(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平滑筋肉腫の治療において使用するための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む薬剤。
【請求項２】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を２．５〜１００ｍｇ含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記薬剤がＴ．Ｉ．Ｗ．で投与される、請求項１または２に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
平滑筋肉腫（ＬＭＳ）は、典型的に子宮、胃腸または軟組織起源の平滑筋細胞に由来する侵襲性軟組織肉腫である。ＬＭＳ腫瘍は、しばしば治療することが難しい。生存率が全ての軟組織肉腫の中でも最低な状態で、予後は不良である。
【０００２】
治療レジメンは、一般的に、広範な切除縁を伴う外科的な切除または摘出を含む。放射線療法及びドキソルビシン、イホスファミド、ゲムシタビンならびにドセタキセル、ダカルバジン、エクテイナシジン、及びパゾパニブなどの化学療法（もしくは標的治療）が、広範な外科的切除縁を得ようとして術前に、または全身性疾患の緩徐な進行を得るために術後に使用されてもよい。
【０００３】
ノッチ（Ｎｏｔｃｈ）シグナル伝達は、哺乳動物の発生及び組織の恒常性において重要な役割を果たす進化的に保存された経路である。ノッチ受容体及びリガンドは、１回膜貫通ドメインを含有し、細胞表面上で発現されるので、そのような理由で、ノッチシグナル伝達は、これらの受容体及びリガンドを発現する隣接する細胞間の連通を仲介する上で特に重要である。齧歯類及びヒトで判明した４つの既知のノッチ受容体があり、ノッチ１〜ノッチ４と呼ばれる。ノッチ受容体は、最初に単一のポリペプチドとして合成される細胞外及び細胞内ドメインから構成されるヘテロ二量体タンパク質である。受容体−リガンド相互作用は、γ−セクレターゼ活性がその中で関与するノッチ受容体ポリペプチドの一連のタンパク質分解切断を引き起こす。γ−セクレターゼ活性は、ノッチ細胞内ドメインを細胞表面から切断し、これが核に転位して、転写因子複合体を形成する。ノッチ細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）は、タンパク質の活性型である。様々なノッチシグナル伝達機能としては、増殖、分化、アポトーシス、血管新生、遊走、及び自己再生が含まれる。正常組織の発生及び維持中のノッチシグナル伝達のこれらの多様な役割は、色々な種類の癌において異常に活性化される。ノッチシグナル伝達の発癌性機能としては、アポトーシスの阻害及び細胞増殖の促進が含まれる。
【０００４】
最近、様々な腫瘍型に対して活性を有する特異的なノッチ経路シグナル伝達阻害化合物が、ＷＯ２０１３／０１６０８１に開示された。
【０００５】
ＬＭＳの治療において活性（効力）を示す治療剤の必要性がある。ＬＭＳを治療するために現在使用されているものに対する代替治療剤の必要性もある。ノッチ阻害剤１｝４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、代替的な治療剤であり、ＬＭＳに対する驚くべきかつ予期せぬ臨床治療活性を立証する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】実施例２の化合物についての代表的なＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の一態様は、治療を必要とするＬＭＳ患者に、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、ＬＭＳを患う患者を治療する方法を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、治療を必要とするＬＭＳ患者に、２．５〜１００ｍｇ／投薬の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、ＬＭＳを患う患者を治療する方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の態様は、治療を必要とするＬＭＳ患者に、１０〜７５ｍｇ／投薬の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、ＬＭＳを患う患者を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、治療を必要とするＬＭＳ患者に、２５〜７５ｍｇ／投薬の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、ＬＭＳを患う患者を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様は、治療を必要とするＬＭＳ患者に、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で投与することを含む、ＬＭＳを患う患者を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドである。
【００１３】
本発明の他の態様は、平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドであり、投与量は、２．５〜１００ｍｇである。
【００１４】
本発明の別の態様は、平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドであり、投与量は、１０〜７５ｍｇである。
【００１５】
本発明の他の態様は、平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドであり、投与量は、２５〜７５ｍｇである。
【００１６】
本発明の別の態様は、平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドであり、用量の投与は、Ｔ．Ｉ．Ｗ．である。
【００１７】
本発明の他の態様は、ＬＭＳの治療用の医薬を調製するための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＬＭＳの治療のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と共に、薬学的に許容される担体及び任意に他の治療用成分を提供する。
【００１９】
ＷＯ２０１３／０１６０８１において、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドは、ノッチ阻害剤であると教示されている。名称は、以下の構造を有する化合物を特定する。
【化１】
0006412278.tif 000002
【００２０】
「治療的有効量」または「有効量」は、ＬＭＳ患者においてノッチシグナル伝達を阻害するのに必要な、及び標的癌細胞を破壊するかまたは患者における癌の進行を緩徐もしくは阻止するかのいずれかに必要な、化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、あるいはこの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含有する薬学的組成物の投薬量を意味する。成人における化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の予想される投薬量は、２．５〜１００ｍｇ／投薬である。好ましい投薬量は、１０〜７５ｍｇ／投薬の範囲であると予想される。最も好ましい投薬量は、２５〜７５ｍｇ／投薬の範囲であると予想される。小児患者においては、投薬量はこれよりも低くてもよく、表面積に基づくと予想される。患者を治療するために必要な正確な投薬量及び治療時間の長さは、個々の患者の年齢、疾患の病期及び重症度、ならびに特定のニーズ及び応答性の観点から医師によって決定される。上記範囲における一日単位で定められた投与も想定されるが、投与レジメンは、より最適な治療効果を患者に提供するように、また観察された副作用、例えば粘液性胃腸症（胃腸管における粘液の過剰分泌及び蓄積）または腫瘍壊死に関連する症状を管理かつ改善するように調整されてもよい。連日投与に加えて、隔日投与（Ｑ２Ｄ）、隔日で５日間にわたる投与とその後２日間投与なし（Ｔ．Ｉ．Ｗ．）、または３日毎の投与（Ｑ３Ｄ）が適切な場合もある。Ｔ．Ｉ．Ｗ．の投与レジメンは、好ましくは２８日間のサイクルの間であり、それと共に、必要に応じて、粘液性胃腸症を管理または改善するために、ステロイド、好ましくはコルチコステロイド、最も好ましくはデキサメタゾンの投与が（化合物１の投与前に、それと同時に、またはその投与後に）行われる。投薬量及び投与スケジュールのいずれかまたは両方、もしくはサイクルは、腫瘍壊死または他の要因に起因して、医師の裁量で修正されてもよい。
【００２１】
用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、症状のうちの１つ以上を緩徐化するまたは好転させるように改善するための、また癌が実際に排除されない場合でも癌の進行を遅延させるための活性化合物の投与などの、患者が患っている癌に対するあらゆる可能性のある介入を含むよう意味する。治療されるべき患者は、哺乳動物、特にヒトである。
【００２２】
本発明の化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体を用いて薬学的組成物として製剤化され、様々な経路によって投与される。好ましくは、このような組成物は、経口投与のためのものである。このような薬学的組成物及びそれらを調製するプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照されたい。特定の実施形態において、薬学的組成物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明はまた、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と共に、薬学的に許容される担体及び１つ以上の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
本発明の化合物は、多くの無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容される添加塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩及びこれらを調製するための共通方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、「哺乳動物」を意味し、「哺乳動物」は、哺乳綱の高度脊椎動物を意味し、用語「哺乳動物」としては、ヒトが挙げられるが、これに限定されない。
【００２５】
化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、当該技術分野において既知の様々な手順、ならびに以下に記載されるものによって調製することができる。特定の合成ステップは、化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を調製するために、様々な方法で組み合わされてもよい。
【００２６】
化合物１は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドという名称であり、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［３，２−ａ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミドという名称であり、化合物１を曖昧なく特定するために他の名称が使用されてもよい。
【００２７】
化合物１が単一の立体異性体として描写されていることが理解されるであろう。４つの立体異性体を生じさせる２つのキラル中心がある。本明細書で使用される場合、化合物１への言及は、化合物１を含んでいるラセミ混合物を含むことも意図される。本明細書では、（Ｒ）−及び（Ｓ）−のカーン・インゴルド・プレローグ表記が、特定の異性体を指すために用いられる。特定の立体異性体は、エナンチオマーとして純粋なまたは富化された出発物質を用いる立体特異的合成によって調製することができる。化合物１を含んでいる出発物質、中間体、またはラセミ混合物のいずれかの特定の立体異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素分割、またはジアステレオマー塩などのこの目的のために形成されたジアステレオマーの分別結晶もしくはクロマトグラフィーが含まれる、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ．Ｉ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ  １９９４）及びＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊ．，Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ  １９９１）で見出されるものなどの当該技術分野において周知の技術によって解明することができる。本発明の化合物を含有する全ての混合物が、本発明の範囲内で想定されるが、好ましい実施形態は化合物１である。
【００２８】
化合物１は、アトロープ異性体、または特定の配座異性体として存在することが判明している。水性溶液中では、周囲温度で２４時間後に、アトロープ異性体１（メジャーアトロープ異性体）と平衡状態で、８〜９％のアトロープ異性体２（マイナーアトロープ異性体）が、１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって検出される。有機溶媒中では、周囲温度で２４時間後に、アトロープ異性体１と平衡状態で、１〜２％のアトロープ異性体２が、１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳによって検出される。１Ｈ  ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分析によって検出可能であるが、アトロープ異性体２は、分離不能である。
【００２９】
本発明の化合物の合成において初期出発物質として使用される化合物は周知であり、市販されていない限りにおいて、当業者によって一般的に使用される標準手順によって特定の基準を用いて容易に合成されるか、または一般参照テキストで見出される。
【００３０】
既知の手順及び方法の例としては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１０，１９７４−２００２，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ  Ａ．Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００等、及びそれらに引用された参考文献などの一般参照テキストで記載されているものが含まれる。
【００３１】
中間体及び化合物１は、構造からＳｙｍａｘＤｒａｗバージョン３．２作図プログラムを用いて、一貫して適用されるＩＵＰＡＣ名として命名される。
【００３２】
調製物１
ベンジル（２Ｓ）−２−（４，４，４−トリフルオロブタノイルアミノ）プロパノエート
【化２】
0006412278.tif 000003
Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（７．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８．３０ｍＬ、１６２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．４６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．３３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６２ｍＬ）中４，４，４−トリフルオロ酪酸（７．１３１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で周囲温度にて連続して添加し、２０時間攪拌する。クエン酸の２０％水溶液（１５０ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、層に分離させる。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で水層から抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１〜２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固形物（９．２２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、９４％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ＋１）；［α］Ｎａ２５＝−４４．６°（ｃ＝５．０、メタノール）。
【００３３】
調製物２
（２Ｓ）−２−（４，４，４−トリフルオロブタノイルアミノ）プロパン酸
【化３】
0006412278.tif 000004
パラジウム／炭素（５％、１．７６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（８８ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−（４，４，４−トリフルオロブタノイルアミノ）プロパノエート（８．８０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に１回で添加する。混合物を脱気し（真空／窒素）、水素（１気圧）で満たし、水素（２９ｍｍｏｌ）で５時間攪拌する。セライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターケークをメタノールで濯ぎ、濾液を濃縮し、標題化合物を白色固形物（６．１１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、９９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）；［α］Ｎａ２５＝−２４．７°（ｃ＝５．０、メタノール）。
【００３４】
調製物３
メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート
【化４】
0006412278.tif 000005
ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）続いて塩化チオニル（５２．３ｍＬ、７１７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５０Ｌ）中の２−ブロモフェニル酢酸（１５０．０ｇ、６８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に７分にわたって添加し、周囲温度の水浴で冷却する。混合物を５時間攪拌し、メタノール（４１．５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）に５分間にわたって添加する。溶液に窒素の気泡を終夜注入する。濃縮し、標題化合物を無色油状物（１６６．０ｇ、７２４，７ｍｍｏｌ）として定量的収率で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【００３５】
調製物４
メチル２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテート
【化５】
0006412278.tif 000006
Ｎ−メチルピロリドン（９４０ｍＬ）中のメチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（１５６．６ｇ、６８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレラト）ジボロン（１９４．９ｇ、７５２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１３５．６ｇ、１．４ｍｏｌ）の懸濁液を、真空／窒素の３サイクルで脱気する。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１１．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で加熱する。１５時間後に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１１．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２４時間攪拌する。周囲温度まで冷却し、氷と水の混合物（３Ｌ）上に注ぎ、メチルターシャリーブチルエーテル（１Ｌ）を添加する。混合物を攪拌し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、層に分離させる。水層をメチルターシャリーブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（２×５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固形物（１６０．６ｇ、５８１．６ｍｍｏｌ、８５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７（Ｍ＋１）。
【００３６】
調製物５
５，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化６】
0006412278.tif 000007
炭酸カリウム（２３５．７ｇ、１．７１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン（８８．５ｇ、５１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を真空／窒素の３サイクルで脱気し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１６．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を添加し、８８℃で窒素下にて攪拌する。１，４−ジオキサン（５５０ｍＬ）中の２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−いる）フェニル］アセテート（１５７．０ｇ、５６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を３分間にわたって滴加し、混合物を８８℃で２０分間攪拌する。混合物を５０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、層に分離させる。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層から抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物質をＮ−メチルピロリドン（３１４ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、硫酸（３１４ｍＬ、５．９ｍｏｌ）を滴加し、およそ４５℃の温度を維持する。混合物を１４０℃で９０分間攪拌する。周囲温度まで冷却し、氷（４ｋｇ）を添加し、溶液がｐＨ７〜８になるまで、５０％のＮａＯＨ水溶液を少しずつ添加することによって塩基性化する。懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、固形物を濾別し、水（２Ｌ）、ヘキサン（１Ｌ）及びメチルターシャリーブチルエーテル（１Ｌ）で洗浄する。４０℃で真空下で乾燥させる。物質を、１０％メタノール／ジクロロメタン溶液の還流混合物で処理し、熱濾過する（×４）。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を淡褐色固形物（８５ｇ、４０４．３ｍｍｏｌ、７１％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋１）。
【００３７】
調製物６
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化７】
0006412278.tif 000008
炭酸セシウム（１８６．６ｇ、５７２．７ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（８８．０ｍＬ、４０９．１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６．１ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８６０ｍＬ）中の［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（８６．０ｇ、４０９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、７０℃で２０時間攪拌する。混合物を周囲温度に冷却し、氷及び水（１００ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加する。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を層に分離させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で水層から抽出する。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。物質をテトラヒドロフラン（１．２８Ｌ）中に溶解し、Ｓｉｌｉａ（登録商標）結合パラジウム捕捉剤（１６．７ｇ）を添加し、周囲温度で２０時間攪拌する。シリカのパッドを通して濾過し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物（１５５ｇ、４２０．６ｍｍｏｌ）を結晶化する淡褐色油状物として定量的収率で得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）。
【００３８】
方法２：
５，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（２２．５ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物を１００℃に５分間加熱する。４０℃に冷却し、炭酸セシウム（１０４．３ｇ、３２０．１ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２９．９ｍＬ、１３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で終夜攪拌する。６０℃におよそ２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却する。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）及び水（３Ｌ）との間で分割させ、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００〜１００：０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状物（３９．４ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ、８９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）。
【００３９】
調製物７
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７−ヒドロキシイミノ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−
６−オン
【化８】
0006412278.tif 000009
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６６．１ｇ、５８８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）中の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（１５５．０ｇ、４２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃で添加し、１０分間攪拌する。亜硝酸イソアミル（６１．９ｍＬ、４６２．６ｍｍｏｌ）を−５℃で滴加し、混合物を１０分間攪拌する。氷／水（２Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。トルエン（１Ｌ）を添加し、濃縮し（×３）、標題化合物を濃褐色油状物（１６０．０ｇ、４０２．５ｍｍｏｌ、９６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００４０】
調製物８
（７Ｓ）−７−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化９】
0006412278.tif 000010
トリフルオロ酢酸（１２４．０ｍＬ、１．６４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６２０ｍＬ）及びメタノール（３１０ｍＬ）の混合物中の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７−ヒドロキシイミノ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（１５５．０ｇ、３８９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度の水浴中で数回に分けて添加する。亜鉛（７６．５ｇ、１．２ｍｏｌ）を、内部温度を３３〜３８℃で維持するように数回に分けて添加する。周囲温度で１５時間攪拌する。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、次いで１０％のメタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮する。ジクロロメタン（０．５Ｌ）及び氷（５００ｇ）を添加し、攪拌し、５０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化する。固形物を濾別し、分離し、層を濾過する。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で水層から抽出し、合わせた有機層を濃縮する。固形物をヘキサン中でスラリー状にして、次いで濾過し、高真空下で乾燥させて、標題化合物のラセミ体を淡黄色固形物として得る（７４．０ｇ、２７４．８ｍｍｏｌ、７１％）。この物質を、エタノール（０．２％のジメチルアミン）：アセトニトリル（０：１００〜１００：０）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上で精製し、標題化合物（３５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、３３．３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋１）；［α］Ｎａ２５＝＋１８７．８３°（ｃ＝６．９、メタノール）。
【００４１】
調製物９
７−アジド−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１０】
0006412278.tif 000011
水素化カリウム（匙およそ２杯、鉱油中３５重量％）をヘキサンで洗浄し、デカントして油分を除去し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を添加し、−７８℃に冷却する。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２，４，６−トリス（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホニルアジド（３７．６ｇ、１２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸ナトリウム上で４５分間乾燥させる。アジド溶液を水素化カリウム懸濁液中に１５分間にわたってデカントする。冷浴を取り外し、これを４５分間にわたって周囲温度まで温め、乾燥溶液のわきに置いた。ジイソプロピルアミン（１７．０ｍＬ、１２１．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（５２．１ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加する。冷浴を取り外し、それを１５分間にわたって温め、次いで−７８℃に再び冷却する。テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３４．３ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に５〜１０分間にわたってカニューレを挿入する。−７８℃で１時間攪拌し、次いで冷浴を取り外し、それを１５分間温める（およそ−４５℃に）。−７８℃に冷却し、乾燥させた２，４，６−トリス（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホニルアジド溶液をカニューレを介して５〜１０分間にわたって添加する。冷浴を取り外し、−５〜０℃まで１時間にわたって温める。氷／水浴中で冷却し、酢酸（２６．７ｍＬ、４６５．３ｍｍｏｌ）を１３分間にわたって滴加する。６５分間にわたって周囲温度まで温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１Ｌ）で反応停止処理する。反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）及び水（２Ｌ）で希釈し、層に分離させ、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で水層から逆抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させる。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００〜１００：０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状物（３９．８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、９９％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）。
【００４２】
調製物１０
７−アミド−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１１】
0006412278.tif 000012
パラジウム／炭素（２．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、炭素上５％）を、エタノール（９２３ｍＬ）中の７−アジド−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３９．８ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の窒素パージする溶液に添加する。水素で３回排気／充填し、周囲温度で水素下（１気圧）にて終夜攪拌する。セライト（登録商標）上で濾過し、エタノール及び酢酸エチルで濯ぎ、濃縮して、標題化合物を透明油状物（３６．６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、９７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）。
【００４３】
調製物１１
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化１２】
0006412278.tif 000013
７−アミノ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３６．３ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３６０ｍＬ）、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、１１６．９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１５．９ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２２．５ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却する。１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．４ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に周囲温度まで温め、終夜維持する。水（５００ｍＬ×２）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮する。残渣を、イソプロピルアルコール：ヘキサン（５：９５〜１０：９０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色泡状物（４３．１４ｇ、７７．７７ｍｍｏｌ、８６．５０％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋１）。
【００４４】
調製物１２
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］プロパンアミド
【化１３】
0006412278.tif 000014
トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ、３９６．７６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（５．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の０℃の溶液に５分間にわたって添加し、温めさせて、周囲温度にて５時間攪拌する。残渣を、メタノール、続いて酢酸エチル：メタノール（２Ｎノアンモニア）（１：１）で溶出するＳＣＸ（登録商標）カラム（ＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２  ×６）を介してのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固形物（３．４８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）として、定量的収率で得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）。
【００４５】
実施例１
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド
【化１４】
0006412278.tif 000015
実質的に調製物２）で上述するように調製する（２Ｓ）−２−（４，４，４−トリフルオロブタノイルアミノ）プロパン酸（２８．９ｇ、１３５．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．７ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６９６ｍＬ）中の（７Ｓ）−７−アミノ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３４．８ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で連続して添加し、５分間攪拌する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４．７ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）を添加し、それを１時間攪拌し、次いで周囲温度に温める。（２Ｓ）−２−（４，４，４−トリフルオロブタノイルアミノ）プロパン酸（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１５分間攪拌する。水（６００ｍｌ）を添加し、白色固形物を濾別し、濾液の層に分離させる。有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、淡褐色泡状物を得る。５０％メチルターシャリーブチルエーテル／ヘキサン（５００ｍＬ）中で物質をスラリー状にし、高真空下で乾燥させて、６５ｇの固形物を得る。
【００４６】
水（１９５ｍＬ）及び重炭酸カリウム（１４．０ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１９５ｍＬ）中の前に得られた固形物（６５．０ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）の１０℃の溶液に添加し、周囲温度で２９時間攪拌する。濃縮し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、メタノール：ジクロロメタン（９８：２、アンモニア中７Ｎ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。物質を５０％メチルターシャリーブチルエーテル／ヘキサンから粉砕混和し、次いでメチルターシャリーブチルエーテル（５００ｍｌ）から粉砕混和する。固形物をメチルターシャリーブチルエーテル（２００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、固形物を高真空下で乾燥し、標題化合物を灰白色固形物（４２．０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ、６５％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋１）；［α］Ｎａ２５＝−１５３．４０°（ｃ＝５．０、メタノール）。
【００４７】
方法２：
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］プロパンアミド（３．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロ酪酸（１．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に添加する。攪拌し、周囲温度まで温め、終夜維持する。水（４０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分割させる。相に分離させ、水層からジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタン（２５ｍＬ）で重炭酸塩層から逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、メタノール（２Ｎアンモニア）：ジクロロメタン（０：１００〜５：９５））で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物３．７７ｇを得る。この物質を、エタノール（０．２％のジメチルアミン）：アセトニトリル（０：１００〜１００：０）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上で精製し、標題化合物を白色固形物（１．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、３７％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）。
【００４８】
調製物１３
メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート
【化１５】
0006412278.tif 000016
２−ブロモフェニル酢酸（５００．０ｇ、２．３３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でメタノール（５．０Ｌ）と結合させる。濃硫酸（１８５．８ｍＬ）を２０〜３５℃で滴加し、次いで、攪拌しながら６０〜６５℃に３〜４時間温める。反応混合物を４５℃に冷却し、４５℃より低く減圧下にておよそ７５０ｍＬの体積まで濃縮する。反応混合物を１０〜３０℃まで冷却し、ジクロロメタン（２．５Ｌ）を添加する。水酸化ナトリウム（７％、３８０．０ｍＬ）で、ｐＨを７〜８に調整し、層に分離させる。４５℃より低く減圧下にて有機相を濃縮乾固し、標題化合物（５１６．５ｇ、９７．０％）を黄色油状物として得る。
【００４９】
調製物１４
５，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１６】
0006412278.tif 000017
メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（１．０ｋｇ、４．３６ｍｏｌ）、ジオキサン（１１．０Ｌ）、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（７．０Ｌ）を室温で攪拌しながら結合させる。ビス（ピナコラトジボロン（１．２ｋｇ、４．５８ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８５５．９ｇ、８．７２ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで窒素ガスを溶液を２〜３時間通過させることによって溶液を脱気する。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（７１．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で充填し、次いで、反応混合物を８０〜９０℃に１８〜２０時間加熱し、２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテートを溶液として得て、これを単離することなく使用する。反応混合物を１５〜２５℃に冷却し、２−アミノ−３−ブロモピリジン（６７５．０ｇ、３．９０ｍｏｌ）及び水（３．０Ｌ）中の第三リン酸カリウム（２．４１ｋｇ、１１．３ｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素ガスを溶液を２〜３時間通過させることによって溶液を脱気し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン付加物（１０６．８ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０〜９０℃に１８〜４０時間加熱する。反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１３．０Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（１３．０Ｌ）、及び水（１３．０Ｌ）からなる溶液をゆっくりと添加する。混合物を、５０〜６０℃で２〜３時間攪拌し、１５〜２５℃に冷却し、更に１８〜２０時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、フィルターケークを水（２×２．０Ｌ）で洗浄する。固形物を透明な反応容器に移し、酢酸エチル（５．０Ｌ）を添加し、混合物を６０〜７０℃に２〜３時間加熱する。溶液を１５〜２５℃に冷却し、それを１〜２時間攪拌し、得られた固形物を濾過する。フィルターケークを酢酸エチル（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、得られた固形物を真空下で乾燥させて、標題化合物（６４４．０ｇ、６８．１％）を灰白色固形物として得る。
【００５０】
調製物１５
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１７】
0006412278.tif 000018
５，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３３．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３４０．０ｍＬ）中に添加し、２０〜３０℃で０．５〜１時間攪拌する。炭酸セシウム（１０４．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）及び（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４２．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０〜８０℃に１８〜２０時間加熱する。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、珪藻土（５０．６ｇ）を通して濾過する。フィルターケークをアセトニトリル（２×５０．６ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、およそ６７．５ｍＬの総体積にする。トルエン（１５２ｍＬ）、活性炭（２．５３ｇ）を添加し、混合物を６０〜７０℃に１〜２時間加熱する。混合物を２５〜３５℃に冷却し、反応混合物を珪藻土（５０．６ｇ）上で濾過する。フィルターケークをトルエン（１７．０ｍＬ）で濯ぎ、減圧下で濃縮し、標題化合物を淡褐色油状物として得て、これを放置して結晶化させた（５６．８ｇ、９２．２％）。
【００５１】
調製物１６
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７ヒドロキシイミノ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１８】
0006412278.tif 000019
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（３０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びトルエン（３００．０ｍＬ）を結合させ、反応混合物を−１０〜０℃に冷却する。カリウムｔｅｒｔ−太キシド（１８．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）、窒化イソアミル（１３．３４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、次いで３〜５時間攪拌する。反応混合物を、酢酸エチル（２１０ｍＬ）と水（５１０ｍＬ）との冷（０〜５℃）二相溶液に移し、１５〜３０分間攪拌する。反応混合物を１５〜２５℃に温め、層に分離させる。追加の酢酸エチル（１２０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２０ｍＬ）で水層から抽出し、有機層を合わせる。減圧下で有機層を、およそ６０〜９０ｍＬの体積の溶液まで濃縮し濃縮し、次いでトルエン（２４０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）を添加する。溶液をシリカゲル（４５．０ｇ）を通して濾過し、シリカゲルを、トルエン（２１０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）の混合物で濯ぎ、濾液減圧下で、およそ７５ｍＬの体積までを濃縮する。へプタン（１２０ｍＬ）を添加し、混合物をおよそ６０ｍＬの体積まで濃縮し、得られた固形物濾過する。フィルターケークをヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２８．３ｇ、７２．５％）を黄色固形物として得る。
【００５２】
調製物１７
７−アミノ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン
【化１９】
0006412278.tif 000020
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７ヒドロキシイミノ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（２０６．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２．３Ｌ）を結合させて、窒素の雰囲気下でオートクレーブに入れた。ラネーニッケル（２３２．０ｇ、１．１３重量／重量当量）を反応混合物に添加し、水素雰囲気（８７ｐｓｉ）を導入する。反応混合物を６０〜６５℃で２４時間攪拌する。混合物を珪藻土上で濾過し、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を用いてフィルターを洗浄する。濾液を濃縮し、標題化合物（１９６．０ｇ、９３．２％）を褐色油状物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）。
【００５３】
調製物１８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート
【化２０】
0006412278.tif 000021
７−アミノ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−６−オン（１６６．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．２Ｌ）、及びＬ−Ｂｏｃ−アラニン（１０６．４ｇ、０．５６ｍｏｌ）を窒素雰囲気化で結合させる。ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０２．５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ）を内部温度を３０℃より低く維持しながら添加する。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２８．２ｇ、０．６７ｍｏｌ）を一度に添加し、２０〜３０℃で１６〜１８時間攪拌する。反応物を、ジクロロメタン（４９８ｍＬ×２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル｝により精製する。ジクロロメタン溶液を合わせて、それを水（２×３．３Ｌ）で洗浄する。有機相を減圧下で、３００ｍＬ〜４００ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸エチル（６６４．０ｍＬ）を添加する。混合物を減圧下で３００〜４００ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸エチル（６６４ｍＬ）を添加する。混合物を減圧下で３００〜４００ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸エチル（１．３Ｌ）を添加する。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１４９．４ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃で１６〜１８時間攪拌する。塩化ナトリウムの水溶液（２０％、１．６Ｌ）を添加し、層に分離させ、有機相を再度、塩化ナトリウム水溶液（２０％、１．６Ｌ）で洗浄する。有機相を、およそ８００〜９００ｍＬの体積まで濃縮し、混合物を２０〜３０℃で１２〜１６時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、フィルターケークを酢酸エチル（９１．３ｍＬ）で洗浄する。濾液を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル）で精製し、標題化合物（８２．６ｇ、８５．２％ｄｅ、１００％ｅｅ、５１．２％の収率）を黄色油状物として提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（Ｍ＋１）。
【００５４】
調製物１９
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（２ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］プロパンアミド
【化２１】
0006412278.tif 000022
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（５４．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びアセトニトリル（２１２．７ｍＬ）を窒素雰囲気下で結合させる。塩酸（３１７．５ｍＬ，４Ｎ、１．２７ｍｏｌ）を滴加し、内部温度を３０℃より低く維持し、反応混合物を２０〜３０℃で１６〜１８時間攪拌する。水（３２４．０ｍＬ）及びジクロロメタン（４３０ｍＬ）を添加し、層に分離させる。有機層を廃棄し、水層に、ジクロロメタン（６４５ｍＬ）を添加し、水酸化ナトリウム水溶液（２０％、２５２ｍＬ）を用いて、ｐＨをおよそ１０に調整する。層に分離させ、水層を追加のジクロロメタン（２×４３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせる。有機相を４５℃よりも低く減圧下で、およそ１３０〜１５０ｍＬの体積まで濃縮し、テトラヒドロフラン（３２２ｍＬ）を添加する。４５℃未満の減圧下で溶液を、およそ２００〜２２０ｍＬの体積まで濃縮し、追加のテトラヒドロフラン（２１３ｍＬ）を添加する。反応混合物を減圧下でおよそ２５０〜２７０ｍＬまで濃縮し、６０〜６５℃に２〜３時間加熱する。反応混合物を５〜１５℃にゆっくりと冷却し、５〜８時間攪拌する。得られた固形物を濾過し、フィルターケークを酢酸エチル（５６ｍＬ）で洗浄する。固形物を透明は反応容器に移し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、６０〜６５℃に２〜３時間加熱し、その後、溶液を５〜１５℃にゆっくりと冷却する。この温度で２〜３時間攪拌し、得られた固形物を濾過により回収する。フィルターケークを酢酸エチル（４５ｍＬ）で洗浄し、固形物を６０℃未満の減圧下でオーブン内で乾燥し標題化合物（２１．０ｇ、９９．２％ｄｅ、１００％ｅｅ、５１．０％の収率）を灰白色固形物として提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）。
【００５５】
実施例２
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物
【化２２】
0006412278.tif 000023
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（７Ｓ）−５−（２ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］プロパンアミド（４５．０ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（４５２．９ｍＬ）を窒素雰囲気下で結合させる。０〜５℃に冷却し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７７．４ｍＬ、４４４．０ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロ酪酸（１９．９ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．３ｇ、１５３．１ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を５〜１０分間攪拌し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０．６ｇ、１５９．６ｍｍｏｌ）を１回で添加する。反応混合物を２０〜２５℃に温め、１〜２時間攪拌する。酢酸エチル（１．４Ｌ）及び水（１．８Ｌ）を添加し、０．５〜１時間攪拌する。相に分離させ、有機層を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５％、１．０Ｌ）で洗浄し、この溶液を減圧下で濃縮し、２００〜３００ｍＬの体積を得る。エタノール（５２２ｍＬ）を添加し、この溶液を減圧下で濃縮し、２００〜３００ｍＬの体積を得る。これを３回繰り返す。エタノール（１８０ｍＬ）及び炭酸カリウムの５％溶液（３４．６ｍＬ）を添加し、２０〜２５℃で０．５〜１時間攪拌する。水（６６７ｍＬ）及び４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の種結晶（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）（種結晶は、生成物の前のロットから得られた固形物から精製することができるか、または小分取分の再結晶などの当業者に一般的に知られかつ使用されている他の方法を用いる得ることができる）を添加し、２０〜２５℃で２〜３時間攪拌する。濾過し、フィルターケークをエタノール（６３ｍＬ）及び水（４２ｍＬ）の混合物で２回洗浄する。得られた固形物を４０℃未満の減圧下でオーブン内にて乾燥し、標題化合物（４１．９ｇ、９９．６％ｄｅ、１００％ｅｅ、６５．３％の収率）を、灰白色固形物として提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【００５６】
実施例２のＸＲＰＤ
結晶固形物のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源（ラムダ＝１．５４０６０Å）と３５ｋＶ及び５０ｍＡで動作するＶａｎｔｅｃ検出器とを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で得られる。試料は、２θにおける０．００８７°及び０．５秒／ステップの走査速度を用いて、また０．６ｍｍの発散、５．２８ｍｍの固定型散乱防止装置、及び９．５ｍｍ検出器スロットで、検出器スロット２θにおける４〜４０°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに詰め、スライドガラスを用いて滑らかな表面を得る。所定の結晶型について、回折ピークの相対強度が、結晶形態及び晶癖などの要因からの結果として生じる好ましい配向に起因して変化し得ることが結晶学技術分野において周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変更されるが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。（例えば、米国薬局方３３−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２８  Ｃｈａｐｔｅｒ＜９４１＞  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＰＤ）Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １，２０１０−Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １，２０１１を参照されたい）。更に、任意の所定の結晶型について、角ピーク位置はわずかに変化し得ることも結晶学分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度または湿度における変動、試料の変位、または内部標準の存在もしくは不在に起因してシフトし得る。この場合に、２θにおける±０．２のピーク位置の変動は、指示された結晶型の明確な特定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮に入れる。結晶型の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位での）、通常はより際立ったピークの任意の独特の組み合わせに基づいてなされてもよい。結晶型回折パターンは、周囲温度（１９〜２５°Ｃ）及び相対湿度（２０〜６０％）で回収される。
【００５７】
したがって、実施例２の化合物の調製試料は、ＣｕＫα放射を使用するＸＲＰＤパターンによって、以下の表１に記載される回折ピーク（２−θ値）を有すると特徴付けられる。この型は結晶性であり、０．２度の回折角の公差で、１１．９６、１８．８１、２０．７８、及び２１．０７度２−θからなる群から選択されるピークのうちの１つ以上との組み合わせで２２．９７度でピークを含有する。
【表１−１】
0006412278.tif 000024
【表１−２】
0006412278.tif 000025
【００５８】
実施例２の固体状態ＮＭＲ
１３Ｃ交差分極／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（固体ＮＭＲまたはＳＳＮＭＲ）スペクトルは、１００．６２２ＭＨｚの炭素周波数で動作し、Ｂｒｕｋｅｒの４ｍｍの三重共振探査針（Ｋ２９９５５１）を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｌｉｌｌｙ  ｔａｇ  Ｋ２９９５４７）を使用して得られる。ＴＯＳＳ側波帯抑圧を、ＳＰＩＮＡＬ６４でカップリング（７０．８ワット）及びＲＡＭＰ１００波形Ｈ−核ＣＰパルスを使用する交差分極と共に使用する。取得パラメータは以下の通りである：２．５μｓの９０°プロトンｒ．ｆ．パルス幅、接触時間は３．５マイクロ秒であって、５秒のパルスパルス繰り返し時間、１０ｋＨｚのＭＡＳ周波数、３０ｋＨｚのスペクトル幅、取得時間は３４マイクロ秒であり、走査の回数は１０，５８７である。化学シフトは、別々の実験において、アダマンタン（σ＝２９．５ｐｐｍ）を参照する。１３Ｃ  ＮＭＲ（固体状態）：δ（ｐｐｍ）１８．６５、２７．５２、２８．７６、４７．６６、４９．９６、５５．０２、５８．８８、１２２．８７、１２６．４９、１２９．７３、１３１．３７、１３２．３１、１３７．２８、１４５．０１、１４９．１７、１６８．５３、１７０．３０、１７５．５５。
【００５９】
実施例２のカールフィッシャー滴定
カールフィッシャー滴定は、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｍｅｔｈｒｏｈｍ  ７５６ＫＦ電量計を使用して得られる。対照標準は、水標準として、Ｈｙｄｒａｎｏｌ（登録商標）を使用して二通りで決定される。試料は三通りで行い、水の平均パーセントを記録し、試料中の水の量を決定する。実施例２のカールフィッシャー滴定平均結果は、３．９％の水である。実施例２の水の１モル当量の理論的パーセントは、３．７％である。
【００６０】
癌は、その開始及び進行が、ＤＮＡ複製、ゲノム安定性、細胞増殖、細胞死、接着、血管新生、浸潤、及び細胞ならびに組織微小環境における転移を調節する１つ以上の遺伝子の異常な機能によって誘起される疾患の異種集団としての認識が高まっている。「癌」遺伝子の変異体または異常な機能は、天然発生のＤＮＡ多型、ゲノムコピー数にける変化（増幅、欠失、染色体消失、または重複を通して）、遺伝子ならびに染色体構造における変化（染色体転位、逆位、または無秩序な遺伝子発現をもたらす他の再配置を通して）、及び点変異からの結果であり得る。癌性新生物は、１つの異常な遺伝子機能によって誘起され、同じ異常な遺伝子機能によって維持され得るか、または追加の異常な遺伝子機能によって維持及び進行が悪化され得る。
【００６１】
上述した遺伝的染色体異常の他に、癌のそれぞれは、ＤＮＡメチル化、ゲノム刷り込み、及びアセチル化、メチル化、もしくはリン酸化によるヒストン修飾が含まれる後成的修飾も含み得る。後成的修飾は、悪性の誘起及び／または維持において役割を果たし得る。
【００６２】
生検、免疫表現型検査及び他の検査による癌の悪性の診断が既知であり、日常的に使用されている。高解像度の染色体分染法及び高度染色体画像法技術に加えて、癌が疑われる場合の染色体異常は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、核型決定、スペクトル核型決定（ＳＫＹ）、マルチプレックスＦＩＳＨ（Ｍ−ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、一塩基多型アレイ（ＳＮＰチップ）及び当業者に既知でありまた使用される他の診断ならびに分析試験などの細胞遺伝子学的分析を通して決定することができる。
【００６３】
陽電子放出型コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ）及びＸ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャナーとの組み合わせでのＰＥＴ／ＣＴ画像法は、腫瘍学での診断及び進行度分類の標準的な構成要素になっている。放射性標識トレーサ２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）は、全てのＰＥＴ／ＣＴ画像法の手順の大部分で使用される。ＰＥＴ／ＣＴ画像法の利点の１つは、治療中の非常に早い段階で、グルコース代謝における顕著な変化を検出するため、または更には腫瘍化学感受性評価のサロゲートとして新生細胞代謝の完全な遮断するその能力である。癌検出及び進行度分類に加えて、ＰＥＴ／ＣＴ画像法は、療法に対する個体応答の定量的鉗子及び新しい薬物療法に対する評価ツールとして益々重要になってきている。ＦＤＧ蓄積における変化は、療法に対する応答を評価するために画像法マーカーとして有用であることを示している。腫瘍の療法に対する応答が、ＣＴ画像での腫瘍のサイズ／寸法における変化の測定によって伝統的に評価されるＲＥＣＩＳＴ基準は、療法に対する初期応答を立証し得ない。療法の結果としての腫瘍のサイズにおける変化は、成長するまでに長時間を要し得る。最も広く使用されているパラメータは、標準化取込値（ＳＵＶ）であり、これは、着目した領域における最大ＳＵＶ値（ＳＵＶＭＡＸ）として定義され、ＳＵＶＭＡＸの減少は、一般的には、代謝活性の停止の最も信頼できる指標と見なされている。
【００６４】
ノッチの発癌性の役割は、ノッチ１細胞内ドメインのＴ細胞受容体−βプロモータ領域への転位を伴い、その結果、ノッチ１細胞内ドメインの過剰発現をもたらすヒトＴ細胞白血病において最初に報告された（Ｇｒａｂｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２００６（６）：３４７−３５９；Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４（３０６）：２６９−２７１）。マウスの造血前駆細胞中のノッチ１細胞内ドメインの過剰発現は、ヒトと同様に、マウスにＴ細胞急性リンパ芽球性白血病を生じさせる。Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病に加えて、ノッチシグナル伝達が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及び赤白血病が含まれる他の癌において複数の機構を通して発癌性であることの証拠が増えてきている。異常な構成的ノッチシグナル伝達はまた、乳癌、卵巣癌（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６（６６）：６３１２−６３１８）、メラノーマ（Ｇａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０（４９）：７３３−７４５）、肺癌、非小細胞肺癌（Ｗｅｓｔｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，２００９（１０６）：２２２９３−２２２９８）、膵臓癌、神経膠芽腫、結直腸癌、頭頚部癌、子宮頸癌、前立腺癌、肝臓癌、扁平上皮癌（口腔）、皮膚癌及び髄芽腫（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１１（１１）：３３８−３５１  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓ１（ｔａｂｌｅ））が含まれる多くの悪性固形腫瘍に関与する。異常なノッチシグナル伝達は、特に軟組織肉腫で活性化され得る（Ｇｕｉｊａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，２０１３（１８２（６））：２０１５−２０２７）。平滑筋肉腫の患者が登録された第１相臨床試験で単独で評価された（Ｐａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２０１２（３０（１５））：Ｍａｙ  ２０  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３００８；Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２１（１））：６０−６７）、及びビスモデジブ、ヘッジホッグ拮抗薬との併用で評価された（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、識別子ＮＣＴ０１１５４４５２、２０１４年１２月２０日にダウンロード）のノッチ阻害剤の報告がある。ＰａｎｔらまたはＭｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈらにおいてＬＭＳ患者についての完全応答または部分的応答データは報告されておらず、併用臨床試験について報告されたデータは見出されていない。ノッチシグナル伝達の阻害は、構成的ノッチシグナル伝達経路の異常な活性によってその疾患が誘起され、維持され及び進行され、または悪化した癌患者に対する治療効果をもたらすために格好の標的を提示する。Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７（６７）１８７９−１８８２。
【００６５】
臨床評価
進行癌または転移癌を有する患者における４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の試験
【００６６】
試験デザイン
この試験は、進行癌または転移癌を有する外来患者において経口投与された４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の多施設共同の、無作為化、非盲検、用量漸増、その後のコホート拡大による試験である。
【００６７】
試験目的
この試験の主な目的は、進行癌または転移癌を有する患者に安全に投与され得る、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の推奨される第２相用量を決定することである。
【００６８】
本試験の２番目の目的は、米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ（ＮＣＩ））の有害事象共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  （ＣＴＣＡＥ））ｖ４．０によって評価されるような４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の安全性及び毒性プロファイルを特性化すること；４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の薬物動態（ＰＫ）パラメータを推定すること；及び４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物によって観察されるあらゆる抗腫瘍活性を文書化することである。
【００６９】
探索的目的は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の血漿及び尿中の腎クリアランス及びＰＫ代謝産物を探索すること；４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物に関連する予測バイオマーカーを探索すること；サイトカイン１８またはルールに基づく医療（Ｒｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）が含まれる、ノッチ活性を示すバイオマーカーに及ぼす４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の薬力学的（ＰＤ）効果を探索すること（免疫組織化学法または代替的な確認方法によるノッチ細胞内ドメイン）；及び４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物による治療効果を評価するために、陽電子放出型コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたはＰＥＴ／ＣＴ有用性を探索することである。
【００７０】
治験薬
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物、用量範囲２．５〜１００ｍｇ、２８日サイクルの間に週３回、カプセルとして経口投与する。
【００７１】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物は、経口摂取のために瓶に入ったカプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに記載された温度範囲内で室温で保管されるべきである。
【００７２】
計画された治療期間
患者は、中止に関する基準のうちの１つ以上が満たされない限り、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の２サイクル（それぞれ２８日のサイクル）を受ける。患者は、下記のような場合のみ、２サイクルを超える治療を受けてもよい：１）中止に関する基準のいずれも満たされない場合、及び２）患者が治療から臨床効果を経験していることを治験責任医師が決定した場合。
【００７３】
３０日間の短期追跡調査期間（中止後）が計画される。
【００７４】
投薬
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物は、用量漸増相（パートＡ）及び用量確定相（パートＢ）の両方の間にＴＩＷで経口投与される。
【００７５】
評価基準
安全性：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０、用量規定毒性（ＤＬＴ）
生物分析（ＰＫ及びＰＤを含む）４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の血漿濃度
有効性：組織学に応じて、固形腫瘍については固形腫瘍効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１を、悪性リンパ腫については改定基準（Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ）を、ＣＬＬについては全米癌研究所ワーキンググループ（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）を、または神経膠芽腫についてはＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ）基準を用いて評価される。各患者は、腫瘍測定のために以下の放射線学検査のうちの１つ以上によって評価される：Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン；磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、胸部Ｘ線；ＰＥＴスキャン、ＰＥＴ／ＣＴ画像法；標準化取込値（ＳＵＶＭＡＸ）。
【００７６】
統計手法
安全性：用量漸増は、３＋３法を使用して安全性によって決定される。用量−毒性曲線についての事前の予想を組み込むモデルベースの分析は、各コホートの終了時にデータに適合されるであろうし、これは、治験責任医師及びＬｉｌｌｙ臨床開発医師によって次の用量レベル決定するために使用される。最大耐量は、サイクル１の間にＤＬＴを引き起こす３３％未満の確率を有する最も高い検査用量として定義される。
有効性：腫瘍応答データは、試験の一環として集計かつ要約される。
薬物動態４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物についてのＰＫパラメータは、分析の標準ノンコンパートメント法によって分析される。
薬物動力学：全てのＰＤデータが評価される。探索的ＰＫ／ＰＤ分析が、薬物曝露量−バイオマーカー反応関係を特定するために行われてもよい。
【００７７】
現在進行中の臨床試験のサイクル１において、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を投与された平滑筋肉腫を有する３人の患者に関するデータを表２に提示する。患者１は、平滑筋肉腫の手術、放射線療法、及び全身治療または標的化療法の５種の前レジメンによる前治療歴があった。患者２は、平滑筋肉腫の手術、放射線療法、小線源治療、及び全身治療または標的化療法の３種の前レジメンによる前治療歴があった。患者３は、平滑筋肉腫の手術、及び全身治療または標的化療法の３種の前レジメンによる前治療歴があった。
【表２】
0006412278.tif 000026
【００７８】
患者１及び２の両方において、肝臓のＣＴスキャンを、治療の第１週で行い、腫瘍の中心部分が壊死を示唆する低密度になったことを示した。この示唆された壊死は、ＤＣＥ−ＵＳによって確定された。平滑筋肉腫を有する患者に関する上記予備データは、両患者が、かれらの平滑筋肉腫の驚くべきかつ予期せぬ著しい壊死を立証したことを明らかにしている。患者３では、初期スキャンから観察された著しい変化はなかった。
【００７９】
１サイクル（２８日間）後に、追加のＣＴスキャン画像法は、全ての３人の患者における壊死を確定した。
【００８０】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を投与された平滑筋肉腫を有する１９人の追加の患者に関するデータを表３に提示する。Ｃｈｏｉの応答基準を、限定数の患者について記録したが、表３は報告されていない（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００７；２５：１７５３−１７５９）
【表３】
0006412278.tif 000027
【００８１】
平滑筋肉腫を有する患者に関する上記のデータ、特にＰＥＴ／ＣＴ  ＳＵＶＭＡＸデータは、平滑筋肉種腫瘍患者において有効な臨床効果を示す。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  平滑筋肉腫を患う患者を治療する方法であって、治療を必要とする平滑筋肉腫患者に、有効量の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む、方法。
［２］  ２．５〜１００ｍｇ／患者の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が投与される、［１］に記載の方法。
［３］  ４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、Ｔ．Ｉ．Ｗ．で投与される、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  １０〜７５ｍｇ／患者／日の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が投与される、［１］、［２］、または［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  ２５〜７５ｍｇ／患者／日の、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が投与される、［１］、［２］、［３］、または［４］のいずれかに記載の方法。
［６］  平滑筋肉腫の治療において使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物が、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［７］  投与量が、２．５〜１００ｍｇである、［６］に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［８］  投与量が、１０〜７５ｍｇである、［６］または［７］に記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［９］  投与量が、２５〜７５ｍｇである、［６］〜［８］のいずれかに記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［１０］  前記投与がＴ．Ｉ．Ｗ．である、［６］〜［９］のいずれかに記載の使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
［１１］  平滑筋肉腫の治療用の医薬を調製するための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンズアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用。
【図１】
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