(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非共有結合性相互作用によって物質の反応を促進する触媒を模倣するための外場の計算方法であって、
前記反応が、前記物質内の分子結合を切断または生成する反応であり、
前記物質の仮想的な外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ａ工程と、
前記第１ａ工程の後に、前記計算した結合次数に対する変分問題の解を得ることにより、前記物質が反応するための外場を計算する第２ａ工程と、
を備えた、外場の計算方法。
【請求項２】
請求項１に記載の外場の計算方法において、
前記外場は、前記物質の分子内又は分子間における特定の結合の結合次数を変化させる作用を有し、前記反応を促進する触媒を模倣する、外場の計算方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の外場の計算方法において、
前記第１ａの工程において、下記の式（１）
【数１】
0006406958.tif 000044
を用いて結合次数の応答関数を計算し、
前記第２ａの工程において、下記の式（２）
【数２】
0006406958.tif 000045
を用いて前記外場を計算する、外場の計算方法。
【請求項４】
請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載された外場の計算方法において、さらに、
前記第１ａ工程の前に、前記物質の一電子エネルギー固有関数及び該固有関数の軌道エネルギーを計算する第３ａ工程、
を備え、
前記第３ａ工程で得られた前記一電子エネルギー固有関数及び前記軌道エネルギーを用いて、前記第１ａ工程の前記応答関数の計算を行う、外場の計算方法。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の外場の計算方法において、
前記応答関数は、線形応答関数である、外場の計算方法。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の外場の計算方法において、
前記物質は、酵素により反応が促進される基質である、外場の計算方法。
【請求項７】
請求項１に記載の前記第１ａ工程及び前記第２ａ工程、並びに請求項４に記載の第３ａ工程のうち、少なくとも１つをコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項８】
既知の外場に対して、反応を生じることなく相互作用する物質の設計方法であって、
前記既知の外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ｂ工程と、
前記第１ｂ工程で得られた前記結合次数の応答関数によって前記物質が切れやすい結合を含むか否かを判断する第２ｂ工程と、
前記第２ｂ工程において、前記物質が切れやすい結合を含むと判断された場合に前記切れやすい結合を構成する２つの原子の一方を変更する第３ｂ工程と、
前記第３ｂ工程の後、前記第２ｂ工程において前記物質が切れやすい結合を含まないと判断されるまで、前記第１ｂ工程、前記第２ｂ工程及び前記第３ｂ工程を繰り返す第４ｂ工程と、
を備える、物質の設計方法。
【請求項９】
請求項８に記載の物質の設計方法において、
前記既知の外場が、既存の酵素に対しての外場及び該既存の酵素の周辺に構成される設計対象である物質に対しての外場の少なくとも一方、若しくは、既存の受容体に対しての外場及び該既存の受容体の周辺に構成される設計対象である物質に対しての外場の少なくとも一方である、設計方法。
【請求項１０】
請求項８又は請求項９に記載の設計方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【請求項１１】
請求項７又は請求項１０に記載のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外場の計算方法、物質の設計方法、プログラム、及び記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学反応に最適な触媒や酵素を設計する方法として、フロンティア軌道理論に基づいて最適な触媒を評価する方法や、マルチスケールモデルを用いた理論計算によって最適な触媒を設計する方法がある。
【０００３】
フロンティア軌道理論に基づいた触媒の設計方法は、反応する基質分子（間）の、エネルギーの最も高い電子が入った軌道（ＨＯＭＯ）とエネルギーの最も低い空の軌道（ＬＵＭＯ）の位相を調べることで、化学反応が起こるか起こらないかを定性的に予測する方法である。この方法を適用できる範囲は、基質間の分子軌道の位相が化学反応の成否を担っている化学反応に限定される。また、フロンティア軌道理論を用いて触媒設計を行う場合には、以下で説明するマルチスケールモデルと組み合わせて設計する必要がある。
【０００４】
マルチスケールモデルを用いた触媒の設計方法とは、古典力学と量子力学とを融合したモデルを用いた理論計算方法である。マルチスケールモデルを用いた触媒の設計方法では、化学反応する反応基質、触媒、さらには周囲の環境となる蛋白質や溶媒等を全て含んだシミュレーションを行い、反応速度を計算する。触媒を改変する場合には、改変した触媒ごとに、その触媒を用いる化学反応の反応速度を計算して触媒能の評価を行う。
【０００５】
特許文献１や非特許文献１には、マルチスケールモデルを用いたシミュレーションによる触媒の設計方法において、精度補償と計算量削減のためのさまざまな工夫が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−２４９１６１号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】John R. Sabin and Erkki Braendas (Eds.) (2010). Advances in Quantum Chemistry, Vol. 59. Academic Press.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
典型的なマルチスケールモデルを用いた触媒設計のための理論的計算では、できる限り実在系に近いシミュレーションを実行し、反応速度の評価の精度を担保することが求められる。そのため、反応中心周りの量子力学計算、周囲の環境（蛋白質や溶媒など）の構造の揺らぎの効果も考慮する必要がある。従って、分子動力学計算を用いて自由エネルギーを評価する必要があり、計算量が膨大になる。
【０００９】
具体的には、典型的なマルチスケールモデルを用いた触媒設計のための理論的計算では、例えば、１０−１５秒毎に、量子力学計算（ＱＭ計算）及び古典力学に基づく分子計算（ＭＭ計算）を１回ずつ行う。そして、対象系の全ての原子核にかかる力を計算して、分子動力学（ＭＤ）に従って核を動かし、時間発展を行う（ＱＭ／ＭＭ  ＭＤ法）。この方法によって１０−１１〜１０−９秒程度のタイムスケールで起こる化学反応をシミュレーションするには、１万〜１００万ステップ程度の計算が必要となる。仮に、１ステップの計算を１分で完了させたとしても、１万分〜１００万分（つまり、７日から２年）かかることとなる。また、１ステップ１時間かかる場合には、その６０倍の時間を要する。このような理論計算は、計算量が多く膨大な時間がかかるため、スーパーコンピュータを用いない限り、研究開発において利用することが困難である。
【００１０】
また、マルチスケールモデルを用いたシミュレーションによる理論計算によって触媒の設計を行う場合には、実在系（既存の触媒反応）に基づいて設計を行うこととなる。そのため、触媒を設計するといっても、あくまでも実在系の触媒を改変するにとどまり、設計の自由度が制限される。
【００１１】
本発明は、計算量を抑制し、且つ、高い自由度で設計可能な外場の計算方法、及び物質の設計方法の提供を目的とする。
【００１２】
また、本発明は、計算量を抑制し、且つ、高い自由度で外場の計算又は物質の設計を行うことが可能なプログラム、及び記録媒体の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の外場の計算方法は、反応対象である物質に、前記物質の反応を促進する触媒が結合しない系を対象とするものであって、前記物質の仮想的な外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ａ工程と、前記第１ａ工程の後に、前記計算した結合次数に対する変分問題の解を得ることにより、前記物質が反応するための外場を計算する第２ａ工程と、を備える。
【００１４】
本発明の物質の設計方法は、既知の外場に対して、反応を生じることなく相互作用するものであって、前記既知の外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ｂ工程と、前記第１ｂ工程で得られた前記結合次数の応答関数によって前記物質が切れやすい結合を含むか否かを判断する第２ｂ工程と、前記第２ｂ工程において、前記物質が切れやすい結合を含むと判断された場合に前記切れやすい結合を構成する２つの原子の一方を変更する第３ｂ工程と、前記第３ｂ工程の後、前記第２ｂ工程において前記物質が切れやすい結合を含まないと判断されるまで、前記第１ｂ工程、前記第２ｂ工程及び前記第３ｂ工程を繰り返す第４ｂ工程と、を備える。
【００１５】
本発明のプログラムは、本発明の外場の計算方法又は本発明の物質の設計方法をコンピュータに実行させるためのものである。
【００１６】
本発明の記録媒体は、本発明のプログラムを記録し、コンピュータ読み取り可能なものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、計算量を抑制し、且つ、高い自由度で設計可能な外場の計算方法及び物質の設計方法を得ることができる。
【００１８】
また、本発明によれば、計算量を抑制し、且つ、高い自由度で外場の計算又は物質の設計が可能なプログラム及び記録媒体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、実施形態１の外場の計算方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は、実施形態２の物質の設計方法を示すフローチャートである。
【図３】図３は、水の反応誘起場を示す原子モデルである。
【図４】図４は、ギ酸の反応誘起場を示す原子モデルである。
【図５】図５は、セリンプロテアーゼの一部を示す化学式である。
【図６】図６は、キモトリプシンの中間体を示す化学式である。
【図７】図７は、実施例３により得られた反応有効場を示す原子モデルである。
【図８】図８は、既知の方法により得られた反応有効場を示す原子モデルである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法は、非共有結合性相互作用によって物質の反応を促進する触媒を模倣するための前記外場の計算方法であって、前記反応が、前記物質内の分子結合を切断または生成する反応であり、前記物質の仮想的な外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ａ工程と、前記第１ａ工程の後に、前記計算した結合次数に対する変分問題の解を得ることにより、前記物質が反応するための外場を計算する第２ａ工程と、を備える。
【００２１】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法において、外場は、前記物質の分子内又は分子間における特定の結合の結合次数を変化させる作用を有し、前記反応を促進する触媒を模倣する場合に好適である。
【００２２】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法は、前記第１ａの工程において、下記の式（Ａ）
【数１】
0006406958.tif 000002
を用いて結合次数の応答関数を計算し、前記第２ａの工程において、下記の式（Ｂ）
【数２】
0006406958.tif 000003
を用いて前記外場を計算することが好ましい。
【００２３】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法は、さらに、前記第１ａ工程の前に、前記物質の一電子エネルギー固有関数及び該固有関数の軌道エネルギーを計算する第３ａ工程、を備え、前記第３ａ工程で得られた前記一電子エネルギー固有関数及び前記軌道エネルギーを用いて、前記第１ａ工程の前記応答関数の計算を行うことが好ましい。
【００２４】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法において、前記応答関数は、線形応答関数であることが好ましい。
【００２５】
本発明の一実施形態にかかる外場の計算方法において、前記物質は、前記酵素により反応が促進される基質である場合に好適である。
【００２６】
本発明の一実施形態にかかるプログラムは、前記第１ａ工程及び前記第２ａ工程、並びに請求項４に記載の第３ａ工程のうち、少なくとも１つをコンピュータに実行させるためのものである。
【００２７】
本発明の一実施形態に係る物質の設計方法は、既知の外場に対して、反応を生じることなく相互作用する物質を設計する方法であって、前記既知の外場に対する結合次数の応答関数を計算する第１ｂ工程と、前記第１ｂ工程で得られた前記結合次数の応答関数によって前記物質が切れやすい結合を含むか否かを判断する第２ｂ工程と、前記第２ｂ工程において、前記物質が切れやすい結合を含むと判断された場合に前記切れやすい結合を構成する２つの原子の一方を変更する第３ｂ工程と、前記第３ｂ工程の後、前記第２ｂ工程において前記物質が切れやすい結合を含まないと判断されるまで、前記第１ｂ工程、前記第２ｂ工程及び前記第３ｂ工程を繰り返す第４ｂ工程と、を備える。
【００２８】
本発明の一実施形態に係る物質の設計方法は、前記既知の外場が、既存の酵素又は受容体により前記酵素又は前記受容体の周辺に構成される外場であることが好ましい。
【００２９】
本発明の一実施形態にかかるプログラムは、本発明の物質の設計方法をコンピュータに実行させるためのものである。
【００３０】
本発明の一実施形態に係る記録媒体は、本発明のプログラムを記録した、コンピュータ読み取り可能なものである。
【００３１】
以下、図面を参照しつつ、本発明の好適な実施の形態について詳細に説明する。以下の説明において参照する各図は、説明の便宜上、本発明の実施形態の構成部材のうち、本発明を説明するために必要な主要部材のみを簡略化して示したものである。
【００３２】
＜実施形態１＞
実施形態１では、本発明の外場の計算方法の一実施形態について説明する。具体的には、非共有結合性相互作用によって物質の反応を促進する触媒の効果を模倣する仮想的な外場を計算する。なお、ここでの反応とは、触媒が酵素であって、物質が酵素の基質である場合の、基質内または基質間の分子結合を切断又は生成する反応である。また、非共有結合性相互作用とは、水素結合をしている原子間に働く相互作用、イオン結合をしている原子間に働く相互作用等の静電相互作用を意味する。本実施形態では、α電子とβ電子が同数で、かつ、対になって同じ空間軌道を占有している閉殻電子系の基質についての外場の計算方法を説明する。図１は、外場の計算方法を示すフローチャートである。外場の計算方法は、基質の一電子エネルギー固有関数及びその軌道エネルギーを計算する工程（ステップＳ１１；第３ａ工程）、基質の原子軌道又は基質の分子表面に仮想的な外場を加えたときの結合次数の応答関数を計算する工程（ステップＳ１２；第１ａ工程）、計算した結合次数に対する変分問題の解を得る工程（ステップＳ１３；第２ａ工程）、及び最適な有効場を決定する工程（ステップＳ１４）を含む。
【００３３】
［一電子エネルギー固有関数とその軌道エネルギーの計算工程］
ステップＳ１１において、原子軌道による線形結合（ＬＣＡＯ）法に基づくコーン・シャム密度汎関数理論（ＫＳ−ＤＦＴ）計算を行う。これにより、式（１ａ）で表される一電子エネルギー固有関数、及び式（１ｂ）で表される一電子エネルギー固有関数の軌道エネルギーが得られる。
【数３】
0006406958.tif 000004
【数４】
0006406958.tif 000005
【００３４】
式（１ａ）において、太字で示されたベクトルｒは実空間の座標を表す。ここでのベクトルｒは、カルテシアン座標を用いる場合、（ｘ，ｙ，ｚ）と表すことができる。
【００３５】
なお、一電子エネルギー固有関数、及び軌道エネルギーは、ＫＳ−ＤＦＴに基づく計算の方法以外の方法で計算してもよい。例えば、ハートリーフォック（ＨＦ）法を解くことにより、又は、ＫＳ−ＤＦＴ及びＨＦ法を組み合わせた方法のハイブリッド法を解くことにより、一電子エネルギー固有関数（分子軌道）および軌道エネルギーの組を得てもよい。また、ヒュッケル法やＩＮＤＯ（Intermediate Neglect of Differential Overlap）法、ＣＮＤＯ（Complete Neglect of Differential Overlap）法などの半経験的方法によって、一電子エネルギー固有関数（分子軌道）および軌道エネルギーの組を得てもよい。
【００３６】
［結合次数の応答関数の計算工程］
次に、ステップＳ１２において、基質の原子軌道又は基質の分子表面に仮想的な外場（摂動）が加えられたときの、密度行列の線形応答関数について説明する。ここでの仮想的な外場は、電場であっても磁場であってもよく、下式（２）で表される。ここで、電場は、ルイス酸塩基又はブレンステッド酸塩基の効果を模倣するものである。また、磁場は、ラジカルの効果を模倣するものである。
【数５】
0006406958.tif 000006
【００３７】
仮想的な外場が与えられたときの結合次数の線形応答関数は、複数の方法で計算することができる。例えば、計算の方法としては１次の摂動論を用いて計算することができる。また、結合次数に関しても、Ｍａｙｅｒ結合次数、Ｃｏｕｌｓｏｎの結合次数等、密度行列から定義された全ての結合次数に適用可能である。また、外場の表示方法として、分子表面上の点状の外場の集合として実空間表示をする方法や、分子に属する原子軌道状の外場の集合として原子軌道表示をする方法がある。
【００３８】
（摂動論による線形応答関数の計算）
１次の摂動論を用いて結合次数を計算する場合、このときの密度行列の線形応答関数は、式（３）で表される。
【数６】
0006406958.tif 000007
【００３９】
上記式（３ａ）において、下式（３ａ１）で表されるものは、占有軌道Ψｉのインデックスｉに対しての和を示す。また、下式（３ａ２）で表されるものは、非占有軌道Ψｊのインデックスｊに対しての和を意味する。
【数７】
0006406958.tif 000008
【数８】
0006406958.tif 000009
【００４０】
式（３ａ）から式（３ｂ）への変形は、一電子エネルギー固有関数(分子軌道)の原子軌道の組（下式（３ｂ１））における展開式（３ｂ２）を利用する。なお、式（３ｂ２）において、Ｎｂａｓは、実際に計算に用いる原子軌道の数を示す。
【数９】
0006406958.tif 000010
【数１０】
0006406958.tif 000011
【００４１】
下式（３ｂ３）は軌道Ψｋの分子軌道係数である。ここで、軌道Ψｋは、占有軌道Ψｉであっても非占有軌道Ψｊであってもよい。また、式（３ｂ４）と後出の式（３ｂ５）は、ともに原子軌道に関する和を取ることを意味する。
【数１１】
0006406958.tif 000012
【数１２】
0006406958.tif 000013
【数１３】
0006406958.tif 000014
【００４２】
式(３)の左辺を、改めて原子軌道の組（下式（４ａ）；式（４ａ）中、Ｎｂａｓは実際に計算に用いる原子軌道の数）で展開すると、線形応答関数は、式（４）で表される。
【数１４】
0006406958.tif 000015
【数１５】
0006406958.tif 000016
【００４３】
ここでは、下式（４ｂ）のように、外場δｖ（ｒ）が与えられたときの原子軌道の変化がゼロであると仮定している。なお、式（４ｂ）における「∀μ」は、「全てのμについて成り立つ」ことを意味する。
【数１６】
0006406958.tif 000017
【００４４】
なお、式（４ｂ）で表されるこの仮定は、原子軌道の組の展開式（式（４））が完全系であれば常に正しい。式（４）の左辺は、実空間表示の密度行列の線形応答関数であり、式（４）の右辺は、左辺を原子軌道表示の密度行列の線形応答関数へ変換したものである。式（３）と式（４）の右辺を比べると、線形応答関数として、下式（５）が得られる。
【数１７】
0006406958.tif 000018
【００４５】
（部分和をとることによる原子Ｉと原子Ｊの結合次数の線形応答関数の計算）
原子軌道表示の密度行列の原子軌道のインデックスについて部分和をとることにより、下式（６ａ）を原子Ｉと原子Ｊの結合次数とする場合には、下式（６）を結合次数の線形応答関数として扱うことも可能である。
【数１８】
0006406958.tif 000019
【数１９】
0006406958.tif 000020
【００４６】
なお、式（６ａ）及び式（６）において、下式（６ｂ）及び下式（６ｃ）で表されるものは、それぞれ、原子Ｉ及び原子Ｊに属する原子軌道のインデックスμ、νに関しての和を意味する。
【数２０】
0006406958.tif 000021
【数２１】
0006406958.tif 000022
【００４７】
ただし、結合次数の線形応答関数として、式（６ａ）の定義を採用すると、結合次数の値が負になる場合があるので、他の方法によって結合次数の線形応答関数を計算することが好ましい。
【００４８】
（Ｍａｙｅｒ結合次数による線形応答関数の計算（実空間表示））
Ｍａｙｅｒ結合次数は次式（７）で与えられる。
【数２２】
0006406958.tif 000023
【００４９】
式（７）において、行列Ｑμνの要素は、以下の式（７ａ）で表される。
【数２３】
0006406958.tif 000024
【００５０】
式（７ａ）において、Ｓηνは原子軌道の重なり行列の要素であり、下式（７ｂ）で表される。
【数２４】
0006406958.tif 000025
【００５１】
なお、式（７）において、計算の簡略化のために原子軌道は実関数であるとしている。
【００５２】
仮想的な外場δｖ（ｒ）が加えられたときのＭａｙｅｒ結合次数の線形応答関数は、以下の式（８）で表される。この線形応答関数は、３次元の位置座標ベクトルｒで外場の場所を実空間表示したときの結合次数の線形応答関数である。
【数２５】
0006406958.tif 000026
【００５３】
（Ｍａｙｅｒ結合次数による線形応答関数の計算（原子軌道表示））
一方、外場を原子軌道χξに対して与えるとの観点から線形応答関数δＭＩＪ／δｖ(ξ)を導くと、下式（９）が得られる。なお、式（９）は、式（８）を空間で積分し、その積分した値が原子軌道χξに関する和と等しいとすることにより導くことができる。
【数２６】
0006406958.tif 000027
【００５４】
式（８）及び式（９）より、下式（１０）が得られる。
【数２７】
0006406958.tif 000028
【００５５】
一方、摂動論による線形応答関数の計算で得た線形応答関数の式（５）を空間で積分すると、下式（１１）が得られる。
【数２８】
0006406958.tif 000029
【００５６】
式（７ａ）と式（１１）より、下式（１２）が得られる。
【数２９】
0006406958.tif 000030
【００５７】
式（１２）を式（１０）に代入し、さらにこれを簡略化するために、下式（１３）のように、行列Ｃ及び行列Ｓの積からなるＡｊξを定義する。また、下式（１４ａ）及び下式（１４ｂ）のようにＤξμν及びＤ’ξμνを定義する。
【数３０】
0006406958.tif 000031
【数３１】
0006406958.tif 000032
【数３２】
0006406958.tif 000033
【００５８】
式（１３）、式（１４ａ）及び式（１４ｂ）を用いて式（１２）を書き換えると、原子軌道表示の結合次数の線形応答関数として、下式（１５）が得られる。
【数３３】
0006406958.tif 000034
【００５９】
上記説明した線形応答関数を求める複数の方法のうち、実施形態１においては、Ｍａｙｅｒ結合次数によって計算された原子軌道表示の線形応答関数である式（１５）を用いる。
【００６０】
［変分問題を解く工程］
次に、ステップＳ１３において、結合次数の応答関数δＭＩＪ／δｖ（ξ）を用いて、結合次数の変分問題の解を得る。ここで、δｖ（ξ）は、基質近傍のある場所ξでの電場または磁場である。場所ξは、原子軌道もしくは空間上の点で表せる。つまり、式（１５）は、基質近傍のある場所ξに電場もしくは磁場が微少量存在する時の、原子Ｉと原子Ｊの結合の増減の度合いを表す。
【００６１】
基質近傍の複数の場所に電場もしくは磁場を、振幅｛ｃ（ξ）｝で適用した時の結合次数の変化を下式（１６）に表す。
【数３４】
0006406958.tif 000035
【００６２】
ここで、この外場（電場又は磁場）の振幅の二乗和が規格化されているとして極値問題を解く。これにより、下式（１７）に示すように、特定の原子間（Ｉ原子及びＪ原子間）の結合次数を最も変化させる振幅｛ｃ（ξ）｝が得られる。
【数３５】
0006406958.tif 000036
【００６３】
これは制限付き極値問題なので、下式（１８）のようにＬａｇｒａｎｇｉａｎの停留値を求めることにより、下式（１９）に示す解が得られる。なお、式（１９）における「∀ｊ」は、「全てのｊについて成り立つ」ことを意味する。
【数３６】
0006406958.tif 000037
【数３７】
0006406958.tif 000038
【００６４】
以上の工程を経て計算された式（１９）を得ることにより、ステップＳ１４において、基質の最適な有効場を決定することができる。こうして得られた反応有効場に応じて、触媒（酵素）を設計することが可能である。
【００６５】
上記説明した外場の計算方法によれば、化学反応の基質分子についてのみ計算することにより、酵素を設計するための反応有効場を求めることができる。すなわち、従来のマルチスケールモデルによる外場の計算方法と比較して、計算量を大幅に減らすことができる。
【００６６】
また、上記説明した外場の計算方法によれば、計算の対象を基質に限定して計算を行うので、実在系のあらゆるファクターを考慮して計算を行うマルチスケールモデルによる方法と比較して、既存の化学反応等に縛られない自由度の高い外場の計算を行うことができる。
【００６７】
上記説明した外場の計算方法をコンピュータに実行させてもよい。この場合、コンピュータは、ステップＳ１１〜Ｓ１３からなるプログラムを実行して外場を計算する。
【００６８】
コンピュータは、例えば、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）である。ＰＣは、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）と、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）と、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）とを含む。
【００６９】
ＲＯＭには、プログラムが格納されている。ＣＰＵは、ＲＯＭに格納されたプログラムを読み出して実行する。ＲＡＭは、ＰＣのメインメモリであり、例えば、ＣＰＵで実行されたプログラムの計算結果を保存する。
【００７０】
本実施形態のプログラムは、例えば、触媒設計ＤＶＤソフト等の記録媒体にインストールされた状態で提供されてもよい。また、本実施形態のプログラムは、プログラムとして配布され、使用者自身が記録媒体にインストールして使用する形態であってもよい。さらに、本実施形態のプログラムは、その他の形態で使用者に提供されていてもよい。
【００７１】
＜実施形態１の変形例＞
実施形態１では、α電子とβ電子が同数で、かつ、対になって同じ空間軌道を占有している閉殻電子系の基質についての外場の計算方法について説明したが、実施形態１の設計方法を開殻電子系の基質に拡張することも可能である。この拡張は、例えば、A. Szabo・N. S. Ostlund（1988）『新しい量子化学』（大野公男・阪井健男・望月裕志訳）東京大学出版会、等に記載された方法に従って行うことができる。具体的には、式（１１）及び式（１２）の計算の右辺のように因子２をかけるのではなく、α電子に対する密度行列、β電子に対する密度行列をそれぞれ別個に計算し、それを足し合わせる計算によって、開殻電子系の基質に拡張することができる。
【００７２】
また、実施形態１では、結合次数の線形応答関数に対する１次の摂動論に基づいて計算したが、高次の摂動論に基づいて応答関数を導いてもよい。例えば、２次非線形応答関数としては下式（２０）が得られる。また、３次非線形応答関数としては、下式（２１）が得られる。
【数３８】
0006406958.tif 000039
【数３９】
0006406958.tif 000040
【００７３】
実施形態１では、物質との反応を促進する触媒を模倣するための外場の計算方法について、酵素とその基質を例に説明したが、触媒によって促進される物質の反応は、酵素と基質との反応に限られない。例えば、本発明の外場の計算方法は、有機化合物、無機化合物、金属、有機−無機複合体、芳香族化合物、蛋白質、ペプチド、糖鎖等との反応を促進する触媒を模倣する場合の外場の計算についても適用可能である。ここでは、有機化合物、無機化合物、金属、有機−無機複合体、芳香族化合物、蛋白質等が、触媒によって促進される反応をする物質を構成する。有機化合物の一例としては、例えば、ギ酸等が挙げられる。無機化合物の一例としては、例えば、水等が挙げられる。蛋白質の例としては、例えば、ポリペプチド等が挙げられる。
【００７４】
実施形態１では、プログラムが、ステップＳ１１、ステップＳ１２、及びステップＳ１３の３つの工程を実行可能であると説明したが、３つの工程が単一のプログラムによって実行可能であることは必須ではない。３つの工程のうち、各々が、個別のプログラムとして配布されていてもよい。また、３つの工程のうち、２つの工程だけが実行可能なプログラムとして配布されていてもよい。
【００７５】
＜実施形態２＞
実施形態１では、計算した外場に応じて適した酵素を設計することができると説明したが、得られた外場の利用はこれに限定されない。例えば、既知の外場から、切れやすい結合を含まない物質を得るための設計をすることも可能である。実施形態２において、以下、切れやすい結合を含まない物質を得るための設計方法について説明する。なお、ここで設計しようとする物質としては、例えば、酵素の阻害剤又はアナログ（類似体）が挙げられる。また、ここで設計しようとする物質としては、例えば、受容体の阻害剤、アゴニスト、又はアンタゴニストが挙げられる。実施形態２で説明する設計方法は、一例として、医薬品や抗菌剤等の開発の分野において活用できることが想定される。なお、アゴニストとは、受容体の代わりの作用をする機能を有する物質である。また、アンタゴニストとは、受容体の作用を弱める機能を有する物質である。
【００７６】
本実施形態における「既知の外場」について説明する。既知の外場は、既存の酵素によって生じる外場を意味する。また、既知の外場は、既存の酵素および当該酵素の周辺によって生じる、設計対象である物質に対しての外場を意味していてもよい。具体的には、既存の酵素の電場または磁場、または、既存の酵素および当該酵素の周辺によって生じる電場又は磁場である。
【００７７】
また、本実施形態において、「酵素の周辺」とは、酵素に対する１〜数個の分子、及び／又は隣接する分子に連続して位置づけられる１〜数個の分子であり、それが生じる電場又は磁場によって反応を誘起する分子群を意味する。
【００７８】
図２は、実施形態２にかかる物質の設計方法を示すフローチャートである。実施形態２の物質の設計では、反応しない物質、即ち、外場の変化に対して切れやすい結合を含まない物質を設計する。実施形態２の物質の設計方法は、物質の原子軌道に既知の外場を加えたときの結合次数の応答関数を計算する工程（ステップＳ２１；第１ｂ工程）、物質が切れやすい結合を含むか否かを判断する工程（ステップＳ２２；第２ｂ工程）、物質が切れやすい結合を含むと判断された場合に切れやすい結合を構成する２つの原子の一方を変更する工程（ステップＳ２３；第３ｂ工程）、及びステップＳ２２において物質がきれやすい結合を含まないと判断されるまで、ステップＳ２１〜ステップＳ２３を繰り返す工程（ステップＳ２４；第４ｂ工程）を含む。
【００７９】
ステップＳ２１において、実施形態１で説明した計算方法を用いて、既知の外場が与えられたときの結合次数の応答関数を計算する。そして、ステップＳ２２において、物質が切れやすい結合を含むか否かの判断を行う。
【００８０】
ステップＳ２２において物質が切れやすい結合を含まないと判断された場合には、当該物質が反応しない物質であるということになる。一方、ステップＳ２２において物質が切れやすい結合を含むと判断された場合には、ステップＳ２３において、切れやすい結合を構成する２つの原子のうち、いずれか一方を、別の原子に変更した物質の検討を行う。
【００８１】
ステップＳ２３の後、ステップＳ２１に戻り、ステップＳ２２において、物質が切れ易い結合を含まないと判定されるまで、ステップＳ２１〜ステップＳ２３が繰り返し実行される。そして、ステップＳ２２において、物質が切れやすい結合を含まないと判定されると、物質の設計が終了する。
【００８２】
このようにして、切れやすい結合を含まない物質を設計することができる。
【００８３】
実施形態２においても、実施形態１と同様の計算方法により結合次数の応答関数を計算するので、従来よりも少ない計算量で反応しない物質の設計を行うことができる。
【００８４】
実施形態２では、既知の外場が、既存の酵素に対しての外場、及び、既存の酵素に加えて酵素の周辺によって生じる、設計対象である物質に対しての外場を意味すると説明したが、酵素の場合に限定されない。例えば、既知の外場が、受容体（レセプター）に対しての外場、又は既存の受容体に加えて受容体の周辺によって生じる、設計対象である物質に対しての外場であってもよい。
【実施例】
【００８５】
＜実施例１：水の反応誘起場＞
実施形態１で説明した外場の計算方法に従って、水の反応誘起場の計算を行った。結果、図３に示されるように、電子に対する引力場１１及び電子に対する反発場１２が得られた。図３において、符号１、３で示される原子が水素原子、及び符号２で示される原子が酸素原子を示す。これにより、水の脱プロトン化反応において、酸素２と水素３の間の結合が切れると推定される。
【００８６】
水は、下式（２２）で示されるように脱プロトン化反応を生じることから、上記計算によって、妥当な反応誘起場が得られることがわかった。
【化１】
0006406958.tif 000041
【００８７】
＜実施例２：ギ酸の反応誘起場＞
次に、実施形態１で説明した外場の計算方法に従って、ギ酸の反応誘起場の計算を行った。結果、図４に示されるように、電子に対する引力場２１及び電子に対する反発場２２が得られた。図４において、符号５、７で示される原子が酸素原子、符号６で示される原子が炭素原子、及び符号８、９で示される原子が水素原子を示す。これにより、ギ酸の脱プロトン化反応において、酸素７との水素８の間の結合が切れると推定される。
【００８８】
ギ酸は、下式（２３）で示されるように脱プロトン化反応を生じることから、上記計算によって、妥当な反応誘起場が得られることがわかった。
【化２】
0006406958.tif 000042
【００８９】
＜実施例３：セリンプロテアーゼ反応機構＞
本発明の外場の計算方法をセリンプロテアーゼ反応機構に適用した例について、以下、説明する。
【００９０】
図５は、セリンプロテアーゼの活性部位におけるペプチドの加水分解を示す。図５において、符号３１は、キモトリプシンのポリペプチド鎖を示す。ここでは、イミダゾール環３２の窒素が塩基として作用し、水分子３３のプロトンを引き抜くと同時に、プロトンが引き抜かれた後のＯＨ−がキモトリプシン構造３４の炭素３４ａと結合する。
【００９１】
図６は、水分子３３がキモトリプシン構造３４に結合するときの中間体を示す。水素原子３３ａの１ｓ軌道に対して、仮想的な外場が与えられたときの、結合次数の変化を、線形応答関数計算により計算した。その結果、水素原子３３ａ及び酸素原子３３ｃ間、並びに炭素原子３４ａ及び酸素原子３４ｂ間の結合次数の変化は、それぞれ、−０．０５２及び−０．００５であった。また、水素原子３３ｂ及び酸素原子３３ｃ間、並びに酸素原子３３ｃ及び炭素原子３４ａ間の結合次数の変化は、それぞれ、＋０．００５及び＋０．００８であった。
【００９２】
炭素原子３４ａ及び酸素原子３４ｂ間の結合次数の変化が負であることから、炭素原子３４ａ及び酸素原子３４ｂ間の結合次数に関する変分問題の解を求める。ここで、ΔＢＣ2−Ｏ2は、炭素原子３４ａ及び酸素原子３４ｂ間の結合次数の変化を示す。この変分問題は、下式（２４）で表される。
【数４０】
0006406958.tif 000043
【００９３】
図７は、式（２４）の変分問題の計算によって得られた反応有効場（電子に対する引力場４１及び電子に対する反発場４２）を示す図である。また、図８は、実際のセリンプロテアーゼ反応機構における反応有効場（電子に対する引力場５１及び電子に対する反発場５２）を示す図である。図７に示す反応有効場と図８に示す既知の反応有効場とが一致していることから、上記の方法によって反応有効場の設計が可能であることが確認された。
【００９４】
以上、上述した実施の形態は本発明を実施するための例示に過ぎない。よって、本発明は上述した実施の形態に限定されることなく、その趣旨を逸脱しない範囲内で上述した実施の形態を適宜変形して実施することが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明は、外場の計算方法、物質の設計方法、プログラム、及び記録媒体について利用可能である。
【図１】
0006406958.tif 000046
【図２】
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【図３】
0006406958.tif 000048
【図４】
0006406958.tif 000049
【図５】
0006406958.tif 000050
【図６】
0006406958.tif 000051
【図７】
0006406958.tif 000052
【図８】
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