(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006328145.tif 000464
［式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２ＮＨ−であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、又はシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（エチル）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−オキシ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（イソプロピル）、任意追加的に置換されたフェニル、任意追加的に置換された五員環又は六員環ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は任意追加的に置換されたヘテロシクリルであり、
該五員環又は六員環ヘテロアリール、該ヘテロシクリル、又は該フェニルは、任意追加的かつ独立に、次のもの：
Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（イソブチル）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ３、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、チオフェン−２−イル、シクロプロピル、アゼチジン−１−イル、フェニル、４’−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、５−ピリミジン−２−アミン、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルからなる群から選択される１〜４つの置換基で置換され、
環Ａは、
【化２】
0006328145.tif 000465
からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、シアノ、メチル、メトキシ、ハロ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、又はメチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、シアノ、ハロ、ＣＦ３、又は−ＮＨ２である。］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｌは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロブチルであり、
Ｒ２は、任意追加的に置換されたフェニル、又は任意追加的に置換された六員環ヘテロアリールであり、
該フェニル又は該六員環ヘテロアリールの置換は、
ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルからなる群から選択され、
環Ａは、
【化３】
0006328145.tif 000466
であり、並びに
Ｒ３は、Ｈ又はシアノである、
請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記式中、
Ｌは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロブチルであり、
Ｒ２は、任意追加的に置換されたフェニル、任意追加的に置換されたピリジン、又は任意追加的に置換されたピリミジンであり、該フェニル、該ピリジン、又は該ピリミジンの該置換は、
ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、及びペンタフルオロ−λ６−スルファニルからなる群から選択され、
環Ａは、
【化４】
0006328145.tif 000467
である、
請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、次のもの：
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸、
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（３−｛［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
１−（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−メチル｝フェニル）−エタノン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド、
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（２−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，３−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（３，４−ジメチルベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（３−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メトキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセテート、
［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］酢酸、
ラセミ体１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体３−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
ラセミ体２−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
ラセミ体１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（（５−アミノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロパン−２−オール、
ラセミ体５−アミノ−１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
ラセミ体１−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−（（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−フェニル）−ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）−オキシ］−フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
エチル５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フラン−２−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−メトキシ］−フェニル｝−ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−メトキシ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）−ベンジル］−オキシ｝−フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−フルオロ−５−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］−オキシ｝−フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−フルオロ−４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］−オキシ｝−フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］−オキシ｝−フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］−オキシ｝−フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンジル］−オキシ｝−フェニル）−ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−３−（シクロブチルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
４−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝安息香酸、
５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フラン−２−カルボン酸、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メチルピリミジン−４−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボニトリル、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メチルピリミジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−オール、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メトキシピリミジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−メトキシピリミジン−４−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンゾニトリル、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
メチル４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンゾエート、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
メチル６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレート、
５−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボニトリル、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボニトリル、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェノキシ］−フェニル｝−ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛３−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−５−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリル、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−フェニル｝−ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（６−アゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロアセテート塩、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−メチルピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート塩、
５−｛４−シクロブチル−３−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−クロロピリミジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ベンジルピリミジン−４−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エチル］カルバメート、
Ｎ−｛４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−イル｝エタン−１，２−ジアミン、
メチル２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート塩、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボン酸、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］安息香酸、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンズアミド、
Ｎ’−｛４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−５−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン、
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン、
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
４−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２−アミン、
５−｛３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２−アミン、
４−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
４−（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン、
２−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート塩、
６−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−オールトリフルオロアセテート塩、
６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−｛［３−（５−アミノ−３−シアノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸、
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール、
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジントリフルオロアセテート塩、
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−アミン、
５−メチル−４−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾエート、
４−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）安息香酸、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール、
７−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
３−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
３−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド、
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
（４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸、
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸、
３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
６−シクロブチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェノール、
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノール、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン、
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノール、
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン、
５−｛３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチルフェニル］ピラジン−２−アミン、
３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３−アミン、
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール、
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール、
３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール、
５，５’−（（ピリミジン−２，４−ジイルビス（オキシ））ビス（４−シクロブチル−２−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（ピラジン−２−アミン）、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
２−（６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン、
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリダジン−３−アミン、
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリダジン−３−アミン、
６−（３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル、
６−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン、
６−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン、
エチル５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−アミン、
５−（３−（（４−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−イソブチルピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−（２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−エチル）−メタン−スルホンアミド、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
エチル４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ブタノエート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）−アゼチジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）エタノール、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（イソブチルアミノ）−プロパン−２−オール、
ラセミ体３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール、
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール、
ラセミ体４−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−チオモルホリン１，１−ジオキシド、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
メチル２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレート、
メチル３−（｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセチル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾエート、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル、
５−｛３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン、
２−［６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−シクロブチル−３−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］キナゾリン−４−アミン、
２−アミノ−５−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボニトリル、
メチル２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレート、
メチル３−（｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセチル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾエート、
［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセトニトリル、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロプロピル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
メチル２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩、
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
５−［３−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
５−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
６−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩、
２−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
５−［３−（２−アミノエトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝ピリミジン−４−アミン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン塩酸塩、
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン、
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
ラセミ体５  １−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール、
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール、
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロパン−２−オール、
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール、
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール、
ジアステレオマー混合物１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピロリジン−３−オール、
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール、
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン、
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾリジン−２−オン、
２’−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−５，５’−ビピリミジン−２−アミン、
５−［２−フルオロ−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−［４−エチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−［２−フルオロ−４−（１−メチルエチル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−［２−フルオロ−４−プロピル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−イソペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−イソブチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−ネオペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン、
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン、
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソペンチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン、
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソブチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン、
５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ４−（２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（２−フルオロ−４−（ペンタン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−エチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−プロピル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−イソプロピル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−イソブチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−ネオペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−（ペンタン−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（２−フルオロ−４−イソペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−クロロピリジン−２−アミン、
２−アミノ−５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチノニトリル、
２−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピリジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２，３−ジアミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２，３−ジアミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピラジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メチルピラジン−２−アミン、
３−クロロ−５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−クロロピラジン−２−アミン、
３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボニトリル、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピラジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メトキシピラジン−２−アミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３−メトキシピラジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン、
５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン、
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノール、
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（６−アミノピラジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリダジン−４−アミン、
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール、
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロフェノール、
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン、
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロペンチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン、
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリダジン−３−アミン、
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン、
５−｛３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン、
５−（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン、
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン、
５−［４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン、及び、
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つの製薬上許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＦＬＡＰ活性によって媒介される疾病及び／又は疾患を治療するためのものである、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾病及び／又は疾患が、呼吸器の疾病及び／又は疾患、心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患、自己免疫及びアレルギー性の疾病及び／又は疾患、発癌の疾病及び／又は疾患、並びにこれらに伴う症状又は合併症からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記呼吸器の疾病及び／又は疾患が、増悪、非アレルギー性喘息、線維性肺疾病、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患、並びにこれらに伴う症状又は合併症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患が、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化及び脳卒中、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、並びにこれらに伴う症状又は合併症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記自己免疫及びアレルギー性の疾病及び／又は疾患が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息、並びにこれらに伴う症状又は合併症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記発癌の疾病及び／又は疾患が、腫瘍細胞の増殖、分化、アポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、並びに癌細胞の移動又は侵入からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物は、治療的有効量が０．１ｍｇ／投与〜５ｇ／投与のものである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物のうちのいずれかと、製薬上許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の調製プロセスであって、
式中、Ｌは結合、
Ｒ１はシクロブチル、
環Ａは
【化５】
0006328145.tif 000468
Ｒ２は任意追加的に置換されたフェニル、又は任意追加的に置換された五員環又は六員環ヘテロアリールであり、
該プロセスが、
【化６】
0006328145.tif 000469
式（ＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下でｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＳ）クロリドと反応させることにより、式（ＩＩＩ）に対応する化合物を得る上記工程と、
【化７】
0006328145.tif 000470
式（ＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下でシクロブチル亜鉛ブロミドと反応させることにより、式（ＩＶ）に対応する化合物を得る上記工程と、
【化８】
0006328145.tif 000471
式（ＩＶ）の化合物を、酸及びｎ−ブチルリチウムの存在下でホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより、式（Ｖ）に対応する化合物を得る上記工程と、
【化９】
0006328145.tif 000472
式（Ｖ）の化合物を、触媒及び塩基の存在下で式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＶＩＩ）に対応する化合物を得る上記工程と
を含む、前記プロセス。
【請求項１６】
【化１０】
0006328145.tif 000473
式（ＶＩＩ）の化合物を、１８−クラウン−６及び塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）に対応する化合物を得る上記工程
を更に含む、請求項１５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／７６０，６１５号、及び２０１３年３月１５日に出願された同第６１／７９８，９５１号に対して優先権を主張するものであり、これら仮特許出願のそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）調節因子として有用な置換化合物、そのような化合物の医薬組成物、これらの調製方法及び使用に関する。より具体的には、ＦＬＡＰ調節因子は、皮膚及び呼吸器疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、癌、心臓血管疾患、及び代謝疾患に伴う炎症性疾病及び／又は疾患を含む、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患の予防、治療又は改善に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ＦＬＡＰは、ロイコトリエン合成経路の主要な出発物質であり、アラキドン酸に結合してこれを５−リポゲナーゼへと運ぶ（Ｍ．Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，「５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｙ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３，２１５，１０５〜１１）。ＦＬＡＰはＬＴＣ4シンターゼと反応し、ＬＴＣ4の産生を調節し得ると推定されている（Ｔ．Ｓｔｒｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐａｒｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｃ（４）ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２００９，３８１（４），５１８〜２２）。ＦＬＡＰの調節（阻害を含むがこれに限定されない）又は遺伝子欠失はロイコトリエンの産生を阻害し、特にＬＴＢ4、システイニルロイコトリエン（ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、及びＬＴＥ4）、並びに５−オキソ−ＥＴＥの産生を阻害する（Ｊ．Ｚ．Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ：ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，２０１１，１１１（１０），５８６６〜９８）。
【０００４】
ロイコトリエンは、アラキドン酸から形成される免疫調節脂質である（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，」Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２２０，５６８〜７５に掲載）。これらは主に赤血球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ、及び単球により合成される。ロイコトリエンは複数の生物学的機能を媒介し、これには、平滑筋収縮、白血球の動員及び活性化、サイトカイン分泌、線維形成、粘液分泌、並びに血管機能などが、単に例として挙げられる（Ｊ．Ｚ．Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，５８６６〜９８）。
【０００５】
ＦＬＡＰ欠損マウスは健康であり、正常に生殖を行う。これらはロイコトリエンを産生せず、マウスモデルにおいて関節炎の罹患率が低下している（Ｒ．Ｊ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｓ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，」Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９７，１８５，１１２３〜２９）。ヒトにおいては、ＦＬＡＰ自体は、呼吸器疾患及び心臓血管疾病（心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳梗塞、冠状動脈疾患、脳卒中を含む）に関連があることが遺伝子研究により見出されている（Ａ．Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｏｋｅ，」Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２００４，３６，２３３〜３９、Ａ．Ｓ．Ｔｕｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＬＯＸ５ＡＰ，ＬＴＡ４Ｈ  ａｎｄ  ＬＴＢ４Ｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＣＯＰＤ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ＵＫ  ｓｍｏｋｅｒｓ，」ＢＭＣ  Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１１，２９（１２），１７３、Ｒ．Ｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＬＯＸ５ＡＰ  ｇｅｎｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ，」Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，２０１１，３２（３），２６１〜６８、Ｊ．Ｗ．Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＬＴＡ４Ｈ  ａｎｄ  ＡＬＯＸ５ＡＰ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ａｌｌｅｒｇｙ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，」Ａｌｌｅｒｇｙ，２００８，６３（８），１０４６〜５３、Ｊ．Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｊ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．，２０１３、Ｌ．Ｆ．Ｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＡＬＯＸ５ＡＰ  ａｎｄ  ＣＹＰ３Ａ５  ｇｅｎｅ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｉｎｅｓｅ，」Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．，２０１３）。加えて、動物モデルを用いた研究では、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、肺動脈高血圧、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、及び脳卒中において、ロイコトリエンの原因役割が支持されている（Ｊ．Ｚ．Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，５８６６〜９８に掲載）。
【０００６】
ロイコトリエンは更に、自己免疫疾患においても役割を果たしており、これには関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症が挙げられる（Ｓ．Ｃｈｗｉｅｓｋｏ−Ｍｉｎａｒｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，」Ｆｏｌｉａ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．，２０１２，５０（２），１８０〜８５、Ｍ．Ｒｏｓｎｏｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  Ｃ４  ａｎｄ  Ｂ４  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，」Ｐｏｌ．Ｍｅｒｋｕｒｉｕｓｚ  Ｌｅｋ．，１９９７，２，２５４〜５５、及びＪ．Ｚ．Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，５８６６〜９８；Ｉ．Ｌｏｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＬＴＢ４  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ  ｏｒ  ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ，」Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，２０１３，７２（２），２９３〜９９，Ｊ．Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄｏｔｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ，」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１２，９，１２７に掲載）。ロイコトリエンは更に、腫瘍細胞の増殖、分化、及びアポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、並びに癌細胞の移動と侵入とを含む、発癌のいくつかの点において関連している（Ｄ．Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｒ．Ｎ．Ｄｕｂｏｉｓ，「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ，」Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０（３），１８１〜９３）。
【０００７】
ロイコトリエンは、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息などのアレルギー性疾患、並びに増悪、非アレルギー性喘息、アスピリン増悪呼吸疾患、線維性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患に主要な役割を果たしている（Ｊ．Ｚ．Ｈａｅｇｇｓｔｒｏｍ，５８６６〜９８に掲載）。ＬＴＣ4受容体の拮抗薬、及びジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などのロイコトリエン合成調節物質として承認されているものは、様々な呼吸器疾患において臨床的有効性が示されている（Ｍ．Ｅ．Ｋｒａｗｉｅｃ  ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｗｅｎｚｅｌ，「Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ，」Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００１，２（１），４７〜６５に掲載）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記のエビデンスすべてが、ヒトの様々な疾病及び／又は疾患においてロイコトリエンが主要な役割を果たしていること、並びにＦＬＡＰ調節が、これらの免疫介在炎症性疾病及び／又は疾患の予防、治療又は改善に有効であり得ることを支持している。更に、ヒト用医薬品として使用するのに好適な薬物動態学的特性及び薬力学的特性を有するＦＬＡＰ調節因子化合物に対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、その多数の実施形態において、例えば、ＦＬＡＰ調節因子として有用な新規化合物（ＦＬＡＰを阻害する新規化合物を含むがこれに限定されない）、このような化合物及び１つ以上のこのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、並びにこのような化合物又は医薬組成物を使用して、ＦＬＡＰに関連する１つ以上の疾病及び／又は疾患の予防、治療、改善（阻害を含むがこれに限定されない）の方法を提供する。
【００１０】
本発明の一態様は、ロイコトリエンの活性により媒介又は維持される様々な疾病及び／又は疾患の治療又は予防又は改善のための化合物、方法、及び組成物を目的とし、この疾病及び／又は疾患には、肺、アレルギー性、線維性、神経関連、炎症性、自己免疫性、及び心臓血管疾病及び癌、又はこれらに伴う症状若しくは合併症が挙げられる。より具体的には、本発明は、増悪、非アレルギー性喘息、線維性肺疾病、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患、又はこれらに伴う症状若しくは合併症を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療する方法を目的とし、この方法はＦＬＡＰ調節因子を投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の一態様は、心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患、あるいはこれらに伴う症状若しくは合併症（心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、アテローム性動脈硬化大動脈瘤、又はこれらに伴う症状若しくは合併症が挙げられるが、これらに限定されない）を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療又は予防又は改善のための化合物、方法、及び組成物を目的とし、この方法はＦＬＡＰ調節因子を投与することを含む。
【００１２】
本発明の更に別の一態様は、自己免疫疾病及び／又は疾患、又はこれらに伴う症状若しくは合併症（関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、又はこれらに伴う症状若しくは合併症を含むがこれらに限定されない）、あるいはアレルギー性疾患、又はこれらに伴う症状若しくは合併症（アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息を含むがこれらに限定されない）を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、予防、治療、又は改善のための化合物、方法、及び組成物を目的とし、この方法はＦＬＡＰ調節因子を投与することを含む。
【００１３】
最後に、本発明の一態様は、発癌、又はこれに伴う症状若しくは合併症（腫瘍細胞の増殖、分化、及びアポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、並びに癌細胞の移動と侵入を含むがこれらに限定されない）を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療又は予防又は改善のための化合物、方法、及び組成物を目的とし、この方法はＦＬＡＰ調節因子を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0006328145.tif 000002
［式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ2−、又は−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ2ＮＨ−であり、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又はシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（エチル），−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−オキシ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−（イソプロピル）、任意追加的に置換されたフェニル、任意追加的に置換された五員環又は六員環ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は任意追加的に置換されたヘテロシクリルであり、
この五員環又は六員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はフェニルは、任意追加的かつ独立に、次のもの：
Ｃ1〜4アルキル、−ＣＨ2−メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−（イソブチル）、
−ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ−ＣＨ3、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、チオフェン−２−イル、シクロプロピル、アゼチジン−１−イル、フェニル、４’−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、５−ピリミジン−２−アミン、及びペンタフルオロ−λ6−スルファニルからなる群から選択される１〜４つの置換基で置換され、
環Ａは、
【００１６】
【化２】
0006328145.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、シアノ、メチル、メトキシ、ハロ、又は−ＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はメチルであり、
Ｒ5は、Ｈ、シアノ、ハロ、ＣＦ3、又は−ＮＨ2である。］
の化合物、あるいはその光学異性体、水和物、代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、ラセミ化合物、若しくは製薬上許容できる塩を特徴とする。
【００１７】
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ及び製薬上許容できる担体の少なくとも１つを含む、医薬組成物を特徴とする。本発明は更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの製薬上許容できる担体との、医薬組成物を調剤する工程を含む、医薬組成物を調剤するためのプロセスを提供することを目的とする。本発明は更に、式（Ｉ）による化合物のうちのいずれかと、製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造プロセスに関する。
【００１８】
本発明は更に、ＦＬＡＰ活性によって媒介される疾病及び／又は疾患を患うかあるいはこれを有すると診断された被験者を治療する方法を特徴とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの治療的有効量を被験者に投与することを含む。そのような疾病及び／又は疾患には、呼吸器疾患、心臓及び心臓血管疾病、自己免疫疾患、発癌、又は付随する症状若しくは合併症が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、増悪、非アレルギー性喘息、線維性肺疾病、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化及び脳卒中、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息、腫瘍細胞の増殖、分化、及びアポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、及び癌細胞の移動と侵入、並びにこれらに伴う症状又は合併症を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患しているあるいはこれらに伴う症状又は合併症に罹患している被験者において、治療する方法を目的とし、この方法は、ＦＬＡＰ調節因子を、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、好ましくは少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の治療的有効量で、必要としている被験者に投与することを含む。
【００１９】
本発明の追加の実施形態及び利点は、下記の議論、スキーム、実施例及び請求項から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、数多くの疾病及び／又は疾患の予防、治療、又は改善のための、新しいＦＬＡＰ調節因子とその組成物に関するものであり、この疾病及び／又は疾患には、呼吸器の疾病及び／又は疾患、心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患、自己免疫疾病及び／又は疾患、発癌、並びにこれらに伴う症状又は合併症が挙げられる。
【００２１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化３】
0006328145.tif 000004
［式中、
Ｌは、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ2ＮＨ−であり、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1〜5アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又はシクロヘキシルメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（エチル）、
−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル−オキシ、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2−、ＮＨ−（イソプロピル）、任意追加的に置換されたフェニル、任意追加的に置換された五員環又は六員環ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は任意追加的に置換されたヘテロシクリルであり、
この五員環又は六員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はフェニルは、任意追加的かつ独立に、次のもの：
Ｃ1〜4アルキル、−ＣＨ2−メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ−（イソブチル）、
−ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ−ＣＨ3、シアノ、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、チオフェン−２−イル、シクロプロピル、アゼチジン−１−イル、フェニル、４’−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、５−ピリミジン−２−アミン、及びペンタフルオロ−λ6−スルファニルからなる群から選択される１〜４つの置換基で置換され、
環Ａは、
【００２３】
【化４】
0006328145.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、シアノ、メチル、メトキシ、ハロ、又は−ＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はメチルであり、
Ｒ5は、Ｈ、シアノ、ハロ、ＣＦ3、又は−ＮＨ2である。］の化合物を特徴とする。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルであり、Ｒ3はＨ又はシアノ、Ｒ4はＨ、及びＲ5はＨである。
【００２５】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【００２６】
更に他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル又はシクロブチル、Ｒ3はＨ又はシアノ、Ｒ4はＨ、及びＲ5はＨである。
【００２７】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、環Ａは
【００２８】
【化５】
0006328145.tif 000006
である。
【００２９】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、環Ａは
【００３０】
【化６】
0006328145.tif 000007
Ｒ3はシアノ、及びＲ4はシアノである。
【００３１】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、環Ａは
【００３２】
【化７】
0006328145.tif 000008
Ｒ3はＨ、及びＲ4はＨである。
【００３３】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３４】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｒ1はシクロブチルである。
【００３５】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（エチル）、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3である。
【００３６】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、Ｒ2は任意追加的に置換されたフェニルか、又は任意追加的に置換された五員環又は六員環ヘテロアリールである。
【００３７】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、Ｌは結合又は−ＣＨ2−である。
【００３８】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、環Ａは
【００３９】
【化８】
0006328145.tif 000009
である。
【００４０】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、環Ａは
【００４１】
【化９】
0006328145.tif 000010
である。
【００４２】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｒ1はシクロブチル、環Ａは
【００４３】
【化１０】
0006328145.tif 000011
である。
【００４４】
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物によって与えられ、式中、Ｌは結合又は−ＣＨ2−である。
【００４５】
これらの実施形態のいくつかにおいて、式中、Ｌは結合又は−ＣＨ2−、Ｒ1はシクロブチル、環Ａは
【００４６】
【化１１】
0006328145.tif 000012
である。
【００４７】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｌは、結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロブチルであり、
Ｒ2は、任意追加的に置換されたフェニル、又は任意追加的に置換された六員環ヘテロアリールであり、
フェニル又は六員環ヘテロアリールのこの置換は、
ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、及びペンタフルオロ−λ6−スルファニルからなる群から選択され、
環Ａは、
【００４８】
【化１２】
0006328145.tif 000013
であり、並びに
Ｒ3は、Ｈ又はシアノである。
【００４９】
更に別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、
Ｌは、結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロブチルであり、
Ｒ2は、任意追加的に置換されたフェニル、任意追加的に置換されたピリジン、又は任意追加的に置換されたピリミジンであり、
このフェニル、ピリジン、又はピリミジンの置換は、
ヒドロキシル、フルオロ、メトキシ、シアノ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、及びペンタフルオロ−λ6−スルファニルからなる群から選択され、
環Ａは、
【００５０】
【化１３】
0006328145.tif 000014
である。
【００５１】
本発明の実施形態は更に、これらの光学異性体、水和物、代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ、又は製薬上許容できる塩を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態は、表１に記載される化合物から選択される一化合物を提供することである。
【００５３】
【表１−１】
0006328145.tif 000015
【００５４】
【表１−２】
0006328145.tif 000016
【００５５】
【表１−３】
0006328145.tif 000017
【００５６】
【表１−４】
0006328145.tif 000018
【００５７】
【表１−５】
0006328145.tif 000019
【００５８】
【表１−６】
0006328145.tif 000020
【００５９】
【表１−７】
0006328145.tif 000021
【００６０】
【表１−８】
0006328145.tif 000022
【００６１】
【表１−９】
0006328145.tif 000023
【００６２】
特に、本発明の一実施形態は、表２に記載される化合物から選択される一化合物を含む。
【００６３】
【表２】
0006328145.tif 000024
【００６４】
本発明の一実施形態は、表１Ａに記載される化合物から選択される一化合物を提供することである。
【００６５】
【表３】
0006328145.tif 000025
【００６６】
本発明の別の一実施形態は、表１、表２、及び表１Ａに記載される化合物から選択される一化合物を提供することである。
【００６７】
本発明はまた、本開示の化合物のうちの１つ以上、及び製薬上許容できる担体又は賦形剤を含むが、これらに限定されない医薬組成物を目的とする。
【００６８】
本発明の別の一実施形態は、表１に記載される化合物から選択される化合物の少なくとも１つを含む、本発明の医薬組成物である。本発明の別の一実施形態は、表３に記載される化合物から選択される化合物の少なくとも１つを含む、本発明の医薬組成物である。
【００６９】
特に、本発明の別の一実施形態は、表２に記載される化合物から選択される化合物の少なくとも１つを含む、本発明の医薬組成物である。
【００７０】
本発明は更に、ＦＬＡＰ活性によって媒介される疾病及び／又は疾患を患うか又はこれを有すると診断された被験者を治療する方法を特徴とし、この方法は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの治療的有効量を被験者に投与することを含む。
【００７１】
本発明はまた、ＦＬＡＰ媒介の疾病及び／又は疾患の予防、治療、改善（阻害を含むがこれに限定されない）のために、それを必要とする被験者において行うための方法を特徴とし、この方法は、この被験者に、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの治療的有効量を投与することを含む。そのような疾病及び／又は疾患には、糖尿病、呼吸器疾患、及びこれらに関連する症状又は合併症が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、本発明は、増悪、非アレルギー性喘息、線維性肺疾病、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患、又はこれらに伴う症状若しくは合併症を含むが、これらに限定されない疾病及び／又は疾患を、そのような疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療する方法を目的とする。
【００７２】
別の一実施形態において、本発明の化合物は、心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患（心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化及び脳卒中、大動脈瘤、又はこれらに伴う症状若しくは合併症）を、そのような疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、症状の改善及び／又は治療を行うのに有用である。
【００７３】
別の一実施形態において、本発明の化合物は、自己免疫又はアレルギー性の疾病及び／又は疾患を、そのような疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、症状の改善及び／又は治療を行うのに有用であり、該自己免疫又はアレルギー性の疾病及び／又は疾患には、関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息、又はこれらに伴う症状若しくは合併症が含まれるがこれらに限定されない。
【００７４】
更なる一実施形態において、本発明の化合物は、発癌に伴う症状の改善及び／又は発癌の予防若しくは治療を行うのに有用であり、該発癌には、腫瘍細胞の増殖、分化、アポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、並びに癌細胞の移動と侵入が含まれるがこれらに限定されない。
【００７５】
本発明の更なる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物のうちのいずれかと、製薬上許容できる担体と、を混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法を更に提供することである。
【００７６】
本発明の更なる一実施形態において、ＦＬＡＰ媒介の疾病及び／又は疾患の治療又は改善を、それを必要とする被験者において行う方法は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つの治療的有効量を被験者に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．１ｍｇ／投与〜約５ｇ／投与である。具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．５ｍｇ／投与〜約１０００ｍｇ／投与である。
【００７７】
より具体的に、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約１ｍｇ／投与〜約１００ｍｇ／投与である。本発明の更なる一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の１日あたりの投与回数は、１〜３回である。本発明の更なる実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７８】
本発明は、以下に更に説明される。
【００７９】
Ａ）用語
いくつかの用語は、下記に、及び本開示を通じてそれらの慣用法により定義される。
【００８０】
また、本明細書における本文、スキーム、実施例、構造式、及び任意の表の、充足されていない価数は、その価数を充足する水素原子を有するものと見なされることに注意されたい。
【００８１】
本明細書における使用では、以下の用語は以下の定義を有することを意図する。本明細書の定義は、化学用語が表示された式を持つことを指定することがある。提供される具体的な式は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、用語の例示として提供される。用語のそれ自体の定義の範囲は、当業者により含まれることが予測される複数の変形を含むことを意図する。
【００８２】
用語「Ｃ1〜nアルキル」は、１個から最大ｎ個までの炭素原子を直線又は分枝配置にて有する、分枝又は直鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味し、ｎは４又は５である。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ペンタン−３−イル、及び同様物、並びに下記の実施例において例示されているものすべてが挙げられる。アルキルラジカルは、利用できる価数により可能な任意の原子により、コア分子に接合され得る。
【００８３】
用語「Ｃ3〜6シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和環状炭化水素環系ラジカルを意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び同様物、並びに下記の実施例において例示されているものすべてが挙げられる。Ｃ3〜5シクロアルキルラジカルは、利用できる価数により可能な任意の原子により、コア分子に接合され得る。
【００８４】
用語「アリール」は不飽和芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。例としては、フェニル及び同様物、並びに下記の実施例において例示されているものすべてが挙げられる。アリールラジカルは、利用できる価数により可能な任意の原子により、コア分子に接合され得る。
【００８５】
用語「ヘテロ」は、環系において接頭辞として用いられるとき、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳＯ2から選択されるヘテロ原子による、環系内の少なくとも１個の炭素原子員の置換を指す。ヘテロ環は、窒素原子により置換された１、２、３、又は４個の炭素原子員を有してよい。あるいは、環は１、２、又は３個の窒素原子員及び１個の酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは環は１個の酸素又は硫黄原子員を有してもよい。あるいは、２個までの隣接する環員はヘテロ原子であってもよく、一方のヘテロ原子が窒素であり他方のヘテロ原子はＮ、Ｓ、又はＯから選択される。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和の単環式、多環式芳香族「ヘテロ」環系ラジカルを意味し、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサジニル、キナゾジニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾロピリジル、チエノピリミジニル、及びイソインドリルからなる群から選択される。例としては、１Ｈ−ピラゾル−１−イル、１Ｈ−ピラゾル−３−イル、１Ｈ−ピラゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、フラン−２−イル、１Ｈ−イミダゾル−１−イル、１Ｈ−イミダゾル−２−イル、１Ｈ−イミダゾル−４−イル、１Ｈ−イミダゾル−５−イル、イミダゾリジン−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−１−イル、ピラジン−２−イル、ピラジン−３−イル、ベンゾイミダゾル−１−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、キノキサリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、イソオキサゾル−３−イル、１，３−チアゾル−４−イル、１，３−オキサゾル−２−イル、イソインドル−１−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル及び同様物、並びに下記の実施例において例示されているものすべてが挙げられる。ヘテロアリールラジカルは、利用できる価数により可能な任意の原子により、コア分子に接合され得る。
【００８７】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和単環式「ヘテロ」環系ラジカルを意味し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルからなる群から選択される。例としては、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、及び同様物、並びに下記の実施例において例示されているものすべてが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、利用できる価数により可能な任意の原子により、コア分子に接合され得る。
【００８８】
用語「オキソ」は次式のラジカルを意味する：−Ｃ（Ｏ）ＯＨ。
【００８９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素からなる群から選択されるラジカルを意味する。
【００９０】
用語「オキソ」は次式のラジカルを意味する：＝Ｏ。
【００９１】
用語「置換された」は、１つ以上の水素原子が、同一又は異なる置換基（１つ又は複数）でそれぞれ独立して置き換えられた、ラジカルを指す。好ましい一実施形態において、最高で３個の水素原子がそれぞれ独立に置き換えられる。
【００９２】
置換基に関して、用語「独立して」とは、複数のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも又は異なってもよいことを意味する。
【００９３】
分子内のある位置における任意の置換基又は可変要素の定義は、その分子内の他の場所の定義とは無関係であることを意図する。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当該技術分野において既知の技術及び本明細書に記載される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
【００９４】
一般的に、別途記載のない限り、ＩＵＰＡＣの命名法を本明細書では使用する。
【００９５】
本明細書における「約」という用語は、明示的である場合でも又はそうではない場合でも、定量的表現として本明細書において使用される場合には、その用語又は他の方法で形容され示された全ての値は、実際に示された値及びその示された値の当業者が通常の判断で合理的に推定できる近似値の両方を意味し、実験及び／又は測定条件による示された値の近似値を含む。
【００９６】
用語「形（form）」は、本発明の化合物に関して、制限なく、塩、立体異性体、互変異性体、結晶質、多形体、非晶質、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ、又は代謝産物形として存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【００９７】
用語「単離形」は、本発明の化合物に関して、制限なく、鏡像異性体、ラセミ混合物、幾何異性体（シス又はトランス立体異性体のような）、幾何異性体の混合物などのような、本質的に純粋状態で存在し得るものを意味する。本発明は、このような化合物の形及びその混合物を全て包含する。
【００９８】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００９９】
本明細書で使用される用語「被験者」は、治療、観察、又は実験の対象物となっており、かつＦＬＡＰ媒介疾患を発症する（又は発症しやすい）危険性のある、動物、哺乳類、又はヒトなどの患者を指す。
【０１００】
用語「投与」は更に、組み合わせる個々の成分を、１つの調製物として又は異なる調製物として、同時に、又は治療期間中の異なる時点で投与することができることを意味する。したがって、本発明は、同時又は異なる時点での任意かつあらゆる投与形態を包含するものとして解釈されるべきである。本発明の化合物と、上述の疾患に対して有用な他の治療薬との組み合わせの範囲は、原則として、本発明の化合物と、上述の疾患に対して有用な任意のあらゆる治療薬とのすべての組み合わせを包含する。
【０１０１】
用語「治療」は、ＦＬＡＰ疾病及び／又は疾患、又はこれらに伴う症状又は合併症の、根絶を促進、予防、改善、又は別の方法で進行を阻害、あるいは安定状態の促進を行うことを指すがこれらに限定されない。
【０１０２】
用語「プロドラッグ」は、生体内で治療的生物活性に寄与し得る官能誘導体の形態に変換される、式（Ｉ）の化合物又はその形態を意味し、この変換された形態は：１）比較的活性な形態、２）比較的不活性な形態、３）比較的活性の低い形態、４）そのような生体内変換により、直接的又は間接的にもたらされる任意の形態、であり得る。プロドラッグは、該化合物が、全身投与するには毒性が強すぎるか、消化管からの吸収が悪いか、又は標的に達する前に体内で分解してしまうか、のいずれかである場合に有用である。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）に述べられている。
【０１０３】
用語「代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物のプロドラック形態、あるいは体内代謝又は代謝プロセスによって、該化合物の比較的活性が低い官能誘導体へと変換された形態を意味する。
【０１０４】
用語「薬剤」又は「医薬品」は、式（Ｉ）の化合物又はその一形態を包含する製品を指す。本発明は、ＦＬＡＰ媒介疾患を治療するためのそのような薬剤の使用を含む。
【０１０５】
用語「組み合わせ形態」は、式（Ｉ）の化合物又はその一形態、医薬組成物、医薬品、又は薬剤と、ＦＬＡＰ媒介疾患を治療するための、少なくとも１つの治療薬とを含む、組み合わせ製品の使用を指す。
【０１０６】
本開示の医薬組成物又は本開示の複合薬の、治療的及び予防的目的に対する有効量を判定するための方法は、同一組成物において製剤化されるかどうかに関わらず、当該技術分野で既知である。
【０１０７】
治療的目的で、本明細書に使用される際、用語「治療的有効量」又は「有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求される、組織系、動物、又はヒトにおいて、治療される疾病又は疾患の症状の緩和を含む、単独又は組み合わせで、生物学的応答又は薬効的応答を引き出す、それぞれの活性化合物又は医薬品の量を意味する。予防的目的（すなわち、障害の進行の阻害）について、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、若しくは他の臨床医によって探求されるような被験者において、単独又は組み合わせで、障害を治療するか又はその進行を阻害する、それぞれの活性化合物又は医薬品の量を指す。したがって、本発明は、例えば、（ａ）それぞれの薬物が、独立して治療的有効量又は予防的有効量で投与される、（ｂ）組み合わせのうちの薬物の少なくとも１つが、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、本発明による第２又は追加の薬物との組み合わせで投与される場合に、治療的又は予防的な量で投与される、あるいは（ｃ）両方（又はそれ以上）の薬物が、単独で投与される場合に、治療量以下又は予防量以下の量で投与されるが、共に投与される場合には治療的又は予防的な量で投与される、２つ以上の薬物の組み合わせを提供する。該化合物の治療的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０８】
有利なこととして、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患、あるいはそれに伴う症状又は合併症を治療するための組み合わせ製品の有効量は、組み合わせでない場合にその疾病及び／又は疾患、あるいはそれに伴う症状又は合併症を治療するために推奨とされる化合物又は治療薬の有効量に比べて、一方又は両方の量を低減することができる。よって、薬剤が投与される前、同時又は後に、被験者にこの化合物を投与することが想到される。
【０１０９】
用語「製薬上許容できる塩」は、非毒性の製薬上許容できる塩を意味する（Ｒｅｆ．Ｉｎｔ’ｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３：２０１〜２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６（１）：１）。しかしながら、当業者に周知の他の塩も、本発明による化合物又は製薬上許容できる塩の調製に有用であり得る。代表的な有機又は無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機又は無機塩基としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などの塩基性又はカチオン性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
発明の化合物は製薬上許容できる塩の形態で存在し得る。薬剤としての使用において、本発明の化合物の「製薬学的に受け入れられる塩」は無毒の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩形を指す。
【０１１１】
適切な塩形は酸の添加による塩を含み、例えば、本発明の方法による化合物溶液に酢酸、アジピン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、塩酸、マレイン酸、マロン酸、リン酸、サッカリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの酸溶液を混合して得ることができる。
【０１１２】
更に本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、適切な塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機配位子により形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。
【０１１３】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されているもののような従来型の保護基を用いることによって達成され得る。このような保護基は本技術分野で既知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。本発明にはこれらの保護された化合物の形態とそれらの混合物が全て包含される。
【０１１４】
本発明はさまざまな異性体化合物及びその混合物を含む。用語「異性体」は、組成及び分子量は同じであるが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質が有する原子の数及び種類は同じであるが、構造は異なる。その構造の差は構成の差（幾何異性体）又は偏光面回転性の差（光学異性体）であり得る。
【０１１５】
用語「立体異性体」は、同じ分子式で同じ順序に原子が共有結合しているが立体的な配置が異なる異性体を指す。
【０１１６】
用語「光学異性体」は、その基の空間的配置のみが異なる同一構造の異性体を意味する。光学異性体は異なる方向に偏光面を回転させる。用語「光学活性」は光学異性体が偏光面を回転させる程度を意味する。
【０１１７】
用語「ラセミ化合物」又は「ラセミ」は、２種の鏡像異性種の等モル混合物を意味し、ここで単離した種のそれぞれは、混合物が光学活性を有しないように、反対方向に偏光面を回転させる。
【０１１８】
用語「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない鏡像を有する異性体を意味する。用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。
【０１１９】
用語「キラル」は、所与の配置で、その鏡像に重ね合わせることができない分子を意味する。これは、その鏡像に重ね合わせることができるアキラル分子と対照的である。
【０１２０】
キラル分子の２種の異なる鏡像バージョンは、それが偏光を回転させる方向によって、左旋性（左巻き）（短縮形はＬとする）、又は右旋性（右巻き）（短縮形はＤとする）として知られている。記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、不斉炭素原子の周りの基の配置を表す。
【０１２１】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関して置換基の原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合のそれぞれの側の置換原子（水素以外）は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に基づきＥ又はＺ立体配置であり得る。「Ｅ」配置では、優先順位が最も高い置換基が炭素−炭素二重結合の反対側に分かれて存在する。「Ｚ」配置では、優先順位が最も高い置換基が炭素−炭素二重結合の同じ側に配置されている。
【０１２２】
環系に結合している置換基原子（水素以外）は、「シス」又は「トランス」配置であり得る。「シス」配置では、置換基は環の面との関係で同じ側に存在し、「トランス」配置では、置換基は環の面との関係で反対側に存在する。「シス」及び「トランス」種の混合物を有する化合物を「シス／トランス」と表記する。
【０１２３】
異性体の記述語（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」）は、原子の配置を示し、文献に定義されているように使用することを意図する。
【０１２４】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により、又は異性体混合物から分割することにより、個々の異性体として調製可能である。従来の分割技術としては、光学的に活性である酸（又は塩基）を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基（又は遊離酸）を組み合わせて、光学的に活性である塩を形成すること（分別晶出及び遊離塩基の再生が続く）、適切なキラル補助基と反応することにより異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成すること（分別晶出又はクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて中間生成物又は最終産物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。
【０１２５】
その上、本発明の化合物は１種以上の多形体又は非晶質形を取り得、これらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。更に化合物の幾つかは、水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒（例えば、エタノレートなどの有機エステル）と溶媒和物を形成することができ、これらも本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１２６】
Ｂ）化合物
本発明の代表的な化合物は、下の表３に列挙される。
【０１２７】
【表４−１】
0006328145.tif 000026
【０１２８】
【表４−２】
0006328145.tif 000027
【０１２９】
【表４−３】
0006328145.tif 000028
【０１３０】
【表４−４】
0006328145.tif 000029
【０１３１】
【表４−５】
0006328145.tif 000030
【０１３２】
【表４−６】
0006328145.tif 000031
【０１３３】
【表４−７】
0006328145.tif 000032
【０１３４】
【表４−８】
0006328145.tif 000033
【０１３５】
【表４−９】
0006328145.tif 000034
【０１３６】
【表４−１０】
0006328145.tif 000035
【０１３７】
【表４−１１】
0006328145.tif 000036
【０１３８】
【表４−１２】
0006328145.tif 000037
【０１３９】
【表４−１３】
0006328145.tif 000038
【０１４０】
【表４−１４】
0006328145.tif 000039
【０１４１】
【表４−１５】
0006328145.tif 000040
【０１４２】
【表４−１６】
0006328145.tif 000041
【０１４３】
【表４−１７】
0006328145.tif 000042
【０１４４】
【表４−１８】
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【０１４５】
【表４−１９】
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【０１４６】
【表４−２０】
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【０１４７】
【表４−２１】
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【０１４８】
【表４−２２】
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【０１４９】
【表４−２３】
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【０１５０】
【表４−２４】
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【０１５１】
【表４−２５】
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【０１５２】
【表４−２６】
0006328145.tif 000051
【０１５３】
【表４−２７】
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【０１５４】
【表４−２８】
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【０１５５】
【表４−２９】
0006328145.tif 000054
【０１５６】
【表４−３０】
0006328145.tif 000055
【０１５７】
【表４−３１】
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【０１５８】
【表４−３２】
0006328145.tif 000057
【０１５９】
【表４−３３】
0006328145.tif 000058
【０１６０】
【表４−３４】
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【０１６１】
【表４−３５】
0006328145.tif 000060
【０１６２】
【表４−３６】
0006328145.tif 000061
【０１６３】
【表４−３７】
0006328145.tif 000062
【０１６４】
【表４−３８】
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【０１６５】
【表４−３９】
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【０１６６】
【表４−４０】
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【０１６７】
【表４−４１】
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【０１６８】
【表４−４２】
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【０１６９】
【表４−４３】
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【０１７０】
【表４−４４】
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【０１７１】
【表４−４５】
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【０１７２】
【表４−４６】
0006328145.tif 000071
【０１７３】
【表４−４７】
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【０１７４】
【表４−４８】
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【０１７５】
【表４−４９】
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【０１７６】
【表４−５０】
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【０１７７】
【表４−５１】
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【０１７８】
【表４−５２】
0006328145.tif 000077
【０１７９】
Ｃ）合成
本発明は、従来の有機合成方法、並びにマトリックス合成方法又は組み合わせ合成方法により、本開示の化合物の製造方法を提供する。スキームＡは、推奨される合成経路を説明する。本スキーム、以下のガイドライン、及び実施例を使用して、当業者は、本発明内の所定の化合物に対して、類似体又は類似の方法を展開することができる。これらの方法は、代表的な合成スキームであるが、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【０１８０】
本発明による化合物がキラル中心の少なくとも１つを有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性がある。本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、１組の立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【０１８１】
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームにより具体的に例示される。一般的スキームは例示として提供されるものであり、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。スキーム及び実施例で使用したさまざまな出発原料の調製方法は当業者に周知である。実施例反応のいずれにおいても、得られる収率を最適化する試みは行っていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒、及び／又は試薬における所定の変動によりこのような収率を上げる方法を知っているであろう。
【０１８２】
全般：1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーターで、それぞれテトラメチルシラン及び重水素化溶媒を内部標準として用いて、測定された。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）により取得され、その結果は、他に言及のない限り、計算値の０．４％の範囲内であった。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ機器（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）を用いて開放毛細管中で測定され、補正は行われなかった。エレクトロスプレー質量分析（ＭＳ−ＥＳＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９９８７Ａスペクトロメーターで、ポジティブモードで記録された。高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）は、高速電子衝撃法（ＦＡＢ）によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ．Ｅスペクトロメーターで取得された。
【０１８３】
更に、その化合物の結晶型の中には多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることを意図する。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物も本発明の範囲に包含されることを意図する。
【０１８４】
記述される合成経路の実施例には、スキームＡ、中間生成物Ａ〜Ｎ、実施例１〜３５１、及び仮想例１〜３６が挙げられる。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路によって製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。
【０１８５】
本明細書に使用される略語又は頭字語には、次のものが挙げられる：
【０１８６】
【表５】
0006328145.tif 000078
【０１８７】
一般的ガイダンス
代表的な本発明の化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成でき、以下のスキームにより具体的に例示される。スキームは例示であるため、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。スキームで使用される種々の出発物質の調製は十分に、当業者の対応できる範囲内である。下記のスキームに示される式（Ｉ）の化合物又はその形態の置換基は、本明細書においてすでに定義されている。
【０１８８】
本明細書において別途記載のない限り、反応溶液はＮ2(g)又はＡｒ(g)雰囲気下において、室温で撹拌された。溶液が「濃縮して乾燥」された場合、これらは減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮され、溶液を乾燥させた後、典型的に、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）又は硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）などの乾燥剤を入れて乾燥させている。
【０１８９】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、他に記載のない限り、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2／１０％  ２Ｎ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ中）、ＣＨ2Ｃｌ2／ｉ−ＰｒＯＨ、及び同様物を溶出剤として用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラムを使用し、シリカゲル上で実施された。
【０１９０】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、下記の条件下で実施された：１）装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １０μＭ（２５０×５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム５μｍ  Ｃ１８（１５０×２１．２ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  ５μｍ（１００×３０ｍｍ）、勾配：９５：５〜０：１００水（０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））／ＣＨ3ＣＮ（０．０５％  ＴＦＡ）、流速：３０〜８０ｍＬ／分、検出：ＵＶ、λ＝２２０〜２５４ｎｍ、２）装置：Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡカラム５μｍ  Ｃ１８（２５０×５０ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ（３０×１５０ｍｍ）、勾配：９５：５〜０：１００水（０．０５％  ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮ（０．０５％  ＴＦＡ）、流速：３０〜８０ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ、λ＝２２０〜２５４ｎｍ、３）装置：Ｇｉｌｓｏｎ／Ｓｈｉｍａｄｚｕ、カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３０×１００ｍｍ）又はＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（３０×５０ｍｍ、５μｍ）、勾配：水−アセトニトリル、両相に０．０５体積％のトリフルオロ酢酸、５％  ＡＣＮで１分間保持、次いで９９％  ＡＣＮまで６分間の勾配の後、その濃度で３分間維持。流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ、カラムを４６℃に加熱、検出：ＵＶ光、＝２５４ｎｍ、並びに４）装置：Ｄｉｏｎｅｘ：ＵＶＤ  １７０Ｕダイオードアレイ検出器及びＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｅｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（質量分析器付き）でデータ収集。Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μＭ  ＯＢＤ  ５０×１００ｍｍ分取カラム。すべての操作で、水−アセトニトリル（水相に２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨを添加）を使用し、すべての勾配の流速は、次の４つの可能な勾配を用いて８０ｍＬ／ｍｉｎであった：１）１２分間で５〜６０％  ＭｅＣＮ、次に１００％  ＭｅＣＮまで増加させ、６．３分間保持、２）１２分間で３０〜７０％  ＭｅＣＮ、次に１００％  ＭｅＣＮまで増加させ、６．３分間保持、３）１２分間で５０〜８０％  ＭｅＣＮ、次に１００％  ＭｅＣＮまで増加させ、６．３分間保持、及び４）１２分間で６０〜１００％  ＭｅＣＮ、次に６．３分間保持。すべての勾配系について、合計の操作時間は１８．５分間であった。
【０１９１】
溶液をシリンジフィルターで濾過する場合、Ｐａｌｌ  ０．４５μＭ  ＧＨＰ膜、直径１３ｍｍ及び２５ｍｍのシリンジフィルターが使用された。
【０１９２】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254の、２．５ｃｍ×７．５ｃｍの２５０μｍコーティング済み又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍの２５０μｍコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ254の、２０ｃｍ×２０ｃｍの０．５ｍｍコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが２０ｃｍ×４ｃｍのものを使用して実施された。マイクロ波反応は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）又はＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）若しくはＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波装置のいずれかで、所定の温度で実施された。質量分析は、特に記載のない限り、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用い、ポジティブモードで得た。計算された質量は、正確な質量に対応する。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）スペクトロメーターのいずれかで取得された。下記の1Ｈ  ＮＭＲデータの形式は、テトラメチルシラン参照の低磁場側のｐｐｍ単位での化学シフト（多重度，結合定数Ｊ（単位Ｈｚ），積分値）である。
【０１９３】
塩酸塩は、対応する遊離塩基を室温においてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、又はＭｅＯＨ中１．２５Ｎ）で混合物と共に処理し、次に、濃縮してＨＣｌ塩を得るか、又は結果として得られる固体を濾過により分離して得た。トリフルオロ酢酸塩は、分取逆相ＨＰＬＣにより、反応粗生成物の精製によって得られ、これによる最終生成物は、モノ、ジ、又はトリフルオロ酢酸塩のいずれかとして分離された。
【０１９４】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物は（式中、環Ａ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は式（Ｉ）で定義される）、スキームＡに図示される一般的な合成経路によって概説されるように合成することができる。
【０１９６】
スキームＡを参照して、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適切に置換されたフェノール（Ｘ）から調製することができ、フェノール（−ＯＰ）はアルキルとして、又はアルキルとアリールシリルエーテルとして、保護される。メチルエーテルとして保護されたフェノールは、既知の方法によって調製、又は市販されているものを入手することができる。Ｗが水素、Ｘがブロモ又はクロロである化合物（Ｘ）は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エーテル、及びこれらの混合物などの溶媒中で、-７８−０℃の温度範囲で、ＬＤＡなどの塩基、及びリチウムテトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）及びホウ酸トリイソプロピルを使用することにより、誘導的オルトメタル化（ＤＯＭ）を介して、対応するボロン酸（ＸＩＶ）に転換することができる。式中、Ｘがブロモ又はクロロであり、Ｚがフルオロ又は水素である、式（ＸＩＶ）の化合物において、化合物（ＸＶ）は、連続Ｐｄクロスカップリング反応を介して、Ａｒ1を、次いでＹを結合させることにより、得ることができる。クロスカップリング反応のための好ましい溶媒は、例えば、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、若しくはトルエン、又はこれらの溶媒の混合物などの溶媒で、水の添加あり又はなしで、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯＡｃ、ＫＨ2ＰＯ4、Ｋ2ＨＰＯ4、ｏｒ  Ｋ3ＰＯ4、などの塩基の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート、及びＰｈ3Ｐ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］−パラジウム（ＩＩ）、１，１’−ビス［ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）塩化物などのパラジウム触媒を使用して、室温〜１２０℃の温度範囲で、実施される。
【０１９７】
加えて、Ｗが水素であり、ＺがＨ又はフルオロのいずれかであり、Ｙがアルキル又はシクロアルキルである式（ＸＩ）の化合物は、金属ハロゲン交換により、アルキルリチウム又はアルキルマグネシウムハロゲン化物試薬（例えば、ｎＢｕＬｉ又はｉ−ＰｒＭｇＣｌ）を使用して、ジエチルエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中で、-７８℃〜室温の温度範囲で、次いで求電子物質で処理することにより、化合物（Ｘ）（式中、Ｘはブロモ）から形成することができる。ケトン（シクロブタノン又はシクロペンタノン）が求電子物質として使用されるこれらの場合において、結果として得られるヒドロキシル基の還元は、ＴＦＡの存在下、ＤＣＭ中のＥｔ3ＳｉＨなどの既知の方法によって達成することができる。あるいは、式（ＸＩ）は、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒を、追加の配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）と共に使用することにより、ＴＨＦなどの溶媒中で、室温〜１００℃の温度範囲で、（Ｘ）をアルキル又はアリール亜鉛試薬（例えば、シクロブチル亜鉛ブロミド）に結合させることにより、得ることができる。式（ＸＩ）の化合物は更に、ＤＯＭ、ホウ素化、及びＰｄ触媒クロスカップリングなどの前述した方法を使用して、式（ＸＩＩ）の化合物にすることができる。Ｘがアルキル、アリール、又はヘテロアリールである式（Ｘ）の化合物は、ＤＯＭ、ホウ素化、及びＰｄ触媒クロスカップリングを用いた方法によって、式（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物に変換することができる。
【０１９８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、最初にＴＨＦなどの溶媒中でフッ素源（ＴＢＡＦ又はＣｓＦなど）を使用してシリル保護基を除去し、次に、得られたフェノールを、好適な求電子物質と、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡなどの溶媒の存在下、塩基（Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＫ2ＰＯ4など）の存在下で、０〜１４０℃の温度範囲で、ＳN２又はＳNＡｒ反応条件にすることにより、式（ＸＩＩ）又は（ＸＶ）の化合物から得られる。あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｐがメチル基のとき、式（ＸＩＩ）及び（ＸＶ）の中間生成物を経て調製できる。メチル基の除去は、既知の方法を使用して達成できる。メチルエーテルを除去するための好ましい方法には、-７８℃〜０℃の温度範囲で、ＤＣＭ中のＢＢｒ3が挙げられる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好適な求電子物質（例えば、様々なアルキル、アリール、及びヘテロアリールハロゲン化物）を使用して、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3）の存在下で、カチオンキレート化剤（例えば、１８−クラウン−６）の存在下又は非存在下において、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、及びこれらの混合物などの溶媒中、従来型の加熱又はマイクロ波加熱のいずれかを用い、温度範囲０〜１４０℃で、形成される。
【０１９９】
【化１４】
0006328145.tif 000079
【実施例】
【０２００】
下記の実施例は例示として提供されるものであり、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈すべきではない。
【０２０１】
【化１５】
0006328145.tif 000080
【０２０２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
工程Ａ：１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール。
５００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、２−ブロモ−６−フルオロアニソール（１１．０３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（２１５ｍＬ）を入れた。このフラスコを窒素でパージし、０℃に冷却してから、ＴＨＦ中２．０Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えた。得られた混合物を２時間撹拌してから、シクロブタノン（５．０ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０．５時間撹拌してから、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗い、次に食塩水で洗った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、薄黄色の油を得た。残留物をＦＣＣにかけ、１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロブタノールを薄黄色の油として得た（５．１８ｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．４，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｂ：１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン。
５００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール（５．２１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（３９．０ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で２２時間撹拌してから、濃縮して乾燥させ、残留物をＦＣＣにかけ、１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを薄黄色の油として得た（３．７８ｇ、７９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．６，３Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｃ：（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸。
５００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを−７８℃（浴温度）に冷却し、次にヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１８．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で２分間処理した。得られた混合物を５分間撹拌してから、０℃まで温めた。３５分後、この混合物を再び−７８℃に冷却し、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）3（１０．２０ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で４分間処理した。１６分後、１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（７．２４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）からなる溶液を６分間かけて加え、３．５時間撹拌し続けてから、ＨＯＡｃ（８ｍＬ）を加えた。この混合物を水に注ぎ、５分間撹拌した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、抽出物にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸をオフホワイトの固体として得た（８．０８ｇ、９０％）。この粗生成物は、次の合成工程で直接使用された。
【０２０５】
工程Ｄ：５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン。
１０００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、２−アミノ−５−ブロモピラジン（１９．９５ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５．９２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４７．３３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに窒素を通し、トルエン（９７ｍＬ）スパージ、水（９７ｍＬ）スパージ、及びＤＭＦ（６１ｍＬ）スパージを充填した。この反応容器を８０℃で１７時間加熱してから、室温まで冷却した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（２９．６８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２７３．１３、ｍ／ｚ実測値：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３２−８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０２０６】
【化１６】
0006328145.tif 000081
【０２０７】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール
方法１：
工程Ａ：１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロブタノール。
３Ｌ丸底フラスコに、撹拌棒、２−ブロモ−６−フルオロアニソール（７５．００ｇ、３７０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＴＨＦ（１４６０ｍＬ）を入れた。このフラスコを窒素でパージし、０℃に冷却してから、ＴＨＦ中２．０Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（４０８ｍＬ、９１６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。得られた混合物を２時間撹拌してから、シクロブタノン（３４ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０．５時間撹拌してから、Ｅｔ2Ｏ（２．５０Ｌ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗い、次に食塩水で洗った。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。この残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（５５．５８ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｂ：１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン。
３Ｌ丸底フラスコに、撹拌棒、１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−シクロブタノール（８０．１７ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（１２３１ｍＬ）、Ｅｔ3ＳｉＨ（２００ｍＬ、１．２３ｍｏｌ）、及びＴＦＡ（９３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で２２時間撹拌してから、濃縮して乾燥させ、この残留物をＦＣＣにかけて、１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼンを薄黄色の油として得た（５１．９０ｇ、７０．５％）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０７−６．９３（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｃ：（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸。
５００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、乾燥ＴＨＦ（８３ｍＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを−７８℃（浴温度）に冷却し、次にヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）で２分間処理した。得られた混合物を５分間撹拌してから、０℃まで温めた。３５分後、この混合物を再び−７８℃に冷却し、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）3（１４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で４分間処理した。１６分後、１−シクロブチル−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２７ｍＬ）からなる溶液を６分間かけて加え、３．５時間撹拌し続けてから、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を水に注ぎ、５分間撹拌した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（７．２１ｇ）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｄ：５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン。
１０００ｍＬ丸底フラスコに、撹拌棒、２−アミノ−５−ブロモピラジン（１９．９５ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５．９２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４７．３３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに窒素を通し、トルエン（９７ｍＬ）スパージ、水（９７ｍＬ）スパージ、及びＤＭＦ（６１ｍＬ）スパージを充填した。この反応容器を８０℃で１７時間加熱してから、室温まで冷却した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（２９．６８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２７３．１３、ｍ／ｚ実測値：２７３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
工程Ｅ：
３Ｌ丸底フラスコに、撹拌棒、５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン（２９．６８ｇ、１２１．０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（１１９０ｍＬ）を入れた。このフラスコに、窒素をパージし、均一になるまで撹拌して、−７８°に冷却した。冷却されたら、フラスコに、ＤＣＭ中１．０Ｍ  ＢＢｒ３3（３６４ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を入れた。３時間後、反応混合物を室温まで温め、更に２時間撹拌した。次にこの反応混合物を、氷（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3の入ったフラスコに注意しながら注ぎ、これにより、褐色の沈殿が生じた。得られた混合物を減圧濾過にかけて、純粋な標題化合物を褐色の固体として得た（８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ），δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２１２】
方法２：
工程Ａ：（２−ブロモ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、撹拌棒、温度プローブ、及び窒素流入口を装備し、これに２−ブロモ−６−フルオロフェノール（２５ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（２５２ｍＬ、０．５２  Ｍ）、イミダゾール（１２．３ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．３８当量）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１９．７ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この混合物を６０℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、水で希釈した。この水性相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機溶液を水及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させた。この有機相を濃縮して乾燥させ、ＦＣＣを用いて精製し、（２−ブロモ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色の油として得た（３３ｇ、８２％）。
【０２１３】
工程Ｂ：（２−シクロブチル−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。
１Ｌの三口丸底フラスコに、撹拌棒、温度プローブ、及び窒素流入口を装備し、（２−ブロモ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２７．２ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８１．２ｍＬ）、及びビス（ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（３．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を入れた。シクロブチル亜鉛ブロミド（２６７．２ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃で２２時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、１Ｍ  ＨＣｌを加えて反応を止めた。この水性相をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗い、飽和水性チオ尿素で洗い、１Ｍ  Ｈｃｌ食塩水で洗い、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濃縮して乾燥させて、（２−シクロブチル−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを薄黄色の油として得た（２４．５ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ16Ｈ25ＦＯＳｉの質量計算値：２８０．５、ｍ／ｚ実測値：２８０．１［Ｍ］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ  ７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝９．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．３，７．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，３Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
工程Ｃ：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ボロン酸。
１００ｍＬの三口丸底フラスコに、撹拌棒、温度プローブ、及び窒素流入口を装備し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。この混合物を−７８℃まで冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５分間撹拌し、次に０℃まで温め、４０分間置いた。４０分間後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、Ｂ（Ｏ−iＰｒ）3（１３．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で１０分間かけて処理した。２０分間撹拌した後、（２−シクロブチル−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を２分間かけて加えた。この反応物を−７８℃で２時間撹拌してから、０℃まで温めた。酢酸（３．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機部分に、硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、更に濃縮して乾燥させて、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ボロン酸を得た（１．８ｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ  ７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０２１５】
工程Ｄ：３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール。
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、撹拌棒、窒素流入口、及び温度プローブを装備し、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トルエン（４．７ｍＬ）、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）、及び水（４．７ｍＬ）を入れた。この溶媒混合物を３０分間スパージし、次に２−アミノ−５−ブロモピラジン（９２３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、水（８ｍＬ）で希釈して、２時間撹拌した。沈殿を濾過により収集し、６０℃の減圧炉で一晩乾燥させて、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノールを得た（１．２ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２６０．３、ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ  ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１）
【０２１７】
【化１７】
0006328145.tif 000082
【０２１８】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
１５ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ），４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で２２．５時間撹拌してから、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗った（３回）。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をＦＣＣにかけて、標題化合物を薄黄色固体として得た（５４ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４１７．１５、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３６−８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．４，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２１９】
（実施例２）
【０２２０】
【化１８】
0006328145.tif 000083
【０２２１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、３−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４１７．１５、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
（実施例３）
【０２２３】
【化１９】
0006328145.tif 000084
【０２２４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、３−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４１７．１５、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
（実施例４）
【０２２６】
【化２０】
0006328145.tif 000085
【０２２７】
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸
実施例１の記載に類似の条件を使用して、３−（ブロモメチル）安息香酸を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３９３．１５、ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６，２Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
（実施例５）
【０２２９】
【化２１】
0006328145.tif 000086
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−（ブロモメチル）安息香酸を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３９３．４２、ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３７−８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例６）
【０２３１】
【化２２】
0006328145.tif 000087
【０２３２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４２７．１４、ｍ／ｚ実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３４−８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．４，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
（実施例７）
【０２３４】
【化２３】
0006328145.tif 000088
【０２３５】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４２７．１４、ｍ／ｚ実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
（実施例８）
【０２３７】
【化２４】
0006328145.tif 000089
【０２３８】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値：４３３．１４、ｍ／ｚ実測値：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．４，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
（実施例９）
【０２４０】
【化２５】
0006328145.tif 000090
【０２４１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2質量計算値：４３３．１４、ｍ／ｚ実測値：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
（実施例１０）
【０２４３】
【化２６】
0006328145.tif 000091
【０２４４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値：４３３．１４、ｍ／ｚ実測値：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】
（実施例１１）
【０２４６】
【化２７】
0006328145.tif 000092
【０２４７】
５−（３−｛［４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４６１．１０、ｍ／ｚ実測値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．５，１Ｈ），８．００−７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２４８】
（実施例１２）
【０２４９】
【化２８】
0006328145.tif 000093
【０２５０】
１−（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）エタノン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：３９１．１７、ｍ／ｚ実測値：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
（実施例１３）
【０２５２】
【化２９】
0006328145.tif 000094
【０２５３】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、３−クロロメチルピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３５０．１５、ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３−８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．８８−８．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５，１Ｈ），８．７１−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２８（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２５４】
（実施例１４）
【０２５５】
【化３０】
0006328145.tif 000095
【０２５６】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−クロロメチルピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３５０．１５、ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３３−８．１６（ｍ，４Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
（実施例１５）
【０２５８】
【化３１】
0006328145.tif 000096
【０２５９】
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−ブロモメチルベンゾニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３７４．１５、ｍ／ｚ実測値：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２−８．２８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
（実施例１６）
【０２６１】
【化３２】
0006328145.tif 000097
【０２６２】
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例１の記載に類似の条件を使用して、３−ブロモメチルベンゾニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３７４．１５、ｍ／ｚ実測値：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１７）
【０２６４】
【化３３】
0006328145.tif 000098
【０２６５】
３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド
標題化合物は、実施例１６の３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリルの形成において副産物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３９２．１６、ｍ／ｚ実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２８−８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５，２Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】
（実施例１８）
【０２６７】
【化３４】
0006328145.tif 000099
【０２６８】
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例１の記載に類似の条件を使用して、２−ブロモメチルベンゾニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３７４．１５、ｍ／ｚ実測値：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５−８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．４，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１９）
【０２７０】
【化３５】
0006328145.tif 000100
【０２７１】
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド
標題化合物は、実施例１８の２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリルの形成において副産物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３９２．１６、ｍ／ｚ実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２０）
【０２７３】
【化３６】
0006328145.tif 000101
【０２７４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
２０ｍＬのバイアルに、撹拌棒、４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3（５７６ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（５５７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２５℃で２１．５時間加熱してから、室温に冷ました。次にこの混合物をシリンジフィルターに通し、この濾液をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物を黄色の固体として得た（４７ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値：４１７．１７、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２１）
【０２７６】
【化３７】
0006328145.tif 000102
【０２７７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２０の記載に類似の条件を使用して、３−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリルから出発し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値：４１７．１７、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
（実施例２２）
【０２７９】
【化３８】
0006328145.tif 000103
【０２８０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２０の記載に類似の条件を使用して、２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−ベンゾニトリルから出発し、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値：４１７．１７、ｍ／ｚ実測値：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
（実施例２３）
【０２８２】
【化３９】
0006328145.tif 000104
【０２８３】
（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸
実施例１の記載に類似の条件を使用して、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：４０７．１６、ｍ／ｚ実測値：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３１−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
（実施例２４）
【０２８５】
【化４０】
0006328145.tif 000105
【０２８６】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１の記載に類似の条件を使用して、２−クロロメチルピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３５０．１５、ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５７−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
（実施例２５）
【０２８８】
【化４１】
0006328145.tif 000106
【０２８９】
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４５６．１６、ｍ／ｚ実測値：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２６）
【０２９１】
【化４２】
0006328145.tif 000107
【０２９２】
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４２８．１３、ｍ／ｚ実測値：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．４，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２９３】
（実施例２７）
【０２９４】
【化４３】
0006328145.tif 000108
【０２９５】
４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例１の記載に類似の条件を使用して、４−（ブロモメチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４４２．１５、ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３４−８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．４，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３７（ｄ，Ｊ＝５．０，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２９６】
（実施例２８）
【０２９７】
【化４４】
0006328145.tif 000109
【０２９８】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、１ペレット（約１２５ｍｇ）の水酸化カリウムを加えた。この反応物を１６時間、室温で撹拌してから、濾過し、ＨＰＬＣで精製して、５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミンを得た（３７ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏの質量計算値：３６７．１５、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
（実施例２９）
【０３００】
【化４５】
0006328145.tif 000110
【０３０１】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｘＣ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏの質量計算値：３６７．１５、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
（実施例３０）
【０３０３】
【化４６】
0006328145.tif 000111
【０３０４】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏの質量計算値：３６７．１５、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
（実施例３１）
【０３０６】
【化４７】
0006328145.tif 000112
【０３０７】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：３８５．１４、ｍ／ｚ実測値：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３０８】
（実施例３２）
【０３０９】
【化４８】
0006328145.tif 000113
【０３１０】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：３８５．１４、ｍ／ｚ実測値：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１．０，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１１】
（実施例３３）
【０３１２】
【化４９】
0006328145.tif 000114
【０３１３】
５−｛４−シクロブチル−３−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：３８５．１４、ｍ／ｚ実測値：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
（実施例３４）
【０３１５】
【化５０】
0006328145.tif 000115
【０３１６】
５−｛３−［（２−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３８３．１２、ｍ／ｚ実測値：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．７，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
（実施例３５）
【０３１８】
【化５１】
0006328145.tif 000116
【０３１９】
５−｛３−［（３−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３８３．１２、ｍ／ｚ実測値：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２０】
（実施例３６）
【０３２１】
【化５２】
0006328145.tif 000117
【０３２２】
５−｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３８３．１２、ｍ／ｚ実測値：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝９．７，２Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３２３】
（実施例３７）
【０３２４】
【化５３】
0006328145.tif 000118
【０３２５】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ3Ｏの質量計算値：４１７．０８、ｍ／ｚ実測値：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３２６】
（実施例３８）
【０３２７】
【化５４】
0006328145.tif 000119
【０３２８】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，５−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ3Ｏの質量計算値：４１７．０８、ｍ／ｚ実測値：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
（実施例３９）
【０３３０】
【化５５】
0006328145.tif 000120
【０３３１】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，３−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ3Ｏの質量計算値：４１７．０８、ｍ／ｚ実測値：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．７８（ｍ，７Ｈ）。
【０３３２】
（実施例４０）
【０３３３】
【化５６】
0006328145.tif 000121
【０３３４】
５−｛４−シクロブチル−３−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ3Ｏの質量計算値：４１７．０８、ｍ／ｚ実測値：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３３５】
（実施例４１）
【０３３６】
【化５７】
0006328145.tif 000122
【０３３７】
５−｛４−シクロブチル−３−［（３，４−ジメチルベンジル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−（ブロモメチル）−１，２−ジメチルベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24ＦＮ3Ｏの質量計算値：３７７．１９、ｍ／ｚ実測値：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０２（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４３．３，２Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
（実施例４２）
【０３３９】
【化５８】
0006328145.tif 000123
【０３４０】
５−（３−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４５１．１１、ｍ／ｚ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３４１】
（実施例４３）
【０３４２】
【化５９】
0006328145.tif 000124
【０３４３】
５−（３−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４５１．１１、ｍ／ｚ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３４４】
（実施例４４）
【０３４５】
【化６０】
0006328145.tif 000125
【０３４６】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏの質量計算値：４３５．１４、ｍ／ｚ実測値：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３４７】
（実施例４５）
【０３４８】
【化６１】
0006328145.tif 000126
【０３４９】
５−｛３−［（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ2Ｎ3Ｏの質量計算値：４０１．１１、ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３５０】
（実施例４６）
【０３５１】
【化６２】
0006328145.tif 000127
【０３５２】
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸
実施例２８の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及びエチル２−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３９３．１５、ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
（実施例４７）
【０３５４】
【化６３】
0006328145.tif 000128
【０３５５】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１６、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
（実施例４８）
【０３５７】
【化６４】
0006328145.tif 000129
【０３５８】
５−｛４−シクロブチル−３−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メトキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び５−（ブロモメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３８１．１６、ｍ／ｚ実測値：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
（実施例４９）
【０３６０】
【化６５】
0006328145.tif 000130
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセテート
４ｍＬのバイアルに、撹拌棒、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１９時間撹拌してから、シリンジフィルターを通し、この濾液をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物（２０ｍｇ、２２％）と、回収された３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（２０ｍｇ、２６％）の両方を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３７３．１８、ｍ／ｚ実測値：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４−８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４９（ｄ，Ｊ＝１．３，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
（実施例５０）
【０３６３】
【化６６】
0006328145.tif 000131
【０３６４】
［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセテート（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬのバイアルに、撹拌棒及び蟻酸（１ｍＬ）を入れた。この反応混合物を２０時間室温で撹拌してから、濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た（１２ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ16ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３１７．１２、ｍ／ｚ実測値：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．８６（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６５】
（実施例５１）
【０３６６】
【化６７】
0006328145.tif 000132
【０３６７】
ラセミ体１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素環境下、還流冷却器を装備した５ｍＬの反応試験管に、５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１０３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、黄色の懸濁液を得た。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮して乾燥させ、この残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４１０．１８、ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．８，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．８，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．９，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３６８】
（実施例５２）
【０３６９】
【化６８】
0006328145.tif 000133
【０３７０】
ラセミ体３−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４１１．１７、ｍ／ｚ実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．７，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．５，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３７１】
（実施例５３）
【０３７２】
【化６９】
0006328145.tif 000134
【０３７３】
ラセミ体２−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４１１．１７、ｍ／ｚ実測値：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３０−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．８，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．８，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，９．４，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０３７４】
（実施例５４）
【０３７５】
【化７０】
0006328145.tif 000135
【０３７６】
ラセミ体１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピラジン−２（１Ｈ）−オンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４１１．１７、ｍ／ｚ実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．３，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．１，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．０，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．５，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．０，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
（実施例５５）
【０３７８】
【化７１】
0006328145.tif 000136
【０３７９】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、５−アミノピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：４１０．１９、ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８０】
（実施例５６）
【０３８１】
【化７２】
0006328145.tif 000137
【０３８２】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール
工程Ａ：１−アミノ−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール。
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ中６Ｎ  ＮＨ3（５ｍＬ）との混合物を、密封管内で、６０℃で約８時間撹拌してから、室温まで冷まし、濃縮して乾燥させ、１−アミノ−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オールを得た（５１０ｍｇ、９６％）。
【０３８３】
工程Ｂ：
２５ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、１−アミノ−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を入れた。この混合物を６０℃で約２４時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）で希釈した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：４１０．１９、ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３３−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８４】
（実施例５７）
【０３８５】
【化７３】
0006328145.tif 000138
【０３８６】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール
実施例５６の記載に類似の条件を使用して、２−クロロピラジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：４１０．１９、ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３８７】
（実施例５８）
【０３８８】
【化７４】
0006328145.tif 000139
【０３８９】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（（５−アミノピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール
実施例５６の記載に類似の条件を使用して、２−クロロ−５−アミノピリミジンを用い、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），４．０４−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３９０】
（実施例５９）
【０３９１】
【化７５】
0006328145.tif 000140
【０３９２】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−２−オール
実施例５６の記載に類似の条件を使用して、４−アミノ−６−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24ＦＮ7Ｏ2の質量計算値：４２５．２０、ｍ／ｚ実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．７８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．０，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）。
【０３９３】
（実施例６０）
【０３９４】
【化７６】
0006328145.tif 000141
【０３９５】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピラゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３８３．１８、ｍ／ｚ実測値：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．７，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．５，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．２，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３９６】
（実施例６１）
【０３９７】
【化７７】
0006328145.tif 000142
【０３９８】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、イミダゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３８３．１８、ｍ／ｚ実測値：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，８．６，１Ｈ）。
【０３９９】
（実施例６２）
【０４００】
【化７８】
0006328145.tif 000143
【０４０１】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、１，２，４−トリアゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８４．１７、ｍ／ｚ実測値：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．１，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．２，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．７，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．４，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．７，１Ｈ）。
【０４０２】
（実施例６３）
【０４０３】
【化７９】
0006328145.tif 000144
【０４０４】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、１，２，３−トリアゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８４．１７、ｍ／ｚ実測値：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．１，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０５】
（実施例６４）
【０４０６】
【化８０】
0006328145.tif 000145
【０４０７】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、１，２，３−トリアゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８４．１７、ｍ／ｚ実測値：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０４０８】
（実施例６５）
【０４０９】
【化８１】
0006328145.tif 000146
【０４１０】
ラセミ体５−アミノ−１−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、３−アミノ−４−シアノピラゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏ2の質量計算値：４２３．１８、ｍ／ｚ実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４１１】
（実施例６６）
【０４１２】
【化８２】
0006328145.tif 000147
【０４１３】
ラセミ体１−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール
工程Ａ：１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−アミン。
２５ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、５−ニトロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（３０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。このフラスコを１ａｔｍのＨ2環境にし、室温で約３時間撹拌した。次にこの混合物を濾過し、この濾液を濃縮して乾燥させ、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−アミンを得た（１８１ｍｇ、収率：８２％）。
【０４１４】
工程Ｂ：
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−５−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＦＮ7Ｏ2の質量計算値：３９９．１８、ｍ／ｚ実測値：４００．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４１５】
（実施例６７）
【０４１６】
【化８３】
0006328145.tif 000148
【０４１７】
ラセミ体１−（（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ）−３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−オール
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−アミノピラゾール（７９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｙｂ（ＯＴｆ）3（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で約２４時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、この残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。（１５％、３７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３９８．１９、ｍ／ｚ実測値：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０４１８】
（実施例６８）
【０４１９】
【化８４】
0006328145.tif 000149
【０４２０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
工程Ａ：
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、蟻酸（１ｍＬ）に溶かし、２当量の６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理した。この混合物を２時間撹拌してから濃縮し、ビス−ＨＣｌ塩を得た。この粗生成物をアセトニトリルで粉砕してから、ＨＰＬＣで精製し、５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミンを得た（４６ｍｇ、９８％）。
【０４２１】
工程Ｂ：
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミンをピリジン（０．３２ｍＬ）に溶かし、メタンスルホニルクロリド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中溶液で処理した。この反応物を室温で１８時間撹拌してから、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をＦＣＣで精製し、標題化合物を得た（６ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４３４．１８、ｍ／ｚ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．８，３Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０４２２】
（実施例６９）
【０４２３】
【化８５】
0006328145.tif 000150
【０４２４】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、この濾液を直接ＨＰＬＣ精製にかけて、５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミンを得た（１５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９，２Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０，３Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
（実施例７０）
【０４２６】
【化８６】
0006328145.tif 000151
【０４２７】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３５５．１４、ｍ／ｚ実測値：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４２８】
（実施例７１）
【０４２９】
【化８７】
0006328145.tif 000152
【０４３０】
５−［４−シクロブチル−３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、シクロヘキシルメチルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏの質量計算値：３５５．２１、ｍ／ｚ実測値：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．０５（ｍ，５Ｈ）。
【０４３１】
（実施例７２）
【０４３２】
【化８８】
0006328145.tif 000153
【０４３３】
５−［４−シクロブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、シクロプロピルメチルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏの質量計算値：３１３．１６、ｍ／ｚ実測値：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０４３４】
（実施例７３）
【０４３５】
【化８９】
0006328145.tif 000154
【０４３６】
エチル５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フラン−２−カルボキシレート
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、エチル５−（クロロメチル）−２−フランカルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ4の質量計算値：４１１．１６、ｍ／ｚ実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０４３７】
（実施例７４）
【０４３８】
【化９０】
0006328145.tif 000155
【０４３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ33ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４５６．２５、ｍ／ｚ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７３（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
（実施例７５）
【０４４１】
【化９１】
0006328145.tif 000156
【０４４２】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３５５．１４、ｍ／ｚ実測値：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４４３】
（実施例７６）
【０４４４】
【化９２】
0006328145.tif 000157
【０４４５】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−メトキシ−５−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−メトキシ−５−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ6Ｎ3Ｏ2Ｓの質量計算値：５０５．１３、ｍ／ｚ実測値：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４４６】
（実施例７７）
【０４４７】
【化９３】
0006328145.tif 000158
【０４４８】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−フルオロ−５−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−フルオロ−５−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ7Ｎ3ＯＳの質量計算値：４９３．１０ｍ／ｚ実測値：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４４９】
（実施例７８）
【０４５０】
【化９４】
0006328145.tif 000159
【０４５１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−フルオロ−４−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−フルオロ−４−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ7Ｎ3ＯＳの質量計算値：４９３．１０、ｍ／ｚ実測値：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４５２】
（実施例７９）
【０４５３】
【化９５】
0006328145.tif 000160
【０４５４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、４−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ6Ｎ3ＯＳの質量計算値：４７５．１１ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４５５】
（実施例８０）
【０４５６】
【化９６】
0006328145.tif 000161
【０４５７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、３−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ6Ｎ3ＯＳの質量計算値：４７５．１１、ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】
（実施例８１）
【０４５９】
【化９７】
0006328145.tif 000162
【０４６０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−（ペンタフルオロスルファ）ベンジルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ6Ｎ3ＯＳの質量計算値：４７５．１１、ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４６１】
（実施例８２）
【０４６２】
【化９８】
0006328145.tif 000163
【０４６３】
５−［４−シクロブチル−３−（シクロブチルメトキシ）−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、シクロブチルメチルブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ22ＦＮ3Ｏの質量計算値：３２７．１７、ｍ／ｚ実測値：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．９，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．８１（ｍ，１１Ｈ）。
【０４６４】
（実施例８３）
【０４６５】
【化９９】
0006328145.tif 000164
【０４６６】
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］−ピラジン−２−アミン
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。このバイアルにキャップをして、脱気し、Ｎ2を充填した。シクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、０．５４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をＦＣＣにかけた。ＨＰＬＣ及び分取ＴＬＣによる更なる精製により、標題化合物を得た（６ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏの質量計算値：３４９．１６、ｍ／ｚ実測値：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６７】
（実施例８４）
【０４６８】
【化１００】
0006328145.tif 000165
【０４６９】
４−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝安息香酸
撹拌棒、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び４−（２−ブロモエチル）安息香酸（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の入った５ｍＬバイアルに、ＫＯｔ−Ｂｕ（３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をシリンジフィルターに通し、濾液をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：４０７．１６、ｍ／ｚ実測値：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
（実施例８５）
【０４７１】
【化１０１】
0006328145.tif 000166
【０４７２】
５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フラン−２−カルボン酸
エチル５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フラン−２−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１．０Ｎ、０．５ｍＬ）水溶液で処理した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏ4の質量計算値：３８３．１３、ｍ／ｚ実測値：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
（実施例８６）
【０４７４】
【化１０２】
0006328145.tif 000167
【０４７５】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メチルピリミジン−４−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６６．１６、ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０４７６】
（実施例８７）
【０４７７】
【化１０３】
0006328145.tif 000168
【０４７８】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−フェニルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：４１３．１７、ｍ／ｚ実測値：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０４７９】
（実施例８８）
【０４８０】
【化１０４】
0006328145.tif 000169
【０４８１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5ＯＳの質量計算値：３８３．１２、ｍ／ｚ実測値：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２４−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４８２】
（実施例８９）
【０４８３】
【化１０５】
0006328145.tif 000170
【０４８４】
５−｛４−シクロブチル−３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６５．１６、ｍ／ｚ実測値：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０４８５】
（実施例９０）
【０４８６】
【化１０６】
0006328145.tif 000171
【０４８７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−イソプロピルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７９．１８、ｍ／ｚ実測値：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０４８８】
（実施例９１）
【０４８９】
【化１０７】
0006328145.tif 000172
【０４９０】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＦＮ5ＯＳの質量計算値：４１９．１２、ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），８．４２−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９１】
（実施例９２）
【０４９２】
【化１０８】
0006328145.tif 000173
【０４９３】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボニトリル
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロピリミジン−４−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．９，５Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．５，５Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．０，４Ｈ），７．９７（ｓ，４Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，７Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２３Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．１，６Ｈ）。
【０４９４】
（実施例９３）
【０４９５】
【化１０９】
0006328145.tif 000174
【０４９６】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６７．１４、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４９７】
（実施例９４）
【０４９８】
【化１１０】
0006328145.tif 000175
【０４９９】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−５−メトキシピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６７．１４、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２９−８．２０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５００】
（実施例９５）
【０５０１】
【化１１１】
0006328145.tif 000176
【０５０２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ3Ｓの質量計算値：４１５．１１、ｍ／ｚ実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０５０３】
（実施例９６）
【０５０４】
【化１１２】
0006328145.tif 000177
【０５０５】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メチルピリミジン−２−アミン
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中懸濁液を、１４０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、この濾液を直接ＨＰＬＣ精製にかけて、４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メチルピリミジン−２−アミンを得た（１２ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６６．１６、ｍ／ｚ実測値：３６７．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝０．７，３Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０５０６】
（実施例９７）
【０５０７】
【化１１３】
0006328145.tif 000178
【０５０８】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６７．１４、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
（実施例９８）
【０５１０】
【化１１４】
0006328145.tif 000179
【０５１１】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−オール
実施例９６に記述された反応の副生成物として、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用いて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３５３．１３、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０５１２】
（実施例９９）
【０５１３】
【化１１５】
0006328145.tif 000180
【０５１４】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−メトキシピリミジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８２．１５、ｍ／ｚ実測値：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０５１５】
（実施例１００）
【０５１６】
【化１１６】
0006328145.tif 000181
【０５１７】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−メトキシピリミジン−４−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８２．１５、ｍ／ｚ実測値：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ＣＤＣｌ3，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）。
【０５１８】
（実施例１０１）
【０５１９】
【化１１７】
0006328145.tif 000182
【０５２０】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンゾニトリル
撹拌棒、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の入った５ｍＬバイアルに、Ｃｓ2ＣＯ3（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び０．５５ｍＬ  ＤＭＳＯを加えた。得られた混合物を８０℃で約１５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷ましてから、シリンジフィルターに通した。この濾液をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（３６ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17ＦＮ4Ｏの質量計算値：３６０．１４、ｍ／ｚ実測値：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５２１】
（実施例１０２）
【０５２２】
【化１１８】
0006328145.tif 000183
【０５２３】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記述と同様にして、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値：４０４．１３、ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０５２４】
（実施例１０３）
【０５２５】
【化１１９】
0006328145.tif 000184
【０５２６】
メチル４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンゾエート
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、メチル４−フルオロベンゾエートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３９３．１５、ｍ／ｚ実測値：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５２７】
（実施例１０４）
【０５２８】
【化１２０】
0006328145.tif 000185
【０５２９】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝０．６，２Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５３０】
（実施例１０５）
【０５３１】
【化１２１】
0006328145.tif 000186
【０５３２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），８．４７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．４，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５３３】
（実施例１０６）
【０５３４】
【化１２２】
0006328145.tif 000187
【０５３５】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０５３６】
（実施例１０７）
【０５３７】
【化１２３】
0006328145.tif 000188
【０５３８】
メチル６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、６−フルオロニコチン酸メチルエステルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３９４．１４、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５３９】
（実施例１０８）
【０５４０】
【化１２４】
0006328145.tif 000189
【０５４１】
５−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−シアノ−５−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０５４２】
（実施例１０９）
【０５４３】
【化１２５】
0006328145.tif 000190
【０５４４】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、４−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．４７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０５４５】
（実施例１１０）
【０５４６】
【化１２６】
0006328145.tif 000191
【０５４７】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、３−シアノ−２−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５４８】
（実施例１１１）
【０５４９】
【化１２７】
0006328145.tif 000192
【０５５０】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、２−シアノ−６−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５５１】
（実施例１１２）
【０５５２】
【化１２８】
0006328145.tif 000193
【０５５３】
３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、２−シアノ−３−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０５５４】
（実施例１１３）
【０５５５】
【化１２９】
0006328145.tif 000194
【０５５６】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値：４０４．１３、ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５５７】
（実施例１１４）
【０５５８】
【化１３０】
0006328145.tif 000195
【０５５９】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、１０％  ＤＭＦのアセトニトリルを溶媒とし、５−シアノ−２−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５６０】
（実施例１１５）
【０５６１】
【化１３１】
0006328145.tif 000196
【０５６２】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（ペンタフルオロ−λ6−スルファニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１３０℃で１時間加熱し、４−フルオロフェニルスルファペンタフルオリドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ6Ｎ3ＯＳの質量計算値：４６１．１０、ｍ／ｚ実測値：４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５６３】
（実施例１１６）
【０５６４】
【化１３２】
0006328145.tif 000197
【０５６５】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１３０℃で１時間加熱し、４−フルオロフェニルメチルスルホンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４１３．１２、ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０５６６】
（実施例１１７）
【０５６７】
【化１３３】
0006328145.tif 000198
【０５６８】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−フルオロフェニルメチルスルホンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４１３．１２、ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５６９】
（実施例１１８）
【０５７０】
【化１３４】
0006328145.tif 000199
【０５７１】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−ブロモピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３  ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５７２】
（実施例１１９）
【０５７３】
【化１３５】
0006328145.tif 000200
【０５７４】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
方法１：
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱し、４−アミノ−２−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。
【０５７５】
方法２：
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（１７．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３．６ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（８．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（１３１ｍＬ）の混合物を、１２０℃で１５時間撹拌した。水（３０６ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温まで冷ました。固体の沈殿を減圧濾過により収集し、７０℃の減圧炉で乾燥させ、粗生成物を得た（２３．１ｇ、１００％）。この固体をＥｔＯＨで再結晶化させた後、活性炭、次いでシリカ支持チオールで処理して残留Ｐｄを除去し、標題化合物を得た（１３．０ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．６６（，ｍ  １Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０５７６】
（実施例１２０）
【０５７７】
【化１３６】
0006328145.tif 000201
【０５７８】
５−｛３−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、３，４−ビス−（トリフルオロメチル）フルオロベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ16Ｆ7Ｎ3Ｏの質量計算値：４７１．１２、ｍ／ｚ実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５７９】
（実施例１２１）
【０５８０】
【化１３７】
0006328145.tif 000202
【０５８１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値：４０４．１３、ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０５８２】
（実施例１２２）
【０５８３】
【化１３８】
0006328145.tif 000203
【０５８４】
５−｛３−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、３−クロロ−２−フルオロピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ4Ｏの質量計算値：３７０．１０、ｍ／ｚ実測値：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０５８５】
（実施例１２３）
【０５８６】
【化１３９】
0006328145.tif 000204
【０５８７】
５−｛３−［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、２−クロロ−１−フルオロ−４−メチルスルホニルベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４４７．０８、ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３０−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０５８８】
（実施例１２４）
【０５８９】
【化１４０】
0006328145.tif 000205
【０５９０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０５９１】
（実施例１２５）
【０５９２】
【化１４１】
0006328145.tif 000206
【０５９３】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０５９４】
（実施例１２６）
【０５９５】
【化１４２】
0006328145.tif 000207
【０５９６】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱し、４−フルオロ−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４２７．１４、ｍ／ｚ実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０５９７】
（実施例１２７）
【０５９８】
【化１４３】
0006328145.tif 000208
【０５９９】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロ−５−メタンスルホニルベンゾトリフルオリドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４８１．１１、ｍ／ｚ実測値：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０６００】
（実施例１２８）
【０６０１】
【化１４４】
0006328145.tif 000209
【０６０２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ4Ｏの質量計算値：４０４．１３、ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．７，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０６０３】
（実施例１２９）
【０６０４】
【化１４５】
0006328145.tif 000210
【０６０５】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（３−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−フルオロ−３−メトキシピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３６６．１５、ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６０６】
（実施例１３０）
【０６０７】
【化１４６】
0006328145.tif 000211
【０６０８】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−アミノ−４−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０６０９】
（実施例１３１）
【０６１０】
【化１４７】
0006328145.tif 000212
【０６１１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ15Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４０５．１２、ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．７，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６１２】
（実施例１３２）
【０６１３】
【化１４８】
0006328145.tif 000213
【０６１４】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−５−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４３８．１２、ｍ／ｚ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ8）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５，１Ｈ），８．０８−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０６１５】
（実施例１３３）
【０６１６】
【化１４９】
0006328145.tif 000214
【０６１７】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゾトリフルオリドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ3Ｓの質量計算値：４８１．１１、ｍ／ｚ実測値：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０６１８】
（実施例１３４）
【０６１９】
【化１５０】
0006328145.tif 000215
【０６２０】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−２−メチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０６２１】
（実施例１３５）
【０６２２】
【化１５１】
0006328145.tif 000216
【０６２３】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［２−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、４−クロロ−２−イソプロピル−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９４．２、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．４７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），３．０２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０６２４】
（実施例１３６）
【０６２５】
【化１５２】
0006328145.tif 000217
【０６２６】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で３時間加熱し、４−アミノ−６−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２９−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０６２７】
（実施例１３７）
【０６２８】
【化１５３】
0006328145.tif 000218
【０６２９】
５−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、２，４−ジクロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ15ＣｌＦＮ5Ｏの質量計算値：３７１．０９、ｍ／ｚ実測値：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０６３０】
（実施例１３８）
【０６３１】
【化１５４】
0006328145.tif 000219
【０６３２】
５−｛３−［（６−アゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロアセテート塩
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、４−アゼチジン−１−イル−６−クロロ−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９２．１８、ｍ／ｚ実測値：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．１，４Ｈ），３．５７（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０６３３】
（実施例１３９）
【０６３４】
【化１５５】
0006328145.tif 000220
【０６３５】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、（６−クロロ−２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ジメチル−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４８．１６、ｍ／ｚ実測値：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０６３６】
（実施例１４０）
【０６３７】
【化１５６】
0006328145.tif 000221
【０６３８】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−メチルピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート塩
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６６．１６、ｍ／ｚ実測値：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０６３９】
（実施例１４１）
【０６４０】
【化１５７】
0006328145.tif 000222
【０６４１】
５−｛４−シクロブチル−３−［（６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−６−シクロプロピル−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７７．１６、ｍ／ｚ実測値：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｐ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０６４２】
（実施例１４２）
【０６４３】
【化１５８】
0006328145.tif 000223
【０６４４】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、４−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３９６．１７、ｍ／ｚ実測値：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６４５】
（実施例１４３）
【０６４６】
【化１５９】
0006328145.tif 000224
【０６４７】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−クロロピリミジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：３８６．１０、ｍ／ｚ実測値：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０６４８】
（実施例１４４）
【０６４９】
【化１６０】
0006328145.tif 000225
【０６５０】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−２−フェニルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：４１３．１６、ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０６５１】
（実施例１４５）
【０６５２】
【化１６１】
0006328145.tif 000226
【０６５３】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（６−フェニルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、４−クロロ−６−フェニルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：４１３．１６、ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０６５４】
（実施例１４６）
【０６５５】
【化１６２】
0006328145.tif 000227
【０６５６】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ベンジルピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、６−アミノ−２−ベンジル−４−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：４４２．１９、ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６５７】
（実施例１４７）
【０６５８】
【化１６３】
0006328145.tif 000228
【０６５９】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（１−メチルエチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、４−クロロ−６−イソプロピル−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７９．１８、ｍ／ｚ実測値：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝０．９，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝０．５，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．０２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０６６０】
（実施例１４８）
【０６６１】
【化１６４】
0006328145.tif 000229
【０６６２】
３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４３２．１３、ｍ／ｚ実測値：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．６，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０６６３】
【化１６５】
0006328145.tif 000230
【０６６４】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート
【０６６５】
【化１６６】
0006328145.tif 000231
【０６６６】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート
２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１．０６ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２２．５ｍＬ）に部分的に溶解させた。この混合物を室温で１４時間撹拌してから、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この粗混合物をＦＣＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．０７ｇ、５８％）及びｔｅｒｔ−ブチル−（２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（２８０ｍｇ、１５％）を得た。
【０６６７】
（実施例１４９）
【０６６８】
【化１６７】
0006328145.tif 000232
【０６６９】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、中間生成物Ｃを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ30ＦＮ7Ｏ3の質量計算値：４９５．２４、ｍ／ｚ実測値：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５２．０，４Ｈ），２．３１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６７０】
（実施例１５０）
【０６７１】
【化１６８】
0006328145.tif 000233
【０６７２】
Ｎ−｛４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−イル｝エタン−１，２−ジアミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で１時間加熱し、中間生成物Ｄを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＦＮ7Ｏの質量計算値：３９５．１９、ｍ／ｚ実測値：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０６７３】
（実施例１５１）
【０６７４】
【化１６９】
0006328145.tif 000234
【０６７５】
メチル２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテート塩
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１５％）を用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：３９５．１４、ｍ／ｚ実測値：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０６７６】
（実施例１５２）
【０６７７】
【化１７０】
0006328145.tif 000235
【０６７８】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボン酸
標題化合物は、実施例１５１のメチル２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキシレートの形成において追加的な産物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：３８１．１２、ｍ／ｚ実測値：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０６７９】
（実施例１５３）
【０６８０】
【化１７１】
0006328145.tif 000236
【０６８１】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］安息香酸
実施例８５の記載に類似の条件を使用して、実施例１０３を出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３７９．１３、ｍ／ｚ実測値：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６８２】
（実施例１５４）
【０６８３】
【化１７２】
0006328145.tif 000237
【０６８４】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例８５の記載に類似の条件を使用して、実施例１０７を出発物質として用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：３８０．１３、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０６８５】
（実施例１５５）
【０６８６】
【化１７３】
0006328145.tif 000238
【０６８７】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンズアミド
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７５ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ2ＳＯ4（０．２５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、氷水（１００ｍＬ）の上に注ぎ、この水性層を、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。この水性層をＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に調節し、再び１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をＦＣＣで精製し、標題化合物を得た（２８ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３７８．１５、ｍ／ｚ実測値：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０６８８】
（実施例１５６）
【０６８９】
【化１７４】
0006328145.tif 000239
【０６９０】
Ｎ’−｛４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
５−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２３ｍＬ）に部分的に溶かし、マイクロ波照射により１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を直接ＨＰＬＣ精製にかけた。ＨＰＬＣ後の材料を、次にＦＣＣに通し、標題化合物を得た。最終生成物をＭｅＯＨに溶かし、この溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、０．４２ｍＬ）で処理して、ＨＣｌ塩に変換した。この反応混合物を濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た（１３ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ26ＦＮ7Ｏの質量計算値：４２３．２２、ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，１１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０６９１】
（実施例１５７）
【０６９２】
【化１７５】
0006328145.tif 000240
【０６９３】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、８０℃で２時間加熱し、中間生成物Ｂ及び２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８０．１４、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８４−８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．３０−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０６−７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５，２Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０６９４】
（実施例１５８）
【０６９５】
【化１７６】
0006328145.tif 000241
【０６９６】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−５−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１４０℃で１８時間加熱し、中間生成物Ｂ及び５−アミノ−２−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０６９７】
（実施例１５９）
【０６９８】
【化１７７】
0006328145.tif 000242
【０６９９】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
中間生成物Ａの工程Ｄの記載に類似の条件を使用して、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び２−アミノ−５−ブロモピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２７３．１３、ｍ／ｚ実測値：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．４，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．４，３Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０７００】
【化１７８】
0006328145.tif 000243
【０７０１】
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール
２００ｍＬのフラスコに、撹拌棒、５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（７２９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（２７ｍＬ）を入れた。このフラスコを窒素でパージし、均一になるまで撹拌し、−７８℃に冷却した。得られた溶液に、三臭化ホウ素（１．０Ｍ  ＤＣＭ溶液、８．０９ｍＬ）を入れた。この混合物を−７８℃に３０分間維持してから、室温まで温めた。５時間後、この反応混合物を、氷及び飽和ＮａＨＣＯ3の混合物５００ｍＬに注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃと水性層との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。得られた固体をＦＣＣで精製して、標題化合物を得た（６０２ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２５９．１１、ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０７０２】
（実施例１６０）
【０７０３】
【化１７９】
0006328145.tif 000244
【０７０４】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン
撹拌棒、３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリミジン（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の入った５ｍＬバイアルに、Ｃｓ2ＣＯ3（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射を使用して１２０℃で約１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、シリンジフィルターを通し、ＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（８１ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．０，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２８−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０７０５】
（実施例１６１）
【０７０６】
【化１８０】
0006328145.tif 000245
【０７０７】
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、溶媒としてＤＭＦを用い、マイクロ波照射により２時間加熱し、４−アミノ−２−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０７０８】
（実施例１６２）
【０７０９】
【化１８１】
0006328145.tif 000246
【０７１０】
４−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により２時間加熱し、４−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリミジン−２−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３９６．１７、ｍ／ｚ実測値：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．０，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０７１１】
（実施例１６３）
【０７１２】
【化１８２】
0006328145.tif 000247
【０７１３】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、ホットプレート上で８０℃で３時間加熱し、２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０７１４】
（実施例１６４）
【０７１５】
【化１８３】
0006328145.tif 000248
【０７１６】
５−｛３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン
撹拌棒、３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び４−アミノ−６−クロロピリミジン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の入った５ｍＬバイアルに、Ｋ2ＣＯ3（７０ｍｇ、ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（０．６８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で約３時間撹拌してから、室温まで冷まし、シリンジフィルターを通し、この濾液をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（４２ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．１，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０７１７】
（実施例１６５）
【０７１８】
【化１８４】
0006328145.tif 000249
【０７１９】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、８０℃で３時間加熱し、２−クロロ−４−イソプロピル−ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７９．１８０、ｍ／ｚ実測値：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．３，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０７２０】
（実施例１６６）
【０７２１】
【化１８５】
0006328145.tif 000250
【０７２２】
４−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−２−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、反応物を１８時間加熱し、２−アミノ−４−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０７２３】
（実施例１６７）
【０７２４】
【化１８６】
0006328145.tif 000251
【０７２５】
５−｛４−シクロブチル−３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、８０℃で３時間加熱し、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６５．１７、ｍ／ｚ実測値：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．２７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０７２６】
（実施例１６８）
【０７２７】
【化１８７】
0006328145.tif 000252
【０７２８】
４−（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、反応物を１８時間加熱し、２−アミノ−４−クロロ−６−イソプロピルピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９４．１９、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｐ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．８５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０７２９】
（実施例１６９）
【０７３０】
【化１８８】
0006328145.tif 000253
【０７３１】
２−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３８０．１４、ｍ／ｚ実測値：３８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０７３２】
（実施例１７０）
【０７３３】
【化１８９】
0006328145.tif 000254
【０７３４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート塩
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、反応物を１４０℃で１８時間加熱し、６−クロロ−４−ピリミジニルメチルエーテルを用いて、標題化合物を調製した。（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミントリフルオロアセテート塩と、６−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−オールトリフルオロアセテート（実施例１７１）との両方を、この反応物から分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６７．１４、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．４１−８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），８．３３−８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．０３−６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６７（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０７３５】
（実施例１７１）
【０７３６】
【化１９０】
0006328145.tif 000255
【０７３７】
６−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−オールトリフルオロアセテート塩
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（実施例１７０）の形成において追加的な産物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３５３．１３、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１８−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０７３８】
（実施例１７２）
【０７３９】
【化１９１】
0006328145.tif 000256
【０７４０】
６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
中間生成物Ａの工程Ｄの記載に類似の条件を使用して、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び２−アミノ−５−ブロモ−６−シアノピラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏの質量計算値：２９８．１２、ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０７４１】
（実施例１７３）
【０７４２】
【化１９２】
0006328145.tif 000257
【０７４３】
６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
中間生成物Ｂの記載に類似の条件を使用して、６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＦＮ4Ｏの質量計算値：２８４．１１、ｍ／ｚ実測値：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０７４４】
（実施例１７４）
【０７４５】
【化１９３】
0006328145.tif 000258
【０７４６】
３−｛［３−（５−アミノ−３−シアノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸
実施例１の記載に類似の条件を使用して、６−アミノ−３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル及びメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４１８．１４、ｍ／ｚ実測値：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｐ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０７４７】
（実施例１７５）
【０７４８】
【化１９４】
0006328145.tif 000259
【０７４９】
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
中間生成物Ａの工程Ｄの記載に類似の条件を使用して、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び５−ブロモ−４，７−ジアザインドールを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２９７．１３、ｍ／ｚ実測値：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．４３−９．２８（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｄ，Ｊ＝１．３，３Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０７５０】
（実施例１７６）
【０７５１】
【化１９５】
0006328145.tif 000260
【０７５２】
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール
中間生成物Ｂの記載に類似の条件を使用して、２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを出発物質として、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２８３．１１、ｍ／ｚ実測値：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０７５３】
（実施例１７７）
【０７５４】
【化１９６】
0006328145.tif 000261
【０７５５】
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジントリフルオロアセテート塩
撹拌棒、６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の入った５ｍＬのバイアルに、ＫＯＨ（２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び０．７８ｍＬのＤＭＳＯを加えた。得られた混合物を室温で約２０時間撹拌した。この混合物をシリンジフィルターに通し、濾液をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物を得た（１２ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４４１．１５、ｍ／ｚ実測値：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．７，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｐ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０７５６】
（実施例１７８）
【０７５７】
【化１９７】
0006328145.tif 000262
【０７５８】
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
工程Ａ：
実施例２１６の記載に類似の条件を使用して、５−ブロモ−４，７−ジアザインドールを用いて、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３５３．０７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０７５９】
工程Ｂ：
実施例８３の記載に類似の条件を使用して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＦＮ3Ｏの質量計算値：３７３．１６、ｍ／ｚ実測値：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０７６０】
（実施例１７９）
【０７６１】
【化１９８】
0006328145.tif 000263
【０７６２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
固体（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリジン（２７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１０２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で丸底フラスコに入れた。このフラスコにＴＨＦ（７ｍＬ）、ＫＯＨ（７６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、及び水（２ｍＬ）をスパージして入れた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。この混合物を乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をＦＣＣにかけて、純粋な標題化合物を得た。この材料をエーテル（１０ｍＬ）に溶かしてから、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ）を加えることにより、塩酸塩に変換した。この沈殿を濾過により収集し、エーテルで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た（３３０ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ16Ｈ17ＦＮ2Ｏの質量計算値：２７２．１３、ｍ／ｚ実測値：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １４．１２（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．０５（ｍ，Ｊ＝２２．９，５．６，４Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝０．８，３Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，Ｊ＝１８．５，８．７，１Ｈ）。
【０７６３】
【化１９９】
0006328145.tif 000264
【０７６４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−アミン
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（３３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）からなる溶液を、−７８℃に冷却し、次にＤＣＭ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＢＢｒ3溶液を滴下で加えて処理した。この溶液を−７８℃に３０分間保ってから、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を、氷と飽和ＮａＨＣＯ3が入ったビーカーに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏの質量計算値：２５８．１２、ｍ／ｚ実測値：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０７６５】
（実施例１８０）
【０７６６】
【化２００】
0006328145.tif 000265
【０７６７】
５−メチル−４−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾエート
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して乾燥させ、残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（７４ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ2Ｏ3の質量計算値：４０６．１７、ｍ／ｚ実測値：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，Ｊ＝８．９，８．４，１Ｈ）。
【０７６８】
（実施例１８１）
【０７６９】
【化２０１】
0006328145.tif 000266
【０７７０】
４−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）安息香酸
５−メチル−４−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−メチル）−ベンゾエート（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（２Ｍ，０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、水（２ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、０．７５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た（０．４８ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ3の質量計算値：３９２．１５、ｍ／ｚ実測値：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７１】
【化２０２】
0006328145.tif 000267
【０７７２】
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピラジン
窒素雰囲気下、還流冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモピラジン−２，３−ジアミン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びオルト蟻酸トリエチル（３．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を加熱して還流させ、２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷まし、濃縮して乾燥させ、残留物をＨＰＬＣで精製して、３２０ｍｇ（収率７６％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ5Ｈ3ＢｒＮ4の質量計算値：１９７．９５、ｍ／ｚ実測値：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７３】
（実施例１８２）
【０７７４】
【化２０３】
0006328145.tif 000268
【０７７５】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波用バイアルに入れ、アセトニトリル（２．０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム溶液（飽和、２．０ｍＬ）を加えた。この反応物を窒素で脱気し、バイアルにキャップをし、マイクロ波により１１０℃で９０分間照射を行ってから、室温まで冷ました。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して乾燥させた。この粗残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏの質量計算値：２９８．１２、ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ＮＭＲ時間スケール上に複数の構造が存在し、複雑であることから、列記されているピークは同定目的に限られる：δ  １１．３８（ｓ），１０．８５（ｓ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０３），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１０），８．５３（ｓ），７．８７−７．７７（ｍ），７．５８−７．４９（ｍ），７．２６−７．１７（ｍ），３．９６（ｓ），３．９４（ｓ），３．９２−３．８０（ｍ），２．５１−２．３２（ｍ），２．３０−１．９８（ｍ），１．９７−１．７８（ｍ）。
【０７７６】
（実施例１８３）
【０７７７】
【化２０４】
0006328145.tif 000269
【０７７８】
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１８２の記載に類似の方法を使用して、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２９７．１３、ｍ／ｚ実測値：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １１．４１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０７７９】
（実施例１８４）
【０７８０】
【化２０５】
0006328145.tif 000270
【０７８１】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例１の記述と同様にして、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏ2の質量計算値：３１４．１４、ｍ／ｚ実測値：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０７８２】
（実施例１８５）
【０７８３】
【化２０６】
0006328145.tif 000271
【０７８４】
６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（０．１０３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液、１．６ｍＬ）を滴下で加えて処理した。この反応混合物を徐々に温めて室温にしながら、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、この残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏ2の質量計算値：３００．１３、ｍ／ｚ実測値：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０７８５】
（実施例１８６）
【０７８６】
【化２０７】
0006328145.tif 000272
【０７８７】
７−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び（ブロモメチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ2Ｏ2の質量計算値：３９０．１７、ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．６，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０７８８】
（実施例１８７）
【０７８９】
【化２０８】
0006328145.tif 000273
【０７９０】
３−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：４１５．１７、ｍ／ｚ実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０７９１】
（実施例１８８）
【０７９２】
【化２０９】
0006328145.tif 000274
【０７９３】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ4Ｓの質量計算値：４６８．１５、ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０７９４】
（実施例１８９）
【０７９５】
【化２１０】
0006328145.tif 000275
【０７９６】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ25ＦＮ2Ｏ4Ｓの質量計算値：４６８．１５、ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，３Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．７，３Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０７９７】
（実施例１９０）
【０７９８】
【化２１１】
0006328145.tif 000276
【０７９９】
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンゾニトリル
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：４１５．１７、ｍ／ｚ実測値：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０８００】
（実施例１９１）
【０８０１】
【化２１２】
0006328145.tif 000277
【０８０２】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ2の質量計算値：４５８．１６、ｍ／ｚ実測値：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７４−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０８０３】
（実施例１９２）
【０８０４】
【化２１３】
0006328145.tif 000278
【０８０５】
３−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び３−（ブロモメチル）ベンズアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：４３３．１８、ｍ／ｚ実測値：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０８０６】
（実施例１９３）
【０８０７】
【化２１４】
0006328145.tif 000279
【０８０８】
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ベンズアミド
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び４−（ブロモメチル）ベンズアミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ24ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：４３３．１８、ｍ／ｚ実測値：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８０９】
（実施例１９４）
【０８１０】
【化２１５】
0006328145.tif 000280
【０８１１】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例２８の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値：４４５．１４、ｍ／ｚ実測値：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０８１２】
（実施例１９５）
【０８１３】
【化２１６】
0006328145.tif 000281
【０８１４】
（４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸
６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷まし、濾過し、この濾液を直接ＨＰＬＣ精製にかけて、（４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）酢酸を得た（８ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25ＦＮ2Ｏ4の質量計算値：４４８．１８、ｍ／ｚ実測値：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）。
【０８１５】
（実施例１９６）
【０８１６】
【化２１７】
0006328145.tif 000282
【０８１７】
４−｛［６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝安息香酸
実施例１９５の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール４−（ブロモメチル）安息香酸の反応により、調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＦＮ2Ｏ4の質量計算値：４３４．１６、ｍ／ｚ実測値：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３６８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８１８】
（実施例１９７）
【０８１９】
【化２１８】
0006328145.tif 000283
【０８２０】
３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
実施例１の記述と同様にして、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２９７．１３、ｍ／ｚ実測値：２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）。
【０８２１】
（実施例１９８）
【０８２２】
【化２１９】
0006328145.tif 000284
【０８２３】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（０．５６３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０４１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０９３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入った反応フラスコを密封し、中の雰囲気をＮ2で交換した（３回）。このフラスコに、新鮮なＤＭＦ（２ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）、及び脱イオンＨ2Ｏ（５ｍＬ）をスパージして入れた。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ4，を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をＦＣＣで精製して、標題化合物を得た（０．６０５ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ2Ｏの質量計算値：２９８．１５、ｍ／ｚ実測値：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８２４】
（実施例１９９）
【０８２５】
【化２２０】
0006328145.tif 000285
【０８２６】
６−シクロブチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェノール
実施例１８５の記述と同様にして、５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの反応により、調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ17ＦＮ2Ｏの質量計算値：２８４．１３、ｍ／ｚ実測値：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８２７】
【化２２１】
0006328145.tif 000286
【０８２８】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノール
工程Ａ：
１００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、２−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロフェノール（２．６２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．８４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（４８ｍＬ）を入れた。このフラスコを窒素でパージし、６０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷ましてから、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗い、次に食塩水で洗った。この有機層にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシランを得た（４．２ｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝０．７，９Ｈ）。
【０８２９】
工程Ｂ：
１００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．３ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを−７８℃（浴温度）に冷却し、次にヘキサン中２．５  Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（５．４６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で２分間処理した。得られた混合物を５分間撹拌し、次に０℃まで温めた。６５分後、この混合物を−７８℃まで再び冷却し、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）3（１７．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）で４分間処理した。２０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（２．５７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）からなる溶液を２分間かけて加え、３時間撹拌を継続した。この反応物を、１８時間撹拌しながら、室温まで徐々に温め、この後で、ＨＯＡｃ（５．２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水に注ぎ、５分間撹拌した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、この抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＦＣＣによる精製を行い、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ボロン酸を得た（２．１３ｇ、７２％）。
【０８３０】
工程Ｃ：
中間生成物Ａの工程Ｄと同様にして、（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ボロン酸を、２−アミノ−５−ブロモピラジンと結合させ、標題化合物を得た（６５８ｍｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２６１．１３、ｍ／ｚ実測値：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．３８（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０８３１】
（実施例２００）
【０８３２】
【化２２２】
0006328145.tif 000287
【０８３３】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
工程Ｃの中間生成物Ｅの合成において追加的な産物として標題化合物が形成された（５６ｍｇ、収率５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ30ＦＮ3ＯＳｉの質量計算値：３７５．２１、ｍ／ｚ実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝０．７，９Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝４．３，６Ｈ）。
【０８３４】
（実施例２０１）
【０８３５】
【化２２３】
0006328145.tif 000288
【０８３６】
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、１２０℃で４時間加熱し、中間生成物Ｇを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３９．１５、ｍ／ｚ実測値：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８３７】
（実施例２０２）
【０８３８】
【化２２４】
0006328145.tif 000289
【０８３９】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１２０℃で５時間加熱し、中間生成物Ｇ及び４−アミノ−６−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５４．１６、ｍ／ｚ実測値：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８４０】
（実施例２０３）
【０８４１】
【化２２５】
0006328145.tif 000290
【０８４２】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１４０℃で１５時間加熱し、中間生成物Ｇ及び４−アミノ−２−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５４．１６、ｍ／ｚ実測値：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０８４３】
（実施例２０４）
【０８４４】
【化２２６】
0006328145.tif 000291
【０８４５】
５−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１２０℃で３時間加熱し、中間生成物Ｇ及び６−クロロ−４−ピリミジニルメチルエーテルを用いて標題化合物を調製し、標題化合物及び実施例２０５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６９．１６、ｍ／ｚ実測値：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０８４６】
（実施例２０５）
【０８４７】
【化２２７】
0006328145.tif 000292
【０８４８】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２０４の調製の追加的な産物として標題化合物が形成された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ18ＦＮ3Ｏの質量計算値：２７５．１４、ｍ／ｚ実測値：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．２，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８４９】
【化２２８】
0006328145.tif 000293
【０８５０】
３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノール
中間生成物Ｅの記載に類似の条件を使用して、工程Ｃで２−アミノ−５−ブロモピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２６１．１３、ｍ／ｚ実測値：２６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．５，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３，１Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０８５１】
（実施例２０６）
【０８５２】
【化２２９】
0006328145.tif 000294
【０８５３】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
工程Ｃにおいて中間生成物Ｆの追加的な産物として形成された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ30ＦＮ3ＯＳｉの質量計算値：３７５．２１、ｍ／ｚ実測値：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５３−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｄ，Ｊ＝４．２，６Ｈ）。
【０８５４】
（実施例２０７）
【０８５５】
【化２３０】
0006328145.tif 000295
【０８５６】
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン
実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、１２０℃で２時間加熱し、中間生成物Ｈを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３９．１５、ｍ／ｚ実測値：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．４，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８５７】
（実施例２０８）
【０８５８】
【化２３１】
0006328145.tif 000296
【０８５９】
５−｛３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１４０℃で１５時間加熱し、中間生成物Ｈ及び４−アミノ−６−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５４．１６、ｍ／ｚ実測値：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．０，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．５，４Ｈ），５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８６０】
（実施例２０９）
【０８６１】
【化２３２】
0006328145.tif 000297
【０８６２】
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、１４０℃で１３時間加熱し、中間生成物Ｈ及び４−アミノ−２−クロロピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５４．１６、ｍ／ｚ実測値：３５５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．２，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０８６３】
（実施例２１０）
【０８６４】
【化２３３】
0006328145.tif 000298
【０８６５】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
工程Ａ：（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸。
【０８６６】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンＴＭＰ（０．９８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．８ｍＬ）中溶液を、Ｎ2雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．２１Ｎ、２．４５ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくり加えた。この混合物を２０〜３０分間かけて０℃まで温め、ホウ酸トリイソプロピル（１．２５ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）で処理して加えた。５分後、１−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物を−７８℃で撹拌した。１．５時間後、得られた混合物を、ＡｃＯＨ（２．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）と共に室温まで温め、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて、（５−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）ボロン酸を固体として得た（９４０ｍｇ、７７％）。これは更なる精製なしに使用された。
【０８６７】
工程Ｂ：
粗生成物（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（９４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピラジン−２−アミン（１．３１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１２．４ｍＬ）及びトルエン（１２．８ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｎ，９．４４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物に、窒素を１０分間スパージしてから、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、飽和ＮＨ4ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この残留物をＤＣＭ中に懸濁させ、得られた固体を濾過により分離して、標題化合物を得た（３００ｍｇ、２７％）。これは更なる精製なしに使用された。追加的な産物として、ＤＣＭ層を濃縮し、この残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物が得られた（５６０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ11Ｈ9ＢｒＦＮ3Ｏの質量計算値：２９６．９９、ｍ／ｚ実測値：２９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ）。
【０８６８】
（実施例２１１）
【０８６９】
【化２３４】
0006328145.tif 000299
【０８７０】
５−（４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−アミン
マイクロ波用バイアルに、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（７．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルを排気し、窒素を充填した。次にシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．６７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１９時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、この混合物をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物を得た（７ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏの質量計算値：２８７．１４、ｍ／ｚ実測値：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０８７１】
（実施例２１２）
【０８７２】
【化２３５】
0006328145.tif 000300
【０８７３】
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
実施例８３の記載に類似の条件を使用して、シクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏの質量計算値：３６３．１７、ｍ／ｚ実測値：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０８７４】
（実施例２１３）
【０８７５】
【化２３６】
0006328145.tif 000301
【０８７６】
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
【０８７７】
工程Ａ：
実施例２１６の記載に類似の手順を使用して、４−クロロ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニルボロン酸を用いて、５−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミンが調製された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：２８１．０７、ｍ／ｚ実測値：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，６Ｈ）。
【０８７８】
工程Ｂ：
実施例８３の記載に類似の条件を使用して、５−（４−クロロ−３−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミン及びシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏの質量計算値：３１５．１７、ｍ／ｚ実測値：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．６，６Ｈ）。
【０８７９】
（実施例２１４）
【０８８０】
【化２３７】
0006328145.tif 000302
【０８８１】
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
工程Ａ：
実施例２１６の記載に類似の条件を使用して、５−ブロモ−４，７−ジアザインドールを用い、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン］を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３５３．０７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０８８２】
工程Ｂ：
実施例８３の記載に類似の条件を使用して、２−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及びシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ3Ｏの質量計算値：３８７．１７４７、ｍ／ｚ実測値：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．９，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０８８３】
（実施例２１５）
【０８８４】
【化２３８】
0006328145.tif 000303
【０８８５】
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ピラジン−２−アミン
工程Ａ：２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン。
５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．０８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、２３．６ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で６４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。ＦＣＣによる精製で、標題化合物が得られた（１．３９ｇ、９２％）。
【０８８６】
工程Ｂ：２−（３−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。
２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（４９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４８２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０．３ｍＬ）に溶かし、ＫＯＡｃ（４６１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液にＮ2をスパージし、トリス（（Ｅ，Ｅ）−ジベンジリデンアセトンアセトン）ジパラジウム（４２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を、無水ＮａＳＯ4及び珪藻土プラグを通して濾過し、次にＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（１３８ｍｇ、２４％）。
【０８８７】
工程Ｃ：
２−アミノ−５−ブロモピラジン（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２−（３−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）に部分的に溶かし、２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．８３ｍＬ）で処理した。この溶液をスパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で６４時間撹拌した。この混合物を乾燥させ、珪藻土パッドを通して濾過してから、ＦＣＣにかけ、次にＨＰＬＣにかけて、標題化合物を得た（４ｍｇ、２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏの質量計算値：３３３．１８、ｍ／ｚ実測値：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１０Ｈ）。
【０８８８】
（実施例２１６）
【０８８９】
【化２３９】
0006328145.tif 000304
【０８９０】
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．５ｍＬ）に部分的に溶かし、２．０Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．８３ｍＬ）で処理した。この溶液をスパージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を乾燥させ、珪藻土パッドを通して濾過してから、ＦＣＣにかけ、標題化合物を得た（１４６ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏの質量計算値：３２９．０７、ｍ／ｚ実測値：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０８９１】
（実施例２１７）
【０８９２】
【化２４０】
0006328145.tif 000305
【０８９３】
５−［３−（ベンジルオキシ）−４−シクロブチルフェニル］ピラジン−２−アミン
工程Ａ：
実施例２１６の記載に類似の手順を使用して、（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）−ボロン酸を用いて、５−（３−ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）ピラジン−２−アミンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏの質量計算値：３１１．０８、ｍ／ｚ実測値：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０８９４】
工程Ｂ：
実施例８３の記載に類似の条件を使用して、５−（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロフェニル）ピラジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏの質量計算値：３３１．１７、ｍ／ｚ実測値：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０８９５】
（実施例２１８）
【０８９６】
【化２４１】
0006328145.tif 000306
【０８９７】
３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１９８の記述と同様にして、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：２９８．１２、ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６２−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０８９８】
（実施例２１９）
【０８９９】
【化２４２】
0006328145.tif 000307
【０９００】
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３−アミン
実施例１９８の記述と同様にして、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸及び６−クロロピリダジン−３−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ16ＦＮ3Ｏの質量計算値：２７３．１３、ｍ／ｚ実測値：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０９０１】
（実施例２２０）
【０９０２】
【化２４３】
0006328145.tif 000308
【０９０３】
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール
実施例１８５の記述と同様にして、中間生成物Ｉの反応により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏの質量計算値：２８２．１２、ｍ／ｚ実測値：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９０−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０９０４】
（実施例２２１）
【０９０５】
【化２４４】
0006328145.tif 000309
【０９０６】
６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノール
実施例１８５の記述と同様にして、３−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンの反応により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２８３．１１、ｍ／ｚ実測値：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６９−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０９０７】
（実施例２２２）
【０９０８】
【化２４５】
0006328145.tif 000310
【０９０９】
３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１８５の記述と同様にして、３−アミノ−６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−ピラジン−２−カルボニトリルの反応により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＦＮ4Ｏの質量計算値：２８４．１１、ｍ／ｚ実測値：２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０９１０】
（実施例２２３）
【０９１１】
【化２４６】
0006328145.tif 000311
【０９１２】
３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール
実施例１８５の記述と同様にして、６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリダジン−３−アミンの反応により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２５９．１１、ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０９１３】
（実施例２２４）
【０９１４】
【化２４７】
0006328145.tif 000312
【０９１５】
５，５’−（（ピリミジン−２，４−ジイルビス（オキシ））ビス（４−シクロブチル−２−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（ピラジン−２−アミン）
実施例６９の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ28Ｆ2Ｎ8Ｏ2の質量計算値：５９４．２３、ｍ／ｚ実測値：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，１０Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．３，２Ｈ）。
【０９１６】
（実施例２２５）
【０９１７】
【化２４８】
0006328145.tif 000313
【０９１８】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び２−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３７８．１５、ｍ／ｚ実測値：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０９１９】
（実施例２２６）
【０９２０】
【化２４９】
0006328145.tif 000314
【０９２１】
２−（６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−４−アミノピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３９３．１６、ｍ／ｚ実測値：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０９２２】
（実施例２２７）
【０９２３】
【化２５０】
0006328145.tif 000315
【０９２４】
７−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４０８．１６、ｍ／ｚ実測値：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０９２５】
（実施例２２８）
【０９２６】
【化２５１】
0006328145.tif 000316
【０９２７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｉ］ピリジン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３９０．１５、ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５１−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０９２８】
（実施例２２９）
【０９２９】
【化２５２】
0006328145.tif 000317
【０９３０】
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３９１．１４、ｍ／ｚ実測値：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０９３１】
（実施例２３０）
【０９３２】
【化２５３】
0006328145.tif 000318
【０９３３】
２−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
実施例６９の記述と同様にして、６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェノール及び２−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６１．１３、ｍ／ｚ実測値：３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６５−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．６０−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０９３４】
（実施例２３１）
【０９３５】
【化２５４】
0006328145.tif 000319
【０９３６】
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリダジン−３−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６４−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０９３７】
（実施例２３２）
【０９３８】
【化２５５】
0006328145.tif 000320
【０９３９】
６−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピリダジン−３−アミン
実施例６９の記述と同様にして、３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３６７．１４、ｍ／ｚ実測値：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０９４０】
（実施例２３３）
【０９４１】
【化２５６】
0006328145.tif 000321
【０９４２】
６−（３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−オール
実施例６９の記述と同様にして、３−（６−アミノピリダジン−３−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−メトキシピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３５３．１３、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０９４３】
（実施例２３４）
【０９４４】
【化２５７】
0006328145.tif 000322
【０９４５】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロピリミジン−２−カルボニトリルを用い、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０９４６】
（実施例２３５）
【０９４７】
【化２５８】
0006328145.tif 000323
【０９４８】
６−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルピリミジン−４−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９４．１９、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０９４９】
（実施例２３６）
【０９５０】
【化２５９】
0006328145.tif 000324
【０９５１】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９４．１９、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝０．７，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．６，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０９５２】
（実施例２３７）
【０９５３】
【化２６０】
0006328145.tif 000325
【０９５４】
６−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝０．６，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．６，６Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０９５５】
（実施例２３８）
【０９５６】
【化２６１】
0006328145.tif 000326
【０９５７】
エチル５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及びエチル５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４７９．１６、ｍ／ｚ実測値：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０９５８】
（実施例２３９）
【０９５９】
【化２６２】
0006328145.tif 000327
【０９６０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：４１４．１２、ｍ／ｚ実測値：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０９６１】
（実施例２４０）
【０９６２】
【化２６３】
0006328145.tif 000328
【０９６３】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリミジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロピリミジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ6Ｏの質量計算値：４０８．２１、ｍ／ｚ実測値：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０９６４】
（実施例２４１）
【０９６５】
【化２６４】
0006328145.tif 000329
【０９６６】
５−（３−（（４−（１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び９−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29ＦＮ6Ｏ3の質量計算値：４９２．２３、ｍ／ｚ実測値：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．５，４Ｈ），３．７４−３．５７（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６３（ｍ，７Ｈ）。
【０９６７】
（実施例２４２）
【０９６８】
【化２６５】
0006328145.tif 000330
【０９６９】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−６−イソブチルピリミジン−２−アミン
実施例９６の記述と同様にして、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール及び４−クロロ−６−イソブチルピリミジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ6Ｏの質量計算値：４０８．２１、ｍ／ｚ実測値：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【０９７０】
【化２６６】
0006328145.tif 000331
【０９７１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、撹拌棒、５−ブロモ−７−アザインドール（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１４．７ｍｇ  Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１２９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を入れた。このバイアルに窒素を通し、トルエン（０．５０ｍＬ）スパージ、水（０．５０ｍＬ）スパージ、及びＤＭＦ（０．３０ｍＬ）スパージを充填した。このバイアルを８０℃で２４時間加熱してから、室温まで冷まし、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、珪藻土プラグを通して濾過し、濃縮して乾燥させた。濃色の残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を白色の固体として得た（６７ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17Ｎ2ＦＯの質量計算値：２９６．１３，ｍ／ｚ  ｆｏｕｎｄ  ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，２．３，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０９７２】
（実施例２４３）
【０９７３】
【化２６７】
0006328145.tif 000332
【０９７４】
Ｎ−（２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−エチル）−メタン−スルホンアミド
Ｎ−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド（１４６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して乾燥させ、この残留物をＦＣＣを使って精製し、標題化合物を得た（１６５ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｏ3Ｓの質量計算値：３８０．１３、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０９７５】
（実施例２４４）
【０９７６】
【化２６８】
0006328145.tif 000333
【０９７７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３７２．２０、ｍ／ｚ実測値：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．６，５Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。
【０９７８】
（実施例２４５）
【０９７９】
【化２６９】
0006328145.tif 000334
【０９８０】
エチル４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ブタノエート
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、エチル４−ブロモブタノエートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３７３．１８、ｍ／ｚ実測値：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，１０．３，８．７，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０９８１】
（実施例２４６）
【０９８２】
【化２７０】
0006328145.tif 000335
【０９８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ23Ｈ29ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４２８．２２、ｍ／ｚ実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０９８４】
（実施例２４７）
【０９８５】
【化２７１】
0006328145.tif 000336
【０９８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ24Ｈ31ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４４２．２４、ｍ／ｚ実測値：４６５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０９８７】
（実施例２４８）
【０９８８】
【化２７２】
0006328145.tif 000337
【０９８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ24Ｈ31ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４４２．２４、ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０９９０】
（実施例２４９）
【０９９１】
【化２７３】
0006328145.tif 000338
【０９９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ25Ｈ33ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４５６．２５、ｍ／ｚ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０９９３】
（実施例２５０）
【０９９４】
【化２７４】
0006328145.tif 000339
【０９９５】
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）エタノール
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用い、標題化合物を調製した。最初のアルキル化生成物を、０．２ＭメタノールＨＣｌ溶液で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：３０３．１４、ｍ／ｚ実測値：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．８，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２，２Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．３，５．８，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，９．３，１Ｈ）。
【０９９６】
（実施例２５１）
【０９９７】
【化２７５】
0006328145.tif 000340
【０９９８】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
エチル４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ブタノエート（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。この反応物を一晩撹拌してから、混合物に１Ｍ  ＨＣｌを加えることにより酸性にし、ｐＨ＝７に調節した。この混合物を濃縮して乾燥させ、ＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（１３５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３４５．１５、ｍ／ｚ実測値：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２２（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０９９９】
（実施例２５２）
【１０００】
【化２７６】
0006328145.tif 000341
【１００１】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピランを６０℃で用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ19Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：３４３．１７、ｍ／ｚ実測値：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５６−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８２（ｍ，８Ｈ）。
【１００２】
（実施例２５３）
【１００３】
【化２７７】
0006328145.tif 000342
【１００４】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（イソブチルアミノ）プロパン−２−オール
工程Ａ：５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン。
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、６０℃で、（ｒａｃ）−エピクロロヒドリンを用い、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５７−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．２，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．６，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１００５】
工程Ｂ：１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−（イソブチルアミノ）−プロパン−２−オール。
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１０５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、密封管中において６０℃で５時間加熱してから、溶媒を除去した。この残留物をＦＣＣにかけて、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ21Ｈ29ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３８８．２３、ｍ／ｚ実測値：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）。
【１００６】
（実施例２５４）
【１００７】
【化２７８】
0006328145.tif 000343
【１００８】
ラセミ体３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
標題化合物は、実施例２５３の工程Ｂの条件を使用して、水によりエポキシド５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−アミンを開いたときに生じる副生成物である。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ17Ｈ20ＦＮ3Ｏ3の質量計算値：３３３．１５、ｍ／ｚ実測値：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【１００９】
（実施例２５５）
【１０１０】
【化２７９】
0006328145.tif 000344
【１０１１】
ラセミ体１−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−３−モルホリノプロパン−２−オール
実施例２５３の記載に類似の条件を使用して、工程Ｂにモルホリンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ21Ｈ27ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４０２．２１、ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．３，５．４，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【１０１２】
（実施例２５６）
【１０１３】
【化２８０】
0006328145.tif 000345
【１０１４】
ラセミ体４−（３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
実施例２５３の記載に類似の条件を使用して、工程Ｂにチオモルホリン１，１−ジオキシドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ21Ｈ27ＦＮ4Ｏ4Ｓの質量計算値：４５０．１７、ｍ／ｚ実測値：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【１０１５】
（実施例２５７）
【１０１６】
【化２８１】
0006328145.tif 000346
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−４−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯを溶媒として、実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、中間生成物Ｂ及び４−ブロモ−ピリダジン臭化水素酸塩を代用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１２−９．０５（ｍ，１Ｈ），９．０１−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【１０１７】
（実施例２５８）
【１０１８】
【化２８２】
0006328145.tif 000347
【１０１９】
３−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯを溶媒として、実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１４０℃で２時間加熱し、中間生成物Ｂ及び２−アミノ−３−クロロピラジンを代用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２９−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，１２Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，３Ｈ）。
【１０２０】
（実施例２５９）
【１０２１】
【化２８３】
0006328145.tif 000348
【１０２２】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＳＯを溶媒として、実施例１６０の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により８０℃で２時間加熱し、中間生成物Ｂ及び２−フルオロピラジンを代用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【１０２３】
（実施例２６０）
【１０２４】
【化２８４】
0006328145.tif 000349
【１０２５】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、ピリジンを溶媒として用い、８０℃で１８時間加熱し、４−クロロピリミジン塩酸塩を代用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【１０２６】
（実施例２６１）
【１０２７】
【化２８５】
0006328145.tif 000350
【１０２８】
４−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−イソブチルピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：５−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、ＤＭＳＯを溶媒として使用し、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２，４−ジクロロピリミジンを用いて、実施例１３７を調製した。
【１０２９】
工程Ｂ：
工程Ａの粗生成物を１０当量のイソブチルアミンで処理し、マイクロ波照射により１４０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＦＣＣにかけ、次いで逆相ＨＰＬＣにかけて、６ｍｇ（６％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ25ＦＮ6Ｏの質量計算値：４０８．２１ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．３８−１０．２９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【１０３０】
（実施例２６２）
【１０３１】
【化２８６】
0006328145.tif 000351
【１０３２】
メチル−２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレート
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、メチル２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４４８．１５、ｍ／ｚ実測値：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３３】
（実施例２６３）
【１０３４】
【化２８７】
0006328145.tif 000352
【１０３５】
メチル３−（｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセチル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾエート
標題化合物は、実施例２６２の調製の副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ5の質量計算値：４６６．１７、ｍ／ｚ実測値：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３６】
（実施例２６４）
【１０３７】
【化２８８】
0006328145.tif 000353
【１０３８】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−ブロモメチルテトラヒドロピランを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：３５７．１９、ｍ／ｚ実測値：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３９】
（実施例２６５）
【１０４０】
【化２８９】
0006328145.tif 000354
【１０４１】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４３８．１２、ｍ／ｚ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４２】
（実施例２６６）
【１０４３】
【化２９０】
0006328145.tif 000355
【１０４４】
５−｛３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２，４−ビス−（トリフルオロメチル）フルオロベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ16Ｆ7Ｎ3Ｏの質量計算値：４７１．１２、ｍ／ｚ実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０４５】
（実施例２６７）
【１０４６】
【化２９１】
0006328145.tif 000356
【１０４７】
５−｛４−シクロブチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4Ｏ，３４４．２０、ｍ／ｚ実測値：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【１０４８】
（実施例２６８）
【１０４９】
【化２９２】
0006328145.tif 000357
【１０５０】
５−｛４−シクロブチル−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ23ＦＮ4Ｏの質量計算値：３３０．１９、ｍ／ｚ実測値：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１０５１】
（実施例２６９）
【１０５２】
【化２９３】
0006328145.tif 000358
【１０５３】
４−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−クロロ−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５４】
（実施例２７０）
【１０５５】
【化２９４】
0006328145.tif 000359
【１０５６】
２−［６−シクロブチル−２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−アミノ−２−クロロピリミジン及び６−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛７−［（４−メチルフェニル）−スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル｝フェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３７６．１４、ｍ／ｚ実測値：３７６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０５７】
（実施例２７１）
【１０５８】
【化２９５】
0006328145.tif 000360
【１０５９】
５−｛４−シクロブチル−３−［（６，７−ジフルオロキノキサリン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ16Ｆ3Ｎ5Ｏの質量計算値：４２３．１３、ｍ／ｚ実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．３，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝８．９，４Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【１０６０】
（実施例２７２）
【１０６１】
【化２９６】
0006328145.tif 000361
【１０６２】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロキナゾリン−４−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：４０２．１６、ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．１０−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），２．２８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）。
【１０６３】
（実施例２７３）
【１０６４】
【化２９７】
0006328145.tif 000362
【１０６５】
２−アミノ−５−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−カルボニトリル
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−カルボニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ16ＦＮ7Ｏの質量計算値：３７７．１４、ｍ／ｚ実測値：３７７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６６】
（実施例２７４）
【１０６７】
【化２９８】
0006328145.tif 000363
【１０６８】
メチル２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボキシレート
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、メチル２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：４４８．１５、ｍ／ｚ実測値：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０６９】
（実施例２７５）
【１０７０】
【化２９９】
0006328145.tif 000364
【１０７１】
メチル３−（｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセチル｝アミノ）−４−ヒドロキシベンゾエート
標題化合物は、実施例２７４の調製の副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ5の質量計算値：４６６．１７、ｍ／ｚ実測値：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７２】
（実施例２７６）
【１０７３】
【化３００】
0006328145.tif 000365
【１０７４】
［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］アセトニトリル
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、クロロアセトニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏの質量計算値：２９８．１２、ｍ／ｚ実測値：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７５】
（実施例２７７）
【１０７６】
【化３０１】
0006328145.tif 000366
【１０７７】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、３−クロロピリダジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０７８】
（実施例２７８）
【１０７９】
【化３０２】
0006328145.tif 000367
【１０８０】
５−［４−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−ブロモピリミジン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロプロピル−２−フルオロフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ14ＦＮ5Ｏの質量計算値：３２３．１２、ｍ／ｚ実測値：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【１０８１】
（実施例２７９）
【１０８２】
【化３０３】
0006328145.tif 000368
【１０８３】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロプロピル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン−４−アミン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロプロピル−２−フルオロフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ15ＦＮ6Ｏの質量計算値：３３８．１３、ｍ／ｚ実測値：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３１−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【１０８４】
（実施例２８０）
【１０８５】
【化３０４】
0006328145.tif 000369
【１０８６】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１７、ｍ／ｚ実測値：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８７】
（実施例２８１）
【１０８８】
【化３０５】
0006328145.tif 000370
【１０８９】
メチル２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、メチル２−（クロロメチル）オキサゾール−４−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３９８．１４、ｍ／ｚ実測値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９０】
（実施例２８２）
【１０９１】
【化３０６】
0006328145.tif 000371
【１０９２】
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、実施例２８４の調製で得られた副生成物であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＦＮ4Ｏ4の質量計算値：３８４．１２、ｍ／ｚ実測値：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９３】
（実施例２８３）
【１０９４】
【化３０７】
0006328145.tif 000372
【１０９５】
５−［３−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イルメトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4ＯＳの質量計算値：４０６．１３、ｍ／ｚ実測値：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９６】
（実施例２８４）
【１０９７】
【化３０８】
0006328145.tif 000373
【１０９８】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９９】
（実施例２８５）
【１１００】
【化３０９】
0006328145.tif 000374
【１１０１】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１０２】
（実施例２８６）
【１１０３】
【化３１０】
0006328145.tif 000375
【１１０４】
２−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−（クロロメチル）ニコチノニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７５．１５、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１０５】
（実施例２８７）
【１１０６】
【化３１１】
0006328145.tif 000376
【１１０７】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ4ＯＳの質量計算値：３７０．１３、ｍ／ｚ実測値：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１０８】
（実施例２８８）
【１１０９】
【化３１２】
0006328145.tif 000377
【１１１０】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリダジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、３−（クロロメチル）ピリダジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１１】
（実施例２８９）
【１１１２】
【化３１３】
0006328145.tif 000378
【１１１３】
５−｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、５−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＦＣｌＮ4Ｏの質量計算値：３８４．１２、ｍ／ｚ実測値：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１４】
（実施例２９０）
【１１１５】
【化３１４】
0006328145.tif 000379
【１１１６】
５−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、５−（クロロメチル）ピコリノニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７５．１５、ｍ／ｚ実測値：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１７】
（実施例２９１）
【１１１８】
【化３１５】
0006328145.tif 000380
【１１１９】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３５４．１５、ｍ／ｚ実測値：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
（実施例２９２）
【１１２０】
【化３１６】
0006328145.tif 000381
【１１２１】
６−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、６−（クロロメチル）ピコリノニトリルを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７５．１５、ｍ／ｚ実測値：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２２】
（実施例２９３）
【１１２３】
【化３１７】
0006328145.tif 000382
【１１２４】
２−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４３２．１６、ｍ／ｚ実測値：４３３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２５】
（実施例２９４）
【１１２６】
【化３１８】
0006328145.tif 000383
【１１２７】
５−［３−（２−アミノエトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
２−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の入った２００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒及びＥｔＯＨ（２６ｍＬ）を加えた。この混合物を完全にスパージさせてから（Ｎ2バブリング）、フラスコにヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを７７℃で２２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ×３）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、目的の生成物を得た（３６５ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３０２．１５、ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２８】
（実施例２９５）
【１１２９】
【化３１９】
0006328145.tif 000384
【１１３０】
５−｛４−シクロブチル−２−フルオロ−３−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）エトキシ］フェニル｝ピラジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、撹拌翼、５−［３−（２−アミノエトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロピラジン（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを窒素で完全にパージし、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を入れ、１００℃で１４．５時間加熱してから室温まで冷まし、固体を濾過して、濾液をＨＰＬＣ精製にかけて、標題化合物を得た（２６ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３１】
（実施例２９６）
【１１３２】
【化３２０】
0006328145.tif 000385
【１１３３】
Ｎ−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
実施例２９５の記載に類似の条件を使用して、２−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３４】
（実施例２９７）
【１１３５】
【化３２１】
0006328145.tif 000386
【１１３６】
Ｎ−｛２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］エチル｝ピリミジン−４−アミン
実施例２９５の記載に類似の条件を使用して、４−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３７】
（実施例２９８）
【１１３８】
【化３２２】
0006328145.tif 000387
【１１３９】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン塩酸塩
実施例６８の工程Ａの記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏの質量計算値：３５６．２０、ｍ／ｚ実測値：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１４０】
（実施例２９９）
【１１４１】
【化３２３】
0006328145.tif 000388
【１１４２】
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６８の工程Ａの記載に類似の条件を使用して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ25ＦＮ4Ｏの質量計算値：３５６．２０、ｍ／ｚ実測値：３５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８３（ｍ，７Ｈ），１．６３−１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【１１４３】
（実施例３００）
【１１４４】
【化３２４】
0006328145.tif 000389
【１１４５】
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６８の工程Ａの記載に類似の条件を使用して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロ−フェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏの質量計算値：３４２．１９、ｍ／ｚ実測値：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．１，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１１４６】
（実施例３０１）
【１１４７】
【化３２５】
0006328145.tif 000390
【１１４８】
５−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６８の工程Ａの記載に類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）−メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21ＦＮ4Ｏの質量計算値：３２８．１７、ｍ／ｚ実測値：３２９．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【１１４９】
（実施例３０２）
【１１５０】
【化３２６】
0006328145.tif 000391
【１１５１】
ラセミ体５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例６８の工程Ａの記載に類似の条件を使用して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ23ＦＮ4Ｏの質量計算値：３４２．１９、ｍ／ｚ実測値：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【１１５２】
（実施例３０３）
【１１５３】
【化３２７】
0006328145.tif 000392
【１１５４】
ラセミ体５  １−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピペリジン−１−イルプロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピペリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ29ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４００．２３、ｍ／ｚ実測値：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ）。
【１１５５】
（実施例３０４）
【１１５６】
【化３２８】
0006328145.tif 000393
【１１５７】
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、メチルアミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ23ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３４６．１８、ｍ／ｚ実測値：３４７．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【１１５８】
（実施例３０５）
【１１５９】
【化３２９】
0006328145.tif 000394
【１１６０】
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、イソプロピルアミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ27ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３７４．２１、ｍ／ｚ実測値：３７５．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３１−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
【１１６１】
（実施例３０６）
【１１６２】
【化３３０】
0006328145.tif 000395
【１１６３】
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピロリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３８６．２１、ｍ／ｚ実測値：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５４−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，５Ｈ）。
【１１６４】
（実施例３０７）
【１１６５】
【化３３１】
0006328145.tif 000396
【１１６６】
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ジメチルアミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ25ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３６０．２０、ｍ／ｚ実測値：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【１１６７】
（実施例３０８）
【１１６８】
【化３３２】
0006328145.tif 000397
【１１６９】
１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピロリジン−３−オールのジアステレオマー混合物
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ラセミ体３−ヒドロキシピロリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ27ＦＮ4Ｏ3の質量計算値：４０２．２１、ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．４６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）。
【１１７０】
（実施例３０９）
【１１７１】
【化３３３】
0006328145.tif 000398
【１１７２】
ラセミ体１−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−３−ピペラジン−１−イルプロパン−２−オール
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、ピペラジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ28ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４０１．２２、ｍ／ｚ実測値：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．９，４Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【１１７３】
（実施例３１０）
【１１７４】
【化３３４】
0006328145.tif 000399
【１１７５】
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、２−ピリミジノンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４１１．１７、ｍ／ｚ実測値：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．８，１Ｈ），８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．３，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．７，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．９，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【１１７６】
（実施例３１１）
【１１７７】
【化３３５】
0006328145.tif 000400
【１１７８】
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４４９．１９、ｍ／ｚ実測値：４５０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．１，１Ｈ）。
【１１７９】
（実施例３１２）
【１１８０】
【化３３６】
0006328145.tif 000401
【１１８１】
ラセミ体１−｛３−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝イミダゾリジン−２−オン
実施例５１の記載に類似の条件を使用して、イミダゾリジン−２−オンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24ＦＮ5Ｏ3の質量計算値：４０１．１９、ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１１．７，５Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）。
【１１８２】
（実施例３１３）
【１１８３】
【化３３７】
0006328145.tif 000402
【１１８４】
２’−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−５，５’−ビピリミジン−２−アミン
工程Ａ：５−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン。
撹拌棒の入ったマイクロ波用バイアルに、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５８０）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。このバイアルを密封し、マイクロ波を用いて１２０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷ましてから、シリンジフィルターに通し、濾液をＨＰＬＣ精製にかけ、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，２ｍＬ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．５，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【１１８５】
工程Ｂ：２’−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］−５，５’−ビピリミジン−２−アミン。
撹拌棒を備えた密封可能マイクロ波用バイアルに、５−（３−（（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ）−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。１，４−ジオキサン（０．５８ｍＬ）及びＮａ2ＣＯ3（２Ｍ，０．１４ｍＬ）を加え、この混合物をＡｒで１０分間スパージしてから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ8Ｏの質量計算値：４３０．１７、ｍ／ｚ実測値：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．６８（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．３１−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【１１８６】
【化３３８】
0006328145.tif 000403
【１１８７】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ジメチルシラン。
２−フルオロ−６−メチルフェノール（１７６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．３ｍＬ）中溶液を撹拌し、０℃に冷却して、イミダゾール（１４２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて、標題化合物を得た。これは更なる精製なしで使用された。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝０．７，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｄ，Ｊ＝２．５，６Ｈ）。
【１１８８】
工程Ｂ：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸。
２５ｍＬのフラスコバイアルに、撹拌棒、２．１ｍＬ乾燥ＴＨＦ、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．２２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で２分間処理した。得られた混合物を５分間撹拌してから、０℃まで温めた。３０分後、この混合物を−７８℃まで再び冷却し、Ｂ（Ｏ−ｉＰｒ）3（０．２６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で４分間処理した。１５分後、乾燥ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ジメチルシラン（２４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、６分間かけて加え、−７８℃で１時間撹拌を継続した。この混合物を室温まで温め、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）で処理してから、水（１００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た。これは、次の合成工程に直接使用された。
【１１８９】
工程Ｃ：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン。
マイクロ波用バイアルに、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（２９２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピラジン（１７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６．１ｍＬ）、及びＮａ2ＣＯ3（２．１ｍＬ、２Ｍ）を入れ、得られた混合物にアルゴンで１０分間スパージを行った。次にこの混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭを加え、バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、水（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た。この化合物は更なる精製なしに、次の合成工程に直接用いた。
【１１９０】
工程Ｄ：３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノール。
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラジン−２−アミン（３４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶かし、次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この反応物を室温で１時間撹拌してから、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をＦＣＣで精製し、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【１１９１】
【化３３９】
0006328145.tif 000404
【１１９２】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノール
工程Ａ：２−フルオロ−６−ビニルフェノール。
撹拌棒の入った丸底フラスコに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を均質になるまで撹拌してから、０℃に冷却した。このフラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下で加えた。得られた溶液を３０分間撹拌してから、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温で撹拌している混合物へ、カニューレを介して加えた。得られた混合物を３時間撹拌してから、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて反応を止め、水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層抽出物に硫酸マグネシウムを入れて乾燥させ、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮して乾燥させて、標題化合物を得た。これは更なる精製なしで使用された。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１．３，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．３，１Ｈ）。
【１１９３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−６−ビニルフェノキシ）ジメチルシラン。
中間生成物Ｊの工程Ａにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）ジメチルシランと同様の方法で、２−フルオロ−６−ビニルフェノールを使用して、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．１，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１．３，１Ｈ），５．３４−５．２４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｄ，Ｊ＝２．４，６Ｈ）。
【１１９４】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−エチル−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−６−ビニルフェノキシ）ジメチルシラン（１．１８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６１ｍＬ）中溶液を窒素下で撹拌し、これに４９７ｍｇの１０％パラジウム炭素を加えた。このフラスコに水素の入ったバルーンを装備し、反応混合物を激しく４時間撹拌した。水素バルーンを除去し、反応混合物を窒素でスパージしてから、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。この濾液を濃縮して乾燥させて、標題化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝２．７，６Ｈ）。
【１１９５】
工程Ｄ：３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノール。
中間生成物Ｊの工程Ｂ〜Ｄにおいて、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノールと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−エチル−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシランを使用して、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
【１１９６】
【化３４０】
0006328145.tif 000405
【１１９７】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロプロピル−２−フルオロフェノール。
【１１９８】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノールについての方法２の記述と同様の条件を使用して、工程Ｂでシクロプロピル亜鉛ブロミドを使用して、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３，１Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【１１９９】
【化３４１】
0006328145.tif 000406
【１２００】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソプロピルフェノール
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノールについての方法２の記述と同様の条件を使用して、工程Ｂでイソプロピル亜鉛ブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２４７．１１、ｍ／ｚ実測値：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０１】
【化３４２】
0006328145.tif 000407
【１２０２】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−プロピルフェノール
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノールについての方法２の記述と同様の条件を使用して、工程Ｂでプロピル亜鉛ブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ13Ｈ14ＦＮ3Ｏの質量計算値：２４７．１１、ｍ／ｚ実測値：２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０３】
（実施例３１４）
【１２０４】
【化３４３】
0006328145.tif 000408
【１２０５】
５−［２−フルオロ−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ12ＦＮ5Ｏの質量計算値：２９７．１０、ｍ／ｚ実測値：２９８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝０．７，３Ｈ）。
【１２０６】
（実施例３１５）
【１２０７】
【化３４４】
0006328145.tif 000409
【１２０８】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン−４−アミン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−メチルフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ15Ｈ13ＦＮ6Ｏの質量計算値：３１２．１１、ｍ／ｚ実測値：３１３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【１２０９】
（実施例３１６）
【１２１０】
【化３４５】
0006328145.tif 000410
【１２１１】
５−［４−エチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ14ＦＮ5Ｏの質量計算値：３１１．１２、ｍ／ｚ実測値：３１２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）
【１２１２】
（実施例３１７）
【１２１３】
【化３４６】
0006328145.tif 000411
【１２１４】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン−４−アミン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ15ＦＮ6Ｏの質量計算値：３２６．１３、ｍ／ｚ実測値：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）
【１２１５】
（実施例３１８）
【１２１６】
【化３４７】
0006328145.tif 000412
【１２１７】
５−［２−フルオロ−４−（１−メチルエチル）−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソプロピルフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３２５．１３、ｍ／ｚ実測値：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【１２１８】
（実施例３１９）
【１２１９】
【化３４８】
0006328145.tif 000413
【１２２０】
５−［２−フルオロ−４−プロピル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン
実施例１０１の記載に類似の条件を使用して、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱し、２−クロロピリミジン及び３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−プロピルフェノールを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３２５．１３、ｍ／ｚ実測値：３２６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【１２２１】
（実施例３２０）
【１２２２】
【化３４９】
0006328145.tif 000414
【１２２３】
５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−シクロヘキシル−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン。
（２−ブロモ−６−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．８３２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）からなる溶液を、シクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（７．０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）で処理した。得られた混合物を５０℃で４５分間加熱し、室温まで冷まし、濃縮して乾燥させた。得られた残留物をＦＣＣ精製し、標題化合物を得た（０．８４１ｇ、８９％）。これは精製なしで使用された。
【１２２４】
工程Ｂ：（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル）ボロン酸。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）からなる溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）で処理した。５分間撹拌した後、この反応物を室温まで温め、５分間置いてから、再び−７８℃まで冷却した。この反応物をｔｅｒｔ−ブチル（２−シクロヘキシル−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（０．７１９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（０．６０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）を入れて反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３×５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た（０．８３３ｇ、１０１％）。これは精製なしで使用された。
【１２２５】
工程Ｃ：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン。
（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．８２１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラジン−２−アミン（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．６５９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．０８６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、脱酸素処理したトルエン（１０ｍＬ）、及び脱酸素処理した脱イオン水（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×２５ｍＬ）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、標題化合物を得た（０．９３６ｇ、１００％）。これは精製なしで使用された。
【１２２６】
工程Ｄ：３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール。
５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル）ピラジン−２−アミン（９３６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。この反応混合物を１６時間撹拌し、この時点で濃縮して乾燥させ、ＦＣＣで精製し、標題化合物を得た（０．４０３ｇ、６０％）。これは更なる精製なしに使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏの質量計算値：２８７．１４、ｍ／ｚ実測値：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【１２２７】
工程Ｅ：５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン。
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）からなる混合物を、マイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣで直接精製して、標題化合物を得た（４２ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６５．１７、ｍ／ｚ実測値：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６３−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【１２２８】
（実施例３２１）
【１２２９】
【化３５０】
0006328145.tif 000415
【１２３０】
５−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａで（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22ＦＮ5Ｏの質量計算値：３７９．１８、ｍ／ｚ実測値：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ）。
【１２３１】
（実施例３２２）
【１２３２】
【化３５１】
0006328145.tif 000416
【１２３３】
５−（２−フルオロ−４−イソペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでイソペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６５−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．５６  −１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
【１２３４】
（実施例３２３）
【１２３５】
【化３５２】
0006328145.tif 000417
【１２３６】
５−（２−フルオロ−４−イソブチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでイソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３９．１５、ｍ／ｚ実測値：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【１２３７】
（実施例３２４）
【１２３８】
【化３５３】
0006328145.tif 000418
【１２３９】
５−（２−フルオロ−４−ネオペンチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでネオペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５３．１７、ｍ／ｚ実測値：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。
【１２４０】
（実施例３２５）
【１２４１】
【化３５４】
0006328145.tif 000419
【１２４２】
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【１２４３】
（実施例３２６）
【１２４４】
【化３５５】
0006328145.tif 000420
【１２４５】
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａで（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、及び工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：３９４．１９、ｍ／ｚ実測値：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【１２４６】
（実施例３２７）
【１２４７】
【化３５６】
0006328145.tif 000421
【１２４８】
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソペンチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでイソペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、及び工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６８．１８、ｍ／ｚ実測値：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５，６Ｈ）。
【１２４９】
（実施例３２８）
【１２５０】
【化３５７】
0006328145.tif 000422
【１２５１】
２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−６−イソブチルフェノキシ）ピリミジン−４−アミン
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでイソブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、及び工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５４．１６、ｍ／ｚ実測値：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２８−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
【１２５２】
（実施例３２９）
【１２５３】
【化３５８】
0006328145.tif 000423
【１２５４】
５−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、５−ブロモ−２−シアノピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１４、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５６（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【１２５５】
（実施例３３０）
【１２５６】
【化３５９】
0006328145.tif 000424
【１２５７】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、２−クロロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３９３．１１、ｍ／ｚ実測値：３９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６７（ｐ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【１２５８】
（実施例３３１）
【１２５９】
【化３６０】
0006328145.tif 000425
【１２６０】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−アミン
実施例６９の記載に類似の条件を使用して、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＦＮ5ＯＳの質量計算値：４０７．１２、ｍ／ｚ実測値：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１．３，３Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【１２６１】
（実施例３３２）
【１２６２】
【化３６１】
0006328145.tif 000426
【１２６３】
Ｎ4−（２−（３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２９５の記載に類似の条件を使用して、２−アミノ−４−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＦＮ7Ｏの質量計算値：３９５．１９、ｍ／ｚ実測値：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３０−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【１２６４】
（実施例３３３）
【１２６５】
【化３６２】
0006328145.tif 000427
【１２６６】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−エチル−２−フルオロフェノール。
中間生成物Ｋの記述と同様にして、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ12ＦＮ3Ｏの質量計算値：２３３．１０、ｍ／ｚ実測値：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【１２６７】
（実施例３３４）
【１２６８】
【化３６３】
0006328145.tif 000428
【１２６９】
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン。
【１２７０】
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでシクロペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、及び工程Ｃで５−ブロモピリミジン−２−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，４Ｈ）。
【１２７１】
（実施例３３５）
【１２７２】
【化３６４】
0006328145.tif 000429
【１２７３】
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロペンチル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン。＃５５６７２５００＃
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでシクロペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、工程Ｃで５−ブロモピリミジン−２−アミンを、及び工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６６．１６、ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【１２７４】
（実施例３３６）
【１２７５】
【化３６５】
0006328145.tif 000430
【１２７６】
２−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロペンチル−２−フルオロフェノキシ］ピリミジン−４−アミン。
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでシクロペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを、及び工程Ｅで２−クロロピリミジン−４−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ19ＦＮ6Ｏの質量計算値：３６６．１６、ｍ／ｚ実測値：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３５−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【１２７７】
（実施例３３７）
【１２７８】
【化３６６】
0006328145.tif 000431
【１２７９】
５−［４−シクロペンチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン。
実施例３２０の記述と同様にして、工程Ａでシクロペンチル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【１２８０】
（実施例３３８）
【１２８１】
【化３６７】
0006328145.tif 000432
【１２８２】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリダジン−３−アミン。
実施例１６０の記述と同様にして、６−フルオロピリダジン−３−アミンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｐ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【１２８３】
（実施例３３９）
【１２８４】
【化３６８】
0006328145.tif 000433
【１２８５】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン。
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、２−（クロロメチル）ピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【１２８６】
（実施例３４０）
【１２８７】
【化３６９】
0006328145.tif 000434
【１２８８】
５−｛３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン。
実施例２４３の記載に類似の条件を使用して、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏの質量計算値：４２７．０７、ｍ／ｚ実測値：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｐ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【１２８９】
（実施例３４１）
【１２９０】
【化３７０】
0006328145.tif 000435
【１２９１】
５−（４−｛［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−アミン。
密封可能バイアルに、５−｛３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び（２−アミノピリミジン−５−イル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を入れ、次いで１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及びＮａ2ＣＯ3（０．２ｍＬ、２Ｍ）を入れた。この混合物にアルゴンで１０分間スパージを行ってから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。このバイアルを８０℃で３時間加熱してから、室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで内容物を分配した。この水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗い、合わせた有機抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＦＮ6Ｏの質量計算値：４４２．１９、ｍ／ｚ実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【１２９２】
（実施例３４２）
【１２９３】
【化３７１】
0006328145.tif 000436
【１２９４】
５−（４−シクロブチル−２−フルオロ−３−｛［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−アミン。
実施例３４１と同様にして、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏの質量計算値：４９３．１８、ｍ／ｚ実測値：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３２−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【１２９５】
（実施例３４３）
【１２９６】
【化３７２】
0006328145.tif 000437
【１２９７】
５−［４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン。
工程Ａ：１−ブロモ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン。
２−ブロモ−６−フルオロフェノール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）、及びＣＨ2Ｃｌ2（１３１ｍＬ）からなる溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、濃縮して乾燥させ、得られた残留物をＦＣＣで精製して、標題化合物を得た（５．５ｇ、８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【１２９８】
工程Ｂ：１−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン。
丸底フラスコに、撹拌棒、１−ブロモ−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４１ｍＬ）を入れた。このフラスコをセプタムで密封し、Ｎ2を５分間通した。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をこのフラスコに加え、次いでシクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷まし、シリカゲル上で濃縮し、ＦＣＣで精製して、標題化合物を得た（２．４ｇ、８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【１２９９】
工程Ｃ：（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸。
−７８℃の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．３Ｍ、８．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この反応混合物を０℃まで温め、５分間撹拌して、−７８℃に冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（４．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、次に１−シクロヘキシル−３−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる溶液を加えた。この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えて反応を止めた。この混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配した。この有機層を分離し、水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、濃縮して乾燥させ、粗生成物を直接使用した。
【１３００】
工程Ｄ：５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン。
（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）ボロン酸（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（０．９５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２５ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ2を１０分間スパージした。次にＮａ2ＣＯ3（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２Ｍ）溶液を加え、この混合物に更にＮ2を２０分間スパージした。１，１”ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温まで冷まして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離し、シリカ上で濃縮し、ＦＣＣで精製して、標題化合物を得た（０．８４ｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：３３１．１７、ｍ／ｚ実測値：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３０１】
工程Ｅ：３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール。
５−（４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）からなる溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（９５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、濃縮して乾燥させ、得られた残留物をＦＣＣで精製して、標題化合物を得た。
【１３０２】
工程Ｆ：５−［４−シクロヘキシル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−アミン。
撹拌棒を備えたマイクロ波用バイアルに、３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）を加えた。このバイアルにキャップをし、マイクロ波反応器中、１１０℃で１０分間照射してから、室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。この有機層を分離し、濃縮して乾燥させ、得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ5Ｏの質量計算値：３６５．１７、ｍ／ｚ実測値：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【１３０３】
（実施例３４４）
【１３０４】
【化３７３】
0006328145.tif 000438
【１３０５】
５−｛３−［（４−アミノピリミジン−２−イル）オキシ］−４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン。
実施例３４３の記載に類似の条件を使用して、工程Ｆに４−アミノ−２−クロロピリミジンを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：３８０．１８、ｍ／ｚ実測値：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【１３０６】
（実施例３４５）
【１３０７】
【化３７４】
0006328145.tif 000439
【１３０８】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロヘキシル−２−フルオロフェノール。
実施例３２０の工程Ａ〜Ｄの記述と同様にして、工程Ａにシクロヘキシル亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏの質量計算値：２８７．１４、ｍ／ｚ実測値：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【１３０９】
（実施例３４６）
【１３１０】
【化３７５】
0006328145.tif 000440
【１３１１】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−（シクロヘキシルメチル）−２−フルオロフェノール。
実施例３２０の工程Ａ〜Ｄの記述と同様にして、工程Ａに（シクロヘキシルメチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを用い、標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【１３１２】
（実施例３４７）
【１３１３】
【化３７６】
0006328145.tif 000441
【１３１４】
５−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン。
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、２−アミノ−４−ブロモピリジンを用い、溶媒としてＤＭＳＯを用い、マイクロ波照射を使用して１４０℃で１０時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏの質量計算値：３５１．１５、ｍ／ｚ実測値：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【１３１５】
（実施例３４８）
【１３１６】
【化３７７】
0006328145.tif 000442
【１３１７】
５−｛３−［（６−アミノピラジン−２−イル）オキシ］−４−シクロブチル−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン。
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、２−アミノ−６−クロロピラジンを用い、溶媒としてＤＭＳＯを用い、マイクロ波照射を使用して１４０℃で６時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【１３１８】
（実施例３４９）
【１３１９】
【化３７８】
0006328145.tif 000443
【１３２０】
５−［４−シクロブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン。
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、５−ブロモピリミジンを用い、溶媒としてＤＭＳＯを用い、マイクロ波照射を使用して１４０℃で２時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ16ＦＮ5Ｏの質量計算値：３３７．１３、ｍ／ｚ実測値：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【１３２１】
（実施例３５０）
【１３２２】
【化３７９】
0006328145.tif 000444
【１３２３】
６−［３−（５−アミノピラジン−２−イル）−６−シクロブチル−２−フルオロフェノキシ］ピリダジン−４−アミン。
実施例１６４の記載に類似の条件を使用して、６−クロロ−４−ピリダジンアミンを用い、溶媒としてＤＭＳＯを用い、マイクロ波照射を使用して１８０℃で２時間加熱して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ17ＦＮ6Ｏの質量計算値：３５２．１４、ｍ／ｚ実測値：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【１３２４】
（実施例３５１）
【１３２５】
【化３８０】
0006328145.tif 000445
【１３２６】
５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
工程Ａ：（３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。
１００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、ＴＨＦ（３８．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロフェノキシ）ジメチルシラン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．４Ｍ）で６分間処理した。得られた混合物を２時間撹拌してから、四臭化炭素（８．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）からなる溶液で２分間かけて処理した。得られた混合物を、−７８℃で更に２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、更に１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。この有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＦＣＣによる精製により、標題化合物を得た。
【１３２７】
工程Ｂ：３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノール。
１００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒、（３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４４．０ｍＬ）、及びＴＢＡＦ（２５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を入れた。この混合物を２時間撹拌してから、ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注いだ。次にこの水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、この有機抽出物にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。ＦＣＣによる精製により、標題化合物を得た。
【１３２８】
工程Ｃ：２−（３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン。
２０ｍＬマイクロ波用バイアルに、撹拌棒、３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノール（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．７６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１１．０ｍＬ）を入れた。この混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を直接ＦＣＣにかけ、標題化合物を得た（０．９５ｇ、５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【１３２９】
工程Ｄ：５−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
中間生成物Ａの工程Ｄと同様にして、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを２−（３−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−フルオロフェノキシ）ピリミジンに接合し、標題化合物を得た（１０ｍｇ、８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＦＮ4Ｏの質量計算値：３６２．１５、ｍ／ｚ実測値：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，９Ｈ）。
【１３３０】
下記の表４にまとめられている実施例１〜３６は仮想例であり、当業者には、上述の反応スキームを利用して、又は当業者に一般的に周知の合成経路によって、容易に合成できる。当業者には、本開示の化合物に基づいて、下記の仮想例がＦＬＡＰに対して活性であると結論付け得るであろう。
【１３３１】
【表６−１】
0006328145.tif 000446
【１３３２】
【表６−２】
0006328145.tif 000447
【１３３３】
【表６−３】
0006328145.tif 000448
【１３３４】
【表６−４】
0006328145.tif 000449
【１３３５】
【表６−５】
0006328145.tif 000450
【１３３６】
Ｄ）一般的な投与、製剤、及び投与
本発明は、ＦＬＡＰ調節因子として有用である置換ヘテロアリールケトン化合物を提供する。
【１３３７】
本発明は、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患を有し、その治療を必要とする被験者を治療する方法を特徴とし、この方法は、この被験者に、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む。特に、本発明はまた、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患を患う被験者において、そのようなＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患、あるいはそれに伴う症状又は合併症の進行を、治療又は阻害するための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の治療的有効量をその被験者に投与することを含む。
【１３３８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物がＦＬＡＰ調節因子である方法を含む。
【１３３９】
本発明の実施形態は、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患を治療するための薬剤製造において式（Ｉ）の化合物を使用することを含む。
【１３４０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬品としての使用を含む。
【１３４１】
式（Ｉ）の化合物は、ＦＬＡＰ調節効果を有し、様々なＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患、又はそれに伴う症状又は合併症に対する治療薬として有用であり、これには、例えば、呼吸器疾患、心臓及び心臓血管疾病、自己免疫疾患、発癌、又はこれらに付随する症状又は合併症が挙げられる。
【１３４２】
式（Ｉ）の化合物は、経口又は非経口で投与することができ、また、意図される投与経路に好適な調製物に製剤した後に、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患の治療のための治療薬として使用することができる。ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患には、ロイコトリエン合成経路に関係する疾病及び／又は疾患が挙げられるがこれらに限定されず、よって、本発明の化合物での治療によって、治療、管理、また場合によっては予防することができる。
【１３４３】
本発明の一態様は、治療を必要とする被験者において、ＦＬＡＰ調節に反応する疾病及び／又は疾患、又はそれに伴う症状又は合併症に対する治療のための方法を提供し、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４４】
本発明の別の一態様は、治療を必要とする被験者において、呼吸器の疾病及び／又は疾患、心臓及び心臓血管の疾病及び／又は疾患、自己免疫の疾病及び／又は疾患、発癌、並びにこれらに伴う症状又は合併症からなる群から選択される、疾病及び／又は疾患の治療のための方法を提供し、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４５】
より具体的には、本発明は、増悪、非アレルギー性喘息、アスピリン増悪呼吸器疾病、肺動脈高血圧、線維性肺疾病、急性呼吸窮迫症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症、及び慢性閉塞性肺疾患、又はこれらに伴う症状若しくは合併症を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療する方法を目的とし、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４６】
更に、本発明は、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患、脳卒中、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、又はこれらに伴う症状若しくは合併症を、これらの疾病及び／又は疾患に罹患している被験者において、治療する方法を目的とし、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４７】
また更に、本発明は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎、脊椎関節炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、痛風性滲出、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性皮膚炎及び喘息を治療する方法を目的とし、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４８】
最後に、本発明は更に、腫瘍細胞の増殖、分化、及びアポトーシス、腫瘍関連の脈管形成、及び癌細胞の移動と侵入を治療する方法を目的とし、この方法には、被験者に対し、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の治療的又は予防的有効量を投与する工程が含まれる。
【１３４９】
本発明の別の一態様は、式（Ｉ）の化合物又はその一形態の少なくとも１つと、製薬上許容できる担体と、を含む、医薬組成物を提供する。
【１３５０】
本発明は、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患を有し、その治療を必要とする被験者を治療する方法を特徴とし、この方法は、この被験者に、本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【１３５１】
本発明の更に別の一態様は、治療を必要としている被験者において、ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患の治療に有用な薬剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物又はその一形態を使用することに関する。
【１３５２】
本発明の化合物の臨床利用において、製薬上許容できる添加剤を添加して、その意図される投与経路に応じて様々な調製物を調剤することができ、この調製物を投与することができる。
【１３５３】
医薬組成物の分野で一般的に使用されている様々な添加剤を本明細書において使用することができるが、これには、例えば、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、酸化チタン、澱粉、結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、微結晶ろう、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ひまし油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアガム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルシクロデキストリンが挙げられる。
【１３５４】
本発明の化合物は、そのような添加剤と組み合わせて、例えば、錠剤、カプセル、粒剤、粉末、座薬などの固体調製物、並びにシロップ、エリキシル剤、及び注入剤などの液体調製物など、様々な調製物形態に調剤することができる。これらの調製物は、医薬組成物分野で周知の任意の方法で製造することができる。液体調製物は、使用前に、水又は任意の他の好適な媒体中に、溶解又は懸濁した形態であり得る。特に注入剤について、この調製物は、望ましい場合は、生理食塩水又はグルコース溶液中に溶解又は懸濁していてよく、また、緩衝液及び保存剤をこれに加えてもよい。
【１３５５】
本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳類を含む動物に対して有効である。一般の医師、獣医師、又は臨床医は、この化合物での治療の必要性があれば、それを容易に判断することができる。
【１３５６】
ＦＬＡＰ媒介疾病及び／又は疾患又はこれに伴う症状若しくは合併症の治療分野の当業者は、本明細書で後述される試験結果及びその他の情報から、１日有効量を決定することができる。投与の正確な量及び頻度は、当業者に周知のように、使用される具体的な本発明の化合物、治療される具体的な疾病及び／若しくは疾患、又はこれに伴う症状若しくは合併症、治療される疾病及び／若しくは疾患、又はこれに伴う症状若しくは合併症の重症度、具体的な患者の年齢、体重及び全般的な身体状態、並びに患者が服用している可能性がある他の薬剤によって異なる。更に、この１日有効量は、治療される患者の反応、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の判断に応じて、増減可能であることは明らかである。よって、本明細書で記述される１日有効量の範囲は、本発明を実践する際のガイドラインに過ぎない。
【１３５７】
好ましくは、本明細書に記述される化合物のいずれかを使用して本発明に記述されるＦＬＡＰ疾病及び／又は疾患を治療するための方法で、その投与形態は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、具体的には約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの本化合物を含有する医薬的に許容可能な担体を含有し、選択される投与方法に好適な任意の形態で構成することができる。しかしながら、投与量は、被験者の要求量、治療される疾病及び／又は疾患、又はこれに伴う症状若しくは合併症の重症度、及び採用される化合物に応じて変化し得る。連日投与又は周期後投与のいずれかを用いることができる。
【１３５８】
本発明の化合物が、例えば、臨床利用される場合、その投与量及び投与頻度は、患者の性別、年齢、体重、状態に応じて、またその化合物での必要な治療のタイプと範囲によって異なり得る。経口投与については、一般に、本化合物の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、又は約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の頻度は、１日１回から２、３回が好ましい。非経口投与については、投与量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。非経口投与の頻度は、１日１回から２、３回が好ましい。経口投与については、本組成物は好ましくは、治療される患者に対する投与量の症候性の調節のため、約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分、特に、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、及び１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。この化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【１３５９】
一般の医師、獣医師、及び臨床医は、被験者の疾病を治療、予防、阻害、遅延、又は阻止するのに必要なこの医薬化合物の有効量を容易に判断することができ、またその疾病を患う患者を本化合物で容易に治療することができる。
【１３６０】
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶さじ等の投与量単位当たり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（具体的には約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を含有し、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日（具体的には約約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、更により具体的には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日）の投与量で与えられてもよい。
【１３６１】
好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、再構成又は吸入用の乾燥粉末、顆粒、トローチ剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、あるいは経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、直腸、膣内、ドライパウダー吸入器、又は他の吸入若しくは吸送手段による投与のための自動注入装置又は坐剤等からの単位投与形態である。あるいはこの組成物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１回又は２回の投与に好適な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射用のデボー製剤を提供するよう適合させることができる。
【１３６２】
この調製物は、調製物の重量に対して本発明の化合物を約１．０〜約１００重量％の範囲、又は約１．０〜約６０重量％の範囲の量で含み得る。この調製物は、治療的に有効な他の任意の化合物を含み得る。
【１３６３】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、具体的に開示される化合物を用いた、又は具体的に開示されなくてもよいが、被験者への投与後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた、記載される様々な障害の治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【１３６４】
化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在し得、それらも本発明内に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物は本発明の範囲に包含されることを意図する。
【１３６５】
本発明による化合物を作製する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。本化合物は、ラセミ体、あるいは立体特異的合成か若しくは分解かのいずれかによる個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、調製することができる。本化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩の生成、その後の遊離酸の分別結晶化及び再生成による、１組の立体異性体の形成等の、標準的な技術によって、それらの構成成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分解することができる。化合物は、立体異性エステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。そのすべての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、及びエナンチオマーが、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。
【１３６６】
Ｅ）使用
投与量
錠剤等の医薬組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬的担体、例えば、希釈剤、結合剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、及び滑剤等の従来の錠剤化成分と混合される。好適な希釈剤には、デンプン（すなわち、加水分解されてもよいトウモロコシ、小麦、又はジャガイモ）、乳糖（顆粒、噴霧乾燥、又は無水）、ショ糖、ショ糖系希釈剤（粉砂糖；ショ糖に加えて７〜１０重量パーセントの転化糖；ショ糖に加えて３重量％の修飾デキストリン；ショ糖に加えて転化糖、約４重量％の転化糖、約０．１〜０．２重量％のコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウム）、ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（すなわち、ＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶セルロース、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤及び粘着剤には、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、及びセルロース系（すなわち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース等）、水溶性又は分散性結合剤（すなわち、アルギン酸及びその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＴＹＬＯＳＥ（商標）、Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、及びアルファ澱粉）及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤には、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ等）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム及び微結晶セルロース）、アルギン酸塩、アルファ化デンプン（すなわち、コーンスターチ等）、ガム（すなわち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントガム）、並びに架橋されたポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な潤滑剤及び粘着防止剤には、ステアレート（マグネシウム、カルシウム、及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（stearowet）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ｄｌ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラウリル硫酸マグネシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤には、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわちＣａｂｏｔから入手可能なＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカ、及びＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ）、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。チュアブル固体投与形態には甘味料及び香味料を追加して、経口投与形態の美味性を改善することができる。更に、着色剤及びコーティングが、薬物の識別を容易にする��め又は美的目的で、固形剤形に添加又は適用されてもよい。これらの担体は、医薬的活性物質と共に製剤化され、医薬的活性物質の正確で適切な投与量に治療的放出特性を提供する。
【１３６７】
一般的に、これらの担体は、医薬的活性物質と混合されて、本発明の医薬的活性体、又は医薬的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する、固形の予備配合組成物を形成する。一般に、事前処方は、（ａ）湿式造粒、（ｂ）乾式造粒、及び（ｃ）ドライブレンド、の３つの一般的な方法のうち１つで形成される。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤、及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述の種類の単位剤形に細分される。新規組成物を含有する錠剤又は丸剤はまた、多層の錠剤又は丸剤に製剤化されて、持続性放出製品又は二重放出製品を提供してもよい。例えば、二重放出の錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含んでもよく、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させること、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されていてもよい。様々な材料が、このような腸溶性の層又はコーティングに使用され得るが、このような材料には、例えば、セラック、酢酸セルロース（すなわち、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレート、及びエチルアクリレートコポリマー、メタクリレート、及びメチルメタクリレートコポリマー等、多数のポリマー材料が挙げられる。持続放出性錠剤はまた、溶液中のわずかに可溶性若しくは不溶性の物質（湿式造粒に対して結合剤として機能する）、又は溶融形態の低融固体を使用してのフィルムコーティング又は湿式造粒によって、作製されてもよい。これらの材料は、天然及び合成ポリマーワックス、硬化油、脂肪酸、及びアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、及びセチルステアリルアルコール等）、脂肪酸のエステルの金属石鹸、並びに長期又は持続放出性の製品を達成するために活性成分を粒状にする、コーティングする、封入するため、あるいはそうでなければ活性成分の溶解度を制限するために使用され得る、他の許容可能な材料を含む。
【１３６８】
投与経口又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬的賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液のための好適な懸濁化剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸（すなわち、アルギン酸プロピレン（propylene alginate）、アルギン酸ナトリウム等）、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカント、及びキサンタンガム等の合成及び天然ガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの組み合わせ等のセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボマー（すなわち、カルボキシポリメチレン）等の合成ポリマー、及びポリエチレングリコール；ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト、又は海泡石等の粘土；並びにレシチン又はゼラチン等の他の医薬的に許容可能な懸濁化剤が挙げられる。好適な界面活性剤には、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルビン酸、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルビン酸２０、ポリソルビン酸４０、ポリソルビン酸６０、ポリソルビン酸８０、ポリオキサマー（polyoxamer）１８８、ポリオキサマー２３５、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好適な解膠剤又は分散剤は、医薬的等級のレシチンを含む。好適な凝集剤には、単純な中性電解液（すなわち、塩化ナトリウム、カリウム、及び塩化物等）、高電荷の不溶性ポリマー及び高分子電解質種、水溶性二価又は三価イオン（すなわち、カルシウム塩、ミョウバン又は硫酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩（ｐＨ緩衝液及び凝集剤としての製剤において連帯して使用されてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な防腐剤には、パラベン（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、及びフェニルエタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。液体の医薬的剤形において使用されてもよい多数の液体賦形剤が存在するが、しかしながら、特定の剤形において使用される液体賦形剤は、懸濁化剤（１つ又は複数）と、相溶性がなければならない。例えば、脂肪酸エステル等の無極性の液体賦形剤及び油性の液体賦形剤は、低ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、不水溶性樹脂、並びにポリマーを形成する不水溶性フィルム等の、懸濁化剤と共に使用するのが最適である。逆に、水、アルコール、ポリオール、グリコール等の極性液体は、例えば、高ＨＬＢの界面活性剤、粘土、ケイ酸塩、ガム、水溶性セルロース、及び水溶性ポリマー等の懸濁化剤と共に使用するのが最適である。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。非経口投与用に有用な液体形態としては、滅菌液剤、エマルション、及び懸濁液が挙げられる。静脈内投与が望ましい��き、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【１３６９】
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知である、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用を介して、又は経皮的皮膚用パッチを介しての、鼻腔内剤形で投与され得る。経皮送達システム形態で投与するために、治療的投与量の投与は、勿論、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
【１３７０】
本発明の化合物は、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、及びホスファチジルコリン等の、様々なリン脂質から形成されてもよい。
【１３７１】
本発明の医薬組成物の一日の投与量は、約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇの広い範囲にわたって変化してもよく、好ましくは、投与量は、平均的ヒトに対して１日当たり、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内である。経口投与用に、組成物は、処置されるべき被験者に対する用量の、症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、又は５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。有利なことに、本発明の化合物は、一日用量を１回に投与してもよく、又は全一日用量を一日２回、３回、又は４回に分割して投与してもよい。
【１３７２】
本発明の活性化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な用量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【１３７３】
本発明の化合物は、ＦＬＡＰ調節因子としての本発明の化合物の使用が、それを必要とする被験者に求められる場合にいつでも、前述の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、あるいは当該技術分野において確立される組成物及び投与レジメンの手段によって、投与することができる。
【１３７４】
本発明の化合物は、その使用において、ＦＬＡＰ媒介疾患の治療に有用な任意の他の治療薬と組み合わせることができる。
【１３７５】
この組み合わせは、本発明の化合物と他の１つの活性物質との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と他の２つ以上の活性物質又は非薬剤治療との組み合わせも含む。本発明の化合物と、１つ、２つ、又はそれ以上の活性物質との可能な組み合わせの範囲は、ＦＬＡＰ媒介疾患治療に関する当業者の周知の範囲内である。
【１３７６】
具体的には、ＦＬＡＰ調節因子と、プロスタグランジン調節因子、シクロオキシゲナーゼ−１調節因子又はシクロオキシゲナーゼ−２調節因子との組み合わせは、炎症性及び自己免疫の疾病及び／又は疾患、並びに心臓血管の疾病及び／又は疾患、又は血管損傷の治療に使用し得る（Ｚ．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔ  ｔｏ  ＣＯＸ−２  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１２，１０９（１７），６７２７〜３２、Ｚ．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌ  ５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ，」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２０１２，Ｅｐｕｂ  Ｄｅｃ．１８）。ヒスタミンとロイコトリエンの相乗作用により、ＦＬＡＰ調節因子とヒスタミン受容体１又は４拮抗物質との組み合わせは、呼吸器、アレルギー、皮膚、自己免疫疾患の治療に有用であり得る（Ａ．Ｒｅｉｃｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ，ａ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ，ａ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｓｔｈｍａ，」Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０００，１６０（１６），２４１８〜８８、Ｓ．Ｓａｎａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｒｔｉｃａｒｉａ，」Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２００５，２９７（３），１３４〜３８）。
【１３７７】
製剤
本発明の医薬組成物を調整するために、活性成分としての１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬的担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。製薬上許容される好適な担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【１３７８】
本発明の化合物は、投与目的で、様々な医薬的形態で製剤化されてもよい。医薬組成物を調剤する方法は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編、出版：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、などの、数多くの出版物に記述されている。
【１３７９】
Ｆ）生物学的実施例
ＦＬＡＰ疾病及び／又は疾患、又はこれに伴う症状若しくは合併症を治療する、本発明の化合物の能力は、下記の手順を使用して測定された。結合アッセイデータは、試験されたサンプル２つの異なるアッセイプレートから得られた値の平均を表わし、サンプルは各プレートにつき２連で試験された。ヒト全血アッセイデータは、少なくとも１人の健康な提供者から得た全血を使用したアッセイプレート上での単一複製を表わす。
【１３８０】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
下記のアッセイは、ＦＬＡＰに対する化合物の調節活性を試験するために使用されている。ヒト及びマウスの、ＦＬＡＰをエンコードするＤＮＡが、ポリメラーゼ連鎖反応により増幅され、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ−９）細胞の発現のために、ＮＨ２末端基６−Ｈｉｓタグ付きでｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化された。ＦＬＡＰを含有する膜が、ＦＩＴＣ標識付きのＦＬＡＰ調節因子（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−クロロベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸）として調製された。ＦＬＡＰ結合アッセイは、ＨＴＲＦ形式（均一時間分解蛍光）で実施される。ＦＬＡＰを含有する膜（ヒトの場合、最終的量１μｇ／ウェル）を、ＨＴＲＦリガンド、［５−［（｛［２−（２−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル）−１−（４−クロロベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノイル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝アセチル）アミノ］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸］（最終的濃度２５ｎＭ）、テルビウム標識付きａｎｔｉ−Ｈｉｓタグ抗体（最終的量０．５ｎｇ／ウェル、Ｃｉｓｂｉｏから入手）、及び化合物の存在下でインキュベートする。この反応物を２時間反応させてから、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーのＨＴＲＦモードで計測する。データはＨＴＲＦ比として表わされる。
【１３８１】
ヒトＦＬＡＰ結合アッセイについては、データは３ＤＸ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアで分析される。比は、５２０ｎｍでの相対的光単位を４９５ｎｍでの相対的光単位で割って計算される。分析のため、複数の試行のデータが平均され、各化合物は２〜２０回分試行が行われ得る。各試行は２つのプレートを含み、各プレートは複製を含む。各プレートから得たデータを平均し、データを３ＤＸにインポートする。複数の試行から得たデータを、計算された比の複製の平均として集積し、Ｋi及びＩＣ50値を計算する。表５及び表６の任意の欄における文字ＮＤ及び／又はデータ無記載は、Ｋi又はＩＣ50が決定されなかったことを示す。
【１３８２】
ヒト全血アッセイ
ヘパリン含有試験管に採取されたヒト全血を用いて、生体外細胞アッセイが実施された。これは、ヒト全血におけるロイコトリエン経路を調節する化合物の能力を試験するのに使用された。全血をＲＰＭＩ培地中１：１に希釈し、様々な濃度の試験化合物と共に３７℃で１５分間プレインキュべートしてから、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（７μｇ／ｍＬ）を用いて３７℃で３０分間刺激した。次に、サンプルを遠心分離にかけ、血漿を取り出した。この血漿をアッセイ緩衝液で希釈し、市販のキット（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使ってＬＴＢ4濃度を測定した。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使って、四変数式により、組み換え酵素活性の半数阻害（調節）（ＩＣ50）に必要な各化合物の濃度が計算された。
【１３８３】
【表７−１】
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【１３８４】
【表７−２】
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【１３８５】
【表７−３】
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【１３８６】
【表７−４】
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【１３８７】
【表７−５】
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【１３８８】
【表７−６】
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【１３８９】
下記の化合物は、上述のアッセイについて追加試行で試験されたものであり、データを表６に示す。
【１３９０】
【表８−１】
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【１３９１】
【表８−２】
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【１３９２】
【表８−３】
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【１３９３】
【表８−４】
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【１３９４】
【表８−５】
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【１３９５】
【表８−６】
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【１３９６】
【表８−７】
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【１３９７】
本願全体を通じて、さまざまな出版物が引用されている。これらの出版物の開示は、本発明が関係する最新の技術をより詳しく説明するために、参照により本願に援用される。
【１３９８】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。