(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I-1)若しくは式(I-2)：
【化４】
0006324409.tif 000063
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
J、L、及びMは、CR7及びNからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、及び-CH2-からなる群から選択され；
Gは、-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
R7は、1から5回存在し、且つ各R7は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化２】
0006324409.tif 000064
からなる群から選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり；
各R5、R6、R8及びR9は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各nは、独立に0〜3である)。
【請求項２】
Yが、-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-又は-S-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R8がHであり、R9がHである、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、-S-、-O-、及び-CH2-からなる群から選択され；
Gが、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR5)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Rが、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、及び
【化５】
0006324409.tif 000065
からなる群から選択され；
各R1、R2、R1a、R2a、R3、R5及びR6が、-H及び-C1〜4アルキルから独立に選択され；
R7が、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、又は式(Id)：
【化６】
0006324409.tif 000066
の構造を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Yが、-CH2-、-O-又は-S-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Yが、-O-又は-S-であり；
Gが、C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基でそれぞれ場合により置換された、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼチジン及びピラジンからなる群から選択され、GにおけるR1、R2及びR5が、-H及び-C1〜4アルキルから独立に選択され；
J、L及びMが、CR7である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
nが、0又は1である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記式(I-1)の化合物が、式(Ie)：
【化７】
0006324409.tif 000067
の構造を有し、式中、nが0であり；
R7が、H、F、Cl、-CH3、-CF3、及び-Y'-(CH2)pM'から選択され；
pが、0又は1である、
請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Gが、チアジアゾール；-NR1R2又は-NR1C(O)R5で場合により置換されたチアジアゾール；-NR1R2又はC1〜4アルキルで場合により置換されたトリアゾール；メチルで場合により置換されたテトラゾール、ピリジン、チアゾール、フェニル、又はアゼチジンであり、GにおけるR1、R2及びR5が、独立にH又は-C1〜4アルキルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Yが-S-であり；
nが、1又は2であり；
Gが-C(O)NR1R2であり；
J、L及びMが、CR7である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-CH2-であり；
nが、0から2であり；
Gが-C(O)NR1R2であり；
J、L及びMが、CR7である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R7が、-H、-OH、-C1〜4アルキル、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、ハロゲン、-CF3、及びシアノからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Rが、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル又は-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項１５】
M'が、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール；並びに-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８Ａ】
0006324409.tif 000068
【化８Ｂ】
0006324409.tif 000069
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記添加剤が、メグルミンである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される追加の薬剤を更に含む、請求項17又は18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細菌感染の処置又は予防に使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
細菌感染の処置又は予防に使用するため、かつ、追加の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項21に記載の化合物であって、前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、化合物。
【請求項２３】
前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
細菌感染の処置又は予防に使用するための、請求項17から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細菌感染の処置又は予防に使用するため、かつ、追加の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項24に記載の医薬組成物であって、前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加の薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択されるβ-ラクタム抗細菌剤である、請求項25に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学及び医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸抗菌性化合物、組成物、それらの調製、及び治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、この半世紀の間、感染症の処置において有効な手段であった。抗生物質治療の開発から1980年代後半まで、先進国では細菌感染はほとんど完全に制御されていた。しかしながら、抗生物質利用の圧力に呼応して、多剤耐性機構が広まるようになり、抗細菌治療の臨床的有用性を脅かしている。抗生物質耐性株の増加は、特に主要な病院及びケアセンターで一般的になっている。耐性株の増加の結果には、より高い羅患率及び死亡率、より長い患者の入院、並びに治療費用の増加等がある。
【０００３】
種々の細菌が、種々のβ-ラクタム抗生物質の効力に対抗するβ-ラクタム不活化酵素、すなわち、β-ラクタマーゼを進化させてきた。β-ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて4つのクラス、すなわち、AmblerクラスA、B、C、及びDに分類され得る。クラスA、C、及びDの酵素は、活性部位セリンβ-ラクタマーゼを含み、遭遇する頻度が低いクラスBの酵素は、Zn依存性である。これらの酵素は、β-ラクタム抗生物質の化学的分解を触媒して、それらを不活性化させる。一部のβ-ラクタマーゼは、種々の細菌株及び種内並びにそれらの間で移行され得る。細菌耐性の急速な広がり及び多剤耐性株の出現は、利用できるβ-ラクタム治療の選択肢を厳しく制限している。
【０００４】
アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)等のクラスDのβ-ラクタマーゼ発現性細菌株の増加が、新たに起こりつつある多剤耐性の脅威となってきている。A.バウマニ株は、A、C、及びDクラスのβ-ラクタマーゼを発現する。OXAファミリー等のクラスDのβ-ラクタマーゼは、カルバペネムタイプのβ-ラクタム抗生物質、例えば、MerckのPrimaxin(登録商標)の活性カルバペネム成分であるイミペネムを破壊するのに特に有効である(Montefour, K.等、Crit. Care Nurse 2008年、28、15頁；Perez, F.等、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008年、6、269頁；Bou, G.；Martinez-Beltran、J. Antimicrob. Agnets Chemother. 2000年、40、428. 2006年、50、2280頁；Bou, G.等、J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000年、44、1556頁)。これは、細菌感染を処置及び予防するためのそのカテゴリーにおける薬物の有効な使用に対して差し迫った脅威を与えてきた。事実、カタログ化されたセリン系β-ラクタマーゼの数は、1970年代の10未満から300を超えるバリアントに急上昇している。これらの問題は、セファロスポリンの5つの「世代」の開発を促進させた。広域スペクトルのセファロスポリンは、臨床診療に向けて最初に発売されたとき、優勢なクラスAのβ-ラクタマーゼ、TEM-1及びSHV-1による加水分解に抵抗性であった。しかしながら、TEM-1及びSHV-1における単一アミノ酸置換の発生による耐性株の出現は、広域スペクトルのβ-ラクタマーゼ(ESBL)表現型の出現をもたらした。
【０００５】
イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、及びエルタペネムを含むカルバペネムクラスの抗菌剤、並びに他のβ-ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ-ラクタマーゼが、最近生じてしてきた。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスA、B、及びDに属する。クラスAのKPC型のカルバペネマーゼは、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)において優勢であるが、今では他の腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)及びアシネトバクター・バウマニでも報告されている。KPCカルバペネマーゼは、ノースカロライナ大学で1996年に最初に記載されたが、そのときから米国で広範囲に広まった。そのカルバペネマーゼは、ニューヨーク市街地で特に問題になったことがあり、重要な病院内の広がり及び患者の羅患率についていくつかの報告がなされた。これらの酵素は、仏国、ギリシャ、スウェーデン、英国でも最近報告されており、独国における大発生も最近報告された。カルバペネムによる耐性株の治療は、転帰不良と関連し得る。
【０００６】
亜鉛依存性クラスBのメタロ-β-ラクタマーゼは、主としてVIM、IMP、及びNDM型で表される。IMP及びVIM産生肺炎桿菌(K. pneumonia)は、それぞれ、日本で1990年代及び南欧で2001年に最初に観察された。IMP陽性株は、日本において依然として頻繁に認められ、中国及びオーストラリアにおいても病院での大発生を引き起こしてきた。しかしながら、世界の他の地域におけるIMP産生腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の伝播は、いくらか限定されているようにみえる。VIM産生腸内細菌は、地中海の国々でしばしば分離することができ、ギリシャでは蔓延している。VIM産生株の分離は、北欧及び米国では依然として少ない。全く対照的に、NDM産生肺炎桿菌分離株の特徴は、それらの発生地であるインド亜大陸から西欧、北米、オーストラリア及び極東に急速に伝播してきた。更に、NDM遺伝子は、肺炎桿菌以外の様々な種に急速に広まっている。
【０００７】
プラスミドにより発現されたクラスDのカルバペネマーゼは、OXA-48型に属する。OXA-48産生肺炎桿菌は、2001年にトルコで最初に検出された。中東及び北アフリカは、依然として感染の主要な中心地である。しかしながら、インド、セネガル及びアルゼンチンにおけるOXA-48型産生微生物の最近の分離は、世界的規模の拡大の可能性を示唆している。肺炎桿菌以外の細菌におけるOXA-48の分離は、OXA-48の広まりつつある潜在性を明確に示している。
【０００８】
カルバペネムに関するこれらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株の処置は、転帰不良を伴い得る。
【０００９】
カルバペネムに対するβ-ラクタマーゼ媒介耐性の別のメカニズムには、ベータ-ラクタマーゼの極めて高い産生と組み合わされた透過性又は排出メカニズムの組合せが関与する。一例は、ampCベータ-ラクタマーゼの過剰産生において組み合わされたポーリンの損失が緑膿菌においてイミペネムに耐性をもたらすことである。ampCβ-ラクタマーゼの過剰産生と組み合わされた排出ポンプ過剰発現は、メロペネム等のカルバペネムに対する耐性ももたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第87/05297号
【特許文献２】PCT公開第WO09064414号
【特許文献３】PCT公開第WO10130708号
【特許文献４】PCT公開第WO0946098号
【特許文献５】国際公開第04064755号
【特許文献６】国際公開第12067664号
【特許文献７】PCT公開第WO0458679号
【特許文献８】PCT公開第WO09064413号
【特許文献９】PCT公開第WO10097675号
【特許文献１０】国際公開第12106995号
【特許文献１１】国際公開第2013/56163号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Montefour, K.等、Crit. Care Nurse 2008年、28、15頁
【非特許文献２】Perez, F.等、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008年、6、269頁
【非特許文献３】Bou, G.；Martinez-Beltran、J. Antimicrob. Agnets Chemother. 2000年、40、428. 2006年、50、2280頁
【非特許文献４】Bou, G.等、J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000年、44、1556頁
【非特許文献５】Biochemistry、2000年、39、5312〜21頁
【非特許文献６】Design of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985年)
【非特許文献７】T. Higuchi及びV. Stella、in「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series、American Chemical Society(1975年)
【非特許文献８】「Bioreversible Carriers in Drug Design： Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press： New York、14〜21頁(1987年)
【非特許文献９】Gilman等(編)、(1990年)；Goodman and Gilman's： The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Press
【非特許文献１０】Protecitive Groups in Organic Chemisty(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973年)
【非特許文献１１】P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)
【非特許文献１２】R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、1989年
【非特許文献１３】L. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1995年
【非特許文献１４】D.G. Hall(編)、「Boronic Acids, Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine」、Wiley VCH(2005年)
【非特許文献１５】Matteson, D.S.(1988年)、Asymmetric synthesis with boronic esters、Accounts of Chemical Research、21(8)、294〜300頁
【非特許文献１６】Matteson, D.S.(1989年)、Tetrahedron、45(7)、1859〜1885頁
【非特許文献１７】Yuen, A.K.L.、& Hutton, C.A.(2005年). Tetrahedron Letters、46(46)、7899〜7903頁
【非特許文献１８】Coutts, S.J.等(1994年). Tetrahedron Letters、35(29)、5109〜5112頁
【非特許文献１９】Boronic Acids： Preparations and Applications in Organic Synthesis、Medicine and Materials、D.G. Hall編、Wiley-VCH、Weinheim、2011年
【非特許文献２０】J. Am. Chem. Soc. 1990年、112、3964〜969頁
【非特許文献２１】J. Organomet. Chem. 1979年、170、259〜64頁
【非特許文献２２】J. Am. Chem. Soc. 2011年、133、409〜411頁
【非特許文献２３】Tetrahedron Letters 2003年、44、233〜235頁
【非特許文献２４】J.Am. Chem. Soc.、2010年、132、11825〜11827頁
【非特許文献２５】Bioorg. MedChem. Lett. 1999年、9、34〜346頁
【非特許文献２６】Tetrahedron、2005年、61、10827〜10852頁
【非特許文献２７】J. Org. Chem.(2010年)、75、468〜471頁
【非特許文献２８】Org. Lett. 2012年、14、3237〜3239頁
【非特許文献２９】Prodrugs：Challenges and Rewards、V.J. Stella等編、Springer、New York、2007年
【非特許文献３０】Synthesis 2012年、44、207頁
【非特許文献３１】J. Med. Chem. 1996年、39、323〜338頁
【非特許文献３２】Chem. Rev. 2008年、108、288〜325頁
【非特許文献３３】J. Org. Chem.、2013年、78、8250〜8266頁
【非特許文献３４】Chem Lett.、1993年、845〜848頁
【非特許文献３５】Org. Lett. 2011年、13、3368〜3371頁
【非特許文献３６】Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51、1925〜1944頁
【非特許文献３７】Tetrahedron Lett.、1984年、25、1103〜1104頁
【非特許文献３８】J. Med. Chem.、2003年、46、3437〜3440頁
【非特許文献３９】Org. React. 1975年、22、1〜252頁
【非特許文献４０】Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)
【非特許文献４１】Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び10章(Banker & Rhodes、編者、2002年)
【非特許文献４２】Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989年)
【非特許文献４３】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms  第8版(2004年)
【非特許文献４４】Powell等、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998年、52 238〜311頁
【非特許文献４５】Nema等、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products： Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011年、65 287〜332頁
【非特許文献４６】Yoshikazu Ishii等、「In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-lactamase inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates」Antimicrob. Agents Chemother. doi：10.1128/AAC.01397-09(2010年7月)
【非特許文献４７】Biochem J. 1982年9月1日；205(3)：631〜3頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、改良されたβ-ラクタマーゼ阻害剤に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書で開示される一部の実施形態は、式(I)：
【００１４】
【化１】
0006324409.tif 000002
【００１５】
又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Aは、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xaは、-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり；
Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R2からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し；
Rdは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R2からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-及び-NR2-からなる群から選択され；
Gは、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Re及びRfは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRe及びRfはそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し；
R7は、1から5回存在し、且つ各R7は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【００１６】
【化２】
0006324409.tif 000003
【００１７】
からなる群から選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、-場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり；
各R5、R6、R8及びR9は、-H、-OH、-場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
各nは、独立に0〜3である)。
【００１８】
本明細書で開示される一部の実施形態は、式I-1若しくは式I-2：
【００１９】
【化３】
0006324409.tif 000004
【００２０】
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００２１】
本明細書で開示される一部の実施形態は、式I-3若しくは式I-4：
【００２２】
【化４】
0006324409.tif 000005
【００２３】
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Yは、-S-、-O-、-CH2-、及び-NH-からなる群から選択され：
nは、0〜3であり；
Gは、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR5)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
J、L、及びMは、CR7及びNからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【００２４】
【化５】
0006324409.tif 000006
【００２５】
からなる群から選択され；
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、-H及び-C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され；
R7は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から選択される)
を包含する。
【００２６】
一部の実施形態は、単糖又は単糖誘導体と、本明細書で記載される式(I)の構造を有する化合物との複合体を含む、化学的複合体に関する。
【００２７】
本明細書で開示される他の実施形態は、治療有効量の本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００２８】
本明細書で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に本明細書で開示される組成物を投与する工程を含む方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一部の実施形態において、抗菌剤及び/又は抗菌剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上に記載されたとおりの式Iの構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００３０】
式(I)の一部の実施形態において、Aは、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル及びチエニルからなる群から選択され得る。式(I)の一部の実施形態において、Aは、フェニルであり得る。
【００３１】
式(I)の一部の実施形態において、Rbは、環AへのXaの結合点に近接している位置で環Aに結合している。
【００３２】
一部の実施形態において、Yは、-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-又は-S-であり得る。
【００３３】
一部の実施形態において、Yは、-CH2-、-O-、-S-又は-NH-であり得る。
【００３４】
一部の実施形態において、Yは、-CH2-、-O-又は-S-であり得る。
【００３５】
一部の実施形態において、Yは、-O-又は-S-であり得る。
【００３６】
一部の実施形態において、Rdは-OHである。
【００３７】
一部の実施形態において、Xaは-CH2-である。
【００３８】
一部の実施形態において、Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、及び場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキルからなる群から選択される。
【００３９】
一部の実施形態において、Raはカルボン酸等価体である。
【００４０】
一部の実施形態において、Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、-N(OR3)R2、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、及び場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキルからなる群から選択される。
【００４１】
一部の実施形態において、Rbは-OHである。
【００４２】
一部の実施形態において、Rbはカルボン酸等価体である。
【００４３】
一部の実施形態において、Rcは-OHである。
【００４４】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、式(I')：
【００４５】
【化６】
0006324409.tif 000007
【００４６】
の構造を有し得る。
【００４７】
式(I)、式(I-1)又は式(I-2)の一部の実施形態において、R8はHであり、R9はHである。
【００４８】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、式(I-3)又は式(I-4)：
【００４９】
【化７】
0006324409.tif 000008
【００５０】
の構造を有し得、式中、J、L、及びMは、CR7及びNからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【００５１】
式(I)若しくは式(I-1)の化合物又はその薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、以下の、式(Ia)：
【００５２】
【化８】
0006324409.tif 000009
【００５３】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００５４】
式(I)若しくは式(I-1)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態は、以下の、式(Ib)：
【００５５】
【化９】
0006324409.tif 000010
【００５６】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００５７】
式(I)若しくは式(I-2)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、以下の、式(Ic)：
【００５８】
【化１０】
0006324409.tif 000011
【００５９】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００６０】
式(I)若しくは式(I-2)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態は、以下の、式(Id)：
【００６１】
【化１１】
0006324409.tif 000012
【００６２】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００６３】
一部の実施形態において、nは、0又は1である。
【００６４】
一部の実施形態において、Yは、O又はSであり；Gは、C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基でそれぞれ場合により置換された、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、アゼチジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンからなる群から選択され；GにおけるR1、R2及びR5は、-H及び-C1〜4アルキルから独立に選択され；J、L及びMは、CR7である。
【００６５】
一部の実施形態において、Yが-NR1である場合、Gは、-C(O)NR1R2又は-C(O)OR3であることができない。
【００６６】
一部の実施形態において、nは、0又は1であり得る。一部のこのような実施形態において、nは0である。一部の実施形態において、nは1であり得る。一部の実施形態において、nは2であり得る。一部の実施形態において、nは3であり得る。
【００６７】
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態は、式(Ie)：
【００６８】
【化１２】
0006324409.tif 000013
【００６９】
の構造を有し得、式中、nは0であり；R7は、H、F、Cl、-CH3、-CF3、及び-Y'-(CH2)pM'から選択され；pは、0又は1である。
【００７０】
一部のこのような実施形態において、Gはチアジアゾールである。他の実施形態において、Gは、-NR1R2又は-NR1C(O)R5(ここで、R1及びR5は、独立にH又は-C1〜4アルキルである)で場合により置換されたチアジアゾールである。他の実施形態において、Gは、NR1R2(ここで、R1、R2及びR5は、独立にH又は-C1〜4アルキルである)で場合により置換されたトリアゾールである。他の実施形態において、Gは、メチルで場合により置換されたテトラゾールである。更に他の実施形態において、Gは、ピリジン、チアゾール、又はフェニルである。他の実施形態において、Gは、場合により置換されたアゼチジンである。一部の実施形態において、Gは、場合により置換されたピリジンである。他の実施形態において、Gは、場合により置換されたチアゾールである。更に他の実施形態において、Gは場合により置換されたフェニルである。
【００７１】
一部の実施形態において、YはSであり；nは、1又は2であり；Gは、-C(O)NR1R2又は-C(=NR1)R5であり；J、L、及びMは、CR7である。一部のこのような実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R1はHであり、R2はHである。一部の実施形態において、R1はC1〜4アルキルであり、R2はC1〜4アルキルである。
【００７２】
一部の実施形態において、Yは-CH2-であり；nは、0から2であり；Gは-C(O)NR1R2であり；J、L及びMは、CR7である。
【００７３】
一部の実施形態において、R7は、-H、-OH、-C1〜4アルキル、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、ハロゲン、-CF3、及びシアノからなる群から選択される。他の実施形態において、R7は、F、Cl、Me、-CF3、-SMe、及び-OMeからなる群から選択される。一部の実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はFである。一部の実施形態において、R7は-OMeである。一部の実施形態において、R7は-SMeである。
【００７４】
一部の実施形態において、Raは、C(O)OHであり得る。一部の実施形態において、Raは、C(O)ORであり得、Rは、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル又は-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキルであり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OCH(CH3)2であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OC(CH3)3であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2C(O)OCH2CH3であり得る。一部の実施形態において、Rは、
【００７５】
【化１３】
0006324409.tif 000014
【００７６】
であり得る。
【００７７】
式(I)の一部の実施形態の場合、M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたアリール；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロアリール；並びに-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００７８】
本明細書で記載される化合物の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００７９】
【化１４】
0006324409.tif 000015
【００８０】
を有する。
【００８１】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００８２】
【化１５】
0006324409.tif 000016
【００８３】
を有する。
【００８４】
上に記載されたとおりの化合物のいずれかの一部の実施形態は、プロドラッグ(例えば、プロドラッグエステル)、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及びそれらの化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【００８５】
一部の実施形態において、単糖又は単糖誘導体は、メグルミンである。
【００８６】
本明細書で開示される化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは、個別のエナンチオマー及びジアステレオマー、又はラセミ化合物を含めた、このような異性体の混合物として存在してもよい。個別の異性体の分離又は個別の異性体の選択的合成は、当技術分野の専門家に周知である様々な方法を適用することによって行われる。特に断りのない限り、このような異性体及びそれらの混合物のすべては、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。更に、本明細書で開示される化合物は、1種又は複数の結晶質又は非晶質形態で存在してもよい。特に断りのない限り、このような形態のすべては、任意の多形形態を含めて、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。更に、本明細書で開示される化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよい。特に断りのない限り、このような溶媒和物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。
【００８７】
当業者は、本明細書で記載される一部の構造が、速度論的場合でさえも、他の化学構造によって適正に表され得る、化合物の共鳴形態又は互変異性体であってもよいことを理解し；当業者は、このような構造が、このような化合物の試料の非常に小さい部分を表すだけであってもよいことを理解する。このような化合物は、描かれた構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴形態又は互変異性体は本明細書では表されない。
【００８８】
記載される化合物中に同位体が存在していてもよい。化合物構造において表されるとおりのそれぞれの化学元素は、前記元素のいずれの同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在していると明示的に開示又は理解されてもよい。水素原子が存在してもよい化合物の任意の位置で、その水素原子は、限定されないが、水素-1(プロチウム)及び水素-2(ジュウテリウム)を含めた、水素の任意の同位体であり得る。したがって、化合物への本明細書での言及は、文脈により別に明らかに示されない限り、潜在的同位体形態のすべてを包含する。
【００８９】
一部の実施形態において、ボロンエステルの容易な交換のために、本明細書で記載される化合物は、交互形態に変換するか、又はそれと平衡状態で存在してもよい。したがって、一部の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、これらの形態の1つ又は複数と組み合わせて存在してもよい。例えば、以下に示されるように、本明細書で開示される化合物は、式Iのような環状ボロネートモノエステルとして環状形態若しくは式I.1のようなボロン酸として非環状形態で存在してもよいか(Biochemistry、2000年、39、5312〜21頁)、又は媒体に応じてこれら2つの形態の混合物として存在してもよい。
【００９０】
【化１６】
0006324409.tif 000017
【００９１】
一部の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、以下に示されるように、式(C)のような環状の二量体形態又は式(D)のような三量体形態、式(E)のような四量体形態、又は非環状の二量体、三量体若しくは四量体形態等で存在してもよい。一部の実施形態において、X'は、式C、式D及び式Eにおいて-Y-(CR8R9)n-Gであり得る。一部の実施形態において、X'は、式C、式D及び式Eにおいて-Y-CH2-Gであり得る。
【００９２】
【化１７】
0006324409.tif 000018
【００９３】
定義
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。親薬物はそうではないが、プロドラッグが、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であることもある。プロドラッグはまた、親薬物を上回る、医薬組成物中の改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、限定することなしに、水溶解度が移動度に悪影響をもたらす細胞膜を横切る透過を促進するエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、これは、水溶解度が有利である細胞内に入ると直ぐに、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、Design of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985年)に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを添加することによって形成される、本明細書で開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含めた、当技術分野で知られた他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi及びV. Stella、in「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series、American Chemical Society(1975年)；並びに「Bioreversible Carriers in Drug Design： Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press： New York、14〜21頁(1987年)(カルボキシル基を有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している)に見出すことができる。上述の参考文献のそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９５】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、生物学的環境への化合物の導入後に産生される活性種を包含する。
【００９６】
「溶媒和物」は、溶媒と、本明細書で記載される化合物、その代謝産物、又は塩との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される、水和物を含めた溶媒和物である。
【００９７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用のために生物学的に又はその他の点で望ましくなくはない、化合物の生物的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合に、本明細書における化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類似している基の存在によって酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成され得る。塩がそれから誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩がそれから誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基と形成され得る。塩がそれから誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ；特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。塩がそれから誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。多くのこのような塩は、1987年9月11日に公開された、国際公開第87/05297号、Johnston等(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたとおりに、当技術分野で公知である。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「CaからCb」又は「Ca〜b」は、特定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「a」から「b」まで(「a」と「b」を含む)の炭素原子を有し得る。したがって、例えば、「C1からC4アルキル」又は「C1〜4アルキル」基は、1から4個の炭素を有するアルキル基のすべて、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及び(CH3)3C-を指す。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、元素の周期律表の7列目の放射線安定性(radio-stable)原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれか一つを意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和されている(すなわち、二重又は三重結合をまったく有しない)直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1から20個の炭素原子を有してもよい(それが本明細書で現れる場合、「1から20」等の数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「1から20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、20個を含んで20個までの炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも及ぶ)。アルキル基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。化合物のアルキル基は、「C1〜4アルキル」又は同様の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C1〜4アルキル」は、アルキル鎖に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Rが上で定義されているとおりのアルキルである式-OR、例えば、「C1〜9アルコキシ」を指し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシ等を包含する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、Rが上で定義されているとおりのアルキルである式-SR、例えば、「C1〜9アルキルチオ」等を指し、限定されないが、メチルメルカプト、エチルメルカプト、n-プロピルメルカプト、1-メチルエチルメルカプト(イソプロピルメルカプト)、n-ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、sec-ブチルメルカプト、tert-ブチルメルカプト等を包含する。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、1つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現にも及ぶ。アルケニル基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルケニルであってもよい。アルケニル基はまた、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニルであることもできる。化合物のアルケニル基は、「C2〜4アルケニル」又は同様の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルケニル」は、アルケニル鎖に2から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、プロペン-3-イル、ブテン-1-イル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ブテン-4-イル、1-メチル-プロペン-1-イル、2-メチル-プロペン-1-イル、1-エチル-エテン-1-イル、2-メチル-プロペン-3-イル、ブタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,2-ジエニル、及びブタ-1,2-ジエン-4-イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、決して限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、1つ又は複数の三重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の出現にも及ぶ。アルキニル基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキニルであってもよい。アルキニル基は、2から4個の炭素原子を有する低級アルキニルであることもできる。化合物のアルキニル基は、「C2〜4アルキニル」又は同様の指定と指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルキニル」は、アルキニル鎖に2から4個の炭素原子が存在していることを指し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、及び2-ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、決して限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル等が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖の骨格に、1個又は複数のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含む、炭素以外の元素を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、1から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロアルキル基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのヘテロアルキルであってよい。ヘテロアルキル基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであることもできる。化合物のヘテロアルキル基は、「C1〜4ヘテロアルキル」又は同様の指定として指定されてもよい。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を有してもよい。単に一例として、「C1〜4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に1個から4個の炭素原子及び鎖の骨格中に追加的に1個又は複数のヘテロ原子があることを示す。
【０１０６】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)及びヘテロ環式芳香族基(例えば、ピリジン)の両方ともを包含する。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する原子対を共有する環)基を包含するが、但し、全体の環系は芳香族であることを条件とする。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを有する芳香族環又は環系(すなわち、2個の隣接炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、系中のあらゆる環は芳香族である。アリール基は、6から18個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現にも及ぶ。一部の実施形態において、アリール基は、6から10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C6〜10アリール」、「C6又はC10アリール」、又は同様の指定として指定されてもよい。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Rが上で定義されているとおりのアリールであるRO-及びRS-、例えば、「C6〜10アリールオキシ」又は「C6〜10アリールチオ」等を指し、限定されないが、フェニルオキシを包含する。
【０１０９】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたアリール基、例えば、「C7〜14アラルキル」等であり、限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、及びナフチルアルキルを包含する。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個又は複数のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含む、炭素以外の元素を有する芳香族環又は環系(すなわち、2個の隣接原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のあらゆる環は芳香族である。ヘテロアリール基は、5〜18個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現にも及ぶ。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、5から10個の環員又は5から7個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「5〜7員ヘテロアリール」、「5〜10員ヘテロアリール」、又は同様の指定として指定されてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾチエニルが挙げられる。
【０１１１】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロアリール基である。例としては、限定されないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを有する非芳香族環式環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2つ以上の環が、縮合、架橋又はスピロ結合様式で一緒に連結されていてもよい。カルボシクリルは、環系中の少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。したがって、カルボシクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを包含する。カルボシクリル基は、3から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現にも及ぶ。カルボシクリル基はまた、3から10個の炭素原子を有する中間の大きさのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、3から6個の炭素原子を有するカルボシクリルであることもできる。カルボシクリル基は、「C3〜6カルボシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。カルボシクリル環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、ビシクル[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。
【０１１３】
「(カルボシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたカルボシクリル基、例えば、「C4〜10(カルボシクリル)アルキル」等であり、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を包含する。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和されたカルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで、環系中の環は芳香族でない。一例は、シクロヘキセニルである。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ-結合様式で一緒に連結されていてもよい。ヘテロシクリルは、環系中の少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。ヘテロ原子は、環系において非芳香族又は芳香族のいずれかの環で存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、3から20個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロシクリル基はまた、3から10個の環員を有する中間の大きさのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、3から6個の環員を有するヘテロシクリルであることもできる。ヘテロシクリル基は、「3〜6員ヘテロシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。好ましい6員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、1個から3個までのO、N又はSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択された1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
フェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
【０１１７】
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロシクリル基である。例としては、限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)R(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルである)を指す。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。
【０１１９】
「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１２０】
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。非限定的な例としては、カルボキシル(すなわち、-C(=O)OH)が挙げられる。
【０１２１】
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
【０１２２】
「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。
【０１２３】
「イソシアナト」基は、「-NCO」基を指す。
【０１２４】
「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。
【０１２５】
「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。
【０１２６】
「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１２７】
「スルホニル」基は、「-SO2R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１２８】
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１２９】
「N-スルホンアミド」基は、「-N(RA)SO2RB」基(ここで、RA及びRbは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３０】
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３１】
「N-カルバミル」基は、「-N(RA)OC(=O)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３２】
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３３】
「N-チオカルバミル」基は、「-N(RA)OC(=S)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３４】
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３５】
「N-アミド」基は、「-N(RA)C(=O)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３６】
「アミド」基は、「-NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１３７】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアミノ基を指す。
【０１３８】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアルコキシ基、例えば、「C2〜8アルコキシアルキル」等を指す。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、置換された基は、1個又は複数の水素原子の別の原子又は基との交換があった非置換親基に由来する。特に断りのない限り、基が「置換されて」いるとみなされる場合、それは、その基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロシクリル-C1-C6-alkyl(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、アリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、アリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロアリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1〜C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されていることが意味される。基が「場合により置換された」と記載される場合はどこであっても、その基は、上記置換基で置換され得る。
【０１４０】
一部の実施形態において、置換された基は、C1〜C4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びハロゲンから個別に且つ独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されている。
【０１４１】
あるラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカル又はジラジカルのいずれかを包含し得ることが理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残部への2つの結合点を必要とする場合、その置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルと特定された置換基は、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等のジラジカルを包含する。他のラジカル命名規則は、ラジカルが、「アルキレン」又は「アルケニレン」等のジラジカルであることを明確に示す。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、2つの結合点を介して分子の残部に結合している、炭素及び水素のみを有する分岐又は直鎖の完全飽和ジラジカル化学基(すなわち、アルカンジイル)を意味する。アルキレン基は、1から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルキレンという用語の出現にも及ぶ。アルキレン基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキレンであってもよい。アルキレン基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級アルキレンであることもできる。アルキレン基は、「C1〜4アルキレン」又は類似の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C1〜4アルキレン」は、アルキレン鎖中に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1-メチル-エチレン、ブチレン、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、1-メチル-プロピレン、2-メチル-プロピレン、1,1-ジメチル-エチレン、1,2-ジメチル-エチレン、及び1-エチル-エチレンからなる群から選択される。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素及び水素のみを有し、且つ2つの結合点を介して分子の残部に結合している少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルケニレンという用語の出現にも及ぶ。アルケニレン基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルケニレンであってもよい。アルケニレン基はまた、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニレンであることもできる。アルケニレン基は、「C2〜4アルケニレン」又は類似の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に2個から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン-1,1-ジイル、プロペニレン、プロペン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,1-ジイル、1-メチル-エテニレン、ブタ-1-エニレン、ブタ-2-エニレン、ブタ-1,3-ジエニレン、ブテン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-2-エン-1,1-ジイル、ブタ-3-エン-1,1-ジイル、1-メチル-プロパ-2-エン-1,1-ジイル、2-メチル-プロパ-2-エン-1,1-ジイル、1-エチル-エテニレン、1,2-ジメチル-エテニレン、1-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペニレン、3-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペン-1,1-ジイル、及び2,2-ジメチル-エテン-1,1-ジイルからなる群から選択される。
【０１４４】
「作用物質(agent)」又は「試験作用物質(test agent)」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組合せを包含する。それは、限定されないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣体、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を包含する。それは、天然産物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2種以上の物質の組合せであり得る。特に断りのない限り、「作用物質」、「物質」、及び「化合物」という用語は、本明細書で同義的に使用される。
【０１４５】
「類似体」という用語は、参照分子に構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代わりの置換基に置き換えることによって、標的化及び制御された仕方で修飾されている分子を指すために本明細書で使用される。参照分子と比較すると、類似体は、同じ、類似の、又は改善された有用性を示すと当業者に予想される。改善された特性(標的分子に対するより高い結合親和性等)を有する既知化合物の変異体を特定するための、類似体の合成及びスクリーニングは、医薬化学で周知の手法である。
【０１４６】
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、それは具体的には、限定されないが、霊長類[シミアン(チンパンジー、類人猿、サル)及びヒトを含む]、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イノシシ属動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを包含するが、また多くの他の種も包含する。
【０１４７】
「微生物感染」という用語は、その生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥、又は哺乳動物であるかどうかにかかわらず、病原微生物による宿主生物への侵入を指す。これは、通常は哺乳動物又は他の生物の身体の中又は上に存在している微生物の過剰増殖を包含する。より一般的には、微生物感染は、微生物個体群の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えているあらゆる状況であり得る。したがって、哺乳動物は、過剰な数の微生物個体群が哺乳動物の身体の中若しくは上に存在しているとき、又は微生物個体群の存在の影響が哺乳動物の細胞又は他の組織に損傷を与えているときに、微生物感染に羅患している。具体的には、この記述は、細菌感染に当てはまる。好ましい実施形態の化合物は、細胞培養液若しくは他の培地、又は無生物の表面若しくは物体の微生物増殖又は汚染を処置する際にも有用であり、特許請求の範囲で明示的にそのように特定されている場合を除き、好ましい実施形態を高等生物の処置にのみに限定するものは、本明細書で何もないことに留意されたい。
【０１４８】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野で周知である。任意の慣用的な媒体又は作用物質が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。更に、当技術分野で通常使用されるような種々のアジュバントが包含されてもよい。医薬組成物中の種々の成分の包含についての検討は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Gilman等(編)、(1990年)；Goodman and Gilman's：「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第8版、Pergamon Pressに記載されている。
【０１４９】
本明細書で使用される場合の「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類又は鳥、例えば、ニワトリのみならず、任意の他の脊椎動物又は非脊椎動物も意味する。
【０１５０】
本明細書で使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は状態の症状の1つ又は複数の発症の可能性を、ある程度軽減する、又は低減する(疾患又は状態を治癒することを含む)のに有効である治療剤の量を指す。「治癒すること」は、疾患又は状態の症状が除去されることを意味するが；しかしながら、ある長期の又は永続的な作用が、治癒が得られた後でも存在することがある(広範囲にわたる組織の損傷など)。
【０１５１】
本明細書で使用される場合の「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、予防及び/又は治療の目的のために医薬組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患又は状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患又は状態に罹りやすい、又はそそうでなければ、その危険性がある対象を処置することを指し、それにより、その処置は、患者が疾患又は状態を発症させる可能性を低減する。「治療的処置」という用語は、既に疾患又は状態に羅患している患者に処置を施すことを指す。
【０１５２】
本明細書で使用される場合の「単糖」は、一般式Cx(H2O)x(ここで、xは3から10である)の化学化合物を指す。単糖の例としては、限定されないが、グルコース(デキストロース)、アラビノース、マンニトール、フルクトース(レブロース)及びガラクトースが挙げられる。本明細書で使用される場合の「単糖誘導体」は、1個又は複数の-OH基が、「置換された(substituted)」の定義において上に記載された置換基により置き換えられ得る単糖を指す。一部の単糖誘導体において、単糖上の1個又は複数の-OH基は、1個又は複数の-NH2又は-NH-CH3基で置き換えられ得る。単糖誘導体の一例としては、メグルミンが挙げられる。単糖誘導体の他の例としては、アミノアルコールが挙げられ得る。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「等価体」は、異なる分子式を有するが、同じ又は類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の等価体であるが、それが、それらの両方ともが非常に異なる分子式を有するにもかかわらず、カルボン酸の特性によく似ているからである。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能な等価体置き換えの一つである。企図される他のカルボン酸等価体としては、-COOH、-SO3H、-SO2HNR9,-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9、及び-CONR9CNが挙げられる。更に、カルボン酸等価体としては、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、又はNの任意の組合せを有する5〜7員の炭素環又はヘテロ環(ここで、前記環構造の原子のいずれも1つ又は複数の位置で場合により置換されている)が挙げられ得る。以下の構造は、企図される炭素環式及びヘテロ環式等価体の非限定的な例である。前記環構造の原子は、R9で1つ又は複数の位置において場合により置換されていてもよい。
【０１５４】
【化１８】
0006324409.tif 000019
【０１５５】
化学的置換基がカルボン酸等価体に付加されている場合、その化合物は、カルボン酸等価体の特性を保持することも企図される。カルボン酸等価体が、R9から選択される1つ又は複数の部分で場合により置換されている場合、その置換は化合物のカルボン酸等価体特性を除去し得ないことが企図される。炭素環式又はヘテロ環式カルボン酸等価体への1個又は複数のR9置換基の配置は、このような置換基が化合物のカルボン酸等価体特性を破壊する場合、化合物のカルボン酸等価体特性を維持する又はそれと一体である1個又は複数の原子において許されないものとすることも企図される。本明細書で具体的に例示又は記載されない他のカルボン酸等価体も企図される。
【０１５６】
調製方法
本明細書で開示される化合物は、以下に記載される方法、又はこれらの方法の変法によって合成してもよい。この方法を変更する手段としては、なかでも、当業者に公知の温度、溶媒、試薬等が挙げられる。一般に、本明細書で開示される化合物の調製のための過程のいずれかの間に、関係している分子であればどれの上でも感受性又は反応性基を保護することが必要で及び/又は望ましくあり得る。これは、慣用の保護基、例えば、Protecitive Groups in Organic Chemisty(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973年)；及びP.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当技術分野から知られた方法を用いて都合のよいその後の段階で除去してもよい。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は、当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers、1989年、又はL. Paquette編、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、1995年(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたもの等がある。本明細書で示され、及び記載される経路は、一例に過ぎず、何であれいかなる仕方でも特許請求の範囲の範囲を限定するように意図されないし、それらはそのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の変更を理解し、本明細書での開示に基づいて代わりの経路を考案することができ；このような変更及び代わりの経路のすべては、特許請求の範囲の範囲内にある。
【０１５７】
以下のスキームにおいて、酸素原子の保護基は、必須の合成ステップとのそれらの適合性並びに導入ステップ及び脱保護ステップと全体的合成スキームとの適合性のために選択される[P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)]。ボロン酸誘導体に特異的な保護性基及び/又は立体指向性基の取扱いは、ボロン酸の化学の最近の概説：D.G. Hall(編)、「Boronic Acids, Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine」、Wiley VCH(2005年)並びにより早期の概説：Matteson, D.S.(1988年)、「Asymmetric synthesis with boronic esters」、Accounts of Chemical Research、21(8)、294〜300頁、及びMatteson, D.S.(1989年)、Tetrahedron、45(7)、1859〜1885頁(これらのすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。後者の概説論文はまた、以下の合成スキームに用いられるボロネートの次にハロメチン官能基の立体選択的挿入の方法についても記載している。
【０１５８】
標準的な酸触媒による脱保護に加えて、フッ化物[Yuen, A.K.L.、& Hutton, C.A.(2005年). Tetrahedron Letters、46(46)、7899〜7903頁-その全体が参照により本明細書に組み込まれる]又は過ヨウ素酸塩酸化[Coutts, S.J.等(1994年). Tetrahedron Letteres、35(29)、5109〜5112頁-その全体が参照により本明細書に組み込まれる]を用いるボロン酸保護性基及び/又は立体指向性基の除去のための特別の方法を、本明細書で開示される化合物の調製に用いることもできる。
【０１５９】
新しいキラル中心の立体特異的導入のためにピナンジオール又は他のジオール系キラル補助基を用いる戦略において、ボロン酸中間体についての化学の初期段階をキラルボロネートエステルに対して行うことができるか、又は代替として、非キラルのボレート/ボロネートを初期段階で用い、続いて、立体選択が必要とされるステップの前にキラルジオールとエステル交換することができる。
【０１６０】
式Iの化合物の合成
以下の実施例スキームは、読者の指針のために提供され、本明細書で包含される化合物を製造するための実施例方法を集合的に表す。更に、本明細書で記載される化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると当業者に容易に明らかである。特に断りのない限り、すべての変動要素は上で定義されたとおりである。
【０１６１】
RがHである、式Iaの化合物は、式IIIの重要な中間体からスキーム1に示されるとおりに調製することができ、これは、公知の反応により組み立てられてもよい(Boronic Acids： Preparations and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials、D.G.Hall編、Wiley-VCH、Weinheim、2011年)。
【０１６２】
【化１９】
0006324409.tif 000020
【０１６３】
X=Clであり、R'及びR"がアルキル基である、このような式IIIの重要な中間体は、前に記載された方法(国際公開第09064414号、国際公開第10130708号)によって調製されてもよい。代わりの順序において、X=Clであり、R'がBocであり、R"がt-ブチルであるか、或いはR'及びR"が、イソプロピリジンとして一緒に保護されているか、又は任意の他の基が環状形態で別個に若しくは一緒に保護されている、式IIIの化合物は、ホモロゲーションを介して式IVの化合物から作製されて、Matteson反応条件によって良好な立体制御を有するクロロメチレン付加生成物を与えてもよい(国際公開第0946098号)。Xがブロモである、式IIIの化合物は、ジブロモメタンを用いて、スキーム1のクロロ化合物と類似に作製されてもよい(J. Am. Chem. Soc. 1990年、112、3964〜969頁)。XがCl又はBrである、式IIIのハロ誘導体は、立体特異的置換を受けて、チオエーテル(国際公開第04064755号)、エーテル類(国際公開第12067664号)、アミン類(J. Organomet. Chem. 1979年、170、259〜64頁)又はアセテート(Tetrahedron 2005年、61、4427〜4536頁)を形成し、式IIの化合物を与える。代わりの手法において、YがSである、式IIの化合物は、アルキル化又はアリール化によってチオール中間体を介して作製されて、種々のG基を導入することができる。このような化合物はまた、置換されたベンジルハライドとの反応によってアルキル又はチオメチレンボロネートエステルを介して作製されてもよい(米国特許第6586615号)。
【０１６４】
式IVのMatteson反応前駆体は、対応する適当に保護されたベンジルアルコール(J. Am. Chem. Soc. 2011年、133、409〜411頁)又はVのベンジルブロミド(Tetrahedron Letters 2003年、44、233〜235頁；J. Am. Chem. Soc. 2010年、132、11825〜11827頁)から、ピナンジオールジボロネートのパラジウム介在カップリングによって作製されてもよい。式Vの化合物は、市販されているサリチル酸誘導体から、慣用の保護基、例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry(J.F.W. McOmie編、Plenum、1973年)；及びProtective Groups in Organic Synthesis P.G.M. Wutts、T.W. Green、Wiley、New York、1999年)に記載されたものによっていくつかの前に知られた方法(国際公開第0458679号)によって達成されてもよい。Xがメチルである、式Vの化合物は、ボロン酸化反応のために対応するベンジルブロミドに容易に変換されて(Bioorg. Med.Chem. Lett. 1999年、9、34〜346頁)、IVを与えることができる。
【０１６５】
式IIの化合物のピナンエステル及びサリチル酸保護基の同時脱保護は、希HClとともに加熱することによって達成することができ、所望の構造Iの化合物を与える。この変換はまた、BCl3又はBBr3による処理によって達成してもよい(国際公開第09064414号)。代替として、脱保護は、希酸の存在下でイソブチルボロン酸とのエステル交換(国際公開第09064413号)又は他の公知の方法(J. Org. Chem. (2010年)、75、468〜471頁)により達成してもよい。
【０１６６】
式Ibの化合物は、IVの(-)ピナンジオール置換中間体を介して上に記載した順序に従って作製してもよい。
【０１６７】
式Iaの化合物を調製するための、1つの例示的な、しかし非限定的な一般合成スキームを以下のスキーム1aに示す。Ia-1の出発化合物はサリチル酸誘導体であり得、式中、Y'は、-OH、ハロゲン、-CH3、ハロゲン置換-CH3、又は保護ヒドロキシル基であり得；J、L、Mは、CR7又はNであり得る。式Ia-1の化合物は、最初に保護基で処理し、次いで、ハロゲン化を受けて、式Ia-3のベンジルハライド化合物を形成し得る。次いで、式Ia-3のハロゲン(例えば、臭素)をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて、式Ia-4のボロン酸エステル化合物を生成させ得る。式Ia-4の化合物は、同族化反応を受けて、式Ia-5(式中、X'はハロゲンである)の化合物を生成する。次いで、異なるタイプのチオール、アミン、アルコール及び他の前駆体は、式Ia-5の化合物と反応して、ハロゲンX'を置換し、式Ia-6の化合物を形成し得る。次いで、式Ia-6の化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、RがHである、式Iaの化合物を与えることができる。
【０１６８】
【化２０】
0006324409.tif 000021
【０１６９】
Yが-CH2-である、式(I-1)の化合物は、以下に例示される一般合成スキーム1bを用いることによって調製することができる。式I-1aの出発化合物は、サリチル酸誘導体であり得る。式I-1bの化合物を保護基で処理し、次いで、クロスカップリング反応を受けて、式I-1cのビニル化合物を形成し得る。式I-1cの二重結合は、式I-1dのアルデヒドに変換することができる。次いで、式I-1dのアルデヒド化合物は、ウィッティヒ反応を受けて、式I-1eの化合物を生成し、次いで、これは、ボロン酸化剤と反応して、式I-1fのピナコールボロン酸エステルを形成する。ウィッティヒ試薬により付加された、式I-1eにおけるG'基は、ウィッティヒ試薬の負に荷電した炭素にカップリングするのに適しているいずれの基であることもできる。G'基の例としては、限定されないが、-COOR1、-C(O)R1、アミド、及びC1〜9アルキルを挙げることができる。一部の実施形態において、G'は-C(O)OC(CH3)3であり得る。式I-1fのボロン酸エステル化合物は、ピナンジオールと反応して、式I-1gのピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を生成し得る。一部の実施形態において、式I-1gの化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、式I-1の化合物を与えることができ、G'は、式I-1の化合物における最終のG基であることができる(すなわち、G'及びGは同じである)。
【０１７０】
一部の代替の実施形態において、G'基上の保護基を除去した後、式I-1gの化合物は、異なるタイプのチオール、アミン、及びアルコール前駆体と反応して、G'基をG基(本明細書で定義されるとおりの)に置き換え、式I-1hの化合物を形成することができる。次いで、式I-1hの化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、式I-1の化合物を与えることができる。
【０１７１】
【化２１】
0006324409.tif 000022
【０１７２】
プロドラッグの合成
Rがプロドラッグ部分である、式Iの化合物は、種々のカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成してもよい(Prodrugs：Challenges and Rewards、V.J. Stella等編、Springer、New York、2007年)。これらのプロドラッグとしては、限定されないが、置換又は非置換のアルキルエステル、(アシルオキシ)アルキル (Synthesis 2012年、44、207頁)、[(アルコキシカルボニル)オキシ]メチルエステル(WO10097675)、又は(オキソジオキソリル)メチルエステル(J. Med. Chem. 1996年、39、323〜338頁)が挙げられる。このようなプロドラッグは、アルコール(ROH)の存在下で酸性若しくは中性条件(例えば、カルボジイミド結合)による処理によって、又は適当な塩基の存在下でRX(ここで、Xは脱離基である)による塩基促進エステル化を介して、R=Hである式Iの化合物から作製することができる。
【０１７３】
プロドラッグを調製するための、1つの例示的な、しかし非限定的な一般合成スキームを、以下のスキーム2aに示す。Rが水素である式Iaのボロン酸は、クロロ/ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、式Ibのプロドラッグを形成することができる。プロドラッグ部分RIfの例は、-C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【０１７４】
【化２２】
0006324409.tif 000023
【０１７５】
であり得る。
【０１７６】
【化２３】
0006324409.tif 000024
【０１７７】
代替として、式VIのボロネートエステル又は対応するテトラフルオロボレート(Chem. Rev. 2008年、108、288〜325頁)はまた、プロドラッグの導入のために用いて、それらを最終プロドラッグに変換してもよい(スキーム2b)。このようなカルボン酸(VI)は、OR'の選択的脱保護によって式IIの化合物から作製することができる。プロドラッグの基はまた、R'がRである、式Vの化合物に、順序において早期に導入してもよい。プロドラッグが早期の中間体に導入されるこのような順序は、フェノール保護基及びボロネートエステル基を除去するための最終脱保護条件下でエステルが安定である場合に実行可能なだけである。
【０１７８】
【化２４】
0006324409.tif 000025
【０１７９】
オルト-カルボキシレート置換化合物の合成
MがCR7である、式Iaの化合物を得るための式VIIの化合物は、スキーム3に示されるとおりに調製されてもよい。このような式VIIの中間体は、X'がブロモメチレン若しくはトリフレート又はブロモ若しくはヨード官能基として置換されている、VIIIから合成することができる。X'が-CH2Brとして置換されている、式VIIIの化合物は、所望のエナンチオマー的に純粋なピナンジオールエステルのジボロネートエステルを用いてパラジウム触媒反応条件下でVIIに変換されてもよい(Tetrahedron Lett.、2003年、44、233〜235頁)。X=Br、I、OTfである、式VIIIの中間体は、ブロモメチレンボロネートエステルのレフォルマトスキー試薬を用いることによって(J. Org. Chem.、2013年、78、8250〜8266頁；Chem Lett.、1993年、845〜848頁)又はメチレンジボロネートエステルの反応によって(Org. Lett. 2011年、13、3368〜3371頁)、VIIに変換することができる。X'=-CHOであり、Z'=Fである、VIIIの誘導体は、対応するF基の置換(displacement)によって、OR又はSR'を有するR7の多様な基を導入するために用いてもよい(Journal of Medicinal Chemistry、2008年、51、1925〜1944頁)。このようなVIIIのベンズアルデヒド誘導体は、還元及びハライド形成によって1ステップ(Tetrahedron Lett.、1984年、25、1103〜1104頁)又2ステップの変換を介してブロモメチル中間体に変換することができる。X'がブロモ又はヨード基で置換されている化合物は、適当に保護された市販の2,5-ヒドロキシ-安息香酸誘導体から得ることができる(J. Med. Chem.、2003年、46、3437〜3440頁)。VIIIの中間体も、前に記載した方法(国際公開第12106995号)によって、Z'がフルオロ、OR'''、又はSR'''である、式IXの誘導体のカルボキシル化を介して調製することができる。
【０１８０】
【化２５】
0006324409.tif 000026
【０１８１】
式VIIのオルト-カルボキシレート置換化合物を調製するための、1つの例示的な、しかし非限定的な一般合成スキームを以下のスキーム3aに示す。式VII-1の出発化合物は、保護フェノール誘導体から調製することができ、式中X3aは、C1〜4アルキル、-OR1、又はハロゲンであり得；R3a及びR3bは、適切なヒドロキシル保護基であり得る。式VII-2の化合物は、式VII-1のフェノール誘導体のカルボキシル化を介して調製することができる。式VII-2上のカルボン酸基は、保護されている。次いで、式VII-2の化合物は、X3aにおいてボロン酸化剤と反応して、式VII-3のピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を形成することができる。次いで、式VII-3のボロンエステルは、同族化反応を受けて、式VII-4の化合物を生成することができる。次いで、異なるタイプのチオール、アミン、アルコール、及び他の前駆体は、式VII-4の化合物と反応して、ハロゲンを置換し、式VII-5の化合物を形成することができる。次いで、式VII-5の化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、式VIIの化合物を与える。
【０１８２】
【化２６】
0006324409.tif 000027
【０１８３】
別の例示的な合成スキーム3bにおいて、X3aが-CH2OH基である、式VII-2の化合物は、式VII-6のサリチル酸誘導体から調製することができる。塩基性条件下でのジアリル化、続いて、熱クライゼン転位(Org. React. 1975年、22、1〜252頁)及びエステル加水分解後の式VII-6の化合物は、式VII-7の化合物を与える。このような化合物は、二重結合の異性化を受けて、スチリル誘導体を与える。スチリル二重結合は、酸化されて、式VII-8のアルデヒドを形成し得る。式VII-8の化合物におけるハロゲン基X3bは、種々のR7基で置き換えて、式VII-9の化合物を形成し得、次いで、還元を受けて、アルデヒド基を式VII-2のヒドロキシル基に変換する。式VII-2の化合物は、上のスキーム3aに列挙されたステップを更に受けて、式VIIのオルト-カルボキシレート置換化合物を形成し得る。
【０１８４】
【化２７】
0006324409.tif 000028
【０１８５】
投与及び医薬組成物
化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルは本明細書で記載される化合物についていまだ最適化されていないが、一般に、日用量は、約0.25mg/kg体重から約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg体重以下から約70mg/kg体重、約1.0mg/kg体重から約50mg/kg体重、又は約1.5mg/kg体重から約10mg/kg体重であってもよい。したがって、70kgの人への投与の場合、投与量範囲は、1日当たり約17mgから1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg以下から1日当たり約7000mg以上、1日当たり約70mgから1日当たり約6000mg、1日当たり約100mgから1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mgから1日当たり約3000mgである。投与される活性化合物の量は、当然に、処置される対象及び疾患の状態、苦痛の重症度、投与の方式及びスケジュール、並びに処方医師の判断に依存する。
【０１８６】
本明細書で開示される化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋内、肺内、経膣、直腸、又は眼内を含めて、同様の有用性に役立つ作用物質のための投与の許容された様式のいずれかを介することができる。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応の処置の際に通例である。
【０１８７】
上に記載されたとおりに有用な化合物は、これらの状態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化され得る。標準的な医薬製剤化技術は、例えば、その全体が参照により組み込まれる、Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)に開示されたものが使用される。したがって、一部の実施形態は、(a)安全でかつ治療的に有効な量の本明細書で記載される化合物(エナンチオマー、ジアステレオイソマー、互変異性体、多形体、及びそれらの溶媒和物を含む)、又は薬学的に許容されるその塩；及び(b)薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤又はそれらの組合せを含む、医薬組成物を包含する。
【０１８８】
上に記載されたとおりに有用な選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を包含する。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等を包含する。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は作用物質が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。更に、当技術分野で普通に使用されているような様々なアジュバントが包含されてもよい。医薬組成物中の様々な成分の包含についての検討は、例えば、Gilman等(編)(1990年)：Goodman and Gilman's： Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８９】
薬学的に許容される担体又はその成分として役立ち得る、物質の一部の例は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤、例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びテオブロマカカオの油；ポリオール類、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えば、TWEEN；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質不含水(pyrogen-free water)；等張性生理食塩水；並びにリン酸緩衝溶液である。
【０１９０】
主題化合物と併用して使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に化合物が投与される方法によって決定される。
【０１９１】
本明細書で記載される組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、正当な医療業務に従って、単回用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象に投与するのに適切である化合物の量を含有する組成物である。しかしながら、単回又は単位剤形の調製は、剤形が1日1回又は治療の過程当たり1回投与されることを暗示しない。このような剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれを超えて投与されることが企図され、期間(例えば、約30分から約2〜6時間)にわたって注入として投与されるか、又は連続注入として投与されてもよく、治療の過程の間に1回以上与えられてもよいが、単回投与が特には排除されることはない。当業者は、この製剤化が治療の全過程を特に企図せず、このような決定は、製剤化よりもむしろ処置の当業者に委ねられることを理解する。
【０１９２】
上に記載されたとおりに有用な組成物は、投与の様々な経路、例えば、投与の経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋内、又は他の非経口経路のための様々な適切な形態のいずれであってもよい。当業者は、経口及び経鼻用組成物が、吸入により投与され、及び利用可能な方法を用いて作製される組成物を含むことを理解する。所望される投与の特定の経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用されてもよい。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、賦形剤、ヒドロトロピー剤、表面活性剤、及び封入物質が挙げられる。場合による薬学的に活性な材料が含まれてもよく、これは化合物の阻害活性を実質的に妨害しない。本化合物と併用して用いられる担体の量は、本化合物の単位用量当たりの投与のための実用量の材料を与えるのに十分である。本明細書で記載される方法で有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、すべて参照により本明細書に組み込まれる、以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び10章(Banker & Rhodes、編者、2002年)；Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989年)；及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms  第8版(2004年)。
【０１９３】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤のような固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び融解剤を含有して、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、賦形剤、甘味剤、融解剤、着色剤及び芳香剤を含有する、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非沸騰顆粒剤から再構成された溶液剤及び/又は懸濁剤、並びに沸騰顆粒剤から再構成された沸騰調製物が挙げられる。
【０１９４】
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。錠剤は典型的には、不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン及びスクロース；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのように、慣用の薬学的に適合するアジュバントを含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用され得る。着色剤、例えば、FD&C染料は、外観のために添加され得る。甘味剤及び香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実フレーバーは、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセル剤は典型的には、上で開示された1種又は複数の固体賦形剤を含む。担体成分の選択は、味覚、費用、及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、これらは、決定的に重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。
【０１９５】
経口組成物はまた、液体溶液剤、乳剤、懸濁剤等を包含する。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ；並びに典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上で開示された甘味剤、香味剤及び着色剤等の1種又は複数の成分を含有してもよい。
【０１９６】
このような組成物はまた、主題化合物が所望の局所適用の付近で、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管において放出されるように、慣用の方法、典型的にはpH又は時間依存性コーティングによってコーティングされてもよい。このような剤形には典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudrdagitコーティング、ワックス及びシェラックの1種又は複数が含まれる。
【０１９７】
本明細書で記載される組成物は、他の薬物活性物質を場合によって含んでもよい。
【０１９８】
主題化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下用、経頬用及び経鼻用剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的には、可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール；並びに結合剤、例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、の1種又は複数を含む。上で開示される流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤がまた、含まれてもよい。
【０１９９】
局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適さは可能な限り最大化されるべきであるが、製剤化検討事項(例えば、薬物安定性)が、最適に満たない快適さを必要とすることもある。快適さを最大化することができない場合、液剤が局所眼科使用のために患者に耐容性であるように、液剤は製剤化されるべきである。更に、眼科的に許容される液剤は、単回使用のために包装されるか、又は複数回使用にわたって汚染を予防するために保存剤を含有すべきである。
【０２００】
眼科適用の場合、溶液剤又は薬剤は、しばしば主要ビヒクルとして生理的食塩液を用いて調製される。点眼剤は、好ましくは適当な緩衝系によって快適なpHで維持されるべきである。製剤はまた、慣用の薬学的に許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。
【０２０１】
本明細書で開示される医薬組成物中で使用されてもよい保存剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、種々の有用なビヒクルを、本明細書で開示される眼科用調製物中に使用してもよい。これらのビヒクルとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
【０２０２】
等張化剤を、必要又は便宜に応じて、添加してもよい。それらとしては、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられる。
【０２０３】
pHを調製するための種々の緩衝剤及び手段を、得られる調製物が眼科的に許容される限り使用してもよい。多くの組成物の場合、pHは4から9である。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じてこれらの製剤のpHを調製するために、酸又は塩基を使用してもよい。
【０２０４】
同じように、眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０２０５】
眼科用調製物中に含まれてもよい他の添加剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸2ナトリウムであるが、他のキレート剤も、それの代わりに又はそれと併用して使用されもよい。
【０２０６】
局所使用の場合、本明細書で開示される化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤又は懸濁剤等が用いられる。局所用製剤は、一般に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系、及び皮膚軟化剤を含んでいてもよい。
【０２０７】
静脈内投与の場合、本明細書で記載される化合物及び組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、生理食塩水又はデキストロース溶液に溶解又は分散されてもよい。所望のpHを得るために、限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸を含めた、好適な添加剤が含まれてもよい。様々な実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、好ましくは4から7の範囲である。抗酸化添加剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素、及びEDTAが挙げられてもよい。最終の静脈内用組成物中に見られる好適な添加剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及び炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、及びデキストランが挙げられてもよい。さらなる許容される添加剤は、Powell等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」、PDA J Pharm Sci and Tech 1998年、52 238〜311頁及びNema等、「Excipients and Their Role in Approved Injectable Products： Current Usage and Future Directions」、PDA J Pharm Sci and Tech 2011年、65 287〜332頁に記載されており、これらの両方ともはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。静菌又は静真菌溶液を得るために、限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含めた、抗菌剤も含まれてもよい。
【０２０８】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水又は水中デキストロース等の好適な賦形剤によって再構成される、もう一つの固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態において、組成物は、非経口的にいつでも投与できる溶液中で提供される。更に他の実施形態において、組成物は、投与前に更に希釈される溶液中で提供される。本明細書で記載される化合物と別の作用物質との組合せを投与する工程を包含する実施形態において、組合せは、混合物として介護者に提供されてもよいか、又は介護者が投与前にこの2種の作用物質を混合してもよく、若しくは2種の作用物質が別個に投与されてもよい。
【０２０９】
本明細書で記載される活性化合物の実際の用量は、具体的化合物、及び処置される状態に依存し；適当な用量の選択は、当業者の知識の十分に範囲内である。
【０２１０】
本明細書で記載される一部のボロン酸誘導体は、二量体、三量体又は四量体等のオリゴマーを形成し得る。ボロン酸誘導体がこのようなオリゴマーを形成するのを防止するために、一部の実施形態は、オリゴマーの形成を防止又は制限する添加剤が含まれている医薬組成物を包含する。一部の実施形態において、添加剤は、単糖又は単糖誘導体であり得る。一実施形態において、添加剤はメグルミンである。他の添加剤としては、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)、L-リシン、及びピリジン-2-メタノールが挙げられる。
【０２１１】
本明細書で記載される一部の実施形態は、単糖又は単糖誘導体と本明細書で記載される式(I)の化合物との間で形成される化学的複合体に関する。一部の実施形態において、この2つの成分間の相互作用は、式(I)の化合物の安定性及び/又は溶解度を増加させるのを助ける。
【０２１２】
より一般的には、一部の実施形態において、単糖又は単糖誘導体は、ボロネート部分を有する任意の化合物と化学的複合体を形成し得る。一部の実施形態において、ボロネート部分を有する化合物は、本明細書で記載される式(I)の化合物等の本明細書で記載されるボロン酸誘導体であり得る。他の実施形態において、ボロネート部分を有する化合物は、任意の他のボロネート含有化合物、例えば、既知のボロネート含有医薬作用物質であり得る。一部の他の実施形態において、安定な複合体を形成する際に使用される単糖又は単糖誘導体はメグルミンであり得る。
【０２１３】
一部の実施形態において、医薬組成物中にメグルミンを含めることは、医薬投与に望ましいpH範囲でオリゴマーの形成を防止又は減少させる。一部の実施形態において、組成物のpHは、約5から約9、約6から約8、約6から約7.5、約7.1から約7.3、又は約7.1から約7.2の範囲であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.0〜7.3の範囲であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、及び7.8であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.1であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.2であり得る。
【０２１４】
単量体形態中に存在しているボロン酸誘導体の量は、溶液のpH、含まれるオリゴマー防止性添加剤、及び組成物中の添加剤の量に依存して変わり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、85質量%超、88質量%超、90質量%超、92質量%超、95質量%超、97質量%超であり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、96質量%超であり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、97質量%超であり得る。
【０２１５】
処置の方法
本発明の一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を包含する。一部の方法は、本明細書で記載される化合物、組成物、医薬組成物を、それらを必要としている対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物(ヒトを含む)であり得る。一部の実施形態において、細菌感染は、本明細書で記載される細菌を含む。上述から理解されるように、細菌感染を処置する方法は、その危険にある対象における細菌感染を予防するための方法を含む。
【０２１６】
一部の実施形態において、対象はヒトである。
【０２１７】
さらなる実施形態は、化合物の組合せを、それを必要としている対象に投与する工程を包含する。組合せは、追加の薬剤と一緒に、本明細書で記載される化合物、組成物、医薬組成物を含み得る。
【０２１８】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物、及び／又は医薬組成物を、追加の薬剤と一緒に共投与する工程を包含する。「共投与」によって、2種以上の作用物質が、それらがいつ又はどのように実際に投与されるかにかかわらず、同時に患者の血流中に見出されてもよいことが意味される。一実施形態において、作用物質は同時に投与される。一つのこのような実施形態において、組合せにおける投与は、単一剤形で作用物質を組み合わせることによって行われる。別の実施形態において、作用物質は逐次的に投与される。一実施形態において、作用物質は、同じ経路を通って、例えば、経口的に投与される。別の実施形態において、作用物質は、異なる経路を通って投与され、例えば、一つは経口的に投与され、もう一つはi.v.投与される。
【０２１９】
追加の薬剤の例としては、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤が含まれる。
【０２２０】
好ましい実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物と、β-ラクタム等の抗細菌剤との組合せを包含する。このようなβ-ラクタムの例としては、アモキシシリン、アンピシリン(例えば、ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナム及びカルモナムが挙げられる。
【０２２１】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム及びパニペネム等のβ-ラクタムを包含する。
【０２２２】
追加の好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナム及びカルモナム等のβ-ラクタムを包含する。
【０２２３】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、カルモナム、及びタブトキシンが挙げられる。一部のこのような実施形態において、化合物、組成物及び/又は医薬組成物は、クラスA、C、又はDのベータ-ラクタマーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２２４】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質はクラスBのベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスBのベータラクタマーゼ阻害剤の一例としては、ME1071[Yoshikazu Ishii等、「In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates」Antimicrob. Agents Chemother. doi：10.1128/AAC.01397-09(2010年7月)]が挙げられる。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２２５】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質は、クラスA、B、C、又はDのベータカクタマーゼ阻害剤を包含する1種又は複数の作用物質を含む。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２２６】
適応症
本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用され得る。本明細書で記載される化合物、組成物及び方法によって処置され得る細菌感染は、広範なスペクトルの細菌を含み得る。微生物の例としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性及び嫌気性細菌、例えば、ブドウ球菌(Staphylococcus)、乳酸菌(Lactobacillus)、連鎖球菌(Streptococcus)、サルシナ属(Sarcina)、大腸菌属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター(Acinetobacter)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、プロテウス属(Proteus)、カンピロバクター(Campylobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、ナイセリア属(Nisseria)、バシラス属(Baccillus)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、セラチア属(Serratia)、ヘモフィラス属(Haemophilus)、ブルセラ属(Brucella)及び他の微生物が挙げられる。
【０２２７】
細菌感染のより多くの例としては、緑膿菌、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌(Escherichia coli)、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ネズミチフス菌(Salmonella typhi)、パラチフス菌(Salmonella paratyphi)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ソンネ赤痢菌(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、霊菌(Serratia marcescens)、野兎病菌(Francisella tularensis)、モルガン菌(Morganella morganii)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、尋常変形菌(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、腸炎エルシニア菌(Yersinia enterocolitica)、ペスト菌(Yersinia pestis)、偽結核エルシニア菌(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティクス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリティクス(Haemophilus parahaemolyticus)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ菌(Vibrio parahaemolyticus)、在郷軍人病菌(Legionella pneumophila)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、キンゲラ属(Kingella)、モラクセラ属(Moraxella)、ガードネラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニ
ス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメジウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)又はスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)が挙げられる。
【０２２８】
以下の実施例は、本発明について更に説明するものであり、例証の目的のためにのみ使用され、限定すると考えられるべきでない。
【実施例】
【０２２９】
(実施例1)：(R)-3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(1)
【０２３０】
【化２８】
0006324409.tif 000029
【０２３１】
ステップ1：化合物1Bの合成
化合物1A(100g、0.657mol)のTHF(400mL)中溶液に、Boc2O(573g、2.63mol)、DMAP(24g、0.197mol)及び1BuOH(800mL)を添加した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、無色の油として表題化合物1B(85.9g、42.5%収率)を得た。
【０２３２】
ステップ2：化合物1Cの合成
化合物1B(44.3g、144mmol)及びNBS(28.1g、158mmol)のCCl4(400mL)中溶液に、BPO(3.5g、14.4mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で15時間還流した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶させて、白色の固体として表題化合物1C(32.0g、57.6%収率)を得た。
【０２３３】
ステップ3：化合物1Dの合成
化合物1C(47.5g、123mmol)、ビス(ピナンジオラト)ジボロン(39.9g、112mmol)、KOAc(32.9g、336mmol)及びPdCl2(dppf)(4.5g、5.6mmol)のジオキサン(500mL)中混合物を3回脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を95℃で8時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物1D(40g、59%収率)を得た。
【０２３４】
ステップ4：化合物1Eの合成
CH2Cl2(4.2mL、65.8mmol)のTHF(160mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(18.4mL、46.0mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満に維持した。この反応混合物を-100℃で更に30分間撹拌し、その後、THF(30mL)中ステップ3からの化合物1D(16.0g、32.9mmol)を-90℃で添加し、次いで、この反応物を室温で加温させ、16時間撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮して、乾燥させ、次いで、クロマトグラフ(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)にかけて、淡黄色の油として表題化合物1E(15.0g、85%収率)を得た。
【０２３５】
ステップ5：1Fの合成
化合物1E(113mg、0.21mmol)及び2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール(32mg、0.27mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、トリエチルアミン(42mg、0.42mmol)を室温で添加した。2時間撹拌後、反応物をDCMで希釈し、希HCl水溶液及び水で洗浄した。濃縮後、表題化合物1F(132mg)を淡黄色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
【０２３６】
ステップ6：(R)-3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(1)の合成
TFA(6mL)及びトリエチルシラン(1mL)の混合物に、化合物1F(127mg、粗)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、白色の固体として1(43.2mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H)、7.76 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.35 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.80〜3.90 (m, 1H)、3.25〜3.30 (m, 1H)、3.08 (dd, 1H, J = 2.8, 16Hz)。
(C11H9BN2O4S2)について計算したMS：308
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：309
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M+H2O-1)：325
【０２３７】
(実施例2)：(R)-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(2)
【０２３８】
【化２９】
0006324409.tif 000030
【０２３９】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、(R)-3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(2)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (bs, 1H)、7.73 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.31 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.91 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.82 (s, 1H)、3.22 (dd, 1H, J = 5.2, 15.6Hz)、2.98 (dd, 1H, J = 2.8, 15.6Hz)。
(C11H10BN3O4S)について計算したMS：291
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：292
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：290
【０２４０】
(実施例3)：(R)-3-(2-アミノ-2-オキソエチルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(3)
【０２４１】
【化３０】
0006324409.tif 000031
【０２４２】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを2-メルカプトアセトアミドに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、(R)-3-(2-アミノ-2-オキソエチルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(3)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0Hz)、7.30 (m, 1H)、6.90 (dd, 1H, J = 7.6, 8.0Hz)、3.35 (d, 1H, J = 13.6Hz)、3.35 (d, 1H, J = 14.0Hz)、3.07 (dd, 1H, J = 5.2, 15.6Hz)、2.75 (dd, 1H, J = 7.6, 15.6Hz)、2.53 (dd, 1H, J = 5.2, 7.6Hz)。
(C11H12BNO5S)について計算したMS：281
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：282
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：280
【０２４３】
(実施例4)：(R)-3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(4)
【０２４４】
【化３１】
0006324409.tif 000032
【０２４５】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、(R)-3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(4)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.34 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.96 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.69 (S, 1H)、3.23 (dd, 1H, J = 5.6, 16Hz)、3.02 (d, 1H, J = 16Hz)。
(C11H10BN3O4S2)について計算したMS：323
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：324
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：322
【０２４６】
(実施例5)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(5)
【０２４７】
【化３２】
0006324409.tif 000033
【０２４８】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを1-メチル-1H-テトラゾール-5-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物5を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70〜7.78 (m, 1H)、7.22〜7.33 (m, 1H)、6.78〜6.90 (m, 1H)、3.82〜3.88 (m, 4H)、3.08〜3.20 (m, 2H)。
(C11H11BN4O4S)について計算したMS：306
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：307
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M+H2O-1)：323
【０２４９】
(実施例6)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(フェニルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(6)
【０２５０】
【化３３】
0006324409.tif 000034
【０２５１】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをベンゼンチオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物6を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.70〜7.81 (m, 1H)、7.07〜7.42 (m, 4H)、6.75〜6.95 (m, 2H)、2.72〜3.24 (m, 3H)。
(C15H13BO4S)について計算したMS：300
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：301
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M+H2O-1)：317
【０２５２】
(実施例7)：(R)-3-(5-アセトアミド-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(7)
【０２５３】
【化３４】
0006324409.tif 000035
【０２５４】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをN-(5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミドに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物7を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, 1H, J = 7.6Hz)、7.34 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz)、3.76 (s, 1H)、3.03〜3.30 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)。
(C13H12BN3O5S2)について計算したMS：365
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：366
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：364
【０２５５】
(実施例8)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(8)
【０２５６】
【化３５】
0006324409.tif 000036
【０２５７】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをピリジン-3-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物8を調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80〜8.80 (m, 3H)、7.55〜7.70 (m, 2H)、7.19〜7.32 (m, 1H)、6.74〜6.85 (m, 1H)、2.48〜3.16 (m, 3H)。
(C14H12BNO4S)について計算したMS：301
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：302
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M+H2O-1)：318
【０２５８】
(実施例9)：(R)-3-(3-アミノ-3-オキソプロピルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(9)
【０２５９】
【化３６】
0006324409.tif 000037
【０２６０】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを3-メルカプトプロパンアミドに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物9を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.69〜7.74 (m, 1H)、7.30〜7.35 (m, 1H)、6.77〜6.83 (m, 1H)、2.40〜3.10 (m, 7H)。
(C12H14BNO5S)について計算したMS：295
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：296
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：294
【０２６１】
(実施例10)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(1-イミノエチルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(10)
【０２６２】
【化３７】
0006324409.tif 000038
【０２６３】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをチオアセトアミドに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物10を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 11.0 (bs, 1H)、7.81 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.31 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.94 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.30 (s, 1H)、2.90〜3.12 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)。
(C11H12BNO4S)について計算したMS：265
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：266
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：264
【０２６４】
(実施例11)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-2-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(11)
【０２６５】
【化３８】
0006324409.tif 000039
【０２６６】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをチアゾール-2-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物11を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 0.5H, J = 4.0Hz)、7.60〜7.65 (m, 1.5H)、4.78〜7.50 (m, 1H)、7.23 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.84 (dd, 1H, J = 8.0, 16.0Hz)、3.79〜3.90 (m, 1H)、3.15〜3.36 (m, 1H)、2.89〜2. 95 (m, 1H)。
(C12H10BNO4S2)について計算したMS：307
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：308
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-H2O-1)：290
【０２６７】
(実施例12)：(R)-3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(12)
【０２６８】
【化３９】
0006324409.tif 000040
【０２６９】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを1H-1,2,3-トリアゾール-4-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物12を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H)、7.78 (dd, 1H, J = 0.8, 8.0Hz)、7.33 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.92 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.67 (t, 1H, J = 4.4Hz)、3.23 (dd, 1H, J = 5.2, 15.2Hz)、2.95 (dd, 1H, J = 3.6, 15.2Hz)。
(C11H10BN3O4S)について計算したMS：291
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：292
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：290
【０２７０】
(実施例13)：(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(13)
【０２７１】
【化４０】
0006324409.tif 000041
【０２７２】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをベンジルアルコールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ5)に記載した類似の手順に従って、(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(13)を調製して、欧州特許第1550657号に記載されたとおりの手順でベンジル化生成物を得た。
【０２７３】
最終の脱保護(ステップ6)は、実施例19のステップ7に記載した手順に従って、イソブチルボロン酸により行った。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1H, J = 8.0Hz)、7.05〜7.37 (m, 6H)、6.84 (dd, 1H, J = 4.0, 4.0Hz)、4.26〜4.60 (m, 2H)、3.55 (t, 1H, J = 6.4Hz)、2.94〜3.05 (m, 2H)。
(C16H15BO5)について計算したMS：298
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：299
【０２７４】
(実施例14)：(R)-3-(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(14)
【０２７５】
【化４１】
0006324409.tif 000042
【０２７６】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物14を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H)、7.78 (dd, 1H, J = 0.8, 8.0Hz)、7.33 (d, 1H, J = 7.6Hz)、6.92 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0Hz)、3.77 (t, 1H, J = 4.4Hz)、3.23 (dd, 1H, J = 5.2, 15.2Hz)。
(C11H11BN4O4S)について計算したMS：306
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：307
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：305
【０２７７】
(実施例15)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(15)
【０２７８】
【化４２】
0006324409.tif 000043
【０２７９】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物15を調製した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H)、7.76 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.92 (t, 1H)、3.92 (dd, 1H)、3.52 (s, 3H)、3.25 (dd, 1H)、3.05 (dd, 1H)。
(C12H12BN3O4S)について計算したMS：305
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：306
【０２８０】
(実施例16)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(メチルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(16)
【０２８１】
【化４３】
0006324409.tif 000044
【０２８２】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールをメチルチオールに置き換えて、実施例1(ステップ1〜ステップ6)に記載した類似の手順に従って、化合物6を調製した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、2.85〜3.00 (m, 2H)、2.49 (m, 1H)、2.06 (s, 3H)。
(C10H11BO4S)について計算したMS：238
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(2M-1)：475
【０２８３】
(実施例17)：(R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(17)
【０２８４】
【化４４】
0006324409.tif 000045
【０２８５】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを実施例19のステップ6におけるとおりにメタノールに置き換えて、実施例1に記載した類似の手順に従って、化合物17を調製した。脱保護は、実施例19のステップ7に記載した手順に従ってイソブチルボロン酸により行った。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 1H)、7.34 (d, 1H)、6.82 (t, 1H)、3.38 (s, 1H)、3.33 (s, 3H)、2.95〜3.20 (m, 2H)。
(C10H11BO5)について計算したMS：222
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(2M-1)：443
【０２８６】
(実施例18)：(R)-3-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(18)
【０２８７】
【化４５】
0006324409.tif 000046
【０２８８】
ステップ5における2-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを実施例19のステップ6におけるとおりにN-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジンに置き換えて、実施例1に記載した類似の手順に従って、化合物18を調製した。脱保護は、実施例19のステップ7に記載した手順に従ってイソブチルボロン酸により行った。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.73〜7.78 (m, 1H)、7.32〜7.34 (m, 1H)、6.77〜6.89 (m, 1H)、3.70〜4.70 (m, 6H)、2.90〜3.20 (m, 2H)。
(C12H14BNO5)について計算したMS：263
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(2M-1)：525
【０２８９】
(実施例19)：(R)-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(19)
【０２９０】
【化４６】
0006324409.tif 000047
【０２９１】
ステップ1：19Bの合成
2-ブロモ-5-フルオロフェノール(19A)(13.5g、71mmmol)及びBoc2O(18.5g、85mmol)のDCM(300mL)中溶液に室温で、DMAP(439mg、3.6mmol)を添加し、この混合物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物19B(20.1g、97%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 1H)、6.98 (m, 1H)、6.89 (m, 1H)、1.56 (s, 9H)。
【０２９２】
ステップ2：19Cの合成
化合物19B(21.7g、74.6mmol)のTHF(150mL)中溶液に-78℃で、新たに調製したLDA溶液(140mL、82.1mmol)を添加し、この混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、室温にゆっくりと加温し、1N HCl(水性、200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させて、化合物19C(17.9g、83%)を得、これを更に精製することなく次のステップに直接用いた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.23 (s, 1H)、7.59 (m, 1H)、6.53 (m, 1H)、1.61 (s, 9H)。
【０２９３】
ステップ3：19Dの合成
化合物19C(17.99g、62mmol)及びBoc2O(20.2g、92.7mmol)のDCM(200mL)中溶液に室温で、DMAP(400mg、3.1mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物19D(19.1g、79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H)、6.93 (m, 1H)、1.56 (s, 9H)、9、1.52 (s, 9H)。
【０２９４】
ステップ4：19Fの合成
Zn粉末(10.8g、166mmol)及び化合物19E(国際公開第2013/56163号)(362mg、1.3mmol)の無水THF(60mL)中混合物に、DIBAL-H(2mL、3mmmol、トルエン中1.5M)を室温で添加し、この混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、無水THF(60mL)中より多くの化合物19E(17.7g、65mmol)を混合物中に20分かけて滴下し、この反応混合物を50℃まで加温し、この温度で1時間撹拌し、次いで、上層上の透明溶液を化合物19D(17.3g、44mmol)及びPd(t-Bu3P)2(558mg、1.1mmol)のTHF(60mL)中混合物中に移し、この混合物を窒素下室温で1時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物19F(18.5g、83%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.27〜7.39 (m, 1H)、6.88〜6.92 (m, 1H)、4.25〜4.27 (m, 1H)、2.26〜2.32 (m, 1H)、2.20 (m, 3H)、2.00〜2.03 (m, 1H)、1.81〜1.88 (m, 2H)、1.56 (s, 9H)、1.54 (s, 9H)、1.38 (s, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.16〜1.19 (d, 1H)、0.82 (s, 3H)。
【０２９５】
ステップ5：19Gの合成
DCM(4.73mL、73.4mmol)の無水THF(400mL)中溶液に-100℃で、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、21mL、51.2mmol)を1時間かけて滴下し、この混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、化合物19F(18.5g、36.7mmol)の無水THF(100mL)中溶液をこの混合物中に-100℃で30分かけて滴下し、この混合物を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物19G(16.3g、80%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35〜7.39 (m, 1H)、6.92〜6.96 (m, 1H)、4.35〜4.37 (m, 1H)、3.61〜3.65 (m, 1H)、3.13〜3.19 (m, 1H)、2.94〜3.00 (m, 1H)、2.33〜2.36 (m, 1H)、2.30〜2.31 (m, 1H)、2.18〜2.20 (m, 1H)、1.89〜1.93 (m, 2H)、1.56 (s, 9H)、1.54 (s, 9H)、1.38 (s, 3H)、1.28 (s, 3H)、1.08 (d, 1H)、0.82 (s, 3H)。
【０２９６】
ステップ6：19Hの合成
化合物19G(490mg、0.89mmol)のDMF(6mL)中溶液に、MeOH(43mg、1.33mmol)、続いて、K2CO3(490mg、3.55mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、EtOAc/ヘキサンで希釈し、飽和NH4Cl及び水で洗浄した。有機層を濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)により精製して、淡黄色の油として表題化合物19H(250mg、51%収率)を得た。
(C29H42BFO8)について計算したMS：548
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：549
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：547
【０２９７】
ステップ7：19の合成
化合物19H(240mg、0.44mmol)のTHF(2mL)中溶液に、イソブチルボロン酸(89mg、0.88mmol)、続いて、濃HCl(2mL)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体として表題化合物19(50mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.24 (dd, 1H)、6.56 (dd, 1H)、3.36 (s, 3H)、3.05 (m, 1H)、2.92 (m, 2H)。
(C10H10BFO5)について計算したMS：240
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：241
【０２９８】
(実施例20)：(R)-3-(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(20)
4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、19G(実施例19)から化合物(20)を調製した。
【０２９９】
【化４７】
0006324409.tif 000048
【０３００】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H)、7.14 (dd, 1H)、6.57 (dd, 1H)、3.70 (s, 1H)、 3.17 (dd, 1H)、2.94(dd, 1H)。
(C11H10BFN4O4S)について計算したMS：324
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：323
【０３０１】
(実施例21)：(R)-(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(21)
【０３０２】
【化４８】
0006324409.tif 000049
【０３０３】
酸15(0.5mmol)のDMF(5mL)中溶液に、炭酸クロロメチルイソプロピル(1mmol)、続いて、K2CO3(0.75mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で18時間撹拌し、室温にもっていき、濃縮した。残渣を分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、6.78 (t, 1H)、5.89 (dd, 2H)、3.70 (m, 1H)、3.52 (s, 3H)、3.17 (dd, 1H)、2.93 (dd, 1H)、1.28 (d, 6H)。
(C17H20BN3O7S)について計算したMS：421
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+Na)：444
【０３０４】
(実施例22)：3-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(22)
【０３０５】
【化４９】
0006324409.tif 000050
【０３０６】
ステップ1：化合物22Bの合成
TFAA(225mL)及びTFA(370mL)の混合物に、化合物22A(45g、292mmol)を-10℃でゆっくりと添加し、続いて、TFA(77mL)中アセトン(60g、1.03mmol)を1時間にわたって添加した。-4℃で3時間撹拌後、この溶液を室温まで加温し、2日間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/DCM、v/v/v、20/1/20)により、淡黄色の油として表題化合物22B(28g、49%収率)を得た。
【０３０７】
ステップ2：化合物22Cの合成
化合物22B(28g、144.2mmol)及びトリエチルアミン(73g、721mmol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に-78℃で、Tf2O(81.3g、288.4mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を0℃までゆっくりと加温し、0℃で1時間撹拌し、その後、水でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40)により精製して、淡黄色の油として表題化合物22C(44g、94%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.17 (t, 1H)、1.78 (s, 6H)。
【０３０８】
ステップ3：化合物22Dの合成
化合物22C(6.55g、20mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(3.22g、24mmol)、トリエチルアミン(5.6mL、40mmol)及びPdCl2(dppf)(820mg、1mmol)の2-プロパノール(150mL)中混合物を脱気し、窒素で充填し(3回)、15時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/6から1/3)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物22D(4.1g、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、7.18 (t, 1H)、6.86 (dd, 1H)、5.82 (d, 1H)、5.39 (d, 1H)、1.77 (s, 6H)。
【０３０９】
ステップ4：化合物22Eの合成
t-BuOH(160mL)に、PdCl2(MeCN)2(130mg、0.5mmol)及び1,4-ベンゾキノン(2.5g、23mmol)を85℃で、続いて、水(0.36mL、20mmol)及び化合物22D(4.1g、20mmol)を添加した。TLCが22Dの消失を示すまで、この反応混合物を85℃で約30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/3から1/2)により精製して、黄色の固体として表題化合物22E(3.15g、70%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H)、7.92 (d, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.11 (t, 1H)、3.73 (s, 1H)、1.72 (s, 6H)。
【０３１０】
ステップ5：化合物22Fの合成
化合物22E(2.51g、11.4mmol)のTHF(40mL)中溶液に、(tert-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(5.15g、13.7mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間還流し、その後、冷却し、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22F(2.73g、75%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、6.92 (m, 1H)、5.70 (d, 1H)、3.47 (dd, 2H)、1.73 (s, 6H)、1.45 (s, 9H)。
【０３１１】
ステップ6：化合物22Gの合成
化合物22F(2.0g、6.3mmol)のTHF(10mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.4g、9.4mmol)、4-ピコリン(58.7mg、0.63mmol)、続いて、水(19mL)中CuSO4(16mg、0.063mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22G(0.94g、33%)を得た。
(C24H35BO7)について計算したMS：446
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：447
【０３１２】
ステップ7：化合物22Hの合成
化合物22G(720mg、1.6mmol)及び(+)-ピナンジオール(412mg、2.4mmol)のTHF(15mL)中溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40から1/20)により精製して、黄色の固体として表題化合物22H(756mg、95%)を得た。
(C28H39BO7)について計算したMS：498
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：499
【０３１３】
ステップ8：化合物22Iの合成
化合物22H(756mg、1.5mmol)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(10mL、90%水性)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣は、黄色の油として粗表題化合物22I(749mg)であり、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
(C24H31BO7)について計算したMS：442
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：443
【０３１４】
ステップ9：化合物22Jの合成
化合物22I(100mg、0.23mmol)のDMF(4.5mL)中溶液に、CDI(48mg、0.30mmol)を添加した。この溶液を36℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。アンモニアガスを泡立て入れた。室温で2時間後、この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/10から1/1)により精製して、黄色の固体として表題化合物22J(81mg、81%)を得た。
(C24H32BNO6)について計算したMS：441
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：442
【０３１５】
ステップ10：化合物22の合成
化合物22J(81mg、0.18mmol)及びトリエチルシラン(0.7mL)の混合物に、TFA(6.5mL、90%水性)を添加した。この溶液を50℃で1.5時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、白色の固体として表題化合物22(8.8mg)を得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1H)、7.33 (d, 1H)、6.93 (t, 1H)、2.86〜2.99 (m, 2H)、2.53〜2.58 (m, 1H)、2.22〜2.28 (m, 1H)、1.61〜1.65 (m, 1H)。
(C11H12BNO5)について計算したMS：249
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：250
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：248
【０３１６】
(実施例23)：(R)-3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(23)
2-アミノ-5-メルカプト-1,3,4-チアジアゾールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、化合物19G(実施例19)から化合物23を調製した。
【０３１７】
【化５０】
0006324409.tif 000051
【０３１８】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, 1H)、6.61 (dd, 1H)、3.56, (s, 1H)、3.16 (dd, 1H)、2.94 (dd, 1H)。
(C11H9BFN3O4S2)について計算したMS：341
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：342
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：340
【０３１９】
(実施例24)：(R)-7-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(24)
4-メチル-3-メルカプト-1,2,4-トリアゾールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、化合物19G(実施例19)から化合物24を調製した。
【０３２０】
【化５１】
0006324409.tif 000052
【０３２１】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H)、7.13 (dd, 1H)、6.57 (dd, 1H)、3.78, (s, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.16 (dd, 1H)、2.94 (dd, 1H)。
(C12H11BFN3O4S)について計算したMS：323
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：324
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：322
【０３２２】
(実施例25)：(R)-3-(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)-2-ヒドロキシ-7-(メチルチオ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(25)
【０３２３】
【化５２】
0006324409.tif 000053
【０３２４】
ステップ1：化合物25Bの合成
化合物25A(100g、0.64mol)及びアリルブロミド(232g、1.92mol)のDMF(500mL)中混合物に、K2CO3(265g、1.92mol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、黄色の油として表題化合物25B(162g)を得た。
【０３２５】
ステップ2：化合物25Cの合成
化合物25B(162g、0.64mol)を、窒素下で200℃まで8時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により、黄色の油として表題化合物25C(153g)を得た。
【０３２６】
ステップ3：化合物25Dの合成
25C(153g、0.64mol)のTHF(1.2L)中溶液に、Pd(PPh3)4(22g、19.2mmol)及びモルホリン(557g、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/8)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Dを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H)、7.45〜7.70 (m, 1H)、7.25〜7.31 (m, 1H)、6.55〜6.62 (m, 1H)、5.93〜6.01 (m, 1H)、5.08 (d, 1H)、3.38 (s, 2H)。
【０３２７】
ステップ4：化合物25Eの合成
化合物25D(95g、0.48mol)のTHF(1.0L)中溶液に、Boc2O(418g、1.92mol)、DMAP(2.9g、24mmol)及びtBuOH(1.0L)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Eを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20〜7.26 (m, 1H)、6.92〜6.97 (m, 1H)、5.85〜5.90 (m, 1H)、5.05〜5.11 (m, 2H)、3.30 (d, 2H)、1.57 (s, 9H)、1.53 (s, 9H)。
【０３２８】
ステップ5：化合物25Fの合成
25E(109g、0.31mol)及びPdCl2(MeCN)2(4.0g、15.5mmol)のトルエン(500mL)中溶液を100℃で3時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、無色の油として表題化合物25Fを得、これはいくらかのBoc劣化副生成物(Boc-depleted side-product)を含む。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44〜7.49 (m, 1H)、6.92〜6.97 (m, 1H)、6.34〜6.39 (m, 1H)、6.16〜6.20 (m, 1H)、1.87 (d, 3H)、3.30 (d, 2H)、1.57 (s, 9H)、1.53 (s, 9H)。
【０３２９】
ステップ6：化合物25Gの合成
25F(27g、77mmol、いくらかのBoc劣化副生成物を含む)のMeOH(100mL)及びDCM(500mL)中溶液に、薄青色が現れるまで-78℃でオゾンガス(酸素からその場で発生させた)を泡立てた。窒素ガスを泡立て入れて、青色を除去し、次いで、Me2S(50mL)を追加した。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと加温した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/50〜1/20)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25G(いくらかのBoc劣化副生成物を含む)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H)、7.95 (dd, 1H)、7.14 (dd, 1H)、1.59 (s, 9H)、1.57 (s, 9H)。
【０３３０】
ステップ7：化合物25Hの合成
25G(19g、56mmol、いくらかのBoc劣化副生成物を含む)のDMF(150mL)中溶液に、NaSMe(11.8g、168mmol)を添加した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、小体積まで濃縮し、pHを1N HCl溶液で5に調整し、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/10)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Hを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.03 (s, 1H)、10.14 (s, 1H)、7.67 (d, 1H)、6.79 (d, 1H)、2.48 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)。
【０３３１】
ステップ8：化合物25Iの合成
化合物25H(9.0g、34mmol)のTHF(50mL)中溶液に、Boc2O(7.4g、34mol)、DMAP(210mg、1.7mmol)及びtBuOH(50mL)を添加した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Iを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H)、7.82 (d, 1H)、7.21 (d, 1H)、2.52 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)、1.61 (s, 9H)。
【０３３２】
ステップ9：化合物25Jの合成
化合物25I(2.95g、8.0mmol)の無水THF(30mL)中溶液に、NaBH4(240mg、6.4mmol)を添加した。得られた溶液を室温で40分間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで3回抽出し、真空中で濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/20〜1/5)により精製して、無色の油として表題化合物25J(1.5g、51%収率)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H)、7.20 (d, 1H)、4.55 (s, 2H)、2.47 (s, 3H)、1.65 (s, 9H)、1.61 (s, 9H)。
【０３３３】
ステップ10：化合物25Kの合成
化合物25J(1.5g、4.0mmol)のDCM(15mL)中溶液に、CBr4(1.99g、6.0mmol)、続いて、PPh3(1.57g、6.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、黄色の固体として表題化合物25Kを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H)、7.13 (d, 1H)、4.41 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)、1.60 (s, 9H)、1.55 (s, 9H)。
【０３３４】
ステップ11：化合物25Lの合成
化合物25K(1.4g、3.2mmol)、ビス(ピナンジオラト)ジボロン(1.03g、2.88mmol)、PdCl2(dppf)(130mg、0.16mmol)及びKOAc(940mg、9.6mmol)のジオキサン(10mL)中混合物を窒素でフラッシュし(3回)、次いで、100℃で10時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Lを得た。
(C28H41BO7S)について計算したMS：532
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：533
【０３３５】
ステップ12：化合物25Mの合成
CH2Cl2(0.18mL、2.9mmol)のTHF(20mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(0.8mL、2.03mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満で維持した。この反応混合物を-100℃で更に30分間撹拌し、その後、THF(10mL)中化合物25L(0.77g、1.45mmol)を-90℃で添加し、次いで、反応物を室温に加温させ、そこで16時間撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮して、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)により精製して、淡黄色の油として表題化合物25Mを得た。
(C29H42BClO7S)について計算したMS：580
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：581
【０３３６】
4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを用いて実施例1のステップ5及びステップ6に記載した方法に従って、化合物25Mから化合物(25)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H)、7.15 (d, 1H)、6.81 (d, 1H)、3.74, (s, 1H)、3.18 (dd, 1H)、2.94 (dd, 1H)、2.35 (s, 3H)。
(C12H13BN4O4S2)について計算したMS：352
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：353
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：351
【０３３７】
(実施例26)：NDM-1のカルバペネマーゼ活性の阻害
イミペネム、テビペネム及びビアペネムである、3つの異なるカルバペネムを用いて、NDM-1の阻害のKi値を分光光度法で決定した。NDM-1調製物を、1/512、1/256及び1/64の比率で希釈し(それぞれ、イミペネム、テビペネム及びビアペネムに対して)、反応緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、0.1mg/mlウシ血清アルブミン)中様々な濃度のベータ-ラクタマーゼ阻害剤(BLI)と混合し、37℃で10分間インキュベートした。100μMの基質を添加し、吸光度プロファイルを294nmにて37℃で1分ごとに1時間記録した。Ki値は、Waley SGの方法(Biochem J. 1982年9月1日；205(3)：631〜3頁)により計算した。EDTAを正の対照として用いた。これらの実験の結果をTable 1(表1)に示す。これらの実験により、いくつかの記載した化合物がNDM-1の強力な阻害剤であることが実証された。
【０３３８】
【表１】
0006324409.tif 000054
【０３３９】
(実施例27)：VIM-1の活性の阻害
レポーター基質としてニトロセフィン(NCF)を用いて、VIM-1の阻害のIC50値を分光光度法で決定した。pUCP24-VIM-1プラスミドを保有するECM6711株を37℃で成長させて、OD600=0.6〜0.8に到達させた。細胞懸濁液を4000gで10分間遠心分離し、上清を収集し、1/64比率で希釈し、反応緩衝液中様々な濃度のBLIと混合し、37℃で10分間インキュベートした。200μMのNCFを添加し、吸光度プロファイルを490nmにて37℃で30秒ごとに30分間記録した。VIM-1上清によるNCF分解の速度を50%だけ低下させるBLIの濃度として、IC50値を計算した。EDTAを正の対照として用いた。これらの実験の結果をTable 2(表2)に示す。これらの実験により、いくつかの記載した化合物がVIM-1の強力な阻害剤であることが実証された。
【０３４０】
【表２】
0006324409.tif 000055
【０３４１】
(実施例28)：クラスA、B及びDのカルバペネマーゼのカルバペネマーゼ活性の阻害
基質としてイミペネム(NDM-1に対して)又はビアペネム(KPC-2及びOXA-48に対して)のいずれかを用いて、精製クラスA(KPC-2)、B(NDM-1)及びD(OXA-48)のカルバペネマーゼ阻害のKi値を分光光度法で決定した。精製酵素(それぞれ、KPC-2及びOXA-48について6nM及び145nM、1/512のNDM-1酵素調製物)を反応緩衝液中様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間インキュベートした。100μMの基質を添加し、吸光度プロファイルを294nmにて37℃で1分ごとに1時間記録した。Ki値は、Waley SGの方法(Biochem J. 1982年9月1日；205(3)：631〜3頁)により計算した。これらの実験の結果をTable 3(表3)に示す。これらの実験により、記載された化合物が種々のクラスからのカルバペネマーゼに対して活性を有する阻害剤であることが実証された。
【０３４２】
【表３】
0006324409.tif 000056
【０３４３】
(実施例29)：種々のβ-ラクタマーゼの活性の阻害
レポーター基質としてニトロセフィンを用いて、多くの精製したクラスA、C及びDの酵素の阻害のKi値を分光光度法で決定した。精製した酵素を反応緩衝液中で様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間インキュベートした。ニトロセフィンを添加し、基質開裂プロファイルを490nmで10秒ごとに10分間記録した。これらの実験の結果をTable 4(表4)に示す。これらの実験により、記載化合物は、種々のβ-ラクタマーゼに対して広範囲スペクトルの活性を有する阻害剤であることが確認された。
【０３４４】
【表４】
0006324409.tif 000057
【０３４５】
(実施例30)：クローンNDM-1及びVIM-1を発現する大腸菌株に対する化合物1によるイミペネムの増強
化合物1のカルバペネム増強活性を、NDM-1又はVIM-1遺伝子のいずれかを保有するプラスミドを含む大腸菌の操作株のイミペネムのMICを減少させるその能力として最初に評価した。NDM-1及びVIM-1発現株の両方ともは、ベクターブラスミドだけを含む株と比較して、イミペネムについてのMIC増加を示した[Table 5(表5)]。固定の4μg/ml又は8μg/mlでの化合物1の存在下で、NDM-1及びVIM-1産生株のイミペネムMICは、空ベクターを含む株のレベルに低下した[Table 5(表5)]。
【０３４６】
【表５】
0006324409.tif 000058
【０３４７】
(実施例31)：種々のクラスA、B及びDのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株の株に対する化合物1によるカルバペネムの増強
単独で又は他のベータ-ラクタマーゼと組み合わせてクラスA、B及びDのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株のパネルを用いて、化合物1のカルバペネム増強活性を評価した。これらの株のビアペネム、ドリペネム、イミペネム及びメロペネムについてのMICは、成長培地中単独、又は固定の5μg/mlでの化合物1の存在下のいずれかで決定した。結果をTable 6(表6)に示す。化合物1は、種々のカルバペネマーゼを発現する株のすべてのカルバペネムMICを著しく減少させた。
【０３４８】
【表６】
0006324409.tif 000059
【０３４９】
(実施例32)：種々のクラスA、B及びDのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株の株に対するビアペネムの増強
臨床株の同じパネルを用いて、化合物3及び化合物4である、2つの他の化合物のビアペネム増強活性を評価した。結果をTable 7(表7)に示す。結果は、いくつかの化合物が、種々のカルバペネマーゼを発現する臨床株に対してビアペネムを増強することができることを示す。
【０３５０】
【表７】
0006324409.tif 000060
【０３５１】
(実施例33)：種々のカルバペネマーゼを過剰発現する腸内細菌科の株に対する化合物14によるメロペネム及びイミペネムの増強
単独で又は他のベータ-ラクタマーゼと組み合わせてクラスA及びBのカルバペネマーゼを発現する臨床分離株のより大きなパネルを用いて、化合物14のカルバペネム増強活性を評価した。接合を用いて構築した、クラスA及びクラスBの両方とものカルバペネマーゼを同時に発現するいくつかの株も、パネルに含めた。これらの株のイミペネム及びメロペネムについてのMICは、成長培地中単独、又は4μg/mlの固定濃度での化合物14の存在下のいずれかで決定した。結果を、以下のTable 8(表8)に示す。表に示されるように、化合物14は、クラスA及びクラスBの酵素を同時に発現した株を含めた、種々のカルバペネマーゼを発現する株のカルバペネムMICを著しく減少させた。
【０３５２】
【表８Ａ】
0006324409.tif 000061
【０３５３】
【表８Ｂ】
0006324409.tif 000062
【０３５４】
本発明を実施形態及び実施例を参照して説明してきたが、多数の、様々な変更が本発明の精神を逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。