(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
0006420860.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩［式中：
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、１であり；
ｔは、０であり；
ｙは、１であり；
ｚは、０または１であり；
Ｅは、Ｏであり；
Ｘ1は、ｍが１である場合はＣＲ1であり、またはｍが０である場合はＮであり；
Ｘ2は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、または−ＮＲ2であり；
Ｘ3は、Ｏ、−ＮＨ、または−ＮＲ3であり；
Ｘ4は、ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2ＣＲ4Ｒ5であり；
Ｘ5は、直接結合、Ｏ、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈであり、または場合により、Ｘ2が−ＮＲ2であり、Ｘ3が−ＮＲ3である場合、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒に
なって、非芳香族複素環式環を形成することができ；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ6は、−Ｈであり；
Ａ1は、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、またはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
Ａ2は、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＮおよび１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）である］。
【請求項２】
ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｘ1がＣＲ1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり、Ｘ3がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ1がチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害の治療において使用するための医薬組成物であって、
ここで、医薬組成物は、請求項１〜６のいずれか１項で定義された化合物を含み、
ここで、疾患または障害が、癌；代謝障害；神経障害性疾患；腎肥大または過形成を引き起こす疾患（例えば、糖尿病性腎症）；高血糖症または高インスリン血症を引き起こす疾患；過度の糖脂質合成が生じる疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患および腎肥大）；マクロファージの動員および活性化に関連する炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症）；神経細胞傷害；または肥満、である、
上記医薬組成物。
【請求項８】
神経障害性疾患が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、癌および代謝性疾患の治療分野に関する。より具体的には、本発明は、単独でまたは酵素補充療法と組み合わせて、リソソーム蓄積症などの代謝性疾患の治療に有用な、および癌の治療に有用な、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）は、グルコシルセラミドベースのスフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）の生合成において最初のグリコシル化工程を触媒する、すなわちグルコースをＵＤＰ−グルコース（ＵＤＰ−Ｇｌｃ）からセラミドに移動させて、グルコシルセラミドを形成するという極めて重要な移動を介する、極めて重要な酵素である（図１参照）。ＧＣＳは、シス／中間ゴルジに局在化するＩＩＩ型内在性膜貫通タンパク質である。スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）は、細胞間相互反応、シグナル伝達および細胞内輸送を含む多くの細胞膜事象の動力に不可欠であると考えられている。ＧＳＬ構造の合成は、胚発生およびある組織の分化に必須であることが既に示されている（非特許文献１）。セラミドは、スフィンゴ脂質の代謝において中心的な役割を果たしており、ＧＣＳ活性の下方制御は、スフィンゴ脂質パターンに対して顕著な効果を有し、スフィンゴ糖脂質の発現を低減することが示されている。スフィンゴ脂質（ＳＬ）は、生理的ならびに病理学的な心血管状態において、バイオモジュレーターの役割を有する。特に、スフィンゴ脂質およびそれらの調整酵素は、新生仔ラットの心臓における慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすと思われている（非特許文献２参照）。
【０００３】
ＧＣＳ阻害剤は、様々な疾患の治療に提案されている（例えば、特許文献１参照）。このような治療には、糖脂質蓄積疾患（例えば、テイサックス、サンドホッフ、ＧＭ２活性化因子欠損、ＧＭ１ガングリオシドーシスおよびファブリー病）、糖脂質蓄積に関連する疾患（例えば、ゴーシェ病；ＧＣＳ阻害剤であるミグルスタット（ザベスカ）は、ゴーシェ病Ｉ型の患者の療法に承認されている。非特許文献３参照）、糖尿病性腎症などの腎肥大または過形成を引き起こす疾患；高血糖症または高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）を引き起こす疾患；糖脂質合成に異常が生じる癌、細胞表面の糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされる伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である伝染病、グルコシルセラミドの合成が必須または重要である疾患、過度の糖脂質合成が生じる疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性嚢胞腎疾患および腎肥大）、神経細胞障害、神経細胞傷害、マクロファージの動員および活性化に関連する炎症性疾患または障害（例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息および敗血症）、ならびに糖尿病および肥満（特許文献２参照）の治療が含まれる。
【０００４】
特に、ＧＣＳの過剰発現は、多剤耐性に関与し、セラミド誘発性のアポトーシスを撹乱することが示されている。例えば、非特許文献４は、セラミドが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞のアポトーシスを誘発し、Ｐ−糖タンパク質（ｐ−ｇｐ）が、セラミド誘発性アポトーシスに対する抵抗性を付与し、セラミド−グルコシルセラミド経路の調節が、ＴＦ−１細胞におけるこの抵抗性に著しく貢献することを示している。したがって、ＧＣＳ阻害剤は、罹患細胞のアポトーシスを誘発することによって、増殖性障害を治療するのに有用になり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５０６８４２６号
【特許文献２】国際公開第２００６０５３０４３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｙａｍａｓｈｉｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９、９６（１６）、９１４２〜９１４７頁参照
【非特許文献２】Ｅｌ  Ａｌｗａｎｉｔら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ２００５、７８（１〜４）、２４９〜２６３頁
【非特許文献３】Ｔｒｅｉｂｅｒら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００７、３７（３）、２９８〜３１４頁
【非特許文献４】Ｔｕｒｚａｎｓｋｉら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００５、３３（１）、６２〜７２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の構造式によって表される化合物、
【化１】
0006420860.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ［式中：
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｙは、１または２であり；
ｚは、０、１または２であり；
Ｅは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＮＯ2、ＮＣＮ、ＮＲ、ＮＯＲまたはＮＳＯ2Ｒであり；
Ｘ1は、ｍが１である場合はＣＲ1であり、またはｍが０である場合はＮであり；
Ｘ2は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、ＮＨ−ＳＯ2；ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＮＲ2であり；
Ｘ3は、Ｏ、−ＮＨ、−ＣＨ2−、ＣＯ、−ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ、−
ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＲ3であり；
Ｘ4は、ＣＲ4Ｒ5、ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5またはＣＨ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＲ4Ｒ5であ
り；
Ｘ5は、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＣＲ4Ｒ5；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシであり；
Ｒは、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
り；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、−Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ
2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり、または場合により、Ｘ2が−ＮＲ2であり、Ｘ3が−ＮＲ3である場合、Ｒ2
およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、ハロ（Ｃ6〜Ｃ12）アリールおよびハロ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される非芳香族複
素環式環を形成することができ；
Ｒ4およびＲ5は、独立に、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくはスピロ
（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；
Ｒ6は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールオ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により、１〜４個のハロまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによって置換される）であり；
Ａ1は、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル；（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、−ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
Ａ2は、Ｈ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル（場合により、ハロ、１〜３個のハロによって場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ジアルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、Ｏ（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）、（Ｃ3〜
Ｃ6）シクロアルコキシ、ニトロ、ＣＮ、ＯＨ、１〜３個のハロによって場合により置換
される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ；（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される）であり；
ただし、ｎ＋ｔ＋ｙ＋ｚの合計は、６以下であり；
ただし、ｐが０である場合；Ｘ2はＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3はＮＨであり；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2はＮＨであ
り；ＥはＯであり；Ｘ3はＮＨであり；Ａ2はＨであり、Ｘ5は直接結合である場合；Ａ1は、非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＯであり
；ＥがＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり、Ｘ5が直接結合であり；Ａ2がＨであり、Ｒ4がＨである場合、Ｒ5はシクロヘキシルではなく；
ただし、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり；ｚが１であり；Ｘ2がＮＨであ
り；ＥがＯであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、共に水素であり；Ａ2がＨであ
り、Ｘ5が直接結合である場合；Ａ1は非置換フェニルではない］について言及する。本発明の特定の態様は、酵素補充療法（ＥＲＴ）および小分子療法（ＳＭＴ）を含む併用療法の一部として先の化合物を患者に投与して、リソソーム蓄積症と診断された患者の基質の蓄積量を低減し、かつ／または基質の蓄積を阻害することを含む。
【０００８】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
本発明はさらに、ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが１であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、ｎが３であり；ｔが０であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが２であり；ｙが１であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、ｎが１であり；ｔが１であり；ｙが２であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、ｎが２であり；ｔが０であり；ｙが２であり、ｚが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明はさらに、ｍが１であり、Ｘ1がＣＲ1である、式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
本発明はさらに、ｍが０であり、Ｘ1がＮである、式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり、Ｘ3がＮＨである
、式Ｉの化合物に関する。
【００２７】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＨ2である
、式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、ｍが０であり；ＥがＯであり；Ｘ1がＮＨであり、Ｘ3がＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
本発明はさらに、ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり、Ｘ3がＣＯ−ＮＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
本発明はさらに、ｍが１であり；ｐが０であり；Ｘ2がＮＨ−ＳＯ2であり、Ｘ3がＮＨ
である、式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環もしくは
スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３３】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
本発明はさらに、Ａ1が、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、フラン、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピミリジン、ピリダジン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾイソオキサゾールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関
する。
【００４１】
本発明はさらに、Ａ1が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチ
アジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
本発明はさらに、Ａ1がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合
物に関する。
【００４３】
本発明はさらに、Ａ1が２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、または
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
本発明はさらに、Ｒ6がＨである、式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
本発明はさらに、Ｘ5が直接結合である、式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
本発明はさらに、Ｘ5がＣＲ4Ｒ5である、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それぞれメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロシクロプロピル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
本発明はさらに、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
本発明はさらに、Ａ2がピリジンである、式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関
する。
【００５５】
本発明はさらに、Ａ2が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、
テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル
、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル  ２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニルまたはオクタヒドロ−１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
本発明はさらに、Ａ2がベンゾ（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合
物に関する。
【００５７】
本発明はさらに、Ｒ1が水素またはメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
本発明は、さらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5
が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環
またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、
Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）へテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであ
る、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物
に関する。
【００６８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
である、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールで
ある、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合
物に関する。
【００７４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであ
り；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）へテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールで
ある、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合
物に関する。
【００８０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであ
る、式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物
に関する。
【００８６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
である、式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
である、式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化
合物に関する。
【００９２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5
が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合
物に関する。
【００９７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している
炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１０４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１０６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜
Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１１２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１１４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１１６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１１８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１２０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１２２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と
一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１２４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１２６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式
Ｉの化合物に関する。
【０１２８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12
）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１２９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式
Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１３１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１３３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、
式Ｉの化合物に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１３９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【０１４４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである
、式Ｉの化合物に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１４９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであ
り；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである
、式Ｉの化合物に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5
が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであ
る、式Ｉの化合物に関する。
【０１６０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである
、式Ｉの化合物に関する。
【０１６３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する
。
【０１６４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する
。
【０１６６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１６９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであ
り；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１７４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１７６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１７８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１７９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０１８０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5
が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式
Ｉの化合物に関する。
【０１８２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０１８３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シク
ロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であ
り、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１８９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）
シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12
）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
キルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０また
は１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
キルである、式Ｉの化合物に関する。
【０１９９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２００】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリール
であり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリー
ルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シク
ロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２０９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルで
あり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、Ｏまたは
ＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）ア
リールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している
炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シ
クロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）
アリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；
Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０２１８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２１９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）
シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環ま
たはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であ
り、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ｐが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＯであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ1がＨであり；Ｒ4およびＲ5が
、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）
シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０２２６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２２９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＨ2であり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０２３０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素
と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロ
アルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＣＨ2であり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであ
り；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０２３４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、
直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と
一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの
化合物に関する。
【０２３８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シク
ロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２３９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5
が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４０】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シク
ロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４１】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＳＯ2
であり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式
Ｉの化合物に関する。
【０２４２】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が
、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４３】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４４】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピ
ロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉ
の化合物に関する。
【０２４５】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＮであり；ｍが０であり；ＥがＯであり
；Ｘ3がＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、Ｏまたは
ＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４６】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シ
クロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４７】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、
式Ｉの化合物に関する。
【０２４８】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル環またはスピロ（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルコキシ環を形成し；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シ
クロアルキルであり；Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２４９】
本発明はさらに、ｎが１；２または３であり；ｔが０、１または２であり；ｙが０または１であり；ｚが０、１または２であり；Ｘ1がＣＲ1であり；ｍが１であり；ＥがＯであり；Ｘ2がＮＨであり；Ｘ3がＣＯ−ＮＨであり；Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立にメチルであり；Ｒ6が、水素またはメチルであり；Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルであり；
Ｘ5が、直接結合、ＯまたはＣＲ4Ｒ5であり、Ａ2が（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５０】
本発明はさらに、Ａ1が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５１】
本発明はさらに、Ａ2が（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【０２５２】
本発明はさらに、以下からなる群から選択される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（２，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル｛１−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［１−（４’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）オキセタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛１−［６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロピル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）ペンタン−３−イル］カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−４−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート；
１−（３−エチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］尿素；
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ’−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］エタンジアミド；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル（１−｛４［（４，４ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］フェニル｝シクロプロピル）カルバメート；
１−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
１−｛２−［４’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］プロパン−２−イル｝−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）尿素；
２−（１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−Ｎ−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）シクロプロピル］アセトアミド；
３−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）ブタンアミド；
Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
Ｎ−［２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル］−Ｎ’−（３−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）硫酸ジアミド；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−｛２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝尿素；
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］カルバメート；
１−（３−ブチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−イル］尿素；
Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−４−イル）尿素；
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（３−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル）尿素；および
１−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（５−メチル−１−アザビシクロ［４．２．２］デカン−５−イル）尿素。
【０２５３】
本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための医薬組成物であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む医薬組成物に関する。
【０２５４】
本発明はさらに、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）によって媒介される疾患もしくは障害、またはＧＣＳが関与している疾患もしくは障害をそのような治療を必要としている対象において治療するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む方法に関する。
【０２５５】
本発明はさらに、癌などの疾患または障害を治療するための方法に関する。
【０２５６】
本発明はさらに、代謝障害などの疾患または障害を治療するための方法に関する。
【０２５７】
本発明はさらに、神経障害性疾患などの疾患または障害を治療する方法に関する。
【０２５８】
本発明はさらに、神経障害性疾患が、アルツハイマー病である方法に関する。
【０２５９】
本発明はさらに、神経障害性疾患が、パーキンソン病である方法に関する。
【０２６０】
本発明はさらに、細胞におけるグルコシルセラミド合成酵素触媒活性の低減をインビトロで誘発するための方法であって、細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２６１】
本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Ｉの化合物、
【化２】
0006420860.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【０２６２】
本発明はさらに、以下の構造式によって表される式Ｉの化合物、
【化３】
0006420860.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグに関する。
【０２６３】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与する工程を含む上記方法に関し、特定の実施形態では、該化合物は、以下の構造式によって表され、
【化４】
0006420860.tif 000005
【０２６４】
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであり、または
【化５】
0006420860.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【０２６５】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる。
【０２６６】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2活性化因子欠損、テイ−サックスまたはサンドホッフである。
【０２６７】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与し、治療有効量のリソソーム酵素を対象に投与する工程を含む上記方法に関する。
【０２６８】
本発明の特定の実施形態では、リソソーム酵素は、グルコセレブロシダーゼ、アルファ−ガラクトシダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢまたはＧM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼである。
【０２６９】
本発明の特定の実施形態では、対象は、治療前に高レベルのリソソーム基質を有しているが、治療を受けると、リソソーム酵素または化合物のいずれか単独による治療を受けた対象よりも、尿および血漿中のリソソーム基質の総量が低下する。
【０２７０】
本発明の特定の実施形態では、基質は、グロボトリアオシルセラミドまたはリゾ−グロボトリアオシルセラミド、およびその組合せである。
【０２７１】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のグルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）活性を低減する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２７２】
本発明はさらに、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象のＧＣＳから導出された物質の蓄積を低減する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を単独で、または酵素補充療法との併用療法として患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０２７３】
本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を交互に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。
【０２７４】
本発明は、酵素補充療法の投与と、小分子療法の投与を同時に行うことを含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象を治療するための併用療法を提供する。
【０２７５】
本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができることを理解されよう。同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に行うことができる。
【０２７６】
定義
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、結果として生じる任意の実質的に望ましくない生物学的作用（複数可）なしに投与することができる本発明で開示の化合物、または該化合物が含有され得る医薬組成物の任意の他の成分との、結果として生じる任意の有害な相互作用（複数可）なしに投与することができる本発明で開示の化合物の、薬学的に許容される酸付加塩または薬学的に許容される塩基付加塩のいずれかを意味する。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために生物内で自然発生的または酵素的な生体内変換を必要とする、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。例えば、プロドラッグは、特定の代謝条件下で開裂することができる基を有する式Ｉの化合物の異形または誘導体であり、その基が開裂すると式Ｉの化合物になる。次に、このようなプロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受けると、生体内で薬学的に活性になる。本明細書では、プロドラッグ化合物は、生物内で活性な薬物を放出するのに必要な生体内変換工程の数、および前駆体タイプの形態に存在する官能基の数に応じて、シングル、ダブル、トリプル等と呼ぶことができる。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物において、可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、３５２〜４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、１９９２参照）。当技術分野で一般に公知のプロドラッグには、例えば、親である酸と適切なアルコールの反応によって製造されたエステル、親である酸化合物とアミンの反応によって製造されたアミド、反応してアシル化塩基誘導体を形成する塩基性の基などの、周知の酸誘導体が含まれる。当然のことながら、生体利用能を強化するために、他のプロドラッグ誘導体を、本明細書に開示されている他の特徴と組み合わせることもできる。したがって当業者は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明で開示の化合物のいくつかが、プロドラッグに変換され得ることを理解されよう。プロドラッグには、アミノ酸残基を有する化合物、または本発明で開示の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基に、ペプチド結合を介して共有結合により接合している２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字で指定される２０種類の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグには、本明細書に開示の先の置換基のいずれかに共有結合によって結合しているカーボネート、カルバメート、アミドまたはアルキルエステル部分を有する化合物も含まれる。
【０２７８】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる飽和直鎖または分岐フリーラジカルを意味する。例示的な（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等が含まれる。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基も容易に明らかになろう。
【０２７９】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の
炭素原子と、対応する数の水素原子から本質的になる、少なくとも１つの環を形成する非芳香族飽和フリーラジカルを意味する。したがって、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基は
、単環式または多環式であり得る。このような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。例示的な（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、オクタヒドロ−ペンタレニル、スピロ［４．５］デカニル、シクロブチルで置換されているシクロプロピル、シクロペンチルで置換されているシクロブチル、シクロプロピルで置換されているシクロヘキシル等が含まれる。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基も
容易に明らかになろう。
【０２８０】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環を形成する３〜１０個の原子（すなわち、環原子）を有する非芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）（すなわち、ヘテロ環原子（複数可））は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。したがって、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロシクロアルキル基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合した架橋スピロ等を有することができる。例示的な（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペリジン−３−オニル、クロマニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、１，４−ジオキサニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル２−アザスピロ［４．４］ノナニル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナニル、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル等が含まれる。一般に（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基は、典型的に、炭素原子または窒素原子を介して主構造に
付着している。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基も容易に明らかになろう。
【０２８１】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環を形成する５〜１０個の原子（すなわち、環原子）を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで環原子の２〜９個は炭素であり、残りの環原子（複数可）（すなわち、ヘテロ環原子（複数可））は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択される。したがって、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。このような多環式ヘテロアリール基の個々の環は、共有結合性の置換基に加えて、異なる結合性、例えば縮合等を有することができる。例示的な（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニル等が含まれる。一般に（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール基は、典型的に、炭素原子を介して主構造に付着しているが、特定の他の原子、例えばヘテロ環原子が主構造に付着し得る場合を、当業者は理解されよう。当然のことながら、本開示の利益を考慮すると、当業者には他の（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリール基も容易に明らかになろう。
【０２８２】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ6〜Ｃ10）アリール」は、フェニルまたはナフ
チルを意味する。
【０２８３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０２８４】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」は、窒素原子および１〜２個の水素原子を有するフリーラジカルを意味する。したがって、用語アミノは、一般に第一級および第二級アミンを指す。それに関連して、第三級アミンは、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、一般式ＲＲ’Ｎ−によって表される（ここで、ＲおよびＲ’は、同じでも異なっていてもよい炭素ラジカルである）。それにもかかわらず、用語「アミノ」は、一般に、ここでは第一級、第二級または第三級アミンを説明するために使用することができ、本開示でこの用語が使用される状況を考慮して、当業者は容易に用語の識別を確定することができよう。
【０２８５】
本明細書で使用される場合、用語「併用療法」は、交代、交互および／または同時の治療スケジュールにおいて、２つ以上の治療プラットフォーム（例えば、酵素補充療法および小分子療法）によって患者を治療することを意味する。治療スケジュールの例には、それに限定されるものではないが：（１）酵素補充療法、次に小分子療法；（２）小分子療法、次に酵素補充療法；（３）小分子療法と同時の酵素補充療法、ならびに（４）先の任意の組合せが含まれ得る。併用療法は、所与の対象における所与の蓄積症の臨床経過により、必要に応じて時間的に重複した治療プラットフォームを提供することができる。
【０２８６】
本明細書で使用される場合、用語「酵素補充療法」または「ＥＲＴ」は、体外で生成された天然のまたは組換え型の酵素を、それを必要としている患者に投与することを意味する。リソソーム蓄積症の場合、例えば、患者には、基質代謝に関与する酵素の欠損もしくは欠陥に起因し、または適切な酵素機能に必要な酵素活性化因子の欠損に起因して、リソソームに有害なレベルの基質が蓄積する（すなわち、物質が貯蔵される）。罹患した組織に蓄積した基質のレベルを低減（すなわち減量）するために、患者には、酵素補充療法が提供される。表１は、リソソーム蓄積症の一覧を示し、それぞれの疾患について対応する酵素欠損および蓄積する基質を識別するものである。リソソーム蓄積症を治療するための酵素補充療法は、当技術分野で公知である。本発明の併用療法によれば、表１に識別されたリソソーム酵素を酵素補充療法で使用して、それぞれのリソソーム蓄積症と診断された患者における対応する基質のレベルを低減することができる。
【０２８７】
本明細書で使用される場合、酵素または小分子の「有効量」は、本発明の併用療法において対象に送達される場合、リソソーム蓄積症の臨床経過を改善するのに十分な量であり、ここで臨床的な改善は、当業者に周知の定義された様々なパラメータのいずれかによって測定される。
【０２８８】
略語
ＡＣＮは、アセトニトリルを指す。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指す。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを指す。
ＥｔＯＨは、エタノールを指す。
ヒューニッヒ塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）を指す。
ＭｅＯＨは、メタノールを指す。
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムを指す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を指す。
【０２８９】
本明細書に開示の化合物のさらなる特徴および利点は、以下の特定の実施形態の詳細な説明から明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の潜在的合成のための代謝経路を表す図である。立証されている合成経路を黒色矢印で示し、立証されていない（潜在的）経路を灰色矢印で示す。
【図２Ａ】（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの化学構造を示す図である。
【図２Ｂ】キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの化学構造を示す図である。
【図３】３００ｍｇ／ｋｇ／日の（１Ｒ，２Ｒ）−オクタン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド−Ｌ−酒石酸塩（「ＧＺ６３８」）または６０ｍｇ／ｋｇ／日の（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｓ）−２−ヒドロキシコハク酸塩（「ＧＺ４５２」）で治療した月齢１２カ月のファブリーマウスの腎臓（Ａ）および心臓（Ｂ）におけるＧｂ３濃度を示す図である。
【図４Ａ】月齢３カ月、８カ月および１２カ月で６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２による治療を開始したファブリーマウスを示す研究の時系列の図である。示した通り、周期的に採血、採尿、熱板および活動チャンバーのアッセイを実施した。
【図４Ｂ】月齢３カ月または８カ月で６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２による治療を開始したファブリーマウスの尿（Ａ）および血漿（Ｂ）におけるＧｂ３濃度を示す図である。薬物治療（Ｒｘ）を２カ月または４カ月間行った。
【図５】未処理の（ＵＮＴ）、または６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２で４カ月間治療した（ＳＲＴ）月齢１２カ月のファブリーマウスの腎組織におけるＧｂ３（Ａ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（Ｂ）濃度を示す図である。
【図６Ａ】アルファ−ガラクトシダーゼＡ（２カ月ごとに１ｍｇ／ｋｇ）、または６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、またはその２種類の治療の組合せにより、月齢３カ月で治療を開始したファブリーマウスを示す研究の時系列の図である。示した通り、周期的に採血、採尿および熱板のアッセイを実施した。
【図６Ｂ】アルファ−ガラクトシダーゼＡ単独（ＥＲＴ）、ＧＺ４５２単独（ＳＲＴ）またはその２種類の組合せ（Ｅ＋Ｓ）で２カ月間治療した月齢５カ月のファブリーマウスの血漿（Ａ＆Ｃ）および尿（Ｂ＆Ｄ）のＧｂ３（Ａ＆Ｃ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（Ｃ＆Ｄ）濃度を示す図である。
【図７】ファブリーマウスの血漿、尿および腎臓から単離したＧｂ３のＮ−連結アシル鎖アイソフォームの分析を示す図である。
【図８】アルファ−ガラクトシダーゼＡ（ＥＲＴ）、ＧＺ４５２（ＳＲＴ）またはその２種類の組合せ（Ｅ＋Ｓ）で７カ月間治療した後の、月齢１０カ月のファブリーマウスの熱刺激（５５℃の熱板）に対する潜時（応答時間）を、未処理マウス（ＵＮＴ）および野生型マウス（ＷＴ）と比較して示す図である。
【図９】新生仔Ｋ１４マウスの脳において、グルコシルセラミド（ＧｌｕＣｅｒ）およびグルコシルスフィンゴシン（ＧｌｕＳｐｈ）が著しく増大していることを示す図である。グルコシルセラミドおよびガラクトシルセラミドの質量分析は、（Ａ）ＧｌｕＣｅｒが、Ｋ１４マウス（ゴーシェ病２型としても公知の新生仔ゴーシェ病の動物モデル）において、出生後最初の２週間にわたりＷＴマウスと比較して１０倍増大していたこと、（Ｂ）ＧａｌＣｅｒレベルが、Ｋ１４およびＷＴマウスの両方で経時的に類似していたこと、（Ｃ）ＧｌｕＳｐｈレベルが、Ｋ１４マウスにおいて、出生後最初の２週間にわたり同齢のＷＴマウスより１０倍以上高く；ＷＴ動物のＧｌｕＳｐｈレベルが、検出レベル未満であったこと（＜０．３ｎｇ／ｍｇ）、（Ｄ）Ｋ１４マウスとＷＴマウスの脳重量には、出生後最初の２週間にわたり著しい差異がなかったことを示している。データ点は、Ｎ＝４の平均値およびエラーバーによるＳＥＭを表す。
【図１０】キヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（「ＧＺ１６１」）を全身投与すると、Ｋ１４マウス脳のＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルが低下することを示す図である。Ｋ１４マウスおよびＷＴマウスを、Ｐ４で開始してビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇのＧＺ１６１により毎日（ＩＰ）治療し、脳を、ＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈについてＰ１０で分析した。ＧＺ１６１で治療した動物は、このとき無症候性であった。ＧＺ１６１による治療では、Ｋ１４において（Ａ）ＧｌｕＣｅｒレベルが約７０％低減し、（Ｂ）ＧｌｕＳｐｈレベルが約６０％低減した。両方のスフィンゴ糖脂質の治療後のレベルは、それらのＷＴ同腹仔と比較して著しく高いままであり、その遺伝子型を、死後のＤＮＡ分析によって確認した。*ｐ＜０．０５。Ｎ＝４／群。
【図１１】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウス脳の至るところでＣＤ６８染色が低下することを示す図である。（上パネル）出生後４日目（Ｐ４）でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的ＣＤ６８染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、すべての脳領域においてＣＤ６８＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す。嗅球および前頭皮質などの他の構造でも、類似の低下が観測された（データ示さず）。**ｐ＜０．０１。Ｎ＝４／群。
【図１２】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスのある脳領域においてＦ４／８０染色が低減することを示す図である。（上パネル）Ｐ４でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的Ｆ４／８０染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、視床および脳幹においてＦ４／８０＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す。嗅球および前頭皮質などの他の構造でも、類似の低下が観測され；両方の構造において、統計的有意差が観測された（データ示さず）。*ｐ＜０．０５。Ｎ＝４／群。
【図１３】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスのグリオーシスが低減することを示す図である。（上パネル）Ｐ４でビヒクルまたはＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の治療を開始したＫ１４マウス、ならびにＷＴマウスの海馬、視床、脳幹および小脳における、Ｐ１０での代表的な免疫組織化学的ＧＦＡＰ染色を示す。（下パネル）ＧＺ１６１による全身治療によって、海馬および小脳においてＧＦＡＰ＋細胞が著しく低下することを示す、先に示した群の染色の定量化を示す；両方の構造において、統計的有意差が観測された（データ示さず）。
【図１４】ＧＺ１６１を全身投与すると、Ｋ１４マウスの生存期間の中央値が延長することを示す図である。Ｋ１４マウスに、Ｐ４で開始してビヒクルもしくはＧＺ１６１を（ＩＰ）毎日注射し、またはＰ１、２、３でｒｈＧＣを３回脳室内（ＩＣＶ）注射する治療と、Ｐ４でＧＺ１６１による毎日（ＩＰ）の注射を開始する治療とを組み合わせて投与した。ビヒクルで処置したマウスは、１５日間の生存期間の中央値を有しており（Ｎ＝２５）；ＧＺ１６１で治療したマウスは、１８日間の生存期間の中央値を有しており（Ｎ＝１２；ビヒクル処置したマウスと比較してｐ＜０．０００１）；ＧＺ１６１およびｒｈＧＣを併用投与したマウスは、２６日間の生存期間の中央値を有していた（Ｎ＝１３）。
【図１５】ＧＺ１６１は血液／胎盤関門を通過すると思われることを示す図である。妊娠ＷＴマウスにＧＺ１６１を全身投与（食餌中２０ｍｇ／ｋｇ／日）すると、出生時（Ｐ０）のマウスの全脳ホモジネートにおけるＧｌｕＣｅｒ負荷が低下する。Ｎ＝７；ｐ＜０．０００１。
【図１６】Ｋ１４マウスをＧＺ１６１によって子宮内治療しても、生存時間に対する効果が最小限であることを示す図である。Ｐ４でビヒクルによる毎日（ＩＰ）の処置を開始したＫ１４マウスは、１４日間の生存期間の中央値を有していた（Ｎ＝１３）。妊娠Ｋ１４マウスにＧＺ１６１を全身投与（食餌中２０ｍｇ／ｋｇ／日）し、次にＰ０で新生仔にＧＺ１６１（５ｍｇ／ｋｇ）による毎日の全身（ＩＰ）投与を開始すると、生存期間は１９日間に延長し（Ｎ＝１３）、Ｐ４で５ｍｇ／ｋｇのＧＺ１６１による毎日の全身（ＩＰ）治療を開始した新生仔と類似の結果が得られた（Ｎ＝１２）。
【図１７】ＧＺ４５２、ＧＺ１６１およびＧＺ６３８で治療した月齢１２カ月の雄性および雌性ファブリーマウスの腎組織におけるＧｂ３レベルを示す図である。月齢約８カ月で治療を開始し、以下の：６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、１２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２、２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ１６１、３００ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ６３８で４カ月間治療したマウスと、ＷＴおよびＵＮＴ対照を示す。
【発明を実施するための形態】
【０２９１】
ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。
【０２９２】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで特定の好ましい方法を、以下の製造例およびスキームの状況において記載する。
【０２９３】
【化６】
0006420860.tif 000007
【０２９４】
【化７】
0006420860.tif 000008
【０２９５】
【化８】
0006420860.tif 000009
【０２９６】
【化９】
0006420860.tif 000010
【０２９７】
【化１０】
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【０２９８】
【化１１】
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【０２９９】
【化１２】
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【０３００】
【化１３】
0006420860.tif 000014
【０３０１】
製造物Ａの反応１では、式Ａ−７の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＯＨである）に変換する。反応物を、０℃〜室温で約１５分間〜約２時間、好ましくは約３０分間撹拌する。あるいは、式Ａ−７の化合物を、水素約１気圧の下で、触媒、好ましくは白金酸化物およびメタノールまたはエタノールなどの極性溶媒が存在する状態で、２時間〜６時間、好ましくは４時間かけて還元することによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＯＨである）に変換する。あるいは、式Ａ−７の化合物を、エタノール、メタノール、イソプロパノール、好ましくはイソプロパノールなどの極性溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムと反応させることによって、対応する式Ａ−１の化合物（ＸはＮＨである）に変換する。反応混合物を、５０〜８０℃の温度で２時間〜７時間、好ましくは３時間撹拌する。その後、先の通り形成された化合物を、エタノール、メタノール、プロパノール、好ましくはｎ−プロパノールなどの極性プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは金属ナトリウムを用いて式Ａ−１の化合物に変換する。反応物を、５０〜８０℃、好ましくは溶媒の還流温度で終夜撹拌する。
【０３０２】
製造物Ａの反応２では、Ｒ１−臭化マグネシウムのエーテル溶液を、Ａ−７のエーテルなどの非プロトン性溶媒溶液に、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度で約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間かけて添加することによって、式Ａ−７の化合物を、対応する式Ａ−５の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。あるいは、式Ａ−７の化合物をＲ１−リチウムと反応させて、式Ａ−５の化合物を得ることもできる。
【０３０３】
製造物Ａの反応３では、式Ａ−５の化合物を、アセトニトリルが存在する状態で強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応する式Ａ−４の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０４】
製造物Ａの反応４では、式Ａ−４の化合物を、酸、好ましくは塩酸で処理することによって、対応する式Ａ−３の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、１８時間〜７２時間、好ましくは２４時間かけて還流状態で撹拌し、水
酸化ナトリウムなどの無機塩基水溶液で処理することによってｐＨ＝８の塩基性にする。
【０３０５】
製造物Ａの反応５では、式Ａ−７の化合物を、トリフェニルホスホニウムイリドと反応させることによって、対応する式Ａ−６の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換して、対応する式Ａ−６のアルケン化合物を得る。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０６】
製造物Ａの反応６では、式Ａ−６の化合物を、水素約１気圧の下で、触媒、好ましくは炭素上パラジウム、およびメタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの極性溶媒が存在する状態で還元することによって、対応する式Ａ−３の化合物（Ｒ１、ｎおよびｚは、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、室温で約２時間〜約２４時間、好ましくは約１８時間撹拌する。その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水などの溶媒混合物中、塩基、好ましくは水酸化リチウムで処理して、Ａ−３の化合物を得る。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３０７】
製造物Ｂの反応１では、式Ｂ−２の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムで還元することによって、対応する式Ｂ−１の化合物に変換する。反応物を、０℃〜室温で約１５分間〜約２時間、好ましくは約３０分間撹拌する。
【０３０８】
製造物Ｃの反応１では、Ｃ−４の化合物を、触媒、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−二塩化物および炭酸カリウムが存在する状態で、ボロン酸と反応させることによって、対応する式Ｃ−３の化合物（Ｘは、臭素または塩素である）に変換する。反応物を、ジメトキシエタンおよび水の混合物中、約１３０℃〜約１７０℃、好ましくは約１５０℃の温度で約１５分間〜約１時間、好ましくは約３０分間かけてマイクロ波処理する。あるいは、ジオキサンなどの溶媒を使用して反応を実施し、反応物を、１００℃で従来通り加熱しながら終夜撹拌することができる。
【０３０９】
製造物Ｃの反応２では、臭化エチルマグネシウムを、エーテル中Ｃ−３およびチタンイソプロポキシドの混合物に滴下添加することによって、Ｃ−３の化合物を、対応する式Ｃ−１の化合物（ｆは、１〜８であり、Ａ１、Ｘ５およびＡ２は、先に定義の通りである）に変換する。反応物を、約−５０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７０℃の温度で撹拌する。得られた反応混合物を、約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃に温め、さらに約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、ボロントリフルオリドジエチルエーテルを、この混合物に約２０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃の温度で滴下添加する。
【０３１０】
製造物Ｃの反応３では、まず、塩化セリウム（ＩＩＩ）の、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）などの非プロトン性溶媒懸濁液を、室温で約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間撹拌することによって、Ｃ−３の化合物を、対応する式Ｃ−２の化合物（Ａ１、Ｘ５およびＡ２は、先に定義の通りである）に変換する。得られた懸濁液を、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度に冷却し、有機リチウム剤、好ましくはメチルリチウムのエーテル溶液を添加する。生じる有機セリウム錯体を、約３０分間〜約２時間、好ましくは約１時間かけて形成させた後、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−３を添加する。次に、得られた反応混合物を室温に温め、約１６時間〜約２０時間、好ましくは約１８時間撹拌する。
【０３１１】
製造物Ｄの反応１では、Ｄ−５の化合物（Ｒは、ＣＯ２ＥｔまたはＣＮであり、Ｘは、臭素または塩素である）を、１，２−ジブロモエタンなどのジハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式Ｄ−３の化合物に変換する。その後、こうして形成され
た化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、Ｄ−３の化合物（ｆは、１〜８である）を得る。反応物を２５℃〜１３０℃の温度で終夜撹拌する。あるいは、対応する式Ｄ−３の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＤ−５を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１２】
製造物Ｄの反応２では、Ｄ−３の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式Ｄ−１の化合物に変換する。反応物を、８０℃〜１１０℃、好ましくは１１０℃の温度にして、１５分間〜１時間、好ましくは３０分間加熱した。次に、こうして形成された中間体を、６０〜１１０℃、好ましくは９０℃において、終夜かけてｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理する。その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で３０分間〜５時間、好ましくは２時間かけて処理することによって、対応する式Ｄ−１の化合物（ｆは、１〜８である）に変換する。
【０３１３】
製造物Ｄの反応３では、Ｄ−５の化合物（Ｒは、ＣＯ２ＥｔまたはＣＮであり、Ｘは、臭素または塩素である）を、Ｍｅｌなどのハロゲン化アルキルと反応させることによって、対応する式Ｄ−４の化合物に変換する。その後、こうして形成された化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、グリコールおよび水などの溶媒混合物中、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの無機塩基で処理して、Ｄ−４の化合物を得る。反応物を２５℃〜１３０℃の温度で終夜撹拌する。あるいは、対応する式Ｄ−４の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＤ−５を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１４】
製造物Ｄの反応４では、Ｄ−４の化合物を、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基と反応させることによって、対応する式Ｄ−２の化合物に変換する。反応物を、８０℃〜１１０℃、好ましくは１１０℃の温度にして、１５分間〜１時間、好ましくは３０分間加熱した。次に、こうして形成された中間体を、６０〜１１０℃、好ましくは９０℃で終夜かけてｔｅｒｔ−ブチルアルコールで処理する。その後、こうして形成されたカルバメートを、酸性媒体が存在する状態で、好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を使用して、室温で３０分間〜５時間、好ましくは２時間かけて処理することによって、対応する式Ｄ−１の化合物に変換する。
【０３１５】
製造物Ｅの反応１では、式Ｅ−２の化合物（Ｘは、臭化物または塩化物である）を、エーテル中臭化メチルマグネシウムと、約−６０℃〜約−９０℃、好ましくは約−７８℃の温度で約３０分間〜約３時間、好ましくは約２時間反応させることによって、対応する式Ｅ−１の化合物に変換する。あるいは、対応する式Ｅ−１の化合物（Ｘは、Ｘ５−Ａ２である）を形成するためには、まずＥ−２を、製造物Ｃの反応１で先に論じた手順に従って反応させなければならない。
【０３１６】
製造物Ｅの反応２では、式Ｅ−１の化合物を、クロロアセトニトリルが存在する状態で、強酸、好ましくは硫酸で処理することによって、対応するＤ−２の化合物に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。その後、こうして形成された化合物を、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、チオ尿素で、８０℃において終夜処理して、対応する式Ｄ−２の化合物を形成する。あるいは、Ｅ−１を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ナトリウムアジドおよびトリフルオロ酢酸で、−１０℃〜室温、好ましくは０℃の温度で処理する。こうして形成された化合物を、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、トリフェニルホスフィンが存在する状態で還元して、対応する式Ｄ−２の化合物を形成する。反応
物を、２５〜８０℃の温度、好ましくは室温で２時間〜２４時間、好ましくは１８時間撹拌する。
【０３１７】
スキーム１の反応１では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−１またはＣ−２およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式Ａ−１またはＡ−２の化合物を、それぞれ対応する式ＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）または式ＩＩＩの化合物に変換する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、少量のエーテルを添加する。生成されたトリエチルアンモニウム塩を濾別する。別個に、水素化ナトリウムを、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０℃または室温でＡ−１またはＡ−２（Ｘは、ＯＨまたはＮＨである）の懸濁液に添加する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、先の通り形成されたイソシアネートのテトラヒドロフラン／エーテル溶液を滴下添加する。あるいは、製造物Ｄの反応４で先に論じた手順に記載の通り、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドなどの塩基が存在する状態で、Ｄ３またはＤ４の化合物を、Ａ−１およびＡ−２と反応させることによって、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を形成することができる。
【０３１８】
スキーム２の反応１では、トリホスゲンを、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１またはＤ−２およびトリエチルアミンの懸濁液に添加することによって、式Ａ−１、Ａ−２またはＢ−１の化合物を、それぞれ対応する式ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）に変換する。反応物を、室温で約５分間〜約２０分間、好ましくは約１５分間撹拌し、少量のエーテルを添加した。その後、Ａ−１またはＡ−２（Ｘは、ＮＨである）を、先の通り形成されたイソシアネート溶液に添加し、反応物を、２５〜１００℃の温度、好ましくは室温で約２時間〜２４時間、好ましくは１８時間撹拌する。
【０３１９】
スキーム３の反応１では、式Ａ−３の化合物を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールまたは２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩などのカルボジイミドカップリング剤を使用するペプチドカップリングによって、Ｃ１、Ｃ−２、Ｄ−１またはＤ−２と反応させることによって、それぞれ対応する式ＶＩＩＩの化合物（ｆは、１〜８である）および式ＩＸの化合物に変換する。反応物を終夜室温で撹拌する。
【０３２０】
ここで、本開示の具体的な実施形態を、製造例およびスキームを参照して記載するが、このような実施形態はほんの一例であり、本開示の原則の適用を表し得る多くの可能な具体的な実施形態のうち、ほんの小数を単に例示するものであることを理解されたい。本開示の利益を考慮すると、当業者には、様々な変更形態および改変形態が明らかになり、これらは添付の特許請求の範囲においてさらに定義される通り、本開示の精神および範囲に含まれるとみなされる。
【０３２１】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。実施または試験において、他の化合物または方法を使用することもできるが、ここで、特定の好ましい方法を以下の製造例およびスキームの状況において記載する。
【０３２２】
本開示の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物も、本開示の範囲に含まれる。
【０３２３】
塩基性の性質である本開示の化合物は、一般に、様々な無機および／または有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次にアルカリ試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離塩基化合物に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。塩基化合物の酸付加塩は、従来技術を使用し、例えば、塩基化合物を、実質的に当量の選択された無機または有機酸により、水性溶媒媒体中または例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【０３２４】
塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用できる酸は、非毒性の酸付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または過クエン酸塩（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩である。
【０３２５】
酸性の性質である、例えばＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含有する本開示の化合物は、一般に様々な無機および／または有機塩基と多種多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物およびヒトへの投与に一般に薬学的に許容されるものであるが、実際には、最初に化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次に酸性試薬を用いる処理によって、単にその塩を遊離酸化合物に変換し、その後、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することがしばしば望ましい。これらの塩基付加塩は、従来技術を使用し、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に製造することができる。あるいは、塩基付加塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾燥させることによって製造することもできる。いずれにしても、反応を確実に終了させ、所望の固体塩を最大の生成収率で得るために、好ましくは化学量論的な量の試薬が用いられる。
【０３２６】
塩基化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するために使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩を形成することができるもの、すなわち薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）を含有する塩、アンモニウムまたは他の水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、および有機アミンの他のこのような塩基である。
【０３２７】
同位体標識化合物も、本開示の範囲に含まれる。本明細書で使用される場合、「同位体標識化合物」は、１つまたはそれ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、それぞれ本明細書に記載の本開示の化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグを指す。本開示の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。
【０３２８】
本開示の化合物を同位体標識することによって、該化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用になり得る。トリチウム（3Ｈ）および炭素−１４（14
Ｃ）標識化合物は、その製造を容易にし、検出可能にするのに特に好ましい。さらに、重
水素（2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、代謝安定性が高くなることによるいく
つかの治療上の利点をもたらし、例えば、生体内半減期を延長し、または必要な投薬量を低減することができ、したがってある環境において好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物、ならびに医薬品用のその塩およびプロドラッグは、当技術分野で公知の任意の手段によって製造することができる。
【０３２９】
本開示の化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物は、本開示の範囲に含まれる。
【０３３０】
本開示の化合物、塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体、ならびにその混合物を含むいくつかの互変異性体の形態で存在することができる。互変異性体は、溶液中、互変異性体の一組の混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載され得る場合でも、すべての互変異性体が本開示の範囲に含まれる。
【０３３１】
アトロプ異性体も、本開示の範囲に含まれる。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。
【０３３２】
本開示はまた、少なくとも１つの本開示の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）に記載されているものを含む、当技術分野で公知の任意の担体であってよい。本開示の化合物の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの本開示の化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当技術分野で公知の従来の手段によって製造することができる。
【０３３３】
本開示の医薬組成物は、動物にもヒトにも使用することができる。したがって、本開示の化合物は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所、直腸もしくは鼻腔内投与のための医薬組成物として、または吸入もしくは吹送法による投与に適した形態に製剤化することができる。
【０３３４】
本開示の化合物は、当業者に周知の方法に従って、持続送達のために製剤化することもできる。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、米国特許第３，４９２，３９７号、米国特許第３，５３８，２１４号、米国特許第４，０６０，５９８号および米国特許第４，１７３，６２６号に見出すことができる。
【０３３５】
経口投与では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤（複数可）、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来の手段によって製造された、例えば錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製造物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥生成物として提示することもできる。このような液体製造物は、薬学的に許容される添加剤（複数可）、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカ
シア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および／または保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）を用いる従来の手段によって製造することができる。
【０３３６】
頬側投与では、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
【０３３７】
本開示の化合物は、従来のカテーテル技術または注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、例えば、添加される保存剤と共にアンプルまたは多用量容器に入れて、単位剤形で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態であってよく、当業者に認識される懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であってもよい。
【０３３８】
局所投与では、本開示の化合物は、軟膏またはクリームとして製剤化することができる。
【０３３９】
本開示の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することができる。
【０３４０】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本開示の化合物は、好都合には、患者が圧搾するかもしくはポンプで注入するポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で送達することができ、または適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを使用して、加圧容器もしくは噴霧器から提示されるエアロゾルスプレーとして送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって、決定することができる。加圧容器または噴霧器は、本開示の化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または散布器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本開示の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化することができる。
【０３４１】
ＴＰＯに関係する病状の治療または予防のために平均的な成人に提案される、経口、非経口または頬側投与のための本開示の化合物の用量は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。特定の実施形態では、提案される用量は、単位用量当たり活性成分が約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。提案される用量に関係なく、化合物の投与は、例えば１日１〜４回行うことができる。
【０３４２】
平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を約２０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有するように準備される。エアロゾルによる全体的な１日用量は、約１００ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、エアロゾルによる全体的な１日用量は、一般に約１００ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である。投与は、１日数回、例えば２回、３回、４回または８回行い、例えば各回１つ、２つまたは３つの用量を与えることができる。
【０３４３】
平均的な成人における前述の状態を治療または予防するためのエアロゾル複合製剤は、好ましくは、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」が、本開示の化合物を含む組合せを約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有するように準備される。特定の実
施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ含有する。特定の実施形態では、エアロゾルのそれぞれ計量された用量または「ひと吹き」は、本開示の化合物を含む組合せを約１ｍｇ〜約１０ｍｇ含有する。投与は、１日数回、例えば２回、３回、４回または８回行い、例えば各回１つ、２つまたは３つの用量を与えることができる。
【０３４４】
少なくとも１つの本開示の化合物のプロドラッグの医薬組成物、および少なくとも１つの本開示の化合物のプロドラッグを投与する工程を含む治療方法または予防方法も、本開示の範囲に含まれる。
【０３４５】
グルコシルセラミド合成酵素アッセイ
酵素アッセイでは、グルコシルセラミド合成酵素活性の供給源としてミクロソームを使用する。蛍光性セラミド基質を、アルブミンとの複合体として膜結合酵素に送達する。反応後に、セラミドとグルコシルセラミドを分離し、蛍光検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって定量化する。
【０３４６】
手順
Ａ３７５ヒト黒色腫細胞からのミクロソームの製造：
細胞懸濁液を、氷上で超音波処理して細胞溶解を完了させた後、４℃で１０分間、１０，０００ｇで遠心分離することによって沈殿させた。
上清を、４℃で１時間、１００，０００ｇで再度遠心分離することによって除去した。
ペレットを、溶解バッファーに再懸濁させ、等分し、−８０℃で保存した。
【０３４７】
グルコシルセラミド合成酵素アッセイ
基質およびミクロソームを１：１で組み合わせ、プレートシェーカー上で十分に混合し、プレートを封止し、暗室内で室温において１時間インキュベートした。
反応プレート中、その反応物を停止液で停止させ、分析プレートに移した；
【０３４８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ分析
−カラム：ＭｅｒｃｕｒｙＭＳ（商標）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）交換式カートリッジ（Ｌｕｎａ  Ｃ8、３μｍ、２０×４ｍｍ）
−系：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００とＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズの蛍光検出器
−移動相：８１％メタノール、１９％水中、１％ギ酸、流速０．５ｍＬ／分、アイソクラティック溶出の実施時間、４分
−試料希釈剤：５０％イソプロパノール、５０％水（ｖ／ｖ）中、０．１ｍＭ  Ｃ8セ
ラミド（吸着遮断剤）
−蛍光検出：λex＝４７０ｎｍ、λem＝５３０ｎｍ
−これらの条件下で、ＮＢＤ  Ｃ6  ＧｌｕＣｅｒは、保持時間が約１．７分であり、
ＮＢＤ  Ｃ6  Ｃｅｒは約２．１分であった；ベースラインに対して明らかにピークが分
離し、それらのピークをＨＰＬＣソフトウェアによって自動的に積分した。
−生成物への基質の変換率（％）を、阻害剤検査のための読取り値として使用して、希釈誤差または試料蒸発に起因する変動を回避した。
【０３４９】
例示した化合物のすべてが、レポーターアッセイにおいて５μＭ未満のＩＣ50値を有していた。
【０３５０】
実験
一般手順Ａ：トリホスゲンによるカルバメート／尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）およびトリエチルアミン（３〜４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１０分
間撹拌し、少量のエーテル（１〜２ｍＬ）を添加した。トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのＴＨＦ／エーテル溶液を得た。
【０３５１】
アルコール（１．５当量）のＴＨＦ溶液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でＮａＨ［６０％、油］（１．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、先の溶液（ＴＨＦ／エーテル中イソシアネート）を滴下添加した。
【０３５２】
標準の後処理により、反応をブラインでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカルバ
メートを得た。
【０３５３】
あるいは：アミン塩酸塩Ａ（１当量）およびトリエチルアミン（３〜４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、少量のエーテル（１〜２ｍＬ）を添加した。トリエチルアンモニウム塩を濾別して、澄んだイソシアネートのＴＨＦ／エーテル溶液を得た。
【０３５４】
アミンＢ（１当量）のＴＨＦ溶液（濃度約１．０Ｍ）に、室温で先の溶液（ＴＨＦ／エーテル中イソシアネート）を滴下添加した。反応物を１８時間撹拌し、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５５】
一般手順Ｂ：有機セリウムによるアルキル化
ＣｅＣｌ3（４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．２Ｍ）を、室温で１時間撹拌した。
懸濁液を−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ／エーテル［１．６Ｍ］（４当量）を滴下添加した。１時間かけて有機セリウム錯体を形成させ、ニトリル（１当量）のＴＨＦ溶液（濃度２．０Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水（約１ｍＬ）でクエンチした後、沈殿物が形成し、フラスコ底部に沈むまで、水酸化アンモニウムの５０％水溶液（約３ｍＬ）を添加した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮した。粗製物質をＨＣｌ／ジオキサン溶液［４．０Ｍ］で処理した。中間体であるアリールプロパン−２−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した。あるいは、粗生成物である遊離塩基アミンを、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するア
リールプロピルアミンを得た。
【０３５６】
一般手順Ｃ：カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による尿素の形成
アミンＡ（１当量）およびＣＤＩ（１．３当量）のＴＨＦ溶液（濃度約０．１５Ｍ）を、還流状態で１時間撹拌した。アミンＢ（１．３当量）のＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。所望の化合物が沈殿し、それを濾別した。粗製物質を、コンビフラッシュ（塩基性Ａｌ2Ｏ3カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ）または（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭ
ｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５７】
一般手順Ｄ：トリホスゲンによる尿素の形成
アミンＡ（１当量）およびトリエチルアミン（４当量）のＴＨＦ懸濁液（濃度約０．１５Ｍ）に、室温でトリホスゲン（０．３５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、アミンＢ（１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＯＨ水溶液［１．０Ｍ］で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣ
ｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素を得た。
【０３５８】
一般手順Ｅ：鈴木カップリング
アリールハロゲン化物（１当量）のＤＭＥ／水混合物［４：１］中溶液（濃度約０．２Ｍ）に、ボロン酸（２当量）、パラジウム触媒（０．１〜０．２５当量）および炭酸ナトリウム（２当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で２５分間マイクロ波処理した。セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カー
トリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカップリング付加物を得た。
【０３５９】
あるいは：アリールハロゲン化物（１当量）のトルエン／水混合物［２０：１］中溶液（濃度約０．２Ｍ）に、ボロン酸（１．３〜２．５当量）、パラジウム触媒（０．０５〜０．１５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１５〜０．４５当量）およびリン酸カリウム（５当量）を添加した。反応混合物を、１５０℃で２５分間マイクロ波処理した。セライトプラグを介して濾過し、濃縮した後、粗生成物をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカップ
リング付加物を得た。
【０３６０】
一般手順Ｆ：水素化
基質のメタノール、エタノールまたはＥｔＯＡｃ溶液（濃度約０．２Ｍ）に、パラジウム触媒（基質の２０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで、Ｈ2１
気圧の下で室温で撹拌した。反応物を、セライトプラグを介して濾過した後、クロロホルムで２回すすいだ。粗生成物を濃縮し、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨ
Ｃｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、水素化生成物を得た。あるいは、最終的な物質を、沈殿または再結晶化（ｒｅｃｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）によって精製した。
【０３６１】
一般手順Ｇ：シクロプロパン化
アリールニトリル（１当量）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（１．７当量）の混合物に、
−７０℃で撹拌しながらＥｔＭｇＢｒ［エーテル中３．０Ｍ］（１．１当量）を滴下添加した。反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌した。先の混合物に、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（３当量）を２５℃で滴下添加した。添加後、混合物をさらに２時間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液［２Ｍ］でクエンチした。次に、ＮａＯＨ水溶液［２Ｍ］を添加することによって、得られた溶液を塩基性にした。有機物質をエチルエーテルで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜１／１で溶出）によって精製して、対応する１−アリール−シクロプロパンアミンを得た。
【０３６２】
一般手順Ｈ：原位置でのクルチウス転位を介するカップリング
酸（１当量）、トリエチルアミン（２．５当量）、ＤＰＰＡ（１．０当量）のトルエン中混合物（濃度約０．３Ｍ）を、３０分間還流させた。混合物を室温に冷却し、アルコール（１当量）を添加した。添加後、混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（１％のＴＥＡを含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
５：１）によって精製して、対応するカルバメートを得た。
【０３６３】
一般手順Ｉ：ＥＤＣＩを使用するアミドの形成
アミン（１当量）のＤＭＦまたはＴＨＦ溶液（濃度約０．３Ｍ）に、ＥＤＣＩ（１．２〜２．５当量）、ＨＯＢＴ（１．２〜２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２〜２．５当量）およびトリエチルアミン（数滴）を添加した。反応混合物を撹拌し、酸（１．２当量）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し
、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣＭＳまたはコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）によって精製した。
【０３６４】
製造物Ａ
中間体１
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
メチル３−ブロモベンゾエート（１５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ／ジエチルエーテル溶液［３．０Ｍ］（５８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この溶液を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注ぎ、有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するアルコール（１４．９ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６５】
２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１７．２ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）のクロロアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、酢酸（１４ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2ＳＯ4（１４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。次に、反応物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＯＨ［１．０Ｍ］水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、対応するクロロアセトアミド（２１．４ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６６】
Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（２０．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、酢酸（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流状態で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、沈殿物をセライトパッドで濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＯＨ［１．０Ｍ］水溶液で処理し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、ＨＣｌ／ジオキサン溶液［４Ｍ］で処理した。中間体である２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩を、エーテル中で研和し、次の工程でそのまま使用した（７．５０ｇ、４３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．６９（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６７】
製造物Ｂ
中間体２
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４．８５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、Ｈ2ＳＯ4（４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液を濃縮した。残留物をＮａＯＨ［１０％ｗ／ｖ］水溶液で処理し、有機物質をＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するエ
ステル（４．６９ｇ、９１％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３６８】
エステル中間体（４．６９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、例の中間体１に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体２に変換して、対応するアンモニウム塩（３．９４ｇ、全収率６７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．６７〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６９】
中間体３
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を、例の中間体２に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体３に変換して、対応するアンモニウム塩（２．７９ｇ、全収率４９％）を白色固体として得た。
【０３７０】
中間体４
２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を、例の中間体２に報告した手順と同じ手順を使用して、中間体４に変換して、対応するアミンを薄黄色の油として得た。
【０３７１】
中間体５
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩
一般手順Ｂを使用して、ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、対応する２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンに変換し、褐色油として得た（１．２０ｇ、５１％）。
【０３７２】
製造物Ｃ
中間体６
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
撹拌した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム［２．０Ｍ／ＴＨＦ］（４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６時間加熱還流させた後、室温に冷却した。Ｈ2Ｏ２００μＬ、１５％ＮａＯＨ水
溶液２００μＬおよびＨ2Ｏ６００μＬを段階的に添加することによって、反応をクエン
チした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合濾液を真空中で濃縮して生成物（０．８２ｇ、９０％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２８〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７３】
製造物Ｄ
中間体７
２−メチルキヌクリジン−３−オール
炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン水和物（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ（１５．６ｍＬ）に溶解した。完全に溶解した
ら、ジクロロメタン（２０．４ｍＬ）を添加し、反応物を終夜室温で撹拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さらなる精製なしに使用した。1Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．７９（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、３
．１４〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７４】
エタノール（３０ｍＬ）中、２−メチレンキヌクリジン−３−オン（３．５０ｇ）を、Ｈ2雰囲気において１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％）上で還元させた。ＴＬＣによって終了
したと判断されたら（約３日）、触媒を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物（２．８０ｇ、８０％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ３．３７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７５】
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、２−メチルキヌクリジン−３−オン（０．５０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）に、室温で水素化リチウムアルミニウム［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（４．１、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｈ2Ｏ１１
６μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液１１６μＬおよびＨ2Ｏ３４８μＬを段階的に添加するこ
とによって、反応をクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去して生成物（０．４８ｇ、９５％）を得、それをさらなる精製なしに、ジアステレオマーの２：１混合物として使用した。
【０３７６】
製造物Ｅ
中間体８
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オール
１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）中、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間維持した。Ｈ2Ｏ４６μＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液４６μＬおよびＨ2Ｏ１３８μＬを段階的に添加することによって、反応をクエンチした。混合物を、セライトを介して濾過し、その後ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去して生成物（０．１９ｇ、９６％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９０〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜２．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．７１〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２７（ｂｓ  ｓ，１Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．５１〜１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７７】
製造物Ｆ
中間体９
１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール
ナトリウムメトキシド（２．００ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）中混合物に、０℃でグリシンメチルエステル塩酸塩（４．７６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびイタコン酸ジメチル（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１６時間加熱還流させた後、室温に冷却した。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さら
なる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８２．０，１７．６Ｈｚ）、３．７４〜３．６４（ｍ，８Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、メチル１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（３．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）に、０℃でボラン−ＴＨＦ［１．０Ｍ／ＴＨＦ］（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、さらに１２時間撹拌した。飽和炭酸カリウム溶液（Ｈ2Ｏ  ２０ｍＬ中５．５２ｇ）を添加することによって反応をクエンチし、
さらに１時間加熱還流させた後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加することによって残留物を酸性にした。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。次に、固体炭酸カリウムを添加することによって、水層のｐＨを塩基性にした。水層をジクロロメタン（５×３０ｍＬ）でさらに抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、さらなる精製なしに使用
した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝２４．０，１６．８Ｈｚ）、３．０６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６５（ｍ，１Ｈ）
、２．５６〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７９】
還流させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に、メチル１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下添加した。反応物を撹拌し、さらに３時間還流させた後、まず室温に冷却し、次に−１０℃に冷却した。次に、撹拌しながら酢酸（１．３ｍＬ）を添加した。トルエン層を５Ｎ  ＨＣｌ（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合水層を１１０℃で８時間加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、真空中で体積を半分にした。固体炭酸カリウムを添加することによって、反応混合物のｐＨを塩基性にした。水層をジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を真空中で濃縮した。粗生成物にエチルエーテルを添加した。固体を濾別して、所望の生成物（０．３０ｇ、２７％）を得、それをさらなる精製なしに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．０５〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，２Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８０】
エタノール（２〜３ｍＬ）中、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ2雰囲気においてＰｔＯ2（５０ｗｔ％）上で還元させた。４時間撹拌した後、触媒を濾別し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。エタノールを真空中で除去して、所望の生成物（０．２９ｇ、９５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ４．３６〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．０５（
ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７２〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．４４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８１】
製造物Ｇ
中間体１０
（Ｒ）−３−メチルキヌクリジン−３−アミンおよび（Ｓ）−３−メチルキヌクリジン−３−アミン
十分に撹拌したＭｅＬｉ［３．０Ｍ／ジエチルエーテル］（６７．０ｍＬ、２０１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でキヌクリジン−３−オン（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間維持し、次に室温で１８時間維持した。水（６０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、混合物を真空中で濃縮して残留物を得、それを中性酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製
して、３−メチルキヌクリジン−３−オール（１０．０ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。撹拌したアセトニトリル（２５０ｍＬ）に、０℃で濃硫酸（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた溶液を、３−メチルキヌクリジン−３−オール（９．１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で６０時間撹拌し、次に氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０の塩基性にした。混合物を５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。有機
層を濃縮して残留物を得、それを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。次に、残りの水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、５
：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、所望の化合物９．５ｇ（８２％）を淡黄色油として得た。先の中間体の２種類の鏡像異性体を、キラルカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）系で互いに分離する。
【０３８２】
先のキラルであるアセトアミド中間体（９．５０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を、３日間還流させ、氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
の中性にした。混合物を５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。次に
、水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、５：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ3／ｉ−ＰｒＯＨ）
で抽出した。混合抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、所望のキラル化合物５．００ｇ（６９％）を淡黄色の半固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ２．７２〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．９６（ｍ，
１Ｈ）、１．６７〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ６５．３、４８．３、４６．６、４６．４、３４．２、３０．０、
２４．８、２２．８ｐｐｍ。純度：＞９９％（ＧＣ−ＭＳ）；保持時間６．６３分；（Ｍ）  １４０．１。
【０３８３】
製造物Ｈ
中間体１１
２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン
撹拌した４−フルオロベンズアミド（７０．００ｇ、５０３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）懸濁液に、クロロカルボニルスルフェニルクロリド（８３．０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜加熱し、濃縮した。得られた黄褐色固体を塩化メチレン（２００ｍＬ）と研和し、吸引濾過によって収集し、追加の塩化メチレン（４×７０ｍＬ）ですすいだ。粗生成物を、シリカ（１００ｇ）上に含浸させ、シリカを充填した大型乾燥フィルター漏斗で、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用してクロマトグラフにかけた。生成物である５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オンを、オフホワイト色の固体として得た（５５．９８ｇ、５６％）。
【０３８４】
撹拌した５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（４２．８０ｇ、２１７．１ｍｍｏｌ）のｏ−ジクロロベンゼン（６００ｍＬ）溶液に、エチルプロピオレート（６６．０ｍＬ、６５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３５℃で終夜加熱し、濃縮した。残留油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−カルボキシレートを薄黄金色の固体として得た（１７．３５ｇ、３２％）。より極性の高いエチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−４−カルボキシレート異性体（所望の生成物に対して約５７／４３比で生成された）を破棄した。
【０３８５】
撹拌し冷却した（０℃）エチル３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−カルボキシレート（３８．５０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、１２８ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加した。０℃でさらに１．５時間冷却した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、濃縮した。残留物をＮＨ4
Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色のシロップを、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−オールを軟性の黄金色固体として得た（２９．０２ｇ、８０％）。
【０３８６】
２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（２９．００ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（７５ｍＬ）に溶解した。混合物を簡単に冷却し（氷浴）、撹拌した。４時間後に反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）に分離した。有機層を、水層の逆抽
出物（酢酸エチル、１×１００ｍＬ）と組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、５−（２−クロロプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール生成物および３−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イ
ソチアゾール脱離副生成物の混合物（約６３／３９比）を、濃い琥珀色の油として得た（２９．３７ｇ）。この物質を精製なしに次の反応で使用した。
【０３８７】
先の工程による生成物の撹拌したＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（１４．８９ｇ、２２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で終夜加熱し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（６×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、５−（２−アジドプロパン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾールおよび３−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）イソチアゾールの混合物（約５６／４４比）を濃い琥珀色の油として得た（２９．１０ｇ）。この物質を精製なしに次の反応で使用した
【０３８８】
先の工程による生成物を、炭素上１０％パラジウム（５０％水；７．５０ｇ）と組み合わせ、メタノール（３５０ｍＬ）に溶解した。撹拌懸濁液を、真空と窒素パージの間で３回循環させた。さらに蒸発させた後、反応物に水素ガス（バルーンリザーバー）を再度充填し、終夜撹拌した。反応を、セライトを介して濾過した。濾液を、メタノールによってセライトをすすいだものと組み合わせ、濃縮した。得られた濃い琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって塩化メチレン／メタノール勾配を使用して精製して、２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−アミンを粘性の琥珀色の油として得た（１４．２３ｇ、３つの工程にわたって４９％）。
【０３８９】
ＬＳＤの治療のために、いくつかの手法が使用され、または購入されるが、その大部分は、疾患管理にのみ使用するための酵素補充療法に集中している。ＬＳＤを治療するために、承認されている数々の酵素補充療法が市販されている（例えば、ポンペ病のためのＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標）、ムコ多糖症Ｉ型のためのＡｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、ゴーシェ病のためのＣｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）およびファブリー病のためのＦａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標））。さらに、本発明者らは、ＬＳＤの管理にのみ使用するためのいくつかの小分子を同定した。本明細書に記載の本発明の治療方法は、以下に詳説する通り、様々なリソソーム蓄積症の管理に従事する医師に治療選択肢を提供する。
【０３９０】
本発明の特定の態様では、本発明の化合物は、リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）などの代謝性疾患を治療するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、ＬＳＤなどの代謝性疾患を有すると診断された対象のＧＣＳ活性を阻害または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用することができる。本発明の他の態様では、本発明の化合物は、ＬＳＤなどの代謝性疾患を有すると診断された対象において貯蔵される物質（例えば、リソソーム基質）の蓄積を低減および／または阻害するために使用できる。先の態様のいくつかの実施形態では、ＬＳＤは、ゴーシェ（１型、２型または３型）、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシスまたはＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ）である。表１は、数々のＬＳＤの一覧であり、本発明の先の態様においてＥＲＴとして使用できる対応する欠損酵素を識別するものである。
【０３９１】
他の状況では、脳内基質の低減が必要とされる状態にあり、したがってＥＲＴの全身投与では治療できない患者にＳＭＴを提供することが必要な場合がある。直接的な脳室内またはくも膜下腔内（ｉｎｔａｔｈｅｃａｌ）投与は、脳内の基質レベルを低減することができるが、ＥＲＴの全身投与は、ＥＲＴが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できないことにより、中枢神経系（ＣＮＳ）が関与するＬＳＤ患者には適しておらず、ＳＭＴは、ＣＮＳに残留酵素活性を有する患者に有益であると証明することができる。
【０３９２】
本発明によれば、ＳＭＴは、リソソーム蓄積症などの癌および／または代謝性疾患を治
療するために患者に提供される。ＳＭＴは、１つまたはそれ以上の小分子を含むことができる。ＳＭＴは、患者に本発明の化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートもしくはキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート、またはその組合せである。
【０３９３】
特定の実施形態では、例えば、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートおよびキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートなどの本発明の化合物は、スフィンゴ糖脂質経路の欠陥から生じる実質的に任意の蓄積症（例えば、ゴーシェ（すなわち、１型、２型、３型）、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ））を治療するために使用することができる。特に好ましい一実施形態では、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグは、ファブリー病を有する患者におけるＧｂ３および／またはｌｙｓｏ−Ｇｂ３の蓄積を阻害および／または低減するために、単独で、または酵素補充療法との併用療法として使用される（実施例を参照）。好ましい一実施形態では、酵素補充療法は、アルファ−ガラクトシダーゼＡをファブリー患者に投与する工程を含む。実際、以下の実施例は、本発明のＧＣＳ阻害剤が、ファブリー病のマウスモデルにおけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３蓄積を有効に低減することを実証しており、したがってファブリー病の治療に実行可能な手法として使用できることを支持している。さらに、実施例で提供される生体内の併用療法データは、併用治療手法が、付加的かつ相補的であり得ることを強く示唆している。
【０３９４】
特定の実施形態では、例えば、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートおよびキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートなどの本発明の化合物は、神経障害性ゴーシェ病を有すると診断された対象の脳におけるＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルを低減するために、単独で、またはＥＲＴ（例えば、グルコセレブロシダーゼ投与）と組み合わせて使用することができる。
【０３９５】
本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。任意の蓄積症を治療するために、本発明の所与のＳＭＴに合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。特定の実施形態では、このような投薬量は、１日１〜５回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５，ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。このような投薬量は、１日１〜５回の経口、腹腔内またはそれと同等の投与では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲であり得る。一実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／
日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日）の範囲である。特に好ましい経口用量範囲は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇであり、該用量は１日２回投与される。本化合物の特定の経口用量範囲は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物の特定の経口用量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、１ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、５５ｍｇ／ｋｇ／日または６０ｍｇ／ｋｇ／日、６５ｍｇ／ｋｇ／日、７０ｍｇ／ｋｇ／日、７５ｍｇ／ｋｇ／日、８０ｍｇ／ｋｇ／日、８５ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、９５ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、１０５ｍｇ／ｋｇ／日、１１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１５ｍｇ／ｋｇ／日または１２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３９６】
特定の実施形態では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療のために、本発明の化合物を使用するＳＭＴとＥＲＴ療法の併用療法に関する。一般的な疾患名、貯蔵される物質および対応する酵素欠損を含めて、本発明に従って治療することができる公知のリソソーム蓄積症の部分的な一覧を、表１に記載する（Ｋｏｌｏｄｎｙら、１９９８、同文献の表３８−４に出典）。
【０３９７】
【表１】
0006420860.tif 000015
【０３９８】
【表２】
0006420860.tif 000016
【０３９９】
【表３】
0006420860.tif 000017
【０４００】
【表４】
0006420860.tif 000018
【０４０１】
疾患状態および本発明の併用療法の有効性をモニタするために、当業者に公知の任意の方法を使用することができる。疾患状態の臨床的なモニタには、それに限定されるものではないが、臓器体積（例えば、肝臓、脾臓）、ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトクリット、血小板減少症、悪液質（消耗）、および血漿キチナーゼレベル（例えば、キトトリオシダーゼ）が含まれ得る。キチナーゼファミリーの酵素であるキトトリオシダーゼは、リソソーム蓄積症を有する対象において高レベルのマクロファージによって産生されることが公知である（Ｇｕｏら、１９９５、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１８、７１７〜７２２頁；ｄｅｎ  Ｔａｎｄｔら、１９９６、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１９、３４４〜３５０頁；Ｄｏｄｅｌｓｏｎ  ｄｅ  Ｋｒｅｍｅｒら、１９９７、Ｍｅｄｉｃｉｎａ（Ｂｕｅｎｏｓ  Ａｉｒｅｓ）５７、６７７〜６８４頁；Ｃｚａｒｔｏｒｙｓｋａら、２０００、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３、１４７〜１４９頁；Ｃｚａｒｔｏｒｙｓｋａら、１９９８、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１、４１７〜４２０頁；Ｍｉｓｔｒｙら、１９９７、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｃｌｉｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１０、８１７〜８３８頁；Ｙｏｕｎｇら、１９９７、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．２０、５９５〜６０２頁；Ｈｏｌｌａｋら、１９９４、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３、１２８８〜１２９２頁参照）。キトトリオシダーゼは、ゴーシェ患者の治療に対する応答をモニタするために、好ましくは、アンギオテンシン変換酵素および非酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼと組み合わせて測定される。
【０４０２】
本発明の併用療法を投与するための方法および製剤には、当技術分野で周知のあらゆる方法および製剤が含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８０および次年度、第１６編および後編、Ａ．Ｏｓｌｏ
ｅｄｉｔｏｒ、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１９８７、２ｎｄ  ｒｅｖ．、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＩＳＢＮ：０８２４７７５８８０；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１９９９、Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０４７１１４８２８８；米国特許第６，０６６，６２６号およびそれに引用されている参考文献を参照；また、以下の節に引用する参考文献を参照）。
【０４０３】
本発明に従って、以下の一般的な手法を、リソソーム蓄積症の治療における併用療法のために提供する。それぞれの一般的な手法は、臨床的な利益を最適化すると同時に、それぞれの療法を単独で使用することに関連する不利益を最小限に抑えるような方式で、酵素補充療法と小分子療法を組み合わせることを含む。
【０４０４】
本発明の一実施形態では、酵素補充療法（単独または小分子療法との組合せ）は、治療を開始するため（すなわち、対象を減量させるため）に投与され、小分子療法は、頻繁にＥＲＴを静脈内注射する必要なしに、安定な長期治療効果を達成し、維持するために、減
量相の後に投与される。例えば、酵素補充療法は、週１回、２週間ごとに１回、または２カ月ごとに１回、数週間もしくは数カ月間、またはそれより長期にわたり（例えば、脾臓または肝臓などの関与するインジケーター臓器が、サイズの減少を示すまで）、静脈内投与することができる（例えば、１〜２時間かけて）。さらに、初期の減量治療のＥＲＴ相は、単独で、または小分子療法と組み合わせて実施することができる。小分子が経口投与と適合性があり、したがって頻繁な静脈内介入によってさらなる軽減をもたらす場合には、小分子治療成分が特に好ましい。
【０４０５】
必要に応じてＥＲＴおよびＳＭＴを交互に行うか、またはＳＭＴをＥＲＴで補うことによって、それぞれの強度を利用すると同時に、それぞれの療法を単独で使用する場合に関連する欠点に対処する戦略が提供される。ＥＲＴの利点は、減量および／またはより長期ケアのために使用されようとなかろうと、医師の決定を伝えるのに役立つはるかに広範な臨床経験になるということである。さらに対象は、例えば尿もしくは他の身体試料における生化学的代謝産物をモニタすることによって、または罹患した臓器体積を測定することによって、減量相中にＥＲＴで有効に用量設定され得る。しかしＥＲＴの不利益は、基質の一定の再蓄積に起因して必要とされるその投与頻度であり、典型的に週１回または週２回の静脈内注射が必要となる。小分子療法を使用して、患者における基質の蓄積量を低減し、または基質の蓄積を阻害することによって、ＥＲＴの投与頻度を低減することができる。例えば、週２回の酵素補充療法の投与レジメンは、「ＥＲＴの休み」（例えばＳＭＴを使用する）を提供することができ、その結果、頻繁な酵素注射による療法は必要なくなる。さらに、リソソーム蓄積症を併用療法で治療することによって、相補的な治療手法を提供することができる。実際、以下の実施例で実証される通り、ＳＭＴとＥＲＴの併用療法は、治療プラットフォームいずれか単独を上回る著しい改善を提供することができる。これらのデータは、ＳＭＴとＥＲＴを使用する併用療法が、付加的かつ相補的であり得ることを示唆している。一実施形態では、ＥＲＴは、減量戦略（すなわち、治療を開始するための）として使用することができ、その後または同時に、本発明の化合物を使用するＳＭＴで補うことができる。別の実施形態では、患者は、まず本発明の化合物を使用するＳＭＴで治療を受け、その後または同時にＥＲＴで補われる。他の実施形態では、ＳＭＴは、リソソーム蓄積症の患者におけるさらなる基質の蓄積（またはＥＲＴによる減量後に使用される場合には、基質の再蓄積）を阻害または低減するために使用され、場合により任意のさらなる基質の蓄積を低減するために、必要に応じてＥＲＴが提供される。一実施形態では、本発明は、酵素補充療法の投与と小分子療法の投与を交互に行う工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。別の実施形態では、本発明は、酵素補充療法および小分子療法を同時に投与する工程を含む、リソソーム蓄積症を有すると診断された対象の治療のための併用療法を提供する。本発明の様々な併用療法では、小分子療法の投与は、酵素補充療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施できることを理解されよう。同様に、酵素補充療法の投与は、小分子療法の投与の前、それと同時、またはその後に実施することができる。
【０４０６】
本発明の実施形態のいずれかでは、リソソーム蓄積症は、ゴーシェ（１型、２型および３型）、ニーマン−ピック、ファーバー、ＧM1−ガングリオシドーシス、ＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ）、クラッベ、ハーラー−シャイエ（ＭＰＳ  Ｉ）、ハンター（ＭＰＳ  ＩＩ）、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ａ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｂ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｃ型、サンフィリポ（ＭＰＳ  ＩＩＩ）Ｄ型、モルキオ（ＭＰＳ  ＩＶ）Ａ型、モルキオ（ＭＰＳ  ＩＶ）Ｂ型、マロトー−ラミー（ＭＰＳ  ＶＩ）、スライ（ＭＰＳ  ＶＩＩ）、ムコスルファチドーシス、シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ムコリピドーシスＩＶ、ファブリー、シンドラー、ポンペ、シアル酸蓄積症、フコシドーシス、マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、ウォルマン、および神経セロイドリポフスチン症（ｌｉｐｏｆｕｃｓｉｎｏｓｅｓ）からなる群
から選択される。
【０４０７】
さらに、ＥＲＴは、有効量の以下の酵素の少なくとも１つを提供する酵素；グルコセレブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、セラミダーゼ、ＧM1−ガングリオシド−β−ガラクトシダーゼ、ヘキソサミニダーゼＡ、ヘキソサミニダーゼＢ、β−ガラクトセレブロシダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロネートスルファターゼ、ヘパラン−Ｎ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドアセチル−トランスフェラーゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミン−６−スルファターゼ、ガラクトサミン−６−スルファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ガラクトサミン−４−スルファターゼ（アリールスルファターゼＢ）、β−グルクロニダーゼ、アリールスルファターゼＡ、アリールスルファターゼＣ、α−ノイラミニダーゼ、Ｎ−アセチル−グルコサミン−１−ホスフェートトランスフェラーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−グルコシダーゼ、α−フコシダーゼ，α−マンノシダーゼ、アスパルチルグルコサミンアミダーゼ、酸性リパーゼ、パルミトイルタンパク質チオエステラーザ（ＣＬＮ−１）、ＰＰＴ１、ＴＰＰ１、ＣＬＮ３、ＣＬＮ５、ＣＬＮ６、ＣＬＮ８、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２。
【０４０８】
本発明によれば、ＳＭＴおよび／またはＥＲＴは、以下の貯蔵物質；グルコセレブロシド、スフィンゴミエリン、セラミド、ＧM1−ガングリオシド、ＧM2−ガングリオシド、グロボシド、ガラクトシルセラミド、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、スルファチド、ムコ多糖、シアリルオリゴ糖、糖タンパク質、シアリルオリゴ糖、糖脂質、グロボトリアオシルセラミド、Ｏ−連結グリコペプチド、グリコーゲン、遊離シアル酸、フコ糖脂質、フコシルオリゴ糖、マンノシルオリゴ糖、アスパルチルグルコサミン、コレステリルエステル、トリグリセリド、オスミウム酸親和性の顆粒沈着−サポシンＡおよびＤ、ＡＴＰ合成酵素サブユニットｃ、ＮＰＣ１またはＮＰＣ２の少なくとも１つを低減する。
【０４０９】
本発明の特定の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量の（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを投与する工程を含む（図２Ａを参照）。他の実施形態では、小分子療法は、対象に、有効量のキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートを投与する工程を含む（図２Ｂを参照）。小分子療法は、対象に、１つまたはそれ以上の化合物を投与する工程を含むことができる。特定の実施形態では、化合物の少なくとも１つは、図２Ａおよび／または２Ｂに示されるものなどの本発明の化合物である。
【０４１０】
酵素補充療法は、望ましくない免疫応答を誘発する場合がある。したがって、本発明の併用療法の酵素補充療法の成分と一緒に、免疫抑制剤を使用することができる。このような薬剤は、小分子療法成分と共に使用することもできるが、ここではその介入が必要とされる可能性は一般に低い。当業者に公知の任意の免疫抑制剤を、本発明の併用療法と一緒に用いることができる。このような免疫抑制剤には、それに限定されるものではないが、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、およびエタネルセプトなどの抗ＴＮＦ剤が含まれる（例えば、Ｍｏｄｅｒ、２０００、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ
Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．８４、２８０〜２８４頁；Ｎｅｖｉｎｓ、２０００、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１２、１４６〜１５０頁；Ｋｕｒｌｂｅｒｇら、２０００、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５１、２２４〜２３０頁；Ｉｄｅｇｕｃｈｉら、２０００、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９５、２１７〜２２６頁；Ｐｏｔｔｅｒら、１９９９、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８７５、１５９〜１７４頁；Ｓｌａｖｉｋら、１９９９、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．１９、１〜２４頁；Ｇａｚｉｅｖら、１９９９、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５、６８９〜６９６頁；Ｈｅ
ｎｒｙ、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１３、２０９〜２２０頁；Ｇｕｍｍｅｒｔら、１９９９、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０、１３６６〜１３８０頁；Ｑｉら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６９、１２７５〜１２８３頁参照）。抗ＩＬ２受容体（アルファ−サブユニット）抗体であるダクリズマブ（例えば、ゼナパックス（商標））は、移植患者において有効であることが既に実証されており、免疫抑制剤として使用することもできる（例えば、Ｗｉｓｅｍａｎら、１９９９、Ｄｒｕｇｓ  ５８、１０２９〜１０４２頁；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら、２０００、Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４２、６１３〜６１９頁；Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｉら、１９９９、Ｄｒｕｇｓ  Ｒ．Ｄ．１、５５〜６０頁；Ｂｅｒａｒｄら、１９９９、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９、１１２７〜１１３７頁；Ｅｃｋｈｏｆｆら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６９、１８６７〜１８７２頁；Ｅｋｂｅｒｇら、２０００、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．１３、１５１〜１５９頁参照）。追加の免疫抑制剤には、それに限定されるものではないが、抗ＣＤ２（Ｂｒａｎｃｏら、１９９９、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６８、１５８８〜１５９６頁；Ｐｒｚｅｐｉｏｒｋａら、１９９８、Ｂｌｏｏｄ  ９２、４０６６〜４０７１頁）、抗ＣＤ４（Ｍａｒｉｎｏｖａ−Ｍｕｔａｆｃｈｉｅｖａら、２０００、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４３、６３８〜６４４頁；Ｆｉｓｈｗｉｌｄら、１９９９、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９２、１３８〜１５２頁）および抗ＣＤ４０リガンドが含まれる（Ｈｏｎｇら、２０００、Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０、１０８〜１２５頁；Ｃｈｉｒｍｕｌｅら、２０００、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４、３３４５〜３３５２頁；Ｉｔｏら、２０００、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４、１２３０〜１２３５頁）。
【０４１１】
当業者に公知の免疫抑制剤の任意の組合せを、本発明の併用療法と一緒に使用することができる。特定の実用性がある免疫抑制剤の組合せの１つは、タクロリムス（ＦＫ５０６）とシロリムス（ラパマイシン）とダクリズマブである（抗ＩＬ２受容体アルファ−サブユニット抗体）。この組合せは、ステロイドおよびシクロスポリンの代替として、肝臓を特異的に標的とする場合に有効であることが証明されている。さらに、この組合せによって上手く膵島細胞を移植できることが、現在示されている。Ｄｅｎｉｓｅ  Ｇｒａｄｙ、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｔｉｍｅｓ、Ｓａｔｕｒｄａｙ、Ｍａｙ  ２７、２０００、Ａ１およびＡ１１頁参照。Ａ．Ｍ．Ｓｈａｐｉｒｏら、Ｊｕｌ．２７、２０００、「Ｉｓｌｅｔ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｓｅｖｅｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ａ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−Ｆｒｅｅ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｒｅｇｉｍｅｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３、２３０〜２３８頁；Ｒｙａｎら、２００１、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０、７１０〜７１９頁も参照。当技術分野で公知の任意の方法による血漿分離交換法（Ｐｌａｓｍａｐｈｏｒｅｓｉｓ）を使用して、併用療法の様々な成分に対して生じ得る抗体を除去し、または枯渇させることもができる。
【０４１２】
本発明と併用される免疫状態のインジケーターには、それに限定されるものではないが、当業者に公知の抗体およびサイトカインのいずれか、例えばインターロイキン、ＣＳＦおよびインターフェロンが含まれる（一般に、Ｌｅｏｎａｒｄら、２０００、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５、８７７〜８８８頁；Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒら、２０００、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２８（４  Ｓｕｐｐｌ．）、Ｎ３〜Ｎ１２頁；Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎら、１９９８、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．９、１７５〜１８１頁参照）。例えば、補充酵素と特異的に免疫反応性がある抗体をモニタして、対象の免疫状態を決定することができる。２４余りの公知のインターロイキンの中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＩＬ−１０である。コロニー刺激因子（ＣＳＦ）の中でも、特に好ましい免疫状態のインジケーターは、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＭ−ＣＳＦである。インターフェロンの中でも、１つまたはそれ以上のアルファ、ベータま
たはガンマインターフェロンが、免疫状態のインジケーターとして好ましい。
【０４１３】
以下の節では、８種類の特定のリソソーム蓄積症（すなわち、ゴーシェ（１型、２型および３型を含む）、ファブリー、ニーマン−ピックＢ、ハンター、モルキオ、マロトー−ラミー、ポンペおよびハーラー−シャイエ）のために使用できる様々な成分を提供する。その後の節では、本発明の併用療法の酵素補充療法および小分子療法成分に関するさらなる可能な開示を提示する。
【０４１４】
ゴーシェ
前述の通り、ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼ（ベータ−Ｄ−グルコシル−Ｎ−アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、ＥＣ３．２．１．４５）の欠損およびグルコセレブロシド（グルコシルセラミド）の蓄積によって引き起こされる。ゴーシェ病の治療のための本発明の併用療法の酵素補充療法成分のために、満足な投薬レジメンおよび治療に関する他の有用な情報を記載しているいくつかの参考文献が利用可能である（Ｍｏｒａｌｅｓ、１９９６、Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ、Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０、３８１〜３８８頁；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、１９９５、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ９６、６２９〜６３７頁；Ｂａｒｔｏｎら、１９９１、Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｅｎｚｙｍｅ
Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−−Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ  ｆｏｒ  Ｇａｕｃｈｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３２４、１４６４〜１４７０頁；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉら、１９９５、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｍａｎｎｏｓｅ−ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｓｏｕｒｃｅｓ、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２２、３３〜３９頁；Ｐａｓｔｏｒｅｓら、１９９３、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｇａｕｃｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｔｙｐｅ  １：Ｄｏｓａｇｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ３３  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｆｏｒ  ６  ｔｏ  ２４  Ｍｏｎｔｈｓ、Ｂｌｏｏｄ  ８２、４０８〜４１６頁）；およびＷｅｉｎｒｅｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．；１１３（２）：１１２〜９頁（２００２）参照。
【０４１５】
一実施形態では、１キログラム当たり２．５単位（Ｕ／ｋｇ）を週３回から６０Ｕ／ｋｇを２週間に１回までのＥＲＴ投薬レジメンが提供され、この場合、酵素は、静脈内注入によって１〜２時間かけて投与される。グルコセレブロシダーゼの１単位は、１分間で１マイクロモルの合成基質パラ−ニトロフェニル−ｐ−Ｄ−グルコピラノシドの加水分解を３７℃で触媒する酵素の量と定義される。別の実施形態では、１Ｕ／ｋｇを週３回から１２０Ｕ／ｋｇを２週間に１回までの投薬レジメンが提供される。さらに別の実施形態では、０．２５Ｕ／ｋｇを毎日または週３回から６００Ｕ／ｋｇを２週間〜６週間に１回までの投薬レジメンが提供される。
【０４１６】
１９９１年以来、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからアルグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｄａｓｅ（登録商標））が利用可能になっている。アルグルセラーゼは、胎盤由来のグルコセレブロシダーゼ改変型である。１９９４には、イミグルセラーゼ（Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標））も、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能になった。イミグルセラーゼは、哺乳動物の細胞培養系（チャイニーズハムスター卵巣細胞）の組換え型ＤＮＡの発現に由来するグルコセレブロシダーゼ改変型である。イミグルセラー
ゼは、４つのＮ−連結グリコシル化部位を含有する４９７個のアミノ酸からなるモノマー性糖タンパク質である。イミグルセラーゼは、理論的に供給に制限がなく、胎盤由来のアルグルセラーゼ（ａｇｌｕｃｅｒａｓｅ）と比較して生物学的汚染物質の発生を低減するという利点を有する。これらの酵素は、それらのグリコシル化部位で修飾されるとマンノース残基が曝露されるが、この手法は、マンノース−６−リン酸受容体を介するリソソーム標的化を改善するものである。イミグルセラーゼは、４９５位の１つのアミノ酸が、アルギニンからヒスチジンに置き換えられていることにより、胎盤性グルコセレブロシダーゼとは異なっている。これらの生成物のいくつかの投薬レジメンは、有効であることが公知である（Ｍｏｒａｌｅｓ、１９９６、同文献；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌら、１９９５、同文献；Ｂａｒｔｏｎら、１９９１、同文献；Ｇｒａｂｏｗｓｋｉら、１９９５、同文献；Ｐａｓｔｏｒｅｓら、１９９３、同文献参照）。例えば、６０Ｕ／ｋｇを２週間に１回の投薬レジメンは、中程度から重症の疾患を有する対象において臨床的な利益をもたらす。これらの生成物に関して先に引用した参考文献および添付文書は、追加の投薬レジメンおよび投与情報のために、医師によって閲覧されるべきである。Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５，２３６，８３８号および米国特許第５，５４９，８９２号も参照。
【０４１７】
前述の通り、ゴーシェ病は、リソソーム酵素グルコセレブロシダーゼ（ＧＣ）の欠損から生じる。ゴーシェ病（１型）の最も一般的な表現型では、病理は細網内皮系および骨格系に限定され、神経障害症状はない。Ｂａｒｒａｎｇｅｒ、ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ：Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎ：Ｓｃｒｉｖｅｒ
ＣＲ  ＢＡ、Ｓｌｙ  ＷＳ、Ｖａｌｌｅ  Ｄ、ｅｄｉｔｏｒ．Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ．３６３５〜３６６８頁（２００１）参照。２型および３型ゴーシェ病に細分される神経障害性ゴーシェ病（ｎＧＤ）では、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣ）の欠損によって、グルコシルセラミド（ＧｌｕＣｅｒ；ＧＬ−１）およびグルコシルスフィンゴシン（ＧｌｕＳｐｈ）が脳内に蓄積し、神経機能障害が生じる。２型ゴーシェ病は、早発し、急速に進行し、内臓および中枢神経系において病理が広範に及び、通常２歳までに死亡することを特徴とする。亜急性ｎＧＤとしても公知の３型ゴーシェ病は、様々な年齢で発症し、様々な重症度および進行速度の中間表現型である。Ｇｏｋｅｒ−Ａｌｐａｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １４３：２７３〜２７６頁（２００３）。最近の開発では、２型ゴーシェ病のＫ１４ｌｎｌ／ｌｎｌマウスモデル（以下、「Ｋ１４マウス」）が生成されており；このマウスモデルは、ヒトの疾患を厳密に再現しており、運動失調、発作、痙縮を示し、わずか１４日間まで生存期間の中央値が短縮している。Ｅｎｑｕｉｓｔら、ＰＮＡＳ  １０４：１７４８３〜１７４８８頁（２００７）。
【０４１８】
ｎＧＤの患者と同じように、いくつかの疾患マウスモデルは、ＧＣ活性の欠損に起因して、脳内に高いレベルのＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈを有している。Ｌｉｕら、ＰＮＡＳ  ９５：２５０３〜２５０８頁（１９９８）およびＮｉｌｓｓｏｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ３９：７０９〜７１８頁（１９８２）。「Ｋ１４」マウスは、神経障害性の表現型を示しており、これは、神経変性、アストログリオーシス、ミクログリア増殖、ならびに特定の脳領域における高いレベルのＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈなどの多くの病理的特徴を、２型ゴーシェ病と共有している。Ｅｎｑｕｉｓｔら（２００７）。
【０４１９】
ｎＧＤを罹患している患者の臨床的な管理は、２型疾患の重症度、および現在の療法が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できないことの両方が原因で、担当医にとって困難なものになっている。非ｎＧＤの現在の治療は、組換え型ヒトグルコセレブロシダーゼ（イミグルセラーゼ；Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（商標））を静脈内送達して欠損酵素を補充するか、またはグルコシルセラミド合成酵素阻害剤を投与して基質（ＧＬ−１）生成を減弱するかに頼っ
ている。しかし、これらの薬物は血液脳関門を通過せず、したがってｎＧＤ患者に治療上の利益をもたらすことは期待されない。診療所における現在の小分子グルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、ｎＧＤの神経障害性の表現型に対処している可能性が低い。２型ゴーシェ病のＫ１４マウスモデルにおける本発明の化合物であるキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（以下、「Ｇｚ１６１」）の評価によって、本発明の化合物が脳内ＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈを実際に低減し得ることが実証された（実施例１２２〜１２５参照）。本発明の化合物はまた、脳神経病理を低減し、このモデルの生存期間を延長した。さらに、酵素の補充と小分子による基質低減の両方を使用する組合せの手法は、２型ゴーシェ病のための優れた療法となり得る。
【０４２０】
ファブリー
既に記載の通り、ファブリー病は、リソソーム酵素アルファ−ガラクトシダーゼＡの欠損によって引き起こされる。この酵素の欠陥は、アルファ−ガラクトシル末端部分を有するスフィンゴ糖脂質、主にグロボトリアオシルセラミド（ＧＬ３またはＧｂ３）の全身沈着をもたらし、それほどではないにしてもガラビオシルセラミドおよび血液型Ｂのスフィンゴ糖脂質の全身沈着をもたらす。
【０４２１】
疾患の進行をモニタし、ある治療様式から別の治療様式にいつ切り替えるかを決定するのに、いくつかのアッセイが利用可能である。一実施形態では、組織試料におけるアルファ−ガラクトシダーゼＡの比活性を決定するためのアッセイを使用することができる。別の実施形態では、Ｇｂ３の蓄積を決定するためのアッセイを使用することができる。別の実施形態では、医師は、体液における、ならびに血管の血管内皮、周皮細胞および平滑筋細胞のリソソームにおけるスフィンゴ糖脂質基質の沈着についてアッセイすることができる。疾患管理の有用なインジケーターとなり得る他の臨床徴候には、タンパク尿、または尿中の赤血球もしくは脂質小球などの腎機能障害の他の徴候、および赤血球沈降速度の上昇が含まれる。また、貧血、血清鉄濃度の低下、高濃度のベータ−トロンボグロブリン、および網状赤血球数の上昇または血小板凝集をモニタすることができる。実際、当業者に公知の、疾患の進行をモニタするための任意の手法を使用することができる（一般に、Ｄｅｓｎｉｃｋ  ＲＪら、１９９５、ａｌｐｈａ−Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ  Ａ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：Ｆａｂｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｃｒｉｖｅｒら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎ．Ｙ．、第７編、２７４１〜２７８４頁）。好ましい代理マーカーは、ファブリー病の管理をモニタするための疼痛である。他の好ましい方法には、体液または生検被験物からの酵素および／または基質の総クリアランスを測定することが含まれる。ファブリー病における酵素補充療法に好ましい投薬レジメンは、１日おきにｉ．ｖ．により１〜１０ｍｇ／ｋｇである。１日おきから１週間に１回または２週間に１回の頻度でｉ．ｖ．により０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの投薬レジメンを使用することができる。
【０４２２】
ニーマン−ピックＢ
前述の通り、ニーマン−ピックＢ病は、リソソーム酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼの活性の低下、および膜脂質、主にスフィンゴミエリンの蓄積によって引き起こされる。送達すべき補充用の酸性スフィンゴミエリナーゼの有効な投薬量は、１日おきから週１回、２週間に１回、または２カ月ごとに１回の頻度で体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲であってよい。他の実施形態では、有効な投薬量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ；約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ；および／または約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。特定の一実施形態では、患者には、以下：０．１ｍｇ／ｋｇ；０．３ｍｇ／ｋｇ；０．６ｍｇ／ｋｇ；および１．０ｍｇ／ｋｇの逐次的用量の漸増用量レジメンで、酸性スフィンゴミエリナーゼが投与さ
れ、ただし酸性スフィンゴミエリナーゼの各用量は、少なくとも２回投与され、各用量は、２週間の間隔で投与され、患者は、毒性副作用についてモニタされた後に、次のレベルまで用量を増大される（米国特許出願第２０１１／００５２５５９号参照）。
【０４２３】
ハーラー−シャイエ（ＭＰＳ  Ｉ）
ハーラー、シャイエおよびハーラー−シャイエ病は、ＭＰＳ  Ｉとしても公知であり、アルファ−イズロニダーゼの不活化、ならびにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の蓄積によって引き起こされる。ＭＰＳ  Ｉ疾患の進行をモニタするのに、いくつかのアッセイが利用可能である。例えば、アルファ−イズロニダーゼ酵素活性は、末梢血から得られた組織生検被験物または培養細胞においてモニタすることができる。さらに、ＭＰＳ  Ｉおよび他のムコ多糖症の疾患進行の好都合な尺度は、グリコサミノグリカンであるデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の尿中排出である（Ｎｅｕｆｅｌｄら、１９９５、同文献参照）。特定の一実施形態では、アルファ−イズロニダーゼ酵素は、静脈内注入として週１回、体重１ｋｇ当たり０．５８ｍｇの投薬量で投与される。
【０４２４】
ハンター（ＭＰＳ  ＩＩ）
ハンター病（別名ＭＰＳ  ＩＩ）は、イズロン酸スルファターゼの不活化、ならびにデルマタン硫酸およびヘパラン硫酸の蓄積によって引き起こされる。ハンター病は、臨床的には重症の穏やかな形態を呈する。２週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇから毎週５０ｍｇ／ｋｇまでの治療用酵素の投薬レジメンが好ましい。
【０４２５】
モルキオ（ＭＰＳ  ＩＶ）
モルキオ症候群（別名ＭＰＳ  ＩＶ）は、２種類の酵素のいずれかが不活化することに起因して、ケラタン硫酸が蓄積することから生じる。ＭＰＳ  ＩＶＡでは、不活化酵素は、ガラクトサミン−６−スルファターゼであり、ＭＰＳ  ＩＶＢでは、不活化酵素は、ベータ−ガラクトシダーゼである。２週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇから毎週５０ｍｇ／ｋｇまでの治療用酵素の投薬レジメンが好ましい。
【０４２６】
マロトー−ラミー（ＭＰＳ  ＶＩ）
マロトー−ラミー症候群（別名ＭＰＳ  ＶＩ）は、ガラクトサミン（ａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）−４−スルファターゼ（アリールスルファターゼＢ）の不活化およびデルマタン硫酸の蓄積によって引き起こされる。２週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇから毎週５０ｍｇ／ｋｇまでの投薬レジメンが、ＥＲＴによって提供される有効な治療用酵素の好ましい範囲である。最適には、用いられる投薬量は、週１０ｍｇ／ｋｇ以下である。ＭＰＳ  ＶＩ疾患の進行のための好ましい代理マーカーは、プロテオグリカン（ｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ）レベルである。
【０４２７】
ポンペ
ポンペ病は、酸性アルファ−グルコシダーゼ酵素の不活化およびグリコーゲンの蓄積によって引き起こされる。酸性アルファ−グルコシダーゼ遺伝子は、ヒトの第１７染色体に位置し、ＧＡＡと指定されている。最初に、Ｈ．Ｇ．Ｈｅｒｓが、この疾患の研究に基づいて先天的リソソーム病の概念を提唱し、この疾患をＩＩ型グリコーゲン蓄積症（ＧＳＤ
ＩＩ）と呼んだが、現在は酸性マルターゼ欠損（ＡＭＤ）とも呼ばれる（Ｈｅｒｓ、１９６５、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ４８、６２５頁参照）。特定の一実施形態では、ＧＡＡは、静脈内注入として２週間ごとに体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの投薬量で投与される。
【０４２８】
いくつかのアッセイは、ポンペ病の進行をモニタするのに利用可能である。当業者に公知の任意のアッセイを使用することができる。例えば、特に生検から得られた心筋、肝臓および骨格筋繊維において、グリコーゲン顆粒のリソソーム内蓄積についてアッセイする
ことができる。アルファ−グルコシダーゼ酵素活性はまた、末梢血から得られた生検被験物または培養細胞においてモニタすることができる。疾患進行の指標として、血清クレアチンキナーゼ（ＣＫ）の上昇をモニタすることができる。血清ＣＫは、乳児発症型の患者では最大１０倍上昇することがあり、通常、成人発症型の患者では、それほどの度合いではないが上昇する。Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ  Ｒ、１９９５、Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ：Ａｃｉｄ  ａｌｐｈａ−Ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ（Ａｃｉｄ  Ｍａｌｔａｓｅ）  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｃｒｉｖｅｒら編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎ．Ｙ．、第７編、２４４３〜２４６４頁参照。
【０４２９】
酵素補充療法
以下の節により、本発明の併用療法の酵素補充療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。一般に、本発明の併用療法の酵素補充療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定される。ゴーシェ病をグルコセレブロシダーゼで治療するための投薬レジメンのいくつかの例は、先に提示されている。任意のＬＳＤを治療するために、本発明の併用療法の任意の所与のＥＲＴ成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、公的に利用可能な情報から、例えばそれぞれ特定のＬＳＤに関する節に引用した特定の参考文献を再検討するなどにより、当業者に明らかとなろう。ＥＲＴは、静脈内注入によって患者に投与することができる。脳室内および／または髄腔内注入を使用して（例えば、静脈内注入に加えて）、ＣＮＳ徴候を有するリソソーム蓄積症と診断された患者にＥＲＴを投与することができる。
【０４３０】
本発明の併用療法の酵素補充療法成分において使用すべき酵素を製造するために、当技術分野で公知の任意の方法を使用することができる。多くのこのような方法は公知であり、それには、限定されるものではないが、Ｓｈｉｒｅ  ｐｌｃによって開発された遺伝子活性化技術が含まれる（米国特許第５，９６８，５０２号および米国特許第５，２７２，０７１号）。
【０４３１】
小分子療法
また以下の節により、本発明の併用療法の小分子療法成分に利用可能な特定の開示および代替の実施形態を記載する。本発明の併用療法の小分子療法成分のための投薬レジメンは、一般に臨床医によって決定され、治療を受ける特定の蓄積症および特定の罹患した個体の臨床状態に応じて、相当著しく変わると予測される。任意の蓄積症を治療するために、本発明の任意の併用療法の所与のＳＭＴ成分に合わせて投薬レジメンを決定するための一般原則は、当業者に周知である。投薬レジメンのガイダンスは、この主題により当技術分野で周知の多くの参考文献のいずれかから得ることができる。さらなるガイダンスは、中でも本明細書に引用した特定の参考文献を再検討することによって得ることができる。
【０４３２】
一般に、例えば（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートおよびキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメートなどの本発明の化合物は、スフィンゴ糖脂質経路の病変から生じる実質的に任意の蓄積症（例えば、ゴーシェ、ファブリー、ＧM1−ガングリオシドーシスおよびＧM2−ガングリオシドーシス（例えば、ＧＭ２活性化因子欠損、テイ−サックスおよびサンドホッフ））を治療するために、本発明の併用療法において使用することができる。同様に、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、Ｇ４１８）は、早計の終止コドン変異（すなわち、ナンセンス変異）を有する任意の蓄積症の個体のために、本発明の併用療法において使用することができる。このような変異は、特にハーラー症候群によく見られる。小分子は、一般に他の療法と比較して容易に血液脳関門を通過することができるので
、本発明の併用療法の小分子療法成分は、治療を受ける蓄積症に中枢神経系の徴候がある場合（例えば、サンドホッフ、テイ−サックス、ニーマン−ピックＡ型、ならびにゴーシェ２型および３型）に特に好ましい。
【０４３３】
本発明の併用療法において使用される基質阻害剤の好ましい投薬量は、当業者によって容易に決定される。特定の実施形態では、このような投薬量は、１日１〜５回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５、ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。このような投薬量は、１日１〜５回の腹腔内、経口またはそれと同等の投与では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの範囲であり得る。一実施形態では、用量は、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日（例えば、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２１０ｍｇ／日、２２０ｍｇ／日、２３０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、２６０ｍｇ／日、２７０ｍｇ／日、２８０ｍｇ／日、２９０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日）の範囲である。特に好ましい経口用量範囲は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇであり、該用量は１日２回投与される。本化合物の特定の経口用量範囲は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日である。本化合物の特定の経口用量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、５５ｍｇ／ｋｇ／日または６０ｍｇ／ｋｇ／日、６５ｍｇ／ｋｇ／日、７０ｍｇ／ｋｇ／日、７５ｍｇ／ｋｇ／日、８０ｍｇ／ｋｇ／日、８５ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日、９５ｍｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０４３４】
複数の治療プラットフォーム（すなわち、酵素補充および小分子療法）を交代で組み合わせることが好ましい。しかし対象は、必要に応じて臨床医によって決定される通り、両方の手法を重複させることによって治療することもできる。治療スケジュールの例には、それに限定されるものではないが：（１）ＳＭＴ、次にＥＲＴ；（２）ＥＲＴ、次にＳＭＴ；ならびに（３）ＥＲＴおよびＳＭＴがおよそ同時に提供されることが含まれ得る。既に記載の通り、所与の対象における所与の蓄積症の臨床経過により必要に応じて、時間的に重複した治療プラットフォームを実施することもできる。
【０４３５】
様々な併用療法の治療間隔は広く変わり得、一般に、貯蔵生成物がどのように侵襲的に蓄積するかに応じて、異なる蓄積症ごとおよび異なる個体ごとに異なることがある。例えば、ファブリー貯蔵生成物の蓄積は、ポンペにおける急速な貯蓄生成物の蓄積と比較して緩慢なことがある。特定の個体における特定の蓄積症の用量設定は、疾患進行の臨床徴候および治療の成功をモニタすることによって、当業者によって行われる。
【０４３６】
リソソーム蓄積症において蓄積する様々な巨大分子は、均一に分布しないが、それぞれの疾患の特定の好ましい解剖学的部位に沈着する。しかし、外因的に供給された酵素は、一般に細網内皮系の細胞によって取り込まれ、リソソーム区画に分別され、そこで蓄積した基質を加水分解するように作用する。さらに、細胞による治療用酵素の取込みは、リソソーム標的化を増大するいくつかの手技によって増強することができる（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＦｒｉｅｄｍａｎら米国特許第５，５４９，８９２号参照。この文献は、取り込まれ、リソソームに輸送される細胞表面のマンノ
ース受容体によって認識されるリモデリングされたオリゴ糖側鎖により、改善された薬物動態を有する組換え型グルコセレブロシダーゼを記載している）。
【０４３７】
いくつかの治療様式は、他の治療様式よりも良好に、罹患した器官を標的にする。ファブリーでは、例えば、ＥＲＴが満足な臨床成績をもたらすのに十分に腎臓に到達しない場合、ＳＭＴを使用して、腎臓における基質レベルを低減することができる。実施例１１２および図６Ｂで実証される通り、ＳＭＴは、ＥＲＴよりもかなり有効に、ファブリーマウスモデルの尿中Ｇｂ３レベル（すなわち、ファブリー患者に蓄積される基質）を低減した。腎臓は、尿中Ｇｂ３の主な供給源であると思われる。それとは対照的に、図６Ｂは、ＥＲＴが、ＳＭＴよりもかなり有効に、血漿中のＧｂ３レベルを低減したことを示している。これらの結果は、ＥＲＴおよびＳＭＴの併用療法が、相補的な治療戦略を提供することを実証しており、この治療戦略は、それぞれの強度を利用し、それぞれの療法を単独で用いることに関連する欠点に対処する。ＳＭＴは、ＢＢＢを通過することができるので、ニーマンピックＡ型および神経障害性ゴーシェ病（ｎＧＤ）などのＣＮＳ徴候を有するＬＳＤを治療するためにＥＲＴと組み合わせられると、強力な手法を提供する。さらに、酵素補充と組み合わせたＳＭＴによる基質の低減は、別個の明確に異なる介入点で貯蔵問題に対処し、それによって臨床成績を増進し得る。
【０４３８】
２種類以上の療法の同時または併用投与への言及は、それらの療法が同時に投与されることを必要とするものではなく、対象において同時に作用することを必要とするものであると理解されよう。
【０４３９】
〔実施例１〕
キヌクリジン−３−イル１−フェニルシクロブチルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−フェニルシクロブタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オール（１０３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）によって、キヌクリジン−３−イル１−フェニルシクロブチルカルバメート（７６ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．２２（ｍ，９Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜０．９４（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．１、１２８．５、１２６．９、１２５．６、７１
．４、５９．４、５５．７、４７．５、４６．６、３４．０、３１．８、２９．９、２５．５、２４．７、２２．９、１９．７、１５．３、１４．４ｐｐｍ。純度：＞９９．９％
ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６２分；（Ｍ＋１）  ３３１。
【０４４０】
〔実施例２〕
キヌクリジン−３−イル２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ｂを使用して、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニトリル（１．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（６９２ｍｇ、４７％）に変換した。
【０４４１】
一般手順Ａを使用して、先の塩化アンモニウム中間体（１５０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロパン−２イルカルバメート（１２５ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）
、４．６９〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜２．１１（ｍ，７Ｈ）、２．０３〜１．０７（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．７、１４７．９、１１８．０、１０８．１、１０６．１、１０１．２
、７１．２、５５．９、５５．３、４７．６、４６．７、２９．９、２９．７、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９７．５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６５分；（Ｍ＋１）  ３３３。
【０４４２】
〔実施例３〕
キヌクリジン−３−イル２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１１５ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．９９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．８６〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜２．２０（ｍ，６Ｈ）、２．１６〜０．４１（ｍ，５Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．６、１３５．２、１
３０．７、１２９．７、１２８．８、１２５．９、１２５．３、１２３．９、７２．２、７１．１、５６．５、５５．７、４７．６、４６．６、３１．８、３１．２、２５．５、２４．８、２２．９、１９．７、１４．４ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８０分；（Ｍ＋１）  ３３９。
【０４４３】
製造物Ｉ
〔実施例４〕
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ［６０％、油］（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３０２ｕＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、ブラインでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッ
ジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカルバメート（４７５ｍｇ、９５％）を透明油として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．７７〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜０．７５（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．７
、１４７．２、１４３．７、１４１．６、１２８．５、１２４．２、１２２．１、１１２．８、７０．９、５５．７、５５．５、４７．５、４６．６、３２．２、３１．５、２９．９、２９．６、２５．５、２４．６、２２．９、２２．２、１９．６ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８４分；（Ｍ＋１）  ３２９．２。元素分析：Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値・０．０６（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，７１．５９；Ｈ，８
．４０；Ｎ，８．５８。実測値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，９．０５；Ｎ，８．６０。
【０４４４】
製造物Ｊ
〔実施例５〕
キヌクリジン−３−イル２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
３−シアノフェノール（１．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（８３
９ｕＬ、８．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（１６ｍＬ）溶液を、還流状態で１８時間撹拌した。反応
混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、対応するエーテル（７６３ｍｇ、
５７％）を白色固体として得た。
【０４４５】
一般手順Ｂを使用して、３−イソプロポキシベンゾニトリル（７６３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、対応する２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−アミン（３６２ｍｇ、４５％）に変換し、透明油として得た。
【０４４６】
一般手順Ａを使用して、先のアミン（１００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（１１０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、４．４９（七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．００〜０．７９（ｍ，５Ｈ）  １．６０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５
８．１、１２９．５、１１７．２、１１３．６、７１．１、６９．９、５５．８、５５．４、４７．６、４６．６、２９．４、２５．６、２４．８、２２．３、１９．７ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８３分；（Ｍ＋１）  ３４７。
【０４４７】
〔実施例６〕
キヌクリジン−３−イル２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（９５７ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ  ７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（
ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１〜５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２５〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．０６〜０．８１（ｍ，５Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．１
、１５５．６、１３２．５、１２７．１、１２７．０、１２４．８、１２４．８、１１０．６、１１０．４、７１．５、５５．７、５４．２、４７．５、４６．７、２９．９、２８．４、２５．５、２４．８、１９．７ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７９分；（Ｍ＋１）  ３８５。
【０４４８】
〔実施例７〕
（＋／−）キヌクリジン−３−イル（１Ｒ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート
一般手順Ａを使用して、（＋／−）（（１Ｓ，２Ｒ）−２−イソシアナトシクロプロピル）ベンゼン（１１７ｕＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、（＋／−）キヌクリジン−３−イル（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート（６３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３０〜７．０５（ｍ，５Ｈ）、５．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４
．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
９７〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．１５〜１．１２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．１、１４０．７、１４０．２、１２８．５、１
２６．８、１２６．３、７１．５、５５．７、４７．５、４６．６、３２．７、２５．６、２５．２、２４．５、１９．５、１６．２ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６７分；（Ｍ＋１）  ２８７。
【０４４９】
〔実施例８〕
キヌクリジン−３−イル１−フェニルシクロヘキシルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−フェニルシクロヘキサンアミン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル１−フェニルシクロヘキシルカルバメート（４０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９〜４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０〜４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３４〜０．８３（ｍ，２１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．４、１２８．
３、１２６．５、１２４．９、５７．２、４６．３、３６．１、２５．４、２４．２、２２．０、１９．２、１５．２ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８４分；（Ｍ＋１）  ３２９。
【０４５０】
製造物Ｋ
〔実施例９〕
（Ｒ）−１−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素
（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１１９ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６８ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3お
よびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応する尿素（１６３ｍｇ、５０％）を白色
固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｐ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，９．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１〜２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．３０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．４，３Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）  １．５４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．４、１４８．５、１４３．８、１４１．
３、１２８．４、１２４．４、１２３．８、１２２．２、１１２．６、５５．２、５３．４、４６．２、４６．１、４４．５、３０．５、３０．４、２５．０、２２．２、１７．７、８．９ｐｐｍ。純度：９７．５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８３分；（Ｍ＋１）  ３２８。
【０４５１】
〔実施例１０〕
１−（２−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素
一般手順Ｂを使用して、ナフタレン−２−カルボニトリル（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、対応する２−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−アミン（２９４ｍｇ、
２５％）に変換し、透明油として得た。
【０４５２】
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および２−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）によって、１−（２−（ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素（１３２ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９４〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，９．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９１（ｍ，１Ｈ）、０．７２〜０．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．５、１４３．７、１３３．４、１３２．８、１２９．３、
１２８．１、１２７．８、１２６．９、１２６．７、１２４．４、１２４．０、５７．０、５５．０、４７．１、４７．１、４６．６、３０．５、３０．３、２６．０、２５．９、２０．０ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７１分；（Ｍ＋１）  ３３８。
【０４５３】
〔実施例１１〕
１−（２−メチル−２−（ｍ−トリル）プロピル）−３−（３−メチルキヌクリジン−３−イル）尿素
一般手順Ｄを使用して、２−メチル−２−（ｍ−トリル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７９ｕＬ、２．００ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−メチルキヌクリジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）によって、１−（２−メチル−２−（ｍ−トリル）プロピル）−３−（３−メチルキヌクリジン−３−イル）尿素（４１ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．１２
（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．２３（ｍ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ  １５７．９、１４７．１、１３８．２、１２８．６、１２７．１、１２７．１、１２３．３、６４．０、５２．２、５２．１、４６．９、４６．７、３９．２、３１．２、２７．１、２６．８、２５．４、２３．５、２２．７、２１．９。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７９分；（Ｍ＋１）  ３３０。
【０４５４】
〔実施例１２〕
１−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン−３−アミン（３８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（５０６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）によって、１−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素（５６０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜６．８１（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３
．７０〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．３７〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．６９〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．１４（ｍ，１Ｈ）、１．０２〜０．９０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．０、１５７．５、１４８．４、１２９．９、１１７．７、１１２．０
、１１１．９、５６．７、５５．３、５４．６、４７．２、４６．８、４６．４、３０．１、２５．８、２０．０ｐｐｍ。純度：＞９９．４％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．７３分；（Ｍ＋１）  ３１８。
【０４５５】
〔実施例１３〕
キヌクリジン−３−イル２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（３２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、５．１８〜５．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６７〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜２．１２（ｂｒ  ｍ，７Ｈ）、２．０２〜１．００（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．７、１５４．５、１４９．０、１２９．３、１１７．２、１１１
．４、１１１．０、７０．９、５５．７、５５．１、４７．４、４６．５、２９．４、２５．４、２４．６、１９．６ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．８５分；（Ｍ＋１）  ３１９。
【０４５６】
〔実施例１４〕
キヌクリジン−３−イル２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（３１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、５．１５〜５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜２．１２（ｍ，７Ｈ）、２．１０〜０．９６（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．１、１５４．５、１３９．２、１２５．８、１１３．５、７０．７、５
５．７、５５．２、５４．６、４７．２、４６．３、３１．２、２９．４、２５．３、２４．５、１９．４ｐｐｍ。純度：＞９４．１％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．８１分；（Ｍ＋１）  ３１９。
【０４５７】
〔実施例１５〕
キヌクリジン−３−イル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−アミン（３４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（４２７ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３４（ｓ，４Ｈ）、５．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜２．０５（ｍ，７Ｈ）、３．３３〜２．１２（ｍ，７Ｈ）、２．００〜０．８０（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５
６．２、１４９．４、１４４．５、１２５．３、１２４．５、７０．９、５５．８、５５
．１、４７．５、４６．６、３４．４、３１．４、２９．８、２９．３、２５．５、２４．６、１９．６ｐｐｍ。純度：＞９８．２％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．２９分；（Ｍ＋１）  ３４５。
【０４５８】
〔実施例１６〕
キヌクリジン−３−イル２−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−２−アミン（１５８ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（４−イソプロピルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（２０５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）  ４．６９〜４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．３０〜１．３０（ｍ，１７Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０６〜０．７７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．２、１４７
．１、１４４．４、１２６．４、１２４．７、７０．９、５５．７、５５．０、４７．４、４６．５、３３．６、２９．８、２９．４、２５．４、２４．６、２４．０、１９．５ｐｐｍ。純度：＞９８．３％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．１９分；（Ｍ＋１）  ３３１。
【０４５９】
〔実施例１７〕
キヌクリジン−３−イル２−（４−エチルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、１−（４−エチルフェニル）プロパン−２−アミン（２３０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（４−エチルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（２４８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）  ４．６９〜４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．３４〜０．７３（ｍ，２２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．５、１４４．３、１４
２．４、１２７．８、１２４．７、７１．０、５５．６、５５．１、４７．４、４６．５、２９．６、２８．３、２５．４、２４．６、１９．５、１５．８、１５．４ｐｐｍ。純度：＞９９．５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．０７分；（Ｍ＋１）  ３１７。
【０４６０】
〔実施例１８〕
キヌクリジン−３−イル２−ｏ−トリルプロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、２−ｏ−トリルプロパン−２−アミン（２３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−ｏ−トリルプロパン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）δ  ７．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．１５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、５．３５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２０〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８０〜１．３０（ｍ，１０Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）δ  １５４．２、１４４．５、１４０．２、１３３．０、１２
７．１、１２６．２、１２６．１、７２．２、７１、５６．０、４６．６、４６．７、３１．０、２９．０、２６．０、２４．７、２２．３、１９．７。純度：＞９５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；（Ｍ＋１）  ３０３。
【０４６１】
〔実施例１９〕
キヌクリジン−３−イル２−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル２−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）δ  ７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、５．４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．８（ｍ，５Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．３〜１．７（ｍ，１０Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（回転異性体）δ  １５７、１５５、１４０、１３４、１
２９、１２７、１２１、１１１、７０、５６、５５、４８、４７、２９、２６、２５、２０。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；（Ｍ＋１）  ３１９。
【０４６２】
製造物Ｌ
〔実施例２０〕
１−（３−シアノキヌクリジン−３−イル）−３−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）尿素
３−アミノ−３−シアノキヌクリジンを、文献に記載の通り製造した（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｍ．；Ｇａｌｖｅｚ，Ｅ．Ａｎａｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｒｅａｌ  Ａｃａｄｅｍｉａ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  １９８８、５４、５０２頁）。
【０４６３】
３−アミノ−３−シアノキヌクリジン（１００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（５ｍＬ）溶液に、３−イソプレニル−α，α−ジメチルベンジルイソシアネート（
０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１９：１のＣＨ2Ｃｌ2／７Ｍ  ＮＨ3（ＣＨ3ＯＨ））にかけた。標題生成物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、２．６０〜３．４１（ｍ，６Ｈ）、２．２５〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １５７．０、１４７．９、１４４．０、１４１．４、１２８．１、１
２４．０、１２３．４、１２１．９、１２１．７、１１１．５、６１．０、５５．１、５０．４、３０．９、２３．３、２２．５、２１．０  １９．０ｐｐｍ。純度：＞９９．９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８２分；（Ｍ＋１）  ３５３。
【０４６４】
製造物Ｍ
〔実施例２１〕
１−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−３−｛２−［３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝尿素
（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン（ａｍｉｎｏｑｕｉｎｃｕｌｉｄｉｎｅ）二塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６８ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温で３−イソプロペニル−α，α−ジメチルベンジル−イソシアネート（１２１ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、標題化合物（２９ｍｇ、４７％）をオフホワ
イト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．
０，４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１．８，１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．５５〜１．３８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ
１５８．４、１４８．４、１４４．０、１４１．３、１２８．０、１２４．１、１２３．３、１２１．９、１１１．４、５５．７、５４．７、４６．７、４６．４、４６．０、２９．６、２９．４、２８．４、２６．１、２５．１、２１．０、１９．４ｐｐｍ。純度：＞９６％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８１分；（Ｍ＋１）  ３２９．５。
【０４６５】
製造物Ｎ
〔実施例２２〕
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−｛２−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝尿素
３−アミノキヌクリジン（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、３−イソプロペニル−α，α−ジメチルベンジルイソシアネートを添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にシリカゲル上で濃縮し、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリ
ッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、オフホワイト色の固体（２９９ｍｇ、７７％）を得た。
【０４６６】
一般手順Ｆを使用して、先のイソプレニル尿素（１５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（３０ｍｇ、炭素上２０ｗｔ％）によって、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−｛２−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝尿素（１１６ｍｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３８〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９〜１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜０．７９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．６、１５０．１、１４６．１、１２９．２、１２５．８、１２４
．１、１２３．３、５７．１、５４．９、４７．４、４７．０、４６．６、３４．５、３０．７、３０．５、２６．１、２６．０、２４．３、２４．２、２０．３ｐｐｍ。純度：９４％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８７分；（Ｍ＋１）  ３２９．３。
【０４６７】
〔実施例２３〕
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［１−（ナフタレン−１−イル）エチル］尿素
３−アミノキヌクリジン（ａｍｉｎｏｑｕｉｎｃｕｌｉｄｅｎｅ）二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と混合した後、１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（１４９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４６ｍｇ、１９％）
。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２０〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．５５（七重線，１Ｈ）、５．３５〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．７４〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，４．
５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２〜１．０６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．７、１４０．０、１３４．１、１３０．９、１２
９．２、１２８．３、１２６．８、１２６．７、１２６．７、１２６．０、１２５．６、１２３．２、１２３．１、１２２．８、１２２．７、５６．９、５６．７、４７．４、４７．３、４６．７、４６．４、２６．１、２５．９、２２．７、２２．６、２０．１、２０．０ｐｐｍ。純度：９７％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６８分；（Ｍ＋１）  ３２４．２
【０４６８】
〔実施例２４〕
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］尿素
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１２８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（１６６ｍｇ、７５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝５２．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．１、１５０．４、１３０．３、１３０．０、１２８．６、１２４
．０、１２３．０、５７．０、５４．６、４７．６、４７．２、４６．８、３０．５、３０．３、２６．３、２６．２、２０．２ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６６分；（Ｍ＋１）  ３６７．８。
【０４６９】
〔実施例２５〕
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［２−（ビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］尿素
一般手順Ｅを使用して、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］尿素（１１１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７８．８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２１ｍｇ、１１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４０（ｍ，８Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，９．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６〜０．７６（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５
７．４、１４６．９、１４２．５、１４１．１、１２９．７、１２９．１、１２７．８、１２７．４、１２６．７、１２４．８、１２４．７、５７．１、５５．１、３０．７、３０．１、２６．１、２６．０、２０．２ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７８分；（Ｍ＋１）  ３６４．０。
【０４７０】
〔実施例２６〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｆを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート（４８
．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（３０ｍｇ、炭素上２０ｗｔ％）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１６ｍｇ、３３％）。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７
．１０（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．５４〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，５Ｈ）、２．１７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、１．６２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５〜０．８５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４９．１、１２８．５、１２４．９、１２３．１、１２２
．５、５５．８、５５．６、４６．６、３４．５、２５．６、２４．６、２４．３、１９．７ｐｐｍ。純度：９４％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８９分；（Ｍ＋１）  ３３１．１。
【０４７１】
〔実施例２７〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２．００ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を白色固体として得た（２．２３ｇ、７６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１〜０．６７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．０、１５４．７、１５０．６、１４９．７、１３０．２、１３
０．０、１２８．４、１２３．７、７２．５、７１．６、７１．５、５５．８、５５．１、４７．６、４６．７、３１．２、２９．９、２９．８、２９．５、２５．６、２４．８、１９．７ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６９分；（Ｍ＋１）  ３６８．８。
【０４７２】
〔実施例２８〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−シクロプロピルフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（４４．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２１ｍｇ、１１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４７．２、１４
４．２、１２８．６、１２８．４、１２５．０、１２３．７、１２２．８、１２２．１、１１０．０、７２．２、７１．４、５５．９、５５．４、４７．７、４７．３、４６．７、３３．１、３１．６、３０．０、２９．６、２５．６、２４．８、１９．８、１９．３、１５．８、９．５ｐｐｍ。純度：９１％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７５分；（Ｍ＋１）  ３２９．０。
【０４７３】
〔実施例２９〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（ビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３
−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（３７９ｍｇ、６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
２Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．３９〜２．０９（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、２．０２〜０．７３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１５４．８、１４７．８、１４１．６、１２９．０、１２９．０、１２８．６、１２７．５、１２５．８、１２５．０、１２４．０、７１．６、７１．３、５５．９、５５．５、４７．６、４６．８、３１．５、３０．２、３０．０、２９．５、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８４分；（Ｍ＋１）  ３６５．０。元素分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値・０．２９（ＣＨＣｌ3）
：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．１４；Ｎ，７．０１。実測値：Ｃ，７０．０２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８４。
【０４７４】
〔実施例３０〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［３−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピルボロン酸（２８．１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７１％）。1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．
１６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．３５〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３〜０．９４（ｍ，５Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７２．６、１７２．１、１７０．８、１７０．２、１６０
．１、１６０．０、１５７．８、１５７．７、１４０．４、１３９．８、１３０．５、１３０．４、１３０．０、１２９．８、１２９．５、１２９．３、１２７．９、１２７．７、１２０．８、１２０．７、１２０．３、１１３．９、１１３．６、１１３．２、１１３．０、１１０．５、１１０．４、６６．６、６６．５、５６．８、５６．３、５５．４、５５．４、５４．０、５３．７、５１．１、４６．６、４３．８、４３．７、４２．０、３８．４、３７．８、３７．７、３３．８、３３．２、２７．４、２７．０、２５．７、２５．５、２０．９、２０．９ｐｐｍ。純度：９０％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８９分；（Ｍ＋１）  ３４５。
【０４７５】
〔実施例３１〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を白色固体として得た（９０．３ｍｇ、９８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１
（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８２〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．９８〜１．２７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６１．１、１
５８．６、１３１．７、１３１．６、１３１．０、１３１．０、１１８．６．１１８．３、１１６．８、５５．８、５４．０、４７．６、４６．７、２８．５、２５．６、２４．
８、１９．７ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８１分；（Ｍ＋１）  ３８６．７。元素分析：Ｃ17Ｈ22ＢｒＦＮ2Ｏ2の計算値・０．３７（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，５２．２０；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，５２．２１；
Ｈ，５．５７；Ｎ，７．１３。
【０４７６】
〔実施例３２〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（４’−フルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（４５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（３７３ｍｇ、６０％）。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ
＝５．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、２．０１〜０．８３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １２５．０、１２４．０、１２３．８、１１６．０、１１６．０、７１．
３、５５．９、５５．５、４７．６、４６．７、２９．６、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９８．０％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９５分；（Ｍ＋１）  ３８２．９。元素分析：Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ2の計算値・０．３７（ＣＨＣｌ3）：
Ｃ，６５．８６；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．５７。実測値：Ｃ，６５．８５；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．４９。
【０４７７】
〔実施例３３〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（４−フルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（９９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（２５７ｍｇ、２６％）。1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５８〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４
４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．８１〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．１８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６
１．７、１５９．３、１４０．７、１３７．３、１３７．３、１３１．７、１３１．７、１３１．０、１２９．０、１２７．５、１２７．３、１２６．７、１１７．１、１１６．９、７１．４、５５．８、５４．３、４７．６、４６．７、２８．６、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９２．０％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９５分；（Ｍ＋１）  ３８２．９。元素分析：Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ2の計算値・０．４（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，６５．３９；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．５２。実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，
６．５１；Ｎ，６．４２。
【０４７８】
〔実施例３４〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピルボロン酸（７９．４ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ
、３３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜１．２６（ｍ，５Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ  １６０．４、１５８．０、１３７．１、１３７．１、１２９．２、１２９．１、１２８．１、１１６．２、１１６．０、７１．２、５５．８、５４．２、４７．６、４６．７、４５．１、３０．５、２９．９、２８．６、２７．０、２５．６、２４．８、２２．５、１９．８、１９．５ｐｐｍ。純度：９５．０％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．０２分；（Ｍ＋１）  ３６３。
【０４７９】
〔実施例３５〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（７５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（７２７ｍｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）、１．８５（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．００〜１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，６Ｈ）、０．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，６．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．２、
１５７．８、１３９．２、１３９．２、１２５．６、１２５．５、１２５．４、１１６．５、１１６．３、７１．３、５５．８、５４．２、４７．６、４６．７、２９．９、２９．６、２８．６、２５．６、２４．８、１９．６、１５．２、９．１ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８７分；（Ｍ＋１）  ３４７．２。元素分析：Ｃ20Ｈ27ＦＮ2Ｏ2の計算値・０．０７（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，６８．００；Ｈ，７
．７０；Ｎ，７．９０．実測値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，７．８６；Ｎ，７．８１。
【０４８０】
〔実施例３６〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ａを使用して、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を白色固体として得た（４３４ｍｇ、３０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０
６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ  １５９．１、１５６．７、１５４．６、１３０．４、１２５．８、１２５．７、１１６．４、１１６．２、１０９．１、１０８．９、７１．３、５５．７、５４．７、４７．４、４６．５、２９．９、２９．６、２５．５、２４．６、２２．９、１９．６ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７９分；（Ｍ＋１）  ３８７．８。元素分析：Ｃ17Ｈ22ＢｒＦＮ2Ｏ2の計算値・０．２７（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，４９
．６８；Ｈ，５．３８；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，４９．６７；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．７４。
【０４８１】
〔実施例３７〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（６−フルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（７５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４１８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ、２９％）。1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４９（ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．３
８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．３３〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．６７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．９、１５７
．４、１３６．２、１２９．３、１２９．０、１２８．７、１２７．９、１２７．６、１２５．７、１２５．６、７１．０、６６．１、５５．７、５５．１、４７．５、４６．６、２９．９、２９．６、２５．５、２４．５、１９．５、１５．５ｐｐｍ。純度：９８％
ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９５分；（Ｍ＋１）  ３８２．９。元素分析：Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ2の計算値・０．２９（ＣＨＣｌ3）：Ｃ，６７．０８；Ｈ，６．６
０；Ｎ，６．７２。実測値：Ｃ，６７．０９；Ｈ，６．９５；Ｎ，６．３７。
【０４８２】
〔実施例３８〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−フルオロ−３−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロピルボロン酸（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、２３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．３２〜２．１２（ｍ，６Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝６．７，Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜０．９６（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６１．４、１５９．０、１５４．７、１４２．５、１２８．
３、１２４．０、１１５．１、１１４．９、７１．２、６６．１、５５．８、５５．０、４７．６、４６．７、３８．７、２９．９、２９．６、２５．６、２４．８、２２．６、１９．７、ｐｐｍ。純度：８５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．０分；（Ｍ＋１）  ３６２．９。
【０４８３】
〔実施例３９〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（４’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、４−フルオロボロン酸（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ、５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｔ，２Ｈ）、７．４４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．００（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、４．６８〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．０１〜０．６９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６３．９、１６１．４、１５９．８、１５７．３、１５４．８、１４３
．５、１３２．２、１３０．９、１２７．９、１２７．８、１２７．４、１２５．９、１
２５．８、１１６．２、１１６．０、１１５．７、１１５．５、７１．４、６６．１、５５．９、４７．６、４６．７、３０．０、３９．７、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９８％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９６分；（Ｍ＋１）  ４００．９。
【０４８４】
〔実施例４０〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（７５．９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によって、標題化合物を白色固体として得た（４９ｍｇ、３１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，２Ｈ）、７．５５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜０．９８（ｍ，５Ｈ）、１．６６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．９、１５７．９、１５７．４、１５６．６、１５４．７、１３０．
２、１２７．８５、１２７．７７、１２６．９、１２２．０、１２１．８、１１６．７、１１６．５、１１６．２、７１．６、５５．９、５４．９、４７．６、４６．７、３０．３、２９．６、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９３％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６３分；（Ｍ＋１）  ３８４．９
【０４８５】
〔実施例４１〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によって、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、３９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，６Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．０８〜０．９４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ  １６０．０、１５７．５、１４９．９、１４９．０、１３６．６、１３２．１、１２７．３、１２６．８、１２６．７、１２５．５、１２５．３、１２３．５、１１６．４、１１６．２、７１．５、５５．９、５５．０、４７．６、４６．７、３０．１、２９．６６、２５．６、２４．８、１９．７ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．５４分；（Ｍ＋１）  ３６７．８。
【０４８６】
〔実施例４２〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−フルオロ−３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（４７．９ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によって、標題化合物を白色固体として得た（４７ｍｇ、４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．
８８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｔ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．４０〜２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜０．８７（ｍ，５Ｈ）、１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７０．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  
１６０．０、１５７．５、１５０．２、１４３．９、１２７．４４、１２７．３６、１２７．０、１２６．１、１２３．８、１１６．６、１１６．４、７１．５、５５．９、５５．０、４７．６、４６．７、３０．１、２９．９、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９６％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８５分；（Ｍ＋１）  ３７２．９。
【０４８７】
〔実施例４３〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［４−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（５４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によって、標題化合物を白色固体として得た（４６ｍｇ、４１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．０６〜０．７４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．０、１５７．６、１４３．３、１４１．６、１４１．５、１２６．７
、１２６．６、１２４．９、１２４．８、１２０．１、１１９．９、１１６．１、１１５．９、１１５．４、１１５．１、１０９．２、７１．４、５５．９、５５．０、４７．６、４６．７、２９．９、２５．６、２４．８、１９．８ｐｐｍ。純度：９７％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８２分；（Ｍ＋１）  ３８４．６。
【０４８８】
〔実施例４４〕
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−（２−フェニルプロパン−２−イル）尿素
一般手順Ｃを使用して、キヌクリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびクミルアミン（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、１０％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．
３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，９．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９〜１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５８〜１．１０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．４、１４６．２、１２９．３、１２７．８
、１２５．８、５７．１、５４．９、４７．７、４７．１、４６．７、３０．６、３０．５、２６．０、２０．３ｐｐｍ。純度：７９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６１分；（Ｍ＋１）  ２８８．２。
【０４８９】
製造物Ｏ
〔実施例４５〕
３−シアノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル｛２−［３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
３−ヒドロキシキヌクリジン−３−カルボニトリル（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（７．０ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（４９．０ｕＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を６５℃で１８時間撹拌し、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）で精製して、対応するカルバメートを透明油として得た（５７ｍｇ、６５％）。1Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４２〜７．２０（ｓ，５Ｈ）、６．６１
（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）  ２．０５〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ），１．５０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １３５．４、１２８．７、１２５．２
、１２４．５、１２４．０、１２２．０、１１２．９、６１．２、４７．０、４６．２、３２．４、３１．８、２９．９、２９．４、２９．２、２６．６、２５．７、２３．７、２２．８、２２．２、１９．２ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８１分；（Ｍ＋１）  ３５４。
【０４９０】
製造物Ｐ
〔実施例４６〕
Ｎ−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（３５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１．０９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、分子ふるい３〜４片を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3）
で精製して、対応する尿素をオフホワイト色の固体として得た（６５０ｍｇ、３６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０３（ＢＲ  ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．０３（ｍ，６Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）  ２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５５．７、１４８．３、１４３．８
、１４１．３、１２８．５、１２４．１、１２３．９、１２２．０、１１２．５、５７．８、５５．８、４８．１、４６．４（２ｘ）、４１．２、３０．２（２ｘ）、２７．３（２ｘ）、２２．１ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７１分；（Ｍ＋１）  ３２８
【０４９１】
〔実施例４７〕
ビフェニル−２−イル１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシレート
ビフェニル−２−イルカルボノクロリデート（８３．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、実施例４６に報告した手順と同じ手順を使用して、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１１３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７ｍｇ、１５％）。純度：＞９９％、ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７５分；（Ｍ＋１）３２３。
【０４９２】
〔実施例４８〕
Ｎ−｛２−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ｆを使用して、Ｎ−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２０ｍｇ、炭素上２０ｗｔ％）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ、５７％）。1
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１
１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）  ３．１５（ｍ，７Ｈ）、２．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，７Ｈ）  １．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５５．８、１４８．９、１４８．５、１２８．５
．１、１２４．７、１２３．１、１２２．４、５７．８、５６．０、４８．１、４６．４、４１．２、３４．５、３２．２、３０．４、３０．０、２９．９、２７．３、２４．３、２２．９ｐｐｍ。純度：＞９１％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７４分；（Ｍ＋１）  ３３０。
【０４９３】
製造物Ｑ
〔実施例４９〕
（＋／−）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル−２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルカルバメート
（＋／−）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール（２９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ［６０％、油］（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、１−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（３４４ｕＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、ブラインでクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をコンビフラッシュ（ＳｉＯ2カートリッジ、ＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨ中２Ｎ
ＮＨ3）で精製して、対応するカルバメート（１４０ｍｇ、２６％）を透明油として得
た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２６〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  １．６１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １４７．１、１４３．７、１４１．５、
１２８．５、１２４．１、１２２．１、１１２．７、７５．６、６０．６、５９．４、５５．４、５４．３、５３．９、４１．５、２９．９、２９．８、２９．４、２２．２、２１．６ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８３分；（Ｍ＋１）  ３１５
【０４９４】
〔実施例５０〕
（＋／−）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−３−イル｛２−［３−（プロパン−２−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
一般手順Ｆを使用して、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）プロパン−２−イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２０ｍｇ、炭素上２０ｗｔ％）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３６ｍｇ、４６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２５〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）  ３．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．６６（ｂｒ  ｓ，７Ｈ）  １
．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ  １２８．５（２ｘ）、１２４．８、１２３．１（２ｘ）、１２２．４（２ｘ）、７７．４、６０．６、５９．４、５５．５、４１．５、３４．５、２９．９、２９．９、２９．５、２４．３（２ｘ）、２１．６ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８８分；（Ｍ＋１）  ３１７。
【０４９５】
〔実施例５１〕
Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（２６５ｍｇ、１８％）。1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜
７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）  １．７７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５
８．９、１５６．４、１５５．４、１４５．９、１３０．２、１２５．６、１１６．２、５７．８、５４．９、４８．３、４６．６、４６．６、４１．６、３０．５、３０．５、２７．６、２７．６ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７３分；（Ｍ＋１）  ３８４。
【０４９６】
〔実施例５２〕
Ｎ−［２−（６−フルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ｅを使用して、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６６ｍｇ、６６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）  １．６７（ｍ，７Ｈ）、１．２６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．６、１５５．６、１４４．６、１
３６．５、１２９．３、１２８．６、１２８．５、１２７．８、１２７．５、１２５．７、１２５．６、１１６．１、１１５．９、５７．９、５５．３、４８．２、４６．４、４６．４、４１．６、３０．６、３０．５、２９．９、２７．６ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．８８分；（Ｍ＋１）  ３８２。
【０４９７】
〔実施例５３〕
Ｎ−［２−（４’，６−ジフルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ｅを使用して、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６４ｍｇ、６２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）  １．７１（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６３．７、１６１．３、１５９．５、１５７．
１、１５５．６、１４４．６、１３１．０、１３０．９、１２７．４、１２７．２、１２５．７、１１６．１、１１５．６、５７．９、５５．２、４８．２、４６．４、４６．４、４１．５、３０．６、３０．６、２７．６、２７．６ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９０分；（Ｍ＋１）  ４００。
【０４９８】
〔実施例５４〕
Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（２０６ｍｇ、５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６３〜８．６０（ｍ，１Ｈ）、７．９０〜７．８７（ｍ
，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、）、７．４７〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．８８（ｍ，７Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７６．２、１５５．５、１４２．６、１３５．３、１３０．６、
１２９．９、１２８．８、１２６．３、１２５．４、１２５．２、１２３．９、５７．３、５７．１、４７．７、４５．８、４５．８、４０．７、２９．４、２９．４、２６．９、２６．９ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７２分；（Ｍ＋１）  ３３８。
【０４９９】
〔実施例５５〕
Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、４９％）。1Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）
、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜２．９１（ｍ，７Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）  １．７１（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６１．１、１５８
．６、１５５．７、１３１．３、１１３．１、１１８．３、１１８．０  ５７．８、５４．０、４８．１、４６．４、４６．４、４１．５、２９．１、２９．１、２７．５、２７．５ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７３分；（Ｍ＋１）  ３８４。
【０５００】
〔実施例５６〕
Ｎ−［２−（４−フルオロビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル］−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ｅを使用して、Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２７ｍｇ、３９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）  １．７８（ｓ，６Ｈ）、１．７３〜１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ3）δ  １６１．８、１５９．４、１５５．９、１４０．９、１３７．２、１
３４．６、１２８．９、１２７．４、１２７．３、１２７．２、１２７．１、１２７．０、１１６．９、５７．９、５４．４、４８．１、４６．５、４６．５、４１．４、２９．９、２９．３、２７．５、２７．５ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９０分；（Ｍ＋１）  ４００。
【０５０１】
〔実施例５７〕
Ｎ−（２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、２−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．
８７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）  ３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）  １．６９〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．０、１５５．７、１５０．３、１２９
．４、１１７．１、１１３．４、１１３．１、７７．５、６９．８、５５．７、４８．２、４６．４、４６．４、４６．３、４１．５、３０．３、３０．０、２９．９、２７．６、２２．３ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７５分；（Ｍ＋１）  ３４６。
【０５０２】
〔実施例５８〕
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、ビフェニル−３−アミン（１００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（９３ｍｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜５３（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜２．８６（ｍ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）  １．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１５４．７、１４２．０、１４１．１、１３９．９、１２９．３、１２８．８．１２８．８、１２７．５、１２７．３、１２７．３、１２２．０、１１９．４、１１９．２、５７．５、４８．４、４６．３、４６．３、４２．１、２７．５、２７．５ｐｐｍ。純度：＞９６％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７５分；（Ｍ＋１）  ３３３。
【０５０３】
〔実施例５９〕
Ｎ−｛２−［２−フルオロ−５−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン−２−イル｝−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ｅを使用して、Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と、イソプロピルボロン酸（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）によって、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２７ｍｇ、３９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９〜２．９０（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）  １．８１〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．
２２〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．５、１５８．０、１５５．９、１３７．
０、１３３．６、１２８．８、１１６．０、５７．９、５４．３、４８．１、４６．４（２ｘ）、４５．２、４１．４、３０．５、２９．９、２９．２、２９．２、２７．５、２２．６、２２．６ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．９４分；（Ｍ＋１）  ３６２。
【０５０４】
〔実施例６０〕
Ｎ−（ビフェニル−２−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、１−イソシアナトビフェニル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、６５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ，６Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）  １．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．２、１３８．９、１３６．６、１３１
．７、１２９．７、１２９．５、１２９．５、１２９．３、１２９．３、１２８．７、１２８．１、１２２．６、１２０．５、５７．６、４８．５、４６．２、４６．２、４１．６、２９．９、２７．３ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．６４分；（Ｍ＋１）  ３２２。
【０５０５】
〔実施例６１〕
Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキサミド
一般手順Ａを使用して、１−イソシアナトナフタレン（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナンによって、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、４８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８０〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９〜２．９１（ｍ，６Ｈ）、２．０８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）  １．７４〜１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５５．３、１３４．４、
１３４．３、１２８．９、１２８．２、１２６．２、１２６．１、１２６．０、１２５．１、１２１．２、１２１．０、５７．６、４８．７、４６．４、４６．４、４２．２、２７．６、２７．６ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．５３分；（Ｍ＋１）  ２９６。
【０５０６】
〔実施例６２〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ｂを使用して、ブロモベンゾニトリル（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、対応する２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（１．２０ｇ、５１％）に変換し、褐色油として得た。
【０５０７】
一般手順Ａを使用して、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−キヌクリジン−３−オールによって、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（１．０ｇ、５８％）を褐色油として得た。
【０５０８】
一般手順Ｅを使用して、先の臭化物（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2
によって、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、３５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．４０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．５５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５４．５、１４６．１、１４０．８、１３９．５、
１２８．７、１２７．２、１２７．１、１２７．１、１２５．２、７０．９、５５．５、５５．１、４７．４、４６．４、３１．１、２９．５、２５．３、２４．５、１９．５ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５６分；（Ｍ＋１）  ３６５。
【０５０９】
〔実施例６３〕
キヌクリジン−３−イル２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパン−２−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2
によって、標題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、４０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，２Ｈ）、７．５８〜
７．５１（ｍ，４Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．４１（ｍ，５Ｈ）、２．００〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ，７Ｈ）、１．５２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．４、１５４．８、１５４．５、１４８．
２、１３４．０、１３２．５、１２７．０、１２６．０、７１．２、５５．６、５５．０、４７．４、４６．３、２９．７、２９．４、２５．４、２４．５、１９．５ｐｐｍ。純度：＞９６％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．３４分；（Ｍ＋１）
３６６。
【０５１０】
〔実施例６４〕
キヌクリジン−３−イル１−（ビフェニル−４−イル）シクロプロピルカルバメート
一般手順Ｇを使用して、ブロモベンゾニトリル（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、対応する１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１．８０ｇ、５１％）に変換し、黄色固体として得た。
【０５１１】
一般手順Ａを使用して、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、キヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−カルバメート（１．３ｇ、７５％）を白色半固体として得た。
【０５１２】
一般手順Ｅを使用して、先のカルバメート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２６７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を粘性油として得た（１００ｍｇ、２５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．９３（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）、５．８９（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．４２（ｍ，５Ｈ
）、１．９８〜１．０８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3
）δ  １５５．０、１４１．０、１３９．７、１３８．２、１２７．７、１２６．１、１２６．０、１２４．８、１２４．１、７０．０、５４．５、４６．３、４５．４、３４．１、２４．３、２３．２、１８．３、１７．０ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＣ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５２分；（Ｍ＋１）  ３６３。
【０５１３】
製造物Ｒ
〔実施例６５〕
キヌクリジン−３−イル１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルカルバメート
キヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（８７０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３０ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＫ（２．１０ｇ、２１．４
ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％のＴＥＡを含有する２０／１〜１０／１のＥｔＯＡｃ／メタノールで溶出）によって精製して、キヌクリジン−３−イル１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピルカルバメート（２６０ｍｇ、３３％）を褐色半固体として得た。
【０５１４】
一般手順Ｅを使用して、先のボロン酸（２６０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１４９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（３２．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色半固体として得た（７０ｍｇ、３１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ
ｓ，０．６Ｈ）、５．９７（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．３８（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜１．１０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．１、１５５．２
、１４８．６、１４３．０、１３６．３、１３５．７、１２５．９、１２４．５、１２０．９、１１９．４、７０．３、５４．６、４６．３、４５．４、３４．１、２４．４、２３．５、１８．５、１７．３ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．１８（Ｍ＋Ｈ）  ３６４。
【０５１５】
〔実施例６６〕
キヌクリジン−３−イル１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロピルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、先のキヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル−カルバメート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２０４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2
によって、標題化合物を粘性油として得た（１１０ｍｇ、２８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｓ，１Ｈ）、□□□（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜１．１２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ
ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．３、１５５．１、１５３．７、１４
３．３、１３２．９、１３１．１、１２６．０、１２５．３、７０．５、５４．７、４６．４、４５．４、３４．１、２４．４、２３．５、１８．５、１７．５ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．２９分；（Ｍ＋１）  ３６
５。
【０５１６】
〔実施例６７〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート、４−Ｆ−フェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ
）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を白色固体として得た（４５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．０６〜７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６９〜７．
６６（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．５６〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．９１〜１．１９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １６３．
２、１６１．２、１５６．４、１４３．７、１３６．９、１２８．９、１２８．８、１２６．８、１２５．６、１１６．２、１１６．０、７０．７、５５．８、４７．４、４６．４、３４．８、２５．７、２４．６、１９．６、１８．７、１８．６ｐｐｍ。純度：＞９７％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．９６分；（Ｍ＋１）  ３８１．２。
【０５１７】
〔実施例６８〕
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル１−（４−ブロモフェニル）−シクロプロピルカルバメート、４−Ｆ−フェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を白色固体として得た（２７％
）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４７〜５．３３（ｄ，１Ｈ）、４．９３〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．１０〜０．８８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６３．４、１６１．４、１５５．７、１４２．１、１３８．３、１
３６．９、１２８．５、１２８．５、１２７．０、１２５．９、１２５．４、１１５．７、１１５．５、７８．８、５１．７、４８．３、４４．９、３５．２、３３．７、３０．６、２９．７、２４．８、２２．２、１８．１ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５６分；（Ｍ＋１）  ３９５．２。
【０５１８】
〔実施例６９〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル１−（４−（５−フルオロピリジン−２−イル）フェニル）シクロプロピルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート、２−ブロモ−５−フルオロピリジンおよび［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ
）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を白色固体として得た（３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１〜８．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８７〜７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．７９〜５．６６（ｄ，１Ｈ）、４．７３〜４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．６１（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．２２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．８、１５７．４、１５６
．１、１５３．５、１４４．４、１３７．８、１３６．３、１２６．７、１２５．７、１２４．９、１２３．６、１２１．１、７１．６、５５．７、４７．４、４６．５、３５．３、２９．７、２５．４、２４．８、１９．４、１８．２ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＬＣ
ＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４１分；（Ｍ＋１）  ３８２．２。
【０５１９】
製造物Ｓ
〔実施例７０〕
（Ｓ）−１−（１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル）−３−（３−メチルキヌクリジン−３−イル）尿素
２つの均圧添加漏斗およびガス流量計に接続したゴム管を備えた三つ口丸底フラスコ中、水２０ｍＬおよび濃ＨＣｌ１ｍＬの混合物中、１−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンアミン（１．５０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を激しく撹拌しながら維持し、０℃に冷却した。トルエン２０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液４０ｍＬ中、ト
リホスゲン（３．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下添加した。反応（ｒｅａｃｔｉｏｎｎａｌ）混合物を、さらに３０分間撹拌した。撹拌を停止し、次に上部のトルエン層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、対応するイソシアネートを得、それを次の工程でさらなる精製なしに使用した。
【０５２０】
先のイソシアネート（１３４ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液に、（Ｓ）−３−メチルキヌクリジン−３−アミン（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流させ、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して残留物を得、それを逆相クロマトグラフィーによってコンビフラッシュ（水中０〜２０％のＭｅＣＮ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７３ｍｇ、３３％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）δ  ７．５２〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．
２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、２．９５〜２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．６５〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．３６〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．２３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ  ＣＤＣｌ3）δ  １６３．５、１
６１．５、１５７．５、１４１．５、１３８．５、１３６．６、１３６．６、１２８．５、１２８．４、１２７．２、１２４．７、１１５．８、１１５．６、６３．８、５２．３、４６．６、４６．３、３４．９、３１．０、２５．０、２３．２、２２．５、２０．２、２０．０ｐｐｍ。純度：＞９９％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５１分；（Ｍ＋Ｈ+）  ３９４．２。
【０５２１】
〔実施例７１〕
（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［１−（２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロピル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（０．４４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．３８６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０
１５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）によって標題化合物を黄褐色固体として得た（０．１１１ｇ、２３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．４４（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ  主要な回転異性体（ＣＤＣｌ3
）δ  １６２．２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２４９．１Ｈｚ）、１５９．８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２５１．０Ｈｚ）、１５６．９、１５６．０、１４２．６、１３３．１、１３１．３（ｍ）、１２８．９、１２５．６、１２４．９、１１１．５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２
１．２Ｈｚ）  １０４．４（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，２９．４Ｈｚ）、７２．１、７１．６、５５．７、４７．４、４６．５、３５．７、３５．３、２５．５、２４．６、２４．４、１９．５、１８．１ｐｐｍ。純度：ＬＣＭＳ  ＞９９．３％（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．９０分；（Ｍ＋１）  ３９９．０
【０５２２】
〔実施例７２〕
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）シクロプロピル］カルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピルカルバメート（０．４８５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．４０４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０１６ｇ、０．０
７１ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を灰色固体として得た（０．３３７ｍｇ、６５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７〜２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｓ，１Ｈ）、１．７５〜１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ  主要な回転異性体（ＣＤＣｌ3）δ  １５９．１、１５６．０、１４１．４、１３９
．０、１３３．４、１２８．０、１２６．７、１２５．９、１１４．２、７１．５、５５．７、５５．３、４７．４、４６．５、３５．３、２５．５、２４．６、１９．６、１７．８ｐｐｍ。純度：ＬＣＭＳ＞９７．１％（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．８８分；（Ｍ＋１）  ３９３．４。
【０５２３】
製造物Ｔ
〔実施例７３〕
キヌクリジン−３−イル２−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
撹拌し冷却した（０℃）エチル５−ブロモチオフェン−３−カルボキシレート（１３．３０ｇ、５６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル［３．０Ｍ］（５５．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）溶液を２０分かけて滴下添加した。２時間後、反応溶液を濃縮した。残留物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ
）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって、
ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、２−（５−ブロモチオフェン−３−イル）プロパン−２−オールを薄琥珀色の油として得た（８．０５ｇ、６４％）。
【０５２４】
撹拌した２−（５−ブロモチオフェン−３−イル）プロパン−２−オール（８．０３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（７．０８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ；５〜６分かけて滴下）を添加した。濃化懸濁液を１．５時間撹拌した後、水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（１×２５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物であるアジド生成物を得た。撹拌したこの物質のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に、水（１１ｍＬ）を添加した後、トリフェニルホスフィン（２３．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２日間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４×７５ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、濃ＮＨ4ＯＨで塩基性にし、酢酸エチ
ル（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を順に乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレン／メタノール／アンモニア勾配を使用して精製して、２−（５−ブロモチオフェン−３−イ
ル）プロパン−２−アミンおよびトリフェニルホスフィンオキシド（約７０／３０比）の混合物を、粘性の琥珀色の油として得た（１．３２ｇ、１７％）。
【０５２５】
撹拌した３−キヌクリジノール（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．９４ｇ、２９．５）を添加した。４時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、ＴＨＦですすぎ、フリット上で家庭用真空装置（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）により風乾させた。濾過ケーキを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１５０ｍＬ）および水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物である４−ニトロフェニルキヌクリジン−３−イルカーボネート生成物を得、それを次の工程で精製なしに使用した。
【０５２６】
撹拌した２−（５−ブロモチオフェン−３−イル）プロパン−２−アミン（０．３６６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ニトロフェニルキヌクリジン−３−イルカーボネート（０．５７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および数粒の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加した。混合物を終夜還流させ、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に分離した。有機層を再度ＮａＨＣＯ3水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた濁った黄色ガム状物質を、フラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム（ｃｈｌｏｌｏｆｏｒｍ）／メタノール／アンモニア勾配を使用して精製して、キヌクリジン−３−イル（１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）シクロプロピル）カルバメートをオフホワイト色の固体として得た（０．３０５ｇ、４９％）。
【０５２７】
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル（１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）シクロプロピル）カルバメート（０．２２７ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８６６、４．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（８．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）によって、標題化合物を灰色固体として得た（０．１４２ｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６０〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜１．０２（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６２．３（
ｄ，Ｊ＝２４７．１Ｈｚ）、１５４．５、１４９．８、１４３．６、１３０．７、１２７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２１．８、１１８．９、１１５．８（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、７０．８、５５．５、５３．４、４７．３、４６．４、２９．０、２５．４、２４．４、１９．４ｐｐｍ。純度：９５．８％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．９０分；（Ｍ＋１）  ３８９。
【０５２８】
製造物Ｕ
〔実施例７４〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−イルカルバメート
撹拌した２−（３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール−５−イル）プロパン−２−アミン（１．２１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ホスゲンのトルエン溶液［約１．９Ｍ］（１０．８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流させ、次に濃縮した。残留物をトルエン（２×１５ｍＬ）と共に蒸発させて、粗生成物であるイソシアネート中間体を黄金色の油として得た。この物質をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（０．７４９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を終夜加熱還流させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、クロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物
を白色固体として得た（０．９７１ｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ  ８．０９〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７
５（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．５４〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．１７（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜０．９８（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １８０．
１、１６５．６、１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５４．７、１３１．２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１２８．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１１８．２、１１５．７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ）、７０．６、５５．３、５２．８、４６．９、４５．９、２９．９、２５．２、２４．２、１９．２ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．８２分；（Ｍ＋１）  ３９０。
【０５２９】
製造物Ｖ
〔実施例７５〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イルカルバメート
撹拌した４−フルオロチオベンズアミド（８．９４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、エチル４−クロロアセトアセテート（７．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間加熱還流させ、追加の一定分量のエチル４−クロロアセトアセテート（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３．５時間還流させた。次に、反応物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（２０
０ｍＬ）に分離した。有機層を、水層の逆抽出物（酢酸エチル、１×７５ｍＬ）と組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アセテートを低融点のほぼ無色の固体として得た（１３．５８ｇ、８９％）。
【０５３０】
撹拌したエチル２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）アセテート（６．２８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム［鉱物油中６０％分散液］（２．８４ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。泡状混合物を１５分間撹拌した後、氷浴で冷却し、ヨードメタン（４．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。次に、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分離した。有機層を第２部の水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた琥珀色の油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパノエートを無色油として得た（４．５７ｇ、６６％）。
【０５３１】
撹拌したエチル２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパノエート（４．５６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／エタノール／水（４５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．９３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、濃縮し、水（１７５ｍＬ）に再度溶解した。溶液をエーテル（１×１００ｍＬ）で洗浄し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加することによって酸性にし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して、２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−
メチルプロパン酸を白色固体として得た（４．０４ｇ、９８％）。この物質を、次の工程で精製なしに使用した。
【０５３２】
撹拌し冷却した（０℃）２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロパン酸（４．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロギ酸イソブチ
ル（３．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、さらに１時間冷却した後、ナトリウムアジド（１．９８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ＮａＨＣＯ3水溶
液（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮した。トルエン（２×５０ｍＬ）と共に蒸発させた後、得られた白色固体を
トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、４時間還流させた。次に、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（３．８７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加し、終夜還流させ続けた。反応物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）に分離した
。有機層を水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られたオフホワイト色の固体を、フラッシュクロマトグラフィーによってクロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．３４ｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９６〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．２６（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６６．４、１６５．１、１６３．８（ｄ，Ｊ＝２５０．３Ｈｚ）、１６２．
９、１５５．０、１３０．１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２８．４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１１５．９（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ）、１１２．５、７１．２、５５．７、５４．２、４７．５、４６．５、２８．０、２５．５、２４．７、１９．６ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．８３分；（Ｍ＋１）  ３９０。
【０５３３】
製造物Ｗ
〔実施例７６〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート
撹拌したエチル３−アミノ−３−チオキソプロパノエート（２０．００ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２９．４９ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍＬ）に分離した。有機層
を、水層の逆抽出物（酢酸エチル、１×１００ｍＬ）と組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮した。得られた淡褐色固体を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキ
サン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセテートをオフホワイト色の固体として得た（２９．９２ｇ、８３％）。
【０５３４】
撹拌し冷却した（−７８℃）エチル２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）アセテート（１０．００ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液［１．０Ｍ］（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した後、１８−クラウン−６（１．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに３０分間冷却した後、ヨードメタン（８．５ｍＬ）を５分かけて滴下添加した。反応物を撹拌し、さらに２時間冷却した後、水（４５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた褐色油を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製して、エチル２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエートを薄い琥珀色の油として得た（８．６４ｇ、７８％）。
【０５３５】
撹拌したエチル２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メ
チルプロパノエート（０．９００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の１：１：１ＴＨＦ／エタノール／水（１５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、濃縮し、水（８０ｍＬ）に再度溶解した。溶液をエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加することによって酸性にし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して、２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−
メチルプロパン酸を薄黄金色の固体として得た（０．８０８ｇ、９９％）。
【０５３６】
撹拌し冷却した（０℃）２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．７８４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロギ酸イソブチル（０．５８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌し、さらに１時間冷却した後、ナトリウムアジド（０．３８５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を添加した。反応物を終夜撹拌し、冷却浴をゆっくり室温に温めた。次に、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ＮａＨＣＯ3水溶液（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。トルエン（２×３０ｍＬ）と共に蒸発させた後、得られたオフホワイト色の固体をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、４時間還流させた。次に、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（０．７５３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流させ続けた。反応物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってクロロホルム／メタノール／アンモニア勾配を使用して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７９３ｇ、６９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９０〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７２〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０５〜１．２３（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７７．６、１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４８．
４Ｈｚ）、１５４．８、１５３．６、１３０．８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１２８．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１１５．９（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ）、１１２．２、７１．６、５５．７、４７．４、４６．５、２９．１、２５．４、２４．７、１９．６ｐｐｍ。純度：１００％  ＵＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間０．８２分；（Ｍ＋１）  ３９０。
【０５３７】
〔実施例７７〕
キヌクリジン−３−イル１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルカルバメート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４−シアノフェノール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（８．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１〜５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た（８．１ｇ、９２％）。
【０５３８】
一般手順Ｇを使用して、４−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル（６．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、対応する１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミンに変換し、黄色固体として得た（１．８ｇ、２６％）。
【０５３９】
一般手順Ａを使用して、１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロパンアミン（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性油として得た（１７０ｍｇ、１７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ）、５．４０（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、１．９５〜１．０５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．６、１５４．８、１３６．０、１３４．２、１２７．６、１２６．
９、１２６．４、１２５．４、１１３．７、７０．０、６９．０、５４．５、４６．３、４５．４、３４．２、２４．３、２３．３、１８．３、１５．８ｐｐｍ。純度：＞９０％
ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５７分；（Ｍ＋１）  ３９３。
【０５４０】
〔実施例７８〕
キヌクリジン−３−イルビフェニル−３−イルメチルカルバメート
撹拌し冷却した（０℃）トリホスゲン（０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（３−ブロモフェニル）メタンアミン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）混合物を２時間かけて滴下添加した。添加が終了した後、混合物を１時間還流させ、次に室温に冷却した。キヌクリジン−３−オール（１．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール＝１０／１で溶出）によって精製して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモベンジルカルバメートを無色液体として得た（０．６８ｇ、３７％）。
【０５４１】
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモベンジルカルバメート（２３７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を粘性の半固体として
得た（１１０ｍｇ、４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５５．２、１４
０．７、１３９．８、１３８．０、１２８．１、１２７．８、１２６．４、１２６．１、１２５．５、１２５．４、１２５．３、７０．１、５４．４、４６．２、４５．３、４４．１、２４．３、２３．１、１８．２ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４４分；（Ｍ＋１）  ３３７。
【０５４２】
〔実施例７９〕
キヌクリジン−３−イル３−（ピリミジン−５−イル）ベンジルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモベンジルカルバメート（２０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を粘性の
半固体として得た（１１０ｍｇ、５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．４２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．６、１５６．２、１５４．９、１４０．１、１３４．７、
１３４．１、１２９．８、１２８．２、１２６．２、７０．９、５５．２、４７．２、４６．２、４４．８、２５．２、２３．８、１９．０ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．２２分；（Ｍ＋１）  ３３９。
【０５４３】
〔実施例８０〕
キヌクリジン−３−イル３−（ベンジルオキシ）ベンジルカルバメート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．６ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．７１０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．５５０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を水５０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、形成した白色沈殿物を濾別して、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸を灰色固体として得た（０．８７ｇ、９１％）。
【０５４４】
一般手順Ｈを使用して、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸（２４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た（２００ｍｇ、５５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．１、１５６．３、１４０．２、１３６．８、１２９．７、１
２８．６、１２８．０、１２７．５、１２０．０、１１４．１、１１３．６、７１．３、７０．０、５５．５、４７．３、４６．４、４５．０、２５．４、２４．３、１９．３ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５１分；（Ｍ＋１）  ３６７
【０５４５】
〔実施例８１〕
キヌクリジン−３−イル４−フェノキシベンジルカルバメート
一般手順Ｈを使用して、２−（３−フェノキシフェニル）酢酸（２２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た（７０ｍｇ、２０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２９〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０〜５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．６、１５５．９、１５５．１、１３９．６、１２
９．０、１２８．８、１２２．４、１２１．１、１１８．０、１１６．７、６９．７、５４．１、４６．１、４５．２、４３．７、２４．２、２２．７、１８．０ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５０分；（Ｍ＋１）  ３５３。
【０５４６】
〔実施例８２〕
キヌクリジン−３−イル３−イソプロポキシベンジルカルバメート
ＥｔＯＨ２０ｍＬ中、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（０．８００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．９７１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム
（０．７４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１８時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を水５０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸を白色固体として得た（０．４５ｇ、４４％）。
【０５４７】
一般手順Ｈを使用して、２−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸（２９１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た（１２０ｍｇ、２５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、５．１６〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．１０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  
１５８．１、１５６．２、１４０．１、１２９．７、１１９．６、１１５．２、１１４．６、７１．０、６９．８、５５．３、４７．２、４６．３、４５．０、２５．３、２４．１、２２．０、１９．２ｐｐｍ。純度：＞９０％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４２分；（Ｍ＋１）  ３１９。
【０５４８】
〔実施例８３〕
キヌクリジン−３−イル３−イソブトキシベンジルカルバメート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．０８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．９２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１８時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を水５０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）酢酸を白色固体として得た（０．４２ｇ、３１％）。
【０５４９】
一般手順Ｈを使用して、２−（３−イソブトキシフェニル）酢酸（２０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性の半固体として得た（１３０ｍｇ、３９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．７６（ｍ，３Ｈ）、５．３５〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．６、１５６．１、１３９．９、１２９．７、１１９．６、１１３
．９、１１３．４、７４．４、７０．９、５５．３、４７．２、４６．３、４５．１、２８．３、２５．３、２３．９、１９．３、１９．１ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５０分；（Ｍ＋１）  ３３３。
【０５５０】
〔実施例８４〕
キヌクリジン−３−イル３−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルカルバメート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．９７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、水酸化カ
リウム（０．９２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１８時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を水５０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）酢酸を白色固体として得た（０．８０ｇ、５９％）。
【０５５１】
一般手順Ｈを使用して、２−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性油として得た（９０ｍｇ、１９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ，３Ｈ）、５．１３〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．６８〜０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３７〜０．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．２、１５５．５、１３９．３
、１２８．６、１１８．６、１１２．８、１１２．３、７１．７、７０．４、５４．５、４６．２、４５．３、４３．９、２４．４、２３．５、１８．５、９．３、２．２ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４４分；（Ｍ＋１）  ３３１。
【０５５２】
製造物Ｘ
〔実施例８５〕
Ｎ−（２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル）−２−（キヌクリジン−３−イル）アセトアミド
２−（キヌクリジン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／メタノール  ５０／１〜３／１）によって精製して、Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２−（キヌクリジン−３−イル）アセトアミドを黄色固体として得た（１．３ｇ、７６％）。
【０５５３】
一般手順Ｅを使用して、Ｎ−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−２−（キヌクリジン−３−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を粘性の褐色油として得た（５８ｍｇ、３２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．５８〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４４〜７．
３７（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．４７〜１．９０（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７０．５、１４６．１、１４
０．７、１３９．２、１２８．８、１２７．２、１２７．０  １２５．２、５５．６、５３．１、４６．８、４６．２、４０．３、３１．７、２９．３、２９．２、２６．０、２４．４、１９．７ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５５分；（Ｍ＋１）  ３６３。
【０５５４】
〔実施例８６〕
キヌクリジン−３−イルビフェニル−３−イルカルバメート
キヌクリジン−３−オール（６３５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ［鉱物油中６０％分散液］（２６０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１５分間撹拌し、３−ブロモフェニルイソシアネート（９９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール  ３：１で溶出）によって精製して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモフェニルカルバメートを白色固体として得た（０．７０ｇ、４３％）。
【０５５５】
一般手順Ｅを使用して、先のカルバメート中間体（１３０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2によって、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５３．３、１４２．３、１４０．７、１
３８．３、１２９．５、１２８．８、１２７．５、１２７．２、１２２．３、１１７．４、７２．１、５５．４、４７．４、４６．５、３０．９、２５．４、２４．５、１９．５ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５３分；（Ｍ＋１）  ３２３。
【０５５６】
〔実施例８７〕
キヌクリジン−３−イル２’−メトキシビフェニル−３−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモフェニルカルバメート、２−メトキシ−フェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、
標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ  ７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７
〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．
４、１５３．４、１３９．４、１３７．６、１３０．９、１３０．２、１２８．８、１２８．６、１２４．８、１２０．８、１１９．９、１１７．３、１１１．２、７２．０、５５．６、５５．４、４７．４、４６．５、２５．４、２４．５、１９．５ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５２分；（Ｍ＋１）  ３５３。
【０５５７】
〔実施例８８〕
キヌクリジン−３−イル２’−エチルビフェニル−３−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモフェニルカルバメート、２−エチルフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題
化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、７８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ  ７．４２〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７
．０３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５２．１、１４１．７、１４０．４、１３９．９、１３６．４、１２８．６
、１２７．５、１２７．４、１２６．４、１２４．３、１２３．２、１１８．４、１１５．９、７１．０、５４．３、４６．２、４５．３、２５．０、２４．２、２３．４、１８．３、１４．５ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．６１分；（Ｍ＋１）  ３５１。
【０５５８】
〔実施例８９〕
キヌクリジン−３−イル３’−メトキシビフェニル−３−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモフェニルカルバメート、３−メトキシフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標
題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ  ７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．
１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．９、１５３．４、１４２．３、１４２．１、１
３８．４、１２９．８、１２９．４、１２２．３、１１９．７、１１７．７、１１２．９、１１２．８、７２．０、５５．４、５５．３、４７．４、４６．５、２５．４、２４．５、１９．５ｐｐｍ。純度：＞９７％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５２分；（Ｍ＋１）  ３５３
【０５５９】
〔実施例９０〕
キヌクリジン−３−イル３’−エチルビフェニル−３−イルカルバメート
１−ブロモ−３−エチルベンゼン（３７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＫ（５８９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2
Ｃｌ2（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。
混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濃縮して、粗生成物であるボロン酸塩を得（４１０ｍｇ、＞１００％）、それを
精製なしに次の工程で使用した。
【０５６０】
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル３−ブロモフェニルカルバメート、３−エチルフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題
化合物を白色固体として得た（７８ｍｇ、５６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ  ７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．２４
（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜２．７３（ｍ，５Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５３．５、１４４．８、１４２．４、１４０．８、１３８．４、１２９．４
、１２８．８、１２７．１、１２６．８、１２４．６、１２２．３、１１７．４、７２．１、５５．４、４７．４、４６．５、２９．０、２５．４、２４．５、１９．５、１５．７ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．６６分；（Ｍ＋１）  ３５１。
【０５６１】
〔実施例９１〕
キヌクリジン−３−イルビフェニル−２−イルカルバメート
キヌクリジン−３−オール（３８２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ［鉱物油中６０％分散液］（１５６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１５分間撹拌し、２−ブロモフェニルイソシアネート（５９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール  ３：１）によって精製して、生成物であるキヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメートを粘性油として得た（０．８０ｇ、８２％）。
【０５６２】
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメート（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題化合物を白色固体として得た（
１１２ｍｇ、８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６と１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５１．２、１３５．９、１３２．５、１２９．５、１２８．０
、１２７．０、１２６．９、１２６．２、１２５．７、１２１．４、１１７．９、６９．９、５３．１、４５．１、４４．３、２３．１、２２．３、１７．２ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４７分；（Ｍ＋１）  ３２３。
【０５６３】
〔実施例９２〕
キヌクリジン−３−イル２’−メトキシビフェニル−２−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメート、２−メトキシフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標
題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６４（ｍ，５Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５６．２、１５３．８、１３５．６、１３２．１、１３０．９、１２
９．７、１２８．３、１２７．１、１２３．８、１２１．５、１１１．３、７１．８、５５．７、５５．５、４７．３、４６．５、２５．３、２４．５、１９．４ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４８分；（Ｍ＋１）  ３５３。
【０５６４】
〔実施例９３〕
キヌクリジン−３−イル２’−エチルビフェニル−２−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメート、２−エチルフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題
化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ  ８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３３
〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５３．３、１４２．９、１３
６．４、１３５．３、１３０．６、１３０．３、１３０．１、１２９．０、１２８．７、１２８．４、１２６．４、１２３．０、１１９．１、７２．１、５５．２、４７．３、４６．４、２６．０、２５．３、２４．５、１９．３、１５．２ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５５分；（Ｍ＋１）  ３５１。
【０５６５】
〔実施例９４〕
キヌクリジン−３−イル３’−メトキシビフェニル−２−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメート、３−メトキシフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標
題化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3）δ  ８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６０．１、１５３．４、１３９．５、１３４．
７、１３１．５、１３０．１、１３０．１、１２８．５、１２３．５、１２１．４、１１９．９、１１４．７、１１３．６、７２．１、５５．３、５５．３、４７．３、４６．５、２５．３、２４．５、１９．４ｐｐｍ。純度：＞９８％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４８分；（Ｍ＋１）  ３５３
【０５６６】
〔実施例９５〕
キヌクリジン−３−イル３’−エチルビフェニル−２−イルカルバメート
一般手順Ｅを使用して、キヌクリジン−３−イル２−ブロモフェニルカルバメート、３−エチルフェニルボロン酸および［ＰｄＣｌ2（ｐｄｄｆ）］ＣＨ2Ｃｌ2によって、標題
化合物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δ  ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．６５（ｍ，７Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５３．４、１４５．２、１３８．１、１３４．７、１３１．８、１
３０．２、１２９．１、１２８．８、１２８．４、１２７．５、１２６．６、１２３．５、１２０．１、７２．０、５５．３、４７．３、４６．４、２８．９、２５．３、２４．５、１９．４、１５．７ｐｐｍ。純度：＞９５％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５５分；（Ｍ＋１）  ３５１。
【０５６７】
製造物Ｙ
〔実施例９６〕
キヌクリジン−３−イル２−イソプロポキシフェニルカルバメート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−アミノフェノール（１．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、イ
ソプロパノール（３．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４．４ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（９．６０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、エーテルで抽出した。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エ
ーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜５：１）によって精製して、３−イソプロポキシベンゼンアミンを黄色油として得た（１．３ｇ、６４％）。
【０５６８】
一般手順Ａを使用して、３−イソプロポキシベンゼンアミン（３００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性油として得た（１３０ｍｇ、２２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５７．５、１５２．２
、１３８．２、１２８．７、１１０．１、１０９．６、１０５．１、７０．７、６８．９、５４．３、４６．３、４５．４、２８．７、２４．３、２３．３、２１．０、１８．３ｐｐｍ。純度：＞９０％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４３分；（Ｍ＋１）  ３０５。
【０５６９】
〔実施例９７〕
キヌクリジン−３−イル２−イソブトキシフェニルカルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−アミノフェノール（５００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−オール（１．４０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３．２０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、エーテルで抽出した。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １５：１）によって精製して、３−イソブトキシベンゼンアミンを黄色油として得た（３３０ｍｇ、４５％）。
【０５７０】
一般手順Ａを使用して、３−イソブトキシベンゼンアミン（３３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性油として得た（１４０ｍｇ、２２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．７２（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９．９、１５３．４、１３９．３、１
２９．６、１１０．６、１０９．７、１０５．０、７４．４、７２．０、５５．４、４７．３、４６．５、２８．３、２５．４、２４．５、１９．５、１９．３ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．５６分；（Ｍ＋１）  ３１９。
【０５７１】
〔実施例９８〕
キヌクリジン−３−イル２−（シクロプロピルメトキシ）フェニルカルバメート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、３−アミノフェノール（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（７９３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、エーテルで抽出した。水相を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １５：１）によって精製して、３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンアミンを褐色油として得た（２６０ｍｇ、５８％）。
【０５７２】
一般手順Ａを使用して、３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンアミン（２６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を粘性油として得た（８０ｍｇ、１６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．１８〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．６、１５２．１、１３８．３、１
２８．６、１０９．９、１０８．９、１０４．０、７１．７、６９．７、５３．８、４６．０、４５．２、２８．７、２４．１、２２．４、１７．８、９．２、２．２ｐｐｍ。純度：１００％  ＬＣＭＳ（２１４ｎｍと２５４ｎｍ）；保持時間１．４６分；（Ｍ＋１）
３１７。
【０５７３】
〔実施例９９〕
１−ベンジル−３−（キヌクリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン
撹拌したキヌクリジン−３−アミン塩酸塩（３２４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３滴）を添加した後、（イソシアナトメチル）ベンゼン（２７５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＨＰＬＣで分離した後、１−ベンジル−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素（２８３ｍｇ、５５％）を得た。
【０５７４】
１−ベンジル−３−（キヌクリジン−３−イル）尿素（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、氷浴で冷却しながらＮａＨ［鉱物油中６０％分散液］（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ（０．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応物を約２５℃でさらに１８時間撹拌した。ＨＰＬＣで分離した後、水層を凍結乾燥させ、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3〜ＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨ〜ＣＨＣｌ3中５％２Ｎ  ＮＨ3（ＭｅＯＨ））によって精製して、標題化合物を得た（８１ｍｇ、２８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ  ７．１９〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．
０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．２９（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９〜３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５８．９、１４１．１、１４
０．４、１２８．７、１２７．４、１２７．３、１１３．６、６３．６、５７．１、５６．０、４５．６、４３．９、２５．２、２３．０、１８．８ｐｐｍ。純度：９３．８％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．８４分；（Ｍ＋１）  ２８６。
【０５７５】
〔実施例１００〕
Ｎ−（１アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−ｐ−トリル−ブチルアミド
一般手順Ｉを使用して、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および−ｐ−トリル−酪酸（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）によって、Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−ｐ−トリル−ブチルアミド（１１４ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．０６（ｓ，４Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６６
〜３．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  
１７５．１、１３８．６、１３５．１、１２８．８、１２８．２、５２．７、４７．４、４７．３、４４．５、３４．８、２７．３、２４．３、２１．６、１９．８、１７．１ｐｐｍ。純度：９９．７％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．７６分；（Ｍ＋１）  ２８７。
【０５７６】
〔実施例１０１〕
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチルアミド
一般手順Ｉを使用して、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４−（４−メトキシ−フェニル）−酪酸によって、標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、２８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８５〜１．９１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １７５．２、１
５８．３、１３３．６、１２９．２、１１３．６、５４．５、５２．６、４７．２、４６．４、４４．５、３４．９、３４．２、２７．５、２４．４、２１．５、１７．１ｐｐｍ。純度：９６．４％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．７６分；（Ｍ＋１）  ３０３。
【０５７７】
〔実施例１０２〕
ビフェニル−３−カルボン酸（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−アミド
一般手順Ｉを使用して、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびビフェニル−３−カルボン酸によって、標題化合物を白色固体として得た（２１１ｍｇ、６８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１０（
ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．７９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．２０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）δ  １６９．６、１４１．６、１４０．２、１３４．５、１３０．３、１２９．０、１２７．７、１２６．９、１２６．３、１２５．９、５１．９、４６．４、４６．０、４５．６、２４．６、２１．６、１７．３ｐｐｍ。純度：９９．８％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．６０分；（Ｍ＋１）  ３０７。
【０５７８】
〔実施例１０３〕
Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２−ビフェニル−４−イル−アセトアミド
一般手順Ｉを使用して、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびビフェニル−４−イル−酢酸によって、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．２４〜３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １７３．１、１４０．８、１４
０．０、１３４．７、１２９．４、１２８．７、１２６．９、５２．３、４６．４、４５．９、４４．３、４１．９、２４．４、２１．５、１７．１ｐｐｍ。純度：９３．９％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．８７分；（Ｍ＋１）  ３２１。
【０５７９】
製造物Ｚ
〔実施例１０４〕
２−（キヌクリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリルシクロプロピル）アセトアミド
メチル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ［鉱物油中６０％分散液］（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、キヌクリジン−３−オン（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、水５０ｍｌで０℃においてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、減圧下で濃縮して、粗生成物であるメチル２−（キヌクリジン−３−イリデン）アセテートを得、それを次の工程で精製なしに使用した（１．２ｇ、７０％）。
【０５８０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、メチル２−（キヌクリジン−３−イリデン）アセテート（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）の混合物を、Ｈ2（２０ｐｓｉ）の下で室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、セライトを介して濾過
し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物であるメチル２−（キヌクリジン−３−イル）アセテート（６０ｍｇ、８５％）を得、それを精製して次の工程で使用した。
【０５８１】
メチル２−（キヌクリジン−３−イル）アセテート（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ［１２Ｍ］５０ｍＬの混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である２−（キヌクリジン−３−イル）酢酸を得、それを精製なしに次の工程で使用した（９００ｍｇ、８６％）。
【０５８２】
一般手順Ｉを使用して、２−（キヌクリジン−３−イル）酢酸（１６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−ｐ−トリルシクロプロパンアミン（１４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、１８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜７．０７（ｍ，４Ｈ）
、３．２２〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４５〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．０７
〜１．２３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７１
．６、１３９．８、１３６．１、１２９．２、１２５．６、５２．１、５０．９、４６．５、４６．０、３９．２、３４．９、３０．８、２４．５、２１．１、１８．７、１７．６ｐｐｍ。純度：９６．２％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．２１分；（Ｍ＋１）  ２９９。
【０５８３】
〔実施例１０５〕
Ｎ−（２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−２−（キヌクリジン−３−イル）アセトアミド
一般手順Ｉを使用して、２−（キヌクリジン−３−イル）酢酸（１６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ、４０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．４７〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １７０．０、
１５９．７、１４９．３、１２９．５、１１７．５、１１１．８、１１１．０、５５．９、５５．４、５２．０、５０．６、４６．６、４６．０、３９．７、３０．９、２９．７、２９．１、２４．３、１８．８ｐｐｍ。純度：９３．７％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間０．７６分；（Ｍ＋１）  ３１７。
【０５８４】
〔実施例１０６〕
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド
１−（１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−３−イソプロペニル−ベンゼン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０００ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流状態で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。固体残留物を濾別し、濃ＨＣｌを使用して有機層をｐＨ＜７に調節した。アンモニウム塩を水で抽出した。水層を、ＮａＯＨ水溶液［５％ｗ／ｗ、２００ｍｌ］を使用して塩基性にし、次に、遊離塩基アミンをＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−イソプロペニル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３．３ｇ、６３％）を得た。
【０５８５】
先の化合物（８．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液を、Ｈ2１気圧の下で室温で１８時間撹拌した。反応物を
、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、１−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（５．０ｇ、５８％）を得た。
【０５８６】
一般手順Ｉを使用して、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−酢酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−エチルアミンによって、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、１０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．１５〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
６Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １７１．１、１４８
．７、１４７．３、１２８．１、１２３．９、１２２．８、１２２．２、５５．６、５２．１、４６．５、４５．９、３８．８、３４．５、３０．７、２８．９、２８．５、２３．８、２３．４、１８．０ｐｐｍ。純度：９６．８％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．９３分；（Ｍ＋１）  ３２９。
【０５８７】
〔実施例１０７〕
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
一般手順Ｉを使用して、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−酢酸（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミンによって、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、１５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．７６〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．２９〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １７２．０、１５８．０、１３０．４
、１２７．８、１２７．２、１２０．２、１１０．４、５４．６、５２．０、４６．４、４５．９、３９．１、３８．３、３０．７、３０．２、２３．８、１７．９ｐｐｍ。純度：９２．４％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．５９分；（Ｍ＋１）  ３０３。
【０５８８】
〔実施例１０８〕
１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−３−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピル］−尿素
ＳＯＣｌ2（５０ｍｌ）中、３−イソプロピル−安息香酸（５．００ｇ、３０．４ｍｍ
ｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３−イソプロピル−ベンゾイルクロリド（５．００ｇ、９１％）を得た。
【０５８９】
先の酸塩化物（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）溶液に、−７０℃でＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（２００ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１８時
間撹拌し、次に濃縮して３−イソプロピル−ベンズアミド（４．２ｇ、９３％）を得た。
【０５９０】
先のアミド（４．２０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（３６．０ｇ、２３６ｍｍ
ｏｌ）溶液を８０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して３−イソプロピル−ベンゾニトリル（３．００ｇ、８０％）を得た。
【０５９１】
一般手順Ｇを使用して、３−イソプロピル−ベンゾニトリル（３．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、対応する１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン（０．８０ｇ、２２％）に変換した。
【０５９２】
一般手順Ｃを使用して、先のアミン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、キヌクリジン−３−アミン（２１５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、４６％）。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２
（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８７（ｍ，５Ｈ）、
２．４２〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．２１〜１．２６（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １９３．０、１６８．７、１６０．１、１２８．２、１２２．７、１２
１．９、５５．３、４６．８、４６．１、３４．１、２５．９、２５．０、２３．５、１９．６、１８．２ｐｐｍ。純度：９２．４％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．５３分；（Ｍ＋１）  ３２８。
【０５９３】
〔実施例１０９〕
２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピル］−アセトアミド
一般手順Ｉを使用して、１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン（２７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−酢酸（２６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）によって、標題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、１４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．９７（ｍ，５Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．４１（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．５４〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3
ＯＤ）δ  １７３．６、１４８．５、１４２．４、１２７．８、１２３．６、１２３．１、１２２．０、７３．０、５３．１、４６．６、４５．９、３９．３、３４．１、３２．３、２８．１、２６．４、２４．４、１９．７、１６．８ｐｐｍ。純度：９６．９％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間２．５５分；（Ｍ＋１）  ３２７。
【０５９４】
〔実施例１１０〕
［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル
一般手順Ａを使用して、１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン（２７８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オールによって、標題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、２２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．７２〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜３．０８（ｍ，５Ｈ）、１．９３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１３〜１．２８（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。13Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １５７．１
、１４８．４、１４３．１、１２８．１、１２３．９、１２３．０、１２２．４、６９．２、５４．４、４６．７、４５．７、３４．７、３４．３、２４．９、２３．３、２２．０、１８．０、１７．３ｐｐｍ。純度：９９．２％  ＨＰＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）；保持時間１．８３分；（Ｍ＋１）  ３２９。
【０５９５】
〔実施例１１１〕
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｓ）−２−ヒドロキシコハク酸塩を使用する小分子療法のファブリーマウスモデルに対する生体内効率の研究
ここで、ファブリーマウスモデルにおいてＧＣＳ阻害剤を使用する生体内実験を記載し、基質低減療法（ＳＲＴ）が、ファブリーマウスの血漿、腎臓および尿におけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３両方のレベルを低減するのに同等に有効であることを実証する。この研究は、本発明のタイプの化合物を使用する基質阻害（すなわち「基質低減療法」）が、貯蔵材料であるグロボトリアオシルセラミド（Ｇｂ３）およびリゾグロボトリアオシルセラミド（ｌｙｓｏ−Ｇｂ３）の蓄積を低減し得るかどうかを評価するように設計した。
現在、尿中ｌｙｓｏ−Ｇｂ３が、ファブリー病に臨床的に関連する確実なバイオマーカーとなり得ることが提唱されている（Ａｅｒｔｓら、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０５：２８１２〜２８１７頁（２００８）；およびＡｕｒａｙ−Ｂｌａｉｓら、Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  ４１１：１９０６〜１９１４頁（２０１０））。ｌｙｓｏ−Ｇｂ３の代謝源は知られていないが、おそらくは、Ｇｂ３の脱アシル化、またはグルコシルスフィンゴシンからのタンパク質同化物質の合成のいずれかによって導出され得る。
【０５９６】
図２において、黒色矢印は、実証されている経路を示し、灰色矢印は、立証されていない経路である。α−ガラクトシダーゼＡを使用するＥＲＴは、Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の両方を分解することが知られている。したがって、ＧＣＳ阻害剤を使用するＳＲＴは、ｌｙｓｏ−Ｇｂ３が、主にＧＣＳ依存経路であるＧｂ３の脱アシル化によって生じる場合に、ｌｙｓｏ−Ｇｂ３の蓄積を制限するのに最も有効であると思われる。これらの実験は、ファブリー病のマウスモデルにおいて、ＧＣＳ阻害剤を使用するＳＲＴによってＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の両方が低減したことを実証しており、したがって本発明の化合物が、ファブリー患者のための実行可能な治療選択肢として使用できることを支持している。
【０５９７】
以下の実験では、マウスに、不断給餌で提供されるペレット食の成分として、ＧＣＳ阻害剤を約６０ｍｇ／ｋｇ／日の（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（Ｓ）−２−ヒドロキシコハク酸塩（以下「ＧＺ４５２」）または約３００ｍｇ／ｋｇ／日の（１Ｒ，２Ｒ）−オクタン酸［２−（２’，３’−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６’−イル）−２−ヒドロキシ−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチル］−アミド−Ｌ−酒石酸塩（以下「ＧＺ６３８」）のいずれかで投与した。脂質分析を、Ｍａｒｓｈａｌｌら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ５：ｅ１５０３３頁（２０１０）に記載されている通り、ＥＳＩ／ＭＳによって行った。以下さらに詳細に論じる通り、マウスが月齢３カ月、８カ月または１２カ月のときに治療を開始して、様々な疾患重症度における効率を試験した。血液および尿を毎月収集し、周期的に収集した組織によって、療法の効率（Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３のレベル）を評価するための材料を提供した。過去の研究では、初期世代のグルコシルセラミド合成酵素阻害剤（Ｐ４様のクラスの）によって、Ｇｂ３の蓄積速度を遅延できることが実証されているが、以下に論じる通り、Ｇｅｎｚ−４５２による治療は、さらなる蓄積を予防または遅延できただけでなく、被験組織（肝臓、心臓、尿、血漿）におけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３両方の絶対的なレベルを低減することができた。さらに以下に論じる通り、ＳＭＴの効率は、治療を開始するマウスの月齢の影響を受けた。一般に、マウスの月齢が高いほど、貯蔵されるＧｂ３のレベルが高くなり、したがって類似の治療上の利益を得るには、より長期の治療が必要であった（図４参照）。その実験および結果を、以下さらに記載する。
【０５９８】
ＧＣＳ阻害剤によるファブリーマウス内臓組織におけるＧｂ３レベルの低減
この実験では、ファブリーマウスを、食事に入れたＧＣＳ阻害剤により、月齢８カ月で開始して４カ月間治療した。本発明者らは、３００ｍｇ／ｋｇ／日のエリグルスタット酒石酸塩（ＧＺ６３８）（ＳＲＴ  ＧＺ６３８）が、組織内のさらなるＧｂ３蓄積を阻害するのに有効であることを既に報告した（ここでは、開始レベルＵＮＴ（開始）と比較して、Ｇｂ３の有意でない変化によって示される）。図３に示す通り、より強力なＧＣＳ阻害剤であるＧＺ４５２も評価すると（６０ｍｇ／ｋｇ／日）（ＳＲＴ−Ｇｚ４５２）、さらなる蓄積を予防するだけでなく、開始レベル（ＵＮＴ（開始））と比較して貯蔵されたＧｂ３を著しく低減したことが見出された。同齢の野生型レベル（ＷＴ）も示す。これらの結果は、ＧＺ６３８が強力なＧＣＳ阻害剤であり、ファブリーマウスの内臓組織におけるＧｂ３レベルを有効に低減することを実証している。
【０５９９】
低月齢のファブリーマウスと高月齢のファブリーマウスの両方におけるＳＲＴによる尿および血漿中Ｇｂ３の低減
この実験では、図４Ａおよび４Ｂに示す通り、ファブリーマウスを、食事に入れたＧＺ４５２により、月齢３カ月または月齢８カ月（月齢：）のいずれかで開始して２カ月または４カ月間（Ｒｘ：）治療した。低月齢のマウスおよび高月齢のマウスの尿中Ｇｂ３レベルは、ＳＲＴ治療に同等に応答し、２カ月間の治療により約９０％低減した。Ｇｂ３の血漿レベルの方が、治療への応答が遅く、高月齢のマウスは、約５０％の低減を達成するのに低月齢のマウスの２倍の治療時間を要した（４カ月対２カ月）。これらの結果は、ＧＺ６３８が、低月齢のファブリーマウスおよび高月齢のファブリーマウスの尿および血漿中のＧｂ３レベルを有効に低減することを実証している。
【０６００】
ＳＲＴによるファブリーマウス腎臓におけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３両方の低減
この実験では、ファブリーマウスを、食事に入れたＧｅｎｚ−４５２により、月齢８カ月で開始して４カ月間治療した。図５に示す通り、腎組織を、同齢の未処理ファブリーマウス（ＵＮＴ）、ＧＺ４５２で治療したファブリーマウス（ＳＲＴ）および野生型対照マウス（ＷＴ）の（Ａ）Ｇｂ３および（Ｂ）ｌｙｓｏ−Ｇｂ３について分析した。ＳＲＴは、Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の両方について、類似の著しい相対的レベルの低減をもたらした（６０〜７０％）。これらの結果は、ＧＺ６３８が、ファブリーマウスの腎組織におけるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３レベルの両方を有効に低減することを実証している。
【０６０１】
〔実施例１１２〕
ＧＺ４５２およびアルファ−ガラクトシダーゼＡを使用する併用療法のファブリーマウスモデルに対する生体内効率の研究
ファブリーマウスを使用して、酵素補充療法と小分子療法の組合せの生体内効率を併用治療フォーマットで試験した。この研究は、ＧＺ４５２化合物を使用する基質阻害（すなわち「基質低減療法」）が、貯蔵材料であるＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の再蓄積を低減し得るかどうかを評価するように設計した。この研究プロトコルは、月齢３カ月の雄性ファブリーマウスの３つの明確に異なる治療群を必要とした（図６Ａ）。第１群には、Ｇｂ３レベルを低減するために１ｍｇ／ｋｇのアルファ−ガラクトシダーゼＡ酵素（ＥＲＴ）を静脈内注射し、２カ月ごとに繰り返した。第２群には、第１群と同じ酵素を注射したが、ペレット食成分として約６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２も投与した。第３群には、食事にＧＺ４５２を入れて１日１回だけ投与した。第４群は、ビヒクル対照として治療せず、野生型動物の第５群により、「正常」なＧｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３値を提供した。尿および血液を毎月収集し、３カ月ごとに組織を収集して、療法の相対的な効率を評価するための材料を提供する（図６Ａ）。
【０６０２】
２カ月後（マウスは月齢５カ月であった）、血漿（図６ＢのパネルＡおよびＣ）および尿（図６ＢのパネルＢおよびＤ）を、Ｇｂ３（図６ＢのパネルＡおよびＢ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（図６ＢのパネルＣおよびＤ）について分析した。血漿において、ＥＲＴおよびＳＲＴは、Ｇｂ３（パネルＡ）およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３（パネルＣ）レベルの両方を低減し、ＥＲＴとＳＲＴの組合せは、いずれか単独の治療よりも著しい改善をもたらした。尿中Ｇｂ３レベルは、ＥＲＴによっては影響を受けなかったが、ＳＲＴによって著しく低下した（パネルＢ）。尿中ｌｙｓｏ−Ｇｂ３も同様に、すべての治療によって低下したが（パネルＤ）、このことは、尿中Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３が、明確に異なる供給源から生じ得ることを示唆している。これらの研究による結果は、ＳＭＴが、腎臓および尿中のＧｂ３を有効に低減したことを示している。ＥＲＴは、血漿におけるＧｂ３をＳＭＴよりも有効に低減したが、最も有効な療法は、２種類の療法の組合せに由来するものであった。ＳＭＴ療法も、単独で、またはＥＲＴとの組合せにより、ｌｙｓｏ−Ｇｂ３に影響を及ぼす（蓄積を低減する）ことができた。
【０６０３】
〔実施例１１３〕
Ｇｂ３アシル鎖アイソフォームプロファイル
様々な炭素鎖長のアミド連結アシル基の相対的な存在量を、ファブリーマウスの血漿、尿および腎臓のＧｂ３に対して決定した。図７に示す通り、主な血漿アイソフォームは、Ｃ１６：０およびＣ２４：１であった。尿および腎臓アイソフォームプロファイルは、ほぼ同一であり、Ｃ２４：０およびＣ２２：０が優勢な鎖長であった。これらのデータは、尿中Ｇｂ３が、おそらくは表皮エキソソームによる排出を介して主に腎臓から生じることと一致する。これらの結果を、ＥＲＴが血漿および尿中ｌｙｓｏ−Ｇｂ３を低減したが、尿中Ｇｂ３は低減しなかった図６の結果と関連付けると、尿中ｌｙｓｏ−Ｇｂ３は血漿濾液に由来することが示唆される。この尿中Ｇｂ３およびｌｙｓｏ−Ｇｂ３の供給源の分化は、患者にも当てはまるならば、なぜｌｙｓｏ−Ｇｂ３が、尿中Ｇｂ３よりも疾患重症度および治療効率の正確な予測因子であると考えられるかについての説明になり得る。
【０６０４】
〔実施例１１４〕
ＳＲＴ（ＥＲＴではない）による熱侵害受容応答喪失の著しい遅延
月齢３カ月のファブリーマウスを、前述の通り、食餌に入れたＧＺ４５２（ＳＲＴ）、２カ月ごとのα−ガラクトシダーゼＡ（ＥＲＴ）、または２種類の治療の組合せ（Ｅ＋Ｓ）で治療した。併用療法を６カ月間行った後、マウスを５５℃の熱板上に置き、応答時間（すなわち、特有の後足の引き上げ動作）を記録することによって、熱侵害受容応答時間（潜時）を評価した。図８に示される通り、治療を７カ月間行った後（月齢１０カ月のマウス）、ＥＲＴだけで治療した群は、未処理群（ＵＮＴ）とそれほど著しく異なっていなかった。ＳＲＴおよび組合せによる治療群は、熱刺激に対する応答時間が著しく短かった。これらの結果は、ＳＲＴ（ＥＲＴではない）が、しばしばファブリー患者において見られる末梢神経障害の代替である熱侵害受容応答喪失を遅延したことを実証している。
【０６０５】
〔実施例１１５〕
Ｇｚ１６１を使用するＳＭＴの生体内研究のためのｎＧＤマウスモデル
Ｋ１４ｌｎｌ／ｌｎｌ（Ｋ１４と略す）マウスを、ルンド大学（Ｅｎｑｕｉｓｔら（２００７））から得、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されているプロトコルで飼育した。ヘテロ接合体の交配によって得られた新生仔の尾にクリップをはさみ、出生１日以内に（Ｐ１によって）遺伝子型を同定した。０．２５ｍｇ／ｍｌのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を補充した５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＳＤＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭトリス、ｐＨ８．０の溶解バッファーを使用して、ＤＮＡを抽出し、１００％イソプロパノールを用いて沈殿させ、１×トリスＥＤＴＡバッファーに再度溶解させた。次に、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のためにそのＤＮＡを使用して、Ｋ１４ケラチンプロモーター（ＣＲＥ）のもとでＧＣ遺伝子の有無を決定した（Ｅｎｑｕｉｓｔら（２００７））。マウスグルコセレブロシダーゼ遺伝子（ＮＥＯ）のネオマイシン抵抗性部位の撹乱を決定するために、本発明者らは、Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２２５：４３６〜４４４頁（２０１０）に既に記載されている通り、３つのプライマー手法：ＧＣ
ＷＴ  Ｆｗｄ  ５’−ＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＣＡＣＡＡＴＧＣＴＣＴＴＴ−３’；Ｒｅｖ  ５’−ＴＣＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＡＴＧＣＣＡＣＣＴＴＧ−３’およびＮｅｏ  Ｒｅｖ  ５’−ＡＡＧＡＣＡＧＡＡＴＡＡＡＡＣＧＣＡＣＧＧＧＴＧ−３’を使用した。
【０６０６】
新生仔マウスに、体重１グラム当たり体積１０μｌのキヌクリジン−３−イル（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（以下「ＧＺ１６１」）の、毎日５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を、出生後４日目に開始した。Ｋ１４マウスおよび野生型同腹仔を、出生後１０日目（前駆症状性）および１４日
目（人道的エンドポイント）に人道的に屠殺して、スフィンゴ糖脂質（ＧＳＬ）レベルを評価した。マウスに、用量１５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタール（Ｅｕｔｈａｓｏｌ、Ｖｉｒｂａｃ  Ｉｎｃ、Ｆｏｒｔｈ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）を投与し、冷却した０．９％ＮａＣｌ溶液を経心的に灌流させた。脳を解剖し、分割し；一方の半球をＧＳＬ分析のために使用し、他方を４％パラホルムアルデヒドで９６時間固定し、組織学的検査のために処理した。
【０６０７】
ＧＺ１６１への出生前曝露によってさらなる利益が達成され得るかどうかを決定するために、妊娠したＫ１４雌性マウスのサブセットに、２０ｍｇ／ｋｇ／日を提供するように算出された製剤を使用してＧＺ１６１を食餌に入れて、妊娠期間の最後の５〜７日間に与えた。ＧＺ１６１を投与した雌性マウスを、出産後に標準食に切り替え、新生仔に、用量５ｍｇ／ｋｇ（体重１グラム当たり１０μｌ）のＧＺ１６１を、Ｐ１で開始して毎日ＩＰ注射した。薬物または標準製剤を投与した雌性マウスから産まれた一組のＷＴ新生仔を、出生直後に屠殺して、ＧＺ１６１への子宮内曝露が脳内ＧＳＬレベルを低減し得るかどうかを決定した。
【０６０８】
〔実施例１１６〕
スフィンゴ糖脂質の定量化
定量的スフィンゴ脂質分析を、Ｍｅｒｒｉｌｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２０７〜２２４頁（２００５）に既に記載されている通り、液体クロマトグラフィーおよびタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって実施した。簡潔には、１０μｌの脳組織ホモジネート（組織重量／水：１００ｍｇ／ｍｌ）を、有機溶媒混合物（９７％アセトニトリル、２％メタノールおよび１％酢酸、ｖ／ｖ）１．００ｍｌで抽出し、１０分間激しくボルテックスした。抽出したスフィンゴ脂質（ＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈ）を、親水性液体クロマトグラフィー（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣカラム、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）によって直接分離し、三連四重極タンデム質量分析（ＡＰＩ  ４０００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ）によって分析し、スフィンゴ脂質標準（Ｍａｔｒｅｙａ，ＬＬＣ；Ｐｌｅａｓａｎｔ  Ｇａｐ、ＰＡ）と比較した。
【０６０９】
〔実施例１１７〕
組換え型ヒトグルコセレブロシダーゼの再製剤化
組換え型ヒトグルコセレブロシダーゼ（ｒｈＧＣ）を、Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら（２０１０）に既に記載されている通り再製剤化した。簡潔には、陽イオン交換（ＣＭセファロース）を使用してｒｈＧＣを結合させ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を、安定剤として溶離液に添加した。ＩＣＶ投与のための製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍｇ／ｍｌのＨＳＡおよび０．０１％ポリソルベート８０を含有するｐＨ７．２の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に２ｍｇ／ｍｌのｒｈＧＣを入れたものであった。
【０６１０】
〔実施例１１８〕
脳室内注射
Ｋ１４と識別された神経障害性ゴーシェ病（ｎＧＤ）の動物モデルを寒冷麻酔し、２ｍｇ／ｍｌのｒｈＧＣまたは前述の通りのビヒクルのいずれかを２μｌ、両側脳室内（ＩＣＶ）注射した。（Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら（２０１０））。注射した新生仔を回復についてモニタし、手順に従って母親に戻した。
【０６１１】
〔実施例１１９〕
組織病理学
遺伝子型を確認した後、動物を日齢１０日目に人道的に屠殺した。この日齢において、Ｋ１４マウスは無症候性である。マウスに、１５０ｍｇ／ｋｇのナトリウムペントバルビタール（（Ｅｕｔｈａｓｏｌ、Ｖｉｒｂａｃ  Ｉｎｃ、Ｆｏｒｔｈ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）
を腹腔内注射し、冷却した０．９％塩化ナトリウムを心臓内注入することによって灌流させた。脳を除去し、その後４％パラホルムアルデヒドで７２時間固定した。組織をＰＢＳに移し、パラフィン包埋した。厚さ５μｍの矢状断面に切断し、下記の通り染色した。グリオーシス、およびマクロファージ系列の細胞の存在を、Ｌｅｉｃａ  Ｂｏｎｄ  Ｍａｘ免疫染色系（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）を使用して、グリア線維性酸性タンパク質染色、ならびにＣＤ６８およびＦ４／８０汎マクロファージマーカーの発現によって評価した。
【０６１２】
ＧＦＡＰ染色：パラフィン切片をマウントスライド上に置き、無血清タンパク質ブロック（Ｄａｋｏ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、デンマーク）で１０分間ブロックしたＢｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ  ＩＨＣ系（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｌｚａｒ、ドイツ）を使用して処理し、Ｄａｋｏ抗体希釈剤（Ｄａｋｏ、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、デンマーク）による一次抗ＧＦＡＰ抗体の１：１５００希釈物中で３０分間インキュベートし、Ｂｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ検出キット（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）を使用して染色した。
【０６１３】
Ｆ４／８０染色：パラフィン切片をマウントスライド上に置き、Ｂｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ  ＩＨＣ系（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｌｚａｒ、ドイツ）を使用して処理し、ラット抗マウスＦ４／８０抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）またはアイソタイプ対照としてのラットＩｇＧ２ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の１：２５００希釈物中で３０分間インキュベートした。次に、スライドを、ウサギ抗ラット二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）の１：２５０希釈物でインキュベートし、Ｂｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ検出キット（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）を使用して染色した。
【０６１４】
ＣＤ６８染色：パラフィン切片をマウントスライド上に置き、Ｂｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ  ＩＨＣ系（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｌｚａｒ、ドイツ）を使用して処理し、ラット抗マウスＣＤ６８クローンＦＡ−１１抗体（ＡｂＤ
Ｓｅｒｏｔｅｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）またはアイソタイプ対照であるラットＩｇＧ２ａ（ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）の１：２５００希釈物で３０分間インキュベートした。次に、スライドを、ウサギ抗ラット二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）の１：２５０希釈物でインキュベートし、Ｂｏｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｆｉｎｅ検出キット（Ｌｅｉｃａ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｗｅｔｚｌａｒ、ドイツ）を使用して染色した。
【０６１５】
それぞれの染色技術のために、Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ  ＸＴ系（Ａｐｅｒｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｖｉｓｔａ、ＣＡ）を使用して、それぞれの実験群の類似の脳領域から曝露に適合した（ｅｘｐｏｓｕｒｅ−ｍａｔｃｈｅｄ）デジタル画像を得た。染色したスライドを、高分解能でデジタル化し、対象となる６つの領域を、それぞれのスライドにおいて強調し、組織形態計測によって独立に分析した。陽染性の領域および核を決定し、量的データを一元配置分散分析によって分析した後、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ
Ｐｒｉｓｍ  Ｖ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用してＴｕｋｅｙ多重比較試験を行った。ｐ＜０．０５の群平均間の差異は、有意であるとみなした。
【０６１６】
〔実施例１１９〕
生存時間
Ｋ１４マウスに、前述の通り、体重１ｋｇ当たり用量５ｍｇのＧＺ１６１を毎日腹腔内注射した。動物の別個のコホートにも、出生後１、２および３日目にＧＣをＩＣＶ注射し
、その後ＧＺ１６１を毎日ＩＰ注射した。離乳年齢に達した動物に、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日を提供するように設計された特定の固形飼料にＧＺ１６１を入れて投与した。すべての動物を、神経学的合併症の発症について毎日モニタした。マウスが人道的エンドポイント（横臥位にした後１０秒以内に正位置に戻れない）に達した時に、１５０ｍｇ／ｋｇのナトリウムペントバルビタール（Ｅｕｔｈａｓｏｌ、Ｖｉｒｂａｃ  Ｉｎｃ、Ｆｏｒｔｈ
Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）を注射することによって屠殺した。この時点を寿命末期として記録し、カプラン−マイヤープロットを使用して分析した。
【０６１７】
〔実施例１２０〕
統計的分析
示された値は平均に相当し、エラーバーは、平均の標準誤差を表す。各群の間の比較値を、一元配置分散分析によって分析した後、Ｔｕｋｅｙ多重比較試験を行った。子宮内での基質低減の比較値を、独立ｔ試験によってＷｅｌｃｈの補正を行って分析した。カプラン−マイヤー生存時間曲線を、Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験に相当するログランク検定を使用して分析した。統計的な分析は、すべてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して実施した。ｐ＜０．０５の群平均間の差異は、有意であるとみなした。
【０６１８】
〔実施例１２１〕
Ｋ１４マウス脳への基質の蓄積
脳脂質に対する薬物効果を評価する前に、Ｋ１４マウス脳のＧｌｕＣｅｒ、ＧａｌＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルの経時変化を、野生型（ＷＴ）マウス対照脳の経時変化と比較した。図９のパネルＡおよびＢは、ＷＴマウス脳において、出生後最初の数日間に優勢なＧＬ−１異性体がＧｌｕＣｅｒであり；出生後１４日目（Ｐ１４）から優勢な異性体がＧａｌＣｅｒであったことを示している。これらの結果は、出生後最初の第１週の間にＧｌｕＣｅｒがより急速に合成され、その後Ｐ８でＧａｌＣｅｒの合成が増大し始めることが見出された、ラット脳における研究の結果と一致している（Ｂｒｅｎｋｅｒｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３６：１８３〜１９３頁（１９７２））。図９のパネルＡはまた、Ｋ１４マウスにおいて、ＧｌｕＣｅｒがＷＴマウスと比較して１０倍増大しており、マウスが約Ｐ１４で死亡するまでの出生後最初の２週間、増大した状態が持続したことを示している。
【０６１９】
図９のパネルＣは、神経障害性ゴーシェ病の先のマウスモデルと一致して（Ｌｉｕら、ＰＮＡＳ  ９５：２５０３〜２５０８頁（１９９８））、出生時のリゾスフィンゴ糖脂質ＧｌｕＳｐｈが、ＷＴマウスよりもＫ１４マウスモデル脳内の方が２０倍を超えて高かったことを示している。ＧｌｕＳｐｈは、出生後最初の２週間にわたって増大した状態が持続し、末期に屠殺された動物においてはさらに一層増大していた（図９のパネルＣ）。Ｋ１４マウスのＷＴ同腹仔では、ＧｌｕＳｐｈレベルは、検出の閾値未満であった（組織１ｍｇ当たり０．３ｎｇ）。図９のパネルＤは、Ｋ１４マウスでは、これらのスフィンゴ糖脂質およびリゾスフィンゴ糖脂質の上昇が、脳重量に対して影響を及ぼさないと思われる（ＷＴマウスの上昇と比較して）ことを示している。ＧｌｕＳｐｈの公知の毒性を考慮すると、Ｋ１４マウス脳へのこれらの基質の蓄積を低減することを対象とした治療戦略は、疾患の病理学的特徴および動物の生存期間に対して影響を及ぼすと期待することができる。
【０６２０】
〔実施例１２２〕
ＧＺ１６１腹腔内投与によるＫ１４マウス脳内のＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルの低減
図１０は、ＧＺ１６１の毎日の腹腔内（ＩＰ）投与が、ビヒクルで処置したＫ１４マウスと比較すると、人道的エンドポイント（日齢１４〜１５日）においてＧｌｕＣｅｒおよ
びＧｌｕＳｐｈ両方の脳内レベルを６０％超低減したことを示している。ＧＺ１６１で治療したＫ１４マウスは、この時点で無症候性であった。図１０は、ＧＺ１６１の投与により、これらのスフィンゴ糖脂質レベルは著しく低減したが、それにもかかわらず同齢の野生型マウスのスフィンゴ糖脂質レベルよりも数倍高いままであり；ＧｌｕＳｐｈは、ＷＴまたはヘテロ接合体の同腹仔の分析試料では検出されなかったことを示している。薬物の全身投与の結果として、脳内スフィンゴ糖脂質が低減されることは、ＧＺ１６１が、血液脳関門を通過することができ、かつその標的酵素であるＧＣＳを阻害し得ることを強力に示唆している。
【０６２１】
〔実施例１２３〕
Ｇｚ１６１腹腔内投与によるＫ１４マウス脳内のミクログリア／マクロファージ染色の低減
骨髄系列の細胞を、マウス脳内で、Ｆ４／８０およびＣＤ６８などの抗原に対する抗体を使用して検出することができる。Ｆ４／８０は、分岐型の（静止状態の）ミクログリアおよびマクロファージ上で見出される膜貫通糖タンパク質であり、ＣＤ６８は、マクロファージおよび活性化（反応性）ミクログリアにおいては相対的に高レベルで発現し、分岐型ミクログリアにおいては低レベルで発現するリソソームタンパク質である。脳内のＦ４／８０およびＣＤ６８染色の増大は、単球またはミクログリアの増殖動員によって起こり得るが、傷害および炎症に対する正常な応答である。図１１は、Ｋ１４マウス脳で、日齢１０日（Ｐ１０）の野生型マウスと比較すると、複数の位置（海馬、視床、脳幹、小脳）においてＣＤ６８＋細胞数が増大していたことを、質的かつ量的に示している。また、２型ゴーシェ患者の病理を示している視床および脳幹の２つの部位において、ＣＤ６８＋細胞の最大濃度が見られた。（Ｃｏｎｒａｄｉら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  ６５：９９〜１０９頁（１９８４）；Ｃｏｎｒａｄｉら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  ８２：１５２〜１５７頁（１９９１）；およびＷｏｎｇら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８２：１９２〜２０７頁（２００４））。図１１はまた、ＧＺ１６１の全身投与によって、これらの位置のすべてにおいてＣＤ６８＋細胞数が減少することを示しており；この治療によって、嗅球および前頭皮質においてもＣＤ６８＋細胞が減少した（データ示さず）。ＣＤ６８の組織病理学と一致し、図１２は、ビヒクルで処置したＰ１０のＫ１４マウスにおいて、ＷＴ動物と比較してＦ４／８０染色が増大していたことを示している。ＧＺ１６１を毎日ＩＰ注射すると、視床および脳幹においてＦ４／８０＋細胞数が減少したが、他の脳領域においては限界効果を有していた。これらの結果は、ＣＤ６８データと統合すると、Ｋ１４マウスをＧＺ１６１で全身治療することによって、複数の脳領域においてマクロファージ／ミクログリアの数が低減されることを示唆している。
【０６２２】
〔実施例１２４〕
ＧＺ１６１腹腔内投与によるＫ１４マウスのいくつかの脳領域におけるグリオーシスの低減
アストロサイトは、炎症および神経の損傷または死亡に応答して肥大し、または増殖することができ、この過程はアストログリオーシスとして公知である。グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）は、活性化（反応性）アストロサイトにおいて多量に発現する中間径フィラメントタンパク質であり、したがってアストログリオーシスをモニタするために使用することができる。図１３は、Ｐ１０において、ＧＦＡＰ染色が、ＷＴレベルと比較してＫ１４マウスのいくつかの脳領域（海馬、視床、脳幹、小脳）において増大しており、反応性アストロサイトの存在を示したことを示す。図１３はまた、Ｋ１４マウスをＧＺ１６１で全身治療することによって、Ｐ１０において海馬および小脳のＧＦＡＰ染色が低減したことを示しており；この染色は、嗅球および前頭皮質においても低減した（データ示さず）。したがって、これらのＧＦＡＰの結果は、先のマクロファージ／ミクログリアのデータと一致しており、このことは、Ｋ１４マウスが、ＧＺ１６１の全身投与によって
ある程度減弱され得る進行中の炎症過程を有する可能性が高いことを実証している。
【０６２３】
〔実施例１２５〕
ＧＺ１６１腹腔内投与によるＫ１４マウスの生存期間の延長
脳内スフィンゴ糖脂質および組織病理学に対するＧＺ１６１治療のプラス効果を考慮して、本発明者らは、これらの効果がＫ１４マウスの生存期間の延長に変換されるかどうかを求めた。図１４は、ビヒクルで処置したＫ１４マウスが１５日の生存期間の中央値を有し、このマウスモデルにおける本発明者らの先の知見と一致することを実証している（Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら（２０１０））。Ｋ１４マウスをＧＺ１６１で全身（ＩＰ）治療することによって、生存期間の中央値が１８日まで延長したが（ｐ＜０．０００１）、このことは、先に示した脳内薬物の分子および細胞効果の利益と一致している。
【０６２４】
先の実験では、Ｋ１４マウスにおいて、ＧＣを新生仔（Ｐ１〜Ｐ３）に脳室内注射すると、生存期間の中央値をさらに一層、すなわち２３日まで延長できたことが示された（Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら（２０１０））。ＧＣおよびＧＺ１６１は共に、同じスフィンゴ糖脂質、すなわちＧｌｕＣｅｒのレベルを低減する潜在可能性を有するので（ＧＣはＧｌｕＣｅｒを分解することによって；ＧＺ１６１はＧｌｕＣｅｒの合成を阻害することによって）、本発明者らは、Ｇｚ１６１とＧＣの脳室内（ＩＣＶ）投与との組合せが、個々の薬剤のいずれかから得られる生存時間の利益よりも優れた利益をもたらし得るかどうかについても求めた。図１４は、ＩＣＶによるＧＣ（Ｐ１、２、３における）と毎日のＩＰによるＧｚ１６１との組合せが、生存期間の中央値を２６日まで延長し、ＧＺ１６１単独またはＩＣＶによるＧＣを著しく超えた（ｐ＝０．０００７）ことを実証している。したがって、ＧＺ１６１の全身投与は、ＩＣＶによるＧＣに付加的効果があると思われ、さらなる生存時間の利益をもたらす。
【０６２５】
〔実施例１２６〕
ＧＺ１６１の出生前投与によるＫ１４マウスの生存時間の延長不能
Ｋ１４マウス脳におけるＧｌｕＳｐｈレベルは、Ｐ１において正常レベルよりも少なくとも１０倍高いことが見出されており、ＧｌｕＳｐｈは、ｎＧＤの影響を受けたマウスおよびヒトの脳内では出生前でも増大することが立証されているので（Ｏｒｖｉｓｋｙら、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４８：２３３〜２３７頁（２０００））、子宮内でＧＺ１６１を用いてＫ１４マウスを治療することによって、生存時間の利点が得られるかどうかを調査した。図１５は、ＧＺ１６１によってＷＴマウスの雌親を治療することによって、新生仔マウス脳（Ｐ０）のＧｌｕＣｅｒレベルが約５分の１まで低下することを示しており、ＧＺ１６１が血液／胎盤関門を通過し得ることを示唆している。しかし、Ｋ１４の雌親にＧＺ１６１を投与し、次に、得られた新生仔をＧＺ１６１でＩＰ治療しても、出生後にＧＺ１６１だけを全身投与したマウスの生存時間以上に生存時間を延長することができなかった（１８日）（図１４および１６）。したがって、これらのデータは、図１４に記載した結果と一致しており、ＧＺ１６１によってスフィンゴ糖脂質および神経病理を低減することができるが、現在の治療管理体制では、ＣＮＳを治療するのに不十分であることを含意している。これらの結果は、組換え型ヒトグルコセレブロシダーゼの脳室内注射を使用したこのモデルによる本発明者らの先の結果と一致しており（Ｃａｂｒｅｒａ−Ｓａｌａｚａｒら（２０１０））、生存時間をさらに改善するには、ＧｌｕＣｅｒなどのスフィンゴ糖脂質の一層強力で持続的な枯渇が必要となることを共に示唆している。
【０６２６】
これらのデータは、新生仔Ｋ１４マウスにＧＺ１６１を全身（ＩＰ）投与すると、基質負荷が著しく低下し、疾患の病理学的特徴が回復し、生存期間の中央値が延長することを、質的かつ量的に示している。ＧＺ１６１の全身投与をＩＣＶによるｒｈＧＣの送達と組み合わせると、生存期間がさらに延長したが、このことは、このような組合せが、ｎＧＤ
患者において単剤療法のいずれか単独よりも有効となり得ることを含意している。ＧＺ１６１が、明らかにＢＢＢを通過し、その標的酵素、グルコシルセラミド合成酵素を阻害することができるというこれらの研究による含意を考慮すると、この分子を使用して、ＧｌｕＣｅｒの下流で基質が蓄積されることから生じる他のＬＳＤを治療することもできるとみなすのが妥当である。
【０６２７】
現在の研究では、ＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈが、ＷＴマウスと比較すると相対的に高レベルで発症マウス脳内で産生される時間枠の中でＫ１４マウスにＧＺ１６１が投与されたことに留意することが重要である（図９）；Ｂｒｅｎｋｅｒｔら、１９７２）。ＧＺ１６１による毎日のＩＰ治療は、Ｋ１４脳内のＧｌｕＣｅｒおよびＧｌｕＳｐｈレベルを低減するのに成功したが、正常化するには至らなかった（図１０）。ＧｌｕＳｐｈおよびガラクトシルスフィンゴシンなどの他のリゾスフィンゴ脂質が、炎症性メディエーターの産生を開始することによってＣＮＳ病理の一因になり得ることを示唆するいくつかの証拠がある。Ｇｉｒｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４７：１４７８〜１４９２頁（２００６）およびＧｒａｌｅｒら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ
Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄｓ  １５８２：１６８〜１７４頁（２００２）。ＧＺ１６１がＧｌｕＳｐｈレベルを低減し、マクロファージ／ミクログリアおよびアストロサイト染色を同時に低減する能力は（図１１〜１３）、この仮説と一致する。ＧｌｕＳｐｈはまた、公知の神経毒性を有するので（Ｓｃｈｕｅｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １４：５９５〜６０１頁（２００３）；Ｏｒｖｉｓｋｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ７６：２６２〜２７０頁（２００２）；Ｓｕｎら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １９：１０８８〜１０９７頁（２０１０）；およびＰｅｌｌｅｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２３：１７５〜１８４頁（２０００））、ＧＺ１６１治療ではＧｌｕＳｐｈレベルを正常化できないことは、ＧｌｕＳｐｈが、このモデルに見られる早期死亡の潜在的な一因として存在することと一致する。
【０６２８】
まとめると、ここで示されたＫ１４マウスモデルにおける前臨床結果は、ＧＺ１６１の投与によって、２型および３型ゴーシェ病患者における疾患の進行および神経学的症状が緩和され得ることを示唆している。しかし、症候性２型患者におけるこのような治療手法の潜在的な利益を予測することは、該患者の脳が、出生前生活に既に非常に高レベルのＧｌｕＳｐｈを含有することが知られていることから困難である。Ｇｏｋｅｒ−Ａｌｐａｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １４３：２７３〜２７６頁（２００３）。３型ゴーシェ病は、ＧｌｕＳｐｈの脳内レベルが低く（Ｎｉｌｓｓｏｎ、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ３９：７０９〜７１８頁（１９８２））、疾患の進行が、表現型連続体の一部であるにもかかわらず緩慢であり（Ｇｏｋｅｒ−Ａｌｐａｎら（２００３））、ある場合には、患者が神経障害性の表現型を発症する前に変異分析によって同定され得ることから（Ｉｄａら、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０５：１２０〜１２６頁（１９９９））、より治療しやすい場合がある。今回の結果に基づくと、これらの患者を治療するには、早期の積極的手法が必要になると思われる。グルコシルセラミド合成酵素の小分子阻害剤は、包括的手法の１つの武器になり得る。
【０６２９】
〔実施例１２７〕
雄性および雌性ファブリーマウスをＧＺ４５２、ＧＺ１６１およびＧＺ６３８を用いて治療するＳＭＴ
ファブリーマウスは、月齢約８カ月で治療を開始し、４カ月間にわたり以下で治療した：６０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２（Ｆａｂ  ４５２＠６０ｍｋｄ）、１２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ４５２（Ｆａｂ  ４５２＠１２０ｍｋｄ）、２０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ１６１（Ｆａｂ  １６１＠２０ｍｋｄ）、３００ｍｇ／ｋｇ／日のＧＺ６３８（Ｆａｂ  ６３８＠３００ｍｋｄ）。月齢１２カ月の雄性および雌性ファブリーマウスの腎組織を、Ｇｂ３
レベルについて試験した。図１７に示される通り、ＧＺ１６１およびＧＺ４５２は、未処理対照（Ｆａｂ  ＵＮＴ  １２ｍｏ）と比較して腎組織に存在するＧｂ３の量を著しく低減した。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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