(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のドパミン作用性薬剤による処置を受けている被験体における再燃または再発性の大うつ病障害（ＭＤＤ）の経口処置における使用のための、ナルトレキソンを含む組成物であって、該ナルトレキソンは約１ｍｇの用量で使用される、組成物。
【請求項２】
前記ＭＤＤがブレークスルーうつ病である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記ドパミン作用性薬剤がブプロピオンである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記ドパミン作用性薬剤がプラミペキソールである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記ドパミン作用性薬剤がアリピプラゾ−ルである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記ドパミン作用性薬剤がアンフェタミン塩である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記ドパミン作用性薬剤がメチルフェニデートである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記ドパミン作用性薬剤が１日に１５０ｍｇを超える用量のセルトラリンである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記経口処置が、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を提供する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記経口処置が、前記被験体におけるハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ−１７）スコアを、ベースラインから約５０％低減させる、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記経口処置が、前記被験体における臨床全般印象度改善（ＣＧＩ−Ｉ）スコアを１または２に低減させる、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記経口処置が、前記組成物の投与の開始の３週間以内に抗うつ応答を提供する、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記被験体が、再燃または再発の前に、少なくとも３か月の寛解を有している、請求項１に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１３年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／７５８，５５１号および２０１３年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／８１４，４７６号の優先権を主張し、それらの出願の内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。本発明は、２００９年１０月２１日に出願された米国特許出願第１２／６０３，２３５号および２０１３年２月４日に出願された米国特許出願第１３／７５８，５６９号に関連し、それらの出願の内容はその全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、様々な形態のうつ病および他の障害の処置に有用な組成物および方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
背景
精神疾患および肥満は、現代の世界でますます広がっている障害であり、そして、患者のクオリティオブライフの最大化およびヘルスケアコストの低減のために、改善された処置が必要とされる。
【０００４】
例えば、うつ病は、思考、感情、行動、気分および身体健康に影響する深刻な臨床疾患をいう。大うつ病（臨床的うつ病、大うつ病性疾患、大情動障害および単極性気分障害とも呼ばれる）は、以下の症状のいくつかの組み合わせを含み得る：落ち込んだ気分（悲しみ）、集中力の低下、不眠、疲労感、食欲障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、過度の罪悪感および自殺思考。未処置のままでは、うつ病は、日常機能の深刻な機能障害および自殺にさえもつながり得る。自殺は、米国における１０番目の主要な死因である。研究者らは、自殺によって亡くなる人の半数を超える人がうつ病を経験していると考えている。各年、うつ病は米国における成人の５〜８％に影響を与えている。したがって、本年だけで約２５００万人のアメリカ人が大うつ病のエピソードを有し得る。処置なしでは、うつ病症状の頻度および重篤度は、経時的に増加する傾向にある。
【０００５】
さらに、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、最も一般的な小児期障害の１つであり、そして思春期および成人期を通じて継続し得る。症状としては、集中したままでいることおよび注意を払うことが困難になること、行動を制御することが困難になること、ならびに多動性（活動過剰）が挙げられる。パーキンソン病は、部分的にはドパミン生成細胞の死滅とリンクする顕著な運動症状を伴う中枢神経系の変性障害である。この障害の一般的な症状は運動に関連し、症状としては、ふるえ、強剛、運動の緩慢さならびに歩行および足取りについての困難が挙げられる。問題行動および認知症もまた、特に疾病の後期ステージにおいては一般的である。双極性障害は、気分、エネルギー、活動レベル、および日常のタスクを実行する能力についての異常なシフトを引き起こす脳障害を説明する。
【０００６】
肥満は、患者の健康に悪影響を与える過剰な体脂肪を特徴とする障害である。ある人の体重が、あるべき体重より少なくとも２０％高い場合、彼または彼女は肥満であると考えられる。肥満は一連の疾患群にリンクされるが、疾患群には、とりわけ、冠動脈性心疾患、２型糖尿病、がん（例えば、子宮内膜、乳房、および結腸）、高血圧、脂質異常症、卒中、肝臓および胆嚢疾患、睡眠時無呼吸および呼吸器問題、骨関節炎、および婦人科問題が含まれる。
【０００７】
残念ながら、これらの障害に十分な処置は困難であることが判明している。例えば、うつ病に関して言えば、特定の医薬品はある程度成功していることが判明しているが、医療従事者は、治療の継続的な評価およびしばしば処置レジメンの変更が必要となる予期できない応答および最終的な効果の喪失という困難に直面している。さらに、抗うつ医薬品は、しばしば不快な副作用によって特徴づけられる。
【０００８】
したがって、様々な精神疾患および肥満の処置に有用な治療法についての必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の簡単な説明
したがって、本発明は、様々な形態のうつ病および／または気分障害の処置または予防のための改善された組成物および方法に関連し、うつ病および／または気分障害としては、例えば、とりわけ、ブレークスルー（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）うつ病および処置難治性のうつ病、および他の気分障害、ならびに他のＡＤＨＤ、パーキンソン病、および肥満が挙げられる。
【００１０】
１つの局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。
【００１１】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。
【００１２】
さらなる局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。
【００１３】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。
【００１４】
他の局面では、本発明は、うつ病、パーキンソン病、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、および肥満のうちの１つ以上の予防または治療の方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、本明細書で記載される他の薬剤の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。
【００１５】
本発明の詳細は、以下に添付された説明において明らかにされる。本明細書で記載される方法および材料に類似する、またはそれらと等価な方法および材料を本発明の実施または試験において用いることができるが、ここでは例示的な方法および材料が記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本説明および本特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書および添付された特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明らかに別の意味を要求しない限り、複数のものも含む。別段の定義がされない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ナルトレキソンの治療的有効低用量を、必要とする患者に投与する工程を包含する、ブレークスルーうつ病を処置または予防する方法。
（項目２）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、患者の以前からの抗うつ処置と共に投与され、
ここで、該以前からの抗うつ処置は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
ブレークスルーうつ病はうつ病の再燃および／または再発を含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、ドパミンレセプターの脱感作を逆転または防止する用量で投与される、項目１〜３に記載の方法。
（項目５）
前記ドパミンレセプターは、Ｄ２およびＤ３レセプターのうちの１つ以上である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルよりも実質的に低いレベルの用量で投与される、項目１〜５に記載の方法。
（項目７）
投与されるナルトレキソンの前記量は１０ｍｇより少ない、項目４または６に記載の方法。
（項目８）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１〜４ｍｇである、項目４または６に記載の方法。
（項目９）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１ｍｇである、項目４または６に記載の方法。
（項目１０）
前記ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である、項目２〜９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＳＮＲＩは、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、およびミルナシプランから選択される、項目２〜９に記載の方法。
（項目１２）
前記ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である、項目２〜９に記載の方法。
（項目１３）
前記ＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、ｓ−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、およびジメリジンから選択される、項目２〜９に記載の方法。
（項目１４）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の前記低減は、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらす、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、経口または皮下に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
ナルトレキソンの治療的有効低投与量を、必要とする患者に投与する工程を包含する、処置難治性のうつ病を予防または処置する方法。
（項目２２）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、患者の以前からの抗うつ処置と共に投与され、ここで、該以前からの抗うつ処置は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
処置難治性のうつ病はうつ病の再燃および／または再発を含む、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、ドパミンレセプターの脱感作を逆転または防止する用量で投与される、項目２１〜２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ドパミンレセプターは、Ｄ２およびＤ３レセプターのうちの１つ以上である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルよりも実質的に低いレベルの用量で投与される、項目２１〜２５に記載の方法。
（項目２７）
投与されるナルトレキソンの前記量は１０ｍｇより少ない、項目２４または２６に記載の方法。
（項目２８）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１〜４ｍｇである、項目２４または２６に記載の方法。
（項目２９）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１ｍｇである、項目２４または２６に記載の方法。
（項目３０）
前記ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である、項目２２〜２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＳＮＲＩは、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、およびミルナシプランから選択される、項目２２〜２９に記載の方法。
（項目３２）
前記ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である、項目２２〜２９に記載の方法。
（項目３３）
前記ＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、ｓ−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、およびジメリジンから選択される、項目２２〜２９に記載の方法。
（項目３４）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３５）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３６）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の前記低減は、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらす、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記低用量ナルトレキソンの有効量は、経口または皮下に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
ブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、ナルトレキソンの治療的有効低用量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の治療的有効量との組み合わせを、必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目４２）
前記組み合わせは、患者の以前からの抗うつ処置と共に投与され、ここで、該以前からの抗うつ処置は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
ブレークスルーうつ病はうつ病の再燃および／または再発を含む、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記低用量ナルトレキソンは、ドパミンレセプターの脱感作を逆転または防止する用量で投与される、項目４１〜４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ドパミンレセプターは、Ｄ２およびＤ３レセプターのうちの１つ以上である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ナルトレキソンの治療的有効低用量は、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルよりも実質的に低いレベルの用量で投与される、項目４１〜４５に記載の方法。
（項目４７）
投与されるナルトレキソンの前記量は１０ｍｇより少ない、項目４４または４６に記載の方法。
（項目４８）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１〜４ｍｇである、項目４４または４６に記載の方法。
（項目４９）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１ｍｇである、項目４４または４６に記載の方法。
（項目５０）
前記ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である、項目４１〜４９に記載の方法。
（項目５１）
前記ＳＮＲＩは、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、およびミルナシプランから選択される、項目４１〜４９に記載の方法。
（項目５２）
前記ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である、項目４１〜４９２に記載の方法。
（項目５３）
前記ＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、ｓ−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、およびジメリジンから選択される、項目４１〜４９に記載の方法。
（項目５４）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む、項目４１〜４９に記載の方法。
（項目５５）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む、項目４１〜４９に記載の方法。
（項目５６）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５７）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５８）
前記ブレークスルーうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の前記低減は、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらす、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記低用量ナルトレキソンの有効量は、経口または皮下に投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
（項目６１）
前記ナルトレキソンと、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上とは、単一の投薬剤形に共製剤化される、項目４１〜６０に記載の方法。
（項目６２）
前記投薬剤形は経口投薬剤形である、項目４１に記載の方法。
（項目６３）
前記投薬剤形は皮下投薬剤形である、項目４１に記載の方法。
（項目６４）
処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、ナルトレキソンの治療的有効低用量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の治療的有効量との組み合わせを、必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目６５）
前記組み合わせは、患者の以前からの抗うつ処置と共に投与され、ここで、該以前からの抗うつ処置は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上を含む、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
処置難治性のうつ病はうつ病の再燃および／または再発を含む、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７）
前記低用量ナルトレキソンは、ドパミンレセプターの脱感作を逆転または防止する用量で投与される、項目６４〜６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ドパミンレセプターは、Ｄ２およびＤ３レセプターのうちの１つ以上である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記低用量ナルトレキソンは、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルよりも実質的に低いレベルの用量で投与される、項目６４〜６８に記載の方法。
（項目７０）
投与されるナルトレキソンの前記量は１０ｍｇより少ない、項目６７または６９に記載の方法。
（項目７１）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１〜４ｍｇである、項目６７または６９に記載の方法。
（項目７２）
投与されるナルトレキソンの前記量は約１ｍｇである、項目６７または６９に記載の方法。
（項目７３）
前記ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７４）
前記ＳＮＲＩは、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、およびミルナシプランから選択される、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７６）
前記ＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、ｓ−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、およびジメリジンから選択される、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７７）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７８）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目７９）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目８０）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目８１）
前記処置難治性のうつ病の予防または処置は、前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含む、項目６４〜７３に記載の方法。
（項目８２）
前記患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の前記低減は、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらす、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記低用量ナルトレキソンの有効量は、経口で投与される、項目６４または６５に記載の方法。
（項目８４）
前記ナルトレキソンと、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上とは、単一の投薬剤形に共製剤化される、項目６４または６５に記載の方法。
（項目８５）
前記投薬剤形は経口投薬剤形である、項目６４に記載の方法。
（項目８６）
前記投薬剤形は皮下投薬剤形である、項目６４に記載の方法。
（項目８７）
前記結果は、従来の抗うつ薬物治療への応答の通常の待ち時間に比較して迅速な抗うつ応答である、項目６４または６５に記載の方法。
（項目８８）
前記迅速な抗うつ応答は、約１０日未満である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記従来の抗うつ薬物治療への応答の通常の待ち時間は、約３〜６週間である、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
必要とする患者にナルトレキソンの治療的有効低用量を投与する工程を包含する、ブレークスルーうつ病を処置する方法であって、ここで：
該患者はプロドパミン作用性薬剤を含む抗うつレジメンを服用し、そして
該ナルトレキソンの治療的有効低用量は約１ｍｇを１日２回である、
方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、様々な形態のうつ病および／または気分障害（例えば、ブレークスルーうつ病および処置難治性のうつ病、および他の気分障害を含む）の処置において低用量ナルトレキソンが有用であるとの発見に、部分的に基づく。
【００１７】
１つの局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。１つの局面では、本発明は、ブレークスルーうつ病の予防または治療のための低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の使用を提供する。
【００１８】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。１つの局面では、本発明は、処置難治性のうつ病の予防または治療のための低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の使用を提供する。
【００１９】
さらなる局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。１つの局面では、本発明は、ブレークスルーうつ病の予防または処置のための、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせた使用を提供する。
【００２０】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。１つの局面では、本発明は、処置難治性のうつ病の予防または処置のための、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせた使用を提供する。
【００２１】
他の局面では、本発明は、うつ病、パーキンソン病、双極性障害、双極性気分障害、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、および肥満のうちの１つ以上の予防または治療の方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、本明細書で記載される他の薬剤の有効量とを必要に応じて組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。他の局面では、本発明は、うつ病、パーキンソン病、双極性障害、双極性気分障害、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、および肥満のうちの１つ以上の予防または治療のための、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と、本明細書で記載される他の薬剤の有効量とを必要に応じて組み合わせた使用を提供する。
【００２２】
１つの実施態様では、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量、あるいは本明細書で記載される薬剤の有効量と組み合わせた低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量の組み合わせは、患者の以前からの抗うつ処置と共に投与され、ここで以前からの抗うつ処置は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上を含む。
【００２３】
他の実施態様では、ブレークスルーうつ病はうつ病の再燃および／または再発を含む。
【００２４】
さらに他の実施態様では、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤は、ドパミンレセプター（例えば、Ｄ２およびＤ３レセプターを含む）の脱感作を逆転または防止する用量で投与される。さらに他の実施態様では、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤は、オピオイドレセプターに影響しない用量で投与される。さらに他の実施態様では、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤は、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルより実質的に低いレベルの用量で投与される。実質的に低いとは、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルの約５０％、または約４０％、または約３０％、または約２０％、または約１０％、または約５％、または約２％、または約１％よりレベルが低いことをいう。１つの実施態様では、投与されるナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の量は１０ｍｇより少ない量、または約１から約４ｍｇ、または約１ｍｇである。
【００２５】
他の実施態様では、ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である。いくつかの実施態様では、アリピプラゾールはそれ自体が抗うつ剤ではない。他の実施態様では、ＳＮＲＩは、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン、およびミルナシプランから選択される。他の実施態様では、ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である。他の実施態様では、ＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、ｓ−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、およびジメリジンから選択される。
【００２６】
様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む。様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む。さらに他の様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む。さらなる様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む。様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含み、それにより、例えば、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらし得る。
【００２７】
他の実施態様では、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量あるいはナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤を含むコンビネーションレジメンは、経口または皮下に投与される。
【００２８】
さらに他の実施態様では、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤、ならびにドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上は、単一の投薬剤形に共製剤化される。様々な実施態様では、投薬剤形は、経口投薬剤形または皮下投薬剤形である。
【００２９】
さらに他の実施態様では、本発明の方法の結果は、従来の抗うつ薬物治療への応答の通常の待ち時間（約３〜６週間）に比較して迅速な抗うつ応答（約１０日よりも少ない）である。
【００３０】
本明細書で使用される「ａ」「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、１つまたは１つより大きい数を意味することができる。
【００３１】
さらに、「約」という用語は、言及される数値表示と連結して使用される場合には、言及される数値表示にその言及される数値表示の１０％までの値を足した、または引いた値を意味する。例えば、「約５０」という言葉は４５から５５の範囲をカバーする。
【００３２】
「治療的有効量」の「有効量」は、医療的使用と連結して使用される場合には、測定可能な目的の疾病の処置、予防、または発病の速度の低減を提供するのに有効である量である。
【００３３】
有効量、毒性、および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の約５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の約５０％において治療的に有効な用量）を測定するための、例えば、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって測定され得る。投与量は、採用される投薬剤形および利用される投与の経路に依存して変化し得る。毒性および治療的効果の間の用量比は、治療指数であり、そして、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現され得る。いくつかの実施態様では、大きな治療指数を示す組成物および方法が提供される。治療的に有効な用量は、まずインビトロアッセイ（例えば、細胞培養アッセイを含む）から推定され得る。用量は、細胞培養において、または適切な動物モデルにおいて測定されたＩＣ５０を含む循環血漿濃度の範囲を達成するために、動物モデルにおいて定式化され得る。記載される組成物の血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、測定され得る。いかなる特定の投与量の効果も、適切なバイオアッセイによって監視され得る。投与量は医師によって決定され得、そして必要に応じて観察された処置の効果に適合するように調整され得る。
【００３４】
特定の実施態様では、効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約９０％の定量化可能な変化をもたらす。いくつかの実施態様では、効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、または約９０％もの、あるいはそれより大きい定量化可能な変化をもたらす。治療的な利益には、改善が認められるか否かにかかわらず、潜在的な疾病または障害の進行の停止または緩徐化もまた含まれる。
【００３５】
特定の実施態様では、本明細書で列挙される疾病を処置する薬学的有効量は、典型的には少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％の割合で症状を調節する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、薬剤または刺激の存在下において、そのような調節の不存在下と比較して、活性および／または効果の読出しが有意な量（例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれより高い割合で、少なくとも約１００％までおよび少なくとも約１００％を含む割合で）低減される場合に何かが「減少」するという。当業者によって理解されるように、いくつかの実施態様では、活性が減少し、いくつかの下流の読出しは減少するが、他の下流の読出しは増加し得る。
【００３７】
反対に、薬剤または刺激の存在下において、そのような薬剤または刺激の不存在下と比較して、活性および／または効果の読出しが有意な量（例えば、少なくとも約約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれより高い割合で、少なくとも約１００％までおよび少なくとも約１００％を含む割合で、またはそれより高い割合で、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍）だけ増加する場合、活性が「増加」するという。
【００３８】
本明細書で言及される場合、全ての組成上のパーセンテージは、異なって特定されない限り、組成物全体の重量に対するものである。本明細書で用いる場合、単語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその変形は、非限定的であるとして意図されており、したがって、リスト中のアイテムの列挙は、本技術の組成物および方法において有用であり得る他の類似のアイテムの除外にあたるものではない。同様に、用語「できる（ｃａｎ）」および「得る（ｍａｙ）」ならびにそれらの変形は、非限定的であるとして意図されており、したがって、ある実施態様が特定の要素または特徴を含むことが「できる」または含み「得る」という記載は、それらの要素または特徴を含まない本発明の技術の他の実施態様を除外しない。
【００３９】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」というオープンエンドな用語が、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）、または有する（ｈａｖｉｎｇ）のような用語の同意語として本明細書において本発明を説明し、そしてその権利を主張するために用いられるが、代わりに本発明またはその実施態様は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」または「から本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）なる」のような代替の用語を用いて記載され得る。
【００４０】
様々な局面では、本発明は、様々な形態のうつ病および他の気分障害に関係する。うつ病性の状態の診断は、アメリカ精神医学会の精神障害の診断と統計マニュアル改訂第４版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）、および世界保健機関の疾病及び関連保健問題の国際統計分類（ＩＣＤ−１０）に見出される基準によって通知され得る。一般的に、うつ病エピソードは、単一のエピソードをいい、そして再発性うつ病性障害は、繰り返すエピソードをいう。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲおよびＩＣＤ−１０の双方において典型的なうつ病の症状が区別されている。ＩＣＤ−１０は、落ち込んだ気分、快感消失、およびエネルギーの低減の３つの典型的なうつ病の症状を定義している。うつ病性障害の診断を決定するためには、これらのうちの２つが存在しなければならない。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、落ち込んだ気分および快感消失の２つの主なうつ病の症状を定義している。大うつ病エピソードの診断を行うためには、これらのうち少なくとも１つが存在しなければならない。
【００４１】
うつ病は、非常に多様な障害を包含し、その障害としては、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の５つのさらなるサブタイプ、すなわち、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、緊張病性うつ病、産後うつ病、および季節性感情障害が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様では、うつ病は、ドパミンレセプター関連うつ病である。いくつかの実施態様では、本うつ病は、オピオイドレセプターに関連しない。
【００４２】
本発明は、いくつかの局面で、ＤＳＭコードで説明および分類されるうつ病および気分障害に関連する。ＤＳＭコードで説明および分類されるうつ病および気分障害としては、例えば：大うつ病性障害、再発性であって、完全な寛解にあるもの２９６．３６−部分的な寛解にあるもの２９６．３５−軽度のもの２９６．３１−中程度のもの２９６．３２−精神病的特徴を伴わない重篤なもの２９６．３３−精神病的特徴を伴う重篤なもの２９６．３４−指定のないもの２９６．３０、および大うつ病性障害、単一エピソードであって、完全な寛解にあるもの２９６．２６−部分的な寛解にあるもの２９６．２５−軽度のもの２９６．２１−中程度のもの２９６．２２−精神病的特徴を伴わない重篤なもの２９６．２３−精神病的特徴を伴う重篤なもの２９６．２４−指定のないもの２９６．２０、および３１１うつ病性障害、特段の指定のないもの（ＮＯＳ）、が挙げられ得る。さらに、コード２９３．８３−［一般的な健康状態］による気分障害および２９６．９０−気分障害ＮＯＳが含まれる。
【００４３】
本発明は、うつ病という用語に包含される様々な障害、および関連する気分障害の処置および／または予防のための組成物および方法を含む。
【００４４】
ブレークスルーうつ病は、タキフィラキシー、または、しばしば抗うつ剤の「へたばり（ｐｏｏｐ−ｏｕｔ）」と呼ばれる抗うつ剤耐性によってもたらされ得るうつ病のサブセットである。ブレークスルーうつ病は、患者が最初は良好な抗うつ剤応答を経験していたが、繰り返される、または長引く抗うつ処置に伴い経時的にその応答が喪失した状態としてしばしば特徴づけられる。この現象は、最初からの無応答または部分応答とは区別される。１つの実施態様では、ブレークスルーうつ病は、うつ病の再燃および／または再発を含む。
【００４５】
処置抵抗性うつ病は、処置の最適化または完全な寛解が起こらない状態としてしばしば特徴づけられるうつ病のサブセットである。寛解が得られない場合、再燃の可能性はより大きい。１つの実施態様では、処置抵抗性うつ病は、うつ病の再燃および／または再発を含む。
【００４６】
さらに、いくつかの局面では、本発明は、本明細書で記載されるように、他の障害の個別のまたはうつ病と組み合わせた処置を含む。例えば、いくつかの実施態様では、本発明はうつ病、パーキンソン病、双極性障害、双極性気分障害、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、および肥満のうちの１つ以上の処置を含む。いくつかの実施態様では、本発明は、同一の被験体におけるうつ病、パーキンソン病、双極性障害、双極性気分障害、ＡＤＨＤ、ＲＬＳ、および肥満のうちの１つ以上の処置に有用である。
【００４７】
いくつかの実施態様では、本発明はパーキンソン病の処置を含む。パーキンソン病は、ドパミンを産生する黒質中の細胞の群が働かなくなり、そして死滅する場合に起こる。被験体がパーキンソン病を有する場合、彼または彼女のドパミン産生細胞は死に始め、そして、したがって、脳内において生産されるドパミンの量が減少する。したがって、体へどのように、いつ動くかを伝える脳からの信号の伝達がより遅くなり、それにより被験者は通常の様態で動作を開始および制御することができなくなる。パーキンソン病の４つの症状は、震戦、または手、腕、脚、顎、および顔の震え；強剛、または四肢または体幹のこわばり；寡動、または運動の緩徐化；ならびに姿勢動揺、またはバランスおよび運動整合の機能不全である。他の症状としては、うつ病および他の感情変化；嚥下、咀嚼、発話についての困難；泌尿器問題および便秘；皮膚問題；および睡眠中断等が挙げられ得る。したがって、本発明の方法および組成物は、パーキンソン病の処置に有用である。いくつかの実施態様では、本発明は、同一の被験体におけるパーキンソン病およびうつ病の両方の処置に有用である。
【００４８】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物および方法は、パーキンソン病および／またはうつ病の処置に有用であり、パーキンソン病および／またはうつ病としては、非限定的な例として、パーキンソン病と関係する、および／またはパーキンソン病によってもたらされるブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする患者に対して低用量ナルトレキソンの有効量を投与することによってパーキンソン病および／またはうつ病を処置する方法を提供し、パーキンソン病および／またはうつ病としては、非限定的な例として、パーキンソン病と関係する、および／またはパーキンソン病によってもたらされるブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。患者は、本明細書で記載される薬剤のうちの１つ以上を含む以前からの治療および／または組み合わせの治療もまた受け得る。
【００４９】
いくつかの実施態様では、本発明は、双極性障害および／または双極性気分障害の処置を含む。双極性障害は、気分、エネルギーおよび行動の劇的な変化を特徴とする気分障害のクラスに属する。双極性障害を有する人の基本的な特徴は、躁（極端に高揚した気分）および抑うつ（極端な悲しみ）のエピソードの間の交互性である。これらのエピソードは、数時間から数か月継続し得る。気分のかく乱は、その人の機能を果たす能力に影響を与えるほどに重篤である。躁の経験は、非常に恐ろしいものであり得、そして、その人および家族にとって深刻な結果を伴う衝動的な行動をもたらし得る。抑うつのエピソードは、ある人が、彼または彼女の日常生活において機能を果たすのを困難または不可能にする。抑うつの症状としては、例えば、悲しい気分；失敗または不十分であることへのとらわれ；自尊心の喪失；思考の緩徐化、物忘れ；集中することおよび決断をすることについての困難；仕事、趣味、人への興味の喪失；社会的孤立；無気力または激越；食欲の変化；過眠または不眠；性衝動の減少；および自殺思考が挙げられる。躁の症状としては、例えば、高揚し、開放的な気分；極端な怒りっぽさ；急速で、予期できない感情の変化；レーシング思考、観念奔逸；刺激に対する過剰反応；事象の誤解；活動への関心の増加；浪費；誇大自己の感覚、膨張した自尊心；過剰なエネルギー；睡眠の必要性の減少；性衝動の増加、性的無分別；および判断力の減退が挙げられる。
【００５０】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物および方法は、うつ病の処置に有用であり、うつ病としては、非限定的な例として、双極性障害および／または双極性気分障害と関係する、ならびに／あるいは双極性障害および／または双極性気分障害によってもたらされるブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする患者に対して低用量ナルトレキソンの有効量を投与することによってうつ病を処置する方法を提供し、うつ病としては、非限定的な例として、双極性障害および／または双極性気分障害と関係する、ならびに／あるいは双極性障害および／または双極性気分障害によってもたらされるブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。患者は、本明細書で記載される薬剤のうちの１つ以上を含む以前からの治療および／または組み合わせの治療もまた受け得る。いくつかの実施態様では、以前からの治療および／または組み合わせの治療は、ブプロピオンである。様々な実施態様では、非限定的な例として、双極性障害および／または双極性気分障害と関係する、ならびに／あるいは双極性障害および／または双極性気分障害によってもたらされるブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含むうつ病は、非限定的な例として、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病を含む単極性うつ病とは区別される。
【００５１】
いくつかの実施態様では、本発明はＡＤＨＤの処置を含む。ＡＤＨＤは、例えば、不注意、過活動、衝動性、または組み合わせを特徴とする障害である。理論に拘束されることを望むものではないが、一過性ドパミン放出の減少が、ＡＤＨＤにおける重要な欠損であると考えられている。したがって、本発明の方法および組成物は、ＡＤＨＤの処置に有用である。いくつかの実施態様では、本発明は、同一の被験体におけるＡＤＨＤおよびうつ病の両方の処置に有用である。
【００５２】
ＡＤＨＤの処置において、代表的な共製剤化のための薬剤としては、メチルフェニデート製剤（例えば、即時または遅延放出剤形で、選択的エナンチオマーを含む）、アンフェタミン製剤（例えば、即時または遅延放出剤形で、選択的エナンチオマーを含む）、またはノルエピネフリントランスポーター阻害剤（例えば、アトモキセチン）、が挙げられるがそれらに限定されず、理論に拘束されることを望むものではないが、それら全ての作用は、他のドパミン性神経伝達を促進する薬物と同様に、細胞外ドパミンレベルの増強によって媒介されると考えられている。アンフェタミン調製物であるＡＤＤＥＲＡＬＬの典型的な用量は、１日あたり２．５ｍｇの一日量から、１日に２回経口で与えられる３０ｍｇの用量までの範囲である。ＣＯＮＣＥＲＴＡの典型的な用量は、１８ｍｇ／日から７２ｍｇ／日の範囲であり、一般的に２ｍｇ／ｋｇ／日を超えない。ＲＩＴＡＬＩＮ（メチルフェニデート）タブレットの典型的な用量は、１日あたり２回または３回与えられる１０から６０ｍｇ／日である；より高い用量が用いられていた。アトモキセチンの典型的な用量は、１日に２回経口で服用される０．５ｍｇ／ｋｇから１．４ｍｇ／ｋｇであり、１００ｍｇの一日量の最大値までである。低用量のナルトレキソン、ナロキソン、もしくは他のオピオイドレセプター拮抗剤と共投与または共製剤化された場合、より低い用量で有効となり得る。ＡＤＨＤの処置においてドパミン増強を安定化する低用量オピオイド拮抗剤の便益は、用量のエスカレーションの防止を含み、したがって、より低用量の薬剤（例えば、アンフェタミン塩およびメチルフェニデート）の使用が可能になり、理論に拘束されることを望むものではないが、それにより、心筋梗塞および卒中の生涯の確率の上昇につながる不整脈、高血圧および頻脈の公知の心血管リスクが最小化される。
【００５３】
いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする患者に低用量ナルトレキソンの有効量を投与することにより、ＡＤＨＤを処置する方法を提供する。患者は、本明細書で記載される薬剤のうちの１つ以上を含む以前からの治療および／または組み合わせの治療もまた受け得る。
【００５４】
いくつかの実施態様では、本発明は、ウィリス−エクボン病（ＷＥＤ）としても知られるＲＬＳの処置を含む。ＲＬＳは、神経系の部分の障害であり、脚に影響を与え、そして脚を動かす衝動をもたらす。睡眠を妨害し得ることから、ＲＬＳは睡眠障害と考えられ得る。ＲＬＳは、不快および奇妙な感覚を止めるために身体を動かすことへの抵抗できない衝動を特徴とする神経学的障害である。ＲＬＳは、最も一般的には脚に影響するが、腕、胴、頭部、および幻肢にさえも影響し得る。影響を受けている身体の部分を動かすことで上記感覚は調節され、一時的な軽減がもたらされる。いくつかの実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソン（または他のオピオイドレセプター拮抗剤）を、本明細書で記載される任意の薬剤と必要に応じて組み合わせて投与することを包含するＲＬＳの処置または予防を含む。
【００５５】
いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする患者に低用量ナルトレキソンの有効量を投与することにより、ＲＬＳを処置する方法を提供する。患者は、本明細書で記載される薬剤のうちの１つ以上を含む以前からの治療および／または組み合わせの治療もまた受け得る。
【００５６】
いくつかの実施態様では、本発明は、肥満および肥満に伴い得るメタボリックシンドロームの処置を含み、肥満および肥満に伴い得るメタボリックシンドロームとしては、非限定的な例として、インスリン抵抗性および２型糖尿病が挙げられる。ドパミメティック（ｄｏｐａｍｉｍｅｔｉｃ）である２．５ｍｇの用量のブロモクリプチンは、肥満の雌性ヒト被検体においてレプチン、インスリン、およびグルコースのレベルを低下させ、そして２型糖尿病において血糖制御を改善する。遺伝学的研究において、ドパミンＤ３シグナル伝達のより低いレベルをもたらすドパミンＤ３レセプターの遺伝的多型は、肥満の成人、特にむちゃ食い障害を有する人においてより一般的に見られるということが示されている。さらに、イメージング研究において、肥満の被検体におけるドパミンＤ２シグナル伝達の減少が示唆され、そして、動物実験において、レプチン欠損動物に投与されたブロモクリプチンは、過食および脂肪症を低減させることが示されている。いくつかの実施態様では、ドパミンＤ２およびＤ３作動剤および部分作動剤（ブロモクリプチンが含まれるが、それに限定されない）を含む本明細書で記載される任意の薬剤と必要に応じて組み合わせた低用量ナルトレキソン（または他のオピオイドレセプター拮抗剤）は、肥満および肥満に伴い得るメタボリックシンドロームの処置において有用である。理論に拘束されることを望むものではないが、そのような処置は、慢性的処置に伴うドパミンＤ２およびＤ３レセプターの脱感作を防止することにより、そのようなドパミメティックの代謝効果を促進し得る。いくつかの実施態様では、本発明は、同一の被検体における肥満および肥満に伴い得るメタボリックシンドロームならびにうつ病の全ての処置に有用である。
【００５７】
いくつかの実施態様では、本発明は、必要とする患者に低用量ナルトレキソンの有効量を投与することにより、肥満および／または肥満に伴い得るメタボリックシンドロームを処置する方法を提供し、肥満および／または肥満に伴い得るメタボリックシンドロームとしては、非限定的な例として、インスリン抵抗性および２型糖尿病が挙げられる。患者は、本明細書で記載される薬剤のうちの１つ以上を含む以前からの治療および／または組み合わせの治療もまた受け得る。
【００５８】
ナルトレキソン（１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オン）は、以下の構造の小分子薬剤である。
【化１】
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【００５９】
ナルトレキソンは、強力な、経口で生物学的に利用可能なオピオイドレセプター拮抗剤である。さらに具体的には、理論に拘束されることを望むものではないが、ナルトレキソンは、ミューおよびデルタオピオイドレセプターに対する競合的な拮抗剤（おそらくインバースアゴニスト効果を発揮する）である。ナルトレキソンは、アルコール依存の管理において、およびオピオイド依存の処置において臨床的に用いられている。アルコール依存に関して、ナルトレキソンは１９９４年に米国Ｆ．Ｄ．Ａ．によって承認された。それから多数の研究において、飲酒の再燃の頻度および重篤度の低減におけるナルトレキソンの有効性が確認されている。標準レジメンは、経口で投与される場合には１日あたり５０ｍｇのタブレット１錠、あるいは、延長放出注射用懸濁液（例えば、ＶＩＶＩＴＲＯＬ）につき左右の臀部（ｂｕｔｔｏｃｋｓ）に対して交互に、筋肉内臀部注射によって４週間毎（または月に一度）に３８０ｍｇである。オピオイド依存に関して、ナルトレキソンは１９８４年に米国Ｆ．Ｄ．Ａ．によって承認された。ナルトレキソンは、薬物の多幸効果を遮断することで、患者がオピオイド中毒を克服するのを支援し得る。標準レジメンは、経口で投与される場合、経口で２５ｍｇの初回用量で一度、そして、退薬徴候が生じなければ、経口で５０ｍｇの維持用量で１日に一度、または代替として（例えば、コンプライアンスを改善するため）：平日は経口で５０ｍｇ、そして土曜日は経口で１００ｍｇ；または１日おきに経口で１００ｍｇ；または２日おきに１５０ｍｇ、あるいは、延長放出注射用懸濁液につき左右の臀部に対して交互に、筋肉内臀部注射によって４週間毎（または月に一度）に３８０ｍｇである。
【００６０】
オピオイド拮抗剤（例えば、ナルトレキソンおよび関連するオピオイド拮抗剤）の通常の用量の処方の重要な欠点は、患者が緊急の状況においてオピオイド鎮痛を利用し難くなるようにすることである。ナルトレキソンおよび関連するオピオイド拮抗剤の通常の用量についての他の重要な制限は、その用量のナルトレキソンおよび関連するオピオイド拮抗剤またはインバースアゴニストは、肝毒性のリスクを有することである。さらに、ナルトレキソンおよび関連するオピオイド拮抗剤のオピオイド遮断用量は、おそらくそれらのインバースアゴニスト効果により、不快感および／または快感消失の可能性をもたらし得る。これにより、うつ病が悪化、および／または自殺観念が促進され得る（ｐ．ｏ．またはｓ．ｃ．のいずれかのナルトレキソンの通常の用量に付随する警告においてＦＤＡに言及されるように）。
【００６１】
驚くべきことに、低用量ナルトレキソン（例えば、１０ｍｇより少ない）は、オピオイド作動剤の効果を促進することが見出された。理論に拘束されることを望むものではないが、可能性のある作用の機序としては、近年の研究において、ナルトレキソンが足場タンパク質フィラミンＡ（レセプター輸送に関係する）のＣ−末端ペンタペプチドに強いアビディティー（５ｐＭより小さいＫＤ）で結合し、それにより、作動剤による長引く刺激の後の、Ｇ共役レセプターシステム（例えば、ミューオピオイドレセプター）におけるＧタンパク質シグナル伝達の変化を防止または逆転させ得ることが測定された（Ｗａｎｇ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，＆Ｂｕｒｎｓ，２００８  ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ，３（２），ｅ１５５４）。フィラミンＡはまた、ドパミン２および３レセプターにも見出される。
【００６２】
したがって、本発明のいくつかの局面では、Ｄ２／Ｄ３作動剤への脱感作を逆転または防止する低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤を含む、組成物および方法が提供される。したがって、本発明のいくつかの局面では、オピオイドレセプターに影響しない低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤を含む、組成物および方法が提供される。下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）についての研究において、Ｄ１の作動作用と比較したＤ２／Ｄ３の欠陥性によってもたらされると考えられ、そして典型的にはＤ２／Ｄ３作動剤のプラミペキソールまたはロピニロールによって処置される、睡眠中の周期的な四肢の動きがＰｈｉｌｉｐｓ  Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓアクティグラフィー装置によって測定され、低用量ナルトレキソンが、Ｄ２／Ｄ３作動剤の従来の用量の半分で、四肢の動きの同等の制御を可能にしたことが確認された（米国特許出願１２／６０３，２３５参照、本明細書においてその全体が参考として援用される）。
【００６３】
加えて、ＳＳＲＩによるうつ病の処置が成功した後に、Ｄ２拮抗剤がうつ病の症状の再来をもたらすという観察結果の報告がある（Ｗｉｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，８６（１），３７−４５、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される）。三環系抗うつ剤によって逆転されたうつ病の動物モデルにおける類似の観察結果において、Ｄ２レセプターの感度の保持（すなわち、その脱感作の防止）は、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩによる効果的な抗うつ処置に不可欠であることが示唆される（Ｗｉｌｎｅｒ，２００２  ｉｎ  Ｄｉ  Ｃｈｉａｒａ，Ｇ．（Ｅｄ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｐｐ．３８７−４１６、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される）。
【００６４】
さらに、パーキンソン病において、ドパミンＤ２および／またはＤ２／３作動剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯｉ）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＣＯＭＴｉ）、およびＬ−ＤＯＰＡ製剤は、個々にまたは共同して、治療に効果的であることが示されている。ドパミンＤ２および／またはＤ２／３作動剤としては、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、スマニロール、およびペルゴリドが挙げられるが、それらに限定されない。「ウェアリングオフ（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）」および「オン−オフ」期間の副作用、およびこれらの薬剤の治療的有効性の喪失が、これらの薬物について報告されている。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの効果は、ドパミンＤ２およびＤ３レセプターの脱感作により媒介され得る。
【００６５】
したがって、様々な局面において、本発明は、ドパミンレセプター（例えば、Ｄ２およびＤ３レセプターを含む）の脱感作を逆転または防止する用量のナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤に関連する。他の実施態様では、Ｄ１様ファミリーおよび／またはＤ２様ファミリーの任意のドパミンレセプターが、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤が脱感作を逆転または防止するドパミンレセプターである。いくつかの実施態様では、ドパミンレセプターは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５レセプターのうちの任意の１つである。様々な局面では、本発明は、顕著なオピオイド遮断を引き起こすレベルより実質的に低いレベルの用量のナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤に関連する。
【００６６】
様々な局面では、本発明はまた、ナルトレキソンに関連する他のオピオイド拮抗剤を含む組成物および処置の方法を包含する。これらの化合物としては、非限定的な例として、ナロキソン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６７】
１つの実施態様では、投与されるナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の量は、１０ｍｇより少ない。他の実施態様では、投与されるナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の量は、約９ｍｇ、または約８ｍｇ、または約７ｍｇ、または約６ｍｇ、または約５ｍｇ、または約４ｍｇ、または約３ｍｇ、または約２ｍｇ、または約１ｍｇである。いくつかの実施態様では、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の用量は、１ｍｇより少ない。特定の実施態様では、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の用量は１ｍｇである。
【００６８】
いくつかの実施態様では、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤は、月ごと、週ごと、または日ごと、あるいは日ごとに２回で投薬され得る。特定の実施態様では、用量は日ごとに２回である（すなわち、１日２回（ｂｉｄ））。
【００６９】
様々な実施態様では、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤は、約９、または約８、または約７、または約６、または約５、または約４、または約３、または約２、または約１ｍｇを１日２回投与される。特定の実施態様では、投薬は１ｍｇを１日２回である。
【００７０】
様々な実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびに１つ以上の追加の薬剤の共投与および／または共製剤を提供する。さらに、いくつかの実施態様では、本発明は、１つ以上の追加の薬剤を含む以前からの処置（例えば、抗うつ処置）に関係した低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の投与を提供する。
【００７１】
いくつかの実施態様では、本発明は、ドパミン作用性抗うつ剤を含む方法および組成物を提供する。
【００７２】
ドパミン作用性抗うつ剤は、ドパミンレベルに影響する薬剤を含む。
【００７３】
いくつかの実施態様では、ドパミン作用性抗うつ剤は、ブプロピオン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、およびセルトラリンのうちの１つ以上である。
【００７４】
ブプロピオン  （（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オン）は、理論に拘束されることを望むものではないが、ノルエピネフリン−ドパミン再取り込み阻害を通じた主な薬学的作用を有し得る。ブプロピオンはドパミントランスポーターに選択的に結合するが、その挙動への効果は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害に帰因し得る。ブプロピオンはまた、ニコチン性アセチルコリンレセプター拮抗剤としても働き得る。
【００７５】
アリピプラゾ−ル  （７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン）およびブレクスピプラゾール（７−｛４−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝キノリン−２（１Ｈ）−オン）は、理論に拘束されることを望むものではないが、抗うつ特性を追加的に有する非定型抗精神病剤の第２世代クラスのドパミン部分作動剤であり、統合失調症、双極性障害、および臨床的うつ病の処置において用いられる。米国ＦＤＡおよびＥＭＡによって、様々な用途について承認されている。理論に拘束されることを望むものではないが、アリピプラゾールは、低用量；例えば、１０ｍｇ未満、または９ｍｇ未満、または８ｍｇ未満、または７ｍｇ未満、または６ｍｇ未満、または５ｍｇ未満、または４ｍｇ未満、または３ｍｇ未満、または２ｍｇ未満、または１ｍｇ未満ではドパミメティックである。いくつかの実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびにアリピプラゾールを含む処置の方法および組成物を含む。いくつかの実施態様では、アリピプラゾールは、抗うつ剤であると考えることができる。いくつかの実施態様では、アリピプラゾールは抗うつ剤ではない。
【００７６】
セルトラリン  （（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン）は、様々な気分障害の機序の化合物である。理論に拘束されることを望むものではないが、セルトラリンは、例えば、１５０ｍｇの用量またはそれより高い（例えば、１６０、または１７０、または１８０、または１９０、または２００ｍｇ）用量においてドパミン作用性抗うつ剤であり得る。理論に拘束されることを望むものではないが、セルトラリンはまた、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）クラスの抗うつ剤でもあり得る。セルトラリンは、米国ＦＤＡによって承認されている。いくつかの実施態様では、本発明は、セルトラリンがドパミン取り込みの阻害剤として働く用量でのセルトラリンの投薬を含む方法および組成物を提供する。例えば、本発明は、１日に１５０ｍｇを超える、または１日に２００ｍｇを超える、または１日に２５０ｍｇを超える用量のセルトラリンの投薬を包含する。いくつかの実施態様では、本発明は、１日に１５０ｍｇを超える用量のセルトラリンの投薬を受ける患者にナルトレキソンの治療的有効低投与量を投与することを含むうつ病の処置の方法に関連し、うつ病としては、非限定的な例として、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、本発明は、組み合わせ治療として１日に１５０ｍｇを超える用量のセルトラリンの投薬を受ける患者にナルトレキソンの治療的有効低投与量を投与することを含むうつ病の処置の方法に関連し、うつ病としては、非限定的な例として、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、ナルトレキソンの上記治療的有効低用量は、１ｍｇを１日２回である。
【００７７】
いくつかの実施態様では、本発明は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を含む方法および組成物を提供する。
【００７８】
ＳＮＲＩには、気分において重要な役割を果たす神経伝達物質セロトニンおよびノルエピネフリンのレベルに対して作用し、そしてそのレベルを上昇させる薬剤が含まれる。
【００７９】
いくつかの実施態様では、ＳＮＲＩは、デュロキセチン（（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（ナフタレン−１−イロキシ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−アミン）、ベンラファキシン（（ＲＳ）−１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール）、ネファゾドン（１−（３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル）−３−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン）、およびミルナシプラン（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）のうちの１つ以上である。これらの薬剤は様々な用途について米国ＦＤＡに承認されている。例えば、本発明は、１日に６０ｍｇを超える、または１日に８０ｍｇを超える、または１日に１００ｍｇを超える用量のデュロキセチンの投薬を包含する。いくつかの実施態様では、本発明は、１日に８０ｍｇを超える用量のデュロキセチンの投薬を受けている患者に、治療的有効低投与量のナルトレキソンを投与することを含むうつ病を処置する方法に関連し、うつ病としては、非限定的な例として、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、本発明は、組み合わせ治療として１日に８０ｍｇを超える用量のデュロキセチンの投薬を受けている患者に、治療的有効低投与量のナルトレキソンを投与することを含むうつ病を処置する方法に関連し、うつ病としては、非限定的な例として、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病が挙げられる。いくつかの実施態様では、ナルトレキソンの上記治療的有効低用量は、１ｍｇを１日２回である。
【００８０】
さらに、ＳＮＲＩ（例えば、デスベンラファキシン、トラマドール、およびシブトラミンが含まれる）はまた、特定の実施態様においても提供される。
【００８１】
いくつかの実施態様では、本発明は、ドパミン作用性増強剤を含む方法および組成物を提供する。
【００８２】
いくつかの実施態様では、ドパミン作用性増強剤には、うつ病または他の気分障害の処置において用いられ得る薬剤であり、そしてメインの抗うつ処置の抗うつ効果をブーストすることが示されている薬剤が含まれる。
【００８３】
いくつかの実施態様では、ドパミン作用性増強剤は、アンフェタミン塩、プラミペキソール、およびロピニロールのうちの１つ以上である。
【００８４】
アンフェタミン塩は、例えば、４つのアンフェタミン塩（ラセミアンフェタミンアスパラギン酸塩一水和物、ラセミアンフェタミン硫酸塩、デキストロアンフェタミンサッカライド、およびデキストロアンフェタミン硫酸塩）の組み合わせであるＡＤＤＥＲＡＬＬを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、ＡＤＤＥＲＡＬＬは、ドパミン放出剤、ノルエピネフリン放出剤であり、そして軽度にセロトニン作用性であり得る。
【００８５】
プラミペキソール  （（Ｓ）−Ｎ６−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン）は、理論に拘束されることを望むものではないが、非エルゴリンクラスのドパミン作動剤である。
【００８６】
ロピニロール  （４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）もまた、理論に拘束されることを望むものではないが、非エルゴリンクラスの医薬のドパミン作動剤である。
【００８７】
いくつかの実施態様では、本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む方法および組成物を提供する。
【００８８】
ＳＳＲＩには、気分において重要な役割を果たす神経伝達物質セロトニンのレベルに対して作用し、そしてそのレベルを上昇させる薬剤が含まれる。
【００８９】
いくつかの実施態様では、ＳＳＲＩは、シタロプラム（（ＲＳ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）、ダポキセチン（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ナフタレン−１−イロキシ）−１−フェニルプロパン−１−アミン）、Ｓ−シタロプラム（（Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）、フルオキセチン（（ＲＳ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−アミン）、フルボキサミン（（Ｅ）−５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−１−オン  Ｏ−２−アミノエチル  オキシム）、インダルピン（３−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール）、パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イロキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、およびジメリジン（（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−アミン）のうちの１つ以上である。
【００９０】
さらにＳＳＲＩ（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、およびフルボキサミンを含む）は、特定の実施態様においても提供される。
【００９１】
様々な他の実施態様では、本発明は、本明細書で記載される方法および組成物において用いられ得るさらなる薬剤を提供する。
【００９２】
例えば、いくつかの実施態様では、さらなる薬剤は、セロトニン拮抗剤および再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）（例えば、エトペリドン、ルバゾドン、ネファゾドン、およびトラゾドン）を含み得る。
【００９３】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、アトモキセチン、レボキセチン、およびビロキサジン）を含み得る。
【００９４】
さらに他の実施態様では、さらなる薬剤は、ノルエピネフリン−ドパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）（例えば、ブプロピオン、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、およびメチルフェニデート）を含み得る。いくつかの実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびにメチルフェニデートを含む処置の方法および組成物を含む。
【００９５】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、ノルエピネフリン−ドパミン放出剤（ＮＤＲＡ）（例えば、アンフェタミン、様々なアンフェタミン塩（例えば、ラセミアンフェタミンおよびデキストロアンフェタミンの塩、Ａｄｄｅｒａｌｌ）、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、リシン−アンフェタミン（例えば、Ｖｙｖａｎａｓｅ）およびリスデキサンフェタミン）を含み得る。いくつかの実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびにアンフェタミン類を含む処置の方法および組成物を提供する。
【００９６】
また他の実施態様では、さらなる薬剤は、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）（例えば、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、およびトリミプラミン）を含み得る。
【００９７】
また他の実施態様では、さらなる薬剤は、四環系抗うつ剤（ＴｅＣＡ）（例えば、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉ）、およびミルタザピン）を含み得る。
【００９８】
さらに他の実施態様では、さらなる薬剤は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、ピルリンドール、セレジリン、およびトラニルシプロミン）を含み得る。
【００９９】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、５−ＨＴ１Ａレセプター部分作動剤（例えば、ブスピロン、タンドスピロン、アリピプラゾール、ビラゾドン、およびクエチアピン）を含み得る。
【０１００】
さらに他の実施態様では、さらなる薬剤は５−ＨＴ２レセプター部分作動剤（例えば、アリピプラゾール）を含み得る。
【０１０１】
また他の実施態様では、さらなる薬剤は、５−ＨＴ２レセプター拮抗剤（例えば、アゴメラチン、ネファドゾン、クエチアピン、およびトリミプラミン）を含み得る。
【０１０２】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、５−ＨＴ７レセプター拮抗剤（例えば、アリピプラゾールおよびクエチアピン）を含み得る。
【０１０３】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、Ｄ２レセプター部分作動剤（例えば、アリピプラゾール）を含み得る。
【０１０４】
さらに他の実施態様では、さらなる薬剤は、Ｄ２レセプター拮抗剤（例えば、クエチアピン）を含み得る。
【０１０５】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、Ｄ３レセプター拮抗剤（例えば、アリピプラゾール）を含み得る。
【０１０６】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、Ｄ４レセプター拮抗剤（例えば、アリピプラゾール）を含み得る。
【０１０７】
他の実施態様では、薬剤は、α−アドレナリン性レセプター拮抗剤（例えば、アリピプラゾール、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、およびクエチアピン）を含み得る。ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）（ＲＥＭＥＲＯＮ、ＡＶＡＮＺＡ、ＺＩＳＰＩＮ）は、うつ病の処置に有用なノルアドレナリン作用性および特異的セロトニン作用性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）である。理論に拘束されることを望むものではないが、ミルタザピンは中枢作用性α２−アドレナリン性レセプター拮抗剤として分類され得る。いくつかの実施態様では、本発明は、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびにミルタゼピンを含む処置の方法および組成物を含む。
【０１０８】
他の実施態様では、薬剤は、ｍＡＣｈレセプター拮抗剤（例えば、アリピプラゾールおよびクエチアピン）を含み得る。
【０１０９】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）（例えば、アリピプラゾールおよびビラゾドン）を含み得る。
【０１１０】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、クエチアピン）を含み得る。
【０１１１】
さらに他の実施態様では、さらなる薬剤は、選択的セロトニン再取り込み促進剤（ＳＳＲＥ）（例えば、チアネプチン）を含み得る。
【０１１２】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、シグマレセプター作動剤（例えば、オピプラモル）を含み得る。
【０１１３】
他の実施態様では、さらなる薬剤は、気分安定剤（例えば、アミスルプリド、アセナピン、カルバマゼピン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン／フルオキセチン、およびバルプロ酸）を含み得る。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、本発明は、３つの再取り込み阻害剤（例えば、ドパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン）を含む方法および組成物を提供する。
【０１１５】
いくつかの実施態様では、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、キャリア材料と混合されて単一の投与量を生産し、その投与量は、処置される被検体および投与の特定の形態に依存して変化し得る。インビトロまたはインビボのアッセイが、当該分野で公知の教示の参照と共に、最適な投与量の範囲を同定するのを支援するために用いられ得る。
【０１１６】
ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と共に用いられ得る化合物（例えば、共投与および／または共製剤として、あるいは以前からの抗うつ処置として）の投与量は、いくつかの因子に依存し得、因子としては、状態の重篤度、その状態を処置するのか、それとも予防するのかということ、そして処置される被検体の年齢、体重、および健康が挙げられる。加えて、特定の被検体についての遺伝薬理学（治療の薬物動態学的、薬力学的、または有効性のプロファイルに対する遺伝型の効果）情報は、用いられる投与量に影響し得る。さらに、正確な個々の投与量は、ある程度は様々な因子に依存して調製され得、因子としては、投与される化合物の特定の組み合わせ、投与の時間、投与の経路、製剤の性質、排泄の速度、処置される特定のうつ病および／または気分疾病ならびに障害の重篤度が挙げられる。投与量のある程度の変更は予期され得る。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、哺乳動物に経口で投与される場合、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と共に与えられる化合物（例えば、共投与および／または共製剤として、あるいは以前からの抗うつ処置として）の投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。いくつかの実施態様では、ヒトに経口で投与される場合、本発明の化合物および／または追加の療法の投与量は、１日あたり０．００１ｍｇから１０００ｍｇ、１日当たり１ｍｇから６００ｍｇ、または１日あたり５ｍｇから３０ｍｇであり得る。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、哺乳動物に非経口注射で投与される場合、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤と共に与えられる化合物（例えば、共投与および／または共製剤として、あるいは以前からの抗うつ処置として）の投与量は、１日あたり０．１ｍｇから２５０ｍｇ、１日当たり１ｍｇから２０ｍｇ、または１日あたり３ｍｇから５ｍｇであり得る。注射は、１日に４回まで与えられ得る。
【０１１９】
一般的に、有用である用量は、当業者（例えば、精神薬理学の当業者）にとって公知である。例えば、本明細書で記載される、低用量ナルトレキソンと組み合わせて使用するための薬剤の用量は、例えば、医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ），第６６版，ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ；２０１２年版（２０１１年１２月２７日）を参照して決定することができ、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。例えば、適切な投与量は、被検体の体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得、例えば、体重あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇの全ての値およびそれらの間の範囲が含まれる。
【０１２０】
１つの局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。
【０１２１】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量を投与することを包含する方法を提供する。
【０１２２】
さらなる局面では、本発明は、必要とする患者におけるブレークスルーうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。
【０１２３】
他の局面では、本発明は、必要とする患者における処置難治性のうつ病を予防または処置する方法であって、低用量ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤の有効量と、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上の有効量とを組み合わせて投与することを包含する方法を提供する。
【０１２４】
様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病の予防または処置は、うつ病エピソードの長さの低減を含む。様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置レジメンの抗うつ効果の回復を含む。さらに他の様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病の予防または処置は、大うつ病エピソードの後の再燃の速度の低減を含む。さらなる様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置の有効性の喪失の防止または逆転を含む。様々な実施態様では、ブレークスルーうつ病および／または処置難治性のうつ病の予防または処置は、患者の以前からの抗うつ処置の有効投与量の低減を含み、それにより、例えば、副作用の低減および患者のアドヒアランスの増大のうちの１つ以上をもたらし得る。
【０１２５】
様々な局面では、本発明は、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤を含む組成物、医薬組成物、および処方物に関連する。様々な実施態様では、本発明は、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤ならびに１つ以上の追加の薬剤を含む医薬組成物、および処方物を提供する。いくつかの実施態様では、追加の薬剤は本明細書で記載される化合物である。非限定的な例として、追加の薬剤は、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であり得る。
【０１２６】
本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成するように、無機酸もしくは有機酸と反応することができる、十分に塩基性の官能基、または無機塩基もしくは有機塩基と反応することができるカルボキシル基を有し得る。当該分野で周知であるように、薬学的に許容可能な酸添加の塩は、薬学的に許容可能な酸から形成される。そのような塩には、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙される薬学的に許容可能な塩が含まれ、これらの文献はその全体が本明細書において参考として援用される。
【０１２７】
薬学的に許容可能な塩としては、非限定的な例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシリンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩（ｔｅｒａｐｈｔｈａｌａｔｅ）、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、および酒石酸（ｔａｒｔａｒａｔｅ）の塩が挙げられる。
【０１２８】
薬学的に許容可能な塩という用語はまた、酸性の官能基（例えば、カルボン酸官能基）を有する本発明の化合物と塩基との塩もいう。適切な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウム）の水酸化物；アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）の水酸化物；他の金属（例えば、アルミニウムおよび亜鉛）の水酸化物；アンモニア、および有機アミン（例えば、非置換またはヒドロキシ置換の、モノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン）；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）（例えば、モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン等）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で記載される組成物、または本発明に従って用いられるそれらの薬学的に許容可能な塩は、化合物中の１つ以上の不斉中心またはキラル中心の存在によって、立体異性を示し得る。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図する。所望のエナンチオマーは、当該分野で周知の方法による市販のキラル出発材料からのキラル合成によって得ることができ、あるいは、公知の技術を用いた分離によってエナンチオマーの混合物から得ることができる。
【０１３０】
本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能なキャリアまたはビヒクルを含む組成物の成分として、必要とする被検体に投与され得る。
【０１３１】
本発明の組成物は、被検体への適切な投与のための剤形を提供するため、適切な量の薬学的に許容可能な賦形剤を必要に応じて含むことができる。
【０１３２】
そのような薬学的賦形剤は液体、例えば、水および油（石油、動物、野菜、もしくは合成起源の油（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む）であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤が用いられ得る。１つの実施態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は、被検体に投与される際、無菌である。水は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が静脈内投与される場合、有用な賦形剤である。食塩水溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液はまた、液体賦形剤として、特に注射用溶液のために用いられ得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール一ステアリン酸、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等もまた挙げられる。本発明の組成物は、所望の場合には、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤もまた含み得る。
【０１３３】
本発明の組成物および／または追加の治療的薬剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン、タブレット、ピル、ペレット、カプセル、液体の入ったカプセル、粉末、持続放出性処方物、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の剤形、または使用に適した任意の他の剤形を取り得る。１つの実施態様では、組成物はカプセルの剤形である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｓ．，１９ｔｈ  ｅｄ．  １９９５）において記載され、その内容はその全体が本明細書において参考として援用される。
【０１３４】
１つの実施態様では、本明細書で記載される化合物は、ヒトへの経口投与のために調整された組成物として、ありふれた手順に従って製剤化される。経口送達のための組成物は、例えば、タブレット（非限定的な例として、ＲＥＶＩＡ）、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の剤形を取り得る。経口で投与される組成物は、薬学的に口当たりの良い調製物を提供するため、１つ以上の薬剤、例えば、甘味化剤（例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン）；香味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリー）；着色剤；および保存剤を含み得る。さらに、タブレットまたはピルの剤形の場合、組成物は、胃腸管における分解および吸収を遅らせるためにコーティングすることができ、それによって、長期間にわたって持続する作用を提供することができる。本発明の浸透圧的に活性な化合物を包む選択的透過性膜もまた、経口投与に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部から排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の尖ったプロファイルと反対に、実質的にゼロオーダーの送達プロファイルを提供することができる。時間遅延材料（例えば、グリセロール一ステアリン酸またはグリセロールステアリン酸）もまた、有用であり得る。経口組成物は、標準的賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウム）を含み得る。１つの実施態様では、賦形剤は医薬グレードのものである。
【０１３５】
他の実施態様では、本明細書で記載される化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、静脈内投与のために製剤化され得る。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌された等張の緩衝水溶液を含む。必要な場合には、組成物は可溶化剤もまた含み得る。静脈内投与のための組成物は、注射部位の痛みを軽減するために、必要に応じて局所麻酔剤（例えば、リグノカイン）を含み得る。
【０１３６】
一般的に、成分は、単位投薬剤形中で別々に、または一緒に混合されて供給され、例としては、凍結乾燥粉末として、または活性薬剤の量を示す密封された容器（例えば、アンプルまたは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ））に入った無水濃縮物として供給される。本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が点滴によって投与される場合、例えば、滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水の入った点滴ボトルによって、それらは分配され得る。本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩が注射によって投与される場合、滅菌された注射用の水または生理食塩水のアンプルが提供され得、それによって成分は投与に先立って混合され得る。
【０１３７】
本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、当業者にとって周知の、制御放出手段もしくは持続放出手段によって、または送達装置によって投与され得る。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；および第５，７３３，５５６号において記載されるものが挙げられるが、それに限定されず、それぞれの内容は本明細書においてその全体が参考として援用される。そのような投薬剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア、もしくはそれらの組み合わせを用いた、様々な割合において所望の放出プロファイルを提供するための、１つ以上の活性成分の制御もしくは持続放出を提供するのに有用であり得る。本明細書で記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御もしくは持続放出処方物は、本明細書で言及される化合物との使用のために容易に選択され得る。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位投薬剤形（例えば、これらに限定されないが、タブレット、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットであって、制御もしくは持続放出のために調整されたもの）を提供する。
【０１３８】
活性成分の制御もしくは持続放出は、様々な条件によって刺激され得、条件としては、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的条件もしくは化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３９】
組成物は、通常の混合、造粒もしくはコーティング方法にそれぞれ従って調製することができ、そして、本発明の組成物は、重量または体積について、１つの実施態様では、約０．１％から約９９％；そして他の実施態様では約１％から約７０％の、本明細書で記載される化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み得る。
【０１４０】
いくつかの実施態様では、低用量ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｘｏｎｅ）または他の本明細書で記載される化合物は、被検体に対して、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２か月、あるいは約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０年の期間投与され得る。いくつかの実施態様では、低用量ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｘｏｎｅ）または他の本明細書で記載される化合物は、被検体に慢性的に投与され得る。
【０１４１】
他の実施態様では、本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、他の治療的薬剤と共投与された場合に相乗的に働き、そして、そのような薬剤が単剤治療として用いられた場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与量ならびにその投与スケジュールは、様々なパラメータに依存し得、パラメータとしては、処置されているうつ病および／または気分障害、被検体の一般的な健康、および投与をする医師の裁量が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩（例えば、ナルトレキソンまたは関連するオピオイド拮抗剤）は、追加の治療法（例えば、ドパミン作用性抗うつ剤、ドパミン作用性増強剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のうちの１つ以上）を、必要とする被検体に投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと同時に、またはそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）投与され得る。様々な実施態様では、本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、１分おき、１０分おき、３０分おき、１時間未満おき、１時間おき、１時間から２時間おき、２時間から３時間おき、３時間から４時間おき、４時間から５時間おき、５時間から６時間おき、６時間から７時間おき、７時間から８時間おき、８時間から９時間おき、９時間から１０時間おき、１０時間から１１時間おき、１１時間から１２時間おき、２４時間以下おき、または４８時間以下おきに投与される。
【０１４２】
投与の方法としては、経口、皮下、皮内、筋肉内（非限定的な例として、筋肉内デポ、例えば、米国特許第６，５６９，４４９号において記載されるようなものがあり、その内容は本明細書においてその全体が参考として援用される）、腹腔内、静脈内、鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入による、あるいは、特に耳、鼻、眼、または皮膚に対する局所的な投与が挙げられるが、それらに限定されない。投与の形態は、医師の裁量に任され得る。ほとんどの例では、投与は、本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の血流への放出をもたらす。
【０１４３】
本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、経口で投与され得る。本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、他の任意の都合の良い経路によっても（例えば、静脈内点滴もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜等）を通じた吸収によって）投与することができ、そして、他の生物学的に活性のある薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身的または局所的であり得る。様々な送達システムが公知であり（例えば、リポソームへの封入、微細粒子、微細カプセル、カプセル等）、そして本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与するのに用いることができる。
【０１４４】
さらに他の実施態様では、本明細書で記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、制御放出システム中で送達され得る。１つの実施態様では、ポンプが用いられ得る（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４を参照）。他の実施態様では高分子材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  （ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｓｃｉ．  Ｒｅｖ．  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２３：６１；  ｓｅｅ  ａｌｓｏ  Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  ７１：１０５を参照）。Ｌａｎｇｅｒによるレビュー，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３において考察される他の制御放出システムが用いられ得る。
【０１４５】
記載された化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の投与は、独立して日ごとに１から４回または月ごとに１から４回または年ごとに１から６回または２、３、４、もしくは５年ごとに１回であり得る。投与は、１日または１か月、２か月、３か月、６か月、１年間、２年間、３年間の期間にわたり得、そして被検体の生涯にさえもわたり得る。慢性的な長期間の投与が、多数の場合において指示される。投与量は、１回量として投与されるか、または複数回の用量に分割され得る。
【０１４６】
記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を利用する投薬レジメンは、様々な因子によって選択され得、因子としては、被検体のタイプ、種、年齢、体重、性別および健康状態；処置される状態の重篤度；投与の経路；被検体の腎臓または肝臓の機能；ならびに用いられる本発明の特定の化合物が挙げられる。記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、単回の１日量で投与することができ、あるいは、１日の総投与量を、日ごとに２、３または４回の分割量として投与することができる。本明細書で記載される化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩および／または追加の治療法は、ヒトにおける使用に先立ち、所望の治療的または予防的活性について、インビトロまたはインビボでアッセイされ得る。動物モデルが、安全性および有効性を示すために用いられ得る。
【０１４７】
本明細書で用いられる場合、被検体という用語は、異なって定義されない限り、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、またはヒヒ））である。「被検体」および「患者」という用語は、交換可能に用いられる。いくつかの実施態様では、被検体はヒトであって、本明細書で記載されるタイプのうつ病を患っており、アルコールまたは薬物依存は患っていないヒトである。
【０１４８】
１つの実施態様では、被検体はヒトである。いくつかの実施態様では、ヒトは小児のヒトである。他の実施態様では、被検体は成人のヒトである。
【０１４９】
特定の実施態様では、ヒトは、約０か月から約６か月齢、約６から約１２か月齢、約６から約１８か月齢、約１８から約３６か月齢、約１から約５歳齢、約５から約１０歳齢、約１０から約１５歳齢、約１５から約２０歳齢、約２０から約２５歳齢、約２５から約３０歳齢、約３０から約３５歳齢、約３５から約４０歳齢、約４０から約４５歳齢、約４５から約５０歳齢、約５０から約５５歳齢、約５５から約６０歳齢、約６０から約６５歳齢、約６５から約７０歳齢、約７０から約７５歳齢、約７５から約８０歳齢、約８０から約８５歳齢、約８５から約９０歳齢、約９０から約９５歳齢または約９５から約１００歳齢の範囲の年齢を有する。
【０１５０】
本明細書で記載される（ｄｅｓｃｒｉｅｄ）以前からのうつ病および／または気分障害および／または他の障害を処置することに加えて、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、これらの障害の発症を防止する、または遅らせるために予防的に投与することができる。予防的な適用では、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、本明細書で記載される（ｄｅｓｃｒｉｅｄ）特定のうつ病および／または気分障害および／または他の障害を生じやすい患者、またはそれらのリスクを有する患者に対して投与することができる。
【０１５１】
他の実施態様では、本発明の方法の結果は、従来の抗うつ薬物治療への応答の通常の待ち時間に比較して迅速な抗うつ応答である。そのような応答は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日、または約１０日、または約２週間未満であり得る。いくつかの実施態様では、従来の抗うつ薬物治療への応答の待ち時間は、約３、または約４、または約５、または約６週間、または約８、または約１０週間である。
【０１５２】
本発明はまた、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の被検体への投与を簡便化することのできるキットも提供する。
【０１５３】
本発明の典型的なキットは、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を（例えば、単位投薬剤形として）含む。１つの実施態様では、単位投薬剤形は、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量ならびに薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを含み、滅菌され得る容器である。キットは、本明細書で記載される（ｄｅｓｃｒｉｅｄ）うつ病および／または気分障害および／または他の障害を処置または予防するための、記載される化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用について説明するラベルまたは印刷された説明を、さらに含み得る。キットはまた、１つ以上の追加の治療的薬剤を、例えば、単位投薬剤形（例えば、他の治療的薬剤の有効量の入った容器）として、さらに含み得る。１つの実施態様では、キットは、ナルトレキソンもしくは関連するオピオイド拮抗剤またはそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量ならびに他の治療的薬剤の有効量の入った容器を含む。他の治療的薬剤の例としては、本明細書において列挙されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５４】
本発明は、以下の非限定的な例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１５５】
実施例
実施例１：うつ病の低用量ナルトレキソン処置に対する患者の応答
患者＃１：再発性大うつ病エピソードを伴う重篤なうつ病を患う中年の女性。彼女は、複合多剤療法および電気ショック療法に対して一時的には応答したが、うつ病は、これらの介入の通常３週間以内に再来した。彼女が過去に一過的に応答したアリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）の再開に加えて、該患者に、ナルトレキソン５０ｍｇのタブレットを微粉砕し、そして最小の破片を水と共に服用するように説明した。これらの破片のサンプルは、後で計量し、彼女が平均で１日あたり約１ｍｇのナルトレキソンを服用していたことを示した。以前の薬理学的レジメンは、それ以外の部分は変更しなかった。
【０１５６】
低用量ナルトレキソンの投与の開始から約１週間後、患者は顕著な寛解を経験した。気分のわずかな変化にも関わらず、彼女は６か月を超える寛解（示し続けた）を維持した。彼女は、１日に１ｍｇの付属的ナルトレキソンの服用を継続している。
【０１５７】
患者＃２：うつ病の再発を有する特に処置抵抗性の患者に、デュロキセチンおよびリルゾールを含む複合抗うつレジメンに対して、１日に約１ｍｇのナルトレキソンを投与した。この患者は、２週間以内に強固な応答を示し、それは現在２年を超えて維持されている。
【０１５８】
患者＃３：処置抵抗性のうつ病を示す５０代の女性患者。患者はまた、注意欠陥障害の診断も受けた。患者は、最初はデキストロアンフェタミンによって増強されたｓ−シタロプラム１５ｍｇで処置された。彼女は一時的に応答したが、急速に注意欠陥を伴う落ち込んだ気分に戻った。彼女の処置レジメンにナルトレキソン１ｍｇを加えた際、患者は顕著な気分の高揚を経験し、彼女の注意もまた大きく改善されたことが認められた。この反応はナルトレキソンの追加の数日以内に見られた。彼女は、何らの有害効果も報告しなかった。
【０１５９】
患者＃４：約６０ｋｇの体重の６２歳女性患者は、重篤な絶え間ないうつ病を患っていた。彼女は、電気ショック療法で処置され、それに応答したが、１週間以内に後退した。アリピプラゾールおよびミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）によって増強されるｓ−シタロプラムを含む複合薬理学療法は、一過的な応答をもたらすのみであり、うつ病の症状は数日後に戻ってきた。その後、患者に、ｓ−シタロプラムの継続と共に１日あたり５ｍｇのナルトレキソンを処方した。患者は、２か月を超える観察の期間、躁うつ寛解期を維持した。
【０１６０】
患者＃５：４０代の女性患者は、重篤な処置抵抗性のうつ病を患っており、低エネルギー、啼泣を示し、雇用の獲得および維持ができず、そして快感消失を示していた。彼女は、メラトニン３ｍｇおよびＮ−アセチル−システイン１２００ｍｇによって増強されたブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）ＸＬ３００ｍｇによって処置されていた。次いで、患者にナルトレキソン１ｍｇを共投与し、そして２週間以内に、彼女は顕著な寛解を経験した。５か月後および継続して、彼女はもう泣かなくなり、モチベーションおよび関心が改善され、そして有意義な雇用を獲得した。
【０１６１】
患者＃６：複数の大うつ病エピソード、快感消失、無感情、低エネルギーおよび睡眠不足を有する８０代の男性患者は、デュロキセチン６０ｍｇおよびブプロプリオン７５ｍｇ、ならびにミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）１５ｍｇで処置されていた。ナルトレキソン１ｍｇを加え、そして１週間以内に、患者は大幅に気分が良くなり、ナルトレキソンの追加は特有の効果を有すると述べた。患者はまた、より多くのエネルギーを有するようになり、よく眠るようになり、性的に活発になり、そして趣味に対する関心が戻ってきたことを報告した。
【０１６２】
患者＃７：脳腫瘍、てんかんおよび身体化障害を有する５０代後半の女性患者は、複数のうつ病エピソードもまた示した。彼女は、滅多に彼女のカウチを離れることはなく、社会的孤立の中で生活し、頻繁に泣き、シャワーを浴びる、もしくは着替えをするということをしなかった。彼女はまた、１日に複数回電話またはＥ−メールをしていた。彼女は、エフェクサーＸＲ７５ｍｇＱＨＳ、ザナックス０．５ｍｇ、およびクロナゼパム１．５ｍｇで処置されていた。ナルトレキソン１ｍｇ、ならびにガバペンチン３００ｍｇおよびメラトニン５ｍｇの追加の後、３週間以内に患者は雇用を獲得することができ、友人と付き合うようになり、不安が減少した。彼女の泣いていたエピソードは、笑顔と笑いに置き換えられた。
【０１６３】
患者＃８：うつ病の再発を有する処置抵抗性の患者は、限られた利益を有するプラミペキソールによって処置されていた。次いで、患者に１日に１ｍｇのナルトレキソンをプラミペキソールと共に共投与した。患者は、数週間以内に強固な応答を示した。
【０１６４】
患者＃９：ある中年女性は、再発性大うつ病エピソードおよび社会不安を伴う重篤なうつ病を患っていた。彼女は、アデロール１０ｍｇ、レボチロキシン５０ｍｃｇ、およびプロプラノール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌ）１０ｍｇによって処置されていた。ナルトレキソン１ｍｇを彼女のレジメンに加え、そして、彼女はうつ病の改善を経験した。
【０１６５】
実施例２：うつ病の低用量ナルトレキソン治療の臨床試験
本明細書で記載される臨床試験は、プラシーボと比較したＨＡＭ−Ｄ−１７における変化によって測定されるように、部分的には、低用量ナルトレキソンへの応答の規模および速度を評価する。低用量ナルトレキソンは、プラシーボ応答および第一線の抗うつ剤への応答の両方のよりゆっくりとした症状変化の特性と区別される、独特な抗うつ特性（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）を有する。
【０１６６】
試験は、それぞれ３週間の２つのフェーズに分割された二重盲検処置を伴い、６週間にわたって行う；この３週間の間隔は、上記ケース報告において記載される回復の急速な経過に基づいて選択された。第一のフェーズは、プラシーボ（ｎ＝１８）および積極的治療（ｎ＝１８）の間の１：１のランダム化から構成される。フェーズ２に入ると、全てのプラシーボ非応答者は、低用量ナルトレキソンに切り替えられる。
【０１６７】
大うつ病エピソードのために、適当な用量のＳＳＲＩ（必要に応じてドパミン作用性薬剤と組み合わせて）、または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、または三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）を受け、少なくとも３か月の寛解を実現し、そして次いで再燃または再発（上記において定義される）を生じた、１８歳から６５歳の年齢の１２人の男性および女性を募集する。例えば、患者が１日に約１５０ｍｇを超える用量でセルトラリンを受けている場合、彼または彼女は参加を認められ得る。他の例としては、患者が約６０ｍｇまたはそれを超える用量でデュロキセチンを受けている場合、彼または彼女は参加を認められ得る。全ての民族が含まれる。
【０１６８】
包含基準としては、１８歳〜６５歳の年齢；書面によるインフォームドコンセント；患者がＭＤＤについての現行のＤＳＭ−ＩＶ基準（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ  ＳＣＩＤ−Ｉ／Ｐによる）に適合すること；スクリーニングおよびベースライン来診の両方における少なくとも１２の自己記入式簡易抑うつ症状尺度（Ｑｕｉｃｋ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ  −  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｅｄ  （ＱＩＤＳ−ＳＲ））スコア；ドパミン作用性薬剤と組み合わせたＳＳＲＩによる処置を受けたこと；あるいは、ＳＮＲＩ、ＭＡＯＩ、ＴＣＡ、またはブプロピオンを含む、ドパミン作用性の作用の機序を有する抗うつ剤を適当な用量で服用しており、ＡＣＮＰ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅガイドライン（ＲＥＦ）に従った３か月以上の寛解を実現しており、少なくとも過去４週間の間用量の変化なしで、ＭＤＤについてのＤＳＭ−ＩＶ基準への合致に基づいて、現在再燃または再発にあること、が挙げられる。
【０１６９】
本明細書のドパミン作用性薬剤としては、例えば、アンフェタミンまたはメチルフェニデートファミリー由来の古典的な刺激剤；覚醒状態を促進する薬剤、モダフィニルおよびアルモダフィニル；ドパミン作動剤（例えば、プラミペキソール）；またはブプロピオンが挙げられる。加えて、Ｄ２部分作動剤である、低用量（≦２．５ｍｇ）エビリファイは、ドパミン薬剤として含まれる。ＳＳＲＩとして分類されるセルトラリンは、より高用量（≧１５０ｍｇ）において関係すると考えられるドパミン再取り込み阻害プロパティーを有し、したがって、セルトラリンもまたドパミン作用性薬剤と考えられ、そして、ドパミン作用性の用量におけるＳＳＲＩ単剤療法として許可される。ＳＮＲＩ（例えば、ベンラファキシン）およびＴＣＡ（例えば、ノルトリプチリン）は、ノルエピネフリンの再取り込みに対して卓越した阻害効果を有することが知られる；しかしながら、ノルエピネフリントランスポーターは、前頭前皮質におけるノルエピネフリンおよびドパミンの再取り込みの両方の動因であるため、これらの薬剤もまた、プロドパミン作用性抗うつ剤であると考えられる。
【０１７０】
ベースライン来診の間、患者は、過去４週間の抗うつレジメンの安定な用量を服用しなければならない。
【０１７１】
患者がインフォームドコンセント書類にサインすることによって研究への参加に同意すると、医療および精神科履歴の全体が取得され、そして、認定専門精神科医によって身体的診察が行われる。スクリーニングレーティング尺度が行われる。スクリーニングされ、そして適格な患者は、上記で概説された研究の設計により、プラシーボまたは低用量ナルトレキソンによる二重盲検処置にランダム化される際に、ベースライン来診のために１週間後に再び来るように伝えられる。研究は６週間続き、その間患者は週ごとに評価される。被検体は、連続順にランダム化ナンバーを割り振られる。ランダム化リストは、コンピューター生成の乱数表により提供され、そして、調査薬剤師によって保持される。加えて、いかなる副作用または有害事象の存在も、ＳＡＦＴＥＥ−ＳＩを用いて注意深く記入される。耐え難い副作用を含む、早期の中止の理由は記録される。
【０１７２】
研究の間に服用された全ての併用医薬は、投与量情報ならびに開始および中止の日付と共に、ケース報告フォームに記録する。医薬管理および臨床レーティングは、研究臨床医によって行われる。
【０１７３】
二重盲検研究の終わりに、二重盲検フェーズを完了した応答者および非応答者は、低用量ナルトレキソンによるオープンラベルの付加処置を受ける選択肢を有する。３か月間の低用量ナルトレキソンによるオープンラベル処置を受けることに同意した被検体は、フォローアップフェーズの終わりまで、月ごとに認定専門精神科医によって観察される。フォローアップを完了または拒否した被検体には、精神科医への紹介を提案する。
【０１７４】
主な有効性の尺度は、１７項目ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ−１７）スコアの変化である。応答は、ベースラインからの５０％以上のＨＡＭ−Ｄ−１７スコアの低減として定義される。寛解は、終点における８未満のＨＡＭ−Ｄ−１７スコアとして定義される。２次的な有効性の尺度としては、ＣＧＩ重篤度の変化が挙げられ、臨床応答は、終点における１または２のＣＧＩ−Ｓとして定義される。以下の測定手段を、研究スケジュールに従って行う：ＤＳＭ−ＩＶのための構造化臨床面接、抗うつ処置履歴アンケート、２８項目ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ−２８）、臨床全般印象度−重篤度および改善（ＣＧＩ−Ｓ、ＣＧＩ−Ｉ）、簡易抑うつ症状尺度（自己記入式）（ＱＩＤＳ−ＳＲ）、認知および身体機能アンケート、性機能アンケート、クオリティオブライフ満足度アンケート−簡易版（Ｑ−ＬＥＳ−Ｑ）、およびシーハン障害尺度。
【０１７５】
ブレークスルーうつ病（ＢＴＤ）を有し、プロドパミン作用性薬剤を含む抗うつレジメンを服用し、低用量ナルトレキソン（１ｍｇを１日２回）による処置に割り振られた患者は、プラシーボ対照と比較してより高い割合の応答（５０％以上のハミルトンうつ病評価尺度  ＨＡＭ−Ｄ−１７スコアの低減）を示す。
【０１７６】
ＢＴＤを有し、プロドパミン作用性薬剤を含む抗うつレジメンを服用し、低用量ナルトレキソンによる処置に割り振られた患者は、プラシーボ対照と比較してより高い割合の寛解（８未満のＨＡＭ−Ｄ−１７スコア）を示す。
【０１７７】
ＢＴＤを有し、プロドパミン作用性薬剤を含む抗うつレジメンを服用し、低用量ナルトレキソンによる処置に割り振られた患者は、プラシーボ対照と比較して、ＳＡＦＴＥＥ−ＳＩによって測定された有害事象の数において有意な差を経験しない。
【０１７８】
プロドパミン作用性薬剤を含む抗うつレジメンを服用し、低用量ナルトレキソンによる処置に割り振られた患者は、プラシーボ対照と比較して、クオリティオブライフ、享受および満足度アンケート（Ｑ−ＬＥＳ−Ｑ）ならびにシーハン障害尺度（ＳＤＳ）スコアにおいて、より大きな改善を経験する。
【０１７９】
等価物
本明細書で具体的に記載された特定の実施態様に対する多数の等価物を、ありふれた実験のみを用いて、当業者は認識する、または確認できる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲の範囲に包含されることが意図されている。
【０１８０】
参考としての援用
本明細書で参照される全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書において参考として援用される。