(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006328138.tif 000030
および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物。
【請求項２】
１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの発泡剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
発泡剤が炭酸マグネシウムである、１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物が０．２５％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムではない、前記の請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物が２．５％ｗ／ｗ〜３．５％ｗ／ｗの滑沢剤を含み、滑沢剤がステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、またはフマル酸ステアリルナトリウムではない、前記の請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
滑沢剤がグリセリルジベヘネートである、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物、水、１５％〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤、追加の増量剤（複数でもよい）、結合剤（複数でもよい）および崩壊剤（複数でもよい）を含む湿式造粒製剤。
【請求項８】
１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒製剤。
【請求項９】
１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤。
【請求項１０】
１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および／またはその水和物、ならびに、１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤。
【請求項１１】
発泡剤が炭酸マグネシウムである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬／製剤の化学に関する。本発明は増大したパーセント充填（ｌｏａｄｉｎｇ）の有効成分を含有する化合物の製剤に一般に適用されると理解される。好ましい側面として、満足な製造可能性、安定性およびインビトロ溶解を示すＮ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミド（化合物Ｉ）の製剤が本明細書において提供される。その製剤は癌の処置に関して有用である。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用の医薬製剤の製造において、その薬物が投与後に急速にすぐに溶解することが望ましい可能性がある。しかし、その薬物のある物理化学特性、例えば粒径、湿潤性、または可溶性は、不満足な、および／または変わりやすい溶解を示す医薬製剤を、または不満足な、および／または変わりやすいバイオアベイラビリティを示す製剤をもたらし得る。そのような製剤は、患者による使用に不適切である可能性がある。
【０００３】
化合物Ｉ（下記）は国際特許出願ＷＯ２００８／０７５０６８において癌の処置における使用に関して開示されている。
【０００４】
【化１】
0006328138.tif 000002
【０００５】
Javaid et al (J. Pharm. Sci. 61 (9) 1972 pp 1370-1373)は、錠剤製剤からのアスピリンの溶解への、様々なクラスの緩衝剤の影響を研究した。化合物Ｉは現在癌、特に肺、乳房、胃および膀胱癌の処置に関する臨床試験中である。投与は現在２０および１００ｍｇの錠剤強度を有する経口送達錠剤を用いて行われている。これらの錠剤は生理的ｐＨ範囲にわたって満足な溶解を示す。しかし、臨床的バッチに関して用いられる製造プロセスは、従来の手段を用いて修正することができない薄膜形成（ｆｉｌｍｉｎｇ）の高い発生率のため、商業スケールで運転することができない。従って、上記の問題の少なくとも一部を克服する化合物Ｉの新規な医薬製剤を製造することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０７５０６８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Pharm. Sci. 61 (9) 1972 pp 1370-1373
【発明の概要】
【０００８】
この発明は向上した製造可能性を有する化合物の製剤に、特にアルカリ発泡性賦形剤を含有し、生理的ｐＨ範囲にわたって満足な溶解を示す製剤に一般に向けられている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物（以下“式（Ｉ）”として知られる）を下記に示す：
【００１０】
【化２】
0006328138.tif 000003
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は塩基であり、ｐＨ依存性の可溶性を示し、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの模擬的胃液（ｐＨ１．２）中での可溶性を有し（米国薬局方／国民医薬品集、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０中で与えられた定義を用いて‘わずかに可溶性’）、それは絶食時の模擬的腸液（ｐＨ６．５）中でおおよそ０．２５ｍｇ／ｍＬ（ＵＳＰの定義により‘非常にわずかに可溶性’）まで低減する。さらに、我々は、式（Ｉ）の化合物は低いｐＨにおいて粘性の物質を形成する可能性があり、それはその薬物が溶解する速度を低減させる効果を有することを観察してきた。その生理的ｐＨ範囲にわたる溶解の許容できる速度および程度を達成するため、より早期の臨床製剤は、錠剤の形態に圧縮した場合に、投与の際に急速に分散するであろう細顆粒を与えるように設計された条件を用いて製造されていた。このアプローチは溶解性能における向上をもたらしたが、‘薄膜形成’の問題が製造の間に経験された。加えて、従来の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムの使用は不純物形成および／または複合体形成が含まれる化学分解をもたらすことが観察された。
意外にも、アルカリ発泡性賦形剤は、アルカリ条件下での溶解性の低減にもかかわらず低いｐＨにおける溶解の速度および程度の向上ならびに“薄膜形成”問題の改善の両方において有効であることが分かった。さらに意外な発見は、代替の滑沢剤であるグリセリルジベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｄｉｂｅｈｅｎａｔｅ）の使用は化学分解の改善において有効であることであった。
【００１２】
特に、この発明は、少なくとも部分的に、製剤におけるアルカリ発泡性賦形剤の式（Ｉ）を伴う使用は向上した製造可能性および／または生理的ｐＨ範囲にわたる満足な溶解を有する錠剤の製造を可能にするという意外な結果に；そして少なくとも部分的に、代替の滑沢剤は向上した安定性を有する錠剤の製造を可能にするという意外な結果に向けられている。
【００１３】
さらなる側面において、この発明は、向上した製造可能性および／または生理的ｐＨ範囲にわたる満足な溶解を有する錠剤の製造を可能にする、製剤におけるアルカリ発泡性賦形剤の、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１４】
さらにさらなる側面において、この発明は、向上した製造可能性および／または生理的ｐＨ範囲にわたる満足な溶解を有する錠剤の製造を可能にする、製剤における炭酸マグネシウムの、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１５】
さらにさらなる側面において、この発明は、向上した製造可能性および／または生理的ｐＨ範囲にわたる満足な溶解を有する錠剤の製造を可能にする、製剤における炭酸カルシウムの、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１６】
さらにさらなる側面において、この発明は、向上した製造可能性および／または生理的ｐＨ範囲にわたる満足な溶解を有する錠剤の製造を可能にする、製剤における重炭酸ナトリウムの、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１７】
さらなる側面において、この発明は、向上した安定性を有する錠剤の製造を可能にする、製剤における代替の滑沢剤の、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１８】
さらにさらなる側面において、この発明は、向上した安定性を有する錠剤の製造を可能にする、製剤におけるグリセリルジベヘネートの、式（Ｉ）を伴う使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００２０】
本発明の別の側面において、１０ｍｇから２００ｍｇまでの式（Ｉ）（例えば２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまた２００ｍｇ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形での医薬組成物が提供される。疑義を避けるために記載すると、前の整数のそれぞれは本発明の別個の独立した側面を表す。
【００２１】
本発明の別の側面において、その医薬組成物の単位剤形は約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２２】
本発明の別の側面において、その医薬組成物の単位剤形は約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２３】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物の単位剤形は約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２４】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物の単位剤形は約１５ｍｇ〜約１１０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２５】
本発明の特定の側面において、その医薬組成物の単位剤形は２０ｍｇ±１ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２６】
本発明のさらなる特定の側面において、その医薬組成物の単位剤形は８０ｍｇ±４ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２７】
本発明のさらなる特定の側面において、その医薬組成物の単位剤形は１００ｍｇ±５ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２８】
本発明のさらなる特定の側面において、その医薬組成物の単位剤形は１６０ｍｇ±８ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００２９】
本発明のさらなる特定の側面において、その医薬組成物の単位剤形は２００ｍｇ±１０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００３０】
本発明の別の側面において、その医薬組成物は１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３１】
さらなる側面において、その医薬組成物は１５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３２】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物は１５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３３】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物は１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３４】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物は１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３５】
本発明の別の側面において、その医薬組成物は約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３６】
本発明の特定の側面において、その医薬組成物は２１．３３％±５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３７】
さらなる側面において、その医薬組成物は２０．２６％ｗ／ｗ〜２２．４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００３８】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００３９】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００４０】
さらなる側面において、その医薬組成物は１０％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００４１】
さらにさらなる側面において、その医薬組成物は約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００４２】
さらなる側面において、その医薬組成物は１５％ｗ／ｗから２０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００４３】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は６％ｗ／ｗ以下の従来の滑沢剤を含む。
【００４４】
あるいは、代替の滑沢剤の使用は安定性を向上させる可能性がある。
【００４５】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は５％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００４６】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は４％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００４７】
さらなる側面において、その医薬組成物は３％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００４８】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は０．２５％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００４９】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００５０】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は１％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００５１】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は２．５％ｗ／ｗ〜３．５％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００５２】
さらなる側面において、その医薬組成物は約３％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００５３】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および５０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および４０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および３０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および２０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そして場合によりさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから３５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる側面において、約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）および約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形が提供され、ここでその単位は１０から２００ｍｇまでの式（Ｉ）を含む。
【００６２】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形が提供され、ここでその単位は１０から２００ｍｇまでの式（Ｉ）を含む。
【００６３】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形が提供され、ここでその単位は２０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形が提供され、ここでその単位は８０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００６５】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む単位剤形が提供され、ここでその単位は１６０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００６６】
本発明のさらなる側面において、その医薬組成物に添加することができる任意の成分には、以下の１種類以上が含まれる：
ａ）増量剤；
ｂ）結合剤；
ｃ）滑沢剤；および
ｄ）崩壊剤。
【００６７】
その医薬組成物の残りを構成するために任意の成分が添加される場合、その残りには場合により以下の１種類以上が含まれていてよい：
ａ）用いられる場合、例えばその乾燥製剤の残りの約１０〜約７５重量パーセント（例えば約１５〜約７０重量パーセント）の範囲である増量剤；
ｂ）用いられる場合、例えばその乾燥製剤の残りの約２〜約８重量パーセントの範囲である結合剤；
ｃ）用いられる場合、その乾燥製剤の残りの約０．２５〜５重量パーセントの範囲である滑沢剤；および
ｄ）用いられる場合、その乾燥製剤の残りの約０．５〜１０．０重量パーセント（例えば約５重量パーセント）の範囲である崩壊剤。
【００６８】
本発明のさらなる側面において、その医薬組成物はさらに、例えば以下のものから独立して選択される１種類以上の追加の成分を含む：
ａ）増量剤、例えばマンニトール（例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０ｃ、Ｐｅｒａｌｉｔｏｌ  １２０ｃまたはＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０ｃ）または微結晶セルロース類（例えばＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ等）；
ｂ）結合剤、例えばＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２、ポビドン、微結晶セルロース類またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０；
ｃ）滑沢剤、例えばグリセリルジベヘネート；および
ｄ）崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏＴａｂまたはＧｌｙｃｏｌｙｓ  ＬＶ。
【００６９】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）、１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤、２．５％ｗ／ｗから３．５％ｗ／ｗまでの代替の滑沢剤を含み；そしてさらに４０％ｗ／ｗから６０％ｗ／ｗまでの充填剤、１％ｗ／ｗから３％ｗ／ｗまでの結合剤および５％ｗ／ｗから９％ｗ／ｗまでの崩壊剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７０】
本発明の別の側面において、１０％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）および十分なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。
【００７１】
本発明の別の側面において、１０ｍｇから２００ｍｇまでの式（Ｉ）（例えば２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまた２００ｍｇ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。疑義を避けるために記載すると、前の整数のそれぞれは本発明の別個の独立した側面を表す。
【００７２】
本発明の別の側面において、その錠剤は約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７３】
本発明の別の側面において、その錠剤は約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７４】
さらにさらなる側面において、その錠剤は約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７５】
さらにさらなる側面において、その錠剤は約１５ｍｇ〜約１１０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７６】
本発明の特定の側面において、その錠剤は２０ｍｇ±１ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７７】
本発明のさらなる特定の側面において、その錠剤は８０ｍｇ±４ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７８】
本発明のさらなる特定の側面において、その錠剤は１００ｍｇ±５ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００７９】
本発明のさらなる特定の側面において、その錠剤は１６０ｍｇ±８ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００８０】
本発明のさらなる特定の側面において、その錠剤は２００ｍｇ±１０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【００８１】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００８２】
本発明のさらに別の側面において、その錠剤は１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００８３】
さらなる側面において、その錠剤は１０％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００８４】
さらにさらなる側面において、その錠剤は約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００８５】
本発明の特定の側面において、その錠剤は２１．３３％±５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００８６】
さらなる側面において、その錠剤は２０．２６％ｗ／ｗ〜２２．４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００８７】
さらにさらなる側面において、その錠剤は約１５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【００８８】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は５０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００８９】
さらなる側面において、その錠剤は４０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００９０】
さらなる側面において、その錠剤は３０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００９１】
さらにさらなる側面において、その錠剤は２０％ｗ／ｗ以下のアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、その錠剤は６％ｗ／ｗ以下の従来の滑沢剤を含む。
【００９３】
あるいは、代替の滑沢剤の使用は安定性を向上させる可能性がある。
【００９４】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は５％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００９５】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は４％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００９６】
さらなる側面において、その錠剤は３％ｗ／ｗ以下の代替の滑沢剤を含む。
【００９７】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は０．２５％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００９８】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【００９９】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は１％ｗ／ｗ〜４％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【０１００】
本発明のさらにさらなる側面において、その錠剤は２．５％ｗ／ｗ〜３．５％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【０１０１】
さらなる側面において、その錠剤は３％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む。
【０１０２】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そして場合によりさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから３５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％から４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。
【０１０４】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる側面において、約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）および約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％から４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供され、ここでその錠剤は１０から２００ｍｇまでの式（Ｉ）を含む。
【０１０７】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％から４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供され、ここでその錠剤は１０から２００ｍｇまでの式（Ｉ）を含む。
【０１０８】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供され、ここでその錠剤は２０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【０１０９】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供され、ここでその錠剤は８０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【０１１０】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み、そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む錠剤が提供され、ここでその錠剤は１６０ｍｇの式（Ｉ）を含む。
【０１１１】
この発明の剤形には、例えばアジュバント、キャリヤー、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、香味料または着色剤から選択することができる１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤が含まれていてよい。個々の賦形剤は多機能であることができることは理解されるであろう。医薬的に許容できる賦形剤の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版、２００５年、Ray C. Rowe、Paul J. SheskeyおよびSian C. Owenによる編集、American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Pressによる出版）において記載されている。当業者には理解されるであろうように、有効成分を投与する最も適切な方法は多くの要因に依存する。
【０１１２】
本発明に従って投与されるそれぞれの有効成分の治療量は、用いられる具体的な有効成分、その有効成分が投与される方法、および処置すべき状態または障害に応じて異なるであろうことは理解されるであろう。
【０１１３】
本発明のさらなる側面において、その錠剤の残りを構成するために添加することができる任意の成分には以下の１種類以上が含まれる：
ａ）用いられる場合その錠剤製剤の残りの例えば約１０〜約７５重量パーセント（例えば約１５〜約７０重量パーセント）の範囲である増量剤；
ｂ）用いられる場合その錠剤製剤の残りの例えば約２〜約８重量パーセントの範囲である結合剤；
ｃ）用いられる場合その錠剤製剤の残りの約０．２５〜３．５重量パーセントの範囲である滑沢剤；および
ｄ）用いられる場合その錠剤製剤の残りの約０．５〜１０．０重量パーセント（例えば約５重量パーセント）の範囲である崩壊剤。
【０１１４】
本発明のさらなる側面において、その錠剤はさらに、例えば以下のものから独立して選択される１種類以上の追加の成分を含む：
ａ）増量剤、例えばマンニトール（例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ５０ｃ、Ｐｅｒａｌｉｔｏｌ  １２０ｃまたはＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０ｃ）または微結晶セルロース類（例えばＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ等）；
ｂ）結合剤、例えばＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２、ポビドン、微結晶セルロース類またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０；
ｃ）滑沢剤、例えばグリセリルジベヘネート；および
ｄ）崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＥｘｐｌｏＴａｂまたはＧｌｙｃｏｌｙｓ  ＬＶ。
【０１１５】
本発明のさらなる側面において、その錠剤は場合によりさらに適切なコーティング、例えばフィルムコーティングを含む。コーティングは例えば水分の侵入もしくは光による分解に対する保護を提供するため、その製剤を着色するため、または式（Ｉ）のその製剤からの放出を修正または制御するために用いることができる。
【０１１６】
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は重量により以下の構成要素を含む：
組成物Ａ（ｍｇ）                        組成物Ｂ（ｍｇ）
式（Ｉ）                       20.00    式（Ｉ）                        80.00
微結晶セルロース               14.06    微結晶セルロース                56.25
マンニトール                   29.22    マンニトール                   116.87
炭酸マグネシウム               18.75    炭酸マグネシウム                75.00
ヒドロキシプロピルセルロース    1.88    ヒドロキシプロピルセルロース     7.50
デンプングリコール酸ナトリウム  7.03    デンプングリコール酸ナトリウム  28.13
グリセリルジベヘネート          2.81    グリセリルジベヘネート          11.25
本発明のさらにさらなる側面において、その医薬組成物は以下の構成要素（％ｗ／ｗ）を含む。
【０１１７】
組成物ＡおよびＢ（％ｗ／ｗ）
式（Ｉ）                       21.33
微結晶セルロース               15.00
マンニトール                   31.17
炭酸マグネシウム               20.00
ヒドロキシプロピルセルロース    2.00
デンプングリコール酸ナトリウム  7.50
グリセリルジベヘネート          3.00
さらにさらなる側面において、本発明は組成物Ａおよび／または組成物Ｂに圧力をかけて錠剤の形態にすることから形成された錠剤を含む。
【０１１８】
本発明のさらなる側面において、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、そのプロセスは以下の工程を含む：
工程Ａ−式（Ｉ）を、場合により１種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、アルカリ発泡性賦形剤と混合することを含む。さらなる側面において、工程Ａは１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）の存在下で、そして場合により１種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、実施される。さらに別の側面において、工程Ａは１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）の存在下で、そして場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤の存在下で、実施される。
【０１１９】
工程Ｂ−精製水および／または結合剤溶液を上記の工程Ａからの粉末混合物中に添加し、混合して顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて凝集体を破壊することを含む。さらなる側面において、約１０重量％〜４５重量％の精製水をその粉末混合物中に添加する。
【０１２０】
工程Ｃ−上記の工程Ｂにおいて製造された顆粒を１０％未満（例えば５％未満）のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供することを含む。
【０１２１】
工程Ｄ−工程Ｃからの乾燥顆粒を場合により製粉することを含む。
【０１２２】
工程Ｅ−場合により、工程Ｄからの製粉された顆粒をアルカリ発泡性賦形剤と混合することを含む。
【０１２３】
本発明のさらなる側面において、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、そのプロセス（湿式造粒プロセス）は以下の工程を含む：
ａ）式（Ｉ）を発泡剤、１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
ｂ）約１０重量％〜４５重量％の精製水および／または結合剤溶液を上記のａ）の粉末混合物中に添加し、混合してより大きい顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて大きい凝集体を破壊し；そして
ｃ）上記のｂ）において製造されたより大きい顆粒を１０％未満（例えば５％未満）のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供する。
【０１２４】
あるいは、本発明の別の側面において、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、そのプロセスは以下の工程を含む：
工程Ａ−式（Ｉ）を、場合により１種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、アルカリ発泡性賦形剤と混合する。さらなる側面において、工程Ａは１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）の存在下で、そして、場合により１種類以上の医薬的に許容できる成分の存在下で、実行される。さらにさらなる側面において、工程Ａは１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）の存在下で、そして場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤の存在下で、実行される。
【０１２５】
工程Ｂ−精製水および／または結合剤溶液を上記の工程Ａからの粉末混合物中に添加し、混合して顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて凝集体を破壊することを含む。典型的には、約１０重量％〜４５重量％の精製水および／または結合剤溶液がその粉末混合物中に添加される。
【０１２６】
工程Ｃ−上記の工程Ｂにおいて製造された顆粒を１０％未満（例えば５％未満）のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供することを含む。
【０１２７】
工程Ｄ−工程Ｃからの乾燥顆粒を製粉して製粉された顆粒を与えることを含む。
【０１２８】
工程Ｅ−工程Ｄからの製粉された顆粒を有効量のアルカリ発泡性賦形剤と混合することを含む。
【０１２９】
本発明のさらなる側面において、医薬組成物の調製のためのプロセスが提供され、そのプロセス（湿式造粒プロセス）は以下の工程を含む：
ａ）式（Ｉ）を１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
ｂ）約１０重量％〜４５重量％の精製水および／または結合剤溶液を上記のａ）の粉末混合物中に添加し、混合して顆粒を形成させ、場合によりフィルタースクリーンを通過させて凝集体を破壊し；
ｃ）上記のｂ）において製造された顆粒を１０％未満（例えば５％未満）のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて乾燥顆粒を提供し；
ｄ）ｃ）において製造された乾燥顆粒を製粉して製粉された顆粒を与え；そして
ｅ）ｄ）からの製粉された顆粒をアルカリ発泡性賦形剤と混合する。
【０１３０】
その方法の側面の別のものにおいて、この発明はさらにその乾燥顆粒を製粉することを含む。１側面において、その乾燥顆粒を、約９０重量パーセントが直径約２５μｍ〜約３５００μｍの粒径を有するように製粉する。
【０１３１】
さらに別の側面において、その乾燥製粉顆粒を従来の滑沢剤および／または代替の滑沢剤と混合し、次いで得られた医薬組成物を打錠する。従来の滑沢剤および代替の滑沢剤には、グリセリルジベヘネート、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカおよびタルクが含まれる。
【０１３２】
本発明のさらなる側面において、その代替の滑沢剤（例えばグリセリルジベヘネート）をその乾燥顆粒に製粉の前に添加することができ、次いで得られた医薬組成物を製粉し、次いで打錠する。
【０１３３】
別の側面において、この発明は、１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの式（Ｉ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒された製剤を提供する。
【０１３４】
本発明の別の側面において、その湿式造粒された製剤は１５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１３５】
さらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１３６】
さらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１３７】
本発明の別の側面において、その湿式造粒された製剤は約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１３８】
本発明の特定の側面において、その湿式造粒された製剤は２１．３３％±５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含有する。
【０１３９】
さらなる側面において、その湿式造粒された製剤は２０．２６％ｗ／ｗ〜２２．４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１４０】
本発明のさらにさらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１４１】
さらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１４２】
さらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１０％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１４３】
さらにさらなる側面において、その湿式造粒された製剤は１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１４４】
さらにさらなる側面において、その湿式造粒された製剤は約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１４５】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒された製剤が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗより多く４５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒された製剤が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％から２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒された製剤が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる側面において、約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）および約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒された製剤が提供される。
【０１４９】
本発明の別の側面において、その湿式造粒された製剤は式（Ｉ）、水、アルカリ発泡性賦形剤、追加の増量剤（複数でもよい）、結合剤（複数でもよい）および崩壊剤（複数でもよい）を含む。
【０１５０】
別の側面において、この発明はその湿式造粒された製剤を圧縮することにより形成された錠剤を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる側面において、上記で定義されたような医薬組成物の調製のためのさらなるプロセスが提供され、そのプロセスは上記の工程Ａの混合物をコンパクター（ｃｏｍｐａｃｔｏｒ）を通過させて乾燥顆粒を製造すること（工程Ｄ）を含む。
【０１５２】
本発明のさらなる側面において、医薬組成物の製造のためのプロセスが提供され、そのプロセス（ローラーコンパクション（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）プロセス）は以下の工程を含む：
（ａ）式（Ｉ）をアルカリ発泡性賦形剤、１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
（ｂ）上記の（ａ）の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
【０１５３】
その方法の側面の別のものにおいて、この発明はさらにその乾燥顆粒を製粉することを含む。１側面において、その乾燥顆粒を、約９０重量パーセントが直径約２５μｍ〜約３５００μｍの粒径を有するように製粉する。
【０１５４】
さらに別の側面において、その乾燥製粉顆粒を滑沢剤と混合し、次いで得られた医薬組成物を打錠する。適切な滑沢剤には、グリセリルジベヘネート、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカおよびタルクが含まれる。
【０１５５】
本発明のさらに別の側面において、医薬組成物の製造のためのプロセスが提供され、そのプロセス（ローラーコンパクションプロセス）は以下の工程を含む：
（ａ）式（Ｉ）をアルカリ発泡性賦形剤、１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
（ｂ）上記の（ａ）の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
【０１５６】
その方法の側面の別のものにおいて、この発明はさらにその乾燥顆粒を製粉することを含む。１側面において、その乾燥顆粒を、約９０重量パーセントが直径約２５μｍ〜約３５００μｍの粒径を有するように製粉する。
【０１５７】
本発明のさらに別の側面において、医薬組成物の製造のためのプロセスが提供され、そのプロセス（ローラーコンパクションプロセス）は以下の工程を含む：
（ａ）式（Ｉ）を任意にアルカリ発泡性賦形剤、１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
（ｂ）上記の（ａ）の混合物をコンパクターを通過させて乾燥顆粒を製造する。
【０１５８】
次いでその乾燥製粉顆粒をアルカリ発泡性賦形剤と混合する。
【０１５９】
さらに別の側面において、その乾燥製粉顆粒を滑沢剤と混合し、次いで得られた医薬組成物を打錠する。適切な滑沢剤には、グリセリルジベヘネート、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカおよびタルクが含まれる。
【０１６０】
本発明の代替の側面において、その滑沢剤（例えばグリセリルジベヘネート）をその乾燥顆粒に製粉の前に添加することができ、次いで得られた医薬組成物を製粉し、次いで打錠する。
【０１６１】
別の側面において、この発明は、１０％ｗ／ｗより多くの式（Ｉ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤を提供する。
【０１６２】
本発明の別の側面において、そのローラーコンパクション製剤は１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６３】
さらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６４】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６５】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６６】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６７】
本発明の別の側面において、そのローラーコンパクション製剤は約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１６８】
本発明の特定の側面において、そのローラーコンパクション製剤は２１．３３％±５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含有する。
【０１６９】
さらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は２０．２６％ｗ／ｗ〜２２．４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含有する。
【０１７０】
本発明のさらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１７１】
さらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１７２】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１０％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１７３】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１７４】
さらにさらなる側面において、そのローラーコンパクション製剤は約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１７５】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤が提供される。
【０１７６】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤が提供される。
【０１７７】
本発明の別の側面において、そのローラーコンパクション製剤は式（Ｉ）、アルカリ発泡性賦形剤、追加の増量剤（複数でもよい）、結合剤（複数でもよい）および崩壊剤（複数でもよい）を含む。
【０１７８】
別の側面において、この発明はそのローラーコンパクション製剤を圧縮することにより形成された錠剤を提供する。
【０１７９】
本発明のさらなる側面において、医薬組成物の製造のためのプロセスが提供され、そのプロセス（直接圧縮プロセス）は以下の工程を含む：
（ａ）式（Ｉ）をアルカリ発泡性賦形剤、１種類以上の追加の増量剤（例えばマンニトール）と、場合により１種類以上の結合剤および／または１種類以上の崩壊剤および／または１種類以上の滑沢剤および／または１種類以上の他の賦形剤の存在下で、ブレンドし；
（ｂ）上記の（ａ）の混合物を圧縮する。
【０１８０】
本発明の別の側面において、その直接圧縮製剤は式（Ｉ）、アルカリ発泡性賦形剤、追加の増量剤（複数でもよい）、結合剤（複数でもよい）、潤滑剤（複数でもよい）および崩壊剤（複数でもよい）を含む。
【０１８１】
別の側面において、この発明は上記の（ａ）の混合物を圧縮することにより直接形成された錠剤を提供する。
【０１８２】
別の側面において、この発明は、１０％ｗ／ｗより多くの式（Ｉ）および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡性賦形剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤を提供する。
【０１８３】
本発明の別の側面において、その直接圧縮製剤は１０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１８４】
さらなる側面において、その直接圧縮製剤は１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１８５】
さらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１８６】
さらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１８７】
本発明の別の側面において、その直接圧縮製剤は約２０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含む。
【０１８８】
本発明の特定の側面において、その直接圧縮製剤は２１．３３％±５％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含有する。
【０１８９】
さらなる側面において、その直接圧縮製剤は２０．２６％ｗ／ｗ〜２２．４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）を含有する。
【０１９０】
本発明のさらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１９１】
さらなる側面において、その直接圧縮製剤は１％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１９２】
さらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は１０％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１９３】
さらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１９４】
さらにさらなる側面において、その直接圧縮製剤は約２０％ｗ／ｗのアルカリ発泡性賦形剤を含む。
【０１９５】
本発明のさらなる側面において、１０％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１％ｗ／ｗから５０％ｗ／ｗまでの発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤が提供される。
【０１９６】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１０％ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗまでの発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤が提供される。
【０１９７】
本発明のさらなる側面において、１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの式（Ｉ）および１５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗまでの発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤が提供される。
【０１９８】
その医薬組成物および／または錠剤および／または湿式造粒製剤および／またはローラーコンパクション製剤および／または直接圧縮製剤は、さらに、そして場合により着色剤を、それがＦＤＡにより認可および認証されている限り含むことができる。例えば、典型的な着色料にはアルラレッド、アシッドフクシンＤ（ａｃｉｄ  ｆｕｓｃｈｉｎ  Ｄ）、ナフタレンレッドＢ（ｎａｐｔｈａｌｏｎｅ  ｒｅｄ  Ｂ）、フードオレンジ８、エオシンＹ、フロキシンＢ（ｐｈｙｌｏｘｉｎｅ  Ｂ）、エリスロシン、ナチュラルレッド４、カルミン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、二酸化チタン等が含まれる。
【０１９９】
甘味剤も甘味を作り出す、または付加するためにその医薬組成物および／または錠剤および／または湿式造粒製剤および／またはローラーコンパクション製剤および／または直接圧縮製剤に、またはその錠剤の外核（ｏｕｔｅｒ  ｃｏｒｅ）に添加することができる。糖質の増量剤および結合剤、例えばマンニトール、ラクトース等はこの効果を付加することができる。例えば、シクラメート類、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ(Mukherjee (1997) Food Chem. Toxicol. 35:1177-1179)、または同様のもの(Rolls (1991) Am. J. Clin. Nutr. 53:872-878)を用いることができる。糖類以外の甘味料は、その医薬組成物および／または錠剤（核錠および／またはコート）および／または湿式造粒製剤および／またはローラーコンパクション製剤および／または直接圧縮製剤の嵩体積（ｂｕｌｋ  ｖｏｌｕｍｅ）を低減し、その錠剤の物理特性に影響を及ぼさない利点を有する。
【０２００】
その医薬組成物および／または錠剤および／または湿式造粒製剤および／またはローラーコンパクション製剤および／または直接圧縮製剤は、さらに、そして場合により、従来のパンコーターを用いてコートすることができる。そのフィルムコートは、そのコーティング成分の水性懸濁液をその錠剤の核の上に噴霧することにより塗布することができる。
【０２０１】
定義
本明細書で用いられる際、用語“発泡性賦形剤”は、刺激に反応してガスを放出する（例えば酸性化の際の二酸化炭素の放出）あらゆる医薬的に許容できる物質を指す。発泡性賦形剤の例は炭酸塩、例えば金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは炭酸アルミニウム）または有機性炭酸塩（例えばグリシン炭酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ジメチルまたは炭酸エチレン）である。発泡性賦形剤のさらなる例は重炭酸塩、例えば金属重炭酸塩（例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）である。
【０２０２】
本明細書で用いられる際、用語“アルカリ”は水性系に添加された際にｐＨの上昇を誘導する物質を指す。用語”アルカリ賦形剤”は、アルカリであるあらゆる医薬的に許容できる物質、例えば無機塩基、例えばリン酸水素二ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを指す。
【０２０３】
アルカリ発泡性賦形剤は、発泡性活性およびアルカリ性の両方を有する医薬的に許容できる物質、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸ナトリウムである。疑義を避けるために記載すると、上記で言及されたアルカリ発泡性賦形剤のそれぞれは、本発明の別個の独立した側面を表す。本発明の１つの具体的な側面において、そのアルカリ発泡性賦形剤は金属炭酸塩または金属重炭酸塩から選択される。本発明の別の具体的な側面において、そのアルカリ発泡性賦形剤は炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または炭酸ナトリウムから選択される。本発明のさらなる具体的な側面において、そのアルカリ発泡性賦形剤は炭酸マグネシウムである。
【０２０４】
本明細書で用いられる際、用語“結合剤”は、有効医薬成分および不活性成分を粘着性の混合物中で一緒に保つために製剤に添加される医薬的に許容できる化合物または組成物を指す。直接コンパクションのために用いられる乾燥結合剤は、コンパクションの際にその粒子が塊になるように粘着力および接着力を示さなければならない。湿式造粒のために用いられる結合剤は親水性かつ水溶性であり、通常は水中で溶解させて湿った塊を形成させ、次いでそれを造粒する。適切な結合剤の例には、ポビドン、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０、ヒドロプロピル（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌ）セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が含まれるが、それらに限定されない。そのような結合剤はさらに水封鎖剤（ｗａｔｅｒ  ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）の役目を果たすことが可能である（例えばポビドン）。
【０２０５】
本明細書で用いられる際、用語“増量剤”は、嵩を増すために製剤に添加されるあらゆる医薬的に許容できる物質または組成物を指す。適切な増量剤には、マンニトール、ラクトース、微結晶セルロース、シリサイド化（ｓｉｌｉｆｉｅｄ）微結晶セルロースおよびリン酸二カルシウムが含まれるが、それらに限定されない。
【０２０６】
本明細書で用いられる際、用語“滑沢剤”は、表面摩擦を低減し、顆粒の表面を潤滑し、静電気が蓄積する（ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）傾向を低下させ、および／またはその顆粒の摩損度を低減させるあらゆる医薬的に許容できる剤を指す。従って、滑沢剤は抗凝集剤の役目を果たすことができる。従来の滑沢剤にはステアリン酸ならびに関連化合物、例えばステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。代替の滑沢剤には、グリセリルジベヘネート、コロイド状シリカ、タルク、他の水素添加植物油またはトリグリセリド類が含まれる。適切な代替の滑沢剤の例にはグリセリルジベヘネートが含まれるが、それに限定されない。
【０２０７】
本明細書で用いられる際、用語“崩壊剤”は、組成物に、それがばらばらになり（ｂｒｅａｋ  ａｐａｒｔ）（崩壊して）薬物を放出するのを助けるために添加される物質を指す。崩壊剤の例には、非糖質水溶性ポリマー、例えば架橋ポビドンが含まれるが、それらに限定されない。やはり用いることができる他の崩壊剤には例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が含まれる（例えばKhattab (1992) J. Pharm. Pharmacol. 45:687-691を参照）。
【０２０８】
用語“乾燥させること”および“乾燥させた”は、組成物の含水量を所望のレベルまで低下させるプロセスを指す。
【０２０９】
用語“圧縮すること”、“成型すること”および“プレスすること（ｐｒｅｓｓｉｎｇ）”は、製剤（粉末または顆粒）に、ダイス内で圧縮力をかけて錠剤を形成させるプロセスを指す。用語“圧縮錠”および“プレスされた錠剤”は、そのようなプロセスにより形成されたあらゆる錠剤を意味する。
【０２１０】
用語“薄膜形成”は、物質の錠剤パンチ（ｔａｂｌｅｔ  ｐｕｎｃｈ）の表面への接着を指す。十分な物質がパンチの表面上で積み上げる（ｂｕｉｌｄ）ことが可能になると、他の欠点の中でも、錠剤の重量が許容できる限界未満に低減し得る(Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004)。
【０２１１】
用語“錠剤”はその一般的な文脈において用いられ、組成物の混合物を、飲み込みまたはあらゆる体腔への適用に便利な形態で圧縮および／または成型することにより作製された固体組成物を指す。
【０２１２】
本明細書で用いられる際、“錠剤強度”は化合物Ｉの量に基づいて計算される。
【０２１３】
本明細書で用いられる際、“パーセント充填”は化合物Ｉの重量による百分率への参照により計算される。
【０２１４】
用語“低ｐＨ”は、５未満、例えば３未満、例えば０〜３の測定されたｐＨを指す。
【０２１５】
用語“十分なインビトロ溶解”は、米国薬局方（装置２）の一般的手順を用いて測定されるような、３７℃±０．５℃における適切な溶解媒体中での３０分以内の７０％以上のパーセント溶解を指す。
【０２１６】
用語“安定製剤”は、高められた温度および湿度、例えば４０℃および７５％相対湿度において４週間の貯蔵後に１０％未満、例えば５％未満、例えば０〜５％の吸水；および／または３％未満、例えば２．５％未満、例えば０〜２．５％の化学分解を示し；および／または十分なインビトロ溶解を示す製剤を指す。
【０２１７】
用語“製造可能性”は、製品を最小限の費用および最大限の信頼性で比較的容易に製造することができる程度を意味する。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
図の説明
【図１】図１は、１０種類の代替の錠剤製剤のｐＨ１．３の塩酸／塩化ナトリウム緩衝液を用いた溶解の百分率のプロットを示す。
【図２】図２は、さらなる１９種類の代替の錠剤製剤のｐＨ１．３の塩酸／塩化ナトリウム緩衝液を用いた溶解の百分率のプロットを示す。
【図３】図３は、滑沢剤の含有量が異なる５種類の代替の錠剤製剤のｐＨ６．８のリン酸緩衝液を用いた溶解の百分率のプロットを示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）、炭酸マグネシウムおよび滑沢剤が異なる１０種類の代替の錠剤製剤に関するｐＨ１．３の塩酸／塩化ナトリウム緩衝液を用いた溶解の百分率のプロットを示す。
【図５】図５は、式（Ｉ）、炭酸マグネシウムおよび滑沢剤が異なる１０種類の代替の錠剤製剤に関するｐＨ６．８のリン酸緩衝液を用いた溶解の百分率のプロットを示す。
【実施例】
【０２１９】
本発明は以下の実施例への参照によりさらに理解され、それは純粋に本発明を例示するものであることが意図されている。本発明はその例示される側面により範囲を限定されず、それは本発明の単一の側面の説明としてのみ意図されている。本明細書で記載される改変に加え、本発明の様々な改変は、前記の記載および付随する図から当業者には明らかになるであろう。そのような改変は添付された特許請求の範囲内に入る。
【０２２０】
下記の実施例において、ならびに出願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、その用語はそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
【０２２１】
ＡＰＩ  ＝  有効医薬成分
ＣＣＳ  ＝  クロスカルメロースナトリウム
ＣｒｏｓＰｏｖ  ＝  クロスポビドン
ＢＰ  ＝  英国薬局方２０１２
ＤＣＰＡ  ＝  リン酸二カルシウム（無水）
ＤＣＰＤ  ＝  リン酸二カルシウム（二水和物）
Ｇｌｙｄｂ  ＝  グリセリルジベヘネート
ＨＰＣ  ＝  ヒドロキシプロピルセルロース
Ｌ−ＨＰＣ  ＝  低置換ヒドロキシプロピルセルロース
ＬＯＤ  ＝  乾燥減量
Ｍａｇ  ｃａｒｂ  ＝  炭酸マグネシウム
ＭＣＣ  ＝  微結晶セルロース
ＭｇＳｔ  ＝  ステアリン酸マグネシウム
ｍｉｎ  ＝  分
ｍｌ  ＝  ミリリットル
ｎｍ  ＝  ナノメートル
ＪＰ  ＝  日本薬局方第１５版、英語版（日本薬局方協会）２００６
ＰｈＥｕｒ  ＝  欧州薬局方第６版（欧州評議会の医薬品の品質に関する取締役会）２００９
ｒｐｍ    ＝  毎分回転数
ＳＬＳ  ＝  ラウリル硫酸ナトリウム
ＳＳＦ  ＝  フマル酸ステアリルナトリウム
ＳＳＧ  ＝  デンプングリコール酸ナトリウム
ＵＳＰ／ＵＳＰ−ＮＦ  ＝  米国薬局方３１／国民医薬品集２６（米国薬局方協会）２００８
ＵＶ  ＝  紫外線
ｗ／ｗ  ＝  重量に関する重量
下記の表１は用いられる物質、薬局方収載の状況、グレードおよび供給業者を示す。
【０２２２】
【表１−１】
0006328138.tif 000004
【０２２３】
【表１−２】
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【０２２４】
【表１−３】
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【０２２５】
下記の表２は用いられる装置、モデルおよび供給業者を示す。
【０２２６】
【表２−１】
0006328138.tif 000007
【０２２７】
【表２−２】
0006328138.tif 000008
【０２２８】
実施例１：１０種類の代替の錠剤形態の溶解性能の評価
式（Ｉ）のレオロジーはある条件下で変化し得ることが分かっている。特に、式（Ｉ）は低ｐＨ下および高濃度において（両方の条件が同時に満たされる必要がある）結晶粉末から高度に粘性の物質へと変わり得る。理論上、これらの条件は、低ｐＨ溶解法（例えばｐＨ１．３）を用いるかまたは胃においてかのどちらかで錠剤マトリックスの微小環境において満たされるであろう。式（Ｉ）の比表面積は粘性の物質が形成された際に低減し、これは式（Ｉ）の低減した可溶化の速度と関係している。これは低ｐＨ法を用いる溶解の速度の低減として観察することができる。
【０２２９】
この基本的な理解に基づいて、レオロジー的変換を回避するための２つの仮説上の機序；第１に、式（Ｉ）が低ｐＨ環境において可溶化することを可能にしないこと（仮説Ｉ）；第２に、低ｐＨ環境における分散を回避することができない場合、式（Ｉ）をその変換が起き得る前に急速に分散させること（仮説ＩＩ）、が存在する。式（Ｉ）のより高い濃度は急速な分散の可能性を低減させるため、仮説ＩＩは錠剤マトリックス中の式（Ｉ）の濃度に依存している。
【０２３０】
１０種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知な方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成を表３において示す。
【０２３１】
【表３】
0006328138.tif 000009
【０２３２】
ラン１はフェーズ１臨床製剤と比較可能であり、陽性対照である。ラン２は、それが高濃度の式（Ｉ）を含有し、アルカリ化剤を有しないため、陰性対照である。ラン５は仮説Ｉを試験する（Ｎａ２ＨＰＯ４がアルカリ化剤である）。ラン７、９および１０は仮説ＩＩを試験する（アルカリ化剤を含まないが崩壊剤が異なる）。運転３、４、６および８は仮説ＩおよびＩＩの両方を試験する（それらは炭酸塩／重炭酸塩アルカリ化剤を含有し、それはｐＨ微小環境の上昇および酸性条件における二酸化炭素の遊離の両方を行い；二酸化炭素の遊離は式（Ｉ）を分散させるのを助けることができる）。
【０２３３】
式（Ｉ）および表１において記載された賦形剤（滑沢剤を除く）（総バッチサイズはおおよそ２５０ｇである）をミキサー−造粒機（Ｄｉｏｓｎａ、１リットルボウル、Ｐ１／６）に装填し、混合した。精製水をその粉末に添加し、さらに適切な湿った塊が形成されるまで混合した。得られた顆粒を流動層乾燥機（Ｖｅｃｔｏｒ，ＭＦＬ．０１）を６５℃の注入口空気温度で用いて、適切な含水量（≦２％  ｗ／ｗ  ＬＯＤ）まで乾燥させた。その乾燥した顆粒を適切な大きさの篩（１ｍｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３）を用いて製粉した。
【０２３４】
次いでＳＳＦをその顆粒に添加し（表４）、次いでそれを５５ｒｐｍで１０分間ブレンド（ＷＡＢ  ｔｕｒｂｕｌａ）した後、従来の打錠装置（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ３打錠機）を用いて圧縮して錠剤の核にした。
【０２３５】
【表４】
0006328138.tif 000010
【０２３６】
その組成物中のＳＳＦの濃度を、圧縮の間の実行可能な加工性を可能にするために運転２の後に増大させた。理論上、これは錠剤パンチおよびダイスへの物質の接着を低減させるであろう（Pharmaceutical Powder Compaction Technology、Goran AlderbornおよびChrister Nystromによる編集、Informa Healthcare、ニューヨーク、２００８）。しかし、滑沢剤のレベルの上昇は、その滑沢剤の疎水性の性質のため、典型的には溶解の速度も低減させる。
【０２３７】
さらなるプロセス条件を表５において示す。
【０２３８】
【表５】
0006328138.tif 000011
【０２３９】
攪拌翼（Ｉｍｐｅｌｌｏｒ）およびチョッパーの速度を、圧縮の間の実行可能な加工性を可能にするためにラン２の後に増大させた。理論上、これらのプロセス条件の増大は顆粒密度を増大させ(Powder Technology, 117, pp 3-39, 2001)、それは顆粒の流動を助け、パンチの薄膜形成を低減させる。しかし、顆粒密度の増大は典型的には溶解の速度も低減させる。
【０２４０】
同様に、添加する水の総量(Powder Technology, 88, pp 15-20, 1996)および造粒時間（顆粒の高密度化は速度過程である）の増大は顆粒密度も増大させ、従って溶解速度を低減させる蓋然性が高い。
【０２４１】
溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ１．３の塩酸および塩化ナトリウム緩衝溶液と共に３７℃±０．５℃で、５０ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により３３１ｎｍの波長で外部標準溶液に対して決定した。溶解プロフィールを図１において示し、溶解データを表６において示す。
【０２４２】
【表６】
0006328138.tif 000012
【０２４３】
実施例２：１０種類の代替の錠剤形態の錠剤パンチの薄膜形成の評価
１０種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例１において記載されている。
【０２４４】
錠剤パンチの表面への物質の付着（以下‘薄膜形成’と記載する）は周知の打錠プロセスの欠点である(Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004)。薄膜形成の程度をそれぞれの製剤に関して目視で評価し、表７において報告した。
【０２４５】
【表７】
0006328138.tif 000013
【０２４６】
実施例３：１０種類の代替の錠剤形態の錠剤の吸水の評価
１０種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤組成物のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例１において記載されている。
【０２４７】
吸水の程度をそれぞれの製剤に関して測定した（表８参照）。その錠剤を制御された環境（４０℃および７５％相対湿度）に１ヶ月間曝露した。
【０２４８】
【表８】
0006328138.tif 000014
【０２４９】
実施例４：さらなる１９種類の代替の錠剤形態の溶解性能の評価
ラン６（実施例１、２および３）を、他の組成物とは異なり、それがｐＨ１．３での溶解における顕著な改善（図１）、パンチの薄膜形成における改善（表７）および低い吸水（表８）を示したため、さらなる開発のために選択した。
【０２５０】
さらなる１９種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成は定性的にラン６に類似している。定量的な組成を表９において示す。
【０２５１】
【表９】
0006328138.tif 000015
【０２５２】
式（Ｉ）および表９において記載された賦形剤（総バッチサイズはおおよそ１．５ｋｇである）をミキサー−造粒機（Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ  １０）に装填し、混合した。精製水（表９において記載されているように、１５％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗまでの範囲）をその粉末に添加し、さらに適切な湿った塊が形成されるまで（おおよそ３分から１４分までの範囲）４２０ｒｐｍで混合した。得られた顆粒を流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）を８０℃の注入口空気温度で用いて適切な含水量（≦２％  ＬＯＤ）まで乾燥させた。その乾燥した顆粒を適切な大きさの篩（１．４ｍｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３）を用いて製粉した。次いでＳＳＦをその顆粒に添加し、次いでそれを２５ｒｐｍで５分間ブレンド（Ｃｏｐｌｅｙ，Ｍｏｂｉｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ  ７．５リットルドラム）した後、従来の打錠装置（Ｋｏｒｃｈ  ＸＬ１００）を用いて圧縮して錠剤の核にした。
【０２５３】
溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ１．３の塩酸および塩化ナトリウム緩衝溶液と共に３７℃±０．５℃で、５０ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により３３１ｎｍの波長で外部標準溶液に対して決定した。溶解プロフィールを図２において示し、溶解データを表１０において示す。
【０２５４】
【表１０】
0006328138.tif 000016
【０２５５】
実施例５：１６種類の代替の錠剤形態の化学的安定性の評価
１６種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスを表１１において記載する。
【０２５６】
【表１１】
0006328138.tif 000017
【０２５７】
式（Ｉ）および表１１において記載された賦形剤（滑沢剤を除く）（総バッチサイズはおおよそ５０ｇである）をミキサー−造粒機（Ｍｉ−Ｐｒｏ、５００ｍｌボウル）に装填し、混合した。精製水をその粉末に添加し（おおよそ１０ｍｌ／分）、さらに適切な湿った塊が形成されるまで混合した。得られた顆粒を流動層乾燥機（Ｖｅｃｔｏｒ，ＭＦｌ．０１）を用いて適切な含水量（≦２％  ｗ／ｗ  ＬＯＤ）まで乾燥させた。その乾燥した顆粒を適切な大きさの篩（１ｍｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３）を用いて製粉した。次いで滑沢剤をその顆粒に添加し、次いでそれを２４ｒｐｍで４分間ブレンド（ＷＡＢ  ｔｕｒｂｕｌａ）した後、従来の打錠装置（Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ３打錠機）を用いて圧縮して錠剤の核にした。
【０２５８】
総不純物を、有機性不純物および賦形剤からの式（Ｉ）の分離を確実にするように選択されたＬＣシステム上への調製した試料および標準溶液の注入により測定した。式（Ｉ）および有機性不純物によるクロマトグラフの応答を、ＵＶ検出器上で２４５ｎｍの波長で測定する。試料中に存在する式（Ｉ）による応答を標準の応答と比較し、その分析結果を計算した。有機性不純物のレベルを％ｗ／ｗとして計算した。同等の応答を式（Ｉ）および有機性不純物の間で仮定した。
【０２５９】
試料を制御された環境中で６０℃および８０％相対湿度において４週間保管した。分析後、ＳＳＦをそれらの組成中に含む試料は０．９９±０．３６％（平均±標準偏差％）を含有しており、ＭｇＳｔをそれらの組成中に含む試料は１．９３±１．３４％（平均±標準偏差％）を含有していた。
【０２６０】
実施例６：ＳＳＦ濃度を変動させた場合および代替の滑沢剤が含まれた場合の溶解性能の評価
完全な程度の放出は、実施例４において示した原型の製剤のそれぞれに関して、ｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液中では達成されなかった。滑沢剤の影響（ａｆｆｅｃｔ）を調べ、５種類の異なる原型の錠剤を当業者に周知の方法を用いて湿式造粒プロセスにより調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成を表１２において記載する。
【０２６１】
【表１２】
0006328138.tif 000018
【０２６２】
原型のバリアント１７および１８（均等な組成物）（実施例４（表９）において示した）からの製粉された滑沢剤を加えられていない顆粒を、関連するレベルの滑沢剤（表１２において示した）と組み合わせ、２５ｒｐｍで５分間ブレンド（ＷＡＢ  ｔｕｒｂｕｌａ）した後、従来の打錠装置（ＲＩＶＡ  ｍｉｎｉ−ｐｒｅｓｓ）を用いて圧縮して錠剤の核にした。溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液と共に３７℃±０．５℃で、７５ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０、４５および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により２９８ｎｍの波長で外部標準溶液に対して決定した。溶解の結果を図３において示し、溶解データを表１３において示す。
【０２６３】
【表１３】
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【０２６４】
実施例７：異なる滑沢剤を用いて調製された式（Ｉ）の錠剤の評価
３種類の異なる原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成（ある範囲の滑沢剤、すなわちＭｇＳｔ、ＳＳＦおよびＧｌｙｄｂが含まれる）を下記に記載する。
【０２６５】
その医薬組成物は以下の構成要素（％ｗ／ｗ）を含む：
【０２６６】
【表１４】
0006328138.tif 000020
【０２６７】
組成物Ａ、ＢおよびＣに関する製造プロセスはそれぞれ実施例５、実施例４および実施例６において示されている。
【０２６８】
錠剤溶解性能の評価を行った（表１４）。溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ６．８のリン酸緩衝溶液と共に３７℃±０．５℃で、５０ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により２９８ｎｍの波長で外部標準溶液に対して決定した。
【０２６９】
【表１５】
0006328138.tif 000021
【０２７０】
組成物Ｃを、他の組成物とは異なりそれが（ｉ）平均してＳＳＦより多くの不純物を与えたＭｇＳｔ（実施例５）を含有せず；（ｉｉ）含まれることが溶解放出の程度に影響（ａｆｆｅｃｔ）を及ぼし得るＳＳＦ（図３）を含有せず；そして（ｉｉｉ）生理的に関連するｐＨ範囲を通して許容できる溶解性能を示した（表１５）ため、さらなる研究のために選択した。
【０２７１】
【表１６】
0006328138.tif 000022
【０２７２】
実施例８：１０種類の代替の錠剤製剤の溶解性能の評価
１０種類の代替の原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成は定性的に組成物Ｃ（実施例７）に類似している。定量的な組成を表１６において示す。
【０２７３】
【表１７】
0006328138.tif 000023
【０２７４】
式（Ｉ）および表１６において記載された賦形剤（滑沢剤を除く）（総バッチサイズはおおよそ２５０ｇである）をミキサー−造粒機（Ｄｉｏｓｎａ、１リットルボウル、Ｐ１／６）に装填し、混合した。精製水をその粉末に添加し（おおよそ１０ｍｌ／分）、さらに適切な湿った塊が形成されるまで混合した。得られた顆粒を流動層乾燥機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １）を用いて適切な含水量（≦２％  ｗ／ｗ  ＬＯＤ）まで乾燥させた。その乾燥した顆粒を適切な大きさの篩（１．４ｍｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３）を用いて製粉した。次いで滑沢剤をその顆粒に添加し、次いでそれを５５ｒｐｍで１０分間ブレンド（ＷＡＢ  ｔｕｒｂｕｌａ）した。次いでその顆粒を従来の打錠装置（Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ（Ｗ．Ｉ．Ｐ）打錠機）を１００ＭＰａの標準化された圧力で用いて圧縮して錠剤の核にした（それぞれの核は８０ｍｇの式１に標準化された）。
【０２７５】
錠剤溶解性能の評価を行った（表１７および１８）。溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ６．８のホスフェート溶液ならびにｐＨ１．３の塩酸および塩化ナトリウム溶液の両方と共に３７℃±０．５℃で、５０ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により３１１ｎｍ（ｐＨ１．３の溶液に関して）または２９８ｎｍ（ｐＨ６．８の溶液に関して）の波長で外部標準溶液に対して決定した。溶解の結果を表１７／図４（ｐＨ１．３）および表１８／図５（ｐＨ６．８）において示した。
【０２７６】
【表１８】
0006328138.tif 000024
【０２７７】
【表１９】
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【０２７８】
実施例９：１０種類の代替の錠剤製剤の錠剤パンチの薄膜形成の評価
１０種類の代替の原型の錠剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒製剤から調製した。これらの錠剤のそれぞれの組成および製造プロセスは実施例８において記載されている。
【０２７９】
錠剤パンチの表面への物質の付着（以下‘薄膜形成’と記載する）は周知の打錠プロセスの欠点である(Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 93(2), 2004)。薄膜形成の程度をそれぞれの製剤に関して目視で評価し、表１９において報告した。
【０２８０】
【表２０】
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【０２８１】
３〜８％ｗ／ｗ  ｇｌｙｄｂを含む組成物に関してパンチの薄膜形成は観察されなかった。中程度〜重度のレベルのパンチの薄膜形成が１％ｗ／ｗ  ｇｌｙｄｂを含有する組成物に関して適用したプロセス条件下で観察された。
【０２８２】
実施例１１：代替の錠剤製剤の溶解の評価
１種類の代替の錠剤製剤を、当業者に周知の方法を用いて湿式造粒から調製した。その錠剤の核の組成物は定量的に組成物Ｃ（実施例７）に類似しており、錠剤の外観をさらに良くするためにフィルムコートを従来のフィルムコーティング法を用いて塗布した。その錠剤核製剤の定量的組成を表２０において示す。
【０２８３】
【表２１】
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【０２８４】
フィルムコートはＣｏｌｏｒｃｏｎにより供給されたコーティング賦形剤の専売の（ｐｒｏｐｒｉｅｔｙ）混合物であるＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｉｅｇｅを用いて塗布された。
【０２８５】
式（Ｉ）および表２０において記載された賦形剤（滑沢剤を除く）（総バッチサイズはおおよそ５ｋｇである）をミキサー−造粒機（Ｇｒａｌ  ２５）に装填し、混合した。精製水をその粉末に添加し（おおよそ１６６ｍｌ／分）、さらに適切な湿った塊が形成されるまで混合した。得られた顆粒を流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ  ５９Ｐ）を用いて適切な含水量（≦２％  ｗ／ｗ  ＬＯＤ）まで乾燥させた。その乾燥した顆粒を適切な大きさの篩（１．４ｍｍ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ３）を用いて製粉した。次いで滑沢剤をその顆粒に添加し、次いでそれを２５ｒｐｍで５分間ブレンド（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ、７．５Ｌ容器）した。次いでその顆粒を３７５ｍｇの目標圧縮重量を達成するために従来の打錠装置（Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ−Ｎｏｖａ打錠機）を用いて圧縮して錠剤の核にした。その錠剤の核を、従来のパンコーティング装置（Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  ＩＩ−Ｘ）を用いて３％ｗ／ｗの錠剤重量増加を達成するようにフィルムコートによりコートした。
【０２８６】
錠剤溶解性能の評価を行った（表２２）。溶解を米国薬局方の一般的手順に従って、装置２をｐＨ６．８のホスフェート溶液ならびにｐＨ１．３の塩酸および塩化ナトリウム溶液の両方と共に３７℃±０．５℃で、５０ｒｐｍの攪拌機速度で用いて決定した。１５、３０および６０分の時点で溶解媒体を取り出し、溶液中の式（Ｉ）の濃度をＵＶ分光法により３１１ｎｍ（ｐＨ１．３の溶液に関して）または２９８ｎｍ（ｐＨ６．８の溶液に関して）の波長で外部標準溶液に対して決定した。
【０２８７】
【表２２】
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本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］１０％ｗ／ｗより多い式（Ｉ）の化合物：
【化３】
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および満足なインビトロ溶解を提供するために十分である量のアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む医薬組成物。
［２］１５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］１５％〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含む、前記の［１］または［２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４］１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む、前記の［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］発泡剤が炭酸マグネシウムである、前記の［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］組成物が０．２５％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む、前記の［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］組成物が２．５％ｗ／ｗ〜３．５％ｗ／ｗの代替の滑沢剤を含む、前記の［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］代替の滑沢剤がグリセリルジベヘネートである、［７］および［８］に記載の医薬組成物。
［９］式（Ｉ）の化合物、水、アルカリ発泡剤、追加の増量剤（複数でもよい）、結合剤（複数でもよい）および崩壊剤（複数でもよい）を含む湿式造粒製剤。
［１０］１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む湿式造粒製剤。
［１１］１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含むローラーコンパクション製剤。
［１２］１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物および／またはその水和物、ならびに、１５％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗのアルカリ発泡剤を含み；そしてさらに１種類以上の医薬的に許容できる成分を含む直接圧縮製剤。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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