(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0006404717.tif 000163
又はその薬学上許容可能な塩
（式中、
Ｒは、
（ａ）Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び１、２、又は３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際、前記二環式ヘテロアリールは非置換であり、又は重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基によって置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−オキシドであり；或いは
（ｂ）フェニル又は単環式５−又は６−員環のヘテロアリールに縮合された５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル又はヘテロアリールは非置換であり、又は重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１ＣＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、  −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）であり；
その際、各Ｒａは独立して
（１）非置換であるアルキル、又は１以上のＲｍ置換基によって置換されたアルキルであり、
その際、各Ｒｍは、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、及び−Ｏ−アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択され；
その際、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒｍの中の各アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であり、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され； 
その際、各アルキル又はアルコキシは非置換であり、又は−ＮＲｂＲｃ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは非置換であり、又はアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
（２）それぞれ非置換のフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基により置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり； 
その際、各アルキル又はアルコキシは、非置換であり、又は−ＮＲｂＲｃ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは非置換であり、又はアルキル、ハロ、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；或いは
（３）−ＮＲｘＲｙであり、
その際、ＲｘはＨ又はアルキルであり；
ＲｙはＨ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であり； 
ｎは１又は２である）。
【請求項２】
Ｒが、請求項１について記載されたように非置換である又は置換された８−又は９−員環のヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒが、それぞれ請求項１に記載されたように非置換である又は置換された
【化２】
0006404717.tif 000164
である、請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒが、請求項１で定義されたように非置換の又は置換されたフェニル又は単環式のヘテロアリールに縮合された５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ又は−ＳＯ２Ｒａである請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、それぞれ非置換である又は置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソインドリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、それぞれ非置換である、又はフルオロ、オキソ、メチル、−ＣＯＮＨ２、アセチル、−ＳＯ２メチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、ピリダジニル、トリアゾリル、ジメチルアミノメチル、シアノ、メチル−トリアゾリル−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ピロリジニルメチル、アセチルアミノ、テトラゾリルメチル、メチル−テトラゾリル−メチル、メチル−イミダゾリル−メチル、−ＮＨＳＯ２メチル、１,１−ジオキソチオモルフォリニル、４−メチル−ピペラジニルメチル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＦ３、モルフォリニルメチル、イミダゾリル、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルピペリジニル、メチル−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−ピペラジニル）、モルフォリニル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、イソプロピル、フェニル、フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−アセチル−ピロリジニル、イソブチル、プロピル、メチルピラゾリル、トリフルオロエチル、ピリミジニル、オキソ、アセチル、シアノ、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、及びアミノから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、非置換のアルキル、又はフルオロ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＮＨＣＨＯ、メトキシ、フェノキシ、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＯＨ、−ＮＨ（アセチル）、及び−Ｎ（Ｍｅ）（アセチル）から成る群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒａであり、式中、Ｒａがメチル、エチル、フェニル、ベンジル又は２,２−ジメチルプロピルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、式中、Ｒａがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、オキセタニル若しくはメチルオキセタニルである、又はＲａがそれぞれ任意で、シアノ、メチル、フルオロ、メトキシ及びクロロから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル基若しくはベンジル基である請求項１の化合物。
【請求項１１】
0006404717.tif 000165
0006404717.tif 000166
0006404717.tif 000167
0006404717.tif 000168
0006404717.tif 000169
0006404717.tif 000170
0006404717.tif 000171
0006404717.tif 000172
0006404717.tif 000173
0006404717.tif 000174
0006404717.tif 000175
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0006404717.tif 000179
0006404717.tif 000180
0006404717.tif 000181
0006404717.tif 000182
0006404717.tif 000183
0006404717.tif 000184
0006404717.tif 000185
0006404717.tif 000186
0006404717.tif 000187
0006404717.tif 000188
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0006404717.tif 000191
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0006404717.tif 000193
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0006404717.tif 000199
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0006404717.tif 000204
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0006404717.tif 000232
0006404717.tif 000233
0006404717.tif 000234
0006404717.tif 000235
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0006404717.tif 000237
0006404717.tif 000238
0006404717.tif 000239
0006404717.tif 000240
0006404717.tif 000241
0006404717.tif 000242
0006404717.tif 000243
0006404717.tif 000244
0006404717.tif 000245
0006404717.tif 000246
0006404717.tif 000247
0006404717.tif 000248
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１２】
（ａ）有効量の少なくとも１つの請求項１の化合物と、（ｂ）薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ニコチンアミド、ニコチン酸、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される救援剤又は治療上有効な量の１以上の追加の補助的な活性剤を含む請求項１２に記載の医薬組成物であって、
前記１以上の追加の補助的な活性剤が、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メソトレキセート、テモゾロミド、サイクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグ−イントロン（登録商標）、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、ドキシコホルマイシン、
マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチンメドロキシプロゲステロン酢酸塩、リュープライド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、キャンパス、ロイコボリン、及びデキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、ビンブラスチン、及びＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）から成る群から選択される、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する治療剤であって、前記治療剤は、疾患又は医学的状態を患う又はそうであると診断された対象を治療する治療剤であって、
前記疾患又は医学的状態は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、ホジキン病、関節リウマチ、糖尿病、アテローム性硬化症、敗血症、加齢、又は炎症を含む、治療剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載の治療剤であって、前記治療剤は、ニコチンアミド、ニコチン酸及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）からなる群から選択される救援剤を更に含有し、又は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテレ、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メソトレキセート、テモゾロミド、サイクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグ−イントロン（登録商標）、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコボリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、ドキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、テストラクトン、メゲストロール酢酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、リュープライド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、キセロダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、レトロゾール、メゲストロール、バルルビシン、ビンブラスチン、及びＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）から成る群から選択される有効量の少なくとも１つの化合物を更に含有することを特徴とする、治療剤。
【請求項１６】
0006404717.tif 000249
0006404717.tif 000250
0006404717.tif 000251
0006404717.tif 000252
から成る群から選択される請求項１１に記載の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１７】
前記化合物が、N-[[6-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボニル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-2-イル]メチル]-1,3-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボキサミドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、(3-メチルオキセタン-3-イル) (2S)-2-[(1,3-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボニルアミノ)メチル]-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、N-[[6-(3-メチルブタノイル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-2-イル]メチル]-1,3-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボキサミドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、tert-ブチル 2-[(1,3-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボニルアミノ)メチル]-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、イソプロピル 2-[(1,3-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピリジン-2-カルボニルアミノ)メチル]-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートである、請求項１１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のアミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び白血病及び固形腫瘍を含む癌、炎症性疾患、及び他の疾患及び医学的状態を、そのような化合物及び医薬組成物で治療する方法に関する。本発明はまた、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）を阻害するのに使用するための特定のアミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は細胞のエネルギー代謝及び細胞のシグナル伝達の双方で基本的な役割を担う。ＮＡＤ分子のピリジン環が多数の脱水素酵素によって触媒される水素移動反応にて電子を容易に受容し、供与するので、ＮＡＤはエネルギー代謝にて重要な役割を担う。酵素、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ、ＮＭＰＲＴ、ＮＭＰＲＴアーゼ、又はＮＡｍＰＲＴアーゼ、国際命名法：Ｅ．Ｃ．２．４．２．１２）は、５−ホスホリボシル−１−ピロホスフェートによるニコチンアミドの縮合を促進してニコチンアミドモノヌクレオチドを生成し、それはＮＡＤの生合成における前駆体である。
【０００３】
ＮＡＭＰＴは、血管平滑筋の成熟の促進、好中球のアポトーシスの阻害、インスリン受容体の活性化、Ｔ及びＢリンパ球の発生、及び血糖の低下を含む種々の機能に関与する。従って、小分子ＮＡＭＰＴ阻害剤は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病を含む癌を含む種々の疾患又は状態における治療剤としての見込みのある使用を有する。ＮＡＭＰＴ阻害剤はまた、たとえば、癌、関節リウマチ、糖尿病、アテローム性硬化症、敗血症又は加齢のような疾患又は状態における治療剤としての見込みのある使用も有する。
【０００４】
Ｒｏｎｇｖａｕｘらは、ＮＡＭＰＴが遺伝毒性ストレス又は酸化的ストレスの間での細胞の生存能力の調節に関与するので、ＮＡＭＰＴ阻害剤が炎症の治療として有効であり得ることを明らかにしている。Ｒｏｎｇｖａｕｘ，Ａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８，１８１，４６８５−４６９５。ＮＡＭＰＴはまた高グルコースレベル、酸化的ストレス及び加齢の対する内皮細胞の反応に効果を有し得る。従って、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、増殖している内皮細胞が加齢及び高グルコースの酸化的ストレスに抵抗するのを可能にし得るし、過剰なグルコースを生産的に用いて複製寿命及び血管形成活性を支えるのを可能にし得る。
【０００５】
特に、ＮＡＭＰＴ阻害剤は、ＤＮＡを損傷する効果又は細胞のエネルギー代謝に対する主要な効果を生じずにＮＡＤの生合成を妨害し、アポトーシス性の細胞死を誘導するので、重要な抗腫瘍効果を有することが示されている。たとえば、ＮＡＭＰＴ阻害剤ＦＫ８６６は、これらの生化学効果を有し、ＮＡＤのレベルを低下させ、腫瘍増殖の遅延を誘導し、マウスの乳癌モデルにおける腫瘍の放射線感受性を高めることが示されている。たとえば、Ｈａｓｍａｎｎ  Ｍ．及びＩ．  Ｓｃｈｅｍａｉｎｄａ、「ＦＫ８６６、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼの特定の非競合性阻害剤は腫瘍細胞のアポトーシスの誘導についての新規のメカニズムを説明する」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，６３，７４３６−７４４２；Ｄｒｅｖｓ，Ｊら、「ＦＫ８６６／Ｋ２２．１７５の抗血管形成能力、マウス腎細胞癌における細胞内ＮＡＤ生合成の新しい阻害剤」、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，２３，４８５３−４８５８を参照のこと。
【０００６】
さらに最近、別のＮＡＭＰＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８は広い範囲の腫瘍細胞株にて細胞増殖を強く阻害することが示されている。Ｏｌｅｓｅｎ，Ｕ．Ｈ．ら、「抗癌剤ＣＨＳ−８２８はＮＡＤの細胞性の合成を阻害する」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３６７，７９９−８０４；Ｒａｖａｕｄ，Ａら、「固形腫瘍にて３週間ごとに単回用量として経口投与されたＣＨＳ−８２８、グアニジン含有の化合物のフェーズＩ試験及びグアニジン動態：ＥＣＳＧ／ＥＯＲＴＣ試験」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５，４１，７０２−７０７を参照のこと。ＦＫ８６６及びＣＨＳ−８２８は双方とも癌の治療として現在臨床試験中である。
【０００７】
望ましい薬学特性を持つ強力なＮＡＭＰＴ阻害剤へのニーズが残っている。特定のアミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体がＮＡＭＰＴ調節活性を有することが本発明の背景で見いだされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
態様の１つでは、本発明は、式Ｉの化合物及びその立体異性体及びそのような化合物及び立体異性の薬学上許容可能な塩を指向する：
【化１】
0006404717.tif 000002
（式中、
Ｒは、（ａ）Ｎ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子１つ、及び１、２、又は３の追加のＮ原子を含む８−、９−、又は１０−員環の二環式ヘテロアリールであり、その際、前記二環式ヘテロアリールは非置換であり、又は重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基によって置換され、及びその際、前記二環式ヘテロアリールの１以上のＮ原子は任意でＮ−オキシドであり；或いは
（ｂ）フェニル又は単環式５−又は６−員環のヘテロアリールに縮合された５−又は６−員環の窒素連結ヘテロシクロアルキル環であり、その際、前記フェニル又はヘテロアリールは非置換であり、又は重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロ、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシから成る群から選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１ＣＯ２Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−４アルキレン）０−１ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）であり；
その際、各Ｒａは独立して
（１）非置換であるアルキル、又は１以上のＲｍ置換基によって置換されたアルキルであり、
その際、各Ｒｍは、重水素、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェノキシ、及び−Ｏ−アルキル−ＯＨから成る群から独立して選択され；
その際、Ｒｂは、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又はＣ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒｍの中の各アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であり、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され；又は２つの置換基は一緒に縮合フェニル環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
その際、各アルキル又はアルコキシは非置換であり、又は−ＮＲｂＲｃ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは非置換であり、又はアルキル、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
（２）それぞれ非置換である、又は１以上のＲｇ置換基によって置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり；
その際、各Ｒｇは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＲｂＲｃ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択され；又は２つのＲｇ置換基は一緒に縮合フェニル環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
その際、各アルキル又はアルコキシは、非置換であり、又はフェニル、−ＮＲｂＲｃ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；
各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは非置換であり、又はアルキル、ハロ、−ＣＯ２アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）アルキルによって置換され；或いは
（３）−ＮＲｘＲｙであり、
その際、ＲｘはＨ又はアルキルであり；
ＲｙはＨ、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、又は−ＳＯ２アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又は重水素であり； 
ｎは１又は２である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、それぞれ有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物又は式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物はさらに少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含み得る。
【００１０】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物若しくは式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を投与することを含む、又はそのような治療を必要とする対象に有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物若しくは式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、ＮＡＭＰＴ活性が介在する疾患又は医学的状態を患う対象を治療する方法に指向する。
【００１１】
本発明の態様は、癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１２】
本発明の態様は、癌が白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病から選択することができる癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１３】
本発明の態様は、癌が固形及び液状の腫瘍を伴う癌、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病から選択することができる、癌の治療、予防、抑制又は排除で使用される薬物の調製での式Ｉの化合物の使用に関係する。
【００１４】
別の態様では、式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なその塩はＮＡＭＰＴの調節剤として有用である。従って、本発明は、ＮＡＭＰＴが対象で存在する場合を含む、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物又は式Ｉの化合物の薬学上許容可能な塩にＮＡＭＰＴを暴露することを含む、ＮＡＭＰＴ活性を調節する方法を指向する。
【００１５】
さらに別の態様では、本発明は式Ｉの化合物及び薬学上許容可能なその塩を作製する方法を指向する。
【００１６】
本発明の化合物、医薬組成物及び方法の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の詳細な説明で記載される又は例示されるそれらの種から選択される化合物であり、又はそのような化合物の薬学上許容可能な塩である。
【００１７】
本発明の追加の実施形態、特徴及び利点は以下の詳細な説明から及び本発明の実践を介して明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
簡潔さの目的で、特許及び特許出願を含む、本明細書で引用される出版物の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１９】
ほとんどの化学名は本明細書でＩＵＰＡＣ命名法を用いて生成した。一部の化学名は異なる命名法又は当該技術で既知の代わりの若しくは商業的な名称を用いて生成した。名称と構造の間で不一致がある場合、構造が優先する。
一般的な定義
【００２０】
上記で及び本開示の全体を通して使用されるとき、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有するように理解されるべきである。定義が欠けているのであれば、当業者に知られるような従来の定義が統御する。本明細書で提供される定義が引用された出版物で提供される定義と矛盾する又は異なるのであれば、本明細書で提供される定義が統御する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」はそれらの開放的で非限定の意味で使用される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、単数形態、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明瞭に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００２３】
さらに簡潔な記載を提供するために、本明細書で与えられる定量的な表現の一部は、用語「約」と共に定量化されない。用語「約」が明白に使用されていようとされてなかろうと、本明細書で与えられるあらゆる量は、実際の所与の値を指すことにし、それはまた、そのような所与の値の実験条件及び／又は測定条件による同等値及び近似値を含む、当該技術の普通の技量に基づいて理に適って推測されるそのような所与の値に対する近似値を指すことにすることが理解される。収量が比率で与えられる場合はいつでも、そのような収量は、特定の化学量論的条件下で得ることができた同じ実体の最大量に関して収量が与えられる実体の質量を指す。比率で与えられる濃度は別に指示されない限り、質量比を指す。
化学的な定義
【００２４】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等、及びたとえば、ヘプチル、オクチル等のようなさらに長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は１〜６の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用されるとき、アルキルが上記で定義される−Ｏ−（アルキル）を含む。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、「アルコキシアルキル」は、−（アルキレニル）−Ｏ−（アルキルを意味し、各「アルキル」は独立して上記で定義されたアルキル基である。
【００２７】
用語「アミノ」は本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２基を指す。
【００２８】
用語「アルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、アミノ基の水素原子１つが本明細書で定義されるようなアルキル基で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアミノ基を示す。アミノアルキル基は以下の一般式−ＮＨ−アルキルによって定義することができる。この一般式には、以下の一般式−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基が含まれる。アミノアルキル基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ジアルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、アミノ基の水素原子２つが本明細書で定義されるようなアルキル基で置き換えられる、本明細書で定義されるようなアミノ基を示す。ジアミノアルキル基は以下の式−Ｎ（ａｌｋｙｌ）２によって定義することができ、その際、アルキル基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で定義されるようなアルキル、たとえば、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択することができる。
【００３０】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族基を意味し、基の環はすべて芳香族である。二環式又は三環式の系については、個々の芳香族環が互いに縮合される。例となるアリール基には、フェニル、ナフタレン及びアントラセンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アリールオキシ」は本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アリール）基を指し、アリールは上記のように定義される。
【００３２】
「アリールアルキル」は本明細書で使用されるとき、−（アルキレニル）（アリール）基を指し、アルキレニル及びアリールは上記のように定義される。アリールアルキルの非限定例は低級アルキル基を含む。好適なアリールアルキル基の非限定例にはベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが挙げられる。
【００３３】
「アリールアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アルキレニル）−（アリール）基を指し、アルキレニル及びアリールは上記で定義されたとおりである。
【００３４】
用語「シアノ」は本明細書で使用されるとき、三重結合によって窒素原子に連結される炭素原子を有する置換基を意味する。
【００３５】
用語「重水素」は本明細書で使用されるとき、陽子１つと中性子１つを有する水素の安定な同位元素を意味する。
【００３６】
用語「ハロゲン」は本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。ハロはまたクロロ、フルオロ又はブロモを示すこともできる。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の１以上の、たとえば、１、２、又は３の水素原子がハロゲン原子、たとえば、フルオロ、ブロモ又はクロロで、特にフルオロで置き換えられている上記で定義されたようなアルキル基を示す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、たとえば、３,３,３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル、又はブロモエチル、又はクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「フルオロアルキル」は、１以上の、たとえば、１、２、又は３のフッ素原子で置換された上記で定義されたようなアルキル基を指す。
【００３８】
用語「ハロアルコキシ」は本明細書で使用されるとき、ハロアルキルが上記のように定義されている−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。例となるハロアルコキシ基はブロモエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び２,２,２−トリフルオロエトキシである。
【００３９】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基、たとえば、１、２又は３のヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、分子の残りに対する接続点を提供する。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１,４−ジヒドロキシブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味し、炭素原子又はイオウ原子に連結され得る。用語「Ｎ−オキシド」は窒素原子の酸化された形態を指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜１５の環原子を有する飽和の又は部分飽和の単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定の部類は、３〜６の炭素原子を有する飽和の又は部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の説明に役立つ例には、以下の部分：
【化２】
0006404717.tif 000003
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「シクロアルコキシ」は−Ｏ−（シクロアルキル）基を指す。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、飽和又は部分飽和され、炭素原子から選択される３〜１２の環原子を有し、窒素、酸素及びイオウから選択される３までのヘテロ原子を有する単環式、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式の構造を指す。環構造は任意で炭素又はイオウの環員上で２までのオキソ基を含有し得る。ヘテロシクロアルキル基には、５〜６の原子を環員として有し、そのうち１、２又は３の環員がＮ、Ｓ又はＯから選択され、残りが炭素原子である単環式の環も含まれる。「窒素連結の」ヘテロシクロアルキルは窒素環原子を介して親部分に連結される。「炭素連結の」ヘテロシクロアルキルは炭素環原子を介して親部分に連結される。説明に役立つヘテロシクロアルキル実体には、
【化３】
0006404717.tif 000004
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、炭素、酸素、窒素及びイオウから選択される３〜１５の環原子を有する単環式、又は縮合多環式の芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、たとえば、ピリリウムのような芳香族であるように任を負わねばならない環系を含まない。一部の好適な５員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は酸素、イオウ又は窒素の原子１つ、又は酸素若しくはイオウ１つに窒素１つ、又は２、３若しくは４の窒素原子を有する。一部の好適な６員環のヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は１、２又は３の窒素原子を有する。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「二環式ヘテロアリール」は、２つの構成的な芳香族環を有する上記で定義されたようなヘテロアリールを指し、２つの環は互いに縮合され、環の少なくとも一方は上記で定義されたようなヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールは、１、２、３又は４のヘテロ原子環員を含む二環式ヘテロアリール基を含み、非置換であるか、又はアミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換され、前記ヘテロアリールの１以上のＮ環員は任意でＮ−オキシドである。二環式ヘテロアリールはまた、８−、９−又は１０−員環の二環式ヘテロアリール基も含む。二環式ヘテロアリールはまた、１、２、３又は４のヘテロ原子環員を有し、非置換であるか、又はアミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換される８−、９−又は１０−員環の二環式ヘテロアリール基も含み、前記ヘテロアリールの１以上のＮ環員は任意でＮ−オキシドである。二環式ヘテロアリールの説明に役立つ例には、
【化４】
0006404717.tif 000005
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「フェニル又はヘテロアリールが非置換である又はアミノで置換される、前記フェニル又は単環式のヘテロアリールに縮合された５又は６員環の窒素連結のヘテロシクロアルキル環」には、
【化５】
0006404717.tif 000006
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
当業者は、上記で列記し、説明したヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の種が網羅的なものではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種も選択され得ることを認識するであろう。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「置換される」は、特定された基又は部分が１以上の好適な置換基を持つことを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「非置換の」は、特定された基が置換基を持たないことを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「任意で置換される」は、特定の基が非置換である又は特定の数の置換基で置換されることを意味する。用語「置換される」が構造系を記載するのに使用される場合、置換は系での任意の価数が許される位置にて生じることにする。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、表現「１以上の置換基」は系での任意の価数が許される位置にて生じることができる１〜可能な最大数の置換を示す。特定の実施形態では、１以上の置換基は１、２、３、４又は５の置換基を意味する。別の実施形態では、１以上の置換基は１、２、又は３の置換基を意味する。そのような置換基は同一であってもよく、又は互いに異なっていてもよい。
【００５１】
満たされない価数と共に本明細書で表される原子は、十分な数の水素原子を有して原子の価数を満たすことが想定される。
【００５２】
本明細書で提供される式又は記載にて１を超える箇所にて変数（たとえば、アルキル、アルキレニル、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３等）が出現する場合、各発生におけるその変数の定義は他のすべての発生における定義とは無関係である。
【００５３】
数的範囲は、本明細書で使用されるとき、続いて起きる全体の数を含むように意図される。たとえば、「０から４まで」又は「０〜４」のように表現される範囲は０、１、２、３及び４を含む。
【００５４】
多官能性の部分が示される場合、コアへの結合の点はライン又はハイフンで示される。たとえば、アリールオキシ−は、アリールが酸素原子に連結される一方で、酸素原子がコア分子への結合の点である部分を指す。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例には、哺乳類綱の任意のメンバー：ヒト；たとえば、チンパンジー及び他の猿類及びサルの種のような非ヒト霊長類；たとえば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；たとえばウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；並びに、たとえば、ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物、等が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例には鳥類、魚類等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００５６】
「患者」にはヒト及び動物の双方が含まれる。
【００５７】
用語「阻害剤」は、特定の生物活性を阻止する又はさもなければ妨害する化合物、薬剤、酵素活性化剤又はホルモンのような分子を指す。
【００５８】
用語「調節剤」は所与の酵素又はタンパク質の活性を増減する又はさもなければそれに影響を及ぼす本発明の化合物のような分子を指す。
【００５９】
用語「有効量」又は「治療上有効な量」は所望の生物学的な成績を提供する剤の十分な量を指す。その成績は、疾患又は医学的状態の兆候、症状又は原因の減少及び／又は緩和、又は生物系の他の所望の変化であり得る。たとえば、治療で使用するための「有効量」は、疾患の状態、症状又は医学的状態にて臨床的に関連する変化を提供するのに必要とされる化合物の又は化合物を含む組成物の量である。個々の症例における適当な「有効」量は、日常の実験を用いて当業者によって決定され得る。従って、表現「有効量」は一般に活性物質が治療上所望の効果を有する量を指す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」又は「治療」は「予防的な」及び「治癒的な」治療の双方を包含する。「予防的な」治療は、疾患、疾患の症状又は医学的状態の発症を先送りすること、出現し得る症状を抑えること、又は疾患若しくは症状の発症若しくは再発のリスクを減らすことを示すことにする。「治癒的な」治療は、存在する疾患、症状又は状態の重症度を低下させること又はその悪化を抑制することを含む。従って、治療には、存在する疾患の症状の悪化を改善すること若しくは防ぐこと、追加の症状が発生するのを防ぐこと、症状の根底にある代謝上の原因を改善すること若しくは防ぐこと、障害若しくは疾患を抑制すること、たとえば、障害若しくは疾患の発生を停止すること、障害若しくは疾患を和らげること、障害若しくは疾患の退行を起こすこと、障害若しくは疾患が原因で生じる状態を和らげること、又は障害若しくは疾患の症状を止めることが含まれる。
追加の化学的記載
【００６１】
本明細書で与えられる式は、特定の変異又は形態と同様に構造式によって描かれる構造を有する化合物を表すように意図される。たとえば、本明細書で与えられる式の化合物は不斉中心又はキラル中心を有し得るので、異なる立体異性体形態で存在する。一般式の化合物の光学異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー含む立体異性体、及びその混合物はすべて式の範囲内に入ると見なされる。さらに、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランスの異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。そのような異性体形態すべて及びその混合物は本発明の一部として本明細書で熟考される。従って、本明細書で与えられる式は、ラセミ体、１以上のエナンチオマー形態、１以上のジアステレオマー形態、１以上の互変異性体又はアトロプ異性体の形態、及びその混合物を表すように意図される。
【００６２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によってその物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離され得る。適当な光学的に活性のある化合物（たとえば、キラルアルコール若しくはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラル補助剤、又はジアステレオマー塩の混合物の形成）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（たとえば、加水分解又は脱塩）ことによってエナンチオマーが分離され得る。キラルＨＰＬＣカラムの使用によってもエナンチオマーが分離され得る。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４の推奨によって定義されたように「Ｒ」又は「Ｓ」と名付けられ得る。
【００６３】
本発明の化合物は薬学上許容可能な塩を形成することができ、それも本発明の範囲内である。「薬学上許容可能な塩」は、非毒性であり、生理学的に認容性であり、それが製剤化される医薬組成物と相溶性であり、さもなければ製剤化及び／又は対象への投与に好適である式Ｉの化合物の遊離の酸又は塩基の塩を指す。本明細書の化合物への参照は、指示されない限り、前記化合物の薬学上許容可能な塩への参照を含むように理解される。
【００６４】
化合物の塩には、無機酸及び／又は有機酸とともに形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基とともに形成される塩基性塩が含まれる。加えて、所与の化合物が、たとえば、ピリジン又はイミダゾールのような、しかし、これらに限定されない塩基性部分及び、たとえば、カルボン酸のような、しかし、これらに限定されない酸性部分の双方を含有する場合、当業者は、化合物が両性イオン（「内部塩」）として存在し得ることを認識するであろうし；そのような塩は本明細書で使用されるような用語「塩」の範囲内に含まれる。本発明の化合物の塩は、たとえば、塩が析出するもののような媒体又は水媒体にてある量の、たとえば、等量の好適な酸又は塩基と化合物を反応させ、その後、凍結乾燥させることによって調製され得る。
【００６５】
例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メチレンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸（すなわち、１,１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な塩は、たとえば、酢酸イオン、コハク酸イオン、又は他の対イオンのような別の分子の包含を含み得る。対イオンは親化合物における電荷を安定化する有機部分又は無機部分であり得る。さらに薬学上許容可能な塩はその構造に１を超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学上許容可能な塩の一部である例は複数の対イオンを有することができる。従って薬学上許容可能な塩は１以上の荷電原子及び／又は１以上の対イオンを有することができる。
【００６６】
例となる酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られる）等が挙げられる。
【００６７】
例となる塩基性塩には、アンモニウム塩、たとえば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、たとえば、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩基（たとえば、有機アミン）、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、並びにアルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。たとえば、低級アルキルハロゲン化合物（たとえば、塩化、臭化及びヨウ化）メチル、エチル、及びブチル）硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化合物（たとえば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハロゲン化合物（たとえば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような剤によって、塩基性の窒素含有基を四級化し得る。
【００６８】
さらに、医薬化合物からの薬学上有用な塩の形成に好適であると一般に見なされる酸及び塩基は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ、Ｇ．（編）Ｈ及びｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  及び  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；及びｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ＦＤＡから入手可能なＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＭＤ）にて議論されている。これらの開示はそれへの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００６９】
さらに、本明細書に記載される化合物は、そのような形態が明白に列記されていなくても、そのような化合物の非溶媒和形態、又は水和物、溶媒和物、又は多形体、及びそれらの混合物も指すように意図される。「溶媒和物」は本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与する。特定の例では、溶媒和物は、たとえば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に組み入れられる場合、単離が可能であろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物双方を包含する。好適な溶媒和物には、たとえば、水、エタノール等のような薬学上許容可能な溶媒と共に形成されるものが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【００７０】
本発明の１以上の化合物が任意で溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製方法は一般に知られている。従って、たとえば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からと同様に酢酸エチル中での抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定の工程には、常温より高い温度で好適な量の溶媒（有機溶媒又は水又はそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解することと、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却することと、その後、定法によって単離することとが関与する。たとえば、赤外線分光分析法のような分析法は溶媒和物（又は水和物）としての結晶における溶媒（又は水）の存在を示す。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学上許容可能なプロドラッグ、及びそのような薬学上許容可能なプロドラッグを用いた治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、対象への投与に続いて、たとえば、加溶媒分解若しくは酵素切断のような化学的な若しくは生理的な過程を介して、又は生理的条件下（たとえば、生理的ｐＨにもたらされたプロドラッグが式Ｉの化合物に変換される）にて化合物を生じる指定された化合物の前駆体を意味する。「薬学上許容可能なプロドラッグ」は、非毒性であり、生物学的に認容性であり、さもなければ製剤化及び／又は対象への投与に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製について説明に役立つ手順は、たとえば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７２】
プロドラッグの例には本発明の化合物の薬学上許容可能なエステルが挙げられ、それも本発明の一部であると見なされる。本化合物の薬学上許容可能なエステルには、以下の群：（１）エステルの群分けのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖及び分枝鎖のアルキル（たとえば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（たとえば、メトキシメチル）、アラルキル（たとえば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（たとえば、フェノキシメチル）、アリール（たとえば、任意でハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ又はアミノによって置換されたフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）たとえば、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル（たとえば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（たとえば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、並びに（５）モノ−、ジ−又はトリ−リン酸エステルが挙げられる。ホスホン酸エステルは、たとえば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は２,３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。プロドラッグの追加の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，並びにｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  及び  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにて提供されている。
【００７３】
たとえば、式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有するのであれば、プロドラッグは、たとえば、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ｄｉメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリン（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００７４】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有するのであれば、プロドラッグは、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成することができ、その際、各α−アミノアシル基は独立して天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基除去から生じるラジカル）等から選択される。
【００７５】
式Ｉの化合物がアミン官能基を組み入れるのであれば、プロドラッグは、たとえば、Ｒ”及びＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ”−カルボニルが天然のα−アミノアシルである又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であるＲ”−カルボニル、Ｒ”Ｏ−カルボニル、ＮＲ”Ｒ’−カルボニルのような基によるアミン基の水素原子の置換によって形成することができ、その際、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であり、その際、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であり、その際Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル、等である。
【００７６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学上活性のある代謝体、及び本発明の方法におけるそのような代謝体の使用にも関する。「薬学上活性のある代謝体」は、式Ｉの化合物又はその塩の体内での代謝の薬学上活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性のある代謝体は、当該技術で既知の又は利用可能な日常的な技法を用いて決定することができる。たとえば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２５５−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ (Elsevier Press, 1985);及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  及び  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  及び  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照のこと。
【００７７】
本明細書で与えられる式は、化合物の同位元素で標識された形態と同様に標識されない形態も表すようにも意図される。同位元素で標識された化合物は、１以上の原子が選択された原子量又は質量番号を有する原子で置き換えられることを除いて本明細書で与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例には、それぞれ、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位元素が挙げられる。そのように同位元素で標識された化合物は、代謝試験（たとえば、１４Ｃによる）、反応動態試験（たとえば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬剤又は基質の組織分布アッセイを含む又は患者の放射性治療における検出又は画像化の技法［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）］にて有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃで標識した化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験に特に好適であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重いほうの同位元素による置換は、さらに大きな代謝安定性、たとえば、生体内での長い半減期又は投与量要件の低下から生じる特定の治療上の利点が得られ得る。同位元素で標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、同位元素で標識されていない試薬について利用しやすい同位元素で標識された試薬を代わりに使用することによる以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製にて開示される手順を実施することによって一般に調製することができる。
【００７８】
本明細書で記載される化合物に関する、用語「塩」、「溶媒和物」、「多形体」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、及びラセミ体の塩、溶媒和物、多形体及びプロドラッグの形態に等しく適用されるように意図される。
本発明の化合物
【００７９】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式Ｉについて本明細書で定義されたとおりである以下の式Ｉ−ａを有する。
【化６】
0006404717.tif 000007
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒは式Ｉについて定義されたような非置換の又は置換された二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、二環式ヘテロアリールは１、２、又は３の窒素環原子を有する。他の実施形態では、二環式ヘテロアリールは、式Ｉについて記載されたような非置換の又は置換された９員環又は１０員環の二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、二環式ヘテロアリールは、式Ｉについて記載されたような非置換の又は置換された８員環又は９員環の二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒは、それぞれ式Ｉについて記載されたような非置換の又は置換された、
【化７】
0006404717.tif 000008
から成る群から選択される二環式ヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｒは、それぞれ式Ｉについて記載されたような非置換の又は置換された、
【化８】
0006404717.tif 000009
から成る群から選択される。
【００８１】
Ｒは、
【化９】
0006404717.tif 000010
から成る群から選択される。
【００８２】
さらなる実施形態では、Ｒは、
【化１０】
0006404717.tif 000011
である。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒは、式Ｉで定義されたように、非置換の又は置換されたフェノール又は単環式のヘテロアリール、たとえば、６員環のヘテロアリールに縮合された５員環又は６員環の窒素連結のヘテロシクロアルキル環である。さらなる実施形態では、Ｒは
【化１１】
0006404717.tif 000012
である。さらに他の実施形態では、Ｒは、
【化１２】
0006404717.tif 000013
である。
【００８４】
他の実施形態では、Ｒは、アミノ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ又は−ＳＯ２Ｒａである。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ又は−ＳＯ２Ｒａである。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）である。他の実施形態では、Ｒａは、式Ｉで記載されたような非置換の又は置換されたアルキルである。他の実施形態では、Ｒａは−ＮＲｘＲｙである。他の実施形態では、Ｒａは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ又は−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒａは、それぞれ式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソインドリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオフェニルである。他の実施形態では、Ｒａは、非置換の二環式ヘテロアリール、又はアルキル、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、オキソ及びハロから成る群から選択される１以上の置換基で置換された二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒａは、それぞれ式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒａは、それぞれ式Ｉについて記載されたように非置換の又は置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２,２−ジメチルプロピル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、シアノエチル、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェニル、ベンジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。他の実施形態では、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２,２−ジメチルプロピル、ベンジル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、メチル、エチル、又はイソプロピルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒａは、それぞれ式Ｉで記載されたように非置換の又は置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒａは、それぞれ式Ｉのように非置換の又は置換されたフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオフェニルである。他の実施形態では、Ｒａは、それぞれ非置換の、又はフルオロ、オキソ、メチル、−ＣＯＮＨ２、アセチル、−ＳＯ２メチル、−Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、ピリダジニル、トリアゾリル、ジメチルアミノメチル、シアノ、メチル−トリアゾリル−メトキシ、トリフルオロメトキシ、ピロリジニルメチル、アセチルアミノ、テトラゾリルメチル、メチル−テトラゾリルメチル−メチル、メチル−イミダゾリル−メチル、−ＮＨＳＯ２メチル、１,１−ジオキソチオモルフォリニル、４−メチル−ピペラジニルメチル、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＦ３、モルフォリニルメチル、イミダゾリル、−ＳＯ２ＮＨ２、メチルピペリジニル、メチル−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）（４−メチル−ピペラジニル）、モルフォリニル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、イソプロピル、フェニル、フルオロ−フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−アセチル−ピロリジニル、イソブチル、プロピル、メチルピラゾリル、トリフルオロエチル、ピリミジニル、オキソ、アセチル、シアノ、−ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、及びアミノから成る群から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。
【００８８】
他の実施形態では、Ｒ１は、非置換のアルキル、又はフルオロ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−ＮＨＣＨＯ、メトキシ、フェノキシ、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＯＨ、−ＮＨ（アセチル）、及び−Ｎ（Ｍｅ）（アセチル）から成る群から選択される１以上の置換基で置換されたアルキルである。
【００８９】
他の実施形態では、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒａであり、その際、Ｒａはメチル、エチル、フェニル、ベンジル又は２,２−ジメチルプロピルである。
【００９０】
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、その際、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、オキセタニル、若しくはメチルオキセタニルであり、又はＲａは、シアノ、メチル、フルオロ、メトキシ、及びクロロから成る群から選択される１以上の置換基によってそれぞれ任意で置換されたフェニル基若しくはベンジル基である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ２及びＲ３の一方が重水素であり、他方がＨである。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３の双方がＨである。
【００９２】
一部の実施形態では、上記で記載される各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−１０アルキルである。他の実施形態では、式Ｉにおける各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−６アルキルである。さらに他の実施形態では、式Ｉにおける各アルキル又はアルキレンは独立してＣ１−４アルキルである。
【００９３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の表
【表１】
0006404717.tif 000014
0006404717.tif 000015
0006404717.tif 000016
又は薬学上許容可能なその塩、又は立体異性体、又は前記立体異性体の薬学上許容可能な塩から選択される。
【００９４】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の表
【表２】
0006404717.tif 000017
0006404717.tif 000018
0006404717.tif 000019
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又は薬学上許容可能なその塩、又は立体異性体、又は前記立体異性体の薬学上許容可能な塩から選択される。
薬学上の説明
【００９５】
本発明の剤形は、本発明の１以上の化合物の混合物を含有してもよく、医薬賦形剤として当業者に既知の追加の物質を含んでもよい。「賦形剤」は、医薬品で一般に使用される賦形剤を含み、所望の剤形の相溶性及び放出プロフィール特性に基づいて選択されるべきである。例となる賦形剤には、たとえば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、等が挙げられる。例となる賦形剤には、たとえば、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼインナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラーギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、等が挙げられる。たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５を参照のこと。
【００９６】
例となる賦形剤には、たとえば、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸及びその塩、及びポリリジンのような安定化添加剤；酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）；エアゾール高圧ガス（ブタン、ジクロロジフルオロ−メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）；空気置換物（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、スクロースオクタアセテート）；アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）；固化阻止剤（以下の「流動促進剤」を参照）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、ジヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、ジヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化イオウ、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）；緩衝化剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム）；カプセル潤滑剤；キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸及び塩、エデト酸）；コーティング剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、医薬釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微細結晶ワックス、ゼイン）；着色剤（カラメル、赤、黄、黒又はブレンド、酸化鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸及び塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチジン酸、エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化剤及び／又は可溶化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（付加体）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリド及びジグリセリド、モノエタノールアミン（付加体）、オレイン酸（付加体）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ワックス）；濾過助剤（粉末化セルロース、精製ケイ質土）；風味剤及び芳香剤（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミントエキス、バラ油、強いバラ水、チモール、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；流動促進剤及び／又は固化阻止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）；保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノ−及びジ−アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（たとえば、セルロースアセテート、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル性ポリマー及びコポリマー）；溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、無菌の注射用水、洗浄用の無菌水、精製水）；吸着剤（粉末化セルロース、活性炭、精製ケイ質土）；二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）；硬化剤（水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ワックス、白色ワックス、黄色ワックス）；懸濁剤及び／又は増粘剤（アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カーボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１２、カラーギーナン、微細結晶及びカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、酸化ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギンさんプロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンゴム）；甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、溶液ソルビトール、スクロース、圧縮可能な糖、菓子用の糖、シロップ）；錠剤結着剤（アカシア、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微細結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酸化ポリエチレン、ポビドン、アルファ化デンプン、シロップ）；錠剤及び／又はカプセルの希釈剤（炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、三塩基リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微細結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮可能な糖、菓子用の糖）；錠剤の崩壊剤（アルギン酸、微細結晶セルロース、クロスカメロースナトリウム、コルスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン）；錠剤及び／又はカプセルの潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素添加植物油、ステアリン酸亜鉛）；等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）；ビヒクル：風味付けされた及び／又は甘味付けされたもの（芳香性エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；ビヒクル：油性のもの（アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、軽質鉱物油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアレン）；ビヒクル：固形キャリア（糖球体）；ビヒクル：無菌のもの（注射用の静菌水、注射における静菌塩化ナトリウム）；増粘剤（以下の懸濁剤を参照）；撥水剤及び／又は可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノンオキシノール９、ノンオキシノール１０、オクトオキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル１３５、ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素添加ヒマシ油、ポリオキシル５０ステアリン酸、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアリン酸、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）が挙げられる。このリストは、排他的ではあるが、代わりに、賦形剤の部類及び本発明の剤形で使用され得る特定の賦形剤の単に代表例であることにする。
【００９７】
特定の態様では、本発明は、高いレベルのＮＡＭＰＴが介在する、又はＮＡＭＰＴの活性が一般的に介在する疾患又は状態を治療する方法に関する。そのような疾患又は状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純性ヘルペス、炎症性疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管事故、アテローム性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、有棘細胞癌、腎癌、子宮及び膀胱の癌、頭頸部の癌、脳及び中枢神経系（ＣＮＳ）の癌から成る群から選択される１以上である。
【００９８】
本発明の化合物は、たとえば、癌のような、しかし、これらに限定されない増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経／神経変性の障害、関節炎、炎症、抗増殖性の（たとえば、眼の網膜症）疾患、ニューロン性の疾患、脱毛症及び循環器疾患の治療法にて有用であることができる。
【００９９】
さらに具体的には、化合物は、以下、膀胱、乳腺、結腸、腎臓の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む肺の癌、頭頸部の癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺、前立腺、有棘細胞癌を含む皮膚の癌を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系列の造血系腫瘍；急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄性白血病を含む骨髄系列の造血系腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢の神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、乾皮症、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む（が、これらに限定されない）種々の癌の治療で有用であることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導し得る又は阻害し得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、変異誘発事象の開始を阻止することによって又はすでに損傷を受けている前悪性細胞の進行を阻止することによって又は腫瘍の再発を抑制することによって侵襲性の癌の発達を阻害することとして定義される。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、対象にてＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であり、前記方法は、それを必要とする前記対象に薬学上許容可能な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、本発明の医薬製剤を含み、医薬製剤はヒトへの投与の際、腫瘍組織量の低下を生じる。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態は、式の少なくとも１つの化合物と薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤である。そのような製剤はさらに１以上の補助的な活性剤を含む。本発明の医薬製剤はさらに治療上有効な量の補助的な活性剤を含み得る。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、少なくとも１つの補助的な活性剤との併用療法でも有用である。そのような方法には、本発明の化合物及び少なくとも１つの補助的な活性剤が同時に又は順次投与される投薬計画が含まれる。有用なのはまた、本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの補助的な活性剤が単一製剤にて組み合わせられる医薬組成物である。
【０１０６】
表現「補助的な活性剤」は一般に、主要な治療剤と同一の又は異なる疾患、症状又は医学的状態を対象とする剤を指す。補助的な活性剤は、主要な治療剤の投与が原因で生じる副作用を治療する、緩和する、和らげる又は改善し得る。補助的な活性剤の例には、抗腫瘍剤、フィルグラスチム及びエリスロポイエチンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤には、血液細胞の増殖及び成熟を改変するものが挙げられる。補助的な活性剤の非限定例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム及びエリスロポイエチンである。他のそのような補助的な活性剤には、デキサメタゾンの存在下又は非存在下での５−ＨＴ３受容体阻害剤（たとえば、ドランセトロン、グラニセトロン又はオンダンセトロン）のような化学療法剤の投与に関連する吐き気を抑制するものが挙げられる。本発明はまた、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ又は他の化学療法剤のような補助的な活性剤を伴った本発明の化合物の１以上の使用も記載する。追加の補助的な活性剤には、たとえば、ニコチン酸救援剤、又はＮＡＭＰＴ経路で役割を担う他の化合物、たとえば、ナイアシン（ニコチン酸）、ニコチンアミド又は関連する化合物、又はそのような化合物の改変された放出製剤、たとえば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）のような、ＮＡＭＰＴ阻害剤の細胞毒性に介在するものが挙げられる。
【０１０７】
用語「化学療法剤」及び「抗腫瘍剤」は一般に、悪性腫瘍及びその転移を治療する、予防する、治癒させる、治す、緩和する、和らげる、変える、治療する、改良する、改善する又はそれに影響を及ぼす剤を指す。そのような剤の例には、プレドニゾロン、フルオロウラシル（たとえば、５−フルオロウラシル、５ＦＵ）、アナストロゾール、ビカルタミド、カルボプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロンα、レトロゾール、リュウプロイド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン（ミトラシン（商標））、タモキシフェン、チオレパ、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び前述の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明はまた、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む、哺乳類にて細胞の過剰速度に関連する障害を治療する又は予防する方法も指向する。障害の非限定例には癌又は悪性腫瘍からの転移が挙げられる。
【０１０９】
本発明の別の態様は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む、癌の哺乳類又は異常に分裂する細胞に関連する他の疾患の哺乳類における腫瘍細胞の増殖及び分裂速度を阻害する方法である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む、それを必要とする哺乳類における腫瘍の過剰な増殖又は骨への転移による骨の疼痛を治療する方法である。
【０１１１】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な賦形剤を混合することを含む医薬製剤を調製する方法である。
【０１１２】
本発明はまた、本発明の化合物を合成する方法も指向する。
【０１１３】
本発明のさらに別の態様は、治療上有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することにより患者にてＮＡＭＰＴを阻害することによって前記患者における疾患又は状態を治療する、予防する、抑制する又は排除する方法を提供することであり、前記疾患又は状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス感染、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純性ヘルペス、炎症性疾病、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管事故、アテローム性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、メタボリックシンドローム、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、有棘細胞癌、腎癌、子宮及び膀胱の癌、頭頸部の癌、脳及び中枢神経系の癌から成る群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経膠腫、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、ＣＮＳの癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病の治療で使用することができる。
【０１１５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、固形及び液状の腫瘍、非小細胞肺癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、鼻−胃腫瘍、結腸直腸癌、膀胱癌、膵臓癌、及びホジキン病の治療で使用することができる。
【０１１６】
別の実施形態は、対象（たとえば、ヒト）への投与の際、腫瘍組織量及び／又は転移の低下を提供する、本発明の薬学上許容可能な化合物を含む医薬製剤である。医薬製剤は、経口手段又は他の好適な手段によって投与することができる。
【０１１７】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて卵巣癌を治療する方法である。
【０１１８】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法である。
【０１１９】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて結腸癌を治療する方法である。
【０１２０】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて乳癌を治療する方法である。
【０１２１】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて白血病を治療する方法である。
【０１２２】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に結腸癌を治療する方法である。
【０１２３】
さらに別の実施形態は、デキサメタゾンと共に又はそれを伴わずに吐き気を治療するための補助療法を含む、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に癌を治療する方法である。
【０１２４】
さらに別の実施形態は、１以上の追加の治療剤又は薬学上許容可能なその塩による補助療法を含む、有効量の本発明の化合物又は医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）にて外科切除及び／又は放射線療法の前又は後に癌を治療する方法である。そのような追加の治療剤の非限定例には、細胞傷害剤（たとえば、ＤＮＡ相互作用剤（たとえば、シスプラチン又はドキソルビシン）のような、しかし、これらに限定されない）；タキサン（たとえば、タキソテレ、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（たとえば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（たとえば、イリノテカン（又はＣＰＴ−１１）、カンプトスター又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン）；ホルモン剤（たとえば、タモキシフェン）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（たとえば、５−フルオロウラシル又は５−ＦＵ）；代謝拮抗剤（たとえば、メソトレキセート）；アルキル化剤（たとえば、テモゾロミド、サイクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（たとえば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，−６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジン−カルボキサミド、又はＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）又はＪａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（ニュージャージー州、ＰｒｉｎｃｅｔｏｎのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）；シグナル伝達阻害剤（たとえば、イレッサ（登録商標）（英国、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、タルセバ（登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（たとえば、Ｃ２２５）、グリベック（登録商標）（ニュージャージー州、Ｅａｓｔ  ＨａｎｏｖｅｒのＮｏｖａｒｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＣ-ａｂｌキナーゼ阻害剤）；インターフェロン、たとえば、イントロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペグ−イントロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）；ホルモン療法の併用；アロマターゼの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン及びゲムシタビンが挙げられる。
【０１２５】
他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても知られる）には、デキサメタゾンを伴って又は伴わずに５−ＨＴ３受容体阻害剤（たとえば、ドランセトロン、グラニセトロン又はオンダンセトロン）を伴って又は伴わずに、ウラシルマスタード、クロロメチン、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミド、ブスファラン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、リューコビリン、オキサリプラチン（フロキサチン（登録商標）（フランスのＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、１７αエチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン、プロピオネート、テストラクトン、メゲストロラクテート、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ヘルセプチン、ベクサー、ベルケード（登録商標）、ゼバリン、トリセノックス、セローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソマール、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、及びキャンパス、５−フルオロウラシル及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
さらに、本発明によれば、本明細書で記載される本発明の化合物は、補助的な活性剤との併用で投与され、及び／又は製剤化され得る。特定の実施形態では、補助的な活性剤は、たとえば、ナイアシン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、又は、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）のようなナイアシンの改変された放出製剤を含むそれらの変異体である。ナイアシン、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）又はそれらの変異体は、「救援剤」又は「救援する剤」としても文献に記載されており、それらの用語は本明細書で使用されている。救援する剤又は救援剤としてのニコチンアミド及び／又はニコチン酸の役割は、ＢｅａｕｐａｒｌａｎらによってＡｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９，２０：３４６−３５４にて及びＲｏｎｇｖａｕｘらによってＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００８，１８１：４６８５−４６９５に記載されている。これら２つの文献は、ＮＡＭＰＴ阻害剤の考えられる毒性効果を改善することに関して救援する剤又は救援剤の役割を記載している。
【０１２７】
固定した用量として製剤化されるのであれば、そのような併用製品は、本明細書で記載される（又は当業者に既知の）投与量範囲の中での本発明の化合物及びその投与量範囲の中での薬学上活性のある他の剤を採用する。たとえば、ＣＤＣ２阻害剤オロムシンはアポトーシスを誘導することにおいて既知の細胞傷害剤と相乗的に作用することが見いだされている（J. Cell Sci., (1995) 108, 2897）。本発明の化合物はまた、併用製剤が不適当である場合、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤と順次投与され得る。併用治療では、本発明は投与の順序に限定されず、開示された式の化合物は、既知の抗癌剤又は細胞傷害剤の投与に先立って又はその後に投与され得る。たとえば、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤フラボピリドールの細胞傷害活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。そのような技法は主治医と同様に当業者の技量の範囲内である。
【０１２８】
流体（たとえば、水）、ループ利尿薬、１以上の補助的な活性剤、たとえば、化学療法剤若しくは抗腫瘍剤、たとえば、ロイコボリン及びフルオロウラシル、又は補助的な化学療法剤（たとえば、フィルグラスチム及びエリスロポイエチン）、又は前述の任意の組み合わせの投与によって、前述の方法のいずれかを増強し得る。
【０１２９】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を対象に投与することによってそれを必要とする対象（たとえば、ヒト）に本発明の化合物を投与する方法である。
【０１３０】
さらに別の実施形態は、本発明の少なくとも１つの薬学上許容可能な化合物及び任意で１以上の薬学上許容可能な添加剤又は賦形剤を混合することによって本発明の医薬製剤を調製する方法である。
【０１３１】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製することについては、不活性な薬学上許容可能なキャリアは固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、薬包、及び座薬が挙げられる。粉剤及び錠剤は約５〜約９５パーセントの有効成分から構成され得る。好適な固体キャリアは当該技術で既知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、粉剤、薬包及びカプセル剤は経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。薬学上許容可能なキャリア及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにて見いだされ得る。
【０１３２】
本発明の組成物及び製剤は無菌の組成物及び無菌の製剤として投与することができる。無菌の医薬製剤は、当業者に既知の医薬等級の無菌化基準（たとえば、米国薬局方７９７章、１０７２及び１２１１、カリフォルニア州のビジネス＆職業コード４１２７．７；１６カリフォルニア州の規制のコード１７５１,２１、連邦規制のコード２１、又はそのような規制の米国外の相当するもの）に従って配合され又は製造される。
【０１３３】
液体形態の製剤には溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口の注射又は甘味剤の添加のための水又は水／プロピレングルコール溶液、並びに溶液、懸濁液及びエマルジョンのための乳白剤が言及され得る。液体形態の製剤には鼻内投与用の溶液も含まれ得る。
【０１３４】
吸入に好適なエアゾール製剤には、溶液及び粉末形態での固形物が含まれてもよく、それは薬学上許容可能なキャリア、たとえば、不活性の圧縮気体、たとえば、窒素と併用され得る。
【０１３５】
含まれるのはまた、使用の直前に経口又は非経口の投与のために液体形態の製剤に変換するように意図される固体形態の製剤である。そのような液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物は、経皮で送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾール及び／又はエマルジョンの形態を取ることができ、この目的で当該技術にて従来からあるようにマトリクス型又はリザーバの型の経皮貼付剤に含まれ得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、皮下にも送達され得る。
【０１３８】
化合物は経口で又は静脈内に投与することができる。
【０１３９】
医薬製剤は単位投与形態であることができる。そのような形態では、製剤は、適当な量の有効成分、たとえば、有効量の有効成分を含有して所望の目的を達成する好適な大きさの単位用量にさらに分割される。
【０１４０】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、たとえば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化し得る又は調整され得る。
【０１４１】
採用される実際の投与量は、患者の要件及び治療される状態の重症度によって変化し得る。特定の状況についての適切な投与計画の決定は当該技術の技量の範囲内である。便宜上、一日の総投与量を分割し、一日の間で必要に応じて小分けして投与してもよい。
【０１４２】
本発明の化合物及び／又は薬学上許容可能なその塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び大きさ、並びに治療される症状の重症度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節されるであろう。経口投与についての典型的な推奨される一日の投与計画は、２〜４回に分けた用量で約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
スキーム及び実施例
【０１４３】
以下の一般的な調製のために説明に役立つ合成スキーム及び後に続く具体的な実施例を参照することによって、本発明の化合物を調製することにおける有用な例となる非限定の化学的実体及び方法が今や記載されるであろう。当業者は、他の合成経路を使用して本発明に係る化合物を合成し得ることを十分に理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が本明細書で描かれ、議論されるが、他の出発物質及び試薬を容易に置き換えて種々の誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、記載される方法によって調製される例となる化合物の多くは当業者に周知の従来の化学物質を用いて本開示の観点からさらに修飾することができる。
【０１４４】
本明細書の種々の化合物を得るために、適宜、保護のもとで又は保護なしで、最終的に所望の置換基が反応スキームを完遂して所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択し得ることを熟練者は認識するであろう。或いは、最終的に所望の置換基に代わりに、反応スキームを完遂し、適宜所望の置換基で置き換えられ得る好適な基を採用することが必要であり得る又は望ましくあり得る。反応スキームに描かれる反応のそれぞれは好ましくは、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で実行される。特定されない限り、以下のスキームで示される変数は式Ｉを参照して上記で定義されたとおりである。
【０１４５】
本発明に係る化合物は、化学技術で周知のものに類似する工程を含む合成経路によって、特に本明細書に含有される記載の観点で、及びそのそれぞれが参照によって明白に組み入れられるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，編集者、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，たとえば、第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）に記載された他の複素環についてのものによって合成され得る。出発物質は一般に、たとえば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州のＭｉｌｗａｕｋｅｅ）のような商業的供給源から入手可能であり、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（たとえば、付録を含む、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６編）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈ及びｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）に一般に記載された方法によって調製される）。
【０１４６】
本発明に係る化合物及び必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は当該技術で既知であり、それには、たとえば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  及び  Ｓｏｎｓ（１９９９）；並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎシクロｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  及び  Ｓｏｎｓ（１９９５）並びにそのあとに続く版に記載されたものが挙げられる。そのような保護についての必要性は、遠隔官能性の性質及び調製方法の条件によって変化する。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は当業者によって容易に決定される。
【０１４７】
本発明の化合物を調製することにおいて追加の特に有用な反応には、アルキル化、還元的アミノ化、酸化、還元及び加水分解の反応が挙げられる。そのような変換は十分に当該技術の普通の技量の範囲内である。
【０１４８】
本発明に係る化合物は、１つずつ調製され得る、又は少なくとも２、又は５〜１０００の化合物、若しくは１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして調製され得る。式Ｉの化合物のライブラリは、当業者に既知の手順によって、液相又は固相の化学反応を用いたコンビナトリアル「スプリット・ミックス」アプローチによって又は多重並行合成によって調製され得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの少なくとも２つの化合物、又は薬学上許容可能なその塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１４９】
本発明に係る化合物を調製する方法では、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は分離され、及び／又は当該技術で共通する技法によって所望の程度の均質性まで精製される。通常、そのような分離には多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィが関与する。クロマトグラフィには、たとえば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高媒体で低圧の液体クロマトグラフィの方法及び装置；小規模分析；模倣移動床（ＳＭＢ）及び分取用の薄層又は厚層のクロマトグラフィ、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィをいくつもの方法が関与することができる。
【０１５０】
分離方法の別の部類には、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するように、又はさもなければそれらを分離可能にするように選択される試薬による混合物の処理が関与する。そのような試薬には、吸着剤、又は活性炭、分子篩、イオン交換媒体等のような吸着剤が挙げられる。或いは、試薬は、塩基性物質の場合における酸、酸性物質の場合における塩基、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であることができる。分離の適当な方法の選択は、たとえば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量のような関与する物質の性質、クロマトグラフィにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出の酸性及び塩基性の媒体における物質の安定性等に左右される。
【０１５１】
単一の立体異性体、たとえば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学的に活性のある分割剤を用いたジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得られ得る（Eliel, E. 及び Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性のジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離；（２）キラル導出試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換；並びに（３）直接的にキラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離を含む好適な方法によって分離し、単離することができる。Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  及び  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。
【０１５２】
方法（１）のもとで、たとえば、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のようなエナンチオマーとして純粋なキラル塩基の、たとえば、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を持つ不斉化合物との反応によってジアステレオマー塩を形成することができる。ジアステレオマー塩を分別結晶化又はイオンクロマトグラフィによって分離するよう仕向け得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、たとえば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はキラルスルホン酸の付加がジアステレオマー塩の形成を生じることができる。
【０１５３】
或いは、方法（２）によって、分割される基質がキラル化合物のエナンチオマーの１つと反応してジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. 及び Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。不斉化合物を、たとえば、メチル誘導体のようなエナンチオマーとして純粋なキラル導出剤と反応させることによってジアステレオマー化合物を形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮したエナンチオマーを得る。光学的な純度を測定する方法には、塩基又はＭｏｓｈｅｒエステル、ラセミ混合物のα−メチル−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートの存在下でたとえば、メチルエステル、たとえば、（−）メチルクロロホルメートのようなキラルエステルを作製することと、２つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析することが関与する（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法に続く順相及び逆相のクロマトグラフィによって分離し、単離することができる（WO 96/15111）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を用いたクロマトグラフィによって分離することができる（“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman 及び Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。不斉炭素原子を伴う他のキラル分子を区別するのに使用される方法、たとえば、光学回転及び円偏光二色性によって濃縮した又は純粋なエナンチオマーを区別することができる。
【０１５４】
以下のスキーム及び本明細書のどこかで使用される略語及び頭字語は以下のように定義される。
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ      重水素化メタノール
δ      化学シフト（ｐｐｍ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＬＳＤ        蒸発光散乱検出器
ｅｑｕｉｖ      分子当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ｈ      時間
Ｈ２    水素ガス
ＨＡＴＵ        ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  
１Ｈ  ＮＭＲ    陽子核磁気共鳴分光分析
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィ−質量分光分析
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ＰＤＡ  光ダイオードアレイ検出器
ｐｓｉ  平方インチ当たりのポンド
ｒｔ    室温
Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ        ラネーニッケル
Ｒｆ    保持因子
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ        無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィ
【０１５５】
本発明の化合物を調製するのに有用である例となる一般的な反応スキームを以下に記載する。
【０１５６】
一般的なスキームＢ
【数１】
0006404717.tif 000099
スキームＡにて上記で示したように式Ｉの化合物を調製し得る。Ｘが、たとえば、ＯＨ、クロロ又はブロモである場合、式Ａの化合物をアミンＢと反応させて式Ｉの化合物を作出する。ＸがＯＨである場合、−７８℃〜２００℃の温度範囲で、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド、ジアルキルエーテル、環状エーテル、ＤＭＳＯ、又はＮ−メチル−２−ピロリジノン又はそれらの混合物のような不活性溶媒中にて、たとえば、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ又はＨＯＢｔのようなカップリング剤及び塩基（たとえば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリアルキルアミン、ナトリウム又はカリウムアルコキシド）の存在下でカップリング反応が生じ得る。アミンと酸の間でのそのようなカップリング反応は当該技術で周知である。或いは、Ｘがブロモ又はクロロである化合物Ａは、たとえば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３のような好適な塩基の存在下でアミンＢと反応させて式Ｉの化合物を形成し得る。
【０１５７】
一般的なスキームＢ
【数２】
0006404717.tif 000100
Ｒ基がＲ基（尿素を形成する）の中での窒素原子を介してカルボニル炭素に接続される式Ｉの特定の化合物は一般的なスキームＢに従って調製され得る。当業者に既知の方法を用いてアミンＢを活性化するが、その際、ＬＧはアルコキシ基又はハロ基のような好適な脱離基であり、活性化された化合物Ｃを次いで、その場で又は別の反応工程で、トリアルキルアミンのような塩基の存在下にて、好適に置換されたアミンＲ２０Ｒ２１ＮＨと反応させて式Ｉの化合物を形成する。
【０１５８】
一般的なスキームＣ
【数３】
0006404717.tif 000101
一般的なスキームＣに従ってアミンＢを調製し得る。ＰＧ１及びＰＧ２が、たとえば、Ｂｏｃ基若しくはＣＢｚ基のような好適な窒素保護基である、又はＰＧ１がＲ−Ｃ（Ｏ）−（その場合、化合物ＤはスキームＡで示されるように形成され得る）であるアミンＤにおけるスピロ環状窒素を、標準の保護基化学反応を用いて脱保護し、アミンＥを形成する。３級アミン塩基のような塩基における好適に置換された酸塩化物若しくはスルホニル塩化物による、又はスキームＡで記載されたようなペプチドカップリング条件下での好適に置換されたＲａＣＯ２Ｈによるアセチル化又はスルホニル化は化合物Ｆを生成する。ＰＧ１が保護基である場合、その基の除去によってアミンＢを生成する。
【０１５９】
当業者は、上記の一般的なスキームで記載された出発物質、試薬及び条件が変化し得ること及び化合物を製造するのに採用される追加の工程が本発明によって熟考されることを認識するであろう。さらに、当業者は、上記スキームで提示された反応工程が異なる順序で実施され得ることを認識するであろう。
実施例化合物の化学分析の方法
【０１６０】
指示されない限り、以下の機械：三重共鳴５ｍｍプローブを伴ったＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光分析計、三重共鳴５ｍｍプローブを伴ったＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）分光分析計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準の５ｍｍ二重周波数プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）、ＢＢＩブロードバンド逆５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ（４００ＭＨｚ）、又はＱＮＰ（４核検出）５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ（５００ＭＨｚ）の１つを用いて常温にて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準：テトラメチルシラン（ｐｐｍ＝０．００）に対してｐｐｍで表す。以下の略語：ｂｒ＝広いシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項を使用している。
【０１６１】
保持時間及び関連する質量イオン、たとえば、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋Ｎａ］＋、［Ｍ−Ｈ］−を決定するための高速液体クロマトグラフィ−質量分光分析（ＬＣ／ＭＳ）及び超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した。
【０１６２】
方法Ａ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．１分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．７ｋｖ。
【０１６３】
方法Ｂ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μ；移動相Ａ：水／５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：メタノール；勾配：１．８分で１０％〜１００％Ｂ、１００％で１．３分、０．１分で１００％〜１０％Ｂ、次いで停止；流速：０．９ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ．
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性＆陰性）；インターフェース電圧：４．０ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ。
【０１６４】
方法Ｃ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．１分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ。
【０１６５】
方法Ｄ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸｓｅｌｅｃｔＣ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：０．９ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性＆陰性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．５ｋｖ。
【０１６６】
方法Ｅ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１分、０．３分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．３ｋｖ。
【０１６７】
方法Ｆ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ。
【０１６８】
方法Ｇ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０ＥＶ
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、５０ｍｍ×３．０ｍｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．１分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで０．８分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ。
【０１６９】
方法Ｈ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ；水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ．
【０１７０】
方法Ｉ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、５０×３．０ｎｍ、２．２μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ。
【０１７１】
方法Ｊ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、３．０×５０ｍｍ、２．２μ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分、０．２分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．０５ｋｖ．
【０１７２】
方法Ｋ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−Ｎ×３ｕＣ１８  １１０Ａ；移動相Ａ：水／０．０４％アンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２．０分で５％〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％〜５％Ｂ、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：３５℃；検出器：２５４ｎｍ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性＆陰性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．７５ｋｖ。
【０１７３】
方法Ｌ
機器    Ｗａｔｅｒｓ  質量依存性
移動相Ａ        ０．１％Ｈ２Ｏ  ｗ／ＮＨ４ＯＨ
移動相Ｂ        アセトニトリル
カラム  ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｎ−Ｘ  Ｃ１８、１０μｍ、２１．５×１００ｍｍ
カラム温度      ２５℃
ＬＣ勾配        １０分で５〜８５％
ＬＣ流速        ３５ｍＬ／分
ＵＶ波長        ２５４ｎｍ
質量分光計      Ｗａｔｅｒｓ３１００
イオン化        ＥＳ＋
【０１７４】
方法Ｍ
ＨＰＬＣ        Ｗａｔｅｒｓ  質量依存性
移動相Ａ        ０．１％Ｈ２Ｏ  ｗ／ＮＨ４ＯＨ
移動相Ｂ        アセトニトリル
カラム  ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｎ−Ｘ  Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ
カラム温度      ２５℃
ＬＣ勾配        １５分で５〜５０％
ＬＣ流速        ６０ｍＬ／分
ＵＶ波長        ２５４ｎｍ
質量分光計      Ｗａｔｅｒｓ３１００
イオン化        ＥＳ＋
【０１７５】
方法Ｎ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料の調製：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：７０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ。
【０１７６】
方法Ｏ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＵＨＰＬＣＭＳ−２０２０ＥＶ（ＬＣ−３０ＡＤ  ポンプ、  ２成分溶媒マネージャー、ＳＩＬ−ＡＣ自動試料、ＳＰＤＭ２０Ａ検出器、Ａｌｌｔｅｃｈ  ３３００ＥＬＳＤ検出器
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、１．６μｍ、２．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＥＬＳＤ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．０ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９ｋｖ。
【０１７７】
方法Ｐ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：チューニングファイル；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９ｋｖ。
【０１７８】
方法Ｑ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．２分、０．２分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＵＶ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：４．５ｋｖ；熱ブロック：２００℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．９５ｋｖ。
【０１７９】
方法Ｒ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで１．２分、１００％Ｂで０．９分、０．２分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：チューニングファイル；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：１．１ｋｖ。
【０１８０】
方法Ｓ
機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＵＨＰＬＣ／ＭＳ−２０２０
ＬＣパラメータ：カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ、１．６μｍ、２．０×５０ｍｍ；移動相Ａ：水／０．１％蟻酸；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％蟻酸；勾配：５％Ｂ〜１００％Ｂで２．０分、１００％Ｂで１．１分、０．１分で１００％Ｂ〜５％、次いで停止；流速：０．７ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：ＰＤＡ及びＥＬＳＤ；試料の調製：アセトニトリル中１ｍｇ／ｍＬ；注入容量：１μＬ。
ＭＳパラメータ：インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；インターフェース電圧：チューニングファイル；熱ブロック：２５０℃；霧化ガス：１．５０Ｌ／分；走査範囲：９０−９００（ｍ／ｚ）；検出器電圧：０．８５ｋｖ．
【０１８１】
方法Ｔ
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
ＬＣパラメータ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３％Ｂで０．３分、６．５分で３％Ｂ〜９５％Ｂ、９５％Ｂで１．５分、０．１分で９５％〜３％Ｂ、次いで停止；流速：０．４ｍＬ／分；カラム温度：２５℃；検出器：２５４ｎｍ。
ＭＳパラメータ：Ａｇｉｌｅｎｔ６１４０四重極ＬＣ／ＭＳ；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；走査範囲：９０−１３００ａｍｕ。
【０１８２】
方法Ｕ
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ
ＬＣパラメータ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８１．７ｍｍ２．１×５０  ｍｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７．５分で２％〜９８％Ｂ、９８％Ｂで１．５分、１．５分間平衡化、次いで停止；流速：０．６ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ。
ＭＳパラメータ：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ；インターフェース：ＥＳＩ（陽性）；走査範囲：８０−１３００ａｍｕ；検出器：飛行時間型。
【０１８３】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の調製を説明する。特定されない限り、試薬及び溶媒はすべて標準の市販の等級のものであり、さらに精製することなく使用した。
Ｉ．中間体の調製
中間体１：フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
【０１８４】
【化１３】
0006404717.tif 000102
【化１４】
0006404717.tif 000103
【化１５】
0006404717.tif 000104
【０１８５】
【化１６】
0006404717.tif 000105
【化１７】
0006404717.tif 000106
【化１８】
0006404717.tif 000107
【化１９】
0006404717.tif 000108
【化２０】
0006404717.tif 000109
【化２１】
0006404717.tif 000110
【化２２】
0006404717.tif 000111
【化２３】
0006404717.tif 000112
【化２４】
0006404717.tif 000113
【化２５】
0006404717.tif 000114
【化２６】
0006404717.tif 000115
【化２７】
0006404717.tif 000116
【化２８】
0006404717.tif 000117
【化２９】
0006404717.tif 000118
【化３０】
0006404717.tif 000119
【化３１】
0006404717.tif 000120
【化３２】
0006404717.tif 000121
【化３３】
0006404717.tif 000122
【化３４】
0006404717.tif 000123
【化３５】
0006404717.tif 000124
【化３６】
0006404717.tif 000125
【化３７】
0006404717.tif 000126
【化３８】
0006404717.tif 000127
【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
0006404717.tif 000132
【化４４】
0006404717.tif 000133
【化４５】
0006404717.tif 000134
【化４６】
0006404717.tif 000135
【化４７】
0006404717.tif 000136
０℃にて撹拌した６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸(１２９ｇ，５０５．２７ミリモル，１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１９６ｇ，１．５２モル，６．０２当量）及び（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタンアミン（８７ｇ，７１７．９４ミリモル，１．１０当量）のＤＭＦ（２Ｌ）溶液にヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２３１ｇ，６０７．８９ミリモル，１．２０当量）を小分けして加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで４．５Ｌの水／氷の添加によって反応を止めた。得られた混合物を２Ｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を８００ｍＬのブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１／４）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物としてのジアステレオマーの混合物として８３．１５ｇ（４６％）のｔｅｒｔ−ブチル  １−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カルバモイル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ１＝４．６３分，ＲＴ２＝４．７３分，ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル超臨界流体クロマトグラフィ（Ｃｏｌｕｍｎ：３×２５ｃｍ，５μｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ４ＯＨ；定組成条件：８７：１３Ａ：Ｂ；流速：２００ｇ／分；ＵＶ：２２０ｎｍ；背圧：１００バール；カラム温度：４０℃）によってジアステレオマーの得られた混合物を分離した。最初に溶出するジアステレオマーを次の工程に進めた。
【０１８６】
工程５．（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］カルバモイル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２０ｇ，５５．７９ミリモル，１．００当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に０℃にて３０分間、塩化水素ガスを吹き込んだ。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で溶液のｐＨを１２に合わせた。得られた混合物を１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して淡黄色の固形物として１５ｇの（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
室温で窒素のもとで維持された撹拌した（１Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド（８ｇ，３０．９６ミリモル，１．００当量）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ，１００ミリモル，３．３当量）中１Ｍのボラン溶液を一滴ずつ加えた。得られた溶液を一晩還流した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）を残留物に加えた。５％ＨＣｌ（５％）で溶液のｐＨを１に合わせた。得られた溶液を還流で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液で溶液のｐＨを１２に合わせた。溶液を室温に冷却し、次いで撹拌しながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ，３０．７０ミリモル，０．６８当量）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡茶色の油として２．９ｇ（１９％）のｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．３
【０１８８】
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（アミノメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ，２．０３ミリモル，１．００当量）とＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）の混合物を５０ｍＬの加圧反応器にて５気圧の水素のもとで室温にて一晩撹拌した。濾液を真空下で濃縮して淡黄色の油として４００ｍｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（アミノメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
工程８．ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−［［（［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル）アミノ］メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−（アミノメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（５ｇ，２０．８０ミリモル，１．００当量）、クロロ蟻酸４−ニトロフェニル（４．４ｇ，２１．８３ミリモル，１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を室温にて一晩撹拌した。次いでジヒドロ塩化１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（４．４ｇ，２２．７９ミリモル，９．２４当量）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）のよって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して淡黄色の固形物として２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−［［（［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル）アミノ］メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＴＬＣ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１，Ｒｆ＝０．４
【０１９０】
工程９．Ｎ−［（１Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イルメチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩
ＭＥＯＨ溶液（１００ｍＬ）中の飽和塩化水素におけるｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−１−［［（［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル）アミノ］メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（２．３ｇ，５．９５ミリモル，１．００当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して茶色の固形物として１．７ｇの粗精製のＮ−［（１Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イルメチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩を得た。
【０１９１】
工程１０．炭酸３−メチルオキセタン−３−イル  ４−ニトロフェニル
−５０℃にて窒素のもとで維持された撹拌したオキセタン−３−オン（９ｇ，１２４．８９ミリモル，１．００当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に１.６Ｍのメチルリチウムのエーテル（１５０ｍＬ，２４０ミリモル，１．９当量）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。次いで０℃にてクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（２６ｇ，１２８．９９ミリモル，１．０３当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。添加が完了した後、得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次いで２００ｍＬの水の添加によって反応を止めた。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として４．５ｇ（１４％）の炭酸３−メチルオキセタン−３−イル  ４−ニトロフェニルを得た。ＴＬＣ：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６
【０１９２】
工程１１
Ｎ−［（１Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イルメチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１．７ｇ，５．２７ミリモル，１．００当量）、炭酸３−メチルオキセタン−３−イル  ４−ニトロフェニル（１．７ｇ，６．７１ミリモル，１．２７当量及びＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を１５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）によって溶出するシリカゲルカラムで残留物を精製して白色固形物として１．４３ｇ（６８％）の３−メチルオキセタン−３−イル  （１Ｓ）−１−［［（［１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］カルボニル）アミノ］メチル］−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ，ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分，ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２７−０．２１（ｍ，１Ｈ）
【０１９３】
追加の実施例の化合物は上記で記載されたものと類似の方法を用いて調製した。特定の実施例の化合物は以下に列記する実施例番号について示されるものに類似する方法を用いて調製した。
【表３】
0006404717.tif 000137
0006404717.tif 000138
0006404717.tif 000139
0006404717.tif 000140
0006404717.tif 000141
0006404717.tif 000142
0006404717.tif 000143
0006404717.tif 000144
【０１９４】
追加の実施例は、上記で記載されたものに類似する方法を用いて調製した。
解析評価
【０１９５】
上記で記載され、具体的に例示された化合物のそれぞれは、上記で記載されたものに類似する方法を用いて調製し、ＬＣ／ＭＳによって解析した。各化合物のデータは、データを生成するのに使用したＬＣ／ＭＳ法と共に表にて提供される（ＮＡ＝該当なし）
【表４】
0006404717.tif 000145
0006404717.tif 000146
0006404717.tif 000147
0006404717.tif 000148
0006404717.tif 000149
0006404717.tif 000150
0006404717.tif 000151
0006404717.tif 000152
0006404717.tif 000153
【０１９６】
当業者は本明細書で記載される合成の一般的な方法と共に当該技術で既知の方法を用いて本発明の化合物を調製できるであろうことが理解される。
アッセイ１：生化学的な阻害アッセイ
【０１９７】
ＮＡＭＰＴタンパク質の精製
組換えＨｉｓタグ付きのＮＡＭＰＴを大腸菌で作出し、Ｎｉカラムで精製し、ＸＴＡＬ  Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによるサイズ排除カラムでさらに精製した。
【０１９８】
ＮＡＭＰＴの酵素反応
９６穴Ｖ底プレートにて緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＴＨＰ）でＮＡＭＰＴの酵素反応を行った。ＤＭＳＯにて化合物を連続希釈して１００×ストックを作製することによって別の希釈プレートで化合物の滴定を行った。３３ｎＭのＮＡＭＰＴタンパク質を含有する緩衝液Ａ（８９μＬ）を、対照（たとえば、ＤＭＳＯ又はブランク）を含有する１００×化合物１μＬに加えた。化合物と酵素の混合物を室温で１５分間インキュベートし、次いで緩衝液Ａにおける１０×基質及び補因子１０μＬを試験ウェルに加え、１μＭのＮＡＭ、１００μＭの５−ホスホ−Ｄ−リボース１−ジホスフェート（ＰＲＰＰ）及び２．５ｍＭのアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）の最終濃度とした。室温で３０分間、反応を進め、次いで、１％の蟻酸及び１０μＭのＬ−シスタチオニンの最終濃度とする蟻酸とＬ−シスタチオニンの溶液１１μＬの添加によって反応を止めた。事前に反応を止めた酵素及び補因子のミックスにＮＭＮの連続希釈を添加する（添加しない）ことによってバックグランド及びシグナルの強度を測定した。
【０１９９】
ＮＭＮの定量
質量分光分析に基づくアッセイを用いてＮＡＭＰＴの反応生成物、β−ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）及び内部対照（Ｌ−シスタチオニン）を測定した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムと共にＢｉｏｃｉｕｓ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓのサービスを用いてＮＭＮ及びＬ−シスタチオニンを検出した。手短に言えば、０．１％の蟻酸にて黒鉛炭素カートリッジにＮＭＮ及びＬ−シスタチオニンを結合させ、３０％アセトニトリル緩衝液で溶出し、Ｓｃｉｅｘ４０００質量分光計に注入した。試料の成分をエレクトロスプレーイオン化によってイオン化し、陽イオンを検出した。ＮＭＮのＱ１（親イオン）及びＱ３（断片イオン）の質量はそれぞれ３３４．２及び１２３．２だった。Ｌ−シスタチオニンのＱ１及びＱ３は、それぞれ２２３．１及び１３４．１だった。以下の方法によって断片を定量し、解析した。
【０２００】
ＩＣ５０値の決定
先ず、各ウェルについてＮＭＮのシグナルをＬ−シスタチオニンのシグナルで割ることによってＮＭＮのシグナルをＬ−シスタチオニンのシグナルに対して標準化した。バックグランドのウェルからのシグナルを平均し、試験プレートから差し引いた。次いで以下の式：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
を用いてパーセント阻害について化合物処理した細胞をアッセイした。
尚、式中、ｘは化合物処理したウェルの平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯ処理したウェルの平均シグナルを示す。
【０２０１】
次いで以下の式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（５０−化合物濃度１での％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）＊（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
を用いてＩＣ５０値を決定した。式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す。
【０２０２】
本発明の化合物は好ましくは１μＭを下回る、さらに好ましくは０.１μＭを下回る、最も好ましくは０．０１μＭを下回るＩＣ５０値を有する。このアッセイで調べた化合物の結果を以下の表２に提供する。
アッセイ２．試験管内での細胞増殖アッセイ
【０２０３】
アッセイ方法
ＮＭＮ又はニコチンアミド（ＮＡＭ）の添加を伴って又は伴わずに１８０μＬの培養培地（１０％ＦＢＳ、１％のＰｅｎ／ＳｔｒｅｐアンホテリシンＢ、ＲＰＭＩ）にて１×１０３個／ウェルで９６穴プレートにＡ２７８０細胞を播いた。３７℃及び５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯ中の化合物を連続希釈して１０００×ストックを作製することによって化合物の滴定を行った。次いで培養培地にて化合物をさらに１０×最終濃度に希釈し、その際、対照（たとえば、ＤＭＳＯ及びブランク）を伴ってプレートに入れた細胞に２０μＬの各希釈物を加え、２００μＬの最終容量にした。各ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％だった。次いで５％ＣＯ２インキュベータにて３７℃でプレートを７２時間インキュベートした。次いでスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて生細胞の数を評価した。６％ＴＣＡの最終濃度にした３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μＬの添加によって細胞を４℃で１時間固定した。プレートをＨ２Ｏで４回洗浄し、少なくとも１時間乾燥させ、１％酢酸中の４％ＳＲＢ１００μＬを各ウェルに加え、室温で少なくとも３０分間インキュベートした。次いでプレートを１％酢酸で３回洗浄し、乾燥させ、１０ｍＭのトリス塩基溶液１００μＬで処理した。次いで５７０ｎｍの吸収でマイクロプレートリーダーにてプレートを読み取った。バックグランドは培地のみの別のプレートで生成した。
【０２０４】
ＩＣ５０値の決定
先ず、バックグランドのプレートからのシグナルを平均し、試験プレートから差し引いた。次いで次いで以下の式：
％阻害＝１００−１００×ｘ／ｙ
を用いてパーセント阻害について化合物処理した細胞をアッセイした。
尚、式中、ｘは化合物処理した細胞の平均シグナルを示し、ｙはＤＭＳＯ処理した細胞の平均シグナルを示す。
【０２０５】
次いで以下の式：
ＩＣ５０＝１０＾（ＬＯＧ１０（Ｘ）＋（（（５０−化合物濃度１での％阻害）／（ＸＸ−ＹＹ）＊（ＬＯＧ１０（Ｘ）−ＬＯＧ１０（Ｙ））））
を用いてＩＣ５０値を決定した。式中、Ｘは化合物濃度１を示し、Ｙは化合物濃度２を示し、ＸＸは化合物濃度１（Ｘ）での％阻害を示し、ＹＹは化合物濃度２（Ｙ）での％阻害を示す。
【０２０６】
細胞傷害性の特異性
ＮＡＭＰＴの阻害はＮＡＭ又はＮＭＮの添加によって無効にすることができた。化合物の特異性は、化合物及びＮＡＭ又はＮＭＮのいずれかの存在下で細胞生存率アッセイを介して決定した。パーセント阻害は上記の方法を用いて決定した。
【０２０７】
本発明の化合物は好ましくは１μＭを下回る、さらに好ましくは０.１μＭを下回る、最も好ましくは０．０１μＭを下回るＩＣ５０値を有する。本発明の最も好ましい化合物は、酵素アッセイ及び細胞増殖アッセイの双方で１μＭを下回るＩＣ５０値を有し、さらに好ましくは値の双方が０.１μＭを下回り、最も好ましくは値の双方が０.０１μＭを下回る。このアッセイで調べた化合物の結果を表２（ＮＴ＝調べず）に提供する。
【０２０８】
【表５】
0006404717.tif 000154
0006404717.tif 000155
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【０２０９】
本発明は上記で示した特定の実施形態と併せて記載されてきたが、その多数の変更、改変及び他の変異が当業者に明らかであろう。そのような変更、改変及び変異はすべて本発明の精神及び範囲の中に入ることが意図される。