(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含む経皮治療システムであって、
自己粘着性マトリックス層が、約７５〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む、上記経皮治療システム。
【請求項２】
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含み、
自己粘着性マトリックス層が、約１００〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２０重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
自己粘着性マトリックス層が、皮膚粘着層の重量に対して約０〜１０重量％の濃度のロチゴチンを含有する皮膚粘着層をさらに含み、皮膚粘着層が、リザーバー層と放出ライナーの間に提供され、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する、請求項１又は２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
リザーバー層が、約７５〜３００ｇ／ｍ２、好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、より好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約１８重量％のロチゴチンを含有する、請求項１から３までのいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
リザーバー層が、約７５〜３００ｇ／ｍ２、好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、より好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約１８重量％のロチゴチンを含有し、皮膚粘着層が、約１０〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する、請求項４に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
皮膚粘着層が、約１５〜１２０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約５〜１０重量％のロチゴチンを含有する、請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
皮膚粘着層が、約１５〜５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約０〜５重量％のロチゴチンを含有する、請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１０〜３２ｍｇのロチゴチン、好ましくは自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約２７ｍｇのロチゴチンを含有する、請求項１から７までのいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
リザーバー層又はリザーバー層及び皮膚粘着層が、ロチゴチンを含有する場合、ポリビニルピロリドンをさらに含有し、それぞれの層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比が、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、又はそれらの倍数である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
リザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層が、それぞれ少なくとも１つ、好ましくは２つのアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有する、請求項１から９までのいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
治療有効量のロチゴチンを少なくとも３〜７日間経皮投与できるように適合されている、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている、請求項１１に記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
同じ又は異なるロチゴチン含量を有する請求項１から１２までのいずれか一項に記載の２つの経皮治療システムを含むキット。
【請求項１４】
２つの経皮治療システムが、同じロチゴチン含量を有し、それらのそれぞれが、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
２：１〜９：１の比の非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系が使用される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の経皮治療システムを調製する方法。
【請求項１６】
２：１〜６：１の比、好ましくは２：１〜５：１の比、より好ましくは３：１〜５：１の比、特に好ましくは３：１又は５：１の比の非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系が使用される、請求項１５に記載の調製方法。
【請求項１７】
カルボン酸エステル及び脂肪族アルコールからなる溶媒系が使用される、請求項１５又は１６に記載の調製方法。
【請求項１８】
酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系が使用される、請求項１５から１７までのいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１９】
２：１〜６：１の比、好ましくは２：１〜５：１の比、より好ましくは３：１〜５：１の比、特に好ましくは３：１又は５：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系が使用される、請求項１５から１８までのいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２０】
室温で実施され、ロチゴチンが、２回に分けて添加され、一方がポリビニルピロリドンを添加する前に添加され、他方がポリビニルピロリドンを添加した後に添加される、請求項１５から１９までのいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２１】
室温で実施され、ロチゴチンがポリビニルピロリドン溶液及びシリコーン粘着剤混合物に一度に添加される、請求項１５から２０までのいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項２２】
多形形態ＩＩのロチゴチンが、出発材料として使用される、請求項１５から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
１．５：１〜１：１．５の比のヘプタン及びエタノールからなる溶媒系が使用される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の経皮治療システムを調製する方法。
【請求項２４】
ロチゴチンを週１回又は２回経皮投与することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛症、下肢静止不能症候群に罹患している患者の治療における使用のため、及びドーパミン作動性神経の喪失の治療若しくは予防、又は認知障害若しくは認知症の治療若しくは予防における使用のための請求項１に記載の経皮治療システムであって、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されている上記経皮治療システム。
【請求項２５】
週１回投与され、治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている、請求項２４に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項２６】
週２回投与され、１週間で投与される２つの経皮治療システムが、同じ又は異なるロチゴチン含量を有し、共に治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている、請求項２４に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項２７】
１週間で投与される２つの経皮治療システムが同じロチゴチン含量を有する、請求項２６に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項２８】
１週間で投与される２つの経皮治療システムが、異なるロチゴチン含量を有し、それらの一方が、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されており、他方が、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている、請求項２６に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項２９】
自己粘着性マトリックス層が、約１００〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２０重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む、請求項２４から２８までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３０】
自己粘着性マトリックス層が、皮膚粘着層の重量に対して約０〜１０重量％の濃度のロチゴチンを含有する皮膚粘着層をさらに含み、皮膚粘着層が、リザーバー層と放出ライナーの間に提供され、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する、請求項２４から２９までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３１】
皮膚粘着層が、リザーバー層のコーティング重量以下のコーティング重量を有する、請求項２４から３０までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３２】
自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１０〜３２ｍｇのロチゴチン、好ましくは自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約２７ｍｇのロチゴチンを含有する、請求項２４から３１までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３３】
リザーバー層又はリザーバー層及び皮膚粘着層が、ロチゴチンを含有する場合、ポリビニルピロリドンをさらに含有し、それぞれの層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比が、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、又はそれらの倍数である、請求項２４から３２までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３４】
リザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層が、それぞれ少なくとも１つ、好ましくは２つのアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有する、請求項２４から３３までのいずれか一項に記載の使用のための経皮治療システム。
【請求項３５】
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含む、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の経皮治療システムを調製する方法であって、
ｉ）ポリビニルピロリドンを、カルボン酸エステル及び脂肪族アルコールの混合物、好ましくは酢酸エチル及びエタノールの混合物に添加するステップと、
ｉｉ）メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を、ステップｉの混合物に添加するステップと、
ｉｉｉ）トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを、ステップｉｉの混合物に添加するステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉの混合物を、カルボン酸エステル、好ましくは酢酸エチル中のシリコーン粘着剤の混合物と組み合わせるステップと、
ｖ）ロチゴチンを、ステップｉｖの組合せに添加するステップと、
ｖｉ）ステップｖの混合物を、放出ライナー上にコーティングし、溶媒を除去してリザーバー層を得、それによって溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層を形成するステップと、
ｖｉｉ）ステップｖｉからのリザーバー層に、裏当て層を積層するステップと、
ｖｉｉｉ）ステップｖｉｉからの積層を穿孔して、個々の経皮治療システムにするステップと
を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間、少なくとも７日間まで経皮投与できるように適合されている、新規な複数日用の経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、以下に示す構造を有する化合物（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般名（ＩＮＮ）である。
【化１】
0006301356.tif 000002
【０００３】
ロチゴチンは、多形形態Ｉ及び多形形態ＩＩの２つの異なる多形状態で存在し、これらの形態は、それらの融点、赤外（ＩＲ）分光法、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）又はラマン分光法、並びに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及びＸ線粉末回折（ＸＲＤ）によって区別することができる。ロチゴチンの２つの多形形態の異なる物理化学的特徴は、例えばＷＯ２００９／０６８５２０に記載されている。
【０００４】
ロチゴチンは、非エルゴリン系ドーパミンＤ１／Ｄ２／Ｄ３−受容体作動薬であり、これは構造的にドーパミンに類似しており、類似の受容体プロファイルを有しているが、より高い受容体親和性を有する。
【０００５】
ロチゴチンは、他の非エルゴリン系ドーパミン作動薬とは対照的に、より高い生理的作用に寄与し得る、著しく高いＤ１活性を有している。
【０００６】
ロチゴチンは、エルゴリン系化合物とは対照的に、５ＨＴ２Ｂ受容体に対して親和性が非常に低く、したがって線維症を誘発する危険性が低い。
【０００７】
非ドーパミン作動性受容体に対する作用（例えば、５−ＨＴ１Ａ受容体活性化作用及びＡ２Ｂ拮抗作用）は、運動障害防止活性、神経保護活性及び抗うつ効果などの他の有益な効果に寄与することができる。
【０００８】
ロチゴチンは、パーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載されている）、パーキンソンプラス症候群（ＷＯ２００５／０９２３３１に記載されている）、うつ病（ＷＯ２００５／００９４２４に記載されている）及び下肢静止不能症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載されている）に罹患している患者の治療、並びにドーパミン作動性神経の喪失（ＷＯ２００５／０６３２３７に記載されている）の治療又は予防のための活性剤として開示されている。
【０００９】
ロチゴチンを含有する公知の医薬組成物は、１日用の溶媒ベースの経皮治療システム（ＴＴＳ）（ＷＯ９９／４９８５２に記載されている）、デポー形態（ＷＯ０２／１５９０３に記載されている）、イオン泳動デバイス（ＷＯ２００４／０５００８３に記載されている）及び鼻腔内製剤（ＷＯ２００５／０６３２３６に記載されている）を含む。
【００１０】
ＷＯ２００４／０１２７２１には、熱溶融できる粘着剤から調製された自己粘着層においてロチゴチンを含有する経皮治療システム（ＴＴＳ）が記載されている。ＷＯ２００４／０１２７２１の経皮治療システムは、１日又は複数日適用するために提供されており、ロチゴチンを、インビトロ皮膚透過モデルにおいて、例えば少なくとも７日間まで連続的に放出することができる。
【００１１】
ＷＯ２００４／０１２７２１の熱溶融できる粘着剤ベースの経皮治療システムと比較すると、従来技術から公知の溶媒ベースの経皮治療システムは、それらのシステムの自己粘着層にロチゴチンを充填する能力が制限されている。
【００１２】
したがって、今までにロチゴチンを３日間以上連続的に放出する溶媒ベースの経皮治療システムを調製することは不可能であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって本発明の一目的は、１回の適用後に少なくとも３日間、少なくとも７日間まで治療有効量のロチゴチンを連続的に投与できる量のロチゴチンを含む、溶媒ベースの経皮治療システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、対応する経皮治療システムを１回適用した後に少なくとも３日間、少なくとも７日間まで治療有効量のロチゴチンを経皮投与できる多量のロチゴチンを含有する、経皮治療システムのための溶媒ベースの自己粘着性マトリックスの開発に基づくものであり、ここで経皮治療システムは、サイズ、厚さ及び皮膚耐性を考慮して、好都合な適用の必要に応じて適合され、対費用効果の高い方式で容易に調製することができる。
【００１５】
さらに驚くべきことには、本発明の経皮治療システムによって治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間、少なくとも７日間まで連続投与するのに必要なロチゴチンの総量は、従来技術から公知の１日用の溶媒ベースの経皮治療システムのそれぞれの回数について予測／算出される量よりも低かったことが見出された。
【００１６】
したがって第１の態様では、本発明は、
（ａ）裏当て（ｂａｃｋｉｎｇ）層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含む経皮治療システムであって、
自己粘着性マトリックス層が、約７５〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む上記経皮治療システムを提供する。
【００１７】
さらなる実施形態では、経皮治療システムは、
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含み、
自己粘着性マトリックス層は、約１００〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２０重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む。
【００１８】
本願の文脈では、「約」という用語は、別段指定されない限り、それぞれの値の＋／−１０％を意味する。
【００１９】
一実施形態では、経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、皮膚粘着層の重量に対して約０〜１０重量％の濃度のロチゴチンを含有する皮膚粘着層をさらに含み、皮膚粘着層は、リザーバー層と放出ライナーの間に提供され、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する。
【００２０】
さらなる実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層は、約７５〜３００ｇ／ｍ２、好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、より好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチン、好ましくは約１８重量％のロチゴチンを含有する。
【００２１】
さらなる実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層は、約７５〜２００ｇ／ｍ２、好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチン、好ましくは約１８重量％のロチゴチンを含有し、皮膚粘着層は、約１０〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００２２】
好ましい実施形態では、経皮治療システムの皮膚粘着層は、約１５〜１２０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約５〜１０重量％のロチゴチンを含有する。
【００２３】
さらに好ましい実施形態では、経皮治療システムの皮膚粘着層は、約１５〜５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約０〜５重量％のロチゴチンを含有する。
【００２４】
さらなる実施形態では、経皮システムは、自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１０〜３２ｍｇのロチゴチン、好ましくは自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約２７ｍｇのロチゴチンを含有する。
【００２５】
好ましい実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層又はリザーバー層及び皮膚粘着層は、ロチゴチンを含有する場合、ポリビニルピロリドンをさらに含有し、それぞれの層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比は、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、又はそれらの倍数である。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層は、それぞれ少なくとも１つ、好ましくは２つのアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有する。
【００２７】
さらなる実施形態では、経皮治療システムは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３〜７日間経皮投与できるように適合されている。
【００２８】
好ましい実施形態では、経皮治療システムは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている。
【００２９】
本発明の複数日用の経皮治療システムには、毎日適用される従来の経皮治療システムと比較して、適用頻度を低減することができるという利点がある。このことは、パーキンソン病などの重症のドーパミン作動性障害に罹患している患者が、経皮パッチの頻繁な取扱い及び投与が困難になる運動障害をしばしば経験するため、こうした患者にとって特に有利である。同時に、長期間用のパッチ医薬品を適用している間は、パッチで処理すべき皮膚適用部位の数が低減される。医薬品の投与間隔を、例えば１日から少なくとも３日又はさらには少なくとも７日に延長すると、反復パッチ投与に選択された皮膚適用部位において、患者の皮膚からパッチを繰り返し剥離することに関連して皮膚病変が生じる潜在的な危険性が最小限に抑えられる。さらに、ロチゴチンの吸収に対する個人間及び個人内で異なる遅延時間の影響が、皮膚透過性が低い場合にロチゴチンを含有するパッチを毎日取り替えることに関連して生じるおそれがあり、ロチゴチンの血漿レベルの治療上望ましくない変動を引き起こすおそれがあるが、この影響は、本発明の複数日用のパッチによって排除することができる。最後に、毎日のパッチ投与を、数日間でわずか１回の投与によって、例えば週１回又は週２回の投与によって置き換えることは、材料及び生成時間を節約することによって、それぞれの医薬品の費用を低減することに寄与する。
【００３０】
第２の態様では、本発明は、本発明の２つの経皮治療システムを含むキットを提供し、ここで２つの経皮治療システムは、同じ又は異なるロチゴチン含量を有することができる。一実施形態では、キットの２つの経皮治療システムは、異なるロチゴチン含量を有し、それらの一方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されており、他方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている。好ましい実施形態では、キットの２つの経皮治療システムは、同じロチゴチン含量を有し、それらのそれぞれは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている。
【００３１】
第３の態様では、本発明は、本発明の経皮治療システムを調製する方法を提供する。
【００３２】
本発明では、調製方法は、非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系の使用を含む。
【００３３】
一実施形態では、調製方法は、２：１〜９：１の比の非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系の使用を含む。
【００３４】
好ましい実施形態では、溶媒系は、カルボン酸エステル及び脂肪族アルコールからなる。より好ましい実施形態では、溶媒系は、酢酸エチル及びエタノールからなる。特定の好ましい実施形態では、溶媒系は、２：１〜６：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる。
【００３５】
さらなる実施形態では、調製方法は、１．５：１〜１：１．５の比のヘプタン及びエタノールからなる溶媒系の使用を含む。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、調製方法は室温で実施され、ロチゴチンは、２回に分けて溶媒系に添加される。ロチゴチンが２回に分けて添加される場合、一方の部分はポリビニルピロリドンを添加する前に添加され、他方の部分はポリビニルピロリドンを添加した後に添加される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、調製方法は室温で実施され、ロチゴチンの総量は、ポリビニルピロリドンと一緒に一度に溶媒系に添加される。
【００３８】
別の好ましい実施形態では、最初にポリビニルピロリドンを溶媒系及び粘着剤混合物に溶解し、次にこの事前溶液に、ロチゴチンを室温で添加する。
【００３９】
さらなる好ましい実施形態では、多形形態ＩＩのロチゴチンは、本発明の調製方法において出発材料として使用される。
【００４０】
さらなる一態様では、本発明は、ロチゴチンを週１回又は２回経皮投与することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛症及び下肢静止不能症候群に罹患している患者の治療における使用のため、及びドーパミン作動性神経の喪失の治療若しくは予防、又は認知障害の治療若しくは予防における使用のための、ロチゴチンを活性成分として含む経皮治療システムであって、裏当て層、ロチゴチンを含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、並びに放出ライナーを含み、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されている上記経皮治療システムを提供する。
【００４１】
一実施形態では、上記使用のための経皮治療システムは、週１回投与され、治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている。
【００４２】
さらなる実施形態では、上記使用のための経皮治療システムは、週２回投与され、１週間で投与される２つの経皮治療システムは、同じ又は異なるロチゴチン含量を有し、一緒になって治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている。
【００４３】
一実施形態では、１週間で投与される上記使用のための２つの経皮治療システムは、同じロチゴチン含量を有する。
【００４４】
別の実施形態では、１週間で投与される上記使用のための２つの経皮治療システムは、異なるロチゴチン含量を有し、それらの一方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されており、他方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている。
【００４５】
さらなる実施形態では、上記使用のための経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、約７５〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む。
【００４６】
別の実施形態では、上記使用のための経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、約１００〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２０重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む。
【００４７】
さらなる実施形態では、上記使用のための経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、皮膚粘着層の重量に対して約０〜１０重量％の濃度のロチゴチンを含有する皮膚粘着層をさらに含み、皮膚粘着層は、リザーバー層と放出ライナーの間に提供され、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する。
【００４８】
好ましい実施形態では、上記使用のための経皮治療システムの皮膚粘着層は、リザーバー層のコーティング重量以下のコーティング重量を有する。
【００４９】
さらなる実施形態では、上記使用のための経皮治療システムは、自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１０〜３２ｍｇのロチゴチン、好ましくは自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約２７ｍｇのロチゴチンを含有する。
【００５０】
好ましい実施形態では、上記使用のための経皮治療システムのリザーバー層又はリザーバー層及び皮膚粘着層は、ロチゴチンを含有する場合、ここではポリビニルピロリドン又はＰＶＰと略されるポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）をさらに含有し、それぞれの層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比は、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、又はそれらの倍数である。
【００５１】
さらに好ましい実施形態では、上記使用のための経皮治療システムのリザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層は、それぞれ少なくとも１つ、好ましくは２つのアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】５：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系を使用し、ロチゴチンを加熱しながら一度に添加することを含む、本発明の複数日用のロチゴチン含有パッチの調製方法のフローチャートである。
【図２ａ】５：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系を使用し、ロチゴチンを加熱せずに室温で２回に分けて添加し、一方を、ＰＶＰを添加する前に添加し、他方を、ＰＶＰを添加した後に添加することを含む、本発明の複数日用のロチゴチン含有パッチの調製方法のフローチャートである。
【図２ｂ】酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系を使用し、ロチゴチンを、加熱せずに室温でＰＶＰ溶液及びシリコーン粘着剤混合物に一度に添加することを含む、本発明の複数日用のロチゴチン含有パッチの調製方法のフローチャートである。
【図３】１：１．５の比のヘプタン及びエタノールからなる溶媒系を使用する、本発明の複数日用のロチゴチン含有パッチの調製方法のフローチャートである。
【図４ａ】例１の４日間用の１つの単層ＴＴＳ（治療Ａ）を投与した後の、ロチゴチンの４日間にわたる血漿濃度の時間プロファイルを、比較例１の１日用の４つのパッチを毎日投与した場合（治療Ｂ）（ｎ＝１２）と比較して示す図である。
【図４ｂ】例１の４日間用の１つの単層ＴＴＳ（治療Ａ、ｎ＝１２）及び例２の７日間用の１つの二層ＴＴＳ（治療Ｃ、ｎ＝１６）を投与した後の、ロチゴチンの血漿濃度の時間プロファイルを示す図である。
【図５ａ】例１の４日間用の単層ＴＴＳを単回投与した後に得られた、４日間にわたる個体のロチゴチン血漿濃度比を、研究１の比較例１の１日用の４つのパッチを毎日適用した場合（ｎ＝１２）と比較して示す図である。
【図５ｂ】例２の７日間用の二層ＴＴＳを単回投与した後に得られた、７日間にわたる個体のロチゴチン血漿濃度比を、研究２の比較例１の１日用の７つのパッチを毎日適用した場合（ｎ＝１６）と比較して示す図である。
【図６】例２の７日間用の二層ＴＴＳの膜透過プロファイルを示す図である。
【図７】例２の７日間用の二層ＴＴＳの膜透過プロファイルを、例６の７日間用の二層ＴＴＳと比較して示す図である。
【図８】例２の７日間用の二層ＴＴＳ及び例４の７日間用の単層ＴＴＳの累積透過プロファイルを、比較例２の１日用のＴＴＳと比較して示す図である。
【図９】皮膚粘着層を含む例２の７日間用の二層ＴＴＳからのロチゴチンの累積放出（Ｑ）を、皮膚粘着層を含まない例３の７日間用の単層ＴＴＳと比較して示す図である。
【図１０】複数日用のパッチの可能なバリアントの模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、第１の態様では、
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含む経皮治療システムであって、
自己粘着性マトリックス層が、約７５〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む上記経皮治療システムを提供する。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態では、経皮治療システムは、
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含み、自己粘着性マトリックス層は、約１００〜４００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２０重量％のロチゴチンを含有するリザーバー層を含む。
【００５５】
「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、本明細書で使用される場合、中心部分に連続的な自己粘着性マトリックス層を有する、マトリックスタイプのパッチを指す。このようなパッチは、裏当て層、自己粘着性マトリックス層、及び使用前に除去される放出ライナーからなる。本願では、「経皮治療システム」、「ＴＴＳ」及び「パッチ」という用語は、本発明の経皮治療システムを説明するために同等に使用される。
【００５６】
「溶媒ベースの」という用語は、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を説明するために本明細書で使用される場合、本発明の経皮治療システムの製造方法の最中に、自己粘着性マトリックス層のロチゴチン及び他の構成成分が、有機溶媒に溶解又は分散し、混合されることを意味する。
【００５７】
「自己粘着性マトリックス層」という用語は、本明細書で使用される場合、図１０に示されている通り、粘着剤を含有する層のすべて、例えばリザーバー層、皮膚粘着層、及びロチゴチンを含有する皮膚粘着層、並びにすべてのそれらの組合せを説明するものである。経皮治療システムが１つのリザーバー層だけを含有する場合、このリザーバー層は、自己粘着性マトリックス層になる。
【００５８】
「放出ライナー」という用語は、保護性の箔又はシートと同義に使用される。
【００５９】
これは、経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層の構成成分が、任意の溶媒（単数又は複数）なしに熱溶融状態で混合される熱溶融による製造方法とは対照的である。熱溶融による製造方法において使用するのに適した粘着剤は、１６０℃の温度で、６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、又は最大１５０Ｐａ・ｓの動的粘度を呈する。熱溶融による製造方法の最中には、粘着剤（単数又は複数）の粘度、特にシリコーン粘着剤（単数又は複数）の粘度を適切な方式で調整するために、１６０℃で用いられる粘着剤（単数又は複数）の動的粘度に応じて、軟化剤、例えばワックス、シリコーン油、グリセリン、グリセリンと脂肪酸若しくはポリオールに由来する縮合物、又は酢酸ラウリル、又は特にグリセロールモノラウラート、酢酸ラウリル、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のワックス、アルキルメチルシロキサンワックス、シロキサンを付加した（ｓｉｌｏｘａｔｅｄ）ポリエーテルワックス、有機ワックス又はグリセリンの添加が必要になる場合がある。
【００６０】
任意の添加剤（単数又は複数）なしに本発明の経皮治療システムの溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層を調製するのに適したシリコーン粘着剤は、１６０℃の温度で１５０Ｐａ・ｓ超の動的粘度を呈し、したがって、熱溶融による製造方法に適したものにするためには、軟化剤の添加が必要になる。
【００６１】
したがって一実施形態では、本発明の経皮治療システムの溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層は、１６０℃の温度で６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下、又は最大１５０Ｐａ・ｓの動的粘度を有する粘着剤を含有していない。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の経皮治療システムの溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層を調製するために使用される粘着剤（単数又は複数）は、粘着剤を添加した後、前記粘着剤の粘度を、１６０℃の温度で６０Ｐａ・ｓ以下、８０Ｐａ・ｓ以下、１００Ｐａ・ｓ以下、１２０Ｐａ・ｓ以下又は最大１５０Ｐａ・ｓまで低減する軟化剤を含有していない。前記軟化剤は、ワックス、シリコーン油、グリセリン、グリセリンと脂肪酸若しくはポリオールに由来する縮合物、及び酢酸ラウリルからなる群から選択することができ、又は特にグリセロールモノラウラート、酢酸ラウリル、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’のワックス、アルキルメチルシロキサンワックス、シロキサンを付加したポリエーテルワックス、有機ワックス及びグリセリンからなる群から選択することができる。
【００６３】
溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層を含む本発明の経皮治療システムと、熱溶融による製造方法によって得られた経皮治療システムは、たとえそれぞれの経皮治療システムの質的及び量的な組成が同一であっても、異なる薬物放出特性などの異なる物理化学的特性を特徴とする。
【００６４】
１つ又は複数の軟化剤を粘着剤に添加することによって、熱溶融状態の粘着剤の動的粘度は低くなるが、それと同時に、こうして調製された最終的なＴＴＳの自己粘着性マトリックス層の粘着も低くなり、それによって、粘着層の冷却流が増大することに起因して、構造的完全性の喪失が引き起こされる。この制約は、本発明の経皮治療システムをもたらす溶媒ベースの製造方法によって回避できる。
【００６５】
本発明の経皮治療システムの裏当て層は、自己粘着性マトリックス層の構成成分に対して不活性である。この裏当て層は、ロチゴチンに対して不透過性のフィルムである。このようなフィルムは、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル又は前述の材料の組合せからなり得る。これらのフィルムは、例えばアルミニウムフィルム又はアルミニウム蒸気又はシリコーン層でコーティングしてもしなくてもよい。裏当て層の厚さは、１０〜１００μｍ、好ましくは１５〜４０μｍであってもよい。
【００６６】
一実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、分散化剤、及び分散化剤と不混和性の分散相からなる固体分散体によって形成される。
【００６７】
固体分散体の分散化剤は、任意の固体又は半固体の半透過性のポリマー又はコポリマーであってもよい。分散化剤は、固体分散体に十分な活性及び安定性を付与し、ロチゴチンを十分に放出するものであるべきである。通常、このポリマーは、感圧粘着剤（ＰＳＡ）又はこのような粘着剤の混合物である。
【００６８】
本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を形成する固体分散体は、分散相中に分散化剤としての粘着剤又は粘着剤の混合物、及びロチゴチン並びにポリビニルピロリドンを含む。
【００６９】
好ましい実施形態では、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１０〜３２ｍｇのロチゴチン、好ましくは自己粘着性マトリックス層の表面１０ｃｍ２当たり約１３．５ｍｇ又は約２７ｍｇのロチゴチンを含有する。
【００７０】
好ましくは、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、自己粘着性マトリックス層の重量に対して約６〜２５重量％、より好ましくは約９〜２５重量％、さらにより好ましくは約９〜２０重量％、最も好ましくは約９重量％又は約１８重量％のロチゴチンを含有する。
【００７１】
一実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、リザーバー層を含む。リザーバー層は、マトリックス層となり、前述に関して固体分散体によって形成される。好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、１つのリザーバー層だけを含み、任意の追加のマトリックス層を含有しておらず、すなわち好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、「単層」マトリックスとなる。
【００７２】
別の実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、２つ以上のリザーバー層、例えば２つ、３つ、４つ又は５つのリザーバー層を含有することができる。
【００７３】
リザーバー層は、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％、好ましくは約９〜２０重量％、最も好ましくは約９重量％又は約１８重量％のロチゴチンを含有する。
【００７４】
リザーバー層は、約７５〜４００ｇ／ｍ２、好ましくは約１００〜４００ｇ／ｍ２、より好ましくは約７５〜３００ｇ／ｍ２、より好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、さらにより好ましくは１００〜１５０ｇ／ｍ２、最も好ましくは約１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００７５】
さらなる実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層は、約７５〜３００ｇ／ｍ２、好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、より好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２、最も好ましくは約１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチン、好ましくは約９〜２０重量％のロチゴチン、より好ましくは約９重量％又は約１８重量％のロチゴチンを含有する。
【００７６】
別の実施形態では、経皮治療システムのリザーバー層は、約７５〜３００ｇ／ｍ２、好ましくは約７５〜２００ｇ／ｍ２、より好ましくは約１００〜１５０ｇ／ｍ２、最も好ましくは約１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約９〜２５重量％のロチゴチン、好ましくは約９〜２０重量％のロチゴチン、より好ましくは約９重量％又は約１８重量％のロチゴチン、及び約１０〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する皮膚粘着層を含有する。
【００７７】
さらなる実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、皮膚粘着層をさらに含む。皮膚粘着層は、リザーバー層と同様に、マトリックス層となり、好ましくは前述に関して固体分散体によって形成される。皮膚粘着層は、リザーバー層と放出ライナーの間に提供される。一実施形態では、皮膚粘着層は、活性成分を含有しておらず、すなわちロチゴチンを含有していない。別の実施形態では、皮膚粘着層は、ロチゴチンを含有する。
【００７８】
好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、リザーバー層及び皮膚粘着層を含み、任意の追加のマトリックス層を含有しておらず、すなわち好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、「二層」マトリックスとなる。
【００７９】
皮膚粘着層は、いくつかの実施形態では、局所的な皮膚の刺激作用を潜在的に引き起こすおそれがあり、又は薬物充填量が多いことに起因して皮膚への粘着性の低下を示すおそれがある高濃度のロチゴチンを含有するリザーバー層との皮膚の直接的な接触を回避する。したがって、皮膚粘着層は、ロチゴチンを含有しておらず、又はロチゴチンを含有する場合、リザーバー層のロチゴチン濃度が９重量％を超えるならば、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する。例えば、９重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層だけを含む自己粘着性マトリックス層、すなわち「単層」マトリックスを有するＴＴＳを毎日適用して得られた結果は、良好な皮膚耐用性を示した。したがって、それぞれのリザーバー層の組成はまた、本発明の経皮治療システムの自己粘着性の二層マトリックスの皮膚粘着層に妥当な組成となる。したがって、好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、１つ又は複数のリザーバー層（単数又は複数）及び皮膚粘着層から構築され、ここでロチゴチン／ＰＶＰ濃度は、十分な皮膚耐用性、皮膚粘着層の十分な粘性、及びリザーバー層における高い薬物濃度をもたらすために、皮膚側から裏当て層に向かって増大する。さらに、リザーバー層（単数又は複数）及び皮膚粘着層におけるロチゴチン／ＰＶＰ含量を適切に調整することによって、本発明の経皮治療システムのインビボでの薬物放出の開始及び放出プロファイルを調節することができる。
【００８０】
皮膚粘着層は、皮膚粘着層の重量に対して約０〜１０重量％、好ましくは約０〜９重量％、最も好ましくは約６〜９重量％の濃度のロチゴチンを含有し、リザーバー層よりも低いロチゴチン濃度を有する。
【００８１】
皮膚粘着層におけるロチゴチン濃度の方が低いことに起因して、リザーバー層及び皮膚粘着層を含む本発明の経皮治療システムは、投与時に患者の皮膚と接触する皮膚粘着層の表面から、リザーバー層及び裏当て層に向かってロチゴチン濃度が増大することを特徴とする勾配系となる。
【００８２】
皮膚粘着層は、例えば約１５〜５０ｇ／ｍ２又は約５０〜１００ｇ／ｍ２などの約１０〜１５０ｇ／ｍ２、好ましくは約１５〜１２０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００８３】
好ましい実施形態では、皮膚粘着層のコーティング重量は、リザーバー層のコーティング重量以下である。
【００８４】
さらに好ましい実施形態では、リザーバー層は、約７５〜２００ｇ／ｍ２、好ましくは１００〜１５０ｇ／ｍ２、より好ましくは１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約１８重量％のロチゴチンを含有する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、リザーバー層は、約７５〜２００ｇ／ｍ２、好ましくは１００〜１５０ｇ／ｍ２、より好ましくは１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、リザーバー層の重量に対して約１８重量％のロチゴチンを含有し、皮膚粘着層は、約１０〜１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、リザーバー層及び皮膚粘着層は、同じコーティング重量を有する。例えば、リザーバー層及び皮膚粘着層は、それぞれ１００ｇ／ｍ２又は１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有することができる。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、皮膚粘着層は、約１５〜１２０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約５〜１０重量％のロチゴチンを含有する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、皮膚粘着層は、約１５〜５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、皮膚粘着層の重量に対して約０〜５重量％のロチゴチンを含有する。
【００８９】
「コーティング重量」という用語は、皮膚粘着層又はリザーバー層又は自己粘着性マトリックス層に関連して本明細書で使用される場合、裏当て層及び放出ライナーを除いて、溶媒を除去した後の各個々の層又は個々の層のすべての面積単位当たりの質量を指す。これに関連して、コーティング重量は、面積重量と同義である。
【００９０】
以下の表１Ａは、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層の特定の好ましい実施形態を示す。
【表１】
0006301356.tif 000003
【００９１】
先の表の実施形態１による自己粘着性マトリックス層を有するＴＴＳによって、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与することができ、すなわちこのＴＴＳは、４日間用のパッチとなる。
【００９２】
先の表の実施形態２、３、４、５又は６のいずれかによる自己粘着性マトリックス層を有するＴＴＳによって、治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与することができ、すなわちこのＴＴＳは、７日間用のパッチとなる。
【００９３】
「少なくとも」という用語は、治療有効量のロチゴチンの経皮投与の期間を説明するために、それぞれの日数に関連して本明細書で使用される場合、ロチゴチンが、複数日のそれぞれの日数の間以上投与されることを意味する。例えば、「少なくとも７日」は、治療有効量のロチゴチンが７日間以上投与されることを意味する。
【００９４】
「治療有効量のロチゴチンの投与」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれの疾患の治療に関するロチゴチンの治療窓の範囲内での、ロチゴチンで治療される疾患に罹患している患者のロチゴチン血漿濃度の調整を指す。例えば、パーキンソン病の治療において治療有効量のロチゴチンを投与することによって、維持相中のロチゴチン血漿濃度は、約０．２〜１．２ｎｇ／ｍｌに調整され、ＲＬＳの治療において治療有効量のロチゴチンを投与することによって、維持相中のロチゴチン血漿濃度は、約０．１〜０．５ｎｇ／ｍｌに調整される。
【００９５】
出願人のロチゴチンを含有する市販のＮｅｕｐｒｏ（登録商標）パッチによって、１日の治療有効量のロチゴチンを経皮投与することができ、このパッチは、４．５ｍｇ／１０ｃｍ２のロチゴチンを含有する。この含量に基づくと、４日間用のパッチに必要なロチゴチンの理論量は１８．０ｍｇであり、７日間用のパッチでは３１．５ｍｇであると算出することができる。
【００９６】
しかし驚くべきことには、治療有効量のロチゴチンを４日間経皮投与するのに、本発明のＴＴＳでは、ロチゴチンの量は約１３．５ｍｇで十分であり、治療有効量のロチゴチンを７日間経皮投与するのに、本発明のＴＴＳでは、ロチゴチンの量は約２７．０ｍｇで十分であったことが見出された。
【００９７】
表１Ｂは、１〜７日間の適用期間において治療有効量のロチゴチンを得るための、リザーバー層のコーティング重量及びリザーバー層に含まれるロチゴチン含量（重量％）の調節の組合せに関する概要を示す。
【表２】
0006301356.tif 000004
【００９８】
図１０によるロチゴチンを含有する皮膚粘着層を含む勾配パッチの場合、リザーバー層において必要なロチゴチンの量を、皮膚粘着層におけるロチゴチンの量によって低減して、必要な治療有効量を得ることができる。
【００９９】
すなわち、本発明の経皮治療システムにおける総ロチゴチン含量の補足的添加の増大によって、少なくとも３日、少なくとも７日間までの適用期間にわたって、標的とする一定のインビボ薬物放出プロファイルが得られた。このことによって、従来技術から公知のパッチを毎日投与する場合と比較して、週２回又は週１回投与される本発明によるパッチでは、ロチゴチンの約１回の１日用量及び関連する物品の費用を節約することができる。
【０１００】
本発明で使用される粘着剤は、患者の皮膚と生体適合性があり、非感作性であり、非刺激性であるという意味で、好ましくは薬学的に許容されるべきである。本発明において使用するのに特に有利な粘着剤は、以下の要件をさらに満たすべきである。
１．通常の温度変動の下で湿気又は発汗が存在しても、粘着性及び同時粘着特性を保持すること、並びに
２．ロチゴチン及びさらなる賦形剤との良好な適合性を有すること。
【０１０１】
本発明では、異なるタイプの感圧粘着剤を使用することができるが、薬物吸収能及び水吸収能の両方が低い親油性粘着剤を使用することが好ましい。好ましくは、粘着剤は、ロチゴチンの溶解パラメータよりも低い溶解パラメータを有する。このような好ましい感圧粘着剤は、アミン耐性シリコーン感圧粘着剤である。
【０１０２】
「アミン耐性」という用語は、本明細書で使用される場合、アミン耐性粘着剤として特徴付けられるそれぞれの粘着剤が、ロチゴチンの第三級アミノ基といかなる方式でも反応しないことを意味する。
【０１０３】
一実施形態では、分散化剤は、少なくとも１つのシリコーン感圧粘着剤を含み、好ましくは、少なくとも１つの高タックのシリコーン感圧粘着剤及び少なくとも１つの中タックのシリコーン感圧粘着剤の混合物を含む。
【０１０４】
好ましい実施形態では、本発明の経皮治療システムのリザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層は、それぞれ少なくとも１つ、好ましくは２つのアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有し、最も好ましくは、少なくとも１つの高タックのシリコーン感圧粘着剤及び少なくとも１つの中タックのシリコーン感圧粘着剤の混合物を含有する。
【０１０５】
特に好ましい感圧シリコーン粘着剤は、ヒドロキシ基が、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）基でキャッピングされている、可溶性の多環縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂の網目を形成するタイプの粘着剤である。この種類の好ましい粘着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造されたＢＩＯ−ＰＳＡシリコーン感圧粘着剤、特に７−４２０１及び７−４３０１の品質、並びに７−４２０２及び７−４３０２の品質である。
【０１０６】
別の実施形態では、先のシリコーン粘着剤と、スチレンポリマー、ポリイソブチレン又はそれらの混合物、並びにアクリラートベースの非水性ポリマー粘着剤からなる群から選択される他のシリコーン粘着剤又はさらなる感圧粘着剤のブレンド又はコポリマーは、本発明の経皮治療システムのリザーバー層及び存在する場合には皮膚粘着層を調製するために使用することができる。適切なスチレンポリマーは、例えばスチレントリブロックコポリマー、例えばスチレン−エチレン−スチレン（ＳＥＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン（Ｓ−ＥＢ−Ｓ）、スチレン−エチレン／ブチレン／プロピレン−スチレン（Ｓ−ＥＢＰ−Ｓ）、スチレン−イソプレン／ブタジエン−スチレン（Ｓ−ＩＢ−Ｓ）、若しくは任意選択によりスチレンジブロックコポリマー、例えばスチレン−エチレン（ＳＥ）、スチレン−ブタジエン（ＳＢ）、スチレン−イソプレン（ＳＩ）、スチレン−エチレン／ブタジエン−スチレン（ＳＥ−ＢＳ）、スチレン−エチレン／プロピレン（Ｓ−ＥＰ）と組み合わせたそれらの混合物、又はそれらの混合物である。適切なアクリラートベースのポリマー粘着剤は、好ましくは、以下のモノマー：アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリラート、２−エチルヘキシルアクリラート、ヒドロキシエチルアクリラート、オクチルアクリラート、ブチルアクリラート、メチルアクリラート、グリシジルアクリラート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリラート、２−エチルヘキシルメタクリラート、オクチルメタクリラート、メチルメタクリラート、グリシジルメタクリラート、酢酸ビニル又はビニルピロリドンの少なくとも２つを含有する。
【０１０７】
好ましい実施形態では、リザーバー層及び皮膚粘着層は、共に同じ粘着剤（単数又は複数）をベースとする。例えば、リザーバー層及び皮膚粘着層は、共に１つ又は複数のアミン耐性シリコーン感圧粘着剤（単数又は複数）を含有することができる。同様に、先のブレンド又はコポリマーのいずれかが、リザーバー層における粘着剤として使用される場合、皮膚粘着層は、好ましくはこのブレンド又はコポリマーをベースとすることもできる。
【０１０８】
タックは、軽い圧力下で短時間接触させると、粘着剤が別の材料の表面と結合を形成できる特性と定義されている（例えば、「倒立プローブ機を使用する粘着剤の感圧タック（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｔａｃｋ  ｏｆ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａｎ  Ｉｎｖｅｒｔｅｄ  Ｐｒｏｂｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ）」ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９−７１（１９８２）；Ｈ．Ｆ．Ｈａｍｍｏｎｄ  ｉｎ  Ｄ．Ｓａｔａｓ「感圧粘着技術のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」（１９８９）、２ｎｄｅｄ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ４、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐａｇｅ３８参照）。
【０１０９】
シリコーン感圧粘着剤の中タックとは、別の材料の表面との即時的な結合が、高タックのシリコーン粘着剤と比較して弱いことを示す。
【０１１０】
本発明において使用されるシリコーン感圧粘着剤の特定のタック値は、例えば、Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇのＣｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ（ＣＴＭ）０９９１によって決定することができる。
【０１１１】
本発明において使用される特に好ましい感圧シリコーン粘着剤の樹脂／ポリマー比は、中タックの粘着剤では５９〜６１／４１〜３９であり、高タックの粘着剤では５４〜５６／４６〜４４である。テープ及びレオロジー特性の両方が、樹脂／ポリマー比によって著しく影響を受けることは、当業者に公知である（Ｋ．Ｌ．Ｕｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｒ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ「テープの特性及びレオロジーの相関（Ｔｈｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｐｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｏｌｏｇｙ）」（１９９８）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．、ＵＳＡ）。
【０１１２】
ポリシロキサンと樹脂を含む、高タック及び中タックのシリコーンタイプの感圧粘着剤を含むブレンドは、良好な粘着性とわずかな冷却流の間に最適な平衡をもたらすという点で有利である。軟らか過ぎる固体分散体をベースとする冷却流が過度に存在することは、適用部位におけるＴＴＳの自己粘着性マトリックス層の構造的完全性が喪失し、結果として患者の皮膚又は衣服にシリコーン残留物が粘着するおそれがあるため、不都合である。
【０１１３】
好ましくは、これらのブレンドにおける高タックと中タックのシリコーン感圧粘着剤の重量比は、約１：１である。しかしこのことは、任意の他の重量比を用いることを排除しない。
【０１１４】
前述の７−４２０１／７−４２０２（中タック）及び７−４３０１／７−４３０２（高タック）品質の混合物は、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を調製するのに特に有用であることが証明された。このような混合物においては、全体的な樹脂／ポリマー比は、好ましくは５６〜５８／４４〜４２である。
【０１１５】
本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を調製するために、用いられるシリコーン粘着剤を有機溶媒に溶解する。したがって、本発明の経皮治療システムは、既に定義した通り、溶媒ベースの経皮治療システムとなり、熱溶融法によって得られた経皮治療システムとは異なる。自己粘着性マトリックス層の調製中、最後に有機溶媒を蒸発させる。
【０１１６】
本発明の経皮治療システムの調製に使用するのに適した有機溶媒は、アルカン、カルボン酸エステル、アルコール及びケトン、例えばヘプタン、酢酸エチル、エタノール及びアセトン、並びにそれらの混合物である。
【０１１７】
好ましい実施形態では、ヘプタン及びエタノールの混合物が、有機溶媒として使用され、特に好ましい実施形態では、酢酸エチル及びエタノールの混合物が、有機溶媒として使用される。
【０１１８】
自己粘着性マトリックス層を形成する固体分散体の分散化剤となる固体又は半固体の半透過性ポリマーは、以下の要件を満たさなければならない。
１．ロチゴチンの遊離塩基形態に対する十分な可溶性及び透過性。
２．ロチゴチンのプロトン化形態に対する不透過性。
【０１１９】
一実施形態では、分散化剤へのロチゴチンの可溶性（安定剤なし）は、約５重量％以下であり、別の実施形態では、約３重量％以下である。さらに別の実施形態では、分散化剤へのロチゴチンの可溶性（安定剤なし）は、約２重量％以下であり、別の実施形態では、約０．１重量％以下である。
【０１２０】
固体分散体の分散相は、非結晶形態のロチゴチン及び安定剤、例えばポリビニルピロリドン、及び任意選択により薬学的に許容されるさらなる賦形剤、例えば透過促進剤及び抗酸化剤を含む。
【０１２１】
ポリビニルピロリドンは、ロチゴチンが結晶化するのを予防することによって、非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化することができる。一実施形態では、安定剤は、ポリビニルピロリドンから選択され、好ましい実施形態では、水溶性ポリビニルピロリドンから選択される。ポリビニルピロリドン並びに酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール及び脂肪酸エステルのコポリマー、又はエチレン及び酢酸ビニルのコポリマーも、このような使用のために考慮され得る。
【０１２２】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、モノマーであるＮ−ビニルピロリドンから生成されたポリマーである。ポリビニルピロリドンは、シリコーン粘着剤の粘着を増大する。ポリビニルピロリドンの分子量は、２，０００〜２，５００，０００ダルトン（ｇ／ｍｏｌ）の範囲（重量平均として与えられる）、一実施形態では７００，０００〜１，５００，０００ダルトンの範囲、別の実施形態では１，０００，０００〜１，５００，０００ダルトンの範囲であり得る。様々なグレードのＰＶＰが、例えばドイツ、ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｃｈａｆｔから、例えば名称Ｋｏｌｌｉｄｏｎで市販されている。例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｓの以下のグレードは、ＰＶＰの水溶性形態である：Ｋ−１２ＰＦ（分子量＝２，０００〜３，０００）；Ｋ−１７ＰＦ（分子量＝７，０００〜１１，０００）；Ｋ−２５（分子量＝２８，０００〜３４，０００）；Ｋ−３０（分子量＝４４，０００〜５４，０００）；及びＫ−９０Ｆ（分子量＝１，０００，０００〜１，５００，０００）。好ましい実施形態では、ポリビニルピロリドンの分子量は、２８，０００〜１，５００，０００ダルトン（ｇ／ｍｏｌ）の範囲である。特に好ましいのは、ＫｏｌｌｉｄｏｎグレードＫ−２５、Ｋ−３０及びＫ−９０Ｆである。
【０１２３】
分散相におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比は、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、特に好ましくは９：４、又はそれらの倍数である。「それらの倍数」という用語は、本文脈で使用される場合、例えば９：４のロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比に基づいて、１８：８又は２７：１２等の重量比も包含されることを意味する。
【０１２４】
好ましい実施形態では、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、リザーバー層を含み、リザーバー層は、ロチゴチン及びポリビニルピロリドンを含有し、リザーバー層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比は、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、特に好ましくは９：４、又はそれらの倍数である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、リザーバー層及び皮膚粘着層を含み、リザーバー層及び皮膚粘着層は、ロチゴチンを含有する場合、ポリビニルピロリドンをさらに含有し、それぞれの層におけるロチゴチンとポリビニルピロリドンの重量比は、９：２〜９：５、好ましくは９：３〜９：５、特に好ましくは９：４、又はそれらの倍数である。
【０１２６】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量比を９：２から９：４に低減すると、対応する１日の経皮治療システムの良好な物理的安定性が得られることが示されている（ＷＯ２０１１／０７６８７９参照）。１ｃｍ２当たりのロチゴチン／ＰＶＰの充填量がより高い本発明の複数日用の経皮治療システムでも、同等な安定化効果を示すことができた。
【０１２７】
適切な透過促進剤は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロール又はその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、テルペン、例えばリモネン、［アルファ］−ピネン、［アルファ］−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、１，８−ユーカリプトール、最も好ましくはパルミチン酸アスコルビルの群から選択することができる。好ましい実施形態では、本開示のＴＴＳは、浸透促進剤を含有していない。
【０１２８】
適切な抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、及びＤＬ−アルファトコフェロールである。
【０１２９】
本発明の一実施形態では、固体分散体の含水量は、自己粘着性マトリックス層の総重量に関して１．０重量％未満であり、別の実施形態では、０．５重量％未満である。一実施形態では、自己粘着性マトリックス層は、水を実質的に含まず、すなわち製造方法中に水は使用されず、又は水は、製造方法中に可能な限り完全に除去される。
【０１３０】
特定の好ましい実施形態では、自己粘着性マトリックスは、ＴＴＳ／皮膚の接触面でロチゴチンの塩を吸収するおそれがある粒子を含まない。ＴＴＳ／皮膚の接触面でロチゴチンの塩を吸収するおそれがある粒子の例として、シリカが挙げられる。ロチゴチンの塩を吸収するおそれがあるこのような粒子は、薬物の遊離塩基形態にとって拡散障壁となるおそれがあり、ロチゴチンのプロトン化形態に対して自己粘着性マトリックスの透過性をいくらか誘発するチャネルを形成する場合があり、そのことは不利益となる。
【０１３１】
好ましくは、ＴＴＳは、１重量％未満の無機ケイ酸塩を含有し、最も好ましくは無機ケイ酸塩を完全に含まない。
【０１３２】
放出ライナーは、使用直前に、すなわちＴＴＳが患者の皮膚に接触させられる直前に除去される。放出ライナーは、ポリエステル、ポリエチレン又はポリプロピレンからなっていてもよく、これらは、例えばアルミニウムフィルム又はアルミニウム蒸気又はフルオロポリマー又はシリコーン層でコーティングされていてもされていなくてもよい。典型的に、このような放出ライナーの厚さは、５０〜１５０μｍの範囲である。
【０１３３】
ＴＴＳに適用したい場合に放出ライナーの除去を容易にするために、放出ライナーは、従来のギプスの大部分で使用されている種類のものと類似の、重なり合う端部を有する別個の放出ライナーを含むことができる。
【０１３４】
一実施形態では、本発明の経皮治療システムは、基底表面積が、例えば５ｃｍ２、１０ｃｍ２、１５ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２又は４０ｃｍ２などの５〜５０ｃｍ２、好ましくは５〜４０ｃｍ２である。「基底表面積」という用語は、本明細書で使用される場合、投与時に患者の皮膚と接触する自己粘着性マトリックス層の表面を指す。
【０１３５】
本発明の文脈及び本願の特許請求の範囲におけるロチゴチンの任意の言及は、遊離塩基の形態のロチゴチンを意味する。しかしある場合には、微量の塩酸ロチゴチンがロチゴチン調製物に含有されていてもよく、ただしこれらの微量は、典型的に遊離塩基の量に対して５重量％を超えない。より好ましくは、塩酸塩不純物の含量は、２重量％未満、さらにより好ましくは１重量％未満であるべきであり、最も好ましくは、本発明において使用されるロチゴチンは、０．１重量％未満の塩酸塩不純物を含有し、又は塩酸塩不純物を全く含有していない。
【０１３６】
ロチゴチンの塩形態の量を低減するために用いることができるさらなるステップは、固体分散体を調製する前に、固体形態のロチゴチンの遊離塩基形態を単離することである。或いは、ロチゴチンの遊離塩基は、ロチゴチンの酸付加塩を中和することによって、固体分散体の製造中にその場で生成することができる。
【０１３７】
ロチゴチンは様々な立体異性形態で存在することを、当業者は理解されよう。したがって、Ｓ−鏡像異性体、すなわちロチゴチンに加えて、Ｒ−鏡像異性体又は異なる立体異性体の混合物も本発明において使用できることを理解されなくてはならない。したがって、ロチゴチンのＳ−若しくはＲ−鏡像異性体、又はラセミ体若しくは任意の他の鏡像異性混合物を使用することができる。最も好ましくは、純粋なＳ−鏡像異性体、すなわちロチゴチンが使用される。
【０１３８】
本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を形成する固体分散体の分散相においては、ロチゴチンは、非結晶形態で存在する。
【０１３９】
一実施形態では、非結晶形態のロチゴチンは、非晶質ロチゴチンである。
【０１４０】
本発明の経皮治療システムを調製するために使用されるロチゴチン出発材料は、多形形態Ｉ及び多形形態ＩＩの２つの異なる多形状態で存在する。ロチゴチンの多形形態ＩＩは、ＷＯ２００９／０６８５２０に記載されており、以下の特徴の少なくとも１つを有する。
以下の°２θ角（±０．２）の少なくとも１つにおいてピークを含むＸ線粉末回折スペクトル：Ｃｕ−Κα照射（１．５４０６０Å）で測定して１２．０４、１３．６８、１７．７２及び／若しくは１９．０１；
以下の波数（±３ｃｍ−１）において少なくとも１つのピークを含むラマンスペクトル：２２６．２、２９７．０、３６３．９、７３７．３、８４７．３、１０１８．７及び／若しくは１３５４．３；
１０℃／分の加熱速度で測定して９７℃＋２℃のＴｏｎｓｅｔを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピーク；並びに／又は
融点９７℃±２℃。
【０１４１】
好ましい実施形態では、多形形態ＩＩのロチゴチンは、本発明の経皮治療システムを調製するための出発材料として使用される。
【０１４２】
理論に拘泥するものではないが、遊離ロチゴチンは、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層を形成する固体分散体の分散化剤に分子状で分散しており、非結晶形態のロチゴチンは、内側相又はマイクロリザーバーを形成することによって、ＰＶＰに可逆的につながると思われる。
【０１４３】
一実施形態では、非結晶形態のロチゴチンは、非晶質ロチゴチンである。安定な固体薬物分散体の１つの利点は、経皮送達に適したポリマーの薬物可溶性が低いことによってしばしば引き起こされる制約を、著しく低減できることである。
【０１４４】
「マイクロリザーバー」という用語は、本明細書で使用される場合、先に定義の通り固体分散体の分散化剤に分散している（分散相として）ロチゴチン及びポリビニルピロリドンの混合物からなる、空間的及び機能的に別個の微粒子状の区画と理解されることを意味する。さらに、「マイクロリザーバー」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリマーマトリックスに分散しており、それらのリザーバー機能に従って薬物が多量に充填されることによって、取り囲んでいる外側相とは区別することができる非晶質微小球と理解されることを意味する。
【０１４５】
一実施形態では、固体分散体は、その表面１ｃｍ２当たり１０３〜１０９個のマイクロリザーバーを含有しており、別の実施形態では、表面１ｃｍ２当たり１０６〜１０９個のマイクロリザーバーを含有している。このことはさらに、本発明のマイクロリザーバーが非常に小さく、又は「微視」的外観であることを示している。
【０１４６】
マイクロリザーバーの最大直径は、固体分散体の厚さ未満、好ましくは固体分散体の厚さの最大８５％、特に好ましくは固体分散体の厚さの５〜７４％である。固体分散体の例示的な厚さ５０μｍでは、好ましくは最大およそ４０〜４５μｍの範囲のマイクロリザーバーの最大直径に相当する。
【０１４７】
「最大直径」という用語は、本明細書で使用される場合、最大となる寸法（ｘ、ｙ又はｚ寸法）のマイクロリザーバーの直径と理解されることを意味する。球形直径の場合、最大直径はマイクロリザーバーの直径に相当することが、当業者には明らかである。しかし、球体形態に形成されない、すなわち異なる幾何形態のマイクロリザーバーの場合、ｘ、ｙ及びｚ寸法は、大幅に変わり得る。
【０１４８】
本発明の特に好ましい実施形態では、固体分散体に分布しているロチゴチンを含有するマイクロリザーバーの平均直径は、固体分散体の厚さの１〜４０％、さらにより好ましくは１〜２０％の範囲である。固体分散体の例示的な厚さ５０μｍでは、好ましくは０．５〜２０の範囲のマイクロリザーバーの平均直径に相当する。
【０１４９】
「平均直径」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてのマイクロリザーバーのｘ、ｙ、ｚ平均直径の平均値と定義される。標的粒径は、固体分散体の固体含量及び粘度によって調整することができる。
【０１５０】
マイクロリザーバーの最大及び平均直径、並びに固体分散体の表面積当たりのマイクロリザーバーの数は、以下の通り決定することができる。固体分散体の表面は、光学顕微鏡（カメラタイプＤＳ  Ｃａｍｅｒａ  Ｈｅａｄ  ＤＳ−５Ｍを備えたＬｅｉｃａ顕微鏡タイプＤＭ／ＲＢＥ）で調査される。測定は、顕微鏡を２００倍の拡大率で使用して入射（ｉｎｃｉｄｅｎｔａｌ）偏光分析によって実施される。写真分析を、ソフトウェアＮｉｋｏｎ  ＬｕｃｉａＧ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３０を使用して実施して、各試料の平均及び最大直径を得る。
【０１５１】
好ましい実施形態では、ロチゴチン及びポリビニルピロリドンは、多数のマイクロリザーバーとしての本発明の経皮治療システムに含有されている。
【０１５２】
別個のマイクロリザーバーの形態の本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層に、ロチゴチン及びポリビニルピロリドンが存在することに起因して、自己粘着性マトリックス層内のロチゴチンの均質な分布は、保存中に一定のままである。すなわち、本発明の経皮治療システムは、非常に良好な保存安定特性を特徴とする。
【０１５３】
本発明の経皮治療システムは、活性成分としてロチゴチンを含有する。ロチゴチンは、ドーパミンＤ１／Ｄ２／Ｄ３−受容体作動薬であり、したがって本発明の経皮治療システムは、ドーパミン受容体作動薬の作用を受けやすい疾患の治療において有用である。
【０１５４】
特に、本発明の経皮治療システムは、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛症及び下肢静止不能症候群に罹患している患者の治療において使用することができる。その上、本発明の経皮治療システムは、ドーパミン作動性神経の喪失又は認知障害の治療又は予防において使用することができる。
【０１５５】
先の疾患の治療、特にパーキンソン病の治療及び下肢静止不能症候群の治療において、ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの経皮治療システムを使用することは、従来技術から公知である。この治療は、通常は永久的治療であり、この治療中、１日用の１つの経皮治療システムが毎日投与される。特に、永久的治療は、患者の身体の特定場所に１つ又は時に複数の経皮治療システム（単数又は複数）を適用し、１日身につけた後にそれぞれのパッチ（単数又は複数）を除去し、患者の身体の別の場所に１つ又は複数の新しいパッチ（単数又は複数）を適用することを含む。
【０１５６】
それとは対照的に、本発明の複数日用の溶媒ベースの経皮治療システムは、治療有効量のロチゴチンを、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日及び少なくとも７日を含めて、少なくとも３〜７日間経皮投与できるように適合されている。すなわち本発明の経皮治療システムでは、先の疾患の永久的治療において投与されるパッチの投与頻度及び数を低減することができ、それによって患者の快適さ及び服薬遵守が強化されるという点で、治療が改善される。さらに、本発明の複数日用の溶媒ベースの経皮治療システムの特定の構成に起因して、経皮治療システムの皮膚耐性は、従来技術から公知の１日用の溶媒ベースの経皮治療システムの皮膚耐性と同等である。
【０１５７】
本発明の経皮治療システムによって治療有効量のロチゴチンを少なくとも３〜７日間経皮投与することは、自己粘着性マトリックス層の適切な組成を選択することによって達成される。前述の通り、このことは、特にコーティング重量、ロチゴチン含量及び任意選択の皮膚粘着層の供給を適切に調整することを含む。
【０１５８】
好ましい実施形態では、本発明の経皮治療システムは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間、少なくとも４日間、又は少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている。
【０１５９】
最も好ましい本発明の経皮治療システムは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも７日間経皮投与できるように適合されている。
【０１６０】
本発明の複数日用の溶媒ベースの経皮治療システムは、それぞれの組成に基づいて、以下の投与レジメンで適用することができる。
【表３】
0006301356.tif 000005
【０１６１】
既に論じた通り、本発明のパッチは、通常、長期治療に適用され、したがって好ましくは、ほぼ同じ時刻に、例えば朝又は夜のほぼ同じ時刻に投与されるべきである。このことは特に、表２に示した投与レジメンの１つに従って本発明のパッチを投与するときに適用される。
【０１６２】
特定の好ましい実施形態では、治療有効量のロチゴチンを７日間経皮投与できる本発明の１つのパッチ、すなわち７日間用のパッチは、１週間で所定の１日に投与され、これは、本発明の経皮治療システムを週１回投与するのに対応する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、３日間用の１つのパッチ及び４日間用の１つのパッチ、又は３．５日間用の２つのパッチ、又は特に好ましくは４日間用の２つのパッチは、１週間で投与され、これは、本発明の経皮治療システムを週２回投与するのに対応する。３日間用の１つのパッチ及び４日間用の１つのパッチ、３．５日間用の２つのパッチ、又は４日間用の２つのパッチを投与するのとは独立に、それぞれのパッチは、１週間で所定の２日において３日目及び４日目毎、又は４日目及び３日目毎に投与される。
【０１６４】
したがって第２の態様では、本発明はまた、本発明の２つの経皮治療システムを含むキットを提供し、ここで２つの経皮治療システムは、同じ又は異なるロチゴチン含量を有することができる。一実施形態では、キットの２つの経皮治療システムは、異なるロチゴチン含量を有し、それらの一方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されており、他方は、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている。好ましい実施形態では、キットの２つの経皮治療システムは、同じロチゴチン含量を有し、それらのそれぞれは、治療有効量のロチゴチンを少なくとも４日間経皮投与できるように適合されている。
【０１６５】
第３の態様では、本発明は、本明細書に記載の経皮治療システムを調製する方法を提供する。
【０１６６】
本発明の調製方法は、自己粘着性マトリックス層を形成する、ロチゴチンを含有する固体分散体、すなわちリザーバー層及び任意選択により皮膚粘着層（ロチゴチンを含有する場合）を調製するステップと、任意選択により、ロチゴチンを含有していない皮膚粘着層を調製するステップと、コーティングするステップと、乾燥又は冷却し、積層してバルク生成物を得るステップと、得られた積層を切断することによってパッチに変換するステップと、パッケージングするステップとを含む。
【０１６７】
ロチゴチンを含有していない皮膚粘着層の調製は、１つ又は複数の粘着剤（単数又は複数）の溶液を調製し、この溶液を放出ライナー上にコーティングし、得られた積層を乾燥させることを含む。
【０１６８】
コーティングし、乾燥させ、積層し、得られた積層を切断することによって別個のパッチに変換し、パッケージングすることは、経皮治療システムの調製において周知のステップであり、これらのステップは、従来技術に記載の通り実施することができる。例えば、国際公開ＷＯ９９／４９８５２号の実施例のパッチの調製についての詳細な説明を参照することができる。
【０１６９】
本発明の経皮治療システムの自己粘着層のロチゴチンを含有する固体分散体は、図１〜３のフローチャートに図示されている方法の１つに従って調製することができる。
【０１７０】
その中に記載されている調製方法は、一方が、例えば５：１の比などの酢酸エチル及びエタノールからなり、他方が、例えば１：１．５の比などのヘプタン及びエタノールからなる、２つの異なる溶媒系を含む。
【０１７１】
図１〜３に示した異なる調製方法の比較により、例えば５：１の比などの酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系によって、ＰＶＰを組み込む／溶解するのに必要な、したがって最終的なパッチを調製するのに必要な時間を著しく短縮できることが明らかである。この時間短縮は、非プロトン性極性溶媒である酢酸エチルへのＰＶＰの可溶性が、ロチゴチンによって一桁も増強されるという驚くべき知見に基づくものである。さらに、本発明の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層に最大約１８重量％の高いロチゴチン濃度を組み込むには、例えば２：１〜５：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系などの、非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系が必要である。
【０１７２】
したがって、好ましい実施形態では、本発明の調製方法は、２：１〜９：１の比の非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系を使用することを含む。より好ましい実施形態では、本発明の調製は、２：１〜６：１の比、好ましくは２：１〜５：１の比、より好ましくは３：１〜５：１の比、特に好ましくは３：１又は５：１の比の非プロトン性極性溶媒及びプロトン性極性溶媒からなる溶媒系を使用することを含む。
【０１７３】
より好ましい実施形態では、本発明の調製方法は、カルボン酸エステル及び脂肪族アルコールからなる溶媒系を使用することを含む。特定の好ましい実施形態では、本発明の調製方法は、２：１〜９：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系を使用することを含む。さらに好ましい実施形態では、本発明の調製方法は、２：１〜６：１の比、好ましくは２：１〜５：１の比、より好ましくは３：１〜５：１の比、特に好ましくは３：１又は５：１の比の酢酸エチル及びエタノールからなる溶媒系を使用することを含む。
【０１７４】
少量のエタノールを酢酸エチルに添加すると、酢酸エチルベースのシリコーン粘着剤溶液中にロチゴチン／ＰＶＰの液滴が形成され、シリコーン粘着剤溶液にロチゴチン／ＰＶＰコンジュゲートを室温で均質に分散させることができる。
【０１７５】
したがって図２ａ及び２ｂに示されている通り、本発明の調製方法は、加熱せずに室温で実施することができる。このようにして実施する場合、該方法は、（ｉ）ロチゴチンを２回に分けて添加し、溶媒系中で調製したシリコーン粘着剤及び抗酸化剤の混合物にポリビニルピロリドンを添加する前に一方を添加し、ポリビニルピロリドンを添加した後に他方を添加し（図２ａ参照）、又は（ｉｉ）ロチゴチンを、溶媒系中で調製したシリコーン粘着剤及び抗酸化剤の混合物に、ポリビニルピロリドンと一緒に一度に添加し、又は（ｉｉｉ）ロチゴチンを、ＰＶＰ溶液及びシリコーン粘着剤混合物に一度に添加することを含み得る（図２ｂ参照）。
【０１７６】
したがって、さらに好ましい実施形態では、本発明の調製方法は、室温で実施され、ロチゴチンを２回に分けて投与し、ポリビニルピロリドンを添加する前に一方を添加し、ポリビニルピロリドンを添加した後に他方を添加することを含み、又は別の好ましい実施形態では、ロチゴチンを１ステップで添加し、ポリビニルピロリドン溶液及びシリコーン粘着剤混合物を使用することを含む。
【０１７７】
ポリビニルピロリドンを添加する前にロチゴチンを一度に添加する場合、約４０℃までの中程度の加熱が有用となり得る（図１）。しかしこのことは、後に室温で実施されるＰＶＰの組込み／溶解に必要な時間の短縮には、いかなる影響も及ぼさない。
【０１７８】
本発明の別の実施形態では、
（ａ）裏当て層、
（ｂ）ロチゴチンを活性成分として含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、及び
（ｃ）放出ライナー
を含む経皮治療システムを調製するための調製方法は、
ｉ）ポリビニルピロリドンを、カルボン酸エステル及び脂肪族アルコールの混合物、好ましくは酢酸エチル及びエタノールの混合物に添加するステップと、
ｉｉ）メタ重亜硫酸（ｍｅｔａｂｉｌｓｕｆｉｔｅ）ナトリウム溶液を、ステップｉの混合物に添加するステップと、
ｉｉｉ）トコフェロール及びパルミチン酸アスコルビルを、ステップｉｉの混合物に添加するステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉの混合物を、カルボン酸エステル、好ましくは酢酸エチル中のシリコーン粘着剤の混合物と組み合わせるステップと、
ｖ）ロチゴチンを、ステップｉｖの組合せに添加するステップと、
ｖｉ）ステップｖの混合物を、基材上、好ましくは放出ライナー上にコーティングし、溶媒を除去してリザーバー層を得、それによって溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層を形成するステップと、
ｖｉｉ）ステップｖｉからのリザーバー層に、被覆層、好ましくは裏当て層を積層するステップと、
ｖｉｉｉ）ステップｖｉｉからの積層を穿孔して、個々の経皮治療システムにするステップと
を含む。
【０１７９】
さらなる実施形態では、本発明の調製方法は、１．５：１〜１：１．５の比、より好ましくは１．４：１の比、特に好ましくは１：１．５の比のヘプタン及びエタノールからなる溶媒系を使用することを含む。１：１．５の比のヘプタン及びエタノールからなる溶媒系を使用する本発明の調製方法は、図３に示されている。
【０１８０】
本発明の調製方法によって得られた最終的なパッチの含水量は、一般に、パッチの調製中に水を蒸発させる必要がないほど十分に少ない。典型的に、新しく調製されたパッチにおける含水量は、約２重量％未満である。
【０１８１】
したがって、一実施形態では、本発明の経皮治療システムの含水量は、約２重量％未満、好ましくは約１重量％未満、より好ましくは約０．６重量％未満である。
【０１８２】
本発明の経皮治療システムを調製するために、ロチゴチンの２つの結晶形態のいずれか、すなわち多形形態Ｉ又は多形形態ＩＩを、出発材料として用いることができる。
【０１８３】
好ましい実施形態では、多形形態ＩＩのロチゴチンは、本発明の経皮治療システムを調製するための出発材料として使用される。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、前述の投与レジメンに基づいて、ロチゴチンを週１回又は週２回経皮投与することによる、パーキンソン病、パーキンソンプラス症候群、うつ病、線維筋痛症及び下肢静止不能症候群に罹患している患者の治療における使用のため、並びに脳卒中後のドーパミン作動性神経の喪失又は認知障害の治療又は予防における使用のための、ロチゴチンを活性成分として含む経皮治療システムであって、裏当て層、ロチゴチンを含有する溶媒ベースの自己粘着性マトリックス層、並びに放出ライナーを含み、治療有効量のロチゴチンを少なくとも３日間経皮投与できるように適合されている上記経皮治療システムを提供する。
【０１８５】
また、本発明の経皮治療システムについて前述したすべての態様、実施形態及び好ましい実施形態、並びにそれらの組合せは、本発明の第４の態様に従って使用するために、ロチゴチンを含有する経皮治療システムに適用される。
【０１８６】
本発明及び本発明を実施するための最良の方法を、以下の非限定的な実施例において、より詳細に説明する。
【実施例】
【０１８７】
（例１）
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び２重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、４日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１．４：１（ｗ／ｗ））
シリコーン粘着剤７−４３０１（ヘプタン中７３重量％）１８．４４ｋｇを、均質な分散体が得られるまで持続的に撹拌しながら、以下の成分と混合した：
１．２５重量％のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｆ９０）、０．１１重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）、０．２５重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び０．６２重量％のＤＬ−アルファ−トコフェロールを含有するエタノール溶液２．４４ｋｇ；
２．多形形態Ｉのロチゴチンを溶解することによって得られた、ロチゴチン２．７２４ｋｇを含有するエタノール溶液９．１３１ｋｇ；
３．シリコーン粘着剤７−４２０１（ヘプタン中７３重量％）１８．４３ｋｇ；並びに
４．ヘプタン１．５７９ｋｇ。
【０１８８】
自己粘着性マトリックス層を製造するために、得られた分散体を適切な放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）上にコーティングし、１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する乾燥薬物含有マトリックスを得るために、溶媒を、乾燥オーブンにより最大８０℃の温度で連続的に除去した。次に、乾燥させたマトリックス層に、内表面をシリコン処理し、反対側の表面をアルミニウム蒸気でコーティングしたポリエステルタイプの裏当て箔を積層した。
【０１８９】
最後に、得られた積層から、１０ｃｍ２のサイズを有する個々のパッチを穿孔し、窒素流中でパウチに封止した。
【０１９０】
（例２）
（ａ）１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層、並びに（ｂ）ロチゴチンを含有しておらず、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する皮膚粘着層を含む、７日間用の二層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１．４：１（ｗ／ｗ））
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
シリコーン粘着剤７−４３０１（ヘプタン中７３重量％）９．６６ｋｇを、均質な分散体が得られるまで持続的に撹拌しながら、以下の成分と混合した：
１．２５重量％のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｆ９０）、０．１１重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）、０．２５重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び０．６２重量％のＤＬ−アルファ−トコフェロールを含有するエタノール溶液２．９０ｋｇ；
２．多形形態Ｉのロチゴチンを溶解することによって得られた、ロチゴチン３．２６ｋｇを含有するエタノール溶液６．９８ｋｇ；
３．シリコーン粘着剤７−４２０１（ヘプタン中７３重量％）９．６６ｋｇ；並びに
４．ヘプタン０．８２ｋｇ。
【０１９１】
皮膚粘着層の調製（ステップ２）
シリコーン粘着剤７−４３０１（ヘプタン中７３重量％）１１．５１ｋｇを、シリコーン粘着剤７−４２０１（ヘプタン中７３重量％）７．６７ｋｇ及びヘプタン０．８２ｋｇと混合した。次に、粘着剤溶液を、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量になるまで、適切なポリエステル放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）上にコーティングした。溶媒を、乾燥オーブンにより最大８０℃（±３℃）の温度で連続的に除去して、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する乾燥粘着性フィルムを得た。
【０１９２】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ３）
ステップ１で得た分散体を、適切なポリエステル放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）の２つのシート上にコーティングして、それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する２つの薬物含有リザーバー層を得た。コーティングされた放出ライナーシートを、乾燥オーブンに入れ、最大８０℃（±３℃）の温度で乾燥させて、それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する２つの乾燥粘着性フィルムを得た。１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する薬物含有リザーバー層を得るために、第１の乾燥させた薬物含有リザーバー層に、（１）内表面をシリコン処理し、反対側の表面をアルミニウム蒸気でコーティングしたポリエステルタイプの裏当て箔を積層し、（２）積層される第１のリザーバー層の表面から放出ライナーを除去した後に、第２の薬物含有リザーバー層を積層した。
【０１９３】
その後、皮膚粘着層に、薬物含有リザーバー層から放出ライナーを除去した後にその薬物含有リザーバー層を積層して、裏当て箔、１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有するロチゴチンを含有するリザーバー層、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する皮膚粘着層、及び放出ライナーからなる積層を得た。積層全体を、最大８０℃（±３℃）の温度で乾燥させた。最後に、完全な積層から、１０ｃｍ２のサイズを有する個々のパッチを穿孔し、パウチに封止した。
【０１９４】
比較例１
５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び２重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、１日用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１．４：１（ｗ／ｗ））
比較例１のパッチを、１５０ｇ／ｍ２の代わりに５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を用いて、例１に記載の方法に従って製造した。
【０１９５】
例１及び２、並びに比較例１のパッチの組成を、表３に示す。
【表４】
0006301356.tif 000006
【０１９６】
インビボ薬物吸収試験
ヒト皮膚によるロチゴチンの吸収をモニタするために、例１及び２、並びに比較例１の経皮治療システムを使用して、４日（研究１）及び７日（研究２）にわたる２つの試験的バイオアベイラビリティ（ＢＡ）研究を、それぞれ実施した。
【０１９７】
研究１
例１の４日間用の１つのＴＴＳによる単回適用を、健康な男性対象で、単一施設での非盲検無作為化交差試験において、比較例１のＴＴＳによる４日間にわたる毎日の適用と比較して、２つの異なるパッチ製剤の薬物動態を評価した。対象には、無作為順に（Ａ−Ｂ又はＢ−Ａ）、例１の４日間用の１つのパッチを投与するか（治療Ａ）、又は比較例１の４つの単一パッチを４日間連続で投与した（治療Ｂ）。液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いて、１２人の対象について個体のロチゴチン血漿濃度を分析した。定量下限（ＬＯＱ）は、０．０１ｎｇ／ｍｌであった。
【０１９８】
研究２
例２の７日間用の１つのＴＴＳによる単回適用を、健康な男性対象で、単一施設での非盲検無作為化交差試験において、比較例１のＴＴＳによる７日間にわたる毎日の適用と比較して、２つの異なるパッチ製剤の薬物動態を評価した。対象には、無作為順に（Ｃ−Ｄ又はＤ−Ｃ）、例２の７日間用の１つのパッチを投与するか（治療Ｃ）、又は比較例１の７つの単一パッチを７日間連続で投与した（治療Ｄ）。液体クロマトグラフィー及び質量分析法を用いて、１６人の対象について個体のロチゴチン血漿濃度を分析した。定量下限（ＬＯＱ）は、０．０１ｎｇ／ｍｌであった。
【０１９９】
さらに、研究１の適用後のパッチに残っていた残留薬物含量を、有効なＨＰＬＣ方法によって決定した。これらのデータから、パッチによって皮膚適用部位に放出された見かけの平均用量を、公表したパッチの薬物含量と、皮膚から除去した後のその平均含量との差異によって推定した。
【０２００】
インビボ薬物吸収を、血漿濃度データから、Ｗａｇｎｅｒ−Ｎｅｌｓｏｎ方法に従って算出した（Ｍａｌｃｏｍ  Ｒｏｗｌａｎｄ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｎ．Ｔｏｚｅｒ（Ｅｄｓ．）、「血漿濃度データからの吸着動態の推定（Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｌａｓｍａ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  Ｄａｔａ）」ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、ｐｐ．４８０−４８３、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９５）；１００％＝４日後に測定された吸収速度。
【０２０１】
結果−血漿濃度時間プロファイル
研究１の治療Ａ及びＢで測定された血漿濃度時間プロファイルを、図４ａに示す。例１に記載した通り製造した４日間用の単一パッチの投与は、比較例１の１日用の４つのパッチを毎日投与した場合と生物学的に同等であることが見出された。
【０２０２】
比較例１の１日用の７つのパッチによって投与した７×４．５ｍｇ、すなわち３１．５ｍｇのロチゴチンの代わりに、例２の７日間用のパッチではロチゴチン２７ｍｇだけを投与したが、例２に記載した通り製造した７日間用の単一パッチの投与（治療Ｃ）は、比較例１の１日用の７つのパッチを毎日投与した場合（治療Ｄ）と生物学的にほぼ同等であることが、研究２において見出された。すなわち治療Ｃでは、治療Ｄと比較して１回のロチゴチンの１日用量４．５ｍｇを節約することができた。
【０２０３】
見かけの用量を正規化すると、ＡＵＣ及びＣｍａｘの値は、上記バイオアベイラビリティを示し、すなわちＡＵＣについては１２０％、Ｃｍａｘについては１２６％のかなり大きいバイオアベイラビリティを示した。
【０２０４】
７日間用のパッチのロチゴチン含量を、１日用の７つのパッチのロチゴチン含量に従って適合させると、対象／患者は、したがって１日用のパッチを投与したときのロチゴチンのバイオアベイラビリティに基づいて予測され得るよりも約２０％多いロチゴチンを投与されると思われる。
【０２０５】
研究１の例１の４日間用のパッチ及び研究２の例２の７日間用のパッチについて測定した血漿濃度時間プロファイルを、図４ｂに示す。
【０２０６】
４日及び７日にわたる単回適用及び毎日の適用について、１日以内の平均血漿濃度の変動を比較すると、例１及び２の複数日用のパッチの平均血漿濃度は、比較例１の毎日投与されるパッチで得られた平均血漿濃度よりも、２４時間間隔以内の周期的変動が平均で少ないことによって特徴付けられることが明らかである。すなわち、１つのパッチを除去し、新しいパッチを別の皮膚適用部位に連続適用することに起因して、比較例１のパッチを毎日投与する方が変動は大きかった。
【０２０７】
したがって、例１及び２の複数日用のパッチを単回投与した後、並びに比較例１の１日用の４つ又は７つのパッチを毎日投与した後に、４日及び７日にわたって測定した個体の血漿濃度は、比較例１の１日用のパッチを置き換える時点で、ほとんどの場合に例１及び２の複数日用のパッチの方が一貫して高いことが見出された。結果的に、図５ａ及び５ｂに示されている通り、比較例１のパッチに対する例１のパッチのロチゴチン血漿濃度比、及び比較例１のパッチに対する例２のパッチのロチゴチン血漿濃度比は、４日間の治療及び７日間の治療中、対象の大部分について１を超えていた。
【０２０８】
結果−見かけの用量の決定
ＢＡの研究１で皮膚に放出された見かけの平均薬物用量、及びそれぞれのパッチの名目上のロチゴチン含量に基づいて算出した平均薬物消失速度を、表４ａに示す。適用された総用量、すなわち適用されたパッチの名目上のロチゴチン含量、及び比較例１の１日用の４つのパッチと比較した例１の複数日用のパッチによって節約された平均薬物量を、表４ｂに示す。
【表５】
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【表６】
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【０２０９】
例１のＴＴＳによって送達された見かけの平均用量の方が低かったにもかかわらず、比較例１の４つのパッチを毎日適用した場合と生物学的に同等であったことを実証することができた。この観察結果によって、１日用のＴＴＳの毎日の投与では、生物学的に同等なロチゴチン血漿濃度を得るために、同じ期間で複数日用の１つのＴＴＳの単回投与よりも多くの薬物が必要であることが示される。表４ａに示されている２つの生物学的に同等な医薬品の間の見かけの平均用量の差異から、１日用のパッチを用いる毎日の投与に必要な追加のロチゴチン平均薬物物質の量は、定常状態でおよそ０．４ｍｇ／１０ｃｍ２／日であると推測することができる。
【０２１０】
耐用性及び皮膚粘着性
ＢＡの研究１及び２では、例１及び２並びに比較例１のパッチは、一般に耐用性が高かった。すべてのパッチの皮膚耐用性及び粘着性は、いずれの治療中も良好であった。
【０２１１】
驚くべきことには、比較例１の１日用のパッチを毎日投与した場合と比較して、例１及び２の複数日用のパッチを単回投与した方が、全体的な有害作用の発生率が低かった。したがって、試験的なＢＡの研究では、従来の１日用の経皮治療システムを毎日投与した場合と比較しても、本発明の複数日用の経皮治療システムの耐用性に関して劣等性は全く示されなかった。
【０２１２】
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する例１、及び１６８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する例２の複数日用のパッチのインビボでの良好な粘着性は、インビトロで観察された良好な剥離粘着特性と一致していた。
【０２１３】
（例３）
（ａ）１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層、並びに（ｂ）ロチゴチンを含有しておらず、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する皮膚粘着層を含む、７日間用の二層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（５：１（ｗ／ｗ））
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
ＤＬ−α−トコフェロール０．０６１ｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０２４ｇ及びメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０２０ｇを、無水エタノール６．０ｇと混合して、透明溶液を得た。
【０２１４】
シリコーン粘着剤７−４２０２（酢酸エチル中５９．１重量％）３８．０ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０２（酢酸エチル中６０．９重量％）３６．９ｇを、得られた抗酸化剤の溶液に添加し、４００ｒｐｍで撹拌した。およそ１０分後、多形形態ＩＩのロチゴチン１１．０ｇを、撹拌しながら添加した。混合物を４０℃まで加熱し、均質な分散体が得られるまで４００ｒｐｍで撹拌した。その後、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）４．９ｇを、撹拌しながらこの混合物に添加した。混合物を、均質な分散体が得られるまで６００ｒｐｍで撹拌した。
【０２１５】
皮膚粘着層の調製（ステップ２）
シリコーン粘着剤７−４２０２（酢酸エチル中５９．１重量％）３３．８４ｇを、シリコーン粘着剤７−４３０２（酢酸エチル中６０．９重量％）４９．２６ｇと混合した。次に、粘着剤溶液を、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量になるまで適切なポリエステル放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）上にコーティングした。コーティングした放出ライナーを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分間、及び１１５℃で約１０分間乾燥させた。
【０２１６】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ３）
ステップ１で得られた分散体を、適切なポリエステル放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）の２つのシート上にコーティングして、それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する２つの薬物含有リザーバー層を得た。コーティングした放出ライナーシートを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分間、次に１１５℃で約１０分間乾燥させた。１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する薬物含有リザーバー層を得るために、第１の乾燥させた薬物含有リザーバー層に、（１）ポリエステルタイプの裏当て箔を積層し、（２）積層される第１のリザーバー層の表面から放出ライナーを除去した後に、第２の薬物含有リザーバー層を積層した。
【０２１７】
（１）ポリエステルタイプの裏当て箔だけを用いる積層によって、７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する１つの薬物含有リザーバー層だけが得られ、それによって、典型的により短い３．５日の適用時間の経皮治療システムが得られる。
【０２１８】
その後、皮膚粘着層に、薬物含有リザーバー層から放出ライナーを除去した後にその薬物含有リザーバー層を積層して、裏当て箔、１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有するロチゴチンを含有するリザーバー層、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する皮膚粘着層、及び放出ライナーからなる積層を得た。積層全体を１１５℃の温度で約１０分間乾燥させた。最後に、１０ｃｍ２のサイズを有する個々のパッチを、完全な積層から穿孔し、パウチに封止した。
【０２１９】
（例４）
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（５：１（ｗ／ｗ））
例４のパッチを、皮膚粘着層を添加せずに例３に記載の方法に従って製造した。
【０２２０】
（例５）
３００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（５：１（ｗ／ｗ））
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
ＤＬ−α−トコフェロール０．０３０ｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０１２ｇ及びメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０１０ｇを、無水エタノール７．１ｇと混合して、透明溶液を得た。
【０２２１】
シリコーン粘着剤７−４２０２（酢酸エチル中５９．１重量％）４４．７ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０２（酢酸エチル中６０．９重量％）４３．４ｇを、先の抗酸化剤の溶液に添加し、４００ｒｐｍで撹拌した。およそ１０分後、多形形態ＩＩのロチゴチン５．５ｇを、撹拌しながら添加した。混合物を４０℃まで加熱し、均質な分散体が得られるまで４００ｒｐｍで撹拌した。その後、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）２．４ｇを、撹拌しながらこの混合物に添加した。混合物を、均質な分散体が得られるまで６００ｒｐｍで撹拌した。
【０２２２】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ２）
ステップ１で得られた分散体を、適切なポリエステル放出ライナー（例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）９７４４）の４つのシート上にコーティングして、それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する４つの薬物含有リザーバー層を得た。コーティングした放出ライナーを乾燥オーブンに入れ、５０℃で約３０分間、次に１１５℃で約１０分間乾燥させた。裏当て箔、３００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する薬物含有リザーバー層、及び放出ライナーからなる積層を得るために、第１の乾燥させた薬物含有リザーバー層に、片面上にポリエステルタイプの裏当て箔を積層し、続けて、積層されるそれぞれのリザーバー層の表面から放出ライナー箔を除去した後、他方の面上に３つの残りの薬物含有リザーバー層を積層した。積層全体を、１１５℃の温度で約１０分間乾燥させた。最後に、１０ｃｍ２のサイズを有する個々のパッチを、完全な積層から穿孔し、パウチに封止した。
【０２２３】
（例６）
３００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１：１．５（ｗ／ｗ））
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
ＰＶＰのエタノール溶液１９．０ｇ（１２．８重量％のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）、０．０６重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）、０．０６重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び０．１６重量％のＤＬ−アルファ−トコフェロールを含有する）に、多形形態ＩＩのロチゴチン５．５ｇを添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次に、シリコーン粘着剤７−４２０１（ヘプタン中７３．６重量％）３６．０ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０１（ヘプタン中７３．３重量％）３６．１ｇを添加し、均質な分散体が得られるまで、混合物を加熱せずに撹拌した。
【０２２４】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ２）
例６の最終的なパッチを、例５のステップ２に記載の方法に従って製造した。
【０２２５】
（例７）
（ａ）１００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層、並びに（ｂ）１００ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有する皮膚粘着層を含む、７日間用の二層ＴＴＳ（「勾配系」）；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（５：１（ｗ／ｗ））
【０２２６】
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
リザーバー層を、例３のステップ１に記載の方法に従って製造した。
【０２２７】
皮膚粘着層の調製（ステップ２）
皮膚粘着層を、例５のステップ１のリザーバー層マトリックスについて記載した方法に従って製造した。
【０２２８】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ３）
例７の最終的なパッチを、リザーバー層及び薬物を含有する皮膚粘着層のそれぞれについてただ１つのコーティングステップを用いて、例３のステップ３に記載の方法に従って製造して、二層のそれぞれについて１００ｇ／ｍ２のコーティング重量を得た。
【０２２９】
（例８）
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（５：１（ｗ／ｗ））；加熱せずにロチゴチン及びＰＶＰを可溶化する；ＰＶＰを添加する前及び添加した後に、ロチゴチンを２回に分けて添加する
【０２３０】
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
ＤＬ−α−トコフェロール０．０６１ｇ、パルミチン酸アスコルビル０．０２４ｇ及びメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）０．０２０ｇを、無水エタノール６．０ｇと混合して、透明溶液を得た。
【０２３１】
シリコーン粘着剤７−４２０２（酢酸エチル中５９．１重量％）３８．０ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０２（酢酸エチル中６０．９重量％）３６．９ｇを、得られた抗酸化剤の溶液に添加し、４００ｒｐｍで撹拌した。およそ１０分後、多形形態ＩＩのロチゴチン５．０ｇを、均質な分散体が得られるまで（約１５分間）、４００ｒｐｍで撹拌しながら添加した。その後、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）４．９ｇを、均質な分散体が得られるまで（約４５分間）、６００ｒｐｍで撹拌しながらこの混合物に添加した。次に、多形形態ＩＩのロチゴチン６．０ｇを、均質な分散体が得られるまで（約６０分間）、６００ｒｐｍで撹拌しながら混合物に添加した。
【０２３２】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ２）
例８の最終的なパッチを、皮膚粘着層を添加せずに例３のステップ３に記載の方法に従って製造した。
【０２３３】
（例９）
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：酢酸エチル／エタノール（３：１（ｗ／ｗ））
【０２３４】
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
ＰＶＰのエタノール溶液１９．６ｇ（２３．５重量％のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）、０．１２重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）、０．１２重量％のパルミチン酸アスコルビル、及び０．２９重量％のＤＬ−アルファ−トコフェロール、及び２１．４重量％の酢酸エチルを含有する）に、シリコーン粘着剤７−４２０２（酢酸エチル中５９．１重量％）３５．６ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０２（酢酸エチル中６０．９重量％）３４．６ｇを添加し、手短に撹拌した。次に、多形形態ＩＩのロチゴチン１０．３ｇを、撹拌しながら混合物に添加した。均質な分散体が得られるまで、最終混合物を撹拌した。
【０２３５】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ２）
例９の最終的なパッチを、皮膚粘着層を添加せずに例３のステップ３に記載の方法に従って製造した。
【０２３６】
それぞれ７５ｇ／ｍ２のコーティング重量を有するリザーバー層をコーティングし、２つのコーティングされた層を一緒に積層して、１５０ｇ／ｍ２の最終的なコーティング重量を達成する代わりに、１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有するただ１つのリザーバー層のコーティングを得ることも可能である。
【０２３７】
比較例２
５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、９重量％のロチゴチン及び４重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、１日用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１．４：１（ｗ／ｗ））
比較例２は、出発材料として多形形態Ｉのロチゴチンの代わりに多形形態ＩＩのロチゴチンを使用し、高いＰＶＰ含量を使用して、９：４のロチゴチンとＰＶＰの重量％比を得ることを除いて、比較例１に対応する。
【０２３８】
比較例３
１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、１８重量％のロチゴチン及び８重量％のＰＶＰを含有するリザーバー層を含む、７日間用の単層ＴＴＳ；調製方法に使用した溶媒系：ヘプタン／エタノール（１：１．５（ｗ／ｗ））
リザーバー層マトリックスの調製（ステップ１）
多形形態ＩＩのロチゴチン１１．０ｇ及びエタノール７．９ｇを、ＰＶＰのエタノール溶液２１．５ｇ（２２．７重量％のポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ９０Ｆ）、０．１重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０重量％）、０．１重量％のパルミチン酸アスコルビル及び０．３重量％のＤＬ−アルファ−トコフェロールを含有する）に添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次にシリコーン粘着剤７−４２０１（ヘプタン中７３．６重量％）３０．５ｇ及びシリコーン粘着剤７−４３０１（ヘプタン中７３．３重量％）３０．７ｇを添加し、均質な分散体が得られるまで、加熱せずに混合物を撹拌した。
【０２３９】
最終的なＴＴＳの調製（ステップ２）
比較例２の最終的なパッチを、皮膚粘着層を添加せずに例３のステップ３に記載の方法に従って製造した。
【０２４０】
例３〜９並びに比較例２及び３のそれぞれの組成を、表５にまとめる。
【表７】
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【０２４１】
表６には、代表例のパッチの薬物含有自己粘着性マトリックス層を形成する分散体の組成及び選択された物理的特性を示す。分散体を、例３及び比較例３に記載の方法に従って調製し、液体状態で調査した後、それらを積層し、溶媒を乾燥ステップで蒸発させた。本明細書に記載の経皮治療システムの自己粘着性マトリックス層は、シリコーン粘着剤のマトリックスにおけるロチゴチン／ＰＶＰ液滴の分散体となり、したがって、非水性エマルションとみなすことができる。表６に示したデータから、ヘプタン／エタノール溶媒混合物とは対照的に、酢酸エチル／エタノール溶媒混合物を使用すると、エマルションの内側相及び外側相に高濃度のロチゴチンが存在する状態でも物理的に安定なエマルションが得られることが明らかである（比較例３と比較した例３を参照）。
【表８】
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【０２４２】
驚くべきことには、酢酸エチルにおけるＰＶＰの可溶性は、ロチゴチンによって一桁も増強されることが見出された。すなわちロチゴチンは、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒中のＰＶＰの共溶媒として、明らかに機能する。このことによって、ロチゴチンがＰＶＰポリマーと付加物を形成することが示され、一方では双極性有機溶媒への、他方ではヘプタン／エタノール混合物への異なる可溶性が明らかになる。その上、少量のエタノールを酢酸エチルに添加すると、酢酸エチルベースのシリコーン粘着剤溶液中にロチゴチン／ＰＶＰの液滴が形成され、シリコーン粘着剤溶液にロチゴチン／ＰＶＰコンジュゲートを室温で均質に分散させることができる。
【０２４３】
エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜を介するインビトロ薬物透過試験
インビトロ薬物放出を、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーと９％酢酸ビニル（ＣｏＴｒａｎ（商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ、３Ｍ）からなる厚さ５１μｍの膜、及び米国薬局方（ＵＳＰ）に記載のＰａｄｄｌｅ  ｏｖｅｒ  Ｄｉｓｋ装置を使用して、長時間にわたって実施した膜透過試験によって評価した。ｐＨ４．５のリン酸緩衝液を、受容媒体として使用した（９００ｍｌ；３２℃；５０ｒｐｍ）。受容媒体への薬物透過速度を、有効なＵＶ測光法又はＨＰＬＣ方法を使用して、一定間隔で決定した。
【０２４４】
インビトロ薬物放出試験
薬物放出試験を、それぞれのＴＴＳの放出表面と受容媒体との間にＥＶＡ膜を置かずに、薬物透過試験に記載したものと同等の条件下で実施した。受容媒体に放出された薬物の累積量を、有効なＨＰＬＣ方法を使用して、一定間隔で決定した。
【０２４５】
結果−ＥＶＡ膜を介するインビトロ薬物透過
例３の試料パッチで実施したＥＶＡ膜試験の結果を、図６に示す。
【０２４６】
データは、例３のＴＴＳについて、全試験期間にわたって任意の著しい低下なしに、７日間にわたって一定の薬物透過プロファイルが得られたことを示している。
【０２４７】
例３及び７の試料パッチを用いて実施したＥＶＡ膜試験の結果を、図７に示す。
【０２４８】
データは、例３のＴＴＳ及び例７のＴＴＳについて、全試験期間にわたって任意の著しい低下なしに、７日間にわたって一定の同等な薬物透過プロファイルが得られたことを示している。
【０２４９】
例７のＴＴＳ、すなわち勾配系では、ロチゴチンを含有していない皮膚粘着層を含む例３のＴＴＳと比較して、初期流動速度が高かった。すなわち、例７による勾配系では、適用直後に薬物吸収がわずかに上昇する可能性がある。
【０２５０】
図８には、例３の７日間用の二層ＴＴＳ、例５の７日間用の単層ＴＴＳ、及び比較例２の１日用のＴＴＳの累積透過プロファイルを示す。
【０２５１】
データは、ＴＴＳの機能的寿命の延長が、（ａ）比較例２から公知のロチゴチンとＰＶＰ９：４重量％比を変更せずに、自己粘着性マトリックス層の厚さ／コーティング重量を５０ｇ／ｍ２から３００ｇ／ｍ２まで増大することによって（例５）、又は（ｂ）１５０ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、ロチゴチン及びＰＶＰを１８：８の重量％比で含有するリザーバー層、並びに１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有し、ロチゴチンを含有していない皮膚粘着層を含む、二層自己粘着性マトリックスを用いることによって得られることを実証している。
【０２５２】
結果−受容媒体へのインビトロ薬物放出
図９には、例３の７日間用の二層ＴＴＳ及び例４の７日間用の単層ＴＴＳからのロチゴチンの累積放出（Ｑ）を示す。例３及び４のパッチは、共に同一の組成を有するリザーバー層を含むが、例３のパッチは、ロチゴチンを含有していない皮膚粘着層をさらに含むという点だけが異なっている。
【０２５３】
データは、例３及び４のパッチからの薬物放出が、どちらの場合も、リザーバー層の総薬物含量に関して８０％超の薬物消失速度まで、典型的な時間平方根の動態に従うことを示している。回帰線の勾配は、非常に類似しており、放出の開始は、１８ｇ／ｍ２のコーティング重量を有する例３のパッチの皮膚粘着層によってごくわずかに遅延する。すなわち、粘着特性及び薬物放出の初期バーストは、薬物安定性の必要に従って、対応するＴＴＳの放出性能を損なわずに皮膚粘着層によって適合させることができる。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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