(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも80重量%のN-アセチルシステインの乾式造粒顆粒および少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、嚥下可能な錠剤であって、
前記乾式造粒顆粒が、N-アセチルシステイン単独からなることを特徴とする、錠剤。
【請求項２】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリエチレングリコール（PEG）、メチルセルロース（MC）、ポビドン（PVP）、加工デンプンなどのような結合剤を含む群から選択される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記薬学的に許容される賦形剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分的α-デンプンなどのような崩壊剤を含む群から選択される、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記薬学的に許容される賦形剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸などのような滑沢剤を含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記薬学的に許容される賦形剤が、無水コロイドシリカ、タルクなどのような滑剤を含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記錠剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを含む群から選択される少なくとも一つの結合剤；
微結晶性セルロース、マンニトール、イソマルトースおよびソルビトールを含む群から選択される少なくとも一つの希釈剤;
クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムを含む群から選択される少なくとも一つの崩壊剤;
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む群から選択される少なくとも一つの滑沢剤；ならびに
無水コロイドシリカおよびタルクを含む群から選択される少なくとも一つの滑剤；
を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
前記錠剤が400 mg〜600 mgの量のN-アセチルシステインを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記錠剤が600 mgの量のN-アセチルシステインを含む、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
CBおよび/またはCOPDに罹患している患者に使用するための、請求項７または８に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記患者が女性である、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
少なくとも80重量%のN-アセチルシステインおよび少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、嚥下可能な錠剤の製造方法であって、
（a）N-アセチルシステイン単独での乾式造粒によりN-アセチルシステイン顆粒を得る、造粒段階、
（b）段階（a）で得られたN-アセチルシステイン顆粒を該少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と混合する、混合段階、および
（c）段階（b）で得られた混合物を錠剤圧縮機で圧縮する、圧縮段階
を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高いN-アセチルシステイン（NAC）含有量を有する嚥下可能な錠剤であって、特に硫黄臭のない錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
NACは粘液溶解作用を有する物質であり、粘液の粘度を低下させ、糖タンパク質中のジスルフィド架橋を破壊することが知られている。
【０００３】
NACは通常、局所的または経口的に、エアロゾル、シロップ、顆粒または錠剤の形態で投与される。
【０００４】
NACは、不快な味と硫黄臭とを特徴とする酸分子であり、匂いはNACを含む医薬品を製造する段階および一次容器内に保管中に強くなる。
【０００５】
経口投与後、人体中でNACは迅速かつ完全に消化管に吸収される（非特許文献１）。
【０００６】
この分子の肺組織および気管支分泌物への特定の指向性により、薬を服用後約3時間で薬理活性濃度を達成することができる。NACとその代謝物の除去は、基本的に腎臓を介して行われる。
【０００７】
NACは、イタリアで3番目に多い死因であって欧州共同体における疾患の主な原因である、気道の慢性疾患の経過中で使用することができる。慢性閉塞性肺疾患（COPD）がその主因であり；この疾患は、気流の持続的な気管支閉塞を特徴とする予防可能および治療可能な肺疾患として定義され、多くの場合、個々の患者における臨床症状の重症度に関係し得る、重大な肺外症状を伴う。
【０００８】
65歳以上のイタリアの人口の20%がCOPDに罹患しているが、それは若者においても無視できない問題であり、20〜44歳の若者の10%がこれまでに気管支閉塞症を発症することなく咳や痰を出している一方、3.6%が進行期の気管支閉塞症の症状を呈することが、疫学的研究から分かっている。
【０００９】
いかなる論理的予測にもかかわらず、タバコの喫煙の習慣（疾患発症の主要な危険因子）の影響が発展途上国で明らかになれば、COPDの全体的な罹患率は非常に大きくなり、並びにコストは、すでに高いが、人口の高齢化、罹患率の上昇および既存の医療や公衆衛生のコストに比例して増加するであろう。
【００１０】
COPDは複雑な疾患であり、発症には、粘膜分泌過多、酸化ストレスおよび気道や肺の炎症を含む、多くの要素が関与する。
【００１１】
煙やその他のリスク要因（粉塵、ガスおよび煙への職業ばく露、環境汚染、並びに、特に発展途上国において、国内公害）は、気管支肺および全身性の両方の炎症反応であって、例えば喫煙の習慣を止めた後など、刺激性物質を一度除去してもそれ自体は保持される炎症反応を引き起こす。最近の研究では、COPDの炎症は、肺に限定されず、全身にも見られることがあり、したがって筋力低下、心血管系疾患、骨粗鬆症、高血圧、うつ病、認知機能の低下、睡眠障害、性的機能不全および糖尿病を含む肺外臨床徴候を生じさせることを示すようである。
【００１２】
酸化ストレスは、疾患の病因において重要な役割を果たしているようであり；COPDを抱える喫煙者および患者では、酸化剤と抗酸化物質との間で、前者に有利な不均衡が存在する。また、COPDの病因の主要な特徴は、肺胞と肺における、重要な抗酸化物質であるグルタチオン産生の減少（GSH、低グルタチオン）であり、タバコの煙によってもたらされる。
【００１３】
COPDに罹患した患者において、杯細胞および粘膜下腺による粘液の過剰産生も見られ、気道内での粘液の蓄積は、多数の機能的結果：粘膜毛様体クリアランスの減少、気道の閉塞、および再発性呼吸器感染症の素因をもたらす。
【００１４】
COPDは、実際には、上述の症状が再び深刻になる状態の発現により特徴付けられることが多く、その間に炎症および酸化過程が拡大して、多くの場合入院となり、特により重篤な疾患を有する患者では、結果として、死亡率の劇的な増加（2年で49%、肺癌と同様）、生活の質の悪化並びに直接的および間接的なコスト増加を伴う。
【００１５】
対粘液作用剤(mucoactive agent)は、気管支分泌物の物理的および化学的性質を変えること、その喀出を補助すること、またはそれらの産生を減少させることができる。COPDに罹患している個体において、長期にわたって使用される大量の粘液溶解剤と粘液調整剤は、反復的な急性発症の回数を大幅に低下させることができることが示されてきた。
【００１６】
NACの対粘液作用性、抗炎症性および抗酸化特性は、この薬を、特に入院を必要とする頻繁な急性発症を伴う中等度から重度の病気のグレードを有する個体における、慢性気管支炎（CB）およびCOPDの治療に適したものとしている。
【００１７】
実際、一日あたり1200 mgの用量（各600 mgを2錠）で投与した場合、NACはCOPDの長期治療に有効かつ安全であることが示されている。
【００１８】
高用量のNACは、パラセタモール中毒において解毒剤としても使用され、イソ-およびシクロホスファミド化学療法によりもたらされる尿路疾患を制御するためにも使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】欧州特許第1165065号公報
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】デ  カロ L.（De Caro L.）、ギジー  A.（Ghizzi A.）、コスタ  R.（Costa R.）ら、健康なボランティアにおける経口アセチルシステインの薬物動態およびバイオアベイラビリティ、アーズネイム  フォーシュ（Arzneim Forsch）、1989年；39巻；382〜385頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
NACを含む市販薬のほとんどの添付書類は、硫黄臭の存在が予想されることは、製造中に劣化があったことを意味するものではなく、それらに含まれる有効成分の特有の特性であることに言及している。
【００２２】
相当量の賦形剤を使用して、硫黄臭を有する微量の分解生成物の存在により引き起こされる不快な硫黄臭を隠す必要があるため、過去にはこの不快な作用により、例えば600mgの錠剤などの高用量でNACを含む固体の嚥下可能経口剤形の製造が妨げられてきた。
【００２３】
この目的のために使用しなければならない賦形剤の量は、一般的に多く錠剤が非常に大きくなってしまうため、錠剤を飲み込むことを困難および不快にする。
【００２４】
実際、高用量のNACは、通常発泡性の非嚥下可能な剤形で製剤化され；この方法において、高含有量の賦形剤（香料を含む）は、錠剤が放つ硫黄臭の優れたマスキングを提供することができる。
【００２５】
いずれにせよ、発泡性錠剤は水に溶解させられ、その結果として、患者はNACの非常に酸っぱくて不快な味を知覚する。
【００２６】
これらの欠点を克服する試みにおいて、出願人は、硫黄臭の減少を特徴とし、容易に嚥下することができるような大きさであり、口腔内に残るNACの不快な味を回避する、高用量NAC含有錠剤の製造方法を、欧州特許EP 1165065（特許文献１）に記載した。これらの錠剤中、NACは、結合剤溶液を用いて、大量に追加された水を除去する加熱段階を含む湿式法により造粒される。そのように得られた顆粒は、その後、適切な機能性賦形剤と混合され、錠剤化される。
【００２７】
可能な限り悪臭を抑え、その放出を制限するために、前記錠剤をその後フィルムで被覆し、錠剤内部からの硫黄臭の拡散に対するバリアを作製する。EP 1165065に記載の、錠剤の総重量に対して80重量%〜95重量%のNACと、NACの重量に対して0.5重量%〜4重量%の結合剤とを含む小型の錠剤は、容易に嚥下することができる。
【００２８】
該出願人による努力にもかかわらず、この問題は完全に満足できるようには解決されてないが、それは、保管中に硫黄臭が時間をかけてコーティングフィルムを抜けて拡散するので、錠剤が投与される前のブリスター開封時に、患者が依然として不快臭を知覚するためである。
【発明の効果】
【００２９】
思いがけなく、本発明者らは、高用量のNACを含有する嚥下可能な錠剤を製造する手順を変更することにより、単純だが非常に効果的な方法で、硫黄臭がもはや存在しない錠剤を得ることが可能であることを見出した。
【００３０】
医薬分野で知られている嗅覚的認識を改善するためのマスキング剤および香料の添加に頼ることなく達成されたことを考えると、この結果はさらに驚くべきものである。
【００３１】
製造プロセスの変更は、まず、もはや薬学的に許容される種々の賦形剤の複雑な組み合わせを使用する必要がないことを意味し、また、湿式造粒のようなお金と時間のかかる製造プロセスの段階を、乾式造粒のような簡単でより経済的な段階に変更することができることを意味する。
【００３２】
実際、この大きな変化の結果として、お金と時間のかかるさらに先のプロセス段階である、錠剤の外部フィルム被覆段階をなくすことが可能であり、とはいえ嚥下の容易さを損なうことはない。
【００３３】
本発明者らは、結合水溶液を添加することなく得られ、NACのみを含み、圧縮前に製剤の残りの部分と混合する必要のある顆粒の製造によって、この見事な結果を達成した。この顆粒は、NACの乾燥圧縮により一のステップで得られるため、活性成分が水およびそれを除去するのに必要な熱に接触するのを回避する。
【００３４】
このように得られたNAC顆粒は、良好な圧縮特性を有し、例えば、80重量%〜95重量%などの高含有量の有効成分を有する錠剤の製造に適している。その後、この顆粒を、薬学的に許容される賦形剤、好ましくは適切な結合剤と混合し、その混合物を圧縮することにより、有利にフィルム形成段階なしで、ブリスター内で長期間保管した後でも事実上無臭である錠剤を得ることが可能である。実際、フィルム形成を回避することにより、高温や高湿などの分解ストレスがあるプロセスの他の段階をなくすことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】嗅覚試験２で本発明の錠剤を用いて得られた結果を図示する。
【図２】嗅覚試験２で比較錠剤を用いて得られた結果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
したがって、本発明の第一の目的は、少なくとも80重量%のN-アセチルシステインおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、嚥下可能な錠剤であって、該錠剤が有効成分を単独で造粒する乾式プロセスにより製造される顆粒を用いて作られることを特徴とする錠剤に関する。
【００３７】
この乾式プロセスは、高用量のNACを有する嚥下可能な錠剤を得ることを可能にする。
【００３８】
好ましくは、本発明による錠剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤および滑剤を含む群から選択される、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００３９】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの結合剤を、錠剤の総重量に対して5重量%以上の量で含む。
【００４０】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの希釈剤を、錠剤の総重量に対して5重量%以上の量で含む。
【００４１】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの崩壊剤を、錠剤の総重量に対して5重量%以上の量で含む。
【００４２】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの滑沢剤を、錠剤の総重量に対して1重量%以下の量で含む。
【００４３】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの滑剤を、錠剤の総重量に対して1重量%以下の量で含む。
【００４４】
有利なことに、本発明に従って配合および製造された錠剤は、適切な物理的性質を有し、迅速に崩壊および溶解する錠剤である。
【００４５】
驚くべきことに、本発明に従って配合および製造された錠剤は、長期間保管した後であっても硫黄臭を生じさせない。
【００４６】
それに加えて、EP 1165065による錠剤を製造するための製造方法は、顆粒の乾燥と、硫黄臭を隠すためのフィルム形成段階とを含むいくつかの工程を必要とするため、本発明に従って配合および製造された錠剤は、製造時間とコストの削減をもたらす。
【００４７】
用語「嚥下可能な錠剤」は、それ自体で飲み込まれるか、または二つの部分に細分化されるが、最初に水に溶解されない、経口投与用の錠剤を意味する。
【００４８】
好ましくは、本発明に従って配合および製造された錠剤は、錠剤の総重量に対して80重量%〜95重量%のNAC、より好ましくは80重量%〜90重量%のNACを含む。
【００４９】
本発明による錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容される賦形剤は、以下を含む：
例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリエチレングリコール（PEG）、メチルセルロース（MC）、ポビドン（PVP）、加工デンプンなどのような、結合剤；
例えば、微結晶性セルロース（MCC）、無水ラクトースまたはラクトース一水和物、α-デンプン、マンニトール、イソマルトース、ソルビトールおよび類似の炭水化物、無水リン酸二カルシウムまたはリン酸二カルシウム二水和物、マルトデキストリンなどのような、希釈剤；
例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、部分的α-デンプンなどのような、崩壊剤；
例えば、ステアリン酸カルシウム（ステアリン酸Ca）、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸Mg）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸などのような、滑沢剤；並びに
例えば、無水コロイドシリカ、タルクなどのような、滑剤。
【００５０】
好ましい態様において、本発明の錠剤は、例えば、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレングリコール；希釈剤として微結晶性セルロース、マンニトール、イソマルトースまたはソルビトール；崩壊剤としてクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム；滑沢剤としてステアリン酸Ca、ステアリン酸Mgまたはステアリルフマル酸ナトリウム；および滑剤として無水コロイドシリカまたはタルクを含む。
【００５１】
さらにより好ましい態様において、本発明の錠剤は、以下を含む：結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース；希釈剤として微結晶性セルロース；崩壊剤としてクロスポビドン；滑沢剤としてステアリン酸Mg；および滑剤として無水コロイドシリカ。
【００５２】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの結合剤を、錠剤の総重量に対して5重量%〜10重量%の量で含む。
【００５３】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの希釈剤を、錠剤の総重量に対して5重量%〜10重量%の量で含む。
【００５４】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの崩壊剤を、錠剤の総重量に対して5重量%〜10重量%の量で含む。
【００５５】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの滑沢剤を、錠剤の総重量に対して0.2重量%〜1重量%の量で含む。
【００５６】
有利なことに、本発明による錠剤は、少なくとも一つの滑剤を、錠剤の総重量に対して0.2重量%〜1重量%の量で含む。
【００５７】
上述したように、本発明による錠剤は、粉末の圧縮によるNAC単独での乾式造粒のプロセスによって製造される。得られた顆粒はその後、他の賦形剤と混合されて圧縮される。
【００５８】
好ましい態様において、本発明による錠剤は、400 mg〜600 mgの用量のNACを含み、より好ましくは、600 mgのNACを含む。
【００５９】
本発明によれば、600 mgのNACを含む錠剤は、全体として700 mg〜800 mgの間で、好ましくは725 mg〜775 mgの間で変化する重量を有する。
【００６０】
好ましくは、本発明による錠剤は、25 mg〜40 mgの量の結合剤、および/または40 mg〜70 mgの量の希釈剤、および/または25 mg〜40 mgの量の崩壊剤、および/または5 mg〜10 mgの量の滑沢剤、および/または2 mg〜5 mgの量の滑剤を含む。
【００６１】
本発明の錠剤は、公式の薬局方により課される要件を満たす物理的特性を有する。例えば、錠剤の硬度は7.5〜12.5 KPであり、および/または錠剤の摩損度は0.10〜0.70%であり、および/または錠剤の崩壊時間は4分未満である。
【００６２】
これに加え、本明細書で特許請求される錠剤は、特許EP 1165065に記載の錠剤と同等のインビトロ溶解特性を有する。
【００６３】
上記の実証として、表１は、インビトロ溶解試験を、本特許出願の教示に従って製造した錠剤（新処方）および特許EP  1165065の指示に従って製造した錠剤（EP'065処方）に対して、生理的pH範囲内（pH 1.2〜4.5〜6.8）で実行した場合の、10分後に溶解したNACの割合を示す。
【００６４】
両種類の錠剤は、15分以内に、生理的範囲内の全てのpH値において、言明した含有量の85重量%以上の溶解活性成分の割合を提示することが示され、このことは、2種類の即時放出錠剤の溶解プロフィールが、参照EMA規制ガイドライン（CPMP／EWP／QWP／1401／98、改訂1：生物学的同等性の調査の指針）に従って類似しているとみなされるべきである場合に必要である。
【００６５】
【表１】
0006438013.tif 000002
【００６６】
上記から明らかなように、本発明の利点は、第一に、特許EP 1165065に既に記載された高用量NAC可溶性錠剤の硫黄臭の除去に関し、第二に、表１に示されているように、錠剤の溶解および物理的特性における違いなしに、より単純で迅速かつ安価な製造プロセスに改善することに関する。
【００６７】
本発明の錠剤は、CBおよびCOPDに罹患している患者への投与に特に適している。
【００６８】
特に、本発明による錠剤は、不快な硫黄臭により敏感な、女性の患者において特に評価されている。
【００６９】
本発明のさらなる目的は、NACの乾式造粒手順に従って製造された顆粒を、少なくとも80重量%のNACおよび少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む、無臭の嚥下可能な錠剤の製造において使用することである。
【００７０】
以下の非限定的実施例および添付図面を、この発明をより良く説明するために提供する。
【実施例】
【００７１】
（実施例１）顆粒の製造
NACを、ローラーコンパクターを用いて乾式造粒した。この機械内では、このプロセスの2つの別々の段階が行われ、粉末は最初に、該粉末に力を加えながらそれをウエハーに変換させる2つの二重反転ローラーを通過し、その後、該ウエハーは、等級に分けられた顆粒が生み出されるふるいを備えた小さなミルを通過する。
【００７２】
（実施例２）錠剤の製造
実施例１に従って製造された顆粒を、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドンおよびコロイドシリカと9分間混合し、その後、ステアリン酸Mgとさらに1分間混合した。生成した混合物を、ロータリー打錠機を用いて、20 KNの圧縮力および約3 KNの予圧を加えて圧縮した。
【００７３】
得られた錠剤は、7.0 KPの硬度、2分の崩壊時間、および0.2重量%の摩損度を有していた。
【００７４】
実施例１および２の教示に従い、表２に示す組成を有する錠剤をそれぞれ調製した。
【００７５】
【表２】
0006438013.tif 000003
【００７６】
（実施例３）嗅覚試験１
本発明による活性成分の乾式造粒手順を用いて製造した、表２に示す組成を有する6つの錠剤を含むパックを開く際に硫黄臭が存在したかどうかを確認するために、喫煙者、アレルギー患者、喘息患者および妊婦を除外するように適切に30人を選択して試験を実行した。
【００７７】
選択された被検者らは、以下を要求された：
１．嗅覚を損なう可能性のある風邪または病的状態がないこと；
２．試験開始の少なくとも30分前からはガムをかまない、または食べないようにすること；
３．試験前にとる食事中に辛い食べ物を食べないようにすること；
４．香水、オーデコロンまたは、いずれにせよ、アフターシェーブ用もしくは匂いのするエッセンスを、試験日に使用しないこと；
５．匂いのないデオドラントを試験日に使用すること；
６．香料入り化粧品および個人衛生用品の使用は、試験日には避けること；
７．試験日には、手は清潔および無臭にすること；
８．試験日には、臭気や匂いのない服を使用すること；
９．試験した試料についてのコメントにより、他の被検者に影響を与えないこと。
【００７８】
これらの予備的要件を前提とし、それぞれが自分の特定の作業に集中できるように、選択された被検者をそれぞれ、可視的および聴覚的な感覚刺激のない無臭の空間（嗅覚研究室）に配置した。
【００７９】
嗅覚研究室に入る前に、被検者は快適でリラックスした環境の中にとどまり、環境ストレスを最小限に低減するように求められ、飲み水だけを提供された。
【００８０】
嗅覚研究室に移されると、各被検者は、本発明の実施例１および２に従って製造された、6×600 mgのNAC錠剤を含有するブリスターを開封して、開口時と、利用できる6個から選択された錠剤を飲み込むときに感じた嗅覚認識を報告するように、個別に依頼された。
【００８１】
試験を受けたどの被検者も、パック開封に硫黄臭を知覚したと述べておらず、錠剤を飲み込んだときにも臭気に気付いていなかった。
【００８２】
（実施例４）嗅覚試験２
実施例１および実施例２の処理を使用して製造され、上記表２に示す組成を有する錠剤（以下、本発明の錠剤）により提供される最良の嗅覚性能を、特許EP 1165065の実施例１９に従って製造された錠剤（以下、比較錠剤）と比較して評価するために、適切に選択され訓練された6人の被検者で試験を行った。
【００８３】
以下に記載されるプロトコルに従い、アルミニウムブリスターを含む最終パック内に、少なくとも1年間、25℃、相対湿度60%で保管された錠剤を使用して、嗅覚試験を行った。
【００８４】
喫煙者、アレルギー患者、喘息患者および妊婦を除いて選択された被検者らは、以下を要求された：
１．嗅覚を損なう可能性のある風邪または病的状態がないこと；
２．試験開始の少なくとも30分前からはガムをかまない、または食べないようにすること；
３．試験前にとる食事中に辛い食べ物を食べないようにすること；
４．香水、オーデコロンまたは、いずれにせよ、アフターシェーブ用もしくは匂いのするエッセンスを試験日に使用しないこと；
５．匂いのないデオドラントを試験日に使用すること；
６．香料入り化粧品および個人衛生用品の使用は試験日には避けること；
７．試験日には、手は清潔および無臭にすること；
８．試験日には、臭気や匂いのない服を使用すること；
９．試験した試料についてのコメントにより、他の被検者に影響を与えないこと。
【００８５】
これらの予備的要件を前提とし、それぞれが自分の特定の作業に集中できるように、選択された被検者をそれぞれ、可視的および聴覚的な感覚刺激のない無臭の空間（嗅覚研究室）に配置した。
【００８６】
嗅覚研究室に入る前に、被検者は快適でリラックスした環境の中にとどまり、環境ストレスを最小限に低減するように求められ、飲み水だけを提供された。
【００８７】
選択された被検者は、一人ずつ嗅覚研究室に移され、その後、本発明による6個の錠剤を含有するブリスター、次いで6個の比較錠剤を含有するブリスターを開封し、以下に記載の方法に従って感じた嗅覚認識を説明するように個別に依頼された：
P1：ブリスターを顔から約50cmのところで保持して、ブリスターを開封した時の、硫黄臭の瞬間的知覚（患者がブリスターを開封する通常の手順をシミュレートするため）；
P2：鼻から約5cmのところにある、錠剤を含む開封したブリスターからの、硫黄臭の知覚；
P3：手で鼻から約5cmの距離に錠剤を保持しながらの、硫黄臭の知覚。
【００８８】
その結果を、以下の評価スケールを用いて表した：
5 =非常に強い不快臭；
4 =明らかに知覚できる不快臭；
3 =かなり知覚できる不快臭；
2 =ちょうど知覚できる軽い不快臭；
1 =臭気が知覚できず、不快な感覚がない。
【００８９】
嗅覚比較試験で得られた結果を、以下の表３および４にまとめた。図１および図２は、表３および４の結果を図示する。
【００９０】
【表３】
0006438013.tif 000004
【００９１】
【表４】
0006438013.tif 000005
【００９２】
得られた結果は、本発明の錠剤により放出される硫黄臭の知覚は、最初のブリスター内で長時間保管した後であっても、比較錠剤から得られる知覚よりもかなり低かったことを示した。
【図１】
0006438013.tif 000006
【図２】
0006438013.tif 000007