(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006404944.tif 000046
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第２のＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｙが、
−チアゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−ピリミジニル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、および
−チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｙが、
−チアゾール−５−イル、
−ピラゾール−４−イル、
−ピラゾール−５−イル、
−ピラゾール−１−イル、
−ピリド−４−イル、
−ピリド−３−イル、
−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−イミダゾール−１−イル、
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−チエン−３−イル、
−イソオキサゾール−５−イル、
−ピリミジン−５−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｙが、
−チアゾール−５−イル、
−ピラゾール−４−イル、
−ピラゾール−５−イル、
−ピラゾール−１−イル、
−ピリド−４−イル、
−ピリド−３−イル、
−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−イミダゾール−１−イル、
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−イソオキサゾール−５−イル、
−ピリミジン−５−イル、
−チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルおよびＨから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３−［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｃｉｓ３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；および
ｃｉｓ３−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
【化２】
0006404944.tif 000047
【化３】
0006404944.tif 000048
【化４】
0006404944.tif 000049
【化５】
0006404944.tif 000050
【化６】
0006404944.tif 000051
【化７】
0006404944.tif 000052
【化８】
0006404944.tif 000053
【化９】
0006404944.tif 000054
【化１０】
0006404944.tif 000055
【化１１】
0006404944.tif 000056
【化１２】
0006404944.tif 000057
【化１３】
0006404944.tif 000058
【化１４】
0006404944.tif 000059
から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
【請求項１２】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１５】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がん、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための医薬組成物であって、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬である新規なピラジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品、ならびにＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患および障害、特に、喘息におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イノシトール環の３’−ＯＨのリン酸化を触媒するファミリーの酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、代謝、生存、運動性、および細胞活性化を始めとする広範な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす（Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535）。こうした脂質キナーゼは、それらの構造およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ基質特異性に従って、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの３つの主要なクラスに分けられる（Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127）。最も広く理解されているクラスＩファミリーは、サブクラスＩＡおよびＩＢにさらに細分される。クラスＩＡ  ＰＩ３−キナーゼは、１つの８５ｋＤａの調節／アダプタータンパク質と、チロシンキナーゼ系において活性化される３つの１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）とからなるのに対し、クラスＩＢは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化される単一のｐ１１０γアイソフォーム（ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム）からなる。クラスＩＩ  ＰＩ３−キナーゼの３つのメンバー（Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γ）、およびクラスＩＩＩ  ＰＩ３キナーゼの単一のメンバー（Ｖｐｓ３４）は、それほど理解されていない。加えて、４種のＰＩ４−キナーゼ、ならびにＤＮＡ−ＰＫ、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、およびＡＴＲを始めとするいくつかのＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫまたはクラスＩＶと呼ばれる）も存在し、これらはすべて、似通った触媒ドメインを有する（Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883）。
【０００３】
白血球活性化、白血球走化性、および肥満細胞分解などの過程におけるＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの重要な役割が示され、その結果、自己免疫性および炎症性障害の治療について、このターゲットへの関心が生まれた（Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196、Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240、Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451、Rommel et al, Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191、Cushing et al J. Med. Chem., 2012, 55, p8559、Bergamini et al, Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576）。詳細には、数多くの刊行物が、喘息の治療について、ＰＩ３キナーゼγアイソフォーム阻害薬の潜在的な有用性を提唱している（たとえば、Thomas et al, Immunology, 2008, 126, p413、Jiang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305、Takeda et al, Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95）。ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害を、潜在的な治療上の価値を有するとして、がん（Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693、Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, p715、Xie et al, Biochem.  Pharm., 2013, 85, p1454、Subramaniam et al, Cancer Cell, 2012, 21, p459）、糖尿病（Kobayashi et al, Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753、Azzi et al, Diabetes, 2012, 61, p1509）、心血管疾患（Fougerat et al, Clin. Sci., 2009, 116, p791、Fougerat et al, Circulation, 2008, 117, p1310、Chang et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077、Fougerat et al, Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643）、肥満（Becattini et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854）、アルツハイマー病（Passos et al, Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493）、および膵炎（Lupia et al, Am. J. Path, 2004, 165, p2003）などの他の数多くの適応症と関連付けている報告も存在する。薬物ターゲットとしてのＰＩ３−キナーゼアイソフォームの最近の総説は、Blajecka et al, Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081に示されている。
【０００４】
国際公開第２００９／１１５５１７号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジンおよびピリジン誘導体を記載している。
【０００５】
国際公開第２００９／０１３３４８号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン誘導体を記載している。
【０００６】
国際公開第２００３／０９３２９７号パンフレット（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）は、タンパク質キナーゼモジュレーターおよびこのようなモジュレーターの使用方法を記載している。
【０００７】
Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム阻害薬を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの強力な選択的阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施形態１では、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化１】
0006404944.tif 000002
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。
【００１２】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１３】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書で定義するとおりである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。アルキルに関して特定の構造を指定しない限り、プロポキシ、ブトキシなどの用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を含み、たとえば、プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む。
【００１４】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」とは、Ｃ１〜４アルキルが、本明細書で定義するとおりであり、１つまたは複数のハロゲン基で置換されている、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基、たとえば、−Ｏ−ＣＦ３を指す。
【００１５】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表し、たとえば、ハロゲンがフッ素である場合では、ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
【００１６】
本明細書で使用する「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子の単環式飽和炭化水素環を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正される。
【００１７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。
【００１８】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基で置換されている直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素がヒドロキシで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１９】
「Ｃ３〜６ヘテロシクリル環」とは、酸素および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の３〜６員脂肪族環系を指す。このような環系の適切な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、またはオキサゾリニルが挙げられる。
【００２０】
「５〜６員ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環系を指す。この場合における５員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、またはピラゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。
【００２１】
「オキソ」とは、＝Ｏを指す。
【００２２】
本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および同様の用語は、本明細書で別段指摘しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈される。
【００２３】
本明細書で使用する用語「治療」とは、対症的および予防的両方の治療、特に対症的治療を指す。
【００２４】
本発明の種々の実施形態を本明細書において述べる。各実施形態で明示する特色を、明示される他の特色と組み合わせて、さらなる実施形態を設けてもよいことは容認される。
【００２５】
本発明の実施形態２では、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｅが、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに縮合しており、前記第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙが、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００２６】
本発明の実施形態３では、ＥはＣＲＥであり、ＲＥはＨである、実施形態１または２に記載の化合物または塩が提供される。
【００２７】
本発明の実施形態４では、Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルおよびＨから選択される、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００２８】
本発明の実施形態５では、Ｒ１が、メチルおよびＨ、特にメチルから選択される、実施形態４に記載の化合物または塩が提供される。
【００２９】
本発明の実施形態６では、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３０】
本発明の実施形態７では、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、およびメチル、特にＨおよびフルオロ、より特段にはＨから選択される、実施形態６に記載の化合物または塩が提供される。
【００３１】
本発明の実施形態８では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第２のＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、および
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、このＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、
実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３２】
本発明の実施形態９では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３３】
本発明の実施形態１０では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、実施形態９に記載の化合物または塩が提供される。
【００３４】
本発明の実施形態１１では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−；
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル−；
２，２−ジフルオロエチル−；
３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル；および
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−
から選択される、実施形態９に記載の化合物または塩が提供される。
【００３５】
本発明の実施形態１２では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；および
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−
から選択される、実施形態１１に記載の化合物または塩が提供される。
【００３６】
本発明の実施形態１３では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３７】
本発明の実施形態１４では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシから選択される、実施形態１３に記載の化合物または塩が提供される。
【００３８】
本発明の実施形態１５では、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−である、実施形態１４に記載の化合物または塩が提供される。
【００３９】
本発明の実施形態１６では、Ｒ３が、−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００４０】
本発明の実施形態１７では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロヘキシル、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロブチル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロプロピルから選択され、前記シクロヘキシル、シクロブチル、およびシクロプロピルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態１６に記載の化合物または塩が提供される。
【００４１】
本発明の実施形態１８では、Ｒ３が、
４−ヒドロキシシクロヘキシル−；
３−ヒドロキシシクロブチル−メチル−；
１−ヒドロキシシクロブチル−メチル−；
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル；および
１−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態１７に記載の化合物または塩が提供される。
【００４２】
本発明の実施形態１９では、Ｒ３が、
４−ヒドロキシシクロヘキシル−、および
３−ヒドロキシシクロブチル−メチル−
から選択される、実施形態１７に記載の化合物または塩が提供される。
【００４３】
本発明の実施形態２０では、Ｒ３が、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合している−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００４４】
本発明の実施形態２１では、Ｒ３が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、スピロ［３．４］オクタン−６−イル、スピロ［４．４］ノナン−２−イル、およびスピロ［３．４］ウンデカン−３−イルから選択される、実施形態２０に記載の化合物または塩が提供される。
【００４５】
本発明の実施形態２２では、Ｒ３が、６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである、実施形態２１に記載の化合物または塩が提供される。
【００４６】
本発明の実施形態２３では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
または−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルもしくは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００４７】
本発明の実施形態２４では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−オキセタニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ピロリジニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロピラニルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態２３に記載の化合物または塩が提供される。
【００４８】
本発明の実施形態２５では、Ｒ３が、
−  （１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、
−  （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
−  （３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、
−  （３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、
−  （４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン）メチル、
−  （３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）メチル、および
−  （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル
から選択される、実施形態２４に記載の化合物または塩が提供される。
【００４９】
本発明の実施形態２６では、Ｒ４がＨまたはメチルである、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５０】
本発明の実施形態２７では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、このヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５１】
本発明の実施形態２８では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを形成しており、これらは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態２７に記載の化合物または塩が提供される。
【００５２】
本発明の実施形態２９では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
−  ３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル、
−  ３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、または
−  １−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−イル
を形成している、実施形態２８に記載の化合物または塩が提供される。
【００５３】
本発明の実施形態３０では、Ｙが、
−  チアゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、
−  トリアゾリル、
−  イミダゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  ピリミジニル、
−  イソオキサゾリル、
−  オキサゾリル、および
−  チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５４】
本発明の実施形態３１では、Ｙが、
−  チアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  イミダゾール−１−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  オキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５５】
本発明の実施形態３２では、Ｙが、
−  チアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  イミダゾール−１−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  オキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態３１に記載の化合物または塩が提供される。
【００５６】
本発明の実施形態３３では、Ｙが、
−  ５−モルホリン−４−イルメチル−チエン−３−イル、
−  ３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、
−  ２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、
−  ２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、
−  ２−メチルチアゾール−５−イル、
−  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
−  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １Ｈ−ピラゾール−１−イル、
−  ３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
−  １Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
−  ２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル、
−  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチル−オキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ２−メチル−ピリド−４−イル、
−  ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチルチアゾール−４−イル、
−  ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
−  １−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、
−  ３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ３−メチルイソオキサゾール−５−イル
−  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ４−メトキシピリジン−３−イル、
−  ピラゾール−３−イル、
−  ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、および
−  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
から選択される、実施形態３０に記載の化合物または塩が提供される。
【００５７】
本発明の実施形態３４では、Ｙが、
−  チアゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  イソオキサゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、および
−  トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５８】
本発明の実施形態３５では、Ｙが、
−  チアゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  オキサジアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態３４に記載の化合物または塩が提供される。
【００５９】
本発明の実施形態３６では、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３−［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｃｉｓ３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｔｒａｎｓ  Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｃｉｓ３−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６０】
本発明の実施形態３７では、医療において使用するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６１】
本発明の実施形態３８では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００６２】
本発明の実施形態３９では、炎症性、閉塞性、またはアレルギー性の状態の治療において使用するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００６３】
本発明の実施形態４０では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００６４】
本発明の実施形態４１では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息の治療において使用するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００６５】
本発明の実施形態４２では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６６】
本発明の実施形態４３では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６７】
本発明の実施形態４４では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６８】
本発明の実施形態４５では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００６９】
本発明の実施形態４６では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００７０】
本発明の実施形態４７では、呼吸器疾患、詳細には、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療するための、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【００７１】
本発明の実施形態４８では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００７２】
本発明の実施形態４９では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
本発明の実施形態５０では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の実施形態５１では、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００７５】
本発明の実施形態５２では、治療有効量の実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【００７６】
本発明の実施形態５３では、第２の活性薬剤が、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬から選択される、実施形態５２に記載の組合せ医薬が提供される。
【００７７】
別の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の部において列挙するものである。
【００７８】
用語「本発明の化合物」とは、実施形態１〜３６のいずれか１つにおいて規定したとおりの化合物を指す。
【００７９】
実施形態１〜３６で規定したとおりの化合物は、以下の一般合成経路によって合成することができ、一般合成経路の具体例を実施例においてより詳細に述べる。
【００８０】
【化２】
0006404944.tif 000003
式中、Ａｒ’は、
【００８１】
【化３】
0006404944.tif 000004
を指し、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンである。
【００８２】
Ａ１とＡ２の間の反応は、ＤＭＥやＭｅＣＮなどの適切な溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒を使用して実施する。反応は通常、炭酸ナトリウムやｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなどの塩基を含み、還流温度などの高温で実施することができる。
【００８３】
上記スキームに代わるものとして、Ａ１を、触媒存在下で適切なホウ素化合物と反応させて、Ａ１のボロン酸／ボロン酸無水物誘導体を形成し、次いで、Ａｒ’−Ｂｒ（ＩＶ）と反応させて、２ステップ手順で式Ｉの化合物を形成することができる。
【００８４】
【化４】
0006404944.tif 000005
式中、Ａｒ’は、
【００８５】
【化５】
0006404944.tif 000006
を指し、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンである。
【００８６】
化合物ＶとＶＩの間の反応は、ＤＭＥやＭｅＣＮなどの適切な溶媒中でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒を使用して実施する。反応は通常、炭酸ナトリウムやＫＯＡｃなどの塩基を含み、還流温度などの高温で実施することができる。
【００８７】
【化６】
0006404944.tif 000007
式中、Ａｒ’は、
【００８８】
【化７】
0006404944.tif 000008
を指し、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンである。これは、両方にとって典型的な条件、たとえばＰｄ触媒を使用する、２ステップ、ワンポットの、ホウ素化に続く鈴木反応である。
【００８９】
【化８】
0006404944.tif 000009
式中、Ａｒ’は、
【００９０】
【化９】
0006404944.tif 000010
を指し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンであり、Ａは、本明細書で規定するとおりの５〜６員ヘテロアリールである。
【００９１】
反応は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの適切な溶媒中にて、アミン、またはアルカリ金属の水素化物もしくは炭酸塩、たとえばＮａＨもしくはＣｓＣＯ３などの適切な塩基の存在下、場合によりＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの存在下、通常は１５０℃までの高温で実施する。
【００９２】
【化１０】
0006404944.tif 000011
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１で規定したとおりであり、Ｊは、ブロモまたは
【００９３】
【化１１】
0006404944.tif 000012
である。
【００９４】
式Ｉ’’の化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ピリジン、またはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中にて、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、０℃〜室温の間などの適切な温度で、ＶＩＩＩをアミンＩＸと反応させることにより調製できる。
【００９５】
式ＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。式ＩＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または式ＩＶの化合物から、当業者によく知られている標準の条件（実験の「ボロン酸エステル」を参照のこと）を使用して調製することができる。式Ｖの化合物は、典型的な鈴木反応条件下で式ＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることにより調製してもよいし（スキーム６を参照のこと）、または典型的な鈴木反応条件下で式ＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させた後、ハロゲン化することにより調製してもよい（スキーム７を参照のこと）。
【００９６】
【化１２】
0006404944.tif 000013
【００９７】
【化１３】
0006404944.tif 000014
【００９８】
式ＶＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または次のスキーム８に従って調製することができる。
【００９９】
【化１４】
0006404944.tif 000015
【０１００】
本発明はさらに、そのいずれかの段階で取得可能な中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステップを実施する、または反応条件下において出発材料をその場で形成させる、または反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用する、本方法のいずれかの変形形態を含む。
【０１０１】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って、相互に変換することもできる。
【０１０２】
この文面の範囲内では、文脈から別段指摘されない限り、本発明の化合物の所望されるある特定の最終生成物の構成要素でない、容易に除去可能な基だけを「保護基」と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応については、たとえば、J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”; Volume 3 (editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、たとえば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または別法として（たとえば酵素的切断による）生理学的条件下で、容易に（すなわち、所望の第２の反応が存在しなくても）除去できることである。
【０１０３】
塩を形成する基を少なくとも１つ有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている要領で調製することができる。たとえば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、たとえば、化合物を、金属化合物、たとえば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの、対応する水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量またはわずかにだけ過剰の塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、たとえば、化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することにより、従来通りに取得される。酸付加塩などの塩を、たとえば弱塩基を用い、またはイオン交換体で処理して等電点に中和することにより、酸性と塩基性の塩形成基、たとえば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含有する、本発明の化合物の分子内塩（internal salt）を形成することもできる。
【０１０４】
塩は、当業者に知られている方法に従って、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、たとえば適切な酸での処理によって、酸付加塩は、たとえば適切な塩基性剤での処理によって変換することができる。
【０１０５】
本発明に従って取得されうる異性体の混合物は、当業者に知られている要領で、個々の異性体に分離することができ、ジアステレオ異性体は、たとえば、多相性溶媒混合物への分配、再結晶、および／または、たとえばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離によって、またはたとえば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を生成し、そのようにして取得可能なジアステレオ異性体の混合物を、たとえば、分別結晶によって、または光学活性のあるカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより分離できる。
【０１０６】
中間体および最終生成物は、たとえばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する標準の方法に従って、後処理および／または精製することができる。
【０１０７】
以下の事項は、一般に、上文および下文において言及するすべての方法に当てはまる。上で言及した方法ステップはすべて、たとえば、使用する試薬に対して不活性であり、そうした試薬を溶解する溶媒または希釈剤を含めた溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的にその存在下、触媒、縮合剤、または中和剤、たとえば、たとえばＨ＋形態の陽イオン交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に応じて、低温、常温、または高温で、たとえば、たとえばおよそ−８０℃〜およそ１５０℃を含めた約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧下または密閉容器中で、適宜、圧力下で、かつ／または不活性雰囲気中、たとえば、アルゴンまたは窒素雰囲気中で、詳細に言及したものを含めて、当業者に知られている反応条件下で実施することができる。形成した異性体の混合物は、反応のすべての段階で、たとえば、「追加方法ステップ」で記載する方法と似たようにして、個々の異性体、たとえば、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体に、または所望のいずれかの異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体のラセミ体もしくは混合物に分離することができる。
【０１０８】
特定のいずれかの反応に適する溶媒の選択肢になる溶媒としては、方法の記述において別段指摘しない限り、詳細に言及された溶媒、または、たとえば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステルなどのエステル、たとえば酢酸エチル；エーテル、たとえば、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテルもしくはテトラヒドロフランやジオキサンなどの環状エーテル；ベンゼンやトルエンなどの液体芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；塩化メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの酸アミド；ヘテロ環式窒素塩基などの塩基、たとえばピリジンやＮ−メチルピロリジン−２−オン；低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸；環状、直鎖状、もしくは分枝状炭化水素、たとえば、シクロヘキサン、ヘキサン、イソペンタン、メチルシクロヘキサン（methycyclohexane）、またはこれら溶媒の混合物、たとえば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物は、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による後処理においても使用することができる。
【０１０９】
その塩を含めた本発明の化合物は、水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶が、たとえば、結晶化に使用された溶媒を含む場合もある。異なる結晶質形態が存在する場合もある。
【０１１０】
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として取得可能な化合物を出発材料として使用し、残りの方法ステップを実施する形態、または出発材料を反応条件下で形成し、もしくは誘導体の形態、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で使用する形態、または本発明に記載の方法によって取得可能な化合物を方法条件下で生成し、その場でさらに処理する形態の方法に関する。
【０１１１】
本発明の化合物の合成に利用するすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販品として入手可能であるか、または当業者に知られている有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
【０１１２】
用語「光学異性体」または「立体異性体」とは、所与の本発明の化合物について存在しうる種々の立体異性体立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合する場合があることは理解される。用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、重ね合わすことのできない鏡像同士である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、鏡像同士でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓ系に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定することができる。絶対立体配置が不明である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学について（Ｒ）−または（Ｓ）−と定めることのできる他の立体異性体型を生じさせる場合がある。
【０１１３】
出発材料および手順の選択次第で、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の１つの形態で、またはその混合物として、たとえば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する場合がある。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めた、可能性のあるこのようなすべての立体異性体を含むということになる。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置になることがある。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有する場合がある。すべての互変異性体型も含めるものとする。
【０１１４】
得られるいずれかの異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【０１１５】
最終生成物または中間体の、得られるいずれかのラセミ体は、公知の方法によって、たとえば、光学活性のある酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性のある酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。詳細には、塩基性部分をそのように用いて、たとえば、光学活性のある酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸に対して形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、たとえば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【０１１６】
さらに、その塩を含めた本発明の化合物は、その水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶化に使用された他の溶媒を含む場合もある。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含める）と、本質的または意図的に溶媒和物を形成する場合があり、したがって、本発明は、溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含める）の１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であることがわかっている、医薬品業界で一般に使用される溶媒分子、たとえば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。その塩、水和物、および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的または意図的に多形体を形成する場合もある。
【０１１７】
本明細書で使用するとき、用語「塩（複数可）」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、通常は生物学的にまたは他の点でも望ましい、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれらに似た基が存在するために、酸および／または塩基の塩を形成しうる。
【０１１８】
薬学的に許容される酸付加塩、たとえば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【０１１９】
塩を誘導することのできる無機酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０１２０】
塩を誘導することのできる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
【０１２１】
塩を誘導することのできる無機塩基としては、たとえば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１２２】
塩を誘導することのできる有機塩基としては、たとえば、第一級、第二級、および第三級アミン、自然発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【０１２３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させる、または遊離塩基形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は通常、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合では、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水性媒質の使用が望ましい。その他の適切な塩の一覧は、たとえば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見ることができる。
【０１２４】
本明細書で示す式は、本発明の化合物の非標識の形態に加えて、同位体標識された形態をも表すものとする。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で示す式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、同位体標識された種々の本発明の化合物を含み、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの、または２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が組み込まれているものが存在する。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動力学研究（たとえば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、検出もしくは画像技術、たとえば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）や単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆで標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
【０１２５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換によって、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、投与必要量の低減、または治療指数の向上がもたらされる場合もある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることは理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定めることができる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示する場合、このような化合物は、示された各重水素原子についての同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（示された各重水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）である。
【０１２６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
【０１２７】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして働きうる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成しうる場合がある。こうした共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、本発明の化合物を、結晶化条件下、共結晶形成剤と、一緒に粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または溶液中で接触させ、その結果形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１２８】
本発明の化合物は、本明細書で示すとおりのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において示されるように、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームを選択的に阻害する。
【０１２９】
したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する状態、特に炎症性またはアレルギー性の状態の治療において有用となりうる。
【０１３０】
本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の治療において有用であり、たとえば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再構築、または疾患進行の緩和をもたらす。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業喘息、および細菌感染後に誘発される喘息を含めて、どんな種類または起源の喘息も含まれる。喘息の治療はまた、たとえば、主要な医学的関心事であり、現在では初発または初期相喘息患者として確認されることの多い確立された患者部類である、喘鳴症状を示し、「喘鳴乳幼児」と診断されているまたは診断可能である４才または５才未満の対象の、包括的な治療であると理解される（便宜上、この特定の喘息状態を「喘鳴乳幼児症候群」と呼ぶ）。
【０１３１】
喘息の治療における予防的有効性は、症候性発作、たとえば急性喘息発作もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低減、肺機能の向上、または気道過敏性の改善によって明らかになる。この予防的有効性は、他の対症療法、すなわち、症候性発作のための、またはそれを発症時に抑えるもしくは止めることを目的とした療法、たとえば、抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の必要が減ることにより、さらに明らかとなりうる。喘息における予防的利益は、特に、「朝の症状悪化」に陥りがちな対象において明白となりうる。「朝の症状悪化」とは、かなりのパーセンテージの喘息患者によくあり、たとえば、午前４時〜６時頃の間、すなわち、通常は以前に投与された対症喘息療法から実質的に離れた時期の喘息発作を特徴とする、広く認められている喘息症候群である。
【０１３２】
本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含めた慢性閉塞性肺性、気道、または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、またはＣＯＬＤ）、肺気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、たとえば、急性、アラキジン性、カタル性、クループ性、慢性、または衰弱性気管支炎を含めて、どんな種類または起源の気管支炎の治療にも適用可能である。本発明が適用可能である別の炎症性または閉塞性気道疾患としては、たとえば、アルミニウム症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、および綿肺症を含めて、どんな種類または起源であろうと、塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞を伴うことが多く、粉塵を繰り返し吸い込むことで誘発される、一般には職業上の炎症性の肺疾患）が挙げられる。
【０１３３】
特に好酸球活性化の阻害に関して、その抗炎症活性を考えると、本発明の化合物は、好酸球関連障害、たとえば、気道および／または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含めた、好酸球増加症、特に、気道好酸球関連障害（たとえば、肺組織の病的な好酸球浸潤を伴う）、ならびに、たとえば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）外寄生（局所的好酸球増加症を含める）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含める）、好酸球性肉芽腫の結果として起こるまたはこれらに付随する気道好酸球関連障害、および薬物反応によって誘発される、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の治療においても有用である。
【０１３４】
本発明の化合物は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、たとえば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の治療においても有用である。
【０１３５】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、特に、炎症性の成分をもつ疾患または状態の治療、たとえば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春期結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含めた、鼻を冒す疾患、ならびに、自己免疫性血液疾患（たとえば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症（Wegener granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群（Steven-Johnson syndrome）、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば、潰瘍性大腸炎やクローン病）、内分泌性眼症（endocrine opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、リーシュマニア症、原発性胆汁性肝硬変（primary billiary cirrhosis）、（前部および後部）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および（たとえば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ（minal change nephropathy）を始めとするネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）糸球体腎炎を含めた、自己免疫反応の関与が示唆され、または自己免疫性の成分もしくは病因を有する炎症性疾患の治療にも使用することができる。
【０１３６】
本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、血栓症、高血圧、心臓虚血、および膵炎（Nature review Nov 2006 Vol 5）、溶血性貧血、再生不良性貧血、および真性赤血球性貧血（国際公開第２００６／０４０３１８号パンフレット）を含めた貧血、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、Ｉ型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症や高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする状態の治療が挙げられる。
【０１３７】
本発明の薬剤は、（急性および慢性）うっ血性心不全などの心不全、心臓収縮性の障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、および他の種類の有害な心臓機能不全および再構築を含めた左心室機能不全の治療または予防において有用となりうる。
【０１３８】
本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、Ｉ型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症や高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする状態が挙げられる。
【０１３９】
本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。
【０１４０】
炎症性の状態、たとえば、炎症性気道疾患の抑制における本発明の薬剤の有効性は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルにおいて、たとえば、Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57、Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939、Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931、およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のとおりに、実証することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、特に、上で言及したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬などの他の原薬と組み合わせて使用するための、たとえば、こうした薬物の治療活性の増強剤として、またはこうした薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段としての併用療法薬としても有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物の中で他の原薬と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。したがって、本発明は、前述のとおりの本発明の薬物の、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬との併用であって、前記本発明の薬剤と前記原薬が同じまたは異なる医薬組成物中にある、併用を含む。
【０１４２】
ＰＩ３−キナーゼ阻害薬の抗炎症薬との有用な組合せは、ケモカイン受容体、たとえば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の拮抗薬、特にＣＣＲ−５拮抗薬、たとえば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの拮抗薬であるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ；武田の拮抗薬、たとえば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）；ならびにＵＳＰ６，１６６，０３７（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号パンフレット（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８７３号パンフレットに記載のＣＣＲ−５拮抗薬との組合せである。
【０１４３】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、たとえば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、または国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／７２５９２号パンフレット、国際公開第０４／３９８２７号パンフレット、および国際公開第０４／６６９２０号パンフレットに記載のステロイド；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体作動薬、たとえば、ＤＥ１０２６１８７４、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／８６２９４号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０４／０５２２９号パンフレット、国際公開第０４／１８４２９号パンフレット、国際公開第０４／１９９３５号パンフレット、および国際公開第０４／２６２４８号パンフレットに記載のもの；ＬＴＤ４拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害薬、たとえば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレット、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国際公開第０４／０４５６０７号パンフレット、および国際公開第０４／０３７８０５号パンフレットに記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬、たとえば、国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載のもの；ならびにβ２アドレノセプター作動薬、たとえば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、特に、ホルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、ならびに参照により本明細書に援用される国際公開第００７５１１４号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に、インダカテロールに相当する式：
【０１４４】
【化１５】
0006404944.tif 000016
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、またＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、国際公開第９３／１８００７号パンフレット、国際公開第９９／６４０３５号パンフレット、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット、国際公開第０１／８３４６２号パンフレット、国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／４２１６０号パンフレット、国際公開第０３／４２１６４号パンフレット、国際公開第０３／７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／９１２０４号パンフレット、国際公開第０３／９９７６４号パンフレット、国際公開第０４／１６５７８号パンフレット、国際公開第０４／２２５４７号パンフレット、国際公開第０４／３２９２１号パンフレット、国際公開第０４／３３４１２号パンフレット、国際公開第０４／３７７６８号パンフレット、国際公開第０４／３７７７３号パンフレット、国際公開第０４／３７８０７号パンフレット、国際公開第０４／３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／３９７６６号パンフレット、国際公開第０４／４５６１８号パンフレット、国際公開第０４／４６０８３号パンフレット、国際公開第０４／８０９６４号パンフレット、国際公開第０４／１０８７６５号パンフレット、および国際公開第０４／１０８６７６号パンフレットの化合物が挙げられる。
【０１４５】
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートに加えて、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３，７１４，３５７、ＵＳＰ５，１７１，７４４、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／３３４９５号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２２号パンフレット、および国際公開第０４／０５２８５号パンフレットに記載のものも挙げられる。
【０１４６】
適切な二相性抗炎症および気管支拡張薬としては、二相性β２アドレノセプター作動薬／ムスカリン拮抗薬、たとえば、ＵＳＰ２００４／０１６７１６７、国際公開第０４／７４２４６号パンフレット、および国際公開第０４／７４８１２号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０１４７】
適切な抗ヒスタミン原薬としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットに記載のものが挙げられる。Ｐｉ３キナーゼ阻害薬、たとえば、本発明のそうした化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、たとえば、バルサルタン（アンジオテンシン受容体遮断薬）と組み合わせ、バルサルタン単独の投与より大きな治療効果を実現することができる。併用投与計画によって、心臓、腎臓、および脳の末端臓器損傷の進行速度も、驚くほど減速する。併用によって、（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期性、または他の続発性のタイプの高血圧のいずれにせよ）降圧効果の増強および脈圧の低下が誘発される。併用は、上心室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、または有害な血管再構築の治療においても有効である。さらに、併用は、心筋梗塞およびその続発症の治療および予防において有益であり、アテローム性動脈硬化症、（安定または不安定のいずれにせよ）アンギナ、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知機能障害、および卒中の治療において有用であることが示される場合もある。その上、併用療法によって内皮機能が向上することにより、心不全、狭心症、糖尿病などの、正常な内皮機能が崩壊している疾患において恩恵が得られる。さらにまた、併用は、原発性および続発性肺高血圧、腎不全状態、たとえば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、また腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の治療または予防、他の血管障害、たとえば、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害（アルツハイマー病など）、緑内障、卒中の管理に使用することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、たとえば移植におけるリンパ球相互作用を媒介とする疾患または障害、たとえば、細胞、組織、もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能の遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（hashimoto’s thyroidis）、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形および他の脱毛症、場合により異所性反応を根底に有する炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学が介在する傷害の皮膚への症状発現、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、たとえば、乳がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染性疾患、たとえば、（たとえばスーパー抗原が誘発する）毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、またはウイルス感染、たとえば、ＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年認知症の治療においても有用となりうる。細胞、組織、または実質臓器移植片の例としては、たとえば、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管、または食道が挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物は、たとえばそのアジュバントとして、たとえば、同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を治療または予防するための他の薬物、たとえば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬または他の抗炎症薬と併せて投与することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害薬、たとえば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害薬、たとえば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、バイオリムス７またはバイオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえば、ＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体、もしくは誘導体；たとえば国際公開第０２／３８５６１号パンフレットまたは国際公開第０３／８２８５９号パンフレットに記載のとおりのＰＫＣ阻害薬、たとえば、実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害薬、たとえば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、たとえば一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、または国際公開第０４／０５２３５９号パンフレットまたは国際公開第０５／０６６１５６号パンフレットに記載のとおりの化合物；Ｓ１Ｐ受容体作動薬またはモジュレーター、たとえば、場合によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、たとえば、場合によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくは薬学的に許容されるその塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、またはそのリガンド；他の免疫調節性化合物、たとえば、ＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも���部分、たとえば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたＣＴＬＡ４またはその突然変異体、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえばＡＴＣＣ  ６８６２９と称される）またはその突然変異体、たとえば、ＬＥＡ２９Ｙの少なくとも細胞外部分を有する組換え型結合分子；接着分子阻害薬、たとえば、ＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１もしくは−３拮抗薬、ＶＣＡＭ−４拮抗薬、またはＶＬＡ−４拮抗薬と組み合わせて使用することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。
【０１５１】
本発明の化合物は、国際公開第２００６／０４０３１８号パンフレットによれば、貧血の治療において使用することもできる。
【０１５２】
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、たとえば、たとえば錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、たとえば静脈内に非経口的に、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の治療では吸入によって、たとえばアレルギー性鼻炎の治療では鼻腔内に、たとえばアトピー性皮膚炎の治療では皮膚に局所的に、または、たとえば炎症性腸疾患の治療では直腸に投与することができる。
【０１５３】
したがって、さらなる態様では、療法において使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害から選択される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害によって治療することのできる疾患から選択される。別の実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームをＰＩ３−キナーゼδアイソフォームに優先して選択的に阻害することにより治療できる疾患から選択される。
【０１５４】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、たとえば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を緩慢にするもしくは遅らせる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする、（ｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム活性と関連付けられる、または（ｉｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの（正常もしくは異常な）活性を特徴とする、状態、障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、かつ／または改善する、または（２）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を低減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」とは、細胞、組織、非細胞生体材料、または培地に投与したとき、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１５５】
本明細書で使用するとき、用語「対象」とは、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類（たとえば、男女のヒト）、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１５６】
本明細書で使用するとき、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、または「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」とは、所与の状態、症状、障害、もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程の基線活性の有意な低下を指す。
【０１５７】
本明細書で使用するとき、いずれかの疾患または障害の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を緩慢にし、阻止し、または軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、患者によって認識可能でなくてよいものを含めて、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害を、身体的に（たとえば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（たとえば、身体的パラメーターの安定化）、または両方において、調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害の発症、進展、または進行を予防するまたは遅らせることを指す。
【０１５８】
本明細書で使用するとき、対象は、その対象が、このような治療から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるのであれば、治療を「必要とする」。
【０１５９】
本明細書に記載するすべての方法は、本明細書において別段指摘しない限り、または文脈からそうでないと否定されない限り、適切などの順序で実施してもよい。本明細書で示される、あるとあらゆる例の使用、または例示的な言い回し（たとえば「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、単に本発明をよりよく理解させるためのものであり、別途請求項に記載する本発明の範囲に限定を設けてはいない。
【０１６０】
本発明の化合物は、医薬として有用となりうるものであり、したがって、通常は医薬組成物の形で製剤化される。
【０１６１】
したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者なら知ってのとおり、あるとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（たとえば、抗菌剤、抗かび剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素、およびこれらの組合せを含む（たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329を参照されたい）。従来のいずれかの担体が活性成分と適合しないということさえなければ、治療組成物または医薬組成物へのその使用が企図される。
【０１６３】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はしないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、または坐剤を含める）に仕上げることも、または液体形態（限定はしないが、溶液、懸濁液、または乳濁液）に仕上げることもできる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけることができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などの佐剤を含有してよい。
【０１６４】
通常、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
ｄ）崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１６５】
錠剤は、当技術分野で公知である方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシルの形態の中に、有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を目的とする組成物は、当技術分野で公知であるいずれかの医薬組成物製造方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され、味のよい調製物とするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に活性成分を含有してよい。そうした賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、たとえば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる持続作用を得るために、公知の技術によってコーティングされる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の体裁にすることができる。
【０１６６】
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性の乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧調製のための塩、および／または緩衝液などの佐剤を含有してもよい。加えて、組成物は、治療上価値のある他の物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１６７】
経皮的適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮的送達に適する担体としては、宿主の皮膚からの浸透を助けるための薬理学的に許容される被吸収性溶媒が挙げられる。たとえば、経皮的デバイスは、裏層部材と、化合物を場合により担体と共に含有する貯蔵所と、場合により、宿主の皮膚の化合物を、制御された所定の速度で、長時間にわたって送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む絆創膏の形態である。
【０１６８】
たとえば皮膚および眼への局所適用に適する組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、またはたとえばエアロゾルによる送達用のスプレー製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、皮膚適用、たとえば、皮膚がんの治療、たとえば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に特に適するものとなる。したがって、こうした組成物は、当技術分野でよく知られている、化粧用を含めた局所用製剤での使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有してもよい。
【０１６９】
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内の適用にも関係することがある。組成物は、（単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥ブレンド品として、またはたとえばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁で、適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、好都合に送達することができる。
【０１７０】
活性成分の吸入用形態がエアロゾル組成物である場合では、吸入装置は、１０〜１００μｌ、たとえば２５〜５０μｌなどの計量された用量の組成物を送達するように適合させた弁が設けられたエアロゾルバイアル、すなわち、計量吸入器として知られている装置でよい。圧力下でエアロゾル組成物を収容するのに適するそうしたエアロゾルバイアルおよび手順は、吸入療法の当業者によく知られている。たとえば、エアロゾル組成物は、たとえば欧州特許出願公開第０６４２９９２号明細書に記載のとおりのコーティング缶から投与することができる。活性成分の吸入用形態がネブライザー適用可能な水性、有機、または水性／有機分散液である場合では、吸入装置は、公知のネブライザー、たとえば、たとえば１〜５０ｍｌ、一般に１〜１０ｍｌの分散液を含有しうる、エアジェットネブライザーなどの従来の空気ネブライザーもしくは超音波ネブライザー、または、従来のネブライザーよりはるかに少ないネブライザー適用体積、たとえば１０〜１００μｌを可能にする、時にソフトミストもしくはソフトスプレー吸入器と呼ばれる手持ち式ネブライザー、たとえば、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ、ＵＳ）やＡｅｒｏｄｏｓｅ（Ａｅｒｏｇｅｎ）などの電子制御された装置、もしくはＲＥＳＰＩＭＡＴ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ネブライザーなどの機械式装置でよい。活性成分の吸入用形態が微粒子形態である場合では、吸入装置は、たとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投与量単位を含む乾燥粉末を含有するカプセルまたはブリスターから乾燥粉末形態を送達するように適合させた乾燥粉末吸入装置、またはたとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投薬量単位を含む１作動あたり３〜２５ｍｇの乾燥粉末を送達するように適合させた多用量乾燥粉末吸入（ＭＤＰＩ）装置でよい。乾燥粉末組成物は、ラクトースなどの希釈剤または担体、および水分による製品性能の劣化からの保護に役立つ化合物、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。適切なこのような乾燥粉末吸入装置としては、米国特許第３９９１７６１号明細書（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第０５／１１３０４２号パンフレット、国際公開第９７／２０５８９号パンフレット（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、および国際公開第０５／３７３５３号パンフレット（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）で開示されている装置が挙げられる。
【０１７１】
したがって、本発明はまた、（Ａ）吸入用形態の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（Ｂ）吸入用形態の本発明の化合物を吸入用形態の薬学的に許容される担体と一緒に含む吸入用医薬、（Ｃ）吸入用形態のこうした化合物を吸入装置と関連して含む医薬製品、および（Ｄ）吸入用形態のこうした化合物を含有する吸入装置を含む。
【０１７２】
本発明を実践する際に用いる本発明の化合物の投与量は、当然、たとえば、治療する特定の状態、所望の効果、および投与方式に応じて様々となる。一般に、吸入による投与に適する１日投与量は、患者１人あたり０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度、通常は０．０１〜１０ｍｇであり、経口投与では、適切な１日用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【０１７３】
本発明はさらに、ある特定の化合物の分解が水によって促進されかねないため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１７４】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水量成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し、貯蔵されるものでよい。したがって、無水組成物は、適切な定型キットに含めることができるような、水への露出を妨げることが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、限定はしないが、密閉封止されたホイル、プラスチック、単位用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
【０１７５】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減速させる１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ぶ、このような薬剤には、限定はしないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療薬と同時またはその前後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じもしくは異なる投与経路で別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物にして一緒に投与してもよい。
【０１７７】
別の態様では、たとえば、療法において同時に、別々に、または順次使用される、本発明の化合物と、少なくとも１種の他の治療薬とを含む組合せ医薬が提供される。一実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害の治療である。組合せ医薬として提供される製品には、本発明の化合物と他の治療薬とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態の本発明の化合物と他の治療薬とを、たとえばキットの形態にしたものがある。
【０１７８】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬とを含む組合せ医薬を提供する。場合により、医薬組成物は、上述のとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１７９】
一実施形態では、２種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、分割ホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されているような、ブリスターパックである。
【０１８０】
キットを使用して、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに合わせて漸増することができる。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは通常、投与の説明書を含む。
【０１８１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でよい。本発明の化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療する障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床家、または獣医師なら、障害または疾患を予防し、治療し、または進行を抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１８２】
上で挙げた投与量特性は、哺乳動物、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、その組織および調製物を使用することが有利である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、たとえば水溶液の形でｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用してもよいし、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液にして、経腸的、非経口的、静脈内のいずれかでｉｎ  ｖｉｖｏ適用してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の間の範囲でよい。ｉｎ  ｖｉｖｏ治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲となりうる。
【０１８３】
本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ拮抗薬は、第２の活性薬剤、たとえば、有機硝酸塩およびＮＯドナー、たとえば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン、ＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、たとえば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４、および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、たとえば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル；グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存的であるがヘム依存的な刺激因子、たとえば、詳細には、国際公開第００／０６５６８号パンフレット、国際公開第００／０６５６９号パンフレット、国際公開第０２／４２３０１号パンフレット、および国際公開第０３／０９５４５１号パンフレットに記載の化合物；グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存的な活性化因子、たとえば、詳細には、国際公開第０１／１９３５５号パンフレット、国際公開第０１／１９７７６号パンフレット、国際公開第０１／１９７７８号パンフレット、国際公開第０１／１９７８０号パンフレット、国際公開第０２／０７０４６２号パンフレット、および国際公開第０２／０７０５１０号パンフレットに記載の化合物；ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、たとえば、シベレスタットやＤＸ−８９（Ｒｅｌｔｒａｎ）；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、たとえば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、詳細には、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ；心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、たとえば、好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジン、トリメタジジン；抗血栓薬、たとえば、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬、または線維素溶解促進性物質を含む群からのもの；血圧を低下させる活性物質、たとえば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、および利尿薬を含む群からのもの；および／または脂質代謝を調節する活性物質、たとえば、好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成の阻害薬、たとえば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、またはスクアレン合成の阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、および／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬を含む群からのものと組み合わせて使用するための併用治療薬としても、特に、ＰＡＨ、または上述のものなどの疾患および障害の治療において、たとえば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。
【０１８４】
特定の実施形態では、本発明の化合物と第２の薬剤とを含み、第２の薬剤がＰＤＥ５阻害薬または中性エンドペプチダーゼ阻害薬である、組合せ医薬が提供される。
【０１８５】
本発明の化合物は、固定された医薬組成物の中で第２の薬剤と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。
【０１８６】
特に、本発明は、別の態様において、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、浸透物質（高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）、ＥＮａＣ遮断薬、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質、および／またはＤＮａｓｅ原薬との併用品を含み、ＴＰＨ１拮抗薬およびさらなる原薬は、同じまたは異なる医薬組成物中にある場合がある。
【０１８７】
適切な抗生物質としては、マクロライド系抗生物質、たとえば、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が挙げられる。
【０１８８】
適切なＤＮａｓｅ原薬としては、ＤＮＡを選択的に切断する組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度精製溶液である、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））が挙げられる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症の治療に使用される。
【０１８９】
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、ＩＰ受容体作動薬である第２の薬剤、詳細には、国際公開第２０１２／００７５３９号パンフレットで開示されている化合物との併用品を含む。
【０１９０】
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、多種キナーゼ阻害薬である第２の薬剤、たとえば、メシル酸イマチニブ（imatinib mysilate）であるＧｌｅｅｖｅｃとの併用品を含む。イマチニブは、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害薬として機能する。イマチニブは、ＴＫ活性部位を占有し、活性を低下させる。身体にあるＴＫ酵素には、インスリン受容体が含まれる。イマチニブは、Ａｂｅｌｓｏｎ癌原遺伝子、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来成長因子受容体）におけるＴＫドメインに特異的である。
【０１９１】
特定の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【０１９３】
Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物は、本発明の化合物の代謝産物であることがわかっている。
【０１９４】
実験
本発明の化合物について、以下の実施例化合物を挙げて説明する。
【０１９５】
前述の事項から、本発明の詳細な実施形態を例示目的で本明細書に記載してきたとはいえ、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってもよいことは理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
【０１９６】
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計の組合せ、またはＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣのいずれかとした。［Ｍ＋Ｈ］＋は、単同位体分子量を指す。ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。
【０１９７】
当業者が理解しているように、Ｒ１＝メチルである、実施形態１〜３６のいずれか１つに記載の化合物について、重水素化ＤＭＳＯ中で１Ｈ  ＮＭＲを実施するとき、前記メチルプロトンのシグナルは、２．５ｐｐｍ付近のδにおけるＤＭＳＯ溶媒ピークのために、多くの場合不明瞭になる。
【０１９８】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明に限定を設けるとは解釈されない。温度は、セ氏温度で示す。別な形の言及がなければ、蒸発はすべて、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜３０ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準の分析方法、たとえば、微量分析および分光学的特徴、たとえば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣習的なものである。用語は、定義されていなければ、その一般に受け入れられている意味を有する。
【０１９９】
略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．          水性
ｂｒ          ブロード
ＢｕＯＨ          ブタノール
ｃｏｎｃ．          濃縮された
ｄ          二重線
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ          アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ          時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ          酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭＳ          質量分析
ｍ          多重線
ｍｉｎ          分
ｍｌ          ミリリットル
ｍ／ｚ          質量電荷比
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物          ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２          ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
ｐｐｍ          百万分率
ＰＳ          ポリマー担持
Ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ｓ          一重線
ｓａｔ．          飽和
ＳＣＸ−２          強陽イオン交換（たとえば、ＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ｔ          三重線
ＴＢＭＥ          メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０２００】
以下の実施例では、本明細書に記載の方法、または当技術分野で公知である他の方法を使用して、好ましい実施形態の化合物を合成した。種々の出発材料、中間体、および好ましい実施形態の化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して、適宜単離および精製してもよい。別段記載しない限り、すべての出発材料は、市販品供給元から入手し、さらに精製せずに使用する。公知の塩形成手順によって、化合物から塩を調製してもよい。
【０２０１】
好ましい実施形態よる有機化合物は、互変異性という現象を示す場合があることを理解すべきである。本明細書内の化学構造では、考えられる互変異性体型の１つを表すことしかできないため、好ましい実施形態が、描かれた構造のいずれの互変異性体型も包含することを理解すべきである。
【０２０２】
マイクロ波加熱を用いた場合では、加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波装置を使用して、専用の反応バイアルにおいて、示した温度および時間で実施した。
【０２０３】
別段指摘しなければ、分析ＬＣＭＳ条件は、次のとおりである。
方法Ａ
カラム：Ｃｙｎｅｒｇｉ  ２．５ｕＭＭａｘ−ＲＰ１００Ａ（２０×４．０）ｍｍ
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル
勾配  ０．０〜０．５分は２０の％Ｂ、２．５〜４．５分は９５％のＢ、５．０分は２０％のＢ
【０２０４】
方法２分ＬＣ＿ｖ００３
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％のＴＦＡを含有
流量  ０．８ｍｌ／分
勾配  ０．２０分は５％のＢ；１．３０分で５％−９５％のＢ、０．２５分は９５％のＢ
【０２０５】
方法２分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．３分は５−９８％のＢ、１．３〜１．５５分は９８％のＢ、１．５５〜１．６分は９８−５％のＢ
【０２０６】
方法２分低ｐＨｖ０１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
【０２０７】
方法２分低ｐＨｖ０２
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ
温度：５０℃
溶離液  Ａ：水Ｂ：アセトニトリル  両方とも＋０．１％ＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
【０２０８】
方法１０分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２−９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
【０２０９】
方法１０分高ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のアンモニア  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のアンモニア
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２〜９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
【０２１０】
別段指摘しなければ、分析逆相分取ＨＰＬＣ条件は、次のとおりである。
方法１０−３５％勾配  低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｍｉｃ
移動相：Ａ＝０．１％の水中ＴＦＡ、Ｂ＝０．１％のＭｅＣＮ中ＴＦＡ
勾配：０．０〜０．５分は１０％のＢ  ３０ｍＬ／分、０．５〜１．０分は１０％のＢ  ３０〜５０ｍＬ／分、１．０〜７．２５分は１０−３５％のＢ、７．２５〜７．３分は３５−９８％のＢ、７．３〜８．３分は９８％のＢ、８．３〜８．５分は９８−１００％のＢ  ５０ｍＬ／分
【実施例１】
【０２１１】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３−［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド。
【０２１２】
【化１６】
0006404944.tif 000017
２〜５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（３ｍｌ）中の２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（１１６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−クロロピラジン（１００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７７５ｍｌ、１．５５１ｍｍｏｌ、２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応物をｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて６０分間加熱した。反応物に、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ１）（１８４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１２０℃にて６０分間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−２０％）により１５分間かけて溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得、これを減圧下で４０℃にて２時間乾燥させた。生成物を褐色固体として単離した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ_ｖ００２。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.30 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82-7.79 (1H, dd), 7.63-7.61 (1H, d), 7.57-7.54 (1H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.57-1.51 (2H, m).
【実施例２】
【０２１３】
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化１７】
0006404944.tif 000018
０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．３ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（中間体Ｃ１）（８５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６．５９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６０９ｍｌ、１．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（固定保持時間オン、３０秒間の予備撹拌、高吸収）で１２０℃にて４５分間加熱した。反応物を水（１０ｍｌ）と合わせ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に抽出した。次いで、有機抽出物をブライン（１５ｍｌ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。１２ｇシリカカートリッジ上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）により１５分間かけて溶出する、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応物を精製した。必要な画分を合わせ、真空で濃縮してから真空オーブンで４０℃にて３時間乾燥させて、生成物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 8.90 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, br), 4.42 (1H, br), 3.84 (3H, s), 2.63 (2H, br), 2.49 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.05 (6H, s).
【実施例３】
【０２１５】
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２１６】
【化１８】
0006404944.tif 000019
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン（中間体Ｃ１）から、実施例２の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.47 (1H, t), 4.28 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s) 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
【実施例４】
【０２１７】
ｔｒａｎｓ３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２１８】
【化１９】
0006404944.tif 000020
表題化合物は４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ４）および２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン（中間体Ｃ１）から、実施例２の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.79 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 4.73 (1H, br t), 4.39 (4H, m), 3.95 (3H, s), 3.21 (2H, d), 2.61 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.29 (3H, s).
【実施例５】
【０２１９】
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化２０】
0006404944.tif 000021
ｔｒａｎｓ３−（６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（９７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５８９μＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１５０℃にて３０分間加熱した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、０−１０％に変化するグラジエント（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた透明油状物を、ＴＢＭＥ（５ｍｌ）中で超音波処理し、微細な白色沈殿物が形成されるまでへらでこすり、次いで、混合物を静置したままにした。生じた固体を濾取し、少量のＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.66 (1H, br s), 7.60 (1H, d), 4.55 (1H, d), 3.36-3.26 (1H, m), 3.01-2.90 (1H, m),  2.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.77-1.60 (4H, m), 1.27-1.03 (4H, m).
【実施例６】
【０２２１】
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２２２】
【化２１】
0006404944.tif 000022
ＤＭＥ（２７７６μＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ６）（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．６７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１５５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１８時間加熱した。２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン（中間体Ｃ１）（１１６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８３３μＬ、１．６６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．６７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で１２０℃にて４５分間加熱した。反応物を水（８０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでＰｄを除去した。この混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、生成物を固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 4.83 (1H, d), 3.84 (4H, m), 3.52 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.21 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.71 (4H, m) 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
【実施例７】
【０２２３】
ｃｉｓ３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
【化２２】
0006404944.tif 000023
表題化合物は、ｃｉｓ３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ７）および２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン（中間体Ｃ１）から、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分、ｍ／ｚ  ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.59 (2H, m), 4.90 (1H, d), 3.84 (3H, s), (3.84 (1H, m (3Hピークに隠れていると推定)), 2.76 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m), 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
【実施例８】
【０２２５】
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２２６】
【化２３】
0006404944.tif 000024
表題化合物は、３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ８）および２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン（中間体Ｃ１）から、実施例６の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９９分、ｍ／ｚ  ４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO), δ 8.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.45 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.10 (2H, d), 2.59 (2H, d), 2.47 (3H, s), 0.77 (6H, s) 
【実施例９】
【０２２７】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０２２８】
【化２４】
0006404944.tif 000025
表題化合物は、３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ１）および４−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリンから、実施例５の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 5.62 (1H, br t), 4.35 (2H, br s), 3.71 (4H, br s), 3.19 (2H, m), 2.89 (2H, br s), 2.55 (3H, s), 2.53 (4H, br s), 1.65 (2H, m), 1.19 (6H, s), OHは交換されている.
【実施例１０】
【０２２９】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０２３０】
【化２５】
0006404944.tif 000026
トルエン／ＥｔＯＨ（２：１；１．５ｍｌ）中の４−（２−（４−（６−ブロモピラジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（中間体Ｃ２）（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）（５４．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ、７．１０μｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２１３ｍｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１２ｇ）上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント（０−１０％）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.46 (1H, br s), 4.28 (1H, br s), 4.21 (2H, t), 3.56 (4H, t), 2.85 (2H, br t), 2.73 (2H, t), 2.50 (3H, s DMSOで一部不明確), 2.48 (3H, s), 2.42 (4H, t), 1.50 (2H, t), 1.01 (6H, s).
【実施例１１】
【０２３１】
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化２６】
0006404944.tif 000027
１，２−ジメトキシエタン（２．５３ｍＬ）中のｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）（２０４ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１．３ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１．１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の赤色懸濁液を、Ｎ２下で、マイクロ波で１２０℃にて０．７５時間加熱した。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１．１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を黒色懸濁液に加えてから、１２０℃に０．７５時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。生じた有機相を減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、０−１０％に変化するグラジエント（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ中ＮＨ３）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３３
1H (400MHz, d6-DMSO) d 9.40 (2H, m), 8.95 (1H, s), 8.74 (1H, dd), 8.57 (1H, m). 8.03 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.62 (2H, m), 4.48 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.69 (4H, m), 1.14 (4H, m).
【実施例１２】
【０２３３】
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化２７】
0006404944.tif 000028
ＤＭＥ（１０４７μＬ）中のｔｒａｎｓ３−（６−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｄ２）（８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（９７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７．３５ｍｇ、１０．４７μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（６６．６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。反応物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでＰｄを除去した。この混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、０−１０％に変化するグラジエント（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、白色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d), 4.52 (1H, s), 3.72 (2H, br s), 2.59 (4H, br s), 3.41 (1H, br s), 2.98 (1H, br s), 2.42 (4H, br s), 1.84-1.55 (4H, m), 1.30-1.10 (4H, m).
【実施例１３】
【０２３５】
ｃｉｓ３−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２３６】
【化２８】
0006404944.tif 000029
０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．３ｍｌ）中のｃｉｓ３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ７）（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．３３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（固定保持時間オン、３０秒間の予備撹拌）で１２０℃にて１時間加熱した。次いで、反応混合物に、２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン（中間体Ｃ３）（９４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．３３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６７３ｍｌ、１．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（固定保持時間オン、３０秒間の予備撹拌）で１２０℃にて１時間加熱した。反応物を水（１０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。１２ｇシリカカートリッジ上で、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）により１５分間かけて溶出するＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、反応物を精製して表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO), δ 9.10 (1H, s), 8.84 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.61 (2H, m), 6.86 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.09 (3H, s), 3.84 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.23 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1個のメチル基はDMSO溶媒ピークに隠れて不明確.
中間体の調製：
臭化物（Ａ）
中間体Ａ１
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２３７】
【化２９】
0006404944.tif 000030
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、３−アミノ−１−プロパノール（０．５６８ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分、ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ａ２
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２３８】
【化３０】
0006404944.tif 000031
ピリジン（５６ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．０２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗材料を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３
中間体Ａ３
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化３１】
0006404944.tif 000032
３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドおよび４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールから、中間体Ａ２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚはイオン化しない［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, br), 4.28 (1H, br), 2.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.49 (2H, m), 1.15 (6H, s).
中間体Ａ４
３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２４０】
【化３２】
0006404944.tif 000033
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（２．０２６ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（４．３７ｍｌ、２５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してから、３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて０．１Ｍ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して生成物を淡黄色粉末（５．１９ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
【０２４１】
以下の一覧にした中間体の化合物を、適切な出発化合物から、中間体Ａ１同様に調製した：
【０２４２】
【表１】
0006404944.tif 000034
【０２４３】
ボロン酸エステル（Ｂ）
中間体Ｂ１
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化３３】
0006404944.tif 000035
ＤＭＥ（３６．５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１）（２．２５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０７５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２９８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．０３９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて５時間撹拌した。生じた混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ０−１００％グラジエントにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；２分、ＬＣ＿ｖ００３
【０２４５】
以下の一覧にした中間体の化合物は、適切な出発化合物から、中間体Ｂ１と同様に調製した：
【０２４６】
【表２】
0006404944.tif 000036
【０２４７】
中間体Ｃ１
２−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン
【０２４８】
【化３４】
0006404944.tif 000037
炭酸ナトリウム（３３ｍｌの２Ｍ溶液、６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（８０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−クロロピラジン（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．７９ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで、撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で濃縮すると、生成物が沈殿した（２．２１ｇ、４６％）。固体を濾取し、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ_ｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.57 (3H, s).
中間体Ｃ２
４−｛２−［４−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリン
【０２４９】
【化３５】
0006404944.tif 000038
【０２５０】
ステップ１：４−（２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、続いて４−（２−クロロエチル）モルホリン（４０２ｍｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間加熱還流させ、続いて、室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濾過して、炭酸セシウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル（２４ｇ）上で、ＤＣＭ／メタノールグラジエント（０−１５％）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュ（ＧＰＥ−１５）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物の混合物を精製して、表題化合物およびその位置異性体を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
【０２５１】
ステップ２：４−｛２−［４−（６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−モルホリン
トルエン／ＥｔＯＨ（２：１；９ｍｌ）中の４−（２−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンおよび位置異性体（ステップ１）の溶液（３０２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）に、２，６−ジブロモピラジン（１９０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（１．２ｍｌ、２．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で８０℃にて１時間加熱した。反応物の有機層を単離し、減圧下で黄色油状物へと濃縮した。シリカゲル（２４ｇ）上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント（０−１０％）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュ（ＧＰＥ−１５）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を精製して、２つの生成物を黄色油状物として得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（方法；１０−３５％グラジエント、低ｐＨ）により分離して表題化合物を得た。これにより、第２の化合物が溶出した。立体化学をＮＯＥにより同定した；最初の化合物は、メチルおよびメチレンの間のスルースペース相互作用を示したが、必要な化合物は示さなかった。
ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．６１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, s), 4.20 (2H, t), 3.54 (4H, m), 3.32 (3H, s), 2.72 (2H, t), 2.45 (4H, m).
中間体Ｃ３
２−クロロ−６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン
【０２５２】
【化３６】
0006404944.tif 000039
表題化合物は、２−ブロモ−６−クロロピラジン（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、中間体Ｃ１の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：０．９０分間；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 9.05 (1H, s), 8.73 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4.05 (3H, s), 2.20 (3H, s)
中間体Ｄ１
３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２５３】
【化３７】
0006404944.tif 000040
ＤＭＥ（１０ｍｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７．８ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）（１．９８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−クロロピラジン（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素下で数回脱気してから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度脱気し、次いで、８０℃で加熱した。３時間後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物を除去し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して褐色残渣を得た。ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけると、生成物が無色ガム（１．４０１ｇ、７３％）として得られた。
ＬＣＭＳ：ＲＴ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．４［２Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３．ｏｌｐ
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.99 (1H, br t), 4.28 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.00 (6H, s)
中間体Ｄ２
ｔｒａｎｓ３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２５４】
【化３８】
0006404944.tif 000041
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）および２−ブロモ−６−クロロピラジンから、中間体Ｄ１と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ_ｖ００３．ｏｌｐ
【０２５５】
薬学的使用およびアッセイ
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用となりうる。特に、化合物は、適切なＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬であり、次のアッセイにおいて試験することができる。
【０２５６】
ＰＩ３−キナーゼα（Ａ）、ＰＩ３−キナーゼβ（Ｂ）、Ｖｐｓ３４（Ｃ）、ＰＩ  ４−キナーゼβ（Ｄ）についてのＫｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｋｇｌｏ）
発光に基づくＡＴＰ検出試薬ＫｉｎａｓｅＧｌｏは、Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｖ６７１４、ロット番号２３６１６１）から、Ｃａｔａｌｙｓ（スイス国Ｗａｌｌｉｓｅｌｌｅｎ）を通して入手した。Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ、ウシ肝臓）は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４２Ｃ、ロット番号ＬＰＩ−２７４）から入手し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２）もまた、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４６Ｘ）から入手した。Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＰＳ）は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００３２Ｃ）から、ｎ−オクチルグルコシドは、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号１０６３４４２５００１）から入手した。発光は、ＡＴＰ濃度を求めるための十分に確立された読み出し情報であり、したがって、その基質に関係なく、多くのキナーゼ活性の追跡に使用することができる。Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン／米国ウィスコンシン州）は、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するＡＴＰの量を定量化することによりキナーゼ活性を測定する均質ＨＴＳ法である。
【０２５７】
５０ｎＬの化合物希釈液を黒色の３８４ウェル低体積Ｎｏｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｔｙｒｅｎｅ（ＮＢＳ）プレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ番号ＮＢＳ＃３６７６）に分注した。１０ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液として用意したＬ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を、ガラス管に移し、窒素ビームで乾燥させた。次いでそれを、３％のＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅ（１−０−ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）に、ボルテックス撹拌によって再懸濁し、４℃で保管した。ＰＩ／ＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅをＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβサブタイプまたはＶｐｓ３４もしくはＰＩ  ４−キナーゼβと混ぜたもの５μＬを加えた。最終体積１０μＬ中に１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、および１μＭのＡＴＰを含有する５μｌのＡＴＰミックスを室温で加えて、キナーゼ反応を開始させた。１０μｌのＫｉｎａｓｅＧｌｏを用いて反応を停止させ、１０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、ウェルあたり０．１秒の積分時間を使用してプレートを読み取った。２．５μＭのＮＶＰ−ＢＧＴ２２６（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）をアッセイプレートに加えて、キナーゼ反応の１００％阻害を生じさせ、溶媒媒体（９０％の水中ＤＭＳＯ）によって０％阻害を実現した。（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０２５８】
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２で各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０２５９】
ＰＩ３−キナーゼγ（Ｅ）、ＰＩ３−キナーゼδ（Ｆ）についてのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ａｄａｐｔａアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ａｄａｐｔａ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カールズバッド／米国カリフォルニア州）（カタログ番号ＰＶ５０９９）から購入した。キットは、次の試薬：Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のユウロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、カタログ番号ＰＶ５０９７）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、カタログ番号ＰＶ５０９８）、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液ｐＨ７．５（カタログ番号ＰＶ３５７４）を含有する。ＰＩＫ３ＣＤ基質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（２ｍＭのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５溶液からなるベシクル、カタログ番号ＰＶ５３７１）。ＰＩＫ３ＣＧ基質ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（１ｍＭのＰＩＰ２：１９ｍＭのＰＳの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５溶液、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなるＰＩＰ２：ＰＳ大型単層ベシクル；カタログ番号ＰＶ５１００）。
【０２６０】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）は、２種の近接する色素間の、一方の色素中の励起された電子（ドナー）から、近接する色素の電子（アクセプター）への、共鳴を介した、次いで光子として放出されるエネルギー移動に基づく技術である。このエネルギー移動は、アクセプターの蛍光発光の増加、およびドナーの蛍光発光の減少によって検出される。タンパク質キナーゼ用のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイでは、長寿命ランタニドであるテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用するが、このドナー種では、化合物自己蛍光からの干渉または沈殿した化合物からの光散乱が、フラッシュランプ励起源によって励起後に遅延を導入することにより克服される。結果は、アクセプターとドナー蛍光体の強度の比として示される場合が多い。こうした値が比で測定される性質上、ウェル間のアッセイ体積の差、ならびに着色された化合物による失活効果が補正される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイは、キナーゼ反応相とＡＤＰ検出相という２つの相に分けることができる。キナーゼ反応相では、すべてのキナーゼ反応成分をウェルに加え、反応を、各キナーゼに特有の一定の期間にかけてインキュベートする。反応後、Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体の検出溶液であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、および（キナーゼ反応を停止するためのＥＤＴＡ）をアッセイウェルに加える。キナーゼ反応によって生成したＡＤＰによって、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーが抗体から外される結果、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは減少する。阻害薬の存在下では、キナーゼ反応によって生成するＡＤＰが減少し、結果として生じる無傷の抗体−トレーサー相互作用によって、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが維持される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイでは、ドナー（ユウロピウム−抗ＡＤＰ抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー）に移す。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μＬのＰＩ３−キナーゼγまたはＰＩ３−キナーゼδいずれかと脂質基質（ＰＩまたはＰＩＰ２：ＰＳ）に続いて、５μＬのＡＴＰ（最終アッセイ体積１０μＬ）を室温でインキュベートする。Ａｄａｐｔａ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用の標準反応緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＣＨＡＰＳ（（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）を含有した。Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体を含有するＥＤＴＡとＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーの混合物５μＬを用いて反応を停止させた。１５〜６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．４秒の積分時間および０．０５秒の遅延を使用してプレートを読み取る。ＰＩ３−キナーゼを標準反応緩衝液で置き換えることにより、キナーゼ反応の１００％阻害についての対照を実施した。０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。標準化合物（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０２６１】
データは、Ｅｘｃｅｌ適合ソフトウェアまたはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して分析する。ＩＣ５０値は、シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎで各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を決定に導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０２６２】
ｍＴＯＲについてのＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ（Ｇ）
結合アッセイは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬の、問題となっているキナーゼへの結合および置換に基づく。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの「Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒｓ」は、広範囲のキナーゼターゲットに対処するように開発されており、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬を主体としているため、ＡＴＰ部位、またはＡＴＰ部位の高次構造を変化させるアロステリック部位に結合するいずれの化合物の検出にも適する。
【０２６３】
Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイでは、ドナー（Ｅｕ３＋−抗ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬＝トレーサー３１４）に移す。トレーサー３１４（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７阻害薬）からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。トレーサー３１４およびＥｕ３＋−抗ＧＳＴ抗体の両方がキナーゼに結合すると、Ｅｕ３＋−ドナー蛍光体からトレーサー３１４上のＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−アクセプター蛍光体へのＦＲＥＴは高度になる。阻害薬のキナーゼへの結合がトレーサーとの結合に競合する結果、ＦＲＥＴは失われる。
【０２６４】
５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μＬのＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム−抗ＧＳＴ抗体に続いて、５μＬのトレーサー３１４（最終アッセイ体積１０μＬ）を室温でインキュベートする。Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ用の標準反応緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を含有した。６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．２マイクロ秒の積分時間および０．１マイクロ秒の遅延を使用してプレートを読み取る。
【０２６５】
発光比率を算出するには、アクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識トレーサー３１４）から６６５ｎｍで発せられたシグナルを、ドナー（Ｅｕ３＋抗ＧＳＴ抗体）から６２０ｎｍで発せられたシグナルで割る。
【０２６６】
０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。相対的な１００％阻害についての対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム抗ＧＳＴ抗体を含有する混合物である１０μＭを加えることにより実施した。絶対的な０％阻害についての追加の対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲなしのＥｕ３＋抗ＧＳＴ抗体で実現する。脂質キナーゼパネルプロファイリング用の標準化合物を参考として使用し、８希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０２６７】
ＰＩ３−キナーゼα（Ｈ）、β（Ｉ）、およびδ（Ｊ）についての細胞アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均質アッセイ、ＡＬＰＨＡ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を研究するための、非放射性ビーズを主体とした近接アッセイ技術である。ＳｕｒｅＦｉｒｅというブランド名は、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなる対応抗体対を使用することにより、細胞可溶化液中の内在性細胞タンパク質のリン酸化が定量化されるように適合させた、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを意味する。アッセイでは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害薬効果の測定が可能になる。
【０２６８】
活性化型ＰＩ３−キナーゼクラスＩアイソフォームを安定して過剰発現するＲａｔ−１細胞系のＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０δクローン５（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、Ｒａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０αクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、およびＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０β（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３β）を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％として、完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）のＭＥＭ  ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、ピューロマイシン（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３ＫδおよびＲａｔ−１＿ＰＩ３Ｋαについては１０μｇ／ｍＬ、Ｒａｔ−１＿ＰＩ３βについては４ｕｇ／ｍＬ）、１％（ｖ／ｖ）のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）で培養して、集密度を９０％とし、１週間に２回分割した。Ｒａｔ−１細胞可溶化液中でのｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）検出には、次の材料：ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号４１９６５）、適格熱不活化ウシ胎仔血清（ＨＩ  ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、ロット番号１６１４０）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１１１４０）、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５６３０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１００ｘ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５１４０−１２２）、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号２５０３０）、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ｐ９６２０）、ＤＭＳＯ（ＭＥＲＣＫ、スイス国Ｄｉｅｔｉｋｏｎ、カタログ番号８．０２９１２．２５００）、Ｈ２Ｏ、別段記載しない限りＭｉｌｌｉＱ−Ｈ２Ｏ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＱＧＡＲＤＯＯＲ１、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、スイス国ツーク）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ａ８４１２）、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、スイス国Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ、カタログ番号ＴＧＲＡＳ５０Ｋ）を使用した。
【０２６９】
ｐ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイでは、細胞可溶化液中で、内在性の細胞Ａｋｔ１／２のＳｅｒ４７３におけるリン酸化を測定する。アッセイは、ｍｙｒ−ＨＡでタグ付けされたタイプのヒトＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、またはＰＩ３Ｋβ  ｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームを安定して発現するＲａｔ−１細胞を使用して、３８４ウェル形式で、２プレートプロトコールとして展開した。
【０２７０】
化合物を試験するため、細胞を、２０μｌの完全成長培地中に４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、７５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、または６２００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）細胞の密度で、細胞培養処理済３８４ウェルプレートに播き、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％で２４時間成長させた。化合物を移す、すぐ前に、完全培地を除去し、３０μｌのアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ高グルコース、１×ＭＥＭ  ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ）を加え、化合物の予備希釈物１０μｌを細胞に移した。化合物で１時間処理した後、０．２４％（ｗ／ｖ）のＢＳＡで補充した２０μｌの溶解緩衝液を加えることにより細胞を溶解させた。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを製造者の説明書に従って用い、１２μｌの合計検出体積において５ｕｌの細胞可溶化液を使用して行った。
【０２７１】
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２での各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０２７２】
ＰＩ３−キナーゼγについてのＵ９３７  ＡＫＴ細胞アッセイ（Ｋ）
１０％の熱不活化ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したＲＰＭＩ１６４０の基本培地において、Ｕ９３７単核細胞細胞系を保守する。新鮮な培地に１ｍｌあたり０．１２５×１０６細胞の密度で３日または４日毎に細胞を播くことにより、Ｕ９３７懸濁培養液を保守する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。アッセイの３日または４日前に、Ｔ１６２培養フラスコにおいて、４０ｍｌの合計体積に１ｍｌあたり０．２５×１０６細胞の密度で細胞を播く。
【０２７３】
以下で述べる細胞操作を始める前に、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）アッセイプレートを、支給されている１５０ｕｌ／ウェルのブロッキング緩衝液を加えてブロックし、振盪しながら室温で最低１時間インキュベートする。アッセイのステップはすべて、表示されている場合は、正確に時間を計ったインキュベーション期間で、温度制御装置をよく見ながら、迅速に実施しなければならない。
【０２７４】
アッセイの３日または４日前に０．２５×１０６／ｍｌで播かれた細胞を吸引し、５０ｍｌのｆａｌｃｏｎ管に移し、カウントし、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。上清を吸引し、細胞ペレットをＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁し、１回洗浄して、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。細胞ペレットをＨＢＳＳに再懸濁して濃度を１ｍｌあたり４×１０６とし、１００μＬの細胞懸濁液を平底９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートして、化合物刺激ステップの前にバックグラウンドのＡＫＴリン酸化を減少させる。
【０２７５】
１００％ＤＭＳＯ中に５ｍＭの保存濃度の化合物を調製し、これから、ＨＢＳＳ中に１２５倍に希釈して、４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯという冒頭の化合物濃度を得る。ＨＢＳＳ中４０ｕＭ、０．８％ＤＭＳＯを１０倍連続希釈することにより、新たな平底９６ウェルプレートに化合物滴定物を調製し、ピペットチップは、各希釈を行った後に交換する。この段階での化合物濃度は、アッセイプレート中での必要な最終濃度の４倍である。化合物希釈プレートから５０ｕｌ／ウェルを直接移すことにより、化合物またはＨＢＳＳ  ０．８％ＤＭＳＯで細胞を刺激する。次いで、化合物で処理した細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で３０分間インキュベートする。すべての実験に標準のプレート配置を使用する。
【０２７６】
化合物で処理した細胞は、陽性対照ウェル（「最大ＭＩＰ１α」）に加えて、ウェルあたり５０μＬの４０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号２７０−ＬＤ、凍結乾燥貯蔵物をＰＢＳ  ０．１％ＢＳＡで復元して５０μｇ／ｍｌとしたもの）で刺激する。陰性対照ウェル（「最小ＨＢＳＳ」）は、ＭＩＰ１α非存在下で５０μｌ／ウェルのＨＢＳＳで刺激する。最終化合物濃度は、このとき４倍に希釈されて、冒頭の濃度は１０μＭとなり、加えられる場合、ＭＩＰ１αの最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌとなる。細胞を、ＭＩＰ１αと共に３７℃、５％ＣＯ２で３分間インキュベートする。３分間の刺激期間の後、アッセイプレートは、全時点で氷冷しておく。アッセイプレートを４℃にて３００ｇで２分間遠心分離し、穏やかに反転させて上清を除去し、次いでプレートに付いているものをティシューで吸い取る。次いで、１５０μＬ／ウェルの氷冷ＨＢＳＳを穏やかに加えて細胞を洗浄し、４℃にて３００ｇで５分間遠心分離する。上清を吸引し、プレートに付いているものを上述のとおりに吸い取る。プレートを氷上に置き、キットの説明書に従って調製した、ウェルあたり３５μＬの氷冷溶解緩衝液（アッセイプレートあたり、５ｍｌのＴｒｉｓ溶解緩衝液に、１００μｌの５０×プロテアーゼ阻害薬溶液およびそれぞれ５０μｌの１００×ホスファターゼ阻害薬溶液ＩおよびＩＩを加える）で直ちに細胞を処理する。プレートを氷上で２０分間インキュベートした後、４℃にて８４１ｇで５分間遠心分離する。
【０２７７】
ＭＳＤプレートからブロッキング緩衝液を吸引し、プレートを３００μｌ／ウェルのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄する。次いで、アッセイプレートから、２５μＬの細胞可溶化液を、シールされている洗浄されたＭＳＤプレートに移し、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μＬのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄した後、ウェルあたり２５μＬのｓｕｌｆｏ−ｔａｇ抗全ＡＫＴ／ｐＡＫＴ検出抗体（６０μｌの５０×抗体貯蔵物が、２ｍｌの洗浄緩衝液を加えた１ｍｌのブロッキング緩衝液で希釈されている）を加え、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μｌのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄し、ウェルあたり１５０μｌの読み取り緩衝液を、泡が立たないように注意しながら加える。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを直ちに読み取る。結果をＥｘｃｅｌにエクスポートし、式：リン酸化％＝（（２＊ホスホシグナル）／（ホスホシグナル＋全シグナル））＊１００を使用して、リン酸化ＡＫＴの百分率を算出する。Ｐｒｉｚｍ  Ｖ  Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、化合物が媒介となったＡＫＴリン酸化の阻害を分析する。
【０２７８】
全血好中球形状変化アッセイ（Ｌ）
フローサイトメトリーに基づく方法を使用して、ＩＬ−８（インターロイキン８）が誘発する好中球形状変化の阻害をヒト全血において測定した。
【０２７９】
試薬、材料、および機器
滅菌蒸留水、Ｂａｘｔｅｒ  ＃ＵＫＦ１１７
１０Ｘ  ＣｅｌｌＦＩＸ溶液、ＢＥＣＴＯＮ  ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃３４０１８１
ＩＬ−８、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２０８−ＩＬ
ＤＭＳＯ、Ｈｙｂｒｉ−Ｍａｘ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｄ２６５０
ダルベッコリン酸緩衝溶液１×［＋］ＣａＣＬ２、ＭｇＣＬ２、ｇｉｂｃｏ、ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｇｉｅｓ  ＃１４０４０
ウシ血清由来アルブミン溶液（３０％）、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ａ９５７６−５０ｍｌ
塩化アンモニウムＮＨ４ＣＬ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ａ０１７１
硫酸水素カリウムＫＨＣＯ３、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｐ９１４４
Ｋ２  ＥＤＴＡバキュテナー、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）  ＃３６７５２５
９６ウェルポリプロピレン深ウェルプレート、ＶＷＲ  ＃ＰＯＲＶ２１９００９
９６ウェルプレート、ふた付きＶ底、Ｃｏｓｔａｒ  ＃３８９４
９６ウェルポリプロピレンプレート、丸底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５０２６１（高処理サンプラーＦＡＣＳ用）
予め滅菌された１２０μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９０１０１Ｆ
予め滅菌された３５０μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９０３５０
予め滅菌された１２００μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９１２０２
Ｂｉｏｈｉｔ  ｅ１２００  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ８チャネルピペット
Ｂｉｏｈｉｔ  ｅ１２０  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ８チャネルピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌｕｓ  １００〜１０００μｌピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌｕｓ  ２０〜２００μｌピペット
高処理サンプラーを備えたＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーター
【０２８０】
ＩＬ−８を０．１％のウシ血清アルブミン／ＰＢＳ中に２μＭの保存液に仕立て、−８０℃で保管した。当日、使用する１０分前に、ＩＬ−８をＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）に希釈した。ドナー用量反応曲線用に、ＩＬ−８を２ｎＭの最終濃度、０．００３〜２００ｎＭの濃度範囲で使用した。
【０２８１】
アッセイ固定溶液は、１０倍濃縮されたＣｅｌｌＦＩＸ（商標）溶液を滅菌蒸留水に１：１０希釈し、次いでＰＢＳで１：４希釈したものから、それぞれの日に新たに調製した。使用する前、アッセイ固定溶液は、氷上に置いておいた。
【０２８２】
１０倍溶解緩衝液は、２０．７５ｇのＮＨ４Ｃｌおよび２．５ｇのＫＨＣＯ３を２５０ｍｌの滅菌Ｈ２Ｏに溶解させることにより、前もって調製した。この１０倍溶解緩衝液を滅菌条件下で濾過し、４℃で２週間まで保管した。当日、滅菌蒸留Ｈ２Ｏで１倍溶解溶液を調製し、使用前は氷上に置いておいた。
【０２８３】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液として調製し、４℃で保管した。１０ｍＭ保存化合物は、アッセイに一度使用したら、解凍し、光から保護した状態で、室温で保管した。化合物希釈物は、当日新しく調製した。最初の１００％ＤＭＳＯへの一連の希釈は、朝一番に行った。血液が集められ、実験室に到着したときの一度だけ、次のＰＢＳへの一連の希釈を行った（１：１０  ＰＢＳ、１０％ＤＭＳＯ）。これにより、希釈された化合物のプラスチックへの露出が限定され、露出のタイミングがアッセイ間で確実に一貫された。化合物を、所望の最終濃度の１０倍で深型９６ウェルプレートに加えた（血液を加えて最終［ＤＭＳＯ］＝１％）。
【０２８４】
表３に、ヒト全血好中球形状変化アッセイにおいて使用した一連の化合物希釈を示す。
【０２８５】
【表３】
0006404944.tif 000042
【０２８６】
アッセイ実施当日、アッセイ固定緩衝液および１倍溶解溶液を調製し、氷上で保管した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物希釈物を、以前に記載したとおりに調製した。ヒト全血をＫ２  ＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒに集めた。血液が実験室に入ったなら、化合物のＰＢＳへの希釈を、以前に記載し、表１に示したとおりに行った。表１の一連の希釈において概略を述べたとおりに、１０倍最終化合物濃縮物１０μｌを、対照を除く深型９６ウェルプレートの適切なウェルに加え、対照では、化合物の代わりに１０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。深ウェルアッセイプレートの外側のウェルは、エッジ効果を限定する目的で、１２００μｌの滅菌蒸留Ｈ２Ｏで満たした（Ａ１〜Ｈ１、Ａ１〜Ａ１２、Ａ１２〜Ｈ１２列）。
【０２８７】
調べた各血液ドナーについてＩＬ−８用量反応を明らかにして、ＩＬ−８に対するドナー反応をモニターした。ＩＬ−８用量反応サンプルのアッセイ準備におけるこのステップでは、示されたウェルに１０μｌのＰＢＳを加えた。加えて、ＤＭＳＯなしのアッセイ枠も、それぞれの日に評価した。このようなサンプルについては、アッセイ準備におけるこのステップで、１０％ＤＭＳＯの代わりに１０μｌのＰＢＳを加えた。
【０２８８】
化合物／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに、８０μｌの全血を加え、加えてから１回、穏やかに混合した。９６ウェルプレートにふたを被せ、サンプルを水浴において３７℃で１５分間インキュベートした。
【０２８９】
化合物のプレインキュベートに続いて、１０倍の最終ＩＬ−８を適切なウェルに加え（１０μｌの２０ｎＭの作業用保存ＩＬ−８、血液中の最終ＩＬ−８濃度＝２ｎＭ）、１０μｌのＰＢＳを非刺激対照に加えた。用量反応範囲の１０倍最終ＩＬ−８も、示したウェルに加えた（アッセイプレートにおける最終濃度範囲は２００ｎＭ〜０．０００５ｎＭ、ＰＢＳへの１：５連続希釈）。ＩＬ−８およびＰＢＳは、すべてのアッセイプレート全域にわたって、化合物に血液を加えたのと同じ進め方で適切なウェルに加えた。すべてのアッセイプレートに加えたなら、サンプルをすばやく１回混合して、ＩＬ−８が確実にむらなく分布するようにした。サンプルを水浴において３７℃で５分間インキュベートした。インキュベートに続いて、サンプルプレートを氷上に移し、そこで、２５０μｌの冷やしたアッセイ固定緩衝液を、すべてのウェルに迅速に加えた。
【０２９０】
サンプルを氷上で７分間インキュベートした（混合なし）。固定した後、次いで、１．２ｍｌの１倍溶解溶液を各ウェルに迅速に加えた。加えたなら、サンプルを１回混合し、氷上で３０分間インキュベートして、一様な赤血球溶解を実現した。溶解させた後、２００μｌのサンプルを、氷上の９６ウェルマイクロプレートに移した。Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩでの高処理モードでのＨＴＳを使用して、サンプルを取得した。示差的な側方散乱（ＳＳＣ）および前方散乱（ＦＳＣ）特性に基づき、顆粒球を特定した。好中球の好酸球との識別は、後者の方が高度な自己蛍光を有するので、フィコエリトリンチャネルを使用して行った。
【０２９１】
好中球集団についてのＦＳＣ平均値を細胞形状変化の尺度とみなした（ＦＳＣ値が大きいほど、形状変化の度合いが大きいことを意味する）。データは、ＩＬ−８用量反応曲線およびアッセイ枠対照については、基底に対する形状変化％として示し、化合物で処理したサンプルについては、形状変化の阻害％として表す。
【０２９２】
基底を上回る形状変化％
拮抗薬ＦＳＣの読みから非刺激対照ＦＳＣの読みを差し引き、結果を非刺激ＦＳＣ値で割り、１００を掛けて、基底を上回る形状変化％を得る。
【０２９３】
阻害％
阻害％＝（Ｘ−Ｙ）／Ｘ＊１００（サンプル値については図２）
Ｘ＝ＩＬ−８  ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
（１２０，９８４−８６，１６３＝３４８２１＝Ｘ）
Ｙ＝サンプルで処理した化合物におけるＩＬ−８  ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
（８９，８４１−８６，１６３＝３６７８＝Ｙ）
（３４８２１−３６７８）／３４８２１＊１００＝８９％形状変化の阻害
【０２９４】
阻害％値を、ｘ軸の化合物濃度に対してＹ軸にプロットして、ＩＣ５０値を得た。
【０２９５】
実施例１〜１３についての生化学アッセイデータを以下の表に示す。
【０２９６】
【表４】
0006404944.tif 000043
【０２９７】
実施例１〜１３についての細胞アッセイデータおよび全血形状変化機能アッセイデータを以下の表に示す。
【０２９８】
【表５】
0006404944.tif 000044
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物
【化３９】
0006404944.tif 000045
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
［２］
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第２のＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、［１］に記載の化合物または塩。
［３］
Ｙが、
−チアゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−ピリミジニル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、および
−チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、［１］または［２］に記載の化合物または塩。
［４］
Ｙが、
−チアゾール−５−イル、
−ピラゾール−４−イル、
−ピラゾール−５−イル、
−ピラゾール−１−イル、
−ピリド−４−イル、
−ピリド−３−イル、
−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−イミダゾール−１−イル、
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−チエン−３−イル、
−イソオキサゾール−５−イル、
−ピリミジン−５−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［５］
Ｙが、
−チアゾール−５−イル、
−ピラゾール−４−イル、
−ピラゾール−５−イル、
−ピラゾール−１−イル、
−ピリド−４−イル、
−ピリド−３−イル、
−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−イミダゾール−１−イル、
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−イソオキサゾール−５−イル、
−ピリミジン−５−イル、
−チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、［１］から［４］のいずれか一項に記載の化合物または塩。
［６］
Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物または塩。
［７］
Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキルおよびＨから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される、
［１］から６］のいずれかに記載の化合物または塩。
［８］
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３−［６−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−３−｛６−［３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（６−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−［６−（５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；および
３−［６−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［９］
治療有効量の［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
［１０］
治療有効量の［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
［１１］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１２］
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１３］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
［１４］
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
［１５］
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の［１］から［８］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む方法。