(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0006412471.tif 000052
（式中、Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ1は、塩素原子を示す。）で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化２】
0006412471.tif 000053
（式中、Ｒ2は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し；Ｒ3は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化３】
0006412471.tif 000054
（式中、Ｒ4は、一般式［４］
【化４】
0006412471.tif 000055
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1は、前記と同じ味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付す工程、
を含む、一般式［５］
【化５】
0006412471.tif 000056
（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
（１）
一般式［６］
【化６】
0006412471.tif 000057
（式中、Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ2は、脱離基を示し；Ｘ3は、脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩に、塩酸の存在下、４−アミノベンゾニトリルまたはその塩を反応させ、一般式［７］
【化７】
0006412471.tif 000058
（式中、Ｒ1およびＸ2は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物の塩酸塩を製造する工程；
（２）
一般式［７］で表される化合物の塩酸塩に、一般式［８］
【化８】
0006412471.tif 000059
（式中、Ｘ1は、塩素原子を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
【化９】
0006412471.tif 000060
（式中、Ｒ1およびＸ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（３）
一般式［１］で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化１０】
0006412471.tif 000061
（式中、Ｒ2は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し；Ｒ3は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化１１】
0006412471.tif 000062
（式中、Ｒ4は、一般式［４］
【化１２】
0006412471.tif 000063
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付す工程、
を含む、一般式［５］
【化１３】
0006412471.tif 000064
（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であり；Ｒ3が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｘ2が、ヨウ素原子であり；Ｘ3が、塩素原子である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
（１）
一般式［１］
【化１４】
0006412471.tif 000065
（式中、Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ1は、塩素原子を示す。）で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化１５】
0006412471.tif 000066
（式中、Ｒ2は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し；Ｒ3は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化１６】
0006412471.tif 000067
（式中、Ｒ4は、一般式［４］
【化１７】
0006412471.tif 000068
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付し、一般式［５］
【化１８】
0006412471.tif 000069
（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（２）
一般式［５］で表される化合物またはその塩に、一般式［９］
【化１９】
0006412471.tif 000070
（式中、Ｒ5は、アミノ保護基を示し、Ｘ4は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩を反応させ、一般式［１０］
【化２０】
0006412471.tif 000071
（式中、Ｒ1およびＲ5は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（３）
一般式［１０］で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付し、一般式［１１］
【化２１】
0006412471.tif 000072
（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（４）
一般式［１１］で表される化合物またはその塩に、一般式［１２］
【化２２】
0006412471.tif 000073
（式中、Ｒ6は、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｒ7は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ5は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩を反応させる工程；
を含む、一般式［１３］
【化２３】
0006412471.tif 000074
（式中、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であり；Ｒ3が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である、請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル基であり；Ｒ7が、Ｃ1-4アルキル基である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式［１４］
【化２４】
0006412471.tif 000075
（式中、Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｒ8は、塩素原子、または一般式［４ａ］
【化２５】
0006412471.tif 000076
（式中、Ｒ2aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ3aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基であり；Ｒ8が、塩素原子である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基であり；Ｒ8が、一般式［４ａ］
【化２６】
0006412471.tif 000077
（式中、Ｒ2aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ3aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；＊は、結合位置を示す。）で表される基である、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
一般式［７］
【化２７】
0006412471.tif 000078
（式中、Ｒ1およびＸ2は、前記と同じ意味を有する。）で表される化合物の塩酸塩に、
一般式［８］
【化２８】
0006412471.tif 000079
（式中、Ｘ1は、塩素原子を示す。）で表される化合物を反応させ、上記一般式［１］で表される化合物またはその塩を製造する工程
をさらに含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３阻害剤として有用である含窒素複素環化合物の製造方法およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、受容体型チロシンキナーゼのクラスIIIに属するタンパク質であり、Ｎ末細胞外ドメインに５つのｉｍｍｎｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ‐ｌｉｋｅ ｍｏｔｉｆ、Ｃ末に２つのｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎを有する。ＦＬＴ３は、正常なＣＤ３４陽性ヒト骨髄前駆細胞および樹状祖細胞上に発現が認められ、これらの細胞の増殖・分化などに重要な役割を果たす。また、ＦＬＴ３のリガンド（ＦＬ）は、骨髄間質細胞およびＴ細胞に発現し、多数の造血系統の細胞発生に影響を与えると共に、他の成長因子との相互作用により幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激するサイトカインの一つである。
ＦＬＴ３は、ＦＬが結合すると二量体化し、自己リン酸化により活性化される。その結果、ＰＩ３およびＲＡＳシグナル伝達経路のＡＫＴおよびＥＲＫのリン酸化が惹起される。ＦＬＴ３は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。
正常な骨髄では、ＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液癌では、ＦＬＴ３が過剰に発現するか或いはＦＬＴ３が変異を起こすことにより、上記シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。血液癌としては、たとえば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病（ＡＬＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。
たとえば、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物およびその製造方法が報告されている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１５７５４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１５／０５６６８３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法が望まれている。
本発明は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法およびその中間体を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、以下に示す製造方法によって、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物を工業的に製造できることを見出した。さらに、本発明者らは、一般式［１４］で表される化合物が、有用な中間体であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］
【化１】
0006412471.tif 000002
（式中、Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ1は、脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化２】
0006412471.tif 000003
（式中、Ｒ2は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し；Ｒ3は、水素原子もしくはアミノ保護基を示し、または、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化３】
0006412471.tif 000004
（式中、Ｒ4は、一般式［４］
【化４】
0006412471.tif 000005
（式中、＊は、結合位置を示し；Ｒ2およびＲ3は、前記と同様な意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付す工程、
を含む、一般式［５］
【化５】
0006412471.tif 000006
（式中、Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【０００７】
＜２＞
（１）一般式［６］
【化６】
0006412471.tif 000007
（式中、Ｘ2は、脱離基を示し；Ｘ3は、脱離基を示し；Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩に、４−アミノベンゾニトリルまたはその塩を反応させ、一般式［７］
【化７】
0006412471.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＸ2は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（２）一般式［７］で表される化合物またはその塩に、一般式［８］
【化８】
0006412471.tif 000009
（式中、Ｘ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を反応させ、一般式［１］
【化９】
0006412471.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＸ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（３）一般式［１］で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化１０】
0006412471.tif 000011
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化１１】
0006412471.tif 000012
（式中、Ｒ1およびＲ4は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付す工程、を含む、一般式［５］
【化１２】
0006412471.tif 000013
（式中、Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【０００８】
＜３＞
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基である、＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であり；Ｒ3が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である、＜１＞〜＜３＞のいずれか一に記載の製造方法。
＜５＞
Ｘ2が、ヨウ素原子であり；Ｘ3が、塩素原子である、＜２＞〜＜４＞のいずれか一に記載の製造方法。
【０００９】
＜６＞
（１）一般式［１］
【化１３】
0006412471.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＸ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩に、一般式［２］
【化１４】
0006412471.tif 000015
（式中、Ｒ2およびＲ3は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させ、一般式［３］
【化１５】
0006412471.tif 000016
（式中、Ｒ1およびＲ4は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造した後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付し、一般式［５］
【化１６】
0006412471.tif 000017
（式中、Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（２）一般式［５］で表される化合物またはその塩に、一般式［９］
【化１７】
0006412471.tif 000018
（式中、Ｒ5は、アミノ保護基を示し、Ｘ4は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩を反応させ、一般式［１０］
【化１８】
0006412471.tif 000019
（式中、Ｒ1およびＲ5は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（３）一般式［１０］で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付し、一般式［１１］
【化１９】
0006412471.tif 000020
（式中、Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩を製造する工程；
（４）一般式［１１］で表される化合物またはその塩に、一般式［１２］
【化２０】
0006412471.tif 000021
（式中、Ｒ6は、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｒ7は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し；Ｘ5は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。）で表される化合物またはその塩を反応させる工程；
を含む、一般式［１３］
【化２１】
0006412471.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００１０】
＜７＞
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基である、＜６＞に記載の製造方法。
＜８＞
Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であり；Ｒ3が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である、＜６＞または＜７＞に記載の製造方法。
＜９＞
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル基であり；Ｒ7が、Ｃ1-4アルキル基である、＜６＞〜＜８＞のいずれか一に記載の製造方法。
【００１１】
＜１０＞
一般式［１４］
【化２２】
0006412471.tif 000023
（式中、Ｒ8は、脱離基、一般式［４ａ］
【化２３】
0006412471.tif 000024
（式中、Ｒ2aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；Ｒ3aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を示し；＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1は、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩。
＜１１＞
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基であり；Ｒ8が、脱離基である、＜１０＞に記載の化合物またはその塩。
＜１２＞
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル基であり；Ｒ8が、一般式［４ａ］
【化２４】
0006412471.tif 000025
（式中、Ｒ2a、Ｒ3aおよび＊は、前記と同様な意味を有する。）で表される基である、＜１０＞に記載の化合物またはその塩。
＜１３＞
Ｎ2−（４−シアノフェニル）−５−ヨード−Ｎ4−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法として有用である。
本発明の化合物は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法に用いられる中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明について以下に詳述する。
本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ2-4アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
【００１４】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
【００１５】
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ3-6アルコキシカルボニル基とは、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ3-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アルＣ1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００１６】
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基を意味する。
【００１７】
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、パラ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
【００１８】
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００１９】
置換基群Ａおよび置換基群Ｂは、それぞれ、以下の基を意味する。
置換基群Ａ：フッ素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、オキソ基。
置換基群Ｂ：フッ素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基。
【００２０】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００２１】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第17〜471頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
【００２２】
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
【００２３】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ−メチルモルホリンを意味する。
【００２４】
一般式［１］、［２］、［３］、［５］、［６］、［７］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］および［１４］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基ならびにヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げられる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００２５】
Ｒ1は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｒ1のＣ1-6アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基であることが好ましく、Ｃ2-4アルキル基であることがより好ましく、プロピル基であることがさらに好ましい。
【００２６】
Ｒ2は、水素原子またはアミノ保護基である。
Ｒ2が、アミノ保護基であることが好ましく、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、Ｃ3-6アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることが特に好ましい。
Ｒ3は、水素原子またはアミノ保護基である。
Ｒ3が、アミノ保護基であることが好ましく、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であることがより好ましく、Ｃ3-6アルコキシカルボニル基であることがさらに好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることが特に好ましい。
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、置換されてもよいフタロイル基を形成してもよい。
Ｒ2およびＲ3が一緒になって形成するフタロイル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、フタロイル基であることが好ましい。
【００２７】
Ｒ2aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である。
Ｒ2aが、Ｃ3-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基である。
Ｒ3aが、Ｃ3-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
【００２８】
Ｒ4は、一般式［４］
【化２５】
0006412471.tif 000026
（式中、Ｒ2、Ｒ3および＊は、上記と同様な意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基である。
Ｒ4が、一般式［４］で表される基であることが好ましい。
好ましいＲ2は、上記と同様である。
好ましいＲ3は、上記と同様である。
【００２９】
Ｒ5は、アミノ保護基である。
Ｒ5が、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であることがより好ましい。
【００３０】
Ｒ6は、水素原子または置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｒ6のＣ1-6アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ6が、Ｃ1-6アルキル基であることが好ましく、Ｃ1-4アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
Ｒ7は、置換されてもよいＣ1-6アルキル基である。
Ｒ7のＣ1-6アルキル基は、置換基群Ａから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ7が、Ｃ1-6アルキル基であることが好ましく、Ｃ1-4アルキル基であることがより好ましく、メチル基であることがさらに好ましい。
【００３１】
Ｒ8は、脱離基、一般式［４ａ］
【化２６】
0006412471.tif 000027
（式中、Ｒ2a、Ｒ3aおよび＊は、上記と同様な意味を有する。）で表される基またはヘキサメチレンテトラミニウム基である。
Ｒ8が、脱離基または一般式［４ａ］で表される基であることが好ましい。
Ｒ8が、脱離基である場合、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
Ｒ8が、一般式［４ａ］で表される基である場合、Ｒ2aがＣ3-6アルコキシカルボニル基であり、Ｒ3aがＣ3-6アルコキシカルボニル基である一般式［４ａ］で表される基であることが好ましく、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基であることがより好ましい。
好ましいＲ2aは、上記と同様である。
好ましいＲ3aは、上記と同様である。
【００３２】
Ｘ1は、脱離基である。
Ｘ1が、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基であることが好ましく、ハロゲン原子であることがより好ましく、塩素原子であることがさらに好ましい。
【００３３】
Ｘ2は、脱離基である。
Ｘ2が、ハロゲン原子であることが好ましく、ヨウ素原子であることがより好ましい。
Ｘ3は、脱離基である。
Ｘ3が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【００３４】
Ｘ4は、ヒドロキシル基または脱離基である。
Ｘ4が、ヒドロキシル基であることが好ましい。
Ｘ4が脱離基である場合、Ｘ4が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
Ｘ5は、ヒドロキシル基または脱離基である。
Ｘ5が、ヒドロキシル基であることが好ましい。
Ｘ5が脱離基である場合、Ｘ5が、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。
【００３５】
一般式［１４］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、無水物、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００３６】
次に本発明化合物について説明する。
本発明化合物は、一般式［１４］
【化２７】
0006412471.tif 000028
（式中、Ｒ1およびＲ8は、上記と同様な意味を有する。）で表される化合物またはその塩である。
好ましいＲ1は、上記と同様である。
好ましいＲ8は、上記と同様である。
【００３７】
次に本発明の製造方法について説明する。
【００３８】
［製造方法Ａ］
【化２８】
0006412471.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記と同様な意味を有する。）
【００３９】
＜第１工程＞
一般式［６］で表される化合物としては、たとえば、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミンなどが知られている。
一般式［７］で表される化合物またはその塩は、酸の存在下、一般式［６］で表される化合物またはその塩に４−アミノベンゾニトリルまたはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンがより好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸；ならびに、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびカンファースルホン酸などのスルホン酸が挙げられ、塩酸およびカンファースルホン酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸の使用量は、一般式［６］で表される化合物またはその塩に対して、0.5〜5倍モルであればよい。
４−アミノベンゾニトリルの使用量は、一般式［６］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００４０】
一般式［７］で表される化合物は、塩として単離することが好ましい。好ましい塩としては、塩酸塩が挙げられる。塩酸塩として単離することにより、一般式［７］で表される化合物を高収率、高純度および簡便な操作で得ることができる。
【００４１】
＜第２工程＞
一般式［８］で表される化合物としては、たとえば、５−クロロ−１−ペンチンなどが知られている。
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、パラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下および塩基の存在下、一般式［７］で表される化合物またはその塩に一般式［８］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類およびアミド類が挙げられ、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましく、テトラヒドロフランがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［７］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［８］で表される化合物の使用量は、一般式［７］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００４２】
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；クロロ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２'，４'，６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニル）（２−（２−アミノエチル）フェニル）パラジウム（II）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド、（Ｅ）−ジ（μ−アセタート）ビス（オルト−（ジ−オルト−トリルホスフィノ）ベンジル）ジパラジウム（II）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［７］で表される化合物またはその塩に対して、0.0001〜2倍モル、好ましくは、0.001〜0.2倍モルであればよい。
この反応に使用される銅塩としては、塩化銅（I）、臭化銅（I）、ヨウ化銅（I）および酢酸銅（II）が挙げられ、ヨウ化銅（I）が好ましい。
銅塩の使用量は、一般式［７］で表される化合物またはその塩に対して、0.0001〜2倍モル、好ましくは、0.001〜0.5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［７］で表される化合物またはその塩に対して0.1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００４３】
この工程としては、５−クロロ−１−ペンチンを用いる製造方法が好ましい。
５−クロロ−１−ペンチンを用いる製造方法により、一般式［１］で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。
また、一般式［１］で表される化合物またはその塩は、安定な化合物であり、取り扱いが容易である。
【００４４】
一般式［７］で表される化合物またはその塩から一般式［１］で表される化合物またはその塩の製造方法としては、以下の方法も用いることができる。
【化２９】
0006412471.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｘ1およびＸ2は、上記と同様な意味を有する。）
【００４５】
一般式［１５］で表される化合物またはその塩は、パラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下および塩基の存在下、一般式［７］で表される化合物またはその塩に４−ペンチン−１−オールを反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法Ａ＜第２工程＞に準じて行えばよい。
【００４６】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［１５］で表される化合物またはその塩にスルホニルハライドを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【００４７】
この反応に使用されるスルホニルハライドとしては、たとえば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
好ましいスルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロリドおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。
スルホニルハライドの使用量は、一般式［１５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１５］で表される化合物またはその塩に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００４８】
［製造方法Ｂ］
【化３０】
0006412471.tif 000031
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は、上記と同様な意味を有する。）
【００４９】
一般式［５］で表される化合物またはその塩は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に、一般式［２］で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させた後、必要に応じて、得られた化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【００５０】
（１ａ）アンモニア［２ａ］を用いる製造方法
【化３１】
0006412471.tif 000032
（式中、Ｒ1およびＸ1は、上記と同様な意味を有する。）
【００５１】
一般式［５］で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、一般式［１］で表される化合物またはその塩にアンモニア［２ａ］またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
アンモニアの塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウムおよび炭酸アンモニウムが挙げられ、ヨウ化アンモニウムが好ましい。
アンモニアまたはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に所望により使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応には、塩を添加してもよい。塩としては、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。
塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００５２】
（１ｂ）一般式［２ｂ］で表される化合物またはその塩を用いる製造方法
【化３２】
0006412471.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＸ1は、上記と同様な意味を有する。）
【００５３】
一般式［２ｂ］で表される化合物としては、たとえば、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンなどが知られている。
一般式［３ｂ］で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［１］で表される化合物またはその塩に一般式［２ｂ］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［２ｂ］で表される化合物またはその塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、無機塩基が好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応には、塩を添加してもよい。塩としては、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。
塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００５４】
一般式［５］で表される化合物またはその塩は、一般式［３ｂ］で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
【００５５】
（１ｃ）フタルイミドカリウム［２ｃ］を用いる製造方法
【化３３】
0006412471.tif 000034
（式中、Ｒ1およびＸ1は、上記と同様な意味を有する。）
【００５６】
一般式［３ｃ］で表される化合物またはその塩は、一般式［１］で表される化合物またはその塩にフタルイミドカリウム［２ｃ］を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、スルホキシド類が挙げられ、ジメチルスルホキシドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
フタルイミドカリウムの使用量は、一般式［１］で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
フタルイミドカリウムは、たとえば、フタルイミドおよび炭酸カリウムを用いて、系内で調製してもよい。
この反応には、塩を添加することが好ましい。
塩としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムおよびヨウ化リチウムが挙げられ、ヨウ化リチウムが好ましい。
塩の使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、0.1〜50倍モル、好ましくは、0.1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００５７】
一般式［５］で表される化合物またはその塩は、一般式［３ｃ］で表される化合物またはその塩を脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
具体的には、ヒドラジンまたはエチレンジアミンを用いる方法が挙げられ、エチレンジアミンを用いる方法が好ましい。
【００５８】
（１ｄ）ヘキサメチレンテトラミンを用いる製造方法
【化３４】
0006412471.tif 000035
（式中、Ｒ4baは、ヘキサメチレンテトラミニウム基を示し；Ｒ1およびＸ1は、上記と同様な意味を有する。）
【００５９】
一般式［３ｄ］で表される化合物またはその塩は、一般式［１］で表される化合物またはその塩にヘキサメチレンテトラミンを反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜50倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、一般式［１］で表される化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは、0〜100℃で、30分間〜48時間実施すればよい。
【００６０】
一般式［５］で表される化合物またはその塩は、一般式［３ｄ］で表される化合物またはその塩をヒドラジンおよび／または酸による加水分解反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、たとえば、実験化学講座、第４版、第20巻、第284〜292頁、1992年、丸善に記載の方法により行うことができる。
【００６１】
製造方法Ｂでは、一般式［１］で表される化合物またはその塩に、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一方がアミノ保護基である一般式［２］で表される化合物もしくはその塩またはヘキサメチレンテトラミンを反応させる場合、得られる化合物またはその塩を脱保護反応または加水分解反応に付すことができる。
【００６２】
製造方法Ｂとしては、製造方法（１ａ）、製造方法（１ｂ）および製造方法（１ｃ）が好ましく、製造方法（１ｂ）がより好ましく、Ｒ2aがＣ3-6アルコキシカルボニル基であり、Ｒ3aがＣ3-6アルコキシカルボニル基である一般式［２ｂ］で表される化合物またはその塩を用いる製造方法（１ｂ）がさらに好ましく、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンを用いる製造方法（１ｂ）が特に好ましい。
ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミンを用いることにより、一般式［３ｂ］で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。また、反応時間が短縮され、反応をより低温で実施することが可能となる。
また、一般式［３ｂ］で表される化合物またはその塩は、嵩密度が高く、取り扱いが容易である。
さらに、一般式［３ｂ］で表される化合物またはその塩を用いることにより、一般式［５］で表される化合物またはその塩を、高収率、高純度および簡便な操作で製造することができる。
【００６３】
本発明の製造方法の一例を以下に示す。
【化３５】
0006412471.tif 000036
一方、以下の製造方法が、特許文献２に記載されている。
【化３６】
0006412471.tif 000037
【００６４】
本発明の式［Ｃ］で表される化合物の塩酸塩は、新規な化合物である。
式［Ｃ］で表される化合物の塩酸塩は、再結晶を必要とせず、収率75％、純度99％で得られた。一方、特許文献２に記載の製造方法は、再結晶を必要とし、収率40％であった。
本発明の製造方法は、特許文献２に記載されている製造方法よりも優れる。
式［Ｃ］で表される化合物の塩酸塩は、有用な化合物である。
【００６５】
本発明の式［Ｅ］で表される化合物は、新規な化合物である。
式［Ｊ］で表される化合物の代わりに、式［Ｄ］で表される化合物を用いることにより、パラジウム触媒およびヨウ化銅（Ｉ）の使用量は、大きく低減した。その結果、式［Ｅ］で表される化合物の残留金属の量が、大幅に低減した。
また、式［Ｄ］で表される化合物は、式［Ｊ］で表される化合物よりも安価であり、入手が容易である。
本発明の製造方法は、特許文献２に記載されている製造方法よりも優れる。
式［Ｄ］で表される化合物を用いる製造方法は、有用である。
式［Ｅ］で表される化合物および式［Ｇ］で表される化合物は、有用な化合物である。
【００６６】
［製造方法Ｃ］
【化３７】
0006412471.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ4およびＸ5は、上記と同様な意味を有する。）
【００６７】
＜第１工程＞
（１ａ）Ｘ4がヒドロキシル基である場合
一般式［９］で表される化合物として、たとえば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンが知られている。
一般式［１０］で表される化合物またはその塩は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［５］で表される化合物またはその塩に一般式［９］で表される化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応は、たとえば、ケミカル・レビューズ（Chemical Reviews）、第97巻、2243頁、1997年、ケミカル・シンセシス・オブ・ナチュラル・プロダクツ・ペプチド：カップリング・メソッド・フォー・ザ・インコーポレーション・オブ・ノンコーデッド・アミノ・アシッド・インツ・ペプチド（Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides）またはテトラヘドロン（Tetrahedron）2004年、第60巻、2447頁、リーセント・デベロプメント・オブ・ペプチド・カップリング・リージェント・イン・オーガニック・シンセシス（Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis）に記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−メチルモルホリンがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【００６８】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＯＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＰｙＵ）およびＳ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）などのウロニウム類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００６９】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）およびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴおよびエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【００７０】
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
一般式［９］で表される化合物またはその塩の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００７１】
（１ｂ）Ｘ4が脱離基である場合
一般式［１０］で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式［５］で表される化合物またはその塩に一般式［９］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式［９］で表される化合物またはその塩の使用量は、特に限定されないが、一般式［５］で表される化合物またはその塩に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００７２】
第１工程としては、製造方法（１ａ）が好ましく、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンを用いる製造方法がより好ましい。
【００７３】
＜第２工程＞
一般式［１１］で表される化合物またはその塩は、一般式［１０］で表される化合物またはその塩を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第895〜1193頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法により行うことができる。
【００７４】
＜第３工程＞
一般式［１３］で表される化合物またはその塩は、塩基の存在下、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下、一般式［１１］で表されるまたはその塩を一般式［１２］で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造方法Ｃ＜第１工程＞に準じて行えばよい。
【００７５】
上記した製造方法で使用される化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
上記した製造方法で使用される化合物において、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基などを有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した製造方法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことにより、または、それらの反応を適宜組み合わせることにより、他の化合物に誘導することができる。
【実施例】
【００７６】
以下、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60(球状)（関東化学株式会社）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、JNM-AL400(日本電子株式会社)を用いて測定した。
MSスペクトルは、LCMS-2020(株式会社島津製作所)を用いて測定した。
【００７７】
以下の略号は、次の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｍｓ：メチルスルホニル
Ｐｒ：プロピル
【００７８】
参考例１
【化３８】
0006412471.tif 000039
WO2008/155140A1に記載の方法に従って合成した２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン5.77gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン7.86mLのテトラヒドロフラン83mL溶液に、氷冷下でプロピルアミン3.55mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、1.0mol/L塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、油状の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン6.44gを得た。
MS m/z(M+H):298.3
【００７９】
参考例２
【化３９】
0006412471.tif 000040
Ｎ2−（４−シアノフェニル）−５−ヨード−Ｎ4−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩5.00gのテトラヒドロフラン35mL懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン11.0g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド0.17gおよびヨウ化銅（I）0.23gを加え、40〜45℃で４−ペンチン−１−オール1.32gを加えた後、同温度で4時間30分間攪拌した。反応混合物を30℃まで冷却し、15％塩化アンモニウム水溶液25mLを加えた。有機層を分取し、15％塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン0.25gを加え、20〜30℃で30分間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン7.5mLおよびメタノール50mLを加え、20〜30℃で30分間攪拌した。反応混合物に、水50mLを加え、20〜30℃で30分間攪拌した後、0〜10℃で1時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の４−（（５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル3.06gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.17(1H,brs), 5.69(2H,t,J=5.2Hz),3.84(2H,t,J=5.8Hz),3.50-3.42(2H,m),2.62(2H,t,J=7.0Hz),1.93-1.84(2H,m),1.75-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
【００８０】
実施例１
【化４０】
0006412471.tif 000041
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−プロピルピリミジン−４−アミン31.3gのＮ−メチルピロリドン125mL溶液に、室温で４−アミノベンゾニトリル49.6gおよび塩酸36mLを加え、50〜60℃で5時間攪拌した。反応混合物を30℃まで冷却した後、メタノール250mLを加え、30℃で30分間攪拌した。反応混合物に水250mLを加え、28℃で1時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体のＮ2−（４−シアノフェニル）−５−ヨード−Ｎ4−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩32.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.28(1H,brs),8.25(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,brs),3.38(2H,dd,J=6.0,14.3Hz),1.65-1.53(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz).
【００８１】
実施例２
【化４１】
0006412471.tif 000042
４−（（５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.50gのクロロホルム5.0mL懸濁液に、10℃でトリエチルアミン0.23gおよびメタンスルホニルクロリド0.20gを加え、0〜10℃で3時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン0.06gおよびメタンスルホニルクロリド0.05gを加え、0〜10℃で3時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン0.06gおよびメタンスルホニルクロリド0.05gを加え、0〜10℃で1時間攪拌した。反応混合物に，水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の（５−（２−（４−シアノアニリノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）  メタンスルホナート0.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.76(2H,d,J=9.2Hz),7.57(2H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,brs), 5.86(2H,t,J=5.2Hz),4.44(2H,t,J=5.6Hz),3.51-3.42(2H,m),3.06(3H,s),2.68(2H,t,J=6.6Hz),2.08-2.00(2H,m),1.74-1.65(2H,m),1.01(3H,t,J=7.4Hz).
【００８２】
実施例３
【化４２】
0006412471.tif 000043
４−（（５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.50gのトルエン5.0mL懸濁液に、チオニルクロリド0.53gを加え、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を20℃まで冷却した後、テトラヒドロフランおよび5％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、黄褐色固体の４−（（５−（５−クロロ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.01(1H,s),7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz),7.25(1H,brs), 5.58(2H,t,J=5.4Hz),3.72(2H,t,J=6.2Hz),3.52-3.42(2H,m),2.70(2H,t,J=6.8Hz),2.12-2.03(2H,m),1.76-1.65(2H,m),1.02(3H,t,J=7.4Hz).
【００８３】
実施例４
【化４３】
0006412471.tif 000044
Ｎ2−（４−シアノフェニル）−５−ヨード−Ｎ4−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩60.0gのテトラヒドロフラン480mL懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン132g、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド2.0gおよびヨウ化銅（I）2.8gを加え、30℃で５−クロロ−１−ペンチン19.3gを加えた後、同温度で1時間攪拌した。反応混合物を25℃まで冷却し、トリブチルホスフィン30mLを加え、20〜30℃で2時間攪拌した。反応混合物に15％塩化アンモニウム水溶液300mLを加えた。有機層を分取し、15％塩化アンモニウム水溶液300mLで2回洗浄後、メタノール600mLを加え、20〜30℃で1時間攪拌した。反応混合物に水300mLを加え、20〜30℃で30分間攪拌し、0〜10℃で1時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の４−（（５−（５−クロロ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル45.8gを得た。
残留金属の量を測定した結果、パラジウムは50ppm以下であり、銅は50ppm以下であった。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.01(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,t,J=6.5Hz),3.77(2H,t,J=6.5Hz),3.43-3.35(2H,m),2.62(2H,t,J=7.1Hz),2.07-1.98(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
【００８４】
実施例５
【化４４】
0006412471.tif 000045
４−（（５−（５−クロロ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.50gのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド5.0mL懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.5mLおよびヨウ化アンモニウム2.05gを加え、50℃で27時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル20mLおよび水40mLを加えた。固形物を濾取し、２−ブタノン20mLおよび水20mLを加え、25％水酸化ナトリウム水溶液でpH13.5に調整した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム/メタノール=5/1→3/1→2/1）で精製し、淡黄色固体の４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.11gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),7.97(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.09-6.99(1H,m),3.42-3.27(2H,m),2.67(2H,d,J=6.6Hz),2.54-2.47(2H,m),1.72-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
【００８５】
実施例６
【化４５】
0006412471.tif 000046
４−（（５−（５−クロロ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル45.0g、ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミン41.4gおよび炭酸カリウム70.3gのＮ−メチル−２−ピロリドン135mL懸濁液を、70℃で6時間15分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、一晩静置した。反応混合物を55℃まで加熱し、２−ブタノン315mLおよび水180mLを加えた。有機層を分取し、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、40℃に冷却し、35〜40℃で2時間攪拌した。反応混合物を25℃まで冷却後、50％メタノール水溶液315mLを加え、15〜25℃で3時間30分間攪拌した。固形物を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（２−（４−シアノアニリノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート63.5gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.80(1H,s),8.00(1H,s),7.96(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),6.94(1H,t,J=6.0Hz),3.65(2H,t,J=7.1Hz),3.45-3.36(2H,m),2.49-2.44(2H,m),1.83-1.73(2H,m),1.67-1.56(2H,m),1.45(18H,s),0.92(3H,t,J=7.3Hz).
【００８６】
実施例７
【化４６】
0006412471.tif 000047
37％塩酸111g、アセトニトリル240mLおよび水300mLの混合液に、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（２−（４−シアノアニリノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）カルバマート60.0gの２−ブタノン540mL溶液を40〜45℃で加えた。得られた混合物に２−ブタノン60mLを加えた後、同温度で6時間攪拌し、室温で一晩静置した。反応混合物を45℃まで加熱し、25％水酸化ナトリウム水溶液180mLを加えた。有機層を分取し、60℃で水30mLおよびアセトニトリル60mLを順次加え、37%塩酸33.2gを加えた後、55〜65℃で1時間攪拌した。反応混合物に２−ブタノン300mLを加え、0〜10℃で2時間攪拌した。固形物を濾取し、白色固体の４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル・二塩酸塩・一水和物43.9gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.64(1H,brs),8.10(1H,s),8.03(3H,brs),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz),3.42(2H,dd,J=6.6,14.4Hz),2.97-2.85(2H,m),2.62(2H,d,J=7.0Hz),1.92-1.77(2H,m),1.67-1.54(2H,m),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
【００８７】
実施例８
【化４７】
0006412471.tif 000048
４−（（５−（５−クロロ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル1.00g、ジメチルスルホキシド6mL、フタルイミドカリウム0.68gおよびヨウ化リチウム0.38gの懸濁液を、40℃で19時間攪拌した。同温度で50％２−プロパノール水溶液10mLを加え、室温まで冷却した。固形物を濾取し、淡黄色固体の４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル1.12gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),7.96(2H,d,J=8.8Hz),7.89-7.84(2H,m),7.84-7.79(2H,m),7.77(1H,s),7.68(2H,d,J=8.8Hz),6.95(3H,t,J=6.0Hz),3.75(3H,t,J=6.6Hz),3.45-3.25(2H,m),2.55-2.46(2H,m),1.96-1.85(2H,m),1.68-1.56(2H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz).
【００８８】
実施例９
【化４８】
0006412471.tif 000049
４−（（５−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.50gのエチレンジアミン2.5mL溶液を、80〜90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水0.2mLを加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物に水10mLを加え、室温で30分間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル0.31gを得た。
MS m/z(M-H)：333
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.00-7.93(3H,m),7.71-7.65(2H,m),7.11-6.99(1H,m),3.55-3.15(2H,m),3.09(1H,dd,J=6.6,12.2Hz),2.66(2H,t,J=6.6Hz),2.53-2.43(2H,m),1.70-1.54(4H,m),0.92(3H,t,J=7.4Hz).
【００８９】
実施例１０
【化４９】
0006412471.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン43.8gのＮ−メチル−２−ピロリドン160mL溶液に、４−（（５−（５−アミノ−１−ペンチン−１−イル）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル・二塩酸塩・一水和物40.0g、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン22.9g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物2.88gおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩21.6gを順次加え、20〜30℃で7時間30分間攪拌した。反応混合物に２−メチルテトラヒドロフラン200mLを加えた後、10％塩化ナトリウム水溶液200mLおよび25％水酸化ナトリウム水溶液43.4mLを順次加えた。有機層を分取し、10％クエン酸水溶液200mLを加えた後、酢酸28.0mLを加えた。有機層を分取し、10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
得られた有機層に水80mLを加えた後、40℃で37％塩酸74.1gを加え、同温度で4時間30分間攪拌した。反応混合物に水280mLを加え、30℃まで冷却した後、25％水酸化ナトリウム水溶液116mLを加えた。20〜30℃で1時間攪拌した後、10℃まで冷却し、同温度で5時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド・二水和物41.1gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),8.00-7.94(3H,m),7.92(1H,t,J=6.0Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,t,J=5.6Hz),3.45-3.37(2H,m),3.29-3.23(2H,m),2.98-2.88(1H,m),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.20(3H,s),1.89(1H,brs),1.74-1.55(4H,m),1.11(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,t,J=7.5Hz).
【００９０】
実施例１１
【化５０】
0006412471.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド200mLに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩25.3g、エチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタート18.7gおよび４−メチルモルホリン40.0gを順次加えた後、10℃まで冷却し、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド・二水和物40.0gおよび４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩21.8gを加え、10〜15℃で5時間45分間攪拌した。反応混合物に４−メチル−２−ペンタノン400mLを加えた後、15％塩化ナトリウム水溶液400mLを加えた。室温で一晩静置後、反応混合物に25％水酸化ナトリウム水溶液48mLを加え、30〜40℃で20分間攪拌した。有機層を分取し，10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層に水400mLおよび酢酸17.2mLを順次加えた。水層を分取し、メタノール400mLを加え、30℃に冷却後、25％水酸化ナトリウム水溶液35.1mLを加え、20〜30℃で2時間攪拌した。反応混合物を10℃まで冷却し、0〜10℃で2時間攪拌した。固形物を濾取し、淡黄色固体の（Ｓ,Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド43.1gを得た。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の製造方法は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法として有用であり、本発明の化合物は、優れたＦＬＴ３阻害活性を有し、医薬品の原薬として有用である含窒素複素環化合物の工業的製造方法に用いられる中間体として有用である。