(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−置換１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを作製する方法であって、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩を、式Ｒ−Ｘの化合物（式中、ＲはＣ１−Ｃ８直鎖もしくは分枝アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであるか、又は式Ｒ−Ｘの化合物は硫酸ジアルキルである）と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
ＲがＭｅまたはｎ−Ｂｕである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ−Ｘが、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４およびｎ−ＢｕＢｒからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩が、水酸化リチウム、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび極性液体をスラリーにすることによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩が、水酸化リチウム、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび極性液体をスラリーにすることによって調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記極性液体が、エタノール、メタノール、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記極性液体が、工業用変性アルコールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記極性液体が、エタノール、メタノール、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記極性液体が、工業用変性アルコールである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンズイソチアゾリンを調製する方法に関する。より具体的には、本発明はＮ−置換１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを作製する方法に関する。このような物質、例えば時々、ＭｅＢＩＴとして知られている２−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン（ＣＡＳ＃２５２７−６６−４）および時々、ＢｕＢＩＴとして知られている２−ブチル−１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン（ＣＡＳ＃４２９９−０７−４）は、殺菌または殺真菌特性を有する。
【０００２】
これらの物質は式１に示される構造
【化１】
0006412141.tif 000002
（式中、Ｒは直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルである）
を有する。
【背景技術】
【０００３】
非特許文献１は、このような物質に対するいくつかの合成経路を記載している。
【０００４】
特許文献１は、ＢＩＴ（式１においてＲはＨである）のナトリウムまたはカリウム塩を形成させ、次いでその塩をブロモブタンと反応させることによってＢｕＢＩＴ（式１においてＲはｎ−Ｂｕである）の生成を記載している。この方法に関する問題は、Ｎ−アルキル化が良好な選択性で進行しないことである。
【０００５】
特許文献２は、殺生物剤として１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩の使用を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許第１０２８０７５３２号
【特許文献２】米国特許第４８７１７５４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｕｌｆｕｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２００２、Ｖｏｌ２３、Ｎｏ．３、ｐｐ２７９−３１９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで驚くべきことに、Ｎ−置換１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンが、ＢＩＴのリチウム塩（式１においてＲがＬｉである）をアルキル化剤またはベンジル化剤と反応させることによって高い選択性で調製できることが見出された。
【０００９】
本発明によれば、Ｎ−置換１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを作製する方法であって、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩を、式Ｒ−Ｘの化合物（式中、ＲはＣ１−Ｃ８直鎖もしくは分枝アルキルまたはベンジルであり、Ｘは適切な脱離基である）と反応させる工程を含む、方法が提供される。実施形態において、Ｘは、１つ以上のＦ原子で置換されていてもよい、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ３Ｍｅ、トリフラート、メシル、トシル、ベシルおよびスルホン酸塩からなる群から選択される。好ましくは、ＲはＭｅまたはｎ−Ｂｕである。Ｒ−Ｘは、ＭｅＩ、Ｍｅ２ＳＯ４およびｎ−ＢｕＢｒからなる群から選択されてもよい。好ましくは、その方法は、ジメチルホルムアミド、テトラフドロフラン、ブタノン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される溶媒の存在下で実施される。１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンのリチウム塩は、水酸化リチウム、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンならびに極性液体、例えばエタノール、メタノール、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、水およびそれらの混合物、好ましくは工業用変性アルコールをスラリーにすることによって調製される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＢＩＴのリチウム塩は、例えば米国特許第４８７１７５４号から公知である。しかしながら、それは、ＢＩＴをわずかにモル過剰（例えば１〜１．０５モル／モル）の水酸化リチウムとスラリーにすることによって調製され得る。水酸化リチウム一水和物または無水水酸化リチウムのいずれかが使用されてもよい。一般に、一水和物は経済的理由のために好ましい。スラリーにすることはエタノール中で実施され得、純粋なエタノールまたは水を含有するエタノール、例えば工業用変性エタノール「ＩＭＳ」のいずれかが使用されてもよい。ＩＭＳは一般に費用的理由のために好ましい。エタノールを使用することは必須ではなく、他の物質、特に一水和物が使用される場合、例えばメタノール、アセトン、ブタノンおよびイソプロパノールのいずれかが単独で使用されてもよいか、または水の存在下で使用されてもよい。これらの物質の混合物もまた、使用されてもよい。典型的に、スラリーにすることは、高温、例えば還流で１〜２時間実施される。この時間の後、スラリーを冷却し、濾過し、乾燥させる。
【００１１】
しかしながら、調製したＢＩＴのリチウム塩は、次いで、適切なアルキル化剤またはベンジル化剤と反応する。適切なアルキル化剤またはベンジル化剤が、生成することが望まれるＮ−置換１，２−ベンゾチアゾリン−３−オンに応じて選択される。メチルおよびｎ−ブチルが特に好ましいが、他のアルキル、例えばＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、例えばエチル、プロピル、イソブチルおよびペンチルならびに２−エチルヘキシルも調製され得る。任意に１つ以上のアルキル、例えばＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルにより置換されるベンジルも調製され得る。
【００１２】
任意の様々な求電子アルキル化剤が使用されてもよい。例えばメチル置換物質に関して、硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルが使用されてもよい。メチルトリフラートまたはメチルフルオロスルホネートなどのより強力なメチル化剤を使用してもよいが、これらの物質の高い費用および毒性を考慮して一般に好ましくない。ブチル置換物質に関して、ｎ−ブチルブロミドが好ましくは使用される。
【００１３】
当業者は適切なアルキル化剤またはベンジル化剤を難なく考え出すであろう。典型的に、それらは、任意に１、２または３個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい、アルキルまたはベンジル硫酸塩、ハロゲン化物、特に臭化物またはヨウ化物およびスルホン酸塩、メシラート、ベシラートおよびトシラートである。
【００１４】
典型的に、アルキル化剤は化学量論量またはわずかにモル過剰、例えば１〜１．１モル／リチウム塩のモルで使用される。
【００１５】
反応は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒で実施されるが、これは必須ではない。適切な極性非プロトン性溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ブタノン、アセトンおよびそれらの混合物が挙げられる。典型的に、反応は高温、例えば還流で大気圧にて実施される。反応にかかる正確な時間は温度およびアルキル化剤の性質を含む様々な要因に依存する。当業者は、例えば実験により、または分光法およびクロマトグラフィーなどの周知の分析技術によって反応をモニタリングすることにより難なく適切な反応条件を考え出すであろう。反応が十分に進行すると、例えば濾過、任意の溶媒の蒸発および蒸留によって生成物を単離できる。好ましい場合、その物質は、塩酸などの適切な酸との処理によって、塩、例えば塩酸塩に変換されてもよい。
【００１６】
ここで本発明の実施形態を以下の実施例、生成物例および比較例を参照することにより説明する。
【実施例】
【００１７】
各々の場合、純度および選択性は基準試料を参照することによってＨＰＬＣにより決定された。ＨＰＬＣにより各物質についての相対ＵＶ応答係数を決定できる。
【００１８】
生成物実施例１
１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の調製
水酸化リチウム一水和物（２４．３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を、３５０ｍｌの工業用変性アルコール中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンペースト（８５％ｗ／ｗ、１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。厚いスラリーを８０℃で１．５時間加熱し、冷却した。得られた白色の固体を濾過し、２−ブタノン（５０ｍｌ）で洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで７０℃にてオーブンで乾燥させた。濾液を加温し、約７５％のその元の体積まで濃縮し、次いで氷浴中で冷却して、生成物をさらに沈殿させ、それを濾過して第２の生成物を得た。２つの生成物を合わせて６２．６ｇ（７１．２％）の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩を９９％超の純度で得た。
【００１９】
生成物実施例２
１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンナトリウム塩の調製
水酸化ナトリウム溶液（５０％ｗ／ｗ、５７．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）を、５０℃にて３００ｍｌの工業用変性アルコール中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンペースト（８５％ｗ／ｗ、１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた溶液を、その溶液がわずかに濁るまで約７５％のその元の体積に濃縮した。混合物を冷却し、アセトン（２００ｍｌ）で希釈し、固体を濾過した。固体を２×５０ｍｌのアセトンで洗浄し、吸引により乾燥させ、次いで８０℃にてオーブンで乾燥させた。残留濾液を濃縮し、結晶の第２の生成物を単離し、それを１００ｍｌのアセトン中でスラリーにし、上記のように単離した。第２の生成物を合わせて９１．２ｇ（９２％）の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンナトリウム塩を９９％超の純度で得た。
【００２０】
実施例１
Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製
ブタノン（３０ｍｌ）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩（１０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸ジメチル（８．４ｇ、６．４ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたスラリーを室温にて９０時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の９６％超のアルキル化が示された。溶媒を蒸発させ、粗生成物を減圧下で蒸留して、合わせて７７％の収率のＮ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾールを得、Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを９４％純度で単離した。Ｎ−アルキル化物質対Ｏ−アルキル化物質の比は９０：１０であった。
【００２１】
実施例２
Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン塩酸塩の調製
アセトン（３０ｍｌ）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩（１０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、硫酸ジメチル（８．４ｇ、６．４ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたスラリーを室温にて２４時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の９９．５％超のアルキル化が示された。反応混合物をメチルエチルケトン（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、固体残渣を２−ブタノン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、濃塩酸（３７％ｗ／ｗ、１０．０ｍｌ）を滴下して加えた。
【００２２】
得られたＮ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン塩酸塩を濾過し、ペンタン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。第２の生成物のＮ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン塩酸塩を濾液から単離して、合わせて９９％超の純度で１０．９ｇ（８５％）の収率を得た。Ｎ−アルキル化物質対Ｏ−アルキル化物質の比は９２．８：７．２であった。
【００２３】
実施例３
Ｎ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製
ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（０．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて１８時間および６０℃にて２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の９４％超のアルキル化が示された。混合物を冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈した。水相をデカントし、得られた油を水（２×５ｍｌ）で洗浄して、７９：２１の比でＮ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび３−ブトキシ−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの混合物として粗生成物を得た。
【００２４】
実施例４
Ｎ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製
ＴＨＦ（３ｍｌ／ＢＩＴ塩のグラム）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の撹拌溶液に、ヨウ化メチル（１．１モル当量）を加えた。得られたスラリーを周囲温度にて７２時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンリチウム塩の９７％超のアルキル化が示された。混合物を冷却し、粗生成物を９８．８：１．２の比でＮ−メチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび３−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの混合物として単離した。
【００２５】
比較例１
Ｎ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンペースト（８５％ｗ／ｗ、２０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）および１−ブロモブタン（１６．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を５０℃にて２３時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの９９％超のアルキル化が示された。混合物を冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈した。水相をデカントし、沈殿した油を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、４５：５５の比でＮ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび３−ブトキシ−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの混合物として２２．４ｇ（９６％）の粗生成物を得た。減圧下での蒸留により、Ｎ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを９５％の純度で単離できる。
【００２６】
比較例２
Ｎ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの調製
中国特許第１０２８０７５３２号に報告されている手順を使用してＮ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンを調製した。
【００２７】
ＤＭＦ（０．４ｇ）中の１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンナトリウム塩（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃にて５時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンナトリウム塩の９９％超のアルキル化が示された。混合物を冷却し、１０％塩酸水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。水相をデカントし、得られた油を水（２×５ｍｌ）で洗浄して、５６：４４の比でＮ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンおよび３−ブトキシ−１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オンの混合物として０．９ｇ（７６％）の粗生成物を得た。
【００２８】
本発明の方法が所望のＮ−アルキル化物質について他の方法より高い選択性で進行することが結果からわかるであろう。