(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の血糖を、分散した不均一な時間間隔で測定し、一時的血糖レベルを、ある時間間隔指数（ｋ）の各間隔での校正指数として提供する、一時的ブドウ糖計と、
分散した概ね均一な時間間隔で、前記被験者のブドウ糖レベルを連続して測定し、ブドウ糖測定値データの形態で各間隔での前記ブドウ糖レベルを提供する連続的ブドウ糖モニタであって、いずれかの間隔におけるブドウ糖測定値の欠落がある場合には、欠落指数に保存される、連続的ブドウ糖モニタと、
インスリンを送達するためのインスリン注入ポンプと、
前記ポンプ、ブドウ糖計、及びブドウ糖モニタと通信を行うコントローラであって、前記コントローラは、（ａ）一時的血糖測定値から導出された前記校正指数と、（ｂ）モデル予測制御のための前記欠落指数とに基づいて、前記被験者のブドウ糖濃度の変化に対する反応速度である、調整ファクターを決定し、これにより、前記コントローラは、（１）望ましいブドウ糖濃度、（２）前記間隔指数（ｋ）の各間隔で前記モニタにより測定されたブドウ糖濃度、及び（３）前記調整ファクターに基づいて、前記モデル予測制御から、前記時間間隔指数（ｋ）の各時間間隔についてインスリン送達速度を決定する、コントローラと、
を含み、
前記コントローラは、
前記モデル予測制御の正確さが減少した場合、前記調整ファクターの値を減少させ、
前記モデル予測制御の正確さが増加した場合、前記調整ファクターの値を増加させる、
糖尿病管理のためのシステム。
【請求項２】
前記調整ファクターが、次の式を含み：
【数１】
0006312696.tif 000020
式中：Ｒ（ｋ）は、ＲＭＩＮ≦Ｒ（ｋ）≦ＲＭＡＸとなるような各時間間隔指数ｋでの調整ファクターを含み、
ＲＮＯＭは、所定の公称調整ファクターを含み、
ｋは、分散した時間間隔指数を含み、
ＲＮＯＭ≦ＲＭＡＸ≦１００＊ＲＮＯＭ、
ＲＮＯＭ／１００≦ＲＭＩＮ≦ＲＮＯＭ、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５００≦ｒ１≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０≦ｒ２≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５であり、
ＣＡＬ（ｋ）は校正指数を含み、
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ−６（ｋ−ｋｃａｌ≧６の場合）又は
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ２−６（ｋ−ｋｃａｌ＜６の場合）であり、
ｋｃａｌは、前記連続的ブドウ糖センサの最も最近の校正のサンプル指数を含み、
ｋｃａｌ２は、前記連続的ブドウ糖センサの２番目に最近の校正のサンプル指数を含み、
ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）は、前記指数ｋの前記一連の時間間隔中の１つ又は２つ以上のブドウ糖値が逸失しているか又は前記コントローラに報告されなかった、欠落指数を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
ｒ１が１〜５０の任意の数を含み、ｒ２が１０〜５００の任意の数を含む、請求項２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、米国法第３５章第１１９条及び第１２０条、並びにパリ条約に基づき、先行出願された米国特許出願第１３／７０８０３２号（２０１２年１２月７日出願、代理人整理番号ＡＮＭ５２７８ＵＳＮＰ）に対する優先権を主張し、参照によりこの全体が本明細書に示されているかのように本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、膵臓が十分な量のホルモンインスリンを産生できないことに起因する慢性代謝疾患であり、身体がブドウ糖を代謝する能力の低下をもたらす。この障害は、高血糖症、即ち、血漿内に過剰量のブドウ糖が存在することの原因となる。持続性高血糖症及び／又は低インスリン血症は、多様で重篤な症状及び生命に関わる長期合併症、例えば、脱水症、ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡、循環器疾患、慢性腎不全、網膜損傷、及び手足の切断の危険性がある神経損傷などと関連付けられてきた。内因性インスリン産生の復元は未だ不可能であるため、正常範囲内の血糖を常に維持するために、一定の血糖管理を提供する維持療法が必要である。そのような血糖管理は、外的インスリンを患者の身体に定期的に供給し、それによって上昇した血糖を低下させることによって実現される。
【０００３】
例えば、インスリンなどの外部製剤は、皮下注射器を介した、即効作用型薬剤と中間時間作用型薬剤との混合物の多数の連日注射によって一般に投与されていた。このような方法で達成可能な血糖管理の程度は、ホルモンがより遅い速度でより長期間にわたって血流に入る生理的ホルモン産生とは異なるため、準最適であるということが分かっている。改善された血糖管理は、多数の連日注射に基づく、いわゆる集中的ホルモン療法によって実現され得、該注射は、基礎ホルモン剤を提供するための長時間作用型ホルモン剤の１日当たり１回又は２回の注射、及び食事量に比例する量の即効作用型ホルモン剤の各食事前の追加注射を含む。従来の注射器は少なくとも部分的にインスリンペンに置き換えられてきたが、頻繁な注射は、患者、特に確実に注射を自己投与できない人々にとって、それでもなお非常に不便である。
【０００４】
糖尿病治療における実質的な改善は、薬剤送達装置の開発によって実現され、注射器又はペン型製剤、及び多数の連日注射の投与の必要性から患者を開放してきた。薬物送達装置は、天然の生理学的プロセスとのより高度な類似性を示すと共に、標準的な又は個別に修正されたプロトコルに従って、患者により良好な血糖管理をもたらすように制御され得る方式で、薬物の送達を可能にしている。
【０００５】
加えて、薬物送達装置によって、腹腔内の空間に直接的に又は経静脈的に送達することが達成され得る。薬物送達装置は、皮下配置用に埋込み型装置として構成されてもよく、あるいはカテーテル、カニューレの経皮的挿入又はパッチなどによる経皮的薬物輸送を介して患者に皮下注入するための注入セットを備えた外部装置として構成され得る。外部薬物送達装置は、衣類に装着されるか、衣類の下又は内側に隠されるか、あるいは身体に装着され、一般には、装置若しくは別の遠隔装置に内蔵されたユーザーインターフェースを介して制御される。
【０００６】
許容可能な血糖管理を得るには、血糖又は間質液中ブドウ糖のモニタリングが必要である。例えば、薬剤送達装置による好適な量のインスリンの送達には、患者が頻繁に自分の血糖レベルを判定し、この値を外部ポンプのためのユーザーインターフェースに手動入力することが必要であり、ユーザーインターフェースは次に、デフォルト又は現在使用中のインスリン送達プロトコル、即ち、薬用量及びタイミングに対する好適な修正を算出し、続いて薬剤送達装置と通信し、算出された修正に応じて薬剤送達装置の動作を調整する。血糖濃度の測定は、典型的には、酵素系の試験紙を介して血液サンプルを受容し、酵素反応に基づいて血糖値を算出する、手持ち型の電子計器などの一時的な測定装置によって実施される。
【０００７】
持続的血糖モニタリング（ＣＧＭ）もまた、過去２０年にわたり、糖尿病患者に注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするために、薬剤送達装置と共に利用されてきた。注入されるインスリンの閉ループ制御を可能にするように、比例積分微分（「ＰＩＤ」）コントローラが、ブドウ糖と人体内のインスリンとの間の代謝的相互作用の数学モデルと共に利用されてきた。ＰＩＤコントローラは、代謝モデルの単純なルールに基づいて調整可能である。しかしながら、ＰＩＤコントローラが被験者の血糖レベルを積極的に制御するように調整又は構成されると、オシレーションをしばしば伴う設定レベルのオーバーシューティングが起こり得、これは血糖の制御という面では非常に望ましくない。代替的なコントローラが研究された。石油化学産業において使用される、大きな時間遅延及びシステム応答を伴うモデル予測コントローラ（「ＭＰＣ」）が、インスリンと、グルカゴンと、血糖との間の複雑な相互作用に最適であると判定された。ＰＩＤは、典型的に、将来の変化を判定する際に過去の出力のみを取り込むのに対して、ＭＰＣは、ＭＰＣの出力を判定する際に、制御変化及び制約の近い将来の効果を検討対象とするため、ＭＰＣコントローラはＰＩＤよりもロバストであることが実証されている。制約は、ＭＰＣコントローラにおいて、既に限界に達した際にシステムの暴走をＭＰＣが防止するように実行可能である。ＭＰＣコントローラの別の利益は、例えば、ＰＩＤ制御などのフィードバック制御においては、動的な補正は不可能であるのに対して、ＭＰＣ内のモデルは、場合によっては動的なシステム変更を理論的に補正できることである。
【０００８】
したがって、ＭＰＣはフィードバック及びフィードフォワード制御の組み合わせとして考えることができる。しかしながら、ＭＰＣは、典型的には、生体系内のインスリンとブドウ糖との間の相互作用を可能な限り綿密に模倣するための代謝モデルを必要とする。そのため、生物学的変動は人によって異なることから、ＭＰＣモデルは更に改良及び開発され続けており、ＭＰＣコントローラの詳細、ＭＰＣのバリエーション、及びブドウ糖とインスリンとの複雑な相互作用を表す数学的モデルが、以下の文献に示され、説明されている。
米国特許第７，０６０，０５９号、
米国特許出願第２０１１／０３１３６８０号及び同第２０１１／０２５７６２７号、
国際公開第２０１２／０５１３４４号、
Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ  ４，Ｊｕｌｙ  ２００８、
Ｐａｏｌａ  Ｓｏｒｕ  ｅｔ  ａｌ．．，「ＭＰＣ  Ｂａｓｅｄ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ；Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅａｌ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ３６，ｐ．１１８〜１２８（２０１２）、
Ｃｏｂｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，Ｆｕｔｕｒｅ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖｏｌ．６０，Ｎｏｖ．２０１１、
Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｕｎ−ｔｏ−Ｒｕｎ  Ｔｕｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ：Ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９、
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ａ  Ｓｌｉｄｉｎｇ  Ｍｅａｌ  Ｓｉｚｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｏｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ  ５，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００９、
Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ＭＰＣ：Ｈｕｍａｎ  Ｆｒｉｅｎｄｌｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｅａｌ  Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ  Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １７ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｅｏｕｌ  Ｋｏｒｅａ  Ｊｕｌｙ  ６〜１１，２００８、
Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａｎ  ｉｎ  Ｓｉｌｉｃｏ  Ｔｒｉａｌ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ  ６，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００７、
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂｏｌｕｓ  ａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｂａｓａｌ  Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．１１，２０１０、及び
Ｐｅｒｃｉｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉ−Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８。
【０００９】
本出願において引用される全ての記事又は文献は、参照によりその全体が記載されているかのように本出願に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
出願人らは、校正データ及び逸失又は不完全なＣＧＭデータに関係した２つの変数に基づいて、モデル予測制御の調整を行うことが可能な技法を発見した。具体的には、コントローラで注入ポンプを制御して、ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受け取る方法が提供される。この方法は、次の工程により達成することができる：ブドウ糖センサにより被験者のブドウ糖レベルを測定して、一連の分散した時間間隔指数（「ｋ」）の各時間間隔で、少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する工程と、一連の時間間隔指数のうち少なくとも１つの時間間隔中に、ブドウ糖校正測定値を取得して、校正指数を提供する工程と、１つ又は２つ以上のブドウ糖測定値が、一連の時間間隔指数のうち１つの時間間隔中に提供されなかったかどうかを確認して、欠落指数を提供する工程と、校正指数及び欠落指数の両方に基づいて、調整ファクターを決定する工程と、（ａ）被験者の代謝状態の推定値から、ブドウ糖レベルの傾向を予想するための、複数のブドウ糖測定値と、（ｂ）調整ファクターとを利用するモデル予測コントローラに基づいて、コントローラにより、送達されるインスリン量を計算し、これによって、間隔指数の各間隔について被験者に送達されるインスリン計算量を提供する工程と、その計算工程で決定されたインスリン量を送達する工程。
【００１１】
更に別の一態様において、コントローラに接続された、一時的ブドウ糖計、連続的ブドウ糖計、及び注入ポンプを含む、糖尿病管理システムが提供される。一時的ブドウ糖計は、被験者の血糖を、分散した不均一な時間間隔で測定し、その一時的血糖レベルを、ある時間間隔指数（ｋ）の各間隔での校正指数として提供する。連続的ブドウ糖モニタは、分散した概ね均一な時間間隔で、被験者のブドウ糖レベルを連続して測定し、ブドウ糖測定値データの形態で各間隔でのブドウ糖レベルを提供し、いずれかの間隔におけるブドウ糖測定値の欠落がある場合には、欠落指数に保存される。インスリン注入ポンプは、コントローラで制御されて、被験者にインスリンを送達する。コントローラは、ポンプ、ブドウ糖計、及びブドウ糖モニタと通信を行っており、コントローラは、（ａ）一時的血糖測定値から導出された校正指数と、（ｂ）モデル予測制御のための欠落指数とに基づいて調整ファクターを決定し、これにより、コントローラは、（１）望ましいブドウ糖濃度、（２）間隔指数（ｋ）の各間隔でモニタにより測定されたブドウ糖濃度、及び（３）調整ファクターに基づいて、モデル予測制御から、時間間隔指数（ｋ）の各時間間隔についてインスリン送達速度を決定する。
【００１２】
上記の態様のそれぞれにおいて、下記の機能を、各態様と組み合わせて利用することができる。例えば、少なくとも１つのブドウ糖センサが、連続的ブドウ糖センサと一時的ブドウ糖計との両方を含み得、調整ファクターは次の式から導出することができる：
【数１】
0006312696.tif 000002
式中、Ｒ（ｋ）は、
Ｒｍｉｎ≦Ｒ（ｋ）≦Ｒｍａｘとなるような各時間間隔指数ｋでの調整ファクターであり得、
Ｒｎｏｍは、所定の公称調整ファクターであり得、
ｋは、分散した時間間隔指数であり得、
ＲＮＯＭ≦ＲＭＡＸ≦１００＊ＲＮＯＭ、
ＲＮＯＭ／１００≦ＲＭＩＮ＜ＲＮＯＭ、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５００≦ｒ１≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０≦ｒ２≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５であり、
ＣＡＬ（ｋ）は校正指数であり得、
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ−６（ｋ−ｋｃａｌ≧６の場合）又は
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ２−６（ｋ−ｋｃａｌ＜６の場合）であり、
ｋｃａｌは、連続的ブドウ糖センサの最も最近の校正のサンプル指数であり得、
ｋｃａｌ２は、連続的ブドウ糖センサの２番目に最近の校正のサンプル指数であり得、
ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）は、指数ｋの一連の時間間隔中の１つ又は２つ以上のブドウ糖値が逸失しているか又はコントローラに報告されなかった、欠落指数であり得る。
【００１３】
上記の態様のそれぞれにおいて、ｒ１は約１〜約５０の任意の数であり得、ｒ２は約１０〜約５００の任意の数であり得る。
【００１４】
これら及び他の実施形態、特徴並びに利点は、以下に述べる本発明の異なる例示的実施形態のより詳細な説明を、はじめに下記に簡単に述べる添付の図面とあわせて参照することによって当業者にとって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本明細書に組み込まれる明細書の一部をなす添付図面は、現時点における本発明の好適な実施形態を図示したものであって、上記に述べた一般的説明並びに下記に述べる詳細な説明とともに、本発明の特徴を説明する役割を果たすものである（同様の数字は同様の要素を表す）。
【図１】ポンプ又はブドウ糖モニタ（複数可）のためのコントローラが注入ポンプ及びブドウ糖モニタ（複数可）の両方から分離しており、およそ実時間のモニタリングを提供するためにネットワークがコントローラに結合され得るシステムを図示する。
【図２Ａ】糖尿病管理システムの代表的な実施形態を略図形式で図示する。
【図２Ｂ】指数ｋ＝０〜３００の血糖値プロットを示し、この図で、逸失したＣＧＭデータ又は校正測定値などの他のイベントが、血糖値プロットに重なり合っている。
【図２Ｃ】指数ｋ＝０〜３００の同じスケールでの調整ファクターを示し、この図で、調整ファクターＲは、逸失したＣＧＭデータ及び校正測定値により変動している。
【図３】図１又は図２Ａのコントローラにおいて利用されるロジックを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の詳細な説明は、図面を参照しつつ読まれるべきもので、異なる図面中、同様の要素は同様の符号にて示してある。図面は必ずしも一定の縮尺を有さず、選択した実施形態を示したものであって、本発明の範囲を限定するものではない。詳細な説明は、本発明の原理を限定するものではなく、あくまでも例として説明するものである。この説明文は、当業者による発明の製造及び使用を明確に可能ならしめるものであり、出願時における発明を実施するための最良の形態と考えられるものを含む、発明の複数の実施形態、適応例、変形例、代替例、及び使用例を述べるものである。
【００１７】
本明細書で任意の数値や数値の範囲について用いる「約」又は「およそ」という用語は、構成要素の部分又は構成要素の集合が、本明細書で述べるその所望の目的に沿って機能することを可能とするような適当な寸法の許容範囲を示すものである。更に、本明細書で用いる「患者」、「ホスト」、「ユーザー」、及び「被験者」という用語は任意のヒト又は動物患者を指し、システム又は方法をヒトにおける使用に限定することを目的としたものではないが、ヒト患者における本発明の使用は好ましい実施形態を代表するものである。更に、「ユーザー」という用語は、薬物注入装置を使用する患者だけでなく、世話人（例えば、親又は保護者、看護スタッフ又はホームケア従業員）をも含む。用語「薬剤」は、ホルモン剤、生物活性物質、ユーザー又は患者の体内において生物学的反応（例えば、血糖反応）の原因となる調剤又は他の化学薬品を含み得る。
【００１８】
図１は、本発明の原理を利用する代表的な一実施形態による薬物送達システム１００を示す。薬物送達システム１００は、薬物送達装置１０２と、リモートコントローラ１０４と、を含む。薬物送達装置１０２は、フレキシブルチューブ１０８を介して注入セット１０６に接続されている。
【００１９】
薬剤送達装置１０２は、例えば、無線周波通信１１２によって、リモートコントローラ１０４への及びリモートコントローラ１０４からのデータの送受信をするように構成される。薬物送達装置１０２は、独自の内蔵コントローラを有する独立型装置としても機能し得る。一実施形態において、薬剤送達装置１０２はインスリン注入デバイスであり、リモートコントローラ１０４は手持ち式の携帯用コントローラである。そのような実施形態において、薬剤送達装置１０２からリモートコントローラ１０４に送信されるデータは、例えば、２〜３例を挙げると、インスリン送達データ、血糖情報、基礎量、ボーラス投与、インスリン対糖質比、又はインスリン感受性要因などの情報を含み得る。コントローラ１０４は、ＣＧＭセンサ１１２からの連続的な血糖測定値を受信するようにプログラムされたＭＰＣコントローラ１０を含むように構成される。リモートコントローラ１０４からインスリン送達装置１０２に送信されるデータは、薬剤送達装置１０２が薬剤送達装置１０２によって送達されるインスリン量を算出できるようにするための血糖値試験結果及び食品データベースを含み得る。あるいは、リモートコントローラ１０４は、基礎投与又は追加の計算を行い、このような計算の結果を薬物送達装置に送ることができる。代替実施形態において、一時的ブドウ糖計１１４を単体で使うか、又はＣＧＭセンサ１１２と併用することができ、データをコントローラ１０４と薬物送達装置１０２の一方又は両方に提供する。あるいは、リモートコントローラ１０４をブドウ糖計１１４と組み合わせて、（ａ）統合型一体式装置、又は（ｂ）互いに着脱可能で統合型装置を形成する２つの別個の装置、のいずれかとすることができる。装置１０２、１０４、及び１１４のそれぞれは、種々の機能を実行するようプログラムされた好適なマイクロコントローラ（簡略化のため図示せず）を有する。
【００２０】
薬物送達装置１０２は、例えば、無線通信網１１８を介した遠隔健康監視局１１６との双方向無線通信用に構成され得る。リモートコントローラ１０４及びリモートモニタリングステーション１１６は、例えば、電話の陸上通信網を介した双方向有線通信用に構成され得る。リモートモニタリングステーション１１６は、例えば、バージョンアップしたソフトウェアを薬物送達装置１０２にダウンロードして、薬物送達装置１０２からの情報を処理するために使用され得る。リモートモニタリングステーション１１６の例は、パーソナルコンピュータ若しくはネットワークコンピュータ１２６、記憶装置のサーバ１２８、個人用デジタル補助装置、他の移動電話、病院ベースモニタリングステーション、又は専用のリモート臨床モニタリングステーションを含み得るがこれらに限定されない。
【００２１】
薬剤送達装置１０２は、中央演算処理装置、並びに制御プログラム及び演算データの保存のためのメモリエレメントを含む電気信号処理構成部品と、リモートコントローラ１０４間を往復する通信信号（即ち、メッセージ）の送受信のための無線周波モジュール１１６と、ユーザーに運用情報を提供するためのディスプレイと、ユーザーが情報を入力するための複数のナビゲーションボタンと、システムに給電するための電池と、ユーザーにフィードバックを提供するための警報器（例えば、視覚、聴覚、又は触覚）と、ユーザーにフィードバックを提供するための振動器と、インスリンをインスリンリザーバ（例えば、インスリンカートリッジ）から注入セット１０８／１０６及びユーザー体内に接続されたサイドポートを通じて押し出すための薬剤送達機構（例えば、薬剤ポンプ及び駆動機構）と、を含む。
【００２２】
血糖値又は濃度は、ＣＧＭセンサ１１２を用いて判定することができる。ＣＧＭセンサ１１２は、電流測定用の電気化学センサ技術を利用して、３つの電極で血糖を測定するが、これらの電極は、センサ電子機器に動作可能に接続され、クリップで取り付けられる感受性膜及び生物学的界面膜によって被覆されている。
【００２３】
電極の上端部は、感応膜と電極との間に配設された自由流動性の流体相である電解質相（図示せず）と接触している。検知膜は、酵素、例えば、ブドウ糖酸化酵素を含み得、該ブドウ糖酸化酵素は、電解質相を覆っている。この例示的なセンサにおいて、対電極を提供し、作用電極で測定されている種により発生した電流のバランスを取る。ブドウ糖酸化酵素ベースのブドウ糖センサの場合、作用電極で測定されている種は、Ｈ２Ｏ２である。作用電極において生じる（及び対電極への回路を通じて流れる）電流は、Ｈ２Ｏ２の拡散フラックスに比例する。したがって、ユーザーの体内におけるブドウ糖の濃度を表す生信号が生成され得、したがって有意味なブドウ糖値を推定するために利用され得る。センサ及び関連づけられた構成要素の詳細は、参照することにより、全体が記載されているかのように、本願明細書に組み込まれる米国特許第７，２７６，０２９号において示され記載されている。一実施形態において、Ｄｅｘｃｏｍ  Ｓｅｖｅｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（Ｄｅｘｃｏｍ  Ｉｎｃ．製）の連続ブドウ糖センサを、本明細書に記載の例示的な実施形態により利用することもできる。
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、人工膵臓に類似する糖尿病管理のためのシステムとして以下のコンポーネンツを利用することができる：少なくとも１つの注入ポンプ及び１つの一過式ブドウ糖センサを含む、Ａｎｉｍａｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＯｎｅＴｏｕｃｈ  Ｐｉｎｇ（登録商標）Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ；これらのコンポーネンツを接続するための、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）言語においてプログラムされたインターフェース、及びコンポーネンツを接続するための補助装置を有する、ＤｅｘＣｏｍ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＤｅｘＣｏｍ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（登録商標）ＣＧＭ；並びに、患者のブドウ糖値、ブドウ糖測定値歴、及び期待される将来のブドウ糖の傾向、並びに患者の特異的な情報に基づいて、自動的にインスリン送達率を調節するＭＰＣの形をとる制御アルゴリズム。
【００２５】
図２Ａは、閉ループ制御システムの望ましくない硬化を解消するために、出願人が考案した解決手段をプログラムした図１のシステム１００の模式図２００を図示する。具体的には、図２Ａは、コントローラ１０４で利用される制御論理モジュール１０にプログラムされるＭＰＣを提供する。ＭＰＣ論理モジュール１０は、望ましいブドウ糖濃度又は濃度範囲１２を（アップデートフィルタ２８からの変更があればそれと共に）受け取り、これによって、望ましい範囲内のブドウ糖レベルに被験者の出力（すなわちブドウ糖レベル）を維持することができる。
【００２６】
図２Ａを参照して、ＭＰＣを用いた制御論理１０の第１出力１４は、望ましい量のインスリン１８を被験者２０に所定の時間間隔（これは、時間間隔係数ｋを用いて５分ごとに指示することができる）で送達するためのインスリンポンプ１６への制御信号であり得る。予測ブドウ糖値１５の形をとる第２の出力は、接合制御Ｂにおいて利用可能である。ブドウ糖センサ２２（又は図１の１１２）は、実際の又は測定されるブドウ糖レベルを表す信号２４を、測定されるブドウ糖濃度２４とその測定されるブドウ糖濃度のＭＰＣ予測との差を取る接合制御Ｂに提供するために、被験者２０の体内のブドウ糖レベルを測定する。この差は、アップデートフィルタ２６にモデルの状態変数の入力を提供する。差２６は、直接測定することができないモデルの状態変数の推定値を提供する推定器（アップデートフィルタ２８としても知られる）に提供される。アップデートフィルタ２８は、好適には、モデルのための調整パラメータを有するカルマンフィルタの形をとる再帰形フィルタである。アップデート又は再帰形フィルタ２８の出力は接合制御Ａに提供され、接合制御Ａの出力は、制御論理１０内のＭＰＣがポンプ１６（又は図１の１０２）への制御信号１４を更に微調整するために利用される。調整ファクター３４は、ＭＰＣコントローラ１０と共に使用され、インスリン送達においてコントローラを「調整」する。これを達成するため、出願人らは、調整ファクターを調節するために、校正指数モジュール３０及びデータ省略モジュール３２の利用を考案した。校正指数モジュール３０は、ブドウ糖測定値校正の回数を追跡するよう構成されており、このブドウ糖測定値校正は、典型的に、例えば血糖試験紙及び測定器システムなどの一時的なブドウ糖モニタにより達成される。データ省略指数モジュール３２は、連続的ブドウ糖モニタ２２からの測定又はデータの逸失回数を追跡するよう構成されている。
【００２７】
制御論理１０に使用される上記のＭＰＣの簡単な概要を本明細書に示す。ＭＰＣ論理は、区間の血糖下限が８０〜１００ｍｇ／ｄＬの間を変動し、血糖上限が約１４０〜１８０ｍｇ／ｄＬの間を変動する、安全なブドウ糖値区間に被験者のブドウ糖レベルを制御するように定式化され、このアルゴリズムを以下「区間ＭＰＣ」と呼ぶ。標的区間への制御は、一般に、制御変数（ＣＶ）（例えば、ブドウ糖値）を規定区間に維持するようにするコントローラの目標値を備えた具体的な設定点が欠落している制御システムに適用される。区間（即ち、正常血糖区間）への制御は、自然のブドウ糖設定点がないため、人工膵臓にとって非常に好適である。更に、区間への制御の本質的な利益は、ブドウ糖値が区間内である場合に必要以上の補正が提案されないようなやり方で、ポンプの作動／動作を制限できることである。
【００２８】
実時間において、区間ＭＰＣ法則からのインスリン送達率ＩＤは、各サンプリング時に次のインスリン送達率を求めるオンライン最適化によって算出される。各サンプリング時の最適化は、モジュール１０に保存される動的モデルから得られる推定代謝状態（血漿ブドウ糖、皮下インスリン）に基づく。
【００２９】
制御論理１０のＭＰＣは、ヒト１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）ブドウ糖−インスリン力学の明示的モデルを組み込む。このモデルは、将来のブドウ糖値を予測するためと、ブドウ糖プロファイルを所望の範囲内にする将来のコントローラ運動を算出するために使用される。コントローラのＭＰＣは、離散時間システム及び連続時間システムの両方のために定式化され得、コントローラは離散時間に設定されており、離散時間（ステージ）指数ｋとは、Ｔｓ＝５分がサンプリング周期である連続時間ｔ＝ｋ・Ｔｓにおいて発生するｋｔｈサンプルのエポックを意味する。ソフトウェア制約は、インスリン送達率が最小（即ち、ゼロ）と最大値との間に制約されていることを確かにする。第１のインスリン注入（Ｎ工程からの）が次に行われる。次の時間ステップでは、新たに測定されたブドウ糖値及び最後のインスリン率に基づきｋ＋１、工程が繰り返される。
【００３０】
具体的には、区間ＭＰＣに使用される最初の線形差分モデルから始める：
【数２】
0006312696.tif 000003
式中、
ｋは、一連の指数カウンタを有する離散時間指数であり、ｋ＝１、２、３．．．、
Ｇ’は、測定されたブドウ糖濃度、
ＩＭは、測定値ではない、「マップされたインスリン」、
Ｉ’Ｄは、送達されたインスリン、又は操作された変数値であり、
係数ａ１〜２．９９３、ａ２〜（−３．７７５）、ａ３〜２．５６８、ａ４〜（−０．８８６）、ａ５〜０．０９７７６、ｂ〜（−１．５）、ｃ１〜１．６６５、ｃ２〜（−０．６９３）、ｄ１〜０．０１４７６、ｄ２〜０．０１３０６である。
【００３１】
当該技術分野で周知の、ＦＤＡ認定代謝シミュレータを使用して、式（１）は、下記式（２）の線形差分モデルに還元することができる：
【数３】
0006312696.tif 000004
式中、
Ｇ’はブドウ糖濃度出力（Ｇ）偏移変数（ｍｇ／ｄＬ）、すなわち、
Ｇ’≡Ｇ-１１０ｍｇ／ｄＬ、
ＩＤ’は、インスリン注入速度入力（ＩＤ）偏移変数（Ｕ／ｈ）、すなわち、
ＩＤ’≡ＩＤ-basalＵ／ｈ、
Ｍｅａｌは、ＣＨＯ摂取入力（グラム−ＣＨＯ）、
ＩＭは、マップされたインスリン皮下注入速度（Ｕ／ｈ）、
ＭｅａｌＭは、マップされたＣＨＯ摂取入力（グラム−ＣＨＯ）である。
【００３２】
式（２）の動的モデルは、血漿ブドウ糖に対する、インスリン注入速度（ＩＤ）と、ＣＨＯ摂取入力（Ｍｅａｌ）の影響に関連する。このモデルは、被験者の総数に対する単一の平均モデルを表す。このモデル及びそのパラメータは固定されている。
【００３３】
式（２）の（ｂ）及び（ｃ）により記述されている二次入力変換関数を使用して、区間ＭＰＣスキームに人工入力メモリを生成し、これによってインスリンの過剰送達を防ぎ、従って低血糖症を防ぐことができる。インスリンの過剰送達を回避するために、あらゆる順次的なインスリン送達の評価において、インスリン作用の長さに対する過去に投与されたインスリン量を考慮しなければならない。しかしながら、比較的低次の一状態線形差分モデルは、出力（血糖）を過去に投与された入力（インスリン）「メモリ」の主要源として使用する。モデルミスマッチ、ノイズ、又は被験者のインスリン感受性の変化に直面した場合、これはインスリンの送達不足又は過剰送達をもたらし得る。これは、より長いインスリンメモリを持つマッピングされたインスリン及び食事入力に関する２つの追加の状態（ＩＭ  ａｎｄ  ＭｅａｌＭ）を追加することによって軽減される。
【００３４】
区間ＭＰＣは、制御変数（ＣＶ）の特定の設定値が、上方及び下方境界によって定義される区間に比べて適合性が低いときに適用される。更に、ノイズ及びモデルミスマッチの存在下で、固定設定点を使用する実用的な値はない。区間ＭＰＣは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ及びＳａｎｓｕｍ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの研究により開発されている。区間ＭＰＣ技法の導出の他の詳細は、Ｂｅｎｙａｍｉｎ  Ｇｒｏｓｍａｎ，Ｐｈ．Ｄ．、Ｅｙａｌ  Ｄａｓｓａｕ，Ｐｈ．Ｄ．、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ｚｉｓｓｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ｌｏｉｓ  Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｍ．Ｄ．、及びＦｒａｎｃｉｓ  Ｊ．Ｄｏｙｌｅ  ＩＩＩ，Ｐｈ．Ｄ．「Ｚｏｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ａ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  Ｍｉｎｉｍｉｚｅ  Ｈｙｐｅｒ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｅｖｅｎｔｓ」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４（２０１０年７月４日発行）、並びに米国特許出願公開第２０１１／０２０８１５６号、Ｄｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ａ  Ｓｕｂｊｅｃｔ」（２０１１年８月２５日公開）に記述されており、参照によりこれらは、付属書類のコピーと共に本明細書に示されているかのように本明細書に組み込まれる。区間ＭＰＣの他の詳細は、米国特許出願公開第２０１１０２０８１５６号に示され記述されており、参照によりこれは、付属書類のコピーと共に本明細書に示されているかのように本明細書に組み込まれる。区間ＭＰＣの関連導出は、Ｍａｃｉｅｊｏｗｓｋｉ  ＪＭ．「ＰＲＥＤＩＣＴＩＶＥ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＷＩＴＨ  ＣＯＮＳＴＲＡＩＮＴＳ」  Ｈａｒｌｏｗ，ＵＫ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（２００２年）に提示されている。区間ＭＰＣは、予測ＣＶがそれぞれ所望の区間内又は区間外であるとき、最適化重みをゼロと幾つかの最終値との間で切り替えさせることによって、固定上界及び下界をソフト制約として定義することによって実行される。予測残差は、所望区間外のＣＶと最も近い境界との間の差として一般的に定義される。区間ＭＰＣは、典型的には、３つの異なる区間に分割される。許容範囲は制御目標であり、それは上界及び下界によって定義される。上部区間は、望ましくない高い予測血糖値を表す。下部区間は、低血糖区間又は下限警報区間である低血糖前保護区域を表す望ましくない低い予測血糖値を表す。区間ＭＰＣは、近い将来のインスリン制御運動を特定の制約の下で許容区間内に留まるように操作することによって、予測血糖を最適化する。
【００３５】
区間ＭＰＣの中核は、区間定式を保持するその費用関数定式にある。区間ＭＰＣは、任意の他のＭＰＣの形式と同様に、過去の入力／出力記録及び最適化される必要がある将来の入力運動を使用する明示的モデルによって、将来の出力を予測する。しかしながら、特定の固定設定点に移動させる代わりに、最適化は予測出力を上界及び下界によって定義される区間内に保持又は移動させようと試みる。線形差分モデルを使用し、血糖力学を予測し、最適化によって制約及び費用関数において定義される重みの下の区間からの将来の血糖変動を低減する。
【００３６】
提示の式に使用されている区間ＭＰＣコスト関数Ｊは、次のように定義される：
【数４】
0006312696.tif 000005
あるいは、出願人の適用例については：
【数５】
0006312696.tif 000006
式中、
Ｑは予測されるブドウ糖期間の加重ファクター、
Ｒは、コスト関数における未来の提案入力の調整ファクター、
ｆは、予測関数（式（２））、
ベクトルＩＤは、一連の、提案される近未来のインスリン注入量を含む。これは、Ｊにおける最小値を見出すために操作されているため、「操作された変数」である。
【００３７】
Ｇｚｏｎｅは、特定の血糖区間の外にある未来モデル予測ＣＧＭ値Ｇの偏移を定量化する変数であり、下記の比較を行うことにより決定される：
【数６】
0006312696.tif 000007
式中、血糖区間は、上限ＧＺＨと下限ＧＺＬにより定義される。
【００３８】
このように、予測されるブドウ糖値すべてが区間内にある場合、Ｇｚｏｎｅは０に等しくなり、したがってＪはその時刻についてＩＤ＝基底値で最小化され、すなわち、アルゴリズムが、その患者の現在の基底インスリン注入速度の「デフォルト」になる。一方、予測されるブドウ糖値のうちいずれかが区間外にある場合、Ｇｚｏｎｅ＞０となり、よってコスト関数に「寄与」する。この場合、近未来の提案されたインスリン注入量ＩＤは、Ｇｚｏｎｅの区間外偏移が起こらないようにするために、基底値から離れ、これもコスト関数に「寄与」する。次に、加重ファクターＲに基づいて、最適化により定量的バランスが見出される。
【００３９】
式（２）〜（５）の最適化問題を解くために、市販のソフトウェア（例えば、ＭＡＴＬＡＢの「ｆｍｉｎｃｏｎ．ｍ」関数など）が利用される。この関数では、それぞれの最適化のために下記のパラメータが使用される：
○インスリン送達速度の初期推定値ＩＤ’（０）は、ヌルベクトル
【数７】
0006312696.tif 000008
であり、例えば、Ｍ＝５のとき、各最適化の初期推定値はＩＤ’＝［０  ０  ０  ０  ０］である。これは、初期推定値が基底速度に等しいことを意味する。
○関数評価が可能な最大数はＭａｘ＿ｆ＝１００＊Ｍであり、式中、Ｍは、前述した制御水平線である。
○繰り返しの最大数はＭａｘ＿ｉ＝４００であり、これは固定されている。
○コスト関数の停止値はＴｅｒｍ＿ｃｏｓｔ＝１ｅ−６であり、これは固定されている。
○操作された変数ＩＤ’に対する停止許容度Ｔｅｒｍ＿ｔｏｌは１ｅ−６である。
【００４０】
下記の絶対制約は、操作された変数（ＩＤ’）に対して実施される：
【数８】
0006312696.tif 000009
式中、ｂａｓａｌは、被験者又はその医師によって設定される、被験者の基底速度であり、
０．６〜１．８Ｕ／ｈｒの範囲と見込まれる。
【００４１】
制御水平線パラメータＭ及び予測水平線パラメータＰの値はコントローラの性能に大きな影響をもたらし、通常、ＭＰＣベースのコントローラを調整するのに使用されるが、これらはシステムの知識に基づいて実践的に調整することができる。調整ルールは、当業者に周知である。これらのルールに基づいて、ＭとＰは次の範囲になり得る：
【数９】
0006312696.tif 000010
【００４２】
好ましい実施形態において、出願人らは、Ｍ＝５、Ｐ＝１０８の公称値を使用する。
【００４３】
出力誤差加重ファクターＱと、入力変化加重マトリックス又は調整ファクターＲとの比は、次の範囲で変化する：
【数１０】
0006312696.tif 000011
【００４４】
好ましい実施形態において、出願人らは、Ｒ／Ｑ＝５００の公称値を使用する。
【００４５】
コントローラを初期化しスイッチを入れると、ブドウ糖センサのサンプル時間に対応して、実時間算出が５分おきに行われる。ＩＤの第１要素が、５分間の継続時間で、インスリンポンプから患者へのインスリン投与として送達され、新しいＣＧＭ測定値が利用可能になり、このプロセスが繰り返される。未来の制御変化は絶対制約であり、インスリンポンプによるインスリンの最大送達速度の性能と、負のインスリン値を送達することができないということによって設定される。状態推定器を含む他の関連主題の詳細及び他のＭＰＣは、Ｒａｃｈｅｌ  Ｇｉｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｍｅａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｄａｔａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１，Ｉｓｓｕｅ  ６，Ｎｏｖ．２００７、及びＹｏｕｑｉｎｇ  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β−Ｃｅｌｌ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｍｏｄｅｌ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．５７，Ｎｏ．２，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０１０によって提供され、これらは参照によりその全体が記載されているかのように本出願に組み込まれる。
【００４６】
調整パラメータ（本明細書では「Ｒ」として示される）は、ブドウ糖制御の質に大きな影響をもたらすことができる。このパラメータは、積極性ファクター、ゲイン、その他の名称でも知られ、ブドウ糖濃度を変えるためのアルゴリズムの反応速度を決定する。Ｒを比較的控えめな値にすると、ブドウ糖の変化に反応してコントローラがインスリン注入量を（基底値に対して）調整するのが遅くなる。一方、Ｒを比較的積極的な値にすると、コントローラがブドウ糖の変化に反応するのが速くなる。原則として、積極的なコントローラは、１）利用できるブドウ糖測定値が正確であり、更に２）未来のブドウ糖傾向のモデル予測が正確である場合に、最良のブドウ糖制御をもたらし得る。これらの条件が満たされない場合は、控えめなコントローラを使用する方が安全であり得る。
【００４７】
ここで、図２Ａにおける調整ファクターＲ（図中の３４を参照）の議論をすることが有意義であろう。オンラインのブドウ糖測定値の正確さ、又はモデル予測の正確さのいずれも、決定することは単純ではないため、現在の条件で使用するのに適切な積極性ファクター３４、すなわちＲを得るのは難しい場合がある。しかしながら、連続的ブドウ糖モニタ（ＣＧＭ）が定量的意味でいつ「正確さが低くなったか」又は「正確さが高くなったか」については、高度な確実性をもって確かめることが可能である。
【００４８】
出願人らは、ＣＧＭは、校正後に各サンプルの正確さが低くなり、またブドウ糖測定値を報告できなかった場合には急激に正確さが低くなると仮定することが妥当であると考える。ＣＧＭ測定の逸失又は欠落は、ブドウ糖傾向（ＣＧＭアルゴリズム機能）の不確実性、又は単に無線周波通信の問題によるものである可能性がある。同様に、ＣＧＭは校正後、１つ又は２つ以上の測定逸失後にブドウ糖値報告の再確立に続いて、正確さが高くなると仮定することが妥当である。
【００４９】
出願人らは、したがって、これらの洞察を用いて、すなわち、ＣＧＭの正確さが低くなったときには、使用する積極性ファクターのＲを控えめな値にし、ＣＧＭの正確さが高くなったときには、より積極的な値を使用することによって、コントローラを自動的に調整することが可能であることを発見した。これは、全般的に、下記に示される。
【００５０】
積極性ファクターＲが、定数Ｒｍｉｎ（最も積極的なコントローラ）及びＲｍａｘ（最も控えめなコントローラ）によって制約されるものとする：
Ｒｍｉｎ＜＝Ｒ＜＝Ｒｍａｘ                                          式（９）
【００５１】
２つの公称増分値を、厳密な正の値とする：ｒ１は、校正がどの程度最近であったかに関係する、ＣＧＭの正確さに伴う比較的小さな増分値であり、ｒ２は、逸失したサンプルに関連する、ＣＧＭの正確さに伴う比較的大きな増分値である。
【００５２】
現在のサンプリング時点（ｋとして示される）でのＭＰＣ計算に使用する積極性ファクターは、Ｒ（ｋ）であり、ここでＲ（ｋ）は、公称Ｒ値に基づいて各サンプルで自動的に更新され、ＲＮＯＭは、一般的に各ユーザーについて異なり得る：
Ｒ（ｋ）＝ＲＮＯＭ＋ｒ１＊ＣＡＬ（ｋ）＋ｒ２＊ＭＩＳＳＥＤ（ｋ），        式（１０）
及び  Ｒｍｉｎ＜＝Ｒ（ｋ）＜＝Ｒｍａｘ                    式（１１）
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ−６［ｋ−ｋｃａｌ＞＝６の場合］    式（１２）
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ２−６［ｋ−ｋｃａｌ＜６の場合］      式（１３）
式中：ＲＮＯＭ≦ＲＭＡＸ≦１００＊ＲＮＯＭ
ＲＮＯＭ／１００≦ＲＭＩＮ≦ＲＮＯＭ
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５００≦ｒ１≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０≦ｒ２≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５
ＣＡＬ（ｋ）は校正指数である。
【００５３】
ＲＮＯＭは約ゼロ〜約１０００（例えば、０≦ＲＮＯＭ≦１０００）の値であり得るが、ただし、この値及び範囲は、使用される具体的なモデルにおける具体的なコスト関数に依存することに注意が必要であり、当業者は、使用されるモデルに応じて、ＲＮＯＭの適切な範囲を設定することができるであろう。代表的な実施形態において、ｒ１は約１〜約５０の任意の数、ｒ２は約１０〜約５００の任意の数であり得る。
【００５４】
現在のサンプル指数はｋであり、ｋｃａｌは、好適な参照用ブドウ糖分析器又はブドウ糖計１１４による最も最近のＣＧＭ校正のサンプル指数であり、ｋｃａｌ２は、参照用ブドウ糖計１１４による２番目に最近のＣＧＭ校正のサンプル指数である。よって、参照用ブドウ糖計１１４による校正に続く３０分間（例えば、６つのサンプル）、校正指数モジュール３２又はＣＡＬ（ｋ）はゼロである。この後、ＣＡＬは、次の校正から３０分間経過するまでの間、各サンプルごとに１ずつ増加する。インスタンス「ｋ」でのモジュール３４の調整ファクターＲの補正（すなわちＲ（ｋ））は、次の校正までの間、時間間隔指数ｋごとに、センサ１１２による各連続ＣＧＭ測定により、やや控えめなコントローラをもたらす（すなわち、式（４）のＲ値がより大きい）。校正直後の３０分間の緩衝時間中に、制御論理１０が比較的控えめに作動する。これは、校正直後にＣＧＭ値が大きく「跳ね上がる」可能性があるためである。
【００５５】
欠落指数モジュール３２又はＭＩＳＳＥＤ（ｋ）モジュールは、最近の５回のブドウ糖サンプリングイベントにわたって、センサ１１２からの逸失又は欠落したＣＧＭサンプルの数（又は指数）を決定する。よって、欠落指数モジュール３２又はＭＩＳＳＥＤ（ｋ）がヌル又はゼロに戻った場合、これは、センサ１１２からのＣＧＭ測定値が最近逸失も欠落もしておらず、よって、制御論理１０がもはや控えめではないことを意味する。一方、１＜＝ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）＜＝５の場合、最近、センサ１１２からのＣＧＭ測定値が少なくとも１回逸失又は欠落しており、積極性ファクターＲ又は調整ファクター３４がｒ２＊ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）ずつ増加する。
【００５６】
本発明の一実施形態の操作を示すために、表１と共に、図２Ｂ及び２Ｃを参照する。この実施例において、ＲＮＯＭは約５０、ｒ１は約５、ｒ２は約５０、ＲＭＩＮは約５０、及びＲＭＡＸは約５００と仮定する。欠落指数（「ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）」として示される）及び校正指数（「ＣＡＬ（ｋ）」として示される）をどのように用いて調整ファクターＲ（ｋ）を決定するか、この実施例で更に詳しく示すために、表１に、図２Ｂ及び２Ｃでプロットされているデータの一部（ｋ＝１１０からｋ＝１６０までの指数）を示す。
【００５７】
【表１】
0006312696.tif 000012
【００５８】
図２Ｂにおいて、時間間隔指数１１０〜１４６（表１より）の校正なし（▼）のインスタンス「ａ」１つがあり、また、欠落ＣＧＭデータの複数のインスタンス「ｂ」（表１の時間間隔指数１１７〜１３２より）があることが観察される。逸失又は欠落したＣＧＭデータと、１１８〜１２３のｋの時間間隔指数における校正の欠如に関して、出願人らによる仮定に基づけば、調整ファクターＲが、「ｃ」で増加し初め、「ｄ」から始まり「ｅ」に至る傾斜でほぼ垂直になり、「ｆ」で急落し、指数間隔１４６での校正（図２Ｂの「ａ」）により「ｇ」に向かって回復する（表１）。よって、ｋが約１１０〜１６０で、Ｒファクターが２つの指数（すなわち、校正「ＣＡＬ」と欠落「ＭＩＳＳＥＤ」）に基づいて変化し、被験者の血糖が約２００ｍｇ／ｄＬの上限値以内に確実に収まることが観察される（図２Ｂ）。
【００５９】
まとめると、図２Ａのシステムは、被験者の糖尿病を管理するのに提供される。このシステムにおいて、一時的ブドウ糖計２９、連続的ブドウ糖センサ２２、ポンプ１６、及びコントローラ１０が利用される。血糖計２９は被験者の血糖を、分散した不均一な時間間隔（例えば、４時間おきなど）で測定し、その一時的血糖レベルを、ある時間間隔指数（ｋ、ここで、ｋとｋ＋１との間の時間間隔は約５分間である）の各間隔での校正指数３０として提供する。連続的ブドウ糖モニタは、分散した概ね均一な時間間隔（例えば、約３０秒おき又は１分おき）で、被験者のブドウ糖レベルを連続的に測定し、ブドウ糖測定値データの形態で各間隔でのブドウ糖レベルを提供し、いずれかの間隔におけるブドウ糖測定値の欠落がある場合には、欠落指数３２に保存される。インスリン注入ポンプは、コントローラ１０で制御されて、被験者２０にインスリンを送達する。コントローラ１０は、ポンプを制御し、ブドウ糖計及びブドウ糖モニタと通信を行うよう、適切なＭＰＣプログラムでプログラミングされる。この態様において、コントローラは、（ａ）一時的血糖測定値から導出された校正指数３０と、（ｂ）ＭＰＣ  １０の欠落指数３２とに基づいて調整ファクター３４を決定し、これにより、コントローラは、（１）望ましいブドウ糖濃度１２、（２）時間間隔指数（ｋ）の各時間間隔でモニタ２２により測定されたブドウ糖濃度２４、及び（３）調整ファクター３４に基づいて、モデル予測制御から、間隔指数（ｋ）の各間隔についてインスリン送達速度を決定する。
【００６０】
本明細書に提供される開示により、出願人らは更に、コントローラで注入ポンプを制御することにより、ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受け取るための方法を考案した。図３を参照して、代表的な方法をここに記述する。この方法は、最初に工程３０２において、ブドウ糖センサ（２２又は２９）により被験者のブドウ糖レベルを測定して、一連の分散した時間間隔指数（「ｋ」）の各時間間隔で、少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する。工程３０４で、この方法は、一連の時間間隔指数ｋでの少なくとも１つの時間間隔中に、ブドウ糖校正測定値を取得し、これにより校正指数を提供し、これが工程３０８の調整ファクター計算に使用される。工程３０６で、このシステムは、１つ又は２つ以上のブドウ糖測定値が一連の時間間隔指数ｋのある時間間隔中に提供されなかったかどうかを確認し、これにより欠落指数を提供し、これも、調整ファクター計算に使用される。工程３０８で、この方法は、前の段階で取得した校正指数と欠落指数との両方に基づいて、調整ファクターを決定する。工程３１０で、この方法は、モデル予測コントローラに基づいて、コントローラにより、送達されるインスリン量を計算する。これは、（ａ）被験者の代謝状態の推定値から、ブドウ糖レベルの傾向を予想するための、複数のブドウ糖測定値と、（ｂ）調整ファクターと、を利用して、間隔指数の各間隔について被験者に送達されるインスリン計算量を提供する。工程３１２で、ポンプが、工程３１０の計算から決定されたインスリン量を送達するよう制御される。工程３１４で、このルーチンが、工程３０２又は他のルーチンに戻る。
【００６１】
臨床シナリオ．コンピュータを用いた一研究において、所定の臨床プロトコルに基づく１００人の成人における既知のＦＤＡ認定シミュレーションデータベースで、代表的なアルゴリズムの調査が行われた。この臨床プロトコルの主な特徴は次の通りである：
●ＭＰＣによる閉ループ制御を２６時間、１日目の公称午後４時から、２日目の公称午後６時まで。
●公称で１日目午後６時（「夕食」）、２日目午前７時（「朝食」）、及び２日目正午１２時（「昼食」）の３食を供与。提案臨床プロトコルには炭水化物（ＣＨＯ）に関する柔軟性が含まれ（３０〜７０ｇ  ＣＨＯの範囲であり得る）、３０ｇ  ＣＨＯの食事供与及び７０ｇ  ＣＨＯの食事供与の、別のシミュレーションシナリオが実施された。
●患者のインスリン対ＣＨＯ比に従って、食事に伴うインスリンのボーラス投与が行われたが、これには補正成分は含まれなかった。
●食事に伴うボーラスのタイミングは、２つのパラダイム間で調整可能なように設計され、これら２つともコンピュータで調査された。
○「食事時刻」。このパラダイムでは、食事に伴うボーラス全てが、食事の開始時に投与された。
○「食前」。このパラダイムでは、現在のＣＧＭ値が１００ｍｇ／ｄＬ以上の場合、食事の開始より２０分前に、食事に伴うボーラスが投与された。現在のＣＧＭ値が１００ｍｇ／ｄＬの場合は、ボーラスは食事の開始時に投与された。
●低血糖の安全性レッドアラームが発生した場合、シミュレーション被験者には１６ｇのＣＨＯが投与された。
【００６２】
臨床試験の第１フェーズでは、比較的控えめな値の調整ファクターＲ＝５００が使用された。これらの結果に基づき、この控えめな値だけでなく、追加の２つの値、すなわち中間値Ｒ＝２５０、及び積極的値Ｒ＝５０でも調査が行われた。
【００６３】
これらのプロトコル及びアルゴリズム関連の調節可能パラメータを考慮に入れて、１２の独特のシミュレーションシナリオが策定され、これらは、臨床試験で提案された可能な組み合わせのスペクトルにわたって調査が行われた。これらの１２のシナリオが、表２にまとめられている。
【００６４】
【表２】
0006312696.tif 000013
【００６５】
表２のシナリオそれぞれを、ＦＤＡ認定データベースの成人１００に対して試験し、第５ステージ研究に関して総計１，２００件の独特のシミュレーションを得た。
【００６６】
結果．表３に、ＣＧＭ値に関する第５ステージシミュレーションの各シナリオの結果をまとめる。シナリオにかかわらず、７０ｍｇ／ｄＬを下回るＣＧＭ値の評価量が検出された患者はいなかった。少量の食事量３０ｇ  ＣＨＯでは、１８０ｍｇ／ｄＬを超えたＣＧＭ値は１％未満であった。多量の食事量７０ｇ  ＣＨＯでは、１８０ｍｇ／ｄＬを超えるＣＧＭ値の時間が長くなったが、「最悪」ケースのシナリオである８Ｂでさえも、食事時刻ボーラスと控えめな積極性ファクターとを用いて、閉ループ時間のうち５．５％のみが、この高ブドウ糖レベルとなった。
【００６７】
表３は更に、ＣＧＭレベル結果に対する、積極性ファクターと食事ボーラスのタイミングの両方の影響が、非常にわずかであったことを示している。３０ｇ  ＣＨＯの食事と、いずれかの食事ボーラスタイミングパラダイムを用いた場合、積極性ファクターを控えめな値から積極的な値へと調整した場合、７０〜１８０ｍｇ／ｄＬ範囲内のＣＧＭ値の頻度に対する影響はわずか０．１％であった。７０ｇ  ＣＨＯの食事については、この値はわずか０．７％であった。
【００６８】
食事関連ボーラスを、食事時刻に投与した場合と、食事の２０分前に投与した場合とでの、ＣＧＭ値の差も、わずかであった。７０ｇ  ＣＨＯの食事について、例えば、食事前ボーラスは、食事時刻ボーラスに比べて、７０〜１８０ｍｇ／ｄＬ範囲に留まった時間が２．６％長くなった。
【００６９】
【表３】
0006312696.tif 000014
【００７０】
表３の１２件のシナリオで、調整可能アルゴリズムパラメータ（区間ＭＰＣの積極性ファクターＲ）及び調整可能プロトコルパラメータ（食事量及び食事ボーラスのタイミング）の範囲限界が試験された。
【００７１】
表４ａ及び４ｂは、他の値を一定に保持しながら、積極性ファクター又はボーラスタイミングの影響を評価するための、より直接的な配列で、表３のデータを示したものである。
【００７２】
【表４】
0006312696.tif 000015
【００７３】
【表５】
0006312696.tif 000016
【００７４】
表４ａは、３０ｇ  ＣＨＯの食事の場合、積極性ファクター又はボーラスタイミングのいずれを変えても、（ＣＧＭ値が７０〜１８０ｍｇ／ｄＬ範囲に留まった頻度に関して）実質的に違いが現れなかったことを示している。同様に、表４ｂでも、この値に生じた違いはわずかであった。
【００７５】
表５は、対応する基底速度に比較した、アルゴリズム積極性の範囲にわたるインスリン注入の違いを定量化したものである。この値は、対応する基底速度に比べた差として示した、平均のアルゴリズム決定インスリン送達速度である（例えば、０％という値は、アルゴリズムによる送達が、基底量と全く同じであることを意味する）。区間は、シミュレーション全体で９０〜１４０ｍｇ／ｄＬとして定義された。「ｎ／ａ」の記載は、その積極性ファクターとシミュレーションプロトコルの組み合わせについて、１００人の患者のいずれも、区間より下への逸脱を起こさなかったことを示す。該当値はすべて負の値であり（「ｎ／ａ」の記載は、区間より下へ逸脱した被験者がいなかったことを示す）、これは、区間より上への逸脱についても、このアルゴリズムは、対応する基底速度よりも少ないインスリンを送達したことを示している。この、直観に反する結果は、区間より上への逸脱のうち大半（又は全て）が、食事開始とそれに対応するボーラスの結果として起こっていることによるものである可能性が高い。アルゴリズムは、このボーラスを考慮に入れているため、食後のインスリン注入量を制限している可能性がある。
【００７６】
【表６】
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【００７７】
表５の重要な観察結果は、予測通り、より積極的な場合に、区間より上への逸脱中に、より多いインスリンが送達され、区間より下への逸脱中に、より少ないインスリンが送達されたことである。
【００７８】
積極性ファクターＲが「控えめ」から「積極的」に変化しても、ブドウ糖濃度測定とインスリン注入特性の両方において違いはわずかであったが、この研究はシミュレーション研究であることをここで強調しておくことが重要である。よって、積極性ファクターを変える影響は、実際のヒト被験者においてはずっと大きくなる可能性がある。
【００７９】
本発明を特定の変形例及び説明図に関して述べたが、当業者には本発明が上述された変形例又は図に限定されないことが認識されよう。例えば、閉ループコントローラは、ＭＰＣコントローラである必要はなく、当業者が適宜修正を加えたＰＩＤコントローラであって、「Ｃｌｏｓｅｄ−Ｌｏｏｐ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｍｏｄｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  Ｃｅｌｌ：Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ−Ｉｎｔｅｇｒａｌ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｉｓｓｕｅ  ４，Ｊｕｌｙ  ２００８においてＰｅｒｃｉｖａｌらが説明するモデルアルゴリズム的制御（ＭＡＣ）である内部モデル制御（ＩＭＣ）を有するＰＩＤコントローラであってもよい。更に、上述の方法及び工程が特定の順序で起こる特定の事象を示している場合、当業者には特定の工程の順序が変更可能であり、そうした変更は本発明の変形例に従うものである点が認識されよう。更に、こうした工程のうちのあるものは、上述のように順次行われるが、場合に応じて並行したプロセスで同時に行われてもよい。したがって、本開示の趣旨又は特許請求の範囲に見出される本発明の同等物の範囲内にある本発明の変形が存在する範囲では、本特許がこうした変形例をも包含することが意図されるところである。
【００８０】
〔実施の態様〕
（１）  コントローラで注入ポンプを制御して、前記ポンプを制御し、少なくとも１つのブドウ糖センサからデータを受け取るための方法であって、
前記ブドウ糖センサにより被験者のブドウ糖レベルを測定して、一連の分散した時間間隔指数（「ｋ」）の各時間間隔で、少なくとも１つのブドウ糖測定値を提供する工程と、
前記一連の時間間隔指数のうち少なくとも１つの時間間隔中に、ブドウ糖校正測定値を取得して、校正指数を提供する工程と、
１つ又は２つ以上のブドウ糖測定値が、前記一連の時間間隔指数のうち１つの時間間隔中に提供されなかったかどうかを確認して、欠落指数を提供する工程と、
前記校正指数及び前記欠落指数の両方に基づいて、調整ファクターを決定する工程と、
（ａ）前記被験者の代謝状態の推定値から、前記ブドウ糖レベルの傾向を予想するための、複数の前記ブドウ糖測定値と、（ｂ）前記調整ファクターとを利用するモデル予測コントローラに基づいて、前記コントローラにより、送達されるインスリン量を計算し、これによって、前記間隔指数の各間隔について前記被験者に送達されるインスリン計算量を提供する工程と、
前記計算工程で決定されたインスリン量を送達する工程と、を含む、方法。
（２）  前記調整ファクターが、次の式を含み：
【数１１】
0006312696.tif 000018
式中：Ｒ（ｋ）は、ＲＭＩＮ≦Ｒ（ｋ）≦ＲＭＡＸとなるような各時間間隔指数ｋでの調整ファクターを含み、
ＲＮＯＭは、所定の公称調整ファクターを含み、
ｋは、分散した時間間隔指数を含み、
ＲＮＯＭ≦ＲＭＡＸ≦１００＊ＲＮＯＭ、
ＲＮＯＭ／１００≦ＲＭＩＮ≦ＲＮＯＭ、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５００≦ｒ１≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０≦ｒ２≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５であり、
ＣＡＬ（ｋ）は校正指数を含み、
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ−６（ｋ−ｋｃａｌ≧６の場合）又は
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ２−６（ｋ−ｋｃａｌ＜６の場合）であり、
ｋｃａｌは、前記連続的ブドウ糖センサの最も最近の校正のサンプル指数を含み、
ｋｃａｌ２は、前記連続的ブドウ糖センサの２番目に最近の校正のサンプル指数を含み、
ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）は、前記指数ｋの前記一連の時間間隔中の１つ又は２つ以上のブドウ糖値が逸失しているか又は前記コントローラに報告されなかった、欠落指数を含む、実施態様１に記載の方法。
（３）  前記少なくとも１つのブドウ糖センサが、連続的ブドウ糖センサ及び一時的ブドウ糖計を含む、実施態様２に記載の方法。
（４）  ｒ１が約１〜約５０の任意の数を含み、ｒ２が約１０〜約５００の任意の数を含む、実施態様２に記載の方法。
（５）  被験者の血糖を、分散した不均一な時間間隔で測定し、一時的血糖レベルを、ある時間間隔指数（ｋ）の各間隔での校正指数として提供する、一時的ブドウ糖計と、
分散した概ね均一な時間間隔で、前記被験者のブドウ糖レベルを連続して測定し、ブドウ糖測定値データの形態で各間隔での前記ブドウ糖レベルを提供する連続的ブドウ糖モニタであって、いずれかの間隔におけるブドウ糖測定値の欠落がある場合には、欠落指数に保存される、連続的ブドウ糖モニタと、
インスリンを送達するためのインスリン注入ポンプと、
前記ポンプ、ブドウ糖計、及びブドウ糖モニタと通信を行うコントローラであって、前記コントローラは、（ａ）一時的血糖測定値から導出された前記校正指数と、（ｂ）モデル予測制御のための前記欠落指数とに基づいて調整ファクターを決定し、これにより、前記コントローラは、（１）望ましいブドウ糖濃度、（２）前記間隔指数（ｋ）の各間隔で前記モニタにより測定されたブドウ糖濃度、及び（３）前記調整ファクターに基づいて、前記モデル予測制御から、前記時間間隔指数（ｋ）の各時間間隔についてインスリン送達速度を決定する、コントローラと、
を含む、糖尿病管理のためのシステム。
【００８１】
（６）  前記調整ファクターが、次の式を含み：
【数１２】
0006312696.tif 000019
式中：Ｒ（ｋ）は、ＲＭＩＮ≦Ｒ（ｋ）≦ＲＭＡＸとなるような各時間間隔指数ｋでの調整ファクターを含み、
ＲＮＯＭは、所定の公称調整ファクターを含み、
ｋは、分散した時間間隔指数を含み、
ＲＮＯＭ≦ＲＭＡＸ≦１００＊ＲＮＯＭ、
ＲＮＯＭ／１００≦ＲＭＩＮ≦ＲＮＯＭ、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５００≦ｒ１≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０、
（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５０≦ｒ２≦（ＲＭＡＸ−ＲＭＩＮ）／５であり、
ＣＡＬ（ｋ）は校正指数を含み、
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ−６（ｋ−ｋｃａｌ≧６の場合）又は
ＣＡＬ（ｋ）＝ｋ−ｋｃａｌ２−６（ｋ−ｋｃａｌ＜６の場合）であり、
ｋｃａｌは、前記連続的ブドウ糖センサの最も最近の校正のサンプル指数を含み、
ｋｃａｌ２は、前記連続的ブドウ糖センサの２番目に最近の校正のサンプル指数を含み、
ＭＩＳＳＥＤ（ｋ）は、前記指数ｋの前記一連の時間間隔中の１つ又は２つ以上のブドウ糖値が逸失しているか又は前記コントローラに報告されなかった、欠落指数を含む、実施態様４に記載のシステム。
（７）  ｒ１が約１〜約５０の任意の数を含み、ｒ２が約１０〜約５００の任意の数を含む、実施態様６に記載のシステム。
【図１】
0006312696.tif 000021
【図２Ａ】
0006312696.tif 000022
【図２Ｂ】
0006312696.tif 000023
【図２Ｃ】
0006312696.tif 000024
【図３】
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