(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006301369.tif 000042
（式中：
ＲはＣ１〜１２の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、置換又は無置換のＣ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び、置換又は無置換のＣ１〜５のアルコキシルからなる群より選択される）
で表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
Ｒは、Ｃ１〜９の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、Ｃ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜５のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜５のアルコキシルからなる群より選択される、
請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項３】
Ｒは、Ｃ１〜９の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、直鎖又は分岐のＣ１〜４のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜４の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜４のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜４のアルコキシからなる群より選択される、
請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、又はハロゲン化メチルフェニルである、
請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペラルゴンアミド（化合物７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）デカンアミド（化合物８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１０）、
（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１１）、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、
（Ｓ）−４−プロピル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１３）、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）、
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）、
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）フェニルアセタミド（化合物１９）、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）、
（Ｓ）−４−メトキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２１）、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）、
（Ｓ）−２−エチロキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２５）、
（Ｓ）−４−ニトリル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２６）、
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）、
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）、及び、
（Ｄ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２９）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）、
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）、
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）、及び
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、及び
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）
からなる群より選択される、請求項１に記載の、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体を調製するための方法であって、
式３で表される中間体：
【化２】
0006301369.tif 000043
（式中、Ｒは請求項１に定義したとおりである。）
を、ＲＣＯＣｌで表されるアシルクロリドと反応させ、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体を調製することを含む、方法。
【請求項９】
式３で表される中間体が、アセタミノ−ベンゼンスルホニルクロリドをホモセリンラクトンヒドロブロミドと反応させて得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜７の何れか一項に記載の式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を、任意により一又は二以上の医薬的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
一又は二以上の抗生物質を更に含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
細菌の菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における、或いは、細菌感染により生じる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における、或いは、細菌の菌体密度感知調節を試験するためのツール薬としての、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物、或いは、請求項１〜７の何れか一項に記載の式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の使用。
【請求項１３】
前記細菌の菌体密度感知制御剤は、細菌の菌体密度感知アゴニスト又は細菌の菌体密度感知阻害剤である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記細菌の菌体密度感知により引き起こされる疾患が、グラム陰性細菌により引き起こされる感染又は疾患である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
グラム陰性細菌が、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
疾患が、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、及び敗血症からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
請求項６に記載の式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製における使用。
【請求項１９】
請求項７に記載の式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療及び化学工学分野に属し、具体的には新たな菌体密度感知制御剤の設計及び合成並びに医療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌は相互に小型自己生成シグナル分子を介して情報伝達を行っている。斯かる分子は自己誘導剤（auto inducer：略してＡＩ）と呼ばれる。細菌の菌体密度が増加する間、これらの自己誘導剤は持続的に産生されて細胞外環境に分泌される。シグナル分子の濃度が閾値に達すると、環境の変化に適応するべく、細菌内の関連遺伝子の発現が開始される。斯かる制御系は細菌の菌体密度感知（quorum-sensing：ＱＳ）シグナル系と呼ばれる。単細胞細菌はＱＳによって多細胞生物を模倣し、単細胞単独の場合には達成できない挙動を達成することが可能になる。
【０００３】
Nealson等は1970年にビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）において初めてＱＳを発見した。即ち、当該細菌は高い菌密度に達すると生物発光を生じる。ビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）の深い研究によれば、LuxIタンパク質から合成されたｎ−アシルホモセリンラクトン（N-acyl homoserine lactone：ＡＨＬ）は、転写活性化因子luxRとの相互作用によりビブリオ・フィシェリ（V.fischeri）のluxオペロンを活性化する。斯かる制御系は多くのグラム陽性細菌又はグラム陰性細菌に見出だされた。斯かる機構は、細菌の菌密度が低いと、自己誘導剤シンターゼ遺伝子が基底レベルで発現される結果、少量の自己誘導シグナル分子が生じ、これが細胞外に拡散して周辺環境中で迅速に希釈されるという減少に基づいている。細菌の菌密度が徐々に増加して閾値に達すると、自己誘導シグナル分子が細胞内に浸透して転写制御タンパク質と結合し、転写制御タンパク質−シグナル分子ポリマーを形成して、これが染色体中のシグナル分子の特定のＤＮＡ配列と結合して、シグナル分子の合成遺伝子を含む標的遺伝子を発現させると共に、より多くのシグナル分子の産生を生じさせる。斯かる細菌内での情報伝達及び情報変換は長年に亘って提唱されてきたが、体系的な研究がなされてきたのはここ１０年程度のことである。斯かる現象の存在は多くの細菌について示されている。例えば、クロモバクテリウム・ビオラセウム（Chromobacterium violaceum）は、ビブリオ・フィシェリ（V. fischeri）と同一の機構を有し、C6-HSLを自己誘導分子として産生する。その受容体タンパク質はCviRである。
【０００４】
細菌の菌体密度感知は、細菌集団における関連遺伝子の発現の調節、例えば抗生物質の生成、生物発光、窒素固定遺伝子の調節、Tiプラスミドの接合移送、毒性遺伝子の発現、色素生成、細菌遊走、生物膜の形成等の調節を可能とする。１９７０年代後半には一部の科学者等が、天然又は人工合成細菌の菌体密度感知制御剤（アゴニスト又は阻害剤を含む）が細菌内のシグナル伝達系の変換と干渉し、有害遺伝子の発現を調節しうることを示した。
【０００５】
細菌の菌体密度感知制御剤は、インビボ（in vivo）では細胞の通常の生理作用と干渉せないことから、抗細菌剤の開発における新たな方向であると見做されてきた。細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質に対する病原性細菌の感度を高めるべく、抗生物質と併用してもよい。また、細菌の菌体密度感知阻害剤は、グラム陰性細菌（例えば、これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、and 腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）によって引き起こされる種々の疾患（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症 及び他の種々の疾患等）の治療、特に、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患の治療に使用してもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的はグラム陰性細菌により生じる疾患、特に薬剤耐性グラム陰性細菌により生じる疾患を処置するための、新たな細菌の菌体密度感知制御剤を合成することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の側面によれば、本発明は、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【化１】
0006301369.tif 000002
式中、ＲはＣ１〜１２の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、置換又は無置換のＣ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、及び、置換又は無置換のＣ１〜５のアルコキシルからなる群より選択される。
【０００８】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物において、Ｒは、Ｃ１〜９の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、Ｃ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜５の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜５のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜５のアルコキシルからなる群より選択される。
【０００９】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物において、Ｒは、Ｃ１〜９の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、Ｃ１〜４の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜４の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜４のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたＣ１〜４のアルコキシルからなる群より選択される。
【００１０】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、又はハロゲン化メチルフェニルである。
【００１１】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物は、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペラルゴンアミド（化合物７）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）デカンアミド（化合物８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１０）、
（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１１）、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、
（Ｓ）−４−プロピル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１３）、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）、
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）、
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１８）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）フェニルアセタミド（化合物１９）、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）、
（Ｓ）−４−メトキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２１）、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）、
（Ｓ）−２−エチロキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２５）、
（Ｓ）−４−ニトロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２６）、
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）、
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）、及び
（Ｄ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２９）
からなる群より選択される。
【００１２】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物は、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）、
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）、
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）、及び
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）
からなる群より選択される。
【００１３】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物は、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、及び
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）
からなる群より選択される。
【００１４】
第二の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体を調製するための方法であって、式３で表される中間体を、ＲＣＯＣｌで表されるアシルクロリドと反応させることにより、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体を製造することを含む、方法を提供する。
【化２】
0006301369.tif 000003
ここでＲは、本発明の第一の側面において規定したとおりである。
【００１５】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第二の側面に係る方法において、式３で表される中間体が、アセタミノ−ベンゼンスルホニルクロリドをホモセリンラクトンヒドロブロミドと反応させることにより得られる。
【００１６】
本発明に係る一態様によれば、本発明の第二の側面に係る方法の反応スキームは、以下に示すとおりである。
【化３】
0006301369.tif 000004
ここでＲは、本発明の第一の側面において定義したとおりである。
【００１７】
第三の側面において、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を、任意により一又は二以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物は、細菌の菌体密度感知制御剤として、抗生物質に対する病原性細菌の感度を高めるべく、抗生物質と併用してもよい。すなわち、本発明のある特定の態様において、本発明の第三の側面に係る医薬組成物は、更に一又は二以上の抗生物質を含んでいてもよい。
【００１９】
第四の側面において、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、ラセミ体若しくは光学異性体、又は、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における使用に関する。
【００２０】
第五の側面において、本発明は、本発明の第三の側面に係る医薬組成物の、細菌の菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製におけるにおける使用に関する。
【００２１】
本発明のある特定の態様によれば、本発明の第四及び第五の側面に係る使用において、前記細菌の菌体密度感知制御剤は、細菌の菌体密度感知アゴニスト、又は、細菌の菌体密度感知阻害剤であってもよい。
【００２２】
具体的に、本発明のある特定の態様によれば、下記の化合物から選択される、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を、細菌の菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製に使用してもよい。
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、及び
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）。
【００２３】
具体的に、本発明のある特定の態様によれば、下記の化合物から選択される、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を、細菌の菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製に使用してもよい。
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）、
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）、
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）、
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）、
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）、及び
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）。
【００２４】
本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物は、細菌の菌体密度感知制御剤として、細菌の菌体密度感知を阻害又は拮抗することができる。また、インビボ（in vivo）では細胞の通常の生理作用と干渉しない。従って、抗細菌剤の開発における新たな方向と考えることができる。特に、斯かる誘導体を菌体密度感知阻害剤として、抗生物質と組み合わせて使用することにより、抗生物質に対する病原性細菌の感度を高めることができる。また、グラム陰性細菌（例えば、これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）により引き起こされる疾患又は感染（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症 及び他の種々の疾患）の治療に、特に、現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌疾患の治療に用いることができる。
【００２５】
即ち、第六の側面によれば、本発明は、本発明の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌感染により引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における使用を提供する。
【００２６】
第七の側面によれば、本発明は、本発明の第三の側面に係る医薬組成物の、細菌の菌体密度感知により引き起こされる疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製における使用を提供する。
【００２７】
本発明の第六及び第七の側面に係る使用において、細菌の菌体密度感知により引き起こされる疾患としては、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌（例えば、大腸菌（E. Coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）等）により引き起こされる感染又は疾患（例えば、これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患等）、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患が挙げられる。
【００２８】
第八の側面によれば、本発明は、本発明の第一の側面に係る、式Ｉで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知調節を試験するためのツール薬としての使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明で使用される語句は、当業者に周知の一般的な意味を有する。しかし、具体的な定義が定められていない語句については、本明細書に記載の定義が適用される。
【００３０】
本明細書において用語「アルキル」は、当該分野で公知の一般的意味を有し、一般に直鎖又は分岐のアルキルを含む。例えば、本発明に記載される「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルでもよい。Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルは、それぞれ１〜１２、１〜１０、１〜６、又は１〜４個（末端値を含む）の炭素原子を含むアルキルを指す。本発明に記載される「アルキル」は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００３１】
本明細書において用語「ハロゲン」は、当該分野で公知の一般的意味を有し、一般に、本発明においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、並びにこれらの同位体、及び好ましくはＦ、Ｃｌ、及びＢｒを含む。
【００３２】
本明細書において、以下の用語で表される基は、当該分野で公知の一般的意味を有する；ニトリル基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、及びシアノ。
【００３３】
本明細書において用語「ラセミ体」又は「光学異性体」は、当該分野で公知の一般的意味を有する。
【００３４】
本発明において、上記式（Ｉ）の化合物は、以下の典型的な例示された方法であって、
１）メチオニンを水、２−イソプロパノール、及び氷酢酸からなる混合溶液に加え、充分攪拌し、次にブロモ酢酸を加え、２時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、黄色の油性液体に濃縮し、次に２−イソプロパノールとトルエン（１：１ｖ／ｖ）の混合物を加え、充分混合後濃縮して、橙色の油性液体を得る工程であって、ジオキサンと濃塩酸とを前記油性液体に加え、５０℃で１０分加熱し、加熱後一晩攪拌し、反応系を氷浴中に入れ、黄色の固体を沈殿させ、真空下でろ過し、フィルターケーキを２−イソプロパノールを用いて洗浄して白色にして、中間体Ｉを得る工程；
【化４】
0006301369.tif 000005
２）ｐ−アセタミノ−ベンゼンスルホニルクロリドを、中間体１のエタノール溶液に０℃でバッチで加え、室温で一晩攪拌し、反応物を氷水に注ぎ、強く１時間攪拌し、ろ過し、沈殿した白色固体を採取し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥し、エタノール中で再結晶して、白色固体（中間体２）を得る工程；
【化５】
0006301369.tif 000006
３）６Ｎ塩酸を中間体２のエタノール溶液に加え、３時間加熱還流し、減圧下で蒸留して反応混合物を乾燥し、残渣を水に溶解し、アンモニア水でｐＨ７〜８に調整し、１時間攪拌し、沈殿した白色固体をろ過して採取し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥し、エタノール中で再結晶して、白色固体（中間体３）を得る工程；
【化６】
0006301369.tif 000007
（ここで、Ｒは本発明の第一の態様として定義される）を得る工程、を含む方法、により調製することができる。
【００３５】
本発明の有益な効果
本発明は、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性とみなされている式Ｉで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成し、ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌［これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）が含まれる］により引き起こされる感染又は疾患（これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる）を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
【００３６】
本発明は更に、以下の中間体と実施例により説明される。しかし、これらの中間体及び実施例は、本発明をより詳細に説明するものであり、決して本発明を限定するものと理解してはならない。
【００３７】
本発明は、実験で使用される材料及び実験法を概略的に及び／又は詳細に記載する。本発明の目的を達成するために多くの材料や方法が当該分野で公知であるが、本発明はこれらをできるだけ詳細に記載する。特に明記しない場合は、本発明で使用される材料と方法は当該分野で公知である。
【実施例】
【００３８】
以下の例において、化合物の融点は、温度が較正されていなかったＹＲＴ−３型融点装置により測定された。具体的な回転力は、OA CompanyのPolaar 3005 type Accuracy Automatic Polarimeter により測定された。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker ARX 400 type NMR分光計により測定された。ＦＡＢ質量スペクトルは、Zabspect High Resolution質量分析計により測定された。
【００３９】
［中間体の調製]
［中間体１の調製］（Ｌ）−ホモセリンラクトンヒドロブロミド
【化７】
0006301369.tif 000008
【００４０】
１５．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のＬ−メチオニンを、６０ｍｌの水、６０ｍｌの２−イソプロパノール、及び２４ｍｌの氷酢酸からなる混合溶液に加え、充分攪拌し、次に１４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸を加え、混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮して黄色の油性液体とした。次に、２−イソプロパノールとトルエン（１：１  ｖ／ｖ）の１０ｍｌの混合物を、黄色の油性液体に加え、混合物を濃縮して橙色の固体を得た。この油性液体に４０ｍｌのジオキサンと２０ｍｌの濃塩酸を加え、５０℃で１０分加熱し、加熱後一晩攪拌し、次に反応系を氷浴に４時間入れ、淡黄色の固体を沈殿させ、真空下でろ過し、フィルターケーキを２−イソプロパノールを用いて洗浄して白色にして、９．５１ｇの生成物（中間体１）を収率５２％で得た。
1H-NMR (400MHz, D2O)δppm:4.40 (1H, t, J=12.0Hz, J=12.0Hz), 4.27 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.26 (1H, m); EI-MS (m/z): 102.1[M+H]+; m.p.220-224℃; [α]D25= -23.4 (c = 0.1, H2O).
【００４１】
［中間体２の調製］（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセタミド
【化８】
0006301369.tif 000009
【００４２】
１２．３ｇ（５２ｍｍｏｌ）のｐ−アセタミノ−ベンゼンスルホニルクロリドを、８．０ｇ（４３ｍｍｏｌ）の（Ｌ）−ホモセリンラクトンヒドロブロミド（中間体１）と８．７ｇ（８６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含有する８０ｍｌのエタノール溶液に０℃でバッチで加え、室温で一晩攪拌し、反応物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、強く１時間攪拌し、沈殿した白色固体をろ過して採取し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥し、エタノールで再結晶させて、７．４７ｇの白色固体（中間体２）を収率５７％で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.33 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.08 (4H, m), 1.79 (1H, m); EI-MS (m/z): 299.34[M+H]+; m.p. 174-176℃.
【００４３】
［中間体3の調製］（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化９】
0006301369.tif 000010
【００４４】
１２ｍｌの６Ｎ塩酸を、６．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセタミドのエタノール溶液２５ｍｌに加え、３時間加熱還流し、反応混合物を減圧下で蒸留して乾燥し、残渣を水に溶解し、１Ｎアンモニア水を用いてｐＨ７〜８に調整し、１時間攪拌した。沈殿した白色固体をろ過して採取し、氷水で洗浄し、真空下で乾燥し、エタノールで再結晶させて、３．４ｇの白色固体（中間体３）を収率６３％で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 7.72 (1H, d, J=9.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 5.95 (2H, m), 4.22 (2H, m), 4.08 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.78 (1H, m); EI-MS (m/z): 256.4[M+H]+; m.p. 163-165℃.
【００４５】
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）プロパンアミド（化合物１）
【化１０】
0006301369.tif 000011
【００４６】
０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３）を、１０ｍｌの無水ジクロロメタンと０．３８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含有する三ツ首フラスコに入れ、０．２１ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）のプロピオニルクロリドを０℃で氷浴に加え、添加を１５分以内に終え、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌し、反応溶液を減圧下で蒸留して乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン（１：２０容量比で））を行って、０．３３ｇの白色の固体生成物（化合物１）を収率５５％で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.79 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.08 (3H, t, J=8.0Hz, J=7.6Hz); EI-MS (m/z): 312.3[M+H]+; m.p.179-181℃; [α]D25=+15.2 (c=0.1, H2O).
【００４７】
［実施例２］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ブチリルアミド（化合物２）
【化１１】
0006301369.tif 000012
【００４８】
中間体３及び塩化ブチリルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.28 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.32 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.64 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz, J=7.6Hz); EI-MS (m/z): 327.4[M+H]+; m.p.180-182℃.
【００４９】
［実施例３］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（化合物３）
【化１２】
0006301369.tif 000013
【００５０】
中間体３及び塩化ペンタノイルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物３）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.28 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.6Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.35 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.33 (1H, m), 0.89 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):341.4[M+H]+; m.p.174-176℃; [α]D25=+5.7° (c=0.08, CH3OH).
【００５１】
［実施例４］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘキサンアミド（化合物４）
【化１３】
0006301369.tif 000014
【００５２】
中間体３及び塩化ヘキサノイルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物４）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (4H, m), 4.30 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.05 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.26 (4H, m), 0.83 (3H, m); EI-MS (m/z): 355.4[M+H]+; m.p.14２−143℃; [α]D25=+6.4° (c=0.10, CH3OH).
【００５３】
［実施例５］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタンアミド（化合物５）
【化１４】
0006301369.tif 000015
【００５４】
中間体３及び塩化ヘプタノイルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物５）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.26 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.32 (6H, m), 0.88 (3H, m); EI-MS (m/z): 369.5[M+H]+; m.p.143-144℃; [α]D25=+4.7 (c=0.10, CH3OH).
【００５５】
［実施例６］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）オクタンアミド（化合物６）
【化１５】
0006301369.tif 000016
【００５６】
中間体３及び塩化オクタノイルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物６）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z): 383.5[M+H]+; m.p.146-148℃; [α]D25=+5.6 (c=0.11, CH3OH).
【００５７】
［実施例７］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ペラルゴンアミド（化合物７）
【化１６】
0006301369.tif 000017
【００５８】
中間体３及び塩化ペラルゴニルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物７）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz), 7.78 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.28 (10H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z):397.5[M+H]+; m.p.150-152℃, [α]D25=+4.5 (c=0.12, CH3OH).
【００５９】
［実施例８］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）デカンアミド（化合物８）
【化１７】
0006301369.tif 000018
【００６０】
中間体３及び塩化ドデシルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物８）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.75 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.27 (12H, m), 0.87 (3H, t, J=6.8Hz, J=7.8Hz); EI-MS (m/z): 397.5[M+H]+; m.p.154-156℃, [α]D25=+5.6 (c=0.12, CH3OH).
【００６１】
［実施例９］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物９）
【化１８】
0006301369.tif 000019
【００６２】
中間体３及びベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物９）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.62 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.79 (4H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (3H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.12 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.86 (1H, m); EI-MS (m/z): 361.4[M+H]+; m.p.222−224℃; [α]D25=+9.1 (c=0.10, CH3OH).
【００６３】
［実施例１０］
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１０）
【化１９】
0006301369.tif 000020
【００６４】
中間体３及び４−メチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１０）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.52 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (4H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 4.37 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):375.2[M+H]+.
【００６５】
［実施例１１］
（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１１）
【化２０】
0006301369.tif 000021
【００６６】
中間体３及び４−エチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１１）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.54 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (2H, d, J=8.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.82 (1H, m); EI-MS (m/z):389.3[M+H]+.
【００６７】
［実施例１２］
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１２）
【化２１】
0006301369.tif 000022
【００６８】
中間体３及び４−ブロモベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１２）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.68 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93 (4H, m), 7.94 (4H, m), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):439.3[M+H]+; m.p.112−113℃.
【００６９】
［実施例１３］
（Ｓ）−４−プロピル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１３）
【化２２】
0006301369.tif 000023
【００７０】
中間体３及び４−プロピルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１３）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.54 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.6Hz), 7.38 (2H, d, J=9.2Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.66 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.63 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):403.5[M+H]+; m.p.247-249℃.
【００７１】
［実施例１４］
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１４）
【化２３】
0006301369.tif 000024
【００７２】
中間体３及び４−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１４）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.67 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.99 (4H, m), 7.84 (4H, d, J=9.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):395.2[M+H]+.
【００７３】
［実施例１５］
（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１５）
【化２４】
0006301369.tif 000025
【００７４】
中間体３及び４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１５）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.64 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz), 4.86 (2H, s), 4.39 (1H, s), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):409.2[M+H]+; m.p.251-253℃.
【００７５】
［実施例１６］
（Ｓ）−４−（tert−ブチル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１６）
【化２５】
0006301369.tif 000026
【００７６】
中間体３及び４−（tertブチル）ベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１６）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.59 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.02 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.90 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (1H, s), 4.20 (1H, s), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.32 (9H, s); EI-MS (m/z):417.4[M+H]+; m.p.207-208℃.
【００７７】
［実施例１７］
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１７）
【化２６】
0006301369.tif 000027
【００７８】
中間体３及び４−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１７）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.63 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (4H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz), 7.40 (2H, t, J=9.2Hz, J=8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.12 (1H, m), 2.13 (1H, m) , 1.83 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 379.3[M+H]+; m.p. 236-237℃.
【００７９】
［実施例１８］
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物１８）
【化２７】
0006301369.tif 000028
【００８０】
中間体３及び４−シアノベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１８）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.11 (4H, m), 7.98 (2H, d, J=8.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 386.3[M+H]+; m.p. 230-231℃.
【００８１】
［実施例１９］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−２−フェニルアセタミド（化合物１９）
【化２８】
0006301369.tif 000029
【００８２】
中間体３及び塩化フェニルアセチルを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物１９）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.57 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (4H, m), 7.33 (5H, m), 4.34 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.79 (1H, m); EI-MS (m/z): 375.3[M+H]+; m.p.157-158℃.
【００８３】
［実施例２０］
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２０）
【化２９】
0006301369.tif 000030
【００８４】
中間体３及び３−メチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２０）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.59 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.0Hz), 8.01 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=5.2Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.84 (1H, m); EI-MS (m/z): 375.3[M+H]+; m.p. 193-194℃.
【００８５】
［実施例２１］
（Ｓ）−４−メトキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２１）
【化３０】
0006301369.tif 000031
【００８６】
中間体３及び４−メトキシルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２１）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.45 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=9.2Hz), 7.97 (4H, m), 7.81 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 391.2[M+H]+.
【００８７】
［実施例２２］
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２２）
【化３１】
0006301369.tif 000032
【００８８】
中間体３及び３−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２２）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.74 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (6H, m), 7.71 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 395.3[M+H]+; m.p. 213-214℃; [α]D25 = +10.4° (c = 0.10, CH3OH).
【００８９】
［実施例２３］
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２３）
【化３２】
0006301369.tif 000033
【００９０】
中間体３及び３−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２３）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.67 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (4H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 379.2[M+H]+; m.p.201-203℃; [α]D25=+9.3° (c=0.11, CH3OH).
【００９１】
［実施例２４］
（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２４）
【化３３】
0006301369.tif 000034
【００９２】
中間体３及び２−フルオロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２４）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):379.4[M+H]+; 205-207℃, [α]D25=+11.7° (c=0.12, CH3OH).
【００９３】
［実施例２５］
（Ｓ）−２−エチロキシル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２５）
【化３４】
0006301369.tif 000035
【００９４】
中間体３及び４−エトキシルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２５）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.45 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.97 (4H, m), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.12 (3H, m), 2.14 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.36 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz) ; EI-MS (m/z): 405.3[M+H]+; m.p. 256-258℃.
【００９５】
［実施例２６］
（Ｓ）−４−ニトロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２６）
【化３５】
0006301369.tif 000036
【００９６】
中間体３及び４−ニトロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.92 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=8.0Hz), 8.21 (3H, m), 7.99 (2H, d, J=8.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 406.2[M+H]+; m.p. 257-258℃.
【００９７】
［実施例２７］
（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２７）
【化３６】
0006301369.tif 000037
【００９８】
中間体３及び２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２７）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.99 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.88 (6H, m), 7.77 (2H, m), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.85 (1H, m); EI-MS (m/z):429.4[M+H]+; m.p. 186-187℃; [α]D25 = +11.2° (c = 0.10, CH3OH).
【００９９】
［実施例２８］
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２８）
【化３７】
0006301369.tif 000038
【０１００】
中間体３及び２−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用し、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２８）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.93 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59 (4H, m), 4.38 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 395.2[M+H]+; m.p. 204-205℃.
【０１０１】
［実施例２９］
（Ｄ）−２−フルオロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）フェニル）ベンザミド（化合物２９）
【化３８】
0006301369.tif 000039
【０１０２】
中間体の合成法を参照して、Ｄ−メチオニンを原料として使用して、（Ｄ）−４−アミノ−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを合成し、２−クロロベンゾイルクロリドを原料として使用して、実施例１と同様に操作して、白色の固体生成物を得た（化合物２９）。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):379.4[M+H]+; 204-207℃, [α]D25= -6.7° (c=0.12, CH3OH).
【０１０３】
［実験例］
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性は、以下の方法により測定することができる。
【０１０４】
１．予備スクリーニング法
１．１  調製作業：
試験すべき異なる化合物（実施例１〜２９で調製された化合物１〜２９及び中間体１〜３）を秤量し、次に２００μｌのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解して、０．０６５Ｍ濃度の溶液を調製した。５．０ｍｇのインデューサーであるＮ−ヘキサノイルホモセリンラクトン（Ｃ6−ＨＳＬ，Sigma Companyから購入した）を秤量し、２００μｌのＤＭＳＯ（濃度０．１２５Ｍ）に溶解し、化合物とインデューサーを後の使用のために４℃で保存した。ＬＢ培地（１％（質量パーセント）トリプトン、０．５％（質量パーセント）酵母エキス、１％（質量パーセント）ＮａＣｌ、及び水を含むＬＢ培地）中のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（Texas State UniversityのMcLean J C教授から寄付された）を、シェーカー中で３０℃で２００ｒｐｍで振盪して、以後の使用のための培地を得た。
【０１０５】
１．２  アゴニスト活性を有する化合物の予備スクリーニング法：
４００μｌのシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）を５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加え、充分混合した：混合した培地を固体ＬＢプレートに注いだ：混合培地がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜２９の化合物１〜２９）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れて、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対してアゴニスト活性を有する場合、ＬＢプレート上に紫色の染みにが誘導されるであろう。化合物のアゴニスト活性は、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６について、紫色の染み並びに紫色の深さが誘導されるかどうかに依存して決定される。
【０１０６】
１．３  阻害活性を有する化合物の予備スクリーニング法：
インデューサーＣ6−ＨＳＬを、連続２倍希釈により１０００倍まで希釈した。１５μｌの希釈インデューサーと、指数増殖期のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６（菌体濃度１×１０8／ｍｌ）４００μｌを充分混合し、次に５ｍｌの溶融した半固体ＬＢ培地に加えた：インデューサーであるシー・ビオラセウム（C. violaceum）及び半固体ＬＢ培地の混合物を固体ＬＢプレート上に注いだ；混合物がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した：溶解した試験すべき化合物（０．０６５Ｍ濃度の実施例１〜２９の化合物１〜２９及び中間体１〜３）１μｌをプレート上にスポットした：プレート上の化合物が風乾された時、プレートを３０℃のオーブンに上下逆さまに入れ、１６〜１８時間培養した。試験すべき化合物が、ＬＢプレート上のシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６に対して阻害作用を有する場合、ＬＢプレート上に白色の円が現れるであろう。化合物の阻害活性は、ＬＢプレート上でシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６が阻害された後に現れる白色の円のサイズに依存して予備的に決定される。
【０１０７】
予備スクリーニング後、本発明の２０の化合物が細菌の菌体密度感知制御活性を有することが判明した。スクリーニングの結果を表１に示す。
【０１０８】
２．シー・ビオラセウム（C. violaceum）菌体密度感知に対して阻害効果を有する化合物のＩＣ50の測定
２．１  １２ウェルプレートのウェルに、初期濃度として、２、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６、ＤＭＳＯ群、及びブランク対照群として、左から右そして上から下へ印を付けた。
【０１０９】
２．２  ＬＢ固体プレート上で増殖したモノクローナルシー・ビオラセウム（C. violaceum）ＣＶ０２６を、５ｍｌの新鮮なＬＢ液体培地中で指数増殖期まで培養し、次に５０μｌを取って５ｍｌのＬＢ培地に接種し、５８５ｎｍで光学密度ＯＤ値が約１．０になるまで培養した。次に、培養物をＬＢ培地と１：９容量比（ＯＤ  約０．１５）で充分混合し、２ｍｌ／ウェルの量で１２ウェルプレートに加えた。
【０１１０】
２．３  菌体密度感知阻害活性を有することが予備的にスクリーニングされた化合物を、それぞれＤＭＳＯに溶解（０．０６５Ｍ濃度）し、次に、１０μｌを取って１０μｌのＤＭＳＯ溶液に入れて、２倍希釈の目的を達成した。各化合物を最も高い２５６倍まで連続希釈した（連続希釈２、４、８、１６、３２、６４、１２８、２５６倍）。
【０１１１】
２．４  各ウェルに、１５μｌの１０００倍希釈したインデューサーＣ6−ＨＳＬ（初期濃度０．１２５Ｍ）と各希釈の８μｌの化合物溶液を加えた；ＤＭＳＯ対照群に、８μｌのＤＭＳＯを加えた；ブランク対照群に、８μｌのＬＢ培地を加えた。最後に、１２ウェルプレートのそれぞれの２ｍｌ培養物が充分混合されていることを確認した。
【０１１２】
２．５  １２ウェルプレートを３０℃のシェーカー中に１３０ｒｐｍで入れ、１０〜１２時間培養した。
【０１１３】
２．６  培養を終了後、各ウェルから１ｍｌの培養物を取り、１．５ｍｌのＥＰ試験管に入れ、次に１２０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。培養物の上清を吸引して除去し、各ＥＰ試験管に５００μｌのＤＭＳＯを加えて、培養物中の紫色の色素を溶解した。色素が完全に溶解後、１２０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。２００μｌのｎ上清色素を９６ウェル培養プレート中に入れ、マイクロプレートリーダーにより５８５ｎｍの吸光度値を測定し、吸光度値と対応する濃度をプロットしてＩＣ50値を得た。個々の結果を表２に示す。
【０１１４】
【表１】
0006301369.tif 000040
【０１１５】
表１において「＋」は、化合物が菌体密度感知アゴニスト活性を有することを示し、「−」は、化合物が細菌の菌体密度感知阻害活性を有することを示し、「±」は、化合物が細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト活性と阻害活性の両方を有することを示す。
【０１１６】
【表２】
0006301369.tif 000041
【０１１７】
前記細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価に関する実験によれば、本発明の式Ｉの化合物、特に化合物１〜６、９、１２、１４〜１７、２０、２２〜２４、及び２７〜２８が、細菌の菌体密度感知に対して制御効果を有し、ここで化合物１〜６、９、１４、１６、１７、２０、２２〜２４、２７〜２８は、細菌の菌体密度感知に対して阻害効果を有し、化合物１５は細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト効果を有し、化合物１２は細菌の菌体密度感知に対してアゴニスト効果と阻害効果との両方を有することが分かった。
【０１１８】
要約すると、本発明では、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性と見做されている、式Ｉで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成する。ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌（これらに限定されるものではないが、大腸菌（E. coli）、バシラス・プロテウス（Bacillus proteus）、赤痢菌（Bacillus dysenteriae）、肺炎連鎖球菌（Bacillus pneumoniae）、ブルセラ菌（Brucella）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、カタラリス菌（Moraxella catarrhalis）、アシネトバクター菌（Acinetobacter）、エルシニア菌（Yersinia）、レジオネラ・ニューモフィラ（legionella pneumophila）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、パラ百日咳菌（Bordetella parapertussis）、赤痢菌属（Shigella spp.）、パスツレラ菌（Pasteurella）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、及び腸炎ビブリオ菌（Vibrio Parahemolyticus）が含まれる）により引き起こされる感染又は疾患（これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症及び他の種々の疾患が含まれる）を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。