(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔薬の鎮痛効果を元に戻すことなく、患者に対する局所または領域麻酔薬の投与によってもたらされる医学的に重要な程度の麻痺を元に戻すための組成物であって、前記組成物は、水溶液中の１％から１５％の炭酸水素ナトリウムと、０より大きく１．５ｍｇ／１００ｍｌより少ない量の塩化カルシウムとを含む、組成物。
【請求項２】
前記組成物は、４．８％の炭酸水素ナトリウムと、１．１１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムとを含む水溶液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は７より大きいｐＨを有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨは７から１１である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記ｐＨは７．６から８．６である、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
医学的に重要な程度の麻痺を伴わない局所または領域的鎮痛を患者に提供するためのキットであって、部域には局所または領域麻酔薬が予め投与または含有されており、前記キットは、請求項１から５のいずれかに記載の組成物と、前記組成物を使用するための取扱説明書とを含み、前記組成物および取扱説明書は一緒に包装されている、キット。
【請求項７】
前記取扱説明書は電子記憶フォーマットにおいて提供される、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
前記キットはさらに、再構成された形の前記組成物のｐＨを判定するための装置を含む、請求項６または７に記載のキット。
【請求項９】
前記ｐＨを判定する装置は、前記組成物を収容する容器と一体化される、請求項６から８のいずれかに記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所または領域麻酔薬に通常関連する医学的に重要な程度の麻痺（麻酔）の継続的な影響を伴わない、領域および局所麻酔薬の疼痛管理または軽減（鎮痛）効果を提供または延長するための組成物および方法に関し、かつ、それらを含むものである。
【背景技術】
【０００２】
麻酔薬とは、治療上有効な量が適用されたときに、神経伝導を遮断する薬理学的活性を有する薬剤であり、その適用の結果として身体の作用部分における、温度感覚、触覚、および／または痛覚の欠失を含む感覚の欠失をもたらす。麻酔薬は注射によって適用されてもよいし、軟膏、ゼリー、ペースト、外用溶液、懸濁液の形、またはその他の形で適用されてもよい。
【０００３】
医学および製薬の技術分野において認識されるとおり、麻酔薬は典型的に「全身」および「局所」麻酔薬のカテゴリに分けられ、この「局所」麻酔薬はさらに「局所」および「領域」麻酔薬に細分されることがある。本発明の目的に対して、「麻酔薬」または「局所麻酔薬」という用語は局所または領域麻酔薬を示すものであり、「全身」麻酔薬とは区別される。
【０００４】
麻酔薬は、医学および歯学の進歩における重要な構成要素の１つを形成してきた。もし、侵襲性の医学的手順によってもたらされる疼痛を除去しないまでも顕著に低減させる麻痺剤として麻酔薬を利用することができなければ、多くの医学的および歯科的手順は不可能であるか、または患者にとって非常に不快なものとなったであろう。負傷または疾患によって疼痛の延長または慢性疼痛がもたらされることもあり、ここでも麻酔薬の投与が有用であり得る。
【０００５】
従来より理解されるとおり、麻酔薬は、神経または神経インパルスを遮断することによって疼痛を阻害し得るものである。したがって患者は、その投与部位または領域において「疼痛」を感じないと同時に、たとえば触覚または温度感覚などのその他の感覚も有さない麻痺効果を経験する。したがって、従来の使用における局所または領域麻酔薬は、神経インパルスを遮断することによって、温度感覚、触覚、圧覚、および痛覚、ならびにその他の感覚の同時阻害を与える。しかし、神経インパルスを遮断することによる疼痛の阻害自体は鎮痛効果ではなく、むしろ神経インパルスによって通常伝達される感覚の阻害である。
【０００６】
神経の遮断による感覚阻害と、神経インパルスの遮断に通常関連する、たとえば高温もしくは低温、接触、圧力、または疼痛などの刺激に対する感覚または感覚応答の喪失とは、「麻酔効果」と考えられてもよく、それを本明細書においては「麻痺」または「麻痺効果」と呼ぶ。よって「麻痺または麻痺効果」とは、麻酔薬を投与された身体の部域もしくは領域、または投与された麻酔薬の標的である神経が作用する身体の部域もしくは領域における、知覚または感覚の喪失を示す。
【０００７】
麻酔薬の使用は重要であるが、麻酔薬によって望ましくない医学的問題または副作用も生じ得る。麻酔薬の過剰投与によって、組織の損傷および死亡をも含む多くの望ましくない影響がもたらされ得る。麻酔薬の適用は、ある程度の疼痛をもたらすことがある。ほとんどの麻酔薬の使用に付随する麻痺、またはたとえば触覚、温度感覚もしくは痛覚などの知覚の実質的喪失でさえも、深刻な結果を有し得る。麻酔薬を投与されたヒトまたは動物は、麻痺した麻酔部位に対する損傷に気付かないために、さらなる負傷を受けることがある。
【０００８】
麻酔薬の使用に付随し得る、望ましくない影響を防止または軽減するための試みが行われてきた。たとえば特許文献１は、麻酔のその他の望ましくない影響の１つ、すなわち特定の麻酔薬の使用に付随する麻痺の延長を軽減するための方法を記載している。特許文献１に記載されるとおり、特に炭酸水素塩（ＮａＨＣＯ３）を含有する溶液を予め麻酔薬で処置した部位に注射することを含む、克服剤（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の投与によって、その麻酔薬のすべての生理学的影響を元に戻す（ｒｅｖｅｒｓｅ）ことができる。しかしながら特許文献１は、麻酔薬の選択された生理学的影響を元に戻すこと、たとえば麻酔薬によってもたらされる「麻痺」は元に戻すが疼痛阻害は元に戻さないことなどは、記載も認識もしていない。
【０００９】
特許文献２も、炭酸水素塩および麻酔薬の組み合わせの使用、ならびにＣＯ２の任意の使用を記載している。しかし炭酸水素塩は、一般的な歯科用麻酔薬のｐＨを上方に調整することによって、低ｐＨの歯科用麻酔薬の注射にしばしば付随する「ハチ刺されの」疼痛を低減または除去するために、低濃度で使用される。
【００１０】
公知の注意事項に従うと、溶液から麻酔薬または炭酸水素塩が沈殿および／または結晶化することを防ぐために、使用される麻酔薬の量に比べて、用いられる炭酸水素塩の量は意図的に低くされる（炭酸水素塩：麻酔薬の比率が１：１０のオーダ）。特許文献２は、麻酔効果のいかなる局面が元に戻されることも記載しておらず、実際のところは、有効な麻酔の早期作用発現を提供し、かつ麻酔薬の持続時間および効果を向上させる可能性があるものとして炭酸水素塩を記載している。
【００１１】
加えて、麻酔薬を含む有益薬剤の持続的効果のための徐放性製剤が記載されている。たとえば、特許文献３には徐放性の注射用製剤が記載されており、この徐放性の注射用製剤は、粘稠性の溶媒（例、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、シリコーンオイル、および中鎖脂肪酸トリグリセリド）中に、活性成分と、薬学的に許容可能な生分解性担体（例、タンパク質、多糖および合成高分子化合物、好ましくはコラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、およびその混合物）とを含む粉末を懸濁させたものを含む。
【００１２】
特許文献４にも長期的局所麻酔が記載されており、これは脱水−再水和法によって調製されたリポソーム麻酔製剤を提供するものである。この方法においては、局所麻酔薬を被包した凍結乾燥リポソームを、水性媒質中で撹拌することによって再水和し、再水和されたリポソームを高浸透圧性食塩水中で任意に洗浄する。特許文献５に記載されるとおり、リポソームの内側に実体を添加および保持するために、置換されたアンモニウムおよびポリアニオンが有用であることが記載されている。
【００１３】
特許文献６は、局所麻酔薬と、患者に移植または注射されるときに可逆的局所麻酔を得るために基体からの局所麻酔薬の放出を延長させる、有効量の生体適合性生分解性の徐放性材料とを含む基体、および、増強剤なしの基体から得られる期間よりも長期にわたって局所麻酔の持続時間を延長させるために有効な、薬学的に許容可能すなわち無毒性である非グルココルチコイド増強剤を含む、患者における持続性の領域局所麻酔を誘導するための製剤および方法を記載している。
【００１４】
特許文献７には、麻酔域下（０．４％）濃度のリドカインからなる、持続性の延長された角膜鎮痛および反復投与のために好適な方法および点眼調製物が記載されている。
【００１５】
特許文献８には、投与後２週間以内の期間、好ましくは約３日から約７日の期間にわたる有益薬剤の徐放を提供する、対象への有益薬剤の全身および局所送達のための方法および注射用デポーゲル組成物が記載されている。
【００１６】
上記の特許はその全体が引用により援用される。
【００１７】
麻酔薬の望ましくない影響を軽減するためのさまざまな進歩があったにもかかわらず、なおも多くの問題が残っている。特に、医学的に重要な程度の麻痺を元に戻すか、または生じさせずに疼痛を部分的または完全に軽減する、医学的に有用な持続時間の麻酔を提供するための方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第５，１９２，５２７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２０９，７２４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３８５，７３８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，９２６，９０５号明細書
【特許文献５】米国特許第８，１４７，８６７号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９２１，５４１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，３５０，７８１号明細書
【特許文献８】米国特許第８，２７８，３３０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本明細書において開示される実施形態は、局所麻酔薬の投与に典型的に関連する継続的な麻痺効果を伴わずに、局所麻酔薬を投与された患者における疼痛（慢性または急性）の管理または軽減を提供または延長させる組成物および方法を提供するものである。本発明の組成物を用いるため、または本発明の方法を実行するための、１つまたはそれ以上の組成物と、装置と、任意には取扱説明書とを含むキットまたは製造品も、本発明の一部である。
【００２０】
いくつかの局面において、実施形態は、医学的に重要な程度の麻痺を何ら伴わない麻酔薬鎮痛または鎮痛効果（疼痛の管理または軽減）を提供することを含む。本明細書における言及を簡便にするために、本明細書においてはこの新規の効果を記載して示すために「麻痺を伴わない局所麻酔薬鎮痛（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｎｕｍｂｎｅｓｓ）」すなわち「ＬＡＡＷＯＮ」という用語を作って用いる。
【００２１】
要約すると、本明細書において開示される実施形態は、医学的に重要な程度の麻痺を伴わない局所または領域的鎮痛を患者に提供するための方法を含み、ここでその部域には局所または領域麻酔薬が予めもしくは同時に投与されるか、または含有されており、この方法は、その局所または領域麻酔薬が投与または含有された部域において、水溶液中の約１％から約１５％の炭酸水素塩、硝酸塩またはリン酸塩と、０より大きく約１．２ミリグラム／１００ミリリットルより少ない量の薬学的に許容可能なたとえば塩化カルシウムなどのカルシウム塩とを含む組成物の有効量を患者に投与するステップを含む。
【００２２】
実質的にすべての麻酔および鎮痛効果を元に戻すために用いられる、従来の緩衝液またはたとえば炭酸水素ナトリウムなどの塩のみを含む組成物と比較して、本明細書において開示されるとおりの、緩衝液（たとえば炭酸水素ナトリウムなど）と、約１．０ミリグラム／１００ｍｌから約１．２ミリグラム／１００ｍｌのたとえば塩化カルシウムなどのカルシウム塩との組み合わせを含む組成物は、麻痺を伴わない鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）を提供できるだけでなく、特定の実施形態は予想外にもＬＡＡＷＯＮ効果の持続時間を延長させることができ、特定の実施形態はさらに予想外にも、組成物の投与からＬＡＡＷＯＮ効果の発現までの時間を低減できる。
【００２３】
有利には、本明細書において開示される方法は、付加的なアヘン、ＮＳＡＩＤ、アミドまたはアミン鎮痛剤の投与がなくても有効であり得るが、付加的鎮痛剤またはその他の鎮痛剤の投与が本発明とともに用いられてもよい。
【００２４】
本発明に従う組成物は、約４％から約６％の炭酸水素ナトリウムを含んでもよく、いくつかの実施形態においては、約４．８％の炭酸水素ナトリウムに加えて、０．１ｍＭ（約１．１１ｍｇ／１００ｍｌ）のカルシウム塩、たとえば塩化カルシウムなどを含んでもよい。本明細書において開示される実施形態に従うこの組成物および他の組成物のｐＨは、約７．０よりも高くてもよく、いくつかの実施形態においては約７．０から約１１．０、他の実施形態においては約７．６から約８．６であってもよい。
【００２５】
使用の際に、投与される組成物の体積は、非歯科的手順において用いられる領域ブロックに対して典型的であるとおり、最大約１〜１５ｍｌであってもよいし、歯科的手順における使用のために約２ｍｌから約４ｍｌであってもよい。
【００２６】
この方法は、本明細書において開示される組成物の投与前に、患者に領域または局所麻酔薬を投与するステップを含み得る。
【００２７】
この方法は、領域または局所麻酔薬、および本明細書において開示される組成物を、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、もしくは硬膜外に投与するか、または注入もしくは注射によって投与するステップを含み得る。
【００２８】
いくつかの実施形態において、この方法は、組成物と領域または局所麻酔薬とを、少なくとも０．４：１の比率、いくつかの実施形態においては約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、またはそれ以上の比率で投与するステップを含む。
【００２９】
本明細書において開示される方法は、エジトカイン（ｅｄｉｔｏｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、イオントカイン、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、オキシブプロカイン（ベノキシネート）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）（マーカイン）、レボブピバカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、リドカイン、リドカイン誘導体、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、アーティカイン（セプトカイン）、トリメカイン、フェンタニル、モルヒネ、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（ポントカイン）およびプロカイン（ノボカイン）を含む、一般的に投与される麻酔薬とともに用いられ得る。本明細書において開示される方法は、たとえば以下などであるがそれに限定されない手術または歯科的手順の前、最中または後に有利に用いられ得る。すなわち、癌または腫瘍手術、外傷手術、美容外科手術、腹部手術、頭部または頸部手術、整形外科手術、背部または脊椎手術、関節鏡下手術、脳外科手術、耳、鼻または咽喉手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフトまたは移植手術、生検、皮膚手術、胸部手術、補綴手術、胎児の手術、胃腸科手術、胸部外科手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺外科手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、臀部、膝、肘または足首の手術、子宮または膣の手術、通常の出産、帝王切開手順または会陰切開術、血管手術、前立腺手術、結腸または直腸手術、レーザー外科手術、口腔外科手術、歯周部手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは摘出である。
【００３０】
さまざまな実施形態に従う、医学的に重要な程度の麻痺を伴わない局所または領域的鎮痛を患者に提供するためのキットは、以下のうちの２つまたはそれ以上を含み得る。すなわち、個別に提供され、かつ単一の包装単位にともに収容された、麻酔薬、主題の発明に従う、麻痺を元に戻すが疼痛は戻さないための組成物、この元に戻す組成物を使用するための取扱説明書、組成物のｐＨを判定するための装置、１つまたはそれ以上の注射器、１つまたはそれ以上の注射針である。ｐＨ判定装置は包装と一体化されてもよく、取扱説明書は紙または電子記憶フォーマットにて提供されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書において開示される実施形態は、局所または領域麻酔薬に通常関連する医学的に重要な程度の麻痺（麻酔）の継続的な影響を伴わない、領域および局所麻酔薬の疼痛管理または軽減（鎮痛）効果を提供または延長するための組成物および方法に関し、かつ、それらを含むものである。この麻痺を伴わない局所麻酔薬鎮痛（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｃ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ｎｕｍｂｎｅｓｓ）のことを、本明細書においてはＬＡＡＷＯＮという頭字語で呼ぶものとする。
【００３２】
選択的な逆戻し方法のあらゆる特定の活動に保持または制限されることなく、主題の方法は、インサイツで領域または局所麻酔薬を、放出が低速であるかまたは延長された領域または局所麻酔薬に転換させる緩衝液組成物によってもたらされるものと考えられる。この緩衝液組成物の投与は、その投与部位または部域において局所麻酔薬のデポーを生成することによって、疼痛を阻害するが、触覚または温度感覚（麻痺）が医学的に重要な程度に阻害される程度まで神経ブロックを継続することのない、局所麻酔薬の低速放出すなわち徐放を提供するものと考えられる。
【００３３】
「領域」または「局所」麻酔薬とは、意識のある患者の身体の所与の部域または部分に限定された効果を有する麻酔薬を意味し、対象が意識を失う全身麻酔とは反対である。ただし、患者を弛緩させるために患者を鎮静させることはある。領域麻酔薬は身体の大部分に影響する。局所麻酔薬は、身体のより小さいかまたはより特定的な部域または部分に影響する。
【００３４】
領域麻酔は一般的に、たとえば肢（例、脚、腕、身体の下部など）など、身体の特定の部分に対する神経機能を遮断するために麻酔薬を投与することを含んでおり、よって患者は身体のその特定の部分における疼痛は感じないが、身体の他の部分の感覚は保持している。領域麻酔薬の特定の非限定的な例は、硬膜外麻酔、脊椎麻酔、腕神経叢ブロック、および静脈内の領域的技術（例、ビール（Ｂｉｅｒ）ブロック）を含む。領域麻酔はさらに、たとえば大腿神経および坐骨神経などの主要な末梢神経に影響する神経ブロックを含む。
【００３５】
局所麻酔は一般的に、疼痛を抑制することが望まれる領域または部域における末梢神経を遮断するために麻酔を投与することを含む。局所麻酔薬は典型的に、注射によって投与されるか、または（例、液体、ペースト、軟膏、ゼリーまたはクリームを介して局所的に）体表面に適用され、次いで神経に拡散して、そこで疼痛、筋収縮、血液循環の調節、およびその他の身体機能のうちの１つまたはそれ以上の伝播を阻害する。比較的高い用量または濃度の麻酔は、すべての感覚（疼痛、接触、温度など）および筋肉制御を阻害する。より低い用量または濃度の低速放出麻酔薬、たとえばリドカインなどは、筋肉制御に対する影響を最小化しながら痛覚を阻害できる。
【００３６】
したがって、領域的または局所的に投与される麻酔は、特に表面麻酔、浸潤、周囲浸潤麻酔、神経ブロック麻酔、静脈内領域麻酔、脊椎麻酔および硬膜外麻酔を含む。
【００３７】
表面麻酔は、皮膚または粘膜、たとえば鼻、口、咽頭、気管気管支樹、食道および泌尿生殖器に見出される粘膜などへの局所投与を含む。
【００３８】
浸潤麻酔とは典型的に、麻酔薬を所望の組織に直接注射することである。この麻酔は、皮膚のみを含むような表在性のものともなり得るし、腹腔内器官を含むより深い構造も含み得る。浸潤またはその他の麻酔技術は、正常な身体機能を乱すことなく効果的な麻酔を送達することを可能にする。
【００３９】
周囲浸潤領域麻酔とは典型的に、麻酔すべき部位の近位の神経伝達を妨げるために、局所麻酔薬を皮下注射することである。
【００４０】
神経ブロック領域麻酔は典型的に、個々または末梢の神経または神経叢の中または周囲に麻酔薬を注射することによって、より大きな範囲に影響をもたらすことを含む。
【００４１】
静脈内領域麻酔は典型的に、予め失血されて失血されたままにされた四肢の静脈に注射することを含む。
【００４２】
脊椎麻酔は典型的に、腰椎のクモ膜下腔に麻酔薬を注射することを含む。
【００４３】
硬膜外麻酔は典型的に、硬膜外腔に麻酔薬を注射することを含む。
【００４４】
麻酔薬は、たとえばベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、テトラカイン（ポントカイン）およびプロカイン（ノボカイン）などの、ベンジル酸誘導体のエステルまたはアミドを含む。麻酔薬はプロドラッグを含む。本発明の方法を実施するために有用な領域および局所麻酔薬は、多数の化合物を含む。領域および局所麻酔薬の特定の非限定的な例は、エジトカイン、ヘキシルカイン、イオントカイン、デシカイン、ジブカイン、ジクロニン、プラモキシン、プロパラカイン、およびオキシブプロカイン（ベノキシネート）を含む。麻酔薬は、アミノアミドおよびアヘン／オピオイドを含む。アミノアミド麻酔薬の特定の非限定的な例は、ブピバカイン（マーカイン）、レボブピバカイン、リドカイン、リドカイン誘導体（例、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニルカルバモイルメチル）トリエチルアンモニウムブロミド、ＱＸ−３１４とも呼ばれる、リドカインの四級誘導体、２−（トリメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、ＱＸ−２２２とも呼ばれる、およびＮ−ベータ−フェニルエチルリドカイン四級アンモニウムブロミド）、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、アーティカイン（セプトカイン）を含む。
【００４５】
麻酔薬は、塩酸付加塩になっていてもよい。典型的に、領域または局所麻酔薬は、たとえば水溶液中の塩酸付加塩の形など、溶液（例、水溶液）として投与される。
【００４６】
用量は、動物の疾患モデルまたはヒトの臨床研究を用いて定められた、経験的に定められた現存する処置プロトコルに基づいていてもよい。たとえば、領域または局所麻酔薬は典型的に、約０．５％から５％の溶液として、および重量／体積比で最大２０％もしくは３０％またはそれ以上のその他の混合物として投与される。投与量は投与の経路または部域によって決まる。口腔（例、口または頬側組織）への適用に対する投与量は、一般的に２％溶液６ｍｌ以下である。
【００４７】
塩酸塩として商業的に入手可能なリドカインの典型的な量は、重量、体積比で約０．５％から約２０％を含む調製物として用いられ（最大約７ｍｇ／ｋｇ体重）、浸潤のためのエピネフリンを伴うときと伴わないときとがあり、ブロックに対して約１％から４％が、局所的な粘膜麻酔に対して約５％が用いられる。ブピバカインは、約０．２５％から約０．７５％の溶液中の塩酸塩として商業的に用いられ、クロロプロカインは典型的に約１％から３％の溶液中の塩酸塩として用いられる。エジオカイン（Ｅｄｉｏｃａｉｎｅ）は典型的に約１％から２％の溶液中の塩酸塩として用いられる。メピバカイン（Ｍｅｐｉｖｉｃａｉｎｅ）は典型的に約１％から３％の溶液として用いられ、任意に血管収縮剤としてのレボノルデンフェドリン（ｌｅｖｏｎｏｒｄｅｎｐｈｅｄｒｉｎｅ）を伴うときと伴わないときとがある。プリロカインは典型的に約４％の溶液中の塩酸塩として用いられ、任意に血管収縮剤としてのエピネフリンを伴うときと伴わないときとがある。プロカインは典型的に、浸潤に対しては約０．２５％から０．５％、末梢神経ブロックに対しては０．５％から２％、脊椎麻酔に対しては１０％の溶液中の塩酸塩として用いられる。テトラカインは典型的に、軟膏としては約５％、粘膜または咽喉への適用に対しては約２％の塩酸塩として溶液中で用いられる。注射用のテトラカインは、溶液または乾燥塩を含有するアンプル、ならびに５％の軟膏および１％のクリームとして入手可能である。
【００４８】
以下の表１は、一般的に行われる医学的または歯科的手順において用いられる局所または領域麻酔薬の典型的な種類、濃度および量、ならびにこうした手順とともに用いられる主題の組成物の体積を示すものである。表１における種類、濃度および量は単なる例であって、限定することは意図されない。
【００４９】
【表１−１】
0006349330.tif 000002
【表１−２】
0006349330.tif 000003
【００５０】
本明細書において開示される方法に従うと、患者に領域または局所麻酔を投与する最中またはその後に、本発明の組成物を患者に投与してもよく、それによって麻酔薬の麻痺効果は元に戻されるが、疼痛の管理または軽減（鎮痛）の効果は元に戻らないために、麻痺を伴わない局所麻酔薬鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）が提供される。
【００５１】
「医学的に重要な程度の麻痺または麻痺効果」とは、有害であり得る外部刺激への反応を損ない得る、触覚、温度感覚またはその他の感覚を含む感覚の喪失である。たとえば、医学的に重要な程度の麻痺または麻痺効果によって、ある人物は麻酔薬の投与後の触覚または運動感覚の欠失のために、高温の表面から手を離し損なうかもしれないし、咀嚼中に口または舌への損傷をもたらすかもしれない。
【００５２】
よって、本明細書において用いられる「麻痺する（ｎｕｍｂｉｎｇ）」、「麻痺（ｎｕｍｂｎｅｓｓ）」、「麻痺効果」という用語は、「医学的に重要な」という用語によって限定されてもされなくても、相互交換可能に用いられてもよく、これは人物が麻酔薬を投与されていないときの同じ感覚または感触と比べて「麻痺している」（または通常の知覚がない）と感じると述べるような、主観的な感覚の喪失を意味する。本明細書において開示される実施形態の目的に対して、この麻痺または麻痺効果は、人物が経験するかまたは感じる疼痛の感覚とは区別される。
【００５３】
麻酔薬克服剤を用いた麻酔薬の「逆戻し（Ｒｅｖｅｒｓａｌ）」が先行技術に記載されており、これは一般的に、麻痺効果を元に戻して患者にすべての感覚を戻すこと、すなわち温度感覚、触感および痛覚を戻すことと理解されている。しかし、本明細書において開示される実施形態に従うと、予め局所または領域麻酔薬を投与した部域に緩衝液組成物を投与することによって、痛覚の阻害の逆戻しを伴わずに麻痺効果の選択的な逆戻し（触覚および温度感覚の阻害の逆戻し）を達成できることが発見された。よって、痛覚の阻害の継続または延長によって疼痛軽減が提供され、この疼痛軽減は麻酔薬による鎮痛であるため、本明細書において「麻酔薬鎮痛」と名付けられるが、医学的に重要な程度の麻痺は何ら伴わないものである。
【００５４】
よって、本明細書において開示される実施形態は、麻酔薬の投与に典型的に関連する麻痺または麻痺効果を元に戻しながら、身体の一部域における疼痛の管理または軽減を維持するものである。本明細書において開示される組成物または方法は、疼痛の軽減または管理を元に戻したり顕著に低減させたりすることなく、麻酔薬の麻痺または麻痺効果を元に戻したり顕著に低減させたりできる。別の言い方をすると、本明細書において開示される組成物および方法は、麻酔薬に関連する疼痛軽減すなわち「鎮痛」効果を元に戻したり顕著に低減させたりすることなく、麻痺すなわち「麻酔」効果を元に戻したり顕著に低減させたりできる。
【００５５】
本明細書において開示される実施形態は、たとえば炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、またはＴＲＩＳ緩衝液などの無機塩または有機緩衝液を含む溶液を、局所麻酔薬の量に対する特定の比率で使用または投与することによって、局所麻酔薬投与に典型的に関連する麻痺または麻痺効果（温度感覚、触覚およびその他の感覚の喪失）の阻害を伴うことなく、鎮痛または鎮痛効果（疼痛軽減または疼痛管理）の継続または延長をもたらし得るという予想外の発見に関するものである。
【００５６】
本明細書において開示される実施形態は、麻酔薬の投与によって典型的に予期される医学的に重要な程度の麻痺を何ら伴わない、患者に対する疼痛（慢性または急性）の軽減または管理の継続または延長のための組成物および方法を提供するものである。本明細書において開示される実施形態は、麻痺効果を継続させずに（すなわち元に戻して）、身体の一部域を麻痺させるために用いられる局所麻酔物質を用いて疼痛軽減または疼痛管理を提供することを含む。
【００５７】
加えて、さまざまな実施形態のさらなる利点は、約４．８％の炭酸水素ナトリウムに加えて、約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの薬学的に許容可能なカルシウム塩、たとえば塩化カルシウムなどを含む組成物が、麻痺効果の逆戻しの作用発現時間を減らし得ることである。薬学的に許容可能なカルシウム塩は、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウムを含むが、それに限定されない。麻痺効果の逆戻しの作用発現時間を減らすことによって、負傷を予防でき、かつ一般的に処置を受けた対象ができる限り迅速にその他の点で正常に機能することを可能にする。
【００５８】
本明細書において開示される実施形態はさらに、局所または領域麻酔薬によって生じる医学的に重要な程度の麻痺を何ら伴わない疼痛管理または軽減を提供することを含み、ここで有利には、たとえばオピオイドまたはＮＳＡＩＤなど、有害であり得る別の鎮痛剤を使用することなく鎮痛が提供される。しかし、たとえばＮＳＡＩＤまたはオピオイドなどの付加的な鎮痛剤（ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｖｅｒｓ）または鎮痛薬（ｐａｉｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）を本発明と組み合わせて用いてもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態に従う組成物は、炭酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、またはＴＲＩＳ緩衝溶液を含んでもよく、この溶液はさらに塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される組成物は、約１％から約１０％の炭酸水素ナトリウム（水）溶液中に、約０．１０ｍｇ／１００ｍｌから約１．５ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２を含む。
【００６０】
一実施形態において、本発明の組成物は、約４．８％の炭酸水素ナトリウムと、約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムとを含む水溶液を含み得る。別の実施形態において、この組成物は約７．６から約８．６のｐＨを有する（より好ましくは、ｐＨは８．６よりもわずかに高いか、または約８．６１である）。いくつかの実施形態において、好適な代替の薬学的に許容可能な溶媒ビヒクルがない限り、ＣａＣｌ２は約１．２ｍｇ／１００ｍｌ以下、好ましくは約１．１０ｍｇ／１００ｍｌから約１．１１ｍｇ／１００ｍｌにて用いられ得る。なぜなら、溶液から沈殿物が形成される前に、本明細書に記載されるとおりの炭酸水素ナトリウム水溶液中に存在し得るＣａＣｌ２の量に上限があるためである。その沈殿物はＣａＣｌ２、炭酸水素ナトリウム、麻酔薬、またはＣａＣｌ２と炭酸水素ナトリウムとの反応によって形成された炭酸カルシウムであり得る。本明細書において開示される組成物は、たとえば米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）またはそれに相当する他国の機関などの薬物認可機関が禁じているあらゆる顕著な沈殿物の形成を避けるような量、濃度または比率を含む。
【００６１】
当該技術分野において認識されるとおり、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、またはその他の塩の濃度または量は、選択された溶媒に従って修正または調整されてもよいことが理解されるだろう。たとえば、好ましい実施形態は、水性／非水性の共溶媒中により高い量または濃度の塩化カルシウムを含有してもよい。
【００６２】
本明細書において開示される方法は、領域または局所麻酔を投与した部位において、本明細書において開示される組成物の十分量または有効量を患者に投与するステップを含む。組成物は、麻酔薬を予め投与された部位に投与されてもよいし、麻酔薬と同時に投与されてもよい。
【００６３】
一実施形態において、方法は、患者の一部域に本明細書において開示される組成物を投与するステップを含み、その部域には領域または局所麻酔薬が予め投与または含有されており、投与される組成物の量は、たとえオピオイドまたはＮＳＡＩＤなどのその他の鎮痛剤がなくても、医学的に重要な程度の麻痺を元に戻し、かつ患者にある期間にわたる疼痛（慢性または急性）の管理または軽減を提供するために十分である。
【００６４】
別の実施形態において、方法は、患者に領域または局所麻酔薬を投与するステップと、その領域または局所麻酔薬を含有する患者の部域に無機または有機塩の薬剤（例、炭酸水素塩）を投与するステップとを含み、投与される無機または有機塩の薬剤（例、炭酸水素塩）の量は、麻酔薬の麻痺効果を元に戻し、なおも患者にある期間にわたる疼痛（慢性または急性）の管理または軽減を提供するために十分である。よって、本明細書において開示される方法は、医学的に重要な程度の麻痺を含まない麻酔薬鎮痛を提供するステップを含む。
【００６５】
付加的な実施形態において、方法は、手術もしくは歯科的手順の間か、手術もしくは歯科的手順の完了近くか、または手術もしくは歯科的手順の直後に、患者に領域または局所麻酔薬を投与するステップと、その領域または局所麻酔薬が投与された患者の部域に無機または有機塩の薬剤（例、炭酸水素塩）を投与するステップとを含み、投与される無機または有機塩の薬剤（例、炭酸水素塩）の量は、手術または歯科的手順後のある期間にわたり、患者に麻痺を伴わない疼痛（慢性または急性）の管理または軽減を提供するために十分である。
【００６６】
本明細書において開示される方法はさらに、投与された局所または領域麻酔薬によって通常もたらされる医学的に重要な程度の麻痺を伴わない、術前または術後の疼痛（慢性または急性）の管理を提供または延長するステップを含む。よって、たとえばさまざまな実施形態において、本明細書において開示される組成物は、投与された麻酔薬による麻痺効果の逆戻しの後に、疼痛の制御または軽減を必要とする患者に投与されてもよい。
【００６７】
したがって主題の方法は、医学的に重要な程度の麻痺を伴わない鎮痛を患者に提供するものであり、この方法は、手術または歯科的手順の最中か、完了近くか、または直後に、たとえばヒトなどの哺乳動物の患者の一部域に緩衝液組成物を投与するステップを含み、その部域には領域または局所麻酔薬が予め投与または含有されており、緩衝液組成物は水溶液中に約１％から約１５％の炭酸水素塩、カルシウム塩、塩化物、硝酸塩、リン酸塩またはナトリウム塩を含み、緩衝液組成物は、手術または歯科的手順後の少なくとも０．０１時間から最大約７２時間にわたって、麻酔薬の鎮痛効果を元に戻すことなく患者における医学的に重要な程度の麻痺を元に戻すために有効な量にて投与される。たとえば、主題の方法は、約１．１ｍｇ／１００ｍｌのカルシウム塩、たとえばＣａＣｌ２などを含む水溶液中の４．８％の炭酸水素ナトリウム塩を用いて実行され得る。カルシウム塩溶液は、たとえば１００ｍｌの溶媒に約１．１１ｍｇのＣａＣｌ２を加えることによって作製でき、ここで好ましい溶媒は、４．８％の炭酸水素ナトリウムを含有する水性溶媒（例、水）である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、緩衝液組成物のｐＨは約７から約９の範囲であり、他の実施形態においては約７．４から約８．７、さらに他の実施形態においては約７．６から約８．６１の範囲である。
【００６９】
本明細書において開示される方法は、医学的または歯科的手順の後に緩衝液組成物を複数回投与することを含み得る。
【００７０】
いくつかの実施形態において、この方法は、麻酔薬の用量または量に対する特定の比率にて緩衝液組成物を投与することを含む。たとえばいくつかの実施形態において、緩衝液組成物は、麻酔薬に対して少なくとも約０．４：１の比率で投与する。他の実施形態において、緩衝液組成物は、麻酔薬に対して１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、またはそれ以上の比率で投与する。
【００７１】
本発明の方法は、局所または領域麻酔薬を投与し得る身体の任意の部位または部域において実行できる。よって、本明細書において開示される方法は、麻酔薬および／または緩衝液組成物を、局所、皮内、筋肉内、静脈内、皮下、もしくは硬膜外に投与するか、または注入もしくは注射によって投与することを含んでもよく、かつ胴体、胃、胸部、頭部、頭皮、頚部、顔、鼻、耳、肩、背部、腕、脚、大腿、足首、膝、足、つま先、手、手首、指、殿部、鼠径部、または関節への投与を含んでもよい。この方法は代替的に、切開または切り傷を有する患者の部域において実行されてもよい。
【００７２】
本明細書において開示される方法は、手術または歯科的手順が、癌または腫瘍手術、外傷手術、美容外科手術、腹部手術、頭部または頸部手術、整形外科手術、背部または脊椎手術、関節鏡下手術、脳外科手術、耳、鼻または咽喉手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフトまたは移植手術、生検、皮膚手術、胸部手術、補綴手術、胎児の手術、胃腸科手術、胸部外科手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺外科手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、臀部、膝、肘または足首の手術、子宮または膣の手術、帝王切開もしくは出産の手順または会陰切開術、血管手術、前立腺手術、結腸または直腸手術、レーザー外科手術、口腔外科手術、歯周部手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは摘出を含むところで実行できる。
【００７３】
麻酔薬の鎮痛効果を元に戻すことなく、患者への麻酔薬の投与によってもたらされる医学的に重要な程度の麻痺を元に戻すための緩衝液組成物は、水溶液中の炭酸水素塩、硝酸塩またはリン酸塩と、約１．５ｍｇ／１００ｍｌ未満の塩化カルシウムとを含んでもよい。
【００７４】
典型的に、主題の緩衝液組成物は、約４．８％の炭酸水素ナトリウムと、約１．１１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムとを含む水溶液である。この組成物のｐＨは７より大きくてもよく、いくつかの実施形態においては約７から約１１の範囲であり、他の実施形態においては約７から約９の範囲である。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される組成物は、約７．６から約８．６の範囲のｐＨを含む。
【００７５】
投与された局所麻酔薬からの麻痺（麻酔効果）を伴わない疼痛の軽減または管理（鎮痛）、すなわちＬＡＡＷＯＮを提供する、本明細書において開示される組成物は、水性の無機塩または有機緩衝溶液であってもよい。有効なＬＡＡＷＯＮ組成物の例は、約４．８％の炭酸水素ナトリウム水溶液であって、さらにたとえば塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）などのカルシウム塩を含み、このカルシウム塩は、溶液から、または溶液内に沈殿物をもたらさないような量である。炭酸水素ナトリウムは、緩衝剤または活性剤として、他の無機ナトリウム塩、カルシウム塩、リン酸塩、または硝酸塩と置換されてもよいし、たとえばＴＲＩＳなどの有機緩衝剤または活性剤と置換されてもよい。
【００７６】
主題の発明の目的に対する「無機塩または有機緩衝剤」という用語は、溶液中で約７またはそれ以上のｐＨに調整され得る薬剤、典型的には塩を示す。塩は典型的に、無機または有機酸のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、たとえば弱酸と強塩基または弱塩基との塩などである。約７またはそれ以上のｐＨを達成するために、塩は典型的には弱酸と強塩基との塩、または弱酸と弱塩基との塩である。
【００７７】
塩の典型的なカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。典型的なアニオンは、一価の無機アニオン、たとえばフッ素、臭素および塩素など；多価の有機アニオン、たとえば炭酸、炭酸水素など；ならびに多価の無機アニオン、たとえば硫酸およびリン酸などである。
【００７８】
有機酸の無毒性無機アニオンは、モノ様および二塩基有機酸のアニオン、たとえば酢酸、塩素、グルコン酸、モノまたはジカルボン酸、リン酸、および硫酸などを含む。
【００７９】
対象に投与されるべき本発明のＬＡＡＷＯＮ組成物は、領域または局所麻酔薬に対して少なくとも０．４：１（ｖ／ｖ）またはそれ以上の比率で提供してもよく、好ましくは投与される領域または局所麻酔薬に対して約１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１の比率で投与する。投与される主題のＬＡＡＷＯＮ組成物の典型的な量は、投与される領域または局所麻酔薬に対して少なくとも１：１の比率、好ましくは２：１の比率である。投与される無機または有機塩の薬剤塩（例、炭酸水素塩）の典型的な量は、約１％から１５％、または好ましくは約２％から１０％、またはより好ましくは約４％から６％の濃度の溶液になっている。
【００８０】
典型的に、緩衝剤は溶解度に依存して、水溶液中に約１Ｍの量で存在する。炭酸水素ナトリウムの場合、１Ｍすなわちｍｅｑ／ｍｌ（８４ｍｇ／ｍｌ）溶液のｐＨは、約７．６〜８．６である。こうした溶液は、たとえば従来の歯科的手順において実行される口腔への適用のために、約１．８ｍｌ（欧州の実施においては典型的に約２．２ｍｌ）のサイズの歯科用量単位に簡便に含有され得る。
【００８１】
十分量または有効量は、所望の効果、患者に投与される麻酔薬、患者に対する疼痛管理または軽減を提供または延長する、投与される無機または有機塩薬剤、投与の場所、および投与の形によって決まる。もちろん、任意の処置または療法にとって典型的であるとおり、異なる患者は処置に対して異なる応答を示すであろうし、患者によっては特定の処置に対して応答しないか、または不適切な応答をすることがある。すべての処置患者が特定の方法に応答するとは限らないため、本明細書に示される方法は、各々すべての患者、またはこのように処置された所与の集団において、医学的に重要な程度の麻痺を伴わない疼痛管理または軽減を達成するために必要とされるものではない。したがって、十分量または有効量とは、対象群または母集団ではなく、特定の患者において十分または有効であることを意味する。
【００８２】
使用する局所麻酔薬の用量および／または体積が大きいほど、より大きい用量および／または体積のＬＡＡＷＯＮ組成物を使用すべきであることが理解されるべきである。さらに、局所または領域麻酔薬の投与に対するＬＡＡＷＯＮ組成物の投与の時間が近いほど、「デポー」部位における基剤塩のより多くの沈降およびより大量の鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）が提供される。
【００８３】
本明細書において用いられる「十分」または「有効」量とは、所望の効果または結果を達成するか、または達成すると考えられる量を意味する。よって本発明の方法において、十分量または有効量のＬＡＡＷＯＮ組成物は、所与の患者において医学的に重要な程度の麻痺を伴わない疼痛管理または軽減を提供または延長するだろう。特定の実施形態において、医学的に重要な程度の麻痺を伴わずに患者に提供される疼痛管理または軽減は、最も好ましくは約０．１〜７２時間、好ましくは少なくとも約０．０１〜１２時間、より好ましくは約０．５〜２４時間、さらにより好ましくは約０．５〜４８時間の範囲の効果持続時間を提供する。
【００８４】
本明細書において開示される実施形態を限定することを意図することなく、この組成物に対する作用メカニズムは、たとえばリドカインＨＣｌなどの麻酔薬が塩酸塩からその遊離塩基に変化することによってもたらされるものと考えられる。よって、この塩から遊離塩基への「分子転換」が、組織内の麻酔薬のより低速な放出、および効果を麻酔（神経インパルスの阻害）から鎮痛に変換すること、アヘン受容体に影響すること、または神経に対する「求心性フィーダー」血管に影響することを提供するものと考えられる。
【００８５】
一実施形態においては、有効量の炭酸水素塩プラス塩化カルシウムを、麻酔薬に対する少なくとも０．４：１の比率で投与し、典型的には１：１またはそれ以上（ｖ／ｖ）の比率、好ましくは２：１またはそれ以上の比率で投与する。よって、１％から１５％、好ましくは約４．８％から約８．４％の炭酸水素塩溶液を、麻酔薬の１〜１５％溶液、好ましくは麻酔薬の２〜４％溶液の体積に対して０．４：１またはそれ以上の体積比率にて投与する。
【００８６】
領域もしくは局所麻酔薬、または本明細書において開示される組成物の投与は、投与または送達の任意のモード（例、急速投与量または低速もしくは遅延性放出）または経路を含む。例示的な送達および投与経路は、経口（頬側、舌下、食餌、粘膜）、静脈内、動脈内、皮内、非経口（例、皮下、筋肉内）、腫瘍内、胸膜内、局所（皮膚）、経皮、経粘膜、頭蓋内、脊髄内、気管内、硬膜外、眼内、腔内、イオン注入、直腸、膣、子宮内、点眼、光学（例、角膜）、腺内、器官内、リンパ内、肺内、鼻腔内、およびくも膜下腔内を含む。
【００８７】
典型的に、無機または有機塩薬剤は、約ｐＨ７以上、たとえば約ｐＨ７から約１１、より典型的には約ｐＨ７から約９（例、二酸化炭素の場合などの約７．６から約８．６）のｐＨを有する流体（例、水性または非水性溶液）として投与する。実用的な目的に対し、約１１未満のｐＨを有する組成物が哺乳動物の組織により良く適合することが理解されていることを除いては、主題の発明に対して有用な組成物のｐＨに上限はない。塩基性物質に対する皮膚の感受性によって、典型的に１０以下、より典型的には９以下のｐＨが用いられる。実際には、ｐＨの上限は塩の性質、存在するあらゆる緩衝液または塩基、および無機または有機塩薬剤の濃度によって定められる。
【００８８】
二酸化炭素または塩化カルシウムを用いて、緩衝液の所望のｐＨを維持できる。たとえば、緩衝液は約７以上のｐＨ、または少なくとも７．５のｐＨ、または約７．６から８．６のｐＨを維持し得る。典型的な緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、および炭酸水素塩などを含む無機および有機緩衝液を含む。塩の性質、および任意の緩衝液、およびｐＨを調整するために用い得る塩基の濃度によってｐＨの上限が影響され得ることを除いては、ｐＨの上限は制限されない。たとえば二酸化炭素などを用いて、所望のｐＨを得ることができる。
【００８９】
領域もしくは局所麻酔薬、または無機もしくは有機塩薬剤を、無毒性で発熱物質を含まない流体混合物として投与してもよい。本明細書において用いられる「無毒性」という用語は、患者の死、またはたとえば神経もしくは筋肉への永続的な損傷などの望ましくない副作用をもたらさないことを意味する。さまざまな実施形態に従って投与される薬剤および麻酔薬の全身毒性は、任意に低い。
【００９０】
領域もしくは局所麻酔薬、または患者への投与に好適な無機もしくは有機塩薬剤に適用されるときの「発熱物質を含まない（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）」という用語は、その麻酔薬および薬剤が、発熱性応答をもたらすことが公知である物質を含有しないことを意味する。当業者に公知の方法によって、混合物から発熱物質を取り除くことができる。
【００９１】
本明細書において開示される領域もしくは局所麻酔薬または無機もしくは有機塩薬剤の投与は、手術もしくは歯科的手順の最中、または手術もしくは歯科的手順の前もしくは後の指定された期間内（例、７２、４８、２４、１２、６、２、もしくは１時間以内、または１時間未満、たとえば１、５、１５、３０分以内など、あるいは同時）に行われ得る。
【００９２】
加えて、本明細書において開示される領域もしくは局所麻酔薬または無機もしくは有機塩薬剤の投与は、分、時間、日、週、または月当り複数回（例、１〜１０回、１〜５回または１〜３回）行われ得る。たとえば、さまざまな実施形態においては、領域または局所麻酔薬の投与の直後に、無機または有機塩薬剤を患者に投与する。本発明の方法のさまざまな付加的な実施形態においては、領域または局所麻酔薬の投与後、約１〜５、１〜１０、２〜１０、５〜２０、１５〜３０、３０〜６０、または６０〜１２０分以内に、無機または有機塩薬剤を患者に投与する。
【００９３】
この方法は任意に、作用の持続時間を延長させるために血管収縮剤とともに用いられてもよい。たとえば、麻酔薬を血管収縮剤と同時に投与してもよい。本明細書で用いられる「血管収縮剤」という用語は、たとえばエピネフリン、ノルエピネフリン、レボノルデンフェドリンおよびドーパミンなどのさまざまな交感神経刺激薬を含む、血管の収縮をもたらし得る薬剤を意味する。典型的に、エピネフリンはリドカインの溶液と混合されて、１．８ｍｌのカプセルにおいて供給される１：１００，０００希釈液として投与される。
【００９４】
本明細書において開示される方法は、患者に局所または領域麻酔薬が使用されるか、またはすでに投与されている任意の手術または歯科的な手順または状況において適切である。手術および歯科的手順の非限定的な例は、癌または腫瘍手術、外傷手術、美容外科手術、腹部手術、頭部または頸部手術、整形外科手術、背部または脊椎手術、関節鏡下手術、脳外科手術、耳、鼻または咽喉手術、眼の手術、切断術、脂肪吸引、鼻形成術、グラフトまたは移植手術、生検、皮膚手術、胸部手術、補綴手術、胎児の手術、胃腸科手術、胸部外科手術、膀胱手術、心臓手術、肝臓手術、膵臓手術、腎臓手術、肺外科手術、胆石手術、ヘルニア手術、肩、腕、脚、骨盤、臀部、膝、肘または足首の手術、子宮または膣の手術、血管手術、前立腺手術、結腸または直腸手術、レーザー外科手術、通常の歯科医術、口腔外科手術、歯周部手術、歯科インプラントまたは歯の修復もしくは摘出を含む。手術手順の追加の非限定的な例は、出産（例、自然経膣分娩、分娩を誘発しないもの、または分娩を誘発するもの）ならびに出産に関係する手術、たとえば帝王切開、会陰切開術などを含む出産中の手術、およびたとえば陰唇形成手術（ｌａｂｉｏｐｌａｓｔｙ）、胃部の引き締め、胸部増大または豊胸術、静脈瘤の処置などの出産後の手術などを含む。
【００９５】
本明細書において開示される方法は、医薬組成物および製剤を使用し得る。本明細書において用いられる「薬学的に許容可能」および「生理学的に許容可能」という用語は、投与、インビボ送達または接触の１つまたはそれ以上の経路に対して好適な、生物学的適合性を有する製剤、気体、液体、固体、またはその混合物を意味する。製剤が適合性を有するとは、その製剤が中の活性成分の活性を破壊したり、任意の治療的利益または効果よりもはるかに重大な有害副作用を引き起こしたりしないということである。
【００９６】
こうした製剤は、医薬的投与またはインビボの接触もしくは送達に適合性を有する、溶媒（水性または非水性）、溶液（水性または非水性）、エマルション（例、水中油型または油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、分散および懸濁媒質、コーティング、等張剤、および吸収促進または遅延剤を含む。水性および非水性の溶媒、溶液および懸濁液は、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい。
【００９７】
共溶媒を加えてもよい。共溶媒の非限定的な例は、ヒドロキシル基またはその他の極性基、たとえばアルコール、たとえばイソプロピルアルコールなど；グリコール、たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなど；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む。
【００９８】
さらに、追加の活性化合物（例、保存剤、抗酸化剤、たとえば抗バクテリア剤、抗ウイルス剤および抗真菌剤などの殺生物剤およびバイオスタット（ｂｉｏｓｔａｔｓ）を含む抗菌剤）を組み込んでもよい。保存剤およびその他の添加剤は、たとえば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガス（例、窒素）などを含む。
【００９９】
保存剤は、たとえばＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸、またはたとえば安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩などを含む。抗酸化剤は、たとえばアスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、および類似のビタミンまたはプロビタミンなどを含む。抗菌剤は、微生物の混入または生育、感染、複製、増殖、繁殖を、殺すかもしくは破壊する（−ｃｉｄａｌ）か、または阻害する（−ｓｔａｔｉｃ）、抗バクテリア剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗寄生虫剤を含む。
【０１００】
医薬組成物を、特定の投与経路に適合するように任意に調剤してもよい。よって医薬組成物は、本明細書において示されるか、当業者に公知であるとおりの、領域、局所または全身、エクスビボまたはインビボのさまざまな経路および送達による投与に好適な担体（賦形剤、希釈剤、ビヒクルまたは充填剤）を含む。
【０１０１】
非経口投与に好適な製剤は、化合物の水性および非水性溶液、懸濁液またはエマルションを含み、この製剤は懸濁剤および増粘剤を含んでもよく、この調製物は典型的に無菌であり、かつ意図されるレシピエントの血液と等張であり得る。水性担体の非限定的な実例は、水、食塩水（塩化ナトリウム溶液）、デキストロース（例、リンゲルデキストロース）、乳酸リンゲル液、フルクトース、エタノール、動物性、植物性または合成の油を含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、たとえばオリーブ油、綿実油もしくはゴマ油などの植物油、または油懸濁液、およびたとえばオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。静脈内ビヒクルは、流体および栄養素補充液、電解質補充液（たとえばリンゲルデキストロースに基づくものなど）を含む。
【０１０２】
経粘膜または経皮投与（例、局所的接触）のために、医薬組成物に浸透剤が含まれてもよい。浸透剤は、たとえば経粘膜投与に対する界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体などを含む。経皮投与に対しては、活性成分をエアロゾル、スプレー、軟膏、膏薬、ゲル、ペースト、ローション、油、またはクリーム中に調剤してもよい。
【０１０３】
経口投与に対して、医薬組成物はカプセル、カシェ剤、錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）またはトローチ、粉末または顆粒を含む。経口投与製剤はさらに、溶液または懸濁液（例、水性液体もしくは非水性液体；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型エマルションとして）を含む。
【０１０４】
たとえば皮膚への局所投与に対して、医薬組成物は典型的に軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油を含む。用い得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮的賦活薬、およびその組み合わせを含む。
【０１０５】
投与のために好適な付加的な医薬製剤が当該技術分野において公知である（例、ジェンナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）（編），レミングトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：「薬学の科学および実践（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」，２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ），ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）（２０００）；アンセル（Ａｎｓｅｌ）ら，「医薬剤形および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」，第７版，リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ出版社（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９９９）；キッブ（Ｋｉｂｂｅ）（編），「医薬賦形剤のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ），３．ｓｕｐ．ｒｄ  ｅｄ．（２０００）；および「レミングトンの固体剤形の医薬的原理（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）」，テクノニック・パブリッシング社（Ｔｅｃｈｎｏｎｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．），ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ），Ｐａ．，（１９９３）を参照）。
【０１０６】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に用いられ、動物、典型的に哺乳動物、たとえばヒト、ヒト以外の霊長類（ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、マカク、テナガザル）、家畜（イヌおよびネコ）、農場および牧場の動物（ウマ、ウシ、去勢牛、ヤギ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、海の哺乳動物、たとえばイルカ、クジラ、およびシャチ（オルカ）など、研究室および実験用の動物（マウス、ラット、ウサギ、モルモット）などを示す。ヒトの対象は、たとえば新生児、乳児、幼児、および十代などの、１歳から５歳、５歳から１０歳、および１０歳から１８歳などの年齢の子供、１８歳から６０歳の年齢の成人、ならびにたとえば６０歳から６５歳、６５歳から７０歳、および７０歳から１００歳などの年齢の高齢者を含む。
【０１０７】
患者および対象は、処置を要する哺乳動物（例、ヒト）、すなわちたとえば望ましくない疼痛の危険性があるか、または望ましくない疼痛を経験している哺乳動物を含む。したがってこうした患者および対象は、手術または歯科的手順を受けることによって、その手術または歯科的手順による疼痛がもたらされるか、またはもたらされると考えられる（「危険性がある」）ものを含む。したがって患者および対象は、疼痛を発生させる可能性または危険性を抑制または低減するための処置を受け得る。こうした処置の結果は、患者または対象に対する疼痛管理を提供または延長することであり得る。
【０１０８】
本明細書において開示される実施形態はさらにキットを提供し、このキットは領域および局所麻酔薬と、無機または有機塩薬剤と、その医薬製剤とを含み、好適な包装材料で包装され、任意にはこのキット構成要素を使用するための説明書、たとえば疼痛管理または軽減を提供または延長するための説明書などと組み合わされる。本発明のキットは、中に個々の容器または混合物を含んでもよく、さまざまな容器のすべてが、キットを含む単一または複数のパッケージ内にあってもよい。主題の発明に従って、たとえば注射器、アプリケータ、または経皮パッチなどの送達装置がキットにさらに含まれてもよい。
【０１０９】
キットの一実施形態はさらに、溶液の投与前に溶液のｐＨを確認するためのｐＨセンサを含んでもよい。たとえば、ｐＨ指示器をキットのｐＨセンサ構成要素として含ませてもよいし、包装の一部として、または包装と一体的に製造してもよい。ｐＨ判定のための指示器は当該技術分野において周知であり、それは電子的な（半透膜を横切る電解質の差を測定する）ものであってもよいし、たとえばリトマスまたはニトラゼパムなどのｐＨ感受性色素を注入したたとえば紙ストリップなどの基体であってもよい。一例として、リトマスストリップまたはその一部を、キットの包装と一体的に作製または提供することによって、ＬＡＡＷＯＮ薬剤の投与前に、ＬＡＡＷＯＮ薬剤を一滴リトマス／ニトラゼパムストリップに吸収させ、すなわち「スポット」して、リトマスストリップ上のスポットの色によってｐＨを判定することができる。ｐＨセンサは定性的または定量的であってもよく、好ましくはその意図される使用に対して有用な特定の範囲内のｐＨ判定を提供する。主題の発明に対して、定性的ｐＨセンサは約７から約９、好ましくは約７．６〜８．６のｐＨ範囲を確認できる。
【０１１０】
したがって、さまざまな実施形態に従うキットは、包装の中に、手順を実行するための局所／領域麻酔薬と、ＬＡＡＷＯＮ組成物と、麻酔薬および／またはＬＡＡＷＯＮ組成物の投与のための注射器／針と、無菌のドレープまたはタオルなどとを含み得る。
【０１１１】
「包装材料」という用語は、キットの構成要素を収容する物理的構造を示す。包装材料は好ましくは構成要素を所望の期間無菌状態で維持でき、こうした目的のために一般的に用いられる材料（例、紙、波形繊維、ガラス、プラスチック、ホイル、アンプルなど）で作られていてもよい。
【０１１２】
ラベルまたは添付文書はさらに、適切な取扱説明書を含み得る。よってさまざまな実施形態において、キットは、本発明の方法を実施するための説明書を含むラベルまたは添付文書を含む。
【０１１３】
説明書は付加的に、満足のいく臨床的エンドポイント、または起こり得る何らかの有害な症状もしくは合併症の表示を含んでもよい。説明書はさらに、保存情報、使用期限、またはヒトの対象に用いるためにたとえば食品医薬品局などの規制機関によって要求されるあらゆる情報を含んでもよい。
【０１１４】
説明書は、たとえばキット内の紙もしくは厚紙、キットもしくは包装材料に貼られたラベル、またはキットの構成要素を含有するバイアルもしくは管に添付されたラベルなどの「印刷物」であってもよい。説明書は、音声またはビデオ媒体を含んでもよく、付加的にはたとえばディスク（フロッピーディスケットまたはハードディスク）、たとえばＣＤ−またはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭなどの光学ＣＤ、磁気テープ、たとえばＲＡＭおよびＲＯＭなどの電気的記憶媒体、ならびにたとえば磁気／光学記憶媒体などのこれらの混成物などのコンピュータ読取り可能媒体に含まれてもよい。
【０１１５】
別様に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が関係する技術分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本発明の実施またはテストにおいて、本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料が用いられ得るが、好適な方法および材料が本明細書に記載される。
【０１１６】
本明細書において引用されるすべての出版物、特許およびその他の参考文献は、その全体が引用により援用される。コンフリクトの場合には、定義を含む本明細書が統制する。
【０１１７】
本明細書において用いられる単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は、状況が明らかに別様を示さない限り複数の指示対象を含む。よって、たとえば「麻酔薬（ａｎ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）」に対する言及は複数の麻酔薬を含み、「無機または有機塩薬剤（ａｎ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓａｌｔ  ａｇｅｎｔ）」に対する言及は複数の無機または有機塩薬剤を含み得るなどである。
【０１１８】
本明細書において用いられる数値または数の範囲への言及は、状況が明らかに別様を示さない限り、こうした値の小数、およびこうした数値範囲内もしくはこうした数値範囲を包含する整数および小数全体、または範囲内にあるかもしくは範囲を包含する整数への言及を含む。よってたとえば、数値７への言及は、７．１および７．２などへの言及を含む。１〜１５％の範囲への言及は、２、３、４、５、６、７、８％など、および１．１、１．２、１．３、１．４、１．５％など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５％などを含む。別の例において、たとえば７２時間以内などの時間の単位に対する言及は、７１、７０、６９、６８．．．１時間以内、または分単位で、たとえば５９、５８、５７、５６、５５．．．１分以内などを意味する。さらに別の例において、２：１の比率への言及は、２：１．１、２：１．２、２：１．３、２：１．４、２．１：１、２．２：１、２．３：１、２．４：１などを含む。
【０１１９】
本明細書においては、多数の実施形態を説明するために肯定的な言葉を用いて本発明を一般的に開示している。加えて本発明は、たとえば物質（例、特定の麻酔薬または無機もしくは有機塩薬剤）または材料、方法ステップおよび条件、プロトコル、手順、アッセイまたは分析などの特定の主題が完全または部分的に除外された実施形態を特定的に含む。よって、本明細書においては一般的に本発明が含まないものによって本発明を表現していないが、本発明に明確に含まれていない局面も開示されているものとする。
【０１２０】
いくつかの実施形態を説明してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくさまざまな修正が加えられ得ることが理解されるだろう。したがって、以下の実施例は、請求項に記載される本発明の範囲を例示するものであるが限定するものではないことが意図される。
【実施例】
【０１２１】
健康な６１歳の男性の同意を得て行った研究から、本明細書において開示される方法および組成物を用いた実験結果を得た。その結果は、典型的に麻酔または麻痺効果を提供する局所麻酔を選択的に元に戻して、麻痺を伴わない鎮痛（疼痛の管理または軽減）すなわちＬＡＡＷＯＮを提供できることを示すものである。テストした変数は、ＬＡＡＷＯＮに必要とされる主題の組成物の量、ＬＡＡＷＯＮの作用発現を誘導するために必要な時間、ＬＡＡＷＯＮの持続時間を実証し、かつ本発明の組成物または方法からもたらされ得る副作用を調査する。
【０１２２】
その結果は、テストした麻酔薬すべてによってＬＡＡＷＯＮをうまく誘導できることを実証するものである。テストした薬剤のほとんどでは、ＬＡＡＷＯＮの持続時間が比較的短かった。しかしリドカインは、炭酸水素ナトリウムの水性緩衝液組成物によって、１９１分間という著しく長いＬＡＡＷＯＮの期間を生成した。この長期間のＬＡＡＷＯＮは、本発明の主題である炭酸水素ナトリウムおよび塩化カルシウム両方の水性緩衝液組成物を使用することによって、非常に顕著に延長されて２８３分間となり、かつＬＡＡＷＯＮを誘導するための時間は顕著に低減された。
【０１２３】
材料および方法。
４つの異なる麻酔薬を用いた。
２％リドカインＨＣｌおよび１：１００，０００エピネフリン−ケンブリッジ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）、オンタリオ（Ｏｎｔａｒｉｏ）、カナダ（Ｃａｎａｄａ）、Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３のノボコル・ファーマスーティカル・カナダ社（Ｎｏｖｏｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ．）、クック−ウェイト（Ｃｏｏｋｅ−Ｗａｉｔｅ）によって、ケアストリーム・ヘルス社（Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．）に対して製造された１．８ｍｌの歯科用カートリッジにて供給。
２％カルボカインＨＣｌおよび１：２０，０００レボノルデンフェドリン−ケンブリッジ、オンタリオ、カナダ、Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３のノボコル・ファーマスーティカル・カナダ社によって製造された１．８ｍｌの歯科用カートリッジ（イソカイン）にて供給。
３％カルボカインＨＣｌプレーン−ケンブリッジ、オンタリオ、カナダ、Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３のノボコル・ファーマスーティカル・カナダ社によって、ケアストリーム・ヘルス社によるクック−ウェイトに対して製造された１．８ｍｌの歯科用カートリッジにて供給。
０．５％ブピバカインＨＣｌおよび１：２００，０００エピネフリン−ケンブリッジ、オンタリオ、カナダ、Ｎ１Ｒ  ６Ｘ３のノボコル・ファーマスーティカル・カナダ社によって、ケアストリーム・ヘルス社に対して製造された１．８ｍｌの歯科用カートリッジ（マーカイン）にて供給。
【０１２４】
我々が同意を得たボランティアの無毛のむき出しにした前腕を、我々のテスト部位として用いた。二頭筋部域を対照に用いた。一方のテスト部位と他方のテスト部位との結果の混入を防ぐために、すべての部位を少なくとも２インチ離した。針の設置前にすべてのテスト部位をアルコールスワブで洗浄し、有害反応、過剰な出血、潰瘍または壊死について、すべての部位を観察した。テスト完了後３日間観察を続けた。
【０１２５】
すべてのテストにおいて、各局所麻酔薬を同量（０．９ｍｌ）用いた。歯科用注射器、ステンレス鋼、無菌−製造者１００−９８０８、メルヴィル（Ｍｅｌｖｉｌｌｅ）、Ｎ．Ｙ．のヘンリー・シャイン（Ｈｅｎｒｙ  Ｓｃｈｅｉｎ）、歯科用針、ステンレス鋼、無菌１”２９ゲージ、製造者２０１５−０９−ＭＦ４−１７０４４−Ｓｅｐｔｏｊｅｃｔ（登録商標）を用いて局所麻酔薬の注射を行った。
【０１２６】
対照の場合には、対照部位に麻酔薬を注射後、その対照部位にはさらなる注射を行わなかった。各麻酔薬注射の時間、およびピン刺し（Ｍｅｄｉｐｉｎ（商標））に対する感覚が完全に戻ったことを経験した時間を記録した。熱さ（スプーンの柄１００Ｆ）、冷たさ（アイスキューブ）、消しゴムおよび指圧を用いた圧力、ならびに２１ゲージ１  １／２インチ無菌目盛り付注射器をその部位に１０ｍｍ押し入れて組織中で上下に動かすことを用いた疼痛によるテストによって、感覚が完全に戻ったことを確認した。下記の表において、対照に対する「任意の麻酔および／または鎮痛効果の合計持続時間」と題する列は、対照部位への麻酔薬の注射から、対照部位に完全な感覚が戻った時間までの合計時間を分単位で示すものである。
【０１２７】
水性緩衝液組成物の使用を通じてＬＡＡＷＯＮを誘導した場合には、麻酔薬の注射によって麻痺させた後に、各ＬＡＡＷＯＮ部位に、２ｍｌの４．８％無菌炭酸水素ナトリウム（ｐＨ７．８から８．６）か、または２ｍｌの炭酸水素ナトリウムおよび１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウム（ｐＨ７．８〜８．６）のいずれかを注射した。炭酸水素ナトリウム４．８％緩衝液（ｐＨ７．８〜８．６）は、５４９９Ｎ．フェデラル・ハイウェイ（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｈｉｇｈｗａｙ）、ユニット（Ｕｎｉｔ）Ｇ、ボカラトン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ）、ＦＬ  ３３４８７のコンパウンディング・ドクス社（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ  Ｄｏｃｓ，Ｉｎｃ．）によって、１０ｍｌバイアル中で無菌かつ冷蔵状態で供給された。４．８％炭酸水素ナトリウム（ｐＨ７．８〜８．６）および０．１ｍＭすなわち約１．１ｍｇ／１００ｍｌ塩化カルシウム、無菌かつ冷蔵のものは、５４９９Ｎ．フェデラル・ハイウェイ、ユニットＧ、ボカラトン、ＦＬ  ３３４８７のコンパウンディング・ドクス社によって提供された。ＬＡＡＷＯＮ組成物は、ｉ．ｍ．／皮下−無菌ラテックスフリー注射器３ｍｌ（製造者ベルトン・ディキンソン社（Ｂｅｌｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．）、フランクリンレイクス（ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ）、ＮＪ  ０７４１７）を用い、２７ゲージのルアーロック（Ｌｕｅｒｌｏｃｋ）（商標）針）２７Ｇ  １．１／２”ルアーロック（商標）製造者タイコ／ヘラスコ・ケンダル（Ｔｙｃｏ／Ｈｅｌａｔｈｃｏ  Ｋｅｎｄａｌｌ）モノジェクト（ｍｏｎｏｊｅｃｔ）（登録商標）針、滅菌、ｒｅｆ．１１８８８−２７１１２を用いて投与した。
【０１２８】
緩衝４．８％炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．８〜８．６）か、または４．８％炭酸水素ナトリウムおよび約１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムのいずれかの第２の注射によって、最初の麻酔薬注射の２０分後から３０分後にＬＡＡＷＯＮ水性緩衝液組成物を投与し、その投与時間を記録した。混入を防ぐために、各テスト部位は２インチずつ離した。各テストに対する局所麻酔薬の選択を記録した。第２のＬＡＡＷＯＮ誘導注射は盲検とし、使用されるべき部位に従う番号を与えた。感覚の戻りはピン刺し（Ｍｅｄｉｐｉｎ（商標））によって判定し、さらに熱さ（スプーンの柄１００°Ｆ）、冷たさ（アイスキューブ）、ならびに消しゴムおよび指圧を用いた圧力によるテストによって確認した。部位に感覚が戻ってから、疼痛をテストするために２１ゲージ１  １／２インチ無菌目盛り付注射器をその部位に１０ｍｍ押し入れて組織中で上下に動かすことを用いて、麻痺を伴わない局所麻酔鎮痛（ＬＡＡＷＯＮ）の持続時間を定めた。対象がピン刺し、熱さ、冷たさおよび圧力の感覚は経験するが、２１ゲージ注射器からの疼痛を経験しない期間内は、その対象がＬＡＡＷＯＮ状態にあるものとみなした。対象が２１ゲージ注射器からの疼痛を感じると報告したときに、ＬＡＡＷＯＮの期間が終了したものとみなした。
【０１２９】
下記の表において、ＬＡＡＷＯＮ薬剤が注射されているところでは、「任意の麻酔および／または鎮痛効果の合計持続時間」と題する列は、ＬＡＡＷＯＮ部位への麻酔薬の注射から、ＬＡＡＷＯＮ部位に完全な感覚、すなわちピン刺し、熱さ、冷たさ、圧力、および疼痛の感覚が戻った時間までの合計時間を分単位で示すものである。「ＬＡＡＷＯＮの開始時間」と題する列は、予め麻酔されたＬＡＡＷＯＮ部位にＬＡＡＷＯＮ薬剤を注射した時間から、ＬＡＡＷＯＮの経験が始まった時間、すなわちピン刺し、熱さ、冷たさ、および圧力の感覚はあるが疼痛の感覚はなくなった時間までの期間の合計時間を分単位で示すものである。「ＬＡＡＷＯＮの持続時間」と題する列は、ＬＡＡＷＯＮの経験が始まった時間から、完全な感覚が戻った時間、すなわちピン刺し、熱さ、冷たさ、圧力、および疼痛の感覚が戻った時間までの期間の合計時間を分単位で示すものである。
【０１３０】
テストの結果を以下の表に示す。
【０１３１】
【表２】
0006349330.tif 000004
【０１３２】
この研究は、特定の場合に４．８％の炭酸水素ナトリウム溶液に１．１ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２を加えることによって、４．８％の炭酸水素ナトリウム溶液を単独（塩化カルシウムなし）で用いたＬＡＡＷＯＮの誘導に比べて、ＬＡＡＷＯＮの誘導時間が減少し、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間が増加することを実証した。特定的には、本明細書において開示される組成物（４．８％の炭酸水素ナトリウムおよび１．１ｍｇ／１００ｍｌのＣａＣｌ２）の投与は、２％のリドカインおよび１：１００，０００のエピネフリンを伴うときに、４．８％の炭酸水素ナトリウム溶液単独（塩化カルシウムなし）の場合に比べてＬＡＡＷＯＮの誘導時間を２４分減少させ、かつＬＡＡＷＯＮ持続時間を３時間１１分から４時間４３分に増加させた。主題の組成物および方法はさらに、４．８％の炭酸水素ナトリウム溶液単独（塩化カルシウムなし）の場合に比べて、カルボカイン３％プレーンに対するＬＡＡＷＯＮ誘導時間を（６６分から５６分に）１０分短縮し、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間を１２分延長させた。カルボカイン２％および１：２０，０００のレボノルデンフェドリンでは、４．８％の炭酸水素ナトリウム溶液単独（塩化カルシウムなし）の場合に比べて、ＬＡＡＷＯＮの誘導時間が（５５分から４８分に）７分減少し、かつＬＡＡＷＯＮの持続時間が（２５分から３５分に）１０分増加した。
【０１３３】
マーカイン０．５％は塩化カルシウムに対する応答性が低く、４．８％の炭酸水素ナトリウム単独（塩化カルシウムなし）によるＬＡＡＷＯＮ作用発現の誘導が６時間１２分であったのに対し、（炭酸水素ナトリウムおよび塩化カルシウムの組み合わせ溶液による）ＬＡＡＷＯＮ作用発現の誘導に７時間２５分かかった。ＬＡＡＷＯＮの持続時間は、４．８％の炭酸水素ナトリウム単独（塩化カルシウムなし）による１１分から、本発明の４．８％炭酸水素ナトリウムおよび１．１ｍｇ／１００ｍｌ塩化カルシウム組成物（ＬＡＡＷＯＮ組成物）を用いると９分に低減した。
【０１３４】
この研究は、１．１ｍｇ／１００ｍｌの塩化カルシウムを炭酸水素ナトリウム緩衝水溶液に添加して本発明のＬＡＡＷＯＮ組成物を形成することによって、アミド局所麻酔薬、特にリドカイン２％およびエピネフリンのＬＡＡＷＯＮの誘導速度および持続時間が改善されることを実証するものであり、その誘導プロセスは２４分短縮され、ＬＡＡＷＯＮは３時間１１分から４時間４３分に延長された。