(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以前にメトホルミンによる処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重を減少させるための医薬の製造でのメタゾラミドの使用。
【請求項２】
メタゾラミドが、抗糖尿病剤により患者の血糖値が安定化されてからの投与のために製剤化される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
メタゾラミドが１日あたり１００ｍｇ未満の量で投与される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
メタゾラミド及びメトホルミンが、同時又は個別のいずれかでの経口投与のために製剤化される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
患者が少なくとも２５のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
患者が成人男性であり９４ｃｍを超えるウエスト周囲径を有する、又は患者が成人女性であり８０ｃｍを超えるウエスト周囲径を有する、請求項１から５までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
以前にメトホルミンによる処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重を減少させるための組成物であって、メタゾラミドを、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物。
【請求項８】
以前にメトホルミンによる処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重を減少させる際に使用するための組合せ医薬であって、メタゾラミド及びインスリン感受性改善薬である抗糖尿病剤を含む上記組合せ医薬。
【請求項９】
メタゾラミドは８０ｍｇから１００ｍｇ未満の量である、請求項７に記載の組成物又は請求項８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
メタゾラミドの量は８０ｍｇである、請求項９に記載の組成物又は請求項９に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
メタゾラミド対メトホルミンの重量比は１：６．２５〜１：５６．２５である、請求項１０に記載の組成物又は請求項１０に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
メトホルミンの量は５００ｍｇ〜４５００ｍｇである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
メトホルミンの量は１２５０ｍｇ及び１５４５ｍｇから選択される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
メトホルミンの量は５００、７５０、８５０及び１０００ｍｇから選択される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
上記メトホルミンはメトホルミンの薬学的に許容できる塩である、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
上記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項９〜１５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
上記メタゾラミド及びメトホルミンは一緒に混和組成物として製剤化される、請求項９〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、治療におけるメタゾラミドの使用に関する。本開示は特に、望ましくない程に高い血糖値の関与又は関係した疾患及び関連する状態を患っている、又は患いやすい患者における、ボディマス低減に関する。本開示は更に、本発明の治療に使用するための化合物及び薬剤及びその組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書におけるいかなる先行刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知のいかなる事柄への言及も、その先行刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知の事柄が、本明細書が関わる努力分野において一般常識の一部を構成しているとの認知又は承認又は何らかの形の示唆とは見なされず、またそう見なすべきではない。
【０００３】
グルコースは、身体の好ましいエネルギー源である。血糖は、食事から吸収されるグルコースと、肝臓により産生され血流中に放出されたグルコース（肝グルコース産生）との組合せに由来する。グルコースは一旦血流中に入ると、貯蔵又は利用されるために肝細胞、筋細胞及び脂肪細胞に入るのに、インスリンの助けを必要とする。インスリンの別の主要な作用は、肝グルコース産生を抑制することである。健常者ではグルコース恒常性は主にインスリンにより制御される。食後などに血糖値が上昇すると、膵臓内の特殊なβ細胞がインスリンを放出し、インスリンは肝グルコース産生を抑制し、且つ、体内の標的組織によるグルコース取込み、細胞内代謝及びグリコーゲン合成を促進する。したがって健常者において、血糖濃度は厳密にコントロールされており、通常は８０〜１１０ｍｇ／ｄＬの範囲内である。しかし膵臓が不十分なインスリン応答を生ずる場合、又は標的細胞が産生されたインスリンに適切に応答しない場合、グルコースが血流中に急速に蓄積することになる（高血糖）。
【０００４】
高い血糖値はやがて、心血管疾患、網膜損傷、腎不全、神経損傷、勃起不全及び壊疽（切断リスクを伴う）を引き起こす可能性がある。更には、利用可能なグルコースがないと、細胞は、代替エネルギー源として脂肪に切り替える。生じた脂肪の加水分解生成物であるケトンは血流中に蓄積して、低血圧及びショック、並びに昏睡を、更には死亡すらも引き起こすことがある。
【０００５】
糖尿病は、不十分なインスリン分泌（１型糖尿病）、及び／又は体組織のインスリン作用に対する不十分な応答若しくは感受性（２型糖尿病）のいずれかによる、慢性的に上昇した血糖値（約１２６ｍｇ／ｄＬ又は７．０ｍｍｏｌ／Ｌより高い）により特徴付けられる代謝障害である。糖尿病の主要な診断上の特徴の１つは、各個人がグルコース恒常性のコントロールを喪失していることであり、このため食後血糖値は食事の後も上昇したままであり、また長時間高いままのこともある。糖尿病は、遷延性高血糖、多尿、多飲症及び／又は過食、慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症及びニューロパチーなど、並びに、大血管性合併症、例えば、失明、末期腎疾患、肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性のある高脂血症及び高血圧など、により特徴付けることができる。高い血糖値及びインスリン抵抗性は、慢性炎症、線維化及び硬変症へと進行する可能性のある脂肪性肝疾患とも関連する。
【０００６】
糖尿病の、最も一般的な３つの型は１型、２型及び妊娠性である。
【０００７】
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）又は若年発症糖尿病として知られる１型糖尿病は、糖尿病の全症例のうち１０〜１５％を占める。１型糖尿病は、小児及び青年において最も一般的にそう診断されるが、若年成人においても出現し得る。１型糖尿病は、インスリン分泌機能喪失をもたらすβ細胞破壊により特徴付けられる。ほとんどの症例は自己免疫によるβ細胞と関連する。処置はインスリン注射により、また無期限に継続しなければならない。
【０００８】
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は遅発性糖尿病として知られる２型糖尿病においては、インスリンレベルは初期には正常であるが、体内の標的細胞がインスリン応答性を喪失する。これはインスリン抵抗性又はインスリン非感受性として知られる。この抵抗性を補うために、膵臓は過剰のインスリンを分泌する。やがて膵臓は十分なインスリンを産生する能力を失ってゆき、慢性高血糖に帰結する。２型糖尿病の初期症状は通常、１型より軽度であり、この状態は、より重度の症状が観察されるまで長年にわたり診断未確定のままになることもあり得る。遺伝的素因はこの疾患の発症リスクを増加させるものの、生活習慣（喫煙、貧相な食事及び不活動）が、２型糖尿病発症率の主要な決定因子であると考えられている。
【０００９】
妊娠性糖尿病は全妊娠のうち約２〜５％で出現し、一過的なものではあるが、処置されなかったなら胎児合併症を引き起こすこともある。ほとんどの罹患者は出産後、完全に回復する。しかし妊娠性糖尿病を発症する女性の一部は、続いて２型糖尿病を発症する。
【００１０】
糖尿病の、それほど一般的ではない他の原因には、β細胞における遺伝的欠陥、遺伝関連のインスリン抵抗性、膵臓の疾患、ホルモン欠損、栄養障害及び化学物質又は薬物の影響が含まれる。
【００１１】
耐糖能障害（ＩＧＴ）及び空腹時グルコース異常は、２型と密接な関係がある２型前糖尿病の状況であり、血糖値が正常よりは高いが、糖尿病に分類するのに十分なほど高くはない場合（約１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ；５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）に出現する。２型糖尿病でそうであるように、身体はインスリンを産生するものの、その量が不十分か、又は標的組織が産生されたインスリンに対し非応答性である。
【００１２】
耐糖能障害、空腹時グルコース異常及びインスリン抵抗性はシンドロームＸの構成要素である。シンドロームＸはインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）又はメタボリックシンドロームとしても知られ、肥満、粥状動脈硬化、高トリグリセリド血症、低いＨＤＬコレステロール、高インスリン血症、高血糖及び高血圧も含む、心疾患リスク因子のクラスターである。したがってインスリン抵抗性、又はインスリン非感受性、が糖尿病、及び高血糖に関連する他の状態において重要な役割を担い得ることは、明らかである。
【００１３】
２型糖尿病の有病率は過去２０年間で２倍以上になり、警戒すべき速度で増え続けている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で３億４６００万人の人々が２型糖尿病を患い（世界人口の約４．９％）、糖尿病人口の少なくとも５０％が自身の状態に無自覚であると推定する（世界保健機関、糖尿病、ファクトシートＮ°３１２、Ａｕｇｕｓｔ  ２０１１、（ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ））。毎年新たに７百万人の人々が糖尿病になると推測される。世界中の糖尿病発症増加は、小児で特に憂慮される：３０年前は小児の１〜２％が２型糖尿病と診断されたが、今では、報告される小児糖尿病のうち８０％を２型糖尿病が占める。インドが現在最も多くの糖尿病者を有し、これに中国、ＵＳＡ、ロシア及びドイツが続く。約１７０万人のオーストラリア人（人口の７．５％）が２型糖尿病を有し、毎日２７５人のオーストラリアの成人が糖尿病になる。更にもう２００万人のオーストラリア人が前糖尿病を有し、２型糖尿病の発症リスクがある（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  −  Ｖｉｃ（ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓｖｉｃ．ｏｒｇ．ａｕ／ｈｅａｌｔｈ−ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｆａｃｔｓ））。米国では、推定２５８０万人の人々（人口の８．３％）が糖尿病を有し、更に７９００万人が前糖尿病である（米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、疾病対策予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（２０１１）全米糖尿病ファクトシート：米国における糖尿病及び前糖尿病についての国による推定及び一般情報（ｎａｔｉｏｎａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｉａｂｅｔｅｓ））。米国では毎年、１９０万の新たな症例が成人糖尿病と診断されており、少なくとも１つの予測が示すところによると、診断された、及び診断未確定の糖尿病の現時点における増加は、２０２０年までに米国人口の５０％が糖尿病又は前糖尿病になる可能性があることを意味する（ＵｎｉｔｅｄＨｅａｌｔｈ  Ｇｒｏｕｐ’ｓ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｆｏｒｍ  ＆  Ｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｗｏｒｋｉｎｇ  ｐａｐｅｒ  ５．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ、２０１０）。糖尿病及び関連する状態の経済コストは劇的である。オーストラリア医療制度への糖尿病による直接及び間接の推定コストは、少なくとも３０億オーストラリアドルと推定される。これも米国に比べれば小さく見える。米国においては、糖尿病による直接コストは２００７年で１１６０億米国ドル、間接コストは更に５８０億米国ドルに上ると推定された。もしも米国におけるこの、糖尿病発症の予測された増加が続くならば、医療コストは３兆３５００億米国ドルに達する可能性がある（総医療支出の少なくとも１０％）。
【００１４】
２型糖尿病は理想的には、生活習慣の修正、とりわけ食事及び運動、によって処置する。包括的臨床及び疫学研究により、５〜１１ｋｇの体重減少は糖尿病リスクを５０％低減することができ、また、≧１０ｋｇの体重減少は、糖尿病に関連する死亡の３０〜４０％の減少を伴うことが証明された。２０〜３０ｋｇの体重減少は多くの患者で、糖尿病及び高血圧に効く（Ｌａｂｉｂ  Ｍ．，（２００３）肥満の調査及び管理（Ｔｈｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ）。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．５６：１７−２５）。
【００１５】
ほとんどの患者は残念ながらこのような生活習慣の修正を継続することができず、適切なグルコースコントロールのために薬理学的介入を必要とする。国際的な処置指針は現在、メトホルミンを食事及び運動と共に２型糖尿病の第１選択治療として含む （Ｉｎｚｕｃｃｈｉ  ＳＥら（２０１２）２型糖尿病における高血糖の医療管理：患者本位のアプローチ（Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ；ａ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ）。米国糖尿病学会（ＡＤＡ：ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び欧州糖尿病学会（ＥＡＳＤ：ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ）による見解表明。Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３５：１３６４−７９；印刷前の電子出版（ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）、１９  Ａｐｒｉｌ  ２０１２）。糖尿病の病理が多因子性であることは、ほとんどの患者が、有効なグルコースコントロールを生涯にわたって維持するために併用治療へと進むことを意味する。メトホルミン及び生活習慣の修正がグルコースコントロールを確立するのに不十分な場合、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチンなど）、ＧＬＰ−１作用薬（リラグルチドなど）（第２選択）又は３剤併用（第３選択）を加えることが指示されている。チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）インスリン感受性改善薬である、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンはかつて、第２選択治療として推奨されていた；しかし重大な安全性の懸念により、現在におけるその使用は極度に限定されてきている。グルコースコントロールを併用治療で維持できない患者は、最終的にインスリンを使用することが必要となる。インスリンは、かつては糖尿病治療における最終選択と考えられていたが、医師は益々、基礎インスリンを第２選択として進んで加えるようになってきた。
【００１６】
現在の糖尿病の処置はしばしば、芳しくない安全特性のために限定されている。第１選択治療であるメトホルミンは、用量制限性の下痢を含めた胃腸の副作用を引き起こす。第２選択治療であるスルホニル尿素（これはインスリン分泌を増加させる）、そしてメグリチニドも危険な低血糖を引き起こし、また膵臓β細胞の破壊を加速する可能性がある。スルホニル尿素、メグリチニド及びメトホルミンは全て、時が経つうちに耐性及び有効性の喪失を生じやすい。ＴＺＤインスリン感受性改善薬は、重度の浮腫、体重増加、骨折、心血管系の副作用（心筋梗塞による死亡リスク増加を含めて）、膀胱がん及び糖尿病黄斑浮腫のリスク増加と関連付けられてきた。ＤＰＰ４阻害剤であるシタグリプチンについては、急性膵炎、及び潜在的に致死性のアレルギー反応であるスティーブンス・ジョンソン症候群に関し安全警告が発せられている。関連分子のビルダグリプチンは肝酵素レベルを上昇させることが示されている。ＧＬＰ−１作用薬であるエクセナチドによる処置は、悪心、膵炎及び低血糖を引き起こすことがある。エクセナチドに対する抗体が生じて使用が限定されることも一部の患者であり得る。ＧＬＰ−１作用薬であるリラグルチドは、胃腸の副作用発症率（悪心及び嘔吐を含めて）が高く、ラット及びマウスにおいて、臨床的に適切な曝露量で用量依存的及び処置期間依存的な甲状腺Ｃ細胞腫瘍を引き起こす。より新しい治療では、コストもまた重要な論点である。例えば、シタグリプチンは血糖値を低下させる上でメトホルミンよりもより有効ということはないが、２０倍高価である （ＶａｎＤｅＫｏｐｐｅｌ  Ｓら（２００８）２型糖尿病用の３種の新薬剤に関するマネジドケアの展望（Ｍａｎａｇｅｄ  ｃａｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｒｅｅ  ｎｅｗ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ）。Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ  １４：３６３−８０）。
【００１７】
現在の非インスリン糖尿病薬について確認された限界は、改善された安全性及び有効性プロファイル；高い患者コンプライアンス；並びにβ細胞の機能を維持／改善し、且つ二次的処置の失敗を遅らせる潜在能力を有する、対費用効果の高い新しい治療を開発する必要に迫られていることを意味する。特に、ＴＺＤに代わる新しい、安全なインスリン感受性改善薬が必要である。加えて、新しい糖尿病治療は、健康の主要パラメータにおける改善、理想的には体重低減及び心血管の健康改善をもたらすことという、治療上の及び法的な指令がある（ＵＳ  ＦＤＡ、産業界のためのガイダンス：糖尿病−２型糖尿病を処置する新しい抗糖尿病治療における心血管リスクの評価（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  −  Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ、２００８）。ＷＯ２００８／０８９５２１に最近、糖尿病、及び他の前糖尿病の状態の処置のためのメタゾラミド（もとは、緑内障を処置するために承認された薬）の使用が開示された。前臨床試験により、メタゾラミドが新たなクラスのインスリン感受性改善薬であることが確立された。本開示は、糖尿病患者において体重を低減させる、メタゾラミドの新規な予想外の効果を記述する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚くべきことに、患者が以前にメトホルミンなどの抗糖尿病剤による処置を開始していた場合、続いてメタゾラミドを共投与すると、更なる予想外の体重減少をもたらすことが今や観察された。驚くべきことに、この効果は、以前に抗糖尿病剤を使用していなかった患者では観察されなかった。本開示は、抗糖尿病処置又は血糖を制御する処置が定着した患者において体重減少効果をもたらす際のメタゾラミドの使用に関する。一部の実施形態では、メタゾラミドの使用は、したがって有利には、抗糖尿病剤による処置が既に定着した患者に対して、インスリン抵抗性を寛解させ、血糖コントロールを増強し、ボディマスを低減させることにより、有用な補助処置となり得る。ボディマスの低減により、抗糖尿病薬又は他の治療薬の必要用量を低減させることが可能になることがある。
【００１９】
したがって本開示は、以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらす方法であって、前記患者にメタゾラミドを更に投与するステップを含む上記方法に関する。
【００２０】
更なる実施形態では、本開示は、患者において体重減少効果をもたらす方法であって、
（ｉ）抗糖尿病剤による処置を開始するステップ；
（ｉｉ）抗糖尿病剤による処置を継続するステップ；及び
（ｉｉｉ）続いて、メタゾラミドによる追加処置を開始するステップ
を含む上記方法に関する。
【００２１】
一部の実施形態では、メタゾラミドによる処置は、抗糖尿病剤により患者の血糖値が安定化されると開始される。
【００２２】
本開示はまた、以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において、体重減少効果をもたらす際に使用するためのメタゾラミドに関する。
【００２３】
本開示は更に、以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらすための組成物であって、メタゾラミドを、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物にも関する。
【００２４】
本開示はまた、以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらすための医薬品の製造におけるメタゾラミドの使用にも関する。
【００２５】
本開示はまた、以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらす際に使用するための組合せであって、メタゾラミド及び抗糖尿病剤を含む上記組合せにも関する。
【００２６】
一部の実施形態では、メタゾラミドを１日あたり９０、８０、７０、６０又は５０ｍｇなど、１日あたり１００ｍｇ未満の量で投与する。
【００２７】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤はメトホルミンなどのインスリン感受性改善薬、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２８】
一部の実施形態では、メタゾラミド及び抗糖尿病剤は、同時又は個別のいずれかで経口的に投与される。
【００２９】
一部の実施形態では、患者は少なくとも２５のＢＭＩを有する。
【００３０】
一部の実施形態では、患者は、９４ｃｍを超える（成人男性）又は８０ｃｍを超える（成人女性）ウエスト周囲径を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】メタゾラミド処置の前の少なくとも３カ月間、メトホルミンを安定に使用していた糖尿病患者の体重低減における、メタゾラミド同時処置の効果を示す図である。メタゾラミド及びメトホルミンで処置した患者では、２４週の試験期間のうちに開始時の体重から２％減少したが、一方、メトホルミン及びプラセボで処置した患者の体重は、顕著には変化しなかった。驚くべきことに、メトホルミンを使用していなかった、メタゾラミド処置患者とプラセボ処置患者との間では相違は観察されなかった。これらの新たに診断された糖尿病患者は皆、食事の修正により体重が同等量減少した。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む」という語、並びに「含めた」及び「含んでいる」などの変形は、指定された整数又はステップ、又は整数の群を包含することを意味し、しかし他のいかなる整数又はステップ、又は整数の群を排除することを意味しないものと理解されたい。
【００３３】
単数形の「１つの」、「ある」、及び「この」は、文脈上別段の明確な指定がない限り、複数である場合を含む。
【００３４】
「発明」という用語は、本明細書に記述する全ての態様、実施形態及び実施例を含む。
【００３５】
メタゾラミドは、慢性開放隅角緑内障、続発緑内障、及び、外科手術の前に眼内圧を低下させることが望まれる、急性閉塞隅角緑内障での手術の前になど、眼内圧を低下させることが治療効果となる可能性の高い場合の、眼の状態の処置における使用について承認されている。一般に利尿剤として記述されるものの、メタゾラミドは弱い一過性の利尿作用しか有しておらず、また製品ラベルで、利尿剤として使用すべきではないと明確に指定されている。メタゾラミドは、酵素のカルボニックアンヒドラーゼを阻害することにより、眼の状態に効果を及ぼす；しかしこれは、糖尿病におけるインスリン感受性改善薬としての活性の原因となる機構ではないようである。メタゾラミドの、治療上有効な（カルボニックアンヒドラーゼを阻害する）眼内圧を低減させる用量は、５０ｍｇから１００〜１５０ｍｇまで、毎日２回又は３回、すなわち１日あたり１００〜４５０ｍｇの範囲内である。幾らかの代謝性アシドーシス及び電解質異常が、カルボニックアンヒドラーゼを阻害するのに有効な量を使用すると生じることがあるが、倦怠感、疲労、体重減少、うつ病及び食欲不振の症状群をもたらす可能性のある過剰なアシドーシスは、通常の投与量範囲の下限の投与量でさえ生じる可能性がある（Ｅｐｓｔｅｉｎ及びＧｒａｎｔ、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．、９５、１３８０、１９７７）。
【００３６】
本開示では、メタゾラミドは体重を低減させるのに有効な量を、所望の投与計画に従って投与する。一部の実施形態では、投与量はまた、例えば抗糖尿病剤と相乗的若しくは相加的に、上昇した血糖値を低減させる、又は正常若しくは所望の血糖値を維持するのに十分である。一部の実施形態では、本明細書に開示するメタゾラミドの体重低減効果は、臨床的に適切なカルボニックアンヒドラーゼ阻害、例えば眼の状態の治療処置に必要とされるような、を回避又は最小限にするような投与量により達成することができ、使用するこれらの投与量はまた、カルボニックアンヒドラーゼを阻害するのに有効な通常の投与計画に伴うことのある、臨床的に適切なアシドーシスを回避又は最小限にする。したがって一部の実施形態では、メタゾラミドを有利には１日あたり１００ｍｇ未満の投与ペースで投与する。更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約９０、８０若しくは７５ｍｇ以下、又は１日あたり約５０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。一層更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約４０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。より更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約３０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。より更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約２５ｍｇ以下の投与ペースで投与する。一層更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約１５、１０又は５ｍｇなど、１日あたり約２０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。これらの投与量のいずれも、１日１回、単回用量として、又は、例えば１日２回若しくは１日３回若しくは主治医の決定する他のいずれかの投与計画に従うなど、分割用量として投与することができる。メタゾラミドの適切な投与単位は、約１．０、２．５、５．０、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０又は９０ｍｇのメタゾラミドを含有することができる。
【００３７】
本明細書で想定する患者は、インスリン抵抗性又は細胞若しくは組織によるグルコース取込み障害が原因とされ得る、若しくは役割を担い得る、又は顕在化する疾患又は状態又は症状又はその原因因子のいずれをも含めた糖尿病又は前糖尿病の状態であって、その処置のために抗糖尿病剤（本明細書では、抗高血糖剤とも称する）による処置が指示される上記糖尿病又は前糖尿病の状態も患う。糖尿病又は前糖尿病の状態、症状及び原因因子の非限定的な例としては、ＮＩＤＤＭ（２型糖尿病）、妊娠性糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、シンドロームＸ、高血糖、粥状動脈硬化（ａｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高インスリン血症、腎症、ニューロパチー、虚血、脳卒中及び脂肪性肝疾患が挙げられる。前記疾患又は状態は通常、ＮＩＤＤＭ、妊娠性糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、シンドロームＸ又は高血糖である。
【００３８】
常にではないものの通常、糖尿病若しくは前糖尿病の状態を患っている、又は患いやすい患者は増加したボディマス指数（ＢＭＩ：ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）を有する。２５〜２９．９のＢＭＩは「過体重」、又は「前肥満（ｐｒｅ−ｏｂｅｓｅ）」として分類される。３０以上のＢＭＩは「肥満」として分類される。更なる下位分類により、肥満の更なるレベル（クラスＩ、ＩＩ及びＩＩＩの肥満）が規定される。一部の実施形態では、患者は２５以上のＢＭＩ、例えば２５〜２７、若しくは２７〜２９．９、若しくは３０〜３３若しくは３３〜３４．９の範囲内、又は３５若しくは４０を超えるなどのＢＭＩを有することがある。本開示の処置は、２５以上又は３０以上の増加したＢＭＩを有する患者に対し、特に有効な可能性がある。増加したウエスト周囲径は２型糖尿病の別のリスク指標であり、ウエスト周囲径が大きい程、リスク増加も大きい。相当な数の糖尿病又は前糖尿病患者が、増加したウエスト周囲径（２５を超えるＢＭＩと関連することがあるが、必ずしもそうとは限らない）を有することがある。したがって一部の実施形態では、本明細書で検討する患者は、９４若しくは１０２ｃｍを超える（成人男性）又は８０若しくは８８ｃｍを超える（成人女性）ウエスト周囲径を有する。
【００３９】
本開示で検討する患者は、上で検討した状態を患っている、又は患いやすいと診断されており、また、抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン又はその薬学的に許容できる塩）による処置計画の使用が定着している。一部の実施形態では、前記患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも１又は２週間前に、抗糖尿病剤による処置を開始している。更なる実施形態では、患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも４週間（又は１カ月）前に、抗糖尿病剤による処置を開始している。一層更なる実施形態では、患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも６、８、１０又は１２週間（例えば、少なくとも約２又は約３カ月）前に、抗糖尿病剤による処置を開始している。一部の実施形態では、患者はメタゾラミド処置開始前に、抗糖尿病剤を安定に使用するようになっているのが有利である。すなわち投与計画は、主治医が決定する所望の安定な又はコントロールされた血糖値が達成されているように、決定及び開始された。例えば、メトホルミン（塩酸塩として）の開始投与量は主治医が決定することができ、有効性及び耐性に基づいて個別に配慮する。一般には、１日あたり５００又は８５０ｍｇの１日１回又は２回用量で開始し、安定な又はコントロールされた血糖値を達成するように、必要に応じて調整する。ある投与量が確立されると、その投与量は成人患者の場合、１日あたり約１０００〜１５００ｍｇ、１日あたり約２５００ｍｇの最大用量までである可能性がある。血糖値は、例えば空腹時血糖、ＨｂＡ１ｃレベルなど、当技術分野で通常使用されるいかなる適切な手段によって測定してもかまわない。例示的な安定化されたレベルとしては、６．５％未満のＨｂＡ１ｃレベル、又は約６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹状態血糖値が挙げられる。
【００４０】
心血管疾患の処置のための薬剤（例えば、降圧剤）など、関連する状態の処置のための薬剤は、抗糖尿病剤及びメタゾラミドと併用（同時又は個別に）で投与することもまた可能である。このような関連する症状又は状態のいずれも、適切な薬剤、例えば、主治医の決定する利尿薬、ＡＣＥ阻害剤又はβ遮断薬などの降圧薬を用いて処置することができる。一部の実施形態では、本明細書における本開示により達成される体重減少は、有利にはこのような薬剤を不要にする、又はその投与量を低減させることができる。したがって、患者が必ずしも糖尿病若しくは前糖尿病若しくはその状態に関連する全ての症状若しくは状態を患う、若しくは発症するわけではない場合があり、又は前記状態は、特に前記疾患若しくは状態が早い段階で検出及び処置されたなら、追加の治療処置を正当化するのに十分なほどには重度ではない場合があることは、理解されよう。
【００４１】
メタゾラミドは、抗糖尿病治療剤と同時に、又は順次に（その前又は後に）共投与することができ、同時投与の場合、各薬剤は個別に製剤化してもよいし、又は代わりに、両方を一緒に製剤化して混和組成物としてもよい。適切な抗糖尿病剤は、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進物質、グルコース再吸収／取込み阻害剤、並びに本明細書にその内容の全体が組み込まれているＵＳ２００５／００３７９８１、特に表２、で同定されたクラス及び化合物を含むことができる。使用する薬剤の例の一部としては、ビグアニド、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン及びインスリン類似体、並びにチアゾリジンジオンが挙げられる。更なる非限定的な例としては、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾンを含めて）、メトホルミン、インスリン、スルホニル尿素（グリメピリド、グリブリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミド及びトルブタミドを含めて）、メグリチミド（ｍｅｇｌｉｔｉｍｉｄｅｓ）（レパグリニド及びナテグリニドを含めて）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース（ａ  ｃａｒｂｏｓｅ）及びミグリトールを含めて）、エクセナチドなどのＧＬＰ類似体、並びにシタグリプチンなどのＤＰＰＩＶ阻害剤が挙げられる。
【００４２】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤はインスリン感受性改善薬である。その１例はメトホルミンである。
【００４３】
一部の実施形態では、一旦患者に対しメトホルミンなどの抗糖尿病剤による処置が定着したら、メタゾラミドを共投与することによりその後、抗糖尿病剤の投与量を、初期の単独治療に比べ低減させることが可能なことがある。これは有利には、単独治療に利用する投与量及び計画に関連した望ましくない副作用及び不都合の重症度、リスク又は出現を、回避、寛解、そうでなければ低減させる可能性がある。したがって一部の実施形態では、メタゾラミド処置の前に開始した抗糖尿病剤の投与計画は、一旦メタゾラミド処置を開始したら、又はある期間にわたって始めておいてから調整することができる。
【００４４】
本明細書では、「制御する」又は「調節する」という用語、並びに、制御すること／調節すること、及び、制御／調節、などの変形は、グルコース恒常性に関して使用する際には、前記グルコースレベルの調整又はコントロールを、特定の実施形態では、正常な血糖値への調整又はその維持を指す。したがって「グルコース恒常性を、制御すること／調節すること」とは、血糖値を調整又はコントロールして、高血糖を低下させる、又は有利には、空腹状態の正常な血糖値を達成若しくは維持することを含む。空腹状態の正常な血糖値は通常、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満である。高血糖値（本明細書では、上昇した血糖値とも称する）とは、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）以上の空腹時血糖値を指す。
【００４５】
空腹時高血糖（ＩＦＧ）は、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）以上であるが７．０（１２６ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時血漿グルコース濃度、及び７．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０ｍｇ／ｄＬ）未満の、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における２時間血漿グルコース濃度（測定する場合）により特徴付けられる。耐糖能障害は、７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時血漿グルコース濃度、及び７．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０ｍｇ／ｄＬ）以上であるが１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）未満の、ＯＧＴＴにおける２時間血漿グルコース濃度により特徴付けられる。糖尿病は、７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）以上の空腹時血漿グルコース濃度、又は１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）を超える、ＯＧＴＴにおける２時間血漿グルコース濃度により特徴付けられる。
【００４６】
本明細書で想定する患者には、哺乳動物の対象：ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ及びヤギを含めて）、伴侶動物（イヌ、ネコ、ウサギ、モルモットを含めて）、及び捕われの野生動物が含まれる。ウサギ、マウス、ラット、モルモット及びハムスターなどの実験動物もまた、好都合な試験系になり得るので、想定する。ヒト患者は特に想定する。
【００４７】
上述のように、メトホルミン又はその薬学的に許容できる塩を使用する本発明の組合せは、有利には、既知のメトホルミン治療、特にメトホルミン単独治療に比べ、低減された、メトホルミン（又は、薬学的に許容できる塩）投与量を可能とすることがある。一部の実施形態では、これらの組合せの投与量は、相加効果又は相乗効果をもたらし得るような量である。適切な投与量及び投与計画は主治医が決定することができ、処置している特定の状態、前記状態の重症度、並びに対象の年齢、健康及び体重一般に依存することがある。
【００４８】
メタゾラミド処置を開始すると、開始しようとしている、又は定着した抗糖尿病剤による処置は維持する、又は必要に応じて更に調整することができる。本発明の一部の実施形態では、投与するメトホルミン（又は、薬学的に許容できる、塩酸塩などの塩）などの抗糖尿病剤の１日投与量を減少させる。一部の実施形態では、投与量は、初期の又は安定化された単独治療で必要な量の約９０％以下になるように調整する。更なる実施形態では、投与量は、メトホルミン単独治療で必要と思われる量の約８０％、７０％、６０％又は５０％以下である。成人用の例示的なメトホルミン１日投与量としては、１日あたり約１００ｍｇから約１５００又は２０００ｍｇまでの活性の範囲内、例えば約２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００又は１２５０ｍｇなどがあり得る。例示的な小児患者（１０〜１６歳）用の１日投与量としては、１日あたり約５０から約１０００ｍｇ又は１５００ｍｇまでの範囲内、例えば１日あたり約１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、１１００ｍｇ又は１２５０ｍｇなどがあり得る。抗糖尿病剤は、単回用量又は一連の用量で投与することができる。適切な剤型は、約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、８５０又は１０００ｍｇのメトホルミンを含有することができる。
【００４９】
メタゾラミド及び抗糖尿病剤は、他のいかなる薬剤又は添加剤なしでも投与することができるが、各々を、１つ若しくは複数の薬学的に許容できる添加剤を有する組成物として、又は一緒に、１つ若しくは複数の薬学的に許容できる添加剤を有する混和組成物として提供するのが好ましい。
【００５０】
このような組成物の製剤処方は当業者に周知である。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第２１版を参照されたい。組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤など、いかなる適切な添加剤を含有することもできる。これらには、全ての通常の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤及び抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張化剤並びに吸収剤などが含まれる。本発明の組成物が、他の補助的な生理活性剤も含み得ることは理解されよう。
【００５１】
担体は、組成物の他の成分と適合性があり、且つ対象にとって有害でないという意味で、薬学的に許容できるものでなければならない。組成物には、経口、直腸、吸入性、鼻、局所（皮膚、頬側及び舌下を含めて）、腟又は親の（ｐａｒｅｎｔａｌ）（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内注射を含めて）投与に適した組成物が含まれる。組成物は、好都合には単位剤形として提供することができ、また、製剤分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
【００５２】
経口投与に適した本開示の組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤若しくは錠剤などの分離した単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。
【００５３】
錠剤は、場合によっては１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤などの易流動性形態の有効成分を、場合によっては結合剤（例えば、不活性希釈剤）、保存剤崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより作製できる。錠剤は、場合によってはコーティングし、又は割線を入れることができ、また、適切なコーティングを使用、例えば種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して所望の放出特性をもたらすなど、して錠剤内部の有効成分の徐放出又は制御放出をもたらすように製剤化することができる。錠剤は、場合によっては腸溶性コーティングと共に提供して、胃以外の消化管の部分における放出をもたらすこともできる。
【００５４】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝液、殺菌剤、及び、組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有することのできる水性及び非水性の等張性無菌注射液；並びに、懸濁剤及び増粘剤を含むことのできる水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数回用量封入容器、例えば、アンプル及びバイアルとして提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射剤だと水、の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射液及び懸濁剤は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製してもよい。
【００５５】
上で特に挙げた有効成分に加え、本開示の組成物は、想定している組成物の型に関する技術分野で慣用の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した組成物は、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、潤滑剤及び／又は時間遅延剤などの更なる薬剤を含むことがあると、理解されたい。適切な加糖には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンが含まれる。適切な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又はカンテンが含まれる。適切な香味剤には、ペパーミントオイル、冬緑油、サクランボ、オレンジ又はラズベリーの香味が含まれる。適切なコーティング剤には、アクリル酸及び／若しくはメタクリル酸のポリマー若しくはコポリマー、並びに／又はそれらのエステル、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック又はグルテンが含まれる。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又は亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが含まれる。
【００５６】
本開示の投与用化合物は場合によっては、適切に、薬学的に許容できる塩又はプロドラッグとして提供することができる。
【００５７】
「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで酵素的又は加水分解的に本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者ならば容易に思いつくと思われ、これらには例えば、遊離チオール基若しくは遊離水酸基が酢酸エステルなどのエステル、若しくはチオエステルに変換されている、又は遊離アミノ基がアミドに変換されている化合物が含まれる。本発明の化合物をアシル化して、例えばエステルプロドラッグ及びアミドプロドラッグを調製するための手順は当技術分野で周知であり、適した触媒又は塩基存在下での、適切なカルボン酸、カルボン酸無水物又はカルボン酸塩化物による化合物の処理を含むことがある。カルボン酸（カルボキシ）基のエステルもまた、想定する。適切なエステルには、Ｃ１〜６アルキルエステル；Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル又はエトキシメチル；Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれる。アミノ官能基のプロドラッグには、アミド（例えば、Ａｄｖ．ＢｉｏＳｃｉ．、１９７９、２０、３６９、Ｋｙｎｃｌ，Ｊ．らを参照されたい）、エナミン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７１、６０、１８１０、Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｈ．らを参照されたい）、シッフ塩基（例えば、米国特許第２，９２３，６６１号及びＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８１、１９、１００４、Ｓｍｙｔｈ，Ｒ．らを参照されたい）、オキサゾリジン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８３、７２、１２９４、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍ．らを参照されたい）、マンニッヒ塩基（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０、６９、４４、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ら及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、８１、１１９８、Ｇｏｔｔｓｔｅｉｎ，Ｗ．らを参照されたい）、ヒドロキシメチル誘導体（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８１、７０、８５５、Ｂａｎｓａｌ，Ｐ．らを参照されたい）並びにＮ−（アシルオキシ）アルキル誘導体及びカルバマート（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、２３、４６９、Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、１０３７、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６７、１０、９６０、Ｋｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．ら、米国特許第５，６８４，０１８号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、３１８−３２２、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．らを参照されたい）が含まれる。適切なプロドラッグの選択及び調製のための、慣用の他の手順は当技術分野で既知であり、例えば、ＷＯ００／２３４１９；プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８��；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２：３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５；薬剤設計及び開発のテキストブック（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、５章、ｐ１１３−１９１（１９９１）；先端的薬剤送達概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８；１−３８（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７；２８５（１９８８）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ら；Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、３２６９２（１９８４）、Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、及び、薬剤設計及び薬剤作用の有機化学（Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ）、８章、ｐｐ３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９９２に記述されている。
【００５８】
適切な薬学的に許容できる塩には、それらだけに限らないが、薬学的に許容できる無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの塩、又は薬学的に許容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、フェンディゾ（ｆｅｎｄｉｚｏｉｃ）酸、４−４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｏ−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４’−４”−ジヒドロキシトリフェニルメタン−２−カルボン酸及び吉草酸などの塩が含まれる。塩基塩には、それらだけに限らないが、薬学的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムと形成された塩基塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化物及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなど；ジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸及びジエチル硫酸など；並びにその他、などの薬剤を用いて四級化することができる。
【００５９】
本発明の化合物はまた、獣医用組成物に使用するために提供してもよい。これらは、当技術分野で既知のいかなる適切な手段により調製してもかまわない。このような組成物の例としては、以下の目的に適合させた組成物が挙げられる。
（ａ）経口投与。例えば錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、飼料と混合するためのペレット、舌に施用するためのペースト剤、水性及び非水性の溶液又は懸濁剤を含めた水薬など。
（ｂ）非経口投与。例えば、無菌溶液又は懸濁剤としての皮下、筋肉内又は静脈内注射剤など。
【００６０】
ここで本発明を以下の実施例を参照しながら記述するが、実施例は、本発明の一実施形態を例示する目的のために提供するのであり、上に記述した概論を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【００６１】
２型糖尿病に対し見込みのある処置として、メタゾラミド（４０ｍｇを毎日２回投与する）の安全性及び有効性を、２４週間の無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験で評価した。この臨床試験の有効性の主要評価項目は、メタゾラミドを用いた場合のプラセボに対する、２４週間の処置の後におけるＨｂＡ１ｃのベースラインからの低減（ΔＨｂＡ１ｃ）とした。有効性の副次的評価項目には、体重低減、及び血圧などの心血管に関する測定における改善を含めた。主要な安全測定は、アシドーシスの目安である静脈血ガスパラメータに対する、プラセボとの比較でのメタゾラミドの影響とした。
【００６２】
臨床試験は最初、試験参加前にはいかなる抗糖尿病剤によっても処置されていなかった２型糖尿病患者を登録した（ナイーブ）。試験は拡大されて、少なくとも３カ月間メトホルミンにより処置されており、且つ試験参加前の少なくとも８週間、メトホルミンを安定用量使用中の参加者を含めた（ＭＥＴ）。メトホルミンの用量は、試験を通じて変更しなかった。参加者のベースライン人口統計データを表１に示す。
【００６３】
無作為化して臨床試験に参与させた参加者に、１日用量のメタゾラミド（４０ｍｇ、１日２回）又はプラセボのいずれかを２４週間投与した。メタゾラミドは、１用量あたり１×３０ｍｇのカプセル剤及び１×１０ｍｇのカプセル剤で朝食及び夕食時に摂取させた。プラセボ（微結晶セルロース）も同一の供給方式で投与した。診療所への最初の無作為化来院（第０日）後、参加者は身体検査、検査室分析、体組成測定、血糖パラメータの評価（空腹時血糖、空腹時インスリン、ＨｂＡ１ｃ）及び静脈血ガス分析測定のため、第１、２、４、８、１２、１８及び２４週に診療所に戻った。
【００６４】
ＨｂＡ１ｃ、体重、及びＢＭＩへの、メタゾラミド及びプラセボの効果を表２に表す。
体重変化の平均を、図１に経時的に示す。
【００６５】
プラセボを投与したメトホルミン処置患者は、概ね安定な体重を試験を通じて維持した。驚くべきことに、更にメタゾラミドで処置したメトホルミン処置患者では、２４週の期間のうちに平均２．２ｋｇ減少した。これは開始時の体重の２％である。メタゾラミドによるこのような相加効果は、ナイーブ患者では観察されなかった。ナイーブ患者においてはメタゾラミド群及びプラセボ群の双方が、新たに診断される糖尿病患者に典型的なことに、食事の変化によって体重を減少させた。このように、メトホルミン処置患者へのメタゾラミドの予想外且つ選択的な効果が観察された。
【表１】
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【表２】
0006438389.tif 000003
我々は、以下を特許請求する。
請求項１
以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらす方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを更に投与するステップを含む上記方法。
請求項２
患者において体重減少効果をもたらす方法であって、
（ｉ）抗糖尿病剤による処置を開始するステップ；
（ｉｉ）抗糖尿病剤による処置を継続するステップ；及び
（ｉｉｉ）続いて、有効量のメタゾラミドによる追加処置を開始するステップ
を含む上記方法。
請求項３
メタゾラミド処置が、抗糖尿病剤により患者の血糖値が安定化されると開始される、請求項１又は２に記載の方法。
請求項４
メタゾラミドが１日あたり１００ｍｇ未満の量で投与される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
請求項５
抗糖尿病剤がメトホルミンである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
請求項６
メタゾラミド及び抗糖尿病剤が、同時又は個別のいずれかで経口的に投与される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
請求項７
患者が少なくとも２５のＢＭＩを有する、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
請求項８
患者が、９４ｃｍを超える（成人男性）又は８０ｃｍを超える（成人女性）ウエスト周囲径を有する、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
請求項９
以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらす際に使用するためのメタゾラミド。
請求項１０
以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらすための組成物であって、メタゾラミドを、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物。
請求項１１
以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらすための医薬品の製造におけるメタゾラミドの使用。
請求項１２
以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている患者において体重減少効果をもたらす際に使用するための組合せであって、メタゾラミド及び抗糖尿病剤を含む上記組合せ。
【図１】
0006438389.tif 000004