(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
0006301941.tif 000011
(式中、
R2は、酸二塩化物及び/又は酸二無水物から選択される架橋剤由来の基を表し、
Hyaluは、ヒアルロネート基を表し、
Glucは、グルコマンナン基を表し、
xは、Hyaluがポリマーの乾物重量で50%から90%までに相当し、Glucがポリマーの乾物重量で1%から10%までに相当し、R2がポリマーの乾物重量で10%から40%までに相当するような整数である)
を有するヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーの球体。
【請求項２】
ポリマーのヒアルロネート基の重量平均分子量が低いことを特徴とする、請求項1に記載の球体。
【請求項３】
ポリマーのヒアルロネート基の重量平均分子量が5kDaから200kDaまでの範囲であることを特徴とする、請求項2に記載の球体。
【請求項４】
ポリマーのヒアルロネート基の重量平均分子量が10kDaから40kDaまでの範囲であることを特徴とする、請求項3に記載の球体。
【請求項５】
脱水されていることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の球体。
【請求項６】
架橋剤が、テレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物並びにこれらの混合物から選択される酸二塩化物であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の球体。
【請求項７】
架橋剤がテレフタル酸二塩化物であることを特徴とする、請求項5に記載の球体。
【請求項８】
ポリマーのグルコマンナン基が、コンニャクグルコマンナン又はその塩から得られることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の球体。
【請求項９】
ポリマーのヒアルロネート基が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩又は誘導体から得られることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の球体。
【請求項１０】
ポリマーのヒアルロネート基がヒアルロン酸ナトリウムから得られることを特徴とする、請求項9に記載の球体。
【請求項１１】
ポリマーのグルコマンナン基が、200kDaから2000kDaまでの範囲の重量平均分子量を有する、請求項1から10の一項に記載の球体。
【請求項１２】
レーザー回折により測定された1μmから1000μmまでの直径を有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の球体。
【請求項１３】
請求項1から12の一項に記載の少なくとも1種の球体、及び適当な化粧用ビヒクルを含む、局所投与のための化粧用組成物。
【請求項１４】
球体が、化粧用組成物の合計重量に対して乾物重量で0.0001%から20%までの範囲の量で化粧用組成物中に含まれることを特徴とする、請求項13に記載の局所投与のための化粧用組成物。
【請求項１５】
充填剤、引締め剤及び水和剤から選択される興味のある化粧品の少なくとも1種の他の原料を含む、請求項13又は14に記載の局所投与のための化粧用組成物。
【請求項１６】
請求項1から12のいずれか一項に記載の球体を合成するための方法であって、
a)
・  第1の相に可溶なヒアルロネート化合物及び第1の相に可溶なグルコマンナン化合物を含む少なくとも第1の相及び
・  第1の相と混和しない少なくとも1つの第2の相
のエマルションを製造するステップと、
b) 前記第2の相に可溶な架橋剤の存在下で前記化合物を架橋するステップと、
c) 球体を回収するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
ヒアルロネート化合物の重量平均分子量が低いことを特徴とする、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
架橋剤が、テレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物並びにこれらの混合物から選択される酸二塩化物であることを特徴とする、請求項16又は17に記載の方法。
【請求項１９】
第1の相が水性相であり、第2の相が油性相、好ましくは脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
第1の相中のグルコマンナンの濃度が、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から5%までの範囲であることを特徴とする、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
第1の相中のヒアルロネート化合物の濃度が、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から25%までの範囲でああることを特徴とする、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
第1の相中のヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との比が、乾物重量で75%/25%から99%/1%までの範囲であることを特徴とする、請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
架橋剤が、第2の相の合計重量に対して1重量%から10重量%までの範囲の濃度で第2の相中に存在することを特徴とする、請求項16から22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ステップb)とステップc)との間若しくはステップc)の後に球体を洗浄するための少なくとも1つのステップをさらに含み、並びに/又はステップb)とステップc)との間若しくはステップc)の後に球体を分離するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする、請求項16から23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ステップb)とステップc)との間又はステップc)の後に球体を乾燥するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする、請求項16から24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
水分を吸収するため、並びに/又は表皮を膨張させるため、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の表面を充填するため、並びに/又は皮膚の水和を改善するため、並びに/又は興味のある化粧品の別の原料を封入するため、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするため、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は表皮を膨張させるための、並びに/又は表皮の表面を充填するため、並びに/又は皮膚を水和するため、並びに/又は皮膚の弾性を改善するため、並びに/又は表皮におけるシワの外観を予防及び/若しくは処置するための作用物質の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の球体の使用。
【請求項２７】
作用物質が局所適用を意図されている、請求項26に記載の球体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品及び皮膚科学分野に関し、より詳細には、ヒアルロネート及びグルコマンナンの少なくとも1種のポリマーを含む新規な球体、並びに局所適用、特に化粧用又は皮膚科学的使用におけるこの球体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化は、人体における細胞活性の低下が不可避的に伴う自然現象である。最も目につく老化の兆候は顔に現れるものであり、皮膚がたるみ、最初のシワが形成されて目で見えるようになる。
【０００３】
シワを充填して覆い隠そうと試みるために多数の解決策が開発されてきた。
【０００４】
特許FR2688422において、その出願者は、多糖化合物どうしの界面架橋によるマイクロスフィアの製造のための方法を記述している。
【０００５】
本出願者は、Filling Spheres (商標) hyaluronicという名称で現在市場に出され、販売されている高分子量ヒアルロン酸ナトリウム混合物により形成されたマイクロスフィアもまた開発した。これらのマイクロスフィアは、脱水された形態で使用されるものであり、皮膚中に浸透して再水和し、この再水和により初期体積を取り戻す。膨張するとすぐに、マイクロスフィアは1時間以内にサイズが10倍に増加した。マイクロスフィアは、皮膚の外縁部(contour)において膨張することにより皮膚を引き締め、シワの溝を充填して見えにくくする。したがって、Filling Spheres (商標) hyaluronicは、機械的な様式でシワを低減する。
【０００６】
ここで、本出願者は、従来技術のフィリングスフィア、特にFilling Spheres (商標) hyaluronicより有効である新規なフィリングスフィアを発見した。
【０００７】
上記の新規な球体は、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーを含む。
【０００８】
グルコマンナンは、出願WO2009043111において、線維芽細胞の蓄積を誘導することができ、特に組織再生及び瘢痕化のために誘導することができる化合物として記述されている。グルコマンナンは後で、ヒアルロン酸どうしが架橋し合ったヒアルロン酸及び高分子量のヒアルロン酸(Restylane (商標)及びPerlane (商標))を含む、コラーゲン型又は多糖型の別の化合物と一緒に投与され得る。上記文献はまた、グルコマンナンがヒアルロン酸と架橋され得ることも指し示しているが、唯一の例としてブタンジオールジグリシジルエーテル架橋剤を与えているだけであり、これは、ヒアルロン酸基とグルコマンナン基との結合がエーテル型の結合になることを意味する。さらに、この種のポリマーの唯一の例が与えられている(実施例3)。その例において、ブタンジオールジグリシジルエーテルと架橋されているポリマーは、皮内注射されたゲルの形態である。実際、この例で使用されている架橋剤によってマイクロスフィアを得ることはできない。したがって、ポリマーは、常にゲルの形態である。グルコマンナンナノスフィアへの唯一の言及は、上記文献中の一例、(4)においてなされている。こうしたナノスフィアは、高分子電解質複合体の形態の水和したグルコマンナン、キトサン及びヒアルロン酸ナノスフィアであり、すなわち、架橋されていないため共有結合、特にグルコマンナンとヒアルロン酸との共有結合を全く有しておらず、表皮を通過する。さらに、これらのナノスフィアはナノ粒子なのであって、ナノカプセルではなく、マイクロカプセル又はマイクロスフィアでさえない。さらに、グルコマンナンは中性であるため、球体の内部に入っていなければならず、したがって、球体の壁を構成せず、一方で、高分子電解質複合体が正に帯電したキトサンと負に帯電したヒアルロン酸との間に形成される。したがって、上記出願は、グルコマンナン及びヒアルロネートのポリマーを含有する球体(特に、このようなポリマーを壁が含有する球体)を全く記述しておらず、特にマイクロスフィア又はマイクロカプセルを全く記述していない。さらに、上記出願は、エステル結合により架橋されたグルコマンナン及びヒアルロネートのポリマーを全く記述していない。
【０００９】
さらに、ヒアルロン酸と架橋されている形態のグルコマンナンを含めて、グルコマンナンの膨潤特性は、上記文献中で研究されなかったが、水和した形態でグルコマンナンを常に投与していたため、研究ができていなかった。
【００１０】
上記文献のグルコマンナンは、活性なものにするためには、線維芽細胞が位置する真皮において作用しなければならず、したがって、皮内注射により使用される非常に粘性のゲル中、及び真皮に到達することができる化粧用組成物中、例えばナノスフィア中等で、水和した形態で配合される。上記文献で記述されている皮内注射による充填のための技法は、高価で侵襲を伴うものであり、場合によっては不可逆的な結果が生じる恐れがあり、又は感染若しくはアレルギー型のその他の二次的効果が発生し得る。さらに、当業者には、真皮に浸透する化合物の使用の欠点、特にアレルギー及び二次的効果の観点における欠点が公知である。当業者はまた、機械的に作用する化合物とは対照的な、生物学的標的に作用する化合物の使用の欠点についても認識している。
【００１１】
出願FR2882366は、多糖、ポリオール及びオリゴ糖等の炭水化物の架橋ポリマーを開示している。数多の多糖の中でも特にグルコマンナン及びヒアルロン酸について記述されているが、グルコマンナン及びヒアルロン酸から製造されたポリマーの具体例が与えられていない。さらに、相異なる2つの多糖から製造されたポリマー、又はヒアルロン酸若しくはグルコマンナンのみから製造されたポリマーについてさえ例が与えられていない。一方、開示された方法では、5ページの13〜25行目に指し示されているように、マイクロカプセル又はマイクロスフィアが作り出されない。したがって、前記方法は、界面架橋ではなく水性相中での架橋方法であり、したがって、球体を得ることはできない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明は、機械的に膨張する従来技術の原料、特にFilling Spheres (商標) hyaluronicより有効で局所適用できる新規な原料を提供することからなる技術的課題を解決する。
【００１３】
さらに、上記原料は、表皮における機械的膨張に作用しなければならず、したがって、皮膚の生物学的経路を通過することなく作用しなければならず、特に、真皮に浸透することなく作用しなければならない。
【００１４】
最後に、上記化粧用又は皮膚科学的原料は、製造及び配合が容易なものにすべきであり、配合したときに安定でなければならず、皮膚により良好に忍容されるものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
特に驚くべき且つ予想外なことに、本出願者は、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーの球体が、上記の技術的課題のそれぞれを解決することを発見した。
【００１６】
実際として、本発明の球体及びポリマーは、並外れた膨張能力を有する。したがって、実施例4で実証されているように、本発明の球体は41%超の水を取り込み、したがって、Filling Spheres (商標) hyaluronicより4倍超膨張する。
【００１７】
本発明の球体及びポリマーは、水を取り込む能力がより高く、より良好でより迅速な膨張を行い、その後、取り込んだ水をより良好に保持する。ポリマー及び球体は、表皮の上層に浸透すると、水の存在下で再水和して初期体積を取り戻す。さらに、表皮において水を引き付けて保持するこうした能力のため、本発明のポリマー及び球体は、皮膚及び/又は粘膜の水和を改善して、皮膚及び/又は粘膜の粘弾性的特性、特にしなやかさ、堅さ及び弾性の改善をもたらすための優れた作用物質である。したがって、本発明の球体及びポリマーは、表皮におけるシワの外観を予防及び/又は処置するための優れた化粧品原料である。
【００１８】
さらに、本発明の球体及びポリマーは、洗浄及び脱水に対して特に耐性がある。比較例1は、グルコマンナンポリマーのマイクロスフィアがこうした特性を有さないことを実証している。本発明のグルコマンナン及びヒアルロネートのポリマーは、より高い密度を有し、したがって、増大した耐性を有する。洗浄及び脱水に対する耐性に関するこうした特性は、球体を界面架橋重合によって得た場合にはさらに改善される。
【００１９】
したがって、本出願者は、ポリマー基及びポリマー基を含む球体が、最適な密度を有し、合成及び配合が容易になり且つ耐性があって非常に有効なものになるように、これらのポリマー基、すなわち、ヒアルロネート及びグルコマンナンを選択することが重要であることを実証した。
【００２０】
上記球体はまた、局所的使用にも全面的に適しており、適当な本発明の化粧用又は皮膚科学的組成物中に配合され、また、皮膚及び/若しくは粘膜と接触したとき並びに/又は表皮中にあるときに再水和し、これにより最大のその場での有効性を実現する。上記球体はまた、皮膚及び/又は粘膜においても特に安定であるため、作用が長く続き得る。
【００２１】
本発明のマイクロスフィア及びポリマーはまた、ヒアルロネート及びグルコマンナンが天然由来であるため、皮膚及び/又は粘膜により非常に良好に忍容されるものであり、これにより、本発明のマイクロスフィア及びポリマーは、局所適用のための全面的に生体適合性なものになる。さらに、本発明のマイクロスフィア及びポリマーの効能は、皮膚及び/又は粘膜の表面において表層を充填する機械的特性、並びに、表皮の上層中で膨張する機械的特性に依拠する。
【００２２】
本発明の球体、特にマイクロスフィア、特にマイクロカプセルは、化粧用又は皮膚科学的に重要な有効成分の封入及び/又はベクター化(vectorization)にも非常に良く適し得る。
【００２３】
したがって、本発明のポリマー及び球体は、様々なレベルにおいて、一方では皮膚及び/又は粘膜の表面における充填剤として有効であり、他方では表皮における膨張剤(filling out agent)として有効であるという利点を有するだけでなく、水和剤並びに/又は化粧用若しくは皮膚科学的に重要な有効成分、特に抗シワ性的特性及び/若しくは水和作用的特性等の補完的な特性を有する有効成分を送達するための、特にベクター化により送達するための手段としても有効であるという利点も有する。
【００２４】
したがって、第1の実施形態において、本発明は、ヒアルロネート及びグルコマンナンの少なくとも1種のポリマーを含むことを特徴とする、球体に関する。
【００２５】
有利には、本発明の球体は、ポリマー中において、ヒアルロネート基及びグルコマンナン基が、少なくとも1つのエステル結合を介し且つ架橋剤由来の基もおそらくは介して結合しており、好ましくは、2つのエステル結合及び架橋剤由来の基により結合していることを特徴とする。
【００２６】
有利には、本発明の球体は、ヒアルロネート基の重量平均分子量が低く、有利には5kDaから200kDaまでの範囲であり、好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲であることを特徴とする。実際、高分子量の場合、本発明による球体は壊れやすくなってしまうため、入手がより困難であるように思われる(実施例3を参照)。さらに、ヒアルロネートの分子量が非常に低い(10〜40kDa)場合、本発明による球体の製造の収率が向上する(実施例1及び2を参照)。
【００２７】
特に、本発明の球体は脱水されており、有利には含水量が0.1重量%から50重量%までであり、好ましくは1重量%から20重量%までであり、より好ましくは3重量%から15重量%までであることを特徴とする。この含水量は、カール・フィッシャー法を用いて測定することができる。
【００２８】
第2の実施形態において、本発明の球体は、エマルション中で行うのが好ましい、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との架橋、好ましくは界面架橋により得ることができるものであり、こうした架橋により得るのが有利であることを特徴とする。有利には、界面架橋のために使用される架橋剤は、テレフタル酸二塩化物である。
【００２９】
第3の実施形態において、本発明の球体は、ポリマーのグルコマンナン基が、コンニャクグルコマンナン、塩又は誘導体から得られることを特徴とする。有利には、ポリマーのグルコマンナン基は、200kDaから2000kDaまでの範囲の分子量を有する。
【００３０】
第4の実施形態において、本発明の球体は、ポリマーのヒアルロネート基が、ヒアルロネート化合物、好ましくはヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩又は誘導体、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムから得られることを特徴とする。
【００３１】
第5の実施形態において、本発明の球体は、1μmから1000μmまでの、好ましくは1μmから300μmまでの、より好ましくは3μmから80μmまでの直径を有することを特徴とする。「直径」という用語は、粒度分析において従来法により判定したときのD50直径を指すのが好ましく、D90直径を指すのがより好ましい。好ましくは、粒度分析は、レーザー回折、特にMastersizer 3000 (商標) (Malvern)装置を用いたレーザー回折によって判定される。
【００３２】
第6の実施形態において、本発明は、ヒアルロネート基とグルコマンナン基との間の各結合がエステル結合であることを特徴とする、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーにも関する。
【００３３】
有利には、本発明のポリマーは、有利には架橋剤を用いる、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物とのエステル結合による架橋により得ることができ、架橋剤は、好ましくは酸二塩化物、特にテレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物又はこれらの混合物から選択され、より好ましくはテレフタル酸二塩化物である。
【００３４】
特に、本発明のポリマーは、球体に関する実施形態において上記で規定された通りである。
【００３５】
第7の実施形態において、本発明は、表皮を膨張させるための、並びに/又は表皮を充填するための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の水和を改善するための、並びに/又は興味のある化粧品の別の原料を封入若しくはベクター化するための作用物質としての、本発明の第6の実施形態によるのが好ましいヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマー、並びに/又は本発明による球体の使用にも関する。
【００３６】
第8の実施形態において、本発明は、表皮を膨張させるための、並びに/又は表皮を充填するための、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の弾性を改善するための、並びに/又は表皮におけるシワ、特に表層のシワの外観を予防及び/若しくは処置するための作用物質としての、第5の実施形態によるポリマー及び/又は本発明による球体の使用に関する。
【００３７】
さらに、第8の実施形態において、本発明は、少なくとも1種の本発明による球体及び/又は第6の実施形態によるポリマー、並びに化粧用又は皮膚科学的に適当なビヒクルを含む、局所投与のための化粧用又は皮膚科学的組成物に関する。
【００３８】
有利には、ポリマー及び/又は球体は、化粧用組成物の合計重量に対して乾物重量で0.0001%から20%までの範囲の、より有利には0.0005%から10%までの範囲の、さらにより有利には0.001%から5%までの範囲の、特に0.002%から0.006%までの範囲の量で本発明の組成物中に含まれる。
【００３９】
有利には、本発明の局所投与のための化粧用組成物は、
・  充填剤、
・  引締め剤(tightening agent)、
・  水和剤
から選択される、興味のある化粧品の少なくとも1種の他の原料を含む。
【００４０】
第10の実施形態において、本発明は、少なくとも1種の本発明による球体及び/若しくは第5の実施形態によるポリマー、又は本発明による化粧用組成物の投与、好ましくは局所適用による投与を含む、皮膚における、特に皮膚及び/又は粘膜の表面におけるくぼみ、特にシワ及び/又は小ジワを充填するための、並びに/又は表皮を膨張させるための、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の水和並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の弾性を改善するための、並びに/又は化粧用及び/若しくは皮膚科学的に重要な活性作用物質を封入するための、並びに/又は表皮におけるシワ、特に表層のシワの外観を予防及び/若しくは処置するための、化粧品による手入れ方法にさらに関する。
【００４１】
さらに、第11の実施形態において、本発明は、本発明による球体を合成するための方法であって、
a)
・  第1の相に可溶な少なくとも1種のヒアルロネート化合物及び第1の相に可溶な少なくとも1種のグルコマンナン化合物を含み、有利には極性である少なくとも1つの前記第1の相、及び
・  第1の相と混和せず、有利には無極性である少なくとも1つの第2の相
のエマルションを製造するステップと、
b) 前記第2の相に可溶な少なくとも1種の架橋剤の存在下で前記化合物を架橋するステップと、
c) 球体を回収するステップと、
d) 好ましくは球体を乾燥させるステップと
を含む、方法に関する。
【００４２】
有利には、ヒアルロネート化合物の分子量が低く、有利には5kDaから200kDaまでの範囲であり、好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲である。
【００４３】
有利には、架橋剤はテレフタル酸二塩化物である。
【００４４】
特に本発明の方法においては、第1の相は水性相であり、第2の相は脂肪酸エステルの油性相である。
【００４５】
第12の実施形態において、本発明による方法は、第1の相中のグルコマンナンの濃度が、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から5%までの範囲であるようになった方法である。
【００４６】
有利には、第1の相のヒアルロネート化合物の濃度は、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から25%までの範囲であり、好ましくは1%から15%までの範囲である。
【００４７】
有利には、第1の相中のヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との比は、乾物重量で75%/25%から99%/1%までの範囲であり、好ましくは90%/10%から99/%/1%までの範囲であり、特に98%/2%である。
【００４８】
特に、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物とを合わせると、第1の相の乾物重量で0.2%から30%に相当し、好ましくは2%から20%に相当する。
【００４９】
第13の実施形態の本発明の方法は、架橋剤が、第2の相の合計重量に対して1重量%から10重量%までの範囲の濃度で第2の相中に存在することを特徴とする。
【００５０】
有利には、ヒアルロネート化合物及びグルコマンナン化合物からなる全体の重量に対する架橋剤の重量比率は、10%から80%までの範囲であるが、好ましくは10%から40%までの範囲である。
【００５１】
第14の実施形態において、本発明の方法は、架橋ステップb)が実施される期間が、15分から24時間までの範囲であり、好ましくは30分から90分までの範囲であることを特徴とする。
【００５２】
第15の実施形態において、本発明の方法は、ステップb)とステップc)との間又はステップc)の後に球体を洗浄するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする。
【００５３】
第16の実施形態において、本発明の方法は、ステップb)とステップc)との間又はステップc)の後に球体を分離するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする。
【００５４】
第17の実施形態において、本発明の方法は、ステップb)とステップc)との間又はステップc)の後に球体を乾燥するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする。
【００５５】
最後に、本発明は、本発明の方法により得ることができることを特徴とする、球体に関する。
【００５６】
したがって、本発明は、ヒアルロネート及びグルコマンナンの少なくとも1種のポリマーを含む球体に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例1において得られた脱水された形態の本発明による球体の走査型電子顕微鏡写真を表す図である。
【図２】本発明の球体の場合及び従来技術の球体(Filling Spheres (商標) hyaluronic spheres、ヒアルロン酸のみを主体とする)の場合における、時間に応じた収着-脱離等温線(百分率としての重量の変化及び%としての相対湿度の変化)を表す図である。
【図３】従来技術のFilling Spheres (商標) hyaluronic (Filling Spheres (商標) hyaluronic、ヒアルロン酸のみを主体とする)により処置したヒトの皮膚の部分に関する共焦点顕微鏡画像(図3a)、及び、実施例1において得られた本発明による球体により処置した生検用組織に関する共焦点顕微鏡画像(図3b)を表す図である。
【図４】実施例1において得られた本発明の球体の膨張に関する、6倍(X6)した光学顕微鏡写真を表す図である。上側画像は、脱水された本発明の球体を表しており、下側画像は、純水及びメチレンブルーを用いて再水和させた本発明の球体を表している。
【図５】実施例1の球体のポリマーに関して得られた13C NMRスペクトルを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明によれば、「ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマー」という用語は、少なくとも1つのヒアルロネート基及び少なくとも1つのグルコマンナン基を含み、前記のヒアルロネート基とグルコマンナン基とが、架橋剤由来の基を任意選択により介して、架橋されているすなわち共有結合により結合し合っている、分子を意味する。
【００５９】
好ましくは、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーは、架橋剤由来の基により架橋されている少なくとも1つのヒアルロネート基及び少なくとも1つのグルコマンナン基からなる。
【００６０】
本発明においては、「架橋されている」という用語は、架橋剤由来の基をおそらくは介して、基と基との間に共有結合を有することを意味する。
【００６１】
特に有利な実施形態において、ヒアルロネート基は、エステル型結合を介してグルコマンナン基と架橋され、この架橋によりポリエステルポリマーを形成する。したがって、有利には、ポリマー中において、ヒアルロネート基とグルコマンナン基との間の各結合は、少なくとも1つのエステル結合、好ましくは2つのエステル結合を含む。
【００６２】
有利には、次いでヒアルロネート化合物は、ヒアルロネート化合物のアルコール基及び/又はカルボン酸基の少なくとも1つのところで、好ましくは第一級アルコールのところでグルコマンナン化合物と架橋されている。
【００６３】
本発明のヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーは、当業者に公知の方法を用いたヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との架橋により得ることができるものであり、こうした架橋により特に得られる。
【００６４】
好ましくは、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーは、界面架橋重合により得ることができ、有利には、油中水型エマルションを用いるのが好ましいヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との界面架橋重合によって得られる。有利には、界面架橋のために使用される架橋剤は、テレフタル酸二塩化物である。
【００６５】
ヒアルロン酸は、β1-4及びβ1-3グリコシド結合を介して互い違いに結合したD-グルクロン酸及びD-N-アセチルグルコサミンから構成された、二糖のポリマーである。多数のヒドロキシル基、好ましくは第一級アルコール官能基の存在は、重合等の化学反応を促進し、有利には酸二塩化物の補助によって促進する。
【００６６】
ヒアルロン酸又はヒアルロン酸ナトリウムは、式:
【００６７】
【化１】
0006301941.tif 000002
(式中、R1は、ヒアルロン酸の場合は水素分子を表し、又はヒアルロン酸ナトリウムの場合はNaを表し、nは、繰り返しに関する10から6000までの、好ましくは10から200までの、好ましくは20から80までの整数を表す)
を有する。
【００６８】
本発明のポリマーのヒアルロネート基は、ヒアルロネート化合物から得られる。
【００６９】
本発明によれば、「ヒアルロネート化合物」という用語は、1つ以上のヒアルロネート基を含む分子、特にポリマーを意味し、特に、ヒアルロン酸並びに/又はヒアルロン酸の塩の1種及び/若しくはヒアルロン酸の誘導体の1つを意味し、好ましくは、ヒアルロン酸のエステル化誘導体を意味する。
【００７０】
本発明においては、「ヒアルロン酸塩」という用語は、酸の形態になっているヒアルロン酸をイオン、特に無機イオン、特にナトリウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン、硫酸イオン又はカルシウムイオンにより中和することによって生じる、イオン性化合物を意味し、好ましくは、ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム及び/又はヒアルロン酸カルシウム、特にヒアルロン酸ナトリウムである。
【００７１】
本発明においては、「ヒアルロン酸のエステル化誘導体」という用語は、ヒアルロン酸の第一級若しくは第二級アルコール官能基又は酸官能基の単回又は複数回のエステル化により得られ、且つ、1個から6個までの炭素原子を含む炭素鎖、有利には直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖をエステル化部分のところに有する、任意の誘導体を意味する。
【００７２】
有利な実施形態において、ヒアルロン酸誘導体は、例えばエステル化誘導体、特にアスコルビルヒアルロネート、ベンジルヒアルロネート、プロピレングリコールヒアルロネート、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ブチロイルナトリウムヒアルロネート又はヒドロキシプロピルトリモニウムヒアルロネートから選択される誘導体等の、化粧品又は皮膚科学において通例使用されている誘導体から選択される。
【００７３】
本発明において使用され得るヒアルロン酸の塩及び誘導体は、化粧用に且つ/又は医薬として許容される塩若しくは誘導体であり、好ましくは皮膚科学的に許容される塩若しくは誘導体である。有利には、ヒアルロン酸塩は、加水分解されたヒアルロン酸カルシウム、加水分解されたヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、硫酸化ヒアルロン酸ナトリウム及びこれらの混合物から選択される。
【００７４】
本発明によれば、ヒアルロン酸の塩及び誘導体は、少なくとも1つの第一級アルコール官能基を有していなければならない。
【００７５】
好ましい実施形態において、ヒアルロネート化合物は、ヒアルロン酸ナトリウムである。
【００７６】
好ましくは、本発明によれば、ヒアルロネート化合物、好ましくはヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩又は誘導体、特にヒアルロン酸のエステル化誘導体は、5kDaから3000kDaまでの分子量を有し、好ましくは、有利には5kDaから200kDaまでの、有利には5kDaから100kDaまでの、好ましくは10kDaから40kDaの間の低い分子量を有する。2kDaの分子量は例えば、ヒアルロン酸を形成する基本二糖のn=4倍に相当する。
【００７７】
ヒアルロン酸ナトリウムは、Technidd Chemi-tech、Wuhan Fortuna Chemical、Dalian Chem Imp. and Exp. Group、Afine Chemicals Limited、Javenech SA、Falcon Trading International、Cactus Botanics、A&E Connock、Welding Pharma、Maprecos、Landy Enterprise Limited、Chandigarh Medical Corporation、Kartik Enterprises及びDSA Exportsから市販されている。
【００７８】
好ましくは、本発明のヒアルロネート基は、低分子量ヒアルロネート化合物から得られる。したがって、ポリマーのヒアルロネート基は、有利には、低分子量のヒアルロネート基である。
【００７９】
本発明においては、「低分子量ヒアルロネート化合物」という用語は、5kDaから200kDaまでの範囲の、好ましくは5kDaから100kDaまでの範囲の、より好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲の分子量を有するヒアルロネート化合物を意味する。有利には、ポリマーのヒアルロネート基は、5kDaから200kDaまでの範囲の、好ましくは5kDaから100kDaまでの範囲の、より好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲の分子量を有する。
【００８０】
実際、実施例4において認められるように、本出願者は、グルコマンナンが存在しないときにさえ、低分子量ヒアルロネートのマイクロスフィアが、高分子量マイクロスフィア、特にFilling Spheres (商標) hyaluronicの効能より高い効能を有することを実証した。グルコマンナンと組み合わせたとき、すなわち本発明のマイクロスフィアの場合、本出願者は、驚くべきことに、上記の効能がさらになお改善されることを示した。
【００８１】
グルコマンナンは、高い分子量を有する多糖である。グルコマンナンは、D-グルコースとD-マンノースとのβ1-4グリコシド結合のみにより形成された主鎖からなる。グルコマンナンの分子量は、200kDaから2000kDaまでの範囲である。多数のヒドロキシル基、好適には第一級アルコール官能基の存在は、重合等の化学反応を促進し、特に酸二塩化物の補助によって促進する。
【００８２】
コンニャクグルコマンナンは、式:
【００８３】
【化２】
0006301941.tif 000003
(式中、mは、100から6000までの範囲の、好ましくは200から3000までの範囲の、より好ましくは1000から2500までの範囲の整数である)
を有する。
【００８４】
グルコマンナン基は、グルコマンナン化合物から得られる。
【００８５】
本発明で使用される「グルコマンナン化合物」という用語は、1つ以上のグルコマンナン基を含む化合物である。特に、「グルコマンナン化合物」という用語は、Nutricol (商標) (FMC Corporation)、Propol (商標) (SHIMITZU)という名称で市販されている又はAzelis、Baoji、Kalys及びNovotech Nutraceuticalsから市販されているもの等の、コンニャクのグルコマンナン、すなわち、コンニャク根(アモルファルス・コンニャク(Amorphallus konjac))から抽出されたグルコマンナンを指す。しかしながら、グルコマンナンはまた、多種多様な植物、酵母、藻類及び真菌の細胞壁の成分として広く存在する。グルコマンナンは、インビトロで酵素により合成することもできる。好ましくは、本発明によれば、グルコマンナン基は、天然由来のものになり、好ましくは、コンニャクグルコマンナン又はコンニャクグルコマンナンの誘導体の1つから得られる。
【００８６】
グルコマンナン化合物はまた、少なくとも1つの第一級アルコール官能基を有するグルコマンナンの誘導体、好ましくはグルコマンナンのエステル化誘導体であってもよい。
【００８７】
本発明においては、「グルコマンナンのエステル化誘導体」という用語は、グルコマンナンの第一級若しくは第二級アルコール官能基又は酸官能基の単回又は複数回のエステル化により得られ、且つ、1個から6個までの炭素原子を含む炭素鎖、有利には直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖である炭素鎖をエステル化部分のところに有する、任意の誘導体を意味する。本発明によれば、グルコマンナン誘導体は、少なくとも1つの第一級アルコール官能基を有していなければならない。
【００８８】
有利には、本発明の化合物のグルコマンナン基は、100kDaから3000kDaまでの、好ましくは200kDaから2000kDaまでの、より好ましくは500kDaから1500kDaまでの範囲の分子量を有する。したがって、ポリマーのグルコマンナン基は、有利には、100kDaから3000kDaまでの、好ましくは200kDaから2000kDaまでの、より好ましくは500kDaから1500kDaまでの範囲の分子量を有する。
【００８９】
本発明によれば、多糖の分子量は、好ましくは、重量平均分子量:Mwとして表される。
【００９０】
本発明のポリマーは、グルコマンナン化合物及びヒアルロネート化合物から出発する重合によって得ることができる。好ましくは、本発明のポリマーは、界面架橋重合、好ましくはエマルションを用いた界面架橋重合によって得られる。こうした界面架橋重合により、本発明による球体の形成が起きる。
【００９１】
したがって、本発明の球体は、グルコマンナン化合物及びヒアルロネート化合物から出発する架橋によって得ることができ、好ましくは界面架橋重合によって得ることができる。好ましくは、本発明の球体は、ヒアルロン酸ナトリウム及びコンニャクグルコマンナンから出発する界面架橋によって得られ、より好ましくはエマルション中でのこうした界面架橋によって得られる。
【００９２】
実際、上記架橋により得られた球体は、特に耐性があるものであり、したがって、脱水するのがより容易である。さらに、このプロセスは、実施するのが特に簡便である。
【００９３】
本発明においては、「界面エマルション架橋」という用語は、混和しない2つの相どうしのエマルションの製造からなるプロセスであって、その第1の相が、少なくとも1種の溶解グルコマンナン化合物と少なくとも1種の溶解ヒアルロネート化合物とを含み、グルコマンナン化合物とヒアルロネート化合物が、他方の相中に溶解している少なくとも1種の架橋剤と反応することができるプロセスを意味する。好ましくは、架橋は、油中水型エマルション中で実施され、好ましくは実施例1で記述されているように実施される。
【００９４】
本発明においては、「架橋剤」という用語は、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物とを架橋することができる化学化合物、すなわち、少なくとも2個の反応性官能基を含む化学化合物を意味する。
【００９５】
好ましくは、本発明の架橋剤は、グルコマンナン化合物及びヒアルロネート化合物とエステル型共有結合を形成することができ、好ましくは、前記化合物のアルコール官能基及び/又はカルボン酸官能基、好ましくは第一級又は第二級アルコール、より好ましくは第一級アルコールとエステル型共有結合を形成することができる。
【００９６】
好ましくは、本発明の架橋剤は、酸二塩化物及び/又は酸二無水物から選択され、好ましくは、テレフタル酸二塩化物、フタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物、フマル酸二塩化物、グルタル酸二塩化物、シュウ酸二塩化物、マロン酸二塩化物、アジピン酸二塩化物、ピメリン酸二塩化物、アゼライン酸二塩化物、ドデカン酸二塩化物、ウンデカン酸二塩化物、クエン酸等のトリカルボン酸の二塩化物又は三塩化物及び/若しくはコハク酸二無水物等の酸二無水物、又はこれらの混合物の1つから選択される。
【００９７】
より好ましくは、架橋剤は酸二塩化物であり、好ましくはテレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物、又はこれらの混合物の1つから選択される酸二塩化物である。
【００９８】
したがって、本発明のポリマーは、好ましくは、式:
【００９９】
【化３】
0006301941.tif 000004
(式中、
R2は、架橋剤由来の基、好ましくはフタレート基、テレフタレート基、セバケート基、スクシネート基、フマレート基、グルタレート基、オキサレート基、マロネート基、アジペート基、ピメレート基、アゼレート基、ドデカノエート基、ウンデカノエート基又はトリカルボキシレート基を表し、
Hyaluは、ヒアルロネート基、特にヒアルロン酸ナトリウム由来のヒアルロネート基を表し、
Glucは、グルコマンナン基を表し、
xは、整数であり、好ましくは
ヒアルロネート基(Hyalu)が、本発明のポリマーの乾物重量で50%から90%まで、より好ましくは60%から80%までに相当し、
グルコマンナン基(Gluc)が、本発明のポリマーの乾物重量で1%から10%まで、より好ましくは1%から5%までに相当し、
架橋剤から得られた基が、本発明のポリマーの乾物重量で10%から40%まで、より好ましくは20%から30%までに相当する
ような整数である)
を有する。
【０１００】
より好ましくは、本発明の架橋剤は、テレフタル酸二塩化物である。
【０１０１】
好ましくは、本発明による界面架橋は、
a)
・  第1の相に可溶な少なくとも1種のヒアルロネート化合物、特に低分子量のヒアルロネート化合物、及び第1の相に可溶な少なくとも1種のグルコマンナン化合物を含み、有利には極性である少なくとも第1の相、及び
・  第1の相と混和せず、有利には無極性である少なくとも1つの第2の相
のエマルションを製造するステップと、
b) 前記第2の相に可溶な少なくとも1種の架橋剤の存在下で前記化合物を架橋するステップと、
c) 好ましくは遠心分離により球体を回収するステップと
を含む。
【０１０２】
本方法は、ステップb)及びc)に後続し得る、任意選択による下記のステップもまた含んでいてもよい:
d) 好ましくは、洗浄するステップと、
e) 好ましくは、上記洗浄するステップにより得られた球体を乾燥するステップ。
【０１０３】
本発明のエマルションは、好ましくは油中水型エマルションである。この場合、第1の相は、好ましくは水性相であり、第2の相は、油性相であり、特に脂肪酸エステル油状物及び/又は植物油及び/又は鉱油及び/又はシリコーン油の油性相であり、好ましくは脂肪酸エステルの油性相である。
【０１０４】
特定の実施形態において、架橋剤は、ステップa)が実施されているときには第2の相中に存在する。しかしながら、架橋剤は、好ましくは、ステップb)において添加され、すなわち、エマルションが形成されたら添加される。架橋剤は好ましくは、第2の相と混和する溶液中に、好ましくは油性溶液中に、好ましくは脂肪酸エステル及び/又は植物油若しくは鉱油及び/又はシリコーン油の溶液中に、好ましくは脂肪酸エステルの溶液中に溶解された形態で添加される。
【０１０５】
有利には、第1の相中のグルコマンナン化合物の濃度は、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から5%までの範囲である。有利には、第1の相のヒアルロネート化合物の濃度は、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から25%までの範囲であり、好ましくは1%から15%までの範囲である。
【０１０６】
有利には、第1の相中のヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との比は、乾物重量で75%/25%から99%/1%までの範囲であり、好ましくは90%/10%から99%/1%までの範囲であり、特に98%/2%である。
【０１０７】
有利には、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物とを合わせると、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.2%から30%までに相当し、好ましくは2%から20%までに相当する。
【０１０８】
有利には、第1の相は、緩衝液、好ましくは炭酸緩衝液又はリン酸緩衝液をさらに含む。
【０１０９】
有利には、第1の相は、アルカリ性の水性相であり、すなわち7超の、好ましくは7.1から10までの範囲の、好ましくは7.5から9.5までの範囲のpHを有する水性相である。
【０１１０】
有利には、第2の相は、商業用製品、例えば「SPAN (商標)」、「TWEEN (商標)」、「BRIJ (商標)」又は「ARLACEL (商標)」といった製品等の乳化剤をさらに含むが、好ましくは、ソルビタントリオレエートが使用され、好ましくは第2の相の合計重量に対して0.5重量%から10重量%までの範囲の、好ましくは1重量%から5重量%までの濃度で使用される。
【０１１１】
有利には、化学的架橋剤、好ましくはテレフタル酸二塩化物は、第2の相の合計重量に対して1重量%から10重量%までの範囲の濃度で第2の相中に存在する。
【０１１２】
有利には、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物とからなる全部分の重量に対する使用すべき架橋剤の重量の比率は、乾物重量で10%から80%までの範囲であり、好ましくは10%から40%までの範囲である。
【０１１３】
架橋時間は、当業者に周知なように、使用される出発物質、架橋剤、相の性質及び所望の球体の寸法に応じて幅広くあり得る。架橋時間は一般に、15分から24時間までの間であり、好ましくは30分から90分までの範囲である。
【０１１４】
有利には、エマルションを撹拌し、特に、十分な量の本発明のポリマーの形成を可能にするために撹拌する。
【０１１５】
球体の寸法は、当業者に周知なように、界面架橋中の撹拌速度を調節することによって修正できる。
【０１１６】
有利には、本発明の方法は、80℃を超えない温度で実施される。
【０１１７】
有利には、本発明の方法は、デカンテーション等の当業者に公知な任意の手段により本発明の球体を分離するステップもまた含むが、好ましくは、遠心分離又はろ過により本発明の球体を分離するステップを含む。
【０１１８】
有利には、本発明の方法は、一方の相又は他方の相に含有される反応残留物を消去するために、一方の相又は他方の相に混和する溶媒を使用した当業者に公知な技法を用いて、球体を洗浄するための1つ以上のステップを含む。
【０１１９】
有利には、本発明の球体は、脱水された形態である。
【０１２０】
したがって、有利には、本発明の方法は、伝導による乾燥(回転ドラム又は円筒形乾燥機)、対流による乾燥(回転ドラム、流動層乾燥機)、噴霧乾燥による乾燥又はゼオドレーション(zeodration)による乾燥等があるが凍結乾燥による乾燥が好ましい当業者に公知な技法を用いて、球体を乾燥するための1つ以上のステップを含む。
【０１２１】
特定の変形形態において、その後、適当なビヒクル、すなわち、好ましくは無水溶媒であり且つ/若しくはビヒクルの合計重量に対して少なくとも10%の、好ましくはビヒクルの合計重量に対して少なくとも20%の量で無極性溶媒を含有し、及び/又はビヒクル重量に対して30%未満の合計含水量を有するビヒクル、好ましくはシリコーン相又は油性相、好ましくは脂肪酸エステルの溶液、鉱油、シリコーン、ワックス、好ましくは植物油、好ましくはエチルヘキシルパルミテート中に球体を懸濁させることもまたできる。
【０１２２】
特定の別の変形形態において、一方の相、好ましくは親水性相は、別の原料、特に化粧用又は皮膚科学的に重要な別の原料、特に下記で規定されているような別の原料を含む。その後、化粧用又は皮膚科学的に重要なこうした原料は、本発明の球体内部に封入される。
【０１２３】
有効成分が脂溶性である場合は、コロイド、高分子又は合成若しくは天然乳化剤等のエマルション安定化剤をさらに使用することができる。
【０１２４】
ポリマーは、界面架橋(エマルションを用いない)等の、他の従来の重合法を用いて得ることもできるし、又はエステル化による重縮合、すなわち、二塩基性カルボン酸若しくは酸二無水物等の二塩基性カルボン酸の誘導体の1つをジオールと反応させて、エステル及び別の化合物(水、カルボン酸等)を生成することによって得ることもできる。
【０１２５】
・  α-ヒドロキシ酸等のヒドロキシ酸(この重合も、やはり重縮合である)、
・  ジエステル及びジオール(この技法は、エステル交換重縮合として知られている)、
・  ラクトン又は環式ジエステル(グリコリド、ラクチド等)(この重合は、後で開環により起きる)
から出発する、従来のポリエステル合成法を用いて本発明のポリマーを合成することもできる。
【０１２６】
球体は、
・  小球化、すなわち、共鳴(振動波)、ジェット流による破壊(jet breaking)及び/又は回転ディスクにより針又は注入器、特に静電発電機から液滴を生成すること、
・  噴霧化、すなわち、空気用/液体用ノズルを通過させること又は高速で回転しているディスクに注ぎかけることによる液滴の生成、
・  液/液エマルション、特に、タービン若しくはパドル付きの反応器を用いた撹拌による機械的な分散又はスタティックミキサーを用いた連続的な分散による液/液エマルション、
・  マイクロエマルション又は微細分散物(microdispersion)
等による、公知の技法を用いた分散によって得ることもできる。
【０１２７】
その後、球体は、エマルションを用いる界面重合によって得ることができ、特に、上述したように、分散物又はエマルションによる重合、すなわち、液滴に可溶な架橋剤の存在下におけるエマルションの液滴中でのモノマーの重合であるその場重合によって得ることができる。
【０１２８】
球体は、エマルションを用いない界面架橋により得られたポリマーから出発し、ポリマーを回収した後、ボールミル粉砕、ジェットミル粉砕又は低温噴霧(cryogenic spraying)等により粉砕し、任意選択により球形化ステップとを行うことによって得ることもできる。
【０１２９】
有利には、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーは、本発明の球体の、乾物重量で少なくとも50%に相当し、好ましくは60%から90%までに相当する。
【０１３０】
式:
【０１３１】
【化４】
0006301941.tif 000005
を有し実施例1によって得るのが好ましい本発明によるポリマーを13C NMRにより分析すると、
ヒアルロネート基(Hyalu)が、本発明のポリマーの乾物重量で50%から90%までに相当し、より好ましくは60%から80%までに相当し、
グルコマンナン基(Gluc)が、本発明のポリマーの乾物重量で1%から10%までに相当し、より好ましくは1%から5%までに相当し、
架橋剤由来の、好ましくはテレフタレート由来の基が、本発明のポリマーの乾物重量で10%から40%までに相当し、より好ましくは20%から30%までに相当する
ことが明らかになった。
【０１３２】
好ましい実施形態において、本発明の球体は、マイクロスフィアである。実際、マイクロスフィアの形状及びサイズが意味するのは、マイクロスフィアが、表皮中に浸透することができ且つ、真皮に浸透することなく皮膚のくぼみの深層部に理想的に位置決めされ得るものであるということであるため、マイクロスフィアは、本発明の化粧用及び皮膚科学的使用に特に適している。
【０１３３】
本発明においては、「マイクロスフィア」という用語は、1μmから1000μmまでの直径を有する球体を意味する。有利には、本発明のマイクロスフィアは、1μmから300μmまでの、より好ましくは3μmから80μmまでの、特に3μmから20μmまでの範囲の直径を有する。「直径」という用語は好ましくは、粒度分析、特にMastersizer 3000 (商標) (Malvern)装置を用いたレーザー回折によって従来法により判定したときのD50直径、より好ましくはD90直径を表す。
【０１３４】
本発明において、「マイクロスフィア」という用語には、マイクロカプセルも含める。
【０１３５】
本発明においては、「マイクロカプセル」という用語は、壁を備えるマイクロスフィアを意味する。この場合、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーを含むのは、前記壁である。マイクロカプセルは、好ましくは、疎水性型溶媒、特に水中油型溶媒中での界面架橋重合用のエマルションによって得られる。
【０１３６】
好ましくは、球体、好ましくはマイクロスフィアは、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーによって形成され、より好ましくは、球体若しくはカプセルの内部及び/又はカプセルの壁中に封入された別の化粧品原料と任意選択により組み合わせられる、前記ポリマーからなる。
【０１３７】
好ましくは、本発明の球体、好ましくはマイクロスフィアは、脱水されている。
【０１３８】
本発明においては、「脱水された球体」という用語は、0.1重量%から50重量%までの、好ましくは1重量%から20重量%までの、より好ましくは3重量%から15重量%までの含水量を有する球体、好ましくはマイクロスフィアを意味する。
【０１３９】
含水量は、公知の技法を用いて測定することができ、特に、AFNOR規格T70-300 (2007年12月)で記述されているカール・フィッシャー方法を用いて測定することができる。含水量はまた、吸着水の測定に相当する乾燥時の喪失の測定によって測定することもできる。好ましくは、本発明における含水量は、カール・フィッシャー法によって測定される。
【０１４０】
実際、脱水された形態のとき、本発明の球体、好ましくはマイクロスフィアは、より良好な膨張能力を有し、この結果としてより良好な活性を有する。
【０１４１】
本発明は、少なくとも1種の本発明のポリマー及び/又は球体、特に、酸二塩化物、好ましくはテレフタル酸二塩化物によるのが好ましい架橋により得られたヒアルロネート及びグルコマンナンの低分子量ポリマーの化粧用又は皮膚科学的使用、特に、表皮の表面を充填するための、並びに/又は機械的に膨張するための、好ましくは表皮中で膨張するための作用物質としての、並びに/又は水和剤としての、化粧用又は皮膚科学的使用にも関する。
【０１４２】
本発明のポリマー及び/又は球体の水収着能力及び膨潤能力は、皮膚の外縁部を滑らかにするための化粧用使用に理想的に適しており、大抵美観を損ない触れるのも不快である不均一且つ/又は荒い外観を皮膚が有する場合は特に適している。皮膚の外縁部を滑らかにするための上記特性は、メーキャップにおいて特に有利であり、この結果、メーキャップが皮膚及び/又は粘膜により良好に接着できるようになる。
【０１４３】
上記の卓越した効能はまた、本発明のポリマー及び/又は球体を、表皮の表面を充填するための作用物質としての化粧用使用に特に適したものにもし、皮膚が皮膚のくぼみを有する場合は特に適したものにする。
【０１４４】
本発明に関して使用される「皮膚のくぼみ」という用語は、くぼみ、特に皮膚の表面上の視認可能なくぼみ、特に小ジワ及び/又はシワの外観に関連付けられる溝を意味する。0.2から1ミリメートルの溝は、小ジワであると考えられる。溝の深さが1ミリメートルを超える場合、溝はシワであると考えられる。小ジワ及び/又はシワは、鼻唇の筋、眼窩周囲の領域、口唇の外縁部、又は額(眉間の線状シワ)に優先的に出現する。皮膚のくぼみはまた、傷跡によるくぼみ、特に座瘡によって生じたくぼみ等、他の種類の視認可能なくぼみも含む。
【０１４５】
本発明で使用される「表皮の表面を充填するための作用物質」という用語は、表層の皮膚くぼみを充填することができる作用物質、すなわち、皮膚及び/又は粘膜の表面において、これらの皮膚のくぼみのうちの1つ又は別のくぼみの測定可能な深さの減少、特に小ジワ及び/又はシワの外観に関連付けられる溝の深さの測定可能な減少をもたらす、特にこれらの溝を充填するためのこうした作用物質を意味する。
【０１４６】
本発明で使用される「膨張剤」という用語は、水と接触したときに体積が増大し得る作用物質を意味する。こうした体積の増大は、特に、実施例4で記述されているように測定することができる。
【０１４７】
本発明で使用される「表皮膨張剤」という用語は、表皮に浸透することができ、且つ、水と接触したときに体積が増大し得、この結果として表皮の厚さが増大し得る、膨張剤を意味する。
【０１４８】
したがって、特に実施例5で示されているように、本発明のポリマー及び球体は、表皮、特に角質層の体積を膨張させる、したがって、表皮の厚さを増大させるために使用することができる。したがって、本発明のポリマー及び/又は球体は、美観的な理由のために(ふっくらとさせるために)顔の特定領域の表皮を膨張させることを望む個々人、例えば、口唇、特に薄い口唇の表皮をふっくらとさせること及び/又は頬の表皮、特にほっぺたをふっくらとさせることを望む個々人が、老若を問わない皮膚及び/又は粘膜に対して使用するのにも理想的に適している。
【０１４９】
本発明で使用される「ふっくらとさせる」という用語は、対象とする領域中の表皮サイズ及び/又は体積及び/又は厚さを目に見えて増大させることを意味する。
【０１５０】
さらに、皮膚及び/又は粘膜中で水を取り込んで保持することにより、本発明のポリマー及び/又は球体は、皮膚組織の水和度の増加に関与し、したがって、皮膚及び/又は粘膜の水和が改善され得ることを意味する。
【０１５１】
本発明においては、「皮膚及び/又は粘膜の水和を改善すること」という用語は、皮膚及び/若しくは粘膜における水の喪失を予防及び/又は抑制すること、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の含水量を増大させることを意味する。
【０１５２】
皮膚及び/又は粘膜の水和のこうした改善は、皮膚及び/又は粘膜の粘弾性的特性、特にしなやかさ、堅さ及び弾性の改善をもたらす。
【０１５３】
したがって、本発明は、表皮を膨張させるための作用物質としての、並びに/又は、表皮の表面を充填するための、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の水和並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の表皮の粘弾性的特性を改善するための、並びに/又は興味のある化粧品の別の原料を封入するための、並びに/又は表皮におけるシワの外観を予防及び/若しくは処置するための作用物質としての、少なくとも1種の本発明によるポリマー、特に、少なくとも1つのエステル結合により架橋されているのが好ましく、酸二塩化物、好ましくはテレフタル酸二塩化物により架橋されているのがより好ましいヒアルロネート好ましくは低分子量ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマー、又は本発明の球体の化粧用使用に特に関する。
【０１５４】
本発明のポリマー及び/又は球体は、好ましくは単独で使用され、特に、脱水された形態、特に凍結乾燥された形態において単独で使用され、又は配合に適し且つ/若しくは化粧用組成物への組み入れに適した化粧用及び/又は皮膚科学的ビヒクル中に含有された化粧品原料の混合物の形態で使用される。本発明のポリマー及び/又は球体はまた、化粧用又は皮膚科学的組成物中に、すなわち、好ましくは局所適用のための、適当な化粧用又は皮膚科学的ビヒクルと組み合わせて使用することもできる。
【０１５５】
本発明は、適当な化粧用又は皮膚科学的ビヒクル中の本発明のポリマー及び/又は本発明による球体を含む、特に、上記した使用のうちの1つ又は他の使用のためのこれらのポリマー及び/又は球体を含む、局所投与、好ましくは人間への局所投与のための化粧用組成物にも関する。
【０１５６】
本発明で使用される「適当な化粧用又は皮膚科学的ビヒクル」という用語は、組成物の合計重量に対して10重量%の、好ましくは20重量%の最低含量で少なくとも1種の無極性溶媒を含有する溶媒を意味し、好ましくは、脂肪酸エステルの溶液、鉱油、シリコーン、ワックス、好ましくは植物油、好ましくはエチルヘキシルパルミテートを意味する。
【０１５７】
有利には、ビヒクルはまた、油のテクスチャリング剤(oil texturing agent)、好ましくはトリヒドロキシステアリン、鉱油とジブチルグルタミドラウリルとの混合物、ジステアルジモニウムヘクトライト、ステアラルコニウムヘクトライトも含み、特に、プロピレンカルボネート及びカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド及び/又はイソプロピルミリステート及び/又はオクチルパルミテート、トリヒドロキシステアリン、シリカゲル、ジブチルヘキサノイル若しくはジブチルラウロイルグルタミド、ポリエチレン、又はポリアルファオレフィンと混合された油のテクスチャリング剤も含み、より好ましくはトリヒドロキシステアリンも含む。
【０１５８】
有利には、本発明のポリマー及び/又は球体は、化粧用又は皮膚科学的組成物の合計重量に対して乾物重量で0.0001%から20%までの範囲の、より有利には0.0005%から10%までの範囲の、さらにより有利には0.001%から5%までの範囲の、特に0.001%から0.01%までの範囲の量で組成物中に含まれ、より特定すると、組成物の合計重量に対して0.002%から0.006%までの範囲で組成物中に含まれる。化粧用組成物は、好ましくは、化粧用ビヒクル及び/又は賦形剤もまた含有する。
【０１５９】
有利には、本発明の化粧用組成物は、重要な他の原料、特に化粧品原料、好ましくは補完的な特性を有する作用物質を含有する。好ましくは、本発明の化粧用組成物は、アンチエージング用及び/若しくは水和処理用組成物中の従来の原料、並びに/又は、皮膚及び/若しくは粘膜の粘弾性的特性を改善するための原料、特に充填剤、引締め剤、水和剤、細胞外マトリックスの分子を刺激する作用物質、線維芽細胞成長因子(FGF)保護薬、又は線維芽細胞の活性及び/若しくは増殖を刺激する作用物質から選択される原料である。
【０１６０】
有利な実施形態によれば、本発明の化粧用組成物は、
・  充填剤、例えば本出願者によりMarine Filling Spheres (商標)、Filling Spheres (商標) hyaluronic、Hyalurosmooth(商標) [HYALUPULP veg spheres (l'OREALの場合)]という商標で販売されている充填剤、又はSym3D (商標) (Symrise)、Effipulp (商標) (Expanscience)、Hyadisine (商標) (Lipotech)、Hilurlip (商標) (Lipotech)という名称で販売されている充填剤、
・  引締め剤、例えば本出願者によりQuicklift (商標)という名称で販売されている引締め剤、
・  補完的な効果、おそらくは相乗的な効果をもたらす水和剤、エモリエント剤又は湿潤剤、特に、バリア機能を強化して知覚不能な水の喪失を低減するためのもの、並びに/又は、皮膚及び/若しくは粘膜の含水量を増大させ又は脂腺の分泌活性を刺激し且つ/又はアクアポリンの合成を刺激して細胞内での水の循環を改善するもの。言及され得る活性な原料の非限定的な例は、次のとおりである:トレハロース、セリン、尿素及びこれらの混合物、 Marine Filling Spheres (商標)、Advances moisturizing complex (商標)、Hyaluronic Filling Spheres (商標)、vegetal filling spheres (商標)、Osmogelline (商標)、Micropatch (商標)という名称で販売されている他の球体、アルキルセルロース、レシチン、スフィンゴイドを主体とする化合物、セラミド、リン脂質、コレステロール及びその誘導体、スフィンゴ糖脂質、フィトステロール(スチグマステロール及びβ-シトステロール、カンペステロール)、必須脂肪酸、1-2ジアシルグリセロール、4-クロマノン、五環式トリテルペン、例えばウルソール酸、ワセリン、ラノリン、糖、特にトレハロース及びその誘導体、ラムノース、フルクトース、マルトース、ラクトース、エリトリトール、マンニトール、D-キシロース及びD-グルコース、アデノシン及びその誘導体、ソルビトール、多価アルコール、有利にはC2〜C6多価アルコール、より有利にはC3〜C6多価アルコール、例えばグリセリン、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン及びこれらの混合物、グリセロール及びその誘導体、グリセロールポリアクリレート、乳酸ナトリウム、ペンタンジオール、セリン、乳酸、AHA、好ましくはトレハロース、セリン、尿素及び/又はこれらの混合物、
・  細胞外マトリックスの分子の合成を刺激する作用物質、特にグリコアミノグリカン(GAG: glycoaminoglycan)及び/又はエラスチン及び/又はコラーゲン、例えばレチノール、ビタミンC及びこれらの誘導体、例えば、50から500ppmのパルミトイル-Gly-Gln-pro-Argを含有するテトラペプチド、例えばSedermaによりMatrixyl (商標)という名称で販売されているこうしたテトラペプチド、又はStrivectin (商標)という名称で販売されている植物エキスの混合物、又はこれらを含有する化合物、
・  水和剤、特に脂質の合成を刺激する作用物質、例えば本出願者によりRelipidium (商標)という名称で販売されているバイオテクノロジーにより改質された酵母エキス等、
・  線維芽細胞成長因子(FGF)保護薬、特にFGF2、例えば本出願者の特許出願GB244036で記述されている植物エキス、特にハイビスクス・アベルモスクス(Hibiscus abelmoscus)のエキス、特にLinefactor (商標)という名称で販売されているこうしたエキス、
・  線維芽細胞の活性及び/又は増殖を刺激する作用物質、例えばPhytokine (商標)という名称で販売されている発酵大豆ペプチドエキス、任意選択により、本出願者の特許出願WO2009121422で記述されているようにLinefactor (商標)という名称で販売されているハイビスクス・アベルモスクスのエキスと組み合わせたこうした作用物質、
・  リシルオキシダーゼ類似体LOXLの活性及び/又は合成を刺激する作用物質、特に特許出願FR2855968で記述されている化合物から選択されるこうした作用物質、特に、弾性線維を刺激するためのイノンド(ペウケダヌム・グラウェオレンス(Peucedanum graveolens))のエキス、
・  抗炎症剤、特にPLA2を阻害する抗炎症剤、特に特許出願FR2847267で記述されている活性な原料の1つ、好ましくはプエラリアロバータ(Pueraria lobata)根のエキス(Inhipase (商標))、
・  吸液剤(draining agent)、特にヘスペリチンラウレート(Flavagrum (商標))又はクエルセチンカプリレート(Flavenger (商標))、
・  真皮構造修復剤、例えば本出願者によりUrsolisome (商標)という名称で販売されているリポソーム中で安定化されたウルソール酸、
・  抗糖化剤、特に特許出願WO2009007411で記述されている抗糖化剤、好ましくはダウィラ・ルゴサ(Davilla rugosa)エキス、
・  ラミニンの合成を刺激する作用物質、特にバイオテクノロジーにより改質された麦芽エキス(このようなエキスは、特に本出願者によりBasaline (商標)という名称で販売されている)、
・  ヒアルロナン合成酵素2 (HAS2)の発現及び/又は活性を刺激する作用物質、例えば特許出願FR 2893252 A1で記述されている植物エキス、特にガランガ(Galanga)(アルピニア・ガランガ(Alpinia galanga))の水性エキス、
・  β-エンドルフィンの効果を模倣する作用物質、例えば特許出願US 2006069032で言及されている作用物質、カカオエキス又はテフロシア・プルプレア(Tephrosia purpurea) (Soliance)のエキス、
・  フィブロネクチンの合成を刺激する作用物質、特にトウモロコシエキス、例えば本出願者によりDeliner (商標)という名称で販売されているエキス、
・  DHEAの効果を模倣する作用物質、特に脂質合成を刺激する作用物質及び糖化を予防する作用物質、特に本出願者によりPhystrogene (商標)という名称で販売されているゼニアオイ葉(Malva sylvestris)のエキス、
・  スリミング剤、
・  又はこれらの混合物の1つ
からなる群より選択される少なくとも1種の重油な原料、特に化粧品に重要な原料を含有する。
【０１６１】
有利な実施形態において、好ましくは上記で規定された原料から選択される少なくとも1種の他の原料、特に化粧品に重要な原料は、本発明の球体中に含有され及び/若しくは本発明のカプセルの壁中に存在し、並びに/又は本発明による球体内部に封入されている。特に、上記原料は、充填剤及び/又は引締め剤及び/又は水和剤である。
【０１６２】
本発明の化粧用組成物は、例えば保存料、エモリエント剤、乳化剤、界面活性剤、水和剤、増粘剤、コンディショナー、つや消し剤、安定剤、抗酸化剤、テクスチャリング剤、光沢剤、皮膜形成剤、可溶化剤、顔料、染料、フレグランス及び日焼け止めからなる群より選択される少なくとも1種の化合物等、賦形剤を含み得る。これらの賦形剤は好ましくは、アミノ酸及びその誘導体、ポリグリセロール、セルロースのエステル、ポリマー及び誘導体、ラノリン誘導体、リン脂質、ラクトフェリン、ラクトペルオキシダーゼ、スクロースを主体とする安定剤、ビタミンE及びその誘導体、天然及び合成ワックス、植物油、トリグリセリド、不けん化物、フィトステロール、植物エステル、シリコーン及びその誘導体、タンパク質加水分解物、ホホバ油及びその誘導体、脂溶性/水溶性エステル、ベタイン、アミンオキシド、植物エキス、サッカロースエステル、二酸化チタン、グリシン並びにパラベンからなる群より選択され、より好ましくは、ブチレングリコール、ステアレス-2、ステアレス-21、グリコール-15ステアリルエーテル、セテアリルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ブチレングリコール、天然トコフェロール、グリセリン、ジヒドロキシセチルナトリウムホスフェート、イソプロピルヒドロキシセチルエーテル、グリコールステアレート、トリイソノナノイン、オクチルココエート、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、ラウレス-7、カルボマー、プロピレングリコール、グリセロール、ビサボロール、ジメチコン、水酸化ナトリウム、PEG 30-ジポリヒドロキシステレート(dipolyhydroxysterate)、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド、セテアリルオクタノエート、ジブチルアジペート、ブドウ種子油、ホホバ油、硫酸マグネシウム、EDTA、シクロメチコン、キサンタンガム、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、鉱蝋及び鉱油、イソステアリルイソステアレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールイソステアレート、PEG 8、蜜蝋、水添パーム核油グリセリド、水添パーム油グリセリド、ラノリン油、セサミオイル、セチルラクテート、ラノリンアルコール、ヒマシ油、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、低密度ポリエチレン又は等張塩溶液からなる群より選択される。
【０１６３】
有利には、上記した組成物は、水溶液若しくは油性溶液、クリーム又は水性ゲル若しくは油性ゲル、特にポット又はチューブに入ったこれらのもの、特にシャワージェル、シャンプー、乳液、エマルション、マイクロエマルション又はナノエマルション、特に水中油型若しくは油中水型のこれらのエマルション、又は多重エマルション若しくはシリコーンエマルション、パック、ローション、特にガラス製ボトル、プラスチック製ボトル又は計量ボトルに入ったローション又はエーロゾルとしてのローション、アンプル、液体石けん、皮膚用固形石けん(dermatological bar);ポマード、フォーム、無水物製品、好ましくは液体状、ペースト状又は固体状、例えばスティックの形態、特にスティック型口紅又は圧縮加工品の形態の無水物製品からなる群より選択される形態になるように配合される。
【０１６４】
本発明において、「局所適用」という用語は、皮膚及び/又は粘膜の表面への組成物の適用、特に直接適用又は気化による適用を意味する。
【０１６５】
本発明によれば、「粘膜」という用語は、口腔、口唇、鼻、眼、肛門及び/又は泌尿生殖器の粘膜を記述するために使用され、特に眼の粘膜を記述するために使用される。
【０１６６】
本明細書で「適当な化粧用又は皮膚科学的ビヒクル」という用語は、組成物又はその成分が、ヒトの皮膚及び/又は粘膜と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応又はこれらの等価物も有さないことを意味する。
【０１６７】
化粧品として活性ないくつかの原料は、皮膚の健康及び/又は身体の外観の改善用に当業者に公知である。当業者ならば、最良の効果を得るためにどのように組成物又は皮膚科学的組成物を配合するかは知っているであろう。一方、本発明で記述されている化合物は、これらの化合物を互いに組み合わせた場合には、相乗的効果を有し得る。こうした組合せもまた、本発明により包摂される。The CTFA Cosmetic Ingredient Handbook、第2版(1992)では、化粧品産業及び医薬品産業において現在使用されている、局所的使用に特に適した様々な化粧品用及び医薬品用原料が記述されている。こうした種類の原料の非限定的な例には、次のものが挙げられる:研磨材、吸着剤、フレグランス等の美観的な目的を有する化合物、顔料、染料、精油、チョウジ油、メントール、ショウノウ、ユーカリ油、オイゲノール、メンチルラクテート、マンサク蒸留物等の収れん剤、抗座瘡剤、抗凝集剤、消泡剤、ヨードプロピルブチルカルバメート等の抗菌剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝液、膨潤剤、キレート剤、添加剤、殺生物剤、変性剤、増粘剤、及びビタミン、皮膜形成材料、ポリマー、乳白剤、pH調整剤;還元剤;湿潤剤等のコンディショニング剤、並びにこれらの誘導体又は等価物。
【０１６８】
本発明の化粧用組成物は、好ましくは、アンチエージングケア用製品、及び/又はリフティング製品(lifting product)、及び/又はふっくらさせる効果のある製品、及び/又は水和処理用製品、及び/又は引締め用製品、及び/又は化粧下地用製品である。
【０１６９】
本発明は、任意選択により本発明による化粧用組成物の形態になった、少なくとも1種の本発明のポリマー、特に、テレフタル酸二塩化物を好ましくは介して界面架橋により架橋されているのが好ましいヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーの投与、好ましくは局所投与を含む、化粧品による手入れ方法にも関する。
【０１７０】
より詳細には、本発明は、任意選択により本発明による化粧用組成物の形態になった、少なくとも1種の本発明によるポリマー及び/又は球体の投与、好ましくは局所投与を含む、表皮の表面における皮膚のくぼみ、特にシワ及び/若しくは小ジワを充填するための、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の水和並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の弾性を改善するための、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の表皮を滑らかにするための、並びに/又は活性作用物質を封入及び/若しくはベクター化するための、並びに/又は表皮におけるシワ、特に表層のシワの外観を予防及び/若しくは処置するための、化粧品による手入れ方法を提供する。
【０１７１】
より詳細には、本発明の組成物は、皮膚老化の兆候を示しており且つ/又はおそらくは皮膚老化の兆候、特にシワ及び/若しくは小ジワも示すことになる人体の一部に適用され、特に顔、首、首回り及び/又は両手、特に鼻唇の筋、及び/又は眼窩周囲の領域、及び/又は口唇の外縁部、及び/又は額(眉間の線状シワ)に適用される。
【０１７２】
より詳細には、本発明の組成物は、顔に対して好ましくは毎日、好ましくは1日1回又は2回、好ましくは朝及び/又は晩に適用される。
【０１７３】
本発明の組成物はまた、皮膚科学用の組成物であってもよく、特に、あかぎれ、並びに/又は疱疹様皮疹(dartre)若しくは無色脂漏性皮膚炎(achromic seborrheic dermatitis)、並びに/又はひび割れ、並びに/又はアトピー性皮膚炎、並びに/又は魚鱗癬、並びに/又は、湿疹等の皮膚の病変及び/若しくは粘膜の病変が付随する病的な皮膚及び/若しくは粘膜の乾燥の処置及び/又は予防等の、表皮の含水量の低下を伴う障害の予防及び/又は処置に使用するための皮膚科学用の組成物であってもよい。
【０１７４】
脱水された形態の本発明の球体及びポリマーはまた、水収着特性を増大させるのにも有用であり、特に、おむつ、生理ナプキン、パッド、失禁対処用製品、又は吸収剤型の織物品及び/若しくはフォーム等の吸着剤型物品からの水の吸収及び/又は吸着を増大させるのにも有用である。本発明の球体及び/又はポリマーは、例えば、物品の内張りに添加してもよい。
【０１７５】
脱水された形態の本発明の球体及びポリマーは、強力吸収剤として特に有用である。
以下に、本発明の様々な態様を列記する。
１．  ヒアルロネート及びグルコマンナンの少なくとも1種のポリマーを含み、前記ポリマーが少なくとも1つのヒアルロネート基及び少なくとも1つのグルコマンナン基を含み、前記ヒアルロネート基及び前記グルコマンナン基が架橋されていることを特徴とする、球体。
２．  ポリマー中において、ヒアルロネート基とグルコマンナン基との間の各結合が、少なくとも1つのエステル結合を含むことを特徴とする、上記1に記載の球体。
３．  ポリマーのヒアルロネート基の重量平均分子量が低く、有利には5kDaから200kDaまでの範囲であり、好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲であることを特徴とする、上記1又は2に記載の球体。
４．  脱水されており、有利には0.1%から50%までの、好ましくは1%から20%までの含水量を有する、上記1から3のいずれか一項に記載の球体。
５．  ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との架橋、好ましくは界面架橋により得ることができることを特徴とする、上記1から4のいずれか一項に記載の球体。
６．  界面架橋のために使用される架橋剤が、テレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物又はこれらの混合物から選択される酸二塩化物であり、より好ましくはテレフタル酸二塩化物であることを特徴とする、上記5に記載の球体。
７．  ポリマーのグルコマンナン基が、コンニャクグルコマンナン、塩又はエステル化誘導体から得られることを特徴とする、上記1から6のいずれか一項に記載の球体。
８．  ポリマーのヒアルロネート基が、ヒアルロネート化合物、好ましくはヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩又は誘導体、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムから得られることを特徴とする、上記1から7のいずれか一項に記載の球体。
９．  ポリマーのグルコマンナン基が、200kDaから2000kDaまでの範囲の重量平均分子量を有する、上記1から8の一項に記載の球体。
１０．  レーザー回折により測定された1μmから1000μmまでの、好ましくは1μmから300μmまでの、より好ましくは3μmから20μmまでの直径を有することを特徴とする、上記1から9のいずれか一項に記載の球体。
１１．  ヒアルロネート基とグルコマンナン基との間の各結合が、少なくとも1つのエステル結合、好ましくは2つのエステル結合を含むことを特徴とする、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマー。
１２．  有利には架橋剤、好ましくはテレフタル酸二塩化物を用いた、ヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との間の少なくとも1つのエステル結合による架橋により得ることができることを特徴とする、上記11に記載のポリマー。
１３．  上記3及び上記7から9のいずれか一項において規定された通りであることを特徴とする、上記11又は12に記載のポリマー。
１４．  表皮を膨張させるための、及び/又は皮膚の水和を改善するための、及び/又は興味のある化粧品の別の原料を封入するための作用物質としての、ヒアルロネート及びグルコマンナンのポリマーの使用。
１５．  皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は表皮を膨張させるための、並びに/又は表皮の表面用の充填剤としての、並びに/又は水和剤としての、並びに/又は皮膚の弾性を改善するための、並びに/又は表皮におけるシワの外観を予防及び/若しくは処置するための、並びに/又は吸水剤としての、上記11から13のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
１６．  局所適用による、上記14又は15のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
１７．  上記1から10の一項に記載の少なくとも1種の球体、及び/又は上記11から13のいずれか一項に記載のポリマー、並びに適当な化粧用又は皮膚科学的ビヒクルを含む、局所投与のための化粧用又は皮膚科学的組成物。
１８．  ポリマー及び/又は球体が、化粧用組成物の合計重量に対して乾物重量で0.0001%から20%までの範囲の、より有利には0.0005%から10%までの範囲の、特に0.002%から0.006%までの範囲の量で化粧用組成物中に含まれることを特徴とする、上記17に記載の局所投与のための化粧用又は皮膚科学的組成物。
１９．  充填剤、引締め剤及び水和剤から選択される興味のある化粧品の少なくとも1種の他の原料を含む、上記17又は18に記載の局所投与のための化粧用組成物。
２０．  上記1から10のいずれか一項に記載の球体を合成するための方法であって、
a)
・  第1の相に可溶な少なくとも1種のヒアルロネート化合物及び第1の相に可溶な少なくとも1種のグルコマンナン化合物を含み、有利には極性である少なくとも第1の相及び
・  第1の相と混和せず、有利には無極性である少なくとも1つの第2の相
のエマルションを製造するステップと、
b) 前記第2の相に可溶な少なくとも1種の架橋剤の存在下で前記化合物を架橋するステップと、
c) 球体を回収するステップと
を含む、方法。
２１．  ヒアルロネート化合物の重量平均分子量が低く、有利には5kDaから200kDaまでの範囲であり、好ましくは10kDaから40kDaまでの範囲であることを特徴とする、上記20に記載の方法。
２２．  架橋剤が、テレフタル酸二塩化物、セバシン酸二塩化物、コハク酸二塩化物及びフマル酸二塩化物又はこれらの混合物から選択される酸二塩化物であり、より好ましくはテレフタル酸二塩化物であることを特徴とする、上記20又は21に記載の方法。
２３．  第1の相が水性相であり、第2の相が油性相、好ましくは脂肪酸エステルであることを特徴とする、上記20から22のいずれか一項に記載の方法。
２４．  第1の相中のグルコマンナンの濃度が、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1%から5%までの範囲であることを特徴とする、上記20〜23のいずれか一項に記載の方法。
２５．  第1の相中のヒアルロネート化合物の濃度が、前記第1の相の合計重量に対して乾物重量で0.1量%から25%までの範囲であり、好ましくは1%から15%までの範囲であることを特徴とする、上記20〜24のいずれか一項に記載の方法。
２６．  第1の相中のヒアルロネート化合物とグルコマンナン化合物との比が、乾物重量で75%/25%から99%/1%までの範囲であり、好ましくは90%/10%から99%/1%までの範囲であり、特に98%/2%であることを特徴とする、上記20から25のいずれか一項に記載の方法。
２７．  架橋剤が、第2の相の合計重量に対して1重量%から10重量%までの範囲の濃度で第2の相中に存在することを特徴とする、上記20から26のいずれか一項に記載の方法。
２８．  ステップb)とステップc)との間若しくはステップc)の後に球体を洗浄するための少なくとも1つのステップをさらに含み、並びに/又はステップb)とステップc)との間若しくはステップc)の後に球体を分離するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする、上記20から27のいずれか一項に記載の方法。
２９．  ステップb)とステップc)との間又はステップc)の後に球体を乾燥するための少なくとも1つのステップをさらに含むことを特徴とする、上記20から28のいずれか一項に記載の方法。
３０．  上記20〜30のいずれか一項に記載の方法により得ることができることを特徴とする、球体。
３１．  吸水剤としての、並びに/又は表皮を膨張させるための作用物質としての、並びに/又は皮膚及び/若しくは粘膜の表面を充填するための、並びに/又は皮膚の水和を改善するための、並びに/又は興味のある化粧品の別の原料を封入するための、並びに/又は皮膚の外縁部を滑らかにするための、並びに/又は表皮をふっくらとさせるための、並びに/又は表皮を膨張させるための、並びに/又は表皮の表面用の充填剤としての、並びに/又は水和剤としての、並びに/又は皮膚の弾性を改善するための、並びに/又は表皮におけるシワの外観を予防及び/若しくは処置するための、上記1から10のいずれか一項に記載の球体の使用。
３２．  局所適用による、上記31に記載の球体の使用。
【０１７６】
本発明に関するその他の目的、特徴及び利点は、実施例及び図面を参照する下記の説明用の記述から当業者には明らかになろうが、これらの実施例及び図面は、単に説明用に与えられるものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定することはない。
【０１７７】
実施例は、本発明の一体的部分を形成するものであり、実施例を含めて1個の全体として取り扱われる明細書からいかなる従来技術よりも新規であると思われるあらゆる特徴は、その機能及びその普遍性が本発明の一体的部分を形成する。
【０１７８】
したがって、各実施例は、普遍的な範囲を有する。
【０１７９】
さらに、実施例では逆の記載がない限り、温度は、セルシウス度において表されており、圧力は、逆の記載がない限り大気圧である。
【実施例】
【０１８０】
[実施例1]
非常に低い分子量(10kDaから40kDaの間に含まれる)のヒアルロン酸ナトリウムを用いた、本発明による球体の製造のための方法。
マイクロスフィアを、架橋剤としてのテレフタル酸二塩化物の存在下でヒアルロン酸ナトリウム及びコンニャクグルコマンナンから出発する界面架橋重合によって得た。
1) コンニャクグルコマンナン及びヒアルロン酸ナトリウムの水溶液を、次のように調製した: 10gの低分子量ヒアルロン酸ナトリウム(10kDaから40kDaまでの範囲の重量平均分子量を有する)、0.25gのコンニャクグルコマンナン(200kDaから2000kDaまでの範囲の分子量を有する)、及び4.8gの重炭酸ナトリウム緩衝液を、100gの脱塩水中に懸濁した。
2) エマルションの調製: 1)で製造した水溶液を、300mLのヘキシルラウレート及び6mLのソルビタントリオレエートを含む油性相中に乳化した。
球体に関して所望されるサイズに応じて、メカニカルスターラー(100μmから900μmまでの範囲のサイズ)又はUltra-Turax (商標) (5μmから100μmまでの範囲のサイズ)を用いて撹拌を実施することになったが、この場合ではUltra-Turax (商標)を用いた実施した。
3) 形成された球体の架橋: 400mlのヘキシルラウレート及び20gのテレフタル酸二塩化物を含む油性相を、撹拌しながら調製した。酸二塩化物を完全に溶解させた後、撹拌しながら油性相を、2)で記述したエマルションに添加した。
活性化された二酸という一方と、多糖のアルコール官能基という他方との重合を実施するために、上記エマルションを90分間撹拌した。この反応を塩基性媒体(pH8.6)中で促進したため、架橋が十分になるまでに比較的長い反応時間が必要になった。10グラムのポリマーが得られた。したがって、反応の収率は100%である。
4) 球体の提供:反応後、球体をサイズに応じてデカンテーション又は遠心分離により分離した。これらの球体を数回洗浄した後、5%から15%までの含水量になるまで凍結乾燥により脱水した。
5) 次いで上記球体を油状物中に、例えば0.2重量%の量で懸濁した後、これらの球体をそのままで使用し、又は他の化粧用又は皮膚科学的原料と一緒に使用した。
【０１８１】
得られたマイクロスフィアは、図1に示されている。粒度分析をMastersizer(商標) 3000 (Malvern)装置を用いたレーザー回折によって判定すると、球体は、39.01μmのD90直径を有していた。
【０１８２】
[実施例2]
低分子量ヒアルロン酸ナトリウム(重量平均分子量=100kDa)を用いた、本発明による球体の製造のための方法。
実施例1のプロトコルを同じやり方で、pH8.66になった6.8gの低分子量ヒアルロン酸ナトリウム(100kDaの重量平均分子量)を含有する水溶液を用いて実施した。得られたポリマーの量は、5.2gだった。したがって、反応の収率は69%である。
【０１８３】
本発明によるマイクロスフィアは、低分子量ヒアルロン酸ナトリウム(重量平均分子量= 100kDa)を用いて同様に得られたが、非常に低い分子量ヒアルロン酸ナトリウム(実施例1)を用いて得られたものに比較すると、反応の収率が低下しており、したがって、工業的な魅力が減じている。さらに、水溶液中に可溶化したヒアルロン酸ナトリウムの量も低下した。
【０１８４】
[実施例3]
本発明によるグルコマンナン及び高分子量ヒアルロン酸ナトリウム(重量平均分子量: 1500kDa〜3000kDa)の球体の製造。
実施例1のプロトコルを同じやり方で、pH8.56になった1gの高分子量ヒアルロン酸ナトリウム(1500kDa〜3000kDaの重量平均分子量)を含有する水溶液を用いて実施した。
【０１８５】
得られた方法は、実施するのが非常に困難であり、得られた球体が容易に壊れた。
【０１８６】
[比較例1]
グルコマンナンポリマーの球体の製造
実施例1で記述されているプロトコルを同じやり方で、0.5gのコンニャクグルコマンナン又は1gのコンニャクグルコマンナンのいずれかを含有する水溶液を用いて実施した。
【０１８７】
グルコマンナンのみを主体とするマイクロスフィアが得られ、架橋の証拠を示すものではあったが、これらのマイクロスフィアは、遠心分離ステップ、洗浄ステップ及び脱水ステップにより破壊された。
【０１８８】
[実施例4]
本発明の球体の水吸収能力及び膨張能力に関する研究
原理:
この研究には、水吸収能力及び膨張能力を評価するために使用され得る2つのパラメータ:
・  0.2gの球体により吸収された水の量、
・  膨張度、即ち0.2gの脱水された球体の体積に関する、水和球体/脱水球体の体積の比、
を測定することにより、本発明の球体の膨潤力をインビトロで定量化するという目的があった。
【０１８９】
プロトコル:
0.2gの量の脱水球体を、風袋を量っておいた試験管(Tare)中に導入した。沈降した粉末の乾燥時高さ(Hdry)を測定した。
【０１９０】
10mlの量の蒸留水を、注射器を用いて添加した。渦流撹拌(最大速度)しながら管を撹拌した。球体を約1時間膨張させた。均一化のために渦流撹拌を実施した後、管を4000rpmで4分間遠心分離した。過剰な水を吸い取った。球体により吸収された水の量(Q水)を、式: Q水= Mtot - Tare - 0.2
(式中、Mtot =管+水和球体の残留物の質量)
を用いて測定した。
【０１９１】
再水和した球体により形成されたゲルの高さ(Hwet)を測定した。
【０１９２】
水吸収能力は、Q水と脱水された球体の質量(0.2g)との比に相当していた。
【０１９３】
膨張度は、HdryとHwetとの比に相当していた。
【０１９４】
上記試験を6回実施した。
【０１９５】
実験を、(i)実施例1により得られた0.2gの本発明による脱水球体の場合、(ii) 0.2gのFilling Spheres (商標) hyaluronicの場合、及び(iii)実施例1で規定されたプロトコルを用いて本発明の球体用のものと同じヒアルロネート(10gのヒアルロン酸ナトリウム)により得たもので、HA球体としても知られる、グルコマンナンを含まない0.2gの脱水ヒアルロネート球体の場合で実施した。
【０１９６】
Filling Spheres (商標) hyaluronicは、本出願者により販売されており、実施例1で記述されている方法を用いた界面架橋により、高分子量ヒアルロネート(250kDa〜3MDa)単独から得られる。
【０１９７】
結果:
得られた結果は、表1及び表2に提示されている。
【０１９８】
【表１】
0006301941.tif 000006
【０１９９】
結論:
本発明のポリマーは、その重量の最大24倍の水を吸収できており、すなわち、Filling Spheres (商標) hyaluronicより1.4倍超の水を吸収できた。
【０２００】
【表２】
0006301941.tif 000007
【０２０１】
結論:
本発明の球体は、Filling Spheres (商標) hyaluronicの膨張力より4倍大きく、HA球体すなわちグルコマンナンを含まない同じヒアルロネートポリマーの球体の膨張力より2.8倍大きい膨張力を有する。
【０２０２】
[実施例5]
動的蒸気収着により測定した吸収能力
原理:
この研究は、0%から90%の間の相異なる相対湿度においてポリマーの経時的な重量の変動を監視することにより、インビトロでのポリマーの保水能力を定量化することを意図したものだった。
【０２０３】
プロトコル:
脱水形態の5mgの球体を、高性能熱天秤の中に導入した。実験を、不活性ガス(窒素)を用いて25℃で実施した。チャンバーを、60℃において0%の相対湿度で120分間予備乾燥した。次に湿度段階を、10%から90%までになった後、90%から10%までになるようにプログラムした。120分の平衡時間が各段階にあるようにした。実験を、(i)実施例1によって得られた本発明の球体の場合と、(ii)Filling Spheres (商標) hyaluronicの場合とで実施した。
【０２０４】
結果:
得られた結果は、図2に提示されている。
【０２０５】
相対湿度を表すヒストグラムにおいて、高い方の曲線が本発明の球体を表し、低い方の曲線がFilling Spheres (商標) hyaluronicを表す。
【０２０６】
図2のグラフでは、本発明の球体が、テレフタル酸二塩化物と架橋されているヒアルロン酸のポリマーからなる球体より良好な保水能力を有することが示されている。
【０２０７】
最大の相対湿度の箇所(90%)において、本発明のポリマーのマイクロスフィアにより得られた値は、Filling Spheres (商標) hyaluronicポリマーの値より20%高かった。
【０２０８】
[実施例6]
皮膚生検用組織に対するエクスビボ試験を用いた角質層の膨潤
目的:
ヒト生検用組織に対するエクスビボ試験による本発明のポリマーの膨潤力、特に、実施例1によって得られた球体の膨潤力を、Filling Spheres (商標) hyaluronicと比較して実証する。
【０２０９】
原理:
角質層の膨潤を、ヒト皮膚の組織部分における角質層の厚さを測定することにより判定した。
【０２１０】
角質層の厚さの変化の可視化並びに定量的評価の新規な方法を、この研究のために使用した。
【０２１１】
プロトコル:
ヒト生検用組織を、皮膚を平衡させるために通常の相対湿度条件(44%)下に約16時間置いた。
【０２１２】
約15層の細胞からなる角質層の厚さは、皮膚の量を4mg/cm2にして、本発明の球体、特に実施例1で得られた本発明の球体により皮膚を処置した後を一方として評価し、Filling Spheres (商標) hyaluronicにより皮膚を処置した後を他方として評価した。
【０２１３】
本発明の球体及びFilling Spheres (商標) hyaluronicはそれぞれ、油性担体(エチルヘキシルパルミテート)中に0.2%の量で懸濁した脱水球体の形態だった。
【０２１４】
上記2つの製品によるヒト生検用組織の処置を、制御された雰囲気中、すなわち44%に固定された相対湿度において4時間実施した。
【０２１５】
処置の終了時、生検用組織を冷凍し、液体窒素中に貯蔵した。10μmの切片を作製した後、TCS-SP2共焦点顕微鏡による観察用に用意した。角質層の厚さは、生検用組織1つ当たり10個の切片について観察し、ここで、切片1つ当たり5回測定した。蛍光を、Leica (商標)用ソフトウェアを用いて定量化した。
【０２１６】
本発明の球体とFilling Spheres (商標) hyaluronicとの比較は、角質層の厚さの測定において得られた平均に対するスチューデントt検定(有意性***: p < 0.001)を用いて統計的に評価した。
【０２１７】
結果:
結果は、以下の表並びに図3a及び3bに提示されている: Mean±SD、n = 50 ***。本発明の球体に関して得られた結果は、Filling Spheres (商標) hyaluronicに比較して統計的に有意である、 p < 0.001。
【０２１８】
【表３】
0006301941.tif 000008
【０２１９】
結論:
本発明の球体を用いた処置により得られた結果は、Filling Spheres (商標) hyaluronicの処置により得られた膨潤より大きな角質層の膨潤を示している。Filling Spheres (商標) hyaluronicに比較した本発明の球体の効能は、この角質層膨潤試験において有意だった。したがって、本発明の球体を使用すれば、角質層は、Filling Spheres (商標) hyaluronicによるものより17%超厚くすることができる。この結果は、統計的に有意である(p < 0.0003)。
【０２２０】
[実施例7]
光学顕微鏡による球体の膨張
原理:
この研究は、光学顕微鏡によりFilling Spheres (商標) hyaluronicの膨張を評価することを意図したものだった。画像分析用ソフトウェアを使用して、脱水球体の表面積を計算した後、再水和形態の球体の表面積を計算した。この技法を用いた膨張係数は、表面積の比として規定される。
【０２２１】
結果及び論述:
脱水形態の本発明の球体を光学顕微鏡下で観察すると、これらの球体は、小さくて緻密なものに見える。再水和した後、これらの球体は、嵩が増しており非常に丸いものであるように見えた。各形態の球体の表面を、画像処理用ソフトウェアによって分析した(図4)。
【０２２２】
上記分析により得られた膨張係数はx6だった。
【０２２３】
結論:
光学顕微鏡法により、水との接触時における本発明の球体の並外れた膨張挙動が確認された。
【０２２４】
[実施例8]
本発明のポリマーについての核磁気共鳴研究
原理:
炭素13 (13C) NMR分析を、本発明のポリマー中の炭素原子を同定するために実施した。
【０２２５】
プロトコル:
実施例1に従って乾燥形態で得られた球体を、炭素13 NMRによって分析した。
結果:
図5は、上記分析により得られた曲線を示す。
【０２２６】
【表４】
0006301941.tif 000009
【０２２７】
積分に基づいた計算に従って、本発明のポリマーのキャラクタリゼーションにより、
・  ヒアルロネート基が、本発明のポリマーの乾物重量で50%から90%までに相当し、より好ましくは60%から80%に相当し、
・  グルコマンナン基(Gluc)が、本発明のポリマーの乾物重量で1%から10%までに相当し、より好ましくは1%から5%までに相当し、
・  架橋剤から得られた基、すなわちテレフタレート基が、本発明のポリマーの乾物重量で10%から40%までに相当し、より好ましくは20%から30%までに相当する、
ことを確定させた。
【０２２８】
[実施例9]
組成物の例
本発明による組成物を調製するために、当業者に公知な方法を使用して様々な要素A、B、C、D、E又はFを混ぜ合わせた。
【０２２９】
「本発明の製品」は、実施例1によって得るのが好ましく、且つ、0.2%の量で油性担体(エチルヘキシルパルミテート)中に懸濁されているのが好ましい、本発明の球体を表す。
配合例:
【表５】
0006301941.tif 000010
【図１】
0006301941.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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