(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0006255550.tif 000022
の化合物の調製方法であって、
ａ）式２
【化２】
0006255550.tif 000023
の化合物をＮＨＲ1Ｒ2  （３）  と反応させて式４
【化３】
0006255550.tif 000024
の化合物を得、そして
ｂ）その後に式５
【化４】
0006255550.tif 000025
（式１、３及び４につき、互いに従属して
Ｒ1はＨ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ0-4−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−ハロアルキルであり、
Ｒ2はＨ、Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン又は１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは１又は２である）
の化合物とカップリングすることを特徴とする前記調製方法。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ2がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｘが塩化物イオン又は１／２ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘが塩化物イオンである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
ｊが２である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）をメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、請求項１から４の１項記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）をマグネシウムメトキシド、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び塩化亜鉛からなる群から選ばれたルイス酸の存在下で行なう、請求項１から５の１項記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）をトルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、及び１，４−ジオキサンからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、請求項１から６の１項記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−メチルモルホリンからなる群から選ばれた塩基の存在下で行なう、請求項１から７の１項記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）を１−プロピルホスホン酸環状無水物５０％溶液（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下で行なう、請求項１から８の１項記載の方法。
【請求項１０】
式１の化合物をエタノール及びアセトンから選ばれた塩酸含有溶媒からの沈澱により得る、請求項１から９の１項記載の方法。
【請求項１１】
ｃ）式５の化合物を、式９
【化５】
0006255550.tif 000026
の化合物又はその塩を式８
【化６】
0006255550.tif 000027
の化合物と反応させ、そして
ｄ）水素を添加することによりつくる、請求項１から１０の１項記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）及びｄ）をメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン及びＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、請求項１から１１の１項記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）及びｄ）をナトリウムメチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた塩基の存在下で行なう、請求項１から１２の１項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ）と工程ｄ）の間で、混合物を５〜５００分撹拌する、請求項１から１３の１項記載の方法。
【請求項１５】
工程ｄ）を１〜１００バールの水素圧力で重金属触媒の存在下で行なう、請求項１から１４の１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【化１】
0006255550.tif 000002
【０００２】
（式中、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは１又は２である）
のＣＣＲ３阻害薬の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは分子量6-15 kDaの走化性サイトカインであり、これらは多種の細胞により放出されて、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、好酸球、好塩基性細胞並びに好中球を吸引し、活性化する (Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998); Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997); Lloyd, Curr. Opin. Pharmacol., 3, 443-448 (2003); Murray, Current Drug Targets., 7, 579-588 (2006); Smit, Eur J Pharmacol., 533,277-88 (2006)に総説されている)。
アミノ酸配列中の最初の二つのシステインが単一アミノ酸 (CXC) により分離されているか、又は隣接している (CC) かに応じて、ケモカインの二つの主要なクラス、CXC 及びCCがある。CXC ケモカイン、例えば、インターロイキン-8 (IL-8) 、好中球活性化タンパク質-2 (NAP2) 及びメラノーマ増殖刺激活性タンパク質(MGSA) が主として好中球及びＴリンパ球について走化性であり、一方、CCケモカイン、例えば、RANTES、MIP-la、MIP-1 、単球走化性タンパク質 (MCP-1 、MCP-2 、MCP-3 、MCP-4 、及びMCP-5) 及びエオタキシン (-1、-2、及び-3) が、その他の細胞型の中でも、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、マスト細胞、樹状細胞、及び好塩基性細胞について走化性である。また、主要なケモカインサブファミリーのいずれにも入らないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2（両方ともＣケモカイン）、及びフラクタルキン（CXXXC ケモカイン）が存在する。
【０００４】
ケモカインはG-タンパク質共役７膜貫通ドメインタンパク質 (Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994); Murphy, Pharmacol Rev., 54 (2):227-229 (2002); Allen, Annu. Rev. Immunol., 25, 787-820 (2007)に総説されている) のファミリーに属する特異性細胞表面受容体（これらは“ケモカイン受容体”と称される）に結合する。それらの同族体リガンドを結合すると、ケモカイン受容体は関連三量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを伝達し、その他の応答の中でも、細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の活性化、細胞形状の変化、細胞付着分子の増大された発現、脱顆粒、細胞移動の促進、生存及び増殖をもたらす。下記の特徴的なパターンでCCケモカインを結合し、又はそれに応答する少なくとも11種のヒトケモカイン受容体がある: CCR-1 (もしくは"CKR-1"又は"CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruchら, Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-2A 及びCCR-2B (もしくは"CKR-2A"/"CKR-2B"又は"CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR3 (もしくは"CKR-3"又は"CC-CKR-3") [エオタキシン-1, エオタキシン-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiereら, J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-4 (もしくは"CKR-4" 又は"CC-CKR-4") [TARC, MIP-la, RANTES, MCP-1] (Power ら, J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)); CCR-5 (もしくは"CKR-5"又は"CCCKR-5") [MIP-la, RANTES, MIP-lp] (Sansonら, Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); CCR-6 (もしくは"CKR-6"又は"CC-CKR-6") [LARC] (Babaら, J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997)); CCR-7 (もしくは"CKR-7"又は"CC-CKR-7") [ELC] (Yoshieら, J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997)); CCR-8 (もしくは"CKR-8"又は"CC-CKR-8") [1-309, TARC, MIP-1p] (Napolitano ら, J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini ら, Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998)); CCR-10 (もしくは"CKR-10"又は"CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Boniniら, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997)) ; 及びCCR31 (もしくは"CKR-11" 又は"CC-CKR-11") [MCP-1, MCP-2, MCP-4]( Schweickart ら, J Biol Chem, 275 9550-9556 (2000))。
【０００５】
哺乳類ケモカイン受容体に加えて、デコイ受容体CCX-CKR 、D6及びDARC/Duffy だけでなく、哺乳類サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスにより発現されるタンパク質は、ケモカイン受容体の結合特性を示す (Wells 及びSchwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997); Comerford, Bioessays., 29(3):237-47 (2007)により総説されている) 。ヒトCCケモカイン、例えば、RANTES 及びMCP-3 は、これらのウイルスによりコードされた受容体によるカルシウムの迅速な動態化を生じ得る。受容体発現は正常な免疫系サーベイランス及び感染に対する応答のサブバージョンを可能にすることにより感染について許容性であり得る。更に、ヒトケモカイン受容体、例えば、CXCR-4、CCR2、CCR3、CCR5及びCCR8は、例えば、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)によるような微生物による哺乳類細胞の感染のためのコレセプターとして作用し得る。
【０００６】
ケモカイン受容体は炎症性、感染性、及び免疫調節の障害及び疾患（喘息及びアレルギー性疾患だけでなく、自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、グレーブ病、慢性閉塞性肺疾患、及びアテローム硬化症を含む）の重要な媒介物質であると示されていた。例えば、ケモカイン受容体CCR3はとりわけ好酸球、好塩基性細胞、TH2 細胞、肺胞マクロファージ、マスト細胞、上皮細胞、小グリア細胞、星状細胞及び繊維芽細胞で発現される。CCR3は好酸球をアレルギー性炎症の部位に吸引し、続いてこれらの細胞を活性化するのに重要な役割を果たす。CCR3のケモカインリガンドが細胞内カルシウム濃度の迅速な増大、Ｇタンパク質の増大されたGTP 交換、増大されたERK リン酸化、増進された受容体内在化、好酸球形状変化、細胞付着分子の増大された発現、細胞脱顆粒、及び移動の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はこのような障害及び疾患に有益であろう。加えて、ケモカイン受容体を抑制する薬剤はまた、例えば、HIV によるCCR3発現細胞の感染をブロックすることにより感染性疾患に有益であり、又はサイトメガロウイルスの如きウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止するのに有益であろう。
それ故、CCR3は重要な標的であり、CCR3の拮抗作用はおそらく炎症性、好酸球性、免疫調節及び感染性の障害及び疾患の治療に有効である (Wegmann, Am J Respir Cell Mol Biol., 36(1):61-67 (2007); Fryer J Clin Invest., 116(1):228-236 (2006); De Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006))。
式１の置換ピペリジンは副作用、例えば、Watson PS, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5695-5699 (2006) により記載されたノルエピネフリン (NET)、ドーパミン (DAT) もしくはセロトニン再取り込み輸送体 (5-HTT)の抑制、又はDe Lucca, J Med Chem., 48(6):2194-2211(2005)により記載された5HT2A 、5HT2C もしくはドーパミンD2受容体の抑制、又はDe Lucca, Curr Opin Drug Discov Devel., 9(4):516-524 (2006) により記載されたhERGチャンネルの抑制、又はアルファ1Bアドレナリン作用受容体の抑制をそれ程有しない、CCR3アンタゴニストとして高度に好適であることが判明され、WO 2010 115836に開示されていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それにもかかわらず、これらの化合物の合成は複雑であり、多くの幾つかの工程を必要とし、非常に時間を浪費していた。こうして、本発明の目標は市販の遊離体から出発する式１の化合物を合成するためのきれいな、かつ速い方法を提供することである。
基礎はMark W.Bundesmann ら著Tetrahedron Letters 51; 3879-3882; 2010 からまた知られているルイス酸誘発アミノリシスである。それにもかかわらず、従来技術はこの反応がまた化合物２（以下を参照のこと）のような必要により置換されていてもよいピリジンでも可能であることを言及していない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式１
【化２】
0006255550.tif 000003
の化合物の調製方法に関するものであり、
【０００９】
a)式２
【化３】
0006255550.tif 000004
の化合物をNHR1R2 (3)と反応させて式４
【化４】
0006255550.tif 000005
の化合物を得、その後に
b)式５
【化５】
0006255550.tif 000006
の化合物とカップリングすることを特徴とし、
【００１０】
式１、３及び４につき、互いに従属して
R1はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは１又は２である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
R1がＨ、C1-6-アルキルであり、
R2がＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘが塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２である方法が好ましい。
R1がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｘが塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオン、好ましくは塩化物イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２、好ましくは２である方法が好ましい。
R1がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
R2がＨ、メチルであり、
Ｘが塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオン、好ましくは塩化物イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２、好ましくは２である方法が好ましい。
R1がＨ、メチルであり、
R2がＨ、メチルであり、
Ｘが塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオン、好ましくは塩化物イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２、好ましくは２である方法が好ましい。
Ｘが塩化物イオンである方法が好ましい。
ｊが２である方法が好ましい。
・化合物２がメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン及びN,N’-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒中で式３の化合物と反応させられる方法が好ましく、メタノール又はエタノールが好ましい。
・化合物２がマグネシウムメトキシド、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び塩化亜鉛からなる群から選ばれたルイス酸の存在下で３と反応させられる方法が好ましく、マグネシウムメトキシドが好ましい。
【００１２】
・化合物３が20℃、好ましくは15℃、好ましくは10℃、好ましくは約５℃、好ましくは０℃、好ましくは-5℃、好ましくは-7℃、好ましくは-10 ℃より低く、好ましくは10〜-10 ℃の温度で化合物２に添加される方法が好ましい。
・化合物２及び化合物３の反応混合物が２及び３の添加後に４時間、好ましくは６時間、好ましくは７時間、好ましくは15時間、好ましくは24時間より長きにわたって加熱される方法が好ましい。
・化合物２及び化合物３の反応混合物が２及び３の添加後に４時間〜10時間、好ましくは６〜10時間、好ましくは７時間〜９時間、好ましくは15〜24時間、最も好ましくは約８時間にわたって加熱される方法が好ましい。
・化合物２及び化合物３の反応混合物が50℃、好ましくは60℃、好ましくは70℃、好ましくは80℃より上から100 ℃までに加熱される方法が好ましい。
・化合物４がトルエン、o-、m-、p-キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、及び1,4-ジオキサン、好ましくはトルエンからなる群から選ばれた溶媒中で式５の化合物と反応させられる方法が好ましい。  ・化合物４がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び4-メチルモルホリン、好ましくはトリエチルアミンからなる群から選ばれた塩基の存在下で式５の化合物と反応させられる方法が好ましい。
・化合物４及び化合物５の反応混合物が50℃、好ましくは60℃、好ましくは70℃、好ましくは80℃より上に、好ましくは70〜90℃に加熱される方法が好ましい。
・化合物４及び化合物５の反応混合物に、1-プロピルホスホン酸環状無水物50％溶液 (T3P)、N,N’-カルボニルジイミダゾール (CDI)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)及びN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド (DIC)、好ましくは T3Pからなる群から選ばれた化合物が添加される方法が好ましい。
・化合物４及び化合物５の反応混合物が１時間、好ましくは２時間、好ましくは３時間より長きにわたって、好ましくは４〜８時間にわたって加熱される方法が好ましい。
・生成物１が塩酸を含む溶媒（エタノール及びアセトンから選ばれる）からの沈殿により得られる方法が好ましい。
【００１３】
式５の化合物がc)式９
【化６】
0006255550.tif 000007
の化合物又はその塩（塩の場合にはその塩酸塩が好ましい）と式８
【化７】
0006255550.tif 000008
の化合物との還元アミノ化及びd)水素の添加によりつくられる方法が好ましい。
・化合物８がメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン及びN,N’-ジメチルホルムアミド、好ましくは エタノールからなる群から選ばれた溶媒中で市販の式９の化合物又はその塩と反応させられる方法が好ましい。
【００１４】
・式８の化合物がナトリウムメチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは炭酸ナトリウムから選ばれた塩基の存在下で９又はその塩と反応させられる方法が好ましい。
・化合物８及び化合物９又はその塩の反応混合物が塩基を添加した後に５分から500 分まで、好ましくは10分から400 分まで、好ましくは10分から275 分まで、好ましくは10分から150 分まで、好ましくは10分から60分までにわたって撹拌される方法が好ましい。
化合物10を生成するための還元アミノ化工程c)は重金属触媒、好ましくは白金触媒の存在下の水素の下記の付加d)により行なわれることが好ましく、ラセミ化のリスクを含まない。
・白金触媒、好ましくは白金(IV)酸化物、白金／活性炭、パラジウム／活性炭又はラネーニッケル触媒、好ましくは白金(IV)酸化物が水素の存在下の水素化のために添加される方法が好ましい。
・水素化が１バールより上、好ましくは１〜100 バール、好ましくは１〜10バール、最も好ましくは３〜10バールの水素圧力で起こる反応が好ましい。
・水素化が室温で少なくとも１時間、好ましくは１時間より長く、好ましくは２〜４時間にわたって室温で起こり、その後に少なくとも１時間、好ましくは１時間より長く、好ましくは２〜５時間、好ましくは６〜８時間にわたって加熱される方法が好ましい。
・水素化後に、触媒が濾過により除去される方法が好ましい。
式８の化合物が式６
【化８】
0006255550.tif 000009
の化合物を式７
【化９】
0006255550.tif 000010
の化合物と反応させることによりつくられる方法が好ましい。
【００１５】
・化合物６がテトラヒドロフラン (THF)、2-メチルテトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチルピロリドン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒中で式７の化合物と反応させられる方法が好ましい。
・化合物６が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で７と反応させられる方法が好ましい。
・化合物６及び化合物７の反応混合物が添加後に４時間より長く、好ましくは６時間、好ましくは約７時間にわたって加熱される方法が好ましい。化合物６及び化合物７の反応混合物が50℃、好ましくは60℃、好ましくは70℃、好ましくは80℃より上に加熱される方法が好ましい。
使用された用語及び定義
“約”という用語は明記された値の５％前後を意味する。こうして、約100 分はまた95分から105 分までと読み取られる。
範囲が特定される場合、その範囲の上限及び下限が特定につき含まれ、即ち、10〜20℃の範囲は10℃、20℃及びその間の夫々の温度を含む。
【００１６】
本明細書に特別に定義されていない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、特にその逆に明記されない限り、下記の用語は示される意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最初に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“C1-3-アルキル-アリール”はC1-3-アルキル-基（これはコアー又はその置換基が結合されてる基に結合される）に結合されているアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で示され、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。アステリスクが特定されるコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用されてもよい。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別個の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-C5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-ハロアルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表し、１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素の中から選ばれたハロゲン原子により置換されている。例として、CH2F、CHF2、CF3 が挙げられる。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４〜ｎの整数である）は、３個からｎ個までの炭素原子を含む環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、用語C3-7-シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
調製
合成経路の一つのアームは４の化合物への市販の化合物２の反応（唯一の工程がその生成物を高収率かつ高純度で得るのに必要とされる）及び最終生成物１への化合物５（以下を参照のこと）との下記の反応である。
【００１７】
【化１０】
0006255550.tif 000011
【実施例】
【００１８】
化合物４の合成：（下記の合成がメチルであるR1及びR2 について例示されるが、その合成はまたR1がＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、かつR2がＨ、C1-6-アルキルである場合にも適用される）  方法Ａ：2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸メチルエステル (2, 10.00 kg; 60.18モル) 及びマグネシウムメトキシド（メタノール中の７質量％の溶液） (111.39 kg; 90.26 モル) の混合物を５℃に冷却し、ジメチルアミンガス (3', 27.13 kg; 601.76モル) をその反応混合物中に凝縮させた。容器をシールし、80℃で８時間加熱した。その後に、その混合物を20℃に冷却し、セライト (10.0 kg)を得られた混合物に添加した。固体を濾過により集め、メタノール20.0 Lで洗浄した。濾液を第二容器に移し、最初に溶媒100 L を大気圧で蒸留により除去し、更に溶媒45.0 Lを真空蒸留により除去した。トルエン80.0 Lを添加し、溶媒70.0 Lを真空蒸留により再度除去した。トルエン65.0 Lを添加し、その混合物を20℃で1/2 時間撹拌した。固体を遠心分離により集め、トルエン30.0 Lで洗浄し、60℃で真空下で乾燥させて化合物４をオフホワイトの固体 (10.46 kg) として、全収率：理論値の97% で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.27 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); HPLC純度：典型的には96% a/aより上。方法Ｂ： 2-アミノ-6-メチル-イソニコチン酸メチルエステル (2, 10.00 g; 60.18 ミリモル) 、マグネシウムメトキシド (固体) (8.9g; 103.15 ミリモル) 及びメタノール (130 ml) の混合物を-7℃に冷却し、ジメチルアミンガス (3', 27.13 g; 601.77 ミリモル) をその反応混合物中で凝縮させた。反応管をシールし、80℃で８時間加熱した。更なる操作及び処理を方法Ａにおける先の記載に従った。得られた収率及び純度は方法Ａに匹敵した。
【００１９】
化合物１の合成：化合物５ (10.00 kg; 28.50 モル) 、化合物４ (6.64 kg; 37.05モル) 、トルエン (80.0 L) 及びトリエチルアミン (10.09 kg; 99.76 モル) の混合物を加熱した (内部温度77℃) 。1-プロピルホスホン酸環状無水物（THF 中50質量％） (36.25 kg; 57.00 モル) を約0.5 時間で徐々に添加した。次いでその混合物を3.0 時間撹拌した。この時間後に、その反応混合物を冷却し（内部温度25℃）、精製水 (58.5 L)を添加した。水酸化ナトリウム50質量％(4.56 kg; 57.00 モル) を添加することによりその混合物のpHを９に調節し、次いで相を分離した。有機層を真空下で濃縮し (-80.0 L)、アセトン (80.0 L) を添加した。その混合物を第二容器に濾過し、アセトン (15.0 L) ですすぎ、エタノール中の塩酸(10 N; 5.41 kg; 58.43 モル) を50℃で添加した。エタノール (3.0 L)及びアセトン (25.0 L) を使用してそのラインを洗浄した。濃厚な懸濁液を得、撹拌を2.0 時間続けた（内部温度58℃）。そのスラリーを3.0 時間以内に５℃に冷却し、撹拌を更に0.5 時間続けた。固体を濾過により集め、アセトン (2 x 30.0 L) で洗浄し、70℃で約15時間にわたって真空下で乾燥させて化合物１ (13.81 kg) を白色の結晶として全収率：理論値の83％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.50 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38-2.04 (m, 4H), 2.04-1.65 (m, 4H)
上記方法の好ましい実施態様において、式５の化合物を市販化合物６から出発してつくる。
【００２０】
【化１１】
0006255550.tif 000012
【００２１】
化合物８の合成： 1-クロロ-4-(クロロメチル)-2-メチルベンゼン (6, 16.70 kg; 95.40モル) 及び4-ピペリドン塩酸塩水和物 (7, 16.12 kg; 104.94モル) をTHF (50.1 L) 及びDMF (8.4 L)中で混合した。その反応混合物を加熱し（内部温度50℃）、精製水 (55.1 L)中の炭酸カリウム (27.69 kg; 200.33モル) の溶液を添加した。得られたスラリーを７時間加熱した（内部温度70℃）。その後に、その混合物を50℃に冷却し、更に精製水 (10.0 L) を添加した。撹拌を続け（内部温度25℃）、次いで相を分離した。有機層を真空蒸留によりできるだけ多く濃縮し、粗生成物を油 (24.42 kg) として全収率>99%で単離した。得られた粗物質の純度は充分であり、更なる精製が必要ではなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H, 7.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.67 (t, 4H), 2.34 (t, 4H), 2.33 (s, 3H)
化合物10を生成するための還元アミノ化工程を水素及び白金触媒により行ない、ラセミ化のリスクを含まない。
【００２２】
化合物５の合成：化合物８ (16.00 kg; 67.30 モル) 、市販のジメチル D-グルタメート塩酸塩 (9, 17.81 kg; 84.13モル) 及びエタノール (112.0 L)を容器に仕込んだ。メタノール中のナトリウムメチラート30質量％溶液 (15.15 kg; 84.13モル) を、内部温度を22℃に維持することにより添加した。そのラインをエタノール (16.0 L) で洗浄し、その反応混合物を15分間撹拌し、その後に、酸性酸 (8.08 kg; 134.61 モル) を添加し、ラインをエタノール (10.0 L)で洗浄した。エタノール (10.0 L) 中の白金触媒 (0.20 kg,白金(IV)酸化物) のスラリーをその反応混合物に添加した。その混合物を水素圧力 (3-4 バール; 内部温度50℃) で2-4 時間撹拌した。この時間後に、内部温度を80℃に上昇させ、撹拌を更に４時間続けた。その後に、その混合物を冷却し（内部温度30℃）、精製水 (64.0 L) を添加し、撹拌を更に10分間続けた。触媒を濾別し、エタノール (32.0 L) ですすいだ。濾液を第二溶液に移し、エタノール (16.0 L) ですすぎ、真空により濃縮し、酢酸イソプロピル (IPAc) (112.0 L) を添加した。その混合物を冷却し（内部温度20℃）、50質量％の水酸化ナトリウム溶液 (11.85 kg; 148.07モル) を添加し、ラインを精製水 (16.0 L) で洗浄し、相を分離した。有機層を真空蒸留により濃縮し、残っている油（これは未精製化合物10である）をエタノール (64.0 L) に溶解した。50質量％の水酸化ナトリウム溶液、精製水 (3.2 L)及びエタノール (40.L) を第三容器に仕込み、加熱した（内部温度60℃）。化合物10のエタノール溶液を第三容器に約15分間で添加した。ラインをエタノール (16.0 L) で洗浄した。その後に、その混合物を冷却し（内部温度20℃）、酢酸 (4.64 kg; 77.39モル) を添加することによりそのpHを約7.5 に調節し、ラインをエタノール (8.0 L)ですすいだ。その溶液を冷却し（内部温度-4℃）、播種した（先の方法から入手でき、又は最初に従来技術、即ち、WO 2010115836 による化合物５ 8.0g） 。撹拌を12時間続けた（内部温度-4℃）。固体を遠心分離により集め、冷エタノール (32 L) で洗浄し、40℃で15時間にわたって真空下で乾燥させて化合物５ (14.19 kg) を白色の結晶として全収率：理論値の63％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-1.49 (m, 10H)
式１の化合物の遊離塩基についての下記の例をWO 2010 115836の記載（これは参考として本明細書に含まれる）に従って合成することができる。遊離塩基をHCl 又はジベンゾイル酒石酸を含む溶液から結晶化することにより塩を生成することができる。
【００２３】
【化１２】
0006255550.tif 000013
【化１３】
0006255550.tif 000014
【化１４】
0006255550.tif 000015
【００２４】
先に示された例１、２、３、４、５、６、７、８、９及び10は塩酸塩の形態であることが好ましい。先に示された例１、２、３、４、５、６、７、８、９及び10は二塩酸塩の形態であることが好ましい。先に示された例１、２、３、４、５、６、７、８、９及び10はジベンゾイル酒石酸塩の形態であることが好ましい。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式１
0006255550.tif 000016
の化合物の調製方法であって、
a)式２
0006255550.tif 000017
の化合物をNHR1R2 (3) と反応させて式４
0006255550.tif 000018
の化合物を得、そして
b)その後に式５
0006255550.tif 000019
（式１、３及び４につき、互いに従属して
R1はＨ、C1-6-アルキル、C0-4-アルキル-C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキルであり、
R2はＨ、C1-6-アルキルであり、
Ｘは塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊは１又は２である）
の化合物とカップリングすることを特徴とする前記調製方法。
〔２〕R1がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｘが塩化物イオン又は1/2 ジベンゾイル酒石酸イオン、好ましくは塩化物イオンからなる群から選ばれた陰イオンであり、
ｊが１又は２、好ましくは２である、前記〔１〕記載の方法。
〔３〕Ｘが塩化物イオンであり、かつｊが２である、前記〔１〕又は〔２〕記載の方法。
〔４〕工程a)をメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン及びN,N’-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、前記〔１〕から〔３〕の１項記載の方法。
〔５〕工程a)をマグネシウムメトキシド、塩化マグネシウム、塩化カルシウム及び塩化亜鉛からなる群から選ばれたルイス酸の存在下で行なう、前記〔１〕から〔４〕の１項記載の方法。
〔６〕工程b)をトルエン、o-、m-、p-キシレン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、及び1,4-ジオキサンからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、前記〔１〕から〔５〕の１項記載の方法。
〔７〕工程b)をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び4-メチルモルホリンからなる群から選ばれた塩基の存在下で行なう、前記〔１〕から〔６〕の１項記載の方法。
〔８〕工程b)を1-プロピルホスホン酸環状無水物50％溶液 (T3P)、N,N’-カルボニルジイミダゾール (CDI)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)又はN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド (DIC)の存在下で行なう、前記〔１〕から〔７〕の１項記載の方法。
〔９〕１をエタノール及びアセトンから選ばれた塩酸含有溶媒からの沈澱により得る、前記〔１〕から〔８〕の１項記載の方法。
〔１０〕c)式５の化合物を、式９
0006255550.tif 000020
の化合物又はその塩を式８
0006255550.tif 000021
の化合物と反応させ、そして
d)水素を添加することによりつくる、前記〔１〕から〔９〕の１項記載の方法。
〔１１〕工程c)及びd)をメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-アミルアルコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン及びN,N’-ジメチルホルムアミドからなる群から選ばれた溶媒中で行なう、前記〔１〕から〔１０〕の１項記載の方法。
〔１２〕工程c)及びd)をナトリウムメチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムから選ばれた塩基の存在下で行なう、前記〔１〕から〔１１〕の１項記載の方法。
〔１３〕工程c)と工程d)の間で、混合物を５〜500 分撹拌する、前記〔１〕から〔１２〕の１項記載の方法。
〔１４〕工程d)を１〜100 バールの水素圧力で重金属触媒の存在下で行なう、前記〔１〕から〔１３〕の１項記載の方法。
〔１５〕前記〔１〕から〔１４〕の方法でつくられた式１の化合物。