(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし(a)、(b)、(c)および(d)の合計が製剤の100重量%と等しく、100μm未満の粒径の微粉画分が10重量%未満であり、平均粒径D0[4,3]が180〜350μmであり、成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤。
【請求項２】
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体である、請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項４】
成分(b)がN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体である、請求項1から3のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
成分(b)がN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、請求項1から4のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
成分(b)がN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、請求項1から5のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
成分(b)がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体である、請求項1または2に記載の製剤。
【請求項８】
成分(c)がポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリドならびにアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
成分(d)が抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、請求項1から8のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
成分(d)がアスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシトルエンである、請求項1から9のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1から10のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項1から11のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
粒子製剤が、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする噴霧乾燥凝集により得られる、請求項1から12のいずれかに記載の粒子製剤の製造方法。
【請求項１４】
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
噴霧溶液の固形分が10〜50重量%で変化し得る、請求項13または14に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ(i)が、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることにより行われる、請求項13から15のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、少なくとも1種の親水性ポリマー、任意選択で追加的な界面活性物質および任意選択で追加的な医薬添加物からなり、100μmのメッシュサイズのふるいを通る微粉画分が10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤に関する。更に、本発明は、その製剤の製造方法および医薬製剤における可溶化組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
界面活性剤が水性媒体中における疎水性の有効成分の溶解性を強化するために使用可能であり、そのためにその有効成分の生体利用効率を改善することはよく知られている。
【０００３】
種々の界面活性剤の中では、水溶性ビタミンE誘導体が溶解性を強化するための潜在的な作用剤として知られている。よく知られている水溶性ビタミンE誘導体は、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール、例えばコハク酸トコフェリルポリエチレン1000(TPGS)である。例えば、TPGSを脂溶性ビタミンのための可溶化剤として使用できることが米国特許第3,102,078号から知られている。
【０００４】
蝋様の性質のために、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコールは扱いが難しい。この欠点を克服するために多くの試みがなされてきた。
【０００５】
米国特許第5,179,122号には、TPGSが微晶性セルロース、デンプンまたは無機物質などの不活性担体に吸収または吸着された固体組成物が記載されている。
【０００６】
国際公開公報第01/00175号には、補助剤マトリクス中の有効成分の固溶体である機械的に安定な医薬剤形が開示されている。このマトリクスはN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体および液体または半固体の界面活性剤を含む。
【０００７】
国際公開公報第01/91727号には、少なくとも1種の活性物質と、脂質成分、結合剤成分および任意選択で追加的補助剤を含む製剤基剤とを含む自己乳化する活性物質製剤が開示されている。
【０００８】
国際公開公報第00/57854号には可塑性で成型可能なマトリックス形成補助剤および10重量%を超え40重量%までの、20℃で液体であるかまたは20〜50℃の滴点を有する、HLBが2〜18である界面活性物質を含む、機械的に安定な医薬剤形が開示されている。その補助剤は噴霧乾燥または溶融押出により調製される。
【０００９】
国際公開公報第2005/039551号には、HIVプロテアーゼの阻害剤のための改善された経口生体利用効率を与える固体医薬剤形が開示されている。この剤形は少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害剤と少なくとも1種の医薬として許容される水溶性ポリマーおよび少なくとも1種の医薬として許容される界面活性剤との固体分散体を含む。そのような医薬として許容される水溶性ポリマーはTgが少なくとも50℃である。
【００１０】
米国特許出願公開第2005/0208082号には、ビタミンEのTPGSとリノール酸との混合物を含む可溶化組成物が開示されている。
【００１１】
米国特許出願公開第2005/0236236号には、疎水性薬剤、ビタミンE物質および界面活性剤を含む疎水性薬剤の投与のための医薬組成物が開示されている。
【００１２】
国際公開公報第2008/009689号には、トコフェリル化合物のポリアルキレングリコール誘導体および少なくとも1種のポリアルキレングリコール脂肪酸モノエステルまたはジエステルを含む可溶化組成物が開示されている。この組成物は成分の溶融押出により得られる。
【００１３】
国際公開公報第2009/130204号には、水溶性マトリクス中に埋め込まれた浸透性改善物質を含む固体組成物が開示されている。この組成物は通常の噴霧乾燥方法により得られる。
【００１４】
既知の製品は、医薬製剤または剤形の安全で信頼できる製造に必要とされる要件を未だ満足させていない。粘着性および比較的多量の微粉のために、物質は自由流動せず、投薬システムおよび機械設備の他の部分を遮断しがちである。既知の物質の他の欠点は粘結性の傾向があり、そのために保存安定性が減少することである。更に他の問題は可溶化組成物の製造中または保存中の蝋状界面活性剤と親水性ポリマーの相分離である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第3,102,078号
【特許文献２】米国特許第5,179,122号
【特許文献３】国際公開公報第01/00175号
【特許文献４】国際公開公報第01/91727号
【特許文献５】国際公開公報第00/57854号
【特許文献６】国際公開公報第2005/039551号
【特許文献７】米国特許出願公開第2005/0208082号
【特許文献８】米国特許出願公開第2005/0236236号
【特許文献９】国際公開公報第2008/009689号
【特許文献１０】国際公開公報第2009/130204号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の問題は、保存において安定な、無塵(dust-free)、無粘着性で、自由流動性があり、混和が容易な、医薬製剤の製造における良好な加工性を提供する、水溶性ビタミンE誘導体および親水性ポリマーに基づく可溶化組成物を提供することであった。更に、有機溶媒は安全性のリスクがある上、許容される残存溶媒含量の問題を回避するために、有機溶媒は可溶化組成物の製造において回避されるべきである。
【００１７】
この問題の解決は、少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、少なくとも1種の親水性ポリマー、任意選択で追加的な界面活性物質および任意選択で追加的な医薬添加物からなり、直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子組成物を提供することにあった。この粒子製剤は水性噴霧溶液を用いる噴霧乾燥凝集方法により得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の組成物は、保存において安定な無塵の粒子製剤であり、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である製剤である。
【００１９】
本発明の組成物は、保存において安定な無塵の粒子製剤であり、
(e)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(f)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(g)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(h)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の微粉画分が粒子の10体積%未満であり、D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は120〜500μm、好ましくは180〜350μm、最も好ましくは200〜300μmの範囲である製剤である。平均粒径はレーザ回折により測定され、その体積平均で示される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ここで開示される全ての実施形態について、粒子製剤のかさ密度は0.2〜0.4g/cm2、好ましくは0.25〜0.35g/cm2の範囲である。
【００２１】
安息角(angle of repose)は35〜50°、好ましくは35〜45°の範囲である。
【００２２】
成分(a)は、水溶性ビタミンE誘導体、好ましくはポリアルキレングリコール誘導体、最も好ましくはコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである。適切なポリエチレングリコール部分は、分子量が300〜10000g/molであるものであり、例えばPEG300、PEG400、PEG1000、PEG15000またはPEG2000である。特に好ましいものは、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール1000、すなわちPEG1000部分を有する製品(TPGS1000)である。
【００２３】
水溶性ビタミンE誘導体は、溶解度が20℃で10%(g/g)超、好ましくは25%(g/g)超である。
【００２４】
TPGS1000は、20℃での水への溶解度が0.1MPaの範囲内の常圧で25%(g/g)超である。
【００２５】
粒子製剤中の成分(a)の量は、組成物の5〜20重量%、好ましくは10〜20重量%で変化できる。
【００２６】
成分(b)は、N-ビニルラクタムの単独または共重合体、セルロース誘導体およびポリアクリル酸ポリマーからなる群より選択される。
【００２７】
1つの好ましい実施形態によると、成分(b)はN-ビニルピロリドンの単独または共重合体である。適切なポリビニルピロリドン単独重合体はK値が12〜100、好ましくはK12〜60を示す(水中1重量%)。この実施形態によると、最も好ましい成分(b)はN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であり、具体的に言えば、N-ビニルピロリドン6部と酢酸ビニル4部から得られる共重合体(コポビドン)である。このような最も好ましい共重合体のK値は20〜40、特に25〜31の範囲である。
【００２８】
別の実施形態によると、成分(b)はN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体であり、K値が25〜50の範囲であり、好ましくは重量比が57:30:13でPEG6000部分を有し、K値が31〜41(エタノール溶液中1重量%)であり、BASF SEのSoluplus (登録商標)として市販されている。
【００２９】
別の好ましい実施形態によると、成分(b)はポリアクリル酸である。この実施形態によると、最も好ましい成分(b)は、アクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体であるKollicoat MAE 30 DPもしくは100Pとして市販されているもの、またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体であるオイドラギットLおよびSとして市販されているもの、またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体であるオイドラギットRLおよびRSとして市販されているものである。
【００３０】
別の好ましい実施形態によると、成分(b)は、セルロース誘導体であり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースであり、好ましくはHPMCASまたはHPMCである。
【００３１】
本発明の別の実施形態によると、粒子製剤は、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシアルキレングリコール、ポロキサマーおよびポリオキシアルキレングリコールグリセリドからなる群より選択される成分(c)を任意選択で含む。別の適切な成分(c)のクラスはアルキレングリコール脂肪酸モノまたはジエステルである。具体例としてはポリオキシル15ヒドロキシステアレート、ポリオキシ40硬化ヒマシ油、分子量が300〜10000の範囲のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルである。
【００３２】
別の実施形態によると、粒子組成物は、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料/殺生物剤からなる群より選択される成分(d)を任意選択で含む。適切な例は天然または合成のトコフェロール、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはブチル化ヒドロキシトルエンである。好ましい殺生物剤は銀イオンである。他の適切な保存料はパラヒドロキシ安息香酸エステル、安息香酸塩、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、チオメルサール(Thiomersal)、クエン酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩である。また、エタノールまたはプロピレングリコールをその溶液の15重量%超の濃度で保存料として使用することできる。
【００３３】
本発明の粒子製剤は、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。
【００３４】
好ましい粒子製剤は、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる。ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。
【００３５】
1つの好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール(TPGS)10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この実施形態によると、TPGS1000が特に好ましい。
【００３６】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)ポリアクリル酸エステル80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。好ましい成分(b)はアクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体である。
【００３７】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)セルロース誘導体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。
【００３８】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。好ましい成分(b)はK値が25〜50の範囲であるN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコール6000の共重合体であり、好ましくはK値が31〜41(エタノール中1重量%溶液)である57:30:13の重量比のものである。
【００３９】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSはTPGS1000が好ましい。
【００４０】
特に好ましい実施形態は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤に関し、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この好ましい実施形態によると、好ましい成分(b)はN-ビニルピロリドン6部と酢酸ビニル4部から得られる。TPGSはTPGS1000が好ましい。
【００４１】
本発明の粒子製剤のために上記の実施形態のどれが選択されるかとは無関係に、この製剤は医薬活性成分を含まない。本発明に従って使用されるビタミンE誘導体は界面活性剤として使用されるが、有効成分としても機能することができる。粒子製剤が「医薬活性成分を含まない」という記述の範囲は水溶性ビタミンE誘導体以外の医薬活性成分を含まないことを意味する。
【００４２】
本発明の粒子製剤は成分の物理的混合物ではないが、機械的処理、例えばふるい分け等により成分が互いに分離できない製剤化された組成物である。
【００４３】
本発明の粒子製剤は、噴霧乾燥凝集方法により得られるものであり、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上の噴霧ノズルにより霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質と接触させ、乾燥した粒子状物質を回収するステップ
を特徴とする。
【００４４】
好ましい実施形態によると、本発明の粒子製剤の製造のための噴霧乾燥凝集方法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
【００４５】
別の好ましい実施形態によると、本発明の粒子製剤の製造のための噴霧乾燥凝集方法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする。
【００４６】
ステップ(i):噴霧溶液の形成
方法(i) a):本発明の1つの実施形態によると、ステップ(i)、すなわち水性噴霧溶液の形成は、まず成分(a)を高い温度で水に溶解し、続いて固体の親水性ポリマーを最初の溶液にブレンドすることにより実施する。任意選択で成分(c)および(d)も最初の溶液にブレンドする。高い温度とは、30〜60℃、好ましくは37〜55℃を意味する。成分の溶解は撹拌下で行うことが好ましい。
【００４７】
方法(i) b):別の実施形態によると、水性噴霧溶液は室温で親水性ポリマーを水に溶解し、固形の成分(a)にブレンドすることにより調製される。このブレンドは撹拌下で行うことが好ましい。任意選択で成分(a)のブレンドは30〜60℃、好ましくは37〜55℃の高い温度で行うことができる。
【００４８】
方法(i) c):別の実施形態によると、成分(a)は溶融され、親水性ポリマーの水溶液にブレンドされる。成分(a)の溶融は40〜75℃、好ましくは55〜65℃で行うことができる。溶融物へのブレンドは撹拌下で行うことが好ましい。
【００４９】
方法(i) d):更に別の実施形態によると、成分(a)の第1の溶液は室温または好ましくは上記(方法(i) a)またはb))の高い温度で形成される。親水性ポリマーの第2の水溶液は別に形成される。この第2の溶液は室温で形成することができる。得られる噴霧溶液は、成分(a)の第1の溶液を第2の溶液にブレンドするか、または第1の溶液に第2の溶液をブレンドすることによるバッチ処理で形成することができる。
【００５０】
方法(i) e):第1および第2の溶液は、例えば第1の溶液の流れを第2の溶液の流れと連続混合槽で混合することにより連続処理でブレンドすることも可能である。
【００５１】
方法(i) d)に関して記述されたように、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることが特に好ましい。
【００５２】
方法(i) a)、b)、c)、d)またはe)のどれを使用するかとは無関係に、以下の条件が適用され、適用可能であれば組み合わせることが可能である。
【００５３】
噴霧溶液の固形分は10〜50重量%、好ましくは20〜40重量%、特に好ましくは20〜35重量%で変化できる。
【００５４】
水溶液中でのビタミンE誘導体の濃度は5〜22重量%、好ましくは8〜19重量%、最も好ましくは9〜17重量%の範囲でありうる。
【００５５】
噴霧溶液は噴霧乾燥凝集装置に導入する前に数時間または一晩保存することが可能である。保存される溶液の温度は37℃〜60℃、好ましくは40℃〜55℃、最も好ましくは48〜52℃の範囲に維持することができる。保存期間中、噴霧溶液の撹拌を維持することが最も好ましい。
【００５６】
任意選択の成分(c)または(d)などの追加の成分は、あらかじめ作られた成分(a)および(b)を含む噴霧溶液それ自体または水溶液もしくは分散体の形態の噴霧溶液にブレンドすることができる。
【００５７】
ステップ(ii):噴霧乾燥凝集
本発明の粒子製剤は、噴霧乾燥凝集として知られる方法により得られる。噴霧乾燥凝集プロセスは、強制的二次凝集として知られる凝集のタイプを特徴とする。噴霧溶液は霧化され、霧化された曇りに微粉が戻されることにより凝集は制御される。定義上、微粉はサイクロンまたはバグフィルタの画分もしくは特定の気流により分離された画分であり、沈殿しておらず、その処理に再利用される最も小さい粒子からなる。方法(ii) a)によると、再利用された乾燥微粉は、噴霧装置の上側部分にある霧化ノズル付近のスプレー塔に導入され、そこで乾燥微粉は噴霧溶液の霧化された滴と衝突して凝集体を形成する。このような微粉の粒径は100μm未満が好ましい。噴霧装置の上側部分はスプレー塔または噴霧装置の上側20体積%を意味する。微粉をノズルまたは回転ディスクなどの霧化装置の付近に導入することにより、微粉と霧化された滴との接触が特に強化される。
【００５８】
好ましい方法(ii) a)はステップ(iii)、すなわち分離した微粉の再循環等と組み合わせる。
【００５９】
方法(iv)によると、流動床は噴霧装置の底で操作することができる。得られる粒子製剤は更に流動床等で乾燥させることが可能である。
【００６０】
最も好ましい実施形態によると、方法(ii) a)および(iii)および(iv)は、特に方法(i) d)と共同して組み合わせられる。
【００６１】
特に、本発明は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤のための噴霧乾燥凝集方法に関し、ただし、成分(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径100μm未満の微粉画分が粒子の10重量%未満であり、この方法は方法(i) d)、(ii) a)、(iii)および(iv)の組み合わせを特徴とする。
【００６２】
この特定の方法の実施形態によると、成分(b)はN-ビニルピロリドン6部と酢酸ビニル4部から得られるものが好ましい。TPGSはTPGS1000が好ましい。
【００６３】
得られる粒子は、特有のラズベリーのような形状であり、時にはブラックベリーのような形状とも呼ばれる。
【００６４】
どの実施形態を使用するかとは無関係に、以下の噴霧乾燥凝集の条件が適用される。
【００６５】
乾燥ガスは空気、窒素または任意の他の不活性ガスである。乾燥ガスとして空気を使用するのが好ましい。乾燥ガスは通常装置の最上部で導入される。1つの実施形態によると、乾燥ガスの大部分は装置の最上部で導入され、乾燥ガスの一部分は装置の底に位置する流動床に導入される。乾燥ガスの大部分はそのガスの60〜90重量%でありうる。気流の量は装置の大きさに依存する。乾燥ガスの温度は、噴霧乾燥装置の最上部での流入温度で通常60〜200℃、好ましくは85〜130℃の範囲である。噴霧装置の底に位置する流動床に導入される乾燥ガスの温度は、流入温度で通常20〜80℃、好ましくは45〜60℃の範囲である。出口温度は、35〜90℃、好ましくは45〜70℃の範囲である。
【００６６】
噴霧は単一成分または二成分のノズルで実行される。あるいは回転ディスクを使用することが可能である。単一成分のノズルは典型的に2〜20MPaの範囲の霧化圧力で操作されるが、二成分のノズルは0.05〜1MPaの圧縮空気を使用する。
【００６７】
好ましい実施形態によると、本発明の方法は、噴霧装置の底で流動床が操作されるような方法で実行される。流動床内の温度は成分(a)の融点よりも低く維持されることが好ましい。
【００６８】
噴霧速度および気流に比べ、戻される微粉の量は装置の大きさに依存する。
【００６９】
乾燥凝集体は分級され、微粉は装置に戻される。
【００７０】
得られる本発明の粒子製剤は、40℃などの高い温度であっても少なくとも3ヶ月間保存しても包装中で安定である。
【００７１】
本発明の実施形態のいずれかに従った製剤は、貫入試験機で耐水包装中に保存された物質の硬度を測定することにより安定性を試験することができる。貫入試験機の試験は所定の条件下で保存の包装がなされた物質に円錐を押し付けるのに必要な力を測定する。この方法は、一定の包装された物質の保存安定性を制御するために使用することができる。
【００７２】
40℃および相対湿度10%で4週間保存後、硬度は6mmの円錐貫入試験機により測定すると1N未満である。12mmの円錐貫入試験機を使用することにより測定された硬度は3N未満である。
【００７３】
本発明の粒子製剤は、粒子製剤を、1種以上の医薬活性成分および任意選択で他の賦形剤または添加物と共に処理することにより医薬製剤または剤形を得るのに使用することができる。
【００７４】
医薬製剤または剤形を得るために粒子製剤を他の原料と処理する1つの方法は、溶融押出方法である。この溶融押出方法は、有効成分または有効成分、医薬として許容されるポリマーおよび本発明の粒子製剤の組み合わせの均質な溶融物を調製するステップ、および固化するまで溶融物を冷却するステップを含む。「溶融」とは、液体またはゴムのような状態への変化を意味し、1つの成分が他の成分に均質に組み込まれるようになることが可能である。典型的には、1つの成分が溶融し、他の成分がその溶融物に溶解して溶液を形成する。溶融は医薬として許容されるポリマーの軟化点より高い温度に加熱することを通常含む。溶融物の調製は種々の方法で行うことができる。成分の混合は溶融物の形成の前、形成中または形成後に行うことができる。例えば、成分はまず混合してからその後溶融するかまたは混合と溶融を同時に行うことができる。一般的に、溶融物は有効成分を効率的に分散するために均質化される。また、最初に本発明の粒子製剤を溶融物に変換し、その後有効成分を混合、均質化することも都合がよいことがある。
【００７５】
一般的に、溶融温度(質量温度)は100〜350℃、好ましくは100〜300℃の範囲である。もし、1つ以上の潤滑剤が添加されるならば、低い方の温度は50℃でありうる。
【００７６】
有効成分はアルコール、脂肪族炭化水素またはエステルなどの適切な溶媒中の溶液または分散体として使用することができる。使用可能な別の溶媒は液体の二酸化炭素である。溶媒は溶融物の調製にあたり、蒸発等により除去される。種々の添加物が溶融物中に含まれうる。添加物は例えばコロイダルシリカなどの流動調節剤、潤滑剤、増量剤(充填剤)、可塑剤、抗酸化剤などの安定剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャまたは微生物の攻撃に対する安定剤である。溶融および/または混合はこの目的のために、一般的に使用される装置で行われる。特に好適なものは押出成形機またはニーダーである。適切な押出成形機は、単軸スクリュー押出成形機、かみ合い型スクリュー押出成形機または多軸スクリュー押出成形機であり、好ましくは二軸スクリュー押出成形機であり、共回転または反対回転することができ、溶融物を混合または分散させるために任意選択でニーディングディスクまたは他のスクリュー素子を備える。作業温度も押出成形機の種類または使用される押出成形機内部の形状の種類により決定される。押出成形機内での溶融、混合および成分の溶解に必要なエネルギーの一部は加熱素子により提供することができる。しかしながら、押出成形機内の物質の衝突やせん断も混合物へ実質的なエネルギー量を提供し、成分の均質な溶融物の形成を助けることがある。溶融物はダイシステムを通って押出成形される。押出成形機を出る押出成形物は練り物状から粘着性状態までわたる。押出成形物を固化させる前、押出成形物を実質的に任意の所望の形状に直接成形してもよい。押出成形物の成形は、表面上に相互に適合したくぼみを備えた2つの反対回転ローラを有する光沢機により便宜的に実行してもよい。別のオプションはカレンダ加工により膜を形成するためのものである。また、押出成形物を射出成形により所望の形状に成形する。あるいは押出成形物を異形押出に供し、固化の前後(前の場合はホットカット、後の場合はコールドカット)で小片に切断する。追加的に、押出成形物が二酸化炭素等の気体などの高圧ガスまたは低分子量の炭化水素もしくは熱でガスへ分解可能な化合物等の揮発性化合物を含む場合、泡が形成されうる。押出成形物が押出成形機の型から出て、圧力が突然放出されるときに高圧ガスは押出成形機の内部で比較的高圧状態で押出成形物内に溶解する。任意選択で、得られる固体溶液生成物は顆粒に製粉または粉砕される。顆粒はその後カプセルに充填されるか、圧縮されてもよい。圧縮とは、錠剤等の低多孔性の圧縮物を得るために顆粒を含む粉末の塊が高圧下で圧縮されることによる過程を意味する。粉末の塊の圧縮は通常打錠機内、より具体的に言うと2つの移動パンチの間のスチールダイ内で行われる。
【００７７】
あるいは本発明の粒子製剤は、溶融造粒方法により他の医薬原料と製剤化することができる。溶融造粒方法では、物質は均質な溶融物に変換されない。物質は本発明の粒子製剤の表面が溶融して粒子が粘着質になり、互いに粘着しはじめる程度に加熱するのみである。この溶融造粒方法は高せん断ミキサ内またはダイシステムなしで操作される押出成形機内で行うことができる。押出成形機はこの場合開放排出で操作され、押出成形機内で圧力の増大がない。
【００７８】
流動調節剤、増量剤(充填剤)および潤滑剤から選択される少なくとも1種の添加物は顆粒の圧縮において使用されることが好ましい。
【００７９】
適切な増量剤(「充填剤」とも呼ばれる)はラクトース、リン酸水素カルシウム、微晶性セルロース(Avicel(登録商標))、酸化マグネシウム、馬鈴薯またはトウモロコシデンプン、イソマルト、ポリビニルアルコールから選択される。適切な流動調節剤は高度に分散されたシリカ(Aerosil(登録商標))および動物もしくは植物脂肪またはワックスから選択される。潤滑剤は顆粒の圧縮において使用されることが好ましい。適切な潤滑剤はポリエチレングリコール(例えばMwが1000〜6000を有するもの等)、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等から選択される。
【００８０】
本発明の粒子製剤は20℃、常圧での水への溶解度が0.1%未満、好ましくは0.01%(g/g)未満である有効成分を含む医薬剤形の調製に特に適している。
【００８１】
有効成分は、どのような適応範囲からでも生じうる。
【００８２】
ここで取り上げることができる非限定的な例としては、ベンゾジアゼピン、血圧降下剤、ビタミン類、細胞増殖抑制剤-特にタキソール、麻酔薬、神経弛緩薬、抗うつ剤、例えば抗-HIV活性を有する薬剤などの抗ウイルス活性がある薬剤、抗生物質、抗カビ剤、抗痴呆薬、殺菌剤、化学療法剤、泌尿器科の薬剤、血小板凝集阻害剤、スルファ剤、鎮痙剤、ホルモン類、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療剤、精神作用薬、抗パーキンソン薬および他の抗運動亢進剤、眼科用薬剤、神経障害生成物、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩剤、麻酔薬、脂質低下剤、肝臓療法剤、冠状動脈作用薬、心臓血管作用薬、免疫療法剤、調節ペプチドおよびそれらの阻害剤、睡眠薬、鎮静剤、婦人科用薬剤、痛風治療薬、線維素溶解薬、酵素生成物および輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐剤、血流調節剤、利尿剤、診断補助物、コルチコイド、コリン作動薬、胆汁治療薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤、血液凝固阻止剤、血圧降下剤、高血糖治療薬、血圧降下剤、抗線維素溶解剤、抗てんかん薬、鎮吐剤、解毒剤、抗糖尿病剤、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、中枢興奮剤、アルドステロン拮抗薬、スリミング剤である。
【００８３】
本発明の粒子製剤は、従来技術の製剤の既知の欠点のいずれも示さずに溶融押出方法で使用することができる。粒子製剤は、分離を示さないいわゆる相互作用混合物に至る活性を有する粒子状の他の化合物と容易に混合することができる。従って、活性を有する化合物の別の供給装置は押出成形処理を容易にする必要はない。驚くべきことに押出成形機の押出量は極めて高い値に調節することができる。従って、16mmの押出成形機では200rpmおよび150℃の温度で5.5kg/h超で稼働可能であり、単一成分の押出量よりもかなり高い(単一成分は16mmの押出成形機で200rpmおよび160℃の温度で4kg/h未満しか押し出されないことがある)。
【００８４】
驚くべきことに、本発明の製剤は塵の形成をもたらさない。更に、本発明の製剤は、物質を高い温度(40℃)で長期間(8週間)保存したときにも維持される優れた流動性が特徴的である。通常、このような軟質の物質および特に10重量%超が100μm未満の小さい粒径の物質は、その良好な流動性を妨げる粘着性および冷間流動挙動を示す。
【００８５】
本発明の製剤およびそのいわゆる相互作用混合物は、錠剤の製造のために直接圧縮処理で使用することができる。驚くべきことに、低融点物質との物理的混合物が圧縮されるときに普通に発生しそうな打錠機への粉末の粘着性がない。
【００８６】
本発明の製剤およびそのいわゆる相互作用混合物はローラ圧縮に使用することができる。驚くべきことに、低融点物質が含まれているにも関わらず、圧縮機でその製剤を処理することが可能である。その成分の物理的混合物は低融点物質がロールにはり付くために処理することができない。
【００８７】
本発明の製剤およびそのいわゆる相互作用混合物は湿式造粒方法(高せん断造粒および流動床造粒)で使用することができる。驚くべきことに、造粒された生成物の内容物の均一性は容易に達成することができる。
【００８８】
以下の方法はその粒子製剤の物理特性を特性決定するために使用することができる。
【００８９】
粒径
分析はマルバーンマスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000 Vers 5.22(Malvern Instruments,UK)で行われる。生成物を試料プレート(振動強度100%)に載せ、0.05MPaの圧力で空気を用いて分散させる。測定は3〜10%のオブスキュレーションで実行される。
【００９０】
かさ密度
かさ密度はタッピングされていない粉末試料の重量のその体積に対する比率である。粉末を150mlの測定円筒に注ぎ、過剰の粉末をさじで捨てる。150mlの粉末の重量は微分計量により得られる。
【００９１】
安息角
安息角は粒子間の移動に対する耐性に関連する特性である。安息角は、以下に記載される方法により漏斗を通って過剰量を排出させることにより形成される円錐状の物質で仮定される一定の三次元角度(水平基線に対する)である。
【００９２】
タッピングされていない粉末150mlを150mlの測定円筒に充填し、過剰の粉末をさじで捨てる。粉末を開口が閉じた漏斗(プフレングレ型、径1cm)に注ぐ。粉末を漏斗から(必要に応じて1rpsで撹拌しながら)プレート(径10cm、高さ2.5cm)に排出させる。安息角を粉末の山の高さとプレートの半径から算出する。
【００９３】
ふるい分析
粉末の細かさの度合いはふるいを参照することにより表すことができる。ふるい分析はレッチェ(Retsch)AS200コントロールふるい分離機(粉末100gで振幅は1.0、ふるい分け時間10分、ふるい分けの補助または中断なし)で実行される。分離された画分を微分計量により測定する。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
項１
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)任意選択で追加的な界面活性物質、および
(d)任意選択で追加的な医薬添加物
からなり、ただし(a)、(b)、(c)および(d)の合計が製剤の100重量%と等しく、100μm未満の粒径の微粉画分が10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤。
項２
平均粒径D0[4,3]が100〜800μmである、項1に記載の製剤。
項３
成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、項1または2に記載の製剤。
項４
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリル酸ポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコールならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、項1から3のいずれかに記載の製剤。
項５
成分(b)がN-ビニルラクタムの単独重合体または共重合体である、項1から4のいずれかに記載の製剤。
項６
成分(b)がN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体である、項1から5のいずれかに記載の製剤。
項７
成分(b)がN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、項1から6のいずれかに記載の製剤。
項８
成分(b)がN-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、項1から7のいずれかに記載の製剤。
項９
成分(b)がセルロース誘導体である、項1から8のいずれかに記載の製剤。
項１０
成分(c)がポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリドならびにアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、項1から9のいずれかに記載の製剤。
項１１
成分(d)が抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、項1から10のいずれかに記載の製剤。
項１２
成分(d)がアスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシトルエンである、項1から11のいずれかに記載の製剤。
項１３
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項1から12のいずれかに記載の製剤。
項１４
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項1から13のいずれかに記載の製剤。
項１５
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液を1つ以上の噴霧ノズルにより霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質と接触させるステップ
を特徴とする、項1から14のいずれかに記載の粒子製剤の製造方法。
項１６
粒子製剤が、
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、塔に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする噴霧乾燥凝集により得られる、項15に記載の方法。
項１７
(i)成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)の水溶液を形成するステップ、
(ii)前記溶液をスプレー塔内の霧化装置により霧化し、霧化された溶液を成分(a)、(b)ならびに任意選択で(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉と接触させるステップ、
(iii)微粉を分離し、スプレー塔に微粉を再循環させるステップ、および
(iv)粒子製剤を流動床で乾燥させるステップ
を特徴とする、項15または16に記載の方法。
項１８
噴霧溶液の固形分が10〜50重量%で変化し得る、項15から17のいずれかに記載の方法。
項１９
ステップ(i)が、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることにより行われる、項15から18のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００９４】
[実施例1]
TPGS1000を15重量%含む製剤
水62kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)9kgを低強度(羽根250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液138kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で乾燥機に移した。水を加えて固形分を20重量%に調節した。
【００９５】
噴霧乾燥凝集条件:
【００９６】
【表１】
0006301339.tif 000002
【００９７】
粒子状物質は次のように特性決定された。
安息角:43°;かさ密度:0.33g/cm3
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
粒子の大きさ:d(0.1):136μm;d(0.5):250μm;d(0.9):426μm;D[4.3]:266μm
【００９８】
[実施例2]
TPGS1000を10重量%含む製剤
水54kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)6kgを軽い撹拌下(羽根250rpm)、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために溶液で撹拌機を覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液146kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧装置に移した。
【００９９】
噴霧乾燥凝集条件:
【０１００】
【表２】
0006301339.tif 000003
【０１０１】
粒子状物質は次のように特性決定された。
安息角:44°;かさ密度:0.31g/cm3;
粒径:d(0.1):133μm;d(0.5):246μm;d(0.9):420μm、D[4.3]:262μm
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
【０１０２】
[比較例A]
噴霧乾燥生成物の調製
実施例1の噴霧溶液を、二成分ノズルを備えた噴霧乾燥装置に導入した。溶液は以下の条件下で噴霧した。
【０１０３】
【表３】
0006301339.tif 000004
【０１０４】
粒径:d(0.1):30μm;d(0.5):83μm;d(0.9):168μm、D[4.3]:93μm
安息角は生成物の流動性が不十分なため測定できなかった。
【０１０５】
実施例1、2および比較例Aの生成物の硬度は、以下に示すように円錐貫入試験機で測定した。
【０１０６】
貫入試験機の試験方法
本発明の粒子状物質を、大きさがDIN A 5のアルミホイルラミネートのポリエチレンインライナーバッグ(100μm)に詰めた。バッグを相対湿度が10%の人工気象室で30℃または40℃で10日間、4週間、8週間保存した。バッグを2.2kPaの圧縮荷重で保存した。所定の保存時間後に、圧縮された物質が乱されないようにしてバッグを開いた。
【０１０７】
6mmまたは12mmの円錐を物質に挿入するのに必要な力([N])を測定することにより、6mmまたは12mmの円錐が先端にある貫入試験機で物質の硬度を試験した。
実施例で使用された貫入試験機はデジタル携帯圧力計PCE-FM200、PCEドイツGmbHであった。
【０１０８】
結果を下の表に示す。
【０１０９】
【表４】
0006301339.tif 000005
【０１１０】
[実施例3]
溶融押出方法における物質の処理量の比較
実施例1の生成物を16mmサーモフィッシャーポリラブ(Thermofisher Polylab)押出成形機で溶融押出成形した。比較のため、単一成分、すなわちコリドンVA64およびTPGS1000を同様に溶融押出成形した。
【０１１１】
実施例1の生成物は、200rpm、150℃の温度で5.5kg/h超の処理量で押出成形することができた。単一成分では200rpm、160℃の温度で4kg/h未満の処理量でのみ押出成形することができた。
【０１１２】
[実施例4]
TPGS1000を5重量%含む製剤
水45kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)3kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液154kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えて固形分を28重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続的に撹拌しながら乾燥機に移した。
【０１１３】
噴霧乾燥凝集条件:
【０１１４】
【表５】
0006301339.tif 000006
【０１１５】
粒子状物質は次のように特性決定された。
安息角:44°、かさ密度:0.30g/cm3、
試料の10重量%以下が100μmのふるいを通過した。
粒径:d(0.1):110μm;d(0.5):237μm;d(0.9):405μm;D[4.3]:216μm
【０１１６】
[実施例5]
TPGS1000を20重量%含む製剤
水70kgを50℃に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)12kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液130kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えて固形分を25重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で乾燥機に移した。
【０１１７】
噴霧乾燥凝集条件:
【０１１８】
【表６】
0006301339.tif 000007
【０１１９】
粒子状物質は次のように特性決定された。
安息角:45°;かさ密度:0.35g/cm3、
試料の10重量%以下は100μmのふるいを通過した。
粒径:d(0.1):123μm;d(0.5):260μm;d(0.9):425μm;D[4.3]:248μm
【０１２０】
上記の円錐貫入試験機試験に従って保存安定性について粒子状物質を試験した。結果を下の表に示す。製剤中のTPGSの含量で物質の硬度が影響を受けるため、TPGSが5重量%の生成物は試験しなかった。TPGSが5重量%のみの生成物はTPGSが10重量%の生成物と少なくとも同程度に安定である。
【０１２１】
【表７】
0006301339.tif 000008