(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＡを有する化合物：
【化１】
0006301474.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体
［式中、
Ｌａは、Ｈ、またはＯであり；
ＬａがＨのときに、Ａｒは存在せず、
ＬａがＯのときに、Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、ＣＨであり、
Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、独立して、ＣＨ、またはＣＲ１であり、Ｒ1は、ＯＨ、ハロゲン、またはメチルから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｇは、
【化２】
0006301474.tif 000039
であり； 
Ｒ６およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノアルキルである］。
【請求項２】
ＬａがＯのときに、Ａｒが置換もしくは非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
【化３】
0006301474.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造：
【化４】
0006301474.tif 000041
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
対象のブルトンチロシンキナーゼに関連する状態を処置するために使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ブルトンチロシンキナーゼに関連する状態が、ブルトンチロシンキナーゼの阻害が治療効果をもたらす障害および疾患であって、前記障害および疾患が、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態、心臓血管疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、ならびに制御から逸脱した血管新生に関連する疾患および状態から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１４年１２月２２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６０４６８号の３７１条の国内段階であり、２０１３年１２月３１日出願の米国特許仮出願第６１／９２２，２２７号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、様々な状態の処置および／または予防において有用であり得る新規化合物およびその医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物および組成物を調製する方法、ならびにそれらを使用する方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書に記載の疾患、障害、または状態に罹患しているか、または罹患しやすい対象を処置するために、より高い受容体選択性を有する新たな薬物療法が必要とされている。加えて、単独で、または他の薬剤と併用した場合に、現在利用可能な療法と比較して改善された１つまたは複数の特性（安全性プロファイル、有効性、または物理的特性など）を有する新たな薬物がなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
様々な実施形態で、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を本明細書において提供する：
【化１】
0006301474.tif 000002
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、ＮＲ１、またはＣＲ１Ｒ２から独立に選択され；ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択され；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環を形成していてよく；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１から独立に選択され；
Ｒ３は、Ａｒまたは
【化２】
0006301474.tif 000003
であり；ここで、Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；Ａｒは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；
Ｇは、
【化３】
0006301474.tif 000004
であり；ここで、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；
（ｂ）Ｒ６およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；または
（ｃ）Ｒ７およびＲ８は一緒になって、結合を形成しており；Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である］。
【０００５】
様々な実施形態で、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を本明細書において提供する：
【化４】
0006301474.tif 000005
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、ＮＲ１、またはＣＲ１Ｒ２から独立に選択され；Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびヘテロアルキル、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立に選択され；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、環を形成していてよく；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；
Ｇは、
【化５】
0006301474.tif 000006
であり、ここで、
（ａ）Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；
（ｂ）Ｒ６およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；または
（ｃ）Ｒ７およびＲ８は一緒になって、結合を形成しており；Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である］。
【０００６】
また、式ＩＩＡの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を本明細書において提供する：
【化６】
0006301474.tif 000007
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルから独立に選択され；
Ｇは、
【化７】
0006301474.tif 000008
であり；ここで、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｒ６およびＲ８は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）であるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、結合を形成しており；Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルアミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキルアミノアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（アリール）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミド、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル）である。
【０００７】
さらなる、または代替の実施形態では、式（ＩおよびＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ〜ＶＩＩＩ）の構造を有する
【化８】
0006301474.tif 000009
【０００８】
さらなる、または代替の実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；Ｇは、
【化９】
0006301474.tif 000010
から選択される。
【０００９】
いくつかの具体的な実施形態では、上記化合物は、次の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体である：
【化１０】
0006301474.tif 000011
【００１０】
また、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される添加剤、および薬学的に許容される担体から選択された少なくとも１種の薬学的に許容される不活性成分とを含む医薬組成物を本明細書において提供する。
【００１１】
追加の実施形態の詳細を、添付の図および下記の記載において説明する。実施形態の他の特徴、対象、および利点は、図面、詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
開示する実施形態の上記の記載は、当業者が本発明を行うか、または使用することができるように提示されている。これらの実施形態に対する様々な変更は、当業者には容易に明らかであり、かつ本明細書に記載の一般原則は、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、他の実施形態に適用することができる。したがって、本明細書において提供する説明および図は、本発明の現在好ましい実施形態を代表しており、したがって、本発明によって広く企図されている対象の代表であることを理解すべきである。本発明の範囲は、当業者には明白であり得る他の実施形態を完全に包含し、本発明の範囲はそれに応じて限定されないことをさらに理解されたい。
【００１３】
本発明の化合物は、その一部は以下で記載する様々な手順によって調製することができる。置換基はすべて、別段に示さない限り、以前に定義されたとおりである。各ステップの生成物を、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、摩砕、結晶化などを含む従来の方法によって回収することができる。手順は、望ましくない反応を最小限にするために、ある種の基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基の保護を必要とすることがある。保護基の選択、使用、および除去は周知であり、標準的な実施として認められている。例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）。
【００１４】
いくつかの例示的な専門用語
他に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、特許請求の範囲に記載された対象が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書中の用語に複数の定義が存在する場合、このセクションにおける定義が優先される。ＵＲＬまたは他のそのような識別子もしくはアドレスについて言及されている場合、そのような識別子は変わることがあり、インターネット上の特定の情報は移行し得るが、同等の情報を、インターネットを検索することによって見出すことができることは理解されるであろう。それらの言及は、そのような情報が利用可能であり、公に伝播していることの証拠である。
【００１５】
上述の概説および次の詳細な説明は、例示および説明であるに過ぎず、特許請求の範囲に記載のいずれの対象も制限するものではないことを理解されたい。本出願では、他に特に述べられていない限り、単数形の使用は、複数形を含む。本明細書および添付の請求項において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容によって他に明示されていない限り、複数指示物を含むことに注意する必要がある。本出願では、「または（もしくは）」の使用は、別段に述べない限り、「および／または」を意味する。さらに、「を含むこと」、さらには、「を含む」および「を含んだ」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
【００１６】
本明細書において使用するセクション見出しは、構成を目的としているに過ぎず、記載の対象を限定するものと解釈されるべきではない。これらだけに限定されないが、特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル、学術論文にを含む出願において引用するすべての文献、または文献の一部は、その全体があらゆる目的について、参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
【００１７】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  ”ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参照著作において見出すことができる。別段に示さない限り、当業者の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法を用いる。特定の定義を示さない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医薬および薬学化学に関連して使用する命名法、ならびにそれらの実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤、および送達、および患者の処置のために使用することができる。反応および精製技術は、例えば、製造者規格のキットを使用して、または当技術分野で一般に達成されるとおりか、または本明細書に記載のとおりに行うことができる。上述の技術および手順は一般に、当技術分野で周知の従来の方法で、本明細書を通じて引用および検討されている様々な一般的およびより具体的な参照文献において記載されているとおりに行うことができる。
【００１８】
本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル、細胞系、コンストラクト、および試薬に限定されず、したがって、変わり得ることを理解されたい。また、本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態のみを記載することを目的としたものであって、本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図したものではないことを理解されたい。
【００１９】
本明細書において使用する場合、Ｃ１〜Ｃｘには、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘが含まれる。
【００２０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、それがいずれのアルケンまたはアルキン部分も含有しないことを意味する「飽和アルキル」基であってよい。アルキル部分は、それが少なくとも１個のアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する「不飽和アルキル」部分であってよい。「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和に関わらず、分枝、直鎖、または環式であってよい。構造に応じて、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキレン基）であってよい。
【００２１】
「アルキル」部分は、１〜１０個の炭素原子を有してよい（本明細書において現れる場合には常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個までで１０個を含む炭素原子からなってよいことを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在にも及ぶ）。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。
【００２２】
本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として名付けられていることがある。例に過ぎないが、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群から選択されることを示している。典型的なアルキル基には、それらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２３】
「アルコキシ」基は、アルキルが本明細書において定義するとおりである（アルキル）Ｏ−基を指す。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、アルキル基の最初の２個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成しているアルキル基の種類を指す。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、ここで、Ｒは、同じでも異なってもよいアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が含まれる。アルケニル部分は、分枝、直鎖、または環式であってよい（この場合、これはまた、「シクロアルケニル」基としても公知であろう）。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であってよい。「低級アルケニル」は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。
【００２５】
「アルキルアミン」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指す（ここで、アルキルは、本明細書において定義するとおりであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される）。ｘ＝２である場合、そのアルキル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択により、複素環式環系を形成していてよい。
【００２６】
「アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒを有する化学的部分である（ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から選択される）。アミドは、例えば、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載の化合物に結合していて、それによって、プロドラッグを形成しているアミノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上のいずれのアミンまたはカルボキシル側鎖も、アミド化されていてよい。そのようなアミドを作製する手順および具体的な基は、当業者に知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９９などの参照元において容易に見出され得る。
【００２７】
「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲを有する化学的部分を指す（ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上のいずれのヒドロキシまたはカルボキシル側鎖も、エステル化されていてよい。そのようなエステルを作製する手順および具体的な基は、当業者に知られており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９９などの参照元において容易に見出され得る。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「環」という用語は、任意の共有結合で閉じた構造を指す。環には、例えば、炭素環（例えば、アリールおよびシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリールおよびヘテロアリール）、および非芳香族（例えば、シクロアルキルおよび非芳香族複素環）が含まれる。環は、任意選択により置換されていてもよい。環は、単環式または多環式であってよい。
【００２９】
本明細書において使用する場合、「環系」という用語は、１個または１個超の環を指す。
【００３０】
「〜員環」という用語は、任意の環式構造を包含し得る。「〜員」という用語は、その環を構成する骨格原子の数を示すことを意図されている。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン、およびチオピランは、６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは、５員環である。
【００３１】
用語「縮合」は、２個以上の環が１個または複数個の結合を共有している構造を指す。
【００３２】
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、その環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である環を指す。炭素環には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。したがって、この用語は、炭素環を、環主鎖が炭素とは異なる少なくとも１個の原子（すなわち、ヘテロ原子）を含有する複素環（「複素環式」）から区別している。複素環には、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが含まれる。炭素環および複素環は、任意選択により置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「アリール」という用語は、環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の炭素原子によって形成されていてよい。アリール基は、任意選択により置換されていてもよい。アリール基の例には、これらだけに限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、およびインデニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であってよい。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、環（すなわち、骨格原子）を形成する原子がそれぞれ、炭素原子である単環式または多環式非芳香族ラジカルを指す。シクロアルキルは、飽和または部分不飽和であってよい。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）であってよい。単環式シクロアルキルには、これらだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「低級シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有する。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書において定義するとおりのシクロアルキルで置換されている本明細書において定義するとおりのアルキルを指す。シクロアルキルアルキルには、これらだけに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、およびシクロオクチルメチルが含まれる。
【００３６】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−（シクロアルキル）を指す（ここで、シクロアルキルは、本明細書において定義するとおりである）。低級シクロアルコキシは、３〜８個の炭素を有する。
【００３７】
「ヘテロアリール」または別法では「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、その環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合されていても非縮合でもよい。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってよい。
【００３８】
「複素環」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式基を指すが（ここで、各複素環基は、その環系に４〜１０個の原子を有する）、ただし、上記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有することはないことを条件とする。非芳香族複素環基には、それらの環系中に３個しか原子を有さない基が含まれるが、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有するはずである。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。
【００３９】
３員複素環基の例は、アジリジニルである。４員複素環基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから誘導）。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。
【００４０】
非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。
【００４１】
芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上述の基は、可能であれば、Ｃ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）であってよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系およびピロリジン−２−オンなど、１個または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている環系が含まれる。構造に応じて、複素環基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）であってよい。
【００４２】
「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクロアルキル」基は、炭素ではない少なくとも１個の環原子を含む、すなわち、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてよい。ヘテロ脂環式という用語はまた、これらだけに限定されないが、単糖、二糖、およびオリゴ糖を含む炭水化物のすべての環形式を含む。ヘテロシクロアルキルは、環中に２〜１０個の炭素を有する。「低級ヘテロシクロアルキル」は、２〜８個の環炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及している場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成している原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数とは同じではないことは理解されるであろう。
【００４３】
「ハロ」、「ハライド」、および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」という用語には、１個または複数個のハロゲンで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造が含まれる。ハロゲンは、同じであってもよいし、異なってもよい。「低級ハロアルキル」は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「低級ハロアルケニル」は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級ハロアルキニル」は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級ハロアルコキシ」は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。
【００４５】
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語には、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。「低級フルオロアルキル」および「低級フルオロアルコキシ」は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。
【００４６】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」という用語には、炭素原子以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される１個または複数個の骨格鎖原子を有する任意選択により置換されているアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルが含まれる。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に位置してよい。例には、これらだけに限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。加えて、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続してよい。「低級ヘテロアルキル」は、鎖中に１〜６個の炭素原子を有する。「低級ヘテロアルケニル」は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。「低級ヘテロアルキニル」は、鎖中に２〜６個の炭素原子を有する。
【００４７】
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって一緒になった原子が、より大きなサブ構造の一部であると考えられる場合に、２個の原子または２つの部分の間での化学結合を指す。
【００４８】
「部分」という用語は、分子の具体的なセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、多くの場合に、分子に埋もれているか、または付加されている化学的部分と認識される。
【００４９】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【００５０】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【００５１】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【００５２】
「アシル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【００５３】
「アシルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【００５４】
「スルファニル」は、−Ｓ−部分を指す。
【００５５】
「スルフィニル」または「スルホキシド」は、−Ｓ（＝Ｏ）−部分を指す。
【００５６】
「スルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−部分を指す。
【００５７】
「メルカプチル」基または「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、（アルキル）Ｓ−基を指す。
【００５８】
「チオシアナト」基は、−ＣＮＳ基を指す。
【００５９】
本明細書において使用する場合、単独で、数の指定なしに存在する置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素によって結合）、および非芳香族複素環（環炭素によって結合）から選択される置換基を指す。
【００６０】
「任意選択により置換されている」または「置換されている」は、言及されている基が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノを含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個々に、かつ独立に選択される１個または複数個の追加の基（複数可）で置換されていてもよいことを意味する。
【００６１】
例にすぎないが、任意選択の置換基は、ＬＳＲＳであってよく、ここで、各ＬＳは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−から独立に選択され；各ＲＳは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルから独立に選択される。任意選択により置換されている非芳香族基は、１個または複数個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られている。
【００６２】
本明細書において提示する化合物は、１つまたは複数の立体中心を有することがあり、それぞれの中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在してよい。本明細書において提示する化合物には、ジアステレオ異性、鏡像異性、およびエピマー形態のすべて、さらには、それらの適切な混合物が含まれる。立体異性体は、所望の場合には、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる個々の立体異性体の分離などの当技術分野で公知の方法によって、または立体選択的合成によって得ることができる。
【００６３】
本明細書に記載の方法および製剤には、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩのいずれかの構造を有する化合物のＮ−オキシド、結晶形（多形体としても公知）、または薬学的に許容される塩、さらには、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。一部の場合には、化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が、本明細書において提示する化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。本明細書において提示する化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されていると考えられる。
【００６４】
製剤、組成物、または成分に関する「許容される」という用語は、本明細書において使用する場合、処置を受ける対象の全身健康について持続的な有害作用を有さないことを意味する。
【００６５】
本明細書において使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害、または状態の症状の寛解は、永続的または一時的、持続的または一過性かに関わらず、化合物または組成物の投与によるか、またはそれに関係し得る重症度のいくらかの低減、発症の遅延、進行の減速、または期間の短縮を指す。
【００６６】
「モジュレートする」という用語は、本明細書において使用する場合、例にすぎないが、ターゲットの活性を増強するか、ターゲットの活性を阻害するか、ターゲットの活性を限定するか、またはターゲットの活性を延長することを含めて、ターゲットの活性を変えるように直接的または間接的に、ターゲットと相互作用することを意味する。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を変える化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターが存在しない状態での活性の規模と比較して、分子のある種の活性の規模を増大または低下させ得る。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の１種または複数種の活性の規模を低下させる阻害薬である。ある種の実施形態では、阻害薬は、分子の１種または複数種の活性を完全に防止する。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも１種の活性の規模を増大させる活性化因子である。ある種の実施形態では、モジュレーターの存在は、モジュレーターが存在しない状態では生じない活性をもたらす。
【００６８】
本明細書において使用する場合、「ターゲット活性」という用語は、選択的モジュレーターによってモジュレートされ得る生物学的活性を指す。ある種の例示的なターゲット活性には、これらだけに限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または状態に関連する１種または複数の症状の寛解が含まれる。
【００６９】
「癌」という用語は、本明細書において使用する場合、制御から逸脱して増殖し、場合によっては、転移（拡散）する傾向のある細胞の異常な増殖を指す。癌の種類には、これらだけに限定されないが、充実性腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）の充実性腫瘍など）または血液腫瘍（白血病など）が含まれる。それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＤｉｎｇ  Ｘ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．  ２００５  Ｊｕｎｅ；  １６（５）：４６７−７３．  Ｒｅｖｉｅｗ；  Ｃｈｅｎ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４  Ｏｃｔ．  １；  １０（１９）：６７０３−９を参照されたい。
【００７０】
「担体」という用語は、本明細書において使用する場合、細胞または組織への化合物の組み込みを容易にする相対的に非毒性の化学化合物または作用物質を指す。
【００７１】
「同時投与」などの用語は、本明細書において使用する場合、単一の患者に対する選択された複数の治療薬の投与を含むことが意味されており、それらの薬剤が同じか、もしくは異なる投与経路によって、または同時か、もしくは別の時刻に投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００７２】
「希釈剤」という用語は、送達前に、対象化合物を希釈するために使用する化学化合物を指す。より安定な環境をもたらし得るので、希釈剤を、化合物を安定化するために使用することもできる。これだけに限定されないがリン酸緩衝生理食塩液を含めた緩衝液（これもｐＨ制御または維持をもたらし得る）に溶かした塩が、当技術分野において希釈剤として利用される。
【００７３】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、処置を受ける疾患または状態の症状の１種または複数種をある程度軽減するであろう十分な量の投与される薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療用途での「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な低下を得るために必要な、本明細書において開示するとおりの化合物を含む組成物の量である。任意の個別の症例において適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。
【００７４】
「増強する」または「増強すること」という用語は、本明細書において使用する場合、効力または所望の効果の期間を増大または延長することを意味する。したがって、治療薬の効果の増強に関して、「増強すること」という用語は、効力または期間において、系に対する他の治療薬の効果を増大または延長させる能力を指す。「増強有効量」は、本明細書において使用する場合、所望の系において、別の治療薬の効果を増強するために適した量を指す。
【００７５】
「キット」および「製品」は、同意語として使用されている。
【００７６】
本明細書において開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成される、その化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝された」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の物質が生体によって変えられるプロセス（これだけに限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に対して特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジンジホスフェートグルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子から芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から得ることができる。本明細書において開示する化合物の代謝産物は、ホストに化合物を投与し、かつホストからの組織試料を分析することによって、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝細胞と共に化合物をインキュベートし、かつ得られた化合物を分析することによって同定することができる。両方の方法が、当技術分野で周知である。
【００７７】
「薬学的に許容される」は、本明細書において使用する場合、化合物の生物学的活性または特性を排除せず、相対的に非毒性である担体または希釈剤などの物質に関し、すなわち、その物質は、望ましくない生物学的効果をもたらすことなく、または組成物中に含まれる組成物の構成要素のいずれとも有害に相互作用することなく、個体に投与することができる。
【００７８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、それを投与された生体に対して重大な刺激をもたらさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の製剤を指す。
【００７９】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、これらだけに限定されないが、哺乳綱：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの牧場動物；ウサギ、イヌ、およびネコなどの家庭動物；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験室動物の任意のメンバーが含まれる。非哺乳動物の例には、これらだけに限定されないが、鳥類、魚類などが含まれる。本明細書において提供する方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００８０】
「処置する」、「処置すること」、または「処置」には、本明細書において使用する場合、疾患または状態の症状の緩和、減弱、もしくは改善、追加の症状の予防、症状の根底にある代謝の原因の寛解もしくは予防、疾患もしくは状態の阻害、例えば、疾患もしくは状態の発生の阻止、疾患もしくは状態の軽減、疾患もしくは状態の退縮、疾患もしくは状態に起因する状態の軽減、または予防的または治療的な疾患または状態の症状の停止が含まれる。
【００８１】
例示的な医薬組成物／製剤
便宜的に、このセクションおよび本明細書における他の部分において記載する医薬組成物および製剤は、例として、「式I」などの単一の式を使用する。加えて、本明細書に記載の医薬組成物および製剤は、式（Ｉ）の範囲内に該当する本明細書において提示するすべての式に対して均等に当てはまる。例えば、本明細書に記載の医薬組成物および製剤は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩのいずれかの構造を有する化合物、さらには、これらの一般式の範囲内に該当する具体的な化合物のすべてに当てはまり得る。
【００８２】
薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする添加剤および補助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用する従来の手法で、医薬組成物を製剤化することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および添加剤のいずれも、適切に、かつ当技術分野で理解されているとおりに使用することができる。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）において見出すことができる。
【００８３】
本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、添加剤（複数可）、および／または担体（複数可）とを含む医薬組成物を本明細書において提供する。加えて、本明細書に記載の化合物を、併用療法として、本明細書に記載の化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として投与することができる。
【００８４】
医薬組成物は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または添加剤などの他の化学的構成要素との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。本明細書において提供する処置または使用の方法を実行する際には、本明細書に記載の化合物の治療有効量を医薬組成物で、処置を受ける疾患または状態を有する哺乳動物に投与する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の効力、および他の因子に応じて幅広く変化し得る。化合物は、単一で、または混合物の構成要素として１種または複数の治療薬を含む組み合わせで使用することができる。
【００８５】
静脈内注射では、本明細書に記載の化合物を、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的食塩水液などの生理学的に適合性な緩衝液中で製剤化することができる。経粘膜投与では、透過させるバリアに適した浸透剤を製剤において使用する。そのような浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。他の非経口注射では、適切な製剤には、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液または添加剤を含む水溶液または非水溶液が含まれ得る。そのような添加剤は一般に、当技術分野で公知である。
【００８６】
経口投与では、本明細書に記載の化合物を、活性な化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体によって、本明細書に記載の化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、散剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することができる。
【００８７】
１種または複数種の固体添加剤を１種または複数種の本明細書に記載の化合物と混合し、任意選択により、得られた混合物を粉砕し、所望の場合には、錠剤または糖剤核を得るために適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な添加剤には、これらだけに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖、；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものなどの増量剤が含まれる。所望の場合には、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【００８８】
糖剤核に、適切なコーティングを与える。この目的のために、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物用量の異なる組合せを識別するか、または特徴づけるために、錠剤または糖剤コーティングに、色素または顔料を添加することができる。
【００８９】
経口で使用され得る医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセル剤、さらには、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された軟密封カプセル剤が含まれる。プッシュフィット型カプセル剤は、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択により、安定剤と混合された形で活性成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁していてよい。加えて、安定剤を添加することができる。経口投与のための製剤はすべて、そのような投与に適した投薬量であるべきである。
【００９０】
頬側または舌下投与では、組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤の形態を取ってよい。非経口注射は、大量注射または連続注入を含み得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多回投与用容器で防腐剤を添加して提供することができる。本明細書に記載の化合物の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして非経口注射に適した形態であってよく、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してよい。任意選択により、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解性を上昇させて、高濃縮液の調製を可能にする薬剤を含有することもできる。別法では、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質不含の滅菌水で構成するための散剤であってよい。
【００９１】
本明細書に記載の化合物は、局所投与することができ、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤、クリーム剤、または軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬化合物は、溶解剤、安定剤、張性上昇剤、緩衝剤、および防腐剤を含有し得る。
【００９２】
本明細書に記載の化合物を経皮投与するために適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達貼付剤を用いることができ、かつポリマーまたは粘着剤に溶解または懸濁させた親油性乳剤または緩衝水溶液であってよい。そのような貼付剤は、医薬品の連続、拍動性、またはオンデマンド送達のために構成されていてよい。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン導入貼付剤などによって達成することができる。加えて、経皮貼付剤は、本明細書に記載の化合物の制御送達をもたらし得る。吸収速度を、律速膜を使用することによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内に捕捉することによって減速することができる。逆に、吸収促進剤を使用して、吸収を増大させることができる。吸収促進剤または担体には、皮膚通過を補助する薬学的に許容される吸収性溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意選択により担体と共に化合物を含有するレザバー、任意選択により、長時間にわたって制御された所定の速度でホストの皮膚に化合物を送達するための律速バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む絆創膏の形態である。
【００９３】
吸入による投与では、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての形態であってよい。本明細書に記載の化合物の医薬組成物は好都合には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤表出の形態で送達される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計測量を送達するバルブを用意することによって決定することができる。吸入器または注入器において使用するための、例に過ぎないがゼラチンなどからなるカプセルおよびカートリッジは、化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な散剤基材の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【００９４】
本明細書に記載の化合物はまた、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基材、さらには、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用泡剤、直腸用エアロゾル剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または保持浣腸剤などの直腸用組成物で製剤化することができる。組成物の坐剤形態では、これだけに限定されないが、任意選択によりカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが初めに溶ける。
【００９５】
薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする添加剤および補助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用する従来の手法で、医薬組成物を製剤化することができる。適正な製剤は、選択される投与経路に左右される。周知の技術、担体、および添加剤のいずれも、適切に、当技術分野で理解されているとおりに使用することができる。本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、例に過ぎないが、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作成、研和、乳化、カプセル封入、エントラッピング、または圧縮プロセスなどによる従来の手法で製造することができる。
【００９６】
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または添加剤と、遊離酸もしくは遊離塩基形態か、または薬学的に許容される塩形態の活性成分としての本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形（多形体としても公知）、さらには、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。
【００９７】
一部の場合には、化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が、本明細書において提示する化合物の範囲内に含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の環式化合物は、開鎖形態と平衡して存在し得る。環式および開環形態の両方の形態が含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示する化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されていると考えられる。加えて、医薬組成物は、他の薬剤もしくは医薬品、担体、補助剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、医薬組成物はまた、他の治療上の価値のある物質を含有し得る。
【００９８】
本明細書に記載の化合物を含む組成物を調製するための方法は、化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体と配合して固体、半固体、または液体を形成することを含む。固体組成物には、これらだけに限定されないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。液体組成物には、化合物が溶解している液剤、本明細書に記載の化合物を含む乳剤、または本明細書において開示するとおりの化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する液剤が含まれる。半固体組成物には、これらだけに限定されないが、ゲル剤、懸濁剤、およびクリーム剤が含まれる。組成物は、液体溶液もしくは懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁させるために適した固体形態、または乳剤としてであってよい。これらの組成物はまた、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質を含有してもよい。
【００９９】
本明細書に記載の化合物を含む組成物は、例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方で存在する液体の形態を取ることができる。典型的には、組成物を液体または懸濁液として投与する場合、化合物の第１のポーションは溶液で存在し、化合物の第２のポーションは液体マトリックス中の微粒子形態、懸濁液で存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤を含み得る。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
【０１００】
水性懸濁液はまた、懸濁化剤として１種または複数種のポリマーを含有し得る。有用なポリマーには、セルロース系ポリマーなどの水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーが含まれる。有用な組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０１０１】
組成物はまた、本明細書に記載の化合物の溶解性を助ける可溶化剤を含み得る。「可溶化剤」という用語は一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。ある種の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０は、可溶化剤として有用であり得、眼で許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルも有用であり得る。
【０１０２】
組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む１種または複数種のｐＨ調整剤または緩衝剤を含み得る。そのような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するために必要な量で含まれる。
【０１０３】
組成物はまた、１種または複数種の塩を、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容される範囲にするために必要な量で含み得る。そのような塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムカチオン、およびクロリド、シトラート、アスコルバート、ボラート、ホスファート、ビカルボナート、スルファート、チオスルファート、またはビスルフィットアニオンを有するものが含まれ；適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０１０４】
他の組成物はまた、微生物活性を阻害するための１種または複数種の防腐剤を含んでよい。適切な防腐剤には、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリドなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０１０５】
さらに他の組成物は、物理的安定性を増強するためか、または他の目的のために１種または複数種の界面活性剤を含み得る。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。
【０１０６】
さらに他の組成物は、必要な場合に化学的安定性を増強する１種または複数種の抗酸化剤を含んでよい。適切な抗酸化剤には、例に過ぎないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０７】
水性懸濁組成物は、単回投与用の再密閉不可能な容器にパッケージングされ得る。別法では、多回投与用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。
【０１０８】
別法では、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用されてよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。Ｎ−メチルピロリドンなどのある種の有機溶媒も使用され得るが、通常、より大きな毒性という代償を払うこととなる。加えて、化合物は、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達され得る。様々な持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、４〜２４時間にわたって化合物を放出し得る。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するための追加のストラテジーを用いることができる。
【０１０９】
本明細書に記載の製剤はすべて、抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤から利益を受け得る。そのような安定化剤の例には、これらだけに限定されないが：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ポリ硫酸ペントサンおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）それらの組み合わせが含まれる。
【０１１０】
例示的な投与方法および処置レジメン
便宜的に、このセクションおよび本明細書における他の部分に記載の投与方法および処置レジメンは、例として、単一の式を使用する。加えて、本明細書に記載の投与方法および処置レジメンは、式（Ｉ）の範囲内に該当する本明細書において提示するすべての式に対して均等に当てはまる。例えば、本明細書に記載の投与方法および処置レジメンは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩのいずれかの構造を有する化合物、さらには、これらの一般式の範囲内に該当する具体的な化合物のすべてに当てはまり得る。
【０１１１】
本明細書に記載の化合物は、特定の疾患または状態を処置または予防するための医薬品を調製する際に使用することができる。加えて、そのような処置を必要とする対象において、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを処置するための方法は、少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を治療有効量で含有する医薬組成物を、上記対象に投与することを含む。
【０１１２】
本明細書に記載の化合物（複数可）を含有する組成物を、予防的および／または治療的処置のために投与することができる。治療用途では、組成物を、疾患または状態にすでに罹患している患者に、その疾患または状態の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に停止させるために十分な量で投与する。この使用で有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置医師の判断に左右されるであろう。日常的な実験（これだけに限定されないが、用量漸増治験を含む）によって、そのような治療有効量を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内であると考えられる。
【０１１３】
予防用途では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物を、特定の疾患、障害、または状態に罹患しやすいか、または他の点でそのリスクのある患者に投与する。そのような量は、「予防的に有効な量または用量である」と定義される。この使用でも、正確な量は同じく、患者の健康状態、体重などに左右される。日常的な実験（例えば、用量漸増治験）によって、そのような予防有効量を決定することは、十分に当業者の技能の範囲内であると考えられる。患者において使用する場合、この使用で有効な量は、疾患、障害、または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに処置医師の判断に左右されるであろう。
【０１１４】
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、患者の疾患または状態の症状を寛解するか、または別段に管理または限定するために、本明細書に記載の化合物の投与を長期に、すなわち、患者の寿命の全期間を含む長期間にわたって投与することができる。
【０１１５】
患者の状態が改善した場合、医師の裁量で、本明細書に記載の化合物の投与を連続投与することができ；別法では、投与する本明細書に記載の化合物の用量を、一時的に低減するか、または一時的に、一定の長さの期間にわたって中断することができる（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、例に過ぎないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、および３６５日間を含む、２日から１年の間で変わり得る。休薬期間の間の用量低減は、例に過ぎないが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、１０％〜１００％であってよい。
【０１１６】
患者の状態が改善していたら、維持用量を、必要な場合には投与する。引き続いて、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状を関数として、疾患、障害、または状態の改善状態が維持されるレベルまで低減することができる。しかしながら、患者は、症状のいずれかが再発したら、長期的に間欠的処置を必要とし得る。
【０１１７】
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、処置を必要とする対象またはホストのアイデンティティ（例えば、年齢、体重、性別など）などの因子に応じて変化するはずであるが、それにも関わらず、例えば、投与される具体的な薬剤、投与経路、治療を受ける状態、および治療を受ける対象またはホストを含む症例の周囲の特定の状況に従って、当技術分野で公知の手法で常套的に決定することができる。しかしながら、一般に、成人を処置するために使用される用量は典型的には、１日当たり０．０２〜５０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり１〜１５００ｍｇの範囲であろう。所望の用量を好都合に、単回用量で、または同時に（または短期間で）、もしくは適切な間隔で、例えば、１日当たり２回、３回、４回以上のサブ用量で投与される分割用量として与えることができる。
【０１１８】
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。単位剤形では、製剤は、適切な量の１種または複数種の化合物を含有する単位用量に分割される。単位投薬量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態であってよい。非限定的例は、パッケージングされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。水性懸濁組成物を、単回投与用の再密閉不可能な容器中にパッケージングすることができる。別法では、多回投与用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。例に過ぎないが、非経口注射用の製剤は、これらだけに限定されないが、アンプルを含む単位剤形で、または多回投与用容器で防腐剤を添加して提供することができる。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物に適した１日投薬量は、約０．０１〜２．５ｍｇ／体重ｋｇである。これだけに限定されないが、ヒトを含む比較的大きな哺乳動物において示される１日投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、好都合には、これだけに限定されないが、１日最高４回までを含む分割用量で、徐放形態で投与される。経口投与に適した単位剤形は、活性成分約１ｍｇ〜約５０ｍｇを含む。個々の処置レジームに関する変項の数は多く、これらの推奨値からの相当な逸脱は珍しくないので、上述の範囲は単なる示唆である。そのような投薬量を、これらだけに限定されないが、使用される化合物の活性、処置を受ける疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、処置を受ける疾患または状態の重症度、および従事者の判断を含むいくつかの変項に応じて変えることができる。
【０１２０】
そのような治療レジメンの毒性および治療効力は、これらだけに限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％に対して致命的な用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性および治療効果の間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を処方する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、軽微な毒性を伴うＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で様々であり得る。
【０１２１】
そのような処置を必要とする患者を処置する際には、本発明の化合物を、化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与することができる。本発明の化合物は、経口および非経口経路、より詳細には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、膣、眼、局所、舌下および頬側、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻腔内、脂肪内、髄腔内で、ならびに例えば、カテーテルまたはステントによる局所送達による経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
【０１２２】
当業者であれば、選択された化合物の特定の特性、処置を受ける障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連状況に応じて、適正な投与形態および経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙剤、ロゼンジ剤、ウェハ剤、エリキシル剤、軟膏剤、経皮貼付剤、エアロゾル剤、吸入剤、坐剤、液剤、および懸濁剤の形態で、患者に投与することができる。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、医薬分野で周知の手法で調製され、活性成分として少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて様々であってよく、簡便には単位剤形の重量の１％〜約７０％の間であってよい。「薬学的に許容される添加剤」という用語は、医薬組成物を調製する際に典型的に使用されるものを指し、使用される量で薬学的に純粋で非毒性であるべきである。これらは一般に、活性成分のためのビヒクルまたは培地として役立ち得る固体、半固体、または液体の材料である。
【０１２４】
薬学的に許容される添加剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｓにおいて見出され、これには、希釈剤、ビヒクル、担体、軟膏剤基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、持続放出マトリックス、安定化剤、防腐剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝液、乳化剤、色素、噴射剤、コーティング剤などが含まれる。
【０１２５】
本医薬組成物を好ましくは、単位剤形で製剤化し、その際、各投薬は典型的には、本発明の化合物約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有する。「単位剤形」という用語は、単回投薬として適した物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、所望の治療効果を生じさせるために１種または複数種が投与計画を通じて使用される適切な医薬品添加剤と共に、所定の量の活性成分を含有する。
【０１２６】
特定の一変形形態では、組成物は、経口投与に適した液体製剤、例えば、液剤もしくは懸濁剤、または錠剤もしくはカプセル剤などの経口投与に適した医薬組成物である。さらに別の特定の一変形形態では、医薬組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＢＴＫ（ブルトンチロシンキナーゼ）に関連する状態を処置する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、この酵素を本発明の化合物と接触させることを含む、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＢＴＫを阻害する方法を提供する。
【０１２８】
「ＢＴＫに関連する状態」には、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、炎症、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態、心臓血管疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、ならびに制御から逸脱した血管新生に関連する疾患および条件などの、ＢＴＫの阻害が治療効果をもたらす障害および疾患が含まれる。ＢＴＫに関連する状態を記載するために本明細書において一般名が使用されている場合、様々な診断マニュアルおよび他の材料において述べられているより具体的に記載された上述の状態も、本発明の範囲内であることは理解されるであろう。
【０１２９】
例えば、癌の処置には、それらの組織病理学的外観に関わらず、すべての新形成の処置が含まれることは理解されるであろう。特に、治療することができる癌には、これらだけに限定されないが、骨髄線維症、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む）を含む血液の癌、皮膚（黒色腫、基底細胞癌、および扁平上皮細胞癌腫を含む）、骨、肝臓、肺（小細胞肺腫瘍、非小細胞肺癌、および気管支肺胞上皮癌を含む）、脳、乳房、前立腺、咽頭、胆嚢、膵臓、直腸、胆管、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、脾臓、頭頚部（顎、口内、および鼻を含む）、結腸、胃、こう丸、食道、子宮、子宮頸および外陰、結腸直腸、気管支、胆管、膀胱、腎臓、卵巣、膵臓の癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、基底細胞癌、潰瘍性および乳頭状の種類の両方の扁平上皮細胞癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫瘍、島細胞腫瘍、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞性腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞種、粘膜ニューロン、腸管神経節細胞腫、過形成性角膜神経腫瘍、マルファン様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｒ）、ウィルム腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、子宮頚部異形成およびその部位に生じる癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、菌状息肉腫（ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）、横紋筋肉腫、神経膠星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、骨形成性および他の肉腫、悪性過カルシウム血症、真性多血症、腺癌、多形体神経膠芽細胞腫、膠腫、リンパ腫、扁平上皮癌、および他の癌腫および肉腫が含まれる。
【０１３０】
良性腫瘍も、本発明の化合物によって治療することができ、これらだけに限定されないが、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、膿原性肉芽種など、ならびにポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン−ライリー−ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−デュクロス病、および結節性硬化症（ＴＳＣ）などの過誤腫状態が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、外科手術中の体組織への傷害による異常な細胞増殖を処置するために使用することができる。これらの傷害は、関節外科手術、腸外科手術などの様々な外科手術の結果、およびケロイド瘢痕化として生じ得る。線維組織をもたらす疾患には、気腫が含まれる。本発明を使用して処置することができる反復運動障害には、手根管症候群が含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、再狭窄を防止する際に有用であり得、これは、血管系疾患の処置におけるステントの導入に応答しての、血管系における正常細胞の不所望な増殖の制御である。
【０１３３】
本発明のＢＴＫ阻害薬を使用して処置することができる臓器移植に関連する増殖応答には、潜在的な臓器拒絶または関連合併症の原因となる増殖応答が含まれる。特に、これらの増殖応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および他の身体器官または臓器系の移植の間に生じ得る。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、関節リウマチ、虚血性再灌流関連脳浮腫および損傷、皮質虚血、卵巣過形成および血管分布過多、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜障害、および未熟児網膜症（水晶体後方線維増殖）などの他の眼脈管形成疾患、黄斑変性、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障、Ｏｓｔｅｒ  Ｗｅｂｂｅr症候群、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生、ベスト病、近視、視窩、Ｓｔａｒｇａｒｔ病、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球性貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ  ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ   ａbｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイクバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、感染症が原因の網膜炎または脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症、ルベシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開術、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原性動物感染症、およびカポジ肉腫、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性および出血性卒中、脳虚血、または外傷性損傷に起因するアポトーシス駆動神経変性疾患、急性低酸素症、虚血、もしくはグルタミン酸神経毒性を含む神経変性疾患に随伴する異常な血管新生を含む異常な血管新生の処置において有用であり得る。
【０１３５】
例えば、炎症の処置には、これらだけに限定されないが、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、および制御から逸脱した血管新生に関連する慢性炎症性疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドイス（ｓａｒｃｏｉｄｏｉｓ）、および関節リウマチ、サルコイドーシス、および多重肉芽種性障害が含まれることは理解されるであろう。
【０１３６】
例えば、自己免疫の処置には、これらだけに限定されないが、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群が含まれることは理解されるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物はまた、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、および高脂血症を処置するために有用である。
【０１３８】
広範囲の様々な治療薬が、本発明による化合物と治療上の相加効果または相乗効果を有し得る。例えば、（１）１種または複数種の本発明の化合物および／または１種または複数種の他の治療薬の治療効果（複数可）を増強し；（２）１種または複数種の本発明の化合物および／または１種または複数種の他の治療薬によって示される副作用を低減し；かつ／または（３）１種または複数種の本発明の化合物および／または１種または複数種の他の治療薬の有効用量を低減するために、１種または複数種の本発明の化合物を１種または複数種の他の治療薬と共に含む併用療法を使用することができる。併用療法は、薬剤を相互に連続して投与する場合（連続療法）、さらには、薬剤を同時に投与する場合に及ぶことが意図されていることに注意されたい。
【０１３９】
本化合物と併用することができるそのような治療薬の例には、これらだけに限定されないが、抗細胞増殖薬、抗癌薬、アルキル化薬、抗生物質、抗代謝薬、ホルモン薬、植物由来薬、および生物学的薬剤が含まれる。
【０１４０】
本明細書において開示する化合物と併用することができるそのような治療薬の例には、これらだけに限定されないが、抗細胞増殖薬、抗癌薬、アルキル化薬、抗生物質、抗代謝薬、ホルモン薬、植物由来薬、および生物学的薬剤が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物と組み合わせて有用な抗細胞増殖薬には、これらだけに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉの組織阻害薬、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害因子、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬−１、プラスミノーゲンアクチベータ阻害薬−２、軟骨由来阻害薬、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ））、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から製造）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節薬（例えば、プロリン類似体（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）を含む）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、チンプ−３（ｃｈｉｍｐ−３）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカサルファート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−アンチプラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアンスラニル酸二ナトリウムもしくは「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制性（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ）ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害薬（ＢＢ９４など）が含まれる。使用可能な他の抗血管新生薬には、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が含まれる。
【０１４２】
ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、ＪＡＫ、またはＥＲＫキナーゼの阻害薬は、本発明の化合物との組み合わせで有用である。具体的に、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンが、本発明の化合物との組み合わせで有用である。ヘッジホッグキナーゼの阻害薬は、本発明の化合物との組み合わせで有用である。プロテアソーム阻害薬、特に、ボルテゾミブが、本発明の化合物との組み合わせで有用である。
【０１４３】
ＮＡＥ阻害薬、ＶＰＳ３４阻害薬、ＡｕＲｏＲａ  Ａ阻害薬を含むオーロラキナーゼ、およびＥＧＦＲ阻害薬（抗体およびキナーゼ阻害薬の両方）が、本発明の化合物との組み合わせで有用である。
【０１４４】
本明細書において開示する化合物との組み合わせで有用であるアルキル化薬には、これらだけに限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホナートスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化薬（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が含まれる。ＢＴＫ阻害薬およびアルキル化薬を含む併用療法は、癌の処置において治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に関連する副作用を低減すると予測される。
【０１４５】
本明細書において開示する化合物との組み合わせで有用である抗生物質薬の例には、これらだけに限定されないが、アンスラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれる。これらの抗生物質薬は、種々の細胞成分をターゲティングすることによって、細胞増殖に干渉する。
【０１４６】
本明細書において開示する化合物との組み合わせで有用である抗代謝薬には、これらだけに限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが含まれる。本明細書において開示する化合物および抗代謝薬を含む併用療法は、癌の処置において治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に関連する副作用を低減すると予測される。
【０１４７】
本明細書において開示する化合物との組み合わせで有用であるホルモン薬には、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンが含まれる。本明細書において開示する化合物およびホルモン薬を含む併用療法は、癌の処置において治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に関連する副作用を低減すると予測される。
【０１４８】
本明細書において開示する化合物との組み合わせで有用である植物由来薬には、これらだけに限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）、ナブパクリタキセルが含まれる。これらの植物由来薬は一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する細胞分裂抑制薬として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによってＤＮＡ合成に干渉して、ＤＮＡ鎖切断をもたらすと考えられる。本明細書において開示する化合物および植物由来薬を含む併用療法は、癌の処置において治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法薬に関連する副作用を低減すると予測される。
【０１４９】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、単回または多回用量投与で、上述の状態に罹患している患者を処置する本発明の化合物の量を指す。有効量は、担当診断医、同様に当業者が、公知の技術を使用して類似の状況から得られた結果を観測することによって、容易に決定することができる。有効量、用量を決定する際には、担当診断医によって、これらだけに限定されないが：患者の種；その体格、年齢、および全身健康；関係する特定の状態、障害、または疾患；状態、障害、または疾患の重症度の程度、またはその関連の程度、個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン；随伴薬物の使用；および他の関連状況を含む、いくつかの因子が考慮される。本発明の化合物を含む本発明の使用の有効量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日で変動すると予測される。当業者であれば具体的な量を決定することができる。
【０１５０】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物およびラベルを含む製品を提供する。そのラベルは、製造者、用量、治療される状態、および化合物または医薬組成物の使用についての情報を含み得る。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、ラベル、および投与のための装置を含むキットを提供する。その装置は、混合バイアル、溶液または懸濁液を形成するための液体、管材料、シリンジなどを含み得る。
【０１５３】
例示的化合物
本明細書を通じて、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
【０１５４】
化合物の例示的なさらなる形態
本明細書に記載の化合物は、１個または複数個の立体中心を有することがあり、それぞれの中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在してよい。本明細書において提示する化合物には、ジアステレオ異性、鏡像異性、およびエピマー形態のすべて、さらには、それらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって行うことができる。別法では、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、個々の立体異性体を得ることができる。
【０１５５】
鏡像異性体の分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離性複合体（例えば、結晶質ジアステレオマー塩）も可能である。ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など）を有し、これらの不同性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または溶解性の差違に基づく分離／分割技術によって分離することができる。次いで、ラセミ化をもたらさないであろう任意の実際的な手段によって、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用可能な技術のより詳細な記載は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＪｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１において見出すことができる。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得ることができる。
【０１５６】
一部の状況では、化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が、本明細書に記載の式の範囲内に含まれる。
【０１５７】
場合によっては、本明細書に記載の環式化合物は、開鎖形式と平衡し得る。閉環形式、さらには、閉環形式と平衡する対応する開鎖形式は、本開示の一部と考えられる。
【０１５８】
本明細書に記載の方法および製剤には、本明細書に記載の化合物のＮ−オキシド、結晶形（多形体としても公知）、または薬学的に許容される塩、さらには、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用が含まれる。一部の場合には、化合物は、互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体が、本明細書において提示する化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、さらには、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。本明細書において提示する化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されていると考えられる。
【０１５９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物をプロドラッグとして調製する。「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与が容易であり得るので、多くの場合に有用である。これらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。限定ではないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動には有害である細胞膜を介しての送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水溶性が有利である細胞内部内では、代謝によって加水分解されて活性実体のカルボン酸になる本明細書に記載の化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝さると活性部分が現れる、酸基に結合している短いペプチド（ポリアミノ酸）であろう。ある種の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療活性な形態に化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素代謝されて、化合物の生物学的、薬学的、または治療活性な形態になる。
【０１６０】
プロドラッグを生成するために、活性化合物がｉｎ  ｖｉｖｏ投与で再生されるように、薬学的に活性な化合物を改変する。プロドラッグを、薬物の代謝安定性または輸送時間特性を改変するか、副作用または毒性をマスキングするか、薬物の香味を改善するか、または薬物の他の特徴または特性を改変するように設計することができる。ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者は、いったん薬学的に活性な化合物が分かったら、その化合物のプロドラッグを設計することができる。例えば、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＮｏｇｒａｄｙ  （１９８５）  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  （１９９２），  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，  Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  （１９９４），  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．  ４，  ｐ．  （１９８５）を参照されたい。
【０１６１】
ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されて本明細書において記載したとおりの誘導体を生成する本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の数種は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０１６２】
プロドラッグは、場合によっては親薬物よりも投与が容易であり得るので、多くの場合に有用である。これらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物の輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆性の薬物誘導体として設計することができる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計によって、有効な水溶性を上昇させる。例えば、すべてその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＦｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  ２６９  ：Ｇ２１０−２１８  （１９９５）；  ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，  １０６：４０５−４１３  （１９９４）；  Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｃｈｒｏｍ．，  ６：２８３−２８６  （１９９２）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ３７，  ８７  （１９８７）；  Ｊ．  Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  ４７，  １０３  （１９８８）；  Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６４：１８１−２１０  （１９７５）；  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７を参照されたい。
【０１６３】
本明細書に記載の化合物の芳香環ポーションの部位は、様々な代謝反応を受け得るので、例に過ぎないが、ハロゲンなど、芳香環構造への適切な置換基の組み込みによって、この代謝経路を低減、最小化、または除去することができる。
【０１６４】
本明細書に記載の化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、またはこれらだけに限定されないが、クロモフォアもしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識することができる。
【０１６５】
本明細書に記載の化合物には、本明細書において提示する様々な式および構造において挙げたものと同一であるが、実際には、１個または複数個の原子が、自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている同位体標識化合物が含まれる。本化合物に組み込むことができる同位体の例には、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された本明細書に記載の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬要求量の低減から生じるある種の治療上の利点をもたらし得る。
【０１６６】
追加の、またはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、代謝産物の生成に必要な生体に投与すると代謝されて、次いで、その代謝産物が、所望の治療効果を含む所望の効果を生じさせるために使用される。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として形成され、かつ／またはそれとして使用され得る。薬学的に許容される塩の種類には、これらだけに限定されないが：（１）化合物の遊離塩基形態と、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容される無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの薬学的に許容される有機酸との反応によって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置き換えられて形成する塩；または有機塩基との配位化合物が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するために使用される許容される無機塩基には、これらだけに限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【０１６８】
薬学的に許容される塩に対する言及には、溶媒付加形またはその結晶形、特に溶媒和物または多形体が包含されると理解すべきである。溶媒和物は、溶媒の化学量論的量または非化学量論的量を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化プロセスの間に形成することができる。溶媒が水であるときに水和物が形成され、溶媒がアルコールであるときにアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は好都合には、本明細書に記載のプロセスの間に調製または形成され得る。加えて、本明細書において提供する化合物は、非溶媒和形態でも、溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書において提供する化合物および方法の目的について、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１６９】
本明細書に記載の化合物は、これらだけに限定されないが、非晶質形態、粉砕形態、およびナノ微粒子形態を含む様々な形態であり得る。加えて、本明細書に記載の化合物には、多形体としても公知の結晶形が含まれる。多形体は、化合物の同一元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は通常、異なるＸ回折図、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および導電特性、安定性および溶解性を持つ。再結晶溶媒、結晶化速度、および貯蔵温度などの様々な因子により、単結晶形を優位にすることができる。
【０１７０】
薬学的に許容される塩、多形体、および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特性決定は、これらだけに限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡法を含む様々な技術を使用して実施することができる。熱分析法は、これだけに限定されないが、多形転移を含む熱化学分解または熱物理的プロセス（ｔｈｅｒｍｏ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ）に対処し、そのような方法を使用して、多形体間の関係を分析し、重量損失を測定し、ガラス転移温度を知見し、添加剤との適合性を研究する。そのような方法には、これらだけに限定されないが、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ならびに熱重量および赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれる。Ｘ線回折法には、これらだけに限定されないが、単結晶および粉末回折計およびシクロトロンソース（ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  ｓｏｕｒｃｅ）が含まれる。使用される様々な分光分析技術には、これらだけに限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体状態）が含まれる。様々な顕微鏡法には、これらだけに限定されないが、偏光顕微鏡、エネルギー分散型Ｘ線解析（ＥＤＸ）を備えた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸを備えた環境制御型走査電子顕微鏡（気体または水蒸気環境中）、ＩＲ顕微鏡法、およびラマン顕微鏡法が含まれる。
【０１７１】
本明細書を通じて、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
【０１７２】
化合物の例示的な調製
本明細書に記載の化合物の合成は、本明細書に記載の方法を使用するか、化学文献に記載の手段を使用するか、またはそれらの組み合わせによって達成することができる。
【０１７３】
本明細書に記載の化合物は、当業者に知られている標準的な合成技術を使用するか、または当技術分野で公知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用することで、合成することができる。加えて、本明細書において提示する溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者によって様々であり得る。
【０１７４】
本明細書に記載の化合物を合成するために使用する出発物質は、合成することができるか、またはこれらだけに限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの市販品供給元から得ることができる。本明細書に記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料、さらには、例えば、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるＭａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１）、およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３．ｓｕｐ．ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）において記載されているものなどの、当業者に知られているものを使用して合成することができる
【０１７５】
本明細書において開示したとおりの化合物を調製するための一般方法は、当分野において公知の反応から誘導することができ、本明細書において提供するとおりの式において存在する様々な部分を導入するために、当業者には理解されるであろうとおり、その反応を、適切な試薬および条件を使用することによって改変することができる。ガイドとして、次の合成方法を利用することができる。
【０１７６】
様々な実施形態において、式Ｉの化合物：
【化１１】
0006301474.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、類似体、プロドラッグ、異性体、もしくは互変異性体を本明細書において提供する［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＧは、本明細書において定義するとおりである］。本発明のこれらの実施形態は、当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。式Ｉの化合物を調製するための具体的な合成方法を、以下のスキームＡにおいて示す：
【化１２】
0006301474.tif 000013
【０１７７】
スキームＡでは、ステップ１は、式（ｂ）の化合物を得るための、加熱条件下、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中での式（ａ）の化合物とＮＨ４ＯＡｃなどのアンモニア供給源との縮合反応を図示している。
【０１７８】
ステップ２は、式（ｃ）の化合物を得るための、適切な式（ｂ）の化合物のアシル化反応を図示している。そのようなアシル化反応は、十分に理解および認識されている。
【０１７９】
ステップ３は、式（ｄ）の化合物を得るための、様々な塩基性条件下、適切な溶媒中での式（ｃ）の化合物の環化反応を図示している。そのような環化カップリング反応は、十分に理解および認識されている。
【０１８０】
ステップ４は、式（ｅ）の化合物を得るための、式（ｄ）の化合物の塩素化を図示している。対応する塩化ビニルへのカルボニルのそのような塩素化反応は、十分に理解および認識されている。
【０１８１】
ステップ５は、式（ｆ）の化合物を得るための、式（ｅ）の化合物と適切なヒドラジン（ＮＨ２−ＮＨ２−Ｒ３）との縮合反応を図示している。アミノピラゾールを形成するためのそのような縮合反応は、十分に理解および認識されている。
【０１８２】
ステップ６は、式（ｇ）の化合物を得るための、式（ｆ）の化合物の還元反応を図示している。対応する−ＮＨ２基への−ＮＯ２基のそのような還元は、様々な条件下で実施することができる。
【０１８３】
ステップ７は、式Ｉの化合物を得るための、式（ｇ）の化合物のアシル化反応を図示している。そのようなアシル化反応は、様々な条件下で実施することができる。
【０１８４】
スキームＡ〜Ｉにおけるステップは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物を得るために様々であり得ることは、当業者によって認められるであろう。特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物を生成するために必要なステップの順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対的不安定性に依存する。
【０１８５】
一部の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物は、図示されていない追加のステップにおいて、他の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物に合成することができることも理解されるであろう。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物は、様々な他の方法で合成することもできる。そのような反応には、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アミド化、スルホン化、アルキン化、アルケン化などが含まれる。また、任意選択のステップ（図示せず）において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野で周知であり、認識されている方法によって、薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１８６】
例示化合物
式ＩＩＩに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１３】
0006301474.tif 000014
【０１８７】
式ＩＶに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１４】
0006301474.tif 000015
【０１８８】
式Ｖに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１５】
0006301474.tif 000016
【０１８９】
式ＶＩに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１６】
0006301474.tif 000017
【０１９０】
式ＶＩＩに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１７】
0006301474.tif 000018
【０１９１】
式ＶＩＩＩに該当する化合物の具体的な非限定的例は下式である：
【化１８】
0006301474.tif 000019
【０１９２】
本発明を一般的に記載してきたが、実例として提示するものであって、指定がない限り本発明を限定することを意図したものではない次の実施例を参照することで、本発明はより容易に理解されるであろう。
【０１９３】
実施例
調製例１Ａ：  メチル２−（２−ヒドロキシフェニル）アセタート：
【化１９】
0006301474.tif 000020
ＭｅＯＨ（３．０Ｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（４００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２時間にわたって室温でＨＣｌ（ｇ）を吹き込んだ。得られた混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、化合物１Ａ（４１５ｇ、収率９５％）を黄色の油状物として得、油状物を、終夜放置した後に固化させた。
１H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.48 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)．
【０１９４】
調製例１Ｂ：  メチル２−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）アセタート：
【化２０】
0006301474.tif 000021
石油エーテル（ＰＥ）（３．０Ｌ）中の化合物１Ａ（４１５ｇ、２．５０ｍｏｌ）の懸濁液に、３時間かけて０℃で、ＨＮＯ３（６８重量％）／Ａｃ２Ｏ（２５０ｍＬ／２．５Ｌ）を滴下添加し、１０〜３０℃の間の温度に維持した。反応混合物を、砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で摩砕し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１５：１）で溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１Ｂ（２４０ｇ、収率４６％）を黄色の固体として得た。１H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.93 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
【０１９５】
調製例１Ｃ：  メチル２−［２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−ニトロフェノキシ］アセタート：
【化２１】
0006301474.tif 000022
ＣＨ３ＣＮ中の化合物１Ｂ（２４０ｇ、１．１４ｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸メチル（２１０ｇ、１．３７ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２３６ｇ、１．７１ｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。濃縮の後に、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１Ｃ（１７０ｇ、収率５３％）を黄色の油状物として得た。１NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). 
【０１９６】
調製例１Ｄ：  メチル３−ヒドロキシ−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシラート：
【化２２】
0006301474.tif 000023
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１Ｃ（３０．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（１７．８ｇ、０．１５９ｍｌ）を少しずつ添加した。２時間にわたって室温で撹拌した後に、反応混合物を濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３、廃棄）で洗浄し、水層をｐＨ＜３まで６Ｎ  ＨＣ１で酸性化し、濾過した。収集した固体を高真空下で乾燥させて、化合物１Ｄ（１４．０ｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。１NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.99 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 4.79 (s. 2H), 3.98 (s, 3H).
【０１９７】
調製例１Ｅ：  メチル３−アミノ−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシラート：
【化２３】
0006301474.tif 000024
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１Ｄ（１４．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（２１．５ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の溶液を終夜還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１Ｅ（１２．８ｇ、収率９２％）を黄色の固体としてた。１H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.03 (dd, J= 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
【０１９８】
調製例１Ｆ：  メチル３−（２−シアノアセトアミド）−８−ニトロ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシラート：
【化２４】
0006301474.tif 000025
無水トルエン（３５０ｍＬ）中の化合物１Ｅ（３３．０ｇ、０．１３２ｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（２３．０ｇ、０．２６４）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加し、２時間にわたって還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮し、砕氷を添加した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、濾過した。濾過ケークを少量のＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、収集した固体を真空中で乾燥させて、化合物１Ｆ（２４．８ｇ、収率５９％）を黄色の固体として得た。１NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.16 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０１９９】
調製例１Ｇ：  ７−ニトロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル：
【化２５】
0006301474.tif 000026
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１Ｆ（２５．０ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１９７ｍＬ、０．１９７ｍｏｌ）を滴下添加し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１Ｇ（１９．０ｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。１NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.47 (s, 1H), 8.70 (dd, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H).
【０２００】
調製例１Ｈ：  １−クロロ−７−ニトロ−３−オキソ−３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−クロメノ［３，４−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル：
【化２６】
0006301474.tif 000027
ＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）中の化合物１Ｇ（１９．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＥＡ（１７．３ｇ、０．１７１ｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間にわたって７５℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１Ｈ（１２．４ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。１NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2, Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H).
【０２０１】
調製例１Ｉ：  １４−アミノ−１５−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−６−ニトロ−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−１２−オン：
【化２７】
0006301474.tif 000028
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１Ｈ（１．２１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ヒドラジン−ＨＣｌ（欧州特許第１７１９７７１  Ａ１号、２００６年において見出される手順に従って調製）（０．８０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の化合物１Ｉ（１．１ｇ）を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２０２】
調製例１Ｊ：  ６，１４−ジアミノ−１５−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−１２−オン：
【化２８】
0006301474.tif 000029
ＥｔＯＨ中の化合物１Ｉ（１．１０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．６４４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間にわたって還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、得られた混合物を濾過した。収集した固体を水で洗浄し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１Ｊ（１００ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。１NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.59 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
【０２０３】
調製例１Ｋ：  ６，１４−ジアミノ−１５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−１２−オン：
【化２９】
0006301474.tif 000030
メタンスルホン酸（１ｍＬ）中の化合物１Ｊ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチオニン（２０ｍｇ、０．１３３ｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物をｐＨ＝３までＮａＯＨ（４０％）水溶液で塩基性にした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨに溶かし、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１Ｋ（８６ｍｇ、収率８８％）を淡褐色の固体として得た。１H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 4.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
【０２０４】
調製例１：  Ｎ−［１４−アミノ−１５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２．７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０）,２（７）,３，５，１３，１６−ヘキサエン−６−イル］プロパ−２−エンアミド：
【化３０】
0006301474.tif 000031
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１Ｊ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のプロパ−２−エノイルクロリド（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１（１１ｍｇ、収率６％）を白色の固体として得た。１NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 3H), 5.73 (dd, J= 9.9, 1.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.98 (s, 3H). [M+H] 実測値 430).
【０２０５】
調製例２：  （２Ｅ）−Ｎ−［１４−アミノ−１５−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド：
【化３１】
0006301474.tif 000032
ＤＣＭ中の（２Ｅ）−４（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ１滴を添加し、次いで、０℃で塩化オキサリル（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温で３０分間にわたって撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物１Ｊ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２（２８ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。１H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.66 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.76- 6.67 (m, 2H), 6.50 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.04 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.98 (s, 3H). [M+H] 実測値 487.
【０２０６】
調製例３Ａ：  １４−アミノ−６−ニトロ−１５−（４−フェノキシフェニル）−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−１２−オン：
【化３２】
0006301474.tif 000033
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１Ｈ（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、（４−フェノキシフェニル）ヒドラジン−ＨＣｌ（０．８６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物を水で希釈し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の化合物３Ａ（２８０ｍｇ、収率１８％）を黄色の固体として得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて使用した。［Ｍ＋Ｈ］実測値４６８。
【０２０７】
調製例３Ｂ：  ６，１４−ジアミノ−１５−（４−フェノキシフェニル）−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−１２−オン：
【化３３】
0006301474.tif 000034
ＥｔＯＨおよびＮＭＰ中の化合物３Ａ（２５０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４８３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間にわたって還流させた。室温に冷却した後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、得られた混合物を濾過した。収集した固体を水で洗浄し、分取ＨＰＬＣで精製して、化合物３Ｂ（９０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値４３８。
【０２０８】
調製例３：  （２Ｅ）−Ｎ−［１４−アミノ−１２−オキソ−１５−（４−フェノキシフェニル）−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド：
【化３４】
0006301474.tif 000035
ＤＣＭ中の（２Ｅ）−４（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ１滴を添加し、次いで、０℃で塩化オキサリル（７２．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、０℃で３０分間にわたって撹拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物３Ｂ（１３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３（３３．８ｍｇ、収率２１％）を白色の固体として得た。１NMR (DMSO- d6, 300 MHz): δ 10.74-10.73 (br, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22- 7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.74- 6.66 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).［Ｍ＋Ｈ］実測値５４９。
【０２０９】
調製例４：  Ｎ−［１４−アミノ−１５−（２−フルオロフェニル）−１２−オキソ−８−オキサ−１１，１５，１６−トリアザテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１３，１７］ヘプタデカ−１（１０），２（７），３，５，１３，１６−ヘキサエン−６−イル］プロパ−２−エンアミド：
【化３５】
0006301474.tif 000036
実施例４を、アミノピラゾール形成ステップにおいて（２−フルオロフェニル）ヒドラジンを使用し、実施例１と同様の化学シークエンスに従って調製した。［Ｍ＋Ｈ］実測値４１８。
【０２１０】
実施例５：  ＢＴＫ活性を、Ｚ’−ＬＹＴＥ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＰｒｏｔｏｃｏｌおよびＡｓｓａｙ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓを用いてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ’ｓ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅを使用して決定した（ＫｍでのＡＴＰ濃度）。
【０２１１】
例示化合物は、実施例５のアッセイにおいて、表１において示すとおり＋＋＋（約１０ｎＭ未満）、＋＋（１０〜１００ｎＭ）、および＋（１００ｎＭ超）のＩＣ５０でヒトＢＴＫを阻害した。
【表１】
0006301474.tif 000037