(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面および裏面を有するイメージセンサと、
前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージと、
被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように配置された透明プレートと、
を備え、
前記イメージセンサは、
前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、
前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体と、
を備える、プレパラート部品セット。
【請求項２】
前記基板は、半導体から形成されており、かつ、前記複数の導電体に接続された複数の電極を前記裏面側に有しており、
前記複数の電極は、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続されている、請求項１に記載のプレパラート部品セット。
【請求項３】
前記イメージセンサは、ＴＳＶ（Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｖｉａ）構造を有している、請求項２に記載のプレパラート部品セット。
【請求項４】
前記複数の電極は、前記パッケージの前記前面上に設けられた絶縁材料によって覆われている、請求項２または３に記載のプレパラート部品セット。
【請求項５】
前記透明プレートは、第１の方向におけるサイズが７６ｍｍ、前記第１の方向に直交する第２の方向におけるサイズが２６ｍｍのスライドガラスである、請求項１から４のいずれかに記載のプレパラート部品セット。
【請求項６】
表面および裏面を有するイメージセンサと、
前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージと、
被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように配置された透明プレートと、
を備え、
前記イメージセンサは、
前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、
前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体と、
を備える、プレパラート。
【請求項７】
前記基板は、半導体から形成されており、かつ、前記複数の導電体に接続された複数の電極を前記裏面側に有しており、
前記複数の電極は、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続されている、請求項６に記載のプレパラート。
【請求項８】
前記イメージセンサは、ＴＳＶ（Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｖｉａ）構造を有している、請求項７に記載のプレパラート。
【請求項９】
前記複数の電極は、前記パッケージの前記前面上に設けられた絶縁材料によって覆われている、請求項７または８に記載のプレパラート。
【請求項１０】
前記透明プレートは、第１の方向におけるサイズが７６ｍｍ、前記第１の方向に直交する第２の方向におけるサイズが２６ｍｍのスライドガラスである、請求項６から９のいずれかに記載のプレパラート。
【請求項１１】
表面および裏面を有するイメージセンサと、前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージとを備えるイメージセンサユニットを用意する工程と、
被写体を透明プレートまたは前記イメージセンサの前記表面上に配置する工程と、
前記被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように前記透明プレートおよび前記イメージセンサを固定する工程と、
を含み、
前記イメージセンサは、
前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、
前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体と、
を備える、プレパラートの作製方法。
【請求項１２】
被写体を透明プレートまたは前記イメージセンサの前記表面上に配置する工程は、
前記イメージセンサ液体中に浸し、前記イメージセンサの前記表面上に前記被写体を載せる工程と、
前記イメージセンサを前記液体から取り出す工程と、
を含む、請求項１１に記載のプレパラートの作製方法。
【請求項１３】
被写体を透明プレートまたは前記イメージセンサの前記表面上に配置する工程の後、
前記被写体に染色を施す工程と、
前記被写体を乾燥させる工程と、
を行う、請求項１１または１２に記載のプレパラートの作製方法。
【請求項１４】
請求項６から１０のいずれかに記載のプレパラートを装填するように構成されたソケットであって、前記プレパラートにおける前記パッケージの前記複数の端子を介して前記イメージセンサに電気的に接続されるソケットと、
前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記透明プレートを介して前記イメージセンサに光を入射させる光源ユニットと、
前記光源ユニット、および前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記イメージセンサを制御することにより、前記プレパラートにおける前記被写体の撮像を前記イメージセンサに行わせる制御装置と、
を備える画像撮影装置。
【請求項１５】
前記光源ユニットは、複数の光源または移動する光源を有し、
前記制御装置は、前記被写体に対して異なる角度で前記光を複数回照射し、各角度で撮像を行うように構成されている、請求項１４に記載の画像撮影装置。
【請求項１６】
請求項６から１０のいずれかに記載のプレパラートを画像撮影装置のソケットに装填し、前記プレパラートにおける前記パッケージの前記複数の端子を介して前記イメージセンサに前記ソケットを電気的に接続する工程と、
光源ユニットから前記プレパラートにおける前記透明プレートを介して前記イメージセンサに光を入射させる工程と、
前記光源ユニット、および前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記イメージセンサを制御することにより、前記プレパラートにおける前記被写体の撮像を前記イメージセンサに行わせる工程と、
を含む画像撮影方法。
【請求項１７】
前記光源ユニットは、複数の光源または移動する光源を有しており、
前記被写体の撮像を前記イメージセンサに行わせる工程は、前記被写体に対して異なる角度で前記光を複数回照射し、各角度で撮像を行う工程を含む、請求項１６に記載の画像撮影方法。
【請求項１８】
複数の光電変換部を有するイメージセンサチップと、
透明プレバラートと、
を備え、
前記イメージセンサチップは、
複数の貫通孔を有する半導体基板と、
前記半導体基板の前記光電変換部の裏面側に設けられた信号取り出し部であって、前記複数の貫通孔を介して前記イメージセンサチップの表面側に位置する回路に電気的に接続された信号取り出し部と、
を有し、
前記イメージセンサは被写体を介して前記透明プレートに接着されているプレパラート部品セット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、プレパラート部品セット、プレパラート、プレパラートの作製方法、画像撮影装置、および画像撮影方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
病理診断では、病気の確定診断、病変の広がりの判定などを目的として、体内の臓器、腫瘍から組織を切り出し、観察を行う。その際、切り出された組織切片は顕微鏡で観察できるよう数ミクロンの厚さに薄切され、ガラスに挟まれた状態の病理スライド（標本）が作成される。病理診断は、癌の良性、悪性を判定する際などには必ず行われる検査であるため、病理診断の際に作成される標本の数は各病院あたり１日数百枚程度にもなる。病理標本は放射線画像等と異なり、データで保存することが難しい。このため、作製された標本を後で確認できるよう、標本自体を半永久的に保存しておくことが一般的である。
【０００３】
従来、生体組織などのミクロ構造を観察するために顕微鏡が用いられてきた。顕微鏡は、観察対象を透過した光、あるいは反射した光をレンズで拡大する。観察者は拡大された光の像を直視する。顕微鏡像をカメラで撮影し、ディスプレイで観察するデジタル顕微鏡は、複数人での同時観察や、遠隔地での観察などが可能である。カメラは顕微鏡の結像点に置かれ、顕微鏡のレンズで拡大された像を撮影する。
【０００４】
特許文献１は、ＣＩＳ（Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｅｎｓｉｎｇ）方式によってミクロ構造を観察する技術を開示している。ＣＩＳ方式による場合、観察対象をイメージセンサの面に直接載せて、撮影を行う。レンズによる像の拡大を用いず、イメージセンサの画素サイズが拡大率を決める。すなわち、画素サイズが小さいほど、ミクロ構造を詳細に撮影できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平４−３１６４７８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、上記の従来技術を実用化することが困難であることを見出した。
【０００７】
本開示の実施形態は、ＣＩＳ方式の撮像を実用化し得るプレパラート部品セット、プレパラート、プレパラートの作製方法、画像撮影装置、および画像撮影方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示のプレパラート部品セットは、表面および裏面を有するイメージセンサと、前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージと、被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように配置された透明プレートとを備え、前記イメージセンサは、前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体とを備える。
【０００９】
本開示のプレパラートは、表面および裏面を有するイメージセンサと、前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージと、被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように配置された透明プレートとを備え、前記イメージセンサは、前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体とを備える。
【００１０】
本開示のプレパラートの作製方法は、表面および裏面を有するイメージセンサと、前面および背面を有するパッケージであって、前記前面が前記イメージセンサの裏面に接触または対向するように前記イメージセンサを支持し、かつ、前記イメージセンサに電気的に接続された複数の端子を有するパッケージとを備えるイメージセンサユニットを用意する工程と、被写体を透明プレートまたは前記イメージセンサの前記表面上に配置する工程と、前記被写体を介して前記イメージセンサの前記表面に対向するように前記透明プレートおよび前記イメージセンサを固定する工程とを含み、前記イメージセンサは、前記表面の側から前記裏面の側に貫通する複数の孔を有する基板と、前記基板の前記複数の孔の内部にそれぞれ設けられた複数の導電体であって、前記パッケージの前記複数の端子に電気的に接続された複数の導電体とを備える。
【００１１】
本開示の画像撮影装置は、上記のプレパラートを装填するように構成されたソケットであって、前記プレパラートにおける前記パッケージの前記複数の端子を介して前記イメージセンサに電気的に接続されるソケットと、前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記透明プレートを介して前記イメージセンサに光を入射させる光源ユニットと、前記光源ユニット、および前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記イメージセンサを制御することにより、前記プレパラートにおける前記被写体の撮像を前記イメージセンサに行わせる制御装置とを備える。
【００１２】
本開示の画像撮影方法は、上記いずれかのプレパラートを画像撮影装置のソケットに装填し、前記プレパラートにおける前記パッケージの前記複数の端子を介して前記イメージセンサに前記ソケットを電気的に接続する工程と、光源ユニットから前記プレパラートにおける前記透明プレートを介して前記イメージセンサに光を入射させる工程と、前記光源ユニット、および前記ソケットに装填された前記プレパラートにおける前記イメージセンサを制御することにより、前記プレパラートにおける前記被写体の撮像を前記イメージセンサに行わせる工程とを含む。
【００１３】
本開示の一側面によるプレパラート部品セットは、複数の光電変換部を有するイメージセンサチップと透明プレバラートとを備え、前記イメージセンサチップは、複数の貫通孔を有する半導体基板と、前記半導体基板の前記光電変換部の裏面側に設けられた信号取り出し部であって、前記複数の貫通孔を介して前記イメージセンサチップの表面側に位置する回路に電気的に接続された信号取り出し部とを有し、前記イメージセンサは被写体を介して前記透明プレートに接着されている。
【発明の効果】
【００１４】
本開示の実施形態によれば、レンズを使わずに顕微鏡を構成できるため、省スペースと低コストを実現することが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】病理診断用のプレパラートＡ０１を作製する方法の一例を示す図
【図２】顕微鏡で観察される状態でのプレパラートＡ０１の断面を模式的に示す図
【図３】ＣＩＳ方式の観察方法の原理を説明する図
【図４】比較例に係るプレパラートの作製方法を示す図
【図５】イメージセンサＢ０１およびパッケージ１２を備える比較例に係るプレパラート１１Ｃの断面構成を模式的に示す図
【図６】（ａ）は、比較例に係るプレパラート１１Ｃにおける、電極Ｆ０１の配置例を示す斜視図、（ｂ）は、スライドガラスＡ０３が電極Ｆ０１に接触したときの状態を示す図
【図７Ａ】本開示の実施形態におけるプレパラート１１およびソケットＣ０３の断面構成を模式的に示す図
【図７Ｂ】本開示の実施形態におけるイメージセンサＢ０１の一部を示す断面図
【図７Ｃ】イメージセンサＢ０１の一例であるＣＣＤイメージセンサの撮像面の一部を模式的に示す平面図
【図７Ｄ】１個の画素５０を模式的に示す平面図
【図７Ｅ】イメージセンサＢ０１のより広い範囲を示す断面図
【図７Ｆ】イメージセンサＢ０１の裏面の側に配列された多数の電極(バンプ)Ｐ０７を示す斜視図
【図７Ｇ】プレパラート１１およびソケットＣ０３の断面構成を模式的に示す図
【図８】第１の実施形態における画像撮影装置の構成例を示す図
【図９】第１の実施形態における画像撮影装置が備える照明システムの一例を示す平面図
【図１０】図９の照明システムとイメージセンサとの関係を示す斜視図
【図１１】本実施形態に係るプレパラート１１の例示的な作製方法を示す図
【図１２】スライドガラスＡ０３上の異なる位置に染色切片Ａ０５が存在する例を示す図
【図１３】本開示の他の実施形態に係るプレパラート１１Ａの例示的な作製方法を示す図
【図１４】検体管理装置の全体構成の一例を示す図
【図１５】検体管理装置の構成例を示すブロック図
【図１６】検体管理方法の例示的な処理手順を示すフローチャート
【図１７】標本像取得装置１１０の構成例を示すブロック図
【図１８】画像取得の処理手順の一例を示すフローチャート
【図１９Ａ】照明装置２１０の構成例を示す図
【図１９Ｂ】照明装置２１０の他の構成例を示す図
【図２０Ａ】照明方向の変化の例を示す図
【図２０Ｂ】照明方向の変化の例を示す図
【図２１】病理標本とイメージセンサとの間の配置関係を示す斜視図
【図２２Ａ】照明方向とイメージセンサに入射する光の量の関係を表す行列の要素の例を示す図
【図２２Ｂ】照明方向とイメージセンサに入射する光の量の関係を表す行列の要素の他の例を示す図
【図２３】病理標本を高倍率（高解像度）で観察したときの画像の例を示す図
【図２４】病理標本を低倍率（低解像度）で観察したときの画像の例を示す図
【図２５】データベースの内容の例を示す図
【図２６】患者ＩＤにより同一患者の異なる染色の標本の情報を関連付けてデータベースに格納した例を示す図
【図２７】同一患者で染色が異なる標本の例を示す模式的な図
【図２８】標本像取得装置１１０Ａの動作（標本の移動）を示す図
【図２９】標本像取得装置１１０Ａの例示的な構成を示すブロック図
【発明を実施するための形態】
【００１６】
顕微鏡は、医療分野において細胞観察に利用される。細胞の形などを観察することによって、病気にかかっているか否かを判別でき、病気にかかっている場合は、その良悪性の度合いを診ることもできる。病理診断と呼ばれる診断においては、患者から採取した検体を、細胞を観察できる４μｍ程度の厚さに薄切する。また、細胞は透明であり、顕微鏡像のコントラストが低いため、細胞の構造が見やすくなるように、染色を施す。
【００１７】
まず、図１を参照して病理診断用のプレパラートＡ０１を作製する方法の一例を説明する。
【００１８】
図１に示すように、薄切した切片Ａ０２がスライドガラス（透明プレート）Ａ０３に載せられる。スライドガラスＡ０３は、典型的には、厚さが１ｍｍ、長辺方向の長さが７６ｍｍ、短辺方向の長さが２６ｍｍのサイズを有している。切片Ａ０２は、スライドガラスＡ０３ごと染色液Ａ０４に漬けられて染色される。切片Ａ０２に染色液が付着すると、切片Ａ０２は染色切片Ａ０５となる。染色切片Ａ０５の保護および固定のために、スライドガラスＡ０３上に封入剤Ａ０６を載せ、カバーガラスＡ０７を取り付けることにより、プレパラートＡ０１が完成する。
【００１９】
図２は、顕微鏡で観察される状態でのプレパラートＡ０１の断面を模式的に示す図である。
【００２０】
図２に示されるように、スライドガラスＡ０３の上に染色切片Ａ０５が載せられている。封入剤Ａ０６を介してカバーガラスＡ０７がスライドガラスＡ０３に固定されている。染色切片Ａ０５は、封入剤Ａ０６に囲まれた状態で、カバーガラスＡ０７とスライドガラスＡ０３との間に位置している。
【００２１】
プレパラートＡ０１を光学顕微鏡にセットして観察する場合、光源Ｇ０１から光をプレパラートＡ０１の下側から照射する。照明光Ｇ０２は、スライドガラスＡ０３、染色切片Ａ０５、封入剤Ａ０６、カバーガラスＡ０７を透過して、顕微鏡の対物レンズＧ０３へ入射する。
【００２２】
このような光学顕微鏡によるプレパラートＡ０１の観察を行うとき、倍率の設定、観察エリアの設定に時間を要するという問題がある。
【００２３】
次に、図３を参照してＣＩＳ方式の観察方法の原理を説明する。
【００２４】
図３に示す例において、プレパラートＥ０１は、カバーガラスＡ０７の代わりに、イメージセンサＢ０２を備えている。すなわち、このプレパラートＥ０１は、通常のスライドガラスＡ０３と、封入剤Ａ０６を介してスライドガラスＡ０３上に固定されたイメージセンサＢ０２と、封入剤Ａ０６に囲まれた状態の染色切片（被写体）Ａ０５とを備えている。イメージセンサＢ０２としては、多数の光電変換部が撮像面内に行および列状に配列された固体撮像素子が採用され得る。光電変換部は、典型的には、半導体層または半導体基板に形成されたフォトダイオードであり、入射光を受けて電荷を生成する。２次元イメージセンサの解像度は、撮像面上における光電変換部の配列ピッチまたは配列密度に依存する。個々の光電変換部の配列ピッチは、可視光の波長程度まで短くなっている。イメージセンサＢ０２の典型例は、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｄｅｖｉｃｅ）イメージセンサまたはＭＯＳ（Ｍｅｔａｌ  Ｏｘｉｄｅ  Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ）型イメージセンサである。
【００２５】
撮影時、照明光Ｇ０２は、スライドガラスＡ０３、染色切片Ａ０５、封入剤Ａ０６を通って、イメージセンサＢ０２に到達する。イメージセンサＢ０２は、不図示の回路に電気的に接続されており、撮像動作を実行する。イメージセンサＢ０２は、染色切片Ａ０５の光透過率分布（光学濃度の分布といってもよい。）に応じた画像信号を出力し、染色切片Ａ０５の像が取得される。
【００２６】
このようなＣＩＳ方式の観察方法によれば、撮像を行う素子と染色切片Ａ０５との間にレンズなどの光学系は存在しない。しかし、イメージセンサＢ０２の撮像面には、微細な光検知素子（フォトダイオード）が高密度で配置されているため、染色切片Ａ０５の微細な構造を画像として取得することができる。
【００２７】
まず、図４を参照しながら、比較例に係るプレパラート１１Ｃの作製方法を説明する。
【００２８】
図４に示すように、薄切した切片Ａ０２がスライドガラス（透明プレート）Ａ０３に載せられる。切片Ａ０２は、スライドガラスＡ０３ごと染色液Ａ０４に漬けられて染色される。切片Ａ０２に染色液が付着すると、切片Ａ０２は染色切片Ａ０５となる。染色切片Ａ０５の保護および固定のために、スライドガラスＡ０３上に封入剤Ａ０６を載せ、その後、カバーガラスＡ０７（図１参照）の代わりに、イメージセンサＢ０２を取り付ける。なお、図４に示す比較例では、イメージセンサＢ０２には、その背面側からパッケージ１２が接続されている。こうして、プレパラート１１Ｃが完成する。
【００２９】
図５は、イメージセンサＢ０２およびパッケージ１２を備える比較例に係るプレパラート１１Ｃの断面構成を模式的に示す図である。図示されている例では、イメージセンサＢ０２はパッケージ１２内に収容され、イメージセンサＢ０２とパッケージ１２とはワイヤ状の電極Ｆ０１によって電気的に接続されている。パッケージ１２は、イメージセンサＢ０２を収容する空間を形成する底面および壁面（側壁）を有している。
【００３０】
この比較例において、図６（ａ）に示すように、イメージセンサＢ０２とパッケージ１２とを電気的に接続する電極Ｆ０１は、細い金属のワイヤから形成され、イメージセンサＢ０２の周囲に密に配列されている。電極Ｆ０１が、図６（ａ）に示されるようなワイヤ状の形状を有している場合、図６（ｂ）に示すように、スライドガラスＡ０３が電極Ｆ０１に接触（Ｄ０１）すると、電極Ｆ０１が変形したり、隣り合う電極同士が接触してショート（Ｄ０２）したり、破損または破断（Ｄ０３）したりする場合がある。
【００３１】
本開示に係るプレパラート部品セット、プレパラート、プレパラートの作製方法、画像撮影装置、および画像撮影方法の実施形態は、このような問題を解決することができる。
【００３２】
以下、図面を参照しながら本開示の実施形態を詳細に説明する。
【００３３】
なお、以下で説明する実施形態は、いずれも包括的または具体的な例を示すものである。以下の実施形態で示される数値、形状、材料、構成要素、構成要素の配置および接続形態、ステップ、ステップの順序などは、一例であり、本発明を限定する主旨ではない。また、以下の実施形態における構成要素のうち、最上位概念を示す独立請求項に記載されていない構成要素については、任意の構成要素として説明される。
【００３４】
（実施形態１）
図７Ａは、本開示の実施形態で使用され得るプレパラート１１と、このプレパラート１１を着脱可能に支持する撮像部の一部を模式的に示す図である。撮像部の全体構成は後述する。この撮像部は、プレパラート１１を装填するように構成されたソケットＣ０３を備えている。ソケットＣ０３は回路基板Ｃ０５に電気的に接続されている。ソケットＣ０３と回路基板Ｃ０５との電気的接続は、例えば、ソケットＣ０３の背面に設けられた複数の端子が、回路基板Ｃ０５上の配線または電極パッドに接触することにより実現し得る。回路基板Ｃ０５は、公知の構成を有していればよく、例えば多層プリント配線基板であり得る。ソケットＣ０３は、公知の電子部品を回路基板に実装する各種の方法により、回路基板Ｃ０５に実装され得る。パッケージ１２の裏面には、イメージセンサＢ０１を外部回路に電気的に接続するための端子１３が設けられている。ソケットＣ０３は、パッケージ１２の端子１３に電気的に接続されるように配置された複数の端子Ｃ０４を有している。
【００３５】
図７Ｂは、本開示の実施形態におけるイメージセンサＢ０１の一部を示す断面図である。イメージセンサＢ０１は、半導体基板４００と、半導体基板４００の表面４００ａの側に設けられた配線層４０２とを備えている。半導体基板４００は、表面４００ａの側から裏面４００ｂの側に貫通する孔４１０を有している。図７Ｂでは、１個の孔４１０のみが記載されているが、現実の基板４００には多数の孔４１０が設けられている。複数の孔４１０のそれぞれの内部には、導電体４２０が設けられており、各導電体４２０が配線層４０２をパッケージ１２の複数の端子１３に電気的に接続するように構成されている。導電体４２０は、不図示の絶縁層によって半導体基板４００から電気的に絶縁されている。導電体４２０は、電気抵抗が充分に低い金属から形成され得る。ここのような半導体基板を貫通する孔に導電体を埋め込み、半導体基板の裏面に端子を引き出す構造は、半導体基板としてシリコン基板が現在用いられていることから、ＴＳＶ（Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｖｉａ）構造と称される。なお、半導体基板４００は、典型的にはシリコン単結晶から形成されるが、その他の半導体から形成されていても良い。
【００３６】
このようなＴＳＶ構造を有していれば、半導体基板の裏面側(光電変換部が設けられている表面側の反対側)に信号取り出し部を設け、複数の貫通孔を介して、イメージセンサチップの表面側に位置する回路(電源、駆動回路、および／または信号処理回路を含む)を信号取り出し部に電気的に接続できる。ＴＳＶ構造を有するイメージセンサチップは、いわゆる「裏面照射型」であってもよい。
【００３７】
図７Ｂの例において、孔４１０の内部を充填する導電体４２０は、半導体基板４００の裏面４００ｂの側に設けられた複数の電極Ｐ０７のいずれかに接続されている。このイメージセンサＢ０１は、前述した比較例におけるワイヤ状の電極Ｆ０１の代わりに、これらの電極Ｐ０７を介して、パッケージ１２に電気的に接続される。
【００３８】
イメージセンサＢ０１は、図７Ｂに示されるように、半導体基板４００と、半導体基板４００の表面の側に形成されたフォトダイオード（ＰＤ）４０と、半導体基板４００に支持される配線層４０２と、配線層４０２を覆う遮光層４２と、半導体基板４００の光入射側面を被覆する透明層４０６と、半導体基板４００の裏面を被覆する絶縁層Ｐ０１とを備えている。
【００３９】
イメージセンサＢ０１がＣＣＤイメージセンサである場合、半導体基板４００には、垂直または水平電荷転送路として機能する不純物拡散層（不図示）が配線層４０２の下部に形成されている。配線層４０２は、電荷転送路上に配列された不図示の電極に接続される。なお、イメージセンサＢ０１がＭＯＳ型イメージセンサの場合は、画素単位でＭＯＳ型トランジスタ（不図示）が半導体基板４００に形成される。ＭＯＳ型トランジスタは対応するフォトダイオード４０の電荷を読み出すためのスイッチング素子として機能する。なお、半導体基板４００に形成されるフォトダイオード（ＰＤ）４０の代わりに、半導体基板４００の上方に形成した有機半導体膜や無機半導体膜を、光を電荷に変換する光電変換膜として用いても良い。
【００４０】
図７Ｃは、イメージセンサＢ０１の一例であるＣＣＤイメージセンサの撮像面の一部を模式的に示す平面図である。図７Ｃに示されるように、撮像面上には複数のフォトダイオード（光電変換部）４０が行および列状に配列されている。図７Ｃにおいて、１つの画素５０が点線の矩形領域で示されている。撮像面において多数の画素５０が行および列状に密に並んでいる。
【００４１】
各フォトダイオード４０に入射した光は、フォトダイオード４０内で電荷を生成する。生成される電荷の量は、そのフォトダイオード４０に入射した光の量に応じて変化する。各フォトダイオード４０で生成された電荷は、縦方向に延びる垂直電荷転送路４４に移動し、垂直電荷転送路４４を介して順次転送されて水平電荷転送路４６に移動する。次に、電荷は横方向に延びる水平電荷転送路４６を介して転送され、水平電荷転送路４６の一端から画素信号としてイメージセンサＢ０１の外部に出力される。電荷転送路４４、４６上には不図示の転送電極が配列されている。なお、本開示の画像撮影装置で使用されるイメージセンサＢ０１の構成は、上記の例に限定されない。ＣＣＤイメージセンサに代えて、ＭＯＳ型イメージセンサが使用されても良い。
【００４２】
図７Ｄは、１個の画素５０を模式的に示す平面図であり、遮光層４２によって覆われている領域が黒く塗りつぶされている。イメージセンサＢ０１におけるフォトダイオード４０以外の構成要素は、遮光層４２によって覆われている。本開示の実施形態では、各フォトダイオード４０の実効的な開口率を高めるためのマイクロレンズがイメージセンサＢ０１に設けられていない。フォトダイオード４０には平行光が入射する。本開示の実施形態によれば、フォトダイオード４０のサイズが分解能を規定する。フォトダイオード４０のサイズが大きくなるほど、分解能は低下する。
【００４３】
図７Ｅは、イメージセンサＢ０１のより広い範囲を示す断面図である。この例では、電極Ｐ０７は、半球状の形状を有している。図７Ｆに示されるように、多数の電極(バンプ)Ｐ０７がイメージセンサＢ０１の裏面の側に配列されている。これらの電極Ｐ０７は、絶縁層Ｐ０１によって相互に分離されている。
【００４４】
図７Ｇは、プレパラート１１がソケットＣ０３に装填された状態を模式的に示している。ソケットＣ０３、または他の機構により、プレパラート１１はソケットＣ０３に対して一時的に固着される。ソケットＣ０３の端子Ｃ０４は、装填により、パッケージ１２の端子１３を介してイメージセンサＢ０１に電気的に接続される。ソケットＣ０３の構成は、このような例に限定されない。ソケットＣ０３とイメージセンサＢ０１との間の電気的接続も、この例に限定されない。
【００４５】
図７Ｇに示す状態で、上方からの照明光でプレパラート１１が照射され、染色切片Ａ０５を透過した照明光がイメージセンサＢ０１に入射する。こうして、必要な撮影が複数回実行される。撮影対象のプレパラート１１に対する撮影が終了したならば、そのプレパラート１１はソケットＣ０３から外され、次の撮影対象である他のプレパラート１１がソケットＣ０３に装填される。
【００４６】
図８は、本実施形態における画像撮影装置１０の全体構成を模式的に示す図である。
【００４７】
画像撮影装置１０は、ソケットＣ０３に装填されたプレパラート１１におけるスライドガラスＡ０３を介してイメージセンサＢ０１に光を入射させる照明システムＣ０９を備えている。照明システムＣ０９の構成および動作は後述する。図８に示される例では、照明システムＣ０９が、撮像部９０に支持されたプレパラート１１の上方に位置しているが、本開示の実施形態は、このような例に限定されない。照明システムＣ０９とプレパラート１１との上下関係が反転していても良いし、両者を結ぶ線が鉛直方向から傾斜していてもよい。
【００４８】
画像撮影装置１０は、制御装置（コンピュータ）Ｃ０６を備えており、このコンピュータＣ０６は、制御部１２０、画像処理部１４０、およびメモリ１４５を備えている。制御部１２０は、ソケットＣ０３に装填された状態におけるプレパラート１１のイメージセンサＢ０１および照明システムＣ０９を制御することにより、プレパラート１１中の染色切片の撮像をイメージセンサＢ０１に行わせるように構成されている。
【００４９】
図７Ｇを参照して説明したように、パッケージ１２はソケットＣ０３に装填されると、ソケットＣ０３に電気的に接続される。ソケットＣ０３は、図７Ｇの回路基板Ｃ０５を介して図８のコンピュータＣ０６に接続されている。
【００５０】
撮像によって得られた画像データは、画像処理部１４０による合成および画素補間の処理を受ける。これらの処理により、分解能が高められた染色切片の撮影画像が生成される。この撮影画像は、例えばディスプレイＣ０７に表示され、メモリ１４５またはデータベース１４８に保存され得る。
【００５１】
図９は、本開示の実施形態で使用され得る照明システムＣ０９における光源要素の配置例を模式的に示す平面図である。図９に示す例では、２５個の光源要素２０が行および列状（マトリックス状）に配列されている。具体的には、光源要素２０の５行および５列の配列（５×５配列）が照明システムＣ０９の光出射側面に形成されている。
【００５２】
図１０に示すように、マトリックス状に配列された光源要素２０を備える照明システムＣ０９によれば、異なる角度で照明光をプレパラート中のイメージセンサＢ０１に入射することが可能になる。光源要素２０から放射される照明光は、イメージセンサＢ０１にとって実質的に平行光である。例えば、照明システムＣ０９が少なくとも４個の光源要素２０を備え得る場合、少なくとも４つの異なる方向から、順次、照明光をプレパラート内のイメージセンサＢ０１に入射することができる。なお、照明システムＣ０９における各光源要素２０は、ＬＥＤなどの発光素子とカラーフィルタとが組み合せられた素子であってもよい。また、個々の光源要素２０には、光線の発散度を調整するための光学素子や反射ミラーが設けられていても良い。
【００５３】
次に、図１１を参照して、本実施形態に係るプレパラート１１の作製方法を説明する。
【００５４】
まず、薄切した切片Ａ０２がスライドガラスＡ０３に載せられる。このとき、スライドガラスＡ０３上における切片Ａ０２の位置は、必ずしもスライドガラスＡ０３の中央にあるとは限られない。図１１の例では、切片Ａ０２の位置がスライドガラスＡ０３の一方に寄っている。切片Ａ０２は、スライドガラスＡ０３ごと染色液Ａ０４に漬けられて染色される。切片Ａ０２に染色液が付着すると、切片Ａ０２は染色切片Ａ０５となる。染色切片Ａ０５の保護および固定のために、スライドガラスＡ０３上に封入剤を載せる。その後、イメージセンサを搭載したパッケージ１２をスライドガラスＡ０３に取り付ける。このとき、染色切片Ａ０５の位置に合わせてパッケージ１２の位置を調整する。図１２は、スライドガラスＡ０３上の異なる位置に染色切片Ａ０５が存在する例を示している。この例においても、染色切片Ａ０５の位置に合わせてパッケージ１２の位置を調整する。
【００５５】
なお、図１１および図１２では、パッケージ１２の背面が見えている。現実には、パッケージ１２には厚さがあるが、簡単のため、図１１および図１２ではパッケージ１２が薄く描かれている。
【００５６】
イメージセンサＢ０１が固定された状態のパッケージ１２をスライドガラスＡ０３に取り付けるとき、パッケージ１２を撮像部と電気的に接続し、撮像を行っても良い。このような撮像により、イメージセンサＢ０１と染色切片Ａ０５との配置関係を検出することが可能になる。イメージセンサＢ０１と染色切片Ａ０５との間にはレンズなどの光学系が存在しないため、このとき、イメージセンサＢ０１が取得する染色切片Ａ０５の像がぼやけるが、染色切片Ａ０５の位置を検出することは可能である。
【００５７】
次に、図１３を参照して、他の実施形態に係るプレパラート１１Ａの作製方法を説明する。
【００５８】
まず、薄切した切片Ａ０２がイメージセンサＢ０１の撮像面側に載せられる。イメージセンサＢ０１は、不図示のパッケージに搭載されていてもよいし、搭載される前の状態であってもよい。イメージセンサＢ０１の電極には防水処理が施されている。防水処理は、例えば、電極がパッケージの前面上に設けられた絶縁材料によって覆われることによって実現され得る。このため、切片Ａ０２は、イメージセンサＢ０１ごと染色液Ａ０４に漬けられて染色される。切片Ａ０２に染色液が付着すると、切片Ａ０２は染色切片Ａ０５となる。染色液Ａ０４中の切片Ａ０２は、例えば、不図示のパッケージを用いてすくい上げられる。染色切片Ａ０５の保護および固定のために、イメージセンサＢ０１上に封入剤を載せる。その後、染色切片Ａ０５がスライドガラスＡ０３の側に配置された状態で、イメージセンサＢ０１をスライドガラスＡ０３に取り付ける。
【００５９】
現実には、染色前の切片Ａ０２は染色液Ａ０４中で不図示のパラフィンで覆われる。染色液Ａ０４中から切片Ａ０２をパッケージ１２（図５参照）ですくい上げるとき、パッケージ１２内のイメージセンサＢ０１よりもパラフィンが広がってしまうことが起こり得る。そのような場合、イメージセンサＢ０１とパッケージ１２とがボンディングワイヤで接続されているならば、ボンディングワイヤがパラフィンとの接触によって破損する可能性がある。しかし、本開示の実施形態によれば、そのような問題が回避され得る。
【００６０】
本開示の実施形態によれば、レンズの切り替えやスライドガラスの移動を行うことなく、拡大率や視点を変えることができる。このため、上記の画像撮影装置の実施形態を検体管理装置に適用することができる。
【００６１】
以下、上記の画像撮影装置を用いて実現される検体管理装置の例を説明する。
【００６２】
図１４は、検体管理装置の全体の構成例を示す図である。
【００６３】
図示されている検体管理装置３００は、標本像取得装置１１０と情報処理装置２３０とを備えている。標本像取得装置１１０は、例えば図８を参照しながら説明した画像撮影装置１０であり得る。標本像取得装置１１０は、前述の実施形態に係るプレパラート（例えばプレパラート１１）から構成される病理標本３０の画像を複数の解像度（倍率）のうちの指定された一つの解像度（倍率）で取得することができる。
【００６４】
情報処理装置２３０は、有線または無線の方式により標本像取得装置１１０と接続可能に構成されており、標本像取得装置１１０によって取得された情報を受け取る。情報処理装置２３０は、標本像取得装置１１０によって取得された画像の特徴量を求め、その特徴量に基づいて病理標本３０の患者情報を出力装置１７０に出力させるように構成されている。より詳細には、情報処理装置２３０は、患者の標本画像から算出された特徴量と患者情報とが対応付けられたデータベース（図１４において不図示）を参照して、病理標本３０の画像の特徴量に一致する患者情報を検索する。
【００６５】
情報処理装置２３０は、入力装置１６０および出力装置１７０に接続されている。入力装置１６０は、ユーザが情報処理装置２３０に対してデータを入力したり、命令を入力したりする装置である。入力装置１６０は、キーボード、マウス、タッチスクリーンなどであり得る。出力装置１７０は、画像および文字を表示し得るディスプレイ、プリンタ、あるいはスピーカなどであり得る。入力装置１６０および出力装置１７０はタッチスクリーンと表示装置とが一体化された装置であってもよい。なお、検体管理装置が入力装置１６０、出力装置１７０などを備える場合、標本像取得装置１１０としての画像撮影装置は、制御装置Ｃ０６、ディスプレイＣ０７など（図８参照）を備えていなくてもよい。
【００６６】
情報処理装置２３０は、画像の特徴量に一致する１つの患者情報がデータベースに含まれていた場合、その患者情報を出力装置１７０に出力する。また、画像の特徴量に一致する複数の患者情報がデータベースに含まれていた場合には、情報処理装置２３０は、その画像の解像度よりも高い解像度を有する高解像度画像を取得した上で、データベースを参照して高解像度画像の特徴量に一致する患者情報を検索する。高解像度画像の特徴量に一致する１つの患者情報がデータベースに含まれていなかった場合、情報処理装置２３０は、入力装置１６０から患者情報の入力を受け取り、画像から算出された特徴量と患者情報とを対応付けてデータベースに格納する。このとき、標本像取得装置１１０は、最初に取得した画像の解像度よりも高い解像度を有する高解像度画像を取得し、情報処理装置２３０は、取得した各画像から算出された特徴量と患者情報とを対応付けてデータベースに格納する。
【００６７】
図１５は、検体管理装置のブロック図である。図１５に示されるように、例えば図１４に示す検体管理装置は、ソケットＣ０３と、標本像取得装置１１０と、画像特徴量算出部１２０と、情報検索部１３０と、患者情報データベース（以下、単に「データベース」と称する。）１４０と、倍率変更部１５０と、入力装置１６０と、出力装置１７０とを備え得る。
【００６８】
患者情報を取得または更新したい病理標本３０がソケットＣ０３上に置かれる。病理標本３０は、前述の実施形態に係るいずれかのプレパラートであり得る。ここでは、プレパラート１１を例示する。
【００６９】
標本像取得装置１１０は、プレパラート１１内の検体（ここでは染色切片Ａ０５）の画像を、予め定められた複数の異なる倍率のうちの１つの倍率で取り込む。画像特徴量算出部１２０は、標本像取得装置１１０で取得された画像から画像特徴量を算出する。情報検索部１３０は、患者情報と画像特徴量とが対応付けられて蓄積されたデータベース１４０から、画像特徴量算出部１２０で算出された画像特徴量と一致する患者情報が存在するかを検索する。倍率変更部１５０は、情報検索部１３０によって取得した検索結果が複数存在する場合、取得する倍率を高い倍率（高い解像度）に変更し、標本像取得装置１１０によって再度画像の取り込みを行い、高い倍率（高い解像度）で得られた情報に基づいて検索を行う。
【００７０】
入力装置１６０は、情報検索部１３０によって画像特徴量が一致する患者情報を取得できなかった場合、新規患者の標本として、患者情報の入力を受けつける。出力装置１７０は、情報検索部１３０によって画像特徴量が一致する患者情報を取得できた場合、取得された患者情報を出力する。
【００７１】
以下、検体管理装置の各部の動作および構成をより詳しく説明する。
【００７２】
＜検体管理装置の動作＞
まず、図１６を参照する。図１６は、検体管理の手順を示すフローチャートである。
【００７３】
ステップＳ１０では、患者情報を参照または更新したい標本であるプレパラート１１をソケットＣ０３上に置く。前述したように、ソケットＣ０３は、プレパラート１１を装填できるように構成されている。つまり、ソケットＣ０３は、病理標本３０がちょうど収まる大きさの凹部を有し得る。このようなソケットＣ０３によれば、画像を取り込む際に病理標本３０の位置ずれが生じることを抑制できる。日本では、規格で定められた７６ｍｍ×２６ｍｍのサイズの病理標本が一般的に使用される。ソケットＣ０３は、このような大きさの病理標本３０がセットされ得る形状を有する。
【００７４】
ステップＳ１１では、標本像取得装置１１０によって、予め定められた複数の異なる倍率のうちの１つの倍率によって病理標本３０の画像を取得する。図１７は、標本像取得装置１１０の構成例を示すブロック図である。図示する例において、標本像取得装置１１０は、照明方向調節部２００と、照明装置２１０とを有している。照明装置２１０は、例えばプレパラート１１のイメージセンサＢ０１に光を入射させる光源Ｇ０１を含む。標本像取得装置１１０は、情報処理装置２３０によって指定された任意の倍率で標本の像（例えば、全体像）を取得する。
【００７５】
異なる倍率の画像を取得する際、逆行列計算部２４０および行列格納部２５０を用いて高解像化を行うことができる。逆行列計算部２４０および行列格納部２５０は、図１７に例示するように、情報処理装置２３０内に設けられていても良いが、逆行列計算部２４０および行列格納部２５０の一方または両方が標本像取得装置１１０の内部に設けられていても良い。逆行列計算部２４０および行列格納部２５０の動作の詳細については後述する。
【００７６】
次に、図１８を参照しながら、画像取得の処理手順の例を説明する。
【００７７】
まず、ステップＳ１１０において、病理標本３０に照射する平行光照明の角度を照明方向調節部２００によって調節する。照明方向を調整する方法としては、図１９Ａに示すように、予め定められた角度で光を照射できるように複数の光源（図示する例では光源Ｇ０１−１、Ｇ０１−２およびＧ０１−３）を設置しておいてもよいし、図１９Ｂに示すように、１つの光源Ｇ０１−０を指定された角度に移動させてもよい。
【００７８】
ステップＳ１１１では、ステップＳ１１０で調整された角度で照明装置２１０から撮影対象の標本に対して平行光を照射する。照明方向の変化の例を図２０Ａおよび図２０Ｂに示す。病理標本３０とイメージセンサＢ０１とは、図２１に示すように、２次元的な配置関係を有している。図２０Ａおよび図２０Ｂでは、簡単のため、１つのフォトダイオード（ＰＤ）を含む１画素領域の断面を模式的に示している。フォトダイオードＰＤに入射した光は、光電変換により、電気信号に変換される。図２０Ａおよび図２０Ｂにおいて、矢印の太さはフォトダイオードＰＤに入射する光の量を模式的に表しており、太い矢印ほど多くの光が入射していることを表している。
【００７９】
図２０Ａの例では、真上から平行光を照射している。この場合、フォトダイオードＰＤには病理標本３０中の領域Ｓ２、Ｓ３を透過した光が入射している。一方、図２０Ｂの角度から平行光を照射した場合には、病理標本３０中の領域Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４を透過した光がフォトダイオードＰＤに入射している。図２０Ｂの例では、具体的には、病理標本３０中の領域Ｓ２およびＳ４の各々を透過した光の半分がフォトダイオードＰＤに入射し、領域Ｓ３を透過した光の略全てがフォトダイオードＰＤに入射している。この場合、図２０Ａの場合とは異なる画素値がフォトダイオードＰＤから出力されることになる。
【００８０】
図２０Ａおよび図２０Ｂの例からわかるように、１つの照射方向で撮影した単一の画像では、領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４それぞれの画素値を求めることはできない。上述の標本像取得装置では、図２０Ａおよび図２０Ｂに示すように、照射方向を変更した状態で撮影した複数の画像から、領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、それぞれの領域を透過した光に対応する画素値を求めることができる。これらの領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４は、１つの画素の大きさよりも小さい領域であり、サブ画素領域に相当する。以下、この点をより詳細に説明する。
【００８１】
ここでは、４つの異なる方向１、２、３、４から病理標本３０に光を照射した場合を例にとる。異なる方向１、２、３、４から光が照射された状態で４枚の画像が取得される。４枚の画像を構成する画素のうち、同一の位置に存在する１つの画素に着目する。この着目する画素に含まれるフォトダイオードＰＤの出力を、光照射の方向１、２、３、４について、それぞれ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４とする。また、病理標本３０における領域Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４の光透過率を、それぞれ、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４とする。この場合、図２０Ａに示される例では、Ａ１＝０×Ｓ１＋１×Ｓ２＋１×Ｓ３＋０×Ｓ４の式が成立する。また、図２０Ｂに示される例では、Ａ２＝０×Ｓ１＋（１／２）×Ｓ２＋１×Ｓ３＋（１／２）×Ｓ４の式が成立する。また、例えば、図示していない光照射の方向３では、Ａ３＝０×Ｓ１＋０×Ｓ２＋（１／２）Ｓ３＋１×Ｓ４が成立し、図示していない光照射の方向４では、Ａ４＝（１／２）×Ｓ１＋１×Ｓ２＋（１／２）Ｓ３＋０×Ｓ４が成立しているとする。
【００８２】
以上の例では、透過率Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４は、病理標本３０の組織構造に依存し、未知である。フォトダイオードＰＤの出力Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、４枚の画像を取得することにより、得られる。従って、４つの未知数Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４についての連立方程式が決まるため、演算により、光透過率Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４を求めることが可能になる。
【００８３】
図２２Ａは、上記の例における連立方程式の係数の行列の各要素を示している。この行列の逆行列を出力Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４を成分に持つベクトルに演算することにより、１画素よりも狭い領域（サブ画素領域）Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４の光透過率を求めることができる。その結果、４倍の解像度を持つ画像を得ることができる。言い換えると、イメージセンサＢ０１における画素密度の４倍の画素密度の高解像度画像を得ることができる。
【００８４】
図２２Ａに示す行列要素の数値は、病理標本３０の組織構造には依存せず、イメージセンサＢ０１の構造および光照射の方向に依存する。同じイメージセンサＢ０１であっても、光照射の方向が変わると、行列要素の数値が変化する。図２２Ｂは、異なる方向１〜８から光を照射した場合の行列要素の数値例を示している。この例では、サブ画素領域の個数は８であるため、少なくとも異なる方向１〜８から病理標本３０に光を照射し、各画素について８個の出力を得れば、未知数である８個のサブ画素領域の光透過率を決定することができる。その結果、８倍の解像度を持つ画像を得ることができる。言い換えると、イメージセンサＢ０１における画素密度の８倍の画素密度の高解像度画像を得ることができる。
【００８５】
こうして画像の高解像度が実現する。言い換えると、照明方向を変えて撮像することにより、標本画像として、解像度（拡大倍率）の異なる画像を得ることができ、対物レンズを用いた焦点合わせが不要である。
【００８６】
再び図１８を参照する。ステップＳ１１２では、イメージセンサＢ０１によって病理標本３０を撮影する。一般的なスキャナ等の装置では、ラインセンサが用いられることが多いが、イメージセンサＢ０１としてＣＣＤイメージセンサなどのエリアセンサを用いることによって、標本の識別に必要な広範囲の画像を高速に撮影できる。また、図１４に例示する標本像取得装置１１０では、撮影倍率を制御するためのレンズを持たず、照射方向を変更した複数の画像から任意の倍率の画像を生成する。
【００８７】
ステップＳ１１３では、指定された倍率の標本像を生成するために必要な画像が全て揃っているかを判定する。揃っている場合にはステップＳ１１４に進み、揃っていない場合には、ステップＳ１１０に戻り、必要な角度で照射された画像の取り込みを行う。
【００８８】
ステップＳ１１４では、例えば情報処理装置２３０（図１４参照）によって、ステップＳ１１０からステップＳ１１２に従って撮影された照射方向の異なる複数の画像から、指定倍率の画像を生成する。指定倍率の画像を生成するために、予め照射方向とフォトダイオードＰＤに入射する光の量の関係を算出しておいた行列を行列格納部２５０（図１７参照）に格納しておく。図２２Ａおよび図２２Ｂは、照明方向とセンサに入射する光の関係を示す行列の例である。このような行列は、照射角度とフォトダイオードＰＤの大きさ、求めたい画素の大きさから計算によって求めることが可能である。また、予め画素値がわかっているテスト標本を用いて、角度に応じてテスト標本におけるどの領域を透過した光がどの程度フォトダイオードＰＤに入ったかを計測することによって実験的に算出しておいてもよい。
【００８９】
この照射方向と撮像素子に入射する光との間の関係を示す行列をＭ、各照射方向によって得られた画素値ベクトルをＡ、求めたい画素値のベクトルをＳとすると、各画素について、ＭＳ＝Ａの関係が成り立つ。ここで行列ＭおよびベクトルＡはわかっているため、逆行列計算によって行列Ｓを求める事ができる。図１８の例におけるステップＳ１１４では、行列格納部２５０から照明方向とフォトダイオードＰＤに入射する光との間の関係を示す行列を取得し、逆行列計算部２４０（図１７参照）によって各画素値を算出する。以上の構成の検体管理装置を用いることにより、任意の倍率で標本の全体像を撮影する。なお、上述したような処理は、標本像取得装置１１０によって実現されてもよい。
【００９０】
再び図１６を参照する。ステップＳ１２では、画像特徴量算出部１２０によって、ステップＳ１１で取得された標本画像から、検体を識別するための画像特徴量を算出する。画像特徴量としては、平均輝度等の色情報、円形度等の形状特徴、ＳＩＦＴ（Ｓｃａｌｅ−Ｉｎｖａｒｉａｎｔ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）、ＨＯＧ（Ｈｉｓｔｏｇｒａｍ  ｏｆ  Ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ）、ＨＬＡＣ（Ｈｉｇｈｅｒ−ｏｒｄｅｒ  Ｌｏｃａｌ  ＡｕｔｏＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）等の特徴を用いる。また、病理画像特有の特徴量として、核・細胞間の距離や核および細胞の色の比率といった特徴を用いることも可能である。
【００９１】
病理画像の例を図２３および図２４に示す。図２３は高倍率（例えば、２００倍以上の倍率）で観察した場合の病理標本の例、図２４は低倍率（例えば、１０倍未満の倍率）で観察した場合の病理標本の例である。倍率がＮ倍（Ｎは１以上の整数とする）になることは、画像の解像度（１画像を構成する画素数、また画素密度）がＮ×Ｎ倍に増加することに相当する。なお、出力装置１７０に含まれ得る表示装置の表示画面上の倍率は、撮像素子における画素ピッチに対する表示装置の画面ピッチの比率によって規定される。
【００９２】
病理標本では、図２３に示すように高い倍率で観察した場合、細胞や核が認識できる。標本によって、細胞・核間の配置や距離は異なるため、細胞・核間の平均距離などは標本を識別するための特徴として用いることができる。また、病理標本における観察対象の組織はそのままでは透明なため、染色を行い観察しやすくするのが一般的である。染色の種類としては基本的な染色方法であるＨＥ（ヘマトキシリン・エオジン）染色や、特定の検査の目的に合わせて染色を行う各種の免疫染色が存在する。このような染色によって染め分けられた細胞・核の比率も特徴として使用可能である。例えば、免疫染色の１つであるＫｉ−６７では、増殖細胞は赤褐色、それ以外の細胞は青色に染め分けられる。このような比率は診断に使われる指標になるが、病理標本の識別情報としても有用である。また、本ステップでは、病理標本画像の倍率に応じて、重視する画像特徴量を変更しても良い。病理標本の場合、観察する倍率によって画像的な特徴が大きく異なるという性質がある。図２３のように高い倍率で観察した場合には細胞や核が認識できる画像となり、低倍率では、図２４のように病理切片の全体の形状が捉えられる画像となる。このような特徴を考慮して、低倍率の画像では、円形度、ＳＩＦＴ、ＨＯＧ、ＨＬＡＣといった、一般的な形状認識に適した特徴量を中心に用いることができる。また、高倍率の画像では、細胞・核の距離または染色された色の比率のような病理標本特有の特徴を中心に用いることができる。具体的には、画像の解像度が基準値よりも低いとき、円形度、ＳＩＦＴ、ＨＯＧ、ＨＬＡＣのいずれか１つ以上の特徴量を算出取得し、画像の解像度が基準値以上のとき、特徴量に加えて、細胞または核間の平均距離、および／または染色によって染め分けられた色の比率を算出するようにしてもよい。
【００９３】
ステップＳ１３（図１６参照）では、情報検索部１３０によって、ステップＳ１２で算出された画像特徴量と一致する患者データをデータベース１４０から取得する（図１５参照）。データベースの例を図２５に示す。データベースは病理標本画像から算出した画像特徴量、画像特徴量を算出した標本画像の撮影倍率、および患者情報が対応付けられた患者データを含み得る。このような形式で患者情報を保持しておくことで、ステップＳ１２で算出された画像特徴量と一致する画像特徴量を持つ患者データをデータベースから検索することができる。検索の一致条件は、画像特徴量が完全に一致するものとしてもよい。また、画像特徴量を例えばベクトルで表現した場合は、ベクトル間のユークリッド距離が予め定められた閾値以下の場合に一致する画像とみなしてもよい。その他、データベースの構成は、図２６に示すような形式であってもよい。図２６の形式では、患者に応じたＩＤを付与することによって、同一患者の異なる染色の標本の情報を関連付けて格納している。現在の病理検査（組織診）では、基本的な染色であるＨＥ染色の他に、特定の目的の検査を行うための免疫染色が行われることが多い。このような同一患者の異なる染色の標本は、図２７に示す例のように、色は全く異なるものの、検体の形状はほぼ同一であることが多い。これは、同一患者から複数の染色の標本を作成する場合、連続するスライスで作られることが多いためである。このような病理標本の性質を利用すれば、本開示では、検体の標本像を画像として取得しているため、取得された画像の形状的な特徴量を比較することによって、同一患者の異なる染色の標本を自動的に関連付けることが可能である。
【００９４】
ステップＳ１４では、ステップＳ１３の検索の結果、ステップＳ１２で算出した画像特徴量と同一の画像特徴量を持つ患者データが、データベース１４０中に存在するかを判定する。同一の画像特徴量を持つ患者データが存在しない場合にはステップＳ１５に、存在する場合にはステップＳ１７に進む。
【００９５】
ステップＳ１５では、入力装置１６０によって、ステップＳ１０において置かれた病理標本に対応する患者情報の入力を求める。ステップＳ１６では、ステップＳ１５で入力された患者情報をステップＳ１１で取得した標本像の倍率および、ステップＳ１２で算出した画像特徴量等と関連付けてデータベース１４０に格納する。
【００９６】
ステップＳ１７では、ステップＳ１３の検索の結果、ステップＳ１２で算出した画像特徴量と同一の画像特徴量を持つ患者情報が、データベース１４０中に複数存在するかを判定する。データベース１４０中に、画像特徴量が一致する患者情報が複数存在し、１つに特定できない場合にはステップＳ１８に、画像特徴量が一致する患者データが１つのみ存在した場合にはステップＳ１９に進む。
【００９７】
ステップＳ１８では、患者情報が特定できなかった場合、標本像取得装置１１０で取得する倍率を変更し、再度ステップＳ１１に戻る。病理標本の場合、低倍率で形状が似ている場合にも、高倍率の細胞、核レベルで観察すれば必ず識別可能という特徴がある。一方で、ステップＳ１１で標本像の取り込みに要する時間は、倍率とトレードオフの関係にある。そのため、はじめは低倍率で識別を試み、認識できない場合に倍率を上げていくと効率がよい。具体的には、ステップＳ１１からステップＳ１７を患者情報が１つに特定できるまで、繰り返し撮影倍率を上げていく。なお、新規標本の患者情報をデータベースに追加する際、画像の特徴量のうち、色に依存しない形状特徴のみを用いて、データベース中に一致する症例がないかを検索し、一致する症例があった場合には、同一患者の異なる染色の標本として関連付けるようにしてもよい。
【００９８】
ステップＳ１９では、出力装置１７０によって、ステップＳ１３で取得された患者情報を出力する。出力装置１７０は、表示装置またはプリンタを備えている必要は無い。出力装置１７０は、外部の表示装置またはプリンタに接続され、それらの装置または機器に信号を出力する装置であってもよい。
【００９９】
上述したような構成により、病理標本の正確かつ作業者に負担の少ない検体管理を実現できる。また、本構成の検体管理では、病理スライドにバーコードやＩＣタグを付与する必要がない。
【０１００】
次に、図２８および図２９を参照して、検体管理装置の他の構成の例を説明する。
【０１０１】
図２８に示す検体管理装置３００Ａでは、ソケットＣ０３に置かれた病理標本３０を図２８に示すように移動させながら撮影することによって、高倍率の標本画像を生成するための複数の画像を撮影する。標本像取得装置以外の構成は、上述の検体管理装置３００の構成と同じであり得る。
【０１０２】
図２９は、検体管理装置３００Ａが備え得る標本像取得装置１１０Ａのブロック図である。図２９に例示するように、標本像取得装置１１０Ａは、照明方向調節部に代えて標本移動部２６０を備える点で、図１７に示した標本像取得装置１１０とは異なっている。ここでは、平行光の照射方向を変えることによって複数の画像を得る代わりに、標本自体を移動させながら撮影することによって、高倍率の画像を構成するための複数の画像を得る。行列格納部２５０には、照明方向と撮像素子に入射する光との間の関係を表現する行列を格納する代わりに、移動方向、移動距離と撮像素子に入射する光との間の関係を表現する行列を格納しておく。本構成の標本像取得装置１１０Ａは、図１８を参照して説明したステップＳ１１０からステップＳ１１４とほぼ同様の処理によって、任意の倍率の画像を取得する機能を実現することができる。ただし、ステップＳ１１０では、平行光の照射角度を変更する代わりに、ソケットＣ０３に置かれた標本を移動する。本構成では、病理標本に照射する平行光の方向は一定でよい。ステップＳ１１１からステップＳ１１４は標本像取得装置１１０を用いる場合と全く同じ処理を用いることによって、複数の低倍率画像から高倍率の画像を生成することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本開示は、標本の検体管理を行うための検体管理装置に利用可能である。
【符号の説明】
【０１０４】
１１、１１Ａ  プレパラート
１２  パッケージ
Ｂ０１  イメージセンサ
Ｃ０３  ソケット
１０  画像撮影装置
３０  病理標本
Ａ０３  スライドガラス
１１０、１１０Ａ  標本像取得装置
１２０  画像特徴量算出部
１３０  情報検索部
１４０  患者情報データベース
１５０  倍率変更部
１６０  入力装置
１７０  出力装置
２００  照明方向調節部
２１０  照明装置
２３０  情報処理装置
２４０  逆行列計算部
２５０  行列格納部
２６０  標本移動部
３００、３００Ａ  検体管理装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
0006260871.tif 000009
【図７Ｃ】
0006260871.tif 000010
【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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