(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006420247.tif 000223
（式中、
Ｒ1が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、Ｒ２がＨ、かつ、Ｒ3が、Ｈ、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は２−メトキシエチルオキシカルボニルであるか、あるいは、
Ｒ1がＨ、Ｒ２が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、かつ、Ｒ3が、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである）
の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
0006420247.tif 000224
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造：
【化３】
0006420247.tif 000225
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化４】
0006420247.tif 000226
（式中、
Ｒ1が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、Ｒ２がＨ、かつ、Ｒ3が、Ｈ、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は２−メトキシエチルオキシカルボニルであるか、あるいは、
Ｒ1がＨ、Ｒ２が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、かつ、Ｒ3が、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである）
の化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩；及び
医薬的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造：
【化５】
0006420247.tif 000227
を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の構造：
【化６】
0006420247.tif 000228
を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象における癌を治療するための方法で使用する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記方法が、さらに他の抗癌剤を投与することを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗癌剤が、従来の化学療法剤、標的化治療剤、放射線治療剤、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗癌剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ、及びマツズマブ
からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が、膵癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、及び膀胱癌からなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物の投与が経口で行われる、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物の投与が非経口で行われる、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６１／７２５，６４３号（２０１２年１１月１３日）の優先権を主張し、そして当該出願は、その全体について参照として本願明細書において援用される。
【０００２】
連邦政府資金による研究開発下でなされた発明に対する権利に関する陳述
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクによって提出される「配列一覧」、表又はコンピュータプログラム一覧付録の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
ゲムシタビンは、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、及び乳癌を含む癌の処置のために効果的に使用されるヌクレオシド類縁体（ａｎａｌｏｇｕｅ）である。多くの臨床現場でのゲムシタビンの証明された有効性にもかかわらず、薬剤は、副作用、例えば、インフルエンザ様症状、下痢、虚弱、口のびらん、及び息切れなどとまた関連する。ゲムシタビンに基づく化学療法レジメンの利益を最大にし、そして安全性及び耐性を改善するために、ゲムシタビンの新規形態が必要である。驚くべきことに効果的なゲムシタビン誘導体を提供する本願発明は、この及び他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、本願発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0006420247.tif 000002
【０００７】
の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物について、Ｒ1が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、及びＲ２がＨであるとき、Ｒ３は、Ｈ、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は２−メトキシエチルオキシカルボニルであり、あるいは、
Ｒ１がＨ、及びＲ２が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジルであるとき、Ｒ3は、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである。
【０００８】
第二態様では、本願発明は、医薬的に許容される担体及び１つ以上の上記式（Ｉ）による化合物、そのプロドラッグ、又はその化合物及びプロドラッグの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
第三態様では、本願発明は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。本方法は、細胞と効果的な量の本願発明の化合物とを接触させることを含む。
【００１０】
第四態様では、癌を処置するための方法を提供する。本方法は、対象に効果的な量の本願発明の医薬組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、５’Ｏ‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグの調製のための合成経路を示す。
【図２】図２は、Ｎ４‐５’Ｏ‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグの調製のための合成経路を示す。
【図３】図３は、３’Ｏ‐Ｎ４‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグの調製のための合成経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｉ．定義
本願明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、投与後、インビボでの、化学的プロセス又は生理的プロセス（例えば、プロドラッグが、生理的ｐＨへの到達又は酵素反応を通じて、生物学的に活性な化合物に変換される）を介して、生物学的に活性な化合物を放出する前駆体化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所望する生物学的活性を失っていても、有していてもよい。
【００１３】
本願明細書中で使用される場合、用語「塩（ｓａｌｔ）」は、本願発明の化合物の酸性塩又は塩基性塩を意味する。医薬的に許容される塩の例は、鉱酸塩（塩酸、臭化水素酸、リン酸などを使用して調製される）、有機酸塩（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などを使用して調製される）及び第四級アンモニウム塩（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどを使用して調製される）である。医薬的に許容される塩は、非毒性であることが理解される。適切な医薬的に許容される塩の追加情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２０００に記載されており、参照により本願明細書中に組み込まれる。
【００１４】
酸性化合物の塩は、塩基、すなわち、カチオン種、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムイオン）、並びにアンモニウムカチオン（例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、及びトリス‐（ヒドロキシメチル）‐メチル‐アンモニウムイオン）などで形成される。塩基性化合物の塩は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸などで形成される塩である。化合物の中性形態は、従来の方式で、塩と塩基又は酸とを接触させ、そして親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、特定の物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解性などについて、様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本願発明の目的で、化合物の親形態と同等である。
【００１５】
本願明細書中で使用される場合、用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、任意の適切な数の環原子及び任意の適切な数の環を有する芳香環系を意味する。アリール基は、任意の適切な数の環原子、例えば、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６の環原子、並びに６〜１０、６〜１２、又は６〜１４の環員を含んでもよい。アリール基は、単環でもよく、縮合して二環又は三環を形成してもよく、又は結合によって結合してビアリール基を形成してもよい。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基は、メチレン結合基を有する、ベンジルが挙げられる。いくつかのアリール基は、６〜１２の環員を有し、例えば、フェニル、ナフチル又はビフェニルである。他のアリール基は、６〜１０の環員を有し、例えば、フェニル、ナフチルである。他のいくつかのアリール基は、６の環員を有し、例えば、フェニルである。「置換されたアリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１６】
アリール基はまた、ヘテロアルキル基を含む。「ヘテロアルキル（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、５〜１６の環原子を含む、単環又は縮合二環又は三環の芳香環アセンブリを意味し、ここで、１〜５の環原子は、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳである。追加のヘテロ原子がまた有用であり、限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰであってもよい。ヘテロ原子はまた、例えば、限定されないが、‐Ｓ（Ｏ）‐及び‐Ｓ（Ｏ）2‐を含む基において酸化されてもよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環員を含んでもよい。任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基中に含まれてもよく、例えば、１、２、３、４又は５、又は１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４、又は３〜５である。ヘテロアリール基は、５〜８の環員及び１〜４のヘテロ原子、又は５〜８の環員及び１〜３のヘテロ原子、又は５〜６の環員及び１〜４のヘテロ原子、又は５〜６の環員及び１〜３のヘテロ原子を有してもよい。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピリジニル（２‐、３‐及び４‐異性体）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル（１，２，３‐、１，２，４‐及び１，３，５‐異性体）、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルなどの基を含んでもよい。ヘテロアリール基は、また、芳香環系、フェニル環などと縮合して、限定されないが、ベンゾピロール、例えば、インドリル及びイソインドリル、ベンゾピリジン、例えば、キノリニル及びイソキノリニル、ベンゾピラジニル（キノキサリン）、ベンゾピリミジニル（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えば、フタラジニル及びシノリニル、ベンゾリオフェニル、及びベンゾフラニルを含むメンバーを形成してもよい。他のヘテロアリール基は、結合によって結合されたヘテロアリール環を含み、例えば、ビピリジニルなどである。「置換されたヘテロアリール（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１７】
本願明細書中で使用される場合、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１〜約１０の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の、飽和の、脂肪族ラジカルを意味する。アルキルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ1‐2、Ｃ1‐3、Ｃ1‐4、Ｃ1‐5、Ｃ1‐6、Ｃ1‐7、Ｃ1‐8、Ｃ1‐9、Ｃ1‐10、Ｃ2‐3、Ｃ2‐4、Ｃ2‐5、Ｃ2‐6、Ｃ3‐4、Ｃ3‐5、Ｃ3‐6、Ｃ4‐5、Ｃ4‐6及びＣ5‐6を含んでもよい。例えば、Ｃ1‐6アルキルは、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキルは、また、２０の炭素原子までを有するアルキル基を意味し、限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。「置換されたアルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基でもよい。
【００１８】
本願明細書中で使用される場合、用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも２の炭素原子及び少なくとも１の炭素‐炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素を意味する。アルケニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ2、Ｃ2‐3、Ｃ2‐4、Ｃ2‐5、Ｃ2‐6、Ｃ2‐7、Ｃ2‐8、Ｃ2‐9、Ｃ2‐10、Ｃ3、Ｃ3‐4、Ｃ3‐5、Ｃ3‐6、Ｃ4、Ｃ4‐5、Ｃ4‐6、Ｃ5、Ｃ5‐6、Ｃ6を含んでもよい。アルケニル基は、任意の適切な数の二重結合を有してもよく、限定されないが、１、２、３、４、５又はそれ以上である。アルケニル基の例は、限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、イソペンテニル、１，３‐ペンタジエニル、１，４‐ペンタジエニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、１，３‐ヘキサジエニル、１，４‐ヘキサジエニル、１，５‐ヘキサジエニル、２，４‐ヘキサジエニル、又は１，３，５‐ヘキサトリエニルが挙げられる。「置換されたアルケニル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｅｎｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１９】
本願明細書中で使用される場合、用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも２の炭素原子及び少なくとも１の炭素‐炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐のいずれかの、炭化水素を意味する。アルキニルは、任意の数の炭素、例えば、Ｃ2、Ｃ2‐3、Ｃ2‐4、Ｃ2‐5、Ｃ2‐6、Ｃ2‐7、Ｃ2‐8、Ｃ2‐9、Ｃ2‐10、Ｃ3、Ｃ3‐4、Ｃ3‐5、Ｃ3‐6、Ｃ4、Ｃ4‐5、Ｃ4‐6、Ｃ5、Ｃ5‐6、Ｃ6を含んでもよい。アルキニル基の例は、限定されないが、アセチレニル、プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、イソブチニル、ｓｅｃ‐ブチニル、ブタジイニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、イソペンチニル、１，３‐ペンタジイニル、１，４‐ペンタジイニル、１‐ヘキシニル、２‐ヘキシニル、３‐ヘキシニル、１，３‐ヘキサジイニル、１，４‐ヘキサジイニル、１，５‐ヘキサジイニル、２，４‐ヘキサジイニル、又は１，３，５‐ヘキサトリイニルが挙げられる。「置換されたアルキニル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｌｋｙｎｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２０】
本願明細書中で使用される場合、用語「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」は、アルキル構成部分及びアリール構成部分を有するラジカルを意味し、ここで、アルキル構成部分は、付着点で、アリール構成部分を結合する。アルキル構成部分は、アルキル構成部分が、付着点で、アリール構成部分と結合するために、少なくとも２価（すなわち、アルキレン）であること以外は、上で定義した通りである。アルキル構成部分は、任意の数の炭素、例えば、Ｃ1‐6、Ｃ1‐2、Ｃ1‐3、Ｃ1‐4、Ｃ1‐5、Ｃ1‐6、Ｃ2‐3、Ｃ2‐4、Ｃ2‐5、Ｃ2‐6、Ｃ3‐4、Ｃ3‐5、Ｃ3‐6、Ｃ4‐5、Ｃ4‐6、及びＣ5‐6、Ｃ6を含んでもよい。アリール構成部分は、上で定義した通りである。アリールアルキル基の例は、限定されないが、ベンジル及びエチル‐ベンゼンが挙げられる。「置換されたアリールアルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２１】
本願明細書中で使用される場合、用語「シクロヘテロアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、３〜１２の環員及びＮ、Ｏ及びＳの１〜４のヘテロ原子を有する、飽和環系を意味する。追加のヘテロ原子がまた有用であり、限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰであってもよい。ヘテロ原子はまた、例えば、限定されないが、‐Ｓ（Ｏ）‐及び‐Ｓ（Ｏ）2‐を含む基において酸化されてもよい。シクロヘテロアルキル基は、任意の数の環原子、例えば、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、又は３〜１２の環員を含んでもよい。任意の適切な数のヘテロ原子が、シクロヘテロアルキル基中に含まれてもよく、例えば、１、２、３、又は４、又は１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、又は３〜４であってもよい。シクロヘテロアルキル基は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、キヌクリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ぴペラジニル（１，２‐、１，３‐及び１，４‐異性体）、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル（テトラヒドロフラニル）、オキセパニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、チエタニル、チオラニル（テトラヒドロチオフェニル）、チアニル（テトラヒドロチオピラニル）、オキサゾリジニル、イソオキサリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ジオキサニル、又はジチアニルなとの基が挙げられる。シクロヘテロアルキル基は、また、芳香環系又は非芳香環系と縮合して、限定されないが、インドリニルを含むメンバーを形成してもよい。シクロヘテロアルキル基は、非置換され又は置換されてもよい。置換されたシクロヘテロアルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２２】
本願明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、任意の適切な長さの及び１〜３のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを有する、アルキル基を意味する。追加のヘテロ原子がまた有用であり、限定されないが、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ及びＰであってもよい。ヘテロ原子はまた、例えば、限定されないが、‐Ｓ（Ｏ）‐及び‐Ｓ（Ｏ）2‐を含む基において酸化されてもよい。ヘテロアルキルは、例えば、エーテル、チオエーテル及びアルキル‐アミンが挙げられる。ヘテロアルキルのヘテロ原子部分は、アルキル基の水素を置換して、ヒドロキシ、チオ又はアミノ基を形成してもよい。あるいは、ヘテロ原子部分は、連結原子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ ａｔｏｍ）であってもよく、又は２の炭素原子間に挿入されてもよい。置換されたヘテロアルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２３】
本願明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、付着点で（すなわち、アルキル‐Ｏ‐）、アルキル基を結合する酸素原子を有する、上で定義された通りの、アルキル基を意味する。アルコキシ基は、任意の適切な数の炭素原子、例えば、Ｃ1‐6を有してもよい。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、２‐ブトキシ、イソブトキシ、ＳＥＣ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられる。
【００２４】
本願明細書中で使用される場合、用語「アシル（ａｃｙｌ）」は、単独で又は他の置換基の部分として、カルボキシル基の炭素原子に結合する、上で定義された通りの、アルキル基を含むラジカルを意味し、カルボニル炭素原子はさらに、ラジカルの付着点である。
【００２５】
本願明細書中で使用される場合、用語「アミノ（ａｍｉｎｏ）」は、単独で又は他の置換基の部分として、水素及び炭素から選択される２又は３の原子に結合する窒素原子を含むラジカルを意味し、窒素原子はさらに、ラジカルの付着点である。
【００２６】
本願明細書中で使用される場合、用語「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、単独で又は他の置換基の部分として、アミノ基の窒素原子に結合する、上の定義された通りの、アシル基を含むラジカルを意味し、カルボニル炭素原子又は窒素原子はさらに、ラジカルの付着点である。
【００２７】
本願明細書中で使用される場合、用語「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、特定の量で、特定の成分を含む製品、及び直接的又は間接的に、特定の量での特定の成分の組み合わせに由来する、任意の製品を包含することを意図する。「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」によって、組成物中の担体、希釈剤、又は賦形剤は、他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００２８】
本願明細書中で使用される場合、用語「医薬的に許容される担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、対象への活性薬剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を意味する。本願発明において有用である医薬担体は、限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料及び着色料が挙げられる。当業者は、他の医薬担体が、本願発明において有用であることを理解する。
【００２９】
本願明細書中で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ)」及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、癌又は癌に関連する損傷、病状、状態、若しくは症状（例えば、疼痛）の処置における成功又は改善の任意の兆候を意味し、任意の客観的な又は主観的なパラメータ、例えば、軽減；緩和；症状の減少又は患者にとってより耐えられる症状、損傷、病状又は状態にすること；症状又は状態の頻度又は持続を減少させること；又は場合によっては、症状又は状態の発症を妨げることなどが挙げられる。症状の処置又は改善は、任意の客観的な又は主観的なパラメータに基づいてもよく、例えば、身体検査の結果などが挙げられる。
【００３０】
本願明細書中で使用される場合、用語「癌（ｃａｎｃｅｒ）」は、固形癌、リンパ腫、及び白血病を含む健康状態を意味する。様々な種類の癌の例は、限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌又はＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、肝臓癌（すなわち、肝細胞癌）、腎臓癌（すなわち、腎細胞癌）、膀胱癌、乳癌、甲状腺癌、胸膜癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、小腸癌、胃（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、絨毛癌、頭頸部癌、血液癌、骨肉腫、線維肉腫、神経芽細胞種、神経膠腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【００３１】
本願明細書中で使用される場合、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、動物、例えば、哺乳動物、例えば、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが挙げられる。特定の実施態様では、対象は、ヒトである。
【００３２】
本願明細書中で使用される場合、用語「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、対象への本願発明の化合物又は組成物の経口、局所、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、皮下、又は髄腔内投与、及び坐薬又は徐放装置、例えば、ミニ浸透圧ポンプの埋め込みを介した投与を意味する。
【００３３】
本願明細書中で使用される場合、用語「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ)」は、治療効果を生じさせる投与される化合物又は組成物の量を意味する。正確な量は、処置の目的に依拠し、そして公知技術を使用する当業者によって確かめることが可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ.１‐３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。感作細胞において、治療有効量は、非感作細胞に対する従来の治療有効量よりも、しばしば低くすることができる。
【００３４】
ＩＩ．ゲムシタビンプロドラッグ
一態様では、本願発明は、以下の式（Ｉ）：
【００３５】
【化２】
0006420247.tif 000003
【００３６】
の化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物について、Ｒ1が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジル、及びＲ２がＨであるとき、Ｒ3は、Ｈ、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、又は２−メトキシエチルオキシカルボニルであり、あるいは、
Ｒ1がＨ、及びＲ２が-Ｃ（＝Ｏ）-（ＣＨ２）２−３−ピリジルであるとき、Ｒ3は、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、又はヘプチルオキシカルボニルである。
【００３７】
いくつかの実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）2‐Ａｒ及び‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐フェニルから独立して選択され、ここで、Ａｒは、フェニル又は３‐ピリジルであり；そして下付き文字ｎは、２、４又は６である。いくつかの実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ2及びＲ3はＨ以外である。いくつかの実施態様では、Ｒ3がＨ以外の場合、Ｒ4は、アルキル及び置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ3がＨ以外の場合、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ3がＨ以外の場合、Ｒ4は、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロアルキルである。
【００３８】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はＣ1‐8アルキルオキシカルボニル又はＣ3‐8ヘテロアルキルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、アリール‐アシル、ヘテロアリール‐アシル、アリールアミド‐アシル、又はヘテロアリールアミド‐アシルであってもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、（３‐アリール）プロパノイル、（３‐ヘテロアリール）プロパノイル、４‐アリールアミノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アリールアミノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、８‐アリールアミノ‐８‐オキソ‐オクタノイル、４‐ヘテロアリールアミノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐ヘテロアリールアミノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、及び８‐ヘテロアリールアミノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００３９】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はアルキルオキシカルボニルである。いくつかのそのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４０】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はエトキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４１】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はｎ‐ブチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４２】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はイソブチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐オクタノイルであってもよい。
【００４３】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ペンチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４４】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ヘキシルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４５】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ヘプチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４６】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3はＣ3‐8ヘテロアルキルカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４７】
いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3は（２‐メトキシ）エチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ1は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４８】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はＣ1‐8アルキルオキシカルボニル又はＣ3‐8ヘテロアルキルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、アリール‐アシル、ヘテロアリール‐アシル、アリールアミド‐アシル、又はヘテロアリールアミド‐アシルであってもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、（３‐アリール）プロパノイル、（３‐ヘテロアリール）プロパノイル、４‐アリールアミノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アリールアミノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、８‐アリールアミノ‐８‐オキソ‐オクタノイル、４‐ヘテロアリールアミノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐ヘテロアリールアミノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、及び８‐ヘテロアリールアミノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００４９】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はＣ1‐8アルキルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５０】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3は、エトキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５１】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ブチルオキシカルボニルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５２】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はイソブチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５３】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ペンチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５４】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ヘキシルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５５】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はｎ‐ヘプチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５６】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はＣ3‐8ヘテロアルキルカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ3はｎ‐（２‐メトキシ）エチルオキシカルボニルである。そのような実施態様では、Ｒ2は、３‐フェニル‐プロパノイル、３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイル、４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイル、６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル、又は８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルであってもよい。
【００５８】
本願発明の化合物は、図１、２及び３に示される方法により作ることができる。これらのスキームは、本願発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、そしてこれらのスキームに対する様々な変更を行うことができ、そして本開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【００５９】
これらの化合物を調製するために使用される出発材料及び試薬は、商用品製造業者から入手可能であるか、又は例えば、当業者に公知の方法、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒのＲｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １‐１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；ＲｏｄｄのＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １‐５ 及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １‐４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）及びＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの文献中に記載された手順によって調製される。
【００６０】
出発材料及び反応中間体は、所望する場合、従来技術、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して、単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数を測定することやスペクトルデータを取得することなどの従来の方法を使用して特徴付けることができる。
【００６１】
特記しない限り、本願明細書中に記載された反応は、約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲にわたって、大気圧で行われる。例えば、反応は、約０℃〜約１２５℃、又は約室温（周囲温度）、例えば、約２０℃で行うことができる。
【００６２】
本願明細書中で以後記載される反応は、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などを保護して、ここで、これらは最終産物において望ましいが、それらの反応における望まない関与を避ける必要があるかもしれない。従来の保護基は、標準的技法、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）に従って、使用することができる。
【００６３】
ＩＩＩ．医薬組成物
第二態様では、本願発明は、上記式（Ｉ）に従った化合物、そのプロドラッグ、又はその化合物及びプロドラッグの医薬的に許容される塩を１つ以上含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
従って、本願発明のいくつかの実施態様は、任意の本願明細書中に記載された化合物、又はその医薬塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、又はそのプロドラッグの医薬的に許容される塩を含むことができる。式（Ｉ）の化合物を含む組成物について、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）2‐アリール、及び‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐アリールから独立して選択され、ここでＡｒは、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＲ1及びＲ2の少なくとも１つが、Ｈ以外である。下付き文字ｎは、２〜６である。Ｒ3は、Ｈ及び‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｒ4から選択され；そしてＲ4は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル及び置換されたヘテロアルキルから選択される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）2‐Ａｒ、及び‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）n‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐フェニルから独立して選択され、ここでＡｒは、フェニル又は３‐ピリジルであり；下付き文字ｎは、２、４又は６である。いくつかの実施態様では、Ｒ2及びＲ3は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ2はＨであり、そしてＲ1及びＲ3は、Ｈ以外である。いくつかの実施態様では、Ｒ1はＨであり、そしてＲ2及びＲ3は、Ｈ以外である。いくつかの実施態様では、Ｒ3がＨ以外の場合、Ｒ4は、アルキル及び置換されたアルキルから選択される。
【００６６】
本願発明の化合物の投与のための医薬組成物は、医薬及び薬物送達の技術分野における任意の公知の方法によって調製することができる。本組成物は、単位剤形で、好都合に調製し及び／又は包装することができる。本組成物の調製方法は、活性成分と１つ以上の副成分を含む担体との結合をもたらすステップを含む。一般的に、医薬組成物は、有効成分と液体担体若しくは微粉化した固体担体又はそれらの両方との均一なそして密接な結合をもたらし、そしてその後、必要に応じて産物を所望の剤形に成形することによって、調製される。
【００６７】
医薬組成物は、医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術に従って、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、また、非毒性の非経口の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３‐ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液、及び生理食塩液である。また、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。この目的のために、任意のブランドの固定、例えば、合成モノ‐又はジグリセリドが、使用することができる。また、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射可能な調製物において使用することができる。
【００６８】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤の混合において、含む。そのような賦形剤は、限定されないが、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル‐ピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム；分散及び湿潤剤、例えば、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、及びポリエチレンソルビタンモノオレエート；及び防腐剤、例えば、エチル、ｎ‐プロピル、及びｐ‐ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。
【００６９】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ピーナツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、又はココナッツオイル、ミネラルオイル、例えば、流動パラフィン中に、活性成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存することができる。
【００７０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。さらに賦形剤も存在することができる。
【００７１】
本願発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル又はピーナッツオイル、又はミネラルオイル、例えば、流動パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム、天然のリン脂質、例えば、大豆、レシチン及び脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及びエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は、甘味剤及び香味剤も含んでもよい。
【００７２】
活性成分を含む医薬組成物は、経口用、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔パッチ、経口ゲル、チューインガム、チュアブル錠、発泡性粉末及び発泡錠の形態でもよい。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で任意の公知の方法に従って調製することができ、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練された及び口当たりがよい調合物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤及び防腐剤から選択される１つ以上の剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。賦形剤は、限定されないが、不活性希釈剤、例えば、セルロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ及びアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン及びアカシア；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。錠剤は、腸又は他の部位において、消化管における崩壊及び吸収を遅らせるために、公知技術によって、非被膜又は被膜でもよく、それによって、長期間にわたって持続的な作用を提供する。それらは、また、米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載された技術によって被覆されて、放出制御のための浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００７３】
経口用の製剤はまた、活性成分が固体の不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている、硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が、水又は油性溶剤、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。また、乳剤は、非水混和性成分、例えば、油で調製されてもよく、そして界面活性剤、例えば、モノジグリセリド、ＰＥＧエステルなどで安定化されてもよい。
【００７４】
本願発明の化合物は、また、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸の温度では液体である、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができ、そして従って、直腸で溶解して薬剤を放出する。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。また、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して、投与することができる。さらに、化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成することができる。局所使用のために、本願発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが使用される。本願明細書中で使用される場合、局所適用は、また、マウスウォッシュ及びうがい薬、並びに眼科使用のための点眼剤の使用を含むことを意味する。
【００７５】
本願発明の化合物は、医療装置中に堆積させるために製剤化することができ、そしてそれは、任意の様々な種類の従来のグラフト、ステント、例えば、ステントグラフト、カテーテル、バルーン、バスケット又は体管腔内に設置し又は永久的に移植することができる他の装置を含んでもよい。特定の例として、本願発明の化合物をインターベンション技術によって処置される体の部位に送達することができる装置及び方法を有することが望ましい。用語「堆積された（ｄｏｐｏｓｉｔｅｄ）」は、阻害剤が被膜され、吸着され、設置され、又は他に当該技術分野において公知の方法によって装置中に組み込まれることを意味する。例えば、阻害剤は、埋め込まれ、そして医療装置を被覆し又は医療装置に広がるポリマー材料内から放出されるか（「マトリックス型」）、又は医療装置を被覆し又は医療装置に広がるポリマー材料で囲まれこれらを介して放出される（「リザーバー型」）。後の例では、阻害剤は、当該技術分野において公知の下記のようなポリマーを作るための１つ以上の技術を使用して、ポリマー材料内に取り込まれるか、又はポリマー材料と結合される。他の製剤において、阻害剤は、脱離型の結合によって、被膜を必要とせずに、医療装置の表面に結合させ経時的に放出でき、活性な機械的又は化学的プロセスによって除去でき、又は移植部位で阻害剤を提供する永久に固定化された形態である。
【００７６】
ＩＶ．癌の阻害方法
第三態様では、本願発明は、対象において癌を処置するための方法を提供する。本方法は、対象に本願発明の化合物又は医薬組成物の有効量を投与することを含む。癌の処置のための治療上の使用において、本願発明の化合物及び組成物は、ゲムシタビンプロドラッグの初期投与量が１日あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であるように、投与することができる。０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、約１０〜５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇの１日投与量を使用することができる。
【００７７】
投与量は、患者の要求、処置される癌の重症度、及び使用されるゲムシタビンプロドラッグに依存して変化させることができる。例えば、投与量は、特定の患者において診断された癌の種類及びステージを考慮して、経験的に決定することができる。患者に投与される投与量は、経時的に患者において有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。投与量は、また、特定の患者における特定のゲムシタビンプロドラッグの投与に付随して起こる何らかの副作用の存在、性質、及び程度によって決定されるであろう。特定の状況のための適切な投与量の決定は、典型的な医師の技術範囲内である。一般的に、処置は、ゲムシタビンプロドラッグの最適投与量未満である、より少ない投与量で開始する。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。１日の総投与量は、その日に、分割して少しずつ投与することができる。
【００７８】
本組成物は、本願発明において単独で投与することができ、又は他の治療薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様では、本方法は、さらに、対象に抗癌剤を投与することを含む。特定の例において、本方法は、抗癌剤の組み合わせを含む。任意の適切な抗癌剤が、本願発明の方法で使用することができる。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、従来の化学療法剤、標的化治療剤、及び放射線治療剤から選択される。
【００７９】
適切な従来の化学療法剤は、限定されないが、アントラサイクリン系抗生物質、ＤＮＡ合成阻害剤、アルキル化剤、抗葉酸剤、代謝阻害剤及びそれらの組み合わせが挙げられる。アントラサイクリン系抗生物質の例は、限定されないが、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンなどが挙げられる。ＤＮＡ合成阻害剤の例は、限定されないが、ミトマイシンＣ、５ＦＵ（５‐フルオロウラシル）、カペシタビン、イリノテカン塩酸塩、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）などが挙げられる。アルキル化剤の例は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ミトキサントロンなどが挙げられる。代謝阻害剤の例は、限定されないが、エトポシド、ロットレリンなどが挙げれれる。抗葉酸剤の例は、限定されないが、ノラトレキシドなどが挙げられる。
【００８０】
標的化癌治療薬は、細胞の迅速な分割を単純に干渉することによって（例えば、従来の化学療法剤で）ではなく、発癌及び癌の増殖に必要である特定の標的とされた分子に干渉することによって癌細胞の増殖を阻害する薬剤である。標的化癌療法は、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＨＥＲ／ｎｅｕ受容体、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。キナーゼ阻害剤の例は、限定されないが、ラパチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、スニチマブ、エルロチニブ（ｅｒｏｔｉｎｉｂ）、ＡＢＴ‐８６９、ＡＲＱ１９７などが挙げられる。血管新生阻害剤の例は、限定されないが、アバスチン、ブリバニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤の例は、限定されないが、セツキシマブ、ゲフィチニブなどが挙げられる。ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体の例は、限定されないが、トラスツズマブなどが挙げられる。
【００８１】
放射線治療剤は、癌治療の治療分野において通常採用されるものであり、そして化学結合イオン化のための十分なエネルギーを有する光子、例えば、放射性原子核由来のアルファ（α）、ベータ（β）、及びガンマ（γ）線、並びにＸ線が挙げられる。放射線は、高ＬＥＴ（線エネルギー付与）又は低ＬＥＴであってもよい。ＬＥＴは、放射線の飛程に沿った単位長さあたりのエネルギー付与である。高ＬＥＴは、高密度に電離している放射線であり、そして低ＬＥＴは、わずかに電離している放射線である。高ＬＥＴの典型的な例は、中性子及びアルファ粒子である。低ＬＥＴの典型的な例は、Ｘ線及びガンマ線である。Ｘ線及びγ線の両方を含む低ＬＥＴ放射線は、癌患者の放射線治療のために最も一般的に使用される。放射線は、普通外来患者扱いで提供される外照射療法のために、又は腫瘍の非常に近く又は内部に配置される放射線を使用する内照射療法のために使用されてもよい。内照射療法の場合、線源は、通常、インプラントと呼ばれる小さな容器に密封される。インプラントは、細いワイヤー、カテーテルと呼ばれるプラスチックチューブ、リボン、カプセル、又はシードの形態であってもよい。インプラントは、体内に直接、設置される。内照射療法は、入院を必要とするかもしれない。電離放射線源は、放射線の単位用量として提供され、そして、線源が容易にオンオフすることができる、便利な調節可能な投与、最小限の廃棄の問題などの多くの利点を提供するので、Ｘ線チューブが好ましい。放射線の単位用量は、一般的に、グレイ（Ｇｙ）で測定される。電離放射線源は、放射性同位体、例えば、固体放射性同位体源（例えば、ワイヤー、ストリップ、ペレット、シード、ビーズなど）、又は液体放射性同位体充填バルーンをまた含んでもよい。後の場合において、バルーンは、体管腔又は血流中にバルーンから放射線同位体材料の漏れを防止するために、特別に設計される。さらに、電離放射線源は、ペレット又は液体などの放射性同位体材料を受け取るためにカテーテル本体に容器を含んでもよい。放射性同位体材料は、α、β及びγを放出するように選択されてもよい。通常、α及びβ放射線は、周囲組織によって素早く吸収され、そして処置される体管腔の壁を実質的に超えて浸透しないので、それらが好ましい。従って、処置領域に隣接する心臓及び他の器官の付随的な照射を、実質的に除去することができる。提供される単位の総数は、電離放射線を使用する処置における当業者によって治療的に有効であることが決定される量である。この量は、処置される対象及び悪性度又は腫瘍の種類で変化するであろう。この量は、変化してもよいが、患者は、数週間にわたって、約３０〜７５Ｇｙの投与量を受けてもよい。
【００８２】
さらなる抗癌剤は、限定されないが、２０‐ｅｐｉ‐１α、２５ジヒドロキシビタミンＤ３‐４イポメアノール、５‐エチニルウラシル、９‐ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、すべてのｔｋアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミフォスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成インヒビター、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、アントラマイシン、抗背側化形態形成タンパク質‐１、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ＡＲＡ‐ＣＤＰ‐ＤＬ‐ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アゼテパ、アゾトマイシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、βアレチン、βクラマイシンＢ、ベツリン酸、ＢＦＧＦインヒビター、ビカルタミド、ビサントレン、塩酸ビサントレン、ビザジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ジメシル酸ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ＢＲＣ／ＡＢＬアンタゴニスト、ブレフレート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン、カクチノマイシン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カルステロン、カンプトテシン誘導体、カナリポックスＩＬ‐２、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルボキサミド‐アミノ‐トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カレストＭ３、カルムチン、カム７００、軟骨由来インヒビター、塩酸カルビジン、カルゼレシン、カゼインキナーゼインヒビター、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セデフィンゴール、セトロレリクス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シロレマイシン、シスプラチン、ｃｉｓ‐ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類縁体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類縁体、コナゲニン、クランベスシジン８１６、クリスナトール、メシル酸クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロホスファミド、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デヒドロジデミンB、デスロレリン、デキシフォスファミド、デキソルマプラチン、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ジデミンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ‐５‐アザシチジン、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロナビノール、デュアゾマイシン、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エダトレキセート、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、塩酸エフロミチン、エレメン、エルサミトルシン、エミテフル、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド、エルブロゾール、赤血球遺伝子療法ベクターシステム、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチン類縁体、リン酸エストラムスチンナトリウム、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォスキドン、フォストリエシン、フォストリエシンナトリウム、フォテムスチン、ガドリウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼインヒビター、グルタチオンインヒビター、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシウレア、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、塩酸イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イフォスファミド、イルモフォシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子‐1受容体インヒビター、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンα‐２Ａ、インターフェロンα‐２Ｂ、インターフェロンα‐Ｎｌ、インターフェロンα‐Ｎ３、インターフェロンβ‐ＩＡ、インターフェロンγ‐ＩＢ、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン‐Ｎ三酢酸、ランレオチド、酢酸ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、酢酸リュープロリド、リュープロリド／エストロゲン／プロゲステロン、リュープロレリン、レバミソール、リアロゾール、塩酸リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、塩酸ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキ���フィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシンインヒビター、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン、メツレデパ、微細藻類プロテインキナーゼＣインヒビター、ＭＩＦインヒビター、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子‐サポリン、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドＡ／ミオバクテリウム細胞壁ＳＫ、モピダモール、多剤耐性遺伝子インヒビター、多腫瘍サプレッサー１に基づく療法、マスタード系抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン、Ｎ‐アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン／ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、Ｎ‐置換ベンズアミド、０６‐ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導薬、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、オキシスラン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼインヒビター、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロンン、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター、白金錯体、白金化合物、白金‐トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンＪ２、前立腺ガン抗アンドロゲン、プロテアソームインヒビター、プロテインＡに基づく免疫調節因子、プロテインキナーゼＣインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター、プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター、プロマイシン、塩酸プロマイシン、プルプリン、ピラゾロフリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体、ＲＡＦアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、ＲＡＳインヒビター、ＲＡＳ‐ＧＡＰインヒビター、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲＥ１８６、リゾキシン、リボプリン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ＲＮＡｉ、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、サイントピン、ｓａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、ＳＤＩ１模倣薬、セムスチン、老化由来インヒビター１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達インヒビター、シグナル伝達調節因子、シムトラゼン、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホサートナトリウム、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞インヒビター、幹細胞分裂インヒビター、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシンインヒビター、スルフィノシン、スロフェヌル、超反応性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼインヒビター、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、タリドミド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、塩酸トプテカン、トプセンチン、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能幹細胞因子、翻訳インヒビター、酢酸テストステロン、トレチ
ノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼインヒビター、チルホスチン、ＵＢＣインヒビター、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞‐由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマーまたは塩酸ゾルビシンが挙げられる。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、メトトレキサート、タキソール、Ｌ‐アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、ミトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５‐フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルから選択される。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ、及びマツズマブから選択される。
【００８３】
上記化合物及び組成物は、本願発明の方法で使用される場合、任意の適切な経路を介して投与することができる。いくつかの実施態様では、化合物及び組成物の投与は、経口的に行われる。いくつかの実施態様では、化合物又は組成物の投与は、非経口的に行われる。他の投与経路が本願発明の方法において有用であることができる。
【００８４】
多くの癌を、本願発明の方法に従って、処置することができる。本願発明の方法を使用する処置において考慮される癌は、固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑液肉腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、結腸癌、大腸癌、腎臓癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆道癌、絨毛上皮癌、精上皮癌、胎児性癌、ウィルムス腫、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽腫が挙げられる。癌はまた、血液の癌、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリセール白血病、多発性骨髄腫が挙げられる。癌はまた、急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄単球白血病が挙げられる。癌はまた、リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、真性多血症が挙げられる。本願発明のいくつかの実施態様では、上記の癌を処置するための方法を提供し、ここで癌は、膵癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、及び膀胱癌から選択される。
【００８５】
関連する態様では、本願発明は、癌細胞の増殖を阻害するための方法を提供する。本方法は、細胞と本願発明の任意の化合物の有効量とを接触させることを含む。いくつかの実施態様では、本方法は、さらに、細胞と抗癌剤とを接触させることを含む。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、従来の化学療法剤、標的化治療剤、放射線治療剤、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施態様では、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ザルツムマブ、ミノツズマブ、及びマツズマブから選択される。いくつかの実施態様では、癌細胞は、膵癌細胞、非小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、卵巣癌細胞、及び膀胱癌細胞から選択される。
【実施例】
【００８６】
実施例１
５’Ｏ‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグは、図１に従って調製することができる。
【００８７】
【化３】
0006420247.tif 000004
【００８８】
方法Ａ：４‐アリルオキシカルボニルアミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（１）
１２ｍＬのピリミジン中のゲムシタビン塩酸塩（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（２．５４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し；２時間撹拌後、アリルクロロホルメート（０．４３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして４５℃で一晩加熱し、その後、１２ｍＬの無水ＥｔＯＨを添加したときに、３０〜３５℃に冷却した。反応混合物を、４５℃で、０．５時間再度加熱し、続いて６ｍＬのＨ2Ｏを添加し、４５℃で、５時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間で分け；有機層を分離し、そして水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＣｕＳＯ4水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１→１０：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１を得た（白色固体、収率７０％）。
【００８９】
【化４】
0006420247.tif 000005
【００９０】
【化５】
0006420247.tif 000006
【００９１】
方法Ｂ：４‐アリルオキシカルボニルアミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐アリルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル]‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（２）の調製
アリルクロロホルメート（０．２３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＣＮ中の１（６９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、そして真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２：１→４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２を得た（白色固体、収率６５％）。
【００９２】
【化６】
0006420247.tif 000007
【００９３】
方法Ｃ：４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル]‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（３）の調製
【００９４】
【化７】
0006420247.tif 000008
【００９５】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐５‐（４‐（アリルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソ‐ピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル３‐フェニルプロパノエート（３ａ）
４ｍＬのジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）中の、２（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３‐フェニルプロパン酸（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製（１：２→１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３ａを得た（無色オイル、収率５１％）。
【００９６】
【化８】
0006420247.tif 000009
【００９７】
【化９】
0006420247.tif 000010
【００９８】
４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（３）
５ｍＬの２：２：１のＴＨＦ／ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中の３ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．０３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、１分間、バブリングにより脱気し、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し；その後、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１：１アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）、３を得た（無色固体、収率３３％）。
【００９９】
【化１０】
0006420247.tif 000011
【０１００】
実施例２
【化１１】
0006420247.tif 000012
【０１０１】
４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（４）の調製
方法Ｃ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、２を４に変換した（白色固体、収率５３％）。
【０１０２】
【化１２】
0006420247.tif 000013
【０１０３】
実施例３
【化１３】
0006420247.tif 000014
【０１０４】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐５‐（４‐（アリルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル‐４‐オキソ‐４‐（フェニルアミノ）‐ブタノエート（５ａ）の調製
方法Ｃ及びＮ‐フェニル‐スクシンアミド酸を使用して、２を５ａに変換した（無色オイル、収率８４％）。
【０１０５】
【化１４】
0006420247.tif 000015
【０１０６】
【化１５】
0006420247.tif 000016
【０１０７】
４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（５）の調製
方法Ｃを使用して、５ａを５に変換した（黄色固体、収率１０％）。
【０１０８】
【化１６】
0006420247.tif 000017
【０１０９】
実施例４
【化１７】
0006420247.tif 000018
【０１１０】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐５‐（４‐（アリルオキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル６‐オキソ‐６‐（フェニルアミノ）ヘキサノエート（６ａ）の調製
方法Ｃ及びアジパニル酸を使用して、２を６ａに変換した（無色オイル、収率６１％）。
【０１１１】
【化１８】
0006420247.tif 000019
【０１１２】
【化１９】
0006420247.tif 000020
【０１１３】
４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（６）の調製
方法Ｃを使用して、６ａを６に変換した（白色固体、収率３８％）。
【０１１４】
【化２０】
0006420247.tif 000021
【０１１５】
実施例５
【化２１】
0006420247.tif 000022
【０１１６】
４‐アミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒロドピリミジン‐２‐オン（７）の調製
方法Ｃ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、２を７に変換した（白色固体、収率５３％）。
【０１１７】
【化２２】
0006420247.tif 000023
【０１１８】
実施例６
Ｎ４‐５’Ｏ‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグは、図２に従って合成することができる。
【０１１９】
【化２３】
0006420247.tif 000024
【０１２０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシ‐メチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（８）の調製
方法Ａ及びエチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を８に変換した（白色固体、収率６４％）。
【０１２１】
【化２４】
0006420247.tif 000025
【０１２２】
【化２５】
0006420247.tif 000026
【０１２３】
方法Ｄ：１‐［（２Ｒ、４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９）の調製
２０ｍＬのＭｅＣＮ中の８（２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２．５ｍＬ、１７．９０ｍｍｏｌ）及びジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（１．５１ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１：２→２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．８４ｇの９を得た（白色固体、収率７０％）。
【０１２４】
【化２６】
0006420247.tif 000027
【０１２５】
【化２７】
0006420247.tif 000028
【０１２６】
方法Ｅ：１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１０）の調製
９（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３‐フェニルプロパン酸（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピリミジン（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４ｍＬのジメトキシエタンの混合物に、Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１０９ｍｇの無色オイルを得た。２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のこの無色オイル（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。その後、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、８３ｍｇの１０を得た（無色オイル、収率９２％）。
【０１２７】
【化２８】
0006420247.tif 000029
【０１２８】
実施例７
【化２９】
0006420247.tif 000030
【０１２９】
１‐［（２Ｒ、４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１１）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、９を１１に変換した（黄色固体、収率７３％）。
【０１３０】
【化３０】
0006420247.tif 000031
【０１３１】
実施例８
【化３１】
0006420247.tif 000032
【０１３２】
１‐［（２Ｒ、４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１２）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、９を１２に変換した（白色固体、収率８８％）。
【０１３３】
【化３２】
0006420247.tif 000033
【０１３４】
実施例９
【化３３】
0006420247.tif 000034
【０１３５】
１‐［（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１３）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、９を１３に変換した（白色固体、収率５６％）。
【０１３６】
【化３４】
0006420247.tif 000035
【０１３７】
実施例１０
【化３５】
0006420247.tif 000036
【０１３８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１４）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、９を１４に変換した（白色固体、収率６６％）。
【０１３９】
【化３６】
0006420247.tif 000037
【０１４０】
実施例１１
【化３７】
0006420247.tif 000038
【０１４１】
４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（１５）の調製
方法Ａ及びブチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を１５に変換した（白色固体、収率９１％）。
【０１４２】
【化３８】
0006420247.tif 000039
【０１４３】
【化３９】
0006420247.tif 000040
【０１４４】
４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒロドピリミジン‐２‐オン（１６）の調製
方法Ｄを使用して、１５を１６に変換した（白色固体、収率６２％）。
【０１４５】
【化４０】
0006420247.tif 000041
【０１４６】
【化４１】
0006420247.tif 000042
【０１４７】
４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（１７）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、１６を１７に変換した（黄色オイル、収率７２％）。
【０１４８】
【化４２】
0006420247.tif 000043
【０１４９】
実施例１２
【化４３】
0006420247.tif 000044
【０１５０】
４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐ピリミジン‐２‐オン（１８）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、１６を１８に変換した（白色固体、収率７７％）。
【０１５１】
【化４４】
0006420247.tif 000045
【０１５２】
実施例１３
【化４５】
0006420247.tif 000046
【０１５３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１，２‐ジヒドロ‐ピリミジン‐２‐オン（１９）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、１６を１９に変換した（白色固体、収率９０％）。
【０１５４】
【化４６】
0006420247.tif 000047
【０１５５】
実施例１４
【化４７】
0006420247.tif 000048
【０１５６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１，２‐ジヒドロ‐ピリミジン‐２‐オン（２０）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、１６を２０に変換した（黄色固体、収率９３％）。
【０１５７】
【化４８】
0006420247.tif 000049
【０１５８】
実施例１５
【化４９】
0006420247.tif 000050
【０１５９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐（ブチルオキシカルボニルアミノ）‐１，２‐ジヒドロ‐ピリミジン‐２‐オン（２１）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、１６を２１に変換した（無色オイル、収率９０％）。
【０１６０】
【化５０】
0006420247.tif 000051
【０１６１】
実施例１６
【化５１】
0006420247.tif 000052
【０１６２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシ‐メチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２２）の調製
方法Ａ及びイソブチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビンを２２に変換した（白色固体、収率９７％）。
【０１６３】
【化５２】
0006420247.tif 000053
【０１６４】
【化５３】
0006420247.tif 000054
【０１６５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２３）の調製
方法Ｄを使用して、２２を２３に変換した（白色固体、収率６１％）。
【０１６６】
【化５４】
0006420247.tif 000055
【０１６７】
【化５５】
0006420247.tif 000056
【０１６８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２４）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、２３を２４に変換した（無色オイル、収率６１％）。
【０１６９】
【化５６】
0006420247.tif 000057
【０１７０】
実施例１７
【化５７】
0006420247.tif 000058
【０１７１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２５）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、２３を２５に変換した（白色固体、収率７８％）。
【０１７２】
【化５８】
0006420247.tif 000059
【０１７３】
実施例１８
【化５９】
0006420247.tif 000060
【０１７４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２６）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、２３を２６に変換した（白色固体、収率７８％）。
【０１７５】
【化６０】
0006420247.tif 000061
【０１７６】
実施例１９
【化６１】
0006420247.tif 000062
【０１７７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２７）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、２３を２７に変換した（白色固体、収率８３％）。
【０１７８】
【化６２】
0006420247.tif 000063
【０１７９】
実施例２０
【化６３】
0006420247.tif 000064
【０１８０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２８）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、２３を２８に変換した（白色固体、収率４５％）。
【０１８１】
【化６４】
0006420247.tif 000065
【０１８２】
実施例２１
【化６５】
0006420247.tif 000066
【０１８３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（２９）の調製
方法Ａ及びペンチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を２９に変換した（白色固体、収率９５％）。
【０１８４】
【化６６】
0006420247.tif 000067
【０１８５】
【化６７】
0006420247.tif 000068
【０１８６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３０）の調製
方法Ｄを使用して、２９を３０に変換した（白色固体、収率７３％）。
【０１８７】
【化６８】
0006420247.tif 000069
【０１８８】
【化６９】
0006420247.tif 000070
【０１８９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニル‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３１）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、３０を３１に変換した（黄色オイル、収率９７％）。
【０１９０】
【化７０】
0006420247.tif 000071
【０１９１】
実施例２２
【化７１】
0006420247.tif 000072
【０１９２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパンオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３２）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、３０を３２に変換した（白色固体、収率９７％）。
【０１９３】
【化７２】
0006420247.tif 000073
【０１９４】
実施例２３
【化７３】
0006420247.tif 000074
【０１９５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３３）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、３０を３３に変換した（黄色固体、収率８７％）。
【０１９６】
【化７４】
0006420247.tif 000075
【０１９７】
実施例２４
【化７５】
0006420247.tif 000076
【０１９８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３４）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、３０を３４に変換した（白色固体、収率８１％）。
【０１９９】
【化７６】
0006420247.tif 000077
【０２００】
実施例２５
【化７７】
0006420247.tif 000078
【０２０１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３５）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、３０を３５に変換した（白色固体、収率８６％）。
【０２０２】
【化７８】
0006420247.tif 000079
【０２０３】
実施例２６
【化７９】
0006420247.tif 000080
【０２０４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（３６）の調製
方法Ａ及びヘキシルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を３６に変換した（白色固体、収率９９％）。
【０２０５】
【化８０】
0006420247.tif 000081
【０２０６】
【化８１】
0006420247.tif 000082
【０２０７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３７）の調製
方法Ｄを使用して、３６を３７に変換した（白色固体、収率７６％）。
【０２０８】
【化８２】
0006420247.tif 000083
【０２０９】
【化８３】
0006420247.tif 000084
【０２１０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３８）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、３７を３８に変換した（黄色オイル、収率８２％）。
【０２１１】
【化８４】
0006420247.tif 000085
【０２１２】
実施例２７
【化８５】
0006420247.tif 000086
【０２１３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（３９）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、３７を３９に変換した（白色固体、収率８６％）。
【０２１４】
【化８６】
0006420247.tif 000087
【０２１５】
実施例２８
【化８７】
0006420247.tif 000088
【０２１６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４０）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、３７を４０に変換した（白色固体、収率８１％）。
【０２１７】
【化８８】
0006420247.tif 000089
【０２１８】
実施例２９
【化８９】
0006420247.tif 000090
【０２１９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４１）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、３７を４１に変換した（黄色固体、収率７３％）。
【０２２０】
【化９０】
0006420247.tif 000091
【０２２１】
実施例３０
【化９１】
0006420247.tif 000092
【０２２２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイル）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４２）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、３７を４２に変換した（白色固体、収率８５％）。
【０２２３】
【化９２】
0006420247.tif 000093
【０２２４】
実施例３１
【化９３】
0006420247.tif 000094
【０２２５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（４３）の調製
方法Ａ及びヘプチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を４３に変換した（白色固体、収率９３％）。
【０２２６】
【化９４】
0006420247.tif 000095
【０２２７】
【化９５】
0006420247.tif 000096
【０２２８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４４）の調製
方法Ｄを使用して、４３を４４に変換した（白色固体、収率７２％）。
【０２２９】
【化９６】
0006420247.tif 000097
【０２３０】
【化９７】
0006420247.tif 000098
【０２３１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニル‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４５）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、４４を４５に変換した（黄色オイル、収率９６％）。
【０２３２】
【化９８】
0006420247.tif 000099
【０２３３】
実施例３２
【化９９】
0006420247.tif 000100
【０２３４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４６）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、４４を４６に変換した（白色固体、収率４７％）。
【０２３５】
【化１００】
0006420247.tif 000101
【０２３６】
実施例３３
【化１０１】
0006420247.tif 000102
【０２３７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４７）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、４４を４７に変換した（白色固体、収率９２％）。
【０２３８】
【化１０２】
0006420247.tif 000103
【０２３９】
実施例３４
【化１０３】
0006420247.tif 000104
【０２４０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４８）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、４４を４８に変換した（白色固体、収率９０％）。
【０２４１】
【化１０４】
0006420247.tif 000105
【０２４２】
実施例３５
【化１０５】
0006420247.tif 000106
【０２４３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（４９）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、４４を４９に変換した（白色固体、収率９０％）。
【０２４４】
【化１０６】
0006420247.tif 000107
【０２４５】
実施例３６
【化１０７】
0006420247.tif 000108
【０２４６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（５０）の調製
方法Ａ及び２‐メトキシエチルクロロホルメートを使用して、ゲムシタビン塩酸塩を５０に変換した（白色固体、収率６０％）。
【０２４７】
【化１０８】
0006420247.tif 000109
【０２４８】
【化１０９】
0006420247.tif 000110
【０２４９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルオキシ‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５１）の調製
方法Ｄを使用して、５０を５１に変換した（白色固体、収率６２％）。
【０２５０】
【化１１０】
0006420247.tif 000111
【０２５１】
【化１１１】
0006420247.tif 000112
【０２５２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニル‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５２）の調製
方法Ｅ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、５１を５２に変換した（白色固体、収率８８％）。
【０２５３】
【化１１２】
0006420247.tif 000113
【０２５４】
実施例３７
【化１１３】
0006420247.tif 000114
【０２５５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５３）の調製
方法Ｅ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、５１を５３に変換した（白色固体、収率１３％）。
【０２５６】
【化１１４】
0006420247.tif 000115
【０２５７】
実施例３８
【化１１５】
0006420247.tif 000116
【０２５８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５４）の調製
方法Ｅ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、５１を５４に変換した（白色固体、収率８４％）。
【０２５９】
【化１１６】
0006420247.tif 000117
【０２６０】
実施例３９
【化１１７】
0006420247.tif 000118
【０２６１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５５）の調製
方法Ｅ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、５１を５５に変換した（無色オイル、収率８６％）。
【０２６２】
【化１１８】
0006420247.tif 000119
【０２６３】
実施例４０
【化１１９】
0006420247.tif 000120
【０２６４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５６）の調製
方法Ｅ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、５１を５６に変換した（無色オイル、収率８０％）。
【０２６５】
【化１２０】
0006420247.tif 000121
【０２６６】
Ｎ４‐３’Ｏ‐誘導体化ゲムシタビンプロドラッグは、図３に従って合成することができる。
【０２６７】
実施例４１
【化１２１】
0006420247.tif 000122
【０２６８】
方法Ｆ：１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（５７）の調製
ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（７３７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのピリジン中の８（１．３６７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＣｕＳＯ4水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１：１→３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１．４ｇの５７を得た（白色固体、収率７６％）。
【０２６９】
【化１２２】
0006420247.tif 000123
【０２７０】
【化１２３】
0006420247.tif 000124
【０２７１】
方法Ｇ：１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（５８）の調製
５７（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３‐フェニルプロパン酸（８５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び４ｍＬのジメトキシエタンの混合物に、Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして生じた沈殿を濾過した後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１１２ｍｇの無色オイルを得た。２．５ｍＬのＴＨＦ中のこの無色オイル（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）及び０．２７ｍＬの水の混合物を添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５８を得た（白色固体、収率４８％）。
【０２７２】
【化１２４】
0006420247.tif 000125
【０２７３】
実施例４２
【化１２５】
0006420247.tif 000126
【０２７４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（５９）の調製
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、５７を５９に変換した（白色固体、収率７３％）。
【０２７５】
【化１２６】
0006420247.tif 000127
【０２７６】
実施例４３
【化１２７】
0006420247.tif 000128
【０２７７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（６０）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、５７を６０に変換した（白色固体、収率８７％）。
【０２７８】
【化１２８】
0006420247.tif 000129
【０２７９】
実施例４４
【化１２９】
0006420247.tif 000130
【０２８０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（６１）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、５７を６１に変換した（白色固体、収率３２％）。
【０２８１】
【化１３０】
0006420247.tif 000131
【０２８２】
実施例４５
【化１３１】
0006420247.tif 000132
【０２８３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（６２）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、５７を６２に変換した（白色固体、収率４７％）。
【０２８４】
【化１３２】
0006420247.tif 000133
【０２８５】
実施例４６
【化１３３】
0006420247.tif 000134
【０２８６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（６３）の調製
方法Ｆを使用して、１５を６３に変換した（無色オイル、収率８８％）。
【０２８７】
【化１３４】
0006420247.tif 000135
【０２８８】
【化１３５】
0006420247.tif 000136
【０２８９】
４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロキシピリミジン‐２‐オン（６４）の調製
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、６３を６４に変換した（白色固体、収率６９％）。
【０２９０】
【化１３６】
0006420247.tif 000137
【０２９１】
実施例４７
【化１３７】
0006420247.tif 000138
【０２９２】
４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロキシピリミジン‐２‐オン（６５）の調製
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、６３を６５に変換した（白色固体、収率４４％）。
【０２９３】
【化１３８】
0006420247.tif 000139
【０２９４】
実施例４８
【化１３９】
0006420247.tif 000140
【０２９５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（６６）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、６３を６６に変換した（白色固体、収率８７％）。
【０２９６】
【化１４０】
0006420247.tif 000141
【０２９７】
実施例４９
【化１４１】
0006420247.tif 000142
【０２９８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（６７）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキシ‐ヘキサン酸を使用して、６３を６７に変換した（白色固体、収率６３％）。
【０２９９】
【化１４２】
0006420247.tif 000143
【０３００】
実施例５０
【化１４３】
0006420247.tif 000144
【０３０１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐４‐ブチルオキシカルボニルアミノ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐オン（６８）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、６３を６８に変換した（白色固体、収率５３％）。
【０３０２】
【化１４４】
0006420247.tif 000145
【０３０３】
実施例５１
【化１４５】
0006420247.tif 000146
【０３０４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（６９）の調製
方法Ｆを使用して、２２を６９に変換した（白色固体、収率７７％）。
【０３０５】
【化１４６】
0006420247.tif 000147
【０３０６】
【化１４７】
0006420247.tif 000148
【０３０７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（７０）の調製
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、６９を７０に変換した（白色固体、収率７１％）。
【０３０８】
【化１４８】
0006420247.tif 000149
【０３０９】
実施例５２
【化１４９】
0006420247.tif 000150
【０３１０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（７１）の調製
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、６９を７１に変換した（白色固体、収率７４％）。
【０３１１】
【化１５０】
0006420247.tif 000151
【０３１２】
実施例５３
【化１５１】
0006420247.tif 000152
【０３１３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（７２）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、６９を７２に変換した（白色固体、収率８８％）。
【０３１４】
【化１５２】
0006420247.tif 000153
【０３１５】
実施例５４
【化１５３】
0006420247.tif 000154
【０３１６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（７３）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、６９を７３に変換した（白色固体、収率３９％）。
【０３１７】
【化１５４】
0006420247.tif 000155
【０３１８】
実施例５５
【化１５５】
0006420247.tif 000156
【０３１９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メチルプロピルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（７４）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、６９を７４に変換した（白色固体、収率５３％）。
【０３２０】
【化１５６】
0006420247.tif 000157
【０３２１】
実施例５６
【化１５７】
0006420247.tif 000158
【０３２２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（７５）の調製
方法Ｆを使用して、２９を７５に変換した（無色オイル、収率６８％）。
【０３２３】
【化１５８】
0006420247.tif 000159
【０３２４】
【化１５９】
0006420247.tif 000160
【０３２５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（７６）の調製
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、７５を７６に変換した（無色オイル、収率９０％）。
【０３２６】
【化１６０】
0006420247.tif 000161
【０３２７】
実施例５７
【化１６１】
0006420247.tif 000162
【０３２８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（７７）の調製。
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、７５を７７に変換した（白色固体、収率５１％）。
【０３２９】
【化１６２】
0006420247.tif 000163
【０３３０】
実施例５８
【化１６３】
0006420247.tif 000164
【０３３１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（７８）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、７５を７８に変換した（白色固体、収率５９％）。
【０３３２】
【化１６４】
0006420247.tif 000165
【０３３３】
実施例５９
【化１６５】
0006420247.tif 000166
【０３３４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（７９）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、７５を７９に変換した（白色固体、収率８８％）。
【０３３５】
【化１６６】
0006420247.tif 000167
【０３３６】
実施例６０
【化１６７】
0006420247.tif 000168
【０３３７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ペンチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８０）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、７５を８０に変換した（白色固体、収率７９％）。
【０３３８】
【化１６８】
0006420247.tif 000169
【０３３９】
実施例６１
【化１６９】
0006420247.tif 000170
【０３４０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８１）の調製
方法Ｆを使用して、３６を８１に変換した（無色オイル、収率７０％）。
【０３４１】
【化１７０】
0006420247.tif 000171
【０３４２】
【化１７１】
0006420247.tif 000172
【０３４３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８２）の調製。
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、８１を８２に変換した（白色固体、収率９２％）。
【０３４４】
【化１７２】
0006420247.tif 000173
【０３４５】
実施例６２
【化１７３】
0006420247.tif 000174
【０３４６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヒドロキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８３）の調製
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、８１を８３に変換した（白色固体、収率４６％）。
【０３４７】
【化１７４】
0006420247.tif 000175
【０３４８】
実施例６３
【化１７５】
0006420247.tif 000176
【０３４９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８４）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、８１を８４に変換した（白色固体、収率６１％）。
【０３５０】
【化１７６】
0006420247.tif 000177
【０３５１】
実施例６４
【化１７７】
0006420247.tif 000178
【０３５２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８５）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、８１を８５に変換した（白色固体、収率８０％）。
【０３５３】
【化１７８】
0006420247.tif 000179
【０３５４】
実施例６５
【化１７９】
0006420247.tif 000180
【０３５５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘキシルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８６）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、８１を８６に変換した（白色固体、収率５７％）。
【０３５６】
【化１８０】
0006420247.tif 000181
【０３５７】
実施例６６
【化１８１】
0006420247.tif 000182
【０３５８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８７）の調製
方法Ｆを使用して、４３を８７に変換した（白色固体、収率７０％）。
【０３５９】
【化１８２】
0006420247.tif 000183
【０３６０】
【化１８３】
0006420247.tif 000184
【０３６１】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニル‐プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８８）の調製
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、８７を８８に変換した（白色固体、収率５７％）。
【０３６２】
【化１８４】
0006420247.tif 000185
【０３６３】
実施例６７
【化１８５】
0006420247.tif 000186
【０３６４】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐（３‐ピリジル）プロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（８９）の調製
方法Ｇ及び３‐（３‐ピリジル）プロパン酸を使用して、８７を８９に変換した（白色固体、収率７６％）。
【０３６５】
【化１８６】
0006420247.tif 000187
【０３６６】
実施例６８
【化１８７】
0006420247.tif 000188
【０３６７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９０）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、８７を９０に変換した（白色固体、収率４７％）。
【０３６８】
【化１８８】
0006420247.tif 000189
【０３６９】
実施例６９
【化１８９】
0006420247.tif 000190
【０３７０】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９１）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキシ‐ヘキサン酸を使用して、８７を９１に変換した（白色固体、収率７７％）。
【０３７１】
【化１９０】
0006420247.tif 000191
【０３７２】
実施例７０
【化１９１】
0006420247.tif 000192
【０３７３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（ヘプチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９２）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、８７を９２に変換した（白色固体、収率３６％）。
【０３７４】
【化１９２】
0006420247.tif 000193
【０３７５】
実施例７１
【化１９３】
0006420247.tif 000194
【０３７６】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（９３）の調製
方法Ｆを使用して、５０を９３に変換した（無色固体、収率８２％）。
【０３７７】
【化１９４】
0006420247.tif 000195
【０３７８】
【化１９５】
0006420247.tif 000196
【０３７９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐４‐（３‐フェニルプロパノイルオキシ）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９４）の調製
方法Ｇ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、９３を９４に変換した（白色固体、収率６６％）。
【０３８０】
【化１９６】
0006420247.tif 000197
【０３８１】
実施例７２
【化１９７】
0006420247.tif 000198
【０３８２】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（９５）の調製
方法Ｇ及び４‐アニリノ‐４‐オキソ‐ブタン酸を使用して、９３を９５に変換した（白色固体、収率８８％）。
【０３８３】
【化１９８】
0006420247.tif 000199
【０３８４】
実施例７３
【化１９９】
0006420247.tif 000200
【０３８５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（９６）の調製
方法Ｇ及び６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサン酸を使用して、９３を９６に変換した（白色固体、収率９１％）。
【０３８６】
【化２００】
0006420247.tif 000201
【０３８７】
実施例７４
【化２０１】
0006420247.tif 000202
【０３８８】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐ヒドロキシメチル‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（２‐メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン‐２‐オン（９７）の調製
方法Ｇ及び８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタン酸を使用して、９３を９７に変換した（白色固体、収率９７％）。
【０３８９】
【化２０２】
0006420247.tif 000203
【０３９０】
実施例７５
【化２０３】
0006420247.tif 000204
【０３９１】
エチル１‐（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐４‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐３，３‐ジフルオロ‐５‐（ヒドロキシルメチル）テトラ‐ヒドロフラン‐２‐イル］‐２‐オキソ‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐４‐イルカルバメート（９８）の調製
方法Ｂ及びアリルクロロホルメートを使用して、８を９８に変換した（白色固体、収率５４％）。
【０３９２】
【化２０４】
0006420247.tif 000205
【０３９３】
【化２０５】
0006420247.tif 000206
【０３９４】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐５‐（４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル３‐フェニルプロパノエート（９９）の調製
方法Ｃ及び３‐フェニルプロパン酸を使用して、９８を９９に変換した（無色オイル、収率５４％）。
【０３９５】
【化２０６】
0006420247.tif 000207
【０３９６】
【化２０７】
0006420247.tif 000208
【０３９７】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐フェニルプロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１０）の調製
方法Ｃを使用して、９９を１０に変換した（無色固体、収率９８％）。
【０３９８】
【化２０８】
0006420247.tif 000209
【０３９９】
実施例７６
【化２０９】
0006420247.tif 000210
【０４００】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐５‐（４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル３‐（ピリミジン‐３‐イル）‐プロパノエート（１００）の調製
方法Ｃ及び３‐（３‐ピリジル）プロピオン酸を使用して、９８を１００に変換した（無色オイル、収率６３％）。
【０４０１】
【化２１０】
0006420247.tif 000211
【０４０２】
【化２１１】
0006420247.tif 000212
【０４０３】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（３‐ピリジル）‐プロパノイルオキシメチル）オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１１）の調製
方法Ｃを使用して、１００を１１に変換した（黄色固体、収率７３％）。
【０４０４】
【化２１２】
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【０４０５】
実施例７７
【化２１３】
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【０４０６】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐５‐（４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル６‐オキソ‐６‐（フェニルアミノ）ヘキサノエート（１０１）の調製
方法Ｃ及びアジピン酸を使用して、９８を１０１に変換した（無色オイル、収率８４％）。
【０４０７】
【化２１４】
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【０４０８】
【化２１５】
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【０４０９】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（６‐アニリノ‐６‐オキソ‐ヘキサノイル）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１３）の調製
方法Ｃを使用して、１０１を１３に変換した（白色固体、収率５６％）。
【０４１０】
【化２１６】
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【０４１１】
実施例７８
【化２１７】
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【０４１２】
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）‐３‐（アリルオキシカルボニルオキシ）‐５‐（４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐４，４‐ジフルオロテトラヒドロフラン‐２‐イル）メチル８‐オキソ‐８‐（フェニルアミノ）オクタノエート（１０２）の調製
方法Ｃ及びスベラニル酸を使用して、９８を１０２に変換した（無色オイル、収率３４％）。
【０４１３】
【化２１８】
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【０４１４】
【化２１９】
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【０４１５】
１‐［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）‐５‐（（８‐アニリノ‐８‐オキソ‐オクタノイルオキシ）メチル）‐３，３‐ジフルオロ‐４‐ヒドロキシ‐オキソラン‐２‐イル］‐１，２‐ジヒドロ‐４‐（エトキシカルボニルアミノ）‐ピリミジン‐２‐オン（１４）の調製
方法Ｃを使用して、１０２を１４に変換した（白色固体、収率６６％）。
【０４１６】
【化２２０】
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【０４１７】
実施例７９
方法Ｈ：ヒト肝臓Ｓ９分画を用いたインビトロ代謝変換アッセイ
プロドラッグ化合物の代表的なサンプルを、ヒト肝臓Ｓ９分画（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）と共に、１０μＭ、２連でインキュベートした。インキュベートを、シェーカーウォーターバスで、３７℃で行った。サンプルを、０分及び６０分で取得した。陰性対照（Ｓ９分画なし）及び陽性対照（７‐エトキシクマリン及び７‐ヒドロキシクマリン）を、２連で、試験サンプルと同時に行った。すべてのサンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析し；化合物の減少（％）及びゲムシタビンの形成を監視した（後者は、定量的には監視されていない）。試験結果を表１に示す。
【０４１８】
【表１】
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【０４１９】
ヒト肝臓９Ｓ分画と６０分間インキュベーション後、それぞれの試験化合物の減少を、代謝産物としてゲムシタビンの形成と共に観察した。
【０４２０】
実施例８０
方法Ｉ：ヌードマウスでのＨＣＴ１１６腫瘍細胞異種移植モデルにおける有効性評価
化合物１７、１８、１９及び３２を、メスヌードマウスでのヒトＨＣＴ１１６結腸直腸腺癌に対する経口作用について評価した。処置群について、上記化合物を、１５％のツイーン８０において、２０ｍｇ／ｋｇ／日で、１４日間、経口的に与えた。参照群として、ゲムシタビンを腹腔内に４回、３日に１回１６０ｍｇ／ｋｇで与えた。対照群は、処置群と同じ経口のスケジュールでビヒクルのみを与えた。処置を、メスヌードマウス（ｎ＝８）（〜１８０ｍｍ3の皮下腫瘍サイズ）のすべての群で１日目から開始し；試験を１４日目まで続けた。処置結果を、１４日目での、対照群における非処置マウスの平均腫瘍サイズのパーセントとして、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）として示す。参照のゲムシタビンの８５．６％のＴＧＩと比べて、化合物１７、１８、１９及び３２は、それぞれ、７７．３％、８１．１％、７５．８％及び８６．７％のＴＧＩを示した。
【０４２１】
上述の内容は、明確性と理解のための例示及び例の目的で、少し詳しく記載されているが、当業者であれば、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で、行うことができることを理解するであろう。また、本願明細書中で提供された各文献が、その全体と同程度について、参照として、あたかも各文献が参照として個々に組み込まれたように、組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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