(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
【化１】
0006404241.tif 000168
［式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族複素環式基からなる系列から選択され、これらは全て非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列から選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列から選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１７からなる系列から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列から選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合されている２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８により置換された、５員〜８員の単環式不飽和環を形成し得、；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列から選択され、ここでフェニル非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらを有する窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子に加えて窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される、０若しくは１つのさらなる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、若しくはフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された４員〜７員の単環式飽和複素環式基を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル及びＨｅｔ３からなる系列から選択され、ここでフェニル及びＨｅｔ３は全て非置換であるか、又は同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１７は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３０は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜１２員の単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４、−ＣＮ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列から選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１つ又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された、４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１つ又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、４員〜７員の単環式飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基からも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基からも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ［式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族ヘテロ環式基からなる系列から選択され、これらは全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列から選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列から選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列から選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された５員〜８員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ８は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列から選択され、ここでフェニルは、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一か若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１３は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２はすべて、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、フェニル及びＨｅｔ３からなる系列から選択され、ここでフェニル及びＨｅｔ３はすべて、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ３０は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜１２員の単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列から選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択されつ１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、かつフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換された４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される４員〜７員の単環式の飽和、部分的に不飽和、又は芳香族の複素環式基であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ［式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員単環式芳香族複素環式基からなる系列から選択され、これらは全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列から選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列から選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒になって、０、１又は２つの酸素を環ヘテロ原子として含み、かつ非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された５員〜７員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ８は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
基Ｒ１１及びＲ１２のうちの一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換されたフェニルであり；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列から選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された３員〜１２員の単環式又は二環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＮ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列から選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素及び酸素からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、４員〜７員の単環式の飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ［式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり；
ｎは、０及び１からなる系列から選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列から選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２は、ハロゲン及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列から選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、環ヘテロ原子として０、１又は２つの酸素原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された、５員〜７員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ８は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ２からなる系列から選択され、ここで（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは、非置換であるか又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列から選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜１０員の、単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＮ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列から選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素及び酸素からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された、４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される４員〜７員の単環式の飽和又は芳香族の複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ［式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり；
ｎは０及び１からなる系列から選択され；
ＸはＮ及びＣＨからなる系列から選択され；
Ｚは直接結合及びＯからなる系列から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ２はハロゲンからなる系列から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列から選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜７員の単環式の飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ及び＝Ｏからなる系列から選択され；
Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択され；
ここで全てのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列から選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、Ｚが直接結合である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中ＺがＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
式中、ＸがＮである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式中、ＸがＣＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルエステル、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−クロロ−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、及び
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
又はそれらの薬学的に許容しうる塩
からなる系列から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
【化２】
0006404241.tif 000169
該方法は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させて式ＩＶの化合物を得、そして場合により式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含み、ここで式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物中のＸ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ３及びｎは、式Ｉの化合物において定義されるとおりに定義されるか、又は官能基は、保護された形態又は前駆体基の形態で存在し、式ＩＩの化合物中の基Ｇ１は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基であり、式ＩＩ及びＩＶの化合物中の基Ｇ３は水素又は保護基であり、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中の基Ｇ４は、式ＡｒＳ（Ｏ）2−ＮＨ−［ここでＡｒは式Ｉの化合物において定義されるとおりに定義されるか、又は官能基は保護された形態又は前駆体基の形態で存在する］の基であり、又はＧ４はアミノ基、保護されたアミノ基若しくはアミノ基の前駆体基であり、そして式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタンニル基又はボロン酸基、ボロン酸エステル基若しくは環状ボロン酸エステル基である、上記方法。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤としての使用のため、又は変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心血管疾患、線維症、炎症プロセス、てんかん、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害のため、又は変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心血管疾患、線維症、炎症プロセス、てんかん、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、その立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ、
【化１】
0006404241.tif 000002
［式中、Ar、n、X、Z、R1、R2及びR3は以下に示される意味を有する］
のN-(4-(アザインダゾール-6-イル)-フェニル)-スルホンアミド類に関する。式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼ活性、特に血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、特に血清及びグルココルチコイド調節キナーゼアイソフォーム１（ＳＧＫ−１、ＳＧＫ１）を調節する価値ある薬理学的活性化合物であり、そしてＳＧＫ活性が不適切である疾患、例えば変性関節障害又は炎症プロセス、例えば変形性関節症又はリウマチの処置に適している。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、その生理学的重要性、多様性、及び遍在性のため、生化学及び医学研究において最も重要で広く研究された酵素ファミリーの１つになっている。現在公知の約５００種の異なるプロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動性、増殖、分化、分裂及び破壊を含む多くの細胞機能の鍵となる調節因子であるということを研究が明らかにした。これらはタンパク質中の異なるアミノ酸のヒドロキシル基の可逆性リン酸化により作用する。いくつかの癌遺伝子はプロテインキナーゼをコードすることが示されており、キナーゼが発癌においても役割を果たすことが示唆されている。これらのプロセスは、多くの場合、それぞれのキナーゼ自体が１つ又はそれ以上のキナーゼによって調節されている複雑な互いにかみあった経路によって高度に調節されている。結果的に、異常な又は不適切なプロテインキナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態の増加の原因となり得る。
【０００３】
プロテインキナーゼファミリーは、典型的には２つの主要なサブファミリー、チロシン残基をリン酸化するタンパク質チロシンキナーゼ、並びにセリン及びトレオニン残基をリン酸化するタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）に分類される。ＰＳＴＫサブファミリーは、通常、細胞質であるか又はおそらくアンカータンパク質によって細胞の粒状画分と会合している。関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨量減少、多くの癌及び他の増殖性疾患のような多くの病理では、異常なPSTK活性が関与しているか又は疑われる。従って、ＰＳＴＫ及びそれらの関連するシグナル伝達経路は、薬物設計にとって重要な標的である。
【０００４】
血清／グルココルチコイド調節キナーゼとしても表わされる血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導性キナーゼ又は血清及びグルココルチコイド依存性キナーゼは、PSTKのファミリーを形成している。現在、３つのメンバーが知られており、ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３として表わされる。これらはまた、ＳＧＫＬ（ＳＧＫ様）及びＣＩＳＫ(サイトカイン依存性生存キナーゼ)の名称でも記載される。タンパク質レベルで、３つのアイソフォームは、それらの触媒ドメインにおいて少なくとも８０％の相同性を示す。SGK-1は、ラット乳がん細胞株における「前初期遺伝子」として初めて１９９３年に記載された(非特許文献１)。SGK-1 mRNAは、ほとんどすべての成体組織及びいくつかの胚組織において広範に発現される。ＳＧＫ−２は、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳の特定領域中のような上皮性組織において最も多量に発現されるが、ＳＧＫ−３は、全ての試験組織、そして特に成体の心臓及び脾臓において検出された(非特許文献２)。
【０００５】
多くの他のキナーゼに対するＳＧＫの顕著な特徴は、分子の転写、細胞局在化及び酵素的活性化の緊縮刺激依存性調節（stringent stimulus-dependent regulation）に基づいている（非特許文献３）。ＳＧＫ−１を誘導して活性化するさまざまな刺激が知られている。これらとしては、ミネラルコルチコイド、ゴナドトロピン、1,25(OH)2D3、p53、浸透圧、低浸透圧及び細胞体積の変化、並びにサイトカイン、例えばGM-CSF、TNF-アルファ及びTGF-ベータ(非特許文献４において概説される)が挙げられる。さらなる増殖依存性シグナル伝達経路において、ＳＧＫは、血清、インスリン及びＩＧＦ−１、ＦＳＨ、線維芽細胞及び血小板由来増殖因子、Ｅｒｋシグナル伝達カスケードの活性化因子並びにＴＰＡ（非特許文献５において概説される）によって誘導される。ＳＧＫ−１はまた、病理学的変化、例えば虚血性脳損傷（非特許文献６）、肺線維症（非特許文献７）又は心筋線維症（非特許文献８）において活性化されることが知られている。
【０００６】
ＳＧＫ−１を、その機能性形態に転換するためにはリン酸化による活性化が必要である。これは、ホスファチジルイノシトール３（ＰＩ−３）キナーゼ及びホスホイノシチド３−依存性キナーゼＰＤＫ１及びＰＤＫ２を含むシグナル伝達カスケードにより媒介される。ＰＩ−３キナーゼシグナル伝達経路によるＳＧＫ−１の活性化は、インスリン、ＩＧＦ及び成長因子に対する応答であることが知られている。活性化のために、２つのアミノ酸残基、Ｔ−ループ上のトレオニン256（ＰＤＫ１により媒介される）及びタンパク質の疎水性モチーフのセリン422(推定PDK2により触媒される)のリン酸化が必要である(非特許文献９において概説される)。
【０００７】
SGKの機能については、細胞膜チャネルに対するSGK-1、SGK-2及びSGK-3の調節性の影響を示す一連の研究がある。尿細管におけるミネラルコルチコイド調節Na+再吸収の主要な輸送体である上皮Na+チャネル(ENaC)がSGK-1、SGK-2及びSGK-3の標的であるということが示された(非特許文献１０;非特許文献１１)。ENaC及びSGKの相互作用は直接的リン酸化によるものではなく、SGKによるリン酸化の結果としてのユビキチンリガーゼNedd4-2の不活化に起因する (非特許文献１２)。結果として、細胞膜におけるENaCの量及び滞留時間は増加する(非特許文献１３)。腎臓の髄質外部カリウムチャネル(ROMK1)及びナトリウム-水素交換体3(NHE3)は、中間分子としてNa+/H+交換調節因子2(NHERF2)を介してSGKにより間接的に調節されるということも示されている(非特許文献１４;非特許文献１５)。さらに、SGKがKv1.3チャネル依存性K+電流に影響を及ぼし(非特許文献１６)、そしてアミノ酸輸送体SN1及び4F2/LATを調節する(非特許文献１７;非特許文献１８)ということも示された。SGK-1はまた、細胞増殖及び電解質恒常性において役割を果たすことが示されている(非特許文献１９；非特許文献２０)。SGK-1は、疾患状態に寄与するいくつかの細胞機構を調節すると考えられる。例えば、SGK-1は、糖尿病性腎症においてフィブロネクチン形成を媒介することが示されてた(非特許文献２１)。SGK1はまた、インスリン、IGF-1、及び腎臓及び心臓血管疾患においてアルドステロン誘導Na+貯留を媒介することも示された(非特許文献２２)。SGK1はさらに、ミオクローヌス性てんかんの遺伝型であるラフォラ病におけるラフォリン（laforin）の減少により活性化されることが示されており、SGK1阻害は異常グリコーゲン蓄積の減少を生じ、ラフォラ病を処置する方法を提供する(非特許文献２３)。
【０００８】
変形性関節症(OA)は、最も一般的な変性関節疾患のうちの１つであり、進行期には関節機能の喪失に至る。病気の慢性経過の間、下にある骨組織へ至る関節軟骨の破壊があり、これにより罹患した患者において関節置換手術が必要になる。軟骨の破壊に加えて、滑膜及び靭帯における病理的変化も観察され得る。この疾患は関節リウマチのような炎症プロセスを一時的に伴うがそれとは異なる。この疾患の正確な原因は未だ未知であるが、代謝変化、機械的ストレス、遺伝障害又は関節損傷のようないくつかの要因が疑われている。元のきっかけにかかわらず、関節軟骨の分解は、OAの共通の病理特徴として発生する。OAの病理状態の鍵となる特徴は、コラーゲン及びプロテオグリカンのタンパク質分解切断である。同化修復機構、細胞の再分化又は細胞死のような多くの他の過程が同時に起こる。これらの過程の根底にある正確な分子機構は、まだ十分に理解されていない。
【０００９】
成人軟骨の健康な機能は、高い圧力に対する耐性だけでなく組織の必要な弾性の両方を備えたその独特な生体力学的性質によって生み出される。決定的な要因は、軟骨組織の特別な組織である。他のほとんどの組織と異なり、軟骨細胞は、直接接触することなく、細胞外基質（ＥＣＭ）中に互いに別々に埋め込まれている。このＥＣＭの巨大分子は、関節軟骨及び関節の活動能力（viability）を保証する。ＥＣＭの基本構造は、コラーゲンタイプＩＩ、ＩＸ及びＸＩの原線維によって形成されたネットワークからなる。プロテオグリカン、主としてアグリカンが、ＥＣＭ中に埋め込まれて極めて高浸透性の水結合能力を生み出している。コラーゲン骨格鎖の性質に関連して生成される水圧は、軟骨の特異的な性質を保証する。ＯＡの病因の主な特徴は、軟骨のＥＣＭ及び関節軟骨組織の損失である。罹患した関節の機能は、この機構によって制限されるか又は失われる。さらに、疾患の症状進行中に疼痛のような種々の症状パラメーターが現れる。変形性関節症のための現在の治療は、主に症状の不満の緩和に限られている。軟骨変性を減らす、薬物に基づく原因治療は、現在の知識では不可能である。従って、変形性関節症の予防及び／又は治療法のための新規薬物が大いに必要とされている。
【００１０】
健康な及び変性した／変性している軟骨からの全細胞ＲＮＡのサンプルの比較遺伝子発現分析を通して、変性した／変性している骨関節炎の軟骨中ではＳＧＫ−１が発現されるが、健康な関節軟骨では検出不可能であることが示されている（特許文献１）。さらに、さらなる実験により退行性軟骨病変の病因において原因となるＳＧＫの関連性の証拠が得られた（特許文献１）。それらの研究の結論として、ＳＧＫ−１は、軟骨の病理学的状態において、例えば関節リウマチ又は骨関節炎に関して、特に骨関節炎に関して明確に関与しており、従って軟骨退化過程を誘導する鍵分子に相当する。ＳＧＫファミリーメンバー間の高い相同性のため、これはＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３にも適用されると考えられる。
【００１１】
これらの関係が同定されたことにより、公知の試験方法によってＳＧＫの活性及び／又はＳＧＫのレベルに対する潜在的薬物の効果を測定することによる、退行性軟骨病変の予防又は治療法のための薬物の発見が可能となる。変形性関節症の病因における原因となるＳＧＫの関連性から、軟骨の正常な細胞生理の修復のための調節機構を標的とする治療薬に焦点を合わせた調査が可能となる。マウス胚の関節では、肥大軟骨細胞中でＳＧＫ−１ ｍＲＮＡが特異的に検出されたが、増殖細胞中では検出されなかった。骨格の発達及び軟骨内骨化のこのモデルにおけるＳＧＫ−１の役割から、軟骨中のＳＧＫ−１の自然発生は、軟骨の合成及び維持と関係ないが、変調（肥大）及び退化ではその機能を発揮することがわかる。従って、骨関節炎の軟骨におけるＳＧＫ−１の発現は、ＯＡの病理を生じる又は促進する過程である。その調節性のため、ＳＧＫ−１は、軟骨における初期の病理学的変化を誘導するだけでなくその後の退化活性についても鍵分子であるはずである。従って、ＳＧＫ−１は、骨関節炎における薬理学的介入のための非常に重要な標的である。
【００１２】
軟骨の分化中のＳＧＫ−１の機能を詳しく研究するために、ヒトＳＧＫ−１をマウス
のＡＴＤＣ５細胞中で過剰発現させた。これらの実験では、ＳＧＫ−１の過剰発現によって、軟骨合成の阻害が生じることがはっきりと示された。アルシアンブルーで染色したプロテオグリカン及びアグリカンｍＲＮＡの量は、いずれも有意に低減された。しかしながら、キナーゼ欠損ＳＧＫ−１形態は、これらのパラメーターにおいて陰性効果を有しなかった。ＯＡ罹患した関節軟骨におけるＳＧＫ−１の効果に関して、これらの実験からいくつかの結論を導くことができる。一方、ＳＧＫ−１を発現する軟骨細胞は、組織の機能について必須であるプロテオグリカンのような細胞外マトリックスをもはや十分に合成することができない。もう一方で、軟骨細胞は、アグリカンのような遺伝子の発現を高めることによって退化過程の補償又は修復を阻害される。そのため、潜在的原因としてＳＧＫ−１の機能及びＯＡ病理の中心となる要因が確認される。従って、ＳＧＫ−１は、退行性軟骨病変、特に骨関節炎を治療する新規薬物を開発するための非常に重要な標的分子に相当する。
【００１３】
上で概説した種々の生理学的過程についてＳＧＫ−１の関連性からみて、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、ＳＧＫ−１活性が関与する、又は不適切なＳＧＫ−１活性に関連する、又はＳＧＫ−１によるシグナル伝達の阻害、調節若しくは調整が医師によって望まれる種々の疾患状態、例えば骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定に続く軟骨融解を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性の血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程の治療法及び予防法（prophylaxis）を含む処置に使用することができる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、並びに慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛（amputation pain）、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛（head ache）、片頭痛、頭痛（cephalalgia）、神経因性疼痛、並びに帯状疱疹後神経痛（post-herpes zoster neuralgia）を含む疼痛の治療に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、腫瘍細胞の増殖及び腫瘍転移を阻害するための腫瘍療法に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛並びに骨代謝の障害の治療に使用することもでき、そして特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍の治療、耳鳴の治療、細菌感染の治療及び抗感染療法、学習能力及び注意力の向上、細胞の老化及びストレスを防止し、それによる高齢者の平均余命及び健康の増進、てんかん及びLafora型のミオクローヌスてんかん（Lafora病）を含む神経細胞の興奮性状態、緑内障又は白内障の治療、並びに異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症（hypoproconvertinaemia）、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症（Stuart-Prower defect）、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害（immunokoagulopathy）又は複合凝固障害を含む凝固障害の治療に使用することができる。SGKの生理学的役割についてのさらなる詳細は、文献において、例えば言及された文献記事及びその他において見出される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】Bartnik、E. et al.、Use of a Serum/Glucocorticoid-regulated Kinase、WO 2006/061130
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Webster、M.K. et al.、Immediate-early Transcriptional Regulation and Rapid mRNA Turnover of a Putative Serine/Threonine Protein Kinase、J. Biol. Chem. 1993、268、11482-11485
【非特許文献２】Kobayashi、T. et al.、Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum and glucocorticoidinduced protein kinase、Biochem. J. 1999、344、189-197
【非特許文献３】Firestone、G.L. et al.、Stimulus-Dependent Regulation of Serum and Glucocorticoid Inducible Protein Kinase (SGK) Transcription、Subcellular Localization and Enzymatic Activity、Cell. Physiol. Biochem. 2003、13、1-12
【非特許文献４】Lang、F. et al.、(Patho)physiological Significance of the Serum- and Glucocorticoid-Inducible Kinase Isoforms、Physiol. Rev. 2006、86、1151-1178
【非特許文献５】Lang、F. et al.、Physiol. Rev. 2006、86、1151-1178
【非特許文献６】Imaizumi、K. et al.、Differential expression of sgk mRNA、a member of the Ser/Thr protein kinase gene family、in rat brain after CNS injury、Mol. Brain Res. 1994、26、189-196
【非特許文献７】Warntges、S. et al.、Excessive Transcription of the Human Serum and Glucocorticoid Dependent Kinase hSGK1 in Lung Fibrosis、Cell. Physiol. Biochem. 2002、12、135-142
【非特許文献８】Funder、J.、Mineralocorticoids and Cardiac Fibrosis：The Decade in Review、Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001、28、1002-1006
【非特許文献９】Lang、F. et al.、Physiol. Rev. 2006、86、1151-1178
【非特許文献１０】Faletti、C.J. et al.、sgk：an essential convergence point for peptide and steroid hormone regulation of ENaCmediated Na+ transport、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002、282、C494-C500
【非特許文献１１】Friedrich、B. et al.、The serine/threonine kinases SGK2 and SGK3 are potent stimulators of the epithelial Na+ Channel alpha、beta、gamma-ENaC、Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2003、445、693-696
【非特許文献１２】Debonneville、C. et al.、Phosphorylation of Nedd4-2 by Sgk1 regulates epithelial Na+ channel cell surface expression、EMBO J. 2001、20、7052-7059
【非特許文献１３】Staub、O. et al.、Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel (ENaC) by ubiquitination、EMBO J. 1997、16、6325-6336
【非特許文献１４】Yun、C.C. et al.、Glucocorticoid Activation of Na+/H+ Exchanger Isoform 3 Revisited. The Roles of SGK1 and NHERF2、J. Biol. Chem. 2002、277、7676-7683
【非特許文献１５】Yun、C.C.、Concerted Roles of SGK1 and the Na+/H+ Exchanger Regulatory Factor 2 (NHERF2) in Regulation of NHE3、Cell. Physiol、Biochem. 2003、13、29-40
【非特許文献１６】Gamper、N. et al.、IGF-1 up-regulates K+ Channels via PI3-kinase、PDK1 and SGK1、Pflugers Arch. 2002、443、625-634
【非特許文献１７】Wagner、C.A. et al.、The heterodimeric amino acid transporter 4F2hc/LAT1 is associated in Xenopus oocytes with a non-selective cation channel that is regulated by the serine/threonine kinase sgk-1、J. Physiol. 2000、526.1、35-46
【非特許文献１８】Boehmer、C. et al.、Properties and regulation of glutamine transporter SN1 by protein kinases SGK and PKB、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003、306、156-162
【非特許文献１９】Vallon、V. et al.、New insights into the role of serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 in the regulation of renal function and blood pressure、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005、14、59-66
【非特許文献２０】Lang、F. et al.、Regulation of Channels by the Serum and Glucocorticoid-Iinducible Kinase - Implications for Transport、Excitability and Cell Proliferation、Cell. Physiol. Biochem. 2003、13、41-50
【非特許文献２１】Feng、Y. et al.、SGK1-mediated Fibronectin Formation in Diabetic Nephropathy、Cell. Physiol. Biochem. 2005、16、237-244
【非特許文献２２】Vallon、V. et al.、Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005、14、59-66; Lang、F. et al.、Cell. Physiol. Biochem. 2003、13、41-50
【非特許文献２３】Singh、P. K. et al.、Activation of serum/glucocorticoid-induced kinase 1 (SGK1) underlies increased glycogen levels、mTOR activation、and autophagy defects in Lafora disease、Mol. Biol. Cell 2013、24、3776-3786
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、ＳＧＫによるシグナル伝達を特異的に阻害、制御又は調節する小化合物の同定は、望ましく、そして本発明の目的である。しかし、このような阻害剤は、有効なＳＧＫ阻害剤である他に、さらに有益な性質、例えば高いバイオアベイラビリティ、血漿及び肝臓中における安定性、並びにその阻害又は活性化を意図しない他のキナーゼ又は受容体に対する選択性を有することが望ましい。従って、病理学的状況においてＳＧＫの異常活性を効果的に阻害し、そしてさらに有益な性質、例えば高いバイオアベイラビリティ、血漿及び肝臓における安定性、並びにアゴニスト又はアンタゴニストのような様式で影響を及ぼすことを意図しない他のキナーゼ及び受容体に対する選択性を有するＳＧＫ阻害剤を提供することが、本発明の目的である。この目的は、優れたSGK-1阻害活性を示し、かつ血漿及び肝臓において高いバイオアベイラビリティ及び安定性を有する有益な薬剤である式Iの新規な化合物を提供することにより達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明の主題は、それらの立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式Ｉ
【化２】
0006404241.tif 000003
［式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族複素環式基からなる系列より選択され、これらは全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選択され；
ＸはＮ及びＣＨからなる系列より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択され；
【００１８】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１７からなる系列より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された５員〜８員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、ここでフェニルは、非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され、
又はＲ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０又は１つのさらなる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、若しくはフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換される４員〜７員の単環式飽和複素環式基を、それらを有する窒素原子と一緒に形成し；
【００１９】
Ｒ１３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル及びＨｅｔ３からなる系列より選択され、ここでフェニル及びＨｅｔ３は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１７は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ３０は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜１２員の、単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４、−ＣＮ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
【００２０】
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された、４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される、４員〜７員の単環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単環式芳香族複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
例えば基、置換基、又は数のような構造要素が式Ｉの化合物中で数回存在することができる場合、それらはすべて互いに独立しており、そして各場合に、記載された意味のいずれかを有し、そしてそれらは、各場合に、いずれの他のこのような要素と同一であっても異なっていてもよい。例えば、ジアルキルアミノ基において、アルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２２】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、線状（直鎖）でも分枝でもよい。これは、これらの基が置換されているか又は別の基、例えば−Ｏ−アルキル基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＨＯ置換アルキル基（−アルキル−ＯＨ、ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にも当てはまる。それぞれの定義によって、アルキル中の炭素原子の数は、１、２、３、４、５、６、７若しくは８、又は１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３、又は１若しくは２、又は１であり得る。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ｎ−ヘプチルを含むヘプチル、並びにｎ−オクチル及び２，２−ジメチルヘキシルを含むオクチルである。−Ｏ−アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。
【００２３】
置換アルキル基は、いずれの位置で置換されていてもよいが、ただしそれぞれの化合物は十分に安定であり、かつ医薬活性化合物として適している。特定の基及び式Ｉでの化合物が十分に安定でありかつ医薬活性化合物として適している必要条件は、一般に、式Ｉの化合物中の全ての基の定義に関して当てはまる。アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、かつ別に特定されていなければ、アルキル基は、１つ若しくはそれ以上のフッ素置換基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１のフッ素置換基、又は１、２、３、４若しくは５つのフッ素置換基、又は１、２若しくは３つのフッ素置換基で置換され得、これらは任意の位置に位置し得る。すなわち、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、アルキル基は、フッ素置換基で非置換であり得、すなわちフッ素置換基を有していなくてもよく、又はフッ素置換基で置換されていてもよく、ここで式Ｉの化合物中の全てのアルキル基は、フッ素置換基による任意の置換に関して互いに独立している。例えば、フルオロ置換アルキル基において、１つ又はそれ以上のメチル基は、それぞれ３つのフッ素置換基を有し得、そしてトリフルオロメチル基として存在し得、かつ／又は１つ若しくはそれ以上のメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２つのフッ素置換基を有し得、そしてジフルオロメチレン基として存在し得る。フッ素での基の置換に関する説明は、その基がさらに他の置換基を有し、かつ／又は別の基、例えば−Ｏ−アルキル基の一部である場合にもあてはまる。フルオロ置換アルキル基の例は、−ＣＦ3  （トリフルオロメチル）、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2-ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆである。フルオロ置換−Ｏ−アルキル基の例は、トリフルオロメトキシ  （−Ｏ−ＣＦ3）、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシである。基又は置換基の定義に含まれ得る、フッ素置換アルキル基を含有する基又は置換基の例として、一般的に１つ又はそれ以上のフッ素置換基を含有し得るアルキル基であり得る式Ｉの化合物中の全ての基又は置換基に関しては、基ＣＦ3（トリフルオロメチル）、又は−Ｏ−ＣＦ3のようなそれぞれの基が言及され得る。
【００２４】
アルキル基に関する上の説明は、式Ｉの化合物中の基の定義において、２つの隣接する基に結合されるか、又は２つの基に連結され、そして置換アルキル基のアルキル部分の場合のように、二価のアルキル基（アルカンジイル基）とみなされ得るアルキル基にそれに応じて適用される。従って、このような基はまた、線状でも分枝でもよく、隣接する基への結合は、任意の位置に位置し得、そして同じ炭素原子から始まっても異なる炭素原子から始まってもよく、そしてこれらは非置換でも、いずれの他の置換基とも独立してフッ素置換基で置換されていてもよい。このような二価アルキル基の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2
−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。１、２、３、４、５若しくは６つのフッ素置換基、又は１、２、３若しくは４つのフッ素置換基、又は１若しくは２つのフッ素置換基を含有し得るフルオロ置換アルカンジイル基の例は、例えば、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−である。
【００２５】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７であり得る。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、かつ別に特定されていなければ、シクロアルキル基は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えば１、２、３又は４つの同一であるか又は異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル基で置換され得、これらの置換基は任意の位置に位置し得る。すなわち、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、シクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていなくても、すなわち（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を有していなくても、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で置換されていてもよく、ここで式Ｉの化合物中の全てのシクロアルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基での任意の置換に関して互いに独立している。このようなアルキル置換シクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルである。シクロアルキル基上に存在し得る（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を含めていずれの他の置換基とも独立して、かつ他に特定されていなければ、シクロアルキル基は、１つ若しくはそれ以上のフッ素置換基、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１のフッ素置換基、又は１、２、３、４若しくは５つのフッ素置換基、又は１、２若しくは３つのフッ素置換基でさらに置換され得、これらは任意の位置に位置し得、そして（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基中にも存在し得る。すなわち、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、シクロアルキル基は、フッ素置換基で置換されていなくてもよく、すなわちフッ素置換基を有していなくても、フッ素置換基で置換されていてもよく、ここで式Ｉの化合物中の全てのシクロアルキル基は、フッ素置換基での任意の置換に関して互いに独立している。フルオロ置換シクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。シクロアルキル基はまた、フッ素及びアルキルで同時に置換され得る。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−である。本発明の一��施態様において、このような基のいずれかの１つ又はそれ以上の存在において、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、いずれの他の存在とも独立して、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルでり、別の実施態様では−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基である。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルにおいて、及び同様に全ての他の基において、末端のハイフンは、その基がそれを介して結合される遊離結合を示し、従ってそその部分群（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）を介して部分群から構成される基が結合されるということを示す。
【００２６】
例えばＡｒに相当するフェニル基を含めて置換されたフェニル基において、置換基は、任意の位置に位置し得る。一置換フェニル基において、置換基は２位、３位又は３位に位置し得る。二置換フェニル基において、置換基は２位及び３位に、２位及び４位に、２位及び５位に、２位及び６位に、３位及び４位に、又は３位及び５位に位置し得る。三置換フェニル基において、置換基は、２位、３位及び４位に、２位、３位及び５位に、２位、３位及び６位に、２位、４位及び５位に、２位、４位及び６位に、又は３位、４位及び５位に位置し得る。フェニル基が４つの置換基を有する場合、それらのいくつかはフッ素原子であり得、例えば、置換基は、２位、３位、４位及び５位に、２位、３位、４位及び６位に、又は２位、３位、５位及び６位に位置し得る。多置換フェニル基又はいずれかの他の多置換基は様々な置換基を有し、各置換基は、いずれかの適切な位置し得、そして本発明は全ての位置異性体を含む。置換フェニル基中の置換基の数は、１、２、３、４又は５であり得る。本発明の一実施態様において、置換フェニル基中の置換基の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、ここでこのような置換された基のいずれかの存在における置換基の数は、他の存在における置換基の数とは独立している。
【００２７】
それらが有する原子と一緒に２つの基により形成される環のような、式Ｉの化合物中に存在し得る、基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ａｒに相当する複素環式基、複素環式基Ｒ３０及び他の複素環式環を含む複素環式基において、複素環員は、生じた基及び式Ｉの化合物が医薬活性化合物として適切でありかつ十分に安定であるという条件で、任意の組み合わせで存在し得、そして任意の適切な環位置に位置し得る。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中のいずれかの複素環式環中の２つの酸素原子は、隣接する環位置には存在することができない。本発明の別の実施態様において、酸素原子及び硫黄原子からなる系列より選択される２つの複素環員は、式Ｉの化合物中のいずれの複素環式環中の隣接する環位置にも存在することができない。本発明の別の実施態様において、水素原子又は置換基のような環外基を有する窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる系列より選択される２つの複素環員は、式Ｉの化合物中のいずれの複素環式環の隣接する環位置にも存在することができない。芳香族複素環式環における複素環員の選択は、環が芳香族であるという必要条件により限定され、すなわち、これは単環の場合は６個の非局在化されたパイ電子又は二環の場合は１０個の非局在化されたパイ電子を含む。単環式芳香族複素環は５員環又は６員環であり、５員環の場合、酸素、硫黄及び窒素からなる系列より選択される１つの環ヘテロ原子を含み、ここでこの環窒素は、水素原子又は置換基のような環外基、及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる環窒素原子を有し、そして６員環の場合には、環ヘテロ原子として１つ又はそれ以上の窒素原子を含むが、酸素原子及び硫黄原子は環ヘテロ原子として含まない。式Ｉの化合物中の複素環式基は、それぞれの基の定義において別に特定されていなければ、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合され得、ここで複素環式基は、それぞれ環中のいずれかの適切な炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。置換された複素環式基において、置換基は任意の位置に位置し得る。
【００２８】
例えば、式Ｉの化合物中の複素環式基に存在し得る環ヘテロ原子の数、存在し得る環員の数、及び飽和度又は、水素化、すなわち、複素環式基が飽和でありかつ環内に二重結合を含有しないかどうか、又はそれが部分的に不飽和かつ１つ若しくはそれ以上、例えば１つ若しくは２つの二重結合を環内に含有するが芳香族ではないかどうか、又はそれが芳香族であり、それ故、５員単環式芳香族複素環の場合には環内に２つの二重結合を含有し、そして６員単環式芳香族複素環の場合には３つの二重結合を含有するかどうかは、式Ｉの化合物中の個々の基の定義において明記される。環系が基の定義に含まれることを条件として、例えば、それからＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３、Ａｒに相当する複素環式基、複素環式基Ｒ３０及びそれらを有する原子と一緒に２つの基により形成される環を含む式Ｉの化合物中の複素環式基が誘導され得、そしてそれらのうちのいずれか１つ又はそれ以上から式Ｉの化合物中の複素環式基のいずれかが本発明の一実施態様において選択される複素環式環系の例は、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、［１，３］ジオキソール、［１，３］ジオキソラン、イソオキサゾール  （［１，２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール  （［１，３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール  （［１，２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール  （［１，３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，５］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシン（ｄｉｏｘｉｎｅ）、１，４−ジオキサン、ピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１，３］ジアゼパン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］オキサゼパン、［１，４］チアゼパン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン  （ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２Ｈ−イソインドール、２−アザ−スピロ［４．４］ノナン、２−アザ−スピロ［４．５］デカン、２−アザ−スピロ［４．６］ウンデカン、２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン、３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン、６−アザ−スピロ［２．５］オクタン、７−アザ−スピロ［３．５］ノナン、８−アザ−スピロ［４．５］デカン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｅ）、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジ��キセピン  （３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３，３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３，５］ノナン、８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン、キノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン及び［１，８］ナフチリジンであり、これらは全て、非置換であっても、式Ｉの化合物のそれぞれの基の定義において特定されるいずれかの適切な位置において置換されていてもよく、ここで所定の不飽和度は、例のためのみであり、そしてまた個々の基において、飽和又は不飽和のより高いか又は低い程度を有する環系は、基の定義において特定されるとおりに存在し得る。特に飽和及び部分的に不飽和の複素環中の環硫黄原子は、一般的には１つ又は２つのオキソ基、すなわち二重結合された酸素原子（＝Ｏ）を有し得、そしてこのような複素環において、環硫黄原子に加えて、Ｓ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））及びＳ（Ｏ）2基がヘテロ環員として存在し得る。
【００２９】
上述のように、式Ｉの化合物におけるそれぞれの基の定義において別の指定がなければ、複素環式基は、例えばＲ３０に相当する複素環式基の場合に、いずれかの適切な環炭素原子及び環窒素原子を介して結合され得る。従って、例えば、とりわけ、オキセタン及びチエタン環は、２位及び３位を介して、アゼチジン環は１位、２位及び３位を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環及びテトラヒドロチオフェン環は２位及び３位を介して、ピロール環及びピロリジン環は１位、２位及び３位を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環は３位、４位及び５位を介して、ピラゾール環は１位、３位、４位及び５位を介して、オキサゾール環及びチアゾール環は２位、４位及び５位を介して、イミダゾール環及びイミダゾリジン環は１位、２位、４位及び５位を介して、テトラヒドロピラン環及びテトラヒドロチオピラン環は２位、３位及び４位を介して、１，４−ジオキサン環は２位を介して、ピリジン環は２位、３位及び４位を介して、ピペリジン環は１位、２位、３位及び４位を介して、モルホリン環及びチオモルホリン環は２位、３位及び４位を介して、ピペラジン環は１位及び２位を介して、ピリミジン環は２位、４位及び５位を介して、ピラジン環は２位を介して、アゼパン環は１位、２位、３位及び４位を介して、ベンゾフラン環及びベンゾチオフェン環は２位、３位、４位、５位、６位及び７位を介して、１Ｈ−インドール環及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環は１位、２位、３位、４位、５位、６位及び７位を介して、ベンゾ［１，３］ジオキソール環は４位、５位、６位及び７位を介して、ベンゾオキサゾール環及びベンゾチアゾール環は２位、４位、５位、６位及び７位を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は１位、２位、４位、５位、６位及び７位を介して、ベンゾ［１，４］ジオキサン環は５位、６位、７位及び８位を介して、キノリン環は２位、３位、４位、５位、６位、７位及び８位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環は２位、３位及び４位を介して、イソキノリン環は１位、３位、４位、５位、６位、７位及び８位を介して、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環は１位、３位及び４位を介して結合され得、ここで複素環式基の得られた残基は全て、非置換であるか、又は式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義において特定されるいずれかの適切な位置において置換され得る。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、ハロゲンはその存在のいずれかにおいて、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様ではフッ素又は塩素であり、別の実施態様ではフッ素であり、別の実施態様では塩素であり、ここでハロゲンの全ての存在は互いに独立している。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態、例えばｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む全ての鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。本発明は同様に、全ての比の、２つ又はそれ以上の立体異性体形態の混合物、例えばｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中に含有される不斉中心は、全て互いに独立して、Ｓ配置又はＲ配置を有し得る。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び本質的に鏡像異性的に純粋な形態、並びにそれらのラセミ化合物、すなわち１：１のモル比の２つの鏡像異性体の混合物の形態、並びにすべての比の２つの鏡像異性体の混合物の形態である、左旋性及び右旋性の両方の鏡像異性体に関する。本発明は同様に、純粋及び本質的に純粋なジアステレオマーの形態、並びに全ての比の２つ又はそれ以上のジアステレオマーの形態の混合物であるジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態及び本質的に純粋な形態、並びに全ての比のｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体の混合物の形態の、式Ｉの化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を含む。Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性は置換された環で起こり得る。必要な場合、個々の立体異性体の製造は、慣用の方法に従って、例えばクロマトグラフィー又は結晶化により、又は合成における立体化学的に均一な出発化合物の使用により、又は立体選択的反応により、混合物を分割することにより行われ得る。場合により、立体異性体の分離前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で行っても、合成過程で中間体の段階で行ってもよい。例えば、不斉中心を含有する式Ｉの化合物の場合、個々の鏡像異性体は式Ｉの化合物のラセミ化合物を製造し、そしてそれを標準的手順に従ってキラル相での高速液体クロマトグラフィーにより鏡像異性体に分割するか、又は上記クロマトグラフィーにより若しくは光学活性なアミン若しくは酸を用いてその塩を結晶化させ、その合成の過程のいずれかの中間体のラセミ化合物を分割し、そして中間体の鏡像異性体を式Ｉの最終化合物の鏡像異性体形態へと変換することにより、又は合成の過程でエナンチオ選択的反応を行うことにより製造され得る。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。
【００３２】
式Ｉの遊離化合物、すなわち酸性基及び塩基性基が塩の形態で存在していない化合物のほかに、本発明は、式Ｉの化合物の、特に、式Ｉの化合物中の１つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基において、例えば塩基性の複素環式部分において形成することができる生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩を含む。従って、式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基によって酸性基上で脱プロトン化してもよく、そして例えばアルカリ金属塩の形態で使用され得る。また、少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物は、その酸付加塩の形態で、例えば無機酸及び有機酸との薬学的に許容しうる塩、例えば塩酸との塩の形態で製造し、そして使用することができ、従って、例えば塩酸塩の形態で存在し得る。塩は、一般に、慣用の方法に従って溶媒又は希釈剤中で酸又は塩基との反応によって式Ｉの酸性及び塩基性化合物から製造することができる。また、式Ｉの化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン、両性イオン）を含む。また、本発明は、低い生理学的認容性のため、薬としての使用に直接適していないが、化学反応の中間体として又は例えばアニオン交換若しくはカチオン交換によって生理学的に許容しうる塩を製造するために適している式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００３３】
本発明の一実施態様において、基Ａｒに相当する芳香族複素環は、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子、別の実施態様では窒素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、Ａｒに相当する芳香族複素環は、窒素及び硫黄からなる系列より選択される１若しくは２つの同一であるか若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環であり、又は窒素原子である１若しくは２つの環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、別の実施態様では、窒素及び硫黄からなる系列より選択される１若しくは２つの同一であるか若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環であり、これらの複素環は、全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ５で置換される。別の実施態様において、Ａｒに相当する芳香族複素環は、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる系列より、別の実施態様ではチオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール及びピリジンからなる系列より、別の実施態様ではチオフェン、チアゾール、ピラゾール及びイミダゾールからなる系列より、別の実施態様ではチオフェン及びピラゾールからなる系列より選択され、別の実施態様ではチオフェンであり、そして別の実施態様ではピラゾールであり、これらの複素環は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換される。本発明の一実施態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり、別の実施態様ではＡｒは１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり、別の実施態様では、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換された５員若しくは６員の芳香族複素環であり、そして別の実施態様では、Ａｒは１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ５で置換された５員又は６員の芳香族複素環である。一実施態様において、Ａｒは、１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ５で置換される。本発明の一実施態様において、基Ａｒ中に存在し得る同一であるか又は異なる置換基Ｒ５の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、別の実施態様では２、３又は４であり、別の実施態様では２又は３であり、別の実施態様では３であり、別の実施態様では２である。
【００３４】
本発明の一実施態様において、数は０及び１からなる系列より選択され、別の実施態様では１及び２からなる系列より選択され、別の実施態様では１であり、別の実施態様では０である。
【００３５】
本発明の一実施態様においてＸはＮであり、従って式Ｉの化合物は、Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−スルホンアミド類である。本発明の別の実施態様においてＸはＣＨであり、従って式Ｉの化合物はＮ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−スルホンアミド類である。
【００３６】
二価基Ｚが直接結合である場合、基Ｒ３は、Ｚを有する式Ｉ中に示される二環式環系の４位における環炭素に単結合を介して直接結合され、従って式Ｉの化合物は、式Ｉａ［式中、Ａｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉの化合物において定義されたとおりである］の化合物である。本発明の一実施態様において、Ｚは、
【化３】
0006404241.tif 000004
直接結合、Ｏ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より、別の実施態様では、直接結合及びＯからなる系列より、別の実施態様では、直接結合及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より、別の実施態様では、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より、別の実施態様では、Ｏ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択され、別の実施態様ではＺは直接結合であり、別の実施態様ではＺはＯ、すなわち酸素原子であり、別の実施態様ではＺはＳ、すなわち硫黄原子であり、そして別の実施態様ではＺはＮ（Ｒ１０）、すなわち原子または基Ｒ１０を有する窒素である。
【００３７】
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様ではＨ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６からなる系列より、別の実施態様では、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６からなる系列より、別の実施態様では、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及びＮ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２である。別の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様では、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。別の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１７からなる系列より、別の実施態様では、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ１はＨであり、別の実施態様ではＲ１は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして別の実施態様ではＲ１は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１７である。一実施態様において、Ｒ１に相当するか又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１７中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様ではメチルである。一般的にアルキル基に適用して、全てのこれらの実施態様において、Ｒ１に相当するかＲ１中に存在するアルキル基、例えばＲ１に相当する基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得、すなわち、アルキル基上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素置換基で置換されていないか、又はフッ素置換基で置換されている。一実施態様において、Ｒ１に相当するかＲ１中に存在するアルキル基、例えば基Ｒ１に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、アルキル基上のいずれの他の置換基とも独立して、フッ素置換基で置換されていない。別の実施態様では、Ｒ１に相当するか又はＲ１中に存在するアルキル基、例えばＲ１に相当する基（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは、アルキル基上のいずれの他の置換基とも独立して、１つ若しくはそれ以上のフッ素置換基、例えば１、２、３、４若しくは５つのフッ素置換基又は１、２若しくは３つのフッ素置換基で置換される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様ではハロゲンからなる系列より選択され、ここで全てのこれらの実施態様において、一般的にアルキル基に当てはまるように、アルキルは、１つ若しくはそれ以上の、例えば１、２、３、４若しくは５つ、又は１、２若しくは３つの、フッ素置換基で置換され得る。一実施態様において、Ｒ２に相当するかＲ２中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様ではメチルである。一実施態様において、Ｒ２に相当するハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選択され、別の実施態様ではフッ素である、式Ｉに示される隣接する基に結合されておらず、かつ基Ｒ２を有していない式Ｉに示される二価フェニル基中の環炭素原子は、水素原子を有する。従って、数ｎが０であり、それ故基Ｒ２が存在しない場合、式Ｉに示される二価フェニル基中の環位置（式Ｉ’において２’位、３’位、５’位及び６’位と示される）における４つの炭素原子は全て、水素原子を有する。数ｎが１であり、それ故１つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉに示される二価フェニル基中の環位置（式Ｉ’において２’位、３’位、５’位及び６’位と示される）における４つの炭素原子のうちの１つは、基Ｒ２を有し、そして他の３つの上記炭素原子は水素原子を有する。数ｎが２であり、それ故２つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉに示される二価フェニル基中の環位置（式Ｉ’において２’位、３’位、５’位及び６’位と示される）における４つの炭素原子のうちの２つは、基Ｒ２を有し、かつ他の２つの上記炭素原子は水素原子を有する。
【００３９】
【化４】
0006404241.tif 000005
【００４０】
基Ｒ２は、式Ｉに示される二価フェニル基中の任意の位置（式Ｉ’において２’位、３’位、５’位及び６’位と示される）に存在し得る。１つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において、基Ｒ２は式Ｉ’において２’位と指定される位置に存在し、これは６’位と等価であり、そして別の実施態様では、式Ｉ’において３’位と指定される、５’位と等価である位置に存在する。２つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において、基Ｒ２は、式Ｉ’において２’位及び３’位と指定される位置に存在し、別の実施態様では、式Ｉ’において２’位及び５’と指定される位置に存在し、別の実施態様では、式Ｉ’において２’位及び６’位と指定される位置に存在し、別の実施態様では、式Ｉ’において３’位及び５’位と指定される位置に存在する。
【００４１】
本発明の一実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より、別の実施態様では、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より、別の実施態様では、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、Ｈ及びＲ３０からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より、別の実施態様では、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ３はＨであり、別の実施態様ではＲ３は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、別の実施態様ではＲ３はＲ３０であり、そして別の実施態様ではＲ３は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０であり、ここで全てのこれらの実施態様において、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され、ここで本発明の一実施態様において、全てのこれらの実施態様は、独立して、一方でＺが直接結合である式Ｉの化合物に適用され、そして一方ではＺが、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される化合物に適用され、従ってＲ３はこのような化合物について異なるように定義され得る。例えば、一実施態様において、Ｚが直接結合である場合に、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、ＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｚが直接結合である場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、そしてＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｚが直接結合である場合、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、そしてＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合、Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｚが直接結合である場合、Ｒ３はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、そしてＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｚが直接結合である場合、Ｒ３はＨ及びＲ３０からなる系列より選択され、そしてＲ３は、ＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、そして別の実施態様では、Ｚが直接結合である場合、Ｒ３はＨ及びＲ３０からなる系列より選択され、そしてＺがＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択される場合、Ｒ３は（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びＲ３０からなる系列より選択され、ここで全てのこれらの実施態様において、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは非置���であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換される。一実施態様において、Ｒ３に相当するアルキル基に場合により存在する置換基Ｒ３１の数は、１、２、３、４又は５、別の実施態様では１、２、３又は４、別の実施態様では１、２又は３、別の実施態様では１又は２、別の実施態様では１であり、ここで置換基Ｒ３１とは独立して、Ｒ３に相当するアルキル基は、一般的にアルキル基に当てはまるように、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る。一実施態様において、Ｒ３に相当する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、これらの基は全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１及び／若しくはフッ素置換基で置換される。一実施態様において、Ｒ３０に相当する基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０における（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル部分は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様ではメチルである。
【００４２】
Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５が、それらを有する環炭素原子と一緒に５員〜８員環を形成する場合、この環は少なくとも一不飽和であり、すなわち、結果として生じる環は環内に少なくとも１つの二重結合を含み、この二重結合は、環Ａｒと２つの基Ｒ５により形成される環とに共通である芳香族環Ａｒ中の上記の２つの隣接する環炭素の間に存在し、そして縮合環についての命名規則のために、両方の環に存在する二重結合とみなされる。それらを有する炭素原子と一緒に２つの基Ｒ５により形成される環は、環内に１、２又は３つの二重結合を含み得る。一実施態様において、形成された環は１又は２つの二重結合を含み、別の実施態様では環内に１つの二重結合を含む。６員炭素環式若しくは複素環式環又は５員複素環式環の場合、形成された環は芳香族であり得、そして芳香族環Ａｒと一緒に、二環式芳香族環系、例えばナフタレン環系、キノリン環系、イソキノリン環系又はベンゾチオフェン環系を形成し得る。本発明の実施態様において、Ａｒ上の２つより多くない置換基Ｒ５は、それらを有するＡｒ中の環炭素原子と一緒に剣を形成し、すなわち、この実施態様において、２つの基Ｒ５により、それらを有するＡｒ中の環炭素原子と一緒に形成される１つより多くない環は、Ａｒに縮合される。環を形成する対になった基Ｒ５が存在する場合、さらに個々の基Ｒ５がＡｒ上にさらに存在し得、例えばハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルのような基である。
【００４３】
Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５が、それらを有する炭素原子と一緒に５員〜８員の不飽和環を形成する場合、換言すれば、２つの基Ｒ５は、それらのうち０、１又は２つの原子が窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される同一であるか又は異なるヘテロ原子であり、それらの末端原子がＡｒ中の２つの隣接する環炭素原子に結合される、３〜６つの原子の鎖を含む二価残基を一緒に形成するとみなされ得る。本発明の一実施態様においてそれらのうちのいずれか１つ又はそれ以上から、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５が選択される、このような二価残基の例は、残基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ＝、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−であり、これらは全て１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ８で置換されていてもよく、従って、例えば、二価残基−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−として存在していてもよい。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する炭素原子と一緒に形成される環中の場合により存在する環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様では、酸素及び硫黄からなる系列より選択され、そして別の実施態様では、これらは酸素原子である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する環炭素原子と一緒に形成され得る環は、５員〜７員であり、別の実施態様では５員〜６員であり、別の実施態様では６員〜７員であり、別の実施態様では５員であり、別の実施態様では６員環であり、別の実施態様では７員環である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する環炭素原子と一緒に形成され得る環は、０個の環ヘテロ原子を含み、すなわち炭素環式環であり、そして別の実施態様では、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含む。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する環炭素原子と一緒に形成され得る環に存在し得る置換基Ｒ８の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、別の実施態様では��である。
【００４４】
本発明の一実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−ＣＮからなる系列より選択され、別の実施態様ではハロゲンであり、そして全てのこれらの実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合される２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された、５員〜８員の不飽和環を形成し得る。
【００４５】
本発明の一実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様ではハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様ではハロゲンからなる系列より選択される。
【００４６】
一実施態様において、Ａｒに相当するピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のように、Ａｒ中の環窒素原子に結合された置換基Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、Ｒ５に相当するか又はＲ５に相当する基−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、ここで全てのこれらのアルキル基は、一般的にアルキル基に当てはまるように、フッ素置換基で場合により置換され得、そして例えばトリフルオロメチル基として存在し得る。一実施態様において、Ｒ５に相当するか又はＲ５に相当する基に存在するアルキル基は、Ｒ５に存在するいずれの他のアルキル基とも独立して、フッ素置換基で置換されない。一実施態様において、Ｒ５に相当するか又はＲ５に相当する基に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基であり、別の実施態様では（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基であり、別の実施態様ではシクロプロピル基である。一実施態様において、Ｒ５に相当するハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選択される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、それらのうちのいずれか１つ又はそれ以上からＡｒが選択される、Ａｒ上の任意の置換基Ｒ５を含めた基Ａｒの例は、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３，５−トリフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−２，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−シアノ−３−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、３−シアノ−４−フルオロ−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、５−シアノ−２−メチル−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−カルバモイル−フェニル、４−ブロモ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−チオフェン−３−イル、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、２，５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、４，５−ジクロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである。
【００４９】
本発明の一実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及びメチルからなる系列より、そして別の実施態様ではＲ６及びＲ７は水素である。
【００５０】
本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する炭素原子と一緒に形成される環に存在し得る置換基Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。一実施態様において、Ａｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５により、それらを有する炭素原子と一緒に形成される環中の環窒素原子に結合される置換基Ｒ８は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、Ｒ１０は、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及びメチルからなる系列より選択され、そして別の実施態様ではＲ１０は水素である。
【００５２】
基Ｒ１１及びＲ１２により、それらを有する窒素原子と一緒に形成され得る単環式複素環（従ってこの複素環は環窒素原子を介して結合される）は、４員、５員、６員又は７員であり得る。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２により、それらを有する窒素原子と一緒に形成される複素環は、４員〜６員であり、別の実施態様では５員又は６員であり、別の実施態様では６員である。一実施態様において、それらを有する窒素原子と一緒に基Ｒ１１及びＲ１２により形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選択され、別の実施態様では窒素原子であり、そして別の実施態様では酸素原子であり、そして別の実施態様ではさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、それらを有する窒素原子と一緒に基Ｒ１１及びＲ１２により形成される環に存在し得る、フッ素及び  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される置換基の数は、１、２又は３、別の実施態様では１又は２、別の実施態様では１である。本発明の一実施態様において、それらを有する窒素原子と一緒に基Ｒ１１及びＲ１２により形成される環に存在し得る置換基は、フッ素置換基であり、そして別の実施態様ではそれらは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル置換基である。一実施態様において、それらを有する窒素原子と一緒に基Ｒ１１及びＲ１２により形成され、環窒素原子に結合される環における置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。本発明の一実施態様において、それらのうちいずれか１つ又はそれ以上から、それらを有する窒素原子と一緒に基Ｒ１１及びＲ１２により形成される複素環式基が選択される、複素環式基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５３】
本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からな
る系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は両方とも水素であり、すなわち、この後者の実施態様において、Ｒ１に相当する基−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２は基−ＮＨ2  （アミノ）であるか、又は全てのこれらの実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を有する窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０若しくは１つのさらなる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された単環式の４員〜７員の飽和複素環を、それらを有する窒素原子と一緒に形成する。
【００５４】
本発明の一実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素  （Ｈ）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、ここでフェニルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換される。別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択される。一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２は両方とも水素でありすなわちこの後者の実施態様では、Ｒ１に相当する基−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２は基−ＮＨ2である。
【００５５】
一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は水素であり、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、Ｒ１３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及びメチルからなる系列より選択され、そして別の実施態様ではＲ１３は水素である。
【００５７】
本発明の一実施態様において、Ｒ１４は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及びＨｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及びＨｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ２からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ１４は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり、別の実施態様ではＲ１４はＨｅｔ２であり、そして別の実施態様ではＲ１４はフェニルであり、ここで全てのこれらの実施態様において、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は全て、一般的にシクロアルキル基に当てはまるように、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基並びにそれらと独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてフェニル及びＨｅｔ２基は全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換される。一実施態様において、Ｒ１４に相当する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基又はＲ１４中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基に存在し得る、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される置換基の数は、１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１である。一実施態様において、Ｒ１４に相当するかＲ１４に存在するフェニル基又はＨｅｔ２基に存在し得る置換基Ｒ５０の数は、１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１である。
【００５８】
本発明の一実施態様において、Ｒ１５は、フェニル及びＨｅｔ３からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及びフェニルからなる系列より選択され、そして別の実施態様ではＲ１５はフェニルであり、ここで全てのこれらの実施態様において、フェニル及びＨｅｔ３は全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換される。一実施態様において、Ｒ１５に相当するフェニル基又はＨｅｔ３基に存在し得る置換基Ｒ５０の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１である。
【００５９】
本発明の一実施態様において、Ｒ１６は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より、別の実施態様では、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基、並びにそれらとは独立して、フッ素置換基、並びにシクロアルキル基の場合は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換される。一実施態様において、Ｒ１６に相当する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基又はＲ１６中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基に存在し得る、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される置換基の数は、１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様では０である。一実施態様において、Ｒ１６に相当するかＲ１６中に存在するフェニル基又はＨｅｔ２基に存在し得る置換基Ｒ５０の数は、１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様では０である。
【００６０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様ではＲ１７は水素である。一実施態様において、Ｒ１７に相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様ではメチルである。
【００６１】
単環式でも二環式でもよい環式基Ｒ３０は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の環員を含み得る。本発明の一実施態様において、Ｒ３０は、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１の環員を含み、別の実施態様では３、４、５、６、７、８、９又は１０の環員を含み、別の実施態様では  ３、４、５、６、７、８又は９の環員を含む。一実施態様において、単環式基Ｒ３０中の環員の数は、３、４、５、６又は７であり、別の実施態様では３、４、５又は６であり、別の実施態様では３又は４であり、別の実施態様では５、６又は７であり、別の実施態様では５又は６であり、別の実施態様では３であり、別の実施態様では４であり、別の実施態様では５であり、別の実施態様では６であり、そして二環式基Ｒ３０中の環員の数は、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、別の実施態様では６、７、８、９、１０又は１１であり、別の実施態様では６、７、８、９又は１０であり、別の実施態様では７、８、９、１０又は１１であり、別の実施態様では７、８、９又は１０であり、別の実施態様では７、８又は９であり、別の実施態様では８、９又は１０である。一実施態様において、環式基Ｒ３０の環員の数は、炭素環式環の場合３〜１２であり、そして複素環式環の場合４〜１２である。一実施態様において、環式環Ｒ３０は単環式であり、別の実施態様では二環式である。二環式基Ｒ３０は、縮合環系又は架橋環系又はスピロ環系であり得る。一実施態様において、二環式基Ｒ３０は縮合環系又は架橋環系であり、別の実施態様では縮合環系又はスピロ環系であり、別の実施態様では架橋環系又はスピロ環系であり、別の実施態様では縮合環系であり、別の実施態様では架橋環系であり、そして別の実施態様ではスピロ環系である。一実施態様において、環式基Ｒ３０は飽和基であり、すなわち、環内に二重結合を含まないか、又は芳香族基であり、すなわち、５員単環式芳香族複素環の場合、環内に２つの二重結合を含み、これらの二重結合は、環ヘテロ原子上の電子対と一緒に、６つのパイ電子の非局在化された環系を形成し、そしてフェニル基又は６員単環式芳香族複素環の場合は、環内の３つの二重結合、又は１若しくは２つの芳香族環を含む二環式基の場合は２つの縮合環内に２、３、４若しくは５つの二重結合を含む。別の実施態様では、Ｒ３０は部分的に不飽和の基であり、すなわち、１つ又はそれ以上、例えば１または２つの二重結合を環内に含み、それを介して結合されるが、この環内は芳香族ではない。別の実施態様では、Ｒ３０は飽和基であるか、又は部分的に不飽和の基であり、別の実施態様ではＲ３０は芳香族基であり、又は部分的に不飽和の基であり、別の実施態様ではＲ３０は飽和基であり、そして別の実施態様ではＲ３０は芳香族基である。
【００６２】
環式基Ｒ３０は、炭素環式基であり得、すなわち、０（ゼロ）個の環ヘテロ原子を含み、又は複素環式基であり得、すなわち、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｒ３０は０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では０又は１つの環ヘテロ原子を含む。別の実施態様では、Ｒ３０は０個の環ヘテロ原子を含み、すなわち、Ｒ３０は炭素環式基である。別の実施態様では、Ｒ３０は、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含む複素環式基であり、別の実施態様では１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含む複素環式基であり、別の実施態様では１つの環ヘテロ原子を含む複素環式基である。一実施態様において、Ｒ３０中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様では、酸素及び硫黄からなる系列より選択され、別の実施態様では、それらは窒素原子であり、そして別の実施態様では酸素原子である。Ｒ３０に相当する複素環式基は、環炭素原子又は環窒素原子を介して基Ｚに結合され得る。一実施態様において、Ｒ３０に相当する複素環式基は、環炭素原子を介して結合され、別の実施態様では環窒素原子を介して結合される。
【００６３】
本発明の一実施態様において、Ｒ３０に相当し得、かつそれらのいずれか１つ又はそれ以上がＲ３０の定義に含まれ得、そして別の実施態様では、それらのいずれか１つ又はそれ以上からＲ３０が選択される炭素環式基の例は、例えば、シクロアルキル基、例えば（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む）、シクロアルケニル基、例えば（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、（シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む）、ビシクロアルキル基、例えば（Ｃ6−Ｃ12）−ビシクロアルキル、フェニル基、インダニル基、（インダン−１−イル及びインダン−２−イル）、及びナフチル基、（ナフタレン−１−イル及びナフタレン−２−イル）であり、例えば、これらは全て、非置換であっても、１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基Ｒ３２で置換されていてもよい。例えばシクロアルキル基及びフェニル基に関して上に示される説明は、Ｒ３０に相当する上記基にも当てはまる。
【００６４】
本発明の一実施態様において、Ｒ３０に相当し得、そしてそれらのいずれか１つ又はそれ以上がＲ３０の定義に含まれ得、そして別の実施態様ではそれらのうちのいずれか１つまたはそれ以上からＲ３０が選択される、複素環式基の例は、例えば、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ窒素原子を介して結合される４員〜７員の単環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ窒素原子を介して結合される６員〜１２員の二環式の、飽和又は部分的に不飽和の複素環式基、並びに基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３、並びにより詳細にはオキセタニル  （オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含む）、テトラヒドロフラニル  （テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含む）、テトラヒドロピラニル  （テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含む）、オキセパニル  （オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含む）、アゼチジニル  （アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含む）、ピロリジニル  （ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含む）、ピペリジニル  （ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含む）、アゼパニル  （アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含む）、モルホリニル  （モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含む）、チオモルホリニル  （チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含む）、ピペラジニル  （ピペラジン−１−イル及びピペラジン−２−イルを含む）、フラニル  （フラン−２−イル及びフラン−３−イルを含む）、チオフェニル  （チエニル）（チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含む）、ピロリル  （ピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含む）、イソオキサゾリル  （イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イル）、オキサゾリル  （オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含む）、チアゾリル  （チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イルを含む）、ピラゾリル  （ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含む）、イミダゾリル  （イミダゾリル−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含む）、［１，２，４］トリアゾリル  （［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル及び［１，２，４］トリアゾール−５−イルを含む）、ピリジニル  （ピリジル）（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む）、ピラジニル  （ピラジ���−２−イルを含む）であり、これらは全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換される。例えば一般に複素環式基並びに基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３に関する上記及び下記の説明は、Ｒ３０に相当する上記基にも当てはまる。
【００６５】
本発明の一実施態様において、Ｒ３０に存在し得る置換基Ｒ３２の数は、１、２、３、４、５又は６であり、別の実施態様では１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１である。別の実施態様では、Ｒ３０は非置換である。
【００６６】
本発明の一実施態様において、Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４、−ＣＮ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４、−ＣＮ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より、別の実施態様では、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より、別の実施態様では、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３５）−Ｒ３６からなる系列より、別の実施態様では、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様では、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アル��ル及び−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選択される。一実施態様において、Ｒ３１に相当するハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ３１に相当するハロゲンはフッ素である。
【００６７】
本発明の一実施態様において、Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ及び＝Ｏからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７及び−ＯＨからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−ＯＨからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−ＯＨからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル��（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして別の実施態様ではＲ３２は−ＯＨである。別の実施態様では、Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７，−ＯＨ、＝Ｏ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ及び＝Ｏからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＯＨからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＯＨからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。
【００６８】
一実施態様において、Ｒ３０中の環窒素原子に結合される置換基Ｒ３２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７からなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７からなる系列より選択される。一実施態様において、環式基Ｒ３０中に存在するオキソ置換基（＝Ｏ）の数は、２より多くなく、別の実施態様では１より多くない。一実施態様において、Ｒ３２に相当するハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ３２に相当するハロゲンはフッ素である。別の実施態様では、Ｒ３０中の環窒素原子に結合される置換基Ｒ３２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７  及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。一実施態様において、環式基Ｒ３０中に存在するオキソ（＝Ｏ）置換基Ｒ３２の数は２より多くなく、別の実施態様では、１より多くない。一実施態様において、Ｒ３２に相当するハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選択され、別の実施態様では、Ｒ３２に相当するハロゲンはフッ素である。
【００６９】
本発明の一実施態様において、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、水素及びメチルからなる系列より選択される。別の実施態様では、基Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３のいずれかは、いずれの他の基とも独立して水素であり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、そして別の実施態様ではメチルである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、Ｒ５０は、その存在のいずれかにおいて、その他の存在とは独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様では、ハロゲンからなる系列より選択される。一実施態様において、基Ｈｅｔ２又はＨｅｔ３中の環窒素原子に結合される基Ｒ５０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。一実施態様において、Ｒ５０に相当するか又はＲ５０中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、Ｒ５０の存在のいずれかにおいて、他の存在とは独立して、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから選択され、そして別の実施態様ではメチルである。
【００７１】
基Ｈｅｔ１は、４、５、６又は７の環員を含み得る。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ１は４員〜６員であり、別の実施態様では５員又は６員であり、別の実施態様では６員である。一実施態様において、Ｈｅｔ１は１つの環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ１中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様では、酸素及び硫黄からなる系列より選択され、別の実施態様では、これらは窒素原子であり、そして別の実施態様ではこれらは酸素原子である。一実施態様において、それらのいずれか１つ又はそれ以上からＨｅｔ１が選択される複素環の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルである。一実施態様において、基Ｈｅｔ１中の任意の置換基の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では１、２又は３であり、別の実施態様では１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様ではＨｅｔ１は非置換である。一実施態様において、Ｈｅｔ１中の環窒素原子に結合される置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される。
【００７２】
基Ｈｅｔ２は、４、５、６又は７の環員を含み得る。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔ２は４員〜６員であり、別の実施態様では５員又は６員であり、別の実施態様では５員であり、別の実施態様では６員である。一実施態様において、Ｈｅｔ２は飽和又は芳香族の基であり、別の実施態様では飽和基であり、別の実施態様では芳香族基である。一実施態様において、Ｈｅｔ２は１つの環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ２中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様では、窒素及び硫黄からなる系列より、別の実施態様では酸素及び硫黄からなる系列より選択され、別の実施態様では、これらは窒素原子であり、別の実施態様では、これらは酸素原子であり、そして別の実施態様では、これらは硫黄原子である。一実施態様において、それらのいずれか１つ又はそれ以上からＨｅｔ２が選択される複素環の例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピリジニル、アゼパニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルである。
【００７３】
本発明の一実施態様において、基Ｈｅｔ３は５員であり、別の実施態様では６員である。一実施態様において、Ｈｅｔ３は、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、別の実施態様では１つの環ヘテロ原子を含む。一実施態様において、Ｈｅｔ３中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様では、窒素及び硫黄からなる系列より選択され、別の実施態様では、これらは窒素原子であり、そして別の実施態様では、これらは硫黄原子である。一実施態様において、それらのうちのいずれか１つ又はそれ以上からＨｅｔ３が選択される複素環の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルである。
【００７４】
本発明の主題は、式Ｉの全ての化合物であり、ここで基、残基、置換基及び数のようないずれか１つ又はそれ以上の構成要素は、明記された実施態様又は要素の定義のいずれかに定義されるか、又は要素の例として本明細書に記載された１つ若しくはそれ以上の特定の意味を有し、ここにおいて化合物又は要素の１つ又はそれ以上の定義のすべての組み合わせ及び／又は明記された実施態様及び／又は要素の特定の意味は、本発明の主題である。また、すべてのこのような式Ｉの化合物に関して、それらのすべての立体異性形態及び任意の比率の立体異性形態の混合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩は、本発明の主題である。
【００７５】
本発明の特定の実施態様として、又は上記要素の定義において定義されるいずれかの構成要素に関して、発明の化合物の例として、それらの立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合される５員又は６員の単価式芳香族複素環式基からなる系列から選択され、これらは全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ７及び−ＣＮからなる系列より選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された、５員〜８員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ８は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択され、ここでフェニルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
【００７６】
Ｒ１３は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、フェニル及びＨｅｔ３からなる系列より選択され、ここでフェニル及びＨｅｔ３は全て非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ３０は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された、３員〜１２員の、単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４２）−Ｒ４３からなる系列より選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
【００７７】
Ｈｅｔ１は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された、４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１つ又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、４員〜７員の単環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基であり；
Ｈｅｔ３は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１または２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、５員又は６員の単環式芳香族複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つまたはそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ上のフッ素置換基で置換され得る、
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が言及され得る。
【００７８】
別のこのような例として、それらの立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式中、
Ａｒは、フェニル、並びに窒素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された５員単環式芳香族複素環式基からなる系列より選択され、これらは全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換され；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選択され；
Ｘは、Ｎ及びＣＨからなる系列より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１６及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、環ヘテロ原子として０、１又は２つの酸素原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された５員〜７員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ８は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｈｅｔ１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニルからなる系列より選択さ；
【００７９】
Ｒ１３は、Ｈ及び  （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１４及びＲ１６は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ２及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ２からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは全て、非置換であるか、又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ１５は、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５０で置換されたフェニルであり；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列より選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された３員〜１２員の単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
【００８０】
Ｈｅｔ１は、窒素及び酸素からなる系列より選択されつ１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された、４員〜７員の単環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれのほかの置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る、
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が言及され得る。
【００８１】
別のこのような例として、それらの立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり；
ｎは０及び１からなる系列より選択され；
ＸはＮ及びＣＨからなる系列より選択され；
Ｚは、直接結合、Ｏ及びＮ（Ｒ１０）からなる系列より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され、ここで（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３１で置換され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され、
そしてＡｒ中の隣接する環炭素原子に結合された２つの基Ｒ５は、それらを有する炭素原子と一緒に、環ヘテロ原子として０、１又は２つの酸素原子を含み、かつ非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ８で置換された５員〜７員の単環式不飽和環を形成し得；
Ｒ８はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１０はＨ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され、そして基Ｒ１１及びＲ１２の他方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔ１からなる系列より選択され；
Ｒ１３はＨ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びＨｅｔ２からなる系列より選択され、ここで（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルは非置換であるか又は−ＯＨ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換され、そしてここでフェニル及びＨｅｔ２は全て、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の置換基Ｒ５０で置換され；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列より選択される０、１、２又は３つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された３員〜１０員の、単環式又は二環式の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環式基であり；
【００８２】
Ｒ３１は、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｎ（Ｒ３３）−Ｒ３４からなる系列より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｎ（Ｒ４０）−Ｒ４１からなる系列より選択され；
Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０及びＲ４１は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ５０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｈｅｔ１は、窒素及び酸素からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合され、そして非置換であるか、又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基で置換された４員〜７員の単環式飽和複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選択される１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子を介して結合された４員〜７員の単環式の、飽和又は芳香族の複素環式基であり；
ここで全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る、
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が言及され得る。
【００８３】
別のこのような例として、それらの立体異性体形態若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である、式中、
Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ５で置換されたフェニルであり；
ｎは０及び１からなる系列より選択され；
ＸはＮ及びＣＨからなる系列より選択され；
Ｚは直接結合及びＯからなる系列より選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ２はハロゲンからなる系列より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒ３０及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｒ３０からなる系列より選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
Ｒ３０は、窒素及び酸素からなる系列より選択される０、１又は２つの同一であるか又は異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一であるか若しくは異なる置換基Ｒ３２で置換された３員〜７員の単環式の、飽和又は芳香族の環式基であり；
Ｒ３２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ３７、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（Ｒ３８）−Ｒ３９、−ＯＨ及び＝Ｏからなる系列より選択され；
Ｒ３７、Ｒ３８及びＲ３９は、互いに独立して、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択され；
ここで全てのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選択される１つ又はそれ以上の同一であるか又は異なる置換基で置換され得；
ここで全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得るいずれの他の置換基とも独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る、
式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩が言及され得る。
【００８４】
本発明の主題はまた、それらが遊離化合物として開示されるかかつ／又は特定の塩として開示されるかにかかわらず、本明細書に開示される式Ｉの特定の化合物のいずれかから選択される式Ｉの化合物、若しくは本明細書に開示される式Ｉの特定の化合物のいずれか１つ、又はそれらの薬学的に許容しうる塩であり、ここで式Ｉの化合物は、該当する場合、その立体異性体形態又は任意の比の立体異性体形態の混合物で、本発明の主題である。例えば、本発明の主題は、：
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛６−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  エチルエステル、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
【００８５】
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
【００８６】
２−フルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−｛４−［３−メチル−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−アミノメチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
【００８７】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−｛４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
【００８８】
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−２−クロロ−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドからなる系列より選択され、並びに/又は：
Ｎ−｛４−［４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド、及び
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
又はこれらの化合物のいずれか１つ、並びにその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される式Ｉの化合物である。
【００８９】
本発明の別の主題は、以下に概説される式Ｉの化合物の製造方法であり、該方法により、式Ｉの化合物及びそれらの合成において存在する中間体、並びにそれらの塩を得ることができる。式Ｉの化合物は、それ自体当業者に公知の手順及び技術を利用することにより製造され得る。一般に、式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及びピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン化合物は、例えば、式Ｉの逆合成により誘導され得る２つ又はそれ以上のフラグメントを連結することにより、収束合成の過程で製造され得る。より詳細には、適切に置換された出発１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体は、式Ｉの化合物の製造においてビルディングブロックとして使用され得、適切な前駆体化合物から合成され得、これにより１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系のさまざまな位置への様々な置換基の導入が可能となり、そしてこれらは所望の置換パターンを有する式Ｉの化合物に最終的に到達するためにさらに化学修飾され得る。１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン及び１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系の合成のために、インダゾール類に関して文献に記載される手順及び変換も使用され得る。インダゾール類の化学及びそれらの製造のための合成手順に関する多数の詳細及び参考文献が見出され得る総説として、J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Eds. A. Katritzky、Ch. Rees、E. Scriven、Elsevier 1996、Vol. 3; W. Stadlbauer in Houben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、Germany、1994、Vol. E8b、Hetarene; W. Stadlbauer in Houben-Weyl、Science of Synthesis、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、Germany、2002、vol. 12.2、227-324が挙げられ得る。式Ｉの化合物の合成において使用される出発物質は、市販されているか、又は文献若しくは本明細書に記載される手順に従って若しくは手順と同様に製造され得る。
【００９０】
式Ｉの化合物の製造のための１つの合成アプローチにおいて、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、これは既に式ＩＩＩの採集化合物であり得るか、又は次いでこれを式Ｉの所望の最終化合物へと変換する。
【００９１】
【化５】
0006404241.tif 000006
【００９２】
より詳細には、特に式Ｉの化合物中の基Ｒ１が水素又は場合により置換アルキル基の場合、このアプローチに従って、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩと反応させ、得られた式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させてＩＶの化合物を得、これは既に式Ｉの最終化合物であり得、そして場合により式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換することにより得られる。
【００９３】
【化６】
0006404241.tif 000007
【００９４】
式ＩＶの化合物を得るための代替のアプローチにおいて、式Ｖの化合物を、最初に式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させる。
【００９５】
【化７】
0006404241.tif 000008
【００９６】
式Ｉの化合物の製造のための別の合成アプローチにおいて、特に基Ｒ１が窒素原子を介して１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系に結合される化合物の場合、特にＲ１がアミノ基である化合物の製造の場合に、式Ｘの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させて、得られた式ＩＸの化合物を式ＩＩＩの化合物を反応させて式Ｘの化合物を得、これは既に式Ｉの最終化合物であり得、そして場合により式Ｘの化合物を式Ｉのの化合物に変換することにより得られる。
【００９７】
【化８】
0006404241.tif 000009
【００９８】
式Ｘの化合物を得るための代替のアプローチにおいて、式ＶＩＩＩの化合物を最初に式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を得、次いで式ＸＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させる。
【００９９】
【化９】
0006404241.tif 000010
【０１００】
式中ＸがＮである化合物、すなわち式ＸＶの化合物はまた、特に基−Ｚ−Ｒ３が水素又は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン環系に炭素原子を介して結合された基である場合、式ＸＩＩのアミジンを式ＸＩＩＩの２−シアノ−アクリル酸エステル［式中、Ｒ７０はアルキル基、例えばメチル又はエチルのような（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルである］と反応させて、式ＸＩＶの化合物を得、そして式ＸＩＶの化合物を式ＸＶへと変換することにより得られ得る。
【０１０１】
【化１０】
0006404241.tif 000011
【０１０２】
式Ｉの化合物の製造のための別のアプローチは、式ＸＶＩの化合物から始まり、これを式ＸＶＩＩの化合物と反応させて式ＩＩの化合物を得、次いでこれを式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得、これは既に式Ｉの最終化合物であり得、又は場合により式Ｉの化合物へと変換する。
【０１０３】
【化１１】
0006404241.tif 000012
【０１０４】
基Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びに式ＩＩ〜ＸＶＩＩの化合物中の数ｎは、式Ｉの化合物において定義されるとおりに定義され、ここで特定の場合において、それらの意味は、上にも示されるように、より具体的であり得、そしてさらに、官能基は、保護された形態又はその後最終的な基へと変換される前駆体基の形態で存在し得る。
【０１０５】
式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸＶＩの化合物中の基Ｇ１は、Ｓｕｚｕｋｉ型反応又はＳｔｉｌｌｅ型反応において置き換えられ得る脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシ  （４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）である。
【０１０６】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ及びＸＶの化合物中の基Ｇ２は、基Ｇ１と同一でも異なっていてもよく、かつ脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシ、又はアルキルスルファニル基、特にメチルスルファニル若しくはエチルスルファニルである。
【０１０７】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＶＩの化合物中の基Ｇ３は水素であり得、そしてこの場合、従って式ＶＩの化合物はヒドラジンであり、又は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン若しくは１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系若しくは例えばピラゾール環系のような同様の環系中の環窒素原子を保護するために適した保護基、例えばテトラヒドロピラン−２−イル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジル基又は４−メトキシベンジル基又は２，５−ジメトキシベンジル基のような置換ベンジル基であり得る。
【０１０８】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物中の基Ｇ４は、既にＡｒが式Ｉの化合物において定義されるとおりに定義される式Ａｒ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−の望ましい最終スルホンアミド基であり得、そしてさらに、官能基はその後最終的な基に変換される保護された形態又は前駆体基の形態で存在し得る。Ｇ４はまた、合成の適切な段階で、例えば式ＩＶ及びＸの化合物において式Ａｒ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−の望まし
い最終的なスルホンアミド基に変換され得る基、例えば、アミノ基に還元され得るニトロ基のような前駆体基、又はアミノ基へと脱保護され得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基若しくはベンジルオキシカルボニルアミノ基のような保護されたアミノ基、又は遊離アミノ基であり得、次いでアミノ基は標準的条件下でのＡｒ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃｌの塩化スルホニルとの反応により基Ａｒ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−へと変換され得る。
【０１０９】
式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタンニル基、例えばトリ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）スタンニル基、又はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）2）又はボロン酸エステル基又は環状ボロン酸エステル基、例えば、−Ｂ（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2基又は４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル基、特に式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物と式ＩＩＩの化合物とのカップリングのためのＳｕｚｕｋｉ型反応又はＳｔｉｌｌｅ型反応を行うことを可能にするボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環状ボロン酸エステル基である。
【０１１０】
式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｇ６は、脱離基、例えばハロゲン原子、特に塩素、又はアルキルオキシ基、特にエトキシ若しくはメトキシのような（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルオキシである。式ＸＩＩＩの化合物は、例えば、塩素化剤、例えば塩化オキサリル若しくはオキシ塩化リンでの処理によるハロゲン化による基Ｇ６の代わりに、又は例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキルエステルでの処理によるアルキル化により、又は例えばシアノ−酢酸アルキルエステルのカルボン酸オルトエステルとの縮合により、ヒドロキシ基を含有するそれぞれの化合物から得られ得る。
【０１１１】
式ＸＶＩの化合物中の基Ｇ７は、式ＸＶＩの化合物中の基Ｇ１と同一であっても又は異なっていてもよく、そして同様に脱離基、例えばハロゲン原子、特に塩素である。基Ｇ１とＧ７との異なる反応性により、それらが同一である場合、例えば両方共塩素である場合にも選択的反応が可能となる。
【０１１２】
式ＸＶＩＩの化合物中の基Ｇ８は、式ＸＶＩＩの化合物中の基ＺがＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ１０）である場合に水素であり得、そしてこのような場合、基Ｚは式ＸＶＩの化合物中の基Ｇ７と求核置換で置き換わり、又は金属含有基、例えばトリアルキルスタンニル基、例えばトリ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）スタンニル基、若しくはハロゲン化マグネシウム基ＣｌＭｇ若しくはＢｒＭｇであり得、従って式ＸＶＩＩの化合物は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ化合物又はリチウムであり得、従って例えば式ＸＶＩＩの化合物中の基Ｚが直接結合でありかつＲ３が水素とは異なる場合、式ＸＶＩＩの化合物は有機リチウム化合物であり得る。
【０１１３】
式Ｉの化合物の合成における出発化合物はまた、塩の形態、例えば塩基性化合物の場合は酸付加塩の形態で使用され得、そして中間体もまた、塩の形態、例えば塩基性化合物の場合は酸付加塩の形態で得られかつ／又は使用され得る。中間体はまた、別の互変異性形態で存在し得、例えば、Ｇ３が水素である式ＩＩ又はＩＸの化合物の場合、それぞれ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又は２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体の形態で存在し得、ここで式ＩＩの化合物においてピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又はピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系の１位において環窒素原子に結合される移動可能な水素原子が、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又はピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン環系の２位において環窒素原子に結合される。
【０１１４】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の式ＶＩのヒドラジンとの反応は、一般に、プロトン性若しくは非プロトン性溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンのような炭化水素、アセトニトリルのようなニトリル、テトラヒドロフラン若しくはジグリム  （ジ（２−メトキシエチル）エーテル）のようなエーテル、ジメチルホルムアミドのようなアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド、ピリジンのようなアミン、又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約２００℃の温度で、例えば約８０℃〜約１２０℃の温度で行われ得る。一般に反応時間は、特定の場合及び選択された温度範囲に依存して、約３０分〜約４８時間、例えば約５時間〜約１６時間である。従来の加熱を使用する代わりに、反応はまた、約６０℃〜約２００℃の温度、例えば約８０℃〜約１２０℃の温度でマイクロ波照射を利用してマイクロ波オーブンで行われ得る。このような場合、反応時間は一般に、特定の場合及び選択された温度範囲に依存して、約５分〜約１２時間、例えば約１０分〜約３時間である。式ＶＩの化合物は、遊離形態で、すなわち塩ではない形態で、例えばエタノール若しくはイソプロパノールのような溶媒中の溶液の形態で、又は酸付加塩の形態で、例えば塩酸との塩の形態で使用され得る。塩が使用される場合、反応の前又はインサイチュで、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのようなアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはナトリウムアミドのようなアミド、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような有機又は無機塩基を用いて遊離形態に変換され得る。
【０１１５】
Ｇ５がボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環状ボロン酸エステル基である式ＩＩＩの化合物との式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物の反応は、Ｓｕｚｕｋｉ型反応であり、そして一般的には触媒パラジウム化合物、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）又は塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩の存在下で行われ、これは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム（０）  ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのようなパラジウム錯体の存在下で使用され得、そして塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属リン酸塩の存在下で都合よく、不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような炭化水素、又はテトラヒドロフラン  （ＴＨＦ）、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、又は水、または溶媒の混合物中で、約２０℃〜約２００℃の温度で、例えば約８０℃〜約１２０℃の温度で行われ得る。反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選択された温度範囲に依存して、約３０分〜約４８時間、例えば３０分〜約１６時間である。水の溶媒としての使用を除いて、Ｓｕｚｕｋｉ型反応に関するこれらの説明は、Ｇ５がトリアルキルスタンニル基である式ＩＩＩの化合物との反応、すなわちＳｔｉｌｌｅ型反応にも実質的に当てはまる。
【０１１６】
式ＸＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物の式ＸＩＩＩの化合物との反応は、ピリミジン誘導体の合成のための標準的な反応であり、そして一般に、特定の場合の詳細、例えば式ＸＩＩＩの使用される化合物の特性に依存して、塩基、例えばナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在下で、不活性溶媒、例えばメタノール若しくはエタノールのようなアルコール、又は水中で、約２０℃〜約１００℃の温度にて行われる。式ＸＩＶの化合物中のヒドロキシ基（これはオキソ基の互変異性形態でも存在し得る）の、式ＸＶの化合物中の脱離基Ｇ２への変換は、同様に標準的反応であり、かつ例えば、式ＸＶの化合物中のＧ２が塩素である場合は、一般的に過剰に還流温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような第三級アミンの存在下で都合よく使用されるオキシ塩化リンのような塩素化剤を用いて式ＸＩＶの化合物を処理することにより行われ得る。
【０１１７】
式ＩＶの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物の式ＸＶＩＩの化合物との反応の条件は、特定の場合に依存する。ＺがＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ１０）でありかつＧ８が水素である式ＸＶＩＩの化合物が使用される場合、式ＸＶＩの化合物との反応は、塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第三級アミン又は水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水素、ＴＨＦのようなエーテル若しくはアセトニトリルのようなニトリル中で、又は式ＸＶＩＩの化合物を過剰に、約０℃〜約６０℃の温度で、例えば約２０℃〜約４０℃の温度で都合よく行われる。Ｚが直接結合である式ＸＶＩＩの化合物が使用される場合、Ｒ３は水素とは異なり、そしてＧ８は金属含有基、例えばトリアルキルスタンニル基又はハロゲン化マグネシウム基であり、従って式ＸＶＩの化合物との反応はそれぞれＳｔｉｌｌｅ型反応又はＧｒｉｇｎａｒｄ型反応であり、反応は、このような型の反応に一般的な条件下で、例えばＳｔｉｌｌｅ型反応の場合に式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応について上で詳述したように炭化水素又はエーテルのような不活性溶媒中、触媒パラジウム化合物の存在下で、又はＧｒｉｇｎａｒｄ型反応の場合は、ＴＨＦのようなエーテル中で約−８０℃〜約４０℃の温度で行われ得る。
【０１１８】
さらに、式Ｉの所望の化合物を得るために、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又は１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン合成の間に環系に導入された官能基を、様々な反応により化学修飾し、このようにして所望の基を得ることができる。例えば、４位に水素原子を有する式Ｉの化合物もまた、この位置にエステル基を有するそれぞれの化合物の鹸化及びその後の脱カルボキシル化により得ることができる。ハロゲン原子は、例えば、文献に記載された周知の方法に従って導入することができる。式Ｉの化合物の芳香族基本構造のフッ素化は、例えばＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラートを含む種々の試薬を用いて実施することができる。塩素化、臭素化又はヨウ素化は、ハロゲン元素との反応によって又は例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド若しくはＮ−ヨードスクシンイミド及び当業者によく知られている多くの他の試薬の使用によって達成され得る。それ自体公知の方法を用いて、選択的ハロゲン／金属交換又は選択的水素／金属交換による金属化、及びその後のさまざまな求電子試薬との反応によって種々の置換基を導入することができる。とりわけ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基は、例えば、トリフラート若しくはノナフラートへ転換した後、又は第一級アミノ基は、ジアゾニウム塩へ転換した後、直接、又は対応するスタナン若しくはボロン酸若しくはボロン酸エステルに転換した後、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5及びエーテル、酸、アミド、アミン、アルキル又はアリール基のようなさまざまな別の基に転換される。このような転換のため、都合よくは、例えばDiederich、F. et al.、Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions、Wiley-VCH、1998; Beller、M. et al.、Transition Metals for Organic Synthesis、Wiley-VCH、1998; Tsuji、J.、Palladium Reagents and Catalysts、Wiley、1996; Hartwig、J.、Angew. Chem. 1998、110、2154; Farina、V. et al.、The Stille Reaction、Wiley、1994; Buchwald、S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001、123、7727; Buchwald、S. et al.、Organic Lett. 2002、4、581; Netherton、M.R. et al.、Topics in Organometallic Chemistry 2005、14、85-108; Littke、A.F. et al.、Angew. Chem. Int. Ed. 2002、41、4176-4211; Muci、A.R. et al.、Topics in Current Chemistry 2002、219、131-209中に記載されたような遷移金属、例えばパラジウム若しくはニッケル触媒又は銅塩が介在する反応を使用することもできる。ニトロ基は、スルフィド、ジチオナイト、ヒドリド錯体のような種々の還元剤を用いて又は接触水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、他の官能基上で実施する反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、又は基を水素化するときに実施してもよい。次いで、Ｒ１に相当するアミノ基を含むアミノ基は、標準方法に従って修飾することができ、例えば好ましくは、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下での、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物若しくはヨウ化物若しくは、例えばトシルオキシ、メシルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ化合物のようなスルホニルオキシ化合物との反応によって、若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によってアルキル化することができ、又��活性化カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステル若しくはその他との反応によって若しくは活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によってアシル化することができ、又は塩化スルホニルとの反応によってスルホニル化することができる。エステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いでそれを活性化した後、標準条件下でアミンと反応させることができる。さらに、エステル又は酸基は、多くの標準方法によって対応するアルコールに還元することができ、そして生成したヒドロキシ化合物はアルキル化され得る。エーテル基、例えばベンジルオキシ基又は他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシ基を得ることができ、次いで、それをさまざまな試薬、例えばエーテル化剤又はヒドロキシ基を他の基によって置き換えることができる活性化剤と反応させることができる。また、ヒドロキシ基を脱離基に転換し、そしてMitsunobu反応の周知の条件下(Mitsunobu、O.、Synthesis 1981、1)で、又は当業者に公知のさらなる手順により種々の反応パートナーと反応させることができる。
【０１１９】
官能基を転換するめの前記反応は、一般に、例えば、有機化学のテキスト、例えばM. Smith、J. March、March’s Advanced Organic Chemistry、Wiley-VCH、2001、and in Houben-Weyl、Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、Germany; Organic Reactions、John Wiley & Sons、New York; R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、Wiley-VCH、2nd ed (1999); B. Trost、I. Fleming (eds.)、Comprehensive Organic Synthesis、Pergamon,1991; A. Katritzky、C. Rees、E. Scriven、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、Elsevier Science、1996;に詳細に記載されており、その中に反応の詳細及び一次出典文献を見出すことができる。この場合、官能基がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン又はピラゾロ[4,3-c]ピリジン化合物中に存在するという事実のため、ある種の場合には、反応条件を具体的に適応させるか又は原則として転換反応に使用することができるさまざまな試薬から特定の試薬を選ぶか、又は別途、所望の転換を達成するための特別な手段をとる、例えば一般に適用され、そして当業者に公知の保護基技術を使用することが必要になる。
【０１２０】
式Ｉの化合物の製造過程において、それぞれの合成工程で望ましくない反応又は副反応を低減又は防止するために、具体的な合成問題に適した保護基によって官能基を一時的にブロックするか、又は官能基を前駆体基の形態で存在させるか若しくは導入し、それを後で所望の官能基に転換することは、一般に有益であり又は必要でありうる。このような戦略は、当業者に周知であり、そして、例えばGreene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、1991、or P. Kocienski、Protecting Groups、Thieme 1994に記載されている。前駆体基の例は、シアノ基及びニトロ基である。シアノ基は、後の工程で、加水分解によってカルボン酸誘導体に又は還元によってアミノメチル基に変換することができる。ニトロ基は、接触水素化のような還元によってアミノ基に変換することができる。記載することができる保護基の例は、ベンジル保護基、例えばパラジウム触媒の存在下で接触水素化によってベンジル基を除去することができるヒドロキシ化合物のベンジルエーテル及びカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによってｔｅｒｔ−ブチル基を除去することができるカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、アシル保護基、例えば酸性若しくは塩基性加水分解によって再び切断することができるヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミド、又はアルコキシカルボニル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって再び切断することができるアミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体である。また、式Ｉの化合物は、固相法によって製造することもできる。このような合成アプローチでは、固相は、保護基の意味を有し、そして固相からの切断は、保護基の除去とみなすことができる。このような技術の使用は、当業者に公知である(Burgess、K. (Ed.)、Solid Phase Organic Synthesis、New York、Wiley、2000を参照のこと)。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基としての役割を果たしており、後の合成段階でトリフルオロ酢酸又は別の酸で処理することによって樹脂から分子を切断され得る。
【０１２１】
通常通り、そして式Ｉの化合物の合成過程で実施されるすべての反応に適用されるように、溶媒、塩基又は酸、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメーターを含む、具体的な製造方法において適用される条件の適切な詳細は、出発化合物及び目的化合物の特徴並びに具体的な場合の他の特殊性を考慮して当業者によって慣用的に選ばれる。また、当業者に知られているように、本明細書に記載されたすべての方法が同じやり方ですべての式Ｉの化合物及びその中間体の製造に適切であるわけではなく、適応させなければならない。式Ｉの化合物を製造するためのすべての方法において反応混合物の後処理及び生成物の精製は、例えば、水による反応混合物のクエンチ、特定ｐＨの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィを含む当業者に知られている慣用の方法に従って実施される。式Ｉの化合物の合成に適用できる方法のさらなる例として、例えば、Lidstrom、P. et al.、Tetrahedron 2001、57、9225によって記載されたような、反応を高速化する、促進する又は可能にするためのマイクロ波補助、及び任意の反応で生じうる位置異性体の混合物を分離するために使用することができる分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような最新の分離技術を挙げることができる。また、生成物の特徴付けには、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分光法のような慣用の方法を使用する。
【０１２２】
本発明の別の主題は、式Iの化合物の合成において存在する新規な出発化合物及び中間体であり、これには、それらの立体異性体形態のいずれか若しくは任意の比の立体異性体形態の混合物である式II〜XVIIの化合物［式中、基X、Z、R1〜R3、G1〜G8及び数nは上で定義されたとおりである］、及びそれらの塩、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用が含まれる。式Ｉの化合物に関して上記されたすべての一般的な説明、実施態様の仕様並びに数及び基の定義は、前記中間体及び出発化合物に対して同様に適用される。本発明の主題は、特に、本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それとは独立して、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されたかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態の両方において、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態において本発明の主題である。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＳＧＫ阻害剤であり、それは病理学的状態において過度の、又は不適当なＳＧＫ活性を阻害することができ、従って上記及び下記の疾患の予防及び治療に適している。特に、それらは、ＳＧＫ−１酵素の非常に活性な阻害剤である。それらは、活性化又は阻害を望まない他の酵素及び受容体の活性を実質的に阻害も促進もしないため選択的ＳＧＫ−１阻害剤である。式Ｉの化合物の活性は、例えば、下記のアッセイにおいて又は当業者に知られた他のインビトロ、エキソビボ若しくはインビボアッセイにおいて測定することができる。例えば、ＳＧＫ酵素を阻害する化合物の能力は、Perrin、D. et al.、Capillary microfluidic electrophoretic mobility shift assays：application to enzymatic assays in drug discovery、Expert Opin. Drug Discov. 2010、5、51-63に記載されたものと類似の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。ＳＧＫ−１阻害活性に関して、本発明の一実施態様は、下記のアッセイで測定されるＳＧＫ−１阻害について＜１μＭ、別の実施態様において＜０．１μＭ、別の実施態様において＜０．０１μＭのＩＣ50値を有し、そしてさらなる実施態様において阻害又は活性化が望ましくない他の酵素及び受容体の活性に実質的に影響を与えない化合物を含む。細胞環境においてＳＧＫ−１介在性グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）リン酸化を阻害する化合物の能力は、Sakoda、H. et al.、Differing Roles of Akt and Serum- and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism、DNA Synthesis、and Oncogenic Activity、J. Biol. Chem. 2003、278、25802-25807によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記の方法によって測定することができる。細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ１依存性活性化を阻害する化合物の能力は、Alvarez de la Rosa、D. et al.、Role of SGK in hormonal regulation of epithelial sodium channel in A6 cells、Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003、284、C404-C414; Alvarez de la Rosa、D. et al.; Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6 Cells、J. Gen. Physiol. 2004、124、395-407によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。本明細書において言及される不適当なＳＧＫ−１活性は、期待される正常なＳＧＫ−１活性から逸脱したあらゆるＳＧＫ−１活性である。不適当なＳＧＫ−１活性は、例えば、活性の異常な上昇、又はＳＧＫ−１活性のタイミング及び／又は制御における異常の形態をとり得る。そして、このような不適当な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ得、不適当な又は制御できない活性化に至ることがある。ＳＧＫ−１阻害剤として、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、一般に、ＳＧＫ−１酵素の不適当な活性が役割を果たすか若しくは望ましくない範囲にある、若しくはＳＧＫ−１酵素を阻害するか若しくは活性を低下させることによって有益な影響を与えることができる状態の予防及び／又は治療に、又はＳＧＫ−１の阻害若しくは活性低下が医師によって望まれる予防、緩和若しくは治癒に適している。
【０１２４】
本発明の化合物は、その薬理学的性質のため、ＳＧＫ酵素の増強された活性がその進行に関与するすべての障害の治療に適している。これらには、導入部に記載された適応症が含まれる。本発明は、特に骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定化を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心筋線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、及び慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛（headache）、片頭痛、頭痛（cephalalgia）、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛を含む疼痛、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛及び骨代謝の障害、特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍、耳鳴、細菌感染、緑内障、白内障、異常フィブリノーゲン血症を含む凝固障害、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害又は複合凝固障害を処置するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用、並びに腫瘍成長及び腫瘍転移の阻害を含む腫瘍療法における使用、抗感染療法における使用、学習能力及び注意力を向上するための使用、細胞の老化及びストレスを防止し、それにより高齢者の平均余命及び健康を増進するための使用、並びにてんかん及びLafora型の進行性ミオクローヌスてんかん（Lafora病）を含む神経細胞の興奮状態における使用に関する。疾患の処置とは、本明細書において、一般に、軽減、緩和又は治癒を目的とする生体の既存の病理学的変化若しくは機能不全又は既存の症状の治療及びそれらにかかりやすく、このような予防（prophylaxis）又は予防（prevention）を必要とするヒト又は動物において、それらの発症を予防若しくは抑制するか又はそれらが発症した場合には弱めることを目的とする生体の病理学的変化若しくは機能不全又は症状の予防法又は予防の両方を意味するものとして理解される。例えば、その病歴のため心筋梗塞にかかりやすい患者では、予防法的（prophylactic）又は予防的（preventive）薬物処置によって心筋梗塞の発生若しくは再発を予防するか又はその程度及び続発症を減らすことができる。本発明の一実施態様において、疾患の処置は、既存の病理的���化又は機能不全の治療であり、別の実施態様では、病理的変化又は機能不全の予防（prophylaxis）又は予防（prevention）である。疾患の処置は、急性の場合及び慢性の場合の両方で起こりうる。
【０１２５】
従って、式Ｉの化合物及び又はその薬学的に許容しうる塩は、それ自体で、互いの混合物で、又は薬学的組成物の形態で、薬剤（pharmaceutical）又は薬剤（medicament）として動物、特に哺乳動物、とりわけヒトに使用することができる。また、本発明の主題は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、所望の使用にとって有効量で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩、並びに薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に無害の、又は危険でないビヒクル及び／又は賦形剤、並びに場合により１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む医薬組成物及び薬剤である。
【０１２６】
また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの処置、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、てんかん、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の処置を含む、［ここで疾患の処置は上記のようなそれらの治療及び予防を含む］、上記若しくは下記の疾患の処置に使用するための、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの処置、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、てんかん、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の処置を含む上記若しくは下記の疾患を治療する薬剤、［ここで疾患の処置は上記のようなそれらの治療及び予防を含む］、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの処置、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、てんかん、疼痛、腫瘍又は脳梗塞の処置［ここで疾患の治療は上記のようなそれらの治療及び予防を含む］を含む、上記又は下記の疾患の処置、並びに少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する方法である。
【０１２７】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、並びにそれらを含む薬学的組成物及び薬剤は、経腸的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカーコート錠、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル混合物若しくは坐剤の形態で経口若しくは直腸投与によって、又は非経口的に投与することができる。非経口投与は、例えば、注射液若しくは注入液、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で静脈内に、関節内に、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に、又は例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で経皮的に（percutaneously）、経皮的に（transdermally）若しくは局所的に、又は例えばエアロゾル若しくは鼻腔用スプレーの形態で他のやり方で実施することができる。好ましい投与形態は、具体的な場合の詳細に左右される。
【０１２８】
経皮投与に適合された医薬製剤は、レシピエントの表皮と広く密接に接触する硬膏剤として投与することができる。局所投与には、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルのような製剤を使用することができる。眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の処置のために適した製剤は、例えば、局所軟膏剤又は乳剤である。軟膏剤の場合、パラフィン系又は水混和性乳剤基剤のいずれかと共に活性成分を使用することができる。別法として、活性成分を処方して水中油型乳剤基剤又は油中水型基剤を用いて乳剤を得ることができる。眼への局所適用に適応した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、その中では活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている。
【０１２９】
本発明による薬学的組成物は、それ自体公知の当業者によく知られたやり方で、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる不活性な無機及び／又は有機ビヒクル及び賦形剤を１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩と混合し、それを投薬及び投与に適切な形態にすることにより製造され、次いでこれらをヒト用薬剤又は動物用薬剤に使用することができる。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するには、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。ゼラチンカプセル及び坐剤を製造するには、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油を使用することができる。液剤、例えば注射液、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造するには、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油を使用することができ、そしてマイクロカプセル、インプラント又はロッドを製造するには、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーを使用することができる。薬学的組成物は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその薬学許容しうる塩約０．５％〜９０質量％を含む。医薬組成物中の式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩の量は、通常、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。医薬組成物の種類及び具体的な場合の他の詳細に応じて、量は、示されたものから逸脱してもよい。
【０１３０】
式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩及びビヒクル又は担体物質に加えて、医薬組成物は、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成する薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような賦形剤又は補助剤又は添加剤を含み得る。また、それらは、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。医薬組成物が２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択により、医薬組成物の特異的な全体の薬理学的プロフィールを企図することができる。例えば、より短い作用時間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長時間作用性の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して容認される融通性により、化合物の生物学的及び物理化学的性質を十分に制御することが可能であり、従ってこのような所望の化合物の選択が可能となる。
【０１３１】
式Ｉの化合物を使用する場合、用量は、広い範囲内で変化することができ、そして慣用の通り、そして医師に知られているように、それぞれ個々の場合における個体状態に合わせるべきである。それは、例えば、使用する特定の化合物、処置する疾患の性質及び重症度、投与の方式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するかどうか又は予防法を実施するかどうかに左右される。適切な用量は、当業者に知られている臨床アプローチを用いて確立することができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人で所望の結果を達成するための日用量は、各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、特に約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。日用量は、特に比較的大量投与の場合、いくつか、例えば２、３又は４回の部分投与に分けることができる。通常通り、個々の性状に応じて、示された日用量から上方又は下方に逸脱することが必要でありうる。
【０１３２】
また、本発明の化合物は、ＳＧＫ酵素の阻害に関与する試験又はアッセイにおける標準若しくは参照化合物として、例えば品質標準若しくは対照としても有用である。このような使用では、例えばＳＧＫ酵素に関与する薬学的研究において、化合物を、商業的なキットで提供してもよい。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて対照基準として使用することができる。さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の薬学的活性化合物を製造するための合成中間体として使用することができ、それらは、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式Ｉの化合物から得ることができる。
【０１３３】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【０１３４】
実施例の化合物の合成の最終工程において、トリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸が使用された場合、例えばトリフルオロ酢酸がtert-ブチル基を含有する酸に不安定な保護基を除去するために使用された場合、又は逆相カラムでの従来どおりのHPLC(高速液体クロマトグラフィー)精製における、このような酸を含有する溶離液を使用するクロマトグラフィーにより化合物を精製した場合、いくつかの場合は後処理手順、例えば凍結乾燥プロセスの詳細に依存して、化合物は、部分的又は完全に、使用された酸の塩の形態で、例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩の形態で得られた。実施例の化合物の名称及び構造式において、このような含有されるトリフルオロ酢酸又は酢酸は明記されない。同様に、塩酸塩のような酸付加塩の酸成分は、その実施例化合物が部分的に単離された形態で、名称及び式において明記されない。
【０１３５】
製造された化合物を、一般に、分光学的データ及びクロマトグラフィーデータ、特に質量スペクトル(MS)及び／又は核磁気共鳴(NMR)スペクトルにより特徴付けした。1H-NMRスペクトルを、通常は400MHzで記録した。NMR特徴付けにおいて、ピークの化学シフト((ppm)、水素原子の数(H)、カップリング定数J(Hz)及び多重度(s:一重線、d:二重線、dd:二重二重線、t:三重線、dt:二重三重線、m:多重線; br:幅広)が示される。MS特徴付けにおいて、分子イオン(M)又は使用されるイオン化方法に依存して形成されたイオン(M+1)、すなわちプロトン化された分子イオン(M+H)、又はイオン(M-1)のような関連イオンのピークの質量数(m/e)が示される。通常、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化(ES+又はES-)であった。
【０１３６】
略号
BDFP    1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(Pd(dppf)2Cl2)
DCM     ジクロロメタン
Diox     [1,4]ジオキサン
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
EtOAc   酢酸エチル
Hep     n-ヘプタン
iPrOH   イソプロパノール
MeCN    アセトニトリル
RT      室温(20℃〜25℃)
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
【０１３７】
実施例1：2,5-ジクロロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化１２】
0006404241.tif 000013
【０１３８】
(i) 2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド(11.7g)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン(10.0g)を、磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて200ml乾燥DCM及び4.1mlピリジンを加えた。この反応混合物をRTで20時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そして1M水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を2M塩酸で酸性化し、そしてEtOAcで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして粗生成物を得た。EtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを、減圧下での溶媒のエバポレーション後に無色固体として得た。収量:13.67g(70%)。
MS(ES-)：m/e＝426.2 (M-H)、クロロパターン。
【０１３９】
(ii) 2,5-ジクロロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド (514mg)を、6-クロロ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(303mg) (実施例3(i)に記載される手順と同様にして6-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン (WO 2005/121107)から製造された)、BDFP(70mg)及び炭酸セシウム(1.17g)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて12ml Diox及び2ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した、３時間後、反応混合物をRTまで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチしてEtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、Diox中4M HCl(6ml)及びiPrOH(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1% TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な2,5-ジクロロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：83mg(16%)。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.55 (s、3H)、7.27(d、J＝8.8Hz、2H)、7.69(d、J＝8.5Hz、1H)、7.74(dd、J＝2.5、8.5Hz、1H)、8.07(d、J＝2.5Hz、1H)、8.34(d、J＝8.8Hz、2H)、9.31(s、1H)、11.12(s、1H)、13.56(s、1H).
MS(ES+)：m/e＝434.1(M+H)、クロロパターン。
【０１４０】
実施例2：2,5-ジクロロ-N-[4-(4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0006404241.tif 000014
【０１４１】
(i) 6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
モルホリン(1.19ml)を、磁気撹拌子を備え市販の4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.46g)のDCM(100ml)及びトリエチルアミン(3.61ml)中の溶液を入れた反応容器にRTで加えた。反応混合物をRTで２時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成され、次いで蒸発乾固させた。残留物を水(100ml)中で１時間撹拌し、ろ過し、そして固形物を水で洗浄し、そして真空下で乾燥して2.84g 6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを無色固体として得た(91%)。
MS(ES+)：m/e＝240.1(M+H)、クロロパターン。
【０１４２】
(ii) 6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.2g)をTHF(30ml)に溶解し、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.29 ml)及びピリジニウム 4-トルエンスルホネート(63mg)をRTで溶解した。反応混合物を60℃に3時間加熱し、そして放冷させた後、揮発物をエバポレートした。残留物をDCM(80ml)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを定量的収率で得た。
MS(ES+)：m/e＝324.1(M+H)、クロロパターン。
【０１４３】
(iii) 2,5-ジクロロ-N-[4-(4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(343mg)を、6-クロロ-4-モルホリン-4-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(259mg)、BDFP(47mg)及び炭酸セシウム(782mg)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて8ml Diox及び2ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した。３時間後、反応混合物をRTまで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3x200ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、Diox(6ml)及びiPrOH中4M HCl(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後溶媒をエバポレートした。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1% TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な2,5-ジクロロ-N-[4-(4-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：163mg(40%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.76-3.79(m、2H)、4.00(br、2H)、7.24(d、J＝8.8Hz、2H)、7.69(d、J＝8.6Hz、1H)、7.74(dd、J＝2.5、8.6Hz、1H)、8.06(d、J＝2.5Hz、1H)、8.26(d、J＝8.8Hz、2H)、8.39(br、1H)、11.12(br s、1H).
MS(ES+)：m/e＝505.3(M+H)、クロロパターン。
【０１４４】
実施例3：5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
0006404241.tif 000015
【０１４５】
(i) 4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
市販の4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(30g)を、磁気撹拌子を入れた反応容器中でTHF(400ml)に溶解し、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(72.5ml)及びピリジニウム
4-トルエンスルホネート(1.99g)をRTで加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱し、そして放冷させた後揮発性物質をエバポレートした。残留物をEtOAc(200ml)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを定量的収率で得た。
【０１４６】
(ii) 4-[6-クロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノール
1,4-シクロヘキサンジオール(1.91 g、cis-trans混合物)を、磁気撹拌子を入れた反応容器中でアルゴン雰囲気下で25ml乾燥THF中に溶解し、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。次いで水素化ナトリウム(132mg、鉱油中60%懸濁)を加え、そしてこの混合物を氷浴上で約３０分間撹拌した後、10ml THFに溶解した4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(948mg)を加えた。氷浴を外し、そしてこの混合物を、HPLC/MSによりモニタリングして出発物質の変換が完了するまでRTで撹拌した。次いで反応混合物を水(50ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3x100ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用して精製し、エバポレーション後に4-[6-クロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノールを無色油状物として得た。収量：755mg(65%)。
MS(ES+)：m/e＝353.0(M+H)、クロロパターン。
【０１４７】
(iii) 5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(205mg)を、4-[6-クロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノール(177mg)、BDFP(29mg)及び炭酸セシウム(489mg)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて5ml Diox及び1ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した。３時間後、反応混合物をRTまで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、EtOAc(3x75ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をDiox中4M HCl(6ml)及びiPrOH(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1% TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：49mg(19%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.39-2.20(m、8H)、3.55-3.63(m、0.67H)、3.66-3.72(m、0.33H)、4.55(br、0.33H)、4.63(br、0.67H)、5.40-5.48(m、0.67H)、5.50-5.55(m、0.33H)、7.26-7.31(m、2H)、7.49-7.54(m、1H)、7.77-7.81(m、1H)、7.86-7.89(m、1H)、8.11(br s、0.67H)、8.14(br s、0.33H)、8.29-8.34(m、2H)、11.10(br s、0.33H)、11.11(br s、0.67H)、13.86(br s、1H).
MS(ES+)：m/e＝518.1(M+H)、クロロパターン。
【０１４８】
実施例4：2-シアノ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
0006404241.tif 000016
【０１４９】
(i) 4-[6-(4-アミノ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノール
4-[6-クロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノール(2.0g)(実施例3、工程(ii))を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン(1.24g)、BDFP(331mg)及び炭酸セシウム(5.5g)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて50ml Diox及び5ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した。１時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3x75ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用して精製し、4-[6-(4-アミノ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノールを褐色フォームとして得た。収量：1.1g(47%)。
MS(ES+)：m/e＝410.2(M+H)。
【０１５０】
(ii) 2-シアノ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
4-[6-(4-アミノ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-シクロヘキサノール(280mg)をピリジン(3ml)に溶解し、そして2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(147mg)を加え、そしてこの混合物を100℃に１時間加熱し、そして放冷させた後、揮発性物質をエバポレーションした。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な2-シアノ-N-[4-[4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-メチル-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：166.7mg(48%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.39-1.50(m、2H)、1.55-1.66(m、2H)、1.87-1.95(m、2H)、2.11-2.20(m、2H)、3.56-3.62(m、1H)、5.41-5.47(m、1H)、7.27(d、J＝8.7Hz、2H)、7.64(d、J＝7.8Hz、1H)、7.97(d、J＝7.8Hz、1H)、7.97(s、1H)、8.12(s、1H)、8.30(d、J＝8.7Hz、2H)、11.13(s、1H)、13.87(br s、1H).
MS(ES+)：m/e＝505.2(M+H)。
【０１５１】
実施例5：2,5-ジクロロ-N-[4-(4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
0006404241.tif 000017
【０１５２】
(i) 6-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
磁気撹拌子を入れた反応溶液で、4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.0g)(実施例3、工程(i))を乾燥トルエン(50ml)に溶解した後、塩化リチウム(434mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(338mg)及び3-(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.17ml)を加えた。反応混合物を100℃に20時間加熱した後、RTまで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、EtOAc(3x100ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用して、純粋な6-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを得た。収量：45mg(4%)。
MS(ES+)：m/e＝316.1(M+H)、クロロパターン。
【０１５３】
(ii) 2,5-ジクロロ-N-[4-(4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(67.1mg)を、6-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(45mg)、BDFP(8mg)及び炭酸セシウム(140mg)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて3ml Diox及び0.5ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した。２０時間後、反応混合物をRTまで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)でクエンチし、EtOAc(3x25ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、Diox(6ml)中4M HCl及びiPrOH(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗生成物を、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な2,5-ジクロロ-N-[4-(4-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：15.7mg(21%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.33(d、J＝8.9Hz、2H)、7.70(d、J＝8.5Hz、1H)、7.75(dd、J＝2.5、8.5Hz、1H)、7.83-7.88(m、1H)、8.09(d、J＝2.5Hz、1H)、8.50(d、J＝8.9Hz、2H)、8.78(s、1H)、8.92(d、J＝5.0Hz、1H)、8.98(d、J＝7.8Hz、1H)、9.63(d、J＝2.0Hz、1H)、11.19(s、1H)。
MS(ES-)：m/e＝495.3(M-H)、クロロパターン。
【０１５４】
実施例6：5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
0006404241.tif 000018
【０１５５】
(i) 6-クロロ-4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
4,6-ジクロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.0g)(実施例3、工程(i))を、磁気撹拌子を入れた反応容器にアルゴン雰囲気下で乾燥THF(20ml)に溶解した。この溶液をドライアイスアセトン浴で冷却し、そして臭化メチルマグネシウム(1.22ml、ジエチルエーテル中３M)をシリンジでゆっくりと加え、そして冷却浴を外した。不完全な変換がRTで観察され、そしてさらに等量の臭化メチルマグネシウム(1.22 ml、ジエチルエーテル中３M)を加えた。２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3x100ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして6-クロロ-4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを得た。収量：920mg(99%)。
MS(ES+)：m/e＝253.1(M+H)、クロロパターン。
【０１５６】
(ii) 5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(325mg)を、6-クロロ-4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg)、BDFP(46mg)及び炭酸セシウム(773mg)と一緒に磁気撹拌子を入れた反応容器に加え、続いて6ml Diox及び1.0ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で100℃に加熱した。４時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35ml)でクエンチし、そしてEtOAc(3x75ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を、Diox中4M HCl(6ml)及びiPrOH(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：48.3 mg(15%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.98(s、3H)、7.29(d、J＝8.8Hz、2H)、7.51(d、J＝8.9Hz、1H)、7.76-7.81(m、1H)、7.88(dd、J＝2.5、6.0Hz、1H)、8.35(d、J＝8.8Hz、2H)、8.40(s、1H)、11.11(s、1H)、13.56(s、1H).
MS(ES+)：m/e＝417.9(M+H)、クロロパターン。
【０１５７】
実施例7：N-[4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
0006404241.tif 000019
【０１５８】
(i) 6-クロロ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
乾燥THF(100ml)に溶解した市販の4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(5.0g)に、炭酸セシウム(17.2g)及びメタノール(60ml)を加え、そしてこの混合物を60℃に加熱した。30分後に反応混合物を水でクエンチし、そしてEtOAcで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして6-クロロ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを褐色固体として得た。収量：3.34g(68%)。
MS(ES+)：m/e＝185.0(M+H)、クロロパターン。
【０１５９】
(ii) 6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
乾燥DMF(60ml)中に溶解した6-クロロ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(2.45g)に、N-ヨードスクシンイミド(3.45g)を加え、そして反応混合物を撹拌下で８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物をRTに冷却し、そしてロータリーエバポレーションによりDMFを除去した。残留物に水を加え、次いでこれをtert-ブチル メチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを褐色固体として得た。収量：4.13g(100%)。
MS(ES+)：m/e＝310.9(M+H)、クロロパターン。
【０１６０】
(iii) 6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン
6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(4.1g)を磁気撹拌子を入れた反応容器でTHF(60ml)に溶解し、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(11.4ml)及びピリジニウム 4-トルエンスルホネート(170mg)をRTで加えた。反応混合物を60℃に３時間加熱し、そして放冷させた後、揮発性物質をエバポレートした。残留物をEtOAc(200ml)に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3x100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを定量的収率で得た。
MS(ES+)：m/e＝395.0(M+H)、クロロパターン。
【０１６１】
(iv) ベンズヒドリリデン-[6-クロロ-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-アミン
酢酸パラジウム(305mg)及び9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(923mg)の混合物に、Diox(40ml)及びベンゾフェノンイミン(2.98g)をアルゴン下で加え、そしてこの混合物を100℃に５分間加熱し、次いでRTに冷却した。次いで90ml Diox中の炭酸セシウム(13.1g)及び6-クロロ-3-ヨード-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(5.25g)を加え、そして反応混合物を100℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、エバポレートし、そして水(400ml)で希釈し、そしてtert-ブチル メチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用して精製し、純粋なベンズヒドリリデン-[6-クロロ-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-アミンを得た。収量：3.23g(54%)。
MS(ES+)：m/e＝448.3(M+H)、クロロパターン。
【０１６２】
(v) N-[4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
5-クロロ-2-フルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(288mg)、磁気撹拌子及びベンズヒドリリデン-[6-クロロ-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-アミン(313mg)を入れた反応容器に、BDFP(41mg)及び炭酸セシウム(688mg)を加え、続いて6ml Diox及び1.0ml水を加え、そしてこの混合物を撹拌下で80℃に加熱した。３時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(35ml)でクエンチし、EtOAc(3x75ml)で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートして粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでEtOAc及びHepの混合物を溶離液として使用して、純粋なN-[4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：430mg(88%)。
MS(ES+)：m/e＝697.2(M+H)、クロロパターン。
【０１６３】
(vi) N-[4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
N-[4-[3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-4-メトキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(430mg)を、Diox中4M HCl(6ml)及びiPrOH(6ml)の混合物に溶解し、そして２時間RTで撹拌した後、溶媒をエバポレートした。粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋なN-[4-(3-アミノ-4-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：45mg(13%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝4.12(s、3H)、5.39(br s、2H)、7.26(d、J＝8.7Hz、2H)、7.49-7.54(m、1H)、7.76-7.81(m、1H)、7.87(dd、J＝2.6、6.0Hz、1H)、8.30(d、J＝8.8Hz、2H)、11.10(s、1H)、12.35(s、1H).
MS(ES+)：m/e＝449.1(M+H)、クロロパターン。
【０１６４】
上の実施例に記載される手順と同様にして、表１に列挙される式Ib
【化１９】
0006404241.tif 000020
の実施例の化合物を合成した。表１中の基-Z-R3の式において、記号
【化２０】
0006404241.tif 000021
と交差した線は、それを介して基−Z−R3がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位におけ
る炭素原子に結合される遊離結合を表す。すなわち、完全な分子の式において、上記の記号と交差する線の末端終点は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位の炭素原子で終わる。式H-Z-R3の各出発化合物が２つの第一級又は第二級アミノ基を含む場合、使用される出発物質において、それらのうちの一方はtert-ブトキシカルボニル基により保護された。式H-Z-R3の各出発化合物がヒドロキシ基及び第一級又は第二級アミノ基を含み、かつヒドロキシ基での反応が意図される場合、使用される出発物質において、アミノ基がtert-ブトキシカルボニル基により保護された。脱保護は通常、Diox及び／若しくはiPrOH中の塩化水素又はDCM中のTFA、例えば1:1混合物若しくはTFA及びDCMのいずれかを使用して行われた。「合成」の欄において、実施例の番号は、合成が行われたと同様に記述され、そして括弧内は脚注の参照である。MS特徴付けにおけるイオン化方法は、記述されたイオンがM+Hである場合はES+であり、そして記述されたイオンがM-Hである場合はES-であった。質量スペクトルにおいてCPはクロロパターンを意味し、BPはブロモパターンを意味する。
【０１６５】
【表１】
0006404241.tif 000022
【０１６６】
【表２】
0006404241.tif 000023
【０１６７】
【表３】
0006404241.tif 000024
【０１６８】
【表４】
0006404241.tif 000025
【０１６９】
【表５】
0006404241.tif 000026
【０１７０】
【表６】
0006404241.tif 000027
【０１７１】
【表７】
0006404241.tif 000028
【０１７２】
【表８】
0006404241.tif 000029
【０１７３】
【表９】
0006404241.tif 000030
【０１７４】
【表１０】
0006404241.tif 000031
【０１７５】
【表１１】
0006404241.tif 000032
【０１７６】
【表１２】
0006404241.tif 000033
【０１７７】
【表１３】
0006404241.tif 000034
【０１７８】
【表１４】
0006404241.tif 000035
【０１７９】
【表１５】
0006404241.tif 000036
【０１８０】
【表１６】
0006404241.tif 000037
【０１８１】
【表１７】
0006404241.tif 000038
【０１８２】
【表１８】
0006404241.tif 000039
【０１８３】
【表１９】
0006404241.tif 000040
【０１８４】
【表２０】
0006404241.tif 000041
【０１８５】
【表２１】
0006404241.tif 000042
【０１８６】
【表２２】
0006404241.tif 000043
【０１８７】
【表２３】
0006404241.tif 000044
【０１８８】
【表２４】
0006404241.tif 000045
【０１８９】
【表２５】
0006404241.tif 000046
【０１９０】
【表２６】
0006404241.tif 000047
【０１９１】
【表２７】
0006404241.tif 000048
【０１９２】
【表２８】
0006404241.tif 000049
【０１９３】
【表２９】
0006404241.tif 000050
【０１９４】
【表３０】
0006404241.tif 000051
【０１９５】
【表３１】
0006404241.tif 000052
【０１９６】
【表３２】
0006404241.tif 000053
【０１９７】
【表３３】
0006404241.tif 000054
【０１９８】
【表３４】
0006404241.tif 000055
【０１９９】
【表３５】
0006404241.tif 000056
【０２００】
【表３６】
0006404241.tif 000057
【０２０１】
【表３７】
0006404241.tif 000058
【０２０２】
【表３８】
0006404241.tif 000059
【０２０３】
【表３９】
0006404241.tif 000060
【０２０４】
【表４０】
0006404241.tif 000061
【０２０５】
【表４１】
0006404241.tif 000062
【０２０６】
【表４２】
0006404241.tif 000063
【０２０７】
【表４３】
0006404241.tif 000064
【０２０８】
【表４４】
0006404241.tif 000065
【０２０９】
【表４５】
0006404241.tif 000066
【０２１０】
【表４６】
0006404241.tif 000067
【０２１１】
【表４７】
0006404241.tif 000068
【０２１２】
【表４８】
0006404241.tif 000069
【０２１３】
【表４９】
0006404241.tif 000070
【０２１４】
【表５０】
0006404241.tif 000071
【０２１５】
実施例の化合物の例となるNMRデータ
実施例346
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.31(d、J＝6.6Hz、6H)、2.02-2.14(m、1H)、2.24-2.34(m、2H)、2.57(s、2H)、3.12-3.41(m、3H)、3.45-3.57(m、3H)、5.56-5.86(m、1H)、7.27(dd、J＝3.8、8.8Hz、2H)、7.52(t、J＝8.8Hz、1H)、7.76-7.82(m、1H)、7.84-7.89(m、1H)、8.33(dd、J＝8.7、11.3Hz、2H)、9.73-10.01(m、1H)、11.13(d、J＝5.6Hz、1H)、13.48(br、1H)。
実施例429
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.87(br、s、2H)、= 0.98(br、s、2H)、1.83-1.96(m、1H)、2.07-2.18(m、1H)、2.29-2.39(m、1H)、2.50(s、3H)、2.61(br、2H)、2.83-3.15(m、1H)、3.30-3.42、3.45-3.59(m、1H)、3.61-3.68(m、1H)、5.59-5.79(m、1H)、7.27(d、J＝8.5Hz、2H)、7.52(t、J＝9.2Hz、1H)、7.77-7.83(m、1H)、7.87(dd、J＝2,7、6.0Hz、1H)、8.30(d、J＝8.3Hz、2H)、9.01(br、1H)、11.13(s、1H)、13.47(br、1H)
実施例433
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝0.87(br、s、2H)、0.97(br、s、2H)、1.82-1.96(m、1H)、2.05-2.18(m、1H)、2.29-2.39(m、1H)、2.50(s、3H)、2.61(br、1H)、2.83-3.15(m、1H)、3.45-3.71(m、3H)、5.58-5.78(m、1H)、7.26(d、J＝8.4Hz、2H)、7.49-7.56(m、1H)、7.57-7.64(m、1H)、7.69-7.75(m、1H)、8.30(d、J＝8.3Hz、2H)、8.92(br、1H)、11.12(s、1H)、13.46(s、1H)。
【０２１６】
上の実施例に記載される手順と同様に、表２に列挙される式Ic
【化２１】
0006404241.tif 000072
の実施例の化合物を、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミンの代わりに2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミンを出発物質として使用して合成した。 表２中の基-Z-R3の式において、記号
【化２２】
0006404241.tif 000073
と交差する線は、それを介して基-Z-R3がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位における炭素原子に結合される遊離結合を表す。すなわち、完全な分子の式における上記記号と交差する線の末端終点は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位における炭素原子で終わる。実施例442において、3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを出発物質として使用した。脱保護は、通常、Diox及び／若しくはiPrOH中塩化水素又はDCM中TFA、例えばTFA及びDCMの1:1混合物のいずれかを使用して行った。「合成」の欄において、実施例の番号は合成が行われたと同様に記される。MS特徴付けにおけるイオン化方法はES+であった。CPは質量スペクトルにおけるクロロパターンを意味する。
【０２１７】
【表５１】
0006404241.tif 000074
【０２１８】
【表５２】
0006404241.tif 000075
【０２１９】
実施例444：N-[4-(3-アミノ-4-イソプロポキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-フルオロ-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0006404241.tif 000076
表題化合物を、実施例7に記載される手順と同様にして、工程(v)においてベンズヒドリリデン-[6-クロロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-アミン及び5-クロロ-2-フルオロ-N-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを使用して収率２９％で製造した。2,2,2-トリフルオロ-エトキシ基のイソプロポキシ基での置換が、工程(vi)においてイソプロパノールでの処理の過程で起こった。MS(ES+)：m/e＝495.09(M+H)、クロロパターン。
【０２２０】
実施例445：N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0006404241.tif 000077
【０２２１】
(i) 4-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
エタノール50ml中の2-シアノ-3-エトキシ-アクリル酸 エチルエステル(US 2824121)  3.14g及び4-ニトロベンズイミドアミド（benzimidamide）  3gの溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール中20%)14mlをゆっくりと加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。RTまで冷却した後、水で希釈し、反応混合物を半濃（half-concentrated）塩酸を使用してpH1に酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして沈殿生成物を褐色固体とし
てろ過により集めた。収量：3.0g。
【０２２２】
(ii) 4-クロロ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
オキシ塩化リン18ml中の4-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル 3.0gの溶液に、ジメチル-フェニル-アミン1.6mlを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次いでRTに冷却し、そして減圧下で濃縮した。氷水を加えてDCMで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて減圧下でエバポレートした。収量：3.2g。
【０２２３】
(iii) 6-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン
iPrOH  10ml中の4-クロロ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル 1.5gの溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)12.7mlを加え、そしてマイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用することにより反応混合物を２５分間80℃に加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物をろ過により集め、そしてさらに精製することなく次の反応で使用した。収量：867mg。
【０２２４】
(iv) 3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DCM  10ml中の6-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン 867mgの懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル 2.3g、トリエチルアミン1.4ml及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン 4mgを加えた。この混合物を１６時間RTで撹拌し、水を加えてクエンチし、そしてDCMで希釈した。有機層の分離後、水層をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：1.4g。
【０２２５】
(v) 6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前の工程で得られた3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル  1.4gのEtOAc  50ml中の溶液に、Pd/C(10%) 347 mgをアルゴン下で加え、そしてこの懸濁液を水素(2bar)雰囲気下で16時間撹拌した。懸濁液をCelite(R)のプラグでろ過し、そしてEtOAcで洗浄した。粗生成物を溶媒のエバポレーション後に褐色固体として得、減圧下で乾燥した。収量：3.3g。
【０２２６】
(vi) N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 150mの2.5ml DCM及び25μlピリジン中の溶液に、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド 140mgを加えた。反応混合物を16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を2ml DCM及び0.5ml TFAに溶解し、そして6時間RTで撹拌した。次いで、トルエンを加え、そして溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して、純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。この固体を水/MeCN混合物1mlに溶解し、次いで１M塩酸0.5mlを加え、そしてこの溶液を再び凍結乾燥して表題化合物をN-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で得た。収量：87mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.28(d、J＝8.7Hz、2H)、7.83(t、J＝10.3Hz、1H)、8.10(t
、J＝8.5Hz、1H)、8.27(d、J＝8.7Hz、2H)、9.17(s、1H)、11.18(s、1H).
MS(ES+)：m/e＝436.9(M+H)、クロロパターン。
【０２２７】
実施例446：N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0006404241.tif 000078
【０２２８】
(i) 3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-[4-[(5-クロロ-2-シアノ-フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1カルボン酸tert-ブチル(実施例445、工程(v)) 3gの50mlDCM及び1.4mlピリジン中の溶液に、5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホニルクロリド 1.4gを加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：2.7g。
【０２２９】
(ii) N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホンアミド
3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-[4-[(5-クロロ-2-シアノ-フェニル)スルホニルアミノ]フェニル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル  1.6gを20ml DCM及びTFA  1.7mlに溶解した。反応混合物を１６時間RTで撹拌し、次いで水で希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿した生成物をろ過により集め、EtOAcで洗浄し、そしてエタノールから再結晶した。収量：625mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.25(d、J＝8.8Hz、2H)、7.59(d、J＝8.5Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.12(d、J＝8.5Hz、1H)、8.33(d、J＝8.8Hz、2H)、9.13(s、1H)、11.19(s、1H)。
MS(ES-)：m/e＝424.2(M-H)、クロロパターン。
【０２３０】
実施例447：N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
0006404241.tif 000079
【０２３１】
(i)6-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボニトリル
2-シアノ-3-エトキシ-ブタ-2-エン酸エチルエステル(US 2824121) 5.5g及び4-ニトロベンズイミドアミド（benzimidamide）5gのエタノール200ml中の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール中20%)23.5mlをゆっくりと加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。RTまで冷却して水で希釈した後、反応混合物を半濃塩酸でpH1まで酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして沈殿している生成物を褐色固体としてろ過により集めた。収量：7.2g。
【０２３２】
(ii) 4-クロロ-6-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-5-カルボニトリル
6-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボニトリル 5.3gのオキシ塩化リン71ml中の溶液に、2.6mlジメチル-フェニル-アミンを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次いでRTまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。氷水を加えてDCMで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：3.8g。
【０２３３】
(iii) 4-メチル-6-(4-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアミン
4-クロロ-6-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-5-カルボニトリル 3.9gのiPrOH  25ml中の溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)24.5mlを加え、そして反応混合物を１０分間マイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用して80℃に加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物をろ過により集め、そしてさらに精製することなく次の反応工程で使用した。収量：3.4g。
【０２３４】
(iv) 3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチル-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-メチル-6-(4-ニトロ-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアミン 3.4gのDCM  105ml中の懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル 8.3g、トリエチルアミン 5.3ml及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン 16mgを加えた。この混合物を１６時間RTで撹拌し、次いで水を加えてクエンチし、そしてDCMで希釈した。有機層を分離した後、水層をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：6.5g。
【０２３５】
(v) 6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前の工程で得られた3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチル-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチルのEtOAc  85ml中の溶液に、Pd/C(10%) 559mgをアルゴン下で加え、そして懸濁液を水素雰囲気下(2bar)で16時間撹拌した。懸濁液をCelite(R)のプラグを通してろ過し、そしてEtOAcで洗浄した。粗生成物を褐色固体として溶媒のエバポレーション後に得、そして減圧下で乾燥した。収量：5.0g。
【０２３６】
(vi) N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 250mgの2.5ml DCM及び75μlピリジン中の溶液に、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド  114mgを加えた。反応混合物を１６時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を2ml DCM及びTFA 0.5mlに溶解し、そして6時間RTで撹拌した。次いでトルエンを加え、そして溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：65mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.77(s、3H)、7.27(d、J＝8.7Hz、2H)、7.83(t、J＝10.3Hz、1H)、8.09(t、J＝8.5Hz、1H)、8.26(d、J＝8.5Hz、2H)、11.16(s、1H).
MS(ES+)：m/e＝451.0(M+H)、クロロパターン。
【０２３７】
実施例448：N-[4-(3-アミノ-4-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
0006404241.tif 000080
【０２３８】
(i) 2-シアノ-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アクリル酸 エチルエステル
シアノ-酢酸 エチルエステル 11.0gのMeCN  100ml中の溶液に、無水塩化マグネシウム9.0gを0℃で加えた。１０分後にトリエチルアミン26.1mlを、そして１時間後に10.0g シクロプロパンカルボニルクロリドのDCM  30ml中の溶液を反応混合物に滴下した。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を半濃塩酸でpH1まで酸性化し、そしてこの混合物をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をHep/EtOAcからの結晶化により精製して結晶性固体を得た。収量：10.1g。
【０２３９】
(ii) 2-シアノ-3-シクロプロピル-3-エトキシ-アクリル酸 エチルエステル
10.1g 2-シアノ-3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アクリル酸エチルエステルのMeCN  200ml中の溶液に、18.1g 炭酸セシウムを0℃で加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸エチルエステル  7.26mlを滴下した。１時間後に、反応混合物をRTまで昇温させて、１６時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)でクエンチし、そしてChem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物を次の反応工程で使用した。収量：12g。
【０２４０】
(iii) 4-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
9.3g 2-シアノ-3-シクロプロピル-3-エトキシ-アクリル酸 エチルエステル及び3.7g 4-ニトロベンズイミドアミドのエタノール200ml中の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール20%)  31mlをゆっくりと加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。RTまで冷却して水で希釈した後、反応混合物を半濃塩酸でpH1まで酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去し、沈殿している生成物を褐色固体としてろ過により集めた。収量：4.1g。
【０２４１】
(iv) 4-クロロ-6-シクロプロピル-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4.1g 4-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリルのオキシ塩化リン24.4ml中の溶液に、ジメチル-フェニル-アミン  1.9mlを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次いでRTまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。氷水を加えた後DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物をDCM(3
x100ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを集めて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：2.8g。
【０２４２】
(v) 4-シクロプロピル-6-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン
2.0g 4-クロロ-6-シクロプロピル-2-(4-ニトロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリルのiPrOH  18ml中の溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)18mlを加え、そして反応混合物を、マイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用して１５分間100℃に加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物をろ過により集め、そしてさらに精製することなく次の反応工程において使用した。収量：1.9g。
【０２４３】
(iv) 3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-シクロプロピル-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-シクロプロピル-6-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン  890mgのDCM  20ml中の懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル 2g、トリエチルアミン 1.2ml及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン 4mgを加えた。この混合物を16時間RTで撹拌し、次いで水を加えてクエンチし、そしてDCMで希釈した。有機層を分離した後、水層をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下で除去した。収量：1.3g。
【０２４４】
(v) 6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-シクロプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前の工程で得られた3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-シクロプロピル-6-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.4gのEtOAc  8ml中の溶液に、139mg Pd/C(10%)をアルゴン下で加え、そしてこの懸濁液を水素雰囲気下(2bar)で16時間撹拌した。この懸濁液をCelite(R)のプラグでろ過し、そしてEtOAcで洗浄した。粗生成物を溶媒のエバポレーション後に褐色固体として得、減圧下で乾燥した。収量：1.3g。
【０２４５】
(vi) N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-シクロプロピル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 250mgの2ml DCM及び43μl ピリジン中の溶液に、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド 67mgを加えた。反応混合物を16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を2ml DCM及びTFA
1mlに溶解し、そして１時間RTで撹拌した。次いでトルエンを加え、そして溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。収量：40mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.11(m、2H)、1.28(m、2H)、2.66(m、1H)、7.20(d、J＝8.5Hz、2H)、7.79(t、J＝8.5Hz、1H)、8.03(t、J＝8.5Hz、1H)、8.21(d、J＝8.5Hz、2H)、11.02(s、1H)。
MS(ES+)：m/e＝477.2(M+H)、クロロパターン。
【０２４６】
実施例449：5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
0006404241.tif 000081
【０２４７】
(i) 5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン 500mgのDCM 5ml及びピリジン0.2ml中の溶液に、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド 564mgを加え、そして反応混合物を16時間RTで撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：1.0g。
【０２４８】
(ii) 5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
6-クロロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン  59mg、102mg 5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド及び炭酸セシウム232mgのDiox  1.5ml及び水0.2ml中の溶液をアルゴンでパージした。次いでBDFP 13mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。２時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして水で希釈した。Chem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をiPrOH 2ml及びDiox中(4M)HCl 2mlにRTで溶解した。１５分後に反応混合物をトルエン20mlで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物トリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：31mg
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.56(s、3H)、7.28(d、J＝8.7Hz、2H)、7.85(t、J＝10.3Hz、1H)、8.09(t、J＝8.5Hz、1H)、8.36(d、J＝8.5Hz、2H)、9.34(s、1H)、11.16(s、1H)。MS(ES+)：m/e＝436.0(M+H)、クロロパターン。
【０２４９】
実施例450：2,5-ジクロロ-N-[4-[3-メチル-4-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
0006404241.tif 000082
【０２５０】
(i) 2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]ベンゼンスルホンアミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン 10gの100ml DCM及び4mlピリジン中の溶液に、2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリド 11.7gを加え、そして反応混合物を１６時間RTで撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：17.9g。
【０２５１】
(ii) 7-(6-クロロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン
4,6-ジクロロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(WO
2011/140338) 300mg及び0.4mlトリエチルアミンの5ml MeCN中の溶液に、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタン  118mgを加えた。反応混合物を５時間RTで撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)でクエンチし、そしてChem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物を次の反応工程において使用した。収量：309mg。
【０２５２】
(iii) 2,5-ジクロロ-N-[4-[3-メチル-4-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.4]オクタ-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
7-(6-クロロ-3-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン 155mg、182mg 2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド及び炭酸セシウム 415mgのDiox 5ml及び水1.6ml中の溶液をアルゴンでパージした。次いでBDFP 28mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。3時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして水で希釈した。Chem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM 3ml及びTFA  0.5ml中にRTで溶解した。２時間後、反応混合物をトルエン20mlで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：39mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.33(t、J＝6.6Hz、2H)、2.65(s、3H)、3.85(s、2H)、4.06(s、2H)、4.55(d、J＝5.9Hz、2H)、4.67(d、J＝5.9Hz、2H)、7.21(d、J＝8.5Hz、2H)、7.75-7.67(m、2H)、8.05(s、1H)、8.27(d、J＝8.5Hz、2H)、11.16(s、1H)。
MS(ES+)：m/e＝545.2(M+H)、クロロパターン。
【０２５３】
上の実施例に記載される手順と同様にして、表３に列挙される式Ib
【化３０】
0006404241.tif 000083
の実施例の化合物を合成した。表３中の基-Z-R3の式において、記号
【化３１】
0006404241.tif 000084
と交差した線は、それを介して基-Z-R3がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位における炭素原子に結合される遊離結合を表す。すなわち、完全な分子の式において、上記記号と交差する線の末端終点は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位における炭素原子で終わる。「合成」の欄において、実施例の番号は、合成が行われたと同様に記される。MS特徴付けにおけるイオン化方法は、指定されるイオンがM+H、である場合はES+であり、そして指定されるイオンがM-Hである場合はES-であった。質量スペクトルにおいてCPはクロロパターンを意味し、BPはブロモパターンを意味する。
【０２５４】
【表５３】
0006404241.tif 000085
【０２５５】
【表５４】
0006404241.tif 000086
【０２５６】
【表５５】
0006404241.tif 000087
【０２５７】
【表５６】
0006404241.tif 000088
【０２５８】
【表５７】
0006404241.tif 000089
【０２５９】
【表５８】
0006404241.tif 000090
【０２６０】
【表５９】
0006404241.tif 000091
【０２６１】
【表６０】
0006404241.tif 000092
【０２６２】
実施例の化合物の例となるNMRデータ
実施例519
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.27(d、J＝8.8Hz、2H)、7.52(m、1H)、7.51(m、1H)、7.70(m、1H)、8.27(d、J＝8.8Hz、2H)、9.14(s、1H)、11.13(s、1H).
実施例520
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.14(m、2H)、1.31(m、2H)、2.71(m、1H)、3.88(s、3H)、7.23(d、J＝8.8Hz、2H)、7.33(m、1H)、7.52(d、J＝2.5Hz、1H)、8.00(d、J＝8.8Hz)、8.23(d、J＝8.8Hz、2H)、11.02(s、1H).
実施例527
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.88(s、3H)、7.21(m、1H)、7.26(d、J＝8.8Hz、2H)、7.33(m、1H)、8.27(d、J＝8.8Hz、2H)、9.13(s、1H)、11.10(s、1H).
実施例531
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.30(d、J＝8.8Hz、2H)、7.38(t、J＝8.8Hz、1H)、7.94(m、1H)、8.31(d、J＝8.8Hz、2H)、9.14(s、1H)、11.24(s、1H).
【０２６３】
実施例532：2-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニルスルファモイル]-ベンズアミド
【化３２】
0006404241.tif 000093
表題化合物を、実施例490におけるさらなる生成物として単離した。
MS(ES+)：m/e＝409.0(M+H).
【０２６４】
実施例533：2-クロロ-N-[2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
0006404241.tif 000094
表題化合物を、実施例449に記載される手順と同様にして、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの代わりに2-クロロ-N-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-5-メトキシ-ベンゼンスルホンアミドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝448.0(M+H)、クロロパターン。
【０２６５】
実施例534：2,5-ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
0006404241.tif 000095
表題化合物を、実施例449に記載される手順と同様にして、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの代わりに2,5-ジクロロ-N-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝464.2(M+H)、クロロパターン。
【０２６６】
実施例535：2,5-ジクロロ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-トリフルオロメトキシ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
0006404241.tif 000096
表題化合物を、実施例449に記載される手順と同様にして、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの代わりに2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-トリフルオロメトキシ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝518.0(M+H)、クロロパターン。
【０２６７】
実施例536：3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸 [6-[4-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-アミド
【化３６】
0006404241.tif 000097
N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド 100mg及び3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸  23mgのDMF  1.5ml中の溶液に、トリエチルアミン 0.1ml及びビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド（bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonic chloride）(BOP-Cl) 45mgをRTで加えた。１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、そして残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：3mg。
MS(ES+)：m/e＝547.2(M+H)、クロロパターン。
【０２６８】
実施例536に記載される手順と同様にして、表４に列挙される式Id
【化３７】
0006404241.tif 000098
の実施例の化合物を合成した。表４における基-R1の式において、記号
【化３８】
0006404241.tif 000099
と交差する線は、それを介して基−R1がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の３位における炭素原子に結合される遊離結合を表す。すなわち、完全な分子の式において、上記記号と交差する線の末端終点はピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の３位における炭素原子で終わる。MS特徴付けにおけるイオン化方法はES+であった。CPは質量スペクトルにおけるクロロパターンを意味する。
【０２６９】
【表６１】
0006404241.tif 000100
【０２７０】
【表６２】
0006404241.tif 000101
【０２７１】
実施例545：N-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]テトラヒドロピラン-4-カルボキサミド
【化３９】
0006404241.tif 000102
N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド 100mgの2ml ピリジン中の溶液に、テトラヒドロピラン-4-カルボニルクロリド 26mgを加え、そして反応混合物を１６時間RTで撹拌した。次いで溶媒を減圧下で、粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。収量：12mg。
MS(ES+)：m/e＝561.2(M+H)、クロロパターン。
【０２７２】
実施例546：N-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
【化４０】
0006404241.tif 000103
表題化合物を、実施例545に記載される手順と同様にして、テトラヒドロピラン-4-カルボニルクロリドの代わりにカップリング剤としてビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホン酸クロリド(BOP-Cl)の存在下で1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-カルボン酸を使用し、TFAで脱保護した。
MS(ES+)：m/e＝546.3(M+H)、クロロパターン。
【０２７３】
実施例547：2,5-ジクロロ-N-(4-[4-メチル-3-[(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
0006404241.tif 000104
N-[4-(3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド 100mg及びテトラヒドロピラン-4-カルバルデヒド 20mgの1ml メタノール中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム22mg及び酢酸2μlをRTで加えた。16時間撹拌した後、水を加え、そして反応混合物をChem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出することによりろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：9mg。
MS(ES+)：m/e＝547.2(M+H)、クロロパターン。
【０２７４】
実施例548：N-[4-[3-(ベンジル-アミノ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0006404241.tif 000105
表題化合物を、実施例547に記載される手順と同様にして、テトラヒドロピラン-4-カルバルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝525.2(M+H)、クロロパターン。
【０２７５】
実施例549：N-[4-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0006404241.tif 000106
【０２７６】
(i) N-[4-[3,3-ビス(メチルスルファニル)プロパ-2-エノイル]フェニル]カルバミン酸tert-ブチル
2.45gナトリウムtert-ブチラートのトルエン40ml中の懸濁液に、N-(4-アセチルフェニル)カルバミン酸tert-ブチル  3g及び二硫化炭素0.77mlを0℃で加えた。 0℃で４時間後、この混合物を16時間RTで撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を乾燥メタノール40mに溶解した。ヨウ化メチル1.6mlを加えた後、反応混合物を３０分間加熱還流し、次いでRTまで冷却し、そして水50mlを加えてクエンチした。沈殿した生成物をろ過により集め、減圧下で乾燥し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：431mg。
【０２７７】
(ii) N-[4-(3-シアノ-4-メチルスルファニル-2-オキソ-3H-ピリジン-6-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル
iPrOH  3.5mlに水素化ナトリウム(鉱油中60%)56mgを加えた。RTで１０分後に、N-[4-[3,3-ビス(メチルスルファニル)プロパ-2-エノイル]フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 431mg及び2-シアノアセトアミド  107mgを加え、そしてこの混合物を４時間加熱還流した。次いでRTまで冷却した後、水を加え、そして反応混合物を希塩酸を加えて中和した。沈殿した生成物をろ過により集め、そして減圧下で乾燥した。収量：386mg。
【０２７８】
(iii) 3-アミノ-6-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オール塩酸塩
N-[4-(3-シアノ-4-メチルスルファニル-2-オキソ-3H-ピリジン-6-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 386mgのiPrOH  2mlの溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)2mlを加え、そして反応混合物をマイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用することにより40分間110℃に加熱した。この反応混合物をRTに冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した中間体生成物N-[4-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチルをろ過により集め、減圧下で乾燥し、そして塩酸のエタノール溶液(8M)10mlに溶解した。３０分間RTで撹拌した後、反応混合物をトルエン(100ml)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに２回トルエンと共沸させた。減圧下で乾燥した後、生成物は次の反応工程のために十分純粋であった。収量：319mg。
【０２７９】
(iv) N-[4-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-6-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オール塩酸塩 166mgのDCM 5ml及びピリジン145μl中の溶液に、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド 148mgを加えた。反応混合物を１６時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：17mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝6.35(s、1H)、7.17(d、J＝8.7Hz、2H)、7.62(d、J＝8.7Hz、
2H)、7.85(t、J＝7.2、1H)、8.09(t、J＝7.2Hz、1H)、11.16(s、1H).
MS(ES-)：m/e＝450.1(M-H)、クロロパターン。
【０２８０】
実施例550：N-[4-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
0006404241.tif 000107
表題化合物を、実施例549に記載される手順と同様にして、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝450.1(M+H)、クロロパターン。
【０２８１】
実施例551：2,5-ジクロロ-N-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0006404241.tif 000108
表題化合物を実施例550におけるさらなる生成物として単離した。
MS(ES-)：m/e＝656.2、(M-H)、クロロパターン。
【０２８２】
実施例552：N-[4-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0006404241.tif 000109
表題化合物を、実施例549に記載される手順と同様にして、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝441.1(M+H)、クロロパターン。
【０２８３】
実施例553：N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0006404241.tif 000110
【０２８４】
(i) N-[4-(4-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル
4,6-ジクロロピリジン-3-カルボニトリル 1.0g、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 1.8g及び炭酸セシウム 5.6gのDiox35ml及び水6ml中の溶液をアルゴンでパージした。次いでBDFP 338mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。５時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして水で希釈した。Chem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：2.1g。
【０２８５】
(ii) 6-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン塩酸塩
N-[4-(4-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 2.1gのiPrOH20ml中の溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)19.4mlを加え、そして反応混合物をマイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用して25分間80℃に加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した中間体生成物N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチルをろ過により集め、減圧下で乾燥し、そして塩酸(8M)のエタノール溶液10mlに溶解した。３０分間RTで撹拌した後、反応混合物をトルエン(100ml)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンと共にさらに２回共沸させた。減圧下で乾燥した後、生成物は次の反応工程のために十分純粋であった。収量：1.7g。
【０２８６】
(iii) N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]-2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホンアミド
6-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン塩酸塩150mgのDCM3ml及びピリジン138μl中の溶液に、2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド 123mgを加えた。反応混合物を16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物を得た。収量：22mg。
MS(ES+)：m/e＝405.2(M+H)。
【０２８７】
実施例553に記載される手順と同様にして、表５に列挙される式Ie
【化４８】
0006404241.tif 000111
の実施例の化合物を、2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにそれぞれスルホニルクロリドを使用して合成した。MS特徴付けにおけるイオン化方法はES+であった。CPは質量スペクトルにおけるクロロパターンを意味する。
【０２８８】
【表６３】
0006404241.tif 000112
【０２８９】
実施例560：2,5-ジクロロ-N-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0006404241.tif 000113
表題化合物を、実施例556におけるさらなる生成物として単離した。
MS(ES+)：m/e＝642.0(M+H)、クロロパターン。
【０２９０】
実施例561：2-シアノ-5-メチル-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0006404241.tif 000114
【０２９１】
(i) N-[4-(5-アセチル-4-クロロ-2-ピリジル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル
1-(4,6-ジクロロ-3-ピリジル)エタノン  200mg、N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 335mg及び炭酸セシウム1.0gのDiox6ml及び水1ml中の溶液をアルゴンでパージした。次いでBDFP 62mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。２時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして水で希釈した。Chem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した後、溶媒を減圧下でろ過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでHep/EtOAcのグラジエントで溶出して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせて溶媒を減圧下でエバポレートした。収量：290mg。
【０２９２】
(ii) 4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)アニリン塩酸塩
N-[4-(5-アセチル-4-クロロ-2-ピリジル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル  290mgのiPrOH  3ml中の溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)2.8mlを加え、そして反応混合物をマイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用することにより１５分間80℃に加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した中間体生成物N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチルをろ過により集め、減圧下で乾燥し、そして塩酸のエタノール溶液(8M)5mlに溶解した。１時間RTで撹拌した後、反応混合物をトルエン(100ml)で希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンとともにさらに２回共沸させた。減圧下で乾燥した後、生成物は次の反応工程のために十分純粋であった。収量：170mg。
【０２９３】
(iii) 2-シアノ-5-メチル-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
170mg 6-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミン塩酸塩のDCM  4ml及びピリジン180μl中の溶液に、2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド  140mgを加えた。反応混合物を16時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物を得た。収量：44mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.48(s、3H)、2.57(s、3H)、7.23(d、J＝8.9Hz、2H)、7.65(d、J＝8.9Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.96(d、J＝8.9Hz、2H)、8.02(d、J＝8.9Hz、2H)、9.12(s、1H)、10.98(s、1H)。
MS(ES+)：m/e＝404.2(M+H)。
【０２９４】
実施例562：5-クロロ-2-シアノ-N-[4-(3-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
0006404241.tif 000115
表題化合物を、実施例561に記載される手順と同様にして、2-シアノ-5-メチル-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに5-クロロ-2-シアノ-ベンゼンスルホニルクロリドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝424.1(M+H)、クロロパターン。
【０２９５】
実施例563：2,5-ジクロロ-N-[4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
0006404241.tif 000116
【０２９６】
(i) 2,5-ジクロロ-N-[4-(4-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
4,6-ジクロロピリジン-3-カルバルデヒド  60mg、2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド 146mg及び炭酸セシウム 333mgのDiox  2ml及び水0.3ml中の溶液をアルゴンでパージした。次いでBDFP
20mgを加え、そして反応混合物を100℃に加熱した。２時間後、反応混合物をRTに冷却し、そして水で希釈した。Chem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応工程で使用した。収量：190mg。
【０２９７】
(ii) 2,5-ジクロロ-N-[4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジクロロ-N-[4-(4-クロロ-5-ホルミル-2-ピリジル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド 190mgのiPrOH  3ml中の溶液に、ヒドラジン溶液(iPrOH中35%)1.45mlを加え、そして反応混合物をマイクロ波照射(Biotage(R) Initiator装置)を使用して40分間120℃に加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿物を集めてろ過し、そして分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：12mg。
【０２９８】
H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.30(d、J＝8.7Hz、2H)、7.70(d、J＝8.7Hz、1H)、7.74(m、2H)、7.96(d、J＝8.7Hz、2H)、8.03(s、1H)、8.12(s、1H)、8.40(s、1H)、9.33(s、1H)、10.98(s、1H)。
MS(ES+)：m/e＝419.1(M+H)、クロロパターン。
【０２９９】
実施例564：5-シアノ-2-メチル-N-[4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
0006404241.tif 000117
表題化合物を、実施例563に記載される手順と同様にして、2,5-ジクロロ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの代わりに5-シアノ-2-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミドを使用して製造した。
MS(ES+)：m/e＝390.2(M+H)。
【０３００】
実施例565：1-[(4-クロロ-フェニル)メチル]-3-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]尿素
【化５４】
0006404241.tif 000118
N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド 80mgのDiox 2 ml中の溶液に、1-クロロ-4-イソシアナトメチル-ベンゼン 31mg及び21mg 1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オンを加え、そして反応混合物を１６時間RTで撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：102mg。
MS(ES+)：m/e＝602.1(M+H)、クロロパターン。
【０３０１】
実施例566：1-[6-[4-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)尿素
【化５５】
0006404241.tif 000119
表題化合物を、実施例565に記載される手順と同様にして製造した。
MS(ES+)：m/e＝576.2(M+H)、クロロパターン。
【０３０２】
実施例567：2,5-ジクロロ-N-[4-[3-(ジエチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0006404241.tif 000120
N-[4-(3-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド 80mg、アセトアルデヒド41mgの1,2-ジクロロエタン5ml中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド22mg及び酢酸2μlをRTで加えた。16時間撹拌した後、水を加え、そして反応混合物をChem Elut(R)カートリッジを通してEtOAcで溶出してろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：15mg。
MS(ES+)：m/e＝491.1(M+H)、クロロパターン。
【０３０３】
実施例568：N-[4-(3-アミノ-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
0006404241.tif 000121
【０３０４】
(i) 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタ-2-エン酸エチル
無水トリフルオロ酢酸 19.2mlのDCM  300ml中の溶液に、シアノ-酢酸 エチルエステル 12.3mlを加えた。次いでトリエチルアミン40mlを0℃で滴下し、そして反応混合物をRTまで昇温させて１時間撹拌した。反応混合物を半濃塩酸でpH1まで酸性化し、そしてこの混合物をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をその後の反応工程において使用した。収量：30g。
【０３０５】
(ii) 3-クロロ-2-シアノ-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エン酸エチル
2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタ-2-エン酸エチル30gのDCM  300ml中の溶液に、塩化オキサリル64mlをゆっくりと0℃で滴下した。次いで反応混合物をRTまで昇温させて１時間撹拌し、そしてピリジン0.3mlを加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次いでRTまで冷却して水500mlに注いだ。有機相を分離し、そして水相をDCM(2x100ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をその後の反応工程で使用した。収量：28g。
【０３０６】
(iii) 4-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-5-カルボニトリル
3-クロロ-2-シアノ-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エン酸エチル 21g及び4-ニトロベンズイミドアミド7.6gの水300ml中の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2M)31mlを加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、次いで水200mlで希釈し、半濃塩酸でpH3まで酸性化してEtOAc(3x500ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc/メタノールのグラジエントで溶出して精製した。収量：2.7g。
【０３０７】
(iv) 4-クロロ-2-(4-ニトロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-5-カルボニトリル
4-ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-5-カルボニトリル 660mgのオキシ塩化リン2.92ml中の溶液に、ジメチル-フェニル-アミン0.3mlを加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、次いでRTまで冷却し、減圧下で濃縮した。氷水を加えてDCMで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合物をDCM(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなくその後の反応で使用した。収量：700mg。
【０３０８】
(v) 6-(4-ニトロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン
4-クロロ-2-(4-ニトロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-ピリミジン-5-カルボニトリル
700mgのiPrOH  10ml中の溶液に、ヒドラジン水和物2.4ml(水中64%)を加え、そして反応混合物を４時間100℃に加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そして酢酸(20%)で希釈した。沈殿した生成物をろ過により集め、そして分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：85mg。
【０３０９】
(vi) 3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
6-(4-ニトロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-アミン 85mgのDCM  30ml中の懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル2g、トリエチルアミン 0.1ml及びジメチル-ピリジン-4-イル-アミン 3mgを加えた。この混合物を16時間RTで撹拌し、次いで水を加えてクエンチし、そしてDCMで希釈した。有機層を分離した後、水層をDCM(3x200ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。収量：170mg。
【０３１０】
(vii) 6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(トリフルオロメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル
前の工程で得られた3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-ニトロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 170mgのEtOAc  40ml中の溶液に、Pd/C(10%) 30mgをアルゴン下で加え、そしてこの懸濁液を水素雰囲気下(2bar)で１時間撹拌した。懸濁液をCelite(R)のプラグを通してろ過し、そしてEtOAcで洗浄した。粗生成物を溶媒のエバポレーション後に褐色固体として得、そして減圧下で乾燥した。収量：160mg。
【０３１１】
(viii) N-[4-(3-アミノ-4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フェニル]-5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
6-(4-アミノフェニル)-3-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-トリフルオロメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-カルボン酸tert-ブチル 160mgのDCM 5ml及びピリジン43μlの溶液に、5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド 63mgを加えた。反応混合物を１６時間RTで撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM 10ml及びTFA 1mlに溶解し、そして２時間RTで撹拌した。次いでトルエンを加え、そして溶媒を減圧下
で除去して褐色固体を得た。この粗生成物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCNグラジエントで溶出)により精製した。生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して純粋な表題化合物をトリフルオロ酢酸とのその塩の形態で得た。収量：23mg。
MS(ES+)：m/e＝487.0(M+H)、クロロパターン。
【０３１２】
実施例568に記載される手順と同様にして、表６に列挙される式If
【化５８】
0006404241.tif 000122
の実施例の化合物を、5-クロロ-2-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにそれぞれのスルホニルクロリドを使用して合成した。MS特徴付けにおけるイオン化方法はES+であった。CPは質量スペクトルにおけるクロロパターンを意味する。
【０３１３】
【表６４】
0006404241.tif 000123
【０３１４】
上の実施例に記載される手順と同様にして、表７に列挙される式Ib
【化５９】
0006404241.tif 000124
の実施例の化合物を合成した。表７における基-Z-R3の式において、記号
【化６０】
0006404241.tif 000125
と交差する線は、それを介して基-Z-R3がピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位の炭素原子に結合される遊離結合を表す。すなわち、完全な分子の式において、上記記号と交差する線の末端終点は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環系の４位における炭素原子で終わる。「合成」欄において、実施例の番号は合成が行われたのと同様に指定される。MS特徴付けにおけるイオン化方法はES+であった。CPは質量スペクトルにおけるクロロパターンを意味する。
【０３１５】
【表６５】
0006404241.tif 000126
【０３１６】
【表６６】
0006404241.tif 000127
【０３１７】
【表６７】
0006404241.tif 000128
【０３１８】
【表６８】
0006404241.tif 000129
【０３１９】
【表６９】
0006404241.tif 000130
【０３２０】
【表７０】
0006404241.tif 000131
【０３２１】
【表７１】
0006404241.tif 000132
【０３２２】
【表７２】
0006404241.tif 000133
【０３２３】
【表７３】
0006404241.tif 000134
【０３２４】
【表７４】
0006404241.tif 000135
【０３２５】
【表７５】
0006404241.tif 000136
【０３２６】
【表７６】
0006404241.tif 000137
【０３２７】
【表７７】
0006404241.tif 000138
【０３２８】
【表７８】
0006404241.tif 000139
【０３２９】
【表７９】
0006404241.tif 000140
【０３３０】
【表８０】
0006404241.tif 000141
【０３３１】
実施例の化合物の例となるNMRデータ
実施例597
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.54(s、1H)、2.60(s、3H)、6.44-6.50(m、1H)、7.22(d、J＝8.8Hz、2H)、7.49(t、J＝9.5Hz、1H)、7.60-7.67(m、2H)、7.74-7.79(m、1H)、7.87(dd、J＝2.7、6.0Hz、1H)、8.08(d、J＝8.8Hz、2H)、11.11(s、1H)、13.63(s、1H)。
【０３３２】
実施例600
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.32(s、3H)、2.54(s、1H)、2.60(s、3H)、)、6.44-6.49(m、1H)、7.20(d、J＝8.8Hz、2H)、7.27(dd、J＝8.4、10.3Hz、1H)、7.44-7.48(m、1H)、7.60-7.65(m、2H)、7.71(dd、J＝2.1、6.9Hz、1H)、8.05(d、J＝8.8Hz、2H)、10.92(s、1H)、13.61(s、1H)。
【０３３３】
実施例646
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.70-1.91(m、2H)、1.94-2.14(m、2H)、2.05(s、3H)、2.51(s、3H)、3.48-3.72(m、4H)、5.69-5.76(m、1H)、7.27(d、J＝8.8Hz、2H)、7.51(t、J＝9.2Hz、1H)、7.76-7.82(m、1H)、7.87(dd、J＝2.6、6.0Hz、1H)、8.31(d、J＝8.8Hz、2H)、11.10(s、1H)、13.42(br、1H)。
【０３３４】
実施例658
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.70-1.90(m、2H)、1.95-2.12(m、2H)、2.05(s、3H)、2.52(s、3H)、3.49-3.72(m、4H)、3.78(s、3H)、5.68-5.75(m、1H)、7.20-7.25(m、1H)、7.26(d、J＝8.8Hz、2H)、7.31-7.38(m、2H)、8.29(d、J＝8.8Hz、2H)、10.96(s、1H)、13.41(br、1H)。
【０３３５】
実施例661
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.70-1.90(m、2H)、1.95-2.13(m、2H)、2.05(s、3H)、2.51(s、3H)、3.50-3.72(m、4H)、5.69-5.75(m、1H)、)、7.27(d、J＝8.8Hz、2H)、7.52(dt、J＝4.2、9.2Hz、1H)、7.56-7.63(m、1H)、7.69-7.74(m、1H)、8.29(d、J＝8.8Hz、2H)、11.10(s、1H)、13.42(s、1H)。
【０３３６】
薬理試験
ＳＧＫ−１を阻害する本発明の化合物の能力を、酵素活性アッセイにおいて、標識基質ペプチドでのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす、単離ＳＧＫ酵素の能力に対するその効果を測定することによって、そして細胞アッセイにおいて、細胞機能に対するその効果を測定することによって評価した。細胞アッセイの１つでは、Ｕ２ＯＳ細胞においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）のＳＧＫ−１依存性リン酸化を測定し、別のもの、機能性電気生理学的アッセイでは、Ａ６細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ−１依存性活性化を測定し、そして別のものでは、マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞における軟骨細胞肥大分化を測定した。
【０３３７】
Ａ）酵素活性アッセイ
バキュロウイルス系中で産生された組換え型ヒトＳＧＫ−１酵素を用いて、フルオレセイン標識基質ペプチド中でＡＴＰからセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす単離酵素の能力を測定するように作られた基質リン酸化アッセイにおいて、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）阻害活性について化合物を試験した（Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4-331）。合成された蛍光標識ペプチド基質は、（５（６）−カルボキシフルオレセイン）−ＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ2を含む。マイクロフルイディクス（micro fluidics）法に基づくキャリパーライフサイエンスのラボ−チップ技術（caliper life science's lab-chip technology）を用いてリン酸化基質ペプチド及び非リン酸化基質ペプチドを分離した。相互接続チャネルを通して種々の供給源から液体を輸送する排出ウェル（waste well）に数ｐｓｉの真空を適用することによってチップ上ですべての液体流動を確立した。ホスホリル基は二重に負に荷電されているため、圧力駆動型流体力学的流動（pressure-driven hydrodynamic flow）及び電界内の電位駆動型流動（voltage-driven flow）下で、蛍光標識ペプチド基質及びそのリン酸化生成物は、検出ポイントまでの検出ウィンドウ中に異なる時点で現れる。従って、基質代謝回転は、生成物ピーク面積と基質ピーク面積及び生成物ピーク面積の合計との比率として測定することができる。
【０３３８】
酵素反応は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、及び０．０３％ウシ血清アルブミンを含む緩衝液中で実施した。酵素を試験化合物と共に２４℃で３０分間プレインキュベートした。ペプチド基質（最終濃度１μＭ）及びＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を含む基質混合物を添加することによってキナーゼ反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベーションした後、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）及び３５ｍＭ ＥＤＴＡを含む緩衝液を加えることによって酵素反応を終了した。
【０３３９】
化合物用量反応を測定するため、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液を希釈し、そして最終濃度３０μＭで開始して重複して行った１０ポイント３倍希釈系列（ten-point, three-fold dilution series）において試験した。各プレートの陽性及び陰性対照平均値として実験的に定義された一定の最小値及び最大値による４パラメーター曲線適合を用いてデータを分析した。このアッセイで測定したＳＧＫ−１の阻害についてのＩＣ50値（μＭ（マイクロモル／リットル））を表８に示す。
【０３４０】
【表８１】
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【０３４１】
【表８２】
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【０３４２】
【表８３】
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【０３４３】
【表８４】
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【０３４４】
【表８５】
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【０３４５】
【表８６】
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【０３４６】
【表８７】
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【０３４７】
【表８８】
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【０３４８】
【表８９】
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【０３４９】
【表９０】
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【０３５０】
【表９１】
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【０３５１】
【表９２】
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【０３５２】
【表９３】
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【０３５３】
【表９４】
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【０３５４】
【表９５】
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【０３５５】
【表９６】
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【０３５６】
B) Ｕ２ＯＳ細胞中でのＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化に対する効果の測定
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）は、ＳＧＫ−１のリン酸化標的であることがわかっている（Sakoda、H. et al.、Differing Roles of Akt and Serum- and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism、DNA Synthesis、and Oncogenic Activity、J. Biol. Chem. 2003、278、25802-25807）。組換え型ＢａｃＭａｍウイルスでトランスフェクションした後に組換え型ＳＧＫ−１及びＧＳＫ３ベータを過剰発現するＵ２ＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−９６）のＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化を測定する細胞アッセイで、本発明化合物の血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）の酵素活性阻害能を測定した。
【０３５７】
１：１ダルベッコ変法イーグル培地／ハムＦ１２及び１０％非働化ウシ胎児血清（FCS Gold）中、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でＵ２ＯＳ細胞を培養した。細胞を集め、そしてＭＯＩ（感染多重度）５０でヒトＳＧＫ−１の発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルス（セリン４２２をアスパラギン酸によって置き換えたアミノ酸Ｓ６１−Ｌ４３１）及びヒトＭＯＩ１２５でヒトＧＳＫ３ベータの発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルスと混合した。ＢａｃＭａｍウイルスと混合した。細胞懸濁液を９６ウェルμCLEARプレート（Greiner）においてウェル当たり３×１０4細胞で培地２５０μＬ中に播種した。ＡＫＴによるＧＳＫ３ベータのバックグラウンドリン酸化を減らすため、選択的Ａｋｔ−阻害剤１μＬを加えた（最終濃度２μＭ）。最終濃度２５０×で試験化合物の溶液１μＬを加えた。細胞を、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でインキュベートした。６時間後、培地を吸引し、そして固定溶液（fixation solution）（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の３．７％パラホルムアルデヒド）５０μｌを１０分間加えた。固定溶液を除去した後、ウェル当たりＰＢＴ（ＰＢＳ中の０．２％トライトンＸ−１００）２００μｌを加えることによって細胞を５分間、透過化処理した。ＰＢＴを除去した後、ウェル当たりブロッキング溶液（blocking solution）（ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミン）２００μｌを添加することによって細胞をブロックした。ブロッキング溶液を除去し、そして一次抗体（ウサギ抗−ホスホ−ＧＳＫ−３ベータ（Ｓｅｒ９）及びマウス抗−ＧＳＫ−３ベータ）５０μｌを１時間加えた。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、２次抗体（Alexa Fluor 594ヤギ抗ウサギＩｇＧ及びAlexa Fluor 488ヤギ抗マウスＩｇＧ）５０μｌを加え、そして暗所で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、ＰＢＳ２００μｌを加えた。蛍光シグナルをImageXpress MICRO (Molecular Devices)により測定した。非特異的な効果について補正するため、全ＧＳＫ３ベータに対するリン酸化ＧＳＫ３ベータの比率を用いてＩＣ50値を算出し、そしてそれを表９に示す。
【０３５８】
【表９７】
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【０３５９】
【表９８】
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【０３６０】
【表９９】
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【０３６１】
【表１００】
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【０３６２】
【表１０１】
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【０３６３】
【表１０２】
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【０３６４】
【表１０３】
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【０３６５】
C) Ａ６細胞単層中のＥＮａＣ電流のＳＧＫ−１依存性活性化を測定するための機能性電気生理学的アッセイ
ＳＧＫ−１は、低浸透圧性ショックの誘導に反応してＡ６細胞中で上方調節される（Alvarez de la Rosa、D. et al.; Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6 Cells、J. Gen. Physiol. 2004、124、395-407）。ＳＧＫ−１誘導の結果、形質膜中のＥＮａＣ機能は上方調節され、そして機能性ＥＮａＣ表面発現に対するＳＧＫ−１阻害剤の効果は、Ussingチャンバー技術で研究することができる。
【０３６６】
Ａ６細胞のUssingチャンバー測定のための材料及び方法：アフリカツメガエル（Xenopus laevis）腎細胞株Ａ６（Rafferty、K. A.; Mass culture of amphibia cells：methods and observations concerning stability of cell type、in：Biology of Amphibian Tumors、edited by M. Mizell、New York、Springer-Verlag、1969、52-81）を実験に使用した。４％ＣＯ2の加湿雰囲気中２８℃で、細胞培養フラスコ（Nunc）中で細胞を増殖させた。培地は、１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）、２０％滅菌水、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3（Sigma-Aldrich）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ＰＡＡ）及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＰＡＡ）を補充されたリーボビッツＬ−１５（Sigma-Aldrich）、／クーン（Sigma-Aldrich）培地の７：３混合物を含んでいた。培地の浸透圧は、２７０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏであった）。細胞をアクターゼ（accutase）（ＰＡＡ）で分離し、そして電気生理学的測定のため、トランスウェルフィルター挿入部分（ポリエステル０．４μｍ孔径，Corning）中に０．４×１０6細胞／フィルターの密度で播種した。細胞を７〜１０日間培養し、そしてＥＶＯＭ2オーム計（World Precision Instruments）を用いた細胞培地中の反復抵抗測定によって集密的Ａ６細胞単層を確認した。＞１０キロオームの抵抗を有する単層を集密的とみなした。集密的Ａ６細胞を有するフィルターを、連続的に灌流されたUssingチャンバーに移し、そして経上皮クランプ増幅器（EP Design）を用いて開路状態で電気生理学的パラメーターを測定した。短絡回路電流（Ｉ'ｓｃ）をオームの法則によって算出した。Ussingチャンバー実験のためのリンゲル液は、ＮａＣｌ：１２２ｍｍｏｌ／ｌ（等浸透圧性＝２６０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）又は８２ｍｍｏｌ／ｌ（低浸透圧性＝１８０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）；ＫＨＣＯ3：２．５ｍｍｏｌ／ｌ；ＣａＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；ＭｇＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；グルコース：５ｍｍｏｌ／ｌを含んでいた。ｐＨを８．２に調節した。すべての測定は室温で行った。上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）依存性イオン輸送の阻害剤、アミロリドを２５μＭの濃度で使用した。
【０３６７】
ＥＮａＣ介在性経上皮電流に対するＳＧＫ阻害剤の効果を評価するため、最初に、Ａ６単層を細胞層の管腔側及び基底外側の両方から等浸透圧性リンゲル液で５分間平衡化した。アミロリドを管腔部位に適用して基底ＥＮａＣ依存性電流（Ｉ'ｓｃbasal）を確定した。次いで、等張性緩衝液中の化合物又は対照等張性緩衝液を用いて基底外側から細胞層を１０分間灌流させた。低浸透圧性リンゲル液をＡ６細胞層の両側に４５分間適用することによってＥＮａＣ活性上昇及びその後のＩ'ｓｃにおける増加に至るＳＧＫシグナル伝達を刺激した。実験の最後にアミロリドを適用することによって低浸透圧性ショック後のＥＮａＣ依存性Ｉ'ｓｃ（Ｉ'ｓｃhypo）を測定した。アミロリド感受性Ｉｓｃの全変化は、ΔＩ'ｓｃ＝Ｉ'ｓｃhypo−Ｉ'ｓｃbasalとして算出した。実験プロトコールにより、ＥＮａＣに対して固有の効果を有する化合物の検出及び排除が可能であるが、研究下の化合物によるＥＮａＣにおける直接効果はなかった。試験化合物によるΔＩ'ｓｃの阻害を、試験化合物で処理しなかった対照単層で測定したΔＩ'ｓｃと比較して決定した。ＩＣ50値は、データを一般的な用量応答式に適合させることによって決定し、そして表１０に示す。
【０３６８】
【表１０４】
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【０３６９】
D) マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞中の軟骨細胞肥大分化に対する効果の測定
軟骨細胞肥大の特異的なマーカーとしてＸ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現レベルをモニターすることによって軟骨細胞肥大分化に対する本発明の化合物の効果を測定するためのインビトロモデルとしてＡＴＤＣ５細胞アッセイを使用した。
【０３７０】
背景：ＡＴＤＣ５細胞は、多能性ＡＴ８０５奇形腫細胞から誘導されたクローンマウス胚細胞株である（Atsumi、T. et al.、A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells、Cell Differ. Dev. 1990、30、109-116）。細胞は、インビトロ培養の４５日のうちに未分化から出発して、準集密的（subconfluent）段階、融合（condensation）段階、軟骨結節形成段階及び石灰化段階の明瞭な分化段階を伴うインスリン依存性軟骨形成細胞分化を受けることができる。軟骨形成の分化は、インスリンによって誘発された分化後の２週間以内に軟骨主要コラーゲン（Ｃｏｌ２ａ１）及びアグリカン（ＡＧＣ１）及びグリコサミノグリカンの発現をアルシアンブルーで染色して測定することによって示すことができ、そして肥大分化は、インビトロ培養の２１日以内に軟骨細胞肥大の特異的マーカー、Ｘ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現によってモニターすることができる（Shukunami、C. et al.、Chondrogenic Differentiation of Clonal Mouse Embryonic Cell Lne ATDC5 In Vitro：Differentiation-dependent Gene Expression of Parathyroid Hormone(PTH)/PTH-related Peptide Receptor、J. Cell Biol. 1996、133、457-468）。成長因子ＢＭＰ−２は、細胞分化を刺激することが知られており、そして初期及び後期ＡＴＤＣ５分化を刺激することができる（Shukunami、C. et al.、Sequential Progression of the Differentiation Program by Bone Morphogenetic Protein-2 in Chondrogenic Cell Line ATDC5、Exp. Cell Res. 1998、241、1-11）。甲状腺ホルモントリヨードチロニン（Ｔ３）は、成長板軟骨細胞の肥大分化を促進する（Robson、H. et al.、Thyroid Hormone Acts Directly on Growth Plate Chondrocytes to Promote Hypertrophic Differentiation and Inhibit Clonal Expansion and Cell Proliferation、Endocrinology 2000、141、3887-3897）。ＢＭＰ２及びＴ３の添加は、１０〜１４日の間にＡＴＤＣ５肥大分化を促進してＣｏｌ１０ａ１発現を強力に誘導することができる。ＳＧＫ−阻害剤を加えてＡＴＤＣ５細胞を１４日日分化させ、そしてＣｏｌ１０ａ１遺伝子発現を定量化して軟骨細胞肥大分化に対する効果を測定した。
【０３７１】
細胞アッセイ説明：ＡＴＤＣ５細胞を３００ｃｍ2の組織培養フラスコ中で、１０μｇ／ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌカナマイシンを補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳ中に維持し、そして９５％空気中５％ＣＯ2中、３７℃で増殖させた。細胞分化を開始するため、９．９×１０4細胞を２４ウェルプレートにプレーティングし、そして２日間増殖させた。培地を１０μｇ／ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸及び１μｇ／ｍｌ ＢＭＰ２を補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳと交換した。アッセイは、三つ組一つで実施した。化合物を１０％ＤＭＳＯ中に加え、そして化合物の補充を含めて培地を２〜３日毎に変えた。細胞分化の開始後７日目に、細胞培養物中のさらなる補充物として１μＭ Ｔ３を用いた。
【０３７２】
２週間の細胞培養後、定量的リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現測定のためＲＮＡを単離し、そしてｃＤＮＡに転換した。細胞をＲＬＴ−緩衝液（Qiagen）６００μｌ中に溶解し、そしてQiacubeシステム（Qiagen）上で実行したRNA-easy Mini RNA isolation Kit（Qiagen）を用いて供給者の説明に従って全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡを純水３０μｌ中に単離し、そしてＲＮＡ内容物をＵＶ分光法（Nanodrop, Peqlab）によって測定した。ｃＤＮＡ合成のため、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, 製品番号4368813)を用いて製造者の説明に従って全ＲＮＡ５０ｎｇを逆転写した。簡潔に言えば、４ｍＭ ｄＮＴＰｓ、ランダムプライマー、ＲＮＡｓｅ阻害剤及びMultiScribe逆転写酵素１μｌを含む反応液２０μｌを準備し、そして２５℃で１０分間、３７℃で１２０分間、８５℃で５分間インキュベートした。
【０３７３】
定量的リアルタイムＰＣＲ：Taqman Fast PCR反応を、Taqman Fast Advanced Master Mix （Applied Biosystems, 製品番号 4444965）及びハウスキーピング遺伝子としてＲＰＬ３７ａ用のTaqman Gene expression assays（Applied Biosystems, 製品番号 Mm01253851_g1）及びＸ型コラーゲン発現のためのＣｏｌ１０ａ１（Applied Biosystems, 製品番号product number Mm00487041_m1）を用いて体積２０μｌで実施した。簡潔に言えば、急速熱循環（fast thermal cycling）９６ウェルプレート中でｃＤＮＡ反応液２μｌをTaqman Fast Advanced Master Mix１０μｌ×２、プライマー及び５'−Ｆａｍ標識副溝結合Taqmanプローブを含むTaqman Gene Expression Assay１μｌを製造者の説明に従って混合した。Viaa7 Real Time PCR System（Applied Biosystems）で、変性のため９５℃で１秒、そしてアニーリング／伸長のため６０℃で２０秒の増幅を４０回行った。蛍光データを集めてＣｔ値に転換し、そして比較Ｃｔ法に基づいて発現値を算出した（Schmittgen、T.D. et al.、Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method、Nature Protocols 2008、3、1101-1108）。IC50値(μM(マイクロモル/l))を、データを全体の用量-応答等式にフィッティングすることにより決定し、表１１に示す。
【０３７４】
【表１０５】
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【０３７５】
【表１０６】
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