(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内を流れる血液中の一以上の治療薬を濾過するための生体内配置可能濾過装置であって、当該濾過装置が、
伸長部材と、
前記伸長部材に連結された円錐状の濾過コンポーネントとを備え、
前記濾過コンポーネントが：
前記伸長部材の遠位端に連結されたフレーム構造であって、当該フレーム構造は、円形断面形状の血管に順応する円形断面形状を有し、遠位端から近位端に向けて縮小して前記濾過コンポーネントを通過する血液の流れを促進するフレーム構造；
前記フレーム構造と連結された単一の膜又は多重膜；及び
前記単一の膜上又は多重膜の間に配置された濾過材、を含み、
前記伸長部材、フレーム構造及び前記濾過コンポーネントが、ヒトまたは非ヒト動物の血管内に位置付けられる寸法にされており、
前記濾過材が、血液から治療薬を濾過する、生体内配置可能濾過装置。
【請求項２】
前記濾過コンポーネントが、取り外し可能及び／または交換可能である、請求項１の生体内配置可能濾過装置。
【請求項３】
前記濾過材が前記治療薬を吸着する材料を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項４】
前記濾過材が前記治療薬に化学的に結合する材料を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項５】
前記濾過材が前記治療薬を捕捉する材料を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項６】
前記濾過材が樹脂を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項７】
前記濾過材がイオン交換樹脂を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項８】
前記濾過材が強酸性カチオン交換ポリマー樹脂を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項９】
前記濾過材がイオン交換のないポリマー吸着性樹脂を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１０】
前記濾過材が、前記治療薬にイオン結合するスルホン酸基を含む樹脂を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１１】
前記濾過材が炭素を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１２】
前記濾過材が活性炭素を含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１３】
前記濾過材が、ヘパリン、ポリメチル・メタクリレート及びキトサンからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１４】
前記ヘパリン、ポリメチル・メタクリレート及びキトサンからなる群より選択される少なくとも一つの濾過材が、樹脂でコーティングされる、請求項１３の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１５】
前記ヘパリン、ポリメチル・メタクリレート及びキトサンからなる群より選択される少なくとも一つの濾過材が、炭素でコーティングされる、請求項１３又は１４に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１６】
前記濾過コンポーネントが抗血栓性である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１７】
前記濾過材が触媒材料である、請求項１又は２に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１８】
前記触媒材料が前記治療薬を酵素的に分解する、請求項１７に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項１９】
前記濾過コンポーネントが単一の膜を備えており、前記濾過材が前記単一の膜に配置されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２０】
前記濾過コンポーネントが多重膜を備えており、前記濾過材が前記多重膜の間に配置されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２１】
前記膜が折り重ねられている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２２】
前記伸長部材の周囲に同心に位置付けられたシースをさらに備えている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２３】
前記伸長部材の周囲に偏心に位置付けられたシースをさらに備えている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２４】
前記濾過コンポーネントが、前記シースから出たときに拡張し、かつ前記シースに入るときに抑制されるように付勢される、請求項２２又は２３に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２５】
前記濾過コンポーネントが前記シースの遠位端から突出するように変位可能であり、前記濾過コンポーネントが拡張状態に付勢され、かつ前記シース内において変位するときに抑制されるように抑制可能である、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２６】
前記濾過装置が前記血管に順応するように可鍛性である、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２７】
前記濾過コンポーネントが、前記シースが前記血管内に配置されている間に前記シースから取り外し可能である、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２８】
一以上の追加の治療薬が前記濾過材によって濾過される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項２９】
前記治療薬が化学療法剤である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の生体内配置可能濾過装置。
【請求項３０】
前記化学療法剤がドキソルビシンである、請求項２９の生体内配置可能濾過装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７４５，１８３号、及び２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８４，５０７号の利益を主張するものであり、それらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【発明の概要】
【０００２】
序文
血管内を流れる血液中の一以上の治療薬を濾過する生体内配置可能濾過装置が提供される。濾過装置は、伸長部材及び伸長部材に連結された濾過コンポーネントを含む。伸長部材及び濾過コンポーネントは、ヒトまたは非ヒト動物の血管内に位置付けられる寸法とされる。さらに、濾過コンポーネントは、血液から一以上の治療薬を濾過するための濾過材を含む。一以上の治療薬の生体内での濾過方法も提供される。方法は、ヒトまたは非ヒト動物の身体の血管内に濾過装置を位置付け、標的組織部位から上流に治療薬を投与して、治療薬の流れを標的組織部位に、その後濾過装置に導くことを含む。濾過装置は、標的組織部位より下流に位置付けられる。
【０００３】
概要
本開示のいくつかの態様において、血管内を流れる血液中の一以上の治療薬を濾過する生体内配置可能濾過装置(in vivo positionable filtration device)が提供される。濾過装置は、伸長部材及び伸長部材に連結された濾過コンポーネントを含む。伸長部材及び濾過コンポーネントは、ヒトまたは非ヒト動物の血管内に位置付けられる寸法にされる。さらに、濾過コンポーネントは、血液から一以上の治療薬を濾過するための濾過材を含む。
【０００４】
本開示のいくつかの態様において、一以上の治療薬の生体内での濾過方法が提供される。方法は、ヒトまたは非ヒト動物の身体の血管内に濾過装置を位置付け、標的組織部位から上流に治療薬を投与して、治療薬の流れを標的組織部位に、その後濾過装置に導くことを含む。濾過装置は、標的組織部位より下流側に位置付けられる。さらに、濾過装置が、血管内を流れる血液中の治療薬を濾過する。生体内に位置付けられた濾過装置は、血液及び治療薬を受け入れたときに治療薬を濾過する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】一実施形態に従う生体内配置可能濾過装置の側面図を図示する。
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは各々、図１に示す濾過コンポーネントの拡大側面図及び拡大上面斜視図を示す。
【図３−４】図３及び図４は種々の実施形態に従う例示的な濾過装置を図示する。
【図５−６】図５及び図６は種々の実施形態に従う例示的な濾過装置を図示する。
【図７−８】図７及び図８は種々の実施形態に従う例示的な濾過装置を図示する。
【図９−１０】図９及び図１０は種々の実施形態に従う例示的な濾過装置を図示する。
【図１１】一実施形態に従う、樹脂フィルタ、及び治療薬としてドキソルビシンを実装する実験モデルを示す写真である。
【図１２】一実施形態に従って図１１に示す実験モデルを用いて得られた実験データから得た、樹脂に関するドキソルビシン動的曲線のグラフである。
【図１３】一実施形態に従って図１１に示す実験モデルを用いて得られた実験データから得た、吸着性樹脂に関するドキソルビシン動的曲線のグラフである。
【図１４Ａ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｂ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｃ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｄ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｅ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｆ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｇ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｈ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｉ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｊ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｋ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【図１４Ｌ】異なる血管内に配置された装置のさまざまな実施例を図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
現在、癌は、米国内の第二位の死因であり、次の１０年間には心臓血管疾患を上回り、第一位の死因になると見込まれている。従来の静脈内化学療法は、全身毒性のために用量が制限されている。様々な腫瘍に使用される一般的な化学療法薬に、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）がある。その毒性は、骨髄抑制、胃腸障害、ことによると最も悪名高い再起不能な心不全を含む。
【０００７】
これらの全身毒性を抑制し、さらにまた、例えば、肝臓内にあるような特定の腫瘍のための、癌に対する化学療法薬の用量を増大するために、Ｄｏｘなどの化学療法剤を、腫瘍に送り込まれる血管の動脈内に直接に投与することがある。しかしながら、大多数の化学療法剤は、腫瘍を通って全身静脈循環内に直接流入しうる。
【０００８】
いくつかの態様において、標的組織部位（例えば、癌性部位）を通過する治療薬を、捕捉、さもなければ濾過するための生体内位置決め可能濾過装置が提供される。治療薬の濾過によって、化学療法における投与量の最適化が容易になり、例えば、化学療法剤の全身毒性レベルを最小化できる。本開示の装置及び方法を癌及びＤｏｘなどの化学療法剤に関して記載するが、非化学療法剤も、癌性及び非癌性状態、疾患、病気などに適用できることが認識されるはずである。
【０００９】
装置
本開示のいくつかの態様において、血管内を流れる血液中の一以上の治療薬を濾過する生体内配置可能濾過装置が提供される。濾過装置は、伸長部材及び伸長部材に連結された濾過コンポーネントを含む。伸長部材及び濾過コンポーネントは、ヒトまたは非ヒト動物の血管内に位置付けられる寸法に形成される。さらに、濾過コンポーネントは、血液から一以上の治療薬を濾過するための濾過材を含む。
【００１０】
濾過材は、血液から一以上の治療薬を濾過する材料を含んでもよい。治療薬は、例えば、化学療法剤であってもよいし、または非化学療法剤が実施されてもよい。一実施形態では、化学療法剤はドキソルビシン（Ｄｏｘ）である。
【００１１】
「治療薬」という用語は、本明細書において広範に使用され、治療用粒子を含んでもよいことが認識されるはずである。さらに、「治療薬の濾過」という表現は、本明細書において広範に使用され、治療用粒子の濾過も包含する。例えば、特定の実施形態では、粒子は、遊離化学療法（もしくは、非化学療法）分子、または化学療法（もしくは、非化学療法）担持分子(loaded molecules)（例えば、薬剤溶出性樹脂もしくは薬剤溶出性活性炭素などの粒子に結合する化学療法分子）を含んでもよい。例示的な治療薬は、これらに限定されないが、化学療法薬剤；ベラパミル、ニカルジピンまたはミルリノンなどの血管作用薬；テトラデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｔｒａｄｅｃｏｌ，ＡｎｇｉｏｄｙｎａｍｉｃｓまたはＢｉｏＮｉｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ブレオマイシン；Ｘ線またはＭＲＩ造影剤；抗生剤；溶解性物質（例えば、ｔＰＡなどの血栓溶解薬）を含む。特定の実施形態では、粒子は無菌性の粒子を含んでもよい。粒子は、例えば、癌性血管、さもなければ疾患組織を閉塞する粒子を含んでもよい。場合によっては、粒子は、ポリマー、接着剤、樹脂、活性炭素、またはガラスを含んでもよい。特定の実施形態では、粒子は、放射線治療用粒子などの放射線放出アイソトープに結合してもよい。
【００１２】
濾過材は、治療薬を吸収、結合、捕捉または不活性化もしくは分解する特性を有する材料を含んでもよい。例えば、特定の実施形態では、濾過材は、治療薬を吸収、結合、捕捉または不活性化もしくは分解するビーズまたは他の粒子を含んでもよい。
【００１３】
前述のように、特定の実施形態では、濾過材は、治療薬を吸着または結合して血液からの除去を可能にすることによって、血液から治療薬を濾過できる。例えば、濾過材は、血液内の内因性実在物の有意な結合または濾過がなくても、治療薬を吸着、治療薬に化学的に結合、及び／または治療薬の磁性キャリアに磁気的に結合する特性を保有できる。濾過材と治療薬との結合は、不可逆的であってもよいし、弱く可逆的であってもよい。このように、治療薬は、濾過材によって収集され、血液から除去され得る。
【００１４】
除去される治療薬の割合は、具体的な濾過材、治療薬、及び濾過装置構成に基づいて、種々の実施形態において異なってもよい。特定の実施形態では、例えば、濾過材によって除去される治療薬の割合は、５０％以上、例えば８０％以上、９５％以上を含む範囲であってもよい。
【００１５】
一実施形態では、濾過材は、治療薬を吸着、治療薬に化学的に結合、及び／または治療薬に結合された磁性キャリアに磁気的に結合する特性を有する樹脂を含む。実施例の濾過材は、ドキソルビシンなどの治療薬を吸着及び／または化学的に結合する特性を有する樹脂を含む。例えば、これらに限定されないが、強酸性カチオン交換ポリマー樹脂；イオン交換樹脂；イオン交換のないポリマー吸着性樹脂；治療薬にイオン結合するスルホン酸基を含む樹脂；クロマトグラフィーベースの樹脂、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、アクリル酸ナトリウム、さらにはビニル共重合体からなるものを含むアクリルベースの樹脂、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。そのような樹脂は、ポリマーまたは布から作られた膜またはシートに組み込むことができる。その実施例には、Ｎａｆｉｏｎ（Ｄｕｐｏｎｔ）、Ｎｅｏｓｅｐｔａ、ＣＭＩ−７０００（Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、及びＩＯＮＡＣ膜（Ｓｙｂｒｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が含まれる。
【００１６】
例えば、一実施形態では、強酸性カチオン交換ポリマー樹脂を、Ｄｏｘなどの少し正電荷を帯びた薬剤に使用してもよい。ドキソルビシンなどの治療薬に（吸着によって）化学的または物理的に結合する化合物の他の実施例は、これらに限定されないが、カルセクエストリン；ガンマ−シクロデキストリンを含むシクロデキストリンなどの環状オリゴ糖；ｈＮｏｐｐ１４０；抗ドキソルビシンモノクローナル抗体（ＭＡＤ１１）などの、薬剤に特異的に結合する抗体；核小体リンタンパク質；ボツリヌス菌神経毒Ｂ型；カルジオリピン、ホスファチジルセリン、及びリン酸などの細胞膜脂質；ＲＮＡ及びＤＮＡを含む核酸リガンド、いわゆる「アプタマー」；アルブミン；及びヘモグロビンを含んでもよい。
【００１７】
さらに、他の実施形態では、さまざまな他の種類のイオン交換樹脂を利用できることが認識されるはずである。例えば、これらに限定されないが、弱酸性陽イオン交換、弱塩基性陰イオン交換、強塩基性陰イオン交換を含む。例えば、一実施形態では、負電荷を帯びた薬剤（例えば、ヘパリン）では、強塩基性陰イオン交換樹脂が実施される。
【００１８】
樹脂官能基及び多孔性または架橋結合、溶液温度、ｐＨ、濃度、ならびにイオン強度などのファクターは、治療薬に結合する樹脂の効率を考慮に入れてもよい。場合によっては、例えば、樹脂の臭化シアン活性化を、官能基に付着させるために使用してもよい。特定の場合では、これらの樹脂の低架橋の異形は、２％以下を含む３％以下などにおいて実施される。より高架橋の異形も適用でき、実施できる。
【００１９】
特定の実施形態では、濾過材は、治療薬に結合する活性炭素などの炭素（例えば、炭または活性炭）を含む。活性炭素の効率は、例えば、細孔のサイズ、形状、表面積、灰分及び硬度などのファクターに基づき、異なり得る。場合によっては、炭素を追加の樹脂材料でコーティングしてもよい。さらに、炭素及び樹脂は安価であり、使用量が少なくてよく、なおも効率的である。場合によってはより多い量で実施してもよいが、炭素及び樹脂の実施例の量は、例えば１０グラム以下、例えば５グラム以下、１グラム以下を含み、これらの量で実施できかつ効率的である。
【００２０】
濾過装置のための実施例の樹脂は、これらに限定されないが、以下の一以上を含んでもよい。すなわち、ＨｅｐａＳｐｈｅｒｅ、ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅ、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ２；Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ４；Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ−Ｘ８；Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２；Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４；Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８；ＧＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｂｉｇ  Ｂｅａｄｓ；Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２；Ｔｏｓｏｈ  Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ  ＭｅｇａＣａｐ  ＩＩ；Ｐｕｒｏｌｉｔｅ  ＰＡＤ６００；及びＰｕｒｏｌｉｔｅ  ＣＧＣ１００Ｘ２を含む。濾過装置のための実施例の炭素は、これらに限定されないが、以下の一以上、すなわち、Ｎｏｒｉｔ  Ｃ  Ｇｒａｎ；Ｃａｌｇｏｎ  ＴＯＧ  ＮＤＳ  ２０ｘ５０；及びＱＵＯ−ＹＣ−１０４１を含んでもよい。
【００２１】
特定の実施形態では、濾過材は、例えば、ポリメチル・メタクリレート（ＰＭＭＡ）、キトサン、ヘパリンなどの生体適合性を改善する材料を含んでもよい。場合によっては、例えば、濾過材の樹脂または炭素は、ＰＭＭＡ、キトサン及び／またはヘパリンでコーティングしてもよいし、さもなければそれを充満させてもよい。実施例のコーティング法は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／０３１６６９４号に見ることができる。
【００２２】
特定の実施形態では、濾過材は、治療薬または治療薬の毒性を不活性化、さもなければ分解することによって血液から治療薬を濾過できる。例えば、濾過材は、治療薬を酵素的に分解してその毒性レベルを減少する固定化（共有結合したまたは共有結合していない）酵素などの触媒材料であってもよい。Ｄｏｘの酵素分解及び不活性化は、例えば、肝臓に含まれるグリコシダーゼによってその糖骨格を開裂することによって起こすことができる。
【００２３】
他の実施形態では、患者に投与される治療薬は、化合物を、磁性ナノ粒子などの磁性粒子に共有結合または非共有結合させることによって前処理してもよい。それゆえに、濾過材は、治療用粒子に磁気的に結合する後の処理において濾過材の磁性材料が引き付けられるように磁性材料からなってもよい。
【００２４】
なおも他の実施形態では、濾過材は、腫瘍に塞栓を形成するのに一般的に使用される、広範囲の粒子を捕捉する基礎力学的なざる状のフィルタからなる。例えば、ＤＣ  Ｂｅａｄｓ及びＬＣ  Ｂｅａｄｓ（イオン交換樹脂）などの樹脂ベースの粒子、ＱｕａｄｒａＳｐｈｅｒｅｓ及びＨｅｐａＳｐｈｅｒｅｓ（アクリル酸ナトリウム及びビニル共重合体樹脂）、ＥｍｂｏＳｐｈｅｒｅｓ（トリス−アクリル樹脂）、Ｂｅａｄｓ  Ｂｌｏｃｋ及びＣｏｔｏｎｏｕｒ  Ｂｅａｄｓ（ポリビニル・アルコール樹脂）、Ｏｎｙｘ（エチレンビニル共重合体、ＥＶＯＨ）、ＴｒｕＦｉｌｌもしくはＨｉｓｔａｃｒｙｌ（ｎ−ブチルシアノアクリレート（ｎＢＣＡ）化合物）、塞栓コイル、または活性炭素粒子からなる。そのような粒子は、腫瘍内において溶出するであろう治療薬で充填してもよいし、充填しなくてもよい。そのような例示的な実施形態では、濾過材は、静脈血流から外に出るこれらの粒子を捕捉することによって、それらが非標的器官に沈着することを防ぐ。また、そのような実施形態の濾過材は、同時に、化学ベースの結合の濾過機構からなり、同様に、血液から遊離薬剤を濾過して取り除くことができる。
【００２５】
毒性レベルの減少は、選択された濾過材、治療薬、及び具体的な濾過装置構成に基づいて異なり得る。特定の実施形態では、毒性レベルの減少は、５０％以上、例えば７５％以上、９０％以上を含む範囲である。
【００２６】
本開示の一部は、治療薬を吸着、結合、捕捉またはそれを不活性化（もしくは分解）するいずれかの特性を有する濾過材に関して記載するが、いくつかの実施形態では、濾過材がこれらの特性の組み合わせを含んでもよいことが認識される。場合によっては、例えば、濾過材は、治療薬を吸着、結合、捕捉またはそれを不活性化（もしくは分解）する特性を有する一以上の材料を含んでもよい。例えば、本開示の一部は、樹脂、炭素または触媒材料を含む濾過材に関して記載し得る。いくつかの実施形態では、濾過材が、樹脂、炭素及び触媒材料の任意の組み合わせを含んでもよいことが認識される。さらに、濾過材は、二つ以上の種類の樹脂、炭素または触媒材料を含んでもよい。場合によっては、例えば、濾過材は、例えば、粒子のサイズよりも小さいフィルタの細孔のサイズに基づいて、粒子を機械的に捕捉することによって粒子を捕捉する一以上の材料を含んでもよい。
【００２７】
なおもさらに、濾過材は、生体適合性を改善する材料を含んでもよい。例えば、これらに限定されないが、以下の一以上、すなわち、ＰＭＭＡ、キトサン、ヘパリン、クエン酸、及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含んでもよい。例えば、濾過材は、ヘパリンでコーティングされた樹脂、及びキトサンでコーティングされた活性炭素を含んでもよい。また、濾過材は、二つ以上の治療薬に適用できる。例えば、これは、二つ以上の化学療法剤を濾過、二つ以上の非化学療法剤を濾過、または化学療法剤と非化学療法剤との組み合わせを濾過する。例えば、濾過材は、一つの化学療法剤に化学的に結合する樹脂と、別の化学療法剤に結合する活性炭素とを含んでもよい。
【００２８】
本明細書において、濾過装置またはその内部のコンポーネントの近位端及び遠位端を参照することがある。「近位」という用語は、概して、標的組織よりも装置のオペレータ（例えば、医師）に近い濾過装置またはそのコンポーネントの端部または側面を指すのにここでは使用される。「遠位」という用語は、概して、装置のオペレータよりも標的組織部位に近い濾過装置またはそのコンポーネントの端部または側面を指すのにここでは使用される。
【００２９】
特定の実施形態では、濾過装置は、カテーテル内に配置してもよい。例えば、カテーテルの遠位端に濾過コンポーネントが配置される。濾過装置は、そこに配置された濾過材を有する一以上の膜に連結された、または多重膜層の間に含まれるフレーム構造を含んでもよい。場合によっては、濾過材は、膜に付着させなくても、多重膜の間に配置するスラリーなどとして多重膜の間に配置できる。カテーテルは、さまざまなサイズの血管に適合するであろう様々な直径に構成できる。例えば、腎または肝静脈などの小静脈の直径は、これに限定されないが、約８〜１４ｍｍの直径を含んでもよい。大静脈などの大きな静脈の直径は、これに限定されないが、約２０〜３０ｍｍの直径を含んでもよい。カテーテルは、例えば、濾過装置をシースに収めることによって、血管内への送出及び濾過装置の取り出しを可能にするであろう。シース内部の濾過装置の一部分は、シースの遠位端から外に変位し、位置付け中に標的血管壁に沿って同心または偏心において開くようなフレーミング構造及び膜を含んでもよい。場合によっては、膜及び濾過材は、フレーム構造から取り外し可能であってもよく、これにより必要に応じて何度でも、カテーテルの管腔（例えば、中央管腔またはカテーテル内の他の管腔）を通した濾過装置の取り外し及び交換が可能になる。
【００３０】
特定の実施形態では、濾過材は、一以上の多孔質膜に配置してもよい。例えば、濾過材は、二つ以上の多孔質膜の間に配置してもよい。
【００３１】
膜の多孔性は、変化させてもよいが、血液を通過させるのに十分であるべきである。一実施形態では、膜の多孔性は、例えば、細孔のサイズよりも大きいサイズを持つ治療用粒子を捕捉するように、治療薬の粒径に基づいて選択してもよい。実施例の細孔のサイズは、これに限定されないが、小さくて４０ミクロン、大きくて３００ミクロンを含んでもよい。他の細孔のサイズも実施できる。
【００３２】
特定の実施形態では、濾過コンポーネントは、濾過装置の遠位端に位置付けられる。例えば、濾過コンポーネントは、膜及び濾過材を含んでもよい。濾過コンポーネントは、そこに一以上の多孔質膜が連結される（例えば、粘着する）フレーム構造も含むことができる。
【００３３】
フレーム構造は、抑制(constrain)されると血管内に装入され、かつ拡張すると血管を閉塞できるように拡張可能かつ抑制可能にできる。例えば、フレーム構造は、外部から力が加えられないときには拡張状態に付勢され、かつ外部から力が加えられると、例えば、カテーテル内に引き込まれるように抑制され得る。フレーム構造は、例えば、カテーテル内に引き込まれたときに抑制可能なワイヤメッシュ構成を有してもよい。フレーム構造は、任意の様々な材料、例えば、これらに限定されないが、金属、金属合金、ポリマー材料などから作ることができる。例えば、一実施形態では、フレーム構造の材料は、ニチノール合金を含んでもよい。場合によっては、フレーム構造の材料は、処置内部での展開及び監視を容易にするために、放射線不透過性を増大するように付着する白金または他のより高い原子番号の金属ビーズもしくはマーカを含んでもよい。フレーム構造、及び濾過装置は、通例、血液内の内因性実在物の有意な結合または濾過をしなくても、抗血栓性に構成できる。場合によっては、フレーム構造は、連動接合部を有する自己展開構成を含んでもよい。これは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，８００，５１７号に記載されている。
【００３４】
特定の実施形態では、フレーム構造は、膜及び濾過材の中心にそれらと同心または偏心に位置付けられる。濾過材は、例えば、膜と外側フレーム構造との間に配置されてもよい。他の実施形態では、多重膜がフレーム構造に連結されてもよい。膜は、場合によっては平らであってもよいし、または折り重ねられてもよく、さもなければ、他の場合では、表面積を増大する形状であってもよい。
【００３５】
特定の実施形態では、膜は、血液を通過させ、濾過材に直面させるように多孔質である。膜は、様々な材料から作られてもよいが、血液を通過させることができるべきである。実施例の膜材料は、これらに限定されないが、繊維、プラスチック、ポリマー、シリコーン、金属、金属合金などを含んでもよい。特定の実施形態では、膜材料は、それ自体が、治療薬を吸着、結合、捕捉、不活性化または分解する特性を有する濾過材からなってもよい。例えば、膜材料は、樹脂または炭素で充満されてもよいし、さもなければ樹脂または炭素からなってもよい。特定の実施形態では、膜は、治療薬が濾過材に接触するときに、それを通過はさせるが濾過もするのに十分に多孔質である。
【００３６】
拡張したときのフレーム構造の形状は、変化してもよいが、血管の断面のすべてではなくても大部分を占有するべきである。フレーム構造を血管の断面全体に拡張することによって、確実に、血液及び治療薬のほとんどの量を、濾過コンポーネント内に入れ、さらに、フレーム構造を保持するための支持または安定を血管内に提供できる。場合によっては、フレーム構造は、例えば、ほぼ円形断面形状の血管に順応するほぼ円形断面形状を有する。場合によっては、フレーム構造は、先細る、さもなければ遠位端から近位端に向かって断面積を減少する。この構成によって、例えば、血液の流れに対する抵抗の量を最小化しつつ、濾過コンポーネントを通る血液の流れを促進することができる。
【００３７】
示す濾過装置は、カテーテルの管腔内を延伸し、かつフレーム構造に動作可能に連結された伸長制御部材も含むことができる。いくつかの実施形態では、伸長制御部材によって、オペレータは、フレーム構造をカテーテルの遠位端内にかつそれから外に変位して、それぞれ、フレーム構造を抑制及び拡張することが可能になる。伸長制御部材は、また、濾過装置を、標的組織部位から下流の、血管内の標的位置に位置付けるためにオペレータによって使用されてもよい。場合によっては、二つ以上の伸長制御部材を実装してもよい。
【００３８】
特定の実施形態では、濾過装置は、標的器官、例えば、疾患もしくは癌性組織を含む標的器官に流れ込む静脈内に、または中心静脈内に位置付けられる。場合によっては、例えば、濾過装置は、内頸または大腿静脈内に挿入されてもよい。濾過装置は、腎静脈、肝静脈、大静脈、または硬膜静脈洞などの静脈の壁に順応する寸法にかつ十分に可鍛性を持つように形成されてもよい。
【００３９】
特定の実施形態では、濾過装置は、取り外し可能及び／または交換可能な濾過コンポーネントまたはその一部分を含んでもよい。例えば、濾過コンポーネントまたはその一部分は、腫瘍及び非腫瘍の両方において、任意の薬剤または様々な薬剤混合物に固有であってもよく、かつ同じまたは異なる薬剤または薬剤混合物に応じて、取り外されてもよいし、別の濾過コンポーネントまたはその一部分と交換されてもよい。例えば、動脈内に血栓溶解薬を受け入れる脳卒中患者は、そのような薬剤の濾過から大きな恩恵を受けることもできる。
【００４０】
図１は、一実施形態に従う、血管内を流れる血液中において治療薬を濾過するための生体内配置可能濾過装置を図示する。濾過装置１００は、カテーテル１０１、カテーテル１０１の遠位端に配置された濾過コンポーネント１０２、及びカテーテル１０１の近位端に配置されたハンドル１０７を含む。濾過コンポーネント１０２は、そこに配置された濾過材１０５を有する膜１０４に連結されたフレーム構造１０６を含む。図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ、図１に示す濾過コンポーネント１０２の拡大側面図及び拡大上面斜視図を図示する。これらを図１と関連させて記載する。
【００４１】
フレーム構造１０６は、抑制されると血管内に入れられ、かつ拡張すると血管を閉塞可能なように拡張可能かつ抑制可能にできる。例えば、フレーム構造１０６は、外部から力が加えられないときには拡張状態に付勢され、かつ外部から力が加えられると、例えば、カテーテル内に引き込まれるように抑制され得る。フレーム構造１０６は、例えば、カテーテル１０１内に引き込まれたときに抑制可能なワイヤメッシュ構成を有してもよい。フレーム構造１０６は、任意の様々な材料、例えば、これらに限定されないが、金属、金属合金、ポリマー材料などから作られてもよい。
【００４２】
示す実施形態では、フレーム構造１０６は、膜１０４及び濾過材１０５の中心にそれらと同心に位置付けられる。濾過材１０５は、膜１０４と外側フレーム構造１０６との間に配置されている。他の実施形態では、多重膜がフレーム構造に連結されてもよい。例えば、多重膜は、フレーム構造内において、両方の膜の間に配置された濾過材と同心に位置付けられてもよい。他の実施形態では、フレーム構造、膜及び濾過材の相対的配置の他の変化を実施できることが理解されるはずである。例えば、一実施形態では、膜は、濾過コンポーネント内の最も内側に位置付けられてもよいし、別の実施形態では、濾過材が、濾過コンポーネント内の最も内側に位置付けられてもよい。別の実施形態では、一以上の膜及び濾過材は、フレーム構造の周囲に同心に配置されてもよい。
【００４３】
特定の実施形態では、膜１０４は、血液及び治療薬を通過させ、濾過材に直面させるように多孔質である。膜は、様々な材料から作られてもよいが、血液を通過させることができるべきである。特定の実施形態では、膜が有する細孔のサイズは、治療薬よりも大きい。特定の実施形態では、膜が有する細孔のサイズは、治療薬よりも小さく、これにより治療薬が濾過コンポーネントを通り抜けることを防ぐ。実施例の膜材料は、これらに限定されないが、繊維、プラスチック、ポリマー、シリコーン、金属、金属合金などを含んでもよい。特定の実施形態では、膜は、濾過材によく粘着する特性を持つ材料から作られる。
【００４４】
フレーム構造は、多孔質であり、膜として機能できることが認識される。他の実施形態では、濾過材は、フレーム構造に連結される追加の膜がない、メッシュまたは枠組みなどの多孔質フレーム構造に配置されてもよい。
【００４５】
拡張したときのフレーム構造の形状は、変化してもよいが、血管の断面のすべてではなくても大部分を占有するべきである。フレーム構造を血管の断面全体に拡張することによって、確実に、血液及び治療薬のほとんどの量を、受け入れるコンポーネント内に入れ、さらに、フレーム構造を保持するための支持または安定を血管内に提供できる。場合によっては、フレーム構造は、例えば、ほぼ円形断面形状の血管に順応するほぼ円形断面形状を有する。場合によっては、フレーム構造は、テーパー状、言い換えれば遠位端から近位端に向かって断面積が縮小し、この構成によって、例えば、血液の流れに対する抵抗の量を最小化しつつ、濾過コンポーネントを通る血液の流れを促進することができる。
【００４６】
図１に示す濾過装置は、カテーテルの管腔内を延伸し、かつフレーム構造に動作可能に連結された伸長制御部材も含む。伸長制御部材によって、オペレータは、フレーム構造をカテーテルの遠位端内にかつそれから外に変位して、それぞれ、フレーム構造を抑制及び拡張することが可能になる。伸長制御部材は、また、濾過装置を、標的組織部位から下流の、血管内の標的位置に位置付けるためにオペレータによって使用されてもよい。一実施形態では、伸長部材１０６は、フレーム構造１０６に取り外し可能に連結されている。
【００４７】
図３〜図１０は、種々の実施形態に従う例示的な濾過装置を図示する。図３は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置３００は、フレーム構造３０３に動作可能に連結された伸長制御部材３０７を含む。フレーム構造３０３は、それらの間に配置された濾過材３０５を有する二つの多孔質膜３０４ａ、３０４ｂに連結されている。別の実施形態では、濾過材３０５からなる単一の多孔質膜が、フレーム構造３０３内に配置されている。
【００４８】
伸長制御部材３０７が、フレーム構造３０３に動作可能に連結されており、これを使用して、フレーム構造３０５、多孔質膜３０４ａ、３０４ｂ、及び濾過材３０５を、カテーテル３０１の中心軸に沿って水平に変位させる。フレーム構造３０３は、カテーテル３０１の遠位端から外側に変位すると、図示するように、フレーム構造３０３が拡張状態に付勢されることによって、血管３５０の断面積を占有するように拡張する。例えば、Ｘ線透視法を使用して先端を確認してもよい。フレーム構造３０３は、カテーテル３０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて多孔質膜３０４ａ、３０４ｂ及び濾過材３０５とともにカテーテル３０１内に収まるように、抑制可能である。
【００４９】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、多孔質フレーム構造３０３（例えば、メッシュ）、二つの多孔質膜３０４ａ、３０４ｂ及び濾過材３０５を含む。フレーム構造３０３が拡張すると、濾過コンポーネントは、円錐状、言い換えればテーパー状になる。血液３５１及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液３５１及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端内に流れ、多孔質膜３０４ａ、３０４ｂ及び濾過材３０５に接触する。血液３５１は、多孔質フレーム構造３０３（例えば、メッシュ）、二つの多孔質膜３０４ａ、３０４ｂ及び濾過材３０５を通過し、その一方で、治療薬は、濾過材３０５によって濾過される。
【００５０】
フレーム構造３０３が、カテーテル１０１の一部であってもよいし、またはカテーテル１０１内において独立して位置付けられてもよいことが認識されるはずである。さらに、伸長制御部材３０７、膜３０４ａ、３０４ｂ、及び濾過材３０５は、フレーム構造３０３の一部であってもよいし、もしくはフレーム構造に取り外し可能に連結されてもよいし、またはカテーテル１０１及びフレーム構造３０３内において独立して位置付けられてもよい。このように、伸長部材３０７、膜３０４ａ、３０４ｂ、及び濾過材３０５は、カテーテル３０１及びフレーム構造３０３内に導き入れられ、その後、カテーテル３０１及び／またはフレーム構造３０３が血管内に依然として位置付けられている間に、（例えば、処置中の連続的な交換のために）取り出すことができる。これは、図面に示す他の実施例の実施形態にも適用できることが認識されるはずである。
【００５１】
図４は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置４００は、フレーム構造４０３に動作可能に連結された伸長制御部材４０７を含む。フレーム構造４０３は、二つの多孔質膜４０４ａ、４０４ｂの間に配置された濾過材４０５を有する二つの多孔質膜４０４ａ、４０４ｂに連結されている。
【００５２】
伸長制御部材４０７が、フレーム構造４０３に動作可能に連結されており、これを使用して、フレーム構造４０５、多孔質膜４０４ａ、４０４ｂ、及び濾過材４０５を、カテーテル４０１の中心軸に沿って水平に変位させる。フレーム構造４０３は、カテーテル４０１の遠位端から外側に変位すると、図示するように、フレーム構造４０３が拡張状態に付勢されることによって、血管４５０の断面積を占有するように拡張する。フレーム構造４０３は、カテーテル４０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて多孔質膜４０４ａ、４０４ｂ及び濾過材４０５とともにカテーテル４０１内に収まるように、抑制可能である。
【００５３】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、多孔質フレーム構造４０３（例えば、メッシュ）、二つの多孔質膜４０４ａ、４０４ｂ及び濾過材４０５を含む。膜４０４ａ、４０４ｂは、血液４５１及び治療薬に接触する膜４０４ａ、４０４ｂの表面積を増大するような、折り重ねられた、さもなければ起伏のある形状に形成される。フレーム構造４０３が拡張すると、濾過コンポーネントは、円錐状、言い換えればテーパー状になる。血液及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液４５１及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端内に流れ、多孔質膜４０４ａ、４０４ｂ及び濾過材４０５に接触する。血液４５１は、多孔質フレーム構造４０３（例えば、メッシュ）、二つの多孔質膜４０４ａ、４０４ｂ及び濾過材４０５を通過し、その一方で、治療薬は、濾過材４０５によって濾過される。
【００５４】
図５は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置５００は、フレーム構造５０３に動作可能に連結された伸長制御部材５０７を含む。フレーム構造５０３は、二つの多孔質膜５０４ａ、５０４ｂに連結されている。濾過材を二つの膜５０４ａ、５０４ｂの間に配置するのではなく、膜５０４ａ、５０４ｂが、治療薬を濾過する濾過材からなる。例えば、膜５０４ａ、５０４ｂは、樹脂または炭素材料からなってもよいし、吸着性、結合特性または触媒特性を有する濾過材で充満された材料から作られてもよい。別の実施形態では、濾過材からなる単一の膜がフレーム構造５０３に配置されている。
【００５５】
伸長制御部材５０７が、フレーム構造５０３に動作可能に連結されており、これを使用して、フレーム構造５０５、及び多孔質膜５０４ａ、５０４ｂを、カテーテル５０１の中心軸に沿って水平に変位させる。フレーム構造５０３は、カテーテル５０１の遠位端から外側に変位すると、図示するように、フレーム構造５０３が拡張状態に付勢されることによって、血管５５０の断面積を占有するように拡張する。フレーム構造５０３は、カテーテル５０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて濾過材を含有する多孔質膜５０４ａ、５０４ｂとともにカテーテル５０１内に収まるように、抑制可能である。
【００５６】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、多孔質フレーム構造５０３（例えば、メッシュ）、及び濾過材からなる二つの多孔質膜５０４ａ、５０４ｂを含む。フレーム構造５０３が拡張すると、濾過コンポーネントは、円錐状、言い換えればテーパー状になる。血液５５１及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液５５１及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端内に流れ、濾過材からなる多孔質膜５０４ａ、５０４ｂに接触する。血液５５１は、多孔質フレーム構造５０３（例えば、メッシュ）、及び濾過材からなる二つの多孔質膜５０４ａ、５０４ｂを通過し、その一方で、治療薬は、濾過材からなる膜５０４ａ、５０４ｂによって濾過される。
【００５７】
図６は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置６００は、フレーム構造６０３に動作可能に連結された伸長制御部材６０７を含む。フレーム構造６０３は、治療薬を濾過する濾過材から作られた濾過要素６０４の構造に連結されている。要素６０４の構造は、任意の様々な形状、サイズ及び密度を有してもよい。例えば、構造６０４の濾過要素の各々は、（例えば、ブラシの毛に類似する）線形部材、非線形部材、シート、または膜などであってもよい。濾過要素６０４の構造は、例えば、吸着性、結合特性または触媒特性を有する濾過材（例えば、樹脂、炭素、触媒材料など）からなってもよいし、そのような吸着性、結合特性または触媒特性を有する濾過材（例えば、粒子）で充満された材料から作られてもよい。
【００５８】
濾過要素６０４の構造は、血液及び治療薬が要素６０４の構造内にさらに入る場合に濾過を増大する任意の様々な三次元的に成形された構成を有してもよい。構造は、いろいろなパターン（例えば、規則的なまたは不規則なパターン）、サイズ及び厚さを含んでもよい。特定の実施形態では、構造６０４は、多孔質膜の一以上の厚い層、またはスポンジ状構造に類似する複数の密に充填された濾過要素（例えば、線形部材、多孔質膜など）から構成されてもよい。
【００５９】
別の実施形態では、構造６０４は、中心軸部材６０８からフレーム構造６０３に延伸する濾過要素で構成されてもよい。場合によっては、中心軸部材６０８は、伸長制御部材６０７またはそこからの延長部である。濾過要素６０４のパターンは、異なってもよく、任意の規則的なまたは不規則なパターンを含んでもよい。例えば、一実施形態では、多孔質膜が、中心軸部材６０８から、パイプブラシ構成に類似するフレーム構造６０８に向かい半径方向外向きに延伸する。なおも別の実施形態では、構造６０４は、（例えば、細いワイヤで接続された線形アレイにおいて）共に付着する極めて小さな樹脂ビーズで構成されてもよい。そのストリングは、高表面積を有し、容易に導き入れかつ取り外しできるであろう。
【００６０】
伸長制御部材６０７は、フレーム構造６０３に動作可能に連結されており、これを使用して、フレーム構造６０５、及び濾過要素６０４の構造を、カテーテル６０１の中心軸に沿って水平に変位させる。フレーム構造６０３は、カテーテル６０１の遠位端から外側に変位すると、図示するように、フレーム構造６０３が拡張状態に付勢されることによって、血管６５０の断面積を占有するように拡張する。フレーム構造６０３は、カテーテル６０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて濾過材からなる濾過要素６０４の構造とともにカテーテル６０１内に収まるように、抑制可能である。
【００６１】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、多孔質フレーム構造６０３（例えば、メッシュ）、及び濾過材を含有する濾過要素６０４の構造を含む。フレーム構造６０３は、それが拡張すると、円錐状、言い換えればテーパー状になる。血液６５１及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端内に流れ、濾過材からなる濾過要素６０４の構造に接触する。血液６５１は、多孔質フレーム構造５０３（例えば、メッシュ）、及び濾過材からなる濾過要素６０４の構造を通過し、その一方で、治療薬は、濾過材からなる濾過要素６０４の構造によって濾過される。
【００６２】
図７は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置７００は、フレーム構造７０３に動作可能に連結された伸長制御部材（図示せず）を含む。伸長制御部材は、フレーム構造７０３に動作可能に連結されており、これを使用して、フレーム構造７０５を、カテーテル７０１の中心軸に沿って水平に変位させる。図示するように、フレーム構造７０３は、カテーテル７０１の遠位端から外側に変位すると、フレーム構造７０３が拡張状態に付勢されることによって、血管７５０の断面積を占有するように拡張する。フレーム構造７０３は、カテーテル７０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されてカテーテル７０１内に収まるように、抑制可能である。
【００６３】
濾過材をフレーム構造７０３に配置するのではなく、濾過材７０５が、カテーテル７０１の管腔内に配置されている。例えば、一実施形態では、濾過材を、カテーテル７０１の管腔内に予め充填してもよい。場合によっては、濾過材は、例えば、ワイヤを濾過材に付着させることによって、またはカテーテルの管腔内に収まる予め充填された濾過カートリッジを取り外すもしくは交換することによって、取り外し可能かつ交換可能であってもよい。一実施形態では、濾過材７０５は、カテーテル７０１の中心軸に沿って延伸する伸長制御部材に配置されてもよい。場合によっては、濾過材７０５は、伸長制御部材によって取り外し可能かつ交換可能であってもよい。別の実施形態では、濾過材は、伸長制御部材の周囲に配置されてもよい。特定の実施形態では、濾過材は、樹脂もしくは炭素材料、または他の吸着性、結合特性もしくは触媒特性を有する濾過材を含む。
【００６４】
カテーテル７０１は、血液をカテーテル７０１の管腔から血管７５０に通行させる穴７０９を含む。場合によっては、穴７０９のサイズは、濾過材の粒子のサイズよりも小さく形成されてもよい。例えば、濾過材は、治療薬を吸収、結合、または不活性化もしくは分解する特性を有するビーズを含んでもよい。穴のサイズは、ビーズのサイズよりも小さく形成される。
【００６５】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、濾過材７０５及び穴７０９を含む。非多孔質フレーム構造７０３は、それが拡張すると、血液７５１及び治療薬をカテーテル７０１の管腔内に導くように円錐状、言い換えればテーパー状になる。血液及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液及び治療薬は、フレーム構造７０３の遠位端内に流れ、そしてカテーテル７０１の管腔に導かれ、カテーテルの管腔内に配置された濾過材７０５に接触する。血液７５１は、濾過材７０５を通り過ぎるまたはそこを通過し、カテーテル７０１の穴７０９から出る。その一方で、治療薬は、濾過材７０５によって濾過される。
【００６６】
図８は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置８００は、カテーテルの遠位端８０１においてフレーム構造８０３に配置されたインフレータブル（膨張可能な）バルーン８１０を含む。示す実施形態では、フレーム構造８０３は、カテーテル８０１の遠位部である。別の実施形態では、フレーム構造８０３は、カテーテル８０１に連結された別個の要素であってもよい。
【００６７】
インフレータブルバルーン８１０は、カテーテル８０１の遠位端に配置されており、濾過装置が血管内に位置付けられているときには収縮し、かつその後、それが標的組織から下流の標的部位に位置付けられているときには膨張できる。「バルーン」という用語は、本明細書において広範に使用され、空気または流体で満たされ、拡張できる任意の種類のチャンバ、容器などを指す。
【００６８】
バルーン８１０は、膨張すると、血管８５０の断面積を占有して血管内の血液の流れを遮り、血液をカテーテル８０１の管腔の遠位端に導く。
【００６９】
濾過材８０５は、図７に記載した場合と同様に、カテーテル８０１の管腔内に配置されている。例えば、濾過材８０５は、カテーテル８０１の中心軸に沿って延伸する伸長制御部材にまたはその周囲に配置されてもよい。伸長制御部材は、例えば、インフレータブルバルーン８１０を位置付け、そして空気または流体を追加または除去してバルーン８１０をそれぞれ膨張または収縮するのに使用できる。特定の実施形態では、濾過材８０５は、樹脂もしくは炭素材料、または他の吸着性、結合特性もしくは触媒特性を有する濾過材を含む。
【００７０】
カテーテル８０１は、図７に記載した場合と同様に、血液をカテーテル８０１の管腔から血管８５０に流通させるための穴８０９を含む。図示する実施形態では、インフレータブルバルーン８１０は、膨張すると、血管８５０の断面積を占有して血管内の血液の流れを遮り、血液をカテーテル８０１の管腔の遠位端に導く。
【００７１】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、濾過材８０５及び穴８０９を含む。血液８５１及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液及び治療薬は、インフレータブルバルーン８１０によって遮られ、カテーテル８０１の管腔の遠位端内及びカテーテル８０１の管腔に導かれ、カテーテル８０１の管腔内に配置された濾過材８０５に接触する。血液８５１は、濾過材８０５を通り過ぎるまたはそこを通過し、カテーテル８０１の穴８０９から出る。その一方で、治療薬は、濾過材８０５によって濾過される。
【００７２】
図９は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置９００は伸長制御部材９０７を含む。これは、多孔質膜９０４ａ、９０４ｂに動作可能に連結されており、この実施形態ではフレーム構造としても機能する。膜９０４ａ、９０４ｂは、二つの多孔質膜９０４ａ、９０４ｂの間に配置された濾過材９０５を有する。
【００７３】
伸長制御部材９０７は、多孔質膜９０４ａ、９０４ｂに動作可能に連結されており、これを使用して、多孔質膜９０４ａ、９０４ｂ及び濾過材９０５を、カテーテル３０１の中心軸に沿って水平に変位させる。多孔質膜９０４ａ、９０４ｂは、カテーテル９０１の遠位端から外側に変位すると、示すように、拡張状態に付勢されることによって、血管９５０の断面積を占有するように拡張する。示す実施形態では、多孔質膜９０４ａ、９０４ｂは、血管の半径方向中心から離れるように血液の流れを導く形状に形成される。例えば、遠位端に向かい断面サイズが減少する円錐状に形成される。膜９０４ａ、９０４ｂは、拡張すると、その近位端における最大断面積が、血管９５０の断面積を占有する。
【００７４】
膜９０４ａ、９０４ｂは、伸長制御部材９０７によってカテーテル９０１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて濾過材９０５とともにカテーテル９０１内に収まるように、抑制可能である。「抑制する」という用語は、本明細書において広範に使用され、より狭まるような、例えば、抑制されるとカテーテルの管腔内に収まり、かつカテーテルの外側にあるときに血管を占有するサイズに拡張するような、材料または要素の収縮、縮小、圧縮、屈曲、さもなければ変化を含んでもよい。示す実施形態では、例えば、伸長制御部材９０７を使用して、それがカテーテル９０１内に引き込まれているときに、円錐膜９０４ａ、９０４ｂを屈曲及び圧縮することによって、膜９０４ａ、９０４ｂをカテーテル９０１の遠位端内に引き戻すことができる。
【００７５】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、膜９０４ａ、９０４ｂ及び濾過材９０５を含む。膜９０４ａ、９０４ｂは、拡張すると、円錐状になって血管の半径方向中心から離れるように血液の流れを導く。血液及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液９５１及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端に流れ、そして多孔質膜９０４ａ、９０４ｂ及び濾過材９０５に接触する。血液９５１は、血管の半径方向中心から離れるように導かれ、最終的に多孔質膜９０４ａ、９０４ｂ及び濾過材９０５を通過する。その一方で、治療薬は、濾過材３０５によって濾過される。
【００７６】
図１０は、一実施形態に従う実施例の濾過装置を図示する。濾過装置１０００は伸長制御部材１００７を含む。これは、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂに動作可能に連結されており、この実施形態ではフレーム構造としても機能する。膜１００４ａ、１００４ｂは、二つの膜１００４ａ、１００４ｂの間に配置された濾過材１００５を有する。
【００７７】
伸長制御部材１００７は、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂに動作可能に連結されており、これを使用して、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５を、カテーテル１００１の中心軸に沿って水平に変位させる。多孔質膜１００４ａ、１００４ｂは、カテーテル１００１の遠位端から外側に変位すると、示すように、拡張状態に付勢されることによって、血管１０５０の断面積を占有するように拡張する。示す実施形態では、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂは、遠位端から近位端に向かって断面積を増大し、その後減少する形状に形成される。膜１００４ａ、１００４ｂは、拡張すると、その最大断面積において、血管１０５０の断面積を占有する。
【００７８】
膜１００４ａ、１００４ｂは、伸長制御部材１００７によってカテーテル１００１の遠位端内部に引き込まれたときに、抑制されて濾過材１００５とともにカテーテル１００１内に収まるように、抑制可能である。示す実施形態では、例えば、伸長制御部材１００７を使用して、それがカテーテル１００１内に引き込まれているときに、円錐膜１００４ａ、１００４ｂを抑制することによって、膜１００４ａ、１００４ｂをカテーテル１００１の遠位端内に引き戻すことができる。
【００７９】
示す実施形態では、濾過コンポーネントは、膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５を含む。膜１００４ａ、１００４ｂは、拡張すると、その遠位側が円錐状になって血管の半径方向中心から離れるように血液の流れを導く。血液及び治療薬（例えば、非化学療法剤またはＤｏｘなどの化学療法剤）を、標的組織部位から上流に投与し、最終的に標的組織部位に接触させた後、その結果、血液及び治療薬は、濾過コンポーネントの遠位端に流れ、そして多孔質膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５に接触する。血液１０５１は、血管の半径方向中心から離れるように導かれ、最終的に多孔質膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５の遠位側を通過し、その後、重ねて、血管の半径方向中心に向かいテーパー状になる多孔質膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５の近位側を通過する。同様に、治療薬は、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂ及び濾過材１００５の遠位側を通過してそれに接触するときに、濾過材１００５によって濾過される。多孔質膜１００４ａ、１００４ｂの遠位側を通過する任意の治療薬は、そこで濾過材１００５によって濾過されなくても、その後、多孔質膜１００４ａ、１００４ｂの近位側に接触し、濾過材１００５によって濾過される。
【００８０】
図３〜図１０に示す濾過装置は、例示的なものであり、他の実施形態では構成が異なってもよい。例えば、本開示の他の部分に記載する特徴を含んでもよい。特定の実施形態では、濾過材は、一以上の治療薬を吸着、結合、または不活性化もしくは分解する特性を有する一以上の種類の材料を含んでもよい。そしてその各々は、他のものとは独立して、非化学療法薬であっても化学療法薬であってもよい。特定の実施形態では、濾過材は、治療薬を吸着及び／または化学的に結合する。例えば、濾過材は、治療薬を吸着及び／もしくは化学的に結合し、かつ／または治療薬に結合された磁性キャリアに磁気的に結合する特性を有する樹脂または活性炭素を含んでもよい。治療薬は、ドキソルビシンを含んでもよい。例えば、濾過材は、これらに限定されないが、強酸性カチオン交換ポリマー樹脂；イオン交換樹脂；イオン交換のないポリマー吸着性樹脂；治療薬にイオン結合するスルホン酸基を含む樹脂；クロマトグラフィーベースの樹脂、またはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、濾過材は、治療薬を不活性化または分解する材料を含んでもよい。例えば、濾過材は、Ｄｏｘなどの治療薬を酵素的に分解する触媒材料を含んでもよい。一実施形態では、濾過材は、治療薬を吸着及び／または化学的に結合し、かつ治療薬を不活性化または分解する材料を含んでもよい。特定の実施形態では、濾過材は、例えば、ポリメチル・メタクリレート（ＰＭＭＡ）、キトサン、ヘパリンなどの生体適合性を改善する材料を含んでもよい。場合によっては、例えば、樹脂または炭素は、ＰＭＭＡ、キトサン及び／またはヘパリンでコーティングしてもよいし、さもなければそれを充満させてもよい。さらに、本開示の他の部分に説明するように、場合によっては、カテーテルを濾過装置と一体化させてもよい。他の場合では、濾過装置は、カテーテルが血管内に静止している状態などの使用中に、取り外し可能かつ交換可能であってもよい。場合によっては、カテーテルは、カテーテルが血管内に位置付けられているときに、その管腔内に濾過装置を含む。他の場合では、濾過装置は、カテーテルが血管内に位置付けられた後に、カテーテルの管腔内に挿入されてもよい。
【００８１】
方法
本開示のいくつかの態様において、一以上の治療薬の生体内での濾過方法が提供される。方法は、ヒトまたは非ヒト動物の身体の血管内に濾過装置を位置付け、標的組織部位から上流に治療薬を投与して、治療薬の流れを標的組織部位に、その後濾過装置に導くことを含む。濾過装置は、標的組織部位から下流に位置付けられる。さらに、濾過装置が、血管内を流れる血液中の治療薬を濾過する。生体内に位置付けられた濾過装置は、血液及び治療薬を受け入れると、治療薬を濾過する。種々の血管内に位置付けられた装置のさまざまな実施例を、図１４Ａ〜図１４Ｊに描写する。これらは、肝静脈（図１４Ａ及び図１４Ｂ）、腸骨静脈（図１４Ｃ及び図１４Ｄ）、下大静脈（図１４Ｅ）、腎静脈（図１４Ｆ及び図１４Ｇ）、及び上大静脈（図１４Ｈ〜図１４Ｌ）を含む。本装置の追加の例となる位置付けは、これらに限定されないが、脳塞栓または化学療法注入中に薬剤を除去するための、硬膜静脈洞（例えば、Ｓ状静脈洞、横静脈洞、静脈洞交会、直静脈洞、上矢状静脈洞）における頭蓋内への位置付け、頭部及び頸部腫瘍のためのかつ脳塞栓または化学療法注入中の、例えば、経大腿動脈的に、または同側内頸静脈内に直接に挿入される装置とともに内頸静脈内への位置付け、ならびに上大静脈と内頸静脈との間の腕頭静脈内への位置付けも含む。
【００８２】
方法は、本開示に記載する濾過装置を含んでもよく、明確さ及び簡潔さのために、これは再び極めて詳細には記載せず、むしろ、これらの特徴の先の論述が参照されることが認識されるはずである。また、濾過装置の使用方法の記述は、方法セクションにも適用でき、再び極めて詳細には記載せず、むしろ、先の論述を参照されたい。
【００８３】
標的組織は、例えば、癌性、さもなければ疾患組織を含んでもよい。標的組織部位は、血流によってアクセスできるはずであり、例えば、器官を含んでもよい。実施例の癌性組織部位は、これらに限定されないが、肝臓、腎臓、脳、頭部または頸部、皮膚、胃腸管、及び筋骨格系を含んでもよい。例えば、標的組織部位は、癌性増殖に蝕まれている器官を含んでもよい。
【００８４】
治療薬は、標的組織部位から上流に、例えば、癌性、さもなければ疾患器官に供給される動脈内または静脈内に投与される。特定の実施形態では、濾過装置は、標的器官、例えば、疾患または癌性組織を含有する器官に流れ込む静脈内に、または中心静脈に位置付けられる。場合によっては、例えば、濾過装置は、内頸または大腿静脈内に挿入されてもよい。場合によっては、濾過装置は、腎静脈、肝静脈または大静脈などの静脈に順応するように可鍛性であってもよい。
【００８５】
濾過装置が標的組織部位から位置付けられる距離は、個々の血管、標的組織部位の位置（例えば、どの器官であるか）などに基づいて異なってもよい。標的組織部位または標的組織を含む器官までの距離は、異なってもよい。例えば、実施例の距離は、これらに限定されないが、３インチ以下を含む、６インチ以下などの２フィート以下の距離を含んでもよい。一実施形態では、標的組織部位または標的組織を含む器官からの距離は、１インチ未満であってもよい。他の実施形態では、標的組織部位または器官までの距離は、２フィートより長くても、例えば、最大４フィートでもよい。例えば、例として、腫瘍が、足指などの人体の四肢に存在していた場合には、濾過装置を下大静脈内に設置した。これらの範囲は例示的なものであり、提供された実施例の範囲外の距離も可能であることが認識されるはずである。
【００８６】
特定の実施形態では、濾過装置は、標的組織から下流の血管内にカテーテルを挿入することによって、血管内に位置付けてもよい。一実施形態では、濾過装置は、カテーテルが血管内に挿入される時に、カテーテル内に位置付けられる。別の実施形態では、まずカテーテルが血管内に挿入され、その後、カテーテルの管腔内に濾過装置が挿入される。カテーテルの内側に伸長制御部材がある際には、オペレータは、それを使用して、濾過装置の一部分がカテーテルの遠位端から外に変位し、血管内に入るまで、カテーテルの管腔内において濾過装置を変位できる。濾過装置は、カテーテルの遠位端からフレーム構造が外に変位したときに、血管の断面積全体を占有するように拡張するフレーム構造を含んでもよい。伸長制御部材は、オペレータによって、濾過装置の露出部分を、カテーテル内に戻すように引っ込める及び抑制することにも使用され得る。
【００８７】
特定の実施形態では、濾過装置は、使用中に、例えば、カテーテルが血管の内側に静止して位置付けられている間にカテーテルから取り外しできる。場合によっては、濾過装置は、殺菌されて再利用可能なものであってもよい。他の場合では、濾過装置は、ディスポーザブルであってもよく、最初の濾過装置を廃棄した後に、交換濾過装置をカテーテル内に挿入してもよい。その後、交換濾過装置の一部分がカテーテルの遠位端から外に変位するまで、交換濾過装置をカテーテル内において変位させ、交換濾過装置によって濾過プロセスを繰り返した。
【００８８】
フレーム構造は、カテーテルの一部であってもよいし、カテーテル内に独立して位置付けられてもよいことが認識されるはずである。さらに、伸長制御部材、膜及び濾過材は、フレーム構造の一部であってもよいし、フレーム構造に取り外し可能に連結されてもよい。または、これらはカテーテル及びフレーム構造内に独立して位置付けられてもよい。このように、伸長部材、膜及び濾過材は、カテーテル及びフレーム構造内に導き入れられ、その後、カテーテル及び／またはフレーム構造が血管内に依然として位置付けられている間に、（例えば、処置中の連続的な交換のために）取り出すことができる。
【００８９】
治療薬の濾過が完了した後、カテーテルを血管から取り出すことができる。一実施形態では、カテーテルの前に濾過装置が取り出される。別の実施形態では、カテーテルの血管からの取り出しは、濾過装置がカテーテル内にあるまま行われる。特定の実施形態では、カテーテルは血管から取り出すが、濾過コンポーネントは血管内に残すことも認識されるはずである。しばらくした後（例えば、数日、数週間、数ヶ月後など）、例えば、スネアカテーテルなどを用いてフィルタを取り出してもよい。複数のフィルタを使用してもよいし、かつ／またはしばらくした後に、取り出し処置後血管内に依然として残したフィルタと処置中に交換してもよいことも認識される。
【００９０】
治療薬は、例えば、任意の様々な薬剤を含んでもよい。例えば、疾患の処置、治癒、予防または診断、さもなければ身体的または精神的な安定の向上に使用される薬剤または化学物質を含んでもよい。治療薬は、例えば、化学療法剤及び／または非化学療法剤を含んでもよい。一実施形態では、治療薬は、器官内などの癌性組織の治療に使用されるＤｏｘである。非化学療法剤は、これらに限定されないが、例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤などを含んでもよい。血栓溶解剤は、例えば、脳卒中の治療に使用できる。
【００９１】
特定の実施形態では、被験者に投与された治療薬は、血液内において一定の濃度レベルを超えると治療に有益となることが公知であることが認識される。一定時間後、濃度が特定の閾値未満に減少すると、患者が受け入れるものは主として毒性のみとなる。そのような実施形態では、濃度がその薬剤の治療レベル未満に低下した時に動脈内または静脈内に本装置を設置することによって、薬剤を濾過し、毒性を抑制できる。公表されて公知の治療薬の生体内動態またはクリアランスプロフィールから導き出せるこのタイミングは、当業者が認識する。
【００９２】
実施例
図１１は、さまざまな炭素及び樹脂の有効性の試験に使用される体外の実験的な流れモデルを示す。示す流れモデル１１００は、ポリマー管組織によって互いに連結された、樹脂を含む濾過回路１１０１、デジタル流量計１１０２、電圧駆動流体ポンプ１１０３、及びＤｏｘ溶液を含有する容器１１０５を含む。Ｄｏｘ溶液の容器１１０５は、加熱要素１１０４によって加熱される。
【００９３】
設計された流れモデルは、腎静脈に匹敵する流量（約７５０ｍｌ／ｍｉｎ）を制御できる電圧制御流体ポンプ１１０３及びデジタル流量計１１０２の利用による、動脈内への化学療法薬の送出をシミュレートしている。使用されるポリマー管組織の寸法も、平均的な腎静脈のそれに匹敵させ、フィルタセグメントの測定値は、全長が６ｃｍかつ直径が１．２ｃｍ（３４）であった。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含むリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）の１リットル溶液を、３７℃に加温して混合することによって、血清電解質、ｐＨ及び温度に関する生理環境をシミュレートする。高濃度のＤｏｘ  ＨＣｌの２ｍｇ／ｍｌ溶液を、注入ポートを通じてシステム内に導き入れ、溶液全体のＤｏｘ濃度を約０．０５ｍｇ／ｍｌにする（肝動脈化学塞栓術（ＴＡＣＥ）において投与される用量に類似する総計が５０ｍｇの薬剤。フィルタカラムを吸着剤で充填し、容量を、腎静脈における錐状体のそれに匹敵させる（２．２６ｍｌ）。吸着剤は、２００ミクロン（粒子は、このサイズよりも大きい）のメッシュフィルタによって濾過回路に含有される。頸動脈保護装置の従前の調査によって、細孔のサイズが、最小の圧力低下で血液製剤の自由な通行を可能にすることが立証されたので（３５）、サイズは２００ミクロンを選択した。試料を、次の１〜４時間の間、流れモデルシステムから取り出し、Ｄｏｘ濃度を、４８０ｎｍであるその公知のピーク波長においてＵＶ分光測光法によって測定した。
【００９４】
候補化合物の広範な初期の研究中に９つの材料を試験した。迅速な大容量薬剤結合についての関心を考慮して、ＴＡＣＥ  Ｆａｃｔｏｒ（ＴＦ）として本明細書に参照される測定基準を、最初の１０分間の吸着剤１ｍｌ当たりの総計のＤｏｘ結合として測定した。その目的は、約１０ＴＦで２．５ｍｌの制約を与え、２５ｍｇの薬剤を結合することを目指した。一つの樹脂、とりわけ、親水性ポリビニルバックボーンを持つマクロ多孔性強酸性イオン交換樹脂が、ＴＦが１９、及び２０分に本質的に等しい迅速な時間という優れた結果を実証した。これを図１２のグラフ１１００に示す。このグラフは、軸１２０１に沿うミリグラムのＤｏｘ、及び軸１２０２に沿う分単位の時間とともに、吸収されたＤｏｘのプロット１２０３を経時的に示す。Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２樹脂（例えば、２００〜４００メッシュ）を使用した。１０分間で７３％（４９または６７ｍｇのＤｏｘ）が吸収された。１９のＴＦが達成された。一般的な同等の樹脂、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ２（２００〜４００メッシュ）も、同様の結果を与えた。イオン交換特性を持たない別のマクロ多孔性吸着性樹脂も、６０分間にわたって薬剤濃度を劇的に３倍減少するという同様の結果を実証した。これを図１３のグラフ１３００に示す。このグラフは、軸１３０１に沿って示すｍｇ／ｍｌのＤｏｘ、及び軸１３０２に沿う分単位の時間とともに、Ｄｏｘ濃度のプロット１３０３を経時的に示す。
【００９５】
予備的な装置のプロトタイプは、頸動脈保護フィルタならびに大きなステント装置によっても構成された。例えば、吸着剤を間に挟む２００ミクロンのダブルメッシュライニングを持つステントを部分的に展開した。選択された静脈内においてそのシースから展開されると、それは円錐形状または風見用円錐筒のような形状を有し、腎静脈内において適合する錐状体に近似する容積を持つ（全長６ｃｍ、直径１．２ｃｍの寸法）。
【００９６】
前述の実施形態は、実例としてかつ理解を明確にするための実施例としてある程度詳細に記載したが、請求の範囲の本質または範囲から逸脱することなく、本開示の教示に照らして、それに特定の変化及び変更を為せることが当業者に容易に明らかである。本明細書において使用される専門用語が、特定の実施形態を記載する目的のみのために用いられ、限定することを意図しないことも理解される。
【００９７】
値の範囲が提供される場合、文脈上明確に他のものを指定しない限り、その範囲の上限と下限との間にある、下限の単位の１０分の１までの介在値、及び任意の他の提示したまたはその提示した範囲内の介在値のそれぞれが本発明内に含まれることが理解される。これらのより狭い範囲の上限と下限は、より狭い範囲内に独立して含まれていてもよく、本発明内に含まれており、提示した範囲内の任意の具体的に除外された限界の対象である。提示した範囲が一つまたは両方の限界を含む場合、含まれる限界のいずれかまたは両方を除く範囲も本発明内に含まれる。
【００９８】
本明細書に引用するすべての刊行物及び特許文書は、各々の個々の刊行物または特許文書が明確かつ個別に参照により組み入れられるように示され、かつ刊行物が引用する関連方法及び／または材料を開示及び記載するように参照により本明細書に組み入れられるかのように、参照により本明細書に組み入れられる。任意の刊行物の引用は、出願日よりも前のその開示のためのものであり、本発明が先行発明の理由でそのような刊行物に先行する権利を与えられない承認としては解釈されないはずである。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なる場合がある。
【００９９】
本明細書及び請求の範囲に使用されるような、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が、文脈上明確に他のものを指定しない限り、複数の指示対象も含むことに留意されたい。請求の範囲が任意の選択的な要素を除外するように作成され得ることにさらに留意されたい。そのようなものとして、この記述は、請求の範囲の要素の詳述に関連する「単に」、「のみ」などとして、または「否定的な」制限の使用として、そのような排他的な専門用語の使用のための根拠として機能することが意図される。
【０１００】
本開示を読んだ当業者に明白なように、本明細書に記載及び例証した個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または本質から逸脱することなく、任意の他のいくつかの実施形態の特徴と容易に分離してもよいし、それと組み合わせてもよい別個のコンポーネント及び特徴を有する。任意の列挙した方法は、列挙した事象と同じまたは論理的に可能な任意の他の順序で実行できる。
【０１０１】
それゆえに、前述は本発明の原理を単に例証するものである。当業者は、本明細書に明示的に記載しないまたは示さないが、本発明の原理を具現し、かつその本質及び範囲内に含まれるさまざまな配置を立案できることが認識される。さらに、本明細書に列挙するすべての実施例及び条件付き用語は、本発明の原理、及び技術を拡張するために本発明者らによって与えられる概念の読者による理解を援助することを主に意図し、そのような具体的に列挙する実施例及び条件に限定されないように解釈されるはずである。また、本発明の原理、態様及び実施形態を列挙する本明細書のすべての記述、ならびにその具体的な実施例は、その構造的及び機能的な均等物の両方を含むことが意図される。また、そのような均等物が、構造にかかわらず、現在公知の均等物及び将来的に開発される均等物、すなわち、同じ機能を果たすように開発された任意の要素の両方を含むことが意図される。それ故に、本発明の範囲は、本明細書に示しかつ記載する例示的な実施形態に制限されないことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３−４】
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【図５−６】
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【図７−８】
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【図９−１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１４Ｈ】
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【図１４Ｉ】
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【図１４Ｊ】
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【図１４Ｋ】
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【図１４Ｌ】
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