(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）極性頭部基にＯＨ（ヒドロキシル）基を２個以上有するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）；
ｂ）リン脂質（phospholipid）；
ｃ）イオン化基を有さず、嵩高いトリアシル基または炭素環構造を含む炭素数が１５〜４０個の疎水性部分を有する液晶硬化剤（liquid crystal hardener）；
ｄ）５−アルファ還元酵素抑制剤（5-α reductase inhibitor）；および
ｅ）非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）またはこれらの混合物を含み、
水性流体の非存在下で脂質液相として存在し、水性液体と触れると液晶（liquid crystal）を形成する、注射用組成物。
【請求項２】
前記５−アルファ還元酵素抑制剤が、デュタステリド（dutasteride）、フィナステリド（finasteride）、ベキスロステリド（bexlosteride）、エプリステリド（epristeride）、イゾンステリド（izonsteride）、ラピステリド（lapisteride）、テュロステリド（turosteride）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記５−アルファ還元酵素抑制剤が、デュタステリド（dutasteride）、フィナステリド（finasteride）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記５−アルファ還元酵素抑制剤が、デュタステリド（dutasteride）、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン（acemetacin）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アンフェナク（amfenac）、アパゾン（apazone）、アスピリン（aspirin）、ブロムフェナク（bromfenac）、ブフェキサマク（bufexamac）、セレコキシブ（celecoxib）、サリチル酸コリン（choline salicylate）、シノキシカム（cinnoxicam）、クロニキシン（clonixin）、デクスイブプロフェン（dexibuprofen）、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、ジクロフェナク（diclofenac）、ジフルニサル（diflunisal）、エモルファゾン（emorfazone）、エトドラク（etodolac）、エトリコキシブ（etoricoxib）、エテンザミド（ethenzamide）、フェルビナク（felbinac）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フルフェナム酸（flufenamic acid）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、サリチル酸イミダゾール（imidazole salicylate）、インドメタシン（indomethacin）、イソプロピルアンチピリン（isopropylantipyrine）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケトロラク（ketorolac）、ロルノキシカム（lornoxicam）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、メクロフェナメート（meclofenamate）、メロキシカム（meloxicam）、メフェナム酸（mefenamic acid）、モルニフルメート（morniflumate）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン（naproxen）、ネホパム（nefopam）、ニメスリド（nimesulide）、オキサプロジン（oxaprozin）、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、ペルビプロフェン（pelubiprofen）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、ピロキシカム（piroxicam）、プラノプロフェン（pranoprofen）、プログルメタシン（proglumetacin）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、サルサラート（salsalate）、サリチレート（salicylate）、スリンダク（sulindac）、タルニフルメート（talniflumate）、テノキシカム（tenoxicam）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、トルフェナム酸（tolfenamic acid）、トルメチン（tolmetin）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ザルトプロフェン（zaltoprofen）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、インドメタシン（indomethacin）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケトロラク（ketorolac）、ロルノキシカム（lornoxicam）、メロキシカム（meloxicam）、ネホパム（nefopam）、ピロキシカム（piroxicam）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ロルノキシカム（lornoxicam）、メロキシカム（meloxicam）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記コルチコステロイドが、ベクロメタゾンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）、ベタメタゾン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、デフラザコート（deflazacort）、デキサメタゾン（dexamethasone）、ジフルプレドナート（difluprednate）、エピネフリン（epinephrine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオシノロンアセトニド（fluocinolone acetonide）、フルオコルチン（fluocortin）、フルオロメトロン（fluorometholone）、フルチカゾン（fluticasone）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン（betamethasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、エピネフリン（epinephrine）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾロン（prednisolone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン（betamethasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia、ＢＰＨ）、男性ホルモン性脱毛症もしくは多毛症の治療剤用であり、または根治的前立腺切除術後の治療補助剤である、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）が、モノオレイン酸ソルビタン（sorbitan monooleate）、モノリノール酸ソルビタン（sorbitan monolinoleate）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（sorbitan monopalmitoleate）、モノミリストレイン酸ソルビタン（sorbitan monomyristoleate）、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、セスキリノール酸ソルビタン(sorbitan sesquilinoleate)、セスキパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquipalmitoleate)、セスキミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquimyristoleate)、ジオレイン酸ソルビタン(sorbitan dioleate)、ジリノール酸ソルビタン(sorbitan dilinoleate)、ジパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan dipalmitoleate)、ジミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan dimyristoleate)、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）が、モノオレイン酸ソルビタン（sorbitan monooleate）、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、モノリノール酸ソルビタン（sorbitan monolinoleate）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（sorbitan monopalmitoleate）、モノミリストレイン酸ソルビタン（sorbitan monomyristoleate）、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記リン脂質（phospholipid）が、飽和または不飽和の炭素数４〜３０個のアルキルエステル基を有し、ホスファチジルコリン（phosphatidylcholine）、ホスファチジルエタノールアミン（phosphatidylethanolamine）、ホスファチジルセリン（phosphatidylserine）、 ホスファチジルグリセリン（phosphatidylglycerine）、ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）、ホスファチジン酸（phosphatidic acid）、スフィンゴミエリン（sphingomyelin）、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記液晶硬化剤が、トリグリセリド（triglyceride）、パルミチン酸レチニル（retinyl palmitate）、酢酸トコフェロール（tocopherol acetate）、コレステロール（cholesterol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、ユビキノン（ubiquinone）、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記液晶硬化剤が、酢酸トコフェロール（tocopherol acetate）、コレステロール（cholesterol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
有機溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記有機溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、ベンジルアルコール（benzyl alcohol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide）、エタノール（ethanol）、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性物質として、５−アルファ還元酵素抑制剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性製剤（sustained-release formulation）は、特定の期間、血流中の薬理学的活性物質の有効血漿濃度を維持し、反復投与により引き起こされる副作用を最小限とするために、単回投与で該物質を持続的に放出するように設計された製剤である。
【０００３】
徐放性製剤に関する技術としては、液晶（liquid crystal）技術がある。液晶技術は、非ラメラ（non-lamellar）および両連続（bi-continuous）構造を有する液晶を、徐放性注射薬物送達システムに組み入れた技術である。薬物を含有する液晶製剤を筋肉または皮下に注射すると、注射部位でゲル状の液晶を形成した後、液晶から薬物が数ヶ月にかけて一定の速度で放出され、徐放性注射剤の機能を発揮する。よって、このような液晶技術を用いて、薬物治療コンプライアンスの向上、および長期間の持続的な薬効の維持が可能な医薬組成物を提供することができる。
【０００４】
５−アルファ還元酵素は、前立腺、毛包、皮脂腺などにおいて、男性ホルモンであるテストステロン（testosterone）のジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone、ＤＨＴ）への変換を触媒する酵素である。前記ジヒドロテストステロンは、脱毛症および前立腺肥大症などに関与するものとして知られている。よって、組織中のジヒドロテストステロンの生成を抑制する５−アルファ還元酵素抑制剤は、前立腺肥大症の治療剤として使用されており、脱毛症の予防および治療にも使用することができる。
【０００５】
前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia、ＢＰＨ）は、代表的な老人性疾患であり、尿道が圧迫されて排尿障害をもたらす。前立腺肥大症の原因は、加齢と、男性ホルモンによる。前立腺内で、５−アルファ還元酵素によりテストステロンから転換されたジヒドロテストステロンは、前立腺の発達と肥大に影響を与え、前立腺肥大症を誘発することが知られている。この疾患は、前立腺組織の切除手術によって治療できるが、高齢患者には外科手術が制限されるのみでなく、手術後の副作用および再発が見られることから、薬物療法が好まれている。５−アルファ還元酵素抑制剤は、ジヒドロテストステロンの生成を選択的に抑制することによって、抗アンドロゲン活性効果を発現させ、肥大化した前立腺を縮小させて、排尿障害を改善することができる。
【０００６】
また、脱毛症とは、脱毛速度が毛髪の再生を上回る状態であり、遺伝的要因、栄養欠乏、ストレスなど、様々な原因によって発生する。そのうち、最もよく見られる脱毛である男性ホルモン性脱毛症は、過剰なジヒドロテストステロンの産生と関連する。詳しくは、ジヒドロテストステロンは、毛包の周りで、エネルギー生成の低下と、たんぱく質合成の抑制を引き起こし、毛包細胞の増殖を抑制し、脱毛の原因となるたんぱく質を生成して、男性ホルモン性脱毛症を誘発することが知られている。また、脱毛の進行している部位の組織では、他の頭皮組織より５−アルファ還元酵素の活性が高いことが知られている。従って、５−アルファ還元酵素抑制剤は、ジヒドロテストステロンの活性を抑制し、男性ホルモン性脱毛症の効果的な予防および治療に応用することができる。
【０００７】
市販の５−アルファ還元酵素抑制剤には、フィナステリド（Propecia（登録商標）、Proscar（登録商標））およびデュタステリド（Avodart（登録商標））などがある。フィナステリド（Propecia（登録商標）、Proscar（登録商標））は、タイプII５−アルファ還元酵素の抑制剤であり、１日１回、前立腺肥大症には５mg、脱毛症には１mg投与される。デュタステリド（Avodart(R)）は、タイプI、II５−アルファ還元酵素を抑制し、１日１回、前立腺肥大症および脱毛症に０．５mg投与される。５−アルファ還元酵素抑制剤は、男性ホルモンの作用を示すテストステロンには影響がなく、ジヒドロテストステロンの生成のみを選択的に抑制して、比較的安全な治療剤として認識されている。しかし、前立腺肥大症や脱毛症の治療には、薬物を長期間、または一生、持続的に投与しなければならない。それゆえ、市販の薬物は１日１回の投与であるにもかかわらず、薬物治療コンプライアンスは低い。
【０００８】
以前の発明に基づいて、本発明者らは、薬学的活性成分として５−アルファ還元酵素抑制剤を含み、水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶を形成する医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、薬学的活性物質である５−アルファ還元酵素抑制剤を持続的に放出するように設計され、安全性と薬物治療コンプライアンスを改善することができる。
【０００９】
以前に本発明者らは、韓国特許出願ＫＲ１０−２０１２−００９３６７７号、ＫＲ１０−２０１２−０１５７５６２号、ＫＲ１０−２０１２−０１５７５８２号、およびＫＲ１０−２０１２−０１５７５８３号に記載されるように、液晶技術を用いた徐放性の脂質予備濃縮物およびこれを含有する医薬組成物を発明した。
ところが、前記予備濃縮物の組成物の形態で５−アルファ還元酵素抑制剤が注射されると、注射部位に重篤な刺激を引き起こす可能性がある。製品開発と臨床適用のために、安全性は考慮されるべきであるので、液晶形成を通して徐放性を達成しながら、且つ５−アルファ還元酵素抑制剤の局所への注射における重篤な刺激の問題を解決できる新しい剤形が必要であった。
【００１０】
以下、本発明に係る先行技術を検討した。
国際特許公開ＷＯ１９９６／０１２８１７号は、ニキビ治療に有用な薬学的活性物質を用いた併用方法について開示している。簡潔にいえば、ニキビ治療のために、５−アルファ還元酵素抑制剤と抗炎症剤が併用投与される。しかし、この特許出願発明は、液晶に関するものではなく、ニキビの治療方法に関する点において、本発明とは相違している。
【００１１】
国際特許公開ＷＯ２００４／００６９３７号は、非生分解性高分子（non-biodegradable polymer）に基づく、皮下移植用組成物として有用な徐放性組成物について開示する。また、皮下移植用組成物における活性成分として、５−アルファ還元酵素抑制剤、特にフィナステリド（finasteride）やデュタステリド（dutasteride）を使用することができる。しかし、この特許出願は、液晶を形成できないだけではなく、非生分解性高分子を用いる点において、本発明と相違している。
【００１２】
国際特許公開ＷＯ２０１３／１４２２７４号は、鎮痛剤と５−アルファ還元酵素抑制剤を併用投与することを含む頻尿の軽減方法を開示する。しかし、この特許出願は、液晶に関連するものでないだけではなく、頻尿の治療に関する点において、本発明とは相違する。
【００１３】
米国特許第６，４８６，２０４号は、ＣＯＸ−２を選択的に抑制する非ステロイド性抗炎症薬であるロフェコキシブ（rofecoxib）を単独で、または、５−アルファ還元酵素抑制剤等の他の薬物と併用投与する、前立腺癌の予防または治療方法を開示する。しかし、前記特許は、液晶を形成する組成物について言及しておらず、ロフェコキシブの抗癌薬としての用途に関するものであるという点において、本発明とは相違する。
【００１４】
米国特許出願公開ＵＳ２００６／０２０４５８８号は、２，０００nm未満の粒子径を有する注射可能なデポー剤形のナノ粒子組成物を開示する。薬学的活性成分として、フィナステリド、デュタステリド、タムスロシン（tamsulosin）を使用することができ、安定化剤として、リン脂質とポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを併用して製剤化される。しかし、この特許出願の組成物は、液晶を形成できないだけではなく、２０００nm未満の粒子の形態を含み、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートはポリエチレンオキサイドが架橋された巨大分子である。それゆえ、この米国特許は、粒子を形成しない本発明と相違する。
【００１５】
米国特許公開ＵＳ２０１３／０２５１７８６号は、ヒアルロン酸分解酵素を含む前立腺肥大症の治療用の脂質構造を開示し、併用投与できる治療薬として、５−アルファ還元酵素抑制剤を挙げている。また、リポソームに関与する両親媒性脂質として、ホスファチジルコリンを使用できることを開示する。しかし、この特許出願の組成物は、液晶を形成しないだけではなく、５−アルファ還元酵素抑制剤とともに投与されるヒアルロン酸分解酵素は、本発明では使用されていない。従って、この特許出願は、本発明と相違する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】韓国特許出願第１０−２０１２−００９３６７７号公報
【特許文献２】韓国特許出願第１０−２０１２−０１５７５６２号公報
【特許文献３】韓国特許出願第１０−２０１２−０１５７５８２号公報
【特許文献４】韓国特許出願第１０−２０１２−０１５７５８３号公報
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ１９９６／０１２８１７号公報
【特許文献６】国際特許公開ＷＯ２００４／００６９３７号公報
【特許文献７】国際特許公開ＷＯ２０１３／１４２２７４号公報
【特許文献８】米国特許第６，４８６，２０４号公報
【特許文献９】米国特許公開ＵＳ２００６／０２０４５８８号公報
【特許文献１０】米国特許公開ＵＳ２０１３／０２５１７８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
そこで、本発明の目的は、持続的に放出される５−アルファ還元酵素抑制剤を含有し、患者の薬物治療コンプライアンスを向上させ、薬効を持続させることのできる医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、５−アルファ還元酵素抑制剤の局所投与に関連する問題を解消する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、５−アルファ還元酵素抑制剤（5-α reductase inhibitor）；および
非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）またはこれらの混合物を含み、
水性流体の非存在下では脂質液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する組成物を提供する。
本発明は、５−アルファ還元酵素抑制剤を非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、またはこれらの混合物とともに投与し、５−アルファ還元酵素抑制剤の注射部位に生じる発赤、炎症などの局所刺激を有意に軽減し、安全性を向上させる。
また、本発明による組成物は、水性流体の非存在下では脂質液相として存在するが、身体への注射等において、水性流体に触れると液晶に転換され、優れた安全性を有する。身体に注射された後、組成物は液晶を形成する。その結果、５−アルファ還元酵素抑制剤、および非ステロイド性抗炎症薬および／またはコルチコステロイドが液晶から１週間以上、好ましくは１ヶ月以上にわたり徐々に放出され、薬物治療コンプライアンスを向上させ、薬効の持続時間を延長することができる。
【００１９】
５−アルファ還元酵素抑制剤は、前立腺を肥厚させるジヒドロテストステロン（dihydrotestosterone：ＤＨＴ）へのテストステロンの変換を遮断し、前立腺組織の分化および大きさを低減して、尿流率を増加させ、排尿障害を緩和する。かかるジヒドロテストステロンに対する遮断効果を有することから、５−アルファ還元酵素抑制剤は、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症および多毛症の治療に使用され、根治的前立腺切除術後の治療補助剤としても使用される。しかしながら、それらの治療効果には数ヶ月以上の投与を要するにもかかわらず、それらの製剤は、１日１回服用の経口剤が商業的に利用可能である。
【００２０】
本発明の薬学的活性成分として使用することのできる５−アルファ還元酵素抑制剤は、デュタステリド（dutasteride）、フィナステリド（finasteride）、ベキスロステリド（bexlosteride）、エプリステリド（epristeride）、イゾンステリド（izonsteride）、ラピステリド（lapisteride）、テュロステリド（turosteride）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。好ましくは、５−アルファ還元酵素抑制剤は、デュタステリド（dutasteride）、フィナステリド（finasteride）、これらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。さらに好ましくは、５−アルファ還元酵素抑制剤は、デュタステリド（dutasteride）またはその薬学的に許容可能な塩であり得るが、これに限定されるものではない。
【００２１】
非ステロイド性抗炎症薬は、ステロイド構造を有さず、発熱、痛み、炎症などに使用される薬物類であり、それらの治療効果は、ＣＯＸ（cyclooxygenase）酵素を阻害して、炎症を引き起こす主な原因物質であるプロスタグランジン（prostaglandin）の生成を抑制することに起因する。
【００２２】
本発明において、非ステロイド性抗炎症薬は、アセクロフェナク（aceclofenac）、アセメタシン（acemetacin）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、アンフェナク（amfenac）、アパゾン（apazone）、アスピリン（aspirin）、ブロムフェナク（bromfenac）、ブフェキサマク（bufexamac）、セレコキシブ（celecoxib）、サリチル酸コリン（choline salicylate）、シノキシカム（cinnoxicam）、クロニキシン（clonixin）、デクスイブプロフェン（dexibuprofen）、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、ジクロフェナク（diclofenac）、ジフルニサル（diflunisal）、エモルファゾン（emorfazone）、エトドラク（etodolac）、エトリコキシブ（etoricoxib）、エテンザミド（ethenzamide）、フェルビナク（felbinac）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フルフェナム酸（flufenamic acid）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、サリチル酸イミダゾール（imidazole salicylate）、インドメタシン（indomethacin）、イソプロピルアンチピリン（isopropylantipyrine）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケトロラク（ketorolac）、ロルノキシカム（lornoxicam）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、メクロフェナメート（meclofenamate）、メロキシカム（meloxicam）、メフェナム酸（mefenamic acid）、モルニフルメート（morniflumate）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン（naproxen）、ネホパム（nefopam）、ニメスリド（nimesulide）、オキサプロジン（oxaprozin）、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、ペルビプロフェン（pelubiprofen）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、ピロキシカム（piroxicam）、プラノプロフェン（pranoprofen）、プログルメタシン（proglumetacin）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、サルサラート（salsalate）、サリチレート（salicylate）、スリンダク（sulindac）、タルニフルメート（talniflumate）、テノキシカム（tenoxicam）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、トルフェナム酸（tolfenamic acid）、トルメチン（tolmetin）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ザルトプロフェン（zaltoprofen）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００２３】
好ましくは、非ステロイド性抗炎症薬は、デクスケトプロフェン（dexketoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）、インドメタシン（indomethacin）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケトロラク（ketorolac）、ロルノキシカム（lornoxicam）、メロキシカム（meloxicam）、ネホパム（nefopam）、ピロキシカム（piroxicam）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
さらに好ましくは、非ステロイド性抗炎症薬は、ロルノキシカム（lornoxicam）、メロキシカム（meloxicam）およびこれらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの混合物からなる群から選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
コルチコステロイド（corticosteroid）は、抗炎症、免疫抑制などのような治療効果を有する薬物である。
コルチコステロイドがグルココルチコイド受容体（glucocorticoid receptor）に結合すると、リポコルチン（lipocortin）の生成が促進され、リポコルチンはホスホリパーゼ−Ａ２（phospholipase-A2）活性を阻害して、アラキドン酸連鎖反応（arachidonate cascade）を遮断し、プロスタグランジン（prostaglandin）の生合成を抑制する。よって、コルチコステロイドは、抗炎症、免疫抑制などのような治療効果を発現する。
本発明において、コルチコステロイドは、ベクロメタゾンジプロピオネート（beclomethasone dipropionate）、ベタメタゾン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、デフラザコート（deflazacort）、デキサメタゾン（dexamethasone）、ジフルプレドナート（difluprednate）、エピネフリン（epinephrine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオシノロンアセトニド（fluocinolone acetonide）、フルオコルチン（fluocortin）、フルオロメトロン（fluorometholone）、フルチカゾン（fluticasone）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００２５】
好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾン（betamethasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、エピネフリン（epinephrine）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プレドニゾロン（prednisolone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、これらの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
さらに好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾン（betamethasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、これらの薬学的に許容可能な塩およびこれらの混合物からなる群より選択され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドは、ともに抗炎症および鎮痛効果を有するため、非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドの双方が、５−アルファ還元酵素抑制剤の注射部位における刺激を緩和して、医薬組成物の安全性を改善する。
【００２７】
本発明の組成物は、水のような水性流体の非存在下では液相として存在する。しかし、本発明の組成物が水のような水性流体に触れると、該組成物は、液相からゲル状態である半固形状の液晶に転移し、活性成分を持続的に放出することができる。本発明の組成物は、ミセル、エマルション、ミクロエマルション、リポソームおよび脂質二重層等、製剤処方の設計において広く用いられてきたラメラ構造を形成する従来の組成物とは異なる。かかるラメラ構造は、内相と外相が明らかに区別される水中油（o/w)または油中水（w/o)型である。
【００２８】
本発明によれば、本発明の組成物により形成される液晶は、非ラメラ相構造を有し、好ましくは、立方体（cubic）または六方晶（hexagonal）構造を有する。その中で、油および水が秩序的な混合物中に内相と外相の区別なく配列される。油水の規則的な配列は、液相（liquid phase）と固相（solid phase）の中間の状態である中間相（mesophase）の非ラメラ相構造を与える。また、非ラメラ液晶の内部には、メビウスの帯のような、無数の水の通路が存在し、これら水の通路は脂質層によって囲まれ得る。
【００２９】
本発明の組成物は、人体に投与する前には液状で存在するため、非経口経路、たとえば注射、好ましくは局所注射により、容易に投与することができる。体内に投与された後、本発明の組成物は液相から非ラメラ液晶相に転換され、体内において優れた薬物の持続的放出を示す。
【００３０】
従って、本発明は、
ａ）極性頭部基にＯＨ（ヒドロキシル）基を２個以上有するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）；
ｂ）リン脂質（phospholipid）；
ｃ）イオン化基を有さず、嵩高いトリアシル基または炭素環構造を含む炭素数が１５〜４０個の疎水性部分を有する液晶硬化剤（liquid crystal hardener）；
ｄ）薬学的活性成分としての５−アルファ還元酵素抑制剤（5-α reductase inhibitor）；
およびｅ）薬学的活性成分としての非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）またはこれらの混合物；を含み、
水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する組成物を提供する。
【００３１】
本発明の組成物において、ａ）〜ｃ）の成分は体内での液晶形成に関与し、成分ｄ）およびｅ）の体内における持続的な放出を可能とする。
本発明の組成物のａ）〜ｃ）の成分が、水性流体に触れて液晶を形成すると、活性成分が１週間以上、好ましくは１ヶ月以上にわたり、一定の速度で極めて持続的に放出され得る。また、本発明の組成物は、組成物の投与後、初期における活性成分の急激な放出を防止することができる。
【００３２】
本発明において、ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）は、液晶形成剤として機能する。本発明の組成物において、液晶形成剤として使用されると、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、より徐放性の製剤の製造を可能とすることができ、従来の液晶形成剤に比べ生分解性を示すため、組成物の安全性を改善することができる。
【００３３】
前記ソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）は、好ましくは、ソルビタン基における極性頭部基のヘテロサイクリックアルキル環に直接結合し得る２個以上の−ＯＨ（ヒドロキシル）基を有する。たとえば、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、２個以上の−ＯＨ（ヒドロキシル）基が直接結合したテトラヒドロフラン環を含み得る。化学式１の化合物は、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨで、Ｒ３＝Ｒである場合、ソルビタンモノエステル（sorbitan monoester）であり、Ｒ１＝ＯＨで、 Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒである場合、ソルビタンジエステル（sorbitan diester）である。ここでＲは、二重結合を１つ以上有する炭素数が４〜３０のアルキルエステル（alkyl ester）である。
【００３４】
化学式１
【化１】
0006312921.tif 000002
【００３５】
詳しくは、本発明のソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、鯨油および魚油ならびに植物性油（例：ヤシ油、ひまし油、オリーブ油、落花生油、菜種油、コーン油、ごま油、綿実油、大豆油、ひまわり油、紅花油、亜麻仁油など）、動物性油脂（例：乳脂肪、ラード、牛脂など）から得られる脂肪酸に由来する。本発明のソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、ソルビタンモノエステル（sorbitan monoester）、ソルビタンセスキエステル（sorbitan sesquiester）、ソルビタンジエステル（sorbitan diester）およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００３６】
ソルビタンモノエステル（sorbitan monoester）は、ソルビタンに１個の脂肪酸基がエステル結合したもので、モノオレイン酸ソルビタン（sorbitan monooleate）、モノリノール酸ソルビタン（sorbitan monolinoleate）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（sorbitan monopalmitoleate）、モノミリストレイン酸ソルビタン（sorbitan monomyristoleate）およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
ソルビタンセスキエステル（sorbitan sesquiester）は、ソルビタンに平均１．５個の脂肪酸基がエステル結合したもので、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、セスキリノール酸ソルビタン(sorbitan sesquilinoleate)、セスキパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquipalmitoleate)、セスキミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquimyristoleate)およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
ソルビタンジエステル（sorbitan diester）は、ソルビタンに２個の脂肪酸基がエステル結合したもので、ジオレイン酸ソルビタン(sorbitan dioleate)、ジリノール酸ソルビタン(sorbitan dilinoleate)、ジパルミトレイン酸ソルビタン(sorbitan dipalmitoleate)、ジミリストレイン酸ソルビタン(sorbitan dimyristoleate)およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
本発明において、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルは、好ましくは、モノオレイン酸ソルビタン（sorbitan monooleate）、セスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquioleate)、モノリノール酸ソルビタン（sorbitan monolinoleate）、モノパルミトレイン酸ソルビタン（sorbitan monopalmitoleate）、モノミリストレイン酸ソルビタン（sorbitan monomyristoleate）およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００３７】
リン脂質（phospholipid）は、従来、リポソーム（liposome）のようなラメラ相構造（lamellar phase structure）の製造に必須であるが、それ自体では、液晶のような非ラメラ相構造（non-lamellar phase structure）を形成することはできない。しかし、リン脂質は、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルによる非ラメラ相構造の形成に加わり、得られる液晶を安定化させる役割を有し得る。
【００３８】
本発明において、リン脂質（phospholipid）は植物または動物に由来し、飽和または不飽和の炭素数４〜３０個のアルキルエステル基を有する。
リン脂質は、ホスファチジルコリン（phosphatidylcholine）、ホスファチジルエタノールアミン（phosphatidylethanolamine）、ホスファチジルセリン（phosphatidylserine）、 ホスファチジルグリセリン（phosphatidylglycerine）、ホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）、ホスファチジン酸（phosphatidic acid）、スフィンゴミエリン（sphingomyelin）およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００３９】
そして、リン脂質（phospholipid）は、豆や卵などのように、植物性または動物性産物に由来し、リン脂質のアルキルエステル基は、モノおよびジパルミトイル（mono- and dipalmitoyl）、モノおよびジミリストイル（mono- and dimyristoyl）、モノおよびジラウリル（mono- and dilauryl）、モノおよびジステアリル（mono- and distearyl）などの飽和脂肪酸鎖や、モノおよびジリノレイル（mono- and dilinoleyl）、モノおよびジオレイル（mono- and dioleyl）、モノおよびジパルミトレイル（mono- and dipalmitoleyl）、モノおよびジミリストレイル（mono- and dimyristoleyl）などの不飽和脂肪酸鎖を含み得る。また、リン脂質は、飽和および不飽和脂肪酸エステルの双方を含み得る。
【００４０】
本発明の液晶硬化剤（liquid crystal hardener）は、それ自体では、液晶形成剤のように非ラメラ構造を形成することができず、リン脂質のようにラメラ構造を形成することもできない。しかし、液晶硬化剤は、非ラメラ相構造の曲率（curvature、ねじれ）を高めて、油水の秩序的な共存を促進することにより、液晶形成剤による非ラメラ相構造形成に寄与する。この機能のためには、液晶硬化剤は、分子構造の内部に、非常に限定された極性部と、嵩高い（bulky）非極性部を有するものが有利である。
実際には、しかしながら、体内に注射可能な生体適合性分子が、直接かつ反復的な実験を経ることによってのみ、本発明の液晶硬化剤として選択され得る。その結果、本発明の組成物に適する液晶硬化剤は、それぞれが異なる分子構造を有し、一つの構造で説明することはできない。同定された全液晶硬化剤の観察により推定される一般的な構造上の特徴は、カルボキシル基やアミン基のようなイオン化基を有さず、嵩高い（bulky）トリアシル基または炭素環構造を含む炭素数１５〜４０個の疎水性部分を有するということである。
よって、具体的には、本発明の液晶硬化剤は、トリグリセリド（triglyceride）、パルミチン酸レチニル（retinyl palmitate）、酢酸トコフェロール（tocopherol acetate）、コレステロール（cholesterol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、ユビキノン（ubiquinone）およびこれらの混合物からなる群より選択され得るが、これらに限定されるものではない。好ましくは、液晶硬化剤は、酢酸トコフェロール（tocopherol acetate）、コレステロール（cholesterol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００４１】
本発明の組成物において、活性成分ｄ）およびｅ）は、上述の通りである。
【００４２】
本発明において、組成物は、水のような水性流体の非存在下では脂質液相として存在するが、水性流体に触れると組成物は液晶に変化し、活性成分を持続的に放出することができる。
本発明において、組成物により形成される液晶は、非ラメラ相構造を有し、好ましくは、立方体（cubic）または六方晶（hexagonal）構造を有する。本発明の非ラメラ液晶は、油水が秩序的な混合物中において、内相と外相の区分なく配列されている。液晶の油水の秩序的な配列は、液体と固体の中間の状態である中間相（mesophase）の非ラメラ相構造を与える。また、非ラメラ液晶の内部には、メビウスの帯のような、無数の水の通路が存在し、水の通路は脂質層によって囲まれ得る。
【００４３】
本発明の組成物が前記ａ）〜ｃ）の成分を含んでいるため、本発明の組成物は、水性流体に触れると、液相から非ラメラ構造の液晶への変化を受けて、活性成分が長時間、一定の速度で持続的に放出され得る。ａ）〜ｃ）の成分を含む組成物は、従来の液晶系製剤を使用した組成物に比べて、薬物の放出持続期間を有意に延長することができ、初期の急激な放出を低減し、最初に薬物が放出されるまでにかかる時間である遅延時間（lag time）の延長を防止し、組成物の投与から３０日以上の長期間にわたり、一定の速度で活性成分を持続的に放出することができる。
【００４４】
本発明の組成物は、可溶化のための有機溶媒をさらに含有することができる。有機溶媒は、好ましくは、Ｎ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、ベンジルアルコール（benzyl alcohol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide）、エタノール（ethanol）およびこれらの混合物の中から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本発明の組成物は、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症もしくは多毛症の予防または治療において、または根治的前立腺切除術後の治療補助剤として用いられ得る。
【００４６】
本発明の組成物は、非経口的に投与することができる。非経口投与は、経口投与に比べて、本発明の組成物の治療効果をより向上させ得る。特に、本発明の組成物を注射剤により投与する場合、活性成分である５−アルファ還元酵素抑制剤により引き起こされる紅斑、炎症等の刺激が低減され得、紅斑、炎症などの症状を有意に改善することができる。
【００４７】
本発明の組成物は、局所的に投与することができる。例えば、本発明の組成物は、軟膏またはゲルの形態で皮膚に適用され得、または注射により局所投与することができる。
【００４８】
本発明の組成物は、皮下経路、筋肉内経路のいずれによっても注射することができる。注射の経路は、それぞれの薬理活性物質の特性により決定され得る。
【００４９】
本発明の組成物は、局所部位に注射により投与することができる。例えば、本発明の組成物が前立腺肥大症の治療に使用される場合、組成物は前立腺の近くの部位に注射され得る。この場合、前記組成物は皮下組織内で液晶相を形成し、組成物に含まれる活性成分を徐々に放出することができる。本発明の組成物が脱毛症の治療に使用される場合、組成物は、あらかじめ決定された頭皮の毛髪の再生を要する部位に注射することができる。この場合、前記組成物は頭皮の皮下組織内で液晶相を形成し、組成物に含まれる活性成分を持続的に放出することができる。
【００５０】
本発明において、医薬組成物により望まれる液晶形成に適する成分ａ）およびｂ）の重量比は、約１０：１〜約 １：５０であり、好ましくは約５：１〜１：１０である。ａ）＋ｂ）およびｃ）の重量比は、約１０００：１〜約１：１の範囲内であり、好ましくは約１００：１〜約２：１である。前記の範囲内において、本発明の液晶に起因する望ましい持続的放出がより効果的に誘発され得る。持続放出特性は、ａ）、ｂ）およびｃ）の比を、薬物の初期の過剰放出、または遅延時間（lag time）の延長を効果的に抑制できるように調整することにより、制御することができる。
【００５１】
本発明の医薬組成物において、薬学的活性物質である５−アルファ還元酵素抑制剤の望ましい持続的放出を保証するには、ａ）＋ｂ）＋ｃ）およびｄ）の重量比は約１００００：１〜約１：１００であり、好ましくは約１０００：１〜約１：１０である。
【００５２】
本発明の医薬組成物において、非ステロイド性抗炎症薬の局所刺激を緩和するため、液晶形成に適するａ）＋ｂ）＋ｃ）およびｅ）の重量比は約１００００：１〜約１：１であり、好ましくは約１０００：１〜約５：１である。
【００５３】
ａ）〜ｅ）の成分の重量範囲が上記範囲であると、本発明の医薬組成物は、組成物に含まれる各薬学的活性物質を効率よく持続的に放出することができる。
【００５４】
ここで、「水性流体」の語は、水ならびに、粘膜液、涙、汗、唾、胃腸管液、血管外液、細胞外液、間質液（interstitial fluid）および血漿のような体液を含む意である。本発明の組成物が、水性流体の存在する身体表面、部位または腔（例えば、身体内）と接触するとき、本発明の組成物は、液相から半固形形態の液晶に転換される。すなわち、本発明の組成物は、人体への適用の前には液体状態で存在するが、体内では徐放性を示す液晶相に転換される。
【００５５】
本発明において、非常に制限された条件下にて、本発明の組成物により形成された液晶は、油水が秩序的な混合物中で、内相と外相の区別なく配列された非ラメラ相構造を有する。油水の秩序的な配列は、液体と固体の中間の状態である中間相（mesophase）の非ラメラ相構造を与える。本発明の液晶相は、従来の製剤処方の設計に広く使用されてきたミセル（micelle）、エマルション（emulsion）、マイクロエマルション（microemulsion）、リポソーム（liposome）および脂質二重層（lipid bilayer）などのラメラ構造とは異なる。かかるラメラ構造は、内相（inner phase）と外相（out phase）が明らかに区別された水中油（o/w）または油中水（w/o）型であり、本発明の液晶とは異なる。
【００５６】
本発明において、「液晶」における液晶化は、水性流体に触れて、組成物から非ラメラ相構造（non-lamellar phase structure）を有する液晶（liquid crystal）が形成されることをいう。
【００５７】
薬学的活性成分である５−アルファ還元酵素抑制剤は、長期間全身投与しても良好な安全性を示すことが知られている。しかし、軟膏製剤または注射剤、特に注射剤のような局所投与には、投与部位に浮腫、発赤、強皮症などの刺激が局所的に表れるため、制限がある。本発明では、抗炎症効果に優れる非ステロイド性抗炎症薬および／またはコルチコステロイドを徐放性脂質予備濃縮物に導入し、局所投与組成物にもかかわらず、安全性の高い医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明において、該組成物が水性流体の存在と接すると液晶を形成し、液晶から薬学的活性成分である５−アルファ還元酵素抑制剤が持続的に放出され、長期間治療効果を維持して、患者の便宜性を改善する。また、医薬組成物内の５−アルファ還元酵素抑制剤は、長期間高い安定性を示す。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、ａ）１種以上のソルビタン不飽和脂肪酸エステル、ｂ）１種以上のリン脂質、ｃ）１種以上の液晶硬化剤、ｄ）１種以上の５−アルファ還元酵素抑制、およびｅ）非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドから選ばれた少なくとも１種を室温または常温で混合して製造することができる。本発明の医薬組成物の製造では、必要に応じて加熱され、またはホモジナイザーが用いられ得る。この場合、ホモジナイザーは、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、剪断ホモジナイザーの中から選択され得る。
【００６０】
本発明において、薬学的活性成分である５−アルファ還元酵素抑制剤の可溶化のための有機溶媒がさらに使用され得る。好ましくは、該溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（N-methylpyrrolidone）、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）、ベンジルアルコール（benzyl alcohol）、安息香酸ベンジル（benzyl benzoate）、ジメチルアセトアミド（dimethylacetamide）、エタノール（ethanol）およびこれらの混合物からなる群より選択することができるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
上述したように、本発明の医薬組成物は、水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体の存在下で液晶を形成する。本発明の医薬組成物は、注射、塗布、滴下、パッディング、噴霧などから選ばれる方法で人体に適用され得るので、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、吸入剤、点眼剤、粘着剤、貼付剤などを含む種々の剤形に製剤化することができる。特に、注射経路がとられる場合、本発明の医薬組成物は、皮下または筋肉注射により投与され得る。投与経路は薬理活性成分の特性によって調整される。 
【００６２】
本発明の医薬組成物の投与量は、使用された薬理学的活性成分の周知の投与量と同一であり得、疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢、性別などによって異なり得る。薬理学的活性成分の特性により、非経口的に投与され得る。
【００６３】
本発明の別の態様として、本発明は、本発明の医薬組成物をヒトを含む哺乳類に投与することにより、薬理学的活性成分の持続的放出を通じて薬効を持続させる方法、および、薬理学的活性成分の持続的放出のための医薬組成物の使用を提供する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様として、本発明は、５−アルファ還元酵素抑制剤（5-α reductase inhibitor）；および非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）およびこれらの混合物からなる群より選択される１種を含み、水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する組成物をヒトを含む哺乳類に投与することにより、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症または多毛症の予防または治療方法、あるいは根治的前立腺切除術後の治療を補助する方法を提供する。
【００６５】
本発明において、組成物に含有される各成分、組成物の特性、組成物の持続的放出および治療効果は、上述した通りである。
【００６６】
本発明のさらにまた別の態様において、本発明は、本発明の組成物をヒトを含む哺乳類に投与することにより、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症または多毛症の予防または治療方法、あるいは根治的前立腺切除術後の治療を補助する方法を提供する。該組成物は、ａ）極性頭部基にＯＨ（ヒドロキシル）基を２個以上有するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）；
ｂ）リン脂質（phospholipid）；
ｃ）イオン化基を有さず、嵩高いトリアシル基または炭素環構造を含む炭素数が１５〜４０個の疎水性部分を有する液晶硬化剤（liquid crystal hardener）；
ｄ）薬学的活性成分としての５−アルファ還元酵素抑制剤；
およびｅ）薬学的活性成分としての非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）またはこれらの混合物；を含み、
水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する。
【００６７】
本発明において、組成物に含有される各成分、組成物の特性、組成物の持続的放出および治療効果は、上述した通りである。
【００６８】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症または多毛症の予防または治療における、または根治的前立腺切除術後の治療補助剤としての本発明の組成物の使用を提供する。該組成物は、５−アルファ還元酵素抑制剤（5-α reductase inhibitor）；ならびに非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）およびこれらの混合物からなる群から選択される１種を含み、水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する。
【００６９】
本発明において、組成物に含有される各成分、組成物の特性、組成物の持続的放出および治療効果は、上述した通りである。
【００７０】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症または多毛症の予防または治療における、または根治的前立腺切除術後の治療補助剤としての本発明の組成物の使用を提供する。該組成物は、
ａ）極性頭部基にＯＨ（ヒドロキシル）基を２個以上有するソルビタン不飽和脂肪酸エステル（sorbitan unsaturated fatty acid ester）；
ｂ）リン脂質（phospholipid）；
ｃ）イオン化基を有さず、嵩高いトリアシル基または炭素環構造を含む炭素数が１５〜４０個の疎水性部分を有する液晶硬化剤（liquid crystal hardener）；
ｄ）薬学的活性成分としての５−アルファ還元酵素抑制剤；
およびｅ）薬学的活性成分としての非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド（corticosteroid）またはこれらの混合物；を含み、
水性流体の非存在下で液相として存在し、水性流体に触れると液晶（liquid crystal）を形成する。
【００７１】
本発明において、組成物に含有される各成分、組成物の特性、組成物の持続的放出および治療効果は、上述した通りである。
【発明の効果】
【００７２】
これまで述べたように、５−アルファ還元酵素抑制剤に加えて、非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドを含むので、水性流体に触れると液晶に転換される本発明の医薬組成物は、５−アルファ還元酵素抑制剤の投与により引き起こされる刺激を有意に減少させるのに十分安全である。
また、ソルビタン不飽和脂肪酸エステルに基き、本発明の医薬組成物は安全性が高く、水性流体の非存在下では液相として存在するが、体内において水性流体に接触すると、速やかに液晶に変化する。よって、薬学的活性成分である５−アルファ還元酵素抑制剤は、医薬組成物中において非常に安定であり、持続的に放出され、同時に、患者の薬物治療コンプアライアンスの向上および長期間の治療効果が得られる。それゆえ、本発明の医薬組成物は、長期間の投与を要する前立腺肥大症、男性ホルモン性脱毛症および多毛症の治療、または根治的前立腺切除術後の治療の補助に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、比較例２および３、ならびに実施例４および７の組成物の、水性流体に触れた際の相変化を示す。
【図２】図２は、比較例１および実施例４の組成物の薬学的活性成分の生体内（in vivo）における放出プロファイルを示す。
【図３】図３は、比較例２、３および４、ならびに実施例４および７の医薬組成物の生体内（in vivo）安全性を評価するため、生体内（in vivo）局所耐性試験の結果を示す。
【図４】図４は、比較例３および５ならびに実施例４の医薬組成物の生体内（in vivo）安全性を評価するため、非ステロイド性抗炎症薬の投与方法による生体内（in vivo）局所耐性試験の結果を示す。
【発明を実施するための具体的な形態】
【００７４】
以下、実施例および実験例を通じて本発明を具体的に説明する。但し、これら実施例および実験例は本発明の例示であるのみで、本発明の範囲を限定すると解されるものではない。
本発明において使用された添加剤および賦形剤は、韓国薬局方の規定を満たすものであり、Aldrich、Lipoid、Croda、Seppic社から購入した。
【００７５】
［実施例１〜３０］医薬組成物の製造
実施例１
表１にて実施例１について示された成分および含量を使用して、本発明の組成物を製造した。
活性成分であるデュタステリドおよびロルノキシカム以外の全成分を混合し、２５〜７５℃の水浴にて、ホモジナイザー（PowerGen model125. Fisher）により１，０００〜３，０００rpmで０．５〜３時間均質化し、脂質溶液を製造した。この脂質溶液を、２５℃で熱平衡となるまで室温で放置した後、実施例１の薬理学的活性成分であるデュタステリドと、非ステロイド性抗炎症薬であるロルノキシカムを添加した。その後、ホモジナイザーで約５〜３０分間、１，０００〜３，０００rpmで均質化して、溶液相の医薬組成物を得た。
【００７６】
実施例２〜３０
表１〜３にて実施例２〜３０について示された成分および含量を使用した他は、実施例１と同様に、脂質溶液および活性成分を含有する医薬組成物を製造した。
【００７７】
【表１】
0006312921.tif 000003
【００７８】
【表２】
0006312921.tif 000004
【００７９】
【表３】
0006312921.tif 000005
【００８０】
［比較例１〜４］
比較例１
比較例１として、デュタステリドを薬学的活性成分として含むアボダート軟質カプセル０．５mgを使用した。
【００８１】
比較例２
表４に比較例２として示された成分および含量を使用して、脂質溶液を製造した。
２５〜７５℃の水浴にて、ホモジナイザー（PowerGen model125. Fisher）を用いて約０．５〜３時間、１，０００〜３，０００rpmにて各成分を均質に混合し、脂質溶液を得た。
【００８２】
比較例３および４
表４にて比較例３および４について示された成分および含量を使用した他は、実施例１と同様に、脂質溶液および薬学的活性成分を含有する医薬組成物を製造した。
【００８３】
【表４】
0006312921.tif 000006
【００８４】
比較例５
表５に比較例５として示した成分および含量を用いて、比較例５の組成物を製造した。メグルミンとポロクサマー１８８を水に溶解した溶液を、メロキシカムおよびグリシンをエタノールおよびグリコフロールに溶解した溶液と、常温にて攪拌して混合し、メロキシカム懸濁液を得た。
【００８５】
【表５】
0006312921.tif 000007
【００８６】
［実験例１］医薬組成物における薬理学的活性成分の含量
本発明の実施例にて製造された医薬組成物内における薬理学的活性物質の含量を確認した。薬学的活性物質であるデュタステリドの含量を検討し、その結果を表６に示した。デュタステリドの含量は、ＨＰＬＣにより、下記分析条件下に定量した。
＜デュタステリドのＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：４．６×２５０mm、５μm
カラム温度：３５℃
検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２２０nm）
流速：１．０ｍL／分
注入量：１０μL
移動相：精製水、アセトニトリル（acetonitrile）およびトリフルオロ酢酸（trifluoroacetic acid）（体積比  ４８：５２：０．０２５）の混液
【００８７】
【表６】
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【００８８】
表６に示されるように、比較例３、４、ならびに実施例４、６、７および１８の医薬組成物は、いずれも理想濃度のデュタステリドを含有する、すなわち含量が標準含量（１００％）±３％以内であると測定された。
【００８９】
［実験例２］水性流体中における液晶（liquid crystal）形成
実施例で製造された医薬組成物が水性流体中で理想的な液晶（liquid crystal）を形成するかを確認した。液体の状態である比較例２〜４および実施例１〜３０の組成物を注射器に充填し、２gのＰＢＳ（pH７．４）に加えた。実施例１〜３０の組成物が液晶に変換されるかどうかについて、表１〜３に示し、実施例４および７ならびに比較例２および３の組成物についての結果を図１に示した。
実施例４、７および比較例２および３において製造された医薬組成物は、水性流体の非存在下では液相で存在した。水性流体（ＰＢＳ）に導入されると、これら液相の実施例４および７の医薬組成物は液晶に変化し、医薬組成物は薬理学的活性成分、すなわち５−アルファ還元酵素抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬およびコルチコステロイドを含有するが、液晶を形成し得ることが示唆された。
【００９０】
［実験例３］生体内（in vivo）における医薬組成物のＰＫプロファイル
以下の試験にて、本発明の組成物からの生体内（in vivo）における薬物放出挙動を検討した。使い捨て用注射器を用いて、実施例４の組成物を、３０．０mg／kg（ヒトの３０日分の用量に相当する)のデュタステリド投与量にて、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹の背部に皮下注射した。
経口剤のＰＫプロファイルとの比較のために、比較例１の組成物を、１．７mg/kg(ヒトの1日量に相当する量)のデュタステリド投与量にて、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹に経口投与した。
ＳＤラットから採取した血漿サンプルにおけるデュタステリドの濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析）を用いて３０日間観察し、ＰＫプロファイル（pharmacokinetic profile）を得た。各実験に用いたラット６匹の測定値の平均値をプロットし、図２に示した。
【００９１】
比較例１の組成物は、１日分の用量を経口投与した場合、約１９２ng／mLの初期濃度で薬物を放出した。一方、実施例４の組成物は、1ヶ月分の用量を一度に投与したにもかからず、初期薬物濃度が約３６ng／mLであった。この結果から、実施例１の組成物が、経口剤の典型的な問題である薬物の初期の急激な放出を顕著に改善することが確認された。また、実施例４の組成物は、３０日を超えて、ほぼ一定の薬物の有効血漿濃度を維持した。
上記で得られたデータは、徐放性製剤である実施例４の組成物が、比較例１に比べて、理想的なＰＫ挙動および優れた徐放性を有することを示す。
【００９２】
［実験例４］生体内（in vivo）における局所耐性試験
以下の通り、本発明の組成物の生体内（in vivo）における安全性を検討した。
使い捨て用注射器を用いて、５−アルファ還元酵素抑制剤であるデュタステリドのみ、および抗炎症性抗ヒスタミン剤と併用してそれぞれ含有する比較例３および４の各組成物を、３０．０mg／kg（ヒトの約３０日分の用量に相当する)のデュタステリド投与量にて、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹の背部に皮下注射した。
図３に示されるように、投与部位において、浮腫、紅斑、強皮症などの局所刺激が観察された。さらに抗ヒスタミン剤を用いた比較例４は、比較例３に比べて、３日目には局所刺激の緩和を示したが、７日目には同様の刺激が観察された。
【００９３】
比較例３または４の組成物の刺激性が活性成分または脂質溶液のいずれにより引き起こされたかを検討するため、薬学的活性成分を含有しない比較例２の組成物を、使い捨て用注射器を用いて、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹の背部に皮下注射した。比較例２の組成物の注射量は、比較例４の組成物の全投与量と同一であった。図３に示されるように、比較例２の脂質溶液は、全く組織を刺激しないものであった。
【００９４】
非ステロイド性抗炎症薬であるメロキシカムおよびロルノキシカムをそれぞれ含有する実施例４および７の医薬組成物を皮下注射して、各注射部位における局所耐性を観察した。
使い捨て用注射器を用いて、３０．０mg／kg（ヒトの約３０日分の用量に相当する)のデュタステリド投与量で、各組成物を平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹の背部に皮下注射した。
薬学的活性成分を含有しない比較例２の組成物と同様に、非ステロイド性抗炎症薬であるメロキシカム（実施例４）およびロルノキシカム（実施例７）を含有する組成物は刺激を示さず、優れた安全性が示唆された。さらに、他の実施例の組成物も、局所刺激を低減した。よって、非ステロイド性抗炎症薬および／またはコルチコステロイドを含有する医薬組成物は、５−アルファ還元酵素抑制剤の局所投与により引き起こされる刺激を低減することが認められた。
【００９５】
［実験例５］抗炎症薬の投与方法および経路による生体内（in vivo）における局所耐性についての試験
非ステロイド性抗炎症薬の投与方法および経路による医薬組成物の皮下内における安全性を、生体内（in vivo）で検討した。
薬学的活性物質としてデュタステリドのみを含む比較例３の組成物を投与した群、比較例３の組成物の投与とともに、比較例５の組成物を経口投与した群、比較例３の組成物の投与とともに、比較例５の組成物を皮下注射した群について、抗炎症効果を観察した。また、デュタステリドとともに非ステロイド性抗炎症薬であるメロキシカムを含む実施例４の組成物についても、抗炎症効果を検討した。
比較例３および比較例４の各組成物は、３０．０mg／kg（ヒトの３０日分の用量に相当する)のデュタステリド投与量で、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹の背部に皮下注射した。一方、比較例５の組成物は、１７．０mg／kgのメロキシカム投与量で、平均体重３００gの９週齢のＳＤラット(雄性)６匹に経口または皮下投与した。
【００９６】
図４に示されるように、非ステロイド性抗炎症薬を含まない比較例３の組成物のみを投与した群は、注射部位に浮腫、紅斑、強皮症などの局所刺激を呈した。比較例３の組成物が、メロキシカム懸濁液とともに、それぞれ皮下注射で投与された群においても、同様の刺激が観察された。比較例３の組成物およびメロキシカム懸濁液がそれぞれ皮下および経口経路で投与された群では、３日目には局所刺激が緩和されたが、７日目には、比較例３の組成物を単独で投与した群と同様の局所刺激が観察された。それゆえ、抗炎症剤の経口投与は、初期においてのみ抗炎症効果を示すことが確認された。
これに対し、デュタステリドおよびメロキシカムの双方を含む実施例４の組成物を皮下注射した群では、７日間局所刺激が観察されなかった。コルチコステロイドおよび／またはメロキシカム以外の非ステロイド性抗炎症薬を含有する組成物の局所耐性を、投与方法および経路により検討したところ、同様の結果を得た。
上記で得られたデータから、抗炎症性薬物の効果は投与方法および経路によって異なり、抗炎症性薬を生体内（in vivo）で液晶（liquid crystal）に導入した場合、該効果が改善されかつ長期間にわたり維持されて、組成物に優れた安全性を付与することが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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