(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩
【化１】
0006404230.tif 000068
［式中：
Ａ１は、フェニル、またはヘテロ芳香環中に１、２もしくは３個のＮを有する六員ヘテロ芳香環であり；
Ａ２は、Ａ２ａであり、
【化２】
0006404230.tif 000069
ここで、Ａ２ａは、置換フェニル、または置換２−ピリジルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、ｍおよびｎは独立して０、１、２、３または４であり、但し、ｍ＋ｎは２、３または４であり；
ＹはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ以下の（ａ）〜（ｔ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｏ）アリール、
（ｐ）ヘテロアリール、
（ｑ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、および
（ｔ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｍ）のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｏ）のアリールおよび選択肢（ｐ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は以下の（ａ）〜（ｘ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｏ）アリール、
（ｐ）ヘテロアリール、
（ｑ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｔ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｕ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
（ｗ）複素環、および
（ｘ）−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｅ）、（ｆ）および（ｘ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｍ）および（ｖ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｏ）のアリール、選択肢（ｐ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｗ）の複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ７、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｈ）ヘテロアリール、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｊ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｉ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｆ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｈ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ５は以下の（ａ）〜（ｋ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｋ）−Ｃ３−６シクロアルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）および（ｊ）のアルキル部分、選択肢（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｋ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ６は以下の（ａ）〜（ｌ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル（Ｒ７）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、
（ｋ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、および
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｌ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｇ）、（ｊ）および（ｋ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｃ）および（ｈ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｄ）および（ｉ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、以下の（ａ）〜（ｋ）から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−アリール、
（ｅ）−ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏ−アリール、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｋ）ＣＦ３、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｊ）のアルキル、ならびに選択肢（ｃ）および（ｊ）のシクロアルキルは、それぞれ、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）、（ｆ）および（ｉ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｅ）および（ｇ）のヘテロアリール部分は、それぞれ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ以下の（ａ）〜（ｇ）から独立して選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＣＦ３、および
（ｇ）−Ｃ１−６アルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のシクロアルキル部分は、それぞれ、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく；
各ｏは独立して０、１または２である。］。
【請求項２】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｅ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分はハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ４’が、それぞれ以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
ここで、選択肢（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ４’が、それぞれ以下の（ａ）〜（ｂ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）−Ｏ−（Ｒ７）、および
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分はハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ６が以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）のアリール部分および選択肢（ｂ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ以下の（ａ）〜（ｅ）から独立して選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ＣＦ３、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ以下の（ａ）〜（ｅ）から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３が以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分はハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’が、それぞれ以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から独立して選択され：
（ａ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ５が以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６が以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）のアリール部分および選択肢（ｂ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の、式１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化３】
0006404230.tif 000070
【請求項１３】
請求項１２に記載の、式１ｂの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化４】
0006404230.tif 000071
【請求項１４】
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（４−（ベンジルオキシ）−３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
Ｎ−（（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニル）酢酸、
３−（３−（３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−（５−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸、
２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−４−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、および
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、および
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項１７】
脂肪酸の代謝の減少により負の影響を受ける哺乳動物における癌を治療するための請求項１６に記載の医薬品組成物であって、前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病および黒色腫から選択される、医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、２０１２年１２月２０日に出願された「トリアゾロン化合物およびその使用」と題する米国特許仮出願第６１／７３９，９０６号の利益を主張し、その全体が参照によって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌の治療に有用な新規のトリアゾロンまたはその薬学的に許容される塩を対象とする。本明細書において開示される発明は、さらに前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する、選択的なＰＰＡＲαアンタゴニストの投与を含む方法を対象とする。また、本発明の化合物および医薬品組成物は、ＨＣＶ感染症およびＨＩＶ感染症などのウイルス感染症の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
様々な癌の治療において並はずれた進歩が遂げられているが、多くの事例において、癌治療は、問題の癌に対するよりも健常細胞に対してわずかに化学的に毒性でない１または複数の抗癌剤を投与することであり続けている。この問題を認識して、特定の癌細胞に特有な表現型の挙動の識別、理解および利用をねらった多大な研究努力がなされている。ほとんどの癌細胞型が、正常細胞中で見られる酸化的リン酸化によってではなく好気的解糖によって細胞プロセスのエネルギーを発生させることは長く観察されてきた。「ワールブルグ効果」として知られるようになったこのプロセスは、エネルギー的に非常に非効率的であり、癌細胞ミトコンドリアは、エネルギー不足を補うためにグルコース発酵に頼る必要がある。恐らく１９９０年代半ば以降、研究者は、癌細胞のミトコンドリア代謝の「ワールブルグ効果」および関連する態様を利用する、癌の治療法を特定しようと努力してきた。例えば、Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２０１０  Ｆｅｂｒｕａｒｙ；３１（１）：７５−９２を参照。
【０００４】
Ｓａｍｕｄｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：１４２−１５６（２０１０）は、特定の白血病細胞株において「ミトコンドリア脱共役（ＡＴＰ合成がない酸素の継続的な減少）が、最近、白血病細胞において解糖を阻害する酸素の能力を回避することを示し、ピルビン酸酸化から脂肪酸酸化（ＦＡＯ）にシフトすることにより解糖についての代謝優先順序を促進し得る」ことを開示した。Ｓａｍｕｄｉｏらは、また、ＦＡＯの阻害がヒト白血病細胞をアポトーシスに感作することができ、さらに、ＦＡＯの阻害が白血病の治療に有用であると判明し得ることを示すデータを提供した。
【０００５】
ＰＰＡＲαが脂肪酸酸化の重要なレギュレーターであることは公知である。（Ｐｙｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．８：ｅ００２．，ｅ００２（２０１０）を参照）。ＰＰＡＲα遺伝子の発現はヒト慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）においてより高度になり得、この癌型はＦＡＯの低下をねらった治療に対して敏感になることが報告されている（Ｓａｍｕｄｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２０：１４２−１５６（２０１０）。この効果は幾つかの癌型に一般化されてもよい。例えば、卵巣癌および乳癌（Ｌｉｎｈｅｒ−Ｍｅｌｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＢＭＣ，４；１１：５６）は、脂肪に富む環境においてよく育ち、その結果、脂肪酸代謝を低下させる標的治療によって負の影響を与えることができる（Ｎｉｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１  Ｏｃｔ  ３０；１７（１１）：１４９８−５０３）。ＦＡＯに依存するなお他の癌には、前立腺癌（Ｌｉｕ，Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．２００６；９（３）：２３０−４）、大腸癌（Ｈｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，ＪＣＢ  ２８６（３４）：３０００３−３０００９）、膵臓癌（Ｋｈａｓａｗｎｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，ＰＮＡＳ  １０６（９）：３３５４−３３５９）および肺癌（Ｚａｕｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２５：１０４１−１０５１）が含まれる。
【０００６】
ＧＷ６４７１（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５，８１３−８１７（２００２）およびＭＫ−８６６（Ｋｅｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３５６，８９９−９０６（２００１）は、ＰＰＡＲαのアンタゴニストと特定されている。さらに、主要な活性がＦＬＡＰの阻害薬としてであるＭＫ−８６６は、ＦＬＡＰに無関係にヒト慢性リンパ性白血病細胞株においてアポトーシスを誘発することが開示され；また前立腺および膠芽腫の細胞株においてアポトーシスを誘発することが開示されている。
【０００７】
ＦＡＯに強く依存する癌において小分子によるＰＰＡＲαのアンタゴニズムが、増殖を低下または停止する；免疫抑制を減少または逆転する；アポトーシスを増強する；および、他の抗癌剤への癌細胞の感受性を高める一そろいの抗癌治療機会を提供するということは本発明者らの信念である。これらの癌には、とりわけ前立腺癌、乳癌、大腸癌および膵臓癌が含まれる。
【０００８】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は造血幹細胞（ＨＳＣ）疾患のモデルである。２００８年に、Ｉｔｏらは、前骨髄性白血病（ＰＭＬ）遺伝子発現の消失をＣＭＬにおける好都合な結果と結びつける証拠を開示した（Ｎａｔｕｒｅ，２００８  Ｊｕｎｅ  １９；４５３（７１９８）１０７２−１０７８）。さらに最近、Ｉｔｏらは、ＰＭＬ経路においてＰＰＡＲδの消失およびミトコンドリアＦＡＯの付随する阻害が、造血幹細胞（ＨＳＣ）維持の消失を誘発することを開示した（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２８８２）。さらに、Ｃａｒｒａｃｅｄｏらは、ＰＭＬ発現が３Ｄ基底膜乳癌における内腔の充填を可能にするが、しかしその効果はＦＡＯの阻害によって逆転されることを開示した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２；１２２（９）：３０８８−３１００）。これと他の証拠は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲαを含む）のアンタゴニズムによる脂肪酸酸化の阻害が、不斉の幹細胞性白血病分化の阻害に効果的であると判明し、そのため、他の癌と同様に急性および慢性骨髄性白血病の発症および／または再発を防止するのに効果的であるとするという本発明者らの見解を支持する。
【０００９】
ＰＰＡＲαアンタゴニストもＨＣＶ複製を阻害し、それによってＨＣＶ感染症の治療に有用であることが示されている（Ｒａｋｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｌ．１３，２３−３０（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００６））。幾つかの実施形態において、ＰＰＡＲモジュレーターはウイルスの転写および複製を阻害し、それによってウイルス性疾患の治療に有用であることが示されている（Ｃａｐｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２００９，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ３９３４０８，２  ｐａｇｅｓ）。幾つかの実施形態において、ＰＰＡＲαアンタゴニストはＨＩＶ感染症の治療に有用である。ＰＰＡＲαアンタゴニストはまた、代謝障害の治療に有用であることが開示されている（国際公開第２０１２／０２７４８２Ａ２号パンフレット）。代謝障害は、糖尿病、肥満症、代謝症候群、耐糖能異常、症候群Ｘ、および循環器疾患を含むがこれらに限定されない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌の治療に有用である式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００１１】
【化１】
0006404230.tif 000002
【００１２】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物を含む。本明細書において開示される発明はまた、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する方法を対象とする。本明細書において開示される発明は、さらに前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療有効量の選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与によって治療する方法を対象とする。また、本発明の化合物および医薬品組成物は、ＨＣＶ感染症およびＨＩＶ感染症などのウイルス感染症の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】肺へのＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の転移を阻害する、実施例６の能力を示す。
【００１４】
＜参照による組み込み＞
本明細書において言及するすべての刊行物および特許出願は、それぞれの刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示される場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れることとする。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【００１６】
【化２】
0006404230.tif 000003
【００１７】
式中：
Ａ１は、フェニル、またはヘテロ芳香環中に１、２もしくは３個のＮを有する六員ヘテロ芳香環であり；
Ａ２は、Ａ２ａまたはＡ２ｂから選択され、
【００１８】
【化３】
0006404230.tif 000004
【００１９】
ここで、Ａ２ａは、フェニル、またはヘテロ芳香環中に１、２もしくは３個のＮを有する六員ヘテロ芳香環であり、
Ａ２ｂは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する五員ヘテロ芳香環であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）ｏ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく、ここで、ｍおよびｎは独立して０、１、２、３または４であり、各ｏは独立して０、１または２であり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｏ）アリール、
（ｐ）ヘテロアリール、
（ｑ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）および
（ｔ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
ここで、選択肢（ｅ）および（ｆ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｍ）のシクロアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｏ）のアリールおよび選択肢（ｐ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｏ）アリール、
（ｐ）ヘテロアリール、
（ｑ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｔ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｕ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル−ＣＯＯＨ、
（ｗ）複素環、および
（ｘ）−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｅ）、（ｆ）および（ｘ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｍ）および（ｖ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｏ）のアリール、選択肢（ｐ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｗ）の複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｄ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、
（ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｊ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｏ−Ｒ７、
（ｌ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｍ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｎ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｑ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｒ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｔ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｕ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｖ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｗ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｘ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｙ）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｚ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ａａ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｂｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｃｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｄｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｅｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｈｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ７）、
（ｊｊ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｋｋ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｌｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｍｍ）アリール、
（ｎｎ）ヘテロアリール、
（ｏｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｐｐ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｑｑ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｒｒ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓｓ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｔｔ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｕｕ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖｖ）−ＣＦ３、
（ｗｗ）−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｘｘ）−複素環、
（ｙｙ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｚｚ）ハロゲン、および
（ａａａ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｗｗ）、（ｙｙ）および（ａａａ）のアルキル部分、選択肢（ｙ）のアルケニル部分、ならびに選択肢（ｚ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）、（ｋｋ）および（ｕｕ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｍｍ）のアリール、選択肢（ｎｎ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｘｘ）の複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、または、
ここで、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ４’は、一緒に結合して五または六員複素環式環を形成し、前記環はＯおよびＮから選択された１個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されていてもよく、ただし、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つが水素以外であることを条件とし；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊ）−Ｃ１−６アルコキシ、および
（ｋ）−Ｃ３−６シクロアルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）および（ｊ）のアルキル部分、選択肢（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｋ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ６は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル（Ｒ７）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、
（ｋ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル（Ｒ７）、および
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｌ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｇ）、（ｊ）および（ｋ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｃ）および（ｈ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｄ）および（ｉ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−アリール、
（ｅ）−ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏ−アリール、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｋ）ＣＦ３、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｊ）のアルキル、ならびに選択肢（ｃ）および（ｊ）のシクロアルキルは、それぞれハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）、（ｆ）および（ｉ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｅ）および（ｇ）のヘテロアリール部分は、それぞれハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ以下から独立して選択され、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ハロゲン、
（ｅ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＣＦ３、および
（ｇ）−Ｃ１−６アルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｃ）および（ｅ）のシクロアルキル部分は、それぞれハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。あるいは、Ｒ９およびＲ１０の選択肢（ｇ）もまたハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
【００２０】
この態様内には、Ｘがハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここで、ｍ＋ｎは２、３または４である属が存在する。
【００２１】
この属内には、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される亜属が存在する。
【００２２】
この態様内には、Ｘが、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここで、ｍ＋ｎは１、２、３または４である代替属が存在する。
【００２３】
この代替属内には、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−から選択される亜属が存在する。
【００２４】
この態様内には、Ａ１が置換フェニルまたは置換ピリジンである属が存在する。
【００２５】
この属内には、Ａ２がＡ２ａである亜属が存在する。
【００２６】
この亜属内には、Ａ２ａが、置換フェニル、置換ピリミジン、置換ピラジンまたは置換ピリジンであるクラスが存在する。
【００２７】
この態様内には、ＹがＯである属が存在する。
【００２８】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｅ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００３０】
この亜属内には、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であるクラスが存在する。
【００３１】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｌ）複素環、および
（ｍ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｈ）のアリール、選択肢（ｉ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｌ）の複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３２】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００３３】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｋ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｑ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｓ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｔ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｕ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｗ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｘ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｙ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｚ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ａａ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｂｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｃｃ）アリール、
（ｄｄ）ヘテロアリール、
（ｅｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｇｇ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｈｈ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊｊ）ＣＦ３、
（ｋｋ）複素環、
（ｌｌ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｍｍ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）および（ｌｌ）のアルキル部分、選択肢（ｒ）のアルケニル部分ならびに選択肢（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）および（ａａ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｃｃ）のアリール、選択肢（ｄｄ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｋｋ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。あるいは、Ｒ４およびＲ４’の選択肢（ｉｉ）はまた、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３４】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ｒ４およびＲ４’はそれぞれ、以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｅ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｑ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｒ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｔ）ＣＦ３、
（ｕ）複素環、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｗ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｖ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｓ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｕ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３５】
この亜属内には、以下のようなクラスが存在する：
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）ＣＦ３、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｋ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｄ）および（ｊ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｉ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３６】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）、および（ｇ）のアルキル部分、選択肢（ｆ）および（ｇ）のシクロアルキル部分はハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３７】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【００３８】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ６は以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）および（ｆ）のアルキル部分ならびに選択肢（ｃ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）および（ｄ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｅ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００３９】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ｒ６は以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）のアリール部分および選択肢（ｂ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４０】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、および
（ｆ）ＣＦ３、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキルおよび選択肢（ｃ）のシクロアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４１】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して以下であり：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ＣＦ３、および
（ｅ）−Ｃ１−６アルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。あるいは、Ｒ９およびＲ１０の選択肢（ｅ）のアルキル部分もまた、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
【００４２】
この態様内には、以下のような属が存在する：
Ｘは、ハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、ここで、ｍ＋ｎは２、３または４であり；
ＹはＯであり；
Ａ１は置換フェニルまたは置換ピリジンであり；
Ａ２はＡ２ａであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｈ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｅ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｆ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｇ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）アリール、
（ｉ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｌ）複素環、および
（ｍ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分および選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｈ）のアリール、選択肢（ｉ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｌ）の複素環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）ｏＲ７、
（ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｈ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｋ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｐ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｑ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｒ）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｓ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｔ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、
（ｕ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｗ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｘ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｙ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、
（ｚ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ａａ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｂｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｃｃ）アリール、
（ｄｄ）ヘテロアリール、
（ｅｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｆｆ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｇｇ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｈｈ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｊｊ）ＣＦ３、
（ｋｋ）複素環、
（ｌｌ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｍｍ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）および（ｌｌ）のアルキル部分、選択肢（ｒ）のアルケニル部分、ならびに選択肢（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）および（ａａ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｃｃ）のアリール、選択肢（ｄｄ）のヘテロアリールおよび選択肢（ｋｋ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、および
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
ここで、選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｇ）のアルキル部分、選択肢（ｆ）および（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ６は以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）および（ｆ）のアルキル部分および選択肢（ｃ）のシクロアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）および（ｄ）のアリール部分、ならびに選択肢（ｂ）および（ｅ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）ヘテロアリール、および
（ｆ）ＣＦ３、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキルおよび選択肢（ｃ）のシクロアルキルは、ハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｄ）のアリールおよび選択肢（ｅ）のヘテロアリールは、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して以下であり
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）ＣＦ３、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ、
ここで、選択肢（ｂ）のアルキルは、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。代替態様において、Ｒ４およびＲ４’の選択肢（ｉｉ）はまた、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシハロゲンでモノまたはジ置換されていてもよく；選択肢（ｅ）のアルキル部分は、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０の選択肢（ｅ）はまた、ハロゲンでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい。
【００４３】
この属内には、以下のような亜属が存在する：
Ａ２はＡ２ａであり、Ａ２ａは、置換フェニル、置換ピリミジン、置換ピラジンまたは置換ピリジンであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ以下から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、および
（ｅ）−Ｏ−（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ３は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
ここで、選択肢（ｄ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｄ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｅ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｇ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｍ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｎ）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｏ（Ｒ７）、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｒ８）、
（ｑ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ８）、
（ｒ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｓ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｔ）ＣＦ３、
（ｕ）複素環、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｗ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）および（ｖ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）および（ｓ）のシクロアルキル部分は、ハロゲン、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｕ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよく；
Ｒ５は以下からなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６は以下からなる群から選択され：
（ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（Ｒ７）、
ここで、選択肢（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のアルキル部分は、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ａ）のアリール部分および選択肢（ｂ）のヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンで置換されていてもよい複素環、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキルおよびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４４】
この亜属内には、以下のようなクラスが存在する：
Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ以下からなる群から独立して選択され：
（ａ）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）ＯＨ、
（ｂ）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、
（ｃ）−Ｏ−（Ｒ７）、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
（ｆ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）ＣＦ３、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−Ｃ１−６アルキル、および
（ｋ）ハロゲン、
ここで、選択肢（ｄ）および（ｊ）のアルキル部分、ならびに選択肢（ｇ）のシクロアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−６シクロアルコキシでモノまたはジ置換されていてもよく、
ここで、選択肢（ｉ）の複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｏＣ３−６シクロアルキル、およびＣＮから選択された置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４５】
このクラス内には、式１ａまたはその薬学的に許容される塩のサブクラスが存在する。  
【００４６】
【化４】
0006404230.tif 000005
【００４７】
このサブクラス内には、式１ｂまたはその薬学的に許容される塩のサブサブクラスが存在する。
【００４８】
【化５】
0006404230.tif 000006
【００４９】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素ではない。幾つかの実施形態において、Ｒ４は水素ではない。幾つかの実施形態において、Ｒ３は水素ではなく；かつＲ４は水素ではない。
【００５０】
一態様において、以下の化合物が本明細書において記載される：
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸、
２−（４−（ベンジルオキシ）−３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
Ｎ−（（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニル）酢酸、
３−（３−（３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、
２−（５−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸、
２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−４−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸、
またはその薬学的に許容される塩。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物を対象とする。
【００５２】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、脂肪酸の代謝の減少により負の影響を受ける癌を治療する方法を対象とする。
【００５３】
この態様内には、癌が前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病および黒色腫から選択される属が存在する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を伴う、癌を治療する方法を対象とする。
【００５５】
別の態様において、本発明は、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与によって急性および慢性骨髄性白血病ならびに他の癌の発症および／または再発を防止する方法を対象とする。
【００５６】
＜定義＞
用語「患者」には、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトなどの哺乳動物が含まれる。
【００５７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【００５８】
用語「アルキル」は、表示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であってもよい飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、そこに１から６（両端を含む）個の炭素原子を有していてもよい基を示す。任意の原子を、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含むがこれらに限定されない。
【００５９】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロと置き換えられたアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、複数の水素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４）はハロと置き換えられている。これらの実施形態において、前記水素原子はそれぞれ、同一のハロゲン（例えば、フルオロ）と置き換えることができ、または、前記水素原子は、相異なるハロゲン（例えば、フルオロおよびクロロ）の組み合わせと置き換えることができる。「ハロアルキル」はまた、水素がすべてハロと置き換えられたアルキル部分を含む（時には本明細書においてペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキルと呼ばれる）。任意の原子を、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。
【００６０】
本明細書において言及する場合、用語「アルコキシ」は式−Ｏ（アルキル）の基を指す。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシロキシであってもよい。同様に、用語「チオアルコキシ」は式−Ｓ（アルキル）の基を指す。用語「ハロアルコキシ」および「ハロチオアルコキシ」は、−Ｏ（ハロアルキル）および−Ｓ（ハロアルキル）をそれぞれ指す。用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを指す。
【００６１】
用語「アラルキル」は、アルキルの水素原子がアリール基と置き換えられたアルキル部分を指す。アルキル部分の炭素の１つは、アラルキル基が別の部分に結合する点として働く。任意の環または鎖の原子を、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。「アラルキル」の非限定的な例は、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピル基を含む。
【００６２】
用語「アルケニル」は、表示された数の炭素原子を含み、１または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。任意の原子は、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含むことができる。
【００６３】
用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書において使用される場合、注記される場合を除き、安定な四、五、六もしくは七員単環式環系、または安定な六、七、八、九、十、十一もしくは十二員縮合二環式複素環式環系を表し、これは、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる、少なくとも１個の非芳香族（すなわち、飽和または部分的不飽和である）環を含み、ここで、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、ここで、前記窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。二環式基である「複素環」の場合には、第２の環はまた、上に定義された炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる非芳香族環であってもよく、または、第２の環は、直ぐ下に定義されるベンゼン環または「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」であってもよい。そのような複素環式基の例は、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそのＮ−オキシドを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、完全飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を指す。任意の原子を、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。環炭素は、シクロアルキル基が別の部分に結合する点として働く。シクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）を含むことができる。
【００６５】
用語「シクロアルケニル」は、部分的不飽和の単環式、二環式、三環式、または他の多環式の炭化水素基を指す。環炭素（例えば飽和または不飽和の）は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子を、例えば１または複数の置換基によって場合によって置換することができる。シクロアルケニル部分は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルを含むことができる。
【００６６】
用語「シクロアルキレン」は、本明細書において使用される場合、表示された数の環原子を有する二価の単環式シクロアルキル基を指す。
【００６７】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書において使用される場合、表示された数の環原子を有する二価の単環式ヘテロシクリル基を指す。
【００６８】
本明細書において使用される用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である、各環において最大七員の任意の安定な単環式または二環式の炭素環を意味するように意図される。そのようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、注記される場合を除き、安定な五、六もしくは七員単環式環系、または安定な九もしくは十員縮合二環式環系を表し、これは、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子からなる、少なくとも１個の芳香族環を含み、ここで、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。二環式基である「ヘテロアリール」の場合には、第２の環が芳香族である必要はなく、ヘテロ原子を含む必要はない。したがって、「ヘテロアリール」は、例えば、直ぐ上に定義されたように炭素原子および１から４個のヘテロ原子からなり、上に定義されたようにベンゼン環に縮合し、または「複素環」、「シクロアルキル」もしくは「シクロアルケニル」に縮合した安定な五、六または七員単環式芳香環を含む。そのようなヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそのＮ−オキシドを含むがこれらに限定されない。
【００７０】
用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、酸のヒドロキシ部分の除去によって有機酸から由来する基を指す。したがって、アシルは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイルなどを含むように意図される。
【００７１】
＜化合物形および塩＞
本発明の化合物は、１または複数の立体中心を含んでよく、それにより、ラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在してもよい。本発明の化合物はまた、複数の互変異性体で表されてもよく、そのような事例において、単一の互変異性体のみが表されてもよいが、本発明は、特に本明細書において記載される化合物の互変異性体をすべて含む。そのような化合物のそのような異性体形はすべて、本発明に特に含まれる。
【００７２】
本発明の化合物には、化合物自体だけでなく、該当する場合、その塩およびそのプロドラッグが含まれる。例えば、塩は、本明細書において記載される化合物上で、陰イオンと正に帯電した置換基（例えば、アンモニウム）との間で形成することができる。適切な陰イオンは、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および酢酸を含む。同様に、例えば、塩は、本明細書において記載される化合物上で、陽イオンと負に帯電した置換基（例えば、カルボン酸）との間で形成することができる。適切な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。
【００７３】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作ることにより修飾される誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒な無機または有機酸から形成される、親化合物の従来からの無毒な塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来からの無毒な塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から由来するもの；および、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む、薬学的に許容される無毒な酸から調製されてもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。
【００７５】
本発明の化合物が酸性である場合、塩は、無機および有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒な塩基から調製されてもよい。調製されてもよい塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩、リシン塩などを含む。
【００７６】
適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）；および”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２［ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８］において見られ、そのそれぞれは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７７】
化合物は、例えば三重水素、ヨウ素１２５または炭素１４などの放射性同位元素で識別されてもよい。本発明の化合物の同位体の変更はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の水素原子は、重水素原子で置き換えられてもよい。
【００７９】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物はプロドラッグとして調製される。プロドラッグは、一般に、対象への投与およびその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、あるプロセスを経由して活性な、またはより活性な種に転換される薬物前駆体である。プロドラッグの例は、カルボン酸基のＣ１−６アルキルエステルを含み、これは対象への投与で活性化合物の提供が可能となる。
【００８０】
＜医薬品組成物＞
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と共に患者に投与されてもよく、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときその薬理活性を破壊せず無毒である担体または補助剤を指す。
【００８１】
本明細書において使用される用語「組成物」は、所定量の所定原料を含む生成物、ならびに所定量の所定原料の組み合わせから直接または間接に結果的に得られる任意の生成物を包含するように意図される。医薬品組成物に関するそのような用語は、活性原料（複数可）および担体を構成する不活性原料（複数可）を含む生成物、ならびに任意の２以上の原料の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または１もしくは複数の原料の溶解から、または１もしくは複数の原料の他の型の反応もしくは相互作用から、直接または間接に、結果的に得られる任意の生成物を包含するように意図される。したがって、本発明の医薬品組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体の混合により製造された任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」によって、担体、希釈剤または賦形剤は調合物の他の原料と適合し、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８２】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の官能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、用語「化合物の投与」または「化合物を投与すること」は、具体的に開示される化合物を用いる、または具体的には開示されないかもしれないが患者への投与後インビボで所定化合物に変換する化合物を用いる、記載された様々な症状の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生物学的な環境へ導入すると生成される活性種を含む。
【００８３】
投与される量は、化合物の調合、投与経路などに依存し、一般に経験的に型通りの試行で決定され、標的、宿主および投与経路など応じて変更が必然的に生じる。一般に、調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて約１、３、１０または３０から約３０、１００、３００または１０００ｍｇに変動または調節してよい。便宜上、日用量の全体は、分割され、所望の場合、その日の間に分割して投与されてもよい。
【００８４】
＜使用＞
一態様において、本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌の治療に有用である式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を対象とする。別の態様において、本発明は、急性および慢性骨髄性白血病、ならびに他の癌の発症および／または再発を防止する方法を対象とする。本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬品組成物を含む。本明細書において開示される発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する方法を対象とする。本明細書において開示される発明は、さらに、治療有効量の選択的ＰＰＡＲαアンタゴニストの投与を含む、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌を治療する方法を対象とする。本方法は、本明細書のどこかに定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物（および／または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む。別の態様において、本発明は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、ヒト慢性リンパ性白血病、黒色腫および他の癌によって引き起こされる、または関連する１または複数の疾患、障害または症状の治療（例えば、制御、緩和または進行遅延）または防止（例えば発症遅延、または発病リスク低減）のための医薬の調製における、または、そのような医薬として使用するための、本明細書のどこかに定義されるような式（Ｉ）の化合物（および／または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の使用を含む。
【００８５】
一態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（および／または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物）またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の投与を含む、脂肪酸酸化を経由する代謝の減少によって負の影響を受ける癌を治療する方法を対象とする。別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物（および／または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物）、またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、脂肪酸酸化に頼る代謝を有する癌を治療する方法を対象とする。
【００８６】
＜投与＞
本明細書において記載される化合物および組成物は、例えば、経口で、非経口的に（例えば、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、動脈内に、滑液内に、胸骨内に、鞘内に、病巣内に、頭蓋内注入または注入技法によって）、吸入噴霧によって、局所に、直腸に、経鼻的に、口腔に、膣に、注入によって、埋め込まれた貯蔵器によって、皮膚下に、腹腔内に、口腔粘膜に、または眼科調製物において、４から１２０時間毎の約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。動物とヒトについての用量の相関関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づいて）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９（１９６６）によって記載されている。体表面積は、患者の丈および体重から近似的に決定されてもよい。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，５３７（１９７０）を参照すること。特定の実施形態において、組成物は経口投与または注入によって投与される。本明細書における方法は、所望または明示の効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を含む。通常、本発明の医薬品組成物は１日当たり約１から約６回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は慢性または急性治療として使用することができる。
【００８７】
上記より少ないまたは多い用量が必要な場合もある。任意の特定の患者のための特定の用量および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性、食事制限、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患、症状または徴候の重症度および経過、疾患に対する患者の気質、症状または徴候、および治療する医師の判断を含む様々な因子に依存する。
【００８８】
剤形は、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラム（例えば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラム、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、または約０．１ミリグラムから約２５ミリグラム）の式Ｉの化合物（および／または本明細書において記載される他の式のいずれかの化合物）または本明細書のどこかに定義されるような、その塩（例えば、薬学的に許容される塩）を含む。剤形は、薬学的に許容される担体および／または追加の治療剤をさらに含むことができる。
【００８９】
一態様において、本発明の化合物は、１または複数の追加の抗癌剤と共投与されてもよい。追加の抗癌剤は、シクロホスファミド、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミドまたはメルファランなどのアルキル化剤；メトトレキセート、シタラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、アザチオプレン、ピリミジンまたは５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬；ビンクリスチン、パクリタキセル、ビノレルビンまたはドセタキセルなどの抗有糸分裂剤；ドキソルビシンまたはイリノテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬；シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金誘導体；タモキシフェンなどのホルモン療法；ビカルタミド、アナストロゾール、エキセメスタンまたはレトロゾールなどのアロマターゼ阻害薬；イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブなどのシグナル伝達阻害薬；リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブまたはオゾガマイシンなどのモノクローナル抗体；トレチノインまたは三酸化ヒ素などの分化誘導剤；ベバシズマブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどの抗血管新生剤；インターフェロンアルファなどの生物応答調節剤；カンプトテシン（イリノテカンおよびトポテカンを含む）、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼ阻害薬；アクチノマイシン、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンまたはマイトマイシンを含む）などの細胞毒性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンデシンなどのビンカアルカロイド；またはエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシン；またはラパマイシン、テムシロリムスおよびエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬を含むがこれらに限定されない。
【００９０】
本化合物と組み合わせて使用される他の抗癌剤は、以下の１または複数を含む：アビラテロン、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロキシフェン；クエン酸ドロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩｌ（組み換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−ｌ  ａ；インターフェロンガンマ−ｌ  ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトホルミン、メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；��レドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；ラパマイシン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン。
【００９１】
特定の実施形態において、追加の薬剤が、複数回投与レジメンの一部として本発明の化合物と別に投与されてもよい（例えば、連続して、または式（Ｉ）の１または複数の化合物（および／またはその亜属または特定の化合物を含む他の式のいずれかの化合物）の投与と、異なった重なる計画表で）。他の実施形態において、これらの薬剤は、単一組成中の本発明の化合物と共に混合された単回投与形態の一部であってもよい。なお別の実施形態において、これらの薬剤は、式（Ｉ）の１または複数の化合物（および／またはその亜属または特定の化合物を含む他の式のいずれかの化合物）とほぼ同時に投与される別々の投薬として与えることができ、（例えば式（Ｉ）の１または複数の化合物（および／またはその亜属または特定の化合物を含む他の式のいずれかの化合物）の投与と同時に）投与される。本発明の組成物が本明細書において記載される式の化合物と１または複数の追加の治療薬または予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物および該追加の薬剤はともに、単独療法レジメンにおいて通常投与される用量の約１から１００％の間、より好ましくは約５から９５％の間の用量水準で存在することができる。
【００９２】
本発明の組成物は、任意の従来の無毒な薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルを含んでいてもよい。幾つかの事例において、調合された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、調合物のｐＨが薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤を用いて調節されてもよい。
【００９３】
本発明の組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散液および溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形において経口投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は乳糖およびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセル形態における経口投与に関しては、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および／または乳剤が経口投与される場合、活性原料は油相中に懸濁または溶解されてもよく、次いで、これは乳化剤および／または懸濁化剤と合わせられる。所望の場合、特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤が加えられてもよい。
【００９４】
＜生体機能＞
本発明の有用性は、１または複数の以下の方法または当業界で公知の他の方法によって実証することができる。
【００９５】
［ヒトＰＰＡＲαレポーターアッセイ］
ヒトＰＰＡＲα受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する試験化合物のスクリーニングを、市販キット、Ｈｕｍａｎ  ＰＰＡＲα  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｃａｔ．＃ＩＢ００１１１）を使用して実施した。
【００９６】
この核内受容体アッセイ系は、ヒトＰＰＡＲαの持続的で高水準の発現をもたらすように設計された、専用のヒト以外の哺乳動物細胞を使用する。これらの細胞はＰＰＡＲα応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を組み込んでいるので、発現したルシフェラーゼ活性の定量によって、処置した細胞においてＰＰＡＲα活性の高感度の代替的測定値をもたらす。このレポーターアッセイ系の主要な用途は、アゴニスト、アンタゴニストのいずれであろうと、ヒトＰＰＡＲαに抗して働き得る任意の機能的活性を定量するための試験サンプルのスクリーニングにある。このアッセイはアゴニズムの測定に用いられてもよいが、以下の実施例のそれぞれは、アゴニズムではなくアンタゴニズムを示す。手短に言えば、レポーター細胞をアッセイプレートのウェルに分注し、次いで、直ちに試験化合物を投薬する。一晩のインキュベーションに続いて、処置培地は廃棄し、ルシフェラーゼ検出試薬（ＬＤＲ）を加える。続いて起こるルシフェラーゼ反応からの発光強度は、レポーター細胞においてＰＰＡＲα活性化の相対的な水準に直接比例する高感度測定をもたらす。
【００９７】
［標的選択性アッセイ］
種の選択性を求めるために、マウスＰＰＡＲαレポーターアッセイ系を使用する（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔ．＃Ｍ００１１１）。ヒトＰＰＡＲ、例えばβ／δおよびγの他のアイソフォームに拮抗または作動する試験化合物の活性を、Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの対応するキット（それぞれカタログ＃ＩＢ００１２１および＃ＩＢ００１０１）を使用して評価した。ＰＰＡＲ活性に加えて、化合物をまた、エストロゲン受容体β、グルココルチコイド受容体および甲状腺受容体βを含む他の核ホルモン受容体に対する活性について市販のキット（Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、それぞれカタログ＃ＩＢ００４１１、ＩＢ００２０１およびＩＢ０１１０１）を使用してスクリーニングした。Ｉｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの各アッセイ系は、ヒトＰＰＡＲαキットと類似した技術を、各アッセイに使用される細胞を、対象とする受容体を過剰発現するように設計するよう様々に変化させて使用する。さらに、好適な受容体アゴニスト（各キットに含まれる）を、アンタゴニスト効力を評価するアッセイの約ＥＣ８０で使用した。
【００９８】
標的選択性−逆スクリーニング（Ｃｏｕｎｔｅｒｓｃｒｅｅｎ）アッセイ結果
【表１】
0006404230.tif 000007
【００９９】
［３Ｈパルミテートを使用する脂肪酸酸化の測定］
脂肪酸酸化は、以前に記載された（Ｎｉｅｍａｎら、２０１１）３Ｈ２Ｏへの３Ｈパルミテート代謝を使用して測定する。手短に言えば、細胞（例えばＨｅｐＧ２、ＰＣ３およびＣＬＬ）を増殖培地に平板培養し、一晩付着させる。次いで、細胞を、化合物または対照として４０μＭエトモキシル（脂肪酸酸化の阻害薬）で処置する。処置後、細胞をＤＰＢＳで洗浄し、続いてアッセイ緩衝剤（増殖培地、３Ｈパルミテートおよび化合物）中でインキュベーションした。インキュベーション後、培地を収集し、５％トリクロロ酢酸でタンパク質を沈殿させる。沈殿物を遠心分離によってペレットにし、上清を収集する。次いで、上清に残存する３Ｈパルミテートを、ダウエックス陰イオン交換カラムで精製することによって取り除く。次いで、３Ｈ２Ｏをシンチレーション計数によって測定する。
【０１００】
［細胞生存率の測定］
精製したＣＬＬ細胞を、２ｘ１０５細胞／１０％ＦＣＳで補った２００μＬのＲＰＭＩ１６４０で９６ウェルプレートにおいて様々な処置条件下で培養した。ＣＬＬ細胞生存率の測定は、３，３’−ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド（ＤｉＯＣ６）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびプロピジウムヨージド（ＰＩ）（シグマ）に対する細胞膜透過性を使用する、ミトコンドリアの膜内外電位差（ΔΨｍ）の分析に基づいた。生存率アッセイのために、細胞培養物１００μＬを所定の時点で収集し、培養培地中に１００μＬの４０μＭ  ＤｉＯＣ６および１０μｇ／ｍＬ  ＰＩを含有するポリプロピレン管に移した。次いで、細胞を３７℃で１５分間インキュベートし、Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６フローサイトメータを使用してフローサイトメトリによって３０分以内に分析した。生細胞のパーセントを、ＰＩ拒絶細胞とＤｉＯＣ６明細胞とにゲート制御することにより求めた。
【０１０１】
［インビボＰＤモデル：肝臓遺伝子発現におけるＰＰＡＲアルファのアゴニスト誘発変化］
Ｃｄ−１マウスを、ＰＰＡＲアルファアゴニストＷＹ１４，６４３（３ｍｇ／ｋｇ）を用いる経口胃管栄養の１−２時間前に試験化合物で処置した。１日の薬力学的モデルに対して、動物をアゴニスト処置の６時間後に安楽死させた。３日の薬力学的モデルに対して、マウスにアンタゴニストおよびＷＹ１４，６４３を第２日および第３日にもう一度投薬した。この場合、マウスは第３日、ＷＹ１４，６４３の６時間後に安楽死させた。終了したら、血液をＤＭＰＫ分析のために収集した。肝臓を収集し、トリゾールに入れ、加工まで−８０℃で保存した。ＲＮＡを、標準トリゾールＲＮＡ単離方法を使用して解凍し均質化した組織から抽出した。ＰＰＡＲアルファ調節した遺伝子に特異的なプライマーを使用して、ＲＴ−ＰＣＲを抽出したＲＮＡで実施した。定量的ＰＣＲを結果として得られたｃＤＮＡで実施し、発現はβ−アクチンに規格化した。
【０１０２】
［インビボ癌モデル：転移性肺腫瘍のＢ１６Ｆ１０モデル］
Ｂ１６Ｆ１０細胞を標準増殖培地で培養し、およそ５０％コンフルエントになったとき収穫し、尾部静脈経由でＣ５７ＢＬ／６マウスに注入した（２００μＬに１マウス当たり５０，０００細胞）。マウスを試験化合物で毎日処置した。第２１日に、マウスは安楽死させた。肺を収穫し、腫瘍の可視化を容易にするために一晩Ｆｅｋｅｔｅ溶液に入れた。黒色の結節を数えた。
【０１０３】
図１は、０．３、３および３０ｍｇ／ｋｇでの実施例６の経口投薬の後のＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の肺への転移の阻害を示す。ビヒクル処置群との統計的な違いを求めるために統計処理を、Ｄｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ−ｈｏｃ多重比較検定を用いてＡＮＯＶＡによって実施した。＊はＰ＜０．０５を示し、＊＊＊はＰ＜０．００１を示す。
【０１０４】
＜合成＞
合成に使用する出発物質は、合成するか、または、例えばシグマ−アルドリッチ、フルカ、アクロス・オーガニック、アルファ・エーサー、ＶＷＲサイエンティフィックなどの市販供給源から得る。化合物の調製に関する一般法は、好適な試薬の使用によって変更することができ、構造中に見られる様々な部分の導入に関する条件は、本明細書において提供される。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物を、以下の一般的合成スキームに略述するように調製する。
＜例示の化合物に関する一般的合成スキーム＞
【０１０６】
【化６】
0006404230.tif 000008
【０１０７】
中央の環を含む複素環について：
【化７】
0006404230.tif 000009
【０１０８】
＜中間体の調製＞
【０１０９】
４−（３−ブロモフェニル）ブタン酸
【化８】
0006404230.tif 000010
【０１１０】
ステップ１：ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（３３１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４５℃で３０分間加熱した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアクリロニトリル（１．５５ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下し、３時間加熱を継続し、溶液を放冷し、その後ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して黄色油として４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソブタンニトリル３．１ｇを与えた。
【０１１１】
ステップ２：エチレングリコール（２２ｍＬ）中の単離したニトリル（３．１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（１．５ｍＬ）および水酸化カリウム（３．３４ｇ）を加えた。ＬＣＭＳによる分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を１９５℃に加熱し、その後、室温に冷やし、水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン中０から３０％アセトン）での残留物の精製によって２．９ｇの標記酸を与えた。
【０１１２】
４−（３−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド：
【化９】
0006404230.tif 000011
【０１１３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）ブタン酸（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液にカルボニルジイミダゾール（２．３２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（２．４ｍＬ、約４ｅｑ）を加え、ＬＣＭＳ分析によって判断して反応は３０分後に完了した。溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて標記化合物を与えた。次に、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１４】
３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化１０】
0006404230.tif 000012
【０１１５】
ステップ１：先に単離した４−（３−ブロモフェニル）ブタンヒドラジド（１１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、これにイソシアン酸エチル（１．１３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を蒸発乾固させて２−（４−（３−ブロモフェニル）ブタノイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミドを与えた。次に、これをさらに精製することなく使用した。
【０１１６】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の単離したカルボキサミドの溶液に、ＫＯＨ（６ｇ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳ分析によって判断して反応が完了した後、溶媒を除去し残留物をＤＣＭで希釈し、冷却しながら１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空中で濾液を蒸発させ、粗の３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを与えた。これは、シリカゲル（ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することができた。
【０１１７】
３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化１１】
0006404230.tif 000013
【０１１８】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２７．７ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４０．０ｇ、２８８．７ｍｍｏｌ）、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（１７．２ｍＬ、９３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で４８時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）での残留物の精製によって、無色の油として標記化合物を与えた。
【０１１９】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−３−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン：
【化１２】
0006404230.tif 000014
【０１２０】
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１１．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７．５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５０ｍｇ）を加えた。得られた溶液に乾燥窒素を１５分間吹き込み、次いで、８５℃に３時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗のボロナートを与えた。これをシリカゲルでさらに精製し、ヘキサン中の０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離して無色の油として標記ボロナートを与えた。
【０１２１】
メチル２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセタート：
【化１３】
0006404230.tif 000015
【０１２２】
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）酢酸（１５．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。周囲温度で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して無色の固体として標記化合物を与えた。
【０１２３】
メチル２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセタート：
【化１４】
0006404230.tif 000016
【０１２４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）アセタート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３９２μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して無色の油として標記化合物を与えた。
【０１２５】
メチル２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセタート
【化１５】
0006404230.tif 000017
【０１２６】
前述のエチル誘導体と類似した様式でヨウ化メチルを求電子試薬として使用して調製した。
【０１２７】
メチル２−（５−ブロモ−２−プロポキシフェニル）アセタート
【化１６】
0006404230.tif 000018
【０１２８】
前述のエチル誘導体と類似した様式で１−ブロモプロパンを求電子試薬として使用して調製した。
【０１２９】
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）アセタート
【化１７】
0006404230.tif 000019
【０１３０】
前述のエチル誘導体と類似した様式で臭化ベンジルを求電子試薬として使用して調製した。
【０１３１】
メチル２−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アセタート
【化１８】
0006404230.tif 000020
【０１３２】
前述のエチル誘導体と類似した様式で（ブロモメチル）シクロプロパンを求電子試薬として使用して調製した。
【０１３３】
メチル２−（５−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アセタート
【化１９】
0006404230.tif 000021
【０１３４】
前述のエチル誘導体と類似した様式で触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩を求電子試薬として使用して調製した。ヘキサン中の０から６０％のアセトンの勾配を使用して、シリカで精製した。
【０１３５】
メチル５−ブロモ−２−プロポキシベンゾアート
【化２０】
0006404230.tif 000022
【０１３６】
メチル２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセタートと類似した様式で、ただし出発物質として５−ブロモ−サリチル酸メチルから出発して調製した。
【０１３７】
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
【化２１】
0006404230.tif 000023
【０１３８】
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルフェノール（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．５５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２４時間激しく撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で蒸発させ、残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０から５％のＥｔＯＡｃの勾配）で精製して無色の油として４−ブロモ−２−メトキシ−１−メチルベンゼンを与えた。
【０１３９】
ステップ２：ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−１−メチルベンゼン（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．１７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を還流下に６時間加熱し、放冷し、蒸発させ、残留物をシリカゲルで精製しヘキサン中の０から１０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離した。次いで、単離したブロミド（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シアン化カリウム（２０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン中の０から１０％のＥｔＯＡｃ）で残留物を精製し、標記化合物を与えた。
【０１４０】
２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリル
【化２２】
0006404230.tif 000024
【０１４１】
ステップ１においてヨードエタンを使用して、メトキシ誘導体と類似した様式で調製した。
【０１４２】
２−（４−ブロモ−２−プロポキシフェニル）アセトニトリル
【化２３】
0006404230.tif 000025
【０１４３】
ステップ１において１−ブロモプロパンを使用して、メトキシ誘導体と類似した様式で調製した。
【０１４４】
２−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）アセトニトリル
【化２４】
0006404230.tif 000026
【０１４５】
２−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリルと類似した様式で出発物質として４−ブロモ−２−メチルフェノールを使用し以下の条件下でフェノールをアルキル化して調製した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルフェノール（３．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２．２５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を密封したバイアル中で６０℃に１６時間加熱した。反応が完了した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。単離した残留物をシリカゲル（ヘキサン中０から５％のＥｔＯＡｃ）で精製して無色の油として４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メチルベンゼンを与えた。
【０１４６】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミド・モノメタンスルホン酸塩（中間体Ｍ）
【化２５】
0006404230.tif 000027
【０１４７】
ステップ１：５００ｍＬのＰａｒｒ振盪フラスコ中で、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）ヒドラジン−カルボキシラート（１５．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、Ｂｒａｄｅｎ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００７，１１，４３１−４４０に記載される手順に従って調製した）をｉＰｒＯＨ（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解した。次いでこれにアダムス触媒（０．７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を窒素で液面下をパージすることによって完全に脱酸素した。次いで、反応容器をＰａｒｒ振盪機に連結し、反応懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下に３日間（またはそれ以上水素ガスの消費を認めることができなくなるまで）振盪した。この時点で過剰Ｈ２を容器から放出し、直ちに反応をＤＣＭでクエンチした。次いで、失活した触媒を濾過によってＤＣＭで濡らしたセライトパッドに通して取り除き、不溶物をＤＣＭで完全に洗浄した。このように得られた濾液を真空内で濃縮させて無色の油を得た。次いで、この残留物をｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）溶液として５００ｍＬのＰａｒｒ振盪フラスコに移し、別のバッチのアダムス触媒（０．７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素での液面下パージによって脱酸素した後、得られた懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下にさらに２日間振盪した。最後に、過剰Ｈ２を容器から放出し、反応をＤＣＭでクエンチした。次いで、不溶物を濾過によってＤＣＭで濡らしたセライトパッドに通して取り除き、セライトベッドをＤＣＭで完全に洗浄した。得られた濾液を真空内で濃縮し、１５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ヒドラジンカルボキシラートを得た（定量的収率）。
【０１４８】
ステップ２：磁気撹拌機を装備し、オーブン乾燥した１ＬのＲＢＦ中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ヒドラジンカルボキシラート（１５．１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。次いで、これにニートのイソシアン酸エチル（６．７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、得られた溶液を室温で窒素下に４８時間撹拌を継続した。次いで、揮発分を真空内で除去し、得られた残留物をヘプタン（３×５００ｍＬ）と共に共蒸発させて１９．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（エチルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシラートを得た（定量的収率）。
【０１４９】
ステップ３：磁気撹拌機を装備し、オーブン乾燥した１ＬのＲＢＦ中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（エチルカルバモイル）ヒドラジンカルボキシラート（１９．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解した。次いで、これにニートのＭｓＯＨ（４．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、得られた溶液を室温で窒素下に１６時間撹拌した。次いで揮発分を真空内で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×５００ｍＬ）と共に共蒸発させて淡黄色発泡体として１９．１ｇ（９９％の収率）の中間体（Ｍ）を得た。
【０１５０】
実施例１：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化２６】
0006404230.tif 000028
【０１５１】
ステップ１：ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および３−エトキシカルボニルメチルフェニルボロン酸（１９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に吹き込んだ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、触媒量）を加え、反応物を８５℃で３時間加熱した。反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離して標記化合物のエステルを与えた。
【０１５２】
ステップ２：ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の前述のエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳ分析によって判断してエステル加水分解の完了が明白になるまで反応物を室温で撹拌した。固体クエン酸を加えてｐＨを約４に調節し溶液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて無色の固体として標記酸を与えた。
【０１５３】
以下の実施例（２−４、６−１１、１３、１５−１９、２８−３０、３２および３３）は、実施例１と類似した様式で必要な市販のボロン酸（またはピナコールエステル）カップリング相手およびその後の加水分解を使用して調製した。
【０１５４】
実施例２：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸
【化２７】
0006404230.tif 000029
【０１５５】
実施例３：３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化２８】
0006404230.tif 000030
【０１５６】
実施例４：３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
【化２９】
0006404230.tif 000031
【０１５７】
実施例５：１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化３０】
0006404230.tif 000032
【０１５８】
１−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化３１】
0006404230.tif 000033
【０１５９】
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルフェノール（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２．６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間激しく撹拌し、その後、懸濁液をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて４−ブロモ−１−エトキシ−２−メチルベンゼンを与え、さらに精製することなく使用した。
【０１６０】
ステップ２：ＣＣｌ４（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−エトキシ−２−メチルベンゼン（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４．９３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ、触媒量）を加えた。次いで、反応混合物を３時間加熱還流し、その後、放冷し、部分的に蒸発させ、次いで濾過してスクシンイミドを除去した。次いで、濾液を蒸発乾固させて臭化ベンジルを与えた。これをさらに精製することなく使用した。
【０１６１】
ステップ３：先に単離した粗の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−エトキシベンゼン（２３．１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２０ｍＬ）およびシアン化カリウム（２．２６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させてモノおよびビスシアノメチル誘導体の混合物を与えた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％のＥｔＯＡｃ）を使用する混合物の精製によって２．５ｇの２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリルを与えた。
【０１６２】
ステップ４：ＫＯＨ水溶液（５０％）２ｍＬ中の２−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）アセトニトリル（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）にテトラブチルアンモニウムブロミド（２００ｍｇ）および１，２−ジブロモエタン（５４１μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、密封したバイアル中で激しく撹拌しながら５０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。得られた１−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを、さらに精製することなく使用した。
【０１６３】
実施例５は、実施例１と同様にしてカップリング相手として１−（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを使用して調製した。さらに、交差カップリング後に得られたニトリルの加水分解を、エチレングリコールおよび水中でＫＯＨを使用して１５０℃で実施した。
【０１６４】
実施例６：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化３２】
0006404230.tif 000034
【０１６５】
実施例７：１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化３３】
0006404230.tif 000035
【０１６６】
実施例８：１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化３４】
0006404230.tif 000036
【０１６７】
実施例９：３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化３５】
0006404230.tif 000037
【０１６８】
実施例１０：３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化３６】
0006404230.tif 000038
【０１６９】
実施例１１：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化３７】
0006404230.tif 000039
【０１７０】
実施例１２：Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
0006404230.tif 000040
【０１７１】
ステップ１：ＤＭＥ（５．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物中の３−（３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−ブロモピリジン（１３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物に吹き込んだ後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、触媒量）を加え、反応物を８５℃で６時間加熱した。反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製しヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して３−（３−（３−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを与えた。
【０１７２】
ステップ２：ピリジン（０．８ｍＬ）中の単離した３−（３−（３−（５−アミノピリジン−２−イル）フェニル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液にベンゼンスルホニルクロリド（１４μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。単離した残留物をシリカゲルで精製しＣＨＣｌ３中の０から５％のＭｅＯＨの勾配で溶離して標記化合物を与えた。
【０１７３】
実施例１３：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化３９】
0006404230.tif 000041
【０１７４】
実施例１４：１−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化４０】
0006404230.tif 000042
【０１７５】
１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化４１】
0006404230.tif 000043
【０１７６】
ステップ１：０℃のジエチルエーテル（８ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．７５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にジエチルエーテル（２ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（９４９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に徐々に暖め、次いで、ＥｔＯＡｃでクエンチし、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとに分配し、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機相を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させて粗のアルコールを与えた。これをさらに精製することなく使用することができた。
ステップ２：０℃に冷やしたジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の前述のアルコール（８１８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）にＰＢｒ３（０．２ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、エーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させ、７２６ｍｇの臭化ベンジルを生成した。
ステップ３：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メチルベンゼン（７２６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）にシアン化ナトリウム（１４２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃に４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。単離した残留物をシリカゲルで精製しヘキサン中の０から５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリルを与えた。
【０１７７】
ステップ４：１−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを、次に、実施例５、ステップ４に記載した方法と同様に調製した。
【０１７８】
実施例１４は、実施例５に記載されたのと同一の条件下に完了した。
【０１７９】
実施例１５：２−（４−（ベンジルオキシ）−３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化４２】
0006404230.tif 000044
【０１８０】
実施例１６：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化４３】
0006404230.tif 000045
【０１８１】
実施例１７：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化４４】
0006404230.tif 000046
【０１８２】
実施例１８：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−６−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化４５】
0006404230.tif 000047
【０１８３】
実施例１９：３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−プロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸
【化４６】
0006404230.tif 000048
【０１８４】
実施例２０：Ｎ−（（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0006404230.tif 000049
【０１８５】
ステップ１：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−３−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（２２３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルアミン（９８ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物をＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液中に溶かした。これに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、得られた混合物を８５℃でＮ２の雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下に除去した。粗物質を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−７０％ＥｔＯＡｃ、１０％メタノール、２．５％トリエチルアミン／ヘキサン）で精製して白色の固体（８４ｍｇ、４０％の収率）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ステップ２：３−（３−（３’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１０μＬ、０．０７９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の混合物を室温で２４時間ピリジン（１ｍＬ）中で撹拌した。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＣｕＳＯ４、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色の発泡体（１０ｍｇ、３３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例２１：３−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸
【化４８】
0006404230.tif 000050
【０１８８】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−３−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（４３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびリン酸三カリウム（１１８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物をＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液中に溶かした。これにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、．００３４ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、得られた混合物を８５℃で２４時間Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下に除去した。粗物質を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空内で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して白色の固体（１０ｍｇ、１３％の収率）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例２２：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化４９】
0006404230.tif 000051
【０１９０】
ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソブタンニトリル（１．１１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｏｘｙｆｌｕｏｒ（８．６３ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ、トルエン中２．７Ｍ溶液）、続いてＥｔＯＨ（０．１６ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷やし、ジエチルエーテルおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ＨＣｌ  １Ｍ水溶液および水で順次洗浄した。有機物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として０％−６５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタンニトリル０．５７０ｇ（４７％の収率）を与えた。
【０１９１】
ステップ２：４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタンニトリル（０．５７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、およびＫＯＨ（０．７０１ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を合わせ、８０℃で１６時間加熱した。溶液を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ  １Ｍ水溶液でクエンチした。有機物を分離し、ＨＣｌ  ０．１Ｍ水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し濃縮した。有機物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として０％−５０％のアセトン／ヘキサンの勾配を使用して精製して０．３８６ｇ（６３％の収率）の４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタン酸を与えた。
【０１９２】
ステップ３：４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタン酸（０．２０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．３３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．３２７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中で合わせた。反応溶液を室温で４０分間撹拌し、次いで中間体（Ｍ）（０．２４８ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機物を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の濃縮によって、粗の２−（４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタノイル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミドを与え、これを次のステップに使用した。
【０１９３】
ステップ４：２−（４−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジフルオロブタノイル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミド（０．３６５ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（８ｍＬ）にカンファースルホン酸（０．１８ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流温度で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機物を１Ｍ  ＮａＯＨおよび水で順次洗浄し、次いで、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として１０％−９０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して０．１４０ｇ（２ステップで４０％の収率）の３−（３−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを与えた。
【０１９４】
ステップ５：窒素雰囲気下で、３−（３−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセタート（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次いで、これにＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで得られた溶液を液面下Ｎ２で５分間パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封した圧力容器中で１６時間９０℃で撹拌した。溶液を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機物を水でもう一度洗浄し、溶液をＮａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって溶離剤として２０％のアセトン／ヘキサンを使用して精製して０．０２９ｇのメチル２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセタート（５９％の収率）を与えた。
【０１９５】
ステップ６：ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセタート（０．０２９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．６２ｍＬ）およびＬｉＯＨ  １Ｍ水溶液（０．３８ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を３５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびクエン酸２０％水溶液で処理した。有機層を分離し水（２Ｘ）で抽出した。有機物を濃縮して褐色固体として０．０２９ｇの標記化合物（１００％の収率）を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ＋Ｈ５９２。
【０１９６】
実施例２３：Ｎ−（６−（３−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）フェニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0006404230.tif 000052
【０１９７】
ステップ１：３−（３−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジフルオロプロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１１０ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．０７４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０６６ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を液面下Ｎ２で５分間パージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封した圧力容器中で８５℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷やし、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機物を水でもう一度洗浄し、溶液をＮａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し濃縮した。残留物は分取ＴＬＣによって溶離剤として４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して０．０６５ｇ（５４％の収率）の１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを与えた。
【０１９８】
ステップ２：窒素雰囲気下に、前のステップからの１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−（３，３−ジフルオロ−３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０６５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０４２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解した。次いで、この溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）を加え、次いで得られた二相の混合物を液面下Ｎ２で５分間パージした。最後に、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密封した圧力容器中で１６時間８５℃で撹拌した。溶液を室温に冷やし、蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび１：１ブライン／水で希釈した。有機物を水およびブラインでもう一度洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＬＣＭＳ（Ｃ１８逆相）によって溶離剤として０％から１００％のＣＨ３ＣＮ／水を使用して精製して０．０１３ｇ（１７％の収率）の標記化合物を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ＋Ｈ６４６。
【０１９９】
実施例２４：２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシフェニル）酢酸
【化５１】
0006404230.tif 000053
【０２００】
ステップ１：ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロピリジン（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の脱気した（吹き込んだ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ）、続いて（４−エトキシ−４−オキソブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ；  ２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を氷および１Ｎ  ＨＣｌの混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させた。単離した残留物をシリカゲル（ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して１．４ｇのエチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタノアートを与えた。
【０２０１】
ステップ２：水酸化リチウム一水和物（４００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中のエチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタノアート（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで、酸性ｐＨに至るまで固体クエン酸を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し蒸発させて４−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタン酸を与えた。このように得た粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０２】
ステップ３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（６−クロロピリジン−２−イル）ブタン酸（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、中間体（Ｍ）（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。次いで、濾液に、カンファースルホン酸（６９７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２４時間加熱還流した。冷却後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加に続いて、溶液を中和した。次いで有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し真空内で蒸発させた。このように得られた残留物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の０から８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−３−（３−（６−クロロピリジン−２−イル）プロピル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンを与えた。
【０２０３】
ステップ４：次に、標記化合物を実施例１に先に記載されたように得、これにより、必要なボロナートを交差カップリングし、次いで得られたエステルを同一条件下に加水分解した。
【０２０４】
実施例２５：３−（３−（３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化５２】
0006404230.tif 000054
【０２０５】
３−（３−（３’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロピル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、３−（テトラゾール−５イル）フェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびリン酸三カリウム（２０８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）の混合物をＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液中に溶かした。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、．００６１ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、得られた混合物を８５℃で２４時間Ｎ２の雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、溶媒を真空下に除去した。次いで、粗物質を水とＥｔＯＡｃとに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固体（２０ｍｇ、１６％の収率）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２６：２−（５−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸
【化５３】
0006404230.tif 000055
【０２０７】
ステップ１：２，４−ジクロロピリミジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃で（４−エトキシ−４−オキソブチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１３．４２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）続いてＰｄ（ＰＰｈ）４（０．１９４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、このようにして得られた反応混合物を徐々に室温に暖めた。ＴＬＣによって、この反応が１．５時間後止まったことに気づいたので、次に、別のスパチュラ先端分のＰｄ（ＰＰｈ）４を加え、室温でさらに１６時間反応を継続した。次いで、反応混合物を氷冷したＨＣｌ  ０．５Ｍ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機物を分離し、水でもう一度洗浄し、次いで、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用して精製して０．９３０ｇ（６０％の収率）のエチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ブタノアートを与えた。
【０２０８】
ステップ２：窒素雰囲気下で、エチル４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ブタノアート（０．１９３ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびエチル２−（２−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトニトリル（０．２２０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、これに、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）を加えた。次いで、得られた溶液を液面下５分間Ｎ２でパージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．０８８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封した圧力容器中で１６時間８５℃で撹拌した。溶液を室温に冷やし、蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をさらにＤＣＭで２度抽出し、合わせた有機物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として０％−６０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して０．１４４ｇ（５４％の収率）の４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタノアートを与えた。
【０２０９】
ステップ３：ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエチル４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタノアート（０．３６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ  １Ｍ水溶液（８．０２ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびクエン酸２０％水溶液で処理した。有機層を分離し、水（２Ｘ）で洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し、濃縮した。それにより結果として得られた粗の４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタン酸を次のステップに直接使用した。
【０２１０】
ステップ４：４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタン酸（０．３２ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．４５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．４４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。反応溶液を室温で４０分間撹拌し、その後、最小限の量のＤＭＦに溶解した中間体（Ｍ）（０．２４８ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌を継続した。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濾液を濃縮した。このようにして得られた粗の１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミドを次のステップにおいて使用した。
【０２１１】
ステップ５：１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−２−（４−（２−（３−（シアノメチル）−４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ブタノイル）−Ｎ−エチルヒドラジンカルボキサミド（０．５４７ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）にカンファースルホン酸（０．２２８ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流温度で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機物を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ、水およびブラインで順次洗浄した。次いで、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって溶離剤として０％−５０％のアセトン／ヘキサンの勾配を使用して精製して０．３００ｇ（３ステップで５７％の収率）の２−（５−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２−イル）−２−エトキシフェニル）アセトニトリルを与えた。
【０２１２】
ステップ６：エチレングリコール（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の２−（５−（４−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２−イル）−２−エトキシフェニル）アセトニトリル（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に１８Ｍ  ＫＯＨ（０．１０４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応をＨＣｌ  １Ｍ水溶液（１．８６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）でクエンチし、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水（２Ｘ）でさらに洗浄した。次いで、有機物をＮａ２ＳＯ４／紙詰め物に通して濾過し、濃縮した。有機物を濃縮して黄色固体として０．０９５ｇ（９２％の収率）の標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ＋Ｈ５５８。
【０２１３】
実施例２７：２−（５−（６−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−４−イル）−２−エトキシフェニル）酢酸
【化５４】
0006404230.tif 000056
【０２１４】
標記化合物を、実施例２６と類似した様式で、ただし、最初のステップで必要な市販の４，６−ジクロロピリミジンを代わりに使用して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）、Ｍ＋Ｈ５５８。
【０２１５】
実施例２８（Ｒ＝Ｍｅ）、２９（Ｒ＝Ｅｔ）および３０（Ｒ＝ｎＰｒ）；（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−アルコキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸
【化５５】
0006404230.tif 000057
【０２１６】
実施例３１：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸
【化５６】
0006404230.tif 000058
【０２１７】
ステップ１：磁気撹拌機を装備した７５ｍＬのねじ蓋付き反応フラスコ中で１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−３−（３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンゾアート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で合わせた。次いで、得られた二相の混合物を液面下１５分間Ｎ２でパージし、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を一気に加えた。この時点で明黄色の二相の懸濁液をＮ２で液面下さらに１５分間パージし、その後、容器をしっかりと密封し、次いで、８５℃で１５時間加熱した。この時点で暗いオレンジ色の反応懸濁液を室温に放冷し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ  １０％水溶液、水およびブラインで順次洗浄した。次いで、このようにして得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色し、最後に、エーテルで濡らしたセライトパッドに通して濾過した。不溶物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでさらにすすぎ、このようにして得られた濾液を真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によってこのようにして得られた粗生成物を精製し、淡黄色の油（１９０ｍｇ、４９％の収率）として２−（３−（ベンジルオキシ）−３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセタートを得た。
【０２１８】
ステップ２：５００ｍＬのＰａｒｒ振盪フラスコ中で、前のステップからのメチル２−（３−（ベンジルオキシ）−３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセタート（１９０ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、これにＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ／ｗｔ湿潤、１２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を液面下窒素でのパージによって完全に脱酸素した。次いで、反応容器をＰａｒｒ振盪機に連結し、反応懸濁液を５０ｐｓｉのＨ２下に５時間振盪した。過剰Ｈ２を容器から放出し、直ちに反応をＤＣＭでクエンチした。次いで、失活した触媒を濾過によってＤＣＭで濡らしたセライトパッドに通して除去し、不溶物をＤＣＭで完全に洗浄した。このようにして得られた濾液を真空内で濃縮し、淡黄色固体を得た。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）によって精製し、淡黄色固体（１１０ｍｇ、６６％の収率）としてメチル２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセタートを得た。
【０２１９】
ステップ３：磁気撹拌機を装備した５０ｍＬのＲＢＦ中で、前のステップからのメチル２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−３−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセタート（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で加えた。次いでこれに、ＬｉＯＨ  ２Ｎ水溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、揮発分を真空内で除去し、得られた残留物をＨＣｌ  １Ｎ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水およびブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。このようにして得られた濾液を真空内で濃縮し、白色の固体（３３ｍｇ、６６％の収率）として標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋，５２６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例３２：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−イソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化５７】
0006404230.tif 000059
【０２２１】
実施例３３：２−（３’−（３−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸
【化５８】
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【０２２２】
【表２】
0006404230.tif 000061
【０２２３】
【表３】
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【０２２４】
【表４】
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【０２２５】
【表５】
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【０２２６】
【表６】
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【０２２７】
【表７】
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【０２２８】
【表８】
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【０２２９】
本発明の好ましい実施形態を示し、本明細書に記載してきたが、そのような実施形態が単なる例として提供されていることは、当業者には明らかであろう。ここで、当業者は、多数の変形、変更および代替を、本発明から逸脱せずに想起するであろう。本発明の実施において、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替が使用されてもよいことが理解されなければならない。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの均等物は、それによって包含される。
【図１】
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