(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1回のオピオイド投薬を受けた被験体における；
鎮痛を非侵襲的に予測するための方法及び／又はモニタリングするための方法、又は
鎮痛及びオピオイド血中濃度を非侵襲的に予測するための方法及び／又はモニタリングするための方法であって、
オピオイド投与の前及びオピオイド投与と同時に又はオピオイド投与後に少なくとも1回、前記被験体の少なくとも1つの代理マーカーを取得することを含む方法であって、ここで前記代理マーカーは、前記被験体における前記鎮痛の程度又はオピオイド血中濃度の予測値の決定のために用いられるものであり、
少なくとも2つ、3つ又はそれ以上の代理マーカーを前記患者から取得され、前記少なくとも2つ、3つ又はそれ以上の代理マーカーは、前記鎮痛又は鎮痛及びオピオイド血中濃度の予測値の決定のために線形結合され、
前記代理マーカーが、瞳孔の大きさ、光刺激に対する瞳孔反応、トラッキング試験のパフォーマンス、疲労、嘔気、眠気、眩暈及び痒みの臨床パラメーターからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記血中オピオイド濃度を方程式I：
（I）  C=Effect・EC50/(Emax-Effect)
（式中、
Cはオピオイドの予測血中濃度であり、
Effectは前記代理マーカーのベースラインからの相対的変化であり、
EC50は最大半量効果での前記オピオイドの濃度であり、
Emaxは最大効果である）に従って決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オピオイドがレミフェンタニルであり、任意に前記Effectがベースラインからの変化率として与えられ、及び／又はレミフェンタニルの前記EC50が0.6 ng/mlであり、及び／又は前記Emaxが-100 %である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記オピオイド血中濃度を方程式（II）：
（II）：C予測＝k・Effect瞳孔径-m・Effect光反射振幅-n・Effectトラッキングパフォーマンス+w
（式中、k、m、n及びwはスケーリングに応じて-∞〜∞の範囲の係数である）によって決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
kが0.10316であり、mが0.095613であり、nが0.060719であり、wが0.038027である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記鎮痛を方程式（III）：
（III）：Analgesia予測=q・Effect瞳孔径-s・Effect光反射振幅+t・Effectトラッキングパフォーマンス+v
（式中、
Effectは前記代理マーカーのベースラインからの相対的変化（ベースラインからの変化率）であり、
q、s、t、vはスケーリングに応じて-∞〜∞の範囲の係数である）に従う3つ全ての代理マーカーの線形結合によって予測する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
qが4.7547であり、sが2.4799であり、tが0.45914であり、vが47.7756である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記オピオイドがレミフェンタニルである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を行う装置であって、
a.被験体の少なくとも1つの代理マーカーを取得する手段、及び／又は該少なくとも1つの代理マーカーを入力として受け取る手段と、
b.前記少なくとも1つの代理マーカーの記録値を記憶する手段と、
c.予測された鎮痛又はオピオイド血中濃度を計算又はモニタリングする手段と、
d.任意に、計算された鎮痛又はオピオイド血中濃度を表示／出力する手段と、
を備える、装置。
【請求項１０】
1回分のオピオイドを被験体に適用する手段を更に備え、前記1回分のオピオイドの量及び／又は注入速度を前記予測された鎮痛及び／又は予測されたオピオイド血中濃度に基づいて計算する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記被験体における呼吸抑制を取得する手段、及び／又は前記被験体の呼吸抑制のパラメーターを入力として受け取る手段を更に備える、請求項９又は１０に記載の装置。
【請求項１２】
医療に使用される、オピオイドレミフェンタニルを用いる疼痛治療の患者の疼痛治療に使用される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
実行時にコンピュータに請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法を行わせる、コンピュータにより実行可能な指示が記憶されたコンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛治療を受けている患者において、例えば姑息的治療時にオピオイド薬の鎮痛及び血中レベルを予測又はモニタリングする非侵襲的方法及び装置に関する。本発明の方法は1つ又は複数、好ましくは2つ以上の患者の代理マーカーの測定を含む。本発明によると、代理マーカーはオピオイドを投与されている被験体における鎮痛のレベルと相関するため、治療時の鎮痛を予測及びモニタリングする非侵襲的方法をもたらす。さらに、被験体におけるオピオイドの血中濃度と相関する代理マーカーが特定された。このため本発明は、オピオイドによる疼痛治療を評価、モニタリング及び制御する有益な臨床的手段を提供する。予測方法、本発明の方法を行うのに好適な装置、及び疼痛療法等の薬物治療に使用される装置が開示される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は大型哺乳動物、特にヒトにおける疼痛治療（鎮痛）に使用される有益な手段に関する。例えばモルヒネ及びその誘導体等のオピオイド鎮痛薬は最も強力な鎮痛薬である。オピオイド鎮痛薬の疼痛緩和活性には中枢神経系に対する抑制作用が含まれ、場合によっては致死的な呼吸抑制もその1つである。オピオイド鎮痛薬は、例えば骨変性疾患及び癌病態において生じ得るような激しい急性又は慢性の疼痛の治療に非常に有益である。オピオイド鎮痛薬は投与が容易であり、大抵の患者において効果的な疼痛緩和をもたらす。急性臓器毒性が見られないことから、モルヒネ及び他の強いオピオイドの用量は比較的高レベルまで増大させることができる。それにもかかわらず、患者において最適な鎮痛を達成するオピオイドの投薬は未だ十分に制御されていない。
【０００３】
既知の広く使用されているオピオイドは、Glaxo Wellcome Inc.から商品名ULTIVA（商標）（レミフェンタニル塩酸塩）で塩酸塩として販売されているレミフェンタニルである。レミフェンタニルは、（1）入院患者及び外来患者の処置のための全身麻酔の誘導及び維持の際に使用される鎮痛剤、（2）術後麻酔管理室又は集中治療環境における麻酔施術者の直接監視下の術直後まで継続する鎮痛薬、及び（3）モニタリングされる麻酔管理の鎮痛成分としての4種の投与に用いられるμ−オピオイド作動薬である。レミフェンタニルは、分子量412.91の3-[4-メトキシカルボニル-4-[(1-オキソプロピル)フェニルアミノ]-1-ピペリジン]プロパン酸メチルエステル塩酸塩、C20H28N2O5・HClとして化学的に指定されている。レミフェンタニル作用は急激に発現するため、正確な投薬及びモニタリング管理が副作用を回避するために重要である。これは一般施術者又は患者管理注入による外来患者の処置に必ずしも好適であるとは限らない。
【０００４】
例えば術後患者又は癌等の重症疾患を患う慢性患者は概して、外科的処置又は疾患の性質の結果として多大な疼痛を被る。医師は通常、大抵の患者に対してこの症状を緩和するために丸薬又は錠剤の形態の強い鎮痛薬又は痛み止めを処方する。場合によっては、患者によって「患者管理鎮痛」（Patient-Controlled Analgesia；PCA）デバイス又はポンプで自己投与され得る鎮痛薬が処方される。典型的なPCAデバイスは、患者に認められる必要性により患者がボタンを押すたびに（処方又は薬物の説明書に応じて）所定量のモルヒネ等のオピオイドを接続された点滴チューブを介して送達するようにプログラムされている。PCAデバイスは看護資源への圧迫を軽減し、優れた疼痛制御をもたらすが、鎮痛薬の投与が確認されないままであるか又は患者が鎮痛薬に対して過敏である場合に、患者が過失による過剰摂取を引き起こしやすい可能性がある。PCAの更なる可能性は患者管理硬膜外鎮痛、患者管理局所鎮痛又は経皮システム（パッチ）である。
【０００５】
しかしながら、PCA支援による疼痛療法は精神障害患者、重篤な身体的損傷を有する患者（デバイス取扱いの問題）、並びに若年及び超高齢の患者の場合に欠点がある。
【０００６】
鎮痛の別の選択肢は、「目標制御注入」（Target Controlled Infusion；TCI）として知られる、コンピュータプログラムの計算に基づいて薬物を注入するシステムである。集団動力学に基づいて経験的に決定されたモデルは、所与の薬剤の薬物動態及び薬力学プロファイルのデータ並びに患者の詳細とともに、標的領域（中枢神経系）で最適なオピオイド濃度を達成するための薬物投与の計算の基礎を与えるものである。しかし、このシステムでは患者が個別に薬物投与量を調整することはできず、したがって患者の個々の必要性は満たされないことが多い。さらに、薬物動態及び薬力学のデータは個々の患者内及び患者間で顕著に異なる。このため、TCIシステムは多くの場合、適切な鎮痛をもたらすことができない。
【０００７】
代理パラメーターは薬物開発及びモニタリングに重要な手段である。代理パラメーターは、直接測定することが困難な対象のパラメーターに関する情報への容易かつ迅速なアクセスをもたらす。縮瞳オピオイド作用が、侵襲的サンプリングに取って換わり、血中濃度に関する情報を分析アッセイよりも迅速に与えるのに好適なオピオイド血中濃度の非侵襲的代理として近年提案されている（非特許文献1）。
【０００８】
しかしながら、分析アッセイを代理に置き換えるべきでない薬物動態研究、及び血液サンプルが利用可能でない場合にオピオイド投薬が問題となる法医学的状況を別として（非特許文献2）、オピオイド血中濃度は主に後に関連付けられる臨床オピオイド作用の補助尺度としての機能を果たす。治療時のオピオイドによる不適切な鎮痛が依然として現代医療の重要な議題であるため、臨床作用に関連する代理がより重要である（非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6）。オピオイド鎮痛の代理マーカーからの情報が常に入力される、麻酔について近年提案されているような（非特許文献7）薬効コンパートメントにより制御される目標制御注入システムが、オピオイドに基づく疼痛療法を最適化する潜在的戦略の1つであり得る。しかしながら、縮瞳オピオイド作用が臨床的に関連するオピオイド作用について結論を下すのに適しているか否かは不確かである。
【０００９】
特に関連代理によって利益を得るオピオイドは、濃度評価に動脈血サンプリングが必要とされ（非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10、非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13）、動脈閉塞リスクと関連し（非特許文献14、非特許文献15、非特許文献13）、困難なサンプルの取扱いが必要とされ（非特許文献16）、分析方法が世界でも少数の専門研究所でしか確立されていないレミフェンタニルである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Kharasch et al., 2003
【非特許文献２】Loetsch et al., 2006
【非特許文献３】Sinatra, 2010
【非特許文献４】Moskovitz et al., 2011
【非特許文献５】Wu and Raja, 2011
【非特許文献６】Simone et al., 2012
【非特許文献７】Sahinovic et al., 2010
【非特許文献８】Egan et al., 1993
【非特許文献９】Egan et al., 1996
【非特許文献１０】Minto et al., 1997a
【非特許文献１１】Egan et al., 2004
【非特許文献１２】Noh et al., 2006
【非特許文献１３】Oertel et al., 2012b
【非特許文献１４】Evans and Kerr, 1975
【非特許文献１５】Bright et al., 1993
【非特許文献１６】Loetsch and Angst, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
背景技術における上記の主な欠点に鑑みると、本発明の目的は、1つ又は複数のオピオイドによる疼痛治療を受けている患者において医療施術者が鎮痛レベル及び副作用レベルを決定することを可能にする新規の臨床的手段、並びに動脈血サンプリングを行わずにオピオイド血中濃度を測定する代替手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記の課題は、少なくとも1回のオピオイド投薬を受けた被験体における鎮痛及び／又はオピオイド血中濃度の非侵襲的予測又はモニタリングの方法であって、オピオイド投与の前及びオピオイド投与と同時に又はオピオイド投与後に少なくとも1回、前記被験体の少なくとも1つの代理マーカーを取得又は提供することと、それにより前記被験体における前記鎮痛又はオピオイド血中濃度を決定することと、を含む、方法によって第1の態様において解決される。特に好ましい実施の形態では、少なくとも2つ、3つ又はそれ以上の代理マーカーを前記患者から取得する。この状況では、前記鎮痛又はオピオイド血中濃度を前記2つ、3つ又はそれ以上の代理マーカーの線形結合によって決定する。
【００１３】
本発明の好ましい一実施の形態では、ヒト又は動物の身体を外科手術又は療法によって治療する方法及びヒト又は動物の身体に対して行われる診断方法は除外される（本発明の方法に含まれない）。
【００１４】
本明細書に記載の発明において、驚くべきことに、2つ以上の代理マーカー（パラメーター）の線形結合がオピオイドを投与されている被験体における鎮痛レベルの適切かつ統計的に安定な予測を可能にすることが発見された。さらに、瞳孔対光反射等の代理マーカーは少なくともオピオイドレミフェンタニルの場合にオピオイドの血中濃度との相関をもたらしたため、動脈血サンプリングは無用となる。
【００１５】
数学的方程式を用いて結合される薬力学的代理パラメーターは、測定された薬物濃度による作用の予測に対しても優れた関連臨床薬物作用を予測する新規の手段をもたらす。本明細書で提示される代理アプローチの結合は、初期薬物開発戦略において従うか又は治療薬モニタリング及び制御投薬システムに組み入れるのに好適な経路と考えられる。
【００１６】
本発明において、「バイオマーカー」及び「代理マーカー」という用語は、2つの異なるパラメーターに関連することが理解されるものとする。バイオマーカーは疾患過程の活性を反映する研究所測定と定義される。典型的なバイオマーカーとしては、本質的にあらゆる場合に疾患進行と定量的に（直接又は逆）相関し、臨床エンドポイントを構成するマーカーであるタンパク質又は他の分子等の血中レベルが挙げられる。一方、「代理マーカー」は、必ずしも臨床エンドポイントと実際の関係性を有する必要のない臨床エンドポイントの代用と理解すべきである。代理マーカーは状態の変化率として用いられるため、実質的に任意の指標を使用することができる。代理マーカーはオピオイド作用の有効性の任意の尺度を含み得る。代理マーカーと比較したオピオイド作用の有効性を考えると、鎮痛又は濃度の予測を被験体の薬物用量の変化を決定するために診療所で使用することができる。逆に言うと、このシステムを用いることで期待される薬物用量変化の結果を代理マーカーで決定することができる。
【００１７】
本発明の好ましい実施の形態では、前記代理マーカーは瞳孔の大きさ、光刺激に対する瞳孔反応、トラッキング試験のパフォーマンス、呼吸数、動脈血酸素化、経皮二酸化炭素分圧、EEG導出パラメーター、疲労、嘔気、眠気、眩暈及び痒みの臨床パラメーターからなる群から選択される。特に好ましいマーカーは瞳孔の大きさ、光刺激に対する瞳孔反応、トラッキング試験のパフォーマンスである。
【００１８】
本発明の好ましい実施の形態では、代理マーカーである瞳孔の大きさ及び光刺激に対する瞳孔反応（収縮又は散大）が通常は瞳孔グラフ（pupilograph）又は瞳孔計によって試験される。通常、瞳孔計は瞳孔の大きさ及び刺激に対する反応を評価し、記録する手持ち式携帯電子計器である。
【００１９】
代理マーカーであるトラッキング試験のパフォーマンス又は補償トラッキングタスクは、被験体が指標及びゼロ点を有する表示装置をジョイスティック、コンピュータマウス、トラックボール又は他の制御デバイスを用いて操作する視覚−手指協調を評価するタスクである。使用者は指標が外部の力に作用される間に指標をゼロ点内に保持しなくてはならない。かかるトラッキングタスクは様々な設計であってもよく、本発明の実施の形態を限定するものではない。
【００２０】
呼吸数、動脈血酸素化、経皮二酸化炭素分圧、EEG導出パラメーター等の代理マーカーは全て臨床施術者に既知であり、当該技術分野で既知の標準手段によって取得することができる。例えば疲労、嘔気、眠気、眩暈及び痒みの臨床パラメーターに対応する代理マーカーは、例えば0〜100の紙による（paper-administered）視覚的アナログ尺度を用いて取得することができる。
【００２１】
本発明の更なる一実施の形態は、前記血中オピオイド濃度を方程式I：
（I）  C=Effect・EC50/(Emax-Effect)
（式中、
Cはオピオイドの予測血中濃度であり、
Effectは前記代理マーカーのベースラインからの相対的変化であり、
EC50は最大半量効果での前記オピオイドの濃度であり、
Emaxは最大効果である）に従って決定する、本明細書に上記の方法に関する。
【００２２】
更により好ましい実施の形態では、代理マーカーである光反射振幅（光に対する瞳孔反応）を、本明細書に記載の発明において血中レミフェンタニル濃度の優れた予測をもたらすことが見出された上記の方程式Iに使用する。レミフェンタニルの血中濃度は上述のように、これまで様々なリスクのために好ましくなかった動脈血サンプリングによって決定しなければならなかったことから、これは特に有用である。レミフェンタニルの場合、上記の方程式Iにおいて、前記Effectがベースラインからの変化率として与えられ、及び／又はレミフェンタニルの前記EC50が0.6 ng/mlであり、及び／又は前記Emaxが-100 %である。
【００２３】
また、2つ以上の代理マーカーの線形結合がはるかに良好なオピオイド血中濃度の予測を可能にすることが更に発見された。このため、本明細書に開示の方法では所与のオピオイドについて2つ以上、好ましくは2つ又は3つの代理マーカーを一次方程式で互いに結合することで、被験体における上記オピオイドの血中濃度の予測が可能となるのがより好ましい。
【００２４】
2つ以上、好ましくは2つ若しくは3つ、又はそれ以上の代理マーカーの線形結合の実施の形態において、オピオイド血中濃度は方程式（II）：
（II）：C予測=k・Effect瞳孔径-m・Effect光反射振幅-n・Effectトラッキングパフォーマンス+w
（式中、k、m、n及びwはスケーリングに応じて-∞〜∞の範囲の係数である）によって決定するのが好ましい。
【００２５】
上記の係数は、血中濃度モニタリングの予測が必要とされるオピオイドに応じて異なり得る。レミフェンタニルについては、kは0.10316であり、mは0.095613であり、nは0.060719であり、wは0.038027である。当然ながら、上記の方程式は精度を増大する他の代理マーカーのEffectを含んでいてもよく、又は1つ若しくは複数の代理マーカーが異なる代理マーカーに置き換えられる。また上述のように、線形結合は2つの代理マーカー、又は一方では4つ以上の代理マーカーの線形結合のみを含んでいてもよい。
【００２６】
上記の方法はオピオイド治療を受けている被験体における鎮痛を予測するものであるのが好ましい。したがって、前記鎮痛を方程式（III）：
（III）：Analgesia予測=q・Effect瞳孔径-s・Effect光反射振幅+t・Effectトラッキングパフォーマンス+v
（式中、
Effectは前記代理マーカーのベースラインからの相対的変化（ベースラインからの変化率）であり、
q、s、t、vはスケーリングに応じて-∞〜∞の範囲の係数である）に従う2つ以上、好ましくは2つ又は3つの代理マーカーの線形結合によって予測するのが好ましい。
【００２７】
上記の係数は鎮痛モニタリングの予測が必要とされるオピオイドに応じて異なり得る。レミフェンタニルについては、qは4.7547であり、sは2.4799であり、tは0.45914であり、vは47.7756である。当然ながら、上記の方程式は精度を増大する他の代理マーカーのEffectを含んでいてもよく、又は1つ若しくは複数の代理マーカーが異なる代理マーカーに置き換えられる。また上述のように、線形結合は2つの代理マーカー、又は一方では4つ以上の代理マーカーの線形結合のみを含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の発見から、好適な薬力学的代理によるオピオイド鎮痛の予測がオピオイド血中濃度によるものと比較して優れていることが示唆される。作用部位での明らかな定常状態条件下であっても、血液及びCNS間の移送は個体間差異を受ける。加えて、得られるオピオイド作用は局所濃度及び局所オピオイド受容体密度、並びに疼痛に関連する脳領域間で異なることが知られているシグナル伝達効率に応じて異なる。これらの差は、単に作用を濃度と関連付けるよりも本発明の方法による薬力学的代理パラメーターを用いて捕捉する方がよい場合がある。
【００２９】
オピオイドは現存する最古の薬物であり、依然として疼痛管理の主力である。「オピオイド」という用語は以下の物質を指すものとする。オピオイドの元であるアヘンはケシ植物に由来する。「アヘン剤」はアヘンの天然誘導体であり、モルヒネ、メタドン及びヘロインを含む。「オピオイド」はアヘン、アヘン剤及びアヘンと薬理作用が同じ合成薬物を含むより広い薬物群である。一般に使用され、本明細書で好ましい合成オピオイドとしては、メペリジン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル及びレミフェンタニルが挙げられる。レミフェンタニルが特に好ましい。
【００３０】
本発明の別の態様では、オピオイド治療を受けている患者における鎮痛を治療、モニタリング又は制御する方法であって、本明細書に上記の発明の予測方法に従って鎮痛を予測する工程と、予測された鎮痛に基づいて上記オピオイドの修正用量を計算する工程とを含む、方法が提供される。上記修正用量はより良好な鎮痛をもたらすものとし、これは鎮痛が実際の患者の個々の必要性、例えば疼痛抑制が不十分な場合のより高レベルの鎮痛、又は上記患者におけるオピオイド作用が不必要に強い若しくは更には危険な場合の、例えば患者における呼吸抑制を回避するためのより低レベルの鎮痛を満たすことを意味するものとする。
【００３１】
本態様では、オピオイドを患者に投与する間に代理マーカーが常に観察され、更新されることが好ましい。このようにして鎮痛レベルを制御及びモニタリングし、患者の個々の必要性に対して薬物レベルを調整するか又は危険な過剰治療を回避し、適時な対抗治療の開始を可能にすることができる。これにより、臨床施術者はこれまで医療専門家が慎重であるために過小治療であった疼痛治療を改善することが可能になる。
【００３２】
本発明の課題は、本発明の方法を本明細書に記載の全ての実施の形態で行う装置又はシステムによって更に解決される。このため、本発明のいくつかの実施の形態では、鎮痛又はオピオイド血中濃度を予測する装置又はシステムが好ましい。上記装置は、
a.被験体の少なくとも1つの代理マーカーを取得する手段、及び／又は該少なくとも1つの代理マーカーを入力として受け取る手段と、
b.前記少なくとも1つの代理マーカーの記録値を記憶する手段と、
c.予測された鎮痛又はオピオイド血中濃度を計算又はモニタリングする手段と、
d.任意に、計算された鎮痛又はオピオイド血中濃度を表示／出力する手段と、
を備えていてもよい。
【００３３】
本発明による装置又はシステムが、a.被験体の少なくとも2つ若しくは3つ、又はそれ以上の代理マーカーを取得する手段、及び／又は少なくとも2つ、3つ又はそれ以上の代理マーカーを入力として受け取る手段を備えるのが好ましい。
【００３４】
この装置又はシステムは計算又はモニタリング手段として、入力手段、好ましくはキーボード及び／又はマウス及び／又はトラックボール及び／又はジョイスティック、表示／出力手段、好ましくはビデオ表示画面、データ記憶手段、好ましくはハードディスクドライブ及びプロセッサを備える汎用コンピュータを備える。このコンピュータ上ではコンピュータプログラムは医師又は患者による個々の代理マーカーの現在の値に関する入力データを、オピオイドのモニタリングに使用する代理マーカーに基づく患者の応答率として受け取るのが好ましい。付加的な入力は患者に与えられる現在の薬物投与量及び初回薬物投与量であり得る。更なる付加的な入力としては、性別、年齢、体重等の個々の患者特徴を挙げることができる。
【００３５】
本発明の装置の実施の形態において、上記の予測される鎮痛又はオピオイド血中濃度が上記の方程式（I）〜（III）のいずれか、又は他の代理マーカーの組合せを使用する場合、上記代理マーカー若しくはマーカーの組合せに対して調整されたそれぞれの方程式によって計算されるのが好ましい。
【００３６】
更なる一実施の形態では、本発明による装置は1回分の（a dose of）上記オピオイドを被験体に適用する手段を更に備える。かかる手段は、例えば電子制御された注入システム、シリンジ等であり得る。薬物の適用のためのかかる自動化システムは当該技術分野で既知である。
【００３７】
本発明は、患者における鎮痛又はオピオイド血中濃度を非侵襲的に評価する臨床的手段を提供する。さらに本発明は、代理マーカーの使用が血中濃度の測定よりもはるかに良好な鎮痛の推定をもたらすことを初めて記載するものであった。したがって、更なる好ましい一実施の形態における本発明の装置は、前記1回分のオピオイドの量及び／又は注入速度を予測された鎮痛及び／又は予測されたオピオイド血中濃度に基づいて計算することを特徴とする。
【００３８】
装置は当該技術分野で既知の安全対策を更に備えていてもよい。被験体にオピオイドに対する対抗手段、例えばナロキソンの注入を適用する手段が好ましい。装置は、前記被験体における呼吸抑制を取得する手段、及び／又は前記被験体の呼吸抑制のパラメーターを入力として受け取る手段を付加的に又は代替的に備えていてもよい。呼吸抑制が生じた場合、安全対策は被験体がオピオイド注入による任意の害を被るのを防ぐため適時に開始することができる。
【００３９】
装置は、被験体の初回及び／又は現在のオピオイド用量を入力として受け取る手段を更に備えていてもよい。
【００４０】
実行時にコンピュータに本発明の方法を行わせる、コンピュータにより実行可能な指示が記憶されたソフトウェア製品又はコンピュータ可読記憶媒体が更に提供される。コンピュータソフトウェア製品又はコンピュータ可読記憶媒体は、好ましい実施の形態では、上記の本発明の装置又はシステム上で実行される上記コンピュータプログラムである。したがって、パーソナルコンピュータに搭載された本発明のコンピュータソフトウェア製品又はコンピュータ可読記憶媒体が、パーソナルコンピュータに本発明に従い上記の方程式（I）〜（III）のいずれか、又は他の代理マーカーの組合せを使用する場合、上記代理マーカー若しくはマーカーの組合せに対して調整されたそれぞれの方程式によって予測される鎮痛又はオピオイド血中濃度を計算させるのが好ましい。計算は医師又は患者の入力によって取得された又は受け取られた代理マーカーに基づくものである。
【００４１】
本発明は、医療に使用される、好ましくはオピオイドレミフェンタニルを用いる疼痛治療等の患者の疼痛治療に使用される上記の装置によって上記の課題も解決する。
【００４２】
ここで本発明を以下の実施例において添付の図面及び配列を参照して更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の目的上、本明細書に引用される全ての参照文献はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】レミフェンタニル血中濃度（n=14）と瞳孔導出パラメーター（左：光反射振幅、右：瞳孔径）との関連性を示す図である。上パネルは、血中濃度と瞳孔測定値とのS字形関係（C=Effect・EC50/(Emax-Effect)、破線曲線（curved lines）、光反射振幅についてはEmax=-100%及びEC50=0.6 ng/mlの値であり、瞳孔径についてはEmax=-75.1%及びEC50=0.6 ng/mlの値である）を示し、下パネルには観察濃度（横軸）に対してプロットしたS字形関係を用いる予測濃度（縦軸）を表示する。予測と観察との一致線を破線斜線で与え、この線の上側の点は過大予測を示す。代理の線形結合も血中濃度の予測に好適であり:C予測＝0.10316・Effect瞳孔径−0.095613・Effect光反射振幅−0.060719・Effectトラッキングパフォーマンス＋0.038027（左から3番目の下パネル）、S字形関係（n=12；ゼロ濃度は除外）を用いた光反射振幅により得られる予測よりも僅かに正確でなかった。RMSE：予測値と観察値との二乗平均平方根誤差。
【図２】観察されたレミフェンタニル血中濃度及び各パネルの上部に与えられる種々の代理パラメーターによる鎮痛作用（n=11；異常値は除外）の予測を示す図であり、間接的又は直接的な予測経路を下記に示す。左パネル：測定されたレミフェンタニル血中濃度による鎮痛の予測は23 %のRMSEで可能である（Analgesia観察＝10.34・Cレミフェンタニル＋20.53）。鎮痛作用を直接予測するために光反射振幅に対する効果を用いる場合（Analgesia予測＝1.841・Effect光反射＋86.9372）、予測は観察されたレミフェンタニル血中濃度から得られるものと同程度のレベルまで改善された（左から3番目のパネル）。代理パラメーターの線形結合を用いる場合にのみ（例えば、Analgesia予測＝4.7547・Effect瞳孔径−2.4799・Effect光反射振幅＋0.45914・Effectトラッキングパフォーマンス＋47.7756  Analgesia予測＝4.7547・Effect瞳孔径−2.4799・Effect光反射振幅＋0.45914・Effectトラッキングパフォーマンス＋47.7756）、精度は許容可能となり（RMSE=12.9 %）、観察されたレミフェンタニル血中濃度により得られるものよりも優れていた。代理の線形結合も血中濃度の予測に好適であった（図1と比較されたい）。予測と観察との一致線を破線斜線で与え、これらの線の上側の点は過大予測を示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００４４】
材料及び方法
被験体
16人のボランティア（年齢19歳〜36歳、全て標準体重の±10 %以内、男性8人）がこの二重盲検無作為化単発研究に参加した。被験体を病歴、現在の身体状態の検査及び日常臨床検査によって健常であることを確認し、処方／市販薬、アルコール及び食物をそれぞれ実験前30日間、24時間及び6時間控えさせた。効果尺度及び臨床作用を視力（時間：5分）、臨床パラメーター（1分）、瞳孔の大きさ及び光刺激に対する反応（5分）、鎮痛作用及びトラッキングパフォーマンスの同時評価（20分）の順に評価した。本分析に不要でない本研究による付加的なデータは、別の状況でLoetsch et al., 2001及び非特許文献13に公開されている。
【００４５】
投薬
レミフェンタニル（Ultiva（商標）、Glaxo Wellcome GmbH & Co.（Hamburg，Germany）の厚意による）は、そのエステル構造のために血中で非特異的な組織及び血漿エステラーゼによって急速に分解され（Egan, 1995）、静脈血中濃度を不適切にし（Hermann et al., 1999）、動脈血サンプリングの必要性を生じる（非特許文献13）超即効性のオピオイドである。その親油性のためにレミフェンタニルは迅速に血液と中枢神経作用部位との間で移送され、一次平衡半減期は1分〜2分である（非特許文献9）。この遅延を避けるために、定常状態濃度を使用した。レミフェンタニルを、STANPUMP（http://www.opentci.org/lib/exe/fetch.php?media=code:stanpump.zipのSteven L. Shafer, MDから自由に利用可能な（Shafer et al.,1990）、2012年10月13日アクセス）を使用するコンピュータ化注入を用いて、公開されている集団薬物動態パラメーター（非特許文献10、Minto et al., 1997b）で静脈内投与した。作用部位での種々の標的濃度を研究した（以前に使用されているような（非特許文献16）0 ng/ml、1.2 ng/ml、2.4 ng/ml、3.6 ng/ml、4.8ng/ml及び6 ng/ml、より低濃度範囲でのより良好な分解能のために付加的に1.8 ng/ml及び3 ng/ml）。1時間の平衡時間により定常状態が確実となり、また被験体をオピオイド作用及び実験条件に適合させることも可能となったが、これは定常状態条件のシミュレーションによって示唆されるよりも大幅に長く、被験体間変動を含まない母平均値に基づくものであった。したがって、血中濃度を作用部位濃度の代用とすることができた。オピオイド曝露を低減するために、1つの標的濃度を1人の男性及び女性に割り当てた。これは「単一用量漸増研究」により適合させた簡略設計であり、投薬に曝される被験体数を制限し、多くの用量を試験する労力を最小限に抑えるために薬物安全性研究によく用いられているように一部の被験体にのみ特定の薬物用量を与え、別の用量を新たな被験体群に投与するものである（Bouman-Thio et al., 2008、Jiang et al., 2009、Lin et al., 2010、Padhi et al., 2011）。
【００４６】
測定
レミフェンタニル血中濃度
血液（各4 ml）をリチウム−ヘパリンチューブに注入開始から0時間、0.33時間、0.5時間、0.75時間、1時間、1.25時間、1.5時間、2時間、2.5時間及び3時間の時点でサンプリングした（詳細な濃度は他に記載される（非特許文献13））。以前に記載のように（非特許文献13）、チューブを穏やかに振盪して血液及び抗凝血剤を混合した。即座に、正確に1 mlの2アリコートを、レミフェンタニル加水分解を防ぐのに絶対的である正確なpH制御のために正確に20 μlのクエン酸（50 %(w/w)）の入ったプラスチック保存チューブに分注した（Selinger et al.,1994）。操作は氷上のチューブで行い、これを続いて-80℃で保存した。レミフェンタニル濃度を有効なLC-MS/MSアッセイ（Jasco LC-unit（Gross-Umstadt，Germany）、Sciex API 3000タンデム質量分析計（Langen，Germany））を用いて測定した。定量化及び定性化に用いた質量遷移はそれぞれm/z 377→113.1（衝突エネルギー41 eV）及びm/z 377→81.0（衝突エネルギー59 eV）であった。標準を濃度0.01 ng/ml〜10 ng/mlで分析した（内部標準アルフェンタニル）。品質管理サンプルを無作為に分析した。アッセイの日間精度は8 %であり、公称値の10 %以内の精度であった。
【００４７】
候補代理作用尺度
瞳孔の大きさ及び光刺激に対する反応を瞳孔グラフ（CIP，Amtech GmbH（Weinheim，Germany））を用いて試験した。9766カンデラ／m2（波長585 nm、刺激時間0.2秒）の光刺激に対する瞳孔反応を周波数250 Hzで2秒間、CCDライン走査カメラで実行してサンプリングした。各測定を5回繰り返し、合計してベースラインで3回及びオピオイド注入中に3回の測定を行った後、データを平均した。無窓研究所における光は13.6ルクスに維持し、測定の3分前に0.3ルクスに減少させた。
【００４８】
疼痛刺激間の期間に限定される疼痛試験（下記を参照されたい）中に、被験体にコンピュータ画面上でのトラッキングタスクを実行させた（着想／プログラミング：Kobal, Mueller and Hummel（Hummel and Kobal, 2001））。ジョイスティックを使用する場合、被験体は小さな赤色の正方形を被験体の目からおよそ2 mの距離の目の高さの画面を無作為に移動するより大きな緑色の正方形の内部に維持する必要があった。トラッキングパフォーマンスは、被験体が独立して移動する正方形との接触を失っていた時間を測定することによって決定した（0 %〜100 %のトラッキングの成功パフォーマンス（Hummel et al., 1994））。
【００４９】
臨床対象の効果
鎮痛作用は、30秒の刺激間隔で右鼻粘膜に適用される気体二酸化炭素（C02）の短パルス（200 ms、75 %(v/v)、n=15）からなる侵害刺激を用いた実験的疼痛モデルを使用して評価した（Kobal., 1985）。C02刺激は、温度（36.5℃）及び湿度（80 %相対湿度）を制御した常に流れる格納気流（8 l／分）に組み込まれた細いテフロン登録商標チューブ（外径0.5 mm）によって適用した。各刺激の後、被験体をその強度についてゼロ（「疼痛なし」）〜100（「激しい疼痛」）の範囲のコンピュータモニターに表示された視覚的アナログ尺度によって評定した。統計的評価のために、個々の被験体の推定値を平均した。被験体を典型的な急性オピオイド作用である疲労、眠気及び嘔気等の選択臨床パラメーターについて紙による視覚的アナログ尺度（長さ100 mm、ゼロ「かかる症状なし」〜100「最大強度での症状の経験」の範囲）を用いて評定した。
【００５０】
視力を、参加者から6 mの距離で読まれる大きさを漸減させた10列の文字の標準表を表示することによって評価した。表に対する700ルクスの照明及び表に隣接して450ルクスの照明で観察した（Buch et al., 2001）。視力は正確に読まれた最も小さい文字の列の番号から計算した。
【００５１】
データ分析
レミフェンタニル注入中に取得されたデータをベースラインからの変化率に変換した。その後の相関調査をスピアマンの相関係数を計算することによって行った（Spearman, 1987）。これは順位付けられたデータの順序の類似性を測定するものであり、それにより試験された関係の一部がおそらくは非線形であったことが考慮される。後者の理由から、S字形薬力学的モデル（Holford and Sheiner, 1982）
【数１】
0006438006.tif 000002
を続いてデータに適合させたが、ここでEmax及びEC50はそれぞれ薬効の尺度である最大効果及び最大半量効果を示す。形状係数γが常に1の値を含む95 %信頼区間及び単純なモデル（すなわちγ=1）と複雑なモデル（すなわちγが1の値とは異なる）とを比較するF検定の有意でない結果から示されるように、データによって1以外の形状係数の推定が可能ではなかったため、γは1の値に固定した。1人の被験体につき1回の測定が利用可能であったため、これは個体内及び個体間変動の別個の推定値が得られるものではない統合分析であった。それにもかかわらず、データはほぼ対数正規分布し、S字形薬力学的モデルの使用が正当化された（Holford and Sheiner, 1982）。
【００５２】
続いて、候補代理パラメーターによる血中濃度の予測をCについて再配列した、すなわちC=Effect・EC50/(Emax-Effect)の薬力学的モデル（逆S字形薬力学的モデル）を用いて評価した。代替的には、線形予測をMatlabの（Math Works（Natic，MA，USA））ロバスト線形回帰推定を用いて調査した（DuMouchel and O'Brien,1989）。予測パフォーマンスを、データと同じ単位で測定され、予測の標準誤差を代表する
【数２】
0006438006.tif 000003
として計算される予測P値と観察O値との二乗平均平方根誤差に基づいて比較判断した。RMSEはモデルと予測との二乗偏差の平方根である。これは適合度（goodness-of-fit）の絶対尺度であり、R-2乗値は適合の相対尺度である（Hosmer, 1991）。より低いRMSE値はより良好な適合を示す。RMSEは総和であるため、異常値の影響を受けやすい。したがって、RMSEはデータの可視化と常に比較するものとする（例えば、図2では最小のRMSEは12.9であり、実際に特定の予測モデルが最良であることが示される）。
【００５３】
代理パラメーターによる臨床作用の直接予測も分析した。階層的クラスタリングを用いてデータの部分群を特定した。代理作用は逆S字形薬力学的モデルによって濃度と関連付けられ、S字形モデルによって作用と関連付けられるため、代理及び臨床作用は線形相関するとみなされ、（多重）線形回帰を用いて分析することができる。
【００５４】
実施例I：代理データによるレミフェンタニル血中濃度の予測
データは、14人の被験体から3人の脱落者（1.8ng/ml、2.4 ng/ml及び6 ng/mlの標的濃度）のうち1人（1.8 ng/ml）のみを置き換えて利用可能であった。2人の被験体が実験の初期段階で、一方はレミフェンタニル注入開始の直後の不安状態、もう一方は過度の嘔吐及び嘔気のために脱落した。3人目の脱落者はレミフェンタニル注入停止の医学的判断の原因となった徐脈によるものであった。
【００５５】
表1：オピオイド作用尺度のノンパラメトリックなスピアマンの順位相関行列（n=14；ベースラインからの作用尺度の変化率がこのノンパラメトリック相関分析の基礎となった）。相関係数ρがそれぞれのp値により与えられる。
【表１】
0006438006.tif 000004
＊：この有意なノンパラメトリック順位相関から、疼痛を動脈血レミフェンタニル濃度と疼痛の変化との線形関係を用いて血漿濃度から予測することができるとはならない。実際、かかる関係（Analgesia観察＝10.34・Cレミフェンタニル＋20.53）から、疼痛が28.4 %のRMSEで予測され、これはS字形薬力学的モデルを用いた場合（RMSE 23 %、図2も参照されたい）よりも悪かった。
【００５６】
レミフェンタニルの動脈血中濃度の中央値1時間〜3時間は1.1ng/ml〜6.6 ng/mlの範囲であった（＋2つのゼロ濃度）。記録された臨床パラメーターである疲労（0 mm VAS〜66 mm VAS）、嘔気（0 mm VAS〜12 mm VAS）及び眠気（0 mm VAS〜5 mm VAS）の主観的評定は、レミフェンタニルの投与後に（following）それぞれ28 mm VAS〜100 mm VAS、0 mm VAS〜23 mm VAS及び0mm VAS〜100 mm VASまで上昇し、より高い症状は高いオピオイド濃度と関連する（更なる詳細は示さない）。相関行列（表1）から、光反射振幅に対するレミフェンタニル作用がその濃度と最も高く（逆）相関し、トラッキングパフォーマンスに対する作用及び瞳孔径に対する作用がこれに続くことが更に示された。
【００５７】
その従来の薬物動態の非侵襲的代理としての縮瞳オピオイド作用の提案（非特許文献1）を考え、分析の第一部では候補代理パラメーターによるレミフェンタニル血中濃度の予測に比較により取り組んだ。レミフェンタニル血中濃度の最良の予測（RMSE=1.1 ng/ml）は濃度にS字形相関する光反射振幅で得られた（図1）（EC50=0.6 ng/ml、Emax=-100%；これらのパラメーターは、古典的S字形薬力学的モデルを用いた統合データの標準適合によって得られた。適合度に関する詳細は以下のとおりである：EC50の推定値の標準誤差＝0.1、Emaxは-100 %の値とは有意に異ならず、したがって固定された、適合度：R2=0.984）。瞳孔径（非特許文献1）及びトラッキングパフォーマンスは比較により劣った予測をもたらした（それぞれRMSE=2.6ng/ml及び3.2 ng/ml）。
【００５８】
実施例II：代理による鎮痛の予測
分析の第二部では、より臨床的に関連するレミフェンタニル作用、特に鎮痛を予測する代理の有用性を分析した。ゼロ濃度を有する2人の被験体及び痛覚過敏（定常状態血中濃度2.1 ng/ml、標的1.8 ng/mlにおいて疼痛評定が25 mm VASから30.7 mm VASまで23 %増大した）を有する被験体は別個のクラスターを形成し、除外された。観察されたレミフェンタニル血中濃度に基づく鎮痛作用の予測（Emax=-100 %及びEC50=2.4ng/ml；この場合も、これらの値は標準S字形モデルを用いて得られ、EC50の推定値の標準誤差は4であり、Emaxは-100 %の値とは有意に異ならず、したがって固定され、R2は0.274であった）は23 %のRMSEをもたらした。Emaxモデルにおいて瞳孔光反射振幅に基づいて観察濃度を予測濃度と置き換えることで50 %のRMSEが得られた（図2）。対照的に、光反射振幅はRMSE=24.4 %、瞳孔の大きさはRMSE=17.8 %の鎮痛の予測をもたらした。
【００５９】
しかしながら、鎮痛の予測（図2）は3つ全ての代理パラメーターの線形結合をEffect鎮痛＝4.7547・Effect瞳孔径−2.4799・Effect光反射振幅＋0.45914・Effectトラッキングパフォーマンス＋47.7756として用いた場合に実質的に改善された。
【００６０】
このモデルは12.9 %という良好なRMSEをもたらした（図2）。疲労及び視力に対するオピオイド作用を許容可能な精度（それぞれRMSE 23.1 %及び17.3 %）で予測する代理パラメーターの同様の線形結合が見出されたが（詳細な方程式は示さない）、嘔気及び眠気の多重線形予測は許容不能なままであった（RMSE 32.6 %及び26.5 %）。結果は異常値除外の他の置換によって実質的に変化しなかった。痛覚過敏症例を含めた場合、鎮痛の予測のRMSEは3つの代理パラメーターの線形結合によって不適切な31.6 %まで上昇した。最後に、代理の結合は血中濃度の予測にも好適であった（RMSE=1.3ng/ml；詳細な方程式については図1を参照されたい）。
【００６１】
鎮痛の好適な予測を得るためには、より複雑なアプローチが必要であった。本発明から、代理の結合が血中濃度の予測を危うくすることなく単一の代理よりも良好な代理をもたらし得ると結論付けることができる。本状況では、改善はレミフェンタニル血中濃度と高度に相関する瞳孔導出パラメーターと、本件においてトラッキングパフォーマンスによってもたらされたレミフェンタニルの鎮痛効力をカバーするパラメーター（2 ng/ml〜6 ng/mlの範囲と報告されている（Kern and Stanski, 2008））との組合せによって得られるようである。実際、S字形薬力学的モデルをトラッキングパフォーマンスに対する作用に適用することで5 ng/mlのEC50値が得られた（推定値の標準誤差＝1、R2=0.667）。それにもかかわらず、このパラメーターを新たに選ばれた代理パラメーターが上記の基準を満たし、鎮痛と比較して同様の又はより低い効力で得られる限りにおいて他の状況で置き換えることができる。
【図１】
0006438006.tif 000005
【図２】
0006438006.tif 000006