(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006312179.tif 000020
ただし、Ｒ１は、フッ素、塩素または臭素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；および
Ｒ３は、ハロゲン（halo）、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ４、ＣＯＲ４、ＣＨ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＹＲ４から選択される１以上の置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ハロゲン（halo）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１以上の置換基で置換されてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、アリールまたはヘテロアリールであり；および
Ｙは、ＮＨまたは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖である；
を有する化合物の調製方法であって、
ｉ．適切な溶媒において四塩化チタンの存在下で、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0006312179.tif 000021
ただし、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）と同様の定義である；
を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006312179.tif 000022
ただし、Ｒ３は、一般式（Ｉ）と同様の定義である；
を有する化合物と反応させ、この際、前記一般式（ＩＩ）を有する化合物量（ｋｇ）および前記溶媒量（Ｌ）の割合は、１：８〜１：２０（ｋｇ：Ｌ）である；さらに
ｉｉ．前記段階（ｉ）の生成物を還元剤と反応させて、一般式（Ｉ）を有する化合物を得ることを有する、調製方法。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、独立してまたはいずれかの組み合わせで、
Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；および
Ｒ３は、請求項１に記載されるのと同様にして置換されてもよい、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒ３は、請求項１に記載されるのと同様にして置換されてもよい、キノリン、イソキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒ３は、非置換のまたは１以上のハロゲン置換基で置換される、キノリンまたはイソキノリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、Ｒ３は、ＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＹＲ４から選択される１以上の置換基で置換されてもよい、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり；この際、Ｒ４およびＹは、請求項１と同様の定義である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化４】
0006312179.tif 000023
ただし、Ｒ１およびＲ２は、請求項１と同様の定義であり；および
Ｒ５は、水素  ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ６であり、この際
各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１〜３の整数である、
を有する化合物を調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（Ｉａ）を有する化合物において、独立してまたはいずれかの組み合わせで
Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；および
Ｒ５は、水素、フッ素または塩素である、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記：
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸  ａｃｉｄ；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルエステルを調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
下記：
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルエステルを調製するための、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒がハロゲン化溶媒である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記一般式（ＩＩ）を有する化合物量（ｋｇ）および前記溶媒量（Ｌ）の割合は、１：１０〜１：２０（ｋｇ：Ｌ）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比が１：１〜３：１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記式（ＩＩ）を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比が１．８：１〜２．２：１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記段階（ｉ）の反応温度が−１０〜２５℃である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記段階（ｉ）において、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物の添加後、反応混合物を１２〜１８時間撹拌する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記段階（ｉｉ）において、トリエチルシランを用いて前記還元を行う、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記一般式（ＩＩ）を有する化合物に対するトリエチルシランのモル比が２：１〜４：１である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉｉｉ）前記一般式（Ｉ）を有する化合物を単離および精製する段階をさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉｖ）前記一般式（Ｉ）を有する化合物を一般式（Ｖ）：
【化５】
0006312179.tif 000024
ただし、Ｒ１およびＲ３は、請求項１と同様の定義である；
を有する化合物に変換する段階をさらに含み、
前記方法は、前記一般式（Ｉ）を有する化合物を加水分解することを有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記段階（ｉ）の前に、５−フルオロ−２−メチルインドールを、式（ＶＩ）：
【化６】
0006312179.tif 000025
ただし、Ｘは脱離基であり、Ｒ１は、式（Ｉ）と同様の定義である、
を有する化合物と反応させることを有する式（ＩＩ）を有する化合物の調製のための段階をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３位が−ＣＨ２−アリール基で置換された（５−ハロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸エステルの製造方法に関し、具体的には、工業的規模での使用に好適な高収率の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００５／０４４２６０は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストであり、ゆえにＣＲＴＨ２受容体におけるＰＧＤ２の活性によって媒介される疾患および症状の治療に有用な化合物に関する。ＷＯ２００６／０９５１８３、ＷＯ２００８／０１２５１１およびＷＯ２００９／０９０４１４においても同様の化合物が記載されている。これらの文献に例示されている化合物はすべて、３位に−ＣＨ２−アリール置換基を有する５−ハロ−２−メチルインドール−１酢酸誘導体である。これらの化合物について、アレルギー性鼻炎および喘息（特に、好酸球性喘息およびアトピー性喘息）の治療において有効であることを実証する人での臨床試験を含め、いくつかの研究が行われている。
【０００３】
ＷＯ２００５／０４４２６０、ＷＯ２００６／０９５１８３、ＷＯ２００８／０１２５１１およびＷＯ２００９／０９０４１４に記載されたインドール酢酸誘導体は、等価のアルキルまたはベンジルエステルの加水分解によって得ることができ、かようなエステルもまたインドール酢酸化合物のプロドラッグとして有用である。
【０００４】
ＷＯ２００５／０４４２６０の実施例１によれば、｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸は、
ｉ．１，２−ジクロロエタン溶媒中、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン存在下で、（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルおよび４−アセチルクロロベンゼン（4-acetylchlorobenzenze）を共に反応させ、｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを与え、
ｉｉ．テトラヒドロフラン／水混合溶媒中、水酸化リチウムを用いて上記エステルを加水分解し、生成物を与える、
という手順で調製された。
【０００５】
ＷＯ２００６／０９５１８３およびＷＯ２００８／０１２５１１においても同様の方法が用いられた。
【０００６】
ＷＯ２００９／０９０４１４は、下記一般式：
【０００７】
【化１】
0006312179.tif 000002
【０００８】
ただし、
Ｗは塩素またはフッ素であり；
Ｒ１は、ハロ（halo）、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２’）２、−Ｎ（Ｒ２’）２、−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−ＣＯ２Ｒ２’、−ＣＯＮＲ２’Ｒ３’、−ＮＯ２、−ＯＲ２’、−ＳＲ２’、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２’および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２’から選択される１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであり、この際、各Ｒ２’は、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ３’は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１〜３の整数である、
を有する化合物に関する。
【０００９】
ＷＯ２００９／０９０４１４に記載されたこれらの化合物の合成方法は、以下のスキーム１で示され、この際、Ｒは、水素、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ３’、−ＳＯ２Ｒ３’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２’）２、−Ｎ（Ｒ２’）２、−ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）Ｒ３’、−ＣＯ２Ｒ２’、−ＣＯＮＲ２’Ｒ３’、−ＮＯ２、−ＯＲ２’、−ＳＲ２’、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２’および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ２’であってもよく、この際、Ｒ２’およびＲ３’は上記の構造と同様の定義である。具体的には、ドキュメントは、ＲがＨ（実施例１）、Ｆ（実施例２）またはＣｌ（実施例３）である化合物の合成を記載している。
【００１０】
【化２】
0006312179.tif 000003
【００１１】
スキーム１に示す経路は、ＷＯ２００５／０４４２６０、ＷＯ２００６／０９５１８３およびＷＯ２００８／０１２５１１の化合物を調製するために使用される経路と基本的に同じである。スキーム１からわかるように、この方法は３つの段階を有し、全ての場合において、第２段階が特に問題であることがわかっている。
【００１２】
ＷＯ２００５／０４４２６０、ＷＯ２００６／０９５１８３およびＷＯ２００８／０１２５１１では、第２段階は、トリフルオロ酢酸をアルデヒド、インドールエステルおよびトリエチルシラン溶液に添加することで単一の工程で行われた。しかしながら、この方法は、化合物のラボスケールでの調製には適していたものの、第２段階中に生成する中間体アルコールの不安定性ゆえ、工業的規模での使用には適さないことが判明した。さらにその上、それぞれの場合において得られる化合物の大部分は、第２段階のアルコール中間物のさらなるアルキル化から生じるビス−インドリル生成物であるため、この方法はＷＯ２００９／０９０４１４に記載された化合物の製造には完全に適さないことが判明した。
【００１３】
ゆえに、第２段階の方法は適合され、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された方法は、用いられるルイス酸がトリフルオロ酢酸ではなくトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）であるように、従前のドキュメントに記載されたものとは異なる。ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された第２段階は、スキーム２でより詳細に示され、この際、Ｒはスキーム１で上記のように定義され、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである。
【００１４】
【化３】
0006312179.tif 000004
【００１５】
この方法は、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された化合物を製造するのにラボスケールではよく用いられている。しかしながら、この方法をスケールアップさせる試みは上手くいっていなかった。
【００１６】
他のルイス酸を用いた方法と同様に、スキーム２に示される方法は、下式：
【００１７】
【化４】
0006312179.tif 000005
【００１８】
ただし、Ｒはスキーム１で定義されるものであり、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである；
を有するビス−インドリル不純物を生じる傾向にある。
【００１９】
ＷＯ２００９／０９０４１４の著者によれば、水性後処理（an aqueous work-up）を用い、かつ、非常に高希釈下で反応を行うことで、この不純物の量を最少化させることが可能であった。しかしながら、これらの溶液は、工業的規模の方法には適さない。具体的に、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された方法において用いられる出発物質の溶媒に対する比は約１：５０ｗ／ｖｏｌであり、このオーダーの希釈は、工業的規模では決して実行できるものではない。
【００２０】
本発明者らが約１：１０〜１：１５ｗ／ｖｏｌの間のより工業的に許容される濃度で反応を試みたところ、中間体アルコールが撹拌翼に凝集したゴム状物質として沈殿し、より大スケールでは装置の損傷を招きうることを見出した。ＷＯ２００９／０９０４１４で用いられるより高希釈下では、不溶性の中間体アルコールが依然存在したが、撹拌子上には凝集しなかった。
【発明の概要】
【００２１】
したがって、本発明者らは、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、亜鉛ジブロミドなど多くの代替的なルイス酸を用いて、約１：１０〜１：１５ｗ／ｖｏｌの間の濃度で、第２段階の反応を試みた。しかしながら、これら全てのルイス酸では、いずれも許容できないほど高レベルの上記ビス−インドリル不純物またはＴＭＳＯＴｆで得られたものと同様の中間体アルコールのゴム状凝集物が生じた。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、試験したその他全てのルイス酸と異なり、四塩化チタンでは還元的アルキル化段階で許容できる結果をもたらすことを見出した。
【００２２】
したがって、本発明の第一の側面では、一般式（Ｉ）：
【００２３】
【化５】
0006312179.tif 000006
【００２４】
ただし、Ｒ１は、フッ素、塩素または臭素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；および
Ｒ３は、ハロゲン（halo）、ＯＨ、ＣＮ、Ｒ４、ＣＯＲ４、ＣＨ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＹＲ４から選択される１以上の置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ハロゲン（halo）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１以上の置換基で置換されてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、アリールまたはヘテロアリールであり；および
Ｙは、ＮＨまたは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖である；
を有する化合物の調製方法であって、
ｉ．適切な溶媒において四塩化チタンの存在下で、一般式（ＩＩ）：
【００２５】
【化６】
0006312179.tif 000007
【００２６】
ただし、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）と同様の定義である；
を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化７】
0006312179.tif 000008
【００２８】
ただし、Ｒ３は、一般式（Ｉ）と同様の定義である；
を有する化合物と反応させ、この際、前記溶媒に対する前記一般式（ＩＩ）を有する化合物の割合は、１：８〜１：２０重量／体積である；さらに
ｉｉ．段階（ｉ）の生成物を還元剤と反応させて、一般式（Ｉ）を有する化合物を得ることを有する、調製方法が提供される。
【００２９】
本発明者らは、ルイス酸としてＴｉＣｌ４を用いて反応を実施したところ、たとえ溶媒使用量がトリフルオロ酢酸またはトリメチルシリルトリフラートを採用する方法に比べて著しく少ない場合にも、段階（ｉ）の生成物が固体として沈殿するもののゴムではなく懸濁液を形成するため、撹拌子上で凝集しないことを見出した。さらに、一般式（ＩＩ）を有する化合物のさらなる分子と段階（ｉ）の生成物との反応で生じるインドリル不純物の量は許容できるレベルで維持された。これらの発見は、試験された他のルイス酸の結果とは異なるものであるため、驚くべきものである。
【００３０】
本発明者らは、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ）を有する化合物との反応をより十分に検討することで、この方法のルイス酸としてＴｉＣｌ４が成功した理由を合理化することを試みた。
【００３１】
過去に、トリフルオロ酢酸などのプロトン酸を用いて反応を行った際、スキーム３に示す反応を介して進行することが示唆された。
【００３２】
【化８】
0006312179.tif 000009
【００３３】
上述したように、一般式（Ｉ）を有する特定標的化合物に応じて式（Ｉ）および（ＩＶｃ）を有する化合物の割合は異なるであろうが、ビス−インドリル化合物（ＩＶｃ）は、多くのルイス酸で主要生成物であることがわかった。
【００３４】
スキーム３に示すように、一般式（ＩＩ）を有する化合物は、ルイス酸存在下で一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応し、一般式（ＩＶａ）を有する中間体アルコールを与える。上記中間体アルコールは、一般式（ＩＶｂ）を有する中間体と平衡にあり、いずれも還元剤と反応して一般式（Ｉ）を有する化合物を与えるか、あるいは、一般式（ＩＩ）を有する化合物のさらなる分子と反応して一般式（ＩＶｃ）を有するビス−インドリル化合物を与えうる。
【００３５】
一般式（ＩＶｃ）を有するビス−インドリル化合物は、一般式（ＩＶｂ）を有する中間体と平衡にある。このため、場合によっては、例えばＴＭＳＯＴｆなどの非プロトン性ルイス酸を用いて、ビス−インドリル化合物を一般式（ＩＶｂ）および（ＩＶａ）を有する中間体、ならびに還元終了時に少量（例えば、約１当量）の水を添加することで式（ＩＩ）を有する出発物質に変換することが可能であることがわかった。
【００３６】
しかしながら、驚くべきことに、ルイス酸としてＴｉＣｌ４を用いる場合は、水を添加してビス−インドリル生成物を除去する必要が無いことから、本発明者らは、一般式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）を有する中間体の代わりに、またはこれに加えて異なる中間体を介して反応が進行しており、おそらくＯＨではなくＣｌの添加に起因するものと推測している。よって、可能な中間体は、以下の構造：
【００３７】
【化９】
0006312179.tif 000010
【００３８】
ただし、Ｘは、例えばＣｌまたはチタンに基づいた部位であってもよい；
を有する可能性がある。
【００３９】
本発明の方法の段階（ｉ）の生成物は明らかではないが、代替的な中間体が存在するのは、段階（ｉ）の生成物が他のルイス酸のように撹拌子上に凝集せずに懸濁液を形成することが理由である可能性がある。しかしながら、これは理論に過ぎず、本発明の方法の有効性はこれの正否に左右されるものではない。
【００４０】
本明細書において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有し、１以上のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基で置換されてもよい直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルなどが挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ１８アルキル」は、１〜４個および１〜１８個の炭素原子をそれぞれ含むことを除いて同様の意味を有する。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、飽和の３〜７員炭素環を意味する。かような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書の文脈において、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」との語は、１〜４個の炭素原子を有する二置換の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００４３】
本明細書において、「ハロ（halo）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４４】
本明細書の文脈において、「アリール」との語は、５〜１４個の環炭素原子を有し、かつ、３個以下の環を含有する、芳香族環系を意味する。アリール基の例としては、ベンゼンおよびナフタレンである。
【００４５】
本明細書の文脈において、「ヘテロアリール」との語は、５〜１４個の環原子を有し、そのうち少なくとも１つはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、３個以下の環を含有する、芳香族的性質を有する環系を意味する。この際、ヘテロアリール基は、２個以上の環を含有し、全ての環が文字通り完全に芳香族的でなくてもよい。完全に芳香族的でない環は、１以上のオキソ基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリン、インドリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書の文脈において、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」との語は、４〜８個の環原子を有し、そのうち少なくとも１つはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、１以上のオキソ基で置換されてもよい飽和環系を意味する。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピロリル、ピペリジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニルおよびアゾカニルなどが挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物中にキラル中心または異性体中心の他の形態が存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーなどのかような異性体の全ての形態または異性体がこれに含まれるものとする。キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として用いてもよく、またはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で用いてもよい。
【００４８】
本発明の方法によって調製されうる好適な化合物は、独立してまたはいずれかの組み合わせで、
Ｒ１は、フッ素であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；および
Ｒ３は、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チアゾール、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンであり、これらのいずれも上記のように置換されてもよい。
【００４９】
より好ましくは、Ｒ２は、メチルまたはエチル、特にエチルである。
【００５０】
より典型的なＲ３基は、置換されてもよいキノリン、フェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンを含む。
【００５１】
Ｒ３がキノリンおよびイソキノリンである場合、非置換または１以上のハロ（halo）置換基、特にフッ素で置換されていることが好ましい。
【００５２】
Ｒ３がフェニル、ナフタレン、チオフェン、ピロールまたはピリジンである場合、１以上の置換基、特に好ましくはＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＹＲ４を含む置換基を有してもよく、この際、Ｙは上記と同様の定義である。
【００５３】
通常、この場合において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員シクロアキル基、５もしくは６員ヘテロアリール基またはフェニルであり、いずれも上記定義したように置換されてもよい。
【００５４】
Ｒ３がピリジルである場合、３−ピリジル部位であることがより好ましい。より活性な化合物では、Ｙは、存在する場合、ＣＨ２部位である。
【００５５】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ４またはＳＯ２ＹＲ４で置換されている場合、通常、Ｒ４基は、非置換またはメチルおよびハロ（halo）、特に塩素またはフッ素から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００５６】
Ｒ３がＯＲ４で置換されている場合、Ｒ４基は、置換されていなくてもよいし、ハロ（halo）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の方法は、式（Ｉａ）：
【００５８】
【化１０】
0006312179.tif 000011
【００５９】
ただし、Ｒ１およびＲ２は、一般式（Ｉ）と同様の定義であり；
Ｒ５は、水素、ハロ（halo）、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ６、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｑＯＲ６であり、この際
各Ｒ６は、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１〜３の整数である、
を有する化合物の製造に特に適している。
【００６０】
一般式（Ｉａ）を有する化合物について、ＴＦＡを用いた試みは合成的に有用ではなく、ＴＭＳＯＴｆの使用は所望の生成物を得るために反応混合物の非常な高希釈化を要し、製造が特に困難であることがわかっている。
【００６１】
特に好ましい式（Ｉａ）を有する化合物は、独立してまたはいずれかの組み合わせで、
Ｒ１は、フッ素であり；および
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、より通常的にはメチルまたはエチル、特にエチルである。
【００６２】
好ましくは、式（Ｉａ）を有する化合物において、Ｒ５は水素またはハロ（halo）であり、より好ましくは、水素、フッ素または塩素である。
【００６３】
本発明の方法で調製されうる一般式（Ｉ）を有する化合物は、下記：
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（４−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（｛１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛１−［（２，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］フェニル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
２−（３−（４−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−クロロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（３−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−３−（３−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（ベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（４−フルオロベンジルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロヘキシルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（４−（シクロペンチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（３−（２−（シクロブチルスルホニル）ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸  acid；
２−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−フェノキシベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−メチルフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（２−（２−シアノフェノキシ）ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（３−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（１−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルナフタレン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−３−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノキサリン−６−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（キノリン−７−イルメチル）インドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（６−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（４−メタンスルホニルキノリン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（メチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸（３−｛［４−（エチルスルファニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｎ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｉ−プロピルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ｔ−ブチルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルファニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブタン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（シクロプロピルメタン）スルホニルフェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［３−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメタン）スルホニルフェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（エタンスルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（２−メチルプロパン−２−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−１−スルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（ペンタン−３−イルスルホニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（プロピルスルファモイル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［４−（ブチルスルファモイル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−３−｛［４−メタンスルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［（４，４−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチオピラン−６−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
［３−（｛１−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）ピロール−２−イルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛１−［（４−メタンスルホニルベンゼン）スルホニル］ピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（２−フェニルフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（３−｛［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［２−（４−メチルフェニル）フェニル］メチル｝インドール−１−イル）−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシフェニル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−１−メチルピロール−２−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（３−フェノキシチオフェン−２−イル）メチル］インドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
｛３−［（１−ベンジルピラゾール−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
（３−｛［５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］フラン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛５−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛３−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］チオフェン−２−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
｛３−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル｝−酢酸；
のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルエステルを含み、この方法による調製では上記化合物のエチルエステルが特に好ましい。
【００６４】
上記列挙した化合物中、当該方法は一般式（Ｉａ）を有する化合物のエステル、すなわち、
（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
［３−（｛２−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸；
のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルエステル、特にこれらの化合物のエチルエステルの調製に特に好ましい。
【００６５】
当該方法の好ましい溶媒としては、特にハロゲン化溶媒（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよび特にジクロロメタンなどの塩素化溶媒）などが挙げられる。
【００６６】
溶媒に対する一般式（ＩＩ）を有する化合物の比は、より好ましくは１：１０〜１：１５、例えば１：１０〜１：１２であり、通常約１：１２重量／体積である。
【００６７】
溶媒比は、段階（ｉ）で使用される溶媒の合計量を意味し、例えば、四塩化チタンが添加される溶媒；一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を溶解する溶媒および洗浄またはさらなる希釈のために反応容器に添加される溶媒などが挙げられる。
【００６８】
さらに、生成物の純度が少なくとも９５％面積または、重量％で表される際には少なくとも９５％ｗ／ｗとなるよう反応を最適化することが可能であった。形成されるビス−インドリル不純物の量がＨＰＬＣで≦５％面積であり、場合によってはＨＰＬＣで≦２％面積である生成物を与えるために、反応は考案された。本発明者らは、ビス−インドリル不純物を０．５％ｗ／ｗ未満かつアルコール中間体を０．５％ｗ／ｗ未満含む生成物を得た。この収率は、本発明の方法を用いて；これらの化合物の従前の調製方法と比較して大幅に改善されたものでもあり、生成物を少なくとも約７５％の高収率で得ることが可能であることがわかった。場合によっては、例えば、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％と、収率はさらに向上する。
【００６９】
最終生成物中のビス−インドリル不純物の量を調整する一つの方法は、式（ＩＩ）を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比を調整する方法である。これは通常、１：１〜３：１、より通常としては１．１：１〜２．５：１である。四塩化チタンの量を最小限に維持することはコストの観点から有利であるが、四塩化チタンの量論が１．１：１から２：１に増加すると、形成されるビス−インドリル不純物の量が約２０％面積から１０％面積未満に減少することがわかった。したがって、一般式（ＩＩ）を有する化合物に対する四塩化チタンのモル比は、約１．８：１〜２．２：１、通常は約２：１であることが好ましい。
【００７０】
ビス−インドリル不純物の量は、適切な温度で段階（ｉ）の反応を実施してから、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物を添加した後、この温度を適切な時間維持することによっても低減することができる。
【００７１】
通常、反応は、−１０〜２５℃の温度、より通常は室温（例えば約２０℃）で行う。ビス−インドリル不純物は中間体および一般式（ＩＩ）を有する出発物質と平衡にあり、本発明者らは、式（ＩＩ）を有する化合物に対する四塩化チタンの適切な量論比を組み合わせて、適切な温度で長時間撹拌した後、ビス−インドリル不純物のレベルを≦５％面積まで低減できるように、２０℃の温度ではビス−インドリル不純物から出発物質および中間体への逆反応が優勢であることを見出した。対照的に、４０℃では、一般式（Ｉ）を有する化合物の収率を下げる副反応が観察される。
【００７２】
したがって、好ましくは、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物を添加した後、反応混合物を、好ましくは撹拌しながら、１５〜２５℃で、好ましくは室温（例えば、１８〜２２℃、通常は約２０℃）で、約１０〜２４時間、より通常は１２〜１８時間（例えば、約１５時間）維持する。
【００７３】
上記の方法では、各種化合物の量の値は、％面積で表される。これは、ＨＰＬＣ記録上での特定の分子を表すピーク面積の割合を意味する。
【００７４】
方法の還元段階（ｉｉ）は、トリエチルシランが特に好ましいことがわかっているが、ベンジルアルコールを対応するアルカンに還元できる任意の還元剤を用いて行ってもよい。他のシラン還元剤も用いることができるが、あるいは他の還元方法（例えば、通常はパラジウムまたは白金などの金属触媒を用いた水素化）でもよい。この方法では、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気で還元を行ってもよい。
【００７５】
従来、段階（ｉｉ）の還元剤としてトリエチルシランを用いる場合には、段階（ｉ）で得られる混合物に対して、約１〜３時間、通常は約２時間かけてゆっくり添加する。一般式（ＩＩ）を有する化合物に対する還元剤のモル比は、約２：１〜４：１、例えば約３：１である。
【００７６】
トリエチルシランを用いた還元は、酸性条件を要し、段階（ｉ）後の反応混合物中に残存する四塩化チタンによって提供される。ルイス酸としてＴｉＣｌ４を用いるさらなる利点は、還元段階（ｉｉ）中、反応混合物中に残存するビス−インドリル不純物がゆっくりと一般式（ＩＶｂ）を有する中間体に戻った後還元されて式（Ｉ）を有する化合物を与えることにある。
【００７７】
段階（ｉｉ）の反応が完全に進行した時点で、一般式（Ｉ）を有する生成物を単離してもよい。ゆえに、本発明の方法は、（ｉｉｉ）一般式（Ｉ）を有する化合物を単離および精製する段階をさらに有してもよい。
【００７８】
好ましくは、還元が完全に進行した時点で、反応混合物の温度を約０〜５℃まで下げた後、水を反応混合物に添加する。その後、生成物を有機溶媒中に抽出し、次に有機溶媒を任意の適切な手段（例えば蒸留）で除去する。
【００７９】
上述したように、式（Ｉ）を有する化合物はＣＲＴＨ２アゴニストとしての薬理学的活性を有するインドール酢酸誘導体の製造における中間体であるため、本発明の方法のさらなる側面は、
（ｉｖ）前記一般式（Ｉ）を有する化合物を一般式（Ｖ）：
【００８０】
【化１１】
0006312179.tif 000012
【００８１】
ただし、Ｒ１およびＲ３は、一般式（Ｉ）と同様の定義である；
を有する化合物に変換する段階をさらに含み、
当該方法は、一般式（Ｉ）を有する化合物を加水分解することを有する。
【００８２】
塩基加水分解が特に好ましいが、式（Ｉ）を有する化合物について酸または塩基加水分解いずれを用いてもよい。
【００８３】
通常、加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムなどの強塩基を用いて水溶液中で行うであろう。しかしながら、水酸化カリウムが特に好ましい。好ましくは、塩基は、５０％水酸化カリウム水溶液である。
【００８４】
塩基の使用量は、通常、式（Ｉ）を有する化合物の１．５〜４モル当量である。好ましくは、塩基：式（Ｉ）を有する化合物のモル比は約２：１である。
【００８５】
段階（ｖ）は、室温（例えば、２０〜２５℃）で行ってもよい。
【００８６】
以下の本発明の方法による第２段階の改良により、さらなる精製を要しないような、医薬として使用するのに十分高純度な形態で段階（ｖ）の生成物を得ることができることがわかった。
【００８７】
式（ＩＩ）を有する出発物質を得るために、当該方法は、段階（ｉ）の前にさらなる段階を有してもよい。
【００８８】
ゆえに、さらなる側面において、本発明は、段階（ｉ）の前に、５−フルオロ−２−メチルインドールを、式（ＶＩ）：
【００８９】
【化１２】
0006312179.tif 000013
【００９０】
ただし、Ｘは脱離基（例えば、臭素などのハロ基）であり、Ｒ１は、式（Ｉ）と同様の定義である、
を有する化合物と反応させることを有する、式（ＩＩ）を有する化合物の調製のための段階をさらに含む。
【００９１】
反応は、アセトニトリルなどの極性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、より通常は炭酸セシウムなどの弱塩基存在下で行ってもよい。
【００９２】
好ましくは、溶媒の使用量は、５−フルオロ−２−メチルインドール１ｋｇあたり溶媒７〜３０Ｌであり、より通常は７〜２０Ｌ（例えば、約７〜１５Ｌ）であり、好ましくは５−フルオロ−２−メチルインドール１ｋｇあたり溶媒約１０Ｌである。
【００９３】
反応は、約１５〜３０℃、より通常は２０〜２５℃の温度で、１０〜３６時間、通常は１８〜３０時間、例えば約２４時間かけて行ってもよい。また、例えばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）などのクロマトグラフィーにより、反応の進行をモニターしてもよい。
【００９４】
反応が完了した際、５−フルオロ−２−メチルインドールおよび式（ＶＩ）を有する化合物などの不純物を除去するために、式（ＩＩ）を有する化合物を単離および／または精製してもよい。あるいは、精製段階（ｉｉｉ）で十分であってもよい。
【００９５】
一般式（ＩＶ）を有する出発物質に由来する無機塩の存在は望ましくない。有機相中で式（ＩＩ）を有する生成物を維持しながら反応混合物を水で洗浄することで、無機塩を除去してもよい。反応溶媒としてアセトニトリルなどの溶媒を用いる場合、この段階で代わりにトルエンなどより極性の低い溶媒に置き換えるのに有利でありうる。
【実施例】
【００９６】
ここで、本発明について、実施例を参照しながらより詳細に説明する。
【００９７】
実施例において、下記略称を使用する：
【００９８】
【表１】
0006312179.tif 000014
【００９９】
下記実施例において、および本明細書全体において、様々な化合物の量に関する値は、％面積で表す。これは、ＨＰＬＣ記録での特定の分子を表すピークの面積の割合（％）を意味する。適切なＨＰＬＣ法は当業者によって開発されてもよい。
【０１００】
比較例４及び実施例５で使用されるＨＰＬＣパラメータを下記表に要約する。
【０１０１】
【表２】
0006312179.tif 000015
【０１０２】
＜実施例１＞５−フルオロ−２−メチル−インドール  Ｎ−エチルアセテート（方法段階１）
（実験プロトコル）
１．０Ｋｇの５−フルオロ−２−メチルインドール（１．０ｅｑ．、６．７０ｍｏｌ）および０．９９ｋｇの炭酸セシウム（３．０２ｍｏｌ−０．４５ｅｑ．）とアセトニトリル９Ｌとの反応混合物に、１．３４ｋｇブロモエチル酢酸（８．０４ｍｏｌ−１．２ｅｑ．）／アセトニトリル１Ｌ溶液を、２０〜２５℃で約１２時間かけて添加する。２回の追加チャージ（各炭酸セシウム０．９９ｋｇ）を反応の４時間および８時間後に添加する（３．０２ｍｏｌ−０．４５ｅｑ．）。１８時間後、最終チャージ（炭酸セシウム０．３３ｋｇ）を添加し（１．０１ｍｏｌ−０．１５ｅｑ．）、およびブロモエチル酢酸０．０５６ｋｇ（０．３３５ｍｏｌ−０．１５ｅｑ．）を添加する。この反応混合物を、反応が終了するまで撹拌下２０〜２５℃で維持する。５Ｌの水を添加して、無機塩を溶解させる。無機塩が完全に溶解するまで、撹拌を２０〜２５℃で続けた後、反応混合物を分離させる。有機相を約３Ｌまで濃縮する。トルエン（５Ｌ）を添加した後、混合物を約３Ｌまで濃縮する。トルエン（５Ｌ）を反応混合物に添加する；次に、水（３Ｌ）で洗浄し、残存塩を除去し、真空下で約３Ｌまで濃縮する。予想収率：９０±５％。
【０１０３】
（スケールアップ方法）
バッチサイズを５−フルオロ−２−メチルインドール２３４ｋｇまで増やし、上記方法を行った。
【０１０４】
（５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸エチルエステルの量は３３７ｋｇであり、収率は９１．３％である；これは、予想収率の９０±５％に良好に匹敵する。
【０１０５】
＜実施例２＞［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステルの合成のための反応条件の検討
２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドと５−フルオロ−２−メチル−インドール  Ｎ−エチルアセテートとの反応を下記スキームに従って２段階で行う。２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドは、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載されるのと同様にして調製されうる。
【０１０６】
【化１３】
0006312179.tif 000016
【０１０７】
ラボスケールで行う際には、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載の方法によって、許容される収率で良質の物質が得られるが、非常な高希釈（５０倍体積の塩化メチレン）やルイス酸であるトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＯＴｆ）の高コストは大量生産にふさわしくないと考えられた。
【０１０８】
より高濃度（出発インドールの質量に対して約１０倍体積）でＴＭＳＯＴｆを用いた試験を行ったが、これらの実験では中間アルコールがゴム状物質として沈殿して撹拌翼上に凝集した。これでは、より大スケールでは装置に損傷を与える可能性がある。より高希釈（出発インドールの質量に対して、約５０倍体積の溶媒）では、不溶物質が依然として存在したものの、撹拌子には凝集しなかった。
【０１０９】
ａ）段階１−中間体アルコールの製造
ＴＭＳＯＴｆの代わりに他のルイス酸を使用できるか否か調べるために、スクリーニングを行った。ＴＦＡ、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＺｎＢｒ２を用いると、すべて高含量の下記式のビス−インドリル不純物または不溶性のゴム状物質を生じた。
【０１１０】
【化１４】
0006312179.tif 000017
【０１１１】
しかしながら、塩化チタンを用いると、アルコール中間物が茶色の固体として沈殿して、撹拌可能な懸濁液が得られた。
【０１１２】
６種の代表的な実験の結果を下記表１に示し、下記表では、還元段階前の反応混合物の主要成分のＨＰＬＣプロフィール（面積％）を要約する。すべての反応は、インドール出発物質の質量に対して１０〜１２倍体積の塩化メチレン中で行った。
【０１１３】
出発物質を−１０〜＋２０℃の温度で６０〜１５０分かけて仕込んだ。数種のルイス酸を試験し、ＡｌＣｌ３、ＺｎＢｒ２およびＴｉＣｌ４に関する結果を示す。
【０１１４】
【表３】
0006312179.tif 000018
【０１１５】
実験（ｉ）および（ｉｉ）の結果を実験（ｉｉｉ）〜（ｖｉ）のものと比較すると、ＡｌＣｌ３またはＺｎＢｒ２をルイス酸として使用すると、ＴｉＣｌ４を使用した場合に比べてビス−インドリル不純物の量が有意に高く、また、アルコールの量が有意に低いことがわかる。
【０１１６】
実験（ｉｉｉ）（ｖ）および（ｖｉ）の結果から、反応温度を−１０℃から２０℃に変えても、反応混合物の分析プロフィールには有意な影響はないことがわかる。
【０１１７】
実験（ｉｖ）では、塩化チタンの化学量論が２．０から１．１に減少し、これにより、より大量のビス−インドリル不純物（約２０％）が形成した。
【０１１８】
ｂ）段階２−［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステルを得るための中間体アルコールの還元
３当量のトリエチルシラン（ＴＥＳ）を用いて室温で反応を行った。
【０１１９】
（中間体アルコールの安定性）
反応で生じる主要な不純物は、中間体を第二当量の（a second equivalent of）インドール出発物質と縮合することにより生成するビス−インドリル生成物である。
【０１２０】
プロトン酸を用いると、反応が上記スキーム３に示されるように進行し、ビス−インドリル不純物がアルコールと平衡状態になると考えられる。ルイス酸によっては、特にＴＭＳＯＴｆでは、水を添加することで還元段階中でビス−インドリル不純物が完全に除去され、アルコールおよびインドール出発物質に戻る。しかしながら、これは収率の低下を招く。
【０１２１】
ルイス酸としてＴｉＣｌ４を用いて反応を行うと、驚くべきことに、特定の条件下で、ビス−インドリル生成物が所定の生成物に変換されうることが見出された。これについて、本発明者らは、アルコールの代わりに、またはアルコールに加えて１以上の代替的な中間体を介して反応が進行すると推測した。しかしながら、これらの中間体の性質は現時点では調査されていない。
【０１２２】
ゆえに、反応混合物の安定性試験（実験ｖｉ）では、２０℃でビス−インドリルから中間体が生じる逆反応が優先的に起こり（favoured）；２４時間撹拌した後にビス−インドリル副生成物５％未満レベルになることが示された。４０℃では、アルコールの分解が観察された。
【０１２３】
還元段階を含む全反応から得られる結果を表２に以下に示す。ルイス酸としてＴＭＳＯＴｆを用いて行った追加実験と共に、上記表１に示す実験（ｉｉｉ）、（ｖ）および（ｖｉ）の還元段階に関する結果が提供される。実験（ｉｘ）では５０倍体積で行った以外、全ての反応はインドール出発物質の質量に対して１０〜１２倍体積の塩化メチレン中で行った。塩化チタンの方法では、反応混合物の粘度が反応中に上昇したため、ＴＥＳを反応混合物にゆっくり添加する必要がある。
【０１２４】
我々の結果から、ルイス酸としてＴｉＣｌ４またはＴＭＳＯＴｆを用いた場合、還元段階の終了時のビス−インドリルの含有量に有意な差はなかったことがわかる。
【０１２５】
ＴＭＳＯＴｆを用いた場合、少量の水を添加することで１〜３時間かけてビス−インドリル不純物が消失し、インドール出発物質および所望の生成物が形成する。ゆえに、ビス−インドリル不純物を難なく除去できる。表２から、実験（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）および（ｉｘ）について、実験（ｉｉｉ）、（ｖ）および（ｖｉ）と比較して所望の生成物の収率の減少および出発インドールの量の増加が観察される。
【０１２６】
ルイス酸として塩化チタンを用いた場合、ビス−インドリルがゆっくりと中間体に戻り、さらにこれが所望の生成物に還元される。
【０１２７】
ＴＭＳＯＴｆの代わりに塩化チタンを用いると、還元後の反応混合物のＨＰＬＣプロフィールは同様またはより良好になる。
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
＜実施例３＞［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］−酢酸エチルエステルの調製
（実験プロトコル）
反応容器に、ＴｉＣｌ４  １．６１２ｋｇ（５−フルオロ−２−メチル−インドール  Ｎ−エチルアセテートに対して２当量）およびジクロロメタン５Ｌを充填する。容器を０±３℃に冷却する。別の容器を用いて、５−フルオロ−２−メチルインドールＮ−酢酸エチル１ｋｇおよび２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．１８ｋｇ（１．０５当量）／ジクロロメタン６Ｌの溶液を調製し、温度を０±３℃に維持しながら、これを２時間かけてＴｉＣｌ４溶液に添加する（添加中に沈殿の形成が観察される）。容器をジクロロメタン１Ｌで洗浄した後、反応混合物に添加する。混合物を２０±３℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で１５時間維持する。
【０１３０】
トリエチルシラン１．４８３ｋｇ（３当量）を、２０±３℃で、約２時間かけて、混合物に添加する。充填容器およびラインをジクロロメタン０．５Ｌで洗浄し、反応に添加し、ＨＰＬＣにより完了が判断されるまでスラリーを２０±３℃で４時間維持した。
【０１３１】
（後処理）
スラリーを０〜５℃に冷却し、温度２０℃以下に維持しながら水４Ｌを速やかに添加する。水層を分離し、ジクロロメタン２Ｌで洗浄する。有機層をまとめて、水相のｐＨが８．０±１になるまで、水３Ｌ、次いで炭酸水素ナトリウム（９％  ｗ／ｗ）で洗浄する。水層を捨て、有機相を水２Ｌでさらに洗浄し、ｐＨを確認する（ｐＨ＝８．０±１）。この時点での目的は、四塩化チタンの加水分解で生じるＨＣｌを中和することである。
【０１３２】
大気圧下での共沸蒸留により有機層を乾燥する。乾燥溶液を別の容器中に濾過し、濾液を残存体積約６Ｌ（６ｖｏｌ）まで濃縮する。エタノール（６Ｌ）を５０℃以上の温度に維持しながら加え、混合物を残存体積約６Ｌまで濃縮する。濃縮中に生成物は結晶化する。エタノール２Ｌをさらに添加し、懸濁液を６Ｌに再度濃縮する。この段階の終了時点で、蒸留カラムの頂部の温度は７６℃以上である。
【０１３３】
懸濁液を２０±３℃に冷却して濾過する。２０±３℃で湿ったケーキをエタノール３Ｌで２回洗浄し、空気乾燥させ、真空乾燥機に移す。生成物を真空下５５℃で乾燥させる：
収率＝８５±７％。
【０１３４】
（スケールアップ方法）
四塩化チタン１２．９ｋｇ／ジクロロメタン４０Ｌに添加した、５−フルオロ−２−メチルインドールＮ−酢酸エチル８ｋｇおよび２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド９．５ｋｇ／ジクロロメタン４８Ｌを用いて、上記反応を行った。出発物質導入中、中間体アルコールが沈殿したが、混合物の粘度が高くなりすぎることはなく、撹拌は効率よく保たれた。還元におけるトリエチルシランの使用量は１２ｋｇであった。得られた［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）２−メチルインドール−１−イル］酢酸エチルエステルは１３．８ｋｇであり、全体の収率は８４．２％であった。生成物の純度は、ＨＰＬＣで９９％面積または９６．１％ｗ／ｗであった。
【０１３５】
四塩化チタン１２．４ｋｇ／ジクロロメタン３９Ｌに添加した、５−フルオロ−２−メチルインドールＮ−酢酸エチル７．７ｋｇおよび２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド９．１ｋｇ／ジクロロメタン４６Ｌを用いて、さらなるパイロットランを行った。還元段階におけるトリエチルシランの使用量は１１．４ｋｇであった。生成物１３．５ｋｇ（収率８５．６％）が得られ、分析によれば生成物の純度はＨＰＬＣで９９％面積または９８．２％ｗ／ｗであることがわかった。
【０１３６】
ゆえに、本発明の方法は、８０％以上の収率で、９５％ｗ／ｗの純度で生成物をコンスタントに与えることが実証された。
【０１３７】
得られる生成物は、ＷＯ２００９／０９０４１４に示される方法を用いて、［５−フルオロ−３−（｛２−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−メチルインドール−１−イル］酢酸に変換されうる。
【０１３８】
＜比較例４＞ＴＭＳＯＴｆを用いた（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸エチルエステルの合成
ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された方法と同様の方法を用いて、５−フルオロ−２−メチルインドールＮ−エチル酢酸および２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドのカップリングのルイス酸としてＴＭＳＯＴｆを用いた実験、および次いでＴＥＳを用いた還元を行った。２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドは、ＷＯ２００９／０９０４１４に示されたものと同様の方法により調製した。
【０１３９】
ＴＭＳＯＴｆ（３１．０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）／ジクロロメタン（３１０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−５℃に冷却した。５−フルオロ−２−メチル−インドールＮ−エチル酢酸（１０．９２ｇ、０．０４６ｍｏｌ）および２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１１．４６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）／ジクロロメタン（３１０ｍＬ）を、温度０℃で維持しながらトリフラート（triflate）溶液に４０分かけて添加した。反応混合物をさらに３０分熟成させた後、トリエチルシラン（１６．２ｇ、０．１４０ｍｏｌ）を添加し、大気温度まで温めた。炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、２２５ｍＬ）を添加し、相分離させ、有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥するまで濃縮させた。デカンテーションにより油から上清液体を除去し、残存油を水（１４０ｍＬ）で粉砕し、固体を生成させた。固体を５０℃でアセトン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水（３５ｍＬ）を添加することで結晶化させた。生成物を濾過し、真空乾燥機内で一晩乾燥させ、所望の生成物を得た（１４．７ｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、生成物は単一成分であった。
【０１４０】
この方法を用いると高希釈を要しかつ得られる収率が低いことから、ＴＭＳＯＴｆではなくルイス酸として四塩化チタンを用いて代替的な合成を試行した。
【０１４１】
＜実施例５＞ルイス酸として四塩化チタンを用いた（３−｛［２−（ベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）酢酸エチルエステルの合成
２−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドの代わりに、２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを出発物質として用いて、実施例３の方法を繰り返した。これは、ＷＯ２００９／０９０４１４に記載された方法で調製されうる。反応はまず、２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１１ｇスケールで行い、次に１５０ｇおよび２３０ｇスケールで繰り返した。１５０ｇスケールでの実験の方法は以下のとおりである。
【０１４２】
四塩化チタン（２１９．２ｇ、１．１５５ｍｏｌ、アルドリッチ９９．９％）をＤＣＭ（０．５４Ｌ）に溶解させ、−５℃に冷却した。２−（ベンゼンスルホニル）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１５０．０ｇ、０．６０７ｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチル−インドールＮ−エチル酢酸（１３５．９ｇ、０．５７８ｍｏｌ）／ジクロロメタン（０．８１Ｌ）溶液を、温度を０℃以下（大体−１℃）に維持しながら２時間１０分かけて添加した。混合物が高粘度のスラリーになるまで反応をさらに２時間熟成させた。ＴＬＳ（酢酸エチル／ヘプタン１：１）およびＬＣ−ＭＳで、出発物質が完全に消費されたことを確かめた。温度を２０〜２５℃で維持しながら、トリエチルシラン（２０１．５ｇ、１．７３７ｍｏｌ、アルドリッチ９９％）を２時間かけて添加した後、２０〜２５℃で一晩撹拌した。還元剤添加中、反応混合物の暗色化が観察された。反応混合物を０〜５℃に冷却し、発熱を１５℃未満に維持しながら水（０．５４Ｌ）を添加した。水添加中に固体が溶解し、生じる水相および有機相は分離した。次に、有機相を水（０．７０Ｌ）、炭酸水素ナトリウム（飽和２×０．５０Ｌ）および水（０．５０Ｌ）で洗浄した。有機生成物溶液を半分の体積に濃縮し、エタノール（１．３０Ｌ）を添加し、生成物を結晶化させた。スラリーの体積を半分の体積に濃縮した後、追加のエタノール（０．７５Ｌ）で希釈した。スラリーを２０〜２５℃で１時間撹拌し、ケーキをエタノール（０．３０Ｌ）で洗浄した後、４０℃未満の真空下で乾燥させ、白色固体である生成物を与えた（２１３．５ｇ、収率７９％）。ＨＰＬＣ分析から、溶出時間が０．１５（０．０６％）、０．８７（０．０８％）および１．０７（０．２５％）である３種類の不純物を伴い、所望の生成物は９９．６％面積であった。
【０１４３】
本発明の方法は、ＴＦＡを用いた方法ではできないような、多くの困難なインドール酢酸誘導体に適用できることから、従前のドキュメントに記載された方法に比べて著しい改善を示す。さらに、当該方法は、ルイス酸としてＴＭＳＯＴｆを採用する方法と比較して顕著に低減された溶媒量を用いて行われ、より高収率である。