(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．０〜約６．５である医薬製剤であって、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である、医薬製剤。
【請求項２】
前記抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、前記ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記抗ＣＧＲＰ抗体は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含み、各ＬＣの前記アミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣの前記アミノ酸配列は配列番号４である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、及び約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭ〜約１５ｍＭである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ＮａＣｌの濃度は、約１２５ｍＭ〜約１７５ｍＭである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記ＮａＣｌの濃度は、約１５０ｍＭである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ＰＳ−８０の濃度は、約０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ｐＨは、約５．８である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、及び約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択され、前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭであり、前記ＮａＣｌの濃度は、約１５０ｍＭであり、前記ＰＳ−８０の濃度は、約０．０５％であり、前記医薬製剤は、約５．５〜約６．０のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤は、皮下注射に適している、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び反復性群発頭痛のうちの少なくとも１つの治療または予防に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約３００ｍｇである、請求項２２に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項２４】
患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約２４０ｍｇである、請求項２２に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項２５】
患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約１２０ｍｇである、請求項２２に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項２６】
１ヶ月間隔で投与される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項２７】
２４０ｍｇの用量で投与された後、１２０ｍｇの１ヶ月維持用量で投与される、請求項２４に記載の使用のための医薬製剤。
【請求項２８】
片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び反復性群発頭痛のうちの少なくとも１つを治療または予防するための医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項２９】
約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤は、約５．０〜約６．５のｐＨを有し、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である、医薬製剤。
【請求項３０】
前記医薬製剤は、５．８のｐＨを有する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、医療の分野に属する。より具体的には、本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）に対する抗体、及びその医薬製剤に関する。本発明のさらなる態様は、ＣＧＲＰ関連疾患に罹患する患者を治療するための、そのような抗ＣＧＲＰ抗体及びその医薬製剤の使用に関する。
【０００２】
ＣＧＲＰは、中枢神経系及び末梢神経系の神経によって分泌される神経ペプチドであり、疼痛経路に関与している。頭痛及び片頭痛におけるＣＧＲＰの役割は当該技術分野において確立されており、現在、多数の臨床試験が、頭痛及び片頭痛の治療のための抗ＣＧＲＰ抗体の使用について評価を行っている。（例えば、Ｄｏｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ；１３（９）：８８５−８９２（２０１４）を参照のこと）
【０００３】
ヒトへの使用を目的とする抗体のための液体医薬製剤は、その長期有効期限にわたって抗体の化学的及び物理的安定性を必要とする（例えば、ＷＯ０６０８３６８９及びＷＯ０６０９６４９１）。抗体の化学的不安定性は、脱アミド、ラセミ化、加水分解、酸化、ベータ脱離、及びジスルフィド交換を含む多数の化学反応から生じ得る。物理的不安定性は、変性、凝集、沈殿、及び表面への吸着等のプロセスから生じ得る。抗体の不安定性は、低い活性、高い毒性、及び／または高い免疫原性を有するポリペプチド副産物または誘導体の形成をもたらす可能性があり、抗体の安全性及び有効性に関する懸念を引き起こし得る。
【０００４】
タンパク質の不安定性の発生は広く認識されているが、特定のタンパク質に関する具体的な不安定性の問題を予測することは困難である。出願人は、抗ＣＧＲＰ抗体を製剤化することを試み、（ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３９３８１）、前記抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列は、配列番号１であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列は、配列番号２である。治療に使用するための抗ＣＧＲＰ抗体を製剤化する上で、出願人は、抗体の不安定性に寄与するいくつかの要因、例えば、光分解、凍結融解中のポリマー形成、及び製剤中のポリソルベート−８０（ＰＳ−８０）の酸化等を発見した。したがって、観察された問題のうちの少なくとも１つ以上を克服するために、安定な医薬製剤が必要であった。
【０００５】
それに応じて、本発明は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．０〜約６．５である医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は、配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は、配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【０００６】
代替の実施形態において、本発明は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．０〜約６．５である医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【０００７】
代替の実施形態において、本発明は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．０〜約６．５である医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【０００８】
本発明のさらなる実施形態はまた、ヒスチジン緩衝液中の抗ＣＧＲＰ抗体、ＮａＣｌ、及びＰＳ−８０を含む医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択され、ヒスチジン緩衝液は約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度であり、ＰＳ−８０は約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ｐＨは約５．０〜約６．５であり、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【０００９】
本発明の別の実施形態はまた、ヒスチジン緩衝液中の抗ＣＧＲＰ抗体、ＮａＣｌ、及びＰＳ−８０を含む医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択され、ヒスチジン緩衝液は約１０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度であり、ＰＳ−８０は約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ｐＨは約５．０〜約６．５であり、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【００１０】
別の実施形態において、本発明はまた、ヒスチジン緩衝液中の抗ＣＧＲＰ抗体、ＮａＣｌ、及びＰＳ−８０を含む医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍＬから選択され、ヒスチジン緩衝液は約１０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは約１５０ｍＭの濃度であり、ＰＳ−８０は約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ｐＨは約５．０〜約６．５であり、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【００１１】
別の実施形態において、本発明はまた、ヒスチジン緩衝液中の抗ＣＧＲＰ抗体、ＮａＣｌ、及びＰＳ−８０を含む医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択され、ヒスチジン緩衝液は約１０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは約１５０ｍＭの濃度であり、ＰＳ−８０は約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度であり、ｐＨは約５．０〜約６．５であり、抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【００１２】
より具体的には、本発明は、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．８である医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、ＬＣＶＲ及びＨＣＶＲを含み、ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である。好ましくは、医薬製剤は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。より好ましくは、医薬製剤は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含む抗ＣＧＲＰ抗体を含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である。
【００１３】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒスチジン緩衝液中に抗ＣＧＲＰ抗体を含む医薬製剤を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態において、医薬製剤は、ヒスチジン緩衝液中で約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体を含み、ヒスチジン緩衝液は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である。好ましくは、ヒスチジン緩衝液は、約１０ｍＭの濃度である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体及びＮａＣｌを含む医薬製剤を提供し、ＮａＣｌの濃度は、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭである。好ましくは、ＮａＣｌの濃度は、約１２５〜約１７５ｍＭである。より好ましくは、ＮａＣｌの濃度は、約１５０ｍＭである。さらにより好ましくは、医薬製剤は、抗ＣＧＲＰ抗体、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、及びＮａＣｌを含み、ＮａＣｌの濃度は、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭである。最も好ましくは、医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、及び約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌを含み、ｐＨは約５．８である。好ましくは、ＮａＣｌは、約１５０ｍＭの濃度である。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体及びＰＳ−８０を含む医薬製剤を提供し、ＰＳ−８０の濃度は、約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）である。好ましくは、医薬製剤中のＰＳ−８０の濃度は、約０．０５％（ｗ／ｖ）である。好ましい実施形態において、医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含む。より好ましくは、医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液を含み、ＰＳ−８０は、約０．０５％（ｗ／ｖ）である。さらにより好ましくは、医薬製剤は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含む。最も好ましくは、医薬製剤は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約１２５ｍＭ〜約１７５ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、及び約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨは約５．８である。
【００１６】
本発明はまた、治療有効量の本発明の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＧＲＰレベルの上昇に関連する状態、好ましくは、頭痛及び／または片頭痛を治療または予防する方法を提供する。本発明のいくつかの実施形態は、治療有効量の本発明の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び／または反復性群発頭痛を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、３００ｍｇの用量の抗ＣＧＲＰ抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性及び反復性群発頭痛を治療または予防する方法が提供される。さらなる実施形態は、３６０ｍｇの用量の抗ＣＧＲＰ抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性及び反復性群発頭痛を治療または予防する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの用量の抗ＣＧＲＰ抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性及び反復性片頭痛を治療または予防する方法を提供する。さらなる実施形態は、２４０ｍｇの用量の抗ＣＧＲＰ抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性及び反復性片頭痛を治療または予防する方法を提供する。別の実施形態は、２４０ｍｇの初期負荷用量の抗ＣＧＲＰ抗体、その後で１２０ｍｇの１ヶ月維持用量の抗ＣＧＲＰ抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、慢性及び反復性片頭痛を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、用量は、週１回、月２回、月１回、または年４回の間隔で投与される。より好ましくは、投与は月１回行われる。
【００１７】
別の実施形態において、本発明はまた、３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における群発頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号７のアミノ酸ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲを含むエピトープに結合する。さらなる実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含む。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び約０．０５％のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．８である医薬製剤である。別の実施形態において、本発明はまた、３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における群発頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列であるＬＣ、及び配列番号４のアミノ酸配列であるＨＣを含む。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び約０．０５％のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．８である医薬製剤である。
【００１８】
別の実施形態において、本発明はまた、３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における群発頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、ヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．５〜６．１のｐＨのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物中にある。別の特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、約５．７〜６．０のｐＨを有する。より好ましくは、医薬組成物は、約５．８のｐＨを有する。
【００１９】
別の特定の実施形態において、本発明はまた、３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における群発頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、ＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭのＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。
【００２０】
別の特定の実施形態において、本発明はまた、３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における群発頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び界面活性剤としてＰＳ−８０を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ−８０を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号７のアミノ酸ＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲを含むエピトープに結合する。さらなる実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸であるＨＣＶＲを含む。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び約０．０５％のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．８である医薬製剤である。さらなる実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列であるＬＣ、及び配列番号４のアミノ酸配列であるＨＣを含む。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び約０．０５％のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．８である医薬製剤である。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、ヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．５〜６．１のｐＨのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物中にある。別の特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物中にある。好ましくは、医薬組成物は、約５．７〜６．０のｐＨを有する。より好ましくは、医薬組成物は、約５．８のｐＨを有する。
【００２３】
別の特定の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、ＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭのＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。
【００２４】
別の特定の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び界面活性剤としてＰＳ−８０を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ−８０を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における慢性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、ヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．５〜６．１のｐＨのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物中にある。別の特定の実施形態において、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５ｍＭ〜約２０ｍＭのヒスチジン緩衝液を含む医薬組成物中にある。好ましくは、医薬組成物は、約５．７〜６．０のｐＨを有する。より好ましくは、医薬組成物は、約５．８のｐＨを有する。
【００２６】
別の特定の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を1ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における慢性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、ＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭのＮａＣｌ、及び界面活性剤を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。
【００２７】
別の特定の実施形態において、本発明は、１２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に投与することにより、それを必要とする患者における慢性片頭痛を治療または予防するための方法を提供し、抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列であるＬＣＶＲ、及び配列番号２のアミノ酸配列であるＨＣＶＲを含み、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び界面活性剤としてＰＳ−８０を含む医薬組成物である。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、緩衝液、塩、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）のＰＳ−８０を含む医薬組成物である。より好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬組成物中にある。最も好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．８のｐＨの医薬組成物中にある。本発明はまた、治療に使用するため、好ましくは、片頭痛及び／または頭痛の治療または予防に使用するための、医薬製剤を提供する。特定の実施形態において、本発明は、以下の状態のうちの少なくとも１つ以上の治療または予防に使用するための医薬製剤を提供する：反復性片頭痛、慢性片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び／または反復性群発頭痛。好ましくは、患者に投与される抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、反復性及び／または慢性片頭痛の場合は１２０ｍｇまたは２４０ｍｇであり、反復性及び／または慢性群発頭痛の場合は３００ｍｇまたは３６０ｍｇである。さらに、本発明は、片頭痛及び／または頭痛の治療または予防のための医薬の製造における本発明の医薬製剤の使用を提供する。特に、本発明は、以下の状態のうちの少なくとも１つ以上を治療するための医薬の製造において、医薬製剤の使用を提供する：反復性片頭痛、慢性片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び／または反復性群発頭痛。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。いくつかの実施形態において、患者は、本発明の医薬製剤を用いた治療または投与が適応される状態または疾患を有すると診断された人である。いくつかの実施形態において、患者は、本発明の医薬製剤を用いた治療または投与が適応される状態または疾患のリスクがあると特徴付けられるヒトである。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）という用語は、症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅延すること、中断すること、停止すること、制御すること、中止すること、軽減すること、または反転させることを指すが、必ずしも、ＣＧＲＰ活性に関連する疾患に関連する全ての症状、状態、または障害を完全に排除することを含むものではない。本明細書で使用される場合、「予防」（または「予防する」もしくは「予防すること」）という用語は、症状、障害、及び／または状態の症状を妨げること、回避すること、未然に除去すること、未然に防ぐこと、発生を減少させること、中止すること、または妨害することを指す。予防は、投与の時点で、症状、障害、及び／または状態の症状を呈していない対象への投与を含む。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者に単回または複数回投与されると、その患者に所望の薬理学的効果を提供する、本発明の医薬製剤中の抗ＣＧＲＰ抗体の量または用量を指す。用量は、より高い初期負荷用量、その後でより少ない用量を含むことができる。「用量」は、患者において所望の治療効果をもたらすように計算された治療薬の所定量を指す。治療有効量は、患者の体格、年齢、及び全体的な健康、関与する特定の疾患または外科的手技、疾患または病弊の重症度、個々の患者の反応、投与様式、投与される調製物の生物学的利用能特性、選択される投与計画、及び任意の併用薬の使用等の数多くの要因を考慮することにより、当業者としての担当診断医によって決定され得る。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「１ヶ月」またはその派生語は、２８〜３１の連続した日を含む期間を指す。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
【００３２】
「抗体」の一般的な構造は、当該技術分野で既知である。抗ＣＧＲＰ抗体は、ＷＯ２０１１／１５６３２４に開示されている。本明細書で使用される場合、「原薬」（「ＤＳ」）は、抗体、緩衝液（例えば、ヒスチジン）、賦形剤（例えば、ＮａＣｌ）、及び界面活性剤（例えば、ＰＳ−８０）を含む製剤であり、ある特定のｐＨ範囲内であるか、または指定されたｐＨである。「医薬品」（「ＤＰ」）は、緩衝液、賦形剤、界面活性剤、及び抗体を含む製剤であり、ＤＰ中の抗体は、ＤＳ中の抗体濃度よりも低い濃度であり得る。
【００３３】
本発明の医薬製剤は、溶液の液体剤形である。本発明の医薬製剤の投与は、非経口投与を介してもよい。非経口投与は、本明細書で使用される場合、無菌注射器、または何らかの他の機械的デバイス、例えば輸液ポンプによる体内への剤形の注入を含み得る。非経口経路は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与経路を含むことができる。皮下投与が好ましい経路である。本発明の医薬製剤は、ヒトにおける医薬的使用を目的とする。
【００３４】
本発明は、限定的であると解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。
【実施例】
【００３５】
抗体の産生
本発明の抗体は、以下のように作製及び精製することができる。最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比を用いて抗体を分泌するための発現系で、または両方のＬＣ及び両方のＨＣ（例えば、各ＬＣは配列番号３であり、各ＨＣは配列番号４である）をコードする単一ベクター系で、ＣＨＯ等の適切な宿主細胞を一過性にまたは安定にトランスフェクトする。抗体が分泌された清澄培地を、多くの一般的に使用される技術のいずれかを用いて精製する。例えば、培地は、適合する緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）等で平衡化したプロテインＡまたはＧのセファロースＦＦカラムに都合よく適用され得る。カラムを洗浄し、非特異的結合成分を除去する。結合した抗体を、例えばｐＨ勾配によって溶出する。抗体断片をＳＤＳ−ＰＡＧＥ等により検出し、次いでプールする。意図する使用に応じて、さらなる精製は任意選択的である。抗体は、一般的な技術を用いて濃縮及び／または滅菌濾過され得る。可溶性の凝集体及び多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効率的に除去することができる。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９９％を上回る。生成物は、本発明の製剤マトリックス中に−７０℃で急速凍結させてもよいか、または凍結乾燥させてもよい。例示的な抗体のアミノ酸配列及び核酸配列を後に示す。
抗ＣＧＲＰ医薬製剤の製造
【００３６】
本発明の抗ＣＧＲＰ抗体医薬製剤の製造プロセスは、緩衝液賦形剤組成物の配合、及び抗ＣＧＲＰ抗体原薬（ＤＳ）の添加を含む。
【００３７】
緩衝液賦形剤組成物は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、ＮａＣｌ、ＰＳ−８０、及び水からなる（表１）。抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３の軽鎖及び配列番号４の重鎖を含む。
【表１】
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【００３８】
緩衝液賦形剤組成物を調製及び濾過する。２５℃以下の温度の適切な量の水を、重量を計測した適切なサイズの空の容器に測り入れる。適切な量のＬ−ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、及びＮａＣｌを加えて混合する。ＰＳ−８０をガラス容器内に計測し、適切な量の水をガラス容器に加えて示される最終濃度を得、溶液を混合する。ＰＳ−８０溶液を他の賦形剤に加え、溶液を混合し、該溶液を、それぞれ５．８±０．３以内及び２５４〜３４４ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整されたｐＨ及び浸透圧を有するように調製する。バイオバーデン低減のために、緩衝液賦形剤組成物をフィルタに通過させる。
【００３９】
抗ＣＧＲＰ抗体ＤＳは、細胞中で抗体を発現させ、精製し、濃縮し、１０ｍＭヒスチジン緩衝液、１５０ｍＭ  ＮａＣ１、０．０５％ＰＳ−８０、及び約５．８のｐＨの溶液中で抗体を凍結させることによって調製する。ＤＳは、−７０℃で保存する。凍結したＤＳを２０±５℃の温度に平衡化し、適切な量の緩衝液賦形剤溶液と混合し、抗体ＤＰの中間濃度を達成する。溶液のｐＨが５．８±０．３以内であることを確認する。
【００４０】
溶液を混合し、インプロセスＵＶアッセイのために試料を採取し、抗体ＤＰ濃度を決定する。最終的な標的バッチ重量に達するように、適切な量の緩衝液賦形剤溶液を加える。混合した後、溶液のｐＨが５．８±０．３以内であることを確認する。抗体ＤＰ溶液を滅菌濾過する前に、バイオバーデン低減のためにフィルタに通過させ、バイアルまたは注射器に充填する。抗体ＤＰの最終濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００４１】
光安定性
光は、医薬製剤中の活性分子だけではなく、最終生成物またはパッケージに影響を及ぼす可能性があり、生成物の効力の喪失をもたらし得る光分解を起こす。ガラス製の薬液充填済み注射器内のｐＨ５．８のクエン酸緩衝液またはヒスチジン緩衝液中の抗ＣＧＲＰ抗体製剤に対する光の影響を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により評価する。露光レベルは、可視光の場合はＩＣＨ  Ｑ１Ｂの約２０％、紫外線の場合は１０％である。
【００４２】
約１６５ｍｇ／ｍＬの抗ＣＧＲＰ抗体（１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ６．０）を、２つのアリコートに分割する。一方のアリコートを、１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ５．８の緩衝液に透析し、他方のアリコートを、１０ｍＭクエン酸塩、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ５．８緩衝液に透析する。透析後、適切な緩衝液（ヒスチジンまたはクエン酸塩）を用いて抗体を５０ｍｇ／ｍＬまたは１２０ｍｇ／ｍＬに希釈する。０．０５％の最終濃度になるようにＰＳ−８０を各製剤に加える。０．２２μｍの滅菌グレードＰＶＤＦフィルタを通して製剤を濾過し、薬液充填済み注射器に充填する。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）分析のために、製剤当たり８つの注射器が用いられる。紫外線（ＵＶ）、可視光、またはＵＶ及び可視光の両方のいずれかへの曝露のために、注射器を光チャンバ内に配置する。不透明な箱の中の注射器も、「暗所」対照として含まれる。温度は２０℃で一定である。全ポリマーをＳＥＣにより測定する。その結果を表２にまとめる。
【表２】
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【００４３】
本質的に前述のような条件下において、表２に提供される結果は、ヒスチジン緩衝液中の全ポリマーの割合が、クエン酸緩衝液で観察されたものより低いことを実証している。これらのデータは、ヒスチジン緩衝液を含む製剤が、クエン酸塩を含む製剤と比較して露光後により良好な安定性を提供することを実証している。
【００４４】
賦形剤適合性試験
抗ＣＧＲＰ抗体医薬製剤の安定性を賦形剤適合性試験において評価する。製剤は、ｐＨ６．０で、１２０ｍｇ／ｍＬ抗ＣＧＲＰ抗体、０．０４％  ＰＳ−８０、１０ｍＭまたは２０ｍＭのいずれかのヒスチジン緩衝液、及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５％マンニトール、または１００ｍＭ  ＮａＣｌと１．５％マンニトールとの組み合わせのいずれかを含む。製剤を透析により調製し、示される温度でＨＤＰＥ容器内に保存して光から保護する。試験開始時、１ヶ月、及び２ヶ月目に、ＳＥＣにより全ポリマーを測定する。
【表３】
0006438599.tif 000004
【００４５】
本質的に前述のような条件下において、５％マンニトールを含む製剤中の全ポリマーの割合は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む製剤、または１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１．５％マンニトールを含む製剤の全ポリマーの割合と比較してより高かった。ＮａＣｌ及び／またはＮａＣｌとマンニトールとの組み合わせの添加は、タンパク質の安定性に好ましい影響を及ぼすことが示される。
【００４６】
凍結融解後の安定性
凍結は、製品の開発中にタンパク質の安定性及び品質を維持するために用いられる一般的な処理ステップであり、より長い有効期間を可能にし得る。しかしながら、凍結は、溶媒／溶質の状態に複雑な物理的変化及び化学変化を誘発する場合があり、経時的に凝集体を発生する可能性のあるタンパク質の変性をもたらす。凍結融解（ＦＴ）後のヒスチジン緩衝液中の医薬製剤の安定性は、ＳＥＣによって決定される。８つの異なる製剤を調製し、ＨＤＰＥ容器内に保存する。各製剤は、ｐＨ６．０であり、０．０２％  ＰＳ−８０、１０ｍＭヒスチジン、及び１５０、１２０、１００、または２０ｍｇ／ｍＬのいずれかの抗ＣＧＲＰ抗体ＤＰ、ならびに５％マンニトール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、または１．５％マンニトールのいずれか、及び１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む。
【００４７】
ＨＤＰＥ容器内の各製剤は、３回の凍結融解サイクルを経過する。１回のサイクルで、各製剤を−７０℃で凍結させ、室温で融解させる。ＨＤＰＥ容器内の各製剤を、凍結乾燥器のチャンバ内で緩慢凍結融解させる。対照は、試験期間中、５℃で保存する。３回目のサイクル後、または緩慢凍結融解後、ＳＥＣにより全ポリマーの割合を評価する。
【表４】
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【００４８】
前述の条件下において、５％マンニトール及び２０ｍｇ／ｍＬ  ＤＰを含む製剤中の全ポリマーの割合は、他の全ての製剤中の全ポリマーの割合と比較して、ＦＴサイクル３及び緩慢ＦＴにおいて増加した。２０ｍｇ／ｍＬ  ＤＰ及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む製剤中のポリマーの割合も増加した。ＮａＣｌ及び／またはＮａＣｌとマンニトールとの組み合わせは、２０ｍｇ／ｍＬを上回る製剤中の抗体の濃度とともに、凍結融解後のタンパク質に対する安定化効果があることを示した。
【００４９】
毛細管せん断デバイス
毛細管せん断デバイス（ＣＳＤ）は、製剤化されたＤＰに対する物理的応力を調べるために蠕動ポンプ及び毛細管を使用する、高せん断力を模擬する応力デバイスである。ＣＳＤは、本発明の医薬製剤のせん断力による物理的応力を評価するために使用され、前記製剤は、１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、または１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、様々な濃度のＰＳ−８０、及び６．０のｐＨを含む。
【００５０】
抗ＣＧＲＰ抗体ＤＰは、蠕動ポンプを使用して約３．３ｍＬ／秒の速度で、空気を含むかまたは含まない、内径０．５ｍｍのステンレススチール毛細管を通してポンプ輸送される。このポンプ速度により約１０５秒のせん断値が得られる。−１算出エネルギー消散率は、約１０５Ｗ／Ｋｇである。対照は、ポンプ輸送を受けない。
【００５１】
本試験には、３つの異なる毛細管せん断デバイスの設定が用いられる。ステンレススチール及びＰＴＦＥは、製造業で一般的に使用されているため、これらの材料の毛細管が選択される。システム内に空気を含まないステンレススチール毛細管、またはシステム内に空気を含まないＰＴＦＥ毛細管は、両方とも、公称応力条件を表す。蠕動ポンプを用いて、充填針を通して溶液をポンプ輸送すると、公称応力が引き起こされる。タンパク質は、空気と液体との界面で比較的容易にアンフォールドすることができるため、システム内に空気が閉じ込められたステンレススチール毛細管は、高応力状態を表す。全ポリマーをＳＥＣにより測定し、粒子状物質を高精度な微粒子計測器（ＨＩＡＣ）により測定する。ＳＥＣデータは表５に示され、ＨＩＡＣデータは表６に示される。
【表５】
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【表６】
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【００５２】
表５のＳＥＣデータは、本質的に前述のような条件下において、空気を含むステンレススチール（高応力条件）群にＰＳ−８０を添加することにより、全ポリマーの減少が起こったことを示している。
【００５３】
ＰＳ−８０を含まない製剤と比較して、０．００５％、０．０２％、０．０３％、または０．０５％のＰＳ−８０の添加は、ＨＩＡＣによって測定されたように、該群のほとんどにおいて粒子形成の低減を引き起こした（表６）。これらの試験は、溶液へのＰＳ−８０の添加が、抗ＣＧＲＰ抗体製剤中に存在する粒子状物質を減少させることを実証するものである。
【００５４】
ＰＳ−８０の酸化
抗ＣＧＲＰ抗体（１２０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０５％  ＰＳ−８０を含むｐＨ６．０の製剤を使用して、種々の温度及び時点でのＰＳ−８０の酸化を測定する。それぞれの製剤をバイアルまたはガラス製の薬液充填済み注射器に充填し、室温（試験開始時）、５℃、２５℃、または４０℃でチャンバ内に配置する。抗体を含まない対応する緩衝液（１０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  ＰＳ−８０、ｐＨ６．０）を対照として使用する。ＰＳ−８０加水分解法を用いてＰＳ−８０の割合を測定する。遊離オレイン酸の量及び全オレイン酸の量を測定する。ＰＳ−８０の加水分解により全オレイン酸（ＴＯＡ）が得られ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってＴＯＡが測定される。インタクトなＰＳ−８０の割合を得るために、全オレイン酸から遊離オレイン酸を取り除く。
【表７】
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【００５５】
本質的に前述のような手順に従ったところ、ＰＳ−８０の酸化は、３及び６ヶ月目に２５℃の２．２５ｍＬ対照群において最も顕著であった（表７）。ＰＳ−８０の酸化は、質量分析法によって確認した（データは示されない）。
【００５６】
同様の試験において、図１に示されるように製剤を用意する。ＤＳをそれぞれのマトリックスに透析し、示される最終濃度を達成するようにＰＳ−８０を加えるか、または希釈する。それぞれの製剤をガラス製の薬液充填済み注射器に充填し、室温、５℃、２５℃、３０℃、または４０℃でチャンバ内に保存する。ＰＳ−８０の濃度を、試験開始時に室温で、１、２、または３ヶ月目に５℃、２５℃、または３０℃で、及び６ヶ月目に５℃または２５℃で測定する。その結果を図１に示す。
【表８】
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【００５７】
本質的に前述のような手順に従ったところ、５ｍｇ／ｍＬ抗体を含む製剤においてＰＳ−８０の酸化が観察された。これらのデータは、５ｍｇ／ｍＬを上回る濃度の抗体がＰＳ−８０の酸化を防止することを示している。
【００５８】
片頭痛のための用量範囲探索試験
１ヶ月に４〜１４回の片頭痛日及び少なくとも２回の片頭痛発作を有する１８〜６５歳の４１０人の患者で、第ＩＩｂ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量探索試験を行った。プラセボ、または４つのＬＹ２９５１７４２用量群のうちの１つに、患者を無作為に割り付けた（２：１：１：１：１）。５ｍｇ、５０ｍｇ、１２０ｍｇ、３００ｍｇの用量のＬＹ２９５１７４２、またはプラセボの皮下注射を、２８日ごとに１回、１２週間投与した。主要目的は、片頭痛の予防において、少なくとも１回用量のＬＹ２９５１７４２がプラセボよりも優れているかどうかを評価することであった。有意性は、１２週間にわたる治療期の最後の２８日の期間における片頭痛日の数のベースラインからの平均変化によって測定される、プラセボと比較していずれかのＬＹ２９５１７４２用量の≧９５％の事後確率という大きな改善として定義された。
【００５９】
その結果は、全時点での主要アウトカム測定値について、４つ全ての用量アームがプラセボよりも数値的に優れていたことを示した。ＬＹ２９５１７４２の１つの用量アーム（１２０ｍｇ）には、１２週間にわたる治療期の最後の２８日の期間に、片頭痛日の数においてプラセボと比較して有意に大きな減少が見られ、主要目的を達成した（ｐ＝０．００４）。
【００６０】
反復性群発頭痛のための臨床試験
７日から１年（治療しない場合）持続し、かつ≧１ヶ月の無疼痛寛解期間によって分割された少なくとも２つの群発期を有する１８〜６５歳の１６２人の患者で、第ＩＩＩ相、無作為化、二重盲検臨床試験が行われている。患者は、プラセボまたは治療群のいずれかに無作為に割り付けられる。３００ｍｇの用量でＬＹ２９５１７４２を含む医薬組成物またはプラセボの皮下注射を、３０日ごとに１回、８週間投与する。主要目的は、３００ｍｇのＬＹ２９５１７４２が、反復性群発頭痛の予防においてプラセボよりも優れているかどうかを評価することであった。測定される主要アウトカムは、治療後の毎週の群発頭痛発作の数におけるベースラインからの変平均変化である。
配列
配列番号１−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の）例示的なＬＣＶＲ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＧＹＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＤＡＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の）例示的なＨＣＶＲ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＧＮＹＷＭＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
配列番号３−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の）例示的なＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＫＤＩＳＫＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＴＳＧＹＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＤＡＬＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の）例示的なＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＧＮＹＷＭＱＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＡＩＹＥＧＴＧＫＴＶＹＩＱＫＦＡＤＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＬＳＤＹＶＳＧＦＧＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号５−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体のＬＣをコードする）例示的なヌクレオチド配列
ｇａｃａｔｃｃａｇａｔｇａｃｃｃａｇｔｃｔｃｃａｔｃｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｃｔｇｔａｇｇａｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｃａｃｔｔｇｃｃｇａｇｃａａｇｔａａａｇａｃａｔｔｔｃｔａａｇｔａｔｔｔａａａｃｔｇｇｔａｔｃａｇｃａｇａａａｃｃａｇｇｇａａａｇｃｃｃｃｔａａｇｃｔｃｃｔｇａｔｃｔａｔｔａｃａｃａｔｃａｇｇａｔａｔｃａｃｔｃａｇｇａｇｔｃｃｃａｔｃａａｇｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｇｔｇｇａｔｃｔｇｇｇａｃａｇａｔｔｔｃａｃｔｃｔｃａｃｃａｔｃａｇｃａｇｔｃｔｇｃａａｃｃｔｇａａｇａｔｔｔｔｇｃａａｃｔｔａｃｔａｃｔｇｔｃａａｃａａｇｇｔｇａｔｇｃｇｃｔｔｃｃｔｃｃｇａｃｇｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｃｃａａｇｇｔｇｇａｇａｔｃａａａｃｇｇａｃｔｇｔｇｇｃｔｇｃａｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｔｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｃ
配列番号６−（本発明の抗ＣＧＲＰ抗体のＨＣをコードする）例示的なヌクレオチド配列
ｃａｇｇｔｇｃａｇｃｔｇｇｔｇｃａｇｔｃｔｇｇｇｇｃｔｇａｇｇｔｇａａｇａａｇｃｃｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｇｔｇａａｇｇｔｔｔｃｃｔｇｃａａｇｇｃａｔｃｔｇｇｃｔａｃａｃｃｔｔｔｇｇｔａａｔｔａｃｔｇｇａｔｇｃａｇｔｇｇｇｔｇｃｇａｃａｇｇｃｃｃｃｔｇｇａｃａａｇｇｇｃｔｔｇａｇｔｇｇａｔｇｇｇａｇｃｔａｔｔｔａｔｇａｇｇｇａａｃｔｇｇｔａａｇａｃｔｇｔｇｔａｃａｔｔｃａｇａａｇｔｔｃｇｃｃｇａｃａｇａｇｔｃａｃｃａｔｔａｃｃｇｃｇｇａｃａａａｔｃｃａｃｇａｇｃａｃａｇｃｃｔａｃａｔｇｇａｇｃｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇａｇａｔｃｔｇａｇｇａｃａｃｇｇｃｃｇｔｇｔａｔｔａｃｔｇｔｇｃｇａｇａｔｔａａｇｔｇａｔｔａｃｇｔｃｔｃｇｇｇａｔｔｔｇｇｃｔａｃｔｇｇｇｇｃｃａａｇｇａａｃｃａｃｇｇｔｃａｃｃｇｔｃｔｃｃｔｃａｇｃｃｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃａｔｃｇｇｔｃｔｔｃｃｃｇｃｔａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｃｃａｇｇａｇｃａｃｃｔｃｃｇａｇａｇｃａｃａｇｃｃｇｃｃｃｔｇｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｃｇａａｃｃｇｇｔｇａｃｇｇｔｇｔｃｇｔｇｇａａｃｔｃａｇｇｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｃｃｃｇｇｃｔｇｔｃｃｔａｃａｇｔｃｃｔｃａｇｇａｃｔｃｔａｃｔｃｃｃｔｃａｇｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇｃｃｃｔｃｃａｇｃａｇｃｔｔｇｇｇｃａｃｇａａｇａｃｃｔａｃａｃｃｔｇｃａａｃｇｔａｇａｔｃａｃａａｇｃｃｃａｇｃａａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇａｃａａｇａｇａｇｔｔｇａｇｔｃｃａａａｔａｔｇｇｔｃｃｃｃｃａｔｇｃｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａｇｇｃｃｇｃｃｇｇｇｇｇａｃｃａｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｇｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｔｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃｇｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｇｇａａｇａｃｃｃｃｇａｇｇｔｃｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｇｃｃｔｃｃｃｇｔｃｃｔｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａａａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａｇｇｃｔａａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｇａａｔｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃａｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｇｔｔｇａ
配列番号７−ヒトαＣＧＲＰペプチド
ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＶＶＫＮＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約５０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０３％（ｗ／ｖ）〜約０．０７％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含み、ｐＨが約５．０〜約６．５である医薬製剤であって、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、前記ＬＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号１であり、前記ＨＣＶＲのアミノ酸配列は配列番号２である、医薬製剤。
［２］  前記抗ＣＧＲＰ抗体は、軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）を含み、前記ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、前記ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である、［１］に記載の製剤。
［３］  前記抗ＣＧＲＰ抗体は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含み、各ＬＣの前記アミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣの前記アミノ酸配列は配列番号４である、［１］に記載の製剤。
［４］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１６０ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［６］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、及び約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［７］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［８］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［９］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［１０］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［１１］  前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭ〜約１５ｍＭである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の製剤。
［１２］  前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭである、［１１］に記載の製剤。
［１３］  前記ＮａＣｌの濃度は、約１２５ｍＭ〜約１７５ｍＭである、［１］〜［１２］のいずれかに記載の製剤。
［１４］  前記ＮａＣｌの濃度は、約１５０ｍＭである、［１３］に記載の製剤。
［１５］  前記ＰＳ−８０の濃度は、約０．０５％（ｗ／ｖ）である、［１］〜［１４］のいずれかに記載の製剤。
［１６］  前記ｐＨは、約５．８である、［１］〜［１５］のいずれかに記載の製剤。
［１７］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、及び約１５０ｍｇ／ｍＬからなる群から選択され、前記ヒスチジン緩衝液の濃度は、約１０ｍＭであり、前記ＮａＣｌの濃度は、約１５０ｍＭであり、前記ＰＳ−８０の濃度は、約０．０５％であり、前記医薬製剤は、約５．５〜約６．０のｐＨを有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の製剤。
［１８］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである、［１７］に記載の製剤。
［１９］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１２０ｍｇ／ｍＬである、［１７］に記載の製剤。
［２０］  前記抗ＣＧＲＰ抗体の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである、［１７］に記載の製剤。
［２１］  前記製剤は、皮下注射に適している、［１７］に記載の製剤。
［２２］  ［１］〜［２１］のいずれかに記載の医薬製剤の治療有効量を患者に投与することを含む、片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、または反復性群発頭痛を治療または予防する方法。
［２３］  患者に投与される抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約３００ｍｇである、［２２］に記載の方法。
［２４］  患者に投与される抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約２４０ｍｇである、［２２］に記載の方法。
［２５］  患者に投与される抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約１２０ｍｇである、［２２］に記載の方法。
［２６］  前記用量は、週１回、月２回、または月１回の間隔で投与される、［２２］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］  １２０ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することを含む、患者における反復性片頭痛を治療または予防するための方法であって、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列であるＬＣ、及び配列番号４のアミノ酸配列であるＨＣを含む方法。
［２８］  ３００ｍｇの抗ＣＧＲＰ抗体を１ヶ月毎に皮下投与することを含む、患者における群発頭痛を治療または予防するための方法であって、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３のアミノ酸配列であるＬＣ、及び配列番号４のアミノ酸配列であるＨＣを含む方法。
［２９］  前記抗ＣＧＲＰ抗体は、ヒスチジン緩衝液を含む医薬製剤中にある、［２７］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］  前記ヒスチジン緩衝液は、約１０ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、［２７］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］  前記抗ＣＧＲＰ抗体は、約５．７〜６．０のｐＨの医薬製剤中にある、［２７］〜［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］  前記医薬製剤は、約５．８のｐＨを有する、［３１］に記載の方法。
［３３］  前記抗ＣＧＲＰ抗体は、約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭのＮａＣｌ、約０．０５％のＰＳ−８０、及び約５．８のｐＨを有する医薬製剤中にある、［２７］〜［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］  片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び反復性群発頭痛のうちの少なくとも１つの治療または予防に使用するための、［１］〜［２１］のいずれかに記載の医薬製剤。
［３５］  患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約３００ｍｇである、［３４］に記載の使用のための医薬製剤。
［３６］  患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約２４０ｍｇである、［３４］に記載の使用のための医薬製剤。
［３７］  患者に投与される前記抗ＣＧＲＰ抗体の用量は、約１２０ｍｇである、［３４］に記載の使用のための医薬製剤。
［３８］  １ヶ月間隔で投与される、［３５］〜［３７］のいずれかに記載の使用のための医薬製剤。
［３９］  片頭痛、反復性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、及び反復性群発頭痛のうちの少なくとも１つを治療または予防するための医薬の調製のための、［１］〜［２１］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［４０］  約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度の抗ＣＧＲＰ抗体、約１０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ、及び約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＳ−８０を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤は、約５．０〜約６．５のｐＨを有し、前記抗ＣＧＲＰ抗体は、２つのＬＣ及び２つのＨＣを含み、各ＬＣのアミノ酸配列は配列番号３であり、各ＨＣのアミノ酸配列は配列番号４である、医薬製剤。
［４１］  前記医薬製剤は、５．８のｐＨを有する、［４０］に記載の医薬製剤。
【配列表】
0006438599000001.app