(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．３ｇ／ｍｌ以上の嵩密度、
０．４ｇ／ｍｌ以上のタップ密度及び
２．０ｍ２／ｇ以下の比表面積
を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法であって、
ａ．生体吸収性ポリエステルを第１の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程、
ｂ．該ポリマー溶液を、生体吸収性ポリエステルに対する非溶媒であり且つ水であるか又は５０％を上回る水と水溶性溶媒との混合物である第２の溶媒と接触させて、湿潤ポリマー塊の形の生体吸収性ポリエステルの沈殿を引き起こす工程、
ｃ．湿潤ポリマー塊を、生体吸収性ポリエステルのＴｇＯを下回る温度で予備乾燥させる工程、
ｄ．予備乾燥させたポリマー塊を、１０ｍｍを下回るサイズを有するポリマー粒子に粉砕する工程、
ｅ．粉砕したポリマー粒子を、生体吸収性ポリエステルのＴｇＯを下回り、１重量／重量％以下の残留含水率まで乾燥させる工程、
ｆ．工程ｅからのポリマー粒子を、生体吸収性ポリエステルのＴｇＯからＴｇＥまでの範囲の温度で後処理する工程、
ｇ．工程ｆからのポリマー粒子を、１〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り３０００μｍまでのｄ９０の粒径を有する粉末に粉砕する工程
を含む、前記製造方法。
【請求項２】
工程ｆにおけるポリマー粒子を、生体吸収性ポリエステルのＴｇＯからＴＥｇＥまでの範囲の温度で乾燥させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｃにおけるポリマー塊を、３０重量／重量％から７０重量／重量％までの乾燥減量（ＬＯＤ）として測定される残留含水率まで乾燥させる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｆにおけるポリマー粒子を、０．５重量／重量％以下のカールフィッシャー法によって測定される残留含水率まで乾燥させる、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ、工程ｅ、又は工程ｆの少なくとも１つを流動床乾燥装置内で実施する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
生体吸収性ポリエステルが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、乳酸−グリコール酸コポリマー、乳酸−グリコール酸−ポリエチレンブロックコポリマー、乳酸−グリコール酸−カプロラクトンターポリマー、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリジオキサノン若しくは乳酸−トリメチレンカーボネートコポリマー又は前述のポリマーの任意のブレンドである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
生体吸収性ポリエステルが、０．１〜２．０のインヘレント粘度を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー中のＤ，Ｌ−ラクチド対グリコリドの比が７０：３０重量部から３０：７０重量部である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１〜３０μｍの平均粒径ｄ５０及び３０μｍを上回り１０００μｍまでの平均粒径ｄ９０、０．３ｇ／ｍｌ以上の嵩密度、０．４ｇ／ｍｌ以上のタップ密度並びに２．０ｍ２／ｇ以下の比表面積を有する粉末の形の請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法から得られる生体吸収性ポリエステル。
【請求項１０】
人体又は動物の体内におけるインサイチュでの徐放用途に適した生体吸収性の医薬活性成分を含有する剤形を製造するための、請求項９に記載の生体吸収性ポリエステルの使用。
【請求項１１】
フィラメント、ロッド、ステント又は人工補装具のような生体吸収性の外科用物品を製造するための、請求項９に記載の生体吸収性ポリエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
米国特許第５００７９２３号明細書は、非晶質ラクチド／グリコリド及びジオキサノンの結晶性コポリエステルを記載している。
【０００２】
米国特許第６７０６８５４号明細書は、塊状重合による吸収性ポリエステルの製造方法を記載している。
【０００３】
米国特許出願公開第２０１０／０１３７５５０Ａ１号明細書は、溶解吸収性（absorptive）又は吸収性（resorbable）ポリエステルを洗浄するための方法及び装置を記載している。吸収性ポリエステルの精製方法は、吸収性ポリエステルを第一の溶媒に溶解してポリマー溶液を形成する工程、該ポリマー溶液を第二の溶媒と、乱流剪断場において高剪断力の作用下で、緊密に接触させて、ポリマー懸濁液を形成する工程であって、第二の溶媒が、吸収性ポリエステルのための非溶媒であり、且つ第一の溶媒と制限なしに混和可能である前記工程、該ポリマー懸濁液を回転円筒スクリーン体上に又はその中に運ぶ工程、及びポリマー塊を乾燥させる工程を含む。
【０００４】
課題及び解決手段
生体吸収性ポリエステルは、人体又は動物の体内におけるインサイチュでの徐放用途に適した、生分解性の医薬活性成分を含有する剤形を製造する技術分野でよく知られている。生体吸収性ポリエステルは、また、フィラメント、ロッド、ステント又は人工補装具などの生分解性外科用物品を製造するためにも使用されている。制御放出の物品又は医療機器の製造は、粉末の形で通常、送達される生体吸収性ポリエステル原料の特定の仕様を通常、必要とする。生体吸収性ポリエステルを製造するための幾つかの方法が知られているが、特定の仕様に適合させることは困難であることが多い。一般的な問題は、おそらく水の蒸発によって引き起こされる乾燥プロセスの間の材料における微視的な細孔の形成である。かかる細孔は、更なる加工において望ましくない。本発明者らは、本明細書において、特許請求されたとおりの、粉末材料中の微視的な細孔の形成が著しく低減された生体吸収性ポリエステルを製造するための方法を記載している。例えば、ステント又は他の移植可能な物品などの外科用物品への射出成形により、生体吸収性ポリエステルの更なる加工がより一層の再現性と信頼性を呈するので、有益である。製造プロセスにおける仕様以外に物品の量を低減することができる。
【０００５】
定義及び分析方法
嵩密度／タップ密度
嵩密度／タップ密度の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜６１６＞及び欧州薬局方（ＥＰ）の章２．９．１５に従って行う。粉末のバルク特性に影響を与える粒子間の相互作用は、粉体流を妨害する相互作用でもあり、嵩密度及びタップ密度の比較は、与えられた粉末におけるこれらの相互作用の相対的重要性の尺度を与えることができる。粉末の嵩密度は、測定容器に「流し入れるように」であるか又は受動的に充填される。タップ密度とは、通常、粉末を含有する体積測定シリンダーを一定の距離で持ち上げて落下させる装置において、「タップダウンした」後に得られる限界密度である。
【０００６】
嵩密度
嵩密度は、凝集せずに通過して、メスシリンダー中へ（方法Ｉ）又は体積測定装置を介してキャップ中へ（方法ＩＩ）入った既知重量の粉体試料の体積を測定することにより決定された。本発明の目的には、嵩密度の測定のために方法Ｉのみが使用された。
【０００７】
タップ密度
タップ密度は、粉末試料を含有するメスシリンダーを機械的にタップすることによって達成される。初期体積の確認後、メスシリンダーを機械的にタップし、体積の読み取りが、ほんの少しの体積変化が確認されるまで、行われる。機械的タッピングは、メスシリンダーを持ち上げて、これを自重下で所定の距離で落下させることによって達成される。
【０００８】
比表面積
比表面積の測定は、好ましくは、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜８４６＞及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．９．２６に従って行われる。比表面積は、比表面積の検出装置（例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｎｏｖａ  ２０００ｅ  ＢＥＴ）を利用して測定される。
【０００９】
インヘレント粘度（ＩＶ）
インヘレント粘度の測定は、好ましくは、クロロホルムに溶解した０．１％の試料濃度を利用して２５±０．１℃にてタイプ０ｃのウベローデ粘度計中で行われる。
【００１０】
含水率測定
含水率は、カールフィッシャー法による電量分析又は乾燥減量法による重量分析によって測定され得る。
【００１１】
カールフィッシャー法／電量滴定法
含水率の測定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜９２１＞方法Ｉｃ及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．５．３２に従って実施され得る。カールフィッシャー（ＫＦ）反応は水の電量測定において使用される。しかしながら、ヨウ素は、容量測定用溶液の形で添加されるのではなく、陽極酸化によってヨウ化物を含む溶液中で製造される。ＫＦオーブン法では、試験物質は、オーブンにおいてきっちり密閉した容器内で加熱される。試料から追い出された水は、乾燥窒素ガス流によって滴定セルに輸送され、通常、電量ＫＦ滴定によって測定される。参照として、標準ラクトース試料が利用される。試料自体が容器内に残り、水のみが滴定セルに入るので、二次反応とマトリックス効果は除外することができる。
【００１２】
重量測定／乾燥減量（ＬＯＤ）
実施され得る含水率は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜９２１＞方法ＩＩＩに従って測定されてよく、化学物質のための手順は、乾燥減量（ＬＯＤ）＜７３１＞の下で指示される通りに化学物質を調製する個々の医薬品各条において指示される通りに、さらには欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．２．３２に従って進められる。しかしながら、この方法は、含水率だけでなく、試料中の他の揮発性成分までも測定するという欠点がある。
【００１３】
粒径分布
粒径は、光回折（レーザー散乱法）によって、又は画像解析によって測定され得る。
【００１４】
比表面積
比表面積は、好ましくは、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜８４６＞及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．９．２６に従って測定される。比表面積は、比表面積の検出装置（例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｎｏｖａ  ２０００ｅ  ＢＥＴ）を利用して測定される。比表面積は、静的容量法（方法ＩＩ）を用いてマルチポイント及びシングルポイントの測定によって測定された。測定前に、試料は２０℃で脱気され、真空が適用される。
【００１５】
インヘレント粘度ＩＶ
インヘレント粘度（ＩＶ）は、好ましくは、クロロホルムに溶解した０．１％の試料濃度を用いて２５±０．１℃でタイプ０ｃのウベローデ粘度計中で測定される。
【００１６】
ガラス転移温度
種々のガラス転移温度が、好ましくは、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜８９１＞、欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．２．３４及びＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）に従って測定される。
Ｔｇ＝ガラス転移温度
ＴｇＯ＝ガラス転移開始温度
ＴＥｇＯ＝ガラス転移補外開始温度
ＴｇＥ＝ガラス転移終了温度
ＴＥｇＥ＝ガラス転移補外終了温度
【００１７】
生体吸収性ポリエステルのガラス転移温度
第１表は、商品名ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）下で市販されている、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）及びポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）型の、多くの広範に使用されている生体吸収性ポリエステルの種々のガラス転移温度をまとめている。
【表１】
0006312176.tif 000002
【００１８】
生体吸収性ポリエステル
本発明の意味での生体吸収性ポリエステルは、好ましくは、乳酸ポリマー又は広義の乳酸系ポリマー、例えば、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、メソラクチド）、グリコリド、イプシロン−カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、デルタ−バレロラクトン、ガンマ−ブチロラクトン、及び類似の重合性複素環式化合物などに基づくホモポリマー又はコポリマーである。これらのポリマーは、例えば、エチレングリコールなどの、ポリマー鎖中の１つのモノマーモジュール又は複数の異なるモノマーモジュールのいずれかで構成され得る。生体吸収性ポリエステルは、生体吸収性外科用インプラントの製造に、さらには非経口放出システムの製剤のための医薬担体としても広範に使用されている原料である。
【００１９】
生体吸収性ポリエステルは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、乳酸−グリコール酸コポリマー、乳酸−グリコール酸−ポリエチレンブロックコポリマー、乳酸−グリコール酸−カプロラクトンターポリマー、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリジオキサノン又は乳酸−トリメチレンカーボネートコポリマー又は前述のポリマーの任意のブレンドであってよい。
【００２０】
生体吸収性ポリエステルは、好ましくは、以下のａ）〜ｌ）からなる群から選択されるモノマー成分から又は該モノマー成分の混合物から合成された、乳酸ポリマー又はコポリマーから選択される：
ａ）Ｄ−及びＬ−ラクチド、
ｂ）Ｌ−ラクチド及びグリコリド、
ｃ）Ｄ，Ｌ−ラクチド及びグリコリド、
ｄ）Ｌ−ラクチド及びイプシロン−カプロラクトン、
ｅ）Ｌ−ラクチド及びジオキサノン、
ｆ）Ｌ−ラクチド及びトリメチレンカーボネート、
ｇ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチド、
ｈ）Ｌ−ラクチド、
ｉ）Ｄ，Ｌ−ラクチド、
ｊ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチド及びイプシロン−カプロラクトンの統計的に分布したモノマー単位、
ｋ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチド及びジオキサノンの統計的に分布したモノマー単位、
ｌ）Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、メソ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチド及びトリメチレンカーボネートの統計的に分布したモノマー単位。
【００２１】
これらの種類の乳酸ポリマー又はコポリマーは、生分解性ポリエステルポリマーであり、当該技術分野において、例えば、欧州特許第１４６８０３５号明細書、米国特許第６７０６８５４号明細書、国際公開第２００７／００９９１９Ａ２号、欧州出願公開特許第１９０７０２３Ａ号明細書、欧州出願公開特許第２２６３７０７Ａ号明細書、欧州特許第２１４７０３６号明細書、欧州特許第０４２７１８５号明細書又は米国特許第５６１０２６６号明細書からよく知られている。製造プロセスに応じて、該ポリマーは、エステル又は酸末端基などの異なる末端基を有してよい。
【００２２】
好ましくは、生体吸収性ポリエステルは、好ましくは、０．１〜２．０［ｄＬ／ｇ］、０．１２〜１．２［ｄＬ／ｇ］、０．１４〜１．０［ｄＬ／ｇ］、０．１６〜０．４４［ｄＬ／ｇ］、０．１６〜０．２４［ｄＬ／ｇ］のインヘレント粘度ＩＶを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである。
【００２３】
好ましい生体吸収性ポリエステルは、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー中のＤ，Ｌ−ラクチド対グリコリドの比が８０：２０〜２０：８０、７０：３０〜３０：７０、６０：４０〜４０：６０重量部であるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである。
【００２４】
好ましい生体吸収性ポリエステルは、０．１６〜０．４４［ｄＬ／ｇ］又は０．１６〜０．２４［ｄＬ／ｇ］のインヘレント粘度ＩＶを有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド／５０：５０）コポリマーである、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２又はＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈである。
【００２５】
「生体吸収性ポリエステル」における「生体吸収性」との用語は、好ましくは乳酸系ポリマーであるポリエステルが、人体又は動物の体内への移植又は注入後に、体液と接触してゆっくりとした加水分解反応においてオリゴマーに分解されることを意味する。乳酸又はグリコール酸などの加水分解の最終生成物は、二酸化炭素と水に代謝される。しばしば用いられる用語「生体吸収性ポリエステル」のための他の交換可能な表現は、「吸収性（resorbable）ポリエステル」、「生分解性ポリエステル」又は「溶解吸収性（absorptive）ポリエステル」である。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、０．３ｇ／ｍｌ以上、０．３５ｇ／ｍｌ以上、０．４ｇ／ｍｌ以上、０．４５ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．３〜０．７５ｇ／ｍｌ、０．３５〜０．６５ｇ／ｍｌ、０．４〜０．６ｇ／ｍｌ、０．４〜０．４５ｇ／ｍｌ、０．５〜０．６ｇ／ｍｌの嵩密度を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法に言及する。
【００２７】
本発明は、０．４ｇ／ｍｌ以上、０．５ｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．４〜０．７５ｇ／ｍｌ、０．４５〜０．６５ｇ／ｍｌ、０．５〜０．５５ｇ／ｍｌ、０．５５〜０．７ｇ／ｍｌのタップ密度を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法に言及する。
【００２８】
本発明は、２．０ｍ２／ｇ以下、１．５ｍ２／ｇ以下、１．０ｍ２／ｇ以下、０．０１〜２ｍ２／ｇ、０．１〜１ｍ２／ｇの比表面積を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルの製造方法に言及する。
【００２９】
本方法はａ〜ｇの工程を含む。
工程ａ：
生体吸収性ポリエステルは、第１の溶媒、好ましくは、有機溶媒、例えば、ヘキサン又はアセトン中に溶解して、ポリマー溶液を形成する。
【００３０】
工程ｂ：
工程ａからのポリマー溶液を、生体吸収性ポリエステルのための非溶媒であり、かつ水を含む、好ましくは主に水を含む第二の溶媒と接触させると、湿潤ポリマー塊の形の生体吸収性ポリエステルの沈殿が生じる。過剰な第二の溶媒の大部分は濾過により除去され得る。濾過後、湿潤した又は水性のポリマー塊が残っている。ポリマー塊は、なお、約５０重量／重量％（ｗ／ｗ）以上、６０重量／重量％（ｗ／ｗ）以上、７０重量／重量％（ｗ／ｗ）以上、８０重量／重量％（ｗ／ｗ）以上、９０重量／重量％（ｗ／ｗ）以上、５０〜９０重量／重量％（ｗ／ｗ）、６０〜８０重量／重量％（ｗ／ｗ）の残留含水率を示し得る。湿潤ポリマー塊は、通常、塊り、クロット又はナゲットの形を有する。「水を含む」又は「主に水を含む」との用語は、第二の溶媒が、１００％水であるか、又は５０％を上回る、６０％を上回る、７０％を上回る、８０％を上回る又は９０％を上回る水と、エタノール又はイソプロパノールなどの水溶性溶媒との混合物であることを意味する。好ましくは、第二の溶媒は水である。
【００３１】
工程ｃ：
工程ｃでは、湿潤ポリマー塊は、工程ｄでのポリマー塊の粉砕を可能にするコンシステンシーに予備乾燥される。従って、湿潤ポリマー塊は、ＴｇＯを下回る温度で、好ましくは１５℃から生体吸収性ポリエステルのＴｇＯを下回る範囲の温度で、好ましくは１８℃〜３６℃の範囲で乾燥される。乾燥温度とは、本明細書ではいわゆる生成物床温度と同じである生成物温度を呼ぶ。工程ｃの前に、ポリマー塊は、約５０％（ｗ／ｗ）以上、６０％（ｗ／ｗ）以上、７０％（ｗ／ｗ）以上、８０％（ｗ／ｗ）以上、９０％（ｗ／ｗ）以上、５０％（ｗ／ｗ）以上９０％（ｗ／ｗ）まで、６０〜８０（ｗ／ｗ）％の残留含水率を示し得る。工程ｃにおいて、塊り、クロット、アグロメレート又はナゲットの形であり得る、湿潤ポリマー塊は、多かれ少なかれ外部から不規則に乾燥されるが、内部にはより多くの水分が残っている。しかしながら、これは、ポリマー塊を工程ｄ）で粒子に分解することが可能となる限り、形態を変化させるのに十分である。
【００３２】
ポリマー塊の粉砕を可能にするコンシステンシーは、ＬＯＤとして測定される湿潤ポリマー塊の残留含水率が約３０〜７０重量／重量％、３０〜６０重量／重量％、３５〜５０重量／重量％に減少する時に達成され得る。
【００３３】
ポリマー塊の粉砕を可能にするコンシステンシーは、予備乾燥の３０〜１５０分後、６０〜１２０分後に達成され得る。
【００３４】
工程ｃは、好ましくは、流動床乾燥機内で行われる。この場合、乾燥温度とは、生成物床温度を呼ぶ。
【００３５】
工程ｄ：
乾燥ポリマー塊は、１０ｍｍを下回る、好ましくは５ｍｍを下回る、３ｍｍを下回る、２ｍｍを下回る又は０．５〜１０ｍｍ、１〜５ｍｍ、１．５〜４ｍｍのサイズを有するポリマー粒子に粉砕される。粉砕は、例えば、乾燥ポリマー塊を、手動で又は篩い分け装置を利用して、１つ以上の篩いに通すことによって実施され得る。通常、この工程で得られた粒子は不規則な形のものである。粉砕は、更なる乾燥を容易にする表面積の拡大を目的としている。
【００３６】
工程ｅ
工程ｅでは、工程ｆからの粉砕されたポリマー粒子は、ＴｇＯを下回る温度で、好ましくは１５℃から生体吸収性ポリエステルのＴｇＯを下回る範囲の温度で、１重量／重量％（ｗ／ｗ）以下、０．８重量／重量％（ｗ／ｗ）以下、０．５〜１重量／重量％（ｗ／ｗ）、０．３重量／重量％（ｗ／ｗ）を上回り１重量／重量％（ｗ／ｗ）まで、０．５重量／重量％（ｗ／ｗ）を上回り１重量／重量％（ｗ／ｗ）までの残留含水率に更に乾燥される。工程ｅは、約６０〜２４０分、好ましくは１２０〜２００分実施され得る。
【００３７】
工程ｆ：
後処理又は後乾燥工程ｅは、工程ｆで製造されるべき生体吸収性ポリエステル粉末内の微視的な細孔の形成の減少、除去又は回避のために必須であると考えられる。
【００３８】
ポリマー粒子は、生体吸収性ポリエステルのＴｇＯからＴｇＥまでの範囲の温度で又は更に好ましくはＴｇＯからＴＥｇＥまでの範囲の温度で又は最も好ましくはＴＥｇＯからＴＥｇＥまでの範囲の温度で後処理される。乾燥温度とは、本明細書では、いわゆる生成物床温度と同じである生成物温度を呼ぶ。
【００３９】
後処理時間は、後処理温度で、約５〜１２０分、１０〜９０分、１５〜６０分であってよい。工程ｆでの粉砕前の生成物の収率は、７５％以上であり得る。好ましくは、ポリマー粒子は工程ｆにおいて、生体吸収性ポリエステルのＴＥｇＯ〜ＴＥｇＥの範囲の温度で後処理される。この温度範囲では、粉砕前の生成物の収率は、通常、８０％以上、好ましくは９０％以上であり、該粒子のアグリゲート形成傾向は、ＴＥｇＥを上回る後処理温度が適用される場合よりも低い。ＴｇＥ温度を上回る後処理は、通常、ほとんどの場合に許容できない最終製品をもたらすポリマー粒子の強い凝固又は焼結をもたらす。
【００４０】
より大きな生体吸収性ポリエステルの塊り、クロット、アグロメレート又はナゲットが生じる場合、該材料が排出され、１０ｍｍ、好ましくは５ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍのスクリーンを通して（例えば、手動で又は篩い分け装置を利用して）顆粒化される。
【００４１】
工程ｆにおけるポリマー粒子は、０．５％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）未満、０．４５％（ｗ／ｗ）以下、０．４％（ｗ／ｗ）以下、０．１〜０．４％（ｗ／ｗ）、０．１５〜０．３％（ｗ／ｗ）の残留含水率に乾燥される。
【００４２】
工程ｅは、好ましくは、流動床乾燥装置内で実施される。この場合、後処理温度とは、生成物床温度を呼ぶ。
【００４３】
工程ｇ：
工程ｆからの粒子は、後処理後により微細になるが、まだ不規則すぎるので、さらに唯一の粉末粒子の形にされなければならない。
【００４４】
乾燥したポリマー粒子は、好ましくは、１μｍ〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り３０００μｍまでのｄ９０、１０μｍ〜１００μｍのｄ５０及び５０μｍを上回り１０００μｍ以下のｄ９０、１μｍ〜３０μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り６０μｍまでのｄ９０の粒径を有する粉末に粉砕される。ｄ１０値は、好ましくは、１００μｍ未満、１０μｍ未満、例えば、１μｍ以上１０μｍ未満である。
【００４５】
粉砕は、粉末ミル、好ましくはジェットミルによって実施されてよく、ＴｇＯを上回る温度への生体吸収性ポリエステルの過剰のエネルギー取り込みを回避する。該粉末粒子は、通常、規則的な球形のものである。
【００４６】
生体吸収性ポリエステル
本発明による方法は、好ましくは、１〜３００μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り３０００μｍまでのｄ９０、１０μｍ〜１００μｍのｄ５０及び５０μｍを上回り１０００μｍ以下のｄ９０、１〜３０μｍのｄ５０及び３０μｍを上回り６０μｍまでのｄ９０の粒径を有する粉末の形の生体吸収性ポリエステルを提供する。ｄ１０値は、１００μｍ未満、１０μｍ未満、例えば、１μｍ以上１０μｍ未満であってよい。好ましい生体吸収性ポリエステルは乳酸ポリマーである。
【００４７】
ｄ１０値は常にｄ５０値を下回る。ｄ５０値は常にｄ９０値を下回る。従って、本明細書に記載されたｄ１０、ｄ５０及びｄ９０の範囲は、粒子分布のいずれの場合にも、ｄ１０値がｄ５０値よりも低く、ｄ５０値がｄ９０値よりも低いので、部分的に同一、非論理的又は変則的になることなく、オーバーラップし得る。ｄ５０及びｄ９０範囲のオーバーラップの場合、ｄ５０値はｄ９０値よりも低い。ｄ１０、ｄ５０又はｄ９０範囲のオーバーラップの場合、ｄ１０値はｄ５０値よりも低く、かつｄ５０値はｄ９０値よりも低い。
【００４８】
使用
生体吸収性ポリエステルは、人体又は動物の体内でインサイチュ徐放用途に適した、生体吸収性の医薬活性成分を含む剤形を製造するために使用され得る。
【００４９】
生体吸収性ポリエステルは、フィラメント、ロッド、ステント又は人工補装具などの生体吸収性の外科用物品を製造するために使用され得る。
【００５０】
実施例
嵩密度
嵩密度は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜６１６＞及び欧州薬局方（ＥＰ）の章２．９．１５に従って、凝集することなく通過してメスシリンダー内に入った既知重量の粉体試料の体積を測定することにより（方法Ｉ）、測定した。
【００５１】
１００ｍｌ（１ｍｍまで読み取り可能）のシリンダー内に、圧縮せずに、５０ｍｌ〜１００ｍｌの間の見かけの体積が導入され、０．１％の精度で秤量した［Ｍ］。慎重に、必要に応じて、粉末試料を圧縮せずに平らにし、見かけの落ち着いていない体積［Ｖ０］を最も近い目盛り単位で読み取る。嵩密度を、以下の式：
【数１】
0006312176.tif 000003
によって１ミリリットル当たりのグラム［ｇ／ｍｌ］で計算する。
【００５２】
タップ密度
タップ密度は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜６１６＞及び欧州薬局方（ＥＰ）の章２．９．１５に従って、粉末試料を含むメスシリンダーを機械的にタップすることによって、測定した。
【００５３】
１００ｍｌ（１ｍｍまで読み取り可能）のシリンダー内に、圧縮せずに、５０ｍｌ〜１００ｍｌの間の見かけの体積が導入され、０．１％の精度で秤量した［Ｍ］。慎重に、必要に応じて、粉末試料を圧縮せずに平らにし、見かけの落ち着いていない体積［Ｖ０］を最も近い目盛り単位で読み取る。
【００５４】
毎分２５０回落下の公称速度で３ｍｍ±１０％の一定の落下をもたらす、適切なタップ密度試験器（例えば、ＪＶ１０００；Ｃｏｐｌｅｙ社）を使用して、シリンダーを持ち上げ、これをその自重下で落下させることによって、試料を含有するシリンダーを機械的にタップした。シリンダーを、最初に５００回タップし、タップ体積［Ｖａ］を、最も近い目盛り単位で測定した。タッピングを、更に７５０回繰り返し、タップ体積［Ｖｂ］を、最も近い目盛り単位で測定した。差は、後続の測定の間の体積差が２％未満になるまで、必要に応じて、１２５０回タップに増やして繰り返されるべきである。この最終タップ体積［Ｖｔａｐｐｅｄ］は、タップ密度の計算の場合に考慮した。タップ密度は、以下の式によって、１ミリリットル当たりのグラム［ｇ／ｍｌ］で計算した：
【数２】
0006312176.tif 000004
【００５５】
比表面積
比表面積の測定は、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜８４６＞及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．９．２６に従って実施した。比表面積は、比表面積の検出装置（例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｎｏｖａ  ２０００ｅ  ＢＥＴ）を利用して測定する。
【００５６】
粉末試料の比表面積は、固体の表面上へのガス（例えば、窒素）の物理的吸着によって及び表面上の単分子層に対応する吸着ガスの量を計算することによって測定される。物理的吸着は、吸着ガス分子と試験粉末の吸着面との間に比較的弱い力（ファンデルワールス力）をもたらす。測定は、通常、液体窒素の温度で行われる。ガスの吸着量は、容積流量又は連続流量の手順により測定することができる。
【００５７】
比表面積は、静的容量法（方法ＩＩ）を用いてマルチポイント及びシングルポイント測定によって測定した。
【００５８】
測定前に、試料を２０℃で脱気し、真空を適用した。
【００５９】
粒径／粒径分布−測定
光回折
粒径の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜４２９＞及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．９．３１に従って実施した。粒径分布を、レーザー散乱装置（例えば、Sympatec GmbH社、ＲＯＤＯＳ乾式分散装置を備えたＨＥＬＯＳ型）を用いて測定した。レーザー回折法は、粒子が、粒径に依存する強度パターンで、全方向に光を散乱する現象に基づいている。適した液体又は気体中に適切な濃度で分散させた代表的な試料に、通常、レーザーからの単色光源のビームを通過させる。様々な角度で粒子によって散乱させた光を、多素子検出器によって測定し、次に、散乱パターンに関連する数値を、その後の分析のために記録する。次に、散乱の数値を、適切な光学モデルや数学的手順を用いて変換して、体積粒径分布を形成する粒径階の離散的な数に対する全体積の割合を得る（例えば、ｄ５０は、累積篩下分布の５０％に相当する粒径を記載する）。
【００６０】
乾燥試料を、解凝集するための機械的な力を加える粉末分散機を使用して、エアロゾルに移行させた。配量装置は、一定の重量流量の試料を分散機に供給する。分散機は、圧縮ガス（例えば、２バール）のエネルギー又は真空に対する差圧（例えば、９０〜１００ミリバール）を利用して粒子を分散させる。この方法の要求される精度は、試料材料の特性（粉砕対未粉砕、堅い対脆い）に依存している。適切な測定条件は、所望の精度に関連して、実験的に確立されている。代表的な試料の少なくとも三重検出を行った。粒径分布パラメータの再現性は次の通りであった：分布のいずれかの中央値（例えば、メジアンｄ５０）の場合、変動係数は１０％未満であった。メジアンから離れた値（例えば、ｄ１０及びｄ９０）の場合、変動係数は１５％を超えなかった。１０μｍの粒径を下回る場合、変動係数は２倍であった。
【００６１】
粒径分布／画像解析
レーザー回折法に対して選択的に、動的画像解析を、光回折法に関する定性後に使用した。基本的な概念は、動的画像解析と乾式分散装置との組み合わせ（Sympatec GmbH社、ＲＯＤＯＳ／Ｌ乾式分散装置を備えたＱＩＣＰＩＣ型）である。代表的な試料が乾式分散され、粒子の流れが像面によって導かれる。分散のために粒子が輸送流体によって互いに分離され、オーバーラップする粒子が大きく回避される。
【００６２】
乾燥試料を、解凝集するための機械的な力を加える粉末分散機を使用することによって、エアロゾルに移行させた。配量装置は、一定の重量流量の試料を分散機に供給する。分散機は、圧縮ガス（例えば、１バール）のエネルギー又は真空に対する差圧（例えば、９０〜１００ミリバール）を利用して粒子を分散させる。この方法の要求される精度は、試料材料の特性（粉砕対未粉砕、堅い対脆い）に依存している。適切な測定条件は、所望の精度に関連して、実験的に確立されていた。代表的な試料の少なくとも三重検出を行った。粒径分布パラメータの再現性は次の通りであった：分布のいずれかの中央値（例えば、メジアンｄ５０）の場合、変動係数は１０％未満であった。メジアンから離れた値（例えば、ｄ１０及びｄ９０）の場合、変動係数は１５％を超えない。１０μｍの粒径を下回る場合、変動係数は２倍であった。
【００６３】
試料を、５〜１．７０５μｍのＤＩＡセンサ用のレンジモジュールを用いて分析する。測定データの計算を、最小フェレット直径とＳｙｍｐａｔｅｃ  ＱＸプログラムパッケージの「ＥＱＰＣ」モードを利用して行った。「ＥＱＰＣ」は分析した粒子の投影面積と同じ面積を有する円の直径である。フェレット直径は、一般に、特定の測定方向に対して直交する２つの接線の間の距離として定義されている。
【００６４】
含水率測定
ａ．カールフィッシャー法／電量滴定法
含水率の測定を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜９２１＞法Ｉｃ及び欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．５．３２に従って実施した。カールフィッシャー（ＫＦ）反応を、水の電量測定において使用する。しかしながら、ヨウ素を、容量測定用溶液の形で添加するのではなく、陽極酸化によってヨウ化物を含有する溶液中で製造する。ＫＦオーブン法では、試験物質を、オーブン内のきっちり密閉した容器内で加熱する。試料から追い出された水を、乾燥窒素ガス流を用いて、滴定セルに輸送し、通常、電量ＫＦ滴定によって測定する。参照として、標準ラクトース試料を使用する。試料自体は容器内に残り、水のみが滴定セルに入るので、二次反応とマトリックス効果を除外することができる。
【００６５】
次の測定パラメータを電量ＫＦ滴定のために使用した。ブランク値を三重で測定した。参照を１００〜１５０ｍｇのラクトース標準（例えば、Apura Lactose-Standard、Merck、Darmstadt、商品番号1.12939）を用いて測定した。試料を０．５〜０．６ｍｇの量で二重に測定した。ＰＥＧ−コポリマーを１２５℃まで測定した場合、オーブン温度を１５０℃に調節した。窒素流を５０〜７０ｍｌ／分で調節した。
【００６６】
それぞれの数のバイアルを、少なくとも１０分間、開放して状態調節した。システムセットアップ及びブランク値のためのバイアルを密封した後、参照試料をバイアル中に秤量して密封した。準備したバイアルは７２時間を超えて保存するべきではない。試料の検出は、機器の取扱説明書（例えば、Methrom社 KF-Coulometer 756、Metrohm社 KF-Oven Sample Processor with nitrogen connection、Metrohm社 Dosino 700及びMetrohm社 Magnetic Stirrer 728）に従って行った。
【００６７】
電量分析により検出された含水率の分析は、以下の式を利用した：
ブランク値
【数３】
0006312176.tif 000005
Ｂ＝ブランク値［μｇ］
Ｋ＝調整装置の最後でのドリフト［μｇ／分］
ＷＢ＝ドリフトのないブランクの水の重量［μｇ］
Ｚ＝滴定時間［秒］
【００６８】
標準偏差
【数４】
0006312176.tif 000006
ＷＳ＝測定されたラクトース標準の含水率
Ｓ＝供給者認定のラクトース標準の含水率
【００６９】
含水率
【数５】
0006312176.tif 000007
Ｗ＝含水率
ＷＳ＝ドリフトのないブランクの水重量［μｇ］
Ｚ＝滴定時間［秒］
Ｅ＝秤量した試料［ｇ］
Ｂ＝ブランク値［μｇ］
【００７０】
平均含水率を二重測定の平均値として計算した。含水率の値を、重量／重量％（ｗ／ｗ）として本明細書に表す。
【００７１】
ａ．重量測定／乾燥減量（ＬＯＤ）
含水率を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜９２１＞方法ＩＩＩに従って測定し、かつ化学物質のための手順は、乾燥減量（ＬＯＤ）＜７３１＞の下で指示される通りに化学物質を調製する個々の医薬品箇条に指示される通りに、さらには欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．２．３２に従って進められる。しかしながら、この方法は、含水率だけでなく、試料中の他の揮発性成分までも測定するという欠点がある。
【００７２】
重量測定法による含水率の検出は、ハロゲン水分分析装置（例えば、Mettler Toledo社、HG63型）を用いて行った。この種の機器は、熱重量分析原理に従って動作している。これは、含水率が、含水試料の加熱の間に検出される重量損失の代替パラメータを介して分析されることを意味する。
【００７３】
検出の最初に、試料をアルミニウム製ボウルの上に置き、試料の正味重量を、アルミニウム製ボウルの風袋重量を考慮して検出した。しかしながら、試料が２ｍｍを上回る平均粒径を示す場合、試料は破砕されるべきであるが、あまりに多くの試料のエネルギーの取り込みを回避し、試料の調製の間の水分損失を回避する。必要な試料の重量は、再現性の所望の偏差に依存する。
【表２】
0006312176.tif 000008
【００７４】
次に、試料を１１０℃まで加熱し、ハロゲン水分分析装置のハロゲン加熱モジュールを使用して検出時間の間、この温度で維持した。水分が揮発すると、精密天秤は試料の重量損失を検出する。試料を、一定の重量が、５０秒当たり１ｍｇ未満の試料の重量損失によって予め定義されたように観察されるまで、乾燥させた（例えば、Mettler Toledo社, HG63型; 基準3でスイッチを切る）。
【００７５】
重量測定法により検出された含水率の分析は、以下の式を利用した：
【数６】
0006312176.tif 000009
ＭＣ＝揮発性成分の含有率［％］
ＤＣ＝乾燥物の含有率［％］
ｍｗ＝湿潤試料の重量［ｇ］
ｍｄ＝乾燥試料の重量［ｇ］
【００７６】
含水率の値は、重量／重量％（ｗ／ｗ）として本明細書に表される。
【００７７】
インヘレント粘度（ＩＶ）
インヘレント粘度の測定を、クロロホルムに溶解した０．１％の試料濃度を利用して２５±０．１℃でタイプ０ｃのウベローデ粘度計中で行った。インヘレント粘度は、ポリマーの重量濃度［ｃ］に対する相対粘度［ηｒ］の自然対数の比率を表す。インヘレント粘度が同義である量［ηｌｎ］は、対数粘度数である。
【数７】
0006312176.tif 000010
【００７８】
１００±５ｍｇの試料を１００ｍｌのメスフラスコ中に導入した。メスフラスコに約９／１０のクロロホルムを充填し、フェライト撹拌棒を浸漬した。回転磁界（磁気撹拌機）を利用してフェライト撹拌棒で撹拌しながら試料を溶解させた。フェライト撹拌棒の回転速度を、撹拌棒の寸法及び試料特性に関して適切に調整した。１ｄｌ／ｇ以下と予想されるＩＶを有する試料を少なくとも６時間撹拌し、１ｄｌ／ｇ以上と予想されるＩＶを有する試料を少なくとも１２時間撹拌して、クロロホルム中での試料の溶解を確保した。それぞれの撹拌期間の後、フェライト撹拌棒を除去し、メスフラスコをクロロホルムで目盛線まで充填し、撹拌棒を再度浸漬した。その後、試料を更に１５分間撹拌して試料の均一性を確保した。
【００７９】
ウベローデ粘度計のダウンタイムを測定するために、濾過したクロロホルムを、清浄で且つ乾燥した粘度計に導入した。最大体積（約１５ｍｌ）をマークによって表示する。ダウンタイムの測定は、保持時間の三重測定で行った。
【００８０】
試料の保持時間を決定するために、準備して濾過した試料溶液を、清浄で且つ乾燥したウベローデ粘度計に導入した。濾過した試料の溶液の測定を三重で行った。０．２４ｄｌ／ｇ以下と予想されるＩＶを有する試料を、異常値を回避するために、異なるウベローデ粘度計（例えば、２つの試料溶液＝４つの単独測定＝４つの粘度計）で測定した。測定された保持時間の関連する機器を、ＤＩＮ−粘度計のための「Ｈａｇｅｎｂａｃｈ」補正（ＤＩＮ５１５６２パート３）に従って補正した。
【数８】
0006312176.tif 000011
【数９】
0006312176.tif 000012
【００８１】
「Ｈａｇｅｎｂａｃｈ」補正を推定するために、以下の式を十分な精度で利用し得る。
【数１０】
0006312176.tif 000013
ｔ＝時間の補正［秒］
Ｚ＝平均保持時間［秒］
Ｋ＝利用された粘度計のキャピラリー定数
Ｃ＝５．５９５７６（マイクロキャピラリーの場合０．２３３１６５５）
【００８２】
ＩＶの計算は、以下の式を利用する：
【数１１】
0006312176.tif 000014
ＩＶ＝インヘレント粘度［ｄｌ／ｇ］
Ｔ＝補正された試料の保持時間［秒］
Ｚｓａｍｐｌｅ＝試料の保持時間［秒］
ｔｓａｍｐｌｅ＝時間補正［秒］
Ｔ０＝補正された溶剤の保持時間［秒］
Ｚｓｏｌｖｅｎｔ＝溶剤の保持時間［秒］
ｔｓｏｌｖｅｎｔ＝溶剤の時間補正［秒］
ｃ＝試料溶液の濃度
【００８３】
ガラス転移温度／示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
種々のガラス転移温度を、米国薬局方３６（ＵＳＰ）の章＜８９１＞、欧州薬局方７．０（ＥＰ）の章２．２．３４に従って、より具体的にはＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）に従って測定した。
【００８４】
ＤＩＮ５３７６５：１９９４−０３（Ｄ）は、ガラス転移温度をより詳細に定義している：ガラス転移とは、非晶質又は部分的に非晶質の材料内で、硬くて比較的脆い、凍結状態から、溶融というよりはゴム状態への可逆転移である。
【００８５】
ガラス転移の間、ヤング率、比熱容量、及び熱膨張係数などの多数の材料特性は、下記及び上記の温度範囲と比較してかなり速く変化（上昇）している。
【００８６】
ガラス転移温度を、示差走査熱量計（例えば、Ｎｅｔｚｓｃｈ社；ＤＳＣ２００ＰＣ型）を利用して測定する。考慮されている穴の開いた蓋を有するアルミニウム製の試料パン（例えば、２５／４０μｌ）は、約５ｍｇの試料が導入される前に風袋を量る。その後、アルミニウム製のパンと蓋をコールドシールする。第１の加熱サイクルを、窒素雰囲気下にて、２０℃で開始して１５０℃まで１０Ｋ／分の加熱速度で導入する。その後、試料を１０Ｋ／分の冷却速度で−２０℃まで冷却した後、第２の加熱サイクルを、１５０℃まで１０Ｋ／分の加熱速度で開始する。第２の加熱サイクルの前の冷却温度は、予想されるガラス転移温度を５０Ｋ下回るべきである。ガラス転移温度を、第２の加熱運転で測定する。おそらく、第１の加熱サイクルで観察されたピークは緩和ピークとみなされており、従って、そのようなピークが第２の加熱サイクルで消えたと評価されない。
【００８７】
ガラス転移が起こる温度範囲は、ガラス転移範囲として定義されている。ガラス転移は、比熱容量の変化の５０％に到達するガラス転移温度（Ｔｇ）を利用することを特徴とする。ガラス転移範囲の更なる特徴について、以下の温度も定義される：
−  ガラス転移開始温度（ＴｇＯ）及びガラス転移補外開始温度（ＴＥｇＯ）
−  ガラス転移終了温度（ＴｇＥ）及びガラス転移補外終了温度（ＴＥｇＥ）
−  ガラス転移補外開始温度（ＴＥｇＯ）とガラス転移補外終了温度（ＴＥｇＥ）との間の差ΔＴも定義されている。
【００８８】
酸価
酸価の測定を、動的当量点滴定（ＤＥＴ）によってテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）溶液、ｃ＝０．１モル／ｌを用いて電位差滴定を利用して行う。試料を、最大３０分間、穏やかに撹拌しながら、７３％ｖ／ｖのクロロホルム（分析用純度［ｐ．Ａ．］）、１３．５％ｖ／ｖのジオキサン（分析用純度）及び１３．５％ｖ／ｖのメタノール（分析用純度）の溶媒混合物６０ｍｌ中に溶解する。０．３ｍｌのＴＢＡＨの最小消費量を考慮して、１ｍｇ  ＫＯＨ／ｇよりも低い予想される酸価を有する試料の場合、１．５〜３ｇの量を溶媒混合物中に導入し、１ｍｇ  ＫＯＨ／ｇを上回る予想される酸価を有する試料の場合、１．０〜３ｇの量を溶媒混合物中に導入する。測定を、ＴＢＡＨでの酸プロトンの電位差滴定によって溶媒混合物中で行う。試料溶液を測定する前に、溶媒混合物の力価及びブランク値が二重に測定される。その後、試料を少なくとも二重に測定し、平均酸価を計算する。
【００８９】
酸価の分析は、以下の式を利用する：
１ｍｌのＴＢＡＨ溶液（ｃ＝０．１モル／ｌ）は、５．６１１ｍｇ  ＫＯＨ／ｇの試料重量に等しい。
【数１２】
0006312176.tif 000015
ＳＺ＝酸価［ｍｇ  ＫＯＨ／ｇ］
ＶＰ＝ＴＢＡＨの消費量［ｍｌ］
ＶＢＬ＝ブランク値に対するＴＢＡＨの消費量［ｍｌ］
Ｔ＝ＴＢＡＨの力価
ＭＫＯＨ＝ＫＯＨの分子量（ｇ／モル）
ＥＰ＝試料の重量（ｇ）
【００９０】
例１〜４
生体吸収性ポリマーとして、０．２のインヘレント粘度及び酸末端基を有するポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０を、例１〜４のために選択した（ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ）。ポリマーをアセトン中に溶解し（工程ａ）、次いで過剰の水を加えて沈殿させ、湿潤ポリマー塊を形成した（工程ｂ）。沈殿したポリマー塊の懸濁液を、過剰の水を減少させるために機械的にプレスした。湿ったポリマー塊の含水率は、およそ９０％（ｗ／ｗ）であった。機械的にプレスした後、湿ったポリマー塊を流動床装置（例えば、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３．１）に移した。ポリマー塊を、一定の入口空気流及び生成物温度（工程ｃ）で、流動床装置内で予備乾燥させた。約９０分後、予備乾燥させたポリマー塊（３５〜６０％ｗ／ｗのＬＯＤを有する）を、２ｍｍのスクリーンを通過させることによって（例えば、手動で又は篩い分け装置を使用して）粉砕し、ポリマー粒子を得た（工程ｄ）。これらのポリマー粒子を、０．５％ｗ／ｗ以下のＬＯＤが達成されるまで、一定の入口空気流及び温度で、流動床装置内で乾燥させた（工程ｅ）。その後、実施例１〜３の乾燥させたポリマー粒子を、一定の入口空気流及び生成物温度を有する流動床装置内で後処理した（工程ｆ）。比較例４の場合、工程ｅを、後処理の代わりに持続させた。後処理後、実施例１〜３のポリマー粒子をジェットミルを使用して粉砕すると、２７μｍ以下のｄ５０又は５７μｍ以下のｄ９０の粒径分布が得られた（工程ｇ）。
【００９１】
例１〜４の生体吸収性ポリマーのガラス転移温度は以下の通りである：
【表３】
0006312176.tif 000016
【表４】
0006312176.tif 000017
【表５】
0006312176.tif 000018
【表６】
0006312176.tif 000019
【００９２】
例４から得られた材料は粉砕しなかった。
【表７】
0006312176.tif 000020
【００９３】
例４は、後処理工程ｆ）を、乾燥工程ｅを持続させることによって代用することができないことを示す。例４から得られた材料は、実施例１〜３と比較して、低い嵩密度及びタップ密度を示し、これはポリマー材料中の高い割合のミクロ孔の包含によって引き起こされることが想定される。ポリマー材料の電子顕微鏡写真は、この仮定を証明している。
【００９４】
貯蔵安定性
比較例５の粉末材料は、乾燥工程を、流動床装置の代わりに流管内で実施し且つポリマーを粉末に粉砕したことを除いて、比較例４と同様に得られた。第５〜７表では、貯蔵安定性を、実施例１及び３からの粉末材料と比較した。
【表８】
0006312176.tif 000021
【表９】
0006312176.tif 000022
【表１０】
0006312176.tif 000023
【００９５】
結果：比較例５の粉末材料は、実施例２及び実施例３からの粉末材料よりも非常に高い比表面積を有し且つより低い貯蔵安定性を有する。