(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第１の顆粒状部分と、
（ｂ）  モンテルカストまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第２の顆粒状部分とを含む、複合顆粒製剤。
【請求項２】
前記シクロデキストリンまたはその誘導体は、β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の複合顆粒製剤。  
【請求項３】
前記シクロデキストリンまたはその誘導体は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項４】
前記シクロデキストリンまたはその誘導体は、各前記顆粒状部分の全重量に対して３〜７重量％の量で含有される、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項５】
前記アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム一水和物、アンモニア水、クエン酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項６】
前記アルカリ化剤は、各前記顆粒状部分の全重量に対して０．２〜０．６重量％の量で含有される、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項７】
前記第１の顆粒状部分および前記第２の顆粒状部分の各々は、医薬上許容される添加物をさらに含む、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項８】
前記医薬上許容される添加物は、希釈剤、甘味剤、香料、着色剤、結合剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の複合顆粒製剤。
【請求項９】
アレルギー性鼻炎または喘息の予防または治療のために使用される、請求項１に記載の複合顆粒製剤。
【請求項１０】
前記アレルギー性鼻炎は、鼻漏、鼻づまり、鼻のかゆみ、くしゃみ、および眼そう痒症からなる群から選択される、請求項９に記載の複合顆粒製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、レボセチリジンおよびモンテルカストを含む、改善された安定性およびバイオアベイラビリティを有する、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療のための複合顆粒製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
世界中で約３億人の人々が喘息に苦しんでいると推定される。異なる地域間で１つの疾患の罹患率を比較するのは容易でないが、子供および成人に関する標準調査方法によって行われた調査によれば、喘息の世界的な罹患率は、異なる国々における人口の１％〜１８％の範囲である。
【０００３】
喘息は、多くの細胞およびさまざまな媒介物が関与する、気道の一般的な慢性のアレルギー性炎症性疾患である。気道の炎症は、気道の反応亢進と関連しており、再発性喘鳴、呼吸困難、胸部不快感、激しい咳そうなどの症状を引き起こす。喘息は、その臨床的、生理学的、および病理学的特徴によって定義され得る。その臨床的定義によれば、反復性の呼吸問題、再発性喘鳴、および咳そうを伴う疾患であり、生理学的定義においては、気道の反応亢進および部分的に可逆性の気道閉塞であり、病理学的には、気道の慢性アレルギー性炎症である。
【０００４】
アレルギー性鼻炎は、鼻の膜のアレルゲン曝露後にＩｇＥ依存性炎症によって誘発される鼻の症候性疾患を指す。アレルギー性鼻炎の症状には、鼻漏、鼻づまり、鼻のかゆみ、くしゃみ、眼そう痒症などが含まれる。
【０００５】
アレルギー性鼻炎および喘息は別々に発症し得る。しかしながら、アレルギー性鼻炎を有する患者の５８％が喘息を有し、喘息を有する患者の８５〜９５％がアレルギー性鼻炎にも罹患しており、これらの２つの患者群の間には高い合併症率があることを示す研究が存在する。このため、これらの２つの病状の治療のために、改善された安定性および効能を有する複合製剤を開発する必要性があった。
【０００６】
一方、セチリジンは、（２−（４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル）−１−ピペラジニル）エトキシ）酢酸であり、その左旋性および右旋性鏡像エナンチオマーは、それぞれ「レボセチリジン」および「デキストロセチリジン」として知られている。
【０００７】
レボセチリジンは、たとえば、英国特許第２，２２５，３２１号に公開されるような従来の方法などのセチリジンのラセミ混合物を用いた分解もしくは不斉合成により、または、米国特許第４，８００，１６２号および第５，０５７，４２７号に公開されるような酵母生体触媒加水分解により得られ得る。レボセチリジンは、抗ヒスタミン性を有しているため、抗アレルギー性剤、抗ヒスタミン剤、ならびに抗痙攣剤および気管支拡張剤として有用である。また、レボセチリジン二塩酸塩は、アレルギー性鼻炎の治療のためにも認可されており、ザイザル（Ｘｙｚａｌ）の製品名（ユハン社（Ｙｕｈａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））で販売されている。
【０００８】
一方、モンテルカストは、ロイコトリエン依存性疾患の予防および治療のために使用される、システイニルロイコトリエン受容体（ＣｙｓＬＴ１）に対する拮抗剤である。さらに、モンテルカストは、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎を含む結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症、ウイルス性細気管支炎などの治療にも有用である（Ｓ．Ｅ．Ｄａｈｌｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３３（１−３），４０−５６（２００６）を参照）。
【０００９】
レボセチリジンおよびモンテルカストは、それぞれ異なる治療メカニズムを示し、アレルギー性鼻炎または喘息の治療において共に相乗効果をもたらすことができる。また、これらの医薬を摂取する幼児、子どもおよび高齢の患者の数が増加するにつれて、レボセチリジンおよびモンテルカストに対する患者の服薬コンプライアンスの改善を助け得る複合顆粒製剤の開発に対する需要、および、比較的不安定なこれらの２つの化合物の安定性を改善させることに対する需要が高まっている。
【００１０】
レボセチリジンは、生理化学特性の不安定性を示し、経時的に安定性を維持することが困難である。レボセチリジンには、関連化合物Ａ（式Ｉ）、関連化合物Ｂ（式ＩＩ）および関連化合物Ｅ（式ＩＩＩ）の３つの主な分解生成物がある。関連化合物ＡおよびＢは、レボセチリジンの加水分解により形成される。さらに、レボセチリジン塩酸塩は、患者の服薬コンプライアンスを低下させてしまうその苦味による欠点も有している。
【００１１】
【化１】
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【００１２】
【化２】
0006301460.tif 000003
【００１３】
【化３】
0006301460.tif 000004
【００１４】
モンテルカストも経時的に不安定である。たとえば、Ｍ．Ｍ．Ａｌ  Ｏｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．によれば、固体または液体状態のモンテルカストは、光、湿気および熱に晒されると不安定になることが知られており、モンテルカストスルホキシド（式ＩＶ）およびモンテルカストシス異性体（式Ｖ）などの分解生成物を生じる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，４５，２００７，４６５−４７１）。さらに、市販のシングレア（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））チュアブル錠が日光に晒されると、モンテルカストスルホキシドの量が３週間後に２．４％増加し、モンテルカストを含む０．１Ｍ塩酸溶液がナトリウムランプに６時間晒されると、モンテルカストシス異性体の量が１４．６％増加したことが報告されている。
【００１５】
【化４】
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【００１６】
【化５】
0006301460.tif 000006
【００１７】
本発明の発明者らは、有効成分としてレボセチリジンおよびモンテルカストを含む複合製剤に関する研究を行った。しかしながら、これらの化合物の物理化学特性により、該製剤の貯蔵および投与に困難があった。錠剤の形態で調製されると、飲みこんだり咀嚼するのに困難のある患者またはたとえば子供などの該タイプの製剤を好まない患者における患者の服薬コンプライアンスの低下の問題が残った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
発明の概要
したがって、本発明の目的は、レボセチリジンおよびモンテルカストを含む、改善された安定性および良好なバイオアベイラビリティを有する、味がマスキングされた複合顆粒製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の一つの目的に従うと、（ａ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第１の顆粒状部分と、（ｂ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第２の顆粒状部分とを含む、複合顆粒製剤が提供される。
【００２０】
本発明に係る複合顆粒製剤は、レボセチリジンおよびモンテルカストを含有し、こららの各々がシクロデキストリンと包接錯体を形成し、アルカリ化剤を使用する。これにより、２つの主成分間で起こり得る接触を防止することができ、長期貯蔵中の関連化合物の生成を阻害することができ、有効成分のバイオアベイラビリティを改善させることもできる。さらに、レボセチリジンの苦味をマスキングして、患者の服薬コンプライアンスを改善させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたレボセチリジン関連化合物Ａの量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図２】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたレボセチリジン関連化合物Ｂの量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図３】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたレボセチリジン関連化合物Ｅの量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図４】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成された未知のレボセチリジン関連化合物（ＲＲＴ＝０．５９）の量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図５】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成された未知のレボセチリジン関連化合物（ＲＲＴ＝０．６４）の量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図６】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたレボセチリジン関連化合物の全量とそれらの初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図７】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたモンテルカストスルホキシドの量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図８】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたモンテルカストシス異性体の量とその初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図９】６カ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で生成されたモンテルカスト関連化合物の量とそれらの初期量とを比較する、実施例１〜８および比較例１〜７において得られた複合顆粒製剤の安定性試験の結果を示す図である。
【図１０】実施例１および比較例３において得られた複合顆粒製剤から測定された、レボセチリジンのバイオアベイラビリティの変化を示す図である。
【図１１】実施例１および比較例３において得られた複合顆粒製剤から測定された、モンテルカストのバイオアベイラビリティの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
本発明は、（ａ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第１の顆粒状部分と、（ｂ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩、シクロデキストリンまたはその誘導体、およびアルカリ化剤を含む第２の顆粒状部分とを含む、複合顆粒製剤を提供する。
【００２４】
本発明に係る複合顆粒製剤は、アレルギー性鼻炎または喘息の初期応答を効果的に低下させる第１の有効成分としての抗ヒスタミン剤（レボセチリジン）と、喘息および、遅発型アレルギー性鼻炎の主な症状の１つである鼻づまりの治療または予防のための第２の有効成分としての抗ロイコトリエン剤（モンテルカスト）とを使用する。
【００２５】
本発明の複合顆粒製剤は、以下の部分を含有する。
Ａ．第１の顆粒状部分
（１）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩
本発明において、第１の顆粒状部分に有効成分として含有されるレボセチリジンまたは医薬上許容される塩は、たとえば、欧州特許第０，０５８，１４６号、第０，６０１，０２８号および第０，８０１，０６４号、英国特許第２，２２５，３２０号および第２，２２５，３２１号、米国特許第５，４７８，９４１号、ならびにＷＯ９７／３７９８２号に開示されている。
【００２６】
レボセチリジンの医薬上許容される塩の例としては、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無毒な無機および有機酸付加塩、これらの金属塩（metallic acid）（たとえば、ナトリウム塩またはカルシウム塩など）、アンモニウム塩、アミン塩およびアミノ酸塩が含まれ、好ましくは、レボセチリジン二塩酸塩である。レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩の一日投与量は、０．４〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは２．５〜２０ｍｇである。
【００２７】
（２）シクロデキストリンまたはその誘導体
シクロデキストリン（ＣＤｓ）は、α−１，４−グルコシド結合により結合した６〜１２個のＤ−グルコースユニットからなり、円筒形化合物を形成する環状オリゴ糖である。
Ｃ２−ＯＨおよびＣ３−ＯＨの二級水酸基は、シクロデキストリンの円筒のより広い口部分の側に位置しており、Ｃ６−ＯＨの一級水酸基は、より小さい口部分の他方側に存在し得る。円筒の外側は親水性であるが、円筒の内側は、水素原子の存在により疎水性を示す。
【００２８】
分子の円におけるＤ−グルコースユニットの重合度に依存して、数多くの異なるシクロデキストリンが存在しており、６つのグルコースユニットは、α−シクロデキストリンを生じ、７つのユニットは、β−シクロデキストリンを生じ、８つのユニットは、γ−シクロデキストリンを生じる。本発明の一実施形態においては、β−シクロデキストリンが使用され、たとえば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリン誘導体が使用されてもよい。
【００２９】
シクロデキストリンは、レボセチリジン顆粒状部分の全重量に対して３〜７重量％の量で使用され得る。シクロデキストリンがレボセチリジン顆粒状部分の全重量に対して少なくとも３重量％の量で使用されると、包接効果が最大化されることにより、均一でより安定なクラスレートが形成され得る。しかしながら、シクロデキストリンがレボセチリジン顆粒状部分の全重量に対して７重量％より多い量で使用されると、薬理学上活性なレボセチリジンの量と比較して過剰な量のシクロデキストリンにより、製剤の過剰な体積または製剤を製造する際の困難などの欠点が生じるおそれがある。また、過剰なシクロデキストリンは、製造過程中に完全に溶解されず、苦味のマスキングを妨げるため、好ましくない。
【００３０】
（３）アルカリ化剤
本発明の製剤に従うと、第１の顆粒状部分は、安定化剤（またはｐＨ調節剤）としてアルカリ化剤を含有する。アルカリ化剤は、顆粒状部分の内部を中性または塩基性条件に維持することによって関連化合物から薬剤の安定性を改善させるだけでなく、モンテルカスト結合溶液を調製するときにモンテルカストの溶解性を増加させることによって製造過程をより容易にする。アルカリ化剤は、メグルミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム一水和物、アンモニア水、クエン酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、またはこれらの混合物であり得る。アルカリ化剤は、各顆粒状部分の全重量に対して０．２〜０．６重量％の量で使用され得る。アルカリ化剤の量が該顆粒状部分の全重量に対して０．６重量％を超えると、アルカリ化剤は安定性に対して更なる効果を有さず、アルカリ化剤によって生じる不快感が加わる。
【００３１】
（４）他の医薬上許容される添加剤
本発明に係る製剤の第１の顆粒状部分は、１つ以上の医薬上許容される添加剤をさらに含有していてもよい。該添加物は、希釈剤、甘味剤、香料、着色剤、結合剤、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００３２】
本発明において、希釈剤は、結晶セルロース、ラクトース、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、マンニトール、リン酸二水素カルシウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびこれらの混合物からなる群から選択され得る。希釈剤は、顆粒状部分の全重量に対して１〜９９重量％、好ましくは５〜９５重量％の量で使用され得る。
【００３３】
本発明においては、甘味剤は、アスパルテーム、アセスルファム塩、スクラロース、サッカリン塩、ネオテーム、シクラマート、タウマチン、ラカンカ（ＬｕｏＨａｎ  Ｇｕｏ）抽出物、グリチルリチン、ｓｔｅｖｉｔｅｎ  ｌｉｇｈｔ（少なくとも９８％のステビオサイド）、ｓｔｅｖｉｔｅｎ  ｒｉｃｈ（１００％酵素変性ステビア）、砂糖、グルコース、マルトース、オリゴ糖、デキストリン、転化糖、フルクトース、ラクトース、ガラクトース、コーンシロップ、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリトリトール、異性化糖およびトレハロースからなる群から選択され得る。甘味剤は、顆粒状部分の全重量に対して０．１〜１０重量％の量で使用され得る。
【００３４】
本発明の香料の例としては、天然香料、合成香料、およびこれらの混合物が含まれる。天然香料は、スペアミント油、シナモン油、ハッカ油、レモン油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、セダーリーフ油、ナツメグ油、セージ油、アーモンド油などであり得る。また、合成香料は、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびイチゴなどの合成果実香料、ならびに、バニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、松葉、チョウセンニンジン、コウジンおよび柑橘類などの合成香料であり得る。香料は、顆粒状部分の全重量に対して０．１〜１０重量％の量で使用され得る。
【００３５】
本発明の着色剤は、４００ｎｍ〜５５０ｎｍ範囲の最大吸収波長を有する任意の着色剤であり、たとえば、食用赤色４０号（４９７ｎｍ〜５０１ｎｍ範囲の最大吸収波長）、食用黄色５号（４８０ｎｍ〜４８４ｎｍの最大吸収波長）、黄色４号（４２６ｎｍ〜４３０ｎｍの最大吸収波長）、および紅花黄色染料（４００ｎｍの最大吸収波長）からなる群から選択される１つ以上であり、好ましくは、食用赤色４０号である。着色剤は、顆粒状部分の全重量に対して０．０１〜１重量％の量で使用され得る。
【００３６】
本発明の結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはシリカ誘導体、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、およびこれらの混合物からなる群から選択され得る。結合剤の使用量は、顆粒状部分の全重量に対して、０．５〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％であり得る。
【００３７】
Ｂ．第２の顆粒状部分
（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩
本発明において、第２の顆粒状部分に有効成分として含まれるモンテルカストの医薬上許容される塩は、たとえば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無毒な無機および有機酸付加塩、これらの金属塩（たとえば、ナトリウム塩またはカルシウム塩など）、アンモニウム塩、アミン塩およびアミノ酸塩である。一実施形態では、モンテルカストナトリウムが使用される。モンテルカストまたはその医薬上許容される塩の一日投与量は、０．４〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは２．５〜２０ｍｇである。
【００３８】
（２）シクロデキストリンまたはその誘導体
本発明の第２の顆粒状部分におけるシクロデキストリンまたはその誘導体、およびその量は、第１の顆粒状部分において説明したのと同様である。
【００３９】
（３）アルカリ化剤
本発明の第２の顆粒状部分におけるアルカリ化剤およびその量は、第１の顆粒状部分において説明したのと同様である。
【００４０】
（４）他の医薬上許容される添加剤
本発明の第２の顆粒状部分における医薬上許容される添加剤およびそれらの量は、第１の顆粒状部分において説明したのと同様である。
【００４１】
第１および第２の顆粒状部分に形成される顆粒は、有効成分を完全に分離するように、さらにコーティングされてもよい。コーティング過程は、レボセチリジンおよびモンテルカスト顆粒のいずれか一方、または両方で実施されてもよい。
【００４２】
コーティング過程において使用可能なコーティング剤は、限定されないが、たとえば、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの従来のポリマーであり得る。コーティング剤の量は、好ましくは、生産の効率を改善させ、投与に最適な製剤サイズを与えるように、最小限に抑えられる。コーティング剤の量は、各顆粒状部分の全重量に対して、０．５〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％である。
【００４３】
第１および第２の顆粒状部分の混合比は、特に限定されない。第１および第２の顆粒状部分は、２０：８０〜８０：２０の重量比で混合され得て、これらは、さまざまな用量レベルで患者に投与され得る。
【００４４】
さらに、本発明の複合顆粒製剤は、製剤を光および湿気から保護するために、パッケージ内に準備される。好適なパッケージング材の例としては、ホイル（たとえばアルミニウムなど）パウチまたはサシェが含まれる。ホイルにはポリエステル膜が積層されていてもよく、これにより、子供がパッケージの外面を噛んだり裂いたりすることから保護する。直鎖状低密度ポリエチレンは、パウチ用の熱封止可能層として作用し得る。
【００４５】
本発明に係る複合顆粒製剤は、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療に使用され得て、アレルギー性鼻炎は、鼻漏、鼻づまり、鼻のかゆみ、くしゃみ、および眼そう痒症からなる群から選択され得る。
【００４６】
一方、本発明に係る複合顆粒製剤は、（ｉ）精製水にシクロデキストリンまたはその誘導体を溶解し、レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩およびアルカリ化剤と混合して、レボセチリジン結合溶液を調製し、その後、該結合溶液を顆粒化することによって、第１の顆粒状部分を調製するステップと；（ｉｉ）精製水にアルカリ化剤を溶解し、モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を溶解し、次に、シクロデキストリンまたはその誘導体と混合して、モンテルカスト結合溶液を調製し、その後、該結合溶液を顆粒化することによって、第２の顆粒状部分を調製するステップと；（ｉｉｉ）調製した第１および第２の顆粒状部分を混合するステップと、を含む方法により製造され得る。
【００４７】
本発明に係る複合顆粒製剤は、レボセチリジンおよびモンテルカストの各々がシクロデキストリンと包接錯体を形成し、安定化剤としてアルカリ化剤を使用することによって、２つの有効成分間の起こり得る接触を防止する。これにより、関連化合物間の起こり得る反応が最小限に抑えられることにより、安定性および効能が改善される。また、複合顆粒製剤は、レボセチリジンがシクロデキストリンと包接錯体を形成することによって、苦味を効果的にマスキングし、これにより、特に子供および高齢の患者において、患者の服薬コンプライアンスが改善される。
【００４８】
以下、本発明を次の実施例によってより具体的に説明するが、これらの実施例は、例示的に設けられるに過ぎず、本発明はそれらに限定されない。
【実施例】
【００４９】
実施例１〜３ならびに比較例１および２：さまざまな量のアルカリ化剤を有する複合顆粒製剤の調製
複合顆粒製剤は、以下の表１に示されるアルカリ化剤の量を変えることによって調製した。
【００５０】
具体的には、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、異なる量のメグルミン、およびレボセチリジン二塩酸塩を順に蒸留水に溶解させて、レボセチリジン結合溶液を調製した。このように得られた結合溶液をＤ−マンニトールと混合し、乾燥させ、次に篩にかけて、レボセチリジン顆粒状部分を得た。
【００５１】
一方、さまざまな量のメグルミンを蒸留水に溶解し、モンテルカストおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを順に添加して、結合溶液を調製した。モンテルカストは、低い水溶解度を有しているため、モンテルカストを容易に溶解させるために、メグルミンが先に溶解される。このように得られた結合溶液をＤ−マンニトールと混合し、乾燥させ、次に篩にかけて、モンテルカスト顆粒状部分を得た。
【００５２】
このように得られた２つの顆粒状部分を同じ割合で混合し、各単位投与量当たりのサシェに包装して、５ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含む複合顆粒製剤を調製した。
【００５３】
【表１】
0006301460.tif 000007
【００５４】
実施例４および比較例３〜５：さまざまな量のシクロデキストリンを有する複合顆粒製剤の調製
以下の表２に記載される組成物および量に従って、実施例１のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの量を変更したこと以外は、実施例１の手順を繰り返すことによって複合顆粒製剤を調製して、実施例４および比較例３〜５の複合顆粒製剤を得た。
【００５５】
【表２】
0006301460.tif 000008
【００５６】
実施例５〜８および比較例６：さまざまな量の主成分およびアルカリ化剤を有する複合顆粒製剤の調製
以下の表３に記載される組成物および量に従って、実施例１の主成分の量およびアルカリ化剤のタイプを変更したこと以外は、実施例１の手順を繰り返すことによって複合顆粒製剤を調製して、実施例５〜８および比較例６の複合顆粒製剤を得た。  
【００５７】
【表３】
0006301460.tif 000009
【００５８】
比較例７：同じ顆粒中にレボセチリジンおよびモンテルカストを有する複合顆粒製剤の調製
以下の表４に記載される組成物および量に従って、複合顆粒製剤を調製した。
【００５９】
具体的には、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、メグルミン、およびレボセチリジンを順に蒸留水に溶解させて、レボセチリジン結合溶液を調製した。
【００６０】
別々に、メグルミンを蒸留水に溶解して、次に、この溶液にモンテルカストおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを順に溶解させて、モンテルカスト結合溶液を得た。
【００６１】
このように調製した２つの結合溶液をまず混合し、さらにＤ−マンニトールと混合して、乾燥させ、篩にかけて、レボセチリジンおよびモンテルカストを含む顆粒を得た。このように得た顆粒をサシェに包装し、５ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含む複合顆粒製剤を調製した。
【００６２】
【表４】
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【００６３】
実験例１：加速貯蔵条件下での安定性試験
実施例１〜８および比較例１〜７で調製した複合顆粒製剤を次のような加速条件下で貯蔵した。モンテルカストおよびレボセチリジンの関連化合物の量を評価し、複合顆粒製剤の安定性を比較した。結果を表７〜表１０および図１〜図９に示す。
【００６４】
加速貯蔵条件
貯蔵条件：４０℃、７５％ＲＨでサシェパッケージとして収容した。
【００６５】
試験期間：初期および６カ月。
分析対象：レボセチリジンおよびその関連化合物、モンテルカストおよびその関連化合物。
【００６６】
レボセチリジンおよびレボセチリジン関連化合物の分析条件
カラム：オクタデシルシリルシリカゲル（５μｍ）を充填したＨＰＬＣ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ＲＰ１８カラム（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製）
溶離液：
Ａ  −  蒸留水（ＤＷ）：アセトニトリル：１０％ＴＦＡ＝６９：３０：１（ｖ／ｖ）
Ｂ  −  ＤＷ：アセトニトリル：１０％ＴＦＡ＝２９：７０：１（ｖ／ｖ）
【００６７】
【表５】
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【００６８】
モンテルカストおよびモンテルカスト関連化合物の分析条件
カラム：フェニル−ヘキシルシリカゲル（３μｍ）を充填したＨＰＬＣ  ＬＵＮＡフェニル−ヘキシルカラム（４．６ｍｍ×１０ｃｍ；フェノメネクス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ））
溶離液：
Ａ  −  ０．２％トリフルオロ酢酸を含有するＤＷ
Ｂ  −  メタノール：アセトニトリル＝６０：４０（ｖ／ｖ）
【００６９】
【表６】
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【００７０】
レボセチリジン関連化合物Ａ、Ｂ、およびＥの含有量変化を表７および表８に示し、モンテルカストスルホキシドおよびモンテルカストシス異性体のモンテルカスト関連化合物の含有量変化を表９および表１０に示す。
【００７１】
【表７】
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【００７２】
【表８】
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【００７３】
【表９】
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【００７４】
【表１０】
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【００７５】
表７〜表１０および図１〜図９に示されるように、シクロデキストリンおよびアルカリ化剤の両方を含む実施例１〜８で調製した複合顆粒製剤は、６カ月間の加速試験条件下で問題にならない程度の変化しか生じず、このため、格別によい貯蔵安定性を示した。
【００７６】
しかしながら、シクロデキストリンもアルカリ化剤も含有しない、比較例１および３で調製した複合顆粒製剤は、実施例１〜８で調製した複合顆粒製剤と比較して、約２〜５倍増加した関連化合物を示した。この結果は、有効成分がシクロデキストリンとクラスレートを形成し、アルカリ化剤を使用することにより、複合顆粒におけるレボセチリジンおよびモンテルカストの安定性を改善できることを示している。
【００７７】
また、アルカリ化剤としてメグルミンをレボセチリジンまたはモンテルカスト顆粒状部分の全重量に対して０．６重量％より多い量で使用した比較例２の複合顆粒製剤は、安定性の更なる改善を一切示さなかった。シクロデキストリンをレボセチリジンまたはモンテルカスト顆粒状部分の全重量に対して３重量％未満の量で使用した比較例４の複合顆粒製剤は、クラスレート製剤の欠如により不十分な安定性となった。さらに、たとえば、比較例６のように、水酸化ナトリウムをアルカリ化剤として使用した場合、製剤の安定性は、他のアルカリ化剤を使用した製剤と比較して劣化した。
【００７８】
一方、レボセチリジン顆粒状部分およびモンテルカスト顆粒状部分を別々に形成せず、レボセチリジンおよびモンテルカストの両方を含む顆粒を有した比較例７の製剤は、顕著に低い安定性を生じた。この低い安定性は、レボセチリジンとモンテルカストとの望ましくない相互作用によって引き起こされ、これにより、関連化合物の発生が促進されたと考えられる。したがって、各有効成分を別々に顆粒化して包接錯体を形成することが好ましいと考えられる。
【００７９】
実験例２：官能テスト
実施例１〜６および比較例２〜５の複合顆粒製剤について苦味テストを行った。１０人の健常な成人男性に一回分の複合顆粒製剤（複合顆粒として１ｇ）を与え、投与直後および投与後１時間に苦味度を評価した。評価は、次の基準に従って測定し、結果を平均化した。
【００８０】
０：苦さは一切ない。
１：苦さはほとんどない。
【００８１】
２：若干苦い。
３：苦い。
【００８２】
４：非常に苦い。
【００８３】
【表１１】
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【００８４】
上記の表１１に示されるように、シクロデキストリンを使用しなかった比較例３で調製した製剤の苦味度は、シクロデキストリンを有する製剤よりも著しく高かった。また、苦味のマスキングの有効性は、シクロデキストリンの量が増加するにつれて、ある時点までは増加し、その後、比較例５に見られるように、マスキング性は劣化した。これは、シクロデキストリンが調製過程中に完全に溶解せず、苦味をマスキングできなかったためである。さらに、たとえば、比較例２の製剤のように、アルカリ化剤としてメグルミンを過剰量使用した場合、被験者は、メグルミンの不快な味を感知することができたため、好ましくなかった。
【００８５】
したがって、シクロデキストリンおよびアルカリ化剤を、苦味の効果的なマスキングのために好適な量で使用することが好ましい。
【００８６】
実験例３：バイオアベイラビリティテスト
実施例１および比較例３の複合顆粒製剤を、ラットにおけるレボセチリジンおよびモンテルカストのバイオアベイラビリティについて試験した。１２匹の健常な雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（スプラーグドーリー社（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｉｎｃ．）、米国）をランダムに２つの群に割当てて、クロスオーバー方式で観察した。血漿中の薬剤の薬剤濃度を評価し、経時的な薬剤濃度を使用することにより、薬物動態パラメーターをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標））により分析した。結果を表１２および表１３に示す。
【００８７】
図１０および図１１は、時間（時）に対するレボセチリジン（ｎｇ／ｍＬ）およびモンテルカスト（ｎｇ／ｍＬ）の平均血漿中濃度の線形グラフプロファイルをそれぞれ示す。
【００８８】
【表１２】
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【００８９】
【表１３】
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【００９０】
表１２および表１３ならびに図１０および図１１に示されるように、シクロデキストリンを含む実施例１の複合顆粒製剤は、シクロデキストリンを一切含有しない比較例の製剤と比較して、優れたモンテルカストおよびレボセチリジンのバイオアベイラビリティを示した。したがって、シクロデキストリンを複合顆粒製剤に添加すると、モンテルカストおよびレボセチリジンの溶解度を増加させ、最終的には上記の有効成分のバイオアベイラビリティを改善させることができることがわかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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