(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を調製するための方法であって、前記方法が：
ａ）相間移動触媒の存在下で、式２
0006312718.tif 000004
のサリチロイルクロライドを式３
0006312718.tif 000005
のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４
0006312718.tif 000006
の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得る；または
ｂ）相間移動触媒および金属塩基の存在下で、式２のサリシロイルクロリドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得る；
および
ｃ）工程（ａ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン、または工程（ｂ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を式５
0006312718.tif 000007
の４−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る；および
ｄ）溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも９９％の純度を有する、デフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む、前記方法。
【請求項２】
相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびベンジルトリアルキルアンモニウムハロゲン化物またはそれらの組み合わせを含む群から選択される第四級アンモニウムハライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
テトラアルキルアンモニウムハライドが、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、およびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され；ここで、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドがベンジルトリアルキルアンモニウムブロミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
相間移動触媒が０．００１当量から２当量の範囲の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
金属塩基がアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
金属がリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはそれらの任意の組合せである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウムおよびカリウムターシャリーブトキシド、またはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
非環状不純物が式６
0006312718.tif 000008
の２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド（ビス−サリチルアミド）である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）の反応が：
ａ）溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび相間移動触媒を添加して、固体塊を得る；
ｂ）９０℃から１３０℃の範囲の温度まで、３時間から５時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、４０℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、撹拌して、析出物を得る；および
ｃ）析出物を溶媒で洗浄し、乾燥させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得る、
行為を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）の反応が：
ａ）溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび相間移動触媒を添加して、固体塊を得る；
ｂ）９０℃から１３０℃の範囲の温度まで、３時間から５時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、４０℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、溶媒を添加して、溶液を得る；
ｃ）溶液を濾過して、濾液に金属塩基を添加し、その後、撹拌して、析出物を得る；および
ｄ）溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得る、
行為を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）および（ｂ）の反応を３５℃から１７０℃の範囲の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）の反応が：
ａ）４−ヒドラジノ安息香酸を式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンに添加し、１時間から３時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、４０℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る；および
ｂ）溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｃ）の反応が：
ａ）４−ヒドラジノ安息香酸を式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩に添加し、１時間から３時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、４０℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る；および
ｂ）溶媒で析出物を洗浄して固体塊を得て、溶媒中に固体塊を懸濁し、その後、３から５の範囲のｐＨまで酸性化させて、第二析出物を得る；および
ｃ）析出物を濾過し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
酸性化を塩酸および臭化水素酸またはそれらの組合せを含む群から選択される酸によって行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｄ）の精製が：
ａ）デフェラシロクスの半純粋な形態を還流温度で溶媒中に溶解させて、反応塊を得る；
ｂ）反応塊に木炭を加え、その後、３０分から６０分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る；
ｃ）溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る；
ｄ）３０分から９０分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る；および
ｅ）固体を濾過して、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよび水またはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
デフェラシロクスの結晶形態が、６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７および２６．２±０．２度の２θ値を有する、デフェラシロクスの多形形態フォームＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
１％未満の式６
0006312718.tif 000009
の２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド（ビスサリチルアミド）を有する、式４
0006312718.tif 000010
の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンのナトリウム塩であって、
６．０２、６．９０、７．１８、１０．８０、１１．２９、１２．０２、１２．７３、１３．３０、１３．９８、１４．４９、１６．２９、１７．１３、１８．０６、１８．９９、１９．４２、１９．９７、２０．９７、２１．６３、２２．５０、２２．９３、２３．４８、２４．２６、２４．８９、２６．３８、２６．７５、２７．４７、２７．９５、２８．４２、２９．２２、２９．８０、３１．５７、３４．８８および４０．０６±０．２度で２θ値を有すると、ＰＸＲＤによって特徴付けられる、前記ナトリウム塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、優れた品質のデフェラシロクスの結晶多形フォーム−Ｉを調製するための確実な方法を開示する。デフェラシロクスは、対応する中間体の新規の金属塩およびデフェラシロクスの金属塩によって調製され、このことは、操作を容易にし、生成物のさらに優れた品質を保証する。
【背景技術】
【０００２】
デフェラシロクス（１）は、ベータサラセミアおよび他の慢性貧血などの症状のために、長期的な輸血を受けている患者における鉄の過剰負荷を減少させる鉄キレート剤である。それは２：１の比率でＦｅ３＋イオンと選択的に結合する。デフェラシロクスは、ＦＤＡによって承認され、Exjade(登録商標）として市販されている。化学的に、デフェラシロクスは、分子式Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４、および分子量３７３．４を有する、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−安息香酸である。
【０００３】
US 6,465,504 B1は、置換３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾールおよび医薬用金属キレート剤としてのそれらの使用を開示しており、そこにおいて、サリチロイルクロライド（式２）を１７０℃でサリチルアミド（式３）と反応させ、２０６〜２０８℃の融点を有する淡黄色の結晶として、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（式４）を得て、これをその後、還流条件下でエタノール中において４−ヒドラジノ安息香酸（式５）と反応させて、２６４〜２６５℃の融点を有する無色の結晶として、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）を得る。
【化１】
0006312718.tif 000002
【０００４】
開示された手順を繰り返す際に、デフェラシロクス（１）を結晶多形フォーム−Ｉとして得た。しかし、得られた物質は、クロマトグラフィー純度、強熱残分、外観など、ＩＣＨガイドラインによる品質パラメーターを満たしていない。したがって、最終的なＡＰＩの品質パラメーターを満たすために、この粗製デフェラシロクスのさらに確実な精製方法に対するニーズは不可避である。報告された手順において、サリチルアミドとのサリチロイルクロライドの凝縮は１７０℃で行われ、このことは、商業規模では非常に挑戦的で、危険である。この可燃温度でのこの反応はまた、非環状誘導体；所望の生成物から除去することが困難な、式６の２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ）ベンズアミド化合物（ビス−サリチルアミド）などの副産物を生成する。グラムスケールの反応において、上記の前記不純物が１０％を超えて形成されるにもかかわらず、スケールアップ反応において、この不純物の形成は、約＞２０％形成される。したがって、このビス−サリチルアミドの形成を、可能な限り最小レベルで制御することが不可欠である。
【化２】
0006312718.tif 000003
【０００５】
デフェラシロクスの結晶多形フォーム−Ｉは、IPCOM000146862Dに開示され、約１３．２、１４．１、および１６．６±０．２度の２θ値を有するＰＸＲＤによって特徴付けられる。フォーム−Ｉの特徴的な２θ値は、さらに、６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７、２６．２±０．２度として詳述されている。
【０００６】
WO 2008/065123は、フォーム−Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＳｂとして指定された新規多形体の使用および方法を開示している。一方で、WO 2008/094617は、フォームＩＩ、フォームＩＩＩ、フォームＩＶとして指定されたデフェラシロクスの多形体、および最も安定した多形体フォーム−Ｉへのそれらの転化を報告している。インドの特許出願1924/CHE/2008は、デフェラシロクスの新規溶媒和物およびデフェラシロクスへのそれらの転化を報告している。
【０００７】
したがって、ＡＰＩの品質パラメーターおよびＩＣＨの制限を満たすデフェラシロクス結晶多形フォーム−Ｉを調製するための、操作が容易で、商業的に実行可能な方法に対する大きなニーズがある。
【０００８】
開示の陳述
したがって、本開示は、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を調製するための方法に関し、前記方法は：ａ）触媒の存在下で、式２のサリチロイルクロライドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物（uncyclized impurity）を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得る、ｂ）触媒および金属塩基の存在下で、式２のサリシロイルクロリドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得る、ｃ）工程（ａ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン、または工程（ｂ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を、式５の４−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋（semi-pure）な形態を得る、および、ｄ）溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態；および、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン化合物またはその金属塩を得る、行為を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本開示が容易に理解され、実質的な実施がなされるために、ここで、付随の図面と関連して示すとおりに、例示的な態様に言及する。図は以下の詳細な説明と共に、本明細書に組み込まれて、その一部を形成し、さらに、本開示に従って、態様を示し、様々な原理および利点を説明するのに役立ち、ここにおいて：
【図１】図１は、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンナトリウム（式４のナトリウム塩）のＰＸＲＤを示す。
【図２】図２は、デフェラシロクスフォーム−１のＰＸＲＤを示す。
【００１０】
開示の詳細な説明
本開示は、商業規模で安全に実施しうるデフェラシロクスの結晶多形フォームＩの調製方法に関する。驚くべきことに、本開示は、プロセス工学的な面だけでなく、品質面にも対応している。本開示はさらに、低温での反応、不純物の形成の制御、無機廃棄物を除去するための清澄濾過（clarification filtration）、および不要な不純物、色を除去するための粗製デフェラシロクスの精製に関する。
【００１１】
本開示は、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を調製するための方法に関するものであって、前記方法は：
ａ）触媒の存在下で、式２のサリチロイルクロライドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得る；
ｂ）触媒および金属塩基の存在下で、式２のサリシロイルクロリドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する、式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得る；
ｃ）工程（ａ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン、または工程（ｂ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を、式５の４−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る；および
ｄ）溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
【００１２】
本発明の態様において、触媒は相間移動触媒である。
【００１３】
本開示の別の態様において、相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびベンジルトリアルキルアンモニウムハライドまたはそれらの組み合わせを含む群から選択される第四級アンモニウムハロゲン化物である。
【００１４】
本開示のさらに別の態様において、テトラアルキルアンモニウムハライドは、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され；ここで、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドは、ベンジルトリアルキルアンモニウムブロミドである。
【００１５】
本開示のさらに別の態様において、触媒は約０．００１当量から約２当量の範囲の量である。
【００１６】
本開示のさらに別の態様において、金属塩基は、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【００１７】
本開示のさらに別の態様において、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはそれらの任意の組み合わせである。
【００１８】
本開示のさらに別の態様において、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウムおよびカリウムターシャリーブトキシド、またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。
【００１９】
本開示のさらに別の態様において、非環状不純物は、式６の２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド（ビス−サリチルアミド）である。
【００２０】
本開示のさらに別の態様において、工程（ａ）の反応、すなわち、触媒の存在下で、式２のサリチロイルクロライドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得ることは：
ａ）溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび触媒を添加して、固体塊を得る；
ｂ）約９０℃から約１３０℃の範囲の温度まで、約３時間から約５時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、約４０℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、撹拌して、析出物を得る；かつ
ｃ）溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンを得る、
行為を含む。
【００２１】
本開示のさらに別の態様において、工程（ｂ）の反応、すなわち、触媒および金属塩基の存在下で、式２のサリシロイルクロリドを式３のサリチルアミドと反応させて、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得ることは：
ａ）溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび触媒を添加して、固体塊を得る；
ｂ）約９０℃から約１３０℃の範囲の温度まで、約３時間から約５時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、約４０℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、溶媒を添加して、溶液を得る；
ｃ）溶液を濾過して、濾液に金属塩基を添加し、その後、撹拌して析出物を得る；および
ｄ）溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させ、１％未満の非環状不純物を有する式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を得る、
行為を含む。
【００２２】
本開示のさらに別の態様において、上述の主要な方法の工程（ａ）および（ｂ）の反応は、約３５℃から約１７０℃の範囲の温度で行う。
【００２３】
本開示のさらに別の態様において、工程（ｃ）の反応、すなわち、工程（ａ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン、または工程（ｂ）の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩を式５の４−ヒドラジノ安息香酸と反応させてデフェラシロクスの半純粋な形態を得ることは：
ａ）４−ヒドラジノ安息香酸を式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンに添加し、約１時間から約３時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、約４０℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る；および
ｂ）溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む。
【００２４】
本開示のさらに別の態様において、主要な方法の工程（ｃ）の反応は：
ａ）４−ヒドラジノ安息香酸を式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの金属塩に添加し、約１時間から約３時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、約４０℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る；および
ｂ）溶媒で析出物を洗浄して、固体塊を得て、溶媒中に固体塊を懸濁し、その後、約３から約５の範囲のｐＨまで酸性化させて、第二析出物を得る；および
ｃ）析出物を濾過し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む。
【００２５】
本開示のさらに別の態様において、酸性化は、塩酸、臭化水素酸またはそれらの組み合わせを含む群から選択される酸によって行う。
【００２６】
本開示のさらに別の態様において、工程（ｄ）の精製、すなわち、溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得ることは：
ａ）還流温度で溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を溶解して、反応塊を得る；
ｂ）反応塊に木炭を加え、その後、約３０分から約６０分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る；
ｃ）溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る；
ｄ）約３０分から約９０分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る；および
ｅ）固体を濾過し、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも９９％の純度を有する、デフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
【００２７】
本開示のさらに別の態様において、主要な方法の工程（ｄ）の精製は：
ａ）還流温度で溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を溶解して、反応塊を得る；
ｂ）反応塊に木炭を加え、その後、約３０分から約６０分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る；
ｃ）溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る；
ｄ）約３０分から約９０分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る；および
ｅ）固体を濾過し、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも９９％の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
【００２８】
本開示のさらに別の態様において、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよび水またはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。
【００２９】
本開示のさらに別の態様において、デフェラシロクスの結晶形態は、６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７および２６．２±０．２度の２θ値を有する、デフェラシロクスの多形形態フォーム−Ｉである。
【００３０】
本開示は、１％未満の非環状不純物を有する、式４の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン化合物、またはその金属塩に関する。
【００３１】
本開示の態様において、非環状不純物は、式６の２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）ベンズアミド（ビス−サリチルアミド）である。
【００３２】
本開示の別の態様において、金属塩は、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンのナトリウム塩である。
【００３３】
本開示のさらに別の態様において、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンのナトリウム塩は、ＰＸＲＤによって特徴付けられ、約：６．０２、６．９０、７．１８、１０．８０、１１．２９、１２．０２、１２．７３、１３．３０、１３．９８、１４．４９、１６．２９、１７．１３、１８．０６、１８．９９、１９．４２、１９．９７、２０．９７、２１．６３、２２．５０、２２．９３、２３．４８、２４．２６、２４．８９、２６．３８、２６．７５、２７．４７、２７．９５、２８．４２、２９．２２、２９．８０、３１．５７、３４．８８および４０．０６±０．２度の２θ値を有する。
【００３４】
本開示の態様において、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはその任意の混合物を含む群から選択される適切な溶媒中において、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルおよび五塩化リンまたはその任意の混合物を含む群から選択される酸塩化物と反応させることによってサリチル酸からサリチロイルクロライド（式２）を生成する。
【００３５】
本開示の別の態様において、結果として生じるサリチロイルクロライド（式２）を、相間移動触媒である反応安定化剤の存在下で、サリチルアミド（式３）と反応させて、最大転化率で、粗反応混合物において最小限の副生成物（式６）を有する、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（式４）を得る。
【００３６】
態様において、相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびベンジルトリアルキルアンモニウムハライドまたはそれらの組み合わせを含む群から選択される第四級アンモニウムハロゲン化物である。態様において、テトラアルキルアンモニウムハライドは、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。さらなる態様において、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドは、ベンジルトリアルキルアンモニウムブロミドである。
【００３７】
本開示の態様において、相間移動触媒は、触媒化学量論比で使用し、反応を安定化させ、ビス−サリチルアミドの形成を制御する。この反応は、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＤＭＦおよびジクロロメタン、またはそれらの任意の混合物を含む群から選択される適切な溶媒中において行うか、または任意に、ニートで反応を行う。反応の温度は３５〜１７０℃の間、さらに好ましくは６５〜１３０℃の間、および最も好ましくは７５〜１２０℃の間で維持する。さらに、この反応における溶媒の使用は、ケーキの洗浄で、望ましくない不純物を除去させる。式４の生成物の回収率は、報告された手順よりもはるかに高い。
【００３８】
本開示の一態様において、式４の生成物が得られている反応混合物を析出させ、約＜１％、さらに好ましくは＜０．５％、最も好ましくは＜０．２％未満の濃度で式６の副産物を有する析出物を、より品質の優れた固体として単離する。任意に、式４の中間体はまた、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムまたはこれらの任意の混合物を含む群から選択される有機溶媒中の溶液の形で抽出し、その後、次の反応を行う。
【００３９】
本開示のさらなる態様において、式４を有する中間体化合物または式４の中間体のナトリウム塩は、以下のように一回の操作で調製する：サリチル酸に、ジメチルホルムアミド／トルエン混合物中のサリチルアミドおよびＴＢＡＢ、および塩化チオニルを添加し、反応が終了するまで反応させる。反応終了後、揮発性化合物を反応混合物から留去する。イソプロパノールを添加し、固体を濾過によって分離する。ナトリウム塩の場合：反応終了後、ナトリウムメトキシドを反応混合物に添加する。得られたナトリウム塩を析出させ、濾過によって単離する。
【００４０】
本開示のさらなる態様において、中間体２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（式４）の対応するナトリウム塩を形成するため、相間移動触媒の存在下での塩化サリチロイルとサリチルアミドとの反応が終了した後に、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、ナトリウムメトキシドを添加した。そのように形成された塩を析出させ、析出物をさらに濾過によって単離する。塩は自然に純粋で結晶質であることが見出される。式４のナトリウム塩の多形体は、ＰＸＲＤによって特徴付けられ、約：６．０２、６．９０、７．１８、１０．８０、１１．２９、１２．０２、１２．７３、１３．３０、１３．９８、１４．４９、１６．２９、１７．１３、１８．０６、１８．９９、１９．４２、１９．９７、２０．９７、２１．６３、２２．５０、２２．９３、２３．４８、２４．２６、２４．８９、２６．３８、２６．７５、２７．４７、２７．９５、２８．４２、２９．２２、２９．８０、３１．５７、３４．８８、４０．０６±０．２の２θ値を有するフォーム−Ｘとして指定された。
【００４１】
本開示の別の態様において、デフェラシロクスを生成するため、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（式４）または対応するナトリウム塩を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、水、またはそれらの任意の混合物を含む群から選択されるＣ１−Ｃ４アルコールなどの適切な溶媒中において４−ヒドラジノ安息香酸（式５）と反応させる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコールまたは水性アルコールを溶媒として使用する場合、純度および転化がさらに優れている。最も好ましくは、水をこの反応のための単一の溶媒として使用する。使用する溶媒の容積は、２〜７０ボリューム、さらに好ましくは１０〜４５ボリューム、最も好ましくは２０〜３５ボリュームである。反応温度は、３５〜１２０℃の間、さらに好ましくは５０〜１１０℃の間、最も好ましくは６５〜１０５℃の間で維持する。反応終了後、完全に析出させるために、塊を、約７０℃未満まで、さらに好ましくは、４５未満℃まで、および最も好ましくは、３０℃未満まで冷却する。その後、析出した固体を単離する。分離されたウェットケーキを、必要に応じて洗浄し、吸引乾燥する。単離された物質は、約＞９９％の純度を有するクロマトグラフィー純度に関しては半純粋であり、外観は灰色がかった淡黄色である。
【００４２】
本開示のさらなる態様において、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンのナトリウム塩と４−ヒドラジノ安息香酸（式５）との間の反応によってデフェラシロクスのナトリウム塩を得る。その後、これを、イソプロパノールなどの有機溶媒中において懸濁し、塩酸などの水性酸で酸性化する。結果として生じる混合物を析出させ、得られたデフェラシロクスを、結晶多形フォーム１のとして単離する。
【００４３】
本開示の別の態様において、＞９９．２％のクロマトグラフィー純度を有する、実質的に純粋なデフェラシロクス無色の結晶を得るため、半純粋なデフェラシロクス（必要に応じて乾燥ケーキ）を精製する。精製のために使用する溶媒は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールを含む群から選択されるＣ１−Ｃ４アルコール、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルを含む群から選択される低級鎖状エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルを含む群から選択される低級鎖状エーテル、石油エーテル、ヘキサン、およびヘプタンを含む群から選択される炭化水素、またはこれらの任意の混合物である。使用する溶媒の容積は５〜７５ボリュームの間、さらに好ましくは１０〜５０ボリュームの間、および最も好ましくは１５〜４５ボリュームの間である。精製プロセスの温度は、２０〜１２０℃の間、さらに好ましくは４０〜９０℃の間、および最も好ましくは５０〜８５℃の間である。任意に、有色不純物を除去するため、活性炭処理を行い、不溶性粒子を除去するため、セライトを通して濾過する。半純粋のデフェラシロックスへの溶媒の添加は、少量ずつに分けて、または連続的に、または１回で、適切な温度で行う。清澄化したデフェラシロクスの溶液を、析出のために冷却し、完全に析出させるために、さらに撹拌する。得られた固体を、濾過、または遠心分離によって単離する。任意に、ウェットケーキを洗浄し、真空下で吸引乾燥させる。単離された物質を、ＩＣＨによる残留溶媒の限度を満たすまで、さらに適切な温度で、真空下で乾燥させる。最終的なデフェラシロクスは、＞９９．２％、さらに好ましくは＞９９．５％、最も好ましくは＞９９．７％のクロマトグラフィー純度を有し、実質的に純粋であることが見出される。単離されたデフェラシロクスのＰＸＲＤは、約６．６、１０．０、１０．６、２０．３、２３．１、２５．７、２６．２±０．２度の２θ値で、フォーム−Ｉに関連したピークを有する。
【００４４】
さらに完全な理解は以下の具体的な例を参照することによって得られうるが、例示のみの目的で提供し、本開示の範囲を限定するものではない。
【００４５】
例
式４の生成物の品質を知るため、US 6,465,504 B1において開示された実験手順を、以下のように繰り返した：サリチル酸クロリドを、サリチル酸から調製した。サリチロイルクロライドに、サリチルアミドを添加し、反応物を、＞１７０℃で加熱し、その後、約０．５時間維持する。反応塊を７０℃まで冷却し、エタノールを添加し、その後、室温まで冷却する。懸濁液を濾過し、ウェットケーキをエタノールで洗浄し、物質を乾燥させる。（回収率：８０％、純度７４％、不純物  式６：１６．９％）。
【００４６】
例１：  サリチロイルクロライド（式２）の調製：
塩化チオニル（０．６５Ｌ）をトルエン（１０Ｌ）／ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のサリチル酸（１ｋｇ）にゆっくりと添加し、撹拌しながら約７０〜７５℃まで加熱する。撹拌を約１時間継続し、揮発性成分を留去して、サリチロイルクロライド（式２）（１．１ｋｇ）のシロップを得る。
【００４７】
例２：  サリチロイルクロライド（式２）の調製：
塩化オキサリル（１Ｌ）をテトラヒドロフラン（１０Ｌ）／ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のサリチル酸（１．２Ｋｇ）にゆっくりと添加し、撹拌しながら約５０〜７５℃まで加熱する。約１時間撹拌を継続し、揮発性成分を留去して、サリチロイルクロライド（式２）（１．３Ｋｇ）のシロップを得る。
【００４８】
例３：  相間移動触媒を使用する、２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンの典型的な調製（式４）：
トルエン（１０Ｌ）中のサリチロイルクロライド（式２）（１Ｋｇ）に、サリチルアミド（式３）（１Ｋｇ）および（説明で提供したリストから選択される）相間移動触媒（１００ｇ）を添加し、結果として生じる塊を、約４時間、約１１０℃まで加熱する。続けて、反応混合物を約＜４０℃まで冷却し、完全に析出するまで撹拌を継続する。その後、イソプロパノール（５Ｌ）を懸濁液に添加し、約１時間撹拌して、濾過によって析出した固体を得て、分離する。得られた固体を、イソプロパノール（１Ｌ）で洗浄し、物質を乾燥させて、０．３％未満の不純物（式６）を含有する式４（１．３Ｋｇ）の化合物を得る。
【００４９】
例４：  ２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン（式４）の調製：
トルエン（１Ｌ）中のサリチロイルクロライド（式２）（１１０ｇ）に、サリチルアミド（式３）（１１９ｇ）、およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（１ｇ）を加え、結果として生じる塊を、約４時間、約１１０℃まで加熱する。続けて、反応混合物を約＜４０℃まで冷却し、完全に析出するまで撹拌を継続する。その後、イソプロパノール（５００ｍｌ）を懸濁液に添加し、約３０分間撹拌して、濾過によって析出した固体を得て、単離する。得られた固体をイソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、物質を乾燥させて、０．５％未満の不純物（式６）を含む式４の化合物（１３０ｇ）を得る。
【００５０】
例５：  ２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンナトリウム（式４のナトリウム塩）の調製：
トルエン（１．５Ｌ）中のサリチロイルクロライド（式２）（３３０ｇ）に、サリチルアミド（式３）（３５９ｇ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３ｇ）を添加し、結果として生じる塊を、約４時間加熱還流する。続けて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（３Ｌ）を添加してジクロロメタンに溶解性の物質を抽出し、混合物をセライトに通して濾過して、不溶性物質を除去する。その後、ナトリウムメトキシド（１．１当量）を上記の濾液に添加し、析出のため、窒素下で、周囲温度で完全に析出させるため撹拌する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体をジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄し、物質を乾燥させて、式４のナトリウム塩の緑がかった黄色の固体（３５０ｇ）を得る。
【００５１】
例６：  ４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製：
イソプロパノール（１．５Ｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン（式４）約１００ｇに、４−ヒドラジノ安息香酸（式５）約７０ｇを添加し、約２時間還流する。反応終了後、完全に析出させるために、反応混合物を周囲温度まで冷却する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体を、イソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色がかった黄色の色を有する半純粋のデフェラシロクス（式１）（１２５ｇ）を得る。
【００５２】
例７：  ２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンナトリウムからの４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製：
イソプロパノール中の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オンナトリウム塩（１．５Ｌ）約１００ｇに、４−ヒドラジノ安息香酸（式５）約７０ｇを添加し、約２時間還流する。反応終了後、完全に析出させるため、反応混合物を周囲温度まで冷却する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体をイソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄する。結果として生じる固体をイソプロパノールに懸濁し、塩酸を使用してｐＨ４まで酸性化する。粗製デフェラシロクスを有する析出物を得るため、完全に析出させるために、反応混合物を撹拌する。析出物を濾過すること、および真空下で析出物を乾燥させることによって粗製デフェラシロクスを単離して、灰色がかった黄色の色を有する半純粋なデフェラシロクス（式１）（１２５ｇ）を得る。
【００５３】
例８：  ４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の調製：
水（３Ｌ）中の２−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｅ］オキサジン−４−オン（式４）約２００ｇに、４−ヒドラジノ安息香酸（式５）約１５０ｇを添加し、９０℃で、２時間加熱する。析出物を得るため、完全に析出させるために懸濁液を周囲温度まで冷却する。その後、析出物を濾過し、イソプロパノール（２５０ｍｌ）で二回洗浄し、吸引乾燥させて、淡黄色を有するデフェラシロクス（式１）（３１０ｇ）を得る。
【００５４】
例９：  ４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の精製：
反応塊を得るため、半純粋の４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）約１５０ｇを、イソプロパノール（３Ｌ）／酢酸エチル（１Ｌ）中において、還流温度で溶解する。反応物に木炭約２ｇを加え、還流下で約４５分間撹拌する。結果として生じる溶液を、セライト床を通して濾過し、完全に析出させるために、濾液を周囲温度まで冷却する。溶液をさらに約１時間撹拌し、濾過によって固体を得て、これをさらに単離する。得られた固体を、イソプロパノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、残留溶媒の制限を満たすまでウェットケーキを乾燥させて、無色の結晶性物質（純度９９．４％）として、実質的に純粋なデフェラシロクス（１２０ｇ）のフォーム−Ｉを得る。
【００５５】
例１０：  ４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の精製：
イソプロパノール（２．５Ｌ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中の淡黄色の色を有する半純粋のデフェラシロクス約２７５ｇを還流するまで加熱し、木炭１０ｇを添加し、その後、イソプロパノール（３Ｌ）をゆっくり添加する。加熱をデフェラシロクスが完全に溶解するまで継続する。結果として生じる溶液をカートリッジを通して濾過し、続けて、完全に析出させるために、溶液を冷却して、結晶性固体を得る。実質的に純粋なデフェラシロクスのフォーム−Ｉを有する結晶性固体を、その後単離する。結晶性固体を、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄し、ウェットケーキを乾燥吸引し、残留溶媒の制限を満たすまで、さらに真空下で乾燥させる。最終物質は、＞約９９．５％の純度を有する無色結晶性のフォーム−Ｉである（２４３ｇ）。
【００５６】
例１１：  ４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）の精製：
反応塊を得るため、半純粋の４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（デフェラシロクス）約１００ｇをイソプロパノール（３Ｌ）中において、還流温度で溶解する。反応物に木炭約２ｇを加え、還流下で約４５分間撹拌する。溶液をセライトベッドを通して濾過し、溶媒を最小容量まで留去する。続けて、酢酸エチル（６容量）を溶液に添加し、溶媒は、最小容量（２容量）まで再留去する。完全に析出させるために、懸濁液を周囲温度まで冷却する。溶液をさらに約１時間撹拌して、固体を得て、これを濾過によってさらに単離する。得られた固体をイソプロパノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、無色の結晶性物質（純度：９９．４％）として、実質的に純粋なデフェラシロクス（１２０ｇ）のフォーム−Ｉを得るため、残留溶媒制限を満たすまでウェットケーキを乾燥させる。
【図１】
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【図２】
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