(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
0006312823.tif 000126
I
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、０〜７の重水素原子で置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されており、
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１のＲａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜２のＲａで置換されている、炭素原子もしくは１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
Ｒ３は式；
【化２】
0006312823.tif 000127
を有し；
Ｒ３ａａは、０〜３のＲａ２で置換されているＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ２またはＯＲｂ２であり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは独立して、水素、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、各基は０〜３のＲａ２で置換されており；
Ｒａ２は、それぞれ独立して、ハロ、ＯＨ、または０〜３のＲｆ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、または０〜２のＲｄ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃ２は、０〜３のＲｆ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄ２は、それぞれ独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆ２は、ハロ、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒａは、それぞれ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜３のＲｆで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
Ｒｂは、それぞれ、水素、０〜３のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３のＲｆで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）、または０〜３のＲｄで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選ばれ；
Ｒｆは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、または炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロアリール（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
ｐは、０，１または２であり、かつ、
ｒは、０、１、２、３または４である。］。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されているシクロプロピルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３ａａがＳ（Ｏ）２ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５の両方が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式：
【化３】
0006312823.tif 000128
【化４】
0006312823.tif 000129
【化５】
0006312823.tif 000130
【化６】
0006312823.tif 000131
【化７】
0006312823.tif 000132
を有する、請求項１〜５のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の１以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
炎症性または自己免疫性の疾患を治療するための、治療的有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔｙｋ−２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。アルキル−アミド−置換ピリジル化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を提供する。本発明はさらに、哺乳類においてＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に関連している病態の治療に有用な、少なくとも１の本発明の化合物を含む医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
共通のｐ４０サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカイン、インターロイキン（ＩＬ）−１２およびＩＬ−２３は、活性化された抗原提示細胞により産生され、自己免疫において重要な役割を果たす２つのエフェクターＴ細胞系統である、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖に極めて重要である。ＩＬ−２３は、固有のｐ１９サブユニットと共にｐ４０サブユニットから成る。ＩＬ−２３ＲおよびＩＬ−１２Ｒβ１から成るヘテロ二量体受容体を介して作用するＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の生存および増加に不可欠である（McGeachy, M.J. et al.,「link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)）。これらのサイトカインは、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および狼瘡を含む多くの自己免疫疾患の病理生物学を仲介するのに極めて重要である。ＩＬ−２３と共通のｐ４０サブユニットに加えて、ＩＬ−１２は、ｐ３５サブユニットを含み、ＩＬ−１２Ｒβ１およびＩＬ−１２Ｒβ２から成るヘテロ二量体受容体を介して作用する。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の発生およびＩＦＮγの分泌に不可欠であり、ＩＦＮγは、ＭＨＣの発現、ＩｇＧサブクラスへのＢ細胞のクラススイッチ、およびマクロファージの活性化を刺激することにより、免疫において極めて重要な役割を果たすサイトカインである（Gracie, J.A. et al.,「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al.,「Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions」, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)）。
【０００３】
自己免疫におけるｐ４０−を含むサイトカインの重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ−２３Ｒのいずれかを欠損しているマウスが、特に、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬のモデルにおいて疾患から守られる、という発見により実証されている（Kyttaris, V.C. et al.,「Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al.,「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al.,「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al.,「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is critical cytokine for autoimmune inflammation of brain」, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al.,「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)）。
【０００４】
ヒトの疾患では、乾癬病巣においてｐ４０およびｐ１９の高い発現が測定されており、また、ＭＳ患者の脳における活動性病変、および活動性クローン病に罹患した患者の腸粘膜において、Ｔｈ１７細胞が同定されている（Lee, E. et al.,「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al.,「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)）。活動性ＳＬＥ患者におけるｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルもまた、非活動性ＳＬＥ患者におけるものと比べて、有意に高いことが示された（Huang, X. et al.,「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in 系ic lupus erythematosus patients」, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), and T cells from lupus patients have a predominant Th1 phenotype (Tucci, M. et al.,「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)）。
【０００５】
さらに、全ゲノム関連解析により、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患と関連があり、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２経路において機能する因子をコードする多くの遺伝子座が同定された。これらの遺伝子としては、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ４が挙げられる（Lees, C.W. et al.,「New IBD genetics: common pathways with other diseases」, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al.,「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al.,「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)）。
【０００６】
実際、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０治療、並びにＩＬ−２３に特異的な抗ｐ１９療法が、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の治療に有効であることが示された（Leonardi, C.L. et al.,「PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)」, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al.,「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al.,「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」, Lancet, 373:633-640 (2009)）。それ故、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の作用を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫障害において治療的有用性があると期待してもよい。
【０００７】
ＩＦＮαメンバー、並びにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含むＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）群は、ヘテロ二量体ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）を介して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、細胞性免疫応答および体液性免疫応答の両方の活性化、並びに自己抗原の発現および放出の増強を含む自然および適応免疫系の両方において多くの効果を有する（Hall, J.C. et al.,「Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity」, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)）。
【０００８】
潜在的に致死性の自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患した患者において、末梢血単核細胞および罹患臓器における、インターフェロン（ＩＦＮ）α（Ｉ型インターフェロン）の血清レベルの上昇、またはＩ型ＩＦＮにより制御される遺伝子の発現上昇（いわゆるＩＦＮαシグネチャー（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ））が、大多数の患者において示されており、（Bennett, L. et al.,「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al.,「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究により、血清ＩＦＮαレベルが、疾患の活動性および重症度の両方と相関することが示されている(Bengtsson, A.A. et al.,「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」, Lupus, 9:664-671 (2000)）。狼瘡の病理生物学におけるＩＦＮαの直接的な役割は、悪性またはウイルス性疾患に罹患した患者へのＩＦＮαの投与により狼瘡様症候群を誘導し得る、という観察により証明されている。さらに、狼瘡易発性マウスにおいて、ＩＦＮＡＲの欠失により、自己免疫、疾患の重症度および死亡からの高い保護がもたらされ（Santiago-Raber, M.L. et al.,「Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」, J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)）、全ゲノム関連解析により、狼瘡と関連があり、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、Ｔｙｋ２およびＳＴＡＴ４を含むＩ型インターフェロン経路において機能する因子をコードする遺伝子座が同定された（Deng, Y. et al.,「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al.,「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)）。狼瘡の他に、シェーグレン症候群および強皮症のような他の自己免疫疾患の病理生物学において、Ｉ型インターフェロンにより仲介される経路の異常な活性化が重要である、という証拠がある（Bave, U. et al.,「Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism」, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al.,「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)）。それ故、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫障害において治療的有用性があると期待してもよい。
【０００９】
チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーであり、マウス（Ishizaki, M. et al.,「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al.,「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」, PLoS One, 7:e39141 (2012)) and humans (Minegishi, Y. et al.,「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」, Immunity, 25:745-755 (2006)）の両方において、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩ型インターフェロンの受容体のシグナル伝達カスケードの下流を制御するのに極めて重要であることが示された。Ｔｙｋ２は、転写因子のＳＴＡＴファミリーのメンバーの、受容体により誘導されるリン酸化を仲介し、当該リン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質の二量化、およびＳＴＡＴ依存的な炎症性遺伝子の転写をもたらす最も重要なシグナルである。Ｔｙｋ２欠損マウスは、実験モデルの大腸炎、乾癬および多発性硬化症に耐性があり、自己免疫および関連する障害においてＴｙｋ２により仲介されるシグナル伝達の重要性を実証している（Ishizaki, M. et al.,「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al.,「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」, J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)）。
【００１０】
ヒトにおいて、Ｔｙｋ２の不活性変異体を発現する個体は、多発性硬化症および場合によっては他の自己免疫障害から守られる（Couturier, N. et al.,「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」, Brain 134:693-703 (2011)）。全ゲノム関連解析により、Ｔｙｋ２の他の変異体が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性関節炎のような自己免疫障害と関連があることが示されており、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに実証している（Ellinghaus, D. et al.,「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」, Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al.,「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」, Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al.,「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」, Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)）。
【００１１】
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節に関与する治療により恩恵を受けることがある病態を考慮すると、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαのようなサイトカインおよび／またはインターフェロンを調節する能力がある新規な化合物、並びにこれらの化合物を用いる方法は、治療を必要としている多種多様な患者に相当な治療的有用性をもたらすことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
原文に該当なし
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、Ｔｙｋ２により仲介されるシグナル伝達を阻害することにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節因子として有用な以下の式Iの化合物を対象にしている。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１５】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明はまた、Ｔｙｋ−２により仲介されるシグナル伝達を阻害することにより、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαを調節するための方法であって、そのような治療を必要としている宿主に治療的有効量の少なくとも１の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性の疾患を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている宿主に治療的有効量の少なくとも１の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１８】
好ましい態様は、炎症性および自己免疫性の疾患または疾患を治療するための方法である。本発明の目的では、炎症性および自己免疫性の疾患または障害は、炎症性または自己免疫性の要素を有する任意の疾患を含む。
【００１９】
代替の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患を治療するための方法である。
【００２０】
本発明はまた、癌の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。
【００２１】
本発明はまた、治療に用いるための本発明の化合物も提供する。
【００２２】
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡張した形態で記載されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の態様の詳細な説明）
本明細書において、式I：
【化１】
0006312823.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、適宜０〜７のＲ１ａで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、０〜４のＲ２ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜４のＲ２ａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜４のＲ２ａで置換されているＣ６−１０アリール、０〜４のＲ２ａ、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂで置換されている、１〜４のヘテロ原子を含む５〜１４員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる）であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１のＲａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜２のＲａで置換されている、炭素原子もしくは１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
あるいは、１のＲ２ａともう１つのＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員縮合環を形成し、当該縮合環は０〜２のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、０〜５のＲ３ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環であり；
Ｒ３ａは、それぞれ独立して、水素、＝Ｏ、ハロ（Ｆ）、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、０〜３のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３のＲａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜３のＲａで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
あるいは、２のＲ３ａは、それらが結合している原子と一緒になって縮合環を形成し、ここに、当該環は、フェニル、並びに炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる）から選ばれ、当該縮合環はさらにＲａで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、０〜１のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、０〜３のＲｄで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニル、または炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
Ｒ６およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−４アルキル、ＣＦ３、０〜１のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３のＲｄで置換されている（ＣＨ）ｒ−フェニル、または０〜３のＲｄで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
Ｒａは、それぞれ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜３のＲｆで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
Ｒｂは、それぞれ、水素、０〜３のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３のＲｆで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）、または０〜３のＲｄで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、または０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および０〜３のＲｆで置換されている（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選ばれ；
Ｒｆは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、または炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロアリール（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
ｐは、０、１または２；かつ、
ｒは、０、１、２、３または４である。］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選ばれる少なくとも１の化学物質を提供する。
【００２４】
別の態様において、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されており；あるいは、Ｒ２が、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂである、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、各基が０〜５のＲ３ａで置換されている、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。より好ましい態様において、Ｒ３は、好ましくは０〜５のＲ３ａで置換されているフェニルである。
【００２６】
別の態様において、Ｒ４およびＲ５の両方が水素である、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、
式I：
【化２】
0006312823.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、０〜７の重水素原子で置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されており；
あるいは、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂであり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−６ハロアルキル（ＣＦ３）、０〜１のＲａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環（フェニル）、または０〜２のＲａで置換されている、炭素原子もしくは１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）（ピリジル）であり；
あるいは、１のＲ２ａともう１つのＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員縮合環（フェニル）を形成し、当該縮合環は０〜２のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６−１０アリールであり、各基は０〜５のＲ３ａ（Ｒ３は、好ましくは０〜５のＲ３ａで置換されているフェニルである）で置換されており；
Ｒ３ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ（Ｆ）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、または０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル（メチル）であり；
Ｒ１１は、それぞれ水素であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、または０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル（メチル）であり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、または０〜３のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル（Ｒｂは、好ましくはメチルである）であり；
Ｒｃは、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル（Ｒｃは、好ましくはメチルである）であり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロ（ハロは、好ましくはＦである）または−ＯＨであり；
Ｒｆは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
ｐは、０、１または２であり；かつ、
ｒは、０、１または２である。］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の好ましい態様において、式I：
【化３】
0006312823.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、０〜７の重水素原子で置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、フリル、ピラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはピロロピリジニルであり、各基は原子価の範囲内でＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されており；
あるいは、Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ６またはＯＲｂであり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−６ハロアルキル（ＣＦ３）、０〜１のＲａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−３〜１４員炭素環、または０〜２のＲａで置換されている、炭素原子もしくは１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）であり；
あるいは、１のＲ２ａともう１つのＲ２ａは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員縮合環を形成し、ここに、当該縮合環は０〜２のＲａで置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ（Ｆ）、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、０〜３のＲａで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選ばれる）、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、フェニル、または０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素、シクロプロピル、または０〜１のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれ、水素、ハロ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、または０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂは、それぞれ、水素、または０〜３のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル（メチル）であり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、水素、ハロまたは−ＯＨであり；
Ｒｆは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−６アルキル）であり；
ｐは、０、１または２であり；かつ、
ｒは、０、１または２である。］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
代替の態様において、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル（ｎおよびｉ）、フリル、ピラニル、シクロプロピル、ピリジル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、各基がＲ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されている、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。好ましい態様において、Ｒ２は、Ｒ２ａから選ばれる０〜４の基で置換されているシクロプロピルである。
【００３０】
別の態様において、Ｒ２がＮＲ６Ｒ６である、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様において、Ｒ２がＯＲｂである、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３２】
より好ましい態様において、Ｒ２が以下から選ばれる、式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化４】
0006312823.tif 000005
【化５】
0006312823.tif 000006
【化６】
0006312823.tif 000007
【化７】
0006312823.tif 000008
【００３３】
別のより好ましい態様において、Ｒ３ａが、それぞれ独立して、水素、Ｐｈ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＯＲｂ、ハロ、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１  Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＳＯｐＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、ハロアルキル（ＣＦ３）、ＣＮ、０〜３のＲａで置換されている、炭素原子および１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる）、および０〜３のＲａで置換されているＣ１−６アルキルであり；あるいは、１のＲ３ａと第二のＲ３ａが、それらが結合している原子と一緒になって縮合環を形成し、ここに、当該環は、フェニル、または炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる）であり；
Ｒ１１が、水素、シクロプロピル、または０〜１のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒａが、それぞれ独立して、ハロまたはＯＲｂであり；
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素、０〜３のＲｆで置換されている、炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環（ここに、当該ヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる）、または０〜３のＲｄで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄが、それぞれ独立して、ハロ（好ましくはＦ）またはＯＨであり；
Ｒｃが、それぞれ独立して、０〜３のＲｆで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｆが、それぞれ独立して、水素、ハロまたはＯＨであり；かつ、
ｐが、２である、
式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３４】
別のより好ましい態様において、Ｒ３が、式：
【化８】
0006312823.tif 000009
［式中、
Ｒ３ａａは、０〜３のＲａ２で置換されているＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ２またはＯＲｂ２であり；
Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは、独立して、水素、Ｃｌ、ＦまたはＢｒであり；
あるいは、Ｒ３ａｂ、Ｒ３ａｃまたはＲ３ａｄは、独立して、ピラゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、各基は０〜３のＲａ２で置換されており；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、水素であり；
Ｒａ２は、それぞれ独立して、ハロ、ＯＨ、または０〜３のＲｆ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｂ２は、水素、または０〜２のＲｄ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃ２は、０〜３のＲｆ２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄ２は、それぞれ独立して、ＦまたはＯＨであり；
Ｒｆ２は、ハロ、ＣＮまたはＯＨであり；かつ、
ｐは、０〜２である。］
を有し、その許容される塩を有する、式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３５】
さらなる態様において、Ｒ３ａａがＳ（Ｏ）ｐＣＨ３またはＯＣＨ３である、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。ｐは、好ましくは１または２、より好ましくは２である。
【００３６】
より好ましい態様において、Ｒ３が以下から選ばれる、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
【化９】
0006312823.tif 000010
【化１０】
0006312823.tif 000011
【化１１】
0006312823.tif 000012
【化１２】
0006312823.tif 000013
【００３７】
より好ましい態様において、Ｒ１が、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＤ３またはＣＤ２ＣＤ３である（好ましくはＣＨ３またはＣＤ３）、式Iの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００３８】
別の態様において、１以上の式Iの化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３９】
本発明はまた、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連がある疾患を治療するのに有用である、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物も対象にしている。
【００４０】
本発明はさらに、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節と関連がある疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００４２】
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性の疾患を治療するための方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている宿主に治療的有効量の少なくとも１の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた、炎症性または自己免疫性の疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００４４】
本発明はまた、疾患を治療するための方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、当該疾患が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、バセドウ病、円板状エリテマトーデス、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発ニューロパシーである方法も提供する。
【００４５】
本発明はまた、炎症性または自己免疫性の疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、当該疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型糖尿病、乾癬、リウマチ性関節炎、全身型若年性持続性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選ばれる方法も提供する。
【００４６】
本発明はまた、リウマチ性関節炎を治療するための方法（または、リウマチ性関節炎の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００４７】
加えて、本発明はまた、病態を治療する方法（または、これらの病態の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、当該病態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼性新生血管形成（ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌｉｚａｔｉｏｎ）および新生児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性血管炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症（ｃｏｌｄ  ａｎｄ  ｗａｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢性ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選ばれる方法も提供する。
【００４８】
本発明はまた、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより仲介される疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００４９】
本発明はまた、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより仲介される疾患を治療する方法（または、これらの疾患の治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用）であって、そのような治療を必要としている患者に治療的有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、当該ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより仲介される疾患がＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαにより調節される疾患である方法も提供する。
【００５０】
本発明はまた、疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、他の治療薬と組み合わせて、治療的有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法も提供する。
【００５１】
本発明はまた、治療に用いるための本発明の化合物も提供する。
【００５２】
別の態様において、式Iの化合物は、例示化合物、または例示化合物もしくは本明細書の別の態様の組み合わせから選ばれる。
【００５３】
別の態様は、下記の少なくとも１のアッセイにおいてＩＣ５０＜１０００ｎＭを有する化合物である。
【００５４】
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化されてもよい。本発明は、本明細書に記載されている本発明の好ましい局面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。任意および全ての本発明の態様は、さらなるより好ましい態様を記載するために、任意の他の態様または態様群と組み合わされてもよいものと理解される。また、好ましい態様の個々の要素は、それ自体が独立した好ましい態様であるとも理解される。その上、ある態様の任意の要素は、さらなる態様を記載するために、任意の態様からの任意および全ての他の要素と組み合わされるよう意図されている。
【００５５】
（発明の詳細な説明）
以下に本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる用語の定義を示す。特記しない限り、本明細書の基または用語に対して最初に記載した定義は、明細書および特許請求の範囲を通して、その基または用語に個々にまたは他の基の一部として適用する。
【００５６】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有することがある。特記しない限り、本発明の化合物の全てのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた化合物中に存在し得、そのような全ての安定な異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または分割された異性体として単離してもよい。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割、または光学活性な出発物質からの合成のような、光学活性体を調製する方法は、当該技術分野で周知である。具体的な立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ラセミ体および全ての幾何異性体を意図している。
【００５７】
化合物に対する任意の構成要素または式において、任意の可変基（例えばＲ３）が１回より多く出現する場合、その定義はそれぞれ、他の全ての出現におけるその定義と独立している。それ故、例えば、基が０〜２のＲ３で置換されていることが示されている場合、当該基は適宜２以下のＲ３基で置換されていてもよく、Ｒ３はそれぞれ、Ｒ３の定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
【００５８】
置換基への結合が環内の２の原子をつなぐ結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子に結合していてもよい。置換基がどの原子を介して記載した式の化合物の残りの部分に結合するのかを示すことなく、そのような置換基が記載されている場合、そのような置換基は、そのような置換基内の任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
【００５９】
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）がある場合、これらは、酸化剤（例えばＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）を用いた処理により、Ｎ−オキシドに変換されて本発明の他の化合物を与え得る。それ故、示されているおよび請求項に係る全ての窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むものと見なす。
【００６０】
当該技術分野で用いられる慣習に従って、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合位置である結合を表現するために、
【化１３】
0006312823.tif 000014
が本明細書の構造式において用いる。
【００６１】
２つの文字または記号の間にないダッシュ「−」は、置換基への結合位置を示すのに用いる。例えば−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００６２】
式Iの化合物の特定の部分（例えば適宜置換されていてもよいヘテロアリール基）に関して、用語「適宜置換されていてもよい」は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分を指す。例えば「適宜置換されていてもよいアルキル」は、下記で定義されるような「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を包含する。１以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に実現困難な、合成的に実現不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換パターンを導入することを意図していないことは、当業者により理解されるであろう。
【００６３】
本明細書で用いるように、用語「少なくとも１の化学物質」は用語「化合物」と置き換え可能である。
【００６４】
本明細書で用いるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐および直鎖状脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むことを意図している。例えば「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図している。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキル基は、非置換であるか、または置換されてその１以上の水素を他の化学基で置き換え得る。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。
【００６５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖状または分岐した構造のいずれかであり、かつ、鎖に沿った任意の安定な位置に存在することがある１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図している。例えば「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図している。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが挙げられる。
【００６６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖状または分岐した構造のいずれかであり、かつ、鎖に沿った任意の安定な位置に存在することがある１以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図している。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図している。
【００６７】
当業者は、本明細書で記号「ＣＯ２」を用いる場合、これが、基：
【化１４】
0006312823.tif 000015
を指すことを意図していることを理解するであろう。
【００６８】
「アリールアルキル」のように、用語「アルキル」をもう１つの基と一緒に用いる場合、この語句は、より具体的に、置換されたアルキルに含まれる置換基の少なくとも一つを特定している。例えば「アリールアルキル」は、ベンジルのような、少なくとも１の置換基がアリールである、上記で定義されるような置換されたアルキル基を指す。それ故、用語アリール（Ｃ０−４）アルキルは、少なくとも１のアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、また、もう１つの基に直接結合したアリール、すなわちアリール（Ｃ０）アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１の置換基がヘテロアリールである、上記で定義されるような置換されたアルキル基を指す。
【００６９】
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基について記載する場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記で定義されるような１〜３の置換基で置換されている。
【００７０】
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるようなアルキルまたは置換されたアルキルで置換されている酸素原子を指す。例えば用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を含む。「低級アルコキシ」は、１〜４の炭素を有するアルコキシ基を指す。
【００７１】
安定な化合物を提供するために、当業者により、例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基が選ばれるであろうことは、理解されるべきである。
【００７２】
本明細書で用いるように、用語「置換された」は、指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子または基上の任意の１以上の水素が、示された基から選ばれたものに置き換えられることを指す。置換基がオキソまたはケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。特記しない限り、置換基はコア構造に基づいて命名される。例えば、可能な置換基として（シクロアルキル）アルキルが記載されている場合、この置換基のコア構造への結合位置がアルキル部分にあることは理解されるべきである。本明細書で用いるように、環状二重結合は、２の隣り合った環状原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００７３】
置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合に限り、許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの有用な純度での単離、および続く有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分な強さがある化合物を意味することを意図している。ここで列挙される化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００７４】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環化したアルキル基を指す。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図している。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書で用いるように、「炭素環」または「炭素環式残基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−もしくは７−員単環式もしくは二環式環、または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−もしくは１３−員二環式もしくは三環式環を指すことを意図しており、それらはそれぞれ、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族性であってもよい。そのような炭素環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記のように、架橋環もまた炭素環の定義に含まれる（例えば［２．２．２］ビシクロオクタン）。特記しない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」を用いる場合、「アリール」を含むことを意図している。架橋環は、１以上の炭素原子が、隣り合っていない２の炭素原子を結び付ける場合に生じる。好ましい架橋は１または２の炭素原子である。但し、架橋は常に単環式環を二環式環へ変換する。環が架橋される場合、環について列挙される置換基もまた、架橋上に存在していてもよい。
【００７５】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチル基のような、環部分内に６〜１２の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、それらはそれぞれ置換されていてもよい。
【００７６】
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、および以下の環系：
【化１５】
0006312823.tif 000016
【化１６】
0006312823.tif 000017
【化１７】
0006312823.tif 000018
などを含み、これらは、環（群）の任意の置換可能な原子において適宜置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化１８】
0006312823.tif 000019
が挙げられる。
【００７７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。
【００７８】
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを指す。例えば「ハロアルキル」としては、モノ、ビおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００７９】
用語「ハロアルコキシ」は、１以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を指す。例えば「ハロアルコキシ」としては、ＯＣＦ３が挙げられる。
【００８０】
それ故、アリール基の例としては、
【化１９】
0006312823.tif 000020
【化２０】
0006312823.tif 000021
【化２１】
0006312823.tif 000022
などが挙げられ、これらは、任意の置換可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。好ましいアリール基は、適宜置換されていてもよいフェニルである。
【００８１】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は互換的に用いてもよく、置換されたおよび置換されていない３−〜７−員単環式基、７−〜１１−員二環式基および１０−〜１５−員三環式基を指し、当該基の少なくとも１の環は少なくとも１のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、当該ヘテロ原子を含む環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１、２または３のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むそのような基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下という条件で、かつ、環が少なくとも１の炭素原子を含むという条件で、１もしくは２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４の窒素原子を含み得る。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式および三環式基となった縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的な飽和、または完全な不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の置換可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。本明細書で用いるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクリル」は、下記で定義される「ヘテロアリール」基を含む。
【００８２】
下記のヘテロアリール基に加えて、典型的な単環式ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル  スルホキシド、チアモルホリニル  スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが挙げられる。典型的な二環式ヘテロシクロ基としては、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロシクリル基としては、
【化２２】
0006312823.tif 000023
が挙げられる。
【００８３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１の環に少なくとも１のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換されたおよび置換されていない、５−または６−員単環式芳香族基、９−または１０−員二環式芳香族基、および１１−〜１４−員三環式芳香族基を指し、当該ヘテロ原子を含む環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１、２または３のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であって、各環が少なくとも１の炭素原子を含むという条件で、１もしくは２の酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４の窒素原子を含み得る。二環式および三環式基となった縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的な飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は少なくとも１の完全な芳香環を含む必要があるが、他の縮合環または環群は芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の置換可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。当該追加の環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、原子価の範囲内で、適宜＝Ｏ（オキソ）でさらに置換されていてもよい。
【００８４】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００８５】
典型的な二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００８６】
典型的な三環式ヘテロアリール基としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｌｉｎｙｌ）、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００８７】
式Iの化合物において、好ましいヘテロアリール基としては、
【化２３】
0006312823.tif 000024
【化２４】
0006312823.tif 000025
【化２５】
0006312823.tif 000026
などが挙げられ、これらは、任意の置換可能な炭素または窒素原子において適宜置換されていてもよい。
【００８８】
特記しない限り、具体的に命名されたアリール（例えばフェニル）、シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル）、またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル）について記載する場合、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について列挙されたものから選ばれる、０〜３、好ましくは０〜２の置換基を有する環を含むことを意図している。
【００８９】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式環または二環式環を指す。それ故、当該用語はシクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６の環原子、さらにより典型的には５または６の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７〜１２の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９もしくは１０の環原子を有する。単環式および二環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は置換されていてもよく、その場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基について上記で列挙されたものから選ばれる。
【００９０】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を含むものとする。
【００９１】
本明細書で用語「不飽和」を用いて環または基を指す場合、環または基は、完全な不飽和または部分的な不飽和であってもよい。
【００９２】
本明細書を通して、安定な部分および化合物、並びに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用な中間化合物を提供するために、当業者により、基およびその置換基が選ばれてもよい。
【００９３】
式Iの化合物は、遊離型（イオン化することなしに）で存在してもよく、あるいは、それ自体も本発明の範囲内にある塩を形成し得る。特記しない限り、本発明の化合物についての記載は、遊離型およびその塩についての記載を含むものと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基で形成される酸性塩および／または塩基性塩を指す。さらに、例えば式Iの化合物が、アミン、ピリジン環またはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含む場合、用語「塩」は双性イオン（分子内塩）を含んでいてもよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない、許容される金属およびアミン塩のような、医薬的に許容される（すなわち非毒性であり生理的に許容される）塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば調製中に用いられることがある単離または精製ステップにおいて有用であることがあり、それ故本発明の範囲内にあるものと考慮される。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、塩が沈殿するような溶媒中、または水性溶媒中で、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することにより、生成することがある。
【００９４】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（酢酸、またはトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸で形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書に記載されているものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００９５】
典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは医薬的に許容される同様のアミンのような有機塩基（例えば有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等のような薬剤を用いて、四級化されてもよい。好ましい塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
【００９６】
本明細書で語句「医薬的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適切であり、合理的な効果／リスク比に見合う、これらの化合物、物質、組成物および／または剤型を指して用いる。
【００９７】
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することにより修飾されたものを指す。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から生成する、親化合物の、従来型の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来型の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導されるもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等のような有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００９８】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的手法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水、有機溶媒、またはそれら２種の混合物中で、遊離酸型または遊離塩基型のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製し得；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られ、その開示内容は参照により本明細書に引用される。
【００９９】
混合物の形態、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれでも、本発明の化合物の全ての立体異性体が考慮される。立体異性体は、１以上のキラル原子を有するため光学異性体である化合物、および１以上の結合について回転が制限されていることによる光学異性体（アトロプ異性体）である化合物を含んでいてもよい。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。当該定義は特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的手法により分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸を用いた塩の生成、続く結晶化のような従来法により、ラセミ体から得られ得る。
【０１００】
本発明は、本発明の化合物中に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号は同じだが質量数が異なる原子を含む。一般的な例としては、これらに限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来技術、または他の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて、本明細書に記載されているものに類似の方法により調製され得る。
【０１０１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、考慮される。用語「プロドラッグ」は、対象に投与すると、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を与える化合物を指す。インビボで変換されて生物活性物質（すなわち式Iの化合物）を与えるであろう任意の化合物は、本発明の精神および範囲内のプロドラッグである。例えばカルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されてそれ自体が式Iの化合物を与えることによりプロドラッグとして働く、生理的に加水分解性のエステルを生成し得る。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与する。エステルそれ自体が活性であるか、あるいは加水分解が血液中で起こる場合、非経口投与を用いてもよい。式Iの化合物の生理的に加水分解性のエステルの例としては、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはメトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野において用いられる他の周知の生理的に加水分解性のエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当該技術分野で既知の従来技術により調製されてもよい。
【０１０２】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照のこと：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5,「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
【０１０３】
式Iの化合物およびその塩は、それらの互変異性体にて存在してもよく、ここに、水素原子が分子の他の部分に移り、その結果当該分子の原子間の化学結合が再配置される。全ての互変異性体は、それらが存在してもよい限り、本発明内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有することがある。
【０１０４】
さらに、式Iの化合物の溶媒和物（例えば水和物）もまた、本発明の範囲であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野で既知である。
【０１０５】
（有用性）
本発明の化合物は、遺伝子の転写を含む、ＩＬ−２３により刺激された、およびＩＦＮαにより刺激された細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節されてもよい他のタイプの細胞機能としては、これらに限定されないが、ＩＬ−１２により刺激された応答が挙げられる。
【０１０６】
従って、式Iの化合物は、Ｔｙｋ２に作用してシグナル伝達を仲介することにより、ＩＬ−２３またはＩＦＮαの機能の調節、および特にＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαの機能の選択的阻害と関連がある病態の治療において有用性がある。そのような病態としては、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患が挙げられ、当該疾患では、これらのサイトカインにより病理学的機構が仲介される。
【０１０７】
本明細書で用いるように、用語「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）哺乳類において、特にそのような哺乳類が疾患状態にかかりやすい素因を持っているがまだ疾患状態であると診断されていない場合に、疾患状態の発生を予防すること、または遅延させること、（ｂ）疾患状態を阻害すること、すなわち疾患状態の進行を停止すること、および／または（ｃ）症状または疾患状態の完全または部分的な低減を達成すること、および／または、疾患または障害、および／またはその症状を軽減すること、改善すること、減少させること、または治すこと、を含む。
【０１０８】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびＩＦＮαにより刺激された細胞応答の調節因子としてのそれらの活性を考慮すると、式Iの化合物は、これらに限定されないが、それぞれ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；バセドウ病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スティル病、全身型若年性持続性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼性新生血管形成および新生児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患のような神経変性疾患；転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍性およびウイルス性疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患を治療するのに有用である。
【０１０９】
より具体的には、本発明の化合物を用いて治療されてもよい具体的な病態または疾患としては、これらに限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、エンドトキシンにより誘導される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；好中球の広範な浸潤を特徴とする疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎の病態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染を原因とする発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼性新生血管形成および新生児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器ハイポシア（ｏｒｇａｎ  ｈｙｐｏｓｉａ）［「低酸素症」か］、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビンにより誘導される血小板凝集、内毒血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ−２と関連がある病態、および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、病態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選ばれるものである。代替の好ましい治療方法は、病態が、脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害、および心筋梗塞から生じる心虚血再灌流傷害から選ばれるものである。他の好ましい治療方法は、病態が多発性骨髄腫であるものである。
【０１１０】
用語「ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連病態」あるいは「ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連疾患または障害」が本明細書で用いる場合、それぞれは、あたかも長々と繰り返すように上記で特定される全ての病態、およびＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαに影響される任意の他の病態を包含することを意図している。
【０１１１】
従って、本発明は、そのような病態を治療するための方法であって、治療を必要としている対象に治療的有効量の少なくとも１の式Iの化合物またはその塩を投与することを特徴とする方法も提供する。「治療的有効量」は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαの機能を阻害する、および／または疾患を治療するのに、単独または組み合わせて投与する場合に有効な本発明の化合物の量を含むことを意図している。
【０１１２】
ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連病態を治療する方法は、式Iの化合物を単独もしくは互いに組み合わせて、および／またはそのような病態を治療するのに有用な他の適切な治療薬と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的有効量」はまた、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαの機能を阻害する、および／またはＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαと関連がある疾患を治療するのに有効である請求項に係る化合物の組み合わせの量を含むことも意図している。
【０１１３】
そのような他の典型的な治療薬としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド；アバカビルのような抗ウイルス薬；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、並びにラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはその誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤が挙げられる。
【０１１４】
上記の他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に示される量、または当業者により決定される量で用いてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療薬（群）は、本発明の化合物の投与より前に、投与と同時に、または投与の後に投与してもよい。本発明はまた、Ｔｙｋ２により仲介されるシグナル伝達を阻害することにより、上記のようなＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮαにより仲介される疾患を含むＩＬ−２３、ＩＬ−１２またはＩＦＮα関連病態を治療することができる医薬組成物も提供する。
【０１１５】
本発明の組成物は、上記のような他の治療薬を含んでいてもよく、また例えば、医薬製剤の技術分野で周知のもののような技術に従って、従来型の固体または液体の媒体または希釈剤、および所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料など）を用いることにより製剤化してもよい。
【０１１６】
従って、本発明はさらに、１以上の式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を含む。
【０１１７】
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達するために当該技術分野で一般に認められている媒体を指す。医薬的に許容される担体は、当業者の十分管理権限内にある多くの因子に従って製剤化される。当該因子としては、これらに限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤を含んでいる組成物を投与する対象；意図されている組成物の投与経路；並びに標的にしている治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性の両方の液体媒質、並びに様々な固体および半固体の剤型が挙げられる。そのような担体は、活性薬剤に加えて、多くの異なる成分および添加物を含み得、そのような追加の成分は、例えば活性薬剤や結合剤などの安定化といった当業者に周知の様々な理由で、製剤中に含められる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる因子についての記載は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のようなすぐに利用できる様々な情報源に見られ、その全体は参照により本明細書に引用される。
【０１１８】
式Iの化合物は、治療される病態に適切な任意の方法により投与してもよく、当該方法は、部位特異的な治療の必要性または送達される薬の量に依存することがある。局所投与は一般的に皮膚関連疾患に好ましく、全身的治療は癌性のまたは前癌性の病態に好ましいものの、他の投与方法も考慮される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体製剤の形態のような経口送達；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態のような局所送達；舌下送達；口腔送達；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技術によるもの（例えば、無菌注射用の水性または非水性の溶液または懸濁液として）のような非経口送達；吸入スプレーによるもののような経鼻送達；クリームまたは軟膏の形態のような局所送達；坐薬の形態のような直腸送達；あるいはリポソーム送達してもよい。非毒性の医薬的に許容される媒体または希釈剤を含む単位用量剤型を投与してもよい。化合物は、即時放出または延長放出に適切な形態で投与してもよい。即時放出または延長放出は適切な医薬組成物を用いて、あるいは特に延長放出の場合は皮下埋め込みまたは浸透圧ポンプのような機器を用いて達成してもよい。
【０１１９】
局所投与のための典型的な組成物は、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンを用いてゲル化された鉱油）のような局所用担体を含む。
【０１２０】
経口投与のための典型的な組成物は、例えば、懸濁化剤としての、バルク（ｂｕｌｋ）、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムをもたらすための微結晶性セルロース；増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）としてのメチルセルロース；当該技術分野で既知のもののような甘味剤または香料；並びに、例えば、当該技術分野で既知のもののような、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい即時放出錠剤を含んでいてもよい懸濁液を含む。本発明の化合物は、例えば、湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤を用いて、舌下投与および／または口腔投与により経口送達してもよい。典型的な組成物は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンのような速溶性の希釈剤を含んでいてもよい。そのような製剤中に同様に含まれるものは、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））のような粘膜接着を助ける賦形剤；並びに、ポリアクリル酸共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４（登録商標））のような放出を制御する薬剤であってもよい。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために加えられてもよい。
【０１２１】
経鼻エアロゾル投与または吸入投与のための典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および／または、当該技術分野で既知のもののような他の可溶化剤もしくは分散剤を含んでいてもよい溶液を含む。
【０１２２】
非経口投与のための典型的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液であるリンガー溶液のような適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含む他の適切な分散または湿潤および懸濁化剤を含んでいてもよい注射用の溶液あるいは懸濁液を含む。
【０１２３】
直腸投与のための典型的な組成物は、例えば、常温では固体であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレン・グリコールのような適切な刺激性のない賦形剤を含んでいてもよい坐薬を含む。
【０１２４】
本発明の化合物の治療的有効量は当業者により決定されてもよく、また哺乳類に対する典型的な投与量は、１日当たり約０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜５０ｍｇ／ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の活性化合物を含み、当該投与量は、１回投与または１日当たり１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してもよい。任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化することがあり、具体的に用いられる化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与方法および回数、排せつ率、複合薬、並びに特定の病態の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくはヒトのような哺乳類種、およびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜が挙げられる。それ故、用語「患者」を本明細書で用いる場合、当該用語は、全ての対象、最も好ましくは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２および／またはＩＦＮαにより仲介される機能の調節に影響される哺乳類種を含むことを意図している。
【０１２５】
生物学的アッセイ
プローブ置換アッセイ
プローブ置換アッセイは以下のように実施する：３８５ウェルプレート内で、試験化合物と共に、２．５ｎＭの濃度で組み換え発現したヒトＴｙｋ２のアミノ酸５７５〜８６９（下記の配列）に対応するＨｉｓタグタンパク質、４０ｎＭ  （（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（８−メチル−５−（メチルアミノ）−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）ベンズアミド）（下記に調製法を記載）、および８０μｇ／ｍＬ  銅Ｈｉｓタグシンチレーション近接アッセイビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ  ＃ＲＰＮＱ００９５）を、１００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミンおよび５％ＤＭＳＯを含むｐＨ７．５の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中、室温で３０分間インキュベートした。次いでＴｙｋ２に結合した放射性標識プローブ（下記に調製法を記載）の量をシンチレーション計測により定量し、試験化合物による阻害を、阻害剤なし（０％阻害）またはＴｙｋ２なし（１００％阻害）のいずれかのウェルと比べることにより算出した。ＩＣ５０値は、放射性標識プローブの結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度として定義される。
【０１２６】
Ｈｉｓタグ組み換えＴｙｋ２（５７５〜８６９）のタンパク質配列：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.
【０１２７】
放射性標識プローブ（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（８−メチル−５−（メチルアミノ）−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）ベンズアミドの調製を、下記のように実施した：
【０１２８】
２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）安息香酸：２−メルカプト安息香酸（２．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を５ｍＬ丸底フラスコに加えた。フラスコをポーテッド・ガラス（ｐｏｒｔｅｄ  ｇｌａｓｓ）真空ラインに取り付け、磁気で撹拌しながら無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を導入した。１アンプルのトリチウム化ヨウ化メチル（２００ｍＣｉ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ｌｏｔ  ３６４３４１９）を反応フラスコに加え、室温で３時間撹拌を継続した。放射検出を用いるインプロセスＨＰＬＣ分析により、標準品基準と比べて、所望の生成物に８０％変換されたことが示された。粗生成物を精製しないで、予めＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解したｍＣＰＢＡ（１０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）と室温で撹拌しながら反応させた。反応液を７時間撹拌し、追加のｍＣＰＢＡ（１０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約２４時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析により、所望のスルホン酸塩生成物に３５〜４０％変換されたことが示された。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し（Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（１０×２５０ｃｍ）；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１５／８５（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＯＨ；２７０ｎｍ；０〜８分  ０％Ｂ  １ｍｌ／分；８〜１０分  ０％Ｂ  １〜３ｍｌ／分；１０〜５５分  ０％Ｂ  ３ｍｌ／分；５５〜６５分  ０〜１０％Ｂ  ３ｍｌ／分；６５〜７５分  １０〜５０％Ｂ  ３ｍｌ／分；７５〜８０分  ５０〜１００％Ｂ  ３ｍｌ／分）、ＨＰＬＣにおいて標準品基準と共に共溶出することにより同定される８１ｍＣｉ（４０％放射化学的収率）の２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）安息香酸生成物を得た。ＨＰＬＣにより、放射化学的純度は９９％であると測定された（Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（４．６×１５０ｃｍ）；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＯＨ；１．２ｍｌ／分；２７０ｎｍ；０〜１０分  ２０％Ｂ；１０〜１５分  ２０〜１００％Ｂ；１５〜２５分  １００％Ｂ。生成物を無水アセトニトリルに溶解して５．８ｍＣｉ／ｍＬの最終溶液活性を得た。
【０１２９】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（８−メチル−５−（メチルアミノ）−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）ベンズアミド：２−（［３Ｈ］メチルスルホニル）安息香酸（２３．２ｍＣｉ）のアセトニトリル溶液を５ｍＬ丸底フラスコに加え、次いで真空ラインに取り付け、慎重に蒸発乾固した。無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−（３−（１−アミノエチル）フェニル）−Ｎ，８−ジメチル−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−アミン（国際公開公報ＷＯ  ２００４／１０６２９３、およびDyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)に記載されているように調製した）（１．１ｍｇ，０．００３３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた透明な溶液を室温で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析（Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（４．６×１５０ｃｍ）；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＯＨ；１．２ｍｌ／分；３３５ｎｍ；０〜２０分  ５０％Ｂ；２０〜２５分  ５０〜１００％Ｂ；２５〜３０分  １００％Ｂ）により、放射標識されていない（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（８−メチル−５−（メチルアミノ）−８Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドのサンプルと保持時間を比べることにより、所望の生成物に約２０％変換されていることが示された。粗反応液をセミ分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（１０×２５０ｃｍ）；Ａ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＭｅＯＨ；３３５ｎｍ；０〜４０分  ０％Ｂ  ３ｍｌ／分；４０〜４５分  ０〜１００％Ｂ  ３ｍｌ／分）。精製ルーチンを２回実施し、合計で１．７ｍＣｉ（放射化学的収率７％）の所望の生成物を、９９．９％放射化学的純度で得た。比活性を８０．６Ｃｉ／ｍｍｏｌに設定するために、トリチウム化された生成物の質量スペクトル解析（ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ５２７．３３）を用いた。
【０１３０】
Ｋｉｔ２２５Ｔ細胞アッセイ
安定に取り込まれたＳＴＡＴ依存性ルシフェラーゼレポーターを有するＫｉｔ２２５Ｔ細胞を、加熱不活性化した１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）および１００Ｕ／ｍＬ  ＰｅｎＳｔｒｅｐ  （Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）に播種した。次いで、２０ｎｇ／ｍＬ  ヒト組み換えＩＬ−２３、または２００Ｕ／ｍＬ  ヒト組み換えＩＦＮα（ＰＢＬ  ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＳｏｕｒｃｅ）のいずれかを用いて、細胞を５〜６時間刺激した。メーカーの指示に従ってＳＴＥＡＤＹ−ＧＬＯ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ルシフェラーゼの発現を測定した。阻害データを、０％阻害である阻害剤を含まない対照ウェルと１００％阻害である刺激していない対照ウェルを比較することにより算出した。細胞応答（ＩＣ５０）を５０％阻害するのに必要な濃度を決定するために、非線形回帰分析から導かれる用量反応曲線を作成した。
【表１−１】
0006312823.tif 000027
【表１−２】
0006312823.tif 000028
【０１３１】
調製方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用できる多くの方法により合成してもよい。本発明の化合物を調製するための概略的な合成スキームは、以下に記載されている。これらのスキームは説明のためのものであり、当業者が本明細書で開示されている化合物を調製するのに用いる可能性がある技術を制限するものではない。本発明の化合物を調製するための異なる方法は、当業者に明白となるであろう。さらに、所望の化合物または化合物群をもたらすために、合成における様々なステップは、代替の順序で実施してもよい。概略スキームに記載されている方法により調製される本発明の化合物の実施例は、以下に設けられた調製項および実施例項に記載されている。記載された化合物の中にはキラルのものもあり、ラセミ混合物として調製したものもあるが、単一のエナンチオマーとして調製したものもある。ホモキラルな実施例の調製、または反対のエナンチオマーの調製のいずれの場合も、当業者に既知の技術により実施してもよい。例えばホモキラル化合物は、ラセミ生成物をキラル相分取ＨＰＬＣで分割することにより調製してもよい。代わりに、実施例化合物は、エナンチオ純度が高められた生成物をもたらすことが知られている方法により調製してもよい。当該方法としては、これらに限定されないが、ラセミ中間体にキラル補助官能基（変換のジアステレオ選択性を制御する働きをする）を取り込むことが挙げられ、キラル補助基が開裂するとエナンチオ純度が高められた生成物をもたらす。
【実施例】
【０１３２】
スキーム１
ハロ−ピリジンIIとアミドIIIとのカップリング
【化２６】
0006312823.tif 000029
スキーム１は、中間体ハロ−ピリジン（II）およびアミド／ウレア（III）からの本発明の表題化合物（I）の調製を説明している。このカップリングは、そのような基による２−ハロ−ピリジンの置換を達成することが知られている多くの方法に影響されることがある。当該方法としては、これに限定されないが、パラジウム触媒によるアミドのＮ−アリール化が挙げられる。パラジウム（II）塩（例えば二酢酸パラジウム）と中性型（ｎｅｕｔｒａｌ）パラジウム（テトラキス  トリフェニルホスフィン  パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなど）の両方を含む様々なパラジウム源を用いてカップリングに作用することができる。ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、および合成化学に精通した者に慣用の他の多くのもの（Surry, D.S. et al., XXXVII. Chem. Sci., 2:27-50 (2011)を参照のこと）を含む多くの触媒リガンドは、この変換に適している。様々な塩基（炭酸カリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムなど）、および多くの溶媒（１，４−ジオキサン、トルエンおよびジメチルアセトアミドなど）を用いることができる。代わりに、６−アミノ−ニコチンアミド（IV）は、カルボン酸塩誘導体（V）またはイソシアネート（VI）とカップリングさせてIを作製することができる（スキーム２）。Iを得るためのIVとVとのカップリングは、カルボキサミドをもたらすことが知られている無数の方法により達成することができる。例えば酸（V、Ｘ＝ＯＨ）とアミン（IV）との縮合は、適切な非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、または同様のもの）中、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、または同様のもの）、アミン（IV）および塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または同様のもの）の存在下、Vを水溶性のカルボジイミド（ＥＤＣ）のような活性化剤を用いて処理することにより達成してもよい。代替の組み合わせの試薬として、塩基の存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のようなヒドロキシトリアゾールと活性化剤とを結合させる試薬を用いることができる。代わりに、ハロゲン化アシル（V、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ）またはイソシアネート（VI）と、アミンIVとの縮合（典型的には、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施する）により、次いで所望の生成物Iを得てもよい。
スキーム２．アミノ−ニコチンアミドIVとV／VIとのカップリング
【化２７】
0006312823.tif 000030
【０１３３】
スキーム３．ハロ−ピリジンIIとVIIとのカップリング
【化２８】
0006312823.tif 000031
スキーム３は、６−アミノ−ニコチンアミドIVの合成を説明している。アンモニアの新規な直接的カップリングが開発されているものの（例えば：Lundgren, R.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 49:4071-4074 (2010)を参照のこと）、伝統的に当該合成は２段階法を用いて達成し、当該２段階法では、アンモニア等価体を塩化物とカップリングさせ、次いで別のステップにおいて保護基または活性化基を除去して第１級アミンを露出させる。−ＮＨ２基を導入するための様々な多段階戦略が既知であるものの、大部分のものでは、パラジウム触媒によるクロスカップリングおよび保護されたアミンを用いる。これらの条件では、しばしばアンモニア源としてベンゾフェノンイミンのような基を用いる（Wolfe, J.P. et al., Tetrahedron Lett., 38:6367-6370 (1997)を参照のこと）ものの、４−メトキシベンジルアミンを含む多数の他のアミンも用いることができる（スキーム１に類似の方法でカップリングさせ、極性溶媒中、プロトン酸の存在下で除去する）。
【０１３４】
スキーム４．ハロ−ピリジンVIIIとアミンIXとのカップリング
【化２９】
0006312823.tif 000032
スキーム４は、中間体IIを得るための、アミンIXによるVIIIの４−クロロ基の選択的な置換を説明している。ジハロゲン化物の置換は、ほとんどの場合、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、または関連するもののような塩基の存在下で達成するが、触媒の非存在下または酸触媒の存在下、高い熱条件下でもまた達成することができるものと考えられる。全ての場合において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンを含む多くの溶媒は適している。４，６−ジクロロニコチンアミドの４位は６位と比べて反応性が高いために、化学合成分野における当業者により、代替の戦略もまた想像され得ると想定することは、理にかなっている。
【０１３５】
スキーム５．カルボン酸XとアミンXIとのカップリング
【化３０】
0006312823.tif 000033
スキーム５は、市販の（またはPlatts, M.Y. et al., Tetrahedron Lett., 52:512-514 (2011)に従って、１，３−アセトンジカルボン酸ジエチルから調製する）カルボン酸Xからの中間体VIIIの調製を説明している。アミドVIIIは、カルボン酸とアミンとの脱水縮合によりカルボキサミドをもたらすことが知られている無数の方法により、Xから調製してもよい。例えば酸Xとアミン（ＮＨ２Ｒ１、XI、ここに、これらの目的のために、Ｒ１はＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＤ２ＣＤ３に制限される）との縮合は、適切な非プロトン性極性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、または同様のもの）中、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、または同様のもの）、アミンおよび塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または同様のもの）の存在下、Xを水溶性のカルボジイミド（ＥＤＣ）のような活性化剤を用いて処理することにより達成してもよい。塩基の存在下、ＨＡＴＵまたはＢＯＰのような代替の組み合わせの試薬を用いることができる。カルボン酸Xはまた、適切な塩素化剤（塩化チオニル、塩化オキサリル、または同様のもの）を用いる処理により酸塩化物に変換してもよい。同様に、Xは、フッ素化剤（フッ化シアヌルなど）に作用させて、フッ化アシルに変換してもよい。次いで、ハロゲン化アシル（塩化物またはフッ化物）とアミンXIとの縮合（典型的には、非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で実施する）により、アミドVIIIを得てもよい。
【０１３６】
スキーム６．ペンダント硫化物XIIのスルホンおよびスルホキシドへの酸化
【化３１】
0006312823.tif 000034
スキーム６は、どのようにしてペンダント硫化物を対応するスルホンまたはスルホキシドに酸化することができるのかを説明しており、説明していないものの、これらの酸化をIIについて実施し、スキーム１に示されるように、次いでＣ６位を官能基化することもまた可能である。硫化物（XII）は、ジクロロメタンまたは酢酸のような有機溶媒中で、タングステン酸ナトリウムまたは３−クロロ過安息香酸のような酸化剤を用いて、スルホン（XIIIａ）に酸化することができる。スルホキシド（XIIIｂ）への部分的な酸化は、一般的に、酢酸中における過酸化水素のような、より温和な条件を必要とする；しかしながら、スルホンを標的としながら適切な時点で反応をクエンチする場合、同じ条件を用いることが可能である。
【０１３７】
スキーム７．アニリンIXの合成
【化３２】
0006312823.tif 000035
スキーム４で用いた多くのアニリンは市販されていた；しかしながら、いくつかのものは市販されていなかった。市販されていない多くのアニリンを合成するための戦略は、スキーム７に記載されている。市販のXIVは、ウィリアムソンエーテル合成を用いてエーテルXVに変換することができる。ウィリアムソンエーテル生成はエーテル合成のための一般的なプロトコルであり、反応は、アルコールおよび塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または任意の数の他のものなど）の組み合わせからなり、続いて、脱離基を有する、脂肪族、ベンジルまたはアリル官能基のような相性の良い求電子剤を加え、ここに、当該脱離基は、通常はハロゲン化物であるが、メシレート／トシル酸塩および他の基もまた相性がよい。反応は、典型的にはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒中で行う。次いでXIのニトロ基を、不均一系触媒（パラジウム、亜鉛または鉄など）および水素源（水素（気体）、塩化アンモニウムまたは塩酸など）を用いてアミン（XVI）に還元し、そのような反応は、典型的にはアルコール溶媒中で行う。臭化アリールのホウ素化は、パラジウム触媒作用を用いて達成することができる（Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)を参照のこと）；しかしながら、金属ハロゲン交換、続く求電子的なボランとの反応は、もう１つの一般的なアプローチである。ボロン酸エステル（XVII）は、多くの様々な触媒、リガンド、塩基および溶媒を用いて、鈴木カップリングにより、多種多様なアリールおよびハロゲン化ヘテロアリールとカップリングさせることができる。一般的な試薬の組み合わせの１つは、触媒として１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウム  ジクロライド、塩基として三塩基性のリン酸カリウム（水中で）、溶媒としてジオキサンを用いて、臭化アリールと反応させる；しかしながら、多数の潜在的な組み合わせが存在しており、一部の記載については：Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); and Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995)を参照のこと。
【０１３８】
スキーム８．Iの代替調製
【化３３】
0006312823.tif 000036
スキーム８は、一連の合成の終わりに、Ｒ９（I）に多様性を導入し得る方法を説明している。この戦略において、VIIIおよびXVIは、スキーム４に記載されているものと同じ手順に従ってカップリングさせることができる。中間体XVIIIは、保護されたアミンを付加させ（熱、またはパラジウム触媒による選択的Ｎ−アリール化条件のいずれかにより）、続いて脱保護することにより第１級アミンに変換することができ、例えば（４−メトキシフェニル）メタンアミンは、厳しい熱条件下で導入することができ、続いてプロトン酸（トリフルオロ酢酸など）を用いて脱保護することにより、XIXが得られる。遊離アミンへのV／VIの付加は、スキーム２に記載されているものと同じ技術を用いて達成することができる。Iへの変換は、スキーム７に記載されているように、鈴木カップリング反応、スティルクロスカップリングおよび根岸クロスカップリングのような他のクロスカップリング戦略（Stanforth, S.P., Tetrahedron., 54:263-303 (1998)を参照のこと）を用いて達成することができる。
【０１３９】
スキーム９．アニリンIXの代替合成
【化３４】
0006312823.tif 000037
スキーム９は、遷移金属触媒によるカップリング反応を用いないで、どのようにしてカルボニル官能基からいくつかのヘテロ環を直接形成させてアニリンIXをもたらすことができるのかを説明している。市販のXXIは、スキーム７に記載されている技術によりエーテルXXIIに変換することができ、同様にXXIIIはXXIVに変換することができる。XXIIは、メタノール中でアンモニアおよび水酸化アンモニウムを用いて直接アミドXXVに変換することができるか、あるいは鹸化（水性塩基、並びにテトラヒドロフランのような極性有機共溶媒およびメタノールのようなアルコール共溶媒用いて達成する）およびアミドの生成（スキーム５に記載されている）によりアミドXXVに変換することができる。アミドXXVは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタールのような試薬を用いてアミジンを生成させ、続いて、酢酸の存在下、ヒドラジンに作用させることによりトリアゾールに変換することができる。代わりに、テトラゾールXXVIIは、トリアジドクロロシラン（テトラクロロシランおよびアジ化ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで生成させる、El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997)を参照のこと）との反応により、XXVから調製することができる。ヒドラジドXXVIIIは、しばしば溶媒としてオルトギ酸エステル／オルト酢酸エステルを用いて、熱条件下または酸触媒条件下で、オルトギ酸エステルまたはオルト酢酸エステルとの縮合反応により、オキサジアゾールに変換することができる。代わりに、ヒドラジドXXVIIIのアセト異型（ａｃｅｔｏ  ｖａｒｉａｎｔ）は、ローソン試薬のようなスルホン化試薬に作用させ、次いで、典型的にはジオキサンのような非プロトン性極性溶媒中、熱条件下で縮合することにより、チアゾールに変換することができる。ケトンXXIVは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド  ジメチル  アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチル  アセタール（または関連するもの）との縮合、続いて、酢酸の存在下、ヒドラジンとの反応により、ピラゾールXXXIに変換することができる。XXVI、XXVIIおよびXXXIの場合、ヘテロ環はさらに、有機ハロゲン化物のような求電子剤、エポキシドまたは活性化されたカルボニル種（炭酸カリウムのような無機塩基、トリエチルアミンのような第３級アミン、または水素化ナトリウムのような強塩基を用いる塩基性条件下で）、またはエトキシエテンのようなビニルエーテル（酸性条件下で）と反応させることができる。ハロゲン化シリルのような他の求電子剤もまた、パラジウム触媒による選択的Ｎ−アリール化として成功するであろう。最後に、ニトロ化合物は、スキーム７に記載されているものと同様の条件を用いて、還元によりアニリンIXに変換することができる。このリストは、カルボニル部分およびそれらの誘導体（シアン化物など）の官能基の一般的な操作により利用できるヘテロ環の網羅的なコレクションとはほど遠く、Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011)、およびその中の参考文献を参照のこと。
【０１４０】
スキーム１０．チオアニリンXXXVIの合成
【化３５】
0006312823.tif 000038
スキーム１０は、IXのチオ異型（ｔｈｉｏ−ｖａｒｉａｎｔ）の合成を説明している。市販の酸XXXIIIから始めて、プロトン酸の存在下でのメタノールとの加熱や、酸からのエステルの合成に利用できる任意の数の技術（酸ハロゲン化物の生成（スキーム５に記載されている）、続くメタノールとの反応など）により、エステルに変換することができる。XXXVを得るための塩化物の置換は、メチルメルカプタンナトリウムを用いる求核付加により達成することができる。官能基化されたアニリンXXXVIへの変換は、スキーム９において説明および記載されているものと同じ技術に従う。さらに、最終の硫化物生成物は、スキーム６に記載されている酸化条件を用いてスルホンに酸化することができる。
【０１４１】
スキーム１１．最終化合物XＬIIの合成
【化３６】
0006312823.tif 000039
スキーム１１は、もう１つの形態の最終化合物Iを説明している。この戦略では、スキーム４の技術を用いて、アニリンXXXVII（スキーム７に類似の方法により、ニトロ化合物XXIIを還元することにより作製する）をジクロライドVIIIに付加させる。XXXIXへの変換は、スキーム１に記載されているものと同じ技術を用いて達成することができる。酸ＸＬを得るためのメチルエステル（XXXIX）の鹸化は、典型的には、テトラヒドロフランおよびアルコール共溶媒を用いて、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような水溶性の強塩基を用いる水性条件下で達成する。酸ＸＬは、スキーム９に記載されている技術を用いて様々なヘテロ環に変換することができるか、あるいは、スキーム５に記載されているように、アミンとカップリングさせて最終生成物としてアミドＸＬIIを生成することができる。
【０１４２】
スキーム１２．アニリンＸＬV（IXの異型）の合成
【化３７】
0006312823.tif 000040
スキーム１２は、アニリンが炭素−窒素結合を介してヘテロ環で置換された、IXのもう１つの異型を説明している。市販のＸIVから始めて、ウルマン縮合（最近の総説については、Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)を参照のこと）を用いることができる。この反応は、典型的には、銅塩（酸化銅（Ｉ）など）、無機塩基（炭酸セシウムなど）、およびしばしばリガンド（ＤＭＦのようないくつかの溶媒はリガンドとしての役割を担うことができるものの）の存在下で実施する。フェノールＸＬIIIは、スキーム７に記載されているウィリアムソンエーテル条件を用いてエーテルＸＬIVに変換することができる。アニリン（ＸＬV）への変換は、スキーム７に記載されているように、ニトロ基の還元により達成する。
【０１４３】
スキーム１３．アニリンＸＬVIおよびＸＬIX（IXの異型）の合成
【化３８】
0006312823.tif 000041
スキーム１３は、アニリンＸＬVIおよびＸＬIXの合成について記載する。ＸＸVIII／ＸVとエチニルトリメチルシランとの薗頭カップリング、続く弱塩基（メタノールのようなプロトン性溶媒中における炭酸カリウムなど）またはフッ化物源（フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化カリウムなど）を用いるシリル基の除去は、末端アルキンＸＬVIおよびＸＬVIIを得るのに用いることができる。薗頭カップリングは、パラジウム触媒（テトラキス  トリフェニルホスフィン  パラジウムなど）、銅触媒（ヨウ化銅（Ｉ）など）および塩基（典型的にはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのようなアミン塩基）を用いて実施し、ここに、塩基は、溶媒またはジメチルホルムアミドのような極性溶媒のいずれかとして用いる；しかしながら、多くの研究により、様々なリガンドおよび添加物を用いて、さらには触媒の非存在下で反応が行われており、Chinchilla, R., Chem. Rev., 107:874-923 (2007); Chinchilla, R., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011)を参照のこと。アニリンＸＬVIは、スキーム４に記載されているようにVIIIとカップリングさせることができ、次いで、スキーム１に記載されているように標的リガンドIに変換することができるか、あるいは、ＸＬVIII（後に続くものとして）について記載されている技術を用いてさらに変化させることができる。ＸＬVIIは、ヒュスゲン付加環化（または「クリックケミストリー」）を用いて１，２，３−トリアゾールに変換することができ、この反応は、銅触媒（通常、硫酸銅（II））および還元剤（アスコルビン酸塩ナトリウムなど）を用いてアルキンとアジドとの間で行い、反応は、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む多くの溶媒／共溶媒中で行うことができる。多くの研究により、この付加環化の多様性および多用途性が記載されており、総説については、Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001)、およびMeldal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008)を参照のこと。ピバル酸メチルのような除去可能な基を用いてヒュスゲン付加環化を実施する場合、これは除去することができ、トリアゾールは、スキーム９に記載されているようにアルキル化されている。そうでない場合、ニトロ基は、スキーム７に記載されているように還元することができる、ＸＬIXは、スキーム４に記載されているように、さらにVIIIと反応させることができる。
【０１４４】
スキーム１４．ＬIIの合成
【化３９】
0006312823.tif 000042
スキーム１４は、最後から２番目の化合物ＬII（スキーム１に記載されているカップリング手順を用いて、標的リガンドに変換する）の合成を説明している。中間体Ｌ（スキーム１３およびスキーム４に記載されている技術を用いて調製する）は、ニトリル酸化物（Ｎ−ヒドロキシイミドイル  クロライドおよび弱い非求核塩基からｉｎ  ｓｉｔｕで生成させる）および［３＋２］付加環化を用いてイソオキサゾールＬIIに変換することができる。反応は、非プロトン性溶媒（ジクロロエタンなど）中で加熱して行うことができるが、最近の研究により、反応における触媒の有用性についても記載されており、Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008)を参照のこと。
【０１４５】
スキーム１５．ＬVIIIの合成
【化４０】
0006312823.tif 000043
スキーム１５は、標的化合物ＬVIIおよびＬVIIIの合成を説明している。市販のＬIIIは、スキーム７に概説された戦略に従ってアニリンＬVに変換することができる。VIIIへのＬVの付加は、スキーム４に記載されている技術に従ってＬVIを得て、スキーム１に記載されている戦略に従ってIIIとカップリングさせることができる。シアノを含むＬVIIのオキサジアゾールＬVIIIへの変換は、ヒドロキシルアミンのシアン化物への求核付加により達成することができ、典型的には水またはアルコールのようなプロトン性極性溶媒中、塩基性条件下で実施し、続くアシル化および無水酢酸との縮合は、非プロトン性極性溶媒中で、中間体を無水酢酸と共に加熱することにより行う。
【０１４６】
式Iの化合物、および式Iの化合物の調製に用いる中間体の調製は、以下の実施例項および関連する手順に示されている手順を用いて調製することができる。これらの実施例項において用いる方法および条件、並びにこれらの実施例項において調製する実際の化合物は、制限を意図しているではなく、どのようにして式Iの化合物を調製することができるのかを実証することを意図している。これらの実施例において用いる出発物質および試薬が、本明細書に記載されている手順により調製しない場合、概して、市販されているか、化学文献に報告されているか、あるいは化学文献に記載されている手順を用いることにより調製してもよいかのいずれかである。
【０１４７】
記載した実施例項において、語句「乾燥し、濃縮した」は、一般的に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで有機溶媒中の溶液を乾燥させ、続いてろ過し、ろ液から溶媒を除去すること（一般的に、減圧下および調製する物質の安定性に適している温度で）を指す。Ｉｓｃｏ  中圧クロマトグラフィー装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびプレパック・シリカゲルカートリッジを用いて、カラムクロマトグラフィーを実施し、示された溶媒または溶媒混合物で溶出した。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．５  （ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて決定した。以下の略語が用いる：
ＮａＨＣＯ３（ａｑ）＝飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
ブライン＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲室温（一般的に約２０〜２５℃）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１４８】
調製項
以下に設けられた調製項は、市販されているものから入手しなかった試薬、および本発明の式Iの化合物の調製に用いた試薬を合成するためのものである。特記しない限り、表およびスキーム中の全てのキラル化合物はラセミ化合物である。
【０１４９】
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム（２０×１００、２０×２５０または３０×２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いるＳｈｉｍａｄｚｕ  ８Ａ液体クロマトグラフにより、逆相分取高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を実施した。０．１％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下、メタノール（「ＭｅＯＨ」）／水混合物を用いて、グラジエント溶出を実施した。
【０１５０】
実施例の特性評価に用いた分析用ＨＰＬＣ法
以下の方法を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＳ  液体クロマトグラフで分析用ＨＰＬＣを実施した：
方法Ａ（特記しない限り全ての場合に用いた）：
４分間（「分」）かけて０〜１００％溶媒Ｂで線形グラジエント、１００％Ｂで１分間（「分」）ホールド。
２２０ナノメートル（「ｎｍ」）の紫外線（「ＵＶ」）による可視化
カラム：ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ  ４．６×５０ｍｍ
流速：４ミリリットル（「ｍＬ」）／分
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水
方法Ｂ：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、４．６×５０ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０  メタノール：水；（Ｂ）９０：１０  メタノール：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０  メタノール：水；（Ｂ）９０：１０  メタノール：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
方法Ｄ：
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、４．６×５０ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０  メタノール：水；（Ｂ）９０：１０  メタノール：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
方法Ｅ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：３分
流速：１．１１ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
方法Ｆ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）、３．５μｍ
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１２分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：１５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：２５４ｎｍのＵＶ
方法Ｇ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：０．０５％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：３分
流速：１．１１ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
方法Ｈ：
カラム：（ＬＣＭＳ）Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ粒子
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｉ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：０．０５％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｊ：
カラム：（ＬＣＭＳ）ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子
移動相：（Ａ）水；（Ｂ）アセトニトリル
緩衝液：０．０５％ＴＦＡ
グラジエント範囲：２％〜９８％Ｂ（０〜１分）９８％Ｂ（〜１．５分）９８％〜２％Ｂ（〜１．６分）
グラジエント時間：１．６分
流速：０．８ｍＬ／分
分析時間：２．２分
検出：
検出器１：２５４ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｋ：
カラム：（ＬＣＭＳ）ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子
移動相：（Ａ）５：９５  アセトニトリル：水；（Ｂ）９５：５  アセトニトリル：水
緩衝液：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：１．８分
流速：１．２ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｌ：
カラム：（ＬＣＭＳ）ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ粒子
移動相：（Ａ）１０：９０  メタノール：水；（Ｂ）９０：１０  メタノール：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：２分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：３分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｍ：
カラム：（ＬＣＭＳ）ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ粒子
移動相：（Ａ）１０：９０  メタノール：水；（Ｂ）９０：１０  メタノール：水
緩衝液：０．１％ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：１ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：２２０ｎｍのＵＶ
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
方法Ｎ：
カラム：ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍ
移動相：（Ａ）１０：９０  ＭｅＯＨ：水；（Ｂ）９０：１０  ＭｅＯＨ：水
緩衝液：０．２％Ｈ３ＰＯ４
グラジエント範囲：０〜１００％Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：４分
検出：２２０ｎｍ
【０１５１】
調製例１
【化４１】
0006312823.tif 000044
ステップ１
４，６−ジクロロニコチン酸（６０ｇ，３１３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、クロロホルム（５００ｍＬ）、および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加えた。反応液を０℃まで冷却し、続いて塩化オキサリル（８２ｍＬ，９３８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応液を０℃に１時間保ち、次いで減圧下で濃縮した。反応容器に再びクロロホルムを入れて再濃縮し、これをもう一回繰り返し、褐色油状物を得た。この油状物をクロロホルム（５００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。冷却した反応容器に、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，３９０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。撹拌を０℃で１時間継続し、次いで水を加えて反応をクエンチした。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、集めた有機層を水およびブライン（飽和塩化ナトリウム水溶液）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。粗生成物（５２ｇ）を他のバッチの粗物質（２７ｇ）と混合し、次いで、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて４０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出して精製し、７３ｇの生成物である中間体１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 8.60 (bm, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 7.89 (s, 1H), δ 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間  １．２５分［Ａ］。質量分析（「ＭＳ」）（Ｅ＋）ｍ／ｚ：２０５（ＭＨ＋）。
【０１５２】
ステップ２
中間体１（１．８ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６８ｍＬ）溶液に、２−（メチルチオ）アニリン（１．８３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＮａＨＭＤＳ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液，６１ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、自動クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、中間体２（２．１６ｇ，８０％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H)。ＬＣ保持時間  ０．８６分［Ｊ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３０８（ＭＨ＋）。
【０１５３】
ステップ３
中間体２（９００ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を酢酸（ＡｃＯＨ，９．７ｍＬ）に懸濁し、続いて過酸化水素（３０％水溶液，６．０ｍＬ，５８．５ｍｍｏｌ）、およびタングステン酸ナトリウム二水和物（９６４ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分後に完了させ、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルを用いて１回抽出した。集めた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で１回、水で１回洗浄した。次いで集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、スルホン生成物である中間体３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.96 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.4 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間  ０．７２分［Ｊ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３３９（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例１
【化４２】
0006312823.tif 000045
シクロプロパンカルボキサミド（２２．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を中間体３（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，０．６ｍＬ）、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３，８．１ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス，１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで容器を真空にして窒素で３回置換し、次いで１４５℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，〜２５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物をＴＦＡ塩として回収し、次いで〜１５ｍＬの水に溶解し、これに約１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３，水溶液）を加え、１０分間撹拌した。生成物をスラリーからジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し（×３）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、回収し、１６．３ｍｇの１（４８％収率）を得た。1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.98 (dq, J=7.4, 4.0 Hz, 2H)。ＬＣ保持時間  １．１１分［Ｅ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３８９（ＭＨ＋）。
【０１５５】
以下の実施例は、実施例１の生成物と同様に調製した。
【化４３】
0006312823.tif 000046
【表２−１】
0006312823.tif 000047
【表２−２】
0006312823.tif 000048
【０１５６】
調製例２
【化４４】
0006312823.tif 000049
中間体１（２５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（１９４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を２時間行い、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを〜５に調整した。スラリーを濾別し、水で洗浄し、残留固体を純粋な生成物として回収した。ろ液をＤＣＭで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、自動クロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。純粋なフラクションをろ過中に回収した固体と混合し、中間体４（４００ｍｇ，１００％収率）を得た。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 7.02 (ddd, J=9.0, 5.2, 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=2.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J=4.8 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間  ０．９０分［Ｊ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３２８（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例２３
【化４５】
0006312823.tif 000050
２−メトキシアセトアミド（３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を中間体４（１００ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）、続いてＰｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２９７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで容器を真空にして窒素で３回置換し、次いで１４５℃で２時間加熱した。粗生成物をＤＭＦで希釈し、ろ過した後、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、２８ｍｇ（２４％収率）の２３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H)。ＬＣ保持時間  ６．１４分［Ｆ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３８１（ＭＨ＋）。
【０１５８】
以下の実施例を実施例２３の生成物と同様に調製した。
【化４６】
0006312823.tif 000051
【表３】
0006312823.tif 000052
【０１５９】
調製例３
【化４７】
0006312823.tif 000053
２−シアノアセトアミド（１１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を中間体３（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）と混合した。容器に、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，０．６ｍＬ）、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３，８．１ｍｇ，０．００８８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス，１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで容器を真空にして窒素で３回置換し、次いで１４５℃で１時間加熱した。意図した生成物は生成しなかった；しかしながら、中間体５はＬＣＭＳにより観察され、また、反応混合物を室温まで冷却し、粗溶液をシリカ上に吸収させ、自動クロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製することによって、続いて回収された。ＬＣ保持時間  ０．５５分［Ｊ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：３２１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例２７
【化４８】
0006312823.tif 000054
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で、中間体５（４０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）をイソシアナートベンゼン（１５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）と混合し、反応液を一晩撹拌した。粗溶液をＤＭＦで希釈し、ろ過し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、２７（１５．８ｍｇ，２７％）を得た。1H NMR (500MHz, methanol-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.19 (br. s., 1H), 7.07 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). ＬＣ保持時間  １．３９分［Ｅ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）。
【０１６１】
調製例４
【化４９】
0006312823.tif 000055
ステップ１
【化５０】
0006312823.tif 000056
メチル  ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．０２ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（６．３４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色混合物を６０℃で１時間加熱した。この時点でＬＣＭＳ分析をすると、予想された生成物（ＭＨ＋  ２１２に観察された）と一致する主生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。室温まで冷却し、クラッシュ・アイス（〜１００ｍＬ）、続いて全液量が〜４００ｍＬになるように水を加え、溶液から良好な黄色固体を結晶化させた。数分間撹拌して良好なスラリーを得、次いで真空ろ過して固体を回収し、得られた、最初は黄色の固体を黄色味が全てろ液中へ洗い流されるまで追加の水（〜１００ｍＬ）ですすぎ、漏斗内にほとんど白色の固体を得た。次いで漏斗内にある部分的に風乾された固体を丸底フラスコに移し、真空下でさらに一晩乾燥し、メチル  ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートとして１０．５ｇ（９８％）の黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２１２。
【０１６２】
ステップ２
【化５１】
0006312823.tif 000057
メチル  ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（２．８５ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を７５℃で熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解して透明な溶液を作製し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２８．３ｍＬ，２８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を還流下で１５分間加熱するとすぐ、ＨＰＬＣ分析により、より極性の高い生成物に完全に変換されたことが示された。反応液を室温まで冷却し、濃縮してメタノールを留去し、得られた水溶液を氷浴中で冷却し、ｐＨが〜１になるまで１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を滴下して酸性にした。得られた、析出した固体をろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、白色固体として生成物２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（２．４８ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ，９３％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．５７分。
【０１６３】
ステップ３
【化５２】
0006312823.tif 000058
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（中間体１，１５０ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、および３−アミノ−２−メトキシ安息香酸（１５９ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２．９３ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を室温でシリンジにより〜５分間かけて滴下すると、わずかに発熱した。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでクラッシュ・アイスを加えて反応をクエンチした。〜３０分間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを〜１に調整し、得られた、析出した固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、褐色固体として調製例４の３−（（２−クロロ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸（１５６ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ，６３．５％収率）を得た。ＨＰＬＣ  ＲＴ（方法Ｎ）＝２．５７分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３３６．１。
【０１６４】
調製例５
【化５３】
0006312823.tif 000059
４，６−ジクロロニコチン酸（３ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（９０ｍＬ）スラリーに、塩化オキサリル（１．７７８ｍＬ，２０．３１ｍｍｏｌ）、続いて３滴のＤＭＦを加えると、多少泡立った。混合物を室温で〜１．５時間撹拌し、この時点で混合物はほとんど透明な溶液になった。少量を取って、乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ＬＣＭＳにより分析すると、出発物質の酸が完全に変換されてメチルエステルが得られたことが示されたことから、酸が所望の酸塩化物に完全に変換されたことが示された。反応液を濃縮し、残渣をジクロロエタン（〜２０ｍＬ）に溶解し、再濃縮し、確実に過剰な塩化オキサリルを完全に留去するために、この過程を繰り返した。得られた粗酸塩化物をジクロロメタン（〜１００ｍＬ）に溶解し、メチル−ｄ３−アンモニウムクロライド（１．４３３ｇ，２０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却するとすぐ、ヒューニッヒ塩基（８．１９ｍＬ，４６．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温まで昇温させ、撹拌した。室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ分析をすると、所望のＣＤ３−アミド生成物（ＭＨ＋  ２０８に観察された）に完全かつきれいに変換されたことが示された。混合物をジクロロメタン（〜１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、真空下で濃縮した。これにより２．７ｇの黄色がかった白色固体を得、溶離液にＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて分収シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なｕｖ活性生成物を含むフラクションを回収し、真空下で濃縮し、純粋な生成物（調製例５）として２．４２ｇ（７４％）の白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２０９．２。
【０１６５】
調製例６
ステップ１
【化５４】
0006312823.tif 000060
メチル  ２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（調製例４のステップ１で得た，１１ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール（７Ｎ，２５０ｍＬ）冷溶液に溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。フラスコに栓をし、得られた溶液を室温で一晩（〜１７時間）穏やかに撹拌した。ＬＣＭＳ分析をすると、所望のアミド生成物（ＭＨ＋  １９７に観察された）と一致するより極性の高い生成物に完全に変換されたことが示された。反応混合物をやや温かい水浴を用いてロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物の水性スラリーを得た。このスラリーを追加の水（〜３００ｍＬ）で希釈し、短時間超音波処理し、次いで固体を真空ろ過して回収し、得られた黄色固体を追加の水（〜１００ｍＬ）ですすいだ。固体を漏斗内で数時間風乾させ、次いで真空下で乾燥し、純粋な生成物２−メトキシ−３−ニトロベンズアミドとして７．１２ｇの黄色固体を得た。第二の生成物を、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、続いて抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、真空下で濃縮することにより、黄色固体として１．６７ｇの追加の生成物を得た（全体で合わせて８６％収率）。ＬＣＭＳでＭＨ＋  １９７に観察された。
【０１６６】
ステップ２
【化５５】
0006312823.tif 000061
ＤＭＦ−ＤＭＡ（４８．５ｍＬ，３６２ｍｍｏｌ）中で、ステップ１で得た２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド（７．１ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）をスラリーにし、混合物を９５℃まで加熱し、淡黄色透明溶液を得た。この温度で〜３０分間加熱した後、ＬＣＭＳ分析をすると、出発物質がほぼ完全に変換されて、２２５に明白なＭＨ＋を有する主成分としてやや極性の低い成分が得られたことが示され、これは、ＤＭＦ−ＤＭＡ反応から予想された中間体であるホルミル化生成物と一致した。反応液を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、確実に残留している全てのＤＭＦ−ＤＭＡを完全に留去するために、得られた黄色油状物を、ＤＣＥ（４０ｍＬ量）を用いて２回共沸させた。このようにして得られた粗油状物を直ちに３５ｍＬのエタノールに溶解し、直ちに次のステップに用いた。
【０１６７】
エタノール（１５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を別のフラスコ内に調製し、得られた溶液を氷浴内で冷却した。冷却したら、ヒドラジン水和物（１７．５９ｍＬ，３６２ｍｍｏｌ）を滴下した。この時点で、先に調製しよく撹拌し氷冷したヒドラジンを含む混合物中に、上記で調製した基質の粗ＤＭＦ−ＤＭＡ付加物を含む溶液をカニューレにより〜１５分間かけて滴下して移した。滴下中に、溶液内に淡黄色固体が生成した。滴下が完了した後、得られた、濁った黄色混合物を室温まで昇温させ、〜４時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳ分析をすると、主生成物（ＭＨ＋  ２２１に観察された）として主に所望のトリアゾールが示された。この時点の反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して一部のエタノールを留去し、追加の水で希釈し、ろ過して固体を回収した。固体を追加分の水で洗浄し、漏斗内で風乾させ、次いで真空下で乾燥し、所望の生成物として５．５ｇ（６９％）の淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳでＭＨ＋  ２２１に観察された。
【０１６８】
ステップ３
【化５６】
0006312823.tif 000062
ステップ２からの３−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２３ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．２０ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ヨードメタン（０．８５５ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をシリンジにより２分間かけてゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温まで昇温させた。室温で〜４時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析をすると、生成物の位置異性体をそれぞれ〜２：１の比で含む混合物に完全かつきれいに変換されたことが示された。反応液を氷浴内で冷却し、水（〜５０ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、集めた抽出液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した後、濃縮し、粗生成物として、置いておくと凝固して黄色固体になる２．１７ｇ（９１％）の黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ分析をすると、位置異性体の混合物（〜２：１）として比較的純粋な生成物が示された。ＬＣＭＳでＭＨ＋  ２３５に観察された。この粗物質を、上記の同様の反応で得た追加の粗生成物（〜０．４５ｇ）の他のバッチと混合し、当該物質をＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して異性体を分割し（条件：カラム＝キラル  ＩＣ  ３×２５ｃｍ、５μｍ；カラム温度＝３５℃；流速＝２００ｍＬ／分；移動相＝ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；注入プログラム＝スタックド（ｓｔａｃｋｅｄ）（２．３分／サイクル）、２．５ｍｌ／注入；サンプラー濃度（ｍｇ／ｍＬ）：６０ｍｇ／ｍＬ；検出器の波長＝２２０ｎｍ）、淡黄色固体として１．８７ｇ（６５％）の主異性体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２３５。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。
【０１６９】
ステップ４
【化５７】
0006312823.tif 000063
ステップ３で得た３−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．８７ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、溶液に窒素を数分間拡散させた後、５％Ｐｄ−Ｃ（０．８５０ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて風船から水素を数分間拡散させ、次いで混合物を風船からの水素下で室温で１．５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳ分析をすると、出発物質が完全かつきれいに変換されて、予想されたアニリン生成物（ＭＨ＋  ２０５に観察された）と一致する単一のより極性の高い生成物が得られたことが示された。次いで混合物に窒素を拡散させて触媒を不活性化し、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通してろ過し、追加量のＥｔＯＨで洗浄し、得られた、生成物を含む透明無色のろ液を真空下で濃縮し、無色の油状物を得た。この物質を、２回分の乾燥トルエン（各〜２５ｍＬ）を用いて共沸させて黄色がかった白色固体を得、真空下でさらに乾燥し、純粋な生成物として１．５ｇ（９２％）の自由流動白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２０５。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
【０１７０】
調製例７
【化５８】
0006312823.tif 000064
ステップ１
【化５９】
0006312823.tif 000065
メチル  ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．０２ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（６．３４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色混合物を６０℃で１時間加熱した。この時点でＬＣＭＳ分析をすると、予想された生成物（ＭＨ＋  ２１２に観察された）と一致する主生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。室温まで冷却し、クラッシュ・アイス（〜１００ｍＬ）、続いて全液量が〜４００ｍＬとなるように水を加えると、溶液から良好な黄色固体が晶出した。数分間撹拌して良好なスラリーを得、次いで固体を真空ろ過して回収し、得られた、最初は黄色の固体を黄色味が全てろ液中へ洗い流されるまで追加の水（〜１００ｍＬ）ですすぎ、漏斗内にほとんど白色の固体を得た。次いで漏斗内にある部分的に風乾された固体を丸底フラスコに移し、真空下でさらに一晩乾燥し、メチル  ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートとして１０．５ｇ（９８％）の黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２１２。
【０１７１】
調製例８
【化６０】
0006312823.tif 000066
ステップ１
【化６１】
0006312823.tif 000067
１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．０５ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）スラリーを室温で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１．３３８ｍＬ，１６．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、未反応の出発物質が多少残っていることが示されたため、追加のヨードメタン（１．３３８ｍＬ，１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間にわたって５０℃まで昇温させた。水を加えて反応をクエンチして溶液を得、続いて１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを〜７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、集めた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、褐色油状物として生成物１−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（１．０５ｇ，５．３８ｍｍｏｌ，９７％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．８６分。
【０１７２】
ステップ２
【化６２】
0006312823.tif 000068
１−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）エタノン（４５０ｍｇ，２．３０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（８．１４８ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）スラリーを８０℃まで加熱し、透明な溶液を得た。この温度で〜３０分間撹拌した後、反応を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗中間体（４３２ｍｇ）として褐色油状物を得た。この物質に、エタノール（４．０ｍＬ）を加えて均一な褐色溶液を作製し、続いて氷浴中で冷却した。この時点で、よく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（０．２１７ｍＬ，６．９２ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温させ、次いで８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮してエタノールを留去し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗ピラゾール中間体として褐色半固体を得た。この中間体に、４ｍＬのアセトンおよび炭酸カリウム（９５６ｍｇ，６．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５７７ｍＬ，９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機画分を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗生成物として褐色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。主要なｕｖ活性成分を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物の位置異性体混合物（〜４−５：１）であると決定された１５５ｍｇ（２９％全収率）の褐色油状物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．５０分（分割されていない位置異性体）。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２３５。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.07 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
【０１７３】
ステップ３
【化６３】
0006312823.tif 000069
ステップ２で得た生成物（０．１５ｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）の透明なＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上にて１０％）（０．０２１ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空にして風船から水素ガスを３時間供給し、水素の風船を取り外した。反応を窒素でフラッシュし、５０ｍＬのＥｔＯＨを加え、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、調製例８として、〜２０％の副位置異性体を含む２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（１２０ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ，９２％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝０．９６分（主位置異性体）および１．１２分（副位置異性体）。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２０４。
【０１７４】
調製例９
【化６４】
0006312823.tif 000070
ステップ１
【化６５】
0006312823.tif 000071
１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）の室温の水（１５０ｍＬ）スラリーに、ＮＢＳ（２６．１ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を一度に加えると（注意：発熱性）、混合物は乳白色になり、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、置いておくと凝固する最初は油状物として所望の生成物４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２１．５ｇ，１４６ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝０．８７分。
【０１７５】
ステップ２
【化６６】
0006312823.tif 000072
ステップ１で得た４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２１．６ｇ，１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ  ジオキサン溶液）（２．２０４ｍＬ，８．８２ｍｍｏｌ）、およびエトキシエテン（１２．７２ｇ，１７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチし、室温で１時間撹拌し、得られた２層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２８ｇの粗生成物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なｕｖ活性生成物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物として１３．２ｇ（４１％）の透明な油状物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．３４分。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.48 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (dq, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 3H)。
【０１７６】
ステップ３
【化６７】
0006312823.tif 000073
炉内乾燥したバイアルに、イソプロピルマグネシウムクロライド−リチウムクロライド錯体の溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（６．３２ｍｌ，８．２２ｍｍｏｌ）を室温で入れ、ステップ２で得た４−ブロモ−１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで得られた溶液を−２０℃まで冷却し、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７３１ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。滴下が完了した後、反応液をゆっくりと室温まで昇温させ、室温で２時間撹拌した。この時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチすると、白色沈殿が生成した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（１４０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、無色の油状物として１．２０ｇ（９９％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, chloroform-d) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.55 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 1.67 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 12H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０１７７】
ステップ４
【化６８】
0006312823.tif 000074
２−アミノ−６−ブロモフェノール（４．００ｇ，２１．２７ｍｍｏｌ）の室温のメタノール（２．１５２ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）スラリーに、トリフェニルホスフィン（１１．１６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌した後、次いでＤＩＡＤ（１２．４１ｍＬ，６３．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより〜５分間かけて滴下した（発熱性）。滴下が完了した後、発熱反応により昇温した反応液を室温で〜１時間撹拌した。次いで得られた混合物を濃縮して揮発性物質を留去し、得られた残渣を、溶離液にヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なｕｖ活性生成物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮し、所望の生成物として２．３５ｇ（５５％）の暗褐色油状物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．３３分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２０２／２０４（臭化物の同位体パターンが観察された）。
【０１７８】
ステップ５
【化６９】
0006312823.tif 000075
ステップ４で得た３−ブロモ−２−メトキシアニリン（０．３０ｇ，１．４８５ｍｍｏｌ）、およびステップ３で得た１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４３５ｇ，１．６３３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍｌ）を入れた反応バイアルに、リン酸カリウム水溶液（２．０Ｍ）（１．４８５ｍｌ，２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に〜５分間アルゴンの気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物混合物として黒色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン／酢酸エチル溶媒混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。主要なｕｖ活性成分を含むフラクションを回収し、集め、次いで真空下で濃縮し、置いておくと凝固する油状物として所望の生成物である調製例９（３５５ｍｇ，１．３５８ｍｍｏｌ，９１％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．５８分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２６２．１。
【０１７９】
調製例１０
【化７０】
0006312823.tif 000076
３−ブロモ−２−メトキシアニリン（調製例９のステップ４で得た，１．１２ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）、および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４９９ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（６ｍＬ）を入れた反応バイアルに、リン酸カリウム水溶液（２．０Ｍ）（５．５４ｍｌ，１１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に〜５分間アルゴンの気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２２ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物混合物として褐色油状物を得た。この物質を、溶離液にヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを回収し、集め、真空下で濃縮し、置いておくと凝固する油状物として０．８７ｇ（７７％）の所望の生成物（調製例１０）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）＝０．８９分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２０４．１。
【０１８０】
調製例１１
【化７１】
0006312823.tif 000077
ステップ１
【化７２】
0006312823.tif 000078
アジ化ナトリウム（１．１９３ｇ，１８．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に室温で懸濁し、四塩化ケイ素（０．７７２ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えると、反応混合物の色が乳白色になった。この時点で、調製例６のステップ１で得た２−メトキシ−３−ニトロベンズアミド（１．２０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を固体として加え、混合物を７５℃で４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてスラリーを得、超音波処理し、得られた、生成した固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、黄色固体として生成物５−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１．２０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ，８９％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．５７分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２２２．１。
【０１８１】
ステップ２
【化７３】
0006312823.tif 000079
ステップ１で得た５−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１．２０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．６７９ｍＬ，１０．８５ｍｍｏｌ）を含む１ｍＬのＤＭＦを加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、水（〜１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた抽出液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、ＨＰＬＣ分析によると粗生成物の位置異性体混合物（〜２：１）として１．３０ｇの黄色油状物を得た。異性体を分割し、この物質を、以下の条件を用いるＳＦＣクロマトグラフィーにより精製した−カラム：Ｃｅｌｌ  ４５×２５ｃｍ、５μｍ；カラム温度  ４０℃；流速：２００ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ＝８０／２０；注入プログラム：スタックド（２．５分／サイクル）、３．５ｍｌ／注入；サンプラー濃度（ｍｇ／ｍＬ）：３０ｍｇ／ｍＬ；検出器の波長：２２０ｎｍ。これにより、主異性体５−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールとして帰属される０．７３５ｇ（５８％）の褐色固体、および副異性体５−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールとして帰属される０．３３４ｇ（２６％）の褐色固体を得た。
【０１８２】
主異性体：ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．１４分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２３６．１。
【０１８３】
副異性体：ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．５７分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２３６．１。
【０１８４】
ステップ３
【化７４】
0006312823.tif 000080
ステップ２で得た５−（２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．７３ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、窒素を数分間拡散させた後、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１６５ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて風船から水素を数分間拡散させ、次いで混合物を風船からの水素下で室温で１．５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳ分析をすると、出発物質が完全かつきれいに変換されて、予想されたアニリン生成物（ＭＨ＋  ２０６に観察された）と一致する単一のより極性の高い生成物が得られたことが示された。次いで混合物に窒素を拡散させて触媒を不活性化し、混合物をミリポア４５μフィルターを通してろ過し、追加量のＥｔＯＨで洗浄し、得られた、生成物を含む透明無色のろ液を真空下で濃縮し、無色の油状物を得た。この物質を、２回分の乾燥トルエン（各〜２５ｍＬ）を用いて共沸させ、次いで真空下でさらに乾燥し、生成物（調製例１１）２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（６３０ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，９９％収率）として、最終的に凝固して白色固体を与える最初は無色の油状物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝０．７４分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝２０６．１．
【０１８５】
調製例１２
【化７５】
0006312823.tif 000081
ステップ１
【化７６】
0006312823.tif 000082
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（５ｇ，２２．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．５１ｇ，６８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（２．８７ｍｌ，４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳにより、生成物に完全に変換されたことが示された。冷水（７５ｍＬ）を加え、撹拌／超音波処理し、固体をろ過して回収した。次いでこの物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を１０％ＬｉＣｌ（×１）およびブライン（×１）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、濃縮した。１２０ｇのシリカゲルカートリッジ上に載せ、次いでフラッシュ・クロマトグラフィーを用いて０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、生成物１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（４．９９７ｇ，２０．４６ｍｍｏｌ，８９％収率）として淡黄色固体を得た。ＬＣＭＳでは、非常に弱いＭＨ＋しか観察されなかった。
【０１８６】
ステップ２
【化７７】
0006312823.tif 000083
ステップ１で得た１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（３ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）、亜鉛金属（７．６１ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（６．２２ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（７．１４ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。この物質をジクロロメタンに再溶解し、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するために、８０ｇのシリカゲルカラム上に載せた。無色の油状物として３−ブロモ−２−メトキシアニリン（２．１１ｇ，９．９２ｍｍｏｌ，８５％収率）を得た。
【０１８７】
ステップ３
【化７８】
0006312823.tif 000084
ステップ２で得た３−ブロモ−２−メトキシアニリン（１．９４ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．６６ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．３９２ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８３ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２ｍＬ）溶液をフラスコ内で一晩加熱して還流（〜１００℃）させ、次いで室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で真空下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。適当なフラクション（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン付近で溶出した）を回収し、真空下で濃縮し、結晶質の黄色がかった白色固体として２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．４７ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，６０．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２５０．１。
【０１８８】
ステップ４
【化７９】
0006312823.tif 000085
４−ブロモ−２−メチルチアゾール（１２８ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）、ステップ３で得た２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１９７ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン  パラジウム  ジクロライド（１４．０６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）混合物に、撹拌しながら、窒素の気泡を通すことにより、混合物から酸素を除去した。２Ｍ  ｓｑ  リン酸二カリウム溶液（１．０７８ｍＬ，２．１５７ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物の質量を有するものに完全に変換されたことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。次いでこの溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーを用いて０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。黄色油状物として２−メトキシ−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン（調製例１２，１２２ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ２２１．１。
【０１８９】
実施例２８
【化８０】
0006312823.tif 000086
ステップ１
【化８１】
0006312823.tif 000087
調製例４（３００ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ヒドラジンカルボキシレート（１４２ｍｇ，１．０７２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８７ｍＬ，１．０７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、数分間撹拌した後、ＢＯＰ試薬（４３５ｍｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で〜３０分間撹拌した後、冷水を加えると、固体が析出した。スラリーを短時間超音波処理し、固体をろ過して回収し、フィルター上で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（（２−クロロ−５−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボキシレート（３５６ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ，８９％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．８１分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝４５０／４５２。
【０１９０】
ステップ２
【化８２】
0006312823.tif 000088
ステップ１で得た生成物（３５６ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）スラリーに、ＴＦＡ（０．６１０ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）を加えて透明な溶液を作製し、続いて室温で１時間撹拌した。次いで得られた混合物を濃縮してＤＣＭおよびＴＦＡを留去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を乾固するまで再び濃縮し、続いてこの過程をもう一回繰り返した。得られた淡黄色油状物をエーテル（３０ｍＬ×２）を用いて粉末にし、最終生成物６−クロロ−４−（（３−（ヒドラジンカルボニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（３５６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ，９７％収率）の推定されるＴＦＡ塩としてほとんど白色の固体を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝１．８１分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３５０。
【０１９１】
ステップ３
【化８３】
0006312823.tif 000089
ステップ２で得た生成物（３５６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を含む１，１，１−トリメトキシエタン（１８４４ｍｇ，１５．３５ｍｍｏｌ）を９０℃で４時間加熱し、次いで冷却し、濃縮して過剰な１，１，１−トリメトキシエタンを留去した。残渣を氷浴中で冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理してスラリーを得、固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、褐色固体として生成物（１８６ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ，６４．８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．８１分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３７５。
【０１９２】
ステップ４
【化８４】
0006312823.tif 000090
ステップ３で得た生成物（１５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（６．８３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．６４ｍｇ，８．０３μｍｏｌ）、４Ａ粉末モレキュラー・シーブ（２０ｍｇ）、および炭酸セシウム（２６．１ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）混合物に、窒素を５分間拡散させ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（７．３５ｍｇ，８．０３μｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した１０５℃の加熱ブロック内に置いた。この温度で４時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、ＤＭＦで希釈し、ろ過し、以下の条件を用いて逆相分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：２０分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により乾燥した。生成物（実施例２８）の収率は６．９ｍｇ（４１％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．１７分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝０．９１分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２３．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 1H), 0.78 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
【０１９３】
実施例２９
ステップ１
【化８５】
0006312823.tif 000091
調製例４（１．０９ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．７０１ｍＬ，９．７４ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．３４７ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）を室温で数分間混合し、次いでＢＯＰ（１．８６７ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を加えてスラリーを得た。スラリーを室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物にクラッシュ・アイスを加え、得られた懸濁液を短時間超音波処理し、次いで沈殿した固体を真空ろ過して回収し、漏斗内で風乾させ、淡褐色固体として生成物４−（（３−カルバモイル−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１．０７ｇ，３．２０ｍｍｏｌ，９８％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．２４分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３３５。
【０１９４】
ステップ２
【化８６】
0006312823.tif 000092
ステップ１で得た生成物（３００ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（２．４００ｍＬ，１７．９３ｍｍｏｌ）スラリーを１１０℃まで加熱して透明な溶液を得た。この温度で３時間加熱した後、反応を冷却し、濃縮してＤＭＦ−ＤＭＡを留去し、得られた半固体残渣をエタノール（０．７ｍＬ）および酢酸（３．５０ｍＬ）に溶解して透明な溶液を作製し、直ちにブライン／氷浴中で−１０℃まで冷却し、よく撹拌しながら、すぐにヒドラジン水和物（０．２８１ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくりと滴下した。滴下が完了した後、得られたスラリーを室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を濃縮して大部分のエタノールおよび酢酸を留去し、得られた水性スラリーを水で希釈し、固体を真空ろ過して回収し、追加の水ですすぎ、フィルター上で乾燥し、生成物６−クロロ−４−（（２−メトキシ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（２８０ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ，８７％収率）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．５１分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３５９／３６１。
【０１９５】
ステップ３
【化８７】
0006312823.tif 000093
反応バイアルに、ステップ２で得た生成物（２０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（４．７４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３．５９ｍｇ，６．６９μｍｏｌ）を加え、内容物に窒素を拡散させた後、ＤＭＡ（０．１０ｍＬ）およびジオキサン（０．２０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーに窒素をさらに数分間拡散させ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（５．１０ｍｇ，５．５７μｍｏｌ）、続いてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．１３９ｍＬ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で反応バイアルに蓋をし、予熱した１１０℃の加熱ブロック内に置き、混合物をその温度で１．５時間撹拌した。冷却した後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して揮発性物質を留去し、以下の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水；グラジエント：２０分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物（実施例２９）の収率は１５．４ｍｇ（４９％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝０．９８分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝０．７６分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４０８．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br. s., 1H), 10.82 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.91 (br. s., 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)。
【０１９６】
実施例３０
ステップ１
【化８８】
0006312823.tif 000094
実施例ＳＷ５０（８０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）のステップ２で得た生成物、および炭酸カリウム（６１．６ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）スラリーに、０．３ｍＬのヨードメタン（２ｍＬのアセトニトリル中に２４０ｍｇが含まれる）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、冷水でクエンチした。得られたスラリーを短時間超音波処理し、真空ろ過し、固体を得、水ですすぎ、乾燥し、黄色がかった白色固体として３９ｍｇ（４７％）の生成物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．６１分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３７３。
【０１９７】
ステップ２
【化８９】
0006312823.tif 000095
実施例２８のステップ４に記載した条件を用いて、ステップ１の生成物から実施例３０を調製し、褐色固体として実施例３０（８％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．０５分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４２２．２。1H NMR (400MHz, methanol-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 4.06 (d, J=0.4 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H)。
【０１９８】
実施例３１
【化９０】
0006312823.tif 000096
ステップ１
【化９１】
0006312823.tif 000097
調製例５（１５０ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）および調製例６（１５５ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）の透明なＴＨＦ（２．５０ｍｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ（２．５２ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、暗琥珀色溶液を得た。室温で〜４０分間撹拌した後、反応を氷浴内で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）を加えてクエンチした。次いで混合物を濃縮して大部分のＴＨＦを留去し、１５ｍＬの水で希釈し、短時間超音波処理し、次いで１時間撹拌し、微細分散したスラリーを得た。固体を真空ろ過して回収し、水ですすぎ、乾燥し、黄色がかった白色固体として２５６ｍｇ（９４％）の所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．６５分。ＬＣＭＳ（ｍ＋１）＝３７６．３。
【０１９９】
ステップ２
【化９２】
0006312823.tif 000098
ステップ１で得た生成物（３０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１３．５９ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（９．２４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）混合物に、窒素を５分間拡散させ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（７．３１ｍｇ，７．９８μｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した１３０℃の加熱ブロック内に１時間置いた。次いで反応液を冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、以下の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：２０分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物の収率は２６．３ｍｇ（６９％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．０９分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝０．８９分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２５．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (br. s., 1H), 10.61 (br. s., 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.62 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 3H), 3.69 (br. s., 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, J=4.4 Hz, 4H)。
【０２００】
実施例３２および実施例３３
【化９３】
0006312823.tif 000099
ステップ１
【化９４】
0006312823.tif 000100
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド（中間体１，１１０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）、および位置異性体混合物（１２０ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）として調製例８をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．３４１ｍＬ，１．３４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより室温で〜５分間かけて滴下すると、わずかに発熱して暗琥珀色透明溶液が生成した。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで追加のＬＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３０分間撹拌した後、得られた混合物を氷浴内で冷却し、水を加えて透明な溶液を生成させた。溶液を真空下で濃縮して揮発性物質を留去し、得られた水性画分に１Ｎ  ＨＣｌを滴下してｐＨを〜４に調整すると、固体が析出した。得られたスラリーを液量が〜４０ｍＬになるように水で希釈し、１時間撹拌し、固体を真空ろ過して回収し、乾燥し、褐色固体として所望の生成物６−クロロ−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド（１５５ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ，７８％収率）を得た。ＨＰＬＣ分析（方法Ｎ）により、位置異性体の〜４−５：１混合物（主位置異性体  ＲＴ＝３．０４、および副位置異性体  ３．１２分）が示された。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝３７２。
【０２０１】
ステップ２
【化９５】
0006312823.tif 000101
ステップ１で得た生成物の位置異性体混合物（２５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１１．４４ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．７８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４３．８ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（０．５ｍＬ）に窒素を５分間拡散させ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．３１ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した１１０℃の加熱ブロック内に置いた。この温度で１時間撹拌した後、反応を室温まで冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、以下の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳにより精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：２０分間かけて５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。
【０２０２】
主生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥し、実施例３２の１４．９ｍｇ（５１％）を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３５分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．１２分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２１．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 4H)。
【０２０３】
副生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥し、５．３ｍｇ（１７％）の実施例３３を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３５分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．０５分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２１．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 (br. s., 3H), 2.78 (d, J=4.3 Hz, 3H), 1.98 (quin, J=6.1 Hz, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H)。
【０２０４】
実施例３４および実施例３５
【化９６】
0006312823.tif 000102
実施例３２および実施例３３を調製するために記載された手順を用いて、実施例３２および実施例３３の調製のステップ１において中間体１を調製例５に置き換えることにより、実施例３４および実施例３５を調製した。これにより、３．９ｍｇ（１１％）の実施例３３を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３０分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．０７分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２４．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
【０２０５】
また、１０．８ｍｇ（３０％）の実施例３５も得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３５分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．０４分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２４．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 0.82 - 0.73 (m, 4H)。
【０２０６】
実施例３６
【化９７】
0006312823.tif 000103
ステップ１
【化９８】
0006312823.tif 000104
３−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メトキシアニリン（調製例９，５００ｍｇ，１．９１３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−ｄ３−メチルニコチンアミド（調製例５，３７９ｍｇ，１．８２２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷浴内で冷却するとすぐ、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，４．５６ｍＬ）をシリンジにより〜１分間かけて滴下した。この時点で、数滴のＭｅＯＨで反応をクエンチし、反応液を濃縮し、得られた固体を、溶離液にヘキサン／酢酸エチル溶媒混合物を用いてシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、真空下で乾燥し、所望の生成物として７２０ｍｇの中褐色固体を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．６５分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４３３．３／４３５．３（塩化物の同位体パターンが観察された）。
【０２０７】
ステップ２
【化９９】
0006312823.tif 000105
ステップ１で得た生成物を用いて、実施例３１のステップ２に記載されているものと同様の手順を用いて、上記の反応を実施した。これにより、淡黄色固体として所望の生成物を８６％収率で得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４８２．４。
【０２０８】
ステップ３
【化１００】
0006312823.tif 000106
ステップ２で得た生成物（３３５ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えて微細なスラリーを得た。次いでこの混合物に、室温でＨＣｌ（２．５Ｍ  ＥｔＯＨ溶液）（２．７８ｍＬ，６．９６ｍｍｏｌ）を加えて黄色透明溶液を得た。室温で合計〜３時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析をすると、所望の生成物と一致するより極性の高い生成物に完全かつきれいに変換されたことが示された。得られたスラリーを真空下で濃縮して大部分のＥｔＯＨを留去し、水（〜１０ｍＬ）を加え、続いて撹拌しながら、ｐＨが〜７になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下した。スラリーを一晩撹拌し、次いで固体を真空ろ過して回収し、追加の水ですすぎ、漏斗内で風乾させて固体のやや湿ったフィルターケーキを得た。この湿った固体を丸底フラスコに移し、ＭｅＯＨ中でスラリーにし、濃縮し、真空下で乾燥し、所望の生成物として２５１ｍｇ（８８％）の黄色がかった白色固体を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．２３分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４１０．４。
【０２０９】
ステップ４
【化１０１】
0006312823.tif 000107
ステップ３で得た生成物（２５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５．３ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（０．３ｍＬ）混合物に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１３．２７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩（〜１６時間）撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳにより、〜３０％しか変換されていないことが示されたため、追加の炭酸カリウム（２５．３ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１３．２７ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２時間継続した。この時点で、ＬＣＭＳにより、大部分が生成物に変換されたことが示された（ＬＣＭＳでＭＨ＋  ４７４に観察された）。冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、ろ過し、以下の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳを用いて精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：１５分間かけて１０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の主生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物（実施例３６）の収率は１３．９ｍｇ（４８％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．５２分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．２７分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４７４．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (br. s., 1H), 10.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.26 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
【０２１０】
実施例３７および実施例３８
【化１０２】
0006312823.tif 000108
実施例３６のステップ３で得た生成物を用いて、実施例３６のステップ４に記載されているものと同様の手順を用いて、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンをアルキル化試薬にヨードエタンで置き換えることにより、実施例３７および実施例３８を調製した。これにより、１３．５ｍｇ（５１％）の実施例３７、および８．２ｍｇ（３１％）の実施例３８を得た。
【０２１１】
実施例３７：ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．４５分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．２０分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４３８．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.65 - 11.27 (m, 1H), 11.08 - 10.78 (m, 1H), 9.08 - 8.75 (m, 1H), 8.63 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.98 - 0.78 (m, 4H)。
【０２１２】
実施例３８：ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．４４分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．１３分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４３８．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br. s., 1H), 10.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.76 (m, 4H)。
【０２１３】
実施例３９
【化１０３】
0006312823.tif 000109
実施例３６のステップ３で得た生成物を用いて、実施例３６のステップ４に記載されているものと同様の手順を用いて、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンをアルキル化試薬に２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタンで置き換えることにより、実施例３９を調製した。これにより、５．２ｍｇ（１７％）の実施例３９を得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．５８分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．３８分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４９２．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J=9.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 4H)。
【０２１４】
実施例４０
【化１０４】
0006312823.tif 000110
実施例３６のステップ４の生成物（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４７．７ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中で混合し、２，２−ジメチルオキシラン（７．０４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて得られた混合物を６０℃で一晩（〜１６時間）加熱した。反応液を冷却し、以下の条件を用いて逆相分取ＬＣＭＳにより直接精製した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：１９分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物（実施例４０）の収率は１３．３ｍｇ（５６％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３２分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．１１分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４８２．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (br. s., 1H), 10.63 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 1H), 1.09 (s, 6H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
【０２１５】
実施例４１
【化１０５】
0006312823.tif 000111
実施例３６のステップ４で得た生成物（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．２ｍＬ）中で混合してスラリーを得、ＤＢＵ（８．１０μｌ，０．０５４ｍｍｏｌ）、続いてアクリロニトリル（２．２３６μｌ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で〜１時間撹拌し、次いで一晩（〜１５時間）６０℃まで昇温させた。反応を冷却し、以下の条件を用いる逆相分取ＬＣＭＳによる精製に直接供した：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０ｍＭ  酢酸アンモニウムを含む水；グラジエント：１９分間かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含むフラクションを集め、遠心留去により乾燥した。生成物（実施例４０）の収率は１４．６ｍｇ（６５％）であった。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３３分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．１１分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４６３．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.77 (d, J=5.5 Hz, 4H)。
【０２１６】
実施例４２
ステップ１
【化１０６】
0006312823.tif 000112
実施例３２および実施例３３の調製のステップ１に記載されている手順を用いてステップ１を実施し、褐色固体として所望の生成物を８２％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝３．０４分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３７２。
【０２１７】
ステップ２
【化１０７】
0006312823.tif 000113
実施例３２および実施例３３の調製のステップ２に記載されている手順を用いてステップ２を実施し、所望の生成物（実施例４２）を７９％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３３分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．０８分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２１．２に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
【０２１８】
実施例４３
ステップ１
【化１０８】
0006312823.tif 000114
実施例３２および実施例３３の調製のステップ１に記載されている手順を用いてステップ１を実施し、淡黄色固体として所望の生成物を８１％収率で得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３７５。
【０２１９】
ステップ２
【化１０９】
0006312823.tif 000115
実施例３１の調製のステップ２に記載されている手順を用いてステップ２を実施し、所望の生成物（実施例４３）を６７％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３５分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．０３分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２４．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０２２０】
実施例４４
ステップ１
【化１１０】
0006312823.tif 000116
実施例３２および実施例３３の調製のステップ１に記載されている手順を用いてステップ１を実施し、中褐色固体として所望の生成物を８４％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｎ）ＲＴ＝２．８８分。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３７７．３。
【０２２１】
ステップ２
【化１１１】
0006312823.tif 000117
実施例３１の調製のステップ２に記載されている手順を用いてステップ１を実施し、所望の生成物（実施例４４）を６９％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．３１分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．１６分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４２６．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.72 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.97 (br. s., 1H), 0.77 (d, J=5.0 Hz, 4H)。
【０２２２】
実施例４５
【化１１２】
0006312823.tif 000118
ステップ１
【化１１３】
0006312823.tif 000119
実施例３２および実施例３３の調製のステップ１に記載されている手順を用いてステップ１を実施し、黄色がかった白色固体として所望の生成物を８１％収率で得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３９２．１。
【０２２３】
ステップ２
【化１１４】
0006312823.tif 000120
実施例３１の調製のステップ２に記載されている手順を用いてステップ２を実施し、所望の生成物（実施例４５）を６７％収率で得た。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）ＲＴ＝１．６３分。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）ＲＴ＝１．２７分。ＬＣＭＳでＭＨ＋＝４４１．３に観察された。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 0.80 (d, J=5.7 Hz, 4H)。
【０２２４】
実施例４６
【化１１５】
0006312823.tif 000121
調製例１２の手順（ステップ４において４−ブロモ−２−メチルチアゾールの代わりに２−クロロ−５−フルオロピリミジンを用いた）、および実施例４５のために概説された手順を用いて、実施例４６を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (br. s., 1H), 10.66 (s, 1H), 9.03 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 4H)。ＬＣ保持時間  ０．６８分［Ｊ］。ＭＳ（Ｅ＋）ｍ／ｚ：４４０（ＭＨ＋）。
【表４−１】
0006312823.tif 000122
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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