(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006301371.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
0006301371.tif 000031
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
0006301371.tif 000032
を有する、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
２２℃の温度および１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定して、６．８±０．２°、８．５±０．２°、１３．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２５．３±０．２°、２５．８±０．２°、２６．６±０．２°、２７．８±０．２°および２８．１±０．２°からなる群から選択される、４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸である、請求項１に記載の化合物の結晶形Ａ。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１種または複数の治療活性剤とを含む、組合せ剤。
【請求項７】
それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害するためのものである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置するためのものである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記障害または前記疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記障害または前記疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置するための医薬。
【請求項１２】
中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患の処置を必要とする対象においてこうした処置を行うための医薬を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、請求項１４または１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）阻害性化合物、ＮＥＰを阻害するためのその使用、およびそれを使用する疾患の処置方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれ、哺乳動物における利尿機能、ナトリウム利尿機能および血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、特に、中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１という酵素に相当するものと認識され、例えばエンケファリンの代謝不活性化にも関与する分解酵素により代謝的に不活性化される。
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰとしても知られている、エンドペプチダーゼ２４．１１、ＥＣ３．４．２４．１１、ネプリリシン、エンケファリナーゼ、アトリオペプチダーゼ、線維芽細胞メタロエラステアーゼ、腎臓刷子縁中性ペプチダーゼ、膜メタロペプチダーゼＡ、ＭＭＥ  ｇ．ｐ．（ホモサピエンス）、急性リンパ球性白血病共通抗原（ＣＡＬＬＡ）またはＣＤ抗原（ＣＤ１０））は、脳、腎臓、肺、胃腸管、心臓および末梢血管を含めた多くの器官および組織において見いだされる、亜鉛含有メタロプロテアーゼである。ＮＥＰは、疎水性残基のアミノ側の様々なペプチド基質を切断する［Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)を参照されたい］。この酵素に対する基質には、以下に限定されないが、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ｍｅｔ−およびｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロキニンＡ、エンドセリン−１、アンジオテンシン、アドレノメデュリン、グルカゴン−様ペプチド、グルカゴン、インスリンＢ鎖、アミロイドベータおよびサブスタンスＰが含まれる。これらのペプチドの一部は、強力な血管拡張機能および神経ホルモン機能、利尿活性およびナトリウム利尿活性を有し、または挙動作用を媒介する。ＡＮＰは、強力な血管弛緩およびナトリウム利尿剤である［J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)を参照されたい］。正常な対象においてＡＮＰを注入すると、ナトリウム部分排泄率、尿流率および糸球体濾過率の向上を含めた、再現性の高いナトリウム利尿および利尿の顕著な増強がもたらされる［J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)を参照されたい］。しかし、ＡＮＰは、循環の半減期が短く、腎皮質膜中のＮＥＰは、このペプチドの分解に関与する主要な酵素であることが示されている［Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)を参照されたい］。したがって、中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、ＡＮＰの血漿レベルを向上させるべきであり、こうしてナトリウム利尿作用および利尿作用を誘発することが期待される。
【０００４】
さらに、ＮＥＰ酵素は、血圧ホメオスタシスおよび心血管健康において重要な役割を果たしている。
【０００５】
ＮＥＰ阻害剤は、ＵＳ５，２１７，９９６、ＷＯ２０１０／１３６４７４、ＷＯ２０１０／１３６４９３、ＷＯ２０１１／０６１２７１、ＷＯ２０１２／０６５９５３、ＷＯ２０１２／０８２８５３およびＷＯ２０１２／０６５９５６において報告されている。様々なＮＥＰ阻害剤が開示されているにも拘わらず、インビボ活性の改善されたＮＥＰ阻害剤が、当技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、哺乳動物において、より活性の低い代謝産物へとＡＮＦが分解される
のを阻害することにより、ＡＮＦの利尿特性、ナトリウム利尿特性および血管拡張特性を延長するかまたは賦活する（potentiate）ように、哺乳動物において、中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、例えばＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用なインビボ効力の改善された新規化合物を提供することである。
【０００７】
すなわち、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する状態および障害の処置に特に有用である。
【０００８】
本発明の化合物は、予測できない、ＷＯ２０１０／１３６４９３の化合物と比べて改善されたインビボでの中性エンドペプチダーゼ阻害活性を有する。
【０００９】
本発明は、本明細書に記載されているとおり、化合物、医薬組成物、およびその使用方法に関する。本発明の化合物の例には、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩、および実施例の化合物が含まれる。
【００１０】
したがって、実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
0006301371.tif 000002
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）、または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼを阻害することにより、生物活性ペプチドの生物学的作用を賦活することができる。すなわち、特に、本化合物は、高血圧、肺高血
圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、および腹水を含めた、いくつかの障害の処置に有用である。さらに、本化合物は、ＡＮＦの作用を賦活する能力があるため、緑内障の処置に有用である。本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼを阻害する能力があるというさらなる結果として、例えば、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）の処置を含めた、他の治療領域において活性を有することがある。同様に、本発明の化合物は、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害（うつ病など）および精神病状態（認知症および老人性混乱（geriatric confusion）など）、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症（hyperreninaemia）、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害も処置するはずである。
【００１３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、心血管障害の処置に有用である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する障害または疾患の処置を必要とする対象に、こうした処置を行う方法であって、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を対象に投与して、その結果、対象における中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する障害または疾患が処置されるステップを含む、方法に関する。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含む組合せ物、および１種または複数の治療活性剤の組合せ医薬品に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼを阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を対象に投与して、その結果、中性エンドペプチダーゼが阻害されるステップを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例２のＸ線粉末回折パターンを例示している図である。
【図２】実施例２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を例示している図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義：
本明細書を解釈するために、特に指定しない限り、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆もまた同様である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含む、分岐または非分岐（または、直鎖状または線状）の完全飽和炭化水素部位を指す。好ましくは、アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチルが含まれる。用語「Ｃ１〜７アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素を指す。
【００２１】
用語「アリール」とは、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指す。用語「アリール」とは、シクロアルキル環に縮合している芳香族環である基も指し、この場合、結合のラジカルは、芳香族環上または縮合シクロアルキル環上にある。アリールの代表的な例は、フェニル、ナフチル、ヘキサヒドロインジル、インダニルまたはテトラヒドロナフチルである。用語「Ｃ６〜１０アリール」とは、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。用語アリールとは、置換および無置換アリールを指す。置換基の例は、ハロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個、または３〜７個の炭素原子からなる、飽和または不飽和であるが、非芳香族性の単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。二環式および三環式シクロアルキル系の場合、すべての環は非芳香族性である。例示的な単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。例示的な三環式炭化水素基には、アダマンチルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。好ましくは、アルコキシ基は、約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。用語「Ｃ１〜７アルコキシ」とは、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００２４】
本発明の化合物：
本発明の様々な実施形態が、本明細書で記載されている。それぞれの実施形態において具体的に述べられている特徴は、他の具体的に述べられている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供してもよいことが理解されよう。
【００２５】
実施形態２では、式Ｉのある種の化合物は、（Ｒ）立体化学を有しており、式ＩＩの化合物
【００２６】
【化２】
0006301371.tif 000003
（Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）、または
薬学的に許容されるその塩により表される。
【００２７】
実施形態２の一態様では、本発明は、Ｘが、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。本実施形態のさらなる態様では、Ｘは、Ｏ−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはエチルである。
【００２８】
実施形態３では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【００２９】
【化３】
0006301371.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３０】
実施形態４では、本発明は、Ｘが−ＯＭｅ、ＯＥｔまたはＯ−インダニルである式Ｉまたは式ＩＩの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例項に列挙されるもの、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００３２】
実施形態５では、本発明は、実施例２の結晶形Ａである。
【００３３】
実施形態６では、本発明は、約２２℃の温度および１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定すると、６．８±０．２°、８．５±０．２°、１３．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２５．３±０．２°、２５．８±０．２°、２６．６±０．２°、２７．８±０．２°および２８．１±０．２°からなる群から選択される、４つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施例２の結晶形Ａである。
【００３４】
実施形態７では、本発明は、約２２℃の温度および１．５４１８ÅのＸ線波長λで測定すると、６．８±０．２°、８．５±０．２°、１３．７±０．２°、１５．８±０．２°、１７．０±０．２°、１７．６±０．２°、２０．０±０．２°、２５．３±０．２°、２５．８±０．２°、２６．６±０．２°、２７．８±０．２°および２８．１±０．２°からなる群から選択される、５つ以上の２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施例２の結晶形Ａである。
【００３５】
実施形態８では、本発明は、図１において示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的に
同一のＸ線回折スペクトルを有する、実施例２の結晶形Ａである。
【００３６】
Ｘ線回折ピークの位置を参照する、用語「実質的に同一」とは、典型的なピークの位置および強度のばらつきを考慮に入れることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）が、ある装置間ばらつき、通常０．２°程度を示すことを理解するであろう。時には、このばらつきは、装置の較正の差異により、０．２°よりも大きくなり得る。さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間ばらつき、ならびに結晶度、好ましい配向性、調製した試料の表面、および当業者に公知の他の要因によるばらつきを示すこと、ならびに定性的な尺度に過ぎないものとしてとらえるべきであることを理解しよう。
【００３７】
実施形態９では、本発明は、図２において示されるものと実質的に同一の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施例２の結晶形Ａである。
【００３８】
実施形態１０では、本発明は、図２において示されるものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）ダイヤグラムを有する、実施例２の結晶形Ａである。
【００３９】
本発明の化合物の一部の構造は、不斉炭素原子を含むことに留意されよう。したがって、こうした不斉から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、特に示さない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。こうした異性体は、従来的な分離技法により、および立体化学を制御する合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願において議論される構造および他の化合物および部位も、それらの互変異性体のすべても含む。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。したがって、本発明には、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」および「ジアステレオマー」は、互換的に使用され、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。その絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、それぞれのキラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。その絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されているある種の化合物は、１個または複数の不斉中心または軸を含み、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、他の立体異性形態を生じることができる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含めて、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来的な技法を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、その置換基は、ＥまたはＺ配置となり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、それらのシクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有することができる。互変異性形態のすべても、包含されることが意図される。
【００４１】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体
が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００４２】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態をとることができる。
【００４３】
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００４４】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、かつ通常、生物学的あるいはその他の点で望ましくはないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００４６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４７】
塩に誘導され得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００４８】
塩に誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成することができる。
【００４９】
塩が誘導され得る無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００５０】
塩に誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタアミンが含まれる。
【００５１】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来的な化学的方法によって、親化合物、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの遊離酸の形態の化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの遊離塩基の形態の化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）に見いだすことができる。
【００５２】
本明細書に記載のいずれの式はまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。例えば、本明細書における式のいずれかにおいて、「Ｈ」により示されるいずれの水素も、すべての水素同位体（例えば、１Ｈ、２Ｈ、またはＤすなわち３Ｈ）を表すことが意図される。本明細書における式のいずれかにおいて、「Ｃ」により示されるいずれの炭素も、すべての炭素同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）を表すことが意図される。「Ｎ」により示されるいずれの窒素も、すべての窒素同位体（例えば、１４Ｎ、１５Ｎ）を表すことが意図される。本発明に含まれる同位体の別の例には、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの酸素、硫黄、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。一実施形態では、本明細書における式中の原子は、それらの天然存在率で起こる。別の実施形態では、１個もしくは複数の水素原子は、２Ｈに富んでいることがあり、または／かつ１個もしくは複数の炭素原子は、１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃに富んでいることがあり、または／かつ１個もしくは複数の窒素は、１４Ｎに富んでいることがある。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含めて、代謝検討（１４Ｃによる）、反応速度検討（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメージング技法（ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）、または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ検討に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物、およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキー
ムにおいて、または実施例において開示されている手順、および以下に記載されている調製を実施することによって調製することができる。
【００５３】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による濃縮は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少または治療指数の改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈における重水素とは、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基と見なされるものと理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を示す場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００５４】
式Ｉ〜ＩＩＩの同位体濃縮化合物は、一般に、以前に使用された非濃縮試薬の代わりに、適当な同位体濃縮試薬を用いて、当業者に公知の従来的な技法により、または添付されている実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００５５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、共結晶を提供する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、着香剤、色素剤など、およびそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。何らかの従来的な担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物または医薬組成物において、担体の使用が企図される。
【００５８】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効
量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）中性エンドペプチダーゼの阻害により改善される、または（ｉｉ）中性エンドペプチダーゼ活性に関連する、または（ｉｉｉ）中性エンドペプチダーゼの異常な活性を特徴とする、その状態、障害もしくは疾患、または症状の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防ならびに／または改善、あるいは（２）中性エンドペプチダーゼ活性の低下または阻害、あるいは（３）中性エンドペプチダーゼの発現の低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、中性エンドペプチダーゼの活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいは中性エンドペプチダーゼの発現の少なくとも部分的な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態において、対象はヒトである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか一方、または両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、対象がこうした処置から生物学的に、医学的に、または生活の質の面で利益を得ると思われる場合、こうした対象は、処置「を必要としている」。
【００６３】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語、および類似用語は、本明細書で特に示されていないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００６４】
本明細書で記載されている方法はすべて、本明細書において特に示されていないか、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提示されている例のいずれかおよびすべて、または例示的な言葉（例えば、「など（such as）」）の使用は、単に本発明をより一層明解にするよう意図されており、特に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００６５】
本発明の化合物は、その塩としてか、またはそのプロドラッグ誘導体としてのどちらか一方の遊離形態で得られる。
【００６６】
塩基性基と酸性基の両方が、同一分子中に存在している場合、本発明の化合物は、内部塩、例えば双性イオン分子も形成することができる。
【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物にインビボで変換される、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象にプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝などのインビボ生理作用により、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に含まれる適性および技法は、当業者により周知である。プロドラッグは、概念的に、２種の非排他的な分類、すなわちバイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch.31〜32頁を参照されたい（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または１種もしくは複数の保護基を含有している、対応する活性薬物化合物と比べて活性が低い化合物であり、代謝または可溶媒分解により活性形態に変換される。活性薬物形態と任意の放出代謝生成物の両方が、許容されるほどの低い毒性を有するべきである。
【００６８】
担体プロドラッグは、例えば、吸収、および／または作用部位への局所送達を改善する、輸送部分を含有している薬物化合物である。そのような担体プロドラッグにとって望ましいことに、薬物部分と輸送部分との間の連結は、共有結合であり、そのプロドラッグは不活性であるか、または薬物化合物よりも活性が低く、任意の放出輸送部分は許容可能な程に非毒性である。輸送部分が吸収を増強するように意図されているプロドラッグの場合、通常、輸送部分の放出は、迅速であるべきである。他の場合、遅延放出を実現する部分、例えばある種のポリマー、またはシクロデキストリンなどの他の部分を利用するのが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、１つまたは複数の以下の特性を改善するために使用することができる：親油性の向上、薬理学的作用期間の増加、部位特異性の向上、毒性および有害反応の減少、および／または薬物の製剤化の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激（organoleptic）特性または物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、（ａ）ヒドロキシル基と親油性カルボン酸（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するカルボン酸）とのエステル化、または（ｂ）カルボン酸基と親油性アルコール（例えば、少なくとも１つの親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール）とのエステル化により向上することができる。
【００６９】
例示的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルである。適切なプロドラッグは、生理的条件下での加溶媒分解により、親カルボン酸に変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、アリールエステルなどであることが多く、当技術分野で従来的に使用されている。
【００７０】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【００７１】
一般合成スキーム：
本発明の化合物は、以下のスキーム、実施例において記載されている方法を使用して、および当技術分野で認識されている技法を使用することにより合成することができる。本明細書に記載されている化合物はすべて、化合物として本発明に含まれる。本発明の化合物は、スキーム１および２において記載されている方法の少なくとも１つに従って合成することができる。
【００７２】
本文の範囲内で、文脈が特に示さない限り、本発明の化合物の特定の所望最終生成物の構成成分ではない、容易に除去可能な基だけが、「保護基」と称される。こうした保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New 
York 1973年、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York 1999年などの標準的な参照図書に記載されている。
【００７３】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体公知の方法で調製することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物（適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩（例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩））により、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物（対応する水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど））により、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンにより処理することによって形成することができ、化学量論量またはわずかに小過剰量の塩形成剤が、好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用的な方法で、例えば、該化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬により処理することによって得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有している本発明の化合物の内部塩は、例えば、弱塩基で酸付加塩などの塩を等電点まで中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより形成することができる。
【００７４】
塩は、慣用的な方法で、遊離化合物に変換することができる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸で処理することにより、および酸付加塩は例えば適切な塩基性剤により処理することによって変換することができる。
【００７５】
本発明により入手可能な異性体の混合物は、それ自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間に分配することにより、再結晶化により、および／もしくは例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィー分離により、または例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、またラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成、およびそうして得ることができるジアステレオ異性体混合物の分離により、例えば、分別結晶化により、または光学的に活性なカラム材料上でのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００７６】
中間体および最終生成物は、標準的方法、例えば、クロマトグラフ法、分配方法、（再）結晶化などによって、後処理および／または精製することができる。
【００７７】
以下は、一般に、本明細書の上記または下記のすべての方法に適用される。
【００７８】
前記の処理工程はすべて、溶媒または賦形剤（例えば、使用される試薬に対して不活性であり、かつそれらを溶解する溶媒または賦形剤を含む）の非存在下、または、慣用的には存在下、あるいは触媒、縮合剤、もしくは中和剤（例えば、反応および／または反応物の性質に応じて、例えばＨ＋型の陽イオン交換体などのイオン交換体）の非存在下または存在下、低温、通常の温度、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲（例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０℃〜−６０℃、室温、−２０℃〜４０℃、または還流温度を含む）で、大気圧下、または密封容器中（適切な場合、加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下）、具体的に言及されているものを含めた、それ自体公知の反応条件下で実施することができる。
【００７９】
反応のすべての段階において、形成される異性体の混合物は、個々の異性体（例えばジアステレオ異性体または鏡像異性体）に、または任意の所望の異性体混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物）に、例えば「追加的な処理工程」で記載されている方法と同様に分離することができる。
【００８０】
選択することができる、任意の特定の反応に適した溶媒は、具体的に記載されているもの、または方法の説明において特に示されていない限り、例えば、水、エステル（低級アルキル−低級アルカノエート（例えば、酢酸エチル）、エーテル（脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、液体芳香族炭化水素（ベンゼンまたはトルエンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、または１−もしくは２−プロパノールなど）、ニトリル（アセトニトリルなど）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレンまたはクロロホルムなど）、酸アミド（ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど）、塩基（複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、カルボン酸無水物（低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環式、直鎖、または分岐炭化水素（シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィーまたは分配により後処理に使用することもできる。
【００８１】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶には、例えば結晶化に使用した溶媒が含まれることがある。異なる結晶形が存在することがある。
【００８２】
本発明はまた、本方法の任意の段階の中間体として得ることができる化合物が出発原料として使用され、かつ残りの処理工程が実施される方法、または出発原料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態（例えば、保護形態または塩の形態）で使用されるか、または本発明による方法により得ることができる化合物が処理条件下で生成し、かつインシチュでさらに処理される方法の形態にも関する。
【００８３】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。
【００８４】
通常、式Ｉによる化合物は、以下に提供されているスキームに従って調製することができる。
【００８５】
式ＩＩＩの本発明の化合物は、中間体Ａの加水分解により調製することができ、ここでは、Ｐ１は、以下に限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシベンジルまたはベンジルから選択される適切な保護基である。
【００８６】
【化４】
0006301371.tif 000005
【００８７】
以下に限定されないが、ＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＬｉＯＨから選択される塩基、または以下に限定されないが、ＴＦＡもしくはＨＣｌから選択される酸を使用する標準法を、中間体Ａの加水分解に適用することができる。Ｐ１がベンジルまたはメトキシベンジルである場合、脱保護の好ましい方法は、以下に限定されないが、水素下、炭素担持パラジウムなどの触媒の存在下での水素化である。
【００８８】
中間体Ａは、スキーム１に従って調製することができる。
【００８９】
【化５】
0006301371.tif 000006
【００９０】
中間体１ａは、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（Ｒａは、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１
〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリールである）、および以下に限定されないが、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む塩基を使用し、中間体１ｂへ変換することができる。中間体１ｂは、ヒドラジン水和物を使用し、中間体１ｃに変換することができる。中間体１ｃは、カルボニルジイミダゾールなどを使用して、中間体Ａに変換することができる。
【００９１】
中間体１ａは、スキーム２
【００９２】
【化６】
0006301371.tif 000007
（式中、ＬＧは、以下に限定されないが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓまたはＯＴｆから選択される脱離基であり、Ｐ１は、先に定義されている通りであり、Ｐ２は、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリフェニルホスフィニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチルおよびトリフルオロアセチルから選択されるアミノ保護基であり、ＲはＣ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリールである）
において記載されている通り合成することができる。
【００９３】
工程（２ａ）では、アルント−アイステルホモロゲーション（Arndt-Eistert homologation）に関する標準法を使用することができる。この化学の例示的な例は"Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2ndEdition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に、直接的または類似的に概説されている。あるいは、４−（４−ブロモフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸は、純粋な鏡像異性形態で市販されており（（Ｒ）は、ＣＡＳ番号３３１７６３−７５−８であり、（Ｓ）は、ＣＡＳ番号２７００６２−８５−６である）、したがって様々な商業元から購入することができる。例えば、（Ｒ）−鏡像異性体は、ＨＢＣＣｈｅｍ  Ｉｎｃから購入することができ、カタログ番号はＨＢＣ２２５１である。
【００９４】
工程（２ｂ）では、ＴＭＳＣＨＮ２（メチルエステルの場合）、Ｐ１ＬＧまたはＲＬＧ
／塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４）、塩化チオニル（または、塩化オキサリル）／ＲＯＨまたはＰ１ＯＨ、ＤＣＣ（またはＥＤＣＩ）／ＤＭＡＰ／ＲＯＨまたはＰ１ＯＨ、ＢＯＰ／ＲＯＫ（またはＲＯＮａ）、（ＲＯ）２ＣＨＮＭｅ２、ＣＤＩ／ＤＢＵ／ＲＯＨ（またはＰ１ＯＨ）を使用するなどの、カルボン酸を保護／アルキル化する標準法を使用することができ、この場合、Ｐ１は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジルから選択される。
【００９５】
工程（２ｃ）において、パラジウム（またはニッケル）種［例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ホスフィン（例えば、ＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＸＰｈｏｓ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ホスフィン（例えば、ＰＰｈ３、ｄｐｐｆ、ＰＣｙ３、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＸＰｈｏｓ）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２／ホスフィン（またはｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ＰＣｙ３）、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］、塩基（例えばＫＦ、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ）、および（Ｒ２）ｎ−ＰｈＢ（ＯＨ）２［または（Ｒ２）ｎ−ＰｈＢＦ３Ｋ］を使用するなどの、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関する標準法を適用することができる。
【００９６】
工程（２ｄ）では、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨを使用する塩基加水分解、ＴＦＡもしくはＨＣｌを使用する酸加水分解、または水素下、炭素担持パラジウムを使用する水素化などの、Ｐ２保護基を除去する標準法を適用することができる。
【００９７】
あるいは、工程（２ｂ）の前に、スキーム２に従って、工程（２ｃ）を実施してもよい。
【００９８】
あるいは、中間体１ａは、Tetrahedron Letters, 2008, Vol. 49, No. 33, pp. 4977-4980に直接的または類似的に概説されている合成経路に従い、得られたボロン酸をOrganic
Letters, 2002, Vol. 4, No. 22, pp. 3803 - 3805に概説されている方法によって置換ビフェニルに変換することにより、調製することができる。
【００９９】
あるいは、中間体１ａは、Tetrahedron: Asymmetry, 2006, Vol. 17, No. 2, pp. 205-209に直接または類似的に概説されている合成経路に従うことにより調製することができる。
【０１００】
あるいは、中間体１ａは、マンニッヒ反応の方法により調製することができる。この化学の例示的な例は、"Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的にまたは類似的に概説されている。
【０１０１】
あるいは、中間体１ａは、エノレート付加により調製することができる。この化学の例示的な例は、"Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的または類似的に概説されている。
【０１０２】
あるいは、中間体１ａは、アザマイケル反応の方法により調製することができる。この化学の例示的な例は、"Enantioselective synthesis of β-amino acids, 2nd Edition",
John Wiley and Sons, Inc., NJ (2005)に直接的または類似的に概説されている。
【０１０３】
あるいは、中間体１ａは、Synlett, 2006, No. 4, pp. 539-542において概説されている合成経路に直接的または類似的に従い調製することができる。
【０１０４】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発原料として使用され、かつその残りの工程が実施される、もしくはその出発原料がその反応条件下で、インシチ
ュで形成される、またはその反応構成成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形を含む。
【０１０５】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換することもできる。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および経腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、溶液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作を施すことができ、かつ／または従来の不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびにアジュバント（保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤など）を含有することができる。
【０１０７】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１０８】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【０１０９】
経口投与のための適切な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に品位があり、かつ口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合されている活性成分を含有してもよい。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）である。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水性もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン
もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１１０】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液剤または懸濁剤であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有してもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１１１】
経皮施用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【０１１２】
例えば、皮膚および眼への局所施用のために適した組成物には、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚施用に適したものとなろう。したがって、局所送達系は、当技術分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するのに特に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、局所施用はまた、吸入または鼻腔内施用にも関することができる。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、混合物（例えばラクトースとの乾燥ブレンド）として、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子として）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物（presentation）の形態で都合よく送達することができる。
【０１１４】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１１５】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な製剤キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１１６】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種または複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような作用剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１１７】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態にある式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩は、例えば、次の項目で提供されるインビトロおよびインビボ試験で示される通り、価値のある薬理学的特性、例えば中性エンドペプチダーゼモジュレート特性を示し、したがって、治療に適用される。
【０１１８】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、適応症の処置において有用となり得る。したがって、さらなる実施形態として、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上記の一覧表示から、好適には高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、２型糖尿病、および糖尿病合併症、ならびに最も好適には、高血圧などの心血管障害、腎不全（浮腫を含む）、およびうっ血性心不全から選択される。
【０１１９】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、治療は、中性エンドペプチダーゼ活性を阻害することにより処置され得る、疾患から選択される。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療許容量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上記の一覧表示から、好適には高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、２型糖尿病、および糖尿病合併症、ならびに最も好適には、高血圧などの心血管障害、腎不全（浮腫を含む）、およびうっ血性心不全から選択される。
【０１２１】
本発明の医薬組成物または組合せ物は、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量にすることができる。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せ物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、処置される障害または疾患またはそれらの重症度に依存する。当業の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１２２】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態においてインビトロで、および例えば、懸濁液としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかでインビボで施用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１２３】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法により、および／または以下の当技術分野で十分に記載されているインビトロおよびインビボ方法により評価することができる。Doering K, Meder G, Hinnenberger M, Woelcke J, Mayr LM, Hassiepen U, (2009) "A fluorescence lifetime-based assay for protease inhibitor profiling on human kallikrein 7", Biomol Screen, Jan; 14(1):1-9を参照されたい。
【０１２４】
特に、組換えヒト中性エンドペプチダーゼのインビトロ阻害は、以下の通り決定することができる。
【０１２５】
組換えヒト中性エンドペプチダーゼ（昆虫細胞において発現し、標準法を使用して精製した。最終濃度７ｐＭ）を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳを含有する、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中、室温で１時間、様々な濃度で試験化合物と共に予備インキュベートする。酵素反応は、０．７μＭの最終濃度のものに、合成ペプチド基質Ｃｙｓ（ＰＴ１４）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−ＯＨ（配列番号１）を添加することにより開始する。上記で参照したDoering (2009)により記載されている通り、ＦＬＴ読取り器により測定すると、基質の加水分解により、ＰＴ１４の蛍光寿命（ＦＬＴ）が増加する。この酵素活性に及ぼす化合物の効果を、室温で１時間（ｔ＝６０分）のインキュベート後に決定した。非線形回帰分析ソフトウエアを使用し、阻害剤の非存在下で測定されるＦＬＴ値の５０％低下を示す、阻害剤濃度に対応するＩＣ５０値を、阻害率対阻害剤濃度のプロットから計算する。
【０１２６】
本発明の化合物は、この試験アッセイ（上記）を使用して、以下に提示されている表１による阻害効力を示した。
【０１２７】
【表１】
0006301371.tif 000008
【０１２８】
特に、組換えヒト中性エンドペプチダーゼのインビボ阻害は、以下の通り決定することができる。
【０１２９】
ＡＮＰ賦活モデル
ナトリウム利尿ペプチドは、２つの主要経路を経て、生体から排出される。１）ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体に結合し、次いで、エンドサイトーシスおよびリソソーム加水分解を受ける、および２）腎臓、肺、腸、脳および好中球などの様々な組織において特定されている、膜結合亜鉛メタロプロテアーゼＮＥＰにより加水分解を受ける（
Maack T (2006) The broad homeostatic role of natriuretic peptides. Arq Bras Endocrinol Metab; 50:198-207; Okolicany J, McEnroe GA, Koh GY, et al (1992) Clearance receptor and neutral endopeptidase-mediated metabolism of atrial natriuretic factor. Am J Physiol; 263:F546-53）。正常の動物では、クリアランス受容体が、ナトリウム利尿ペプチドの分解において優位を占める（Maack 2006上記参照）。対照的に、ナトリウム利尿ペプチドの循環レベルが高いことによりクリアランス受容体が飽和する条件下（例えば、うっ血性心不全）では、ナトリウム利尿ペプチドの不活性化におけるＮＥＰの役割が、顕著になる（Maack 2006上記参照、Okolicany, et al 1992上記参照）。
【０１３０】
ＮＥＰ阻害剤の末梢効果を評価するために、後者の観察を利用した。クリアランス受容体を飽和させるために外因性ＡＮＰを注入することにより、正常な覚醒ラットにおいて、ＮＥＰのＡＮＰ代謝作用が出現した（Gu, Jessie et al. (2010), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi)", Journal of Clinical Pharmacology, 50(4), 401-414； Okolicany, et al 1992上記参照、Trapani AJ, Beil ME, Bruseo CW, et al (2004) CGS 35601 and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-1, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol; 44(Suppl 1):S211-5）。したがって、経口投与した化合物による末梢ＮＥＰの阻害程度および持続期間の指標として、血漿ＡＮＰの賦活を使用した。
【０１３１】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓから雄成体のＷｉｓｔａｒ  Ｈａｎ（ＷＨ）ラット（体重：４７０±５０ｇ、平均±ＳＤ；齢：８．７〜１０．５か月）を購入した。それぞれ、７２°Ｆおよび５５％の温度および相対湿度の設定点において、これらのラットを１２時間の明／暗周期（明：午前６時から午後６時）で収容した。ラットには、実験前および実験中に部分的に絶食させたことを除き、通常の飼料（chow）（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ８６０４）および水を自由摂取させた。この場合、実験前の夕方（午後５時頃）に、２匹のラットの飼料ペレットを除いてすべてを取り去った。実験の当日の朝、残存しているあらゆる食事を取り去った。しかし、ほとんどの場合、ペレットのどちらも一晩で消費された。食事は、実験の終わりに戻した。
【０１３２】
ラットに外科処置によりカテーテルを取り付け、動脈血試料の採取、およびＡＮＰの静脈内（ｉ．ｖ．）投与ができるようにした。ラットに麻酔をかけ、イソフルラン（１００％酸素中２％）により外科的麻酔レベル（surgical plane of anesthesia）に維持した。角膜の炎症を予防するため、眼用潤滑剤を両目に施用した。メロキシカム（０．２ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）を麻酔用に投与した。疼痛管理が必要な場合、手術後１日目に、２回目のメロキシカムの注射を行った。同様に、感染を予防するため、術前にペニシリンＧ（５０，０００Ｕ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）を一服投与した。
【０１３３】
無菌の外科処置条件下、大腿動脈および静脈を分離し、カテーテルを挿入した。カテーテルは、シクロヘキサノンにより４．５ｃｍ長のポリウレタン（０．０１２”Ｉ．Ｄ．、０．０２５”Ｏ．Ｄ．、Ｍｉｃｒｏ−Ｒｅｎａｔｈａｎｅ  ｔｙｐｅ  ＭＲＥ−０２５、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ、ＭＡ）に結合している約５５ｃｍ長のＴｙｇｏｎ（ＰＶＣ）Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ  ｔｕｂｉｎｇ（０．０２０”、０．０６０”Ｏ．Ｄ．）からなった。このカテーテルを皮下に貫通し、中胸背／腹部領域に露出させた。カテーテルは、穴の開いている堅固な床のある専用のプレキシガラス製ケージ中で動物が自由に動くことが可能となる、皮下に固定したテザー／スイベルシステム（tether/swivel system）を介して、外に出した。外科処置の完了後、滅菌０．９％生理食塩水によりカテーテルを洗い流して、滅菌０．９％生理食塩水中の２００Ｕ／ｍＬヘパリンによりロックした。
【０１３４】
ラットは、覚醒して自由にさせながら、検討する前の少なくとも１週間、回復をさせた。ラットは、ラットＡＮＰ（ＡＮＰ（１−２８）、製品番号１４−５−４１、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を静脈内注入（４５０ｎｇ／ｋｇ／分）した。ＡＮＰ注入の１ｈｒ後、ラットにビヒクル（０．５％メチルセルロース＋０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０）１ｍＬ／ｋｇまたは選択した用量のＮＥＰ阻害剤を強制経口投与により処置した。ＡＮＰ注入をさらに８ｈｒ、継続した。動脈血試料（０．２０ｍＬ）を様々な時間（ベースライン、または０、０．２５、０．５、１、２、４、６および８ｈｒ時）で、大腿動脈カニューレから抜き取り、０．００４ｍＬのＥＤＴＡ／プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）カクテルを含有する採血管に入れた。血液試料を４℃および２０Ｋｇで遠心分離にかけ、血漿を分離した。血漿試料を一定分量取り、後の血漿ＡＮＰ（ＰＡＮＰ）レベルの分析用に凍結（−７０℃）した。ベースライン（時間０）の比率として表される、ＰＡＮＰ濃度の０〜８ｈｒの時間加重平均を使用して、用量−応答関係を作製した。
【０１３５】
血液採取用カクテルは、幅広いスペクトルのセリンおよびシステインＰＩおよびＥＤＴＡからなった。この組合せは、３７℃でインキュベートした際に得られる血漿中のＡＮＰの損失を防止するために決めたものであった（全血中のインビトロでのＡＮＰスパイク実験において）。この組合せは、血液凝固も防止した。
【０１３６】
ＥＤＴＡ／ＰＩカクテルを調製するため、以下の成分を使用した。
１．ＥＤＴＡ不含コンプリートＰＩカクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１  ８７３  ５８０  ００１）
２．Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ採血管からのＫ３ＥＤＴＡ（製品番号３６６４５０；Ｌａｖｅｎｄｅｒ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃｌｏｓｕｒｅ；およその抜き取り容積：７ｍＬ；液状添加物：Ｋ３ＥＤＴＡ１５％溶液、０．０８１ｍＬ、１２．１５ｍｇ）
【０１３７】
上記のカクテルを以下の通り調製した。
１．Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ水０．９４ｍＬにフルサイズのＰＩ錠剤を２錠溶解する（最終容積は１．０ｍＬ＝１００×高濃度溶液）。錠剤は、ボルテックスしながら約１分で溶解するであろう。
２．上記のＰＩ溶液にＥＤＴＡ１．０ｍＬを加える。ボルテックスして十分に混合する。溶液は濁りがないようにすべきである。
３．この混合物を一定分量に分割し、−７０℃で凍結する（凍結すると、少なくとも１２週間安定である）。
【０１３８】
実験当日に、ＥＤＴＡ／ＰＩカクテルの管を解凍し、実験の間、使用するために氷上に保管した。同様に、ＰＩの分解を最小化するため、採血時間まで、このカクテルを含有している採血管を氷上に保管した。
【０１３９】
ＰＡＮＰ濃度は、市販の酵素免疫アッセイキット（心房性ナトリウム利尿因子（１−２８）（ヒト）ＥＩＡキット、Ｓ−１１３１；Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）を用いて測定した。凍結した血漿試料を氷上で解凍し、キットと共に提供されている１×アッセイ用緩衝液中、１：１０に希釈した。次に、この希釈試料１０μＬをアッセイした。このアッセイプロトコルに関しては、製造元の指示書に従った（ウェルあたりの全容積は、１×アッセイ用緩衝液を用いて５０μｌに増量した）。このアッセイの終了後の１０分以内に、４５０ｎｍで吸光度を読み取った（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐａｒａｄｉｇｍ
Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）。試料のＡＮＰ濃度を外挿するために使用した標準曲線の直線範囲は、約８〜５００ｐｇ／ウェルの間であった。標準曲線に関するＩＣ５０値は、２４．５±３．６ｐｇ／ウェル（平均±ＳＤ）であ
った。
【０１４０】
本発明の化合物は、インビボアッセイを使用すると（上で記載した通り）、以下で提示されている表２によれば、ＷＯ２０１０／１３６４９３の実施例５．４６の化合物に比べて、優れたインビボ効力を示した。
【０１４１】
【化７】
0006301371.tif 000009
【０１４２】
ＷＯ２０１０／１３６４９３（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２４７）の実施例５−４６と比較した実施例１の優れたインビボ効力
【０１４３】
【表２】
0006301371.tif 000010
【０１４４】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と同時に、またはその前またはその後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ、または異なる投与経路によって別個
に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０１４５】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および少なくとも１種の別の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態の処置のことである。
【０１４６】
組合せ調製物として提供される製品には、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および別の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えばキットの形態にある式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩および別の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０１４７】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、本医薬組成物は、上に記載されている、薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットであって、その少なくとも１つは、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイルパケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４９】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、通常、投与のための指示書を含む。
【０１５０】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者により製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）併用療法に一緒にされてもよい。
【０１５１】
したがって、本発明は、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置するための式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用であって、医薬が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用であって、医薬が式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩と一緒に投与される、使用も提供する。
【０１５２】
本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法における使用のための式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であって、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が別の治療剤と一緒に投与するために調製される、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その別の治療剤を式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩と一緒に投与するために調製される、別の治療剤を提
供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法における使用のための式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩であって、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩が別の治療剤と一緒に投与される、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、その別の治療剤を式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩と一緒に投与される、別の治療剤を提供する。
【０１５３】
本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置するための、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用であって、患者が別の治療剤により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。本発明はまた、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患または状態を処置するための、別の治療剤の使用であって、患者が式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるそれらの塩により事前に（例えば、２４時間以内に）処置されている、使用を提供する。
【０１５４】
一実施形態では、別の治療剤は、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿剤、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される。
【０１５５】
第２の薬剤または処置「と組み合わせる」という用語には、本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つによる化合物、またはそうでない場合、本明細書に記載されている化合物）と第２の薬剤または処置とを同時に施すこと、最初に本発明の化合物を投与し、次いで第２の薬剤または処置を施すこと、および最初に第２の薬剤または処置を施し、次いで本発明の化合物を投与することが含まれる。
【０１５６】
用語「第２の薬剤」には、本明細書に記載されている疾患もしくは障害、例えば、高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌のモジュレート、高レニン血症の処置、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害などの中性エンドペプチダーゼの阻害に応答する障害または疾患を処置、予防またはそれらの症状を軽減するための、当技術分野で公知の任意の薬剤が含まれる。
【０１５７】
第２の薬剤の例には、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤が含まれる。
【０１５８】
用語「ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤」（ベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルグルタリル−ｃｏ−酵素−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）には、血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるために使用することができる活性剤が含まれる。例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、コムパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコムパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、およびベロスタチン、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１５９】
用語「ＡＣＥ−阻害剤」（アンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）には、アンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの酵素による分解を妨害する分子が含まれる。こうした化合物は、血圧の調節およびうっ血性心不全の処置に使用することができる。例には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１６０】
用語「エンドセリンアンタゴニスト」には、ボセンタン（ＥＰ５２６７０８Ａを参照）、テゾセンタン（ＷＯ９６／１９４５９を参照）、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１６１】
用語「レニン阻害剤」には、ジテキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｒ＊）］］−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−メチル−１−（２−メチルプロピル）−４−［［［２−メチル−１−［［（２−ピリジニルメチル（pyridinylmrthyl））アミノ］カルボニル］ブチル］アミノ］カルボニル］ヘキシル］−Ｎ−アルファ−メチル−Ｌ−ヒスチジンアミド）、テルラキレン（化学名：［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピル］−Ｓ−メチル−Ｌ−システインアミド）、アリスキレン（化学名：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２，２−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル｝−８−メチル−２−（プロパン−２−イル）ノナンアミド）、およびザンキレン（化学名：［１Ｓ−［１Ｒ＊［Ｒ＊（Ｒ＊）］，２Ｓ＊，３Ｒ＊］］−Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−アルファ−［［２−［［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−アミノ］−４−チアゾールプロパンアミド）もしくはそれらの塩酸塩、またはＳｐｅｅｄｅｌにより開発されたＳＰＰ６３０、ＳＰＰ６３５およびＳＰＰ８００、または式（Ａ）および（Ｂ）であるＲＯ６６−１１３２およびＲＯ６６−１１６８
【０１６２】
【化８】
0006301371.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１６３】
用語「アリスキレン」とは、具体的に定義していない場合、その遊離塩基および塩、とりわけ薬学的に許容されるその塩の両方として、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩として理解すべきである。
【０１６４】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩は、アンジオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合する活性成分と理解されるが、該受容体は活性化されないものである。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、降圧薬として、またはうっ血性心不全を処置するために使用することができる。
【０１６５】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、様々な構造的特徴を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは、非ペプチド系のものである。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、以下の式である名称Ｅ−１４７７を有する化合物
【０１６６】
【化９】
0006301371.tif 000012
以下の式である名称ＳＣ−５２４５８を有する化合物
【０１６７】
【化１０】
0006301371.tif 000013
および以下の式である名称ＺＤ−８７３１を有する化合物
【０１６８】
【化１１】
0006301371.tif 000014
からなる群から選択される化合物、または、各場合において、薬学的に許容されるその塩を言及することができる。
【０１６９】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、上市されている薬剤であり、最も好ましくは、バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１７０】
用語「カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）」には、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ（例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢ）が含まれる。例には、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグリジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンが含まれ、好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰを代表するもの、または薬学的に許容されるそれらの塩である。ＣＣＢは、降圧薬、抗狭心症薬、または抗不整脈薬として使用することができる。
【０１７１】
用語「利尿剤」には、チアジド誘導体（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、およびクロロタリドン）が含まれる。
【０１７２】
用語「ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体」には、Ｄ４Ｆペプチド（例えば、式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−Ｆ（配列番号２））が含まれる。
【０１７３】
用語「抗糖尿病剤」には、膵臓のβ−細胞からインスリン分泌を促進する、インスリン分泌増強剤が含まれる。例には、ビグアニド誘導体（例えば、メトホルミン）、スルホニルウレア（ＳＵ）（例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピラミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、およびトリルシクラミド）、または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。さらなる例には、フェニルアラニン誘導体（例えば、式
【０１７４】
【化１２】
0006301371.tif 000015
）；
である、ナテグリニド［Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン］（ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１を参照）、レパグリニド［（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−１−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］ブチル］アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸］（ＥＰ５８９８７４、ＥＰ１４７８５０Ａ２、特に６１頁の実施例１１およびＥＰ２０７３３１Ａ１を参照）、（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル（isoindolinlycarbonyl））−プロピオン酸カルシウム二水和物（例えば、ミチグリニド（ＥＰ５０７５３４を参照））、およびグリメピリド（ＥＰ３１０５８を参照）が含まれる。さらなる例には、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、すなわちＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストが含まれる。
【０１７５】
ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１の不活性化の原因となる。より具体的には、ＤＰＰ−ＩＶは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、これにより、ＧＬＰ−１への生理的応答を短縮する。ＧＬＰ−１は、膵臓のインスリン分泌の主要な刺激薬であり、グルコース消失に対して直接的な有益効果を有する。
【０１７６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ペプチドであるか、好ましくは非ペプチドとすることができる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、各場合において、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９、各場合において、特に、これらの公開物への参照により本出願に組み込まれている、化合物の特許請求の範囲および実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬調製物、ならびに特許請求の範囲において、一般的かつ具体的に開示されている。好ましいのは、それぞれＷＯ９８／１９９９８の実施例３、およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に具体的に開示されている化合物である。現在、上市されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の別の例には、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビダグリプチン、およびリナグルプチンである。
【０１７７】
ＧＬＰ−１は、例えば、W.E. Schmidt et al. in Diabetologia, 28, 1985, 704-707において、およびＵＳ５，７０５，４８３において、記載されているインスリン分泌性タンパク質である。
【０１７８】
用語「ＧＬＰ−１アゴニスト」には、特に、ＵＳ５，１２０，７１２、ＵＳ５，１１８６６６、ＵＳ５，５１２，５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264 (1989) 12826に開示されている、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２の異型およびアナログが含まれる。さらなる例には、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位においてＧｌｙに置きかえられている化合物、およびその異型およびアナログ（ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ならびに特にＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含む）である、ＧＬＰ−１（７−３７）が含まれる。特に、ＧｒｅｉｇらによるDiabetologia 1999, 42, 45-50において記載されている、ＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４がやはり特に優先される。
【０１７９】
「抗糖尿病剤」という定義には、インスリン受容体機能の障害が回復されて、インスリン抵抗性を低下させ、その結果、インスリン感受性を増強する、インスリン感度増強剤も含まれる。例には、血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体（例えば、グリタゾン、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソプロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）  ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（トログリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−｛［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７））が含まれる。
【０１８０】
さらなる抗糖尿病剤には、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）阻害剤、抗糖尿病性非低分子模倣化合物およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェートア
ミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤のようなインスリンシグナル伝達経路モジュレーター、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐアーゼ）の阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−Ｂｐアーゼ）の阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）の阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤のような肝グルコース産生の異常調節に影響を及ぼす化合物、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、胃内容排出の阻害剤、インスリン、ＧＳＫ−３の阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト、ベータ−３ＡＲのアゴニスト、脱共役タンパク質（ＵＣＰ）のアゴニスト、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、デュアルＰＰＡＲα／ＰＰＡＲγアゴニスト、抗糖尿病性のバナジウム含有化合物、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１アゴニストのようなインクレチンホルモン、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、ミグリトール、α２−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１８１】
用語「肥満軽減剤」には、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）および食欲減退剤（例えば、シブトラミンおよびフェンテルミン）が含まれる。
【０１８２】
アルドステロンシンターゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、アルドステロン産生を阻害する特性を有する、活性成分と理解される。アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最後の工程、すなわち１１−デオキシコルチコステロンのアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である。いわゆるアルドステロンシンターゼ阻害剤によるアルドステロン産生の阻害は、低カリウム血症、高血圧、うっ血性心不全、心房細動、または腎不全の処置に対して有用な異型であることが知られている。こうしたアルドステロンシンターゼ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、ＵＳ２００７／００４９６１６）に従い、当業者により容易に決定される。
【０１８３】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤を含み、後者が最も好ましい。
【０１８４】
市販のアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局により承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤が優先される。
【０１８５】
アルドステロンシンターゼ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−鏡像異性体を含む）、ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤であるエキセメスタンからなる群から選択される化合物、または各場合において適用可能な場合、薬学的に許容されるそれらの塩を言及することができる。
【０１８６】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式
【０１８７】
【化１３】
0006301371.tif 000016
であるファドロゾール塩酸塩の（＋）−鏡像異性体（米国特許第４６１７３０７号および同第４８８９８６１号）
または、適宜、薬学的に許容されるその塩である。
【０１８８】
好ましいステロイド性アルドステロンアンタゴニストは式
【０１８９】
【化１４】
0006301371.tif 000017
のエプレレノン（ＥＰ１２２２３２Ａを参照）もしくはスピロノラクトン、または各場合において、適宜、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１９０】
前記組合せに有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えば、ＵＳ２００７／００４９６１６において、特に、これらの公開物への参照により本出願に組み込まれている、化合物の特許請求の範囲および実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬調製物、ならびに特許請求の範囲において、一般的かつ具体的に開示されている化合物およびアナログである。本発明において使用するのに適した好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤には、非限定的に４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−メチルベンゾニトリル；５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸（４−メトキシベンジル）メチルアミド；４’−フルオロ−６−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸４−フルオロベンジルエステル；５−（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−カルボン酸２−イソプロポキシエチルエステル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メチルベンゾニトリル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；３−フルオロ−４−（７−メチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル；ｃｉｓ−３−フルオロ−４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；４’−フルオロ−６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル；４’−フルオロ−６−（９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−５−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル、または各場合においてそれらの（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体、または、適宜、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１９１】
用語アルドステロンシンターゼ阻害剤はまた、ＷＯ２００８／０７６８６０、ＷＯ２００８／０７６３３６、ＷＯ２００８／０７６８６２、ＷＯ２００８／０２７２８４、ＷＯ２００４／０４６１４５、ＷＯ２００４／０１４９１４、ＷＯ２００１／０７６５７４に開示されている化合物およびアナログも含まれる。
【０１９２】
さらには、アルドステロンシンターゼ阻害剤には、米国特許出願ＵＳ２００７／０２２５２３２、ＵＳ２００７／０２０８０３５、ＵＳ２００８／０３１８９７８、ＵＳ２００８／００７６７９４、ＵＳ２００９／００１２０６８、ＵＳ２００９００４８２４１において、およびＰＣＴ出願ＷＯ２００６／００５７２６、ＷＯ２００６／１２８８５３、ＷＯ２００６１２８８５１、ＷＯ２００６／１２８８５２、ＷＯ２００７０６５９４２、ＷＯ２００７／１１６０９９、ＷＯ２００７／１１６９０８、ＷＯ２００８／１１９７４４において、および欧州特許出願ＥＰ１８８６６９５において開示されている化合物およびアナログも含まれる。本発明において使用するのに適した好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤には、非限定的に、Ｓｐｅｅｄｅｌにより開発された、８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ１［１，４１オキサジン、４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル、４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−２−メトキシベンゾニトリル、３−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル、４−（５，６−ジヒドロ（Dihvdro）−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）フタロニトリル、４−（８−（４−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル、４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ベンゾニトリル、４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル、８−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル１−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、または各場合においてそれらの（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体、または適宜、薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１９３】
前記組合せに有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えば、ＷＯ２００９／１５６４６２およびＷＯ２０１０／１３０７９６において、特に、化合物の特許請求の範囲および実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬調製物、ならびに特許請求の範囲に一般的かつ具体的に開示されている化合物およびアナログである。
【０１９４】
本発明における組合せに適した好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤には、３−（６−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル塩酸塩、１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール、２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール、５−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ニコチン酸エチルエステル、Ｎ−［５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、ピロリジン−１−スルホン酸５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、６−クロロ−１−メチル−２−｛５−［（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、６−クロロ−１−メチル−２−｛５−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、モルホリン−４−カルボン酸［５−（６−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、Ｎ−［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−エタンスルホンアミド、Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−メタンスルホンアミド、Ｎ−（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）ブタン−１−スルホンアミド、Ｎ−（１−（５−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）エチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（（５−（３−クロロ−４−シアノフェニル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（シクロプロピル（５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）エタンスルホンアミド、Ｎ−（シクロプロピル（５−ナフタレン−１−イル−ピリジン−３−イル）メチル）エタンスルホンアミド、エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミドおよびエタンスルホン酸｛［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロピル−メチル｝−エチル−アミドが含まれる。
【０１９５】
用語「エンドセリン受容体遮断薬」には、ボセンタンが含まれる。
【０１９６】
用語「ＣＥＴＰ阻害剤」とは、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへと、様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介輸送を阻害する化合物を指す。こうしたＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）に従い、当業者により容易に決定することができる。例には、米国特許第６，１４０，３４３号および米国特許第６，１９７，７８６号（例えば、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ））に開示されている化合物、米国特許第６，７２３，７５２号（例えば、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）に開示されている化合物、米国特許出願第１０／８０７，８３８号に開示
されている化合物、米国特許第５，５１２，５４８号に開示されているポリペプチド誘導体、それぞれ、J. Antibiot., 49(8): 815- 816 (1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996)において開示されているコレステリルエステルのロセノノラクトン誘導体およびホスフェート含有アナログが含まれる。さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、ＷＯ２０００／０１７１６５、ＷＯ２００５／０９５４０９およびＷＯ２００５／０９７８０６に開示されているものも含まれる。
【０１９７】
前記組合せに有用なＣＥＴＰ阻害剤は、例えば、ＷＯ２００８／００９４３５、ＷＯ２００９／０５９９４３およびＷＯ２００９／０７１５０９において、特に、化合物の特許請求の範囲および実施例の最終生成物、最終生成物の主題、医薬調製物、ならびに特許請求の範囲に一般的かつ具体的に開示されている化合物およびアナログである。
【０１９８】
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の例は、シルデナフィル、アバナフィル、イオデナフィル、ミロデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルである。
【０１９９】
特定の対象となる第２の薬剤には、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ＤＰＰＩＶ阻害剤などの抗糖尿病剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤および／またはホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤が含まれる。
【０２００】
一実施形態では、本発明は、組合せ、特に治療有効量の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの定義による化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、およびＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤（ＡＳＩ）、ＣＥＴＰ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１種または複数の治療活性剤を含む組合せ医薬品を提供する。
【０２０１】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの定義による化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０２】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの定義による化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を該対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０３】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、該障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害
、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、該障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全および肺動脈性肺高血圧から選択される、方法を提供する。
【０２０４】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの定義による化合物、または薬学的に許容されるそれら塩を提供する。
【０２０５】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置するための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの定義による化合物、または薬学的に許容されるそれら塩の使用を提供する。
【０２０６】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの定義による化合物の使用であって、前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から特に選択される、使用を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性を特徴とする障害または疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの定義による化合物の使用であって、前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全および肺動脈性肺高血圧から特に選択される、使用を提供する。
【０２０７】
一実施形態では、本発明は、対象において中性エンドペプチダーゼ活性を特徴とする障害または疾患を処置するための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの定義による化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用であって、該障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害（糖尿病性または非糖尿病性）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候
群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全（浮腫および塩分貯留を含む）、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および続発性）、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（とりわけ男性および女性不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床障害）、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、うつ病などの情動障害ならびに認知症および老人性混乱などの精神病状態、肥満症および胃腸障害（とりわけ、下痢および過敏性腸症候群）、創傷治癒（とりわけ、糖尿病性および静脈性潰瘍、ならびに褥瘡）、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、男性および女性の性機能障害から選択され、より詳細には、該疾患または障害が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全および肺動脈性肺高血圧から選択される、使用を提供する。
【０２０８】
本発明の実施例
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で表される。特に断りのない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２０９】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２１０】
本発明の実施例
略語：
【０２１１】
【表３】
0006301371.tif 000018
【０２１２】
以下の実施例は、本発明を例示することが意図されており、その限定であると解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示される。特に明記されない限り、溶媒蒸発はすべて、減圧下、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略語は、当技術分野において従来的なものである。
【０２１３】
本発明の化合物を合成するために利用される出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されている通り、当業者に公知の有機合成法により製造することができる。
【０２１４】
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ−ＵＶの分析方法：
ＬＣＭＳ方法１：
質量分析計：シングル四重極を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのデュアルモード質量分析計／
ＡＰＩ２０００、トリプル四重極、ＥＳＩ
カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ２０×４．０ｍｍ
流速      ：２．０ｍＬ／分
移動相    ：Ａ−水中の０．１％ギ酸
Ｂ−アセトニトリル
【０２１５】
【表４】
0006301371.tif 000019
【０２１６】
ＨＰＬＣ−ＵＶ方法２：
Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ、Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ、１ｍＬ／分
Ａ−水中の０．０１％ＴＦＡ
Ｂ−アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０２１７】
【表５】
0006301371.tif 000020
【０２１８】
ＵＰＬＣＭＳ方法３：
Ａｃｑｕｉｔｙシングル四重極質量分析計を備えたＡｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μＭ  ２．１×５０ｍｍ、Ａ：水中０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ、Ｂ：アセトニトリル中０．０４％ギ酸＋３．７５ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ（２分かけて２％から９８％）、１ｍＬ／分
【０２１９】
ＨＰＬＣ−ＵＶ方法４：
Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ、Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ（２０分かけて０％から９５％）、１ｍＬ／分
【０２２０】
実施例１の（Ｒ）立体化学は、上で記載されている合成において出発原料として使用されている、ＷＯ２０１０／１３６４９３（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２４７）に記載の合成中間体［（Ｒ）−エチル３−アミノ−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート塩酸塩］の公知の絶対立体化学に基づいて帰属した。ＷＯ２０１０／１３６４９３には、純粋な鏡像異性体化合物として、ＨＢＣＣｈｅｍ，Ｉｎｃから購入したＢｏｃ−（Ｒ）−３−アミノ−４（４−ブロモフェニル）酪酸（カタログ番号：ＨＢＣ２２５１）から始める、（Ｒ）−エチル３−アミノ−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート塩酸塩の合成が記載されている。反応条件下では、このキラル中心はラセミ化しないことが予測される。
【実施例１】
【０２２１】
（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸の合成
【０２２２】
【化１５】
0006301371.tif 000021
【０２２３】
Ａ：（Ｒ）−エチル３−（２−エトキシ−２−オキソアセトアミド）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタン酸
（Ｒ）−エチル３−アミノ−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ブタノエート塩酸塩（ＷＯ２０１０／１３６４９３（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５７２４７）、中間体２６において記載されている通り調製した）（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．９５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０℃で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルのジクロロメタン（全反応容量１２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を水により抽出し、水層をジクロロメタンにより再抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムにより抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸が５．６９ｇ（８２％）得られた。ＬＣＭＳ方法１  保持時間１．６８分  ＥＳ＋  Ｍ＋Ｈ（＋）４３２．２；ＬＣＵＶ方法２  保持時間５．４８分；1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.89-7.06 (m, 3H), 4.50-4.51 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.2
Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 2H), 2.58 (d, J=5.1 Hz,
2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０２２４】
【化１６】
0006301371.tif 000022
【０２２５】
Ｂ：（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ブタン酸
（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸（５．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．８ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏにより洗浄して乾燥すると、（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ブタン酸が４．７ｇ（８２％）得られた。ＬＣＭＳ方法１  保持時間１．４５分  ＥＳ＋  Ｍ＋Ｈ（＋）４１８．２；ＬＣＵＶ方法２  保持時間４．６６分；1H NMR (300 MHz, MeOH-d) δ ppm 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.00-7.03 (m, 3H), 4.50 (t, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H),  3.76 (s, 3H),  2.92 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H)
【０２２６】
【化１７】
0006301371.tif 000023
【０２２７】
Ｃ：（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）ブタン酸（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間、撹拌し、次に、濃縮すると黄色油状物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜４５％酢酸エチル／ヘ
キサン）により精製すると、（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸が４．２５ｇ（８４％）得られた。ＬＣＭＳ方法１  保持時間１．５７分  ＥＳ＋  Ｍ＋Ｈ（＋）４４３．８；ＬＣＵＶ方法２  保持時間７．４４分；1H NMR (400 MHz, MeOH-d) δ ppm 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-7.05 (m, 3H), 4.67 (t, 1H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H),  3.76 (s, 3H), 2.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2
Hz, 3H)
【０２２８】
【化１８】
0006301371.tif 000024
【０２２９】
Ｄ：（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸（４．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。この残留物を濃縮して水に溶解し、Ｅｔ２Ｏにより洗浄した。水層をクエン酸により酸性にし、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮すると、固体（３．５ｇ、８８％）が得られた。ＬＣＭＳ方法１  保持時間１．２４分  ＥＳ＋  Ｍ＋Ｈ（＋）４１６．４；ＬＣＵＶ方法２  保持時間６．９３分；1H NMR (400 MHz,
MeOH-d) δ ppm 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-7.05 (m, 3H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J=7.2 Hz, 2H)
【実施例２】
【０２３０】
（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸：結晶形Ａ
２０ｍＬガラス製バイアル中、アモルファス形態の（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸（実施例１と同様に調製したバッチ）１１３．１ｍｇをエタノール：水（１：２ｖ／ｖ）５．３ｍｌに溶解した。この試料を撹拌し、初期の濁りのある溶液は、撹拌して約１５分以内に濁りがなくなった。この反応混合物を４４０ｒｐｍで一晩、撹拌した。この点で、白色沈殿物が観察された。この反応混合物をさらに８時間撹拌し、次に濾過した。この濾過したケーキをエタノール：水（１：２ｖ／ｖ）２ｍＬにより洗浄した。洗浄済みケーキをオーブン中、
４０℃、約０．８５ｂａｒで２４ｈ乾燥した。わずかにオフホワイトの固体が７３．２ｍｇ（６４．７％収率）得られた。（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸の同じ結晶形Ａが、少なくとも６つのさらなる溶媒系、すなわち、酢酸エチル：ヘプタン１：９（ｖ／ｖ）、１：４（ｖ／ｖ）または１：１（ｖ／ｖ）から、およびエタノール：ヘプタン１：４（ｖ／ｖ）または１：１（ｖ／ｖ）からの４つの加熱冷却周期（５℃〜５５℃）後に得られた。
【０２３１】
結晶形Ａ
ａ）Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫαアノード（ＣｕＫα  照射（λ＝１．５４１８Å））を備えたＢｒｕｋｅｒ（商標）Ｄ８  ＧＡＤＤＳ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計で記録した。
こうして求めたＸ線回折パターンが図１に示されており、最も重要な線の反射線により、以下の表３に示されている。
【０２３２】
【表６】
0006301371.tif 000025
【０２３３】
ｂ）元素分析
水分含量（カールフィッシャー滴定）：０．１６〜０．３％ｍ／ｍ（質量／質量）
【０２３４】
【表７】
0006301371.tif 000026
【０２３５】
実験データは、（Ｒ）−４−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）ブタン酸の遊離酸について期待されるものに相当する。
【０２３６】
ｃ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
アルミニウムパン（ＴＩ２０６０８）を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００（ＤＳＣ）およびＱ５０００（ＴＧＡ）を使用し、結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析のトレースを得た。加熱速度１０℃／分、温度範囲２５〜３００℃。融解吸熱：Ｔｏｎｓｅｔ＝１６８．１６℃、ΔＨ＝９０．７７Ｊ／ｇ；融解開始前に０．７７％のわずかな初期重量損失。
【０２３７】
ＤＳＣ：
密閉試料用パンに、正確に０．５〜１．０ｍｇの試験物質を秤量する。空の試料用パンを参照として使用する。本明細書を通じて特に明記しない限り、ＤＳＣサーモグラムは以下の通り記録する。装置の温度は約−４０℃に調節し、５０ｍＬ／分の窒素気流下、加熱速度１０℃／分で３００℃まで加熱する。少なくとも９９．９９９９％純度のインジウムを用い、温度およびエンタルピーについてこの装置を較正する。この方法により測定した試料温度の精度は、約±１℃の範囲内であり、溶解熱は、約±５％の相対誤差内で測定することができる。
【０２３８】
ＴＧＡ：
開放試料用パンに、正確に０．５〜１．０ｍｇの試験物質を秤量する。ＴＧＡサーモグラムは以下の通り記録する。試料を炉に装着し、２５ｍＬ／分の窒素気流下、温度を３０℃に平衡にして、１０℃／分の加熱速度で３００℃まで加熱する。
ニッケルおよびアルミニウムを用いて、温度についてこの装置を較正し、１００ｍｇ標準品を使用して重量について較正する。
【０２３９】
本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ活性の阻害剤として有用であり、したがって、本明細書において開示されている疾患などの、中性エンドペプチダーゼ活性に関連する疾患および状態の処置に有用であることが分かる。さらに、本発明の化合物は、インビボ効力が予想外に改善された。
【０２４０】
本発明は、例として記載されているに過ぎず、本発明の範囲および主旨の範囲内に留まりつつ、改変を行い得ることが理解されよう。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含される。
［１］  式（Ｉ）の化合物
【化１９】
0006301371.tif 000027
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）、または薬学的に許容されるその塩。
［２］式ＩＩ
【化２０】
0006301371.tif 000028
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜７アルキルまたはＯ−Ｃ６〜１０アリールである）である、［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３］式ＩＩＩ
【化２１】
0006301371.tif 000029
を有する、［１］または［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［４］［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［５］［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、利尿薬、ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、抗糖尿病剤、肥満軽減剤、アルドステロン受容体遮断薬、エンドセリン受容体遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、およびホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤から選択される１種または複数の治療活性剤とを含む、組合せ。
［６］それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［７］それを必要とする対象において中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
［８］前記障害または前記疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、［７］に記載の方法。
［９］前記障害または前記疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］医薬として使用するための、［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１１］中性エンドペプチダーゼ活性に関連する障害または疾患の処置を必要とする対象においてこうした処置を行うための、［１］から［３］のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
［１２］前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、［１１］に記載の使用。
［１３］前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、［１１］または［１２］に記載の使用。
［１４］前記障害または疾患が、高血圧、抵抗性高血圧、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、末梢血管疾患、心不全、うっ血性心不全、左心室肥大、扁桃炎、腎機能障害、腎不全、糖尿病性腎症、非糖尿病性腎症、造影剤腎症、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、内皮機能不全、拡張機能障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動（ＡＦ）、心筋線維症、心房粗動、有害な血管のリモデリング、プラーク安定化、心筋梗塞（ＭＩ）、腎線維症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、腎不全、周期性水腫、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害、喘息、閉塞型睡眠時無呼吸、炎症、白血病、疼痛、てんかん、情動障害、うつ病、精神病状態、認知症、老人性混乱、肥満症、胃腸障害、創傷治癒、敗血症ショック、胃酸分泌機能不全、高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、ならびに男性および女性の性機能障害から選択される、［１３］に記載の使用。
［１５］前記障害または疾患が、高血圧、肺高血圧、孤立性収縮期高血圧、抵抗性高血圧、末梢血管疾患、うっ血性心不全または肺動脈性肺高血圧から選択される、［１３］または［１４］に記載の使用。
【図１】
0006301371.tif 000033
【図２】
0006301371.tif 000034