していないので、さらにＤＭＦ−ＤＭＡ（０．５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと１：１の水／ブラインとの間に分配し、分離し、抽出（ジエチルエーテル×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（２．３８ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３３８、３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（２３．０ｇ、推定０．１０２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（３０．５ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝５６７、５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ステップ４：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液とＤＣＭとの間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）した。溶媒を真空中で除去して、黄色固体として標題化合物（２４．９ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝４６７，４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０１８５】
実施例２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１８６】
【化１６】
0006412920.tif 000023
ステップ１：８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：４ｍＬの密閉バイアル瓶中で、６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌されたアセトニトリル（１．０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（５．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、窒素下に８０℃で添加した。１６時間後、ＬＣＭＳ分析は、生成物／ＳＭの２：１混合物であることを示した。さらなるＮＢＳ（２．６ｍｇ、０．５当量）を添加した。さらに１時間後、反応混合物を１０％重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭによって分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（９．５ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４７分，ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：４ｍＬバイアル瓶中で、８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（６．４μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の前もって脱気された１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．９ｍｇ、１．１４μｍｏｌ）を添加した。容器をシールし、１００℃まで加熱した。１６時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、白色固体として標題化合物（６．１ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３５２、３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（メチルチオ）ピリド［４．３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（４．５ｍｇ、推定０．０２０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１．５時間後、ＤＩＰＥＡ（９．０μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）［市販品］／トルエン（０．５ｍＬ）を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、カラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色オイルとして標題化合物（５．４ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝５８１、５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ステップ４：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．４ｍｇ、９．２９μｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物をＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、分取ＨＰＬＣによる精製を必要とする材料を得た。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（２．０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８５分，ｍ／ｚ＝４８１，４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ），３．０１（ｔ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
実施例３：６−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１９１】
【化１７】
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ステップ１：Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド：４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と２−クロロピリジン−３−アミン（６９．８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）との撹拌されたクロロベンゼン（２．０ｍＬ）中溶液に、三塩化リン（０．０４７ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、窒素下に１３５℃で添加した。１６時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（５３．３ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ２：６−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（５３．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．０４８ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。反応混合物を１５０℃まで加熱した。２０時間後、反応混合物を、ジエチルエーテル及び１：１のブライン／水を使用して分配し、分離し、抽出（２×ジエチルエーテル）し、合わせた有機相を乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（１８．２ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．００分、ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１８．２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１５．５ｍｇ、推定０．０６９ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（１４．３ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ４：６−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色固体として標題化合物（７．０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．６２分，ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ）。
【０１９５】
実施例４：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１９６】
【化１８】
0006412920.tif 000025
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）アニリン（３３．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（４０．６ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８７分，ｍ／ｚ＝４９８，５００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），１．１４（ｔ，６Ｈ）。
【０１９７】
実施例５：２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０１９８】
【化１９】
0006412920.tif 000026
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３５．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。２２時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、材料を得て、それを、メタノールと共に磨り潰すことによってさらに精製して、明黄色固体として標題化合物（４７．５ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝５０９，５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
実施例６：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２００】
【化２０】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＞７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び４−（４−アミノフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（３６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。２２時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、明黄色固体として標題化合物（４１．２ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝５１６，５１８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），３．１７（ｔ，４Ｈ）。
【０２０１】
実施例７：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２０２】
【化２１】
0006412920.tif 000028
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４７．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１８時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（５９．７ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝５８１、５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去して、黄色固体として標題化合物（４６．４ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９０分，ｍ／ｚ＝４８１，４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），２．９１（ｔ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例８：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２０５】
【化２２】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び（５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタノール（３６．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とする素材を得て、淡黄色固体として標題化合物（２５．９ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０分，ｍ／ｚ＝５１１，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例９：８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２０７】
【化２３】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９８．４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（４．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（６１．１ｍｇ、推定０．２７３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７２．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、褐色固体として標題化合物（１２５ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ２：８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（２×ＤＣＭ）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体として標題化合物（２．５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ）３．１４（ｔ，４Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ）。
【０２０９】
実施例１０：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ
【０２１０】
【化２４】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（３０．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とする材料を得た。純粋な画分を真空中で濃縮し、残った残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液［約３当量の１Ｍ  ＨＣｌ／メタノール溶液］を、撹拌しながら滴加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（３６．２ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８９分，ｍ／ｚ＝４８０，４８２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
実施例１１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ
【０２１２】
【化２５】
0006412920.tif 000032
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３８．３ｍｇ、推定０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アニリン（２６．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。得られた材料は、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とした。純粋な画分を真空中で濃縮し、残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液［約３当量の１Ｍ  ＨＣｌ／メタノール溶液］を、撹拌しながら滴加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を凍結乾燥して、黄色固体として標題化合物（３１．２ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７９分，ｍ／ｚ＝４５４，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ）３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）。
【０２１３】
実施例１２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ
【０２１４】
【化２６】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（７２．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。純粋な画分を真空中で濃縮し、残った残留物をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０．１０５ｍＬ、１．４７８ｍｍｏｌ）／メタノール（１．５ｍＬ）［約５当量の１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液］を撹拌しながら添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を凍結乾燥して、さらなる精製を必要とする材料を得た。残留物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを添加して、溶液から生成物を沈殿させた。沈殿物を、さらなるジエチルエーテルを使用して磨り潰し、得られた材料を凍結乾燥して、淡黄色固体として標題化合物（４１．４ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８１分，ｍ／ｚ＝５１１，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），３．３３（見かけ上ｔ，２Ｈ）溶媒が重複，３．０５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
実施例１３：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ
【０２１６】
【化２７】
0006412920.tif 000034
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（１４９ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５９７、５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物をメタノールに溶解し、５当量の１Ｍ  ＨＣｌ／メタノール溶液［注、ＭｅＯＨにＡｃＣｌを添加して調製］を添加した。３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を凍結乾燥して、さらなる精製を必要とする材料を得た。材料をＭｅＯＨに溶解し、ジエチルエーテルを添加して生成物を沈降させた。得られた沈殿物を、さらなるジエチルエーテルを使用して磨り潰し、残留溶媒を真空中で除去した。残った残留物を凍結乾燥して、淡黄色固体として標題化合物（１０１ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８１分，ｍ／ｚ＝４９７，４９９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），３．３４（ｔ，４Ｈ）。
【０２１８】
実施例１４：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２１９】
【化２８】
0006412920.tif 000035
ステップ１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（３（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：１０ｍＬバイアル瓶中で、８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３３．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の前もって脱気されたトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ、３．０μｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．２ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を添加した。反応容器をシールし、マイクロ波条件（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）下に１００℃（最高限度８０Ｗ）で１５分間加熱した。反応が完結していないので、反応を１００℃（最高限度８０Ｗ）で１５分間再実施した。反応が完結していないので、反応を１２０℃で２０分間再実施した。反応混合物をジエチルエーテルと１：１の水／ブラインとの間に分配し、分離し、抽出（ジエチルエーテル×３）し、有機相を乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色オイルとして標題化合物（３４．３ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４７６、４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−８−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３４．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１８．６ｍｇ、推定０．０８３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（１５．５ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝７１９、７２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ３：６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−（３−ジヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−８−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパ−１−イン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボンキシレート（１５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。４時間後、溶媒を真空下で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体として標題化合物（６．５ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝５３５，５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．００−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，４Ｈ），２．９２（ｔ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
実施例１５：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２３】
【化２９】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（５７．４ｍｇ、推定０．２５６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、さらなるｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ）を添加した。さらに１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４２．４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（５０．８ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７８分，ｍ／ｚ＝４８１，４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｔ，４Ｈ），２．６４（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例１６：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ
【０２２５】
【化３０】
0006412920.tif 000037
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、さらなるｍＣＰＢＡ（３０ｍｇ）を添加した。さらに１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［ＷＯ２０１１／１４０００９中の文献法（実施例６４中の中間体）により調製］／トルエン（０．５ｍＬ）を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（５８．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝５５６、５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン，ＨＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５８．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、５当量の約１Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（塩化アセチル（０．０３７ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨに添加して前もって調製）で処理した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を凍結乾燥して、暗黄色固体として標題化合物（４８．７ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｘ）：ＲＴ＝０．７８分，ｍ／ｚ＝４５６，４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
実施例１７：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２８】
【化３１】
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６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アニリン（７１．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）［ＷＯ２００８／０６５１９９中の文献法（実施例Ｄ．５及びＤ．６）により調製］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。得られた材料は、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とした。得られた材料は、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によるさらなる精製を必要とし、黄色固体として標題化合物（５９．０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４分，ｍ／ｚ＝５０９，５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８−５９（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｔ，４Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例１８：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２３０】
【化３２】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）［J. Med. Chem., 2011, 54(13), 4638-4658中の文献法（化合物９ｂ及び１０ｄ）により調製］と１０％パラジウム／炭素（０．２４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）との撹拌されたエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（１．４７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で注意して［注：発熱］添加した。１６時間後、反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物を重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間に分配し、分離し、さらなるＤＣＭ（２×１５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去して、淡褐色泡状物として標題化合物（１．４０ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。純粋な画分を濃縮して、淡黄色固体として標題化合物（５９．７ｍｇ，３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝５９７、５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ３：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５９．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とする材料を得た。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（１４．５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７５分，ｍ／ｚ＝４９７，４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ，重複溶媒），２．９９（ｔ，４Ｈ），２．９１（ｔ，４Ｈ）。
【０２３３】
実施例１９：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２３４】
【化３３】
0006412920.tif 000040
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１０２ｍｇ、推定０．４５５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノアニリン（５２．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。２０時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（４９．１ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２３分，ｍ／ｚ＝４６８，４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ）。
【０２３５】
実施例２０：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（（メチルアミノ）メチル）−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２３６】
【化３４】
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ステップ１：２−モルホリノ−５−ニトロベンズアルデヒド：２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（粗製３．２ｇ、８５％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ２：Ｎ−メチル−１−（２−モルホリノ−５−ニトロフェニル）メタナミン：重炭酸ナトリウム（０．３５６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中懸濁液に、２−モルホリノ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ／ＭｅＯＨ）（１．２７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で撹拌した。４時間後、反応物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物をＤＣＭとブラインとの間に分配し、分離し、さらなるＤＣＭを使用して抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（粗製、４５０ｍｇ、８５％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ−３０（ＣＨ３ＮＨ）］＋。
【０２３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−モルホリノ−５−ニトロベンジル）カルバメート：Ｎ−メチル−１−（２−モルホリノ−５−ニトロフェニル）メタナミン（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．４６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインを使用して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（粗製、６２２ｍｇ、９９％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ−５６（ｔＢｕ）］＋。
【０２３９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−モルホリノベンジル（メチル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−モルホリノ−５−ニトロフェニル）カルバメート（６４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（１９４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残った残留物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、有機相を、ブラインを使用して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標題化合物（粗製、５８０ｍｇ、９９％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルホリノベンジル（メチル）カルバメート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１０２ｍｇ、推定０．４５５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−モルホリノベンジル（メチル）カルバメート（９５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（３２．７ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝６１１、６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ６：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（（メチルアミノ）メチル）−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−モルホリノベンジル（メチル）カルバメート（３２．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。２時間後、反応が完結していないので、さらなるＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（１６．２ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４分，ｍ／ｚ＝５１１，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），２．９３（ｔ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例２１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２４３】
【化３５】
0006412920.tif 000042
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１０２ｍｇ、推定０．４５５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（６５．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製を必要とする材料を得た。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（３９．８ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０分，ｍ／ｚ＝５１１，５１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｔ，４Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ）。
【０２４４】
実施例２２：８−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２４５】
【化３６】
0006412920.tif 000043
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート：１０ｍＬバイアル瓶中で、８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（３７．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の前もって脱気されたトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ、３．０μｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．２ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を添加した。反応容器をシールし、マイクロ波条件（ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ／Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）下に１００℃（最高限度８０Ｗ）で１５分間加熱した。変換が完結していないので、反応を１００℃（最高限度８０Ｗ）でさらに４５分間再実施した。反応混合物をジエチルエーテルと１：１の水／ブラインとの間に分配し、分離し、抽出（ジエチルエーテル×３）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（４５．４ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４９１、４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（４５．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（３１．９ｍｇ、推定０．１４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノアニリン（１６．４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色オイルとして標題化合物（１９．８ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝６２１、６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ３：８−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（４５．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（１２．０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８３分，ｍ／ｚ＝５２１，５２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，４Ｈ）。
【０２４８】
実施例２３：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−（ピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２４９】
【化３７】
0006412920.tif 000044
ステップ１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（ピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：１０ｍＬバイアル瓶中で、８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１３．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７０．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の前もって脱気された１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ）を添加した。容器をシールし、１２０℃で２０分間照射した（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ／Ｅｘｐｌｏｒｅｒ２４）。変換が完結していないため、反応を同一条件下で再実施した。反応混合物を、真空中で濃縮して１，４−ジオキサンを除去し、続いてＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配した。層を分離し、水相を抽出（ＤＣＭ×２）し、合わせた有機相を乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（２５．０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４１５、４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（ピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１５．６ｍｇ、推定０．０６９３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（１５．５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝６４４、６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ３：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−８−（ピリジン−３−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８ｍｇ、９．０μｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体として標題化合物（４．５ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７６分，ｍ／ｚ＝５４４，５４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｄ，４Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｄ，４Ｈ）。
【０２５２】
実施例２４：６−（２−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２５３】
【化３８】
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ステップ１：Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド：４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び２−クロロアニリン（０．２８５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌されたクロロベンゼン（１０ｍＬ）中溶液に、三塩化リン（０．２３７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を、窒素下に１３５℃で添加した。１時間後、反応混合物を放冷し、ＤＣＭと２Ｍ炭酸ナトリウム（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去して、黄色固体として標題化合物（６９９ｍｇ、８８％）を得た。これを、さらなる精製なしで次のステップに進めた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２：６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（６９９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．３８２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。反応混合物を１５０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル及び１：１のブライン／水を使用して分配し、分離し、１：１のブライン／水でさらに洗浄し、有機相を乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（３９１ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（８５ｍｇ、推定０．３８０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１７２ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）［市販品］を、逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（１３４ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ４：６−（２−クロロフェニル）−２−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（５６．１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），３．００（ｔ，４Ｈ），２．８９（ｔ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
実施例２５：２−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２５８】
【化３９】
0006412920.tif 000046
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（１０２ｍｇ、推定０．４５５ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート（６５．７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を、逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１８時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色ゴム状物として標題化合物（５９．９ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝５１２、５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ２：２−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンジルカルバメート（５９．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（３３．７ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８０分，ｍ／ｚ＝４１２，４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，  １Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６０】
実施例２６：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２６１】
【化４０】
0006412920.tif 000047
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、さらなるｍＣＰＢＡ（２３ｍｇ）を添加した。さらに１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５６．６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（４１．８ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４分，ｍ／ｚ＝４８１，４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
実施例２７：２−（（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２６３】
【化４１】
0006412920.tif 000048
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。２０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１８時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（１２５ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝６０１、６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ２：２−（（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（９．４ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８８分，ｍ／ｚ＝５０１，５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｓ，８Ｈ）。
【０２６５】
実施例２８：Ｎ−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアミド
【０２６６】
【化４２】
0006412920.tif 000049
ステップ１：Ｎ−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアミド：１０ｍＬバイアル瓶中で、８−ブロモ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１０．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４ｍｇ、２．４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の前もって脱気された、撹拌された１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．２ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を、室温で添加した。容器をシールし、１００℃まで加熱した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと水との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）した。溶媒を真空中で除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、白色固体として標題化合物（８．０ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝３９５、３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（８−アセトアミド−６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：Ｎ−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアミド（８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（１．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（５．２４ｍｇ、推定０．０２３ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（１０．６μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）［市販品］／トルエン（０．５ｍＬ）を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を室温まで放冷し、ＫＰ−ＮＨカラム上に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（３．７ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝６２４、６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ３：Ｎ−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アセトアミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（８−アセトアミド−６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７ｍｇ、５．９μｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体として標題化合物（１．１ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝５２４、５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例２９：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７０】
【化４３】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７８ｍｇ、推定０．３４８ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、黄色固体として標題化合物（８５．８ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝５８５、５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去して、黄色固体として標題化合物（６６．６ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８６分，ｍ／ｚ＝４８５，４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，８Ｈ）。
【０２７２】
実施例３０：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７３】
【化４４】
0006412920.tif 000051
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（１９．６ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝６０３、６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（３，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和（水）溶液との間に分配し、分離し、抽出（ＤＣＭ×２）し、乾燥（Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）し、溶媒を真空中で除去し、材料を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、類白色固体として標題化合物（７．８ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８９分，ｍ／ｚ＝５０３，５０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｔ，４Ｈ），２．９５（ｔ，４Ｈ）。
【０２７５】
実施例３１：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７６】
【化４５】
0006412920.tif 000052
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（５６．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。純粋な画分を濃縮して、黄色固体として標題化合物（３１．１ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７６分，ｍ／ｚ＝４８２，４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｔ，４Ｈ），２．５９（ｔ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例３２：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７８】
【化４６】
0006412920.tif 000053
６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトルエン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（純度＜７７％）（７７ｍｇ、推定０．３４２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、窒素下に室温で添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６４．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）［市販品］を逐次的に添加し、６０℃まで昇温した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ＫＰ−ＮＨカラム上に直接的に負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製した。得られた材料は、ＫＰ−Ｓｉｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による再精製を必要とした。得られた材料は、分取ＨＰＬＣによる再精製を必要とした。純粋な画分を濃縮し、得られた材料を凍結乾燥して、白色固体として標題化合物（１０．２ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．７９分，ｍ／ｚ＝５０９，５１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例３３：２−（４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸
【０２８０】
【化４７】
0006412920.tif 000054
ステップ１：エチル２−（４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート：６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．０２４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、窒素下に０℃で添加した。１時間後、温度を室温まで上昇するままにした。２時間後、反応が完結していないので、さらなるトリエチルアミン（３０μＬ）及びブロモ酢酸エチル（１２μＬ）を添加した。さらに２時間後、反応が完結していないので、さらなるトリエチルアミン（３０μＬ）及びブロモ酢酸エチル（１２μＬ）を添加した。さらに１６時間後、溶媒を真空中で除去し、残った残留物を、ＫＰ−ＮＨカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）で精製して、淡黄色固体として標題化合物（６８．７ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝５５３、５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ２：２−（４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸：エチル２−（４−（４−（（６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート（６８．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌されたメタノール（１０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中懸濁液に、水酸化リチウム（２９．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温で添加した。５時間後、反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（水）溶液を添加してｐＨ３まで酸性化した。得られた沈殿物を、真空濾過で捕集し、水（３×５ｍＬ）及びジエチルエーテル（３×５ｍＬ）を逐次的に使用して洗浄した。得られた材料を凍結乾燥して、類白色固体として標題化合物（５９．５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝０．８４分，ｍ／ｚ＝５２５，５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，８Ｈ）。
【０２８２】
方法１：Ｗｅｅ−１キナーゼ活性の測定
Ｗｅｅ−１活性の測定では、市販のペプチドであるポリ（Ｌｙｓ  Ｔｙｒ（４：１））臭化水素酸塩を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、基質として使用した。活性化されたＷｅｅ−１キナーゼ（ＰＶ３８１７）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、ＡＤＰ−Ｇｌｏ発光キットをＰｒｏｍｅｇａから購入した。
【０２８３】
すべての反応は、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び２０ｍＭ塩化マグネシウムを含有し、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン及び２ｍＭ  ＤＴＴで補足された反応用緩衝液中、６０μＬの容積で行った。化合物を緩衝液で段階希釈し、各濃度の５μＬを、白色３８４ウェルプレート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ６１８６）中にピペットで移送した。Ｗｅｅ−１酵素の５μＬのアリコートを各ウェルに添加し、酵素と阻害薬との混合を確実にするため、プレートを１分間遠心した。
【０２８４】
プレートを室温で３０分間インキュベートした後、２．０μｇ／ｍＬの基質及び３０μＭ  ＡＴＰを５μＬのアリコートで添加した。プレートを１分間遠心し、室温で１時間インキュベートした。
【０２８５】
各ウェルに１５μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ停止試薬を添加して反応をクエンチし、未変換ＡＴＰを枯渇させた。プレートを、暗所において室温でさらに４０分間インキュベートした。
【０２８６】
各ウェルに３０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏキナーゼ検出試薬を添加し、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、ルシフェラーゼによるルシフェリンの生成を触媒した。プレートを、１分間振盪し、暗所においてさらに１時間インキュベートした。
【０２８７】
各ウェルからの発光を、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ４  ＨＤプレートリーダーを使用して検出し、試験された各阻害薬に関してキナーゼ活性のパーセント阻害を計算した。キナーゼと阻害薬との特異的相互作用を確実にするため、陽性（キナーゼのみ）及び陰性（キナーゼなし）対照を各プレートに添加した。各阻害薬に関するＩＣ５０濃度を、パーセントキナーゼ阻害を阻害薬の濃度に対してプロットすることによって計算し、非線形回帰フィッティングによって曲線を作出した。
【０２８８】
方法２：ｃｄｃ２のＴｙｒ１５でのリン酸化に対する化合物の効果の測定
結腸直腸がん細胞株ＨＴ−２９及びＨＣＴ−１１６を、ＡＴＣＣから購入し、１０％ウシ胎児血清で補足されたＭｃＣｏｙ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で定型的に維持した。
【０２８９】
細胞を、それらの増殖容器からトリプシン処理し、計数し、６０００個の細胞を含有する１００μＬの細胞懸濁液を、黒色９６ウェルＣｏ−ｓｔａｒプレート中にピペットで移送し、一夜インキュベートし、３７℃の温度、５％ＣＯ２雰囲気で表面に接着させた。試験化合物をＤＭＳＯで製剤化し、ウシ胎児血清で補足された培地で希釈した。インキュベーション培地を吸引により除去し、希釈された薬物で補足された培地を各ウェルに添加した。
【０２９０】
プレートを、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気でさらに８時間インキュベーターに戻した。インキュベーション後、薬物で補足された培地を各ウェルから吸引し、細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１ｍＭグリセロリン酸、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、及び１μｇ／ｍＬのロイペプチンを含有する１００μＬの細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃９８０３）を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、４℃で３０分間インキュベートした。プレート上のサンプルを、必要とされるまで、−８０℃で急速凍結した。
【０２９１】
アッセイを再開する直前に、サンプルプレートを解凍し、４℃で１０分間遠心し、上清を第２の試験管又は９６ウェルプレートに移送した。
【０２９２】
細胞上清をサンプル希釈用緩衝液と１：１の比率で混合し、１分間渦撹拌した。希釈された１００μＬのサンプルを、ホスホ−ｃｄｃ２（Ｔｙｒ１５）に対するウサギポリクロナール抗体を含有する事前被覆プレート（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰａｔｈＳｃａｎキット＃７１７６）中にピペットで移送した。プレートをシールし、４℃で一夜インキュベートした。
【０２９３】
プレートのシールを取り去り、ウェルの内容物を吸引し、続いて２００μＬの希釈された洗浄用緩衝液で５分間３回洗浄した。各洗浄の間に、すべてのキット溶液の除去を確実にするため、プレートを吸取り紙上にしっかりとタップした。各ウェルに１００μＬのキット検出抗体を添加し、プレートを再シールし、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、洗浄し、前記と同様の方式で処理した。
【０２９４】
各試験ウェルに１００μＬの西洋ワサビペルオキシダーゼに連結された二次抗体を添加し、プレートをシールし、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを前記のように洗浄し、続いて１００μＬの３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ試薬）を添加した。プレートをシールし、室温で３０分間インキュベートした。
【０２９５】
各ウェルに１００μＬの停止溶液を添加し、分光測定に先立って、プレートの底面を毛羽のないティッシュで拭き取った。停止溶液の添加から３０分以内に、各ウェルから吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
【０２９６】
ホスホ−ｃｄｃ２のパーセンテージを、ＤＭＳＯ対照に比較して計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、阻害薬の濃度に対してプロットした。非線形回帰分析を使用してデータのフィッティングを行い、ＩＣ５０値を求めた。
【０２９７】
ヒト肝臓ミクロソームを使用するＣＬｉｎｔ推定値の決定方法
試験化合物（最終濃度＝１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度＝０．１％）を、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でヒト肝臓ミクロソーム（タンパク質０．５ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃でインキュベートした。ＮＡＤＰＨ（最終濃度１ｍＭ）／０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を添加して反応を開始した。２、５、１０、１５、２０、３０、４０及び５０分の時点で、４０μＬのアリコートを取り出した。８０μＬの氷冷メタノール中で反応をクエンチした。続いて、サンプルを一夜凍結し、次いで３５００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心した。上清を取り出し、分析プレート中に移送し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０２９８】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの方法：
すべてのサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｅｖｏ  ＴＱＤ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−Ｃｌａｓｓで分析した。Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  １．７μｍカラムを使用し、移動相は、調整剤としてギ酸を０．１％含有する水及びメタノールとした。分析は、多点反応モニタリングにより、条件は、各試験化合物に対して最適化された。
【０２９９】
データ解析：
ｌｎピーク面積の時間に対するプロットから、直線の勾配を求める。続いて、半減期及び固有クリアランスを、次の式を使用して計算する。
【０３００】
【数１】
0006412920.tif 000055
【０３０１】
以下の表２は、本発明の代表的化合物の５０種のキナーゼのパネルに対する選択性を示す（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅを使用して評価）。予想外に、本発明による代表的なＷｅｅ−１阻害薬は、ＢＭＣＬ、２００５、ｐ１９３１に記載の代表的化合物に比べてより大きな選択性を示す。
【０３０２】
【表７】
0006412920.tif 000056
0006412920.tif 000057
【０３０３】
表２
【化４８】
0006412920.tif 000058
化合物１：Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1931-1935.